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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
表格10-K
(标记一)
| | | | | |
| ☒ | 根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的年度报告 |
截至的财政年度12月31日, 2020
或
| | | | | |
| ☐ | 根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告 |
| | |
从2010年开始的过渡期 从现在到现在 |
委托文件编号：001-38311 |
德纳利治疗公司。
(注册人的确切姓名载于其章程)
| | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 46-3872213 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | | (税务局雇主 识别号码) |
牡蛎点大道161号. 南旧金山, 钙, 94080 |
| (主要执行机构地址和邮政编码) |
(650) 866-8548
(注册人电话号码，包括区号)
| | | | | | | | |
| 根据该法第12(B)条登记的证券： |
| 每节课的标题 | 商品代号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | DNLI | 纳斯达克全球精选市场 |
| 根据该法第12(G)条登记的证券：无 |
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。是 ☒*☐
如果注册人不需要根据证券交易法第2913节或第15d节提交报告，请用复选标记表示。*是*☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第13节或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。是 ☒*☐
用复选标记表示注册人是否已经以电子方式提交了根据S-T规则405规定需要提交的每个交互数据文件(本章§232.405)他提前12个月(或注册人被要求提交此类文件的较短期限)。是 ☒*☐
用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速滤波器 | | ☒ | | | | 加速的文件管理器 | | ☐ |
| | | |
| 非加速文件服务器 | | ☐ | | | | 规模较小的新闻报道公司 | | ☐ |
| | | | | | | | |
| | | | | | 新兴成长型公司 | | ☐ |
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。 ☒
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。☐*☒
截至2020年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$850.62000万美元，根据纳斯达克全球精选市场(NASDAQ Global Select Market)2020年6月30日报道的注册人普通股的收盘价每股24.18美元。每位高管、董事和持有5%或以上已发行普通股的人持有的注册人普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为关联公司。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属公司。
截至2021年2月17日，注册人普通股流通股数量为120,984,085面值每股0.01美元，已发行。
通过引用并入的文件：
注册人的最终委托书中与注册人2020年股东年会有关的部分通过引用并入本年度报告的10-K表格第三部分(如有说明)。这样的最终委托书将在注册人结束后120天内提交给美国证券交易委员会(SEC) 2020 截至2020年12月31日的财年。
德纳利治疗公司。
表格10-K的年报
目录
| | | | | | | | |
| | 页面 |
第一部分 |
| | |
第一项。 | 业务 | 6 |
项目1A。 | 风险因素 | 55 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 119 |
第二项。 | 特性 | 119 |
第三项。 | 法律程序 | 120 |
第四项。 | 矿场安全资料披露 | 120 |
| | |
第二部分 |
| | |
第五项。 | 注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场 | 121 |
项目7。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 123 |
项目7A。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 149 |
第8项。 | 财务报表和补充数据 | 150 |
项目9。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 193 |
项目9A。 | 管制和程序 | 193 |
项目9B。 | 其他资料 | 195 |
| | |
第三部分 |
| | |
第(10)项。 | 董事、高管与公司治理 | 196 |
第11项。 | 高管薪酬 | 196 |
项目12。 | 某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜 | 196 |
第(13)项。 | 某些关系和关联交易与董事独立性 | 196 |
第(14)项。 | 首席会计师费用及服务 | 196 |
| | |
第四部分 |
| | |
第15项。 | 展品和财务报表明细表 | 197 |
| 第16项。 | 表格10-K摘要 | 201 |
| 签名 | 202 |
第一部分
关于前瞻性陈述的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、候选产品、计划中的临床前研究和临床试验、研发成本、监管批准、成功的时间和可能性以及未来经营的管理计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和在某些情况下超出我们控制范围的其他重要因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。
在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“将会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们的开发活动、临床前研究和临床试验的进度、成功、成本和时间，特别是我们的血脑屏障(BBB)平台技术、程序和生物标志物的开发，包括研究或试验和相关准备工作的启动和完成、此类试验的登记、试验结果何时公布以及研究性新药申请或临床试验申请的提交；
•临床试验证明我们的候选产品的安全性和有效性，以及其他积极结果的能力；
•我们有能力开发和推进我们的候选产品和计划进入临床试验，并成功完成临床试验；
•我们候选产品的有益特性、安全性、有效性和治疗效果；
•我们已经受到和/或未来可能受到的任何剂量限制可能会影响我们候选产品的成功程度；
•临床前发现对我们实现候选产品暴露的能力的影响，使我们能够探索这些候选产品在人体上的强大药效学范围；
•我们计划提高我们的发现和早期临床开发能力，并分阶段扩大全球晚期临床开发能力、内部临床制造能力和商业基础设施，以与我们产品组合的开发时间表保持一致；
•与第三方战略合作的预期潜在收益和潜在收入，以及我们吸引具有开发、监管和商业化专业知识的合作者的能力；
•监管备案和批准的时间、范围或可能性；
•我们有能力获得并保持对我们的候选产品的监管批准，以及任何已批准的候选产品标签上的任何相关限制、限制和/或警告；
•我们能够建立和维护的知识产权保护范围，包括我们的产品、候选产品和技术；
•授予我们的许可的条款和条件，以及我们许可和/或获取与我们的候选产品和BBB平台技术相关的额外知识产权的能力；
•我们有能力为我们的运营获得资金，包括开发和商业化我们当前和潜在的未来候选产品所需的资金；
•我们的战略、计划以及建立和扩大销售、营销和分销基础设施的能力，以便将我们获得批准的任何候选产品商业化；
•未来与第三方就我们的候选产品商业化达成协议；
•我们候选产品的市场规模和增长潜力(如果被批准用于商业用途)，包括我们对患有我们目标疾病的患者数量的估计，以及我们为这些市场服务的能力；
•我们候选产品的市场接受率和程度；
•美国和国外的现有法规和法规发展；
•与我们的知识产权和第三方知识产权相关的潜在索赔；
•我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力以及他们充分履行合同的能力；
•我们的战略、计划和能力，以发展和扩大我们自己的制造设施和能力；
•如果我们的产品获得批准并商业化，我们候选产品的定价和报销；
•已有或可能获得的竞争产品或平台技术的成功；
•我们吸引和留住关键的管理、科学和医疗人才的能力；
•我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计的准确性；
•我们加强业务、财务和信息管理系统的能力；
•我们的财务表现；以及
•我们对新冠肺炎疫情对我们业务影响的预期。
这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们的业务、我们经营的行业以及我们认为可能影响我们的业务、财务状况、经营结果和前景的财务趋势的预期和预测，这些前瞻性陈述不是对未来业绩或发展的保证。这些前瞻性陈述仅说明截至本报告日期，可能会受到标题为“风险因素”一节和本报告其他部分所述的一些风险、不确定因素和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。除非适用法律另有要求，否则我们没有义务在本年度报告(Form 10-K)发布之日之后，以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述与实际结果或预期变化保持一致。
此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。
这份报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们候选产品的市场的估计、预测和其他信息。我们从我们自己的内部估计和研究以及由包括政府机构在内的第三方进行的学术和行业研究、出版物、调查和研究中获得了本报告中列出的行业、市场和类似数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。虽然我们相信我们使用的第三方数据是可靠的，但我们没有单独核实这些数据。此外，虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何第三方的证实。请注意，不要过分重视任何此类信息、预测和估计。
第一项：商业银行业务
概述和战略
我们的目标是发现、开发和提供战胜退化的疗法。
神经退行性疾病是我们这个时代最重要的未得到满足的医疗需求之一，对神经退行性疾病患者几乎没有有效的治疗选择。最近的基因洞察力正在揭示神经退变的潜在生物学和潜在的药物靶点，同时使更好的患者选择成为可能，类似于基因洞察力如何改变了肿瘤学领域。
我们的科学战略以三大原则为指导，我们相信这些原则将大大增加成功的可能性，并加快为神经退行性疾病患者提供有效治疗的时机：
遗传途径电位-我们根据将人类基因变异与发展神经退行性疾病风险联系起来的研究来选择我们的治疗目标和疾病途径。这些研究确定了当突变时会导致神经退行性疾病的基因，或者是神经退行性疾病的主要危险因素，我们称之为退行性疾病。
工程脑交付-我们将我们的候选产品设计成跨越血脑屏障(“BBB”)，并直接在大脑中起作用。
生物标志物驱动的发展-我们发现、开发和利用生物标记物来选择合适的患者群体，并展示我们候选产品的目标参与度、途径参与度和对疾病发展的影响。
通过与一支经验丰富、热情奉献的科学家和药物开发人员团队一起执行这一战略，我们相信我们可以在过去几十年来进展有限的领域取得成功。我们有一个专注而多样化的产品组合，有5个临床项目和超过15个处于临床前开发阶段的项目。
为了进一步提高我们项目的成功概率，我们对主导和后备开发候选项目进行了平行投资，并计划只将那些显示出强大的临床前和早期临床数据的候选项目推进到临床开发的后期阶段。我们通过内部发现和外部业务开发活动来补充、增长和优化我们的产品组合，在每一种情况下，我们都有强大的内部研发专业知识和能力。我们保持着很高的门槛来推动我们的候选产品通过开发，并基于不符合我们严格的发现和开发标准的数据快速终止分子和程序。
协作和合作是我们构建和开发候选产品组合战略的核心组成部分。我们与生物制药公司、技术公司、学术机构、基金会和以患者为中心的数据公司达成了协议。值得注意的积极安排包括与Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIG”)(BIMA和BIG，统称为“Biogen”)、武田药业有限公司(“武田”)、赛诺菲公司(“赛诺菲”)的全资子公司Genzyme Corporation、基因技术公司、F-STAR、Sirion、哈佛大学、迈克尔·J·福克斯基金会、Centogon通过这些安排，我们能够获得额外的资源和互补的专业知识、新的候选产品、加深我们对某些生物学领域的科学理解、识别我们临床试验的潜在患者，从而加速并增加我们项目开发的成功几率。我们相信，成为科学界的积极参与者并获得外部创新对我们的成功非常重要，我们计划继续积极参与业务发展活动。我们的目标是成为神经变性领域学术团体和公司最具吸引力的合作伙伴，因为我们专注于神经变性和血脑屏障生物学，拥有深厚的科学专业知识，成熟的研发能力，不断增长的制造和商业能力，以及以快速和科学的严谨方式执行开发计划的能力。
我们拥有所有项目的重大开发和商业化权利，包括符合我们与Biogen和武田的合作协议的项目，以及与赛诺菲在中枢神经系统(“CNS”)适应症方面的合作协议，我们在美国和中国分担临床开发责任并分享商业化权利。
我们设想我们的未来将成为一个为患者服务的完全一体化的全球组织。在我们建设和发展我们的能力的同时，我们在发现、开发和提供药物的努力中保持着对科学的深切关注。我们计划进一步提高我们的发现和早期临床开发能力，并打算分阶段扩大全球晚期临床开发能力、内部制造能力和商业基础设施，使其与我们产品组合的开发时间表保持一致。
如果获得批准，我们打算将我们的候选产品在全球范围内商业化，并为每个治疗领域提供量身定制的战略方法。我们相信，我们的亨特综合征研究疗法(DNL310)有可能成为我们第一个获批的药物，我们可以利用一定的规模效率来支持额外的溶酶体储存疾病(“LSD”)疗法的商业化。全世界有超过3万名患者患有腰椎间盘突出症，其中大约三分之二的患者出现了目前可用的酶替代疗法无法解决的中枢神经系统症状。我们正在积极致力于建设临床制造能力，并继续扩大我们在LSD领域的商业能力，并打算直接为几个国家的患者提供服务。随后，我们打算扩展到罕见的中枢神经系统疾病，如肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)，这些疾病困扰着全球超过20万患者。如果获得批准，我们可以独立地将这些候选产品商业化，或者寻求合作伙伴，以确保患者获得最佳准入。对于阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等常见的神经退行性疾病，这些疾病在全球范围内困扰着5000多万患者，我们计划首先利用战略合作，为现有的全球商业基础设施做出贡献。
我们战胜神经退行性变的方法
疾病概述
神经退行性疾病是由进行性神经系统功能障碍、神经元退化和/或死亡所定义的一组疾病，导致认知下降、功能障碍和最终死亡。神经变性是我们这个时代最重要的未得到满足的医疗需求之一，人口老龄化和缺乏有效的治疗选择导致患者数量迅速增加。最常见的两种神经退行性疾病是阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，据世界卫生组织估计，阿尔茨海默氏症占所有痴呆症的60%到70%。根据阿尔茨海默氏症协会、帕金森氏病基金会和肌萎缩侧索硬化症协会的估计，在美国，有580万人患有阿尔茨海默氏症，多达100万人患有帕金森氏症，超过1.6万人患有肌萎缩侧索硬化症。
神经退行性疾病给社会带来的代价是巨大的。2019年，美国照顾阿尔茨海默病和其他痴呆症患者的直接成本估计为2900亿美元。根据阿尔茨海默氏症协会的数据，到2050年，这些成本可能会上升到1.1万亿美元。在美国，阿尔茨海默病和其他痴呆症患者的总医疗费用远远超过包括癌症在内的许多其他疾病。
我们的目标适应症包括患者人数众多的疾病，如阿尔茨海默病和帕金森氏病，以及孤儿适应症，如亨特综合征、FTD和肌萎缩侧索硬化症。
退第三纪生物学
自2007年以来，在神经退行性疾病中发现的遗传关联的数量迅速增加。变性基因确定了重要的疾病途径，当这些途径失调时，会增加发生神经退行性疾病的风险，并为优先考虑药物开发计划提供了强有力的科学基础。我们目前专注于寻求调节三种关键疾病途径的项目：
溶酶体功能：溶酶体系统功能障碍与几种神经退行性疾病有关，包括帕金森氏病和LSD背景下的神经退行性疾病。与溶酶体功能相关的变性基因包括富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)、丙粒蛋白(PGRN)、α-突触核蛋白(ASyn)和溶酶体酶，包括艾杜酸2-硫酸酯酶(IDS)、磺胺酶(SGSH)和葡萄糖脑苷酶(GBA)。
胶质生物学：变性基因与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病患者的大脑免疫功能障碍有关。这些退行性疾病包括触发髓样细胞受体2(TREM2)和许多其他基因，这些基因在炎症的小胶质细胞中高表达，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞。我们相信，免疫调节对神经退行性变的影响是一种很有前途的治疗疾病的方法。具体地说，受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(“RIPK1”)是TNF受体途径下游的一种激酶，在发炎的小胶质细胞和大脑中的其他几个细胞中过度活跃。
细胞动态平衡：大脑特别容易受到脂质、蛋白质或RNA动态平衡缺陷的影响。几种ALS和FTD去基因突变会改变RNA的动态平衡，增加细胞压力。真核细胞启动因子2B(EIF2B)是细胞应激的重要调节因子，EIF2B活性调节剂在许多神经退行性疾病的体外和体内模型中被证明是有益的。其他与细胞内稳态有关的退变因子包括淀粉样前体蛋白(APP)、Tau和载脂蛋白E。
BBB平台技术
我们的电视技术使几类生物疗法能够更有效地跨越血脑屏障，包括酶、抗体、蛋白质和寡核苷酸。这项技术旨在结合特定的BBB转运受体，这种受体在大脑毛细血管中无处不在地表达，并促进蛋白质向大脑的运输(图1)。
图1：工程学大脑交付。电视技术示意图，旨在通过受体介导的跨细胞作用跨越血脑屏障，利用脑血管内皮细胞上表达的内源性受体。
该平台已经在小鼠和非人灵长类动物模型上证明了概念的安全性和药代动力学/药效学数据，包括静脉注射支持TV的抗体(“IV”)后在小鼠和非人灵长类动物模型中具有强大而持久的药效学效应，而标准抗体在静脉注射支持TV的IDS酶后对Hunter综合征的小鼠模型具有最小的药效学效应，而标准的重组IDS酶在脑内的作用仅为微乎其微。大脑暴露的改善可能使电视激活的产品候选产品在全身给药后在大脑中达到治疗相关的浓度，使它们在针对神经退行性疾病方面潜在地优于传统的抗体和酶疗法。我们的电视技术与其他BBB技术的不同之处在于它的工程方法，它可以提供卓越的稳定性、安全性和更高的候选药物在大脑中的暴露(图2)。
我们目前正在筹备的节目包括15个基于我们的电视技术的节目，其中包括最先进的节目ETV：IDS(DNL310)。2020年11月，我们宣布了正在进行的DNL310在亨特综合征患者中的1/2期试验，为我们的电视技术提供了第一个人类临床生物标记物概念证明。
将高浓度的蛋白质治疗药物输送到大脑，对广泛的治疗应用具有潜在的好处。我们相信，我们可以利用电视技术的模块化来扩大我们的产品组合。除了我们目前对神经退行性疾病和LSD的关注外，我们还在探索肿瘤学(ATV：HER2)和传染病以及其他神经和神经肌肉适应症的项目(图3)。我们将来可能会自己开发这些额外的项目，或者寻求合作伙伴关系。
图2：运输车技术高度差异化
图3：电视技术为平台扩张提供了机遇
生物标志物
作为我们战略的一部分，我们识别和验证与动物模型和人体试验相关的生物标记物，这些生物标记物对于选择患者、预测和测量目标参与度、支持剂量选择以及支持候选产品进入下一开发阶段的决策至关重要。在可行的情况下，我们正在为我们的计划开发患者选择生物标志物，以便能够识别具有相关疾病生物学和疾病阶段的患者，这些患者可能受益于靶向治疗，以增加临床试验成功的可能性。最终，通过减少可能经历低治疗反应的患者数量，我们预计将积极影响市场对这些靶向治疗的接受度，这些靶向治疗是由患者选择生物标记物定义的目标人群中高而有意义的反应率推动的。在某些适应症中，当使用患者选择生物标记物时，监管部门的批准可能会将候选产品的市场限制为针对患者群体。在这些适应症中，监管机构可能会要求我们在扩大标签审批范围(包括更广泛的患者群体)之前进行额外的临床试验。
我们的节目
下表总结了有关我们的计划和流水线的关键信息：
图4：德纳利目前的管道
我们正在开发一系列针对神经退行性疾病的靶向治疗候选药物。我们的项目处于临床和临床前发展的不同阶段。我们将在下面更详细地讨论我们最先进的计划。
LRRK2抑制剂计划
帕金森氏症是最常见的脑部疾病之一，全世界大约有600万人受到影响。它通常被认为是一种运动障碍，因为患者会经历震颤、运动缓慢、僵硬以及行走和平衡困难。此外，帕金森氏症患者还可能有其他非运动型问题，如便秘、抑郁和记忆力丧失。这种疾病是由大脑中产生多巴胺的细胞丢失引起的，很可能是遗传和环境风险因素共同作用的结果。
LRRK2是帕金森病最常见的遗传危险因子，通过修饰Rab蛋白调节溶酶体功能，参与维持健康的细胞环境。LRRK2水平升高导致溶酶体功能障碍，从而导致神经退化和路易小体的形成，路易小体是帕金森氏病的中心病理。抑制LRRK2活性可能会减缓基于溶酶体功能恢复的已知遗传风险和不存在遗传风险的帕金森病患者的进展。
我们已经将两个化学上不同的中枢神经系统穿透性小分子(DNL201和DNL151)推进到临床开发中，它们可以抑制LRRK2。基于到目前为止的全部临床前和临床数据，DNL201和DNL151都符合我们的要求，可以继续进行进一步的晚期临床研究。2020年8月，我们与Biogen合作，宣布选择DNL151进入帕金森病的两个晚期研究：一个是携带LRRK2突变的帕金森患者，另一个是独立于突变状态的帕金森患者。
DNL151之所以被选中，是因为它的药代动力学特性提供了额外的给药方案灵活性。DNL201仍然是这个项目的备用分子。正如下面“商业许可和协作”中更详细地描述的那样，我们正在与生物遗传研究公司就LRRK2项目进行合作，并打算在2021年下半年启动后期开发。
生物标志物驱动的发展
我们已经开发了检测pS935LRRK2和pRab10磷酸化的方法，作为LRRK2激酶活性的标志，以证明在人类中的靶向参与。LRRK2丝氨酸935位的磷酸化(“pS935”)是LRRK2激酶活性的一个公认的生物标志物，已被证明对药物抑制有反应。Rab10是参与内溶酶体功能的Rab GTPase家族成员，是LRRK2激酶的直接底物。
为了更深入地了解LRRK2抑制剂对人类溶酶体生物学的影响，除了pRab10磷酸化外，我们还检测了接受LRRK2抑制剂治疗的受试者尿液中的二-22：6-双(单酰甘油)磷酸(“BMP di22：6”)。BMP di22：6是一种溶酶体脂质生物标记物，表明溶酶体功能与LRRK2抑制相关，在携带LRRK2疾病相关突变的个体中升高。
DNL151(BIIB122)一期临床试验初步结果
DNL151(BIIB122)已经完成了162名健康志愿者的剂量，这是正在进行的健康志愿者受试者的第一阶段试验，并达到了安全性、靶向参与度和生物标记物目标。2020年1月，我们宣布，DNL151(BIIB122)在健康志愿者中正在进行的第一阶段试验的初步结果显示，该药具有令人鼓舞的安全性和药代动力学/药效学特征(图5A)。DNL151(BIIB122)在测试的所有剂量下总体耐受性良好，大多数受试者没有或有轻微的不良反应。在临床相关剂量下，观察到靶点和途径参与度超过50%，尿中BMP随剂量的降低最高可达50%。我们目前正在完成第一阶段试验的进一步剂量递增队列，以确定DNL151(BIIB122)的完整治疗窗口。
图5A：左侧：DNL151(BIIB122)证实：pS935LRRK2抑制，LRRK2激酶活性和靶结合的生物标志物。中间：PRab10抑制，LRRK2激酶通路参与溶酶体调节的生物标志物。权利：减少尿骨形成蛋白。
帕金森病患者的DNL151(BIIB122)1b期试验
针对帕金森氏症患者的DNL151(BIIB122)1b期试验(NCT04056689)是在美国和欧洲进行的一项为期28天的、多中心、随机、安慰剂对照的双盲临床试验。其目的是评估多剂量口服DNL151(BIIB122)后的安全性、耐受性、药代动力学、药效学，包括靶向和途径参与生物标志物以及某些探索性临床终点。共有36名帕金森氏症患者入选。2021年1月，我们宣布完成1b阶段试验，并实现了目标参与度和途径参与度目标(与DNL201相同)。我们计划在即将召开的医学大会上公布1b期试验的数据。
DNL151(BIIB122)未来发展规划
我们和Biogen希望在2021年年底之前在帕金森患者中启动DNL151(BIIB122)的晚期临床开发。计划进行两项临床试验：一项针对携带LRRK2突变的帕金森患者，另一项针对不受突变状态影响的帕金森患者。
DNL201一期临床试验结果
DNL201在健康志愿者中的1期临床试验于2018年7月完成。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心的临床试验，受试者为105名健康青年和17名健康老年受试者，研究单剂量和多剂量口服DNL201的安全性和耐受性，并研究DNL201在血浆和脑脊液中的药代动力学和药效学。在这项试验中，DNL201在耐受性良好的剂量下达到了所有目标，包括脑脊液(“CSF”)暴露水平和LRRK2抑制，以及途径参与的证据。这项临床试验的数据支持我们在帕金森氏病患者中启动1b期临床试验的决定。
DNL201 1b期临床试验结果
针对帕金森氏病患者的DNL201 1b期临床试验于2019年12月完成，该试验的安全性和生物标志物数据(包括溶酶体功能的生物标志物)支持进入下一阶段的临床开发(见下图5B)。
这项试验(NCT03710707)是一项为期28天的随机安慰剂对照1b期临床试验，研究对象为轻中度帕金森病患者，有或没有LRRK2基因突变。其目的是评估多剂量口服DNL201的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及靶向和途径参与生物标志物。探查终点包括某些临床终点。试验中给药的28名患者随机接受低剂量DNL201、高剂量DNL201或安慰剂。
安全问题
DNL201在低剂量下一般耐受性良好，大多数受试者没有或出现轻微的不良反应(“不良反应”)。有一个严重的不良反应被认为与药物无关。在高剂量时，大多数受试者经历了轻度或中度的不良反应，有一例严重的AE(头痛)导致剂量减少，一例研究停止(头痛和恶心)。所有与治疗相关的不良反应都是可控和可逆的。
目标和路径接合
DNL201在帕金森氏病患者中的1b期试验结果达到了所有生物标记物的目标，结果显示，在所测试的两种剂量下，血液中的pS935LRRK2和pRAB10的抑制率都超过50%，在低剂量和高剂量时，尿液中溶酶体生物标记物BMP的抑制率分别为20%和60%。
图5B：左侧：DNL201显示：pS935LRRK2抑制，LRRK2激酶活性和靶结合的生物标志物。M中：PRab10抑制，LRRK2激酶通路参与溶酶体调节的生物标志物。权利：尿骨形成蛋白的减少，这是生物液中溶酶体功能障碍的一个公认的生物标志物，在LRRK2突变携带者中升高。
其他LRRK2化合物
遗传和功能研究已经将LRRK2和其他调节溶酶体功能的蛋白质与克罗恩病联系起来。过多的LRRK2活性导致溶酶体功能降低，从而导致炎症和肠道稳态失调，这是这种疾病的特征。我们已经发现了LRRK2的有效和选择性小分子抑制剂，并选择了一种主要的临床候选药物(“DNL975”)用于治疗克罗恩病。正如下面“业务许可和协作”中更详细地描述的那样，我们正在与Biogen合作开发外设LRRK2计划。
ETV：亨特综合征的IDS酶替代治疗方案
亨特综合征是一种X连锁的单基因LSD，全世界大约有2000名男孩受到影响。亨特综合征是由艾杜酸-2-硫酸酯酶(IDS)编码基因突变引起的。IDS是一种酶，负责分解溶酶体中的糖胺聚糖(“GAG”)，从而维持溶酶体的稳态。在Hunter综合征中，IDS酶活性降低或丧失导致GAG积聚，导致溶酶体功能障碍和神经变性，并对骨、软骨、心、肺和脑等多个器官造成进行性损害。大约三分之二的亨特综合征患者患有这种疾病的中心症状，其特征是智力残疾和渐进性认知能力下降，出现在3至5岁之间。目前，亨特综合征的治疗方法是静脉输注重组IDS蛋白。这些治疗方法不能有效地分配到大脑，因此不能解决这种疾病的神经症状。有证据表明需要有效跨越血脑屏障的酶替代疗法(“ERT”)，以治疗Hunter综合征和其他LSD的中枢和外周表现。
DNL310(“ETV：IDS”)是一种由我们的酶转运载体(“ETV”)实现的静脉集中给药的ERT生物治疗药物，旨在通过递送IDS并减少亨特综合征患者的外周和大脑中的GAG来解决疾病的中枢和外周表现。DNL310目前正在亨特综合征患者的1/2期试验中进行评估。
生物标志物驱动的发展
我们已经开发并验证了检测接受DNL310治疗的患者脑脊液和尿液中GAG的方法。这些检测旨在测量这些患者由于酶缺乏而导致的初级底物积累的变化。在接受标准ERT的亨特综合征患者中，尿GAG水平与疾病外周表现的改善有关，而对CSF GAG水平或神经认知表现没有影响。 基于我们的ETV：IDS的临床前模型，我们预计尿液和脑脊液GAG水平的降低可能会导致疾病的外周和神经认知表现的改善。此外，我们已经确定了亨特综合征动物模型中调节失调的下游通路和疾病生物标记物，我们正在临床研究中探索这些生物标记物。
亨特综合征患者的1/2期试验
DNL310的研究用新药申请(“IND”)于2020年1月获得受理。我们于2020年8月启动了DNL310在亨特综合征患者中的1/2期试验，作为一项多中心、多区域、开放标签试验，以评估每周静脉输注增加剂量水平的DNL310的安全性、药动学和药效学。 最初的试验设计包括两个交错的队列：第一组(A组)共招募了5名5岁至10岁的神经病患者；第二组(B组)招募了2岁至18岁的神经病或非神经病患者。第三个队列(队列C)计划招募2岁至4岁以下的神经病患者。
2020年11月，我们宣布，在A组患者每周接受4次DNL310静脉注射后，基于安全性和生物标记结果，我们的电视技术获得了首个人类生物标记概念验证。2021年2月，我们提交了一份对参加A组试验的5名患者的额外安全性和生物标记物数据进行中期分析，这些患者在试验的第一天从idursulase ERT转为每周3个月的静脉注射DNL310。主要成果包括：
•5名患者中有4名在服药4周后脑脊液中硫酸乙酰肝素(一种GAG)的正常水平在服药3个月后保持不变(平均下降85%；p
•服用DNL310 8周后，下游探索性脑脊液生物标记物GM3和BMP(溶酶体脂质)分别减少了39%和15%，这与溶酶体功能的改善一致。
•服用DNL310 8周后，尿硫酸乙酰肝素(图6)和硫酸皮肤素分别减少了76%和82%，这支持了相对于标准护理的改善外周效应的潜力。
•DNL310一般耐受性良好，没有剂量减少，所有五名患者都继续进行试验。最常观察到的不良反应是5名患者中的3名患者与输液相关的轻度或中度反应，这与其他ERT一致。
•根据三个月的临床数据，DNL310从3毫克/公斤到30毫克/公斤的剂量通常耐受性良好，并为临床试验中的剂量选择提供了灵活性。
我们相信，到目前为止的1/2期数据继续支持DNL310作为亨特综合征的研究治疗药物的总体安全性和生物标记物效应。重要的是，DN310的剂量水平导致了强大和持久的生物标志物反应，DN310似乎总体上耐受性良好，安全性与ERT的护理标准一致。此外，最初使用DNL310治疗四周后出现的早期生物标记物效应在给药三个月后持续存在，在脑脊液中观察到的脂质生物标记物的减少首次表明溶酶体功能有所改善。尿液GAG结果还支持系统地给药电视治疗以解决外周疾病的可能性。总体而言，DNL310在这项1/2期试验中看到的生物标记物反应和耐受性的大小和持久性为我们的电视技术向大脑输送酶和其他治疗方式的潜在应用提供了强有力的支持。
图6：在正在进行的DNL310 1/2期试验的A组中，亨特综合征患者的脑脊液(左)和尿液(右)中测得硫酸乙酰肝素水平。脑脊液硫酸乙酰肝素正常范围(左侧黑色圆圈)。
亨特综合征小鼠模型的临床前研究
在亨特综合征的小鼠模型中，我们已经证明，ETV：IDS治疗减少了脑脊液GAG，并且这些减少与大脑中GAG的减少相关(图7)。此外，在小鼠模型中，CSF GAG水平的降低与溶酶体功能、神经退变生物标志物、神经行为结果和骨骼疾病表现的纠正相关。
图7：eTV：IDS减少了MPS II小鼠模型中的外周和中枢神经系统GAG。
未来发展规划
2021年1月，基于强大的概念验证数据，我们宣布扩大我们的DNL310开发计划，在正在进行的1/2期试验中增加第三个队列(队列C，大约12名患者)。队列C将进一步探索与早期疾病患者的神经病变表现相关的临床终点。我们计划在2022年上半年启动DNL310的关键2/3期试验。
EIF2B计划
ALS和FTD是罕见的神经退行性疾病，总共影响超过20万人 全世界的人。ALS通常被称为Lou Gehrig病，指的是一组进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，导致肌肉失去自主控制和运动。FTD指的是一组罕见的大脑疾病，其特征是大脑的额叶和颞叶萎缩，并与个性和行为的改变以及语言障碍有关。
ALS和FTD相关基因的突变改变了RNA的稳态，这有助于TDP-43或其他RNA结合蛋白的聚集。TDP-43包涵体存在于95%以上的ALS患者和大约50%的FTD患者中。EIF2B的激活剂通过抑制细胞整合应激反应，在解决tdp-43聚集、恢复蛋白翻译和减轻神经退行性变方面显示出许多益处。体外培养和体内模特们。我们最先进的EIF2B激活剂DNL343是一种可穿透大脑的小分子，旨在挽救EIF2B功能并恢复正常的RNA新陈代谢。
生物标志物驱动的发展
我们已经开发出检测ATF4蛋白和其他依赖ISR的基因表达变化的方法，作为人类EIF2B活性的近端途径标记。ATF4是一种调节ISR基因表达的转录因子，当细胞应激改变EIF2B活性时，ATF4表达上调。这些生物标志物已经在体外培养检测和人外周血单个核细胞(“PBMC”)。
临床发展计划
我们于2020年2月在健康志愿者中启动了DNL343的一期临床试验。第一阶段试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的单中心临床试验，在88名健康受试者中进行，以考察单次和多次口服递增剂量DNL343的安全性和耐受性，并表征DNL343在血浆和脑脊液中的PK和PD。这项试验的初步安全性和生物标志物结果预计将在2021年上半年公布。我们计划在2021年下半年在ALS患者中启动1b期试验。
图8A：在基于细胞的模型中，DNL343处理溶解了现有的TDP-43聚集体，并与应激反应基因表达降低有关。
图8B：左侧：DNL343治疗导致小鼠神经变性模型中ISR依赖基因Chac1和其他ISR依赖基因在脑中的表达呈剂量依赖性降低。正确的：类似的降幅CHAC1在以下位置观察到了表达式离体DNL343使用健康志愿者的PBMCs进行的研究；在第一阶段使用DNL343治疗的健康志愿者的单次递增剂量(SAD)药代动力学数据的叠加表明，在SAD队列中获得了临床暴露。一种剂量依赖性的基因表达下调CHAC1ATF4蛋白水平与离体观察研究(数据未显示)。
RIPK1抑制剂计划
RIPK1是肿瘤坏死因子受体途径中的关键信号蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子。大脑中RIPK1活性的增加会导致神经炎症和细胞坏死下垂，并导致神经退化。抑制RIPK1已被证明在阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和其他疾病的临床前模型中具有有益的效果。
正如下面“商业执照和协作”中更详细地描述的那样，我们正在与赛诺菲合作开发RIPK1抑制剂计划，用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症(MS)等神经疾病。
2020年6月，我们宣布与赛诺菲联合决定暂停与DNL747的临床研究，DNL747以前是该计划的主要脑渗透RIPK1抑制剂分子，我们将重点放在加快DNL788(SAR443820)的开发上，我们认为DNL788具有优越的药物特性，并为概念验证临床研究提供了更快的途径。
生物标志物驱动的发展
靶向参与已经使用RIPK1活性的标记，RIPK1在Serine166处的自动磷酸化(“pS166”)来表征。这个生物标记物已经在体外培养RIPK1抑制剂可以在人和猴的外周血单个核细胞中检测到RIPK1的活性，并且已被证明可以显著降低RIPK1抑制剂的活性。
DNL747阶段1b结果和推进DNL788的决定(SAR443820)
2020年6月，我们公布了在两个为期29天的阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症1b期试验中31名患者的数据，以及一项开放标签延伸试验中6名肌萎缩侧索硬化症患者的额外数据，显示DNL747在测试剂量下是安全的，耐受性良好，没有明显的治疗相关不良事件。在低谷药物浓度下，达到了对血液中pRIPK1约80%的半数抑制。
在临床试验的同时，DNL747对食蟹猴的慢性毒性研究显示，暴露于高于临床测试的剂量和持续时间的不良非临床结果。这些发现被认为是非靶点和分子特异性的，影响了增加DNL747剂量和实现更高水平的靶点抑制的能力，而不需要耗费患者额外的临床安全性研究来评估其长期安全性和耐受性。
由于新出现的证据表明，可能需要更高水平的靶向抑制才能最大限度地发挥疗效，而且DNL747的分子特异性毒性发现对实现更高剂量构成了挑战，我们决定与赛诺菲一起暂停DNL747的额外研究。阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症患者中新出现的通路生物标记物数据令我们感到鼓舞，我们使用DNL747的经验和教训应该能够使我们在DNL788(SAR443820)的临床研究方面取得快速进展。与DNL747相比，DNL788(SAR443820)似乎具有更好的临床前治疗窗口，促进了多种适应症的发展，包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。
未来发展规划
赛诺菲在2020年10月提交了DNL788(SAR443820)的IND申请。第一阶段健康志愿者试验于2020年12月开始进行第一次人体剂量试验；数据预计将在2021年下半年公布。
其他RIPK1化合物
作为我们平行开发战略的一部分，我们还开发了许多其他结构多样化的中枢神经系统穿透性和外周限制性RIPK1抑制剂分子，这些都包括在与赛诺菲的合作协议中。在2020年7月，我们宣布赛诺菲开始了DNL758(SAR443122)的1b期试验，DNL758是一种外周产品(定义见下文)，用于住院的患有严重新冠肺炎肺部疾病的成人患者。1b期试验已经完成，DNL758(SAR443122)被发现总体耐受性良好，并导致了与疾病相关的生物标志物和临床结果趋势的变化，这与机制证明一致。基于新冠肺炎治疗和预防选择的快速演变，赛诺菲做出了赞助商决定，在这个时候在新冠肺炎举行进一步的开发。赛诺菲继续开发DNL758(SAR443122)作为治疗皮肤红斑狼疮(“CLE”)的潜在药物。CLE是一种以免疫细胞浸润为特征的界面性皮炎。慢性肺水肿患者的T细胞主要由干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α阳性细胞组成。此外，主要的促炎细胞因子I与CLE的病理生理密切相关的是RIPK1的激活和下游信号转导。所以呢， 抑制TNF和IFN受体信号下游的RIPK1活性被认为是调节CLE病理生理的一个重要靶点. 赛诺菲计划在2021年上半年启动DNL758(SAR443122)在CLE患者中的二期临床试验。赛诺菲用DNL758(SAR443122)领导所有针对全身炎症性疾病的临床开发活动。
PTV：面向FTD的PGRN计划
PGRN是一种可溶性溶酶体蛋白，在溶酶体和脑内具有天然免疫功能。这个GRNPGRN蛋白的基因编码。功能丧失的基因突变GRN基因 通过降低大脑中PGRN的水平导致FTD。
DNL593(“PTV：PGRN”)是一种由我们的蛋白质转运载体(“PTV”)支持的静脉集中给药的重组PGRN生物治疗药物。DNL593的设计目的是在不干扰正常PGRN处理的情况下，恢复大脑中多种细胞类型的正常PGRN水平。DNL593使颗粒蛋白基因敲除小鼠脑内溶酶体功能恢复，小胶质细胞活化减少。BMP已被确定为人类FTD的可翻译生物标志物，反映溶酶体功能。DNL593已经证明有能力拯救外周和大脑中的BMP水平，以及拯救颗粒蛋白基因敲除小鼠的大脑BMP水平(图9)。
图9：PTV：PGRN而不是FC：PGRN可以拯救颗粒蛋白基因敲除小鼠的大脑BMP水平(左)和肝BMP水平(右)。
在2020年12月，我们启动了DNL593的IND支持研究，我们计划提交IND申请或临床试验申请(“CTA”)在2021年末。正如下面“营业执照和协作”中更详细地描述的那样，武田有权选择加入我们的PTV：PGRN计划。IND-Enabling研究的启动引发了武田800万美元的里程碑式付款，这笔付款是我们在2021年1月收到的。
ATV：治疗阿尔茨海默病的TREM2计划
痴呆症影响着全世界约5000万人。阿尔茨海默病是导致痴呆症的最常见原因，占病例的60%-70%。TREM2是一种在小胶质细胞中表达的蛋白质，小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞。TREM2基因的突变与阿尔茨海默病风险的增加密切相关。DNL919(“ATV：TREM2”)是一种TV激活的抗体，旨在调节TREM2信号，从而使小胶质细胞功能正常化。我们已经证明，与标准的TREM2抗体相比，小鼠的大脑对ATV：TREM2的摄取率明显更高，并且小胶质细胞基因的表达也得到了调节(图10)。
图10：单次给药10 mg/kg ATV：TREM2在脑内可引起较强的药效反应。左边：10 mg/kg ATV：TREM2抗体与100 mg/kg标准TREM2抗体脑内浓度相近。正确的：ATV：TREM2对小鼠小胶质细胞的影响比标准TREM2抗体在相同剂量和暴露下对小胶质细胞的影响更大。
2021年1月，我们启动了DNL919的IND支持研究，我们计划提交IND申请或CTA在2021年末或2022年初。正如下面“营业执照和协作”中更详细地描述的那样，武田有权选择加入我们的ATV：TREM2计划。IND-Enabling研究的启动引发了武田800万美元的里程碑式付款，我们预计将在2021年初收到这笔款项。
我们的产品组合包括其他临床前计划，包括针对α-突触核蛋白(以下简称ATV：aSyn)、牛磺酸(以下简称ATV：tau)、Abeta(以下简称ATV：Abeta)、SGSH(以下简称ETV：SGSH)、GBA(以下简称ETV：GBA)、GAA(以下简称ETV：GAA)、IDUA(以下简称ETV：IDUA)、NAGLU(以下简称ETV：NAGLU)和ARSA的计划除ATV：TREM2和PTV：PGRN外，我们的ATV：TAU计划受制于我们与武田的合作协议，我们的ATV：Abeta计划受制于我们与Biogen的合作协议，具体内容请参见下面的“商业许可证和协作”。
许可证和协作
武田选项和协作协议
概述
2018年1月，我们与武田签订了合作协议(“武田合作协议”)，据此，我们授予武田对我们的ATV：BACE1/Tau、ATV：TREM2和PTV：PGRN节目的选择权。武田合作协议规定，武田支付与合作相关的4000万美元预付款，以及根据股份购买协议支付1.1亿美元，这两个都是于2018年2月收到。武田合作协议于2018年2月生效，当时符合1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案的要求。2019年2月，我们修改了协议，将ATV：BACE1/TAU计划替换为ATV：TAU计划。
研究阶段与武田的选择
根据武田合作协议，除非我们与武田另有协议，否则我们将负责在适用的选择期内，通过我们针对转铁蛋白受体的BBB递送技术，针对三个确定的目标进行与IND前开发生物产品相关的活动，费用由我们与武田共同承担。对于每个目标，选择期继续，直到针对相关目标的第一个生物产品候选为IND-Ready，或者在选择目标之后大约五年，以较早的为准。
武田有义务就武田合作协议下的三个项目中的每个项目向我们支付总计2500万美元，这些项目针对某个目标，并基于某些临床前里程碑事件的实现，总计高达7500万美元，其中500万美元是在武田合作协议生效时收到的。根据某些临床前里程碑事件的完成，总计2600万美元的额外付款已经到期，其中1000万美元是在2020年12月31日之前收到的，另外800万美元是在2021年1月收到的。
武田行使选择权后的协作活动
如果武田就特定的目标和合作计划行使选择权(即针对武田行使选择权的目标的生物制品)，武田将有权与我们共同开发和商业化在选择期内开发的、针对相关目标的特定数量的由我们的BBB技术实现的生物产品，我们将授予武田在我们控制的与这些生物产品相关的知识产权下的共同独家许可。
武田有义务为武田行使期权的每个目标支付500万美元的期权费用，总计至多1500万美元。
此外，如果武田行使所有三个合作项目的选择权，武田可能有义务在某些临床里程碑事件完成后向我们支付总计4.075亿美元，以及与美国、某些欧洲国家和日本的监管批准相关的监管里程碑事件总计高达3.00亿美元。此外，武田还可能有义务在达到某个基于销售的里程碑时，向我们支付每种生物制品高达7500万美元的费用，或者如果每个项目的一种生物制品达到该里程碑，则总共支付2.25亿美元。
一旦武田行使了针对特定目标的选择权，我们和武田将平分每个合作项目的开发和商业化成本，如果适用，还将分享利润。但是，对于每个合作计划，我们可以选择不继续分担开发和商业化成本，或者武田可以选择终止我们的成本-利润分享权利和义务，如果武田在接到武田的通知和治疗期后，未能履行与相关合作计划有关的成本分担义务。在我们的选择或武田的终止生效后，我们将不再有义务分担相关合作计划的开发和商业化成本，我们也不会分享该合作计划的任何利润。相反，我们将有权获得分级版税。如果我们在选择退出共同开发或武田终止我们的成本-利润分享权利和义务时，我们已经达到了一定的共同出资门槛，那么特许权使用费将在净销售额的低到中等百分比或净销售额的低到高百分比之间，在每种情况下，这些特许权使用费费率都将受到武田合作协议中规定的特定降幅的影响。武田将以国家/地区为基础，就相关合作计划中包括的每种生物制品向我们支付这些版税，直至(I)相关生物制品的某些专利到期，(Ii)该生物制品的所有法规排他性到期，(Iii)该生物制品在适用国家首次商业销售后的一段商定时间内为止，除非超过武田合作协议规定的显著水平的生物相似竞争发生得更早，否则支付给我们的版税将一直持续到(I)相关生物制品的某些专利到期，(Ii)该生物制品的所有法规排他性到期，以及(Iii)该生物制品在适用国家首次商业销售后的一段商定的时间内，除非超出武田合作协议规定的显著水平的生物相似竞争发生在较早的时间。, 在这种情况下，武田在适用国家的版税义务将终止。
对于我们与武田分享成本和利润的每个合作项目，我们将领导每个适应症的临床活动，直到以临床结果为基础的疗效终点的首次试验，武田将领导该适应症的所有后续临床活动。对于我们与武田分享成本和利润的每个合作项目，我们和武田将在美国和中国联合将相关合作项目中包括的生物产品商业化。除非我们选择不分摊两个协作计划的成本，否则我们有权领导一个协作计划在美国的商业化活动，武田将领导所有我们不领导商业化活动的协作计划在美国的商业化活动。此外，武田将领导中国的商业化活动，并将只在所有其他国家进行商业化活动。
我们有权领导各方共享成本和利润的所有协作计划的所有制造活动。
排他性
在特定目标的选择期内，如果武田行使了适用的选择权(除非武田合作协议提前终止)，直到适用合作计划内的生物制品在美国或欧洲获得第一次监管批准后的约定时间届满为止，任何一方都不能进行涉及针对同一目标(或在双特定计划的情况下，相同的目标组合)的抗体或基于蛋白质的治疗产品的临床或商业活动，这些产品对中枢神经系统的疾病和条件(包括溶质)具有预期的治疗效果。在此期间，任何一方都不能进行临床或商业活动，涉及针对同一目标(或在双特定计划的情况下，相同的目标组合)的抗体或基于蛋白质的治疗产品，该抗体或蛋白治疗产品对中枢神经系统的疾病和状况(包括溶血)具有预期的治疗效果
终端
如果另一方在补救重大违约的治疗期后仍严重违反武田协作协议，则每一方均可终止武田协作协议的全部内容或针对特定的协作计划(视情况而定)。为方便起见，武田可以在事先向我们发出特定数量的通知后，完全或就任何特定的合作项目终止武田合作协议，但武田在武田合作协议生效日期后的一段时间内不能终止武田合作协议，但武田不得在武田合作协议生效日期后的一段时间内终止武田合作协议。如果根据武田协作协议成立的联合指导委员会一致同意适用的协作计划发生了重大安全事件，武田还可以终止与任何协作计划有关的武田协作协议。如果武田未能在特定时间内就合作项目进行材料开发和商业活动，我们可以终止与特定合作项目的武田合作协议，除非武田在一定时间内纠正此类失败。如果另一方被宣布破产或陷入类似的财务困境，或者在规定的治疗期内，另一方挑战根据武田合作协议向其授予的任何专利，我们和武田可以各自终止武田合作协议的全部内容。
在武田就特定合作项目或武田合作协议整体终止后，我们对每个终止的合作项目的权利将恢复到我们手中，武田将向我们授予武田就此类合作项目拥有的知识产权的许可(这可能取决于在终止时将协商的某些特许权使用费支付)，除非武田基于重大安全事件终止，否则武田将进行某些开发、制造和商业化。
普通股购买协议
根据武田合作协议的条款，吾等于2018年1月与武田订立普通股购买协议(“购买协议”)，据此，吾等同意发行及出售，而武田同意购买4,214,559股本公司普通股(“股份”)，总购买价为1亿1千万美元。我们于2018年2月完成了向武田出售股份的交易。
我们和武田还签订了停产和股票限制协议(“停产协议”)。根据停顿协议的条款，武田同意若干转让及停顿限制，包括在完成向武田出售股份后一段指定期间内，或在吾等变更控制权后，或在转让限制方面，武田终止武田合作协议后的一段指定期间内，限制收购吾等超过10%的股本。此外，如果股票不能根据修订后的1933年证券法颁布的第144条规则不受限制地转售，武田有权在转让限制终止后获得有关股票的某些登记权。
赛诺菲协作和许可协议
概述
2018年10月，我们与赛诺菲公司(“赛诺菲”)的全资子公司Genzyme Corporation签订了合作协议，根据该协议，赛诺菲和我们贡献的结合并抑制RIPK1(“RIPK1抑制剂”)的某些小分子化合物将被开发并商业化。赛诺菲合作协议于2018年11月生效，当时符合1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案的要求。
我们和赛诺菲计划联合开发含有RIPK1抑制剂的产品，用于阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等神经适应症，赛诺菲计划开发和商业化含有RIPK1抑制剂的产品，用于系统性炎症适应症，如皮肤红斑狼疮、类风湿性关节炎和牛皮癣。
赛诺菲合作协议包括我们和赛诺菲的RIPK1抑制剂(“中枢神经系统产品”)，以及我们和赛诺菲的RIPK1抑制剂(“外围产品”)。此次合作中最先进的两种RIPK1抑制剂是DNL788(SAR443820)和DNL758(SAR443122)，DNL788是我们发现的一种中枢神经系统产品，目前正处于健康志愿者的第一阶段试验；DNL758(SAR443122)是我们发现的一种外周产品，已经完成了在新冠肺炎患者中的1b期试验，赛诺菲计划在2021年上半年启动针对皮肤狼疮患者的第二阶段临床试验。2020年6月，我们与赛诺菲一起决定暂停DNL747的临床研究，并集中精力加快DNL788(SAR443820)的开发，我们认为DNL788具有优越的药物特性，并能更快地在多个神经系统适应症的患者中进行概念验证临床研究。
许可证授予
根据赛诺菲合作协议，我们在我们控制的与我们的RIPK1抑制剂相关的知识产权下授予赛诺菲独家的全球许可，包括由一家学术机构授权给我们的某些知识产权。
付款
