美国-公认会计准则：其他负债当前美国-公认会计准则：其他负债当前美国-GAAP：其他负债非现行美国-GAAP：其他负债非现行US-GAAP：其他负债当前US-GAAP：其他负债非现行US-GAAP：其他负债当前US-GAAP：其他负债非现行0037368027368651160P1YP1Y000001640266--12-312020财年错误P36MP180D0001640266SRT：最小成员数Vygr：员工库存采购计划2015年成员2015-10-012015-10-310001640266SRT：最大成员数Vygr：员工库存采购计划2015年成员2015-10-012015-10-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：ResearchServicesMemberVygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：开发选项成员Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：ResearchServicesMemberVygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2019-02-280001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：开发选项成员Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2019-02-280001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVygr：Vyaadc计划成员VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVygr：FaProgramMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：DiscoveryProgram TwoMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：DiscoveryProgram OneMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-12-310001640266VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员SRT：最大成员数Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员SRT：最大成员数Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2019-02-012019-02-280001640266VYGR：基于绩效的里程碑奖励成员2016-01-012016-12-310001640266Vygr：StockOption2015计划成员2016-01-012021-01-310001640266Vygr：员工库存采购计划2015年成员2016-01-012021-01-310001640266Vygr：StockOption2015计划成员2015-10-012015-10-3100016402662016-01-012016-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员SRT：最小成员数Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2019-02-012019-02-280001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：FormerExecutivesMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：FormerExecutivesMember2019-01-012019-12-310001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：FormerExecutivesMember2018-01-012018-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员SRT：最小成员数Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2018-02-012018-02-280001640266VYGR：非盈利协议成员2016-01-012016-12-310001640266VYGR：非盈利协议成员2016-12-310001640266VYGR：非盈利协议成员2017-12-310001640266SRT：最大成员数2020-01-012020-12-310001640266SRT：最大成员数2019-01-012019-12-310001640266Vygr：DinahSahMember博士2020-01-012020-12-310001640266Vygr：StevenMPaulMember2020-01-012020-12-3100016402662019-06-140001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMemberVYGR：商业里程碑成员2019-02-012019-02-280001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberSRT：最大成员数VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-03-012019-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVygr：Vyaadc计划成员VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-03-012019-03-310001640266Vygr：Vyaadc计划成员VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-03-012019-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVygr：FaProgramMember2019-03-012019-03-310001640266Vygr：FaProgramMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-03-012019-03-310001640266SRT：最小成员数Vygr:VariousContractResearchOrganizationsAndInstitutionsMember2020-01-012020-12-310001640266SRT：最大成员数Vygr:VariousContractResearchOrganizationsAndInstitutionsMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr:VariousContractResearchOrganizationsAndInstitutionsMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：GenzymeMemberVygr：终止协议成员Vygr：销售里程碑成员2019-06-142019-06-140001640266Vygr：GenzymeMemberVygr：终止协议成员Vygr：发展和监管里程碑成员2019-06-142019-06-140001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2018-02-012018-02-280001640266Vygr：GenzymeMemberVygr：终止协议成员2019-06-142019-06-140001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVygr：FaProgramMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员Vygr：发展和监管里程碑成员2019-03-012019-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：DiscoveryProgram OneMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员Vygr：发展和监管里程碑成员2019-03-012019-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员VYGR：商业里程碑成员2019-03-012019-03-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-10-012020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2019-02-012019-02-280001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员SRT：最大成员数Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2018-02-012018-02-280001640266Us-gaap:MeasurementInputRiskFreeInterestRateMember2020-12-310001640266美国-公认会计准则：衡量投入价格和价值成员数(US-GAAP：MeasurementInputPriceVolatilityMember)2020-12-310001640266US-GAAP：MeasurementInputExspectedTerm Member2020-12-310001640266Us-gaap:MeasurementInputExpectedDividendRateMember2020-12-310001640266Us-gaap:MeasurementInputRiskFreeInterestRateMember2019-12-310001640266美国-公认会计准则：衡量投入价格和价值成员数(US-GAAP：MeasurementInputPriceVolatilityMember)2019-12-310001640266US-GAAP：MeasurementInputExspectedTerm Member2019-12-310001640266Us-gaap:MeasurementInputExpectedDividendRateMember2019-12-310001640266Vygr：GenzymeMemberVygr:RedeemableConvertiblePreferredStockSeriesBMember美国-公认会计准则：协作性安排成员2015-02-012015-02-280001640266美国-GAAP：州和地方法律法规成员美国-GAAP：研究成员2020-12-310001640266美国-GAAP：国内/地区成员美国-GAAP：研究成员2020-12-310001640266VYGR：基于绩效的里程碑奖励成员2019-12-310001640266VYGR：FoundersRestrictedStockMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheTwoMember2014-01-012014-01-310001640266VYGR：FoundersRestrictedStockMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2014-01-012014-01-310001640266美国-GAAP：CommonStockMember2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：CommonStockMember2018-01-012018-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-06-012019-06-300001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-03-012019-03-310001640266美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-12-310001640266US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001640266Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001640266美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-12-310001640266US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001640266Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-310001640266美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2018-12-310001640266US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-12-310001640266Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-12-310001640266Srt:CumulativeEffectPeriodOfAdoptionAdjustmentMember美国-GAAP：会计标准更新201601成员美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2017-12-310001640266Srt:CumulativeEffectPeriodOfAdoptionAdjustmentMember美国-GAAP：会计标准更新201601成员Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2017-12-310001640266Srt:CumulativeEffectPeriodOfAdoptionAdjustmentMember美国-GAAP：会计标准更新201409成员美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2017-12-310001640266Srt:CumulativeEffectPeriodOfAdoptionAdjustmentMember美国-GAAP：会计标准更新201409成员2017-12-310001640266美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2017-12-310001640266US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2017-12-310001640266Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2017-12-310001640266美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001640266美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001640266美国-GAAP：CommonStockMember2018-12-310001640266美国-GAAP：CommonStockMember2017-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-03-310001640266Vygr：非StatutoryStockOptionsMemberVYGR：InducementStockOptionAwardsMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：员工库存采购计划2015年成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：非StatutoryStockOptionsMemberVYGR：InducementStockOptionAwardsMember2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员VYGR：InducementStockOptionAwardsMember2019-01-012019-12-310001640266Vygr：员工库存采购计划2015年成员2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员VYGR：InducementStockOptionAwardsMember2018-01-012018-12-310001640266Vygr：员工和董事股票选项成员Vygr：StockOption2015计划成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：员工库存采购计划2015年成员2015-10-310001640266VYGR：StockOptionAndGrantPlan2014成员2014-01-310001640266Vygr：员工和董事股票选项成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：员工和董事股票选项成员2019-01-012019-12-310001640266Vygr：员工和董事股票选项成员2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2019-12-310001640266VYGR：FoundersRestrictedStockMember2014-01-012014-01-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberVYGR：InducementStockOptionAwardsMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheTwoMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberVYGR：InducementStockOptionAwardsMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员VYGR：InducementStockOptionAwardsMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：员工和董事股票选项成员VYGR：StockOptionAndGrantPlan2014成员Us-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheTwoMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：员工和董事股票选项成员VYGR：StockOptionAndGrantPlan2014成员Us-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员VYGR：InducementStockOptionAwardsMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheTwoMember2020-01-012020-12-310001640266SRT：最小成员数VYGR：非员工咨询公司股票选项成员VYGR：StockOptionAndGrantPlan2014成员2020-01-012020-12-310001640266SRT：最大成员数VYGR：非员工咨询公司股票选项成员VYGR：StockOptionAndGrantPlan2014成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：员工和董事股票选项成员VYGR：StockOptionAndGrantPlan2014成员2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberVYGR：InducementStockOptionAwardsMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员VYGR：InducementStockOptionAwardsMember2020-01-012020-12-310001640266VYGR：基于绩效的里程碑奖励成员2019-12-012019-12-310001640266SRT：最小成员数VYGR：FoundersRestrictedStockMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2014-01-012014-01-310001640266SRT：最大成员数VYGR：FoundersRestrictedStockMemberUs-gaap:ShareBasedCompensationAwardTrancheOneMember2014-01-012014-01-310001640266Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：GenzymeMemberVygr：终止协议成员2019-06-140001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2019-02-280001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2018-02-280001640266Vygr：GenzymeMember美国-公认会计准则：协作性安排成员2015-02-280001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：DinahSahMember博士2020-01-012020-12-310001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：StevenMPaulMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：DinahSahMember博士2019-01-012019-12-310001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：StevenMPaulMember2019-01-012019-12-310001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：DinahSahMember博士2018-01-012018-12-310001640266Vygr:RelatedPartyTransactionBoardAndScientificAdvisoryServicesMemberVygr：StevenMPaulMember2018-01-012018-12-310001640266Vygr：家具和办公设备成员2020-12-310001640266Us-gaap:OtherCapitalizedPropertyPlantAndEquipmentMember2020-12-310001640266美国-GAAP：租赁改进成员2020-12-310001640266美国-GAAP：设备成员2020-12-310001640266美国-GAAP：建设正在进行成员2020-12-310001640266Vygr：家具和办公设备成员2019-12-310001640266Us-gaap:OtherCapitalizedPropertyPlantAndEquipmentMember2019-12-310001640266美国-GAAP：租赁改进成员2019-12-310001640266美国-GAAP：设备成员2019-12-310001640266美国-GAAP：建设正在进行成员2019-12-310001640266Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001640266Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-01-012019-12-310001640266Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：州和地方法律法规成员2020-12-310001640266美国-GAAP：国内/地区成员2020-12-310001640266美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001640266美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-01-012019-12-310001640266美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：美国ReasurySecuritiesMember2020-12-310001640266美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：股权证券成员2020-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：美国ReasurySecuritiesMember2020-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：股权证券成员2020-12-310001640266美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：美国ReasurySecuritiesMember2019-12-310001640266美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：股权证券成员2019-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：美国ReasurySecuritiesMember2019-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-GAAP：股权证券成员2019-12-310001640266Vygr：SidneyStreet75和64LeasesMember2020-12-310001640266Vygr：便利性海登大道75号会员2020-12-310001640266美国-GAAP：州和地方法律法规成员2020-01-012020-12-310001640266VYGR：MRI干预影响成员2016-09-300001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-06-300001640266Vygr：UnvestedStockOptionsMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：UnvestedStockOptionsMember2020-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2020-12-310001640266US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：保修会员2020-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：保修会员2020-12-310001640266US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：保修会员2019-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员美国-公认会计准则：保修会员2019-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：ResearchServicesMemberVygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：ResearchServicesMemberVygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2020-01-012020-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2020-01-012020-12-310001640266Vygr：GenzymeMember美国-公认会计准则：协作性安排成员2019-06-142019-06-140001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：ResearchServicesMemberVygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2019-01-012019-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：ResearchServicesMemberVygr:AbbvieAlphaSynucleinCollaborativeArrangementMember2019-01-012019-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-01-012019-12-310001640266Vygr：GenzymeMember美国-公认会计准则：协作性安排成员2019-01-012019-12-310001640266Vygr：AbbvieBiotechnology有限公司成员Vygr：ResearchServicesMemberVygr：AbbvieTauCollaborationAgreement成员2018-01-012018-12-310001640266Vygr：GenzymeMember美国-公认会计准则：协作性安排成员2018-01-012018-12-310001640266Vygr：NeurocrineBiosciencesIncMemberVYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-12-310001640266Vygr：GenzymeMember美国-公认会计准则：协作性安排成员2019-06-140001640266VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2020-12-310001640266VYGR：Neurocrine CollaborativeArrangement成员2019-12-310001640266Vygr：StockOption2015计划成员2021-01-310001640266Vygr：员工库存采购计划2015年成员2021-01-310001640266Vygr：StockOption2015计划成员Vygr:CommonStockFutureIssuanceIssuanceUnderShareBasedCompensationArrangementMember2020-12-310001640266Vygr：FounderAwardsMemberVygr:CommonStockFutureIssuanceVestingOfRestrictedStockAwardsMember2020-12-310001640266Vygr：员工库存采购2015PlanMemberVygr:CommonStockFutureIssuanceIssuanceUnderShareBasedCompensationArrangementMember2020-12-310001640266Vygr：StockOption2015计划成员2020-12-310001640266Vygr：员工库存采购计划2015年成员2020-12-310001640266Vygr:CommonStockFutureIssuanceVestingOfRestrictedStockUnitsMember2020-12-310001640266Vygr:CommonStockFutureIssuanceExerciseOfStockOptionsMember2020-12-310001640266Vygr：StockOption2015计划成员Vygr:CommonStockFutureIssuanceIssuanceUnderShareBasedCompensationArrangementMember2019-12-310001640266Vygr：FounderAwardsMemberVygr:CommonStockFutureIssuanceVestingOfRestrictedStockAwardsMember2019-12-310001640266Vygr：员工库存采购2015PlanMemberVygr:CommonStockFutureIssuanceIssuanceUnderShareBasedCompensationArrangementMember2019-12-310001640266Vygr:CommonStockFutureIssuanceVestingOfRestrictedStockUnitsMember2019-12-310001640266Vygr:CommonStockFutureIssuanceExerciseOfStockOptionsMember2019-12-310001640266Vygr：StockOption2015计划成员2015-10-3100016402662017-12-310001640266美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001640266美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001640266美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember2020-12-310001640266美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2019-12-310001640266美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2019-12-310001640266美国-GAAP：MoneyMarketFundsMember2019-12-3100016402662018-12-310001640266美国-GAAP：美国ReasurySecuritiesMember2020-12-310001640266美国-GAAP：股权证券成员2020-12-310001640266美国-GAAP：美国ReasurySecuritiesMember2019-12-310001640266美国-GAAP：股权证券成员2019-12-310001640266US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001640266美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001640266US-GAAP：公允价值输入级别2成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2019-12-310001640266美国-GAAP：公允价值输入级别1成员美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2019-12-310001640266美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2019-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2020-01-012020-12-310001640266美国-公认会计准则：受限的股票成员2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2019-01-012019-12-310001640266美国-公认会计准则：受限的股票成员2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员2019-01-012019-12-310001640266美国-公认会计准则：受限的股票成员2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberUs-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：股票补偿计划成员2020-01-012020-12-310001640266Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：研究和开发费用成员2020-01-012020-12-310001640266美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberUs-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2019-01-012019-12-310001640266Vygr：DinahSahMember博士2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：股票补偿计划成员2019-01-012019-12-310001640266Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：研究和开发费用成员2019-01-012019-12-310001640266美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员2019-01-012019-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberUs-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2018-01-012018-12-310001640266VYGR：基于绩效的里程碑奖励成员2018-01-012018-12-310001640266Vygr：StevenMPaulMember2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：股票补偿计划成员2018-01-012018-12-310001640266Us-gaap:ShareBasedPaymentArrangementEmployeeMember2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：研究和开发费用成员2018-01-012018-12-310001640266美国-公认会计准则：一般和行政费用成员2018-01-012018-12-310001640266美国-GAAP：员工股票期权成员2018-01-012018-12-310001640266US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001640266US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001640266US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-01-012018-12-3100016402662019-01-012019-12-3100016402662018-01-012018-12-3100016402662020-12-3100016402662019-12-3100016402662020-06-3000016402662021-02-1900016402662020-01-012020-12-31Xbrli：共享Iso4217：美元Iso4217：美元Xbrli：共享Xbrli：纯VYGR：项目Vygr：投票VYGR：多个

目录

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区20549

​

​

表格：10-K

​

​

 (标记一)

☒

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告

截至的财政年度2020年12月31日

或

☐

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的过渡报告

​

在从中国到日本的过渡期内，中国从中国到日本，从中国到日本，从中国到中国，从中国到日本的过渡期，都是从中国到日本的过渡时期。

委托文件编号：001-37625

​

​

旅行者治疗公司

(注册人的确切姓名载于其约章)

​

​

 特拉华州

 

46-3003182

(述明或其他司法管辖权

公司或组织)

 

(美国国税局雇主

识别号码)

​

 

悉尼街75号,
剑桥, 马萨诸塞州

 

02139

(主要行政办公室地址)

 

(邮政编码)

​

(857) 259-5340

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

每节课的标题

交易代码

注册的每个交易所的名称

普通股，面值0.001美元

VYGR

纳斯达克全球精选市场

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法的第(13)节或第(15)(D)节提交报告。是  ☐   不是  ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交了1934年证券交易法第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是  ☒*编号：  ☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。是  ☒*编号：  ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

 

大型加速文件管理器

 ☐

  

加速的文件管理器

 ☒

非加速文件服务器

 ☐

  

规模较小的新闻报道公司

 ☒

​

​

​

​

新兴成长型公司

☐

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法规则第312b-2条所定义)。是  ☐*编号：  ☒

截至2020年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，通过参考注册人的普通股价格计算，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$291.71000万美元(根据截至该日期纳斯达克全球精选市场的最新报告销售价格)。

截至2021年2月19日，有37,653,805注册人普通股的流通股，每股票面价值0.001美元。

以引用方式并入的文件

注册人的最终委托书中有关其2021年股东年会的部分内容以引用的方式并入本年度报告的第III部分10-K表格(如有说明)。此类委托书预计将在与本报告相关的财年结束后120天内提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)。

​

​

​

目录

目录

​

页面

第一部分：第一部分。

​

​

​

​

第一项。

业务

5

项目1A。

风险因素

52

项目1B。

未解决的员工意见

116

第二项。

特性

116

第三项。

法律程序

116

第四项。

矿场安全资料披露

117

​

​

​

​

​

第二部分。

​

第五项。

注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

117

第6项。

选定的财务数据

118

项目7。

管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析

118

项目7A。

关于市场风险的定量和定性披露

132

第8项。

财务报表和补充数据

132

项目9。

会计与财务信息披露的变更与分歧

132

项目9A。

管制和程序

132

项目9B。

其他资料

134

​

​

​

​

​

第三部分。

​

第(10)项。

董事、高管与公司治理

135

第11项。

高管薪酬

135

项目12。

某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜

135

第(13)项。

某些关系和相关交易，以及董事独立性

135

第(14)项。

首席会计师费用及服务

135

​

​

​

​

​

第四部分。

​

第15项。

展品、财务报表明细表

135

第16项。

​

表格10-K摘要

​

136

​

​

​

​

​

签名

F-46

​

​

2

目录

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除本Form 10-K年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些风险、不确定性和其他重要因素可能导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。

词语“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“设想”、“预期”、“目标”、“意志”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”，“类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些标识性词语。这些前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

●我们计划开发基于腺相关病毒(AAV)基因疗法的候选产品并将其商业化；
●我们识别和优化候选产品和新型AAV基因治疗衣壳的能力；
●我们与合作伙伴Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine的战略协作和资金支持；
●我们正在进行和计划中的临床试验和相关时间表，以及我们的临床前开发努力和研究；
●对我们的候选产品进行配方更改，这可能需要我们进行额外的临床研究，以便将我们的修改后的候选产品与早期版本连接起来；
●我们有能力解决我们的研究新药(IND)申请计划中的1b期临床试验，以评估VY-HTT01治疗亨廷顿病的临床搁置，以及VY-AADC的Restore-1期2临床试验(NBIB-1817)作为治疗帕金森病的临床搁置，以及任何此类临床搁置解决的要求和时机；
●为我们的候选产品提交申请的时间和能力，以及获得和维护监管部门批准的能力，包括为我们的计划提交IND申请的能力；
●我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；
●我们继续开发基因治疗平台的能力；
●我们有能力为我们的候选产品开发符合当前良好制造实践的制造能力；
●我们获得、开发和获得监管许可的能力，以便将我们的AAV基因疗法输送到神经疾病的关键目标；
●我们的知识产权地位以及我们获得、维护和加强对我们专有资产的知识产权保护的能力；
●我们对候选产品的潜在市场规模的估计，以及我们为这些市场服务的能力；
●一旦获得批准，我们的产品候选产品的市场接受率和程度；

3

目录

●我们筹集额外资本的计划和能力，包括通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排；
●我们的竞争地位和竞争产品的成功，这些产品已经或将要提供给我们正在追求的迹象；
●政府法律法规的影响，包括在美国、欧盟和其他重要地区，如日本；
●我们进行未来合作、战略联盟或许可安排的能力；以及
●冠状病毒病或新冠肺炎大流行对我们的临床试验和其他业务运营的潜在影响。

这些前瞻性陈述只是预测，我们可能无法实际实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望。您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。我们在本年度报告(Form 10-K)中包含的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在“第一部分，第1A项-风险因素”中，这些因素可能会导致未来的实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份Form 10-K年度报告以及我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

风险因素汇总

对我们证券的投资涉及风险和不确定性，您在评估我们的业务时应注意这些风险和不确定性。以下是我们认为我们的业务面临的主要风险的摘要，在“第一部分，第1A项-风险因素”和本10-K表格年度报告的其他部分中有更全面的描述。下面描述的风险和不确定因素并不是我们面临的唯一风险和不确定因素。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

●我们在2020年前的每一年都出现了重大亏损，预计在可预见的未来我们将出现亏损，可能永远不会实现或保持持续的盈利能力。我们可能无法从候选产品的商业化中获得足够的收入，也可能永远不会持续盈利。
●我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发工作或其他操作。
●到目前为止，我们的所有收入都来自与赛诺菲Genzyme公司、AbbVie生物技术有限公司、AbbVie爱尔兰无限公司和Neurocrine Biosciences，Inc.的合作。如果任何正在进行的或未来的合作协议被终止，我们的业务财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。
●我们的AAV基因治疗候选产品基于一项新技术，这使得预测我们候选产品的开发持续时间和成本以及随后获得监管部门批准的时间和成本变得困难，甚至可能不可行。

4

目录

●基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。这样的要求可能会延长监管审查过程，要求我们修改当前的研究或执行额外的研究，或者增加我们的开发成本，这反过来可能会迫使我们推迟、限制或终止某些项目。
●我们可能会在临床前研究或临床试验的开始、登记或完成过程中遇到重大延迟或困难，或者可能无法展示出令相关监管机构满意的安全性和有效性，这可能会阻止我们及时将当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)。
●我们的候选产品或管理候选产品的流程可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻碍其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的市场审批之后导致重大负面后果。
●在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。
●基因疗法及其伴随的诊断方法是新颖、复杂且难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。
●我们的基因治疗方法利用来自病毒的载体，病毒可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因疗法的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的安全性的看法，并对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。
●如果我们的产品和技术不能获得和保持专利保护，或所获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。
●广为流传的口头禅疾病或其他健康问题的突发可能会严重扰乱我们的运营。当前的新冠肺炎疫情及其应对措施已经并将继续对我们的业务、运营和未来业绩产生不利影响。

​

第一部分

第一项：   业务

​

我们是一家临床阶段的基因治疗公司，专注于为患有严重神经疾病的患者开发改变生命的治疗方法。我们专注于神经疾病，我们相信腺相关病毒(AAV)基因治疗方法可以增加或减少特定蛋白质的产生，可以减缓或减轻患者的症状，因此具有临床意义。我们已经建立了一个基因治疗平台，我们相信这将使我们成为AAV基因治疗和严重神经疾病交汇处的领先公司。我们的基因治疗平台使我们能够设计、优化、制造和交付我们的基于AAV的基因疗法，这些疗法有可能在一次给药后提供持久的疗效。

此外，我们正在努力识别新的AAV衣壳，这是包裹病毒有效载荷遗传物质的外层病毒蛋白外壳。我们在AAV基因治疗和神经科学领域的专家团队首先识别和选择了非常适合使用AAV基因治疗的严重神经疾病。然后，我们设计和优化AAV载体，以便将病毒有效载荷运送到目标组织或细胞。我们的制造流程采用了成熟的系统，我们相信这将使高质量的AAV载体能够在商业规模上生产。除了我们的包围式优化工作外，我们还利用了新的交付模式，

5

目录

已建立的给药途径，以及剂量技术的进步，以优化我们的AAV基因疗法对目标组织、区域和细胞类型的交付，这些组织、区域和细胞类型对感兴趣的疾病至关重要。我们相信我们可以直接做到这一点，通过靶向注射到大脑或脊髓的离散区域，或系统地，与我们的新型衣壳相结合。

我们的业务战略侧重于发现、开发、制造和商业化我们的基因治疗计划。作为这一战略的一部分，我们已经形成了特定于AAV基因疗法开发和制造的核心能力，并开始建设我们的商业基础设施。这一业务战略还包括业务开发活动，其中可能包括许可内活动或与合作者在特定地区合作某些项目，正如我们与Neurocrine Biosciences，Inc.(我们称为Neurocrine)的持续合作所展示的那样。自成立以来，我们的运营一直专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、确定要研究的神经疾病、推进我们的候选产品(包括交付和制造)，以及进行临床前研究和临床试验。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过私募可赎回的可转换优先股、公开发行我们的普通股以及我们的战略合作(包括我们之前与赛诺菲Genzyme公司、AbbVie生物技术有限公司和AbbVie爱尔兰无限公司(我们统称为AbbVie)的合作)以及我们与Neurocrine的持续合作来为我们的运营提供资金。

下表汇总了我们的基因治疗项目流水线：

Graphic

我们正在筹备的项目包括针对严重神经系统指征的全资项目，包括亨廷顿病；单基因形式的肌萎缩侧索硬化症(ALS)；与tau相关的疾病，包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆(FTD)和进行性核上性瘫痪(PSP)。我们可能会在美国、欧洲和日本为我们的某些候选产品寻求孤儿药物指定、突破性治疗指定或其他快速审查程序。此外，我们还与Neurocrine合作治疗包括帕金森氏症和弗里德里希共济失调在内的严重神经系统疾病。我们将我们与Neurocrine的合作称为Neurocrine合作。

6

目录

作为Neurocrine合作的一部分，我们和Neurocrine一直在开发用于治疗帕金森病的VY-AADC(NBIb-1817)，或VY-AADC计划。VY-AADC(NBIB-1817)目前正在Restore-1阶段2临床试验中进行评估。2020年12月，FDA通知Neurocrine，FDA已经临床搁置了Restore-1阶段2试验，并随后通知了Neurocrine向FDA提供完整回应所需的信息。2021年2月，Neurocrine通知我们终止了与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效，或Neurocrine VY-AADC计划终止生效日期。自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起，我们授予Neurocrine的许可证将到期，我们将根据合作协议重新获得VY-AADC计划的全球知识产权。我们打算支持研究赞助商和IND持有者Neurocrine在与完成数据安全和监测委员会(DSMB)要求的成像和临床评估以及提供美国食品和药物管理局(FDA)为Restore-1阶段2临床试验要求的其他信息相关的持续事项上提供支持。成像要求包括额外的磁共振成像(MRI)，来自1b期试验参与者的扫描，以及正电子发射断层扫描(PET)，来自Restore-1阶段2临床试验参与者的扫描。我们计划根据Neurocrine为响应DSMB请求而收集的其他信息，确定VY-AADC计划的潜在前进道路。

VY-HTT01是我们治疗亨廷顿病的临床基因治疗候选药物。VY-HTT01由一个AAV衣壳(AAV1)和一个专有的转基因组成，该转基因利用RNA干扰途径选择性地降低或降低HTT mRNA的水平。

在非人类灵长类动物的研究中，一次性使用VY-HTT01导致HTT mRNA和蛋白的强劲而持久的减少，并且击倒稳定在6-12个月之间，并且VY-HTT01载体基因组在纹状体和皮层中广泛分布。在YAC128和BACHD转基因亨廷顿病小鼠模型中，VY-HTT01治疗显示HTT mRNA和蛋白显著减少，运动功能显著改善。我们计划在2021年的一次医学会议上展示来自启用IND的研究的临床前数据。

2020年9月，我们提交了一份IND申请，在亨廷顿病患者的1b期临床试验中评估VY-HTT01。2020年10月，FDA暂停了我们的IND申请，等待某些化学、制造和控制(CMC)信息请求的解决。我们随后收到了FDA的书面反馈，要求提供关于特定CMC主题的更多信息，包括药物设备兼容性和药物物质和产品表征。我们预计将在2021年上半年对FDA提出的有关VY-HTT01的IND申请的额外请求做出全面回应。根据我们临床搁置的解决方案和IND申请的批准，我们预计将启动VY-HTT01的临床评估。

我们正在寻求更多处于临床前开发阶段的候选产品，包括治疗Friedreich的共济失调、肌萎缩侧索硬化症、tau相关的神经退行性疾病和其他严重的神经疾病的计划。我们继续评估可以通过应用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因疗法治疗的其他严重神经疾病，并积极探索可以利用AAV载体的其他潜在治疗方法。

最后，我们开发了与MRI兼容的实时手术中设备--可变轨迹阵列导向器(V-Tag®)，该设备可与其他神经导航系统配合使用，用于给药和其他外科手术，以避免血管，降低手术中潜在出血的风险，并最大限度地扩大目标结构的药物覆盖面。2018年7月，FDA的设备和放射健康中心(CDRH)为V-Tag提供了510(K)许可。我们目前正在与ClearPoint Neuro，Inc.(前身为MRI干预公司)或CLPT合作，进行该设备的工艺开发和制造，2019年3月，我们将V-Tag的上市前通知(510(K))许可转移到了CLPT。调查人员已经使用了另一种与MRI兼容的设备，称为ClearPoint®系统在我们的1期和1b期临床试验以及VY-AADC的Restore-1期2临床试验(NBIB-1817)中。我们目前计划在VY-HTT01治疗亨廷顿病的1b期临床试验中使用V-TAG或ClearPoint系统。

7

目录

赛诺菲Genzyme协作

2015年2月，我们与赛诺菲Genzyme达成战略合作，利用我们的综合专业知识和资产开发针对某些严重神经疾病的AAV基因疗法。根据协议，我们获得了6500万美元的预付现金，3000万美元的预付股权投资，以及500万美元的实物承诺，总计1.0亿美元。在协议开始时，我们有资格获得高达7.45亿美元的期权和里程碑付款，同时保留美国对大多数项目的商业权。根据合作条款，我们授予赛诺菲Genzyme独家选择权(I)许可、开发和商业化治疗帕金森氏症的VY-AADC(NBIB-1817)或VY-AADC计划、VY-FXN01用于Friedreich共济失调的VY-FXN01、或FA计划、用于亨廷顿病的VY-HTT01或亨廷顿计划的前美国权利，以及由赛诺菲Genzyme指定的未来计划以及(Iii)在美国共同商业化VY-HTT01。赛诺菲Genzyme在逐个项目的基础上完成第一项原则验证性人类临床研究(POP研究)后，触发了赛诺菲Genzyme对分裂地区计划的每一项选择。

2017年10月，赛诺菲Genzyme通知我们，它已决定不行使其对VY-AADC计划的前美国权利的选择权。因此，我们不再有权从赛诺菲Genzyme获得与VY-AADC计划相关的4500万美元和6000万美元的监管和商业里程碑付款。如果我们在VY-AADC(NBIB-1817)中使用某些赛诺菲Genzyme技术，赛诺菲Genzyme有权根据我们净销售额的百分比获得个位数的低使用费，我们可能有义务向第三方许可方支付某些监管里程碑款项。

2019年6月，我们和赛诺菲Genzyme签署了终止协议，终止了赛诺菲Genzyme合作协议或赛诺菲Genzyme终止协议。根据赛诺菲Genzyme终止协议的条款，赛诺菲Genzyme放弃了对亨廷顿计划、FA计划和未来计划的独家许可选择权。我们已获免除透过完成有关的民意研究计划而提供研究及发展服务的责任。结果，我们获得了亨廷顿计划的全球转播权，以及美国以外的足协计划转播权。根据我们与Neurocrine的合作和许可协议，或Neurocrine合作协议，前美国对FA计划的权利随后移交给Neurocrine。此外，我们和赛诺菲Genzyme签订了与某些AAV外壳相关的修订和重新签署的期权和许可协议，或修订后的外壳协议。根据修订的衣壳协议，赛诺菲Genzyme获得独家选择权，可以选择我们拥有或控制的最多两个新型AAV衣壳，独家使用最多两个非中枢神经系统(CNS)适应症。

根据赛诺菲Genzyme终止协议，我们向赛诺菲Genzyme支付了1,000万美元的预付款，并在我们提交IND申请后向赛诺菲Genzyme额外支付了1,000万美元的里程碑付款，该候选产品包含根据亨廷顿计划开发的或与亨廷顿计划基本相关的某些知识产权，我们称之为终止后高清产品。我们同意向赛诺菲Genzyme支付(I)在(A)提交终止后HD产品IND申请或(B)在美国或某些欧洲国家为终止后HD产品进行临床试验的第一名患者剂量之前，从与终止后HD产品相关的再许可安排中获得的任何收入的50%，以及(Ii)从美国以外的与以下相关的再许可安排中获得的任何收入的低两位数百分比：(I)向Sanofi Genzyme支付在(A)提交终止后HD产品的IND申请或(B)在美国或某些欧洲国家对终止后HD产品的临床试验中的第一名患者进行剂量之前达成的任何收入的50%(I)从与终止后HD产品相关的再许可安排中获得的任何收入的50%，以及(Ii)从美国境外与我们称之为终止后FA产品，这些产品超过指定的阈值，并且在美国或某些欧洲国家对终止后FA产品的临床试验中的第一位患者进行剂量之前签订，在每种情况下都受到一定的限制。我们还同意为解约后高清产品的净销售额支付较低的个位数版税。根据赛诺菲Genzyme合作协议，我们有权获得某些实物服务。截至赛诺菲Genzyme终止协议生效之日，我们放弃了获得约40万美元未使用的实物服务的权利，我们已经放弃了脊髓性肌萎缩症计划的权利，我们不再有权收到任何期权付款，根据赛诺菲Genzyme合作协议，来自赛诺菲Genzyme的监管或商业里程碑付款或特许权使用费。

8

目录

AbbVie Tau协作

在……里面二月2018年，我们与AbbVie或AbbVie Tau合作协议签订了独家合作和期权协议，研究、开发AAV和其他基于病毒的基因治疗产品，并将其商业化，用于治疗中枢神经系统疾病和其他与tau蛋白在人脑中聚集缺陷或过度聚集有关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。根据AbbVie Tau合作协议的条款，我们收到了以下预付款在AbbVie Tau合作协议终止(2020年8月3日，也就是AbbVie合作终止日期)之前，有资格获得期权行权付款、未来发展和监管里程碑付款以及特许权使用费的公司和公司有资格获得6900万美元的期权行使付款、未来发展和监管里程碑付款以及特许权使用费。我们希望继续推进与载体抗体相关的研究和开发工作，包括由AAV或其他病毒载体基因组组成的载体抗体化合物，这些病毒载体基因组编码一种或多种针对tau蛋白并与tau蛋白结合的抗体，目前我们正在评估单独或与其他潜在合作伙伴推进这些努力的选择。

关于终止AbbVie Tau合作协议，我们有义务进行某些过渡活动，包括向AbbVie转移在合作中产生的某些数据和报告，以及与合作中调查的某些化合物和候选产品相关的任何监管文件。所有这些活动都是在2020年9月30日或之前完成的。作为终止的结果，我们已经解除了合作项下未来的研究和开发义务。限制任何一方或其任何附属公司直接或间接利用任何针对tau蛋白的矢量化抗体化合物，以及限制我们单独或与任何第三方联合直接或间接利用针对tau蛋白的指定抗体的排他性条款也已终止。每一方都保留了一份免版税的独家许可，允许另一方在合作或联合知识产权项下开发或代表其开发的某些知识产权中享有免版税的独家许可，以利用其在合作中贡献的抗体，并为任何其他目的保留一份联合知识产权的免版税的非独家许可。此外，从AbbVie合作终止之日起，AbbVie已经授予我们全球范围内的、免版税的、可转让的、可再许可的(尽管是多层的)独家许可，允许AbbVie在联合知识产权中的兴趣，以开发在合作下被调查的研究化合物或候选产品，这些化合物或候选产品不编码AbbVie贡献的抗体，也不包括AbbVie或其附属公司拥有的活性药物成分，用于所有人类诊断, 预防和治疗用途。我们没有义务偿还我们从AbbVie收到的与签订AbbVie Tau合作协议相关的预付款，但我们不再有资格获得期权付款、里程碑付款或根据该协议支付的特许权使用费。

AbbVie Alpha-Synuclein协作

在2月份 2019年，我们与AbbVie或AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement签订了独家合作和期权协议，开发针对α-synuclein病理物种的矢量化抗体并将其商业化，用于潜在治疗帕金森氏病和其他突触核病。根据AbbVie Alpha-Synuclein合作协议的条款，我们收到了6,500万美元的预付款，并有资格在AbbVie Alpha-Synuclein合作协议终止(即AbbVie合作终止日期)之前获得期权行使付款、未来发展和监管里程碑付款以及特许权使用费。

关于AbbVie Alpha-synuclein合作协议的终止，我们有义务进行某些过渡活动，包括向AbbVie转移在合作下产生的某些数据和报告，以及与合作中调查的化合物和候选产品有关的任何监管文件。所有这些活动都是在2020年9月30日或之前完成的。作为终止的结果，我们已经解除了合作项下未来的研究和开发义务。限制任何一方或其任何附属公司直接或间接利用任何针对α-突触核蛋白的矢量化抗体化合物，以及限制我们单独或与任何第三方联合直接或间接利用指定抗体的排他性条款也已终止。AbbVie保留了一项免版税的独家许可，允许我们对联合知识产权感兴趣，以利用AbbVie为合作做出的贡献的抗体。否则，我们将保留AbbVie在联合知识产权中的权益的免版税、非独家许可。我们没有义务偿还我们收到的预付款。

9

目录

艾伯维与签订AbbVie Alpha-Synuclein合作协议有关，但不再有资格获得期权付款、里程碑付款或根据该协议支付的特许权使用费。

我们正在评估未来可能推进α-突触核蛋白计划的选择。

​

神经分泌协作

2019年1月，我们签订了Neurocrine合作协议，负责四个项目的研究、开发和商业化，其中包括VY-AADC计划、FA计划和其他未披露的计划，即Discovery计划。Neurocrine合作协议于2019年3月生效，此前根据1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案(经修订)规定的适用等待期到期，并满足惯常成交条件。根据Neurocrine协作协议的条款，我们收到了1.15亿美元的预付款，并可能获得未来开发和监管里程碑付款和特许权使用费。关于Neurocrine合作协议，Neurocrine还支付了5000万美元作为股权购买我们普通股4179,728股的对价。2019年6月，随着赛诺菲Genzyme合作协议的终止，我们获得了亨廷顿计划的全球权利和FA计划的美国以外的权利。根据Neurocrine合作协议，我们对FA项目的前美国权利转让给了Neurocrine。为了促进将前美国对FA计划的权利转让给Neurocrine，我们和Neurocrine修改了Neurocrine合作协议，我们收到了Neurocrine支付的500万美元。“根据Neurocrine合作协议的条款，我们有义务使用商业上合理的努力来开发每个项目中的产品。Neurocrine根据商定的预算，负责我们为每个项目开展这些活动所产生的所有费用。

在……下面根据VY-AADC项目的Neurocrine合作协议条款，Neurocrine同意为VY-AADC的Restore-1阶段2临床试验的临床开发提供资金(NBIB-1817)。在Restore-1阶段2试验的数据读出之后，我们可以选择：(I)共同商业化VY-AADC(NBIB-1817)根据50/50的成本和利润分享安排，授予Neurocrine在美国的全部商业权利，并根据不在美国的销售额获得里程碑和特许权使用费，或(Ii)授予Neurocrine全部全球商业权，以换取基于全球销售额的里程碑式付款和特许权使用费。根据VY-AADC计划，我们有资格获得总计1.7亿美元的发展里程碑付款。根据VY-AADC计划协作产品在美国和美国以外的未来净销售额(如果适用)，我们还有资格获得版税，费率分别为十几岁到三十岁和十几岁到二十岁。

2021年2月2日，Neurocrine通知我们，它已选择终止仅与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作协议，从8月起生效。2,2021，或Neurocrine VY-AADC计划终止生效日期。Neurocrine合作协议对双方在该协议下的计划仍然完全有效。由于终止，自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起，我们根据Neurocrine合作协议授予Neurocrine的VY-AADC计划许可将到期，我们将根据Neurocrine合作协议条款重新获得有关VY-AADC计划的全球知识产权。我们打算在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究赞助商和IND持有者。我们计划根据Neurocrine为回应DSMB请求而收集的额外信息，确定VY-AADC计划的潜在前进道路。在VY-AADC计划终止生效日期之后，Neurocrine将不再向我们报销与VY-AADC计划相关的研发活动。

在……里面加法作为预付款，我们有资格在FA计划下获得总计1.95亿美元的开发里程碑付款，在每个Discovery计划下获得最高1.3亿美元的付款。我们还可能有权为每个协作产品获得总计2.75亿美元的商业里程碑付款，所有计划的商业里程碑付款总额上限为11亿美元。根据协作产品的未来净销售额，我们还有资格获得版税。适用于美国境内和境外净销售额的此类版税百分比的范围为(I)FA计划，从十几岁到十几岁

10

目录

以及(Ii)对于每个探索计划，分别从高个位数到十几岁，以及从中个位数到低青少年，分别是高个位数和高个位数到十几岁左右；以及(Ii)对于每个探索计划，分别从高个位数到十几岁和中个位数到低青少年。

使命与战略

我们的使命是成为AAV基因疗法的世界领先者，专注于通过开发变革性疗法来治疗严重的神经疾病。我们实现这一使命的战略是：

●优化推进我们的基因治疗项目.我们在不同的发展阶段都有很深的AAV基因治疗计划。我们最先进的临床候选人，VY-AADC(NBIB-1817)用于治疗帕金森氏症的药物评估在目前由FDA临床搁置的Restore-1阶段2临床试验中。我们已经完成了临床前研究，并提交了VY-HTT01的IND申请，VY-HTT01是我们治疗亨廷顿病的临床候选药物。在解决有关CMC主题的更多信息之前，IND被搁置。我们在临床前开发中还有几个额外的基因治疗项目。我们计划推进这些项目，无论是我们自己的项目，还是与合作伙伴合作的项目，都将进入临床评估阶段。
●合作和合作，以加强我们专注于严重神经疾病的基因治疗计划的渠道。我们相信，我们在针对严重神经疾病的AAV基因治疗方面的领先地位和我们的基因治疗平台为我们提供了评估和利用外部机会的必要能力。因此，我们计划通过收购、授权或其他战略交易来机会性地扩大我们的渠道。
●持续投资我们的AAV基因治疗平台。我们计划继续投资于我们的基因治疗平台，以保持我们在神经疾病AAV基因治疗领域的领先地位。具体地说，我们打算通过专注于(I)载体工程和优化；以及(Ii)剂量和输送技术，进一步开发和增强我们的基因治疗平台。我们计划通过设计和优化最适合目标疾病的载体来继续产生新的AAV载体。利用我们对示踪系统的研究努力和新的衣壳发现，我们相信，我们的基因治疗平台将有能力通过系统地提供我们的AAV基因疗法，以最佳方式治疗某些神经系统疾病。我们期望利用现有的新技术来给药和输送我们的AAV基因疗法，以提高转导效率和免疫应答。
●在商业化、高质量的AAV制造领域确立领先地位。我们相信，制造能力和专业知识是成功使用基因疗法治疗患者的关键。我们已经建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，使实验室规模的高质量AAV基因治疗载体的制造成为可能。我们已经与多家当前良好的制造规范或cGMP合同制造商建立了合作关系。此前，我们通过与MassBiologics合作，发起了cGMP的生产活动。MassBiologics是一家获得FDA许可的制造商，隶属于马萨诸塞大学医学院(University Of Massachusetts Medical School)。我们宣布与Thermo Fisher Science和Fujifilm DiSynth BioTechnologies达成更多协议，这两家公司都是专门从事基因治疗和AAV载体的合同制造商。我们正在使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV载体的技术，最初是由我们生产团队的几名现任和前任成员在美国国立卫生研究院(NIH)发明和开发的，我们正在继续改进这项技术。我们相信，通过这些关键关系对我们自己的商业制造过程进行监督，对于确保具有商业产量的高质量产品至关重要。
●保留我们节目的商业化权利。 我们拥有亨廷顿计划、肌萎缩侧索硬化症计划和Tau计划的全球转播权。我们在Neurocrine合作下保留了FA计划的共同开发和共同商业化权利，我们将从Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起恢复VY-AADC计划的全球权利。就像这些和其他通过后期临床开发，我们打算建立自己的销售和营销基础设施，并利用我们的合作伙伴关系来支持我们保留的项目

11

目录

商业化权利。合作代表着我们通过与生物制药公司的合作伙伴关系来利用我们的AAV基因治疗平台和项目的战略的重要进展，这些合作伙伴关系除了资本之外，还带来了互补的专业知识、能力和经验。
●扩大我们的知识产权组合。我们寻求拥有业界领先的知识产权组合。为此，我们为我们项目的各个方面寻求专利权，包括矢量工程和结构设计、我们的生产流程以及我们临床产品的所有功能，包括成分和输送方法。我们预计将继续扩大我们的知识产权组合，积极为我们的基因治疗平台和候选产品的有前途的方面寻求专利权。

神经疾病的AAV基因治疗

基因治疗是一种通过直接改变患者的基因表达来解决疾病的根本原因或主要表现的方法。我们相信，基因治疗的靶向性可能会带来强大的治疗选择，并为这些患者提供有意义和持久的好处。

虽然AAV基因治疗可能被用于多种治疗方法，但我们目前的重点是基因替换、基因敲除和载体抗体方法。基因置换的目的是恢复一种蛋白质的表达，这种蛋白质不表达、表达水平异常低或因功能丧失而发生功能突变。基因敲除，或基因沉默，旨在减少病理性突变的RNA或蛋白质的表达，这些RNA或蛋白质具有有害影响。使用AAV向载体传递抗体能够增加脑实质中大量抗体的暴露，否则被动注射时无法以任何有意义的方式穿过血脑屏障。

我们的基因治疗方法使用AAV载体，我们认为AAV载体是基因治疗的理想载体，原因如下：

适用性广。AAV能够转导或转移治疗性基因到多种细胞类型，包括中枢神经系统的靶细胞。

安全。我们相信AAV是安全的，目前还不知道AAV会在人类身上引起任何疾病。

不容易融合。AAV不容易整合到靶细胞的基因组中，从而降低致癌或诱发癌症的可能性。

可扩展性。AAV能够按商业质量和规模生产。

我们认为神经系统疾病非常适合用AAV基因疗法治疗，原因如下：

经过验证的目标。许多神经系统疾病是由明确定义的基因突变引起的，这些基因代表了AAV基因治疗的基因验证药物靶点。

定向投放。我们相信，递送技术的进步使得AAV载体可以直接递送到大脑中的离散区域，通过脑脊液(CSF)更广泛地递送到整个脊髓，或者与我们的新型衣壳系统地结合使用。

持久表达式。用AAV载体一次性给药和转移治疗性基因后，可以在中枢神经系统实现长期的基因表达。中枢神经系统中的神经元是终末分化的，或者不再分裂，从而消除了细胞分裂的可能性，从而稀释了治疗基因的表达。重复或连续给药直接注射到中枢神经系统是复杂的，因此一次性AAV基因治疗具有显著的优势。

免疫特权站点。由于在自给自足的系统中局部投药，有害免疫反应或疗效降低的风险降低。

12

目录

我们目前的重点是基因替换、基因敲除和载体抗体方法，我们还在积极探索其他潜在的治疗方法，如基因编辑，以纠正或删除细胞基因组中的基因。

旅行者基因治疗平台

我们已经建立了一个基因治疗平台，我们相信这将使我们成为AAV基因治疗和严重神经疾病交汇处的领先公司。我们在AAV基因治疗和神经科学领域的专家团队首先识别和选择了非常适合使用AAV基因治疗的严重神经疾病。然后，我们设计和优化AAV载体，以便将病毒有效载荷运送到目标组织或细胞。最后，我们利用已建立的给药途径和给药技术的进步，优化我们的AAV基因疗法向对相关疾病至关重要的靶细胞的输送，无论是直接向大脑的不同区域、脊髓进行定向输注，还是系统地输注。我们相信，优化这些参数中的每一个都是整个项目成功的关键因素。我们预计，我们目前和未来的流水线项目将利用我们的基因治疗平台产生的技术进步。

疾病选择

我们根据以下标准评估潜在的产品计划：

未得到满足的需求。该适应症还有大量未得到满足的医疗需求和巨大的商业潜力。

目标验证。有强有力的证据表明，特定基因或蛋白的表达或缺乏，是导致疾病状态的原因，或对疾病状态至关重要。

使用AAV交付。有强有力的证据支持使用AAV载体靶向相关组织和细胞的能力，以实现足够的靶基因表达。

临床读数。AAV基因治疗的临床影响可以清楚地衡量，包括通过被广泛接受的临床终点和使用现有的和新的生物标记物。

制造业的可扩展性。可以制造足够的AAV载体来提供晚期临床开发和商业化。

除了上述标准外，我们还寻找我们的知识可以转移的疾病组。例如，我们相信，VY-AADC计划中采用的一些输送参数和成像技术可以应用于亨廷顿病或其他需要直接、定向输送到大脑的AAV基因疗法输送。

向量工程及其优化

我们已经或打算推进我们的多个临床前计划，以使用我们认为最适合我们每个计划的AAV载体，通过使用我们现有的衣壳，通过对第三方覆盖的衣壳序列行使非独家的全球商业许可，或者通过设计或优化新型衣壳，来推动我们的多个临床前计划。AAV载体的关键组成部分包括：(I)衣壳；(Ii)治疗性基因，或转基因；(Iii)启动子，或驱动转基因表达的DNA序列。

我们团队的成员已经共同发现了许多已知的自然发生的AAV衣壳，也创造了有前途的基因工程AAV衣壳。基因工程衣壳已经产生了具有理想特性的载体，例如更高的生物效力和增强的组织特异性。我们认为，有机会进一步优化AAV衣壳，以提供与组织特异性和免疫原性等属性相关的所需特征。我们致力于使用多种不同的科学方法设计和筛选新型AAV衣壳。我们相信，这项工作产生的信息将增强我们合理设计具有特定特性的AAV衣壳用于特定治疗应用的能力。例如，我们已经鉴定了几种衣壳蛋白，它们的血脑屏障通透性明显高于

13

目录

到目前为止，在进行的临床前实验中自然产生的AAV衣壳，我们正在评估在当前和潜在的计划中利用这些新衣壳的可能性。

2019年初，我们介绍了我们发现和开发的AAV衣壳，在静脉注射后，通过改善脑和脊髓的转导，并利用神经元特异性突触素(SYN)启动子或星形胶质细胞特异性胶质纤维酸性蛋白(GFAP)启动子控制下的文库，对转导感兴趣细胞类型的衣壳变体施加选择性压力，从而发现和开发了跨越血脑屏障(BBB)的AAV衣壳。作为这项工作的一部分，我们的科学家开发了一种名为TRACE(通过RNA的细胞类型特异性表达对AAV进行趋向性重定向)的专利系统，以便于为特定的治疗应用选择具有BBB交叉和细胞特异性转导特性的AAV衣壳。示踪系统是一个广泛适用的、基于RNA的功能性AAV衣壳筛选平台，它允许在体内快速研究具有细胞特异性转导特性的AAV衣壳在野生型动物中的进化。在小鼠和非人类灵长类动物模型中，经过三轮选择后，已经鉴定出多种衣壳变异体，与AAV9相比，中枢神经系统转导和BBB穿透特性都有显著改善。这些衣壳现在正处于表征的高级阶段，以便在我们的基因治疗开发计划中部署。我们还将该示踪系统应用于进一步的衣壳变异库，并在更多的细胞和组织类型中进行趋向性和转导的选择。我们预计将在2021年上半年的一次科学会议和其他报告中公布关于我们在非人类灵长类动物身上进行的这些新型衣壳的实验数据。

对于通过AAV基因治疗传递的靶DNA，我们正在选择我们认为具有适当活性和组织的启动子，选择性地用于我们的特定基因治疗计划。我们还在设计转基因，一旦将其输送到目标细胞，就能提供最佳的表达。

商业质量和规模的制造

能否在商业规模上生产高质量的AAV载体是AAV基因治疗的关键成功因素。在NIH时，我们生产团队的前成员发明并开发了杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，我们正在使用该系统，并一直在改进。该系统具有许多我们认为能够实现高质量商业规模制造的属性，包括：

产量高。一次500升规模的生产可以生产数千剂AAV基因疗法。

高纯度。相对较高比例的AAV载体含有治疗性DNA，与替代的制造方法相比，减少了空衣壳的数量。此外，杆状病毒/Sf9系统消除了引入哺乳动物细胞来源的杂质的风险。

可扩展性。这个过程已经复制了0.02升到250升不等的体积。我们相信，现有的流程可以扩展到更高的产量。

我们在马萨诸塞州列克星敦建立了最先进的工艺研发生产设施，用于现场生产研究级AAV矢量。我们还与专门生产基因治疗和AAV载体的公司建立了多个合同制造关系。

优化投放方式和管理路线

确定AAV基因治疗的最佳给药途径和递送参数，如输液量、流速、载体浓度和剂量以及针对特定疾病的配方，对于在中枢神经系统的靶向位置实现安全和有效的转基因表达至关重要。我们的目标是开发临床上可行的方案，在患者中产生可重复性的结果。对于VY-AADC计划和亨廷顿计划，我们正在寻求直接脑内注射，称为实质内注射。对于我们的ALS SOD1计划和FA计划，我们正在评估多种给药途径，包括在脑脊液中注射，称为鞘内注射，以及静脉注射、实质内注射和其他给药选择。

