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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格T20-F

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(标记一)

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或

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根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的⌧年度报告

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截至2020年12月31日的财年

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或

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或

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需要此空壳公司报告的事件日期：不适用

在从日本向日本过渡的过渡期内，中国将继续保持稳定的增长势头，这一过渡期也将持续下去，这一过渡期也将持续下去。

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委托档案第001-36622号

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PROQR治疗公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

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荷兰

(成立为法团或组织的司法管辖权)

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泽尼克德雷夫9号

2333 CK Leiden

荷兰

(主要行政办公室地址)

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首席业务和财务官Smital Shah

电话：+31881667000

Sshah@proqr.com，Zernikedreef 9,2333 CK Leiden，荷兰

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址)

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根据该法第12(B)款登记或将登记的证券：

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根据该法第(12)(G)款登记或将登记的证券：

无

(班级名称)

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根据该法第15(D)节负有报告义务的证券：

无

(班级名称)

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注明截至年报所涵盖期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量。

普通股，面值每股0.04欧元：54,131,553股

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用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。

◻：是，⌧：否

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如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第(13)或15(D)节提交报告。

◻：是，⌧：否

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注：选中上面的复选框不会解除根据1934年证券交易法第13或15(D)节要求提交报告的任何注册人根据这些条款承担的义务。

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年证券交易法第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

⌧：是，◻：否

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用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)第405条规定必须提交的每个互动数据文件。

⌧：是，◻：否

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用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》规则第312B-2条中对“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

†新的或修订的财务会计准则是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所提交的：⌧

用复选标记表示注册人在编制本文件中包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示注册人选择遵循哪个财务报表项目。

◻项目：17：00；◻：项目：18：00

如果这是年度报告，请用复选标记标明注册人是否为空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。

◻：是，⌧：否

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在根据法院确认的计划分配证券之后，用复选标记表示注册人是否已提交1934年证券交易法第12、13或15(D)条要求提交的所有文件和报告。⌧：是，◻：否

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与我们业务相关的材料和其他风险摘要

我们的业务受到许多重大风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性，包括本20-F年度报告第I部分第3.D项：“风险因素”中描述的风险和不确定性。这些风险包括但不限于以下风险：

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以上总结的重大风险和其他风险应与以下完整风险因素的文本一起阅读，并在本20-F表格年度报告中列出的其他信息中阅读，包括我们的合并财务报表和相关说明，以及我们提交给美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的其他文件。如果实际发生任何此类重大和其他风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。上面总结的或下面完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

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引言

本文档包含ProQR治疗公司截至2020年12月31日的Form 20-F年度报告所需的信息(“2020 Form 20-F”)。除非上下文另有说明，否则本2020表格20-F中提及的“ProQR Treeutics N.V.”、“ProQR Treeutics”、“ProQR”、“We”、“Our”、“Our”、“Us”、“Company”或类似术语均指ProQR Treeutics N.V.。

基于IFRS的信息

包括在2020年表格20-F中的截至2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的经审计财务报表以及截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的经审计财务报表是根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。

非GAAP信息

在介绍和讨论我们的财务状况、经营结果和现金流量时，管理层使用某些非GAAP财务衡量标准。不应将这些非公认会计准则财务计量孤立地视为等效国际财务报告准则计量的替代办法，而应与最直接可比的国际财务报告准则计量一起使用。

汇率

本年度报告中提及的“美元”或“$”均为美国的法定货币，所有提及“欧元”或“欧元”的均为欧洲经济与货币联盟的货币。到目前为止，我们的业务主要是在欧盟进行的，我们用欧元保存我们的账簿和记录。我们用欧元编制财务报表，欧元是公司的功能货币。

公允价值信息

在列报我们的财务状况时，公允价值是根据适用的会计准则对各种项目进行计量的。这些公允价值基于市场价格(如有)，并从被认为可靠的来源获得。请读者注意，这些值可能会随着时间的推移而发生变化，并且仅在资产负债表日期有效。当不存在报价或可观察到的市值时，公允价值采用我们认为适合其目的的估值模型进行估计。它们要求管理层对未来的发展做出重大假设，这些发展本身就是不确定的，因此可能会偏离实际发展。使用的关键假设在财务报表中披露。在某些情况下，获得独立估值以支持管理层确定公允价值。

商标

“ProQR”和“Aximer”是我们的主要商标。本年度报告中提及的其他商标或商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和商号可能不带®和™符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者在适用法律允许的最大范围内不会主张其权利的任何指示。

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前瞻性陈述

根据1995年美国私人证券诉讼改革法案的规定，ProQR提供以下警示声明。

本文包含有关ProQR的财务状况、运营和业务结果以及ProQR与这些项目相关的某些计划和目标的前瞻性陈述。虽然我们相信这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及未来事件，包括我们的临床开发计划或未来的财务表现，我们的发展计划，包括与我们的候选产品有关的时间、计划、结果和治疗潜力，我们的业务运营，包括开始临床试验和招募患者的时间，新冠肺炎对我们业务运营的预期影响，包括我们的研发计划和时间表以及我们临床和开发项目的供应链，以及这些前瞻性表述或暗示的我们的财务状况和现金跑道。前瞻性表述一般可以被识别为包含“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似表述的表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些识别词语。

已知和未知的风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就，包括与Sepofarsen(以前称为QR-110)、QR-421a、QR-1123、QR-504a或任何其他管道计划的临床开发有关的结果、表现或成就，与我们的预期大不相同。这些风险包括但不限于：我们和我们的合作伙伴进行的临床前研究和临床试验以及其他开发活动的成本、时间和结果；我们的运营和活动可能因新冠肺炎疫情而放缓或停止的影响；我们的临床项目在所提供的时间表内执行的可能性和对我们的合同研究机构的依赖；对受试者和患者及时招募以推进我们的临床试验和维持其自身运营的可预测性；我们对合同制造商提供研发材料的依赖以及合同制造商供应中断的风险；这些风险包括：对启动和继续推进和推进我们的临床计划所必需的申请或许可进行监管审查的持续时间和结果的不可预测性；确保、维持和实现与合作伙伴合作的预期效益的能力；获得知识产权的可能损害、无法获得和成本；可能出现的安全或疗效问题；在研发过程中产生新数据时可能出现的安全或疗效问题；一般业务、财务和会计风险以及诉讼，以及在第3.D项：“风险因素”中更详细讨论的其他风险。

前瞻性陈述出现在本年度报告的多个地方，包括但不限于有关我们的意图、信念或当前预期的陈述。前瞻性陈述基于我们管理层的信念和假设以及管理层目前掌握的信息。从本质上讲，前瞻性陈述包含风险和不确定性，因为它们涉及的事件取决于未来发生的情况。因此，ProQR的实际未来结果可能与这些前瞻性陈述中提出的计划、目标和期望大不相同。关于可能导致未来结果与此类前瞻性陈述不同的因素的讨论，请参阅项目33.D：“风险因素”中的信息。

前瞻性陈述仅在发表之日发表，我们不承担任何义务根据新信息或未来发展进行更新，或公开发布对这些陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况，或反映意想不到的事件的发生，我们不承担任何义务，以根据新的信息或未来的发展更新这些陈述，或公开发布对这些陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况或意外事件的发生。

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第I部分

项目1：董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

第二项：优惠统计和预期时间表

不适用。

第三项：关键信息

A.选定的财务数据

下表列出了ProQR治疗公司在指定时期的选定财务数据。我们从2016至2020年的合并审计财务报表中提取选定的财务数据。

我们以往任何时期的历史业绩并不一定预示着未来任何时期的预期结果。以下所载资料应与本年度报告其他部分所载本公司经审核综合财务报表及附注一并阅读，并与项目5：“经营及财务回顾及展望”中的资料一并阅读。我们的财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。

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上表中选定的财务数据包括“国际财务报告准则”第16号的影响。租契截至2019年。

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B.资本化和负债

不适用。

C.提供和使用收益的原因

不适用。

D.风险因素

我们的业务面临许多风险和不确定因素。如果这些风险中的任何一个真的发生，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况都可能受到重大影响。这些风险包括但不限于以下风险：

与我们的资本需求和财务状况相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，有亏损的历史。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利，这可能导致我们普通股的市值下降。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，致力于发现和开发基于RNA的疗法，用于治疗以遗传性视网膜疾病为重点的严重遗传性疾病。自2012年2月成立以来，我们已将相当大一部分资源投入到leber先天性黑色素沉着症(Lca)sepofarsen；亚瑟综合征qr-421a；常染色体显性遗传性视网膜色素变性(Adrp)qr-1123；富氏内皮角膜营养不良qr-504a以及其他流水线计划的开发上，包括用于囊性纤维化的eluforsen和用于大疱性表皮松解症的qr-313。自成立以来，我们已经出现了严重的运营亏损。截至2018年12月31日、2019年12月31日和2020年12月31日的年度，我们的净亏损分别为37,086,000欧元，56,746,000欧元和46,614,000欧元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为257,747,000欧元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们的大多数持续技术和候选产品都处于早期开发阶段-除了Sepofarsen，它处于开发的后期阶段-我们在基于新技术的候选产品的开发中面临固有的失败风险。

到目前为止，我们唯一的物质收入来自(政府)研究拨款的接收。我们创收和盈利的能力取决于我们能否获得监管部门的批准，并成功地将Sepofarsen、QR-421a、QR-1123或我们未来可能开发、授权或收购的任何其他候选产品商业化。

即使我们能够成功获得监管部门对这些候选产品的批准，我们也不知道这些候选产品中的任何一个何时会为我们带来收入(如果有的话)。在可预见的未来，我们没有也预计不会产生任何产品收入，我们预计在可预见的未来，由于研发、临床前研究和临床试验的成本以及候选产品的监管审批过程，我们将继续遭受重大运营亏损。未来的损失数额是不确定的。我们实现盈利的能力(如果有的话)将取决于我们或任何未来的合作伙伴能否成功开发候选产品、获得营销和商业化候选产品的监管批准、以商业合理的条款生产任何批准的产品、为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品，以及筹集足够的资金为业务活动提供资金。如果我们或任何未来的合作伙伴无法开发和商业化我们的一个或多个候选产品，或者如果任何获得批准的候选产品的销售收入不足，我们将无法实现盈利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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我们从候选产品中获得收入的能力还取决于许多其他因素，包括我们实现以下目标的能力：

此外，由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，包括我们的候选产品可能无法在开发过程中取得进展或被证明对其预期用途安全有效的风险，FDA、EMA或其他监管机构可能需要额外的临床试验或临床前研究，或实施批准后要求。

我们无法预测增加开支的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够完成上述流程，我们预计也会产生与我们的候选产品商业化相关的巨额成本。此外，根据我们与抗盲基金会(FFB)的协议，QR-421a的商业化将引发高达3750万美元的付款。根据我们与Ionis合作的QR-1123候选产品，我们将被要求在实现开发和销售里程碑时向Ionis付款，并按年净销售额的百分比支付特许权使用费。有关这些交易的更多详情，请参阅本年度报告其他部分所列的“项目5.经营和财务回顾及展望”和财务报表附注。

即使我们能够从销售我们的任何候选产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营，这可能导致我们普通股的市值下降。

我们将需要额外的资金来支持我们的运营，如果我们不能获得必要的融资，我们将无法完成我们候选产品的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量现金对我们的候选产品进行进一步的研发、临床前测试和临床试验，为我们的候选产品寻求监管批准，并将我们获得监管批准的任何候选产品推出和商业化，包括潜在地建立我们自己的商业组织，以服务于美国、欧盟和某些其他市场。截至2020年12月31日，我们有75,838,000欧元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划，我们认为现有的现金和现金等价物

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将足以为我们到2023年的预期运营水平提供资金。然而，我们未来的资本需求和现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们每月的支出水平将根据新的和正在进行的开发和公司活动而有所不同。由于与成功开发我们的候选产品相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发以及任何经批准的营销和商业化活动。我们未来的短期和长期拨款需求，将视乎很多因素而定，包括但不限于：

我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外的资金，或者根本不能。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个产品或候选产品或一个或多个其他研发计划的开发或商业化。我们还可能被要求为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻找合作伙伴，而不是在其他情况下是可取的，或者以低于其他方式可能被接受的优惠条款寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们的权利，否则我们将寻求开发或商业化我们自己的技术或产品候选。

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们成立于2012年2月，2012年5月开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司，获得和开发产品和技术权利，以及为我们的候选产品开展开发活动。因此，如果我们有更长的运营历史、更多的临床开发经验或市场上获得批准的产品，对我们未来成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

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新冠肺炎可能会对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

新冠肺炎大流行的持续影响可能会对我们的临床试验或临床前研究产生不利影响，包括我们招募和留住患者以及作为医疗保健提供者的主要研究人员和现场工作人员的能力，他们增加了对新冠肺炎的暴露。例如，新冠肺炎大流行已经导致我们所有正在进行的和预定的试验推迟，包括我们正在进行的针对LCA10的关键试验Sepofarsen。虽然我们已经实施了缓解程序，旨在使我们能够在中断解决后恢复我们的开发活动，但不能保证这些程序将继续成功，也不能保证我们可以避免对我们的业务造成实质性和不利的干扰，以防预计将在患者登记的国家或患者所在的国家出现感染人数进一步激增的情况。随着疫情的继续，我们经历了医院资源优先用于治疗新冠肺炎患者和旅行限制的情况。此外，如果隔离或旅行限制继续阻碍患者流动或中断医疗服务，具有ProQR候选产品目标适应症的患者可能不愿参加我们的试验或无法遵守临床试验方案。新冠肺炎还对我们进行临床试验所依赖的第三方合同研究机构(CRO)的运营产生负面影响。此外，新冠肺炎可能会影响我们第三方制造商的运营，这可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断。新冠肺炎的三种疫苗于2020年底和2021年初获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权, 在接下来的几个月里，可能会有更多的人获得授权。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年“国防生产法案”(Defense Production Act)或同等的外国立法征用的制造设施和材料的潜力，可能会使我们更难获得临床试验所需产品的材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。虽然我们目前不认为我们的供应链受到了影响，但不能保证我们未来不会遭遇供应中断。新冠肺炎的负面影响已经并可能继续对患者登记或治疗或我们临床试验的时间和执行造成代价高昂的延迟，这可能会对我们的临床试验活动造成代价高昂的延误，这可能会对我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的业务和财务业绩产生实质性的不利影响。

此外，新冠肺炎导致政府实施了重大措施来控制病毒的传播，包括隔离、旅行限制和关闭企业。我们已经并可能继续采取临时预防措施，旨在帮助将病毒对我们员工的风险降至最低，包括要求我们的大多数员工远程工作，暂停我们员工在世界各地的所有非必要旅行，以及远程参加行业活动和面对面的工作相关会议。这些措施可能会对我们的业务产生负面影响。例如，要求员工远程工作可能会降低我们运营的效率和效果，并增加发生网络安全事件的风险。新冠肺炎还导致全球金融市场波动，并威胁到全球经济放缓，这可能会对我们以有吸引力的条件筹集额外资本的能力产生负面影响，甚至根本不影响。

新冠肺炎对我们业务的持续影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如世界各地正在采取的任何政府措施和地方封锁的持续时间，未来病毒传播可能出现的高峰，或者遏制和治疗新冠肺炎的行动的有效性，包括全球疫苗开发和疫苗接种计划的速度和有效性。我们目前无法预测在未来潜在的感染浪潮增加的情况下，任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度(如果有的话)。然而，如果我们或与我们签约的任何第三方遭遇停工或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益。此外，任何未来的融资安排，以及现有的债务融资，可能会限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过私募和公募股权发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，现有的所有权权益可能会被稀释，而此类融资的条款可能

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包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。例如，我们在2020年第三季度进行的债务融资加上股权转换期权和认股权证，这可能会导致我们现有股东的所有权被稀释。截至本报告之日，我们已经根据这一安排提取了13,149,000欧元的债务，这些债务可以按7.88美元的转换率兑换。

此外，这种负债还导致固定支付义务和某些限制性公约的增加，例如我们产生额外债务的能力受到限制，我们获得或许可知识产权的能力受到限制，以及其他可能对我们的业务能力产生不利影响并可能导致我们的资产和知识产权被留置权的经营限制。如果我们在这样的债务上违约，我们可能会失去这样的资产和知识产权。此外，如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险

我们依赖于我们的候选产品的成功，其中大部分都处于开发的早期阶段。我们不能确定我们是否能够成功地完成候选产品的临床开发，获得监管部门的批准，或者成功地将我们的候选产品商业化。

我们目前还没有产品上市，我们的候选产品中只有一种，Sepofarsen，目前处于2/3期关键试验阶段。2020年7月，我们报告了这种主要候选产品的扩展研究结果，在该研究中，完成了1/2期研究的患者接受了第二只眼睛的治疗。不能保证我们将在所需的时间框架内或根本不能保证完成第2/3阶段的关键试验。

我们的业务还依赖于我们其他候选产品的成功临床开发、监管批准和商业化，需要额外的临床前测试和大量额外的临床开发和监管批准工作，然后才能允许我们开始商业化(如果有的话)。我们还需要几年时间才能完成对我们其他候选产品的关键研究(如果有的话)。

我们候选产品的临床试验、制造和营销将受到美国、欧盟和其他司法管辖区众多政府机构的广泛而严格的审查和监管，我们打算在这些司法管辖区对我们的候选产品进行测试，如果获得批准，就会将其推向市场。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过临床前测试和临床试验证明，该候选产品可安全有效地用于每个目标适应症，并有可能用于特定的患者群体，包括儿科人群。这个过程可能需要数年时间，可能包括上市后的研究和监察，这需要动用现有资金以外的大量资源。在美国和欧盟大量正在开发中等待批准的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或EMA监管部门的批准程序(如果适用)，并已商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金，继续为我们的研究、开发和临床项目提供资金，我们也不能确定我们的任何候选产品将成功开发或商业化。

FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得我们候选产品的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

在我们分别获得美国食品及药物管理局(FDA)或欧盟委员会(European Commission)的NDA批准或MAA批准之前，我们不允许在美国或欧盟销售我们的候选产品，或者在我们获得这些国家的必要批准之前，我们不能在任何其他国家销售我们的候选产品。在向FDA提交NDA或向EMA提交MAA以批准我们的候选产品之前，我们需要完成正在进行的临床前和毒理学研究，以及概念验证研究和第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。虽然我们打算为成功完成临床开发的候选产品提交营销申请，但不能保证我们能够及时或完全做到这一点。成功启动和完成临床项目并获得NDA或MAA的批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，

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FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，其中包括：

这些因素中的任何一个，其中许多都是我们无法控制的，都可能危及我们获得监管部门批准并成功营销我们的候选产品的能力。我们在争取监管部门批准方面遇到的任何挫折，都会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

我们的临床前研究或正在进行的或计划中的候选产品临床试验的开始或完成失败或延迟可能会导致我们的成本增加，并可能延迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力。

成功完成临床试验是向FDA提交NDA或向EMA提交MAA，从而最终批准我们的候选产品并进行商业营销的先决条件。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果还不确定。候选产品在临床开发的任何阶段都可能出乎意料地失败。候选产品的历史故障率很高

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以科学可行性、安全性、有效性、医疗标准的变化等变数。我们不知道我们的临床试验会否如期开始或完成，如果可以的话，因为临床试验的开始和完成可能会因多个原因而延迟或阻止，其中包括：

临床试验也可能因中期结果不明确或负面而推迟或终止。此外，我们、FDA、EMA、IRBs监督临床试验的地点的IRBs、监督相关临床试验的数据安全监测委员会(DSMB)或其他监管机构可能会暂停或终止临床试验，原因包括：

我们候选产品的早期临床试验和临床前测试的阳性结果不一定能预测我们候选产品的后续临床试验结果。如果我们不能在我们的候选产品的临床试验中取得积极的结果，我们可能无法成功地开发、获得监管部门的批准并将其商业化。

我们候选产品的早期临床试验和临床前测试的阳性结果体外培养和体内可能不一定能预测后来临床试验的结果。例如，我们从Sepofarsen的1/2期临床试验中观察到的阳性结果可能不会在针对该候选药物的正在进行的2/3期临床试验中重复，以前试验中观察到的治疗活性可能不会在未来的临床试验中重复。类似地，结果是

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从我们QR-421a的1/2期临床试验中观察到，该候选药物的未来试验可能不会复制。许多制药和生物技术行业的公司在临床前和早期临床开发取得积极成果后，在临床试验中遭遇了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床试验中进行的安全性或有效性观察(包括不良事件)等引起的。例如，在我们的Sepofarsen 1/2期临床试验中，在较长疗程后观察到的不良事件包括轻度黄斑囊样水肿和晶状体混浊。这些事件被认为可能与研究用药有关，并与其他眼科和玻璃体内寡核苷酸治疗的结果一致。虽然这些不良事件没有导致任何试验中止，但不能保证在我们的候选产品正在进行的或未来的临床试验中不会出现更严重的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA或EMA的批准。如果我们不能在我们的主要候选产品的临床试验中取得积极的结果，这些候选产品的开发时间表和监管批准以及商业化前景将受到重大不利影响，相应地，我们的业务和财务前景也将受到重大不利影响。

此外，我们的一些临床试验采用“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的情况是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者仅仅因为意识到接受了实验性治疗而认为自己的症状有所改善。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。

如果我们不能获得并保持Sepofarsen、QR-421a、QR-1123或QR-411的孤立产品独家经营权，或者我们为未来的候选产品申请这种地位，或者如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立产品独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法获得对我们的竞争产品的批准。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。罕见疾病或疾病通常被定义为在提交孤儿药物指定请求时，在美国被诊断为患有这种疾病或疾病的患者人数少于20万人。关于欧洲联盟，根据关于孤儿药品的第E(EC)141/2000号条例，除其他事项外，如果一种药品旨在诊断、预防或治疗一种危及生命或慢性衰弱的疾病，其影响不超过欧盟万分之五的人，则该药品可被指定为孤儿药品。一般来说，如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的首次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期。这种排他性使EMA或FDA(如果适用)不能在该时间段内批准同一或(在欧盟)类似药物的相同适应症的另一营销申请，除非除其他事项外，后一种产品具有临床优势。自上市批准后，适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，例如如果该药物足够有利可图，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他期可以缩短到六年。

如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商不能保证足够数量的药物来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，或者如果有资格在这些市场接受药物的患者的发病率和流行率大幅增加，则可能会失去孤儿药物的排他性。虽然我们在欧盟和美国的几个候选产品已经获得孤儿称号，但即使在一种孤儿药物获得批准后，相同或类似的药物在欧盟也可以

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如果主管监管机构得出结论认为后一种药物更安全、更有效或临床效果更好，则随后将被批准用于同样的情况。

如果我们失去了孤儿药物的独家经营权，或者如果我们的竞争对手在我们之前获得了针对其他罕见疾病或疾病的孤儿药物独家经营权，我们可能会失去市场独家经营的潜在好处，或者我们可能会被排除在获得营销授权之外(视情况而定)。

我们打算为我们的其他候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能无法获得这样的称号。

FDA、EMA或其他适用监管机构的监管要求或指南的变化，或我们的临床研究期间发生的意外事件，可能会导致临床研究方案的更改或额外的临床研究要求，这可能会增加我们的成本，并可能推迟我们的开发时间表。

监管要求的变化，或FDA、EMA或其他适用监管机构的指导意见，适用监管机构强加的额外临床研究要求，或我们临床研究期间发生的意外事件，都可能迫使我们修改临床研究方案，或涉及临床试验的延迟。我们临床研究方案的修订可能需要重新提交给适用的监管机构、机构审查委员会(IRBs)和道德委员会进行审查和批准，这可能会对临床研究的成本、时间和/或成功完成产生不利影响。例如，虽然我们已经与FDA就我们的主要候选产品sepofarsen的2/3期关键试验的设计达成协议，但不能保证该试验的计划设计不会改变，也不能保证我们不会被要求对该候选产品进行额外的测试。如果我们延迟完成或终止我们的任何临床研究，或者如果我们被要求进行额外的临床研究，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力也将被推迟。

我们的RNA技术在正在测试的疾病适应症中未经验证，可能不会产生适销对路的产品。

我们正在开发一系列候选产品，使用我们的专有RNA技术治疗严重的遗传疾病。我们认为，以mRNA为靶点恢复功能性蛋白的生产是一种独特的方法，与小分子、基因治疗和其他治疗方法相比具有优势。然而，构成我们努力开发候选产品的基础的科学研究既是初步的，也是有限的。我们化合物的作用机制可能与我们今天的假设不同。此外，我们可能会发现，我们开发的分子不具备药物有效所需的某些特性，例如在药物到达目标组织所需的一段时间内在人体内保持稳定的能力，或者穿过细胞壁进入目标组织内细胞以有效传递的能力。我们可能会花费大量资金，试图引进这些物业，但可能永远不会成功。例如，虽然我们已经发现并正在开发我们的新型Aximer和三叉戟RNA编辑技术，但不能保证我们能够利用我们的技术创造可行的候选产品以进入临床，或开发这些候选产品以提交监管部门批准。此外，基于RNA技术的候选产品在人类身上可能表现出与实验室研究或动物不同的化学和药理学特性。即使我们的候选产品在动物研究中取得了成功的结果，它们也可能不会在人类身上表现出相同的化学和药理特性，并且可能会以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统或其他现有的治疗方法相互作用。我们的rna技术可能会引起不必要的免疫反应，或免疫原性。, 这可能会中和我们的候选产品的治疗效果，并可能导致对患者有害的结果。因此，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品，反过来，我们可能无法盈利，我们的普通股价值将会下降。

此外，FDA和EMA在基于RNA的疗法方面的经验相对有限。这可能会增加我们候选产品的监管审批流程的复杂性、不确定性和长度。我们或任何未来的合作伙伴都不能获得将任何候选产品推向市场和商业化的批准。即使我们或合作者获得了监管部门的批准，批准的对象也可能不像我们预期的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告在内的标签。我们或合作者可能需要进行额外的或意想不到的临床试验才能获得批准

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或接受上市后测试要求，以维持监管部门的批准。如果我们的RNA技术被证明是无效的、不安全的或商业上不可行的，我们的整个平台和管道将几乎没有价值(如果有的话)，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果不能在美国和欧盟以外的司法管辖区获得监管批准，我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售。

为了在美国和欧盟以外的司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。美国和欧盟以外的监管审批过程通常包括与获得FDA和EMA批准相关的所有风险，但可能涉及额外的测试。我们可能需要与第三方合作才能获得美国和欧盟以外的批准。此外，在世界各地的许多国家，在批准产品在该国销售之前，都要求产品获得批准报销。我们可能不会及时获得美国和欧盟以外的监管机构的批准(如果有的话)。即使我们在美国或欧盟获得批准，FDA或EMA的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构也会批准。同样，美国和欧盟以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA或EMA的批准。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。如果我们无法获得其他外国司法管辖区监管机构对我们候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会显著降低，我们的业务前景可能会下降。

FDA为我们的候选产品指定的突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为Sepofarsen、QR-421a、QR-1123和QR-411寻求突破性的治疗指定，我们也可能对其他候选产品这样做。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的候选产品也有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的任何候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。突破性疗法指定的可用性是随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案的通过而确定的，虽然FDA已经发布了关于将药物指定为突破性疗法的标准的指南，但我们不能确定我们的候选产品是否符合FDA的此类指定的资格标准。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些产品不再符合此类资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

FDA的快速通道指定或EMA的Prime指定实际上可能不会带来更快的开发、监管审查或批准过程。

由于CEP290基因p.Cys998X突变，我们已经从FDA获得了用于治疗LCA的Sepofarsen的快速通道，QR-421a用于Usher综合征和视网膜色素变性，QR-1123用于由视紫红质基因P23H突变引起的常染色体显性视网膜色素变性。由于CEP290基因的p.Cys998X突变，我们还从EMA获得了用于LCA的sepofarsen的质号。我们也可能为其他候选产品寻求快速通道认证或优质认证。如果一种药物是用来治疗严重的或生命的-