当赛诺菲协作协议于2018年11月生效时，赛诺菲预付了1.25亿美元，2019年8月，赛诺菲为在健康志愿者中开始DNL758(SAR443122)第一阶段临床试验引发的里程碑支付了1000万美元。根据赛诺菲合作协议，赛诺菲必须在完成某些临床、监管和销售里程碑事件后支付高达约11亿美元的里程碑式付款。这些里程碑式的付款包括2.15亿美元的临床里程碑付款和3.85亿美元的监管里程碑付款，用于CNS产品的定义，这些产品是在美国、欧洲药品管理局(EMA)和日本针对包括阿尔茨海默氏症在内的三种适应症开发和批准的。这些里程碑还包括1.2亿美元的临床里程碑付款、1.75亿美元的监管里程碑付款和2亿美元的商业里程碑付款，按照定义，这些付款是在美国、EMA和日本针对三种适应症开发和批准的外围产品。
我们将与赛诺菲平分在美国和中国销售的CNS产品的损益，并从在美国和中国以外销售的CNS产品以及在全球销售的外围产品收取版税，具体如下所述。
与我们贡献的RIPK1抑制剂相比，赛诺菲贡献的、根据赛诺菲合作协议开发和商业化的RIPK1抑制剂向我们支付的里程碑和特许权使用费将更低。根据我们与一家学术机构达成的协议，我们还将保留对某些付款义务的责任，该学术机构向我们授权了某些知识产权，我们正在根据赛诺菲合作协议将这些知识产权再许可给赛诺菲。
CNS产品开发和商业化计划
我们和赛诺菲将根据全球发展计划(“CNS发展计划”)共同开发CNS产品。我们将自费负责进行治疗阿尔茨海默病的CNS产品的第一阶段和第二阶段试验，以及支持此类临床试验和专门治疗阿尔茨海默病所需的任何活动。赛诺菲将自费负责CNS产品的所有其他1期和2期试验，包括ALS和多发性硬化症。赛诺菲将牵头进行CNS产品的所有第三阶段和后期开发试验，赛诺菲和美国将分别提供70%和30%的资金。赛诺菲合作协议就双方同意的CNS开发计划的初始预算中没有包括的第三阶段开发成本对我们提供了某些保护，包括对超出此类试验预算金额的费用以及与最初的CNS开发计划中未考虑的第三阶段和其他临床试验有关的成本建立了延期机制，这些成本并未包括在双方同意的CNS开发计划的初始预算中，这些成本包括超过预算金额的此类试验的费用以及最初的CNS开发计划中未考虑的其他临床试验的费用。此外，我们有能力选择退出赛诺菲合作协议中的成本-利润分享条款，如下所述。
赛诺菲将在全球领导CNS产品的商业化活动。我们可以选择在微软之外对美国和/或中国的每个CNS产品进行某些联合商业化活动，前提是相关CNS产品的赛诺菲合作协议的成本-利润分摊条款仍然有效，如下所述。
我们可以按CNS产品和国家/地区选择退出赛诺菲在美国和中国的CNS产品合作协议中的成本利润分摊条款。如果在赛诺菲发出通知和治疗期后，我们未能履行我们的成本分担义务，赛诺菲也可以全部终止赛诺菲合作协议中的成本-利润分摊条款。在我们选择退出或赛诺菲终止后，我们将不再有义务分担适用的CNS产品的开发和商业化成本，我们也不会分享该等CNS产品的适用利润。相反，我们将有权根据适用的CNS产品在相关国家(或多个国家)的净销售额获得分级版税。特许权使用费的百分比将在较低的两位数到十几岁之间，但对于赛诺菲为适用的CNS产品支付特许权使用费的所有国家/地区，如果我们在当选或赛诺菲终止我们的成本-利润分享权利和义务时达到了某些共同资助门槛，特许权使用费可能会增加到十几到二十个百分点。
周边产品开发和商业化计划
赛诺菲自费负责开展与所有外围产品的开发和商业化相关的活动。
赛诺菲将在全球领导周边产品的商业化活动。我们将有权按外围产品净销售额的中低档百分比收取分级版税。
制造业
赛诺菲将负责为目前和未来的CNS产品和外围产品的临床试验和商业生产提供所有供应。但是，我们保留某些独立临床活动的制造权。
特许权使用费期限
对于赛诺菲需要按净销售额支付版税的任何国家/地区的任何CNS产品以及每个外围产品，赛诺菲将按国家/地区向我们支付版税，直至(I)相关产品的某些专利到期，(Ii)该产品在适用国家/地区的所有法规排他性到期，以及(Iii)该产品在适用国家/地区首次商业销售后的一段商定时间为止。如果在特定国家，赛诺菲需要支付专利费的CNS产品或外围产品不在该国家的特定专利权范围内，或者由于仿制药竞争导致该国家的净销售额低于指定的阈值，赛诺菲在适用国家的专利费义务将按照赛诺菲合作协议的规定减少或终止。
排他性
在赛诺菲合作协议期限内，我们和赛诺菲均不得在世界任何地方进行涉及任何RIPK1抑制剂的IND使能、临床或商业活动，除非我们或赛诺菲(视情况而定)根据合作协议将RIPK1抑制剂包括在内，且仅限于赛诺菲合作协议允许的范围内。
终端
如果在补救重大违约的治疗期后，另一方仍严重违反赛诺菲合作协议，则每一方均可终止整个赛诺菲合作协议，或就特定计划(即CNS产品计划或外围产品计划)终止该协议(视情况而定)，如果另一方仍严重违反赛诺菲合作协议，则双方均可终止该协议，或就特定计划(即CNS产品计划或外围产品计划)终止赛诺菲合作协议。赛诺菲在向我们发出特定数量的事先通知后，为方便起见，可以就任何特定项目或世界上一个或多个指定地区终止赛诺菲合作协议。如果发生重大安全事件，并建议停止受影响计划或受影响的RIPK1抑制剂中所有RIPK1抑制剂的所有开发和商业化，赛诺菲还可以终止与任何计划或特定RIPK1抑制剂的赛诺菲合作协议。如果另一方被宣布破产或陷入类似的财务困境，或者在规定的治疗期内，另一方对根据赛诺菲合作协议向其授权的任何专利提出质疑，我们和赛诺菲可以各自全部终止赛诺菲合作协议。
在赛诺菲与世界上特定项目或特定地区(或多个地区)的任何合作协议终止或赛诺菲合作协议全部终止后，我们对赛诺菲获得许可的每一种RIPK1抑制剂的权利将恢复到我们手中。赛诺菲将在赛诺菲合作协议终止后过渡性地进行某些开发、制造和商业化活动，如赛诺菲合作协议中概述的或赛诺菲同意的，具体取决于适用终止的基础。
如果赛诺菲合作协议因赛诺菲以外的任何原因而终止，原因包括我们的重大违约、我们的破产或我们对赛诺菲授权给我们的任何专利的挑战，赛诺菲将向我们授予赛诺菲控制的有关此类RIPK1抑制剂的某些知识产权的独家许可(可能需要向赛诺菲支付较低的个位数版税)。
生物遗传许可与合作协议及第一次谈判权、选择权和许可协议
概述
2020年8月，我们与Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIMA”)(BIMA和BIG，统称为“Biogen”)签订了一份具有约束力的临时合作和许可协议(“临时生物遗传合作协议”)，根据该协议，我们向Biogen授予了共同开发和共同商业化我们的小分子LRK2抑制剂计划(“LRRK2计划”)的许可证，这是我们淀粉样β计划的一个选择权。如果我们决定就阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的适应症，利用我们的电视技术平台寻求与第三方合作，我们有权就另外两个未具名的节目(“ROFN节目”)进行优先谈判。于二零二零年十月，吾等与Biogen订立最终LRRK2合作及许可协议(“LRRK2协议”)及优先谈判权、选择权及许可协议(“ROFN及选择权协议”)(统称“Biogen Collaboration Agreement”)。LRRK2协议和ROFN和期权协议的实质性条款与临时生物遗传研究合作协议一致，并被其取代。
LRRK2协议
LRRK2协议包括我们能穿透血脑屏障的小分子LRRK2抑制剂(“LRRK2产品”)，包括DNL201和DNL151(BIIB122)，以及那些不能穿透血脑屏障的小分子LRRK2抑制剂(“LRRK2产品”)。根据到目前为止的全部临床前和临床数据，DNL201和DNL151(BIIB122)(两种化学上不同的LRRK2抑制剂)都符合我们的要求，可以进入进一步的晚期临床试验，然而，由于DNL151(BIIB122)的药代动力学特性提供了额外的给药方案灵活性，因此选择了DNL151进行进一步的临床试验。
付款
根据LRRK2协议的条款，Biogen于2020年10月向我们支付了4.0亿美元的预付款。关于LRRK2计划，Biogen需要支付里程碑付款，最高可达约11.25亿美元在完成某些开发和销售里程碑事件时。这些里程碑式的付款包括3.75亿美元的开发费用，3.75亿美元的首次商业销售费用，以及3.75亿美元的基于净销售额的里程碑费用。我们将与Biogen平分LRRK2产品在美国的损益，并将在中国分担损益，Biogen将分担60%的损益，我们将分担40%的损益。我们将有权在美国和中国以外的LRRK2产品的净销售额中获得从高到低百分之二十的版税。
授予LRRK2计划许可证
根据LRRK2协议，我们在我们控制的与我们的LRRK2抑制剂相关的知识产权(包括由第三方授权给我们的某些知识产权)下，授予了Biogen公司在全球范围内的共同独家许可。
LRRK2程序的开发与商业化
我们和生物遗传公司将根据LRRK2协议中规定的临床开发计划共同开发LRRK2产品。我们和生物遗传公司将共同承担全球LRRK2产品开发的责任和成本，生物遗传公司出资60%，美国出资40%。我们有能力选择退出开发成本分摊安排，如下所述。
生物遗传公司将在全球领导LRRK2产品的商业化活动。我们将在美国和中国将LRRK2产品与Biogen共同商业化，前提是LRRK2产品的利润分享安排仍然有效，如下所述。
我们可以选择不在全球范围内分担开发成本，并在这样的选举后，从LRRK2计划中获得所有进一步的利润分享。在美国和中国，我们也有权选择退出LRRK2计划的利润分享安排，或者只选择那些没有穿透BBB的LRRK2产品(“外围LRRK2产品”)。选择退出后，我们将不再有义务分担此类LRRK2计划(或外围LRRK2产品)在适用的国家/地区的开发和商业化成本，也不会分享相应的收入。在这种情况下，我们将有权根据适用的LRRK2计划在相关国家(或多个国家)的净销售额获得分级版税。适用的LRRK2计划的特许权使用费将是从十几岁到二十岁以下的百分比，但如果我们达到了一定的共同出资门槛或在我们当选时已经进行了首次商业销售，则可能会增加到二十岁到二十五岁之间。
LRRK2程序制造
Biogen将负责交付LRRK2产品的临床试验和商业生产的所有供应品，但我们将交付此类供应品，直到我们和Biogen双方同意的过渡点，但在任何情况下，不得晚于支持商业启动的活动开始，而且无论如何，我们保留某些独立临床活动的制造权。
LRRK2计划版税条款
对于Biogen需要为其支付版税的任何LRRK2产品，Biogen将按国家/地区和产品向我们支付版税，直至(I)相关产品的某些专利到期，(Ii)该产品在适用国家/地区的所有法规排他性到期，以及(Iii)该产品在适用国家/地区首次商业销售后的一段商定时间。如果在特定国家/地区，Biogen需要支付专利费的LRRK2产品不在该国家的特定专利权范围内，或者存在仿制药竞争，则Biogen在适用国家/地区的专利费义务将会减少。
LRRK2程序的排他性
在LRRK2协议期间，我们和Biogen均不得在世界任何地方开展涉及以LRRK2为其主要作用机制的任何小分子的临床前、临床或商业活动，除非该分子包括在合作范围内，且仅在LRRK2协议允许的范围内，或者对于Biogen而言，该分子是一种反义寡核苷酸产品，是Biogen与特定第三方合作的对象。
终端
如果另一方在补救重大违约的治疗期后仍严重违反LRRK2协议，则每一方均可全部终止LRRK2协议。在向我们发出特定数量的事先通知后，为了方便起见，Biogen可以终止整个LRRK2协议，或者终止世界上一个或多个指定地区的LRRK2协议，但Biogen在LRRK2协议生效日期后的一段时间内不能终止LRRK2协议。如果Biogen在特定时间内未能开展有意义的活动来推进任何LRRK2产品的开发或商业化，除非Biogen在一定时间内解决了此类失败，或者如果Biogen挑战了根据LRRK2协议授予它的任何专利，我们可能会终止LRRK2协议。如果另一方被宣布破产或处于类似的财务困境，我们和Biogen可以各自终止LRRK2协议。
在世界上特定地区(或多个地区)的LRRK2协议终止或LRRK2协议全部终止后，我们对每一种授权给Biogen的LRRK2抑制剂的权利将恢复到我们手中。根据LRRK2协议的规定，生物遗传公司将在LRRK2协议终止后的过渡基础上进行某些开发、制造和商业化活动。
如果LRRK2协议终止，Biogen将授予我们关于此类LRRK2抑制剂的由Biogen控制的某些知识产权的独家许可。
ROFN和期权协议
选项程序
除了LRRK2计划，Biogen还获得了两个利用我们的电视技术平台的临床前计划的独家授权，包括我们的ATV：Abeta计划和第二个不包括小分子、AAV和寡核苷酸的未命名目标计划(每个计划都是一个“选项计划”)。Biogen的期权可在每个项目启动IND研究之前触发，并针对每个项目持续到选项数据包交付后的特定时间段或临时生物遗传合作协议生效日期5周年后的30个工作日(以较早者为准)。
ROFN程序
此外，如果我们决定为阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症等项目寻求与第三方合作，生物遗传公司将有权就阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症领域的另外两种电视启用疗法进行优先谈判，但这不包括我们的任何小分子、AAV和寡核苷酸项目。ROFN期限将持续到《临时生物遗传研究合作协议》生效之日或我们向Biogen提供两个ROFN计划且Biogen已同意为该计划触发ROFN之日(以较早者为准)之后的七年。但是，如果我们没有在规定的时间内与第三方就提供给Biogen的特定ROFN计划执行协议，则Biogen将拥有针对该ROFN计划再次行使ROFN的额外权利。
付款
根据ROFN和期权协议，Biogen于2020年10月向我们支付了1.6亿美元的预付款。关于我们授予Biogen的期权，Biogen有义务向我们支付总计2.7亿美元的期权行使和开发里程碑付款，以及总计6.15亿美元的商业里程碑付款，在某些预先指定的里程碑事件完成后，如果Biogen行使这两个期权，Biogen有义务向我们支付总计6.15亿美元的款项。此外，Biogen有义务向我们支付个位数到十几岁左右的使用费，这取决于Biogen行使其选择权的计划以及某些销售门槛的实现情况。
此外，如果Biogen就符合条件的Denali计划行使ROFN，双方有义务在规定的时间内就协议的财务和其他条款进行真诚谈判，根据该协议，Biogen将获得该计划的权利。
向选项程序授予许可证
如果Biogen就选项计划行使其选择权，则我们将根据我们控制的特定知识产权授予Biogen特定于该选项计划的全球独家许可，并根据我们控制的特定知识产权授予与我们的电视平台相关的非独家许可，在每种情况下都允许Biogen开发、制造和商业化属于该选项计划主题的产品。
ROFN的排他性与期权协议
如果适用的选择权由Biogen行使，则在ROFN和选择权协议终止或到期之前，任何一方都不得进行涉及针对同一靶点的某些治疗产品的临床前、临床或商业活动，除非该治疗药物包括在合作中且仅在ROFN和选择权协议允许的范围内，或者该治疗药物是包含AAV、寡核苷酸或小分子的产品。
终端
如果另一方在补救重大违约的治疗期后仍严重违反ROFN和期权协议，则每一方均可全部终止ROFN和期权协议。在向我们发出特定数量的事先通知后，为方便起见，Biogen可以终止ROFN和期权协议的全部内容，或终止一个或多个指定地区的任何期权计划或其全部内容。如果Biogen对ROFN和期权协议授权的任何专利提出异议，我们可以终止ROFN和期权协议。如果另一方被宣布破产或处于类似的财务困境，我们和Biogen可以各自终止ROFN和期权协议的全部内容。
在ROFN和期权协议全部终止或与期权计划相关的任何终止(包括针对某个地区)之后，我们授予Biogen的每个此类终止的期权计划的许可证也将终止。在ROFN和期权协议终止后，Biogen将在过渡的基础上对某些此类产品进行某些开发、制造和商业化活动，如ROFN和期权协议中所述。
如果ROFN和期权协议在与期权计划相关的适用期权行使后终止，则Biogen将向我们授予由Biogen控制的某些知识产权的独家许可，这些知识产权是此类期权计划的标的。
普通股购买协议
于二零二零年八月，就临时生物遗传研究合作协议，吾等与BIMA订立普通股购买协议(“股份购买协议”)，据此，吾等同意发行及出售，而BIMA同意购买13,310,243股本公司普通股(“股份”)，根据该协议的条款及条件，总购买价为4.65亿美元。股票出售于2020年9月完成，并已收到付款。
根据Biogen与吾等于股份出售完成时订立的停顿及股份限制协议(“停顿协议”)的条款，Biogen已同意若干转让及停顿限制，包括限制收购吾等超过10%的股本，以及以与吾等普通股其他持有人就某些事项投票的方式及比例相同的方式及比例投票，每项投票期限均为股份出售完成后十八个月，或吾等控制权变更后的较早期间。此外，在转让限制终止后，生物遗传公司将有权获得有关股票的某些要求注册权。
F-STAR许可和协作协议
概述
于2016年8月，我们与F-STAR Gamma Limited(“F-STAR Gamma”)、F-STAR Biotechnology ische Forschungs-und Entwicklungsges m.b.H(“F-STAR GmbH”)及F-STAR生物技术有限公司(“F-STAR Ltd”)(统称“F-STAR”)订立许可及合作协议(“F-STAR合作协议”)。合作的目标是开发具有非天然抗原结合活性(FCAB)的抗体的某些恒定Fc结构域，以促进治疗药物通过血脑屏障进入大脑。这项合作旨在利用F-STAR的模块化抗体技术和我们在开发神经退行性疾病疗法方面的专业知识。关于签订F-STAR协作协议，我们还购买了一项期权，预付期权费用为50万美元根据预先协商的买断期权协议(“期权协议”)，我们称为买断期权，收购F-STAR Gamma的全部流通股。
于2018年5月，吾等行使该买断选择权，并与F-star Gamma及股东代表服务有限责任公司的股东订立股份购买协议(“购买协议”)，据此，吾等收购F-star Gamma的全部已发行股份(“收购事项”)。
作为收购的结果，F-STAR伽马成为本公司的全资子公司，我们将该实体的名称改为Denali BBB Holding Limited。此外，我们成为F-STAR有限公司某些知识产权的直接被许可人(通过本公司于2016年8月24日与F-STAR有限公司签订的F-STAR伽马许可协议(“F-STAR伽马许可”))。我们根据购买协议和F-STAR伽马许可证1800万美元总体而言，减去F-STAR伽马的净负债，大约是20万美元。此外，我们必须向F-STAR有限公司和F-STAR Gamma的前股东支付未来的或有付款，最高金额为4.47亿美元在达到某些明确的临床前、临床、监管和商业里程碑后，总体上可以取得进展。其中包括多达2700万美元在临床前或有付款中，5,000万美元在临床或有付款方面，1.2亿美元在监管或有付款和2.5亿美元在商业或有付款方面。或有付款的金额将根据F-STAR是否提供符合预定义标准的FCAB(具有抗原结合活性的恒定Fc域)以及FCAB是由我们单独识别还是由F-STAR单独识别，还是由我们和F-STAR共同识别而有所不同。2019年6月，我们向F-STAR有限公司支付了150万美元，原因是该公司的ETV：IDS计划实现了指定的临床前里程碑。
根据最初的F-STAR合作协议条款，我们可以在F-STAR合作协议日期的头三年内提名最多三个FCAB目标(“接受的FCAB目标”)。在签订F-STAR合作协议时，我们选择了转铁蛋白受体(“TFR”)作为第一个接受的Fcab目标，并向F-STAR Gamma支付了550万美元，其中包括选择第一个接受的FCAB目标。2018年5月，我们行使了提名另外两个FCAB目标的权利，并确定了第二个接受的FCAB目标。我们一次性支付了另外两个接受的FCAB目标，总计为600万美元并将我们选择第三个被接受的FCAB目标的时间延长到最初的F-STAR合作协议日期的大约四周年。我们还没有确定第三个FCAB目标。
我们还负责F-STAR有限公司在每个FCAB的商定发展计划下开展活动所产生的某些研究费用，在目标FCAB被接受后长达24个月。
基因泰克独家许可协议
2016年6月，我们与基因泰克公司(以下简称基因泰克)签订了独家许可协议。该协议使我们能够获得基因泰克治疗帕金森氏症的LRRK2抑制剂小分子计划。根据该协议，基因泰克授予我们(I)独家、全球范围内的可再许可许可，根据基因泰克对与LRRK2结合并抑制LRRK2的小分子化合物的某些专利和专利申请的权利，以及(Ii)在每种情况下，开发和商业化含有任何此类化合物的某些化合物和特许产品的某些相关专有技术的非独家、全球可再许可。我们有义务在协议的头三年内使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化至少一种授权产品。
根据与基因泰克的协议，我们的财务义务包括预付款850万美元和技术转让费150万美元。此外，在实现某些开发、法规和商业里程碑时，我们可能欠基因泰克里程碑付款，最高金额为3.15亿美元总体而言。这些里程碑包括3750万美元在临床里程碑付款中，1.025亿美元在监管里程碑付款和1.75亿美元在商业里程碑付款中。此外，我们有义务为许可产品的净销售额支付从低到高个位数百分比的版税，确切的版税费率取决于各种因素，包括(I)相关许可产品中包含的化合物是基因泰克提供的化合物还是我们收购或开发的化合物，(Ii)我们首次发现、衍生或优化化合物的日期，(Iii)相关许可产品在相关国家/地区是否存在专利权。(Iv)是否存在涵盖基因泰克提供的化合物的许可产品的孤儿药物专有权，以及(V)相关许可产品的年净销售额水平。我们还有权从欠基因泰克的专利使用费和里程碑付款中抵扣一定数额的第三方专利使用费和里程碑付款，但这种抵免不能使我们对基因泰克的专利使用费义务减少超过50%。我们的特许权使用费支付义务将在以下较晚的时间按国家/地区和逐个许可产品到期：(A)此类许可产品在该国家/地区首次商业销售后十年或(B)涵盖该许可产品的许可专利在该国家/地区的最后一次有效主张到期后。如果我们的许可产品中含有基因泰克向我们提供的化合物，具有孤儿药物独占性，并且不在许可专利的有效主张范围内，则我们必须按国家/地区和许可产品逐个许可产品的方式支付此类许可产品的净销售额的特许权使用费，直到该国家/地区的此类特许权终止，但如果有临床优势产品在该国销售，我们支付这些特许权使用费的义务可能会被取消或减少。根据我们与Biogen的LRRK2协议的条款, 根据本协议，Biogen将承担2020年10月后向基因泰克支付的所有款项的50%。
除非提前终止，否则我们与基因泰克的协议将继续有效，直到我们对基因泰克的所有特许权使用费和里程碑付款义务到期。协议到期后，我们将在非独家、免版税的基础上保留基因泰克授予我们的知识产权许可。如果我们挑战基因泰克授予我们的任何专利权，或者如果我们严重违反协议，遵守特定的通知和补救条款，或者进入破产或资不抵债程序，基因泰克可能会终止协议。如果基因泰克在我们向基因泰克支付里程碑式的款项后，因我们的重大违约、破产或资不抵债而终止协议，则我们有义务授予基因泰克独家的优先谈判权，涉及我们的某些专利、技术诀窍和针对基因泰克提供的化合物的监管文件。我们无权无故终止协议，但可能会因基因泰克的重大违约行为而终止协议，但须遵守特定的通知和补救条款。
制造业
我们相信，拥有可靠、高质量的临床前和临床药物供应链对我们的业务成功非常重要。随着我们作为一家公司的成熟和接近商业阶段的运营，确保可靠的高质量商业药物供应将是至关重要的。
我们目前没有拥有或运营用于产品制造、储存、分销或测试的设施。我们正在积极努力建设我们的临床前和临床制造能力，这是我们成为一个完全一体化的全球组织目标的一部分。
我们目前依靠第三方合同开发和制造组织(“CDMO”)来制造和供应我们的临床前和临床材料，这些材料在我们的候选产品开发过程中使用。我们已经与几家CDMO建立了合作关系，包括龙沙销售股份公司(“龙沙”)、无锡生物有限公司和Thermo Fisher Science。自2017年9月起，我们与龙沙签订了开发和制造服务协议，随后我们对协议进行了修改，增加了工作范围。我们将这项修订后的协议称为DMSA或Lonza协议。根据龙沙协议，龙沙同意以按服务收费的方式为我们的某些生物产品提供临床开发和制造服务。
我们目前不需要商业制造能力。当这一点变得相关时，我们打算评估第三方制造商以及建设内部能力和能力。
商业化计划
我们目前没有任何批准的药物，我们预计短期内也不会有任何批准的药物。因此，我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力。
我们的愿景是成为神经变性领域的完全整合、独立的全球领先者，拥有发现、开发、制造和商业能力，以优化患者获得我们药物的速度、质量和水平。我们希望在高度未得到满足的治疗领域实现战略增长，从CNS病理的溶酶体储存疾病开始，扩展到大型神经退行性疾病，以及从地理角度来看，最初专注于在美国建立商业存在，随后在世界各地(包括欧盟(EU)和中国)扩大业务。在这方面，我们希望在战略上实现增长，包括从CNS病理的溶酶体储存疾病开始，扩展到大型神经退行性疾病，以及从地理角度看，最初专注于在美国建立商业存在，随后扩展到世界各地(包括欧盟和中国)。
对于合作协议涵盖的项目(包括与武田、赛诺菲和Biogen的合作项目)，我们预计仅在与合作伙伴的协议条款所定义的特定地区进行商业化，并依赖我们的合作伙伴为世界其他地区提供商业化基础设施。
竞争
生物技术和制药行业，包括神经退行性疾病领域，其特点是技术进步迅速，竞争激烈，并强调知识产权。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括有效性、安全性、管理方法、成本、促销活动水平和知识产权保护。
我们的候选产品将与目前批准用于治疗神经退行性疾病的疗法展开竞争，到目前为止，这些疗法的主要目标是治疗此类疾病的症状，而不是阻止或减缓疾病的发展。然而，除了目前批准的这些疗法之外，我们相信，如果我们的候选产品获得批准，还可能与一些公司和机构正在开发的旨在阻止或减缓神经退行性疾病进展的其他潜在疗法展开竞争，包括但不限于：
•阿尔茨海默病：几家大型专业制药和生物技术公司正在开发潜在的疾病修饰疗法，包括Biogen、礼来公司、卫材公司、罗氏公司(包括其全资子公司基因泰克公司)、Alector公司和AbbVie公司，这些公司正在进行不同阶段的临床试验。
•帕金森氏症：几家大型专业制药和生物技术公司正在开发潜在的疾病修饰疗法，包括Prothena、罗氏(包括其全资子公司Genentech)、赛诺菲(Sanofi)、Biogen/Ionis、普罗维/礼来(Eli Lilly)、阿斯利康(AstraZeneca)和武田(Takeda)，这些公司正在进行不同阶段的临床试验。
•肌萎缩侧索硬化症：包括Biogen/Ionis、Amylyx、AB Science和诺华公司在内的几家大型专业制药和生物技术公司和学术机构正在开发潜在的疾病修饰疗法，这些公司正在进行不同阶段的临床试验。
•溶酶体储藏疾病：目前批准的治疗LSD的方法是基于酶的疗法。几家大型专业制药和生物技术公司正在开发潜在的疾病修饰疗法，包括BioMarin、JCR PharmPharmticals、Regenxbio、Sangamo、Orchard Treeutics、武田和Ultragenyx，正在进行不同阶段的临床试验。
此外，还有一些公司正在开发与我们的技术直接竞争的技术，包括：
•血脑屏障技术：有几家大型专业制药和生物技术公司正在开发利用RMT的BBB输送技术，其中包括AbbVie、biOASIS技术公司、ABL Bio公司、BioArtic公司、JCR制药公司和罗氏公司(包括其全资子公司基因泰克公司)等。
知识产权
我们的知识产权对我们的业务至关重要，我们努力保护它，包括在美国和国际上为我们的候选产品获得和保持专利保护，新的生物发现和BBB平台技术，包括新的目标和应用，以及其他对我们的业务重要的发明。我们还依靠商标、商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可机会来发展和保持我们的专有地位。
自.起 自2020年12月31日起，我们拥有和授权的专利组合包括900多项专利和专利申请，其中包括30多项授权的美国授权专利和14项拥有的美国授权专利，涵盖我们专有技术的某些方面、我们的候选产品以及相关发明和改进。专利组合还包括在美国以外的司法管辖区颁发的500多项许可专利，以及在美国以外的司法管辖区待审的400多项拥有的专利申请，在许多情况下，这些专利申请相当于上述美国专利和专利申请。对于我们的候选产品和我们的BBB平台技术，我们通常追求或在许可范围内对物质的成分、使用方法和制造进行专利保护。例如，我们在美国和国际上拥有专利申请，这些专利针对的是我们打算开发或正在开发的某些抗体和小分子候选产品的物质组成，以及我们BBB平台技术的Fc结构域部分。
对于我们的BBB平台技术，我们拥有针对我们的TFR绑定电视的合成和序列的未决专利申请，以及两项预计将于2038年到期的已颁发的美国专利，不包括对其他BBB平台技术的任何专利期限调整和任何专利期限延长，以及未决的专利申请。此外，我们拥有针对我们的ETV：IDS、ATV：TREM2和PTV：PGRN节目的专利申请。特别是，我们拥有一项已颁发的美国专利，该专利预计将于2038年到期，不包括任何针对我们的ETV：IDS分子(包括DNL310)的物质组成的专利期限调整和任何专利期限延长。在……里面
此外，我们从F-STAR获得多个专利系列的许可，其中最早颁发的专利预计将于2026年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。
对于我们的LRRK2项目(受我们与Biogen的合作协议约束)，我们从基因泰克获得多个专利系列的许可，这些专利系列涉及DNL201、DNL151(BIIB122)和其他相关化合物，预计将于2031年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。此外，我们拥有预计在2038年或更晚到期的专利系列，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。我们还拥有两项已颁发的美国专利，预计将于2037年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长，分别针对DNL151(BIIB122)的组成和使用DNL151(BIIB122)的治疗方法，以及美国以外司法管辖区的未决专利申请。
对于我们的RIPK1计划，我们拥有四项已颁发的美国专利，预计将于2037年到期，这还不包括任何专利期限调整、任何专利期限延长和未决专利申请，这些专利针对我们之前的主要产品DNL747以及其他RIPK1抑制剂化合物的组成。此外，我们在美国国内外还有未决申请，涉及我们目前的RIPK1先导DNL788(SAR443820)以及其他RIPK1抑制剂化合物的组成，如果发布，这些化合物将于2038年到期，不包括任何专利期限调整和任何专利期限延长。
我们不能保证我们拥有和许可的未决专利申请，或我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，都将导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或强制执行的权利要求的范围。此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布前可以大幅缩小，专利发布后可以重新解释其范围。因此，我们可能无法为我们的任何计划和候选产品获得或保持足够的专利保护。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们申请的大多数国家，专利期是从最早提交非临时专利申请之日起20年。在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利期延长不得超过自产品批准之日起十四年的剩余专利期，一项批准的药品只能延长一项专利，并且只能延长涉及该批准的药物、其使用方法或者制造方法的权利要求。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利期限。未来，如果我们的产品获得FDA批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品的专利期限。我们计划在任何可获得专利的司法管辖区寻求延长我们已颁发的任何专利的专利期，但不能保证适用当局(包括美国的FDA)会同意我们对是否应授予此类延长以及如果批准了此类延长的期限的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
除了专利保护，我们还依靠商标注册、商业秘密、专有技术、其他专有信息和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密(包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式)，但第三方可以独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或透露给我们的所有关于我们的业务或财务的机密信息都将保密，除非在特定情况下，否则不会向第三方披露。我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或因员工使用我们的机密信息而产生的所有发明都是我们的专有财产。然而，这样的保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功在一定程度上也取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或者我们的药物或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也声称拥有我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局(USPTO)的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局除其他外，对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行监管。一般来说，在一种新药或生物药物可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。
美国药物开发
在美国，FDA根据“联邦食品、药物和化妆品法”(FDCA)及其实施条例对药品进行监管，根据FDCA、公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告函、产品召回或市场撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货以及民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
任何未来的候选产品都必须通过新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：
•按照适用法规完成广泛的临床前研究，包括根据良好实验室操作规范(“GLP”)进行的研究；
•向FDA提交IND，或向EMA或适当的国家主管机构提交CTA，其中一项必须在人类干预性临床试验开始之前生效；
•在每个临床试验开始之前，由一个独立的机构审查委员会(“IRB”)或每个临床试验地点的ECs批准；
•根据适用的IND或CTA法规、良好临床实践(“GCP”)、要求和其他临床试验相关法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定研究产品对每个建议适应症的安全性和有效性；
•向FDA提交NDA或BLA；
•FDA在收到NDA或BLA后60天内决定接受申请复审；
•令人满意地完成FDA对将生产药物或生物的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估符合当前良好制造规范(“cGMP”)的要求，以确保设施、方法和控制足以保持药物或生物的特性、强度、质量和纯度；
•FDA对产生支持NDA或BLA的数据的临床前和/或临床试验地点的潜在审计；
•在美国进行任何商业营销或销售药物或生物之前，FDA审查和批准NDA或BLA，包括考虑任何FDA顾问委员会的意见；以及
•遵守任何批准后的要求，包括实施风险评估和缓解战略(“REMS”)的潜在要求，以及进行批准后研究的潜在要求。
支持NDA或BLA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定未来任何候选产品的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。
临床前研究与工业
临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。
临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养研究和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的实施受到联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的规定。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。
临床试验
临床开发阶段涉及根据GCP要求(包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意书)，在合格研究人员(通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生)的监督下，向健康志愿者或患者使用研究产品。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者的选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。作为IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验均须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。
希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA或BLA。如果试验是根据GCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据，FDA将接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验。
美国的临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。
•第一阶段临床试验通常涉及少数健康志愿者或患病患者，他们最初接触单剂，然后再接触多剂候选产品。这些临床试验的主要目的是评估该药的新陈代谢、药理作用以及最初的副作用耐受性和安全性。
•第二阶段临床试验涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的PK和PD信息，识别可能的不良反应和安全风险，并进行初步疗效评估。
•第三阶段临床试验通常涉及多个地点的大量患者，旨在提供必要的数据，以证明该产品对其预期用途的有效性、使用中的安全性，并建立该产品的总体益处/风险关系，并为产品批准提供充分的基础。这些试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销过程中的实际使用。
批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。
除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。对于严重的和意想不到的可疑不良事件，来自其他研究表明对暴露于该药物的人类有重大风险的其他研究结果，来自动物或动物的发现，必须向FDA、IRBs、ECS和调查人员提交快速书面IND安全报告体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重疑似不良反应的发生率或严重程度在临床上有任何重要的增加。
此外，由于新冠肺炎大流行，我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如，美国食品药品监督管理局发布了关于在疫情期间进行临床试验的指导意见，其中描述了受疫情影响的临床试验赞助商的一些考虑事项，包括某些报告要求，以及关于应对新冠肺炎感染和其他主题的良好制造规范考虑事项的额外指导。由于新冠肺炎大流行，我们可能需要根据当前或未来的指导和监管要求，对我们的临床试验或业务运营做出进一步调整。
第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物或生物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，此外，公司还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
NDA/BLA审查流程
在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指定用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA或BLA是一个或多个指定适应症的药物或生物药物上市的批准请求，必须包含药物的安全性和有效性或生物药物的安全性、纯度和有效性的证明。应用可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模棱两可的结果，以及阳性的发现。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，和/或来自许多替代来源，包括由研究人员或合作临床小组发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物或生物药物在美国上市之前，必须获得FDA对NDA或BLA的批准。
根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个NDA或BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的2021财年用户收费时间表，有效期至2021年9月31日，需要临床数据的应用程序(如NDA或BLA)的使用费为2875,842美元。PDUFA还对每种上市的人类药物或生物药物征收336,432美元的年度计划费。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，在提交孤儿适应症时，不会对NDA或BLAS评估使用费。
FDA在接受提交的所有NDA和BLA备案之前，会对它们进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA备案。FDA必须在收到NDA或BLA后60天内做出决定，接受NDA或BLA提交申请。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新的分子实体NDA或原始BLA的初步审查，并回应申请人，以及从指定用于优先审查的新分子实体NDA或原始BLA的提交日期起6个月内完成对新分子实体NDA或原始BLA的初步审查。FDA并不总是满足标准和优先NDA或BLA的PDUFA目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清可能会延长审查过程。
在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。FDA还可能审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可能会将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请，以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，该申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求。, 临床前研究或生产。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或BLA，以解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。
孤儿药物
根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿。罕见疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从产品的销售中收回。
在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着自批准之日起七年内，FDA不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或药品供应问题做出重大贡献的方式显示出对孤儿独家产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这些产品可以在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，或者我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则可能会在七年内阻止我们的某个产品获得批准，这是FDA定义的，如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则可能会阻止其批准相同的适应症或疾病。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似但不相同的要求和好处。
加快发展和审查计划
FDA有一个快车道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。赞助商可以在获得NDA或BLA批准之前的任何时间要求FDA指定该产品为快速通道状态，但最好不晚于NDA前或BLA前的会议。
此外，如果一种药物或生物制剂打算单独或与一种或多种其它药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物或生物制剂可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以促进有效的药物开发计划。
任何提交给FDA上市的产品，包括快速通道或突破性治疗指定计划，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。
任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。优先审查将初始或补充营销申请的审查时间缩短了四个月。
如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病，并且通常基于对替代终点的影响(合理地可能预测临床益处)或临床终点(可以比不可逆转的发病率或死亡率(“IMM”)更早地测量)的效果(合理地很可能预测对IMM或其他临床益处的影响)，与现有疗法相比提供有意义的优势，则该产品可能有资格获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA要求获得加速批准的药物或生物的赞助商随后提供额外的数据，确认预期的临床益处，例如通过进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果临床受益未得到确认，加速审批可能会被撤销。如果FDA得出结论，被证明有效的药物或生物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它可能会要求上市后的限制，因为它认为这是确保产品安全使用所必需的。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。
生物相似或可互换生物制品的简明许可途径
患者保护和平价医疗法案(PPACA)，平价医疗法案(ACA)，于2010年签署成为法律，其中包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，为生物制品创建了一个简短的审批途径，证明生物制品与FDA许可的参考生物制品高度相似。BPCIA试图最大限度地减少重复测试，从而降低开发成本，增加患者获得负担得起的治疗的机会。除非FDA另有决定，生物相似产品的许可申请必须包括基于以下内容的证明生物相似性的信息：
•分析研究表明，建议的生物相似产品与批准的产品高度相似，尽管临床非活性成分略有不同；
•动物研究(包括毒性评估)；以及
•一项或多项临床试验(包括免疫原性和PK或PD的评估)，足以证明在一个或多个条件下的安全性、纯度和效力，而该参考产品是获得许可并打算使用的。
此外，申请必须包括以下信息：
•建议的生物相似产品和参考产品对建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件使用相同的作用机制，但仅在参考产品的作用机制已知的范围内；
•建议生物相似产品标签中规定、推荐或建议的一个或多个使用条件已事先批准用于该参考产品；
•建议的生物相似产品的给药途径、剂型和强度与参比产品相同；以及
•生物制品制造、加工、包装或持有的设施符合旨在确保生物制品继续安全、纯净和有效的标准。
生物相似性是指生物制品与参比产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的细微差别；就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和参比产品之间没有临床上有意义的差异。此外，法律规定了参比产品和生物相似产品之间的“互换性”，从而可以用生物相似产品替代参比产品，而无需处方参比产品的卫生保健提供者的干预。更高的互换性标准必须有足够的信息来证明，以表明：
•建议的产品与参考产品生物相似；
•预期建议的产品在任何病人身上均可产生与参考产品相同的临床效果；及
•对于一种给个人使用不止一次的产品，在生物相似产品和参考产品之间交替或切换对患者的安全性或疗效降低方面的风险不大于使用参考产品而不进行这种替换或切换的风险。
在生物类似物在美国上市之前，需要FDA的批准。然而，与生物制品庞大而复杂的结构以及此类产品的制造过程相关的复杂性，对FDA实施这项仍在制定中的法律构成了重大障碍。例如，FDA对证明与特许生物制品生物相似所需的科学证据的种类和数量--实验室、临床前和/或临床--拥有酌处权。
FDA打算考虑赞助商提供的全部证据，以支持生物相似性的证明，并建议赞助商在开发生物相似产品时使用循序渐进的方法。因此，生物相似产品的应用可能不需要重复用于确定参考产品潜在安全性和有效性的全部临床前和临床试验。然而，如果没有足够的信息来证明活性成分相同，或证明活性成分中的任何杂质或差异不会影响生物相似产品的安全性、纯度或效力，FDA可能会拒绝批准生物相似产品的申请。此外，与BLAS一样，生物相似产品的申请将不会获得批准，除非该产品是在旨在确保和保持生物制品的安全性、纯度和效力的设施中生产的。
提交生物相似申请并不保证FDA会接受备案和审查的申请，因为FDA可能会拒绝接受它认为不够完整的申请。如果除其他原因外，根据2012年生物相似用户费用法案评估的任何适用的使用费尚未支付，FDA将视生物相似申请或补充剂为不完整。此外，FDA可以接受申请，但拒绝批准，理由是赞助商没有证明生物相似性，在这种情况下，赞助商可以选择进行进一步的分析、临床前或临床研究，并提交作为新生物制品获得许可的BLA。
FDA最终批准生物相似产品用于商业分销的时间取决于各种因素，包括品牌产品的制造商是否有权享有一个或多个法定专营期，在此期间，FDA不得批准任何与品牌产品生物相似的产品。自参考产品首次获得许可之日起12年内，FDA不能批准生物相似的申请。此外，生物相似产品赞助商自参考产品首次获得许可之日起四年内不得提交申请。根据其他法律规定，参考产品也可能享有排他性。例如，指定用于治疗罕见疾病或疾病的参比产品(“孤儿药物”)可能有权获得七年的专营权，在这种情况下，在生物相似性法规规定的十二年期限结束或七年孤儿药物专营期结束之前(以较晚发生者为准)，不得批准与该参比产品生物相似的产品。在某些情况下，监管排他期可能会超过专利的有效期，从而阻止生物相似性申请在专利到期日或之后获得批准。此外，在某些情况下，如果FDA要求制造商对其产品对儿童的影响进行研究，即所谓的儿科延长，FDA可能会将参考产品的专有期再延长6个月。
被确定为在任何使用条件下可与品牌产品互换的第一个生物制品也有权享有一段排他期，在此期间，FDA不得确定另一种产品可在任何使用条件下与参考产品互换。这一专有期延长到：(1)在第一个可更换产品首次商业营销后一年内；(2)根据法院对诉讼中所有专利的最终裁决或驳回诉讼(不论是否构成损害)，对提交第一个可更换产品申请的申请人的专利侵权行为作出解决后18个月内；(3)在第一个可更换产品获得批准后42个月内，如果对提交第一个可更换产品申请的申请人提起的专利侵权诉讼仍在进行的话；(3)在第一个可更换产品获得批准后42个月内，针对提交第一个可更换产品申请的申请人的专利侵权诉讼仍在审理的情况下(四)提交首个可互换产品申请的申请人未被起诉的，自批准首个可互换产品之日起18个月内。
审批后要求
在新产品获得批准后，制造商和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存要求、报告不良体验的要求，以及遵守宣传和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物(称为“非标签使用”)，以及限制行业赞助的科学和教育活动。虽然医生可能会开合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广这种用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物或生物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA/BLA或NDA/BLA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。
