美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格20-F

(标记一)

或

截至2020年12月31日的财年

或

或

需要此空壳公司报告的事件日期

委员会档案第001-38974号

BIOPHYTIS S.A.

(注册人的确切姓名及注册人姓名的英文翻译)

法国

(成立为法团或组织的司法管辖权)

BiPhytis S.A.

索邦大学-公元前9年，Bètiment A 4èmeéage

4步Jussieu

75005法国巴黎

(主要行政办公室地址)

斯坦尼拉斯·韦莱

首席执行官

BiPhytis S.A.

电话：+33144272300

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码和地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。

*不供交易，仅与美国存托股份注册有关。

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券。无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券。无

注明截至年报所涵盖期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量。普通股：截至2020年12月31日的已发行普通股100,757,097股

根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。☐是否

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交报告。☐是否

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是，☐否

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是，☐否

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件中包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果“在回答上一个问题时已经勾选了其他项目，请用复选标记表示注册人选择遵循哪个财务报表项目。☐项目17☐项目18

如果这是年度报告，请用复选标记标明注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。☐是否

目录

引言

除非另有说明，否则“BIOPHYTIS”指的是“BIOPHYTIS S.A.”及其合并子公司，“我们”指的是BIOPHYTIS S.A.及其合并子公司。

本年度报告可能包含对我们的商标和属于其他实体的商标的引用。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号(包括徽标、插图和其他视觉显示)可能不带®或^TM但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利，但此类引用并不意味着我们不会在最大程度上根据适用法律主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商号或商标来暗示我们与任何其他公司的关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

我们经审计的合并财务报表 是根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)编制的。本年度报告中包含的财务报表以 欧元表示，除非另有说明，否则所有货币金额均以欧元表示。除非另有说明，否则本年度报告中所有提及的“美元”、“美元”和“美元”指的是美元 美元，而“？”和“欧元”指的是欧元。在本 报告中，提到的美国存托股票是指美国存托股票或美国存托股票，或由该等美国存托股票代表的普通股，视具体情况而定 。

关于前瞻性陈述的特别说明

本Form 20-F年度报告或年度报告包含符合1933年证券法(经修订)第27A条和1934年证券交易法(经修订)第21E条的含义的前瞻性陈述，这些前瞻性陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。本年度报告中包含的除当前和历史事实和条件之外的所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、计划和我们未来经营目标的陈述，均为前瞻性陈述。在本年度报告中使用时，“预期”、“相信”、“能”、“估计”、“预计”、“打算、”旨在、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“目标、”、“应该”、这些及类似表述的否定或否定均属前瞻性表述。前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：

有关可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论，请 参阅本年度报告中题为“第3.D项-风险因素”的章节。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。 此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性声明中存在重大的 不确定性，您不应将这些声明视为我们 或任何其他人对我们将在任何特定时间范围内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们不承担 公开更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因，但法律规定的 除外。

您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用的文件，并将其作为证物完整地提交给本年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

本年度报告包含从行业出版物获得的市场 数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制， 请注意不要过度重视此类估计。我们没有独立核实任何第三方信息。 虽然我们认为本年度报告中包含的市场地位、市场机会和市场规模信息总体上是可靠的 ，但这些信息本质上是不准确的。

第一部分

不适用。

不适用。

不适用。

不适用。

不适用。

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能会对我们的业务、财务状况、经营结果、现金流和前景产生不利影响。下面将更全面地讨论这些风险，包括但不限于：

与我们有限的运营历史、财务状况和资本要求相关的风险

我们的业务可能会受到卫生流行病或流行病的影响，包括当前爆发的新冠肺炎和未来的冠状病毒爆发，特别是在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、集中临床试验地点或其他业务运营的地区。

我们的业务可能会受到健康流行病或流行病的影响，包括目前爆发的新冠肺炎，世界卫生组织(WHO)宣布它为全球大流行，这促使人们采取严格的生活方式和商业限制，以减少疾病的传播。自2020年3月以来，美国联邦、州和非美国政府已经实施了限制旅行和原地避难令，其中包括指示个人在其居住地避难，指示企业和政府机构停止在物理地点的非必要行动，禁止某些非必要的集会，并下令停止非必要的旅行。作为这些发展的结果，我们对我们的大多数员工实施了在家工作的政策。我们还实施了社会隔离和卫生措施。我们的一些临床研究地点不得不关闭，我们必须修改方案并获得IRB的审查和批准才能继续我们的临床试验。随着新冠肺炎的第二波浪潮，各国政府已经并可能实施进一步的隔离或其他限制，这可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其程度在一定程度上将取决于限制的长度和严重程度，为应对新冠肺炎病例的蔓延而改变政府订单的潜在影响，以及我们正常开展业务的能力受到的其他限制。尽管我们预计不会对我们的临床项目产生任何影响，但这些以及类似的、可能更严重的业务中断可能会对我们未来的业务运营结果和财务状况产生负面影响。

对于与新冠肺炎或其他传染病相关的隔离、关闭和就地避难以及类似的政府命令，或认为可能会发生此类事件、订单或其他对业务运营行为的限制的想法，可能会影响到美国和其他国家的第三方供应商、制造或包装设施的人员，或者材料的可用性或成本，从而可能扰乱我们的供应链。尽管我们预计我们计划的临床试验不会出现任何临床供应问题或担忧，但新冠肺炎疫情引发的限制可能会扰乱我们未来的供应链，并推迟或限制我们为候选药物获得足够材料的能力。

此外，我们目前的临床试验和计划中的临床试验可能会受到正在进行的新冠肺炎大流行的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，站点启动和患者登记可能会延迟，并且进行潜在患者登记的站点可能无法或不愿意遵守临床试验方案，无论是由于隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，还是由于患者对与医疗机构或工作人员互动的潜在担忧。同样，作为医疗保健提供者，我们招聘和留住首席研究人员和现场工作人员的能力可能会被推迟或中断，这可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。此外，当我们的一项研究的主要终点是基于现场的评估时，出于安全原因，参与者可能不能或不想接受所需的面对面评估，从而导致我们的研究延迟，并可能影响我们研究的时间和结果。新冠肺炎还可能导致成本增加，因为研究时间框架延长，导致需要增加研究人员，并需要利用额外的技术工具，如远程监测、远程来源数据核实和远程审计。

监管部门也可能面临显著增加的工作量，一方面要求和要求缩短新冠肺炎研究的审查时间表，另一方面需要修改研究方案，以解决研究行为中与新冠肺炎相关的限制。这可能会延长审查时间，减少运行快速项目的可能性，这对监管人员提出了很高的要求。还有一种风险是，为解决冠状病毒大流行背景下施加的限制而对正在进行的临床试验(新冠肺炎适应症除外)的方案进行的修改，将对相关监管机构进行的审查产生负面影响。在这种情况下，这些机构可能认为数据不足以支持接受数据和统计计划。例如，将办公室内和面对面的检查和访问更改为电话联系人可能不足以进行监管审查。在我们完成正在进行的研究、完成分析并提交这样的数据之前，我们不知道会产生什么限制和影响(如果有的话)。

此外， 全球新冠肺炎大流行已经对包括美国在内的许多国家的经济和金融市场产生了不利影响，未来任何重大传染性疾病的爆发都可能同样产生不利 影响，导致经济低迷 ，这可能会降低我们获得资本的能力，从而对我们的流动性和处理临床 试验和业务运营的能力产生负面影响，并抑制对我们未来产品的需求。这些事件中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流产生实质性的不利 影响。此外，新冠肺炎疫情导致的经济衰退、下跌或市场 回调可能会对我们的美国存托凭证和普通股的价值产生实质性的不利影响。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，没有任何产品被批准用于商业销售。自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们还将继续蒙受损失。

生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，因为它需要大量的前期资本支出，而且有很大的风险，即任何潜在的候选药物将无法在目标适应症或可接受的安全性方面表现出足够的有效性，无法获得监管部门的批准，也无法在商业上可行。自2006年成立以来，我们遭受了重大亏损，我们预计在可预见的未来我们将继续亏损，再加上我们有限的运营历史，可能会使评估我们未来的生存能力变得困难。

截至2018年12月31日、2019年12月31日和2020年12月31日，我们分别遭受了1,400万卢比、1,780万卢比和1,710万卢比(2,090万美元)的 亏损(仅为方便起见，按欧元1欧元=1.223美元的汇率折算为美元，这是纽约联邦储备银行在2020年12月31日的午间买入汇率)。基本上 我们的所有亏损都是由于与我们的临床前和临床计划以及其他研发活动相关的费用，以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计，在可预见的未来， 将继续蒙受损失，随着我们继续开发候选药物、进行临床试验和开展研发活动，这些损失将会增加。即使我们在未来实现盈利 ，我们也可能无法在后续时期保持盈利。我们之前的亏损，加上预期的 未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响 。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果不能在需要时以可接受的条件获得这笔资金，或者根本不能获得这笔资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或其他业务。

自成立以来，我们在临床前研究、临床试验和其他研发活动上投入了大量的精力和财力。我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，用于目前候选药物的临床前和临床开发，以及我们可能选择的任何其他候选药物的发现和开发。这些支出将包括与进行临床前研究和临床试验以及获得监管部门批准相关的费用，以及与商业化、营销和销售我们选择将自己商业化的批准销售的产品相关的任何费用。此外，还可能产生其他意想不到的成本。由于任何临床前研究或临床试验的结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们当前候选药物或我们可能选择的任何未来候选药物开发所需的实际数量。

截至2020年12月31日，我们的资本资源包括现金、现金等价物和其他流动金融资产1,870万澳元(合2,290万美元)(仅为方便起见，按澳元1美元=1.223美元的汇率换算成美元，这是纽约联邦储备银行在2020年12月31日的午间买入汇率)。自2020年12月31日以来，我们从美国首次公开募股(于2021年2月12日结束)获得了约1,349万欧元(1,635万美元，按2021年2月12日欧元=1.212美元的汇率计算)的净收益。我们还在认购权证和创办人认股权证转换后发行了总计377,210股普通股，总代价为10.18万澳元。我们还偿还了Kreos贷款账面金额的56.7万欧元。

我们预计，我们现有的资本资源，包括我们使用ATLAS信贷安排的能力(如本年度报告的第5项，运营和财务回顾及展望中更详细地描述)，将足以为我们未来12个月的计划运营支出提供资金。然而，由于许多我们目前未知的因素，我们目前的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金，通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，如战略合作。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

在我们需要的时候，按照我们可以接受的条款，或者根本就没有资金，我们可能无法获得额外的资金。如果我们不能以我们可以接受的条款及时获得足够的资金，我们可能会被要求：

除非我们的候选药物经过临床测试、批准商业化并成功上市，否则我们预计在可预见的将来不会实现产品销售收入或许可产品的特许权使用费收入(如果有的话)。到目前为止，我们主要通过出售债务和股权证券以及为创新和法国研究税收抵免的偿还提供公共援助来为我们的运营提供资金，本年度报告的其他部分对此进行了描述。我们未来将需要寻求额外的资金，目前打算通过合作、公开或私募股权发行或债务融资、信贷或贷款安排、公共资金或一个或多个这些资金来源的组合来实现这一目标。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。在可接受的条件下，我们可能无法获得额外的资金，或者根本不能获得额外的资金。如果我们与合作者或其他人达成协议，我们可能会被要求放弃一些我们原本会自行追求的候选药物的权利。如果我们通过发行股权证券来筹集额外资金，我们的股东将受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予比现有股东更高的权利。债务融资如果可行，很可能会涉及限制性契约，限制我们未来开展业务活动的灵活性，如果发生破产，债务持有人将在我们的股权证券持有人获得任何公司资产分配之前得到偿还。

我们受益于法国政府提供的某些可报销的财政预付款和不可报销的补贴，如果终止或减少，可能会限制我们成功开发、制造和商业化我们的候选药物的能力。

我们已经从法国政府的某些可报销预付款和无偿补贴中受益，并打算在未来继续向这些机构寻求预付款和/或补贴，以加快我们候选药物的开发。我们不能保证将来会继续享受这些福利。如果这些福利和计划被终止或减少，可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响，并可能剥夺我们研发候选药物所需的财政资源。此外，预付款和补贴通常受到合同条件的约束，包括我们遵守商定的初步预算和科学计划，通知贷款人任何与此类商定预算和计划的偏差，以及我们遵守某些财务比率以确保我们的偿付能力。如果我们不遵守补贴的合同条件，我们可能会被要求加速偿还法国政府的任何未付款项(截至2020年12月31日为83.2万欧元)，并可能对此类机构因违约而产生的任何损害承担责任。

由于开发我们的候选药物需要大量资源，我们必须优先开发某些候选药物和/或某些疾病适应症。我们可能会将有限的资源花在不能产生成功产品的候选药物或适应症上，而不能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。

我们计划开发一系列候选药物来治疗与年龄相关的疾病，以及进展和症状与衰老相关的疾病。由于开发候选药物需要大量资源，我们必须将注意力和资源集中在特定的疾病和疾病途径上，并决定研究哪些候选药物以及分配给每个候选药物的资源数量。

我们关于将研究、开发、合作、管理和财政资源分配给特定候选药物或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，在某些项目上推迟、终止或与第三方合作的任何决定都可能随后被证明是次优的，并可能导致我们错失宝贵的机会。如果我们对我们的任何计划或候选药物的可行性或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了老龄化或健康跨度或生物技术行业的趋势，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟与其他候选药物或其他疾病和疾病途径(这些疾病和疾病途径后来可能被证明具有比我们选择的途径更大的商业潜力)一起追求机会，或者在对我们有利的情况下通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些候选药物放弃宝贵的权利，以保留开发权和商业化权利。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这可能会使我们未来的经营业绩难以预测。

我们的经营业绩可能会有很大波动，这可能使我们很难预测未来的经营业绩。这些波动可能是由多种因素引起的，其中许多因素是我们无法控制的，可能很难预测，包括：

这些因素的累积影响可能导致我们年度经营业绩的大幅波动和不可预测性。因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来业绩的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股和美国存托凭证的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了之前公布的任何我们可能提供的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们的负债可能会限制我们的经营，使我们更容易受到不利经济状况的影响。

2018年9月10日，我们与Kreos Capital V(UK)Ltd(简称Kreos)签订了风险贷款协议和债券发行协议，为我们提供了高达1000万澳元的融资。根据协议条款，Kreos同意认购最多1000万澳元的不可转换债券，由我们分四批发行，每批250万澳元。前两期于2018年9月发行，第三期于2018年12月发行，最后一期于2019年3月1日发行。每批债券的年利率为10%，必须分36个月偿还，从2019年4月开始每月偿还320,004欧元。关于第一批，我们向Kreos发行了认股权证，赋予他们在发行日起7年内以每股2.67澳元的行使价购买442,477股新普通股的权利。

如果我们无法支付所需款项，我们可能需要对全部或部分债务进行再融资，出售资产，推迟资本支出或寻求额外股本。我们现有或未来债务协议的条款也可能限制我们影响任何这些替代方案。对我们债务的任何再融资都可能以更高的利率进行，并可能要求我们遵守更繁重的公约，这可能会进一步限制我们的业务运营。此外，信贷和资本市场的变化，包括市场混乱和利率波动，可能会增加融资成本，增加获得优惠条款的难度，或者限制我们获得这些未来流动性来源。此外，任何未能如期支付未偿债务的利息和本金都可能导致我们的信用评级被下调，这可能会损害我们以商业合理的条款或根本不承担额外债务的能力。我们无法产生足够的现金流来履行我们的偿债义务，或按商业合理的条款或根本无法对我们的义务进行再融资或重组，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果以及我们履行债务义务的能力产生重大不利影响。

根据协议条款，我们有权在提前不少于30天通知Kreos的情况下，随时全额预付或购买债券。预付款项将相当于(I)未偿还本金，加上(Ii)在相关部分剩余期限内应支付的所有利息偿还的总和，以每年10%的折扣率计算。(I)未偿还的本金，加上(Ii)在相关部分剩余期限内应支付的所有利息偿还的总和，每年贴现10%。

我们的债务协议包含限制我们经营业务灵活性的限制。

我们与Kreos的风险贷款协议和债券发行协议以及我们与ATLAS Special Opportunities LLC(简称ATLAS)的可转换票据协议施加了一定的运营和财务限制。这些公约可能会限制我们的能力和我们子公司的能力，在某些情况下，除其他事项外：

这些协议还包含某些习惯性的平权契约和违约事件，包括控制权的变更。

由于我们现有的债务协议中包含的契约和限制，我们在经营业务方面受到限制，我们可能无法筹集额外的债务来有效竞争或把握新的商机。我们未来可能产生的任何债务的条款可能包括更具限制性的契约。我们不能保证我们将来能够继续遵守这些公约，如果我们不能这样做，我们就可以获得Kreos和ATLAS的豁免，和/或修改这些公约。

我们未能 遵守上述限制性契约以及我们未来债务工具中包含的其他条款，可能会导致违约事件，如果不治愈或免除违约，可能会导致我们被要求在这些借款到期日之前偿还 。此外，一个债务工具项下的任何违约或加速声明事件也可能 导致我们的一个或多个其他债务工具项下的违约事件。如果我们无法偿还、再融资或重组担保债务 ，此类债务的持有人可以针对担保该债务的抵押品进行诉讼。 如果我们被迫以不太优惠的条件对这些借款进行再融资，或者如果我们无法偿还、再融资或重组此类债务 ，我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。

与我们的业务相关的风险

我们的业务依赖于我们候选药物的成功开发、监管批准、制造和商业化，这两个项目都处于开发的早期阶段。

我们没有获准销售的产品。我们的主要候选药物Sarconeos(BIO101)正处于临床开发阶段，我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)仍处于临床前阶段。我们的生命周期延长药物候选药物BIO103和BIO203仍处于临床前开发阶段。为了确保我们的主要候选药物获得上市批准，我们将需要在更大的验证性临床试验中满足美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)满意的终点。我们业务的成功，包括我们为公司提供资金并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于候选药物的成功开发、监管批准和商业化。然而，考虑到我们的早期开发阶段，如果我们真的成功了，可能还需要很多年的时间，才能证明候选药物的安全性和有效性足以保证其商业化。

在未来，我们可能还会依赖于我们可能开发或获得的其他候选药物。我们目前的候选药物和任何未来候选药物的临床和商业成功将取决于许多因素，包括以下几个因素：

这些因素，其中许多是我们无法控制的，可能会导致我们遭遇重大延误，或者无法获得监管部门的批准，或者无法将我们的候选药物商业化或许可。即使获得了监管部门的批准，我们也可能永远不能成功地将我们的候选药物商业化或获得许可。因此，我们不能保证我们将能够通过出售我们的候选药物或我们可能开发的任何未来候选药物来继续我们的业务或实现盈利，从而产生足够的收入。

在适用的监管要求下，我们可能无法获得监管部门对我们候选药物的批准。拒绝、推迟或对任何此类批准施加限制将阻止、推迟或限制我们候选药物的商业化，并对我们创造收入和/或筹集资金的潜力、我们的业务和我们的运营结果产生不利影响。

为了获得上市我们的候选药物的批准，我们必须向FDA、EMA和其他外国监管机构提供临床数据，充分证明候选药物在适用的监管申报文件中申请的预期适应症的安全性和有效性。目前尚不清楚，新冠肺炎大流行导致的正在进行的非新冠肺炎相关研究的修改(如果有的话)将对此类修订研究的数据的可接受性产生什么影响。产品开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的临床开发计划的任何阶段都可能出现延迟或失败。生物技术和制药行业的一些公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前研究或早期临床试验中获得了有希望的数据之后也是如此。造成这些挫折的原因包括，在临床试验进行期间取得的新的临床前发现，以及在临床试验中进行的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件。临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保后期临床试验的成功，其他方面进行的临床试验的结果可能不能反映我们可能进行的试验的结果。

药品和生物制品的研究、测试、制造、包装、标签、批准、销售、营销和分销都受到FDA、EMA和其他外国监管机构的广泛监管，这些监管规定因国而异。在获得欧盟、美国或任何其他国家相关监管机构的必要批准之前，我们不允许我们的研究候选药物在欧盟、美国或任何其他国家销售。

另外，为了应对新冠肺炎的全球流行，美国食品和药物管理局于2020年3月10日宣布，打算将大多数外国对制造设施和产品的检查推迟到2020年4月。随后，2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但须遵循基于风险的优先顺序制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动的类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。在第二波新冠肺炎浪潮中，如果全球健康担忧阻碍食品和药物管理局、环境管理局和其他外国监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响食品和药物管理局、环境管理局或其他外国监管机构及时审查和处理监管提交的文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

FDA、EMA 或任何外国监管机构可以出于多种原因延迟、限制或拒绝批准我们的候选药物， 包括：

此外，如果公共卫生评估保证解除大流行和紧急状态，与新冠肺炎相关的快速和紧急项目的法律和监管基础可能会被撤销和撤回。

在大量正在开发的生物技术和医药产品中，只有一小部分成功地完成了适用的监管审批程序并实现了商业化。

即使我们 最终完成临床测试，并获得FDA、EMA或适用外国机构对我们的任何 候选药物的批准，适用机构也可能会根据昂贵的额外临床试验的表现给予批准，这可能是批准后所需的 。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可能批准我们的候选药物 的适应症比我们最初要求的更有限或患者人数更少，而适用的 机构可能不会批准我们的候选药物的标签，我们认为该标签对于此类候选药物的成功商业化 是必要的或可取的。

在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止我们候选药物的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。失败或延迟可能在临床试验过程的不同阶段或阶段的任何时候发生。临床前研究和早期临床试验的成功并不能保证以后的临床试验也会成功。生物技术、生物制药 和制药行业的许多公司在临床试验中遭遇重大挫折，即使在较早的临床前研究或较早阶段的临床试验中取得了积极的结果。这些挫折是由临床试验进行中的新的临床前发现以及在临床试验中进行的安全性或有效性观察(包括以前未报告的不良事件)造成的。 在进行临床试验时发现了新的临床前发现 ，在临床试验中进行了安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件。我们的临床前研究结果或体内和体外培养研究提供的数据非常有限 这些疾病的生理病理还不是很清楚，而且可能无法预测人类临床试验的研究结果 。尽管在临床前研究和早期临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出所需的药理特性或安全性和有效性特征。尽管在早期的研究中有任何有希望的 结果，但我们不能确定我们不会在以后的研究中遇到挫折并得到不太有希望的结果。 即使我们能够启动和完成临床试验，包括在最初的冠状病毒大流行期间正在进行的研究， 安全性和有效性数据可能不足以获得我们的候选药物获得监管部门的批准。

我们在获得Sarconeos的Myoda和Cova临床计划(BIO101)和/或Macuneos的MACA临床试验计划(BIO201)的必要监管授权、完成Sarconeos的SARA-INT第二阶段临床试验(BIO101)以及启动其他计划的研究和试验方面可能会遇到延误。此外，我们不能确定我们的候选药物的研究或试验是否会按时开始，不需要重新设计，不会按时招收足够数量的受试者，也不能按时完成。临床试验可能会因各种原因而延迟或终止，包括与以下各项相关的延迟或失败：

我们可能会在临床前研究和临床试验期间或因此而遇到许多不良或不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选药物商业化的能力，包括：

如果我们被要求对我们的候选药物进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选药物的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅呈中度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会(DSMB)或FDA、EMA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。这些主管机构可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，在国外进行临床试验会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括，由于医疗服务或文化习俗的差异，外国登记患者未能遵守临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险，包括外国执行新冠肺炎对行动和生活方式的限制。

我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们提交的营销申请延迟或被拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止或延迟我们目前或未来的候选药物商业化。

如果我们的候选药物的任何临床前研究或临床试验延迟完成或终止，我们候选药物的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选药物中获得收入的能力将被推迟或根本无法实现。此外，完成临床试验的任何延误都可能增加我们的成本，减缓我们候选药物的开发和审批过程，并危及我们产品商业化和创收的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选药物被拒绝获得监管部门的批准。如果我们的一个或多个候选药物被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个平台和管道将几乎没有价值(如果有的话)，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

临床试验能否按照他们的方案及时完成，除了其他因素外，还取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在这项研究中，直到研究结束。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到病人登记的困难。病人的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验可能会与其他临床试验争夺与我们的候选药物在同一治疗领域的候选药物，而这一竞争将减少我们可以使用的患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们可能会在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少在这些临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。

患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选药物开发的能力产生不利影响。

我们的候选药物可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻碍其监管审批，限制已批准标签的商业形象，或在上市审批(如果有的话)后导致重大负面后果。

我们的候选药物引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA、EMA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。例如，我们的一种药物Sarconeos(BIO101)已被确认为有可能被健美运动员和运动员误用/滥用预期的合成代谢效果。使用Sarconeos(BIO101)进行临床研究的参与者被建议不要允许任何人接触试验药物，研究人员特别指示受试者不要分享他们的药物。在批准上市后，这种风险可能会变得更加严重，如果获得批准，药物的标签可能会对产品的使用和分销施加警告和限制。

如果我们的候选药物在开发过程中出现不可接受的副作用，我们，FDA，EMA，我们研究机构的IRBs，或者DSMB可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA，EMA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验，或者拒绝批准我们的候选药物的任何或所有目标适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入选患者完成我们的任何临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。如果不能认识到或管理好候选药物的潜在副作用，可能会导致患者受伤。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们的候选药物与其他药物或治疗联合使用，它们可能会与其他药物或治疗产生负面作用。我们计划进行研究，以评估我们的候选药物与其他药物和治疗方法共同作用的风险。然而，不能保证我们的候选药物不会与我们研究范围以外的其他药物或疗法产生负面作用，也不能保证这种相互作用在产品商业化之前不会被揭示。这些相互作用可能会产生不良的、不可接受的或未被发现的副作用，或者可能降低或摧毁我们候选药物的有效性，这可能会降低我们候选药物的商业潜力，减缓他们的开发速度，从而对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

即使我们成功地将我们的任何候选药物投入临床试验并通过临床试验，这样的试验可能只包括有限数量的受试者和有限的接触候选药物的时间。因此，我们不能保证，当更多的患者接触到候选药物时，我们不能保证不会发现候选药物的不良影响。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间服用我们的候选药物的效果和安全性后果。由于当前的新冠肺炎大流行而修改的某些临床试验方案也可能使早期识别潜在的安全问题变得更加困难。

如果我们的任何候选药物获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件都可能阻止我们实现或维持市场对特定候选药物的接受程度(如果获得批准)，并导致我们损失大量收入，这将对我们的运营和业务业绩产生重大不利影响。此外，如果我们的一个或多个候选药物被证明是不安全的，我们的整个平台和管道可能会受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

即使我们目前的候选药物或任何未来的候选药物获得监管部门的批准，他们也可能无法实现商业成功所需的医生和患者广泛采用和使用。

即使我们的一个或多个候选药物获得必要的监管批准，我们目前或未来的任何候选药物的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。我们的候选药物可能不会在商业上成功。由于各种原因，其中包括竞争因素、定价或医生偏好、保险公司的报销，如果我们目前或未来的候选药物获得批准，医生和患者采用的程度和比率将取决于多个因素，包括：

我们不能向您保证，我们目前或未来的候选药物如果获得批准，将在医生和患者中获得广泛的市场接受。如果我们的候选药物未能获得监管部门的批准，无法获得市场认可或商业成功，将对我们的运营结果产生不利影响。

我们依赖第三方为我们的候选药物提供必要的原材料，并为我们的候选药物生产临床前和临床用品，我们打算依靠第三方生产任何已批准的候选药物的商业供应。这些供应商或制造商的损失，或他们未能遵守适用的法规要求，或未能以可接受的质量水平或价格向我们提供足够数量的产品，或根本没有，都将对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们没有也没有计划在内部建立或获得基础设施或能力，以获取生产我们的候选药物和/或以临床前、临床或商业规模生产我们的候选药物所需的原材料。

Sarconeos(BIO101)是一种药用级的20-羟基蜕皮酮的提纯，它是从蓝耳炎SP 或Stemmacantha在中国种植的一种植物，用于中药的药用。 此植物的种植者和植物材料供应商数量有限，我们必须考虑 种植足够数量的植物以满足我们的需求所需的提前期。目前，我们依赖一家供应商提供临床试验所需的工厂数量。我们还没有与该供应商签订长期供应协议。对于我们正在进行的SARA-INT 2期和COVA 2/3期临床试验，我们已经获得了 良好的生产规范或GMP，即符合Sarconeos(BIO101)GMP的批次/符合GMP的批次。 如果我们目前的供应商不能提供足够数量的SARA、COVA和Myoda临床项目，我们相信可以通过我们目前的供应链确保足够数量的SARA、COVA和Myoda临床项目，直至获得监管部门的批准和/或营销授权。 如果我们当前的供应商不能提供足够数量的产品，我们相信可以通过我们当前的供应链获得监管部门的批准和/或市场授权。 如果我们当前的供应商不能提供足够数量的产品如果我们获得监管部门的批准， 我们很可能需要大量的工厂来生产Sarconeos(BIO101)用于商业开发。如果我们目前的 供应商无法提供足够数量的工厂来生产Sarconeos(BIO101)，并且我们无法找到 替代来源，我们将削弱Sarconeos(BIO101)的商业化能力。为解决此问题，我们 正在评估生产20-羟基蜕皮酮的替代方法，以优化供应链以支持我们预计的商业需求 。