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如果该药物具有威胁性，并且该药物有可能解决该疾病未得到满足的医疗需求，则赞助商可以申请FDA快速通道指定。要被PRIME接受，一种药物必须根据早期的临床数据显示出其使需求未得到满足的患者受益的潜力。FDA和EMA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予此类认证，即使我们相信我们的一个或多个候选产品有资格获得此类认证，我们也不能确定FDA或EMA是否会决定授予。即使我们获得了Fast Track或Prime认证，与传统的FDA或EMA程序相比，我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。如果FDA和EMA认为我们的临床开发计划的数据不再支持这种指定，他们可能会撤回这种指定。

即使SEPOFARSEN或QR-421a获得批准，罕见儿科疾病指定也不会导致获得罕见儿科疾病优先审查凭证。

FDA已经向治疗罕见儿科疾病的药物产品的赞助商颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证(PRVS)，如果治疗和产品应用符合一定的标准。根据这一计划，在治疗或预防一种罕见儿科疾病的合格NDA或生物制品许可证申请(BLA)获得批准后，申请的发起人可能有资格获得PRV，该PRV可用于获得后续NDA或BLA的优先审查。PRV可以无限次出售或转让。FDA已经批准了SEPOFARSEN和QR-421A分别用于LCA和USH2A相关的视网膜色素变性的罕见儿科疾病名称。FDA在2024年9月30日之后授予PVR的权力目前仅限于在2024年9月30日或之前获得罕见儿科疾病指定的候选产品，FDA只能在2026年9月30日之前授予PVR，但国会可能会进一步延长FDA授予PVR的权力。然而，不能保证我们会接受海法生或QR-421a的PRV治疗，即使这两种药物都被FDA批准用于治疗一种罕见的儿科疾病。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们针对候选产品的开发和商业化战略在一定程度上依赖于我们从第三方获得的某些专利权，终止此类许可可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的一些RNA技术部分依赖于我们从第三方授权的某些专利权。根据我们的许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和提供公共产品或流程，以及实现特定的开发、法规和商业里程碑。如果我们没有达到指定的里程碑，第三方可能会终止许可协议。如果我们违反了某些财务义务，或者我们没有履行许可协议下的某些义务，他们也可以终止许可协议。如果许可协议终止，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方制造商和供应商，我们打算依赖第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业供应。

我们依赖第三方为我们的研发、临床前和临床试验用品提供材料和部件，并进行制造。我们不拥有制造设施，也不提供此类零部件和材料的来源。我们不能保证我们的研发、临床前和临床开发药物和其他材料的供应不会受到限制、中断、限制在某些地理区域或质量令人满意，或继续以可接受的价格供应。特别是，我们的药品配方制造商的任何更换都可能需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能是有限的。

候选产品的制造过程要接受FDA、EMA和其他外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合cGMP等监管标准。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守这些要求，或未能履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己制造目前我们正在使用的材料。

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没有能力或资源，或与另一第三方达成协议，我们可能无法以合理的条件做到这一点，如果有的话。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将这些技能或技术转让给其他第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素会增加我们对这些制造商的依赖，或者要求我们从这些制造商那里获得许可证，以便让另一个第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。我们还需要验证(例如通过制造可比性研究)，任何新的制造商或制造工艺是否会根据之前提交给FDA、EMA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新制造商或制造流程验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

我们预计，如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准，我们将继续依赖第三方制造商。只要我们现有或将来与第三方达成制造安排，我们将依赖这些第三方及时履行其义务，以符合合同和监管要求，包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或无法以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

如果我们进行临床前研究或任何临床试验所依赖的第三方未按合同要求执行，未能满足法规或法律要求或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会延迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们依靠合同研究组织(CRO)、临床数据管理组织和顾问为我们的候选产品设计、实施、监督和监督临床前研究和临床试验。我们和我们的临床研究人员和CRO必须遵守各种法规，包括FDA执行的良好临床实践(GCP)，以及欧洲经济区(EEA)成员国主管当局和类似的外国监管机构的指导方针，以确保患者的健康、安全和权利在临床开发和临床试验中受到保护，并确保试验数据的完整性。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，确保遵守这些要求。如果我们或我们的任何研究人员或CRO未能遵守适用的要求，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能确定在特定监管机构检查后，该监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合这些要求。此外，我们的临床试验必须使用根据当前良好制造规范(CGMP)要求生产的产品进行，该要求要求药品的制造、加工和包装过程中使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床前研究和临床试验，这将延误监管部门的批准过程。

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我们的CRO不是我们的员工，除了根据我们与此类CRO达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和临床前计划中。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期截止日期前完成，或者如果由于他们未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。此外，任何重大延误都可能导致我们错过许可协议下的尽职调查里程碑，并可能导致许可方终止协议，这将进一步损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

由于我们一直依赖并继续依赖第三方，我们履行这些职能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及到第三方可能无法按照我们的标准执行、可能无法及时产生结果或根本无法执行的风险。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。我们目前的员工数量相对较少，这限制了我们可用于识别和监控第三方服务提供商的内部资源。如果我们未来无法识别并成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。即使我们谨慎地管理与CRO的关系，也不能保证我们在未来不会受到此类挑战或延误的影响，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能满足预期的最后期限，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。在任何情况下，我们都有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的一般调查计划和方案进行的。FDA和EMA要求临床试验必须按照GCP进行，包括进行、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果协作合作伙伴终止或未能履行与我们达成的协议规定的义务，我们候选产品的商业化(如果获得批准)可能会被推迟或终止。

如果我们的候选产品获得批准，我们参与并可能在未来不时地寻求合作安排，以开发和商业化我们的候选产品。例如，我们与Ionis PharmPharmticals进行了合作，根据这项合作，我们对我们的候选产品QR-1123进行了授权，以换取预付款、里程碑和特许权使用费。因此，QR-1123的开发取决于我们维持这种合作的能力。此外，不能保证我们将实现这一安排的预期利益，也不能保证我们已经支付和未来有义务支付的对价，以及我们已经和打算为开发QR-1123所做的投资，将产生任何回报。

此外，我们已经执行并继续考虑战略替代方案，包括衍生、外发许可或合作伙伴关系，以开发我们的RNA技术或计划并将其商业化。例如，在2019年，我们将所有以前的营养不良性大疱性表皮松解症活动剥离给Wings Treeutics Inc.。如果我们在未来候选产品商业化的合作安排或类似安排中的任何合作伙伴没有在与我们的合作安排上投入足够的时间和资源，我们可能没有意识到该安排的潜在商业好处，我们的运营结果可能会受到实质性的不利影响。此外，如果任何此类合作伙伴违反或终止与我们的协议，我们候选产品的商业化可能会被推迟、缩减或终止。

当前和未来合作的大部分潜在收入可能包括或有付款，如实现监管里程碑的付款或药品销售应支付的特许权使用费。里程碑和特许权使用费收入

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我们在这些合作下可能获得的收益将取决于我们的合作者成功开发、推出、营销和销售新产品的能力。此外，合作伙伴可能会决定与第三方达成协议，使用我们的技术将合作开发的产品商业化，这可能会减少我们可能获得的里程碑和版税收入(如果有的话)。未来的协作合作伙伴可能无法使用我们的产品或技术开发产品或将其有效商业化，因为他们：

此外，竞争可能会对合作伙伴对我们的候选产品的关注和承诺产生负面影响，因此，可能会推迟或以其他方式负面影响候选产品的商业化。如果任何当前或未来的协作合作伙伴因上述任何原因而未能开发我们的候选产品或将其有效商业化，将对我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。作为一家生物制药公司，尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收费，但某些与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规，可能会影响我们的运营能力的限制包括：

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生物制药产品的分销受到额外要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售生物制药产品。

在欧洲经济区(European Economic Area，EEA)内的国家和我们未来可能销售我们产品的其他国家，包括但不限于英国、加拿大和巴西，都有类似的法律法规。尽管在欧洲经济区，这样的法律部分是基于欧盟法律，但它们可能会因国家而异。例如，医疗保健和行业特定，以及欧盟和各国的一般法律、法规和行业规范都限制了我们与政府官员和医疗从业者的互动，以及医疗保健数据的处理。不遵守这些法律或法规中的任何一项都可能导致刑事或民事责任。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、名誉损害、被排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，则我们可能面临额外的报告义务和监督。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的处罚。此外，我们在美国境外开发的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。所有这些都可能损害我们的业务运营能力和财务业绩。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA法规或其他外国监管机构的类似法规，向FDA、EMA或其他外国监管机构提供准确信息，遵守某些制造标准，遵守美国联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似外国监管机构制定和执行的类似法律法规，未能准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们已经通过并实施了“商业行为与道德准则”，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施(例如关于执行“商业行为与道德准则”的员工培训)可能无法有效控制未知或不可控的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这样的行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利, 这些行动以及施加的任何巨额罚款或其他制裁都可能对我们的业务和运营结果产生重大影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们从第三方所有者或被许可人那里获得专利权许可，如果我们未能履行我们在知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们依赖并将继续依赖从第三方授权的知识产权来保护我们的技术。我们是许可证的一方，这些许可证赋予我们对我们的业务所必需或有用的第三方知识产权的权利。对于我们的LCA计划，我们拥有全球独家的、可再许可的和承担版税的专利许可

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拉德布大学医学中心(Radboud)拥有的权利和Inserm Transfer(Inserm)拥有的专利权许可，用于商业销售导致外显子跳过的反义寡核苷酸CEP290前信使核糖核酸。对于我们的Usher计划，我们拥有由Radboud拥有的全球独家、可再许可和承担版税的专利权许可，用于商业销售会导致外显子跳过的反义寡核苷酸。USH2A前信使核糖核酸。对于我们的ADRP计划，我们拥有Ionis制药公司拥有的全球独家专利权，可用于靶向突变视紫红质(P23H)mRNA的间隙分子的商业用途。对于我们的FECD计划，我们拥有维科治疗公司(Vico Treeutics B.V.)拥有的用于预防和治疗FECD的反义寡核苷酸预防和治疗的全球独家、可再许可和有版税的专利权许可。

我们的许可安排对我们施加了勤奋、开发、监管和商业化里程碑，以及特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务，许可方可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临协议规定的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生实质性的不利影响。终止任何此类协议或减少或取消我们在任何此类协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或修订的协议，或导致我们失去此类协议下的权利，包括我们对构成我们RNA技术基础的重要知识产权和技术的权利，然后这些权利可能会被我们的一个或多个竞争对手授予许可，其中任何一个都可能对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office，简称PTO)、欧洲专利局(European Patent Office，简称EPO)和其他外国专利机构。美国专利办公室、欧洲专利局和各种外国国家或国际专利代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失误，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区专利权的部分或全部丧失。可能导致专利权被放弃或失效的不合规事件包括但不限于，未能根据我们的国际专利申请及时提交国家和地区阶段的专利申请，未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地合法化和提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们或我们的许可人或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼，指控侵犯专利或其他专有权或试图使专利或其他专有权利无效，我们可能需要诉诸诉讼来保护或强制执行我们的专利或其他专有权利，所有这些都可能是昂贵、耗时、延迟或阻止我们候选产品的开发和商业化，或者危及我们的专利和其他专有权利。

我们或我们的许可人或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议，我们通常有义务赔偿我们的许可人或合作者因我们侵犯知识产权而造成的损害，并使其不受损害。如果我们或我们的许可人，或者任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。此外，我们或我们的许可人，或任何未来的合作伙伴或战略合作伙伴，可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而该许可可能无法以可接受的条款提供(如果根本没有)。即使以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得许可给我们的相同技术或知识产权。如果我们无法获得所需的许可证，我们或任何未来的合作伙伴可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们创造足够的收入来维持我们的运营。此外，我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼。

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为保护或执行我们的专利或其他知识产权而提起的诉讼。我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，而且诉讼将在相当长的一段时间内转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并限制我们继续运营的能力。

此外，如果我们对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涉及我们产品或技术的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国和大多数欧洲国家的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性断言的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明。在专利诉讼期间，法律断言无效和不可执行的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们将至少部分甚至全部失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下使用我们的专有技术的能力。我们不能保证我们的候选产品及其制造、使用、销售、提供销售或进口到美国或欧洲经济区任何国家都不会被认定侵犯了第三方专利。因此，我们可能成为与我们的产品和技术有关的未来对抗诉讼或知识产权诉讼的一方或受到威胁，包括在联邦地区法院的诉讼，或在美国专利商标局的干预或授权后诉讼，或在外国法院的诉讼或在外国专利局的诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。

此外，如果到目前为止身份不明的第三方向我们提出侵权索赔，而我们最终被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求获得该第三方的许可，才能继续开发我们的产品和技术并将其商业化。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得适当的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

如果我们向其授予专利权的第三方没有正确或成功地获得、维护或强制执行这些许可的基础专利，或者如果他们保留或许可他人任何相竞争的权利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到不利影响。

我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可人获得、维护和执行对我们许可的知识产权的专利保护的能力，特别是我们获得专有权的那些专利。Ionis、Radboud、Inserm和Vico以及我们的其他许可方可能无法成功起诉授权给我们的专利申请。即使颁发或授予专利，Ionis、Radboud、Inserm和Vico或我们的其他许可人可能无法维护这些专利，可能会决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不会像我们那样积极地提起诉讼。此外，许可协议可能不会向我们提供

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完全自由地在各自领域开展业务，这将允许第三方开发与之竞争的产品。如果没有对我们许可的知识产权的保护或独家权利，其他公司可能会提供基本相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位造成不利影响，并损害我们的业务前景。

如果我们不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露，我们的技术和产品的价值可能会大幅缩水。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员、合同制造商、供应商和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能不能有效防止机密信息的泄露，也可能不能在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密的每一方执行了这些协议。

与我们签署保密协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其泄露此类商业秘密的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业秘密。这些索赔的辩护成本可能很高，如果我们做不到这一点，我们可能会被要求支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多员工以前受雇于大学或生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。虽然目前没有针对我们的索赔悬而未决，但我们可能会被指控这些员工或我们无意中或以其他方式使用或泄露了他们前雇主的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为这些索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。关键研究人员或他们的工作成果的流失可能会损害我们将候选产品商业化的能力，或者阻止我们将候选产品商业化，这可能会严重损害我们的业务。即使我们成功地对这些索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地为我们所有候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们进行这样的竞争。

在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。例如，美国贸易代表办公室的特别301报告(2020年4月至2020年)确定了包括印度和中国在内的一些国家，

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据报道，专利权的采购和执行受到了挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入报告。因此，在某些外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移开来。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们面临着来自已经或可能为我们的目标适应症开发候选产品的实体的竞争。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快，或者他们的技术(包括交付技术)更有效，我们开发候选产品并将其成功商业化的能力可能会受到不利影响。

药品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗方法，以及任何可能进入市场的新治疗方法。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。项目4.B：“业务概述-竞争”中包含了潜在竞争对手的概况。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了对任何候选产品的批准，我们可能会面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度以及患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。此外，在我们的临床研究中，我们可能会争夺相同的患者群体，从而导致合适的候选患者数量较少，并可能导致延误和额外的成本。

即使我们能够将我们的任何候选产品商业化，这些产品也可能得不到第三方付款人的承保和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。

对于大多数患者来说，政府和私人付款人提供报销是支付得起昂贵治疗费用的关键。我们任何候选产品的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于这些候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功将任何候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。此外，由于新冠肺炎的流行，数以百万计的个人已经/将失去雇主保险，这可能会对我们的产品商业化能力产生不利影响。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将如何决定对像我们这样的根本性新产品的补偿，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更为保守，例如，多种抗癌药物已在美国获批报销，并未于#年获批报销。

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某些欧洲国家。付款人在确定报销时考虑的因素是基于产品是否：(I)其健康计划下的承保福利；(Ii)安全、有效和医学上必要的；(Iii)适合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是试验性的也不是研究性的。

医生对药品的预期使用也会影响定价。例如，CMS可以启动全国覆盖范围确定行政程序，通过该程序，该机构确定在联邦医疗保险下，治疗产品的哪些用途可以报销，哪些用途不可以报销。这一确定过程可能很漫长，从而造成一个较长的时期，在此期间特定产品的未来报销可能不确定。

在美国以外，特别是在欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市批准后，与政府当局进行定价谈判或成功完成卫生技术评估程序可能需要相当长的时间。此外，作为成本控制措施的一部分，政府和其他利益攸关方可能会对价格和补偿水平施加相当大的压力。某些国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们的RNA技术候选者与其他现有疗法的成本效益进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或当局公布折扣可能会对公布国家和其他国家的价格或报销水平造成进一步的压力。如果任何获准营销的候选产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到不利影响。

此外，美国和国外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或者无法与第三方达成协议，以可接受的条款履行这些功能，我们将无法成功地将任何此类未来的产品商业化。

即使我们的任何候选产品获得批准，我们目前也没有销售、营销或分销能力或经验。此外，我们打算考虑外发许可、分支或合作伙伴关系，以开发我们的RNA技术或计划并将其商业化。如果我们的任何候选产品获得批准，我们将需要发展内部销售、营销和分销能力来将此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与第三方合作来执行这些服务。如果我们决定直接营销我们的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们决定依赖有这种能力的第三方来营销我们的产品，或者决定与合作者共同推广产品，我们将需要与这些第三方建立和维护营销和分销安排，并且不能保证我们能够以可接受的条款或根本不能保证达成这样的安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入都将取决于第三方的努力，不能保证这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何批准的产品的接受。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的不利影响。

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此外，我们还估计了某些适应症的患者群体大小和市场潜力，这些适应症是我们的候选产品打算瞄准的目标。虽然我们的估计是基于我们从包括科学期刊在内的来源获得的行业和市场数据，我们认为这些数据是可靠的，但实际潜力可能与这些估计不同。

即使我们的任何候选产品获得了市场批准，它也可能不会获得广泛的市场接受，这将限制我们从其销售中获得的收入。

我们的任何候选产品的商业成功，如果得到FDA、EMA或其他监管机构的批准，将取决于医学界(包括医生、患者、患者权益倡导团体和医疗保健付款人)对该产品的认识和接受程度。市场是否接受我们的任何候选产品，如果获得批准，将取决于多个因素，其中包括：

此外，根据我们与FFB的协议，QR-421a的商业化将引发高达3750万美元的付款。根据我们与Ionis合作的QR-1123候选产品，我们将被要求在实现开发和销售里程碑时向Ionis付款，并按年净销售额的百分比支付特许权使用费。我们可能没有足够的资金来支持我们对FFB和IONIS的里程碑式付款义务，这可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

最近颁布和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并可能对我们可能获得的价格产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，或者影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

在美国，2003年的联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案(联邦医疗保险现代化法案)建立了联邦医疗保险D部分计划，并提供了限制其下任何治疗类别涵盖的药物数量的权力。医疗保险现代化法案，包括降低成本

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该计划可能会降低我们获得批准的任何产品的承保范围和报销率。此外，私人支付者在设定自己的报销费率时通常会遵循联邦医疗保险(Medicare)覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

2010年3月，“平价医疗法案”(ACA)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国生物制药行业产生了重大影响。ACA向生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。它还包含大量新条款，旨在拓宽医疗保险的获取渠道，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，并实施额外的医疗政策改革，任何这些改革都可能对我们的业务产生负面影响。除其他事项外，它使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，扩大了符合340B药品折扣计划的实体类型，引入了一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品的回扣；提高了医疗补助药品返点计划下制造商所欠的最低医疗补助返点，并将返点计划扩大到参加医疗补助管理型医疗组织的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年度费用和税收，并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意在适用品牌药品的协议价格基础上，向符合条件的受益人提供50%的销售点折扣(根据2018年两党预算法，从2019年1月起提高到70%，自2019年1月起生效)，并制定了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在适用品牌药品的协议价格基础上向符合条件的受益人提供50%的销售点折扣(根据2018年两党预算法，自2019年1月起生效, 作为制造商的门诊药物被纳入联邦医疗保险D部分的条件，ACA可能会继续对药品和医疗设备价格施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。

ACA的一些条款还没有完全实施，而某些条款受到了司法和国会的挑战。国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日开始取消对ACA不遵守ACA购买医疗保险的个人授权以及推迟实施ACA规定的某些费用的处罚。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键且不可分割的特征，因此，由于它作为2017年减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。特朗普政府和CMS都表示，这一裁决不会立即生效，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人授权违宪，并将此案发回下级法院，重新考虑早些时候宣布全面ACA无效的问题。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求对此案进行审查的移审令的请愿书，并于2020年11月10日进行了口头辩论。目前还不清楚这一决定以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或以其他方式规避ACA授权的一些医疗保险要求。一项行政命令指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二项行政命令终止了根据ACA向保险公司报销的费用分担补贴(CSR)。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官拒绝。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)的未支付CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款，这些付款人辩称此类付款是欠他们的。这一决定被上诉至美国最高法院，该法院于2020年4月27日推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊款项。其影响

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在第三方付款人的报销缺口中，ACA市场、提供商，甚至我们的业务的生存能力尚不清楚。

2018年12月，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划进一步向某些ACA合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这种风险调整的方法的诉讼结果。此外，CMS还公布了一项最终规则，从2020年起，各州在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予各州更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。

此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括根据2013年开始的2011年预算控制法案，向提供者支付的医疗保险支付总额每财年减少2%，由于随后对该法规(包括BBA)的立法修订，除非采取额外的国会行动，否则这些变化将一直有效到2030年。然而，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)以及随后的立法，由于新冠肺炎大流行，这些医疗保险自动减支将在2020年5月1日至2021年3月31日期间暂停。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)等法案进一步减少了向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，包括医院和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2018年两党预算法案等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，提高了参与联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣(从ACA下的50%提高到70%)，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。

在美国，关于特殊药品定价的立法和执法兴趣越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，特朗普政府2021财年的预算包括一笔1350亿美元的津贴(在一段时间内)，用于支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本、以及增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的立法提案。2020年3月10日，美国政府向国会提交了药品定价的“原则”，呼吁立法，其中包括限制联邦医疗保险D部分受益人的自付药房费用，提供限制联邦医疗保险D部分受益人每月自付费用的选项，并限制药品价格上涨。此外，特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的“蓝图”，其中包含了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。美国卫生与公众服务部(HHS)已经开始就其中一些措施征求反馈意见，同时，正在根据现有权限立即实施其他措施。例如，在2018年9月，, CMS宣布，从2019年1月1日开始，它将允许Medicare Advantage Plans选择对B部分药物使用阶梯疗法。然而，目前尚不清楚拜登政府是否会挑战、推翻、撤销或以其他方式修改这些行政和行政行动。

此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品设定了价格上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了2019财年和2018财年特定承保门诊药物(SCOD)的报销公式。法院裁定，这项改变不是局长可酌情决定的“调整”，而是发还款额的根本改变。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化属于国务卿的权力范围。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重新审理EN Banc的请愿书(即在全体法院之前)，但于2020年10月16日被驳回。

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2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统签署了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施他的政府的几项提议。作为回应，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，该规则于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值(GDP)相似的经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)国家获得的最低价格计算。最惠国示范条例要求确定的B部分提供商参与，并打算在美国所有州和地区适用，为期七年，从2021年1月1日开始，到2027年12月31日结束。不过，《暂行最终规则》尚未定稿，有待修订和挑战。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。折扣避风港修正案的实施至少要推迟到2023年1月1日。

尽管其中一些措施以及其他拟议的措施需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但国会已经表示，它将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制和折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(The Right To Trial Act)签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些试验性新药产品，这些产品已经完成了第一阶段临床试验，目前正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准药物的价格造成额外的下行压力，这可能会对我们候选产品的客户产生不利影响。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能获得监管部门的批准，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

即使我们的任何候选产品获得监管批准，他们仍可能面临未来的开发和监管困难，任何获得批准的产品都将受到广泛的批准后监管要求的约束。

如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，它将受到FDA、EMA和外国监管机构对安全和其他上市后信息的制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监控、进出口、广告、促销、记录和报告的广泛持续要求的约束。在获得批准后，任何产品的安全状况都将继续受到FDA、EMA和类似的外国监管机构的密切监控。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构知道新的安全信息

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在我们的任何候选产品获得批准后，这些监管机构可能会要求更改标签或建立风险管理策略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求，或实施召回。

此外，治疗产品的制造商及其设施要接受FDA、EMA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。如果我们、我们的候选产品或我们候选产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构除其他事项外可能会：

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将产品商业化和创收的能力。

我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们的运营受到反腐败法律的约束，包括英国《2010年反贿赂法案》(《反贿赂法案》)、美国《反海外腐败法》(FCPA)和其他适用于我们开展业务以及未来可能开展业务的国家的反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他类似法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中间人向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。我们打算在多个可能存在违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险的司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们根据《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或效果，我们的国际业务可能受到这些监管要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，

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包括适用的出口管制条例、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换条例，统称为贸易管制法和反洗钱法。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法、贸易控制法或反洗钱法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样，对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法、贸易控制法或反洗钱法的任何调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们获得监管机构的批准，我们打算在多个司法管辖区销售我们的候选产品，在这些司法管辖区，我们的运营经验有限或没有运营经验，可能会受到更多的商业和经济风险的影响，这些风险可能会影响我们的财务业绩。

如果我们获得监管部门的批准，我们计划在我们在营销、开发和分销我们的产品方面经验有限或没有经验的司法管辖区销售我们的候选产品。某些市场具有相当大的法律和监管复杂性，我们可能没有驾驭这些市场的经验。我们在国际上做生意时会面临各种固有的风险，包括：

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如果我们不能成功地管理我们的国际业务，我们的财务业绩可能会受到不利影响。

最近的联邦立法和州和地方政府的行动可能会允许从外国重新进口药品到美国，包括那些药品售价低于美国的外国，这可能会对我们的经营业绩产生实质性的不利影响。

如果我们的候选产品获得批准，我们可能会在美国面临来自外国的疗法的竞争，这些疗法已经对药品实施了价格管制。在美国，《医疗保险现代化法案》(Medicare Modinization Act)包含的条款可能会改变美国的进口法，并扩大药剂师和批发商从加拿大进口已批准药物和竞争产品的廉价版本的能力。加拿大有政府的价格管制。美国进口法的这些变化不会生效，除非美国卫生与公众服务部(HHS)部长证明这些变化不会对公众的健康和安全构成额外风险，并将显著降低消费者的产品成本。2020年9月23日，HHS部长向国会做出了这样的认证，2020年10月1日，FDA发布了一项最终规则，允许从加拿大进口某些处方药。根据最终规则，各州和印第安部落，以及在未来的某些情况下，药剂师和批发商可以向FDA提交进口计划提案，以供审查和授权。2020年9月25日，CMS声明，各州根据这一规则进口的药物将没有资格根据社会保障法1927年条款获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被视为门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。另外，FDA还发布了一份最终指导意见，概述了制造商获得额外国家药品法规(NDC)的潜在途径, 一种FDA批准的药物，该药物原本打算在外国销售，但已被授权在该外国销售。目前，最终规则和指导意见的监管和市场影响尚不清楚。如果法例或规例容许再进口药物，可能会降低我们可能获得上市批准的任何产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景造成不良影响。

FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现不正当地推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。

FDA、EMA和其他监管机构严格监管如果获得批准，可能会对处方药提出的促销主张。特别是，产品不得用于未经FDA、EMA或其他类似监管机构批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们的候选产品获得了市场批准，医生可能仍然会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。

在美国，根据联邦和州法规，从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假索赔诉讼，这可能导致民事和刑事处罚、罚款以及实质性限制我们促销或分销这些产品的方式的协议。这些虚假索赔法规包括联邦虚假索赔法案，该法案允许任何个人代表联邦政府对制药或医疗器械公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致提交此类虚假或欺诈性索赔，以便由联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助(Medicaid)等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜，个人将分担任何罚款或和解资金。自2004年以来，这些“虚假索赔法案”针对制药和医疗器械公司的诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几项基于某些销售实践的重大民事和刑事和解，以促进非标签药物的使用。诉讼的增加增加了公司不得不为虚假索赔诉讼辩护，支付和解罚款或赔偿，同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)和其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们不依法推广我们的

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如果我们没有获得批准的产品，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地抗辩这些行为，这些行为可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

税务机关的不利决定或税务条约、法律、规则或解释的变化可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和现金流产生重大不利影响。

荷兰的税收法律和法规、我们公司的管辖范围以及我们目前居住的州的税收目的可能会发生变化，税法的执行也可能会发生变化。此外，欧洲和其他税收法律法规很复杂，可能会有不同的解释。我们不能确定我们的解释是否准确，或者主管税务机关是否同意我们的观点。如果我们的税务立场受到税务机关的质疑，我们可能会产生额外的纳税义务，这可能会增加我们的运营成本，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