FDA还可能在批准时附加其他条件，包括风险评估和缓解策略(“REMS”)的要求，以确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。
如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产过程，或未能遵守法规要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造、产品完全退出市场或产品召回；
•对批准后的临床研究处以罚款、警告信或搁置；
•FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充；
•申请或者暂停、撤销产品许可审批的；
•扣押、扣留产品或者拒绝允许产品进出口的；
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。药品和生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
其他美国监管事项
除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国众多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。
例如，在美国，销售、营销和科学教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。这些法律包括联邦反回扣法规，该法规规定，任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，索取、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转诊的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，都是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险或医疗补助)支付的。违反这项法律的人最高可被判处五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，ACA规定，政府可以断言，根据虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
定价和回扣计划必须符合1990年美国综合预算调节法的医疗补助回扣要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国“防止毒物包装法”中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。
生物和医药产品的分销受到额外要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。
如果不遵守这些法律或法规要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或法规行动。根据情况不同，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回请求、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。
法规的变更或现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)更改我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
美国专利期恢复与市场排他性
根据FDA批准未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman法案)获得有限的专利期延长。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许恢复最长五年的专利期，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日期至NDA或BLA提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA提交日期至该申请获得批准之间的时间，但申请人未尽到尽职调查的任何时间将缩短审查期限。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及提交相关NDA或BLA所涉及的其他因素。
FDCA中的市场排他性条款也可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他期。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在专营期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)保密协议(NDA)，但申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利的情况下，FDA可能不接受对该药物的另一版本的简短新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)NDA进行审查。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场独家经营权。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。
参考生物制品被授予12年的数据独占权，从该产品首次获得许可之日起算，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起4年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是为了补充生物制品，或者是为了生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益的前身或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度，或者为了修改生物制品，则首次许可的日期不包括该生物制品的许可日期(且新的排他期不适用于该生物制品)，如果许可是为了补充该生物制品，或者是为了该生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)或者是效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构进行修改，从而导致安全性、纯度或效力发生变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身专有期的第一次许可。如果随后的申请获得批准，是否可以作为生物制品的“首次许可”获得排他性，将根据赞助商提交的数据逐一确定。
欧盟药物开发
正如在美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。
与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国已经以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。根据现行制度，在启动临床试验之前，必须由两个不同的机构(国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs))在每个欧盟国家批准临床试验。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。
欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并增加其透明度。预计将颁布的欧盟第536/2014号临床试验条例将确保在欧盟进行临床试验的规则将是相同的。与此同时，临床试验指令2001/20/EC继续管理在欧盟进行的所有临床试验。
欧盟药品审查和批准
在由欧盟27个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。
•共同体MA由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)的意见，通过集中程序颁发，并在整个欧洲经济区有效。对于某些类型的产品，如生物技术药品、孤儿药品、基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物等高级治疗药物，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的医药产品，必须实行集中程序。集中程序也可能适用于含有欧洲经济区尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品。
•国家MA由欧洲经济区成员国的主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果一种产品已经被授权在欧洲经济区的一个成员国销售，则该国家MA可以通过相互承认程序在另一个成员国得到承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在不同的成员国同时获得批准。根据非集中化程序，向申请MA的每个会员国的主管当局提交一份相同的档案，申请人选择其中一个作为参考成员国(“RMS”)。RMS主管当局编制评估报告草案、产品特性概要草案(“SPC”)和标签和包装传单草案，送交其他成员国(称为有关成员国)审批。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，对RMS建议的评估、SPC、标签或包装没有提出异议，则该产品随后在所有成员国(即RMS和相关成员国)获得国家MA。
根据上述程序，在授予MA之前，EMA或EEA成员国的主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准评估产品的风险-效益平衡。从2021年1月开始，药品和医疗保健产品监管局(MHRA)将对在英国销售的医疗产品承担额外的监管责任，因为EMA之前的泛欧盟监管程序将不再适用于英国。MHRA和国家生物标准与控制研究所(NIBSC)最近向该行业发布了关于英国体系下的监管的新的指导文件。新的MHRA指南中提出的建议将通过议会批准的立法改革生效，这可能会增加在英国获得监管批准所需的资源和时间，并推迟我们的临床开发和商业化。英国退欧对我们业务的全面影响尚不清楚。
承保和报销
我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗机构。在美国，没有统一的药品或生物制品保险和报销政策。因此，我们的任何产品的承保范围和报销金额将在付款人的基础上做出决定。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证将获得承保范围和足够的报销。
美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划旨在限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销，以及要求用仿制药取代品牌处方药。例如，ACA包含了一些条款，这些条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人提供强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额来收取年费来降低药品的盈利能力。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的支付。
医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。ACA对医疗补助药品退税计划做出了几项改变，包括提高制药商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%提高到AMP的23.1%，并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(例如，新配方，如缓释制剂)的新退税计算，以及修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格获得医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也提议将医疗补助退税责任扩大到美国领土。
2003年的“联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案”(“MMA”)设立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些实体提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的承保范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物付费，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和覆盖的D部分药物类别中的药物，尽管不一定包括每个类别或类别中的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。但是，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA导致的任何付款减少都可能导致非政府付款人付款的类似减少。
对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。
美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，2020年，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。FDA还在2020年9月发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月，美国卫生与公众服务部(HHS)部长敲定了一项法规，取消了从制药商到D部分下的计划发起人(直接或通过药房福利经理)的降价安全港保护，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。CMS还发布了一项临时最终规则，执行特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把联邦医疗保险(Medicare)B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令，禁止执行临时终审规则。2020年12月，CMS发布了一项最终规则，根据医疗补助药品回扣计划(Medicaid Drug Retreate Program)实施了重大的制造商价格报告变化, 包括影响药房福利经理累加器计划的制造商赞助的患者援助计划的规定，以及与某些基于价值的采购安排相关的最佳价格报告。目前还不清楚这些新规定以及拜登政府未来的任何规定和立法将在多大程度上影响我们的业务，包括我们创造收入和实现盈利的能力。
在州一级，立法机构也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化，减少了我们的收入或增加了我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。美国越来越重视成本控制措施，我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
此外，在大多数外国，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了多种选择，以限制其国家医疗保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。
关于细分市场的财务信息
我们将我们的运营作为一个单一的可报告部门进行管理，以评估业绩和做出运营决策。请参阅本年度报告中其他表格10-K中的合并财务报表附注中的“附注1--重要会计政策”。
员工与人力资本资源
截至2020年12月31日，我们有291名员工，他们都是全职，其中大约三分之二拥有博士或医学博士学位。在这些全职雇员中，234人从事研发活动，57人从事财务、法律、业务发展、人力资源、信息技术、设施和其他一般行政职能。我们几乎所有的员工都位于加利福尼亚州旧金山南部。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，从而通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。
企业信息
我们于2013年在特拉华州注册成立。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州旧金山南部牡蛎点大道161号，邮编：94080。我们的电话号码是(650)-866-8548。我们的网站地址是www.denaliTreateutics.com。我们还利用我们的网站作为发布公司重要信息的渠道。重要信息，包括有关我们财务业绩的新闻或公告、投资者事件和新闻稿，都会发布在我们的网站上，并可从我们的网站获取。我们打算使用德纳利的网站作为披露重要的非公开信息的手段，并履行我们在FD法规下的披露义务。
我们根据修订后的1934年证券交易法第13(A)或15(D)节或交易法，以电子方式向SEC提交Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告和Form 8-K当前报告。我们在以电子方式将这些材料提交给证券交易委员会或将其提供给证券交易委员会后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站www.denaliTreateutics.com上免费提供这些报告的副本。公众可以在美国证券交易委员会的公共资料室阅读或复制我们提交给证券交易委员会的任何材料，地址为华盛顿特区20549，东北大街100F。公众可致电证券交易委员会(电话：1-800-SEC-0330)索取有关公众资料室运作的资料。SEC维护一个网站，其中包含以电子方式向SEC提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。该网站网址为www.sec.gov。SEC和我们的网站或社交媒体网站中的信息或可通过其访问的信息不构成本Form 10-K年度报告或我们提交给SEC的任何其他报告或文件的一部分，对我们网站和社交媒体网站的任何提及仅作为非主动文本参考。
我们使用Denali®、Denali Treateutics徽标和其他标志作为在美国和其他国家的商标。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商号(包括徽标、插图和其他视觉展示)可能不带®或™符号出现，但此类引用并不以任何方式表明我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。在任何情况下，本年报中提及的商标和商号(包括徽标、插图和其他视觉展示)可能不会以任何方式表明我们不会根据适用法律最大程度地主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示我们与任何其他实体之间的关系，或任何其他实体对我们的背书或赞助。
第1A项。*风险因素
投资我们的普通股有很高的风险。您应该仔细考虑下面描述的风险，以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关注释，以及标题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”一节。下列任何事件或发展的发生都可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。
风险因素摘要
下面的风险摘要概述了我们面临的主要风险。这些风险在本表格10-K中题为“风险因素”的章节中有更详细的描述。
与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险
•我们正处于临床药物开发的早期阶段，运营历史非常有限，还没有产品获准商业化销售。
•自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受净亏损。
•新冠肺炎等传染病的大流行、流行或爆发，或人们对其影响的看法，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。
•药物开发是一项高度不确定的事业。我们从来没有从产品销售中获得任何收入，而且可能永远也不会这样做。
•由于我们的项目开发需要大量资源，并且根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。
与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险
•我们在很大程度上依赖于我们BBB技术的成功开发，以及目前正在筹备中的项目，这些项目处于开发的早期阶段。不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准。
•我们继续创造候选产品渠道或开发商业上成功的产品的努力可能不会成功。
•我们将很大一部分精力集中在神经退行性疾病的治疗上，这是一个在药物开发方面取得有限成功的领域。
•我们的临床试验可能会遇到很大的延误，或者可能无法在我们预期的时间表内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。
•在我们的临床试验中，我们可能会遇到招募和/或留住患者的困难，因此我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
•我们的临床试验可能无法证明我们候选产品的安全性和有效性，这将推迟或限制监管批准和商业化的范围。
•我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全或更有效的疗法。
•我们候选产品的制造，特别是那些利用我们的BBB平台技术的产品，是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难。
•如果我们不能建立销售和营销能力，或者与第三方达成协议，那么如果候选产品获得批准，我们可能就不会成功地将其商业化。
•如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
与监管审批和其他法律合规事项相关的风险
•FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长，本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入。
•我们未来可能会在美国以外进行临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。
•旨在降低医疗成本的医疗立法措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
•我们的业务受到复杂和不断变化的美国和外国法律法规、信息安全政策以及与隐私和数据保护相关的合同义务的约束。
与我们对第三方的依赖相关的风险
•我们希望依靠与第三方的合作来研究、开发和商业化某些候选产品。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。
•我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前试验的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。
•我们与第三方签订合同，为我们的研究计划、临床前研究和临床试验制造材料。这种对第三方的依赖可能会增加我们没有足够数量的此类材料或候选产品的风险。
•我们生产中使用的关键原材料依赖第三方供应商，失去这些供应商或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。
与我们的知识产权有关的风险
•如果我们不能为我们的候选产品或我们的BBB技术获得并保持专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品或技术，并对我们将任何候选产品商业化的能力造成不利影响。
•如果我们拥有或授权的任何专利申请没有在任何司法管辖区作为专利颁发，我们可能无法有效竞争。
•我们开发和商业化我们的BBB技术和候选产品的权利受制于他人授予我们的许可或我们授予他人的许可的条款。
•我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
•美国专利法的改变可能会削弱我们保护产品的能力。
•涵盖我们的BBB技术、候选产品和其他技术的已颁发专利如果受到挑战，可能会被发现无效或无法强制执行。
•我们可能会受到质疑我们知识产权发明权的索赔。
•如果我们不能保护我们商业秘密的机密性，我们的业务就会受到损害。
•我们可能无法通过收购、许可或其他方式获得对我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的必要权利。
•我们可能会受到指控，称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的所谓商业秘密。
•针对我们、我们的许可方或我们的合作者的第三方知识产权索赔可能会推迟我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的开发。
与我们的运营相关的风险
•如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。
•我们已经并可能在未来从事收购或战略合作，这可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，或者导致我们产生债务或承担或有负债。
•我们的内部计算机系统或我们的合作者、CRO或其他承包商使用的计算机系统可能会出现故障或出现安全漏洞，从而危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，并使我们承担责任。
•我们的业务受到与国际业务相关的风险的影响。
与我们普通股所有权相关的风险
•我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，这可能会给投资者带来重大损失。
•如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格和交易量可能会下降。
•筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
•特拉华州的法律和我们章程文件中的条款可能会阻止我们公司控制权的变更或管理层的变动，从而压低我们普通股的交易价格。
•我们修改和重述的公司注册证书为我们和我们的股东之间的纠纷提供了专属论坛，限制了他们获得有利的司法论坛的能力。
与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险
我们正处于临床药物开发的早期阶段，运营历史非常有限，没有获准商业化销售的产品，这可能会使我们很难评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。
我们是一家早期临床阶段的生物制药公司，运营历史非常有限，专注于开发治疗神经退行性疾病的药物，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化症。我们在2015年5月，没有批准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。药物开发是一项高度不确定的事业，涉及很大程度的风险。我们正在对我们的LRRK2、EIF2B、ETV：IDS和RIPK1计划进行1期、1b期或1/2期临床试验，还没有开始对我们目前的任何其他候选产品进行临床试验。到目前为止，我们还没有启动或完成关键的临床试验，没有获得任何候选产品的市场批准，没有制造商业规模的产品，也没有安排第三方代表我们这样做，也没有进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。作为一家公司，我们短暂的经营历史使我们对未来成功和生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将遇到初创生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的风险和困难，我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不成功应对这些风险和困难，我们的业务将受到影响。
自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受净亏损。
自我们成立以来，截至2020年12月31日的年度，我们每年都发生重大净亏损，其中截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别净亏损1.976亿美元和3620万美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们的净收入为7110万美元，这是与我们与Biogen的合作安排相关的确认收入的结果。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为3.544亿美元。
我们在研发活动上投入了大量的财政资源，包括我们的临床前和临床候选产品以及我们的电视平台。我们预计在几年内不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们未来净亏损的数额在一定程度上将取决于我们未来的支出和收入水平。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不能很好地预示我们未来的表现。
在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和越来越高的运营亏损。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：
•继续我们的研究和发现活动；
•通过临床前和临床开发，改进我们目前和未来的候选产品；
•为我们的候选产品发起并进行额外的临床前、临床或其他研究；
•与我们的合同制造商合作，为我们的候选产品扩大制造流程，或在未来建立和运营制造设施；
•更改或增加其他合同制造商或供应商；
•为我们的候选产品寻求监管批准和营销授权；
•建立销售、市场和分销基础设施，将我们获得批准的任何产品商业化；
•获取或授权候选产品、知识产权和技术；
•根据任何许可或协作协议支付里程碑、特许权使用费或其他应付款项；
•获取、维护、保护和执行我们的知识产权组合，包括通过许可协议获得的知识产权；
•吸引、聘用和留住人才；
•提供额外的内部基础设施，以支持我们持续的研发运营和未来任何计划的商业化努力；
•遇到任何延误或遇到与我们的运营相关的其他问题；
•符合上市公司的要求和要求；以及
•对与我们的产品相关的任何产品责任索赔或其他诉讼进行辩护。
我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。
新冠肺炎等传染病的大流行、流行或爆发，或人们对其影响的看法，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。
公共卫生爆发，如流行病或涉及传染病或传染性疾病的大流行，如新冠肺炎，可能会严重扰乱我们的业务。此类疫情可能会导致我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴由于疾病的传播、联邦、州和地方政府当局或某些雇主可能要求或强制的停工，或由于与大流行相关的经济后果而无限期地阻止我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴开展业务活动。业务中断可能包括我们旅行能力的中断或限制，以及我们的设施和我们的合作伙伴、临床试验地点、服务提供商、供应商或合同制造商的设施暂时关闭。虽然目前无法估计新冠肺炎大流行可能对我们的业务产生的整体影响，但新冠肺炎在美国和世界大部分地区的持续快速传播以及受影响国家和地方政府采取的措施已经扰乱并可能推迟新临床试验的启动、我们正在进行的临床试验的进展，并可能扰乱和延误我们的临床前活动，以及我们用于临床前试验和临床试验的候选产品的原料药和成品的制造或发货，并对我们的业务、财务状况产生不利影响
例如，由于新冠肺炎大流行，我们公司办事处所在的加利福尼亚州发布了命令，将活动限制在不同的水平，包括最严格的级别，命令所有居民留在家里，除了进行包括生物医学研究在内的基本活动外。我们已经实施了允许部分员工远程工作的政策，这些政策可能会无限期地持续下去。我们还为所有现场人员实施了各种安全协议，包括定期、强制性的新冠肺炎检测程序，以及社交距离和使用个人防护装备的合规措施。我们的首要任务是保护我们员工、社区、合作伙伴和临床试验参与者的健康和安全，同时努力确保我们业务运营的可持续性，因为这一前所未有的情况继续发展。 我们继续评估新冠肺炎可能对我们按计划有效开展业务运营的能力的影响，并与支持我们临床研究的医疗保健提供商合作，以降低患者的风险，同时考虑监管、机构和政府的指导和政策，但不能保证我们能够避免新冠肺炎传播或其后果带来的部分或全部影响。
随着新冠肺炎疫情继续在全球蔓延，我们已经并可能继续经历可能严重影响我们的业务、临床前项目和临床试验的中断，包括：
•延迟或难以招募患者参加我们的临床试验，特别是老年受试者，他们患严重疾病或死于新冠肺炎的风险更高，如果患有神经退行性疾病的受试者经常出现合并症，这可能会进一步复杂化；
•解释我们临床试验的数据有困难，因为新冠肺炎可能对参加我们的临床试验的受试者产生影响，这些受试者感染了新冠肺炎；
•临床站点启动的延迟或困难，包括招聘临床站点调查员和临床站点工作人员的困难；
•将医疗资源从临床试验的进行中分流，包括将用作临床试验地点的医院和支持进行临床试验的医院工作人员分流；
•中断关键临床试验活动，如临床试验场地监测，原因是联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制；本应集中于开展我们的业务或临床试验的资源有限，包括由于生病或希望避免接触大群人，或由于政府强制实施的“避难所”或类似的工作限制；
•延迟获得当地监管部门的批准以启动我们计划中的临床试验；
•由于人员短缺、生产减速或停顿以及交付系统中断，以及临床现场接收进行临床试验所需的用品和材料的延迟，导致从我们的合同制造组织接收我们候选产品的供应中断或延迟；
•由于我们的第三方服务提供商的业务运营中断或限制，导致我们的临床前和临床项目的进一步发展的延迟或困难；
•全球运输中断，可能会影响临床试验材料的运输，例如我们临床试验中使用的研究药物产品；
•新冠肺炎大流行期间临床试验场地程序和要求以及进行临床试验的法规要求的变化，这可能需要我们改变临床试验的进行方式，实施额外的程序和政策，或者完全停止临床试验，或者可能导致意想不到的成本和延迟；
•由于员工资源的限制或政府或承包商人员被迫休假，导致美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构、ECS和其他重要机构和承包商的运作延迟或中断，或与之进行必要的互动，这可能会影响审批时间表，并导致意外成本和延误；
•FDA拒绝接受美国以外受影响地区的临床试验数据；
•员工资源的限制，否则将集中在进行我们的非临床研究和临床试验，要么是因为员工及其家人生病，要么是因为员工希望避免与大量人群接触；以及
•对我们筹集资金的能力产生负面影响。
我们在美国和欧洲都有临床研究的临床试验地点，其中某些地点受到新冠肺炎疫情的影响，原因是医院资源优先用于新冠肺炎疫情，联邦、州或地方政府实施的旅行或检疫限制，以及无法访问地点进行启动、患者监测和登记。医疗机构和办公室可能被要求将有限的资源集中在非临床试验事项上，包括治疗新冠肺炎患者，并且可能无法全部或部分用于与我们的临床试验相关的临床试验服务。因此，患者筛查、新患者登记、监测和数据收集可能会受到影响。我们经历了DNL151(BIIB122)1期和1b期试验、DNL343 1期试验和ETV：IDS项目观察性生物标志物研究的登记暂停。在所有情况下，招聘工作都已恢复。然而，根据大流行的进展，可能会出现进一步的暂停或延误。因此，这类试验的完成可能会被推迟。
我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如，2020年3月，美国食品和药物管理局发布了一份关于疫情期间进行临床试验的指导意见，该指导意见随后进行了更新，其中描述了受疫情影响的临床试验赞助商的一些考虑因素，包括要求在临床试验报告中包括为管理临床试验而实施的应急措施，以及新冠肺炎大流行造成的临床试验中断；按独特的受试者标识符和研究地点列出受新冠肺炎大流行相关研究中断影响的所有受试者清单，并说明个人参与情况是如何改变的；以及处理实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对为临床试验报告的安全性和有效性结果的影响的分析和相应讨论。2020年6月，美国食品药品监督管理局还发布了一份关于应对药品和生物制品制造员工新冠肺炎感染的良好制造规范考虑事项的指南，包括防止产品污染的制造控制建议。
一些第三方制造商向我们提供候选产品的材料或生产产品以进行临床前测试和临床试验所需的其他材料，这些制造商位于受新冠肺炎影响的国家/地区，如果我们的第三方制造商遇到暂时关闭或暂停服务等中断，我们可能会遇到推进这些测试和试验的延迟。传染病的传播，包括新冠肺炎，也可能导致我们的供应商无法及时或根本无法交付零部件或原材料。目前，我们预计我们的临床试验不会因制造或供应链问题而延迟，我们相信我们有足够的药品供应来完成正在进行的试验，以及预计足以支持计划中的临床试验到2021年的额外药品供应。此外，病毒的传播可能会影响主要政府机构的运作，如FDA，这可能会推迟我们候选产品的开发。此类事件可能导致一段时间的业务中断，导致运营减少，或者医生和医疗提供者可能不愿参与我们的临床试验，任何这些都可能对我们的业务、运营和财务状况产生重大影响。
新冠肺炎大流行继续快速发展。新冠肺炎对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性，也无法预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病并应对其影响(包括对金融市场或其他方面)采取的行动的有效性。虽然新冠肺炎疫情对我们的业务和财务业绩的影响程度尚不确定，但持续和长期的公共卫生危机可能会对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的负面影响。
就新冠肺炎疫情对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响的程度而言，它还可能增加这一“风险因素”部分中描述的许多风险。
药物开发是一项高度不确定的事业，涉及很大程度的风险。我们从来没有从产品销售中获得任何收入，我们可能永远不会产生产品收入，也可能永远不会盈利。
我们没有批准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。为了从我们的候选产品的销售中获得收入，这些候选产品的重要性或大小足以实现盈利，我们必须单独或与第三方合作，成功地开发、获得监管机构批准的、具有重大商业成功的制造和营销疗法。
我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于许多因素，包括：
•成功完成我们候选产品的研究、临床前和临床开发；
•为我们成功完成临床开发和临床试验的候选产品获得监管批准和营销授权；
•为我们的候选产品(包括使用我们的电视平台的产品)开发可持续和可扩展的制造流程，并与能够提供足够的产品和服务以支持我们候选产品的临床活动和商业需求的第三方建立和维护商业上可行的供应关系；
•确定、评估、获取和/或开发新产品候选产品；
•在我们可能加入的任何合作、许可或其他安排中谈判优惠条款；
•通过与合作伙伴合作，或如果独立启动，通过建立销售、营销和分销基础设施，成功地将我们获得监管和营销批准的候选产品推出并成功商业化；
•为我们的候选产品获得并保持足够的价格，无论是在美国还是在我们产品商业化的其他国家；
•为我们的产品候选人从付款人那里获得足够的报销；
•使我们的候选产品获得市场认可，成为可行的治疗方案；
•应对任何相互竞争的技术和市场发展；
•维护、保护、扩大和执行我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术；以及
•吸引、聘用和留住人才。
由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们支出的时间或金额，或者我们何时能够产生任何有意义的收入，或者实现或保持盈利(如果有的话)。此外，如果FDA或外国监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们或我们未来的合作者的任何临床试验或我们的任何候选产品的开发出现任何延误，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何已批准的候选产品商业化和持续的合规努力相关的巨额成本。
即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。销售任何获得监管批准的候选产品的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力以及我们是否拥有该地区的商业权。如果可寻址患者的数量没有我们预期的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了合理接受治疗的人群，即使获得批准，我们也可能不会从此类产品的销售中获得可观的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。
如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发努力、使候选产品渠道多样化或继续经营的能力，并导致我们普通股的价值下降，所有或任何这一切都可能对我们的生存能力产生不利影响。
如果我们不能获得额外的资金，我们可能无法完成我们候选产品的开发和商业化(如果获得批准)。
我们的业务从一开始就需要大量的现金。我们的运营资金主要来自我们首次公开募股(IPO)的收益，我们的后续发行于2020年1月完成，以及从武田合作协议、赛诺菲合作协议和Biogen合作协议收到的付款。我们目前正在通过临床开发推进三种候选产品，DNL151(BIIB122)、DNL343和DNL310，并有其他几种候选产品在临床前开发以及早期研究项目中。开发我们的候选产品是昂贵的，我们预计将继续投入大量资金，为我们的早期研究项目提供资金，并通过临床前和临床开发继续推进我们的计划。即使我们成功地开发了我们的候选产品，获得监管部门的批准以及推出任何候选产品并将其商业化也需要大量的额外资金。
截至2020年12月31日，我们拥有15亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们计划的业务提供至少未来12个月的资金。我们对现有现金、现金等价物和有价证券将在多长时间内可用于为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明是不准确的假设，我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源。此外，不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的钱。如果我们选择以比目前预期更快的速度扩张，我们可能需要比预期更快地筹集额外资金。
我们将需要额外的资金来进一步开发我们的候选产品，如果获得批准，还将进行商业化。在我们需要的时候，我们可能无法获得额外的资本，条件是我们可以接受，或者根本没有。我们没有确定的额外资金来源。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求大幅推迟、缩减或停止我们的研发计划或任何候选产品的商业化(如果获得批准)，或者无法继续或扩大我们的业务或以其他方式利用我们所希望的商机，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、增长前景产生重大影响，并导致我们的普通股价格下跌。
由于我们的项目开发需要大量资源，并且根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。此外，我们可能会将有限的资源花在不能产生成功候选产品的计划上，并且不能利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
我们有一个多元化的投资组合，有超过15个项目。这些项目需要大量的资本投资。我们的项目正处于研究、发现、临床前和早期临床开发的不同阶段。我们寻求保持优先顺序和资源分配的过程，以在积极推进Lead计划和确保我们投资组合的补充之间保持最佳平衡。我们定期审查我们投资组合中的计划，并终止那些不符合我们的开发标准的计划，这是我们过去多次这样做的。
由于我们的项目开发需要大量资源，我们必须将我们的项目重点放在特定的疾病和疾病途径上，并决定要追求和推进哪些候选产品以及分配给每个产品的资源数量。我们关于将研究、开发、协作、管理和财政资源分配给特定候选产品或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能从更好的机会中转移资源。同样，我们在某些项目上推迟、终止或与第三方合作的潜在决定也可能随后被证明是次优的，并可能导致我们错失宝贵的机会。如果我们对我们的任何计划或候选产品的可行性或市场潜力做出了错误的判断，或者误读了生物制药行业的趋势，特别是神经退行性疾病，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到实质性的不利影响。因此，我们可能无法充分利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会(这些疾病和疾病途径后来可能被证明具有比我们选择追求的产品更大的商业潜力)，或者在对我们有利的情况下通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些候选产品放弃宝贵的权利，以保留独家开发权和商业化权利。
与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险
生物制药产品的研发具有内在的风险。“我们严重依赖于我们BBB平台技术的成功开发，以及目前正在筹备中的项目，这些项目处于临床前和临床开发的早期阶段。我们不能保证我们的任何候选产品都会获得监管部门的批准，包括市场批准，这在它们可以商业化之前是必要的。
我们目前正处于计划中候选产品的早期开发阶段，并正在进一步开发我们的BBB平台技术。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的努力和财力来确定、获得知识产权，并开发我们的BBB平台技术和我们的项目，包括进行临床前研究和早期临床试验，并为这些操作提供一般和行政支持。我们未来的成功取决于我们能否成功开发、获得监管部门的批准，然后成功地将我们的候选产品商业化，我们可能会因为许多原因而无法做到这一点，包括以下原因：
•我们的候选产品可能无法成功完成临床前研究或临床试验；
•我们设计的跨血脑屏障输送大分子疗法的药物输送平台技术在临床上可能不可行；
•经进一步研究，候选产品可能被证明具有有害副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；
•我们的竞争对手可能会开发出使我们的候选产品过时或吸引力降低的疗法；
•我们的竞争对手可能会开发平台技术，在血脑屏障上提供大分子疗法，这会使我们的平台技术过时或吸引力下降；
•我们开发的候选产品和BBB平台技术可能没有被我们拥有专有权利的知识产权充分覆盖；
•我们开发的候选产品和BBB平台技术可能会受到第三方专利或其他知识产权或专有权的保护；
•候选产品的市场可能会发生变化，使得该候选产品的继续开发不再合理或不再具有商业吸引力；
•候选产品可能无法以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本无法生产；
•如果候选产品获得监管机构的批准，我们可能无法建立销售和营销能力，或者无法成功地营销这些获得批准的候选产品，以获得市场认可；以及
•如果适用，候选产品可能不会被患者、医疗界或第三方付款人接受为安全有效。
如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。
我们进一步开发我们的BBB平台技术和当前候选产品的努力可能不会成功。在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得这样的监管批准。我们的每个候选产品都处于早期开发阶段，需要大量额外的临床开发、临床前、临床和制造活动的管理、监管批准、充足的制造供应、商业组织和重大营销努力，然后才能从产品销售中获得任何收入(如果有的话)。
我们从未完成过临床开发项目。我们之前在完成临床前开发之前就停止了某些分子的开发，因为我们认为它们不符合我们潜在临床成功的标准。我们的候选产品都没有进入后期开发或关键的临床试验，可能需要数年时间才能启动任何此类试验，如果真的启动的话。此外，我们不能确定我们的任何候选产品在临床试验中是否会成功。例如，在2016年，我们在一种前RIPK1抑制剂候选产品DNL104上启动了一项第一阶段临床试验，后来我们基于一些临床试验健康志愿者参与者的肝功能异常而停止了该试验。此外，2020年6月，我们与合作伙伴赛诺菲(Sanofi)一起暂停了DNL747的临床活动，以加快DNL788(SAR443820)的开发，部分原因是DNL747进行了临床前慢性毒性研究。在未来，我们可能会将候选产品推进到临床试验中，并在试验完成之前终止这些试验。
如果我们的任何候选产品成功完成临床试验，我们通常计划寻求监管部门的批准，在美国、欧盟和其他我们认为有可行商业机会的国家销售我们的候选产品。我们从未开始、编制或提交申请，寻求监管部门批准销售任何候选产品。我们可能永远不会获得监管部门的批准，可以销售任何候选产品，即使这些候选产品成功完成了临床试验，这将对我们的生存能力产生不利影响。为了获得美国以外国家的监管批准，我们必须遵守其他国家关于我们候选产品的安全性、功效或效力、纯度、化学、制造和控制、临床试验、商业销售、定价和分销等众多不同的监管要求。我们还可能依赖我们的合作者或合作伙伴进行所需的活动，以支持我们的一个或多个候选产品的监管审批申请，并寻求审批。我们不能确定我们的合作者或合作伙伴会在我们希望的时间范围内开展这些活动。即使我们(或我们的合作者或合作伙伴)在一个司法管辖区成功获得批准，我们也不能确保我们将在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们的候选产品无法在多个司法管辖区获得批准，我们的收入、业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到负面影响。
即使我们获得了监管部门的批准，可以销售我们的任何候选产品，无论是用于治疗神经退行性疾病还是其他疾病，我们也不能向您保证，任何此类候选产品都将成功商业化，被市场广泛接受，或者比其他商业替代产品更有效。
对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何候选产品都无法证明足够的疗效或效力，或无法证明可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们不能保证我们将能够在开发过程中成功推进我们的任何候选产品，或者，如果获得批准，我们的任何候选产品将成功商业化。
我们继续创造候选产品渠道或开发商业上成功的产品的努力可能不会成功。如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。
我们的战略之一是确定和追求更多候选产品的临床开发。我们目前有几个项目处于研究、发现和临床前开发阶段。确定、开发、获得监管批准并将治疗神经退行性疾病的更多候选产品商业化将需要大量额外资金，而且容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能向您保证，我们将能够成功识别或获得其他候选产品、在开发过程中推进这些其他候选产品中的任何一个、成功地将任何此类候选产品商业化(如果获得批准)，或者汇集足够的资源来识别、获取、开发或(如果获得批准)将其他候选产品商业化。如果我们不能成功地识别、获得、开发和商业化更多的候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。
