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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格310-K

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截至2020年12月31日的年度

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或

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对于从中国到印度的过渡期，中国需要更多的支持。

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委员会档案第001-36464号

雅居乐治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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贫困农场路101号

新泽西州普林斯顿08540

(地址包括主要执行办公室的邮政编码)

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(609) 683-1880

(注册人电话号码，包括区号)

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

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根据证券法第405条的规定，用复选标记标明注册人是否为知名的经验丰富的发行人。是◻否⌧

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是◻否⌧

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用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是⌧否◻

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是⌧否◻

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》规则第312B-2条中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法规则第312b-2条所定义)。是，◻否

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截至2020年6月30日，注册人的非关联公司持有的有表决权股票的总市值约为1.968亿美元。

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截至2021年2月24日，注册人的普通股流通股为87,628,904股。

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以引用方式并入的文件

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注册人为其2021年股东年会提交的最终委托书(“委托书”)的部分内容(“委托书”)将在注册人截至2020年12月31日的财政年度的120天内提交，通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K。除在本10-K表格年度报告中特别引用的信息外，委托书不被视为作为本10-K表格年度报告的一部分提交。

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雅居乐治疗公司(Agile Treeutics，Inc.)

10-K表格年报

截至2020年12月31日的年度

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关于前瞻性陈述的特别警示通知

这份Form 10-K年度报告包括属于或可能被视为“前瞻性陈述”的陈述。在某些情况下，可以通过使用前瞻性术语来识别这些前瞻性表述，这些前瞻性表述包括“相信”、“估计”、“预期”、“预计”、“计划”、“打算”、“可能”、“设计”、“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“大约”或在每种情况下，它们在这些术语或类似术语上的负面或其他变体，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。它们出现在本年度报告(Form 10-K)中的许多地方，包括有关我们当前的意图、信念、预测、展望、分析或当前预期的声明，其中包括我们正在进行和计划中的Twirla的制造和商业化^®，Twirla的潜在市场接受度和接受度^®、我们其他潜在候选产品的开发、我们知识产权的实力和广度、我们正在进行和计划中的临床试验、为我们的潜在候选产品提交监管申请并获得和保持监管批准的时间和能力、影响我们业务的法律和监管环境、我们产品的临床实用程度(特别是在特定患者群体中)、对临床试验数据的预期、我们的运营结果、财务状况、流动性、前景、增长和战略、我们能够继续为我们的运营费用和资本支出提供资金的时间长度、我们的我们所在的行业，以及可能影响行业或我们的趋势。

从本质上讲，前瞻性陈述包含风险和不确定性，因为它们与事件、竞争动态、医疗保健、监管和科学发展有关，并取决于未来可能发生或可能不发生的经济环境，或者可能发生的时间比预期的更长或更短。尽管我们相信本Form 10-K年度报告中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们经营的实际经营结果、财务状况和流动性以及我们所经营的行业的发展可能与本Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述有实质性的不同，但我们必须提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们所经营的行业的实际运营结果、财务状况和流动性以及行业的发展可能与本Form 10-K年度报告中包含的前瞻性陈述存在实质性差异。此外，即使我们的经营业绩、财务状况和流动性，以及我们经营的行业的发展与本10-K表格年度报告中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能不能预测未来的结果或发展。

我们认为可能导致实际结果与预期或预测不同的一些因素包括：

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风险因素摘要

我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第1A项中描述的风险和不确定性。“风险因素。”这些风险包括但不限于以下风险：

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我们在本Form 10-K年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅表示截至该声明发表之日，我们没有义务更新此类陈述以反映本Form 10-K年度报告日期之后的事件或情况。您还应仔细阅读本年度报告10-K表格中“风险因素”一节中描述的因素，以便更好地了解我们业务中固有的风险和不确定性，以及任何前瞻性陈述所涉及的风险和不确定性。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，任何此类不准确都可能是实质性的。鉴于这些前瞻性报告中存在的重大不确定性

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您不应将这些声明中的任何一项视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内实现我们的目标和计划的声明或保证，或者根本不应将其视为我们的声明或保证。

这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物以及第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，他们的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些行业出版物和第三方研究、调查和研究是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。

我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。此外，关于我们所有的前瞻性陈述，我们要求“1995年私人证券诉讼改革法”中包含的前瞻性陈述的安全港的保护。

Twirla®是我们在此10-K表格中使用的商标之一。此表格10-K还包括属于其他组织财产的商标、商标名和服务标记。仅为方便起见，本表格10-K中提及的我们的商标和商号可能不带®和™符号出现，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。

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第一项：业务

概述

我们是一家女性保健公司，致力于满足当今女性未得到满足的健康需求。我们一直坚定不移地致力于在妇女医疗保健领域进行创新，这些领域仍然存在未得到满足的需求-不仅是在避孕方面-而且在其他有意义的妇女健康治疗领域也是如此。

我们的第一个产品Twirla于2020年2月获得批准，并于2020年12月初推出，是一种每周一次的处方组合荷尔蒙避孕药。它提供的雌激素剂量与通常开出的联合荷尔蒙避孕药(CHC)一致，而且低于其他市场上销售的避孕贴中的雌激素剂量。我们认为，市场需要一种避孕贴片，这种贴片可以提供大约30微克的雌激素和120微克的孕激素，其剂型方便，可以以非侵入性的方式支持依从性。Twirla利用我们专有的名为SkinFusion的透皮贴剂技术^®。SkinFusion旨在允许药物通过皮肤输送，同时优化贴片粘附性和患者舒适性和穿戴性，这可能有助于支持依从性。

在Twirla的批准下，我们现在专注于我们作为一家商业公司的发展。在2021年期间，我们计划继续实施我们的Twirla商业化计划，目标是成为避孕药市场的领先者，并最终寻求机会扩大我们的产品组合，以解决妇女健康中未得到满足的医疗需求领域。

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我们的战略

我们的近期目标是在美国批准Twirla的基础上，在价值数十亿美元的美国荷尔蒙避孕药市场建立初步特许经营权。我们的资源目前集中在Twirla的商业化上。为此，我们在2020年第四季度根据我们批准的营销申请完成了Twirla商业制造流程的验证，并于2020年12月初开始向批发商发货。在2020年期间，我们还继续努力建设我们的商业组织，聘用了一批关键员工，并建立了新的合同关系。我们与Syneos Health集团旗下的inVentiv Commercial Services公司(我们称之为Syneos销售解决方案公司)签订了一项协议，为Twirla提供合同销售队伍和相关销售服务。在2020年第三季度，我们雇佣并培训了一支由73人组成的初始销售团队，他们通过面对面和虚拟会议与Twirla上的医疗保健提供者打交道。2020年4月，我们与科瑞公司签订了制造和供应twirla的商业供货协议，取代了以前的

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开发协议。我们在2020年8月聘请了一名首席医疗官，他正在领导对我们现有管道的评估，包括潜在的开发成本和时间表。我们还希望通过业务发展活动探索可能的扩张，例如通过内部许可、联合促销或其他合作安排获得新产品的使用权。

我们目前的工作重点如下：

应该指出的是，当前的公共卫生威胁可能会对我们正在进行或计划中的业务运营产生不利影响。特别是，正在进行的新冠肺炎大流行已导致联邦、州和地方政府以及私人实体强制实施各种限制，包括旅行限制、准入限制、限制公众集会和留在家里的命令。这些订单、政府强制实施的隔离措施以及我们采取的措施(如实施在家工作政策)的影响可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务和/或对我们的商业化计划和结果产生不利影响。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方(包括第三方制造工厂的人员和与我们开展业务的其他第三方)遭遇关闭或其他业务中断，我们按照当前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性和不利的影响。目前还不清楚这些情况会持续多久，对我们的全面影响会是什么。虽然到目前为止，我们能够继续执行我们的整体业务计划，但我们的一些业务活动已经放缓，需要更长的时间才能完成，我们继续调整，以应对与员工一起在很大程度上偏远的环境中运营的挑战。我们最近才启动了Twirla的商业活动，并开始与医疗保健提供商合作推广Twirla。我们预计，随着我们扩大销售细节活动，在某些情况下，我们的销售团队可能会在这场持续的流行病中遇到与医疗保健提供者打交道的挑战。总体而言，我们认识到在大流行中发射的挑战。, 我们将继续密切关注事态的发展，并计划采取替代和缓解措施，如有需要，我们可以实施这些措施。

旋风

Twirla是我们第一个也是唯一批准的产品。Twirla于2020年2月14日获得FDA批准，作为一种避孕方法，适用于BMI为2的具有生育潜力的女性，对她们来说，联合使用激素避孕药是合适的。根据在第三阶段临床试验中增加体重指数所见的疗效降低，Twirla的使用限制指示医疗保健提供者在开处方之前考虑体重指数≥为25至2的女性的Twirla降低的疗效。体重指数≥为30 kg/m的女性禁忌扭体。²因为与体重指数较低的女性相比，这一群体中的女性有效性降低，患VTE的风险可能更高。Twirla的标签还包括适用于所有联合激素避孕药(CHC)的全类盒装警告、禁忌症、警告和预防措施。

Twirla是一种处方组合荷尔蒙避孕药，含有有效成分乙炔雌二醇(EE)和左炔诺孕酮(LNG)，前者是一种合成雌激素，后者是孕激素的一种，在目前市场上销售的联合口服避孕药中，这两种药物都有既定的有效性和安全性历史。Twirla每天提供大约30微克的EE，这个剂量与许多常用口服避孕药提供的剂量一致。Twirla是唯一含有LNG的避孕药，LNG是一种被广泛处方的黄体酮。

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我们的SkinFusion技术使Twirla成为第一个获得批准的贴片，能够将避孕剂量的液化天然气输送到皮肤上。贴片每周贴一次，连续三周，之后一周不贴贴片。Twirla每盒包装有三个单独包裹的贴片，可提供一个28天的治疗周期。

Twirla的批准主要基于第三阶段安全试验的安全性和有效性数据。这项安全试验是临床试验的一种新方法，旨在包括广泛的登记标准和可能使用激素避孕药的女性患者群体。在这项有目的的包容性试验中，在不同的研究人群中对有效性和安全性进行了评估，这一研究更能代表全美可能使用激素避孕的女性的人口统计学特征。

SECURE试验是一项多中心、单臂、开放标签、13个周期的试验，在全美102个经验丰富的调查地点对2031名年龄在18岁及以上的健康女性评估了Twirla的安全性、有效性和耐受性。这项试验是在与FDA协商后设计的，并纳入了一些严格的试验设计要素，包括不仅排除了使用备用避孕措施的治疗周期，还排除了缺乏性行为的治疗周期。SAFE有广泛的进入标准，在注册期间对体重指数(BMI)或其他人口统计学因素没有限制，并从美国招募了大量多样化的人口，以便在不同的群体中评估疗效。这些入围标准导致大量高BMI的妇女被纳入，在以前的避孕研究中，她们的代表性往往偏低。SAFE的有效性衡量标准是35岁及以下受试者意向治疗人群中的珍珠指数。FDA还要求包括与BMI和体重相关的预先指定的疗效分析。

作为Twirla批准的一部分，并与最近批准的另一种CHC的要求一致，FDA要求我们进行一项长期的前瞻性、观察性上市后研究，比较Twirla的新用户和其他CHC的新用户对VTE和ATE的风险。Twirla上市后研究的最终研究报告计划于2032年11月提交给FDA，临时安全数据报告将于2026年11月提交给FDA。我们还同意了一项上市后承诺(PMC)研究，以评估Twirla在至少25名女性中的残留药物含量和强度。PMC的研究类似于FDA在2019年11月的指导草案中要求补丁开发商进行的残留药物研究，其标题为透皮和局部给药系统-产品开发和质量考虑。

避孕景观与市场机遇

美国荷尔蒙避孕药市场背景

除绝育外，避孕方法可分为非荷尔蒙和荷尔蒙替代。在美国，非荷尔蒙产品的例子包括避孕套、男用避孕套、女用避孕套和非荷尔蒙宫内节育器(IUD)。同时含有雌激素和孕激素的荷尔蒙避孕药被称为CHCs，而只含有孕激素的避孕药被称为纯P-避孕药。在美国有几类荷尔蒙避孕产品，包括：

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美国荷尔蒙避孕药市场是一个数十亿美元的市场。美国疾病控制中心(CDC)2017年至2019年的数据显示，在15岁至49岁的女性中，约有28%使用某种形式的激素避孕，相当于约2000万美国女性。CHC市场的部分包括药丸、两个透皮贴片(包括Twirla)和两个阴道环，与仅含P的市场部分(包括激素性宫内节育器、注射剂、植入物和仅含P的药丸)相比，CHC产生的处方量和销售额要大得多。

美国荷尔蒙避孕药市场是一个成熟的市场，有许多品牌和仿制药可供选择。在过去的5年里，CHC市场的销售收入基本持平，每年约为40亿美元；2020年销售额下降至37亿美元，这主要是由于Nuvering推出了仿制药，Nuvering是2019年的市场领先者。从2016年到2020年，处方总量(TRX)下降了27%，从9000万降至6500万；然而，同期分配的周期数量(1周期=1个月供应)仅下降6%，因为同期平均TRX大小(周期/TRX)从1.4增长到1.8。因此，TRX的价值在过去5年中大幅增长，尤其是品牌产品，每个TRX的平均收入几乎翻了一番，从2016年的144.48美元增加到2020年的277.81美元。

尽管仿制避孕药已有30多年的历史，但品牌产品在CHC销售额中保持着相当大的份额，尽管份额在下降，2020年占总销售额的40%。在截至2020年12月的五年中，顶级品牌产品的年均价格涨幅为8.8%。2016年，顶级品牌产品一个28天周期的平均价格(称为批发采购成本)为131.40美元，到2020年12月升至160.71美元。品牌丙型肝炎透皮贴剂(Ortho Evra)已于2014年10月停产，品牌丙型肝炎透皮贴剂(舒兰)目前的价格为每周期122.15美元。我们已将特威拉的水电费定价为159.75美元。丙型肝炎的另一种非口服形式，每月阴道环，目前品牌版本Nuvering的价格为每周期162.63美元，仿制版本的价格分别为138.24美元和148.32美元。我们无法预测品牌或非专利产品的制造商将如何管理未来的价格。

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美国避孕人口(疾病控制和预防中心定义为15-49岁的女性)目前约为7500万女性，预计到2035年将增长到近8000万。

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资料来源：美国人口普查局，2017年国家数据集(2016年是预测的基本人口估计)。

避孕药

根据疾控中心2017年至2019年的数据，在选择使用激素避孕药的女性中，约55%的人使用避孕药、阴道环或贴片，其中大多数人使用避孕药。其余45%的使用激素避孕的妇女分为使用注射器、植入物或宫内节育器。根据这些信息，我们认为避孕药是最受欢迎的选择，因为：

然而，服药依从性仍然是一个显著的回落。已发表的研究表明，使用口服避孕药的女性平均每个月大约少吃两到四片药，这增加了意外怀孕的可能性。我们相信，贴片可以提供比药片更大的便利，因为它不需要每天服用，而且对于某些女性来说，可能会导致更好的依从性和易用性。

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避孕药贴片市场经验

奥托·埃夫拉(Ortho Evra)^®避孕药，或称EVRA，于2002年初推出，是FDA批准的第一个避孕药。最初批准的EVRA标签表明，它每天提供20微克的EE剂量。EVRA在避孕药具市场发展迅速，到2003年9月已占据CHC市场10%的份额。在FDA批准Evra之后，Evra的使用者开始向FDA报告血栓和血栓栓塞事件。Evra的制造商强生公司在2005年11月修订了Evra标签，将含有Evra的EE暴露比含有35微克EE的口服避孕药高出60%，这是根据曲线下面积计算的，曲线下面积是衡量避孕药具中EE暴露的常用指标。这一信息最终被包括在EVRA标签独有的盒装警告的附加内容中。2020年，旭兰的标签进行了修订，以反映体重指数≥为30公斤/米的女性的禁忌症。²因为在这一人群中，VTE的疗效降低，潜在风险增加。在进行这一修订时，有关雌激素暴露增加的信息从方框警告中删除，但仍保留在标签的警告和预防措施以及药代动力学部分。在2005年标签变更后，Evra的市场份额迅速下降，从2005年11%的峰值份额，到2006年底的4%，到2013年底达到1.4%，在2013年底稳定下来，根据Evra及其仿制药(Xulane)的合并处方，市场份额为1.5%^®)2014年。近年来，徐兰在CHC市场TRX的份额有所增长，从2016年的1.7%增长到2020年的2.8%。

FDA坚持认为，尽管Evra的标签中的措辞已经停止，以及其获得批准的品牌仿制药，但没有一项流行病学研究对与联合使用口服避孕药相比VTE与Evra的相对风险提供明确的答案，或者一些研究表明的风险增加是否直接可归因于Evra。尽管标签发生了变化，强生公司在2007年停止了对Evra的推广，但仿制药Evra(Xulane)在2020年创造了3.315亿美元的销售额。2021年2月26日，Amneal制药公司宣布，它已获得FDA对Zafemy的批准，Zafemy是Ortho Evra的仿制版本。

随着2020年2月14日的批准，Twirla现在是目前女性可以获得的唯一提供低剂量雌激素的透皮避孕药选择。我们相信，Evra一经推出就迅速被接受和接受，以及它(和Xulane)在过去几年中的持续销售，表明了透皮避孕药有多种选择的市场机会。

Twirla潜在市场份额

我们的三项市场研究已经包括了一项分配工作，以估计Twirla的潜在使用量和峰值市场份额。在所有这些研究中，OBGYN和护士从业者(NP)表示，在审查Twirla等反映我们安全临床试验结果的安全性和有效性的产品简介之前和之后，他们分配了避孕药处方。在2010年的这项研究中，在ACA实施之前，OBGYNS估计有17%的CHC患者使用了像Twirla这样的产品。该研究公司开发的专有校准模型被应用于峰值份额估计，以根据医生的夸大进行调整，估计峰值市场份额为CHC市场的9%。在2016年12月完成的这项研究中，OBGYN、NP和医生助理(PA)估计，22%的CHC患者使用Twirla，这一数字也进行了调整，根据夸大因素进行了调整，估计CHC市场的峰值市场份额为14%。这一估计在我们于2019年9月完成的最新研究中得到了证实，在该研究中，OBGYN和NPS/PAS估计20%的CHC患者使用Twirla，并将其校准为CHC市场的14%。

我们继续评估Twirla的商机。我们认为，在Twirla批准的适应症范围内的潜在的CHC新使用者代表了相当大的女性人口。根据该公司的市场研究、对当前和预期的未来美国避孕药市场的分析以及对该类别其他产品推出的审查，该公司估计Twirla有可能达到5%-8%的最高市场份额。在我们追求Twirla商业化的同时，我们将继续分析避孕药市场，并更新我们对Twirla的市场研究。

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Twirla商业化战略

我们的首要任务是将Twirla成功商业化。在2020年2月获得FDA批准后，我们立即开始实施我们的Twirla上市计划。在2020年期间，我们验证了我们的商业制造流程，启动了与管理医疗和患者付款人的合作以获得Twirla的市场准入，通过我们的合同销售合作伙伴Syneos销售解决方案聘请并培训了一个初始销售团队，与美国三大批发商签订了分销协议，并于2020年12月开始向批发商进行产品的商业发货。2021年，我们打算继续实施我们的Twirla商业战略，重点是促销活动和通过多种商业渠道扩大市场准入，包括第三方付款人合同、零售和专业药店、远程医疗和政府合同。

Twirla促销策略

我们的销售和营销员工数量有限，主要依靠在药品商业化方面有经验的第三方机构来推进Twirla的商业化进程。我们的营销努力最初集中在美国的妇产科医生身上，我们计划在商业推出的早期阶段使用大量的样本，以获得患者的试验和接受。我们相信，我们可以针对OBGYN、NP和PA处方者部署一支有重点的销售队伍，他们负责大约70%的品牌CHC处方。在该国部署销售代表效率不高的地区，和/或取决于新冠肺炎大流行的演变，可以使用远程促销来接触到处方医生。我们计划通过扩大我们在大流行期间提高人们对Twirla的认识的渠道来补充这些努力，并将重点向关键的处方者和客户群体推广，包括消费者和商业管理护理计划。

我们计划同时使用品牌和非品牌活动，在消费者中提高Twirla和可用的避孕选择的知名度。我们相信，有成本效益的方法可以接触到我们的目标人群-18岁至34岁的女性，她们倾向于在很大程度上参与在线活动，更有可能在网上和通过社交网络寻求健康信息。传统的大众市场直接面向消费者的电视广告可能不需要接触到这些消费者。针对当今女性消费者的营销策略需要针对移动技术进行优化，因为智能手机和短信是首选的沟通方式。我们相信，使用数字媒体、潜在的社交媒体广告和其他大众市场广告工具的有针对性的消费者推广计划将产生消费者对Twirla的认识和需求。在2020年第三季度，我们启动了我们的非品牌教育宣传活动，名为我受够了。我们在2021年初推出了品牌宣传活动。

Twirla保险和报销策略

在FDA批准Twirla后，我们开始适当地与处方决策者会面，以确保Twirla的职位将处方者和患者的准入障碍降至最低，自那以后，我们估计，我们已经能够获得约40%至45%(40%至45%)的处方，覆盖商业第三方付款人估计的承保寿命。第三方付款人越来越多地挑战医药产品的价格。美国政府和其他第三方付款人除了质疑新药的安全性和有效性外，还越来越多地限制新药的覆盖范围和报销水平。在这种充满挑战的环境中，我们计划在2021年期间继续努力，通过签约战略和与处方委员会就Twirla的临床概况进行接触，扩大Twirla的处方准入。我们认为，在这一类别中，重要的是让女性有平等的机会获得所有方法、剂量方案和激素选项，以便她们和她们的提供者能够选择最合适的选择，以满足她们的生活方式和计划生育目标。

我们的管道：Twirla生产线延伸和潜在产品候选

Twirla是我们第一个也是唯一获得批准的产品，到目前为止，我们几乎所有的资源都致力于获得Twirla的批准并启动Twirla的商业化进程。在寻求Twirla的批准并准备商业投放的同时，我们暂停了所有流水线的工作。我们已经开始对我们的流水线进行全面评估，以制定一项计划，以推进Twirla系列延长线和其他潜在产品的开发。

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我们的潜在产品线包括两类候选产品：Twirla系列延伸产品和其他候选透皮避孕药产品。这些潜在的候选产品旨在满足市场需求，并提供额外的非每日避孕选择。2016年12月进行的先前市场研究表明，我们潜在的延长线产品候选产品在商业上可能是可行的，并可能获得避孕市场的份额。我们已经与避孕专家召开了一次咨询委员会会议，并启动了一项新的市场研究计划，以更新我们之前的见解，并就流水线计划提供建议。

荷尔蒙避孕药市场有着悠久的历史，制造商成功地使用系列延长来延长品牌的生命周期，通常是通过根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)的规定获得产品延长的额外专有期和/或通过额外的专利。我们对Twirla的生命周期战略是引入将在一段时间内拥有独家经营权的生产线延伸，这要么是由于我们的知识产权，要么是由于Hatch-Waxman的独家经营权。我们正在进行的生产线扩展包括使用我们的SkinFusion技术来实现28天的方案，让女性经历更短、更轻的停药出血，以及将周期延长到典型的28天方案之外，让女性每年经历更少的停药出血。此外，我们正在开发的潜在延长线产品将利用该方案的一个独特方面，即在每个周期的最后七天(而不是没有贴片的一周)使用较小的贴片或SMP，提供较低剂量的EE和LNG，以允许停用出血，同时将荷尔蒙波动和潜在的伴随激素水平变化的副作用降至最低。这些疗法受到2015年向我们颁发的专利的保护。