Macuneos(BIO201)是一种药用级别的去甲比星提纯，去甲比星是从诺比辛的种子中提取出来的。黄柏(Bixa Orellana L.)，一种在亚马逊地区传统上用于医药目的的植物，目前在许多国家用于生产食用色素。虽然这个工厂的供应范围更广，但能够满足我们质量要求的工厂材料供应商数量有限。目前，我们依赖一家供应商提供我们的MACA临床项目所需的工厂数量。我们还没有与该供应商签订长期供应协议。如果我们目前的供应商不能提供足够的供应来生产Macuneos(BIO201)用于未来的临床试验，我们获得监管部门批准Macuneos(BIO201)的能力将受到影响。如果我们获得监管部门的批准，我们很可能需要大量的工厂来生产Macuneos(BIO201)用于商业开发。如果我们目前的供应商不能提供足够数量的工厂来生产Macuneos(BIO201)，如果我们不能找到替代来源，我们将削弱Macuneos(BIO201)的商业化能力。为了解决这个问题，我们正在评估生产去甲比星的替代方法，以便优化供应链，以支持我们预计的商业需求。

我们的Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)的合同制造合作伙伴是Patheon，它是Thermo Fisher Science的一部分，位于德国。我们还没有与Patheon或任何其他合同制造商签订长期制造协议。

我们的合同制造商用来生产我们的候选药物的设施受到各种监管要求的约束，并可能受到FDA、EMA或其他监管机构的检查。我们不控制合同制造合作伙伴的制造过程，完全依赖其遵守法规要求，即所谓的cGMP。如果我们的合同制造商不能成功地制造符合我们的规格和FDA、EMA或外国司法管辖区类似监管机构严格监管要求的材料，我们可能无法依赖他们的制造设施来生产我们的候选药物。此外，我们对我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构发现这些设施不足以生产我们的候选药物，或者如果这些设施在未来受到执法行动或其他方面的不足，我们可能需要寻找替代的生产设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选药物的能力。为正在进行的研究或试验供应候选药物或其原料成分方面的任何重大延误或质量控制问题，都可能大大推迟我们的临床前研究或未来临床试验、产品测试以及我们候选药物的潜在监管批准的完成。此外，隔离、关闭、就地避难和其他与新冠肺炎或其他传染病有关的限制，或者认为可能发生此类事件、命令或其他对商业运营的限制, 可能会影响制造工厂的人员，这可能会扰乱我们的供应链。

如果我们的任何候选药物获得FDA、EMA和/或类似的外国监管机构的批准，而我们选择将该候选药物独立商业化，我们将需要与制造商联系，以实现此类候选药物的商业供应。然而，我们可能无法达成任何此类协议或以商业上合理的条款这样做，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果我们的一个或多个第三方制造商或供应商的相关业务中断，或者如果我们无法达成候选药物的商业供应安排，我们将没有其他手段生产候选药物，直到他们恢复受影响的设施或我们或他们获得替代制造设施或供应来源。如果我们所依赖的任何第三方供应商因财务困难或破产等问题、与其他客户相关的问题(如监管或质量合规性问题)或其他财务、法律、监管或声誉问题而遭遇重大业务挑战、中断或失败，我们推进临床前和临床项目的能力可能会受到实质性和不利的影响。此外，对我们的第三方制造商或供应商的设施或设备的任何损坏或破坏都可能严重削弱我们及时生产我们的候选药物的能力。

此外，为了按照我们认为满足预期市场需求所需的数量生产我们的候选药物，我们的第三方制造商可能需要增加制造能力，在某些情况下，我们可能需要确保替代的商业供应来源，这可能涉及重大挑战，可能需要额外的监管批准。新冠肺炎的限制带来了风险，我们可能无法及时发展或扩大产能，也可能无法获得物流或供应渠道。此外，发展商业规模的制造能力可能需要我们和我们的第三方制造商投入大量额外资金，并聘用和留住具有必要制造经验的技术人员。我们和我们的第三方制造商都不能及时、甚至根本不能成功地完成对现有制造能力的任何必要增加。如果我们的制造商或我们无法以可接受的条件、足够的质量水平或足够的数量购买制造我们的候选药物所需的原材料(如果有的话)，我们的候选药物或任何未来的候选药物的商业投放将被推迟或出现供应短缺，这将削弱我们从销售此类候选药物中获得收入的能力(如果获得批准)。

我们所有的临床前研究和临床试验都依赖于第三方，并打算在我们未来的所有临床试验中依赖第三方。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、未能遵守适用的法规要求或未能在预期的最后期限内完成，我们可能无法为我们的候选药物获得监管部门的批准。

我们目前没有能力独立进行符合监管要求的临床前研究，这些要求被称为良好实验室实践或GLP要求。我们目前也没有能力独立进行任何临床试验。FDA、EMA和其他司法管辖区的监管机构要求我们遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和标准(通常称为良好临床实践或GCP)，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险。我们依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，对我们的候选药物进行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床试验。虽然我们对他们的活动有协议，但我们只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。与我们签约进行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床研究的第三方在这些研究和试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了我们与这些第三方签订的合同所施加的限制外，我们控制他们投入我们项目的资源数量或时间安排的能力有限。此外，第三方可能拥有可能造成延迟或服务中断的专有新冠肺炎策略, 包括一项导致劳动力生产率下降的临时性在家工作政策。尽管我们依赖这些第三方进行符合GLP的临床前研究和符合GCP的临床试验，但我们仍有责任确保我们的每项GLP临床前研究和临床试验都按照其研究计划和方案以及适用的法律法规进行，并且我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任。

与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果进行我们的临床前研究或临床试验的第三方未充分履行其合同职责或义务，遇到重大业务挑战、中断或失败，未达到预期的截止日期、终止与我们的协议或需要更换，或者他们获得的数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的协议或GCP而受到损害，或者由于任何其他原因，我们可能需要与替代第三方订立新的安排。这可能是困难的、昂贵的或不可能的，我们的临床前研究或临床试验可能需要延长、推迟、终止或重复。因此，我们可能无法及时获得监管部门的批准，或者根本无法获得适用候选药物的批准，我们的财务结果和候选药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的候选药物如果获得批准，将面临激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，可能会阻碍我们实现重大的市场渗透。我们的一些竞争对手拥有比我们多得多的资源，我们可能无法成功竞争。

特别是生物技术和制药行业，其特点是技术进步迅速，竞争激烈，并非常重视发展专利疗法。许多公司从事保健产品的开发、专利、制造和营销，与我们正在开发的产品竞争。我们面临着来自多个来源的竞争，如制药公司、仿制药公司、生物技术公司以及学术和研究机构，其中许多公司比我们拥有更多的财力、营销能力、销售力量、制造能力、研发能力、临床试验专业知识、知识产权组合、为候选药物获得专利和监管批准的经验以及其他资源。一些提供竞争产品的公司还拥有广泛的其他产品、庞大的直销队伍以及与我们的目标医生的长期客户关系，这可能会阻碍我们的市场渗透努力。生物技术和制药业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。此外，如果我们的某些候选药物获得批准，可能会与其他治疗年龄相关疾病的产品竞争，包括非处方药或非处方药治疗。, 一些患者的可自由支配预算的一部分，以及医生在他们的临床实践中的注意力。

我们知道，其他公司也在寻求通过各种生物途径开发预防或治疗衰老相关疾病的治疗方法。对于肉质疏松症，Sarconeos(BIO101)是目前临床开发中最先进的，因为最近出现了肌肉生长抑制素抑制剂的失败(其中最后一种是bimagruab，它是由诺华公司开发的，已经在第二阶段临床研究中失败)。事实上，考虑到诊断标准中的动态，主要挑战是能够确定最佳目标人群。最近的失败，再加上这些动态，可能会阻止大型制药公司重新进入这一领域。虽然目前有许多针对治疗新冠肺炎的候选新药的临床研究，但我们相信Sarconeos(BIO101)是治疗与新冠肺炎相关的呼吸衰竭的最先进候选药物，特别针对被SARS-CoV-2失衡的RAS。

对于DMD，我们 目前专注于有呼吸恶化迹象的非门诊患者，这使我们能够成为 为这一人群开发药物的更先进的公司之一。Santhera治疗公司正在为这一适应症开发艾地苯醌，最近已经停止了他们的2/3期研究，不再在这一领域进行投资。对于干性AMD，我们相信我们将与许多正在开发治疗这种疾病的药物的公司竞争，例如，Allegro Ophthalmics、Apellis PharmPharmticals、Astellas、HEmera Biosciences、Ionis PharmPharmticals、Sarepta Treeutics、 Ophthotech Corporation以及罗氏和隐形生物疗法公司(Roche And Stealth BioTreateutics)。

竞争对手提供的某些替代疗法可能价格较低，并可能提供更高的疗效或更好的安全性。此外，目前批准的产品可能会被发现普遍应用于治疗年龄相关疾病，这可能使此类产品在监管和市场时机上比我们的任何候选药物都具有显著的优势。我们的竞争对手还可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，并可能获得FDA或EMA对我们候选药物的指示的孤立产品独家经营权，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。新开发的系统性或非系统性疗法取代了目前仅用于严重疾病患者的现有疗法，与目前的疗法相比，副作用也可能减少，或者价格更低，这使得它们对患有轻中度疾病的患者更具吸引力。即使仿制药或非处方药的有效性低于我们的候选药物，基于成本或方便性，效果较差的仿制药或非处方药可能会更快地被医生和患者采用。有关我们竞争对手的更多信息，请参阅本年度报告中标题为“商务竞争”的部分。

此外，另一方可能成功研发出治疗新冠肺炎的更有效的疗法，或采用更方便或首选的给药途径的疗法，或更及时地研制出疗法，这可能导致资金从我们转向其他公司，或导致对我们潜在疗法的需求减少。此外，比我们潜在疗法更实惠的其他疗法可能被用于治疗新冠肺炎，包括现有的仿制药，这也可能损害我们潜在疗法的资金和需求。

几家公共和私人实体一直在努力为新冠肺炎开发疗法或疫苗，其中包括：BioNTech SE(与辉瑞公司合作)、新冠肺炎疫苗已获准紧急使用的强生公司和现代公司、 亚历克森制药公司、Incell公司、赛诺菲公司、Regeneron制药公司、 安进公司(与Adaptive BioTechnologies公司合作)、Abcellera Biologera公司。生物遗传研究公司(Biogen Inc.和无锡生物制药有限公司)、Altimmune，Inc.、阿斯利康(AstraZeneca PLC)(与牛津大学合作)、葛兰素史克(GSK)(以及赛诺菲(Sanofi S.A.))、Hear Biologics，Inc.、Inovio PharmPharmticals，Inc.、Novavax，Inc.和Vaxart，Inc.等仍处于开发阶段的公司。这些实体在开发、制造或商业化新冠肺炎疗法方面可能更加 成功，特别是考虑到其中几个 其他组织的规模比我们大得多，并且可以获得更大的资金池，包括美国政府 资金和更广泛的制造基础设施。如果获得批准，其他实体的成功或失败，或感知到的成功或失败， 可能会对我们获得未来用于开发和制造工作的任何资金或最终 将新冠肺炎的疗法商业化的能力产生不利影响。

政府对定价和报销的限制，以及其他医疗支付或成本控制举措，可能会对我们创造收入和盈利的能力产生负面影响，即使我们获得了监管部门的批准来营销产品。

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上也将取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物，并建立报销水平。假设我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

政府当局和其他第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，例如通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供预定的价目表价格折扣，作为覆盖范围的条件，正在使用限制性处方和首选药品清单，以在竞争类产品中利用更大的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。

在美国，如果商业价格的涨幅大于消费者物价指数-Urban，联邦计划以强制性额外回扣和/或折扣的形式对药品制造商施加惩罚，这些回扣和/或折扣可能会影响我们提高商业价格的能力，而且这些回扣和/或折扣可能会很大程度上影响我们提高商业价格的能力。此外，在美国的第三方付款人中，对药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。

在欧洲联盟(EU)，药品的覆盖范围和报销可能性因成员国而异。每个成员国都有能力设定价格和限制其国家健康保险系统提供报销的医疗产品的范围。导致成员国之间价格变化的因素取决于每个成员国用来管理医药产品供求的不同监管方法和手段。例如，在法国，一家制药公司可以在获得国家MA后自由设定药物的价格。然而，为了使产品在法国社会保障计划下得到报销，制药公司必须遵循特定的程序，并向法国卫生高级管理局(HAS)提交申请。HAS发布的意见随后被传递给法国保健品经济委员会(CEPS)-制药公司必须与该委员会就产品价格进行谈判。关于补偿的最终决定由法国卫生部长发布，随后可以根据医疗产品随时间的成本/收益平衡情况进行修改。其他欧盟国家可能会对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。鉴于成员国之间的这些差异，仍存在一些欧盟国家不允许有利的报销和定价安排的风险。

政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗成本支付方控制或降低医疗成本的持续努力可能会对我们的商业化前景产生负面影响，包括：

我们不能确保我们可能商业化的任何潜在候选药物都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平将是多少。承保范围和报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。

我们预计，未来美国将采取更多的州和联邦医疗改革措施，以及非美国政府的类似措施，其中任何一项都可能限制政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致额外的定价压力或对我们开发的任何候选药物的需求减少。例如，可能会采取额外的政府行动(在美国和国外)来应对新冠肺炎大流行，这可能会以一种未知的方式影响我们的业务。

如果我们选择将任何获得监管部门批准的候选药物商业化，我们将需要自己或通过第三方建立销售能力。如果我们的努力不成功，如果获得批准，我们可能无法在美国、欧盟和/或其他外国司法管辖区有效地营销和销售我们的候选药物，也无法产生产品收入。

我们目前没有营销或销售组织。为了将我们的候选药物在美国和外国司法管辖区商业化，我们需要建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们可能不会成功做到这一点。如果我们的任何候选药物获得监管部门的批准，而我们选择将这些候选药物独立商业化，我们预计将建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售组织，将每个候选药物商业化，这将是昂贵和耗时的。我们之前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们有能力聘用、留住和激励合格的人员，产生足够的销售线索，为销售和营销人员提供充分的培训，以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。或者，我们可以选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这样的安排，我们可能无法成功地将我们的候选药物商业化。如果我们没有成功地将我们的候选药物或任何未来的候选药物商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排, 如果我们不能以其他方式将这些产品授权给第三方，我们可能无法产生任何未来的产品收入，并且我们将招致重大的额外损失。

我们将需要扩大我们组织的规模，而且我们在管理增长方面可能会遇到困难。

截至本年度报告日期，我们有25名全职员工，其中20人从事研发活动，4人从事一般和行政活动。我们将需要继续扩大我们的管理、运营、财务和其他资源，以便管理我们的运营和临床试验，继续我们的开发活动，并将我们的候选药物或任何未来的候选药物商业化。我们现有的管理和人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地执行我们的增长战略，这就要求我们：

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键科学人员，我们可能无法成功地开发我们的候选药物或任何未来的候选药物，进行我们的临床试验，并将我们目前或任何未来的候选药物商业化。

我们依赖于我们高级管理层的服务，这些人中的任何一个的流失都可能损害我们的业务。我们的任何主要高管或高级管理团队其他成员失去服务，可能会对我们的业务造成干扰或造成不确定性，并可能对我们有效管理和发展业务的能力产生负面影响。这种干扰可能会对我们的财务业绩、财务状况和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

我们的成功还取决于我们是否有能力继续吸引、留住和激励高素质的临床和科学人员。生物技术和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。当我们扩大我们的临床开发和启动商业活动时，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优秀的人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们被不当征集，或泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们当前或未来候选药物的商业化。

由于我们候选药物的临床测试，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制我们候选药物的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们无法以可接受的成本和承保范围获得并维持足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们目前或未来开发的任何候选药物的商业化。我们目前为我们的临床试验投保产品责任保险。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种免赔额和免赔额，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或通过和解协议达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资金来支付这些金额。再者，将来我们可能不能以合理的成本或足够的金额来保障我们免受损失。如果我们获准销售我们的任何候选药物，我们打算扩大我们的保险范围，将该候选药物的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业合理的条款获得这一责任保险，或者根本无法获得这一责任保险。

我们现有的合作以及未来可能达成的额外合作安排可能不会成功，这可能会对我们开发候选药物和将其商业化的能力产生不利影响。

我们利用外部合作，目前保持着几个活跃的早期研究和发现合作。我们可能会寻求与制药实验室合作，对我们的候选药物进行临床试验。我们还可能寻求更多的合作安排，用于我们某些候选药物的商业化或潜在的开发，这取决于与达成合作安排相比，为我们保留商业化权利的好处。如果我们决定在未来签订更多的合作协议，我们在寻找合适的合作者方面可能会面临激烈的竞争。此外，协作安排的协商、记录、实施和维护既复杂又耗时，管理起来也颇具挑战性。如果我们选择谨慎地管理现有的合作或进入新的合作，我们的努力可能不会成功。我们可能建立的新合作或其他安排的条款可能对我们不利。

我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括以下风险：

信息技术系统的重大中断或数据安全的破坏可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，包括知识产权、专有业务信息和个人信息。我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性，这一点至关重要。我们已经建立了物理、电子和组织措施来保护和保护我们的系统，以防止数据泄露，并依靠商业上可用的系统、软件、工具和监控来为我们的信息技术系统以及数字信息的处理、传输和存储提供安全性。我们还将我们的信息技术基础设施的组成部分外包出去，因此，一些第三方供应商可能或可能会访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们当前和未来的任何合作者、承包商和顾问以及我们所依赖的其他第三方的系统和基础设施，都容易受到计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。

随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。此外，访问机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息或其他知识产权的丢失。我们缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能很高，虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外中断、延迟、停止服务以及对我们的业务和我们的竞争地位造成其他损害。如果发生这样的事件，并导致我们的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划受到实质性的破坏。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，如果电脑安全漏洞影响我们的系统或导致未经授权泄露个人身份信息，我们的声誉可能会受到重大损害。

此外，此类违规行为可能需要根据各种联邦和州隐私和安全法律(如果适用)通知政府机构、媒体或个人，这些法律包括1996年的《健康保险可携带性和责任法案》(经2009年《医疗信息技术临床健康法》修订)及其实施细则和条例，以及联邦贸易委员会颁布的法规和州违规通知法。

根据欧盟的数据保护法，特别是2018年5月25日生效的《一般数据保护条例》(GDPR)第2016/679号，适用于我们处理的与我们在欧盟的存在、向欧盟个人提供产品或服务或监控欧盟个人行为有关的个人数据， 我们也有法律责任向主管监管机构报告违反个人数据的行为。GDPR包括 宽泛的定义和短的个人数据泄露通知期限，这在 实践中可能很难实施，并要求我们实施强大的内部流程。根据GDPR，我们必须在意识到违规行为后72小时内向主管监管机构报告个人数据泄露事件 ，除非 个人数据泄露事件不太可能对自然人的权利和自由造成风险 (GDPR第33条)。此外，GDPR要求，如果 违反行为“可能对自然人的权利和自由造成高度风险”(GDPR第34条)，我们应将该违反行为告知数据主体。为了满足这些要求，我们必须实施在发生 个人数据泄露事件时应遵循的特定内部流程，这将使我们能够(A)遏制并恢复违规行为，(B)评估数据 对象面临的风险，(C)通知数据对象并可能将其告知数据对象，(D)调查并回应 违规事件。这些过程的执行涉及大量的资源和时间成本。

最后，由于欧洲法院于2020年7月16日发布的裁决(称为“Schrems II裁决”)宣布欧盟和美国之间数据传输的隐私保护无效，我们的美国实体或其他美国公司将需要重新评估向欧盟传输数据和存储数据的情况。如果欧洲当局认为美国法律体系不能提供足够的保护，且适用法规(E.g.、目前形式的标准合同条款或SCC)被认为不能完全解决这些不足之处，在通过之前，必须在个案的基础上评估额外的保护措施，并实施，以确保此类转让符合目前正在讨论的新的SCC。

此外，由于我们可能依赖第三方处理我们作为数据控制者的数据-例如，在生产我们的候选药物或进行临床试验时，我们必须在合同上确保严格的安全措施以及适当的义务(包括有义务及时报告任何安全事件)，以便使我们能够满足我们自己的监管要求。

我们还将面临丢失或诉讼的风险，并可能因我们作为数据控制人的个人数据的任何安全漏洞而承担责任。上述过程的成本连同法律处罚、可能的损害赔偿以及因违约而引起的任何诉讼可能是广泛的，可能会对我们的声誉产生负面影响，并对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们面临的风险是，我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、任何未来的商业合作者、服务提供商和其他供应商可能会从事不当行为或其他非法活动。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反FDA、EMA和其他类似监管机构法律法规的其他未经授权的活动，包括要求向这些监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；医疗欺诈和滥用、数据隐私法和其他类似法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用产品，这些都可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们采取的检测和防止此类活动的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即一个人或一个政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务业绩产生重大影响，包括但不限于, 实施重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在政府医疗保健计划之外、个人监禁、其他制裁、合同损害、名誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境法律和法规，这可能是昂贵的，并限制了我们的业务方式。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及我们拥有的危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们产品和候选药物的成分以及其他危险化合物。我们和我们雇佣的任何第三方制造商和供应商都要遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全的法律、法规和许可要求。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务也会产生危险废物。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除污染风险，污染风险可能导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、搬运和处置的适用法律和法规规定的责任。

虽然我们认为我们的第三方制造商用于处理和处置这些材料的安全程序 总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除 这些材料意外污染或伤害的风险。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去设施以及第三方设施的任何污染相关的费用负责 。在这种情况下，我们 可能要对由此产生的任何损害承担责任，该责任可能超出我们的资源范围，州或联邦或其他适用的 当局可能会减少我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，而且有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类 更改的影响，也无法确定我们未来的合规性。

遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

与知识产权相关的风险

如果我们不充分保护我们的所有权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的成功取决于获得和保持我们治疗年龄相关疾病的候选药物的专有权，以及成功地捍卫这些权利，以应对第三方的挑战。我们只能在有效和可强制执行的专利或有效保护的商业秘密涵盖的范围内，保护我们的候选药物及其用途不被第三方未经授权使用。由于许多因素，我们为候选药物获得专利保护的能力还不确定，包括：

即使我们拥有或获得了涵盖我们候选药物或组合物的专利，我们仍可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售我们的候选药物或技术。其他公司可能已经提交，将来也可能提交专利申请，涉及与我们相似或相同的组合物或产品。有许多美国和外国颁发的专利涉及化合物和治疗产品，其中一些涉及我们打算商业化的化合物。在我们正在开发产品的过敏治疗领域，存在着许多美国和外国颁发的专利以及其他公司拥有的未决专利申请。如果获得批准，这些可能会对我们开发候选药物或销售我们的产品的能力产生实质性影响。因为专利申请可能需要很多年的时间才能发布，所以目前可能有我们不知道的未决申请，这些申请可能会导致已颁发的专利，我们的候选药物或组合物可能会侵犯这些专利。这些专利申请可能优先于我们提交的专利申请。

获取和 维护专利组合需要大量费用和资源。部分费用包括定期维护费、 续约费、年金费、在专利和/或申请的生命周期内分几个阶段到期的各种其他政府费用 ，以及在专利申请过程中遵守众多程序规定的相关费用 。我们可能会也可能不会选择追求或维持对特定发明的保护。此外，还存在 在专利过程中未能支付某些款项或不符合某些要求的情况，可能导致 放弃或失效专利或专利申请，从而导致相关 司法管辖区的部分或全部专利权丧失。如果我们选择放弃专利保护，或者故意或无意地允许专利申请或专利失效， 我们的竞争地位可能会受到影响。

此外，目前还不清楚英国脱欧将对我们的知识产权以及获得和捍卫这些权利的过程产生什么影响。如果没有相反的特别安排，欧盟授予的某些知识产权(如商标)可能会停止在英国强制执行。就现有专利权而言，考虑到可强制执行的专利权是英国特有的，无论是源自欧洲专利局(European Patent Office)还是直接通过英国专利局，英国退欧的影响应该是微乎其微的。

执行我们的专有权(包括专利和商标)的法律行动可能代价高昂，并可能涉及大量管理时间的转移。此外，这些法律行动可能不会成功，还可能导致我们的专利或商标无效或发现它们不可执行。我们可能会也可能不会选择对侵犯我们的专利或商标或未经授权使用这些专利或商标的公司提起诉讼或采取其他行动，因为监督这些活动需要相关的费用和时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位可能会受到影响，这可能会损害我们的经营成果。

生物技术专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。一些涵盖生物技术组合物的专利中所允许的权利要求的解释和广度可能是不确定和难以确定的，并且经常受到与专利组合物和相关专利权利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利商标局(USPTO)的标准有时是不确定的，未来可能会改变。因此，不能确切地预测专利的发放和范围。专利一旦颁发，可能会受到质疑、无效或规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰程序的影响，美国专利可能受到美国专利商标局的复审程序、授权后审查和/或各方之间的审查。外国专利也可能在相应的外国专利局受到反对或类似的诉讼，这可能导致专利的丧失或专利申请的拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围的丧失或缩小。例如，专利号EP2790706(在多个欧洲国家保护专利族S3)目前正接受欧洲专利局的反对程序。有可能导致专利号被取消的决定。EP2790706，预计在2021-2022年，中国专利局修订法院宣布保护同一发明的中国专利(专利族S3)无效，此前第三方基于类似理由(包括对专利中使用的动物模型描述不充分，专利的新颖性)提出无效动议, 在所提交的申请和本发明步骤之外的扩展)。此外，这种干预、复审、拨款后审查、各方间审查和反对诉讼可能代价高昂。因此，任何已颁发专利的权利可能不能为我们提供足够的保护，使其不受竞争产品或工艺的影响。

此外，美国和外国专利法的变化或不同解释可能会允许其他人使用我们的发现，或开发和商业化我们的技术和产品，而不向我们提供任何赔偿，或者可能会限制我们可以获得的专利或权利要求的数量。一些国家的法律没有像美国法律那样保护知识产权，这些国家可能缺乏足够的规则和程序来保护我们的知识产权。这也可能导致同一发明覆盖不同国家的不同权利要求，并在外国提供不同的保护范围。

如果我们不能获得并保持对候选药物的专利保护和商业秘密保护，我们可能会失去竞争优势，我们面临的竞争将会加剧，减少任何潜在的收入，并对我们获得或保持盈利的能力产生不利影响。

专利法的发展可能会对我们的业务产生负面影响。

美国最高法院或最高法院、其他联邦法院、美国国会、美国专利商标局或类似的外国机构可能会不时改变可专利性的标准，任何此类变化都可能对我们的业务产生负面影响。

此外，2011年签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美国发明法》(America Invents Act)对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括从“最先发明制度”转变为“最先申请制度” ，改变对已发布专利的质疑方式，以及改变专利申请在审查过程中的争议方式 。这些变化可能有利于规模更大、更成熟的公司，这些公司有更多的资源用于专利申请的申请和起诉 。美国专利商标局制定了新的未经检验的法规和程序，以管理《美国发明法》的全面实施 ，与《美国发明法》相关的专利法的许多实质性修改，尤其是首次提交申请的条款，已于2013年3月16日生效。对与《美国发明法》相关的专利法进行实质性修改 可能会影响我们获得专利以及在获得专利后强制执行或保护这些专利的能力。因此， 尚不清楚《美国发明法》(如果有的话)会对起诉我们的专利申请的成本、我们 根据我们的发现获得专利的能力以及我们强制执行或保护我们的专利申请可能颁发的任何专利的能力产生什么影响 ，所有这些都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了专利保护，由于我们经营的是高科技的疗法开发领域，为了保护我们的专有技术和工艺，我们在一定程度上依赖于商业秘密保护。然而，商业秘密很难保护。我们希望与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订保密和知识产权分配协议。这些协议一般要求对方保密，不向第三方披露在与我们的关系过程中由一方开发或由我们向其透露的所有机密信息。这些协议还一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。

除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在拥有授权访问权限的员工或第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索权可能不足以充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。商业秘密可能是由其他人独立开发的，其方式可能会阻止我们的法律追索权。如果我们的任何机密或专有信息(如我们的商业秘密)被泄露或挪用，或者任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们不会寻求在世界各地的所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也未必能充分执行我们的知识产权。

在世界所有国家和司法管辖区对我们的候选药物和我们的商标申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛，假设这些权利是在美国获得的。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明或使用我们的商标，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品或以相同或类似商标商业化的产品。在个别外国司法管辖区寻求专利和商标保护的法定截止日期是基于我们每一项专利和商标申请的优先日期。

