美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(马克·科恩)

截至2020年12月31日的财年

或

委员会档案号：A001-38841

精密生物科学公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人电话号码，包括区号：(919)314-5512

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。*是☐不是。

用复选标记表示注册人是否不需要根据法案的第13或15(D)节提交报告。*是，☐不是。

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。*是，不是，☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)第405条规定必须提交的每个互动数据文件。*是，不是，☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。*☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国法典第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐否

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。*Yes☐(是)，No(否)

根据2020年6月30日纳斯达克全球精选市场普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为3.828亿美元。

截至2021年3月2日，注册人已发行普通股的数量为56,986,188股。

以引用方式并入的文件

没有。

目录

i

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含符合1995年“私人证券诉讼改革法案”的前瞻性陈述。我们打算将这些前瞻性陈述纳入“1933年证券法”(“证券法”)第27A节(“证券法”)和“1934年证券交易法”(“交易法”)第21E节(“交易法”)包含的前瞻性陈述的安全港条款。除本Form 10-K年度报告中包含的当前和历史事实的陈述外，包括但不限于关于我们未来的运营结果和财务状况、业务战略和方法的陈述，包括相关结果、预期的产品、计划的临床前或温室研究和临床或现场试验、临床前和临床研究的状况和结果、中期数据的预期发布、对我们的同种异体嵌合抗原受体T细胞免疫疗法候选产品的期望、对Arcus的使用和效果的预期，包括与体内基因组编辑、潜在的新合作伙伴关系或替代机会有关的预期本新闻稿中包含的前瞻性表述可能包括但不局限于前瞻性表述，包括但不限于我们的制造设施能力、监管部门的批准、研发成本、时间、预期结果和成功的可能性、未来运营的计划和目标、以及新冠肺炎疫情的影响。在不限制前述内容的情况下，在某些情况下，您可以通过诸如“目标”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“探索”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“寻求”等术语来识别前瞻性陈述。, 或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些词语。任何前瞻性陈述都不是对未来结果、业绩或成就的保证，应避免过度依赖此类陈述。

前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们目前掌握的信息。这样的信念和假设可能被证明是正确的，也可能不被证明是正确的。此外，此类前瞻性陈述会受到许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，由于各种因素(包括但不限于第一部分第1A项中确定的因素)，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。“风险因素”和第二部分第7项。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。”这些风险和不确定性包括但不限于：

II

此外，我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。

您应该完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在此引用的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。本文包含的所有前瞻性陈述仅表示截至本年度报告(Form 10-K)的日期。除非适用法律另有要求，否则我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因。

如本Form 10-K年度报告中所用，除非另有说明或上下文另有规定，否则所提及的“Precision”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指Precision BioSciences，Inc.及其子公司合并后的名称。

三、

风险因素汇总

我们的业务面临许多风险和不确定因素，包括第一部分第1A项中描述的风险和不确定因素。本表格10-K年度报告中的“风险因素”。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。一些主要风险和不确定性包括以下几点。

四.

第一部分

项目1.业务

我们是一家生命科学公司，致力于通过我们开创性的专有Arcus基因组编辑平台的应用来改善生活。我们利用Arcus开发我们的候选产品，这些产品旨在治疗人类疾病，创造健康和可持续的食品和农业解决方案。我们正在积极开发三个创新领域的候选产品：同种异体CAR T细胞免疫疗法、体内基因校正和食品。我们目前正在进行PBCAR0191的1/2a期临床试验，用于复发或难治的成人患者，或R/R、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或R/R B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者。PBCAR0191是我们第一个针对CD19的基因编辑的同种异体嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗候选药物，目前正在与Les Labatores Servier(或Servier)合作开发，根据经修订的开发和商业许可协议(“Servier协议”)。我们已经从美国食品和药物管理局(FDA)获得了PBCAR0191的孤儿药物称号，用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。2020年8月，FDA批准PBCAR0191快速通道指定用于治疗B-ALL。NHL队列将包括套细胞淋巴瘤(“MCL”)患者，这是NHL的一种侵袭性亚型，我们已经从FDA获得了孤儿药物的称号。PBCAR0191由捐赠者衍生的T细胞制成，使用我们的Arcus基因组编辑技术进行修改，它识别特征良好的肿瘤细胞表面蛋白CD19，这是几种B细胞癌症的重要和有效的靶点，旨在避免移植物抗宿主病(GvHD)，这是与捐赠者衍生的基于细胞的治疗相关的重大并发症。我们认为，这项试验旨在评估PBCAR0191在增加剂量水平下的安全性和耐受性, 以及评估抗肿瘤活性，是第一个以美国为基础的临床试验，评估同种异体CAR T疗法治疗R/R非霍奇金淋巴瘤。此外，我们相信，我们拥有专利的一步法工程流程将以经济高效的方式大规模生产具有潜在优化细胞表型的同种异体CAR T细胞，这将使我们能够克服迄今限制CAR T领域的根本临床和制造挑战。我们预计将在2021年年中报告PBCAR0191研究的最新中期数据。

2020年4月，我们开始使用我们的第二个同种异体CAR T细胞治疗候选产品PBCAR20A进行1/2a期临床试验中的患者剂量。PBCAR20A是我们全资拥有的，其靶标是经过验证的肿瘤细胞表面靶点CD20。它正在R/R非霍奇金淋巴瘤(NHL)中进行研究，包括R/R慢性淋巴细胞白血病(CLL)或R/R小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。一部分NHL患者将被诊断为MCL，我们已经从FDA获得了PBCAR20A的孤儿药物指定用于治疗这种疾病。根据迄今观察到的PBCAR0191的安全性情况，FDA允许我们直接从1x10开始使用PBCAR20A⁶细胞/千克。这项研究通过剂量水平2(3x10)继续升级⁶细胞/千克)，2021年2月，我们开始给患者剂量水平3(480x10⁶细胞固定剂量)，最大剂量为6x10⁶细胞/千克。我们预计将在2021年报告PBCAR20A研究的中期数据。

2020年6月，我们开始使用我们的第三个同种异体CAR T细胞治疗候选产品PBCAR269A进行1/2a期临床试验中的患者剂量。PBCAR269A的起始剂量为6×10⁵细胞/千克。PBCAR269A由我们全资拥有，设计用于靶向有效的肿瘤细胞表面靶点BCMA。它正在R/R多发性骨髓瘤的受试者中进行研究，我们已经获得了FDA对这一适应症的孤儿药物指定和快速通道指定。2020年9月，我们宣布与SpringWorks治疗公司(“SpringWorks”)达成临床试验合作，SpringWorks是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为患有严重罕见疾病和癌症的患者开发药物。根据这项合作，PBCAR269A将与SpringWorks的研究性伽马分泌酶抑制剂(“GSI”)一起用于R/R多发性骨髓瘤患者的评估，预计将于2021年上半年开始。2021年2月，我们开始对患者进行最高剂量队列的剂量计算，剂量水平3，即6x10。⁶Cells/kg，我们预计将在2021年报告PBCAR269A试验的中期数据。

此外，在2020年6月，我们的全资子公司Elo Life Systems(“ELO”)与多尔食品公司(“DOLE”)建立了战略合作伙伴关系，并与DOLE签订了研究、开发和商业化协议，目的是利用专有的计算生物学工作流程和Arcus基因组编辑平台，共同开发抗枯萎病菌Cubense热带小种4(“Foc TR4”)的香蕉品种。这种由Foc TR4引起的疾病，俗称枯萎病，威胁着世界上最受欢迎的香蕉品种卡文迪什(Cavenish)的继续种植。卡文迪什是世界上最受欢迎的香蕉品种，由于该品种被用来为全球关键市场生产出口香蕉，多尔是该行业最大的生产者之一，因此具有相当大的经济意义。随着大流行继续在重要的香蕉种植经济体蔓延，杀菌剂或其他传统的疾病控制手段已经失败。

2020年9月，我们重新获得了全部临床开发和商业化权利，以及我们根据2018年与Gilead Sciences的合作协议开发的活体慢性乙型肝炎病毒(“HBV”)计划生成的所有数据。我们正在探索合作或替代机会，以继续开发基于Arcus的HBV疗法。

2020年10月，我们宣布，美国专利商标局专利审判和上诉委员会(“PTAB”)在挑战我们拥有的9项美国专利的两项专利干涉诉讼中做出了对我们有利的判决。这些专利于2018年颁发，涉及通过将编码CAR的基因插入T细胞受体(TCR)阿尔法链(TRAC)而产生的同种异体CAR T细胞。

1

以及使用这些细胞进行癌症免疫治疗的方法。在干预诉讼中，第三方辩称，这项技术是它在2012年发明的。然而，PTAB发现第三方专利申请不符合书面描述要求，并驳回了这些权利要求，同时维持了我们所有九项专利的权利要求。

2020年11月，我们宣布与礼来公司(“礼来”)达成研究合作和独家许可协议，利用Arcus研究和开发潜在的遗传疾病体内疗法，最初的重点是Duchenne肌营养不良症(“DMD”)和另外两个未披露的基因靶点。根据该协议，礼来公司有权在开发和许可协议的头四年内提名最多三个额外的遗传病基因靶标，在礼来公司当选并支付延展费后，这一期限可能延长至六年。

2020年12月，我们宣布了PBCAR0191作为治疗R/R NHL和R/R B-ALL的1/2a期研究的中期临床结果。截至2020年11月16日的截止日期，27名患者入选并进行了评估，其中包括16名侵袭性NHL患者和11名侵袭性B-ALL患者。在这项剂量递增和剂量扩展研究中，PBCAR0191具有可接受的安全性，无移植物抗宿主病病例，无≥3级细胞因子释放综合征病例，无≥3级神经毒性病例。PBCAR0191在B-ALL中表现出最长的11个月的应答耐受性。PBCAR0191增强淋巴清除(“Eld”)治疗NHL和B-ALL的客观有效率为83%(5/6)，而标准淋巴清除(“SLD”)的NHL客观有效率为33%(3/9)。

此外，2020年12月，ELO的研究人员与艾伦·钱伯斯(Alan Chambers)博士和佛罗里达大学热带研究和教育中心(Tropical Research And Education Center)合作，在《自然食品》(Nature Food)上发表了一篇论文，报告了一个染色体规模的阶段性香草兰基因组，揭示了可能影响香草醛途径的基因的序列变异，从而影响豆类的质量，包括它的生产力、花解剖和抗病性。

2021年1月，我们宣布FDA已经接受了我们最初的PBCAR19B新药(“IND”)申请，PBCAR19B是我们的下一代隐形细胞，CD19同种异体CAR T候选非霍奇金淋巴瘤，我们预计在2021年年中开始第一阶段研究。此外，2021年1月，我们宣布收到美国专利商标局关于PBCAR19B专利申请的津贴通知。本专利申请允许的组合物权利要求包括含有PBCAR19B结构的转基因人T细胞，该结构插入在T细胞受体α恒定位点内。一旦发布，这一专利系列产生的专利将在2040年4月有标准的到期日。在临床前研究中，PBCAR19B在体外可以延缓T细胞和自然杀伤细胞介导的同种异体排斥反应，并可能改善同种异体CAR T细胞的持久性。

我们希望推进一项针对罕见遗传病原发性高草酸尿症1型(“PH1”)的计划，作为我们全资拥有的体内基因校正计划的领头羊。在美国，PH1大约每百万人影响1-3个人，是由AGXT基因功能突变的丧失引起的，导致草酸钙晶体在肾脏中积累。患者患有痛苦的肾结石，最终可能导致肾衰竭。利用ARCUS，我们正在开发一种潜在的治疗PH1的方法，包括敲除一种名为HAO1的基因，该基因作用于AGXT的上游。我们在临床前模型中已经证明抑制HAO1可以防止草酸钙的形成。因此，我们认为一次性给予靶向HAO1的Arcus核酸酶可能是持久治疗PH1患者的可行策略。临床前研究继续取得进展，我们预计在2021年上半年提供该计划的最新情况。

2021年1月，我们披露了剥离全资子公司ELO的意向。我们正在继续探索我们的战略选择，任何此类出售、剥离或其他处理Elo的时间仍不确定。

我们的管道

同种异体CAR T免疫治疗

我们相信，我们已经开发出一种变革性的同种异体CAR T细胞疗法平台，有可能克服自体CAR T细胞疗法的某些局限性，并显著增加患者获得这些尖端疗法的机会。癌症免疫疗法是一种利用人体免疫系统对抗疾病的癌症治疗方法。Car-T是一种免疫疗法，在这种疗法中，一种特定类型的免疫细胞，被称为“T细胞”，通过基因工程来识别和杀死癌细胞。目前商业上可用的Car-T细胞疗法是自体的，这意味着用作这一工程过程的起始材料的T细胞直接来自患者。因此，这种疗法高度个性化，难以推广，而且价格昂贵。我们的同种异体方法使用捐赠者来源的T细胞，这些细胞使用Arcus进行基因编辑，并被设计为安全地传递给无关的患者。我们相信，这种由捐赠者衍生的方法将使我们能够通过选择具有高质量T细胞的捐赠者来始终如一地生产出有效的产品，并将减少自体治疗中出现的产品之间的变异性。我们能够以高性价比的方式大规模生产同种异体CAR-T细胞，并有潜力克服自体CAR-T细胞疗法的“一人一品”负担。

2

利用Arcus独特的基因编辑能力，我们为同种异体CAR T细胞开发了一步细胞工程工艺，旨在在CAR T制造过程中保持幼稚和中央记忆T细胞表型，我们认为这对优化CAR T疗法非常重要。由于我们的一步编辑方法和我们的同种异体CAR T免疫治疗平台开发早期投资于过程开发的决定，我们已经调整了我们的制造流程，目前正在根据当前良好的制造实践(CGMP)大规模生产同种异体CAR T细胞。

2016年2月，我们签署了《Servier协议》。根据这项协议，我们已经同意对五个独特的抗原靶点进行个人T细胞修饰的早期研究和开发。Servier在Servier协议开始时选择了一个目标，并在2020年期间选择了CD19以外的另外两个血液学癌症目标和两个新的实体肿瘤目标。随着这些新目标的增加，我们在2020年获得了发展里程碑付款，并可能有资格在2021年获得额外的发展里程碑付款。在选择抗原靶点后，我们已同意通过第一阶段临床试验开发产生的候选治疗产品，并准备这些候选产品的临床供应，以便在第二阶段临床试验中使用。根据Servier协议，我们有权选择加入在美国对所有许可产品各占一半的共同开发和共同推广协议。

我们最先进的项目PBCAR0191是一种针对经过充分验证的肿瘤靶点CD19的同种异体CAR T细胞治疗候选项目，目前正在开发用于治疗患有NHL和B-ALL的成人患者。CD19是一种表达在B细胞表面的蛋白质。FDA已批准PBCAR0191孤儿药物指定用于治疗ALL，并于2020年8月批准PBCAR0191快速通道指定用于治疗B-ALL。

我们报告了我们正在进行的PBCAR0191第1/2a期临床试验的最新中期数据，包括R/R非霍奇金淋巴瘤和R/R B-ALL患者队列的应答率，这在“我们的异基因CAR T免疫治疗流水线”中有进一步的描述。

PBCAR0191结合了我们的专利N6共刺激结构域，显示出明显的剂量依赖性峰值细胞扩张增加。与SLD相比，在DL3有PBCAR0191的ELD导致峰值细胞扩张增加约95倍，曲线下面积增加约45倍。这与非霍奇金淋巴瘤较高的CR率(75%)有关。

在这项剂量递增和剂量扩展研究中，PBCAR0191具有可接受的安全性，无移植物抗宿主病病例，无≥3级细胞因子释放综合征病例，无≥3级免疫效应细胞神经毒性病例。

一名接受PBCAR0191和Eld治疗的NHL患者在进入试验之前曾接受过九种先前的治疗方案。患者基线时出现持续性细胞减少症，并有感染史，包括细菌性败血症。患者在第27天有一次脓毒症发作，在第33天似乎已经消失，随后在第34天达到部分缓解。不幸的是，患者在第42天死于5级脓毒症。我们向FDA报告了严重不良事件，并报告了患者死亡。

我们正在招募更多的ELD患者，并计划在2021年年中公布这项研究的最新中期数据。

体内基因校正。我们的目标是通过纠正导致遗传病的DNA错误来治愈这些疾病。体内基因校正是指发生在生物体内的基因校正。我们已经在临床前疗效和毒性研究方面推进了一系列不同的项目。我们已经产生了一个重要的大型动物数据集，我们认为这是该领域中最全面的数据集，并在我们的临床前研究中观察到了非人类灵长类动物(“NHP”)的高效体内基因组编辑，这一点在我们2018年7月发表的“自然生物技术”杂志上得到了强调。我们相信这是第一个由同行评审的NHP体内基因组编辑数据的出版。在我们的临床前研究中，我们观察到了使用ARCUS对NHP中PCSK9基因的高效编辑，即使在最高剂量下，治疗也被观察到是耐受性良好的。正如发表在2021年2月《分子治疗》杂志上的那样，NHP已经被监测了三年多，并继续显示出低密度脂蛋白胆固醇水平的持续下降，同时保持了稳定的基因编辑，没有任何明显的不良影响。经过三年多前的一次性载体注射后，使用ARCUS治疗的NHP的PCSK9蛋白水平稳定下降了85%，低密度脂蛋白(“LDL”)胆固醇水平下降了56%。

3

我们希望推进一项治疗罕见遗传病PH1的计划，作为我们的主导全资基因纠正计划，基于临床前数据，我们已经使用Arcus产生了HAO1靶基因在NHP中的高效敲除，并使用我们的方法从小鼠模型中获得了具有临床意义的生物标志物变化的证据。我们预计在2021年上半年提供该计划的最新情况。

如上所述，2020年11月，我们宣布了与礼来公司的研究合作和独家许可协议，根据该协议，我们将负责就礼来公司提名的基因靶标进行某些临床前研究和IND使能活动。礼来公司将负责对合作产生的授权产品进行临床开发和商业化活动，并可能与我们接洽，以进行更多的授权产品的临床和/或初步商业生产。

我们希望推进一项治疗罕见遗传病PH1的计划，作为我们的主导全资基因纠正计划，基于临床前数据，我们已经使用Arcus产生了HAO1靶基因在NHP中的高效敲除，并使用我们的方法从小鼠模型中获得了具有临床意义的生物标志物变化的证据。我们预计在2021年上半年提供该计划的最新情况。

我们还处于其他体内适应症的发现阶段：脂蛋白脂酶缺乏症、家族性淀粉样多发性神经病、家族性高胆固醇血症和常染色体显性遗传性视网膜色素变性。

食物。我们通过全资子公司ELO运营的食品平台是一套集成的基因发现和作物工程技术，旨在与领先的食品生产商合作生产产品。ELO拥有一支在作物基因组编辑方面拥有深入经验的团队。在过去的十年里，Elo与一些最大的植物生物技术公司合作，编辑各种作物的基因目标，并开发潜在的候选产品。通过将Arcus技术平台的强大功能与目标发现、转化和高通量特性评估相结合，ELO使我们的合作伙伴能够潜在地解决气候变化和消费者偏好向更健康饮食的戏剧性转变带来的食品和农业方面的关键问题。ELO以协作为导向的商业模式使ELO能够在整个产品开发周期中保持资本效率，同时通过各种收入分享模式创造收入。ELO用其零度瓜实现了概念验证^TM以西瓜为基础的甜味剂计划，并将该计划推进到温室试验。该计划旨在利用Arcus开发一种可扩展的低卡路里甜味剂。如上所述，Elo还与多尔签订了研究、开发和商业化协议。目的是利用专有的计算生物学工作流程和Arcus基因组编辑平台，共同开发抗FOC TR4的香蕉品种。ELO的气候智能鹰嘴豆计划将气候变化的影响作为以植物为基础的蛋白质行业的一个基本特征来解决。澳大利亚Elo的一家子公司与昆士兰理工大学(Queensland University Of Technology)合作，成功地培育出了经过编辑的鹰嘴豆植株。基因型和表型筛选正在进行中。

我们队

我们相信我们的团队，我们称之为Precisioneers，拥有所有基因组编辑公司中最深厚的科学经验和能力。德里克·詹茨(Derek Jantz)博士，我们的首席科学官和Precision的联合创始人之一，杰夫·史密斯(Jeff Smith)博士，我们的首席技术官，也是Precision的联合创始人，已经在基因组编辑技术领域工作了15年以上。他们是基因组编辑领域的先驱，开发了Arcus基因组编辑平台，以解决他们认为现有基因组编辑技术的局限性。我们的首席执行官马修·凯恩(Matthew Kane)也是Precision的联合创始人，他在生命科学领域拥有近20年的经验，其中大部分都在基因组编辑领域工作。

我们选择性地扩大了我们的Precisioneers团队，包括在细胞和基因疗法的发现、开发和制造以及为影响食品系统的无数问题创造创新解决方案方面拥有丰富行业经验和专业知识的人员。截至2020年12月31日，我们的精密专家团队包括57名拥有博士学位的科学家。

我们是一个以目标为导向的组织，我们精心推动了一种重视创新、责任、尊重、适应性和毅力的文化。我们努力确保我们开放、协作的文化能够让精工们做最好的自己，做好自己的工作。我们坚信，我们共同的价值观将帮助我们的团队驾驭和克服我们在追求通过基因组编辑改善生活的使命时可能遇到的挑战。我们的文化帮助建立了一支在基因组编辑方面拥有行业领先经验的世界级团队，并不断吸引新的人才来进一步建设我们的能力。我们的团队是一群积极进取的人，他们珍惜机会为追求改善生活贡献自己的时间和才华。精确学家欣赏高质量的研究，并被将他们的工作转化为将影响人类健康的治疗和解决方案的机会所感动。

4

我们的战略

我们致力于改善生活。我们的目标是广泛地将基因组编辑的潜力转化为永久的遗传解决方案，以满足重大的未得到满足的需求。我们实现这一目标的战略包括以下主要内容：

5

基因组编辑概述

脱氧核糖核酸(DNA)携带活细胞所有基本功能的遗传指令。这些指令编码在四个不同的分子中，称为碱基，它们以特定的序列串在一起，形成基因。每个基因负责细胞中的特定功能，细胞中的一整套基因，可以由数万个基因和数十亿个单独的碱基组成，被称为基因组。包括人类在内的许多生物的完整基因组序列已经确定。这使得科学家能够识别特定的基因，并确定其独特的序列如何对特定的细胞功能做出贡献。研究基因序列的变异可以进一步了解细胞为什么会有某种行为方式，这可以极大地提高对导致疾病的异常行为的原因和如何治疗的理解。

基因组编辑是在细胞基因组的特定位置移除、插入或修复一部分DNA的生物技术过程。基因组编辑的早期应用侧重于推进基因研究。随着基因组编辑技术的进步，它们的应用已经超越了理解疾病，而是通过编辑DNA来治疗或预防疾病。基因组编辑是通过将一种名为核酸内切酶的DNA切割酶传递到遗传密码的目标片段来完成的。一旦核酸内切酶切割了DNA，细胞就必须修复断裂才能存活，通常会以两种方式之一这样做，如下所示。

DNA修复有两种主要机制，非同源末端连接(NHEJ)和同源定向修复(HDR)。如上文A)所示，NHEJ是一种在没有模板的情况下修复DNA断裂的途径。NHEJ是一种不太精确的修复方法，优先考虑速度而不是准确性，这使得它很容易在切割部位留下DNA碱基的插入和/或缺失。这些插入或缺失可以扰乱基因序列，可以用来灭活或“敲除”基因的功能。因此，基因组编辑技术可以被用来永久地敲除细胞或有机体中的基因，方法是在该基因的DNA序列中产生一个断裂。

如上文B)所示，HDR是一种DNA修复机制，细胞使用第二个DNA分子，其序列与切割的DNA分子相似，以指导修复过程。由于HDR使用相似遗传信息的“模板”来指导修复过程，因此它是更精确的细胞修复机制。HDR导致模板序列被永久复制到DNA切割部位的基因组中。如果我们将模板DNA分子直接提供给编辑后的细胞，细胞使用HDR进行自我修复，新基因就可以在基因组的精确位置被整合或“敲入”。或者，使用HDR可以通过在修复断裂时将其纠正为正确的功能序列来“修复”DNA突变。因此，基因组编辑内切酶可以用来对细胞或生物体的遗传密码进行各种不同的改变，包括基因敲除、基因插入和基因修复。

有几种基因组编辑技术，包括Arcus、锌指核酸酶(ZFNs)、TAL效应核酸酶(TALENs)和CRISPR/Cas9。这些技术彼此不同，主要是它们各自使用的核酸内切酶的性质不同。不同的核酸内切酶识别和切割DNA靶标的机制完全不同，这使每种技术的优势和劣势取决于每种技术的使用方式。

6

我们的基因组编辑方法

我们是基因组编辑领域的先驱，在广泛的基因组编辑技术方面拥有丰富的经验。我们的Arcus平台是为了解决其他编辑技术的限制而开发的，这些限制可能会影响它们在治疗应用中的部署。我们从大自然中寻找基因组编辑的例子，发现了莱茵衣藻(Chlamydomonas Rehardtii)中的I-CREI内切酶。与ZFN、TALEN或CRISPR/Cas9不同，I-CREI是一种天然酶，它进化成编辑一个大的、复杂的基因组。根据科学文献，在自然界中，它负责通过使用HDR过程插入基因来修改藻类基因组中的特定位置。

我们认为，i-CREI具有许多使其对开发新型基因组编辑内切酶具有吸引力的属性，例如：

除了关键的编程挑战之外，我们认为上面提到的i-CREI的差异化特性使其成为开发新的基因组编辑工具的理想“支架”。此外，我们认为这些特性与其他编辑技术有足够的区别，值得在克服可编程性这一关键挑战方面投入大量资金。为此，我们投入了15年的研究努力，开发了一种强大的、专有的蛋白质工程方法，现在我们可以持续地重新编程I-CREI，将其定向到基因组中的目标位置。我们称我们的方法为阿库斯。

我们的Arcus基因组编辑平台

ARCUS是我们专门开发的一组蛋白质工程方法，用于重新编程I-CREI的DNA识别特性。在自然界中，I-CREI内切酶识别并切割藻类基因组中的DNA序列。要将I-CREI应用于其他细胞或生物体的基因组编辑，我们必须对其进行修改，以识别和切割每个我们所追求的新应用的不同DNA序列。由于I-CREI内切酶的进化是为了在藻类基因组中高度选择性地识别其靶序列，因此我们有必要开发复杂的蛋白质工程方法来重新设计I-CREI内切酶，以结合和切割不同的DNA序列。使用Arcus过程，我们为特定的应用程序创建定制的内切酶。我们称这些自定义核酸内切酶为“Arcus核酸酶”。我们的工艺是专有的，核心部件在广泛的国际专利组合中享有权利。此外，由于Arcus过程涉及蛋白质工程艺术和科学的复杂融合，我们创造的每一种Arcus核酸酶都是新颖的，我们相信是可以申请专利的。截至2020年12月31日，我们有

7

获得美国专利，要求将6个Arcus核酸酶作为物质的组成，目前在未决的美国和外国专利申请中要求290多个Arcus核酸酶作为物质的组成。

我们使用ARCUS的目标是将I-CREI重定向到基因组中的一个新位置，而不影响其编辑能力。为了实现这一点，我们修改了科学文献所报道的与识别特定DNA靶点有关的酶的部分。据报道，这些酶部分也包括I-CREI活性位点，并参与将酶锚定到藻类基因组中的DNA位点。在我们的临床前研究中，我们观察到这些修饰使我们能够控制I-CREI的工程变体与其预期DNA位点的结合有多紧密，以及它在植物或动物细胞中切割的速度有多快。通过调整这两个参数，我们观察到我们通常可以控制工程核酸内切酶切割其预期的靶位点或任何潜在的非靶位点的效率。

天然的I-CREI靶位点是假回文的，这意味着序列的前半部分大约是序列后半部分的镜像。回文DNA位点在大多数基因组中是罕见的，所以我们有必要开发额外的技术来克服我们可以针对的DNA位点多样性的限制。为此，Arcus过程涉及到为每个靶点生产两个重新编程的I-CREI蛋白。然后，这两种不同的蛋白质被连接在一起，形成一种可以从单一基因表达的单一蛋白质。这种方法被称为“单链核酸内切酶”，代表着i-CREI工程的一大进步，因为它使我们的Arcus核酸酶能够识别和切割非回文目标位点，使用一种与天然I-CREI一样非常小且易于运送到细胞的核酸内切酶。

下图描绘了天然I-CREI的分子结构，并与一种名为“M1PCSK9”的工程Arcus核酸酶进行了比较。粉色或青色的结构区域代表氨基酸构建块，这些构建块负责联系DNA靶位点，并确定核酸内切酶识别和切割的DNA碱基序列。两种核酸内切酶识别的DNA靶位点显示在结构下方。

由于创建Arcus核酸酶需要对I-CREI进行如此广泛的再工程，因此，一般来说，这是一个涉及多个设计和测试周期的迭代过程。我们通常可以在七周内生产出第一代Arcus核酸酶。第一代核酸酶适用于研发、概念验证研究或其他非治疗性应用。然而，对于要求尽可能低的非靶向性的治疗应用，我们很少对第一代感到满意，每一种核酸内切酶都经过了广泛的优化。为此，我们使用我们专门为Arcus开发的超灵敏测试，彻底询问了核酸酶的靶上和靶外切割特性。这些结果为我们设计第二代核酸酶提供了依据，目的是优化目标上的效率，同时最大限度地减少偏离目标的切割。治疗性Arcus核酸酶通常需要两到四个周期的设计和测试，通常会导致偏离目标的切割频率低于我们最灵敏的检测方法的检测极限。这一过程可能需要六个月或更长时间，并导致了“治疗级”编辑核酸内切酶的发展。

Arcus过程是健壮的和可重复性的。它使我们能够创造I-CREI核酸内切酶的工程变体，识别并切割与I-CREI天然靶位点几乎没有相似之处的DNA位点。然而，重要的是，Arcus保留了i-CREI的属性，我们认为这使得它非常适合作为复杂商业应用的基因组编辑内切酶。由于i-CREI的自然结构和我们用来创造它们的复杂的设计过程，我们希望Arcus核酸酶具有精致的特异性。我们认为Arcus核酸酶是最小、最容易传递基因组编辑核酸内切酶的酶。和i-CREI一样，在我们的临床前研究中，已经观察到Arcus核酸酶产生带有3‘悬垂的dna切割，从而促进hdr，促进

8

除了基因敲除，还有基因插入和基因修复。我们相信，这些特性将使我们能够将ARCUS转化为以患者为基础的临床试验和广泛的候选产品，这些产品有可能解决其他基因组编辑技术的局限性，改善人们的生活。

我们相信，Arcus是治疗和食品应用的领先基因组编辑平台。然而，实现Arcus的潜力需要支持技术和能力。为了促进Arcus在不同领域的潜在商业部署，我们在其周围部署了特定于该开发领域的辅助技术、领域专业知识和基础设施。我们的目标是利用Arcus构建额外的产品开发平台，旨在快速生成特定领域的新产品。

我们的同种异体CAR T免疫治疗平台

我们正在利用Arcus的特性，在一个集成平台上开发和大规模生产现成的(同种异体)汽车T细胞免疫疗法。这个平台成功的一个关键是我们专有的一步法，可以修改来自健康捐赠者的T细胞的遗传学，使它们能够检测和杀死癌细胞。这种方法使我们能够生产出具有潜在最佳表型的同种异体CAR T治疗候选药物，用于临床开发和规模化生产。我们已经证明，我们的方法产生了一种具有很高比例的幼稚和中央记忆CAR T细胞的同种异体产品，与终末分化的效应性T细胞相比，这些T细胞表型以前与良好的临床益处和较少的不良事件相关最好。此外，由于这些细胞来自健康的捐赠者，并保持了所描述的表型特征，我们假设它们将能够更好地控制体内扩张和肿瘤杀灭，而不需要对患者实施苛刻的淋巴净化方案。因此，我们相信，我们的同种异体CAR T细胞平台将极大地增加患者获得这些尖端治疗的机会。

CAR T细胞疗法

CAR T细胞疗法是一种癌症免疫疗法，它利用患者的免疫系统杀死癌细胞。T细胞是免疫系统的一个组成部分，可以将病原体感染或肿瘤细胞与健康细胞区分开来并杀死它们。对病原体感染的细胞或肿瘤细胞的识别是通过一种名为TCR的蛋白质进行的，这种蛋白质表达在T细胞表面。然而，肿瘤细胞已经进化出许多方法来逃避T细胞的TCR介导的杀伤。在CAR T细胞治疗中，T细胞在体外被改造成表达一种名为嵌合抗原受体(CAR)的蛋白质，该蛋白质识别特定的肿瘤细胞表面靶点，并允许T细胞独立于TCR发挥作用，从而绕过肿瘤细胞逃避TCR。临床试验表明，CAR T细胞疗法对那些对传统癌症治疗没有反应的患者是一种有效的治疗方法，现在有两种FDA批准的CAR T细胞产品可用于治疗某些类型的白血病和淋巴瘤。

最常见的CAR T细胞疗法，包括两种已获批准的疗法，被称为“自体”CAR T细胞疗法，因为CAR T细胞是用直接从癌症患者身上提取的T细胞产生的。从患者身上获取T细胞，在体外通过基因工程表达一种CAR，然后再注射回患者体内。虽然自体CAR T细胞疗法已被证明对某些肿瘤类型有效，但它有几个明显的缺点：

9

我们对同种异体CAR T细胞的研究

我们相信，使用同种异体或供体来源的CAR T细胞将解决与自体CAR T细胞治疗相关的许多挑战。异体基因方法允许使用特定的标准选择捐赠者，以定义具有特定表型的“健康”T细胞，我们认为这对临床疗效很重要，可能会减少自体疗法中出现的产品到产品的可变性。捐献者来源的细胞可以用于任何患者，消除了自体CAR T细胞治疗的“一名患者：一种产品”的负担。因为健康的捐献者将提供开始的材料，那些病得太重或不符合自体治疗条件的患者可能会从同种异体CAR T细胞治疗中受益。此外，接受现成同种异体治疗的患者不必等待个性化自体治疗的制造，这可能会因为制造困难而进一步推迟。通过扩大CAR T细胞的生产规模，优化特定捐赠者群体的生产工艺，我们相信，异体CAR T细胞的生产成本可以大大低于自体CAR T细胞，随着时间的推移，这将接近传统生物药物的生产成本。同种异体疗法的这些潜在优势应该允许具有明确质量标准的更安全、更可预测的产品，并显著增加患者的可及性。

我们利用Arcus的独特品质为同种异体CAR T细胞创建了一步细胞工程工艺，我们相信该工艺可产生定义明确的细胞产品，并在整个CAR T制造过程中保持幼稚和中央记忆T细胞表型；我们相信这对于优化CAR T疗法至关重要。为了制造同种异体CAR T细胞，需要对健康捐献者的T细胞DNA进行两次改变。首先，有必要敲除编码TCR的基因，以防止捐赠者来源的T细胞在患者体内引发移植物抗宿主病(GvHD)。TCR实际上是由不同基因编码的几个不同成分的复合体，敲除其中任何一个通常就足以阻止TCR发挥作用。其次，有必要添加或敲入一种编码CAR的基因，使T细胞具有识别和杀死癌细胞的能力。我们开发了一种专有的一步法，可以同时实现两种基因变化。这种方法的某些方面受到9项已颁发的美国专利的保护，涉及到使用Arcus将汽车基因直接插入编码TCR的α亚基的基因中。这种方法增加了编码汽车的DNA，同时破坏了编码TCR的DNA，实质上是用一个基因替换另一个基因。

一步法工程同种异体CAR T细胞

10

我们相信，我们的一步工程方法，以及用于实现它的Arcus核酸酶的差异化属性，将克服与同种异体汽车T细胞生产相关的许多关键挑战，如下所示：

下图显示了PBCAR0191 CAR T细胞的表型数据。PBCAR0191 CAR T细胞是我们正在进行的成人R/R NHL和R/R B-ALL患者1/2a期临床试验的药物产品。该药品含有朴素(T)_N/SCM)和中央存储器(T_厘米)T细胞。

11

12

Precision的同种异体汽车T平台的主要特点

预防CAR T细胞排斥反应

患者的免疫系统预计会识别同种异体CAR-T细胞为外来细胞，并破坏或排斥这些细胞。如果细胞不能在患者体内持续足够长的时间来根除肿瘤，这种排斥反应可能会限制CAR-T疗法的疗效。接受CAR T治疗的患者通常在接受细胞治疗之前进行预处理，使用淋巴消耗药物，如环磷酰胺或氟达拉滨，这些药物会抑制患者的免疫系统。我们相信，预处理的程度可以通过调整环磷酰胺或氟达拉滨的剂量来改变，以防止接受我们治疗的患者的CAR T细胞排斥反应，因为我们生产CAR T细胞的独特方法。我们的CAR T生产过程保留了我们认为在体内高度扩张的T细胞表型，因此不需要积极的淋巴耗竭方案就可以在体内存活和增殖。