我们潜在的Twirla系列延长线包括：

我们另一个潜在的候选产品是一种仅含孕激素(仅含P)的避孕药，如下所述：

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我们不希望被要求对这些潜在的候选产品进行临床前毒理学研究。基于许多因素，包括但不限于我们可用的资本资源和FDA的反馈，我们继续审查这三种潜在候选产品的临床路径和预算要求。

竞争

避孕用品行业的特点是竞争激烈，自主产品促销力度大。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药公司、专业制药和仿制药公司以及医疗器械公司。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。

我们面临着来自各种非永久性节育产品的竞争。有非荷尔蒙屏障方法，如避孕海绵、避孕膜、宫颈帽或防护罩和避孕套。然后是荷尔蒙方法，这是Twirla和我们的潜在候选产品的类别，如口服避孕药、注射、植入物、激素性宫内节育器和阴道环和透皮避孕药。

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下表是FDA的节育图表，其中概述了18种独特的节育形式，并对每种方法的有效性进行了比较。

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尽管目前有250多种CHC产品可供选择，包括品牌和仿制药，但只有14种品牌产品约占市场总收入的40%。我们的潜在竞争对手包括久负盛名的大型制药公司，以及专业药品销售和营销公司。市场占有率较高的品牌产品包括Nuvering^®，由默克公司销售，Annovera®，由Treateutics MD销售，Loestrin^®专营权，由Allergan(前身为Actavis)销售，由三种口服避孕药组成，米纳司他林^®24，Loestrin^®和塔图拉^®和Beyaz^®，Yaz^®、Yasmin^®和娜塔齐娅^®由拜耳销售。旭兰是奥托·埃夫拉的品牌仿制药，2020年为米伦创造了331.5美元的销售额。2021年2月26日，Amneal制药公司宣布，它已获得FDA对Zafemy的批准，Zafemy是Ortho Evra的第二个仿制版本。此外，几家仿制药制造商目前正在销售并继续推出新的非专利避孕药，包括Sandoz、Glenmark、Lupin、Amneal、Mylan、Aurobindo、Xi romed和Afaxys。根据其他非口服CHC剂型的市场经验，包括EVRA和Nuvering，我们认为对创新的透皮避孕药的需求仍在继续，这种贴片可以在低剂量透皮形式下提供便利。

最近批准或正在开发的其他避孕产品可能会与Twirla和我们其他潜在的候选产品竞争。Phexxi^®，这是一种处方非荷尔蒙阴道凝胶，被批准用作按需避孕药，由Evofem开发，并于2020年8月推出。Nextstellis™是一种含有屈培酮和一种新型雌激素雌三醇(E4)的组合口服避孕药，由密特拉制药公司开发，并授权梅恩制药公司在美国和澳大利亚销售。梅恩表示，他们将在美国招募一个新的女性健康团队，并预计在2021年上半年推出Nextstellis。人口理事会有一种透皮凝胶避孕药和一种阴道环避孕药，这两种避孕药都含有乙酸孕酮(与Annovera中所含的孕激素相同)和处于第二阶段发育的炔基雌二醇。拜耳有一种同时含有液化天然气和非甾体抗炎药(NSAID)的宫内节育器，以减轻第二阶段置入时的疼痛。拜耳还于2020年1月与Dare Bioscience签署了一项许可协议，获得美国商业使用权，这是一种每月无激素的避孕环，正处于第二阶段的开发中。Allergan有一个仅限P的补丁，他们在2013年从FDA获得了CRL。

据我们所知，只有一种CHC透皮贴剂没有在美国获得批准。Apleek是由Luye Pharma和拜耳开发的，2014年在英国获得批准。Luye于2018年8月从拜耳股份公司(Bayer AG)手中获得了Apleek的全球权利。Apleek含有有效成分EE和第三代孕激素孕二烯。美国没有批准的含有孕酮的避孕药。我们认为，如果该产品获得FDA的批准，批准的标签很可能含有与含有第三代孕激素的产品相同的语言，即这些避孕药患VTE的风险是含有第二代孕激素的避孕药的两倍。

制造业

我们不拥有任何制造设施，在制造Twirla的所有方面都依赖科瑞姆。我们与科瑞姆一起，在制造Twirla的专有工艺上进行了重大投资。我们相信，我们已经开发出了可靠的商业规模制造Twirla的可靠工艺。我们认为，制造过程中涉及的技术挑战和诀窍，包括专利化学、规模化生产以及定制设备和重现性的使用，对其他可能想要复制我们的SkinFusion技术的制药公司构成了巨大的进入障碍。

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战略协议

与库姆公司达成协议

2020年4月，我们与考姆签订了一项制造和商业化协议，我们称之为考姆协议，取代了我们之前的开发协议。根据库姆协议，库姆将以特定的价格制造和供应我们为Twirla提供的所有产品要求。根据库姆协议的条款，库姆将成为Twirla的独家供应商，为期10年。库姆协议包括季度最低购买量承诺和为期两年的每单位固定价格，具体取决于年度采购量。

“库尔协议”在十年后自动终止，但经双方书面同意，可因任何原因终止；但前提是双方必须真诚协商可能的相互终止。在此类终止的情况下，我们仍可在发出终止通知后生效采购订单，直至任何此类终止生效为止。

与Syneos销售解决方案达成协议

2020年4月，根据我们与inVentiv签订的主服务协议，我们与inVentiv商业服务有限责任公司或Syneos Health Group公司旗下的inVentiv签订了项目协议，我们称之为Syneos协议。根据Syneos协议，inVentiv将通过其附属公司Syneos Saling Solutions提供一支现场销售代表队伍，为我们提供有关Twirla的某些详细服务、销售运营服务、合规服务和培训服务，以换取预付实施费用和固定月费。

Syneos协议在Syneos Sell Solutions to Detail Twirla开展的第一项活动的两周年纪念日(称为部署日期)自动终止，除非双方事先书面同意提前延期。我们可以在部署日期一周年后及时通知后，以任何理由终止Syneos协议；但是，如果我们在部署日期18个月前终止Syneos协议，我们将有义务向Syneos销售解决方案支付一笔终止费，金额因终止日期而异。

定价和报销

在美国，关于药品的覆盖范围和报销金额的决定是在逐个付款人的基础上做出的。美国政府关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构。因此，承保范围的确定通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要公司为使用经批准的产品向多个利益相关者提供科学和临床支持，这些利益相关者可能包括团体采购组织(GPO)、药房福利经理(PBM)、个人支付者健康计划，以及政府支付者和联邦购买者(包括CMS、退伍军人管理局、国防部和州医疗补助管理机构)，以及服务计划的费用，但不能保证覆盖水平或将获得足够的报销。第三方付款人越来越多地挑战医药产品的价格。

药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来对从可能以较低价格销售的其他国家/地区向美国进口药品的任何法律、执法政策或行政决定的放松来降低。

在美国，第三方付款人包括联邦医疗保健计划，如Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍军人健康管理计划；管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。美国的几个联邦医疗保健计划要求药品制造商延长折扣或向某些计划支付回扣，以便他们的产品得到覆盖和报销。例如，医疗补助药品回扣计划要求承保门诊药品的制药商与联邦政府签订并有效地签订全国性回扣协议，作为承保制造商的回扣协议的条件。

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由州医疗补助计划提供的门诊药物。每种产品的返点金额是基于法定公式的，如果某些定价的涨幅超过通胀，可能会受到额外的折扣。州医疗补助计划和医疗补助管理保健计划可以向制造商寻求与各州建立首选药品清单有关的额外“补充”回扣。对医疗补助覆盖范围的进一步要求是，制造商与退伍军人事务部部长签订联邦供应时间表(FSS)协议，将折扣价格扩大到退伍军人管理局、国防部和其他机构。

同样，为了使承保门诊药物在医疗补助计划下获得联邦报销或直接销售给美国政府机构，制造商必须将承保门诊药物的折扣扩大到登记和参与340B药品定价计划的实体，该计划是一项联邦计划，要求制造商向某些法定定义的安全网提供商提供折扣。每种产品的340B折扣是根据制造商需要向CMS报告的特定医疗补助药品返点计划指标计算的。

最近，美国围绕药品定价的负面宣传以及越来越多的立法和公众审查。此外，美国政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管药品价格和报销。这些动态可能会引起人们对Twirla和我们未来可能获得监管批准的产品定价决策的高度关注和潜在的负面反应，可能会限制我们创造收入和实现盈利的能力。

美国政府和其他第三方付款人除了质疑新药的安全性、有效性和临床价值外，还越来越多地限制新药的覆盖范围和报销水平。管理保健实体之间的整合提高了这些实体的谈判能力。第三方付款人越来越多地使用封闭配方，其中可能不包括特定适应症的所有批准产品，以通过谈判折扣价来换取配方纳入，以控制成本。第三方付款人传统上使用不同的自付方式，试图促使患者使用仿制药或他们与制造商签订了合同的产品。通常，第三方付款人的公式表被组织成三到六级。然后，每个级别都与一定范围的自付金额或药品成本的一定百分比相关联，较低级别的产品具有较低的自付金额。

《患者保护和平价医疗法案》(PPACA)的颁布改变了女性避孕药的报销方式，该法案于2010年3月23日签署成为法律，并于2010年3月30日进一步更新，成为《平价医疗法案》(ACA)。2012年1月20日，美国卫生与公众服务部(US Department Of Health And Human Services)宣布了一项关于医疗保险覆盖范围的最终规则，该规则规定，如果医疗保健提供者开出处方，FDA批准的育龄女性避孕药具和避孕服务无需分担费用，这是美国卫生资源与服务管理局(HRSA)为ACA通过的女性预防性医疗服务指南的一部分。最终规定适用于2012年8月1日开始的所有州的所有新医疗保险计划。

2015年5月，包括美国卫生与公众服务部(HHS)、劳工部(DOL)和美国财政部(财政部)在内的几个政府机构联合发布了一份常见问题解答，澄清了ACA对避孕药具覆盖范围的要求。这一明确的指导意见于2016年1月生效。FAQ规定，计划和发行者必须在不分担成本的情况下，在FDA在其当前的节育指南中为女性确定的18种现行方法中的每一种中，至少涵盖一种形式的避孕。这种贴片在FDA节育指南中被确定为一种特定的方法，因此保险公司必须至少承保一种贴片产品，并且不对患者分摊费用。根据FAQ，健康计划被允许在一种方法内利用合理的医疗管理技术来控制成本，比如免费覆盖仿制药，但对同等品牌收取共同费用。然而，如果在一种方法中使用医疗管理技术，计划必须有一个透明的豁免过程，如果提供者确定特定的FDA批准的项目(包括避孕)对个人来说是医疗必要的，那么计划必须涵盖该项目，而不分担费用。尽管FAQ清楚地表明需要一个豁免程序，但计划在全国范围内执行这一要求的情况并不一致。

2017年1月20日，特朗普政府签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施

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ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商等带来财政或监管负担的条款。拜登政府于2021年1月28日撤销了特朗普政府的行政令。国会还可以考虑随后的立法，以废除和取代ACA的内容。此外，2017年10月，美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)与劳工部(Department Of Labor)和财政部联合发布了两项临时最终规则，概述了雇主不愿基于宗教信仰或真诚持有的道德信念提供避孕保险的豁免程序。2020年7月，最高法院撤销了适用于这些规则的下级法院禁令，实际上允许执行。然而，拜登政府可能会选择在ACA下以不同于上届政府的方式行使其权力，因此，很难确定ACA或任何其他医疗改革努力对我们业务的全部影响。

在ACA通过之前，许多州已经颁布了避孕平等法，要求计划以覆盖其他服务的方式对待避孕措施。此外，自ACA通过以来，一些州已经颁布了法律，基本上将ACA福利规则编纂在州立法中(要求州政府监管的所有计划涵盖FDA批准的18种避孕方法中的每一种，而不分摊成本，在某些情况下甚至更进一步，要求覆盖所有FDA批准的避孕方法)。联邦法律适用于所有计划，而州法律仅适用于个人计划和完全投保的团体计划。目前，30个州和哥伦比亚特区要求保险计划涵盖避孕药具，覆盖范围广泛，费用分担要求广泛，并在这些任务中获得豁免。我们继续监测医疗改革努力和机构执行情况，以及州避孕立法。

政府监管

美国的联邦、州和地方各级政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的药剂制品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、进出口等方面进行广泛的监管。在美国和国外获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法律和法规，都需要花费大量的时间和财力。

FDA法规

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。FDA还发布了许多指导性文件，概述了其对其管理法律和法规的解释。在过去的一年里，指导文件的数量有所增加，因为美国食品和药物管理局发布了一些指导意见，这些指导意见还在不断演变，以帮助公司驾驭新冠肺炎大流行。获得监管批准并随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的NDA、撤回批准、实施临床搁置或终止、发布警告、无题或网信、请求产品召回、产品扣押或扣留、完全或部分暂停或限制生产、营销或分销、禁令、罚款、除名、拒绝允许进口或出口不得参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、归还、监禁、同意法令和公司诚信协议，或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前研究和IND提交

临床前研究包括药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须向FDA提交临床前试验和临床前文献的结果，以及制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分，除非赞助商依赖FDA先前对药物产品安全性或有效性的调查结果，在这种情况下，上述信息中的一些可能会被省略。即使在IND提交之后，一些临床前试验仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置临床。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床试验涉及根据CGCP要求，在合格研究人员的监督下，给受试者服用一种正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象就参与任何临床试验以书面形式提供知情同意书，以及由IRB审查和批准该研究。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准以及统计分析计划等内容进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修正案。此外，参与临床试验的每个临床试验地点的IRB必须在临床试验开始之前审查和批准临床试验的计划，并且IRB必须在临床试验进行期间继续监督临床试验，包括任何变化。

人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并。在第一阶段，该药物首先被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或疾病的受试者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的初步迹象。在第二阶段，药物通常通过对有目标疾病或条件的有限受试者人群进行对照研究，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估药物对特定目标疾病或条件的疗效，并确定剂量。

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耐受性和最佳剂量。在第三阶段，该药物在两个充分和控制良好的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，对扩大的受试者人群进行管理，以产生足够的数据，对待批准的候选产品的有效性和安全性进行统计评估，建立候选产品的总体风险-效益概况，并为候选产品的标签提供足够的信息。在505(B)(2)保密协议的情况下，这是一项营销申请，在该申请中，赞助商可能依赖不是由申请人或为申请人进行的调查，而申请人没有从由申请人或为其进行调查的人那里获得参考或使用权，则可能不需要或可以缩写一些上述研究和临床前研究。然而，可能需要衔接研究，以证明以前由其他赞助商进行的研究对作为市场应用对象的药物的适用性。除了批准NDA所需的上述传统类型的数据外，21世纪治疗法案还规定FDA接受其他类型的数据，如患者体验数据、已经批准的产品的现实世界证据，以及对于通过补充营销申请寻求的适当适应症，数据摘要。

此外，根据“儿科研究公平法”(PREA)，一种新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的NDA或补充NDA必须包含足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个儿科亚群安全有效的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。我们已经获得了进行PREA研究的豁免权。

用于进行人体临床试验的研究药物的制造受FDA产品制造要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，研究用药物产品出口到美国以外的地方，必须遵守接受国的监管要求，以及根据FDCA的美国出口要求。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。有关某些临床试验的信息，包括研究和研究结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。未能向ClinicalTrials.gov提交所需信息可能会导致罚款。营销申请申请者还必须向FDA报告某些调查员的经济利益。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果某项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或该药物与受试者受到意想不到的严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组定期审查积累的数据，并就试验对象、潜在试验对象的持续安全性以及临床试验的持续有效性和科学价值向研究发起人提供建议。我们还可以根据不断变化的业务目标或竞争环境暂停或终止临床试验。

美国上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，包括阴性或不明确的结果以及阳性发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时提交，即使申请是滚动提交的。Twirla避孕贴的使用费

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是与原始保密协议一起提交的。同一申请人重新提交申请不需要新的申请费。根据目前生效的PDUFA指南，FDA已同意关于其审查申请的时间的某些绩效目标。FDA的标准审查目标是在FDA收到申请后10个月内对90%的非新分子实体申请采取行动。如果申请人在FDA审查上市申请的过程中向该机构提交了新的信息，FDA可以延长这些期限。这一时间段也只是一个目标，FDA可能无法实现。

FDA在提交后的前60天内对所有原始NDA进行初步审查，然后接受备案，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息再次提交，并在FDA接受其备案之前进行审查。

一旦提交的文件被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有该药物的设施以及制造工艺和控制是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可能会将营销申请提交给外部咨询委员会，以解决与临床试验设计、安全性和有效性以及公共卫生问题等问题有关的问题。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常会遵循这些建议，并在做出决定时仔细考虑这些建议。

在批准NDA之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施，称为审批前检查。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合FDA对产品制造的要求，并足以确保制造商及其所有分包商和合同制造商在所要求的规格下始终如一地生产产品。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合CGCP。此外，作为其监管审查的一部分，FDA将核实NDA中包含的数据。

药品的测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，可能需要几年时间才能完成。从临床前和临床试验中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准上市申请，甚至根本不会批准。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及有关制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会签发批准信，在某些情况下，还会发布CRL。CRL表示申请的审核周期已完成，申请尚未准备好审批。CRL通常包含为了确保药物产品的最终批准而必须满足的特定条件的声明，可能需要额外的临床或临床前试验，或其他信息，以便FDA重新考虑申请。

如果申请收到CRL，申请人可以重新提交申请，解决FDA引用的所有不足之处，撤回申请，或请求听证机会。如果申请人重新提交申请，申请将接受FDA的初步审查。在收到后30天内，FDA将审查重新提交的文件，以确定它是否构成完整的回复，解决了完整回复信中发现的所有缺陷。然后，该机构向申请人发出一封信，说明该机构是否同意重新提交是完整的答复。如果FDA不同意重新提交是完整的回复，审查时钟将在收到完整的回复之前不会启动。如果该机构同意重新提交是完整的回应，FDA将把重新提交归类为1类或2类。FDA的目标是在收到后两个月内审查1类重新提交，或在收到后6个月内审查2类重新提交。第1类重新提交是指在一封完整的回复信之后重新提交NDA，其中包括微小的更新或数据重新分析。第2类重新提交包括更多内容

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对保密协议进行复杂或广泛的更新。与原始提交的PDUFA时间表一样，如果赞助商提交了新的信息，这些时间表也可以延长。重新提交的申请还可能受到FDA对临床和生产地点的检查，以及FDA咨询委员会的审查。在对重新提交的保密协议进行审查后，FDA可能会发出批准信或另一份CRL。

即使申请人重新提交了所需的附加信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了候选产品，它也可以限制候选产品的批准适应症，并要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告。FDA也可能不会批准将成功营销所必需的标签声明包括在内。此外，FDA可能要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估药物在批准后的安全性和有效性的某些方面，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或者施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。例如，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，作为批准或批准后的条件，以减轻任何已确定或怀疑的严重风险，并确保药物的安全使用。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。REMS可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，对已批准产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和附加标签声明，需满足进一步的测试要求、提交补充申请以及FDA审查和批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

哈奇-韦克斯曼法案

FDCA的第505节描述了三种类型的营销申请，这些申请可能会提交给FDA，以请求新药的上市授权。第505(B)(1)节NDA是一种包含安全性和有效性调查的完整报告的应用程序。A 505(B)(2)保密协议是一种载有关于安全性和有效性的调查的完整报告的申请，但至少需要批准的部分资料来自不是由申请人或为申请人进行的调查，而申请人没有从由申请人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利。这一监管途径使申请人能够部分依赖FDA先前对现有产品的安全性和有效性的发现，或出版的文献，以支持其应用。第505(J)节通过提交简化的新药申请(ANDA)为批准的药品的仿制药建立了简化的审批流程。ANDA规定了具有与先前批准的产品相同的活性成分、剂型、强度、给药途径、标签、性能特征和预期用途的仿制药产品的营销。ANDA被称为“缩写”，因为它们通常不需要包括临床前(动物)和临床(人类)数据来确定安全性和有效性。取而代之的是，仿制药申请者必须通过科学的方式证明他们的产品与创新者药物具有生物等效性，或以相同的方式发挥作用。体外培养, 体内或其他测试。仿制药必须在与创新药物相同的时间内将等量的有效成分输送到受试者的血液中，并且通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。在通过NDA寻求药物批准时，申请者被要求向FDA列出每一项专利，并声称涵盖了申请人的药物或药物的使用方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品出版物(通常被称为橙皮书)上发表。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的竞争对手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。为了澄清哪些专利必须列在橙书中，2021年1月，国会通过了2020年的橙书透明度法案，该法案在很大程度上将FDA的现有做法编入了FDCA。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA后，申请人必须向FDA证明：(1)申请标的的药品的专利信息没有提交给FDA；(2)该专利

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(三)专利期满之日；(四)专利无效或者制造、使用、销售被申请药品不受侵犯的。通常，ANDA或505(B)(2)NDA只有在所有列出的专利都过期后才能获得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人通过最后一种认证(也称为第IV段认证)挑战上市专利。如果申请人未对所列专利提出异议或表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)NDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人已经向FDA提供了第IV段认证，申请人必须在规定的时间范围内向NDA和专利持有人发送关于第IV段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。如果第IV段认证受到NDA持有者的挑战，或者专利所有人声称对第IV段认证提出专利挑战，FDA可能会在收到第IV段认证通知、专利到期后30个月的较早时间或法院下令的较短或较长期限内(或法院可能下令的较短或较长期限)才能使批准生效，届时涉及每一项此类专利的侵权案件都将做出有利于申请人的裁决或和解。这一禁令通常被称为30个月的滞留。在ANDA或505(B)(2)NDA申请人提交第IV段认证的情况下，NDA持有人或专利所有人定期采取行动触发30个月的暂缓执行，因为他们认识到相关的专利诉讼可能需要数月或数年才能解决。因此，ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能会被推迟很长一段时间，这取决于申请人所做的专利认证以及参考药物赞助商发起专利诉讼的决定。

《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)为某些批准的药物产品设立了监管排他期，在此期间，FDA不能批准(或在某些情况下接受)依赖品牌参考药物的ANDA或505(B)(2)申请。例如，包括505(B)(2)NDA在内的NDA的持有者在批准一种含有先前未经FDA批准的新化学实体(NCE)的新药后，可以获得五年的排他性。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责该药物物质治疗活性的分子或离子。在专营期内，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，该公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA包含先前批准的活性部分。然而，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

“哈奇-韦克斯曼法案”还规定，如果一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)对批准申请至关重要，并且由申请人进行/赞助，在特定的批准条件下，或更改上市产品(如先前批准产品的新配方)，NDA(包括505(B)(2)NDA)持有人可享有三年的市场排他性。这三年的专营期防止FDA使ANDA和505(B)(2)NDA批准在新药批准的条件下有效。总体而言，为期三年的排他性并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用于原始、未经修改的药物产品的仿制药版本。五年和三年的专营权不会延误提交或批准完整的保密协议；但是，提交全面保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有证明安全性和有效性所需的临床前研究和充分和受控的临床试验的权利。