我们将相当一部分的研究和开发努力集中在神经退行性疾病的治疗上，这是一个在药物开发方面取得有限成功的领域。此外，我们的候选产品基于新方法和新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们把研究和开发的重点放在解决神经退行性疾病上。总的来说，生物制药公司在神经退行性疾病领域的努力在药物开发方面取得的成功有限。对于阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和其他神经退行性疾病的患者来说，有效的治疗选择寥寥无几。我们未来的成功高度依赖于我们的BBB平台技术和我们治疗神经退行性疾病的候选产品的成功开发。如果获得批准，我们将开发用于治疗神经退行性疾病的候选产品并将其商业化，这给我们带来了许多挑战，包括设计候选产品以跨越血脑屏障(BBB)以实现治疗药物在大脑中的最佳浓度，以及获得FDA和其他监管机构的监管批准(这些机构只有一套有限的先例可供依赖)。
我们治疗神经退行性疾病的方法旨在识别和选择与神经退行性疾病有遗传联系的靶点，识别和开发与预期靶点相关的分子，识别和开发生物标记物，即在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，这些生物分子是正常或异常过程或条件或疾病的迹象，以选择合适的患者群体，展示我们的分子的靶标参与、途径参与和对疾病进展的影响，并设计我们的分子跨越血脑屏障，直接在大脑中作用。这一策略可能不会被证明是成功的。我们可能无法发现、开发和利用生物标记物来证明我们分子的靶向参与、途径参与以及对疾病进展的影响。我们不能确定我们的方法将产生安全有效、可扩展或有利可图的令人满意的治疗产品。此外，公众对药物安全问题的看法，包括采用新的疗法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，医生可能会对订阅新疗法的意愿产生不利影响。
我们的临床试验可能会遇到很大的延误，或者可能无法在我们预期的时间表内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。
临床测试费用昂贵，耗时长，而且容易受到不确定性的影响。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。我们不能确定IND或CTA的提交是否会导致FDA或EMA(如果适用)允许临床试验及时开始(如果有的话)。此外，即使这些试验开始，也可能出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床试验可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括：
•无法产生足够的临床前、毒理学或其他症状体内或体外培养提供数据以支持临床试验的启动或继续；
•延迟确认用于临床前和临床候选产品开发的目标参与、患者选择或其他相关生物标记物；
•延迟与监管机构就试验设计达成共识；
•延迟与预期的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和临床试验地点之间可能有很大差异；
•延迟确定、招募和培训合适的临床研究人员；
•在每个临床试验地点延迟获得所需的IRB批准；
•监管机构出于多种原因实施临时或永久临床暂停，包括对IND或修正案、CTA或修正案，或同等的申请或修正案进行审查后；由于新的安全发现对临床试验参与者构成不合理的风险；对我们的临床试验操作或试验地点进行检查的否定发现；相关技术的竞争对手进行的试验的发展引起了FDA或EMA对患者广泛风险的担忧；或者FDA或EMA发现研究方案或计划明显存在缺陷，无法实现其声明的目标；
•延迟确定、招募和招募合适的患者参加我们的临床试验，以及由于患者退出临床试验或未能返回治疗后随访而造成的延误；
•难以与患者团体和调查人员合作；
•我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验要求；
•不符合FDA或任何其他监管机构当前的良好临床实践(“CCCP”)要求，或其他国家/地区适用的EMA或其他监管指南；
•与候选产品相关的不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了它的潜在益处；
•需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化；
•临床开发计划所基于的护理标准的变化，这可能需要新的或额外的试验；
•我们候选产品的临床试验成本比我们预期的要高；
•我们候选产品的临床试验产生否定或不确定的结果，这可能导致我们决定或监管机构要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；
•将生产流程从我们的学术合作者转移到由CDMO或我们运营的更大规模的设施，以及我们的CDMO或我们延迟或未能对此类生产流程进行任何必要的更改；
•延迟生产、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的我们用于临床试验的候选产品，或无法执行上述任何操作；以及
•与新冠肺炎全球大流行相关的延误。
任何无法成功启动或完成临床试验的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们的创收能力。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方更改，我们可能会被要求或选择进行额外研究，以便将修改后的候选产品与较早版本连接起来。临床试验延迟还可能缩短我们的产品拥有专利保护的任何期限，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
如果临床试验被我们、数据安全监测委员会或FDA、EMA或任何其他监管机构暂停或终止，或者如果进行此类试验的机构的IRBs暂停或终止其临床研究人员和受其审查的地点的参与，我们也可能遇到延误。此类主管机构可能会由于多种原因而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品带来的好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
DNL201是一种前LRRK2抑制剂候选产品，它完成了对带有和不带有LRRK2基因突变的帕金森氏病患者的1b期临床试验。此前，由于临床前毒性数据，该计划被部分临床搁置。根据向FDA提供的更多临床和临床前数据，部分临床搁置于2017年12月被取消。在我们完成的DNL201用于帕金森氏病患者的1b期临床试验中，有一例被认为与药物无关的SAE，在高剂量时，一例严重的AE(头痛)导致剂量减少，一例研究停止(头痛和恶心)。我们的临床阶段产品候选是用于帕金森氏病的DNL151(BIIB122)，用于ALS和FTD的DNL343，以及用于亨特综合征的DNL310。在这些候选产品的非临床安全性研究中，在大鼠和/或食蟹猴身上观察到了高于剂量和暴露的高剂量毒性，这些剂量和暴露将在临床上进行测试。我们不能向您保证，DNL151(BIIB122)、DNL343和DNL310或我们的其他候选产品在未来不会受到新的、部分的或全部的临床搁置。
我们未来可能会将候选产品提前进入临床试验，并在试验完成之前终止这些试验，就像我们对DNL104所做的那样，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，在临床试验开始后，我们可能会暂停铅分子的进展，以支持具有更高安全性或有效性的备份分子，就像我们在RIPK1计划中所做的那样，将我们的重点从DNL747切换到DNL788(SAR443820)。
延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减缓我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或潜在地危及我们开始产品销售和创收的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。
在我们的临床试验中，我们可能会遇到招募和/或留住患者的困难，因此我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
临床试验能否按照他们的方案及时完成，除了其他因素外，还取决于我们是否有能力招募足够数量的病人参加试验，直到试验结束为止。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记和保留方面的困难，包括：
•由于各种原因而无法或延迟招收患者，包括疫情和公共卫生危机，如新冠肺炎全球大流行；
•患者群体的大小和性质；
•协议中定义的患者资格标准，包括生物标记物驱动的识别和/或某些与疾病进展阶段相关的高度特异性标准，这可能会在更大程度上限制符合我们临床试验条件的患者群体，而不是没有生物标记物驱动的患者资格标准的同一适应症的竞争临床试验；
•分析试验主要终点所需的研究总体规模；
•患者与试验地点的距离；
•试验的设计；
•我们有能力招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员；
•类似疗法的竞争性临床试验或针对符合我们患者资格标准的患者群体；
•临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他现有疗法和候选产品的潜在优势和副作用的看法；
•我们取得和维持病人同意的能力；以及
•参加临床试验的患者出于任何原因无法完成此类试验的风险，包括如果参与者感染了新冠肺炎病毒或其他影响他们参与我们试验的传染病，辍学率会更高的风险。
我们无法招募和保留足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致严重的延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。此外，即使我们能够招募足够数量的患者参加我们的临床试验，我们也可能很难在治疗和任何随访期内保持对我们临床试验的参与，这可能会推迟或负面影响我们临床试验的预期读数，推迟我们的监管提交，并增加临床试验的成本。
我们的临床试验可能会显示重大不良事件、毒性或其他副作用，并可能无法证明我们候选产品的安全性、有效性或效力的实质性证据，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。
在获得任何候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。对于那些作为生物药物产品受到监管的候选产品，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。
临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究结果可能不能预测早期或后期临床试验的结果，我们候选产品的早期临床试验结果可能不能预测后期临床试验的结果。在一组患者或疾病适应症上的临床试验结果可能不能预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性、有效性或效力结果可能存在显著差异，这些因素包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退出率。开放标签延伸研究也可能延长临床开发的时间，大幅增加临床开发的成本。亲尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选导管可能无法显示出预期的安全性和有效性或效力概况。生物制药行业的一些公司由于缺乏疗效或效力或不可接受的安全性问题，在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。在神经退行性疾病中尤其如此，从历史上看，这些疾病的失败率高于许多其他疾病领域。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管部门的商业化批准。
我们在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验来支持上市审批。我们不能确定我们目前的临床试验或任何其他未来的临床试验是否会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的候选产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
此外，即使这样的临床试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，也不能保证候选产品将被批准用于目前建议的适应症，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，这种批准的条款，如要求我们将适应症缩小到较小的患者群体，可能会限制我们候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生实质性变化。
我们可能会不时地公开披露我们的非临床研究和临床试验的初步、中期或背线数据。这些临时更新是基于对当时可获得的数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到并充分评估了额外的数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的初步或背线数据与后期、最终或实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
在技术和科学快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更安全、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们可能开发的任何候选产品的能力产生负面影响，并最终损害我们的财务状况。
新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，神经退行性疾病领域的特点是竞争激烈且日益激烈，并强烈强调知识产权。我们未来可能会面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，涉及我们寻求开发或商业化的任何候选产品。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并在研究、开发、制造和商业化方面建立合作安排的公共和私人研究组织。
目前有许多大型制药和生物技术公司正在开发用于治疗神经退行性疾病适应症的产品，我们对这些适应症有研究计划，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化症。据我们所知，正在神经退行性疾病领域开发疗法的公司包括拥有大量财政资源的公司，如AbbVie、Alector、阿斯利康、Biogen、百时美施贵宝、礼来公司、E-Scape Bio、葛兰素史克、Ionis、JCR制药公司、强生公司、诺华公司、普罗韦治疗公司、罗氏公司、赛诺菲公司和武田公司。除了针对神经退化适应症的其他公司的竞争外，我们可能开发的任何产品都可能面临来自其他类型疗法的竞争，例如基因编辑疗法。
我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前批准的产品可能会被发现应用于治疗神经退行性疾病的适应症，这可能会使此类产品比我们的任何候选产品都具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手还可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，并可能获得FDA的孤立产品独家经营权，因为有迹象表明我们的候选产品是针对我们的，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。另外, 我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。
此外，我们可能面临与我们的竞争对手的产品相关的专利的范围、所有权、有效性和/或可执行性的诉讼或其他诉讼，我们的竞争对手可能会指控我们的产品侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。参见“与我们的知识产权相关的风险”。
我们候选产品的制造，特别是那些利用我们的BBB平台技术的产品，是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，或未能达到严格执行的监管标准，我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止，或者我们可能无法维持商业上可行的成本结构。
生产我们的候选药物和生物制品所涉及的过程，特别是那些利用我们的BBB平台技术的过程，是复杂、昂贵、监管严格的，并受到多重风险的影响。此外，生物制品的生产涉及复杂的过程，包括开发细胞或细胞系统来生产生物制品，大量培养这样的细胞，以及收集和提纯由它们产生的生物制品。因此，生物制品的制造成本通常远远高于传统的小分子化合物，而且生物制品的制造工艺可靠性较差，难以重现。由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、产量不一致、产品特性变化无常以及生产过程中的困难，生产生物制品极易受到产品损失的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。此外，随着候选产品的开发通过临床前研究到后期临床试验以获得批准和商业化，开发计划的各个方面(如制造方法)在此过程中被改变以努力优化过程和结果是很常见的。这样的改变存在无法实现这些预期目标的风险，这些改变中的任何一种都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。
为了对我们的候选产品进行临床试验，或者提供商业产品，如果获得批准，我们将需要少量和大量生产这些产品。我们的制造合作伙伴可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，甚至根本无法。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们的制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功扩大我们候选产品的生产规模，候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。同样的风险也将适用于我们的内部制造设施和能力，我们正在积极努力建设这些设施和能力。此外，建设内部制造能力存在重大风险，因为我们无法规划、设计和执行复杂的项目，以及时、经济高效地建设制造设施，我们扩大内部制造能力的努力可能不会成功。
此外，我们可能开发的任何产品的制造过程，包括制造过程中的任何重大修改，都受到FDA、EMA和外国监管机构的批准程序和持续监督，我们将需要持续与符合所有适用的FDA、EMA和外国监管机构要求的制造商签订合同，包括遵守当前的良好制造实践(“cGMP”)。如果我们或我们的第三方制造商无法可靠地生产符合FDA、EMA或其他监管机构可接受的规格的产品，我们可能无法获得或保持将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，也不能保证我们或我们的CDMO能够按照FDA、EMA或其他监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，从而生产出足够数量的产品，以满足该产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求，我们也不能保证我们或我们的CDMO能够按照FDA、EMA或其他监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，以满足潜在的产品发布要求或未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
如果将来我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们可能开发的任何候选产品，那么如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。
我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。将来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们可能会选择构建集中的销售、营销和商业支持基础设施，以便与我们的合作者一起销售或参与销售活动。
无论是建立我们自己的商业能力，还是与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专家既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资将会损失。
可能会阻碍我们将任何经批准的产品自行商业化的因素包括：
•我们无法招聘和留住足够数量的有效销售、营销、报销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；
•销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出任何未来批准的产品；
•报销专业人员无法就处方获取、报销和付款人的其他承兑安排进行谈判；
•无法将我们的产品定价在足够的价格点，以确保足够和有吸引力的盈利水平；
•分销渠道受限或封闭，难以将我们的产品分销给部分患者；
•缺乏销售人员提供的配套产品，这可能会使我们在竞争中处于劣势，与拥有更广泛产品线的公司相比，这可能会使我们处于竞争劣势；以及
•与创建独立的商业化组织相关的不可预见的成本和费用。
如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销、商业支持和分销服务，我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成将我们的候选产品商业化的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎无能为力，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，如果我们的候选产品获得批准，我们就不会成功地将其商业化。
即使我们开发的任何候选产品获得了市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。
我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。即使我们可能开发的任何候选产品获得市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。我们可能开发的任何候选产品，如果获准投入商业销售，市场的接受程度将取决于多个因素，包括：
•在关键临床试验中证明并发表在同行评议期刊上的这些候选产品的有效性或效力和安全性；
•与替代疗法相比，潜在的和可感知的优势；
•能够以有竞争力的价格出售我们的产品；
•有能力提供适当的患者探视计划，如自付援助；
•医生在多大程度上向他们的病人推荐我们的产品；
•与替代疗法相比，给药和给药的方便性和简便性；
•产品候选获得FDA、EMA或其他监管机构批准的临床适应症；
•FDA、EMA或其他类似外国监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品经批准的标签中包含的任何限制、禁忌或警告；
•对产品分销方式的限制；
•竞争产品投放市场的时机；
•宣传我们的产品或竞争对手的产品和治疗方法；
•营销和分销支持的实力；
•足够的第三方承保或补偿；以及
•任何副作用的流行率和严重程度。
如果我们开发的任何候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。
即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。
管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品都获得了市场批准。
我们是否有能力成功地将我们可能开发的任何产品商业化，这在一定程度上还将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局目前对某些患者群体实施强制性折扣，如医疗保险、医疗补助和退伍军人事务部(“VA”)、医疗保险、医疗补助和退伍军人事务部(“VA”)、医院，并可能随时寻求增加此类折扣。如果获得批准，未来的监管可能会对我们产品的价格产生负面影响。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可以报销，如果可以报销，报销级别也是如此。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为了获得报销，医生可能需要证明，与标准护理药物(包括价格较低的标准护理药物的仿制药)相比，患者使用我们的产品有更好的治疗结果。如果无法获得报销或仅限量报销, 我们可能无法成功地将任何获得市场批准的候选产品商业化。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销水平因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们单独为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得足够的补偿。
在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，覆盖范围可能比FDA、EMA或其他类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们可能开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将候选产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
如果我们的任何小分子候选产品获得监管部门的批准，更多的竞争对手可能会以此类药物的仿制药进入市场，这可能会导致受影响产品的销售额大幅下降。
根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(“Hatch-Waxman Act”)，制药商可以提交一份简短的新药申请(“ANDA”)，寻求批准已获批准的小分子创新者产品的仿制药。根据Hatch-Waxman法案，制造商还可以根据第505(B)(2)条提交新药申请(“NDA”)，该申请涉及FDA对小分子创新剂产品的事先批准。505(B)(2)保密协议产品可以是原始创新者产品的新版本或改进版本。哈奇-瓦克斯曼法案还规定了一定的监管排他期，这排除了FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情况下，FDA的备案和审查)。除某些例外情况外，这些规定包括FDA批准的药物享有孤儿药物排他性的期限。除了监管排他性的好处外，创新的NDA持有者可能拥有声称该药物的有效成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在FDA的出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中，也就是众所周知的“橙皮书”。如果橙皮书中有列出的专利，在专利到期前寻求销售其产品的仿制药或505(B)(2)申请者必须在ANDA中包括“第四款认证”，质疑列出的一项或多项专利的有效性或可执行性，或声称未侵犯该一项或多项专利。认证通知也必须发给创新者，如果创新者在收到通知后45天内提起诉讼，要求保护其专利，ANDA的批准将暂停30个月，或被法院延长或缩短。
因此，如果我们的任何小分子候选产品获得批准，竞争对手可以分别为我们的小分子药物产品的仿制版本或引用我们的小分子药物产品的505(B)(2)NDA提交ANDA。如果我们的小分子药物产品在橙色手册中列出了专利，这些ANDA和505(B)(2)NDA将被要求在每一项列出的专利中包括一份证明，表明ANDA申请人是否打算挑战该专利。我们无法预测我们目前的专利组合中的哪些(如果有的话)或我们未来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药竞争对手将如何处理这些专利，我们是否会对任何这样的专利提起诉讼，或者任何这样的诉讼的结果。
我们可能无法确保或维护我们开发或许可的产品和技术的专有专利保护。此外，如果Orange Book中列出的我们拥有或授权的任何专利通过第四段认证和随后的诉讼被成功挑战，受影响的产品可能立即面临仿制药竞争，其销售额可能会迅速大幅下降。如果销售额下降，我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产，我们的经营业绩和现金流可能会受到实质性的不利影响。参见“与我们的知识产权相关的风险”。
我们打算寻求批准的生物或大分子候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
即使我们成功地获得了监管部门的批准，比我们的竞争对手更快地将候选产品商业化，我们的大分子候选产品也可能面临来自生物相似产品的竞争。在美国，我们的大分子候选产品作为生物制品受到FDA的监管，我们打算根据生物制品许可证申请(“BLA”)，为这些候选产品寻求批准。2009年的“生物制品价格竞争和创新法案”(“BPCIA”)为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简明的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换”生物制剂。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这种旨在实施BPCIA的工艺，但任何此类工艺都可能对我们的大分子候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。
我们相信，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的大分子候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。此外，一旦获得批准，生物相似产品将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。此外，竞争对手可以决定放弃生物相似的批准程序，在完成自己的临床前研究和临床试验后提交完整的BLA。在这种情况下，根据BPCIA我们可能有资格获得的任何专营权都不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即进行营销。
在欧洲，欧盟委员会已经根据过去几年发布的一套针对生物相似批准的一般和特定产品类别的指南，授予了几种生物相似产品的营销授权。在欧洲，竞争对手可能会参考支持批准创新生物产品的数据，但要在创新产品获得批准10年后才能将其推向市场。如果在这10年中的前8年中，营销授权持有者获得批准使用一种或多种新的治疗适应症，而这些适应症与现有疗法相比能带来显著的临床益处，则这一10年的市场专营期将延长至11年。此外，公司可能会在其他国家开发生物相似产品，如果获得批准，这些产品可能会与我们的产品竞争。
如果竞争对手能够获得我们的大分子候选产品生物仿制药的市场批准，如果获得批准，此类产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。这些有竞争力的产品可能会立即在我们的候选产品可能获得批准的每一项指标上与我们竞争。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
由于我们的候选产品进行临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制对我们的候选产品进行测试和商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：
•对我们产品的需求减少或中断；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者退出，不能继续进行临床试验；
•由监管机构发起调查；
•相关诉讼的辩护费用；
•转移管理层的时间和资源；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•收入损失；
•耗尽所有可用的保险和我们的资本资源；
•无法将任何候选产品商业化；以及
•我们的股价下跌了。
我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单可能有各种各样的免责条款，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴签订的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿也可能是不可用的或足够的。
与监管审批和其他法律合规事项相关的风险
FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。
获得FDA、EMA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且在不同的司法管辖区之间可能会有所不同，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，FDA、EMA或其他监管机构可能不会批准我们考虑与我们的候选治疗产品一起使用的伴随诊断。我们尚未提交或获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管批准。
我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法在初始或后续指示中获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：
•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计、实施或结果；
•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会认定我们的候选产品不安全有效、只有适度有效，或者有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或者阻止或限制商业使用；
•在临床计划中研究的人群可能不够广泛或有代表性，不足以确保我们寻求批准的全部人群的疗效或效力和安全性；
•我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明，与护理标准相比，候选产品的风险收益比是可以接受的；
•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交NDA、BLA或其他提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准；
•我们可能无法向FDA、EMA或类似的外国监管机构证明候选产品的建议适应症的风险收益比是可接受的；
•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺、测试程序和规格或设施；以及
•FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。
我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止它们的临床开发、阻止它们获得监管批准、限制它们的商业潜力或导致严重的负面后果。
我们的候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA、EMA或其他类似的外国监管机构延迟或拒绝监管批准。
我们最先进的候选产品DNL151(BIIB122)、DNL343和DNL310是目前我们仅有的临床阶段候选产品。在我们完成的前候选产品DNL201在帕金森病患者身上的1b期临床试验中，有一例被认为与药物无关的SAE，在高剂量时，一例严重的AE(头痛)导致剂量减少，一例研究退出(头痛和恶心)。较高剂量、重复剂量和/或长期接触DNL151(BIIB122)、DNL343和/或DNL310可能导致不良事件和其他副作用，并可能导致延迟和/或终止这些候选产品的开发。
2016年，我们启动了前RIPK1抑制剂候选产品DNL104的一期临床试验，随后基于一些临床试验健康志愿者参与者的肝功能异常，我们停止了该试验。2020年，在我们的RIPK1计划中，我们暂停了DNL747的临床研究。用DNL747对食蟹猴进行的慢性毒性研究表明，在暴露于高于临床测试的情况下，DNL747的临床前不良发现与剂量和持续时间有关。这些发现被认为是非靶点和分子特异性的，可能会影响增加DNL747剂量和实现更高水平的靶点抑制的能力，而不需要耗费患者额外的临床安全性研究来评估长期安全性和耐受性。
与药物相关的副作用可能会影响患者招募、入选患者完成试验的能力，和/或导致潜在的产品责任索赔。根据我们的某些许可协议，我们需要维护产品责任保险。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。此外，无论是非曲直或最终结果，产品责任索赔都可能导致我们的商业声誉受损、临床试验参与者退出、相关诉讼造成的成本、管理层注意力从我们的主要业务上分散、监管机构发起调查、向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励、无法将我们的候选产品商业化，以及对我们候选产品的需求减少(如果获准用于商业销售)。
此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：
•监管部门可能会撤回对此类产品的批准，并导致我们召回产品；
•监管部门可能要求在标签上附加警告；
•我们可能被要求改变产品的给药方式，或进行额外的临床试验或批准后研究；
•我们可能需要创建风险评估和缓解策略计划，其中可能包括概述此类副作用风险的药物指南，以分发给患者，为医疗保健提供者制定沟通计划，和/或其他要素，如包装上的盒装警告，以确保安全使用；
• 我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而排除或导致基于非临床研究或早期临床试验的监管批准被撤销。
我们未来可能会在美国以外为我们的候选产品进行临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。
我们未来可能会选择在美国以外(包括欧洲)进行一项或多项临床试验。FDA、EMA或适用的外国监管机构接受在美国境外或其他司法管辖区进行的临床试验的数据可能会受到某些条件的限制。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)这些数据适用于美国人口和美国医疗实践；以及(Ii)这些试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的，并符合CGCP规定。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，这类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们的业务计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化的批准或许可。
在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得我们候选产品的监管批准。
在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，但在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA或EMA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。
获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们或与我们合作的任何合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。
即使我们获得了候选产品的监管批准，我们的产品仍将受到广泛的监管审查。
如果我们的任何候选产品获得批准，它们将遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究、提交安全性、功效或效力以及其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。
虽然医疗保健专业人员可以自由使用和处方非标签用途的药品，但FDA严格监管制造商对药品的促销声明。特别是，产品不能用于FDA批准的标签中所反映的未经FDA批准的用途。FDA、司法部(Department Of Justice)、卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)监察长等政府机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括巨额民事和刑事罚款、处罚和执法行动。如果我们不能成功地管理我们批准的候选产品的推广，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
制造商和制造商的工厂被要求遵守FDA、EMA和类似的外国监管机构施加的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估是否遵守cGMP，以及遵守任何保密协议、BLA或营销授权申请(“MAA”)中做出的承诺。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。
我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将受到产品可能用于营销和促销的已批准指示用途的限制，或受批准条件(包括实施风险评估和缓解策略的要求)或包含可能代价高昂的上市后测试的要求的限制。我们将被要求向FDA、EMA和类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题(如果有)。任何解决药品安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督产品的批准后营销和促销活动，以确保产品的生产、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。我们必须遵守有关产品广告和促销的要求。有关处方药的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们不能将我们的产品用于未经批准的适应症或用途。经批准的NDA、BLA或MAA的持有者必须提交新的或补充申请，并获得对经批准的产品、产品标签或制造过程的某些更改的批准。我们还可以被要求进行上市后临床试验，以验证我们的非生物制品的安全性和有效性，或者我们生物制品的安全性、纯度和效力，一般或特定的患者子组。如果最初的上市批准是通过加速审批途径获得的, 我们可能会被要求进行一次成功的上市后临床试验，以确认我们产品的临床益处。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能导致撤回上市批准。
如果监管机构发现某种产品存在以前不为人知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或生产该产品的设施存在问题，或不同意对该产品进行促销、营销或贴标签，该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会采取其他措施：
•发出警告信，造成负面宣传；
•实施民事或者刑事处罚的；
•暂停或撤回监管审批；
•暂停我们正在进行的任何临床试验；
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•对我们的业务施加限制，包括关闭我们的合同制造商的工厂；
•扣押或扣留产品；和/或
•要求召回产品。
任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的产品商业化和创收能力产生重大不利影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。
我们计划为一些候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能无法获得这样的称号，也无法维持与孤儿药物地位相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入(如果有的话)减少。
根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物授予孤儿称号。罕见疾病或疾病的定义是，在美国患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物药物或生物的成本将从该药物或生物药物或生物的美国销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。2019年2月，FDA批准我们的DNL310计划用于亨特综合征的孤儿药物指定。我们计划为其他一些候选产品寻求孤儿药物名称，但可能无法获得此类名称。
如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了fda对其具有这种名称的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着fda在七年内不得批准任何其他nda或bla申请以相同的适应症销售相同的药物或生物药物，除非在有限的情况下，如显示出相对于具有孤儿独家药物的产品的临床优越性，或者fda发现孤儿独家药品的持有者没有证明它可以保证足够数量的供应。因此，即使DNL310已经被授予孤儿药物称号，即使我们的候选产品之一获得孤儿独家专利，FDA仍然可以批准其他含有不同活性成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们不能生产足够的产品，FDA可以放弃孤儿专营权。
旨在降低医疗成本的医疗立法措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。当前和未来的立法可能会增加我们将药物商业化(如果获得批准)的难度和成本，并影响我们可能获得的价格，包括我们候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销政策的变化，这可能会使我们很难在获得批准的情况下销售我们的候选产品，从而有利可图。第三方付款人，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。特别是，2010年颁布了平价医疗法案(ACA)，其中除其他外，使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即计算制造商在医疗补助药品退税计划下所欠的回扣，用于计算吸入、输液、滴注、植入或注射的药品，提高医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药品退税计划扩大到个人处方的使用。并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。美国政府最近的变化可能导致部分或全部ACA的废除或改变，遵守任何新的立法或逆转根据ACA实施的改变可能是耗时和昂贵的, 对我们的业务造成了实质性的不利影响。在全面实施ACA或对ACA的未来有更多确定性之前，很难预测其对我们业务的全面影响和影响。
此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，2011年8月，除其他外，2011年预算控制法案(Budget Control Act Of 2011)为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括从2013年5月开始实施的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%.除非国会采取额外行动，否则医疗保险支付将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则根据各种新冠肺炎救济立法从2020年5月1日到2021年3月31日暂停支付除外。2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
外国、联邦和州各级已经并可能继续提出旨在控制或降低医疗成本的立法和监管提案。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：
•对我们候选产品的需求，如果我们获得监管部门的批准；
•我们有能力接受或设定我们认为对我们的产品公平的价格；
•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；
•我们须缴交的税项水平；及
•资金的可获得性。
我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，更低的报销，以及新的支付方法。这可能会降低我们收到的任何批准产品的价格。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人付款人的付款，这可能会阻止我们能够创造足够的收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。
我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为，包括未能：遵守FDA、EMA和其他可比外国监管机构的法律；向FDA、EMA和其他可比外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律；或准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。特别是，医疗行业的研究、销售、营销、教育和其他商业安排都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、教育、营销和促销、销售和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了一套商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为。, 我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
如果我们不遵守医保法，我们可能面临重大处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。
如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国商业化这些产品，我们的运营将受到各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束。可能影响我们运营的法律包括：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止任何人直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或作为交换，转介个人，或购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保健计划可支付全部或部分费用的任何商品、设施、物品或服务，例如ACA修订了联邦反回扣法规下的意图标准，以消除证明具体意图和实际知识的需要，以确立违反反回扣法规的行为。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔，根据“虚假索赔法”的目的，构成虚假或欺诈性索赔；
•联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括“虚假索赔法案”(False Claims Act)，可通过民事“虚假索赔法”或“举报人”诉讼强制执行；民事罚金法一般禁止个人或实体在知情的情况下向联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或其他第三方付款人提出虚假或欺诈性的付款或批准索赔，或故意做出虚假陈述，以不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解这些法规，也不需要有违反这些法规的具体意图，就可以实施违规；