13

我们希望在2021年年中开始PBCAR19B的第一阶段研究，PBCAR19B是我们的下一代隐形细胞，CD19同种异体CAR T候选非霍奇金淋巴瘤。隐形细胞技术是一种经过修改的CAR-T载体，旨在使用短发夹状RNA(ShRNA)抑制CAR-T细胞中一种名为β-2-微球蛋白(B2M)的基因的表达，并使转基因HLA-E分子能够在细胞表面表达。B2M是主要组织相容性复合体1型(“MHC-I”)的一种成分，MHC-I是一种细胞表面受体，可使同种异体反应性T细胞识别和激活。抑制B2M的表达导致细胞表面主要组织相容性复合体成分HLA-A、HLA-B和HLA-C的表达减少。在临床前研究中，我们和其他人观察到，抑制或消除B2M可以减少来自无关个体的同种异体反应性T细胞对CAR-T细胞的排斥反应。然而，我们发现，细胞表面HLA-A、HLA-B和HLA-C表达的减少会引起另一种称为自然杀伤细胞(NK细胞)的免疫细胞对CAR-T细胞的排斥反应。因此，HLA-A、HLA-B和HLA-C表达的减少需要额外的修饰，以实现HLA-E的过度表达，HLA-E是一种非经典的MHC-I，通过与NK细胞表面的抑制性受体相互作用来抑制NK细胞的细胞毒杀伤(Gornalusse等人，2017年；Lanza等人，2019年)。因此，“隐形细胞”旨在避免同种异体反应性细胞毒性T细胞和NK细胞的排斥反应，我们相信这有可能增加这些细胞在无关受体中的扩增、持续和介导抗肿瘤活性的能力，如下图所述。

临床前研究显示抗CD19隐形CAR T细胞通过同种异体反应抵抗排斥反应
混合淋巴细胞反应中的T细胞和NK细胞

14

我们的同种异体CAR-T免疫治疗流水线

¹与Servier合作。

²与SpringWorks治疗公司的伽马分泌酶抑制剂联合使用。

我们正在利用我们的CAR-T细胞平台，针对经过验证的CAR-T细胞目标开发候选产品。通过专注于验证的靶点，我们寻求避免与早期临床开发相关的许多技术障碍，并可以在变量较少的患者中验证我们的同种异体平台。这种方法还允许我们为这些目标利用丰富的可用公共资源，包括汽车、细胞和动物模型以及临床方案。我们相信，我们的模块化CAR T平台将使我们能够利用我们正在进行和计划中的多个其他CAR T项目的初步人体试验的概念验证。我们相信，我们已经开发出第一个能够规模化生产药物产品的同种异体CAR T细胞平台，具有潜在的最佳细胞图谱，可以实现治疗效果和真正的现成输送，而不需要苛刻和潜在的毒性淋巴耗竭。我们相信，这些因素的结合，加上我们的下一代Arcus技术，使我们处于差异化的地位，成为同种异体CAR T疗法开发的领先者。

我们的同种异体汽车和T细胞开发流水线中的前四个候选产品是：

15

我们目前正在对患有R/R NHL或R/R B细胞前体ALL的成人患者进行PBCAR0191的1/2a期临床试验，试验设计如下图所示。本试验的主要目的是评估PBCAR0191的安全性和耐受性，并确定最大耐受量。次要目标包括评估PBCAR0191的抗肿瘤活性。在这项试验中，我们还在评估PBCAR0191的扩展、贩运和持久性。NHL和所有队列都是独立评估的。基础试验设计包括最多三个剂量水平：3.0x10⁵细胞/千克，1.0X10⁶细胞/千克和3.0 x 10⁶细胞/千克。最近，我们在固定剂量(DL4B：500 x 10)中增加了更高的剂量水平⁶单元格和DL5：750 x 10⁶细胞)。患者将在11个月的随访期内接受进一步评估。此外，替代淋巴清除方案，包括增加剂量的氟达拉滨和环磷酰胺，也在探索中。最后，在初始反应和进展后的重复给药和预定的重复给药也在研究中，这两种方法都有重复淋巴耗竭的作用。这项试验正在美国各地的多个地点进行。这些网站的列表可在https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03666000.上找到

PBCAR0191在R/R NHL和R/R B-ALL的1/2a阶段试验的最新中期数据

2020年12月，我们报告了正在进行的PBCAR0191 1/2a期临床试验的最新中期数据。截至2020年11月16日的截止日期，27名患者入选并进行了评估，其中包括16名R/R非霍奇金淋巴瘤患者和11名R/R B-ALL患者。在这项研究中，患者接受SLD或ELD治疗，R/R NHL和R/R B-所有患者队列的应答率如下：

PBCAR0191结合了我们的专利N6共刺激结构域，显示出明显的剂量依赖性峰值细胞扩张增加。与SLD相比，在DL3接受PBCAR0191的ELD患者的峰值细胞扩张率约为95倍，曲线下面积约为45倍。这与非霍奇金淋巴瘤较高的CR率(75%)有关。

在这项剂量递增和剂量扩展研究中，PBCAR0191具有可接受的安全性，无移植物抗宿主病病例，无≥3级细胞因子释放综合征病例，无≥3级免疫效应细胞神经毒性病例。

一名接受PBCAR0191和Eld治疗的NHL患者在进入试验之前曾接受过九种先前的治疗方案。患者基线时出现持续性细胞减少症，并有感染史，包括细菌性败血症。患者在第27天有一次脓毒症发作，在第33天似乎已经消失，随后在第34天达到部分缓解。不幸的是，患者在第42天死于5级脓毒症。我们向FDA报告了严重不良事件，并报告了患者死亡。

16

我们正在招募更多的ELD患者，并计划在2021年年中公布这项研究的最新中期数据。

此外，FDA已经接受了我们对PBCAR19B的IND申请，PBCAR19B是我们的下一代隐形细胞，CD19同种异体CAR T候选非霍奇金淋巴瘤，我们预计在2021年年中开始第一阶段研究。在临床前研究中，PBCAR19B已被证明在体外可以延缓T细胞和自然杀伤细胞介导的同种异体排斥反应，并可能改善输注后同种异体CAR T细胞在受体体内的持久性。

PBCAR20A。我们的第二个异基因CAR T治疗候选是PBCAR20A，一种用于治疗NHL的同种异基因抗CD20 CAR T细胞产品候选，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。和CD19一样，CD20也是一种表达在B细胞表面的蛋白质。它是癌症治疗的有效靶点，几种CD20靶向治疗，如单克隆抗体Rituxan，已经有很长的临床和商业成功的历史。2020年4月，我们在PBCAR20A的1/2a期临床试验中开始了患者剂量。这项试验将包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，其中一部分将被诊断为套细胞淋巴瘤(MCL)。我们已经获得了治疗MCL的孤儿药物指定。

在我们的1/2a期临床试验中，主要目标是评估PBCAR20A的安全性和耐受性，以及确定最大耐受量。次要目标将包括评估PBCAR20A的抗肿瘤活性。我们还计划在这项试验中评估PBCAR20A的扩展、贩运和持久性。根据迄今观察到的PBCAR0191的安全性情况，FDA允许我们直接从1x10开始使用PBCAR20A⁶细胞/千克。这项研究通过剂量水平2(3x10)继续剂量递增⁶细胞/千克)，2021年2月，我们开始给患者剂量水平3(480x10⁶细胞固定剂量)，最大剂量为6x10⁶细胞/千克。我们预计将在2021年报告PBCAR20A研究的中期数据。

我们接受的PBCAR20A IND包括我们在小鼠的临床前研究中的数据，这些数据测量了与CD20+或CD20-靶细胞共培养时的细胞增殖、细胞毒杀伤和效应细胞因子的产生。CD20+K20细胞(转染表达人CD20的K562髓性白血病细胞)在不同剂量(效靶比1：1~1：9)刺激下，PBCAR20A CAR T细胞均有增殖反应。这些观察表明，在这项研究中，PBCAR20A细胞被CD20+细胞激活并在大范围的细胞剂量下被杀死。在本研究中，我们观察到CD20阴性的K562细胞与PBCAR20A细胞共培养后，PBCAR20A细胞没有增殖。

我们还评估了PBCAR20A的体内效力。在小鼠淋巴瘤模型(Raji Sub-Q模型)中，观察到PBCAR20A在两种测试剂量(1.0×10)下都能延长存活时间⁶和5.0 x 10⁶每只老鼠的细胞数)，我们相信这支持了进一步的发展。本研究观察到PBCAR20A耐受性良好。

我们正在开发PBCAR269A作为治疗R/R多发性骨髓瘤的同种异体抗BCMA CAR T细胞候选产品。BCMA是一种在成熟的B细胞表面表达的蛋白质，被称为“浆细胞”，是导致这种疾病的细胞，也是CAR T细胞的有效靶点。2020年1月，FDA批准我们的IND使用PBCAR269A。

2020年6月，我们在R/R多发性骨髓瘤患者中开始了1/2a期开放标签、多中心、剂量递增的临床试验。在这项试验中，主要目标是评估PBCAR269A的安全性和耐受性，以及确定最大耐受量。次要目标将包括评估PBCAR269A的抗肿瘤活性。我们还计划在这项试验中评估PBCAR269A的扩展、贩运和持久性。我们希望研究最多三个剂量水平：6.0x10⁵细胞/千克，2.0 x 10⁶细胞/千克和6.0 x 10⁶Cells/kg，我们预计将在2021年报告PBCAR269A试验的中期数据。

我们通过测量PBCAR269A CAR T细胞与BCMA+或BCMA-靶细胞共培养时的细胞增殖、细胞毒杀伤和效应细胞因子的产生，来评估PBCAR269A CAR T细胞在小鼠的临床前研究中的效力。本研究观察了PBCAR269A CAR T细胞在不同剂量(效靶比为1：1~1：8)条件下对BCMA+靶细胞(包括人多发性骨髓瘤细胞系MM.1S和转染表达人BCMA的K562髓性白血病细胞KBCMA)刺激后的增殖反应。这些观察表明，在这项研究中，PBCAR269A细胞被BCMA+细胞激活并在大范围的细胞剂量下被杀死。我们进一步观察到PBCAR269A细胞在与BCMA-K562细胞共培养时没有增殖。

我们还评估了PBCAR269A的体内效力。在多发性骨髓瘤的小鼠模型中观察到PBCAR269A可以延长生存期，我们认为这支持了进一步的发展。本研究观察到PBCAR269A耐受性良好。

17

我们的体内基因校正平台

¹与礼来公司合作

概述

我们预计体内基因组编辑将是我们长期运营的一个重要焦点，因为Arcus的差异化属性对这类应用特别有利。体内基因校正包括将Arcus核酸酶直接送入患者的细胞，以在潜在DNA水平上治疗疾病。体内基因组编辑比CAR T细胞等体外方法更复杂和更具挑战性，因为需要安全地将Arcus直接运送到体内细胞。我们认为活体应用程序特别适合Arcus，因为它们需要极低水平的非目标编辑和高效交付。

由于活体编辑的需要，我们正在采取高度自律的方法来管理我们的项目组合，强调大型动物的研究，使用病毒和非病毒传递技术。因此，我们正在生成一个大型动物数据集，我们认为这是该领域中最全面的。我们在这一领域的两个最先进的项目是专注于我们全资拥有的PH1和与礼来公司合作的DMD。

遗传病的治疗

遗传病是由导致细胞或组织功能障碍的DNA错误引起的。虽然一种特定遗传病的潜在原因通常是复杂和多变的，但DNA错误通常可分为两类：功能丧失或功能获得。遗传性疾病最常见的原因是功能丧失错误，即特定基因在DNA水平上发生突变，导致其不起作用或功能减弱。在这些情况下，治疗这种疾病需要增加细胞或组织原本缺乏的功能。功能获得遗传病是DNA错误导致基因获得新的有害功能而导致疾病的结果。在这些情况下，有必要移除不需要的功能来治疗疾病。

遗传性疾病是治疗发展的一个非常活跃的领域，现有的或正在开发的治疗方法在很大程度上与疾病本身一样多种多样和专门化。然而，有一些基因治疗平台方法正在被广泛应用于多种遗传病的治疗。对于功能丧失疾病的治疗，以AAV为基础的基因治疗往往是一种有效的治疗方法。AAV是一种非整合型病毒，可以用来将DNA输送到患者的各种不同类型的细胞中。这种病毒可以被改造成传递一种基因的功能性拷贝，否则该基因在细胞中就会缺失或表现不佳。在某些情况下，这种方法可以恢复细胞的正常功能，减轻疾病的症状。

18

虽然一些基于AAV的基因疗法似乎在临床试验中显示出巨大的前景，但这种方法受到一些限制。许多患者的血液中有抗体，可以在AAV病毒将DNA送入患者细胞之前识别和灭活AAV病毒。此外，在最初接受病毒治疗时没有抗体的患者中，大多数人在第一次注射后会产生抗体。因此，在大多数情况下，一个病人只能给药一次。最重要的是，尽管基于AAV的基因疗法可能是一种有效的治疗方法，但它可能不是根治的方法，因为AAV传递的基因通常不会在体内持续几年以上。虽然病毒持续的时间因细胞而异，也因患者而异，但人们认为这不是永久性的，一旦病毒不再存在于体内，疾病的症状就会复发。

我们的体内基因校正方法

我们的目标是通过纠正导致遗传病的DNA错误来治愈这些疾病。原则上，体内基因组编辑很可能被用来治疗任何遗传疾病。然而，在实践中，活体基因组编辑受到几个挑战的限制，我们认为，使用Arcus解决这些挑战是最好的：

2018年7月发表在《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)上的一篇文章强调了Arcus在活体基因组编辑方面的潜力，该文章描述了一个研究项目，该项目是我们公司与吉姆·威尔逊博士(Dr.Jim Wilson)和宾夕法尼亚大学(University Of Pennsylvania)基因治疗计划(Gene Treatment Program)赞助研究合作的一部分。该出版物的联合作者包括我们的两位联合创始人德里克·詹茨(Derek Jantz)和杰夫·史密斯(Jeff Smith)。据我们所知，这份出版物是第一份由同行评议的NHP体内基因组编辑数据的出版物。我们报道了使用ARCUS对NHP中的PCSK9基因进行了耐受性良好、长期、高效的编辑。一次静脉注射编码PCSK9特异性Arcus核酸酶的AAV载体能够有效地敲除猕猴肝脏中的该基因。重要的是，在研究中观察到，即使在最高剂量下，治疗的耐受性也很好。

正如2021年2月发表在《分子治疗》杂志上的那样，我们在三年多的时间里继续监测NHP，并继续显示LDL胆固醇水平持续下降，同时保持稳定的基因编辑，没有任何明显的不良影响。经过三年多前的一次性载体注射后，使用ARCUS治疗的NHP的PCSK9蛋白水平稳定下降了85%，LDL胆固醇水平下降了56%。

19

PCSK9和LDL血清水平

我们相信，与拥有附加领域专业知识和获得最相关动物模型的其他小组建立合作，对于推进我们的体内基因校正平台将非常重要，我们已经与第三方签订了许多合作和许可协议，以帮助我们推进我们的体内编辑组合。

原发性高草酸尿1型(PH1)方案

我们计划推进一项针对罕见遗传病PH1的计划，作为我们全资拥有的体内基因校正计划的领头羊。在美国，PH1大约每百万人影响1-3个人，是由AGXT基因功能突变造成的。该基因编码一种酶，该酶参与肝脏中氨基酸甘氨酸的产生。在PH1缺乏这种酶的患者中，肾脏中形成草酸钙晶体，导致痛苦的肾结石，最终可能导致肾功能衰竭。大约40%的PH1患者在确诊时已经进展到终末期肾病，需要联合肝肾移植。

利用ARCUS，我们正在开发一种潜在的治疗PH1的方法，包括敲除一种名为HAO1的基因，该基因作用于AGXT的上游。抑制HAO1已经在临床前模型中被证明可以防止草酸钙的形成。因此，我们认为一次性给予靶向HAO1的Arcus核酸酶可能是持久治疗PH1患者的可行策略。

在临床前研究中，我们已经证明Arcus有效地敲除了NHP中的HAO1基因。我们还在PH1小鼠模型中证明了靶向HAO1的Arcus核酸酶可导致尿草酸钙水平降低约70%。我们还证明，Arcus有效地降低了NHP肝脏中HAO1mRNA的水平，降幅超过90%。临床前研究继续取得进展，我们预计在2021年上半年提供该计划的最新情况。

20

制造业

我们相信，我们拥有强大的内部科学过程开发和制造能力，包括我们的MCAT，这是一家内部符合cGMP标准的制造设施，支持我们于2019年开设的治疗产品开发平台。我们相信，MCAT是美国第一家致力于基因组编辑的现成CAR T细胞治疗产品的符合cGMP标准的内部制造工厂。我们相信，拥有内部制造能力和专业知识是一种竞争优势，可以加强对工艺开发时间表、成本和知识产权的控制。

我们已经为我们的MCAT设施租用了超过33,800平方英尺的空间，该设施距离我们在北卡罗来纳州达勒姆的总部大约7英里。我们有四套净室生产套件，用于生产CAR T细胞、mRNA和AAV，用于我们的同种异体CAR T免疫治疗平台的工艺开发。我们的制造设施利用与我们的技术平台保持一致的一次性、一次性、封闭系统操作，以确保灵活性和成本效益。最初的范围是为我们计划中的某些临床试验创建临床试验材料。从长远来看，我们相信MCAT有潜力成为商业发射设施。2020年，我们完成了PBCAR0191和PBCAR20A向MCAT的技术转让，并制造了第一批PBCAR269A的临床试验材料和PBCAR19B隐形细胞的临床试验材料。

我们目前与第三方签订合同，制造用于生产我们的候选产品的材料。到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们的制造要求。我们相信有其他货源可以满足我们的要求。

我们的同种异体CAR T免疫治疗平台的制造工艺采用了一步细胞工程方法，即将CAR基因直接靶向TRAC位点。我们相信，这种方法极大地简化了制造流程，并已与一家主要供应商就此类流程中使用的研究和临床许可技术签订了许可协议。这种生产所需的商业原料和试剂随手可得。我们的体内基因校正平台和食品平台的制造战略是内部控制工艺开发和制造，以保护我们技术的专有性质，并促进我们作为一家综合生命科学公司的能力。

我们的美食平台

以技术为中心的解决方案，以满足不断变化的粮食和农业需求

全球粮食和农业市场的总价值估计为5万亿美元(2015年)，这在很大程度上受到关键原材料供应和消费者行为变化的影响。随着全球人口预计到2030年将达到85亿，对基本粮食和营养需求的需求已经给传统的粮食生产系统带来了很大压力。许多主食和关键原料，如柑橘、香蕉和咖啡，正受到环境变化及其可能带来的新病原体的威胁。食品和农业行业也出现了消费者偏好的重大转变，消费者正在积极过渡到高质量和更健康的食品和饮料，同时拒绝人造配料、糖和盐，创造了对建立在可持续供应链上的天然和整体配料的需求。农业创新的传统方法缓慢、孤立，严重依赖于不可扩展的学术进步，并继续使用低效的作物改良实践。我们认为，目前粮食和农业面临的气候相关威胁和不断变化的消费者偏好带来的许多压力可以通过生物技术有效解决。

21

ELO Life Systems：以创新为中心的技术平台和商业模式

ELO生命系统公司是我们的全资子公司，致力于满足食品和农业领域消费者和面向消费者的行业的需求。我们的业务模式非常注重合作伙伴。在食品和农业行业，上市时间很长，该领域由相对较少的根深蒂固的公司主导。因此，在没有更大的合作伙伴的情况下，将产品推向市场是非常困难的。因此，我们在产品开发过程的早期就寻求合作伙伴关系，以优化我们在市场上取得成功的机会。在这种合作模式下，我们负责项目的早期阶段，从概念开始到生产“铅”，“铅”通常是一种经过基因编辑的植物，在温室测试中具有所需的特征，并准备好在田间扩大和测试。在这一点上，我们的合作伙伴通常承担后续开发和商业化的责任。一般来说，我们的合作伙伴负责为我们的全部或部分开发成本提供资金，这极大地降低了我们的资本需求。然后，我们通常有资格分享根据这些伙伴关系开发的成功商业化产品所获得的收入。

ELO的技术平台

我们美食平台的核心是我们的Arcus编辑技术。我们是首批将基因组编辑技术应用于农作物的公司之一，我们相信我们在作物基因组编辑方面拥有业内最深入的经验。在过去的十年里，我们已经开发出高效的方法来改善Arcus核酸酶在植物中的传递和功能，以编辑DNA。这些核酸酶已经在与多尔、嘉吉、巴斯夫、拜耳作物科学公司和杜邦先锋Hi-Bred等主要食品和农业公司的合作项目中成功验证。重要的是，Arcus可用于使用非植物病虫害传递方法在植物中创建小的缺失或插入。因此，我们认为，我们可能开发的许多食品和农产品候选产品有可能在美国和其他地区获得不受监管的地位，从而避免转基因标签。技术平台的这一方面对食品生产商至关重要，特别是在他们回应消费者对更健康产品的需求时。除了Arcus，Elo的内部能力还包括：

抗枯萎病香蕉品种(与多尔食品公司合作)

枯萎病是由一种名为镰刀菌的植物病原真菌的热带小种4(TR4)菌株引起的，是一种迅速蔓延的流行病，威胁着世界上最受欢迎的水果在250亿美元的香蕉产业中的继续种植。该疾病于2019年8月在哥伦比亚被发现，预计将在整个拉丁美洲传播。

通过我们与多尔的合作协议，ELO打算使用其专有的工具套件，包括尖端知识挖掘平台、基因发现流水线、性状验证工作流程和在转基因农业方面的端到端专业知识，在

22

与其专有的基于归巢内切酶的基因组编辑平台相结合，在这种重要的无性系繁殖作物中开发潜在的抗TR4香蕉品种。

植物性蛋白质

2018年，我们推出了Elo Life Systems Australia，这是Elo的子公司，将支持澳大利亚的研究项目。澳大利亚ELO生命系统公司的主要重点是开发适应气候的豆类，改善蛋白质和营养状况，从鹰嘴豆开始。已经在鹰嘴豆中产生了多个编辑过的事件，并正在实验室中进行筛选。通过这项计划，我们的目标是使最终产品为不断增长的可持续植物蛋白作为动物蛋白的健康替代品的需求做出重大贡献。

许可和协作协议

礼来公司

2020年11月，我们与礼来公司签订了一项研究合作和独家许可协议(“开发和许可协议”)，利用Arcus进行潜在的遗传疾病体内疗法的研究和开发。礼来公司已经初步提名了DMD和两个针对其他遗传病的基因靶点，并有权在开发和许可协议的头四年(“提名期”)提名最多三个额外的针对遗传病的基因靶点。礼来公司可以从最初提名期结束之日起，在礼来公司当选并支付延期费用后，将提名期再延长两年。根据开发和许可协议的条款，礼来公司将获得独家许可，研究、开发、制造和商业化由此产生的许可产品，通过针对适用基因靶标的体内基因编辑来诊断、预防和治疗任何和所有疾病。开发和许可协议规定，我们将负责对礼来公司提名的受合作影响的基因目标进行某些临床前研究和IND使能活动，包括为第一个获得许可的产品制造初步临床试验材料。礼来公司将负责并必须使用商业上合理的努力，对合作产生的许可产品进行临床开发和商业化活动，并可能聘请我们进行额外的许可产品的临床和/或初步商业生产。

2021年1月，我们和礼来公司在根据经修订的1976年哈特-斯科特·罗迪诺反垄断改进法案(“HSR法案”)获得批准后，结束了开发和许可协议。关于交易完成，我们收到了10000万美元的预付现金以及礼来公司根据下文所述的股票购买协议(“股票购买协议”)购买了3762,190股新发行的普通股股票所得的3500万美元。这些现金收入不包括在本年度报告(Form 10-K)其他部分的经审计综合资产负债表的现金和现金等价物部分。我们还将有资格获得每种许可产品高达4.2亿美元的里程碑付款，以及额外目标和某些研究资金的提名费。如果协作产生的许可产品获得批准并销售，我们还将有权获得许可产品全球净销售额的中位数百分比到低十分之一百分比的分级版税，但可能会按惯例减少费用。(注：由合作产生的许可产品获得批准和销售后，我们还将有权获得许可产品全球净销售额的中位数-个位数百分比到低十分之一%的分级版税。礼来公司向我们支付版税的义务将在最近发生的与专利到期、法规排他性或许可产品首次商业销售后十年内发生的某些事件发生后，按国家/地区和许可产品逐个许可产品的基础到期。

我们有权选择共同资助一种许可产品的临床开发，该许可产品可以从第三种或任何后续许可产品中选择，以达到IND备案。如果我们选择共同资助该许可产品，我们将报销礼来公司该产品的部分临床开发费用，作为交换，该许可产品的净销售额的每个版税级别将增加较低的个位数百分比。在“开发与许可协议”期限内，我们不得(也不得与任何第三方许可或合作)研究、开发或商业化针对已提名且受“开发与许可协议”约束的任何基因靶标的任何体内基因编辑产品。

除非提前终止，否则开发和许可协议将在每个许可产品和国家/地区的许可产品和国家/地区的基础上保持有效，直到每个许可产品和国家/地区的规定版税期限到期。礼来公司有权为方便起见提前通知我们终止开发和许可协议。任何一方都可以终止开发和许可协议(I)因为另一方的重大违约行为，以及未能在协议规定的时间内纠正此类违约行为，或者(Ii)由于另一方对其专利提出挑战。

Servier

2016年2月，如上所述，我们签订了Servier协议。根据这个Servier协议，我们已经同意开发针对五个独特抗原靶点的同种异体嵌合抗原受体T细胞疗法。Servier在Servier协议开始时选择了一个目标，并在2020年期间选择了CD19以外的另外两个血液学癌症目标和两个新的实体肿瘤目标。随着这些新目标的增加，我们在2020年收到了发展里程碑付款，并可能符合条件

23

在2021年收到额外的发展里程碑付款。在选择抗原靶点后，我们对所选靶点的单个T细胞修饰进行早期研究和开发，通过第一阶段临床试验开发最终的候选治疗产品，并制造用于第二阶段临床试验的临床试验材料。

2016年，根据Servier协议，我们收到了105.0美元的预付款。在《服务商协议》涵盖的任何候选产品的第二阶段准备就绪时，服务商可以行使商业选择权，继续对候选产品进行开发和商业化。在行使任何此类商业选择权之后，Servier必须使用商业上合理的努力来开发候选产品并将其商业化。我们有能力收到全部五个目标的总付款，包括预付款、期权费用和里程碑付款，总额高达约14亿美元。这包括高达13亿美元的里程碑付款，其中包括高达3.293亿美元的开发里程碑付款和高达9.25亿美元的商业里程碑付款。我们还有权获得按Servier协议开发的任何产品的全球净销售额的个位数中位数百分比到不到十几%的分级版税，但须遵守惯例的潜在减幅。Servier向我们支付特许权使用费的义务以每个国家和每个许可产品为基础到期，最迟的时间为：(1)涵盖许可产品的所有Precision专利的有效主张的最后一个到期日期；(2)适用销售国对许可产品的所有监管排他性规定到期之日；以及(3)此类许可产品在该国首次商业销售后10年内到期的时间。我们还有权在美国通过50/50的共同开发和共同推广选项，参与合作产生的任何许可产品的开发和商业化，条件是我们支付选择费。, 可在Servier的商业选择权行使后行使。只要Servier持有任何特定许可产品的商业许可，我们就不能开发、制造或商业化任何针对与该许可产品的目标抗原相同的抗原靶点的工程人体汽车T细胞用于人类。

除非提前终止，否则Servier协议在以下情况中第一个发生时到期：(1)如果协议中没有包含的目标，Servier可以提名抗原目标的期限届满；(2)如果Servier没有行使商业选择权，Servier可以对许可产品候选行使商业选择权的期限届满；或(3)最后一个许可产品的许可使用费期限届满和Servier根据协议承担的所有付款义务得到满足的时候。为方便起见，Servier有权通过提前通知我们来终止协议，可以是全部终止，也可以是逐个目标终止或逐个产品终止。如果Servier(本身或通过使用某些附属公司或第三方)或任何分许可人发起或参与对Servier根据本协议许可的我们的专利的专利挑战，我们可以在通知Servier后立即终止。此外，《Servier协议》可以：(A)因协议规定的另一方的实质性违约未得到补救而由任何一方终止；(B)在另一方发生某些与破产有关的事件时由任何一方终止；以及(C)在任何一方发生协议规定的不可抗力事件的情况下，经双方同意终止。如果Servier终止协议中限制开发、制造或商业化针对Servier选择的目标的带有嵌合抗原受体的工程化人类T细胞的条款中未治愈的实质性违反条款的协议，我们授予Servier的某些许可将成为免版税、全额付清、永久和不可撤销的，涉及许可候选产品和针对此类违规目标的许可产品。, Servier将被视为先前已对任何针对此类目标的现有许可产品候选产品行使了商业选择权。

24

基列

2020年7月6日，Gilead Sciences(“Gilead”)通知我们其终止了于2018年9月10日签署的合作和许可协议，该协议随后经2020年3月10日第1号修正案或“Gilead协议”(“Gilead协议”)修订，以使用Arcus开发针对与乙肝病毒相关的病毒DNA的基因组编辑工具。根据终止通知，吉利德协议于2020年9月4日终止。终止后，我们重新获得了根据吉列德协议开发的活体慢性乙型肝炎项目的全部权利和我们生成的所有数据。

杜克大学

2006年4月，我们签订了杜克大学许可协议，据此，杜克大学(下称“杜克大学”)根据与杜克公司拥有的某些巨核酸酶和制造此类巨核酸酶的方法相关的某些专利，授予我们独家(受杜克大学保留的某些非商业性权利的约束)、可再许可的全球许可，以在所有领域和所有应用中开发、制造、使用此类专利所涵盖的产品和方法，并将其商业化。我们根据杜克大学许可证授权的专利是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。见第I部第1A项。风险因素--与知识产权相关的风险--我们的一些授权内的知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能会受到联邦法规的约束，如‘进场’权利、某些报告要求以及对总部设在美国的公司的偏好，遵守这些法规可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。“

根据Duke许可证，除了预付许可费外，我们还需要向Duke(1)支付总计30万美元的里程碑付款，其中一部分是我们在完成A系列融资时支付的，另一部分是我们在第一次签署的合作伙伴关系中支付的超过100万美元，其余的我们将被要求在种子特性和人类疗法成功商业化后支付，(2)我们和我们的合作伙伴销售的许可产品和许可过程的净销售额的较低个位数百分比的特许权使用费。(三)再许可收入的一定比例，可抵免年度最低使用费，在某些情况下可予以一定幅度的减免。(三)从授予第三方的再许可中获得的一定比例的再许可收入，可抵免于年度最低许可使用费。对于非商业产品的转授许可，支付给Duke的转授许可收入的百分比为收到的特许权使用费所欠的转授许可收入的中位数，而支付给Duke的转授许可收入的百分比为非特许权使用费支付所欠的转授许可收入的两位数。对于我们创造的商业产品及其衍生产品的再许可，其百分比由此类再许可中协商的最高使用费费率确定。如果我们与我们的分许可人之间协商的最高使用费比率超过中位数百分比，则支付给Duke的分许可收入的百分比将为高个位数，随着此类分许可中的最高协商使用费比率的增加，该百分比将降至较低的个位数。

根据修订后的1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法案》(Hart-Scott-Rodino)获得批准后，我们于2021年1月6日根据礼来协议完成了交易，因此，我们需要在2021年根据杜克许可证支付300万美元(扣除任何未偿还的信贷)。有关礼来协议的更多信息，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的我们的经审计综合财务报表的附注14。

Duke许可证将在授权给我们的最后一个到期专利到期时到期。我们可以按照杜克许可证中的规定提前书面通知终止杜克许可证。任何一方在另一方未治愈的实质性违约或另一方在杜克许可证主题方面的欺诈、故意不当行为或非法行为的情况下，均可终止杜克许可证。

Cellectis S.A.

2014年1月，我们与Cellectis S.A.签订了交叉许可协议，我们称之为Cellectis许可证，涉及(1)Cellectis和我们之间以及(2)Cellectis、Duke和我们之间的诉讼事宜的和解。Cellectis向我们授予了非独家的、可再授权的、全球范围内的、全额支付的、免版税的许可，授权我们在所有领域制造、使用和商业化修改的I-CREI归巢核酸酶专利和诉讼中声称的Cellectis专利，以及使用这些核酸酶开发的修改的I-CREI归巢核酸酶和产品。我们从Cellectis获得的许可受Cellectis与第三方签订的预先存在许可协议的权利约束，授予我们的许可不包括Cellectis根据该先前许可独家授予的任何权利，只要先前许可项下的权利仍然是排他性的，则该先前许可仅限于与人类治疗和植物农业领域无关的特定应用。

我们向Cellectis授予了非独家的、可再许可的、全球范围内的、全额支付的、免版税的许可，授予Cellectis某些经修改的i-CREI归巢核酸酶专利和我们在诉讼中主张的专利(1)Cellectis和我们之间的专利，以及(2)Cellectis、Duke和我们之间在所有领域制造、使用和商业化使用此类核酸酶的经修改的i-CREI归巢核酸酶和使用此类核酸酶开发的产品，但我们没有从Cellectis获得权利的领域除外。

25

Cellectis许可证将在向协议各方或从协议各方获得许可的所有专利的最后一个到期有效索赔到期时到期。任何一方都可以终止根据本协议授予的任何许可：(1)如果另一方发生实质性违约，但须有机会在Cellectis许可中指定的时间内治愈；或(2)如果另一方直接或间接挑战另一方向其授予的专利，则终止该许可。

竞争

作为一家多元化的生命科学公司，我们在多个不同的领域展开竞争。生物技术、制药和农业生物技术产业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，非常重视知识产权和专有产品。我们主要与在人类健康和植物科学领域开发和利用基因组编辑技术的其他公司竞争，这些公司包括异体基因治疗公司、Alnylam制药公司、Cariou Biosciences，Inc.、Cellectis S.A.、CRISPR Treeutics，AG、Dicerna制药公司、Editas Medicine，Inc.、Intellia Treeutics，Inc.、Sangamo Treeutics，Inc.和Beam Treateutics，Inc.，等公司，这些公司包括：Allgene Treeutics，Inc.，Alnylam PharmPharmticals，Inc.，Cariou Biosciences，Inc.，Cellectis S.A.，CRISPR Treeutics，AG，Dicerna PharmPharmticals，Inc.，Editas Medicine，Inc.