14

目录

V形标签®-引导下脑实质内注射

我们用于VY-AADC(NBIB-1817)的手术入路在某些方面类似于用于脑深部刺激或DBS的立体定向入路，DBS是一种市场上基于设备的帕金森病治疗方法。我们方法的一个主要区别是能够使用实时的术中MRI来帮助医生可视化地将VY-AADC(NBIB-1817)输送到壳核，以避免特定的血管，从而降低手术过程中潜在出血的风险，并最大限度地覆盖壳核。

VY-AADC的1b期临床试验、单独的1期后道试验和Restore-1期2临床试验(NBIB-1817)的研究人员使用了CLPT的实时、术中MRI系统ClearPoint System®。然而，并不是美国境内的所有神经外科单位都使用该系统，而且可能使用与实时MRI成像不兼容的其他神经导航系统。

因此，我们开发了V-Tag®作为我们的设备，作为一种实时、术中、MRI兼容的设备，可以与其他神经导航系统一起用于该手术和其他外科手术。2018年7月，我们获得了FDA的510(K)批准。2019年3月，我们将我们的上市前通知(510(K))许可转移到了CLPT，并继续与CLPT就该设备的制造和临床供应进行合作。我们相信，我们从VY-AADC项目中获得的经验可以应用于我们亨廷顿项目的AAV基因治疗，也可能应用于其他项目。

实质内分娩概述

GRAPHIC

提供：冲绳科学技术学院。

我们的管道概述

我们已经利用我们的基因治疗平台组装了一系列新的AAV基因疗法，用于治疗严重的神经疾病，这些疾病具有高度未得到满足的医疗需求。根据疾病的不同，我们目前的AAV基因治疗将使用基因替换、基因敲除或载体抗体方法。我们的目标是通过显著增加或减少中枢神经系统内靶点相关蛋白的表达来解决特定疾病的潜在病因或主要表现。

15

目录

帕金森病：VY-AADC计划

疾病和VY-AADC(NBIB-1817)概述

帕金森氏症是一种慢性、进行性和衰弱的神经退行性疾病，在美国约有100万人受到影响，全球约有1000万人受到影响。帕金森氏症的特征是多巴胺及其功能丧失。多巴胺是大脑中产生的一种化学“信使”，参与控制运动。有些化学物质，如多巴胺，是由其他化学物质由称为酶的蛋白质制成的。当酶aadc(芳香l-氨基酸脱羧酶)将化学物质左旋多巴转化为多巴胺时，大脑中就会产生多巴胺。左旋多巴、AADC和多巴胺在健康人中均处于正常水平。

当大脑中的多巴胺水平下降，不再足以控制运动时，帕金森氏症的运动症状可能会发生，包括震颤、运动缓慢或运动丧失、僵硬和姿势不稳。当这种情况发生时，医生可能会开左旋多巴药物，AADC将其转化为多巴胺的方式与自然产生的左旋多巴转化为多巴胺的方式基本相同。

随着帕金森氏症的恶化，大脑中需要将左旋多巴转化为多巴胺的部分AADC酶减少。因此，每一剂左旋多巴药物所产生的多巴胺的数量可能会减少。当这种情况发生时，患者的运动功能可能会恶化，对药物的反应可能会出现更难预测的情况。

统一帕金森氏病评定量表(UPDRS)是一种标准的、被广泛使用的帕金森氏病四部分临床评定量表，它评估认知、功能和运动缺陷，以及与药物相关的并发症。UPDRS第三部分通过医生检查来测量运动功能。UPDRS是在患者正在服用帕金森氏病药物(称为“开”药)和患者没有服用帕金森病药物(称为“关”药)的情况下进行的。此外，患者填写的豪泽日记记录了患者在几天的时间内的运动反应，当他们有良好的活动能力时，无论是否有非麻烦的运动障碍，或不受控制的非自愿运动；休息时间，当他们的活动能力较差时；以及当他们有不受控制的运动时，他们有麻烦的运动障碍。如下图所示，随着患者从蜜月期的早期进入帕金森氏症的晚期，按时写日记的人减少了，而休假时间和运动障碍的人增加了。

我们正在研究的基因疗法VY-AADC(NBIb-1817)旨在将AADC酶植入脑细胞，在那里它可以将左旋多巴转化为多巴胺。要做到这一点，AADC基因在一个被称为“腺相关病毒载体”的转运体中传递，我们称之为AAV，就像一个字母，它携带大脑需要制造AADC酶的指令，AAV作为携带字母的信封。

16

目录

帕金森病(PD)进展综述

GRAPHIC

​

VY-AADC(NBIB-1817)1b期试验(PD-1101)

2014年，加州大学旧金山分校(UCSF)启动了一项开放标签的1b期临床试验，以优化VY-AADC(NBIb-1817)的开发。1b阶段试验的IND是由加州大学旧金山分校于2013年7月提交的，并于2015年10月移交给我们。2017年11月，我们完成了VY-AADC的这项开放标签、剂量递增的PD-1101阶段1b试验(NBIB-1817)。这项试验包括15名帕金森氏症患者，旨在评估递增剂量的VY-AADC(NBIb-1817)的安全性和有效性。在这项试验中，一次性服用VY-AADC(NBIB-1817)使患者的运动功能得到改善，患者能够减少每天服用的左旋多巴和其他帕金森病药物。到目前为止，VY-AADC(NBIB-1817)的给药一直耐受性良好。在这项试验中接受治疗的患者中，没有报告与病媒相关的严重不良事件。

在核磁共振(MRI)引导下，每组5名患者中的3名患者接受单次递增剂量的VY-AADC(NBIb-1817)治疗。壳核是帕金森氏病患者大脑中与运动功能受损相关的一个区域。这项试验的主要终点是治疗的安全性和耐受性。该试验包含三个主要设计功能：

●在手术中使用实时、术中MRI系统来协助医生可视化分娩维-AADC(NBIB-1817)在手术过程中，应尽量避免接触壳核，避免特定的血管，以降低出血的风险。
●更大的输液量，旨在用VY-AADC增加壳核的覆盖率(NBIB-1817)。
●更高浓度的VY-AADC(NBIB-1817)向量与之前完成的加州大学旧金山分校第一阶段试验相比。

17

目录

该试验的次要终点用于评估VY-AADC(NBIB-1817)的潜在药理活性，包括UPDRS、AADC正电子发射断层扫描或PET成像、生活质量检查、患者完成的豪泽日记(Hauser Dary)，在没有麻烦的运动障碍的情况下及时监测情况，以及使用左旋多巴静脉注射进行行为测试，以测量患者对左旋多巴的敏感性变化，以及测量运动功能的终点。

我们已经完成了PD-1101的注册和为期三年的随访。数据表明，VY-AADC(NBIb-1817)总体上耐受性良好，使用VY-AADC(NBIB-1817)改善了患者的运动功能和生活质量，这是通过帕金森氏病试验中使用的标准分数和衡量标准来衡量的。队列1患者接受浓度为8.3×10的VY-AADC(NBIb-1817)的单次注射11每毫升载体基因组，或Vg/ml，使用高达450µL/壳核的输液量，或每个患者高达900µL的输液量，总剂量为7.5×1011VG。队列2患者接受浓度为8.3×10的VY-AADC(NBIB-1817)的单次注射11Vg/ml，使用高达900µL/壳的输液量，或高达1800µL/患者的输液量，总剂量为1.5×1012VG。队列3患者接受的VG浓度是对照组的三倍，为2.6×1012VY-AADC的输液量(NBIB-1817)与队列2患者接受的输液量相同(每个壳核最多900µL)，总剂量最高4.5×1012VG。

VY-AADC(NBIB-1817)在三个队列治疗的所有15名患者中耐受性良好，没有报告与病媒相关的严重不良事件(SAE)。15名患者中有14名在手术后两天内出院。正如之前报道的那样，一名患者经历了两次SAE：肺栓塞或肺内血块，以及相关的心律失常或心律不齐。研究人员确定，这些SAE最有可能与服用该产品期间的不动有关；因此，深静脉血栓的预防已被添加到临床试验方案中。

参加队列1、2和3的患者包括：

●平均为58被诊断为帕金森氏症的平均年龄为10年。
●尽管使用了最佳的抗帕金森病药物治疗，但由于运动并发症致残，应接受包括脑深部刺激在内的手术干预。
●在基线时，没有麻烦的运动障碍的患者平均按时写日记10.5小时，平均不写日记的时间是4.6小时；这两种日记测量标准都归为醒着的一天16小时。
●UPDRS-III(运动功能)服药时平均得分为13.5分，UPDRS-III停药后得分为37.1分，UPDRS-II(日常生活能力)平均得分为3.9分，UPDRS-II停药得分为16.5分。根据统一的运动障碍评定量表，第3组的患者在基线时比第1组和第2组的患者有更严重的运动障碍进入试验，第3组的平均得分为30.2，而第1组和第2组的平均得分分别为19.2和17.4。
●在基线时，患者接受最佳水平的多种多巴胺能药物治疗，在许多情况下，包括金刚烷胺运动障碍或失控或非自愿运动的治疗。患者平均每天服用1526毫克口服发光二极管的帕金森病药物。

VY-AADC(NBIB-1817)1期后路临床试验(PD-1102)

在PD-1102第1阶段临床试验中，我们探索了VY-AADC(NBIb-1817)在壳核的后部或后部轨迹给药，与上述PD-1101 1b期临床试验第1至3组中使用的经额或头顶给药方法进行了比较。后路入路能更好地将VY-AADC(NBIB-1817)的注入与壳核的解剖结构对准，这减少了所需的轨迹数，潜在地减少了总的手术时间，并增加了壳核的总覆盖率。在8例无SAE报道的患者中，用这种后路给药VY-AADC(NBIB-1817)的耐受性良好。大多数患者在手术后第二天就出院了。我们有

18

目录

已完成登记，并继续跟踪PD-1102中的患者。这项试验使用了与我们1b期临床试验的队列3相同的剂量浓度，但体积更大，产生的总剂量高达9.0×1012VG与总剂量高达4.5×1012VG在3号编队。

PD-1102试验包括8名晚期帕金森氏症患者。平均而言，PD-1102中登记的患者的基线特征与PD-1101中登记的患者的基线特征大体一致。在PD-1102试验中，被诊断为帕金森氏症的患者平均年龄为57岁，平均持续时间为9年，所有患者对口服药物的反应都不充分，由于致残的运动并发症，他们都适合接受手术治疗。在基线时，PD-1102患者的平均良好准点时间为9.1小时，当他们行动不便时的平均休班时间为6.8小时。

使用VY-AADC(NBIB-1817)后弹道给药，壳核的平均覆盖率为54%，与PD-1101相比，输注时间减少了约2小时(从平均5.2小时减少到3.1小时)。在PD-1102中，VY-AADC(NBIb-1817)处理增加了壳核中的平均AADC酶活性，PET用[18F]氟多巴，我们称之为18F-DOPA PET扫描，减少了85%。用18F-DOPA PET测量壳核中的AADC酶活性，反映了大脑中神经元将左旋多巴转化为多巴胺的能力。

VY-AADC(NBIb-1817)1b期临床开发的最新结果

在运动中我们和Neurocrine在2020年9月召开的2020年9月举行的精神障碍协会(MDS)虚拟大会上展示了PD-1101 1b期临床试验所有三个队列的最终三年数据，以及PD-1102第一期临床试验的两年数据。结果表明，一次性使用VY-AADC(NBIB-1817)治疗显示出运动功能的持续改善，包括更长的“正常”时间而没有麻烦的运动障碍，UPDRS和第三部分评分的改善，以及帕金森病药物需求的减少。

在PD-1101试验的三年数据中，使用VY-AADC(NBIB-1817)的一次性治疗显示，在每个病例中，在所有病例中，使用VY-AADC(NBIB-1817)的一次性治疗持续减少了-0.15至-1.91小时(适用的基线范围为4.28至4.93小时)，并将没有麻烦的运动障碍的“开启”时间平均缩短了0.26至2.23小时(适用的基线为10.32至10.46小时)，在每个病例中都显示出持续的“关闭”时间(从4.28小时到4.93小时的适用基线)和平均0.26小时到2.23小时(从10.32小时到10.46小时的适用基线)。VY-AADC(NBIB-1817)也显示出三年后运动功能的持续改善，根据UPDRS第三部分药物评分，根据临床医生的评估，整个队列的运动功能提高了-10.2到-19.0分(适用的基线范围为35.8到38.2分)。帕金森病药物的需求量也在第2组和第3组中以相当于左旋多巴的每日剂量平均分别减少了322.0毫克和441.2毫克，而适用基线分别为每天1507.0毫克和1477.0毫克。

PD-1102试验中7名患者的两年数据显示，VY-AADC(NBIB-1817)将日记报告的“关闭”时间平均减少3.2小时，将日记报告良好的“正常”时间增加2.1小时(分别为9.3小时和6.6小时)。在这项研究中，接受VY-AADC(NBIB-1817)治疗的患者在两年后显示出持续的运动功能改善，UPDRS第三部分非药物治疗评分改善为-12.0分(适用基线为34.4分)。帕金森病药物的需求量也减少了，按相当于左旋多巴的每日剂量计算，平均每天减少439.5毫克，而基线为每天1500.9毫克。

两项试验的初步安全性数据显示，VY-AADC(NBIB-1817)总体耐受性良好，没有研究报告与药物相关的严重不良反应。已报道的最常见的不良事件是PD-1101组患者的头痛、感觉减退和肌肉骨骼疼痛，以及PD-1102组患者的上呼吸道感染、头痛、恶心和抑郁。

VY-AADC(NBIB-1817)恢复-1并恢复-2个计划

2017年12月，我们向FDA提交了VY-AADC的IND(NBIB-1817)。作为VY-AADC(NBIB-1817)IND应用程序的一部分，化学、制造和控制部分包含了使用我们的杆状病毒/Sf9制造工艺的VY-AADC(NBIB-1817)与VY-AADC之间的可比性的数据

19

目录

(NBIb-1817)是使用哺乳动物细胞系统生产的，该系统由HEK293细胞的三次转染组成，该系统用于我们的两个第一阶段临床试验。两者都是在cGMP下生产的。我们的杆状病毒/Sf9制造工艺专为临床和商业规模生产AAV载体而设计，与基于哺乳动物的系统相比，具有提高产量和高效可扩展性的潜力。我们已经证明，这种生产平台的改变导致了类似的载体质量和活性。我们的杆状病毒/Sf9系统生产的VY-AADC(NBIB-1817)正用于Restore-1期2临床试验。2018年6月，FDA批准VY-AADC计划基因治疗的再生医学高级治疗指定，这使得公司赞助商和FDA在整个开发计划中的互动水平得到了提高。该设计基于我们与VY-AADC的1b期临床数据(NBIB-1817)。FDA还批准了VY-AADC(NBIB-1817)的快速通道指定。

2018年12月，我们宣布将Restore-1阶段2中的第一名患者随机分组，随机、双盲、假手术对照试验，评估VY-AADC(NBIB-1817)治疗运动波动患者中、晚期帕金森病的安全性和有效性。我们收到了FDA的书面反馈，包括在B型会议期间收到的FDA指导意见，即对于帕金森氏症这样的疾病，建议进行两个充足的、控制良好的临床试验。根据从FDA收到的反馈，我们和Neurocrine修改了Restore-1临床试验方案，以支持VY-AADC(NBIB-1817)在美国治疗帕金森病的未来注册申请(如果成功)。方案修改包括将计划的入选患者从先前计划的42名患者增加到大约85名患者，并调整未来的入选试验，与之前的1：1随机化相比，分别将患者随机分配到VY-AADC(NBIB-1817)或假手术。资格标准基本保持不变：这项试验可能适用于那些被诊断患有帕金森氏症至少四年、口服药物反应不充分、白天至少有三个小时或更多休息时间的患者，根据一份经过验证的自我报告的患者日记来衡量。预计方案修正案将促进登记和患者方便。

高达3.6x10的剂量12VG，我们称之为最大双侧总剂量，被选为Restore-1期2临床试验。考虑到使用杆状病毒系统产生的后弹道和载体给药的体积更大，这个剂量介于PD-1101的队列2和3中给药的最大总载体基因组剂量之间。

与假手术相比，Restore-1阶段2临床试验的主要疗效终点是从基线到12个月的良好按时的平均改善，这是通过一份经过验证的自我报告的患者日记在12个月时衡量的。次要终点包括日记休息时间的平均改善，UPDRS的其他运动功能和生活质量测量(UPDRS-II和-III得分)，帕金森病问卷(PDQ-39)的评估，以及通过参与者的临床总体印象(CGI)得分改善的比例衡量的患者的整体功能。这项试验还将从非运动症状量表(NMSS)中测量非运动症状，以及安全性。

患者每日口服左旋多巴和相关药物剂量的变化也将被记录下来。在Restore-1第二阶段临床试验期间收集的生物标记物数据包括测量壳核的覆盖率、以VY-AADC(NBIB-1817)为靶点的大脑特定区域，以及通过使用18F-DOPA的正电子发射断层扫描测量壳核中AADC酶的表达和活性。

2020年11月，赞助商医疗监测和外科核心中心要求DSMB为Restore-1阶段2临床试验，审查在正在进行的临床试验中观察到的一些临床试验参与者的某些患者MRI异常。在这次审查之后，DSMB要求提供有关在试验参与者中观察到的磁共振成像异常的更多信息，并建议暂停Restore-1阶段2临床试验中患者的剂量，等待DSMB对这些额外数据的审查。DSMB通知Neurocrine，试验可以继续进行患者筛查，试验应该保持盲目。由于新冠肺炎大流行，参与Restore-1临床试验的试验地点在提出这一要求时没有对患者进行筛查、招募或给药。为了回应DSMB暂停给患者服药的建议，我们和Neurocrine决定推迟恢复Restore-1阶段2中患者筛查的计划

20

目录

临床试验，直到Neurocrine提交了与这些问题相关的所需的快速IND安全性报告，DSMB能够完成其评估。

2020年12月，美国食品和药物管理局(FDA)通知。Neurocrine表示，它已经暂停了Restore-1临床试验。2021年1月，FDA通知了Neurocrine所需的信息，以便向FDA提供与临床搁置有关的完整回应。FDA要求的信息包括对研究产品可能如何导致不良发现的评估，管理不良发现的缓解计划，以及证明该产品仍然具有有利的益处/风险概况的支持性数据。

DSMB在2021年1月开会审查了更多的患者数据，并将在Restore-1阶段2临床试验中观察到的MRI异常定性为具有不确定的临床意义。DSMB要求Neurocrine获得并提供VY-AADC(NBIB-1817)临床计划中过去和现在患者的更多信息。这项观察的临床意义目前尚不清楚，正在评估中。

2021年2月，Neurocrine通知我们，它决定终止与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作，从8月起生效。2,2021年。合作协议对双方在该协议下的项目保持完全效力。VY-AADC计划终止后，我们授予Neurocrine的许可证将到期，我们将根据合作协议重新获得VY-AADC计划的全球知识产权。我们打算在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究赞助商和IND持有者。我们计划根据以下附加信息确定VY-AADC计划的潜在发展方向由Neurocrine应DSMB请求收集。

亨廷顿计划：VY-HTT01

疾病概述

亨廷顿病是一种致命的遗传性神经退行性疾病，会导致运动和认知功能进行性下降以及一系列行为和精神障碍。平均发病年龄为39岁，患者通常在确诊后大约15至20年内死亡。根据美国亨廷顿病协会(Huntington‘s Disease Society of America)的数据，美国大约有3万名患者患有亨廷顿病。亨廷顿病是由亨廷顿蛋白(HTT)基因突变引起的。亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传病，这意味着如果一个人的父母中只有一个人受到影响，那么他就有遗传这种疾病的风险。在美国，超过20万人面临着从患病父母那里遗传突变基因的风险。虽然HTT基因在健康个体中的确切功能尚不清楚，但它对于出生前的正常发育是必不可少的，HTT基因的突变最终会导致异常的细胞内亨廷顿蛋白聚集体的产生，从而导致神经细胞死亡。目前，还没有针对亨廷顿病根本原因的已获批准的治疗方法，只有一种药物，即四苯那嗪，已被批准用于治疗亨廷顿氏病的特定运动症状。

我们的治疗方法

我们认为AAV基因疗法是治疗亨廷顿病的一种有吸引力的方法。由于导致亨廷顿病的HTT基因突变是毒性功能获得突变，我们相信我们可以采用AAV基因治疗方法来降低HTT基因的表达。此外，治疗的靶细胞主要位于大脑的离散区域-纹状体和皮质-可以通过AAV基因疗法直接进入大脑进行靶向治疗。VY-HTT01的作用机制是下调纹状体和皮层神经元中HTT基因的表达，从而降低这些脑区与突变蛋白相关的毒性水平，并减缓认知和运动症状的进展。我们相信，我们可以使用与VY-AADC(NBIB-1817)向大脑输送相同的手术方法来处理这一计划，从而使我们能够利用先前的临床经验。

21

目录

临床前研究

2015年，我们加入了赛诺菲Genzyme合作，并授予赛诺菲Genzyme独家选择权，在美国境外许可、开发和商业化VY-HTT01，并在美国共同商业化VY-HTT01，以及其他项目的权利。因此，赛诺菲Genzyme的亨廷顿病基因治疗计划与我们当时的努力相结合。我们在赛诺菲Genzyme的合作者已经完成了重要的临床前工作，重点是AAV基因治疗亨廷顿病。赛诺菲Genzyme在亨廷顿病小鼠模型上的临床前研究证明了针对中枢神经系统HTT基因敲除的AAV基因治疗的安全性和有效性。

如下图所示，使用直接传递到中枢神经系统的AAV载体，观察到与对照组相比，治疗组HTT基因的表达平均降低了50%以上。没有毒性迹象的报道。

AAV交付后HTT的击倒(1)

GRAPHIC

(1) Stanek等人，人类基因治疗(2014)；25；461-474。本版权材料的出版商是Mary Ann Liebert，Inc.出版商。

*   p

此外，通过评估运动功能的转杆测试和测量小鼠抑郁行为的Porsolt Swim测试，治疗组观察到了显著的功能益处。在下图中，无论是正常小鼠还是野生型小鼠，以及HTT突变小鼠，或YAC128小鼠，都接受了以htt基因敲除为靶点的AAV载体(以下标记为AAV2/1-miRNA-Htt)或阴性对照载体(以下标记为AAV2/1-Null)治疗的评估。正如预期的那样，在对照组小鼠中观察到击倒HTT没有功能影响，而在YAC128小鼠中观察到击倒HTT有显著的功能益处。

22

目录

减少亨廷顿病动物模型的行为缺陷(2)

GraphicGRAPHIC

(2) Stanek等人，人类基因治疗(2014)；25；461-474。本版权材料的出版商是Mary Ann Liebert，Inc.出版商。

*   p

VY-HTT01是我们治疗亨廷顿病的临床基因治疗候选药物。VT-HTT01由AAV衣壳(AAV1)和专有转基因组成，它利用RNA干扰途径选择性地击倒或降低HTT信使RNA的水平。

在我们的临床前研究中，HTT mRNA抑制的程度(大于50%)和初级microRNA处理的高精度和高效率支持了我们的主要临床候选对象的选择。此外，大型哺乳动物的临床前数据已经证明，壳核内单次给药可显著降低壳核中的HTT。

额外的临床前给药研究进一步优化了给药模式。在2018年末和2019年初，我们公布的结果显示，在成年非人类灵长类动物中，使用MRI引导的VY-HTT01手术交付和针对壳核和丘脑的新交付模式，在给药后五周，HTT mRNA显著减少。除了壳核外，以丘脑为靶点比单独向壳核投递更广泛、保存更完好的神经通路到达皮层。在成年非人类灵长类动物中，在给药5周后，这种新的剂量模式与VY-HTT01一起，导致纹状体和皮质神经元中HTT的耐受性良好和显著抑制，这两个神经元在疾病的发展中起着关键作用。

最近，在非人类灵长类动物的研究中，一次注射VY-HTT01的耐受性很好，导致了HTT mRNA和蛋白的强健和广泛的敲除，击倒稳定在6-12个月之间，并且VY-HTT01载体基因组广泛分布在纹状体和皮质中。在YAC128和BACHD转基因亨廷顿病小鼠模型中，VY-HTT01治疗显示HTT mRNA和蛋白显著减少，运动功能显著改善。我们计划在2021年的一次医学会议和其他报告中展示来自启用IND的研究的临床前数据。

VY-HTT01计划状态

2019年6月，我们和赛诺菲Genzyme签署了赛诺菲Genzyme终止协议，根据该协议，赛诺菲Genzyme放弃了其对亨廷顿计划的权利，包括其对亨廷顿计划的独家许可选项的权利。结果，我们获得了亨廷顿病治疗项目的全球权利。

23

目录

2020年9月，我们提交了一份IND申请，在亨廷顿病患者的1b期临床试验中评估VY-HTT01。2020年10月，FDA暂停了我们的IND申请，等待某些化学、制造和控制(CMC)信息请求的解决。我们随后收到了FDA的书面反馈，要求提供关于特定CMC主题的更多信息，包括药物设备兼容性以及药物物质和产品表征，并计划在2021年上半年向FDA提供完整的回应。如果我们能够解决临床搁置并获得IND申请的批准，我们预计将启动VY-HTT01的临床评估。

弗里德里希的共济失调计划：VY-FXN01

疾病概述

Friedreich‘s共济失调是一种衰弱的神经退行性疾病，导致腿部和手臂协调不良，逐渐丧失行走能力，全身虚弱，感觉丧失，脊柱侧弯，糖尿病和心肌病，以及视力、听力和语言能力受损。典型的发病年龄为10到12岁，由于患者一般在35岁到45岁之间死于神经和心脏并发症，预期寿命会严重缩短。根据弗里德里希的共济失调研究联盟，美国大约有6400名患者患有这种疾病。目前还没有FDA批准的治疗这种疾病的方法。

弗里德里希的共济失调患者有FXN基因突变，这种突变减少了Frataxin蛋白的产生，导致感觉通路退化和各种衰弱症状。弗里德里希共济失调是一种常染色体隐性遗传病，这意味着一个人必须从父母双方那里获得FXN基因的缺陷拷贝，才能患上这种疾病。一个健康的FXN基因拷贝，或正常Frataxin蛋白水平的50%，足以预防疾病表型。因此，我们认为，通过AAV基因治疗将FXN蛋白水平恢复到正常水平的至少50%可能是一种成功的治疗方法。

我们的治疗方法

我们正在开发一种AAV基因治疗方法，我们相信这种方法将通过静脉注射将功能性版本的FXN基因传递到感觉通路。我们认为这种方法有可能改善Friedreich‘s共济失调患者的平衡、行走能力、感觉能力、协调性、力量和功能能力。大多数Friedreich‘s共济失调患者产生的Frataxin蛋白水平较低，虽然不足以预防疾病，但会使患者的免疫系统暴露于Frataxin。这降低了AAV基因疗法表达的FXN蛋白引发有害免疫反应的可能性。

临床前研究

我们最初在非人类灵长类动物中进行了临床前研究，并在鞘内注射后，在脊髓区域的目标感觉神经节或神经元簇中获得了高水平的FXN表达。最近，我们在非人类灵长类动物中进行了静脉注射的临床前研究，并达到了感觉神经节和心脏中FXN的目标表达水平。使用AAV载体观察到的FXN表达水平平均高于对照正常人脑组织中的FXN水平。在小脑齿状核也观察到FXN的表达，这是中枢神经系统的另一个区域，经常受到Friedreich共济失调的影响，通常被认为很难进行治疗。

我们的计划状态

作为Neurocrine合作的一部分，我们正在开发用于治疗Friedreich共济失调的VY-FXN01。VY-FXN01目前处于临床前开发阶段。我们和Neurocrine正在确定一个主要候选基因，它将包括衣壳、启动子和FXN转基因。我们正在完成AAV衣壳的生物分布实验，以确认静脉注射后在非人类灵长类动物中有效转导疾病靶组织的衣壳血清型。评估这些衣壳的标准包括安全性、转基因表达的总体水平以及转基因表达的解剖学和细胞分布。此外，我们还对VY-FXN01的启动子进行了优化，以获得可接受的Frataxin替代治疗指数。为了评估我们载体的治疗潜力，我们

24

目录

已经在一种新的弗里德里希共济失调基因小鼠模型上进行了测试。在这个Friedreich共济失调的临床前模型中，我们的基因治疗候选者基于多种功能测试，持久地改善了感觉功能并挽救了疾病表型。在生理和行为分析中，我们的基因治疗候选药物在单次给药后10个月以上表现出剂量依赖性和持久性反应，防止了中枢和外周疾病的进展。我们还致力于更好地了解Friedreich‘s共济失调的临床过程，识别潜在的流体生物标记物，并为未来的临床试验选择临床终点。如果我们和Neurocrine成功地确定了这一计划的主要候选者，我们计划完成IND支持研究，以评估其安全性和有效性。

肌萎缩侧索硬化症计划：VY-SOD102

疾病概述

肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经退行性疾病，会导致肌肉萎缩、痉挛和虚弱，以及言语、吞咽和呼吸障碍，随着疾病的进展，许多患者需要呼吸机支持。ALS的平均发病年龄为55岁，中位生存期约为最初症状出现后的三年。据估计，美国大约有2万名患者患有这种疾病。家族性或遗传性ALS约占ALS病例的10%，估计20%的家族性ALS是由超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变引起的。因此，据估计，美国有400-800名ALS患者是由SOD1基因突变引起的。

SOD1蛋白的正常功能是催化超氧阴离子(O2-)至过氧化氢(H2O2)和氧气(O2)。SOD1的突变已被证明导致SOD1蛋白的毒性聚集体的形成，导致运动神经元的功能障碍和死亡。由SOD1基因某些突变引起的家族性肌萎缩侧索硬化症患者比其他形式的肌萎缩侧索硬化症患者进展更快，尽管这种更快进展的原因尚不清楚。

目前只有两种FDA批准的治疗ALS的方法，赛诺菲(Sanofi)的利鲁唑(Riluzole)和依达拉奉(Edaravone)，前者被证明只有温和的疗效，延长了几个月的生命，后者被证明可以减缓日常功能的下降。

我们的治疗方法

我们认为AAV基因治疗是治疗SOD1突变引起的单基因ALS的一种有吸引力的方法。由于引起肌萎缩侧索硬化症的SOD1基因突变是毒性功能获得突变，我们认为我们可以采用AAV基因治疗方法，以抑制SOD1基因的表达为目标。此外，主要的靶细胞-运动神经元-驻留在脊髓内，我们相信通过实质内注射和其他给药途径，AAV基因治疗可以有效地转导脊髓。VY-SOD102的作用机制是下调运动神经元中SOD1的表达，从而潜在地降低与突变蛋白相关的毒性水平，减缓功能衰退，延长呼吸机非依赖生存时间。

我们相信，也有可能利用我们的方法来治疗其他基因定义的肌萎缩侧索硬化症。

以SOD1为靶点治疗单基因ALS的临床前研究

我们的临床前研究结果表明，在治疗单基因ALS时，采用实质内AAV载体向脊髓支架内注射靶向突变型SOD1的方法治疗ALS。在被用作动物模型的小型猪中，由于它的脊髓大小与人脊髓相似，在脊髓实质内注射携带旨在抑制SOD1表达的转基因的AAV载体后，观察到SOD1表达显著下调。使用VY-SOD102的这一新的给药途径使脊髓中SOD1 mRNA平均减少了70%和50%。

25

目录

颈部和胸部分别是呼吸功能的关键区域，82%位于颈部注射部位附近。此外，VY-SOD102使腰部SOD1 mRNA减少了22%。

SOD1基因的敲除也被报道在ALS动物模型中提供显著的生存益处。如下面的例子所示，与对照组相比，使用AAV载体抑制突变的人SOD1基因表达的SOD1突变小鼠的中位生存期延长了87天。

提高SOD1基因敲除后的生存能力(1)

GRAPHIC

(1)经麦克米伦出版有限公司许可再版：福斯特等人，分子疗法(2013)，21(12)；2148-2159，版权所有(2013)。紫色线条代表接受AAV基因治疗的小鼠，灰色线条代表对照小鼠。

这些研究为我们用VY-SOD102治疗SOD1突变引起的单基因ALS提供了原则证明。

我们的计划状态

2016年末，在筛选了一系列衣壳、microRNA表达盒(一段DNA片段，包含选择性靶向SOD1基因表达的序列)和编码有效载荷后，我们确定VY-SOD101为主要的临床候选基因。我们筛选了100多个RNAi序列，每个序列由一个

26

目录

在下图中插入条带，并成功识别了多个针对SOD1的高效RNAi序列，如下图中的黄色条所突出显示的那样：

SOD1基因敲除的miRNA靶序列研究进展

GRAPHIC

针对SOD1基因表达的最有效的RNAi序列在多个microRNA表达盒和许多载体基因组配置中进行了评估。我们已经完成了必要的实验，以评估这些潜在的候选线索，标准包括安全性、选择性、有效性以及microRNA处理的效率和精确度。

2017年底，我们启动了更多的临床前研究，以进一步优化我们的ALS计划的治疗方法，包括探索更多的给药途径和在大型动物模型中使用新型AAV衣壳。在这些研究的基础上，我们选择了VY-SOD102作为我们的主要候选者。VY-SOD102是我们治疗单基因形式肌萎缩侧索硬化症的临床候选药物，它由AAV衣壳和专有转基因组成，该转基因利用RNA干扰途径选择性地降低或降低SOD1 mRNA的水平。VY-SOD102有可能持久地降低脊髓中有毒突变SOD1蛋白的水平，以减缓疾病的进展。在2018年末和2019年初，我们公布了VY-SOD102的数据，该数据采用了一种新的交付模式，包括椎板切除后一次性输液到脊髓的颈部区域。此前报道的临床前数据包括哥廷根迷你猪脊髓中SOD1 mRNA的显著减少，这种迷你猪的脊髓长度和直径与人类脊髓相似。使用VY-SOD102的这种新的给药方法在给药后四周产生了整个脊髓SOD1 mRNA的显著减少，且耐受性良好。2019年6月，随着我们与赛诺菲Genzyme基因治疗关系的重组，我们决定将资源重新分配给我们的亨廷顿计划和新的发现努力。在提交IND申请将VY-SOD102推向临床开发之前，我们可能会寻找合作伙伴来推进我们的SOD1临床前计划。我们目前正在进行临床前研究，以便在非人类灵长类动物中使用VY-SOD102产生数据，并提供替代给药途径。

Tau计划

疾病概述

在健康人中，tau是一种丰富的可溶性细胞质蛋白，它与微管结合，微管是细胞中的关键结构蛋白，促进其稳定性和功能。在阿尔茨海默病和其他牛磺酸疾病中，tau聚集并形成不溶性的含有tau的神经原纤维缠结。Tau病理沿着大脑中不同的解剖路径逐渐扩散，与许多tauopathy的疾病进展和严重程度密切相关，包括阿尔茨海默病(alzheimer‘s disease)、功能性血小板减少性紫癜(FTD)和原发性血小板减少性紫癜(PSP)。此外，tau基因的突变已被证明会导致遗传性的tauopathy，包括FTD和PSP。因为在阿尔茨海默病和其他tau病中tau的病理程度与神经变性、突触丧失和认知的严重程度密切相关。

27

目录

预防、减少或减缓tau病理发展的努力已成为治疗这些疾病的重要策略。

在之前的动物模型临床前研究中，尽管在三到六个月内每周或每两周全身注射高剂量的抗tau单克隆抗体，但只有很低水平的抗体到达大脑，导致tau病理略有减少约40-50%。在使用非常高和频繁的系统剂量的这些抗体治疗后，tau病理的这种不完全和适度的减少可能会给患有各种tau病的人类带来治疗挑战。为了解决这些局限性，我们的tau计划试图开发AAV基因疗法，将针对tau的单克隆抗体输送到大脑，作为治疗阿尔茨海默病和其他tau相关神经退行性疾病的潜在新疗法。

我们的计划状态

Tau项目目前处于临床前阶段。2018年2月，我们签订了AbbVie Tau合作协议，用于研究、开发AAV基因治疗产品并将其商业化，用于治疗中枢神经系统疾病和其他与tau蛋白在人脑中聚集缺陷或过度聚集相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。AbbVie Tau合作协议于2020年8月全部终止。关于终止，我们有义务进行某些过渡活动，包括向AbbVie转移某些根据合作产生的数据和报告，以及与合作中调查的某些化合物和候选产品有关的任何监管申报文件。所有这些活动都是在2020年9月30日或之前完成的。作为终止的结果，我们已经解除了合作项下未来的研究和开发义务。限制任何一方或其任何附属公司直接或间接利用任何针对tau蛋白的矢量化抗体化合物，以及限制我们单独或与任何第三方联合直接或间接利用针对tau蛋白的指定抗体的排他性条款也已终止。每一方都为对方在联合知识产权中的利益保留了免版税的独家许可，以利用它对合作做出的贡献的抗体，并保留了用于任何其他目的的联合知识产权的免版税非独家许可。此外，AbbVie已经向我们授予了全球范围内的、免版税、可转让、可再许可(尽管有多个级别)的许可(自AbbVie协作终止之日起生效), 获得AbbVie对联合知识产权的兴趣的独家许可，以开发在合作下调查的研究化合物或候选产品，这些化合物或候选产品不编码AbbVie贡献的抗体，也不包括AbbVie或其附属公司拥有的活性药物成分，用于所有人类诊断、预防和治疗用途。我们没有义务偿还从AbbVie收到的与签订AbbVie Tau合作协议相关的预付款，但我们不再有资格获得期权付款、里程碑付款或根据该协议支付的特许权使用费。

终止后，我们继续推进与载体抗体相关的研究和开发工作，包括由AAV或其他病毒载体基因组组成的载体抗体化合物，这些载体基因组编码一个或多个针对tau蛋白并与tau蛋白结合的抗体。我们目前正在评估单独或与其他潜在合作者一起推进这些努力的选择。

未来计划

我们正在评估可以通过应用基因替代或基因敲除方法使用AAV基因疗法治疗的其他严重神经疾病，并积极探索可以利用AAV载体的其他潜在治疗方法。

协作和许可协议

神经分泌协作

2019年1月，我们签订了Neurocrine合作协议，对我们的某些AAV基因治疗产品进行研究、开发和商业化。根据Neurocrine协作协议，在适用的等待期到期或终止，并收到任何必要的批准或许可(包括反垄断审查)后，我们同意合作实施四个协作计划，我们指的是这四个协作计划

28

目录

我们将其统称为Neurocrine计划：用于治疗帕金森病的VY-AADC计划、用于治疗Friedreich‘s共济失调的FA计划(包括开发VY-FXN01候选产品)以及VY-AADC计划(我们称为Legacy计划)和Discovery计划。

协作和许可证

根据Neurocrine合作协议的条款，在我们根据协议保留的权利的约束下，我们同意与Neurocrine合作，并向我们的某些知识产权授予独家的、有版税的、不可转让的、可再许可的许可证，用于所有人类和兽医诊断、预防和治疗用途，用于基因治疗产品的研究、开发和商业化，在(I)VY-ADC计划下，在全球范围内，我们称之为合作产品(Ii)在美国和“神经分泌合作协议”(Neurocrine Collaboration Agreement)在FA计划方面仍然有效的所有国家的FA计划；以及(Iii)在全球范围内的每个探索计划。

作为2019年6月赛诺菲Genzyme终止协议的结果，我们获得了亨廷顿计划的全球权利和FA计划的美国以外的权利。根据Neurocrine合作协议，我们随后将FA项目的前美国权利转让给了Neurocrine。为了促进我们将前美国对FA计划的权利转让给Neurocrine，我们和Neurocrine修改了Neurocrine合作协议，我们收到了Neurocrine支付的500万美元。

​

根据双方同意的、由联合指导委员会(JSC)监督的开发计划，除某些例外情况外，我们对每个计划的过渡事件之前的每个Neurocrine计划的实施负有运营责任，如下所述，并要求我们使用商业上合理的努力来开发协作产品。Neurocrine已同意根据商定的预算为每个Neurocrine计划承担我们在开展这些活动时产生的所有费用。如果我们违反了我们的发展责任或在某些情况下发生了控制权变更，Neurocrine有权利但没有义务承担此类Neurocrine计划下的活动。

​

在每个Neurocrine计划的特定事件或过渡事件发生时，Neurocrine同意承担我们对此类Neurocrine计划的开发、制造和商业化活动的责任，并支付未来净销售额的里程碑和特许权使用费，如下所述。对于每个传统计划，我们被授予在特定事件或共同触发事件发生时共同开发和共同商业化此类Neurocrine计划的选择权或共同选择权。我们同意，在行使共同选择权时，与Neurocrine或共同合作协议达成成本和利润分享安排，并(I)共同开发此类Neurocrine计划或共同合作产品的合作产品并将其商业化，(Ii)分担其成本、利润和亏损，以及(Iii)在适用的共同合作协议有效期内丧失某些里程碑和美国净销售额的特许权使用费。过渡事件是：(I)关于VY-AADC计划，我们收到了正在进行的VY-AADC Restore-1阶段2临床试验(NBIB-1817)的背线数据；(Ii)关于FA计划，我们收到了FA计划候选产品的初始第一阶段临床试验的背线数据；以及(Iii)关于每个Discovery计划，我们准备了IND申请，并且Neurocrine批准了将提交给共同触发事件是：(I)关于VY-AADC计划，我们收到正在进行的VY-AADC RESTORE-1阶段2临床试验的背线数据(NBIB-1817)；以及(Ii)关于FA计划，JSC确定的适用开发计划中指定的里程碑或指标的实现情况。

根据Neurocrine协作协议，除指定的例外情况外，我们和Neurocrine同意：(I)对于VY-AADC计划的协作产品，Neurocrine和我们各占50%的利润和亏损；(Ii)对于来自FA计划的协作产品，Neurocrine和我们各占60%和40%的利润和亏损；(I)对于来自VY-AADC计划的协作产品，我们和Neurocrine的共同选择权下的利润和亏损将分别分配给Neurocrine和我们分别为50%和50%；然而，只要Neurocrine有权在FDA接受提交BLA后的特定时间内选择向我们支付3500万美元的费率转换费用，以将VY-AADC计划的拨款更改为Neurocrine的55%和我们的45%。双方同意，在事先书面通知Neurocrine和Neurocrine后，每个共同-公司协议将赋予我们以任何理由终止的权利，以及在我们变更控制权时在某些情况下终止的权利。

29

目录

治理

根据Neurocrine协作协议，我们的研究和开发活动将根据各方同意的计划逐个项目进行，并由JSC监督，JSC由双方同等数量的代表组成。司法人员叙用委员会可以将其职权范围内的事项转授给司法人员叙用委员会的小组委员会。此外，“神经分泌协作协议”还设立了工作组，按主题逐一处理具体事项。如果工作组或小组委员会不能在规定时间内就其职权范围内的事项达成一致，该事项应按顺序提交联委会，然后提交缔约方的执行干事。如果主管人员无法解决问题，则(I)对于每个遗留计划，除特定的例外情况外，(A)Neurocrine有权在我们对该等Co-Co产品行使我们的Co-Co期权之前，或者如果该Co-Co期权到期或未行使，则有权解决该事项；以及(B)在我们及时行使我们的Co-Co期权之后，视该事项的主题而定，在某些情况下，Neurocrine或双方或JSC以及(Ii)对于Discovery计划，除特定例外情况外，Neurocrine有权解决此类问题。

候选人选拔

双方已承诺就一份最多8个目标基因或目标的名单达成一致，Neurocrine有权从这些基因或目标中为两个发现项目提名目标。探索计划提名的目标必须得到JSC或执行官员的一致同意。

制造业

在Neurocrine计划的过渡活动之前，我们负责为该计划制造任何协作产品。交接活动结束后，双方应根据任何适用的合作协议条款协商制造和供应责任。

财务术语

根据Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine已经向我们支付了1.15亿美元的预付款。关于Neurocrine合作协议，Neurocrine还支付了5000万美元作为股权购买我们普通股4179,728股的对价。Neurocrine协作协议规定，Neurocrine根据(I)VY-AADC计划、(Ii)FA计划(最高1.95亿美元)和(Iii)两个Discovery计划中的每个Discovery计划(每个Discovery计划)向我们支付的协作产品的开发里程碑付款总额最高为1.7亿美元；(Ii)FA计划最高为1.95亿美元；以及(Iii)两个Discovery计划中的每项计划最高可达1.3亿美元。我们可能有权为每个协作产品获得总计2.75亿美元的商业里程碑付款，所有Neurocrine计划的商业里程碑付款总额上限为11亿美元。

Neurocrine还同意根据未来合作产品的净销售额向我们支付特许权使用费。适用于美国境内和境外净销售额的这些特许权使用费百分比的范围是：(I)VY-AADC计划的使用费百分比分别为十几岁至三十岁和低至二十岁；(Ii)FA计划的专利使用费百分比分别为低青少年至高青少年和高个位数至青少年中期；以及(Iii)每个Discovery计划的使用费百分比，从高个位数到十几岁中期以及从中个位数到低个位数的范围是：(I)对于VY-AADC计划，分别是从十几岁到三十岁和从低到二十岁；(Ii)对于FA计划，分别从低至十几岁到高至十几岁；以及(Iii)对于每个Discovery计划，从高个位数到十几岁中期和从中个位数到低在逐个国家/地区和逐个计划的基础上，版税支付将从协作产品的第一次商业销售开始，终止于(A)涵盖协作产品或其在该国家/地区的使用方法的最后一项专利到期时，(B)自协作产品在该国家/地区首次商业销售起10年内，以及(C)在该国家/地区的法规排他性到期或版税期限届满时。在特定情况下，版税支付最高可减少50%，包括与协作产品相关的专利权到期、生物相似产品在给定国家/地区获得批准或需要向与任何协作产品的开发和商业化相关的第三方支付许可费。此外，授予Neurocrine的许可应在适用于该国家/地区的此类协作产品的版税期限到期后，自动转换为按国家/地区和产品的全额支付、非版税负担、永久、不可撤销、独家许可。

30

目录

知识产权

根据Neurocrine合作协议的条款，除其中规定的例外情况外，每一方都拥有其员工或代理人在合作过程中单独取得的所有知识产权的全部权利、所有权和权益。双方共同拥有双方雇员或代理人共同制造或发明的所有知识产权的所有权利、所有权和利益。.