由于经济合作与发展组织(OECD)正在进行的税基侵蚀和利润转移(BEPS)项目，我们所在司法管辖区的税法可能会出现进一步的变化。代表成员国联盟的经合组织(OECD)正在进行研究，并发布行动计划，其中包括一些建议，旨在解决他们认为可能导致企业避税的税收制度内的问题。经合组织代表着一个成员国联盟，涵盖了我们开展业务的某些司法管辖区。我们开展业务的司法管辖区可能会对BEPS倡议或他们自己的担忧做出反应，制定税收立法，从而增加我们的纳税义务，从而对我们或我们的股东造成不利影响。

与我们的组织、结构和运营相关的风险

我们的管理委员会和监事会成员以及我们的主要股东及其关联公司对我们公司拥有重大控制权，这将限制其他利益相关者影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变更。

本公司管理层及监事会成员及本公司主要股东及其联营公司合共持有本公司已发行普通股的重大所有权(见“第7.A.项主要股东”)。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够影响我们的管理和事务，并控制提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举我们的管理委员会和监事会成员，以及任何出售、合并、合并或出售我们全部或几乎所有资产。这些股东可能拥有与其他投资者不同的普通股权益，这些股东集中投票权可能会对我们的普通股价格产生不利影响。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

有关我们的管理层和监事会以及我们的主要股东及其关联公司对我们已发行普通股的所有权的更多信息，请参阅“项目7.A.主要股东”。

如果不能吸引和留住合格的关键管理和技术人员，就会削弱我们实施业务计划的能力。

我们的成功在很大程度上取决于关键管理人员和其他专业人员的持续服务。失去一名或多名管理委员会成员或其他关键员工或顾问可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。我们的主要管理人员在我们的行业内建立的关系使我们特别依赖他们继续与我们合作。此外，我们依赖于我们的技术人员的持续服务，因为

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我们的候选产品和技术具有高度技术性以及监管审批过程的专业性。由于我们的管理委员会和主要员工没有义务为我们提供持续的服务，他们可以随时终止与我们的雇佣或服务，而不会受到惩罚，但需要提前发出任何必要的通知。我们未来的成功在很大程度上将取决于我们能否继续吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员，以及具有临床测试、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人才竞争。

我们在管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

我们在药物开发方面的经验有限。随着我们的候选产品通过临床前研究和临床试验进入并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。

欧盟的数据收集和使用受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

在欧盟，个人健康数据的收集和使用受“一般数据保护条例”(GDPR)的监管。该指令对与个人数据有关的个人同意、向个人提供的信息、向国家数据保护主管部门通知数据处理义务以及实施和维护个人数据安全和机密性的程序和程序提出了若干要求。GDPR还对将个人数据转移出欧盟(包括向美国等国)实施了严格的规定。不遵守GDPR的要求和欧盟成员国的相关国家数据保护法可能会导致罚款和其他行政处罚。GDPR的覆盖范围包括向欧盟居民提供商品或服务的任何企业，无论其位置如何。这将纳入欧盟成员国任何潜在的临床试验活动。GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，包括居住在欧盟的数据对象的健康和基因信息。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下要求删除个人信息，并为个人提供了明确的权利，在个人认为其权利受到侵犯时寻求法律补救。进一步, GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国或其他被认为没有提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规定。不遵守GDPR的要求和欧盟成员国的相关国家数据保护法，可能会稍微偏离GDPR，可能导致高达全球收入的4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准。任何国家数据保护主管部门认定我们未能遵守GDPR的要求，并因此处以任何罚款，都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和声誉产生重大不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统，我们的系统和基础设施面临一定的风险，包括网络安全漏洞和数据泄露，这反过来可能导致我们被认定未能遵守GDPR，从而导致罚款。

我们越来越依赖技术系统和基础设施，包括我们的合作伙伴和第三方提供的支持来支持我们的业务。例如，我们经常依赖我们的技术系统和基础设施来帮助我们收集、使用、存储和传输、披露和以其他方式处理大量数据(包括机密、商业、个人和其他敏感信息)。我们还依赖于制造、监管合规和各种其他事务的系统。

越来越多地使用和发展技术，包括基于云计算的技术，以及对第三方的依赖，为无意、故意和/或未经授权的暴露、传播和/或破坏创造了更多的机会

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存储在我们的技术系统、基础设施和产品中的机密信息。我们的计算机系统、服务器和其他技术系统(以及我们使用的第三方系统)很容易受到故障、中断、网络和其他安全攻击、系统故障、未经授权的访问和其他事件的影响。包括网络和其他攻击在内的安全威胁正变得日益复杂、频繁和适应性强。任何此类漏洞都可能危及我们的技术系统和基础设施，并可能将个人和/或专有信息(包括敏感个人信息)暴露给未经授权的第三方和/或导致此类数据永久丢失。虽然我们在保护数据和信息技术方面进行了投资，但不能保证我们的努力将防止我们的系统出现故障、入侵或其他事件，或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准。例如，2021年2月，未经授权的第三方侵入了五名员工的电子邮件帐户，并获得了我们员工和大约300名收到网络钓鱼电子邮件的第三方联系人的联系信息。我们已向荷兰的数据保护机构提交了所需的报告，并将此网络钓鱼事件通知了受影响的各方。此外，我们已聘请保安专业公司调查今次事件，并提交报告，说明调查结果，并已采取适当措施，务求将日后发生这类事件的风险减至最低。这些不同类型的事件可能导致监管罚款和处罚、业务中断、声誉损害、经济损失等损害。我们还可能遭遇紧张的关系，增加的成本(安全措施、补救或其他方面), 由于入侵、网络和其他安全攻击、工业间谍活动、勒索软件、电子邮件或网络钓鱼诈骗、恶意软件或其他网络事件导致的诉讼(包括集体诉讼和股东派生诉讼)或其他负面后果(包括股价下跌)，可能危及我们的系统基础设施或导致数据泄露，无论是在我们的内部还是在我们的第三方提供商或其他业务合作伙伴。尽管我们已投资于保护数据和信息技术以及相关培训，正如上述网络钓鱼事件所表明的那样，但不能保证我们的努力将防止我们的系统发生重大故障、攻击、入侵或其他网络事件，或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准，包括与代表我们使用敏感个人信息(包括受保护的健康信息)的第三方服务提供商有关的安全和隐私法律、法规和标准。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到重大破坏，认定我们没有遵守GDPR的规定，从而导致罚款，并对我们的业务产生不利影响。

虽然我们实施了保安措施，但我们的资讯科技和其他内部基础设施系统，以及我们的注册办事处和其他承办商和顾问的系统，仍然容易受到电脑病毒、网络攻击和未经授权进入、自然灾害、恐怖主义、战争、电讯和电力故障的破坏。我们的信息技术和其他内部基础设施系统的可用性出现重大中断，可能会导致我们与合作伙伴的合作中断，并延误我们的研发工作。例如，涉及我们的候选产品的临床前或临床数据的丢失可能会导致我们的开发和监管申报工作的延迟，并显著增加我们的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，包括因未能遵守GDPR而被罚款，我们候选产品的开发可能会被推迟。

我们目前的行动主要集中在一个地点，任何影响这个地点的事件都可能产生实质性的不良后果。

我们目前的业务主要位于我们在荷兰莱顿的工厂。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用这些设施，都可能对我们的业务运营能力(特别是日常运营能力)产生重大不利影响，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生意外或事故，我们不能向您保证保险金额足以赔偿任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的一段时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。

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我们的国际业务使我们面临各种运营风险，如果我们不能管理这些风险，可能会对我们的运营结果产生不利影响。

由于开展国际业务，我们面临着重大的运营风险，例如：

英国退出欧盟可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响，这可能会降低我们普通股的价格。

2016年6月，英国多数选民在全民公投中投票赞成英国退出欧盟，也就是通常所说的脱欧。2017年3月29日，英国首相正式递交退出通知。2019年3月和4月，英国和欧盟就两次延长英退最后期限达成一致。2019年10月28日，第三次延长退出截止日期，最终退出日期被推迟到2020年1月31日。根据“欧洲联盟条约”第50条，联合王国于2020年1月31日停止为欧洲联盟成员国。有一个过渡期，在此期间欧盟的规则继续适用于英国，但这一过渡期于2020年12月31日结束。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定，该协定于2021年1月1日临时适用，一旦英国和欧盟都批准，该协定将正式适用。该协议详细说明了联合王国和欧盟在医药产品方面的关系的某些方面将如何运作，特别是在良好制造规范方面，但仍有许多不确定因素。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，这些成本和挑战可能会因英国退欧而对我们的运营产生不利影响。过渡期结束后，英国有了独立的药品和医疗器械监管制度，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)是英国独立的药品和医疗器械监管机构。在英国国内，监管框架在大不列颠和北爱尔兰之间划分，因为根据北爱尔兰议定书，欧盟规则将继续适用于北爱尔兰。以下各节列出了有关某些英国退欧监管改革的更高级别细节。此外，英国将失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定带来的好处，这可能会导致贸易壁垒增加，使我们在英国做生意变得更加困难。我们一般

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预计，现在过渡期已经结束，英国退欧可能会导致法律上的不确定性，并可能导致国家法律法规的差异，因为英国将决定复制或取代哪些欧盟法律，包括那些与医药产品监管相关的法律。英国退欧的任何这些影响，以及其他我们无法预见的影响，都可能对我们在英国的业务、前景和业绩产生负面影响。

此外，在处理与活人有关的数据方面，英国的数据隐私法规可能与欧盟法律不同，包括欧盟一般数据保护条例2016/679(欧盟GDPR)-尽管在英国有效的欧盟GDPR和其他欧盟隐私立法(截至2020年12月31日)已实质上保留在英国法律中。如果未来英国数据保护法与欧盟法律相背离，我们可能需要实施额外的程序和流程来遵守英国和/或欧盟的数据隐私法，包括促进从欧盟向英国的数据传输。然而，欧盟和英国的数据保护法规不太可能出现重大差异(至少短期内不会)，特别是如果欧盟委员会(European Commission)对英国采取正式的充分性决定(根据欧盟GDPR保护个人数据)。例如，尽管过渡期已经结束，但2020年12月24日签署的欧盟-英国贸易与合作协议(TCA)规定了一个过渡期，在此期间，根据欧盟数据保护法，只要英国数据保护法不变，英国就不被视为第三国。这一过渡期将在2021年4月30日较早的时候结束(经双方同意可延长至2021年6月30日)，或者如果欧盟委员会正式通过对英国的充分性决定。如果欧盟委员会在此过渡期内(与英国的个人数据保护有关)没有正式通过充分性决定，而根据欧盟数据保护法，英国成为第三个国家，我们可能需要对我们的合同、技术和操作程序进行修改，以便在欧盟和英国之间进行合规的数据流动。

此外，这些事态发展已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大不利影响，并可能显著降低全球市场流动性，限制关键市场参与者在某些金融市场的运作能力。过渡期结束后，英国目前适用的许多法规(包括金融法律法规、税收、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、药品审批和法规、移民法和就业法)可能会在未来随着英国确定其新方法而进行修改，这可能会导致与欧盟法规的重大差异。由于这种分歧及其可能产生的经济和商业影响的不确定性，全球金融市场可能会经历重大波动，这可能会对我们普通股的市场价格以及我们进入股票和债券市场的能力产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。此外，随着英国决定取代或复制哪些欧盟规则和规则，包括金融法律和法规、税收和自由贸易协定、知识产权、供应链物流、环境、健康和安全法律和法规、移民法和就业法，英国未来的法律和法规缺乏明确性，这可能会减少英国的外国直接投资，增加成本，并抑制经济活动。, 这可能会对我们在英国的业务前景产生不利影响。英国退欧的长期影响将在一定程度上取决于欧盟-英国贸易与合作协议，以及英国和欧盟未来签署的任何协议在实践中如何生效。这种退出欧盟是史无前例的，目前尚不清楚对英国进入欧盟内商品、资本、服务和劳动力的欧洲单一市场以及更广泛的商业、法律和监管环境的限制，会如何影响我们目前和未来在英国的业务和临床活动。

除其他外，英国退欧的任何这些影响都可能对我们公司的业务、商机和财务状况产生实质性的不利影响。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。

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此外，政府对我们业务可能依赖的其他机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来其他政府机构(如SEC)的关闭也可能通过审查我们的公开申报文件和我们进入公共资本市场的能力来影响我们的业务。其他国家的监管机构(包括EMA)的类似发展可能会对我们的上市审批申请和我们的业务产生类似的影响。

另外，为了应对全球新冠肺炎疫情，美国食品和药物管理局的国内外检查在很大程度上被搁置，美国食品和药物管理局在2020年7月宣布计划恢复优先的国内检查。如果FDA认定需要进行检查才能批准营销申请，且检查因旅行限制而无法在审查周期内完成，FDA已表示，一般打算出具完整的回复函。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查可以完成。2020年，几家公司宣布收到完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的必要检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会遇到监管活动的延误。

我们的现金和现金等价物的投资会受到风险的影响，这些风险可能会造成损失，并影响这些投资的流动性。

截至2020年12月31日，我们有75,838,000欧元的现金和现金等价物。到目前为止，我们的现金和现金等价物主要存入原始到期日为12个月或更短的储蓄和存款账户。储蓄和存款账户产生少量利息收入(如果有的话)。2020年，我们的一些欧元储蓄账户要求我们产生少量利息支出。未来的任何投资可能包括定期存款、公司债券、货币市场基金和政府证券，所有这些都符合我们的现金管理政策。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。例如，欧盟的利率可能为负值。我们可能会意识到这些投资的公允价值亏损或完全亏损，这将对我们的财务报表产生负面影响。

此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息，我们的利息收入将受到影响。与我们的投资组合相关的任何市场风险的实现都可能对我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。

我们可能面临重大的外汇风险。

我们产生的部分费用，以及未来可能获得的收入，都是以我们的功能货币(即欧元)以外的货币计算的，特别是美元。因此，我们面临外汇兑换风险，因为我们的经营业绩和现金流都会受到外币汇率波动的影响。我们目前没有从事对冲交易，以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，美元对欧元的升值预计会对我们的支出产生负面影响，尽管我们的政策是尽可能使我们的现金和现金等价物的货币与预期的现金流出流量相匹配。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

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我们的业务存在重大的产品责任风险，我们获得足够保险的能力可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生实质性影响。

在临床前研究、临床试验和销售我们的任何候选产品(如果获得批准)中使用我们的候选产品将使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者或其他销售或以其他方式接触我们的候选产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们受到产品责任索赔的约束，而不能成功地为自己辩护，我们可能会招致重大责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们将需要为我们的临床试验维持产品责任保险。我们可能无法以合理的费用或足够的金额获得此类保险，以保护我们免受损失，包括如果保险范围变得越来越昂贵。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决对我们有利，也可能是巨大的，特别是考虑到我们的业务规模和财务资源。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能导致我们的股价下跌，如果我们未能成功抗辩此类索赔，而由此产生的判决超出了我们的保险范围，我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大不利影响。

我们利用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。

我们在荷兰使用净营业亏损(NOL)的能力目前是有限的，而且可能会进一步受到限制。根据荷兰所得税法，截至2018年(包括2018年)发生的税收损失可以结转九年。截至2019年发生的税收损失可结转六年。截至2020年12月31日，我们总共有254.2欧元的税收损失结转，可用于抵消未来的应税利润。第一笔税损结转将于2021年到期。2020年10月5日，荷兰财政国务大臣向众议院提交了2021年税收计划修正案，其中规定修改亏损抵消规则。从2022年1月1日起，亏损可能会无限期结转。然而，在给定的一年里，与第一笔100万欧元的应税利润相比，对亏损的抵消将是有限的。超过这个数额的应税利润，损失最多只能抵销超过这个数额的50%。

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还有一个风险是，由于法规的变化，如暂停使用NOL，我们现有的NOL可能到期或无法抵消未来的所得税债务。基于这些原因，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用NOL的很大一部分。

会计规则和条例的变化，或其解释，可能导致不利的会计费用，或要求我们改变我们的薪酬政策。

生物制药公司的会计方法和政策，包括管理收入确认、研发和相关费用的政策，以及以股份为基础的薪酬会计，都要接受包括SEC在内的相关会计当局的审查、解释和指导。会计方法或政策的改变，或其解释，可能需要我们重新分类、重新陈述或以其他方式改变或修订我们的财务报表，包括本年度报告中包含的财务报表。

与我们普通股所有权相关的风险

我们无法预测我们普通股的市场价格。因此，投资者可能很难按照或高于他们购买普通股的价格出售我们的普通股。

我们股票的活跃交易市场可能不会持续下去。我们普通股的市值可能会不时缩水。由于这些和其他因素，投资者可能无法以或高于他们购买股票的价格转售我们的股票。缺乏活跃的市场可能会削弱投资者在他们希望出售股票的时候或以他们认为合理的价格出售我们股票的能力。缺乏活跃的市场也可能降低我们股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场也可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们以普通股为代价达成战略合作伙伴关系或收购公司或产品的能力。我们股票的市场价格可能会波动，投资者可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。例如，我们普通股的价格在2015年3月16日收盘时达到创纪录的27.60美元/股，到2017年12月12日收盘时跌至2.75美元/股。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

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此外，股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，有时与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和普通股的交易价格产生严重的不利影响。

过去几年，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少，消费者信心下降，经济增长下滑，失业率上升，经济稳定存在不确定性。我们认为，全球经济状况尤其不稳定和不确定，不仅考虑到新冠肺炎疫情及其可能导致的全球衰退，而且还由于最近和预期中涉及国际贸易和税收等政治、立法和监管条件的变化，复苏不平衡或全球经济再度低迷可能会对我们按照预期的规模和时间表进行临床试验的能力产生负面影响。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的一般商业策略可能会受到任何此类经济衰退、动荡的商业或政治环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使获得任何必要的债务或股权融资变得更加困难，成本更高，稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中幸存下来。, 这可能会直接影响我们按时和按预算实现经营目标的能力。如果我们的盈利能力和战略受到总体经济状况的低迷或波动的负面影响，我们的业务和经营业绩可能会受到重大不利影响。

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如果证券或行业分析师发表不准确或不利的研究报告，或停止发表关于我们业务的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的证券或行业分析师下调我们的普通股评级，发表对我们业务不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。此外，如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们的现有股东在公开市场出售大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。此外，在各归属附表的条文许可的范围内，受未行使购股权规限的相当数量普通股有资格或将有资格在公开市场出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

如果我们在未来的融资中出售普通股，股东可能会立即遭受稀释，因此，我们的股价可能会下跌。

我们可能会不时发行额外的普通股或可转换为我们普通股的证券，包括我们可能承担的未来融资。例如，2020年3月，我们与花旗全球市场公司(Citigroup Global Markets Inc.)和康托菲茨杰拉德公司(Cantor Fitzgerald&Co)签订了一项市场发行普通股的销售协议，最高总发行价为7500万美元。2021年1月，我们根据该销售协议发行了585,398股普通股，总收益为3262,000美元。由于此次发行以及未来任何额外发行我们的普通股或可转换为普通股的证券，包括根据我们的货架登记声明或我们的自动取款机设施，我们的股东可能会立即遭受稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。

此外，根据我们与Ionis PharmPharmticals Inc.的合作条款，我们于2018年11月向他们发行了112,473股普通股。根据同一合作协议，我们于2019年12月向IONIS发行了371,306股普通股。在未来，我们还可能向IONIS支付未来的里程碑付款，其中某些将以股权形式支付，其他将以现金或股权形式支付，由我们自行决定。

此外，在2020年第三季度，我们与我们的高级贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital签订了一项贷款安排，贷款总规模为39,448,000欧元。截至2020年12月31日，总共已提取1314.9万欧元。根据这项安排，已发行的金额可以每股7.88美元的价格转换为普通股。此外，作为此次融资的一部分，我们发行了五年期认股权证，以购买总计302,676股普通股，并可能需要发行额外的认股权证，以在进一步提取贷款时购买普通股。如果我们的普通股是与贷款转换或行使认股权证来购买普通股而发行的，我们的股东可能会受到稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东潜在收益的唯一来源。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，我们与高级贷款人Pontifax Medison Finance和Kreos Capital的贷款安排条款禁止我们支付股息，未来的债务协议可能会有类似的负面契约。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

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我们自2014年9月以来一直是一家上市公司。遵守所有要求，特别是因为我们不再是一家要求降低的“新兴成长型公司”，这将增加我们的成本，需要额外的管理资源以及合格的会计和财务人员，而我们可能无法履行所有这些义务。

作为一家上市公司，我们面临着巨大的法律、会计、行政和其他成本和支出。例如，遵守2002年的萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)、2010年的多德-弗兰克法案(Dodd-Frank Act)、荷兰金融监管法及其颁布的规则，以及SEC和NASDAQ的规则以及荷兰公司治理准则(DCGC)，预计将导致我们的法律、审计和财务合规成本持续增加。经修订的1934年证券交易法(交易法)要求我们提交关于我们的业务和财务状况的某些定期报告。由于我们不再有资格成为“新兴成长型公司”，我们不能再利用降低适用于新兴成长型公司的报告要求。例如，我们现在必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节的审计师认证要求。遵守第404条的成本很高，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们目前没有内部审计小组，我们将需要继续增聘具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务人员，招聘和维持这类人员可能会有困难。对我们的内部控制实施任何适当的改变都可能需要对我们的董事、高级管理人员和员工进行专门的合规培训，需要大量成本来修改我们现有的会计系统，并需要相当长的时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确的财务报表或其他报告，都可能增加我们的运营成本，并可能严重削弱我们运营业务的能力。

如果我们不能建立和维护有效的财务报告内部控制制度，我们就可能无法准确地报告我们的财务结果，也不能防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施要求的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404节进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的改变，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。

我们的管理委员会被要求每年评估我们内部控制和程序的有效性，如果我们成为国内申报机构，我们将被要求每季度披露这些控制的变化。根据第404节，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题。我们内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守交易法的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易所法案”提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内积累并传达给管理层，并进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，

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某些人的个人行为、两个或更多人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

投资外国私人发行人或荷兰公司的相关风险

我们是一家外国私人发行人，因此，我们不受美国委托书规则的约束，并受交易所法案报告义务的约束，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。

根据交易所法案，我们作为一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司进行报告。由于我们符合“交易所法案”规定的外国私人发行人资格，而且尽管我们在此类事项上受荷兰法律法规的约束，并打算向证券交易委员会提供季度财务信息，但我们不受“交易所法案”中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，这些条款包括：

此外，外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年报，而作为加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年报。外国私人发行人也不受公平披露规定的约束，该规定旨在防止发行人选择性披露重大信息。因此，我们的股东可能得不到给予非外国私人发行人公司股东的同等保护。

如果出于美国联邦所得税的目的，我们被描述为被动的外国投资公司，我们普通股的某些美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，如果在任何纳税年度，我们的总收入中至少有75%是被动收入，或者我们的资产价值中至少有50%可归因于产生被动收入或为产生被动收入(包括现金)而持有的资产，那么出于美国联邦所得税的目的，我们将被定性为被动外国投资公司(PFIC)。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息和出售或交换投资物业的收益，以及租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费，这些收入来自与积极开展贸易或业务相关的无关各方。如果我们被定性为PFIC，我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果，包括将出售我们普通股所实现的收益视为普通收入，而不是资本收益，失去适用于美国持有人从我们普通股上收到的股息的优惠利率，以及对我们的分配和股票销售收益收取利息费用。更多信息见第10.E项：“征税”。

我们资产的市值可能在很大程度上参考我们普通股的市场价格来确定，鉴于科技公司的市场价格特别不稳定，普通股的市场价格可能会波动，而且可能会有很大波动。此外，我们的收入和资产的构成将受到我们使用现金的方式和速度的影响，包括根据先前发行的任何现金筹集的现金。根据我们总资产的平均价值和我们的收入构成，我们认为我们在2020纳税年度不是PFIC。然而，我们作为PFIC的地位是每年作出的事实密集型决定，我们不能就本课税年度、之前或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。

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如果我们在任何课税年度被视为合格选举基金(QEF)，我们目前不打算为美国持有者提供进行“合格选举基金”(QEF)选举所需的信息，潜在投资者应假设QEF选举将不可用。

我们股东的权利和责任受荷兰法律管辖，在某些重要方面与美国法律规定的股东权利和责任不同。

我们的公司事务受我们的公司章程、我们的内部规则以及管理在荷兰注册的公司的法律管辖。根据荷兰法律，我们股东的权利和我们监事会成员的责任与一些美国司法管辖区的法律不同。荷兰法律要求我们的管理委员会和监事会在履行职责时考虑ProQR治疗公司、其股东、员工和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们股东的利益。此外，作为一家荷兰公司，我们不需要为股东大会征集委托书或准备委托书。荷兰法律对美国式的委托书征集没有监管制度，尽管荷兰法律允许通过委托书进行投票，但委托书征集在荷兰并不是一种广泛使用的商业做法。此外，股票持有人的权利和股东的许多权利(例如，股东权利的行使)受荷兰法律和我们的公司章程管辖，不同于美国法律规定的股东权利。例如，荷兰法律不授予希望对公司合并或合并后支付的对价提出异议的公司股东评价权。

我们可能会失去外国私人发行人的地位，这将要求我们遵守《外汇法案》的国内报告制度，并导致我们产生巨额法律、会计和其他费用。

我们是一家外国私人发行人，因此我们不需要遵守适用于美国国内发行人的交易所法案的所有定期披露和当前报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，以下两种情况之一：

如果我们失去这一地位，我们将被要求遵守Exchange Act报告和其他适用于美国国内发行人的要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。

我们还可能被要求根据SEC和NASDAQ的各种规则对我们的公司治理做法进行改变。根据美国证券法，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，我们面临的监管和合规成本可能会远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此，我们预计，失去外国私人发行人的地位将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和成本高昂。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规则和法规，将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的承保范围或招致更高的费用才能获得承保。这些规章制度也可能使我们更难吸引和留住合格的监事会成员。

我们目前根据国际财务报告准则(IFRS)报告我们的财务业绩，该准则在某些重大方面与美国公认会计准则(GAAP)有所不同。

目前，我们根据国际财务报告准则(IFRS)报告我们的财务报表。IFRS和美国GAAP之间已经并可能在未来出现某些重大差异，包括与收入确认、基于股票的薪酬支出、所得税和每股收益相关的差异。因此，如果按照美国公认会计原则编制，我们历史或未来时期的财务信息和报告的收益可能会有很大不同。此外，我们不打算在“国际财务报告准则”和“国际财务报告准则”之间提供对账。

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美国公认会计准则，除非适用法律要求。因此，您可能无法将我们根据IFRS编制的财务报表与那些根据美国GAAP编制财务报表的公司进行有意义的比较。

我们的公司章程或荷兰公司法的条款可能会阻止对我们有利的收购要约，并阻止或挫败任何更换或撤换管理委员会和监事会的尝试。

我们的公司章程中的某些条款可能会使第三方更难控制我们或改变我们的管理委员会或监事会。这些规定包括：

如上所述，我们已采取反收购措施，向保护基金会授予永久且可重复行使的看涨期权，赋予保护基金会在一定条件下获得上述数量优先股的权利。此类优先股的发行将在保护基金会行使看涨期权后进行，不需要股东同意。这项措施会增加收购我们的难度或降低吸引力，因此，我们的股东可能无法从控制权的变更中获益，也无法实现任何可能对我们的普通股市场价格产生重大不利影响的控制权溢价的变化。

我们没有义务也没有遵守荷兰公司治理守则的所有最佳实践条款。这可能会影响我们股东的权利。

作为一家荷兰公司，我们必须遵守荷兰公司治理守则(DCGC)。“股东大会条例”载有规管管理委员会、监事会和股东(即股东大会)之间关系的原则和最佳做法条文。该条例是以“不遵守或解释”的原则为基础。因此，公司被要求在荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守了DCGC的规定。如果他们不遵守这些规定(例如，因为纳斯达克的一项相互冲突的要求)，我们必须说明不遵守的原因。