我们与许多生物技术和制药公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构竞争。我们预计，我们专注于CAR T细胞候选产品开发和商业化的业务将面临来自那些专注于免疫治疗解决方案的公司的激烈竞争。包括诺华制药公司(Novartis PharmPharmticals Corp.)和吉利德公司(Gilead)在内的几家公司已经获得了FDA对自体细胞疗法的批准，包括Cellectis S.A.、Celgene Corp.、allgene Treeutics和CRISPR Treeutics AG在内的一些公司正在寻求同种异体细胞疗法。我们预计，我们专注于开发用于体内治疗遗传病的产品的业务将面临来自专注于基因治疗的其他公司的激烈竞争，特别是那些可能专注于我们候选产品所针对的条件的业务。此外，我们可能开发的任何人类疗法产品都将与我们候选产品所针对的疾病和状况以及其他类型的疗法(如小分子、抗体或蛋白质疗法)的现有护理标准竞争。

我们在治疗学领域的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前试验、进行临床试验和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财力和专业知识。除了在安全性、有效性、开发和商业化的时机、便利性、成本、报销的可用性和潜在候选产品的采用率等方面进行竞争外，我们还可能在招募和留住合格人员、建立临床站点、与合作者或其他第三方建立关系、为患者注册临床试验以及获取与我们的产品开发平台互补或必要的技术方面与这些竞争对手展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们在农业生物技术领域的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与其他公司合作，在研发、制造、测试和营销获得批准的产品方面，都比我们拥有更多的财力和专业知识。在植物科学、特种食品配料和农业生物技术、种子和化学工业方面的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的战略关系。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员方面与我们竞争，并在获得与我们的食品平台互补或必要的技术方面与我们竞争。

此外，我们依靠专利和商业秘密保护以及许可和保密协议来保护与我们的专有技术、候选产品开发计划和候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些专利保护涉及我们现有的同种异体CAR T免疫疗法、体内基因矫正和食品计划中使用的Arcus核酸酶，以及任何未来的候选产品。此外，我们经营的行业的特点是专利数量众多，专利侵权指控频繁。因此，如果我们无法获得并保持对我们的技术和候选产品的专利保护，或者如果获得的或未获许可的专利保护的范围不够广泛，或者如果此类专利保护的有效性受到威胁，我们可能无法有效竞争，因为这可能会为竞争对手创造进入市场的机会，或者劝阻其他公司与我们合作开发产品和技术，任何这些都会损害我们的竞争地位，并可能削弱我们成功将候选产品商业化的能力。

26

知识产权^,

我们的成功在一定程度上取决于我们有能力(1)获得并维护Arcus的专有保护，(2)捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，(3)保护我们的专有技术和商业秘密的机密性，以及(4)在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。我们寻求保护我们的专有地位，其中包括独家许可美国和某些外国专利申请，提交与Arcus、现有和计划中的项目以及对我们业务发展重要的改进相关的美国和某些外国专利申请。我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和机密信息，以及对许可机会的追求，来发展和保持我们的专有地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他可能获得专有信息的人签订保密协议和发明转让协议，在一定程度上保护我们的专有技术和工艺，根据这些协议，他们有义务向我们转让他们在受雇或服务期间做出的发明。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。

我们不能确定我们已经许可或提交的任何专利申请或将来可能许可或提交的专利是否会被授予专利，我们也不能确保我们已经许可或已经授予的任何专利，或者未来可能被许可或授予的专利不会受到挑战、无效或规避，或者这些专利将在保护我们的技术方面具有商业用途。我们不能确保任何我们已经许可或已经授予的专利，或者未来可能被许可或授予的专利，都不会受到挑战、无效或规避，或者这些专利将在商业上用于保护我们的技术。此外，商业秘密可能很难保护。虽然我们对我们采取的保护和保存我们的商业秘密的措施有信心，但这些措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参见第一部分第1A项。“风险因素--与知识产权相关的风险。”

我们的专利组合包括由我们拥有或由我们从第三方获得许可的已发行专利和未决专利申请的组合。截至2020年12月31日，我们拥有杜克大学的独家许可，已颁发12项美国专利，还有一项正在申请中的美国专利。此外，截至2020年12月31日，我们拥有26项已颁发的美国专利，27项待决的美国非临时专利申请，以及13项待决的专利合作条约(PCT)国际专利申请。我们还独家授权杜克大学或拥有许多美国以外的相应专利和专利申请，如下所述。我们打算在可能的情况下寻求额外的专利保护，包括与Arcus相关的物质组成、使用方法和过程权利要求。我们还打算通过从第三方获得一个或多个许可证来获得现有交付技术的权利。

Arcus Platform专利系列

我们从杜克大学获得了一个专利系列的许可，并拥有三个针对我们的Arcus平台中用于核酸酶设计的核心技术的专利系列。因此，我们的每个候选产品都受到这些系列中一项或多项专利的保护。

第一个家族从杜克大学获得许可，包括12项美国专利，9项欧洲专利，3项日本专利，以及澳大利亚和加拿大各1项专利。这一系列还包括美国、欧洲、加拿大各自的未决专利申请，以及日本的两项未决专利申请。该家族中的专利包括涉及(1)具有改变的切割特异性、改变的异二聚体形成和/或改变的DNA结合亲和力的重组巨核酸酶，(2)使用这种巨核酸酶切割DNA中的靶识别位点的方法，以及(3)使用这种巨核酸酶生产转基因真核细胞的方法。这一系列专利的标准到期日是2026年10月18日，可能会延长。

我们拥有的第二个家族包括四项美国专利、三项欧洲专利、两项日本专利和一项澳大利亚专利。这一系列还包括在美国的两项未决专利申请，以及在欧洲、日本和澳大利亚的未决专利申请。这一家族的专利包括涉及(1)重组单链巨核酸酶的权利要求，以及(2)使用这种巨核酸酶生产分离的转基因真核细胞的方法。这一系列专利的标准到期日是2028年10月31日，可能会延长。

我们拥有的第三个家族包括在美国获得的三项专利，以及在欧洲和澳大利亚各获得的两项专利。这一家族还包括在美国的两项未决专利申请和在欧洲的一项未决专利申请。该家族的专利包括针对使用重组巨核酸酶在特定的四个碱基对位点切割DNA的方法的权利要求。这一系列专利的标准到期日是2029年7月14日，可能会延长。

我们拥有的第四个家族包括一项正在申请中的PCT国际专利申请。该家族中的专利申请包括针对重组巨核酸酶的权利要求，重组巨核酸酶被设计为切割具有特定四个碱基对位点的识别序列。这一系列的专利如果发布，标准到期日将是2040年5月7日，可能会延长。

27

免疫治疗专利家族

我们拥有19个针对免疫疗法的专利家族，包括CAR T细胞疗法。其中一些适用于免疫疗法和/或CAR T细胞，目的是杀死各种不同类型的感染细胞或癌细胞。另一些针对表达特定抗原的细胞的特定适应症，或制造免疫疗法的方法。我们的每一种候选免疫疗法产品都受到这些家族中一项或多项专利的保护。

第一个家族包括9项已颁发的美国专利，欧洲和日本各1项已颁发的专利，以及美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、香港、以色列、日本、墨西哥和韩国各正在申请的专利。该家族的专利包括涉及(1)其中20%-65%的细胞减少了内源性TCR的表达并表达来自插入细胞的TCRα恒定区(TRAC)基因的DNA的抗癌抗原CAR的转基因人类T细胞群体的权利要求，(2)将这种转基因人类T细胞群体用于癌症免疫治疗的方法，(3)包括这种转基因人类T细胞群体的药物组合物，(4)减少内源性TCR表达并从插入细胞TRAC基因的DNA中表达抗癌抗原CAR的转基因人类T细胞，(5)研究将该转基因人类T细胞用于癌症免疫治疗的方法，以及(6)含有该转基因人类T细胞的药物组合物。这一系列专利的标准到期日是2036年10月5日，可能会延长。

第二个家族包括在美国和欧洲各有一项已颁发的专利，在美国、欧洲、香港、加拿大和日本各有一项正在申请中的专利申请，以及在澳大利亚的两项正在申请中的专利申请。该家族的专利申请包括：(1)切割TRAC基因中的靶的第一代重组巨核酸酶，(2)编码这种重组巨核酸酶的核酸和载体，(3)使用这种巨核酸酶生产包括CAR T细胞在内的转基因真核细胞的方法，以及(4)使用这种转基因真核细胞进行癌症免疫治疗的方法。这一系列专利的标准到期日为2036年10月5日，可能会延长。

第三个家族包括PCT的一项未决国际专利申请，以及美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、以色列、日本、墨西哥和韩国的未决专利申请。该家族的专利申请包括：(1)切割TRAC基因中特定靶点的第二代工程巨核酸酶，(2)编码这种重组巨核酸酶的核酸和载体，(3)使用这种巨核酸酶生产包括CAR T细胞在内的转基因真核细胞的方法，(4)用这种方法制备的转基因真核细胞或细胞群体，(5)含有这种细胞或细胞群体的药物组合物，以及(6)治疗方法这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2039年4月11日，可能会延长。

第四个家族包括美国和欧洲各一项已颁发的专利，欧洲、加拿大和日本的待批专利申请，以及美国和澳大利亚的两项待批专利申请。该家族中的专利申请包括涉及(1)编码具有特定氨基酸序列的共刺激结构域的核酸，(2)包括这种核酸的重组DNA构建体和载体，(3)编码这种重组巨核酸酶的核酸和载体，(4)包括这种核酸的转基因细胞，(5)生产这种转基因细胞的方法，(6)包括这种细胞的药物组合物，以及(7)使用这种细胞的免疫治疗方法。这一系列专利的标准到期日是2037年10月4日，可能会延长。

第五大家族包括在美国和欧洲待审的专利申请。该家族的专利申请涉及(1)降低与DNA转染相关的原代真核细胞细胞毒性的方法，(2)增加DNA转染后基因编辑的原代真核细胞数量的方法，(3)提高DNA转染后原代真核细胞中基因编辑频率的方法，(4)增加原代真核细胞数量的方法，包括在DNA转染后将感兴趣的外源序列定向插入基因组中，(5)提高外源基因插入频率的方法(6)高通量筛选表达CAR或外源性TCR的原代人类T细胞的方法；(7)高通量筛选表达CAR或外源性TCR的原代人类T细胞的方法；(8)由这种方法产生的转基因原代真核细胞的高通量筛选方法。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日将是2038年4月30日，可能会延长。

第六个家族包括欧洲、澳大利亚、加拿大和日本的未决专利申请，以及美国的两项未决专利申请。该家族的专利申请包括：(1)识别和切割人β-2-微球蛋白基因内识别序列的重组巨核酸酶，(2)编码这种重组巨核酸酶的核酸和载体，(3)使用这种巨核酸酶生产包括CAR T细胞在内的转基因真核细胞的方法，(4)80%的细胞减少内源性TCR的表达和80%的细胞减少表达的转基因真核细胞群体。

28

转基因真核细胞；(六)利用转基因真核细胞进行癌症免疫治疗的方法。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日为2036年12月22日，可能会延长。

第七个系列包括在美国已颁发的专利，以及在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、香港和日本正在处理的专利申请。该家族的专利申请包括以下权利要求：(1)编码工程抗原受体(例如，CAR)和抑制分子(例如，干扰β-2微球蛋白表达的RNA)的核酸，(2)包括这种核酸的转基因真核细胞，(3)使用这种核酸和促进这种核酸插入的工程核酸酶生产这种转基因真核细胞的方法，(4)表达工程抗原受体并具有(五)含有该转基因真核细胞的药物组合物；(六)利用该转基因真核细胞进行免疫治疗的方法。这一系列专利的标准到期日是2038年5月8日，可能会延长。

第八大家族包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、香港和日本的未决专利申请。该家族的专利申请包括：(1)识别和切割人TRAC基因上游内含子中的识别序列的工程巨核酸酶，(2)编码这种工程巨核酸酶的核酸和载体，(3)使用这种核酸或载体生产转基因T细胞的方法，(4)将外源序列插入人TRAC基因上游内含子并减少内源性TCR表达的转基因T细胞，(5).以及(7)使用这种转基因T细胞和药物组合物治疗疾病的方法，包括癌症免疫疗法。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日将是2038年6月27日，可能会延长。

第九个家族包括在美国和欧洲待审的专利申请。该家族中的专利申请包括涉及以下内容的权利要求：(1)编码某些修饰的人表皮生长因子受体(EGFR)的核酸和载体，(2)表达这种修饰的EGFR的转基因细胞和细胞群，包括T细胞和CAR T细胞，(3)使用编码这种修饰的EGFR的核酸或载体生产这种转基因细胞的方法，(4)含有这种转基因细胞的药物组合物，(5)分离这种转基因细胞的方法，(6)治疗的方法。以及(7)使用抗修饰的EGFR抗体在受试者中耗尽这种转基因细胞的方法。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2038年10月3日，可能会延长。

第十个家族包括一项在美国未决的临时专利申请和一项未决的PCT国际专利申请。该家族中的专利申请包括涉及(1)制备转基因免疫细胞的方法，(2)转基因免疫细胞群体，(3)包括这种转基因免疫细胞群体的药物组合物，(4)使用这种转基因免疫细胞群体治疗疾病的方法，(5)脂质纳米颗粒组合物，以及(6)用于用mRNA转染真核细胞的试剂盒。这一系列的专利如果发布，标准到期日将是2040年4月3日，可能会延长。

第十一个家族包括在美国的一项未决的临时专利申请，一项未决的PCT国际专利申请，以及一项在美国的未决的非临时专利申请。该家族中的专利申请包括涉及(1)在其基因组中包括编码microRNA适应的shRNA的核酸序列的转基因免疫细胞，(2)一种用于降低免疫细胞中内源性蛋白表达的方法，(3)通过这种方法制造的免疫细胞，(4)这种免疫细胞的群体，(5)包括这种免疫细胞群体的药物组合物，以及(6)用于治疗受试者疾病的免疫疗法方法。这一系列的专利如果发布，标准到期日将是2040年4月3日，可能会延长。

我们还拥有另外八个专利系列，包括在美国未决的临时专利申请，或针对免疫疗法(包括CAR T细胞疗法)或对生产免疫疗法有用的技术的未决PCT国际专利申请。我们共同拥有一个专利系列，其中包括PCT针对免疫疗法的一项正在申请中的国际专利申请。我们将来会决定是否逐一处理这些申请。

29

2020年10月，我们宣布，美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office)的专利商标局(PTAB)在两项专利干涉诉讼中做出了对我们有利的判决，这两项诉讼挑战了我们拥有的九项美国专利。这些专利于2018年颁发，涉及通过将编码汽车的基因插入TRAC基因座而产生的同种异体CAR T细胞，以及使用这些细胞进行癌症免疫治疗的方法。在干预诉讼中，第三方辩称，这项技术是它在2012年发明的。然而，PTAB发现第三方专利申请不符合书面描述要求，并驳回了这些权利要求，同时维持了我们所有九项专利的权利要求。

其他专利系列

我们拥有三个针对乙肝病毒基因治疗的专利家族。第一个家族包括两项在美国的专利，一项在日本的专利，以及在美国、欧洲、日本、加拿大、澳大利亚、中国、韩国、墨西哥、以色列、哥伦比亚、哥斯达黎加、多米尼加共和国、埃及、欧亚大陆、危地马拉、香港、摩洛哥、马来西亚、新西兰、尼日利亚、巴拿马、秘鲁、菲律宾、沙特阿拉伯、南非、泰国和越南正在申请的专利。这一系列专利的标准到期日为2037年10月13日，但可能会延长。第二个家族包括正在处理的PCT国际专利申请和美国、欧洲、台湾和海湾合作委员会的专利申请。这一系列的专利如果颁发，标准到期日为2039年4月11日或2039年4月12日，可能会延长。第三个家族包括一项未决的PCT国际专利申请。这一系列的专利如果发布，标准到期日将是2040年12月4日，可能会延长。

我们拥有一个针对工程巨核酸酶和针对PCSK9基因的治疗方法的专利家族，PCSK9基因与家族性高胆固醇血症有关。这一系列包括美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、香港、以色列、日本、墨西哥和韩国的未决专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日将是2038年4月20日，可能会延长。

我们拥有两个针对工程巨核酸酶的专利家族和针对视紫红质基因的治疗方法，视紫红质基因与视网膜色素变性相关。第一个家族包括美国的两项已发布专利、日本的一项已发布专利、美国、欧洲、加拿大和日本的待定专利申请，以及澳大利亚的两项待定专利申请。这一系列的专利标准到期日为2036年9月8日，可能会延长。第二个家族包括两个在美国待审的临时专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2041年5月12日，可能会延长。

我们拥有一个针对工程巨核酸酶和针对与原发性高草酸尿症1相关的羟酸氧化酶1基因的治疗方法的专利家族。该家族包括一项正在申请中的PCT国际专利申请。这一系列的专利如果颁发，标准到期日将是2039年12月20日，可能会延长。

我们拥有两个针对与血友病A相关的因子VIII基因的工程巨核酸酶和治疗方法的专利家族。第一个家族包括在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和日本正在申请的专利。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日将是2037年5月3日，可能会延长。第二个家族包括在美国和欧洲待审的专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日将是2038年11月1日，可能会延长。

我们拥有一个针对工程巨核酸酶和针对APOC3基因的治疗方法的专利家族，APOC3基因与甘油三酯合成异常引起的疾病有关。这一家族包括在美国的一项未决的临时专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2041年8月11日，可能会延长。

我们拥有一个针对工程巨核酸酶和针对转甲状腺素(TTR)基因的治疗方法的专利家族，该基因与TTR淀粉样变性相关。这一家族包括一项在美国待审的临时专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2041年8月21日，可能会延长。

我们拥有两个针对工程化巨核酸酶的专利家族和针对Duchenne肌营养不良症相关的dystrophin基因的治疗方法。第一个家族包括在欧洲已颁发的一项专利，在欧洲、澳大利亚、加拿大和日本的未决专利申请，以及在美国的两项未决专利申请。这一系列的专利标准到期日为2035年3月12日，可能会延长。第二个家族包括在美国的一项未决的临时专利申请。这一系列的专利申请如果发布，标准到期日可能是2041年11月12日。

我们拥有一个针对工程巨核酸酶的专利家族和针对基因组三核苷酸重复的治疗方法，这些三核苷酸重复与几种三核苷酸重复疾病相关。这一系列包括在美国和欧洲待审的专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日将是2036年5月2日，可能会延长。

30

我们从杜克大学获得了一个专利家族的许可，这些专利系列针对的是工程融合蛋白，这些融合蛋白包括工程巨核酸酶结构域和效应结构域，这些结构域可能有助于控制基因的表达。这一专利家族包括在美国的两项未决专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日为2026年10月18日，可能会延长。

我们拥有一个针对针对可扩增遗传位点的工程巨核酸酶的专利家族，可能有助于生产具有扩增转基因的细胞。这一系列包括在欧洲的两项已发布专利，在美国的一项已发布专利，以及在美国和欧洲各一项正在申请中的专利。这一系列的专利标准到期日为2032年6月1日，可能会延长。

我们拥有两个专利家族，涉及自限病毒载体(例如，AAV载体)，它们编码工程巨核酸酶，在基因传递后消除载体。第一个家族包括在美国已颁发的专利，以及在美国和欧洲正在申请的专利。这一系列的专利标准到期日为2036年6月20日，可能会延长。第二个家族包括一项在美国待审的临时专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2041年5月11日，可能会延长。

我们拥有一个专利家族，涉及将核酸序列顺序堆叠成基因组位点的组合物和方法。这一系列产品包括一项正在申请中的PCT国际专利申请。这一系列的专利如果发布，标准到期日将是2040年7月24日，可能会延长。

我们拥有一个针对真核细胞的专利家族，该家族包含一个修饰的转铁蛋白基因，该基因包含一个编码感兴趣多肽的外源核酸序列。这一系列产品包括一项正在申请中的PCT国际专利申请。这一系列的专利如果发布，标准的到期日将是2040年1月10日。

我们拥有一个专利系列，专门针对在制造过程中分离空的和满的AAV外壳的方法。这个家庭包括在美国待定的临时申请。这一系列的专利如果发布，标准的到期日可能是2041年2月6日。

我们在美国拥有一项专利，目标是针对玉米中的一个遗传位点的工程巨核酸酶，以及在玉米中对该位点进行基因改造的方法。该专利的标准到期日为2029年3月2日，可能会延长。

通过我们的Elo Life Systems子公司，我们拥有一个专利家族，该家族针对西瓜和其他葫芦科植物中内源莫格罗苷途径基因的调节。这一家族包括在美国的一项未决的临时专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2041年3月31日，可能会延长。

通过我们的Elo Life Systems子公司，我们拥有一个专利系列，这些专利针对的是生产风味更好的香草植物和农艺产品的方法。这一家族包括在美国的一项未决的临时专利申请。这一系列的专利，如果颁发，标准到期日可能是2041年10月23日，可能会延长。

对于任何单个专利，期限取决于授予该专利的国家的适用法律。在我们已经提交专利申请或许可中的专利和专利申请的大多数国家，专利的有效期是自申请提交日期或最早声称的非临时优先权日期起20年。在美国，专利期为20年，但如果一项专利因另一项较早到期的专利而被最终放弃，则专利期可能会缩短。美国专利的期限也可以通过调整专利期限来延长，以解决美国专利商标局在授予专利时的行政拖延。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利期限可能有资格延长，以恢复在上市前FDA监管审查过程中丢失的专利期限。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利自然到期后最多延长五年。除某些例外情况外，专利期恢复期通常等于FDA对批准产品的监管审查期的一部分，该部分发生在专利颁发之日之后。任何产品只能延长一项专利的监管审查期限，并且必须在专利期满前提交延期申请。日后，我们可能会视乎临床研究的预期时间及提交有关的“专利协议”所涉及的其他因素，决定就我们目前拥有或获许可的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其现时的到期日。

我们或我们的许可人可能会要求前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利或其他知识产权中拥有权益。如果我们被要求且无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利申请中的权益的独家许可，则这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手。此外，我们可能需要任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类专利申请中颁发的任何专利，而此类合作可能不会提供给我们。我们还是我们的

31

在欧洲或其他外国司法管辖区，许可人受到并可能成为类似诉讼或优先权纠纷的一方。

我们的注册商标组合目前包含四个在美国的注册商标，包括Arcus、ARC核酸酶、Elo Life Systems和Zeromelon。我们还在欧洲、中国和澳大利亚拥有Arcus和ARC核酸酶的注册商标，并在加拿大拥有Arcus的注册商标。我们在澳大利亚拥有Elo Life Systems的注册商标，在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、德国、印度、日本、墨西哥、韩国和英国都有Zeromelon的商标申请。此外，我们在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、日本和墨西哥拥有Zerocanola、Precision Biotechnology和Climate-Smart的未决商标申请。

许可知识产权

杜克大学

2006年4月，我们从杜克公司独家授权了一系列专利和专利申请，这些专利和申请涉及杜克公司拥有的某些巨型核酸酶和制造此类核酸酶的方法。杜克大学许可证涵盖的专利系列包括上述涵盖Arcus的核心专利。有关杜克大学许可证的其他信息，请参阅上面的“-许可和协作协议-杜克大学”。

Cellectis S.A.

2014年1月，我们签订了Cellectis许可证，该许可证涉及某些经修改的i-CREI归巢核酸内切酶专利以及我们与Cellectis之间曾提起诉讼的专利。根据交叉许可，我们拥有权利的专利包括美国和澳大利亚各至少8项专利、欧洲7项专利、加拿大2项专利和日本1项专利。这些专利的标准到期日在2034年1月29日之前，可能会延长。请参阅“-许可和协作协议-Cellectis S.A.”。有关Cellectis许可证的更多信息，请参见上文。

政府监管

FDA和联邦、州、地方以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品候选产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家监管机构的各种临床前、临床和商业审批要求。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国生物制品法规

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

32

在美国开始候选产品的首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是美国食品和药物管理局(FDA)授权给人类使用研究用新药产品的请求。IND提交的一个中心焦点是临床研究的总体研究计划和方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可获得的人体数据或文献，以支持根据建议的临床方案(包括建议的剂量水平)使用该研究产品。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点载于NIH《涉及重组或合成核酸分子的研究指南》(简称NIH指南)。具体地说，根据NIH指南，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督利用重组或合成核酸的研究。IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督利用重组或合成核酸的研究。IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督利用重组或合成核酸分子的研究。具体而言，根据NIH指南，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延误。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者提供参与任何临床研究的知情同意书。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。在产品开发过程中进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，对于每个拟进行临床试验的地点，在该地点开始临床试验之前，独立的IRB必须审查和批准任何临床试验的计划和知情同意书，并必须监督这项研究，直到研究完成。监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其声明的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他原因(如没有显示疗效)，可能会停止临床试验。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

33

在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发用于测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法，或用于生物制品的安全性、纯度和效价的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国食品及药物管理局(FDA)的BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床研究，旨在测试使用该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的使用费，获得批准的BLA的赞助商也需要缴纳年度计划费。这些费用通常每年都会增加。在某些有限的情况下，可以获得用户费用的豁免。此外，被指定为孤儿药物的产品的BLAS不会评估使用费，除非申请还包括非孤儿适应症。

一旦提交了BLA，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受提交申请后6个月内审查标准申请。优先审查指定将把整体注意力和资源集中到对产品申请的评估上，这些产品如果获得批准，将显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及制造、加工、包装或持有该产品的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查在BLA中提交的关键研究涉及的一个或多个临床部位，以确保符合GCP。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，FDA可能会发出批准信或完整的回复信(“CRL”)。在CRL中，FDA将概述提交的BLA中的不足之处，并经常要求申请人提供额外的信息或测试，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供额外的信息或澄清。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合审批的监管标准。请注意，如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，则FDA可以在不首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查建议的标签的情况下发布CRL。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准BLA，要求建立风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保根据批准的标签使用产品时，产品的好处大于风险。REMS是一种安全策略，用于管理已知或潜在的与药物相关的严重风险，并通过管理药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记、所需的处方员培训和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变以下内容为条件来批准

34

建议贴标签或制定适当的控制措施和规范。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一个或多个第四阶段的上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。此外，可能会建立新的政府要求，包括那些由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表，或者以其他方式影响正在进行的开发计划。

加快发展和审查计划

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划，寻求其候选产品的批准。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。对于快速通道产品，FDA可以在提交完整的申请之前考虑对BLA的部分进行滚动审查，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。快速通道指定的候选产品也有资格接受优先审查，根据优先审查，FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期设定为FDA接受申请后六个月。在FDA审查资源可用于快速审查之前，以及当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病或状况的安全性或有效性方面有显著改善时，给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

根据加速审批计划，FDA可以根据合理可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以早于不可逆转的发病率或死亡率测量的临床终点，合理地预测对不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的影响，并考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，批准BLA。上市后研究或上市批准后正在进行的研究通常需要验证生物的临床益处与替代终点的关系或最终结果与临床益处的关系。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

此外，2012年颁布并签署成为法律的《食品和药物管理局安全与创新法案》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，简称FDASIA)确立了突破性的治疗指定。赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果候选产品打算单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法。如果FDA指定了突破性疗法，它可能会采取适当的行动来加快申请的开发和审查，这可能包括在整个治疗开发过程中与赞助商和审查小组举行会议；就药物的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通，以确保开发计划将尽可能有效地收集批准所需的非临床和临床数据；酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与协作的跨学科审查；为FDA审查团队指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并充当审查团队与赞助商之间的科学联络人；在科学上合适的情况下，考虑替代临床试验设计，这可能会导致较小的试验或更有效的试验，这些试验需要更少的时间完成，并可能最大限度地减少接受潜在效果较差治疗的患者数量。突破性的治疗指定带来了快速通道指定的所有好处, 这意味着，如果满足某些条件，赞助商可以滚动提交BLA的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA启动审查之前支付适用的使用费。

35

再生医学高级疗法(简称RMAT)的称谓促进了任何符合以下标准的药物的有效开发计划和加速审查：(1)它有资格被定义为RMAT，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物具有以下特征：(1)用于治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物具有以下特征：(1)用于治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；(3)初步临床证据表明，该药物具有与突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及获得滚动审查和优先审查的资格。根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据(包括通过扩展到更多地点)，被授予RMAT资格的产品也有资格获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足批准后的要求。

快速通道指定、优先审查、突破性治疗指定和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一项或多项，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

孤儿药物名称和排他性

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号。罕见疾病或疾病的定义是，患者人数在美国少于20万人，或患者人数在美国超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物或生物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回时，该疾病或疾病的定义是这样一种疾病或疾病：在美国，患者人数少于20万人，或者患者人数超过20万人，并且没有合理的预期将从该药物或生物药物在美国的销售中收回开发和提供该药物或生物药物或生物药物的成本。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有孤儿药物名称的疾病的产品中特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在相同的适应症内销售相同的活性成分七年，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，可能不会获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。我们计划在特定的孤儿适应症中为我们的部分或全部候选产品寻求孤儿药物称号，在这些适应症中，这些产品的使用有医学上可信的基础。

审批后要求

我们根据FDA的批准制造或分销的任何产品都受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何市场产品，也有持续的年度计划费。生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，看是否符合cGMP，cGMP对我们和我们的第三方制造商有一定的程序和文件要求。生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

36

如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程，或未能遵守法规要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能提出那些与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明，这些声明是FDA批准的，并符合批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。不遵守这些要求可能导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与排他性

2010年签署成为法律的平价医疗法案(Affordable Care Act)包括一个名为BPCIA的副标题，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参比产品生物相似，并且该产品必须证明其在任何给定患者中都能预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物和参比生物可以在先前给药后交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险。在不增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险的情况下，产品必须证明其在任何给定的患者中都能产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，生物和参比生物可以交替使用或交换。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造流程，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到该参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含申请人自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些专有期。在这一关头，还不清楚FDA认为“可互换”的产品实际上是否会被受州药剂法管辖的药房轻易取代。

37

生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成一项儿科研究来授予。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响都存在很大的不确定性。

转基因食品

在美国，FDA和USDA主要负责监督食品监管和安全，尽管许多其他联邦机构也在食品监管方面发挥作用。

美国农业部通过动植物卫生检查服务(APHIS)对某些转基因作物拥有管辖权。根据植物保护法和APHIS第340部分的规定，美国农业部要求任何想要进口、运输州际公路或释放到环境中的“受管制物品”的人必须申请许可证，或者在某些情况下，通知APHIS将会引入。受管制的物品被定义为“任何通过基因工程改变或生产的有机体，美国农业部认定其为植物病虫害或有理由相信是植物病虫害。”受管制的物品可能会受到广泛的监管，包括许可要求和检查。然而，只要产品受到APHIS监管，APHIS可以在提交请愿书要求确定产品的不受监管状态后对该产品做出这样的决定。请愿过程可以是一个多年的过程，根据许多因素而有所不同，包括APHIS对类似产品的熟悉程度、进行的环境审查的类型和范围，以及收到的公众意见的数量和类型。APHIS对请愿书进行了全面的科学审查，以评估植物病虫害风险，根据1969年国家环境政策法案(NEPA)的环境考虑因素，以及对濒危物种的任何潜在影响。如果审查完成后，APHIS批准了申请，该产品不再被视为“受管制物品”，请愿人可以将该产品商业化，但须遵守决定中规定的任何条件。2017年1月，APHIS提议对其第340部分监管框架进行重大修订，除其他外，将澄清受其监管的基因工程植物的类型。然而，在2017年11月，, APHIS撤回了其提议的规则，并表示将“开始新的利益相关者参与，旨在探索替代政策方法。”这一进程似乎仍在进行中。

2018年5月4日，美国农业部发布了实施国家生物工程食品披露标准的拟议规则，建议遵守日期为2020年1月1日。根据这项拟议的规则，除某些例外情况外，生物工程食品(BE)的标签必须包括披露该食品是BE食品或含有BE成分。这项拟议的规则将BE食品定义为“含有通过体外重组脱氧核糖核酸(DNA)技术进行修饰的遗传物质，而这种修饰不能通过常规育种获得或在自然界中找到的食品”，但食品中存在的附带添加剂的情况除外，该添加剂在食品中的含量微乎其微，并且在食品中没有任何技术或功能上的影响。美国农业部提议的规则在最终确定之前可能会有重大变化。

FDA对食品安全和保障的监督主要由食品安全和应用营养中心负责。为了履行其职责，FDA进行检查，收集和分析产品样本。食品通常不受上市前审查和批准的要求，但有有限的例外，如食品添加剂的上市前审查和批准要求。根据FDCA第201(S)和409条，任何合理预期成为食品成分的物质都被认为是需要FDA上市前批准的“食品添加剂”，除非它已经受到食品添加剂法规的约束。属于GRAS的配料不受食品添加剂定义和上市前审批要求的限制。根据第201(S)节和FDA的实施条例，食品物质的使用可以通过合格专家的确定，或者对于1958年之前用于食品的物质，可以通过基于食品中常见用途的经验来确定。

GRAS物质的制造商可自愿向FDA提供GRAS确定通知，其中除其他事项外，包括对该物质的描述、适用的使用条件、膳食暴露情况以及如何确定该物质对预期用途安全的解释。在审查这样的通知时，FDA可以用一封“没有问题”的信函来回应，声明虽然它还没有做出自己的GRAS决定，但它当时对申请人自己的GRAS决定没有任何疑问。或者，制造商可以在没有FDA自愿通知的情况下自我确认给定的物质是GRAS。一家公司可以根据其独立确定的物质是Gras来销售一种新的食品成分；然而，FDA可以不同意这一决定，并采取执法行动。

38

FDA在1992年的“政策声明：源自新植物品种的食品”中总结的方法下，对用转基因生物制成的食品进行了监管。根据这项于2017年更新的政策，FDA监管从符合非转基因食品框架的转基因植物品种中提取的食品。在这一框架下，FDA提供了一个自愿咨询程序，以确定来自转基因植物品种的食品是否会引发任何安全或其他监管问题，例如来自该植物的食品中是否有任何物质可能需要作为食品添加剂获得上市前的批准。

外国监管

医药产品

临床试验。欧洲经济区(“EEA”)(由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)的医疗产品临床试验必须符合欧盟和国家法规以及国际协调会议(“ICH”)关于GCP的指导方针。欧盟委员会特别注重可追溯性的附加GCP指南适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人没有在欧洲经济区内成立，它必须在欧洲经济区内指定一个实体作为其法定代表人。发起人必须购买临床试验保险，在大多数国家，发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

在开始临床试验之前，赞助商必须获得主管当局的临床试验授权(“CTA”)，以及独立伦理委员会的积极意见。除其他事项外，CTA的申请必须包括试验方案的副本和包含被调查药品的制造和质量信息的调查药品档案。目前，临床试验授权申请必须提交给将进行试验的每个成员国的主管当局。根据目前预计将于2022年生效的新的临床试验条例，将有一个集中的申请程序，一个国家当局牵头审查申请，另一个国家当局只有有限的参与。对试验方案或与CTA申请一起提交的其他信息的任何重大修改都必须通知相关主管部门和伦理委员会，或由其批准。临床试验中使用的研究用药品必须按照EudraLex第4卷附件13中规定的cGMP生产，并在使用前由合格人员认证。其他国家和欧洲经济区范围的监管要求也可能适用。

营销授权。要在欧洲经济区销售医药产品，我们必须获得营销授权(“MA”)。有两种类型的MA：

39

根据上述程序，为了授予市场准入，欧洲市场管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险效益平衡进行评估。MA的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

优先用药计划。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一系列加快开发和审查计划的资格，例如所谓的优先药物(PRIME)计划，该计划提供的激励类似于美国突破性的治疗指定。PRIME于2016年由EMA启动，旨在支持开发和加快审查新疗法，以治疗有未得到满足的医疗需求的患者。这一自愿计划的基础是加强与有前途的药物开发商的互动和早期对话，以优化开发计划并加快评估，以便这些药物可以更早地到达患者手中。要获得PRIME的资格，候选产品需要早期的临床证据，证明这种疗法有可能提供比现有疗法更好的治疗优势，或者使没有治疗选择的患者受益。Prime的好处包括任命一名报告员在MA申请之前提供持续支持和帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程中更早对产品进行资格鉴定以加速审查。满足医疗需求的创新药物也可能受益于不同类型的快速通道批准，例如有条件的上市授权，或在特殊情况下根据不太全面的临床数据授予的上市授权(分别是在赞助商在商定的时间框架内提供此类数据的可能性，或者在授权后仍无法获得全面数据的情况下)。

高级治疗分级。根据2007年通过的立法，EMA为被归类为高级治疗药物产品(“ATMP”)的产品设立了额外的监管名称。ATMP的指定为赞助商提供了与Prime计划相关的各种好处，包括科学和监管指导、与监管机构对话的更多机会，以及对CMC和建议在即将提交的微型、小型或中型企业MA申请中提交的CMC和非临床数据的准入前审查和认证。要获得这一称号，人类使用的候选产品必须基于基因疗法、体细胞疗法或组织工程疗法。

数据和营销排他性。在欧洲经济区，授权营销的新产品或参考产品在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。数据专有期防止仿制药或生物相似申请者在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场专有期禁止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的10年后。如果在10年的头8年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估中，认为这些适应症与现有疗法相比能带来显著的临床益处，则10年的市场专营期最多可以延长到11年。

儿科发展。在EEA，MA对新医药产品的申请必须包括在儿科人群中进行的研究结果，这符合EMA的儿科委员会(PDCO)同意的儿科调查计划(PIP)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症所建议的时间和措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品很可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或情况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时，PDCO可以免除提供这些数据的义务。一旦在欧盟所有成员国获得MA，并将研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期(如果在授权时有效)，或者在孤儿产品的情况下，将孤儿市场专有权延长两年。

孤儿药物名称。在欧洲药品管理局，如果赞助商能够证明(1)该产品是用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，这种疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)在没有激励的情况下，该产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的，则该药品可以被指定为孤儿药物；以及(2)如果没有激励措施，该产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的；以及(B)如果没有激励措施，该产品在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的；(3)没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

在欧洲经济区，被指定为孤儿产品的申请可以在MA申请提交之前的任何时间提出。

一种孤儿药物的MA导致了十年的市场排他期。在此市场专营期内，EMA或成员国主管当局不能接受针对同一适应症的类似医药产品的MA申请或授予MA。对于也符合商定的PIP的药品，市场专营期将延长两年。

40

然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿药物指定的标准，例如因为该产品的利润足够高而不足以证明市场排他性是合理的，则这一期限可以缩短为6年。只有在非常特殊的情况下，才能撤销市场独家经营权，例如营销授权持有人的同意、无法供应足够数量的产品、类似医药产品显示出“临床优势”，或者在经过孤儿药品委员会审查后，应成员国在市场独占期第五年提出的要求(如果认定标准不再适用)，才能撤销市场独家经营权。

被指定为孤儿药物的医药产品有资格获得欧盟及其成员国提供的奖励，以支持孤儿药物的研究、开发和可获得性。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

转基因食品

在欧洲经济区，食品一般受(EC)第178/2002号条例规管，该规例列明了食品法的一般原则和要求，以及有关食品安全事宜的程序，并成立了欧洲食品安全局(“EFSA”)。食品经营者受到欧盟委员会和欧洲食品安全局以及欧洲经济区国家食品安全机构等机构的监管。此外，食品添加剂(如保鲜、着色或加糖食品)受到欧盟委员会第1333/2008号条例(规定添加剂的使用条件和标签要求)和欧盟委员会第234/2011号条例(为食品改良剂(包括食品添加剂)建立统一的授权程序)的具体监管。要在EEA市场上使用，添加剂必须是安全的，并获得欧盟委员会的授权。EFSA和/或食品科学委员会评估食品添加剂的安全性。授权添加剂及其使用条件列在欧洲清单中。对于某些类别的食品添加剂，可能需要额外的要求。

转基因生物体(“GMO”)是指除了人类以外，遗传物质以一种不是通过交配和/或自然重组自然发生的方式发生改变的有机体。2018年7月，欧洲联盟法院(下称“欧盟法院”)在其第C-528/16号裁决中澄清，来自新的诱变技术的生物体也属于欧洲转基因立法的范围。含有或由转基因生物组成的食品，或由转基因生物生产的食品，被称为转基因食品，并受到许多具体的欧盟和国家法规的监管。特别是，关于转基因食品和饲料的(EC)第1829/2003号条例(辅以欧盟委员会执行条例(EU)第503/2013号)和关于故意将转基因生物释放到环境中的2001/18/EC指令(经欧盟委员会指令2018/350修订)规定，在欧洲经济区种植转基因生物和在食品、饲料和衍生产品中使用转基因生物都必须事先获得授权。EFSA对转基因生物可能给环境、人类健康和动物安全带来的风险进行了彻底的风险评估后，由欧洲经济区国家的国家主管部门授予这些活动的授权。授权在整个欧洲经济区内有效，最长为10年，并且可以续签。根据(欧盟)2015/412号指令，个别国家可以进一步限制或禁止在其领土上种植转基因作物。欧盟委员会持有并维护一份转基因食品和饲料的登记册，向公众开放。