竞争对手可以在我们没有寻求和获得专利或商标保护的司法管辖区使用我们的技术或商标来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利或商标保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。即使我们在特定司法管辖区寻求并获得已颁发的专利和商标，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。许多公司 在某些外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了严重问题。 某些国家(特别是发展中国家)的法律制度不支持强制执行专利和其他知识产权保护 ，尤其是与生物制药或生物技术相关的专利和其他知识产权保护。这可能会使我们很难 停止侵犯我们的专利(如果获得)或盗用我们的其他知识产权。例如， 许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可，但条件是 公共卫生利益需要(作为一般规则，并受当地法律约束)。E.g..，如果向公众提供的治疗数量或质量不足或价格异常高)，专利权人将得到补偿。 如果Sarconeos(BIO101)在SARS-CoV-2肺炎患者中的安全性和有效性测试成功，我们可能需要 授予任何保护此类治疗的专利或专利申请的强制许可。 如果Sarconeos(BIO101)在SARS-CoV-2肺炎患者中的安全性和有效性测试成功，我们可能被要求对任何保护此类治疗的专利或专利申请授予强制许可。此外，许多国家 限制专利对第三方(包括政府当局或政府承包商)的可执行性。在这些国家/地区， 专利可能提供有限的好处，甚至没有任何好处。最终必须逐个国家寻求专利保护，这是一个昂贵且耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些 国家/地区寻求专利保护，我们也不会在这些国家/地区享受专利保护的好处。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利或其他知识产权面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利或商标申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，美国和外国法律和法院的法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术和知识产权的执法获得足够保护的能力。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

第三方可能主张我们开发的发明的所有权或商业权。

未来，第三方可能会对我们知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了书面协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。这些协议规定，我们必须与合作者就合作者的联合发明或由合作结果产生的发明进行某些商业权利的谈判。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确解决合作可能产生的知识产权问题。如果我们不能就我们在需要时使用第三方合作者的材料所产生的发明进行足够的所有权和商业权利谈判，或者如果因使用合作者的样本而产生的知识产权纠纷，我们利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与员工、承包商或顾问之间的协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这些协议要求他们将知识产权转让给我们，这可能会导致与我们已经开发的知识产权有关的所有权纠纷，或者将发展并干扰我们获取此类发明的商业价值的能力。诉讼可能是解决所有权纠纷所必需的，如果我们不成功，我们可能会被禁止使用某些知识产权，或者可能会失去我们在该知识产权上的专有权。任何一种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

我们的首席执行官，他是一名公司官员(强制令社交)，但不是法国法律规定的公司员工，参与我们的研发活动。他为研究成果做出了贡献，我们已经提交了他被列为共同发明人的专利申请，我们预计其他发明可能会在未来产生专利申请，我们预计他将被列为共同发明人。根据法国知识产权法，作为公司雇员的发明人拥有的合法权利在法国通常受到法国劳动法和合同安排的限制。由于Veillet先生是我们的首席执行官，而不是一名员工，我们与他签订了一项分配协议，根据该协议，他将有权获得一定的报酬，作为他之前和未来对我们的研究项目和发明的贡献的代价。有关更多信息，请参阅本年度报告的“与Stanislas Veillet的知识产权协议”一节。

第三方可能会声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。

我们雇用的个人 以前受雇于大学或其他生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。 尽管我们尽力确保我们的员工和顾问在为我们工作的 中不使用他人的专有信息或技术诀窍，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或 以其他方式使用或泄露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护 ，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

与侵犯或挪用我们的专有权或他人的专有权利有关的纠纷可能会耗时且代价高昂，不利的结果可能会损害我们的业务。

生物技术行业在专利和其他知识产权方面存在重大诉讼。虽然我们目前没有受到任何悬而未决的知识产权诉讼，也不知道有任何此类威胁诉讼，但我们未来可能面临第三方的诉讼，因为我们声称我们的候选药物、技术或活动侵犯了他人的知识产权。如果我们的开发活动被发现侵犯了任何此类专利，我们可能不得不支付巨额损害赔偿金或寻求此类专利的许可。专利权人可以阻止我们使用专利药物或组合物。我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发的专利，保护我们的商业秘密，或确定第三方专有权的范围和有效性。我们可能会不时聘用科学人员或顾问，这些人员或顾问曾受雇于其他公司，涉及一个或多个与我们开展的活动类似的领域。我们或这些个人可能会因为之前的从属关系而受到商业秘密被挪用或其他类似索赔的指控。如果我们卷入诉讼，可能会消耗我们相当一部分的管理和财政资源，无论我们是赢是输。我们可能负担不起诉讼费用。任何不利的裁决或对不利裁决的看法都可能对我们的现金状况和美国存托凭证的价格产生实质性的不利影响。任何针对我们或我们的合作者的法律行动都可能导致：

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发努力，并阻止我们将候选药物商业化或增加其商业化成本(如果获得批准)。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。我们不能向您保证我们的业务、产品和方法不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。

生物技术行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称我们的候选药物或使用我们的技术侵犯了他们持有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。任何与侵犯知识产权有关的索赔如果被成功地向我们提出，可能会要求我们支付巨额损害赔偿，包括三倍的损害赔偿(如果我们被发现故意侵犯另一方的专利)、过去对所声称的知识产权的使用以及如果我们被迫获得许可的其他考虑。此外，如果针对我们的任何此类索赔被成功主张，而我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式将产品商业化。

即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们的产品。专利诉讼既昂贵又耗时。我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们执行以下一项或多项操作：

这些风险中的任何一种都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

涵盖我们候选药物的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的 许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们候选药物的专利，被告 可以反诉覆盖我们候选药物的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。有效性质疑的理由 包括据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或不可执行性。 不可执行性断言的理由包括有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关 信息或作出误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的 行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、拨款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序，例如反对诉讼程序。此类诉讼可能 导致我们的专利被撤销或修改，从而不再涵盖我们的候选药物或竞争产品。 法律声明无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如， 我们不能确定没有无效的现有技术，而我们和专利审查员在起诉过程中并不知道这一点。 如果被告在法律上宣判无效和/或不可执行，我们将失去对候选药物的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大不利影响。

与政府监管相关的风险

虽然我们战略的一个关键组成部分是在美国获得欧盟认可，并在欧盟和其他国家获得有条件的营销授权，但考虑实施此类项目的可能性取决于新冠肺炎疫情的状况。

目前，世界上有几种疫苗被授权用于对抗SARS-CoV-2。如果疫苗变得容易获得并非常有效，病例数量将大幅下降，开发新疗法的紧迫性将会降低。在这种情况下，监管机构可能不太愿意考虑加快和缩短审查过程，并可能要求提交的文件基于一项以上的临床研究。

即使我们获得了候选药物的监管批准，我们的产品仍将受到监管审查。

如果我们的候选药物获得批准，它们将受到持续的监管要求，包括生产、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的设施必须符合FDA、EMA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估是否符合cGMP，以及是否遵守任何经批准的营销申请中做出的承诺。监管机构的检查和后续纠正措施的潜在需要可能需要对我们的制造或供应商的制造设施进行额外投资或更改，并可能导致制造过程延迟、中断或完全停止。如果某些药物有可能被滥用/滥用，制造商和制造商的设施也必须遵守某些药物转移监管和合规计划。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在法规遵从性的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

鉴于我们预计将拥有一条全球供应链，我们的供应链可能也会受到FDA在美国边境的执法活动的影响，例如进口拘留、药物转移监督或拒绝。尽管我们在法规遵从性方面进行了投资，但FDA可能会对我们的法规遵从性提出问题，而我们直接控制之外的供应商也可能无法遵守FDA的法规要求，在这种情况下，我们的供应链和业务计划可能会中断。当FDA试图核实进口产品是否符合法律规定时，还可能发生进一步的进口扣留或扣押。这样的拘留或扣押可能会影响我们的供应链和商业计划。

当局和政策制定者正在收紧对供应商遵守环境和社会标准的控制。我们可能会被要求进一步加强对供应商的审核，并在不遵守规定的情况下更换供应商。独立而言，政府当局的执法措施，例如禁止涉嫌违反规定的供应商进口，可能会影响我们的供应链。

我们必须 遵守有关产品广告和促销的要求。有关 处方药和生物制品的促销信息在美国和 欧盟(例如，在法国)都受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品批准的标签中的信息一致。因此，我们不能为未经批准的适应症或用途推广我们的产品。已批准的 申请的持有人必须提交新的或补充申请，并获得批准才能对已批准的产品、 产品标签或制造流程进行某些更改。我们还可以被要求进行上市后临床试验，以验证我们产品在一般或特定患者群体中的安全性和有效性。不成功的上市后研究或 未能完成此类研究可能会导致撤回市场审批。此外，根据欧洲 法规，我们的某些候选药物可能会被添加到需要额外监控的药物列表中。此类清单 涉及由于最近的市场营销或缺乏长期使用数据而没有经验的药物。此 分类将导致对我们产品的上市后监控措施提出额外要求，这 可能需要我们这一方投入更多资源。

如果监管机构发现某种产品存在以前不为人知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或生产该产品的设施存在问题，或不同意对该产品进行促销、营销或贴标签，该监管机构可以对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会采取其他措施：

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。

此外，FDA、EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。我们无法预测欧洲、美国或其他地方未来立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，新的欧洲人用药品临床试验条例在欧洲门户网站和数据库实施后，2014年5月27日发表在欧盟官方期刊上的药物将很快得到应用，并可能影响我们为获得监管部门对我们候选药物的批准而必须遵循的行政程序。根据我们申请临床试验授权的日期，我们可能会被要求迅速适应这项新法规带来的新要求和程序，特别是关于新的所需截止日期，这将要求我们在当局提出额外要求的情况下做出反应。我们还期待成员国的国家监管者(如法国的安监局)提供进一步的指导，因为这些监管者参与了这一进程。

此外，美国拜登新政府的某些政策可能会影响我们的商业和产业。此前， 特朗普政府颁布了几项行政行动，包括发布多项行政命令， 限制了FDA参与日常监督活动的能力，例如通过 规则制定来执行法规。拜登政府撤销了一些行政命令， 但它也可能实施新的政策和行政行动，这可能会影响FDA行使其 权力的能力。如果这些行政行动限制FDA在正常过程中进行监督和 执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。此外，如果我们行动缓慢或 无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法 保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或 持续盈利。

如果我们的任何候选药物获得监管部门的批准，更多的竞争对手可能会以此类药物的仿制药进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》，制药商可以提交简化的新药申请或ANDA，寻求批准批准的小分子创新者产品的仿制药版本。根据《孵化-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，制造商还可以根据《联邦食品、药品和化妆品法案》(FDCA)第505(B)(2)条提交新药申请或保密协议(NDA)，该申请引用了FDA对创新产品的事先批准。505(B)(2)保密协议产品 可能适用于原始创新者产品的新版本或改进版本。《哈奇-瓦克斯曼法案》还规定了一定的监管排他期 ，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2) NDA的批准(或在某些情况下，FDA的备案和审查)。除了法规排他性的好处外，创新者NDA持有者可能拥有声称有效成分、 产品配方或药物的批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在FDA出版物中，“已批准的 具有治疗等效性评估的药物产品，也就是众所周知的橙皮书。如果产品存在橙色手册中列出的专利，则寻求在专利到期前销售其产品的仿制药或505(B)(2)申请人必须在其申请中 包括所谓的“第四段认证，质疑所列专利的有效性或可执行性 ，或声称未侵犯所列专利 。认证通知必须发给专利所有者和NDA持有人，如果在收到通知后45天内，专利所有者或NDA持有人起诉专利侵权， ANDA或505(B)(2)NDA的批准最长可暂停30个月。

因此，如果我们的任何候选药物获得批准，竞争对手可以为我们候选药物的仿制版本或引用我们小分子药物产品的505(B)(2)NDA提交ANDA。如果橙册中列出了我们的候选药物的专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求在每个列出的专利中包括一份证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测我们目前的专利组合中的哪些(如果有的话)或我们未来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药竞争对手将如何处理这些专利，我们是否会对任何这样的专利提起诉讼，或者任何这样的诉讼的结果。

我们可能无法确保或维护我们开发或许可的产品和技术的专有专利保护。此外，如果Orange Book中列出的我们拥有或授权的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼被成功挑战，受影响的产品可能立即面临仿制药竞争，其销售额可能会迅速大幅下降。

我们可能会为某些未来的候选药物申请孤儿药物指定，但我们可能无法获得此类指定，或无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入(如果有的话)减少。

我们可能会为某些未来的候选药物寻求孤儿药物的称号。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)建议指定孤儿药物，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟，这种疾病的影响不超过每10,000人中就有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不可能足以证明在开发药物或生物制品方面的必要投资是合理的，或者如果没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者如果存在这样的方法，药物必须对受该疾病影响的人有重大益处，则可被指定为该产品。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种药物或生物制品打算治疗一种罕见的疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿药物。罕见疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，开发药物的成本无法从美国的销售中收回。

在欧盟，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，以及在药品或生物制品获得批准后获得10年的市场排他性。如果孤儿药物指定标准不再符合，包括证明该产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可能缩短至6年。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和申请费减免。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，在同一适应症下销售相同的药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于孤儿独家产品的临床优势，或者制造商无法保证孤儿患者群体有足够的产品数量。

即使我们获得了孤儿药物称号，我们也可能不是第一个获得任何特定孤儿适应症上市批准的公司 ，因为与开发医药产品相关的不确定性。此外，即使我们获得候选药物的孤立药物排他性 ，这种排他性也可能无法有效保护产品免受竞争，因为具有不同 活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。孤立药物名称并不以任何方式表明药物 获得FDA最终上市授权的可能性。FDA不会使用与在授予最终上市批准之前 审查候选药物的安全性和有效性时相同的标准来评估候选药物的安全性 和有效性。FDA可以为用于同一适应症的多个药物授予孤儿药物名称。 即使在孤儿药物获得批准后，如果EMA或FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者 对患者护理做出了重大贡献，则EMA或FDA可以随后批准具有相同活性部分的同一药物用于 相同的情况。孤儿药物指定既不会缩短药物或生物的开发时间或监管审查时间 ，也不会在监管审查或批准过程中给药物或生物带来任何优势。

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选药物上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟和其他司法管辖区，我们已经并预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管改革以及拟议中的改革，这可能会影响我们未来的运营结果。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。例如，2010年3月，经“医疗保健和教育和解法案”(或统称“平价医疗法案”)修订的“患者保护和平价医疗法案”颁布，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式。在“平价医疗法案”的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

自颁布以来，平价医疗法案的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来还会有更多的挑战和修正案。

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他 立法修订。2011年8月， 《2011年度预算控制法案》等法案导致向提供商支付的医疗保险总金额每财年减少2%。 这些减税措施于2013年4月生效，由于随后对法规进行了立法修订，除非国会采取额外行动，否则这些减税措施将一直有效到2025年。2013年1月，2012年美国纳税人救济法 签署成为法律，除其他事项外，进一步减少了支付给几种类型提供者的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效 从三年延长到五年。

美国个别州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面也变得越来越积极，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会降低对我们候选药物的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可以开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。此外，最近政府加强了对制造商为其市场产品定价的方式的审查。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选药物有利可图地商业化的能力。除了价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致重大的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括医疗服务的建立和运营，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和卫生服务提供者在提供卫生保健以及产品定价和报销方面有不同的优先事项和做法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。通常，在收到监管部门的批准和产品发布后，与政府当局的定价谈判可能需要数月时间。在一些欧盟成员国，如法国，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与现有疗法进行比较，以便为寻求的适应症或定价批准获得有利的补偿。如果我们的候选药物在我们寻求补偿的任何国家/地区无法获得报销，或者受到限制或需要进行额外的临床试验，或者定价设定在不令人满意的水平，那么这可能会影响我们的运营结果。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟我们候选药物的上市批准。, 限制或规范审批后的活动，并影响我们的候选药物商业化的能力，如果获得批准的话。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗支付系统因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方不能保持监管合规性，我们的候选药物可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选药物(如果获得批准)。这些法律包括：

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在其他国家或司法管辖区的政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid或类似计划)之外、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的缩减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并且可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何针对我们的此类诉讼，我们的业务也可能会受到损害。

此外，考虑到我们的活动涉及欧盟个人数据的处理，特别是健康数据等敏感数据的处理，我们的业务活动也必须遵守GDPR和其他有关此类数据的国家数据保护法律和指南，这意味着我们必须采取重大而持续的努力来遵守这些数据保护法规，以及任何适用的国家医疗保健法规。GDPR允许欧盟成员国对卫生数据的处理提出额外要求。这意味着我们必须同时遵守欧盟和各国的法律，才能开展有关患者数据的活动。特别是，我们的GDPR合规性涉及准确识别我们的数据处理操作和产生的风险，实施我们内部流程的组织，以及建立与我们合规性相关的文件。我们遵守GDPR还意味着我们非常清楚第三方承包商履行义务的情况，以及他们自己遵守GPDR的情况，这就要求我们对作为加工商的第三方承包商施加严格的合同条款。此外，从欧盟向我们的美国实体或其他美国公司传输数据必须遵守合法传输数据的有效法律机制，这可能需要我们的一些处理个人数据的第三方承包商采取额外的隐私和安全措施。不合规可能导致我们招致与我们的业务流程相关的潜在中断和费用。任何违反这些法律和法规的行为也可能导致重大处罚，并可能严重损害我们的声誉。

此外，作为Schrems II裁决的一部分，欧洲法院宣布欧盟-美国隐私盾牌无效后，我们的美国实体、其他美国公司或合同对手方传输或存储欧盟数据将需要实施额外的保障措施，鉴于目前法规的现状，几乎肯定需要进一步的保护措施，以确保欧盟和各国当局定义的适当保护水平。

我们的业务受到美国和外国的反腐败和反洗钱法律的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事和/或民事责任，并损害我们的业务。

我们受美国1977年修订的“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act)、“反海外腐败法”(FCPA)、美国联邦法典第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、“美国旅行法”、“美国爱国者法”以及我们开展活动所在国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法律的约束。反贪法的解释很广泛，禁止公司及其雇员、代理人、第三方中间人、合资伙伴和合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或福利给公共或私营部门的接受者。我们聘请第三方研究人员、CRO和其他顾问来设计和执行我们的候选药物的临床前研究，并将对任何临床试验做同样的工作。此外，一旦候选药物获得批准并商业化，我们可以聘请第三方中介机构在国外推广和销售我们的产品和/或获得必要的许可、许可证和其他监管批准。我们或我们的第三方中介可能与政府机构或国有或附属实体的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为这些第三方中介机构、我们的员工、代表、承包商、合作者、合作伙伴和代理的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。

不遵守反腐败和反洗钱法律 可能使我们面临举报人投诉、调查、制裁、和解、 起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚 或禁令、暂停和/或取消与某些人的合同、丧失出口特权、声誉 损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发起任何传票、调查或其他执法行动，或者实施政府或其他制裁，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜， 我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。此外，对任何行动做出回应 可能会导致管理层的注意力和资源发生重大转移，并导致重大防御 和合规成本以及其他专业费用。在某些情况下，执法部门甚至可能会让我们任命独立的 合规监督员，这可能会导致额外的成本和行政负担。

我们未能维持适用于法国科技公司的某些税收优惠，可能会对我们的经营业绩产生不利影响。

作为一家法国生物技术公司，我们受益于某些税收优惠，例如，研究税收抵免(Crédit d‘impôt Recherche)或CIR。CIR是法国的一项税收抵免，旨在刺激研发。CIR可以抵销法国到期的企业所得税，超过的部分(如果有的话)可能会在三个财年结束时退还(或者更早，对于像我们这样的小公司)。CIR是根据我们在法国的合格研发支出索赔金额计算的，截至2018年12月31日、2019年12月31日和2020年12月31日，CIR分别为310万、280万和330万欧元。在研究和技术部的协助下，法国税务当局可以审核已申请CIR福利的每个研发项目，并评估该项目是否符合其认为的CIR福利的资格。法国税务机关可能会质疑我们在研发活动中获得某些减税和/或扣减的资格或我们对某些减税和/或扣减的计算，如果法国税务机关成功，我们可能需要支付额外的公司所得税以及与此相关的罚款和利息，或者我们可能无法获得我们申请的退款，这可能会对我们的运营业绩和未来现金流产生重大影响。此外，如果法国议会决定取消或缩小CIR福利的范围或比率，它随时都可以决定这样做，我们的运营结果可能会受到不利影响。

最近的美国税法和未来对适用的美国税法和法规的修改可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

与税收有关的法律和政策的变化可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。例如，2017年底，美国政府颁布了重大税制改革，但美国税务当局仍在等待进一步的指导。变化包括但不限于，在2017年12月31日之后的纳税年度，联邦公司税率降至21%，降低2017年12月31日之后纳税年度产生的净营业亏损的最高扣除额度，消除净营业亏损的结转，并为2017年12月31日之后的纳税年度产生的亏损提供无限期结转。2017年的立法在许多方面仍不明朗，可能会受到潜在的修正和技术修正，甚至是彻底的改变，特别是在可能的美国新总统政府和新的美国国会准备从2021年开始推动美国联邦所得税政策的情况下。此外，现行税法可能会继续受到财政部和国税局(IRS)的解释和实施法规的影响，其中任何一项都可能减轻或增加先前立法的某些不利影响。此外，目前还不清楚未来美国联邦所得税的变化将如何影响州和地方税收。一般来说，未来适用的美国税收法律和法规的变化，或其解释和应用可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

与美国存托凭证和普通股所有权以及我们作为具有外国私人发行人地位的非美国公司的地位相关的风险

作为一家美国上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，转移管理层的注意力，并影响我们吸引和留住执行管理层和合格董事会成员的能力。

作为一家美国上市公司，我们将承担以前没有发生的法律、会计和其他费用。在美国首次公开发行美国存托凭证(ADS)后，我们现在必须遵守“交易所法案”(Exchange Act)，包括根据该法案、2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)或“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”(Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act)、纳斯达克上市要求以及其他适用的证券规则和法规。遵守这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的需求，特别是在我们不再是“新兴成长型公司和/或外国私人发行人”之后。例如，只要我们仍然是外国私人发行人，我们就不会被要求向SEC提交关于我们的业务和经营结果的季度报告，而根据交易法，这些报告必须由国内发行人出具。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404条 ，我们必须提交管理层关于我们财务报告内部控制的报告， 包括我们独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制证明报告 。但是，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们不会被要求包括这份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部 控制的认证报告。当我们的独立注册会计师事务所 被要求对我们的财务报告进行内部控制评估时，遵守第404条的成本将显著增加，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上， 这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。我们未来可能需要雇佣更多员工或聘请 外部顾问来遵守这些要求，这将进一步增加我们的成本和支出。如果我们未能在要求的时间范围内执行第404条的要求，我们可能会受到监管 当局(包括SEC和Nasdaq)的制裁或调查。此外，如果我们不能得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的 ，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，美国存托凭证和我们普通股的市场价格 可能会下跌，我们可能会受到监管部门的制裁或调查 。未能实施或维持上市公司所需的有效内部控制制度也可能限制我们未来进入资本市场的机会 。

此外，加强法律和监管制度，提高上市公司的公司治理和披露标准，导致法律和财务合规成本增加，并使一些活动更加耗时。此外，作为一家美国上市公司和一家法国上市公司将对信息披露产生影响，并要求遵守两套适用的规则。这可能会导致合规问题的不确定性，以及双重法律制度的法律分析、持续修订披露和遵守加强的治理做法所必需的更高成本。

上市公司会计监督委员会(PCAOB)目前无法检查在法国运营的审计师的审计工作和做法，包括我们的审计师。

我们的审计师安永会计师事务所(Ernst&Young et Autres)在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册。PCAOB与法国审计机构的合作安排于2019年12月到期。这项合作安排期满后，在新的安排达成之前，无法对法国的注册公司进行检查。此类检查评估注册公司在对提交给证券交易委员会的财务报表进行审计时是否遵守美国法律和专业标准。因此，我们的投资者可能不会意识到这种检查的潜在好处，直到目前正在谈判的一项新的合作安排达成，并恢复在法国的检查。与法国以外接受PCAOB检查的审计师相比，PCAOB目前无法对法国境内的审计师进行检查，这也使得评估我们审计师的审计程序或质量控制程序的有效性变得更加困难。

在我们的美国首次公开募股(IPO)之前，美国存托凭证没有公开市场，投资者可能不会发展出一个活跃的市场来转售其美国存托凭证。

在我们的美国首次公开募股(IPO)之前，美国存托凭证(ADS)没有公开市场。我们无法预测上市后美国存托凭证的活跃交易市场将发展或维持到何种程度，也无法预测这种市场的发展可能如何影响美国存托凭证的市场价格。此次发行的美国存托凭证的首次公开募股价格是我们与承销商基于一系列因素达成的协议，包括我们普通股在泛欧交易所巴黎成长型市场的交易价格，以及发行时的某些市场状况，这些市况可能不能指示美国存托凭证未来的交易价格。投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售他们的美国存托凭证。此外，投资者可能无法成功撤回美国存托凭证的相关普通股，原因见标题为“您可能无法行使对美国存托凭证相关普通股的投票权。？如下所述。与美国存托凭证所代表的任何普通股的任何提款相关，美国存托凭证将被交回给托管机构。除非增发美国存托凭证，否则这类交易的效果将是减少未偿还美国存托凭证的数量，如果达成了大量交易，则会降低美国存托凭证的流动资金。

我们股权 证券的市场价格可能会波动，购买我们证券的人可能会招致重大损失。

我们证券的市场价格可能会波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买证券的价格出售他们的证券。我们证券的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括：

这些以及其他市场和行业因素可能会导致市场价格和对我们证券的需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的证券，否则可能会对我们证券交易市场的流动性产生负面影响。

我们可能面临重大的外汇风险。汇率波动可能会对美国存托凭证的外币价值产生不利影响。

我们承担了部分费用，未来可能会以欧元以外的货币(特别是美元)获得收入。因此，我们面临外汇兑换风险，因为我们的经营业绩和现金流都会受到外币汇率波动的影响。我们目前没有从事对冲交易，以防范特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，欧元对美元的升值可能会对我们的收入和收益增长产生负面影响，因为美元的收入和收益(如果有的话)将以贬值的价值换算成欧元。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。美国存托凭证将在纳斯达克资本市场以美元报价，我们的普通股在泛欧交易所巴黎增长交易所以欧元交易。我们的财务报表是用欧元编制的。欧元和美元汇率的波动将影响美国存托凭证的美元价值等。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的开发和商业化目标，我们的业务将受到损害，我们的证券价格可能会因此下降。

出于计划的目的，我们有时会估计完成各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究、临床试验、提交监管文件或商业化目标的期望。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他临床计划、收到市场批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的实现可能不在我们的控制范围之内。所有这些里程碑都是基于各种假设，这些假设可能会导致里程碑的实现时间与我们的估计相差很大，包括：

如果我们不能在预期的时间内实现宣布的里程碑，我们候选药物的商业化可能会被推迟， 我们的业务和运营结果可能会受到损害，我们证券的交易价格可能会因此而下降。

在我们的美国首次公开募股(IPO)之后，我们可能面临更大的证券集体诉讼风险。

从历史上看，证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们被起诉，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们在使用我们在美国首次公开募股(IPO)的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能会以您不同意的方式以及可能不会增加您投资价值的方式使用它们。

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以运用我们在美国首次公开募股(IPO)获得的净收益。我们可能会以股东和ADS持有者不同意的方式使用或投资这些收益。如果我们的管理层不能有效地运用这些资金，可能会损害我们的业务和财务状况。在使用之前，我们可能会将发行所得的净收益以不产生收入或贬值的方式进行投资。这些投资可能不会给我们的投资者带来良好的回报。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，美国存托凭证的价格及其交易量可能会下降。

美国存托凭证的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师报道我们的公司，美国存托凭证的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不正确或不利的研究报告，我们的证券价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，或下调我们的证券评级，对我们证券的需求可能会减少，这可能会导致美国存托凭证的价格或交易量下降。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您获得投资回报的能力将取决于我们证券价格的升值。此外，法国法律可能会限制我们能够分配的股息金额。

我们从未宣布或支付我们普通股的任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前打算将未来的收益(如果有的话)用于投资，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的未来，您不太可能从我们的证券上获得任何股息，投资这些证券的成功将取决于它们未来的升值。因此，投资者可能需要在价格升值后出售全部或部分所持股份，这可能永远不会发生，这是实现投资未来收益的唯一途径。不能保证我们的证券会升值，甚至不能保证投资者购买时的价格不变。寻求现金股利的投资者不应购买我们的证券。

此外，根据法国法律，我们是否有足够的利润支付股息，是根据我们按照法国适用的会计准则编制和提交的法定财务报表来确定的。我们的章程第34条对我们宣布和支付股息的能力施加了额外的限制，如果我们选择支付股息，可能会向您征收税款。因此，与总部不在法国的公司相比，我们宣布股息的能力可能会受到更多限制。

此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元金额，以及我们的股东在支付现金股息或我们申报并以欧元支付的其他分配(如果有的话)时收到的美元金额。这些因素可能会损害美国存托凭证的价值，进而损害持有者从出售美国存托凭证中获得的美元收益。

我们拥有大量已发行认股权证和可转换债务工具，这可能会对我们的股东造成重大稀释，对我们普通股的市场价格产生重大不利影响，并使我们更难通过未来的股权发行筹集资金。

截至2021年2月26日，我们共发行和发行普通股113,134,307股。此外，截至当日，我们拥有已发行的 认股权证，可收购最多8,153,563股普通股和2,500,911股免费普通股，这些认股权证于2020年12月22日授予我们的两位创始人，并将在两年的归属期后于2022年12月22日交付给他们。在行使认股权证和可转换债务工具时发行普通股将稀释所有股东的百分比所有权权益 ，可能稀释我们普通股的每股账面价值，并将增加我们公开交易的股票数量，这可能会压低我们普通股的市场价格。