我们针对Twirla的NDA是根据第505(B)(2)节提交的，我们预计我们的一些其他候选药物将利用第505(B)(2)节的调控途径。尽管我们的几种药物产品使用了在美国以其他剂型商业销售的活性药物成分，但我们需要在我们正在开发的配方和剂型中确定这些活性成分的安全性和有效性。所有批准的产品，包括创新者和仿制药，都列在FDA的橙色手册中。

最近，国会、特朗普政府和行政机构采取了一些措施，以增加药品竞争，从而降低药品价格。例如，FDA在2019年推出了一项拟议的规则，并在2020年敲定了促进药品进口的指导方针。国会还通过了一项法案，要求NDA批准的产品的发起人以商业合理的市场条件向开发仿制药和类似药的实体提供足够数量的药品。该法案还包括关于仿制药产品的共享和个人REMS的条款。

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联合用药/器械监管

Twirla和我们潜在的候选产品被FDA认为是药物-设备组合产品。作为一个整体，我们潜在的候选产品需要经过NDA审批流程，而药物-设备组合产品则需要遵守FDA的附加法规。例如，药物-器械组合产品必须符合药品cGMP，以及一些器械质量体系规定，即QSR。这些双重要求将需要额外的努力、FDA报告和金钱支出，以确保Twirla和我们潜在的候选产品符合所有适用的法规要求。

美国审批后要求

根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与生产记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销、报告产品不良经历和药品短缺有关的要求，以及遵守作为批准条件施加的任何批准后要求，例如第四阶段临床试验、REMS和商业化后评估安全性和有效性的监测。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何批准的产品，还有持续的年度处方药计划用户费用要求。此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并向FDA列出在其设施中生产的药品。最近，必须提交给FDA的有关制成品的信息通过冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE)扩大，包括前一年生产的药品数量。

药品赞助商和制造商受到FDA和这些州机构的定期宣布和突击检查，检查是否符合FDA和州政府对产品制造和其他要求的要求。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施，或FDA通知。FDA法规还要求调查和纠正与FDA产品制造要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持FDA对产品制造合规性的要求。

一旦批准，如果不能保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

如果产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程，或未能遵守法规要求，可能会导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。尽管医生在行医过程中可能会为未经批准的适应症开出批准的药物，但制药公司和代表他们推销其药品的第三方被禁止在批准的标签之外销售或推广其药物产品，这种做法被称为标签外促销。FDA和其他机构执行禁止推广标签外使用的法律和法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会面临重大责任，包括根据FDCA和虚假索赔法案(FDCA And False Claims Act)进行刑事和民事处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、根据企业诚信协议强制合规计划、禁止和拒绝政府合同。

此外，处方药产品(包括样品)的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案对联邦一级的药品和药品样品的分销以及有关药品样品的报告进行了监管。PDMA和州法律都限制处方药产品样本的分发，并要求确保分发中的责任。

此外，“药品质量和安全法”对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的义务。在这项立法的要求中，制造商被要求向产品所有权转移的个人和实体提供有关药品的某些信息，被要求在药品上贴上产品标识，并被要求保留有关药品的某些记录。制造商向后续产品所有者传送信息也必须以电子方式进行。制造商还必须核实制造商产品的购买者是否获得了适当的许可。此外，根据这项立法，制造商有药品调查、检疫、处置和FDA和贸易伙伴的通知责任，涉及假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品，以及作为欺诈交易对象的产品，或者以其他方式不适合分销，从而合理地可能导致严重健康后果或死亡的产品。药品供应链中的其他个人和实体也必须遵守“药品质量和安全法”的要求。

FDA在药品制造、营销和分销方面的要求在不断发展。FDA和国会可能会通过新的法律、法规和政策，就像2020年3月通过的冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)所做的那样。CARE法案包括关于FDA药品短缺报告要求的各种条款，以及关于供应链安全的条款，如风险管理计划要求，以及促进供应链冗余和国内制造。这一点以及未来法律的任何变化都可能要求我们改变我们的内部流程和程序，以确保继续遵守。

美国欺诈和滥用、数据隐私、安全和透明度法律法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州的欺诈和滥用法律还限制了生物制药行业的商业行为。这些法律包括反回扣、医生支付透明度和虚假索赔法律法规以及数据隐私和安全法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何个人或实体在知情的情况下故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。此外，

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ACA还修订了反回扣法规和刑事医疗欺诈法规，以达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违规。此外，ACA规定，政府可以断言，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法令被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。涉及可能被指控旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。没有满足法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是反回扣法规下的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。2020年12月2日，美国卫生与公众服务部监察长办公室(OIG)公布了对联邦反回扣法规的进一步修改。根据最终规则，OIG取消了药品制造商支付给Medicare Part D处方药计划发起人或其药房福利经理的回扣的安全港保护，并增加了反回扣法规下的安全港保护，以确保临床医生、提供者之间的某些协调护理和基于价值的安排, 还有其他人。根据美国哥伦比亚特区地区法院输入的一项命令，根据联邦医疗保险D部分，规则中取消与从制造商向计划发起人销售或购买药品相关的某些回扣的安全港保护的部分已推迟到2023年1月1日。拜登政府目前正在审查这一变化以及处方药产品销售点降价的新安全港和药房福利经理服务费的实施情况，可能会进行修改或废除。

除其他事项外，联邦民事虚假索赔法案禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性索赔，或故意向联邦政府提交、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。即使政府拒绝干预，举报人也可能会通过Qui Tam诉讼追索索赔。欺诈意图并不是确定民事责任的必要条件，民事责任可能建立在鲁莽地无视事实的基础上。在针对制药和医疗保健公司的调查中，联邦政府继续使用“虚假申报法”(False Claims Act)以及随之而来的重大责任威胁。例如，这些调查涉及的指控包括向客户提供免费产品，预期客户会为免费产品向联邦计划收费，以及促销产品用于未经批准的用途，并报告虚假的定价信息。根据联邦虚假索赔法案，潜在的责任包括三倍的损害赔偿和每项索赔的重大罚款。虚假索赔法案被用来主张基于回扣和其他不正当转介、不正确报告政府定价指标(如最佳价格或平均制造商价格)、在药品标签上未经FDA明确批准的标签外用途的不当推广，以及关于所提供服务的失实陈述的指控而主张责任。联邦刑事虚假申报法对明知此类申索是虚假、虚构或欺诈性的而向政府提出申索的个人或实体处以刑事罚款或监禁。另外, 民事罚款法规，除其他事项外，对任何被确定已向或导致向联邦医疗保健计划提出索赔的人处以罚款，而该人知道或应该知道该索赔是为了未如所声称的那样提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

《平价医疗法案》(Affordable Care Act)授权对参与340B计划的制造商因未能收取法定最高价格而实施民事罚款，并要求HHS颁布法规，确立实施这一民事罚款(CMP)的标准。CMS的最终CMP规则于2019年1月1日生效。

《平价医疗法案》(Affordable Care Act)包括一项条款，要求联邦医疗保健计划的某些项目和服务的提供者和供应商在“确认”后六十天内报告并退还多付款项(“多付款项条例”)。法律禁止接受政府付款的人在政府错误地支付的金额超过接受者有权获得的金额时保留多付款项，即使多付款项不是由接受者的任何行为造成的。2014年和2016年，CMS向医疗保险提供商、供应商以及管理型医疗和处方药计划发布了监管指南(以最终规则的形式)，说明如何遵守

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超额支付法令。尽管自2010年以来，这些联邦医疗保险提供商、供应商和计划因未能遵守超额支付法规而面临联邦虚假索赔法案的责任，但这些解释超额支付法规的最终规则为如何遵守适用的义务提供了指导，并为政府监管机构和执法机构提供了关于监控和起诉涉嫌违规行为的指导。这些最终规则不直接适用于制造商，除非制造商是研究拨款等机构的直接付款接受者，但可能会影响他们的客户和作为联邦医疗保险提供商、供应商和计划的潜在客户。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，也制定了联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，包括私人第三方付款人，并明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重要事实或制造重要事实。在此基础上，联邦医疗保险携带和责任法案(HIPAA)也制定了联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺骗性的借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，以及明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重要事实此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者，在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其各自的实施条例(包括2013年1月25日发布的最终综合规则)修订后，对可单独识别的健康信息(即受保护的健康信息)的隐私、安全和传输提出了具体要求。除其他事项外，HITECH制定的安全标准和某些隐私标准直接适用于商业伙伴，商业伙伴被定义为覆盖实体的个人或组织，而不是覆盖实体的员工，他们代表覆盖实体为HIPAA监管的职能或活动创建、接收、维护或传输受保护的健康信息。HITECH还加强了可能对覆盖的实体、商业伙伴和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，其他联邦和州法律，如《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)，可能会规范我们维护的信息的隐私和安全，其中许多法律可能在很大程度上彼此不同，HIPAA可能不会先发制人。此外，加州选民于2020年11月3日通过了一项新的加州隐私法，即加州隐私权法案(California Privacy Rights Act，简称CPRA)。CPRA将对计划于2023年1月1日生效的个人信息的处理和存储增加额外的义务(某些条款具有追溯效力至1月1日, 2022年)。其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，加州消费者隐私法可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上是不同的，HIPAA可能不会先发制人，从而使合规工作复杂化。其他州，如弗吉尼亚州，也在制定州特有的隐私法。

此外，联邦医生支付透明度法律，包括根据ACA第26002条创建的联邦医生支付阳光法案及其实施条例，要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划获得支付的药品制造商，除某些例外情况外，每年向政府报告与支付或分配给或应承保接受者要求支付或分配的其他“价值转移”有关的信息，这些接受者包括但不限于医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎病医生)。以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。制造商必须在每一历年的第90天之前提交报告。这些信息的披露是在一个公开的网站上进行的。

也有越来越多类似的州法律监管价格上涨，要求制造商向州政府提交关于定价和营销信息的报告，并跟踪和报告提供给医疗专业人员和医疗实体的礼物、薪酬、其他薪酬和价值项目。这些法律中有许多对遵守这些法律所需的条件含糊不清。例如，几个州已经颁布立法，要求制药公司除其他外，建立和实施商业合规计划，

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向国家提交定期报告，定期披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，或登记其销售代表。某些州的法律也对制造商使用处方识别数据进行了监管。这些法律可能会对我们未来的销售、营销和其他促销活动造成行政和合规负担，从而影响我们的销售、营销和其他促销活动。此外，鉴于这些法律及其实施缺乏清晰度，我们的报告行为一旦商业化，可能会受到相关州和联邦当局的处罚条款的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或法规或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到各种处罚，具体取决于被发现违反的法律，可能包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、公司诚信协议、拒绝政府合同、合同解除以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，例如，可能包括适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

承保范围和一般报销

Twirla和我们其他潜在候选产品的商业成功，以及我们成功将任何获得批准的候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于联邦和州一级的政府付款人计划(包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人)为我们的潜在候选产品提供保险并为其建立足够的覆盖范围和报销水平的程度。政府当局、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将支付哪些药物，并建立医疗保健的报销水平。特别是在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助计划(Medicaid)为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。在美国、欧盟和其他潜在的潜在候选产品市场，政府当局和第三方付款人正越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况下的平均售价。此外，美国对管理医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和经营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗组织的规则和做法、司法裁决以及与医疗保险、医疗补助和医疗改革相关的政府法律法规, 药品覆盖范围、报销政策以及一般定价。根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供规定服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们潜在候选产品的销售将在很大程度上取决于我们的产品成本将在多大程度上由健康维护组织、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。

第三方付款人越来越多地对医疗产品(包括药品)的承保范围和报销水平施加额外要求和限制。例如，联邦和州政府以不同的费率报销承保的处方药，通常低于平均批发价。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。第三方付款人正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品。某些第三方付款人在批准处方报销之前通常会提出额外的要求，包括事先授权和要求首先尝试另一种疗法。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们潜在的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。

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此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们对候选产品的药物开发投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法提案可能会导致我们潜在产品候选的报销减少，将我们的潜在产品候选排除在保险范围之外，或者要求为分配的单位支付增加的制造商回扣。医疗保健付款人和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能大幅减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的潜在产品候选产品提供全部或部分足够的报销。

医疗改革

改革医疗保健或降低政府医疗保健计划成本的立法提案可能会导致我们潜在产品候选的报销减少，或者将我们的潜在产品候选排除在保险范围之外。医疗保健系统已经有了许多立法和监管方面的变化，如果获得批准，这些变化可能会影响我们销售潜在候选产品的有利可图的能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，推动医疗体系改革的兴趣重大，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。ACA的各个部分目前正在美国最高法院面临法律和宪法挑战；前特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担；国会已经提出了几项旨在大幅修订或废除ACA的立法。美国最高法院预计将在2021年初就对ACA合宪性的法律挑战做出裁决。ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。

此外，2011年8月，奥巴马总统签署了经修订的“2011年预算控制法案”(Budget Control Act)，除其他事项外，该法案成立了赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)，向国会建议削减开支的建议。赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)未能实现2013年至2021年至少1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%，自2013年4月1日起生效，经修订后，将持续到2030年。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案，也被称为CARE法案，以及随后的立法，由于新冠肺炎大流行，这些削减已于2020年5月1日至2021年3月31日暂停。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，这可能会对我们的财务运营产生实质性的不利影响。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会进一步限制我们能够向潜在的候选产品收取的价格或可获得的报销金额，如果它们获得批准的话。

2017年1月20日，当时的新政府签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商等带来财政或监管负担的条款。此外，2017年10月，美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)与劳工部(Department Of Labor)和财政部联合发布了两项临时规则，概述了雇主不愿基于宗教信仰或真诚持有的道德信念提供避孕保险的豁免程序。2020年7月，最高法院推翻了下级法院的禁令

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阻止这些规则的实施。国会还可以考虑随后的立法，以废除和取代被废除的ACA的内容。因此，很难确定ACA或任何其他医疗改革努力对我们业务的全部影响。

国会已经表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规定，该规定于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供了指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。尽管其中一些措施以及其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但国会已经表示，它将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维持足够的内部会计控制系统。违反FCPA的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和剥夺政府合同的资格。

外国监管

我们目前没有计划在美国以外的地方寻求Twirla的批准。为了在美国以外的地方销售任何产品，我们需要遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管流程产生负面影响。

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研究与开发

进行研发是我们商业模式的核心。我们已经并预计将继续在我们的研发业务上投入大量的时间和资金。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，我们的研发费用分别为1350万美元、990万美元和980万美元。在2021年，我们预计在评估现有管道的进步及其可能的扩建时，将继续产生研发费用。

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知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求和维护旨在覆盖我们的SkinFusion的专利保护^®技术、其使用方法、相关技术和其他对我们的业务非常重要的发明。如下面更全面描述的，我们的专利和专利申请针对我们的SkinFusion技术或其方面，包括某些具有活性粘合剂基质的经皮给药系统，以及使用这种经皮给药系统来控制生育能力的方法。我们还依靠制造业商业秘密和对我们专有信息的仔细监控来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得新的专利，并保持现有专利和与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。

第三方可能持有知识产权，包括专利权，这对我们潜在的候选产品的开发是重要的或必要的。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们潜在的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业合理的条款从这些第三方获得许可。如果我们不能以商业上合理的条款获得许可证，我们的业务可能会受到损害，可能会受到实质性的损害。

我们计划继续扩大我们的知识产权，提交针对新型和非明显的透皮避孕药的专利申请。在我们潜在的候选产品中，活性药物成分或原料药是仿制药，因此我们的专利不包括仅针对原料药的权利要求。我们期待在美国和国际上为更多的经皮给药系统及其使用方法寻求更多的专利保护。

像我们这样的制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可以显著缩小，专利发布后可以修改专利的范围。因此，我们不知道我们的潜在候选产品是否会继续受到可强制执行的有效专利的保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发，或者任何颁发的专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请通常保密18个月，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现，因此我们不能确定我们有权获得我们已颁发的专利和未决专利申请中涵盖的发明的专利权。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或参与USPTO或外国专利局的授予后挑战程序，如异议、复审、各方间审查、授予后审查或派生程序，挑战我们对发明的权利或我们专利申请或已颁发专利中一项或多项权利要求的可专利性。即使最终结果对我们有利，这样的诉讼也可能导致巨大的成本。

更具体地说，Twirla^®是一种经皮避孕激素释放系统。该系统是贴在皮肤上的贴片，包含两种原料药，荷尔蒙LNG(一种合成孕激素)和EE(一种合成雌激素)。原料药由多种皮肤渗透促进剂配制而成，可促进透过真皮进入血液，从而达到有效的血液活性物质水平，从而抑制排卵，从而防止怀孕。我们的另一个潜在候选产品AG890类似于Twirla，不同之处在于它只包含一种API，LNG。

在我们的twirla候选产品线和AG890中，活性粘合剂系统均由聚丙烯酸酯粘合剂聚合物基质中的活性成分组成，其中包括渗透促进剂二甲基亚砜、乙基

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乳酸、癸酸和乳酸月桂酯。将活性混合物涂覆在离型衬垫上，并在活性混合物的顶部添加衬垫层。将包括三层的外围粘合系统(也称为覆盖层)添加到背衬层上。该覆盖层包括聚异丁烯粘合层、丙烯酸粘合层和覆盖层。覆盖层是市面上可买到的仿丝绸涤纶面料。覆盖层的粘合组件除了其粘合功能外，还创建了原位密封使用一次性释放衬垫，可将蒸发溶剂阻挡在活性混合物中，从而延长候选产品的可用货架期，并有助于透皮系统在使用过程中的舒适性和有效性。在使用我们的任何潜在候选产品之前，用户会移除释放衬垫并将其丢弃。然后将贴片贴在皮肤上。

在Twirla批准后，来自两个专利家族的八项美国专利已经或正在提交给FDA，以便在橙皮书中列出。这些专利包括针对具有活性粘合剂基质的透皮递送系统的权利要求和针对通过应用这种经皮递送系统来控制生育能力的方法的权利要求，并且在所有情况下都包括皮肤渗透促进剂。我们颁发的八项美国专利中有一项于2020年11月22日到期。其中四个将于2021年3月14日到期。其中两项将于2028年7月10日到期。第八期将于2028年8月26日到期。

美国专利No.7045,145针对Twirla中使用的透皮给药系统的粘合剂基质，并将于2021年3月到期；按工艺要求的产品权利要求涵盖通过干燥活性粘合剂基质的湿配方制造的贴片。美国专利No.7,384,650、美国专利No.8,221,784和美国专利No.8,221,785都针对Twirla中使用的透皮给药系统的干燥最终产品配方，并将于2021年3月到期。美国专利号第28221,784号同时涵盖Twirla和AG890。这些专利的外国同行已在中国、香港、印度、以色列和墨西哥获得授权。美国专利第8883,196号针对的是一种控制生育的方法，方法是每周应用Twirla或AG890一次，连续三周，然后休息一周，或者在选定的几周内不休息间隔的延长疗法，并于2020年11月22日到期。

美国专利号为8,246,978、8,747,888和9,050,348的专利针对的是Twirla和AG890贴片设计中使用的经皮给药系统的结构特征，用于经皮给药激素或其他药物。因此，这些专利保护了用于输送液化天然气、EE、其他激素和其他药物的平台技术。这些专利将于2028年7月和8月到期。澳大利亚、巴西、加拿大、欧亚大陆、瑞士、德国、西班牙、法国、英国、香港、爱尔兰、印度、意大利、日本、荷兰、新西兰和日本都获得了外国同行资格。

美国专利号第29198,876、9,192,614、9,198,919和9,198,920号专利以及相关专利和专利申请涉及各种新型给药方案，其中每一种方案都在“治疗间隔”期间采用避孕剂量的EE和LNG的经皮给药，并在“停药间隔”期间采用低剂量EE和低剂量LNG的经皮给药。外国同行在欧洲和加拿大获得批准。我们预计这些专利将与我们正在研发的两种产品AG200-SP和AG200-ER以及其他潜在的新疗法相关。这些专利将于2029年10月到期。

美国专利第29364,487号涉及一种用于仅P治疗的LNG经皮给药的组合物和装置。该组合物包含抗氧化剂，以保护孕激素免受组合物的其他成分引起的氧化降解。在加拿大、欧洲、香港、印度、日本和墨西哥，外国同行正在等待或批准。我们预计这项专利将至少与我们正在研发的一种产品AG890相关。这些专利将于2032年11月到期。

我们在美国和某些外国司法管辖区正在申请专利，涉及旨在提高疗效和调节给药副作用的新配方和方法，以及提供基于体重或体重指数的个性化剂量。我们还有一项未决的美国专利申请，涉及含有某些皮肤渗透促进剂的透皮系统的包装。

监管排他性

我们对Twirla的保密协议是根据FDCA第505(B)(2)节提交的。尽管Twirla使用的是之前在美国批准的原料药，但Twirla使用的是一种新剂型的液化天然气，特别是透皮

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我们提供了新的临床数据，这对我们的NDA批准Twirla的安全性和有效性至关重要。因此，根据《哈奇·瓦克斯曼法案》(Hatch Waxman Act)，我们获得了Twirla在美国三年的独家营销权。这种排他性禁止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA作为Twirla批准的条件。我们将考虑是否寻求专利期恢复，但是，我们预计不会获得专利期恢复，因为如上所述，Twirla不是API的第一次批准。

雇员

截至2020年12月31日，我们有28名全职员工，其中9名从事研发，19名从事销售、一般和行政工作。我们的员工中没有一个是由工会代表的，也没有遵守集体谈判协议的。我们没有经历过停工，我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们于1997年12月在特拉华州注册成立。我们的办公室位于新泽西州普林斯顿贫困农场路101号，邮编：08540，电话号码是(609)-683-1880。

可用的信息

我们的公司网站地址是www.agileTreateutics.com。本公司网站包含或可通过本公司网站获取的信息不属于本10-K表格年度报告的一部分，本年度报告中包含本公司网站地址仅作为非主动文本参考。我们在向美国证券交易委员会(SEC)提交报告或向证券交易委员会(SEC)提交报告后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前报告(Form 8-K)以及对这些报告的所有修订。

由于我们的非关联公司持有的有表决权股票的总市值在2020年6月30日不到2.5亿美元，因此我们是一家根据交易法规则第312b-2条定义的“较小的报告公司”。作为一家年收入不到1亿美元的“较小的报告公司”，根据美国证券交易委员会(SEC)的规定，我们是一家非加速申报公司，财务报告内部控制的审计师认证报告不需要包括在2020年的10-K表格中。

项目1A。风险因素。

投资我们的普通股有很高的风险。在评估我们的业务时，您应该仔细考虑以下列出的风险因素以及本10-K表格年度报告和我们其他公开文件中包含的其他信息。以下任何风险都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。

Twirla商业化的相关风险

我们在很大程度上依赖于Twirla的商业成功，Twirla是我们唯一获得批准的产品。如果我们不能成功地将Twirla商业化，我们的业务、财务状况、经营结果以及我们普通股的前景和价值将受到重大不利影响。

Twirla是我们商业化的第一款也是唯一一款产品。我们其余的潜在候选产品正处于临床开发的早期阶段，需要额外的临床研究、产品开发和资金才能推进商业化，这可能需要相当长的时间。我们创造收入和盈利的能力在很大程度上将取决于Twirla的商业成功。Twirla的潜在处方者包括医生、执业护士或NP、医生助理或PA，以及