转基因经营者还必须遵守(EC)第1830/2003号法规特别规定的可追溯性和标签要求。所有在供应链中引入或购买此类产品的经营者，如农民或食品和饲料生产商，都必须能够识别其供应商和已向其交付产品的公司。经营者必须向客户提供产品-或某些成分-含有转基因生物、含有转基因生物或从转基因生物获得的指示，以及有关这些转基因生物的唯一标识符的信息。经营者必须在每次交易后保留五年的记录。此外，除非个别考虑的食物/饲料配料的比例不超过0.9%，否则预包装基因改造食品/饲料产品标签上的配料清单必须注明“基因改造”或“由基因改造生产”。[生物体的名称].“对于没有包装的产品，这些信息必须清楚地显示在产品附近。

适用特定的授权后要求。例如，转基因生物经营者必须实施并定期报告上市后的环境监测计划，包括对意外不良影响的一般监测和针对具体情况的监测，以发现环境风险评估中已确定的直接和间接影响。此外，在特定情况下，可能需要制定上市后监测计划，以确保适当应用使用条件，并监测产品的消费情况。根据(EU)2017/625号法规，转基因生物受到欧洲经济区国家的官方管制，即在欧洲经济区故意释放转基因生物，以及在进口阶段和欧洲经济区市场上的食品、饲料和种子中存在转基因生物和/或转基因材料。官方控制，可能包括审计和检查，核实欧洲经济区市场上是否没有未经授权的转基因生物和转基因材料，并检查适当的可追溯性和标签。

转基因生物的越境转移受到(EC)1946/2003号条例的管制，该条例将“卡塔赫纳生物安全议定书”转变为欧盟法律。该条例要求各国采取法律、行政和其他措施履行其在议定书下的承诺，特别是针对转基因生物的出口，要求向进口方发出通知，向生物安全信息中心提供信息，以及其他身份证明和附带文件。

41

尽管欧盟法规直接适用于所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威(如果具体规定)，但关于特定方面的额外国家法律、法规、实施规则和指导方针可能会对转基因生物经营者提出进一步的要求。

转基因生物和现代生物技术正在欧洲经济区接受审查。在过去十年中，基于生物技术的进步开发了各种新技术，欧盟委员会跟踪这些发展，以在食品和农业部门的创新之间取得平衡，同时保持较高的安全标准。2019年11月，欧盟理事会要求欧盟委员会提供一份关于新基因组技术的研究报告，预计研究结果将于2021年4月30日公布。

其他美国医疗法律和合规性要求

在美国，我们的活动可能受到各种联邦和州医保法的监管，其中包括联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案和HIPAA。在包括欧洲经济区在内的外国司法管辖区也存在类似的法律。

除其他事项外，美国联邦反回扣法令禁止任何个人或实体在知情的情况下故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何项目或服务的回报。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。一个人不需要知道法令或违反它的具体意图，就已经犯了违法行为。

美国联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案(可通过民事举报人或刑事诉讼强制执行)和民事罚款法律，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意向联邦政府提交、使用或导致做出或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对向联邦政府虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或故意做出虚假陈述以避免，此外，政府可以断言，就民事虚假索赔法案而言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的项目或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

1996年的美国《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获得任何医疗福利计划拥有或控制或保管的任何金钱或财产，包括私人第三方付款人，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖诡计、计划或装置、重要事实或制造与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图，即可实施违规行为。

此外，联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，从2022年开始，某些根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)可以支付的药品、器械、生物和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他保健专业人员以及教学医院的实体或个人支付或分配某些付款或其他价值转移有关的信息。医生和教学医院的所有权和投资权益，并每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

此外，类似的州和非美国法律和法规可能适用于我们的活动，例如州反回扣和虚假索赔法律，这些法律可能适用于我们的商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)或患者自己报销的医疗项目或服务的索赔，州法律要求制药和设备公司遵守行业自愿合规指南和美国政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制可能州和地方法律法规要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值有关的信息，或营销支出和定价信息；州和地方法律要求药品销售代表注册。

确保当前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。如果一家企业被发现违反了这些或任何其他可能适用于它的卫生监管法律，它可能会受到重大处罚，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚。

42

处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在参与联邦医疗保险、医疗补助和其他美国医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果受到公司诚信协议或类似协议的约束)，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组业务。

承保范围、定价和报销

新批准的治疗药物的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为此类药物通常价格较高。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。此外，提供的覆盖范围可能比FDA批准的产品用途更有限。第三方付款人也可能认为一种产品是可替代的，只提出向患者报销较便宜的产品。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。承保政策和第三方付款人报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

在欧洲经济区，政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响产品的价格，这些系统为消费者支付了这些产品的大部分成本。成员国可以自由限制其国家医疗保险系统提供报销的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格和报销水平。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。成员国可以批准医药产品的具体价格或报销水平，或者对负责将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗费用特别是处方药的下行压力很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响获得营销批准的候选产品的有利可图销售的能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。经“医疗保健和教育和解法案”修订的“患者保护和平价医疗法案”，统称为2010年3月颁布的“平价医疗法案”，极大地改变了政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式。除其他外，“平价医疗法”包括以下条款：

43

2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官，或德克萨斯州地区法院法官，裁定整个平价医疗法案无效，主要是因为2017年12月22日颁布的立法，即2017年减税和就业法案，或TCJA，废除了平价医疗法案对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制”。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，但将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，尽管目前尚不清楚最高法院将在何时或如何做出裁决。目前也不清楚其他挑战、废除或取代平价医疗法案的努力(如果有的话)将如何影响平价医疗法案。

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法案签署成为法律，其中包括每财年向提供者支付的医疗保险金额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对该法案的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2021年3月31日暂停支付除外。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家提供者支付的医疗保险，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了一期临床试验，目前正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

最后，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划报销方法、回扣和药品价格谈判。即将上任的拜登政府如何选择优先考虑这些改革和其他政策举措，以及这些事件可能如何影响我们实现产品开发投资回报的能力，仍有待观察。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和医疗器械定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定要购买哪些药品和医疗器械，以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国法律，包括消费者保护法律和法规，管理个人信息(包括与健康相关的信息)的收集、传播、使用、获取、保密和安全。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法律(包括HIPAA)以及联邦和州消费者保护法律法规(如FTC法案第5条)可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，某些州和非美国的法律(如“加州消费者隐私法”(California Consumer Privacy Act)或“CCPA”、“加州隐私权法案”(California Privacy Rights Act)或“CPRA”、“欧盟一般数据保护条例”(EU General Data Protection Regulations)或“GDPR”)在某些情况下管理个人信息(包括与健康相关的信息)的隐私和安全，其中一些法律比HIPAA更严格，而且许多法律在重大方面存在差异，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会导致重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，从而导致重大的民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

44

人力资本

我们是一个以目标为导向的组织，我们精心推动了一种重视创新、责任、尊重、适应性和毅力的文化。我们努力确保我们开放、协作的文化能够让精工们做最好的自己，做好自己的工作。我们坚信，我们共同的价值观将帮助我们的团队驾驭和克服我们在追求通过基因组编辑改善生活的使命时可能遇到的挑战。我们的文化帮助建立了一支在基因组编辑方面拥有行业领先经验的世界级团队，我们相信这将继续吸引新的人才来进一步建设我们的能力。我们的团队是一群积极进取的人，他们珍惜机会为追求改善生活贡献自己的时间和才华。我们相信，所有的Precision专家都欣赏高质量的研究，并为有机会将他们的工作转化为可能影响人类健康的治疗和解决方案而感动。

我们是一家致力于改善生活的公司和社区。这不仅仅是一份支持我们正在开发的产品的声明，也是一份声明，它表明了我们共同的愿望，即为改善我们周围人的生活尽自己的一份力量。通过我们最新推出的多元化和包容性倡议，我们正在积极培育一个吸引最优秀人才的环境，重视生活经历和视角的多样性，并鼓励创新追求我们的使命。通过嘉宾讲座、新培训、员工资源小组和其他活动，我们正在支持一个反映和拥抱我们社区的性别、种族、民族、性取向、年龄、体能以及所有文化背景的工作场所。

我们为全职精度人员提供的显著好处包括：

我们精工的健康和安全也是重中之重。与新冠肺炎大流行相关的全球影响在广度和深度上都是前所未有的。我们已经采取措施降低暴露风险，支持运营。我们启动了一项健康和安全计划，解决了强制使用口罩、社会距离、卫生洗手做法、使用个人防护装备站、所有设施的严格清洁和卫生以及降低设施总占有率的措施。我们在每个地点都实施了体温和症状筛查程序，并不断与我们所有的精工沟通，如果他们不舒服地来工作，无论他们担任什么角色，那么他们都不必这样做。在这场危机中，我们的重点一直是确保我们的工作场所尽可能安全，同时确保业务连续性，并为未来做好准备。

截至2020年12月31日，我们有231名全职预测人员，其中208人来自我们的治疗部门，23人来自食品部门。在这些全职员工中，184人从事研发活动，57人拥有博士学位。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。

企业信息

我们于2006年1月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办事处位于北卡罗来纳州达勒姆市东佩蒂格鲁大街302号A-100室，邮编：27701，电话号码是(9193145512)。我们的网址是www.precisionbiosciences.com。我们网站中包含或可通过我们的网站访问的信息不构成本Form 10-K年度报告的一部分。

可用的信息

我们向美国证券交易委员会(SEC)提交年度、季度和当前报告、委托书和其他信息。我们的证券交易委员会文件可通过互联网在证券交易委员会网站www.sec.gov上向公众查阅。我们提交给证券交易委员会的文件在提交给证券交易委员会后，也可以在合理可行的情况下尽快在我们网站www.precisionbiosciences.com的投资者和媒体部分免费获得。我们的网站以及该网站包含或连接到该网站的信息不会包含在本Form 10-K年度报告中。

我们可能会利用我们的网站作为发布有关公司的材料信息的渠道。有关公司的财务和其他重要信息通常会发布在我们网站www.precisionbiosciences.com的投资者和媒体栏目上，并可通过该栏目获取。此外，当您注册您的电子邮件地址时，您可能会自动收到有关公司的电子邮件提醒和其他信息，方法是访问我们网站www.precisionbiosciences.com投资者和媒体部分的投资者工具下的“电子邮件提醒”选项。

45

第1A项风险因素。

投资我们的普通股有很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险，以及本Form 10-K年度报告中包含或以引用方式并入的其他信息。以下任何风险的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况、有限的经营历史和需要额外资本有关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来还将继续亏损。我们从来没有盈利过，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们从来没有盈利过，也不指望在可预见的未来盈利。自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。如果我们的候选产品没有得到成功的开发和批准，我们可能永远不会从产品销售中获得任何收入。截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损为1.09亿美元，截至2019年12月31日的年度，净亏损为9290万美元。截至2020年12月31日，我们累计逆差286.1-600万美元。此外，我们没有将任何产品商业化，也从未从产品销售中获得任何收入。我们几乎所有的亏损都来自与我们的研究和开发活动相关的费用，包括我们的临床前开发活动，以及与我们的运营相关的一般和行政成本。我们主要通过首次公开募股(IPO)、私募我们的可转换优先股和可转换债券以及根据开发、合作和许可协议支付款项来为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的数额将在一定程度上取决于我们的支出金额和增长率，以及我们创造收入的能力。

我们目前或未来的所有候选产品都需要大量额外的开发时间和资源，才能实现产品销售收入(如果有的话)。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。我们的费用已经增加，我们预计，如果我们做到以下几点，我们将继续大幅增加：

如果有的话，我们还需要几年时间才能获得监管部门对候选治疗产品的批准，并为其商业化做好准备。同样，我们食品平台的候选产品还没有进入现场测试，我们或我们的合作者还需要几年时间才能将任何此类候选产品商业化。使用精确编辑方法的新食品和农产品通常需要大约三到五年的时间来开发。即使候选治疗性产品获得监管批准或食品或农产品通过商业化取得进展，该候选产品的未来收入也将取决于许多因素，如适用的话，该候选产品获准销售的任何市场的规模，候选产品所占据的市场份额，包括该候选产品被市场接受的结果，以及与该候选产品相关的制造、销售、营销和分销业务的有效性，我们与该候选产品可能达成的任何合作或其他战略安排的条款，以及我们可能从该候选产品获得的补偿水平。

46

第三方付款人。如果我们不能单独或与合作者一起开发和商业化一个或多个候选产品，或者任何获得营销批准或商业化的候选产品的收入不足，我们也可能无法实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法持续或提高盈利能力。如果我们无法实现和保持盈利，我们普通股的价值将受到实质性的不利影响。

我们将需要大量的额外资金，如果我们不能在需要时以可接受的条件筹集足够的资金，或者根本不能筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的部分或全部研究计划、产品开发活动和商业化努力。

确定候选产品和进行临床前或温室研究以及临床或现场试验的过程耗时、昂贵、不确定，需要数年时间才能完成。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们确定、继续研究和开发、启动和继续临床或现场试验，并寻求对候选产品的营销批准时。此外，如果我们单独或与合作伙伴开发的任何候选治疗产品获得市场批准，我们可能会产生与产品制造、销售、营销和分销工作相关的巨额商业化费用。此外，作为一家上市公司，我们已经招致并预计将继续招致与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时筹集足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消当前或未来的研究计划、产品开发活动和/或商业化努力。

我们相信，我们截至2020年12月31日的现金和现金等价物、2021年1月从礼来公司收到的与开发和许可协议结束相关的现金付款、预期的运营收入和可用的信贷将使公司能够继续运营到2023年。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会因为许多因素而发生变化，包括我们未知的因素，我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金，通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，如战略合作。我们目前并不预期未来的拨款收入会成为收入的主要来源。

试图获得额外的资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，如果市场状况有利或考虑到具体的战略考虑，我们可能会继续寻求额外的资本。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。如果我们不能及时或以优惠条件获得足够的资金，我们可能需要大幅推迟、减少或取消我们的一个或多个研究或产品开发计划和/或商业化努力。我们也可能无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们想要的商机。这些事件中的任何一项都可能对我们的财务状况和业务前景造成实质性的不利影响。

47

我们债务工具的条款可能会限制我们执行业务战略的能力。

根据与太平洋西部银行(“PWB”)签订的“太平洋西部贷款协议”(下称“PWB”)，我们可申请本金总额高达3,000万美元的循环信贷额度(“循环额度”)预付款，循环额度的到期日为2023年6月23日。截至2020年12月31日，我们的周转线下没有借款。根据贷款和担保协议，我们授予PWB几乎所有资产的担保权益，不包括我们现在或将来拥有、获得或接收的任何知识产权(但包括从出售或许可任何此类知识产权中获得付款的任何权利)。

“太平洋西部贷款协议”要求我们，以及我们未来可能签订的任何债务工具可能要求我们遵守各种公约，这些公约限制了我们的能力，其中包括：

这些限制可能会抑制我们实施业务战略的能力。此外，我们必须遵守以最低现金余额为基础的金融契约。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权和/或债务融资和合作、许可协议或其他战略安排的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，此类证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。在我们通过债务融资筹集额外资本的情况下，这将导致固定支付义务的增加，以及我们的运营现金流的一部分(如果有的话)专门用于支付此类债务的本金和利息。此外，债务融资可能涉及一些协议，其中包括对经营施加限制的限制性公约，例如对额外债务的产生、某些资本支出或宣布股息的限制。只要我们通过与合作者的安排或其他方式筹集额外资本，我们可能需要放弃我们的一些技术、研究计划、产品开发活动、候选产品和/或未来的收入流，以不利条款许可我们的技术和/或候选产品，或以其他方式同意对我们不利的条款。此外，任何筹资努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们推进研究计划、产品开发活动或产品候选的能力产生不利影响。

我们的经营历史有限，这使得我们很难评估我们目前的业务和未来的前景，并可能增加您的投资风险。

我们是一家基因组编辑公司，运营历史有限。我们于2006年成立了我们的公司，公司历史的前九年一直在开发和完善我们的核心技术，只有在过去的几年里，我们才把精力集中在推进候选产品的开发上。

对生物制药和农业生物技术产品开发的投资是一项高度投机的努力。它需要大量的前期资本支出，而且任何候选产品都有很大的风险，即无法证明足够的疗效或可接受的安全状况，无法获得任何所需的监管批准，或无法在商业上可行。我们的基因组编辑平台和我们正在使用的技术是新的和未经验证的。我们已经在R/R NHL和R/R B-ALL患者中启动了1/2a期临床试验，在NHL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞患者中启动了1/2a期临床试验。

48

我们正在对淋巴瘤或SLL进行临床试验，并对R/R多发性骨髓瘤患者进行1/2a期临床试验，但我们的食品平台上的任何候选产品都尚未开始现场试验。我们尚未证明有能力成功完成任何临床或现场试验、获得任何所需的市场批准、制造产品、开展销售、营销和分销活动，或安排第三方代表我们进行任何上述工作。因此，如果我们有成功开发和商业化产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

此外，我们在快速发展和变化的行业中经常遇到新公司和成长型公司经常遇到的风险和困难，包括在预测准确性、确定有限资源的适当投资、获得市场对我们的技术的接受、管理复杂的监管环境以及开发新产品候选方面的挑战，这可能会使评估我们成功的可能性变得更加困难。我们目前的运营模式可能需要改变，以便我们适应这些挑战或有效地扩大我们的运营规模。我们有限的运营历史，特别是考虑到生物制药和农业生物技术行业以及基因组编辑领域的快速发展，可能会使我们很难评估我们的技术和业务前景，也很难预测我们未来的表现。此外，由于我们所处的经营阶段，我们预计随着我们业务的发展，我们的财务状况和经营业绩可能会因许多因素而在季度间大幅波动，您不应依赖任何特定季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们可能会将有限的资源用于追求特定的研究计划或候选产品，而这些研究计划或候选产品可能不如其他计划或候选产品那么成功或更有利可图。

确定新产品候选者和产品开发平台的研究计划需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在项目、候选产品或产品开发平台上。我们在确定和研究新的候选产品和产品开发平台上花费的任何时间、精力和财力都可能转移我们的注意力，并对我们继续开发和商业化现有研究计划、候选产品和产品开发平台的能力产生不利影响。我们的任何候选产品的临床试验或现场试验(如果适用)可能永远不会开始，尽管我们为追求这些候选产品的开发花费了大量资源，而且我们在当前和未来研发计划、候选产品和产品开发平台上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。由于财政和管理资源有限，我们可能会放弃或推迟追求后来被证明具有更大商业潜力的机会。例如，我们继续从战略上评估我们的选择，包括可能将我们的食品部门Elo从Precision中分离出来，最早可能在2021年期间。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。此外，如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过协作、许可或其他战略安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们预计将利用澳大利亚的一项研发税收激励计划，该计划可能会被修改或改变。

我们可能有资格获得澳大利亚政府的财政激励，作为其研发税收激励计划的一部分，或研发税收激励计划的一部分。研发税收激励计划是澳大利亚政府支持澳大利亚创新体系的关键要素之一，如果符合条件，该计划将为接受者在澳大利亚的研发活动提供43.5%的可退税抵税。最近有人提议改变澳大利亚创新和研发资金的结构，这可能会影响2020财年及以后的应收研发税收激励。不能保证我们有资格和有资格获得此类奖励，也不能保证澳大利亚政府将继续以类似的条款或根本不提供奖励、补偿、赠款和回扣。

与我们候选产品的识别、开发和商业化相关的风险

Arcus是一种新技术，很难预测候选产品开发的时间、成本和潜在成功。我们还无法评估我们的大多数候选产品在人体上的安全性和有效性，到目前为止，关于我们的一种候选产品在人体上的安全性和有效性信息有限。

我们的成功取决于我们使用新的基因组编辑技术开发候选产品并将其商业化的能力。我们技术的新颖性使我们很难准确预测候选产品在进行研究、临床前或温室研究以及临床或现场试验时可能面临的发展挑战。使用基因组编辑技术创造的产品的临床试验数量有限，其中三个利用了我们的技术。由于我们的治疗研究项目都处于临床前或早期临床阶段，我们只能在人体试验中评估我们的一种候选产品的有限的安全性和有效性数据。当前或未来的候选产品可能不符合安全性和有效性

49

对人类持续发展或最终批准的要求，并可能导致重大不良事件或毒性。我们所有的候选产品都设计为在DNA水平上发挥作用，由于动物DNA与人类DNA不同，我们很难在动物模型中测试我们的候选治疗产品的安全性或有效性，我们进行的任何测试都可能无法转化为对人类的影响。此外，对于我们打算追求的一些目标、疾病或适应症，动物模型可能不存在。同样，我们和我们的合作者还没有完成用我们的技术创造的任何候选农产品的田间试验。我们的候选产品可能无法以足够的精确度正确地实施所需的基因编辑，从而成为可行的治疗或农产品，而且可能存在与之相关的长期影响，目前我们无法预测。我们遇到的任何与我们的基因组编辑技术的发展或我们或我们的合作者的任何研究计划或产品候选相关的问题都可能导致重大延误或意想不到的成本，而我们可能无法令人满意地解决这些问题。这些因素可能会阻止我们或我们的合作者完成我们的临床前或温室研究，或我们或我们的合作者正在进行的、可能启动的、或有利可图地将任何候选产品及时商业化的任何临床或现场试验。当我们开发和准备将候选产品商业化时，我们在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程方面也可能会遇到延误。这些因素增加了我们预测候选产品开发的时间、成本和潜在成功的难度。如果我们的产品开发活动比预期花费的时间更长或成本更高, 或者，如果他们最终不成功，将对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

基因组编辑领域相对较新，发展迅速，其他现有或未来的技术可能会提供比我们的Arcus平台更大的优势，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。

到目前为止，我们一直致力于优化我们的专有基因组编辑技术，并探索其潜在的应用。ARCUS是一种新的基因组编辑技术，它使用序列特异的DNA切割酶或核酸酶，旨在对活细胞和有机体的DNA进行修饰。其他公司以前也曾使用锌指核酸酶、转录激活物样效应核酸酶(TALEN)进行基因组编辑技术的研究和开发，并将间隔规则的短回文重复相关蛋白-9核酸酶(CRISPR/Cas9)聚集在一起，尽管还没有一家公司获得使用此类技术开发的候选产品的上市批准。其他正在开发或商业化的基因组编辑技术，或其他现有或未来的技术，可能会导致可能被认为更适合用于人类疗法或农业的治疗或产品，这可能会减少或消除我们的商业机会。

我们在很大程度上依赖于Arcus的成功开发和翻译，由于我们产品开发运营的早期阶段，我们不能保证任何候选产品都会成功开发和商业化。

我们目前正处于计划中候选产品的早期开发阶段，并正在继续开发我们的Arcus技术。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的精力和财力来开发ARCUS，推进我们目前的产品开发计划，包括进行临床前研究、早期临床试验和其他早期研究和开发活动，并为这些业务提供一般和行政支持。我们目前还在使用我们的Arcus技术开发针对DMD和PH1的领先体内基因校正程序。我们未来的成功取决于我们的能力，无论是单独开发还是与合作伙伴合作，我们都有能力成功开发候选产品，并在适用的情况下获得监管部门的批准，包括对候选产品的营销批准，然后成功将其商业化。我们还没有开发任何候选产品并将其商业化，我们可能无法单独或与合作者一起开发和商业化。

我们的研究和开发计划可能不会导致任何产品的成功识别、开发或商业化。

我们业务的成功主要取决于我们使用我们的基因组编辑技术识别、开发和商业化产品的能力。除了我们的CD19、CD20和BCMA候选产品外，目前所有候选产品和产品开发计划仍处于发现阶段、临床前阶段或温室阶段。我们可能无法将这些候选产品推向临床开发或现场试验，也可能无法确定任何正在开发的其他候选产品。我们识别和开发候选产品的能力受到与临床前和早期生物技术开发活动相关的众多风险的影响，包括：

50

我们目前正在进行临床试验的候选产品，或预计将在临床试验中进行研究的候选产品，以及我们可能确定的其他候选产品可能永远不会获得批准。如果不能成功识别和开发新的候选产品并获得监管部门对我们产品的批准，将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。

如果我们的候选产品不能在宣布或预期的时间范围内实现预期的开发里程碑或商业化，这些候选产品的进一步开发或商业化可能会延迟，我们的业务将受到损害。

我们有时会估计，或者将来可能会估计，各种科学、临床、制造、监管和其他产品开发目标的完成时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究或临床或现场试验、提交监管文件、获得市场批准或实现其他商业化目标的期望。其中许多里程碑的实现可能不在我们的控制范围之内。所有这些里程碑都基于各种假设，包括有关资本资源、限制和优先事项、开发活动的进展和结果、关键监管部门批准或行动的收到以及其他因素(包括但不限于“新冠肺炎”疫情造成的影响)的假设，这些假设中的任何一个都可能导致里程碑的实现时间与我们的估计大不相同。如果我们或我们的合作者未能在预期时间内实现宣布的里程碑，候选产品的商业化可能会推迟，我们的信誉可能会受到损害，我们的业务和运营结果可能会受到损害，我们普通股的交易价格可能会下降。

公众对基因组编辑的负面看法可能会对我们单独开发或与合作者合作开发的产品的开发进程或商业成功产生负面影响。

我们目前候选产品的开发和商业成功，或我们单独开发或未来与合作伙伴开发的任何产品，在一定程度上将取决于公众对使用基因组编辑技术预防或治疗人类疾病或应用于食品或农产品的接受程度。公众对将基因组编辑技术应用于这些目的的负面看法可能会对我们筹集资金或达成战略协议开发候选产品的能力产生负面影响。

我们单独或与合作者合作开发的任何食品或农产品的商业成功可能会受到以下说法的不利影响：生物技术植物产品不能安全消费或使用，对环境构成破坏风险，或造成法律、社会或道德困境。此外，公众可能会认为使用Arcus创造的任何潜在食品或农产品都可能构成转基因生物(GMO)，即使它们不是相关监管要求下的转基因生物，也可能因为对食用转基因生物的负面意见而不愿食用。这可能会导致我们食品平台的开发计划或任何潜在食品或农产品的市场接受和商业化的费用、延迟或其他障碍。

任何候选治疗产品都可能涉及编辑人类基因组。任何这类潜在治疗产品的商业成功，如果被成功开发和批准，可能会受到基因组编辑不安全、不道德或不道德的说法的不利影响。这可能会导致不利的公众认知和任何候选治疗产品无法获得公众或医学界的接受。不利的公众看法也可能对我们或我们的合作者招募候选治疗产品的临床试验的能力产生不利影响。此外，任何获得监管批准的候选治疗产品的商业化成功，将取决于医生开出的处方，以及他们的患者是否愿意接受治疗，这些治疗涉及使用这些候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，而且可能有更多的临床数据可用。公开任何当前或未来候选产品的临床前研究或临床试验中的任何不良事件或不利结果，包括但不限于患者死亡，或关于我们的竞争对手或使用基因组编辑技术的学术研究人员的研究或试验，即使最终不能归因于我们的技术或产品候选，也可能对公众舆论产生负面影响。公众对基因组编辑技术在人类治疗和食品或农产品中使用的负面看法，无论是与我们的技术还是竞争对手的技术有关，都可能导致政府加强监管，推迟候选产品的开发和商业化，或者减少对最终产品的需求，任何这些都可能对我们的业务和财务状况产生负面影响。

51

我们在经历快速技术变革的行业中面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全或更有效的候选产品或治疗方法，这可能会损害我们的财务状况，以及我们成功营销或商业化任何候选产品的能力。

新药产品的开发和商业化竞争激烈，基因组编辑领域的特点是技术日新月异，竞争激烈，对知识产权的重视程度很高。我们目前和未来的候选治疗产品将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织进行研究，寻求专利保护，并为产品的研究、开发、制造和商业化建立合作安排。改善植物遗传学的竞争来自于常规和先进的植物育种技术，以及先进生物技术性状的发展。作物产量提高的其他潜在竞争来源包括植保化学品、化肥配方、农业机械化、其他生物技术和信息管理的改进。改善遗传学和植保化学品的项目通常集中在相对较少的几家大公司，而非遗传方法正在与更多的公司合作。

目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或者正在开发用于治疗我们有研究计划的疾病适应症的产品。其中一些有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相似的科学方法，而另一些则是基于完全不同的方法。我们主要与在人类健康和植物科学领域开发和利用基因组编辑技术的其他公司竞争，这些公司包括异体基因治疗公司、Alnylam制药公司、Cariou Biosciences，Inc.、Cellectis S.A.、CRISPR Treeutics，AG、Dicerna制药公司、Editas Medicine，Inc.、Intellia Treeutics，Inc.、Sangamo Treeutics，Inc.和Beam Treateutics，Inc.，等公司，这些公司包括：Allgene Treeutics，Inc.，Alnylam PharmPharmticals，Inc.，Cariou Biosciences，Inc.，Cellectis S.A.，CRISPR Treeutics，AG，Dicerna PharmPharmticals，Inc.，Editas Medicine，Inc.同种异体基因治疗公司和CRISPR治疗公司正在寻求同种异体免疫疗法。我们预计，我们专注于开发体内基因校正产品的业务将面临来自专注于基因治疗的其他公司的激烈竞争，特别是那些可能专注于我们候选产品目标条件的公司。此外，我们单独或与合作者合作开发的任何人类疗法产品都将与我们候选产品所针对的疾病和状况以及其他类型的疗法(如小分子疗法、抗体疗法或蛋白质疗法)的现有护理标准竞争。我们在农业生物技术领域的竞争对手包括配对植物公司、有限责任公司、Corteva Agriscience公司、Trotic Biosciences UK Ltd、Calyxt，Inc.、Benson Hill Biossystems和Cibus。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前或温室试验、进行临床或现场试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和农业生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们单独或与合作伙伴开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜，或者会使任何此类产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们或我们的合作者更快地获得FDA或其他监管机构对他们产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的候选产品不经济或过时。, 我们或我们的合作者可能不会成功地营销我们可能针对竞争对手开发的任何候选产品。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们单独或与合作伙伴开发的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

我们未来的盈利能力(如果有的话)在一定程度上取决于我们和我们的合作伙伴渗透全球市场的能力，在全球市场，我们将受到额外的监管负担以及与国际业务相关的其他风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们未来的盈利能力(如果有的话)将在一定程度上取决于我们和我们的合作者将我们或我们的合作者可能在世界各地市场开发的任何产品商业化的能力。产品在不同市场的商业化可能会使我们面临风险和不确定因素，包括：

52

我们在这些领域的经验有限或没有，我们的合作者在这些领域的经验也可能有限。如果不能成功驾驭这些风险和不确定性，可能会限制或阻止我们或我们的合作者可能开发的任何产品的市场渗透，这将限制他们的商业潜力和我们的收入。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们单独或与合作伙伴开发的任何产品的商业化。

我们面临着与我们候选产品的临床或现场试验测试相关的产品责任和专业赔偿暴露的固有风险。如果我们商业化销售我们或我们的合作者可能开发的供人类使用或消费的任何产品，我们将面临更大的责任风险。制造缺陷、产品分销或储存过程中的错误、管理或应用不当以及产品使用的已知或未知副作用可能会导致向我们或与我们有关系的第三方提出责任索赔。这些行动可能包括由我们的合作者、被许可人和分包商的行为引起的索赔，而我们对这些行为几乎无法控制。

例如，参与临床试验的患者可能会因意外副作用、产品给药不当或患者病情恶化、患者受伤甚至死亡而要求我们承担潜在候选治疗产品的责任。患者、监管机构、生物制药公司和使用或营销我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品或产品的任何其他第三方可能会对我们提起刑事或民事诉讼。有时，在基于产生意想不到的不利影响的产品的集体诉讼中，会做出大额判决。如果我们不能成功地为自己辩护，反对声称我们单独或与合作者开发的候选产品或产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。

无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

53

虽然临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但临床开发并不总是完全描述新药的安全性和有效性，即使在监管部门批准之后，药物或生物制剂也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的候选产品在临床试验期间或批准后引起不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守识别已知潜在不良反应的任何警告，以及不应该使用我们的候选产品的患者。如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售，我们将高度依赖消费者对我们的看法以及此类产品的安全和质量。如果我们因病人使用或误用这些产品或其他公司分销的任何类似产品而受到与疾病或其他不良影响相关的负面宣传，我们可能会受到不利影响。

虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，如果我们或我们的合作者成功地将任何产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖面。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以支付我们可能承担的任何责任。

与我们候选治疗产品的识别、开发和商业化相关的其他风险

适用于我们或我们的合作者开发候选治疗产品的监管环境是严格、复杂、不确定的，并且可能会发生变化，这可能会导致此类候选产品的开发延迟或终止，或者在获得监管批准的过程中产生意想不到的成本。

对使用基因组编辑技术创造的产品或涉及基因治疗治疗的产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。一个监管机构的批准可能不代表任何其他监管机构可能需要批准什么，历史上，负责监管基因治疗产品、细胞治疗产品和其他用基因组编辑技术创造的产品的人员之间存在大量重叠，有时甚至是不协调的。例如，在美国，FDA在其生物制剂评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室(Office Of Organizations And Advanced Treaties)，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会(Ccell，TOrganization and Gene Treaties Consultions Committee)，为其提供建议我们的候选产品需要符合FDA管理的监管框架下适用于任何新生物的安全性和有效性标准。

除了向FDA提交IND外，在美国启动临床试验之前，受NIH指南约束的某些人体临床试验还需接受机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督，IBC是当地机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延误。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。我们受到FDA的严格监管，除了政府监管机构外，我们或我们的合作者对我们的候选产品进行临床试验的每个机构的适用的IBC和机构审查委员会(IRB)或中央IRB(如果合适)将需要审查和批准拟议的临床试验。

这同样适用于欧盟(EU)。欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)有一个高级疗法委员会(Committee for Advanced Treaties，简称CAT)，负责评估先进疗法医疗产品的质量、安全性和有效性。先进治疗医疗产品包括基因治疗药物、体细胞治疗药物和组织工程药物。CAT的作用是为提交给EMA的候选基因治疗药物产品的上市授权申请准备一份意见稿。在欧盟，基因疗法药物产品的开发和评估必须在相关欧盟指南的背景下进行考虑。EMA可能会发布有关基因治疗药物的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。同样，在其他司法管辖区也存在复杂的监管环境，我们可能会考虑为我们的候选产品寻求监管批准，从而使监管环境进一步复杂化。因此，应用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们的任何候选基因治疗或基因组编辑产品，但目前仍不确定。

54

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来评估候选产品安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的候选产品和技术相比，使用我们这样的新型基因组编辑技术创建的候选产品的监管审批过程可能会更长、更严格、成本更高。由于我们正在开发治疗疾病的新疗法，在这些疾病中，几乎没有使用新终点和新方法的临床经验，因此FDA、EMA或类似的监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供具有临床意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。对于许多基因定义的疾病来说，这可能是一个特别大的风险，由于这些疾病的患者人数较少，我们可能会单独或与合作者开发产品候选，并且设计和执行具有适当统计能力的严格临床试验比患者人数较多的疾病更困难。管理现有或未来法规或立法的监管机构可能不允许及时或在技术或商业可行的条件下利用基因组编辑技术生产和销售产品。即使我们的候选产品获得了所需的监管批准，这些批准稍后也可能会因法规的变更或适用的监管机构对法规的解释而被撤回。

适用监管指南的变化可能会延长我们候选产品的监管审查过程，需要额外的研究或试验，增加开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止此类候选产品的批准和商业化，或者导致批准后的重大限制或限制。此外，其他人对基因治疗产品或使用基因组编辑技术创建的产品(如通过应用CRISPR/Cas9技术开发的产品)进行的临床试验的不利发展，或公众对基因组编辑领域的不利看法，可能会导致FDA：EMA和其他监管机构修改我们可能开发或限制使用基因组编辑技术的产品的任何候选产品的审批要求，其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害。此外，监管行动或私人诉讼可能会导致我们的研究计划或当前或未来候选产品的开发或商业化产生费用、延迟或其他障碍。

当我们单独或与合作伙伴推进候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守所有适用的指导方针、规则和法规。如果我们未能做到这一点，我们或我们的合作者可能会被要求推迟或终止此类候选产品的开发。延迟或未能获得将候选产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入以维持业务的能力。

我们可能无法提交IND申请，以便在我们预期的时间内开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

我们计划提交IND申请，使我们能够在未来对更多的候选产品进行临床试验，我们预计将提交IND修正案，使我们能够在现有的IND下进行更多的临床试验。我们不能确定提交IND申请或IND修正案是否会允许我们继续进行临床试验，或者一旦开始，不会出现可能导致暂停或终止此类临床试验的问题。同种异体CAR T细胞疗法的制造仍然是一个新兴和不断发展的领域。因此，我们预计与化学、制造和控制相关的主题，包括产品规格，将成为IND审查的重点，这可能会推迟INDS项下继续进行的授权的接收。此外，即使这些监管机构同意IND或临床试验申请中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。

FDA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到实质性损害。

未经FDA批准，我们和任何合作者不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构，如欧洲金融管理局(EMA)，也实施了类似的要求。获得FDA、EMA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的裁量权和FDA的足够资源。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。到目前为止，我们还没有就任何候选产品向FDA提交生物制品许可证申请或BLA或其他营销授权申请，或向可比的外国监管机构提交类似的药品批准申请。我们和任何合作者必须完成额外的临床前或非临床研究和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性，使监管机构满意，然后我们才能获得这些批准。

55

我们的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会以狭隘的适应症、警告或风险评估和缓解策略(REMS)的形式施加重大限制。监管机构可能不会批准我们或我们的合作者打算对我们可能开发的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现来批准，或者可能会批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