•1996年的联邦健康保险携带和责任法案(HIPAA)，它制定了新的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如公共或私人)，以及故意和故意伪造、隐瞒或覆盖任何医疗福利计划的任何金钱或财产(例如，公共或私人)，并禁止明知和故意伪造、隐瞒或覆盖任何医疗福利计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而不论付款人(例如公共或私人)，以及明知而故意伪造、隐瞒或覆盖任何医疗福利计划与医疗保健事项有关的项目或服务；
•经2009年“健康信息技术促进经济和临床健康法案”(“HITECH”)修订的HIPAA及其各自的实施条例，对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务涉及在未经适当授权的情况下使用或披露个人可识别的健康信息，涉及个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输；
•根据ACA创建的联邦医生支付阳光法案及其实施条例，要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)报告开放支付计划(Open Payments Program)下的信息，按照法律的规定向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值相关信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。从2022年1月1日起，这些报告和透明度要求将扩大到包括在前一年向某些非医生覆盖的接受者支付和转移价值，包括医生助理、护士从业人员和其他中层从业者；
•联邦消费者保护和不正当竞争法，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管；以及
•类似的州和外国法律和法规，例如州和外国的反回扣、虚假声明、消费者保护和不正当竞争法，这些法律可能适用于制药商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排，以及提交涉及任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，否则限制向医疗保健提供者和其他潜在的转介支付款项。州法律要求药品制造商向各州提交有关定价和营销信息的报告，如跟踪和报告提供给医疗保健专业人员和实体的礼物、补偿和其他报酬及价值项目；以及管理某些情况下健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。
由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港却非常狭窄，因此，即使我们努力遵守这些法律，我们的一些商业活动仍可能会受到一项或多项这类法律的挑战。确保我们的业务安排符合适用的医疗法律的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。
我们的业务受到复杂和不断变化的美国和外国法律法规、信息安全政策以及与隐私和数据保护(包括个人信息的使用、处理和跨境传输)相关的合同义务的约束。这些法律和法规可能会发生变化和不确定的解释，可能会导致索赔、改变我们的业务做法或处以罚款，否则可能会损害我们的业务。
我们接收、生成和存储大量且数量不断增加的敏感信息和关键业务信息，包括员工和个人数据(包括受保护的健康信息)、研发信息、商业信息以及业务和财务信息。我们严重依赖外部安全和基础设施供应商来管理我们的信息技术系统和数据中心。我们面临许多与保护这些关键信息相关的风险，包括失去访问权限的风险、不适当的使用或披露、不适当的修改，以及我们无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。此风险延伸到我们用来管理这些敏感数据的第三方供应商和分包商。
对于个人数据的收集、使用、保留、保护、披露、转移和其他处理，适用于各种省、州、国家和国际法律和法规。这些数据保护和隐私相关的法律法规正在演变，可能会导致监管和公众审查不断加强，执法和制裁水平不断升级。例如，欧盟个人数据的收集和使用受2018年5月25日全面生效的《欧盟一般数据保护条例》(简称《GDPR》)管辖。GDPR规定了严格的数据保护要求，例如，包括更严格地向个人披露信息和加强个人数据权制度，缩短数据泄露通知的时间，限制信息的保留，增加与特殊类别数据(如健康数据)有关的要求，以及当我们与第三方处理器签订与处理个人数据有关的合同时，增加额外的义务。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国和其他第三国实施了严格的规则，在临床试验方面，我们目前依赖患者知情同意作为此类转移的法律基础。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物特征或健康数据。GDPR规定，对不遵守规定的罚款最高可达2000万欧元或全球年收入的4%。GDPR适用于治外法权，我们可能会受到GDPR的约束，因为我们的数据处理活动涉及位于欧盟的个人数据。, 例如与任何欧盟临床试验有关。GDPR的规定可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。从2021年开始，英国将成为GDPR下的第三个国家。然而，根据GDPR以及适用的欧盟成员国和英国隐私法，我们可能会招致责任、费用、成本和其他运营损失。这可能是繁重的，可能会中断或推迟我们的开发活动，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，加利福尼亚州和马萨诸塞州等州也实施了类似的隐私法律和法规，对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。这些法律和法规不一定会被HIPAA抢先一步，特别是当一个国家对个人提供比HIPAA更大的保护时。凡是州法律更具保护性的地方，我们就必须遵守更严格的规定。除了对违规者施加罚款和惩罚外，其中一些州法律还向那些认为自己的个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权利。例如，加利福尼亚州最近颁布了“加州消费者隐私法”(California Consumer Privacy Act，简称“CCPA”)，其中将要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，并赋予这些消费者新的能力，以选择退出某些个人信息的销售，该法案于2020年1月1日生效。在2018年和2019年，CCPA被多次修改，目前尚不清楚这项立法是否会进一步修改，也不清楚它将如何解释。此外，经加州隐私权法案(“CPRA”)修订和扩大的CCPA要求涵盖的公司向加州的个人和消费者提供新的披露，并给予这些个人和消费者新的数据保护权利，包括选择退出某些个人信息销售的能力。GDPR、CCPA、CPRA和其他许多与隐私和数据保护相关的联邦、州和外国法律法规仍在法庭上接受考验，它们受到法院和监管官员的新的和不同的解释。此外，联邦和州法律之间的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释。, 给我们以及我们接收、使用和共享的数据带来复杂的合规性问题，可能会使我们面临额外的费用、负面宣传和责任。我们正在努力遵守GDPR、CCPA和其他适用于我们的隐私和数据保护法律法规，我们预计需要投入大量额外资源来遵守这些法律法规。这些和未来的法律法规可能会增加我们的合规成本和潜在责任。
GDPR、CCPA或其他与隐私和数据保护相关的法律和法规的解释和应用可能会因司法管辖区不同或与我们当前的政策和做法不一致，而遵守此类法律和法规可能要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法和合规程序。我们不能保证我们遵守所有这些适用的数据保护法律和法规，我们也不能确定这些法规将如何解释、执行或应用于我们的运营。此外，欧盟以外的其他司法管辖区也在类似地引入或加强隐私和数据安全法律、规则和法规，这可能会增加我们的合规成本和与不合规相关的风险。这些法律的解释和应用可能与我们的做法不一致，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能不会成功。我们不能保证我们或我们的供应商遵守所有适用的国际法律和法规，无论这些法律和法规是现在执行的还是在发展过程中执行的。例如，我们的隐私政策可能不足以保护我们收集的任何个人信息，或者可能不符合适用的法律。我们的不遵守可能会导致政府施加罚款或命令，要求我们改变做法，这可能会对我们的业务产生不利影响。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级为遵守不断变化的法律和法规所做的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。此外, 如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能会被发现违反了我们的合同。
我们实际或被认为未能充分遵守与隐私和数据保护相关的适用法律和法规，或未能保护我们处理或维护的个人数据和其他数据，可能会导致针对我们的监管执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公开谴责、受影响个人的损害索赔、其他诉讼或声誉和损害，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性影响。
如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受管制的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全的法律、法规和许可要求。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务也会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去设施以及第三方设施的任何污染相关的费用负责。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
我们的商业活动可能受到《反海外腐败法》和类似的反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。
我们的业务活动可能受1977年修订的《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)以及我们所在国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括英国的《反贿赂法》。FCPA一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的政府官员的重大互动。此外，在很多其他国家，开药的医疗服务提供者是受雇于政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会(“证交会”)和司法部加强了针对生物技术和制药公司的“反海外腐败法”执法活动。我们的所有员工、代理、承包商或合作者或我们附属公司的所有员工、代理、承包商或合作者是否都会遵守所有适用的法律和法规，尤其是考虑到这些法律的高度复杂性，这一点并不确定。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工的罚款、刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的商业活动、实施合规计划。, 以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。
另外，将来一旦我们进入商业化阶段，我们的产品可能会受到美国和外国的出口管制，贸易制裁和进口法律法规的约束。如果适用，政府对我们产品进出口的监管，或者我们没有为我们的产品获得任何所需的进出口授权，都可能损害我们的国际销售，并对我们的收入造成不利影响。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们的产品在国际市场的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到某些国家。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，我们可能会被罚款或施加其他惩罚，包括剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或在现有法规的执行或范围内、或在这些法规所针对的国家、个人或技术中的方法转变，都可能导致我们产品的使用量减少，或导致我们向具有国际业务的现有或潜在客户出口我们产品的能力下降。对我们产品出口或销售权限的任何限制都可能对我们的业务产生不利影响。
FDA、SEC和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，美国证券交易委员会(SEC)和我们的业务可能依赖的其他政府机构(包括那些为研发活动提供资金的机构)的政府资金受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日到2019年1月25日，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不让FDA、SEC和其他政府关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，政府未来的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们希望依靠与第三方的合作，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。
我们期待着为我们可能开发的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。例如，我们与F-STAR、武田、赛诺菲、Biogen和其他公司进行了合作，以进一步开发候选产品，并加强我们针对更好地了解神经退行性疾病的研究努力。我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和学术机构。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们将很可能共享或有限地控制我们的合作者用于开发或潜在商业化我们可能寻求与其开发的任何候选产品的资源的数量和时间。我们从与商业实体的这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作会给我们带来以下风险：
•合作者通常在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
•合作者可能无法正确获取、维护、强制执行或捍卫与我们的候选产品或研究计划相关的知识产权或专有权利，或者可能以使我们面临潜在诉讼或其他知识产权相关诉讼的方式使用我们的专有信息，包括挑战我们知识产权的范围、所有权、有效性和可执行性的诉讼；
•合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们的候选产品或研究项目的知识产权，这些知识产权是我们与他们合作的结果，在这种情况下，我们可能没有将此类知识产权或候选产品或研究项目商业化的专有权；
•我们可能需要我们的合作者的合作来强制或保护我们贡献的或从我们的合作中产生的任何知识产权，这些知识产权可能不会提供给我们；
•合作者可能会控制与监管机构的某些交互，这可能会影响我们获得并保持对我们候选产品的监管批准的能力；
•合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们的候选产品或研究项目的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源；
•合作者可以根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可获得的资金或外部因素(如转移资源或创建竞争优先级的收购)，决定不对我们开发的任何候选产品进行开发和商业化，也可以选择不继续或续订开发或商业化计划；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；
•如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品或研究计划竞争的产品；
•合作者可能会在没有他们参与的情况下限制我们研究、开发或商业化某些产品或技术；
•拥有一个或多个候选产品营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销这些候选产品；
•在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历控制权的变更；
•协作者可能会向我们的技术或产品候选授予再许可，或者进行控制权变更，而再被许可人或新所有者可能决定将合作引向不符合我们最佳利益的方向；
•合作者可能会破产，这可能会严重延迟我们的研究或开发计划，或者可能导致我们无法获得与我们的产品、候选产品或研究计划相关的合作者的宝贵技术、诀窍或知识产权；
•我们合作者的关键人员可能会离职，这可能会对我们与合作者高效合作的能力产生负面影响；
•合作可能需要我们招致短期和长期支出，发行稀释股东权益的证券，或扰乱我们的管理和业务；
•如果我们的合作者没有履行我们与他们签订的协议规定的义务，或者如果他们终止了我们与他们的合作，我们可能无法按计划开发或商业化候选产品；
•协作可能需要我们根据我们无法完全控制的预算分担开发和商业化成本，如果我们不能分担此类成本，可能会对协作或我们分享协作产生的收入的能力产生不利影响；
•合作可能会全部终止或与某些候选产品或技术有关，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品或技术，包括我们的BBB平台技术；
•协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。
在寻求适当的合作方面，我们可能会面临激烈的竞争。最近生物技术和制药公司之间的业务合并导致潜在合作者的数量减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。
如果我们进行合作以开发任何候选产品并可能将其商业化，如果我们或我们的合作者选择不行使根据协议授予的权利，或者我们或我们的合作者无法成功地将候选产品整合到现有运营和公司文化中，我们可能无法实现此类交易的好处。如果未能根据我们与当前或未来合作伙伴的协议开发候选产品并将其商业化，可能会阻止我们收到此类协议下的未来付款，这可能会对我们的收入产生负面影响。此外，如果我们与任何合作者的协议终止，我们对该合作者授权给我们的技术和知识产权的访问可能会受到限制或完全终止，这可能会推迟我们利用合作者的技术或知识产权继续开发我们的候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。我们可能还会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”部分中描述的许多与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们的合作者的活动，对我们的合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。
我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验、研究或测试。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的研究、临床前测试和临床试验的某些方面。这些第三方中的任何一方都可能终止与我们的合约或无法履行其合同义务。如果我们需要达成替代安排，就会延误我们的产品开发活动。
我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守cGCP进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信的、可重复的和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。我们还被要求登记正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库中。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
我们的第三方服务提供商不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否在我们的临床和非临床项目上投入了足够的时间和资源。这些第三方服务提供商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果这些第三方不能按照法规要求或我们声明的方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，并且我们的药物将无法成功商业化或可能会延迟。
我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们的分销商的任何业绩失误，包括任何药品供应的发货，都可能延误我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或将我们的药品商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们目前与第三方签订合同，为我们的研究计划、临床前研究和临床试验制造材料，并预计将继续这样做，以便将我们可能开发的部分或全部候选产品商业化。这种对第三方的依赖可能会增加我们没有足够数量的此类材料、候选产品或我们可能开发和商业化的任何药物的风险，或者我们无法以可接受的成本获得此类供应，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们没有任何生产设施。我们目前依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的材料，并预计将继续这样做，用于临床前研究、临床试验和我们可能开发的任何候选产品的商业供应。
我们可能无法与第三方制造商建立任何进一步的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•第三方可能违反制造协议；
•第三方可能在代价高昂或给我们带来不便的时间终止或不续签协议；
•在法规遵从性、质量保证、安全性、药物警戒和相关报告方面依赖第三方；以及
•不能及时生产所需的数量并达到质量标准。
第三方制造商可能无法遵守cGMP规定或美国以外的类似监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致临床暂停我们的试验，对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、没收或召回候选产品或药品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的药品供应产生重大不利影响，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。
我们可能开发的任何药物都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。
我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们目前没有安排为我们的任何候选产品提供多余的供应。如果我们现有的合同制造商中有任何一家不能按协议执行，我们可能会被要求更换该制造商，并可能在识别和鉴定任何此类替换产品时产生额外成本和延迟。此外，确保和保留与合同制造商的产能可能会导致巨大的成本。
我们目前和预期的未来依赖他人生产我们可能开发的任何候选产品或药物，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。
我们在制造过程中使用的关键原材料依赖第三方供应商，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的原材料可能会损害我们的业务。
我们依赖第三方供应商提供生产我们候选产品所需的原材料。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得充足的原材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造候选产品的能力，直到新的供应来源(如果有的话)被确定和合格为止。我们可能无法在合理的时间或商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们开发的任何候选产品或我们的BBB平台技术获得并保持专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品或技术，以及我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持关于我们的BBB平台技术和任何专利候选产品以及我们可能开发的其他技术的专利保护。为了保护我们的专有地位，我们在美国和海外授予知识产权许可，并提交与我们的BBB平台技术、程序和候选产品以及其他对我们业务重要的技术相关的专利申请。考虑到我们的技术和候选产品的开发还处于早期阶段，我们在技术和候选产品的某些方面的知识产权组合也处于早期阶段。此外，我们不能确定我们在美国拥有或许可的任何专利都足以覆盖我们的BBB平台技术中与转铁蛋白受体结合的Fc域部分，或者充分覆盖我们的ATV：TREM2、ETV：IDS或PTV：PGRN计划中正在开发的抗体、酶或蛋白质。*我们已经或打算提交或打算覆盖我们的ATV：TREM2、ETV：IDS或PTV：PGRN计划中正在开发的抗体、酶或蛋白质此外，在某些情况下，我们只就我们候选技术和产品的某些方面提交了临时专利申请，而这些临时专利申请中的每一项都没有资格成为已获授权的专利，直到其他情况发生时，我们才有资格成为已授权的专利。此外，在某些情况下，我们只就我们的技术和候选产品的某些方面提交了临时专利申请，其中每一项临时专利申请都没有资格成为已授权专利, 我们在适用的临时专利申请提交之日起12个月内提交非临时专利申请。任何未能在此时间内提交非临时专利申请的行为都可能导致我们失去对相关临时专利申请中披露的发明进行专利保护的能力。此外，在某些情况下，我们可能无法获得与我们的BBB平台技术、程序和候选产品以及其他对我们的业务重要的技术相关的组合的已发布索赔，而可能需要通过提交专利申请来保护此类BBB平台技术、程序、候选产品和其他技术。不能保证任何这样的专利申请都会被授予专利，即使它们真的发布了，这些专利主张也可能不足以阻止第三方(如我们的竞争对手)使用我们的技术。*任何未能获得或保持与我们的BBB平台技术、程序和候选产品相关的专利保护的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
如果我们拥有或授权的任何专利申请没有在任何司法管辖区作为专利颁发，我们可能无法有效竞争。
美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。对于许可内和拥有的知识产权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在申请的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会针对竞争对手或其他第三方提供足够的保护。
专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时识别我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明比现有技术获得专利。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，在某些情况下甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有或许可的任何专利或未决专利申请中所要求的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。
如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的技术和候选产品商业化的能力将受到不利影响。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们拥有或未获许可的待决和未来专利申请可能不会导致颁发保护我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。
此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。即使我们目前或将来许可或拥有的专利申请作为专利发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有或许可的任何专利都可能被第三方挑战、缩小、规避或作废。因此，我们不知道我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术是可保护的，还是仍然受到有效和可强制执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们或我们的许可人可能需要将现有技术提交给美国专利商标局的第三方预发行，或参与反对、派生、撤销、复审、授予后和……各方间任何审查，或干扰程序或其他类似程序，挑战我们拥有或许可的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们拥有或许可的专利权的范围，或使其无效或无法执行，允许第三方将我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术商业化，并在不向我们付款的情况下与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予后的挑战程序中，例如在外国专利局的异议中，就我们拥有或许可的专利和专利申请挑战我们或我们的许可人的发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。 如果我们或我们的合作者在任何此类诉讼或其他优先权或发明权纠纷中失败，我们可能被要求从第三方获得并维护许可证，包括参与任何此类干扰诉讼或其他优先权或发货权纠纷的各方。此类许可可能无法按商业合理条款获得，也可能根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得并保持这样的许可，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选产品。排他性的丧失或我们拥有和许可的专利权利要求的缩小可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。
此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
我们拥有和授权的一些专利和专利申请现在是，将来也可能是与第三方共同拥有的。例如，我们目前和将来可能与F-STAR共同拥有与我们的BBB平台技术相关的某些专利和专利申请。此外，我们的某些许可方与其他与我们没有直接关系的第三方共同拥有我们授权的专利和专利申请。我们对某些专利和专利申请的专有权在一定程度上依赖于这些专利和专利申请的共同所有人之间的机构间或其他运营协议，他们不是我们许可协议的一方。如果我们的许可人在任何此类第三方共同所有人对此类专利或专利申请的权益下没有独家许可控制权，或者我们无法获得此类独家权利，则这些共同所有人可能能够将其权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
我们开发和商业化我们的BBB平台技术和候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可或我们授予他人的许可的条款和条件。
我们严重依赖来自第三方的某些专利权和专有技术的许可证，这些专利权和专有技术对于我们的BBB平台技术和候选产品的开发非常重要或必要。例如，2016年6月，我们与基因泰克签订了一项许可协议，根据该协议，我们获得了基因泰克与我们的LRRK2计划相关的某些知识产权的独家许可，包括我们的DNL151(BIIB122)候选产品。
我们与F-STAR的协议和其他许可协议可能不会提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用某些许可知识产权和技术的独家权利。例如，F-STAR保留将其模块化抗体技术用于除我们与F-STAR将或可能独家提供给我们的目标以外的任何目的的权利，并将其授权给他人。因此，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方开发和商业化也使用我们授权的技术的竞争产品。
此外，根据任何此类许可协议的条款，我们无权控制准备、备案、起诉和维护，我们可能也无权控制专利和专利申请的执行和保护，这些专利和专利申请涵盖我们从第三方获得许可的技术。例如，根据我们与F-STAR和基因泰克的协议，许可人控制起诉，在F-STAR的情况下以及在特定情况下，控制对我们许可的某些专利和专利申请的执行。此外，根据我们与武田(Takeda)、赛诺菲(Sanofi)和生物遗传公司(Biogen)的协议，他们控制起诉，并在特定情况下控制某些专利和授权给他们的专利申请的执行。我们不能确定由我们的许可人或被许可人控制的许可内或许可外的专利和专利申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护。如果我们的许可人或被许可人未能起诉、维护、强制执行和保护这些专利，或者失去这些专利或专利申请的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化我们的BBB平台技术和任何受此类许可权利约束的候选产品的权利可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制对我们授权给第三方的专利和来自第三方的专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的被许可人、许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行为或不作为的不利影响或损害。
此外，我们拥有的和许可中的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，我们对基因泰克拥有的某些知识产权的许可受基因泰克在我们的许可协议之前授予第三方的某些研究权利的约束。此外，我们与RIPK1相关的某些授权内知识产权部分由美国政府提供资金。因此，美国政府可能对此类知识产权拥有某些权利。当在美国政府资助下开发新技术时，美国政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表其使用该发明的非独家许可。美国政府的权利还可能允许它向第三方披露受资助的发明和技术，并行使使用或允许第三方使用我们使用美国政府资金开发的许可技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，或者因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或者优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其游行权利。此外，在某些情况下，如果不放弃这一要求，我们对这类发明的权利可能会受到在美国制造包含这类发明的产品的某些要求的约束。美国政府或任何第三方对其保留权利的任何行使都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
我们已经与第三方签订了许可协议，可能需要从其他方获得更多许可，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品或我们的BBB平台技术商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们不能做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品或继续使用我们现有的BBB平台技术，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。我们不能保证不存在针对我们当前技术的第三方专利，包括我们的BBB平台技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品，从而导致禁止我们的制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。
此外，我们的每一份许可协议，以及我们预计未来的协议，都将把各种开发、勤奋、商业化和其他义务强加给我们。我们的某些许可协议还要求我们满足开发时间表，或采取商业上合理的努力来开发许可产品并将其商业化，以维护许可。尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议规定的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可证内的产品终止，或者基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场，我们可能会被要求停止对某些候选产品或我们当前的BBB平台技术进行开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
此外，受许可协议约束的知识产权可能会产生争议，包括：
•许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•我们合作开发关系下的专利和其他权利的再许可；
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及
•专利技术发明的优先权。
此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议非常复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的争议阻碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和所有权。
在世界各国申请、起诉和保护我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，由于新冠肺炎全球大流行，我们在世界各地申请专利的能力可能会受到延迟或影响。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制授予第三方许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利和申请费用将支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利代理机构。在某些情况下，我们依赖我们的许可合作伙伴向美国和非美国专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在某些情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以相似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利申请的执行或保护的不确定性和成本。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(下称《美国发明法》)，美国过渡到第一发明人提交申请制度，即假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否最先发明所要求的发明。在2013年3月之后向美国专利商标局提交专利申请的第三方，但在我们之前，即使我们在该第三方做出发明之前已经发明了该发明，也可以被授予涵盖我们的发明的专利。这就要求我们了解从发明到专利申请的时间。由于在美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，因此我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术相关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。
美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许在专利起诉期间第三方向USPTO提交先前技术，以及由USPTO管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序。各方间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果我们的专利主张首先被第三方作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及执行或保护我们拥有或许可的已发行专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
此外，企业在生物制品和药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生实质性的不利影响。
涵盖我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的已颁发专利，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，可能会被发现无效或无法强制执行。
如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，要求强制执行涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行，或对侵权行为提出抗辩。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏专利申请的主题资格、新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。对侵权的抗辩理由包括与向监管机构提交信息以寻求某些监管批准相关的用途的专利侵权法定豁免。第三方可能会向美国或国外的行政机构提出索赔，质疑我们拥有或授权的专利的有效性或可执行性，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、拨款后审查、各方间审查程序、干预程序、派生程序和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，法官或陪审团可能会发现我们的专利主张不符合自然规律或其他条件，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可强制执行的法律断言上获胜，我们将失去至少部分甚至全部对我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
如果我们没有获得我们可能开发的任何候选产品的专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有或授权的一项或多项美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman法案允许专利期延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计1400年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。在某些外国国家和地区也有类似的延长，作为对在监管审查过程中失去的专利期的补偿，例如在欧洲，根据补充专利证书。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未在适用的截止日期内提出申请、未在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法在美国和/或其他国家和地区获得延期许可。？此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到实质性损害。
我们可能会面临对我们专利和其他知识产权的发明权提出质疑的索赔。
我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战库存或我们或我们的许可人对我们拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。
除了为我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们预计，随着时间的推移，我们的商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表描述该方法的期刊文章以及人员从学术职位向行业科学职位的调动在行业内传播。
我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权接触这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，并培训我们的员工不要将前雇主的专有信息或技术带到我们或他们的工作中，并在前员工离职时提醒他们保密义务。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。尽管我们做出了努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
我们可能无法通过收购、许可或其他方式获得对我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的必要权利。
我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可，识别和开发我们的BBB平台技术和候选产品。许多制药公司、生物技术公司和学术机构在神经变性和BBB技术领域与我们竞争，它们可能拥有专利，已经提交并可能提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现，从这些第三方知识产权所有者那里获得这些专利的许可是必要的或谨慎的。我们还可能需要来自第三方的某些BBB技术的许可证，我们正在评估这些技术，以便与我们当前或未来的候选产品一起使用。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要许可，以满足这些共同所有人对该等专利的利益。但是，我们可能无法获得此类许可，或无法以其他方式从第三方获得或获得我们认为对我们当前或未来的候选产品和我们的BBB平台技术所必需的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外, 将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权或保持现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关项目或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
我们可能会受到这样的指控，即我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的许可人、竞争对手和潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被指控使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。这类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
针对我们、我们的许可方或我们的合作者的知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的第三方索赔可能会阻止或延迟我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的开发和商业化。
发现神经退行性疾病的治疗方法，特别是使用血脑屏障技术，是一个竞争激烈、充满活力的领域。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司正在进行这一领域的重点研究和开发，知识产权格局正在变化，未来可能仍然不确定。因此，未来可能会有重大的知识产权诉讼，以及与我们拥有的和未授权的以及其他第三方知识产权和专有权利相关的诉讼。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们、我们的许可人和我们的合作者避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的复杂诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局进行的干扰、派生和复审程序，或在外国司法管辖区进行的反对和其他类似诉讼。如上所述，最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，新的程序包括各方间已经实施了审查和拨款后审查。如上所述，这一改革增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。
与BBB技术和我们正在开发的候选产品相关的众多美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的BBB平台技术、产品候选和其他技术可能引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能向您保证，我们已经开发、正在开发或将来可能开发的BBB平台技术、候选产品和其他技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。我们可能不知道已经颁发的专利，第三方，例如我们正在开发我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术领域的竞争对手，可能会声称受到我们当前或未来的BBB平台技术、候选产品或其他技术的侵犯，包括对涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔。我们所知道的、但我们认为与我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术无关的第三方拥有的专利也可能被我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术侵犯。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术可能会侵犯已颁发的专利。
第三方可能拥有或在未来获得专利，并声称制造、使用或销售我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术侵犯了这些专利。如果任何第三方声称我们侵犯了他们的专利，或者我们未经授权使用了他们的专有技术，并对我们提起诉讼，即使我们认为这类指控没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些专利是有效的、可强制执行的，并被我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术侵犯。在这种情况下，这些专利的持有者可能能够阻止我们将适用的候选产品或技术商业化，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被确定为无效或不可执行。这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，而且授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术商业化，或者此类商业化努力可能会显著延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
对侵权索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能被禁止进一步开发或商业化我们的侵权BBB平台技术、候选产品或其他技术。此外，我们可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、从第三方获得一个或多个许可、支付版税和/或重新设计我们的侵权产品候选产品或技术，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术，这可能会严重损害我们的业务。