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药剂师。注册药剂师在一些州被授权开避孕药，另一些州正在等待立法，允许药剂师开避孕药。如果Twirla没有在处方者、患者和第三方付款人中获得足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或变得有利可图。市场对Twirla是否被处方者、患者和第三方付款人接受将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括：

例如，处方医生和患者可能不会立即接受透皮避孕药系统，而不是药片或任何其他方法，可能会很慢地将其作为一种公认的预防怀孕的治疗方法。此外，尽管我们认为Twirla比其他治疗方案更有优势，但由于没有进行充分的面对面试验，将Twirla与竞争对手批准的贴片或其他避孕产品的安全性和有效性进行比较，在没有进行支持性的面对面上市后研究的情况下，我们不能断言Twirla比目前批准的贴片产品或其他避孕产品更安全或更有效。此外，如果任何其他Twirla营销或促销声明与Twirla FDA批准的标签不符或没有其他支持，我们将不能做出任何其他营销或促销声明。许多廉价的仿制避孕药的可获得性也可能限制处方者、患者和第三方付款人对Twirla的接受。如果Twirla在处方者、患者和第三方付款人中没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或盈利，我们普通股的价值可能会受到影响。

我们可能无法成功地将Twirla商业化，而且我们从其销售中获得的收入(如果有的话)可能是有限的。

Twirla的商业成功将取决于避孕药市场格局以及处方者、患者和第三方付款人对Twirla的接受和吸收。

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与避孕药具市场格局相关的风险包括：

处方者、患者和第三方付款人对Twirla的接受和接受程度将取决于许多因素，包括：

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此外，我们可能会比我们对Twirla或我们的潜在候选产品的预期更早地面临额外的仿制药或其他药物的竞争，这可能会限制他们的商业成功。例如，2021年2月26日，Amneal PharmPharmticals，Inc.宣布，它已获得FDA对Zafemy的批准，Zafemy是Ortho Evra的仿制版本，Ortho Evra是强生公司之前销售的一种组合避孕药。Zafemy代表Orth Evra的第二个仿制版本，仅次于由Mylan销售的Xulan。因为Zafemy刚刚被批准，所以无法预测它的商业可用性对我们营销Twirla的努力会产生什么影响。在FDA批准后，我们获得了FDA对Twirla三年的市场独家经营权。如果申请人进行或赞助了新的临床研究，而不是生物利用度或生物等效性研究，并被FDA确定为批准申请所必需的，FDCA为含有先前批准的活性部分的药物产品的NDA、第505(B)(2)节NDA或现有NDA的补充提供了为期三年的市场排他期。然而，这种为期三年的市场排他性并不能保护药品免受所有竞争的影响。例如，它不能防止完全保密协议的批准。它还将只保护包含与Twirla相同批准条件的产品不会获得批准。因此，Twirla的三年专营权可能不足以保护我们免受竞争。Twirla和我们的潜在候选产品可能面临来自相同或类似产品的仿制或相似版本的竞争，这可能会对我们未来的收入产生实质性的不利影响, 这严重影响了我们的盈利能力和现金流，大大限制了我们从Twirla或我们潜在的候选产品投资中获得回报的能力。

如果Twirla没有达到处方者、第三方付款人和患者足够的接受度，我们可能无法产生足够的收入，我们可能无法实现或维持盈利。我们教育处方者、患者和第三方付款人了解Twirla的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。即使我们能够证明并保持相对于竞争对手的竞争优势并实现盈利，如果荷尔蒙避孕药市场未能实现预期的未来增长或下降，我们也可能无法产生足够的收入或持续盈利。我们能否从Twirla获得足够的收入也将取决于我们支持Twirla的商业需求的能力，我们不能保证我们和库姆将能够生产足够数量的Twirla，以满足商业需求。

如果第三方覆盖范围和此类产品的报销有限，我们将很难有利可图地销售Twirla，而且报销和医疗遏制举措和治疗指导方针可能会限制我们未来的收入。

Twirla的市场接受度和销售将取决于覆盖范围和报销政策，并可能受到未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并为批准的药物建立报销水平。美国医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物(包括品牌创新者产品)的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能确定Twirla是否有保险或报销，如果有保险，我们也不能确定报销水平。即使付款人确定产品有资格报销，付款人也可能设定过低的报销费率，无法支持该产品的有利可图的销售价格。随后对竞争产品的批准可能会对我们产品的报销产生不利的影响。报销可能会影响Twirla的需求或价格。许多仿制药的价格可能低于品牌治疗产品，如Twirla，这也可能降低Twirla的报销可能性和水平。如果无法获得保险和报销，或者只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将Twirla商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们普通股的价值产生不利影响。越来越多的第三方付款人试图通过可能影响我们产品开发的方式来控制医疗成本，包括：

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如果我们不能为Twirla开发有效的营销和销售能力，或者维持我们与第三方的协议来营销和销售Twirla，我们可能就无法产生产品收入。

目前，我们的市场营销人员数量有限，依赖于美国的合同销售组织。2020年4月，我们与Syneos Health集团旗下的inVentiv Commercial Services公司(我们称之为Syneos销售解决方案公司)签订了一项协议，为Twirla提供合同销售队伍和相关销售服务。在2020年第三季度，我们雇佣并培训了一支73人的初始销售团队，他们已经开始通过现场会议和虚拟会议向医疗保健提供者详细介绍Twirla。在Twirla商业化发布的时候，我们的销售和营销团队只合作了有限的一段时间。我们不能保证我们会在美国成功营销Twirla。

我们可能无法继续以经济高效的方式发展自己的营销能力或合同销售队伍，也无法实现这项投资的正回报。此外，我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住销售和营销人员。可能阻碍我们在美国将Twirla商业化的因素包括：

如果我们不能成功留住销售和营销人员，或者不能继续建立和维护销售和营销基础设施，或者如果我们不能成功地达成适当的合作安排，我们将很难将Twirla商业化，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

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如果我们打算在美国境外将Twirla商业化，我们可能会与制药合作伙伴签订合作协议，我们可能对这些第三方的销售、营销和分销活动的控制有限或没有控制权。我们未来的收入可能取决于这些第三方努力的成功。

就我们依赖或与第三方合作将Twirla商业化的程度而言，我们获得的收入可能比我们自己将这些产品商业化所获得的收入要少。此外，我们对参与我们商业化努力的任何其他第三方的销售努力的控制力也会较小。然而，我们仍将对任何合同销售人员的行为负责，这可能会使我们面临法律和监管执法行动和责任。如果我们无法与第三方营销和销售组织合作，我们在美国、国际或两者创造产品收入的能力可能会受到限制。

如果对Twirla潜在市场规模的估计被夸大，或者我们用来识别医生的数据不准确，我们赚取收入支持业务的能力可能会受到实质性的不利影响。

我们依靠一些外部来源，以及由我们资助的市场研究和内部分析和计算，来估计Twirla在美国的潜在市场机会。我们没有独立核实用于开发Twirla潜在市场估计的外部来源信息，其准确性和完整性也不能得到保证。同样，我们的内部分析和计算基于对当前和预期的未来美国避孕药市场的分析，以及管理层对大量投入和市场状况的理解和评估，包括但不限于CHC的目标市场细分市场以及联邦平价医疗法案和类似州法律下的避孕药报销状况。这些理解和评估必然需要经过重大判断的假设，并可能被证明是不准确的。因此，我们对Twirla潜在市场规模的估计可能被证明是夸大的，可能是实质性的。

此外，我们依赖第三方数据来识别在美国开避孕药的医疗保健提供者，并确定如何将资源部署到这些医疗保健提供者的市场；然而，我们可能不会向适当的医生进行营销，因此可能会限制我们的市场机会。

我们可能会对未来潜在的候选产品的市场机会进行估计，这样的估计也会受到类似的风险。即使我们获得监管部门对一个或多个潜在候选产品的批准，我们也可能无法将产品商业化到足以产生大量收入的规模，这可能会对我们的业务、财务状况、运营和前景的结果以及我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

由仿制药组成的避孕药市场的比例可能会继续增加，这将使品牌避孕药的推出变得困难和昂贵。

随着时间的推移，由仿制药组成的美国市场的比例一直在增加。例如，2005年，非专利避孕药占处方数量的49%，占销售额的36%，到2019年，这两个数字分别上升到88%和43%。最近，国会和FDA已经采取措施增加市场上的仿制药竞争。美国医疗保健行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物(包括品牌创新者产品)的覆盖范围和报销金额来控制成本。如果这种趋势继续下去，将Twirla作为一种品牌避孕药进行商业化的难度可能会更大，价格将使我们的收入和利润最大化。此外，为了克服仿制药的趋势并获得付款人的报销，将Twirla商业化可能需要额外的营销成本。如果我们不能以与当前品牌避孕药价格相称的价格推出Twirla，或者我们无法从Twirla的付款人那里获得补偿，或者如果患者不愿意在Twirla和非专利避孕药之间支付任何差价，我们的收入将是有限的。例如，鉴于2014年4月Mylan Inc.推出了Ortho Evra产品的品牌仿制版，以及随后Janssen于2014年10月停止分销Ortho Evra，我们可能不得不采取额外的措施才能具有竞争力并获得市场份额。我们可能会增加商业付款人的返点，或者我们可能会向非政府付款人覆盖的消费者提供优惠，如优惠券或返点，以弥补Twirla和通用补丁产品的共同支付差额。

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处方者、患者和付款人可能不会采用新的避孕贴片，原因是担心之前销售的避孕贴片及其当前销售的仿制药等效产品的先前经验或认知。

奥托·埃夫拉(Ortho Evra)^®避孕药，或称EVRA，于2002年初推出，是FDA批准的第一个避孕药。以下是Evra市场经历的简要历史：

我们已经进行了Twirla的药代动力学研究，以证明根据FDA批准的标签，它每天提供的EE剂量约为30微克，低于Xulane提供的剂量。然而，由于我们完成的第三阶段临床试验中没有一项对Twirla与Xulane进行面对面的比较，因此如果不进行支持性的面对面上市后研究，我们将无法就Twirla与Xulane相比的EE暴露、安全性或有效性提出比较主张。因此，Twirla的吸收和使用以及我们的相关收入最终可能会受到限制。

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Twirla可能会出现意想不到的安全性、有效性或质量问题，这可能会对我们产生实质性的不利影响。

Twirla在美国根据安全临床试验获得批准，在该试验中，患者参加了13个周期的治疗。Twirla现在将被更多的患者使用，可能会持续更长的时间，我们和其他人(包括监管机构和私人付款人)将通过监测Twirla在市场上的使用情况，努力收集有关Twirla疗效和安全性的广泛信息。此外，我们将努力进行FDA要求的长期上市后安全性研究，以比较Twirla新使用者与口服CHCs新使用者和美国育龄妇女新使用Xulane的静脉血栓栓塞(VTE)和动脉血栓栓塞(ATE)的风险。此外，我们可能会就Twirla的生命周期管理项目进行额外的试验。来自市场监测和我们的上市后临床试验的新的安全性或有效性数据可能会导致负面后果，包括：

此外，发现与Twirla类似的产品存在重大问题，涉及(或被认为涉及)整个产品类别，可能会对我们将Twirla商业化的能力产生不利影响。这些情况中的任何一种都可能降低Twirla的市场接受度，并可能抑制或推迟我们将Twirla商业化或获得和/或维持市场份额的能力，其中任何一种情况都可能对Twirla的销售产生不利影响。

我们面临着来自其他生物科技和制药公司的竞争，如果我们不能有效地竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈。我们与市场上已有的避孕产品有很大的竞争，其中许多产品的知名度、商业基础设施以及财政、技术和人力资源都比我们大得多。任何与之前批准的产品竞争的新产品可能需要在功效、便利性、耐受性或安全性方面表现出令人信服的优势，才能在商业上取得成功。此外，其他公司开发的新产品可能会成为Twirla的竞争对手。如果我们不能有效地与当前和未来的竞争对手竞争，我们的业务可能不会增长，我们的财务状况和运营可能会受到影响。

我们的潜在竞争对手包括但不限于大型、成熟的制药公司，以及专业药品销售和营销公司。这些公司包括由默克制药有限公司(Merck Co.，Inc.)创建的新公司Organon&Co.，或营销Nuvling的默克公司(Merck)^®，TreateuticsMD，Inc.，或TreateuticsMD，它已经许可和营销Annovera^®，最近批准的避孕环，Allergan，Inc.或Allergan，市场

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几种品牌和非专利避孕药，包括米纳曲林^®24，Loestrin^®、和Taytulla^®，拜耳股份公司(Bayer AG)或拜耳(Bayer)，营销Beyaz^®，Yaz^®、Yasmin^®和Natazia^®，和营销Xulane的Mylan N.V.^®，Ortho Evra的通用版本。2021年2月26日，Amneal制药公司宣布，它已获得FDA对Zafemy的批准，Zafemy是Ortho Evra的第二个仿制版本。此外，几家仿制药制造商目前正在销售并继续推出新的仿制药，包括Sandoz International GmbH、Glenmark PharmPharmticals Ltd.、Lupin PharmPharmticals，Inc.和Amneal PharmPharmticals，Inc.。

还有其他候选避孕产品正在开发中，如果获得批准，可能会与Twirla竞争。具体地说，拜耳拥有欧盟批准的避孕药，或欧盟拜耳与Gedeon Richter Ltd.签订了在欧洲销售这种避孕药的许可和分销协议。其他在不同开发阶段有新荷尔蒙避孕产品候选产品的公司包括Allergan(仅含孕激素的阴道环，他们从FDA获得了CRL)，人口理事会与Antares Pharma，Inc.合作(第二阶段的透皮凝胶避孕药)

Twirla的销售可能会受到药品批发商之间的整合和大型零售药店连锁店的增长的不利影响。

如果获得批准，我们将通过其销售Twirla和我们的潜在候选产品的网络已经经历了重大的整合，其标志是批发分销商之间的合并和收购以及大型零售药店连锁店的增长。因此，少数大型分销商控制着相当大的市场份额。2018年，三家公司创造了美国约95%的药品分销收入，2019年，前五大连锁药房公司拥有所有零售药店约35%的份额。药品批发商和零售商的整合，以及这些实体面临的来自客户(包括美国政府)的任何定价压力的增加，可能会增加定价压力，并给包括我们在内的药品制造商带来其他竞争压力。

现有和未来的立法可能会增加我们将Twirla商业化的难度和成本，并可能影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经有了一些关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会限制或规范批准后的活动，并影响我们有利可图地销售Twirla的能力。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不知道是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们将Twirla推向市场的能力会产生什么影响。

2010年3月，奥巴马总统签署了《医疗保险法案》(ACA)，这是一项全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。除其他事项外，ACA增加了品牌和仿制药的医疗补助药品退税计划下制造商所欠的医疗补助退税，将退税计划扩大到参加医疗补助管理的医疗保健组织的某些个人，解决了计算医疗补助药物退税计划下制造商所欠退款的新方法，这些方法是生产线延伸产品，并将340亿美元的药品折扣计划(不包括孤儿药物)扩大到其他实体。此外，ACA对生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年度税。还颁布了大量影响合规性的新条款，这可能需要我们修改与医疗从业者有关的业务做法。

无论是国内还是国外，或者是政府还是私人，支付者都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，而这些方法并不总是专门适用于新技术或新药产品。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，在

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2010年，ACA除其他事项外，使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争；解决了一种新的方法，即对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品退税计划下的退税；提高了大多数制造商在医疗补助药品退税计划下欠下的最低医疗补助退税；将医疗补助药品退税计划扩大到使用登记在医疗补助管理的护理组织中的个人的处方；要求制造商对某些品牌征收新的年费和税。创建了一个新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保缺口期间向符合条件的受益人提供50%(根据2018年两党预算法提高到70%，自2019年1月1日起生效)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D的条件；并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

与我们的业务特别相关的是ACA要求，除有限的例外情况外，所有健康计划都包括为女性提供的某些预防性服务，没有费用分担，这意味着没有免赔额，没有共同保险，也没有患者的共同支付。避孕方法和咨询，包括FDA批准的所有规定的避孕方法，都包括在ACA的强制令中，这就是众所周知的“避孕强制令”。根据ACA，付款人只需在每种避孕“方法”中覆盖一种受欢迎的产品，而不会向患者强加任何费用分担义务。例如，推出一种价格可能低于Twirla价格的仿制避孕药产品，这就不太清楚Twirla是否会在ACA避孕强制令下拥有更有利的地位，例如在没有共同保险支付的情况下承保。同一方法内的其他产品也可能包括在内，但允许付款人使用合理的医疗管理技术，如适用费用分担义务。颁布了一项修正案，免除宗教雇主制定或维持的团体健康计划的避孕任务。然而，避孕强制令仍然存在争议，全国各地都提出了几项法律挑战。2014年6月，美国最高法院裁定，某些私营公司的所有者可以基于宗教原因反对避孕强制令。2015年11月，最高法院同意听取要求类似待遇的非营利组织的论点。2017年10月, 美国卫生与公众服务部宣布，将寻求发布法规，允许所有公司基于宗教和道德原因有资格获得避孕强制令的豁免。虽然有一项禁令禁止政府执行这些规则，但这起诉讼的最终结果是无法预测的，这起诉讼目前正在最高法院审理。ACA似乎可能继续对药品定价施加压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。此外，2017年1月20日，特朗普政府签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商等带来财政或监管负担的条款；这项行政命令于2021年1月28日被拜登总统推翻。有几项改革联邦医保法的提案正在倡导中，目前尚不清楚此类改革努力是否会成功，如果成功，哪些提案最终会成功。此外，拜登政府可能会选择改变或推翻上届政府做出的监管决定。因此，很难确定ACA或任何其他医疗改革努力对我们业务的全部影响。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法案(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而引发了立法自动削减对几个政府项目的资金。这包括每财年向提供商支付的医疗保险总额减少2%，自2013年4月1日起生效，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2030年。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案(又称CARE法案)以及随后的立法，这些削减已从2020年5月1日至2021年3月31日暂停。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。2013年1月2日，奥巴马总统签署了2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。我们预计，额外的联邦医疗改革措施将是

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如果未来采用这些措施，任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低Twirla和我们潜在的候选产品的预期价值，并降低我们的盈利能力。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。ACA的各个部分目前正在美国最高法院面临法律和宪法挑战；前特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担；国会已经提出了几项旨在大幅修订或废除ACA的立法。美国最高法院预计将在2021年初就对ACA合宪性的法律挑战做出裁决。ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。

此外，“药品质量和安全法”对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的义务。在这项立法的要求中，制造商被要求向产品所有权转移的个人和实体提供有关药品的某些信息，被要求在药品上贴上产品标识，并被要求保留有关药品的某些记录。制造商向后续产品所有者传输信息必须以电子方式进行。制造商还必须核实制造商产品的购买者是否获得了适当的许可。此外，根据这项立法，制造商有药品调查、检疫、处置和FDA和贸易伙伴的通知责任，涉及假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品，以及欺诈交易的对象或因其他原因不适合分销的产品，这些产品可能会合理地导致严重的健康后果或死亡。

国会、上届政府和行政机构还采取了其他措施，以增加药品竞争，从而降低药品价格。例如，《联邦医疗保险现代化法案》(Medicare Modinization Act)包含一些条款，要求颁布法规，扩大药剂师和批发商从加拿大进口已批准药物和竞争产品的廉价版本的能力，因为加拿大有政府的价格管制。此外，“医疗保险现代化法案”规定，美国进口法的这些变化不会生效，除非HHS部长证明这些变化不会对公众的健康和安全构成额外的风险，并将显著降低消费者的产品成本。2020年9月23日，HHS部长向国会做出了这样的认证，2020年10月1日，FDA发布了一项最终规则，允许从加拿大进口某些处方药。根据最终规则，各州和印第安部落，以及在未来的某些情况下，药剂师和批发商可以向FDA提交进口计划提案，以供审查和授权。自最终规则发布以来，已有几个行业团体提起联邦诉讼，对最终规则的多个方面提出质疑，加拿大当局也通过了旨在保护加拿大药品供应不受短缺影响的规则。2020年9月25日，CMS声明，各州根据这一规则进口的药物将没有资格根据社会保障法1927年条款获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被视为门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。分开, FDA还发布了一份最终指导文件，概述了制造商为FDA批准的药物获得额外的国家药品法典(NDC)的途径，该药物最初打算在外国销售，并被授权在外国销售。自2020年11月23日最终规则发布以来，几个行业团体向美国哥伦比亚特区地区法院提起联邦诉讼，请求禁制令救济，以阻止HHS部长的认证生效，并对最终规则的多个方面提出质疑。这场诉讼没有进展。如果实施，药物进口可能会对我们的任何产品或未来的候选产品的价格产生实质性的不利影响。目前，这些规则和指引对市场的影响尚不清楚。此外，2019年颁布了一项法律，要求NDA批准的产品的发起人以商业合理的市场条款向开发仿制药和类似药的实体提供足够数量的药品。新的立法和监管努力最终可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

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在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

第三方保险和报销以及医疗成本控制计划和治疗指导方针可能会限制我们未来的收入。

我们成功营销Twirla的能力在一定程度上将取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织为Twirla和避孕药提供的保险和报销水平。在通过国家医疗保险计划下的报销计划销售Twirla的国家，药品制造商和销售商经常要求药品制造商和销售商在初始价格和随后的任何涨价时获得政府批准。在某些国家，包括美国，政府资助的和私人的医疗保健计划可能会对价格施加巨大的间接压力。如果没有批准足够的价格，或者无法获得保险和报销，或者范围有限，我们可能无法有利可图地销售Twirla。越来越多的第三方付款人试图通过可能影响我们产品开发的方式来控制医疗成本，包括：

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

自成立以来，我们每年都出现经营亏损，预计在可预见的未来还会继续出现巨额亏损。管理层得出的结论是，这些因素令人对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生了极大的怀疑。

自1997年12月成立以来，我们每年都出现亏损。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5190万美元、1860万美元和1980万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字约为312.2美元。根据我们目前的业务计划和Twirla正在进行的商业化，我们相信，截至2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和市面证券将足以满足我们到2021年底的预计运营需求。我们的现金、现金等价物和有价证券将不足以在本10-K表格年度报告提交之日后的12个月内为我们目前和计划中的运营提供资金，这引发了人们对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力的极大怀疑。对我们持续经营能力的极大怀疑可能会对我们普通股的价格产生负面反应，我们未来可能会更难获得融资。

特种药品开发是一项投机性的工作，涉及很大程度的风险，是一项资本密集型业务。我们预计，在我们能够大量销售Twirla之前，我们将在没有相应收入的情况下产生费用，但这可能不会发生。我们将大部分财力投入研发，包括我们的非临床开发活动和临床试验。我们将需要额外的资金来满足我们2021年以后的运营需求，其中包括Twirla的商业化和推进我们其他潜在候选产品的开发。我们可能无法获得足够的额外资金来继续按计划运营，并被迫减少甚至终止我们的运营。到目前为止，我们的运营资金主要通过出售普通股、可转换优先股和可转换本票来筹集，其次是通过定期贷款和政府赠款。我们潜在的候选产品将

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还需要完成监管审查、重大的营销努力和大量投资，才能为我们提供任何收入。