排他性

在Neurocrine合作协议期限内，任何一方及其各自的任何附属公司均不得直接或间接开发针对合作产品所针对的目标的任何基于AAV的基因治疗产品，但符合特定的例外情况，包括双方进行基础研究活动。

​

终端

除非较早终止，否则Neurocrine合作协议将于(I)在相关地区内所有国家/地区的协作产品的版税期限最后一次到期或(Ii)所有Co-Co协议到期或终止时(以较晚者为准)到期。Neurocrine可以通过提供至少(A)180天的提前通知(如果该通知是在终止适用的协作产品首次商业销售之前提供的)或(B)如果该通知是在终止适用的协作产品的首次商业销售之后提供的提前一年的通知(如果该通知是在终止适用的协作产品的首次商业销售之后提供的)，来全部或逐个计划或逐个国家终止Neurocrine协作协议。如果Neurocrine质疑我们某些知识产权的有效性或可执行性，我们可以在特定条件下终止Neurocrine合作协议。在治疗期的限制下，任何一方在另一方发生全部或部分实质性违约的情况下，均可在特定条件下终止Neurocrine合作协议。

 

在某些情况下终止后，Neurocrine已同意向美国授予某些Neurocrine知识产权的许可证，但须经双方协商确定此类知识产权的使用费费率。在我们违反Neurocrine计划的情况下，如果此类终止发生在过渡事件之后，则(I)如果该计划的合作协议生效，则Neurocrine可以终止该计划的合作协议，并且我们将不再拥有关于协作产品的共同开发和共同商业化权利；(Ii)在任何许可协议的约束下，Neurocrine将不再对由该计划产生的任何协作产品承担任何义务。(I)如果Neurocrine与该计划相关的合作协议生效，则Neurocrine可以终止该计划的合作协议，并且我们将不再拥有关于协作产品的共同开发和共同商业化的权利；(Ii)在任何许可协议的约束下，Neurocrine将不再对由该计划产生的任何协作产品承担任何义务。

2021年2月2日，Neurocrine通知我们，它已选择仅就VY-AADC计划终止Neurocrine合作协议，自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起生效。Neurocrine合作协议对双方在该协议下的计划仍然完全有效。由于终止，自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起，本公司授予Neurocrine的关于VY-AADC计划的许可证将到期，我们将重新获得有关VY-AADC计划的全球知识产权。该公司打算在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究赞助商和IND持有者。我们计划根据Neurocrine为回应DSMB请求而收集的额外信息，确定VY-AADC计划的潜在前进道路。

与马萨诸塞州大学签订的许可协议

2014年1月30日，我们与马萨诸塞大学(UMassus)签订了一项许可协议，根据该协议，马萨诸塞大学向我们授予了其某些许可专利在全球范围内的独家、收取版税的许可，以制造、制造、使用、出售、销售、销售和进口使用基因治疗应用程序的人类疾病领域的某些许可产品。我们的许可证受可能需要授予

31

目录

美国政府和马萨诸塞州大学保留将许可专利用于教育和研究的权利，并在我们同意的情况下，将其用于非商业性患者护理，而无需向我们支付任何赔偿。

作为根据协议授予我们的权利的代价，我们向马萨诸塞州大学预付了20万美元。我们有义务向UMASS支付(I)根据许可产品的净销售额支付的低至个位数的特许权使用费，(Ii)每年30000美元的维护费，可抵免在此期间应支付的特许权使用费，(Iii)可从该期间应支付的特许权使用费中扣除的最低年度特许权使用费支付总额，本协议头四年每年的最低应付特许权使用费总额为低至六位数，每年的最低应付总金额为中位数六位数。根据开发和监管里程碑的实现情况，对前五种许可产品按许可产品收取费用，(V)再许可收入的百分比，随时间从较低的两位数百分比下降到个位数的中位数百分比。我们还同意在两年内偿还UMasss自协议生效之日起发生的专利相关费用约70万美元。

根据协议，我们同意以商业上合理的努力开发特许产品，并将该等特许产品推向商业市场，并进一步同意某些开发里程碑。

该协议将于(I)协议下最后一款许可产品首次商业销售后至少七年或(Ii)在没有涉及许可产品的有效索赔之日(以较晚的日期为准)终止。我们有权在收到书面通知后90天内以任何理由终止协议，如果对方未能在收到书面通知后60天内纠正书面违约，我们和UMasss有权终止协议。

MASS生物制品公司与UMASS合作协议

2014年10月20日，我们与UMassics和MassBiologics签订了一项合作协议，根据协议，我们将(I)为UMassor MassBiologics实施的某些项目提供资金，(Ii)资助UMassics的某些教育项目，包括从2015年开始在我们的实验室进行博士后研究，并从2015年开始举办年度系列讲座，以及(Iii)与MassBiologics合作，建立使用cGMP制造重组AAV载体产品的可扩展流程。

2014年11月，我们同意了该协议下的第一个项目，根据该项目，我们在16个月内为MassBiologics执行的某些研发服务提供了约290万美元的资金。该项目于2015年1月开工，2016年完工。我们和UMassand/或MassBiologics可能会同意在未来开展其他项目，届时将就条款达成一致。

本协议有效期为五年，并自动续签一年。任何一方都有权在每个续约期内以任何理由向对方发出90天的书面通知后终止本协议，或在书面通知的60天内另一方发生实质性违约而未得到纠正的情况下终止本协议。

我们将拥有根据本协议产生的涵盖AAV材料的所有知识产权，无论是由我们的员工、UMassics和/或MassBiologics员工产生的，还是由我们的员工和UMassas和/或MassBiologics员工共同产生的。我们和UMassand/或MassBiologics(视情况而定)将共同拥有我们的员工和UMassics和/或MassBiologics(如果适用)的员工根据本协议产生的不包括AAV材料的任何知识产权。

竞争

生物制药行业的特点是开发新技术和专有疗法的竞争激烈而充满活力。我们成功地开发成产品并商业化的任何候选产品都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。虽然我们相信我们的基因治疗平台、产品计划、候选产品和在以下领域的科学专业知识

32

目录

虽然基因治疗和神经科学为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自各种来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和公共和私营研究机构的竞争。

我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的AAV基因疗法，包括AAVANTIBio公司、Abeona治疗公司、Adverum BioTechnologies公司、Aevitas治疗公司、Amicus治疗公司、Apic Bio公司、应用基因技术公司、Asklepios生物制药公司或AskBio公司(被拜耳收购)、Audentes治疗公司(被Aentes治疗公司收购Inc.，Lysogene SA，MeiraGTx Ltd.或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis Gene Treateies，Inc.(前身为AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，Passage Bio，Inc.，Passage Treateutics，Inc.(被礼来公司收购)，PTC Treeutics，Inc.，Regenxbio Inc.，Sarepta Treeutics，Inc.，SIO Gene Treateuies，Inc.竞争对手在基因治疗技术方面取得的任何进步都可能被用来开发可以与我们的任何候选产品竞争的疗法。

我们预计VY-AADC(NBIB-1817)将潜在地与目前市场上销售和正在开发的各种帕金森氏病疗法竞争，包括美敦力公司销售的DBS，雅培实验室(2017年从圣裘德医疗公司收购)和其他医疗设备公司，AbbVie销售的Duopa/Duodopa，以及其他新颖的非口服形式的左旋多巴，包括三菱Tanabe Pharma的ND0.帕金森病的基因治疗竞争包括由脑神经治疗生物公司开发的AAV2-GDNF和由MeiraGTx开发的AAV-GAD。SiO基因疗法公司正在开发第二代LentiVector基因疗法Axo-Lenti-PD(前身为OXB-102，于2018年从牛津生物医学公司获得许可)。

我们预计，我们的临床前项目将与开发中的各种疗法竞争，包括：

●治疗亨廷顿病的VY-HTT01将有可能与RG6042(Ionis-HTTR)竞争x)、WAVE-120101、WVE-120102和WAVE-003WAVE-003WAVE-120101、WVE-120102和WVE-003WAVE-003由浪潮生命科学有限公司和武田药业合作开发公司有限，或武田，Sangamo治疗公司与武田合作开发的锌指蛋白(ZFP)疗法，以及由uniQure开发的AAV基因疗法和Spark正在开发的基因疗法AMT-130；
●ALS的单基因形式的VY-SOD102可能会与BIIB067(Ionis-SOD1R)竞争x)由Biogen与Ionis合作，以及诺华基因疗法公司和Apic Bio，Inc.正在开发的基因疗法；治疗Friedreich共济失调的VY-FXN01将有可能与辉瑞公司、PTC治疗公司、StrideBio，Inc.与武田、AAVANTIBio，Inc.、诺华基因疗法公司和LEXEO合作开发的AAV基因疗法展开竞争
●治疗Friedreich共济失调的VY-FXN01可能会与辉瑞公司(Pfizer，Inc.)、PTC治疗公司正在开发的AAV基因疗法展开竞争，Inc.，StrideBio，Inc.与武田、AAVANTIBio，Inc.、诺华基因疗法公司和LEXEO治疗公司合作；以及
●我们的Tau计划针对包括阿尔茨海默病在内的各种疾病，PSP和FTD将有可能与罗氏基因技术公司(Roche Genentech Inc.)与AC Immune SA、礼来公司(Eli Lilly&Co.)、艾伯维(AbbVie)、Biogen和其他几家公司合作开发的tau抗体展开竞争，以及由罗氏基因技术公司(Roche Genentech Inc.)开发的反义寡核苷酸程序爱奥尼斯与生物遗传公司合作。

此外，目前从事非神经系统疾病基因疗法的公司可以随时决定开发神经系统疾病的基因疗法。

33

目录

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对候选产品的批准以及将这些候选产品商业化方面的经验也要丰富得多。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得候选产品的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的候选产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，或者更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化任何候选产品的费用之前，可能会使我们的治疗方法过时或缺乏竞争力。

生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的受试者注册，以及获得补充或必要于我们项目的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们预计，随着新产品候选产品进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何候选产品都将以有效性、安全性、管理和交付的便利性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

制造业

基因治疗产品的制造在技术上很复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的可获得性。为了满足我们目前和计划中的未来试验的要求，我们开发了一个专有的制造平台，为AAV的生产提供了一个健壮和可扩展的流程。我们正在使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV载体的技术。我们专注于开发内部流程和能力，以生产高产量和高质量的基因疗法。该工艺已经成功地转移到我们的合同制造组织，在那里它根据FDA的cGMP用于临床材料的制造。我们已经与Thermo Fisher Science和Fujifilm DiSynth BioTechnologies达成协议，进一步扩大我们的制造能力，以支持我们的基因治疗计划的发展。我们还建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，以便能够在实验室和中试规模制造高质量的AAV基因治疗载体。

我们目前与第三方签订合同，生产我们的节目材料。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。使用合同制造和依赖协作合作伙伴相对具有成本效益，并且消除了我们在开发初期对制造设施和额外员工进行直接投资的需要。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有制造和质量经验的人员来监督我们的合同制造商。

知识产权

概述

我们努力保护专有技术、发明和专有技术，以加强对我们业务发展具有重要商业意义的改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，

34

目录

无论是内部开发还是从第三方获得许可。我们还依靠与我们的专有技术平台相关的商业秘密和技术诀窍，依靠持续的技术创新和许可内的机会来发展、提高和保持我们在基因治疗领域的地位，这可能对我们的业务发展至关重要。此外，我们还可以依赖于通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们的能力：获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效的可强制执行的专利和知识产权的情况下运营。我们阻止第三方制造、制造、使用、销售、提供销售或进口我们的产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的许可证、专利或商业秘密拥有的权利的程度。在某些情况下，这些权利可能需要由第三方许可方强制执行。对于许可的和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面具有商业用途。

我们有368项专利申请在美国和其他司法管辖区待决。至少有29项专利申请已经由授予我们技术独家许可权的大学或其代表在美国和外国司法管辖区提交并正在等待中。到目前为止，已经向我们的许可方颁发了82项专利，这些许可方已经授予了我们对该技术的独家许可权。到目前为止，已经向我们的许可方颁发了117项专利，这些许可方已经向我们授予了该技术的非独家许可权，还有40项申请正在审批中。我们的政策是提交专利申请，以保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明的改进。我们为各种技术寻求美国和国际专利保护，包括：研究工具和方法、将遗传物质转化为细胞的方法、基于AAV的生物制品、设计新型AAV结构的方法、治疗感兴趣疾病的方法以及我们基于AAV的产品的制造方法。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护其他可能被用来发现和验证目标以及可能被用来识别和开发新生物产品的技术。我们在一定程度上通过保密和专有信息协议寻求保护。我们是各种其他许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发中使用特定技术的权利。

公司自有知识产权

帕金森氏病

我们拥有四个正在申请的专利家族，其中五个已颁发专利，69个专利申请针对编码AADC基因用于治疗的AAV结构。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

亨廷顿病

我们拥有6个正在申请专利的家族，其中35个专利申请针对药物组合物和靶向HTT治疗亨廷顿病的方法。这一系列的专利通常预计将于2037年开始到期，但可能会延长专利期。

肌萎缩侧索硬化症

我们拥有5个正在申请的专利家族，其中3个已颁发专利，35个专利申请针对治疗肌萎缩侧索硬化症的SOD1，我们拥有第六个专利家族的所有权，其中7个专利申请针对治疗肌萎缩侧索硬化症的药物成分和方法，以保护我们的知识产权，这些专利来自肌萎缩侧索硬化症协会的资助拨款。我们拥有一个正在申请专利的家族，其中一个专利申请针对9号染色体开放阅读框72，或C9orf72，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。

35

目录

这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

弗里德里希(氏)共济失调

我们拥有三个正在申请的专利家族，有10项专利申请，我们拥有一个正在申请的专利家族的所有权，其中有8项专利申请是针对编码Frataxin结构的AAV，用于治疗Friedreich‘s共济失调。这些专利家族授予的专利通常预计将于2036年开始到期，但可能会延长专利期限。

肌萎缩侧索硬化症、联体核病症和抗体

我们拥有11个针对抗体的正在申请的专利系列，有22项专利申请。第一个专利家族有五项专利申请，涉及中和抗体的检测方法。接下来的9个专利家族有16项专利申请，涉及矢量化抗体和其他疗法。最后一个专利家族有一项针对蛋白质矢量化增强的专利申请。这些家族授予的专利通常预计将于2036年开始到期，但可能会延长专利期。

我们有一个正在申请的专利家族，其中一个专利申请针对治疗阿尔茨海默病的药物组合物和方法。我们还有一个正在申请的专利家族，其中一个专利申请是针对药物组合物和治疗肌萎缩侧索硬化症的方法。这些家族授予的专利通常预计将于2041年开始到期，但可能会延长专利期。

我们有一个正在申请的专利家族，其中一个专利申请是针对药物组合物和治疗联核症的方法。这一家族授予的专利通常预计将于2041年开始到期，但可能会延长专利期。

神经病理性疼痛

我们拥有一个正在申请专利的家族，其中一个专利申请针对治疗神经性疼痛的药物成分和方法。这一系列的专利通常预计将于2041年开始到期，但可能会延长专利期。

可调控的表达

我们拥有两个正在申请的专利家族，其中四个专利申请是针对AAV转基因的可调控表达控制。这一专利家族授予的专利一般预计将于2036年开始到期，但可能会延长专利期限。

送货

我们拥有一个正在申请专利的家族，其中一个专利申请针对套管输送系统和使用方法。这一专利家族授予的专利一般预计将于2039年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们拥有针对轨迹阵列输送设备的两个未决专利家族的所有权权益，包括V-Tag设备和使用方法。这些专利家族授予的专利通常预计将于2037年开始到期，但可能会延长专利期限。

36

目录

工程学

我们拥有10个正在申请的专利家族，其中1个已颁发专利，29个专利申请是针对AAV生产和/或外壳的工程，我们拥有两个专利家族的所有权，其中两个专利申请是针对外壳的工程。在我们拥有的待定申请中，有一项申请是针对示踪法，用于选择具有BBB交叉和细胞特异性转导特性的AAV衣壳。还在等待的是针对使用示踪剂方法鉴定的衣壳变异体的临时申请，该方法显示出比AAV9更好的特性。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们拥有3个专利家族，其中6项已颁发专利，45项针对载体基因组工程的专利申请。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们拥有一个专利家族和一个针对基因组工程的专利申请。这一专利家族授予的专利通常预计将于2040年开始到期，但可能会延长专利期限。

生产、化学、制造和控制

我们拥有26个正在申请的专利家族，其中50个专利申请针对AAV生产和CMC。这一专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。我们拥有一个未决专利家族的所有权权益，该家族有15项针对AAV生产和CMC的专利申请。

许可知识产权

我们已经获得了针对物质成分和使用方法的专利的独家许可和非独家许可。

在人类疾病基因治疗的独家领域，我们已经授权了六个家族的专利和专利申请，这些专利和专利申请针对的是来自马萨诸塞大学的RNAi结构作为载体有效载荷，它们的设计和在神经疾病治疗中的使用。这些专利和申请系列在美国和其他地区正在申请和/或授权，包括92项已授权专利和12项申请。专利已在美国、加拿大、欧洲、以色列、日本、韩国和澳大利亚获得。一些成员国的国有化已经在德国、西班牙、法国、英国、意大利和荷兰发生。这些专利家族授予的专利一般预计将在2022年至2025年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们已经从马萨诸塞大学独家授权了针对新型AAV衣壳的三个系列的专利和专利申请。这些专利和申请系列在美国和其他地区待批和/或授权，包括35项已授权专利和22项申请。专利已在美国、欧洲和日本获得。瑞士、德国、丹麦、西班牙、法国、英国、爱尔兰、意大利、荷兰和瑞典对一些成员进行了国有化。这些专利家族授予的专利一般预计将在2030年至2035年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们已经从美国卫生与公众服务部NIH获得了针对在昆虫细胞中生产AAV的专利系列的非独家许可。这一系列专利在美国、加拿大、澳大利亚和欧洲获得授权，在德国、法国和英国进一步国有化，包括8项已授权专利。这一专利家族授予的专利一般预计将于2022年到期，但可能会延长专利期限。

我们从利兰·斯坦福初级大学董事会那里获得了一项针对新颖AAV衣壳的非独家许可专利系列。这个系列包括5项已授权的专利。这些专利家族授予的专利一般预计将从2027年开始到期，但可能会延长专利期限。

37

目录

我们从Ablexis，LLC获得了两个系列的专利和专利申请的非独家许可。这些专利和专利申请系列在美国和其他地区正在申请和/或授权，包括40项已授权专利和11项申请。专利已在澳大利亚、加拿大、欧洲、韩国、新西兰和美国获得。奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、波兰、西班牙、瑞士和英国对一些成员进行了国有化。这些专利家族授予的专利一般预计将在2029年至2030年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们已经从加州理工学院获得了针对AAV衣壳的两个非独家专利和专利申请系列。这些专利和专利申请系列在美国和国际上正在申请中，包括19项已授权专利和24项申请。专利已在美国获得授权。这些专利家族授予的专利通常预计将于2034年开始到期，但可能会延长专利期限。

商标保护

我们拥有美国注册局。第4,545,283号服务标志为Voyager Treeutics，4,621,083号服务标志为Voyager Treeutics标识，用于“基因治疗领域的药物研究和开发”。这些商标分别于2014年6月3日和2014年10月14日在美国专利商标局主册(USPTO)获得注册。

我们还拥有美国注册局。商标V-TAG和美国注册商标编号6,024,564标号为6,019,421的V-tag标识为“医疗系统，包括用于在医疗过程中引导、定位或放置诊断设备或治疗设备的外科设备，即支架、探针、针、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物，以及作为一个单元出售的相关软件，上述设备均不用于心脏消融；核磁共振兼容的医疗系统，包括用于在核磁共振引导过程中引导、定位或放置诊断设备或治疗设备的核磁共振兼容外科设备，即支架、探针、针、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物，以及作为一个单元出售的相关软件，上述均不用于心脏消融“，以及欧洲共同体V-Tag商标注册(编号017430182,2018年5月8日注册)和英国商标(UK00917430182，5月注册医疗过程中的支架、探针、针头、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物及相关软件作为一个整体出售；MRI兼容的医疗系统，由MRI兼容的外科设备组成，用于在MRI引导的过程中引导、定位或放置诊断设备或治疗设备，即支架、探针、针、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物，以及作为一个单元出售的相关软件。

我们计划注册与我们的生物制品相关的商标。

商业秘密保护

最后，在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

政府管制与产品审批

在美国，生物制品，包括基因治疗产品，根据公共卫生服务法(PHS Act)获得FDA的营销许可，并受联邦食品、药物和化妆品法(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act)的监管，或

38

目录

FDCA。除其他事项外，FDCA和PHS法案及其相应的法规都对涉及生物制品的检测、制造、安全、纯度、效力、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、进出口、报告、广告和其他促销活动进行管理。在对生物制品进行临床测试之前，必须获得FDA的批准，基因治疗产品的每一项临床研究方案都要经过FDA的审查，在某些情况下，还会通过重组DNA咨询委员会(RAC)，由美国国立卫生研究院(NIH)进行审查。生物制品根据公共卫生服务法(PHSA)的规定，通过生物制品许可证申请(BLA)被批准上市。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，组织和高级治疗办公室(OTAT)负责基因治疗的审查和评估。CBER与NIH及其RAC密切合作，后者就基因治疗问题向NIH提出建议，并参与与拟议和正在进行的基因治疗方案相关的科学、安全、伦理和社会问题的公开讨论。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。FDA还公布了有关基因治疗产品的一般指导文件、临床前评估、观察参与延迟不良事件基因治疗研究的受试者、病毒脱落、环境评估、效力测试以及基因治疗IND中的化学、制造和控制信息。FDA的指导文件提供了该机构对特定主题的当前想法，但没有法律约束力。

美国生物制品开发进程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

●根据良好的实验室操作规范(GLP)和适用的实验动物人道使用要求或其他适用法规完成非临床实验室测试和动物研究；
●按cGMPs标准编制临床试验材料；
●向FDA提交IND申请，该申请必须在人体临床试验开始前生效；
●机构评审委员会(IRB)在启动每项临床试验之前对每个临床地点进行评审；
●由机构生物安全委员会(IBC)批准，评估临床研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险；
●根据FDA的法规(通常称为良好临床实践或GCP)和保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的生物制品的安全性、纯度、效力和有效性；
●向FDA提交一份BLA以供上市批准，其中包括来自非临床试验和临床试验结果的安全性、纯度、效力和有效性的实质性证据；
●在BLA批准生产生物制品的一个或多个制造设施之前，FDA满意地完成检查，以评估是否符合cGMP，以确保该设施、方法和控制足以保持生物制品的特性、强度、质量和纯度；

39

目录

●FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床研究地点进行审计；
●FDA咨询委员会的潜在会议，以征求专家对关键问题的意见，并包括外部委员会成员的投票；
●FDA对BLA的审查和批准或许可，以及相关使用费的支付；以及
●c遵守任何审批后要求，包括实施风险评估和缓解策略，或REMS，以及进行审批后研究的潜在要求。

临床前研究

在对任何生物候选产品(包括基因治疗产品)进行人体测试之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床试验，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

关于基因治疗产品的特别规定和指南

人类基因治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证研究期的长短、FDA为确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和效力而需要纳入研究的患者数量，也不能保证这些研究中产生的数据是否可以被FDA接受以支持上市批准。NIH和FDA有一个公众可访问的数据库，即基因修饰临床研究信息系统，其中包括基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些研究的不良事件。以前，当基因治疗研究在接受NIH重组DNA研究资助的机构进行时，在IND提交给FDA之前，必须根据NIH涉及重组DNA分子的研究指南或NIH指南，向NIH生物技术活动办公室(OBA)提交方案和相关文件，并在OBA注册。对于接受NIH资金用于涉及重组DNA研究的机构的调查人员来说，遵守NIH指导方针是强制性的，但许多公司和其他不受NIH指导方针约束的机构自愿遵循了这些指导方针。根据FDA和NIH在2018年的一项提案，RAC在审查基因治疗方案方面的作用将被完全取消，赞助商将不再需要向NIH提交有关此类方案的报告。展望未来，NIH表示，RAC将继续作为NIH在基因编辑、合成生物学和神经技术等新兴领域的顾问委员会发挥作用。

FDA发布了各种关于基因治疗的指导文件，包括最近于2020年1月发布的最终指导文件，涉及基因治疗IND的化学、制造和控制信息，罕见疾病的基因治疗和视网膜疾病的基因治疗，以及2021年1月发布的神经退行性疾病人类基因治疗指南草案。虽然FDA已经表示，之前发布的这些和其他指导文件没有法律约束力，但我们认为，我们遵守这些指导文件很可能是获得我们可能开发的任何基因治疗候选产品获得批准所必需的。这些指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及基因疗法的适当临床前评估；IND应用程序中应包括的化学、制造和控制信息；测试的适当设计以衡量支持IND或BLA应用的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷进行。

40

目录

IND和IRB流程

临床研究赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些临床前试验通常在IND提交后继续进行。IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在研究开始前要求对方案进行某些修改，或者FDA在30天内将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。对于基因治疗协议，如果FDA允许IND继续进行，但RAC决定有理由对该协议进行全面的公开审查，FDA将在其IND审查完成时要求赞助商将该协议的启动推迟到RAC审查过程完成之后。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品候选产品实施临床封存。如果FDA强制实施临床搁置，则在没有FDA授权的情况下，研究可能不会重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。

支持市场应用的临床试验

临床试验涉及在合格的调查人员(通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生)的监督下，给健康的志愿者或受试者服用生物制品候选药物。临床试验是在详细说明临床研究的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床研究将被停止的停止规则。每个协议和对协议的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床研究都必须由一个独立的IRB审查和批准，该委员会在进行临床研究的每个机构或为其提供服务。评审委员会负责保障研究参与者的福利和权利，并会考虑参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床研究受试者或他或她的法律代表签署，并必须监督临床研究直到完成。此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。涉及重组或合成(或两者兼而有之)核酸分子的临床试验，如果是在接受美国国立卫生研究院资助的机构进行的或由该机构赞助的，也必须由国际生物伦理委员会(IBC)进行审查。, 一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构进行的基础和临床研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

●第一阶段。生物制品最初被引入健康的人体，并进行安全性测试。对于一些治疗严重或危及生命的疾病的产品，特别是当产品本身毒性太大而无法合乎道德地给健康志愿者使用时，最初的人体测试通常是在患者身上进行的。OTAT发布的基因治疗产品临床试验指南指出，FDA已经确定，这些产品的益处-风险比不能保证它们在健康的人体受试者中进行评估。
●第二阶段。生物产品在有限的患者群体中进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和剂量计划。
●第三阶段。在地理上分散的临床试验地点进行临床试验，以进一步评估剂量、临床疗效、效力和安全性。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。

41

目录

批准后的临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，可能会在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期的安全随访。FDA建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，要么亲自进行，要么通过问卷调查。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重的和意想不到的不良事件，来自其他研究的任何发现，在实验室动物或动物身上的测试结果，书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA，NIH和调查人员体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，或与方案或研究人员手册中列出的测试相比，临床上严重疑似不良反应发生率的任何重要增加。赞助商必须在确定该信息符合报告条件后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样地，如果某项临床试验没有按照该委员会的规定进行，或该生物制品与对病人造成意想不到的严重伤害有关，IRB可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关生物制品物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入不定性剂的风险，PHS法案强调了对属性无法精确定义的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，赞助商还必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。欧盟和其他国家也有公布临床试验信息的类似要求。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究药物的机会。FDA的规定允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在急诊和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在考虑为治疗一名患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在下列所有标准都适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在要治疗的背景或条件下并不是不合理的；以及扩大研究项目的使用。

42

目录

干预临床研究的启动、进行或完成，这些研究可能支持产品的上市批准或以其他方式影响产品的潜在开发。

赞助商必须在2期或3期研究启动的较早时间，或在药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了I期临床试验，正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者，但制造商必须制定一项内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

儿科研究

根据2003年“儿科研究公平法”，其申请或补充必须包含足够的数据，足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或申请人计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可以随时要求修改该计划。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的附加要求和程序载于“食品和药物管理局安全和创新法”。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清单，原因是儿科人群中的疾病患病率较低。国会修订了2017年FDA重新授权法案。此前，已被授予孤儿药物指定资格的药物可免除《儿科研究公平法》的要求。根据修订后的第505B条，从2020年8月18日开始，某些分子靶向癌症适应症在提交申请或申请补充时，必须提交儿科评估、豁免或延期。

美国审查和审批流程

生物制品的临床试验完成后，在该生物制品商业化销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发结果、实验室和动物研究结果、人体研究结果、有关产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。此外，根据儿科研究公平法(PREA)，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准(如果有的话)。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费。根据联邦法律，大多数申请的提交都要缴纳申请使用费，2021年联邦财政年度，需要临床数据的申请的使用费为2875,842美元。经批准的发起人

43

目录

申请还需缴纳年度计划费，2021财年的年费为336,432美元。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的候选产品的BLAS不会评估使用费，除非候选产品还包括非孤儿适应症。

在提交申请后的60天内，FDA会审查提交的BLA，以确定其是否实质上完整，然后再接受该机构提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。申请还需要以可以通过FDA电子系统处理的电子格式发布和提交。如果电子提交与FDA的系统不兼容，BLA可以被拒绝提交。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全、有效和有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新型生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会(通常是一个包括临床医生和其他专家的小组)进行审查、评估，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要实施REMS以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS, BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保临床试验是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了保证符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

最后，对于基因治疗产品，如果制造商不遵守良好的组织实践或GTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可以在FDA的法规和指南中找到，这些法规和指南管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法、设施和控制，HCT/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受体体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的传入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用的情况下，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。如果FDA决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一封完整的回复信，通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可能包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会大大限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。

44

目录

FDA可以风险管理计划的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。作为批准的条件，FDA还可能要求额外的非临床测试作为第四阶段的承诺。

FDA根据PDUFA同意的绩效目标之一是在提交后10个月内审查标准BLAS，并在提交后6个月内审查优先BLAS，随后将做出审查决定。FDA并不总是达到PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交文件中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是在cGMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。批准后，这些生产设施将接受FDA生物制品团队的每两年一次的检查，这种检查可能导致FDA Form 483缺陷观察或警告信的发布，这可能导致工厂关闭和其他更严重的处罚和罚款。在制定任何制造变更制度之前，需要确定是否需要FDA事先批准。如果不符合FDA的预期，FDA可能会限制供应，并可能采取进一步行动。年度产品报告要求每年提交。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分, 制造商被要求对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次执行的所有测试结果的摘要的放行协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。需要建立系统来记录和评估卫生保健提供者和患者报告的不良事件，并评估产品投诉。严重程度的增加或新的不良事件可能导致标签更改或产品召回。商业产品的制造缺陷可能导致产品召回。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中宣传产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准或吊销执照、临床封存、警告或无题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

45

目录

生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其经营场所，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

快车道、突破性治疗、优先审查和再生性先进治疗指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生高级治疗指定。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速通道审查，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供(且FDA必须批准)提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

其次，如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供开发和批准方面的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指派一名跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤有效地设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA在个案的基础上确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制治疗的产品反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对这类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

随着2016年12月通过的21世纪治疗法案，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性先进疗法指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性疗法可获得的好处，优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

46

目录

美国专利期恢复

根据FDA批准使用我们候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过1400年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和BLA的提交日期之间的时间的一半，加上BLA的提交日期和该申请获得批准之间的时间，减去申请人未尽到应有努力的任何时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能打算为我们目前拥有或许可的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利期，这取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

市场和数据独占性

2010年3月23日签署成为法律的2010年患者保护和平价医疗法案(ACA)包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。截至2021年1月1日，FDA已批准29种生物相似产品在美国使用。目前还没有批准可互换的生物仿制药。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。FDA预计将在短期内敲定额外的指导意见。

根据BPCIA，制造商可以提交“生物相似”或“可与”先前批准的生物制品或“参考产品”互换的生物制品许可证申请。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，FDA必须发现该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂可以在先前给药后交换，而不会增加安全风险或与独家使用参考生物制剂相关的疗效降低的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年后才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包括赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些专有期。在这一关头，还不清楚FDA认为“可互换”的产品实际上是否会被受州药剂法管辖的药房轻易取代。

孤儿药物名称和排他性

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿药物称号(ODD)，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。“孤儿药品法”(Orphan Drug Act)规定，该药物或生物制品用于治疗罕见疾病或疾病，通常是一种在美国影响不到20万人或超过20万人的疾病或疾病，并且无法合理预期在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准ODD后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途是

47

目录

由FDA公开披露。ODD不会在监管审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

如果一种具有ODD的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的生物制品，除非在有限的情况下，例如不能为患者提供该产品，或者显示出比具有孤儿独占权的产品更好的临床优势。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。

然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者对于同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示获得批准。特别是，在基因疗法的背景下，什么是构成孤儿药物排他性的“同一药物”的概念仍然在变化，FDA已经发布了指导意见草案，建议不会仅仅因为转基因或载体的微小差异就认为两种基因治疗产品是不同的药物。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的生物制品获得了比指定范围更广的适应症的上市批准，它可能没有资格获得孤儿产品独家经营权。

儿科排他性

在美国，儿科专有权是另一种非专利专有权，如果被授予，则在任何现有的监管专有权的期限(包括参考产品和孤儿药物专有期)上附加额外6个月的市场保护。如果申请赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为是公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管专营期或专利保护期延长6个月。因此，根据BPCIA，儿科专营权将适用于生物制品的现有专有期增加了6个月-即FDA将不考虑生物相似产品的申请的四年期限，以及FDA将不批准生物类似产品申请的12年期限。

其他医疗保健法

虽然我们目前市场上没有任何产品，但我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州当局的额外医疗法规和执法的约束。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规，如果我们的候选产品获得批准，我们开始商业化，其中许多法律和法规可能会变得更适用于我们。如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

此外，ACA旨在拓宽获得医疗保险的渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。关于生物制药产品，除了ACA中包含的2009年生物制品价格竞争和创新法案外，ACA还扩大和增加了医疗补助计划涵盖的药品的行业回扣，并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。

48

目录

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。2019年12月18日，第五巡回上诉法院确认了下级法院的裁决，即ACA的个人授权部分违宪，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对ACA的条款进行补充分析。此后，美国最高法院同意审理此案。此案的口头辩论于2020年11月10日进行。2021年2月10日，拜登政府撤回了司法部对这起诉讼的支持。美国最高法院预计将在2021年的某个时候做出裁决。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款的实施。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得医疗保健的机会。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对有既往疾病(包括与新冠肺炎相关的并发症)的人的保护的政策；根据医疗补助和ACA可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的示威和豁免；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的负担能力(包括对受抚养人的负担能力)的政策。

处方药的成本在美国也一直是相当大的讨论话题。到目前为止，美国国会最近已经进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。为此，特朗普总统发布了几项行政命令，旨在降低处方药产品的成本。目前尚不清楚，在拜登政府的领导下，这些命令是否会继续有效，以及在多大程度上会继续有效。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一项规则制定，允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康和安全构成额外风险，并会为消费者节省大量成本。FDA已经发布了指南草案，允许制造商进口他们自己批准在其他国家销售的FDA批准的药物(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

49

目录

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

美国“反海外腐败法”

美国“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act)禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

美国同伴诊断学的回顾与批准

如果安全有效地使用治疗药物取决于体外培养在诊断时，FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时，批准或批准该诊断，也就是所谓的伴随诊断。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据该指南，对于新药，配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准，用于治疗产品标签上指明的用途。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。

指南还解释说，在候选生物产品的临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已被批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和产品要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，则这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。该指南规定，根据研究计划和课题的细节，赞助商可以单独提交IND，或者同时提交IND和IDE。

如果FDA确定配套的诊断设备或输送设备(组合产品)对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果该配套的诊断或输送设备没有被批准或批准用于该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。配套诊断或输送设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。的回顾体外培养因此，伴随着对我们癌症治疗方法的审查而进行的伴随诊断很可能涉及FDA的药物评估和研究中心和FDA的CDRH办公室的审查的协调。

在FDCA下，体外培养诊断(包括伴随诊断)作为医疗设备进行管理。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等方面受FDCA及其实施条例和其他联邦和州法律法规的管辖。除非适用豁免，否则诊断测试需要市场推广。

50

目录

在商业销售前获得FDA的批准或批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是上市前通知(也称为510(K)批准)和上市前批准(PMA批准)。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需缴纳医疗器械产品审查费。2021年联邦财政年度，PMA审查的标准费用为365,657美元，小企业费用为91,414美元。

510(K)必须证明建议的设备实质上等同于另一个合法销售的设备，或不需要上市前批准的谓词设备。在评估510(K)时，FDA将确定该设备是否具有与谓词设备相同的预期用途，以及(I)是否具有与谓词设备相同的技术特征，或(Ii)具有不同的技术特征，以及(A)支持实质等价性的数据包含信息，包括适当的临床或科学数据，如果FDA认为有必要，这些信息可以证明该设备与合法上市的设备一样安全和有效，以及(B)它不会引起与谓词设备不同的安全性和有效性问题。大多数510(K)计划不需要临床数据才能获得批准，但FDA可能会要求提供这样的数据。FDA寻求在提交后90天内审查510(K)计划并采取行动，但如果该机构发现审查510(K)计划需要更多信息，可能需要更长的时间。如果FDA得出结论认为新设备实质上不等同于谓词设备，新设备将被归类为第III类，制造商将被要求提交PMA以销售产品。2018年7月23日，FDA的CDRH为我们的V-Tag批准了510(K)®与磁共振成像兼容的设备。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，与IND非常相似，例如，每个欧盟国家的每项临床试验都要提交临床试验申请；在日本，临床试验通知是必须的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

生物医药产品的覆盖范围、定价和报销

如果我们的产品获准上市，我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗机构。这些第三方付款人越来越多地减少医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、覆盖和报销限制以及仿制药替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

51

目录

我们的公司信息

我们于2013年6月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街75号，邮编：02139。其他业务，包括实验室空间，位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街64号，马萨诸塞州02139号和马萨诸塞州列克星敦海登大道75号。我们租赁了我们的办公和实验室空间，其中约74,000平方英尺位于马萨诸塞州剑桥市的两个地点，32,142平方英尺位于马萨诸塞州的列克星敦。我们在剑桥的租约将于2026年到期，我们在列克星敦的租约将于2031年到期。

员工与人力资本资源

截至2020年12月31日，我们在美国雇佣了177名全职员工，包括134名研发人员和45名一般和行政人员，以及两名兼职员工。我们的62名员工要么拥有医学博士学位，要么拥有博士学位。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系是积极的。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新增的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

可用的信息

我们的互联网地址是http://www.voyagertherapeutics.com.我们在以电子方式向美国证券交易委员会提交或提交这些材料后，在合理可行的情况下，尽快在我们的网站上或通过我们的网站免费提供我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告、委托书以及根据“证券交易法”第13(A)或15(D)条提交或提交的这些报告的任何修订。我们网站上的信息不是本年度报告(截至2020年12月31日)的一部分。

项目11A.   风险因素

以下风险因素和本年度报告中的10-K表格中的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注对此应慎重考虑。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本年度报告(Form 10-K)的第3页。如果以下风险之一发生了，我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景可能会受到实质性的不利影响.

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们在2020年前的每一年都出现了重大亏损，预计在可预见的未来我们将出现亏损，可能永远不会实现或保持持续的盈利能力。

我们是一家临床阶段的基因治疗公司，运营历史有限，尚未从我们候选产品的销售中获得收入。对生物技术公司的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，而且有很大的风险，即任何候选产品都将无法安全有效、无法获得监管部门的批准或无法在商业上可行。我们还没有证明有能力完成我们的候选产品的任何临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。为了将我们的候选产品商业化，我们继续在研发和其他运营方面产生巨额费用。在2020年前，我们每年都出现严重的运营亏损。我们报告截至2020年12月31日的年度净收益为3670万美元，主要是由于与终止相关的收入确认

52

目录

我们之前与AbbVie生物技术有限公司和AbbVie爱尔兰无限公司的合作，或统称为AbbVie。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们的净亏损分别为4360万美元和8830万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为275.9美元。

我们历来主要通过私募我们的可赎回可转换优先股、公开发行我们的普通股来为我们的运营融资。和战略协作，包括o您之前与赛诺菲Genzyme公司，或赛诺菲Genzyme，以及AbbVie，以及我们与Neurocrine Biosciences，Inc.，或Neurocrine的持续合作.

到目前为止，我们已经投入了几乎所有的财力来搭建我们的基因治疗平台，选择产品方案，进行研究和开发，包括我们候选产品的临床前开发，建立我们的知识产权组合，建设我们的团队，并建立战略合作伙伴关系。合作。我们预计可能需要几年时间才能实现商业化产品，如果我们能成功做到这一点的话。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度有很大的波动。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

●继续投资于我们的基因治疗平台，以优化衣壳工程和有效载荷的开发、制造、剂量和给药技术；
●与IND持有者和Restore-1临床试验赞助商Neurocrine合作，根据Neurocrine正在收集的其他信息，确定VY-AADC(NBIb-1817)作为帕金森病治疗的潜在途径对数据安全和监控委员会(DSMB)请求的回应;
●为我们的其他项目启动额外的临床前研究和临床试验，并继续研究和开发，并寻求解决VY-HTT01治疗亨廷顿病的临床搁置问题；
●在我们的战略合作下进行联合研发，为我们的某些流水线项目进行研究、开发和商业化；
●继续我们的工艺研发活动，并建立我们的研究级和商业制造能力；
●识别我们的腺相关病毒或AAV基因疗法治疗的其他神经系统疾病，并开发其他计划或候选产品；
●致力于识别和优化新型AAV外壳；
●扩大我们的制造能力；
●开发、获取和维护提供我们的AAV基因疗法的设备的监管许可，并向制造和供应这些设备的合作伙伴提供财务和运营支持，以便在我们的临床开发计划中使用；
●寻求营销和成功完成临床开发的任何我们的候选产品或设备的监管批准；
●维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；
●识别、获取或授权其他候选产品和技术；
●发展销售、市场营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何候选产品商业化；

53

目录

●扩大我们的运营、财务和管理系统和人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营；
●在我们扩大临床试验和商业化努力的同时，增加我们的产品责任和临床试验保险覆盖范围；以及
●继续运营作为一家上市公司。

由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现持续的盈利。如果出现以下情况，我们的费用将会增加：

●我们是根据美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)的要求，或者其他监管机构重新设计或修改试验或研究，或在目前预期的基础上进行试验或研究；
●在收到监管许可以开始我们计划的临床项目或使用此类临床项目所需的配套设备方面存在任何延误；或
●有任何延误吗？在我们的临床试验或候选产品的开发中招募或完成患者。

为了实现盈利并保持盈利，我们必须单独或与我们的合作者一起开发和商业化具有巨大市场潜力的候选产品，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动包括：完成候选产品的临床前研究和临床试验；获得候选产品的上市批准；开发和获得任何所需配套设备的营销批准；临床和商业规模的生产；营销和销售获得批准的产品；满足任何上市后要求，并达到市场对此类产品的足够接受程度，并从第三方付款人那里获得和维持足够的承保范围及报销额度；保护我们的知识产权组合的权益。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。

我们可能无法从候选产品的商业化中获得足够的收入，也可能永远不会持续盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与我们的协作合作伙伴成功完成当前和未来候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。我们是一家临床分期公司。我们预计在接下来的几年里不会从产品销售中获得收入，而且我们可能永远也不会成功做到这一点。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们和我们的合作者在以下方面的成功：

●完成我们的候选产品和任何必需的配套设备的临床前和临床开发，并确定新的产品候选；
●为我们完成临床试验的候选产品寻求并获得监管和市场批准；
●发布和商业化我们通过建立销售、市场营销部门获得监管和营销批准的候选产品和分销基础设施，或者可替换地，与商业化合作伙伴合作；

54

目录

●获取和如果获得批准，保持政府和第三方付款人为我们的产品候选产品提供足够的保险和补偿；
●为我们的载体和候选产品维护和增强可持续的、可扩展的、可重复的和可转让的制造流程；
●与具有财务、运营和技术能力的第三方建立和维护供应和制造关系，以在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持临床开发和市场对我们候选产品的需求(如果获得批准)；
●使我们的候选产品获得足够的市场接受度，作为一种可行的治疗方案；
●应对任何相互竞争的技术和市场发展；
●根据需要实施额外的内部系统和基础设施；
●在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中协商有利条件，并在此类合作中履行我们的义务；
●获取、维护、保护、执行和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；
●避免和抗辩第三方关于干扰或侵权的指控；以及
●吸引、招聘和退出留住合格的人才。

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本也会很高。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们重新设计或修改临床前研究或临床试验，或在我们目前预期的基础上进行临床前研究或临床试验，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发工作或其他操作。

我们预计与我们正在进行和计划中的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续或启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。自2015年11月16日首次公开募股(IPO)完成以来，我们还产生了与上市公司运营相关的成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或进行业务开发交易，我们可能会被迫推迟、减少或取消某些研究和开发计划或任何未来的商业化努力。.

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。自.起2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和可交易债务证券为$174.8百万美元。根据我们目前的运营计划，我们预计我们现有的现金、现金等价物和可出售的债务证券，以及与Neurocrine合作和许可协议(或Neurocrine合作协议)相关的开发成本预期的持续偿还金额，将使我们能够满足2022年年中之前计划的运营费用和资本支出要求。.

55

目录

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

●我们产品的产品发现、临床前研究和临床试验的范围、进度、结果和成本考生和任何必要的配套设备；
●我们研发项目的范围、进度、结果、成本、优先顺序和数量；
●我们战略合作的进展和状态，包括我们负责的任何研发成本、我们的合作者是否愿意和有能力批准他们负责的研发成本的理想预算、我们的合作伙伴可能行使任何选项来开发或许可他们可能拥有的某些产品和候选产品、我们可能从我们的合作伙伴那里收到未来的里程碑付款和版税，以及我们的合作者是否决定行使他们的权利终止全部或部分合作；
●根据我们可能成为参与方的任何其他合作协议，我们有义务偿还或有权获得临床前开发和临床试验费用的补偿，或达到里程碑或发生其他触发付款的开发；在何种程度上，我们有义务报销或有权获得报销的临床前开发和临床试验成本，或实现里程碑或发生触发付款的其他开发；
●对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
●我们有能力以有利的条件为我们的候选产品建立和维持合作、分销或其他营销安排(如果有的话)；
●准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间；
●在多大程度上我们收购或许可其他候选产品和技术，包括与这些候选产品和技术相关的任何知识产权，或者收购或投资于其他业务，例如我们在ClearPoint Neuro，Inc.(以前称为MRI干预公司)，或CLPT；
●与此相关的成本评估可能对我们的候选产品交付有用的替代设备，包括我们的潜在交付设备，如可变轨迹阵列导向器或V-Tag®；
●提高我们的制造能力以及确保商业前和商业生产的制造安排的成本；
●我们或我们的合作者在未来获得市场批准的任何候选产品的产品销售水平；
●作为一家上市公司的运营成本，满足适用的财务、监管和质量控制标准，满足医疗合规要求，以及保持足够的产品、临床试验和董事和高级管理人员责任保险覆盖范围；以及
●建立或签约销售、制造、营销、分销和其他商业化能力的成本如果我们获得监管部门的批准来销售我们的候选产品.

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能永远不会生成必要的数据或结果来维持我们的合作者的财务支持，或获得营销批准和实现产品销售。例如，我们与Neurocrine合作的某些计划的2021年拟议预算取决于这些计划在2021年第一季度的进展和状况。如果我们无法实现证明这些计划取得进展所需的里程碑，Neurocrine可能不愿在所需的水平上资助这些计划，或者根本不愿意为这些计划提供资金，这可能需要我们为这些计划提供比我们更大程度的资助

56

目录

预计，拒绝追求某些计划目标或停止一个或多个计划。我们的产品收入(如果有)以及根据我们的协作协议支付的任何商业里程碑付款或特许权使用费付款将来自销售可能在很多年内无法商业销售的产品(如果有的话)。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。因此，我们将需要继续依靠额外的融资和业务发展来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资或业务发展交易，或者根本无法获得。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生足够的产品收入来实现持续的盈利能力，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。除了我们有权从我们的合作伙伴Neurocrine获得的金额以外，我们没有任何承诺的外部资金来源，用于偿还某些研发费用，实现指定的监管和商业里程碑，以及根据我们的合作协议支付特许权使用费。如果我们通过出售股本或与股本挂钩的证券(包括可转换债券)筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有股东作为普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、获得额外资本、收购或剥离业务、进行资本支出或宣布股息。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。我们发行额外的证券，无论是股票还是债务，或者这种发行的可能性，都可能导致我们普通股的市场价格下降。此外，我们现有的股东可能不同意此类融资的条款。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。因此，这种合作、联盟或许可安排可能会导致普通股的市场价格下跌。

我们有限的经营历史可能会让我们的股东很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的公司。我们的运营历史很短，到目前为止仅限于建立我们的团队、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、确定要研究的神经疾病、推进我们的候选产品(包括交付和制造)以及进行临床前研究和临床试验。因此，如果我们有更长的经营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会那么准确。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。为了实现我们目前的目标，我们需要在未来从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

57

目录

与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险

我们的AAV基因治疗候选产品基于一项新技术，这使得预测我们候选产品的开发持续时间和成本，并随后获得监管部门批准变得困难，甚至可能不可行。目前只有两种AAV基因疗法产品在美国获得批准。在欧洲，只有两种AAV基因治疗产品获得批准。

到目前为止，我们的研究和开发努力集中在我们的基因治疗平台上，确定了我们最初的目标疾病适应症和最初的候选产品。我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的AAV基因治疗候选产品。目前，我们的候选产品VY-AADC(NBIB-1817)中只有一种处于临床开发阶段，其余的处于临床前开发阶段。AAV基因疗法是一项相对较新的技术。我们无法准确预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者这些候选产品是否会获得上市批准。不能保证我们在候选产品的临床前测试或开发过程中不会遇到问题或延迟，不能保证此类问题或延迟不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类问题或延迟能够及时或有利可图地解决(如果有利可图)。在扩大我们的制造能力方面，我们也可能遇到意想不到的问题或延误。

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的候选产品相比，基因疗法等新产品候选的监管审批过程可能更昂贵，耗时更长。在2017年8月之前，FDA从未批准过基因治疗产品。从那时起，它已经批准Spark Treeutics，Inc.(2019年被F.Hoffmann-La Roche Ltd.或Roche收购)的AAV基因治疗产品Luxturna或Spark用于遗传性失明患者，以及诺华公司AVEXIS的AAV基因治疗产品Zolgensma用于儿童脊髓性肌萎缩症患者。FDA还批准了三种非AAV基因治疗产品：诺华国际公司的Kymriah，用于儿童和年轻人的一种急性淋巴细胞白血病；Kite Pharma公司的Yescarta，或Kite Pharma，用于某些形式的非霍奇金淋巴瘤的成人患者；以及Kite Pharma公司的Tecartus by Kite Pharma，用于成人复发性/难治性套细胞淋巴瘤。在欧洲，两种AAV基因治疗产品-uniQure N.V.的Glybera或uniQure和Spark的Luxturna-已获得营销授权；然而，uniQure决定在2017年不寻求续签此类授权，并已将Glybera撤出欧洲市场。欧盟委员会还批准了四种非AAV基因治疗产品，Orchard Treeutics(荷兰)BV的Strimvelis、Kymriah、Yescarta和蓝鸟生物的ZYNTEGLO，用于治疗一种输血依赖型β地中海贫血。

例如，在2020年10月，FDA通知我们，在亨廷顿病患者中评估VY-HTT01的计划1b期临床试验的IND申请已被临床搁置，等待某些化学、制造和控制或CMC问题的解决。我们计划在2021年上半年对FDA提出的有关VY-HTT01的IND申请的额外要求提供完整的回应。我们解决临床搁置和启动VY-HTT01临床试验的能力的任何延误，都可能要求我们招致额外的临床开发成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，或者延迟或潜在地危及我们开始产品销售和从该计划获得收入的能力。

​

另外，在二零二零年十一月，主办方医疗监测和外科核心要求恢复-1阶段2临床试验的dsmb审查在正在进行的临床试验中观察到的一些临床试验参与者的某些患者核磁共振异常。。在这次审查之后，DSMB要求提供更多的患者水平的数据，并建议暂停Restore-1阶段2临床试验中的患者剂量，等待DSMB对这些额外数据的审查。为了回应DSMB暂停患者剂量的建议，我们和Neurocrine决定推迟恢复Restore-1阶段2临床试验中患者筛查的计划，直到Neurocrine提交了与这些问题相关的所需的快速IND安全报告，并且DSMB能够完成其评估。此外，在2020年12月，美国食品和药物管理局(FDA)通知说。Neurocrine表示，它已经暂停了Restore-1阶段2临床试验。2021年1月，FDA通知了Neurocrine所需的信息，以便向FDA提供与临床搁置有关的完整回应。Fda要求的信息包括对研究产品可能如何引起不良发现的评估，以及需要管理的缓解计划。

58

目录

不利的发现和支持性数据，证明候选产品继续具有有利的收益/风险概况。 DSMB在2021年1月开会审查了更多的患者数据，并要求Neurocrine提供更多信息。这些观察的临床意义目前尚不清楚，正在评估中。我们打算支持临床试验赞助商和IND持有者Neurocrine在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上提供支持。我们计划根据Neurocrine为响应DSMB请求而收集的其他信息，确定VY-AADC计划的潜在前进路径如果Restore-1阶段2临床试验的临床搁置得到解决，我们决定恢复作为VY-AADC计划临床试验赞助商的临床活动，我们可能需要承担额外的临床开发成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并延迟或潜在地危及我们开始产品销售和从该计划获得收入的能力。

​

很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或欧盟获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化。到目前为止，为数不多的监管批准可能不表明FDA、欧盟委员会或其他监管机构可能需要批准什么，或者是否需要不同或额外的临床前研究或临床试验来支持特定司法管辖区的监管批准。延迟或未能获得将潜在候选产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准所需的意外成本，可能会降低我们产生足够产品收入的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。这样的要求可能会延长监管审查过程，要求我们修改当前的研究或执行额外的研究，或者增加我们的开发成本，这反过来可能会迫使我们推迟、限制或终止某些项目。

FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)监管人类使用的生物制品。CBER内部的组织和高级疗法办公室(OTAT，前身为细胞、组织和基因疗法办公室)负责审查基因疗法和相关产品，并成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会(Ccell，Organization and Gene Treaties Consulting Committee)，为CBER的审查提供建议。

NIH资助的机构需要让他们的机构生物安全委员会(IBC)以及机构审查委员会(IRB)审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。PD-1101 1b期临床试验VY-AADC(NBIB-1817)，PD-1102第一阶段试验探索交付VY-AADC(NBIB-1817)使用后弹道，恢复-1阶段2临床试验正在多个地点进行，因此受到这些当局的监督。如果试验的方案被修改，这些试验将需要由相应的机构IRBs重新审查，任何方案或方案修改的任何延误或未能获得机构IRB的批准都可能延误、中断或限制在一个或多个参与的临床试验地点进行临床试验。例如，我们和我们的合作伙伴Neurocrine在2020年4月暂停了对新患者的筛查，以便登记参加Restore-1阶段2临床试验在FDA实施临床搁置之前，以便于IRB审查对Restore-1临床试验方案的某些修订。试验中任何患者筛查或剂量的恢复取决于VY-AADC临床搁置的解决方案(NBIB-1817)。

由我们或其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利或不可预见的发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的审批要求。同样，EMA和欧盟内个别国家的地方卫生当局可能会发布关于基因治疗药物的临床开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。EMA和美国联邦和州一级的机构都表示有兴趣进一步监管新的生物技术，包括基因疗法。此外，基因治疗产品被认为是转基因生物或转基因产品，在每个国家都有这样的监管。转基因产品类型的指定以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也是不同的。满足每个特定国家/地区的要求，并获得批准

59

目录

在这些国家开始临床试验可能会导致临床试验的开始、进行或完成的延迟。包括亚太地区在内的世界其他地区也可能面临类似的问题。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。除其他事项外，我们已要求fda提供反馈，包括VY-AADC(NBIB-1817)并对提出的关键方案进行了设计。2018年全年，我们与FDA进行了多次互动，并收到了某些需要进一步澄清的书面反馈。2018年12月，我们与FDA举行了B型会议，讨论了以下项目的总体发展和关键计划VY-AADC(NBIB-1817)。我们收到了FDA的书面反馈，包括FDA在B型会议期间收到的指导意见，建议对帕金森氏症这样的疾病进行两项充分和良好控制的临床试验。

关于我们的Neurocrine合作协议，我们同意转让对VY-AADC(NBIB-1817)帕金森氏病临床研究项目的赞助，或VY-AADC PNurocrine，要求将相关的IND申请转移到Neurocrine。过渡过程需要向美国食品和药物管理局提交更多的监管文件并进行审查。. 根据从FDA收到的反馈，我们和Neurocrine修改了Restore-1临床试验方案。方案修改包括将计划登记的患者从之前计划的42名增加到大约85名，并过渡到VY-AADC的2：1随机分配。(NBIB-1817)或假手术，分别与之前的1：1随机化相比。我们或Neurocrine可能从FDA得到的任何进一步指导都可能导致对临床的进一步修改VY-AADC(NBIB-1817)协议和协议中的额外成本或延迟VY-AADC P程序。 在Neurocrine终止了与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作协议后，Neurocrine仍然是Restore-1阶段2临床试验的赞助商和适用IND的持有者。如果对Restore-1期2临床试验的赞助转回给我们以推进该计划，这样的过渡将需要向FDA提交额外的监管文件并进行审查，并可能导致额外的成本和患者登记参加Restore-1阶段2临床试验的延迟.

如前所述，在2020年10月，FDA通知我们，在我们计划的1b期临床试验中评估亨廷顿病患者VY-HTT01的IND申请被临床搁置，等待某些CMC信息请求得到解决。我们之前曾在2017年的IND前会议上征求并收到FDA对VY-HTT01开发计划的反馈。然而，由于FDA只批准每个给定适应症的产品举行一次IND前会议，因此我们无法在2020年9月提交IND申请之前与FDA就自2017年会议以来计划的变化进行额外的正式磋商。现在我们已经收到了FDA关于临床搁置原因的具体书面反馈，我们可以安排与FDA召开一次A型会议，讨论解决潜在的CMC信息请求的步骤，如果可能的话，推进我们的VY-HTT01的临床开发。我们解决临床搁置和启动VY-HTT01临床试验的能力出现任何延误，都可能要求我们招致额外的临床开发成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并延迟或潜在地危及我们开始产品销售和从亨廷顿计划中获得收入的能力。

我们计划继续寻求FDA的指导，并将其纳入我们每个潜在临床候选药物的持续开发计划中。如果我们未能咨询监管机构或征求监管机构的指导，或无法从监管机构获得足够频繁或详细的指导，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。由于监管审批过程增加或延长以及对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们或我们的合作者造成负面影响’能够及时完成临床试验并将我们当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)。

60

目录

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能说明晚期临床试验的有效性。

我们所有的候选产品都处于早期开发阶段。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们的候选产品可能无法在临床前测试或临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在早期的临床前研究或临床试验中显示出了令人振奋的结果。此外，临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。同样，临床试验产生的中期结果不一定能预测最终结果，一项已完成的临床试验的结果可能不会在随后的类似研究设计的临床试验中重复。例如，PD-1101 1b期临床试验和单独的PD-1102第1期临床试验的数据表明，一次性使用VY-AADC(NBIB-1817)可以持续改善帕金森氏症患者的运动功能。然而，这些结果可能不能预测Restore-1阶段2临床试验或任何未来临床试验的结果。我们的一些临床试验，包括PD-1101和PD-1102临床试验，是在小患者群中进行的，没有进行盲法或安慰剂对照，因此很难预测我们在这些试验中观察到的有利结果是否会在更大、更先进的临床试验中持续或重复，例如帕金森氏症、Restore-1期2临床试验或Restore-2期3临床试验。为以后更大规模的临床试验和潜在的商业生产扩大规模, 我们从PD-1101和PD-1102临床试验中使用的新制造工艺过渡到Restore-1阶段2临床试验的新制造工艺，如下所述。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。

通过临床前研究和临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。如果更多的患者没有体验到阳性结果，如果这些结果不可重现，或者如果我们的产品随着时间的推移活性减弱，我们的产品可能不会获得EMA或FDA的批准。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会因为很多因素而遇到监管延误或拒绝，包括在产品开发期间监管政策的变化。如果不能通过在更大患者群体的晚期临床试验中证明我们产品的安全性和有效性来确认早期试验的有利结果，可能会损害我们的业务，我们可能永远不会成功实现商业化或创造产品收入。

壳核的剂量和覆盖率PD-11011b期临床试验、单独的PD-1102 1期临床试验和Restore-1 2期临床试验与之前由其他方进行的临床试验中壳胺的剂量和覆盖率不同。在Restore-1第二阶段临床试验中选择的最大载体基因组总剂量可能不能证明VY-AADC(NBIB-1817)在Restore-1阶段2临床试验中，或在潜在的Restore-2阶段3临床试验中。任何未能证明安全性或有效性的决定都可能导致在任何后续的临床试验中修改壳胺的剂量和/或覆盖范围，这样的决定可能会导致延迟实现市场授权，或者可能导致限制或完全终止该计划。.