针对第三方指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权而提起诉讼是非常昂贵的，特别是对于我们这样规模的公司来说，这是非常耗时的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们拥有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能占用大量的管理时间。发起和继续针对我们的专利诉讼或其他诉讼所产生的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况或经营业绩或增长前景产生重大不利影响。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们的专利或许可合作伙伴的专利，或者我们可能会被要求对侵权索赔进行抗辩。此外，我们的专利或许可合作伙伴的专利也可能卷入库存、优先权或有效性纠纷。反击或抗辩这类指控可能既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有权益的专利无效或不可强制执行，另一方使用我们的专利技术属于《美国法典》第35 U.S.C.§271(E)(1)规定的专利侵权避风港，或者可以以我们拥有的和许可中的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们拥有的或授权中的一项或多项专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
知识产权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的产品，或者使用类似的技术，但这些产品不在我们许可的或可能拥有的专利的权利要求范围内；
•我们，或我们现在或将来的许可人或合作者，可能不是第一个做出我们现在或将来许可或拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；
•我们，或我们现在或未来的许可人或合作者，可能不是第一个提交专利申请的人，这些专利申请涵盖我们或他们的某些发明；
•其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权；
•我们目前或将来正在处理的拥有或许可的专利申请可能不会产生已颁发的专利；
•我们拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手或其他第三方的法律挑战；
•我们的竞争对手或其他第三方可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•他人的专利可能会损害我们的业务；以及
•为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能选择不申请专利，而第三方随后可能会申请涵盖这些知识产权的专利。
一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生实质性的不利影响。
与我们的运营相关的风险
我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。
我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人才。我们高度依赖我们的管理层，特别是我们的首席执行官约翰·瑞安·瓦茨博士和我们的科学和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问提供的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致我们候选产品的开发延迟，并损害我们的业务。
我们在加利福尼亚州旧金山南部的工厂开展业务，该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部所在地。对技术人才的竞争非常激烈，流失率可能很高，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人才的能力，甚至根本不能。我们预计，我们可能需要从我们地区以外的地方招聘人才，这样做可能代价高昂，难度也很大。
为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金奖励外，我们还提供了随着时间的推移授予的限制性股票和股票期权。随着时间的推移，这些股权授予对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。虽然我们与我们的主要员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论事先通知与否。我们不会为所有这些人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。如果我们不能以可接受的条件吸引和激励优秀的员工，或者根本不能，这可能会导致我们的业务和经营业绩受到影响。
我们需要扩大组织的规模和能力，在管理这种增长时可能会遇到困难。
截止到2020年12月31日，我们有D 291名员工，全部为全职员工。随着我们的发展计划和战略的发展，我们必须增加大量的管理、运营、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：
•识别、招聘、整合、留住和激励更多员工；
•有效管理我们的内部开发工作，包括当前和未来候选产品的临床和FDA审查流程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；
•扩大我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序；以及
•管理日益增加的运营和管理复杂性。
我们未来的财务业绩以及我们继续开发候选产品并在获得批准后将其商业化的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为了管理这些增长活动，我们的管理层可能还不得不将过多的注意力从日常活动上转移开。考虑到我们所有的高管都是从2015年2月开始加入我们的，我们成功管理预期增长的能力还不确定。作为一家公司，缺乏长期的合作经验可能会对我们的高级管理团队有效管理业务和增长的能力产生不利影响。
目前，在可预见的将来，我们将主要依靠某些独立机构、顾问和顾问来提供某些服务。我们不能保证这些独立机构、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证能够以经济合理的条件管理现有的顾问公司，或找到其他称职的外间承办商和顾问公司。
如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们已经并可能在未来从事收购或战略合作，这可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。
我们过去从事过收购和战略伙伴关系，未来我们可能会从事各种收购和战略伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。例如，2018年1月，我们签订了经2019年2月修订的武田合作协议，与此相关，我们于2018年2月向武田发行并出售了4,214,559股普通股，总收购价为1.1亿美元。2018年5月30日，我们行使了与F-STAR合作协议相关的收购选择权，并签订了一项购买协议，根据该协议，我们收购了F-STAR Gamma的全部流通股。此外，2018年10月29日，我们签署了赛诺菲合作协议。2020年8月，我们签订了临时Biogen合作协议，并于2020年9月向Biogen出售了13,310,243股我们的普通股，总购买价为4.65亿美元。任何收购或战略合作伙伴关系都可能带来许多风险，包括：
•运营费用和现金需求增加；
•承担债务或或有负债；
•发行我们的股权证券，这将导致我们的股东被稀释；
•吸收被收购公司的业务、知识产权、产品和候选产品，包括与整合新人员相关的困难；
•将我们管理层的注意力从我们现有的产品计划和计划上转移，以寻求这样的收购或战略合作伙伴关系；
•关键员工的保留，关键人员的流失，以及我们维持关键业务关系能力的不确定性；
•与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该方及其现有产品或候选产品的前景和监管批准；以及
•我们无法从获得的知识产权、技术和/或产品中获得足够的收入来实现我们的目标，甚至无法抵消相关的交易和维护成本。
此外，如果我们进行这样的交易，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。
我们的内部计算机系统，或我们的第三方研究机构合作者、CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞。 这可能会危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，使我们承担责任，并影响我们的声誉。
我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。我们还依赖第三方供应商及其信息技术系统。虽然我们已实施保安措施，但我们的内部电脑系统，以及我们的CRO和其他承办商及顾问的电脑系统，可能容易受到电脑病毒或未经授权进入的破坏，或因操作员失误、渎职或其他系统中断而被攻破。随着网络威胁格局的演变，这些攻击在频率、复杂性和强度上都在增长，而且越来越难被发现。这些威胁可能来自不同的来源，从个人黑客到国家支持的攻击，复杂程度不一而足。网络威胁可能是一般性的，也可能是针对我们的信息系统定制的。在过去的几年里，网络攻击变得更加普遍、激烈和复杂，而且更难检测和防御。此类攻击可能包括使用按键记录器或其他有害且致命的恶意软件(包括勒索软件或其他拒绝服务)，并可通过恶意网站、使用社会工程和/或其他手段进行部署。我们和我们的第三方供应商可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有此类安全威胁实施有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能要到启动时才能被识别，而且来源多种多样。尽管据我们所知，我们和我们的供应商到目前为止还没有经历过任何这样的重大系统故障或安全漏洞，如果发生故障、网络攻击或其他信息安全漏洞并导致我们的运营中断, 这可能会对我们的开发计划和业务运营造成实质性的破坏，无论是由于商业秘密或其他专有信息的丢失还是其他类似的破坏，我们可能会招致责任和声誉损害。例如，已完成的、正在进行的或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，并依靠其他第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，而与其计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。
网络攻击、入侵、中断或其他数据安全事件可能导致法律索赔或诉讼、联邦或州法律保护个人信息隐私的责任、监管处罚、重大补救成本、扰乱关键业务运营并转移管理和关键信息技术资源的注意力。在美国，必须向受影响的个人(美国卫生与公众服务部(“HHS”))发出违规通知，而对于大规模违规行为，可能需要向媒体或美国州总检察长发出通知。这样的通知可能会损害我们的声誉和我们的竞争能力。卫生和公众服务部有权在不试图通过非正式方式解决违规行为的情况下施加处罚。此外，美国各州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。不能保证我们、我们的协作者、CRO、供应商和任何其他业务对手方都能成功地检测、防止、保护系统或从所有故障、服务中断、攻击或系统漏洞中完全恢复系统或数据。此外，我们不维护独立的网络安全保险，在我们或我们的合作者、CRO或供应商的系统发生任何入侵或中断(包括任何未经授权访问或丢失我们可能收集、存储或以其他方式处理的任何个人数据)的情况下，我们的保险覆盖范围有限。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，超过了我们可能拥有的任何保险覆盖范围的限制。任何中断或安全漏洞都会导致我们的数据或系统丢失或损坏, 如果不适当地披露机密或专有信息(包括与我们人员相关的数据)，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟，我们的业务和运营可能会受到不利影响，和/或可能导致关键或敏感数据的丢失或披露，这可能会对我们造成财务、法律、商业或声誉损害。
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。
我们的业务以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CDMO、供应商和其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、新冠肺炎等医疗流行病以及其他自然灾害或人为灾害或业务中断的影响，我们没有为这些情况提供部分保险。此外，我们依赖我们的第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，他们可能会受到政府关闭或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和费用。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。
我们的所有业务，包括我们的公司总部，都设在加利福尼亚州旧金山南部的一家工厂里。由于火灾、自然灾害、断电、通信故障、未经授权进入或其他事件对我们的公司、开发或研究设施造成的损坏或长时间中断，可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。虽然我们在这些设施上维持财产损失和业务中断保险，但在这种情况下，我们的保险可能无法承保所有损失，我们的业务可能会因此类延误和中断而受到严重损害。
我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。
我们的业务受到与国际业务有关的风险的影响。我们的一些供应商和协作关系位于美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到多种因素的影响，包括：
•经济疲软，包括通货膨胀，或特别是非美国经济体和市场的政治不稳定；
•非美国国家不同和不断变化的监管要求；
•挑战执行我们的合同和知识产权，特别是在那些不像美国那样尊重和保护知识产权的外国；
•在遵守非美国法律法规方面遇到困难；
•美国以外的法规和海关、关税和贸易壁垒的变化；
•非美国货币汇率和货币管制的变化；
•特定国家或者地区政治、经济环境的变化；
•美国或非美国政府的贸易保护措施、进出口许可要求或其他限制性行动；
•税法变更带来的负面后果；
•在国外居住或旅行的员工遵守税法、就业法、移民法和劳动法；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•与人员配备和管理国际业务相关的困难，包括不同的劳资关系；
•根据《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》或类似的外国法律可能承担的责任；
•地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)、地震、台风、洪水和火灾等自然灾害或新冠肺炎等卫生流行病造成的业务中断；以及
•网络攻击的频率、复杂性和强度都在不断增加，而且越来越难被发现。
与我们计划的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现盈利业务的能力产生实质性的不利影响。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。
截至2020年12月31日，我们有大约2.127亿美元的联邦净营业亏损结转，大约2040万美元的联邦研发税收抵免结转，以及大约330万美元的孤儿税收抵免结转，其中一些将于2035年开始到期。根据经修订的1986年美国国税法(下称“守则”)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(通常定义为在三年滚动期间内某些股东的股权所有权累计变化超过50个百分点(按价值计算))，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税项属性来抵消变更后应纳税所得额或税款的能力可能是有限的。由于我们在2017年12月进行了首次公开募股(IPO)，我们在2020年1月进行了后续发行，以及自我们成立以来发生的私募和其他交易，我们可能已经经历了这样的所有权变更。我们未来可能还会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化，其中一些变化是我们无法控制的。因此，我们使用变动前净营业亏损结转和其他变动前税项属性抵销变动后应税收入或税款的能力可能会受到限制。
我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。
参与立法过程的人士以及美国国税局(IRS)和美国财政部(US Treasury Department)不断审查涉及美国联邦、州和地方所得税的规则。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，2017年12月，国会通过了《减税和就业法案》，对税法进行了广泛而复杂的修改。我们无法预测税收法律、法规和裁决是否会在何时、以何种形式或在什么日期颁布、颁布或决定，这可能会导致我们或我们股东的纳税义务增加，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。(C)我们无法预测是否会制定、颁布或决定税收法律、法规和裁决，从而导致我们或我们股东的纳税义务增加，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，这可能会给投资者带来重大损失。
我们普通股的交易价格一直并可能继续高度波动，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了本“风险因素”一节和本报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：
•现有或新的竞争性产品或技术的成功；
•我们目前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的临床试验时间和结果；
•开始或终止我们产品开发和研究项目的合作；
•未能在我们的合作下实现开发、监管或商业化里程碑；
•我们的任何产品开发和研究计划失败或中断；
•未能开发我们的BBB平台技术；
•竞争对手候选产品的临床前研究、临床试验或监管批准结果，或竞争对手新研究项目或候选产品的公告；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；
•关键人员的招聘或者离职；
•与我们可能开发的任何研究计划、临床开发计划或候选产品相关的费用水平；
•我们努力开发更多候选产品或产品的结果；
•关于财务业绩、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；
•宣布或期待进一步的融资努力；
•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；
•证券分析师对我们股票的估计或建议(如果有)的变化；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•采用新的会计准则或者变更会计准则；
•内部控制不力；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•制药和生物技术行业的市场状况；以及
•总体经济、行业和市场状况，包括新冠肺炎疫情造成的状况。
近年来，整个股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场，经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与股票经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能严重影响我们普通股的市场价格。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者曾对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，任何此类诉讼的辩护和处置都可能代价高昂，分散我们管理层的时间和注意力，并损害我们的经营业绩，无论此类索赔的是非曲直。
如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的估值，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价或交易量下降。
在公开市场上大量出售我们的普通股，或者认为可能会发生这种出售，可能会导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票或认为这些出售可能发生的看法，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。我们无法预测销售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。
现有股东出售我们的普通股可能会使我们在未来以我们认为合理或适当的时间和价格出售股本或与股本相关的证券变得更加困难，并使您更难出售我们普通股的股份。
根据条件，我们普通股的某些股东有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。根据证券法注册这些股票将导致这些股票在公开市场上可以自由交易，但我们的关联公司受到第144条的限制。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。
我们已经在表格S-8上登记了根据我们的2017年股权激励计划和2017年员工购股计划可以发行的所有普通股。因此，这些股票在发行后可以在公开市场上自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。例如，我们于2020年8月签订了临时Biogen合作协议，并于2020年9月向Biogen发行并出售了13,310,243股我们的普通股，总收购价为4.65亿美元。我们，以及间接的，我们的股东，将承担发行和服务所有这类证券的费用。
由于我们在未来的任何发行中发行债券或股票的决定将取决于市场状况和其他我们无法控制的因素，我们无法预测或估计任何未来发行的金额、时间或性质。如果我们通过出售股权或债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。负债会导致固定付款义务增加，并可能涉及限制性契约，例如限制我们招致额外债务的能力、限制我们获取、出售或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的经营限制。
2019年3月12日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格(第333-230232号文件)的搁置登记声明，该声明自备案之日起生效。2020年1月，我们根据这份注册声明，在后续发行中出售了900万股普通股。搁置登记继续允许我们不时出售数量不详的普通股；优先股；债务证券；购买普通股、优先股或其他证券的认股权证；购买合同；以及代表两种或两种以上证券的单位。此外，我们与第三方达成的合作可能会在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大影响。
截至2020年12月31日，我们的董事、高管、超过5%的流通股持有人及其各自的关联公司实益拥有占我们已发行普通股50.0%以上的股份。因此，如果这些股东一起行动，可能会对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和重大公司交易的批准。这种所有权的集中可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，而我们的其他股东可能认为这是为了他们的最佳利益。这反过来可能会对我们的股价产生实质性的不利影响，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换董事会或管理层。
如果我们不能保持有效的内部控制，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景可能会受到不利影响。
作为一家上市公司，根据修订后的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)，我们必须履行报告和其他义务，包括《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第2404节的要求，该条款要求管理层对我们财务报告内部控制的有效性进行年度评估。
管理管理层和我们的审计师评估我们财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层或审计师可能会发现重大缺陷或缺陷，这些缺陷或缺陷可能无法及时补救，无法在萨班斯-奥克斯利法案规定的最后期限内完成。这些报告和其他义务对我们的管理、行政和运营资源(包括会计资源)提出了巨大的要求。
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。任何未能保持有效内部控制的行为都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守交易所法案的定期报告要求。我们设计了我们的披露控制和程序，以合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何周详，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。
这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们没有支付，也不希望在可预见的未来支付任何股息。任何投资回报都可能以我们普通股的价值为限。投资者可能永远不会从他们的投资中获得回报。
我们从未为我们的普通股支付过现金股息，也预计在可预见的未来我们不会支付任何股息。我们目前打算保留我们未来的收益(如果有的话)，以维持和扩大我们现有的业务。如果我们不派发股息，我们的普通股价值可能会下降，因为只有当我们的股价升值时，你的投资才会产生回报，而这种情况可能永远不会发生。
特拉华州的法律和我们章程文件中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或管理层的变动，从而压低我们普通股的交易价格。
我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括您可能因持有我们普通股而获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败股东更换或撤换我们管理层的企图。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。除其他外，我们的宪章文件：
•确定董事会分为三级，一级、二级、三级，每一级交错任职三年；
•规定董事会空缺只能由当时在任的过半数董事填补，即使不足法定人数；
•规定我们的董事只有在有正当理由的情况下才能被免职；
•取消董事选举中的累积投票权；
•不经股东批准，授权本公司董事会发行优先股，并确定优先股的价格和其他条款，包括优先股和投票权；
•赋予我们的董事会独家选举董事的权利，以填补空缺或新设立的董事职位；
•只允许股东在正式召开的年度或特别会议上采取行动，而不是书面同意；
•禁止股东召开股东特别会议；
•要求股东提前通知提名董事或者提出建议供股东大会审议；
•以多数票授权我们的董事会修改章程；以及
•要求获得至少662/3%或更多普通股流通股的赞成票，才能修改上述许多条款。
此外，特拉华州一般公司法(下称“DGCL”)第203节禁止特拉华州上市公司与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15.0%有表决权股票的人)在交易日期后三年内从事与该股东的业务合并，除非该业务合并以规定的方式获得批准。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本股份中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们和我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是以下事项的独家论坛：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•主张违反受托责任的诉讼；
•根据DGCL、我们的修订和重述的公司证书或我们的修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；以及
•任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。
我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉讼理由的任何投诉的独家论坛。
这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修改和重述的公司证书中的排他性论坛条款在诉讼中不适用或不可执行，或者我们不执行此类条款，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决争议相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。
项目1B：处理未解决的工作人员意见
没有。
项目2、建筑、物业
我们的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，根据一份于2019年4月12日开始至2029年4月30日到期的租赁协议，包括148,020平方英尺的办公、研发、工程和实验室空间，并有权延长十年。这个设施容纳了我们所有的工作人员。我们相信，我们现有的办公场所足以满足我们目前的需要。
项目3.法院审理案件，提起法律诉讼
有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。我们目前没有参与任何诉讼或法律程序，因为我们的管理层认为这些诉讼或法律程序可能会对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源分流等因素，诉讼都可能对我们产生不利影响。
2020年9月10日，我们和所有董事在特拉华州衡平法院提起的股东派生诉讼中被点名，质疑我们自2017年12月IPO以来支付给董事的薪酬。
2021年1月13日，衍生品诉讼各方达成和解协议，有待法院批准和某些其他成交条件，和解协议的条款在2021年2月5日提交的8-K表格中披露。根据和解协议我们所欠的金额对我们来说并不重要。
第四项：煤矿安全信息披露。
不适用。
第二部分
第五项：建立注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
我们的普通股自2017年12月8日起在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为“DNLI”。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。
普通股持有人
截至2021年2月17日，我们普通股的记录持有者有145人。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为受益者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能以信托形式持有或由其他实体持有的股东。
股利政策
我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们预计，我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，在可预见的未来不会支付现金股息。此外，未来的债务工具可能会在很大程度上限制我们支付普通股股息的能力。未来派发现金股息(如有)将由董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、现有或当时存在的债务工具的要求以及董事会认为相关的其他因素。
性能图表
根据交易法第18节的规定，本图表不是“征求材料”，也不被视为向证券交易委员会“存档”，或者根据该节承担其他责任，并且不应被视为通过引用的方式纳入Denali治疗公司根据1933年证券法(“证券法”)(“证券法”)提交的任何文件，无论该文件是在本文件日期之前或之后作出的，也不管在任何此类文件中使用的任何一般合并语言如何，都不应被视为已通过引用纳入Denali治疗公司根据1933年证券法(“证券法”)提交的任何文件中。
下图比较了我们普通股的累计股东回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2017年12月8日(我们普通股交易的第一天)对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资，并跟踪其相对表现至2020年12月31日。根据美国证券交易委员会(SEC)适用的规则，所有价值都假定对所有红利进行全额再投资，但到目前为止，我们的普通股还没有宣布红利。下图所示的股东回报是基于历史结果，并不一定代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。
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| 12/8/17 | | 12/29/17 | | 3/31/18 | | 6/30/18 | | 9/30/18 | | 12/31/18 | | 3/31/19 | | 6/30/19 | | 9/30/19 | | 12/31/19 | | 3/31/20 | | 6/30/20 | | 9/30/20 | | 12/31/20 |
| 德纳利治疗公司。 | $ | 100.00 | | | $ | 87.03 | | | $ | 109.57 | | | $ | 84.86 | | | $ | 120.98 | | | $ | 114.97 | | | $ | 129.22 | | | $ | 115.53 | | | $ | 85.25 | | | $ | 96.94 | | | $ | 97.44 | | | $ | 134.56 | | | $ | 199.39 | | | $ | 466.11 | |
| 纳斯达克综合指数 | 100.00 | | | 101.37 | | | 103.99 | | | 110.87 | | | 119.09 | | | 98.49 | | | 115.04 | | | 119.50 | | | 119.71 | | | 134.63 | | | 115.84 | | | 151.69 | | | 168.74 | | | 195.11 | |
| 纳斯达克生物技术指数 | 100.00 | | | 102.71 | | | 102.77 | | | 105.93 | | | 117.79 | | | 93.61 | | | 108.16 | | | 105.72 | | | 96.61 | | | 117.11 | | | 105.08 | | | 133.35 | | | 132.25 | | | 148.06 | |
最近出售的未注册证券
2020年9月22日，根据与BIMA的普通股购买协议以及与Biogen合作协议的条款，我们向Biogen发行和出售了13,310,243股普通股，总购买价为4.65亿美元。没有承销商参与出售，代表出售和发行的证券的账簿入账位置包含限制在没有根据证券法注册或适用的注册豁免的情况下转让证券的传说。
根据证券法第4(A)(2)条的规定，上述证券的发售、销售和发行可作为不涉及公开发行的发行人的交易豁免根据证券法注册。本次交易中的证券接受者仅为投资而收购证券，而不是为了与其任何分销相关的目的或为出售而购买，并在本次交易中发行的证券上贴上了适当的图示。这笔交易中的证券接受者是一名经认可的人，并通过就业、业务或其他关系充分接触到注册人的信息。
注册证券收益的使用
2017年12月7日，我们的S-1表格注册声明(文件编号333-221522)被美国证券交易委员会宣布对我们的首次公开募股(IPO)普通股生效。我们于2017年12月8日在纳斯达克全球精选市场开始交易，交易于2017年12月12日正式结束。关于首次公开发售，我们总共出售了15,972,221股普通股，包括2,083,333股根据承销商全面行使认购权购买额外股份而出售的普通股，向公众公布的价格为每股18.00美元。此次发行中出售的股票的总发行价为2.875亿美元。首次公开募股(IPO)的联合簿记管理人是高盛(Goldman，Sachs&Co.LLC)、摩根士丹利(Morgan Stanley)和摩根大通证券(J.P.Morgan Securities LLC)。扣除我们已支付或应付的承销折扣、佣金和发售费用约2320万美元后，发售的净收益约为2.643亿美元。本公司并无直接或间接向本公司董事或高级管理人员、拥有本公司任何类别股权证券10.0%或以上之人士或本公司任何联属公司支付发售费用。我们根据规则424(B)(4)于2017年12月8日提交给SEC的最终招股说明书中描述的首次公开募股(IPO)收益的计划用途没有实质性变化。我们把收到的资金投资于短期、有息的投资级证券和政府债券。
2020年1月，我们出售了900万普通股(包括根据与发行有关而授予承销商的超额配售选择权而出售的股份)，通过包销公开发行，每股价格为23.00美元，净收益总额约为1.939亿美元。如注册说明书所述，后续公开发售所得款项的计划用途并无重大改变。我们把收到的资金投资于短期、有息的投资级证券和政府债券。
发行人购买股票证券
不适用。
第七项：调查公司管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的综合财务报表以及本报告其他部分包括的这些报表的相关注释一起阅读。本讨论和分析以及本报告的其他部分包含前瞻性陈述，这些陈述基于与未来事件和我们未来财务表现相关的当前信念、计划和预期，涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的意图、计划、目标、预期、预测和预测的陈述。由于几个因素的影响，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括“风险因素”一节和本报告其他部分陈述的那些因素。
概述
我们的目标是发现和发展战胜退化的疗法。
我们的战略以三项重要原则为指导，我们相信这三项原则将大大增加成功的可能性，并将加快为神经退行性疾病患者提供有效治疗的时机：
•遗传途径电位：我们根据基因选择我们的治疗目标和疾病途径，当这些基因突变时，会导致或是神经退行性疾病的主要危险因素。我们称这些基因为退化基因；
•工程脑交付：我们将我们的候选产品设计成跨越血脑屏障(“BBB”)，并直接在大脑中起作用；以及
•生物标志物驱动的发展：我们发现、开发和利用生物标记物来选择合适的患者群体，并展示我们的候选产品的目标参与度、途径参与度和对疾病进展的影响。
我们正在开发一系列针对神经退行性疾病的靶向治疗候选药物。我们的项目处于临床和临床前发展的不同阶段，包括临床研究中的五个项目。
我们还开发了一种专有的血脑屏障平台技术--我们的运输车(“TV”)，它使多种基于模态的平台能够在血脑屏障中提供广泛的大分子疗法，包括酶、抗体、蛋白质和寡核苷酸。这项技术旨在结合特定的血脑屏障转运受体，这种受体在大脑毛细血管中普遍表达，并促进蛋白质向大脑的运输。我们目前正在优化和拓宽这一平台技术。
欧氏R5诊所AL-Stage计划包括：
•我们的富含亮氨酸重复激酶2(“LRRK2”)抑制剂计划，与生物遗传公司合作，以解决帕金森氏症；
•我们的真核细胞起始因子2B(“EIF2B”)激活剂计划用于治疗肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)和额颞叶痴呆(“FTD”)等疾病；
•我们的ETV：IDS计划，我们最先进的程序，由我们的电视技术实现，旨在恢复艾杜糖酸2-硫酸酶(“IDS”)，并减少粘多糖病II(“MPS II”，或“亨特综合征”)患者外周和大脑中的糖胺聚糖；
•我们的受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(“RIPK1”)抑制剂计划，与赛诺菲公司合作，用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症以及多发性硬化症等神经系统疾病；
•第二种非中枢神经系统渗透性RIPK1抑制剂，与赛诺菲合作，用于治疗皮肤红斑狼疮等外周炎症性疾病。
下表汇总了有关我们的临床阶段计划的关键信息：
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| 计划 | | 候选产品 | | 临床期 | | 指示 | | 运营控制 |
| LRRK2 | | DNL151(BIIB122) | | Ph 1和Ph1b | | 帕金森病 | | 与Biogen联合 |
| 教育电视：ID号 | | DNL310 | | Ph 1/2 | | 亨特综合征(MPS II) | | 德纳利 |
| EIF2B | | DNL343 | | Ph 1 | | ALS和FTD | | 德纳利 |
| RIPK1(外围设备) | | DNL758(SAR443122) | | Ph 1b | | 全身性炎症性疾病 | | 赛诺菲 |
| RIPK1(CNS) | | DNL788(SAR443820) | | Ph 1 | | 神经系统疾病 | | 赛诺菲 |
为了补充我们的内部能力，我们已经与生物制药公司、以患者为中心的数据公司、众多领先的学术机构和基金会达成协议，以获得新的候选产品，支持和加快我们现有项目的开发，并加深我们对某些生物学领域的科学理解。我们目前依靠第三方合同制造商来制造和供应我们的临床前和临床材料，这些材料将在我们的候选产品开发过程中使用。我们目前不需要商业制造能力。
自开始运营以来，我们投入了几乎所有的资源来发现、获取和开发候选产品，构建我们的BBB平台技术，并整合我们在了解关键神经退行性疾病途径方面的核心能力。
截至2020年12月31日的年度和2021年迄今的主要运营和融资里程碑包括：
•LRRK2
◦2020年1月，我们宣布了LRRK2计划的积极成果。DNL201在帕金森氏病患者中的1b期结果显示，目标和途径的参与水平很高，溶酶体生物标记物也有所改善。在150多名健康志愿者中使用DNL151(BIIB122)的中期第一阶段结果也达到了所有安全和生物标记目标。两项临床试验都显示出剂量依赖性的靶点结合，溶酶体功能的生物标志物的改善，以及支持进一步发展的安全性；
◦2020年8月，我们与Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(“BIMA”)和Biogen International GmbH(“BIG”)(BIMA和BIG，统称“Biogen”)签订了一项具有约束力的临时合作和许可协议，共同开发和共同商业化我们治疗帕金森病的LRRK2小分子抑制剂。根据临时合作和许可协议，生物遗传公司还获得了选择参加两个项目的权利，以及另外两个项目的第一谈判权，每个项目都是针对神经退行性疾病，利用我们的电视技术平台跨越BBB，不包括小分子、AAV和寡核苷酸。于二零二零年十月，临时合作及许可协议于与Biogen签订最终LRRK2合作及许可协议及第一次谈判权、选择权及许可协议(统称“Biogen合作协议”)后失效。关于生物遗传研究合作协议，我们于2020年9月获得4.65亿美元的股权投资，并于2020年10月获得总计5.6亿美元的预付款。我们可能有资格获得高达11亿美元的潜在里程碑付款，外加LRRK2计划的利润分享和版税；
◦2020年8月，我们与合作伙伴Biogen宣布选择DNL151(BIIB122)进行后期开发。我们预计在2021年下半年启动DNL151(BIIB122)在帕金森患者中的晚期临床开发。计划进行两项临床研究：一项针对携带LRRK2突变的患者，另一项针对与突变状态无关的帕金森患者；
◦2021年1月，我们宣布在帕金森患者中完成DNL151(BIIB122)1b期试验。达到了目标参与和路径参与目标。我们目前正在完成一项扩大的第一阶段试验的进一步剂量递增队列，以确定DNL151(BIIB122)的完整治疗窗口；
•ETV：ID：2020年8月，我们开始对亨特综合征患者进行DNL310的1/2期临床试验。2020年11月，我们宣布在每周服用DNL310 4次后，在1/2阶段试验中获得了生物标记物的概念证明，2021年2月，我们宣布了服用3个月后的额外积极中期结果。基于强大的概念验证数据，我们正在进行的1/2期试验中扩展我们的DNL310开发计划，这将使我们能够进一步探索与患者神经病变表现相关的临床终点。我们计划在2022年上半年启动2/3期试验；
•EIF2B：2020年2月，我们在健康志愿者中启动了DNL343的一期临床试验。这项试验的结果预计将在2021年上半年公布。我们计划在2021年下半年启动DNL343在ALS患者中的1b期试验；
•RIPK1
◦2020年12月，我们的合作伙伴赛诺菲(Sanofi)开始在健康志愿者身上进行一期临床试验，服用DNL788(SAR443820)，DNL788是一种有效的、选择性的RIPK1脑渗透小分子抑制剂。2020年早些时候，我们决定与我们的合作伙伴赛诺菲(Sanofi)一起暂停DNL747的临床研究，专注于加快DNL788(SAR443820)的开发，我们认为DNL788(SAR443820)具有优越的药物特性，并为多个神经系统适应症患者进行概念验证临床研究提供了更快的途径；
◦另外，赛诺菲于2020年7月开始在住院的成人严重新冠肺炎疾病患者中进行1b期临床试验，服用DNL758(SAR443122)，这是一种外周限制性的RIPK1小分子抑制剂。1b期试验已经完成，DNL758(SAR443122)被发现总体耐受性良好，并导致了与疾病相关的生物标志物和临床结果趋势的变化，这与机制证明一致。基于新冠肺炎治疗和预防选择的快速演变，赛诺菲做出了赞助商决定，在这个时候在新冠肺炎举行进一步的开发。赛诺菲计划在2021年上半年启动DNL758(SAR443122)在皮肤狼疮患者中的第二期临床试验；
•其他
◦2020年1月，我们出售了900万普通股(包括根据与发行相关而授予承销商的超额配售选择权出售的股份)，通过包销公开发行，每股价格为23.00美元，净收益总额为1.939亿美元；
◦2020年12月和2021年1月，分别启动了PTV：PGRN和ATV：TREM2的GLP毒理学研究，为每个项目触发了武田合作协议下的第二笔800万美元的临床前里程碑付款。PTV：PGRN的里程碑付款于2021年1月收到；
◦2021年1月，在DNL310用于亨特综合征的人类生物标志物概念验证获得成功后，我们宣布在其ETV产品组合中增加了五个新的脑穿透性酶替代疗法计划，包括：(1)ETV：针对高谢病和帕金森病的GBA；(2)ETV：针对庞贝病的GAA；(3)ETV：针对MPS I的IDUA；(4)ETV：针对MPS IIIB的NAGLU；以及(5)ETV：ARTV：针对MPS I的IDUA
◦为了应对新冠肺炎疫情带来的风险，我们实施了允许部分员工远程工作的政策。对于所有现场人员，我们已经实施了几项安全协议，包括定期、强制性的新冠肺炎测试程序，以及社会距离和使用个人防护装备的合规措施。在2020年3月最初的新冠肺炎大流行关闭限制措施实施后，我们在几个临床试验中遇到了患者招募的暂停。自那以后，所有受影响的临床试验的招募工作都已恢复。
自成立以来，我们没有任何获准销售的产品，也没有产生任何产品收入。我们的运营资金主要来自可转换优先股的发行和销售，以及我们首次公开募股(IPO)、后续发行的收益，以及我们与武田、赛诺菲和生物遗传公司合作协议的付款。
到目前为止，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来还将继续出现运营亏损。我们创造产品收入的能力将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。由于我们与Biogen的合作协议确认的收入，我们在截至2020年12月31日的一年中的净收入为7110万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.976亿美元和8820万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为3.544亿美元。我们预计在通过健康的志愿者和患者试验推进我们当前的临床阶段计划；扩大和改进我们的BBB平台技术；获取、发现、验证和开发其他候选产品；获得、维护、保护和执行我们的知识产权组合；以及招聘更多人员的过程中，将继续招致巨额费用和运营亏损。
许可和协作协议
武田
2018年1月，我们与武田签订了合作协议(“武田合作协议”)，根据协议，我们授予武田关于我们的三个项目的选择权，与我们共同开发和商业化某些生物产品，这些产品通过我们的BBB递送技术实现，旨在治疗神经退行性疾病。这三个项目是我们的ATV：BACE1/Tau、ATV：TREM2和PTV：PGRN项目。武田合作协议在满足1976年Hart-Scott-Rodino反垄断改进法案(HSR)的要求后于2018年2月生效。2019年2月，我们修改了武田合作协议，将ATV：BACE1/Tau计划替换为ATV：Tau计划。
根据武田合作协议的条款，武田向我们支付了4000万美元的预付款，并有义务就武田合作协议下针对目标的每个项目向我们支付总计2500万美元，并基于某些临床前里程碑事件的实现，总计高达7500万美元，其中我们迄今已赚取和获得1500万美元。武田还有义务为武田行使期权的每个目标支付500万美元的期权费用，总计至多1500万美元。
根据武田合作协议的条款，吾等于2018年1月与武田订立购买协议，据此，吾等同意发行及出售，武田同意购买4,214,559股我们的普通股，总收购价为1.1亿美元。2018年2月23日，我们完成了向武田出售4214,559股普通股的交易。
武田对特定目标行使选择权后，我们和武田将平分每个合作项目的开发和商业化成本，如果适用，还将分享利润。但是，对于每个合作计划，我们可以选择不继续分担开发和商业化成本，或者武田可以选择终止我们的成本-利润分享权利和义务，如果武田在接到武田的通知和治疗期后，未能履行与相关合作计划有关的成本分担义务。在我们的选择或武田的终止生效后，我们将不再有义务分担相关合作计划的开发和商业化成本，我们也不会分享该合作计划的任何利润。相反，我们将有权获得分级版税。如果我们在选择退出共同开发计划或武田终止我们的成本利润分享权利和义务时，特许权使用费将处于净销售额的20%至15%之间，或者如果我们在选择退出联合开发时达到一定的共同融资门槛，或武田终止我们的成本利润分享权利和义务，则特许权使用费将处于净销售额的20%至15%之间，在每种情况下，这些特许权使用费费率都将受到武田合作协议中规定的一定幅度的降低。武田将按国家/地区为相关合作计划中包括的每种生物制品向我们支付这些版税，直至(I)相关生物制品的某些专利到期，(Ii)该生物制品的所有监管排他性到期，(Iii)该生物制品在适用国家首次商业销售后的一段商定时间为止，除非超过武田合作协议规定的显著水平的生物相似竞争在较早的时间发生，否则武田将向我们支付这些特许权使用费，直至(I)涵盖相关生物制品的某些专利到期，(Ii)该生物制品的所有法规排他性到期，以及(Iii)该生物制品在适用国家首次商业销售后的一段商定时间内，除非超过武田合作协议规定的显著水平的生物相似竞争发生得更早。, 在这种情况下，武田在适用国家的版税义务将终止。
此外，如果武田行使所有三个合作项目的选择权，武田可能有义务在某些临床里程碑事件完成后向我们支付总计4.075亿美元，以及与美国、某些欧洲国家和日本的监管批准相关的监管里程碑事件总计高达3.00亿美元。武田还可能有义务在达到某个基于销售的里程碑时，向我们支付每种生物制品高达7500万美元的费用，或者如果每个项目的一种生物制品达到这一里程碑，则总共支付2.25亿美元。
截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，我们确认与武田协作协议相关的协作收入分别为2720万美元、590万美元和570万美元。截至2020年12月31日，我们从武田获得了800万美元的应收账款，付款于2021年1月收到，截至2019年12月31日没有应收账款。 截至2020年12月31日，我们已经从武田收到了1500万美元的临床前里程碑付款，并且没有根据武田合作协议记录任何产品销售。
赛诺菲