我们预计，随着Twirla商业化，我们的费用将会增加。因此，我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失。我们不确定何时或是否能够实现或维持盈利。如果我们在未来实现盈利，我们可能无法在随后的几个时期保持盈利。任何不能盈利并保持盈利的情况都可能削弱我们维持运营的能力，并对我们普通股的价格和我们筹集额外资本的能力产生不利影响。我们在很大程度上依赖Twirla的成功，如果我们不能取得Twirla的商业成功和/或无法获得额外的资金，我们将需要重新评估我们的运营资本需求，可能无法按计划水平继续运营，并被迫减少甚至终止我们的运营。

我们从来没有盈利过。目前，我们只有一种可供商业销售的产品，Twirla，而且我们可能永远不会盈利。

我们从来没有盈利过，也不指望在可预见的未来盈利。除了Twirla，我们目前还没有其他产品可供商业销售。到目前为止，我们从产品销售中获得的收入非常有限。当我们将Twirla商业化，或者即使我们能够将任何其他潜在的候选产品商业化，也不能保证我们会产生可观的收入或实现盈利。我们创造产品收入的能力取决于许多因素，包括我们实现以下目标的能力：

此外，由于与产品商业化和候选产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。此外，如果我们需要向管理保健付款人提供更高的返点、需要比计划更早地增加我们的制造能力、我们的制造能力出现中断或需要改变我们的营销策略，我们的费用可能会增加到超出我们当前的预期和资源。如果获得批准，我们预计与Twirla和我们的其他潜在候选产品商业化相关的巨额成本。

我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们在不断增加的成本之外创造收入的能力。即使算上出售Twirla和我们其他潜在的候选产品的收入，如果获得批准，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。如果我们无法盈利或获得额外资金，或无法持续保持盈利能力，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集额外资本、扩大业务或继续运营的能力。

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我们的经营活动可能会因为我们的贷款协议中与未偿还债务有关的契约而受到限制，如果发生违约，我们可能需要偿还尚未偿还的债务，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

于2020年2月，我们就高达3,500万美元的高级担保定期贷款融资订立了感知信贷协议，该协议于2021年2月修订，增加了第四批1,000万美元，利率和提取信贷协议中规定的部分时应支付的1%费用相同。第一批500万美元的资金用于执行感知信贷协议。由于FDA批准了Twirla，第二批1500万美元的资金得到了资助。另外2500万美元将在实现某些收入里程碑后分两批提供。该设施只有在关闭日期的三周年之前才会感兴趣。

感知信贷协议“要求我们遵守各种惯常的正面和负面契约，包括对财务报告和保险的要求，以及对我们处置我们的业务或财产、改变我们的业务线、清算或解散、进行任何控制权交易、与任何其他实体合并或合并或收购另一实体的全部或几乎所有股本或财产、招致额外债务、对我们的财产(包括我们的知识产权)产生特定类型的留置权、支付任何股息或其他分配的能力的限制。这些对我们业务运营能力的限制可能会对我们的业务产生不利影响。感知信贷协议还要求我们遵守关于最低流动资金和最低产品收入的金融契约。

根据感知信贷协议提供的贷款基本上以我们所有的财产为抵押。我们目前被要求在2023年2月之前只支付利息。根据感知信贷协议提供的贷款目前的利率为年利率10.25%外加一个月期伦敦银行同业拆借利率，于2024年2月10日到期。

感知信贷协议包含某些习惯性违约事件，其中包括(其中包括)不支付本金、违反契诺、陈述和担保不准确、破产和无力偿债事件、重大判决、某些与监管相关的事件以及构成控制权变更的事件(定义见感知信贷协议)。在发生任何此类违约事件时，我们可能没有足够的可用现金，或者无法通过股权或债务融资筹集额外资金来偿还此类债务。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们潜在的候选产品开发或商业化努力，或者授予他人开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。感知还可以行使其作为抵押品代理的权利，以占有和处置为其利益担保贷款的抵押品，该抵押品几乎包括我们的所有财产。任何这些事件都可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大不利影响。

我们将需要获得额外的资金来为我们的运营提供资金，如果我们无法获得这样的资金，我们可能无法将Twirla商业化，也无法完成我们其他潜在候选产品的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。从我们成立至2020年12月31日，我们的经营活动累计使用的净现金流为274.6美元。我们将需要获得更多的资金来资助我们未来的运营，包括Twirla的商业化。我们将需要获得额外的资金来开发和商业化我们其他潜在的候选产品，并完成我们可能获得的任何其他候选产品的开发。此外，我们的固定费用，如租金、利息费用和其他合同承诺都很可观，预计未来还会增加。

我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

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在我们能够产生足够的收入之前，我们可能会通过公开或私募股权发行、许可协议、债务融资、合作、战略联盟以及营销或分销安排，为未来的现金需求提供资金。当我们需要额外的资金时，我们可能无法以我们可以接受的条款，或者根本不能获得额外的资金。如果没有足够的资金，我们可能会被要求推迟或缩小我们的商业化努力或一个或多个研究或开发计划的范围。我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场，即使那时我们并不迫切需要额外的资本。此外，如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或潜在产品候选的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

由于我们无法生产足够数量的Twirla，Twirla未能在市场上获得认可，我们无法与其他避孕产品成功竞争，我们无法从第三方付款人那里获得报销保险，以及需要提供更高的回扣以获得有竞争力的处方地位，因此我们在成功实现Twirla商业化所需的一段时间内为我们的运营提供资金的能力可能会受到不利影响。我们可能无法获得足够的额外资金来继续按计划运营，并被迫减少甚至终止我们的运营。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集更多资金，或者如果我们无法达成战略合作，那么我们可能无法完成Twirla的商业化，还可能被要求进一步削减运营成本，推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力，甚至终止我们的运营，这可能涉及寻求破产保护。我们对我们的财政资源将在多长时间内足以支持我们的运营需求的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，以及

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实际结果可能会因多种因素而有所不同，包括本“风险因素”部分其他部分讨论的因素。我们基于一些可能被证明是错误的假设做出了这一估计，而我们无法控制的情况的变化可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的更快。如果我们选择加快商业计划的内容，或者遇到任何影响我们商业计划的不可预见的事件，我们可能会选择筹集额外的资金，为我们提供额外的营运资金。我们无法在需要的时候获得额外的资金，这可能会严重损害我们的业务，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少甚至终止我们的运营。

筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益或限制我们的经营。

我们可能会通过私募和公开发行、债务融资和战略合作相结合的方式寻求额外资本。出售额外的股本或可转换债务证券可能会导致发行我们股本的额外股份，并可能导致我们的股东的股权被稀释。负债会导致固定付款义务增加，并可能导致某些限制性公约，例如限制我们招致额外债务的能力、限制我们获取或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的经营限制。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。如果我们不能筹集足够的资金或按我们可以接受的条件筹集更多资金，我们将无法进行研究和开发工作。这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况，并导致我们普通股的价格下跌。

与维持法规遵从性和Twirla批准相关的风险

我们仍然受到与Twirla相关的大量持续监管要求的约束，如果不遵守这些要求，可能会受到惩罚，包括退出市场、暂停或撤销产品批准。

Twirla必须遵守有关制造、标签、包装、储存、分销、进出口、安全监督、广告、营销推广、记录、不良事件报告和其它上市后信息的持续监管要求，以及进一步的发展，包括对昂贵的上市后研究(包括第四阶段临床试验或上市后监测)的持续要求。例如，作为FDA批准Twirla的一部分，FDA要求我们进行一项长期的上市后安全性研究，以评估和描述Twirla的风险，包括VTE和ATE与口服CHCs和Xulane的风险。这项研究类似于FDA最近要求的另一种避孕产品。我们还将按照FDA的要求进行第二次小型上市后研究，以评估Twirla的残留药物含量、强度和粘附性。在这些批准后的临床试验中产生的结果可能会导致失去上市批准，产品标签发生变化，或者对产品的副作用或疗效产生新的或更多的担忧。不遵守上市后研究要求也可能导致执法行动或FDA将该产品从市场上移除。

其他批准后的要求包括在FDA注册，我们的药物产品上市，支付年费，以及我们在批准后进行的任何临床试验继续遵守cGCP。申请持有人必须通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品制造变更的预先批准。此外，药品制造商及其设施须接受FDA和其他监管机构的持续审查和例行检查，以确定是否符合FDA有关质量控制、质量保证和相应记录和文件的制造要求。如果我们被发现不符合适用的要求，FDA和其他政府机构可以发出警告信或无标题函，或采取其他监管行动，如产品扣押和扣留、撤销产品批准、请求召回、拒绝允许产品进口或出口、刑事或民事处罚、禁止或限制产品制造或分销、同意法令、退还、归还、临床暂停或终止临床试验、FDA除名、取消政府合同或拒绝现有合同下的命令。

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FDA有权要求批准后的REMS，这可能会对患者必须提供、分销或使用批准的药物的信息施加进一步的要求或限制，例如限制对某些经过专门培训的医生或医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者的治疗，或要求接受治疗的患者登记注册。

对于我们和我们的合同销售团队或任何未来合作伙伴的销售和营销活动，广告和促销材料必须遵守FDA的规定，以及美国其他适用的联邦和当地法律以及其他国家/地区的类似法律要求。在美国，向医生分发产品样品必须符合美国处方药营销法的要求，并受某些要求的约束。我们还可能通过我们的客户和合作伙伴直接或间接地受到各种欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于美国反回扣法规、美国虚假索赔法案和类似的州法律，这些法律除其他外，还会影响我们拟议的销售、营销和科学/教育努力。如果我们参加了美国医疗补助药品退税计划、美国退伍军人事务部的联邦供应时间表或其他政府药品计划，我们将受到有关报告和付款义务的复杂法律法规的约束。所有这些活动还可能受到美国联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。在其他国家，许多这样的领域也存在类似的要求。

此外，我们的Twirla产品标签、广告和促销材料将受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的监管要求和持续审查。FDA严格监管有关处方药的促销声明。具体地说，产品不能用于未经FDA批准的用途，这反映在产品的批准标签上，这种做法被称为标签外推广。然而，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开这些产品的处方。如果我们或代表我们签约推广我们产品的任何第三方被发现推广此类标签外用途，我们可能会面临重大责任和政府罚款。FDA和其他机构积极执行法律法规，禁止推广标签外用途，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订永久禁令的同意法令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或减少。

在美国，根据联邦和州法规，从事不允许的促销我们的产品用于标签外用途也可能使我们面临虚假索赔诉讼，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，与政府当局达成的协议，这些协议实质上限制了我们通过公司诚信协议推广或分销药品的方式，以及禁止、暂停或排除我们参与联邦和州医疗保健计划。这些虚假索赔法规包括联邦民事虚假索赔法案，该法案允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致他人提交此类虚假或欺诈性索赔，由联邦医疗保险(Medicare)或医疗补助(Medicaid)等联邦计划支付。如果政府决定介入并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独追查此案。自2004年以来，这些针对制药公司的虚假索赔法案诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几起涉及推广标签外药物使用的某些销售行为的重大民事和刑事和解，涉及罚款高达30亿美元。诉讼的增加增加了制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状以及刑事和民事处罚的风险，同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)和其他联邦和州医疗保健计划之外。如果我们不依法推广我们批准的产品，我们可能会受到此类诉讼和, 如果我们不能成功防御此类行为，这些行为可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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如果我们或监管机构发现Twirla或潜在候选产品(一旦获得批准)存在以前未知的问题，例如意想不到的严重或频率不良事件、监管备案、广告和促销方面的数据完整性问题、产品生产设施的问题，或者我们或我们的制造商或代表我们工作的其他人员在上市批准后未能遵守适用的监管要求，我们可能会受到报告义务以及以下行政或司法制裁的约束：

上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将Twirla或我们的潜在候选产品商业化的能力(如果获得批准)，并产生收入。不利的监管行动，无论是批准前还是批准后，也可能导致产品责任索赔，并增加我们的产品责任敞口。

此外，FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，如果获得批准，可能会阻止、限制或推迟Twirla的销售和促销，或者阻止、限制或推迟我们潜在候选产品的销售和促销。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去任何获得的营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

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我们与医生、客户和付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

医疗保健提供者、医生和其他人在我们商业化的任何产品的推荐和处方中扮演着主要角色。我们与第三方付款人(包括政府医疗计划)和客户的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销Twirla的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

为了遵守这些和其他适用于商业药品销售、营销和分销的联邦和州法律，我们将需要花费时间和财力来维持合规性。此外，我们被发现违反这些法律法规的风险也增加了，因为许多法律法规没有得到有关政府或监管机构或法院的充分解释，其条款可以有多种解释。此外，医疗改革立法加强了这些法律。例如，ACA除其他事项外，修改了联邦反回扣和刑事医疗欺诈法规的意图要求；使个人或实体不再需要实际了解这些法规或

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违反它们的具体意图。此外，ACA规定，政府可以断言，根据虚假索赔法规的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力代价高昂。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的业务，包括我们的销售团队在销售Twirla时进行的预期活动被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到各种不同的后果，具体取决于我们被发现违反了哪一项法律，包括重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、企业诚信协议、拒绝政府合同、合同解除以及我们业务的削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

与制造相关的风险和我们对第三方的依赖

我们没有制造能力，预计将继续依赖我们的第三方制造商科瑞公司将Twirla商业化，并开发我们潜在的产品候选产品，作为唯一的来源供应商。我们可能没有或没有能力获得足够数量的Twirla或我们潜在的候选产品，以满足我们商业化或临床试验所需的供应，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

科瑞姆公司是一家专注于特种透皮产品的开发、制造和商业化的生物制药公司。除了与其他公司合作生产经皮渗透产品外，科瑞姆公司还从事自己专有的经皮给药产品的研究和开发。我们依靠我们的第三方制造商科瑞姆生产商业用品和Twirla样品。我们没有Twirla的后备或替代制造商。如果获得批准，我们还可能依赖它们提供临床和商业用品以及我们潜在的候选产品样本。我们不拥有或经营，也没有计划为Twirla或我们潜在的候选产品建立任何制造设施。我们缺乏资源和能力，无法在临床或商业规模上生产Twirla或我们的任何潜在候选产品。

作为第三方制造商，科瑞姆的业务运营完全不受我们的控制，我们对科瑞姆是更换管理层或业务运营还是完全停止运营没有任何影响。例如，2018年，Clom被Gurnet Holding Company(简称GHC)收购。交易完成后，科姆成为一家私人公司，由GHC全资拥有。科瑞姆公司已经宣布，它计划继续在密歇根州的大急流城开展业务，那里正在生产Twirla的商业供应品。

此外，我们不能控制Twirla的制造过程，如果获得批准，我们完全依赖科瑞遵守FDA对Twirla、我们的潜在产品候选产品和其他未来产品的制造法规要求。作为制造商，库姆或我们可能使用的其他合同制造商都要接受包括FDA在内的监管机构的例行检查。如果科瑞姆或我们可能使用的其他合同制造商不能成功制造出符合我们的规格和FDA严格监管要求的材料，他们可能会收到不利的检查结果，可能需要采取昂贵且耗时的纠正措施，并且可能无法维持对其制造设施的监管批准。

此外，虽然我们与制造商签订的合约一般都载有条文，以协助确保维持品质标准及遵守法律和法规，但我们并不能控制合约制造商维持足够的品质控制、品质保证和合资格人员的能力。如果在未来，FDA撤回了对库姆用于生产Twirla的设施的批准，或者如果库姆遇到了质量或其他监管问题，我们可能需要寻找也需要FDA批准的替代制造设施，这将严重影响我们开发和维持Twirla的市场份额，以及如果获得批准，为我们潜在的候选产品开发、获得监管批准和营销的能力。而且，如果我们的合同制造商

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如果我们不能成功生产符合我们的规格和FDA严格监管要求的材料，我们可能会受到监管执法行动的影响，如不良检查结果、警告信、无标题信、召回请求、撤回产品或研究批准、临床搁置或终止临床试验、拒绝批准待决申请、退还、归还、被排除在联邦医疗保健计划之外、产品扣押和拘留、同意法令、公司诚信协议、刑事和民事处罚，包括监禁、拒绝允许产品进出口和伤害。如果我们的合同制造商在制造过程中遇到问题，或者不能以足够的数量和质量生产商业用品，我们的Twirla商业化可能会被推迟。如果我们的合同制造商无法生产足够数量和质量的Twirla和我们潜在的候选产品，也可能会推迟我们进行临床试验的能力。这可能会对我们满足Twirla上市后研究要求并获得监管部门对我们潜在产品候选的批准的能力产生不利影响。

生产Twirla商业供应品的机械和工艺位于一个制造基地内，并根据Twirla的特殊制造规格进行定制。如果定制的设备在生产过程中的任何时候出现故障，科瑞可能需要花费大量时间来确保更换部件、进行维修、重新验证设备和流程，或者寻找新的第三方制造商，这可能会限制我们满足Twirla商业需求的能力。类似的制造条件也可能适用于我们潜在的候选产品。这可能会增加第三方制造商可能未按照适用的法规要求生产Twirla的风险，我们可能没有足够数量的Twirla或我们的潜在候选产品，或者我们可能没有以可接受的成本获得这些数量的Twirla，这些风险中的任何一个都可能延迟、阻止或损害Twirla的商业化和我们潜在候选产品的开发。

此外，如果科瑞姆或与我们签约的任何第三方制造商未能履行其义务，我们可能被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的第三方制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条件这样做，如果根本没有这样做的话。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们为其他潜在候选产品提供的twirla和临床试验供应的商业供应可能会显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始合同制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将这些技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让这些技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换合同制造商，我们将被要求核实新的合同制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证(例如通过制造可比性研究)，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的产品或候选产品。与新合同制造商验证相关的延迟可能会对我们将产品(包括Twirla)商业化以及及时或在预算内开发其他潜在候选产品的能力产生负面影响。更有甚者, 合同制造商可以拥有该合同制造商独立拥有的与我们的产品或候选产品的制造相关的技术。这将增加我们对该合同制造商的依赖，或者要求我们获得该合同制造商的许可证，以便让其他合同制造商生产我们的产品或候选产品。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在我们以前的临床或商业供应与任何新制造商的供应之间进行衔接或可比性研究。我们可能不能成功地证明新生产的产品或候选产品与先前生产的产品或候选产品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

虽然我们与科瑞姆公司就Twirla的商业供应达成了制造协议，但科瑞姆公司及其几家原材料供应商很可能在相当长的一段时间内是我们的单一来源供应商。具体地说，库姆使用EE和LNG以及从第三方购买的零部件来制造Twirla，这些第三方中的大多数都是适用材料的单一来源供应商。我们对库姆收购这些原材料的过程或时间没有任何控制权。库姆未能及时获得或中断这些原材料的供应，可能导致无法向商业市场提供足够的Twirla成品，进而对我们的业务造成不利影响。虽然到目前为止，库姆公司制造Twirla所需原材料的供应链还没有受到任何干扰，但我们无法预测正在进行的新冠肺炎大流行将如何影响库姆公司未来获得原材料的能力。

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由于我们将所有制造过程外包，因此不能保证有足够的供应来满足我们的要求，也不能保证我们能以可接受的条件获得这些供应。虽然库姆公司打算与关键制造商、零部件制造商和二级服务提供商签订协议，以确保Twirla的商业供应，但并非所有这样的供应商和服务提供商都将签订合同。在获得足够的潜在候选产品供应方面的任何延误，包括由于新冠肺炎大流行或美国政府利用其国防生产法案授权，都可能限制我们满足Twirla临床和商业需求的能力。

此外，如果Twirla获得相当大的市场份额，库姆可能不具备足够的制造能力来满足市场对Twirla的需求。如果有必要聘请额外的第三方制造商来生产Twirla，我们可能需要从科瑞姆获得某些制造技术的许可，而我们的商业供应将是有限的，因为新的第三方制造商正在开发生产Twirla所需的技术，同时我们还在获得监管部门的批准，以增加一家新的制造商和工艺。

依赖第三方制造商使我们面临风险，如果我们自己制造Twirla和我们的潜在候选产品，这些风险不会影响我们，包括：

Twirla和我们潜在的候选产品可能会与其他产品和候选产品争夺制造资源和设施。只有数量有限的制造商符合FDA的制造要求，并且既有能力为我们制造产品，也愿意这样做。如果我们现有的第三方制造商或我们未来可能聘请的第三方因任何原因停止生产用于商业销售或临床试验的产品或潜在候选产品，我们可能会在获得足够数量的产品或潜在候选产品以满足商业需求或推进临床试验方面遇到延误，而我们正在寻找和鉴定替代供应商。如果由于任何原因，我们无法获得足够的产品供应或潜在的候选产品或用于制造这些产品的零部件，我们将更难开发潜在的候选产品并有效地竞争。

我们的第三方制造商受到监管要求的约束，包括与Twirla和我们潜在的候选产品相关的制造、测试、质量控制和记录保存，并接受各种监管机构的持续检查。除了上述监管行动外，我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致我们的制造能力长时间延误和中断，同时我们试图确保另一家符合所有适用监管要求的第三方制造商。

如果库姆的制造设施不能以符合FDA制造要求的方式进行维护，我们可能需要寻找替代制造商和供应商，这可能导致Twirla和我们潜在的候选产品的供应中断、额外成本和收入损失。

库姆用于制造Twirla的设施和我们潜在的候选产品必须以符合FDA制造要求的方式进行维护，包括获得有利的检验报告。我们并不控制生产过程，而是依赖科瑞姆符合FDA对Twirla和我们潜在产品候选产品的制造要求。如果科瑞姆不能成功制造符合我们规格和FDA严格监管要求的材料部件和成品，他们和我们可能会受到监管行动的影响，包括不良检查结果、警告信、无标题信、产品召回请求、撤回产品或调查批准、不批准上市申请。

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临床暂停或终止临床试验、交还、归还、被排除在联邦医疗保健计划之外、拘留或扣押、拒绝允许产品的进口或出口、禁止或限制生产或分销、同意法令、公司诚信协议、刑事和民事处罚(包括监禁)，以及库姆可能无法在监管备案文件中维持FDA对其制造设施的批准或对其制造数据的接受。如果库姆的工厂不能保持符合FDA的要求，我们可能需要找到并成功鉴定替代制造设施，这可能会导致Twirla和我们潜在的候选产品的供应中断，并因此而产生大量额外成本，包括寻找替代制造设施的成本，以及收入损失。此外，也不能保证FDA会批准这些替代设施。

我们依赖第三方进行临床试验和上市后研究。如果这些第三方不能成功履行合同职责、在预期期限内完成或遵守适用的监管要求，我们可能无法维持对Twirla的监管批准，或者在获得或最终无法获得潜在产品候选产品的营销批准方面出现延误。