我们的一些合作者的临床试验结果受到了在临床试验设计之前没有完全预料到的因素的负面影响。例如，在AAV2-AADC的第一阶段临床试验中看到的一些临床反应的程度，与我们之前在早期临床试验中评估的VY-AADC(NBIb-1817)类似，与以前治疗帕金森氏症的手术疗法中观察到的安慰剂效果相似。在AAV2-AADC的第一阶段临床试验中，我们看到的一些临床反应的程度类似于我们在早期临床试验中评估的VY-AADC(NBIb-1817)。因此，我们不能依赖之前的1期试验结果作为VY-AADC(NBIB-1817)治疗效果的指标。我们认为，为了增加临床获益的可能性，VY-AADC(NBIb-1817)的输注剂量和体积应该优化，以大幅增加壳核的覆盖率，壳核是VY-AADC(NBIb-1817)靶向的大脑区域。然而，目前还不可能知道我们是否正在优化这些参数，因此，我们是否能够实现壳核的充分覆盖和临床益处是不可能的。

61

目录

VY-AADC的PD-1101 1b期临床试验(NBIB-1817)结合了几个设计特征，试图增加壳核，特别是后壳核的覆盖面积。我们使用了更大的输液量和更高剂量的VY-AADC(NBIB-1817)，我们使用了ClearPoint®VY-AADC(NBIB-1817)系统可为医生提供实时、术中、磁共振成像(MRI)辅助，帮助医生通过手术给患者使用VY-AADC(NBIB-1817)。

​

在PD-1102第一阶段临床试验中，我们使用VY-AADC(NBIb-1817)的后部或头部后部给药进入壳核，而在上述PD-1101阶段1b临床试验中使用的是经额或头顶给药方法。后方入路能更好地将VY-AADC(NBIB-1817)的注入与壳核的解剖结构相匹配，从而有可能减少总手术时间并增加壳核的总覆盖率。用这种后路给药VY-AADC(NBIB-1817)迄今耐受性良好，没有严重不良反应或SAE的报道。

由于第一阶段临床开发中使用的技术的性质，以及许多可以改变的变量，这项试验产生的数据可能不能提供统计上显著或持久的临床益处的证据。例如，医生可能会在输液过程中使用套管，也就是不同长度的小管，或者可能使用不同的输液速度或输液角度。这些差异可能会影响最终到达壳核的VY-AADC(NBIB-1817)的剂量，从而导致高度可变的结果。同样，到目前为止，我们对后置分娩入路的经验有限，我们已经选择该入路作为Restore-1期2临床试验的首选手术给药途径。此外，使用后侧入路可能不会产生临床上优于经额入路的结果。

高达3.6x10的剂量12载体基因组作为最大双侧总剂量已被选择用于Restore-1期2临床试验。这一剂量水平介于PD-1101阶段1b试验的队列2和3中使用的最大总载体基因组剂量之间，考虑到使用杆状病毒系统产生的后部轨迹和载体使用的体积更大。我们以前没有在临床试验中评估过这个剂量水平。为了达到安全性、一级和二级疗效终点，为Restore-1期2临床试验选择的剂量浓度和体积可能会被修改，无论选择的剂量浓度和体积如何，我们可能永远不会达到预期的安全性和有效性结果。

Restore-1阶段2临床试验是一项随机、双盲、假手术对照试验，计划招募大约85名患者参加，这些患者被诊断患有帕金森氏症至少四年，对口服药物没有足够的反应，根据一份经过验证的自我报告的患者日记，他们白天至少有3个小时的休息时间。修订后的临床试验方案规定，患者将以2：1的比例随机分配到VY-AADC(NBIB-1817)或者是假手术。患者资格标准和方案设计，包括试验中的患者总数和接受治疗的患者数量VY-AADC(NBIB-1817)或安慰剂，在试验过程中可能会随着招募挑战、临床患者评估、数据收集、统计分析修改和其他因素(如迄今对临床试验方案的修改)而发生变化。

Restore-1阶段2临床试验的主要疗效终点是从基线到12个月的平均改善，没有麻烦的运动障碍，或者是良好的准时，根据一份经过验证的自我报告的患者日记在12个月时与安慰剂相比衡量。次要终点包括从统一帕金森病评定量表(UPDRS-II、-III评分)、帕金森病问卷(PDQ-39)中得出的日记休息时间、其他运动功能和生活质量衡量标准，以及通过参与者在临床总体印象(CGI)评分上有所改善的比例来衡量患者的整体功能。这项试验还旨在通过非运动症状量表(NMSS)来衡量非运动症状，以及安全性。主端点和次端点可以在试验期间根据协议设计的变化进行调整。

在Restore-1第二阶段临床试验期间收集的生物标记物数据包括测量壳核的覆盖范围，即大脑的特定区域VY-AADC(NBIB-1817)，并使用Fluodopa F-18通过正电子发射断层扫描(PET)测量壳核中AADC酶的表达和活性。这项试验还旨在记录患者口服左旋多巴和相关药物的日剂量的变化。

62

目录

如果该项目的赞助商转回给我们，我们将计划继续寻求FDA的指导，并将其纳入我们的临床试验计划。与FDA关于Restore-1和Restore-2临床试验计划的额外互动可能会导致当前计划的改变。

此外，我们已经并可能继续在Restore-1阶段2临床试验和计划中的Restore-2阶段3临床试验中使用我们的AAV基因治疗载体的不同制造工艺。我们已经开始生产VY-AADC(NBIB-1817)使用我们的杆状病毒/Sf9系统，而不是在HEK 293细胞中制造，HEK 293细胞用于一期临床试验。我们还开始使用我们的杆状病毒/Sf9系统来生产我们的其他候选产品，包括VY-HTT01。我们已经进行了研究，以证明当前版本和新版本之间的可比性。然而，帕金森病的Restore-1阶段2临床试验和潜在的Restore-2阶段3临床试验的结果可能与PD-1101阶段1b或单独的PD-1102阶段1临床试验的结果不同VY-AADC(NBIB-1817)使用我们的杆状病毒/Sf9系统生产，而不是使用HEK 293细胞。

我们未来可能并打算在美国以外的地点对候选产品进行临床试验，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。

到目前为止，我们只在美国进行了临床试验。然而，我们未来可能会选择进行一项或多项临床试验，或者将地点纳入美国以外的当前或未来临床试验。

虽然FDA可能会接受来自美国以外地点或临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须经过精心设计，并由合格的研究人员按照道德原则进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验或试验地点受适用的当地法律约束，但FDA是否接受数据将取决于其确定试验或试验地点是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受来自美国以外的任何试验或试验地点的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。

进行国际临床试验或使用国际试验场地所固有的其他风险包括：

●国外可能限制或限制我们进行临床试验能力的监管要求；
●遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的行政负担，包括对制药和生物技术产品和治疗的监管；
●由于医疗服务或文化习俗的差异，入选患者未能遵守临床规程或对临床数据的收集和评估不足；
●外汇波动；
●相关司法管辖区对知识产权的保护减弱或丧失；以及
●与特定外国有关的政治、经济、环境和健康风险，包括与自然资源有关的风险灾害或疾病爆发，包括目前的冠状病毒病2019年，或新冠肺炎大流行。

我们可能会在临床前研究或临床试验的开始、登记或完成过程中遇到重大延迟或困难，或者可能无法展示出令相关监管机构满意的安全性和有效性，这可能会阻止我们及时将当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)。

在获得监管部门批准销售我们当前和未来的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品的安全性和有效性。至

63

目录

在进行临床试验之前，我们必须首先完成临床前试验和研究，以支持IND申请或其他司法管辖区的类似申请。我们不能确定我们的临床前试验和研究是否及时完成或取得成功结果。我们完成临床前测试和研究的能力取决于我们获得进行此类测试和研究所需的动物和其他用品的能力。如果我们无法获得进行临床前测试和研究所需的所有动物和其他用品，我们可能无法及时或根本无法完成这些临床前测试和研究。例如，我们的一些支持IND的毒理学和其他研究需要某些非人类灵长类动物，这些非人类灵长类动物通常是从中华人民共和国或中华人民共和国进口的，而目前美国和中国之间的贸易关系使得这些非人类灵长类动物的来源变得困难。在获得足够的非人类灵长类动物以进行临床前研究和测试方面，我们已经并可能继续遇到延误。我们无法及时或根本无法获得足够的这些非人类灵长类动物的供应，可能会削弱我们完成临床前测试和研究以支持其他司法管辖区的IND申请或类似申请的能力，或者延误此类申请的提交。

此外，我们无法预测FDA或美国以外的类似监管机构是否会接受我们计划中的临床项目，或者我们的临床前测试和研究结果是否最终会支持我们临床前和临床项目的进一步发展。

例如，在2020年9月，我们向FDA提交了一份IND报告，该报告建议启动VY-HTT01在亨廷顿病患者中的1b期临床试验。2020年10月，FDA通知我们，VY-HTT01的IND申请被临床搁置，等待某些CMC信息请求的解决。虽然我们已收到FDA对这些请求的书面反馈，并计划在2021年上半年向FDA提交完整的回复，但我们不能确定这些请求是否会迅速或根本得到解决，以及何时或是否允许我们启动VY-HTT01的1b期临床试验。

我们在临床试验方面的经验也非常有限。国际足联赞助商的转让VY-AADC PNeurocrine的程序要求Neurocrine在任何地点都是Restore-1期2临床试验的赞助商. 赞助过渡需要向监管官员提交额外的监管文件并进行审查，并导致额外的成本和患者登记参加Restore-1阶段2临床试验的延迟。在Neurocrine终止了与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作协议后，Neurocrine仍然是Restore-1阶段2临床试验的赞助商和适用IND的持有者。如果恢复-1期2期临床试验的赞助商转回给我们，这样的过渡将需要向FDA提交额外的监管文件并进行审查，并可能导致额外的成本和患者登记参加Restore-1阶段2临床试验的延迟.

我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。临床试验失败可能发生在测试的任何阶段。同样，我们未来临床试验的启动可能会有延迟或困难。由于与基因治疗产品相关的额外的监管不确定性，我们没有启动RESTORE-1阶段2临床试验VY-AADC(NBIB-1817)作为帕金森氏症的一种治疗方法，直到我们与OTAT会面，讨论了我们提议的试验设计和整体开发计划。虽然我们已收到OTAT的反馈并将其适当地纳入我们的计划中，但设计的临床试验可能无法实现预期定义的主要临床终点或提供有利的效益风险比来支持生物制品许可证申请或BLA的提交或批准。如前所述，在2020年11月，主办方医疗监视器和外科核心要求恢复-1阶段2临床试验的dsmb审查在正在进行的临床试验的一些临床试验参与者中观察到的某些患者MRI异常。。在这次审查之后，DSMB要求提供更多的患者水平的数据，并建议在对这些额外数据进行审查之前，暂停Restore-1阶段2临床试验中的患者剂量。为了回应DSMB的建议，我们和Neurocrine决定推迟恢复Restore-1阶段2临床试验中患者筛查的计划，直到Neurocrine提交了与这些事项相关的所需的快速IND安全报告，并且DSMB能够完成其评估。2020年12月，美国FDA通知Neurocrine，它已经暂停了Restore-1阶段2临床试验。 DSMB在2021年1月开会审查了更多的患者数据，并将MRI异常定性为具有不确定的临床意义，并要求Neurocrine提供更多信息。

​

64

目录

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。根据FDA、EMA或其他监管机构的要求，我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或那些具有所需或所需特征的患者，以及时或根本不能完成我们的临床试验。患者登记和试验完成受到许多因素的影响，包括：

●可感知的风险和收益神经疾病的AAV基因治疗方法；
●分娩程序的感知风险，例如用于VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01的颅内输液；
●对我们的候选产品进行配方更改，这可能需要我们进行额外的临床研究，以便将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来；
●患者人数a确认病人身份的程序；
●试验的设计协议;
●资格和排除标准；
●对基因治疗载体已有抗体的患者不能参与试验；
●被研究产品候选的感知风险和收益；
●竞争疗法和临床试验的可用性；
●被调查疾病的严重程度；
●对潜在患者进行基因检测的可用性；
●为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；
●患者补偿不足；
●获得并维护患者同意的能力；
●参加试验的患者在试验结束前退出的风险；
●我们有能力找到训练有素的医生来进行这样的临床试验，特别是临床试验，如VY-AADC(NBIB-1817)RESTORE-1阶段2和RESTORE-2阶段3临床试验，在这些临床试验中，我们在历史上一直使用并预期将使用ClearPoint系统，该系统仅在美国少数学术医疗中心可用；
●这个能够商业化推出V-Tag，这是我们的实时、手术中、与MRI兼容的设备，并能够培训医生使用该设备进行临床试验；
●患者是否愿意参加安慰剂对照试验，包括使用假手术的试验；
●医生的病人转介做法；以及
●能够在治疗期间和治疗后充分监测患者。

此外，我们计划在美国、欧盟和其他司法管辖区寻求上市批准，这可能要求我们在外国进行临床试验。我们能够成功启动、注册和

65

目录

在任何外国完成临床试验都会面临许多在外国开展业务所独有的风险，包括：

●难以建立或管理与临床研究机构或CRO和医生的关系；
●临床试验的实施标准不同；
●在一些国家缺乏具有足够监管专门知识来审查AAV基因治疗方案的现有小组；
●我们无法为此类临床试验找到合格的本地合作伙伴或合作者；以及
●遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括药品和生物技术产品及治疗的监管。

如果我们很难招募到足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止一些或所有地方正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

其他可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

●延迟与监管机构或合作者就试验设计、实施、管理达成共识或临床试验的其他方面；
●延迟与预期的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议；
●在每个临床试验地点延迟开放临床试验地点或获得所需的IRB或独立伦理委员会的批准；
●由监管部门实施临床搁置，例如FDA于2020年10月搁置了我们计划中的VY-HTT01 1b期临床试验的IND申请，或于2020年12月搁置了IND关于VY-AADC(NBIb-1817)治疗帕金森氏病的Restore-1期2临床试验的临床搁置申请；或
●由于发生严重不良事件，或在检查了我们的临床试验操作或试验地点，或我们或我们的合作者做出决定后，例如暂停筛查和招募帕金森氏病的Restore-1期2临床试验的患者，或监管机构或IRBs要求暂停或终止出于各种原因进行临床研究，包括不遵守法规要求或发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
●我们、我们的合作伙伴、我们聘请的任何CRO或任何其他第三方未能遵守临床试验方案或法规要求；
●我们、我们的合作伙伴、我们聘请的任何CRO或任何其他第三方未按照FDA的良好临床实践或GCP或欧盟适用的监管指南执行；
●医生未能遵守给药方案导致不同的结果；
●我们候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟，包括与我们签约执行某些功能的第三方的延迟；
●我们的候选产品或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料的供应或质量不足或不足；

66

目录

●延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；
●临床试验地点或患者退出试验的比率高于我们的预期；
●选择需要长时间临床观察或结果数据分析的临床终点;
●收到底片或者临床试验结果不确定的；
●与候选产品相关的严重不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了其潜在的好处；
●其他发起人进行的同类药物试验发生严重不良事件的；
●需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化；或
●临床费用审判我们候选产品的数量可能比我们预期的要多。

任何无法成功启动或完成临床前研究和临床试验的情况都可能导致我们的额外成本和潜在延迟，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方更改，例如我们以前从基于HEK 293的生产系统过渡到杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，或者由于意外的临床试验结果，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与更早的版本连接起来。临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或SAE，我们可能会：

●BE延迟获得我们的候选产品的市场批准，如果我们能够做到这一点的话；
●获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
●使用包括重大使用或分销限制或安全警告的标签获得批准；
●产品的使用方式可能会发生变化；
●需要进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的上市后测试要求；
●让监管机构撤销或暂停对该产品的批准，或以风险评估和缓解战略(REMS)的形式对其分销施加限制；
●需附加警告或禁忌证等标签说明；
●被起诉或以其他方式成为争议程序的一方；或
●体验损害了我们的声誉。

67

目录

我们的候选产品或管理候选产品的流程可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻碍其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的市场审批之后导致重大负面后果。

在过去由其他人用非AAV基因治疗载体进行的临床试验中，基因治疗引起了几个显著的副作用，包括报道的白血病和死亡病例。其他潜在的副作用可能包括免疫反应和插入致癌，即在细胞生长或分裂中重要的基因附近插入功能基因导致细胞分裂失控的过程，这可能会增加恶性转化的风险。如果我们的载体显示出类似的不良反应或其他不良反应，我们可能会被要求停止或推迟我们的候选产品的进一步临床开发，或者在批准后将该产品从市场上撤回。例如，在最近发表的一篇关于肝细胞癌患者的综述中，发现一小部分AAV2包含野生型AAV2的完整基因组序列，提示AAV2可能与插入癌的发生有关。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也会引起副作用。VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01被设计成直接给药到大脑中的目标区域和细胞，需要患者接受脑部手术。将AAV基因疗法直接送入大脑是有风险的。在加州大学旧金山分校进行的前一期1期临床试验中，有3名患者因接受手术治疗而出血。VY-AADC(NBIB-1817)。参与PD-1101 1b期临床试验、单独的PD-1102 1期后弹道试验和恢复-1期2期临床试验的研究人员VY-AADC(NBIB-1817)，已经使用并可能继续使用ClearPoint系统来提供壳核中插管的准确位置，并允许实时的术中MRI来帮助医生可视化VY-AADC(NBIB-1817)在手术过程中，应尽量避免接触壳核，避免特定的血管，以降低出血的风险。到目前为止，ClearPoint系统仅用于有限的基因治疗神经外科手术。在1b期临床试验中，一名患者经历了两次SAE，肺栓塞或肺内血块，以及相关的心律失常或心律失常，这些被确定与外科手术和长时间不动有关，而不是VY-AADC(NBIB-1817)。我们可能会在未来的试验中使用V-Tag，这是我们与CLPT共同开发的一种专有的实时、手术中、与MRI兼容的设备。这种给药途径的临床数据有限。如果出现与上述手术程序相关的其他副作用，或者在使用ClearPoint系统或V-Tag时遇到问题，我们的临床试验可能会暂停或终止。

在Restore-1阶段2临床试验中，在一些参与者中观察到MRI异常。为了帮助研究赞助商Neurocrine，我们继续检查这些异常的潜在原因和临床意义。

如果将来我们无法证明此类副作用是由给药过程或相关程序引起的，或无法充分修改试验方案来解决此类副作用，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。对于“击倒”或减少基因表达或其编码蛋白生产的产品，它们对身体其他部位的影响，或“偏离目标”的效应，可能会导致不可预见的毒性。即使我们能够证明未来的任何SAE都不是与产品相关的，并且监管机构没有命令我们停止进一步开发我们的候选产品，这种情况也可能会影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保好处大于风险。这样的REMS可以包括，其中包括概述要分发给患者的产品的风险的用药指南，以及向健康护理从业者的沟通计划，或者将该产品的使用限制在受过专门培训的神经外科医生和/或特定中心。此外，最初被认为与临床试验的研究治疗无关的不良事件稍后可能会被发现

68

目录

由学习治疗引起的。如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

●监管部门主管部门可以暂停或撤回对该候选产品的批准；
●监管部门可能要求在标签上附加警告；
●我们可能会被要求改变候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；
●我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及
●我们的声誉可能受苦吧。

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

我们可能无法获得我们的任何候选产品的孤儿药物指定或独家经营权，我们为这些候选产品寻求此类指定。如果我们的竞争对手能够获得构成“同一种药物”的产品的孤儿药物专营权，并与我们的候选产品具有相同的适应症，我们可能在很长一段时间内不能让竞争对手的产品获得适用的监管机构的批准。对于我们可能获得孤儿药物指定或独家专利的产品，我们可能无法根据监管机构关于产品“同一性”的决定阻止其他类似产品的批准或上市授权。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》或《孤儿药品法》，如果一种产品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物或生物制品。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物或生物制品的成本。我们已经收到FDA的反馈，用于治疗帕金森氏病的VY-AADC(NBIB-1817)没有资格被指定为孤儿疾病，因为它在帕金森氏病早期阶段的使用潜力超过了美国20万患者的标准。在美国，用于治疗帕金森病的VY-AADC(NBIB-1817)没有资格被指定为孤儿，因为它在帕金森病早期阶段的使用潜力超过了美国20万患者的标准。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，其影响不超过欧盟10000人中的5人。此外，用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，在没有激励措施的情况下，被授予孤儿称号。, 该药物在欧盟的销售不太可能足以证明在开发该药物或生物制品方面的必要投资是合理的。我们收到了孤儿药物产品委员会的反馈，称帕金森氏症的VY-AADC(NBIB-1817)很可能不会被授予孤儿称号，因为委员会不会授予针对疾病更严重阶段的产品这样的地位。

一般而言，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这使得适用的监管当局不能批准在该市场排他期内治疗相同适应症的构成相同药物的产品的另一营销申请，但在有限的情况下除外。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们可能会被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果BLA赞助商提交的儿科数据充分回应了FDA对此类数据的书面要求，则美国的专有期可以延长6个月。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场独占，那么在欧盟的专营期可以缩短到六年。如果任何监管机构确定指定请求是

69

目录

如果产品存在实质性缺陷，或者制造商不能保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求。

我们相信，除了治疗帕金森病的VY-AADC(NBIB-1817)外，我们目前所有的项目都有资格获得孤儿药物指定。2019年3月15日，我们收到FDA的通知，VY-HTT01，一种AAV基因疗法，含有编码靶向亨廷顿蛋白信使RNA的microRNA的转基因，已被批准用于治疗亨廷顿病的孤儿药物指定。即使我们获得了候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物或生物制品可能会被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物或生物制品不是相同的药物或生物制品，或者在临床上被证明更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准另一种药物或生物制品治疗相同的疾病。特别是，在基因疗法的背景下，什么是构成孤儿药物排他性的“同一药物”的概念仍然在变化，FDA最近发布的指导意见草案表明，它不会仅仅因为转基因或载体的微小差异就认为两种基因治疗产品是不同的药物。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

●第二申请人可以在其申请书中证明其医药产品，尽管与孤儿相似已获授权、更安全、更有效或者临床疗效更好的药品；
●原孤儿药品上市授权书持有人同意再次申请孤儿药品的；
●持有原孤儿药品上市授权书的，不能足量供应。孤儿医药产品。

即使我们为候选产品寻求FDA、欧盟委员会或其他监管机构的孤儿药物指定，也不能保证监管机构会批准这种指定。此外，将我们的任何候选产品指定为孤儿药物并不能保证任何监管机构最终会批准该候选产品或阻止其他产品因适用监管机构关于产品“相同”的决定而获得上市授权。

2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的管理解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿专营期，无论其临床优势如何。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA为我们的候选产品指定的潜在突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经并可能在未来为我们的一些候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制品，初步临床证据表明，该药物或生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制品，fda和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时

70

目录

将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些药物或生物制品不再符合资格条件。

FDA为我们的候选产品指定潜在的再生药物高级疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经并可能在未来为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法(RMAT)的称号。根据21世纪治疗法案，或治疗法案，有资格获得FDA的RMAT指定的候选产品必须(I)被认为是治疗法案定义的“再生医学疗法”；(Ii)打算治疗、修改、逆转或治愈一种或多种严重或危及生命的疾病或病症；以及(Iii)初步临床证据表明，有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求。基因疗法，包括转基因细胞，导致细胞或组织的持久修饰，可能符合《治疗法》中关于再生医学疗法的定义。

​

RMAT计划旨在促进此类疗法的有效开发和加速审查。获得RMAT指定的候选产品的新药申请或BLA可能有资格通过(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点或(2)依赖于从大量地点获得的数据，获得优先审查或加速批准。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在的替代物或中间终点。已获得加速批准的RMAT指定并受到批准后要求的候选产品可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、收集更大的验证性数据集或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足这些要求。

​

2018年6月，FDA批准VY-AADC(NBIB-1817)基因疗法治疗运动波动患者的帕金森病的RMAT称号，这些患者的运动波动难以进行医疗管理。该设计基于PD-1101 1b期临床试验的数据。

​

指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的其他候选产品之一符合RMAT指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，FDA稍后可能会决定，获得RMAT指定的候选产品不再符合指定条件。或者，我们或我们的合作伙伴可以决定不继续对以前获得RMAT认证的候选产品进行临床开发，或者决定针对尚未获得RMAT认证的适应症继续开发该候选产品。

FDA的快速通道指定实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请FDA快速通道指定。VY-AADC(NBIB-1817)已被FDA授予快车道称号。我们可能会为我们的产品寻求这样的称号

71

目录

其他候选产品。快速通道指定并不能确保候选产品将获得市场批准或在任何特定时间范围内获得批准。因此，与传统的FDA程序相比，Fast Track产品可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到候选产品临床开发计划数据的支持，它可能会撤销该指定。快速通道指定本身并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

FDA的优先审查指定可能不会带来更快的监管审查或批准过程，而且无论如何，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种没有足够治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查期限。我们可能会要求优先审查我们的候选产品。FDA在是否给予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予它。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定会在批准方面带来任何优势。接受FDA的优先审查并不保证在六个月的审查周期内或之后获得批准。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻碍我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。如果我们或任何当前或未来的合作伙伴无法获得所需的监管批准，或者延迟获得所需的监管批准，我们或他们可能无法将我们的产品商业化，我们的创收能力可能会受到严重损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到美国FDA和其他监管机构以及美国食品和药物管理局(EMA)以及其他国家类似监管机构的全面监管。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方CRO来帮助我们完成这一过程。

要获得上市批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得上市批准的过程都是昂贵的；如果需要额外的临床试验，如果完全获得批准，可能需要多年时间，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。例如，在美国，获得美国市场批准的提交费用超过200万美元，未来可能会更高。在开发期间、附加法规或法规的颁布过程中，或在针对每个提交的产品申请的监管审查中，如果营销审批政策发生变化，可能会导致申请审批或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。任何营销

72

目录

我们或任何当前或未来的合作伙伴最终获得的批准可能会受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

FDA和其他机构的中断也可能延长新产品由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。特朗普政府还采取了几项行政行动，这些行动可能会对FDA从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟。

此外，2018年7月，我们从FDA设备和放射健康中心(CDRH)获得了我们潜在的递送设备V-Tag的510(K)监管许可。要使该设备可供使用，还需要额外的步骤，包括产品的制造以及符合州和联邦医疗设备的法律法规。我们希望在我们潜在的交付设备的开发和制造中依赖于第三方。例如，2018年5月，我们与CLPT签订了主服务和供应协议，规定CLPT按照我们的要求执行某些制造、供应、开发和服务，包括供应ClearPoint系统和插管设备，以及在V-Tag上进行合作。2019年3月，我们将V-Tag设备的上市前通知(510(K))许可转给了CLPT。CLPT独家负责与V-Tag相关的法规遵从性。

因此，如果我们或任何当前或未来的合作伙伴在获得批准方面遇到延误，或者我们或他们未能获得或保留对我们的候选产品和设备的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力可能会受到严重损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。

即使我们为我们的候选产品获得了任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存和提交安全及其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件或包含可能代价高昂的上市后测试(包括第四阶段临床试验)的要求，以及监控产品质量、安全性和有效性的监督。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA中的规格的情况。FDA的指导意见建议，接受某些类型基因治疗的患者要接受长达15年的潜在不良事件的随访观察。批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构将持续审查和定期检查是否符合当前良好的制造规范(CGMP)、要求以及遵守在BLA或国外营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或者该监管机构不同意该产品的促销、营销或标签，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。

73

目录

如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

●发出警告声称我们违法的信件；
●申请禁制令或者处以行政、民事、刑事处罚或者罚款的；
●暂停或者撤销监管审批；
●暂停任何正在进行的临床试验；
●拒绝批准由我们或我们的客户提交的悬而未决的BLA或类似的国外营销申请或其任何补充品协作伙伴；
●限制营销或产品的制造；
●扣押、扣留该产品或者以其他方式要求该产品退出市场的；
●拒绝允许进出口产品的；
●拒绝让我们进去供应合同，包括政府合同。

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。

生物制药行业的特点是开发新技术和专有疗法的竞争激烈而充满活力。我们成功地开发成产品并商业化的任何候选产品都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。虽然我们相信我们在基因治疗和神经科学领域的基因治疗平台、产品计划、候选产品和科学专长为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自各种来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和公共和私人研究机构的竞争。

我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的AAV基因疗法，包括AAVANTIBio公司、Abeona治疗公司、Adverum BioTechnologies公司、Aevitas治疗公司、Amicus治疗公司、Apic Bio公司、应用基因技术公司、Asklepios生物制药公司或AskBio公司(被拜耳收购)、Audentes治疗公司(被Aentes治疗公司收购Inc.、Lysogene SA、MeiraGTx Ltd.或

74

目录

MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis Gene Treatuies，Inc.(前身为AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，Passage Bio，Inc.(被礼来公司收购)，PTC Treeutics，Inc.，Regenxbio Inc.，Sarepta Treeutics，Inc.，SIO Gene Treateuies，Inc.，Solid Biosciences，Inc.，Spark Treeutics，Inc.(竞争对手在基因治疗技术方面取得的任何进步都可能被用来开发可以与我们的任何候选产品竞争的疗法。

我们预计VY-AADC(NBIB-1817)将潜在地与目前市场上销售和正在开发的各种帕金森氏病疗法竞争，包括美敦力公司销售的DBS，雅培实验室(2017年从圣裘德医疗公司收购)和其他医疗设备公司，AbbVie销售的Duopa/Duodopa，以及其他新颖的非口服形式的左旋多巴，包括三菱Tanabe Pharma的ND0.帕金森病的基因治疗竞争包括由脑神经治疗生物公司开发的AAV2-GDNF和由MeiraGTx开发的AAV-GAD。SiO基因疗法公司正在开发第二代LentiVector基因疗法Axo-Lenti-PD(前身为OXB-102，于2018年从牛津生物医学公司获得许可)。

我们预计，我们的临床前项目将与开发中的各种疗法竞争，包括：

●治疗亨廷顿病的VY-HTT01将有可能与RG6042(Ionis-HTTR)竞争x)、WAVE-120101、WVE-120102和WAVE-003WAVE-003WAVE-120101、WVE-120102和WVE-003WAVE-003由浪潮生命科学有限公司和武田药业合作开发公司有限公司，或武田，一种由Sangamo治疗公司与武田合作开发的锌指蛋白(ZFP)疗法，以及AMT-130，一种由uniQure开发的AAV基因疗法和一种由Spark开发的基因疗法；
●针对ALS单基因形式的VY-SOD102将与Biogen与Ionis合作开发的BIIB067(Ionis-SOD1Rx)以及由诺华基因疗法公司和Apic Bio，Inc.开发的基因疗法展开竞争；针对Friedreich共济失调的VY-FXN01将与辉瑞公司、PTC治疗公司、StrideBio公司正在开发的AAV基因疗法展开潜在竞争
●治疗Friedreich共济失调的VY-FXN01将可能与辉瑞公司、PTC治疗公司、StrideBio公司与武田公司、AAVANTIBio公司、诺华基因治疗公司和LEXEO治疗公司合作开发的AAV基因疗法展开竞争；以及
●我们针对包括阿尔茨海默病、PSP和FTD在内的tau病的Tau计划可能会与罗氏基因技术公司(Roche Genentech Inc.)与AC免疫公司、礼来公司(Eli Lilly&Co.，AbbVie)合作开发的tau抗体展开竞争，Biogen和其他几家公司，以及由Ionis与Biogen合作开发的反义寡核苷酸计划。

我们还知道有几家公司和机构已经或正在开发与V-Tag竞争的实时、手术中、MRI兼容的设备。PD-1101阶段1b、单独的PD-1102阶段1后道试验和VY-AADC的Restore-1阶段2临床试验(NBIB-1817)的研究人员已经并可能继续使用CLPT的ClearPoint系统。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，拥有更多的财务、技术和其他资源，如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的并购，包括最近涉及多家基因治疗公司的交易，可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作协议。如果竞争对手开发和商业化更安全、更有效、拥有更少或更少的产品，我们的商业机会可能会减少或消失

75

目录

副作用较轻，比我们可能开发的任何产品都更方便或更便宜。竞争对手也可能比我们更快或更早地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，或者可能获得孤儿药物或其他市场独家经营权，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者减少我们临床试验的可注册对象数量，以支持监管机构提交和批准我们的产品。此外，我们的竞争对手开发或获得的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。这些第三方还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点以及为患者注册临床试验方面与我们竞争。

此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多与竞争对手产品相关的专利的有效性和范围方面的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。如果我们不能有效地与潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营就会受到损害。

即使我们获得并保持FDA对我们的候选产品的批准，我们的候选产品也可能永远不会在美国以外获得批准，这将限制我们的市场机会，并对我们的业务产生不利影响。

FDA批准美国的候选产品并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构批准该候选产品，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA批准该候选产品。我们的候选产品在美国以外的销售将受到有关临床试验和上市审批的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造和营销。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期限，也可能比美国的要求更繁琐，包括额外的临床前研究或临床试验或生产控制要求。在美国以外的许多国家，候选产品必须单独批准报销，然后才能在该国批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。我们打算向EMA提交营销授权申请，以批准我们在欧盟的候选产品，但根据EMA的意见获得欧盟委员会的批准是一个漫长而昂贵的过程。即使候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会也可能限制该产品上市的适应症。, 要求在产品标签上贴上广泛的警告，或要求昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。美国和欧盟以外的国家的监管机构也有批准候选产品的要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家推出。

此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。我们任何候选产品的监管审批都可能被撤回。如果我们不遵守监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到损害。

此外，由于英国最近退出欧盟(通常称为英国退欧)，我们在英国寻求营销批准方面可能面临更高的风险。根据英国与欧盟达成的正式退出安排，英国从2020年12月31日起退出欧盟。2020年12月24日，英国和欧盟签署了《贸易与合作协定》。该协议规定了在每个司法管辖区批准和承认医疗产品的某些程序。由于英国对药品的监管框架涵盖了药品的质量、安全性和有效性，

76

目录

如果药品的临床试验、营销授权、商业销售和分销源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品和候选产品的监管制度产生实质性影响。由于《贸易与合作协议》而导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都将阻止我们在英国和/或欧盟将任何候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟寻求任何候选产品的监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或者特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

与第三方相关的风险

到目前为止，我们所有的收入都来自于我们与赛诺菲Genzyme、AbbVie和Neurocrine。我如果任何正在进行的或未来的协作协议被终止，我们的业务财务状况、运营结果和前景都可能受到损害。

2015年2月，我们签署了赛诺菲Genzyme合作协议，以利用我们在神经系统疾病基因治疗方面的综合专业知识和资产。根据赛诺菲Genzyme合作协议，我们收到了大约1.0亿美元的预付款。根据协议，我们授予赛诺菲Genzyme独家许可、开发和商业化(I)VY-AADC计划、Friedreich的共济失调计划、FA计划、亨廷顿病计划(或亨廷顿计划)和未来计划(统称为Split Region计划)的前美国权利，并授予赛诺菲Genzyme将我们的亨廷顿计划候选产品在美国共同商业化的递增选择权，以及(Ii)我们脊髓性肌萎缩症计划的全球权利。如果赛诺菲Genzyme已经行使了除VY-AADC计划之外的分割地区计划的选择权，它将被要求向我们支付选择权行使权。在协议开始时，我们有资格在实现特定的监管和商业里程碑后获得总计7.45亿美元的收入，以及根据赛诺菲Genzyme行使其选择权的计划候选产品净销售额的百分比进行分级特许权使用费支付。

2019年6月，我们和赛诺菲Genzyme签署了终止协议，终止了赛诺菲Genzyme合作协议或赛诺菲Genzyme终止协议。根据赛诺菲Genzyme终止协议的条款，赛诺菲Genzyme放弃了对亨廷顿计划、FA计划和上述未具名的未来计划的独家许可选择权，我们被解除了根据赛诺菲Genzyme合作协议在这些计划下提供研发服务的义务。结果，我们获得了亨廷顿项目的全球转播权和美国以外的足协项目转播权。根据Neurocrine合作协议，我们对FA计划的前美国权利又从我们转移到了Neurocrine Biosciences。关于赛诺菲Genzyme终止协议，我们还放弃了脊髓性肌萎缩症计划的权利。截至终止日期，我们还放弃了获得约40万美元未使用的实物服务的权利，根据赛诺菲Genzyme合作协议，我们不再有权从赛诺菲Genzyme获得任何期权付款、监管或商业里程碑付款或特许权使用费。

2018年2月，我们与AbbVie签订了独家合作和期权协议，我们称之为AbbVie Tau合作协议，用于研究、开发AAV基因治疗产品并将其商业化，用于治疗中枢神经系统疾病和其他与tau蛋白在人脑中聚集缺陷或过度聚集有关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。根据AbbVie Tau合作协议的条款，我们收到了6900万美元的预付款，并有资格获得期权行使付款、未来发展和监管里程碑付款以及在

77

目录

终止AbbVie Tau合作协议，自2020年8月3日起生效。我们继续推进与载体抗体相关的研究和开发工作，包括由AAV或其他病毒载体基因组组成的载体抗体化合物，该基因组编码靶向并结合tau蛋白的一种或多种抗体。我们目前正在评估单独或与潜在合作者共同推进这些努力的选择。如果我们为该计划寻找其他协作伙伴，我们可能无法以我们可以接受的条款及时找到合适的协作者，或者根本找不到合适的协作者。如果我们选择自行推进此计划，我们的支出将会增加，而且我们可能缺乏合适的协作合作伙伴可以提供的资源或专业知识。如果我们找不到合适的合作伙伴，或者不能或不愿意增加我们对TAU计划的财政承诺来进行其开发，我们可能不得不推迟或缩减该计划。

2019年1月，我们签订了Neurocrine合作协议，对四个项目进行研究、开发和商业化，其中包括VY-AADC计划、我们的FA计划，以及我们和Neurocrine稍后将确定的两个计划，即Discovery计划。根据协议条款，我们收到了1.15亿美元的预付款，并可能获得未来开发和监管里程碑以及特许权使用费。关于Neurocrine合作协议，Neurocrine还支付了5000万美元作为股权购买我们普通股4179,728股的对价。2019年6月，随着赛诺菲Genzyme合作协议的终止，我们和Neurocrine修改了Neurocrine合作协议，以促进我们从Sanofi Genzyme获得的FA计划的前美国权利转让给Neurocrine。关于这项修正案，我们收到了Neurocrine支付的500万美元。

根据Neurocrine合作协议的条款，在我们根据协议保留的权利的约束下，我们同意与Neurocrine合作，并向我们的某些知识产权授予独家的、有版税的、不可转让的、可再许可的许可，用于基因治疗产品的研究、开发和商业化的所有人类和兽医诊断、预防和治疗用途，我们称为合作产品，在(I)VY-ADC计划下，在全球范围内；我们把这些项目中的每一个都称为神经分泌项目，统称为神经分泌项目。

根据双方同意的开发计划(将由联合指导委员会监督)，除某些例外情况外，我们对每个Neurocrine计划的实施负有运营责任(在每个计划的特定过渡事件之前)，并要求我们使用商业上合理的努力来开发协作产品。Neurocrine已同意根据商定的预算为每个Neurocrine计划承担我们在进行这些活动时产生的所有费用。如果我们违反了我们的发展责任或在某些情况下发生了控制权变更，Neurocrine有权利但没有义务承担此类Neurocrine计划下的活动。

在每个项目发生特定事件时，Neurocrine同意承担此类项目的开发、制造和商业化活动的责任，并向我们支付未来净销售额的里程碑和特许权使用费。对于VY-AADC计划和FA计划中的每一个，我们可以选择在特定事件发生时共同开发和共同商业化此类计划。如果我们选择行使我们的共同开发和共同商业化选项，我们和Neurocrine已同意达成一项成本和利润分享安排，根据该协议，我们和Neurocrine同意为该项目共同开发和商业化协作产品，并分担其成本、利润和亏损，并且我们将在适用的共同开发和共同商业化协议有效期内放弃某些里程碑和美国净销售额的特许权使用费。如上所述，我们与协作相关的研发活动可能不会成功。Neurocrine可以在终止适用的协作产品首次商业销售之前提供至少180天的提前通知，或者在终止适用的协作产品首次商业销售之后提供至少一年的提前通知，从而完全终止Neurocrine协作协议，或者在每个计划或国家/地区的基础上终止Neurocrine协作协议。如果Neurocrine终止协议，我们将负责与Neurocrine项目相关的所有研究和开发费用，并且不会收到根据Neurocrine合作协议未来的任何里程碑付款或特许权使用费付款。

78

目录

Neurocrine可能无法成功获得我们合作产生的候选产品的批准，或者无法将所产生的产品商业化或制造。此外，Neurocrine与合作相关的目标可能与我们的最佳利益不一致。关于我们授予Neurocrine的权利，Neurocrine可能会采取对我们不利的行动，也可能会停止、减缓或剥夺其在合作下的开发和商业化努力。在任何这样的情况下，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的损害。

2021年2月2日，Neurocrine通知我们，它已选择终止仅与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作协议，自2021年8月2日起生效，我们称之为Neurocrine VY-AADC计划终止生效日期。Neurocrine合作协议对双方在该协议下的计划仍然完全有效。VY-AADC计划终止后，我们授予Neurocrine的许可证将到期，我们将根据合作协议重新获得VY-AADC计划的全球知识产权。 我们计划根据Neurocrine为响应DSMB请求而收集的其他信息，确定VY-AADC计划的潜在前进道路。

​

2019年2月，我们达成了一项合作协议，我们称之为AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement，用于研究、开发针对α-synuclein的AAV基因治疗产品，并将其商业化，用于帕金森氏症和其他突触核病等适应症。根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议的条款，我们收到了6500万美元的预付款，并有资格在AbbVie Alpha-synuclein合作协议终止(2020年8月3日生效)之前获得期权行使付款、未来发展和监管里程碑付款以及特许权使用费。我们正在继续评估我们对α-突触核蛋白计划未来的选择。如果我们为该计划寻找其他协作伙伴，我们可能无法以我们可以接受的条款及时找到合适的协作者，或者根本找不到合适的协作者。如果我们选择自行推进此计划，我们的支出将会增加，而且我们可能缺乏合适的协作合作伙伴可以提供的资源或专业知识。如果我们找不到合适的合作伙伴，或者不能或不愿意增加我们对α-synuclein计划的财政承诺来进行其开发，我们可能不得不推迟或缩减该计划。

到目前为止，我们只使用ClearPoint系统来交付我们的候选产品。虽然未来可能会使用其他交付设备，但ClearPoint系统或ClearPoint系统制造商的任何问题都可能导致我们某些候选产品的开发和商业化延迟，这可能会对我们的业务产生不利影响。

我们用于VY-AADC(NBIB-1817)的手术入路在某些方面类似于用于DBS的立体定向入路。我们方法的一个主要区别是能够使用实时的术中MRI扫描来帮助医生可视化将VY-AADC(NBIB-1817)输送到壳核的过程，以避免特定的血管，从而潜在地降低手术过程中出血的风险，并最大限度地扩大壳核的覆盖面。

参与PD-1101阶段1b临床试验、单独的PD-1102阶段1后道试验和Restore-1阶段2临床试验的研究人员VY-AADC(NBIB-1817)已经使用并可能继续使用称为ClearPoint系统的实时、术中MRI成像系统。ClearPoint系统由CLPT制造。并不是美国所有的神经外科单位都使用ClearPoint系统，而且可能使用与实时MRI成像不兼容的其他神经导航系统。研究人员已经在Restore-1阶段2临床试验中的某些位置使用了ClearPoint系统，并可能在未来的临床试验中继续使用它VY-AADC(NBIB-1817)以及任何其他直接注射到大脑的候选产品。因此，ClearPoint系统的任何问题，如发现使用ClearPoint系统导致不良事件或产品召回，或ClearPoint系统制造商CLPT的问题，如破产或由于缺乏盈利能力而决定停止生产该系统，都可能推迟我们某些候选产品的开发或商业化，包括VY-AADC(NBIB-1817)，因为目前没有其他的ClearPoint系统制造商。在美国以外，ClearPoint系统并没有在神经外科部门广泛使用或使用。

79

目录

我们已经开发了V-TAG，作为我们的实时、术中设备，它与MRI成像兼容，可以与其他神经导航系统一起使用来给VY-AADC(NBIB-1817)和其他外科手术使用VY-AADC(NBIB-1817)。我们相信，到目前为止，我们在临床试验中提供VY-AADC(NBIB-1817)所获得的经验，以及我们开发V-TAG的工作，可能会为我们的亨廷顿计划和其他项目提供AAV基因疗法。2018年7月，我们从CDRH获得了V-Tag的510(K)监管许可。要使该设备可供使用，还需要其他步骤，包括产品的制造以及符合州和联邦医疗设备的法律法规。

我们希望在我们潜在的交付设备的开发和制造中依赖于第三方。2018年5月，我们与中兴通讯就包括V-Tag在内的设备开发和制造签订了主服务和供应协议。该协议规定CLPT执行某些制造、供应、开发和其他服务，包括供应ClearPoint系统和插管装置。2019年3月，我们将V-Tag设备的上市前通知(510(K))许可转移给了CLPT，并期待与CLPT就该设备的制造和临床供应进行合作。

我们未来可能会寻求与其他第三方进行合作。如果我们无法进行这样的合作，或者如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们未来可能会寻求进行更多协作，包括销售、营销、分销、开发、许可和/或更广泛的协作协议。我们可能的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和医疗器械制造商。然而，我们可能无法以有利的条件或根本不能进行额外的合作。我们从协作中创造收入的能力将取决于我们和我们的合作者成功履行这些安排中分配给我们每个人的职能的能力。此外，我们的合作者可能有能力放弃研究或开发项目并终止适用的协议。此外，在我们的合作者负责的任何临床试验中，如果结果不成功，可能会损害公众对我们基因治疗平台的看法和前景。

我们与当前或未来任何合作伙伴的关系可能会带来几个风险，包括以下风险：

●合作者在确定他们将投入的工作和资源的数量和时间方面有很大的自由裁量权适用于这些合作；
●合作者可能未按预期或期望履行其义务；
●作为这些合作的一部分进行的临床前研究和临床试验可能不会成功；
●合作者不得对获得监管部门批准的任何候选产品进行开发和商业化，也不得基于临床前研究或临床试验结果、合作者战略重点的变化或可获得的资金或外部因素(如收购)选择不继续或续订开发或商业化计划；
●合作者可以推迟临床前研究和临床试验，为临床前研究和临床试验提供资金不足，停止临床前研究或临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床前研究或临床试验，或要求新的候选产品配方用于临床前研究或临床试验；
●我们可能无法访问或可能被限制披露有关正在合作开发或商业化的候选产品的某些信息，因此，向我们的股东告知该候选产品的状态的能力可能有限；
●合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能

80

目录

想要成功在比我们更具经济吸引力的条件下开发或商业化；
●与我们合作开发的候选产品可能会被我们的合作者视为与他们自己的产品竞争候选产品或产品，这可能会导致合作者停止为我们候选产品的商业化投入资源；
●对我们的一个或多个候选产品拥有营销和分销权利并获得监管批准的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销任何此类候选产品；
●与合作者的分歧，包括在专有权、合同解释或首选课程方面的分歧对于任何候选产品的开发，可能会导致该候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会给我们带来与该候选产品相关的额外责任或费用，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；
●合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能使用我们的专有信息以可能危害或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的方式招致诉讼；
●在根据我们的合作开发的知识产权的所有权或发明权方面可能会出现争议；
●合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；
●我们的合作协议条款可能会限制我们与其他第三方建立某些关系，从而限制我们的选择；以及
●协作可能为了合作者的方便，我们可能会被终止，如果终止，我们可能需要筹集额外的资金，以进一步开发或商业化适用的候选产品。

协作协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们的合作不能成功地开发产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金，也不会收到合作下的里程碑或特许权使用费付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。例如，我们与Neurocrine合作的某些计划的2021年拟议预算取决于这些计划在2021年第一季度的进展和状况。如果我们无法实现证明这些计划取得进展所需的里程碑，Neurocrine可能不愿意为这些计划提供所需水平的资金，或者根本不愿意为这些计划提供资金，这可能需要我们为这些计划提供比我们预期更大的资金，拒绝追求某些计划目标或停止一个或多个计划。此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的合作者参与业务合并，可能会弱化或终止任何经我们许可的候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商界和金融界的看法可能会受到不利影响。本定期报告中描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动。

在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们能否与任何未来的合作者达成最终的合作协议，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及建议的合作者对几个因素的评估。这些因素可能包括

81

目录

这些风险包括但不限于临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选对象产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性(如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对此类所有权提出挑战时可能存在的不确定性)，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订特定条款的协议。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和承担开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条款或根本无法获得的。如果我们不能达成合作，没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的基因治疗平台。如果我们向候选产品授予权利，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

我们一直依赖，我们预计将继续依赖第三方来进行、监督和监督我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，我们的业务可能会受到损害。

我们希望依靠CRO、临床试验地点和其他供应商来确保我们的临床前研究和临床试验能够正确和及时地进行。我们还可能聘请第三方(如临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员)进行或协助我们的临床试验或其他临床前和临床研发工作。虽然我们会就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响将是有限的。我们将只控制我们第三方服务提供商活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照适用的方案、法律、质量、监管和科学标准进行的。我们对这些第三方的依赖并不能免除我们的监管责任。例如，PD-1101的1b期临床试验VY-AADC(NBIB-1817)和单独的PD-1102一期临床试验，探索给药VY-AADC(NBIB-1817)使用后弹道在几个位置进行。RESTORE-1第二阶段临床试验的方案规定，临床试验将在20多个临床试验地点进行，包括神经外科和神经科患者转介地点。如果任何地点终止了特定的临床试验，我们或我们的合作者将被要求找到其他方或地点进行此类临床试验。我们可能无法找到新的团体来对我们的候选产品进行新的试验，或者为此类试验获得我们的候选产品或AAV载体的临床供应。如果我们选择将目前由我们的第三方服务提供商执行的与进行我们的临床前研究或临床试验相关的部分或全部活动内部化，或者如果由于服务提供商终止了我们的合作关系而要求我们这样做，那么我们可能需要采购更多的技术和人员来执行相关活动。我们将部分或所有相关活动内部化的努力可能不会成功，无论是在期望的时间表上，还是完全不成功。

我们和我们的第三方服务提供商必须遵守FDA的良好实验室操作规范(GLP)和实施、记录和报告启用IND的临床前研究和临床研究结果的GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求在规定的时间内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和实验室来执行这些GLP和GCP，FDA可能会在这些实验室确定我们的临床前研究和临床试验不符合GLP或GCP。如果我们、我们的合作者或我们的第三方服务提供商未能

82

目录

如果我们遵守适用的GLP或GCP，在我们未来的临床前研究或临床试验中产生的临床前或临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准相关的IND或营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。此外，我们未来的临床试验将需要足够数量的患者来评估我们候选产品的安全性和有效性。因此，如果我们、我们的合作者或我们的第三方服务提供商未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者，我们可能需要重复此类临床前研究或临床试验，这将延误监管审批过程。不遵守规定还可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

我们的第三方服务提供商不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否在我们的临床和非临床项目上投入了足够的时间、注意力、专业知识和资源。这些第三方服务提供商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果我们的第三方服务提供商未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床前研究或临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，或无法成功将我们的候选产品商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

与制造业相关的风险

基因疗法及其伴随的诊断方法是新颖、复杂且难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

基因治疗产品的制造在技术上很复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的可获得性。为了满足我们目前和计划中的未来试验的要求，我们开发了一个专有的制造平台，为AAV的生产提供了一个健壮和可扩展的流程。我们正在使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV基因治疗载体的技术。该过程已经成功地转移到我们的合同制造组织，在那里它被用于根据FDA的cGMP制造临床材料。我们还建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，以实现实验室规模的临床高质量AAV基因治疗载体的制造。