DCGC适用于所有在政府认可的证券交易所上市的荷兰公司，无论是在荷兰还是其他地方，包括纳斯达克(NASDAQ)。我们并没有遵守区议会的所有最佳做法规定。这可能会影响我们股东的权利，他们可能得不到与完全遵守DCGC的荷兰公司的股东相同的保护水平。

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我们打算在某些情况下依赖纳斯达克股票市场规则，这些规则允许我们遵守适用的荷兰公司治理实践，而不是相应的美国国内公司治理实践，因此我们的股东权利将不同于他们作为美国国内发行人的股东所享有的权利。

作为一家普通股在纳斯达克全球市场(NASDAQ Global Market)上市的外国私人发行人，我们在某些情况下获准遵循荷兰公司治理惯例，而不是纳斯达克市场规则(NASDAQ Marketplace Rules)的相应要求。选择遵循本国做法而不是纳斯达克要求的外国私人发行人必须提前向纳斯达克提交发行人所在国家的独立律师的书面声明，证明发行人的做法不受本国法律的禁止。此外，外国私人发行人必须在提交给美国证券交易委员会(SEC)的年度报告中披露其不遵循和描述所遵循的母国做法的每一项要求，而不是任何此类要求。我们打算在适用于股东大会的法定人数要求和为股东大会提供委托书方面遵循荷兰的公司治理做法，而不是相应的美国国内公司治理做法。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例，我们的公司章程并不规定一般适用于股东大会的法定人数要求(荷兰法律规定除外)。虽然我们确实打算向股东提供股东大会的议程和其他相关文件，但荷兰法律没有对征集委托书的监管制度，征集委托书在荷兰也不是一种普遍接受的商业惯例。因此，我们的股东可能得不到纳斯达克公司治理规则规定的同等保护。

投资者可能获得的任何针对我们的美国或其他外国判决可能很难在荷兰对我们执行。

我们是根据荷兰法律注册成立的。我们目前在美国的业务有限。我们的大部分资产目前都位于荷兰。我们的管理委员会、监事会和管理人员大多居住在美国以外。因此，投资者可能无法在美国境内向该等人士送达法律程序文件，或在美国法院对他们或本公司强制执行，包括根据美国联邦证券法的民事责任条款作出的判决。此外，目前尚不清楚荷兰法院是否会在仅根据美国联邦证券法向荷兰有管辖权的法院提起的原始诉讼中，要求本公司或我们的任何董事总经理或监督董事承担民事责任。

美国和荷兰目前并无条约规定相互承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。因此，美国法院做出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在荷兰得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可执行的判决，被美国法院做出最终和决定性判决的一方将被要求向荷兰有管辖权的法院提出索赔。该当事人可以向荷兰法院提交美国法院作出的最终判决。如果荷兰法院认定美国法院的管辖权基于国际上可以接受的理由，并遵守了适当的法律程序，荷兰法院原则上将对美国法院的判决具有约束力，除非该判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能会拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿金额，并仅在补偿实际损失或损害赔偿所需的范围内承认损害赔偿。荷兰美国法院判决的执行和承认完全受“荷兰民事诉讼法”的规定管辖。

基于上述条约的缺失，美国投资者可能无法针对我们或我们的管理委员会或监事会成员、代表或本文中提到的属于荷兰或美国以外国家居民的某些专家执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

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第四项：公司信息

A.公司的历史和发展

ProQR Treateutics致力于通过创建变革性RNA疗法来改变生活，用于治疗严重的遗传性罕见疾病，重点是遗传性视网膜疾病，如Leber先天性黑色素10、Usher综合征2型和常染色体显性遗传性视网膜色素变性。基于我们独特的专有RNA平台技术，我们正在扩大我们的渠道，将患者和亲人放在心上。

ProQR是由Daniel de Boer，Gerard Platenburg，已故的Henri Termeer和Dinko Valerio于2012年创立的。自2014年9月18日起，我们的普通股在纳斯达克全球市场挂牌上市，股票代码为“PRQR”。截至2020年12月31日，我们通过公开发行股票和私募股权证券筹集了3.04亿欧元的毛收入，以及1300万欧元的可转换债券。此外，我们还从支持我们项目的患者组织和政府机构获得了赠款、贷款和其他资金，包括基金会抗盲基金会和荷兰政府在创新信贷计划下的资助、贷款和其他资金。

我们的法定名称是ProQR Treateutics N.V.，我们于2012年2月21日在荷兰注册成立。2014年9月23日，我们从一家私人有限责任公司重组为一家上市有限责任公司。我们公司的法定办公地点在荷兰莱顿。其总部和注册办事处的地址是Zernikedreef 9,2333 CK Leiden，荷兰，电话号码+31881667000。我们的美国办事处位于美国马萨诸塞州坎布里奇市主街245号，邮编02142。我们在美国的代理商的名称和地址是CT公司系统公司，地址是纽约第八大道111号，邮编：10011。

SEC维护着一个互联网网站，其中包含以电子方式提交给SEC的报告、委托书和信息声明，以及有关ProQR等发行人的其他信息。该网站网址为www.sec.gov。我们有一个公司网站，网址是www.ProQR.com。本公司网站所载或可从本公司网站取得的资料并非以参考方式并入本20-F表格年度报告内，亦不应视为本20-F表格年度报告的一部分，而本20-F表格年度报告中对本公司网站的提述仅属非正式文本参考。

B.业务概述

我们正在开发一系列可能改变生命的遗传性视网膜疾病的RNA疗法，这是一组罕见的令人衰弱的眼病，影响着世界上200多万人，目前还没有可用的治疗方案。我们相信我们的基于玻璃体内递送的RNA平台可能适合修复视网膜中有缺陷的RNA，阻止疾病进展，甚至逆转与疾病相关的视力丧失。随着我们加深与遗传性视网膜疾病患者社区的关系，我们相信我们处于有利地位，能够将这些药物独立地带给患者，因此正在为商业化做准备，特别是在西方世界。

除了我们的临床产品组合外，我们还发现并开发了两项新的专有核糖核酸编辑平台技术，Aximer和三叉戟™。Aximer的编辑寡核苷酸(Eons)旨在招募作用于RNA(ADAR)酶的内源性腺苷脱氨酶，以在所需位置以高度特异和有针对性的方式改变RNA中的单核苷酸。我们相信我们的Aximer平台可能适用于20,000多种致病突变。三叉戟是我们的RNA假脱氧核糖核酸平台，能够选择性地抑制导致人类遗传病的无义突变。

我们不断评估是否有机会进行有益的合作或伙伴关系，以便有效地将我们的药品带给患者。此外，使用我们的发现引擎(旨在生成广泛的候选产品管道)，我们寻求为我们认为将从这样的合作伙伴关系中受益的项目建立战略合作伙伴关系。

我们的RNA疗法

我们的研究RNA疗法旨在修复有缺陷的RNA，以阻止或逆转遗传性疾病。遗传性疾病是由DNA中的基因突变引起的。突变被复制到RNA中，作为蛋白质生产的蓝图。通过设计我们的RNA疗法来修复RNA中的特定突变，蛋白质的功能可以恢复。这种方法使我们能够去除疾病的根本原因，而不必对患者的DNA进行永久性的改变。

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我们正在研究的RNA疗法是经过化学修饰的单链RNA寡核苷酸，以增强稳定性和细胞摄取。虽然我们所有的化合物都是基于RNA的，但我们使用了各种作用机制，这取决于导致疾病的突变类型。每种RNA疗法都是为了修复一种特定的RNA突变，我们相信，与其他治疗方法相比，这种有针对性的方法可能会在治疗我们瞄准的罕见遗传病方面提供几个优势。我们的主要关注点是我们打算开发和商业化的眼科产品线。然而，考虑到RNA疗法在其他几种疾病中潜在的广泛适用性，我们也有一项发现努力，试图识别其他罕见遗传病的分子。

研发管道

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Sepofarsen治疗Leber先天性马蹄内翻症10例

Leber先天性黑发(LCA)是导致儿童失明的最常见的遗传原因，其中LCA10型(LCA10)是最严重的形式之一。患有LCA10的人通常在生命的头几年就会失明，目前还没有批准的治疗方法。最常见的突变是C.2991+1655A>G(也称为p.Cys998X)CEP290吉恩。我们估计这种突变发生在西方世界大约2000名患者中。

我们正在为由于p.Cys998X突变而患有LCA10的患者开发sepofarsen(以前称为QR-110)。Sepofarsen的目标是通过剪接纠正来修复RNA中的潜在原因。这种RNA剪接校正允许产生正常的(野生型)CEP290可以恢复LCA10患者视力的蛋白质。赛波法森是通过玻璃体内注射在眼睛里给药的。除了sepofarsen，我们还有一个额外的发现阶段程序，qrx-136，用于研究CEP290.

由于p.Cys998X突变导致的成人和儿童LCA10患者的1/2期临床试验已经完成。我们在2020年视觉和眼科研究协会(ARVO)年会上公布了这项试验的最终数据，在会上Sepofarsen在LCA10患者中展示了临床概念验证，大多数患者的视力都有了显著、快速和持续的改善。2/3期临床试验照明于2019年4月启动，于2021年1月完成注册，预计2022年上半年将公布顶线数据。

Sepofarsen已获得FDA和欧洲药品管理局(EMA)对LCA的孤儿药物指定，并获得FDA对LCA10的快速通道指定。2019年，我们还获得了EMA对LCA的优质称号，因为CEP290P.Cys998X突变以及FDA对LCA10的罕见儿科疾病指定。

QR-421a治疗Usher综合征2型和非综合征性视网膜色素变性

引座者综合征是导致听力损失和失明的主要原因。患者通常出生时就有中度到重度的听力损失，随着时间的推移可能会恶化。视网膜表型，称为视网膜色素变性(RP)，从夜盲开始，然后逐渐丧失周边视野(隧道视力)，直到没有视力。视网膜表型可以在没有听力损失的情况下存在，这种疾病被称为非综合征性RP，或NSRP。Usher综合征和非综合征NSRP都可以由USH2A基因突变引起，USH2A基因编码一种名为usherin的蛋白质。到目前为止，还没有被批准的治疗方法或临床开发中的候选产品来治疗与USH2A突变相关的视力丧失。

我们正在为USH2A外显子13突变的患者开发QR-421a。在西方世界，大约有16,000名患者由于USH2A基因外显子13的突变而失明。

QR-421a是一种一流的RNA疗法，旨在调节RNA，然后导致眼睛中功能性引座素蛋白的表达，以维持视力。该候选药物打算通过玻璃体内注射给药。除了QR-421a，我们还有针对USH2A PE40突变的额外早期程序QR-411和针对USH2A另一突变的QRX-461。

QR-421a的1/2期临床试验名为STELLAL，目前正在患有Usher综合征或NSRP的成年人中进行，这是由于USH2A外显子13突变所致。2021年3月报告的结果显示，QR-421a作为一次玻璃体内注射观察到耐受性良好，没有严重的不良反应。在晚期和早中度患者群体中，QR-421a治疗的患者在与他们的疾病阶段一致的终点上做出反应，分别包括BCVA和静态视野检查。在评估视网膜结构和功能的其他终点也测量到了协调性的改善。根据初步监管指导，该公司计划提交启动两个2/3期试验的方案。根据调查结果，每项试验都可能成为唯一的登记试验。

QR-421a和QR-411获得FDA和EMA指定的治疗RP的孤儿药物。QR-421a还被FDA授予了Usher综合征2型快速通道称号和由USH2A外显子13突变引起的罕见儿科疾病RP称号。

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QR-1123治疗常染色体显性遗传性视网膜色素变性

常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)以进行性失明为特征。症状通常开始于青少年早期，包括夜盲和周边视力下降，这会导致隧道视力。最终，患者在成年后失去中心视力，完全失明。在美国，Rho基因的P23H突变是导致ADRP的最常见突变，影响大约2500名患者。

QR-1123是由Ionis制药公司发现的，我们于2018年10月对该候选产品进行了授权，以进一步开发它。QR-1123旨在通过抑制有毒突变蛋白的形成来治疗P23H adrp。通过突变体特异性的敲除，QR-1123选择性地靶向突变的P23H RNA，使其被RNaseH1切割破坏，而不影响野生型RNA。通过减少突变的RNA，由此产生的毒性(导致的光感受器丧失和随后的视力丧失)可能被阻止或逆转。

目前，一项名为1/2期的临床试验奥罗拉由于P23H突变，在患有ADRP的成年人中正在进行这项研究，预计该计划的第一批临床数据将于2021年报告。由于P23H突变和FDA对ADRP的快速通道指定，QR-1123已被授予RP孤儿药物称号。

QR-504a治疗Fuchs内皮性角膜营养不良

富氏内皮性角膜营养不良(FECD)是一种常见的年龄相关性退行性角膜内皮疾病。FECD可导致角膜水肿、瘢痕形成、角膜混浊以及由此导致的视力丧失。角膜水泡会导致终末期疾病的疼痛。目前的治疗包括晚期疾病的角膜移植，这是一种具有局限性和相关并发症的侵入性手术，因此仍有很高的医疗需求未得到满足。FECD最常见的遗传原因是三核重复序列(TNR)在TCF4导致FECD3型(FECD3)的基因。

我们正在开发QR-504a作为治疗FECD3的RNA疗法。QR-504a开发计划的主要目标是提供一种预防或减缓FECD3患者角膜退化的疗法。

我们计划将QR-504a计划推进到对晚期疾病患者的第一次临床试验。这个福克斯 焦点这项研究是一项开放标签、单次剂量、剂量递增的探索性研究，旨在评估单次玻璃体内注射FECD3后角膜内皮的安全性、耐受性和分子生物标志物。

眼科中的深管道

世界上有200多万人因遗传性视网膜疾病(IRD)而失明，这种疾病是由与IRD相关的大约300个基因的突变引起的。在这200万名患者中，目前只有一小部分人有可用的治疗方法。在ProQR，我们相信我们的RNA治疗平台技术有潜力治疗导致红斑狼疮的大量突变。因此，我们已经开展了一项专门的努力，以发现目前还没有治疗的红斑狼疮的潜在新疗法。虽然总的IRD人群在许多导致疾病的突变中是支离破碎的，但我们相信我们的RNA疗法有一组共同的特征，使它们适用于许多IRD突变。今天，我们在临床前发现和开发的不同阶段有新的治疗方法，可以治疗超过25种不同的IRD引起的突变。这条临床前管道包括Leber先天性黑色素、Usher综合征和其他遗传性视网膜疾病的其他突变的分子。在接下来的几年里，我们正在努力将这些分子中的几个投入临床开发，最终目标是在目前没有治疗选择的情况下创造变革性的RNA疗法。

新型RNA技术

在过去的几十年里，反义寡核苷酸(AONs)已经被用作治疗药物。ProQR在现有技术的基础上建立了广泛的研究RNA疗法流水线。但我们的科学家已经超越了这一点，发明了使用寡核苷酸治疗遗传病的全新方法。Aximer RNA编辑平台和三叉戟RNA假脱氧核糖核酸平台都是ProQR发明的新颖的专有RNA技术。我们围绕这些技术建立了广泛的知识产权，并与RNA领域的领先学术专家一起，继续推动这些技术的发展。

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我们的Aximer RNA编辑技术可以编辑RNA中的特定单核苷酸。这项技术基于编辑寡核苷酸(Eons)，旨在招募内源性ADAR酶(作用于RNA的腺苷脱氨酶)，以高度特异和有针对性的方式在RNA中进行单个腺苷到肌苷(A-to-I)的改变。这项技术可以逆转人类群体中导致疾病的2万多个G到A突变。体外和体内研究表明，Eons普遍适用于纠正mRNA G-to-A突变。

我们的三叉戟RNA假脱氧核糖核酸平台能够抑制导致人类遗传病的无义突变和提前终止密码子(PTC)。由于所有过早终止密码子都含有尿苷，尿苷的假尿苷作用将这些无意义密码子转换成有义密码子。三叉戟技术利用内源性表达的假尿路机制来引导RNA以序列特异性的方式抑制无意义mRNA介导的衰退(NMD)，并促进PTC的通读。三叉戟技术有可能应用于大约11%的基因突变。

我们的战略

我们致力于通过开发针对严重遗传病的RNA疗法来改善患者及其亲人的生活，重点放在眼睛上。我们相信，下面概述的战略使我们能够建立一个可持续的独立业务，为所有相关利益相关者创造价值。我们战略的关键要素包括：

以病人为中心的方法

ProQR致力于开发一流的RNA疗法，以改善受到罕见和服务不足疾病影响的患者、家庭和社区的生活。为了实现这一目标，ProQR努力整合患者的声音

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我们认为以患者为中心的策略对我们的成功至关重要。因此，我们的患者和医疗社区参与(PMCE)团队积极与我们服务的社区合作并听取他们的意见，以确保患者的声音是我们在ProQR所做的所有工作的核心。

将患者的声音引导到我们在ProQR所做工作的核心的一个关键倡议是全球患者和护理者指导委员会(Global Patient&Caregiver指导委员会)。指导委员会成立于2020年1月，是一个让患者直接就广泛主题发表意见的论坛，以确保ProQR满足我们正在努力解决的个人需求。

2020年，ProQR与My Retina Tracker计划中的基金会抗击失明合作，这是一个合作的开放获取计划，为居住在美国的临床诊断为IRD的个人提供免费的基因测试和遗传咨询。基因检测对于获得准确的诊断，然后以最好的护理进行治疗至关重要。通过参与该计划，ProQR希望为IRD患者提供更容易获得基因诊断的机会，改善获得临床试验的机会，并促进与以下相关的IRDS的治疗开发CEP290, USH2A和Rho基因。

Sepofarsen治疗Leber先天性马蹄内翻症10例(LCA10)

LCA背景

Leber先天性黑发(LCA)是导致儿童失明的最常见的遗传原因。C2991+1655A>G突变(也称为p.Cys998X)CEP290中心体蛋白(290 KDa)基因是最常见的突变，通常导致最严重的疾病表型(LCA10)。这种突变会导致CEP290视网膜感光细胞内的蛋白质。受这种突变影响的患者通常在出生后的头几年就会失明。LCA10的临床特征包括视力丧失、非自主性眼球运动或眼球震颤、瞳孔反应异常以及视网膜电图(ERG)上检测不到光感受器电信号。

导致LCA10的p.Cys998X突变的表现

生命周期评价遗传学

有20多个基因与导致LCA的遗传缺陷有关。最常见的突变是P.Cys998XCEP290导致LCA10的基因。Cys998X突变是一种单核苷酸替换

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CEP290在26号外显子和27号外显子之间创建新的剪接点的基因，也称为隐式剪接点。在Pre-mRNA的剪接过程中，这会导致部分内含子或伪外显子包含在mRNA中。伪外显子含有一个提前终止密码子，因此mRNA不能翻译成全长的CEP290蛋白。CEP290蛋白参与光感受器细胞连接纤毛的形成和稳定，促进蛋白质从细胞内段到外段的运输。当CEP290缺失时，光感受器细胞外节的正常蛋白质转运受到干扰，导致外节缩短，不能发挥其光传导功能。

LCA患病率和诊断

在西方世界，LCA影响着大约15,000名患者。虽然诊断率不同，但我们的估计表明，最常见的p.Cys998X突变发生在西方世界大约2000名患者中。

患者最初是通过出现临床症状来诊断的。眼球震颤，眼睛的快速不自主运动，往往是第一个可见的症状，以及包括戳眼睛、按压和摩擦在内的眼数位体征。随着年龄的增长，视力受损或失明变得明显。在眼科检查后，LCA被诊断为LCA。包括所有引起LCA的已知突变的基因筛查被用来确认诊断和确定LCA的类型，以便尽可能给患者最准确的预后。

LCA10的治疗方法探讨

目前还没有批准用于p.Cys998X相关LCA10患者的治疗方法，疾病管理目前是支持性的。眼睛非常适合进行寡核苷酸治疗，因为它是一个含有物理细胞屏障的器官。这些天然屏障强烈地限制了细胞和较大分子进出眼睛的自由进出，从而限制了局部用药疗法的全身性暴露。

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Sepofarsen for LCA10，p.Cys998X CEP290 mRNA剪接校正

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Sepofarsen与Pre-mRNA结合，沉默隐秘的剪接位点，导致正常mRNA的产生。

赛波法森治疗LCA10的临床研究

Sepofarsen(以前命名为QR-110)设计用于通过剪接校正来治疗LCA10。通过与Pre-mRNA结合，sepofarsen旨在沉默p.Cys998X突变引起的隐秘剪接位点。因此，剪接设备可以正确地处理前mRNA，产生正常的mRNA，我们期待产生全长的功能性野生型CEP290蛋白。塞波法森通过玻璃体内注射给药。

Sepofarsen获得了FDA和EMA指定的治疗LCA的孤儿药物。Sepofarsen还被FDA授予了LCA10的快速通道称号和LCA10的罕见儿科疾病称号，并被EMA授予了LCA治疗的Prime称号。CEP290P.Cys998X突变。

赛波法森的临床研究进展

在我们的LCA10临床前模型中看到的活性为Sepofarsen的临床开发和治疗潜力提供了强有力的支持。Sepofarsen的临床开发始于2017年下半年，进行了1/2期开放标签、多次剂量、剂量递增研究，以评估Sepofarsen的安全性和耐受性，研究PQ-110-001。这项试验于2019年完成，招募了5名儿童(8-17岁)和6名成年人(≥18岁)，他们患有LCA10，原因是有一个或两个拷贝的p.Cys998X突变。CEP290吉恩。参与者每三到六个月在一只眼睛玻璃体内注射最多四次Sepofarsen。这项研究是在美国和欧洲三个在遗传性视网膜疾病方面拥有重要专业知识的中心进行的。

试验的主要目的是评估安全性和耐受性。次要目标包括通过最佳矫正视力(BCVA)、全场刺激测试(FST)、活动过程和光学相干断层扫描(OCT)等眼科终点评估药物动力学和改善视觉功能和视网膜结构。

安全数据：

观察到Sepofarsen耐受性良好，安全性调查结果可控。总共观察到8例白内障(晶状体混浊)(3例在目标登记剂量队列中，5例在较高剂量队列中)。所有接受晶状体置换手术的受试者都恢复了白内障前的视力。在现已停用的320/160µg剂量组中，观察到4例(3例)视网膜改变：2例轻度黄斑囊样水肿通过局部治疗得到缓解，2例亚临床视网膜变薄在末次用药后2个月内稳定下来，无需额外治疗。

功效数据：

来自PQ-110-001的疗效数据的最终分析证实了临床概念验证，BCVA的改善显示了这一点，活动过程和机械概念验证的性能的改善也证实了FST的改善。重要的是，这些端点显示出一致的改善(表1)。在大约60%的受试者中，多项独立的视觉功能测量在治疗眼得到改善，但在对侧眼没有改善。

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表1.功效端点摘要

缩写：BRVT=伯克利初级视力测试；CD/m²=烛光对数/平方米；ETDRS=早期治疗糖尿病视网膜病变研究；LogMAR=最小分辨率对数，CE=对侧眼

BCVA和功能视力(活动度)的测量证实了这些受试者的视力改善。此外，仅在接受治疗的眼睛中，红光和蓝光的FST都有明显的改善。

BCVA是视网膜疾病治疗的公认注册终点，在美国，临床上有意义的改善的公认阈值为-0.3LogMAR(眼表上的3行或15个字母)，在欧洲为-0.2 LogMAR(2行或10个字母)。在12个月时，无论是成人还是儿童受试者，接受治疗的眼睛都超过了这一阈值，但没有超过未经治疗的眼睛。

机动性课程的表现也有所提高。机械性和功能性结果测量的一致性改善证实了这些观察结果是由于sepofarsen的靶向益处。下面将更详细地讨论来自各个端点的结果。

最佳矫正视力(BCVA)

为了评估BCVA，使用了ETDRS眼表或BRVT眼表。ETDRS在LogMAR 1.6(包括LogMAR 1.6)之前都很有用，BRVT将范围扩展到LogMAR 2.9。

表2列出了3个月和12个月两个剂量组和集合的BCVA评估的数据，显示治疗眼的BCVA改善在治疗的前3个月内就开始了，并在此后保持不变。不出所料，未接受治疗的对侧眼的BCVA没有明显变化。

表2.第3个月和第12个月的BCVA

缩写：BCVA=最佳矫正视力；LogMAR=最小分辨率的对数；SEM=平均值的标准误差

选择160μg/80μg剂量作为2/3期研究的目标剂量。表2中的结果支持这一点。

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图1描述了在目标登记剂量(160LogMAR/80μg)下，个体受试者(n=6)与基线相比的平均BCVA变化，其中在第12个月时的变化是-0.93LogMAR，相当于ETDRS图表上大约9行(或45个字母)的改善。

图1.BCVA更改-目标配准剂量(160µg/80µg)组

图2描述了目标登记剂量(160logmarg/80μg)中个体受试者视力与基线相比的变化，支持了通过纳入手部运动或视力更好(LogMAR3.0或更好)的患者来丰富2/3期研究人群的战略。虽然最大的反应者仅在光感知(LP)或LogMAR 4.0，其余4名光知觉患者的BCVA没有任何变化(这些患者在FST上的反应最大)。

图2.12个月时个人BCVA与基线的变化

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如图3所示，在全场刺激测试(FST)和移动性方面也观察到了一致的改善。

图3.FST和移动性随时间的变化-目标注册剂量(160µg/80µg)组

1/2期研究结论PQ-110-001

在第1/2阶段测试中，观察到Sepofarsen显著改善视力，其反应持续时间长达12个月。关键次要结果指标的一致改善支持了观察到的视力变化。在目标注册剂量组(160µg/80µg)中，赛波法森耐受性良好，具有良好的益处/风险概况。

来自PQ-110-001的现有数据证实了临床概念验证，如BCVA的显著改善以及活动过程和FST表现的改善所显示的。重要的是，分析的三个端点显示出一致的改进。

这些结果支持支撑2/3阶段设计的假设照明研究包括目标注册剂量，6个月的剂量间隔，以及包括具有手部运动或更好视力的受试者。

第一阶段/第二阶段洞察力扩展研究

这个洞察力这项研究或PQ-110-002是一项开放式扩展研究，旨在评估在完成PQ-110-001研究的受试者中使用赛波法森的安全性、耐受性、有效性和药代动力学(PK)。洞察力将在接受治疗的眼睛和对侧眼睛的治疗中提供持续使用研究产品的途径。据设想，洞察力只要益处-风险持续为正，这项研究就将继续进行，直到药物注册或通过其他方式提供继续治疗为止。

2020年7月，来自洞察力研究结果表明，该研究的益处与1/2阶段的研究结果一致。完成1/2期试验的患者可以继续给第一只接受治疗的眼睛服药，并开始第二只眼睛的治疗。4名患者在他们的第二只眼睛接受了Sepofarsen治疗，第二只接受治疗的眼睛报告了有临床意义的BCVA改善，类似于他们第一只接受治疗的眼睛的改善，如图4所示。所有四名患者都表现出FST的改善，总体上与第一只接受治疗的眼睛相似。一名患者出现双眼白内障，没有其他安全发现的报道。我们计划从洞察力2021年下半年学习。

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图4.用药后从基线到3个月的变化--在双眼治疗后观察到一致的反应

第1/2阶段亮化研究

点亮是一项针对8岁以下儿童患者的1/2期SEPOFARSEN试验。这项计划于2021年开始的研究的主要目标是安全性和耐受性。

2/3期启迪关键试验

照明(PQ-110003)是一项2/3期关键试验，旨在确定安全性，并量化超过一个剂量水平(160μg/80µg目标登记剂量水平和80μg/40µg)下相对于蒙面、假治疗对照受试者的治疗效果。这项研究随机选择了36名年龄在8岁或以上的患者，接受目标注册剂量、低剂量或假治疗的西波法森治疗。注册工作已于2021年1月完成照明计划成为支持欧盟最终上市授权申请(MAA)和美国新药申请(NDA)的唯一关键研究。临床研究设计纳入了CHMP和FDA提供的建议。

主要终点(基于ETDRS和/或BRVT的BCVA基线的平均变化，治疗与假治疗相比)将在第12个月进行评估，预计2022年上半年将公布主要结果。此后，对于假治疗的受试者，可以考虑对侧眼睛的治疗或交叉使用有效的研究药物。我们将继续对受试者进行为期24个月的随访，以评估长期安全性和有效性。请参见下面的示意图照明学习。