我们目前并计划继续依靠CRO和临床试验网站进行我们潜在候选产品的上市后研究和任何其他临床试验的大部分方面，例如试验实施、数据管理、统计分析和我们提交的FDA报告的电子汇编。我们可能会与更多的CRO和临床试验地点签订协议，以获得更多的资源和专业知识，试图加快我们在新的或正在进行的临床和临床前项目方面的进展。与CRO和临床试验地点建立关系涉及大量成本，需要大量的管理时间和重点。此外，通常在CRO和临床试验地点的参与与CRO和临床试验地点开始工作之间有一段过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足我们期望的上市后和临床开发时间表的能力产生重大影响，并最终对Twirla的商业化、我们维持Twirla的营销授权的能力、我们的经营业绩、财务状况或未来前景产生重大不利影响。例如，作为Twirla批准的一部分，FDA要求我们进行一项上市后研究，比较Twirla的新使用者与口服CHCs的新使用者和美国育龄妇女新使用的Xulane的静脉血栓栓塞(VTE)和动脉血栓栓塞(ATE)的风险。FDA还要求进行第二次小型上市后研究，以评估Twirla的残留药物含量、强度和粘附性。我们计划聘请CRO的服务来设计、登记和完成这项研究，这项研究可能涉及数千名受试者和数百个临床试验地点，并需要大量的时间和资源。如果CRO不能及时招收受试者并完成试验, 我们可能无法完成FDA要求的研究，随后可能会失去Twirla的营销授权或受到其他执法行动的影响，并被迫暂停与该产品有关的商业活动。

由于CRO和临床研究人员不是我们的雇员，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到他们受聘进行的临床试验中，以及他们是否符合适用的法规要求，即所谓的当前良好临床实践或cGCP，这些法规和指南由fda、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们所有的产品和临床试验中的潜在候选产品执行，包括与进行研究相关的要求、知情同意和IRCP。监管部门通过对审判赞助商、主要调查员和审判地点进行例行检查，执行这些cgcp。尽管我们可能依赖第三方来执行我们的试验，但我们仍有责任确保我们的每项研究都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行，并且我们对CRO和临床试验地点的依赖不会减轻我们的监管责任。如果我们、我们的任何CRO或临床试验地点未能遵守适用的CCCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、欧洲药品管理局或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准正在开发的潜在候选产品的营销申请之前进行额外的临床试验，或者对批准的产品进行额外的上市后研究，或者确定上市后研究的数据不足以支持相关产品的营销授权。我们不能向您保证，经过特定监管机构的检查, 这样的监管机构将决定我们的任何临床试验或上市后研究是否符合CGCP规定。

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此外，我们的临床试验必须使用符合FDA生产规定的产品和潜在候选产品的材料进行。如果我们不遵守这些规定，可能需要我们停止或重复临床试验，这可能会推迟我们潜在产品候选的监管审批过程，或者影响我们满足上市后研究要求的能力。如果我们聘请的CRO或临床试验地点未能成功履行其合同职责或义务、根据所有法规要求和适用方案进行临床试验、或在预期的最后期限内完成临床试验，或者如果它们需要更换，或者它们提供的数据的质量或准确性因未能遵守法规要求或其他原因而受到影响，则我们的开发计划可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得潜在候选产品的市场批准或成功将其商业化，或者我们可能无法满足我们的售后需求。不遵守临床试验监管要求可能会进一步使我们面临监管行动，包括警告信、无标题信、不良检查结果、临床搁置或终止临床试验、不批准上市申请、刑事和民事处罚(包括监禁)、禁止制造或分销的禁令和禁制令。因此，我们的财务业绩和Twirla或我们的潜在候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加。

我们可能会依赖第三方为我们商业化的任何产品提供许多基本服务，包括与政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金收取以及药物警戒和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方的表现不符合预期，或未能遵守法律和法规要求，我们将对潜在候选产品进行商业化的能力将受到严重影响，我们可能会受到监管部门的制裁。

我们可能会保留第三方服务提供商来执行与Twirla相关的各种功能，这些功能的关键方面不在我们的直接控制范围之内。这些服务提供商可以提供与客户服务、应收账款管理和现金收款相关的关键服务。如果我们保留一家服务提供商，我们将在很大程度上依赖它以及其他为我们提供服务的第三方提供商。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规，未能在预期期限内完成，或未履行其对我们的合同义务，或在其设施遭遇有形或自然损害，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害，我们可能会受到监管执法行动的影响。

此外，我们可能会聘请第三方为我们提供与药物警戒和不良事件报告、安全数据库管理、满足有关Twirla的医疗信息请求以及相关服务相关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据的质量或准确性不足，或者这些第三方未能遵守监管要求，我们可能会受到监管制裁。

我们可能会进一步与第三方签订合同，计算和报告各种政府计划规定的定价信息。如果第三方未能按要求及时报告或调整价格，或在根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出错，可能会影响我们的折扣和回扣责任，并有可能使我们受到监管制裁或“虚假索赔法”(False Claims Act)的诉讼。

与知识产权相关的风险

我们可能无法在市场上保护我们的专有技术。

我们依靠我们的能力来保护我们的专有技术。我们依赖商业秘密、专利法、著作权法和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些都只能提供有限的保护。我们的成功在很大程度上取决于我们的能力，以及任何未来被许可人保持我们的专利，并在美国和其他国家获得关于我们的专有技术和产品的额外专利保护的能力。我们相信，通过起诉我们未决的专利申请，我们将能够为我们的专有技术获得额外的专利保护。如果我们被迫花费大量时间和金钱来保护或强制执行我们的专利，围绕他人持有的专利进行设计，或者许可或收购，可能需要支付高额费用、专利或其他由他人持有的专有权利，我们的业务和财务前景可能会受到损害。如果我们不能有效地保护我们拥有的知识产权，其他公司可能会提供相同或类似的产品出售，其中含有twirla的普遍可获得的活性药物成分和我们潜在的候选产品，这可能会对我们的竞争业务地位造成实质性的不利影响，并损害我们的

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商业前景。我们的专利可能会受到挑战、缩小、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手销售相同或类似产品的能力，或者限制我们对潜在产品候选产品的专利保护期。即使我们的专利没有受到挑战，它们也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们潜在的候选产品提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，而第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

医药产品的专利地位往往是复杂和不确定的。在美国和美国以外的许多司法管辖区，药品专利允许的权利要求的广度并不一致。例如，在许多司法管辖区，药品专利的支持标准正变得越来越严格。一些国家禁止专利中的治疗方法权利要求。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或造成不确定性。此外，发布与我们当前产品和潜在产品候选和潜在产品相关的信息可能会阻止我们获得或执行与本产品和潜在产品候选和潜在产品相关的专利，包括但不限于经皮给药系统和使用此类透皮给药系统的方法。我们的产品和潜在的候选产品含有普遍可用的活性药物成分。因此，针对我们产品中的活性药物成分和潜在候选产品的新化学实体专利通常被认为提供了最强形式的专利保护，而我们的潜在候选产品则无法获得这些专利。

我们拥有或将来可能许可的专利不一定能确保我们的知识产权得到保护，原因有很多，包括但不限于以下几个原因：

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我们的竞争对手或许能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。我们的竞争对手可能会通过向FDA提交简短的新药或505(B)(2)NDA申请，在这些申请中声称我们的专利是无效的、不可强制执行的或没有受到侵犯的，从而寻求销售任何批准的产品的仿制药、相似药或强化修改版。或者，我们的竞争对手可能会寻求批准销售他们自己的产品，这些产品与Twirla或我们潜在的候选产品相同、相似或在其他方面具有竞争力。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，包括提起专利侵权诉讼。在任何一种类型的诉讼中，有管辖权的法院或政府机构可能会发现我们的专利无效、不可强制执行或未被侵犯。在获得专利保护之前，我们也可能无法识别我们研发的可申请专利的方面。即使我们拥有有效和可强制执行的专利，这些专利也可能不能提供足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程的保护。

专利的颁发对于其发明性、范围、所有权、优先权、有效性或可执行性并不是决定性的。在这方面，第三方可以在美国和国外的法院或专利局挑战我们的专利。此类挑战可能导致独占性或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和潜在产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品的开发、测试和监管审查以及商业投放所需的时间，保护我们可能拥有的任何经批准的产品的专利可能会过期或被认定为无效或不可执行，我们的公司才能在商业化后实现足够的经济价值。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国在2013年3月过渡到了一种“最先提交”的制度，即第一个提交专利申请的发明人将有权获得该专利。允许第三方在美国专利商标局颁发专利之前提交在先技术，并可能参与授权后程序，包括复审、授权后审查、各方间对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑的审查、派生或干扰程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使我们的专利权无效，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

USPTO已经制定了管理Leahy-Smith法案管理的法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。然而，“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)的全部影响，以及法院对相关诉讼的任何上诉的处理方式，目前尚不清楚。因此，Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生多大影响尚不清楚。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉和我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，以及我们及时有利地解决涉及我们的专利和其他公司专利的任何纠纷的能力。

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请无法强制执行、无效、放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请无法执行、无效、放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或任何未来的许可方未能保留Twirla或我们潜在的候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的商业化和产品开发努力，或者增加Twirla或我们的潜在候选产品的商业化成本，如果获得批准的话。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们能否在不侵犯第三方专利和其他知识产权的情况下运营。例如，我们可能没有意识到Twirla或我们当前或未来的潜在候选产品侵犯了已颁发的专利。也可能有一些我们认为我们没有侵犯的专利，但我们最终可能会被发现侵犯了这些专利。

此外，在某些情况下，专利申请是保密的，直到专利颁发。科学或专利文献中发现的发表通常比潜在发现和专利申请的提交日期晚很多。目前可能有一些我们不知道的未决申请，这些申请可能会导致Twirla或我们当前或未来的潜在候选产品侵犯已颁发的专利。例如，未决的申请可能存在该索赔，或者可以修改为索赔Twirla或我们当前或未来的潜在产品候选产品侵权的主题。竞争对手可能会以继续申请、分部申请或部分继续申请的形式提交持续的专利申请，声称优先于已经颁发的专利，以保持专利家族的悬而未决，并试图涵盖Twirla或我们潜在的候选产品。

第三方可能声称我们未经授权使用他们的专有技术，并可能以专利或其他知识产权侵权或挪用为由起诉我们。这些诉讼代价高昂，可能会对我们的运营结果产生不利影响，并转移管理和科学人员的注意力。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品、潜在的候选产品或方法没有侵犯相关专利的权利要求，或者专利权利要求是无效的或不可执行的，而我们可能无法做到这一点。证明无效或不可强制执行是困难的。例如，在美国，要证明无效性，需要出示清晰而令人信服的证据，以推翻已颁发专利所享有的有效性推定。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额费用，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们产生实质性的不利影响。此外，我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。如果法院裁定任何第三方专利是有效的、可强制执行的，并且涵盖我们的产品、潜在的候选产品或它们的使用, 任何这些专利的持有者可能会阻止我们将Twirla或我们潜在的候选产品商业化，除非我们根据适用的专利获得或获得许可证，或者直到专利到期。我们可能不能以合理的费用或合理的条件作出发牌安排或其他安排。任何无法获得许可证或替代技术的情况都可能导致我们产品或潜在产品候选产品的推出延迟，或导致我们禁止制造或销售我们的产品或潜在产品候选产品。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的裁决可能会阻止我们

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将我们的产品或潜在的候选产品商业化，或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息、技术诀窍或商业秘密都可能对我们的业务产生类似的负面影响。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生实质性的不利影响。

我们可能会受到这样的指控，即我们或我们的员工盗用了第三方的知识产权，包括专有技术或商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和承包商以前曾受雇于生物技术公司或其他制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工、顾问和承包商，包括我们的每一位高级管理层成员，都签署了与以前的雇佣有关的所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和承包商在为我们工作时不使用他人的知识产权和其他专有信息或专有技术或商业秘密，但我们或这些员工、顾问和承包商可能会被要求使用或披露此类知识产权，包括专有技术、商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。我们不知道有任何威胁或悬而未决的索赔与这些事项有关，或与我们的高级管理层、或我们的其他员工、顾问和承包商达成的协议有关，但未来可能需要提起诉讼来抗辩这类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权、人员或接触顾问和承包商的机会。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或向我们提出索赔。如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的管理层和科学人员的注意力。

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我们可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术进步和专有技术，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问的保密协议，包括我们生产Twirla所依赖的第三方和我们潜在的候选产品，以保护我们的商业秘密和其他专有信息。然而，与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。因此，这些协议可能不能有效地防止机密信息的披露，也可能不能在未经授权披露机密信息的情况下提供足够的补救措施。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。此外，作为其透明度倡议的一部分，FDA之前曾采取措施，增加对FDA监管产品信息的公开披露，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息。目前还不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化，如果有变化的话。如果不能获得或维护商业秘密保护，竞争对手可能会利用我们的专有信息开发与我们的产品竞争的产品，或者对我们的竞争业务地位和财务业绩造成额外的重大不利影响。

由我们提起或针对我们提起的任何与侵犯知识产权有关的诉讼都将是昂贵和耗时的，并可能对我们普通股的价格产生不利影响。

我们可能会被要求提起诉讼，以强制执行或捍卫我们的知识产权。这些诉讼可能非常耗时和昂贵。制药行业一般都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营费用，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

在侵权诉讼中，我们获得的任何金钱赔偿都可能没有商业价值。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料和商业秘密可能会因在诉讼期间披露而受到损害。此外，不能保证我们有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常需要数年时间才能得到解决。此外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

此外，我们在美国和其他司法管辖区的专利和专利申请可能面临其他挑战，例如派生或干扰诉讼、反对诉讼、各方间审查、复审程序、第三方提交的现有技术，以及其他形式的拨款后挑战。例如，在美国，“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)新设立了拨款后审查，这类似于美国以外的许多国家的反对程序。这些挑战中的任何一项，如果成功，都可能导致我们的任何专利和专利申请无效，或缩小范围，或阻止任何受挑战的专利和专利申请的发放。这些挑战中的任何一项，无论它们是否成功，都可能是耗时和昂贵的防御和解决问题，并将分散我们管理层和科学人员的时间和注意力。

此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。

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与开发其他潜在产品相关的风险

如果我们不能开发和商业化我们目前的其他潜在候选产品，我们未来的增长前景以及我们达到或维持盈利能力的能力可能会受到限制，甚至永远不会实现。

除了Twirla之外，我们长期战略的一个关键要素是开发、获得监管部门的批准并将我们的潜在候选产品组合商业化。要做到这一点，我们计划利用我们专有的经皮给药技术，SkinFusion^®，以开发更多潜在的候选产品。我们开发其他潜在候选产品组合的努力可能不会成功，我们开发的任何潜在候选产品也可能无法生产出安全有效地治疗其指定病症的商业上可行的产品。到目前为止，我们的努力已经确定了更多的潜在候选产品，包括AG200 15延长方案(ER)，这是一种84天的延长周期方案，利用我们批准的Twirla TDS产品，旨在允许女性每年有四(4)次停药出血；AG200 15 SMP，一种28天的方案，旨在为使用者提供更短、更轻的停药出血，并潜在地提高避孕效果；AG200 15 ER SMP，一种91天的延长周期方案，使用我们批准的Twirla TDS，以及设计的SMP这是一种仅含孕激素的避孕药，专为无法或不愿服用雌激素的女性使用。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。通过临床试验的候选产品失败通常会造成极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。由于缺乏疗效或出现不可接受的安全性问题，生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折。, 尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们任何候选产品的进一步临床开发。在开发早期阶段看起来很有前途的候选产品可能会因为几个原因而无法进入市场，包括：

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此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得较早临床试验的结果很难外推到较晚的临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。

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此外，我们可能会不时公布临床研究的中期或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据仍需接受审计和核实程序，这可能导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的重大不利变化可能严重损害我们的业务前景。

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此外，在过去和将来，我们可能会进行使用“开放标签”试验设计的临床试验。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的情况是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者仅仅因为意识到接受了实验性治疗而认为自己的症状有所改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能不能预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，当在安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，我们包括一项开放标签临床试验。

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我们流水线中的潜在候选产品将需要额外的产品开发努力，以优化贴片配方和剂量。此外，我们还需要进行更多的临床试验，以确定这些潜在候选产品的安全性和有效性，这将是昂贵的，而且可能需要额外的资金。

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我们的开发计划最初可能在识别潜在产品线索方面显示出希望，但无法生产出临床开发的潜在候选产品。此外，确定新的治疗需求和潜在的候选产品需要我们投入大量的技术、财政和人力资源。如果我们无法获得发展伙伴或额外的发展项目资金，或者无法继续为这些项目投入大量的技术和人力资源，我们可能不得不推迟或放弃这些项目。我们成功确定的任何潜在候选产品在商业销售之前可能需要大量额外的开发工作，包括临床前研究、广泛的临床测试以及FDA和适用的外国监管机构的批准。所有潜在的候选产品都容易受到药品开发固有的失败风险的影响。

如果我们在与我们的潜在候选产品或Twirla相关的临床试验中遇到任何可能不可预见的事件，我们潜在候选产品的任何潜在营销授权或商业化都可能被推迟或阻止，或者我们可能无法满足我们对Twirla的上市后研究要求。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得营销授权或将我们的潜在候选产品商业化，可能会阻止我们满足Twirla上市后研究的要求，或者可能会对我们的Twirla商业化产生负面影响，包括：

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如果我们在测试、完成上市后研究或潜在产品候选营销授权方面遇到延误，我们的成本将会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。

对于Twirla来说，未能完成上市后的研究也可能导致执法行动或将该产品从市场上移除。不利的上市后研究结果也可能导致撤回或限制营销申请、标签更改或其他限制或要求，如REMS或额外的研究要求。

对于我们的潜在候选产品，在未获得FDA批准之前，我们不能在美国将任何潜在候选产品商业化。然而，在获得商业销售的监管批准之前，我们必须在临床前研究和良好控制的临床试验中证明或依赖于来自临床前研究和良好控制的临床试验的数据，证明潜在的候选产品用于目标适应症是安全和有效的，并且制造工艺、设施和控制是足够的。在美国获得上市批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，可能无法获得批准或可能受到严重限制。重大临床试验延迟还可能缩短我们拥有将潜在候选产品商业化的独家权利的任何期限，允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，或者削弱我们成功将潜在候选产品商业化的能力，因此可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。潜在产品候选的监管审批延迟或未能获得监管批准的原因有很多，包括：

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延迟或未能获得监管部门对任何其他潜在候选产品的批准可能会对我们的业务产生重大影响。

与我们的业务运营和行业相关的风险

新型冠状病毒新冠肺炎或其他类似公共卫生危机的持续爆发可能会对我们的业务、财务状况和运营业绩产生重大不利影响，包括我们成功生产、营销和分销Twirla®的能力。

2019年12月，一种新的冠状病毒(SARS-CoV-2)株(现称新冠肺炎)在中国武汉浮出水面。自那以后，该病毒已经在全球范围内传播到包括美国在内的多个国家。这场大流行的影响已经并可能继续广泛，影响到社会的许多方面，它已经并可能继续对世界各地的全球商业活动和资本市场造成重大破坏，包括随着检测到该病毒的新变种并继续传播。

由于新冠肺炎大流行或类似的流行病，我们可能会经历可能严重影响我们业务的中断，包括我们计划在临床上开发我们的产品并将其商业化。我们可能无法达到我们预期的Twirla商业发布的预期，Twirla是我们第一个获得批准的产品，我们计划在2020年下半年开始商业规模的生产。

新冠肺炎导致的全球业务中断可能会对我们生产Twirla所依赖的第三方制造商库姆及其原材料供应商产生不利影响。如果科瑞姆或其任何原材料供应商受到新冠肺炎疫情或疫情造成的限制的不利影响，如果他们无法获得必要的供应，或者如果这些第三方需要优先考虑其他产品或客户，包括根据国防生产法案，我们可能会遇到供应链延迟或中断，这可能会对我们的业务产生实质性和不利影响。第三方制造商可能还需要实施措施和更改，或者因为新冠肺炎疫情而偏离典型要求，否则可能会对我们的供应链或由此产生的产品或供应的质量产生不利影响。根据变更，我们可能需要获得FDA的预先批准或以其他方式向FDA提供变更通知。因此，我们可能无法获得足够数量的Twirla，这可能会削弱我们将Twirla商业化并进行美国食品和药物管理局(FDA)要求的与Twirla批准相关的上市后研究的能力。此外，如果出现持续或未来的中断，我们的第三方

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制造商可能无法供应我们其他潜在的候选产品，这将对我们的研发活动产生不利影响。

此外，许多司法管辖区实施了旅行限制和大规模的社会疏远令。这些措施可能会对协助我们执行销售和营销职能的第三方顾问以及我们开发自己的销售和营销基础设施的能力产生实质性的不利影响。例如，这种社交疏远订单可能会限制销售代表与医疗保健提供者互动的能力，还会限制患者与其医疗保健提供者互动并为我们的产品获得处方的能力。在新冠肺炎大流行期间，患者可能也会更加沉默地去拜访他们的提供者，以获得Twirla处方。这可能会对我们将Twirla商业化以及营销我们其他潜在候选产品的能力产生负面影响。

生产Twirla商业供应品的能力和部署Twirla销售队伍的延迟也可能对我们的财务状况产生不利影响。根据我们目前的业务计划和推出Twirla的能力，我们相信，截至2020年9月30日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2021年底的预期运营需求。然而，新冠肺炎的两种疫苗在2020年末获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，更多的疫苗很可能在接下来的几个月里获得授权。虽然到目前为止，我们的供应还没有遇到任何延误或中断，但由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年国防生产法案或同等外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验和/或商业产品所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致延迟如果新冠肺炎疫情或其他因素影响我们目前的业务计划或我们从Twirla的推出中获得收入的能力，我们相信我们有能力修改我们的商业计划，包括削减销售和营销支出，以使我们能够继续为我们的运营提供资金。然而，生产Twirla商业供应的时间表的重大延误，和/或销售人员与医疗保健提供者接触的能力可能会推迟甚至阻止我们创造收入的能力，这反过来可能需要我们筹集额外的资本，如果我们的商业计划修订不充分或管理层认为有必要这样做。

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此外，我们的某些临床活动，包括FDA要求的与Twirla批准相关的上市后研究，以及我们计划的任何产品开发活动，可能会被推迟或中断，从而影响我们维持对Twirla的监管批准的能力，以及我们未来获得其他潜在候选产品上市批准的能力。例如，大流行可能会导致比我们预期的更慢的登记，需要暂停登记参加研究，患者撤回，计划的临床或临床前研究的推迟，站点资源从研究中重新定向，研究修改，暂停或终止，引入远程研究程序和修改的知情同意程序，研究站点的更改，研究站点的更改，直接向需要州许可的患者家庭提供研究产品，研究偏差或不符合要求，以及站点监测的变化或延迟。如上所述，我们可能需要咨询相关的审查和伦理委员会、IRBs和FDA。上述情况也可能影响我们研究数据的完整性。新冠肺炎大流行的影响还可能增加对临床试验、患者监测和不良反应监管报告的需求。这场大流行可能会进一步影响我们与FDA或其他监管机构互动的能力，并可能导致对未决申请或提交的检查或审查工作的延误。自2020年3月以来，FDA在很大程度上暂停了国内外的检查，FDA在2020年7月宣布了恢复优先国内检查的计划。如果FDA确定必须进行检查才能批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查, FDA表示，它通常打算发布一份完整的回复信。此外，如果没有足够的信息来确定设施的可接受性，FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查完成。2020年，几家公司宣布收到完整的回复信，原因是FDA无法完成对其申请的必要检查。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会遇到监管活动的延误。2020年，美国食品和药物管理局指出，它将继续确保在新冠肺炎大流行期间按照其用户费用绩效目标对医疗产品申请进行及时审查；然而，美国食品和药物管理局可能无法继续保持目前的速度，批准时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和药物管理局无法在审查期内完成此类要求的检查。由于新冠肺炎疫情对临床试验的潜在影响，