临床试验很难设计和实施，费用昂贵，耗时长，结果不确定，如果不能成功和及时地进行临床试验并获得监管部门对我们候选产品的批准，将严重损害我们的业务。

临床测试费用昂贵，通常需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中任何时候都可能出现失败，临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征，尽管已通过临床前研究和初步临床试验取得进展。我们已经在R/R NHL或R/R B-ALL患者中启动了1/2a期临床试验，在NHL、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者中启动了1/2a期临床试验，在R/R多发性骨髓瘤患者中启动了1/2a期临床试验。我们不知道目前或计划中的任何临床试验是否需要重新设计，是否需要按时招募和招募患者，或者是否需要如期完成，或者根本不需要。由于各种原因，临床试验已经并可能在未来被推迟、暂停或终止，包括与以下方面有关的：

56

许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，我们或我们的合作者可能会在临床试验期间或因临床试验而遇到不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止候选产品的上市批准或商业化。例如，候选产品的临床试验可能会产生阴性、不一致或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃开发计划。监管机构还可能修改对候选产品的审批要求，或者这些要求可能不像我们预期的那样。如果我们或我们的合作者被要求对我们或我们的合作者目前预期之外的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者无法成功完成此类候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

57

如果我们或我们的合作者遇到临床试验开始或完成的延迟，或者如果我们或我们的合作者在完成前终止临床试验，我们可能会遇到成本增加、融资困难和/或需要放慢开发和审批流程时间表的情况。此外，作为此类试验对象的候选产品可能永远不会获得监管部门的批准，它们的商业前景和我们从它们那里创造产品收入的能力可能会受到损害，甚至根本不会实现。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的上市审批被拒绝。

我们或我们的合作伙伴可能开发的任何候选产品都将是新颖的，可能很复杂且难以制造，如果我们遇到制造问题，可能会导致此类候选产品的开发和商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

我们的候选产品涉及或将涉及新的基因组编辑技术，并且需要比大多数小分子药物所需的处理步骤更复杂的处理步骤，从而导致相对较高的制造成本。此外，与小分子不同，生物制品的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保这些产品以预期的方式运行。尽管我们打算采用多个步骤来控制生产过程，但我们可能会遇到任何候选产品的制造问题，这些问题可能会导致生产中断，包括污染、设备或试剂故障、设备安装或操作不当、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误、供应商操作中断、细胞生长不一致和产品特性变化。我们可能会遇到一些问题，无法获得符合FDA、EMA或其他类似适用标准或规范的、产量和成本一致且可接受的临床级材料的足够数量和质量。例如，FDA要求我们在发布临床使用的同种异体CAR T细胞产品之前，对这些候选产品进行某些人类病毒存在的测试。如果FDA得出结论认为需要对我们的候选产品进行进一步的病毒检测，并且任何一批检测呈阳性的产品都不能用于临床试验，我们可能需要生产新的临床试验材料，这可能会推迟我们的临床试验，并导致更高的制造成本。即使与正常生产工艺稍有不同，也可能导致产量下降。, 产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品或制造此类候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则可能需要长时间关闭此类制造设施以调查和补救污染。对于我们单独开发或与合作伙伴开发的任何候选同种异体汽车T细胞产品，我们的制造过程将容易受到产品损失或故障的影响，原因包括原材料质量、产品不符合规格、与从健康的第三方捐赠者收集白细胞或原始材料相关的物流问题、将这些材料运送到生产现场、确保在大规模生产的背景下进行标准化批量生产、冷冻制成品、将最终产品运往全球并为患者注射此类产品。制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、启动或完成临床试验的延迟、产品召回、产品责任索赔或库存不足。

随着候选产品的开发从临床前到后期临床试验走向批准和商业化，我们预计开发计划的各个方面，如制造方法，可能会在过程中进行更改，以帮助优化过程和结果。此类更改存在无法实现预期目标的风险，这些更改中的任何一项都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响未来临床试验的结果，或影响我们对以前使用候选产品进行的试验结果的依赖。如果在产品开发过程中更改制造流程，我们或我们的合作者可能需要重复之前进行的部分或全部试验或进行额外的过渡试验，这可能会增加我们的成本，并延迟或阻碍我们获得市场批准的能力。

我们预计，我们针对一个或多个候选产品的制造战略可能涉及使用合同制造组织(CMO)以及我们新开设的制造工厂MCAT。我们和我们的合同制造商用于生产候选治疗产品的设施必须得到FDA的批准，检查将在我们向FDA提交我们的BLA后进行。我们不控制合同制造商的生产过程，并依赖于他们是否遵守cGMP来生产我们的候选产品。当我们将我们的商业足迹扩展到多个地区时，我们可能会建立多个制造设施，这将是昂贵和耗时的，并可能导致监管延迟。即使我们成功了，我们的制造能力也可能会受到成本超支、潜在问题的影响。

58

由于横向扩展、工艺重复性、稳定性问题、批次不一致、试剂或原材料的及时可用性、意外延迟、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、公用事业故障、监管问题以及其他因素，这些因素可能会阻碍我们实现制造战略的预期优势，并对我们的业务产生重大不利影响。

FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交可能获得批准的任何产品的任何批次的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构授权发布之前不能大量分发。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们或我们的合作者推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务。我们制造过程中的问题也可能会限制我们或我们的合作者满足市场对产品需求的能力。

我们的制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的发展机会。

我们将依靠T细胞捐赠者从我们的同种异体CAR T免疫治疗平台生产候选产品，如果我们不能从合格的捐赠者那里获得足够的T细胞供应，这些候选产品的开发可能会受到不利影响。

我们正在开发一条候选同种异体T细胞产品的管道，这些产品是从健康的捐赠者T细胞中设计出来的，这些T细胞的类型和质量各不相同。捐献者T细胞的类型和质量的这种差异使生产标准化候选产品变得更加困难，并使这些候选产品的开发和商业化道路变得更加不确定。我们开发了一种筛选程序，旨在提高汽车T细胞候选产品生产中使用的T细胞的质量和一致性。如果我们无法从符合我们标准的捐赠者那里识别和获得足够数量的T细胞，不能及时获得此类细胞或解决捐赠者T细胞的变异性，我们CAR T细胞候选产品的开发可能会延迟，或者我们生产的候选产品可能存在不一致之处，这可能会对此类候选产品的开发产生负面影响，损害我们的声誉，并对我们的业务和前景产生不利影响。

如果无法实现MCAT的运营效率，我们可能需要将额外的资源和管理时间投入到制造运营中，并可能推迟我们的产品开发时间表。

我们已经为MCAT租用了大约33,800平方英尺的空间，地点距离我们在北卡罗来纳州达勒姆的总部大约7英里。我们使用这个制造中心为我们当前和计划中的某些临床试验创建临床试验材料。在我们自己的制造业中，我们可能不会体验到预期的运营效率。如果我们没有通过第三方制造商为候选产品维持足够的后备供应，生产过程中的任何延误都可能中断或延迟候选产品的供应。此外，更换生产设施还可能需要我们或我们的合作者进行额外的研究，向监管机构发出通知，向监管机构提交额外的申请，并获得监管机构对新设施的批准，这可能会被推迟，或者我们可能永远不会收到。我们还必须遵守FDA和适用的外国监管机构对生产临床试验候选产品的cGMP要求，如果获得批准，还必须进行商业供应，并将接受FDA和类似的外国监管机构的检查。这些要求包括对我们的制造设备和工艺进行鉴定和验证。我们可能无法开发、获取或维持遵守这些要求所需的内部专业知识和资源。如果我们不能实现我们预期的运营效率，我们的制造和运营成本可能会高于预期，这可能会对我们的运营业绩产生实质性的不利影响。

我们还可能在招聘和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员方面遇到问题。如果我们在上述任何领域遇到意想不到的员工短缺或人员流失，我们可能无法有效地管理我们正在进行的制造业务，并且我们可能无法从新工厂获得我们预期的运营效率，这可能会对我们的产品开发时间表产生负面影响，或导致难以保持遵守适用的法规要求。

任何此类问题都可能导致我们候选产品的临床开发和商业化的延迟、阻碍或损害。

我们或我们的合作者招募患者参加临床试验的能力出现任何延误或困难，都可能延误或阻止监管部门批准的接收。

如果我们或我们的合作者无法找到并招募足够数量的符合条件的产品，我们或我们的合作者可能无法及时启动或继续临床试验，或者根本无法启动或继续我们或我们的合作者确定或开发的任何候选产品的临床试验。

59

根据适用法规的要求或根据需要为给定试验提供适当的统计能力，患者可以参与试验。此外，我们的一些竞争对手可能正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品将与我们的一个或多个候选产品具有相同的适应症，而原本有资格参加我们临床试验的患者可能会转而参加我们竞争对手的临床试验。

患者登记也可能受到许多因素的影响，包括：

我们预计，我们的一些候选产品将专注于罕见的基因定义疾病，可供临床试验注册的患者池有限。我们临床试验的资格标准将进一步限制可用的试验参与者。除上述因素外，我们或我们的合作者可能进行的任何临床试验中的患者登记都可能受到竞争对手可能遇到的任何负面结果的不利影响，包括不良副作用、临床数据显示疗效不足或未能获得监管部门的批准。

此外，我们或我们的合作者在美国境外成功启动、登记和进行临床试验的能力还面临许多额外风险，包括：

临床试验的登记延迟，包括由于新冠肺炎大流行导致的延迟，可能会导致我们的任何候选产品的开发成本增加，这可能会导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们或我们的合作者难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都可能对我们的手术结果和前景产生不利影响。

60

候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的研究或试验的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果(如果有的话)，或者获得监管部门的批准。

临床前和临床药物开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床前研究或临床试验过程中的任何时候发生。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。我们行业候选产品的历史不合格率很高。

候选产品的临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床前研究或临床试验的结果，临床试验的中期结果也不一定代表最终结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。生物制药和生物技术行业的许多公司在发展初期取得积极成果后，在发展后期遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床试验中进行的安全性或有效性观察(包括以前未报告的不良事件)等引起的。此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得监管部门的批准。除了我们的同种异体抗CD19、抗CD20和抗BCMA CAR T候选产品迄今在人类身上进行了有限的测试外，我们的基因编辑技术和我们的候选产品从未在人类身上进行过测试，只在动物身上进行了有限的测试，动物研究的结果可能不能预测临床试验结果。即使候选产品进入临床试验，这些候选产品也可能无法显示出获得监管部门批准所需的临床开发的安全性和有效性。, 尽管在动物研究中观察到了积极的结果。我们或我们的合作者未能复制早期研究计划和临床前或温室效应研究的积极结果，可能会阻止我们进一步开发和商业化这些或其他候选产品，这将限制我们从它们获得收入的潜力，并损害我们的业务和前景。

基于上述原因，我们不能确定任何正在进行或将来进行的临床前研究或临床试验是否会成功。我们在目标领域的任何一项临床前研究或临床试验中观察到的任何安全性或有效性问题都可能限制该领域和其他领域候选产品获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

随着更多数据的出现，我们不时宣布或公布的研究或试验的临时“一线”数据和初始数据可能会发生变化，并受到审计和核实程序的约束，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时发布来自临床前或温室研究或临床或现场试验的初始数据或临时“一线”数据。例如，我们最近报告了正在进行的PBCAR0191 1/2a期临床试验的初步结果。中期数据面临这样的风险，即随着更多数据的出现，一个或多个结果可能会发生实质性变化。作为我们数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了其他数据，我们报告的主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。初始或“一线”数据也仍要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的这些初始数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看中期和初始数据。此外，我们可能完成的临床试验的中期数据可能会面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初始或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的材料或其他适当信息。我们决定不披露的任何信息最终可能会被您或其他人认为对未来有关特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的主要数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得候选产品批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会严重损害我们的业务前景。

61

我们的候选产品可能不能按预期工作，或造成不良副作用，从而阻碍或阻止他们或我们其他候选产品获得监管批准或实现商业潜力，并严重损害我们的业务。

我们的候选产品可能与非目标编辑或其他严重不良事件、不良副作用或意想不到的特征有关。临床试验的结果可能会揭示严重或反复出现的副作用、毒性或意外事件，包括死亡。非靶点切割可能会导致DNA中意外位置的基因或基因调控序列中断。在我们还提供一段DNA的情况下，有可能在非靶标切割事件之后，这样的DNA可能在一个意想不到的位置整合到基因组中，潜在地扰乱另一个重要的基因或基因组元件。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，暴露于用基因组编辑技术制成的疗法后也可能出现延迟的不良事件。除了我们单独开发或与合作者合作开发的候选产品引起的严重不良事件或副作用外，管理流程或相关程序也可能导致不良副作用。例如，在我们的1/2a期临床试验中，一名接受PBCAR0191和Eld治疗的NHL患者出现脓毒症，这导致了致命的结局。此外，治疗医务人员可能无法正确认识或处理任何副作用。我们或我们的合作者希望使用我们可能开发的任何候选产品对医务人员进行培训，以了解我们的临床试验以及此类候选产品商业化后的副作用情况。对这些候选产品的潜在副作用认识不足或管理不当可能会导致患者受伤或死亡。

如果发生任何此类事件，我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品或产品的临床试验或商业分销都可能被暂停或终止，我们的业务和声誉可能会受到重大损害。与治疗相关的副作用可能会影响患者招募和入选患者完成试验或导致潜在责任索赔的能力。监管机构可以命令我们或我们的合作者停止进一步开发、拒绝批准或要求我们停止销售任何或所有目标适应症的任何候选产品或产品。如果我们或我们的合作者选择或被要求延迟、暂停或终止任何临床试验或商业化努力，这些候选产品或产品的商业前景可能会受到损害，我们从它们或我们开发的其他候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或取消。

此外，如果我们单独或与合作伙伴成功开发了候选产品，并且获得了市场批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保使用该候选产品治疗的好处大于每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监控或分配系统和流程，这些系统和流程受到严格控制、限制，而且成本高于该行业的典型水平。如果我们或其他人后来发现我们单独开发或与合作伙伴开发的任何产品造成的不良副作用，我们或我们的合作者也可能被要求采用REMS或参与类似的行动，如患者教育、医疗保健专业人员认证或具体监测。这种身份识别还可能产生几个额外的重大负面后果，例如：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们的合作者实现或保持对任何潜在产品的市场接受度，或者以其他方式对我们的业务产生负面影响。

62

我们受到与我们的业务相关的联邦、州和非美国医疗法律法规的约束，如果我们被确定没有完全遵守这些法律，可能会面临重大处罚，这将对我们的业务产生不利影响。

我们的业务运营，以及我们目前和预期的与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、客户和患者的未来安排，使我们面临或将面临广泛适用的外国、联邦和州欺诈和滥用以及其他医疗法律法规。这些法律约束了我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们可能获得市场批准的任何潜在产品。这些法律包括：

努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法，包括我们与某些医生的关系(其中一些医生因提供咨询服务而以股票期权的形式获得补偿)不符合当前或未来涉及适用医疗保健法的法规、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了任何这些或任何其他可能适用于我们的卫生监管法律，我们可能会受到重大处罚，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在参加Medicare、Medicaid和其他美国或外国医疗保健计划之外、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及限制其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并且可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地防御了任何这样的

63

如果可能对我们提起诉讼，我们的业务可能会受到损害。如果发生上述任何一种情况，都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，以及越来越多地使用社交媒体，都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的制约，这些法律、要求和法规管理着个人数据的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与美国和国外临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能会对我们的业务产生什么影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本可能很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，都可能导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的运营、财务业绩和业务产生实质性的不利影响。

随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国，经2009年“健康信息技术促进经济和临床健康法案”(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对覆盖实体(定义为健康计划、医疗信息交换所和某些医疗保健提供者)及其各自的业务伙伴、创建、接收、维护或传输受保护健康信息的个人或实体(指为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务的个人或实体)的隐私、安全、传输和违规报告(定义为健康计划、医疗信息交换所和某些医疗保健提供者)等规定了一定的标准。HIPAA要求向HHS、受影响的个人报告某些健康信息泄露事件，如果泄露的规模足够大，还需要向媒体报告。因违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS签订解决协议和纠正行动计划，以了结有关HIPAA不遵守的指控，可能会面临重大的民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。根据联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)或联邦贸易委员会(FTC)的说法，即使HIPAA不适用，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也构成了违反联邦贸易委员会法(Federal Trade Commission Act)第5(A)条的不公平行为或做法，或违反了联邦贸易委员会法(Federal Trade Commission Act)第5(A)条。联邦贸易委员会预计，考虑到公司持有的消费者信息的敏感性和数量，公司的数据安全措施是合理和适当的, 其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，需要更强有力的保护措施。

某些州也通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更严格。这些法律和法规将受到不同法院和其他政府机构的解释，从而为我们和我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。此外，加利福尼亚州最近颁布了CCPA，该法案于2020年1月1日生效。CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，最近在加利福尼亚州通过的CPRA。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，对高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。CPRA的大部分条款预计将于2023年1月1日生效。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任，联邦一级和其他州也提出了许多类似的法律。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

64

在欧洲，GDPR于2018年5月生效，并对处理欧洲经济区内个人个人数据提出了严格的要求。必须遵守GDPR的公司面临着更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法。从2021年1月1日起，我们必须遵守GDPR和英国GDPR，这两项法律与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高罚款2000万欧元/GB 1700万欧元或全球营业额的4%。英国和欧盟在数据保护法的某些方面的关系仍不明朗，也不清楚英国数据保护法律法规在中长期将如何发展，以及欧盟成员国之间的数据转移将如何长期受到监管。目前，欧盟和英国贸易与合作协议(EU And UK Trade And Cooperation Agreement)商定了4至6个月的宽限期，最迟将于2021年6月30日结束，同时各方将讨论充分性决定。然而，目前尚不清楚欧盟委员会(European Commission)是否(以及何时)可能会批准一项充分性决定，允许在不采取额外措施的情况下将数据从欧盟成员国长期转移到英国。这些变化将导致额外的成本，并增加我们的整体风险敞口。

欧洲最近的法律发展造成了从欧洲经济区和英国向美国转移个人数据的复杂性和不确定性。最近一次是在2020年7月16日，欧盟法院(Court of European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架(Privacy Shield Framework)-隐私盾牌-无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济区转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体。虽然CJEU支持标准合同条款的充分性(欧盟委员会批准的一种标准合同形式，认为这是一种充分的个人数据传输机制，也是隐私权盾牌的潜在替代方案)，但它明确表示，在所有情况下，仅依赖这些条款未必就足够了。现在必须在个案基础上评估标准合同条款的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利，以及可能需要制定的额外措施和/或合同条款，然而，这些额外措施的性质目前尚不确定。CJEU接着表示，如果主管监管机构认为目的地国无法遵守标准合同条款，并且无法通过其他方式获得所需水平的保护，则该监管机构有义务暂停或禁止这种转让。

这些最新的发展可能要求我们审查和修改我们向/在美国进行和/或接收个人数据传输的法律机制。随着监管机构发布关于个人数据输出机制的进一步指导，包括不能使用标准合同条款的情况，和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外的成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间传输个人数据，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或相关国家和地区之间的隔离。可能会对我们的财务业绩产生不利影响。

尽管我们努力监控不断变化的社交媒体沟通准则并遵守适用规则，但我们或我们的员工使用社交媒体就我们的候选产品或业务进行沟通可能会导致我们被发现违反适用要求。此外，我们的员工可能会故意或无意地以不符合我们的内部政策或其他法律或合同要求的方式使用社交媒体，这可能会产生责任，导致商业秘密或其他知识产权的丢失，或导致我们的员工、临床试验患者、客户和其他人的个人信息被公开泄露。我们的潜在患者群体可能也会活跃在社交媒体上，并利用这些平台来评论我们的候选产品的有效性或不良体验。社交媒体上关于我们或我们的候选产品的负面帖子或评论可能会严重损害我们的声誉、品牌形象和商誉。

虽然我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务，但这些要求正在演变，可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用，并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、CRO、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题，即使没有根据，也可能导致我们承担额外的成本和责任，损害我们的声誉，并对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们已经收到了用于治疗ALL和套细胞淋巴瘤(或MCL)的PBCAR0191、用于治疗MCL的PBCAR20A和用于治疗多发性骨髓瘤的PBCAR269A的孤儿药物指定，我们可能会为我们的一些或所有其他候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能无法获得此类指定或维持与孤儿药物指定相关的益处，这可能会对我们开发或获得监管部门批准的此类候选产品的能力产生负面影响，如果我们获得这些药物，可能会减少我们的收入。

我们可能会在特定的孤儿适应症中为我们的部分或全部候选产品寻求孤儿药物称号，在这些适应症中，使用这些产品有医学上合理的依据。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号。罕见疾病或疾病的定义是，在美国患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物药物或生物的成本将从该药物或生物药物或生物的美国销售中收回。在提交生物制品许可证申请或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。

65

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。虽然我们可能会为部分或全部其他候选产品申请孤儿产品称号，但我们可能永远不会收到这样的称号。

如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有这种名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，包括BLA，以相同的适应症销售相同的生物。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿药物专营权的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物专营权的持有人没有证明它可以确保有足够数量的孤儿药物可供使用，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿药物称号，由于与开发药品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿药物上市批准的公司。如果我们或我们的合作者寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症，则在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则独家营销权可能会丢失。此外，即使一种产品获得了孤儿药物的排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，那么FDA随后也可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物, 或者对病人护理做出重大贡献。此外，如果我们或我们的合作者无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿专营权。

同样，在欧盟，根据条例(EC)141/2000第3条，药品可被指定为孤儿。这适用于旨在危及生命或长期虚弱的产品，并且或者(1)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响的比例不超过万分之五，或者(2)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，将不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。此外，为了在欧盟获得孤儿称号，有必要证明没有令人满意的诊断、预防或治疗此类疾病的方法授权在欧盟销售，或者，如果存在这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。在欧盟，孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或减免费用，申请者可以受益于具体的监管援助和科学建议。在欧盟获得孤儿称号的产品可以获得10年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场独占权。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定的标准--例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则10年市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权：

如果我们或我们的合作者没有获得或维护我们寻求的候选产品的孤儿药物指定，这可能会限制我们从这些候选产品实现收入的能力。

我们已经并可能继续寻求快速通道指定，并可能寻求FDA的突破性治疗指定、再生医学高级治疗或RMAT、指定或优先审查，或获得EMA对部分或全部候选产品的Prime方案的访问权限，但我们可能不会获得此类指定，即使我们获得了此类指定，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加此类候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经获得了治疗B-ALL的PBCAR0191和治疗R/R多发性骨髓瘤的PBCAR269A的快速通道指定。我们可能会继续寻求快速通道认证，也可能寻求突破性的治疗认证、再生医学高级疗法(RMAT)、FDA的认证或优先审查，或者我们的部分或所有候选产品获得EMA的Prime方案。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且非临床或临床数据显示有可能满足未得到满足的医疗需求，则该产品可能符合FDA快速通道认证的资格，赞助商必须申请该认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，决定是否授予这一称号。如果获得批准，快速通道指定使药物有资格与fda更频繁地互动，讨论开发计划和临床试验设计，以及滚动审查申请，这意味着该公司可以提交其营销的完整部分。

66

在完成整个提交之前申请复审。如果符合相关标准，具有快速通道指定的产品也有资格获得加速审批和优先审查。

突破性的疗法指定旨在加快开发和审查治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，当“初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。”将候选产品指定为突破性疗法提供了与快速通道指定相同的潜在好处，FDA在高效开发计划方面提供了更深入的指导，FDA的组织承诺也有高级管理人员参与。

公司还可以要求指定其候选产品rmat，如果该药物符合以下标准，则可以授予该指定：(1)它有资格被定义为rmat，它被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用这些疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能满足未得到满足的此类医疗需求。与突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及潜在的滚动审查和优先审查资格。根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据(包括通过扩展到更多地点)，被授予RMAT资格的产品也有资格获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足批准后的要求。

PRIME是EMA提供的一项计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。要获得PRIME的资格，候选产品需要早期的临床证据，证明这种疗法有可能提供比现有疗法更好的治疗优势，或者使没有治疗选择的患者受益。Prime的好处包括任命了一名报告员，在营销授权申请之前提供持续支持并帮助积累知识，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程中更早对产品进行资格鉴定以加速审查。

根据2007年底通过的立法，EMA为被归类为高级治疗药物产品(ATMP)的产品建立了额外的监管名称。ATMP分类为赞助商提供了与Prime计划类似的各种好处，包括科学和监管指导、与监管机构对话的更多机会，以及对CMC和建议在即将提交的微型、小型或中型企业MA申请中提交的CMC和非临床数据的准入前审查和认证。要获得这一资格，人类使用的候选产品必须基于基因疗法、体细胞疗法或组织工程疗法(即，旨在再生、替换或修复人体组织的工程细胞或组织)。

不能保证我们会获得额外的快速通道认证，也不能保证我们会获得突破性的治疗认证、RMAT认证，也不能保证我们的任何候选产品都能获得Prime或ATMP。快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定以及PRIME和ATMP资格不会改变产品批准的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审核或批准，也不能保证批准的适应症不会比快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定或PRIME或ATMP资格所涵盖的适应症范围更窄。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定以及使用Prime或ATMP的资格都可能被撤销。

如果我们或我们的合作者可能开发的候选产品获得美国或其他司法管辖区的监管批准，它们可能永远不会在其他司法管辖区获得批准，这将限制此类候选产品的市场机会，并对我们的业务产生不利影响。

FDA或任何其他司法管辖区的必要监管机构对美国候选产品的批准并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构批准该候选产品。审批流程因国家而异，可能会限制我们或我们的合作者在国际上开发、制造、推广和销售候选产品的能力。如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，候选产品将无法在已获得监管批准的司法管辖区以外的司法管辖区销售。为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售候选产品，我们和我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。批准程序因国家而异，可能涉及批准前和批准后的额外临床前研究或临床试验。在许多国家，任何供人使用的候选产品在被批准在该国销售之前，都必须获得报销批准。在某些情况下，此类产品的预期价格也受

67

批准。此外，虽然一个国家对候选产品的监管批准不能确保在任何其他国家获得批准，但在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守国际市场的法规要求或未能获得所有必需的营销批准，特定潜在产品的目标市场将会减少，这将限制我们充分发挥该产品的市场潜力的能力，并对我们的业务产生不利影响。

当前和未来的法律可能会增加我们获得市场批准并将我们或我们的合作者开发的任何候选产品商业化的难度和成本，并可能对此类候选产品的价格产生不利影响。

在美国和某些非美国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管方面已经发生了一些变化，我们预计还会继续存在这些变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或我们的合作者以盈利方式销售任何获得营销批准的候选产品的能力，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或我们的合作者有利可图地销售任何获得营销批准的候选产品的能力。

例如，2010年3月，美国颁布了经“医疗保健和教育和解法案”修订的“患者保护和平价医疗法案”，统称为“平价医疗法案”。在“平价医疗法案”中对我们的候选产品非常重要的条款中，“平价医疗法案”对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体规定了每年不可抵扣的费用；提高了医疗补助药品退税计划下制造商必须支付的法定最低退税，将制造商的医疗补助退税责任扩大到分配给参加医疗补助管理的医疗保健组织的个人的药品，扩大了医疗补助计划的资格标准，扩大了公共卫生计划下有资格享受折扣的实体，解决了计算医疗补助药物退税计划下制造商欠下的退税的新方法，创建了一个新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，作为制造商的门诊药物纳入医疗保险D部分的条件，并为后续生物产品创建了许可框架。

自颁布以来，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)的某些方面受到了司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代《平价医疗法案》(Affordable Care Act)的某些方面，我们预计这样的挑战和修正案将继续下去。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，整个平价医疗法案无效，主要是因为2017年12月22日颁布的TCJA废除了平价医疗法案对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制”。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，但将案件发回地区法院，以确定平价医疗法案的剩余条款是否也无效。美国最高法院目前正在对此案进行审查，尽管目前尚不清楚最高法院将在何时或如何做出裁决。目前也不清楚其他挑战、废除或取代平价医疗法案的努力(如果有的话)将如何影响法律或我们的业务。

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法案签署成为法律，其中包括每财年向提供者支付的医疗保险金额减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对该法规的立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2021年3月31日暂停支付除外。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家提供者支付的医疗保险，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划报销方法、回扣和药品价格谈判。特朗普政府之前宣布的任何政策取得成功的可能性及其对美国处方药市场的影响尚不清楚，特别是考虑到拜登新政府。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和医疗器械定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定要购买哪些药品和医疗器械，以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他医疗保健计划。

68

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act或Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患有危及生命的疾病或状况的患者提供了一个框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了一期临床试验，目前正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

我们预计，平价医疗法案以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对我们或我们的合作者可能收到的任何批准或批准的产品的价格构成额外的下行压力。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作者缓慢或无法适应新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作者无法保持监管合规性，我们的任何候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。

即使我们单独开发或与合作伙伴合作开发的任何产品都获得了监管部门的批准，这些产品仍将受到持续的监管要求的约束，这可能会导致大量的额外费用。

即使我们单独开发或与合作伙伴合作开发的产品获得监管批准，这些产品仍将受到制造、标签、包装、分销、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息等方面的持续监管要求的约束。对这类产品获得的任何监管批准也可能受到对其可能上市的批准的指示用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对可能代价高昂的上市后测试和监督研究的要求。例如，美国批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA中的规格的情况。FDA的指南建议接受某些类型基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的随访观察。同样，在欧盟，药物警戒义务适用于所有医药产品。此外，拥有基因或细胞治疗产品营销授权的持有者必须在申请中详细说明他们设想的措施，以确保对这些产品的有效性和安全性进行后续跟踪。在特别令人担忧的情况下，欧盟基因或细胞疗法产品的营销授权持有人可能被要求设计风险管理系统，以期识别、预防或将风险降至最低，并可能被迫进行上市后研究。在美国，批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。类似的规定也适用于欧盟。广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查, 除了其他可能适用的联邦和州法律之外。同样，在欧盟，任何医药产品的推广都受到严格的监管，根据涉及的具体司法管辖区，可能需要事先经过国家主管监管机构的审查。

此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构将持续审查和定期检查是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或国外营销申请中做出的承诺。如果我们、我们的合作者或监管机构发现某个产品存在以前未知的问题，如意外严重或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，则监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们的合作者施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告、促销和分销都将受到监管要求和持续的监管审查的约束。美国食品药品监督管理局严格监管有关药品的促销声明。具体地说，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。

如果我们或我们的合作者在批准我们可能开发的任何潜在产品后未能遵守适用的法规要求，当局可以：

69

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们或我们的合作者将产品商业化的能力和我们创造收入的能力。

此外，FDA的政策和外国监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的法规，以阻止、限制或推迟对候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，2020年总统选举的结果和最近的政府更迭可能会影响我们的商业和行业。例如，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布一些行政命令，这些行动可能会对FDA从事常规监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟，比如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来执行法规。很难预测这些要求是否或如何实施，或者在拜登政府执政期间是否会被撤销或取代。拜登政府的政策和优先事项尚不清楚，可能会对我们产品的监管产生实质性影响。如果我们或我们的合作者缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求的采用，或者如果我们或我们的合作者无法保持法规遵从性，则已获得的营销批准可能会丢失，我们可能无法实现或维持盈利。

即使我们单独开发或与合作伙伴合作开发的任何产品获得市场批准，此类产品也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人获得商业成功所必需的市场接受度。

我们单独开发或与合作者合作开发的任何潜在治疗产品的商业成功将取决于它们被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的市场程度。即使我们单独或与合作伙伴开发的任何潜在治疗产品获得市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。我们单独开发或与合作伙伴合作开发的任何产品，如果被批准用于商业销售，市场接受程度将取决于许多因素，包括：

70

如果我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。

如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们单独开发或与合作伙伴合作开发的任何产品，那么如果这些产品获得批准，其商业化可能就不会成功。

我们没有销售或营销基础设施，在生物制药或其他商业产品的销售、营销或分销方面也没有经验。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。将来，如果某些候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售、营销和商业支持基础设施，以便与我们的合作者一起销售或参与这些候选产品的销售活动。

无论是建立我们自己的商业能力，还是与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，受限或封闭的分销渠道可能会使我们难以向部分患者群体分销产品，而销售人员提供的补充药物的缺乏可能会使我们相对于产品线更广泛的公司处于竞争劣势。

招聘和培训销售人员或报销专家既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售人员并建立营销和其他商业化能力的产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。可能阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

如果我们选择与第三方达成销售、营销、商业支持或分销服务的安排，我们可能无法成功达成此类安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。加入此类第三方安排可能会使我们面临各种风险，包括：

如果我们没有建立有效的商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的任何可能获得批准的候选产品商业化。

71

如果我们单独或与合作伙伴开发的任何产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们无法成功识别足够多的患者，我们的收入可能会受到不利影响。

我们把一些研究和产品开发的重点放在罕见遗传病的治疗上。我们和我们的合作者对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们可能开发的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲和其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们单独开发或与合作伙伴合作开发的产品的治疗，或者可能变得越来越难以识别或获得，这些产品中的任何一种都会降低我们从任何此类产品中获得治疗此类疾病的收入的能力。

潜在产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立保险的程度，以及报销水平和定价政策的充分性，以及未能为任何可能获得批准的潜在产品获得或维持保险和足够的报销，可能会限制这些产品的适销性，并降低我们的创收能力。

政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和足够的报销对于大多数患者能够负担得起处方药(如我们单独或与合作伙伴开发的潜在治疗产品)至关重要。对于任何可能获得政府当局批准的潜在产品，能否达到可接受的覆盖范围和报销水平，将影响我们和我们的合作者成功将此类产品商业化的能力。即使我们单独开发或与合作伙伴合作开发的产品获得了第三方付款人的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。如果我们单独开发或与可能获得批准的合作者开发的任何产品在美国、欧盟或其他地方无法获得承保和报销，或者未来可能获得的任何报销减少或取消，我们和我们的合作者可能无法将此类产品商业化。

与新批准的药品和生物制品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制品的覆盖范围方面发挥着重要作用。2019年8月，CMS公布了其决定，涵盖癌症的自体治疗，T细胞在加入FDA风险评估和缓解策略的医疗机构进行管理时，表达至少一辆汽车，并用于FDA批准的适应症，或者当产品已获得FDA批准，并且在一个或多个CMS批准的药典中支持使用时，用于其他用途。在美国，联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前，我们无法预测第三方付款人将就我们单独开发或与合作伙伴合作开发的任何产品的覆盖范围和报销做出什么决定。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们或我们的合作者为可能单独批准给每个付款人的任何潜在产品的使用提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将始终如一地应用或首先获得。此外，有关报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的。为我们单独开发或与合作者合作开发的产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生的监督下使用的药物往往价格较高。在某些情况下，付款人不能单独报销产品本身，而只能报销使用该产品的治疗或程序。如果第三方付款人决定不为我们单独开发或与使用此类产品的合作者或程序开发的产品承保或单独报销，可能会减少医生对可能获得批准的任何此类产品的使用率。

第三方付款人对药品和服务的收费越来越有挑战性，当有同等的仿制药、生物相似或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物或生物制品提供保险和报销。如果获得批准，第三方付款人可能会将我们单独开发或与合作者合作开发的任何产品视为可替代产品，并且只提出向患者报销价格较低的产品。现有第三方疗法的定价可能会限制我们对可能获得批准的任何产品收取的费用，即使我们或我们的合作者表现出改善了疗效或改善了给药的便利性。这些付款人可能拒绝或撤销特定产品的报销状态，或将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法实现对该产品的适当投资回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们或我们的合作者可能无法成功地将我们开发的任何产品商业化，即使获得批准，我们也可能无法从这些产品上获得令人满意的财务回报。此外，政府和第三方加大了努力-

72

美国和海外的一方付款人限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制新批准的产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们单独开发或与可能获得批准的合作者开发的任何产品提供足够的保险或支付足够的款项。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，任何可能获得批准的产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，我们认为，欧洲和其他地方对成本控制举措的日益重视已经并将继续对我们单独开发或与可能获得批准的合作伙伴开发的任何产品的定价和使用构成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监控公司利润。额外的国际价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们或我们的合作者能够对我们开发的可能获得批准的产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，这类产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

我们打算作为生物制品寻求批准的候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

如果我们成功地获得了监管部门的批准，将我们单独开发或与合作者合作开发的任何生物候选产品商业化，它可能会面临来自生物相似产品的竞争。在美国，我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管，需要在BLA途径下获得批准。2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)为批准原始BLA之后批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换”生物制剂。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交。此外，生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得FDA许可的12年后才能由FDA生效。在这12年的专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定这些旨在实施BPCIA的过程何时可能被FDA完全采用，但任何这样的过程都可能对候选生物制品的未来商业前景产生实质性的不利影响。

我们相信，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将这些候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，生物相似产品一旦获得批准，将在多大程度上取代我们或我们合作者的任何一种参考产品，其方式类似于传统的非生物产品的仿制替代，目前还不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。如果竞争对手能够获得生物仿制药的市场批准，这些仿制药涉及我们单独开发或与可能获得批准的合作者开发的任何产品，此类产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。

与我们的食品和农产品候选产品的识别、开发和商业化相关的其他风险

管理我们或我们的合作者可能开发的任何潜在食品或农产品的监管环境是不确定的，可能会对我们食品平台的开发和商业化活动产生不利影响。

在美国，美国农业部(USDA)对通过基因工程改变或生产的被确定为植物有害生物或有理由相信是植物有害生物的生物和产品的引进(包括进口、州际转移或释放到环境中)进行了监管。这类生物和产品被认为是“管制物品”。然而，请愿人可以提交请求，要求美国农业部确定某一特定物品的“非管制地位”。确定非受管制状态的请愿书必须包括详细信息，包括相关的实验数据和出版物、田间试验报告以及受管制物品和未经修饰的受体有机体之间的基因型差异的描述等。据我们所知，我们和我们的合作者