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QR-421a用于Usher综合征2型和非综合征性视网膜色素变性(NSRP)

引座者综合征与NSRP背景

Usher综合征是遗传性耳聋和失明混合性疾病的主要原因。患有这种综合征的患者一般会进展到中心视力和周边视力非常有限的阶段，并被分为两个亚组。患有Usher综合征的患者和由于基因突变而患有非综合征性视网膜色素变性(NSRP)的患者USH2A吉恩。Usher综合征患者通常出生时就有中度到重度的听力损失，随着时间的推移可能会恶化，此外还会出现视力损失，而NSRP患者只会出现视力损失。每个亚群约占总人口的50%。

视网膜表型，称为视网膜色素变性，或RP，其特征是光感受器退化，导致进行性视力丧失。最初的视觉症状通常出现在生命的第二个十年，并开始于夜盲，原因是杆状感光细胞开始退化。当视杆细胞变性进展时，患者会失去他们的周边视野，直到只剩下残留的中央视岛(隧道视觉)。随着疾病的进一步发展，视锥感光细胞退化，最终导致完全失明。

引起Usher综合征2型的外显子13突变的表现

Usher综合征与NSRP遗传学

Usher综合征2型是由常染色体隐性突变引起的USH2A基因，编码该蛋白的前列蛋白。基因突变USH2A基因可以干扰在光感受器中表达的一种蛋白质--迎春素的产生，而光感受器是维持感光器的必需蛋白质。Usherin也在耳朵中表达，它是耳蜗毛细胞正常发育所必需的，因此也是正常听力所必需的。在眼睛中，引座素的缺陷会导致RP。基因突变USH2A也会导致NSRP，即患者会出现视力损失，但不会遭受听力损失。外显子13突变是最常见的基因突变USH2A吉恩。

疾病流行和诊断

这种疾病的诊断是基于临床症状和眼科评估。基因筛查可以确定导致这种疾病的特定突变。据估计，在西方世界，由于USH2A外显子13突变而导致视力丧失的患者数量约为16,000人。在许多遗传性视网膜疾病中，缺乏基因分型可能会导致严重的漏诊。

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Usher综合征和NSRP的治疗方法

虽然Usher综合征2型患者的听力障碍至少可以通过助听器或人工耳蜗得到部分缓解，但目前还没有批准的治疗方法来治疗与以下疾病相关的视力损失USH2A突变。疾病管理本质上是支持性的。我们认为，玻璃体内rna疗法qr-421a是目前唯一正在开发中的产品，用于治疗由玻璃体内rna基因外显子13突变引起的rp患者。USH2A吉恩。由于USH2A基因，这种类型的RP不适用于基因治疗方法。此外，考虑到这种疾病同时影响外周和中央视网膜，目前的基因替换和基因编辑方法有根本的局限性，因为这些治疗必须通过手术程序在有限的视网膜下区域进行。因此，USH2A患者周边视力的重要缺陷没有得到解决。

QR-421a治疗Usher综合征和NSRP

QR-421a正在开发中，用于治疗由该基因外显子13突变引起的RP。USH2A吉恩。外显子13的突变，包括流行的c.2299delG突变，可以扰乱光感受器维持所需的迎春素的产生。QR-421a的目的是诱导切除或跳过外显子13。USH2A导致基因框内缺失的mRNAUSH2AmRNA由于外显子13编码的是引导素蛋白的一个重复部分，因此外显子13的切除有望导致一个截短(部分)的功能性引导素蛋白。由于外显子跳过的方法，qr-421a不是针对单个突变，而是针对存在于该基因外显子13的任何突变。USH2A吉恩。

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USH2A外显子13跳过外显子

QR-421a被FDA和EMA指定为治疗RP的孤儿药物。QR-421a还获得了Usher综合征2型的快速通道称号和由以下原因引起的罕见儿科疾病的快速通道称号USH2AFDA的13号外显子突变。

QR-421a的临床研究进展

恒星(PQ-421a-001)是一项1/2期随机单次递增剂量研究，旨在评估QR-421a在因USH2A基因外显子13突变而致视力丧失的受试者中的安全性和耐受性。试验的主要目的是评估安全性和耐受性。次要目标包括评估视力(由BCVA测量)、视野(由静态视野计和微视野计测量)和视网膜的变化。

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结构(由光学相干层析成像(OCT)测量)。这项研究是在北美和欧洲的专家网站进行的。

2020年3月，计划中的中期分析的初步结果恒星结果表明，QR-421a总体耐受性良好，未发现严重不良反应，初步观察到生物活性和靶结合信号。基于这些发现，扩大了100微克队列，增加了外显子13突变纯合的受试者。剂量增加到200微克(“高剂量”)是平行发生的。

这个恒星试验于2020年底完成招生。这项研究总共包括20名患者，其中14名接受了单剂量的QR-421a治疗，6名接受了单一的假手术进行掩蔽。入选的14名治疗患者(平均年龄46岁)的疾病分期各不相同，被归类为晚期患者(定义为具有USH2A外显子13突变的基线视力的患者)。大多数患者接受了长达48周的随访，有一名患者接受了长达96周的随访。

2021年3月，来自恒星审判被报道过。

安全数据

观察到QR-421a耐受性良好，没有严重不良反应报告。观察到两例先前存在的白内障，一例发生在同一患者的治疗眼，另一例发生在未治疗眼。两者都被认为与治疗无关。据了解，白内障是本底疾病的一部分，在超过30%的患者中。研究中没有新的白内障报告。黄斑囊样水肿(CME)常与该病相关，是30%以上患者的自然病史的一部分，通常局部滴眼液就能有效治疗。一名既往有CME的受试者被纳入200微克队列。CME在研究过程中有所进展，但被归类为轻度，并通过标准的护理治疗进行管理。在研究期间没有发生新的CME病例。

药效

由于患者之间的进展速度不同，患者未经治疗的对侧眼睛被用作对照。在晚期患者中，衡量疗效的主要标准是最佳矫正视力(BCVA)。在早中期患者中，疗效的主要衡量标准是静态视野计测量视野。在晚期和早中度患者群体中，QR-421a治疗的患者在与他们的疾病阶段一致的终点有反应。在评估视网膜结构和功能的其他终点也测量到了协调性的改善。

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高级患者发现

BCVA是在ETDRS字母表上测量的中心视力或视力的敏锐度。在所有接受治疗的患者(n=14)中，与未治疗眼(对侧)相比，在48周时，治疗眼平均受益6.0个字母。在晚期疾病患者(n=6)中，与未治疗眼相比，治疗眼在48周时平均受益9.3个字母，并持续了超过12个月，如图5所示。所有6名晚期患者在治疗眼中都受益，而假手术组中没有患者受益。

图5.高级人口的BCVA与基线的平均变化

早、中度患者发现

静态视野检查评估周边视网膜的视网膜敏感性。如图6所示，在所有接受治疗的患者中，观察到与未治疗眼相比，治疗眼在峰值时平均改善了40dB，并持续了6个月以上。

图6.使用静态视野检查改善所有QR-421a治疗患者的总视网膜敏感度

与未治疗眼相比，≥7DB改善视网膜敏感度的视网膜位置(位点)数在治疗眼中有所改善，≥7DB治疗眼平均改善了9个位点。在早-中度患者(n=8)中，与同一时间点的7个位点相比，治疗眼中多达13个位点的平均值改善了>7dB，如图7所示。在8个早-中度患者中，有7个在这项分析中受益。

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图7.早-中度人群静态视野检查改善7dB的平均视网膜位置数

如图8所示，在测量视网膜结构和微视野的客观结构终点(OCT)方面，晚期患者和早中度患者都观察到了一致的益处。

图8.所有接受QR-421a治疗的患者椭圆区面积和微视野视区与基线相比的平均变化

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如图9所示，假治疗的眼睛在多个协调的终点上的反应与未治疗的眼睛相似。

图9.OCT、BCVA和静态视野检查中的假处理反应

如图10所示，数据将给药间隔确定为6个月，对多个端点的持续影响约为6个月。6个月的持效期与QR-421a的半衰期一致，将成为重点试验的给药方案。

图10.OCT、BCVA和静态视野检查大约6个月的持续效果

在不同剂量水平下的反应或纯合子和杂合子以及Usher综合征和NSRP患者之间的反应没有观察到差异。

QR-421a 2/3期“天狼星”和“塞莱斯特”关键试验

根据初步监管指导，该公司计划提交启动两个2/3期试验的方案。根据调查结果，每项试验都可能成为唯一的登记试验。

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"天狼星这是一项2/3期试验，将重点关注基线为BCVA≤20/40的晚期患者。主要终点将是18个月时间点的BCVA，并有可能在12个月时进行更早的中期分析。同时，塞莱斯特这是一项2/3期研究，将在早中期人群中进一步研究QR-421a。主端点将是18个月时间点的静态视野检查。

该公司计划与监管机构就协议达成一致，然后预计在2021年底之前开始试验。

第1/2期“Helia”推广研究

一项延伸研究，赫莉娅也在计划中，这将允许完成试验的合格受试者继续进行剂量接种。恒星审判。将向患者提供双眼重复剂量的治疗。

QR-1123治疗常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)

ADRP背景

色素性视网膜病变是一组遗传性视网膜疾病，患者在儿童期开始丧失夜间视力，青壮年时出现周边视力丧失，晚年出现中心视力丧失，最终发展为完全失明。世界范围内RP的流行率约为1/4000，总共有100多万人接受了ff检查。该病可遗传为常染色体显性遗传(约30-40%)、常染色体隐性遗传(50-60%)或X连锁遗传(5-15%)。

常染色体显性遗传性视网膜病变(Adrp)的特征是视网膜电图(ERG)中的a波和b波异常、减弱或缺失，周边视野降低，并存在视力下降、光敏感度和对比敏感度差等视觉缺陷，常染色体显性遗传性视网膜病变(Adrp)的特点是视网膜电图(ERG)中a波和b波的异常、减退或缺失，周边视野减退。症状通常开始于青少年早期，包括夜盲和由于杆状感光细胞退化而导致的周边视力下降。随着疾病的发展，视锥感光器也会受到影响，这会转化为中心视力的丧失，最终在成年后完全失明。

ADRP遗传学

超过25个基因的突变可以导致ADRP，但突变最常见的是视紫红质(Rho)基因，约占ADRP病例的25%。视紫红质蛋白是一种光敏色素，存在于视网膜的杆状感光器中。当视紫红质暴露在光中时，会经历构象变化，这些变化会转化为电信号，并被发送到大脑，在那里它被解释为视觉。在美国，与ADRP相关的最普遍的突变是P23H突变(也称为C.68C>A)Rho吉恩。突变的P23H视紫红质蛋白错误折叠，对视杆感光细胞产生毒性，导致失明。虽然一些野生型蛋白正在被制造出来，但有大量证据表明，突变型P23H视紫红质蛋白引起了显性-负性机制，从而削弱了野生型蛋白的功能。

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引起ADRP的P23H突变的表现

疾病流行和诊断

在美国，P23H基因突变Rho基因是引起ADRP最常见的突变，影响大约2500名患者。ADRP的诊断基于临床症状和眼科检查。基因筛查可以确定是什么特定的突变导致了这种疾病。

肾上腺皮质激素过敏性紫癜的治疗方法

我们相信QR-1123是治疗由P23H突变引起的ADRP患者的唯一候选药物。疾病管理目前是支持性的。

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QR-1123用于ADRP，突变型特异性下调P23H mRNA

QR-1123用于ADRP的治疗

QR-1123由Ionis制药公司发现，并于2018年获得ProQR授权，专为治疗P23H ADRP而设计。QR-1123是一种等位基因特异性的缺口，旨在通过选择性地靶向突变RNA并使其被RNaseH1裂解而破坏它，而不影响野生型RNA，从而抑制突变蛋白的形成。通过减少突变RNA，我们相信毒性导致的光感受器丧失和随后的视力丧失可以被阻止或潜在地逆转。

QR-1123的临床研究进展

目前是1/2期临床试验，名为奥罗拉由于P23H突变，在患有ADRP的成年人中正在进行。奥罗拉，或PQ-1123-001，是一项首次人类研究，最初将包括大约10名因视紫红质P23H突变而患有ADRP的成年人(Rho)基因。这项试验将包括单次剂量升级，其中一只眼睛将接受玻璃体内注射QR-1123。试验的目的包括评估安全性和耐受性。通过视力、视野和光学相干断层扫描等眼科终点来评估通过改善视觉功能和视网膜结构来衡量疗效。审判将在北美的专家地点进行。我们预计将在2021年报告这项试验的第一批临床数据。

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QR-1123 1/2期极光实验设计

QR-1123的临床前证据

离体和体内实验研究了QR-1123对P23H突变RNA的特异性。在……里面体内实验研究了QR-1123对视网膜退化和视网膜电图测量的影响。

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图11：用QR-1123或对照组处理的表达人P23H Rho的转基因小鼠；数据以对侧眼PBS处理的RNA水平的百分比表示。右图：表达人类野生型(WT)Rho的转基因小鼠，用QR-1123或对照组处理；数据以对侧眼PBS处理的RNA水平的百分比表示。

图12：QR-1123治疗后ONL保存和ERG改善。左图：静脉注射IVT后30d P23H-1视紫红质转基因大鼠眼的典型视网膜显微照片，取自PBS或QR-1123替代物处理眼。右图：P23H-1转基因大鼠在P13(A)或P14(B)进行单一QR-1123替代治疗后改善ERG反应，并在P48进行ERG测量。(A、B)。暗视a波(圆)的振幅-刺激强度曲线。注射QR-1123代用品后暗视a波明显�比注射PBS的对侧眼大，而对照眼与注射PBS的对侧眼相似(t检验；*P

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图13：QR-1123治疗后TG小鼠模型中ONL的保存。上图：上图是PBS治疗眼(红线)或QR-1123治疗眼(绿线)治疗眼的整个视网膜外核层测量的蜘蛛图。左下面板：基线、PBS和QR-1123处理组小鼠的平均上区ONL厚度。右下面板：基线、PBS和QR-1123处理组小鼠的平均下部ONL厚度。双尾t检验；**p

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食蟹猴

图14：注射IVT后14天用qRT-PCR检测猴WT Rho mRNA水平。将单个动物的Rho水平归一化为CRX mRNA水平。值以车辆组平均值的百分比表示。

QR-504a治疗Fuchs内皮性角膜营养不良(FECD)

FECD背景

富氏内皮性角膜营养不良(FECD)是一种常见的年龄相关性退行性角膜内皮疾病。FECD导致内皮细胞功能严重受损，导致角膜水肿、瘢痕形成、角膜混浊，进而导致视力丧失。反复大疱(水泡)的形成是终末期FECD患者疼痛的主要原因。

以QR-504a为靶点的导致FECD3和TCF4三核苷酸重复序列扩增的TNR突变的表达

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FECD遗传学

FECD的遗传模式主要是常染色体显性遗传，已知的遗传和环境修饰因素，如年龄和性别，会影响其患病率。最流行的形式(FECD3型)的遗传基础被归因于CTG TNR在TCF4吉恩。TCF4是一个广泛表达的基因，但三核苷酸重复序列(TNR)在TCF4只会导致角膜内皮的疾病。

在FECD3中，TNR的扩增被转录成易于聚集的RNA分子，从而导致特征性的核RNA焦点的形成。这些病灶隔离各种蛋白质，如必需的mRNA剪接因子MBNL1。MBNL1的这种隔离导致广泛的错误剪接，最终导致FECD3。研究表明，TNR重复数与FECD3疾病严重程度呈正相关。

疾病流行和诊断

FECD是一种常见疾病；据估计，在美国40岁以上的人中有4%以上患有FECD，全球其他地区也发现了类似的患病率。3号内含子中三核苷酸重复序列的扩增TCF4与FECD密切相关，重复长度>50是该病的高度特异性。此组称为FECD类型3(FECD3)。据报道，在欧洲血统人群中，73-79%的FECD患者有一个或多个CTG重复扩增等位基因的扩增拷贝。

临床上FECD的诊断是基于裂隙灯生物显微镜检查确认融合中心滴眼液，以及伴随的水肿、瘢痕形成和视力丧失。

FECD的治疗方法探讨

目前还没有治疗方案可以解决FECD的根本原因，疾病管理的目的是减少症状。晚期FECD唯一有效的治疗方法是角膜移植。供者的可获得性、排斥的风险以及侵入性手术的固有风险是该手术的一些局限性。在这种威胁视力的情况下，存在着高度未得到满足的医疗需求。QR-504a是临床开发中的唯一用于治疗由TNR基因内含子3扩增引起的FECD3患者的产品。TCF4吉恩。

QR-504a治疗FECD3

QR-504a开发计划的主要目标是提供一种预防或减缓FECD3患者角膜退化的疗法。QR-504a的设计目标是TCF4RNA其目的是减少RNA灶的聚集和形成，以使RNA剪接模式正常化，防止或阻止FECD3患者的角膜变性。

QR-504a的临床研究进展

我们计划在2021年将QR-504a计划推进到在晚期疾病患者中进行的第一阶段人类临床试验，等待研究地点由于新冠肺炎的限制而解除限制。这项研究名为福克斯焦点，是一项开放性、单剂量、剂量递增的探索性研究，旨在评估单次IVT注射QR-504a后角膜内皮细胞的安全性、耐受性和分子生物学标志物，即靶向结合，在大约10名计划接受角膜移植(Descemet膜内皮角膜移植，DMEK)和平行晶状体置换的晚期FECD3患者中，如图15所示。

在第一眼DMEK手术后(眼1)，将收集角膜内皮细胞以评估选定的分子生物标记物。在预定的DMEK前至少4周，参与者将在Eye 2接受单次静脉注射QR-504a。在Eye 2接受DMEK后，将收集角膜内皮细胞进行分子生物标记物评估。在DMEK之前，参与者将在Eye 2接受单次静脉注射(IVT)QR-504a。在Eye 2接受DMEK后，将收集角膜内皮细胞进行分子生物标记物评估。从Eye 1(未处理)生成的数据将用作Eye 2(已处理)生成的数据的对象内控制。

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图15：Fuchs焦点研究设计

QR-504a的临床前证据

在利用FECD患者组织建立的原代角膜内皮细胞(CEC)模型中，研究了QR-504a的作用。这些模型概括了FECD3的病理过程，例如显示由以下组成的RNA病灶TCF4TNR的扩张，通过隔离某些基本的mRNA剪接因子(如MBNL1)而导致细胞毒性，从而导致其他mRNA的错误剪接，所有这些都与疾病的病因相关。与穆尔菲尔德眼科医院和伦敦大学学院合作，我们正在成功地使用这些CEC模型来研究和选择合适的分子来开发FECD疗法。

我们已经进行了体外培养和体内支持QR-504a临床开发的临床前研究：

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瞬时转染QR-504a降低FECD患者来源CECs中RNA位点的发生率

图16：用PBS(对照)、QR-504a-替代物(QR-504)或QR-504a处理后含有RNA焦点的细胞核的百分比.

其他管道计划

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除了上面提到的临床阶段项目外，我们还有其他的早期项目正在筹备中。

治疗Stargardt病的QR-1011

Stargardt病是最常见的遗传性黄斑营养不良，导致中心视力进行性丧失，目前尚无治疗方法。它与基因突变有关ABCA4导致视网膜感光细胞丧失的基因。C.5461-10T>C突变在西方世界影响大约7000名患者，并导致异常剪接ABCA4mRNAQR-1011旨在恢复正常剪接，导致野生型mRNA和蛋白质的产生，从而阻止或有可能逆转疾病。QR-1011目前正处于高级引线优化阶段。

USH2A PE40突变的QR-411

QR-411旨在通过玻璃体内注射来恢复眼睛中功能性的引座素蛋白，以恢复视力。与sepofarsen的方法类似，QR-411的目标是纠正假外显子的剪接。在患者中，特定的c.7595-2144A>G(PE40)突变导致该假外显子异常地包含在成熟的mRNA中，因此缺乏功能性的引座素蛋白。用QR-411纠正剪接可能会导致恢复正常的野生型迎宾蛋白。在西方世界，大约有1000名患者受到PE40突变的影响。QR-411目前正在进行临床前测试。它已经获得了FDA和EMA的孤儿药物称号。

USH2A中未披露突变的QRX-461

QRX-461是USH2A中另一个突变的发现阶段程序。

LCA中一种未披露突变的QRX-136

除了Sepofarsen，我们还有一个额外的发现阶段计划，QRX-136，用于研究人类基因组的另一种突变。CEP290.

人力资源

我们相信激情和承诺，我们已经建立了一支由来自各行各业和大约35个不同国籍的ProQRians组成的强大团队，他们能够迎接挑战，并致力于改变我们服务的患者。我们积极创造充满乐趣和欢乐的关怀氛围，在这种氛围中，我们热爱工作，保持富有成效和幸福的生活。在ProQR，我们培养赋权、自我发展、创造力和社区意识。

作为一家雇主，我们真正相信这样一种劳动力的价值，即鼓励来自不同背景的人在个人和职业上发展自己。这反映在我们平等的性别平衡的领导团队和更广泛的劳动力中。我们相信，快乐而精力充沛的人们，在他们茁壮成长的环境中良好地合作，将会做出令人惊叹和令人敬畏的事情。

我们致力于确保任何员工、候选人或求职者都不会因为种族、年龄、残疾、怀孕、宗教、性别认同和表达、性取向、婚姻或民事伴侣地位而受到不利待遇。在ProQR，我们希望创造一种包容的文化，在这种文化中，每个人都可以因为他们是谁而受到重视，在这种文化中，个人差异和各种形式的贡献都得到了认可和重视。

动物福利

监管部门要求，在新药可以在人体上进行试验之前，必须证明其在动物身上的安全性和有效性(如果可能的话)。由于科学研究的伦理、质量、可靠性和适用性的原因，我们临床前研究中的动物福利对ProQR非常重要。为了保证高质量的(科学)研究，动物福利是必不可少的。通过积极追求3R原则(减少、改进和替换)，ProQR致力于减少所需动物的数量，将使用动物的不适和痛苦降至最低，并尽可能使用动物研究的替代品。

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只有在没有其他选择的情况下，动物实验才会进行，比如在硅胶、体外或体外研究中进行。将对研究设计进行评估，以确定减少实现研究目标所需动物数量的机会。通过开展小型试验性(耐受性)研究，并使用创新的新技术和建模方法，ProQR进一步追求减少、改进和取代动物研究的雄心。在执行之前，需要得到(机构或国家)动物护理和使用委员会的批准体内研究。

签约执行我们体内临床前研究的外部合作者(合同研究组织，CRO)是根据他们在实验室动物护理和福利方面的专业知识、质量和认证来选择的。CRO设施在签约前经过ProQR审核，以确保住房、畜牧业和动物福利符合最高国际标准。负责动物住房、饲养和照料的人员必须接受过充分和相关的书面教育。

制造和供应

我们目前没有拥有或运营制造设施来生产我们的任何候选产品的临床或商业批量。我们目前与药品制造商签订了生产玻璃体内注射用Sepofarsen溶液、玻璃体内注射用QR-421a溶液、玻璃体内注射用QR-1123溶液和玻璃体内注射用QR-504a溶液的合同，我们希望继续这样做，以满足我们候选产品的计划临床要求。

目前，我们生产活动中的每一种活性成分都是由单一来源的供应商提供的。我们与制造商签订了供应这些活性成分的协议，我们相信这些制造商有足够的能力满足我们的需求。此外，我们认为存在足够的替代供应来源。我们通常是在采购订单的基础上订购临床用品和服务，不会签订长期专用产能或最低供应量安排。我们已经签订了一项商业供应协议，用于生产Sepofarsen中的活性成分。本协议于2019年7月生效，涵盖工艺鉴定活动，有效期至首次商业销售Sepofarsen之日后十年。如果发生重大违约，任何一方都可以提前终止协议，或者在以下情况下，我们可以提前终止协议：(I)产品或其开发停止，(Ii)产品供应不足，或(Iii)拒绝实施监管机构要求的变更。在第一次商业销售后的头五年内，我们将被要求独家订购本协议项下的Sepofarsen，此后只需订购一半的需求量。每半年，我们将提交36个月的预测，其中前12个月是具有约束力的接受或支付承诺。

制造业受到广泛的法规约束，这些法规强加了各种程序和文件要求，其中包括记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证等。我们使用的合同制造组织在cGMP条件下生产我们的候选产品。CGMP是将用于人体的药品生产的监管标准。

竞争

制药行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型制药、生物技术、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。影响我们候选产品商业成功的关键竞争因素可能是疗效、安全性和耐受性、交付、可靠性、给药的便利性、临床研究的患者招募、价格和报销。我们的许多现有或潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA、EMA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有更丰富的经验。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。因此，我们的竞争对手可能会比我们更成功地获得FDA或EMA对治疗的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，或者更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化费用之前，可能会使我们的疗法过时或缺乏竞争力。

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我们的竞争对手在RNA修复和RNA编辑领域也在研究类似的技术，但也在基因编辑和基因治疗以及其他类型的治疗领域，如小分子、蛋白质替代或抗体。针对遗传性眼科适应症的行业是由基因治疗、基因编辑和其他方法推动的。

知识产权

我们努力通过各种方法保护我们的技术平台和候选产品，包括获取和维护对我们当前和未来的技术平台、候选产品及其使用方法和制造工艺的专利和商业秘密保护，以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明或发现。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力及时提交与具有商业价值的新发明相关的专利申请或许可内专利权，以扩大我们的知识产权组合。

我们的商业成功将在一定程度上取决于为我们当前和未来的技术平台和候选产品获得和维护专利和商业秘密保护，以及成功地保护我们的专利权免受第三方的挑战。我们是否有能力阻止或阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品，这在一定程度上取决于我们是否拥有涵盖第三方活动的有效和可强制执行的专利权。

我们不能确定是否会将专利授予我们自己或许可内的任何未决专利申请，或我们将来可能拥有或许可中的任何专利申请，也不能确保我们自己或许可内的任何专利或我们未来可能拥有或许可的任何专利将有助于保护我们的技术。有关与我们的知识产权战略和投资组合相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

专利权

我们一直在建设，并将继续建设我们的专利组合。在可能的情况下，我们寻求或计划为我们的技术平台和候选产品及其制造、配方和使用寻求多层次的专利保护。除了美国，我们还在我们认为可能具有成本效益的国家和地区提交专利申请，并计划在这些国家和地区提交专利申请。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交或计划提交的大多数国家，专利期为自非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限可以通过调整专利期限来延长，这是为了补偿专利权人因美国专利局在授予专利时的行政延误而造成的损失。然而，如果一项专利的所有者最终放弃了另一项专利，美国专利的有效期可能会缩短。此外，视情况而定，某些美国专利可能有资格获得专利期延长，以补偿专利权人延迟批准专利活性成分的上市或使用活性成分。在欧洲，也有类似的机制，即专利可能有资格获得补充保护证书，以补偿获得活性成分营销授权所损失的时间。

与我们的LCA计划相关的专利权

关于我们的LCA计划和我们在LCA领域的主要候选者sepofarsen，我们于2014年4月与荷兰奈梅亨的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议，以获得一个专利家族的权利，该专利家族包括针对用于治疗LCA的反义寡核苷酸的物质权利主张和与调节剪接相关的使用方法权利要求。CEP290基因产物。专利已在欧洲(EP 2753694 B1)、美国(9,771,580美元和10,167,470美元)、澳大利亚(AU 2012305053)和欧亚大陆(EA 033653)获得授权，申请目前正在美国(继续申请)以及巴西和加拿大等待。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2032年。此外，我们于2018年1月与法国巴黎的Inserm Transfer SA和Assistant-Public-Hôpiceaux de Paris(AP-HP)签订了独家许可协议，以获得一个专利家族的权利，该专利家族包括针对用于治疗LCA的反义寡核苷酸的事项权利主张，以及与调节LCA剪接有关的治疗方法权利要求。