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在药品开发和制造方面，FDA就赞助商和研究人员如何应对这些挑战发布了一些指导意见。FDA的指导方针正在不断演变。这些因素中的任何一个都可能严重削弱我们在未来创造收入、实现和保持盈利的能力。

新冠肺炎疫情可能导致法律法规发生变化。例如，2020年3月，CARE法案包括了关于FDA药品短缺报告要求的各种条款，以及关于供应链安全的条款，如风险管理计划要求，以及促进供应链冗余和国内制造。这一点以及未来法律的任何变化都可能要求我们改变我们的内部流程和程序，以确保继续遵守。

为了建立我们的销售和营销基础设施，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2020年12月31日，我们共有28名全职员工，反映了为推进Twirla商业化而恢复招聘。我们使用第三方顾问来协助我们的销售和营销职能。随着Twirla商业化的推进，我们预计需要扩大管理、运营、商业、销售、营销、合规、监管、财务和其他资源方面的员工规模。未来的增长将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工。此外，我们的管理层可能不得不将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们未来的财务业绩和我们将Twirla和任何其他未来潜在候选产品商业化的能力，以及我们有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的经营战略。

我们能否在竞争激烈的制药业中竞争，在很大程度上取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人才。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。为了吸引有价值的员工留在我们这里，我们向这些员工提供了随着时间的推移而授予的股票期权。随着时间的推移，股票期权对员工的价值受到我们股价波动的重大影响，我们无法控制这些波动，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。此外，有时我们还实施了包括现金留任奖金和/或限制性股票单位在内的计划，作为留住员工的激励措施。

我们的管理团队在药物开发和商业化的许多不同方面拥有专业知识。我们的市场对技术人才的竞争非常激烈，而对经验丰富的人才的竞争可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人才的能力。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理团队、科学团队和医疗团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。我们与我们指定的高管签订了雇佣协议，其中包括我们的董事长兼首席执行官阿尔弗雷德·阿尔托马利(Alfred Altomari)。雇佣协议规定可以随意雇佣，这意味着阿尔托马利先生或我们的任何其他员工都可以随时离职，无论事先通知与否。失去任何高管或其他关键员工的服务都可能损害我们的业务、经营业绩或财务状况。特别是，我们认为，失去阿尔托马里先生的服务可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们目前不为执行管理层成员投保“关键人物”人寿保险。我们的成功还有赖于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中层和高级管理人员以及初级、中层和高级科学和医疗人员。

与我们竞争合格人才的其他制药公司比我们拥有更多的财政和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。他们还可以提供更多样化的机会和更好的职业晋升机会。其中一些特点对高素质的应聘者可能比我们必须提供的那些更具吸引力。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们将Twirla和我们潜在的候选产品商业化的速度和成功率将受到限制。

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如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制Twirla或我们潜在的候选产品的商业化(如果获得批准)。

由于Twirla的临床测试和商业供应，以及我们其他潜在候选产品的临床测试，我们面临潜在的产品责任风险。例如，如果Twirla或我们开发的任何潜在产品候选产品在产品测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制产品或潜在候选产品的商业化或开发。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们已经为Twirla和我们的临床试验获得了有限的产品责任保险，年总承保限额为1000万美元。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍Twirla或我们开发的潜在候选产品的商业化。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额全部或部分不在我们的保险范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种各样的免责条款，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。

业务中断可能会延误我们开发潜在产品候选产品的过程，并可能扰乱我们的销售。

我们的总部设在新泽西州的普林斯顿，我们的合同制造商科瑞姆位于密歇根州的大急流城。我们很容易受到自然灾害的影响，如严重的风暴和其他可能扰乱我们或

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库姆的手术。我们没有购买自然灾害保险，而且我们可能没有购买足够的业务中断保险来补偿可能发生的损失。我们遭受的任何损失或损害都可能对我们的业务运营产生实质性的不利影响。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们所依赖的其他第三方的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性的破坏。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，Twirla的进一步商业化和/或我们潜在产品的开发可能会被推迟。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、制造商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、制造商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事欺诈或其他非法活动、欺诈或其他不当行为的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反：(I)违反FDA和非美国监管机构的法律和法规，包括要求向FDA和非美国监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；以及(Iii)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。违反这些法律的不当行为也可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响，这些调查或行动或诉讼是由于未能遵守这些法律或法规而引起的。如果有人对我们采取这样的行动, 如果我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括监管执法行动、施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在参与联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、公司诚信协议、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们利用净营业亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来纳税的能力可能会受到修订后的1986年国内税法条款的限制，而且可能会因为我们的首次公开募股(IPO)而受到进一步的限制。

1986年修订的美国国税法(Internal Revenue Code)第382和383节包含一些规则，这些规则限制了经历所有权变更的公司利用其净营业亏损和税收抵免结转以及某些内在因素的能力。所有权变更通常是指在三年内所有权超过50%的任何变更。

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所有权变更后数年确认的损失。这些规则通常侧重于股东直接或间接拥有公司5%或以上股份的所有权变更，以及公司新发行股票引起的所有权变更。一般来说，如果发生所有权变更，使用营业净亏损、税收抵免结转和某些固有亏损的年度应纳税所得额限额等于适用的长期免税税率与紧接所有权变更前公司股票价值的乘积。在这些亏损和抵免到期之前，我们可能无法用亏损抵消未来的应税收入(如果有的话)，或者用抵免来抵消我们的纳税义务，因此将招致更大的联邦所得税负担。我们在截至2017年12月31日或之前的纳税年度产生的净营业亏损结转，如果我们没有使用它们，将在2019年至2037年之间到期。根据守则，截至2017年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损结转不再受到期影响。

此外，与我们的首次公开募股或随后的公开募股相关的交易，无论是独立的，还是与未来的交易结合在一起，都可能导致我们经历一次或多次额外的所有权变更。在这种情况下，我们通常无法使用我们的变更前亏损或信贷结转或此类所有权变更之前的某些内在亏损来抵消超过守则第382和383节规定的年度限制的未来应纳税所得额。我们还没有完成一项研究，以评估所有权是否发生了变化，或者自我们成立以来是否发生了多次所有权变化。

与我们普通股所有权相关的风险

我们预计我们的股票价格可能会大幅波动。

我们普通股的交易价格波动很大，会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

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这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售他们的普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。此外，整个股票市场，特别是纳斯达克资本市场和制药公司的股票价格都经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

我们的某些未发行普通股购买权证包含价格保护条款(反稀释保护)，以防我们以低于这些认股权证当前行使价的价格出售我们的证券，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响，或削弱我们筹集资金的能力。

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截至2021年3月1日，我们有1,850,000份与感知信贷协议相关的未偿还普通股购买权证，其中包含价格保护条款，如果我们在2022年12月31日或之前以低于各自行使价的每股价格出售证券(统称为“价格保护权证”)。目前价格保护权证的行使价为：700,000份价格保护权证-3.74美元，700,000份价格保护权证-4.67美元和450,000份价格保护权证-2.87美元。如果我们在2022年12月31日或之前以低于价格保护权证当前行使价格的每股价格出售证券，其行使价格将根据加权平均反稀释公式降低。未来对价格保护权证行使价格的任何调整都可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。此外，由于调整功能，与新投资者筹集额外资本可能很困难。

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我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们可能是这类诉讼的目标。这类诉讼可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务产生不利影响。诉讼中任何不利的裁决也可能使我们承担重大责任。

如果我们未来不能保持有效的财务报告内部控制系统，我们可能无法准确地报告我们的财务状况、经营结果或现金流，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施要求的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404节进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者需要我们确定其他需要进一步关注或改进的领域。如果我们不能得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所在进行第404条审查后确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，我们可能会失去投资者对准确性的信心

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如果我们的财务报告不完整，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)、美国证券交易委员会(SEC)或其他监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们在财务报告内部控制方面的任何重大弱点，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能会限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守修订后的1934年证券交易法或交易法的定期报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易所法案”提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内积累并传达给管理层，并进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。

这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

我们从未为我们的普通股支付过股息，我们预计在可预见的未来也不会支付任何股息。因此，投资我们普通股的任何收益很可能取决于我们普通股的价格是否上涨。

到目前为止，我们还没有为我们的普通股支付股息，我们目前打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。因此，在可预见的将来，如果我们的普通股价格上涨，您可能只会从投资我们的普通股中获得收益。

如果股票研究分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表不利的评论或下调我们的普通股评级，我们的普通股价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告。我们不能控制这些分析师。如果一个或多个股票分析师下调我们的普通股评级，或者如果分析师发布其他不利的评论或停止发布关于我们或我们业务的报告，我们普通股的价格可能会下跌。

我们的组织文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或阻止控制权的变更，即使收购对我们的股东有利，这可能会对我们的股价产生不利影响，并阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动。其中一些条款包括：

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此外，我们必须遵守特拉华州公司法第2203条的规定，该条款可能禁止股东与持有我们已发行有表决权股票15%或更多的股东进行某些业务合并。我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权，或者发起当时我们的董事会反对的行动，包括涉及我们公司的合并、要约收购或代理权竞争。这项规定可能会延迟或防止控制权的变更，无论这是否为我们的股东所希望或对其有利。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

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第2项：属性

根据一份将于2021年12月到期的租赁协议，我们的主要办事处在新泽西州普林斯顿租用了约5750平方英尺的办公空间。我们相信，我们现有的设施是合适和足够的，足以满足我们目前的需要。我们目前正在寻找新的设施，因为我们增加了员工，我们相信，根据需要，将有合适的额外或替代空间来容纳我们业务的任何此类扩展。

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项目3.法律诉讼

没有。

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第294项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息和记录持有人

我们的普通股于2014年5月23日至2019年1月2日在纳斯达克全球市场挂牌上市，代码为“AGRX”。自2019年1月3日起，我们的普通股已在纳斯达克资本市场挂牌上市，交易代码为“AGRX”。

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截至2021年2月24日，我们有23名普通股持有者。股东的实际数量超过了这个记录保持者的数量，包括作为实益所有者但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的股东。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体信托持有的股东。我们普通股在2021年2月24日的收盘价为3.13美元。

分红

我们从未宣布或支付过股本的现金股息。我们目前打算保留任何未来的收益，并预计在可预见的未来不会支付任何股息。此外，吾等、吾等不时的担保人、不时的担保人、不时的贷款人，以及作为贷款人及贷款人行政代理的感知信贷控股III，LP之间的信贷协议及担保包含，以及吾等可能订立的任何其他贷款安排对吾等支付股息能力的限制。在该等限制下，未来任何派发现金股息的决定将由本公司董事会酌情决定，并受适用法律规限，并将取决于多个因素，包括本公司的财务状况、经营业绩、资本要求、合约限制、一般业务条件，以及本公司董事会可能认为相关的任何其他因素。

股票表现图表

本绩效图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为根据1934年“证券交易法”(修订后)或“交易法”第(18)节向证券交易委员会“存档”，或以其他方式承担该条款下的责任，也不应被视为通过引用纳入我们根据“交易法”或“1933年证券法”(修订后)提交的任何文件中。

下图显示了我们普通股与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数从2015年12月31日到2020年12月31日的累计总回报的比较。该图假设在2015年12月31日市场收盘时，100美元投资于雅居乐治疗公司的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并假设再投资于

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红利。下图的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。

累计总报酬率的比较

2020年12月31日

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项目七、管理层对财务状况和经营成果的讨论分析

以下对财务状况和经营结果的讨论和分析是为了增进理解，并应结合第I部分第1项“业务”和第8项“财务报表和补充数据”进行阅读。有关与我们的业务相关的风险和不确定因素的信息，这些风险和不确定因素可能使过去的业绩不能预示未来的结果，或导致实际结果与任何前瞻性陈述大不相同，请参阅“关于前瞻性陈述的特别说明”和第一部分第1a项“风险因素”。除每股数据或另有说明外，表格形式的美元以千为单位表示。

概述

我们是一家女性保健公司，致力于满足当今女性未得到满足的健康需求。我们一直坚定不移地致力于在妇女医疗保健领域进行创新，这些领域仍然存在未得到满足的需求-不仅是在避孕方面-而且在其他有意义的妇女健康治疗领域也是如此。

我们的第一个产品Twirla于2020年2月获得批准，并于2020年12月初推出，是一种每周一次的处方组合荷尔蒙避孕药。它提供的雌激素剂量与通常开出的联合荷尔蒙避孕药(CHC)一致，而且低于其他市场上销售的避孕贴中的雌激素剂量。我们认为，市场需要一种避孕贴片，这种贴片可以提供大约30微克的雌激素和120微克的孕激素，其剂型方便，可以以非侵入性的方式支持依从性。Twirla利用我们专有的名为SkinFusion的透皮贴剂技术^®。皮肤融合

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旨在允许药物通过皮肤输送，同时优化贴片粘附性和患者舒适性和穿戴性，这可能有助于支持依从性。

在Twirla的批准下，我们现在专注于我们作为一家商业公司的发展。在2021年期间，我们计划继续实施我们的Twirla商业化计划，目标是成为避孕药市场的领先者，并最终寻求机会扩大我们的产品组合，以解决妇女健康中未得到满足的医疗需求领域。

应该指出的是，当前的公共卫生威胁可能会对我们正在进行或计划中的业务运营产生不利影响。特别是，正在进行的新冠肺炎大流行已导致联邦、州和地方政府以及私人实体强制实施各种限制，包括旅行限制、准入限制、限制公众集会和留在家里的命令。这些订单、政府强制实施的隔离措施以及我们采取的措施(如实施在家工作政策)的影响可能会对生产力产生负面影响，扰乱我们的业务和/或对我们的商业化计划和结果产生不利影响。我们目前无法预测任何潜在业务关闭或中断的范围和严重程度，但如果我们或与我们接触的任何第三方(包括第三方制造工厂的人员和与我们开展业务的其他第三方)遭遇关闭或其他业务中断，我们按照当前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到实质性和不利的影响。目前还不清楚这些情况会持续多久，对我们的全面影响会是什么。虽然到目前为止，我们能够继续执行我们的整体业务计划，但我们的一些业务活动已经放缓，需要更长的时间才能完成，我们继续调整，以应对与员工一起在很大程度上偏远的环境中运营的挑战。我们最近才启动了Twirla的商业活动，并开始与医疗保健提供商合作推广Twirla。我们预计，随着我们扩大销售细节活动，在某些情况下，我们的销售团队可能会在这场持续的流行病中遇到与医疗保健提供者打交道的挑战。总体而言，我们认识到在大流行中发射的挑战。, 我们将继续密切关注事态的发展，并计划采取替代和缓解措施，如有需要，我们可以实施这些措施。

有关Twirla的更多信息，请参阅第1部分，第1项，“业务”

财务概述

自1997年成立以来，我们投入了大量资源来开发和寻求Twirla的监管批准，建立我们的知识产权组合，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度中，我们的研发费用分别为1350万美元、990万美元和980万美元。虽然我们预计我们的部分运营费用将继续与研发有关，因为我们计划进行上市后研究，其中包括我们对FDA的上市后要求和上市后承诺，并评估我们流水线的发展，但我们预计我们的运营费用将大幅转向商业化。我们目前的大量资源都用于完成Twirla的制造、验证和商业化。

我们主要通过出售普通股、可转换优先股、可转换本票和定期贷款来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我们分别拥有5450万美元和3450万美元的现金和现金等价物。

2019年1月，我们签订了普通股销售协议或2019年自动取款机协议，根据该协议，我们被授权通过不时在市场上出售普通股股票来出售总计1,000万美元的毛收入(根据1933年证券法修订后颁布的规则第415条的定义)。我们同意支付根据本协议出售的任何普通股总收益的3%的佣金。在截至2019年12月31日的年度内，我们根据2019年自动取款机协议发行和出售了总计1,801,528股普通股，净收益约为250万美元。我们于2019年7月31日终止了2019年ATM协议。

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2019年3月，我们以每股0.93美元的价格完成了8426,750股普通股的私募。私募的收益，扣除发行成本，约为780万美元。

2019年8月，我们以每股0.95美元的价格完成了14526315股普通股的公开发行。公开募股的收益，扣除承销折扣、佣金和发售费用后，约为1270万美元。

2019年11月，我们签订了第二个自动取款机协议，或者说第二个2019年自动取款机协议，根据该协议，我们被授权发行和出售我们普通股的股票，总销售收入不时高达2000万美元。根据第二份2019年自动取款机协议，我们支付了普通股销售毛收入的3%的佣金。截至2019年12月31日止年度，我们根据第二份2019年自动柜员机协议发行及出售10,440,908股普通股，相当于第二份自动柜员机协议的全部容量，净收益约1,930万美元。

于2020年2月，吾等就高达3,500万美元的优先担保定期贷款订立了感知信贷协议，该协议于2021年2月修订(“经修订感知信贷协议”)，以增加第四批1,000万美元，利率及提取信贷协议所载的一批款项时须缴付1%的费用。第一批500万美元的资金用于执行感知信贷协议。由于FDA批准了Twirla，第二批1500万美元的资金得到了资助。另外2500万美元将在实现某些收入里程碑后分两批提供。该设施只有在关闭日期的三周年之前才会感兴趣。

2020年2月，我们完成了1725万股普通股的公开发行，价格为每股3.00美元。公开发售的收益，扣除承销折扣、佣金和发售费用后，大约为4840万美元。

我们创造的收入微乎其微，而且从未实现过任何一年的盈利。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5190万美元、1860万美元和1980万美元。我们预计，在可预见的未来，随着Twirla商业化，我们将招致更多的费用和更多的运营亏损。这包括在商业上推出Twirla，推进我们其他潜在的候选产品，以及扩大我们的研究和开发计划。

持续经营的企业

截至2020年12月31日，我们拥有5450万美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，截至2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2021年底的预计运营需求。我们将需要额外的资金来满足我们2021年后的运营需求，这主要包括将Twirla商业化，并探索推进我们现有管道的进展，以及通过业务开发活动扩大现有管道的可能性。

我们未来的成功取决于我们筹集额外资本和/或实施各种战略选择的能力。我们在2021年以后继续运营的能力将取决于我们获得额外资本的能力，我们不能保证公司能够实现任何融资，或者如果实现，任何此类融资的条款是什么，或者公司能够筹集的任何金额是否足够。基于上述情况，管理层得出的结论是，在本10-K表格年度报告提交之日之后的12个月内，公司作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。

我们继续分析各种替代方案，包括再融资替代方案、潜在的资产出售和并购。我们不能确定，无论是通过出售额外的债务或股权证券，还是获得信用额度或其他贷款，这些举措或筹集额外资本的条款是否可供我们使用，或者(如果可用)是否符合我们可以接受的条款。如果我们发行额外的证券来筹集资金，无论是通过发行股权或可转换债务证券，或两者的任何组合，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利、优惠或特权，我们现有的股东将受到稀释。债务融资，如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外的

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债务、资本支出或宣布股息。如果我们通过与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品(包括Twirla)的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们不能在需要时或在可接受的条件下获得资金，我们可能无法完成Twirla的商业化，也可能需要进一步削减运营成本，放弃未来的发展和其他机会，并可能需要寻求破产保护。

截至2020年12月31日的财务报表是在假设我们将在未来12个月内继续作为一家持续经营的企业编制的。我们继续经营下去的能力取决于我们获得额外资本、减少开支和/或执行我们的商业计划并成功推出Twirla的不确定能力。这些财务报表不包括这种不确定性可能导致的任何调整。

我们没有任何制造设施，在制造Twirla的所有方面都依赖于我们的合同制造商科瑞姆。我们将需要继续投资于Twirla的制造过程，并产生巨额费用，以便能够供应预计的Twirla商业数量。为了建立一个支持Twirla商业化的基础设施，包括销售、营销、分销、医疗事务和合规功能，我们预计将产生巨额费用。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。

财务运营概述

收入

到目前为止，我们从产品销售中获得的收入微乎其微。未来，除了产品销售收入外，我们还可能从许可费、里程碑付款或销售使用我们知识产权开发的产品的版税中获得收入。我们创造收入和盈利的能力取决于我们成功地将Twirla和我们未来可能开发的任何候选产品商业化的能力。如果我们不能成功地将Twirla或我们及时开发的任何其他候选产品商业化或获得监管部门的批准，我们未来创造收入的能力以及我们的运营业绩和财务状况可能会受到不利影响。

研发费用

自成立以来，我们一直将我们的资源集中在我们的研发活动上。研究和开发费用主要包括开发Twirla和其他当前和未来的潜在产品所发生的成本，其中包括：

研究和开发成本在发生时计入费用。某些开发活动(如临床试验)的成本是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，这些评估使用的数据包括受试者登记、临床站点激活或我们的第三方供应商提供给我们的信息。

研究和开发活动是我们商业模式的核心，到目前为止，我们的研究和开发费用主要与Twirla的开发有关。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于

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后期临床试验规模和持续时间的增加。我们目前没有利用正式的时间分配系统来逐个项目计算费用，因为我们过去和计划的大部分费用都已经并将支持Twirla。

截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们的研发费用分别约为1350万美元、990万美元和980万美元。下表按功能领域汇总了我们的研发费用。

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很难确定我们未来任何Twirla临床试验的确切持续时间和完成成本，也很难确定我们目前和未来可能推进的潜在产品候选产品的确切持续时间和完成成本。还很难确定我们是否、何时或在多大程度上会从Twirla的商业化和销售中获得收入，或者我们获得监管部门批准的潜在候选产品。

我们潜在的候选产品的未来研发成本和所需的上市后研究将取决于各种因素，包括未来临床试验和临床前研究的不确定性、受试者的参保率、获得额外资金的机会以及重大和不断变化的政府法规。在可预见的未来，我们预计当前的公共卫生危机将对临床试验的进行产生负面影响。此外，每种候选产品的成功概率将取决于众多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。对于候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果的变化都可能意味着与该候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行临床试验，而不是我们目前预计的完成候选产品临床开发所需的试验，或者如果我们在任何临床试验中遇到重大延迟登记，或者我们的制造能力出现问题，我们可能会被要求在该候选产品的开发上花费大量额外的财政资源和时间。我们将根据每个候选产品在科学和临床上的成功，以及对每个候选产品的商业潜力的评估，确定要追求哪些项目，以及为每个项目提供多少资金。我们目前几乎所有的资源都用于将Twirla商业化。

销售和营销费用

销售和营销费用主要包括销售和营销人员、我们的合同销售人员、品牌建设、宣传、市场研究和咨询人员的工资成本和相关成本。销售和营销费用在发生时计入费用。

截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们的销售和营销费用总额分别约为2330万美元、110万美元和90万美元。我们在美国的Twirla商业投放利用了一支合同销售队伍。我们预计，随着商业化努力的继续，未来我们的销售和营销费用将会增加。这些增长可能包括增加的工资和运营成本，包括品牌建设、宣传、市场研究和咨询，以及维持我们合同销售队伍的成本。

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一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和相关费用，包括工资税和医疗保险、股票薪酬和差旅费。其他一般和行政费用包括与设施相关的费用、法律、专利审查、咨询和会计服务的保险和专业费用。一般费用和行政费用在发生时计入费用。

截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们的一般和行政费用总额分别约为1270万美元、790万美元和780万美元。我们预计未来我们的一般和行政费用将会增加，因为我们最近增加的行政职位保持在全年的基础上。这些增加可能包括法律和会计服务、股票登记和印刷费、增加新的人员以支持合规和沟通需求、增加保险费、外部顾问和投资者关系。