我们还受到NEGMA Group Limited(NEGMA)发起的未决法律诉讼的影响，在这些诉讼中，他们要求向他们发行700万股普通股。见本年度报告标题为“商业-法律诉讼”的部分。

除上述摊薄效应外，由于大量发行认股权证和可转换债券而产生的摊薄风险可能会导致我们的股东更倾向于出售他们的股票，这将导致我们的普通股价格向下移动。此外，预期的稀释风险以及由此对我们股价造成的下行压力可能会鼓励投资者卖空我们的普通股，这可能会进一步导致我们的普通股价格下跌。我们的股东、权证持有人和可转换债券持有人可以在公开市场上出售大量普通股，无论是否已经发生或正在发生，这可能会使我们更难在未来以我们认为合理或适当的时间和价格通过出售股权或与股权相关的证券筹集更多资金。

未来大量美国存托凭证或我们普通股的销售，或未来出售的可能性，可能会对美国存托凭证的价格产生不利影响。

未来大量美国存托凭证或普通股的出售，或认为此类出售将会发生，可能会导致美国存托凭证的市场价格下跌。我们在美国首次公开募股(IPO)中出售的美国存托凭证(ADS)可以不受限制地在公开市场转售，除非我们的附属公司购买。如果ADS持有者在公开市场上大量出售美国存托凭证，或者市场认为可能会发生此类出售，美国存托凭证的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

目前，我们大约有5.4%的普通股受到与我们在美国首次公开募股(IPO)相关的锁定协议的约束。如果该等锁定协议到期后，该等股东在公开市场上出售大量我们的普通股，或市场察觉到可能会发生该等出售，我们证券的市价可能会受到不利影响。

受法国公司法管辖的公司的股东权利在实质上不同于在美国注册成立的公司的股东权利。

我们是一家法国有限责任公司。我们的公司事务受我们的章程和管理在法国注册的公司的法律管辖。我们董事会成员的股东权利和责任在许多方面与受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东的权利和义务不同。例如，法国法律要求我们的董事会在履行职责时要考虑我们公司的利益，而不仅仅是我们的股东和/或债权人。其中一些人的利益可能与你的不同，或者不同于你的利益。

美国投资者可能很难对我们的公司、董事和高级管理人员以及本年度报告中点名的专家执行民事责任。

本年度报告中点名的某些董事会成员和高级管理人员以及某些专家为非美国居民 ，我们的全部或大部分资产以及此类人员的资产位于美国境外 。因此，根据美国证券法的民事责任条款，可能无法向在美国的此类人员或我们送达诉讼程序或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决 。此外， 在最初在美国境外提起的诉讼中，可能很难主张美国证券法的索赔。外国 法院可能会拒绝审理美国证券法索赔，因为外国法院可能不是 提起此类索赔的最合适论坛。即使外国法院同意审理索赔，它也可以裁定该索赔适用 外国法院所在司法管辖区的法律，而不是适用于该索赔的美国法律。此外，如果发现美国法律适用，则必须证明适用美国法律的内容 为事实，这可能是一个耗时且成本高昂的过程，而且某些程序事项 仍将由外国法院所在司法管辖区的法律管辖。尤其值得怀疑的是，法国法院是否会根据这些民事责任条款在最初的诉讼或美国法院的判决中承认并执行美国证券法规定的某些民事责任 。此外, 在美国或其他地方提起的诉讼中的惩罚性赔偿裁决 在法国可能无法执行。根据美国证券法作出的金钱损害赔偿裁决 如果不寻求赔偿索赔人遭受的损失或损害，而是旨在惩罚被告，则将被视为惩罚性赔偿 。法国法律规定，如果一个股东或一群股东本身未能提起法律诉讼，则可以提起法律诉讼，向公司董事寻求赔偿 ，以维护公司的利益。如果是这样的话， 法院判给公司的任何损害赔偿都将支付给公司，与此类诉讼相关的任何法律费用可能由相关 股东或股东团体承担。

任何判决在法国的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时生效的法律和条约。美国和法国目前没有条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。

美国存托凭证持有人可能无权就存款协议下的索赔进行陪审团审判，这可能会导致任何此类诉讼中对原告不利的结果。

管理代表我们普通股的美国存托凭证的存款协议规定，在法律允许的最大范围内，ADS持有者放弃他们可能因我们的股票、美国存托凭证或存款协议而对我们或托管机构提出的任何索赔(包括根据美国联邦证券法提出的任何索赔)接受陪审团审判的权利。

如果我们或保管人反对基于弃权的陪审团审判要求，法院将根据适用的州和联邦法律，根据该案的事实和情况确定豁免是否可强制执行。据我们所知，就根据联邦证券法提出的索赔而言，合同纠纷前陪审团审判豁免的可执行性尚未得到美国最高法院的最终裁决。然而，我们相信，合同纠纷前陪审团审判豁免条款一般可以由纽约市的联邦或州法院执行，包括根据管辖存款协议的纽约州法律，因为该法院对存款协议下产生的事项拥有非专属管辖权。在决定是否执行一项合约上的争议前陪审团审讯豁免条款时，法庭一般会考虑一方当事人是否在知情、明智和自愿的情况下放弃接受陪审团审讯的权利。我们认为存款协议和美国存托凭证都是如此。此外，纽约法院不会强制执行陪审团审判豁免条款，以阻止听起来像欺诈或基于债权人疏忽的可行抵销或反诉，即未能应担保人的要求清算抵押品，或在故意侵权索赔(与合同纠纷相反)的情况下，我们认为这些都不适用于存款协议或美国存托凭证。建议您在签订押金协议之前咨询有关陪审团豁免条款的法律顾问。

如果您或美国存托凭证的任何其他所有人或持有人就存款协议或美国存托凭证项下发生的事项(包括根据联邦证券法提出的索赔)向我们或托管人提出索赔，您或该其他所有人或持有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们和/或托管人的诉讼。如果根据存款协议对我们和/或托管人提起诉讼，则只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果。

然而，如果这一陪审团审判豁免条款不被适用法律允许，诉讼可以根据存款协议的条款进行陪审团审判。存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定都不能作为美国存托凭证的任何拥有者或持有者、我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和法规的任何实质性条款。通过同意存款协议中的陪审团审判豁免条款，投资者将不会被视为放弃了我们对联邦证券法和根据联邦证券法颁布的规则和条例的遵守或托管机构对联邦证券法和规则和条例的遵守。

我们的公司章程、章程和法国公司法包含可能延迟或阻止收购企图的条款。

我们的公司章程和/或法国公司法中包含的条款可能会使第三方更难收购我们，即使这样做可能对我们的股东有利。此外，我们的附例规定了各种程序和其他要求，这可能会使股东更难采取某些公司行动。这些规定包括：

您可能无法行使对您的美国存托凭证相关普通股的投票权。

美国存托凭证持有人只能根据存款协议的规定，对美国存托凭证所代表的普通股行使表决权。存管协议规定，在收到本公司普通股持有人任何会议的通知后，托管银行将确定一个创纪录的日期，以确定有权指示行使投票权的ADS持有人。在及时收到吾等的通知后，如果吾等提出要求，托管人将在记录日期向持有人分发(1)吾等发出的会议通知或征求同意或委托书，以及(2)关于持有人发出指示的方式的声明。(2)如果我方提出要求，托管机构将向持有人分发以下通知：(1)我方发出的会议通知或征求同意或委托书；(2)关于持有人发出指示的方式的声明。

购买美国存托凭证的人可以指示美国存托凭证的托管人对其美国存托凭证的普通股进行投票。否则，美国存托凭证的购买者 将不能行使投票权，除非他们撤回其持有的美国存托凭证相关的普通股。然而，美国存托凭证的 持有者可能不会提前足够早地知道会议的情况，因此无法撤回这些普通股。如果我们要求持有美国存托凭证指示的人 ，保管人将在收到我们的及时通知后分发即将进行的投票通知，并安排 将我们的投票材料递送给他或她。我们不能向任何美国存托凭证持有人保证他或她将及时收到投票材料，以确保他或她可以指示托管机构投票他或她的普通股，或撤回他或她的普通股，以便他或她可以投票。 我们不能向任何美国存托凭证持有人保证他或她会及时收到投票材料，以确保他或她可以指示托管人投票他或她的普通股或撤回他或她的普通股。如果存托机构未及时收到美国存托凭证持有人 的投票指示，它可以委托我们指定的人对其美国存托凭证相关普通股进行投票。此外， 托管人及其代理人对未能执行投票指示或执行 投票指示的方式不承担任何责任。这意味着美国存托凭证持有人可能无法行使他或她的投票权，如果美国存托凭证相关普通股没有按照他或她的要求投票，他或她可能无能为力 。

美国存托凭证的购买者可能不直接持有我们的普通股。

美国存托凭证持有人不会被视为我们的股东之一，也不会拥有直接的股东权利。法国法律管辖我们的股东权利。存托凭证将是ADS持有人持有的美国存托凭证相关普通股的持有者。我们、存托银行与美国存托凭证持有人和持有人之间的存托协议规定了ADS持有人的权利，以及存托机构的权利和义务。

作为美国存托凭证持有人参与任何未来优先认购权或选择收取股票股息的权利可能受到限制，这可能会对ADS持有人造成稀释。

根据法国法律，如果我们发行额外的证券换取现金，现有股东将按比例享有对这些证券的优先认购权，除非他们在我们的股东特别大会上(以三分之二多数票)或由每位股东单独放弃这些权利。但是，ADS在美国的持有者将无权行使或出售此类权利，除非我们根据修订后的1933年证券法或证券法登记权利和与之相关的证券，或者可以豁免登记要求。此外，存款协议规定，除非向ADS持有人分销权利和任何相关证券要么根据证券法登记，要么根据证券法豁免登记，否则托管机构将不会向ADS持有人提供权利。此外，如果我们向普通股持有人提供现金或股票红利的选择权，根据存款协议，存托人可能要求我们提供令人满意的保证，即向美国存托凭证持有人提供要约不需要根据证券法注册任何证券，然后才能向美国存托凭证持有人提供选择权。我们没有义务就任何此类权利或证券提交注册声明，或努力使此类注册声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。因此，ADS持有者可能无法参与我们的配股，也可能无法选择以股票形式收取股息，他们持有的股份可能会被稀释。此外，如果保管人无法出售未行使或未分配的权利，或者出售是不合法或合理可行的, 它将允许权利失效，在这种情况下，您将不会收到这些权利的价值。

美国存托凭证的购买者可能在转让其美国存托凭证和撤回相关普通股方面受到限制。

美国存托凭证(ADR)可以在存托机构的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可以随时或不时地结清账簿。当我们的账簿或托管机构的账簿关闭时，或者如果我们或托管机构认为出于法律、政府或政府机构的任何要求，或者根据存款协议的任何规定，或者出于任何其他原因(受美国存托凭证持有人注销其美国存托凭证并提取相关普通股的权利的限制)，托管机构可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，或者在任何时候拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，因为法律、政府或政府机构的任何要求，或者根据存款协议的任何规定，或者出于任何其他原因，受制于美国存托凭证持有人注销其美国存托凭证并提取相关普通股的权利。美国存托凭证的注销和相关普通股的撤回可能会出现暂时延迟，因为托管机构已经关闭了转让账簿，或者我们已经关闭了转让账簿，普通股转让被阻止，以允许在股东大会上投票，或者我们正在为我们的普通股支付股息。此外，美国存托凭证持有人在欠下手续费、税金和类似费用的款项，以及为遵守适用于美国存托凭证或提取普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证并提取相关普通股。

作为一家外国私人发行人，我们不受美国证券法规定的许多规则的约束，而且与美国公司相比，我们向SEC提交的信息更少。这可能会限制美国存托凭证持有人可获得的信息。

根据SEC的规则和规定，我们是外国私人发行人，因此，我们不受 适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如，我们豁免 《交易法》下的某些规则，这些规则规范与征集适用于根据《交易法》注册的证券的委托书、同意书或授权 相关的披露义务和程序要求，包括《交易法》第14条下的美国委托书规则 。此外，我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的证券时，不受交易法第16节的报告和“短期利润回收条款”以及相关规则的约束 。此外，虽然我们目前在泛欧交易所增长 巴黎上市公司每年和每半年提交一次文件，并预计每年和每半年提交一次财务报告，但我们将不需要像美国上市公司那样频繁或及时地向SEC提交定期报告 和财务报表，也不需要根据《交易法》提交表格10-Q的季度 报告或当前表格8-K的报告。因此，与我们不是外国私人发行人相比，关于我们公司的公开信息 将会更少。

作为一家外国私人发行人，我们是被允许的，我们希望在与纳斯达克公司治理标准显著不同的公司治理问题上遵循某些母国做法。与我们完全遵守纳斯达克的公司治理标准相比，这些做法对股东的保护可能会更少。

作为一家在纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)上市的外国私人发行人，我们将遵守纳斯达克的公司治理标准。然而，纳斯达克规则规定，只要通知纳斯达克有意利用此类豁免，外国私人发行人就可以遵循本国的公司治理做法，而不是纳斯达克的公司治理标准。我们打算尽可能地依赖对外国私人发行人的豁免，并遵循法国的公司治理做法，以取代纳斯达克的公司治理标准。法国是我们的母国，法国的某些公司治理做法可能与纳斯达克的公司治理标准有很大不同。例如，作为一家法国公司，法国公司法和我们的章程都不要求我们的大多数董事是独立的，我们可以将非独立董事作为薪酬委员会的成员，我们的独立董事不需要定期召开只有独立董事出席的会议。

我们也不受纳斯达克规则中规定的条款的限制，这些条款要求发行人在其章程中规定普遍适用的法定人数，并且该法定人数不得低于已发行有表决权股票的三分之一。根据法国法律，我们的附例规定，法定人数要求至少(1)普通股东大会或股东通过将准备金、利润或股票溢价资本化就增资进行投票的特别股东大会上至少有20%的有权投票的股份，或(2)在任何其他特别股东大会上有权投票的股份的25%。

作为一家外国私人发行人，我们必须遵守纳斯达克的某些规则和交易所法案的10A-3规则，这些规则涉及审计委员会的组成和职责。根据法国法律，审计委员会可能只有一个咨询角色，我们法定审计师的任命，特别是必须由股东在我们的年度会议上决定。

因此，与纳斯达克适用于美国国内发行人的公司治理标准相比，我们的股东获得的保护可能会更少。

我们未来可能会失去外国私人发行人的地位，这可能会导致大量的额外成本和费用。

虽然我们目前有资格成为外国私人发行人，但外国私人发行人地位的确定每年都是在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日做出的，因此，下一次对我们的确定将在2022年6月30日做出。在未来，如果我们在相关确定日期未能满足维持外国私人发行人地位所需的条件，我们将失去外国私人发行人身份。我们仍将是外国私人发行人，直到我们超过50%的未偿还有投票权证券由美国居民持有，并且以下三种情况中的任何一种都适用：(I)我们的大多数高管或董事是美国公民或居民；(Ii)我们50%以上的资产位于美国；或(Iii)我们的业务主要在美国管理。

根据美国证券法，我们作为美国国内发行人的监管和合规成本可能远远高于我们作为外国私人发行人的成本。如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求向SEC提交关于美国国内发行人表格的定期报告和注册声明，这些表格在某些方面比外国私人发行人可用的表格更详细和广泛。根据美国证券交易委员会(SEC)目前的规则，我们将被要求根据美国公认会计原则(GAAP)而不是国际财务报告准则(IFRS)编制我们的财务报表，并修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的公司治理做法。这种将我们的财务报表转换为美国公认会计原则的做法将涉及大量的时间和成本。此外，我们可能无法依赖外国私人发行人可获得的美国证券交易所某些公司治理要求的豁免，例如本文所述的豁免，以及与征集委托书相关的程序要求的豁免。

根据“就业法案”，我们是一家“新兴成长型公司”，我们将能够利用降低适用于新兴成长型公司的披露要求，这可能会降低美国存托凭证对投资者的吸引力。

我们 是一家“新兴成长型公司，根据2012年美国创业法案(U.S.Jumpstart Our Business Startups Act of 2012)或就业 法案的定义，我们打算利用适用于非”新兴成长型公司“的其他上市 公司的各种报告要求的某些豁免，包括不需要遵守2002年”萨班斯-奥克斯利法案“(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)节或”萨班斯-奥克斯利法案“(Sarbanes-Oxley Act)的审计师认证 要求免除 就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞付款进行不具约束力的咨询投票的要求。

我们无法预测投资者是否会认为美国存托凭证不那么有吸引力，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现美国存托凭证的吸引力降低，美国存托凭证的交易市场可能会变得不那么活跃，美国存托凭证的价格可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)本会计年度的最后一天，我们的年度总收入达到10.7亿美元或更多；(Ii)我们的会计年度的最后一天，即我们的美国首次公开募股(IPO)截止日期五周年之后的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；以及(Iv)根据美国证券交易委员会(SEC)的规定，我们被视为大型加速申报公司的日期。

如果我们被描述为被动的外国投资公司，美国ADS的持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，如果在任何纳税年度，我们的总收入中至少有75%是被动收入，或者我们的资产价值中至少有50%可归因于产生被动收入或为产生被动收入(包括现金)而持有的资产，那么出于美国联邦所得税的目的，我们将被描述为被动外国投资公司(PFIC)。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息和出售或交换投资物业的收益，以及租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费，这些收入来自与积极开展贸易或业务相关的无关各方。如果我们被定性为PFIC，ADS的美国持有者可能会遭受不利的税收后果，包括将出售ADS的实现收益视为普通收入，而不是资本收益，失去适用于美国持有者个人在ADS上收到的股息的优惠利率，以及对我们的某些分配和ADS的销售收益收取利息。更多详情见本年度报告第10.E项“税收”。

我们作为PFIC的地位将取决于我们的收入构成(包括我们是否获得某些不可退还的补助金或补贴，以及就PFIC收入测试而言，这些金额和某些可退还的研究税收抵免是否构成总收入)以及我们资产的构成和价值，这在很大程度上可能在很大程度上取决于美国存托凭证(ADS)的市值，这些市值可能会不时波动。我们的地位还可能在一定程度上取决于我们利用美国首次公开募股(IPO)所得现金的速度。根据我们目前总收入和资产的构成以及合理的假设和预测，我们认为，在截至2020年12月31日的纳税年度，我们更有可能不被视为PFIC；基于类似的分析，我们预计在截至2021年12月31日的纳税年度不被视为PFIC。不过，我们不能保证这些年或未来任何课税年度，我们会否被视为私人机构投资者。

根据法国外国投资管制制度，对我们证券的投资可能需要事先获得政府授权。

根据法国货币和金融法典(Monétaire et Financer)的规定，任何非法国公民、任何不在法国居住的法国公民、任何非法国实体或由上述个人或实体控制的任何法国实体的任何投资，将导致相关投资者(A)获得在法国注册的实体的控制权，(B)获得在法国注册的实体的全部或部分业务，或(C)直接或间接、单独或共同跨越的非欧盟或非欧洲经济区投资者，在每一种情况下，在某些战略行业(如我们经营的行业)开展活动都必须事先获得法国经济部的授权，这种授权可能以某些承诺为条件。

在当前新冠肺炎大流行的背景下，经2020年12月28日第2020-1729年法令修订的2020年7月22日第2020-892号法令，在上述25%门槛的基础上，设立了至2021年12月31日的非欧洲投资上市公司投票权新门槛为10%。

上述外国投资管制制度适用于从事对保护公众健康至关重要的活动以及与生物技术相关的研究和开发活动的公司。

因此，任何符合上述标准的 投资者在收购我们的普通股或美国存托凭证之前，如欲收购我们的全部或部分业务，且超出法国货币和金融法规定的适用股本门槛 ，则必须事先申请政府授权 。我们不能保证此类投资者将在 适当时间获得必要的授权。授权也可以在阻止潜在买家的条件下授予。投资我们证券的此类 条件的存在可能会对我们筹集发展所需资金的能力产生负面影响。此外，不遵守此类措施可能会对投资者造成重大后果(包括 投资被视为无效)。这些措施还可能推迟或阻止收购尝试，我们无法预测 这些措施是否会导致我们的美国存托凭证或普通股的市场价格更低或更波动。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，如果做不到这一点，我们的财务报告的准确性和及时性可能会受到不利影响，这可能会损害我们的业务，降低投资者的信心，并压低我们证券的市场价格。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，以便准确、及时地报告我们的经营业绩和财务状况。此外，作为一家在美国上市的上市公司，萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)将要求我们在每个财年结束时评估我们对财务报告的内部控制的有效性。我们预计，根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的规定，我们将首先被要求发布管理层关于财务报告内部控制的年度报告，这与发布我们截至2022年12月31日的年度合并财务报表以及向证券交易委员会提交第二份年度报告有关。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条，管理我们管理层评估财务报告内部控制的标准必须达到的规则非常复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。这些严格的标准要求我们的审计委员会得到建议，并定期更新管理层对财务报告内部控制的审查。我们正在设计、实施和测试遵守这一义务所需的财务报告内部控制。这一过程既耗时又费钱，而且很复杂。此外，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性，从我们不再是“新兴成长型公司”之日起的年度报告开始，这可能是我们在美国首次公开募股(IPO)之日起长达五个财年的时间。

作为在美国上市的上市公司，我们的管理层 可能无法有效和及时地实施控制程序和程序，以充分满足适用于我们的监管 合规性和报告要求。如果我们未能 配备足够的会计和财务职能人员，或对财务报告进行足够的内部控制，以满足作为在美国上市的上市公司对我们的要求 ，我们的业务和声誉可能会受到损害 ，我们的美国存托凭证的价格可能会下降。此外，投资者对我们的看法可能会受到不利影响，这可能会导致我们证券的市场价格 下跌。

我们是作为一个法国兴业银行匿名者，或SA，于2006年9月27日。我们是在巴黎大酒店登记的。商业登记处和法国兴业银行登记处号码是492002225。我们的主要行政办公室位于法国巴黎Jussieu 75005 4 Place Aètiment A 4èmeéage，法国索邦大学-BC 9，电话号码是+33 1 44 27 23 00。我们的网址是Www.biophytis.com。我们在美国的发货代理是Puglisi&Associates。对本网站的引用仅为非活跃的文本参考，本网站包含的或可通过本网站访问的信息不是本年度报告的一部分。

截至2018年12月31日、2019年12月31日和2020年12月31日，我们的实际资本支出分别为11.3万美元、64万2千美元和48万4千美元。这些资本支出主要包括从我们的首席执行官那里获得的专利权。到目前为止，由于我们目前不符合国际会计准则第38号所规定的将药物开发活动的支出资本化的条件，我们已将所有已发生的研究和开发费用列支。无形资产。截至2018年12月31日、2019年和2020年12月31日的年度，我们的研发成本分别为951.3万美元、908.9万美元和992.1万美元。这些研发费用主要包括与开发我们的候选药物有关的费用，例如人事费用、根据我们与CRO、临床场地、合同实验室的协议而发生的费用，以及获取临床前研究和临床试验材料的费用。我们预计，随着我们继续我们的研究和开发努力，并推进Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)在美国、欧洲和其他地区的临床开发，我们的资本支出和研发成本仍将很高。我们预计，2021年我们的资本支出和研发成本将来自我们现有的现金和现金等价物、与Atlas建立的可转换票据融资额度以及我们在美国首次公开募股(IPO)的收益。在不久的将来，我们的投资将主要留在我们目前研发设施所在的法国。

美国证券交易委员会设有一个互联网网站，其中包含以电子方式提交给证券交易委员会的报告、委托书、声明和其他有关发行人的信息。该站点地址为http://www.sec.gov.我们的网址是www.biophytis.com。对本公司网站的引用仅为不活跃的文本参考，本年度报告中引用的本公司网站或任何其他网站中包含的或可通过本网站或任何其他网站访问的信息不属于本年度报告的一部分。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发治疗方法，减缓与衰老相关的退化过程，并改善与年龄相关的疾病患者的功能结果，包括新冠肺炎患者的严重呼吸衰竭。我们的目标是通过向越来越多的有需要的患者提供改变生活的疗法，成为新兴老龄科学领域的领导者。为了实现这一目标，我们聚集了一支经验丰富、技术娴熟的团队，其中包括来自世界各地领先的行业和学术机构的行业专业人士、科学家、临床医生和关键意见领袖。

上个世纪出现了许多与衰老相关的退行性疾病，包括石棺减少症和AMD。这些疾病和许多其他与年龄相关的疾病的病理生理学还不是很清楚，也缺乏有效的治疗选择。根据联合国世界人口展望：2017年修订版的估计，到2050年，全球60岁以上的人口预计将翻一番，从2017年的约9.62亿人增加到21亿人。我们相信，在整个21世纪，对与年龄有关的疾病的有效疗法的需求将继续增长。^ST世纪。此外，由于目前缺乏有效的治疗选择，预计医疗成本，包括与这种人口结构转变相关的与年龄相关疾病的治疗和长期护理相关的成本，预计将按比例上升。我们认为，开发治疗方法来减缓疾病进展并降低与年龄相关疾病相关的严重残疾风险是至关重要的。

随着年龄的增长，我们的身体、呼吸、视觉和认知能力会逐渐下降，部分原因是我们在有生之年暴露在多种生物和环境压力(包括当前和新出现的病毒感染)的累积有害影响 。某些个体的功能衰退可能要快得多，这主要是由于影响特定细胞、组织和器官的退行性 过程。通过进化，细胞、组织和有机体已经发展出自然的方式或途径来抵消和平衡它们所面临的许多压力的影响。这种补偿压力并保持功能的自然能力，称为生物弹性，会随着时间的推移而退化。生物复原力的下降导致这些退化过程的加速和功能表现的损害，进而可能导致严重残疾、寿命缩短和最终死亡。这会随着我们年龄的增长而发生，但也可能发生在更年轻的时候，当存在基因突变的时候，或者在感染和炎症的情况下。

2019年12月，中国湖北省武汉市首次发现新冠肺炎病毒。2020年3月，世卫组织将其确认为世界性大流行。有许多正在进行的临床研究，以开发对新冠肺炎的医学反应。一些抗病毒药物(包括Veklury(Redesivir)和bamlanivimab(LY-CoV55))已经在美国和欧盟获得批准；此外，某些抗炎药(包括IL-6拮抗剂和地塞米松)已被证明对戴呼吸机的患者有效。此外，一些疫苗现在已经在全球范围内获得授权，而更多的疫苗仍在开发中。年龄、合并症、重度吸烟、男性和几个种族背景与较差的结果相关。我们的治疗方法旨在针对和激活关键的生物弹性途径，这些途径可以预防和抵消多种生物和环境应激的影响，包括导致年龄相关疾病的炎症、氧化、代谢和病毒应激。

我们的主要候选药物Sarconeos(BIO101)是一种口服小分子药物，正在开发中，用于治疗神经肌肉疾病。Sarconeos(BIO101)是一种植物衍生的药用级纯化20-羟基蜕皮酮。我们已经完成了临床前研究，包括慢性毒理学和安全性药理学研究，以及在健康人志愿者身上进行的一期临床试验，这是进一步开发Sarconeos(BIO101)临床所必需的。我们的早期数据表明，Sarconeos(BIO101)在细胞模型中刺激生物弹性和肌肉新陈代谢，并在某些神经肌肉疾病的动物模型中保持力量、活动能力和呼吸能力。虽然我们仍处于开发的早期阶段，但我们相信这些结果支持了Sarconeos(BIO101)在某些神经肌肉和呼吸系统疾病患者中的进一步研究和临床开发。

我们正在寻求批准的初步迹象是石棺减少症，这是一种与年龄相关的骨骼肌退行性变，其特征是老年人(65岁及以上的成年人)肌肉质量、力量和功能的丧失，导致行动不便或行动不便，增加不良健康事件和住院的风险，以及因跌倒、骨折和身体残疾导致的潜在死亡。目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物，这种病存在于65岁以上的老年人中，估计全世界的患病率在6%到22%之间。我们目前正在进行一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(SARA-INT)，测试Sarconeos(BIO101)的安全性和有效性，该研究涉及233名有行动不便风险的老年石棺减少患者。这项研究的登记工作已于2020年3月完成。新冠肺炎大流行已导致研究地点关闭，并修改了本研究的方案。此类更改和修订已提交给适用的IRBs并由其审查。尽管办公室访问和其他由于新冠肺炎大流行而造成的中断，我们仍然能够留住大多数研究参与者。最后一名患者在2020年12月完成了最后一次治疗访问。尽管困难重重，共有196名参与者完成了SARA-INT研究。目前，我们正在对这项临床试验的最后一批患者进行最终评估。我们预计将在2021年第二季度公布这项研究的主要结果。