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CEP290基因产物。专利在美国(9012,425美元；9,487,782美元；9,777,272美元)和欧洲(EP 2718437 B1)获得授权，目前在美国(继续申请)和欧洲(分区申请)正在等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2032年。我们用Inserm Transfer SA和AP-HP修改了前述许可，以增加关于专利家族的非排他性许可，该专利家族的方法权利要求针对在需要的受试者的视网膜中执行反义寡核苷酸介导的外显子跳跃的方法。专利已在欧洲获得授权(EP 3019610 B1)，申请目前正在美国等待(续签申请)。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2034年。

为了进一步巩固我们在Sepofarsen方面的地位，我们于2016年2月提交了自己的国际专利申请，获得了包括Sepofarsen在内的各种改进的反义寡核苷酸的知识产权，并将其用于LCA的治疗。专利已在南非(ZA2017/05331)和美国(10421,963美元)获得授权，申请目前正在美国(续展申请)、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥和新西兰等待申请。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2036年。

与我们的Usher计划相关的专利权

关于我们的Usher计划和我们在Usher空间的主要候选者QR-411和QR-421a，我们于2015年6月与荷兰奈梅亨的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议，以获得一个专利家族的权利，该专利家族包括针对用于治疗Usher综合征II型的反义寡核苷酸的权利主张以及与调节Usher综合征II型的剪接有关的使用方法权利主张USH2A基因产物。一项专利已在美国(10,131,910美元)获得，申请目前正在美国(继续申请)以及欧洲、加拿大、澳大利亚和以色列待审。由这些申请产生的任何专利的有效期预计将至少延长到2035年。

为了进一步巩固我们对领先候选QR-411和QR-421a的地位，我们分别于2017年4月和2017年9月提交了两项国际专利申请。这两份申请都在美国、欧洲和其他几个国家继续进行。由这些申请产生的任何专利的有效期，如果颁发，预计将至少延长到2037年。

与我们的Aximer计划相关的专利权

关于我们的Aximer计划，从2014年到2020年，我们提交了几项国家和国际专利申请，其中几项在各自的国际阶段之后继续在国家和地区专利申请中进行。这些申请产生的任何专利的有效期，如果颁发，预计将至少延长到2035年至2040年之间。

与我们的三叉戟计划相关的专利权

关于我们的三叉戟计划，我们在2019年提交了一项国际专利申请，涉及适用于核苷酸特异性假尿嘧啶的反义寡核苷酸。在三叉戟项目中，我们与美国纽约罗切斯特大学的余一涛教授合作。国际申请继续在国家和地区专利申请中进行。由这些申请产生的任何专利的有效期，如果颁发，预计将至少延长到2039年。

与我们的常染色体显性遗传性视网膜色素变性计划相关的专利权

2018年10月26日，我们与Ionis PharmPharmticals，Inc.签订了一项许可协议，根据该协议，Ionis向我们授予了全球独家许可，允许我们开发和商业化某些药品，包括Ionis指定为Ionis-RHO-2.5Rx的产品，该产品已被我们重新指定为QR-1123，用于预防或治疗人体常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)，包括患者筛查。Ionis还向本公司授予了某些子许可权。IONIS向我们授予了一系列技术和制造专利系列的非独家权利，以及与QR相关的一个专利系列的独家权利。

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1123号。产品专利系列包括在美国(10,426,789美元)获得授权的专利，以及在美国(续展申请)、欧洲、巴西、加拿大、以色列、印度、墨西哥和新西兰正在申请的专利。

商业秘密

除了专利保护，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。然而，我们试图通过与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议等方式来保护我们的商业秘密和专有技术。我们还努力保护我们的商业秘密和专有技术的机密性，实施和维护我们的办公场所和信息的安全，并限制对我们的商业秘密和专有技术的访问。

与Radboud签订LCA许可协议

2014年4月，我们与Radboud大学医学中心(Radboud University Medical Center，简称Radboud)签订了基于反义寡核苷酸治疗Leber先天性黑色素(LCA)领域的专利许可协议。根据本许可协议的条款，根据某些Radboud专利权，我们拥有独家的、全球范围的版税许可，可以开发、制造、制造、使用、销售、销售和进口Radboud的某些许可产品，用于LCA领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款，我们有义务支付与Radboud净销售额相关的较低个位数的版税，这将根据产品和国家/地区的不同而确定。如果我们被要求支付任何第三方版税，我们可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud将提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备，如果我们不从Radboud购买此类试验设施，我们将被要求支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。我们可以自行决定是否将支付与净销售额相关的版税的义务转换为许可协议中包含的两个一次性版税选项之一，具体金额取决于我们选择在提交监管部门批准之前还是之后进行转换。

我们可以将我们的权利转授给任何第三方，只要此类转授许可包括对转授被许可人的与我们相同的义务，并且我们及时向Radboud提供已签署的转授许可协议的副本。

该许可协议将一直有效，直至所有相关专利申请和该等申请所授予的所有专利均已到期或根据该协议提前终止之日为止。如果另一方不履行本协议规定的实质性义务，而该义务在收到违约通知后30天内仍未得到纠正，则任何一方均可终止本协议。如果另一方宣布破产、解散、清算或受到其他类似程序的影响，任何一方也可以终止协议。如果我们未支付协议项下的任何欠款，并且在收到Radboud的到期金额通知后至少30天内仍未支付此类款项，Radboud也可以终止许可协议。

与Radboud签署了治疗亚瑟综合征的许可协议

2015年6月，我们与Radboud大学医学中心(Radboud University Medical Center，简称Radboud)签订了另一份许可协议。根据本许可协议的条款，根据某些Radboud专利权，我们拥有独家的、全球范围的版税许可，可以开发、制造、制造、使用、销售、销售和进口Radboud的某些许可产品，用于亚瑟综合征领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款，我们有义务支付与Radboud净销售额相关的较低个位数的版税，这将根据产品和国家/地区的不同而确定。如果我们被要求支付任何第三方版税，我们可以从欠Radboud的金额中扣除该金额。Radboud将提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备，如果我们不从Radboud购买此类试验设施，我们将被要求支付与净销售额相关的增加的特许权使用费。我们可以自行决定是否将支付与净销售额相关的版税的义务转换为许可协议中包含的两个一次性版税选项之一，具体金额取决于我们选择在提交监管部门批准之前还是之后进行转换。

我们可以将我们的权利转授给任何第三方，只要此类转授许可包括对转授被许可人的与我们相同的义务，并且我们及时向Radboud提供已签署的转授许可协议的副本。

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该许可协议将一直有效，直至所有相关专利申请和该等申请所授予的所有专利均已到期或根据该协议提前终止之日为止。如果另一方不履行本协议规定的实质性义务，而该义务在收到违约通知后30天内仍未得到纠正，则任何一方均可终止本协议。如果另一方宣布破产、解散、清算或受到其他类似程序的影响，任何一方也可以终止协议。如果我们未支付协议项下的任何欠款，并且在收到Radboud的到期金额通知后至少30天内仍未支付此类款项，Radboud也可以终止许可协议。

与Inserm Transfer SA签订LCA许可协议

2018年1月，我们与Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司签订了许可协议。根据协议条款，根据Inserm Transfer SA和其他共同所有人的专利权，我们拥有全球独家的、有版税负担的许可，可以开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分销某些与反义寡核苷酸相关的许可产品，用于治疗LCA，以及与调节LCA剪接有关的治疗方法主张。CEP290基因产物。

我们有权在一定的限制条件下向第三方授予再许可，例如，再被许可人的活动不与Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德义务相冲突，并且不损害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。

2020年1月，对与Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司签订的许可协议进行了修订，以便在Inserm Transfer SA和其他共同所有人的专利权下包括一个全球范围的、非排他性的、有版税负担的许可，以开发、开发、制造、制造、使用、使用和销售、销售或以其他方式分销某些许可产品，用于在感光细胞中进行反义寡核苷酸介导的外显子跳过的方法。

部分考虑到许可协议授予的权利和许可，我们被要求支付一次性付款和年度许可维护费，并在完成某些里程碑时付款：完成比First in in Man更先进的临床试验，如2b期；以及第一个产品的首次营销授权或任何外国等价物。进一步考虑到根据协议授予的权利和许可，我们将向Inserm Transfer SA支付由我们或我们的分被许可方销售的产品净销售额的较低个位数的运行特许权使用费。

除非根据协议的终止条款提前终止，否则许可协议将在各个国家的基础上保持有效，直至下列事件中较晚发生的情况发生为止：(I)涵盖产品在相关国家的制造、使用或销售的最后一个专利权失效或失效，或(Ii)监管机构授予作为孤儿药物的产品的独家商业化权利到期为止，或(Ii)产品在销售国家首次商业销售后五年。如果另一方违约未得到纠正，任何一方都可以终止协议。如果我们成为自愿或非自愿清盘程序或司法恢复的对象，如果我们或我们的分许可人中断开发活动至少一年，如果我们或我们的分许可人在一个国家首次商业化后中断商业化超过12个月，如果我们在获得一个国家的市场批准后两年内没有将产品商业化，或者如果我们或我们的分许可人没有将产品投入商业使用，并且没有在12个月内合理地向公众提供产品，则Inserm Transfer SA可能会终止本协议，如果我们或我们的分许可人看到中断开发活动至少一年，如果我们或我们的分许可人在一个国家首次商业化后中断商业化超过12个月，如果我们或我们的分许可人没有在12个月内将产品商业化，并且没有将产品合理地提供给公众

与Ionis PharmPharmticals，Inc.签订ADRP许可协议

2018年10月，我们与Ionis PharmPharmticals，Inc.签订了一项许可协议。根据许可协议，我们需要预付总计600万美元的分期付款，并在满足某些开发和销售里程碑后预付总额高达2000万美元的某些款项。此外，IONIS有权获得年总净销售额两位数的较低特许权使用费，在某些情况下受最低销售额限制，在某些情况下可降低费率。专利费期限以产品和国家/地区为基础，直至授权给我们的专利权到期和此类产品在该国家/地区的基于监管的独家经营权到期。许可协议也可以由以下任一方终止

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一方基于另一方未治愈的材料违约或资不抵债，或我方在任何时候提前通知。

就预付款及发展里程碑付款而言，吾等亦同时与IONIS订立购股协议，据此吾等同意发行合共250万美元普通股，以支付首期预付款及于该等分期到期日厘定的普通股预付款的剩余分期。此外，购股协议规定吾等可酌情于发展里程碑付款到期时以普通股支付发展里程碑付款。吾等不得向IONIS发行普通股，只要该等发行会导致IONIS拥有超过18.5%的已发行及已发行股份，而倘该等发行连同先前根据购股协议作出的发行，于购股协议签署之日将超过吾等已发行普通股的19.9%，则吾等亦不得发行普通股。在这种情况下，我们需要以现金支付预付款和/或发展里程碑付款的剩余部分。

此外，于购股协议方面，吾等亦与永利订立投资者协议，据此吾等同意在投资者协议所述的情况下，登记转售吾等根据购股协议发行的普通股。投资者协议还包含与我们注册此类股票、准备相关文件以及赔偿IONI相关的惯例契约。投资者协议还包含锁定条款，禁止在适用的发行日期起12个月内出售根据股票购买协议发行的普通股，以及投票条款，要求IONIS根据我们董事会的建议对其普通股进行投票，每种情况下均受某些例外情况的限制。

其他许可协议

2016年1月，我们与莱顿大学医学中心(LUMC)达成了一项协议，根据LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权，我们获得了淀粉样β蛋白相关疾病(特别是阿尔茨海默病和HCHWA-D)领域的全球独家许可。本许可协议包含公司的某些尽职义务以及里程碑付款，并补充了公司与其CNS计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。2017年9月12日，我们将这一计划剥离为Amron Treeutics B.V.，我们仍持有该公司的多数股权。

2017年1月，我们与LUMC达成了一项协议，根据LUMC关于反义寡核苷酸治疗的某些专利权，我们在亨廷顿病领域获得了全球独家的、有版税负担的许可。本许可协议包含公司的某些尽职义务以及里程碑付款，并补充了公司与高清计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。

2019年2月，我们与纽约罗切斯特大学达成了一项协议，根据罗切斯特大学的某些专利权，我们在反义寡核苷酸领域获得了全球范围的、独家的、版税负担的、可再许可的许可，用于通过伪尿嘧啶进行核苷酸特异性RNA编辑。本许可协议包含公司的某些尽职义务，加上里程碑式的付款，并补充了公司与Aximer/伪尿嘧啶计划相关的知识产权。根据本许可协议应支付的版税为较低的个位数。

2020年9月，该公司与维科治疗公司签订了一项协议，根据维科治疗公司的某些专利权，我们在预防和治疗反义寡核苷酸用于治疗由三核苷酸重复引起的Fuch‘s内皮角膜营养不良(FECD)领域获得了全球范围的独家、特许权使用费和可再许可的许可。根据本许可协议，应支付的特许权使用费为较低的个位数。作为对许可协议授予的权利和许可的部分对价，公司需要每年支付维护费。除非根据许可协议提前终止，否则该协议将一直有效，直到所有许可专利权到期。如果违约方有未治愈的违约行为，任何一方都可以终止许可协议。如果公司申请命令或作出命令宣布公司破产或暂停付款，或为公司指定清算人，则维科治疗公司可以终止许可协议，或者，如果公司申请或作出命令宣布公司破产或暂停付款，或为公司指定清算人，则维科治疗公司可以终止许可协议，或者，如果公司申请命令或命令宣布公司破产或暂停付款，或

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公司解散，清算，或停止经营其全部或大部分业务，或作出有关决定，或在未治愈付款违约的情况下。

监管事项

政府管制与产品审批

美国的联邦、州和地方政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录、促销、广告、分销、营销、进出口等方面进行广泛的监管。

美国药物开发进程

获得监管批准并遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候不遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、无标题或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还或民事或刑事处罚。FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品(如果有的话)。

一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性、配方和稳定性的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须向FDA提交临床前试验结果，以及生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献，作为IND的一部分。赞助商还必须包括一份协议，其中包括详细说明初始临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及如果初始临床试验适合进行疗效评估时要评估的有效性标准。即使在IND提交之后，一些临床前试验仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内暂停临床试验。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何

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在临床试验可以开始之前，有一些突出的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，实施临床暂停，并可能对某一类药物内的所有药品实施临床暂停。FDA还可以实施部分临床搁置，例如，禁止启动特定持续时间或特定剂量的临床试验。

根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前提供书面知情同意。再者，内部评审委员会在任何机构进行临床试验前，必须先检讨和批准其计划，而内部评审委员会必须最少每年进行持续的覆核和重新授权进行试验。内部评审委员会会考虑多项因素，包括参与临床试验的个人所面对的风险是否减至最低，以及与预期利益相比是否合理。IRB还批准有关临床试验的信息和同意书，这些信息和同意书必须提供给每个临床试验受试者或他或她的法律代表，并必须监督临床试验，直到完成为止。

每个新的临床方案和对方案的任何修改都必须提交FDA审查，并提交IRBs批准。协议详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准、评估疗效的参数以及用于监测受试者安全性的参数。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

第一阶段。该产品最初被引入少量健康的人体受试者或患者，并进行测试。 用于安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，并在可能的情况下早期获得有效性证据。对于一些严重或危及生命的疾病的产品，特别是当产品被怀疑或已知不可避免地有毒时，最初的人体测试可能会在患者身上进行。

第二阶段。在有限的患者群体中进行临床试验，以确定可能的不良反应和安全风险， 初步评价该产品对特定靶向疾病的疗效，确定剂量耐受性及最佳剂量和方案。

第三阶段。进行临床试验，以进一步评估剂量、临床疗效和安全性。 病人群体。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/益处关系，并为产品标签提供充分的基础。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。在赞助商确定信息符合书写条件后的15个历日内，必须向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，以确定是否存在严重和意外的可疑不良事件、严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的发生率有任何临床上重要的增加，或来自其他研究或动物或药物的任何发现。体外培养测试表明，接触该产品药物的人有很大的风险。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能无法在任何指定时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止批准其所在机构进行的临床试验。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

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临床试验中正在研究的药物在临床试验之外的特定情况下可能会提供给个别患者，这被称为扩大使用范围或“同情使用”。没有要求一家公司提供更多获取其研究产品的机会。然而，如果一家公司决定将其研究产品提供给扩大准入，FDA将审查每一项扩大准入的请求，并确定是否可以继续治疗。根据FDCA，一种或多种用于治疗严重疾病或状况的研究产品的赞助商必须公开提供，例如通过在其网站上张贴其关于评估和回应个别患者获得此类研究药物的请求的政策。这一要求适用于研究药物的2期或3期试验首次启动时，或(如果适用)该药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生性高级疗法后15天。

美国审查和审批流程

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺的描述、对药物进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息，将作为新药NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议需要支付一笔可观的使用费；在某些有限的情况下，可以获得豁免。例如，该机构将免除小企业或其附属机构提交审查的第一个人类药物申请的申请费。获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳处方药产品计划的年度费用。

FDA审查所有提交的NDA，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA的申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保产品的身份、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。FDA可能会将NDA提交给一个咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准该申请，以及在什么条件下批准。咨询委员会是一个专家小组，包括临床医生和其他科学专家，他们在FDA要求时提供建议和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会考虑这些建议。

审批过程漫长而困难，如果适用的监管标准未得到满足，或者可能需要额外的临床数据或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。如果FDA决定不批准目前形式的NDA，FDA将发出一封完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA在NDA中发现的所有具体缺陷，这些缺陷必须在NDA获得批准之前得到令人满意的解决。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可能包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请或请求听证机会。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显局限于特定的患者，剂量或使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估药物在NDA批准后的安全性和有效性，并可能要求测试和监测计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。FDA可能要求风险评估和缓解策略(REMS)计划作为批准的条件，这可能需要长期患者随访的要求，药物指南，

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医生沟通计划或其他要素，以确保安全使用，例如受限的分发方法、患者登记表和其他风险最小化工具。

快速审批指定和加速审批

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或病情，而这些疾病或病情的医疗需求没有得到满足，并显示出解决这种疾病的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药的赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求FDA将该药物指定为快速通道产品，FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定候选药物是否有资格获得快车道指定。除了其他好处，如能够与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track药物的NDA部分的审查。如果申请人提供了提交保密协议每一部分的时间表，并且申请人支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查，并且FDA批准了这一时间表。然而，FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种治疗严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在临床试验中，替代终点是一种标记物，例如被认为可以预测临床益处的疾病或状况的实验室或临床症状的测量，但本身并不是临床益处的测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成批准后临床试验(有时称为4期试验)，以确认对临床终点的影响。没有进行必要的批准后研究，或者在上市后研究期间没有确认临床益处，将允许FDA加速将该药物撤出市场。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都要经过FDA的事先审查。

突破性指定

如果一种药物产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，它可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则该药物产品可被指定为突破性疗法。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间要求将药物产品指定为突破性疗法，FDA必须在收到赞助商的请求后60天内确定候选药物是否有资格获得突破性疗法指定。如果被指定，FDA应采取行动加快产品营销申请的开发和审查，包括在产品开发过程中与赞助商会面，及时向赞助商提供建议，以确保开发计划收集临床前和临床数据的效率尽可能高，让高级经理和经验丰富的审查人员参与跨学科审查，为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进开发计划的有效审查，并作为审查小组和赞助商之间的科学联络人，并采取措施确保临床设计

优先审查

FDA可以授予NDA优先审查指定，这将FDA对新分子实体申请采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请将在FDA接受申请后10个月内接受FDA的标准审查期。优先审查

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指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

儿科罕见病优先审查券

FDA可能会授予罕见的儿科疾病称号，用于治疗或预防一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，这种疾病是一种严重或危及生命的疾病，主要影响从出生到18岁的个人，包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段。根据FDCA，赞助商如果获得了用于预防或治疗罕见儿科疾病的产品的NDA批准，并满足某些额外标准，就有资格获得罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。PRV可以在加快的时间范围内获得优先审查，以便后续针对不同产品的营销申请。PRV也可以从最初的赞助商出售或转让给另一赞助商，在使用之前还可以进一步转让任何次数。2020年12月27日，儿科罕见病优先审查券计划延期。根据目前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只有在赞助商具有药物或生物的罕见儿科疾病指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才可以为批准的儿科罕见疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会颁发任何罕见儿科疾病优先审查券。国会有可能进一步延长FDA授予罕见儿科疾病优先审查券的权力。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品都将受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良体验报告、向FDA提供最新的安全和功效信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。此外，组合产品的每个成分都保持其监管状态(例如，作为药物或设备)，并受FDA对该类型成分建立的要求的约束。FDA对投放市场的产品的标签、广告、促销和其他类型的信息进行了严格的监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。此外，制造商必须继续遵守cGMP要求，这些要求是广泛的，需要大量的时间、资源和持续的投资来确保遵守。此外，对制造工艺的更改通常需要FDA事先批准才能实施，对已批准产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要FDA的进一步审查和批准。

参与生产和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP和其他法律。CGMP要求适用于生产过程的所有阶段，包括产品的生产、加工、灭菌、包装、贴标签、储存和运输。制造商必须建立经过验证的体系，以确保产品符合规格和法规标准，并在发布之前对每个产品批次或批次进行测试。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品的临床批量。未来的FDA和州检查可能会发现我们合同制造商工厂的合规性问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者可能需要大量资源才能纠正。

如果没有遵守监管要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。后来发现一种产品存在以前未知的问题，可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。此外，不遵守监管要求可能导致行政或司法行动，例如罚款、无标题或警告函、暂停临床试验、产品扣押、产品扣留或拒绝允许进出口产品、拒绝批准待决的申请或补充剂、限制营销或制造、禁令或民事或刑事处罚。

国会不时会起草、提交和通过立法，这些立法可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。除了新的

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法规、FDA条例、指导方针和政策经常被该机构以可能对我们的业务和我们的候选产品产生重大影响的方式进行修订或重新解释。无法预测是否会颁布或实施进一步的立法或FDA法规或政策变化，以及这些变化可能产生的影响(如果有的话)。

专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准使用我们候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期限将被缩短。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和提交相关NDA所涉及的其他因素；但是，我们不能保证会批准任何此类延期。

FDCA中的市场排他性条款也可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他期。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在专营期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA进行审查，但申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

在美国，儿科专营权是另一种类型的专营权。如果授予儿科专有权，将为现有的专有权或因专利认证而导致的法定批准延迟提供额外的6个月。这项为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利延迟结束时开始，可根据FDA发布的此类临床试验的“书面请求”，在自愿完成儿科临床试验的基础上授予。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药物称号。这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。“孤儿药物法案”(Orphan Drug Act)规定，用于治疗罕见疾病或疾病的药物在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，因此无法合理预期在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗特定疾病或状况的特定活性成分的NDA申请者

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孤儿药物指定有权在美国为该产品的该适应症提供七年的独家营销期。在七年的专营期内，FDA可能不会批准任何其他针对相同疾病或情况销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如，如果第二个申请者通过证明其产品具有卓越的安全性、卓越的疗效或对患者护理的重大贡献，证明其产品相对于具有孤儿药物排他性的产品具有临床优越性。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

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儿科信息

根据修订后的2003年“儿科研究公平法”，新药或新药补充剂必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDCA要求，计划为包含新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药路线的药物产品提交营销申请的赞助商，必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间达成的协议，提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括发起人计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交数据或给予全部或部分豁免。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

临床试验信息的披露

FDA监管产品(包括药物)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成临床试验后披露结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

药品承保范围、定价和报销

对于我们可能获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供保险和报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与设置付款人将为药品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗需求和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准销售的产品的保险和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明任何产品的医疗需求和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会承保

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在他们的计划下被批准为福利的产品，或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以让公司销售其产品赚取利润，或者，如果他们这样做了，那么支付水平可能不足以让公司销售其产品赚取利润。

美国政府和州立法机构对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。例如，经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》(统称为《平价医疗法案》(ACA))包含的条款可能会降低药品的盈利能力，例如，增加医疗补助计划报销药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人提供强制性折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费。采取政府控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性都可能受到影响。此外，美国越来越强调成本控制措施，我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

其他医疗法律和合规性要求

如果我们的产品获得监管部门的批准，我们将受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。可能影响我们运作能力的法律包括：

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医疗保健立法改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了经2010年“保健和教育和解法案”(或统称为“ACA”)修订的“患者保护和平价医疗法案”，其中除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的退税；提高了大多数制造商在医疗补助药品退税项下欠下的最低医疗补助退税。要求制造商对某些品牌处方药支付新的年度费用和税收；创建了新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保空白期内向符合条件的受益人提供50%(根据2018年两党预算法提高到70%，自2019年1月1日起生效)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

ACA的一些条款还没有完全实施，而某些条款受到了司法和国会的挑战。国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案(Tax Act)包括一项条款，从2019年1月1日起，ACA对某些未能在一年或一年的部分时间内维持合格医疗保险的个人征收的基于税收的分担责任付款(通常称为“个人强制医保”)降至0美元。2018年12月14日，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，因为它作为ACA的一部分被废除

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根据“税法”，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人授权违宪，并将此案发回下级法院重新考虑其早些时候宣布全面ACA无效的问题。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求对此案进行审查的移审令的请愿书，并于2020年11月10日进行了口头辩论。在做出决定之前，ACA仍然有效，但目前还不清楚这些事态发展将对ACA的地位产生什么影响。

此外，2017年1月20日，特朗普总统签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给各州带来财政负担或给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担的条款。2017年10月13日，前总统特朗普签署了一项行政命令，终止了根据ACA向保险公司报销的费用分担补贴。特朗普政府的结论是，ACA要求向保险公司支付的成本分担削减(CSR)没有收到国会的必要拨款，并宣布将立即停止这些支付，直到这些拨款到位。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官拒绝。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)的未支付CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院(U.S.Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定，联邦政府无需向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款，这些付款人辩称这些付款是欠他们的。2020年4月27日，美国最高法院推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院, 得出的结论是，根据相关公式，政府有义务支付这些风险走廊付款。目前还不清楚这些裁决将对我们的业务产生什么影响。

其他废除和替代措施如果成为法律，可能最终会导致拥有医疗保险的个人减少，和/或拥有保险的个人提供的福利不那么慷慨。因此，ACA的全部影响，任何取代它的内容的法律，或者围绕它的废除或取代对我们业务的政治不确定性仍不清楚。采取政府控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制药品支付。

欧盟药品审查批准

在欧洲经济区(EEA)(截至2020年1月31日，由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权：共同体MA，由欧盟委员会根据人用药品委员会(CHMP)的意见通过集中程序颁发，CHMP是EMA的一个机构，在EEA的整个领土上有效；国家MA，由EEA成员国的主管当局发布，仅授权在该成员国的国家领土内销售，而不是整个EEA。

对于某些类型的产品，如生物技术药品、孤儿药品、基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物等高级治疗药物，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的医药产品，必须实行集中程序。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对于符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。国家MA是针对不在集中程序强制范围内的产品。一般来说，在欧盟有三种可供选择的途径在国家层面授权医药产品：

分散的程序。利用分散的程序，申请人可以同时申请 在多个欧盟国家授权尚未在任何欧盟国家获得授权且不属于集中管理的强制性范围的医药产品

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程序。参考成员国的主管当局将牵头对申请进行评估。

互认程序。在互认程序中，一种药物首先在一种情况下被授权 根据欧洲联盟成员国的国家程序。在此之后，可以在有关国家同意承认原始的国家营销授权的程序中，向其他欧盟国家寻求进一步的营销授权。

国家程序。遵循国家程序的申请者将被授予营销授权，即 仅在单个成员国有效。此程序不适用于在多个成员国寻求批准的申请者。

欧盟的监管

欧盟对医药产品及其制造商的产品开发、监管审批过程和安全监测的方式与美国大致相同。因此，上述讨论的许多问题也同样适用于欧洲联盟。此外，药品受到欧盟各成员国广泛的价格和报销规定的约束。

临床试验

与美国的情况一样，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。修订后的《临床试验指令2001/20/EC》(将被(欧盟)第536/2014号条例取代)提供了一个系统，用于通过成员国的国家立法实施来批准欧盟的临床试验。根据这一制度，临床试验申请必须获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。此外，只有在有资格的伦理委员会发表了赞成的意见后，才能开始临床试验。临床试验申请必须由临床试验指令和成员国相应国家法律规定的支持信息的研究药品档案支持，并在适用的指导文件中进一步详细说明。临床试验的发起人或其法定代表人必须位于欧洲经济区。欧洲监管机构和伦理委员会还要求在试验期间提交不良事件报告和最终研究报告的副本。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。预计新的临床试验条例将于2021年12月生效。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，这项新规定将直接适用于所有成员国(这意味着不需要每个成员国都有国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，新的临床试验规例规定简化申请程序，使用单一切入点和严格界定的截止日期来评估临床试验申请。