关键会计政策与重大判断和估计

我们对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计准则编制的。编制这些财务报表需要我们做出重大估计和判断，这些估计和判断会影响报告的资产、负债和费用以及相关披露的金额。在持续的基础上，我们的实际结果可能与我们的估计大不相同。

我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)其他部分的财务报表附注中有更详细的描述。我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。

收入确认

产品收入包括Twirla在美国的销售额。2020年12月，我们开始向我们在美国的客户发货Twirla，这些客户主要由专业分销商组成。“我们根据ASC 606确认产品收入。”来自与客户的合同收入。(ASC 606)。ASC 606的规定需要以下步骤来确定收入确认：(1)识别与客户的合同；(2)识别合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(5)在实体履行履约义务时确认收入。

根据ASC 606，当我们通过将产品控制权转移给客户来履行我们的履约义务时，我们确认收入。根据我们与客户的合同，产品的控制权在所有权转让时转移，这发生在产品出售给客户并由客户接收的时候。从与我们的客户的合同中欠我们的贸易应收账款在资产负债表中单独列示，扣除各种津贴后，如附注2-重要会计政策摘要中所述的应收贸易账款政策所述。

我们确认的收入金额等于预期从向我们的客户销售产品中获得的对价金额。只有在未来期间可能不会发生重大逆转时，才会确认收入。为了确定这一点，我们评估了任何此类潜在收入逆转的可能性和规模。

该产品以批发价出售给客户。然而，我们记录的是产品收入，扣除适用的可变对价的估计后，这些估计主要包括批发商分销费用、即时付款和其他折扣、回扣、退款、产品退货和自付援助计划。

如果我们的实际经验中有任何或全部与上述估计不同，我们可能需要调整前期应计项目，从而影响调整期内的收入。

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产品收入成本

2020年12月，随着Twirla的商业推出，我们开始利用与Twirla相关的库存成本。库存成本包括与销售的Twirla制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费和管理费用的分配。我们的第三方制造商科瑞姆公司的验证批次没有相关成本，因为验证的成本以前是作为研发支出的。一旦验证批次的供应耗尽，我们将使用加权平均成本计算方法将产品成本资本化，该方法近似于实际成本。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用，特别是产品开发成本。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据我们当时了解的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并根据需要进行调整。预计应计研究和开发费用的示例包括：

我们根据与代表我们进行和管理临床研究的多个CRO签订的合同，对所接受的服务和花费的努力进行估计，以此为基础支付与临床研究相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。根据其中一些合同支付的费用取决于受试者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段、报读科目的人数、激活的网站数目，以及每段期间的工作支出水平。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计负债或预付费用。虽然我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。根据历史经验，实际结果与我们的估计没有太大差别。截至2020年12月31日，我们没有任何正在进行的临床试验。

认股权证责任

我们根据会计准则编纂或ASC，480对购买普通股的权证进行会计处理。区分负债与股权。ASC 480要求除流通股以外的金融工具在开始时与回购发行人股权的义务挂钩，而不考虑赎回功能的时机或概率，并可能要求发行人通过转移归类为负债的资产来清偿债务。我们使用Black-Scholes期权定价模型来衡量认股权证负债的公允价值，公允价值的变化在营业报表中确认为其他收入(费用)的增加或减少。

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随着我们于2014年5月完成首次公开发行(IPO)，购买A-1系列和A-2系列优先股的权证到期而未行使，而购买C系列优先股的权证自动转换为购买普通股的权证。在2019年1月1日之前，具有非标反稀释条款的权证(简称向下轮保护)被归类为负债，并在每个报告期重新计量。2019年1月1日，我们通过了会计准则更新(ASU)2017-11年度的规定每股收益(主题260)；区分负债和股权(主题480)；衍生品和对冲(主题815)：(第一部分)某些具有下行特征的金融工具的会计处理；(第二部分)替换某些非公有制实体和某些强制可赎回的非控股权益的无限期延期，但范围除外，这表明，在评估一项投资是否与实体自己的股票挂钩时，下一轮特征不再排除股权分类。我们采用了修改后的追溯性方法，没有重述截至前一年年底(2018年12月31日)的财务报表。采用ASU 2017-11年度的累积影响导致截至2019年1月1日的累计赤字调整为20万美元，并对额外的实收资本进行了相应调整。以每股6.00美元的价格购买62,505股普通股的权证于2019年12月14日到期，截至2020年12月31日，这些权证均未发行。

与我们于2015年2月完成的债务融资相关发行的认股权证被归类为股东权益的一部分。这类认股权证的价值是使用Black-Scholes期权定价模型确定的。这些权证于2020年2月24日到期，未予行使。

作为2020年2月感知信贷协议的一部分，我们发行了感知认股权证，购买140万股雅居乐普通股，所有股票都将于2027年2月27日到期。700,000股的每股行权价为3.74美元，等于紧接收盘前一个交易日的5日成交量加权平均行权价(“5日VWAP”)。其余70万股普通股的每股行权价为4.67美元，是5日VWAP的1.25倍。关于订立经修订感知信贷协议，我们向感知发出认股权证，购买450,000股雅居乐普通股。

基于股票的薪酬

我们根据ASC 718规定对股票薪酬进行核算，基于股票的薪酬会计在这种情况下，补偿费用一般在奖励的归属期内确认。要确定需要的股票补偿金额，我们需要对截至授予日的股票期权的公允价值进行估算。

我们根据估计的授予日期公允价值，通过衡量和确认支付给员工和董事的所有基于股票的付款的费用，来计入基于股票的薪酬。我们使用直线法将补偿成本分配到每个期权受让人所需的服务期(通常是授权期)的报告期。我们使用Black-Scholes期权估值模型或Black-Scholes模型估算员工和董事股票奖励的公允价值。Black-Scholes模型要求输入主观假设，包括预期股价波动率、预期期限的计算以及授予日标的普通股的公允价值，以及其他输入。无风险利率是根据目前美国零息政府债券的隐含收益率确定的，剩余期限接近期权的预期寿命。

我们还向员工和我们的董事会(“董事会”)授予限制性股票单位(“RSU”)。如果在归属限制完成之前终止雇佣，RSU通常会被没收。我们在归属限制失效期间按比例支出RSU的成本，该成本被确定为RSU相关普通股股份在授予之日的公平市场价值。只有在绩效条件有可能得到满足的情况下，才会确认与具有影响归属的绩效条件的基于绩效的限制性股票单位相关的成本。

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截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比较

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收入。收入净额包括Twirla的销售额，Twirla于2020年2月获得FDA批准，并于2020年12月在美国推出，反映了Twirla向专业经销商的初始发货量，扣除了适用可变对价的估计，这些估计主要包括批发分销费用、即时支付和其他折扣、返点、退款、产品退货和自付援助计划。

产品收入成本。产品收入的成本总计30万美元，包括与销售的Twirla制造相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费和管理费用的分配。在截至2020年12月31日的一年中，没有与销售的Twirla相关的第三方制造成本，因为销售的是验证产品，与验证相关的成本之前已作为研发支出。一旦验证批次的供应耗尽，我们的第三方制造商的产品成本将使用加权平均成本计算方法确定，该方法近似于实际成本。

研发费用。研发费用增加了360万美元，或37%，从截至2019年12月31日的年度的990万美元增加到截至2020年12月31日的年度的1350万美元。研发费用的总体增长主要是由于以下几个方面：

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销售和营销费用。销售和营销费用增加了2220万美元，从截至2019年12月31日的年度的110万美元增加到截至2020年12月31日的2330万美元。销售和营销费用的总体增长主要是由于我们恢复了商业化前的活动，如品牌建设、宣传、市场研究和咨询，以及建立和维持我们的合同销售队伍的成本。

一般和行政费用。一般和行政费用增加了480万美元，或61%，从截至2019年12月31日的年度的790万美元增加到截至2020年12月31日的年度的1270万美元。一般和行政费用的总体增加主要是由于以下原因：

利息收入。利息收入包括现金、现金等价物和有价证券的利息收入。

利息支出。利息支出可归因于我们与Perceptive在截至2020年12月31日的年度的定期贷款。利息支出还包括与向Perceptive发行的普通股权证分配价值相关的折价摊销，以及与定期贷款相关的递延融资成本的摊销。利息支出增加了310万美元，从截至2019年12月31日的年度的0美元增加到截至2020年12月31日的年度的310万美元。

净营业亏损和税收结转

截至2020年12月31日，我们结转的联邦净运营亏损约为2.817亿美元，州净运营亏损约为107.2美元。我们还可能有联邦和州的研发税收抵免，这将抵消未来的应税收入。我们还没有完成一项评估所有权变更是否发生的研究，或者自我们成立以来是否发生了多次所有权变更的研究，因为与此类研究相关的成本和复杂性很高。因此，我们利用上述结转的能力可能是有限的。此外，对于2018年前产生的联邦净营业亏损，美国税法限制了这些结转用于抵扣未来税收的时间。因此，我们可能无法充分利用这些结转用于联邦和州税收的目的。截至2020年12月31日，我们所有的净运营亏损都被估值津贴完全抵消。

流动性与资本资源

截至2020年12月31日，我们拥有总计5450万美元的现金、现金等价物和有价证券。我们将现金等价物和有价证券投资于短期、高流动性、有息的投资级和政府证券，以保护本金。

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下表列出了所示期间的主要现金来源和用途：

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经营活动

随着Twirla的开发，我们在研究和开发领域产生了巨大的成本，包括CRO费用、制造、监管和其他临床试验成本。随着Twirla在2020年初获得批准，我们的运营费用大幅转移到销售和营销上，因为我们正在建设我们的商业基础设施。截至2020年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为4730万美元，主要包括5190万美元的净亏损，被280万美元的非现金股票薪酬支出和160万美元的其他非现金费用(主要是利息支出)所抵消。我们营业资产和负债的净变化可以忽略不计。截至2019年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为1,570万美元，其中包括净亏损1,860万美元和预付费用增加20万美元，但被180万美元的非现金股票补偿费用和20万美元的折旧和摊销所抵消，以及110万美元的应付账款、应计费用和其他负债的增加，这反映了与Twirla商业化前活动的初始化相关的商业开发和商业制造费用的增加截至2018年12月31日的一年，经营活动中使用的现金净额为1690万美元，其中包括1980万美元的净亏损，其中360万美元的非现金股票薪酬支出和30万美元的非现金利息支出以及120万美元的应付账款和应计负债的减少反映了2018年支付的制造商业化费用和应计贷款费用的增加，部分抵消了这一净亏损。

投资活动

截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度，用于投资活动的净现金分别为4,070万美元、10万美元和30万美元。在截至2020年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金主要是4030万美元的有价证券净购买额，其余部分是购买将用于Twirla商业化的设备。

融资活动

截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为6800万美元，主要是通过公开发行1725万股我们的普通股获得的4840万美元的净收益，感知定期贷款的2000万美元的收益，以及股票期权行使收益60万美元。这些收益被100万美元的债务融资成本部分抵消。截至2019年12月31日的一年，融资活动提供的净现金为4240万美元，其中主要包括通过私募方式发行8,426,750股我们的普通股获得的780万美元的净收益，通过公开发行14,526,315股普通股获得的1,270万美元的净收益，以及通过两个场内销售计划出售总计12,242,436股我们的普通股获得的约2,180万美元的净收益截至2018年12月31日的一年，融资活动中使用的净现金为1090万美元，这是根据大力神贷款协议支付的本金，该协议于2017年2月1日开始，于2018年12月1日完成。

资金需求和其他流动资金问题

根据我们目前的业务计划和推出Twirla的能力，我们相信，截至2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2021年底的预期运营需求。我们将需要额外的资金来满足我们在2021年以后的运营需求，其中包括

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TWIRLA的商业化，以及推进我们其他潜在候选产品的开发。2020年10月2日，我们向美国证券交易委员会提交了一份通用货架登记声明，用于发行普通股、优先股、认股权证、权利、债务证券和单位，总金额高达2亿美元(“2020货架登记声明”)。2020年10月14日，SEC宣布2020年货架登记声明生效。如果新冠肺炎疫情或其他因素影响我们目前的业务计划或我们从Twirla的推出中获得收入的能力，我们相信我们有能力修改我们的商业计划，包括削减销售和营销支出，以使我们能够继续为我们的运营提供资金。

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在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

如果我们选择加快我们商业计划的组成部分，或者我们遇到任何影响我们当前业务计划的不可预见的事件，或者我们可能选择筹集额外的资金为我们提供额外的营运资金，我们可能还需要更早地筹集额外的资金。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集额外资本，或无法达成战略合作，那么我们可能无法成功地将Twirla商业化，还可能被要求进一步削减运营成本，放弃未来的发展和其他机会，甚至终止我们的业务，这可能涉及寻求破产保护。由于与此类开发相关的众多风险和不确定性，我们无法估计与完成Twirla商业化相关的增加资本支出和运营费用的金额。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

除经修订感知信贷协议项下余下两批(视乎达到若干收入里程碑而定)外，我们并无任何承诺的外部资金来源。在此之前，如果我们能够从产品收入中产生可观的现金流，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。

持续经营的企业

截至2020年12月31日，我们拥有5450万美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物将足以满足我们到2021年底的预计运营需求。我们将需要额外的资金来满足我们2021年以后的运营需求，

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我们预计，这将主要包括将Twirla商业化，探索我们现有管道的进步，并通过业务开发活动扩大其可能的规模。

我们未来的成功取决于我们筹集额外资本和/或实施各种战略选择的能力。我们继续分析战略和融资选择、潜在的资产出售以及并购。我们不能确定，无论是通过出售额外的债务或股权证券，还是获得信用额度或其他贷款，这些举措或筹集额外资本的条款是否可供我们使用，或者(如果可用)是否符合我们可以接受的条款。如果我们发行额外的证券来筹集资金，无论是通过发行股权或可转换债务证券，或两者的任何组合，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利、优惠或特权，我们现有的股东可能会受到稀释。如果有债务融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品(包括Twirla)的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下获得资金，我们可能会被要求削减目前的发展计划，削减运营成本，放弃未来的发展和其他机会，并可能需要寻求破产保护。

截至2020年12月31日的财务报表是在假设我们将在本Form 10-K年度报告提交之日起12个月内继续经营的基础上编制的。我们继续经营下去的能力取决于我们获得额外资本、减少开支和/或执行我们的商业计划并成功推出Twirla的不确定能力。截至2020年12月31日的经审计财务报表不包括这一不确定性结果可能导致的任何调整。

合同义务和承诺

2020年4月，我们与科瑞姆公司就Twirla的制造和供应签订了一项制造和商业化协议(“科瑞姆协议”)。根据科里翁协议的条款，科瑞姆将成为Twirla的独家供应商，为期十年。库姆协议包括两年内每单位固定价格，具体取决于年度采购量和季度最低采购量。截至2020年12月31日，2021年第一季度承诺的采购金额为700万美元。

于2020年4月，吾等与inVentiv Commercial Services，LLC(“inVentiv”)订立一项项目协议(“项目协议”)，根据该协议，inVentiv将派遣一支现场销售代表队伍，向本公司提供有关Twirla服务的若干详细服务、销售营运服务、合规服务及培训服务，以换取预付费用、实施费及固定年费。项目协议的初始期限为两年，从2020年8月24日起，也就是inVentiv为详细说明Twirla计划而开展的第一项活动的日期(“部署日期”)，除非双方事先书面同意提前延长。我们可以在部署日期一周年后及时通知后，以任何理由终止项目协议；但是，如果我们在部署日期18个月前终止项目协议，我们将有义务向您支付终止费用，金额视终止日期而定。截至2020年12月31日，承诺的最低金额为930万美元。

下表汇总了截至2020年12月31日我们的合同义务和承诺，这些义务和承诺将影响我们未来的流动性：

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我们的运营租赁承诺与我们在新泽西州普林斯顿的办公空间租赁有关。2020年11月，我们将该位置延长至2021年12月31日，同时减少了租赁空间。我们目前正在寻找新的设施，因为我们增加了员工，我们相信，根据需要，将有合适的额外或替代空间来容纳我们业务的任何此类扩展。

货架登记声明

2020年10月2日，我们提交了2020年货架登记表。2020年10月14日，SEC宣布2020年货架登记声明生效。在2020年货架注册声明之前，我们已于2018年11月提交了通用货架注册声明，用于发行高达1.00亿美元的证券，我们称为2018年货架注册声明，SEC于2018年11月14日宣布该声明生效。

近期会计公告

请参阅我们财务报表的附注2，其中讨论了新的会计声明。

表外安排

在提交报告的期间，我们没有，目前也没有任何根据证券交易委员会规则定义的表外安排，例如与未合并实体或金融合伙企业的关系，这些关系通常被称为结构性融资或特殊目的实体，目的是促进不需要反映在我们资产负债表上的融资交易。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

利率风险

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。市场风险是指金融工具的公允价值因利率、股权价格、融资、汇率或其他因素的变化而发生变化的风险。这些市场风险主要局限于利率波动。

截至2020年12月31日和2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为5450万美元和3450万美元，主要包括现金、货币市场账户以及公司和政府债务证券中的资金。我们投资活动的主要目标是在不大幅增加风险的情况下保持本金和流动性，同时实现收入最大化。我们不以交易或投机为目的进行投资。由于我们投资组合的短期性质，我们不认为利率立即上调10.0%会对我们投资组合的公平市场价值产生实质性影响，因此，我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率突然变化的重大影响。

我们的经营业绩和现金流会受到利率变化的影响。我们不认为我们会受到利率变化的实质性影响。我们目前没有使用利率衍生品工具来管理利率变化带来的风险敞口。根据截至2020年12月31日的年度平均投资现金7,510万美元计算，利率每提高或降低1%，将使截至2020年12月31日的年度的利息收入增加或减少80万美元。根据截至2020年12月31日的年度平均未偿债务1,670万美元计算，利率每提高或降低1%，将使截至2020年12月31日的年度的利息支出增加或减少20万美元。

通货膨胀风险

通货膨胀通常通过增加劳动力成本以及合同和协议的定价来影响我们。我们认为，在截至2020年12月31日的一年中，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

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项目8.财务报表和补充数据

雅居乐治疗公司(Agile Treeutics，Inc.)

财务报表索引

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独立注册会计师事务所报告书

致雅居乐治疗公司的股东和董事会。

对财务报表的意见

我们审计了雅居乐治疗公司(“本公司”)截至2020年12月31日和2019年12月31日的资产负债表、截至2020年12月31日的三年内每年的相关经营和全面亏损报表、股东权益变动表和现金流量表以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的三个会计年度的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

公司作为一家持续经营的公司继续经营的能力

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。正如财务报表附注1所述，该公司自成立以来一直亏损，在运营中使用了大量现金，预计在可预见的未来将继续出现净亏损，并需要额外资本来满足2021年以后的运营需求。附注1中还描述了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

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/s/安永律师事务所

自2010年以来，我们一直担任本公司的审计师。

伊塞林，新泽西州

2021年3月1日

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雅居乐治疗公司(Agile Treeutics，Inc.)

资产负债表

(单位为千，面值和共享数据除外)

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请参阅随附的说明。

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雅居乐治疗公司(Agile Treeutics，Inc.)

营业报表和全面亏损表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

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请参阅随附的说明。

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雅居乐治疗公司

股东权益变动表

(单位为千，共享数据除外)

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请参阅随附的说明。

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雅居乐治疗公司(Agile Treeutics，Inc.)

现金流量表

(单位：千)

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请参阅随附的说明。

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雅居乐治疗公司

财务报表附注

2020年12月31日

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

1.业务组织机构和业务描述

业务性质

雅居乐治疗公司(“雅居乐”或“公司”)于1997年12月22日在特拉华州注册成立。雅居乐是一家女性保健公司，致力于满足当今女性未得到满足的健康需求。自成立以来，该公司的活动主要包括筹集资金和进行研究和开发，包括开发该公司的主导产品Twirla。该公司总部设在新泽西州的普林斯顿。

该公司唯一批准的产品Twirla^®也被称为AG200-15，是一种每周一次的处方避孕贴片，于2020年2月获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。该公司目前几乎所有的资源都专门用于在美国将Twirla商业化。到目前为止，该公司产生的产品收入微乎其微，面临着许多与其他初创公司类似的风险，包括但不限于对关键个人的依赖、开发商业可用产品过程中固有的困难和不确定因素、产品的市场接受度、对专有技术的保护、为其产品开发提供资金所需的额外资本的潜在需要、来自大公司的竞争以及遵守FDA和其他政府法规。如果该公司没有成功地将任何候选产品商业化，它将无法产生经常性产品收入或实现盈利。自成立以来，该公司每年都因经营活动而出现营业亏损和负现金流。截至2020年12月31日，该公司的累计赤字约为3.12亿美元。

在可预见的未来，公司预计将继续产生巨额费用和增加的运营亏损，其运营费用将因其持续的活动而大幅增加，因为公司：

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到目前为止，该公司主要通过发行和出售其公开和非公开发行的普通股(见附注10)、私募其可转换优先股、风险贷款和非稀释赠款资金来为其业务提供资金。

持续经营的企业

截至2020年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券5450万美元。该公司相信，截至2020年12月31日的现金、现金等价物和有价证券将足以满足到2021年底的预期运营需求。该公司将需要额外的资金来满足其2021年后的运营需要，这主要包括将Twirla商业化，探索推进其现有管道，并通过业务开发活动扩大其可能的规模。

该公司自成立以来一直亏损，在运营中使用了大量现金，并预计在可预见的未来将继续出现净亏损。该公司在2021年之后继续运营的能力将

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财务报表附注(续)

2020年12月31日

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

这取决于其获得额外资本的能力，不能保证本公司能够实现任何融资，或如果实现，则不能保证任何此类融资的条款，或者不能保证本公司能够筹集的任何金额都将是足够的，因此不能保证本公司能够实现任何融资，或者如果实现，则不能保证任何此类融资的条款，或者本公司能够筹集的任何金额是否足够。基于上述情况，管理层得出的结论是，在本10-K表格年度报告提交之日之后的12个月内，公司作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。

该公司继续分析各种替代方案，包括再融资替代方案、资产出售和并购。如上所述，该公司未来的成功取决于其筹集额外资本的能力。本公司不能确定，无论是通过出售额外的债务或股权证券，还是获得信贷额度或其他贷款，这些举措或筹集额外资本的条款是否可供其使用，或(如果可用)是否符合本公司可接受的条款。如果公司发行额外的证券来筹集资金，这些证券可能拥有优先于其普通股的权利、优惠或特权，公司现有股东的股权将被稀释。如果公司不能在需要时或在可接受的条件下获得资金，那么公司可能无法完成Twirla的商业化，还可能被要求削减运营成本，并放弃未来的发展和其他机会。

截至2020年12月31日的经审计财务报表是在假设本公司将在未来12个月内继续作为一家持续经营的企业编制的。该公司能否继续经营下去取决于其能否获得额外资本、减少开支和/或执行其商业计划并成功推出Twirla的不确定能力。截至2020年12月31日的经审计财务报表不包括这一不确定性结果可能导致的任何调整。如果公司无法继续经营下去，它可能不得不清算其资产，并可能收到低于该等资产在财务报表上的进账价值。

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2.重要会计政策摘要

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