73

已获得美国农业部的认定，任何候选产品都不是本条例规定的“受管制物品”。我们无法预测美国农业部、倡导团体或其他第三方是否会争辩说这些产品是受监管的物品。美国农业部的规定还要求公司在引入(包括进口、州际转移或释放到环境中，如在实地试验中)之前，必须获得许可或提交通知。此外，美国农业部解释其法规的方式的改变，或其法规的改变，可能会使我们或我们的合作者的产品受到更繁重的法规的约束，从而大幅增加与开发候选产品相关的时间和成本。遵守美国农业部第340部分的规定，包括许可要求，是一个昂贵、耗时的过程，可能会推迟或阻止我们或我们的合作者可能开发的任何潜在食品或农产品的商业化。

我们或我们的合作者开发的任何潜在的食品或农产品也可能受到广泛的FDA食品产品法规的约束。根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)第201(S)和409条，任何成为或合理预期成为食品成分的物质都是食品添加剂，因此要经过FDA的上市前审查和批准，除非合格的专家普遍认为该物质在其预期使用条件下是安全的(普遍认为是安全的，或GRAS)，或者除非该物质的使用被排除在食品添加剂的定义之外，而任何含有不安全食物添加剂的食物，根据“食物安全及食物局条例”第402(A)(2)(C)条被视为掺假。FDA可能会将我们或我们的合作者可能开发的部分或全部潜在食品或农产品归类为含有非GRAS的食品添加剂，或以其他方式确定此类产品包含与现有植物产品的重大成分差异，需要进一步审查。这样的分类将导致这些潜在的产品需要上市前的批准，这可能会推迟这些产品的商业化。此外，FDA目前正在评估其对基因编辑植物的监管方法。例如，2017年1月19日，FDA在联邦登记册(Federal Register)上发布了一份通知，要求公众对使用基因组编辑技术生产用于人类或动物食品的新植物品种或从使用基因组编辑生产的新植物品种衍生出来的食品发表意见。除其他事项外，该通知要求提供数据和信息，以回应有关转基因植物食品安全性的问题。, 例如，基因编辑植物的类别是否存在不同于通过传统植物育种产生的其他植物的食品安全风险。如果FDA颁布有关基因编辑植物的新法规或政策，这些政策可能会导致额外的合规成本，并推迟甚至阻止我们任何候选产品的商业化，这可能会对我们的盈利能力产生负面影响。监管咨询过程的任何延误，或我们或我们的合作者可能开发的任何潜在产品不符合FDA或其他监管机构的监管要求，都可能导致我们产品商业化的延迟或阻止，这可能会导致公众接受度降低，可能会直接与我们竞争的竞争对手产品增加，或者可能以其他方式对我们的业务、前景和运营结果产生负面影响。

2018年12月21日，美国农业部敲定了实施国家生物工程食品披露标准的规定，实施日期为2020年1月1日。根据这一规定，除某些例外情况外，生物工程食品(BE)的标签必须包括披露该食品是BE食品或含有BE成分。这条规则将BE食品定义为“含有通过体外重组脱氧核糖核酸(DNA)技术进行修饰的遗传物质，而这种修饰不能通过常规育种获得或在自然界中找到的食品”，但食品中存在的附带添加剂的情况除外，该添加剂在食品中的含量微乎其微，并且在食品中没有任何技术或功能上的影响。根据这一规定，我们的合作者基于我们的Arcus技术开发的产品可能需要贴上“BE”标签，在这种情况下，消费者对这些产品的认知可能会受到不利影响。

在欧洲经济区(EEA)(由欧盟27个成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成)，转基因食品或转基因食品只有在经过严格的安全评估后才能获准在市场上销售。转基因食品的评估和授权程序主要受关于转基因食品和饲料的(EC)1829/2003号法规和关于向环境中释放转基因生物(GMO)的2001/18/EC指令(已修订并转移到欧共体成员国的法律和法规中)的监管。如果转基因不用于食品或饲料，则必须根据指令2001/18/EC提出申请。如果转基因作物要用于食品或饲料(但不是在欧洲经济区培育的)，则应根据第1829/2003号条例就食品和饲料用途提出单一申请。如果转基因作物用于饲料或食品，并且是在欧洲经济区种植的，则需要根据(EC)1829/2003号法规提出种植和食用/饲料用途的申请。另一项欧盟法规，即(EC)1830/2003，规范了投放到欧洲经济区市场上的含有转基因生物的产品的标签。指令2001/18/EC被指令(EU)2015/412修订，该指令赋予欧洲经济区成员国更大的灵活性，以一系列环境理由允许、限制或禁止在其领土上种植转基因作物，即使此类作物之前是在欧洲经济区一级获得授权的。根据2015/412号指令，欧洲经济区成员国的限制或禁令只能包括种植，而不是转基因种子和植物繁殖材料的自由流通和进口，应该符合欧盟条约的内部市场规则。

欧盟的进一步立法可能适用于转基因食品，例如关于限制使用转基因微生物的第2009/41/EC号指令和关于转基因生物越境转移的(EC)1946/2003号条例。

74

我们无法预测任何政府机构是否或何时会改变其对我们单独或与合作伙伴开发的任何潜在食品或农产品的监管规定。倡导团体在各国开展宣传活动，并对寻求停止生物技术审批活动或影响公众舆论反对转基因产品的公司和监管机构提起诉讼。此外，政府对转基因农产品负面宣传的反应可能会导致对基因研究和衍生产品的更严格监管，或者监管成本，从而使我们或我们的合作者开发潜在食品或农产品的成本过高。我们的合作者可能会将我们的产品或技术使用或集成到其他产品中，从而使这些合作者或产品受到额外的监管。

农业产业总体上容易受到农产品价格变化的影响，大宗商品价格变化可能会给我们带来风险。

农产品价格的变化可能会导致我们或我们的合作者可能开发的食品和农产品的需求和价格的变化。由于我们无法控制的因素，例如一般经济状况、季节波动、天气状况、需求、食品安全问题、产品召回和政府法规、补贴或市场出口关税，我们可能会受到这些变化的影响。如果对我们或我们的合作者可能开发的农产品的需求受到负面影响，我们根据合作协议对此类产品的潜在收入可能会下降，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们开发的任何食品或农产品的成功商业化，在一定程度上将取决于我们的合作者能否以低成本高效地大规模生产高质量的植物、无性繁殖材料和种子，并准确预测对这些潜在产品的需求，而他们可能无法做到这一点。

为了生产商业规模的粮食或农产品或种子，需要通过一系列种植和种子收获来繁殖植物、无性繁殖材料或种子。高质量、大批量生产此类产品或种子的成本效益可能在一定程度上取决于我们的合作者是否有能力扩大生产流程，以生产足够数量的植物和种子来满足需求。我们的合作者现有或未来的植物和种子生产技术可能无法及时实现我们和我们的合作者可能开发的任何潜在食品或农产品的大规模生产目标。尽管我们已经与一些最大的植物生物技术公司合作，在各种农作物上编辑基因目标并开发潜在的候选产品，但从未使用我们的技术开发过商业食品或农产品。

此外，由于生产商业批量的适销对路的植物和种子需要很长时间，我们的合作者需要在食品销售之前很久就做出种子生产决定。准确预测需求的能力可能会受到许多其控制之外的因素的不利影响，包括市场状况的变化，病虫害等环境因素，以及不利的天气条件。

我们或我们的合作者可能开发的任何以消费者为中心的食品或农产品的商业成功取决于食品制造商的需求和对不断变化的消费者偏好的认识。

任何以消费者为中心的产品的商业成功在一定程度上取决于食品制造商准确确定最终消费者不断变化的需求和愿望的能力。我们不会控制制造商食品的营销、分销标签或任何其他方面的销售和商业化。消费者偏好可能是食品制造商成功销售食品和农产品(包括我们或我们的合作者可能开发的产品)的重要驱动力。虽然目前的趋势表明，消费者的偏好可能正在转向“更健康”的选择，但我们无法预测这种趋势是否会持续下去，也无法预测未来消费者将需要哪些类型的食品。此外，随着健康和营养科学的不断进步，消费者对哪些食物、营养素和配料被认为是“健康”的看法可能会发生变化。我们和我们的合作者在响应消费者趋势和创造消费者未来需求的产品方面可能不够有活力。此外，如果消费者需求低于我们或我们合作者的估计，我们从潜在食品或农产品中实现收入的能力可能会受到限制。如果我们的合作者未能成功识别消费趋势，可能会降低对我们或我们的合作者可能开发的潜在食品或农产品的需求，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

我们单独或与合作者合作开发的一些潜在食品可能会被分销到未获得监管批准的市场或国家，这可能会导致监管挑战或诉讼。

农业产业的规模可能会使我们很难监测和控制我们单独或与合作伙伴开发的任何潜在食品的分销。因此，这类产品可能会在未经批准分销的司法管辖区内无意中销售。这样的销售可能会导致监管挑战或针对我们的诉讼，这可能会导致巨额费用，并分散我们管理层的注意力，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

75

与我们的组织、结构和运营相关的风险

持续不断的新型冠状病毒病新冠肺炎已经影响了我们的业务，任何其他传染病的大流行、流行或爆发都可能对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验。

2020年3月，世界卫生组织将被称为新冠肺炎的新型冠状病毒株的爆发定为全球大流行，新冠肺炎已经蔓延到包括美国和欧洲在内的全球多个地区。持续的大流行和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。为了应对新冠肺炎的蔓延，并根据当地的指导方针，我们已经实施了缓解暴露风险和支持运营的措施。我们启动的健康和安全计划要求强制使用口罩、社交距离、卫生洗手做法、使用个人防护装备站、所有设施的严格清洁和卫生、减少设施总占用率的措施，以及每个地点的温度和症状筛查程序，这可能不足以保护我们的员工。我们已经与员工沟通，根据他们的舒适度，不管他们的角色如何，他们可能会选择不来上班。我们实施的任何疫情或新的监管命令、指导或自我强加的保护措施的重新出现，都可能需要撤销我们之前放松的对我们现场活动的限制，从而对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验。

由于新冠肺炎大流行或其他传染病的大流行、流行或爆发，我们已经并可能继续经历可能严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验的中断，包括：

新冠肺炎大流行继续快速发展。新冠肺炎疫情造成的中断、相互竞争的资源需求和安全担忧已经并可能继续导致我们的临床试验地点激活和我们招募患者的能力出现延误。我们在进行临床前研究或启动、登记、进行或完成我们计划的和正在进行的临床试验时也可能遇到其他困难、中断或延误，并可能因此产生其他不可预见的成本。疫情对我们的业务、临床前研究和临床试验的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法有把握地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇关闭或任何进一步的业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性的负面影响。此外，新冠肺炎大流行带来的经济影响的规模和持续时间很难评估或预测，可能会继续导致全球金融市场严重混乱，这可能会降低我们获得资本的能力，并对我们的流动性产生负面影响。

76

我们需要扩大我们的组织，我们在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2020年12月31日，我们有231名全职员工。我们将需要显著扩大我们的组织，我们未来的财务业绩、单独或与合作伙伴开发和商业化候选产品的能力以及有效竞争的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。我们可能很难确定、招聘和整合新的人员。与我们竞争合格人才和顾问的许多生物技术公司比我们拥有更多的财政和其他资源，不同的风险状况和更长的历史。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们确定和开发候选产品、达成合作安排和以其他方式经营业务的速度和成功率将受到限制。

未来的增长将给我们的管理层带来巨大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工、顾问和承包商。

管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们预期的业务扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。此外，我们预期的业务实体扩张可能会导致巨额成本，并可能将我们的管理和业务开发资源从其他项目(如开发候选产品)上转移出来。如果我们不能有效地管理我们的业务扩展，可能会导致我们的基础设施薄弱，增加的开支超过预期，导致操作失误，失去商业机会，员工流失和生产力下降。我们未来的财务业绩、将我们的任何候选产品成功商业化的能力以及我们有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

我们可能从事的交易可能会扰乱我们的业务，对我们的股东造成稀释，或者减少我们的财务资源。

将来，我们可能会进行交易，以获得候选产品、产品或技术的许可权或收购其他业务。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以有利的条件达成这样的交易，或者根本不能达成这样的交易。任何此类收购或许可证内的交易都可能不会增强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定产生与收购或许可相关的债务，这可能会对我们的财务状况产生负面影响，并限制我们的业务，或者向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将降低我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购企业未发现的负债而蒙受损失，这些债务不在我们可能从被收购企业的卖家那里获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营成功整合到我们现有的业务中。这类交易还可能转移管理层对日常职责的注意力，增加我们的开支，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购或许可证内收购的数量、时间或规模，也无法预测它们可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们管理和科学团队某些成员的研发经验、技术技能、领导力和持续服务。虽然我们与我们的高管有正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止他们在30天的书面通知后随时终止与我们的雇佣关系。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

招募和留住合格的科研、临床、制造人员，如果我们单独或与合作伙伴共同开发的任何候选产品保留商业化责任，销售和营销人员也将对我们的成功至关重要。我们可能无法以可以接受的条件吸引和留住这些人员，甚至根本无法吸引和留住这些人员，因为很多制药和生物科技公司都在争夺类似的人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。无法招聘、整合、激励和留住更多的技术和合格人员，或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

77

作为一家上市公司，我们的运营成本会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来维持合规倡议和公司治理做法，包括建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。我们须遵守经修订的1934年证券交易法或交易法，包括据此规定的报告要求、2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克股票市场有限责任公司(Nasdaq Stock Market LLC)或纳斯达克(Nasdaq)的上市要求，以及其他适用的证券规则和法规，包括与建立和维持有效披露以及财务控制和公司治理实践相关的要求。我们的管理层和其他人员将需要继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂，并增加了对我们的系统和资源的需求。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条的规定，我们必须由管理层提交一份关于财务报告内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的规定，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。我们未来可能需要雇佣更多员工或聘请外部顾问来遵守这些要求，这将进一步增加我们的成本和支出。如果我们未能在规定的时间框架内执行萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，我们可能会受到包括SEC和Nasdaq在内的监管机构的制裁或调查。此外，如果我们不能断定我们对财务报告的内部控制是有效的，我们的投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到监管机构的制裁或调查。如果不能实施或维持有效的内部控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

如果发生系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营将受到影响。

虽然我们已实施保安措施，但我们的电脑系统，以及与我们有关系的第三方的电脑系统，仍然容易受到电脑病毒、未经授权进入、天灾人祸、恐怖主义、战争、电讯及电力故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于新冠肺炎大流行，我们还可能面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能会为网络罪犯利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常在针对目标启动之前不会被识别，因此我们可能无法预见这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。虽然我们不相信到目前为止我们还没有经历过任何此类系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们或他们的运营中断，可能会导致我们的研发计划延迟和/或实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。任何中断或安全漏洞将导致数据或应用程序的丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息, 我们可能会招致责任，我们候选产品的开发可能会被推迟。

美国联邦、各州和外国政府已经颁布或提出了关于收集、分发、使用、安全和存储个人身份信息和其他与个人有关的数据的要求，美国联邦和州消费者保护法正在适用于执行与在线收集、使用和传播数据相关的法规。在我们的正常业务过程中，我们和与我们有关系的第三方将继续在数据中心和网络中收集和存储敏感数据，包括知识产权、临床试验数据、专有业务信息、个人数据以及我们临床试验受试者和员工的个人身份信息。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的运营至关重要。尽管我们和我们的合作者采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击，以及由于员工错误、技术漏洞、渎职或其他中断而造成的入侵。许多拟议和颁布的联邦、州和国际法律和法规规定，公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或第三方(包括与我们建立战略关系的合作者、供应商、承包商或其他组织)经历的漏洞造成的。尽管据我们所知，我们或任何此类第三方都没有经历过任何实质性的安全漏洞，即使我们与这些第三方可能有合同保护，但任何此类漏洞都可能危及我们或他们的网络，存储在那里的信息可能会被访问、公开披露、丢失或窃取。任何此类访问、披露、通知, 与此类安全漏洞或其他损失相关的后续行动

78

信息可能导致法律索赔或诉讼，根据保护个人信息隐私的法律承担责任，并承担巨额费用，包括监管处罚、罚款和法律费用，此类事件可能扰乱我们的运营，导致我们招致补救费用，损害我们的声誉，并导致对我们和我们或此类第三方进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉造成不利影响，并推迟我们的研发计划。

我们的保险单很贵，而且只能保护我们免受一些商业风险的影响，这让我们承担了大量未投保的责任。

我们不为我们的业务可能遇到的所有类别的风险投保。如果我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品获得市场批准，我们打算购买包括商业产品销售在内的保险，但我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得此类保险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。

因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们任何候选产品的临床试验或监管批准都可能被暂停。我们还预计，作为一家上市公司，我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本将会更高，我们可能需要接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的成本才能获得相同或类似的承保。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任我们的高管。

保险愈来愈昂贵，将来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险，以保障我们免受损失。我们不知道我们是否能够维持现有保险的承保水平，而我们将来购买的任何责任保险也可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。一项成功的责任索赔或一系列针对我们的索赔可能要求我们支付巨额费用，并导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们或我们的合作伙伴可能开发的任何候选产品的开发和商业化。

如果我们或我们的任何合同制造商或其他供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或招致巨额费用。

我们和我们的任何合同制造商和供应商都受到众多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求的约束，包括那些管理实验室程序的法律、法规和许可要求；危险和受监管材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务也会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去设施以及第三方设施的任何污染相关的费用负责。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。

虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险(我们目前的承保总额约为1000万美元)明确不包括因暴露或污染生物或危险废物而造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品的临床试验或监管审批可能会被暂停，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额成本，我们聘用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些当前和未来的法规和要求的约束。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求

79

或我们雇佣的任何第三方合同制造商和供应商，也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断。

我们的业务运营，包括我们目前和未来与第三方的关系，将使我们面临潜在不当行为或不当活动的惩罚，包括不遵守监管标准和要求。

复杂的法律制约着我们的业务以及我们开展业务的财务安排和关系，包括我们如何单独或与合作伙伴研究、营销、销售和分销候选产品。我们面临员工、顾问和合作者欺诈或其他不当行为的风险，如果我们或我们的合作者开始临床试验并进行商业化，我们的主要研究人员和商业合作伙伴以及医疗保健专业人员、第三方付款人、患者组织和客户都将面临欺诈或其他不当行为的风险。例如，这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、虚假和/或误导性陈述、政府官员腐败、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销、促销、销售佣金和客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在临床前研究或临床试验中制造虚假数据，非法挪用研究材料或其他财产，或与fda或其他监管机构进行不当互动。, 这可能会导致监管制裁，并对我们或我们的合作者的声誉造成严重损害。

确保我们的内部运营以及目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在其他国家或司法管辖区的政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid或类似计划)之外、额外的报告要求和监督(如果遵守公司诚信协议或类似协议)，以解决有关不遵守这些法律的指控、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和禁令。如果我们预期与之做生意的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的惩罚，例如刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能代价高昂且耗时，而且可能需要大量人力资源。因此, 即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

我们采取了适用于所有员工的政策，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守适用法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行为可能会导致实施上述任何处罚，并对我们的业务和财务状况产生重大影响。

我们受到与我们业务相关的复杂税务规则的约束，任何审计、调查或税务程序都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们在美国要缴纳所得税和非所得税。所得税会计经常涉及复杂的问题，在确定所得税和其他税收负债的拨备时需要做出判断。2018年5月，我们在澳大利亚成立了子公司，2019年6月，我们在英国成立了子公司，未来我们可能会在其他非美国司法管辖区开展业务。我们也可能在非美国司法管辖区缴纳所得税和非所得税。此外，许多司法管辖区都有详细的转让定价规则，这些规则要求所有与非居民关联方的交易都要按照此类规则所指的公平定价原则定价。预扣税、商品和服务税、销售税和其他非所得税的适用并不总是明确的，我们可能会接受与此类预扣税或非所得税相关的税务审计。我们相信我们的税务情况是合理的，而我们的税项储备亦足以应付任何潜在的负债。我们目前没有接受任何税务审计。然而，美国国税局或其他税务机关可能不同意我们的立场。如果国税局或任何其他税务机关成功挑战我们的地位，我们可能需要缴纳额外的税款和

80

罚金和相关利息或其他税金(视情况而定)超过为此设立的任何准备金，这可能会对我们的业绩和运营以及未来的现金流产生重大影响。

我们可能无法利用我们结转的全部或任何净营业亏损。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不要指望在不久的将来就能盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。截至2020年12月31日，我们在美国联邦、州和外国的净运营亏损分别为1.727亿美元、1.165亿美元和60万美元。我们结转的1970万美元的联邦净营业亏损将于2030年开始到期，而剩余的1.53亿美元的联邦净营业亏损将无限期结转。结转的国家净营业亏损将于2025年开始到期。此外，截至2020年12月31日，我们有990万美元的美国联邦和州研发税收抵免，以及不到10万美元的可用于抵消未来美国联邦和州所得税的金额，这两项税收将分别于2027年和2030年到期。在2020年12月31日和2019年12月31日，我们分别有600万美元和180万美元的联邦孤儿药物信用额度，这两个额度将于2038年开始到期。

税法或法规的改变可能会对我们利用全部或任何净营业亏损结转的能力产生不利影响。例如，2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案的立法，对修订后的1986年美国国税法(Internal Revenue Code)进行了重大修订。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机构未来关于减税和就业法案的指导可能会影响我们，减税和就业法案的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，CARE法案修改了减税和就业法案的某些条款。根据CARE法案，从2017年12月31日之后到2021年1月1日之前的一个纳税年度产生的净营业亏损，现在一般可以结转到五年前。根据经CARE法案修改的减税和就业法案，截至2017年12月31日的应税年度产生的未使用亏损不会到期，可能会无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度中，此类净营业亏损的抵扣限制为应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合减税和就业法案或CARE法案。

截至2020年12月31日，我们有全额递延税净资产的估值津贴，因为确定实现递延税净资产的可能性不大。此外，守则第382及383条限制，如果公司在任何滚动的三年期间累计所有权变动超过50%，则公司利用其净营业亏损结转及某些其他税务属性(包括研究抵免)抵销任何未来应课税收入或税款的能力。州净营业亏损结转(和某些其他税务属性)也可能受到类似的限制。因此，第382条规定的所有权变更可能会导致比没有这种变更的情况下公司承担的税负要大得多，任何增加的负债都可能对公司的业务、经营业绩、财务状况和现金流产生不利影响。我们尚未确定我们股权所有权的任何事先变化或与我们的IPO相关的此类所有权的任何变化是否会触发第382条的所有权变更。这样的第382条所有权变更有可能在之前几个时期已经发生过。此外，由于我们很少或根本无法控制的事件，未来可能会发生额外的所有权变化，包括我们5%的股东购买和出售我们的股权，出现新的5%的股东，额外发行或赎回我们的股票，或者我们5%的股东中的任何一个的所有权发生某些变化。因此，我们2018年前的净营业亏损结转(和研究税收抵免)可能会在使用前到期，而我们在2018年及之后产生的净营业亏损结转和税收抵免将受到百分比限制, 在所有权变更时。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用我们的全部或大部分NOL和其他税收属性，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们已经与合作者签订了重要协议，预计某些研究、开发和商业化活动将依赖于与第三方的合作，如果任何此类合作不成功，可能会损害我们的业务和前景。

我们过去曾寻求，并预计未来将继续寻求第三方合作伙伴，用于某些候选产品的研究、开发和商业化，以及某些技术的研究和开发。例如，我们与礼来公司签订了Servier协议和开发和许可协议。根据这些协议，我们专注于利用或整合我们的基因组编辑技术的同种异体CAR T细胞疗法的研究和开发，以及利用或整合我们的Arcus核酸酶的体内基因编辑产品。此外，我们的食品平台基于以消费者为中心的模式，即我们的研发活动和潜在收入基于我们合作者的需求和商业成功。我们其他产品研发安排的可能合作者包括大中型制药和生物技术公司以及食品、饮料、营养和农业生物技术公司，我们其他技术研究和开发安排的可能合作者包括大学和其他研究机构。

81

与合作者合作会带来几个重大风险。我们对我们的合作者投入到我们可能寻求与他们共同开发的候选产品或技术的资源的数量和时间的控制是有限的。各种因素可能会影响合作者的资源分配决策，如研究或试验结果、合作者战略重点的变化、负责开发活动的人员流动、财务能力或外部因素，如业务合并或转移资源或创造相互竞争的优先事项的控制权变化。协作协议可能不会导致候选产品的开发或商业化，也不会以最有效的方式或根本不导致技术的开发。我们的合作者做出的资源分配和其他开发决策可能会导致研究计划、研究或试验的延迟或终止，新研究或试验的重复或启动，或为完成研究或试验或成功营销和分销任何可能获得批准的候选产品提供的资金或资源不足。如果合作者认为有竞争力的产品或技术更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方、候选产品或技术进行开发，这些产品或技术可以直接或间接与我们的候选产品或技术竞争。协作者可能无法正确获得、维护, 执行或保护我们的知识产权或专有权利，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而危及我们的专有信息或使我们的专有信息失效，或使我们面临潜在的诉讼。我们和我们的合作者之间可能会发生纠纷，导致研究、开发或商业化活动的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源。

我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。如果我们的合作不能成功开发候选产品或技术并将其商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到合作下的任何未来资金、里程碑或版税付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们的候选产品或技术的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发这些候选产品或技术。例如，由于吉列德协议的终止，我们不再有权获得某些里程碑式的付款，我们为我们的活体慢性HBV计划提交IND的时间被推迟，我们目前正在探索替代机会，以使我们能够继续开发基于Arcus的HBV疗法。由于本次终止，如果我们的任何其他合作者终止了与我们的协议，我们可能无法找到合适的替代合作者或任何替代合作者，也无法吸引新的合作者，可能需要筹集更多资金来进一步开发或商业化适用的候选产品或技术。这些事件可能会推迟开发计划, 负面影响我们公司在商业和金融界的形象，或导致我们不得不停止开发协作安排涵盖的候选产品。如果不能与任何当前的合作者发展或保持关系，可能会导致失去与该合作者合作的机会，或者声誉受损，从而影响我们与我们运营的相对较小的行业社区中其他合作者的关系。此外，本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的所有风险均适用于我们的合作者的活动。如果我们现有的合作协议或我们未来可能建立的任何合作或战略关系不是有效和成功的，可能会损害我们的声誉和业务前景，延迟或阻止候选产品的开发和商业化，并抑制或排除我们实现任何收入的能力。

如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的研究、开发和商业化计划。

我们的研究和产品开发计划以及我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品的潜在商业化都将需要大量额外的现金来支付费用，我们预计将继续寻求与其他公司在当前和未来候选产品的开发和潜在商业化或辅助技术开发方面的合作安排。在与合适的合作者建立关系方面，我们面临着激烈的竞争。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括但不限于且适用于潜在产品或技术的类型、对我们技术的机会和风险的评估、研究或试验的设计或结果、获得美国农业部、FDA或美国境外类似监管机构批准(如有必要)的可能性、候选主题产品的潜在市场、制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性、竞争产品和技术的潜力以及总体的行业和市场状况。

当前或未来的合作伙伴可能还会考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供合作的迹象，以及这样的合作是否会比与我们的合作更具吸引力。此外，根据现有的协作协议，我们可能会受到限制，不能以某些条款或与潜在的合作者进行某些开发活动来签订未来的协议。例如，我们向Servier授予了某些目标的独家权利或选择权，在我们与他们各自的合作协议条款中，我们将被限制向其他方授予使用我们的Arcus技术来开发满足这些目标的潜在产品的权利。同样，我们的合作协议在

82

过去和将来可能包含非竞争条款，这些条款可能会限制我们与未来合作者进行战略合作的能力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款、甚至根本不能就合作进行谈判。如果我们确实签订了额外的合作协议，谈判的条款可能会迫使我们放弃权利，从而降低我们从主题产品候选产品或其他产品的开发和商业化中获得的潜在利润。如果我们无法签订额外的合作协议，我们可能不得不削减我们寻求合作的候选产品或技术的研发，减少或推迟研发计划，推迟潜在的商业化时间表，缩小任何销售或营销活动的范围，或自费进行研究、开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出来资助我们自己的研究、开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。

我们预计将依赖第三方进行、监督和监督我们的临床试验以及我们的研究和临床前试验的某些方面，如果这些第三方不能成功履行其合同职责、遵守法规要求或以其他令人满意的方式执行，我们可能无法获得监管部门的批准或将候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会延迟，我们的业务可能会受到严重损害。

我们可能会依赖医疗机构、大学、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，为我们的候选产品进行临床前研究和未来的临床试验。然而，我们将负责确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的议定书、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。

虽然我们打算单独或与合作者一起为我们的候选产品设计试验，但第三方可以进行所有试验。因此，我们研发计划的许多重要方面，包括它们的行为和时间，都不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们依赖第三方进行未来的研究和试验还将导致对通过研究和试验开发的数据的管理的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能是具有挑战性的，可能会导致协调活动的错误和困难。外部各方可能会遇到人员配备困难、未能遵守合同义务、遇到合规问题、更改优先顺序、陷入财务困境或与其他实体建立关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。我们还面临CRO或其他第三方可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。对于我们的临床前研究和未来临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，这些行动可能包括民事处罚，最高可达刑事起诉。

例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规(通常称为良好临床实践或GCP)，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。如果我们、我们的合作者、我们的CRO或其他第三方未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们还被要求登记某些正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将这些已完成的临床试验的结果公布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

如果我们的CRO或其他第三方未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期的截止日期前完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，则候选产品的试验可能会被延长、推迟或终止，并且我们或我们的合作者可能无法获得监管部门的批准，或无法成功地将我们开发的任何候选产品商业化。如果我们被要求重复、延长或增加我们进行的任何试验的规模，这可能会大大推迟商业化，并需要显著增加的支出。由于这些因素中的任何一个，我们的财务业绩以及我们或我们的合作伙伴可能开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会延迟。

83

我们预计将依赖第三方提供进行临床前研究、临床试验和生产我们候选产品所需的原材料或产品供应，如果第三方不能向我们提供足够数量的产品，或未能以可接受的质量水平或价格及时提供产品，可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方提供各种生物材料(如细胞、细胞因子和抗体)，并生产生产我们的候选产品所必需的介质、质粒、mRNA和AAV病毒载体等产品。这些材料的供应随时可能减少或中断。在这种情况下，寻找和聘用替代供应商或制造商可能会导致延误，我们可能无法以可接受的条件找到其他可接受的供应商或制造商，或者根本找不到其他可接受的供应商或制造商。更换供应商或制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。如果我们更换供应商或制造商进行商业生产，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商，或者如果材料供应减少或中断，我们或我们的合作者可能无法以及时和有竞争力的方式开发、制造和营销候选产品，甚至根本无法开发、制造和营销候选产品。如果我们的任何候选产品获得批准，我们可能需要寻找原材料或制成品供应的替代来源，并且不能保证我们能够建立这种关系，以商业合理的条款或可接受的质量水平提供此类供应(如果有的话)。如果我们无法找到并获得符合我们要求的额外供应来源，我们在采购这些材料时可能会面临很大的延误或产生额外的成本。此外, 制成品供应要经过严格的制造流程和严格的测试。延迟完成和验证这些材料的设施和制造流程可能会对完成研究或试验以及将任何可能获得批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。此外，如果我们的供应商或制造商遇到与员工离职相关的挑战，我们材料的供应和制造可能会因为这些方寻求招聘和培训新员工而延迟或受到不利影响。这些因素可能会导致我们或我们的合作者可能开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需审批或商业化的延迟，导致我们招致更高的成本，并阻止我们成功地将产品商业化。此外，如果我们的供应商或制造商不能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代产品，我们或我们的合作者的研究或试验可能会延迟，我们可能会损失潜在的收入。

我们可能至少在候选产品的制造过程中依赖第三方，如果这些方不能充分履行其义务，可能会损害我们的业务。

虽然我们希望使用我们的MCAT设施来满足某些临床规模的制造和加工需求，但我们或我们的合作者可能会开发出至少一部分候选产品的制造流程，我们可能会继续依赖外部供应商。我们的合同制造商用于生产候选产品的设施必须得到FDA或其他外国监管机构的批准，检查将在我们向FDA或其他外国监管机构提交申请后进行。在我们或我们的合作者聘请第三方提供制造服务的范围内，我们不会控制我们的合同制造供应商的制造过程，并且将完全依赖我们的合同制造供应商遵守cGMP要求来制造候选产品。我们还没有促使任何候选产品进行商业规模的制造或加工，而且可能无法做到这一点。我们将在努力优化制造流程的同时做出改变，我们不能保证即使是工艺上的微小改变也会产生安全有效的产品。如果我们的合同制造商不能成功地制造出符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果fda或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们的开发能力。, 获得监管部门对我们或我们的合作者的任何潜在产品的批准或营销。

与知识产权相关的风险

如果我们不充分保护我们的专有权，如果我们的专有权不能提供竞争优势，我们的竞争能力可能会下降。

我们的商业成功有赖于获得和维护我们知识产权的专有权，包括与Arcus和我们的候选产品相关的权利，以及成功地保护这些权利不受第三方挑战，并成功执行这些权利以防止第三方侵权。我们只能在有效和可强制执行的专利涵盖的范围内保护Arcus和候选产品不被第三方未经授权使用。由于许多因素，我们获得和维护Arcus及其候选产品专利保护的能力还不确定，包括：

84

即使我们拥有或获得了涵盖Arcus或任何候选产品或组合物的专利，我们和我们的合作者仍可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售此类候选产品或技术。其他公司可能已经提交，将来也可能提交专利申请，涉及与我们的产品相似或相同的组合物、产品或方法，这可能会对我们单独或与合作伙伴成功开发任何候选产品或成功将任何批准的产品商业化的能力产生重大影响。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在我们目前未知的未决申请，这些申请可能会导致我们或我们的合作者可能会侵犯已颁发的专利。这些专利申请可能优先于我们提交的专利申请。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致独家经营权或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。例如，2019年8月，美国专利商标局(USPTO)的PTAB，即USPTO，发起了两项专利干预，即USPTO内的行政诉讼，涉及已向我们颁发的一系列专利和第三方提交的一项未决专利申请。当对方对同一发明或实质上相同的发明申请了专利权利要求时，PTAB就会进行干涉。进行干扰是为了确定哪一方(如果任一方)有权要求对干扰标的的权利。2020年10月，我们宣布PTAB在两项专利干扰诉讼中做出了对我们有利的判决，这两项诉讼挑战了我们拥有的九项美国专利。这些专利于2018年颁发，涉及通过将编码汽车的基因插入TRAC基因座而产生的同种异体CAR T细胞，以及使用这些细胞进行癌症免疫治疗的方法。在干预诉讼中，第三方辩称，这项技术是它在2012年发明的。然而，PTAB发现第三方专利申请不符合书面描述要求，并驳回了这些权利要求，同时维持了我们所有九项专利的权利要求。未来干预程序中的任何不利结果都可能影响我们的竞争地位。, 包括但不限于我们部分或全部相关专利主张的损失，限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。与此类诉讼相关的保护我们的专利权也可能代价高昂，并可能涉及大量管理时间的转移。

此外，我们不能保证任何未决的或未来拥有或许可的专利申请将授予任何专利。因此，即使我们的专利申请以专利的形式发放，它们的发放形式也不会为我们提供有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或者以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，第三方可能能够开发出与我们的产品相似或比我们更好的产品，其方式不在我们的专利主张范围之内，或者可能具有阻止我们营销我们的产品或实践我们自己的专利技术的阻挠专利。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间一般是提交后20年。可以有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果当前或未来的候选产品没有专利保护，我们可能会面临来自这些潜在产品的仿制药的竞争。在给定的时间范围内

85

由于新产品候选产品的开发、测试和监管审查需要，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们或我们的合作者可能开发的产品相似或相同的产品商业化。

获取和维护专利组合需要大量费用，包括定期维护费、续期费、年金费以及专利和专利申请的各种其他政府费用。这些支出可能在起诉专利申请的多个阶段，以及在维护和实施已颁发专利的整个生命周期内。我们可能会也可能不会选择追求或维持对我们投资组合中特定知识产权的保护。如果我们选择放弃专利保护，或者故意或无意地让一项专利申请或专利失效，我们的竞争地位可能会受到影响。然而，在某些情况下，在专利过程中不支付某些款项或不遵守某些要求可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

强制执行我们的专利权所需的法律行动可能代价高昂，并可能涉及大量管理时间的转移。我们不能保证我们有足够的财政或其他资源来提起和追查侵权索赔，这些索赔通常要持续数年才能结案。此外，这些法律行动可能不成功，并导致我们的专利无效、发现它们不可执行或要求我们与第三方签订许可协议或向第三方支付使用我们专利所涵盖的技术的费用，这些法律行动可能会导致我们的专利无效，或导致我们的专利无法强制执行，或要求我们与第三方签订许可协议或向第三方支付使用我们专利所涵盖的技术的费用。我们可能会也可能不会选择对侵犯我们专利或未经授权使用专利的公司提起诉讼或采取其他行动，因为监督这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的运营结果。