过渡期结束后，MHRA继续授权在英国进行临床试验。尽管英国和欧盟的制度目前没有明显的分歧，但尚不清楚英国是否会在新的临床试验法规适用后，将其规则与其条款保持一致。

素数名称

PRIME是EMA发起的一项自愿计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。该计划的重点是那些可能提供比现有治疗方法更大的治疗优势，或者使没有治疗选择的患者受益的药物。这些药物被EMA视为优先药物。该计划对正在开发中的药品开放，申请人打算通过集中程序申请初步上市授权申请。该计划的基础是加强与有前途的药物开发商的互动和早期对话，以优化开发计划并加快评估，以加快对药物应用的评估。优质计划下的药品预计将有资格

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在申请上市授权时加速评估。如果一种药物在研发过程中不再符合资格标准，优质计划下的资助可能会被撤回。

对Prime计划的接受是基于该药物基于早期临床数据证明了使有未得到满足的医疗需求的患者受益的潜力。来自学术界和微型、中小型企业(SME)的申请者可以根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据更早地提出申请。

一旦为Prime选择了候选药物，EMA将：

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上市审批

欧盟监管体系下的上市审批可以通过集中或分散的程序获得。集中化程序的结果是授予对所有--目前是27个--欧盟成员国有效的单一营销授权。集中程序将在英国退欧后的一段过渡期内继续适用于英国，这一过渡期原计划持续到2020年12月31日。然而，目前尚不清楚集中程序是否将继续适用于联合王国(尽管根据集中程序已经批准的营销批准将继续适用于联合王国)。

根据修订后的(EC)第726/2004号条例，对某些药物，包括根据(EC)第141/2000号条例被指定为孤儿药物的药物，集中程序是强制性的。如果中国食品药品监督管理局认为其他产品具有足够的创新性，或者它们含有新的活性物质，它也有权允许其他产品使用集中程序。鉴于Sepofarsen和QR-421a已经在欧盟被授予孤儿称号，目前他们有资格进行集中程序。

在上市授权申请(MAA)中，申请人必须适当和充分地证明药物的质量、安全性和有效性。在中央审批程序下，卫生与公众服务部(CHMP)可能会与其他委员会一起，负责就按照中央程序提交的文件的可采性问题起草环境管理专员的意见，例如关于批准、更改、暂停或撤销上市许可的意见，以及药物警戒。

CHMP和其他委员会也负责提供指导，并发布了许多可能适用于我们的候选产品的指导方针。这些指南就EMA将考虑的与药品开发和评估有关的因素提供了额外的指导，其中可能包括特定病例所需的临床前研究，以及应在MAA中提交的制造和控制信息，以及监测患者和评估长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南没有法律约束力，但我们相信，为了获得我们的任何候选产品的批准，我们很可能有必要遵守这些指南。

在中央程序下，卫生与公众服务部对重大影响评估的最长期限为收到有效申请后210天，但不包括申请人在回答卫生与公众服务部提出的问题时提供补充信息或书面或口头解释的时间。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过201天。从公共卫生的角度，特别是从公众健康的角度来看，当就某一药品提交上市授权申请时，该药品是非常有意义的。

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对于治疗创新，申请人可以要求加速评估程序。如果该中心接纳这项要求，则210日的评估时限将减至150天(不包括计时器)，但如果该中心认为有关申请不再适宜进行加速评估，则可回复至中央程序的标准时限。

如果中国食品药品监督管理局认为产品的质量、安全性和有效性得到了充分的证明，它就会采取积极的意见。这将被送往欧盟委员会，由其起草一项决定。在与成员国协商后，欧盟委员会通过了一项决定，并授予营销授权，这一授权对整个欧盟都有效。营销授权可能受到某些条件的约束，这些条件可能包括但不限于，执行授权后的安全性和/或有效性研究。

欧盟立法还规定了一套监管数据和市场排他性制度。根据经修订的(EC)第726/2004号条例第14(11)条和经修订的2001/83/EC指令第10(1)条，在获得上市授权后，根据完全独立的数据包批准的新化学实体将受益于八年的数据独占和额外两年的市场独占。数据排他性使欧盟的监管当局无法参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的前八年中，营销授权持有者(MAH)获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，创新者能够获得数据排他期，但如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有完整的独立数据包，包括药物测试、临床前试验和临床试验，那么该公司也可以销售该药物的另一个版本。然而，被指定为孤儿药品的产品在获得上市许可后，享有十年的孤儿市场专营权--另见“-孤儿药品条例”。取决于欧盟营销授权流程的时间和持续时间, 根据(EC)第469/2009号法规，产品可能有资格获得最长五年的补充保护认证(SPC)。这样的SPC延长了该药物的基本专利下的权利。

根据(EC)第1901/2006号条例，附加规则适用于儿科用药品。潜在的奖励措施包括将根据(EC)第469/2009号条例颁发的任何补充保护证书延长6个月，但如果相关产品根据修订后的(EC)第141/2000号条例被指定为孤儿药品，则不包括在内。相反，根据(EC)第1901/2006号条例有资格获得额外保护的被指定为孤儿药品的药品，可根据适用于孤儿药物的条件，将根据(EC)第141/2000号条例授予的10年市场专营期延长至12年。

营销审批-英国退欧后的制度

过渡期结束后，MHRA是英国独立的药品和医疗器械监管机构，负责做出任何决定，并执行以前由EMA在欧盟层面执行的任何职能(除了关于通过欧盟程序提出的营销授权申请在北爱尔兰销售产品的决定)。

所有通过集中程序颁发的现有营销授权都自动转换为“UK MA”，从2021年1月1日起在英国生效。MHA可以选择(在2021年1月21日之前)退出根据中央程序批准的所有或部分产品的转换过程。为支持对这些改装的MA进行持续监管，MHRA要求MAH在过渡期结束后一年内提交某些基准数据(根据适用的监管规定和指南)。对于集中程序下的申请，以及根据分散和相互承认程序获得批准或等待批准的产品，在2021年1月1日待决的申请还有额外的流程和程序。根据北爱尔兰议定书，现有的中央授权产品将继续有效，可在北爱尔兰销售产品。

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展望未来，MHRA有几条途径可供申请者申请新的营销授权(具体途径取决于预期的市场和申请类型)。除了纯粹的国家程序外，从2021年1月1日起的两年内，MHRA可能会依赖欧盟委员会通过集中程序批准新MA的决定。MHRA还可以考虑欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)通过分散或相互承认程序批准的MA，以期在英国或大不列颠授予MA。

“孤儿药品管理条例”

在欧洲联盟，经修订的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种药物的赞助商能够确定以下情况，则该药物将被指定为孤儿药物：

(EC)第847/2000号条例就实施指定药物为孤儿药物的标准作出进一步规定。在提交上市许可申请之前，必须在药物开发的任何阶段提交将药物指定为孤儿药物的申请。欧盟委员会已将孤儿药物名称授予Sepofarsen(EU/3/16/1641)、QR-421a(EU/3/18/1973)和QR-411(EU/3/17/1853)。

如果根据(EC)第726/2004号条例就一种孤儿药物授予了欧盟范围内的社区营销授权，或如果所有欧盟成员国都已按照相互承认的程序授予了营销授权，则在十年内，欧盟和成员国将不再接受另一项营销授权申请，或就同一治疗适应症批准营销授权，或接受延长现有营销授权的申请，就同一治疗适应症而言，欧洲联盟和成员国将不会接受另一项申请，或接受延长同一治疗适应症的现有营销授权的申请。“类似医药产品”的定义是含有与授权孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。但是，如果在第五年结束时确定有关药物不再符合指定孤儿药物的标准，例如，根据现有证据证明该产品利润足够，不足以证明维持市场排他性是合理的，则这十年可缩短为六年。尽管有上述规定，但在下列情况下，可对同一治疗适应症的类似药物授予上市授权：

(EC)第847/2000号条例规定了“临床优势”概念的定义。欧盟为孤儿药物提供的其他激励措施包括财政激励措施，如降低费用或免除费用以及方案援助。孤儿药物指定不会缩短监管审查和审批过程的持续时间。

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MHRA已经承担了在英国指定孤儿的责任。目前，英国指定孤儿的要求在很大程度上重复了欧盟的要求(这仍将适用于来自北爱尔兰的申请)，尽管随着时间的推移可能会有所不同。

制造和制造商执照

根据已被纳入成员国国家法律的第2003/94/EC号指令，研究用药品和已批准药品的生产必须获得单独的制造商许可证，并且必须严格遵守cGMP要求，该要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。制造商在欧盟必须至少有一名合格的人员永久和持续地供他们使用。合格人员最终负责证明发布到市场上的每一批成品都是按照cGMP和上市授权或研究药品档案中规定的规格生产的。CGMP要求通过对设施的强制登记和对这些设施的检查来执行。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和收入损失，并使申请人面临潜在的法律或监管行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

在过渡期结束后，指令2003/94/EC的规定在英国总体上得到了保留(须作出适用的修订，以确保其在英国退欧后的情况下有效运作)。英国-欧盟贸易与合作协定还包含关于相互承认cGMP检查和文件的条款。

广告

在欧盟和英国，处方药的推广受到严格的监管和控制，包括欧盟和国家立法以及自律法规(行业法规)。广告法除其他外包括禁止直接面向消费者的广告。所有处方药广告必须与产品批准的产品特性摘要一致，必须真实、准确、平衡，不得误导。处方药审批前或标签外不得做广告。一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料必须事先接受内部或外部监管审查和批准。

其他监管要求

医药产品的上市授权持有者由于其MAH的身份，在法律上有义务履行一些义务。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方，例如分销商或营销合作伙伴，只要这种授权有适当的文件记录，并且MAH保持法律责任和责任。

MAH的义务包括：

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同样，在英国，营销授权的持有者也受到一些持续义务的约束。

我们可能会以自己的名义持有未来为我们的候选产品授予的任何营销授权，或者指定附属公司或合作伙伴代表我们持有营销授权。任何MAH未能履行这些义务都可能导致针对MAH的监管行动，并最终威胁到我们将产品商业化的能力。

偿还

在欧盟，私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异，甚至在国家内部也是如此。公共系统对标准药品的报销由立法者或国家主管部门制定的指导方针确定。各成员国采取的做法各不相同。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。其他成员国允许公司确定自己的药品价格，但监测和控制公司利润，并可能限制或限制报销。总体上，医疗成本特别是处方药的下行压力非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒，一些欧盟国家要求完成将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较的研究，以获得报销或定价批准。特殊定价和报销规则可能适用于孤儿药品。与任何药物一样，将孤儿药物纳入报销制度往往侧重于患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济效益。接受任何医药产品的报销可能会伴随着成本、使用以及通常的数量限制，这些限制也可能因国家而异。此外，可能适用基于结果的报销规则。

英国也有自己的定价和报销规则。

C.组织结构

截至2020年12月31日，ProQR治疗公司是以下实体的最终母公司：

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ProQR治疗公司也是Stichting Bewaarneming Aandelen ProQR(“员工持股计划基金会”)的法定董事，并对该实体拥有完全控制权。截至2020年12月31日，ProQR治疗控股公司持有Wings治疗公司20%的少数股权。

D.财产、厂房和设备

该公司在荷兰莱顿的Zernikedreef租用了4795平方米的办公和实验室设施，我们的总部和实验室都设在那里。这些设施的当前租赁协议将于2031年6月30日终止，并可能续签后续5年的租约。该公司还在美国中投剑桥租赁办公场所。办公空间目前占地13平方米，位于马萨诸塞州坎布里奇市主街245号，邮编02142。我们相信我们现有的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条件，提供合适的其他用地。

项目T4A：未解决的工作人员意见

不适用。

项目5：经营和财务回顾及展望

您应阅读以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析，以及本年度报告中其他部分包括的项目33.A：“财务数据精选”和经审计的财务报表(包括附注)下的信息。以下讨论基于我们根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的财务报表，该准则在重大方面可能与美国公认的会计准则不同。以下讨论包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括但不限于项目33.D：“风险因素”中描述的那些因素。

A.经营业绩

概述

到目前为止，我们的运营资金主要来自首次公开募股和后续发行、我们的自动取款机设施以及股权证券的私募、可转换贷款，其次是政府机构和患者组织、抗盲基金会(FFB)和荷兰企业局(RVO)的资金。

2020年7月，本公司与Pontifax Medison债务融资订立可转换债务融资协议。根据协议，该公司将获得高达30,000,000美元的可转换债务融资，分三批，每批10,000,000美元，在54个月内到期，只有24个月的利息期限。截至2020年12月31日，已提取一批1000万美元。可转换债务融资协议的第二次完成于2020年8月与Kreos Capital完成。根据第二项协议，该公司将获得高达1500万欧元的可转换债务融资，分三批，每批500万欧元，在54个月内到期，只有24个月的利息期限。截至2020年12月31日，已提取一批500万欧元。

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2019年12月，该公司向Ionis制药公司发行了371,306股股票，总金额为3,501,000美元，每股9.43美元(8.51欧元)。根据协议条款，在1/2期Aurora临床试验中的第一名患者服用QR-1123后，向Ionis支付了公司普通股的第二期预付款。第一笔普通股预付款是在2018年11月签署全球许可协议时支付给IONIS的。该公司获得了QR-1123及相关专利的全球独家许可。该公司还将支付未来的里程碑付款，其中一些将以股权支付，其他一些将由公司自行决定以现金或股权支付，以及通过特许权使用费条款按净销售额20%支付的特许权使用费。

2019年10月，本公司完成了10,454,545股普通股的包销公开发行，发行价为每股5.50美元。此次发行的总收益为51,597,000欧元，交易成本为3,047,000欧元，净收益为48,550,000欧元。

截至2020年12月31日，我们拥有75,838,000欧元的现金和现金等价物。到目前为止，我们还没有从版税或产品销售中获得任何收入。根据我们目前的计划，在可预见的未来，我们预计不会产生特许权使用费或产品收入。

自2012年2月成立以来，我们已经产生了亏损。截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们分别净亏损46,614,000欧元，56,746,000欧元和37,086,000欧元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为257,747,000欧元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续对我们的候选产品进行临床前研究，继续对我们的候选产品Sepofarsen、QR-421a和QR-1123进行临床开发，推动QR-504a进入临床开发，增加对我们其他研究项目的投资，申请我们候选产品的上市批准，如果获得批准，将为我们候选产品的商业化建立销售和营销基础设施。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是我们根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内已报告的收入和费用。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。本年度报告所列任何期间的上期估计数均未作重大调整。

我们的重要会计政策已在本年度报告其他部分的财务报表附注中详细说明。

近期会计公告

没有国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则或国际财务报告准则解释委员会发布的解释首次对2020年1月1日或之后的财政年度有效，这对我们的财务报表产生了实质性影响。

一些新准则、准则修正案和解释在2021年1月1日之后的年度期间生效，并未在编制这些合并财务报表时应用。预期上述各项均不会对本集团于本报告期或未来报告期及可预见的未来交易产生重大影响。小组不打算提早采纳这些标准。

外国私人发行人的豁免

作为一家外国私人发行人，我们不受美国证券交易委员会(SEC)对美国国内发行人的要求。根据交易法，我们将受到报告义务的约束，在某些方面，这些义务比美国国内报告公司的报告义务更不详细，频率也更低。例如，虽然我们打算按季度报告我们的财务业绩，但我们不会被要求按季度发布

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报告、符合适用于美国国内报告公司要求的委托书，或与美国国内报告公司要求的一样详细的个人高管薪酬信息。我们还将在每个财年结束后有四个月的时间向证券交易委员会提交年度报告，不会像美国国内报告公司那样频繁或迅速地提交当前报告。我们也可以根据国际财务报告准则(IFRS)而不是根据美国公认会计准则(GAAP)提交财务报表。此外，尽管我们的管理层和监事会成员将被要求通知荷兰金融市场管理局他们可能进行的某些交易，包括与我们的普通股有关的交易，但我们的高级管理人员、董事和主要股东将获得豁免，不受报告我们股权证券交易的要求，也不受交易所法案第(16)节所载的短期周转利润责任条款的约束。与适用于美国国内报告公司的信息和保护相比，这些豁免和宽大规定将减少您获得信息和保护的频率和范围。

财务运营概述

其他收入

其他收入主要包括政府相关组织和慈善机构的赠款收入。(政府)补助金在确认相关研发成本的同期在其他收入中确认。

研发成本

研发费用主要包括：

我们的研发费用主要用于以下重点项目：

与我们的候选产品Sepofarsen相关的研发成本主要包括支付给CRO进行临床研究的工资和费用，包括统计分析，以及生产工艺性能合格的药物物质批次以及(商业)药品批次。其他重大成本是我们的内部实验室成本，包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金，以及支持我们研发活动的咨询成本。

与我们的候选产品QR-421a相关的研发成本主要包括工资、支付给CRO的临床研究管理成本和统计分析成本。其他重要的成本是我们的

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实验室内部成本，包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金，以及支持我们研发活动的咨询成本。

与我们的候选产品QR-1123相关的研发成本主要包括支付给CRO进行临床研究的工资和费用。其他重大成本是我们的内部实验室成本，包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金，以及支持我们研发活动的咨询成本。

与我们的候选产品QR-504相关的研发成本主要包括毒理学研究和工资。

其他研发费用主要与我们的创新部门有关，这是我们的内部发现引擎。我们的创新部门一直在积极建设基于我们的RNA技术工具箱的管道，这些技术是我们获得许可或内部开发的。这些费用主要包括工资、生产临床前化合物的费用以及支付给CRO进行临床前研究的费用。

截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们的研发费用分别为38,135,000欧元，46,491,000欧元和29,514,000欧元。

根据我们研发活动的时间不同，我们的研发费用可能会在不同时期有很大不同。随着我们启动和继续Sepofarsen、QR-421a、QR-1123和QR-504a的临床试验，以及在临床前研究中推进任何其他候选产品，研发费用预计将适度增加。

与开发Sepofarsen、QR-421a、QR-1123、QR-504a或我们可能开发的任何其他候选产品相关的内部或外部变量的变化可能会导致与开发此类候选产品相关的成本和时间发生重大变化。例如，如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行临床前和临床研究，而不是我们目前预计的完成临床开发所需的研究，或者如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成我们的临床开发计划。

一般及行政费用

我们的一般和行政费用主要包括：

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自2014年9月首次公开募股(IPO)以来，我们产生了与上市公司运营相关的额外成本。这些与上市公司相关的费用包括额外人员的费用、额外的法律费用、会计和审计费用、董事总经理和监督董事的责任保险费以及与投资者关系有关的费用。我们预计，未来几年，我们的一般和行政费用将保持相当稳定。

基于股份的薪酬

以股份为基础的补偿反映我们的股权结算购股权计划的成本，该成本按授予日期权的公允价值计量，并在所涉期权的适用归属期间的每个单独归属部分的过程中确认。以股份为基础的薪酬在损益表中确认，并相应计入权益结算的员工福利准备金，这是权益的一部分。我们预计，随着授予的期权和其他基于股票的薪酬工具数量的增加，我们基于股票的薪酬成本未来将会增加。有关股份薪酬的更多信息，见本年度报告其他部分财务报表附注12(D)。

财政收入

到目前为止，我们的现金和现金等价物主要存入储蓄和短期存款账户。储蓄和存款账户产生的利息收入或利息支出有限。2020年、2019年和2018年，我们持有美元存款。

所得税

由于自成立以来发生的营业亏损，本公司截至2020年12月31日没有所得税拨备，但我们美国子公司的所得税拨备除外。递延税项资产的变现取决于未来的收益(如果有的话)，其时间和金额是不确定的。因此，我们尚未确认任何与营业亏损相关的递延税项资产。此外，没有发生其他会导致递延纳税头寸的交易。

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经营成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日的期间比较

下表列出了我们在所示时期的业务成果。

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其他收入

2020年，ProQR获得了对该公司囊性纤维化计划的全额创新信贷的最终豁免。因此，其他收入包括与这一豁免有关的842.3万欧元的收益。2020年，其他收入还包括抗盲基金会(FFB)用于开发QR-421a的赠款收入。2020年FFB赠款收入为62.4万欧元，而2019年为131.2万欧元。

研发成本

截至2020年12月31日的一年，研发成本为38,135,000欧元，而截至2019年12月31日的一年，研发成本为46,491,000欧元。这些成本主要与我们的候选产品Sepofarsen、QR-421a、QR-1123、QR-504a和我们的创新部门有关。我们的研发费用高度依赖于我们候选产品的开发阶段，预计将基本保持在同一水平，尽管它们可能会在不同时期大幅波动。

与截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的年度研发成本下降的主要原因是：

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一般和行政费用

截至2020年12月31日的一年，一般和行政成本为13,685,000欧元，而截至2019年12月31日的一年，一般和行政成本为12,887,000欧元。我们预计，未来几年，一般和行政成本将保持相当稳定。

财务收支

截至2020年12月31日的年度，我们的净财务支出为3,716,000欧元，而截至2019年12月31日的年度的净财务收入为402,000欧元。财务收支主要反映以美元计价的现金和现金等价物的汇兑结果。

截至2019年12月31日和2018年12月31日的期间比较

请参阅我们于2020年3月31日提交的Form 20-F 2019年年度报告，以比较截至2019年12月31日和2018年12月31日的时期。

B.流动性和资本资源

到目前为止，我们通过首次公开募股(IPO)、后续发行、自动取款机(ATM)设施、股权证券的私募、可转换贷款以及来自政府机构和患者组织的资金为我们的运营提供了资金。

于二零二零年三月三十一日，本公司订立一项销售协议，允许本公司发行、发行及出售

该公司的普通股最高总发行价为7500万美元，可以在一个或多个市场上与花旗全球市场公司和坎托·菲茨杰拉德公司发行和出售。2020年，没有任何股票根据这一自动取款机设施发行。​

根据该协议，股票的出售将按照1933年“证券法”(经修订)下第415(A)(4)条规定的“按市场发售”进行，包括以市场价直接在纳斯达克全球市场出售，以出售时的市场价进行谈判交易，或以与此类现行市场价相关的价格出售，和/或法律允许的任何其它方式。

上述协议的描述并不声称是完整的，而是通过参考其全文进行限定的，全文作为附件4.17附于此，并通过引用并入本文。

截至2020年12月31日，公司流通股总数为50,204,810股。以下项目可能会导致我们的股东未来的股权稀释：

若上述项目于2020年12月31日全部转股，则流通股数量为63,982,337股。

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现金流

下表汇总了我们截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度现金流量表。

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经营活动中使用的净现金从截至2019年12月31日的一年的43,970,000欧元增加到截至2020年12月31日的一年的47,060,000欧元。这主要是由于营运资金的变化和利息支付的增加造成的。

用于投资活动的净现金从截至2019年12月31日的一年的58万欧元增加到截至2020年12月31日的一年的92.4万欧元。这一增长主要是由于我们在实验室设备和临床研究中使用的设备方面的投资。此外，2020年还出现了各种租赁改进。

融资活动产生的净现金从截至2019年12月31日的一年的50,199,000欧元下降到截至2020年12月31日的一年的14,500,000欧元。2019年，该公司通过发行10,454,545股普通股筹集了51,597,000欧元的总收益。交易成本为304.7万欧元，净收益为4855万欧元。2020年，我们发放了可转换贷款，净收益为13,791,000欧元。

请参阅我们于2020年3月31日提交的Form 20-F 2019年年度报告，以比较截至2019年12月31日和2018年12月31日的时期。

现金和资金来源

下表汇总了截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度我们的主要融资来源。

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2020年，我们的主要融资来源是发放可转换贷款，净收益为13,791,000欧元。2019年，我们的主要资金来源是10月份承销的公开发行10,454,545股普通股，净收益为48,550,000欧元。我们2018年的主要融资来源是我们在9月份提供的净收益84,191,000欧元。

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2020年7月，本公司与Pontifax Medison债务融资订立可转换债务融资协议。根据协议，该公司将获得最多3000万美元的可转换债务融资，分三批进行，每批1000万美元，期限为54个月，仅限利息，期限为24个月。截至2020年12月31日，已提取一批1000万美元。可转换债务融资协议的第二次完成于2020年8月与Kreos Capital完成。根据第二份协议，该公司将拥有

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获得高达1500万欧元的可转换债务融资，分三批进行，每批500万欧元，将在54个月内到期，只有24个月的利息期限。截至2020年12月31日，已提取一批500万欧元。

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Pontifax和/或Kreos可以选择在偿还前的任何时间将未偿还贷款转换为ProQR普通股，固定转换价格为每股7.88美元。如果公司的股票价格达到预定的门槛，ProQR还有能力以相同的转换价格将贷款转换为普通股。与贷款协议有关，该公司向Pontifax和Kreos发行认股权证，以7.88美元的固定行使价购买最多302,676股普通股。

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可转换贷款于2018年和2019年向Amron Treeutics B.V.发放，平均年利率为8%。如果符合融资标准，他们可以在36个月内由持有人或本公司选择转换为数量可变的普通股。任何未转换的贷款将在24-36个月后按同样的季度条款按需支付。

截至2020年12月31日，我们有17,324,000欧元的借款，其中包括从政府机构借款(3,077,000欧元)和可转换贷款(14,247,000欧元)。现金以美元和欧元两种货币计价。

截至2019年12月31日，我们有13,052,000欧元的借款，其中包括从政府机构借款(10,315,000欧元)和可转换贷款(2,737,000欧元)。现金以美元和欧元两种货币计价。

有关我们的财务承诺的说明，请参见下面的内容。

资金需求

我们预计，我们的现金和现金等价物将使我们能够为2023年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们现时和将来的拨款需求，将视乎多项因素而定，其中包括：

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有关与我们未来资金需求相关的风险的更多信息，请参阅项目33.D：“风险因素”。

资本支出

下表列出了截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的资本支出：

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有形固定资产购买量从2018年的31.2万欧元增加到2019年的83.5万欧元，主要是由于我们对2019年临床研究中使用的实验室设备和设备的投资。2020年有形固定资产购买量进一步增加，达到92.4万欧元。这一增长主要是由于我们在实验室设备和临床研究中使用的设备方面的投资。此外，2020年还进行了各种租赁改进。

合同义务和承诺

下表根据截至2020年12月31日至合同到期日的剩余期限，将ProQR的未贴现负债分析为相关期限分组：

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承付款

租金

自2012年起，公司注册地设在荷兰莱顿。我们目前是莱顿实验室和办公空间租赁协议的一方。表中“合同义务和承诺”项下的租赁责任承诺仅包括我们在本实验室和写字楼租赁协议下的承诺。

专利许可协议

本公司与拉德布大学医学中心签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了全球独家许可，根据该协议，我们可能对我们的产品候选Leber先天性黑发患者Sepofarsen负有一定的版税义务。

该公司和拉德布大学医学中心还签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了全球独家许可，根据该许可，我们可能对II型亚瑟综合征负有某些版税义务。

该公司与莱顿大学医学中心签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了全球独家许可，根据该许可，我们可能对几种中枢神经系统疾病承担一定的版税义务。

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目录

本公司与Inserm Transfer SA和法国巴黎公共援助公司签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了全球范围的许可，根据该协议，我们可能对我们的Leber先天性黑发候选产品Sepofarsen负有一定的版税义务，该许可对于一个许可专利家族是独家的，对于另一个专利家族是非独家的。

2018年10月29日，ProQR与爱奥尼斯制药公司签署了一项协议，授权QR-1123(前身为Ionis-Rho-2.5Rx)，这是一种治疗视紫红质(Rho)基因P23H突变导致的常染色体显性视网膜色素变性(ADRP)的RNA药物。根据协议条款，ProQR获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可。2018年，ProQR在签署协议时向IONIS支付了普通股预付款的第一期，总金额为250万美元，每股22.23美元，较其普通股溢价20%(基于前20个交易日的成交量加权平均价)。2019年，ProQR以普通股支付了第二期预付款，总金额为3,501,000美元，每股9.43美元。ProQR还将支付未来的里程碑付款，其中某些付款将由ProQR酌情以股权支付，其他付款将以现金或股权支付，并通过特许权使用费条款对净销售额支付20%的特许权使用费。