Sarconeos(BIO101) 也在开发中，用于治疗新冠肺炎严重呼吸道症状的患者。我们目前正在进行一项针对SARS-CoV-2肺炎患者的全球性、多中心、双盲、安慰剂对照、分组序贯和适应性两部分2-3期研究(COVA)，以测试Sarconeos(BIO101)的安全性和有效性。冠状病毒病(CoronaVirus Disease，新冠肺炎)是由新发现的冠状病毒引起的传染病。大多数感染新冠肺炎病毒的人将经历轻到中度的呼吸道疾病，并且无需特殊治疗即可康复。老年人以及那些有心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病和癌症等潜在健康问题的人更容易患上严重疾病。CoVA的第1部分 是一项第2阶段的探索性PoC研究，旨在提供有关Sarconeos (BIO101)在具有严重呼吸道症状的住院患者的目标人群中的活性、安全性和耐受性的初步数据。Cova的第二部分 将是一项第三阶段的关键随机研究，以提供服用28天后Sarconeos(BIO101)安全性和有效性的进一步证据。这项研究已经获得监管部门的批准，将在美国、巴西、法国、比利时和英国进行。第一位Cova参与者是在2020年8月注册的。2021年1月8日，Cova的独立DMC审查了参与研究的前20名患者的安全性数据分析，并建议开始招募Cova的第二部分 。根据公契的建议，开始招聘CoVA的第二部分, 第2部分开始时，从巴西和美国的适用监管机构(国家监管机构和/或中央IRB和/或地方道德委员会) 获得了这两个国家的大多数临床中心的授权 。随后从法国和比利时的适用监管机构获得了开始Cova第2部分的类似授权 。第1部分的注册 已于2021年1月21日完成。本研究第2部分的注册预计将于2021年第一季度 完成。第一次IA预计将于2021年第一季度进行，受任何与新冠肺炎相关的 延迟以及当前大流行对我们运营能力的影响，研究结果将提交给食品和药物管理局，并于2021年第二季度向食品药品监督管理局提交有条件营销授权(受患者招募或留任方面的任何延迟、采购或供应链中断、监管授权、新冠肺炎相关延迟、 以及当前大流行的影响)。

我们还在为DMD开发Sarconeos(BIO101)，DMD是一种在男性儿童和年轻人中罕见的遗传性神经肌肉疾病，其特征是肌肉加速退化，导致行动不便、呼吸衰竭和心肌病，导致过早死亡。目前，DMD没有治愈方法，治疗选择也有限。根据我们从公开信息中得出的估计，DMD在全世界每10万人中约有2.8人受到影响(全球每年约有20000例新增病例)。2018年，我们从FDA和EMA获得了DMD中Sarconeos(BIO101)的孤儿药物名称。2019年12月，我们收到了FDA(美国)的IND“可以继续进行”的信函，我们获得了FAMHP(比利时)的CTA批准，可以开始Myoda研究，并在有呼吸恶化迹象的非门诊患者中调查Sarconeos(BIO101)。在这封“可以继续进行”的信中，FDA指出，它对这项研究的设计有很大的担忧，而且这项研究的结果，按照最初的设计，是为了招募门诊和非门诊患者，并通过综合评分来衡量肌肉功能恶化，将不能提供足以支持营销应用的可解释数据。FDA在信中建议我们修改研究人群和主要终点。我们已经纳入了FDA的建议，并修改了方案，将重点放在有呼吸恶化迹象的非门诊患者身上，并将主要终点改为呼吸功能。修订后的议定书将作为修正案提交给FDA和其他监管机构进行审查。虽然FDA还没有审查这些变化，但考虑到我们做出了FDA要求的变化，我们预计FDA不会反对修订后的方案。我们希望开始这项研究。, 这将是一项全球性的双盲、安慰剂对照、分组序贯、1-3期无缝研究，将在2021年上半年进行，受到任何与新冠肺炎相关的延迟以及疫情对我们业务能力的影响。

我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)是一种口服小分子药物，正在开发中，用于治疗视网膜疾病。它是一种植物衍生的药用级精制去甲比星。我们已经完成了Macuneos(BIO201)治疗视网膜疾病的临床前细胞和动物研究。虽然我们仍处于开发的早期阶段，但我们相信，我们的临床前研究结果支持继续研究Macuneos(BIO201)是否可以刺激生物弹性，保护视网膜免受导致视力丧失的光毒性损伤。我们计划寻求批准的初步迹象是干性AMD，这是一种50岁以上人群中常见的眼病，影响中央视力，损害阅读、驾驶和面部识别等功能，并对生活质量和独立生活能力产生重大影响。目前还没有批准的干性AMD的治疗方法。根据我们对公开信息的估计，AMD影响了全球约8.5%的人口(45岁至85岁)，预计随着人口老龄化，AMD还会随着时间的推移而增加。我们计划在2021年下半年在健康志愿者中开始一期临床试验，有待监管部门的审查和批准，包括任何与新冠肺炎相关的延迟以及疫情对我们运营能力的影响。

我们还在探索Macuneos(BIO201)作为治疗Stargardt病的潜在药物，这种疾病具有干性AMD的许多特征。Stargardt病是最常见的遗传性黄斑变性，通常发生在儿童时期，导致视力丧失，在某些情况下还会失明。我们计划在我们的MACA-PK第一阶段临床试验之后，在2022年初探索Macuneos(BIO201)治疗斯塔加特病的临床开发，这可能会受到任何与新冠肺炎相关的延迟以及当前大流行对我们运营能力的影响。

根据我们就最近提交的两项专利申请(下文进一步描述为专利族S8和S9)签订的商业化协议，我们通过许可对我们的每一种候选药物拥有独家商业化权利。我们目前计划通过临床PoC(通常是第二阶段)开发我们的候选药物，然后通过监管批准和商业化为进一步的临床开发寻求许可和/或合作机会。

我们通过与法国巴黎索邦大学合作的药物发现平台，以药用植物为基础，开发了我们的主要临床候选药物Sarconeos(BIO101)、临床前候选药物Macuneos(BIO201)，以及由BIO103和BIO203组成的生命周期延长产品的临床前流水线。植物是被称为次生代谢物的小分子的主要来源，它们产生的次生代谢物是对各种环境压力的一种防御机制，包括来自捕食性和致病性物种的攻击(E.g..、昆虫、细菌和真菌)。我们的药物发现平台基于反向药理学方法，测试一系列生物活性次生代谢物以及我们在各种年龄相关疾病的表型筛查中合成的化学类似物。我们的长期目标是通过不断发现和开发新的候选药物来推动衰老科学领域的发展，这些候选药物通过刺激参与衰老过程和/或与衰老相关的疾病的生物弹性途径来治疗与衰老相关的疾病。

我们已经组建了一支由在生物技术和临床药物开发方面拥有广泛专业知识的科学、临床和商业领袖组成的执行团队。 我们的联合创始人、董事长兼首席执行官Stanislas Veillet在过去25年中一直在生物技术、制药 和营养行业任职。他拥有遗传学博士学位，并拥有十几项专利。 我们的另一位联合创始人兼科学顾问勒内·拉丰(RenéLafont)是一名生物化学家(Ecole Normen Supérieure)、荣休教授 ，曾任索邦大学生命科学系主任。他撰写了250多种科学出版物和十几项专利，还是德国卡尔森基金会的桂冠得主和捷克科学院雅罗斯莱·海罗夫斯基奖章的获得者。 他还是德国卡尔森基金会的桂冠获得者和捷克科学院雅罗斯莱·海罗夫斯基奖章的获得者。我们的首席医疗官Samuel Agus博士拥有医学博士学位，是经过生物统计学和生物信息学学术培训的董事会认证神经学家，在制药行业拥有超过15年的临床开发经验 。我们的首席运营官Waly Dioh拥有植物病理学博士学位(巴黎XI)，他职业生涯的大部分时间都在孟山都公司的研发团队中度过，最初在法国建立了一个基因分型平台， 然后在美国。皮埃尔·迪尔达(Pierre Dilda)，我们的首席科学官，拥有巴黎医学院巴黎第五大学(University Of Paris V)的药理学博士学位。他在制药、生物技术和学术环境中推广小分子药物候选药物方面拥有25年的经验。我们的首席财务官Evelyne Nguyen毕业于法国盖斯学院 。她在生物技术和制药公司拥有30多年的企业融资和业务开发经验 (I.e他曾供职于百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)、LFB和Nicox SA)，并领导了多笔跨境交易。

我们的临床流水线

我们正在开发一系列计划，目标是生物弹性途径，以减缓与衰老相关的退化过程，并改善与年龄相关疾病患者的功能结果。我们目前的候选药物流水线如下所示。

萨科内斯(BIO101)

我们正在开发Sarconeos(BIO101)，用于治疗某些神经肌肉疾病，包括石棺减少症和DMD。这两种疾病都是肌肉退行性疾病，但病因和病理生理都不同(I.e..，与年龄有关的与基因有关的)。然而，在这些疾病中，相似的关键肌肉过程以及其他肌肉萎缩状况，包括新陈代谢、线粒体功能、干细胞增殖和生物弹性丧失，都受到了损害，这些都是通过多条信号通路介导的。早期的细胞和动物模型数据表明，Sarconeos(BIO101)直接作用于肌肉组织和细胞，并改善几个关键的肌肉细胞功能，包括蛋白质合成、再生和能量产生。更多的研究表明，它可能对ALI有积极影响，而ALI可能会在新冠肺炎患者中演变为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。我们认为，Sarconeos(BIO101)可能有潜力改善肌肉和呼吸功能，并在各种肌肉萎缩和新冠肺炎相关的ALI/ARDS中保持力量、活动能力和呼吸能力。

石棺减少症(SARA临床计划)

骨质疏松症是一种与年龄相关的骨骼肌退行性变。它是老年人行动不便的一个主要原因，其特征是失去肌肉质量、力量、平衡以及站立和/或行走的能力，导致丧失独立性，增加不良健康事件和住院的风险，并可能因跌倒、骨折和身体残疾而死亡。我们观察了Sarconeos(BIO101)在多种细胞和动物模型中对细胞功能和肌肉功能的影响。基于第一阶段研究(SARA-PK)，在2017年对54名健康的年轻人和老年人进行了研究，我们确定了两种剂量水平(175和350 mg b.i.d)。为我们正在进行的Sara-int审判。我们目前正在进行一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究(SARA-INT)，测试成人口服Sarconeos制剂(BIO101)的安全性和有效性，研究对象是233名有行动不便风险的石棺减少症的老年参与者。招聘工作于2020年3月完成。新冠肺炎大流行已经导致研究地点关闭和协议修改。此类更改和修订已提交给适用的IRBs并由其审查。尽管办公室研究访问和其他由于新冠肺炎大流行而造成的中断，我们仍然能够留住大多数研究参与者。最后一名患者在2020年12月完成了最后一次治疗访问。尽管困难重重，共有196名参与者完成了SARA-INT研究。目前，我们正在对这项临床试验的最后一批患者进行最终评估。我们预计将在2021年第二季度公布营收业绩。

如果监管部门批准将Sarconeos(BIO101)用于商业用途，我们相信Sarconeos(BIO101)在石棺减少症中有市场潜力， 这种药物在老年人(大于65岁)中高度存在，估计全球患病率在6%到22%之间。 目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物，目前也没有治疗剂正在进行确认性 或3期临床试验。基于我们对这一领域研究的回顾，我们认为Sarconeos(BIO101)是目前用于治疗石棺减少症的介入性第二阶段临床试验中唯一接受测试的候选药物。据我们所知， 目前还没有被广泛接受的治疗石棺减少症的标准。目前的非药物治疗建议主要 侧重于适度的体力活动，如每天步行30分钟或基于阻力的(力量)训练，因为它们对神经系统和肌肉系统产生 影响，这对老年人积极的生理和功能适应至关重要 以及营养干预。已经在临床上测试过的其他治疗骨质疏松症的潜在药物方案 尚未在更大规模的临床试验中证明对临床有意义的结果(强度和流动性)和/或安全性的有效性 和/或尚未通过临床取得进展。根据我们与监管机构(包括FDA和EMA)的了解和讨论，必须实现功能性移动终端，才能获得石棺降压症的上市批准。

新冠肺炎(COVA临床项目)

2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球大流行。截至本年度报告日期，全球病例数量约为1.173亿例，确诊死亡人数超过260万人。COVA是一项全球性、多中心、双盲、安慰剂对照、分组序贯和适应性两部分2-3期研究，两部分共有310名住院患者。第一部分将包括前50名患者，所有研究参与者的数据将在第二部分结束时一起分析。我们使用的是成人口服制剂Sarconeos(BIO101)，每日350毫克。在研究期间，母婴健康中心将进行两次国际评估，第一次来自前50名参与者，第二次评估来自155名参与者的安全性和有效性数据，这些数据将被用来重新评估最终的样本量。这项研究在以下国家获得批准：美国、巴西、法国、比利时和英国。该研究第一部分的第一名参与者于2020年8月在比利时登记。2021年1月8日，Cova的独立DMC审查了参加研究的前20名患者的安全性数据分析，并建议开始招募Cova的第二部分。在DMC建议开始招募CoVA第二部分后，从巴西和美国的相关监管机构(国家监管机构和/或中央IRB和/或地方道德委员会)获得了这两个国家的大多数临床中心在第二部分开始时的授权。随后，法国和比利时的相关监管机构也获得了开始CoVA第二部分的类似授权。第1部分的注册已于1月21日完成, 2021年该研究第二部分的注册预计将于2021年第一季度完成。第一次IA预计将在2021年第一季度进行，受任何与新冠肺炎相关的延误以及疫情对我们运营能力的影响，结果和监管机构将在2021年第二季度提交结果和监管报告(受患者招募或留任、来源或供应链中断、监管授权、新冠肺炎相关延误以及当前疫情的影响)。

由于全球大流行，新冠肺炎病例数量上升，以及需要新的治疗方法，特别是对于 因严重呼吸道症状(如新冠肺炎相关性ALI/ARDS)而住院的患者，监管部门正在申请 紧急审批计划。这些计划包括美国的EUA和新冠肺炎特别工作组指导下的EMA条件营销 授权，以及其他国家/地区的类似计划。如果获得EUA或 有条件营销授权，则需要单独的监管流程才能获得完整的 营销授权(I.e.、非紧急授权和有条件营销授权)使用 Sarconeos(生物信息素101)治疗与新冠肺炎相关的呼吸衰竭。

如果监管部门授权将Sarconeos用于商业用途，我们相信Sarconeos(BIO101)在尚未进入ICU的新冠肺炎住院患者中有市场潜力。据我们所知，目前只有几种药物被批准用于新冠肺炎治疗(如Veklury(Remdesivir)，它被批准用于某些患者群体，以及Bamlanivimab(LY-CoV55))，根据我们的研究，没有一种药物是专门针对调节RAS来恢复呼吸功能的。然而，2020年已经有多项临床试验测试了重新定位的药物和新药候选或疫苗。一些疫苗现在已经在全球范围内获得授权，而更多的疫苗仍在研发中。

DMD(Myoda临床计划)

DMD是一种罕见的神经肌肉遗传病，发生在男性儿童和年轻人中，其特征是肌肉加速退化，导致行动不便、呼吸衰竭和心肌病，导致过早死亡。这是儿童肌肉营养不良最常见的形式。DMD是由dystrophin基因突变引起的，这种突变导致功能性dystrophin缺失或水平非常低，dystrophin是一种保护肌肉细胞的细胞骨架蛋白。

我们观察到 在以下方面对肌肉功能、活动能力和呼吸能力(DMD疾病进展后期的一个主要残疾)有积极影响 MDX用Sarconeos(BIO101)治疗的DMD小鼠模型。2018年6月，我们收到了FDA和EMA对DMD中Sarconeos(BIO101)的孤儿药物名称 。我们在2019年下半年收到了美国FDA的IND“可以继续进行的信函”和比利时FAMHP的CTA批准，以启动我们的Myoda临床 计划的临床开发，该计划基于一项全球、双盲、安慰剂对照、分组序贯、1-3期无缝研究，针对有呼吸恶化迹象的非门诊DMD患者。我们将使用儿科口服制剂Sarconeos(BIO101)来测试 作为主要终点的该产品对呼吸功能的安全性和有效性(由PEF测量)。在FDA发出的“五月(br}继续)信中，FDA指出它对我们研究的设计有很大的担忧，该研究的 结果(最初设计用于招募门诊和非门诊患者并通过综合评分测量肌肉功能恶化 )将不能提供足以支持市场应用的可解释数据。 FDA在信中建议我们修改研究人群和主要终点。 在信中，FDA建议我们修改研究人群和主要终点。 在信中，FDA建议我们修改研究人群和主要终点。 最初设计的目的是招募门诊和非门诊患者，并通过综合评分测量肌肉功能恶化 。我们纳入了FDA的建议，修改了方案，将重点放在有呼吸恶化迹象的非门诊患者身上，并将呼吸功能的主要终点改为 。修订后的方案将作为修正案提交给FDA和其他监管机构进行审查。我们希望在2021年上半年启动这项研究，如果出现任何与新冠肺炎相关的延误，以及疫情对我们运营能力的影响 。

如果监管部门批准将Sarconeos(BIO101)用于商业用途，我们相信Sarconeos(BIO101)在DMD中有市场潜力，根据我们对公开信息的估计，DMD每10万人中约有2.8人受到影响(全球每年约有2万例新病例)，导致过早死亡。目前还没有治愈DMD的方法，旨在控制症状和减缓疾病进展的治疗选择也有限。在许多国家，皮质类固醇是标准的药物治疗。然而，皮质类固醇通常只会减缓肌肉无力的进展，将失去行走的时间推迟长达两年，而且它们对呼吸恶化迹象不能行走的男孩的益处尚不清楚。皮质类固醇也与副作用有关，一般不适合长期服用。有三种靶向疗法(即，通过外显子跳过或终止密码子针对特定抗肌营养不良蛋白突变的治疗(两种在美国，一种在欧洲)。由于每种疗法都针对一种特定的基因突变，它们只能解决全部DMD患者中约20%存在这些基因突变的问题。此外，只有几种针对非卧床儿童的治疗方法正在临床开发中。很少有早期计划针对呼吸恶化迹象的非门诊患者进行治疗。

我们认为，Sarconeos(BIO101)直接针对肌肉组织和细胞，增加了与导致疾病的基因突变无关的受损的关键肌肉细胞功能，并有可能与皮质类固醇、目前的靶向疗法和其他正在开发的基因疗法互补使用。我们还认为，由于Sarconeos(BIO101)针对的是与肌肉力量、活动能力和呼吸功能相关的各种受损肌肉组织和细胞，它有可能用于DMD进展的所有阶段，包括门诊和非门诊患者。由于未得到满足的需求很高，特别是在呼吸恶化的非门诊患者群体中，我们决定在现阶段将重点放在这一亚群体上。

Macuneos(BIO201)

干性AMD(MACA临床项目)

AMD是一种与年龄相关的黄斑变性，黄斑是视网膜的中央部分。根据光明焦点基金会(Bright Focus Foundation)的年龄相关黄斑变性：事实与数字情况说明书，这是导致全球50岁以上人群不可逆转的视力丧失和失明的主要原因之一。根据美国黄斑变性基金会提供的估计，大约85%到90%的AMD患者患有干性(萎缩性)型AMD，称为干性AMD。根据我们对公开信息的估计，我们认为干性AMD影响全球约1.7亿人，随着人口老龄化，预计还会随着时间的推移而增加。干性AMD影响中枢视力，损害许多影响生活质量和独立生活的功能，如阅读、驾驶和面部识别。干性AMD患病率随年龄增长明显增高。

我们观察到，Macuneos(BIO201)似乎潜在地保护视网膜免受由A2E(视觉色素循环的副产品)积累引起的光毒性损伤，A2E积累导致干性AMD和Stargardt病的几个细胞和动物模型中的视力丧失。我们正在进行慢性和急性动物毒理学研究，以支持IND和CTA。我们计划在2021年下半年开始在健康志愿者中进行一期临床试验，有待监管部门的审查和批准，包括任何与新冠肺炎相关的延误，以及当前疫情对我们运营能力的影响。我们预计MACA-PK第一阶段临床试验将评估Macuneos(BIO201)的安全性、PK和PD。

如果监管部门批准将Macuneos(BIO201)用于商业用途，我们相信Macuneos(BIO201)在干性AMD中有市场潜力。干性AMD的治疗选择已被证明具有挑战性，目前还没有批准的药物可以减缓或逆转疾病的进展。

我们打算调查 Macuneos(BIO201)是否也是治疗Stargardt病的有效药物，Stargardt病是最常见的遗传性青少年黄斑变性。Stargardt病的病理生理学与AMD相似，因为它也可能以视网膜加速变性为特征。

我们的战略

我们专注于开发治疗方法，以改善与年龄相关疾病患者的功能结果。我们的目标是将BiPhytis打造成一家领先的生物技术公司，专注于以生物弹性途径为目标，减缓与年龄相关的疾病进展的退化过程，以改善数百万治疗选择有限或没有治疗选择的患者的生活。我们目前计划通过临床PoC(第2/3阶段)开发我们的候选药物，然后通过监管批准和商业化为进一步的临床开发寻求许可和/或合作机会。为达致目标，我们采取以下策略：

我们的候选药物

SARCONEOS(BIO101)

我们的主要候选药物Sarconeos(BIO101)是一种口服小分子药物，正在开发中，用于治疗神经肌肉疾病。我们已经完成了临床前研究，并处于治疗神经肌肉疾病的临床进一步开发的不同阶段。虽然临床前研究提供的数据有限，但基于我们的细胞和动物研究结果，我们认为Sarconeos(BIO101)通过激活MAS受体刺激生物弹性，这可能在各种与年龄相关的条件下保持肌肉力量、活动度和呼吸功能。

我们正在寻求批准的初步迹象是石棺减少症，这是一种与年龄相关的骨骼肌退行性变，其特征是肌肉质量、力量、功能和活动障碍的丧失，以及因跌倒、骨折和身体残疾而导致的不良健康事件和潜在死亡的风险增加。目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物，这种病在老年人(65岁及以上的成年人)中非常普遍，估计全世界的患病率在6%到22%之间。

此外，MAS的激活可能会对抗SARS-CoV-2感染的有害影响。来自ALI模型的数据表明，Sarconeos(BIO101)对肺组织有进一步的保护作用。因此，我们开始调查新冠肺炎严重呼吸道症状患者中的萨科尼奥斯(BIO101)。目前，这些患者(其中许多是老年人)的治疗选择有限。

我们还在开发治疗DMD的Sarconeos(BIO101)，DMD是儿童中最常见的肌肉营养不良，会导致早期死亡。我们把重点放在有呼吸恶化迹象的非门诊患者身上。

Sarconeos的历史与发展(BIO101)

在与法国巴黎索邦大学的合作中，我们从一类名为植物蜕皮激素的植物次生代谢物开始了我们的药物发现工作，这种物质是由植物产生的，用来抵御昆虫的攻击。植物蜕皮激素是昆虫蜕皮激素蜕皮激素的类似物，蜕皮激素通过作为内分泌干扰物和/或取食威慑作用来保护植物。植物蜕皮类固醇在世界各地的各种药用植物中都有发现，并在传统药物中用作补品或抗糖尿病药物。

我们使用了反向药理学的方法，从索邦大学的科学家收集了30多年的植物蜕皮甾类化合物的表型筛选开始，以及我们为刺激肌肉细胞中蛋白质合成的能力而合成的化学类似物。根据20-羟基蜕皮酮的安全性、药理活性和维持关键肌肉功能(包括活动能力和力量)的潜力，我们选择了20-羟基蜕皮酮用于临床开发。这种化合物在不同压力下的动物模型中进行了测试，包括代谢压力(高脂肪饮食或糖尿病模型)、年龄相关压力(石棺减少和废用模型)以及遗传相关压力(DMD和脊髓肌萎缩模型)。我们还将测试这种化合物对传染病相关疾病的压力(新冠肺炎)。一旦检测到药理作用，我们就确定了分子靶点和潜在的作用机制。

潜在的行动机制

肾素-血管紧张素系统(RAS)的保护臂--MAS受体

我们的临床前研究表明，Sarconeos(BIO101)激活了肌肉细胞中的MAS受体，这是RAS的关键组成部分。RAS是已知的控制液体平衡和血压的基本内分泌系统，在心血管功能中起着关键作用。它还参与平滑肌、心肌和骨骼肌代谢的调节，在疾病状态下对肌肉功能和运动能力起着关键作用。它由两个相互反向调节的不同臂组成：(I)“经典臂(或ACE/血管紧张素-II(Ang-II)/Ang-II受体1型(AT1R)轴)”和(Ii)“保护性臂(或ACE2/血管紧张素1-7(Ang-1-7)/MAS受体轴)”。Ang-II的血液浓度已被证明随着年龄的增长而增加，在各种神经肌肉疾病中，如由SARS-CoV-2等病毒引起的石棺减少症和呼吸系统疾病。血管紧张素转换酶1-7是MAS受体的内源性配体，它反对血管紧张素转换酶II对肌肉和心肺功能的众多作用。

我们认为Sarconeos(BIO101)通过激活MAS受体，触发了两条关键的下游信号通路：(I)P13K/AKT/mTOR通路，或AKT通路，已知负责增加蛋白质合成；(Ii)AMPK/ACC通路，或AMPK通路，已知参与刺激能量产生。我们已经通过Western blot分析证明Sarconeos(BIO101)在C2C12肌管和人肌肉细胞中激活了主要的信号通路，如AKT通路和潜在的AMPK通路。AKT通路和AMPK通路在肌肉萎缩的情况下都被证明是受损的。

激活MAS受体的潜在作用机制如下图所示：

我们认为AKT和AMPK通路分别是(I)在肌肉损耗条件下保持肌肉质量和增加肌力以及(Ii)增加肌力和提高耐力的潜在关键因素。我们还在临床前研究中观察到，Sarconeos(BIO101)激活MAS受体与Ang-1-7在细胞水平上有许多共同的特性。然而，与血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂依那普利相比，Sarconeos(BIO101)对血压或心率没有影响。

MAS受体的激活被认为是心肺功能的关键组成部分。在新冠肺炎方面，SARS-CoV-2感染通过下调ACE2的表达和活性，减少了Ang-II向Ang-1-7的转化，导致Ang-II水平过高。这种RAS的“经典”和“保护性”臂之间的失衡是由于AT1R的过度激活和MAS受体的有限激活所致，这解释了新冠肺炎患者在临床实践中的一些观察结果。因此，我们认为，通过直接激活ACE2下游的MAS受体来恢复RAS的平衡，将是治疗SARS-CoV-2感染患者的一个特别相关的途径。

通过激活ACE2下游的MAS受体重新平衡SARS-Cov2感染者中的RAS的潜在作用机制如下：

概念的临床前验证

对肌细胞分化为肌管的影响(体外)

我们在C2C12细胞系和人类细胞模型中的临床前数据表明，Sarconeos(BIO101)扩大了肌肉的主要结构单位肌管，值得继续研究。我们认为，在肌肉萎缩的情况下，这对于限制肌肉质量损失和增加肌肉力量是很重要的。如下所示，结果来自体外培养研究表明，与未经处理的对照细胞相比，经Sarconeos(BIO101)处理的肌肉细胞中的人肌管更大。

肉毒杆菌(BIO101)对肌管平均直径的影响

我们 相信Sarconeos(BIO101)直接针对肌肉组织和细胞，并改善几个关键的肌肉细胞功能，包括 通过在肌肉萎缩条件下受损的关键信号通路的蛋白质合成、再生和能量产生， 无论疾病分期、疾病进展或严重程度如何，都有可能改善肌肉功能 并在各种神经肌肉疾病中保持力量、活动能力和呼吸能力，而不受病因的影响(I.e..， 年龄相关或遗传)和病理生理学。

肉孢子虫(BIO101)的临床前发展

我们已经进行了无数次体内在C57BL/6J小鼠模型中进行实验，以评估Sarconeos(BIO101)在衰老背景下的活性，特别是研究高脂肪饮食和固定。钥匙体内结果总结如下。

对小鼠的活动有好处。我们用50毫克/公斤/天的Sarconeos(BIO101)或安慰剂给“老年”小鼠(研究开始时22个月大)喂食高脂饮食超过14周。小鼠在跑步机上锻炼，治疗14周后记录最大跑步速度(Vmax)。未经处理的“成年”小鼠(研究开始时为12个月大)也被喂以高脂饮食，并进行类似的运动，以确定阳性对照速度。如下图所示，“老年”对照组小鼠的Vmax比“成年”对照组小约21%(p

慢性肉瘤(BIO101)治疗14周对老龄小鼠最大跑步速度的影响

小鼠制动后肌力的保存。为了建立与活动能力受损相关的肌肉萎缩模型，我们将幼鼠(13周大)固定，并开始使用50毫克/公斤/天的Sarconeos(BIO101)或安慰剂对照(载体)。14天后，我们解除了对Sarconeos(BIO101)的固定并继续给药14天。在28d期间的不同时间记录后肢肌肉的绝对力量。如下图所示，与车辆对照组相比，使用Sarconeos(BIO101)治疗的小鼠在固定状态下表现出肌肉力量的保存。我们相信这些结果支持继续研究Sarconeos(BIO101)是否可以在废弃或静止的情况下有效地保护肌肉功能。

慢性肉瘤(BIO101)治疗28天以上疗效观察
关于后肢束缚小鼠最大绝对力量的研究

DMD患者肉瘤病毒(BIO101)的临床前研究进展

我们已经进行了各种体内在中国进行的实验MDX小鼠，一种常用的DMD模型。从这些数据中得出的结果MDX小鼠的研究结果与两者在细胞活动和功能结果上的结果是一致的。体外培养和体内石棺中的Sarconeos(BIO101)的研究我们相信这些结果为我们相信Sarconeos(BIO101)具有改善活动能力和肌肉力量的潜力提供了额外的支持。此外，我们认为这些结果表明，Sarconeos(BIO101)可能会增加呼吸功能，减少纤维化。钥匙体内DMD的结果总结如下。