许多生物技术公司和学术机构目前正在研究各种不同的核酸酶系统，用于基因组编辑技术，使用锌指核酸酶(TALEN)，并成簇规则间隔的短回文重复相关蛋白-9核酸酶(CRISPR/Cas9)，并将这些核酸酶用于癌症免疫治疗、基因治疗和基因组编辑。尽管这些核酸酶在物理和化学上与我们的Arcus核酸酶不同，但这些公司和机构可能会寻求广泛涵盖癌症免疫治疗、基因治疗和一般使用核酸酶的基因组编辑等方面的专利。此类专利，如果已颁发、有效且可强制执行，可能会阻止我们销售我们的候选产品(如果获得批准)，实践我们自己的专利技术，或者可能要求我们采用可能无法按商业合理条款或根本无法获得的许可。虽然我们预计在可预见的将来，我们将继续能够为我们的Arcus核酸酶申请专利，但随着与工程核酸内切酶有关的科学和专利文献的增加，包括我们自己的专利和出版物，在未来为新的工程核酸内切酶申请专利可能会变得更加困难或不可能。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们签署了许多对我们的业务非常重要的知识产权许可协议，并希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们预计未来的许可协议也将如此。在我们当前和未来的许可协议涵盖的任何产品的开发、销售和营销的许多方面，我们可能需要外包并依赖第三方。这些第三方的延迟或失败可能会对我们与许可方之间的许可协议的延续产生不利影响。如果我们未能履行这些协议下的任何义务，或者我们面临破产，我们的许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的任何产品。

此外，在向许可人支付与我们利用我们从他们那里获得的许可权利相关的版税时，可能会出现争议。许可人可能会对我们保留的版税基础提出异议，并声称我们有义务在更广泛的基础上付款。除了我们可能因此面临的任何诉讼的费用外，任何针对我们的法律行动都可能增加我们在各自协议下的付款义务，并要求我们向这些许可人支付利息和潜在的损害。

在某些情况下，我们许可技术的专利诉讼完全由许可方控制。如果该许可方未能从该许可方获得并保持对我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去对该知识产权的权利或该权利的排他性，我们的竞争对手可以使用该知识产权销售与之竞争的产品。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们或我们的合作者可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。在其他情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。

86

例如，我们与杜克大学(Duke University)或杜克大学(Duke)达成的许可协议(我们称之为杜克许可)向我们强加了各种付款、版税和其他义务，以维护许可。如果我们未能按照杜克许可证的要求支付特许权使用费或里程碑付款，杜克大学可能会终止协议。如果我们或我们的附属公司从第三方获得了实施Duke技术的许可，我们必须以商业上合理的努力确保不起诉Duke或其任何教职员工、学生、员工或代理人在Duke进行的导致其任何发明创造或由此产生的知识产权的任何研究和开发努力。此外，由于Duke技术的开发部分由美国政府提供资金，它受到某些政府权利和义务的约束，包括要求在美国销售的任何基于这种技术的产品都必须在美国大量制造。

此外，我们与Cellectis的交叉许可协议或Cellectis许可对我们施加了各种义务，以维护许可。特别是，如果我们参与或向第三方提供帮助，质疑Cellectis根据本协议向我们授权的任何专利的任何权利要求的有效性、可执行性和/或专利性，Cellectis可能会终止本协议。Cellectis许可证不提供使用许可的知识产权和技术的独家权利，也不提供我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有相关领域的权利。因此，我们无法阻止竞争对手开发和商业化可能使用这项技术的有竞争力的产品和技术。此外，我们无权控制专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护，这些专利和专利申请涵盖我们从Cellectis获得许可的技术。因此，我们不能确定这些专利和专利申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护和辩护。如果Cellectis或其他许可方未能起诉、维护、强制执行和捍卫受此类许可约束的专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。

如果我们未能履行Duke许可或Cellectis许可下的义务，或未能履行与任何其他许可方的安排，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销这些协议涵盖的任何候选产品，这可能会对任何此类候选产品的价值产生重大不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

这类纠纷的解决成本可能很高，可能会转移管理层对日常活动的注意力。如果我们从第三方获得许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持许可安排的能力，我们或我们的合作者可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们的一些授权内知识产权是通过政府资助的研究发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好，遵守这些法规可能会限制我们的专有权和我们与非美国制造商签订合同的能力。

根据杜克大学许可证获得内部许可的某些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)或《专利商标法修正案》，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品拥有某些知识产权。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，如果美国政府确定(1)没有采取足够的步骤将发明商业化，(2)政府行动是满足公共卫生或安全需要所必需的，或(3)政府行动是满足公共使用要求所必需的，则美国政府有权要求许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，条件是：(1)没有采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府行动是满足公共卫生或安全需要所必需的；或者(3)政府行动是满足公众使用要求所必需的。

87

根据联邦法规(也称为“游行权利”)。如果许可人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求包含任何这些发明的任何产品或通过使用任何这些发明而生产的任何产品都必须基本上在美国制造，而杜克大学的许可证要求我们遵守这一要求。如果知识产权所有人或受让人能够证明已做出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产产品的潜在被许可人授予许可，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。如果我们拥有或许可的任何未来知识产权也是通过使用美国政府资金产生的，那么贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)在美国和外国根据类似的法律就我们的候选产品获得专利期延长，从而可能延长此类候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格延长期限，旨在恢复FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据FDA对候选产品进行上市批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”或“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期延长，该法案允许涵盖获批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。在欧盟，我们的产品候选产品可能有资格根据类似的法律延长期限。然而，在任一司法管辖区，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或以其他方式未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。即使我们获准延期，延期的时间也可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期延长，或者如果任何此类延长的期限少于我们的要求，我们可以对该产品行使专利权的期限实际上将缩短，我们的竞争对手可能会更快获得市场竞争产品的批准。由此产生的适用产品的多年收入可能会大幅减少。

专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

生物制药和生物技术公司以及我们业务领域的其他参与者的专利地位可能非常不确定，通常涉及复杂的科学、法律和事实分析。特别是，在涉及生物制药组合物的一些专利中所允许的权利要求的解释和广度可能是不确定和难以确定的，并且经常受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。USPTO及其外国同行的标准有时是不确定的，未来可能会发生变化。因此，不能确切地预测专利的发放和范围。专利一旦颁发，可能会受到质疑、无效或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰或派生程序的影响，美国专利可能受到USPTO的复审程序、授权后审查和/或各方之间的审查。国际专利也可能在相应的国际专利局受到反对或类似的诉讼，这可能导致专利的丧失或专利申请的拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围的丧失或缩小。此外，这种干扰、派生、复审、赠款后审查、各方间审查和反对诉讼可能代价高昂。因此，任何已颁发专利的权利可能不能为我们提供足够的保护，使其不受竞争产品或工艺的影响。

此外，即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的技术以及我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品或产品，或者阻止其他人设计他们的产品以避免被我们的索赔覆盖。如果我们持有的关于候选产品或潜在产品的专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发此类候选产品，并可能威胁到我们或他们成功将这些候选产品商业化的能力。此外，对于任何权利要求有权在2013年3月16日之前享有优先权日期的美国申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起干预程序，以确定谁最先发明了此类专利权利要求所涵盖的任何主题。

此外，美国和其他国家/地区专利法的更改或不同解释可能允许其他人使用我们的发现，或开发和商业化我们的技术和产品候选或产品，而不向我们提供任何赔偿，或者可能限制我们能够获得的专利保护范围。一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。

88

如果我们就当前和未来的研发计划和候选产品持有或授权的专利申请不能发布，如果其有效性、广度或保护力度受到威胁，或者如果它们不能为我们的技术或我们或我们的合作者可能开发的任何产品和候选产品提供有意义的排他性，这可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，鼓励竞争对手开发竞争对手的产品或技术，并威胁我们或我们的合作者将未来候选产品商业化的能力。任何这样的结果都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

第三方可能会指控我们侵犯他们的专利和专有权利，或者我们可能需要卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼中，这些诉讼中的任何一项都可能导致大量成本或生产力损失，延迟或阻止候选产品的开发和商业化，禁止我们使用专有技术或销售潜在产品，或者将我们的专利和其他专有权利置于危险之中。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售候选产品的能力，而不会被指控或实际侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和专有权。在制药、生物技术和农业生物技术行业，与侵犯或挪用专利和其他知识产权有关的诉讼很常见，包括专利侵权诉讼、干预、反对和向美国专利商标局和相应的国际专利局提起的复审程序。我们计划经营的各个市场都面临频繁和广泛的专利和其他知识产权诉讼。此外，包括生物技术、农业生物技术和制药行业在内的许多依赖知识产权的新兴行业的公司都利用知识产权诉讼作为获得相对于竞争对手优势的手段。在我们和我们的合作者正在开发候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国、欧盟和其他国际颁发的专利和未决的专利申请，随着生物技术、农业生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方知识产权的指控的风险增加。例如，我们知道第三者拥有某些与T细胞修饰有关的专利，包括生产CAR T细胞。尽管对我们的CAR T候选产品进行临床试验和其他开发活动在美国不被视为侵权行为，但如果我们的CAR T候选产品可能获得FDA的批准, 这些第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来强制执行他们的专利。由于任何专利侵权索赔，或者为了避免任何潜在的侵权索赔，我们可能选择寻求或被要求寻求第三方的许可，这可能需要支付大量的使用费或费用，或者要求我们在我们的知识产权下授予交叉许可，类似于我们授予Cellectis的交叉许可，作为我们专利诉讼和解的一部分，我们可能会选择或被要求寻求第三方的许可，这可能需要支付大量的使用费或费用，或者要求我们在我们的知识产权下授予交叉许可，这类似于我们授予Cellectis的交叉许可作为我们专利诉讼和解的一部分。这些许可证可能不会以合理的条款提供，或者根本不会提供。即使以合理的条款获得许可，权利也可能是非排他性的，这将使我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们不能以可接受的条款获得许可，我们或我们的合作者可能会被阻止将一个或多个候选产品商业化，或被迫修改这些候选产品，或停止我们业务的某些方面，这可能会严重损害我们的业务。我们或我们的合作者还可能被迫重新设计或修改我们的技术或候选产品，以便我们不再侵犯第三方知识产权，这可能会给我们带来巨大的成本或延误，或者重新设计或修改可能是不可能的或技术上不可行的。即使我们最终获胜，这些事件中的任何一个都可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们就可以投入到我们的业务上。

此外，如果对我们、我们的合作者或我们的第三方服务提供商提起专利侵权诉讼，我们与作为诉讼标的的产品或候选产品相关的开发、制造或销售活动可能会被推迟或终止。此外，在过去和将来，为此类索赔辩护可能会导致我们招致巨额费用，如果成功，如果我们被发现侵犯了第三方的专利权，可能会导致我们支付大量损害赔偿金。如果我们被发现故意侵犯这些权利，这些损害可能包括增加的损害赔偿和律师费。一些索赔人可能拥有比我们多得多的资源，并可能比我们能够在更大程度上和更长时间内承受复杂的知识产权诉讼的费用。此外，只专注于通过实施专利权来提取专利费和和解的专利控股公司可能会把目标对准我们。此外，如果我们拥有或许可的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

我们已经并可能在未来因我们侵犯第三方专利权而在其他司法管辖区面临第三方索赔和类似的对抗性诉讼或诉讼。即使此类索赔没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，任何此类专利的持有者可能能够阻止我们或我们的合作者进一步开发或商业化适用的候选产品，除非我们获得适用专利下的许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可强制执行为止。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的技术、成分、配方或治疗、预防或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够有效地禁止我们使用这些技术、成分、配方、治疗方法、预防或使用或其他技术。

89

阻止我们或我们的合作者开发和商业化适用的候选产品的能力，直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行，或者除非我们或我们的合作者获得许可。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传，对潜在客户造成不利影响，导致产品发货延迟，或禁止我们制造、营销或以其他方式将我们的产品、服务和技术商业化。任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或者对我们的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的技术或候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可强制执行。在美国和欧洲的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。第三方可能会声称我们的专利不可强制执行，因为在起诉专利期间，与该起诉有关的个人隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。专利诉讼中涉及无效和不可执行性主张的诉讼结果是不可预测的。例如，就专利的有效性而言，我们不能肯定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术，但不利的第三方可能会识别并提交这种无效断言。如果被告在无效或不可执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的技术或产品候选的专利保护。如果竞争对手在不侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，我们的专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外, 由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼中，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可能公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者对这些宣布持负面看法，我们普通股的价格可能会受到不利影响。这类诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营亏损，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。

专利法的发展可能会对我们的业务产生负面影响。

美国最高法院或最高法院、其他联邦法院、美国国会或国会、美国专利商标局和类似的国际机构可能会不时改变可专利性的标准，任何此类变化都可能对我们的业务产生负面影响。例如，2011年9月通过的美国发明法(American Invents Act，简称AIA)导致了美国专利制度的重大变化。AIA引入的一项重要变化是，截至2013年3月16日，美国从“先发明”过渡到“先申请”制度，用于在要求同一发明的不同方提交两项或更多专利申请时，决定应授予哪一方专利。在“先申请”制度下，假设其他有关可专利性的条件均获符合，最先提出专利申请的发明人一般都有权获得该发明的专利，而不论该发明是否由另一发明人较早作出。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前做出了该发明。情况可能会阻止我们迅速就我们的发明提交专利申请。

AIA限制了专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方提供了挑战美国专利商标局颁发的任何专利的机会。这些规定适用于我们所有的美国专利，无论何时颁发。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果我们的专利主张首先被第三方作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，我们的专利主张就不会无效。这些条款可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们或我们的许可人发布的专利的不确定性和成本。

90

此外，近年来，最高法院对几起专利案件做出了裁决，这些案件要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。根据专利法，还有其他一些悬而未决的问题尚未得到法院的果断解决。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也给我们的专利和专利申请的价值带来了不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型上相对严格，但近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得对我们的业务可能重要的新专利的能力。

如果我们不能保护我们的商业秘密并执行我们的知识产权转让协议，我们的业务和竞争地位就会受到损害。

除了专利保护之外，由于我们经营的是高科技领域的候选产品开发和使用基因组编辑的产品，我们在很大程度上依赖商业秘密保护，以保护我们的专有技术和工艺。商业秘密很难保护。我们的政策是与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般要求对方保密，不向第三方披露在与我们的关系过程中由一方开发或由我们向其透露的所有机密信息。这些协议还一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，我们可能不会成功地与实际上构思或开发我们认为是我们自己的知识产权的每一方达成这样的协议。我们的转让协议可能不是自动执行的，或者可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。此外，这些协议可能被认为是不可执行的，并且可能无法有效地将知识产权转让给我们。如果我们的商业秘密和其他未经专利或注册的专有信息被披露，我们很可能会失去这种商业秘密保护。

此外，我们的知识产权协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会影响我们对相关知识产权或技术的权利范围，或影响相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，与第三方达成的协议通常会限制此类第三方发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们因该安排而产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能会与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研究和产品开发活动，这可能需要我们根据研发合作或类似协议的条款分享商业秘密。除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。此类措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护。例如，我们的安全措施可能无法阻止拥有授权访问权限的员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，而我们针对此类不当行为的追索权可能不足以充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。此外，我们的专有信息可能是由其他人独立开发的，其方式可能会阻止我们的法律追索权。竞争对手可以购买我们可能开发和商业化的任何产品，并试图进行反向工程，复制我们从开发工作中获得的部分或全部竞争优势。, 故意侵犯我们的知识产权或围绕我们受保护的技术进行设计。此外，我们的主要员工、顾问、供应商或其他能够使用我们的专有技术和专有技术的个人可以将这些技术和专有技术融入独立开发或与第三方合作开发的项目和发明中。因此，可能会出现有关此类技术或专有技术的所有权的争议，并且任何此类争议可能不会以对我们有利的方式解决。如果我们的任何机密或专有信息(包括我们的商业秘密)被披露或挪用，或者任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害，这种披露或挪用可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也未必能充分执行我们的知识产权。

在全世界所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设这些权利是在美国获得的。覆盖全球所有国家候选产品的许可内专利可能同样昂贵得令人望而却步，如果有这样的机会的话。此外，

91

一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

我们通常在那些我们打算制造、已经制造、使用、提供销售或销售产品的国家申请专利，在这些国家，我们评估侵权风险，以证明寻求专利保护的成本是合理的。然而，我们并不是在我们销售产品的所有国家都寻求保护，我们可能也不会准确地预测最终需要专利保护的所有国家。如果我们不能及时在任何这样的国家或主要市场提交专利申请，我们可能会被禁止在以后这样做。竞争对手可能会在我们没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并可能将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但在这些地区，我们执行专利权的能力不如美国。这些产品可能会与我们或我们的合作者可能开发的任何产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止此类竞争。

其他一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们在这些国家也不会享受到专利保护的好处。此外，一些国家，特别是发展中国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药或生物技术有关的专利和知识产权保护。因此，在美国以外的某些司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大困难。这些问题可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利(如果我们获得了专利)或挪用我们的其他知识产权。例如，许多其他国家，包括欧盟国家，都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。在这些国家，如果专利被侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值，并可能限制我们的潜在收入机会。相应地, 我们和我们的许可人在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临不发布或激起第三方对我们提出索赔的风险。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，我们获得的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义，而我们可能被勒令向这些第三方支付的损害赔偿和其他补救措施可能是巨大的。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能无法通过收购和许可证内的方式获得或维护我们开发流程所需的产品组件和流程的权利。

通过第三方的许可和我们拥有的专利，我们有权开发我们目前单独或与合作伙伴共同开发的候选产品的知识产权。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。此外，候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，而这些权利可能由其他人持有。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司，或者比我们拥有更多资源的公司，可能也在寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略对于开发或商业化候选产品是必要的或有吸引力的。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模和更大的现金资源以及临床开发和商业化能力。我们可能无法成功完成此类谈判，并最终获得我们可能寻求收购的候选产品的知识产权。

例如，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构因战略联盟而获得的任何技术权利的许可。无论第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可接受的条款下谈判许可，机构可能会将此类知识产权许可给第三方，从而有可能阻碍我们执行开发和商业化计划的能力。

92

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将我们成功开发和商业化潜在产品所需的知识产权转让或许可给我们。我们也可能无法以允许我们从投资中获得适当回报的条款获得这样的许可或转让。无论是哪种情况，我们的业务和增长前景都可能受到影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能无法保护我们的商标和商号的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权和其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

与持有我们普通股相关的风险

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。作为一家临床阶段的生物制药公司，这一风险与我们尤其相关，因为我们的股票价格可能会因为公开宣布我们的Discovery平台和候选产品的开发进展而大幅波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息。

在可预见的将来，我们不打算向我们普通股的持有者支付任何股息。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。此外，根据我们与PWB的贷款和担保协议，我们被禁止在没有PWB事先书面同意的情况下支付现金股息，未来的债务工具可能会对我们支付普通股股息的能力造成重大限制。因此，在可预见的未来，您不太可能从您的普通股上获得任何股息，而投资我们的普通股的成功将取决于其未来的价值是否升值。因此，你可能需要在价格上涨后出售全部或部分普通股，这可能永远不会发生，这是实现未来投资收益的唯一途径。

我们修订和重述的公司注册证书以及重述的法律或特拉华州法律中的条款可能会阻碍、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的交易价格。

我们修订和重述的公司注册证书和我们重述的章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他公司控制权变更，包括您可能因其他原因获得股票溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括确立以下各项的条文：

93

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程包括针对我们和我们股东之间几乎所有纠纷的专属法庭条款，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法法庭的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式在法律允许的最大范围内同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他员工违反对我们或我们股东的受托责任的索赔的唯一和独家论坛，(3)根据#年一般公司法的任何规定提出索赔的任何诉讼。我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的法律，或(4)任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼。根据我们修订和重述的公司注册证书，这一排他性法院条款将不适用于属于特拉华州衡平法院以外的法院或法院的专属管辖权的索赔，或者特拉华州衡平法院对其没有标的管辖权的索赔。例如，该条款将不适用于根据联邦证券法提起的诉讼，包括为强制执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何责任或义务而提起的诉讼。此外，我们修订和重述的附例规定，除非我们书面同意选择另一个地点，否则在法律允许的最大范围内, 美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的独家论坛，任何购买或以其他方式收购或持有我们股本股票的任何个人或实体均被视为已知晓并同意这一规定。这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的此类诉讼。例如，向大法官法院提出索赔的股东在寻求任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。衡平法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。

94

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据“就业法案”的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)2024年12月31日，(2)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财年的最后一天，(3)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券，或(4)根据SEC的规则，我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着我们由非附属公司持有的普通股的市值超过美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴的成长型公司可以推迟采用这些会计准则，直到它们原本适用于私营公司。我们选择利用这一延长的过渡期。

我们也是一家规模较小的报告公司，在确定我们的非附属公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日超过2.5亿美元，或者我们在最近结束的会计年度的年收入超过1亿美元，非附属公司持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个工作日超过7亿美元后，我们仍将是一家规模较小的报告公司。与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司能够提供简化的高管薪酬披露，并承担某些其他减少的披露义务，包括(其中包括)只需提供两年的经审计财务报表，且无需提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。

我们可能会选择利用新兴成长型公司和规模较小的报告公司可以获得的部分(但不是全部)豁免。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会降低或更加波动。

一般风险因素

我们或与我们有关系的第三方可能会受到自然或人为灾难、突发公共卫生事件和其他自然灾害事件的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然或人为灾难可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、突发公共卫生事件、停电或其他事件，使我们无法使用所有或很大一部分设施，损坏我们的基础设施或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下无法在很长一段时间内继续我们的业务，我们的研发活动可能会受挫或延迟。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响，此类事件可能会扰乱我们的运营，导致我们产生补救成本，损害我们的声誉，并导致对我们和我们或第三方进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉产生不利影响，并推迟我们的研发计划。

95

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

过去几年，全球信贷和金融市场经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少，消费者信心下降，经济增长下滑，失业率上升和经济稳定的不确定性，未来信贷和金融市场和对经济状况的信心可能会出现类似的恶化。我们的一般商业策略可能会受到任何经济衰退、不稳定的营商环境或变幻莫测和不稳定的市场情况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，或者没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难，成本更高，稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一家或多家服务提供商、制造商或其他与我们有战略关系的公司可能无法挺过任何艰难的经济时期，这可能直接影响我们实现经营目标的能力。

截至2020年12月31日，我们拥有8980万美元的现金和现金等价物。2021年1月，我们收到了与礼来公司完成开发和许可协议相关的1.00亿美元预付现金和3500万美元的股权投资。虽然我们没有意识到自2020年12月31日以来我们的现金等价物的公允价值有任何下调、重大损失或其他重大恶化，但全球信贷和金融市场的恶化可能会对我们目前的现金等价物组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。此外，我们的股票价格可能会下跌，部分原因是股市的波动和任何普遍的经济低迷。

我们普通股的市场价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

我们普通股的市场价格可能波动很大，可能会因为许多因素而大幅波动，包括：

96

这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何。这些因素可能会对我们普通股的市场价格和流动性产生重大不利影响，这可能会限制或阻止您随时出售您的普通股，并可能影响我们获得融资或达成所需战略关系的能力。

如果证券或行业分析师对我们的普通股发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

第1B项。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

根据一份2024年到期的租约，我们目前在北卡罗来纳州达勒姆的公司总部占用了大约69,500平方英尺的办公和实验室空间。根据2026年到期的租约，我们还在北卡罗来纳州达勒姆的全资子公司Elo Life Systems占用了大约15,500平方英尺的实验室和办公空间，根据2027年到期的租约，我们占用了大约33,800平方英尺的制造、实验室和办公空间，用于我们位于北卡罗来纳州研究三角公园的先进技术制造中心。

第3项法律诉讼

在我们的业务过程中，我们可能会不时涉及索赔和诉讼。任何这类索赔或诉讼的结果，无论是非曲直，本质上都是不确定的。我们目前没有参与任何实质性的法律诉讼。

第四项矿山安全信息披露

不适用。

97

第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“DTIL”。

普通股持有人

截至2021年3月2日，我们普通股的登记持有者约为205人。这一数字不包括“街名”或受益持有人，他们的股票由银行、经纪商、金融机构和其他被提名者登记持有。

股利政策

我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，并预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。此外，根据我们与普华永道达成的贷款及担保协议，未经普华永道事先书面同意，我们不得支付现金股息，未来的债务工具可能会严重限制我们支付普通股股息的能力。任何与我们的股息政策相关的未来决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具中适用于我们的任何限制的约束。

第六项：精选财务数据。

不适用。

98

第七项管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的合并财务报表以及本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的这些报表的相关注释一起阅读。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多重要因素，包括第一部分第1A项所述的因素。考虑到本年度报告(Form 10-K)中的“风险因素”，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。如本Form 10-K年度报告中所用，除文意另有所指外，凡提及“我们”、“本公司”和“Precision”时，均指Precision BioSciences，Inc.及其子公司在合并的基础上所称的“我们”、“本公司”和“Precision”。

概述

我们是一家生命科学公司，致力于通过我们开创性的专有Arcus基因组编辑平台的应用来改善生活。我们利用Arcus开发我们的候选产品，这些产品旨在治疗人类疾病，创造健康和可持续的食品和农业解决方案。我们正在积极开发三个创新领域的候选产品：同种异体CAR T细胞免疫疗法、体内基因校正和食品。我们目前正在进行PBCAR0191的1/2a期临床试验，用于复发或难治的成人患者，或R/R、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或R/R B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者。PBCAR0191是我们第一个针对CD19的基因编辑的同种异体嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗候选药物，正在根据Servier协议与Servier合作开发。我们已经从美国食品和药物管理局(FDA)获得了PBCAR0191的孤儿药物称号，用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。2020年8月，FDA批准PBCAR0191快速通道指定用于治疗B-ALL。NHL队列将包括套细胞淋巴瘤(“MCL”)患者，这是NHL的一种侵袭性亚型，我们已经从FDA获得了孤儿药物的称号。PBCAR0191由捐赠者衍生的T细胞制成，使用我们的Arcus基因组编辑技术进行修改，它识别特征良好的肿瘤细胞表面蛋白CD19，这是几种B细胞癌症的重要和有效的靶点，旨在避免移植物抗宿主病(GvHD)，这是与捐赠者衍生的基于细胞的治疗相关的重大并发症。我们认为，这项试验旨在评估PBCAR0191在增加剂量水平下的安全性和耐受性，以及评估抗肿瘤活性, 是第一个评估同种异体CAR T疗法治疗R/R非霍奇金淋巴瘤的美国临床试验。此外，我们相信，我们拥有专利的一步法工程流程将以经济高效的方式大规模生产具有潜在优化细胞表型的同种异体CAR T细胞，这将使我们能够克服迄今限制CAR T领域的根本临床和制造挑战。我们预计将在2021年年中报告PBCAR0191研究的最新中期数据。

2020年4月，我们开始使用我们的第二个同种异体CAR T细胞治疗候选产品PBCAR20A进行1/2a期临床试验中的患者剂量。PBCAR20A是我们全资拥有的，其靶标是经过验证的肿瘤细胞表面靶点CD20。它正在R/R非霍奇金淋巴瘤(NHL)中进行研究，包括R/R慢性淋巴细胞白血病(CLL)或R/R小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。一部分NHL患者将被诊断为MCL，我们已经从FDA获得了PBCAR20A的孤儿药物指定用于治疗这种疾病。根据迄今观察到的PBCAR0191的安全性情况，FDA允许我们直接从1x10开始使用PBCAR20A⁶细胞/千克。这项研究通过剂量水平2(3x10)继续升级⁶细胞/千克)，2021年2月，我们开始给患者剂量水平3(480x10⁶细胞固定剂量)，最大剂量为6x10⁶细胞/千克。我们预计将在2021年报告PBCAR20A研究的中期数据。

2020年6月，我们开始使用我们的第三个同种异体CAR T细胞治疗候选产品PBCAR269A进行1/2a期临床试验中的患者剂量。PBCAR269A的起始剂量为6×10⁵细胞/千克。PBCAR269A由我们全资拥有，设计用于靶向有效的肿瘤细胞表面靶点BCMA。它正在R/R多发性骨髓瘤的受试者中进行研究，我们已经获得了FDA对这一适应症的孤儿药物指定和快速通道指定。2020年9月，我们宣布与SpringWorks进行临床试验合作，SpringWorks是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为严重罕见疾病和癌症患者开发药物。根据这项合作，PBCAR269A将与SpringWorks的研究GSI niroacestat一起在R/R多发性骨髓瘤患者中进行评估，预计将于2021年上半年开始。2021年2月，我们开始对患者进行最高剂量队列的剂量计算，剂量水平3，即6x10。⁶Cells/kg，我们预计将在2021年报告PBCAR269A试验的中期数据。

此外，2020年6月，我们的全资子公司ELO与DOLE建立了战略合作伙伴关系，并与DOLE签订了研究、开发和商业化协议，目的是利用专有的计算生物学工作流程和Arcus基因组编辑平台，共同开发抗Foc TR4的香蕉品种。这种由Foc TR4引起的疾病，俗称枯萎病，威胁着世界上最受欢迎的香蕉品种卡文迪什(Cavenish)的继续种植。卡文迪什是世界上最受欢迎的香蕉品种，由于该品种被用来为全球关键市场生产出口香蕉，多尔是该行业最大的生产者之一，因此具有相当大的经济意义。随着大流行继续在重要的香蕉种植经济体蔓延，杀菌剂或其他传统的疾病控制手段已经失败。

99

2020年9月，我们重新获得了完全的临床开发和商业化权利，以及我们根据2018年与Gilead Sciences的合作协议开发的体内慢性HBV计划生成的所有数据。我们正在探索合作或替代机会，以继续开发基于Arcus的HBV疗法。

2020年10月，我们宣布，美国专利商标局(U.S.Patent and Trademark Office)的专利商标局(PTAB)在两项专利干涉诉讼中做出了对我们有利的判决，这两项诉讼挑战了我们拥有的九项美国专利。这些专利于2018年颁发，涉及通过将编码汽车的基因插入TRAC基因座而产生的同种异体CAR T细胞，以及使用这些细胞进行癌症免疫治疗的方法。在干预诉讼中，第三方辩称，这项技术是它在2012年发明的。然而，PTAB发现第三方专利申请不符合书面描述要求，并驳回了这些权利要求，同时维持了我们所有九项专利的权利要求。

2020年11月，我们宣布与礼来公司达成研究合作和独家许可协议，利用Arcus研究和开发潜在的遗传疾病体内疗法，最初的重点是DMD和另外两个未披露的基因靶点。根据该协议，礼来公司有权在开发和许可协议的头四年内提名最多三个额外的遗传病基因靶标，在礼来公司当选并支付延展费后，这一期限可能延长至六年。

2020年12月，我们宣布了PBCAR0191作为治疗R/R NHL和R/R B-ALL的1/2a期研究的中期临床结果。截至2020年11月16日的截止日期，27名患者入选并进行了评估，其中包括16名侵袭性NHL患者和11名侵袭性B-ALL患者。在这项剂量递增和剂量扩展研究中，PBCAR0191具有可接受的安全性，无移植物抗宿主病病例，无≥3级细胞因子释放综合征病例，无≥3级神经毒性病例。PBCAR0191在B-ALL中表现出最长的11个月的应答耐受性。PBCAR0191联合ELD治疗NHL和B-ALL的客观有效率为83%(5/6)，而NHL合并SLD的客观有效率为33%(3/9)。

此外，2020年12月，ELO的研究人员与艾伦·钱伯斯(Alan Chambers)博士和佛罗里达大学热带研究和教育中心(Tropical Research And Education Center)合作，在《自然食品》(Nature Food)上发表了一篇论文，报告了一个染色体规模的阶段性香草兰基因组，揭示了可能影响香草醛途径的基因的序列变异，从而影响豆类的质量，包括它的生产力、花解剖和抗病性。

2021年1月，我们宣布FDA已经接受了我们对PBCAR19B的IND申请，PBCAR19B是我们的下一代隐形细胞，CD19同种异体CAR T候选非霍奇金淋巴瘤，我们预计在2021年年中开始第一阶段研究。此外，2021年1月，我们宣布收到美国专利商标局关于PBCAR19B专利申请的津贴通知。本专利申请允许的组合物权利要求包括含有PBCAR19B结构的转基因人T细胞，该结构插入在T细胞受体α恒定位点内。一旦发布，这一专利系列产生的专利将在2040年4月有标准的到期日。在临床前研究中，PBCAR19B在体外可以延缓T细胞和自然杀伤细胞介导的同种异体排斥反应，并可能改善同种异体CAR T细胞的持久性。

我们预计将推进一项针对罕见遗传病PH1的计划，作为我们全资拥有的体内基因校正计划的领头羊。在美国，PH1大约每百万人影响1-3个人，是由AGXT基因功能突变的丧失引起的，导致草酸钙晶体在肾脏中积累。患者患有痛苦的肾结石，最终可能导致肾衰竭。利用ARCUS，我们正在开发一种潜在的治疗PH1的方法，包括敲除一种名为HAO1的基因，该基因作用于AGXT的上游。我们在临床前模型中已经证明抑制HAO1可以防止草酸钙的形成。因此，我们认为一次性给予靶向HAO1的Arcus核酸酶可能是持久治疗PH1患者的可行策略。临床前研究继续取得进展，我们预计在2021年上半年提供该计划的最新情况。

2021年1月，我们披露了剥离全资子公司ELO的意向。我们正在继续探索我们的战略选择，任何此类出售、剥离或其他处理Elo的时间仍不确定。

自2006年成立以来，我们投入了几乎所有的资源来开发Arcus、开展研发活动、招聘技术人员、开发制造工艺、建立我们的知识产权组合，并为这些业务提供一般和行政支持。我们的运营资金主要来自合作和许可协议的预付款、我们的首次公开募股(IPO)以及可转换优先股和可转换债券的私募。

2019年4月1日，我们完成了9,085,000股普通股的首次公开募股(IPO)，包括承销商充分行使其选择权，以每股16.00美元的发行价额外购买1,185,000股普通股，扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用后，净收益约为1.305亿美元。截至2020年12月31日，到目前为止，我们已经从第三方获得了约492.5美元的收入。

100

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损，没有从销售产品中获得任何收入。我们能否产生足以实现盈利的任何产品收入或产品收入，将取决于我们的一个或多个候选产品或我们可能获得里程碑付款或版税的合作伙伴的候选产品的成功开发和最终商业化。截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度，我们的净亏损分别为109.0美元和9,290万美元。截至2020年12月31日，我们累计逆差286.1-600万美元。

我们预计，随着产品开发计划和能力的扩大，我们的运营费用将大幅增加。我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发，并获得监管机构对我们的候选产品或我们的合作者的候选产品的批准，我们可能会收到里程碑式的付款或版税。如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们预计将产生与发展我们的商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。此外，我们预计作为一家上市公司将继续产生与运营相关的额外成本。

由于这些预期支出，我们将需要额外的资金来支持我们的持续运营。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过公开股权、债务融资或其他来源(可能包括目前和新的与第三方的合作)来为我们的现金需求提供资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。我们无法在需要的时候筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们不能向您保证我们会创造可观的收入来实现盈利。

由于与治疗和农产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法盈利或无法持续盈利，那么我们可能被要求以对我们不利的条款筹集额外资本，或者我们可能无法继续在计划水平上运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们目前通过两个可报告的部门进行我们的手术：治疗和食品。我们的治疗部门专注于同种异体CAR T免疫治疗和体内基因矫正。我们的食品部门专注于通过与面向消费者的公司达成合作协议，应用Arcus开发食品和营养产品。

新冠肺炎大流行的影响

我们正在密切关注正在进行的新冠肺炎大流行如何继续影响我们的员工、业务、临床前研究和临床试验。该公司已根据美国疾病控制和预防中心(CDC)和北卡罗来纳州的指导采取措施，以保护其员工和社区的健康和安全。我们已经采取措施降低暴露风险，支持运营。我们启动了一项健康和安全计划，解决了强制使用口罩、社会距离、卫生洗手做法、使用个人防护装备站、所有设施的严格清洁和卫生以及降低设施总占有率的措施。我们还在每个地点实施了体温和症状筛查程序，我们不断地与我们的所有精密人员沟通，如果他们不舒服地来工作，无论他们担任什么角色，那么他们都不必这样做。根据网络安全和基础设施安全局的指导，我们的员工被认为是基本的劳动力，可以接受新冠肺炎疫苗接种，因为疾病控制和预防中心将其定义为第3组和第4组。

我们正在与我们的临床站点、医生合作伙伴和患者社区密切合作，以监测和管理不断演变的新冠肺炎大流行的影响。我们仍然致力于我们现有的临床计划和发展计划，但是，新冠肺炎大流行造成的中断、相互竞争的资源需求和安全担忧已经并可能继续导致我们的临床试验站点激活延迟，并影响我们招收患者的能力。我们还可能在进行临床前研究或启动、登记、进行或完成我们计划的和正在进行的临床试验时遇到其他困难、中断或延误，因此我们可能会招致其他不可预见的成本。我们预计，新冠肺炎疫情可能会继续影响我们的业务，包括我们的临床前研究和临床试验。*目前，关于新冠肺炎疫情的轨迹和相关应对措施的影响，仍存在重大不确定性。新冠肺炎对我们临床前研究的影响以及对我们临床试验的进一步影响将在很大程度上取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断、新冠肺炎对金融市场和全球经济的最终影响，以及美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。冠状病毒、援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)于2020年3月27日签署成为法律，除其他事项外，该法案规定推迟缴纳某些税款。根据CARE法案, 本公司决定推迟支付雇主在2020年5月1日至2020年12月31日期间发生的社会保障税份额。见“风险因素-正在发生的新型冠状病毒病的爆发，新冠肺炎已经影响了我们的业务，或者和

101

任何其他传染病的大流行、流行或爆发都可能对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验。本年度报告的10-K表格。