本公司与维科治疗公司签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了全球独家许可，根据该协议，我们可能对我们的产品候选产品Fuch‘s内皮角膜营养不良QR-504承担一定的版税义务。

有关专利许可协议的更多详细信息，请参阅项目44.B：“业务概述”。

临床支持协议

2018年2月9日，我们与抗盲基金会(FFB)达成了一项协议，根据协议，FFB将提供750万美元的资金，以推动QR-421a进入临床，并将获得未来的里程碑。

根据协议条款，我们有义务向FFB一次性支付高达3750万美元的里程碑式付款，在QR-421a首次商业销售后分四个等额的年度分期付款支付，第一次应在第一次商业销售后60天内支付。如果我们出于某些临床或开发目的以外的目的转让、出售或许可QR-421a，或者如果我们达成控制权变更交易，我们也有义务向FFB支付最高1500万美元。然而，上一句中的付款可能会与3750万美元的里程碑付款相抵销。FFB或我们可能会因某些原因终止协议，其中包括我们未能实现某些商业化和开发里程碑的重大失败。我们的付款义务在协议终止后仍然存在。

2014年8月，我们与囊性纤维化基金会治疗公司或囊性纤维化基金会的子公司CFFT达成协议，根据该协议，CFFT同意向公司提供至多630万美元，以支持eluforsen的临床开发。

根据协议条款，我们有义务向CFFT一次性支付高达约16.6亿美元的里程碑式付款，在首次商业销售eluforsen后分三次平均每年支付，第一次应在第一次商业销售后90天内到期。如果eluforsen在一个日历年的净销售额超过35亿美元，我们还有义务向CFFT支付高达130万美元的一次性里程碑付款。最后，如果我们出于某些临床或开发目的以外的目的转让、出售或许可eluforsen，或者如果我们在商业化之前进行控制权变更交易，我们有义务向CFFT支付最高约660万美元。然而，前一句中的付款可能会与1600万美元的里程碑付款相抵销。CFFT或我们可能会因某些原因终止协议，其中包括我们未能实现某些商业化和开发里程碑的重大失败。我们的付款义务在协议终止后仍然存在。

研发承诺

截至2020年12月31日，该公司已承诺承担多项债务，总额为12,003,000欧元(2019年：19,472,000欧元)。在这些债务中，6491,000欧元将于2021年到期，其余部分将在1至5年内到期。

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目录

我们的承诺更详细地载于本年度报告其他部分的财务报表附注22和23。

C.研发、专利和许可等。

见项目T4.B：“业务概览”和项目T5：“经营和财务回顾及展望”。

D.趋势信息

除本年报其他部分披露外，我们并不知悉2020年1月1日至2020年12月31日期间的任何趋势、不确定性、需求、承诺或事件，这些趋势、不确定性、需求、承诺或事件合理地可能对本公司的净收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大不利影响，或导致报告的财务信息不一定能指示未来的经营结果或财务状况。关于趋势的讨论，见项目5.a：“经营成果”。

E.表外安排

在本年度报告所述期间，我们没有任何表外安排。

F.合同义务的表格披露

见项目5.b：“流动性和资本资源”。

G.安全港

本年度报告包含《证券法》第227A节和《交易所法》第21E节所指的前瞻性陈述。请参阅本报告开头的“前瞻性陈述”。

第六项：董事、高级管理人员和员工

A.董事和高级管理人员

我们有一个双层的董事会结构，由我们的管理董事会(‘Raad van bestuur’)和一个单独的监事会(‘Raad van Commissarissen’)组成。以下是我们监事会、管理委员会和高级管理人员的相关信息摘要。

监事会

下表列出了我们每一位监事会成员的信息及其各自的出生日期。根据我们监事会制定的轮换时间表，我们所有监事会成员的任期都将届满。我们监事会成员的办公地址是我们注册的办公地址，地址是荷兰的Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。

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目录

我们的监事会目前由以下成员组成，根据适用的纳斯达克标准，所有成员都是独立的，根据荷兰公司治理准则(DCGC)，除了丁科·瓦莱里奥先生之外，所有成员都是独立的：

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以下是关于我们监事会成员的传记信息。我们的监事会成员、管理委员会成员或执行官员之间没有家族关系。

丁科·瓦莱里奥是我们的创始人之一，目前担任我们的监事会主席。瓦莱里奥先生自2014年1月以来一直在我们的监事会任职。瓦莱里奥先生是一位科学家，也是一位经验丰富的生物技术企业家，曾担任过上市公司和私营公司的首席执行官和董事会成员。瓦莱里奥是荷兰生物科技公司Crucell N.V.的创始人和前首席执行官，也是生命科学风险投资公司Aescap Venture的创始人和前普通合伙人。1999年，瓦莱里奥是加拉帕戈斯基因公司(Galapagos Genonics N.V.)的创始人之一，该公司是从Crucell N.V.剥离出来的，开发新的作用模式药物。2017年，Valerio先生成为Amylon Treeutics B.V.的董事会成员，后者是ProQR Treateutics N.V.拥有80%股权的附属公司。2020年，Valerio先生与人共同创立了Leyden实验室B.V.，他一直担任该公司的首席执行官，直到2021年1月1日他成为该公司的监事会主席。除了他的公司经历，瓦莱里奥先生于1992年被任命为莱顿大学造血系统基因治疗领域的教授。他于1982年在阿姆斯特丹大学获得生物学理学硕士学位，并于1986年以优异成绩在莱顿大学获得分子遗传学博士学位。瓦莱里奥于1985年在旧金山基因泰克公司(Genentech Inc.)担任客座科学专家，1986年至1987年在圣地亚哥索尔克研究所(Salk Institute)担任博士后研究员。他是同行评议期刊上100多篇文章的作者，也是11个专利家族的发明人。

艾莉森·劳顿自2014年9月以来一直在我们的监事会任职。劳顿女士最近担任卡莱多生物科学公司的首席执行官、总裁兼董事。在此之前，劳顿曾在2015年至2017年担任Aura Biosciences，Inc.的首席运营官，2013年1月至2014年1月担任生命科学公司OvaScience Inc.的首席运营官。此外，从2014年到2017年，劳顿女士曾担任多家公司的生物技术顾问，包括担任X4制药公司的首席运营官顾问。2011年，赛诺菲-安万特收购了全球生物制药公司Genzyme，之后，劳顿曾在Genzyme Corporation(简称Genzyme)担任过多个职责日益增加的职位，随后又在赛诺菲-安万特(Sanofi-Avens)任职。劳顿女士曾担任Genzyme BiosSurery的负责人，负责Genzyme的全球整形外科、外科和细胞治疗以及再生医学业务。在此之前，Lawton女士在Genzyme负责全球市场准入，包括监管事务、全球健康结果和战略定价、全球公共政策以及全球产品安全和风险管理。在加入Genzyme之前，劳顿在英国的制药公司派克-戴维斯(Parke-Davis)工作了七年。劳顿女士是上市生物制药公司Aeglea BioTreateutics、X4 PharmPharmticals和Magenta Treeutics以及私营公司SwanBio的董事会成员。她还曾在Verastem，Inc.、Cubist制药公司的董事会任职，直到它被默克公司和CoLucid公司收购，直到它被礼来公司收购。她曾任专业学会监管事务委员会主席和FDA细胞和基因治疗委员会咨询委员会成员。她以优异的成绩从伦敦国王学院获得药理学学士学位。

安东尼·帕皮尔尼克Sofinnova Partners董事长兼管理合伙人，自2014年1月以来一直在我们的监事会任职。Papiernik先生是Actelion、Shockwave Medical、NovusPharma(出售给CTI)、Movetis(出售给夏尔)、Mainstay、Pixium Vision和Stentys等上市公司的初始投资者和活跃的董事会成员，这些公司分别在苏黎世证券交易所、纳斯达克、米兰Nuovo Mercato和比利时证券交易所上市

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目录

CoTherix(最初在纳斯达克上市，然后出售给Actelion)、CoreValve(出售给美敦力)、Fovea(出售给赛诺菲·安万特)、ethical Oncology Science(EOS，出售给Clovis Oncology)和Recor Medical(出售给大冢)。他还投资了以下私营公司并担任其董事会成员：Reflexion Medical、Tisium、Pi-Cardia、SafeHeal、Mnemo Treeutics、Ablacare、Noema Pharma、HighLife和Rgenix。帕皮尔尼克拥有宾夕法尼亚大学沃顿商学院(Wharton School of Business，University of Pennsylvania)MBA学位。他曾两次入选福布斯迈达斯排行榜(Forbes Midas List)，这是一份年度排行榜，表彰全球顶级风险资本投资者。帕皮尔尼克是为数不多的入选这份著名名单的欧洲人和生命科学投资者之一。

詹姆斯·香农自2016年6月以来，MD一直在我们的监事会任职，并自2020年以来一直担任我们的科学顾问委员会主席。香农先生在药物开发和制药领域有着广泛的职业生涯。从2012年到2015年退休，香农一直担任葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的首席医疗官。在此之前，他曾担任诺华制药公司制药开发部全球主管和斯特林温斯罗普制药公司临床开发部高级副总裁。他此前曾在Biotie、Circassia、Crucell、Endocyte和Cerimon制药公司等公司担任董事会职务。香农先生目前是曼金德公司(美国)、myTomorrow公司(NL)和Kyowa Kirin NA公司(美国)的董事会主席，并在Horizon Pharma(爱尔兰)、lmmodon(英国)和Leyden Labs(NL)担任董事职务。他在贝尔法斯特女王大学获得本科和研究生学位，是英国皇家医师学院的成员。

巴特·菲利乌斯自2019年以来一直在我们的监事会任职。他于2014年加入加拉帕戈斯，担任首席财务官，并于2017年增加了首席运营官的职位。在加入加拉帕戈斯之前，菲利乌斯先生在赛诺菲担任过多个高管职位，在那里他担任过副总裁、欧洲首席财务官、荷兰地区经理和负责合并和收购的副总裁。在加入赛诺菲之前，菲利乌斯是阿瑟·D·利特尔(Arthur D.Little)的战略顾问。菲利乌斯先生拥有欧洲工商管理学院(INSEAD)的MBA学位和奈恩罗德大学(Nyenrode University)的商学学士学位。

特蕾莎·黑吉(Theresa Heggie)自2019年以来一直在我们的监事会任职。她目前担任Freeline治疗公司的首席执行官。她曾在Alnylam制药公司担任高级商业和运营职务，担任中欧、中东和非洲(CEMEA)和夏尔(Shire)的高级副总裁和负责人，在那里她建立了EMEA罕见疾病业务，领导了罕见疾病的全球商业运营，并在夏尔收购Jerini后担任首席执行官。在她职业生涯的早期，赫吉在杨森制药公司(Janssen PharmPharmticals)和巴克斯特医疗保健公司(Baxter Healthcare)的商业组织中担任着越来越高的职位。Heggie女士也是SOBI(瑞典孤儿Biovitrum)的董事会成员，目前在BioCryst的董事会任职。她获得了康奈尔大学的理科学士学位。

管理委员会

下表列出了我们每位管理委员会成员的相关信息、出生日期以及截至本年度报告日期他在公司的职位。我们管理委员会成员的营业地址是我们注册的办公地址，地址是荷兰CK Leiden Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。

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以下是关于我们管理委员会成员的传记信息。

丹尼尔·德波尔是我们自2012年成立以来的创始人兼首席执行官。德波尔先生是一位连续创业者，也是罕见疾病患者的热情倡导者。在他的一个孩子被诊断出患有一种罕见疾病后，他开始了ProQR，以开发针对罕见疾病的RNA疗法。在德波尔的领导下，ProQR开发了一个平台，为罕见疾病的潜在治疗提供了多样化的渠道，并筹集了超过4亿美元的资金，其中包括在纳斯达克(Nasdaq)进行首次公开募股(IPO)。在创立ProQR之前，德波尔先生是几家科技公司的创始人兼首席执行官。德布尔先生也是Amylon治疗公司和Wings治疗公司的联合创始人和战略顾问，框架治疗公司的战略顾问，Meatable，Algram o公司，以及特梅尔基金会的顾问委员会成员。2018年，德波尔先生被安永评为“年度新兴企业家”。2019年，德波尔先生入选世界经济论坛全球青年领袖项目。

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目录

官员

我们的管理委员会得到了我们官员的支持。下表列出了截至本年度报告日期的每名官员的信息、他们各自的出生日期和职位。我们高级职员的办公地址是我们注册的办公地址，地址是荷兰的Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。

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杰拉德·普拉滕堡自2014年2月以来一直担任我们的首席创新官。普拉滕伯格先生是我们公司的联合创始人，并在2012年8月至2013年12月期间担任我们监事会的唯一成员。Platenburg先生在RNA调制和孤儿药物发现和开发方面拥有广泛的背景，并负责我们的创新部门。普拉滕伯格先生拥有20多年的高级管理经验，他在成长型生物技术公司担任不同的运营和领导职务期间获得了这些经验。在加入我们公司之前，Platenburg先生于2009年6月至2014年1月在Isa PharmPharmticals B.V.工作。T.Platenburg先生与人共同创立了ProSensa Holding N.V.，将其发展成为一家知名的RNA调制临床阶段公司，并在2002年4月至2009年5月期间担任过各种职位，包括首席执行官和首席开发官。普拉滕伯格先生在1990年4月至2002年3月期间也曾在Pharming B.V.工作。他是一位充满激情和干劲十足的早期技术先驱。普拉滕伯格先生1987年在莱顿大学获得化学和分子生物学硕士学位，并在莱顿大学攻读博士学位。

Smital Shah自2014年10月以来一直担任我们的首席财务官，并于2018年11月晋升为首席业务和财务官，负责财务、投资者关系和沟通、业务发展和商业。沙阿女士拥有生物制药公司和投资银行的管理和领导记录，在金融战略、资本市场和业务发展方面有特别的经验。在加入我们之前，Shah女士在Gilead Sciences工作，在那里她管理着他们数十亿美元的债务、现金和投资组合。在加入Gilead之前，Shah女士在Leerink Partners和JP Morgan的投资银行部门工作了几年，专注于生物技术领域的融资和战略交易。在此期间，Shah女士帮助新兴和老牌生物技术公司筹集了超过10亿美元的股权资本和超过70亿美元的债务资本，并为各种战略交易提供咨询服务，如合并、资产剥离、资产出售、股息、特许权使用费货币化和企业合作伙伴关系。此前，她在强生公司担任过各种专注于研发的职位。沙阿女士目前是柔韧治疗公司董事会的独立董事和审计委员会主席。她拥有加州大学伯克利分校(University Of California At Berkeley)的化学工程学士和硕士学位以及工商管理硕士(MBA)学位。

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阿尼兹·吉拉奇是我们的首席医疗官。在学术界/临床实践工作了11年后，他与礼来公司(Eli Lilly)一起加入制药行业，专注于视网膜疾病。他在默克公司(Merck)担任眼科全球主管，在爱尔康公司(Alcon)担任临床开发副总裁，在ThromboGenics公司(现为Oxurion)担任眼科全球主管/首席医疗官，监督视网膜疾病生物疗法Ocriplmin(Jetrea)的开发和批准。除了担任美国费城威尔斯眼科医院的名誉教授外，Girach博士还是Nightstar治疗公司的首席医疗官，负责监督遗传性视网膜疾病的基因疗法的开发。他目前是国际眼科组织3个科学顾问委员会的成员，也是5个同行评议期刊的审稿人，包括眼科和IOVS。他主编了4本书，在同行评议期刊上发表了100多篇摘要/手稿。

纳维德·沙姆斯是我们的首席科学官。在2020年加入ProQR之前，Shams博士是全球眼科公司Santen的高级企业官、全球研发主管和CSO。他在诺华和基因泰克/罗氏等初创企业和大型跨国公司的全球药物开发方面拥有20多年的经验。他在开发重要的眼科产品方面发挥了重要作用，包括Zaditor/Zaditen、Rescula、Lucentis和Omndenapag。在基因泰克任职期间，沙姆斯博士帮助建立了眼科开发集团，并领导了Lucentis的开发和批准工作。Shams博士获得了陶氏医疗的医学学位

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目录

他在巴基斯坦卡拉奇大学攻读微生物学和免疫学博士学位，并在南卡罗来纳大学攻读微生物学和免疫学博士学位。他在哈佛医学院完成了角膜和外部疾病方面的奖学金，并在马萨诸塞州总医院完成了组织相容性和免疫遗传学方面的研究。沙姆斯博士是哈佛医学院谢彭斯眼科研究所和眼科系的一名教员。

B.补偿

根据荷兰法律和我们的公司章程，股东大会必须根据我们监事会的提议通过管理委员会的薪酬政策，其中包括在我们管理委员会任职的任何成员的薪酬大纲。2020年6月23日，股东大会通过了我公司现行的薪酬政策。监事会根据薪酬政策确定管理层成员的薪酬。监事会就股份或股权形式的薪酬方案提出的建议，提交监事会批准。该建议必须至少列明拟授予管理委员会和监事会的股份或股份权利的最高数目，包括授予该等股份或更改该等授予的准则。股东大会可以给予监事会成员报酬。监事会将报销他们的费用。

监事会的薪酬问题

监事会成员2020年的薪酬如下表所示：

基于股份的支付反映了年内根据我们的期权计划授予的股票期权的公允价值，这是根据IFRS 2基于股份的支付要求和确定的(请参阅本年报其他部分包括的财务报表附注12(D))。

2020年，瓦莱里奥先生和帕皮尔尼克先生放弃了他们在新冠肺炎疫情期间为公司提供支持的短期福利。

根据目前的薪酬原则，我们的监事会成员每年获得73.5万美元的董事会费用，董事长每年获得76万美元的董事会费用。此外，审计委员会主席每年在该委员会服务的报酬为71.5万美元，审计委员会的每位其他成员每年在该委员会的服务报酬为17.75万美元。薪酬委员会主席在该委员会服务的年薪为61万美元，薪酬委员会的其他成员每年为该委员会服务的年薪为65000美元。提名和公司治理委员会主席在该委员会任职的年薪为18.8万美元，提名和公司治理委员会的其他成员每年的年薪为10.4万美元。此外，监事会成员每年可获得额外的现金补偿577,500美元，或授予潜在价值为1155,000美元的期权。

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目录

董事会的薪酬

下表列出了现任管理委员会成员2020年的薪酬细目：

基于股份的支付反映了年内根据我们的期权计划授予的股票期权的公允价值，这是根据IFRS 2基于股份的支付要求和确定的(请参阅本年报其他部分包括的财务报表附注12(D))。

有关我们监事会、管理委员会和高级管理人员薪酬的更多详情，请参阅本年度报告其他部分的财务报表附注24。

C.董事会惯例

监事会

我们的监事会负责监督我们的管理委员会的活动和我们公司的一般事务和业务。我们的监事会亦可主动向管理委员会提供意见，并可要求管理委员会提供其认为适当的任何资料。监事会在履行职责时，必须以本公司(包括其利益相关者)及其关联业务的整体利益为依归。监事会成员无权代表我们与第三方打交道。

根据荷兰法律，监事会成员必须是自然人。根据我们的公司章程，监事会成员的数量由我们监事会自己决定，前提是至少有三名监事会成员。我们的公司章程规定，监事会成员由股东大会根据监事会有约束力的提名任命。本公司的股东大会可随时以至少三分之二的票数(相当于本公司已发行股本的50%以上)通过决议，剥夺该提名的约束力，随后我们的监事会应起草一项新的具有约束力的提名。

我们的监事会规则规定，监事会成员的任期最长为三届，最长为四年。我们的公司章程规定，监事会成员必须按照监事会通过的轮换时间表定期卸任。监事会成员按照轮值时间表退休的，可以立即连任。监事会从成员中任命一名主席。

根据我们的公司章程，股东大会可以随时停职或罢免监事会成员。我们的股东大会暂停或罢免监事会成员的决议可以简单多数票通过，前提是该决议是基于我们监事会的提案。在我们的监事会没有提议的情况下，我们的股东大会决议停职或罢免监事会成员将需要至少三分之二的多数票，相当于我们已发行股本的50%以上。

在监事会会议上，每位监事会成员有权投一票。监事会成员可以书面委托其他监事会成员代表其出席监事会会议。我们监事会的所有决议都是以简单多数票通过的，除非我们的监事会规则另有规定。监事会票数相等的，监事会主席有权投决定票。我们的监事会也可以在会外通过决议，只要这些决议是书面的，所有监事会成员都熟悉将要通过的决议，并且没有监事会成员反对这样的决策过程。

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目录

管理委员会

我们的管理委员会在监事会的监督下负责我们的日常经营管理。管理委员会必须：

除法律或公司章程禁止的行为外，我们的管理委员会可以执行所有必要或有用的行为，以实现我们的公司宗旨。管理委员会作为一个整体和任何单独的管理委员会成员，有权代表我们与第三方打交道。管理委员会可以将这一权力全部或部分授权给公司的员工。

根据我们的公司章程，管理委员会的成员数目是由监事会决定的，而管理委员会必须最少由一名成员组成。监事会从管理委员会成员中选出一名首席执行官。

管理委员会成员由股东大会根据监事会有约束力的提名任命。本公司的股东大会可随时以至少三分之二的票数(相当于本公司已发行股本的50%以上)通过决议，剥夺该提名的约束力，随后我们的监事会应起草一项新的具有约束力的提名。

我们的管理委员会规则规定，除非委任管理委员会成员的决议另有规定，否则管理委员会成员的任期最长为4年。我们的公司章程规定，管理委员会成员必须按照管理委员会通过的轮换时间表定期退休。按照轮换时间表退休的管理委员会成员可立即连任，每次任期不超过四年。

服务协议

我们已经与首席执行官签订了服务协议。服务协议包含两个月的终止通知期。服务协议可在紧急情况下终止(德林根德·里登)，恕不另行通知。与Daniel de Boer签订的服务协议规定，在某些条件下，控制权发生变化后，可一次性支付。这种支付相当于该个人在控制权变更时有效的每月固定工资总额的24个月。服务协议还包含某些限制性契约，包括终止后的竞业禁止和非招标契约，这些契约在终止后的有效期为12个月。

监事会各委员会

在2020年期间，监事会有一个审计委员会、一个薪酬委员会和一个提名和公司治理委员会。我们以前已经通过了每个委员会的章程。自2021年1月1日起，在股东批准修订公司章程的情况下，监事会设有审计委员会、薪酬、提名和公司治理委员会(反映薪酬委员会和提名和公司治理委员会的合并)，以及新的研发委员会，每个委员会都有通过的章程。以下对委员会活动的描述适用于2020财政年度。

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目录

审计委员会

我们的审计委员会由Bart Filius(主席)、Theresa Heggie和James Shannon组成。各会员均符合纳斯达克上市标准及交易所法案规则第10A-3(B)(1)条的独立性要求，且各会员均符合DCGC第2.1.8条最佳实务条款所载的独立性标准。Bart Filius有资格成为“审计委员会财务专家”，正如SEC在项目16A中定义的那样：“审计委员会财务专家”，并由我们的监事会确定。审计委员会监督我们的会计和财务报告流程，以及对我们财务报表的审计。除其他事项外，审计委员会负责以下事项：

赔偿委员会

我们的薪酬委员会由詹姆斯·香农(主席)、丁科·瓦莱里奥和艾莉森·劳顿组成。每个成员都符合纳斯达克上市标准的独立性要求。此外，除丁科·瓦莱里奥先生外，每个成员都符合DCGC最佳做法条款第2.1.8条规定的独立标准。薪酬委员会协助我们的监事会审查和批准或推荐我们的薪酬结构，包括与我们的监事会成员、我们的管理委员会成员和我们的高级管理人员有关的所有形式的薪酬。我们的管理委员会成员在审议他们的薪酬时，不能出席任何薪酬委员会会议。根据荷兰法律的要求，在我们的股东大会不时批准的薪酬政策条款的约束下，薪酬委员会负责除其他事项外：

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我们的监事会也可以将我们期权计划下的某些任务和权力委托给薪酬委员会。

提名和公司治理委员会

我们的提名和公司治理委员会由Dinko Valerio(主席)和Antoine Papiernik组成。每个成员都符合纳斯达克上市标准的独立性要求。此外，除丁科·瓦莱里奥先生外，每个成员都符合DCGC最佳做法条款第2.1.8条规定的独立标准。提名和公司治理委员会协助我们的监事会挑选有资格成为我们的监事会成员和管理委员会成员的个人，并确定管理委员会、监事会及其委员会和我们的高级职员的组成。除其他事项外，提名和公司治理委员会负责：

董事会和监事会成员的保险与保障

根据荷兰法律，管理委员会成员、监事会成员和某些其他代表在不当或疏忽履行职责时可能要承担损害赔偿责任。他们可能因违反公司章程或违反“荷兰民法典”的某些规定而对公司承担连带损害赔偿责任。他们还可能对违反“荷兰民法典”某些条款的第三方负责。在某些情况下，它们还可能招致额外的具体民事和刑事责任。

本公司之组织章程规定，本公司将向本公司之管理委员会成员、监事会成员、前管理委员会成员及前监事会成员(每名“受弥偿人士”)就(I)该受弥偿人士所蒙受之任何财务损失或损害及(Ii)该受弥偿人士因涉及任何受威胁、待决或已完成之诉讼、索偿、诉讼或法律程序(不论民事、刑事、行政或调查，以及不论是正式或非正式)而合理支付或招致之任何开支，向其作出以下赔偿：(I)该受弥偿人士因涉及任何受威胁、待决或已完成之诉讼、索偿、诉讼或法律程序(不论民事、刑事、行政或调查，亦不论是正式或非正式)而蒙受之任何财务损失或损害。如荷兰法院已确定(A)受保障人的作为或不作为导致经济损失、损害赔偿、诉讼、索偿、诉讼或法律程序，而该等作为或不作为是由于其作为一名高级人员的不当履行职责所致，而该人没有上诉的可能性，则不应给予该受保障人任何赔偿，而该等作为或不作为导致经济损失、损害赔偿、诉讼、索偿、诉讼或法律程序。

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(B)保险公司的财务损失、损害赔偿和费用由保险公司承保，并且保险公司已解决这些财务损失、损害赔偿和费用(或已表示会这样做)。我们的监事会可以规定与此类赔偿有关的附加条款、条件和限制。

D.员工

截至2020年12月31日，我们共有员工150.4人(折算为全时当量)。在这些员工中，113.8人从事研发工作，36.6%从事一般和行政工作。有关更多细节，请参阅财务报表附注17。据我们所知，我们的员工没有工会代表。我们从未经历过任何与雇佣有关的停工，我们认为我们与员工的关系很好。

即股份所有权

请参阅本年报第7.A项：“大股东”。

项目七：大股东及关联方交易

A.主要股东

下表列出了截至2020年12月31日我们普通股的实益所有权信息：

实益拥有的股份百分比是基于截至2020年12月31日的已发行普通股总数50,204,810股。实益拥有普通股的数量和百分比是根据证券交易委员会关于确定证券实益所有权的规定报告的。根据美国证券交易委员会适用的规则，如果某人拥有或分享投票权(包括投票或直接投票该证券的权力)或投资权(包括处置或指示处置该证券的权力)或获得证券所有权的经济利益，则该人被视为证券的“实益拥有人”。任何人也被视为该人有权在2020年12月31日至31日后60天内获得实益所有权的任何证券的实益拥有人，该等证券在计算该人的所有权百分比时被视为未偿还证券，而不是在计算任何其他人的所有权百分比时被视为未偿还证券。根据本规则，多於一人可被视为同一证券的实益拥有人，而任何人可被当作为该人并无经济利益的证券的实益拥有人。除非另有说明，据我们所知，在适用的情况下，根据社区财产法，每个实益所有者对指定的普通股拥有唯一投票权和投资权。除非下文另有规定，受益所有人的地址是荷兰莱顿Zernikedreef 9，C/o ProQR Treeutics N.V.，2333CK，Leiden，C/o ProQR Treeutics N.V.，Zernikedreef 9,2333 CK，Leiden。

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