我们目前与第三方签订合同，生产我们的节目材料。我们目前正在评估我们的制造能力，虽然我们目前还没有自己的临床或商业规模的制造，但我们可能会选择建立这些能力。使用合同制造和依赖协作合作伙伴相对具有成本效益，并且消除了我们在开发初期对制造设施和额外员工进行直接投资的需要。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有制造和质量经验的人员来监督我们的合同制造商。

到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们对计划材料的制造要求。我们希望第三方制造商能够提供足够数量的我们的计划材料，以满足预期的临床试验规模需求。为了满足我们对商业制造的预期需求，我们目前与之合作的第三方可能需要扩大他们的生产规模，或者我们将需要寻找替代供应商。我们相信，我们的计划材料有其他供应来源，可以满足我们的临床和商业需求，尽管我们不能确定，如果有必要，确定并与这些来源建立关系不会导致重大延误或材料额外成本。

到目前为止，我们的第三方制造商已经达到了我们计划材料的质量标准。药品制造商必须遵守州和联邦政府严格执行的cgmp要求。

83

目录

法规，以及适用时的外国要求。如果我们或我们的合同制造组织未能遵守或记录此类法规要求，可能会导致我们临床研究项目材料的延迟或中断。如果我们或我们的制造商不遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品，这也可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的获得监管批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物制品本来就很难制造。我们的项目材料是使用技术复杂的工艺制造的，需要专门的设备和设施，高度特定的原材料、电池和试剂，以及其他生产限制。这些原料、电池和试剂中有几个是由有限数量的供应商提供的。尽管我们的目标是尽可能有后备物资和原材料、电池和试剂的供应商，但如果我们的主要来源不可用，我们也不能确定它们是否足够。关键原料、细胞系或试剂的短缺或生产过程中的技术问题可能会导致临床开发或商业化计划的延迟。我们使用的原材料组件的制造过程中的任何变化都可能对我们的制造过程造成意想不到的或不利的影响，包括延误。

可能需要配套的诊断设备来诊断遗传病或确定产品中某些成分的患者抗体水平，还可能需要复杂的、技术复杂的制造工艺。如果我们或我们的代工组织未能制造此类诊断或遵守相关法规要求或批准，我们可能会寻求将此类制造流程转移到另一家代工组织。我们可能无法及时或根本不能过渡这样的过程，我们的商业化和开发努力可能会被推迟。

延迟获得对我们或我们的合作者的制造的监管批准流程和设施或中途中断诸如此类制造业过程可能会推迟或扰乱我们的商业化努力。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产获得批准的基因治疗产品。

在我们可以开始在我们自己的设施或合作者的设施中商业化生产候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的制造过程和我们合作者的设施的监管批准。制造授权还必须获得相应的欧盟监管机构的批准。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产获得批准的基因治疗产品，因此，我们获得批准所需的时间还不确定。此外，在我们的任何候选产品获得上市批准之前，我们必须通过FDA和其他相关监管机构对我们或我们的合作者的制造设施进行的审批前检查。为了获得批准，我们需要确保我们的所有流程、方法和设备都符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审核。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合cGMP，在我们与这些第三方合作纠正违规或寻找合适的替代供应商时，我们可能会遇到生产延迟或中断的情况。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的过程中，我们有义务在生产、记录保存和质量控制上花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们不遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。

如果不遵守正在进行的监管要求，可能会导致我们暂停生产，或者采取昂贵或耗时的补救措施。

监管部门在批准销售产品后，可以随时对该产品的生产设施进行审计，或者每两年进行一次检查。如果任何此类检查或审核发现不符合适用法规，或者如果违反产品规格或适用法规的行为独立于

84

目录

在这种检查或审计中，相关监管机构可能要求采取补救措施，这些措施的实施可能代价高昂或耗时，可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭制造设施。强加给我们的第三方制造商、我们的合作者或我们的任何此类补救措施都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们的第三方制造商、我们的合作伙伴或我们未能遵守适用的cGMP法规，FDA和外国监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准待决的新产品候选申请或暂停或撤销原有的批准。这种情况可能会导致我们的业务、财务状况、经营业绩和前景受到损害。

此外，如果任何第三方制造商的供应延迟或中断，我们的临床或商业材料的供应可能会严重中断。我们已经与我们的合同制造商签订了协议，根据这些协议，我们正在就cGMP制造流程和分析方法进行合作，以生产我们的AAV候选产品。因此，如果我们无法与合同制造商达成协议，为我们的产品计划生产临床或商业材料，或者如果我们与合同制造商的协议终止，我们将不得不寻找合适的替代制造商。这可能会推迟我们或我们的合作者进行临床试验或将我们当前和未来的候选产品商业化的能力。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管部门还可能要求进行额外的试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

我们的产品或候选产品的制造过程中的任何污染，原材料、细胞或试剂短缺，或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划的延误。

鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按期生产候选产品的能力产生不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们生产过程中所需的一些原材料来自生物来源。这些原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

候选产品供应中断或库存损失可能会损害我们的经营业绩和财务状况。

我们的候选产品和产品输送设备采用技术复杂的工艺制造，需要专门的设备、高度特定的原材料和其他生产限制。这些过程的复杂性，以及政府对我们的候选产品和输送设备的制造和储存的严格标准，使我们面临制造风险。虽然发布用于临床试验或商业化的候选产品批次要进行样本测试，但某些缺陷可能要在产品发布后才能发现。此外，工艺偏差或已批准工艺更改的意外影响可能会导致这些中间产品不符合稳定性要求或规范。我们的候选产品和输送装置必须在一定温度范围内无菌环境下储存和运输。如果这些温度和环境条件偏离，候选产品或设备的实用工具的剩余保质期可能会受损，或者其有效性和安全性可能会受到负面影响，使其不再适合使用。

制造和分销困难的发生或疑似发生可能会导致库存损失，在某些情况下还会导致产品召回，从而造成声誉损害和产品责任风险。任何发现的问题的调查和补救都可能导致生产延迟、巨额费用、销售损失和新产品发布的延迟。任何成品供应的中断或损失都可能阻碍我们及时分销产品和满足客户需求的能力。存储过程中出现的任何不可预见的故障

85

目录

产品或供应的损失可能会推迟我们的临床试验，如果我们的候选产品获得批准，将导致我们失去市场份额，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

失稳获得访问或保护与我们的产品或候选产品的制造相关的知识产权可能会导致更改、延迟和/或无法制造此类产品或候选产品。

与生物制品生产相关的知识产权是复杂的。如果我们无法保持对制造技术(如我们的商业秘密)的控制，或者我们无法在足够多的司法管辖区全面保护正在进行的改进，这将影响我们生产用于商业销售的产品或用于临床前测试或临床试验的候选产品的能力，我们的开发时间表和运营时间表可能会受到不利影响。

我们目前使用昆虫细胞AAV生产系统或哺乳动物细胞系统生产我们的产品。我们知道有第三方在其产品的制造过程中也使用这些系统，并在其AAV制造系统上拥有知识产权。如果我们确定某些第三方知识产权对于我们的产品和候选产品的制造是必要的，并且无法许可或以其他方式访问该知识产权，则将影响我们生产用于商业销售的产品或用于临床前测试或临床试验的候选产品的能力，并且我们的开发时间表和运营时间表可能会受到不利影响。

与我们的业务运营相关的风险

我们在确定或发现其他候选产品的努力中可能不会成功，也可能无法利用可能具有更大商业机会或更有可能成功的计划或候选产品。

我们业务的成功取决于我们识别、开发和商业化通过我们的基因治疗平台产生的候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。虽然VY-AADC(NBIB-1817)如果我们的产品目前处于临床开发阶段，而我们的其他候选产品处于临床前开发阶段，我们可能会因为几个原因而无法确定其他潜在的临床开发候选产品。例如，我们的研究可能无法成功确定潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，可能在商业上不可行于制造，或者可能具有其他可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的特征。

此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻找某些计划或候选产品或后来证明具有更大商业潜力的指示的机会。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。或者，我们也可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。我们目前的几个临床前项目以前都是与第三方合作的一部分。虽然我们已经在这些项目上投入了大量资源，但我们未来可能会决定停止其中一个或多个项目的开发活动。

如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们未来的成功取决于我们能否留住管理团队的关键成员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖管理、科学和临床团队主要成员的管理、技术和科学专长，包括总裁兼首席执行官G.Andre Turenne。

86

目录

虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议或聘书，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们目前没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标。

​

为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，对我们的成功也是至关重要的。目前缺乏具有丰富基因治疗经验的熟练个人，这种情况很可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和载体制造在内的对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为很多制药、生物科技公司和学术机构都在争夺拥有类似技能的人。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，或申请上市批准，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。

如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。我们不能保证我们将来会有足够的资源来管理我们所有的计划项目。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，可能导致显著的额外成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施很可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在每个领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、首席调查员、顾问、合作者和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们采用了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况产生重大影响。, 行动和前景的结果，包括施加巨额罚款或其他制裁。

87

目录

当前和未来的法律可能会增加我们和任何合作者获得我们候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和其他司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或任何合作者销售我们获得营销批准的任何产品的有利可图的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或报销范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，奥巴马总统签署了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经《医疗保健和教育负担能力协调法案》(Health Care and Education Affordability Coliliation Act，简称ACA)修订。此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，2011年8月，除其他外，2011年预算控制法案(Budget Control Act Of 2011)为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)，向提供者支付的医疗保险付款每财年总计减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2030年。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。2019年12月18日，第五巡回上诉法院确认了下级法院的裁决，即ACA的个人授权部分违宪，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对ACA的条款进行补充分析。此后，美国最高法院同意审理此案。该案的口头辩论于2020年11月10日进行，美国最高法院预计将在2021年的某个时候做出裁决。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款的实施。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对有既往疾病(包括与新冠肺炎相关的并发症)的人的保护的政策；根据医疗补助和ACA可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的示威和豁免；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的负担能力(包括对受抚养人的负担能力)的政策。

美国和外国司法管辖区的处方药价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们药品的价格。

88

目录

处方药的成本在美国和其他司法管辖区也一直是相当大的讨论主题。到目前为止，美国国会最近已经进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，以及改革政府计划产品的报销方法。为此，特朗普总统发布了几项行政命令，旨在降低处方药产品的成本。其中某些行政命令反映在最近颁布的法规中，包括一项实施特朗普总统最惠国模式的临时最终规则，但这种最终规则目前受到全国性初步禁令的约束。在拜登政府执政期间，这些行政命令和随之而来的法规是否会继续有效，还有待观察。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一项规则制定，允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康和安全构成额外风险，并会为消费者节省大量成本。FDA已经发布了指南草案，允许制造商进口他们自己批准在其他国家销售的FDA批准的药物(多市场批准的产品)。在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣等。, 对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，医疗机构和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在其他国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们的产品或候选产品与其他可用的疗法进行成本效益比较。如果我们的产品或候选产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到严重损害。

​

我们可能直接或间接地受到联邦、州和外国医疗法律法规的约束，包括欺诈和滥用法、虚假申报法以及健康信息隐私和安全法。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，遵守各种联邦和州法律和法规，包括但不限于联邦“反回扣法令”、联邦“民事和刑事虚假索赔法案”，以及“医生支付阳光法案”。这些法律将影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私法的约束。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括但不限于：

●联邦反回扣条例，除其他事项外，禁止个人和实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或秘密地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或作为对提交给个人购买、推荐、租赁或配备根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)可报销的项目或服务。这项法规被解释为适用于一方面是制药制造商，另一方面是处方者、购买者和处方管理人之间的安排。此外，ACA还修改了联邦反回扣法规的意图要求。个人或实体不再需要对该法规有实际了解或有违反该法规的具体意图；

89

目录

●联邦民事和刑事虚假报销法和民事货币惩罚法，包括民事虚假报销法，除其他事项外，禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、医疗补助或其他政府付款人的付款或批准索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。ACA提供的和最近针对药品和医疗器械制造商的政府案件支持这样的观点，即违反联邦反回扣法规和某些营销做法，包括标签外促销，可能牵涉到民事虚假索赔法案；
●1996年的联邦健康保险可携性和责任法案(HIPAA)，该法案制定了额外的联邦刑法，禁止任何人在知情的情况下故意执行或试图执行计划，或做出虚假或欺诈性的声明，以欺诈任何医疗福利计划付款人(例如，公共或私人)；
●HIPAA，AS修正根据《健康信息技术促进经济和临床健康法》(HITECH)及其实施条例，并经HIPAA最终总括规则再次修订，对HITECH和遗传信息非歧视法下的HIPAA隐私、安全、执行和违反通知规则进行了修改；对2013年1月公布的HIPAA进行了其他修改，其中对受规则约束的实体(如医疗计划、医疗保健清晰度)在未经适当授权的情况下对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求
●联邦透明度法律，包括作为ACA一部分的联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划付款的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商，除特定的例外情况外，每年向CMS报告与向医生和教学医院提供的付款和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，并由CMS在公开的网站上披露这些信息；以及
●州和/或外国法律等同于上述每一项联邦法律，例如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于涉及由非政府第三方付款人报销的医疗项目或服务的安排和索赔；州法律，要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息；州法律要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的法律；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而在某些情况下(如特定的疾病州)使合规工作复杂化。

由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少、监禁以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

欧盟禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励他们开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国2010年《反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

支付给某些欧盟成员国医生的款项必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生，并得到医生的雇主--他的雇主--的批准。

90

目录

或其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管当局。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR一直是并将继续是一个严格且耗时的过程，它已经增加并将继续增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们或我们的合作者可能会因任何欧洲活动而面临罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们可能面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

●减少对任何产品的需求我们可以发展的候选人；
●收入损失；
●对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
●为相关诉讼辩护所需的大量时间和费用；
●临床试验参与者退出；
●无法将我们可能开发的任何候选产品商业化；以及
●对我们的声誉和重大损害媒体的负面关注。

尽管我们维持产品责任保险的承保金额为每次事故100万美元和总计200万美元，临床测试责任保险的承保金额为每次事故1000万美元和总计1000万美元，但此保险可能不足以覆盖我们可能招致的所有责任。我们预计，每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们都需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

91

目录

如果我们、我们的合作者或我们或我们的合作者聘请的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能损害我们业务的费用。

我们、我们的合作者以及我们雇佣的任何第三方制造商都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的产生、处理、运输、处置和暴露的法律法规，以及与职业健康和安全相关的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料或任何其他与工作相关的伤害导致污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们为员工因使用危险材料或其他工伤而受伤而可能招致的某些费用和开支维持一般责任保险和工伤赔偿保险，但该保险可能不足以应付潜在的责任。我们不会为因储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会招致巨额费用，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，对于任何当前或未来的合作者或第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或我们候选产品或产品的制造和供应中断承担责任。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和混乱。严重或长期的经济低迷，如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。正从严重经济危机中复苏的欧盟尤其如此。疲软或衰退的经济可能会给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

疾病或其他健康问题的广泛爆发可能会严重扰乱我们的运营。目前的冠状病毒病2019年(新冠肺炎)大流行及其应对措施已经并将继续对我们的业务、运营和未来业绩产生不利影响。

健康问题，如流行病或其他我们无法控制的医疗紧急情况，可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务产生负面影响。

92

目录

2019年12月，一种名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型的新型冠状病毒株，也被称为SARS-CoV-2，导致2019年冠状病毒病，也被称为新冠肺炎，开始在中国和其他国家报道。世界卫生组织宣布此次疫情为大流行和全球公共卫生紧急状态。除了受到直接影响的人外，还有数百万人受到美国、欧盟和世界各地地方和国家政府通过隔离、旅行限制、加强边境审查和其他措施减缓疫情传播的努力的影响。

新冠肺炎疫情继续快速发展。我们的公司总部设在马萨诸塞州，该州在大流行的第一波浪潮中受到了特别严重的打击。我们已经并将继续遵守适用的指导方针和安全措施，包括居家政策和只报告必要人员以确保业务连续性，以确保我们员工、顾问、承包商和员工的安全。我们的某些临床试验地点和合作伙伴经历了设施关闭或受到隔离、旅行限制和其他政府限制，并适当转移了注意力和资源，以应对新冠肺炎对其自身运营和人员的影响。一些公司甚至参与了与新冠肺炎相关的研发工作。此外，我们已经并可能继续经历CRO和第三方制造商向我们提供的服务延迟的情况。

我们为应对新冠肺炎而制定的当前工作场所安全措施要求我们在马萨诸塞州的设施减少现场活动，包括进行临床前实验的实验室。因此，我们不得不优先考虑我们的临床前实验，并终止或推迟一些非关键实验，以维持我们临床前计划的关键实验。如果这些措施必须维持很长一段时间，或者如果联邦和州当局建议采取更严格的工作场所安全措施，我们可能需要推迟或终止其他临床前试验，包括我们临床前计划的关键实验，我们预计这可能会对我们的临床前计划的开发和监管计划和时间表产生重大不利影响。如果以这种方式影响的任何临床前实验与协作计划相关，我们从合作者那里获得的相关活动的报销收入可能会减少或延迟。

此外，在FDA强制实施Restore-1期2临床试验的临床暂停之前，我们参加临床试验的速度比我们预期的要慢，这是因为我们和我们的合作伙伴Neurocrine在2020年4月暂停了患者筛查，以评估试验参与者因新冠肺炎大流行的安全性等。

新冠肺炎最终对我们的业务、财务状况和运营结果的影响程度将取决于未来的事态发展，例如大流行的持续时间和范围，以及政策制定者、企业和个人的反应，这些都是高度不确定和无法准确预测的。未来，在大流行期间以及一旦疫情平息后，可能会对我们的业务和运营产生其他实质性的不利影响。由于健康原因或政府限制，员工和其他关键人员可能生病、被隔离或无法工作和/或旅行。个人防护设备和其他对实验室运营和/或维护当前或未来工作场所安全措施至关重要的用品供应链中断，可能会限制我们维持业务连续性的能力。监管机构可能会推迟对包括IND和BLAS在内的候选产品的检查、审查和批准。隔离和旅行限制可能会影响我们的第三方制造商和其他供应商及时向我们提供临床用品或原材料的能力。对建筑业施加的限制可能会导致我们目前和计划中的建设项目延迟完成，导致项目延误、成本增加，并扰乱我们目前的实验室活动和一般运营。长期呆在家里的政策和分散的劳动力可能会抑制我们将运营恢复到新冠肺炎大流行前的正常水平，以及吸引、留住和激励合格人员的能力，从而抑制我们的能力, 让我们的业务按预期发展，并使我们预期的组织增长变得更加困难。我们正在投入财政资源，以缓解新冠肺炎大流行带来的业务调整。如果我们需要进入资本市场，以满足新冠肺炎疫情影响带来的要求，就不能保证融资会以有吸引力的条款提供，如果真的有的话。

我们将继续关注新冠肺炎在全球传播带来的问题，并已经并将继续采取适当和必要的措施，或我们认为最符合我们公司利益的措施。

93

目录

企业、员工、合作者、股东和社区。然而，不能保证大流行不会对我们的业务、运营和未来的业绩产生实质性的不利影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们候选产品的潜在市场。

我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们对这些疾病的了解和理解而做出的估计。我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于一系列因素，包括最终标签中包含的诊断和治疗标准(如果被批准用于特定适应症的销售)、医学界的接受度、患者准入以及产品定价和报销。流行率估计往往基于不准确和可能不合适的信息和假设，方法是前瞻性和投机性的。我们在为我们的目标适应症制定估计流行范围的过程中，涉及到从多个来源整理有限的数据。虽然我们相信这些消息来源是可靠的，但我们还没有独立核实数据。因此，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交或提交的定期报告和其他报告中包含的患病率估计值应谨慎看待。此外，该等报告所使用的数据及统计资料，包括由这些资料所得出的估计，可能与我们的竞争对手所作的资料及估计有所不同，或与目前或未来由独立来源进行的研究有所不同。

这些数据的使用涉及风险和不确定因素，这些数据可能会根据各种因素而发生变化。我们的估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变我们寻求解决的疾病的估计发病率或流行率。我们在美国、欧盟和其他地方的目标疾病患者数量可能会低于预期，或者可能无法接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都会损害我们的运营结果和业务。此外，由于我们在美国、欧盟和其他地方针对的一些疾病患者可能会增加对新冠肺炎的易感性，因此新冠肺炎大流行可能会限制愿意参加与我们产品相关的临床试验或接受我们产品治疗的患者数量，这将损害我们的运营结果和业务。

如果我们不能建立销售、医疗事务和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何产品收入。

为了成功地将我们的临床开发项目可能产生的任何产品商业化，我们将需要进一步开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来销售我们可能开发的任何产品都将是昂贵和耗时的，而且可能会延误任何产品的推出。此外，我们不能确定我们是否能够成功地发展这一能力。

根据Neurocrine合作协议，Neurocrine同意通过宣读VY-AADC的Restore-1阶段2临床试验(NBIB-1817)来资助临床开发。如果Neurocrine没有终止与VY-AADC(NBIb-1817)有关的Neurocrine协作协议，在Restore-1期2临床试验数据读出后，我们将可以选择：(1)根据50/50的成本和利润分摊安排与Neurocrine在美国共同商业化VY-AADC(NBIb-1817)，并根据前美国的销售额获得里程碑和特许权使用费，或者(2)保留VY-AADC(NBIb-1817)和Neurocrine在美国的合作协议，并根据前美国的销售额获得里程碑和特许权使用费，或者(2)保留VY-AADC(NBIb-1817)和Neurocrine在美国的合作协议根据FA计划的Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine已经同意通过VY-FXN01的第一阶段临床试验为开发提供资金。在第一阶段临床试验的数据读出后，我们可以选择：(1)根据60/40的成本和利润分享安排，在美国与Neurocrine共同商业化VY-FXN01，或(2)保留根据授予Neurocrine的全部全球商业权，根据全球销售额获得里程碑式付款和特许权使用费的权利。

94

目录

未来，我们可能会寻求与其他实体就我们的其他候选产品达成合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款达成此类协议(如果有的话)。如果当前或未来的任何合作伙伴没有投入足够的资源将我们的产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的医疗事务、营销和销售业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。我们可能会面临与创建一个独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。我们的销售人员也可能面临接触医生或说服足够数量的医生使用或开出我们的产品的困难，或者如果我们缺乏补充产品，则销售我们的产品，这可能会使我们与拥有更广泛产品线的公司相比处于不利地位。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于我们潜在产品的复杂性和独特性，这些努力可能需要比通常需要更多的资源。如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得医生、患者或第三方付款人的市场认可，我们将无法从此类产品中获得大量收入，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们预计，当基因治疗产品获得监管部门的批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。我们预计，政府和私人付款人的覆盖和报销将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于国内外，我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或者将由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用是否符合以下条件的确定：

●有保障的福利根据其健康计划；
●安全、有效和医学上必要的；
●适用于特定的患者和适应症；
●与其他治疗方法相比，方便且易于管理；
●与其他疗法相比，成本效益更高；以及
●既不是试验性的，也不是调查。

第三方付款人对生物制药产品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，此类产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，从第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个不同的付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，并得到医学协会和技术评估委员会的支持。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额也可能不足以实现我们的投资(包括我们的研究、开发、制造、销售和

95

目录

配送费。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。假设我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和足够的报销对新产品的接受度至关重要。此外，在获得新近批准的药物和生物制品的承保和报销方面可能会有重大延误，而且承保范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。

与新批准的产品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助计划(Medicaid)等政府付款人，在决定新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)计划越来越多地被用作私人支付者和政府支付者如何制定覆盖和报销政策的典范。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。

CMS负责确定是否应根据联邦医疗保险计划批准产品的承保和报销。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的承保和补偿，因为对于这些类型的产品，没有大量的既定做法和先例。目前，CMS还没有批准任何基因治疗产品的覆盖和报销。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更为保守。例如，几种抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧盟成员国尚未获批报销。很难预测第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定，特别是考虑到我们候选产品的成本可能非常高，而且此类产品的定价非常不确定。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视可能会给我们带来定价压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的产品收入。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。付款人越来越多地考虑将新的指标作为报销标准的基础，例如平均销售价格(ASP)、平均制造商价格(AMP)和实际采购成本。基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已经开始调查采购成本数据，以设定医疗补助报销费率，CMS已经开始至少每月公开提供药房全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据。管理新药和设备产品的上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从营销或产品许可之后开始。

96

目录

批准了。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

因此，很难预测这些不断变化的报销指标对付款人覆盖我们或我们的合作伙伴能够商业化的候选产品的意愿的影响。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下行压力变得很大。因此，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA、欧盟EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们的候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学会和技术评估委员会、医生、患者和一般基因治疗产品的医疗保健付款人的支持和接受，特别是我们的候选产品，因为它们在医学上是必要的、具有成本效益和安全的，因此我们的候选产品在一定程度上将取决于医学协会和技术评估委员会、医生、患者和医疗保健付款人的支持和接受，特别是我们的候选产品，因为它们在医学上是必要的、具有成本效益和安全的。我们商业化的任何产品都可能得不到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。市场对基因治疗产品，特别是我们的候选产品的接受程度，如果获准商业化销售，将取决于几个因素，包括：

●功效临床试验证明的候选产品的安全性；
●候选产品相对于替代疗法的潜在和感知优势；
●相对于替代疗法的治疗费用；
●候选产品获得FDA或欧盟委员会或其他监管机构批准的临床适应症；
●患者意识到并愿意寻求基因分型；
●医生开出新疗法的意愿；
●医生是否愿意接受有关产品候选人管理的专门培训；
●目标患者群体尝试新疗法的意愿；
●任何副作用的流行率和严重程度；
●FDA、EMA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品经批准的标签中包含的任何限制或警告，或限制将我们的产品与其他药物一起使用；
●相对方便和容易管理；

97

目录

●营销和分销支持的实力；
●竞争产品投放市场的时机；
●宣传我们的产品或竞争产品和治疗方法；以及
●足够的第三页RTY付款人覆盖范围和报销。

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能完全知道。

我们的基因治疗方法利用来自病毒的载体，病毒可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因疗法的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的安全性的看法，并对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止，美国和欧盟批准的基因治疗产品很少。公众的认知可能会受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能不会得到公众或医学界的接受。医学事件，如新冠肺炎大流行，强调某些病毒的有害影响，也可能间接培养公众对基于病毒的疗法的负面看法。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传病的医生，他们开出的治疗处方涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们熟悉的、可能获得更多临床数据的现有治疗方法。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。

例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括在使用非AAV基因治疗载体的其他试验中看到的白血病和死亡病例。我们的临床试验中的不良事件和SAE，例如在Restore-1第二阶段临床试验中使用的一些患者身上检测到的MRI异常，或涉及基因治疗产品或我们竞争对手产品的其他临床试验，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，在测试或批准我们的候选产品时可能出现的监管延误，对获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，特别是在英国或欧盟，与国际业务相关的各种风险可能会损害我们的业务。

我们预计，在将我们的候选产品在美国境外商业化时，我们将面临额外的风险，包括：

●国外对药品和生物制品审批的监管要求不同；
●减少或丧失对我们知识产权的保护；
●关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
●经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；
●在国外居住或旅行的员工遵守税法、就业法、移民法和劳动法；
●外汇波动，这可能导致营业费用增加，收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；

98

目录

●在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
●影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的短缺；
●因地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)、自然灾害(包括地震、台风、洪水和火灾)或经济或政治不稳定而造成的商业中断；以及
●难度更大在美国以外的司法管辖区执行我们的合同。

我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划运作的每个司法管辖区的众多法律和法规。《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的簿册和记录，并为国际业务设计和维持足够的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。在许多外国，其他人从事适用于我们的美国法律和法规(包括《反海外腐败法》)所禁止的商业行为是很常见的。此外，FCPA给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被认为是外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了FCPA的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们将业务扩展到美国以外，将需要我们投入更多资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。SEC还可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所交易证券。虽然我们期望执行旨在遵守这些法律和政策的政策和程序，但不能保证我们的员工、承包商和代理商将遵守这些法律和政策。如果我们不能成功应对国际扩张和运营的挑战，我们的业务和运营业绩可能会受到损害。

与我们的知识产权有关的风险

我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可条款和条件。

我们依赖来自第三方的某些专利权和专有技术的许可，这些专利权和专有技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造过程和候选产品相关的技术。这些许可和其他许可可能不会提供在我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有相关使用领域和所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。这些许可还可能要求我们将某些权利返还给许可人，并支付与协议项下的再许可专利和其他权利相关的某些金额。

99

目录

在某些情况下，特别是在与学术机构的许可中，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、强制执行或保护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和强制执行。如果我们的许可人未能保留这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。在某些情况下，我们拥有或可能以非独家方式从第三方获得技术许可。在这种情况下，其他被许可人可能有权在不受我们监督或控制的情况下，在各自的领域实施我们许可的专利。其他被许可人可能选择以损害我们利益的方式强制执行我们许可的专利，例如，倡导权利要求解释或同意与我们的立场或利益相冲突的无效立场。除上述外，与我们从第三方授权的专利权相关的风险也将适用于我们拥有或将来可能拥有的专利权。

此外，在我们的许多许可协议中，我们有责任对侵犯我们许可的专利的任何第三方提起诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到开发门槛以维护许可，包括为产品开发和商业化设定时间表，以及在产品开发和商业化过程中的最低年度尽职义务。我们的某些许可协议包含“无异议”条款，这些条款禁止和阻止我们采取任何行动来限制或缩小许可方的知识产权。在某些情况下，这些限制延伸到我们许可方的任何知识产权，而不仅仅是授权给我们的知识产权。这些限制可能会限制我们开发或商业化产品的能力，或将此类努力扩展到任何许可证范围之外。根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

●权利范围根据许可协议授予的许可和其他与解释相关的问题；
●我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
●我们合作开发关系下的专利和其他权利的再许可；
●我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
●由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和专有技术的发明或所有权；以及
●论专利发明的优先权先进的技术。

如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果我们未能履行这些许可协议下的义务，或者我们处于破产状态，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发、制造或销售许可涵盖的产品，或者可能面临协议下的其他处罚。终止我们的任何涉及知识产权的协议，或减少或取消我们在这些协议下的权利，可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。终止还可能导致与此类终止相关的不利条款，或者可能导致我方承担许可或将知识产权返还给先前许可人的义务。

此外，导致我们某些特许专利权和技术的研究是由美国政府资助的。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有一定的权利，或者说进行权。在美国政府资助下开发新技术时，美国政府通常会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权美国政府的非排他性、免版税的许可。

100

目录

政府或代表其的第三方将发明用于非商业目的。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。政府或第三方代表政府行使此类权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

如果我们的产品和技术不能获得和保持专利保护，或所获得的专利保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家获得并保持对我们候选产品和制造技术的专利保护的能力。我们和我们的许可方已经并打算在未来通过在美国和海外提交与我们的许多技术和产品候选相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术和产品对我们的业务非常重要。

专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们可能没有、也可能没有能力在一些或所有相关司法管辖区以合理成本或及时提交、起诉、维持、执行、抗辩或许可所有必要或可取的专利申请。例如，在某些情况下，基因治疗领域的某些学术研究人员的工作已经进入公共领域，这可能会危及我们为与这些先前工作相关或在此基础上进行的某些发明获得专利保护的能力。因此，我们可能无法获得任何此类专利，以防止他人使用我们的技术、开发和营销竞争产品来治疗这些适应症。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。在某些情况下，我们可能能够获得专利保护，但这种保护可能会在我们将受这些权利保护的产品商业化之前到期，从而使我们的产品得不到有意义的保护。在其他情况下，当我们的知识产权由第三方合作者、被许可人或合作伙伴管理时，该第三方可能会在起诉、维护、保护或强制执行我们的专利时不尽职尽责。这种行为可能导致无法维护或获得保护、权利丧失、专利期丧失，或者在第三方行为疏忽或不公平的情况下，专利被发现无法强制执行。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们和我们许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值是高度不确定的。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。特别是，在任何专利申请的起诉过程中，基于该申请的任何专利的颁发可能取决于我们生成额外的临床前或临床数据的能力，这些数据支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成足够的额外数据，甚至根本无法生成。美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们和我们许可人的专利保护的价值、缩小范围或消除其可执行性。

我们可能不知道可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中发现的发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，或者在某些情况下，只有在发布时才发表，或者根本不发表。因此，我们不能确定我们或许可方是第一个分别在任何已拥有的或任何许可的专利或未决专利申请中提出权利要求的发明，或者在该专利申请作为专利发表或发布之前，哪个实体是第一个申请专利保护的实体。专利和出版物的数据库，以及搜索这些专利和出版物的方法，本质上是有限的，因此回顾和了解全部内容是不切实际的。

101

目录

所有已发布和待决专利申请的范围。因此，我们和我们许可的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。

即使我们许可的或将来可能拥有的专利申请确实以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

尽管有法律上对有效性的推定，但专利的颁发对于其发明性、所有权、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，这可能会在美国和国外的法院和专利局受到质疑。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，导致我们终止对此类知识产权的访问，或者增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们目前向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为的相关知识产权或技术的权利范围，导致我们无法使用相关协议，或增加我们认为是相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能无法通过收购和许可证内获得对我们的候选产品的必要权利。

我们目前拥有某些知识产权的权利，可以通过第三方的许可来开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权，也可能无法获得这些成分、使用方法、工艺或其他知识产权的许可。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床或技术开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。

我们目前与一个或多个第三方共同拥有某些知识产权。我们可能无法获得第三方利益的许可，因此我们无法独家访问和控制此类共有资产。在这种情况下，根据专利申请的管辖权，我们可能无法在没有其他共同所有人的同意或会计的情况下许可、强制执行或利用共同所有的权利。在这种情况下，根据专利申请的管辖权，我们可能无法在没有其他共同所有人的同意或会计的情况下许可、强制执行或利用共同所有的权利。

我们有时与非营利性和学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，让我们可以通过谈判获得该机构在协作中获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果

102

目录

我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会阻碍我们开发我们的项目的能力。我们还可能决定不行使此类机构权利的选择权。

如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持现有的知识产权，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

获得和维持我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们获得许可的专利和/或申请的有效期内，我们将向美国专利商标局(USPTO)和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和其他各种专利和/或申请的政府费用，以及我们未来可能拥有的任何专利权。我们依靠我们的外部法律顾问或我们的许可合作伙伴向专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们许可的知识产权的这些要求。在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式来纠正疏忽。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的部分或全部专利权丧失，并可能损害我们投资组合中其他知识产权的实力。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

2019年2月1日，作为对美国某些制裁的回应，委内瑞拉政府开始要求外国实体以Petro支付所有官方费用，包括专利费(无论是悬而未决的事项还是新的请愿费)。Petro是尼古拉斯·马杜罗(Nicolás Maduro)政府于2018年2月创建的一种“加密货币”，目的是在规避美国2018年3月19日根据特朗普总统的行政命令发布的金融制裁的同时，收取美元。该行政命令禁止涉及“由委内瑞拉政府、为委内瑞拉政府或代表委内瑞拉政府在2018年1月9日或之后发行的任何数字货币、数字硬币或数字令牌”的交易。这项禁令适用于任何美国实体，除非获得许可证豁免。我们没有这样的许可证，因此可能无法在委内瑞拉获得专利。.

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步。我们的知识产权可能因国而异，外国的保护可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是那些与生物技术产品或治疗方法有关的保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。例如，2014年4月

103

目录

美国贸易代表办公室的报告确定了一些国家，包括印度和中国，据报道，这些国家在采购和执行专利权方面遇到了挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入报告。随着英国退欧，在英国获得、捍卫和执行知识产权存在不确定性。由于这一过渡而颁布的国际条约和条例可能会阻碍或丧失我们在联合王国获得或维护有意义的知识产权的能力。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

涵盖我们候选技术或产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们的技术或候选产品的专利，被告可以反诉覆盖该技术或候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是指控与专利诉讼有关的个人，包括发明家、公司雇员、合作者或顾问，在起诉期间向美国专利商标局隐瞒有关专利性的信息材料，或做出误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括发行前提交，单方面复查，拨款后审查，各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。其中一些机制甚至可能被第三方匿名利用。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选技术或产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的现有技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们的一个或多个候选产品或我们的支持技术的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护、保密和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、合作者、承包商和其他第三方签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品和使用我们的专有技术的能力，而不会侵犯我们的专有权利和

104

目录

第三方的知识产权。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们可能成为有关我们产品和技术的侵权诉讼索赔的一方或受到威胁，包括来自竞争对手或非执业实体的索赔，这些索赔没有相关的产品收入，我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。此外，我们可能会成为与我们的候选产品和技术有关的知识产权对抗程序或诉讼的一方或受到威胁，包括单方面复审、拨款后审查和各方间在美国专利商标局或外国专利局之前进行审查。第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑索赔的是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张其专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们的候选产品或所主张的第三方专利所涵盖的任何其他候选产品或技术商业化的能力造成不利影响。为了成功地在联邦法院挑战任何此类声称的第三方美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效性提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。其他司法管辖区也存在类似的挑战。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权，我们可能需要获得该第三方的许可才能继续开发、制造和营销我们的候选产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫停止开发，包括法庭命令。, 侵权技术或者候选产品的制造和商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们的候选产品，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务、声誉、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

竞争对手可能侵犯我们的知识产权或我们许可合作伙伴的知识产权，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。反击侵权或未经授权的使用索赔或针对侵权索赔进行辩护可能是昂贵和耗时的。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

如果声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们自己的知识产权，我们可能会受到损害。

我们的许多董事、员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保这些个人不会在其网站上使用他人的专有信息或专有技术

105

目录

在为我们工作期间，我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工、顾问、顾问和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索偿，诉讼也可能导致巨额费用，并会分散管理层的注意力。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

专利改革立法可能会增加围绕专利申请起诉和专利授权执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“最先发明”制度转变为“最先发明人申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在第一发明人到申请制下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，无论是否有另一位发明人在更早的时候做出了这项发明。美国专利商标局颁布了管理Leahy-Smith法案管理的法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交申请的发明人条款，于2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了对更早提交申请的投资，从而增加了围绕我们专利申请起诉的不确定性和成本，并可能增加对我们已颁发专利的强制执行或保护，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)设立的行政法庭，即专利审判和上诉委员会(Patent Trial and Appeals Board，简称PTAB)，可能会对我们未来的业务运营产生影响。例如，PTAB自2013年成立以来，专利挑战程序的初步结果导致许多美国专利主张无效。因此，PTAB作为一个成本更低、速度更快、潜在效力更强的专利挑战法庭，可能会增加我们自己的许可专利受到挑战的可能性，从而增加维护和执行这些专利的不确定性和成本。而且，如果出现这样的挑战，我们可能没有权利控制防守。在某些情况下，我们可能需要依赖我们的许可方来考虑我们的建议并为此类挑战辩护，可能它不会以最好地保护我们的利益的方式这样做。

我们还可能接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与其他有争议的程序，如异议、派生、复审、各方间审查，或授权后审查程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的产品。

106

目录

从事生物制品和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定，因为法院正在处理基因或基因产品专利等问题。最近在以下项目下提供的指导伯克海默诉惠普公司。(2018年4月19日)和Vanda PharmPharmticals，Inc.诉West-Ward PharmPharmticals(2018年6月7日)指示USPTO审查员了解适用于治疗方法索赔、天然产品和原则(包括所有自然产生的核酸)的法院裁决的后果。我们某些候选产品的专利包含与自然产生的特定DNA序列相关的权利要求，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，美国专利商标局最近的指导意见可能使我们不可能在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似的专利主张。

我们不能向您保证，我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述法院裁决、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测美国最高法院的裁决会对我们产生什么影响梅奥合作服务诉普罗米修斯实验室案和分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.或其他适用的法院裁决可能会对生命科学公司在未来获得或执行与其产品和技术相关的专利的能力产生影响。这些决定、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的改变，都可能对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生不利影响。

此外，尽管美国最高法院裁定自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利条件的标的物，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场或付费获得这些主张的许可来为自己辩护。在上述任何情况或其他涉及第三方知识产权的情况下，如果我们未能成功地就专利侵权索赔进行抗辩，我们可能会被迫支付损害赔偿金或受到禁令的约束，从而阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

在美国以外，其他法院也开始处理遗传物质的专利问题。2015年8月，澳大利亚高等法院裁定，孤立的基因不能在澳大利亚申请专利。该决定没有涉及使用遗传物质的方法。在其他国家，任何类似范围的裁决都可能影响我们的知识产权范围。所有国家关于遗传物质专利的含糊不清和不断变化的法律可能会直接影响我们确保和/或保持对我们产品的专利保护的能力。

如果我们没有获得候选产品的专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到损害。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利(可能包括非基因治疗化合物)可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许最长五年的专利延长期，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不能超过自产品批准之日起的14年，每个FDA批准的产品只能延长一项专利，只有那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才能延长。此外，我们目前或将来的某些许可可能无法根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)控制许可方或其他被许可方对橙书上市的决定或专利期延长决定。因此，如果我们的一项重要许可专利符合《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)规定的专利期延长资格，并且它涵盖了除我们自己的候选产品之外的另一被许可人的产品，如果另一被许可人首先寻求并获得该延期，我们可能无法获得该延期。但是，我们可能不会因为以下原因而获准延期

107

目录

例如，没有在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查，没有在适用的截止日期内提出申请，没有在相关专利到期之前提出申请，或者没有满足适用的要求。

2009年的“生物制品价格竞争和创新法案”为参考生物制品提供了长达12年的市场排他性。我们的产品可能无法获得这样的专营权。此外，在任何此类延期期间提供的专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利期限的延长，或者任何这种延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们在美国专利商标局拥有“Voyager Treeutics”和“Voyager Treeutics Logo”标志的服务商标注册，以及“V-Tag”和“Voyager轨迹阵列指南”标志的欧洲共同体商标注册。我们的商标或商标名可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被发现侵犯了先前的第三方商标。我们可能无法保护我们在商标或商号上的权利，这是我们在感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度所必需的。竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，包含我们的注册或未注册商标或商号变体的先前注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立起名称认可，那么我们就可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利的影响。我们执行和保护与商标、商业秘密、域名、版权和其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权是有限度的，而这些权利可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：

●其他公司可能能够生产与我们的候选产品相似但不在对我们拥有、许可或将来可能获得的专利的权利要求；
●我们，或我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或将来可能拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；
●我们，或我们的许可合作伙伴，或当前或未来的合作者，可能不是第一个提交涉及我们或他们的某些发明的专利申请；
●其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权；
●我们未决的专利申请或我们未来可能拥有的专利申请可能不会导致已颁发的专利；
●我们拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战；

108

目录

●我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息，开发出有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
●我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
●他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响；以及
●我们可以选择不为某些发明、商业秘密或专有技术申请专利，第三方随后可以申请专利不包括这样的知识产权。

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

当员工、顾问、顾问或有权访问我们专有信息的人员终止与我们的关系时，我们可能无法对我们的专有技术或商业秘密保持足够的控制。

尽管我们努力保护我们的专有技术和商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过以前与我们有关联但与其他公司(包括我们的竞争对手)建立了员工、承包商、顾问或顾问关系的人违反保密和/或竞业禁止义务来发现这些信息或获得这些信息的好处。如果及时发现，我们行使权利以防范这类违规行为的努力，在法律上可能是不可能的，或者如果开始实施，也可能不会成功。

也有可能的是，随着我们在多个地理区域发展壮大，可能无法始终保持与公司政策的一致性和/或合规性。在任何此类情况下，失去对我们专有信息的控制或适当管理的风险都可能危及我们的知识产权。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

由于我们目前依赖某些第三方生产全部或部分候选产品并进行质量测试，而且我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗平台和流水线，因此我们有时必须与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议(如果适用)。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入他人技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或由第三方发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

109

目录

为了应对持续的新冠肺炎疫情，各国专利法的变化，以及接触美国和/或外国专利律师和法院的机会减少或受限，可能会损害我们在世界各地追求、获得、执行或捍卫我们的知识产权专利保护的能力。

为了应对正在发生的新冠肺炎大流行，许多国家专利局颁布了紧急措施和替代程序，以立案、起诉和裁决与知识产权有关的纠纷。虽然其中一些新规则涉及延长某些提交截止日期的规定，但这些紧急情况规则都没有在诉讼环境中进行测试，或者它们与其他国家的法律是否协调一致。

进入美国专利商标局和其他专利局受到政府强制要求的原地庇护或居家命令的限制，从而限制了我们在任何支持我们知识产权的法庭出庭的能力。如果对这些审裁处的剩余电子访问中断或不存在，我们可能无法在所有司法管辖区确保、捍卫或执行专利保护。

我们还依赖美国和外国专利律师来管理我们的知识产权。如果我们与律师的联系因新冠肺炎对这些服务提供商及其组织的影响而减少或丢失，我们可能无法管理、维护或确保我们的知识产权地位。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的高管、董事、主要股东和他们的关联公司对我们的公司具有重大影响。

我们高管、董事、主要股东及其附属公司(包括附属于Third Rock Ventures、LLC和Neurocrine的投资基金)持有的股份合计占我们截至2020年12月31日已发行普通股总股本的36%左右。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事选举和任何出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

●延迟、延迟或防患于未然改变对我们的控制；
●妨碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并；或
●阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们的控制权。

我们普通股的活跃交易市场可能不会持续下去。

我们的普通股于2015年11月11日开始在纳斯达克全球精选市场交易。考虑到我们普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场有可能无法持续，这可能会给我们普通股的市场价格带来下行压力，从而影响我们股东出售股票的能力。

出售相当数量的股票我们的普通股在公开市场上使我们的股票价格坠落.

在我们首次公开募股之前是我们股东的人继续持有我们普通股的大量股份。如果这些人在公开市场上出售或表示有意出售我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，根据我们的股票激励计划，受未偿还期权或限制性股票单位或RSU约束的普通股股票，或根据我们的股票激励计划预留供未来发行的普通股，在各种归属时间表的规定以及修订后的1933年证券法第144条和第701条允许的范围内，将有资格在公开市场出售。我们还提交了S-8表格的登记声明，允许普通股

110

目录

在行使期权或结算RSU时发行，在公开市场上自由销售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。我们还有一份S-3表格的有效登记声明，可以出售总计高达3.0亿美元的普通股和优先股，不确定的债务证券本金和不确定的权证数量，其中我们已经预留了1.0亿美元，用于根据我们于2019年11月6日与Cowen and Company，LLC签订的销售协议，通过在市场上发行或谈判交易的方式发行、发行和销售普通股。

在符合特定条件的情况下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者造成重大损失。.

我们普通股的价格可能会波动，可能会有很大波动。从2020年1月1日到2020年12月31日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的销售价格从14.80美元的高位到6.26美元的低位不等。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

●我们的成功地将我们获得市场批准的任何候选产品商业化；
●我们的候选产品或我们的竞争对手的监管行动和临床试验结果；
●有竞争力的产品或技术的成功；
●我们候选产品的临床试验结果；
●竞争对手候选产品的临床试验结果；
●我们合作的开始、终止和成功，包括我们的合作伙伴履行对我们的义务的能力或意愿；
●美国和其他国家的法规或法律发展；
●与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；
●关键人员的招聘或者离职；
●与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；
●我们努力发现、开发、获取或许可其他候选产品或技术的结果该等候选产品商业化的成本，以及任何该等候选产品或技术的开发成本；
●实际或证券分析师对财务业绩、发展时间表或建议的估计发生预期变化；
●我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；
●能够为我们的候选产品获得第三方报销；
●改变医疗保健支付制度的结构；

111

目录

●制药和生物技术行业的市场状况；
●一般经济、工业和市场状况；以及
●本“风险因素”一节和本年度报告表格10-K其他部分所描述的其他因素。

如果我们的经营业绩在一段时间内低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们的经营业绩在不同时期的任何波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们财务业绩的这种比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

在过去，在一家公司的证券市场价格波动之后，经常会有针对该公司的证券集体诉讼。如果我们不能获得监管部门对我们候选产品的批准，或者如果我们无法将我们的产品商业化，我们还可能面临证券集体诉讼。正如在“第二部分，第3项--法律诉讼”中所述，我们和我们的某些现任和前任官员和董事已被列为据称的集体诉讼的被告。如果对我们提起这项诉讼和其他类似的诉讼，可能会导致我们支付巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们在如何使用我们的可用资金方面拥有广泛的自由裁量权，我们可能无法有效地使用这些资金，这可能会影响我们的运营结果，并导致我们的股价下跌。

我们的管理层将在运用我们现有的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以不会改善我们的经营业绩或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。如果我们的管理层未能有效利用我们的可用资金，可能会造成财务损失，从而导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品和临床前项目的开发。在使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的可用资金。

我们一直是一个“较小的报告公司”和适用于这类公司的信息披露要求的降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。.