改善小鼠的呼吸功能。呼吸功能丧失是晚期非卧床DMD患者的主要健康问题。最近的研究结果表明，慢性(8周)每日服用50/mg/kg的Sarconeos(BIO101)可以改善C57BL10中观察到的随时间变化的呼吸功能退化。MDX与C57BL10对照组小鼠比较。这种对呼吸功能的保护作用不仅与增强暂停(Penh)测量显示的呼吸参数有关，而且还与FlexiVent实验显示的呼吸系统深部气道结构的改善有关，FlexiVent实验是一种常见的呼吸功能测量方法在 活体中肺功能。PENH的计算公式如下：(PIP/PEP)x PAUSE，其中PIP是吸气时腔室压力的最大变化 ，PEP是呼气时腔室压力的最大变化，暂停等于(TE-TR)/TE，其中TE是呼气时间，TR是放松时间。如下图所示，C57BL10-MDX接受Sarconeos (BIO101)治疗的小鼠表现出呼吸功能的改善，通过测量肺的阻力、弹性和Penh。这些结果 于2019年3月在法国波尔多举行的年度国际肌学大会上公布。

慢性肉瘤(BIO101)治疗对阻力、弹性和气道反应性的影响。

改善了小鼠的活动能力和肌肉力量。我们研究了长期口服50 mg/kg/d的Sarconeos(BIO101)对C57BL10-10小鼠8周活动能力和力量的影响。MDX老鼠。在四肢握力测试中，用跑距离测量活动能力，用最大绝对力量(力)测量力量。结果表明，Sarconeos(BIO101)治疗改善了某些动物模型的活动能力，如C57BL10-MDX用Sarconeos(BIO101)处理的小鼠比未经处理的对照组C57BL10-C57BL10多跑2.4倍MDX老鼠。结果表明，Sarconeos(BIO101)治疗提高了动物模型的肌肉力量，如C57BL10-MDX与未经处理的对照组C57BL10相比，用Sarconeos(BIO101)处理的小鼠显示出大约14%的强度提高。MDX老鼠。

Sarconeos(BIO101)对活动能力(跑步距离)和肌肉力量(四肢握力-测试力)的影响。

这些体内对小鼠肌肉功能(机动性和力量)的研究结果与我们以前的临床前研究中观察到的细胞和分子变化一致，包括(I)改善能量代谢(线粒体呼吸和备用呼吸能力)，(Ii)改善成肌细胞分化，以及(Iii)证实激活了AKT通路，该通路参与了已知在DMD肌肉中受损的合成代谢。这些结果于2018年10月在阿根廷门多萨举行的世界肌肉协会(WMS)会议上公布(Dilda等人，2018年)。

改善了小鼠的病变情况。我们已经观察到，Sarconeos(BIO101)治疗可以改善小鼠肌肉的组织学(肌肉损伤)特征，这与上面提到的在体能和肌肉功能(活动度和力量)方面的改善是一致的。我们对C57BL10对照小鼠(C57BL10-C57BL10-)的肌肉进行了组织病理学分析。MDX小鼠和C57BL10-MDX用Sarconeos处理的小鼠(BIO101)。来自C57BL10的肌肉-MDX与对照组小鼠的健康肌肉相比，小鼠表现出细胞不等症(肌肉纤维萎缩)，以及与纤维化相关的慢性炎症。C57BL10-的肌肉观察MDX与来自C57BL10-10的肌肉相比，治疗的小鼠表明，长期服用Sarconeos(BIO101)可以减少细胞不等和炎症。MDX老鼠。这些成果于2017年10月在法国圣马洛举行的WMS大会上公布。

新冠肺炎中肉瘤病毒的临床前研究进展

ALI是由非心源性致病因素引起的急性缺氧性呼吸衰竭，严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。ALI的一个重要原因是病毒感染，在某些情况下(包括SARS-CoV-2)可以通过加速RAS失衡和ALI/ARDS的发生和发展而使RAS组分的表达失控。特别令人感兴趣的是，BIO101的活性主要成分，或API，已经在不同的方面显示出肺的抗炎和肺保护作用。体内已知的ALI模型与严重的RAS失衡有关。此外，如下所述，BIO101治疗还改善了深气道结构和肺部的机械性能(阻力、顺应性和弹性)。总之，这些观察结果有力地表明，生物信息素101可能对在患有严重形式新冠肺炎的人类中观察到的急性呼吸窘迫综合征具有保护作用。我们还没有进行这项临床前研究，这项研究将由比利时列日大学与正在进行的Cova临床试验同时进行。

Sarconeos(BIO101)临床进展

1期临床试验(SARA-PK)

我们进行了一项剂量递增的1期临床试验(SARA-PK)，以评估Sarconeos(BIO101)在54名健康成年人和老年人中的安全性、PK和PD效应。根据SARA-PK一期临床试验的结果，我们选择175毫克和350毫克，每天两次。(每天两次)作为SARA-INT第二阶段临床试验的安全有效剂量水平。

单次递增剂量。在单次递增剂量(SAD)阶段，受试者服用一次Sarconeos(BIO101)，范围在100至1400毫克或安慰剂之间。没有异常的临床生命体征和/或严重不良事件被报告为治疗紧急不良事件(TEAE)。所有TEAE的严重程度都很轻，在研究结束时都得到了解决。在SAD阶段没有严重不良事件或SAE的报告。

多次递增剂量。使用三种选定剂量的Sarconeos(BIO101)进行多次递增剂量，口服给30名年龄在65岁到85岁之间的老年人，为期14天。每组每剂由8名活性药物和2名安慰剂组成。

无异常临床生命体征和/或不良事件报告。研究结果表明，有几名患者经历了TEAE，最常见的是头痛和恶心，一名参与者报告在随访时发生了食物中毒事件和头晕姿势(眩晕)，如下表所述。所有的TEAE都显示为轻度或中度，并在研究结束时得到解决。在MAD阶段没有报告与Sarconeos(BIO101)相关的SAE。

药代动力学分析显示，给药后3~4h的半衰期较短，在MAD期给药的第二天开始达到稳态。350mgq.d没有观察到肉毒杆菌(BIO101)的蓄积。在MAD期(积累率为1.14)，350和450 mg b.i.d有少量积累。在MAD阶段(积累率为1.31)。我们确定了175毫克和350毫克的最佳剂量，每天两次。来自PK建模研究。

我们还评价了Sarconeos(BIO101)对PD标志物的影响。结果显示，血浆中肌肉分解代谢标志物(肌红蛋白、肌酸激酶)和RAS标志物(醛固酮和肾素)水平呈下降趋势。这与Sarconeos(BIO101)提出的作用机制是一致的，并且与Sarconeos(BIO101)在RAS上的活动是一致的。

如下图所示，Sarconeos(BIO101)治疗14天后显示：(I)对肌肉生长和修复的影响呈剂量依赖性，以血浆III型前胶原N端肽(PIIINP)衡量，PIIINP是肌肉生长、修复和纤维化的共同标志；(Ii)肌肉萎缩的影响呈剂量依赖性负相关，以血浆肌红蛋白(肌肉分解代谢的共同标志物)衡量。

Sarconeos(BIO101)治疗14天对肌肉合成代谢相关PD标志物(PIIINP)和肌肉分解代谢相关PD标志物(肌红蛋白)演变的影响

SARA-PK 1期临床试验的结果 于2017年4月在西班牙巴塞罗那举行的脆弱和Sarcopenia研究国际会议上口头发表。结果证实了正在进行的SARA-INT第二阶段临床试验的剂量水平(175毫克和350毫克，每天两次) 。

石棺减少症，我们对Sarconeos的最初适应症(BIO101)

骨质疏松症是一种与年龄相关的骨骼肌退行性变。它是老年人行动不便的一个主要原因，其特征是失去肌肉质量、力量、平衡以及站立和/或行走的能力，导致丧失独立性，增加不良健康事件和住院的风险，并可能因跌倒、骨折和身体残疾而死亡。如果监管部门批准将Sarconeos(BIO101)用于商业用途，我们相信Sarconeos(BIO101)在石棺减少症中有市场潜力，这种情况在老年人中非常普遍，估计全球患病率在6%到22%之间。目前还没有批准的治疗石棺减少症的药物。

石棺减少症于1989年首次定义，2016年根据世界卫生组织的国际疾病分类，第十次修订，临床修改(ICD-10-CM)中建立的代码正式归类为一种疾病，供医生、研究人员和卫生系统使用。目前还没有被广泛接受的治疗石棺减少症的标准，然而，据我们所知，目前的非药物治疗建议主要集中在适度的体力活动，如每天步行30分钟或基于阻力的(力量)训练，因为它们对神经系统和肌肉系统(对老年人积极的生理和功能适应至关重要)和营养干预都有影响。根据国际肉芽肿病临床实践指南(ICFSR)：筛查、诊断和处理(Dent等人，J Nutr健康老化。2018年；22(10)：1148-1161)有一定证据表明物理疗法对治疗石棺减少症患者有益处，因为大部分体力活动的证据来自对无石棺生成的老年人或那些有轻度-中度石棺减少和大量轶事效应的人的研究。更有条理的体育锻炼计划加上一定的补充(即包括SPRINTT试验在内的多项研究正在对治疗石棺减少症的膳食蛋白质摄入量和/或营养素进行评估。然而，目前还没有关于营养干预的共识。

在过去的二十年里，其他可能的药物形式已经在临床上进行了石棺减少症的测试，主要是肌肉生长抑素抑制剂。然而，在更大的临床试验中，这些治疗尚未证明对临床有意义的结果(强度和移动性)和/或安全性的有效性。根据我们对公开信息的审查，我们认为Sarconeos(BIO101)是目前正在进行的治疗石棺减少症的晚期2期或3期临床试验的唯一候选药物。根据我们的理解和与包括FDA和EMA在内的监管机构的讨论，必须实现功能性活动终点，才能获得石棺降压症的上市批准。

Sarconeos(BIO101)治疗石棺减少症(SARA计划)

第二阶段临床试验(SARA-OBS和SARA-INT)

SARA临床项目包含2项研究：

SARA第二阶段计划的纳入标准是基于短性能物理电池(SPPB)(满分12分)中的8分(作为运动功能丧失的指标)和美国国立卫生研究院基金会(Foundation For The National Institutes Of Health)的指南，总结如下：

(1)SPPB是评价老年人下肢功能的客观评估工具。SPPB总分包括三个部分(站立平衡、4米步速和5次重复坐立)，可能的范围在0到12之间。

(2)双能X射线吸收测量仪(DEXA)测量身体成分。

(3)ALM指的是阑尾(I.e..，上肢或下肢)瘦体重；BMI的意思是身体质量指数

(4)试验参与者被要求在每周的5天中每天至少锻炼30分钟。为了监测身体活动(活动能力/残疾)，参与这项研究的试验参与者将佩戴意大利公司Caretek开发的辐射计(Adamo Care Watch)。

这项研究的主要终点是400米步行测试(400MWT)的步速，这代表了参与者活动能力的衡量标准。关键的次要终点是：(I)坐立测试，这是构成SPPB测试的活动标准之一；(Ii)对400MWT中应答者的分析，这些应答者的定义是那些与基线相比改善超过0.1米/秒的人；以及(Iii)由简明健康调查(SF-36)评估的患者报告结果(PRO)，包括问卷的身体功能领域(PF-10)。

SARA-OBS研究

目的和研究设计。SARA-OBS的这项研究旨在描述65岁以上有行动障碍风险的患者的石棺减少的特征。这些参与者的活动能力和身体表现，包括身体成分，在六个月的时间里进行了评估。这一观察阶段包括两次访问，一次是在基线，另一次是在研究结束时，三个月后补充一次电话采访，以确定参与者是否抱怨身体状况不佳。SARA-OBS研究的设计和结构是作为SARA-INT第二阶段临床试验的预选。

参与者可以在观察期结束时同意参加SARA-INT 2期临床试验，但在纳入之前需要重新筛选和重新同意。

结果。218名参与者的基线特征于2018年12月在荷兰马斯特里赫特举行的Sarcopenia、Cachexia和Wasting Disorder学会会议上公布，并于2020年12月12日在SCWD第13届虚拟年会上公布，总结如下。我们相信这些特征与其他针对石棺减少患者的临床试验是一致的，包括SPRINTT和LIFE试验。

185个完成者在主要端点上的最终结果是：

400MWT=400米步行测试；SPPB分数=短性能物理电池；6MWT=6分钟步行测试；椅子-站立=SPPB的椅子-站立组件

SARA-INT第2期研究

目标和端点。这项研究的目标和终点概述如下：

此外，还将执行两个预定义的子组分析：

这些亚群代表着石棺减少患者，他们的病情恶化和不良后果的风险很高。这些人群的治疗收益对于防止病情进一步恶化和降低不良结果的风险具有重要意义。

试验设计：试验设计总结如下：

在纳入试验之前，潜在的参与者将接受长达8周的筛查。干预阶段包括纳入访问(D0)，第一天将进行基线测量，第二天开始剂量(D1)，一个月的安全访问(M1)，三个月的随访(M3)，与主要终点相关的安全和减少的测量，五个月的电话采访(M5)，以及最后六个月的安全和全面测量的访问(M6)。身体机能不佳或身体机能恶化的参与者可能会被要求提前他们计划的下一次访问日期，或者直接前往学习结束访问。

此外，我们将进行一项人群PK子研究(SARA-POP-PK)，以评估在欧洲某些中心的一组参与者服药1个月、3个月和6个月后的PK值。这项子研究将使我们能够确定参与者在不同访问期间的暴露水平，同时评估与所用剂量相关的不良事件的发生情况。

临床中心。在美国和比利时的22个临床调查中心招募了233名有行动不便风险的老年石棺减少患者。招聘工作于2020年3月完成。在大流行的第一波期间，临床研究地点被关闭，我们修改了方案以继续我们的临床试验。我们通知了监督临床试验的IRBs，并获得了新冠肺炎导致的修改的批准。尽管存在这些和其他障碍，我们仍然能够留住大多数参与者。共有196名参与者完成了SARA-INT研究。最后一名患者于2020年12月完成了最后一次治疗访问，这项研究的主要结果预计将在2021年第二季度公布。

市场机会

骨质疏松症是老年人行动不便的一个主要原因，导致丧失独立性，增加不良健康事件和住院的风险，最终导致死亡。石棺减少症在65岁以上的成年人中非常普遍，估计全世界的患病率在6%到22%之间。它构成了一个重大的公共卫生问题，并随着全球人口老龄化而稳步增加。如果监管部门批准Sarconeos(BIO101)用于石棺减少症的商业用途，我们相信它有市场潜力，因为目前还没有批准的治疗Sarcopeos的药物，而且对治疗的医疗需求也没有得到满足。

在过去的二十年里，其他公司推出了多个治疗石棺减少症的临床开发计划，主要有两类候选药物：(I)肌肉生长抑素抑制剂和(Ii)选择性雄激素受体调节剂，或SARM。Myostatin抑制剂主要通过阻断myostatin来增加肌肉质量(myostatin是肌肉体积的重要负调节因子)，在早期的临床试验中已经发现它可以增加肌肉质量。然而，它们还没有在更大的临床试验中证明对临床有意义的移动性结果(强度和移动性)或安全性的有效性和/或没有在临床上取得进展。类固醇和非类固醇SARM都已被测试为治疗几种疾病的药物，包括肌肉萎缩疾病，但主要是出于安全考虑，没有一种药物在临床开发中取得进展。根据我们对公开信息的回顾，目前，无论是肌肉生长抑素抑制剂还是SARM都没有在治疗骨质疏松症的晚期临床试验中进行测试。基于我们对这一领域研究的回顾，我们认为Sarconeos(BIO101)是目前在治疗石棺减少症的介入性第二阶段临床试验中测试的唯一候选药物，具有改善监管批准所需的行动不便的重要功能结果的潜力。

肉毒杆菌毒素(BIO101)治疗新冠肺炎严重呼吸道表现

2019年12月，新冠肺炎首次出现在中国湖北省武汉市。2020年3月，世卫组织将其确认为世界性大流行。截至本年度报告发布之日，约有9,400万人被确认感染了SARS-CoV-2病毒，有200多万人死于新冠肺炎。

新冠肺炎是由SARS-CoV-2病毒引起的。在严重的情况下，新冠肺炎伴随着过多的并发症，包括：

目前有许多针对新冠肺炎的临床研究正在进行中。一些抗病毒药物(包括Veklury(Redesivir)和bamlanivimab(LY-CoV55))已经在美国和欧盟获得批准；此外，某些抗炎药(包括IL-6拮抗剂和地塞米松)已被证明对戴呼吸机的患者有效。此外，一些疫苗现在已经在全球范围内获得授权，而更多的疫苗仍在开发中。年龄、合并症、重度吸烟、男性和几个种族背景与较差的结果相关。

大量证据表明，作为SARS-CoV-2进入细胞的入口，膜结合的ACE2(以类似于先前描述的冠状病毒相关的严重急性呼吸综合征(SARS)的方式)。正在出现的数据显示，在新冠肺炎中观察到血管紧张素-II水平升高，并且与临床症状的严重程度有关。尽管很难测量血管紧张素-1-7，但一些证据已经出现，表明新冠肺炎中这些肽的水平确实也降低了。

虽然我们还没有证据表明Sarconeos(BIO101)在新冠肺炎的动物模型中有好处，但我们很有可能假设，通过激活MAS受体，Sarconeos(BIO101)可以减轻SARS-CoV-2和ACE2之间相互作用的一些下游影响。事实上，在ALI模型中进行的研究表明，20-羟基蜕皮激素可以减轻炎症，降低炎症标志物的水平。我们正计划在COVA临床计划的同时，进行新冠肺炎的动物模型研究。这些动物研究将由比利时列日大学进行。

SARS-CoV-2感染通过下调ACE2的表达和活性，减少Ang-II向Ang-1-7的转化，导致Ang-II水平过高 。事实上，新冠肺炎患者体内的血管紧张素-II水平明显高于非感染者，更重要的是，血管紧张素Ⅱ水平与病毒载量和肺损伤呈线性相关。此外，新冠肺炎患者的血浆血管紧张素-1-7水平明显低于健康对照组，尤其是在住进ICU的新冠肺炎患者之间更是如此。由于SARS-CoV-2的大部分有害作用，包括炎症、纤维化、血栓形成、肺损伤，都指向RAS的失衡 ，我们坚信通过RAS的MAS受体作用于RAS的保护臂可能对新冠肺炎感染的患者有 有益的效果，从而改善急性呼吸窘迫综合征的预后。

市场机会

我们相信，萨科内奥斯(BIO101)在新冠肺炎治疗呼吸衰竭是有市场机会的。根据世卫组织的数据，自中国武汉首次发现疫情以来，疫情在世界各地蔓延，截至本年度报告日期，已报告约1.173亿例病例，全球死亡人数超过260万人，其中包括美国超过2580万例病例和超过43.6万人死亡。新冠肺炎疫情是重大公共卫生问题，对上百个国家的经济造成重大影响。只有少数患者，包括老年人或合并疾病的患者，出现严重的新冠肺炎症状，需要住院治疗，而大多数患者出现轻微症状或没有症状。

据我们所知，尽管有多项举措来开发治疗方法，但只有一种抗病毒药物维克路里(Remdesivir)和一种抗炎药物(地塞米松)显示出足够令人信服的临床证据，足以在欧洲和美国获得批准，没有专门针对新冠肺炎患者呼吸功能刺激的治疗方法获得批准，Sarconeos(BIO101)有可能成为该适应症中第一个获准紧急使用的同类药物。

目前尚不清楚新冠肺炎大流行将持续多久，我们仍在分析疫苗接种后将产生的影响。然而，我们预计在接下来的几年里，新冠肺炎疾病将遵循季节性模式。

Sarconeos(BIO101)治疗Duchenne肌营养不良症(DMD)

DMD是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，见于男性儿童和年轻人，其特征是肌肉加速退化，导致行动不便、呼吸衰竭和心肌病，导致过早死亡。它是儿童中最常见的肌肉营养不良形式，根据我们从公开信息中获得的估计，全世界10万人中约有2.8人受到影响(全球每年约有20000例新病例)。DMD是由dystrophin基因突变引起的，这种突变导致功能性dystrophin缺失或水平非常低，dystrophin是一种保护肌肉细胞的细胞骨架蛋白。

肌营养不良蛋白在肌肉中的缺失严重削弱了肌肉纤维的结构和膜的稳定性。在正常的肌肉收缩和拉伸过程中，肌肉纤维受损，最终发生坏死(I.e.、细胞死亡)。为了弥补坏死的增加，肌肉组织的再生被加速。这个过程很快就会耗尽，肌肉退化加速，因为肌肉纤维被脂肪和结缔组织(纤维化)取代，导致肌肉力量和灵活性的丧失。DMD根据一个众所周知的进展发展而来，其症状与所有阶段的加速衰老相关的症状相似。DMD的进展可以总结如下：

我们在DMD(Myoda方案)中开发Sarconeos(BIO101)的临床计划

我们 已经开发出一种适合治疗儿童，特别是吞咽困难的儿童的配方。我们根据动物研究和SARA-PK阶段1期试验在健康成人和老年参与者中的数据建模，对Sarconeos(BIO101)的剂量范围进行了权重调整，我们的目标是在儿科患者群体中进行测试。剂量范围的低端由疗效研究驱动 ，剂量范围的上限由安全边际(毒理学和1期)驱动。在剂量范围的低端，动物模型(I.e...、物种、年龄和体型)可能会影响动物和人类(包括成人和儿童)之间的功效 。在剂量范围的高端，年龄和患者群体之间的身体成分、吸收和新陈代谢的差异可能会影响安全裕度和耐受性。我们没有在儿童(2-12岁)、青少年(12-16岁)或青壮年组成的儿科患者群体中进行临床测试的实际实验 安全性PK、PD或疗效数据。然而，Myoda临床研究旨在填补这一空白，以剂量递增的方式测试一系列剂量，以解决这些潜在的安全性和有效性差异。

我们设计了Myoda临床计划，专门解决DMD临床开发中的以下已知挑战：

我们在2018年12月收到了人用药品委员会(“CHMP”)对我们的试验设计理念的反馈，并将继续与相关监管机构合作。在FDA的“可能会继续”的信中，FDA指出，它对这项研究的设计有很大的担忧，研究结果最初的设计是为了招募门诊和非门诊患者，并通过综合评分来衡量肌肉功能的恶化，但它不能提供足够的可解释数据来支持营销应用。FDA在信中建议我们修改研究人群和主要终点。我们已经纳入了FDA的建议，并修改了方案，将重点放在有呼吸恶化迹象的非门诊患者身上，并将主要终点改为呼吸功能。修订后的议定书将作为修正案提交给FDA和其他监管机构进行审查。

Myoda研究预计招募多达200名参与者，具体如下：

所有研究参与者都将接受为期48周的治疗，然后延长开放标签。在第一部分被招募到低剂量队列的参与者，一旦被批准使用，将被转移到更高的剂量。一个独立的委员会将监督这项研究，将审查安全性数据，并允许从一个剂量队列转移到下一个剂量队列，并将进行IAS，以便从研究的一个部分进展到下一个部分。

由于高度未得到满足的需求，我们决定在这个阶段将重点放在非门诊和有呼吸恶化迹象的DMD患者身上。主要终点将在第48周从基线的预测最大呼气流量百分比(PEF%预测值) 变化(通过医院的肺活量测量进行评估)，关键的次要终点是在第48周的用力肺活量(FVC%预测值)从基线的变化(通过基于医院的肺活量测量进行评估)。其他终点包括 呼吸功能、功能等级、肌肉力量和目标实现程度的其他指标。

我们的研究设计和临床试验方案正在接受监管部门的批准，并将提交给监管机构进行审查。我们计划与这些机构合作，最终敲定协议。我们的创新临床试验计划仍然存在其他挑战和风险，包括：

市场机会

我们相信，如果监管部门批准Sarconeos(BIO101)在DMD中用于商业用途，它将有市场潜力。DMD是儿童遗传性肌营养不良最常见的形式，根据我们对公开信息的估计，全世界每100,000人中约有2.8人受到影响(全球每年约有20,000例新病例)，导致过早死亡。在许多国家，皮质类固醇是标准的药物治疗。然而，皮质类固醇通常只会减缓肌肉无力的进展，并将行走能力的丧失推迟长达两年。它们也有副作用，一般不适合长期服用。

DMD是由dystrophin基因突变引起的，这种突变导致缺乏非常低水平的功能性dystrophin，这是一种保护肌肉细胞的细胞骨架蛋白。其他治疗方法旨在恢复dystrophin基因的表达，从而通过跳过外显子来恢复蛋白质功能。目前，有三种上市的靶向治疗方法可以解决全球约20%的DMD患者存在这些基因突变的问题。

除了这些靶向治疗外，正在开发的基因治疗旨在引入一种编码截短的营养不良蛋白的基因，这种基因可能会限制免疫反应。这些疗法的特点是转染率低，导致肌营养不良蛋白表达水平低，并可能导致严重的免疫反应。这为基因治疗与其他疾病改良剂的组合留下了空间，而不管突变是什么。其他正在开发的方法包括：免疫调节剂、抗纤维化药物和增强肌肉质量和功能的药物。我们认为，Sarconeos(BIO101)直接针对肌肉组织和细胞，可以增加与导致疾病的基因突变无关的受损的关键肌肉细胞功能，并有可能与皮质类固醇、目前的靶向疗法和其他正在开发的基因疗法互补使用。我们还认为，由于Sarconeos(BIO101)针对的是与肌肉力量、活动能力和呼吸功能相关的各种受损肌肉组织和细胞，它可能有潜力用于DMD进展的所有阶段，包括门诊和非门诊患者。在这一阶段，我们将重点关注有呼吸恶化迹象的非门诊患者。

新冠肺炎(Cova计划)的萨科内奥斯(Bio101)

COVA研究是一项全球性、多中心、双盲、安慰剂对照、分组序贯和适应性两部分2-3期研究，测试Sarconeos(生物信息素101)对45岁及以上新冠肺炎严重呼吸道症状患者的益处。本研究旨在研究Sarconeos(BIO101)对严重呼吸道症状住院患者的疗效。本次研究将招募310名参与者，具体如下：

在研究期间，独立的公契会进行两项国际评核：

Cova研究的主要终点是：有“负面”事件的参与者比例(即全因死亡和呼吸衰竭)。关键的次要终点是：具有“积极”事件(即由于改善而出院)的参与者的比例。其他终点包括：全因死亡率、事件发生时间、功能分级和生物标志物的比例。

我们已经收到了FDA(在美国)发出的IND“可以继续”的信函，以及来自ANVISA(巴西)、ANSM(法国)、MHRA(英国)和FAMHP(比利时)的CTA批准。在Cova研究第二部分将开设的大约30个目标数量中，目前共有17个中心正在比利时、巴西、法国和美国积极招聘。招募工作于2020年7月开始，根据新冠肺炎疫情的总体发展情况，预计将出现以下里程碑：

2021年1月8日，Cova的独立DMC审查了参加研究的前20名患者的安全性数据分析，并建议开始招募Cova的第二部分。在DMC建议开始招募CoVA第二部分后，从巴西和美国的相关监管机构(国家监管机构和/或中央IRB和/或地方道德委员会)获得了这两个国家的大多数临床中心在第二部分开始时的授权。随后，法国和比利时的相关监管机构也获得了开始CoVA第二部分的类似授权。第1部分的注册已于2021年1月21日完成。该研究第二部分的注册预计将于2021年第一季度完成。

MACUNEOS(BIO201)

我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)是一种口服小分子药物，正在开发中，用于治疗视网膜疾病。我们计划寻求批准的最初适应症是干性AMD，其次是Stargardt病。

Macuneos的历史与发展(BIO201)

利用我们在功能筛查和检测方面的专业知识，我们将药物发现努力扩展到其他与年龄相关的疾病，重点放在视网膜病变上。使用与巴黎索邦大学视觉研究所共同开发的细胞模型，我们筛选了各种胡萝卜素和类黄酮，以了解它们在蓝光存在下保护视网膜色素上皮细胞(RPE)免受蓝光诱导的光氧化应激的能力。A2E是视觉色素循环的一种光毒副产品。我们选择去甲肾上腺素(一种类胡萝卜素)进行临床开发，是基于它的药理特性和在AMD和Stargardt病动物模型中的安全性。接下来，我们确定了它的分子靶点，并确定了一个潜在的作用机制。

潜在作用机制

PPAR的抑制作用

我们临床前研究的结果支持继续研究Macuneos(BIO201)是否可以通过反转录过氧化物酶体增殖物激活的受体(PPAR)来保护RPE细胞免受A2E存在下蓝光诱导的光氧化应激的 。 这项研究支持继续研究Macuneos(BIO201)是否可以通过反转录过氧化物酶体增殖物激活的受体(PPAR)来保护RPE细胞免受蓝光诱导的光氧化应激。PPAR是一种核受体，主要调节再生组织中的碳水化合物和脂质代谢，以及神经组织(如大脑或视网膜)中的炎症过程。根据我们的临床前研究结果， 我们认为Macuneos(BIO201)可能通过抑制PPARa 和PPARg来抵消A2E的光毒效应，PPARa 和PPARg负责视网膜中观察到的抗氧化、抗炎和抗凋亡活性 。我们认为，BIO201的作用模式(MOA)不同于大多数PPAR激动剂的MOA，后者通常与已知的副作用有关。

BIO201的潜在作用机制如下图所示：

Macuneos(BIO201)是PPAR的拮抗剂，参与保护视网膜细胞

临床前发展

细胞模型中的概念证明

在与视觉研究所的合作中，我们使用原代猪RPE细胞培养模型来测试Macuneos(BIO201)的效果。我们认为，与现有的稳定细胞系相比，该模型最好地保留了针对光氧化应激的功能性防御机制，并更好地代表了功能性的人类RPE细胞。为了探讨Macuneos(BIO201)对RPE细胞死亡的保护作用，我们将这些RPE细胞暴露在A2E存在下的蓝光中。

提高细胞存活率。我们的临床前数据表明，Macuneos(BIO201)可能以剂量依赖的方式保护RPE细胞免受A2E存在下蓝光诱导的光氧化应激的影响。这些结果于2016年在华盛顿州西雅图举行的视觉与眼科研究协会(ARVO)年会上公布，并发表在PlosOne(Fontaine等人；2016年)。

Macuneos (BIO201)对RPE细胞存活的影响

动物模型中的概念证明

在各种AMD和Stargardt病动物模型中，我们观察到Macuneos(BIO201)在口服和玻璃体内给药后对视网膜有保护作用。这些研究的结果总结如下，于2016年在华盛顿州西雅图举行的ARVO年会上公布。

保护小鼠的视觉功能。我们研究了两个编码与视觉色素循环有关的蛋白质的基因(ABCA4转运体和视黄醇脱氢酶Rdh8)缺失的小鼠。这些动物被称为ABCA4-/-Rdh8-/-小鼠，它们的眼睛中积累了A2E，并表现出视网膜电图振幅的早期丧失。我们的临床前数据表明，根据视网膜电图的测量，长期口服Macuneos(BIO201)3个月和6个月可能在保护视网膜方面有效。这是一种常用的测量视网膜功能的方法，通过观察从视网膜到大脑的电信号传输。如下图所示，Macuneos(BIO201)处理的小鼠与未处理的对照小鼠相比，视网膜电图退化较少，这意味着处理的小鼠视觉功能丧失较慢。这六个月的结果于2018年在夏威夷火奴鲁鲁举行的ARVO年会上公布，最近发表(Fontaine等人. 老化, 2020).