2018年10月，我们与赛诺菲达成了赛诺菲合作协议，根据协议，赛诺菲和我们贡献的某些小分子CNS和外周RIPK1抑制剂将被开发和商业化。赛诺菲合作协议于2018年11月在满足高铁要求时生效。根据合作协议的条款，赛诺菲向我们支付了1.25亿美元的预付款。根据赛诺菲合作协议，赛诺菲必须在完成某些临床、监管和销售里程碑事件后支付高达约11亿美元的里程碑式付款。这些里程碑式的付款包括2.15亿美元的临床里程碑付款和3.85亿美元的监管里程碑付款，用于CNS产品的定义，这些产品是在美国、欧洲药品管理局(EMA)和日本针对包括阿尔茨海默氏症在内的三种适应症开发和批准的。这些里程碑还包括1.2亿美元的临床里程碑付款、1.75亿美元的监管里程碑付款和2亿美元的商业里程碑付款，按照定义，这些付款是在美国、EMA和日本针对三种适应症开发和批准的外围产品。截至2020年12月31日，我们已收到里程碑式的付款1000万美元根据赛诺菲合作协议。
我们将与赛诺菲平分在美国和中国销售的CNS产品的损益，并从美国和中国以外的CNS产品以及全球销售的外围产品的净销售额收取版税，具体如下所述。与我们贡献的RIPK1抑制剂相比，赛诺菲贡献的、根据赛诺菲合作协议开发和商业化的RIPK1抑制剂向我们支付的里程碑和特许权使用费将更低。根据我们与一家学术机构达成的协议，我们还将保留对某些付款义务的责任，该学术机构向我们授权了某些知识产权，我们正在根据赛诺菲合作协议将这些知识产权再许可给赛诺菲。
我们和赛诺菲将根据全球发展计划共同开发CNS产品。我们将自费负责进行治疗阿尔茨海默病的CNS产品的第一阶段和第二阶段试验，以及支持此类临床试验和专门治疗阿尔茨海默病所需的任何活动。赛诺菲将自费负责CNS产品的所有其他1期和2期试验，包括ALS和多发性硬化症。赛诺菲将领导CNS产品的所有第三阶段和后期开发试验，赛诺菲将承担70%的费用，美国将承担30%的费用。我们有能力选择退出赛诺菲合作协议中的成本-利润分享条款，如下所述。
赛诺菲将在全球领导CNS产品的商业化活动。我们可以选择在微软之外对美国和/或中国的每个CNS产品进行某些联合商业化活动，前提是相关CNS产品的赛诺菲合作协议的成本-利润分摊条款仍然有效，如下所述。
我们可以按CNS产品和国家/地区选择退出赛诺菲在美国和中国的CNS产品合作协议中的成本利润分摊条款。如果在赛诺菲发出通知和治疗期后，我们未能履行我们的成本分担义务，赛诺菲也可以全部终止赛诺菲合作协议中的成本-利润分摊条款。在我们选择退出或赛诺菲终止后，我们将不再有义务分担适用的CNS产品的开发和商业化成本，我们也不会分享该等CNS产品的适用利润。相反，我们将有权根据适用的CNS产品在相关国家(或多个国家)的净销售额获得分级版税。特许权使用费的百分比将在较低的两位数到十几岁之间，但对于赛诺菲为适用的CNS产品支付特许权使用费的所有国家/地区，如果我们在当选或赛诺菲终止我们的成本-利润分享权利和义务时达到了某些共同资助门槛，特许权使用费可能会增加到十几到二十个百分点。
赛诺菲将自费负责开展与所有外围产品的开发和商业化相关的活动。赛诺菲将在全球领导周边产品的商业化活动。我们将有权按外围产品净销售额的中低档百分比收取分级版税。
在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度里，我们确认了与赛诺菲合作协议相关的协作收入分别为110万美元、2080万美元和1.235亿美元，并在截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表上分别记录了赛诺菲的应收账款44303美元和120万美元。截至2020年12月31日，我们已收到里程碑式的付款1000万美元和没有记录了赛诺菲合作协议下的任何产品销售。
生物遗传
2020年8月，我们与Biogen签订了临时Biogen合作协议，根据该协议，我们授予Biogen共同开发和共同商业化我们的LRRK2计划的许可、两个可选计划的选择权，以及如果我们决定为此类计划寻求与第三方合作的ROFN计划的优先谈判权。2020年10月，我们与Biogen签订了LRRK2协议以及ROFN和期权协议。LRRK2协议和ROFN和期权协议的实质性条款与临时生物遗传研究合作协议一致，并被其取代。
LRRK2协议
LRRK2协议包括我们的穿透BBB的LRRK2产品，包括DNL201和DNL151(BIIB122)，以及那些不穿透BBB的产品。根据到目前为止的全部临床前和临床数据，DNL201和DNL151(BIIB122)(两种化学上不同的LRRK2抑制剂)都符合我们的要求，可以进入进一步的晚期临床试验，然而，由于DNL151(BIIB122)的药代动力学特性提供了额外的给药方案灵活性，因此选择了DNL151进行进一步的临床试验。
根据LRRK2协议的条款，Biogen在2020年10月向我们支付了4亿美元的预付款。关于LRRK2计划，Biogen需要支付里程碑付款，最高可达约11.25亿美元在完成某些开发和销售里程碑事件时。这些里程碑式的付款包括3.75亿美元的开发费用，3.75亿美元的首次商业销售费用，以及3.75亿美元的基于净销售额的里程碑费用。我们将与Biogen平分LRRK2产品在美国的损益，并将在中国分担损益，Biogen将分担60%的损益，我们将分担40%的损益。我们将有权在美国和中国以外的LRRK2产品的净销售额中获得从高到低百分之二十的版税。
我们和生物遗传公司将根据LRRK2协议中规定的临床开发计划共同开发LRRK2产品。我们和生物遗传公司将共同承担全球LRRK2产品开发的责任和成本，生物遗传公司出资60%，美国出资40%。我们有能力选择退出开发成本分摊安排，如下所述。生物遗传公司将在全球领导LRRK2产品的商业化活动。我们将在美国和中国将LRRK2产品与Biogen共同商业化，前提是LRRK2产品的利润分享安排仍然有效，如下所述。
我们可以选择不在全球范围内分担开发成本，并在这样的选举后，从LRRK2计划中获得所有进一步的利润分享。在美国和中国，我们也有权选择退出LRRK2计划的利润分享安排，或者只针对那些没有穿透BBB的LRRK2产品(“外围LRRK2产品”)。选择退出后，我们将不再有义务分担此类LRRK2计划(或外围LRRK2产品)在适用国家/地区的开发和商业化成本，也不会分享相应的收入。在这种情况下，我们将有权根据适用的LRRK2计划在相关国家(或多个国家)的净销售额获得分级版税。适用的LRRK2计划的特许权使用费将是从十几岁到二十岁以下的百分比，但如果我们达到了一定的共同出资门槛或在我们当选时已经进行了首次商业销售，则可能会增加到二十岁到二十五岁之间。
ROFN和期权协议
除了LRRK2计划，Biogen还获得了从我们的电视技术平台获得两个临床前计划的独家授权，包括我们的ATV：Abeta计划和第二个利用我们的电视技术的未命名目标的计划，不包括小分子、AAV和寡核苷酸。Biogen的期权可在每个项目启动IND研究之前触发，并针对每个项目持续到选项数据包交付后的特定时间段或临时生物遗传合作协议生效日期5周年后的30个工作日(以较早者为准)。
此外，如果我们决定为阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症等项目寻求与第三方合作，生物遗传公司将有权就阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症领域的另外两种电视启用疗法进行优先谈判，但这不包括我们的任何小分子、AAV和寡核苷酸项目。ROFN期限将持续到《临时生物遗传研究合作协议》生效之日或我们向Biogen提供两个ROFN计划且Biogen已同意为该计划触发ROFN之日(以较早者为准)之后的七年。但是，如果我们没有在规定的时间内与第三方就提供给Biogen的特定ROFN计划执行协议，则Biogen将拥有针对该ROFN计划再次行使ROFN的额外权利。
根据ROFN和期权协议，Biogen于2020年10月向我们支付了1.6亿美元的预付款。关于我们授予Biogen的期权，Biogen有义务向我们支付总计2.7亿美元的期权行使和开发里程碑付款，以及总计6.15亿美元的商业里程碑付款，在某些预先指定的里程碑事件完成后，如果Biogen行使这两个期权，Biogen有义务向我们支付总额高达6.15亿美元的商业里程碑付款。此外，Biogen有义务向我们支付个位数到十几岁左右的使用费，这取决于Biogen行使其选择权的计划以及某些销售门槛的实现情况。
此外，如果Biogen就符合条件的Denali计划行使ROFN，双方有义务在规定的时间内就协议的财务和其他条款进行真诚谈判，根据该协议，Biogen将获得该计划的权利。
普通股购买协议
于二零二零年八月，就临时生物遗传研究合作协议，吾等与BIMA订立普通股购买协议(“股份购买协议”)，据此，吾等同意发行及出售，而BIMA同意购买13,310,243股本公司普通股(“股份”)，根据该协议的条款及条件，总购买价为4.65亿美元。股票出售于2020年9月完成，并已收到付款。
我们已确认关联方协作收入为f 307.4美元和一个关联方抵消了截至2020年12月31日的一年中与生物遗传研究合作协议相关的930万美元的研发费用。截至2020年12月31日，我们已经在合并资产负债表上记录了Biogen应支付的570万美元的成本分摊报销。截至2020年12月31日，我们尚未收到来自Biogen和没有记录了根据生物遗传研究合作协议进行的任何产品销售。
F-STAR
2016年8月，我们与以下公司签订了许可和协作协议(F-STAR协作协议F-STAR生物科技有限公司(“F-STAR伽马有限公司”)、F-STAR生物技术公司Forschungs-und Entwicklungsges m.b.H.(“F-STAR GmbH”)和F-STAR生物技术有限公司(“F-STAR有限公司”)(统称为“F-STAR”)。合作的目标是开发FCAB，以增强通过血脑屏障向大脑传递治疗药物。这项合作利用了F-STAR的模块化抗体技术和我们在开发神经退行性疾病疗法方面的专业知识。就订立F-STAR合作协议而言，吾等亦购买了一项预付期权费用50万美元的期权，或收购期权，以根据预先磋商的买断期权协议(“期权协议”)收购F-STAR Gamma的全部流通股。
于2018年5月，吾等行使该买断选择权，并与F-star Gamma及股东代表服务有限责任公司的股东订立股份购买协议(“购买协议”)，据此，吾等收购F-star Gamma的全部已发行股份(“收购事项”)。
作为收购的结果，F-STAR伽马成为我们的全资子公司，该实体的名称更名为Denali BBB Holding Limited。此外，通过我们于2016年8月24日与F-STAR有限公司签订的F-STAR伽马许可协议(“F-STAR伽马许可”)，我们成为F-STAR有限公司某些知识产权的直接被许可人。我们根据购买协议和F-STAR伽马许可证支付了总计1800万美元的初步行使付款，减去F-STAR伽马的净负债约为20万美元。此外，在达到某些明确的临床前、临床、监管和商业里程碑后，我们还必须向F-STAR有限公司和F-STAR Gamma的前股东支付未来的或有付款，总额最高可达4.47亿美元。其中包括多达2700万美元在临床前或有付款中，5,000万美元在临床或有付款方面，1.2亿美元在监管或有付款和2.5亿美元在商业或有付款方面。或有付款的金额将根据F-STAR是否提供符合预定义标准的FCAB(具有抗原结合活性的恒定FC域)以及FCAB是否由我们单独识别、由F-STAR有限公司单独识别还是由我们和F-STAR有限公司联合识别而有所不同。2019年6月，在我们的ETV：IDS计划达到指定的临床前里程碑后，我们向F-STAR有限公司支付了150万美元。
根据最初的F-STAR合作协议条款，我们可以在F-STAR合作协议日期的头三年内提名最多三个FCAB目标(“接受的FCAB目标”)。在签订F-STAR合作协议时，我们选择转铁蛋白受体(TFR)作为第一个接受的FCAB目标，并向F-STAR Gamma支付了550万美元的预付款，其中包括选择第一个接受的FCAB目标。2018年5月，我们行使了提名另外两个FCAB目标的权利，并确定了第二个接受的FCAB目标。我们为另外两个接受的FCAB目标一次性支付了总计600万美元，并将我们选择第三个接受的FCAB目标的时间延长到最初F-STAR合作协议日期的大约四周年，即2020年8月。我们还没有确定第三个FCAB目标。
在收购日期，我们没有确认任何或有对价。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的财年，我们分别确认了150万美元和1830万美元的对价作为研发费用。截至2020年12月31日止年度，F-STAR购买协议并无确认任何研发费用须予考虑。根据F-STAR合作协议，额外提名两个接受的FCAB目标的费用为600万美元在截至2018年12月31日的一年中计入研发费用，以及之前包括在其他非流动资产中的50万美元的预付期权费用。我们额外确认了120万美元，110万美元和80万美元与资助F-STAR研究费用有关的研发费用2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日分别是。
基因泰克
2016年6月，我们与基因泰克签订了独家许可协议。该协议使我们能够进入基因泰克的LRRK2抑制剂计划。作为对价，到目前为止，我们总共向基因泰克支付了1250万美元，包括预付款、技术转让费和临床里程碑付款，所有这些都在发生时记录为研发费用。在截至2020年12月31日或2019年12月31日的几年中，没有记录任何金额。在截至2017年12月31日的一年中，第一笔临床里程碑付款1250万美元被记录为研发费用。
在实现某些开发、监管和商业里程碑时，我们可能欠基因泰克里程碑付款，总计最高可达3.15亿美元。这些里程碑包括高达3750万美元的临床里程碑付款，1.025亿美元的监管里程碑付款和1.75亿美元的商业里程碑付款。此外，我们可能需要对许可产品的净销售额支付从低到高个位数百分比的版税，确切的版税费率取决于各种因素，包括(I)相关许可产品中包含的化合物是基因泰克提供的化合物还是我们收购或开发的化合物，(Ii)我们首次发现、衍生或优化化合物的日期，(Iii)相关许可产品在相关国家/地区是否存在专利权，(Iv)是否存在涵盖基因泰克提供的化合物的许可产品的孤儿药物专有权；及(V)相关许可产品的年净销售额水平。我们还有权从欠基因泰克的特许权使用费和里程碑付款中扣除一定数额的第三方特许权使用费和里程碑付款，最高减幅为50%。根据我们与Biogen签订的LRRK2协议的条款，Biogen负责在2020年10月之后根据本协议向基因泰克支付的任何付款义务的50%。
除非提前终止，否则与基因泰克的协议将继续有效，直到我们对基因泰克的所有特许权使用费和里程碑付款义务到期。协议到期后，我们将在非独家、免版税的基础上保留基因泰克授权给我们的知识产权许可。
经营成果的组成部分
协作收入
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。到目前为止，所有确认的收入都是我们与武田、赛诺菲和Biogen合作协议的合作和许可收入。
未来，我们将继续确认武田合作协议、赛诺菲合作协议和Biogen合作协议的收入，并可能从产品销售或里程碑获得收入，从其他合作协议、战略联盟和许可安排获得特许权使用费和成本补偿。我们预计，由于许可费、里程碑、成本报销以及其他付款和产品销售的时间和金额的不同，我们的收入将随着季度和年度的变化而波动，前提是任何费用都成功商业化。如果我们不能及时完成候选产品的开发或获得监管部门的批准，我们未来创造收入的能力以及我们的运营业绩和财务状况将受到重大不利影响。
运营费用
研究与开发
研发活动占我们运营费用的很大一部分。我们将研究和开发费用记录为已发生的费用。我们为发现和开发我们的候选产品和BBB平台技术而产生的研发费用包括：
•*外部研发费用，包括：
–与第三方(如合同研究机构(CRO)、临床前试验机构、合同开发和制造机构(CDMO)、学术和非营利机构以及顾问)达成协议而产生的费用；
–取得未达到技术可行性和未来无替代用途的研究开发技术的费用；
–与我们的许可和协作协议相关的费用；
•与人员有关的费用，包括工资、福利和股票薪酬费用；
•其他费用，包括实验室、设备和其他费用的直接费用和分摊费用。
我们的研发费用的一部分是直接的外部费用，一旦计划开始了后期的IND支持研究，我们就会根据计划的具体情况对其进行跟踪。
计划费用包括与我们最先进的候选产品相关的费用，以及发现和开发备份或下一代分子的费用。我们还跟踪与我们的电视平台相关的外部费用。这些费用包括我们与武田合作协议、赛诺菲合作协议和Biogen合作协议相关的费用。与早期项目相关的所有外部成本，或使整个投资组合受益的所有外部成本，都作为一个组进行跟踪。我们不会在特定计划的基础上跟踪我们的研发计划所产生的人员或其他运营费用。这些费用主要用于工资和福利、基于股票的薪酬、包括租金和折旧在内的设施费用以及实验室消耗品。
在我们与合作伙伴分担成本的情况下，例如在我们的Biogen Collaboration Agreement中，研发费用可能分别包括我们合作伙伴的费用分摊报销或付款。
要预测完成我们的任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需的工作的性质、时间和估计的长期成本是具有挑战性的。由于发生了我们无法控制的事件，例如最近的新冠肺炎大流行，这一点变得更加具有挑战性。我们也无法预测何时(如果有的话)大量现金净流入将从我们候选产品的销售或许可中开始。这是由于与药物开发相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•增加和留住关键研发人员的能力；
•我们有能力通过支持IND的毒理学研究建立适当的安全概况；
•我们有能力成功开发、获得监管部门的批准，然后成功地将我们的候选产品商业化；
•我们成功地参加并完成了临床试验；
•与我们在内部确定或通过合作获得的任何其他候选产品的开发相关的成本；
•我们发现、开发和利用生物标记物的能力，以证明我们分子的靶向参与、途径参与和对疾病进展的影响；
•如果我们的候选产品获得批准，我们有能力与第三方制造商达成协议，为我们的临床试验和商业生产提供临床供应；
•任何合作、许可或其他安排的条款和时间，包括根据其支付任何里程碑付款的条款和时间；
•如果获得批准，我们有能力为我们的候选产品获得和维护专利、商业秘密和其他知识产权保护和监管排他性；
•我们收到了相关监管部门的上市批准；
•如果获得批准，我们单独或与他人合作将产品商业化的能力；以及
•产品候选产品在获得批准后的持续可接受的安全配置文件。
与我们的任何候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个的变化都将显著改变与该候选产品的开发相关的成本、时机和可行性。我们预计，至少在未来几年内，随着我们继续实施业务战略、推进现有计划、扩大研发努力、为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准、获得和开发更多候选产品以及增加招聘人员以支持我们的研发努力，我们的研发费用至少会增加。此外，处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品承担更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。
一般事务和行政事务
一般费用和行政费用包括与人事有关的费用，如工资、福利、差旅和基于股票的薪酬费用、外部专业服务费用和分配费用。外部专业服务包括法律、会计和审计服务以及其他咨询费。分配的费用包括租金、折旧和其他与我们的办公室和研发设施相关的费用，其他费用不包括在研发费用中。
作为一家上市公司，我们预计将继续产生一定的费用，包括与遵守证券交易委员会和我们证券交易所在的任何全国性证券交易所的规章制度有关的费用、保险费、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。随着我们通过临床开发推进我们的候选产品，我们预计会增加管理人员，这将增加我们的一般和管理费用。
利息和其他收入，净额
利息和其他收入，净额，主要包括我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息收入和投资收入，外币套期保值的损益，以及转租收入。
经营成果
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比较
下表列出了我们运营结果的重要组成部分(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 年终 十二月三十一日， | | 变化 | |
| 2020 | | 2019 | | $ | | % | |
| 协作收入： | | | | | | | | |
*从客户那里获得更多的协作收入 | 335,561 | | | 26,320 | | | 309,241 | | | * | |
| 其他协作收入 | 98 | | | 358 | | | (260) | | | (73) | | |
| 协作总收入 | 335,659 | | | 26,678 | | | 308,981 | | | * | |
| 运营费用： | | | | | | | | |
| 研发 | 212,615 | | | 193,382 | | | 19,233 | | | 10 | | |
| 一般和行政 | 60,326 | | | 46,480 | | | 13,846 | | | 30 | | |
| 总运营费用 | 272,941 | | | 239,862 | | | 33,079 | | | 14 | | |
| 营业收入(亏损) | 62,718 | | | (213,184) | | | 275,902 | | | * | |
| 利息和其他收入，净额 | 9,241 | | | 15,219 | | | (5,978) | | | (39) | | |
| 所得税前收入(亏损) | 71,959 | | | (197,965) | | | 269,924 | | | * | |
| 所得税(费用)福利 | (823) | | | 351 | | | (1,174) | | | * | |
| 净收益(亏损) | $ | 71,136 | | | $ | (197,614) | | | $ | 268,750 | | | * | % |
__________________________________________________
*这样的百分比意义不大。
协作收入。截至2020年12月31日的年度，协作收入为3.357亿美元，而截至2019年12月31日的年度确认的协作收入为2,670万美元。增加3.09亿美元的主要原因是2020年根据我们的生物遗传合作协议确认的3.074亿美元的收入。我们与武田合作的收入也增加了2,120万美元，原因是与武田合作的计划产生的成本增加，但我们与赛诺菲合作的收入减少了1,960万美元，这部分抵消了我们与赛诺菲合作收入的减少，这是在截至2019年12月30日的一年中确认的与外围设备计划相关的1,000万美元里程碑，以及随着活动转移到赛诺菲，保留活动的收入逐渐减少。
研发费用。截至2020年12月31日的一年，研发费用为2.126亿美元，而截至2019年12月31日的一年，研发费用为1.934亿美元。
下表按计划和类别汇总了我们的研发费用(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 年终 十二月三十一日， | | 变化 | |
| 2020 | | 2019 | | $ | | % | |
LRRK2计划外部费用(1) | $ | 19,668 | | | $ | 32,498 | | | $ | (12,830) | | | (39) | | % |
| EIF2B计划外部费用 | 9,424 | | | 5,411 | | | 4,013 | | | 74 | | |
| ETV：IDS计划外部费用 | 16,331 | | | 14,144 | | | 2,187 | | | 15 | | |
电视平台及其他节目外部费用 | 18,668 | | | 16,087 | | | 2,581 | | | 16 | | |
其他外部研发费用 | 26,509 | | | 30,011 | | | (3,502) | | | (12) | | |
人事相关费用(2) | 88,997 | | | 62,527 | | | 26,470 | | | 42 | | |
其他未分配的研究和开发费用 | 33,018 | | | 32,704 | | | 314 | | | 1 | | |
| 研发费用总额 | $ | 212,615 | | | $ | 193,382 | | | $ | 19,233 | | | 10 | | % |
__________________________________________________
(1)包括因关联方费用报销而产生的930万美元的费用抵销。
(2)人事相关支出包括截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的股票薪酬支出分别为2,900万美元和1,930万美元，增幅为970万美元。
与截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的一年的研发费用增加了约1920万美元，主要原因如下：
•与人事有关的费用增加2640万美元，其中1670万美元的工资和相关费用的增加归因于我们研发人员的增加，以及970万美元的基于股票的薪酬支出的增加，这主要是由于额外的股权奖励和我们不断上涨的市场价格；
•EIF2B和ETV：IDS计划外部费用分别增加400万美元和220万美元，反映了2020年这些计划在临床试验中的进展；
•增加260万美元的电视平台和其他节目外部费用，反映我们增加了对我们管道的投资，包括我们的PTV：PGRN和ATV：TREM2项目的进展，以及我们在开发深管道方面的持续投资；以及
•其他未分配研发支出增加30万美元，这主要是由于与新总部租赁相关的租金支出增加，导致与设施相关的支出增加170万美元，但增加的增加额被实验室消耗品支出减少70万美元以及受新冠肺炎疫情的影响导致我们研发部门的差旅和IT相关支出等其他一般成本减少70万美元所部分抵消。
这些增长被LRRK2计划外部开支减少了1280万美元(主要是由于生物遗传公司的成本分摊报销)和其他外部研究和开发开支减少了350万美元所部分抵消。
一般和行政费用。截至2020年12月31日的一年，一般和行政费用为6030万美元，而截至2019年12月31日的一年为4650万美元。增加1,380万美元的主要原因是至以下各项：
•850万美元与人事有关的费用增加，原因是一般和行政人员人数增加，以及与额外股权奖励拨款和我们不断上涨的市场价格相关的基于股票的薪酬费用增加；
•法律和其他专业服务费用增加340万美元，主要与执行生物遗传研究合作协议有关；
•其他一般费用增加150万元，主要是保险、税务和与资讯科技有关的开支；以及
• 增加的40万美元与设施有关的费用，包括与新总部租赁相关的增加的租金费用。
利息和其他收入，净额。扣除利息和其他收入，截至2020年12月31日的一年净额为920万美元，而1520万美元截至2019年12月31日的年度。减少600万美元，主要是因为利率下降导致我们的投资利息收入减少700万美元，但增加的利息收入部分抵消了减少的利息收入。 截至本年度收到的分租收入100万美元2020年12月31日与截至2019年12月31日的年度相比。
所得税(费用)福利。有80万美元由于生物遗传研究合作协议产生的应税收入，截至2020年12月31日的年度所得税支出, 与截至2019年12月31日的年度40万美元的所得税优惠相比，截至该年度的其他综合收益中的有价证券未实现收益2019年12月31日.
截至2019年12月31日与2018年12月31日止年度比较
有关截至2019年12月31日的年度与截至2018年12月31日的年度的运营结果的讨论，请参阅我们的2019年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和运营结果的讨论-运营结果。
流动性与资本资源
流动资金来源
我们的运营资金主要来自首次公开募股(IPO)、后续发行的收益，以及与武田、赛诺菲和Biogen达成的合作协议支付的款项。2017年12月7日，我们完成了首次公开募股(IPO)，根据IPO，我们发行了15,972,221股普通股，包括2,083,333根据承销商充分行使其购买额外股份的选择权出售的股票，价格为：$18.00每股。我们收到的净收益是2.643亿美元从我们2017年12月首次公开募股(IPO)开始，扣除承销折扣和佣金以及我们产生的发售费用。
根据武田合作协议，我们已收到5500万美元与2020年12月31日之前的预付款和里程碑付款相关。此外，根据我们收到的相关购买协议，1.1亿美元于2018年2月出售和发行4,214,559我们普通股的股份。
根据赛诺菲合作协议，我们收到了以下预付款1.25亿美元2018年11月，以及里程碑式的付款1000万美元2019年8月，由健康志愿者DNL758(SAR443122)1期临床试验开始触发。我们收到了更多的Paym企业价值1370万美元或截至2020年12月31日的保留活动业绩。
2020年1月，我们通过承销的公开发行以每股23.00美元的价格出售了900万股普通股(包括根据与此次发行相关的超额配售选择权出售的股票)，总净收益约为1.939亿美元。
根据我们与BIMA之间的普通股购买协议(“Biogen股票购买协议”)，我们于2020年9月22日收到4.65亿美元，用于出售和发行13,310,243股我们的普通股。2020年10月，我们从Biogen收到了5.6亿美元与Biogen协作协议相关的预付款。2020年12月，我们从Biogen获得了360万美元的费用分摊报销。
截至2020年12月31日，我们有现金，现金等价物美元和有价证券的金额15亿美元.
未来的资金需求
到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。除非我们获得监管部门的批准，并将我们的任何候选产品商业化，否则我们预计不会产生任何产品收入，而且我们不知道何时或是否会出现这两种情况。
我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，随着我们扩大研发活动，继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将任何获得批准的产品商业化，我们预计损失将会增加。此外，随着我们继续产生与支持我们不断增长的业务相关的额外成本，我们预计一般和行政费用将会增加。我们面临所有通常与新产品候选产品开发相关的风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，我们将需要大量额外资金用于我们的持续运营。
在我们能够从我们候选产品的商业化或我们现有的合作协议或未来与其他第三方的协议(如果有的话)中获得足够的收入之前，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资为我们未来的现金需求提供资金。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本(如果有的话)。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发或商业化。如果我们通过发行额外的债务或股权证券筹集更多资金，可能会导致我们现有股东的股权稀释，固定支付义务增加，以及可能优先于我们普通股的证券的存在。如果我们负债，我们可能会受制于限制我们的经营和潜在削弱我们的竞争力的契约，例如我们产生额外债务的能力的限制，我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的运营限制。此外，我们与第三方达成的任何未来合作都可能在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。上述任何一项都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
自我们成立以来，截至2020年12月31日的年度，我们每年都发生重大净亏损，其中截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别净亏损1.976亿美元和3620万美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们的净收入为7110万美元，这是与我们与Biogen的合作安排相关的确认收入的结果。自我们成立以来，我们每年的运营现金流都是负的，不包括截至2020年12月31日和2018年12月31日的年份，在这两年中，我们从协作合作伙伴那里获得了大量现金流入。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为3.544亿美元。我们预计，随着我们开展和扩大我们的研发活动，未来将招致大量额外损失。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以使我们能够在提交本10-K表格之日起至少12个月内为我们计划的业务提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们现有的资本资源。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：
•临床前和临床开发活动的时间和进度；
•我们决定从事的临床前和临床项目的数量和范围；
•与我们签订许可和合作协议的第三方开发工作的进展情况；
•我们有能力维持目前的研发计划，并建立新的研发、许可或合作安排；
•我们在与第三方建立制造关系或建立和运营制造设施方面的能力和成功；
•起诉、辩护和执行专利权利要求和其他知识产权权利要求所涉及的费用；
•监管审批的成本和时间；
•我们努力加强运营、财务和信息管理系统，并招聘更多人员，包括支持我们的候选产品开发的人员；以及
•获得许可和/或获取其他技术的成本和持续投资。
与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。此外，我们的运营计划将来可能会改变，我们可能需要额外的资金来满足与这些运营计划相关的运营需求和资本要求。
现金流
下表汇总了以下每个期间的主要现金来源和用途(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | $ | 416,152 | | | $ | (151,576) | | | $ | 50,116 | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | (623,206) | | | 147,712 | | | (287,422) | |
| 融资活动提供的现金净额 | 634,749 | | | 6,190 | | | 97,019 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | $ | 427,695 | | | $ | 2,326 | | | $ | (140,287) | |
经营活动提供的净现金
在截至2020年12月31日的一年中，经营活动提供的现金为4.162亿美元，其中包括7110万美元的净收入，由主要与股票薪酬和折旧相关的非现金项目调整，部分被有价证券折价和非现金租金费用的净摊销所抵消。经营活动中使用的现金也受到我们经营资产和负债变化的推动，其中最显著的是关联方合同负债增加了2.974亿美元与生物遗传研究合作协议相关。
用于投资活动的净现金
在截至2020年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金为6.232亿美元，其中主要包括13亿美元的有价证券购买，部分抵消了6.654亿美元的有价证券到期收益。
融资活动提供的净现金
截至2020年12月31日止年度，融资活动提供的现金为63470万美元，包括与2020年9月根据Biogen股票购买协议向BIMA发行13,310,243股普通股相关的4.201亿美元，2020年1月完成的后续发售的现金收益净额1.939亿美元，以及行使购买普通股期权和根据我们的员工股票购买计划(“ESPP”)发行股票所得的2,070万美元。
截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度
关于截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度现金流的讨论，请参阅我们2019年年报10-K表中的项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论-流动性和资本资源。
表外安排
我们没有达成任何表外安排。在我们收购F-STAR伽马的所有流通股之前，我们的F-STAR合作协议代表了一个可变利益实体(VIE，F-STAR伽马)的可变权益。然而，我们没有将F-STAR Gamma合并到我们的合并财务报表中，因为我们已经确定我们不被认为是它的主要受益者。
合同义务和承诺
下表汇总了截至2020年12月31日的我们的合同义务(单位：千)：
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| 总计 | | 低于 1年前 | | 1-3岁 | | 3-5年 | | 超过 5年 |
经营租赁义务 (1) | $ | 97,726 | | | $ | 10,391 | | | $ | 21,814 | | | $ | 23,271 | | | $ | 42,250 | |
许可和其他合同协议下的义务(2) | 31,953 | | | 30,815 | | | 348 | | | 210 | | | 580 | |
合同义务总额 (3) | $ | 129,679 | | | $ | 41,206 | | | $ | 22,162 | | | $ | 23,481 | | | $ | 42,830 | |
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(1)代表我们总部租约下未来的最低租赁付款。以上最低租金不包括任何相关的公共区域维修费或房地产税。
(2)代表与许可证和其他合同协议相关的不可取消费用，包括龙沙DMSA项下的费用.
(3)我们在正常业务过程中签订合同，主要是与CRO签订临床前研究和临床试验合同，或与研发活动相关的其他服务或供应合同。这些合同一般规定在通知后终止，没有任何安排包括实质性约定的承诺金。
于2018年5月，吾等对我们位于旧金山南部的前公司总部的营运租约作出修订(“总部租赁修订”)，以搬迁及扩建位于加利福尼亚州旧金山南部的一幢大楼(“新物业”)内的总部至148,020平方英尺。总部租赁修正案的合同期限为自法定生效日期起十年，即2019年4月1日，当时大楼已准备好入驻。出于会计目的，租赁开始日期被确定为2018年8月1日，这是我们被视为获得物业控制权的日期。我们有权将租期延长十年，方法是在总部租约修订租期届满前至少九个月，但不超过十二个月，向业主发出选举的书面通知，以行使选择权。我们确定，在租赁开始时，续签并不是合理的确定。
总部租约修正案规定每月基本租金金额在租赁期内递增。此外，总部租约修订提供了高达2,590万元的租户改善津贴(“TIA”)，这笔津贴已全部使用，其中440万元将以每月额外租金的形式偿还给业主。这被记录为租赁改善资产，并抵消了截至2020年12月31日的综合资产负债表上的租赁ROU资产。我们还需要支付新房产的运营费用，如税收和保险，这些费用被视为可变租赁金。
自二零一七年九月起，我们与龙沙销售股份公司(“龙沙”)就生物产品的开发及制造订立经修订的开发及制造服务协议(“DMSA”)。根据DMSA，我们将根据项目计划执行采购订单，授权龙沙提供与我们的某些抗体和酶产品相关的开发和制造服务，并将根据DMSA和项目计划支付所提供的服务和批量交付的费用。除非提前终止，否则DMSA将于2022年9月6日到期。
截至2020年12月31日，以及2019,我们收到了生物制品开发和制造成本的未结订单，总额分别为3300万美元和2120万美元。这些采购订单下的活动预计将在2028年2月前完成。自.起2020年12月31日和2019年12月31日，根据DMSA，我们总共有2710万美元和1120万美元的不可退款购买承诺。
在截至2020年12月31日和2019年12月31日E根据DMSA提供的开发和制造服务的费用分别为1,080万美元和1,270万美元，并支付了730万美元和1,250万美元。
根据某些许可协议，包括我们与基因泰克的协议，我们有义务向其他方支付未来的里程碑和特许权使用费。此外，我们还向F-STAR和F-STAR Gamma的前股东支付了某些与收购F-STAR Gamma相关的或有付款，最高金额为4.47亿美元总体而言，还有与所得税相关的负债。然而，我们无法估计这些付款的时间或可能性，因此，它们没有包括在上述详细的估计数中。
关键会计政策与重大判断和估计
对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析以我们的综合财务报表为基础，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内已确认的已报告收入和发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不是很明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。虽然我们的重要会计政策在本报告其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。
收入确认
许可证和协作收入
我们分析我们的协作安排，以评估它们是否在ASC 808，协作安排(下称“ASC 808”)的范围内，以确定此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这取决于此类活动的商业成功。这种评估是在安排的整个生命周期内根据安排中各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在ASC 808的范围内，以及哪些元素更能反映供应商-客户关系，因此在主题606从与客户的合同中获得收入的范围内(主题606)。对于根据ASC 808说明的协作安排的元素，通常通过类比主题606来一致地确定和应用适当的识别方法。根据主题606的会计处理概述如下。
签订的许可和合作协议条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；制造供应和研发服务付款；以及许可产品净销售额的特许权使用费。这些付款中的每一项都会带来许可、协作和其他收入，但许可产品净销售额的版税收入除外，这些收入被归类为版税收入。主题606的核心原则是，当承诺的商品或服务转让给客户时，确认收入的金额反映了预期为换取这些商品或服务而收到的对价。我们还可能获得报销或向协作合作伙伴付款，以满足成本分摊要求。这些付款根据美国会计准则第808条入账，分别记录为研究和开发费用的抵消或增加。
在确定我们履行每项协议规定的义务时应确认的适当收入金额时，我们执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的商品或服务；(Ii)确定承诺的商品或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)衡量交易价格，包括可变对价的限制；(Iv)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(V)在我们履行每项履约义务时(或作为履行义务)确认收入。
我们将在满足收入确认标准之前收到的金额作为合同负债记录在我们的合并资产负债表。如果相关的履约义务预计在未来12个月内得到履行，这将被归类为流动负债。在本公司享有无条件收款权利(只以时间流逝为条件的权利除外)之前确认为收入的金额在我们的合并资产负债表。如果我们期望在未来12个月内无条件获得对价，这将被归类为流动资产。与客户签订的每份合同都会显示净合同资产或净负债。
在合同开始时，我们评估与客户的合同中承诺的商品或服务，并确定代表履约义务的不同商品和服务。如果承诺的货物或服务在与客户的合同中不是实质性的，如果它不能与合同中的其他承诺分开识别(因为它不能分开，或者因为它在合同上下文中不能分开)，或者如果在合同的上下文中它不能分开，则承诺的货物或服务不能被确定为履行义务。承诺的货物或服务不向客户提供实质性权利。
我们考虑合同条款以确定成交价。交易价格是我们预期有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转让给客户。在与客户的合同中承诺的对价可能包括固定金额、可变金额或两者兼而有之。可变对价仅在交易价格被认为不受约束时才计入，也就是确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的情况下才计入交易价格。
如果确定存在多个履约义务，则交易价格在协议开始时根据相对独立售价(“SSP”)分配给所有已确认的履约义务。使用外部来源证据(如果可用)估计每个交付件的相对SSP。如果没有外部来源的证据，我们将使用我们对可交付产品的SSP的最佳估计。
当我们通过将承诺的商品或服务转让给客户来履行履行义务时，收入就被确认。当客户获得对资产的控制权时或作为客户，资产被转移，对于服务而言，这被认为是接收和使用服务时的资产。我们根据向客户承诺的服务的性质，使用适当的投入或产出方法，通过衡量我们完全履行相关履约义务的进度，来确认一段时间内的收入。
合同开始后，交易价格在每个期间结束时重新评估，并根据不确定事件的解决等变化进行更新。交易价格的任何变化将按合同开始时相同的基准分配给履约义务。，或适用的单一履行义务.
在估计待确认的收入时，我们可能需要作出相当大的判断。在确定履约义务、估算交易价格、估算已确定履约义务的SSP(可能包括预测收入、开发时间表、人员费用报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率)以及估算履行履约义务的进展情况时，需要作出判断。
研发费用
我们将研发费用计入运营费用。研发费用是指我们为发现和开发我们的候选产品和开发我们的bbb平台技术而产生的成本，包括：与员工相关的费用，包括工资、福利、差旅和非现金股票薪酬费用；外部研发费用，包括与第三方的安排，如CRO、临床前测试组织、CDMO、学术和非营利机构和顾问；获取用于研发的技术的成本，这些技术尚未达到技术可行性，并且未来没有替代用途；许可费；以及其他费用，包括直接费用。在我们与合作伙伴分担成本的情况下，例如在我们的Biogen Collaboration Agreement中，研发费用可能分别包括我们合作伙伴的费用分摊报销或付款。
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计和应计费用。我们的研发费用的一部分是外部成本，一旦一个项目开始了一项支持IND的后期研究，我们就会根据项目的具体情况对其进行跟踪。我们在运营报表和综合亏损报表中根据研发费用中提供的预计服务额记录第三方服务提供商进行的研发活动的预计费用。这些服务包括进行临床前研究和临床试验、合同制造活动和咨询服务。如果成本已经预付，这笔费用将减少资产负债表中的预付费用，如果还没有开具发票，这些成本将计入资产负债表中的应计负债。这些成本是我们研发费用的重要组成部分。我们根据估计完成的工作量，根据与这些第三方达成的协议，记录这些成本的预付费用或应计费用的摊销。
某些研究和开发活动的成本是根据对完成具体任务的进度的评估来确认的。我们估计，透过与内部人员和外间服务供应商商讨有关服务的进度或完成阶段，以及就该等服务须支付的协定费用，已完成的工作量。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计预算。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间的理解可能与我们的估计不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。我们的应计费用在一定程度上取决于从外部临床研究机构和其他第三方服务提供商收到的及时和准确的报告。到目前为止，我们的应计费用和实际费用之间没有实质性的差异。但是，由于估计的性质，我们不能向您保证，当我们了解到有关我们的临床试验和其他研究活动的状态或进行的更多信息时，我们将来不会更改我们的估计。
基于股票的薪酬
我们已向我们的员工、某些非雇员顾问和某些董事会成员授予股票奖励，包括股票期权、限制性股票单位、限制性股票奖励和根据其员工股票购买计划发行的股票。我们衡量所有基于股票的奖励在授予日的补偿费用。关于奖励的公允价值计量，非员工股票奖励在ASU第2018-07号通过后生效，股票C薪酬(主题718)：非员工股份支付会计的改进2018年9月30日。我们确认必要服务期(通常是相应奖励的归属期)内奖励的相应补偿费用，并根据实际发生的没收情况进行调整。
我们使用Black-Scholes期权定价模型估计授予员工和董事的股票期权的公允价值，以及根据我们的ESPP授予的收购股票的权利，以及由此产生的基于股票的薪酬费用。我们使用普通股的公允价值来确定限制性股票奖励的公允价值。
Black-Scholes期权定价模型要求使用高度主观的假设来确定股票奖励的公允价值。这些假设包括：
•预期期限。我们的预期期限代表我们的基于股票的奖励预期未偿还的期限，并使用简化方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中间点)确定，因为我们没有足够的历史数据来使用任何其他方法来估计预期期限。
•预期波动率。由于我们普通股的交易历史非常有限，预期波动率是根据可比上市生物制药公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率来估计的。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。
•无风险利率。无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与股票期权授予的预期期限相对应。
•预期股息。我们从未为我们的普通股支付过股息，也没有计划为我们的普通股支付股息。因此，我们使用的预期股息收益率为零。
在首次公开招股前的授权日确定我们普通股的估计公允价值
由于我们的普通股在首次公开募股(IPO)之前没有公开市场，我们普通股的估计公允价值是由我们的董事会在管理层的参与下确定的，考虑到我们最近可获得的第三方普通股估值，以及我们的董事会对其认为相关的其他客观和主观因素的评估，以及从最近估值之日到授予日可能发生变化的因素。
我们定期使用根据美国注册会计师协会会计和估值指南中概述的指导进行的同期估值，来确定我们普通股在不同日期的估计公允价值。作为补偿发行的私人持股股权证券的估值(“练习辅导员”)。根据实践援助，我们的董事会在评估我们普通股的公允价值时考虑了现值法、期权定价法和概率加权预期收益率法。
我们的董事会和管理层根据这些方法的应用和这些估值背后的假设制定了最佳估计，并仔细考虑了我们第三方估值专家的建议。这样的估计涉及固有的不确定性和重大判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用的假设或估计大不相同，我们的基于股权的薪酬可能会有实质性的不同。
首次公开发行(IPO)后授予日我们普通股公允价值的确定
每股相关普通股的公允价值是基于我们普通股在授予日由纳斯达克全球精选市场报告的收盘价。
过去，我们向某些关键员工授予股票期权，这些期权与一定的业绩和市场条件相结合。这些奖励有两个独立的市场触发因素，它们是基于(I)在公司普通股首次公开发行(IPO)后180天后连续90个交易日在全国证券交易所成功实现阶梯目标收盘价，或(Ii)控制权变更交易的阶梯目标价格。如果这两个市场触发器都没有在指定的时间表内实现，则针对该部分股票的此类奖励将终止。费用使用加速归因法确认，并在派生服务期内确认。WE使用网格模型和蒙特卡罗模拟对这些业绩和市场或有股票期权奖励进行估值。这种估值方法利用了我们普通股在授予日的估计公允价值和几个关键假设，包括基于可比上市公司的我们股票价格的预期波动性、无风险回报率和预期股息率。
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，基于股票的薪酬支出分别为5040万美元、3840万美元和1880万美元。截至2020年12月31日，我们有1.254亿美元的未确认股票薪酬支出总额，我们预计将在2.8年的加权平均期间确认。
由于我们的递延税项资产(包括与我们的净营业亏损结转相关的递延税项资产)获得全额估值津贴，我们尚未确认，也预计近期不会确认与员工股票薪酬支出相关的任何税收优惠。
租契
自2019年1月1日起，我们采用了会计准则编纂(“ASC”)，主题842，租契(“主题842”)，应用可选的过渡方法，这样我们就不需要调整上一期的演示文稿。亚利桑那州立大学2016-02年度对我们的合并资产负债表由于我们有若干经营租赁安排(我们是承租人)和一项经营租赁安排(我们是出租人)。我们没有融资租赁。我们选择了新标准中过渡指导下允许的一揽子实用权宜之计，其中包括允许我们继续进行历史租赁分类。采用该标准的影响是，截至2019年1月1日，我们确认的ROU资产为4610万美元，经营租赁负债为7130万美元。该标准对我们的合并经营和全面亏损报表、可转换优先股和股东权益(亏损)合并报表或现金流量合并报表没有实质性影响。
我们在开始时就决定一项安排是否为租约。我们确认已确认的经营租赁的使用权(“ROU”)资产和经营租赁负债。合并资产负债表.