由于我们以前是一家较小的报告公司，或称SRC，我们被允许并一直依赖于减少了对SRC的披露要求，包括减少了有关高管薪酬的披露义务。在本Form 10-K年度报告提交后，我们依赖SRC可获得的降低披露要求的能力将停止，包括我们的最终委托书中与我们的2021年股东年会相关的部分，这些部分通过引用并入本Form 10-K年度报告的第三部分。

我们目前正面临与股价下跌相关的法律诉讼和诉讼，这可能会分散我们的管理层的注意力，并可能导致巨额费用或对我们不利的重大判决。

生物技术和制药行业公司的证券市场价格，包括我们普通股的市场价格，一直非常不稳定，并经历了往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例的波动。2021年1月22日，美国纽约东区地区法院对我们以及我们的某些现任和前任官员和董事提起了可能的集体诉讼。除其他事项外，起诉书还要求未指明的补偿性损害赔偿、利息、律师和专家费用以及费用。由于我们股价的波动，我们未来可能会成为类似诉讼的目标。

在这类法律诉讼中，我们可能会招致巨额费用，而这些费用和任何相关的和解或判决可能不在保险范围之内。我们的声誉也可能受到不利影响，管理层的注意力和资源将被转移，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成严重损害。

112

目录

作为一家上市公司，我们的运营成本增加了，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。我们预计这些费用将会增加，因为我们将不能再依赖SRC可获得的降低的披露要求。此外，2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”以及美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。例如，这些规则和规定使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者承担更高的成本才能获得相同或类似的保险。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人才加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第2404节，或第2404节，我们必须由管理层提交一份关于我们财务报告内部控制的报告。为了遵守第404条，我们必须参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并执行详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并开展持续的报告和改进财务报告内部控制的过程。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都有可能无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如第404节所要求的那样。如果我们在财务报告的内部控制中发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

我们修订和重述的公司注册证书、章程和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

●建立一种分类董事会，每年只选出三类董事会成员中的一类；
●仅经董事会决议，方可变更本公司授权的董事人数；
●限制股东从董事会罢免董事的方式；
●制定股东提案的提前通知要求，以便在股东大会和董事会提名中采取行动；
●要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；

113

目录

●限制召开股东大会的人数；
●授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一项股东权利计划，即所谓的“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及
●要求获得我们所有股东有权投票修订或废除的至少75%投票权的批准我们修订和重述的公司注册证书或章程的某些条款。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意另一个论坛，否则特拉华州衡平法院将是以下情况的唯一和独家论坛：(I)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和雇员违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼；(Iii)根据特拉华州通用公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼；或(Iii)根据特拉华州通用公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼。在每一案件中，均受衡平法院管辖，对其中被指名为被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权。任何人士购买或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何权益，将被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书的这项规定。此选择法院条款不适用于根据1934年修订的“证券交易法”引起的诉讼，我们同样不打算将此选择的法院条款应用于根据修订的1933年“证券法”引起的诉讼。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出不符合1934年证券交易法(修订后)或1933年证券法(修订后)的索赔的能力，因为他或她认为司法论坛有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷，这可能会阻止针对我们以及我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼成功，可能会使我们的股东受益。向衡平法院提出索赔的股东在寻求任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。衡平法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书的这一条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，或者不能强制执行，我们可能会招致额外的费用和业务中断，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

114

目录

一般风险因素

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

税法的改变可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。2017年12月22日，美国政府颁布了TCJA，对修订后的1986年国内收入法(简称该法)进行了重大修订。除其他事项外，TCJA对公司税进行了重大改革，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的扣税限制在调整后收益的30%(某些小企业除外)，将净营业亏损扣减(NOL)限制在本年度应税收入的80%，以及在每种情况下取消NOL结转，用于2017年12月31日之后开始的纳税年度发生的亏损(尽管任何此类NOL可能对海外收益征收一次性减税，无论这些收益是否汇回国内，取消美国对外国收益的税收(某些重要的例外情况除外)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。

作为国会对新冠肺炎大流行的回应的一部分，家庭第一冠状病毒反应法于2020年3月18日颁布，CARE法案于2020年3月27日颁布，新冠肺炎救济条款包括在2021年综合拨款法案(简称CAA)中，该法案于2020年12月27日颁布。所有这些都包含大量的税收条款。特别是，CARE法案追溯并暂时(从2021年1月1日之前的纳税年度开始)暂停适用作为TCJA的一部分颁布的80%收入限制的NOL的使用。它还规定，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的任何课税年度产生的NOL，通常有资格追溯到五年内。CARE法案还暂时(从2019年或2020年开始的纳税年度)放宽了净利息支出的减税限制，将限制从调整后应税收入的30%提高到50%。

根据TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA的监管指导正在并将继续提供，这些指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。国会也有可能会颁布与新冠肺炎疫情相关的额外立法，由于美国总统行政当局和参议院控制权的变化，也可能会颁布额外的税收立法；任何此类额外的立法都可能对我们产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。

我们可能无法利用我们结转的净营业亏损的很大一部分。

截至2013年12月31日。2020年，我们有联邦和州NOL结转分别为1.534亿美元和1.409亿美元，从2033年开始到期。这些NOL结转可能到期，未使用，不能用来抵消我们未来的所得税债务。如上所述，税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，经CARE法案修订的TCJA包括对美国联邦税率和NOL结转管理规则的更改，这些更改可能会对我们未来利用NOL抵消应税收入的能力产生重大影响。目前也不清楚各州将如何回应TCJA、FFCR法案或CARE法案。此外，一个州产生的州NOL不能用来抵消另一个州产生的收入。此外，如果大股东的所有权权益在三年内累计变动超过50%，NOL结转的使用可能会受到守则第382节和类似国家条款的年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的NOL结转金额。年度限额的数额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。我们公司自成立以来已经完成了几笔交易，这些交易导致了根据守则第382条的所有权变更。此外，我们股票所有权的未来变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致未来的所有权变化。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的一大部分。

115

目录

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及我们目前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、破坏、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们到目前为止还没有遇到任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营或与我们签约的第三方的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息丢失或其他类似中断，而且可能需要花费大量资源才能进行补救。例如，已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还可能面临信息系统和网络中维护的信息(包括员工的个人信息)被盗用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失所造成的风险。外部人员可能试图侵入我们的系统或与我们签约的第三方的系统，或以欺诈手段诱使我们的员工或此类第三方的员工披露敏感信息以访问我们的数据。

随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得更加复杂而持续监测和更新。尽管我们作出了努力，但这些事件发生的可能性仍不能完全消除。尽管我们为可能因网络相关事件而招致的某些费用保有网络风险保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位和市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的信誉可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场将在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有分析师对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会下跌。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的估值，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

1B项。  发布了未解决的员工评论

不适用。

​

项目2.   和属性

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，包括实验室在内的其他业务也位于马萨诸塞州列克星敦。我们租赁了我们的办公和实验室空间，其中约74,000平方英尺位于马萨诸塞州剑桥市的两个地点，32,142平方英尺位于马萨诸塞州的列克星敦。

第三项：   要求进行法律诉讼

在日常业务运作中，我们不时涉及知识产权、商业安排和其他事宜的诉讼、索偿、调查、法律程序和诉讼威胁。虽然这些诉讼和索赔的结果无法确切预测，但截至2020年12月31日，我们没有参与任何可能具有或在最近过去具有重大意义的法律事项、索赔或仲裁程序。

116

目录

对我们的财务状况或盈利能力的影响。没有悬而未决的政府诉讼，据我们所知，也没有人打算对我们不利。吾等并不参与任何重大程序，而在该程序中，吾等的任何董事、高级管理人员或联营公司的任何一方对吾等或吾等的附属公司不利，或拥有对吾等或吾等的附属公司不利的重大利益。

2021年1月22日，美国纽约东区地区法院对我们和我们的某些现任和前任官员和董事提起了可能的集体诉讼，标题如下卡尔普诉旅行者治疗公司等人案(Karp v.Voyager Treeutics，Inc.)..，1号：21-cv-00381。起诉书声称是代表在2017年6月1日至2020年11月9日期间购买我们普通股的股东提起的。起诉书一般声称，被告违反了1934年证券交易法第10(B)和/或20(A)节及其颁布的规则10b-5，对亨廷顿计划和我们的VY-HTT01 IND做出了重大错误陈述或遗漏。除其他事项外，起诉书还要求未指明的补偿性损害赔偿、利息、律师和专家费用以及费用。我们否认任何不当行为的指控，并相信我们有针对这些指控的有效辩护，因此，我们打算在这起诉讼中积极为自己辩护。

项目4.   -矿山安全披露

不适用。

​

第二部分

​

第五项：   是注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场。

我们的普通股自2015年11月11日起在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为“VYGR”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股东

截至2021年2月19日，我们的普通股约有14名登记持有者。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

分红

自成立以来，我们的普通股没有支付过任何现金股利，在可预见的将来也不会支付现金股利。

​

最近出售的未注册证券

在截至2020年12月31日的年度，我们发行了非法定股票期权，以购买总计172,500股我们的普通股和可分别为总计29,000股我们的普通股设定的限制性股票单位奖励，分别授予三名个人，在我们的2015年股票期权和激励计划之外，作为该个人根据纳斯达克上市规则5635(C)(4)接受与我们一起工作的要约的诱因材料。我们打算以S-8表格的形式提交一份登记声明，以便在奖励成为可行使或可结算(视情况而定)的时间之前登记这些奖励所涉及的普通股股票。

​

​

​

117

目录

项目6.    选定的财务数据

​

不适用。

​

​

项目七、    管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告(Form 10-K)中其他部分的相关附注。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同。我们在下面和本报告的其他部分讨论我们认为可能导致或促成这些差异的因素，包括项目1a中列出的因素。在本年度报告Form 10-K中的“风险因素”和“前瞻性陈述”项下。

我们是一家临床阶段的基因治疗公司，专注于为患有严重神经疾病的患者开发改变生命的治疗方法。我们专注于神经疾病，我们相信腺相关病毒(AAV)基因治疗方法可以增加或减少特定蛋白质的产生，可以减缓或减轻患者的症状，因此具有临床意义。我们已经建立了一个基因治疗平台，我们相信这将使我们成为AAV基因治疗和严重神经疾病交汇处的领先公司。我们的基因治疗平台使我们能够设计、优化、制造和交付我们的基于AAV的基因疗法，这些疗法有可能在一次给药后提供持久的疗效。

此外，我们正在努力识别新的AAV衣壳，这是包裹病毒有效载荷遗传物质的外层病毒蛋白外壳。我们在AAV基因治疗和神经科学领域的专家团队首先识别和选择了非常适合使用AAV基因治疗的严重神经疾病。然后，我们设计和优化AAV载体，以便将病毒有效载荷运送到目标组织或细胞。我们的制造流程采用了成熟的系统，我们相信这将使高质量的AAV载体能够在商业规模上生产。除了我们的衣壳优化努力外，我们还利用新颖的给药模式、既定的给药途径和剂量技术的进步，将我们的AAV基因疗法最大限度地输送到对感兴趣疾病至关重要的目标组织、区域和细胞类型。我们相信，我们可以直接做到这一点，通过对大脑的离散区域、脊髓进行有针对性的注射，或者通过系统地结合我们的新型衣壳来实现这一点。

我们的业务战略侧重于发现、开发、制造和商业化我们的基因治疗计划。作为这一战略的一部分，我们已经形成了特定于AAV基因疗法开发和制造的核心能力，并开始建设我们的商业基础设施。此业务战略还包括业务开发活动，其中可能包括许可内活动或与专一地理位置与合作者之间的关系，正如我们通过我们的与 神经内分泌。自成立以来，我们的运营一直专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、确定要研究的神经疾病、推进我们的候选产品(包括交付和制造)，以及进行临床前研究和临床试验。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过私募可赎回的可转换优先股、公开发行我们的普通股以及我们的战略合作来为我们的运营提供资金，包括我们之前与赛诺菲基因酶，或赛诺菲Genzyme合作，开始于2015年2月，于2019年6月终止，我们之前与艾伯维专注于tau相关疾病，或AbbVie Tau合作，始于2018年2月，于2020年8月终止，我们之前与AbbVie Tau的合作艾伯维关注α-突触核蛋白的病理种类，或AbbVie Alpha-synuclein合作，始于2019年2月，于2020年8月终止，以及我们与Neurocrine的持续合作，或称为Neurocrine协作，始于2019年3月。我们将我们与Neurocrine的合作协议称为Neurocrine合作协议。

2021年2月，Neurocrine通知我们，它已选择仅就VY-AADC计划终止Neurocrine合作，从2021年8月2日起生效，或终止Neurocrine VY-AADC计划

118

目录

生效日期。Neurocrine合作协议对双方在该协议下的计划仍然完全有效。我们打算支持临床试验赞助商和IND持有者Neurocrine在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上提供支持。由于终止，Neurocrine VY-AADC计划终止后生效自那时起，Neurocrine将不再向我们报销与VY-AADC计划相关的研究和开发活动。

在2020年前，我们每年都出现严重的运营亏损。我们报告截至2020年12月31日的一年的净收益为3670万美元，这主要是由于与我们之前终止与AbbVie的合作有关的收入确认。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为275.9美元。我们报告截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别净亏损4360万美元和8830万美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们预计，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

●继续投资我们的基因治疗平台以优化衣壳工程学和有效载荷开发制造、配料和输送技术；
●使用Neurocrine，IND持有者和Restore-1临床试验赞助商，以确定VY-AADC的潜在前进道路(NBIB-1817)作为帕金森氏病的一种治疗方法，除其他外，基于神经分泌对DSMB的响应而收集的额外信息；
●为我们的其他项目启动额外的临床前研究和临床试验，并继续研究和开发，并寻求解决VY-HTT01治疗亨廷顿病的临床搁置问题；
●在我们的战略合作下进行联合研发，为我们的某些流水线项目进行研究、开发和商业化；
●继续我们的工艺研发活动，并建立我们的研究级和商业制造能力；
●确定使用我们的AAV基因疗法治疗的其他神经疾病，并开发其他计划或候选产品；
●致力于识别和优化新型AAV外壳；
●扩大我们的制造业能力;
●开发、获得和维护提供我们的AAV基因疗法的设备的监管许可，并向制造和供应这些设备以用于我们的临床开发计划的合作伙伴提供财务和运营支持；
●为我们成功完成临床开发的项目中产生的候选产品或设备寻求市场和监管批准；
●维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；
●识别、获取或授权其他候选产品和技术；
●建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何候选产品商业化；
●扩大我们的运营、财务和管理系统和人员，包括支持我们临床发展的人员NT、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营；

119

目录

●增额在我们扩大临床试验和商业化努力的同时，我们的产品责任和临床试验保险覆盖范围；以及
●继续作为上市公司运营。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。在截至2020年12月31日的一年中，我们确认了AbbVie Tau合作带来的5080万美元的合作收入，包括与终止相关的4630万美元的确认，来自AbbVie Alpha-synuclein合作的6370万美元的合作收入(包括与终止相关的5890万美元的确认)，以及来自Neurocrine合作的5670万美元的合作收入。有关我们与协作相关的收入确认政策的更多信息，请参阅标题为“-关键会计政策和估计-收入”的部分。

在可预见的未来，我们预计我们几乎所有的收入都将来自我们与Neurocrine的合作协议以及我们未来可能达成的任何其他战略合作。如果我们的开发努力取得成功，我们还可以从产品销售中获得收入。

费用

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的项目发现工作，以及我们的项目和基因治疗平台的开发，其中包括：

●雇员-工资、福利、股票薪酬等相关费用；
●为代表我们进行研发、临床前活动、制造和生产设计的第三方进行的研究提供资金的成本；
●用于设计、开发和制造临床前研究材料的实验室用品和非资本设备的采购成本；
●咨询费；
●设施成本，包括租金、折旧和维修费用；以及
●维护费根据我们的第三方许可协议获得许可。

研究和开发成本在发生时计入费用。某些活动(如制造、临床前研究和临床试验)的成本通常根据供应商和合作者提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估来确认。

目前，我们无法合理估计或知道完成我们的候选产品开发所需的工作的性质、时间和估计成本。我们也无法预测何时(如果有的话)会从我们候选产品的销售中开始大量的现金净流入。这是由于与开发此类候选产品相关的众多风险和不确定性造成的，包括以下方面的不确定性：

●成功登记并完成临床试验；
●建立适当的安全概况；

120

目录

●建立商业制造能力或与第三方制造商进行安排；
●收到相关监管部门的上市批准；
●单独或与他人合作，在获得批准后将候选产品商业化；
●为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；
●产品在获得批准后持续可接受的安全状况；以及
●密钥环的保留搜索和开发人员。

对于我们的任何候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和可行性。

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们开发计划的进展以及我们寻求将我们的其他候选产品(包括治疗亨廷顿病的VY-HTT01)投入临床试验，研究和开发成本将会增加。我们预计，Neurocrine部分终止Neurocrine合作协议将降低与VY-AADC计划相关的研究和开发成本。然而，我们继续评估VY-AADC计划的潜在发展方向，如果Restore-1阶段2临床试验的赞助转回给我们，我们预计研究和开发成本将比我们目前的预测大幅增加。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、业务发展、法律和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中没有包括的公司设施成本、与专利和公司事务相关的法律费用以及会计和咨询服务费用。

我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持持续的研发活动，包括正在进行的研发活动和我们候选产品的临床试验的启动。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加的费用和外部顾问的费用。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括审计、法律、监管和税务相关服务的成本、董事和高级管理人员保险费、业务发展活动以及投资者关系成本。

其他收入(费用)

利息和其他收入(费用)主要包括我们的可销售债务证券的利息收入和对ClearPoint Neuro，Inc.(以前称为MRI干预公司)或CLPT的股权证券投资的收益或损失。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的综合财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些综合财务报表是按照美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出判断和估计，这些判断和估计会影响我们合并财务报表中报告的资产、负债、收入和费用以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件，以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。实际效果

121

目录

在不同的假设或条件下，可能与这些估计不同。在持续的基础上，我们根据环境、事实和经验的变化来评估我们的判断和估计。对估计进行重大修订的影响(如有)将从估计发生变化之日起前瞻性地反映在财务报表中。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中其他地方的合并财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为在编制财务报表时使用的以下会计政策需要最重要的判断和估计。

收入确认-ASC 606

在截至2020年12月31日的一年中，我们的收入来自AbbVie Tau协作、AbbVie Alpha-synuclein协作和Neurocrine协作。我们根据财务会计准则委员会，或FASB，会计准则编纂，或ASC，主题606确认收入从与客户的合同中获得的收入，或ASC 606。自2018年1月1日起，我们采用了修改后的追溯过渡法，采用了ASC 606的规定。在这种方法下，我们记录了自通过之日起对所有合同最初应用新标准的累积效果。

我们签订了ASC 606范围内的合作协议，根据这些协议，我们向我们的某些候选产品授权并提供研发服务。这些安排的条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付费用；研究和开发成本的报销；开发、监管和商业里程碑付款；以及特许产品净销售额的特许权使用费。

根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期以这些商品或服务换取的对价。为确定在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入金额，我们执行以下五个步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的测量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)在(或作为)我们履行每项履约义务时确认收入。只有当我们可能会收取我们有权获得的对价，以换取我们转让给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。

我们协议中承诺的商品或服务通常包括我们的知识产权或研发服务的许可权。我们为合同中的其他项目提供期权，当客户选择行使此类期权时，这些项目将作为单独的合同入账，除非期权为客户提供了实质性的权利。我们评估客户的物质权利选项，或免费或打折购买额外商品或服务的选项。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为一项单独的履行义务。履约义务是指合同中承诺将一种独特的货物或服务转让给客户的货物或服务，当(I)客户可以单独或与其他随时可用的资源一起从货物或服务中受益，以及(Ii)承诺的货物或服务可与合同中的其他承诺分开识别时，该义务被认为是不同的。在评估承诺的货品或服务是否独特时，我们会考虑多项因素，例如基本知识产权的发展阶段、客户自行开发知识产权的能力、是否有所需的专业知识，以及该等货品或服务与合约内其他货品或服务是不可分割或相辅相成的。

我们根据转让合同中承诺的货物或服务的预期收入额来估算交易价格。对价可以包括固定对价或变动对价。在每项包含可变对价的安排开始时，我们都会评估潜在的付款金额和收到付款的可能性。我们使用最可能金额法或预期金额法来估计预期收到的金额，基于哪种方法最能预测预期收到的金额。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，并且

122

目录

包括在交易价格中，仅在未来期间确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的范围内。

我们的合同通常包括开发和监管里程碑付款，这些付款是根据最可能的金额方法评估的，如果很可能发生重大收入逆转，则会受到限制。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，我们会重新评估实现该等发展里程碑的可能性和任何相关限制，并在必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期内的协作收入。到目前为止，我们尚未确认任何与实现开发、监管或商业里程碑收入相关的考虑因素，这些收入来自我们的任何协作安排。

对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目的安排，我们将在(I)相关销售发生时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配到的履约义务已经履行(或部分履行)时(以较晚者为准)确认收入。到目前为止，我们尚未确认任何与我们的任何协作安排产生的基于销售的版税收入相关的考虑因素。

我们根据每项履约义务的估计独立销售价格来分配交易价格。我们必须建立一些假设，这些假设需要判断来确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。我们利用关键假设来确定服务义务的独立销售价格，这可能包括其他可比交易、交易谈判中考虑的定价以及估计成本。此外，在确定材料权利的独立售价时，我们利用了可比交易、产品开发和临床试验成功概率的行业标准以及期权行使可能性的估计。可变对价具体分配给合同中的一项或多项履约义务，当可变对价的条款与履行义务的履行情况有关，而分配的金额与我们预期为履行每项履行义务而获得的金额一致时，可变对价被具体分配给合同中的一个或多个履行义务。

当相关货物或服务的控制权转移时，分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

预付款和费用在收到或到期时作为合同负债记录在递延收入内，直到我们履行这些安排下的义务为止。当我们的对价权是无条件的时，金额被记录为应收账款。从Neurocrine协作确认的收入的很大一部分与业绩义务有关，根据业绩义务，收入采用比例业绩模型予以确认。收入是使用基于投入的计量确认的，这涉及到根据实际发生的成本与总预计成本的比较来衡量每项履约义务的进展情况。我们估计完成每项研究和开发服务的预期剩余成本 履行义务。我们评估每个报告期的进度指标，如有必要，调整该指标和相关收入确认。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据事实和事实对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计

123

目录

当时我们知道的情况。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，将与研究和开发活动相关的费用记录在我们对收到的服务和花费的努力的估计上。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致研发费用的预付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付金额。将用于未来研发活动的货物和服务的不可退还的预付款是在活动进行或收到货物时而不是在付款时支出的。

虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。直至目前为止，我们对这类开支的估计与实际招致的金额并无重大差异。

经营成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度对比：

下表汇总了我们截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果，以及这些项目(以美元计算)的变化：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年终

​

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

​

2020

    

2019

    

变化

​

​

​

(单位：千)

​

协作收入

​

$

171,128

    

$

104,391

    

$

66,737

​

运营费用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

研发

​

 

108,753

​

 

119,735

​

 

(10,982)

​

一般和行政

​

 

34,991

​

 

36,335

​

 

(1,344)

​

总运营费用

​

 

143,744

​

 

156,070

​

 

(12,326)

​

其他收入：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

利息收入

​

 

1,659

​

 

6,457

​

 

(4,798)

​

其他收入

​

 

7,698

​

 

1,625

​

 

6,073

​

其他收入合计

​

 

9,357

​

 

8,082

​

 

1,275

​

净收益(亏损)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

80,338

​

协作收入

截至2020年12月31日的年度协作收入为1.711亿美元，截至2019年12月31日的年度协作收入为1.044亿美元。2020年协作收入增加6670万美元，主要是因为AbbVie Tau协作和AbbVie Alpha-synuclein协作于2020年8月终止。在截至2020年12月31日的一年中，我们确认了与AbbVie Tau合作的研究服务相关的5080万美元。这一金额包括与终止日期之前提供的研究服务相关的450万美元，以及终止日期时协议项下剩余的4630万美元递延收入，因为截至2020年9月30日，我们的所有义务都已完成。在截至12月31日的一年中，我们还确认了与AbbVie Alpha-synuclein合作的研究服务相关的6370万美元。2020年。这一金额包括与终止日期之前提供的研究服务相关的480万美元，以及终止日期时协议项下剩余的5890万美元递延收入，因为截至2020年9月30日，我们的所有义务都已完成。此外，我们

124

目录

在截至2020年12月31日的一年中，确认了与Neurocrine协作相关的5670万美元收入，用于提供与协作相关的服务和报销费用。我们预计，终止与VY-AADC计划相关的合作将导致与所提供的服务相关的收入减少，以及从Neurocrine合作中报销的费用。

在截至2020年12月31日的一年中，我们的协作收入没有受到新冠肺炎疫情的实质性影响。在接下来的一段时间里，新冠肺炎疫情可能会影响我们的协作收入和运营。

研发费用

研发支出从截至2019年12月31日的1.197亿美元减少到截至2020年12月31日的1.088亿美元，减少了1090万美元。下表汇总了我们在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的研发费用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年终

​

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

​

2020

    

2019

    

变化

​

​

​

(单位：千)

​

外部研发费用

​

$

44,698

    

$

64,212

​

$

(19,514)

​

与员工和承包商相关的费用

​

 

44,895

​

 

38,211

​

 

6,684

​

设施、技术和其他费用

​

 

18,634

​

 

16,693

​

 

1,941

​

许可费

​

 

526

​

 

619

​

 

(93)

​

研发费用总额

​

$

108,753

​

$

119,735

​

$

(10,982)

​

​

在截至2020年12月31日的一年中，研发费用的减少主要归因于以下几个方面：

​

●减少约1,950万美元的外部研发成本，主要与临床和与VY-AADC计划相关的制造活动，以及与我们针对亨廷顿病的VY-HTT01计划相关的临床前和制造活动；
●被员工相关和顾问薪酬成本增加约670万美元所抵消，因为我们继续增加研发人员，以支持我们在计划活动方面的内部努力；以及
●增长了大约190万美元用于设施和其他费用，包括租金、折旧、维修和其他费用，原因是在海登大道75号租赁了额外空间；

新冠肺炎疫情继续快速发展。我们的公司总部设在马萨诸塞州，这是一个受疫情影响特别严重的州。我们已经并将继续遵守适用的指导方针和安全措施，包括居家政策和只报告必要人员以确保业务连续性，以确保我们员工、顾问、承包商和员工的安全。我们的某些临床试验地点和合作伙伴经历了设施关闭或受到隔离、旅行限制和其他政府限制，并适当转移了注意力和资源，以应对新冠肺炎对其自身运营和人员的影响。一些公司甚至参与了与新冠肺炎相关的研发工作。

我们为应对新冠肺炎而制定的当前工作场所安全措施要求我们在马萨诸塞州的设施减少现场活动，包括进行临床前实验的实验室。因此，我们不得不优先考虑我们的临床前实验，并终止或推迟一些非关键实验，以维持我们临床前计划的关键实验。

我们将继续关注新冠肺炎全球传播引发的问题，并已经并将继续采取适当和必要的措施，或我们认为最符合我们的业务、员工、合作者、股东和社区利益的措施。

125

目录

一般和行政费用

一般和行政费用从截至2019年12月31日的年度的3630万美元减少到截至2020年12月31日的年度的3500万美元，减少了130万美元。一般和行政费用的变化主要是由于以下原因：

●法律和知识产权费用减少约180万美元；
●由增加的大致50万美元，用于与行政职能人员增加相关的补偿费用；

其他收入，净额

在截至2020年和2019年12月31日的年度确认的利息和其他收入约为940万美元和810万美元，主要是由于截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别有770万美元和160万美元的收益，涉及我们对中电普通股的普通股投资和认股权证的收益，以及有价证券余额的利息收入。

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度比较：

下表汇总了我们截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营业绩，以及这些项目(以美元计)的变化：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年终

​

​

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

​

​

2019

    

2018

    

变化

​

​

​

(单位：千)

​

协作收入

​

$

104,391

    

$

7,619

    

$

96,772

​

运营费用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

研发

​

 

119,735

​

 

64,905

​

 

54,830

​

一般和行政

​

 

36,335

​

 

33,809

​

 

2,526

​

总运营费用

​

 

156,070

​

 

98,714

​

 

57,356

​

其他收入：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

利息收入

​

 

6,457

​

 

3,310

​

 

3,147

​

其他收入(费用)

​

 

1,625

​

 

(683)

​

 

2,308

​

其他收入合计(净额)

​

 

8,082

​

 

2,627

​

 

5,455

​

所得税前亏损

​

​

(43,597)

​

​

(88,468)

​

​

44,871

​

所得税优惠

​

​

—

​

​

180

​

​

(180)

​

净损失

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

​

$

44,691

​

协作收入

截至2019年12月31日的年度，协作收入为1.044亿美元，截至2018年12月31日的年度，协作收入为760万美元。2019年协作收入增加了9680万美元，这主要是由于赛诺菲Genzyme合作于2019年6月终止，以及我们在2019年初加入了Neurocrine协作和AbbVie Alpha-synuclein协作。作为终止的结果，我们向赛诺菲Genzyme支付了1000万美元，并在提交IND申请后于2020年9月额外支付了1000万美元包含某些知识产权的候选产品，这些知识产权是根据或实质上与用于亨廷顿病的VY-HTT01开发的，或离职后高清产品。2019年，我们确认了与赛诺菲Genzyme合作相关的3180万美元收入。这一金额包括与在终止日期之前提供的研究服务有关的290万美元、与实物相关的服务20万美元，以及在终止日期根据协议剩余的4870万美元递延收入。这些金额被2019年6月支付的1000万美元和2020年9月提交IND申请而支付给赛诺菲Genzyme的1000万美元所抵消。此外，我们

126

目录

确认与AbbVie Tau协作、AbbVie Alpha-synuclein协作和Neurocrine协作相关的收入分别为1130万美元、130万美元和6000万美元，用于提供与协作相关的服务和报销费用。

研发费用

研发支出从截至2018年12月31日的年度的6,490万美元增加到截至2019年12月31日的年度的119.7美元，增幅为5,480万美元。下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度研发费用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年终

​

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

​

2019

    

2018

    

变化

​

​

(单位：千)

外部研发费用

​

$

64,212

    

$

28,890

​

$

35,322

与员工和承包商相关的费用

​

 

38,211

​

 

26,075

​

​

12,136

设施、技术和其他费用

​

 

16,693

​

 

9,305

​

 

7,388

许可费

​

 

619

​

 

635

​

 

(16)

研发费用总额

​

$

119,735

​

$

64,905

​

$

54,830

研究和开发费用的变化主要归因于研究和开发，包括以下内容：

●大约3530万美元，用于增加的外部研发成本，主要与临床和VY-AADC计划的制造活动，亨廷顿计划的临床前和制造活动。
●大约1210万美元，用于增加研发员工相关和顾问薪酬成本(包括增加270万美元的股票薪酬)，因为我们继续增加研发人员，以支持我们的计划渠道；以及
●大约7.4美元100万美元，用于增加设施和其他费用，包括租金、折旧、维修和其他费用，原因是在悉尼街64号和75号租用了额外空间；

一般和行政费用

一般和行政费用增加了250万美元，从截至2018年12月31日的年度的3380万美元增加到截至2019年12月31日的年度的3630万美元。一般和行政费用的变化主要是由于以下原因：

●约640万美元，用于员工人数增加和基于股票的员工薪酬成本增加补偿。这一增长被确认与我们的前首席执行官史蒂文·保罗博士在截至2018年12月31日的年度的退休协议有关的540万美元的股票薪酬所抵消；
●约110万美元，用于增加法律和知识产权费用；以及
●大约$40万美元用于增加设施和其他费用，包括租金、折旧、维护和其他费用。

127

目录

其他收入，净额

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，分别确认了约810万美元和260万美元的利息和其他收入，这与有价证券余额的利息收入有关，这是我们AbbVie Alpha-synuclein和Neurocrine合作的结果，在2019年增加了2.35亿美元，此外，我们对CLPT普通股投资和认股权证购买CLPT普通股的损益也有所增加。

所得税

截至2019年12月31日的年度没有应付所得税。在截至2018年12月31日的财年，我们记录了20万美元的所得税优惠，与我们的替代最低税(AMT)负债相关。

​

流动性与资本资源

流动资金来源

我们主要通过私募可赎回的可转换优先股、我们普通股的公开发行、赛诺菲Genzyme合作(始于2015年2月、于2019年6月终止)AbbVie Tau为我们的运营提供资金2018年2月开始、2020年8月终止的AbbVie Alpha-synuclein合作、2019年2月开始、2020年8月终止的AbbVie Alpha-synuclein合作，以及Neurocrine合作，始于2019年3月.

2021年2月，Neurocrine通知我们，它已选择终止仅与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作，从8月起生效。2,2021年。Neurocrine合作协议对双方在该协议下的计划仍然完全有效。我们打算在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究赞助商和IND持有者。作为终止的结果，在Neurocrine VY-AADC计划终止生效日期之后，Neurocrine将不再向我们报销与VY-AADC计划相关的研发活动。

截至2020年12月31日，我们拥有1.748亿美元的现金、现金等价物和可交易债务证券。根据我们目前的运营计划，我们预计我们现有的现金、现金等价物和可出售的债务证券以及预计将收到的与Neurocrine合作和许可协议相关的开发成本预计将得到报销，这将使我们能够满足2022年年中之前计划的运营费用和资本支出要求.

现金流

下表提供了截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度现金流信息。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年终

​

​

​

2011年12月31日

​

​

​

2020

    

2019

    

2018

​

​

    

(单位：千)

​

现金净额(用于)由以下机构提供：

​

 

​

​

​

​

​

​

​

​

经营活动

​

$

(96,716)

​

$

48,666

​

$

(15,887)

​

投资活动

​

 

112,995

​

 

(90,477)

​

 

26,467

​

融资活动

​

 

3,163

​

 

80,994

​

 

4,749

​

现金及现金等价物净增加情况

​

$

19,442

​

$

39,183

​

$

15,329

​

128

目录

经营活动的现金流

在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金为9670万美元。在截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金主要是由于一次性确认了与终止AbbVie Tau合作和AbbVie Alpha-synuclein合作有关的1.052亿美元递延收入，被3670万美元的净收入和营运资本变化所抵消。

在截至2019年12月31日的一年中，运营活动提供的净现金为4870万美元，主要是由于我们增加了研发活动和基础设施以支持我们的计划计划，从与AbbVie Alpha-Synuclein合作和Neurocrine合作相关的预付款中收到的现金增加了1.57亿美元，但扣除股票薪酬和折旧后的运营费用增加了5740万美元。

截至2018年12月31日的年度内，运营活动中使用的现金净额为1,590万美元，主要原因是2018年与AbbVie Tau合作相关的预付款增加了6,900万美元的递延收入，但由于研发活动增加，以及一般和行政费用增加，扣除股票薪酬和折旧后的运营费用净额增加了1,670万美元。业务活动中使用的现金减少也被预付费用和其他流动资产增加以及应计费用减少所抵消。

投资活动的现金流

在截至2020年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为113.0美元。截至2020年12月31日的年度，投资活动提供的现金主要是由于1.955亿美元的有价证券到期收益，被7040万美元的有价证券购买和1230万美元的房地产和设备购买所抵消。

截至2019年12月31日的一年中，投资活动中使用的净现金为9050万美元。截至2019年12月31日的年度，投资活动中使用的现金主要是由于购买了4.942亿美元的有价证券以及购买了510万美元的房地产和设备，但被4.113亿美元的有价证券到期收益所抵消。

在截至2018年12月31日的一年中，投资活动提供的净现金为2650万美元。截至2018年12月31日的年度，投资活动提供的现金主要是3.64亿美元有价证券到期的收益，被购买3.332亿美元的有价证券以及购买430万美元的房地产和设备所抵消。

融资活动的现金流

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为320万美元，主要是由于行使股票期权的收益，以及我们的员工根据我们的员工股票购买计划购买我们的普通股。

在截至2019年12月31日的年度内，融资活动提供的净现金为810亿美元，主要涉及根据与Neurocrine合作的股票购买协议向Neurocrine发行4179,728股普通股，以及行使股票期权的收益。

在截至2018年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为470万美元，与行使股票期权的收益以及员工根据员工购股计划购买普通股有关。

129

目录

资金需求

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续或启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与计划销售、营销、制造和分销相关的巨额费用，因为此类销售、营销和分销不是潜在合作伙伴的责任。此外，我们预计与上市公司运营、满足财务控制、满足监管和质量标准、满足医疗保健合规要求以及维持产品、临床试验以及董事和高级管理人员责任保险范围相关的成本将会增加。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或进行业务开发交易，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。

根据我们目前的运营计划，我们预计我们现有的现金、现金等价物和可出售的债务证券以及预计将收到的与Neurocrine协作协议相关的开发成本预期的报销金额将使我们能够满足到2022年年中的计划运营费用和资本支出要求。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

●范围，我们产品的产品发现、临床前研究和临床试验的进度、结果和成本候选人以及所需的任何配套设备；
●这个我们研发项目的范围、进度、结果、成本、优先顺序和数量；
●项目的进展和现状我们的战略协作，包括我们负责的任何研发成本、我们的合作者批准他们负责的研发成本的理想预算的意愿和能力、我们的合作伙伴可能行使任何选项来开发或许可他们可能拥有的某些产品和候选产品、我们可能从我们的合作伙伴那里收到未来的里程碑付款和版税，以及我们的合作者是否决定行使他们的权利终止全部或部分合作；以及我们的合作伙伴可能从我们的合作伙伴那里收到的未来里程碑付款和版税，以及我们的合作者行使其权利终止全部或部分合作的任何决定；
●根据我们可能成为参与方的任何其他合作协议，我们有义务偿还或有权获得临床前开发和临床试验费用的补偿，或达到里程碑或发生其他触发付款的开发；在何种程度上，我们有义务报销或有权获得报销的临床前开发和临床试验成本，或实现里程碑或发生触发付款的其他开发；
●对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
●我们有能力以有利的条件为我们的候选产品建立和维持合作、分销或其他营销安排(如果有的话)；
●准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间；
●我们在多大程度上收购或许可其他候选产品和技术，包括与该等候选产品和技术相关的任何知识产权，或收购或投资于其他业务，例如我们对CLPT的投资；
●与评估可能对交付我们的候选产品(包括我们的潜力)有用的替代设备相关的成本输送装置，如可变轨迹阵列导轨或V-Tag®；
●提高我们的制造能力以及确保商用前和商用前的制造安排的成本商业化生产；

130

目录

●我们或我们的合作者在未来获得市场批准的任何候选产品的产品销售水平；
●作为一家上市公司的运营成本，满足适用的财务、监管和质量控制标准，满足医疗合规要求，以及保持足够的产品、临床试验和董事和高级管理人员责任保险覆盖范围；以及
●建立或运行的成本承包销售、制造、营销、分销和其他商业化如果我们获得监管部门的批准来推销我们的候选产品，我们就会有更多的能力。

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能永远不会生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入(如果有)以及根据我们的协作协议支付的任何商业里程碑付款或特许权使用费付款将来自销售可能在很多年内无法商业销售的产品(如果有的话)。因此，我们将需要继续依赖额外的融资和业务发展交易来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

在此之前，如果有的话，因为我们可以产生足够的产品收入来实现持续的盈利能力，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。除了我们有权从Neurocrine获得的某些研发费用的报销、特定监管和商业里程碑的实现以及与Neurocrine合作下正在进行的计划相关的特许权使用费支付外，我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股本或与股本挂钩的证券(包括可转换债券)筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有股东作为普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、获得额外资本、收购或剥离业务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。

合同义务

我们在正常的业务过程中与临床研究组织、合同制造组织和机构签订协议，以许可知识产权。我们可以随时取消这些合同，通常是在提前30到90天书面通知的情况下。

我们的知识产权许可协议包括潜在的里程碑付款，这取决于使用协议许可的知识产权的产品的开发，并取决于临床试验或监管批准里程碑的实现。根据适用协议的条款，我们还可能被要求支付年度维护费或最低应付金额，从低四位数到低五位数不等。

我们在剑桥和马萨诸塞州列克星敦的设施的办公和实验室空间租赁也产生了不可取消的运营租赁承诺。我们预计这些承诺下的租赁成本在2021年总计780万美元，并以每年的速度增长；2025年，我们预计总租赁成本约为960万美元。

131

目录

如本年度报告Form 10-K中的其他部分所述，包括第一部分，第1项-业务我们目前还与Neurocrine签署了一项合作协议。

表外安排

根据美国证券交易委员会(SEC)的适用规则，我们在提出的期间内没有，目前也没有任何表外安排。

较小的报告公司状态

​

根据交易法第12b-2条规则的定义，我们以前是一家“较小的报告公司”，并且已经被允许依赖，并一直依赖于减少了对较小报告公司的披露要求，包括减少了有关高管薪酬的披露义务。在本Form 10-K年度报告提交后，我们依赖于较小报告公司可获得的降低披露要求的能力将停止，包括我们的最终委托书中与我们的2021年股东年会相关的部分，这些部分通过引用并入本Form 10-K年度报告的第三部分。

​

项目7A。   关于市场风险的定量和定性披露

我们面临着与利率变化相关的市场风险。我们有政策要求我们投资于高质量的发行人，限制我们对任何单个发行人的敞口，并确保充足的流动性。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资(包括现金等价物)以货币市场基金和有价证券的形式存在，并投资于美国财政部和美国政府机构债务。由于我们的投资组合期限较短，而且我们的投资风险较低，立即调整利率100个基点不会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响。

我们目前没有面临与外币汇率变化相关的市场风险；但我们未来可能会与位于亚洲和欧洲的供应商签约，届时可能会受到外币汇率波动的影响。

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们认为，在截至2020年12月31日的一年中，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

项目8.    财务报表和补充数据

​

根据本项目第(8)项要求提交的财务报表附在本报告之后。这些财务报表的索引见项目615。

​

项目9.    在会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧

没有。

​

项目9A。   控件和程序

管理层对信息披露控制和程序的评估

我们维持“交易法”下第13a-15(E)或15d-15(E)条中定义的“披露控制和程序”，是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。我们的披露控制和程序包括但不限于控制和其他程序，旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中需要披露的信息得到积累，并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定)，以便及时做出有关要求披露的决定。

132

目录

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2020年12月31日我们的披露控制程序的有效性。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而管理当局在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必须运用其判断。我们的首席执行官和首席财务官根据上述评估得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

我们继续审查和记录我们的披露控制和程序，并可能不时做出旨在提高其有效性和确保我们的系统与我们的业务同步发展的更改。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条将财务报告内部控制定义为由公司主要执行人员和主要财务官或履行类似职能的人员设计或监督，并由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：

●涉及到保持合理、详细、准确、公平地反映公司资产交易和处置情况的记录；
●提供合理保证，确保按需要记录交易，以便按照普遍接受的会计原则编制财务报表，并确保公司的收支仅按照管理层和董事的授权进行；以及
●提供合理的保证防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

在首席执行官和首席财务会计官的监督和参与下，我们的管理层根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在内部控制-综合框架(2013年框架)中提出的标准，评估了截至2020年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2020年12月31日起有效。

我们截至2020年12月31日的财务报告内部控制有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所(Ernst&Young LLP)审计，并出具了有关审计的认证报告，包括在本报告中。

财务报告内部控制的变化

在截至2020年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

​

​

133

目录

独立注册会计师事务所报告书

​

致旅行者治疗公司的股东和董事会。

​

财务报告内部控制之我见

​

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》(2013年框架)(COSO标准)中确立的标准，审计了Voyager Treeutics，Inc.截至2020年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，旅行者治疗公司(本公司)截至2020年12月31日在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。

​

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的综合资产负债表，截至2020年12月31日的三个年度的相关综合经营报表和综合收益(亏损)、股东权益和现金流量，以及相关附注和我们于2021年2月25日发布的报告，对此发表了无保留意见。

​

意见基础

​

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的管理层财务报告内部控制年度报告中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

​

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定是否在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。

​

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

​

财务报告内部控制的定义及其局限性

​

公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。

​

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

​

/s/安永律师事务所

波士顿，马萨诸塞州

2021年2月25日

​

第9B项。   其他信息

​

没有。

​

134

目录

第三部分

​

项目10.   董事、高管和公司治理

​

通过引用纳入我们2021年股东年会委托书中的信息，我们预计将在与本10-K表格年度报告相关的财年结束后120天内向证券交易委员会提交委托书。

​

项目11.   高管薪酬

​

通过引用纳入我们2021年股东年会委托书中的信息，我们预计将在与本10-K表格年度报告相关的财年结束后120天内向证券交易委员会提交委托书。

​

项目12.某些受益所有人和管理层的    担保所有权及相关股东事项

​

通过引用纳入我们2021年股东年会委托书中的信息，我们预计将在与本10-K表格年度报告相关的财年结束后120天内向证券交易委员会提交委托书。

​

项目13.    某些关系和相关交易，以及董事独立性

通过引用纳入我们2021年股东年会委托书中的信息，我们预计将在与本10-K表格年度报告相关的财年结束后120天内向证券交易委员会提交委托书。

​

​

项目14.    总会计师费用和服务

​

通过引用纳入我们2021年股东年会委托书中的信息，我们预计将在与本10-K表格年度报告相关的财年结束后120天内向证券交易委员会提交委托书。

​

第四部分

​

项目15.    展品、财务报表明细表

​

(A)(1)财务报表。

 

  

书页

独立注册会计师事务所报告

  

F- 1

 

 

合并资产负债表

  

F-3

 

 

合并经营表和全面收益表(亏损)

  

F-4

 

 

股东权益合并报表

  

F-5

 

 

合并现金流量表

  

F-6

 

 

合并财务报表附注

  

F-7

​

(A)(2)财务报表附表。

135

目录

所有明细表都被省略，因为它们不是必需的，或者因为所需的信息已在综合财务报表或附注中提供，该报表或附注载于上文第(8)项所述的综合财务报表或附注中。

(A)(3)展品。

请参阅紧接在本年度报告签名页前面的10-K表格中的证物索引。下列展品索引中所列的展品作为本10-K表格年度报告的一部分进行归档或合并，以供参考。

​

项目16.    Form 10-K摘要

​

本Form 10-K年度报告不包括摘要。

​

​

136

目录

​

独立注册会计师事务所报告书

​

致旅行者治疗公司的股东和董事会。

对财务报表的意见

​

我们已经审计了旅行者治疗公司(“本公司”)截至12月的合并资产负债表。截至12月31日、2020年和2019年的相关合并经营报表和截至12月31日的三个年度的全面收益(亏损)、股东权益和现金流量。2020年31日及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2020年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2021年2月25日发布的报告对此发表了无保留意见。

采用ASU编号2016-02

​

正如综合财务报表附注2所述，由于采用ASU2016-02号租赁及相关修订，本公司于2019年改变了租赁会计方法。

意见基础

​

这些财务报表由公司管理层负责。“我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

​

下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。传达关键审计事项不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，而吾等亦不会透过传达以下关键审计事项，就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独意见。

​

F-1

目录

​

​

​

​

​

比例绩效模型下的收入确认

对该事项的描述

​

如综合财务报表附注9所述，本公司于2019年签订合作协议，截至2020年12月31日止年度的合作收入为5,670万美元。公司确认使用比例履约法分配给每项履约义务的对价。收入是使用基于投入的计量确认的，这涉及到根据实际发生的成本与总预计成本的比较来衡量每项履约义务的进展情况。

​

审计、合作和确认的其他研发收入尤其具有挑战性和判断性，因为比例绩效计算涉及管理层对完成每项绩效义务的研发服务的预期剩余成本估计的主观假设。预计要完成的剩余成本的变化可能会对确认的协作收入金额产生重大影响。

​

我们是如何在审计中解决这一问题的

​

​

我们了解了公司的流程，对设计进行了评估，并测试了公司协作收入确认流程内部控制的运行有效性。除其他外，我们的程序包括测试公司的内部控制，以确保管理层对完成每项绩效义务的研发服务的预期剩余成本估计的完整性和准确性。

​

我们的审计程序包括检查公司的合同，测试用于确定完成每项履约义务的研发服务的预期剩余成本的基础数据的完整性和准确性。我们对研发人员进行了询问，以验证管理层的估计，并将管理层的估计与合同中要求的绩效义务进行比较，以评估按比例计算绩效的合理性。我们还进行了回顾性审查，以评估公司对完成研发服务剩余时数的历史估计，并进行了敏感性分析，以评估管理层假设的合理变化的重要性。

​

/s/ 安永律师事务所

​

自2015年以来，我们一直担任本公司的审计师。

​

波士顿，马萨诸塞州

2021年2月25日

​

F-2

目录

旅行者治疗公司

合并资产负债表

(金额以千为单位，不包括每股和每股数据)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

2011年12月31日

 

​

    

2020

    

2019

 

资产

​

​

    

​

​

    

​

流动资产：

​

​

​

​

​

​

​

现金和现金等价物

​

$

104,440

​

$

86,042

​

流通有价证券

​

 

76,698

​

 

195,491

​

关联方协同应收

​

​

8,012

​

​

18,496

​

预付费用和其他流动资产

​

 

8,619

​

 

4,630

​

流动资产总额

​

 

197,769

​

 

304,659

​

财产和设备，净额

​

 

25,435

​

 

17,986

​

存款和其他非流动资产

​

 

2,316

​

 

1,723

​

非流动有价证券

​

 

—

​

 

1,920

​

经营性租赁、使用权资产

​

​

36,064

​

​

28,472

​

总资产

​

$

261,584

​

$

354,760

​

负债和股东权益

​

​

​

​

​

​

​

流动负债：

​

​

​

​

​

​

​

应付帐款

​

$

634

​

$

4,070

​

应计费用

​

 

14,205

​

 

21,516

​

其他流动负债

​

​

4,198

​

​

3,193

​

递延收入，当期

​

 

7,729

​

 

47,233

​

流动负债总额

​

 

26,766

​

​

76,012

​

递延收入，非流动

​

 

36,088

​

 

147,260

​

其他非流动负债

​

 

44,410

​

 

31,976

​

总负债

​

 

107,264

​

​

255,248

​

承付款和或有事项(见附注9)

​

​

​

​

​

​

​

股东权益：

​

​

​

​

​

​

​

优先股，$0.001面值：5,000,000授权股份；不是在2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日发行和发行的股票

​

​

—

​

​

—

​

普通股，$0.001面值：120,000,000授权股份；37,368,027和36,865,116股票已发布和杰出的分别于2020年12月31日和2019年12月31日

​

 

37

​

 

37

​

额外实收资本

​

 

430,324

​

 

412,227

​

累计其他综合损失

​

 

(134)

​

 

(104)

​

累计赤字

​

 

(275,907)

​

 

(312,648)

​

股东权益总额

​

 

154,320

​

​

99,512

​

总负债和股东权益

​

$

261,584

​

$

354,760

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

附注是这些合并财务报表的组成部分。

​

F-3

目录

旅行者治疗公司

合并经营表和全面损益表(亏损)

(金额以千为单位，不包括每股和每股数据)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年终

​

​

​

2011年12月31日

 

​

    

2020

    

2019

    

2018

 

协作收入

​

$

171,128

    

$

104,391

    

$

7,619

    

运营费用：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

研发

​

 

108,753

​

 

119,735

​

 

64,905

​

一般和行政

​

 

34,991

​

 

36,335

​

 

33,809

​

总运营费用

​

 

143,744

​

​

156,070

​

 

98,714

​

营业收入(亏损)

​

​

27,384

​

​

(51,679)

​

​

(91,095)

​

其他收入(费用)，净额：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

利息收入

​

 

1,659

​

 

6,457

​

 

3,310

​

其他收入(费用)，净额

​

 

7,698

​

 

1,625

​

 

(683)

​

其他收入合计

​

 

9,357

​

 

8,082

​

 

2,627

​

所得税前收入(亏损)

​

​

36,741

​

​

(43,597)

​

​

(88,468)

​

所得税优惠

​

​

—

​

​

—

​

​

180

​

净收益(亏损)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

​

其他综合(亏损)收入

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

可供出售证券未实现(亏损)净收益

​

 

(30)

​

 

29

​

 

34

​

其他综合(亏损)收入合计

​

 

(30)

​

 

29

​

 

34

​

综合收益(亏损)

​

$

36,711

​

$

(43,568)

​

$

(88,254)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

每股基本净收益(亏损)

​

$

0.99

​

$

(1.21)

​

$

(2.75)

​

稀释后每股净收益(亏损)

​

​

0.98

​

​

(1.21)

​

$

(2.75)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

加权平均已发行普通股，基本股

​

 

37,132,447

​

 

35,898,266

​

 

32,065,781

​

加权平均已发行普通股，稀释后

​

​

37,348,514

​

​

35,898,266

​

 

32,065,781

​

​

​

附注是这些合并财务报表的组成部分。

​

​

F-4

目录

​

旅行者治疗公司

股东权益合并报表

(金额以千为单位，共享数据除外)

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

累计

​

​

​

​

​

​

 

​

​

​

​

​

​

​

其他内容

​

其他

​

​

​

​

​

 

​

​

普通股

​

实缴

​

全面

​

累计

​

股东的

 

​

    

股票

    

金额

    

资本

    

损失

    

赤字

    

权益

 

2017年12月31日的余额

​

31,572,044

​

$

32

​

$

295,019

​

$

(287)

​

$

(160,713)

​

$

134,051

​

既得股票期权的行使

​

384,186

​

​

—

​

​

3,891

​

​

—

​

​

—

​

​

3,891

​

限制性股票的归属

​

319,891

​

​

—

​

​

9

​

​

—

​

​

—

​

​

9

​

根据ESPP发行普通股

​

88,774

​

​

—

​

​

969

​

​

—

​

​

—

​

​

969

​

基于股票的薪酬费用

​

—

​

​

—

​

​

15,710

​

​

—

​

​

—

​

​

15,710

​

可供出售证券的未实现收益，税后净额

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

34

​

​

—

​

​

34

​

对ASU第2016-01号产生的期初累计赤字和经营报表的累计效果调整

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

120

​

​

(120)

​

​

—

​

对ASU第2014-09号所致期初累计赤字和递延收入的修正追溯调整

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(19,930)

​

​

(19,930)

​

净损失

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(88,288)

​

​

(88,288)

​

2018年12月31日的余额

​

32,364,895

​

$

32

​

$

315,598

​

$

(133)

​

$

(269,051)

​

$

46,446

​

既得股票期权的行使

​

250,276

​

​

1

​

​

2,713

​

​

—

​

​

—

​

​

2,714

​

发行与Neurocrine合作协议相关的普通股

​

4,179,728

​

​

4

​

​

77,613

​

​

—

​

​

—

​

​

77,617

​

根据ESPP发行普通股

​

70,217

​

​

—

​

​

663

​

​

—

​

​

—

​

​

663

​

基于股票的薪酬费用

​

—

​

​

—

​

​

15,640

​

​

—

​

​

—

​

​

15,640

​

可供出售证券的未实现收益，税后净额

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

29

​

​

—

​

​

29

​

净损失

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(43,597)

​

​

(43,597)

​

2019年12月31日的余额

​

36,865,116

​

$

37

​

$

412,227

​

$

(104)

​

$

(312,648)

​

$

99,512

​

既得股票期权的行使

​

228,436

​

​

—

​

​

2,319

​

​

—

​

​

—

​

​

2,319

​

限制性股票单位的归属

​

170,367

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

根据ESPP发行普通股

​

104,108

​

​

—

​

​

1,279

​

​

—

​

​

—

​

​

1,279

​

基于股票的薪酬费用

​

—

​

​

—

​

​

14,499

​

​

—

​

​

—

​

​

14,499

​

可供出售证券的未实现亏损，税后净额

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

(30)

​

​

—

​

​

(30)

​

净收入

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

—

​

​

36,741

​

​

36,741

​

2020年12月31日的余额

​

37,368,027

​

$

37

​

$

430,324

​

$

(134)

​

$

(275,907)

​

$

154,320

​

​

​

​

​

附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。

​

​

F-5

目录

旅行者治疗公司

合并现金流量表

(金额(以千为单位))

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

年终

​

​

​

2011年12月31日

 

​

    

2020

    

2019

    

2018

 

经营活动现金流

​

​

    

​

​

    

​

​

    

​

净收益(亏损)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

​

对经营活动提供的净收益(亏损)与净现金(用于)进行调整：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

基于股票的薪酬费用

​

 

14,934

​

​

15,640

​

​

15,710

​

折旧

​

 

3,817

​

​

2,765

​

​

2,117

​

有价证券溢价和折价摊销

​

​

27

​

​

(3,584)

​

​

(2,163)

​

实物研发费用

​

​

—

​

​

616

​

​

176

​

递延租金

​

 

—

​

​

—

​

​

52

​

普通股和认股权证购买权益证券的公允价值变动

​

​

(7,698)

​

​

(1,612)

​

​

807

​

营业资产和负债变动情况：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

关联方协同应收

​

​

10,484

​

​

(18,496)

​

​

—

​

预付费用和其他资产

​

 

(551)

​

​

1,675

​

​

(3,937)

​

经营性租赁、使用权资产

​

​

(7,592)

​

​

2,951

​

​

—

​

其他非流动资产

​

 

275

​

​

(343)

​

​

(180)

​

应付帐款

​

 

(3,436)

​

​

2,598

​

​

(282)

​

应计费用

​

 

(6,480)

​

​

11,728

​

​

(1,600)

​

经营租赁负债

​

​

13,439

​

​

(2,506)

​

​

—

​

租赁奖励福利

​

 

—

​

 

—

​

 

321

​

递延收入

​

​

(150,676)

​

​

80,831

​

​

61,380

​

经营活动提供的现金净额(用于)

​

 

(96,716)

​

 

48,666

​

 

(15,887)

​

投资活动的现金流

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

购置物业和设备

​

 

(12,097)

​

 

(7,718)

​

 

(4,305)

​

出售设备所得收益

​

​

—

​

​

172

​

​

—

​

购买有价证券

​

 

(70,403)

​

 

(494,231)

​

 

(333,228)

​

有价证券到期或出售所得收益

​

 

195,495

​

 

411,300

​

 

364,000

​

投资活动提供(用于)的现金净额

​

 

112,995

​

 

(90,477)

​

 

26,467

​

融资活动的现金流

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

发行与Neurocrine协作协议相关的普通股所得收益

​

​

—

​

​

77,617

​

​

—

​

行使股票期权所得收益

​

 

2,319

​

 

2,714

​

 

3,889

​

根据ESPP购买普通股的收益

​

​

844

​

​

663

​

​

860

​

融资活动提供的现金净额

​

 

3,163

​

​

80,994

​

​

4,749

​

现金及现金等价物净增加情况

​

 

19,442

​

 

39,183

​

 

15,329

​

期初现金、现金等价物和限制性现金

​

 

86,777

​

 

47,594

​

 

32,265

​

现金、现金等价物和限制性现金期末

​

$

106,219

​

$

86,777

​

$

47,594

​

现金和非现金活动的补充披露

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

采用新会计准则的影响

​

$

—

​

$

—

​

$

20,050

​

以经营租赁负债换取的经营租赁使用权资产

​

$

10,818

​

$

30,964

​

$

—

​

已发生但尚未支付的资本支出

​

$

831

​

$

434

​

$

300

​

​

​

附注是这些合并财务报表的组成部分。

​

F-6

目录

旅行者治疗公司(Voyager Treateutics Inc.)