长期口服Macuneos(BIO201)对ABCA4区ERG波幅的影响^{[伊布]-/[伊布]-}Rdh8^{[伊布]-/[伊布]-}老鼠。

减少小鼠体内A2E蓄积。我们研究了Macuneos(BIO201)对ABCA4-/-Rdh8-/-小鼠视网膜A2E积聚的影响。我们开始了为期三个月的给药方案，从两个月大的小鼠开始。我们观察到，在研究开始时，与对照野生型小鼠相比，服用安慰剂的ABCA4-/-Rdh8-/-小鼠在三个月的时间里有显著的A2E积累，证实了视觉周期的功能障碍。结果表明，长期口服Macuneos(BIO201)可减少ABCA4-/-Rdh8-/-小鼠视网膜中A2E的积聚，与赋形剂对照组小鼠相比，减少了约45%，我们认为这是维持视觉功能的关键因素(方丹等人. PlosOne 2016).

长期口服Macuneos(BIO201)对ABCA4-/-Rdh8-/-小鼠A2E蓄积的影响

大鼠视网膜完整性的剂量依赖性保护。在使用正常白化大鼠的经典蓝光损伤(BLD)大鼠模型中，我们观察到腹腔注射Macuneos(BIO201)以剂量依赖的方式保护视网膜，这是通过剩余的光感受器层数来衡量的。我们证明，与载体对照组相比，在最大剂量为100µM的Macuneos(BIO201)后，光感受器层数增加了大约90%。研究结果发表在《科学》杂志上。PlosOne(方丹等人. 2016).

腹腔注射Macuneos后蓝光损伤大鼠模型的光感受器层数(BIO201)。

基于这项工作，我们认为Macuneos(BIO201)可能在治疗视网膜疾病(包括干性AMD和Stargardt病)方面具有巨大的临床潜力，值得继续研究。

AMD

根据BrightFocus基金会的老年性黄斑变性研究，AMD是全球50岁以上人群不可逆转的视力丧失和失明的主要原因之一：

事实与数字说明书。AMD影响视网膜的中央部分，称为黄斑，它负责中央视觉及其清晰度。AMD有两种类型：

大约85%到90%的AMD患者患有干性AMD。我们认为，在AMD等疾病中，由RPE细胞中A2E积聚引起的光氧化和炎症应激是导致视网膜退行性变的主要因素。我们认为治疗干性AMD的最大机会是阻止进展到后期阶段，GA或湿性AMD，后者视力丧失严重，可能导致视力残疾。

临床发展计划

我们目前正在进行 慢性和急性啮齿动物和非啮齿动物毒理学研究，我们相信这些研究将足以支持我们的IND和临床 应用于我们的MACA临床开发计划。我们计划在2021年下半年开始在健康志愿者中进行一期临床试验，以评估Macuneos(BIO201)的安全性、PK和PD，这有待监管部门的审查和批准， 我们计划评估任何与新冠肺炎相关的延误以及疫情对我们运营能力的影响， 我们计划在2021年下半年对Macuneos进行一期临床试验 ，以评估Macuneos(BiO201)的安全性、PK和PD，这有待监管部门的审查和批准。

市场机会

我们相信，如果监管部门批准Macuneos(BIO201)在干式AMD中用于商业用途，它将具有市场潜力。AMD是世界范围内50岁以上人群不可逆性视力丧失和失明的主要原因之一，其患病率随着年龄的增长而增加。根据我们对公开数据的审查和我们的了解，目前还没有批准用于干性AMD的药物，根据美国黄斑变性基金会的数据，干性AMD占所有AMD病例的85%到90%，根据我们根据公开信息做出的估计，全世界大约有1.45亿人受到影响，预计随着人口老龄化，干性AMD的人数将会增加。

目前有许多公司正在开发干性AMD的治疗方法，包括可能治疗或改变疾病进展的抗补体或神经保护剂。我们相信，AMD的市场仍将是支离破碎的，将包括针对该疾病所有阶段的单独治疗和联合治疗。我们将继续研究Macuneos(BIO201)，以确定其临床安全性和有效性，探索口服给药的可行性，并进一步解释其作用模式。

临床前和发现管道

我们的临床前产品线目前包括Macuneos(BIO201)以及BIO103和BIO203，它们分别是Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)的化学合成生命周期延伸产品。我们正在多种年龄相关疾病的临床前模型中测试这些临床前候选药物。我们计划继续通过我们的药物发现平台，基于我们的功能分析和反向药理学方法，确定新的候选药物。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专利产品。虽然我们相信，我们在与年龄相关的疾病、科学知识和知识产权组合方面的专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们不仅必须与其他专注于神经肌肉疾病和视网膜疾病的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选药物都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财力和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。制药、生物科技和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的有效性、安全性、耐受性、方便性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他国家监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们候选药物的每个目标适应症的主要竞争对手包括：

制造和供应

我们既不拥有也不运营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选药物，用于临床前研究和临床试验的所有阶段，以及用于商业生产(如果我们的候选药物获得商业化销售许可的话)。我们从第三方供应商那里获得Sarconeos(BIO101)和Macuneos(BIO201)的关键原材料。我们正在试点规模开发制造工艺，并通过协议将其转让给第三方，欧洲和美国临床开发制造组织(CDMO)。不符合GMP的批次和符合GMP的批次是按照临床前和临床研究的规定生产的，包括考虑到美国食品药品监督管理局和其他监管机构采用的关于新冠肺炎背景的相关指南。这些批次使我们能够进行所有的临床项目。我们计划根据全球新冠肺炎疫情情况以及当前疫情对运营能力的影响，与相同或替代的制造商签署工业规模扩大协议，提交监管审批和市场准入申请。我们目前有足够的数量进行Sara-int 2期、Cova 2/3期和Myoda临床试验的前两部分Sarconeos(BIO101)的计划临床试验。

萨科内斯(BIO101)

BIO101是Sarconeos的原料药，是一种药用级小分子，20-羟基蜕皮酮(活性分子纯度>97%)。通过纯化活性分子，我们已经生产出用于临床前和临床开发的原料药。氰化症SP或Stemmacantha中国栽培的用于中药的药用植物。我们目前依靠一家供应商提供我们所有研究所需的材料数量。我们还没有与该供应商签订商业规模的长期供应协议。我们位于德国的制造合作伙伴Patheon/ThermoFisher Science使用专利和专利工艺提纯BIO101用于制药(活性分子纯度>97%)，符合制药GMP要求。我们还没有与Patheon签订长期供应协议。然而，我们相信，我们在过去五年中开发的供应链已经充分扩大，我们已经获得了足够的数量来进行Sara-int第二阶段、Cova第二/3阶段和Myoda临床试验的前两部分的Sarconeos(BIO101)计划的临床试验。

我们相信，根据当前疫情对运营能力的影响，利用我们目前的供应链，通过将生产规模扩大到工业级产能和药品生产管理计划标准，我们可以确保获得足够数量的Sarconeos BIO101在新冠肺炎获得监管批准和营销授权。根据临床项目的积极结果，我们将不得不解决采购和制造方面的重大升级问题，以支持任何商业推出。

我们还在评估生产Sarconeos(BIO101)的替代方法，例如新的化学合成或发酵，以及潜在的替代植物来源，以便优化供应链，以支持我们预计的商业需求。

Macuneos(BIO201)

BIO201是Macuneos的原料药，是一种药用级小分子去甲氧胆碱(活性分子纯度>97%)。我们已经生产了用于临床前开发的原料药，它是通过将天然分子必信转化为去甲氧胆碱而生产的，这种天然分子以前是从沙棘种子中提纯的。黄柏(Bixa Orellana L.)，这是亚马逊地区一种传统的药用植物。目前， 我们依赖一家供应商提供我们的MACA临床计划所需的工厂数量。我们尚未与该供应商签订长期的 供应协议。Patheon使用专有的 流程进行Macuneos(BIO201)的药物开发。生产工艺的开发、技术批次的生产、分析 方法的验证以及稳定性研究目前正计划在2021年进行，以便为MACA-PK第一阶段临床试验生产Macuneos(BIO201) 临床批次。我们正在评估生产Macuneos(BIO201)的替代方法，如生物发酵，以优化供应链以支持我们预计的商业需求。

与索邦大学和其他学术研究机构的研究和合作协议

我们已经与索邦大学和其他学术研究机构签订了几项研究和合作协议(I.e为了进一步加强我们的研发战略，我们已经与国家科学研究中心(CNRS)、国家农业研究所(INRA)、国家医学研究院(INSERM)和巴黎笛卡尔大学(UniversityéParis Descartes)建立了合作伙伴关系。这些协议的目的是定义我们研究的条款和条件(包括其资金)和此类研究的结果。截至本年度报告发布之日，三项研究与合作协议仍然有效。

研究和合作协议的初始期限是固定的(6至12个月)，只要研究还在进行，每个协议都会经过修改而延长。如果另一方在收到违约通知后一个月内没有得到补救，协议的任何一方都可以终止协议。

根据研究与合作协议的条款，协议的每一方仍是其在协议签订前拥有的知识产权的所有者，所有各方将平等拥有根据此类协议进行的研究所产生的任何专利。双方必须就根据协议进行的研究结果是否应引起专利申请的问题达成一致。如果一方不希望提交专利申请，但另一方愿意并同意独自承担申请费用，它将有权这样做，拒绝申请专利的一方将被要求无偿将其专利和专利申请的共有权益转让给另一方。(三)如果一方不希望提交专利申请，而另一方同意并同意单独承担申请费用，则拒绝申请专利的一方必须将其对专利和专利申请的共有权益无偿转让给另一方。对于任何提交的专利申请，我们负责管理专利申请和所有在法国或国外的知识产权注册。如果一方希望转让其在一项专利中的共同所有权权益(除非在索邦大学和CNRS之间进行转让，或者转让给致力于该研究的团队中的发明人之一)，协议的其他各方将有优先购买权获得该方的共同所有权权益。我们有权根据合作协议的条款(无论是否可申请专利)获得通过双方研究开发的任何产品的独家商业权，该协议是公司对专利系列S1至S7和专利系列MI至MIV行使的，并且仍有权对正在进行的研究和其他专利系列行使。双方可以将根据本协议进行的研究成果用于其他研究目的。, 如果此类研究将与第三方合作进行，则须通知本协议的其他各方。

根据研究与合作协议的条款，一旦专利提交，协议各方将签订(I)共同所有权协议，规定专利共同所有人各自的权利和义务，以及(Ii)商业化/许可协议，规定我们有权将基于专利的产品商业化，代价是向索邦大学和/或其他相关法国学术研究机构(视情况而定)支付版税，其条款将取代合作协议。在签订这些协议之前，合作协议的条款将继续管辖成果的所有权以及将通过此类合作开发的任何产品商业化的权利。

截至本年度报告发布之日，我们与索邦大学、CNRS和INSERM签订了一项研究与合作协议，日期为2020年3月2日，与目前正在进行研究的AMD相关。我们与索邦大学和CNRS的研究与合作协议日期为2016年7月1日，于2017年3月22日修订，之前管辖专利系列S6的共同所有权，于2019年10月9日与专利系列S6签订共同所有权协议时到期。

我们与索邦大学(Sorbonne University)和CNRS于2019年2月1日(修订后)达成了一项研究与合作协议，涉及与DMD相关的心力衰竭，目前正在进行研究。

我们 还与巴黎笛卡尔大学(University Paris Descartes)和法国创新卫星(SATT Ile De France Innov)签订了一项研究和合作协议，将 与脊髓性肌萎缩症有关，目前正在进行研究。

知识产权

我们寻求、维护和捍卫专利权，以保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、投资和改进。我们还寻求并将继续依赖通过孤儿药物指定、数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

我们的工业产权保护政策涵盖我们的两个关键创新领域：(I)Sarconeos(BIO101)和我们的生命周期延长候选药物BIO103，用于治疗神经肌肉疾病，包括由病毒感染引起的呼吸功能受损的石腐性脊髓性肌萎缩症(SMA)和DMD；(Ii)Macuneos(BIO201)和我们的生命周期延长候选药物BIO203，用于治疗视网膜疾病，包括干性AMD。

当前知识产权组合

我们的专利组合涵盖15个专利家族，其中共有40项共同拥有的已授权专利，共有36项共同所有的专利申请。我们最近还提交了其他专利申请，目前正在审查中。

我们产品组合中的已颁发专利包括9项欧洲专利、5项美国专利和26项其他司法管辖区的专利，包括法国、澳大利亚、巴西、中国、日本和俄罗斯。

我们产品组合中的待决专利申请包括两项欧洲专利申请、五项美国专利申请和29项在其他司法管辖区待决的专利申请，包括法国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度、日本、墨西哥、俄罗斯和韩国。

我们的专利和专利申请均由我们和索邦大学共同拥有，在某些情况下还与其他学术研究机构(I.e.、CNRS、INRA和INSERM)。我们通过每个候选药物的许可证拥有独家商业权。

我们的候选药物依赖于保护各种技术的一项或多项专利权，包括与以下各项相关的权利：

个别专利期限根据专利申请的提交日期、专利颁发日期以及获得专利的国家的专利法律期限而延长不同的时间段。在我们提交专利申请的大多数国家，包括美国，专利期是自第一份获得优先权的非临时申请提交之日起20年。在某些情况下，专利期在某些情况下可以延长。

例如，在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格获得最长五年的专利期恢复，以有效补偿FDA监管审查过程中丢失的专利期，但须遵守下文“我们的知识产权战略”中讨论的几个限制。此外，在美国，专利期限可以通过调整专利期限来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，那么专利期限可能会缩短。类似的期限延长机制可能适用于向欧洲专利局(欧洲专利局)提交的专利申请。

我们已颁发的专利和专利申请(如果已颁发)的有效期如下(除非延期)：

专利族号S1：

专利族号S2：

专利族号S3：

专利族号S4：

专利族号中五：

专利族号S6：

专利族号S7：

专利族号S8：

专利族号S9：

专利族号米

专利族号MII

专利族号MIII

专利族号MIV

在中国，专利号：专利家族S3的ZL201280066803.6被第三方基于几个论点提出无效动议，包括对专利中使用的动物模型描述不足，专利的新颖性，申请之外的延期和创造性步骤。根据中国专利法，在专利授予后，任何个人或实体都可以寻求专利无效。在中国专利局修订法院进行口头诉讼后，该专利在中国被宣告无效。在导致2019年5月8日授予欧洲专利的欧洲审查程序(专利号EP2790706)的背景下，支持中国专利局修订法院宣布无效的论点不被视为相关反对意见。然而，针对欧洲专利的反对程序已经启动，据信是由与中国相同的反对者(后者仍保持匿名)启动的，目前正在进行中。欧洲反对党分部的相应口头程序预计将于2021年进行。我们预计这项专利的潜在取消不会对我们的候选产品、我们的专利组合或我们的业务的开发计划产生任何实质性影响。

如果我们的待决专利申请获得专利颁发，由此产生的专利预计将在2027年至2039年之间到期。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延期的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。

商业化/许可协议

正如各项研究和合作协议所预期的那样，我们已经就我们与索邦大学和/或学术研究机构共同拥有的专利签订了两项商业化/许可协议：(I)我们与SATT Lutech(作为CNRS、INRA和Sorbonne University的代理)和CNRS、INRA和Sorbonne University之间于2016年1月1日签订的商业化/许可协议，该协议于2019年4月2日、2020年11月6日和2020年12月17日修订，涉及专利。由我们与SATT Lutech(作为CNRS、INSERM和索邦大学的代理)以及CNRS、INSERM和索邦大学之间签署并于2020年12月17日修订的关于MI通过MIV的专利家族，或M-商业化协议。

除非提前终止，否则这些协议将一直有效，直到该协议涵盖的最后一项专利到期或失效。协议条款规定，当我们终止活动、结束和/或清算、违反协议或发生不可抗力事件(如协议中所述)时，协议将自动终止。此外，我们可以在30天内通知SATT Lutech并支付相当于年度保证最低金额三倍的罚款后终止这些协议，除非通过拒绝营销授权而有理由终止这些协议。

根据S-商业化协议和M-商业化协议，我们需要支付以下某些款项：

共有协议

正如各种研究和合作协议所预期的那样，我们已经与索邦大学和/或学术研究机构签订了10项共同所有权协议，涵盖我们所有的专利家族，但(I)专利家族S7(受法国知识产权法典的法律条款管辖，默认适用)，以及(Ii)专利家族S8和S9，它们最近才提交申请，我们预计在不久的将来将就这些专利家族达成类似的共同所有权协议。在签署与专利系列S8和S9有关的协议之前，共同所有权将受法国知识产权法的法律条款管辖，这些条款在默认情况下适用。

这些共同所有权协议中的每一项的有效期均在该协议所涵盖的最后一项专利到期或失效时结束，或者，就涵盖专利族MI、MIII和MIV的共同所有权协议而言，直至协议所涵盖的最后一项专利到期或失效，或者只要商业化/许可协议仍然有效。如果其中一方成为专利的唯一所有人，或者如果双方不再拥有专利，这些协议可以终止。在考虑转让给第三方的情况下，协议的其他各方将有优先购买权获得该方的共同所有权份额。

与Stanislas Veillet达成知识产权协议

我们的首席执行官，他是一名公司官员(Mandataire Social)但根据法国法律，并不是该公司的员工，而是参与我们的研发活动。他与我们一起开发发明，我们已经提交了他被列为共同发明人的专利申请，我们预计其他发明可能会在未来引起专利申请，我们预计他将被列为共同发明人。作为一名发明家，根据法国知识产权法，我们的首席执行官拥有一定的权利。这些权利不同于根据法国法律通常适用于雇员发明人的法定权利。为了确定一个框架，以便将首席执行官研发活动产生的任何知识产权适当地分配给我们，我们与首席执行官签订了一项协议，该协议已得到董事会的批准，根据该协议，首席执行官有权获得以下报酬：

这三项付款将以每个平台为基础，上限为210万欧元，协议中将平台定义为研发工作，涵盖针对同一分子受体或生物学途径的同一系列化学分子，用于临床上相关的一系列病理疾病。

如果第三方制药和/或生物技术公司获得我们100%的资本和投票权，支付速度将加快，因此上限(每个平台210万欧元)减去之前为平台支付的任何金额将立即支付。

本协议将继续有效，直到没有进一步付款到期为止。然而，本协议的规定仅适用于我们的首席执行官担任本公司或其任何附属公司的公司高管期间产生的结果。协议的任何一方当事人在另一方实质性违反协议的情况下，可以终止协议。

商标

除了专利保护外，我们的名字(BiPhytis)和我们的候选药物(特别是“Macuneos”和“Sarconeos”)在许多国家都有商标保护。我们总共持有36项商标或商标申请。我们的商标均不受第三方许可的约束。

我们的知识产权战略

我们的专利政策是在法国地区提交第一个优先申请，然后通过专利合作条约(PCT)提交相关的国际申请，将该专利申请扩大到国际范围。PCT的国际申请有可能在142个PCT缔约国进行。

我们根据我们的业务战略确定在哪些国家进行专利覆盖。我们的业务战略聚焦于通过PCT寻求专利覆盖的两个主要区域：(1)欧洲，特别是主要的欧洲国家、美国和日本，因为这些国家是大多数主要制药公司的集中地；(2)金砖四国区域，即巴西、俄罗斯、印度和中国；有时还包括加拿大、澳大利亚和韩国。

我们这一国际知识产权战略的目标是在这些目标国家获得最早的专利，并在这些国家获得最广泛和最有效的知识产权保护。除了通过专利保护我们的创新外，它们通常还具有与我们产品的营销授权相关的补充法规数据排他性。

政府监管

美国和其他国家的政府当局(包括联邦、州和地方当局)和其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的药品和活性药物成分的制造、研究和临床开发、营销、标签和包装、储存、分销、批准后的监测和报告、广告和促销、定价以及进出口等方面进行广泛监管。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国政府监管

在美国，FDA根据FDCA及其实施条例对药品进行监管。任何未经批准的新药或剂型，包括之前批准的药物的新用途，都需要FDA的批准才能在美国上市。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。如果我们在药物开发过程、临床试验、批准过程或批准之后的任何时候未能遵守适用的FDA或其他要求，我们可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决的申请、吊销或吊销执照、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、列入进口警报、禁止人员、员工或官员、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

FDA在候选药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

IND是美国食品和药物管理局(FDA)授权给人类使用研究用新药产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是人体研究的总体调查计划和方案。IND还包括动物和体外培养评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可获得的人类数据或文献，以支持研究中的新药的使用。IND必须在人类临床研究开始之前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出了与拟议的临床研究相关的担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许临床研究开始。

临床研究

临床研究涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究受试者就参与任何临床研究提供知情同意书。临床研究是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标，以及用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床研究的方案和任何后续方案修正案。此外，在研究开始之前，还必须获得每个临床研究地点的IRB的批准，并且IRB必须监测研究直到完成。还有关于向公共注册机构(如ClinicalTrials.gov)报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

一种药物的临床研究一般分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

验证性或关键研究是一项临床研究，它充分满足监管机构对候选药物疗效和安全性的评估要求，从而可以用来证明该产品获得批准是合理的。通常，关键的 研究是3期研究，但如果研究设计提供了良好控制的 和可靠的临床益处评估，特别是在医疗需求未得到满足且结果足够稳健的情况下，FDA可能会接受2期研究的结果。在这种情况下，FDA可能会要求对候选药物进行安全性和有效性的上市后研究。如果结果表明批准的药物不安全或有效，FDA可能会撤回批准。

FDA、IRB或临床研究赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床研究，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。此外，一些临床研究由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对研究中某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行。我们还可能根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床研究。

向FDA提交保密协议

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，将以保密协议的形式向FDA提交详细的研究用新药产品信息，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，大多数NDA的提交都要缴纳高额的申请使用费。孤儿药品申请免收NDA申请使用费。

NDA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床研究，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。

一旦提交了保密协议，FDA的目标是在接受申请后10个月内审查申请，如果申请涉及严重或危及生命的适应症中未得到满足的医疗需求，则在FDA接受申请后6个月内审查申请。FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会大大延长。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

FDA被要求将研究药物的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的转介。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估研究产品申请，并就是否应该批准该研究产品申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议，并通常遵循这些建议。

FDA关于保密协议的决定

FDA评估NDA并对生产设施进行检查后，可能会出具批准函或完整的 回复函。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定 适应症的具体处方信息。完整的回复函表示申请的审核周期已完成，申请 尚未准备好审批。完整的回复函可能需要额外的临床数据和/或额外的关键阶段3 临床研究，和/或与临床研究、临床前 研究或制造相关的其他重要、昂贵和耗时的要求。即使提交了此类附加信息，FDA也可能最终认定NDA不符合审批标准。FDA还可以批准带有REMS的NDA以降低风险，其中可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记表 和其他风险最小化工具。FDA还可能以更改建议的标签、制定适当的控制和规范或承诺进行一项或多项上市后研究或临床研究为条件批准。此类 上市后测试可能包括第四阶段临床研究和监测，以进一步评估和监控产品在商业化后的 安全性和有效性。如果上市后测试 未能验证批准药物的临床益处、申请人未尽职进行所需的测试、 或任何其他证据证明批准药物不安全或有效等，FDA可能有权撤回其批准。此外，新的政府 要求，包括由新立法产生的要求, 可能会成立，或者FDA的政策可能会改变，这 可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

快速审核、加速审批和紧急使用授权计划

FDA有各种计划，包括快速通道、优先审查、突破性治疗、加速批准和再生医学高级治疗或RMAT指定，旨在加快新药的开发和批准，以满足在治疗严重或危及生命的疾病和条件方面未得到满足的医疗需求。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据申请人的请求，确定一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并证明其有潜力满足未得到满足的医疗需求。FDA可能会在提交完整申请之前滚动审查NDA中快速通道产品的部分。如果申请人提供了提交NDA章节的时间表，FDA同意接受NDA的章节，并确定该时间表是可接受的。申请人在提交保密协议第一部分时支付任何所需的使用费。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展的药物，或者在没有足够的治疗方法的情况下提供一种治疗方法。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查。这六个月和十个月的审查期是从新分子实体的NDA的“提交”日期而不是收到日期开始计算的，这通常会增加大约两个月的时间线，以便从提交之日起进行审查和决定。有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法有意义的治疗益处的产品，可能有资格获得加速批准，并可能基于充分和受控的临床研究，证实该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。这项评估考虑了疾病的严重性、稀有性或流行率，以及是否有替代治疗。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外，根据2012年7月通过的美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)安全与创新法案(Food And Drug Administration Safety And Innovation Act)的规定，赞助商可以要求将候选药物指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。

被指定为突破性疗法的药物也有资格获得优先审查和快速通道指定。作为这一过程的一部分，FDA采取了某些行动，如及时召开会议和提供建议，旨在加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

在 另外，21个^ST2016年，《世纪治疗法》将再生医学高级疗法(RMAT)编号 提供给旨在治疗、修改、逆转或治愈严重 疾病的再生医学疗法的研究药物，初步临床证据表明，该药物有可能满足 此类疾病未得到满足的医疗需求。RMAT名称适用于细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用此类疗法或产品的组合产品。RMAT指定的优势包括突破性的 和快速通道指定的优势，例如与FDA的早期互动和申请的滚动审查，具有RMAT指定的候选药物 可能有资格获得加速批准。指定RMAT的申请应与IND 申请一起提出(如果有初步临床证据)，但不迟于第二阶段结束会议。

即使一种产品符合上述一项或多项计划的条件，FDA稍后也可能决定该产品不再符合合格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短或将被撤回。

随着新冠肺炎被宣布为全球大流行和公共卫生紧急情况，已经利用了几个项目，以加快药物审查。这些措施包括：

审批后要求

根据FDA批准上市的药品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。此外，还有持续的年度使用费要求。

制造商要接受FDA和州政府机构对cGMP要求的定期突击检查。生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能会对产品、制造商或获得批准的NDA的持有人造成限制，包括从市场上撤回或召回该产品，或采取其他自愿的、由FDA发起的或可能推迟或禁止进一步营销的司法行动。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程，或未能遵守法规要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能按照批准的适应症，并按照批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

预计，对于与新冠肺炎相关的欧盟协议项目，将需要以临床试验或其他方法(例如真实数据)的形式进行数据收集后批准。例如，Veklury(Remdesivir)，根据另一项双盲、安慰剂对照研究，获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，用于治疗新冠肺炎患者。

孤儿指定和排他性

根据《孤儿药剂法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿。罕见疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或者患者人数超过20万人，并且没有合理的预期，认为在美国开发和提供药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。