治疗分部合作

礼来公司

2020年11月，我们与礼来公司签订了一项研究合作和独家许可协议(“开发和许可协议”)，利用Arcus进行潜在的遗传疾病体内疗法的研究和开发。礼来公司已经初步提名了DMD和两个针对其他遗传病的基因靶点，并有权在开发和许可协议的头四年(“提名期”)提名最多三个额外的针对遗传病的基因靶点。礼来公司可以从最初提名期结束之日起，在礼来公司当选并支付延期费用后，将提名期再延长两年。根据开发和许可协议的条款，礼来公司将获得独家许可，研究、开发、制造和商业化由此产生的许可产品，通过针对适用基因靶标的体内基因编辑来诊断、预防和治疗任何和所有疾病。开发和许可协议规定，我们将负责对礼来公司提名的受合作影响的基因目标进行某些临床前研究和IND使能活动，包括为第一个获得许可的产品制造初步临床试验材料。礼来公司将负责并必须使用商业上合理的努力，对合作产生的许可产品进行临床开发和商业化活动，并可能聘请我们进行额外的许可产品的临床和/或初步商业生产。

2021年1月，我们和礼来公司在根据经修订的1976年哈特-斯科特·罗迪诺反垄断改进法案(“HSR法案”)获得批准后，结束了开发和许可协议。关于交易完成，我们收到了10000万美元的预付现金以及礼来公司根据下文所述的股票购买协议(“股票购买协议”)购买了3762,190股新发行的普通股股票所得的3500万美元。我们还将有资格获得每种许可产品高达4.2亿美元的里程碑付款，以及额外目标和某些研究资金的提名费。如果协作产生的许可产品获得批准并销售，我们还将有权获得许可产品全球净销售额的中位数百分比到低十分之一百分比的分级版税，但可能会按惯例减少费用。(注：由合作产生的许可产品获得批准和销售后，我们还将有权获得许可产品全球净销售额的中位数-个位数百分比到低十分之一%的分级版税。礼来公司向我们支付版税的义务将在最近发生的与专利到期、法规排他性或许可产品首次商业销售后十年内发生的某些事件发生后，按国家/地区和许可产品逐个许可产品的基础到期。

我们有权选择共同资助一种许可产品的临床开发，该许可产品可以从第三种或任何后续许可产品中选择，以达到IND备案。如果我们选择共同资助该许可产品，我们将报销礼来公司该产品的部分临床开发费用，作为交换，该许可产品的净销售额的每个版税级别将增加较低的个位数百分比。在“开发与许可协议”期限内，我们不得(也不得与任何第三方许可或合作)研究、开发或商业化针对已提名且受“开发与许可协议”约束的任何基因靶标的任何体内基因编辑产品。

除非提前终止，否则开发和许可协议将在每个许可产品和国家/地区的许可产品和国家/地区的基础上保持有效，直到每个许可产品和国家/地区的规定版税期限到期。礼来公司有权为方便起见提前通知我们终止开发和许可协议。任何一方都可以终止开发和许可协议(I)因为另一方的重大违约行为，以及未能在协议规定的时间内纠正此类违约行为，或者(Ii)由于另一方对其专利提出挑战。

Servier

2016年2月，我们达成了Servier协议，根据该协议，我们同意为五个独特的抗原靶点开发同种异体CAR T细胞疗法。协议一开始就选定了一个目标。2020年，在CD19之外又选择了两个血液学癌症靶点，并选择了两个新的实体肿瘤靶点。随着这些新目标的增加，我们在2020年获得了发展里程碑付款，并可能有资格在2021年获得额外的发展里程碑付款。除了产品销售的版税外，我们还可能有资格获得期权费用，以及临床、监管和销售里程碑付款。在根据协议选择抗原目标后，我们同意对所选目标进行个别T细胞修饰的早期研究和开发，通过第一阶段临床试验开发由此产生的候选治疗产品，并准备这些候选产品的初步临床试验材料，供第二阶段临床试验使用。

2020年10月，我们签订了Servier协议第6号修正案，自2020年10月2日起生效(“第6号修正案”)。Servier协议的条款已修改，仅适用于PBCAR0191。根据第6号修正案，我们须完成PBCAR0191在R/R非霍奇金淋巴瘤和R/R B-ALL成人患者身上正在进行的第1/2a期临床试验(“临床试验”)，试验对象为临床试验第一阶段的指定数目的病人，以及有待我们在临床试验的第一阶段中决定的病人数目。

102

2a期临床试验的一部分。我们将独自承担完成临床试验所产生的所有成本和费用，包括制作和发布所有需要的临床试验材料。

临床试验的结果将用于确定PBCAR0191是否已达到指定的开发里程碑，在这种情况下，Servier将向我们支付指定的相应开发里程碑付款。临床试验的结果还将被用来确定PBCAR0191是否已经达到第二阶段的准备状态，Servier可以决定在支付商业选择权行使费的情况下，是否行使其商业选择权，并继续开发PBCAR0191并将其商业化。临床试验完成后，我们没有义务根据Servier协议就PBCAR0191进行任何进一步的开发活动，除非我们另行同意进行此类进一步的开发活动。

2016年，根据Servier协议，我们收到了1.05亿美元的预付款。我们有能力收到所有五个目标的总付款，包括预付款、期权费用和里程碑付款，总额高达约14亿美元。这包括高达13亿美元的里程碑付款，其中包括高达3.293亿美元的开发里程碑付款和高达9.25亿美元的商业里程碑付款。我们还有权获得全球净销售额的分级版税，从个位数的中位数百分比到十几岁以下的百分比不等，但可能会按惯例减少。我们还有权在美国通过50/50的共同开发和共同推广选项参与合作产生的任何许可产品的开发和商业化，但前提是我们必须支付选择费，选择费在Servier行使商业选择权后可行使。

根据Servier协议，我们在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内分别确认了1800万美元和730万美元的收入。截至2020年12月31日和2019年12月31日，记录为递延收入的金额分别为8290万美元和8090万美元。

SpringWorks治疗公司

2020年9月，我们与SpringWorks签订了临床试验合作协议。根据协议，PBCAR269A将在R/R多发性骨髓瘤患者中与SpringWorks的研究GSI NIOROCASTAT一起进行评估。根据协议条款，我们将承担进行临床试验的所有费用，包括提供PBCAR269A用于试验，SpringWorks负责提供尼格西坦，费用和费用全部由SpringWorks承担。

基列

2020年7月6日，Gilead Sciences(“Gilead”)通知我们其终止了于2018年9月10日签署的合作和许可协议，该协议随后经2020年3月10日第1号修正案或“Gilead协议”(“Gilead协议”)修订，以使用Arcus开发针对与乙肝病毒相关的病毒DNA的基因组编辑工具。根据终止通知，吉利德协议于2020年9月4日终止。终止后，我们重新获得了根据吉列德协议开发的活体慢性乙型肝炎项目的全部权利和我们生成的所有数据。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，我们根据吉列德协议分别确认了390万美元和1330万美元的收入，截至2019年12月31日的递延收入为150万美元。在截至2020年12月31日或2019年12月31日的年度内，我们没有收到任何根据吉列德协议支付的里程碑付款。

宾夕法尼亚大学校董

2018年1月，我们与宾夕法尼亚大学(“宾夕法尼亚大学”)的受托人签订了一项研究、合作和许可协议，就涉及交付Arcus核酸酶的基因编辑产品的临床前开发进行合作。2020年4月29日，双方同意协调结束协议下的所有活动，自2020年6月30日起生效。然而，在2020年8月，随后在2021年1月，双方同意将协议的某些部分延长至2022年。我们将不会被要求向宾夕法尼亚大学支付解雇费。

食品细分市场合作

多尔食品公司

通过我们的全资子公司ELO，我们于2020年6月与多尔签订了研究、开发和商业化协议，目的是利用专有的计算生物学工作流程和Arcus基因组编辑平台，共同开发抗Foc TR4的香蕉品种。这种由FOc TR4引起的病害，俗称枯萎病，威胁着世界上最受欢迎的香蕉品种卡文迪什(Cavenish)的继续种植。卡文迪什香蕉是世界上最受欢迎的香蕉品种，具有相当大的经济意义，因为这种品种被用来为全球主要市场生产出口香蕉，多尔是最大的香蕉品种之一

103

该行业的生产商。随着大流行继续在重要的香蕉种植经济体蔓延，杀菌剂或其他传统的疾病控制手段已经失败。FOc TR4品种的开发对于拯救香蕉产业，保护数百万香蕉种植者的生计，并继续为消费者提供负担得起的营养水果至关重要。根据合作条款，多尔将为Elo执行的研究和开发努力提供全额资金，Elo有资格获得任何商业化植物产品的特许权使用费。

嘉吉公司

2014年，通过ELO，我们和嘉吉公司合作生产了经过Arcus优化的油菜籽品种，与温室研究中当前的饱和脂肪酸水平相比，饱和脂肪酸水平明显降低。2020年7月30日，我们和嘉吉共同同意终止合作，自2020年8月31日起生效。

我们运营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。我们记录来自协作协议的收入，包括与预付款、里程碑付款、知识产权许可年费和研发资金相关的金额。

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品的开发。这些措施包括：

我们根据发生的研发成本来支出研发成本。当项目IND申请被FDA接受时，我们按候选产品跟踪外部研发成本，包括实验室用品和服务成本、外包研发成本、临床试验成本、合同制造成本、实验室设备和实验室维护成本以及某些其他开发成本。与基础设施资源相关的内部和外部成本、其他相关研发成本、与设施相关的成本以及折旧和摊销，这些成本对于特定的候选产品来说不是很容易识别的，包括在下表中的平台开发和早期研究费用类别。

104

下表汇总了我们按候选产品或开发计划列出的各时段的研发费用：

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续对CD19、CD20和BCMA候选产品进行1/2a期临床试验，开始CD19B的1期临床试验，并继续发现和开发更多的候选产品，我们的研发费用将继续大幅增加，并将占我们总费用的更大比例。

我们不能确定我们的CD19、CD19B、CD20和BCMA候选产品或我们可能开发的任何其他候选产品正在进行的和未来的临床试验的持续时间和成本，也不能确定我们是否、何时或在多大程度上会从我们获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功获得任何候选产品的上市批准。我们的CD19、CD19B、CD20和BCMA候选产品以及我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

对于候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果的变化都可能意味着与该候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的临床试验，以完成候选产品的临床开发，或者如果我们的临床试验由于慢于预期的患者登记或其他原因而出现重大延误，我们将被要求花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

105

一般及其他行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、业务发展、运营和行政职能人员的工资和其他相关成本，包括基于股份的薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费；差旅费；以及与设施有关的费用，其中包括直接折旧成本、设施租金和维修费以及其他未具体归因于研究活动的运营成本。

我们预计，随着我们继续研究和开发候选产品，未来我们的一般和管理费用将会增加。

可转换应付票据公允价值变动

我们选择在发行时按公允价值计入我们于2019年3月发行的可转换票据(或2019年票据)，直到它们结算。2019年票据的公允价值变化通过运营报表得到确认。2019年票据在2019年4月1日IPO结束时结算为2921,461股普通股。

利息支出

利息支出包括2019年债券的利息，年利率为6%。

利息收入

利息收入包括从我们的现金和现金等价物上赚取的利息收入。

所得税

自2006年成立以来，我们已累计产生联邦和州政府净营业亏损和研发(R&D)抵免结转，但由于在各自的结转期内使用这些税收属性存在不确定性，因此我们没有记录任何净税收优惠。截至2020年12月31日，我们的联邦、州和海外净营业亏损结转分别为172.7美元、1.165亿美元和60万美元，这些亏损可能可用于抵消未来的应税收入。美国联邦净营业亏损结转金额1970万美元的一部分将于2030年开始到期，而剩余的1.53亿美元联邦净营业亏损结转无限期结转。结转的国家净营业亏损将于2025年开始到期。国外净营业亏损无限期结转。截至2020年12月31日，我们还有990万美元的联邦研发税收抵免结转，2027年开始到期，还有不到10万美元的金额，2030年开始到期。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我们分别拥有600万美元和180万美元的联邦孤儿药物信用额度，这两个额度将于2038年开始到期。截至2020年12月31日，我们还有20万美元的联邦捐款结转，这些捐款将于2021年开始到期。我们在每个资产负债表日记录了我们的递延税项净资产的全额估值备抵。

2017年12月22日，TCJA签署成为美国法律。TCJA包括对现行税法的一系列修改，其中包括从2018年1月1日起将联邦企业所得税税率从最高边际税率35%永久下调至21%的统一税率，将净营业亏损的扣除额限制在年度应税收入的80%，并取消在2017年12月31日之后的应税年度发生的亏损的净营业亏损结转(尽管任何此类净营业亏损都可以无限期结转)，其中包括对现有税法的一些修改，其中包括从2018年1月1日起将联邦企业所得税税率从最高边际税率35%永久下调至21%的统一税率，以及将净营业亏损的扣除额限制在年度应税收入的80%以内(尽管任何此类净营业亏损都可以无限期结转)。联邦税率的变化导致我们截至2017年12月31日记录的递延税项资产和负债总额减少，我们的估值津贴也相应减少。因此，截至TCJA颁布之日，未确认所得税费用或福利。

106

经营成果

截至2020年12月31日与2019年12月31日止年度比较

下表汇总了我们截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果，以及这些项目的美元变化：

收入

截至2020年12月31日的年度收入为2430万美元，而截至2019年12月31日的年度收入为2220万美元。在截至2020年12月31日的年度内，收入增加210万美元，主要是由于在Servier协议下实现的开发里程碑和完成的新目标方面，从Servier确认的合作收入增加了1070万美元，从食品部门合作伙伴确认的收入增加了80万美元，但由于终止了Gilead协议，从Gilead确认的收入减少了950万美元，这部分抵消了这一增长。

研发费用

截至2020年12月31日的年度研发费用为9810万美元，而截至2019年12月31日的年度研发支出为8240万美元。1570万美元的增长主要是由于平台开发和早期研究费用增加了1620万美元，与CD19计划相关的直接研发费用增加了390万美元，但与CD20和BCMA计划相关的直接研发费用分别减少了2.7美元和1.8美元，部分抵消了这一增长。

107

我们CD19计划的直接研究和开发费用增加的主要原因是，随着我们继续在1/2a期临床试验中招募更多的患者，CMO和研究组织成本增加。CD20和BCMA项目的直接研发费用减少主要是由于我们将CD20和BCMA的内部临床试验材料生产活动转移到了MCAT，从而降低了外部CMO成本。

平台开发和早期研究费用增加的主要原因是，在截至2020年12月31日的一年中，与员工相关的费用增加了1090万美元，与员工相关的费用增加了1090万美元，以支持我们的技术平台开发和制造能力；CMO和研究组织费用增加了600万美元，主要与我们计划的CD19B临床试验有关；在截至2020年12月31日的一年中，由于我们更高的折旧资产基数，折旧和摊销费用增加了330万美元；与设施相关的费用增加了30万美元，但被外包研发费用减少了490万美元所部分抵消

一般和行政费用

截至2020年12月31日的年度，一般和行政费用为3610万美元，而截至2019年12月31日的年度为2700万美元。910万美元的增长主要是因为我们增加了一般和行政人员，与员工相关的费用增加了400万美元，咨询费增加了290万美元，行政费用增加了250万美元，包括保险、信息技术、特许经营和财产税，以及与上市公司运营相关的成本，但银行费用和其他一般和行政费用的减少部分抵消了这一增长。

可转换应付票据公允价值变动

我们选择在发行时按公允价值计入2019年债券，直到它们结算。在截至2019年12月31日的一年中，我们将980万美元的费用确认为公允价值变动。2019年债券于2019年4月IPO结束时结算。

利息支出

截至2019年12月31日的年度的利息支出为20万美元，其中包括2019年债券的利息，年利率为6%。

利息收入

截至2020年12月31日的一年，利息收入为80万美元，而截至2019年12月31日的一年，利息收入为430万美元。与截至2019年12月31日的年度相比，我们的现金和现金等价物余额产生的利息收入减少了350万美元，这是由于截至2020年12月31日的年度利率和现金余额减少所致。

细分结果

下表汇总了部门收入和部门运营亏损(有关部门的更多信息，请参阅本年度报告中其他部分的Form 10-K中包含的经审计合并财务报表的附注13)：

108

我们根据各部门的运营亏损来评估各部门的经营业绩。分部营业亏损是通过从GAAP收入中扣除营业现金支出净额得出的。经营性现金支出是指对应报告部门明确可识别的现金支出(包括明确可识别的研究和开发以及财产、设备和软件支出)。应报告的业务现金支出包括用于补偿、实验室用品、购买财产、设备和软件以及从CRO、CMO和研究机构采购服务的现金支出。我们不会将一般运营费用或非现金损益表金额分配到我们的可报告部门。

治疗学分部

截至2020年12月31日的年度收入为2190万美元，而截至2019年12月31日的年度收入为2060万美元。130万美元的增长是由于从Servier确认的合作收入增加了10.7亿美元，但由于终止了吉列德协议，从Gilead确认的收入减少了950万美元，这部分抵消了这一增长。截至2020年12月31日的年度，部门运营现金支出为7180万美元，而截至2019年12月31日的年度为7010万美元。运营现金支出增加170万美元，主要是因为员工成本增加以及支付给服务提供商的合同制造和临床试验研究费用增加，但固定资产资本支出减少和支付给外部供应商的早期研究费用减少部分抵消了这一增加。部门运营亏损增加60万美元，从截至2019年12月31日的年度的4940万美元增加到截至2020年12月31日的年度的5000万美元，主要原因是上述因素。

食品细分市场

截至2020年12月31日的财年收入为240万美元，而截至2019年12月31日的财年收入为160万美元。80万美元的增长主要归因于在截至2020年12月31日的年度内与新合作伙伴签订的协议带来的80万美元的增长。截至2020年12月31日的年度部门运营现金支出为760万美元，而截至2019年12月31日的年度为700万美元。增加60万美元的主要原因是员工成本和租金支付增加，但固定资产资本支出的减少部分抵消了这一增加。部门运营亏损从截至2019年12月31日的年度的540万美元减少到截至2020年12月31日的年度的520万美元，主要原因是上述因素。如上所述，我们正在评估有关ELO与Precision可能分离的各种选择，这可能发生在2021年。

流动性与资本资源

自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。我们预计，在可预见的未来，随着我们推进候选产品的临床前和临床开发，我们将招致巨额费用和运营亏损。我们预计，我们的研发以及一般和管理成本将继续增加，包括为我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，与CRO和CMO签订合同，为MCAT增加实验室设备以支持临床前研究和临床试验，扩大我们的知识产权组合，以及为我们的运营提供一般和行政支持。因此，我们将需要额外的资本来支持我们的运营，我们可以通过额外的股权或债务融资、合作、许可安排或其他来源获得这些资金。

不能保证我们会在需要时成功获得足够的资金，以我们可以接受的条款或根本不能为我们的运营提供资金，特别是在经济低迷和与新冠肺炎疫情相关的持续不确定性的情况下。如果我们不能在需要时获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一种或多种候选产品的开发和商业化。此外，随着疫情在全球范围内继续发展，截至本年度报告10-K表格的提交日期，新冠肺炎疫情的规模和持续时间及其对我们流动性和未来资金需求的影响仍不确定。见上文“新冠肺炎大流行的影响”和第一部分第1A项中的“风险因素--新型冠状病毒病、新冠肺炎已经影响到我们的业务，任何其他传染病的大流行、流行或爆发都可能对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的临床前研究和临床试验”。为了进一步讨论新冠肺炎疫情对我们业务的潜在影响，我们在本年度报告(Form 10-K)中作了详细介绍。

我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。截至提交本年度报告Form 10-K之日，我们的运营资金主要来自首次公开募股(IPO)的收益、我们的可转换优先股、可转换债券和普通股的私募，以及来自合作和许可安排的预付款。截至2020年12月31日，我们通过包括IPO、优先股和可转换票据融资在内的多种融资，根据Servier协议支付，以及来自其他战略联盟和赠款的资金，从第三方筹集了约4.925亿美元的收益。我们目前还有一份有效的S-3表格(第333-238857号)货架登记声明，于2020年6月1日提交给证券交易委员会(“S-3表格”)，根据该声明，我们可以不时提供一种或多种产品

109

普通股和优先股、债务证券、认股权证和总价值不超过2亿美元的单位的任何组合。截至2020年12月31日，我们没有根据我们的搁置登记声明出售任何证券。

现金流

截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物总计8980万美元，而截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物总计1.809亿美元。

下表汇总了我们在报告期间的现金来源和使用情况：

用于经营活动的现金

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，这些费用主要包括研发费用以及一般和行政费用。我们的亏损源于与我们的研究和开发活动相关的费用，包括我们的临床项目、临床前开发活动以及与我们的运营相关的一般和管理成本。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，在经营活动中使用现金是由于我们经非现金费用和营运资本变化调整后的净亏损。

截至2020年12月31日的年度内，运营活动中使用的现金为8740万美元，而截至2019年12月31日的年度为7100万美元。在截至2020年12月31日的一年中，运营活动中使用的现金增加，主要是由于员工人数增加导致与员工相关的成本增加，与我们正在进行的CD19阶段1/2a临床试验的临床计划相关的成本增加，以及我们的CD20和BCMA产品候选产品在2020年启动1/2a阶段临床试验，法律费用增加以及租赁支付增加。

用于投资活动的现金

投资活动中使用的现金主要涉及租赁增加、设备和软件。截至2020年12月31日的一年中，用于投资活动的净现金为500万美元，而截至2019年12月31日的年度为2470万美元。截至2020年12月31日止年度，用于投资活动的现金减少，主要是由于我们位于研究三角公园的MCAT设施和其他租赁设施于2019年完成扩建。

融资活动提供的现金

截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为130万美元，而截至2019年12月31日的年度为1.734亿美元。与截至2020年12月31日的年度相比，截至2019年12月31日的年度内，融资活动提供的现金较高，这是由于我们于2019年4月完成IPO的收益，以及2019年3月发行的2019年票据的收益。截至2020年12月31日的12个月的融资活动与行使股票期权和我们的员工股票购买计划收到的现金收益有关。

债务义务

2019年3月，我们通过私募交易发行了本金总额为3960万美元的2019年债券。结算时，2019年债券的公允价值变化为980万美元，2019年债券的应计利息为20万美元。*根据其条款，2019年债券于IPO完成时以每股13.60美元的结算价结算于我们普通股的2921,461股，相当于每股IPO价格的85%。

于2019年5月，吾等与PWB订立经2019年9月18日生效的《贷款及保安修正案第一修正案》、于2019年12月3日生效的《贷款及保安修正案第二修正案》(“原协议”)修订后的《太平洋西部贷款协议》。于2020年6月23日，本公司与工务局订立原协议(经修订后的《太平洋西部贷款协议》)的《贷款及担保协议第三修正案》(下称《修正案3号》)。第3号修正案的条款(A)将循环信贷额度(“循环额度”)的预付款本金总额从5,000万美元降至3,000万美元，以及(B)将循环额度的最终到期日延长至2022年6月23日，前提是如果公司从发行公司股权证券和/或发行股票获得至少1.25亿美元的现金收益总额

110

如果按PWB合理满意的条款和条件从战略合作伙伴关系中获得的预付现金收益，到期日应改为2023年6月23日。根据第3号修正案的条款，利率增加至浮动年利率，相当于(A)高于最优惠利率2.75%(根据原协议的定义)和(B)6.00%中的较大者。该公司还必须在PWB保持不受限制的现金总额(不包括某些指定账户中的金额)等于或大于1000万美元。

太平洋西部贷款协议将于2023年6月23日到期，原因是我们的经审计综合财务报表附注14中讨论的事件，该附注14包括在本年度报告Form 10-K的其他部分。

截至本年度报告Form 10-K的日期，我们的周转线下没有借款，我们遵守了太平洋西部贷款协议下的金融契约。

资金需求

我们的运营费用在2020年大幅增加，预计未来将继续增加，原因是我们目前的临床试验继续进行，计划启动更多临床试验，以及我们投资组合的预期增长。

我们相信，我们截至2020年12月31日的现金和现金等价物、2021年1月从礼来公司收到的与开发和许可协议结束相关的现金付款、预期的运营收入和可用的信贷将使我们能够继续运营到2023年。我们基于的这些估计可能被证明是不准确的，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。由于与药品和农产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们很难确切地估计我们所需的营运资金数额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

在我们能够产生足以实现盈利的产品收入(如果有的话)之前，我们预计将通过公共或私人股本或债务融资、合作协议、其他第三方融资、战略联盟、许可安排以及营销和/或分销安排来为我们的现金需求提供资金。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、产品开发和研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。

111

合同义务

以下是截至2020年12月31日我们的合同义务和承诺摘要：

此外，我们还签订了杜克许可证，根据该许可证，我们有义务在实现指定的公司里程碑后支付总计高达20万美元的未来里程碑付款，以及基于适用产品未来净销售额的低至个位数百分比的版税支付，以及基于分许可收入的特定版税。有关我们在Duke License下的付款义务的更多信息，请参阅“商业许可和协作协议”(Business-License and Collaboration Agreement)。我们没有在上表中包括杜克许可证下的未来付款，因为杜克许可证下的付款义务取决于未来的事件，例如实现指定里程碑或产生产品销售的情况，我们无法估计实现这些里程碑或产生未来产品销售的时间或可能性。由于于二零二零年十二月三十一日，开发及许可协议预期的交易尚未完成，故吾等亦未将Duke许可证项下与礼来公司的开发及许可协议项下的预付款相关的合约付款责任包括在上表内。根据修订后的1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》(Hart-Scott-Rodino Anti Trust Improtions Act)，我们于2021年1月6日根据开发和许可协议完成了交易，因此，我们将被要求在2021年根据杜克许可支付300万美元(扣除任何未偿还的信贷)。有关开发和许可协议的更多信息，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的我们经审计的综合财务报表的附注14。

我们还在正常的业务过程中与CRO、CMO、大学和其他第三方签订合同，提供临床前研究、临床试验以及测试和制造服务。这些合同不包含最低购买承诺，我们可以在事先书面通知的情况下取消合同。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。这些付款不包括在上表中，因为不知道这些付款的金额和时间。

关键会计政策与估算的使用

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，该报表是根据美国公认的会计原则(“GAAP”)编制的。编制我们的综合财务报表和相关披露要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们综合财务报表中报告的资产和负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他因素。

112

我们认为在当时情况下是合理的，其结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不是很明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中其他地方的合并财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制合并财务报表时使用的判断和估计最为关键。

收入确认

我们的收入主要来自合作研究、许可、开发和商业化协议。这些协议的条款通常包含多个要素或交付内容，其中可能包括(1)使用我们的技术的许可或获得许可的选项，(2)代表合作伙伴执行的研发活动，以及(3)在某些情况下与临床前和临床材料制造相关的服务。根据这些安排，我们收到的付款通常包括以下一项或多项：不可退还的预付许可费；期权行使费；研究和/或开发工作的资金；临床和开发、监管和销售里程碑付款；以及未来产品销售的版税。我们将根据这些协议收到的付款归类为我们综合经营报表中的收入。

我们于2019年1月1日采用了修改后的追溯过渡法，采用了会计准则更新(ASU)，编号2014-09，与客户的合同收入，或ASC 606。根据这一方法，从2019年1月1日开始的报告期的结果在ASC 606项下列报，而上期金额不进行调整，继续根据ASC主题605收入确认(“ASC 605”)进行报告。ASC 606适用于与客户签订的所有合同，其他标准范围内的合同除外。根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时确认收入，其金额反映了实体预期以这些商品或服务换取的对价。为了确定实体确定在ASC 606的范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务)确认收入。

在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估合同中承诺的基于将转移给客户的商品和服务的履约义务，并确定这些义务是否能够(I)能够在合同上下文中区分开来和(Ii)在合同上下文中区分开来。符合这些标准的商品或服务被视为不同的履约义务。如果这两个标准都不满足，则将商品和服务合并为单一的履行义务。然后，我们确认在履行履行义务时(或作为履行义务)分配给各自履行义务的交易价格的金额为收入。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是选项。我们评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则这些选项被视为履行义务。为会计目的，物质权利的行使被计入合同修改。

当每项履约义务在某一时间点或一段时间内得到履行时，我们将分配给相应履约义务的交易价格的金额确认为收入，如果随着时间的推移，这是基于使用产出或输入法的话。

收入确认前按合同约定开具的发票计入递延收入。预计在资产负债表日后12个月内确认为收入的金额在我们的综合资产负债表中被归类为流动负债中的递延收入。预计在资产负债表日后12个月内未确认为收入的金额被归类为非流动递延收入。确认为收入但尚未开具发票的金额通常在我们合并资产负债表的其他项目中确认为合同资产。

里程碑付款-如果安排包括开发和监管里程碑付款，我们将评估是否有可能达到里程碑，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，例如监管部门的批准，通常被认为在收到这些批准之前不太可能实现。

特许权使用费-对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款(这是客户与供应商关系的结果，且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目)，我们将在(I)相关销售发生时，或(Ii)部分或全部特许权使用费分配到的履行义务已经履行或部分履行时确认收入。直至目前为止，我们并没有确认任何发牌安排所带来的专营权费收入。

113

重要的融资部分-在确定交易价格时，如果付款时间为我们提供了显著的融资收益，我们会调整对货币时间价值的影响的考虑。如果合约开始时的预期是持牌人付款至承诺的货品或服务转让给持牌人的期间为一年或以下，我们不会评估合约是否有重大的融资部分。我们评估了我们的每项收入安排，以确定是否存在重要的融资部分，并得出结论，我们的任何安排中都不存在重要的融资部分。

协作安排-我们已经签订了在ASC 606范围内的协作协议，以发现、开发、制造和商业化候选产品。这些协议的条款通常包含多个承诺或义务，其中可能包括：(1)许可或获得许可的选项，以使用我们的技术；(2)代表合作伙伴执行的研发活动；以及(3)在某些情况下，与临床前和临床材料制造相关的服务。根据这些安排，我们收到的付款通常包括以下一项或多项：不可退还的预付许可费；期权行使费；研究和/或开发工作的资金；临床和开发、监管和销售里程碑付款；以及未来产品销售的版税。

我们分析我们的协作安排，以评估它们是否在ASU 2018年-18号协作安排或ASC 808的范围内，以确定此类安排是否涉及双方开展的联合经营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，具体取决于此类活动的商业成功。这种评估是在安排的整个生命周期内根据安排中各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在ASC 808的范围内，以及哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在ASC 606的范围内。对于根据ASC 808核算的协作安排的元素，通常通过类比ASC 606来一致地确定和应用适当的识别方法。对于根据ASC 606核算的那些安排要素，我们应用上述五步模型。

2016年2月，我们签订了Servier协议，授权我们的Arcus专有基因组编辑平台以及用于临床试验和产品商业化的产品的研究、开发和制造。2018年9月，我们与Gilead签订了合作和许可协议，我们称之为Gilead协议，使用我们Arcus专有的基因组编辑平台开发基因组编辑工具。这两项协议都使用我们的基因组编辑技术来治疗某些疾病。根据这些合作和许可协议，我们收到或可能收到的对价包括不可退还的预付款、研究基金付款和基于某些里程碑的实现情况的付款以及由此产生的任何产品净销售额的版税。

在ASC 606的指导下，某些判断会影响收入确认。根据我们的协议，我们的主要履约义务包括研发服务。衡量我们完成这些服务所需的时间包括估计我们在协议开始时为履行履行义务所付出的总努力，然后将这一数额与特定会计期间所花费的实际努力进行比较。在某些情况下，需要做出重大判断来估计履行这些义务的时间，而时间可能会因我们无法控制的努力而发生变化，例如客户对特定研究计划的方向发生变化或协议的合同条款发生变化。因此，我们的估计在未来可能会发生变化。这种估计的变化将导致预期收入确认金额的变化。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都会按照预先确定的时间表或在达到合同里程碑时向我们收取所提供服务的欠款发票；但也有一些需要预付款。我们根据当时已知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们与临床前研究相关的费用基于我们对收到的服务和花费的努力的估计，根据与CRO的报价和合同，CRO进行和管理临床前研究和临床试验，以及为我们的产品生产产品的CMO

114

代表我们进行研发活动。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在收取费用时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段期间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整预付费用的应计金额或金额。

基于股份的薪酬

我们根据授予日的公允价值来衡量授予我们的员工、董事、顾问和顾问的股票期权和其他基于股票的奖励，并确认在必要的服务期内(通常是相应奖励的归属期)扣除实际没收后的这些奖励的补偿费用。

我们使用Black-Scholes期权定价模型在授予日估计每个股票期权授予的公允价值，该模型使用我们普通股的公允价值以及我们对普通股的预期波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间的无风险利率和我们的预期股息率所做的假设作为输入。由于我们的交易历史有限，我们根据上市同行公司的历史波动率来估计我们的预期波动率，并预计在我们拥有关于我们交易股价波动性的足够历史数据之前，我们将继续这样做。我们期权的预期期限是利用加权价值确定的，该加权价值考虑了实际行使历史和基于最终归属日期和到期日的中点估计的预期期限。无风险利率是根据授予奖励时有效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于我们从未支付过现金股息，也不指望在可预见的未来支付任何现金股息。

近期会计公告

对可能影响我们财务状况、经营业绩或现金流的近期会计声明的描述，在本年度报告Form 10-K的其他部分包括在我们经审计的合并财务报表的附注1中披露。

表外安排

在提交期间，我们没有，目前也没有任何根据SEC规则定义的表外安排。

新兴成长型公司地位

根据就业法案的定义，我们是一家“新兴成长型公司”，我们可能会利用降低的报告要求，否则这些要求适用于上市公司。就业法案第107条豁免新兴成长型公司遵守新的或修订后的财务会计准则，直到私营公司被要求遵守这些准则。我们选择利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。作为一家“新兴成长型公司”，根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)条，我们也不必提供财务报告内部控制的审计师证明。

我们将一直是一家“新兴成长型公司”，直到(1)本财年总收入达到10.7亿美元或以上的财政年度的最后一天，(2)2024年12月31日，(3)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券，或(4)根据SEC的规则，我们被视为大型加速申请者，这意味着截至2024年12月31日，我们由非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，这意味着我们的普通股市值超过7亿美元。根据SEC的规则，我们将一直是一家“新兴成长型公司”，这意味着截至2024年12月31日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元，或者(4)根据SEC的规则，我们被视为大型加速申请者的日期我们已上市至少12个月，并提交了一份10-K表格的年度报告。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们的生息资产由现金和现金等价物组成，以美元计价。截至2020年12月31日，我们的现金及现金等价物为8980万美元，占我们总资产的60%；截至2019年12月31日，我们的现金及现金等价物为1.809亿美元，占我们总资产的77%。截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度，这些资产的利息收入分别为80万美元和430万美元。我们的利息收入对一般利率水平(主要是美国利率)的变化很敏感，但我们预计利率波动不会对我们的财务报表产生重大影响。

115

我们的全球子公司也因外币交易而面临汇率风险。我们预计汇率风险不会对我们的财务报表产生实质性影响。

项目8.财务报表和补充数据

根据本项目8要求提交的财务报表附在本报告之后，并通过引用并入本报告。这些财务报表的索引见本年度报告表格10-K第IV部分第15项。

第九条会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

没有。

第9A项。控制和程序。

对控制和程序有效性的限制

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。

对披露控制和程序的评价

我们的管理层在首席执行官和临时首席财务官的参与下，在本10-K表格年度报告所涵盖的期间结束时，评估了我们的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和临时首席财务官得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的年度报告

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，负责建立和维护交易法第13a-15(F)和15d-15(F)条规定的对财务报告的充分内部控制。我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的“内部控制-综合框架(2013)”中规定的标准，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。基于这一评估，管理层得出结论，截至2020年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

注册会计师事务所认证报告

我们的独立注册会计师事务所将不再需要根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条对我们财务报告的内部控制的有效性发表意见，直到我们不再是“就业法案”所定义的“新兴成长型公司”为止。

财务报告内部控制的变化

在截至2020年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据外汇法案规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

第9B项。其他信息。

没有。

116

第三部分

项目10.董事、高级管理人员和公司治理

本项目所要求的信息将包括在我们提交给证券交易委员会的最终委托书(或“2021年委托书”)中，该委托书将在本年度报告(Form 10-K)涵盖的会计年度结束后120天内提交，并通过引用并入本文。

第11项高管薪酬

这一项目所需的信息将包括在我们提交给证券交易委员会的2021年委托书中，该委托书将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会，并以引用的方式并入本文。

第十二条某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。

这一项目所需的信息将包括在我们提交给证券交易委员会的2021年委托书中，该委托书将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会，并以引用的方式并入本文。

第13项：某些关系和相关交易，以及董事独立性。

这一项目所需的信息将包括在我们提交给证券交易委员会的2021年委托书中，该委托书将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会，并以引用的方式并入本文。

第14项首席会计师费用及服务

这一项目所需的信息将包括在我们提交给证券交易委员会的2021年委托书中，该委托书将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会，并以引用的方式并入本文。

117

第四部分

项目15.证物、财务报表明细表

(A)(1)财务报表

以下文件包括在本文件所附的F-1至F-24页上，并作为本年度报告的10-K表格的一部分进行归档。

合并财务报表索引

(A)(2)财务报表附表

所有财务报表明细表都被省略，因为它们不适用、不需要或所要求的信息显示在财务报表或其附注中。

(A)(3)展品

以下是作为本年度报告10-K表格的一部分而提交的证物清单。

118

展品索引