合并财务报表附注

​

1.业务性质

Voyager治疗公司(“该公司”)是一家临床阶段的基因治疗公司，专注于为患有严重神经疾病的患者开发改变生命的治疗方法。该公司专注于神经疾病，它认为腺相关病毒(“AAV”)基因治疗方法可以增加或减少特定蛋白质的产生，可以减缓或减轻患者的症状，因此具有临床意义。该公司已经建立了一个基因治疗平台，它认为该平台将自己定位为AAV基因治疗和严重神经疾病交汇处的领先公司。该公司的基因治疗平台使其能够设计、优化、制造和提供其基于AAV的基因疗法，这些疗法有可能在一次给药后提供持久的疗效。

此外，该公司正在努力识别新的AAV衣壳，这是包裹病毒有效载荷遗传物质的外层病毒蛋白外壳。该公司在AAV基因疗法和神经科学领域的专家团队首先识别和选择非常适合使用AAV基因疗法治疗的严重神经疾病。然后，该公司设计和优化AAV载体，以便将病毒有效载荷运送到目标组织或细胞。该公司的制造流程采用了一套成熟的系统，它相信这将使高质量的AAV载体能够在商业规模上生产。除了该公司的衣壳优化努力外，它还利用新颖的给药模式、既定的给药路线和剂量技术的进步，将其AAV基因疗法最大限度地输送到对所关注疾病至关重要的目标组织、区域和细胞类型。该公司相信，它可以直接实现这一目标，通过对大脑、脊髓的离散区域进行有针对性的注射，或者通过系统地结合其新型衣壳来实现这一点。

该公司的业务战略侧重于发现、开发、制造和商业化其基因治疗计划。作为这一战略的一部分，该公司开发了AAV基因疗法开发和制造方面的核心能力。此业务战略还包括业务开发活动，其中可能包括许可内活动或与协作者在某些地区与合作伙伴合作的某些计划，正如该公司通过其持续的与Neurocrine Biosciences，Inc.的合作(“Neurocrine合作协议”)。该公司将几乎所有的努力都投入到产品研发、市场开发和筹集资金上。该公司面临与生物技术和基因治疗行业的公司相同的风险，包括但不限于：需要获得足够的资本继续为其运营提供资金，临床前研究和临床试验失败的风险，候选产品获得上市批准的需要，候选产品成功商业化并获得市场认可的需要，对关键人员的依赖，专有信息和技术的保护，防止数据泄露和其他网络安全威胁，遵守政府法规，竞争对手开发技术创新，以及从试点生产过渡到大规模生产的能力。

在2020年前，该公司每年都出现净营业亏损。截至2020年12月31日，本公司累计亏损美元。275.9百万美元。该公司没有产生任何产品收入，其运营资金主要来自公开发行和私募其股权证券，以及它以前与赛诺菲Genzyme公司(“Sanofi Genzyme”)、AbbVie生物技术有限公司和AbbVie爱尔兰无限公司(统称为“AbbVie”)的合作以及它与Neurocrine Biosciences，Inc.(“Neurocrine”)正在进行的合作提供的资金。

根据其目前的运营计划，公司预计其现有的现金、现金等价物和可出售的债务证券以及正在进行的与Neurocrine协作协议相关的开发费用预期的报销金额，将使公司能够满足其计划的运营费用和资本支出要求到2022年年中。

不能保证公司能够以公司可以接受的条款及时获得额外的债务或股权融资，或从合作伙伴那里获得产品收入或收入

F-7

目录

或者一点也不。如果公司在需要时未能以可接受的条件获得足够的资金，可能会对公司的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

2.重要会计政策摘要

以下是编制这些财务报表时遵循的主要会计政策的摘要。

陈述的基础

随附的合并财务报表包括该公司及其子公司Voyager证券公司在消除所有公司间账户和交易后的财务报表。随附的综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“GAAP”)编制。

预算的使用

按照公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出影响合并财务报表和附注中报告金额的估计和假设。公司管理层持续评估其估计数，包括但不限于与收入确认、应计费用、基于股票的薪酬费用和所得税有关的估计数。本公司根据过往经验及其认为在当时情况下合理的其他特定市场或其他相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计或假设不同。

金融工具的公允价值

ASC主题820，公允价值计量根据美国会计准则(“ASC 820”)，为按公允价值计量的工具建立了公允价值层次结构，区分了基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从本公司以外的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察的投入是反映公司对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的投入的假设，是根据当时可获得的最佳信息制定的。

ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债将收到的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次区分了以下各项：

●1级-相同资产或负债的活跃市场报价。
●二级-直接或间接可观察到的一级投入以外的投入，如报价市场价格、利率和收益率曲线。
●3级-使用公司制定的假设估计得出的不可观察到的输入，这些假设反映了市场参与者将使用的假设。

在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在厘定公允价值时所作出的判断程度最大的是分类为第3级的工具。公允价值层次内的金融工具的水平是以对公允价值计量有重大意义的任何投入中的最低水平为基础。

由于短期性质，资产负债表中反映的现金及现金等价物、预付费用和其他流动资产、应付账款和应计费用的账面价值接近其公允价值。

F-8

目录

现金和现金等价物

该公司将收购时原始到期日在90天或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括银行持有的现金和货币市场基金持有的金额。

有价证券

该公司将购买剩余期限超过3个月的有价证券归类为可供出售。剩余到期日大于一年的有价证券和有价证券被归类为非流动有价证券，公司有意愿和能力在未来至少12个月内持有这些有价证券。2016年，本公司投资于一家供应商，并获得普通股和认股权证，以购买该实体的普通股。普通股被认为是可供出售的有价证券，包括在当前的有价证券中，权证自2021年9月到期以来包括在流动资产中。

所有可供出售的债务证券均按公允价值列账，未实现损益计入其他全面收益(亏损)，作为股东权益的组成部分，直至实现。购买时产生的任何溢价或折扣均摊销和/或计入利息收入和/或费用。已实现损益采用特定的确认方法确定，并计入其他收入(费用)。如果对公允价值的任何调整反映了投资价值的下降，公司将使用基于预期损失的前瞻性方法来估计某些类型金融工具的信贷损失，包括应收贸易账款和可供出售的债务证券。不是除暂时性损失外，均已确认。

截至2020年12月31日、2020年和2019年12月31日的现金、现金等价物和有价证券包括以下内容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

摊销

​

未实现

​

未实现

​

公平

 

​

    

成本

    

收益

    

损失

    

价值

 

​

​

(单位：千)

 

截至2020年12月31日

    

​

    

    

​

    

    

​

    

    

​

    

​

包括在现金和现金等价物中的货币市场基金

​

$

103,992

​

$

—

​

$

—

​

$

103,992

​

有价证券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美国国库券

​

 

70,348

​

​

—

​

​

6

​

 

70,342

​

股权证券

​

​

1,220

​

​

5,136

​

​

—

​

​

6,356

​

总有价证券

​

$

71,568

​

$

5,136

​

$

6

​

$

76,698

​

货币市场基金和有价证券总额

​

$

175,560

​

$

5,136

​

$

6

​

$

180,690

​

截至2019年12月31日。

    

​

    

    

​

    

    

​

    

    

​

    

​

包括在现金和现金等价物中的货币市场基金

​

$

78,303

​

$

—

​

$

—

​

$

78,303

​

有价证券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美国国库券

​

 

195,467

​

​

52

​

​

28

​

 

195,491

​

股权证券

​

​

1,220

​

​

700

​

​

—

​

​

1,920

​

总有价证券

​

$

196,687

​

$

752

​

$

28

​

$

197,411

​

货币市场基金和有价证券总额

​

$

274,990

​

$

752

​

$

28

​

$

275,714

​

​

本公司于2020年及2019年12月31日的所有可出售债务证券的合约到期日均为一年或者更少。

F-9

目录

受限现金

截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，公司维持的限制性现金总额约为美元。1.8百万美元和$0.7分别以货币市场账户的形式持有，作为公司设施租赁义务的抵押品。余额计入随附的综合资产负债表中其他非流动资产的存款。下表提供了合并资产负债表内现金、现金等价物和限制性现金的对账，这些现金合计为现金流量表中显示的相同金额的总和：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

​

2020

    

2019

    

2018

​

​

​

(单位：千)

​

现金和现金等价物

​

$

104,440

​

$

86,042

​

$

46,859

​

存款和其他非流动资产中包含的限制性现金

​

​

1,779

​

​

735

​

​

735

​

现金总额、现金等价物和限制性现金

​

$

106,219

​

$

86,777

​

$

47,594

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

财产和设备

物业和设备包括实验室设备、家具和办公设备以及租赁改进，并按成本减去累计折旧列账。没有改善或延长相应资产寿命的维护和维修在发生时计入运营费用，而重大增建和改造的成本则计入资本化。折旧是使用直线法在资产的预计使用年限内计算的。

长期资产减值

当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司评估长期资产的潜在减值。回收能力是通过将资产的账面价值与资产预期产生的预期未来未贴现净现金流进行比较来衡量的。如果该等资产被视为减值，应确认的减值以该资产的账面价值超过其公允价值的金额计量。本公司自成立至2020年12月31日未确认任何减值损失。

收入确认

截至2020年12月31日，公司的所有收入均来自与赛诺菲Genzyme，AbbVie，和神经分泌.

本公司签订在ASC 606范围内的协作协议，与客户签订合同的收入(“ASC 606”)，根据该协议，公司向公司的某些候选产品授予权利，并提供研发服务。这些安排的条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付费用；研发成本的报销；开发、监管和商业里程碑付款；以及许可产品净销售额的版税。

根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期以这些商品或服务换取的对价。为了确定被确定在ASC 606范围内的安排应确认的适当收入数额，公司执行以下五个步骤：(I)识别合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同上下文中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当公司履行每项履约义务时(或作为履行义务)确认收入。只有当实体有可能收取其有权获得的对价以换取其转让给客户的商品或服务时，公司才会将五步模式应用于合同。

F-10

目录

公司安排中承诺的货物或服务通常包括公司知识产权和研发服务的许可权。本公司为合同中的其他项目提供期权，当客户选择行使此类期权时，这些项目将作为单独的合同入账，除非期权为客户提供了实质性的权利。该公司评估客户的物质权利选项，或免费或打折获得额外商品或服务的选项。如果客户选择权被确定为代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被确认为一项单独的履行义务。履约义务是指合同中承诺将一种独特的货物或服务转让给客户的货物或服务，当(I)客户可以单独或与其他随时可用的资源一起从货物或服务中受益，以及(Ii)承诺的货物或服务可与合同中的其他承诺分开识别时，该义务被认为是不同的。在评估承诺的商品或服务是否独特时，本公司会考虑以下因素：基础知识产权的发展阶段、客户自行开发知识产权的能力或所需的专业知识是否现成，以及商品或服务与合同中的其他商品或服务是不可分割的还是相互依存的。

本公司根据转让合同中承诺的货物或服务的预期收入额估算交易价格。对价可以包括固定对价或变动对价。在包括可变对价的每项安排开始时，该公司评估潜在付款金额和收到付款的可能性。本公司采用最可能金额法或预期金额法，根据哪一种方法最能预测预期收到的金额来估计预期收到的金额。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能在未来期间不会发生重大逆转的情况下，才会包含在交易价格中。

该公司的合同通常包括开发和监管里程碑付款，这些付款是按照最可能金额法评估的，如果收入可能出现重大逆转，则会受到限制。不在公司或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管部门的批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。在每个报告期结束时，本公司会重新评估实现该等发展里程碑的可能性及任何相关限制，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都以累积追赶为基础进行记录，这将影响调整期内的协作收入。到目前为止，公司还没有确认任何与实现开发、监管或商业里程碑收入有关的对价，这些收入来自公司的任何合作安排。

对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售水平的里程碑付款)且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目的安排，本公司将在(I)相关销售发生时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已履行(或部分履行)时(以较晚者为准)确认收入。到目前为止，本公司尚未确认任何与本公司任何合作安排产生的基于销售的特许权使用费收入有关的对价。

本公司根据每项履约义务的估计独立销售价格分配交易价格。公司必须开发需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。该公司利用关键假设来确定服务义务的独立销售价格，其中可能包括其他可比交易、交易谈判中考虑的定价以及估计成本。此外，在确定材料权利的独立售价时，该公司利用可比交易、临床试验成功概率和对期权行使可能性的估计。可变对价具体分配给合同中的一个或多个履行义务，当可变对价的条款与履行义务的履行情况有关时，分配的金额与公司预期为履行每项履行义务而获得的金额一致。

当相关货物或服务的控制权转移时，分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是在一段时间内还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，

F-11

目录

衡量进度。该公司在每个报告期都会评估进度衡量标准，如有必要，还会调整绩效衡量标准和相关收入确认。

预付款和费用在综合资产负债表中作为合同负债记录在递延收入内，直至公司履行其在这些安排下的义务。当公司的对价权利是无条件的时，金额被记录为应收账款。

研究与开发

研究和开发成本计入进行研究和开发活动所发生的费用。这些成本包括员工薪酬成本、外部研究、顾问成本、赞助研究、许可费、流程开发和设施成本。设施成本主要包括租金、水电费和折旧的分配。

租契

根据会计准则编纂(ASC)842租契，于2019年1月1日通过，公司在开始时确定安排是否为或包含租赁。对于租期在12个月或以下的租约，本公司不确认使用权资产或租赁负债。该公司的经营租赁在其综合资产负债表上确认为其他长期资产、其他流动负债和其他长期负债。本公司并无任何融资租赁。

使用权资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁产生的租赁款项的义务。经营租赁使用权资产和负债在租赁开始日根据租赁期内租赁付款的现值确认。由于本公司的租约通常不提供隐含利率，因此本公司根据租赁开始日可获得的信息对其递增借款利率进行估计，以确定租赁付款的现值。经营租赁使用权资产还包括任何租赁预付或递延租赁付款的影响，并因租赁激励而减少。租赁条款可能包括在合理确定公司将行使选择权时延长或终止租约的选择权。租赁费用在租赁期内以直线方式确认。

该公司与租赁和非租赁组成部分签订了租赁协议，通常单独核算。与本公司租赁房产相关的非租赁部分一般指与该房产相关的公共区域维护费。

在2019年1月1日之前，来自经营性租赁的租金费用和租赁激励是在租赁期内直线确认的。已确认租金支出与租金支付之间的差额在随附的综合资产负债表中记为递延租金。

研究合同成本和应计项目

公司与科研机构和其他公司签订了各种研发合同。这些协议通常是可以取消的。该公司记录了估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，公司分析研究的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期末的应计余额时，可能会做出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计估计与实际成本没有实质性差异。

专利费

本公司将专利申请及相关法律费用列为已发生的费用，并在所附经营说明书中将其归类为一般费用和行政费用。

F-12

目录

基于股票的薪酬费用

公司根据ASC主题718对其基于股票的薪酬奖励进行核算薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)。ASC 718要求对员工、董事和其他服务提供商(称为非员工)的所有基于股票的支付，包括限制性股票单位和股票期权的授予，都必须根据授予日期的公允价值在综合运营报表中确认为费用。该公司估计使用Black-Scholes期权定价模型授予的期权的公允价值。公司使用其普通股的公允价值来确定限制性股票奖励和限制性股票单位的公允价值。

Black-Scholes期权定价模型需要基于某些主观假设的投入，包括(I)预期股价波动率，(Ii)预期奖励期限的计算，(Iii)无风险利率和(Iv)预期股息。由于缺乏特定于公司的历史和隐含波动率数据，该公司根据一组公开交易的类似公司的历史波动率与其普通股的历史波动率进行混合，来估计预期波动率。历史波动率是根据与预期期限假设相称的一段时间计算的。预期波动率的计算基于一组与本公司具有相似特征的代表性公司的历史波动率，包括产品开发阶段和生命科学行业焦点。本公司采用美国证券交易委员会员工会计公告第107号规定的简化方法。股份支付，计算授予员工的股票期权的预期期限，因为它没有足够的历史行使数据来提供合理的基础来估计预期期限。对于授予非雇员的股票期权，本公司利用安排的合同条款作为预期期限假设的基础。无风险利率以期限与股票期权预期期限一致的国库券为基础。预期股息收益率假设为零由于该公司从未支付过股息，目前也没有计划对其普通股支付任何股息。

本公司在相关服务期间(通常是接受相关服务的期间)按股票补偿奖励的公允价值以直线方式支出，并在实际没收未归属奖励时对其公允价值进行调整。在相关服务期间，本公司的股票补偿奖励的公允价值在相关服务期间(通常是接受相关服务的期间)内支出，并在实际没收未归属奖励时进行调整。

当管理层确定有可能达到业绩条件时，公司将根据业绩条件在剩余的服务期间记录基于业绩的薪酬奖励的费用。管理层根据截至报告日期对绩效条件的预期满意度来评估何时可能实现绩效条件。

所得税

所得税根据ASC主题740记录，所得税(“ASC 740”)，其中使用资产负债法准备递延税金。根据这一方法，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报告和纳税报告基准之间的差异确定的，并使用预期差异逆转时预期生效的颁布税率和法律进行计量。除非根据现有证据的份量，递延税项资产更有可能变现，否则公司会为递延税项净资产提供估值津贴。

根据ASC 740的规定，本公司对不确定的税收状况进行了会计处理。当存在不确定的税收头寸时，本公司确认税收头寸的税收优惠，以使其更有可能实现。至于税项优惠是否更有可能实现，则视乎税务情况的技术优点，以及现有的事实和情况而定。截至2020年12月31日，本公司没有任何重大不确定的税务头寸。

综合收益(亏损)

综合收益(亏损)由净收益(亏损)和其他综合收益或亏损组成。其他综合收益或亏损包括有价证券的未实现收益或亏损。

F-13

目录

每股净收益(亏损)

每股基本净收入(亏损)的计算方法是将净收入(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数，不考虑潜在的稀释证券。每股摊薄净收益(亏损)的计算方法是将净收益(亏损)除以使用库存股和IF转换法确定的期间普通股和潜在摊薄证券的加权平均数。

就每股摊薄净收益(亏损)而言，未归属的限制性普通股和已发行股票期权被视为潜在摊薄证券。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，未归属的限制性普通股和未偿还股票期权被排除在每股摊薄净亏损的计算之外，因为它们的影响将是反摊薄的，因此，截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，每股基本净亏损和稀释后每股净亏损是相同的。

下表列出了在计算稀释后每股净收益(亏损)时被排除在外的已发行的潜在摊薄证券，因为这样做将是反摊薄的：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

​

    

2020

​

    

2019

​

    

2018

​

非既得性限制性普通股奖励

​

 

156,863

​

 

176,471

​

 

235,294

​

未归属限制性普通股

​

​

527,625

​

​

455,404

​

​

—

​

未偿还股票期权

​

 

5,379,856

​

 

5,317,326

​

 

4,225,152

​

总计

​

 

6,064,344

​

 

5,949,201

​

 

4,460,446

​

​

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，基本净收益(亏损)和稀释加权平均流通股如下。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

​

2020

​

2019

​

2018

​

​

(单位为千，共享数据除外)

分子：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

净收益(亏损)

​

$

36,741

​

$

(43,597)

​

$

(88,288)

每股基本净收益(亏损)的分母：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

加权平均流通股-基本

​

​

37,132,447

​

​

35,898,266

​

​

32,065,781

每股摊薄净收益(亏损)的分母：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

加权平均流通股

​

​

37,132,447

​

​

35,898,266

​

​

32,065,781

普通股期权和限制性股票单位

​

​

216,068

​

​

—

​

​

—

加权平均流通股-稀释

​

​

37,348,514

​

​

35,898,266

​

​

32,065,781

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

信用风险和表外风险的集中度

本公司拥有不是具有表外风险的金融工具，如外汇合约、期权合约或其他外币对冲安排。可能使公司面临集中信用风险的金融工具是现金和现金等价物。该公司的现金存放在金融机构的账户中，可能会超过联邦保险的限额。本公司并未在该等账户中经历任何信贷损失，亦不相信其在该等基金上有任何重大信贷风险。

供应商集中度

该公司依赖第三方制造商为其计划中的研究和开发活动提供某些产品。特别是，该公司依赖一家独家制造商向其提供与该公司的研究和开发计划相关的特定载体。

F-14

目录

段信息

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。本公司和本公司的首席运营决策者、本公司的首席执行官将本公司的运营和管理业务视为一个单一的运营部门，即开发基因疗法并将其商业化的业务。

最近采用的会计公告

2016年，财务会计准则委员会(FASB)发布了ASU 2016-13年度财务会计准则，金融工具-信用损失(主题326)：金融信用损失的测量金融工具(“ASU 2016-13”)修订了减值模型，要求实体使用基于预期损失的前瞻性方法来估计某些类型金融工具的信贷损失，包括应收贸易账款和可供出售的债务证券。本公司于2020年1月1日采用该标准。根据我们的投资组合构成、当前市场状况和历史信用损失活动，采用这一标准并未对合并财务报表和相关披露产生实质性影响。

2018年8月，FASB发布了ASU第2018-13号，披露框架-公允价值计量披露要求的变化(“亚利桑那州立大学2018-13年度”)。作为其披露框架项目的一部分，本准则取消、增加和修改了公允价值计量的某些披露要求。公司于2020年1月1日的规定生效日期采用了该标准。采用这一准则并未对合并财务报表和相关披露产生实质性影响。

近期会计公告

2020年8月，FASB发布了ASU No.2020-06，债务-带转换和其他期权的债务(分主题470-20)和衍生工具和对冲-实体自有股权的合同(分主题815-40)。该准则修订了关于可转换工具的指引和实体自有权益合同的衍生品范围例外，并修订了相关的每股收益(EPS)指引。ASU将对规模较小的报告公司在2023年12月15日之后的财年以及这些财年内的中期有效。允许在2020年12月15日之后的财年提前采用，包括这些财年内的过渡期。本公司正在评估ASU 2020-06年度亏损对合并财务报表的影响，预计不会产生实质性影响。

2019年12月，FASB发布了2019-12年度ASU证书。所得税(话题740)：简化所得税核算。(“ASU(2019-12年)”)，旨在简化所得税的会计处理。ASU(2019-12年)删除了主题740中一般原则的某些例外情况，还澄清和修改了现有指南的某些方面，以改进一致性应用。新标准将在2020年12月15日之后的财年对公共企业实体生效。本公司正在评估ASU在2019-12年实施后可能对其财务状况和运营结果产生的潜在影响。

F-15

目录

3.公允价值计量

截至2020年12月31日和2019年12月31日，按公允价值经常性计量的资产和负债如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

报价：

​

意义重大

​

​

​

 

​

​

​

​

​

在非活跃状态下

​

其他

​

意义重大

 

​

​

​

​

​

市场正在等待

​

可观测

​

看不见的

 

​

​

​

​

​

完全相同的资产

​

输入量

​

输入量

​

资产

    

总计

    

(一级)

    

(二级)

    

(第三级)

 

​

​

(单位：千)

 

2020年12月31日

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

包括在现金和现金等价物中的货币市场基金

​

$

103,992

​

$

103,992

​

$

—

​

$

—

​

有价证券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美国国库券

​

​

70,342

​

​

70,342

​

​

—

​

​

—

​

股权证券

​

​

6,356

​

​

6,356

​

​

—

​

​

—

​

总有价证券

​

$

76,698

​

$

76,698

​

$

—

​

$

—

​

购买股本证券的权证

​

​

3,816

​

​

—

​

​

3,816

​

​

—

​

总计

​

$

184,506

​

$

180,690

​

$

3,816

​

$

—

​

2019年12月31日

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

包括在现金和现金等价物中的货币市场基金

    

$

78,303

​

$

78,303

​

$

—

​

$

—

​

有价证券：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

美国国库券

​

​

195,491

​

​

195,491

​

​

—

​

​

—

​

股权证券

​

​

1,920

​

​

1,920

​

​

—

​

​

—

​

总有价证券

​

$

197,411

​

$

197,411

​

$

—

​

$

—

​

购买股本证券的权证

​

​

554

​

​

—

​

​

554

​

​

—

​

总计

​

$

276,268

​

$

275,714

​

$

554

​

$

—

​

​

该公司根据活跃市场对相同证券的报价来衡量货币市场基金、美国国债和股本证券的公允价值。二级股权证券包括购买使用Black-Scholes模型估值的股权证券的权证。Black-Scholes期权定价模型需要基于某些主观假设的输入，包括(I)预期股价波动，(Ii)预期奖励期限的计算，(Iii)无风险利率，以及(Iv)预期股息。用于对截至2020年12月31日、2020年和2019年12月31日的权证进行估值的假设如下。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

2020

​

2019

​

无风险利率

​

0.1

%

​

1.6

%

​

预期股息收益率

​

—

%

​

—

%

​

预期期限(以年为单位)

​

0.7

​

​

1.7

​

​

预期波动率

​

89.2

%

​

71.6

%

​

​

预期波动率以认股权证相关权益证券的历史波动率为基础，并根据与预期期限假设相称的一段时间计算。预期期限基于权证在每个衡量日期的剩余合同期限。无风险利率基于期限与权证预期期限一致的国库券。预期股息收益率假设为零由于发行认股权证的实体从未支付过股息，也没有表示打算支付股息。

​

F-16

目录

4.预付费用和其他流动资产

预付费用和其他流动资产包括以下内容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

 

​

    

2020

    

2019

 

​

​

(单位：千)

​

购买股本证券的权证

​

$

3,816

​

$

554

​

预付研发合同

    

​

1,674

​

​

1,999

​

其他流动资产

​

​

1,575

​

​

1,398

​

预付保险

​

 

1,459

​

 

203

​

应计应收利息

​

​

95

​

​

476

​

总计

​

$

8,619

​

$

4,630

​

​

​

5.财产和设备，净值

财产和设备，网络包括以下内容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

    

2020

    

2019

 

​

​

(单位：千)

​

实验室设备

​

$

18,093

​

$

13,748

​

租赁权的改进

​

​

15,469

​

​

7,129

​

家具和办公设备

​

​

2,410

​

​

1,888

​

在建

​

 

866

​

 

2,188

​

其他

​

​

167

​

 

690

​

总资产和设备

​

 

37,005

​

 

25,643

​

减去：累计折旧

​

 

(11,570)

​

 

(7,657)

​

财产和设备，净额

​

$

25,435

​

$

17,986

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

该公司记录了$3.8百万，$2.8百万美元，以及$2.1截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度折旧费用分别为100万美元。

6.应累算开支

应计费用包括以下内容：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

    

2020

    

2019

 

​

​

(单位：千)

​

研发成本

​

$

6,624

​

$

13,248

​

员工补偿成本

​

​

5,857

​

​

5,733

​

专业服务

​

 

1,153

​

 

897

​

应计货物和服务

​

 

496

​

 

1,386

​

其他

​

​

75

​

​

252

​

总计

​

$

14,205

​

$

21,516

​

​

​

7.租赁义务

经营租约

截至2020年12月31日，该公司已租用马萨诸塞州剑桥市悉尼街75号和64号的办公和实验室空间，租期至2026年11月30日。

F-17

目录

2020年3月，该公司签订了一项协议，在马萨诸塞州列克星敦海登大道75号租赁额外的实验室和办公空间，租期至2031年1月31日。该公司于2020年11月获得了该空间的控制权并占据了该空间。

公司从业主那里获得了总计$$的租赁权改善奖励。5.3悉尼街75号和64号租约的100万美元。该公司还收到了#美元。5.6海登大道75号租约的百万租约改善奖励。租赁改进已资本化为租赁改进，本公司将激励措施记录为其使用权资产的组成部分，并将其摊销为租赁期限内租赁费用的减少。

公司的租赁协议要求公司保持#美元的现金保证金或不可撤销的信用证。1.8向房东支付百万英镑，作为其履行租约义务的担保。这些金额被记录为限制性现金，并包括在随附的合并资产负债表中的存款和其他非流动资产中。

下表汇总了截至2020年12月31日按付款到期日划分的公司在经营租赁项下的重大合同义务：

​

​

​

​

​

​

    

总计和最低要求

 

​

    

租赁费和付款费

 

​

​

(单位：千)

​

2021

​

$

7,822

​

2022

​

 

8,469

​

2023

​

 

8,723

​

2024

​

​

8,985

​

2025

​

​

9,644

​

此后

​

​

19,945

​

未来最低租赁付款总额

​

$

63,588

​

减去：推定利息

​

​

(15,981)

​

租赁总负债

​

$

47,607

​

报告为：

​

​

​

​

其他流动负债

​

$

4,198

​

其他非流动负债

​

​

43,409

​

租赁总负债

​

$

47,607

​

​

经营租赁的总租赁成本约为$6.2百万美元和$5.7在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内分别产生了100万美元。截至2020年12月31日，加权平均剩余租赁期限为6.8年，用于确定经营租赁负债的加权平均增量借款利率为8.0%.

截至2018年12月31日的年度租金支出总额根据ASC 840记录租契大约是$4.0百万美元。

F-18

目录

8.其他法律责任

截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，其他流动和非流动负债包括：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

2020

    

2019

​

​

(单位：千)

​

其他流动负债

​

​

​

​

​

​

租赁负债

​

4,198

​

​

3,193

​

其他流动负债总额

$

4,198

​

$

3,193

​

​

​

​

​

​

​

​

其他非流动负债

​

​

​

​

​

​

租赁负债

$

43,409

​

$

30,975

​

其他

​

1,001

​

​

1,001

​

其他非流动负债总额

$

44,410

​

$

31,976

​

​

​

9.承担及或有事项

重要协议

Neurocrine协作协议

协议摘要

2019年3月，本公司就其若干AAV基因治疗产品的研究、开发和商业化签订了Neurocrine合作协议。根据Neurocrine合作协议，该公司同意合作进行四协作计划(“神经分泌计划”)，包括：(I)VY-AADC计划；(Ii)FA计划(统称为“遗产计划”)；和(Iii)二计划将由公司和Neurocrine在以后确定(“发现计划”).

2019年6月，随着赛诺菲Genzyme合作协议的终止，该公司获得了美国以外的FA权利计划。根据Neurocrine合作协议的条款，该公司在美国以外对FA计划的权利随后被转让给Neurocrine。为了促进将FA计划的前美国权利转让给Neurocrine，该公司Neurocrine执行了Neurocrine协作协议的修正案(“2019年6月修改”)，Neurocrine支付了$5.0百万致公司。根据Neurocrine协作协议，要求履行的义务的定价或范围没有其他变化.

根据Neurocrine合作协议的条款，该公司已同意与Neurocrine合作，并向其某些知识产权授予独家的、有版税的、不可转让的、可再许可的许可证，用于所有人类和兽医诊断、预防和治疗用途，用于在全球范围内(I)VY-ADC计划；(Ii)FA计划；和(Iii)用于基因治疗产品(“合作产品”)的研究、开发和商业化。

根据双方商定的、由联合指导委员会(“JSC”)监督的开发计划，除某些例外情况外，本公司有运营责任，负责在如下所述的每个Neurocrine计划的特定事件(“过渡事件”)发生之前实施该计划，并要求公司使用商业上合理的努力来开发相应的协作产品。Neurocrine已同意根据每个Neurocrine计划的商定预算，承担公司为每个Neurocrine计划进行这些活动所产生的所有费用。如果公司违反其开发责任或在某些情况下控制权变更，Neurocrine有权利但没有义务承担此类Neurocrine计划下的活动。

F-19

目录

在每个Neurocrine计划的过渡事件发生时，Neurocrine已同意承担公司对该Neurocrine计划的开发、制造和商业化活动的责任，并就未来的净销售额支付里程碑和特许权使用费，如下所述。过渡事件是：(I)关于VY-AADC计划，公司收到VY-AAD的Restore-1期2临床试验的背线数据C(NBIB-1817)；(Ii)关于FA计划，公司收到FA计划候选产品的初始第一阶段临床试验的背线数据；以及(Iii)关于每个发现计划，公司准备并由Neurocrine批准由Neurocrine向FDA提交的IND申请，用于此类发现计划中的第一个开发候选者的IND申请。(Ii)关于FA计划，公司收到FA计划候选产品的第一阶段临床试验的背线数据；以及(Iii)关于每个发现计划，公司准备并由Neurocrine批准将由Neurocrine为此类发现计划中的第一个开发候选向FDA提交的IND申请。对于每个遗留计划，公司被授予在特定事件(“共同触发事件”)发生时共同开发和共同商业化此类Neurocrine计划的选择权(“共同选择”)。本公司同意在行使联席选择权时，与Neurocrine订立成本及利润分成安排(“联席协议”)，并(I)为该等Legacy Program(“联席产品”)共同开发合作产品并将其商业化，(Ii)分担其成本、利润及亏损，及(Iii)丧失适用联席协议有效期内美国净销售额的若干里程碑及特许权使用费。共同触发事件是：(I)关于VY-AADC计划，公司收到正在进行的VY-AAD的Restore-1阶段2临床试验的背线数据C (NBIB-1817)以及(Ii)关于FA计划，接收FA计划产品候选的初始第一阶段临床试验的背线数据。

根据Neurocrine合作协议，除协议中规定的例外情况外，本公司和Neurocrine同意根据本公司的共同股份选择权分配利润和亏损(I)。50%至Neurocrine和50VY-AADC计划的协作产品向公司支付%，以及(Ii)60%至Neurocrine和40%用于FA计划的协作产品；但是，如果Neurocrine有权在FDA接受提交生物制品许可证申请后的指定时间内选择支付$35.0向公司支付百万美元的费率转移费，以将VY-AADC计划的分配更改为55%至Neurocrine和45%给公司。双方同意，每份联席合作协议将赋予本公司在事先书面通知Neurocrine和Neurocrine的情况下以任何理由终止的权利，以及在某些情况下控制权变更时终止的权利。

根据Neurocrine合作协议，该公司的研究和开发活动按照双方商定的计划逐个项目进行，并由JSC监督，详见Neurocrine合作协议。

各方已承诺就一份最多八Neurocrine有权提名靶标的靶基因(“靶标”)二探索计划。探索计划提名的目标必须得到JSC或执行官员的一致同意。

Neurocrine协作协议规定一笔不可退还的预付款#美元115.0百万美元，以及Neurocrine根据(I)VY-AADC计划为协作产品向公司支付的总计开发和监管里程碑付款，金额最高可达$170.0百万美元；(Ii)为足总计划提供至多$195.0百万美元；及。(Iii)二探索计划，最高可达$130.0每个Discovery计划百万美元。公司可能有权为每个协作产品获得总计高达$的商业里程碑付款275.0100万，所有Neurocrine计划的商业里程碑付款总额上限为$1.1十亿美元。此外，根据Neurocrine合作协议，Neurocrine购买了4,179,728该公司普通股的价格为$11.9625每股，总购买价为$50.0百万美元。

Neurocrine还同意根据合作产品未来的净销售额向公司支付特许权使用费。适用于美国境内和境外净销售额的这些特许权使用费百分比的范围是：(I)VY-AADC计划的使用费百分比，分别是从十几岁到三十岁以下和从十岁以下到二十岁以下；(Ii)FA计划的使用费百分比，分别是从十几岁到十几岁和高个位数到十几岁中期；以及(Iii)每个Discovery计划的使用费，从高个位数到十几岁中期和个位数中段不等。(Iii)VY-AADC计划的使用费百分比，分别从十几岁到三十岁以下和十岁以下到二十岁以下；(Ii)FA计划的使用费百分比，分别从十几岁到十几岁，高个位数到十几岁中期在逐个国家和逐个计划的基础上，版税支付将从协作产品的第一次商业销售开始，并在(A)涵盖协作产品或其在该国家的使用方法的最后一项专利到期时终止，(B)十年从协作产品在该国家/地区的首次商业销售开始，以及(C)在该国家/地区的监管排他性或版税期限到期时。特许权使用费最高可减少

F-20

目录

50在特定情况下，包括与协作产品相关的专利权到期、在特定国家批准生物相似产品或需要向与任何协作产品的开发和商业化相关的第三方支付许可费。此外，授予Neurocrine的许可应在适用于该国家/地区的此类协作产品的版税期限到期后，自动转换为按国家/地区和产品的全额支付、非版税负担、永久、不可撤销、独家许可。

根据Neurocrine合作协议的条款，除其中规定的例外情况外，每一方都拥有其员工或代理人在合作过程中单独取得的所有知识产权的全部权利、所有权和权益。双方共同拥有双方员工或代理人共同制造或发明的所有知识产权的所有权利、所有权和利益。

在Neurocrine合作协议期限内，任何一方及其各自的任何附属公司均不得直接或间接开发针对合作产品所针对的目标的任何基于AAV的基因治疗产品，但符合特定的例外情况，包括双方进行基础研究活动。

除非提前终止，否则Neurocrine协作协议将在(I)在相关地区内所有国家/地区的协作产品的版税期限最后一次到期或(Ii)所有Co-Co协议到期或终止时(以较晚者为准)到期。Neurocrine可以完全终止Neurocrine协作协议，或者在逐个计划或逐个国家的基础上终止Neurocrine协作协议，方法是至少提供(A)。180天提前通知(如果该通知是在终止适用的协作产品首次商业销售之前提供的)，或者(B)一年期提前通知(如果该通知是在终止适用的协作产品首次商业销售之后发出的)。如果Neurocrine对公司某些知识产权的有效性或可执行性提出质疑，公司可以在特定条件下终止与Neurocrine的合作协议。在治疗期的约束下，任何一方在另一方发生全部或部分实质性违约的情况下，均可在特定条件下终止Neurocrine合作协议。

在某些情况下终止后，Neurocrine已同意向本公司授予某些Neurocrine知识产权的许可证，但须经双方协商确定使用此类知识产权的特许权使用费费率。在本公司违反Neurocrine计划的情况下，如果此类终止发生在过渡事件之后，则(I)如果该计划的合作协议生效，则Neurocrine可以终止该计划的合作协议，并且本公司将不再拥有关于协作产品的共同开发和共同商业化权利；(Ii)在任何许可协议的约束下，Neurocrine将不再对由该计划产生的任何协作产品承担任何义务。

VY-AADC计划的终止

2021年2月，Neurocrine通知本公司，它已选择终止仅与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效(Neurocrine VY-AADC项目终止生效日期“)。Neurocrine合作协议对双方在该协议下的计划仍然完全有效。

由于终止，自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起，公司授予Neurocrine的关于VY-AADC计划的许可证将到期，公司将根据Neurocrine合作协议条款重新获得有关VY-AADC计划的全球知识产权。该公司打算在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究赞助商和IND持有者。

F-21

目录

会计分析

最初，Neurocrine合作协议包括以下履约义务：(I)每个遗留计划的研究和开发服务，以及每个此类计划的开发和商业化许可证；(Ii)每个发现计划的研究和开发服务，以及每个计划的开发和商业化许可证。每项计划的研究服务和许可并不独特，因为Neurocrine无法单独受益于此类许可本身或行业中普遍存在的其他资源，而没有相应的研究服务，因为该公司的独特和专门的专业知识在市场上并不容易获得。

该公司确定了$92.4百万美元的固定交易价格，其中包括115.0百万预付费用和$5.02019年6月修改的付款为百万美元，由$折扣抵消27.6与美元相关的百万美元50.0百万股权投资4,179,728发行当日按公允价值计量的股票。本公司还有权报销本公司在与每个Neurocrine计划相关的过渡事件之前发生的费用。这些金额可根据计划计划和预算确定，公司有合同权利支付根据商定的计划计划发生的费用。该公司采用最可能的金额法，估计预计费用报销为#美元。431.1一开始的时候是一百万美元。该公司的结论是，这些金额不需要限制，已包含在最初的交易价格中。公司在每个报告日期都会考虑这一估计，并根据现有信息更新估计。在2020年第四季度，本公司进一步修订了预期报销的估计数为#美元。316.2根据目前的预期，这一数字为100万美元。由于实现发展和监管里程碑的不确定性，在达到某些里程碑时向本公司支付的额外对价不包括在最初的交易价中。

本公司根据相对独立售价将固定交易价分配给单独的履约义务对于每项履行义务，或者在某些可变对价的情况下，考虑一项或多项履行义务。履约义务(包括许可和研究服务)的估计独立销售价格是根据许可的估计销售价格、使用可比数据和市场数据以及对执行研究服务的总体努力的估计以及研究服务的合理利润而制定的。

该公司的结论是，与每个计划的成本报销相关的可变对价将分配给每个相应的计划，因为成本报销具体涉及根据Neurocrine合作协议执行的各个计划服务。研究服务的报销被认为是按市场汇率计算的，对所有履约义务的固定对价分配描述了它预计为这些义务收到的估计金额，没有与研究报销有关的可变对价。截至2020年12月31日，分配给每个计划的与预期费用报销相关的总可变对价如下：

​

​

​

​

​

​

履行义务

​

金额

​

​

​

(单位：千)

​

可变注意事项

​

​

​

VY-AADC计划

​

$

86,480

​

FA计划

​

​

87,991

​

发现计划1

​

​

72,247

​

探索计划2

​

​

69,515

​

总计

​

$

316,233

​

​

F-22

目录

在相对独立销售价格分配的基础上，不包括分配给个别履约义务的可变对价，将交易价格分配给单独的履约义务如下：

​

​

​

​

​

​

履行义务

​

金额

​

​

​

(单位：千)

​

固定对价

​

​

​

VY-AADC计划

​

$

80,373

​

FA计划

​

​

6,005

​

发现计划1

​

​

3,002

​

探索计划2

​

​

3,002

​

总计

​

$

92,382

​

​

该公司使用基于投入的衡量方法(如迄今发生的成本)，在服务期间按比例确认与每项履约义务相关的交易价格，以估计已履行的比例，并在每个报告期结束时重新衡量其完成进度。

截至2020年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日止年度，本公司确认56.7百万美元和$60.0与Neurocrine合作的收入分别为数百万美元，与期内进行的研发服务相关，以及相应的应收成本偿还。截至2020年12月31日，43.8与Neurocrine协作协议相关的递延收入为100万美元，根据预计提供服务的期限，该协议在随附的综合资产负债表中被归类为流动或非流动。此外，截至2020年12月31日，有美元8.0与Neurocrine提供的研究和开发服务的可偿还费用相关的协作应收账款有100万美元。

下表显示了截至2020年12月31日的一年中，公司关联方协作应收账款和合同负债余额的变化情况：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

余额为

​

    

​

​

​

余额为

​

​

​

2019年12月31日

​

加法

​

扣减

​

2020年12月31日

​

​

​

​

((以千计)

​

关联方协同应收

​

$

18,496

​

$

35,952

​

$

(46,436)

​

$

8,012

​

合同责任：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

递延收入

​

$

70,040

​

$

​

​

$

(26,351)

​

$

43,689

​

​

截至2020年12月31日的年度应收账款余额的变化主要是由于该公司提供的研究和开发服务所欠该公司的款项，抵消了这一期间从Neurocrine收取的款项。

与协作计划相关的成本包括内部和外部研发成本，其中主要包括：工资和福利、实验室用品、临床前研究、临床研究、咨询服务和商业开发。这些成本计入公司截至2020年12月31日的年度综合营业报表中的研发费用。

该公司产生了大约$0.8获得Neurocrine协作协议的费用高达100万美元，只有在交易完成时才支付，因此考虑了与客户签订合同的增量成本并资本化。这些成本记录在预付费用和其他非流动资产中，并在提供研究服务期间摊销。

F-23

目录

赛诺菲Genzyme合作协议

协议摘要

2015年2月，该公司签订了赛诺菲Genzyme合作协议，其中包括一笔不可退还的预付款$65.02000万。此外，在签订赛诺菲Genzyme合作协议的同时，赛诺菲Genzyme还签订了B系列股票购买协议，根据该协议，赛诺菲Genzyme收购了10,000,000B系列优先股的价格为$30.02000万。

根据赛诺菲Genzyme合作协议，该公司授予赛诺菲Genzyme许可、开发和商业化的独家选择权(I)以下项目的除美国以外的权利，这些项目称为分割领土项目；治疗帕金森氏病的VY-AADC(NBIb-1817)，治疗Friedreich共济失调的VY-FXN01(“FA计划”)，由赛诺菲Genzyme指定的未来计划(“未来计划”)，以及治疗亨廷顿病的VY-HTT01(“亨廷顿计划”)，并提供在美国和美国共同商业化VY-HTT01的增量选项，该计划将由赛诺菲Genzyme指定(“未来计划”)，用于治疗亨廷顿病的VY-AADC(“VY-AADC计划”)、用于Friedreich共济失调的VY-FXN01(“FA计划”)和用于亨廷顿病的VY-HTT01赛诺菲Genzyme在逐个项目完成首个原则验证性人类临床研究(“POP研究”)后，选择了分割领域项目和脊髓肌萎缩症项目。

在赛诺菲Genzyme行使选择权之前，该公司独自承担与开发分割领土计划和脊髓肌萎缩计划相关的所有费用，但以下情况除外：(I)应公司要求并经双方同意，赛诺菲Genzyme将提供价值高达$的“实物”服务5.0(Ii)赛诺菲Genzyme将负责亨廷顿计划发展计划下活动的成本和开支，只要这些活动由赛诺菲Genzyme有权从患者倡导团体获得的财政支持支付。

终止协议

于2019年6月14日(“终止日”)，本公司与赛诺菲Genzyme签署终止协议，终止赛诺菲Genzyme合作协议(“赛诺菲Genzyme终止协议”)。根据赛诺菲Genzyme终止协议的条款，赛诺菲Genzyme放弃了对亨廷顿计划、FA计划和未来计划的独家许可选择权。本公司透过完成有关的民意研究计划，获解除在该等计划下提供研究及发展服务的责任。结果，该公司获得了亨廷顿计划的全球转播权和美国以外的足球协会计划转播权。根据与Neurocrine的合作和期权协议，FA计划的美国以外的权利又从该公司转移到Neurocrine。此外，本公司与赛诺菲Genzyme签订了一份关于AAV外壳的经修订和重新签署的期权和许可协议(“经修订的外壳协议”)。根据修订后的Capsid协议，赛诺菲Genzyme获得了独家选择权，独家许可最多二精选公司拥有或控制的新型AAV外壳，独家使用最多二非中枢神经系统(“非中枢神经系统”)适应症。

赛诺菲Genzyme根据赛诺菲Genzyme合作协议向公司授予独家的、不可撤销的、永久的、免版税的、全额支付的、可再许可(通过多层)、不可转让的全球许可，使赛诺菲Genzyme在亨廷顿计划和FA计划下产生或使用的合作技术的权益中拥有这些计划。此外，赛诺菲Genzyme还向该公司授予了赛诺菲Genzyme技术的非独家、不可撤销、永久、免版税、全额支付、可再许可(通过多层)、不可转让的全球许可。赛诺菲Genzyme技术为赛诺菲Genzyme合作协议做出了贡献，并在终止日期之前用于开发或制造候选产品。

根据赛诺菲Genzyme终止协议，该公司赚取了$10.0向赛诺菲Genzyme预付了100万美元，并支付了$10.0在以下时间内向赛诺菲Genzyme支付百万美元里程碑款项十五天根据亨廷顿计划(以下简称“亨廷顿计划”)开发或实质上与亨廷顿计划相关的某些知识产权的候选产品(“终止后HD产品”)的研究新药(“IND”)申请。该公司已同意向赛诺菲Genzyme(I)支付。50从与邮政有关的再许可安排中获得的任何收入的百分比-

F-24

目录

在(A)提交终止后高清产品的IND申请或(B)分别在美国或某些欧洲国家为终止后高清产品的临床试验中的第一位患者提供剂量之前，以及(Ii)从美国以外的再许可安排中获得的任何收入的低至两位数百分比，该收入与根据FA计划开发的或与FA计划基本相关的包含知识产权的产品有关，并且在(A)提交终止后HD产品的IND申请或(B)在美国或某些欧洲国家为终止后HD产品的临床试验中的第一名患者提供剂量之前签订，并且在(A)提交终止后高清产品的IND申请或(B)在美国或某些欧洲国家为终止后高清产品的临床试验中的第一个患者提供剂量之前签订；在美国或某些欧洲国家，超过指定阈值且在美国或某些欧洲国家的FA产品临床试验中的第一位患者给药之前，在每种情况下都会受到一定的限制。该公司还同意为解约后高清产品的净销售额支付较低的个位数版税。根据赛诺菲Genzyme合作协议，该公司有权获得某些实物服务。截至赛诺菲Genzyme终止协议生效之日，该公司放弃了获得约1美元的权利。0.4根据赛诺菲Genzyme合作协议，赛诺菲Genzyme放弃了其对脊髓肌萎缩症计划的权利，并且不再有权从赛诺菲Genzyme获得任何期权付款、监管或商业里程碑付款或特许权使用费。

根据赛诺菲Genzyme合作协议，该公司向赛诺菲Genzyme授予了免版税、全额支付、可再许可(通过多个层级)、不可转让的全球独家许可，该许可享有根据赛诺菲Genzyme合作协议在脊髓肌萎缩计划下产生或使用的协作技术的权益，以制造、开发和商业化任何脊髓肌萎缩产品。根据修订后的Capsid协议，该公司已授予赛诺菲Genzyme独家选择权，最高可评估四不费吹灰之力。在衣壳评估期间，本公司已向赛诺菲Genzyme授予了进行评估研究的衣壳知识产权的非独家许可。此外，赛诺菲Genzyme能够评估高达二额外的衣帽，每个额外的衣帽支付六位数的低报酬。本公司没有义务对衣壳进行任何额外的研究。赛诺菲Genzyme将有权获得最多二衣壳，每个都有一个特定的非中枢神经系统症状。赛诺菲Genzyme可酌情针对不同的指定非中枢神经系统适应症行使同一衣壳的两种选择权。在行使每一项选择权时，赛诺菲Genzyme已同意向该公司支付$1.0百万期权行权费。根据修订后的《赛诺菲许可协议》，本公司还有权在完成某些里程碑式的事件后，获得潜在的开发和监管里程碑付款，这些事件涉及的许可衣壳产品(“赛诺菲许可产品”)的总金额最高可达$15.0每种赛诺菲授权产品百万美元。此外，对于每个特定的适应症，赛诺菲Genzyme已同意向该公司支付一次性销售里程碑付款#美元20.0如果所有赛诺菲许可产品的全球净销售额超过指定金额，并且赛诺菲许可产品全球净销售额的低至中个位数分级版税支付(按赛诺菲许可产品的逐个赛诺菲许可产品计算)，则可获得600万欧元的许可使用费，而赛诺菲许可产品的全球净销售额则为低至中个位数的分级特许权使用费，则按赛诺菲许可产品逐个赛诺菲许可产品计算。

会计分析

赛诺菲Genzyme终止协议修改了赛诺菲Genzyme合作协议的定价和范围。由于此次修改不会在赛诺菲Genzyme合作协议中增加不同的商品或服务，因此该协议被认为是对原合同的修改。

赛诺菲Genzyme终止协议包括以下履约义务：(I)用于亨廷顿计划开发、制造和商业化的协作技术和赛诺菲Genzyme技术的全球许可；以及(Ii)用于FA计划的开发、制造和商业化的协作技术和赛诺菲Genzyme技术的全球许可。由于赛诺菲Genzyme终止协议签署后控制权已转移，该等履约义务在终止日即已履行。因此，赛诺菲Genzyme合作协议下尚未确认的交易价格的其余部分在终止日确认为收入。

公司确认了$28.7终止日的收入为百万美元。此金额由$组成。48.7截至终止日期与原协议相关的递延收入(百万美元)，减去(X)$10.0与公司在终止日向赛诺菲Genzyme支付的费用相关的百万美元，以及(Y)$10.0在赛诺菲公司于2020年9月提交用于治疗亨廷顿病的VY-HTT01的IND申请后，该公司向赛诺菲Genzyme支付了里程碑式的付款。

F-25

目录

在2020年9月与提交VY-HTT01的IND相关的里程碑式付款之后，该公司将这笔付款记录为递延收入的冲销。$20.0该公司总共向赛诺菲Genzyme支付的100万美元被视为支付给客户的对价，因此计入了交易价格的降低。

截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司确认32.6百万美元和$0.9分别有100万美元的收入与赛诺菲Genzyme合作下履行的义务有关。