如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了fda对其具有这种名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品营销排他性，这意味着fda不能批准任何其他申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者fda发现该孤儿药物排他性药物的持有者没有证明它可以保证有足够数量的孤儿药物可供使用，以满足该疾病患者或患者的需要，或者fda发现孤儿药物排他性持有者没有证明它能够保证有足够数量的孤儿药物可供使用，以满足该疾病患者或患者的需要。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。

孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA申请使用费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，可能不会获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则孤儿药物在美国的独家营销权可能会丧失。

Hatch-Waxman修正案和排他性

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可以提交给FDA，以请求新药的上市授权。A条款505(B)(1)NDA是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。A 505(B)(2)保密协议是一种载有关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但至少需要批准的部分资料来自不是由申请人或为申请人进行的调查，而申请人没有从由申请人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(J)条通过提交ANDA为已批准药品的仿制药建立了一个简化的审批流程。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的活性成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前(动物)和临床(人类)数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过体外、体内或其他测试，科学地证明他们的产品与创新者药物在生物上等效，或以相同的方式发挥作用。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将等量的有效成分输送到受试者的血液中，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。在通过NDA寻求药物批准的过程中, 申请者被要求向FDA列出每一项专利，并声称涵盖了申请者的药物或药物的使用方法。当一种药物获得批准后，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙皮书上发表。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的竞争对手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

在 提交ANDA或505(B)(2)NDA后，申请人必须向FDA证明：(1)作为申请标的的药物 产品的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已过期；(3)该专利的有效期 ；或(4)该专利无效或不会因制造、使用或销售所申请的药品而受到侵犯 通常，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过最后一类 认证(也称为第四款认证)挑战上市专利，否则ANDA或505(B)(2)NDA在所有 列出的专利过期之前不能获得批准。如果申请人未对所列专利提出异议，或 表示其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)保密协议申请将不会获得批准 直到所有要求参考产品的所列专利均已过期。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人已向FDA提供了第四段认证，一旦申请被FDA接受备案，申请人必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。如果第四款认证受到NDA持有者的挑战，或者专利所有人声称对第四款认证提出专利挑战，FDA可以在收到第四款认证通知、专利到期后30个月的较早时间、对申请人有利的侵权案件作出有利于申请人的裁决或和解时，或法院可能下令的较短或较长期限内，才批准该申请。这一禁令通常被称为30个月的滞留。在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第四段认证的情况下，NDA持有者或专利所有人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。

FDA也不能批准ANDA或505(B)(2)申请，直到橙皮书中列出的品牌参考药物的所有适用非专利排他性到期。例如，制药商可以在NDA批准新的化学实体(NCE)后获得五年的非专利专有权，NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物的生理或药理作用的分子。在五年的专营期内，FDA不能接受(因此也不能批准)任何寻求批准该药物仿制药的ANDA或任何依赖FDA批准的505(B)(2)NDA，前提是如果ANDA申请人也提交了第四款证明，FDA可以接受ANDA在NCE排他期四年后的申请。

一种药物，包括根据第505(B)(2)条批准的药物，如果一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)对批准申请至关重要，并由申请人进行/赞助，则可在特定批准条件下获得为期三年的专营期，或改变上市产品，如先前批准产品的新配方。如果发生这种情况，FDA将被禁止批准任何ANDA或505(B)(2)受保护修改的申请，直到三年排他期结束。然而，与NCE排他性不同的是，FDA可以接受申请，并在排他性期间开始审查程序。

其他医疗法律和合规性要求

美国制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。如果制药公司的运营被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，这些公司可能会受到惩罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、缩减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及个人监禁。

承保和报销

任何产品的销售在一定程度上取决于该产品在多大程度上由第三方付款人承保，例如联邦、 州和外国政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织，以及该产品的第三方 报销水平。第三方付款人决定提供的保险范围和报销金额 是在逐个计划的基础上做出的。这些第三方付款人通常会减少医疗产品、药品和 服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制 计划，包括价格控制、覆盖范围和报销限制以及替代非专利产品的要求。 在现有 控制和措施的司法管辖区采取价格控制和成本控制措施，以及采取更严格的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保产品 都可能减少医生使用和患者对产品的需求，还会对销售产生重大的 不利影响。例如，即使在FDA批准产品之后，未能获得第三方付款人保险 也可能对销售造成实质性的不利影响。随着联邦和州政府不断颁布新的政策和法规， 这些政策和法规还可能对销售造成实质性的不利影响。这些法律法规可能会限制、禁止或阻止我们实施广泛的定价、折扣、营销、促销、销售佣金、奖励计划、 和其他业务活动。在美国，第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策。 最后, 尽管付款人通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策，以确定他们的覆盖范围和报销政策。取而代之的是， 每个付款人就保险范围和报销金额做出独立和单独的决定。

医疗保健 改革

2010年3月，前总统奥巴马签署了《平价医疗法案》(Affordable Care Act)，该法案极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式 ，并对制药业产生了重大影响。平价医疗法案包含许多条款，包括管理联邦医疗计划的注册、报销 调整以及欺诈和滥用变更的条款。此外，《平价医疗法案》将品牌药品制造商支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理的 护理机构支付的药品收取回扣；要求制造商参加覆盖缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意在其覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%的销售点折扣 ，作为制造商的门诊药品得到覆盖的条件并向销售“品牌处方药”给指定的 联邦政府项目的制药商或进口商征收 不可抵扣的年费。

自颁布以来，平价医疗法案的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来还会有更多的挑战和修正案。自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法改革，包括对某些医疗保险提供商和供应商而言，每年向医疗保险提供者支付的医疗保险总额减少2%，并进一步减少对几种类型的医疗保险提供者的支付。

此外，政府最近加强了对制造商为其上市产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还提议鼓励从其他国家进口和批量采购。

CARE法案

2020年3月，美国国会通过了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或称CARE法案，这是一项2万亿 美元的救援方案，旨在应对美国持续的新冠肺炎疫情。尽管国会将CARE法案的很大一部分援助资金投向了服务于“新冠肺炎”危机“第一线”的医疗服务提供者和机构，但国会也向美国政府负责生物医学研究的主要机构--美国国立卫生研究院拨款9.4亿美元。此外，对于从事涉及联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)应支付的例行费用的研究的公司，CARE Act包括多项措施，旨在放宽限制、扩大覆盖范围， 甚至在有限的情况下加快这些例行费用的报销速度。尽管CARE法案的财政援助和放宽限制是专门为应对新冠肺炎紧急情况而设的，因此通常是暂时的，但法律规定的救济机会的巨大规模和广度可能会对生命科学和生物技术公司的 长期增长产生积极影响(即，甚至超越疫情)，特别是对于从事新冠肺炎相关研究的早期公司 。

《反海外腐败法》

我们的业务活动可能受《反海外腐败法》以及我们所在国家类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。FCPA一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的政府官员的重大互动。此外，在很多其他国家，开药的医疗服务提供者是受雇于政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性，这一点并不确定。违反这些法律法规可能导致对我们、我们的高级职员或我们的员工的罚款、刑事制裁、关闭设施(包括我们的供应商和制造商的设施)、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家提供我们的产品，以及制造或继续开发我们的产品的困难。, 并可能对我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况造成实质性的损害。

欧盟药物开发

在欧盟，我们的候选药物也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药 产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能销售。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。欧盟医药产品的临床试验必须符合欧盟、国家法规和GCP国际标准，并符合欧盟食品药品监督管理局和相关国家监管机构关于“新冠肺炎”背景的新的指导方针。在欧盟进行的医药产品临床试验必须符合欧盟、国家法规和GCP国际标准，以及欧洲药品监督管理局和相关国家监管机构关于“新冠肺炎”背景的新指南。

目前，临床试验受欧盟临床试验指令2001/20/EC以及GCP指令2005/28/EC管理，欧盟临床试验指令规定了欧盟临床试验控制和授权的共同规则。

为完善现行制度，2014年通过了关于人用药品临床试验的(欧盟)第536/2014号条例 。该条例旨在协调和简化临床试验授权流程，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督，提高临床试验的透明度，特别是通过EMA建立的临床试验信息系统。新法规明确规定，在欧盟委员会发布关于欧盟临床试验门户网站和数据库的通知后六个月 之前，不会应用该规则。 由于此类通知需要对数据库进行成功(部分)审核，并且该数据库仍在开发中，因此尚无计划的申请日期。根据新法规的暂时性规定，在欧盟临床试验门户网站和数据库实施后，临床试验指令2001/20/EC仍将适用三年。 因此，发起人有可能在指令和法规的要求之间做出选择，从法规生效之日起三年 。

根据现行制度，在启动临床试验之前，必须得到欧盟每个成员国的批准，在这些成员国中，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs)。根据目前的制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应(SUSAR)都必须向发生这些反应的成员国的NCA和ECS报告。该指令还规定了定期通知的义务，以便将临床试验的进展情况告知欧共体。

欧盟药品审查和批准

在欧洲经济区(由27个(英国退欧后)欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。MA可以由中央(社区MA)授予，也可以由全国(国家MA)授予。

共同体MA由欧盟委员会根据EMA的意见通过集中程序集中颁发，在整个欧盟领土上有效，并将得到其他EEA成员国挪威、冰岛和列支敦士登的承认。集中程序对于某些类型的产品是强制性的，例如孤儿药品和含有用于治疗神经退行性疾病的新活性物质的药品。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，授予“有条件的营销授权”。在以下情况下，可向候选产品(包括被指定为孤儿医疗产品的药品)授予此类有条件的营销授权：

有条件的营销授权可能包含营销授权持有人要履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物注册数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡仍为正数，并在评估了附加或修改条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签一次。

国家MA由欧洲经济区成员国的主管当局在全国范围内颁发，仅覆盖其各自的领土。 国家MA可用于不属于集中程序强制范围的产品。我们预计 我们目前的候选药物不会适合国家MA，因为它们符合 集中程序的强制标准。因此，我们的候选药物将通过社区MA获得批准。

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

根据(EC)第1901/2006号条例或“儿科条例”，所有新药上市授权申请，以及所有已批准药品的新适应症申请，除第2001/83/EC号指令中提到的详情和文件外，还必须包括 根据监管部门与申请人商定的儿科调查计划进行的所有研究的结果和收集的所有 信息的详细信息， 必须是有效的。

在EMA能够开始对社区MA申请进行评估之前，它将验证申请人是否遵守了商定的儿科调查计划。申请人和EMA可以在有充分理由的情况下，同意修改儿科调查计划以协助验证。修改并不总是可能的；可能需要比有效许可期限更长的时间才能同意；并且仍然可能要求申请人撤回其营销授权申请，并进行额外的非临床和临床研究。在根据儿科调查计划(PIP)进行的儿科临床试验的基础上获得MA的产品，有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)获得6个月的保护延长，或者对于孤儿医药产品，有资格将孤儿市场专有权延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

孤儿药物

在欧洲联盟，1999年12月16日关于孤儿医药产品的欧洲议会和理事会第141/2000号条例(EC)(经修订)规定，如果一种药物的发起人能够证明其符合以下三个累积条件，则该药物应被指定为孤儿药物：

根据二零零零年四月二十七日的(EC)第847/2000号规例，该规例订明实施指定某药物为孤儿药物的准则，以及“类似药物”和“临床优势”等概念的定义，任何药物在研发的任何阶段，均须在提交市场营销申请前提交申请，才可将该药物指定为孤儿药物。

欧盟提供激励措施，鼓励开发指定的孤儿药物(议定书援助、降低费用等)。并提供了市场排他性的机会。根据上述(EC)第141/2000号规例，在欧盟获指定为孤儿的产品，在获准上市后，可在欧盟获得若干年的市场专营权。

如果就一种孤儿药物授予社区MA，监管当局通常在十年内不会就类似药物接受另一项MA申请，或就相同的治疗适应症批准MA或接受延长现有MA的申请。然而，如果在第五年结束时，就有关药物而言，确定不再符合上述指定孤儿药物的标准，换言之，即根据现有证据证明该产品利润足够，不足以证明维持市场专营权是合理的，则这一期限可缩短至6年。

根据 第1901/2006号条例，对于孤儿药品，如果完全满足对儿科人口使用数据的要求(即，当请求包含根据批准的 PIP进行的所有研究结果，并且MA中包含了证明请求符合本PIP的声明)，则孤儿市场的十年专营期应延长至12年，而不是延长补充保护证书的期限。

尽管有上述规定，在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可向类似药物授予MA：

上述(EC)第141/2000号条例规定了有关孤儿医药产品的其他奖励措施。

审批后控制

MA的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的欧盟要求。特别是，MA的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名合格的药物警戒负责人(简称QPPV)，负责监督该系统，并将在欧盟居住和运营。主要义务包括安全、快速报告疑似严重不良反应以及定期提交安全更新报告(PSURs)。

所有新的MA必须包括提交给EMA的风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最小化与产品相关的风险的措施。监管当局也可以施加特定义务，作为金融管理专员的一项条件。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告也是被禁止的。虽然欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般要求，但细节受每个欧盟成员国的法规管辖，各国可能有所不同。

偿还

欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。例如，在法国，有效的市场准入将由与医院达成的协议支持，产品可能由社会保障基金报销。国家医疗保险覆盖的药品价格是与法国保健品经济委员会(CEPS)协商的。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许我们的任何候选药品获得有利的报销和定价安排。

从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

其他欧洲监管事项

法国临床开发管理框架

在法国，第2001/20/EC号指令已在法国国家法律中实施，建立了事前授权制度 ，并要求事先获得伦理委员会的同意。

CTA各方必须使用CTA模板(“独特协议”或“公约独特”)来组织进行具有商业目的的干预性临床试验，以及本协议的特定模板展品。如果研究在法国的公共卫生机构、机构(“Mison de Sante”)或中心(“Center de Sante”)进行，则必须使用独特的协议模板。一旦达成协议，赞助商立即将CTA信息传达给法国国家医师委员会(Ordre National des Médecins)。

在临床试验期间收集的个人数据(包括健康数据)的处理必须遵守欧洲议会和理事会2016年4月27日的条例(EU)2016/679 和2018年6月20日关于个人数据保护的第2018-493号法律， 执行条例(EU)2016/679的要求，以及法国数据保护当局的指导方针。国家信息与自由委员会(Nationale de l‘Informatique et des Libertés)，或CNIL。对于用于研究或临床研究的自动处理 操作，必须在CNIL之前完成手续，以获得 处理个人数据的授权。然而，也有简化的标准。

2011年12月29日第2011-2012号法律或意在加强医药和保健品健康安全的“贝特朗法案”(及其实施法令)，在法国法律中引入了关于保健品行业(即制造或销售保健品的公司)的一些医疗专业人员收取费用的透明度的规定(“法国公共卫生法”第L.1453-1条)。法国2016年12月28日第2016-1939号法令澄清，制造或营销保健品(医疗产品、医疗器械等)的公司法国政府应公开披露(主要在特定公共网站https://www.entreprises-transparence.sante.gouv.fr)上)支付给医疗保健专业人员的金额为10欧元或以上的优惠和费用，以及与后者签订的协议，以及每项协议的详细信息(协议的确切主题、协议的签署日期、结束日期、支付给医疗保健专业人员的总金额等)。还必须向主管的医疗保健专业机构提交另一份声明。几项法令进一步扩大了这些声明的范围。例如，根据2019年12月30日第2019-1530号法令，公司还必须披露与在媒体或社交网络上以影响公众的方式展示一种或多种保健品的人签订的协议。

第2011-2012号法律也加强了法国的反礼物规定。继2017年和2019年的后续修改之后，新的第L.1453-3条及以后的条款法国公共卫生法“修正了反礼物制度，扩大了一般禁止药品和器械制造商向医疗保健专业人员付款的范围，以广泛涵盖制造或销售保健品的任何公司，无论产品付款是否根据法国社会保障制度得到报销(新的L.1453-3及以后条款)。法国公共卫生法典)。减损必须提交给相关的医疗保健专业机构。此外，医疗保健公司因不遵守反礼物制度的要求而受到的处罚可能会导致高达75万欧元的罚款。

法国制药公司现状

在法国，制药设施和运营公司处于受监管状态，允许我们生产和 销售候选药物。获得药品经营许可证，无论是作为经销商还是作为制造商，都需要 向ANSM提交申请文件。应用程序包将根据应用程序的类型(分发许可证或制造许可证)而有所不同。ANSM在核实公司有足够的厂房、必要的 人员和适当的程序来实施拟议的制药活动后，授予该许可证。

我们在法国巴黎75005 Jussieu 4 Place的索邦大学租用了约504平方米的办公空间-公元前9年，Aètiment A 4èmeéage，用于研发和行政活动。租赁协议(公共占有权公约)规定了一年的可续期。我们为2020年支付了191,133.88欧元的年费。我们相信我们现有的设施足以应付目前的需要，而日后会以商业上合理的条件，提供合适的额外用地。我们的美国子公司BiPhytis，Inc.租用了位于马萨诸塞州剑桥市百老汇210号套房c/o Ngin 210的行政办公室，邮编：02138。

不适用。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司 专注于开发治疗方法，以减缓与衰老相关的退化过程，并改善患有年龄相关疾病(包括新冠肺炎患者的严重呼吸衰竭)的患者的功能性 结局。 我们的目标是通过为越来越多的有需要的患者提供改变生活的治疗方法，成为新兴老龄化科学领域的领导者。 我们的目标是为越来越多的有需要的患者提供改变生活的治疗方法。 我们的目标是成为新兴老龄化科学领域的领导者。 我们的目标是为越来越多的有需要的患者提供改变生活的治疗方法。为了实现这一目标，我们汇集了一支经验丰富、技术娴熟的团队，其中包括来自世界各地的领先行业和学术机构的行业专业人员、科学家、临床医生和关键意见领袖。

我们的治疗方法旨在针对和激活关键的生物弹性途径，这些途径可以预防和抵消多种生物和环境应激的影响，包括导致年龄相关疾病的炎症、氧化、代谢和病毒应激。

我们的主要候选药物Sarconeos(BIO101)正在开发中，用于治疗神经肌肉疾病，包括石棺减少症和DMD，以及治疗呼吸系统疾病，包括新冠肺炎。我们的第二个候选药物Macuneos(BIO201)正在开发中，用于治疗视网膜疾病，包括干性AMD和Stargardt病。

我们目前正在进行一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究(SARA-INT)，测试Sarconeos(BIO101)的安全性和有效性，该研究涉及233名有行动不便风险的老年石棺减少患者。我们还在积极开发Sarconeos(BIO101)，这是一项正在进行的全球性、多中心、双盲、安慰剂对照、分组序贯和适应性两部分2-3期研究(COVA)，共有310名45岁及以上有严重新冠肺炎呼吸道症状的患者参加。2019年下半年，我们收到了美国FDA的IND“可以继续进行”的信函和比利时FAMHP的CTA批准，启动了我们的Myoda临床项目的临床开发，该项目基于一项全球、双盲、安慰剂对照、分组序贯、1-3期无缝研究的非门诊DMD患者，有呼吸恶化的迹象。

我们通过每个候选药物的许可证拥有独家商业化权利。我们目前计划通过临床PoC(通常是第二阶段)开发我们的候选药物，然后通过监管批准和商业化为进一步的临床开发寻求许可和/或合作机会。

财务运营概述

以下讨论阐述了我们业务报表的某些组成部分以及影响这些项目的因素。

收入

截至 日期，我们尚未从产品销售或其他方面获得任何收入，即使我们获得监管部门对产品的批准，我们也不希望在短期内确认 销售产品的任何收入。我们能否在 未来创造收入几乎完全取决于我们能否成功开发、获得监管部门批准，然后将我们的候选药物商业化 。

研发费用

我们的研究和开发费用主要包括与我们的候选药物开发相关的成本，包括：

到目前为止，我们已按已发生的费用计入所有研发费用，因为我们目前不符合国际会计准则第38条规定的将 药物开发活动支出资本化的条件无形资产.

我们候选药物的临床开发费用是我们目前研发费用的重要组成部分，因为我们推动候选药物进入临床试验并通过临床试验。处于临床开发后期的候选药物通常比处于早期开发阶段的候选药物具有更高的研究和开发成本，这主要是因为临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们使用我们的研发供应商和临床站点提供给我们的信息和数据，根据我们对完成进度的评估，确认我们实施的每个赠款项目、临床前研究或临床试验的成本。

我们预计，在可预见的未来，随着我们的候选药物进入和通过临床试验，我们的研究和开发费用将会增加。此外，如果我们承诺将任何被批准用于销售的候选药物商业化，我们的费用可能会增加更多。进行必要的临床研究以获得候选药物的监管批准的过程既昂贵又耗时。除了我们在美国首次公开募股(IPO)筹集的资金外，我们还需要额外的资金，为我们的持续运营提供资金。我们的任何候选药物获得监管部门批准并最终能够产生收入的可能性取决于多种因素，包括我们候选药物的质量、早期临床数据、对我们临床计划的投资以及进一步的临床验证、竞争、制造能力和商业可行性。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选药物获得监管部门的批准。由于这些不确定性，我们无法确定我们的研究和开发项目的持续时间和完成成本，也无法确定如果获得批准，我们是否、何时以及在多大程度上将从我们的任何候选药物的商业化和销售中获得收入。

一般和行政费用

一般费用和行政费用包括人事费、外部专业服务费和其他分摊费用。人事成本包括工资、奖金、福利、差旅和基于股份的薪酬。外部专业服务包括法律、会计和审计服务、商业评估和战略服务以及其他咨询服务。我们预计，在不久的将来，随着我们员工和管理团队的扩大，一般和行政费用将会增加，包括负责财务、法律、信息技术以及后来的销售和业务发展职能的新人员。我们还预计作为一家美国上市公司运营将产生额外的一般和行政成本，包括与遵守证券交易委员会和我们证券交易所在的任何全国性证券交易所的规则和规定有关的费用、额外的保险费、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。作为我们战略的一部分，我们还预计会产生与许可证内、收购或类似交易相关的额外费用，包括法律、会计和审计服务以及其他咨询费。

财务净收入(费用)

净财务收入(费用)包括可偿还垫款、可转换票据和不可转换债券的摊销成本， 金融工具的公允价值调整，包括衍生品、其他财务收入和费用、NEGMA财务 赔偿、与NEGMA退还给我们的损害赔偿有关的财务收入以及与NEGMA诉讼有关的拨备 (详见下文“经营业绩”一段和经审计的 合并后的附注14我们预计会产生与融资协议或类似的 交易相关的额外财务费用，以便为我们的发展提供资金。

新冠肺炎的影响

像许多其他公司一样，我们也经历了新冠肺炎疫情造成的中断。鉴于与 新冠肺炎相关的快速变化，我们已经并将继续采取必要的预防措施来保护我们的员工、合作伙伴和运营。以 为例，我们鼓励法国和美国的员工尽可能在家工作，并以虚拟方式组织会议和活动 。我们还对旅行实施了限制，现在仅限于专业要求 。

我们正在进行的和计划中的临床研究受到了新冠肺炎的影响。我们在石棺减少症的SARA-INT试验受到新冠肺炎的出现以及比利时和美国几个州(特别是加利福尼亚州和纽约州)随后的封锁的影响。鉴于各国政府和卫生当局采取的限制行动和保护患者安全的各种措施，我们不得不调整我们的SARA-INT方案，以确保试验的连续性，特别是通过关闭所有现场活动，组织患者在家中进行随访，以及将某些患者的治疗时间从6个月延长到9个月。尽管办公室研究访问和其他由于新冠肺炎大流行而造成的中断，我们仍然能够留住大多数研究参与者。最后一名患者在2020年12月完成了最后一次治疗访问。尽管困难重重，共有196名参与者完成了SARA-INT研究。目前，我们正在对这项临床试验的最后一批患者进行最终评估。我们预计将在2021年第二季度公布营收业绩。

此外，我们在DMD的Myoda计划和MACA的干性AMD计划，都计划在2021年进行，可能会因为新冠肺炎的原因而推迟。

我们用于治疗新冠肺炎患者的CoVA试验将在很大程度上取决于大流行的演变。

关键会计政策与重大判断和估计

我们经审计的 综合财务报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的。根据“国际财务报告准则”编制我们的财务报表时使用的一些会计 方法和政策基于 我们管理层的复杂和主观评估，或基于过去经验的估计，以及基于 情况下被视为现实和合理的假设。如果情况发生变化，我们的资产、负债和股东权益以及我们的亏损的实际价值可能与根据这些估计得出的价值不同 ，这些变化会影响所采用的假设。 我们认为在编制财务报表时最重要的管理层判断和假设 如下所述。请参阅我们截至2019年12月31日和 2020年的经审计合并财务报表以及截至2018年12月31日、2019年和2020年12月31日的三个年度的附注2.2。

创办人认股权证及授予雇员及行政人员的认股权证

股权支付的公允价值计量基于Black-Scholes期权估值模型，该模型对复杂的主观变量进行假设。这些变量特别包括我们的股票价值、预期的股价在工具有效期内的波动，以及这些工具持有者现在和未来的行为。根据IFRS 2，当使用期权估值模型来衡量基于股份支付的公允价值时，存在很高的主观性风险。股份支付.

可转换票据和不可转换债券

在截至2018年12月31日的年度内，我们发行了附带Kreos认股权证的不可转换债券。

在截至2019年12月31日的年度内，我们向Kreos发行了不可转换债券和票据，这些债券可转换为普通股和/或可通过附于NEGMA的认股权证赎回为现金。

在截至2020年12月31日的年度内，我们发行了可转换为普通股和/或可赎回现金给ATLAS的票据。

根据国际财务报告准则9金融工具，我们基于Black-Scholes期权估值 模型计量权益工具和金融衍生工具(与NEGMA和ATLAS持有的转换期权相关)的公允价值，该模型对复杂和主观变量做出假设。这些变量特别包括我们股票的价值、 该工具有效期内股价的预期波动性，以及这些工具持有者假设的当前和未来行为(包括 预计的行使、转换和其他决定的时间)。根据国际会计准则第32条，使用期权估值模型计量金融工具和权益工具的公允价值时，存在很高的主观性风险。金融工具：演示，和IFRS 9金融工具.

根据国际财务报告准则第9号金融工具，可转换票据的初始确认按其债务部分的公允价值入账，随后该债务部分按摊余成本法入账。

可转换票据的转换期权在衍生工具中被分为两类，这是因为转换价格不是固定的，并在发行日根据Black-Scholes期权估值模型按公允价值计量，并根据国际财务报告准则第9号确认每个报告期的公允价值损益变化。金融工具.

未确认递延税项资产扣除递延税项负债后的净额

在确定可确认的递延税项资产金额时，管理层需要对可结转税项亏损的期间和未来应纳税所得额作出估计。

截至2018年12月31日、2019年12月31日和2020年12月31日，除预期应纳税所得额来自递延税项负债外，我们的财务报表中未确认任何递延税项资产。

我们在2018年认识到：

我们在2019年认识到：

2020年既没有确认递延税项负债，也没有确认递延税项资产。

《就业法案》

作为一家根据“就业法案”(JOBS Act)成立的“新兴成长型公司”，我们可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这使得“新兴成长型公司”可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们不会利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。由于“国际财务报告准则”在遵守新的或修订后的会计准则时没有区分上市公司和私营公司，因此作为一家私营公司和作为一家上市公司，我们对遵守的要求是相同的。

我们正在 评估依赖其他豁免和根据《就业法案》降低报告要求的好处。在符合特定条件的情况下，作为一家“新兴成长型公司”，我们打算依赖其中某些豁免，包括但不限于，根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)节的规定，免除提供关于我们对 财务报告的内部控制制度的审计师证明报告。我们将一直是一家“新兴成长型公司” ，直到：(1)本财年总收入达到10.7亿美元或更高的会计年度的最后一天；(2)我们在美国首次公开募股(IPO)结束五周年之后的本财年的最后一天；(3)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；以及(4)我们被视为

截至2019年12月31日和2020年12月31日止年度的比较

研发费用

截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度，研发费用可汇总如下。

截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度，包括工程师和研究人员的股票薪酬在内的人员成本分别为306.3万欧元和255.3万欧元。与2019年相比，2020年人事费用的下降与我们在2019年下半年启动的结构裁员有关，也与2020年新员工的平均工资下降有关。

截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度，与我们研究活动相关的采购和外部费用分别为866万欧元和1045.6万欧元。与我们的学习和研究成本相关的采购和外部费用的增加主要与我们SARA-INT研究的进展和我们COVA研究的启动有关。这些费用主要包括CRO进行临床试验和非临床监管研究的费用。

研究 和开发费用涉及进行临床试验、对我们的药物 候选药物进行非临床研究以治疗与年龄相关的疾病以及治疗患有 新冠肺炎患者的严重呼吸衰竭相关的活动。

我们 自注册以来一直受益于研究税收抵免(CIR)。截至2019年12月31日和2020年12月31日的年度，CIR分别为280.7万欧元和332.8万欧元。2019年12月，2018年和2019年的部分CIR应收账款由Fonds Commun DE滴定PREDIREC Innovation 2020预融资，NEFTYS Conseil SARL作为安排人，或NEFTYS。2018年(3,133,000欧元)和2019年(3,243,000欧元)的CIR应收账款随后分别于2020年1月和2020年6月由法国税务当局 偿还。然后，预融资应收账款 直接偿还给NEFTYS。2020年12月，CIR 2020应收账款的一部分由NEFTYS预融资。此 操作遵循上述相同规则。