AbbVie Tau合作协议

协议摘要

​

于2018年2月，本公司与AbbVie订立独家合作及期权协议(“AbbVie Tau合作协议”)，就AAV及其他基于病毒的基因治疗产品进行研究、开发及商业化，以治疗中枢神经系统疾病及其他与人脑tau蛋白有缺陷或过度聚集有关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。根据AbbVie Tau合作协议，该公司和AbbVie同意合作研究和开发由AAV或其他病毒衣壳和编码AAV或其他病毒衣壳的病毒载体基因组组成的特定载体抗体化合物一或更多针对并结合tau蛋白的抗体。合作由研究期(“研究期”)、开发期(“开发期”)和独家许可选项(“许可选项”)组成。AbbVie Tau合作协议包括一笔不可退还的预付款#美元。69.0在研究期内，向本公司支付1百万美元的服务费。

在研究期间，每一方都同意确定最多五合作中包含的抗体。在某些条件和例外情况下，双方同意选择最多三抗体(每个，一个“研究抗体”)作为产生研究化合物(每个，一个“研究化合物”)的候选者，AbbVie有权选择二的三研究抗体。该公司被要求勤奋努力进行抗体工程和其他研究活动，以创造研究化合物，并开发含有或由这些研究化合物组成的候选产品(“候选产品”)。本公司在研究期间的成本和开支由本公司独自承担。在研究期间的一段特定时间内，AbbVie有权行使一或更多的独家开发选项(每个选项为“开发选项”)，最多可选择三研究化合物(“选定的研究化合物”)及其相应的候选产品(“选定的候选产品”)进入开发阶段。

在AbbVie行使发展选择权后，AbbVie同意向公司支付#美元80.0第一个选定的研究化合物为百万美元和$30.0每人百万美元，最高可达二其他精选研究化合物。在开发期间，该公司有义务勤奋努力，为选定的研究化合物和相应的候选产品开展开发活动，包括启用IND应用和第一阶段临床试验活动。本公司独自承担开发期内的成本和开支。在开发期的特定部分(“许可选择期”)，AbbVie有权行使其许可选择权，进一步开发和商业化所有研究化合物(“许可化合物”)和相应的候选产品(“许可产品”)。在AbbVie行使其许可证选择权后，AbbVie同意一次性支付#美元。75.0此外，公司同意向AbbVie授予独家的全球许可，并有权根据公司的某些知识产权进行再许可，以开发和商业化用于所有人类诊断、预防和治疗用途的许可化合物和许可产品。此外，在AbbVie行使许可证选择权后，该公司有一定的义务完成任何研究化合物和候选产品尚未完成的任何剩余研究和开发活动。

公司的研发活动将根据双方同意的计划进行，并由一个联合治理委员会(“JGC”)监督，具体内容见AbbVie Tau合作协议。对研究或开发计划的任何重大修订均须经本公司和AbbVie双方同意，并可通过JGC进行。

 

F-26

目录

根据AbbVie Tau合作协议，AbbVie必须使用商业上合理的努力至少开发和商业化一授权产品在美国、日本、英国、德国、法国、意大利和西班牙。在行使许可证选择权后，AbbVie公司完全负责与特许化合物和特许产品有关的所有开发和商业化活动，费用和费用由其自行承担，但须遵守商定的研究和开发计划。该公司有权选择在逐个指示的基础上分担艾伯维与特许产品有关的开发成本，以换取特定的版税增长(“成本分摊选项”)。如果公司行使成本分摊选择权，公司将向AbbVie偿还AbbVie的适用开发费用，或者在某些预算超支的情况下，AbbVie将从AbbVie欠公司的里程碑和特许权使用费中扣除不超过特定上限的适用开发费用。

 

根据AbbVie Tau合作协议，该公司有资格就每个获得许可的建筑群获得指定的开发和首次销售里程碑付款，总金额最高可达$550.0如果是阿尔茨海默病的适应症，最高可达400万美元230.0如属阿尔茨海默氏症以外的第一个适应症，费用为百万元，最高可达$115.0100万美元用于随后的非阿尔茨海默病适应症。此外，该公司有资格获得分级递增的特许权使用费，范围从高个位数到中到高的青少年(或者，如果公司行使了其成本分摊选择权，则为20%以下)百分比的许可产品按许可化合物按许可化合物的总净销售额计算，但在某些情况下可能会减少。对于每个许可产品，AbbVie还有权减少或取消对该许可产品的版税支付，以换取AbbVie以公平市场价值一次性支付的款项，由双方协商或根据AbbVie Tau合作协议中规定的争议解决程序确定。

​

终端

2020年8月3日(“AbbVie合作终止日期”)，根据AbbVie Tau合作协议的条款和条件，完全终止AbbVie Tau合作协议生效，但须遵守协议规定的存续权利和义务。在这种终止的情况下，公司有义务进行某些过渡活动，包括向AbbVie转移根据合作产生的某些数据和报告，以及与合作中调查的某些化合物和候选产品有关的任何监管文件。所有这些活动都是在2020年9月30日或之前完成的。作为终止的结果，该公司已经解除了合作项下未来的研究和开发义务。限制任何一方或其任何附属公司直接或间接利用任何针对tau蛋白的矢量化抗体化合物，以及限制本公司单独或与任何第三方联合直接或间接利用针对tau蛋白的特定抗体的排他性条款也已终止。每一方都保留一份免版税的独家许可，用于另一方在合作下开发或代表双方开发的某些知识产权(“联合知识产权”)中的权益，以利用其在合作中贡献的抗体，以及用于任何其他目的的联合知识产权的免版税非独家许可。此外，自AbbVie合作终止之日起，AbbVie已向公司授予全球范围内的、免版税、可转让、可再许可(尽管有多个级别), 获得AbbVie对联合知识产权的兴趣的独家许可，以开发在合作下调查的研究化合物或候选产品，这些化合物或候选产品不编码AbbVie贡献的抗体，也不包括AbbVie或其附属公司拥有的活性药物成分，用于所有人类诊断、预防和治疗用途。本公司没有义务偿还其从AbbVie收到的与签订AbbVie Tau合作协议相关的预付款，但不再有资格获得期权付款、里程碑付款或根据该协议支付的特许权使用费。

会计分析

公司根据ASC 606评估了AbbVie Tau合作协议下承诺的货物和服务，并确定AbbVie Tau合作协议包括以下履约义务：(I)研究期间的研究服务(通过交付最终研究报告)，包括识别研究抗体、进行研究活动以及向AbbVie提供信息，以使AbbVie能够确定是否三该等权利包括(I)拟提交的发展选择权(统称为“研究服务”)；及(Ii)与首个研究化合物及相关候选产品的发展选择权相关的重大权利(“首个发展选择权资料权利”)。第一个开发选项为AbbVie提供了(I)选定研究大院的额外开发服务，以及

F-27

目录

(Ii)行使许可证选择权的能力。该公司得出结论认为，该期权提供了一项实质性权利，因为AbbVie在行使第一个开发期权时支付的对价将低于本公司在合同范围外预期收到的金额。

该公司的结论是，根据ASC 606，First Development Option实质性权利是一项单独的履约义务。第一发展期权实质性权利有别于安排中的其他履行义务，因为这是合同中AbbVie获得安排中其他承诺货物或服务的利益所不需要的选项。第一个开发期权的实质性权利不包括在行使期权时交付的基础商品或服务，而是代表有权获得开发服务和以有利价格获得许可期权对客户的价值。

公司收到了一笔不可退还的预付款$69.0作为AbbVie Tau合作协议项下的对价，这是最初的交易价格。在AbbVie行使开发和许可期权或达到某些里程碑时向本公司支付的额外对价不包括在交易价格中，因为它们与期权费用和里程碑有关，这些费用和里程碑只能在行使期权后实现或在初始合同条款之外。

本公司根据不同履约义务的相对独立售价将交易价格分配给各自的履约义务。公司根据每项义务的估计独立销售价格(“ESP”)确定合同开始时的独立销售价格。该公司根据执行服务的成本(包括预期的内部费用以及与第三方的服务和供应费用(包括合理利润率)的内部估计)确定研究服务义务的ESP。第一个Development Option材料权利的ESP是根据AbbVie将为行使开发和许可选择权支付的费用、执行开发服务的估计成本(包括合理利润率)、使用可比交易的许可选择权的估计价值以及AbbVie行使开发和许可选择权的可能性确定的。

根据相对独立销售价格，交易价格在单独的履约义务中的分配如下：

​

​

​

​

​

​

履行义务

​

金额

​

​

​

(单位：千)

​

研究服务

​

$

34,482

​

优先开发选项物料权

​

​

34,518

​

总计

​

$

69,000

​

​

该公司使用基于投入的研究总成本计量方法，在服务期间按比例确认与研究服务相关的金额，以估计完成的比例，并在每个报告期结束时重新衡量完成进度。分配给第一个发展期权重要权利的金额被记录为递延收入，预计将在期权相关商品和服务转让期间或期权到期时确认。

在截至2020年12月31日的年度内，公司确认4.5在AbbVie合作终止日期之前，与AbbVie Tau合作协议相关的研究服务相关的收入达到100万美元。在截至2020年12月31日的年度内，公司确认46.3鉴于公司在2020年9月30日之后在AbbVie Tau合作协议下没有任何剩余的履约义务，与AbbVie合作终止日递延收入中包括的剩余金额相关的额外收入为100万美元。截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度，本公司确认11.3百万美元和$6.9在此期间，与AbbVie Tau合作相关的收入中有100万美元与研究服务有关。

F-28

目录

AbbVie Alpha Synuclein协作协议

协议摘要

​

于2019年2月，本公司与AbbVie订立独家合作及期权协议(“AbbVie Alpha-synuclein Collaboration Agreement”)，以研究、开发及商业化AAV及其他针对α-Synuclein病理性品种的病毒基因治疗产品，以潜在治疗帕金森氏症及其他以错折叠α-Synuclein蛋白异常积聚为特征的疾病(“Synucleinopathies”)。根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议，该公司和AbbVie公司已同意合作研究和开发由AAV或其他病毒衣壳和编码AAV或其他病毒衣壳的病毒载体基因组组成的特定载体抗体化合物一或更多针对并结合α-突触核蛋白的抗体。合作由一个研究期(“ASN研究期”)、一个可选的开发期(“ASN开发期”)和一个独家许可选项(“ASN许可选项”)组成。AbbVie Alpha-synuclein合作协议包括向公司预付不可退还的$65.0ASN研究期间的服务费用为100万美元。

在ASN研究期间，公司有义务进行针对建筑的研究活动一或更多编码由AbbVie指定的抗体(“AbbVie指定的抗体”)的病毒载体，这些抗体最初是由AbbVie提供的抗体。公司有义务以勤奋的努力开展研究活动，以创造研究化合物(“ASN研究化合物”)，并开发含有ASN研究化合物或由ASN研究化合物组成的候选产品(“ASN候选产品”)。本公司独自承担ASN研究期间的费用和开支。在ASN研究期间的一段特定时间内，AbbVie有权行使一或更多独家开发选项，最多可选择四ASN研究化合物及其相应的ASN产品候选进入ASN开发期。

在AbbVie行使进入ASN开发期的选择权(“ASN开发选择权”)后，AbbVie同意向公司支付#美元。80.0百万美元用于第一个ASN研究大院和$30.0每人百万美元，最高可达三其他ASN研究化合物。在ASN开发期间，该公司有义务勤奋努力，为每个选定的ASN研究化合物和相应的选定ASN产品候选产品进行开发活动，包括启用IND应用和第一阶段临床试验活动。本公司独自承担ASN开发期内的费用和费用。在ASN开发期的一段特定时间内，AbbVie有权行使其ASN许可证选择权，进一步开发和商业化所有ASN Research化合物和相应的ASN候选产品。在AbbVie行使其ASN许可选择权后，该公司同意向AbbVie授予独家的全球许可，并有权根据公司的某些知识产权进行再许可，以开发和商业化用于所有人类诊断、预防和治疗用途的许可化合物和许可产品。此外，在AbbVie行使ASN许可证选择权后，该公司有一定义务完成任何ASN Research化合物和ASN产品候选产品尚未完成的任何剩余研究和开发活动。

公司的研发活动将根据双方同意的计划进行，并由一个联合治理委员会(“ASN JGC”)监督，具体内容见AbbVie Alpha-synuclein合作协议。然而，对研究或开发计划的任何实质性修改都需要经双方同意，这可能是通过ASN JGC进行的。

根据AbbVie Alpha-synuclein合作协议，AbbVie必须使用商业上合理的努力至少开发和商业化一在美国、日本、英国、德国、法国、意大利和西班牙都有特许产品。在行使ASN许可选择权后，AbbVie将完全负责与许可化合物和许可产品有关的所有开发和商业化活动，费用和费用自负，但公司有义务完成商定的研究和开发计划中规定的任何剩余研究和开发活动。

F-29

目录

根据AbbVie Alpha-Synuclein合作协议的条款，该公司有资格获得(I)指定的开发和首次销售里程碑付款，每个获得许可的化合物的总金额最高可达$450.0在帕金森氏症适应症的情况下，最高可达400万美元185.0如属帕金森氏症以外的第一个适应症，费用为百万元及$92.5为随后的非帕金森氏症适应症支付100万美元；(2)根据所有许可产品和所有适应症的净销售额支付指定的商业里程碑付款，总额不超过$500.0(Iii)按许可化合物计算的许可产品净销售额合计在中位数个位数百分比范围内的分级、递增的特许权使用费，但在某些情况下可能会减少。(Iii)按许可复合体计算的按许可化合物计算的许可产品总净销售额的分级、递增的特许权使用费。

终端

在AbbVie合作终止之日，AbbVie Alpha-synuclein合作协议的全部终止根据其条款和条件生效，但须受协议项下尚存的权利和义务的限制。在这种终止的情况下，公司有义务进行某些过渡活动，包括向AbbVie转移根据合作产生的某些数据和报告，以及与合作中调查的化合物和候选产品有关的任何监管文件。所有这些活动都是在2020年9月30日或之前完成的。作为终止的结果，该公司已经解除了合作项下未来的研究和开发义务。限制任何一方或其任何附属公司直接或间接利用任何针对α-synuclein蛋白的矢量化抗体化合物的排他性条款，以及限制本公司单独或与任何第三方联合直接或间接利用特定抗体的条款也已终止。AbbVie保留了该公司在联合知识产权中的权益的免版税独家许可证，以利用AbbVie为合作做出的贡献的抗体。否则，该公司将保留AbbVie在联合知识产权中的权益的免版税、非独家许可。公司没有义务偿还从AbbVie收到的与签订AbbVie Alpha-synuclein合作协议相关的预付款，但不再有资格获得期权付款、里程碑付款或根据协议支付的特许权使用费。

会计分析

公司根据ASC 606评估了AbbVie Alpha-synuclein协作协议下承诺的货物和服务，并确定AbbVie Alpha-synuclein协作协议包括以下履约义务：(I)ASN研究期内的研究服务(通过交付最终研究报告)，包括开展研究活动和向AbbVie提供信息，以使AbbVie能够确定是否行使四ASN开发选项(统称为“ASN研究服务”)和(Ii)与第一个ASN研究复合体和相关ASN产品候选上的第一个ASN开发选项相关的材料权利(“ASN第一开发选项材料权利”)。第一个ASN开发选择权的行使为AbbVie提供了(I)选定的ASN Research大院的额外开发服务和(Ii)行使ASN许可证选择权的能力。由于AbbVie在行使第一个ASN Development期权时支付的对价将低于本公司在合同范围外预期收到的金额，因此该期权提供了一项实质性权利。

该公司的结论是，ASN First Development Option材料权利是ASC 606项下的一项单独履行义务，因为AbbVie获得了额外的服务和ASN许可证选择权，作为额外的对价，这比在合同范围外提供的金额有很大折扣。ASN First Development Option实质性权利有别于安排中的其他履行义务，因为这是合同中AbbVie获得安排中其他承诺商品或服务的利益所不需要的选项。ASN First Development Option材料权利不包括在行使选择权时交付的基础商品或服务，而是代表有权获得开发服务和以有利价格获得ASN许可选择权对客户的价值。

公司收到了一笔不可退还的预付款$65.0AbbVie Alpha-synuclein合作协议项下的对价为100万欧元，该协议代表成立时的交易价格。在行使ASN开发和ASN许可选择权时向公司支付的额外对价

F-30

目录

AbbVie或在达到某些里程碑时被排除在交易价格之外，因为它们与期权费用和里程碑有关，而期权费用和里程碑只能在行使期权后才能实现，或者不在最初的合同条款之外。

本公司根据不同履约义务的相对独立售价将交易价格分配给各自的履约义务。公司根据每项义务的ESP确定合同开始时的独立售价。该公司根据执行服务的成本(包括预期的内部费用以及与第三方的服务和供应费用(包括合理利润率)的内部估计)确定研究服务义务的ESP。ASN First Development Option材料权利的ESP是根据AbbVie将为行使ASN Development和ASN许可选择权支付的费用、执行开发服务的估计成本(包括合理利润率)、使用可比交易的ASN许可选择权的估计价值以及由AbbVie行使ASN Development和许可选择权的可能性确定的。

根据相对独立销售价格，交易价格在单独的履约义务中的分配如下：

​

​

​

​

​

​

履行义务

​

金额

​

​

​

(单位：千)

​

ASN研究服务

​

$

23,768

​

ASN第一开发选项材料权

​

​

41,232

​

总计

​

$

65,000

​

​

本公司使用基于投入的研究总成本计量方法，在服务期间按比例确认与ASN研究服务相关的金额，以估计完成的比例，并在每个报告期结束时重新衡量其完成进度。分配给ASN First Development期权材料权利的金额被记录为递延收入，预计将在期权相关商品和服务转让期间或期权到期时确认。

在截至2020年12月31日的年度内，本公司确认4.8在AbbVie合作终止日期之前执行的与AbbVie Alpha-synuclein协作协议相关的ASN Research Services相关收入中的100万美元。在截至2020年12月31日的年度内，公司确认的额外收入为58.9由于公司在2020年9月30日之后在AbbVie Alpha-synuclein合作协议下没有任何履约义务，因此，与AbbVie合作终止日的递延收入中包括的剩余金额相关的600万美元是与AbbVie合作终止日的递延收入中包括的剩余金额相关的。截至2019年12月31日止年度，本公司确认1.3截至该日止期间，与AbbVie Alpha-synuclein合作有关的收入中，有100万美元与ASN Research Services相关。

ClearPoint Neuro，Inc.许可证和证券购买协议

于二零一六年九月，本公司与ClearPoint Neuro，Inc.(“CLPT”)(前身为MRI Intermediation，Inc.)订立证券购买协议(“证券购买协议”)及许可协议(“CLPT许可协议”)。CLPT是ClearPoint的唯一供应商®该系统目前正被该公司用于正在进行的开发和临床试验。根据证券购买协议，本公司支付了$2.0100万股CLPT普通股，以及购买额外CLPT普通股的认股权证。公司还签订了CLPT许可协议，其中规定了CLPT技术的某些权利，并规定CLPT转让制造ClearPoint系统的权利和技术诀窍，使公司能够利用ClearPoint系统的替代供应商用于公司的开发和临床试验。于二零一七年，本公司终止CLPT许可协议，而该协议项下所有先前及未来的承诺及义务均告无效。

于2018年5月，本公司与中电订立总服务及供应协议(“中电供应协议”)，规定中电按本公司要求进行若干制造、供应、开发及服务，包括供应ClearPoint系统及套管装置。2019年3月，本公司

F-31

目录

将V-Tag设备的上市前通知(510(K))许可移交给CLPT，并将与CLPT在设备的制造和临床供应方面进行合作。

截至2020年12月31日，本公司持有普通股和认股权证，可购买额外普通股作为流动资产。

其他协议

本公司已与合同研究机构和机构签订了各种协议，以许可知识产权。考虑到被许可的权利，公司通常支付预付款，由于收购的技术被视为正在进行的研究和开发，这些款项被记录为研究和开发费用。根据许可协议，该公司有义务支付额外的款项，这取决于具体的临床试验和监管批准里程碑的实现情况，以及未来产品销售的特许权使用费。知识产权许可协议包括潜在的里程碑付款，这取决于根据协议获得许可的产品的开发，并取决于临床试验或监管批准里程碑的实现。截至2020年12月31日，该公司在Restore-1阶段2临床试验中达到了与第一个患者剂量相关的里程碑，导致了$0.1向其一个许可方支付了100万英镑的里程碑式付款。本公司一般可在下列情况下终止许可协议30-90天事先书面通知。

此外，某些许可协议要求公司向许可方偿还过去和正在进行的某些专利相关费用。在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，公司产生了0.5百万，$0.6百万美元，以及$0.8百万美元的费用，分别与这些可报销的专利成本有关，这些费用被记录为一般费用和行政费用

于截至二零一六年十二月三十一日止年度内，本公司与一非牟利组织订立研究及发展资助安排，最高可提供4.0在实现临床和开发里程碑时，向该公司提供100万美元的资金。该协议规定，公司在包括终止协议在内的某些情况下偿还收到的金额，并支付最高可达2.6乘以任何已开发产品的成功开发和商业化所获得的资金。在截至2017年12月31日的年度内，公司赚取了一笔里程碑式的付款$1.0百万美元。本公司评估该安排，并断定该安排为一项研究及发展融资安排，因为本公司可能会偿还根据该安排收取的款项。因此，美元1.0截至2017年12月31日的年度收入为100万美元，在合并资产负债表中记为非流动负债。

诉讼

本公司不是任何重大法律事项或索赔的当事人，截至2020年12月31日或2019年12月31日，本公司没有为任何诉讼责任设立应急准备金。

2021年1月22日，美国纽约东区地区法院对该公司及其某些现任和前任官员和董事提起了可能的集体诉讼，标题为“卡普诉旅行者治疗公司”，编号1：21-cv-00381。起诉书声称是代表在2017年6月1日至2020年11月9日期间购买其普通股的股东提起的。起诉书一般声称，被告违反了1934年证券交易法第10(B)和/或20(A)节及其颁布的规则10b-5，对亨廷顿计划及其针对VY-HTT01的研究新药申请做出了重大错误陈述或遗漏。除其他事项外，起诉书还要求未指明的补偿性损害赔偿。利息、律师费和专家费。该公司否认任何不当行为的指控，并相信它有针对这些指控的有效辩护，因此，打算在这起诉讼中积极为自己辩护。

​

F-32

目录

10.优先股

本公司已授权的优先股总额为5,000,000截至2020年12月31日、2020年和2019年12月31日的股票。

11.普通股

截至2020年12月31日、2020年12月31日、2019年12月31日，本公司授权120,000,000普通股，每股$0.001每股面值。

一般信息

普通股持有人的表决权、分红和清算权受制于优先股持有人的权利、权力和优先权。普通股具有以下特点：

投票

普通股的持有者有权一在所有股东会议上为每股普通股投票，并以书面行动代替会议。

分红

如果董事会宣布分红，普通股持有者有权获得分红。不是股息已宣布或付讫从公司成立之日起就一直由本公司负责。

清算

普通股持有者有权在公司发生任何自愿或非自愿清算、解散或清盘或发生被视为清算事件时按比例分享公司可供分配给股东的剩余资产。

预留供未来发行的股份

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

    

2020

    

2019

 

根据创办人协议预留予归属限制性股票奖励的股份

 

156,863

​

176,471

​

为行使已发行股票期权预留的股份

 

5,485,078

​

5,317,326

 

为归属已发行的限制性股票单位而保留的股份

 

638,471

​

455,404

 

根据2015年股票期权计划为发行预留的股份

​

2,827,185

​

1,875,078

​

根据2015年员工购股计划为发行预留的股份

​

1,484,923

​

1,218,876

​

​

 

10,592,520

​

9,043,155

 

​

​

​

​

12.股票薪酬

2014股票期权和授予计划

2014年1月，公司通过了2014年度股票期权和授予计划(“2014计划”)，根据该计划，公司可以授予激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励、非限制性股票奖励或限制性股票单位购买至多823,529向公司员工、高级管理人员、董事和顾问发放普通股。

股票期权协议的条款，包括归属要求，由董事会决定，并受2014年计划的规定约束。本公司授予的限制性股票奖励一般是根据每位受让人在授予后的一段特定时期内继续为本公司服务的情况而授予的。股票

F-33

目录

授予员工的期权通常授予四年了同25%归属于一年周年纪念和75按月按比例授予剩余部分三年。授予非雇员顾问的股票期权通常在一段时间内按月授予一至四年了.

方正大奖

2014年1月，本公司发布1,188,233向创办人(每名创办人)发行限制性股票，原发行价为$0.0425每股。在授予创办人的全部限制性股票中，835,292股票通常被授予一至四年了根据每位创始人作为科学顾问委员会成员、顾问、董事、高级管理人员或雇员的不同身份继续为本公司服务，如每个受赠人的个人限制性股票购买协议所述。

剩下的352,941根据协议的规定，在实现某些业绩目标以及继续为本公司提供服务后，已发行股份的一部分开始归属。这些业绩条件与特定于公司公司目标的某些里程碑事件有关，包括但不限于与公司候选产品相关的临床前和临床开发里程碑。当认为有可能达到业绩条件时，根据管理层的最佳估计，确认与这些基于业绩的奖励相关的基于股票的薪酬费用。管理层得出的结论是，业绩里程碑的实现一的三2016年期间获得了基于绩效的奖励。基于股票的薪酬支出，金额为#美元0.3在截至2018年12月31日的一年中，与该奖项相关的收入达到了100万美元。

2019年12月，公司修改了剩余的绩效奖励之一--回购58,823以前发行给公司创始人之一的普通股。此外，该公司还将奖励修改为仅根据时间授予，而不是根据业绩。公司在修改日期对奖励进行了重新评估，并以直线方式确认费用。三-年份归属期。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的几年里，与这一奖励相关的股票薪酬是最低限度的。截至2020年12月31日，其余绩效奖励的绩效里程碑尚未达到。

2015年股票期权计划

2015年10月，本公司’的董事会和股东批准了2015年股票期权和激励计划(“2015股票期权计划”)，该计划于首次公开发行(IPO)完成后生效。2015年的股票期权计划为公司提供了灵活性，可以使用各种基于股权的激励和其他奖励作为薪酬工具来激励员工。 这些工具包括股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位、非限制性股票、绩效股票奖励和现金奖励。2015年的股票期权计划取代了2014年的计划。2014年计划下任何悬而未决的选择或奖励仍然悬而未决和有效。根据2015年股票期权计划初步预留供发行的股份数量为(I)之和。1,311,812普通股及(Ii)2014年计划下不需要履行公司职责的股份数量’因2014年计划下的奖励被没收、到期、取消、终止或净发放而产生的赔偿义务。根据2015年股票期权计划可能发行的普通股数量也将在每个会计年度的第一天增加至多4%本公司的首席执行官’S在紧接前一年12月31日发行和发行的普通股。

自2016年1月1日起生效，此后的每个周年纪念日4根据公司的“常青树”条款，公司2015年股票期权计划中增加了已发行普通股的%，以供未来发行。这已经累积到总共7,707,888股票截至2021年1月1日。截至2020年12月31日止年度，本公司授予购买选择权1,388,075根据2015年股票期权计划，向员工和董事发放普通股。截至2020年12月31日，有2,827,185根据2015年股票期权计划，可供未来发行的股票。

2015年员工购股计划

F-34

目录

2015年10月，公司董事会和股东批准了2015年度员工购股计划(以下简称“2015员工持股计划”)。根据2015年员工持股计划，公司所有全职员工有资格每年购买两次公司普通股，每次购买结束时六个月期付款期限。在每个支付期内，如此选择的合资格雇员可授权扣减工资，扣除额为1%至10每个薪资期间员工基本工资的%(仅限整体百分比)。在每个支付期末，累积的扣除额将用于以折扣价从公司购买普通股。总计262,362根据这一计划，普通股最初被授权发行。

2015年ESPP在IPO完成后生效。自2016年1月1日起生效，此后的每个周年纪念日1根据ESPP的常青树条款，已发行普通股的%被添加到2015年ESPP中，用于未来的发行。这已经累积到总共1,926,969股票截至2021年1月1日。公司发行了104,108和70,217在截至2015年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度内，根据2015年ESPP持有的普通股。截至2020年12月31日，共有1,484,923根据2015年ESPP，未来可购买的股票。

诱导奖

于截至2020年12月31日止年度，本公司发行非法定购股权，购买合共172,500公司普通股和限制性股票单位奖励合计为29,000本公司普通股分别为三根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条，在任何情况下，本公司2015年股票期权计划以外的任何个人均可作为该等个人接受本公司聘用要约的诱因材料。

于截至2019年12月31日止年度，本公司发行非法定购股权，购买合共338,750公司普通股和限制性股票单位奖励合计为58,125本公司普通股分别为二根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条，在本公司2015年股票期权计划以外的每种情况下，作为激励材料，该等高管接受本公司的聘用要约。

于截至2018年12月31日止年度，本公司发行非法定购股权，以购买合共650,000将公司普通股股份转让给一根据纳斯达克股票市场上市规则第5635(C)(4)条，除本公司2015年股票期权计划外，本公司还向本公司高管提供股票期权，作为其接受受雇于本公司的要约的诱因材料。

股票期权将授予四年制句号，带有25在授予期权一周年时归属的期权奖励相关股份的百分比，以及剩余的75此后按月归属的奖励相关股份的百分比36个月句号。限制性股票单位归属于三年制句号，带有33在一周年时归属的限制性股票单位的%，332%的限制性股票单位归属于第二个周年，其余的限制性股票单位归属于第三个周年。

基于股票的薪酬费用

在营业和综合收益(亏损)报表中确认的所有基于股票的补偿奖励的总补偿成本如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

 

​

    

2020

    

2019

    

2018

 

​

​

(单位：千)

 

研发

​

$

6,357

​

$

7,383

​

$

4,717

​

一般和行政

​

 

8,577

​

 

8,257

​

 

10,993

​

基于股票的薪酬总费用

​

$

14,934

​

$

15,640

​

$

15,710

​

​

以股票为基础的薪酬支出，按合并经营报表中包括的奖励类型分列综合收益(亏损)如下：

F-35

目录

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

​

​

2020

    

2019

    

2018

​

​

​

(单位：千)

​

股票期权

​

$

11,387

​

$

13,380

​

$

14,956

​

限制性股票奖励和单位

​

​

3,110

​

​

1,935

​

​

482

​

员工购股计划奖励

​

 

437

​

 

325

​

 

272

​

基于股票的薪酬总费用

​

$

14,934

​

$

15,640

​

$

15,710

​

​

于2019年6月，本公司与本公司前首席科学官Dinah Sah博士(博士)订立咨询协议(“Sah协议”)，据此，Sah博士同意提供咨询及顾问服务，包括但不限于与本公司若干合作及研发计划有关的科学指导。三年制这段时间从2019年6月28日开始。根据其条款，《萨赫协议》引发了一项股权修改，导致2019年确认#美元。2.2与Sah协议的非实质性服务期相关的基于股票的薪酬支出的百万美元。

2018年8月，本公司与本公司前总裁兼首席执行官Steven M.Paul，M.D.博士签订了一份咨询协议(“Paul协议”)，根据该协议，Paul博士同意提供咨询和咨询服务，包括但不限于与本公司的某些合作和研发计划有关的科学指导。三年制这段时间从2018年8月2日开始。根据其条款，“保罗协定”引发了一项股权修改，导致在2018年确认#美元。5.4与“保罗协定”非实质性服务期有关的基于股票的薪酬支出为100万美元。

限售股单位

截至2020年12月31日止年度，本公司股权奖励计划项下未归属限制性股票单位活动状况及变动摘要如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

    

​

    

加权

​

​

​

​

​

平均值

​

​

​

​

​

授予日期

​

​

​

​

​

公允价值

​

​

​

单位

    

按单位计算

​

截至2019年12月31日的未归属限制性股票单位

​

455,404

​

$

12.16

​

获颁

​

494,604

​

$

12.67

​

既得

​

(150,759)

​

$

12.12

​

没收

​

(160,778)

​

$

11.47

​

截至2020年12月31日的未归属限制性股票单位

​

638,471

​

$

12.74

​

​

限制性股票单位的股票补偿以授予之日公司普通股的公允价值为基础，并在归属期间确认。在截至2020年12月31日的一年中授予的限制性股票单位等额授予，每年超过三年。与奖励有关的股票薪酬支出为#美元。2.8百万，$1.9百万美元，以及$0.1截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别为100万美元。

截至2020年12月31日，公司有未确认的与其未归属限制性股票单位相关的基于股票的薪酬支出美元。5.6百万美元，预计将在剩余的加权平均归属期间内确认1.8五年了

F-36

目录

股票期权

股票期权的状况和变化摘要如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

    

加权

    

剩馀

    

集料

​

​

​

​

​

平均值

​

合同

​

内在性

​

​

​

​

​

锻炼

​

生命

​

价值

​

​

    

股票

    

价格

    

(按年计算)

    

(单位：万人)

​

截至2019年12月31日未偿还

 

5,317,326

​

$

15.98

 

​

​

​

​

​

授与

​

1,560,575

​

$

11.87

​

​

​

​

​

​

练习

​

(228,436)

​

$

10.15

​

​

​

​

​

​

取消或没收

​

(1,164,387)

​

$

17.33

​

​

​

​

​

​

截至2020年12月31日未偿还

​

5,485,078

​

$

14.77

​

7.5

​

$

1,313

​

可于2020年12月31日行使

 

3,027,116

​

$

15.24

 

6.5

​

$

—

​

​

使用Black-Scholes期权定价模型，在截至2020年12月31日的年度内，授予员工和董事的期权的加权平均公允价值为1美元。7.64。与授予雇员和董事的股票期权奖励有关的基于股票的薪酬支出为#美元。11.2百万，$13.3百万美元，以及$14.6截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别为100万美元。

每个期权的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型在以下加权平均假设下估计的：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

​

    

2020

    

2019

    

2018

​

无风险利率

 

1.0

%  

 

2.2

%

​

2.8

%  

​

预期股息收益率

 

—

%

 

—

%

​

—

%

​

预期期限(以年为单位)

 

6.0

​

 

6.0

​

​

6.0

​

​

预期波动率

 

73.7

%  

 

74.7

%

​

74.4

%  

​

​

截至2020年12月31日，公司有未确认的与其未归属股票期权相关的基于股票的薪酬支出美元。20.0百万美元，预计将在剩余的加权平均归属期间内确认2.5三年了。

​

13.401(K)储蓄计划

公司根据“国内收入法”第401(K)节(“401(K)计划”)有一个固定缴款储蓄计划。401(K)计划涵盖所有符合规定的最低年龄和服务要求的员工，并允许参与者在税前基础上推迟部分年度薪酬。该公司花费了大约$1.1百万，$1.0百万美元，以及$0.8在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，分别与雇主缴费相关的百万美元。

F-37

目录

14.所得税

公司r确认递延税项资产和负债，用于公司财务报表或纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果。根据此方法，递延税项资产及负债乃根据财务报表账面值与资产及负债的课税基础之间的差额，采用预期差额将转回的年度内生效的现行税率，以厘定递延税项资产及负债。如果根据现有证据的份量，部分或全部递延税项资产很可能无法变现，则应计入递延税项资产的估值拨备。该公司使用一个更有可能的门槛来确认和解决不确定的税收状况，来核算不确定的税收状况。对不确定税务状况的评估基于(但不限于)法律变化、对纳税申报表中已采取或预期采取的税收状况的衡量、应审计事项的有效解决、新的审计活动以及与税收状况相关的事实或情况的变化。该公司每年评估其税务状况。所得税的优惠如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

​

2020

​

2019

​

2018

​

(单位：千)

​

​

​

当前

​

​

​

​

​

​

​

​

联邦制

$

—

​

$

—

​

$

180

状态

​

—

​

​

—

​

​

—

总电流

​

—

​

​

—

​

​

180

​

​

​

​

​

​

​

​

​

延期

​

​

​

​

​

​

​

​

联邦制

​

—

​

​

—

​

​

—

状态

​

—

​

​

—

​

​

—

延期总额

​

—

​

​

—

​

​

—

税费总额

$

—

​

$

—

​

$

180

​

在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度中，使用联邦法定所得税税率按公司有效税率计算的预期所得税(福利)对账如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2011年12月31日的年度

 

​

​

2020

​

2019

​

2018

 

​

按联邦法定税率计算的所得税

​

21.0

%

​

21.0

%

​

21.0

%

​

不可扣除的费用

​

5.0

%

​

(2.2)

%

​

(2.1)

%

​

其他

​

1.9

%

​

—

%

​

—

%

​

州税，扣除联邦福利后的净额

​

(2.3)

%

​

8.0

%

​

6.3

%

​

更改估值免税额

​

(5.0)

%

​

(36.2)

%

​

(28.1)

%

​

一般业务信贷结转

​

(20.6)

%

​

9.4

%

​

3.1

%

​

总计

​

—

%

​

—

%

​

0.2

%

​

​

截至2019年12月31日，公司发生净营业亏损(“NOL”)。截至2020年12月31日，公司的联邦和州净营业亏损结转为$153.4百万美元和$140.92018年之前的NOL将于2033年开始到期，2019年后的部分仅限于80应纳税所得额的%，并无限期结转。在2020年间，该公司没有产生联邦和州NOL结转。截至2020年12月31日，公司拥有联邦和州研发税收抵免结转金额为$21.1百万美元和$8.3分别为100万美元，从2030年开始到期。截至2020年12月31日，该公司拥有国家投资信用额度为$0.9100万美元，从2021年开始到期。

根据国内税法的规定，本公司所有权的某些重大变化可能导致NOL结转金额和研发信贷结转金额受到限制，这些结转金额每年可用于抵销未来的应税收入和应付税款。一般来说，按照定义，所有权变更

F-38

目录

根据第382条，在三年内将公司股票中5%的股东或公共团体的所有权总计增加50%以上的交易的结果。于二零一六年，本公司完成一项截至二零一六年六月三十日的研究，以确定自本公司成立以来是否有任何所有权变更，并确定其交易是否导致三所有权变更，如第382条所定义。此外，在2020日历年的第一季度和2021日历年的第一季度，该公司完成了没有发现其他所有权变更的其他研究。未来可能会有更多的所有权变更，这可能会进一步限制公司可以利用的NOL和税收抵免结转的金额。

公司截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的递延税项资产和(负债)的重要组成部分如下：

​

​

​

​

​

​

​

​

截至2013年12月31日。

​

​

2020

​

2019

 

​

(单位：千)

​

递延税项资产：

​

​

​

​

​

​

净营业亏损结转

$

41,130

​

$

49,713

​

税收抵免结转

 

28,173

​

 

17,297

​

递延收入

​

12,176

​

​

16,805

​

租赁责任

​

13,006

​

​

9,335

​

股票薪酬

​

4,368

​

​

5,157

​

不可扣除的应计项目和准备金

 

1,288

​

 

1,502

​

无形资产

 

721

​

 

776

​

递延税项资产总额

 

100,862

​

 

100,585

​

减去估值免税额

 

(84,866)

​

 

(90,920)

​

递延税项净资产

 

15,996

​

 

9,665

​

递延税项负债

 

​

​

​

​

​

可供出售证券的未实现收益

​

(8)

​

​

(8)

​

使用权资产

​

(9,852)

​

 

(7,779)

​

折旧及摊销

​

(6,136)

​

​

(1,878)

​

递延税金净额

$

—

​

$

—

​

​

​

​

​

​

​

​

​

根据ASC 740的要求，管理层已对影响其递延税项资产变现的正面和负面证据进行了评估，这些资产主要包括NOL结转、研发信贷结转和递延收入。管理层已经确定，该公司更有可能不会确认其联邦和州递延税项资产的好处，因此，将获得#美元的估值津贴。84.9百万美元和$90.9百万已分别于2020年12月31日和2019年12月31日成立。估值免税额的变动为#美元。1.0截至2020年12月31日的一年为100万美元。本公司记录的所得税支出与按法定所得税税率计算的所得税支出金额之间存在差异的主要原因是一般业务信贷结转的变化。

于2020年12月31日、2020年12月31日及2019年12月31日，本公司不是未确认的税收优惠。本公司尚未对其研发信贷结转进行研究。本研究可能导致对本公司的研发信贷结转进行调整；但是，在完成研究并了解任何调整之前，不是金额是作为一个不确定的税收状况列报的。本公司已就研究及发展信贷提供全额估值免税额，如需作出调整，该项调整将由估值免税额的调整所抵销。因此，如果需要调整，不会对资产负债表或经营报表造成影响。

与未确认的税收优惠相关的利息和惩罚性费用(如果有的话)将在随附的营业报表中归类为所得税费用。截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，公司已不是与不确定的税收状况相关的应计利息。由于公司处于亏损结转状态，因此在所有存在亏损结转的纳税年度，公司通常都要接受美国联邦、州和地方所得税当局的审查。

F-39

目录

​

15.关联方交易

在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，公司从以下公司获得董事会和科学咨询服务二他们是公司前总裁兼首席执行官史蒂文·M·保罗医学博士和公司前首席科学官黛娜·萨赫博士。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，支付给Paul博士的服务费用总额为$。0.2百万，$0.2百万美元，以及$0.1分别为百万美元。在截至2020年12月31日至2019年12月31日期间，支付给沙博士的服务费用总额为$。0.4每一年都有一百万美元。有几个不是在截至2018年12月31日的年度内支付给沙博士的科学咨询服务费。

根据合作协议，该公司和Neurocrine已同意对该公司的某些AAV基因治疗产品进行研究、开发和商业化(注9)。Neurocrine的到期金额反映为关联方协作应收账款。该公司记录了大约$8.0百万美元和$18.5截至2020年12月31日和2019年12月31日，与Neurocrine相关的关联方协作应收账款分别为100万美元。

16.随后发生的事件

2021年2月，Neurocrine通知本公司，它已选择终止仅与VY-AADC计划有关的Neurocrine合作，自2021年8月2日起生效(“Neurocrine VY-AADC计划终止生效日期”)。Neurocrine合作协议对双方在该协议下的计划仍然完全有效。

​

由于终止，自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起，公司授予Neurocrine的关于VY-AADC计划的许可证将到期，公司将根据Neurocrine合作协议条款重新获得有关VY-AADC计划的全球知识产权。该公司打算在与完成DSMB要求的成像和临床评估以及为Restore-1阶段2临床试验提供FDA要求的其他信息相关的持续事项上支持Neurocrine公司，Neurocrine公司是研究赞助商和IND持有者。

​

​

​

​

​

F-40

目录

​

展品索引

​

​

​

​

通过以下引用将其并入：

展品
不是的。

    

描述

    

表格或
进度表

    

展品
不是的。

    

归档
日期：
证交会

    

证券档案
数

    

已提交的文件
特此声明

3.1

​

注册人注册证书的修订和重订

​

8-K

​

3.1

​

11/16/2015

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

3.2

​

修订和重新修订附例注册人的

​

8-K

​

3.2

​

11/16/2015

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.1

​

注册人普通股证书样本

​

10-K

​

4.1

​

03/14/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.2

​

注册人与受托人须订立的契约格式

​

S-3/A

​

4.2

​

12/19/2016

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.3

​

第二次修订和重新签署的投资者权利协议，注册人及其某些股东之间的协议，日期为2015年4月10日

​

S-1/A

​

4.2

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

4.4

​

注册人证券说明

​

10-K

​

4.4

​

03/03/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.1#

​

2014年股票期权和授予计划及其授予协议的格式

​

S-1/A

​

10.1

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.2#

​

2015年股票期权和激励计划及其奖励协议的格式

​

S-1/A

​

10.2

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.3†

​

注册人和赛诺菲Genzyme公司之间的合作协议，日期为2015年2月11日

​

S-1/A

​

10.3

​

11/06/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.4*

​

注册人和Genzyme公司之间的终止协议，日期为2019年6月14日

​

10-Q

​

10.3

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.5*

​

注册人和Genzyme公司之间于2019年6月14日修订和重新签署的期权和许可协议

​

10-Q

​

10.4

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

10.6*

​

修订和重新签署的与Genzyme公司的期权和许可协议的第一修正案，日期为2020年9月20日

​

10-Q

​

10.1

​

11/09/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.7†

​

注册人和之间的协作和许可协议

​

10-K

​

10.28

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

目录

Neurocrine Biosciences，Inc.，日期为2019年1月28日

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.8

​

注册人和Neurocrine Biosciences，Inc.之间的合作和许可协议的第1号修正案，日期为2019年6月14日

​

10-Q

​

10.5

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.9

​

注册人和Neurocrine Biosciences，Inc.之间的股票购买协议，日期为2019年1月28日

​

10-K

​

10.29

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.10

​

投资者协议，由注册人和Neurocrine Biosciences，Inc.签署，日期为2019年1月28日

​

10-K

​

10.30

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.11†

​

注册人和AbbVie Biotechnology Ltd之间的合作协议，日期为2018年2月16日

​

10-K

​

10.22

​

03/14/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.12†

​

注册人和AbbVie爱尔兰无限公司之间的合作和期权协议，日期为2019年2月21日

​

10-K

​

10.31

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.13†

​

注册人与马萨诸塞州大学之间签订的独家许可协议，日期为2014年1月30日

​

S-1

​

10.4

​

10/09/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.14†

​

注册人和ReGenX Biosciences，LLC之间的许可协议，日期为2014年5月28日

​

S-1/A

​

10.11

​

11/04/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.15

​

注册人与UP 45/75 Sidney Street，LLC之间签订的租赁协议，日期为2014年4月1日

​

S-1/A

​

10.5

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.16

​

注册人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之间的租赁协议第一修正案，日期为2015年12月23日

​

10-Q

​

10.5

​

05/12/2016

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.17

​

注册人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之间的租赁协议第二修正案，日期为2018年2月5日

​

8-K

​

10.1

​

02/07/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.18

​

注册人和UP 45/75 Sidney Street，LLC之间的租赁协议第三修正案，日期为2018年6月1日

​

8-K

​

10.1

​

06/05/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目录

10.19

​

注册人与Up 64 Sidney Street，LLC之间签订的租赁协议，日期为2015年12月23日

​

10-Q

​

10.6

​

05/12/2016

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.20

​

注册人与悉尼街64号有限责任公司之间签订的租赁协议第一修正案，日期为2018年6月1日

​

8-K

​

10.2

​

06/05/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.21

​

注册人与HCP/King 75 Hayden LLC之间签订的租赁协议，日期为2020年3月16日

​

8-K

​

10.1

​

03/19/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.22

​

注册人与其董事订立的赔偿协议格式

​

S-1/A

​

10.9

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.23

​

注册人与其行政人员之间须订立的弥偿协议格式

​

S-1/A

​

10.10

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.24#

​

2015年员工购股计划

​

S-1/A

​

10.12

​

10/28/2015

​

333-207367

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.25#

​

2015年员工购股计划第1号修正案

​

10-K

​

10.21

​

03/14/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.26#

​

登记人与史蒂文·M·保罗医学博士之间的退休协议，日期为2018年6月28日

​

8-K

​

10.1

​

06/29/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.27#

​

登记人和G.Andre Turenne之间签订的雇佣协议，日期为2018年6月28日

​

8-K

​

10.2

​

06/29/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.28#

​

登记人和马修·P·奥特默之间的过渡、分离和释放协议，日期为2020年2月12日

​

8-K

​

10.1

​

02/14/2020

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.29#

​

登记人和艾莉森·多瓦尔之间签订的雇佣协议，日期为2018年11月7日

​

10-Q

​

10.3

​

11/07/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.30#

​

注册人和Dinah Sah博士之间的退休协议，日期为2019年5月20日

​

8-K

​

10.1

​

05/21/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.31#

​

登记人与Omar Khwaja，M.D.，Ph.D.之间签订的雇佣协议，日期为2019年5月20日

​

10-Q

​

10.2

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目录

10.32#

​

登记人和罗伯特·W·赫斯莱因之间签订的雇佣协议，日期为2019年1月15日

​

10-Q

​

10.5

​

05/07/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.33#

​

注册人与史蒂文·M·保罗医学博士之间的咨询协议，日期为2018年8月2日

​

10-Q

​

10.5

​

08/07/2018

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.34#

​

注册人与史蒂文·M·保罗医学博士之间于2019年7月9日签署的咨询协议的第1号修正案

​

10-Q

​

10.1

​

11/06/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.35#

​

咨询协议，由注册人和Dinah Sah博士签署，日期为2019年6月28日

​

10-Q

​

10.6

​

08/09/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.36#

​

注册人和Dinah Sah博士之间于2019年9月16日签署的咨询协议的第1号修正案

​

10-Q

​

10.2

​

11/06/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.37#

​

非限制性股票期权激励协议的格式

​

10-K

​

10.27

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.38#

​

限制性股票单位协议及诱因授权书的格式

​

10-K

​

10.33

​

02/26/2019

​

001-37625

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.39

​

注册人与Cowen and Company，LLC之间的销售协议，日期为2019年11月5日

​

S-3

​

1.2

​

11/06/2019

​

333-234527

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

10.40#

​

注册人和Steven M.Paul，M.D.之间签署的咨询协议的第2号修正案，2020年8月1日生效

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

21.1

​

注册人的子公司。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

23.1

​

独立注册会计师事务所安永(Ernst&Young)的同意书.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

24.1

​

授权书(见本年度报告的10-K表格签名页)。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

31.1

​

根据交易法规则13a-14或15d-14认证首席执行官。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

31.2

​

根据交易法规则13a-14或15d-14认证首席财务官。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目录

32.1+

​

根据交易法规则第13a-14(B)条或15d-14(B)条和美国法典第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

101.INS

​

XBRL实例文档-实例文档不会显示在交互式数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

101.SCH

​

内联XBRL分类扩展架构文档。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

101.CAL

​

内联XBRL分类扩展计算文档。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

101.LAB

​

内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档.

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

101.PRE

​

内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

101.DEF

​

内联XBRL分类扩展演示文稿链接文档。

​

​

​

​

​

​

​

​

​

X

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

#根据表格10-K年度报告说明第15(A)(3)项提交的管理合同或补偿计划或安排。

†表示，某些部分已获得保密待遇，这些部分已被省略，并单独提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)。

*根据S-K条例第601(B)(10)(Iv)项，本展品的四个部分已被省略

+     本合同附件32.1中提供的证明被视为与本年度报告中的10-K表格一起提供，并且不会被视为就修订后的1934年证券交易法第(18)节的目的进行了“存档”，除非注册人通过引用明确地将其并入其中。

​

​

​

​

​

​

目录

签名：

根据1934年证券交易法第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本表格10-K由正式授权的以下签署人代表其签署。

​

​

​

​

 

2021年2月25日

旅行者治疗公司。

 

 

由以下人员提供：

书名/作者Andre Turenne/G.Andre Turenne

​

​

​

​

G·安德烈·图雷恩首席执行官、总裁兼董事

​

签名和委托书。

我们，以下签署的旅行者治疗公司(“本公司”)的董事和高级管理人员，特此分别组成并任命G.Andre Turenne和Allison Dorval，他们分别是我们的真实和合法的律师，对他们有完全的权力，并以我们的名义以下列身份签署本表格10-K年度报告的任何和所有修正案，和向证券交易委员会提交或安排将其连同所有证物和其他相关文件存档，授予上述受权人和他们每一人充分的权力和授权，完全按照我们每个人可能或可以亲自作出的所有意图和目的，作出和执行与此相关的每一项必要的作为和事情，并在此批准和确认所有上述受权人以及他们每一人或他们的替代者因此而作出或安排作出的任何作为和事情，并在此批准和确认所有上述受权人，以及他们中的每一人，或他们的替代者或替代者，都应凭借本条例作出或安排作出与此相关的每一项和每一项必要的作为和事情，并在此批准和确认所有上述受权人，以及他们中的每一人，或他们的替代者或替代者

根据要求根据1934年证券交易法的规定，本10-K表格年度报告已由以下人员以指定的身份和日期签署。

名字

 

标题

 

日期

 

 

 

 

 

书名/作者Andre Turenne/G.Andre Turenne

 

首席执行官、总裁兼董事

 

2021年2月25日

G·安德烈·图雷恩

 

(首席行政主任)

 

 

 

 

 

 

 

/s/艾莉森·多瓦尔

 

首席财务官

 

2021年2月25日

艾莉森·多瓦尔

 

(首席财务会计官)

 

 

 

 

 

 

 

/s/Mark Levin

 

导演

 

2021年2月25日

马克·莱文

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/吉姆·杰拉蒂

 

导演

 

2021年2月25日

吉姆·杰拉蒂

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Michael Higgins

 

导演

 

2021年2月25日

迈克尔·希金斯

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/史蒂文·海曼，医学博士

 

导演

 

2021年2月25日

史蒂文·海曼医学博士

 

 

 

 

​

4

 

 

 

 

 

/s/史蒂夫·保罗，医学博士

 

导演

 

2021年2月25日

史蒂夫·保罗医学博士

 

 

 

 

​

4

​

​

​

​

​

/s/格伦·皮尔斯医学博士

 

导演

 

2021年2月25日

格伦·皮尔斯，医学博士，博士。

 

 

 

 

​

​

​

​

​

​

​

/s/南希·维塔莱

 

导演

 

2021年2月25日

南希·维塔莱

 

 

 

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​