ROU资产代表我们在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表我们支付租赁产生的租赁款项的义务。我们根据租赁期内到期租赁付款的现值确认开始日期的营业租赁ROU资产和负债，ROU资产根据收到的租赁激励进行调整。在确定租赁付款的现值时，我们使用租赁开始日的增量借款利率(“IBR”)，或租赁中隐含的利率(如果知道)。吾等在厘定租赁期时并不假设续订或提早终止，除非在租赁开始时合理地确定会行使该等选择权。
我们不包括初始期限为12个月或以下的租赁在资产负债表上，除非它们包括购买标的资产的选择权，该选择权合理地确定行使。我们在租赁期内以直线方式确认租赁费。我们有包含租赁和非租赁组成部分的租赁，我们已选择将其作为单个租赁组成部分进行核算。
近期会计公告
有关适用于我们业务的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告的Form 10-K中第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注1。
第7A项要求对市场风险进行定量和定性披露
我们在正常业务过程中面临市场风险，主要与利率和外汇敏感性有关。
利率敏感度
我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至目前，我们拥有15.024亿美元的现金、现金等价物和有价证券2020年12月31日，主要由货币市场基金和有价证券组成，主要由投资级、中短期固定收益证券组成。
我们投资活动的主要目标是保存资本，为我们的运营提供资金。我们还寻求在不承担重大风险的情况下，从投资中获得最大收益。为了实现我们的目标，根据董事会批准的投资政策，我们维持着对各种高信用质量和短期证券的投资组合。我们的投资受到利率风险的影响，如果市场利率上升，我们的投资可能会贬值。假设利率在上述任何时期发生10%的相对变化，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。
外汇敏感度
我们的大部分交易都是以美元进行的。然而，我们确实有一些交易是以美元以外的货币计价的，主要是欧元和英镑，因此我们受到外汇风险的影响。美元对其他货币价值的波动影响了报告的主要与有限数量的临床前、临床和制造活动相关的费用、资产和负债。
我们寻求通过签订远期外汇兑换合同来减轻货币汇率变化对某些外币计价运营费用的现金流的影响。一般来说，这些合约的市场风险会被被套期保值交易的相应收益和损失所抵消。
我们不会使用衍生金融工具进行投机交易，亦不会对冲外币汇率风险，以完全抵销外币汇率变动的影响。这些远期外汇合约的交易对手是信誉良好的跨国商业银行，这将交易对手违约的风险降至最低。我们定期审查我们的套期保值计划，作为审查的一部分，我们可能会对该计划进行修改。
自.起2020年12月31日，我们有名义金额为820万美元的未平仓远期外汇合约。假设外币对美元升值10%，为2020年12月31日这将导致这些合同剩余期限内收到的价值增加约80万美元，如果实现，将对合同剩余期限内的收益产生积极影响。本分析并未考虑外币汇率假设变动对这些外币敏感工具被指定抵销的预测交易的影响。
第八项：会计报表、财务报表及补充数据
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| 德纳利治疗公司。 |
| 合并财务报表索引 |
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| 页面 |
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独立注册会计师事务所报告书 | 151 |
合并资产负债表 | 155 |
合并经营表和全面损益表(亏损) | 156 |
股东权益合并报表 | 157 |
合并现金流量表 | 158 |
合并财务报表附注 | 159 |
独立注册会计师事务所报告书
致德纳利治疗公司的股东和董事会。
对财务报表的意见
我们审计了德纳利治疗公司(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表、截至2020年12月31日的三年中每一年的相关综合运营和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的运营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2020年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2021年2月26日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
以下传达的关键审计事项是指已传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的沟通不会以任何方式改变吾等对综合财务报表的整体意见，而吾等亦不会透过传达以下关键审计事项，就关键审计事项或与该等事项相关的账目或披露提供单独意见。
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| | 武田合作与期权协议下的收入会计 |
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| 对该事项的描述 | | 在截至2020年12月31日的一年里，公司与武田制药有限公司的合作和期权协议确认的合作收入为2720万美元。如综合财务报表附注6所述，本公司于2018年与武田药业有限公司订立合作及期权协议，以开发各种研究项目并将其商业化。该公司正在使用输入法确认分配给某些履约义务的收入，这涉及到根据每个项目相关研究和开发活动的实际成本与为履行各自义务而预计发生的总成本的比较来衡量每项履约义务的进展情况。 |
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| | 审计公司估计的进度是很复杂的。该公司对未来预计发生的成本的估计需要按项目估计其预计用于研究和开发的金额。 |
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| 我们是如何在审计中解决这一问题的 | | 我们对此进行了了解，评估了设计并测试了对公司协作收入流程的控制的操作有效性，包括对确定实际发生的成本和公司在进度计算中使用的预计总成本的估计的控制，以及对计算中使用的数据的完整性和准确性的控制。 |
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| | 我们的审计程序包括了解和测试公司对项目预期总成本的估算中使用的重要假设，以及测试公司在其收入确认模型中使用的基础数据的完整性和准确性。我们向负责具体开发项目的研发人员进行了询问，以证实管理层在公司对每个项目的总预期成本估算中使用的假设，按季度审查了产品开发时间表的任何变化和/或项目总预期成本的增加或减少，并审查了支持收入确认模型关键投入的证据，包括评估根据各自合同的条款发生的实际成本是否合适。我们将按项目估算的总预期成本与按季度发生的实际成本进行比较，以评估管理层预测成本的能力。我们还测试了每个项目发生的历史成本金额，以及收入确认模型下确认金额的计算。 |
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| | 生物遗传公司LRRK2合作和许可协议、第一谈判权、期权和许可协议以及普通股购买协议下的收入会计 |
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| 对该事项的描述 | | 在截至2020年12月31日的一年中，根据公司与Biogen MA Inc.和Biogen International GmbH(统称为“Biogen”)的LRRK2协作和许可协议、第一谈判权、选择权和许可协议以及普通股购买协议(统称“协议”)确认的合作收入约为3.074亿美元。根据协议确认的合同负债为2.974亿美元。如综合财务报表附注6所述，公司于2020年期间签订协议，据此，公司授予Biogen许可共同开发和共同商业化Denali的小分子LRRK2抑制剂计划、使用公司的运输车(“TV”)技术平台的公司淀粉样β计划的选择权，以及使用公司的电视技术平台的一个未命名的计划的第一谈判权，就各种不同的适应症授予Biogen第一谈判权，预付款总额为5.6亿美元。此外，该公司还向生物遗传公司出售了1330万股普通股，总收益为4.65亿美元。 |
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| | 审计该公司对这些协议的收入确认是复杂的，需要重要的审计师的判断力。在协议开始时应用权威的会计指导需要作出重大判断，包括确定履约义务和交易价格，以及在履约义务之间分配交易价格。交易价格在履约义务之间的分配涉及基于各种假设估计每项履约义务的独立售价，这些假设可能包括预计收入、估计成本、标的资产的成功概率、行使期权的可能性和贴现率。此外，出售给生物遗传公司的普通股包括某些限制，这些限制要求使用估值模型来确定用于财务报告目的的股票的公允价值，由此产生的任何溢价都会影响交易价格。 |
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| 我们是如何在审计中解决这一问题的 | | 我们获得了了解，评估了设计，并测试了对公司会计流程的控制的操作有效性，该流程是对具有多项绩效义务的合作安排的收入确认进行会计处理。这包括测试管理层对确定履约义务、确定交易价格和分配交易价格的控制，包括管理层对用于确定各种履约义务的独立售价和出售普通股公允价值的方法和重大假设的审查。 |
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| | 我们的审计程序包括评估公司对适用于协议的权威指导的评估，检查协议，评估管理层在确定履约义务时对某些合同条款的解释，以及将交易价格分配给已确定的履约义务。我们还评估了公司的主要假设和判断，并测试了用于确定每项履约义务的独立售价的基础数据的完整性和准确性。我们通过参考管理层使用的数据来源以及(如有必要)通过其他独立来源获得的信息来评估重大假设，以注意该等信息是证实还是与管理层的结论相矛盾。我们还对这些假设进行了敏感性分析，以评估履约义务的独立销售价格和整体交易价格分配由此产生的变化程度。我们还邀请估值专家测试公司的估值方法和结论，包括与普通股的独立售价和公允价值相关的方法和结论。 |
/s/安永律师事务所
自2015年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州红杉城
2021年2月26日
德纳利治疗公司。
合并资产负债表
(单位为千，份额除外)
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| 2020年12月31日 | | 2019年12月31日 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 507,144 | | | $ | 79,449 | |
| 短期有价证券 | 962,553 | | | 335,907 | |
| 关联方应付费用分摊报销 | 5,674 | | | — | |
| 预付费用和其他流动资产 | 20,284 | | | 14,675 | |
| 流动资产总额 | 1,495,655 | | | 430,031 | |
| 长期有价证券 | 32,699 | | | 39,886 | |
| 财产和设备，净额 | 40,846 | | | 46,732 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 32,618 | | | 33,923 | |
| 其他非流动资产 | 2,462 | | | 2,659 | |
| 总资产 | $ | 1,604,280 | | | $ | 553,231 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 1,071 | | | $ | 2,590 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 47,145 | | | 24,015 | |
| 关联方合同责任，当期 | 3,569 | | | — | |
| 合同负债，流动 | 19,914 | | | 18,739 | |
| 流动负债总额 | 71,699 | | | 45,344 | |
| 关联方合同责任，减去当期部分 | 293,849 | | | — | |
| 合同负债，减去流动部分 | 23,325 | | | 43,753 | |
| 经营租赁负债，减去流动部分 | 64,175 | | | 68,865 | |
| 其他非流动资产负债 | 701 | | | 379 | |
| 总负债 | 453,749 | | | 158,341 | |
| 承担和或有事项(附注9) | | | |
| 股东权益： | | | |
可转换优先股，$0.01票面价值；40,000,000截至2020年12月31日和2019年12月31日授权的股票；0截至2020年12月31日和2019年12月31日发行和发行的股票 | — | | | — | |
普通股，$0.01票面价值；400,000,000截至2020年12月31日和2019年12月31日授权的股票；120,531,333和96,189,935分别截至2020年12月31日和2019年12月31日发行和发行的股票 | 1,531 | | | 1,288 | |
| 额外实收资本 | 1,503,660 | | | 818,803 | |
| 累计其他综合收益(亏损) | (245) | | | 350 | |
| 累计赤字 | (354,415) | | | (425,551) | |
| 股东权益总额 | 1,150,531 | | | 394,890 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 1,604,280 | | | $ | 553,231 | |
| | | |
请参阅合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
合并经营表和全面损益表(亏损)
(以千为单位，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 协作收入： | | | | | |
来自客户的协作收入(1) | $ | 335,561 | | | $ | 26,320 | | | $ | 129,100 | |
| 其他协作收入 | 98 | | | 358 | | | 60 | |
| 协作总收入 | 335,659 | | | 26,678 | | | 129,160 | |
| 运营费用： | | | | | |
研发(2) | 212,615 | | | 193,382 | | | 143,183 | |
| 一般和行政 | 60,326 | | | 46,480 | | | 32,349 | |
| 总运营费用 | 272,941 | | | 239,862 | | | 175,532 | |
| 营业收入(亏损) | 62,718 | | | (213,184) | | | (46,372) | |
| 利息和其他收入，净额 | 9,241 | | | 15,219 | | | 10,132 | |
| 所得税前收入(亏损) | 71,959 | | | (197,965) | | | (36,240) | |
| 所得税(费用)福利 | (823) | | | 351 | | | — | |
| 净收益(亏损) | 71,136 | | | (197,614) | | | (36,240) | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
| 有价证券未实现净收益(亏损)，税后净额 | (595) | | | 999 | | | (281) | |
| 综合收益(亏损) | $ | 70,541 | | | $ | (196,615) | | | $ | (36,521) | |
| 每股净收益(亏损)： | | | | | |
| 每股基本净收益(亏损) | $ | 0.65 | | | $ | (2.07) | | | $ | (0.39) | |
| 稀释后每股净收益(亏损) | $ | 0.63 | | | $ | (2.07) | | | $ | (0.39) | |
| 用于计算的加权平均份额： | | | | | |
| 每股基本净收益(亏损) | 108,974,137 | | | 95,608,208 | | | 92,621,991 | |
| 稀释后每股净收益(亏损) | 112,703,108 | | | 95,608,208 | | | 92,621,991 | |
__________________________________________________
(1)包括来自客户的关联方协作收入$307,437.
(2)包括从关联方成本报销中抵消的费用$9,260.
请参阅合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
股东权益合并报表
(单位为千，份额除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 额外实收资本 | | 累计其他综合收益(亏损) | | 累计赤字 | | 股东权益总额 |
| | 股票 | | 金额 | |
| 2017年12月31日的余额 | | 87,480,362 | | | $ | 1,201 | | | $ | 656,660 | | | $ | (368) | | | $ | (191,697) | | | $ | 465,796 | |
| 发行与武田合作协议相关的普通股 | | 4,214,559 | | | 42 | | | 94,364 | | | — | | | — | | | 94,406 | |
| 根据股权激励计划发行股票 | | 792,939 | | | 8 | | | 3,991 | | | — | | | — | | | 3,999 | |
| 早期行使普通股的归属 | | 234,372 | | | 3 | | | 371 | | | — | | | — | | | 374 | |
| 限制性股票奖励的归属 | | 1,940,203 | | | 19 | | | (19) | | | — | | | — | | | — | |
| 基于股票的薪酬 | | — | | | — | | | 18,791 | | | — | | | — | | | 18,791 | |
| 净损失 | | — | | | — | | | — | | | — | | | (36,240) | | | (36,240) | |
| 其他综合损失 | | — | | | — | | | — | | | (281) | | | — | | | (281) | |
| 2018年12月31日的余额 | | 94,662,435 | | | 1,273 | | | 774,158 | | | (649) | | | (227,937) | | | 546,845 | |
根据股权激励计划发行股票 | | 973,012 | | | 9 | | | 6,181 | | | — | | | — | | | 6,190 | |
早期行使普通股的归属 | | 135,424 | | | 2 | | | 90 | | | — | | | — | | | 92 | |
| 限制性股票奖励及单位的归属 | | 419,064 | | | 4 | | | (4) | | | — | | | — | | | — | |
基于股票的薪酬 | | — | | | — | | | 38,378 | | | — | | | — | | | 38,378 | |
| 净损失 | | — | | | — | | | — | | | — | | | (197,614) | | | (197,614) | |
| **其他综合收入 | | — | | | — | | | — | | | 999 | | | — | | | 999 | |
| 2019年12月31日的余额 | | 96,189,935 | | | 1,288 | | | 818,803 | | | 350 | | | (425,551) | | | 394,890 | |
在后续发行中发行普通股，扣除发行成本$632 | | 9,000,000 | | | 90 | | | 193,858 | | | — | | | — | | | 193,948 | |
| 发行与Biogen股票购买协议相关的普通股 | | 13,310,243 | | | 133 | | | 420,013 | | | — | | | — | | | 420,146 | |
根据股权激励计划发行股票 | | 1,722,058 | | | 17 | | | 20,638 | | | — | | | — | | | 20,655 | |
| 限制性股票单位的归属 | | 309,097 | | | 3 | | | (3) | | | — | | | — | | | — | |
基于股票的薪酬 | | — | | | — | | | 50,351 | | | — | | | — | | | 50,351 | |
| 净收入 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 71,136 | | | 71,136 | |
| **其他全面亏损 | | — | | | — | | | — | | | (595) | | | — | | | (595) | |
| 2020年12月31日的余额 | | 120,531,333 | | | $ | 1,531 | | | $ | 1,503,660 | | | $ | (245) | | | $ | (354,415) | | | $ | 1,150,531 | |
请参阅合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 经营活动 | | | | | |
| 净收益(亏损) | $ | 71,136 | | | $ | (197,614) | | | $ | (36,240) | |
| 对净亏损与经营活动提供(用于)的现金净额进行调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 8,531 | | | 7,991 | | | 7,415 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 50,351 | | | 38,378 | | | 18,791 | |
| 有价证券溢价和(折价)净摊销 | 55 | | | (5,019) | | | (2,705) | |
| 对经营租赁费用的非现金调整 | (2,360) | | | 2,117 | | | — | |
| 其他非现金项目 | 38 | | | (351) | | | (36) | |
| 营业资产和负债变动情况： | | | | | |
| 预付费用和其他资产 | (10,569) | | | 6,675 | | | (18,290) | |
| 应付帐款 | (1,623) | | | 1,033 | | | (526) | |
| 应计项目和其他流动负债 | 22,106 | | | 1,500 | | | 9,113 | |
| 合同责任 | (19,253) | | | (6,286) | | | 68,777 | |
| 关联方合同责任 | 297,418 | | | — | | | — | |
| 递延租金 | — | | | — | | | 3,438 | |
| | | | | |
| 其他非流动资产负债 | 322 | | | — | | | 379 | |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | 416,152 | | | (151,576) | | | 50,116 | |
| 投资活动 | | | | | |
| 购买有价证券 | (1,285,468) | | | (369,696) | | | (557,930) | |
| 购置物业和设备 | (3,095) | | | (17,919) | | | (3,393) | |
| 有价证券的到期日和销售 | 665,357 | | | 535,327 | | | 273,901 | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | (623,206) | | | 147,712 | | | (287,422) | |
| 融资活动 | | | | | |
| 发行与合作协议相关的普通股所得收益 | 420,146 | | | — | | | 94,406 | |
| 公开发行普通股所得收益(扣除发行成本) | 193,948 | | | — | | | — | |
| 普通股发行相关发行成本的支付 | — | | | — | | | (1,342) | |
| 支付与优先股发行相关的发行成本 | — | | | — | | | (44) | |
| | | | | |
| 根据股权激励计划行使奖励的收益 | 20,655 | | | 6,190 | | | 3,999 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 634,749 | | | 6,190 | | | 97,019 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | 427,695 | | | 2,326 | | | (140,287) | |
| 年初现金、现金等价物和限制性现金 | 80,949 | | | 78,623 | | | 218,910 | |
| 年终现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 508,644 | | | $ | 80,949 | | | $ | 78,623 | |
| 现金流量信息的补充披露 | | | | | |
| 业主提供的租户改善服务 | $ | — | | | $ | 11,343 | | | $ | 14,561 | |
| 购置的财产和设备应计但尚未支付 | $ | 67 | | | $ | — | | | $ | 335 | |
请参阅合并财务报表附注。
德纳利治疗公司。
合并财务报表附注
1. 重大会计政策
业务的组织和描述
德纳利治疗公司(“德纳利”或“公司”)是一家生物制药公司，在特拉华州注册成立，发现和开发治疗方法，以击败神经退行性疾病。该公司总部设在加利福尼亚州旧金山南部。
陈述的基础
这些综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)和美国证券交易委员会(“证券交易委员会”)的规则和规定编制的。
合并原则
这些合并财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。本公司及其子公司的功能货币已确定为美元。以外币计价的货币资产和负债按期末汇率重新计量。以外币计价的非货币性资产和负债按历史汇率重新计量。重新计量产生的外币交易损益在利息和其他收入中确认，净额在综合经营报表和全面收益(亏损)中确认。
预算的使用
按照美国公认会计原则编制财务报表要求公司作出某些估计、判断和假设，这些估计、判断和假设会影响合并财务报表之日报告的资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同，这种差异可能会对合并资产负债表和合并经营报表和全面收益(亏损)产生重大影响。
信用风险及其他风险和不确定性集中
可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物、有价证券和远期外汇兑换合同。该公司几乎所有的现金和现金等价物都存入管理层认为具有高信用质量的金融机构的账户中。这样的存款已经并将继续超过联邦保险的限额。本公司在经认可的金融机构持有现金，因此，此类资金的信用风险最小。
该公司的投资政策将投资限制在由美国政府、其机构和具有投资级信用评级的机构发行的某些类型的证券，并按类型和发行者对到期日和集中度进行限制。如果持有本公司现金、现金等价物和有价证券的金融机构和有价证券发行人违约，本公司将面临信用风险合并资产负债表。截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司拥有不是信贷风险的表外集中。
本公司所有衍生金融工具均面临交易对手信用风险。公司已经建立并保持严格的交易对手信用准则，只与投资级或更高级别的金融机构进行对冲，以最大限度地减少公司面临潜在违约的风险。本公司不要求根据这些协议质押抵押品。
公司面临许多与其他早期生物制药公司类似的风险，包括但不限于：需要获得足够的额外资金，当前或未来的临床前测试或临床试验可能失败，依赖第三方进行临床试验，需要为其候选产品获得监管和营销批准，开发新技术创新的竞争对手，需要成功商业化并获得市场对公司候选产品的接受，根据授予公司的许可证的条款和条件开发和商业化其候选产品的权利。根据任何许可或协作协议应支付的特许权使用费或其他付款，以及确保和维护与第三方的适当制造安排的需要。如果该公司不能成功地将其候选产品商业化或与其合作伙伴，它将无法产生产品收入或实现盈利。
新冠肺炎疫情给公司带来了更大的风险和不确定性。如果与本公司有投资关系的任何机构受到新冠肺炎疫情的严重影响，与证券投资相关的信用风险可能会增加。截至2020年12月31日，公司尚未实现其现金存款或投资的任何亏损。此外，新冠肺炎可能会影响该公司的临床前活动和临床试验的时间表和进展，并可能影响其在短期内筹集资金的能力。
可转换优先股
本公司获授权发行40.0本公司有权厘定一个或多个系列之权力、指定、优先及相对参与选择权或其他权利，包括股息权、换股权利、投票权、赎回条款、清盘优先及任何系列之股份数目，而毋须本公司股东进一步投票或采取任何行动，并厘定一个或多个系列之优先股之股数、指定、优先及相对参与选择权或其他权利。截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司拥有不是已发行或已发行的优先股。
分段
本公司拥有一操作部分。公司首席运营决策者兼首席执行官负责综合管理公司的运营，以分配资源为目的。
金融工具的公允价值
会计准则编纂(“ASC”)主题820“公允价值计量”(“ASC 820”)为按公允价值计量的工具建立了公允价值层次结构，区分了基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从本公司以外的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察的投入是反映公司对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的投入的假设，是根据当时可获得的最佳信息制定的。
ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债将收到的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构，该层次区分了以下各项：
1级-投入是相同资产或负债在活跃市场上的报价(未调整)。
二级-投入是指包括在第1级内的报价以外的投入，这些投入是资产或负债可以直接或间接观察到的。
3级-投入是不可观察的投入，反映了公司自己对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设的假设。金融资产和负债根据对公允价值计量有重要意义的最低投入水平进行整体分类。
在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在厘定公允价值时所作出的判断程度最大的是分类为第3级的工具。公允价值层次内的金融工具的水平是以对公允价值计量有重大意义的任何投入中的最低水平为基础。
综合资产负债表中反映的现金及现金等价物、预付费用及其他流动资产、应付账款及应计负债的账面金额因其短期性质而接近其公允价值。
现金、现金等价物和限制性现金
本公司将购买之日原始到期日为90天或以下的所有高流动性投资视为现金和现金等价物。现金等价物按公允价值报告。
合并现金流量表中报告的现金、现金等价物和限制性现金由合并资产负债表中报告的现金和现金等价物以及美元组成。1.5本公司总部大楼租赁信用证的限制性现金百万美元，该信用证计入综合资产负债表中的其他非流动资产。
有价证券
该公司一般将多余的现金投资于货币市场基金和投资级别的短期至中期固定收益证券。此类投资包括现金和现金等价物、合并资产负债表上的短期有价证券或长期有价证券，被视为可供出售，并按公允价值报告，未实现净损益包括在股东权益中。
该公司将剩余期限不到一年的证券投资，或其意图是利用这些投资为当前业务提供资金或为当前业务提供资金的证券投资，归类为短期投资。该公司将剩余期限超过一年的证券投资归类为长期投资。债务证券的摊销成本根据溢价的摊销和到期折扣的增加进行调整，这些费用计入利息和其他收入，净额计入综合经营报表和全面收益(亏损)。已实现损益和价值下降被确定为有价证券的信用损失(如果有的话)，计入利息和其他收入净额。
该公司定期评估是否需要为信贷损失拨备。这一评估包括考虑几个定性和定量因素，包括是否有出售证券的计划、是否更有可能被要求在收回其摊销成本基础之前出售任何有价证券、实体是否有能力和意图持有证券至到期日，以及由于信用损失而造成的任何未实现亏损的部分。在进行这些评估时考虑的因素包括报价的市场价格、最近的财务结果和经营趋势、最近任何被投资证券交易或报价的隐含价值、债务工具发行人的信用质量、来自证券的预期现金流、可能影响有价证券价值的其他公开信息、价值下降的持续时间和严重程度，以及公司持有有价证券的战略和意图。
应收帐款
应收账款计入综合资产负债表中的预付费用和其他流动资产。应收账款余额是指从公司合作伙伴处获得的应收账款，如果需要，扣除信贷损失准备金后的应收账款。
衍生工具和套期保值活动
本公司按公允价值计量其衍生工具，并将其分别计入综合资产负债表的预付费用及其他流动资产、应计项目及其他流动负债内的资产或负债。衍生品通过利息和其他收入调整为公允价值，并在综合经营报表和全面收益(亏损)中实现净额。
财产和设备，净值
财产和设备按扣除累计折旧后的成本列报。折旧按下表所示相关估计使用年限采用直线法计算。重大的增加和改进是资本化的，而维修和维护则在发生时计入费用。
| | | | | | | | |
| 资产 | | 预计使用寿命 |
| 租赁权的改进 | | 更短的资产使用年限或更短的租赁期限 |
制造实验室和实验室设备 | | 五年 |
计算机硬件和软件 | | 三年 |
办公家具和设备 | | 五年 |
长期资产减值
只要发生的事件或环境变化表明可能发生了潜在的减值，公司就会定期评估财产和设备的减值情况。如果发生该等事件或情况变化，本公司会将长期资产的账面价值与长期资产预期产生的预计未来未贴现现金流进行比较。如果估计的未贴现现金流量总额低于长期资产的账面价值，则计入减值费用，减值费用按资产账面价值超过资产公允价值的金额计算。长期资产的公允价值是根据长期资产预期产生的估计贴现现金流确定的。本公司于呈列年度内并无记录任何该等减值费用。
租契
本公司采用会计准则更新(“ASU”)第2016-02号，租契截至2019年1月1日。确定一项安排在开始时是否为租约。一项使用权
(“ROU”)资产和经营租赁负债在综合资产负债表中确认为已确认的经营租赁。经营租赁ROU资产和经营租赁负债的变化在合并现金流量表中对经营租赁费用的非现金调整中净列示。
ROU资产代表本公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表本公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。经营租赁ROU资产和负债于租赁开始日根据租赁期内到期租赁付款的现值确认，ROU资产根据收到的租赁激励进行调整。在确定租赁付款的现值时，本公司使用租赁开始日的递增借款利率，或租赁中隐含的利率(如果知道)。本公司在决定租赁期限时不承担续订，除非管理层在租赁开始时认为续订是合理确定的。
初始期限为12个月或以下的租约不计入资产负债表，除非该等租约包括购买本公司合理确定将行使的标的资产的选择权。本公司以直线法确认租赁期内的租赁费用。本公司有租赁和非租赁组成部分的租赁，公司已选择将其作为单一租赁组成部分进行核算。
收入确认
许可证和协作收入
该公司分析其合作安排，以评估它们是否在ASC 808合作安排(“ASC 808”)的范围内，以确定此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方都是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这取决于此类活动的商业成功。这种评估是在安排的整个生命周期内根据安排中各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，公司首先确定协作的哪些元素被认为在ASC 808的范围内，以及哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在主题606的范围内。对于根据ASC 808说明的协作安排的元素，通常通过类比主题606来一致地确定和应用适当的识别方法。根据主题606的会计处理概述如下。
签订的许可和合作协议条款通常包括支付以下一项或多项费用：不可退还的预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；制造供应和研发服务付款以及许可产品净销售额的特许权使用费。这些付款中的每一项都会带来许可、协作和其他收入，但许可产品净销售额的版税收入除外，这些收入被归类为版税收入。主题606的核心原则是，当承诺的商品或服务转让给客户时，确认收入的金额反映了预期为换取这些商品或服务而收到的对价。公司还可以向协作合作伙伴报销或付款，以满足成本分摊要求。这些付款根据美国会计准则第808条入账，分别记录为研究和开发费用的抵消或增加。
在确定公司履行其每项协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，公司执行以下步骤：(1)确定合同中承诺的货物或服务；(2)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(3)交易价格的计量，包括对可变对价的限制；(4)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(5)当公司满足时(或作为)确认收入。
在满足收入确认标准之前收到的金额作为合同负债记录在公司的综合资产负债表中。如果相关的履约义务预计在未来12个月内得到履行，这将被归类为流动负债。在本公司拥有无条件收入权(不包括仅以时间流逝为条件的权利)之前确认为收入的金额在本公司的综合资产负债表中作为合同资产入账。如果本公司预期在未来12个月内有无条件收取代价的权利，则这将被归类为流动资产。与客户签订的每份合同都会显示净合同资产或净负债。
在合同开始时，公司评估与客户的合同中承诺的商品或服务，并确定代表履约义务的不同商品和服务。如果承诺的货物或服务在与客户的合同中不是实质性的，如果它不能与合同中的其他承诺分开(因为它不能分开，或者因为它在合同上下文中不能分开)，或者如果承诺的货物或服务不能给客户提供实质性的权利，则该承诺的货物或服务不能被确定为履行义务。
本公司考虑合同条款以确定交易价格。交易价格是公司预期有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转让给客户。在与客户的合同中承诺的对价可能包括固定金额、可变金额或两者兼而有之。可变对价仅在交易价格被认为不受约束时才计入，也就是确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的情况下才计入交易价格。
如果确定存在多个履约义务，则交易价格在协议开始时根据相对独立售价(“SSP”)分配给所有已确认的履约义务。使用外部来源证据(如果可用)估计每个交付件的相对SSP。如果没有外部来源的证据，公司将使用其对可交付产品的SSP的最佳估计。
收入在公司通过将承诺的商品或服务转让给客户来履行履行义务时或作为履行义务时确认。当客户获得对资产的控制权时或作为客户，资产被转移，对于服务而言，这被认为是接收和使用服务时的资产。公司根据向客户承诺的服务性质，使用适当的投入或产出方法，通过衡量完全履行相关履约义务的进展情况，确认一段时间内的收入。
合同开始后，交易价格在每个期间结束时重新评估，并根据不确定事件的解决等变化进行更新。交易价格的任何变化均按合同开始时的相同基准分配给履约义务，或按适用情况分配给单一的履约义务。
管理层在估计要确认的收入时可能需要做出相当大的判断。在确定履约义务、估算交易价格、估算已确定履约义务的SSP(可能包括预测收入、开发时间表、人员费用报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率)以及估算履行履约义务的进展情况时，需要作出判断。
研发费用
研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发成本包括工资和其他与人员相关的费用，包括相关的股票薪酬、咨询费、实验室用品和设施成本，以及支付给代表公司进行某些研究、开发和制造活动的其他实体的费用。在公司与合作伙伴分担成本的情况下，例如在生物遗传研究合作协议中，研究和开发费用可能分别包括合作伙伴的费用分摊报销或付款。
将在未来研发活动中使用或接收的商品和服务的不可退还预付款将延期支付，并在相关商品或服务交付或提供服务期间确认为费用。
该公司已经并可能继续从第三方获得开发和商业化新产品候选产品的权利。获得许可证、产品或权利的预付款，以及任何未来的里程碑付款，都会立即确认为研发费用，前提是这些权利未来在其他研发项目中没有其他用途。
基于股票的薪酬
该公司的基于股票的薪酬计划授予奖励，包括股票期权、限制性股票单位、限制性股票奖励和根据其员工股票购买计划发行的股票。补助金授予员工，包括董事和非员工。
公司在授予日衡量所有基于股票的奖励的薪酬支出关于奖励的公允价值计量，非员工股票奖励在ASU第2018-07号通过后生效，股票C薪酬(主题718)：非员工股份支付会计的改进2018年9月30日。这笔费用是在整个奖励的必要服务期(通常是授权期)内以直线方式记录的。费用将根据实际没收的未授权奖励进行调整。该公司采用布莱克-斯科尔斯估值模型计算股票期权的公允价值计量。该公司使用我们普通股的公允价值来确定限制性股票奖励的公允价值。
所得税
所得税采用负债法核算，递延税项资产和负债根据资产和负债的财务报告和计税基准之间的临时差异确定，并考虑营业净亏损和税收抵免结转。递延税项资产及负债以预期差额逆转时生效的已制定税率计量。
本公司评估从未来的应税收入中收回递延税项资产的可能性，并在必要时设立估值津贴，以将递延税项资产减少到比预期更有可能变现的金额。
该公司采用两步法确认和计量不确定的税收状况。第一步是通过确定现有证据的权重是否表明税务立场更有可能在审计中得到维持，包括解决任何相关的上诉或诉讼程序，来评估已经采取或预期采取的税收立场。第二步是将税收优惠衡量为最终和解时可能实现的50%以上的最大金额。评估不确定的税收头寸需要重大判断。本公司定期评估不确定的税务状况。评估是基于一系列因素，包括事实和情况的变化，税法的变化，审计过程中与税务机关的通信，以及审计问题的有效解决。以前确认的不再达到门槛的税务头寸将在随后不再达到门槛的第一个财务报告期间取消确认。
该公司的政策是将任何未确认的税收优惠的应计利息和罚款确认为所得税费用的一个组成部分。
综合收益(亏损)
全面收益(亏损)由净收益(亏损)和不包括在净收益(亏损)中的股东权益的某些变化组成，主要是公司有价证券的未实现收益或亏损。
每股净收益(亏损)
每股基本净收入(亏损)的计算方法是将净收入(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股数，不考虑普通股等价物。
每股摊薄净收入(亏损)是根据库存股方法计算的，计算方法是净收入除以当期已发行普通股的加权平均数加上可能稀释的已发行普通股等值股票。然而，如果每股普通股出现净亏损，则不会对潜在的可发行普通股进行调整，因为它们的效果将是反稀释的。在这种情况下，稀释后每股净亏损等于每股基本净亏损。
近期发布的会计公告
2019年12月，财务会计准则委员会(FASB)发布了美国会计准则委员会(ASU)第2019-12号，所得税(话题740)，简化了所得税的会计处理。ASU No.2019-12对ASC 740进行了修改，以简化所得税会计的几个方面，包括取消ASC 740中与期间税收分配方法相关的指南的某些例外情况。该指南适用于2020年12月15日之后的会计年度和这些会计年度内的过渡期，允许提前采用，并要求除某些具体修订外，预期采用。该公司目前正在完成对这一ASU影响的评估，预计它不会对其综合财务报表产生实质性影响。
最近采用的会计公告
2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号，金融工具.信用损失：金融工具信用损失的测量。ASU 2016-13要求衡量和确认金融资产的预期信贷损失。2019年4月，FASB在ASU 2019-04年度内向ASU 2016-13做出澄清，对主题326(金融工具-信贷损失)、主题815(衍生品和套期保值)的编纂改进, 和主题825，金融工具。本公司自2020年1月1日起采用本标准，采用修改后的回溯法。该准则的采用并未对合并财务报表产生实质性影响。
2. 公允价值计量
在每个资产负债表日按公允价值计量的资产和负债如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2020年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 335,284 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 335,284 | |
| 美国政府国库券 | 149,997 | | | — | | | — | | | 149,997 | |
| | | | | | | |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国库券 | 878,938 | | | — | | | — | | | 878,938 | |
| 美国政府机构证券 | — | | | 25,217 | | | — | | | 25,217 | |
| 公司债务证券 | — | | | 27,180 | | | — | | | 27,180 | |
| 商业票据 | — | | | 31,218 | | | — | | | 31,218 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国库券 | 2,561 | | | — | | | — | | | 2,561 | |
| | | | | | | |
| 公司债务证券 | — | | | 30,138 | | | — | | | 30,138 | |
| 外币衍生品合约 | — | | | 185 | | | — | | | 185 | |
| 总计 | $ | 1,366,780 | | | $ | 113,938 | | | $ | — | | | $ | 1,480,718 | |
| 负债： | | | | | | | |
| 外币衍生品合约 | $ | — | | | $ | 11 | | | $ | — | | | $ | 11 | |
| 总计 | $ | — | | | $ | 11 | | | $ | — | | | $ | 11 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2019年12月31日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 资产： | | | | | | | |
| 现金等价物 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 54,163 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 54,163 | |
| 美国政府国库券 | 15,989 | | | — | | | — | | | 15,989 | |
| | | | | | | |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国库券 | 250,070 | | | — | | | — | | | 250,070 | |
| 美国政府机构证券 | — | | | 2,000 | | | — | | | 2,000 | |
| 公司债务证券 | — | | | 53,479 | | | — | | | 53,479 | |
| 商业票据 | — | | | 30,358 | | | — | | | 30,358 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国库券 | 13,869 | | | — | | | — | | | 13,869 | |
| | | | | | | |
| 公司债务证券 | — | | | 26,017 | | | — | | | 26,017 | |
| 外币衍生品合约 | — | | | 85 | | | — | | | 85 | |
| 总计 | $ | 334,091 | | | $ | 111,939 | | | $ | — | | | $ | 446,030 | |
| 负债： | | | | | | | |
| 外币衍生品合约 | $ | — | | | $ | 8 | | | $ | — | | | $ | 8 | |
| 总计 | $ | — | | | $ | 8 | | | $ | — | | | $ | 8 | |
该公司的二级证券使用第三方定价来源进行估值。定价服务使用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，对于这些模型，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到。
截至2020年12月31日或2019年12月31日止年度，公允价值计量水平之间并无资产或负债转移。
3. 有价证券
所有有价证券在2020年12月31日和2019年12月31日被视为可供出售证券。在经常性基础上，该公司使用1级或2级投入按公允价值记录其有价证券，如附注2“公允价值计量”中所述。各资产负债表日期按主要证券类别划分的公司有价证券的摊销成本、未实现持股损益总额和公允价值汇总如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2020年12月31日 |
| 摊销 成本 | | 未实现的持有收益 | | 未实现持有损失 | | 合计公允价值 |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
美国政府国库券(1) | $ | 878,906 | | | $ | 44 | | | $ | (12) | | | $ | 878,938 | |
美国政府机构证券(2) | 25,214 | | | 5 | | | (2) | | | 25,217 | |
| 公司债务证券 | 27,101 | | | 79 | | | — | | | 27,180 | |
| 商业票据 | 31,218 | | | — | | | — | | | 31,218 | |
| 短期有价证券总额 | 962,439 | | | 128 | | | (14) | | | 962,553 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | |
| 美国政府国库券 | 2,561 | | | — | | | — | | | 2,561 | |
| | | | | | | |
公司债务证券(3) | 30,147 | | | 2 | | | (11) | | | 30,138 | |
| 长期有价证券总额 | 32,708 | | | 2 | | | (11) | | | 32,699 | |
| 总计 | $ | 995,147 | | | $ | 130 | | | $ | (25) | | | $ | 995,252 | |
__________________________________________________
(1)未实现持有亏损19公允价值合计为$的证券369.9百万美元。
(2)未实现持有亏损2公允价值合计为$的证券10.1百万美元。
(3)未实现持有亏损1公允价值合计为#美元的证券20.1百万美元。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2019年12月31日 |
| 摊销 成本 | | 未实现的持有收益 | | 未实现持有损失 | | 合计公允价值 |
| 短期有价证券： | | | | | | | |
美国政府国库券(1) | $ | 249,478 | | | $ | 594 | | | $ | (2) | | | $ | 250,070 | |
| 美国政府机构证券 | 1,999 | | | 1 | | | — | | | 2,000 | |
公司债务证券(2) | 53,396 | | | 94 | | | (11) | | | 53,479 | |
| 商业票据 | 30,358 | | | — | | | — | | | 30,358 | |
| 短期有价证券总额 | 335,231 | | | 689 | | | (13) | | | 335,907 | |
| 长期有价证券： | | | | | | | |
美国政府国库券(3) | 13,865 | | | 6 | | | (2) | | | 13,869 | |
公司债务证券(4) | 25,998 | | | 34 | | | (15) | | | 26,017 | |
| 长期有价证券总额 | 39,863 | | | 40 | | | (17) | | | 39,886 | |
| 总计 | $ | 375,094 | | | $ | 729 | | | $ | (30) | | | $ | 375,793 | |
__________________________________________________
(1)未实现持有亏损2公允价值合计为$的证券9.3百万美元。
(2)未实现持有亏损4公允价值合计为$的证券25.9百万美元。
(3)未实现持有亏损1公允价值合计为#美元的证券10.1百万美元。
(4)未实现持有亏损3公允价值合计为$的证券17.2百万美元。
截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司部分有价证券处于未实现亏损状态。本公司拥有不是T t确认了一项信贷损失拨备，截至2020年12月31日还有一件事就是不是截至以下日期的非临时性减值2019年12月31日。该公司确定，它有能力和意图持有所有在到期或收回之前一直处于持续亏损状态的有价证券。此外，这些有价证券最初是由投资级、高信用质量的机构持有的，现在仍是如此。所有在每个资产负债表日有未实现损失的有价证券都处于亏损状态不到12个月，或者损失不大。
该公司在截至2019年12月31日的年度内，在其他全面收益中记录了有价证券的未实现收益。因此，该公司记录了以下税收优惠0.4截至2019年12月31日的年度合并经营表和全面损益表(亏损)并在其他综合所得中计入相应的税费。有不是截至2020年12月31日或2018年12月31日的年度，其他全面收益中的有价证券未实现收益，因此不是截至2020年12月31日和2018年12月31日的年度录得的税收优惠合并经营表和全面损益表(亏损).
本公司所有有价证券的有效到期日均小于两年.
4. 衍生金融工具
外币汇率风险敞口
该公司使用远期外币兑换合约来对冲因外币汇率潜在变化而产生的某些经营风险。这种风险敞口是由于该公司的部分预测现金流是以美元以外的货币(主要是欧元和英镑)计价的。公司用来对冲这一风险的衍生工具并未被指定为现金流对冲，因此，其公允价值的变化在公司的综合经营报表和全面收益(亏损)中计入利息和其他收入净额。
远期外币兑换合约的公允价值是根据当时的汇率和利率估计的，并考虑到交易对手目前的信用状况。关于本公司用来对冲其外币汇率波动风险的具体工具的信息如下。
下表汇总了公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的远期外汇兑换合约(名义金额以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 外汇合约 | | 合同数量 | | 聚合概念(1)外币金额 | | 成熟性 |
| 欧元 | | 26 | | | 3,855 | | | 2021年1月至2021年11月 |
| 英磅 | | 21 | | | 2,658 | | | 2021年1月至2021年11月 |
| | | | | | |
2020年12月31日合计 | | 47 | | | | | |
| 欧元 | | 23 | | | 1,500 | | | 2020年1月-2020年11月 |
| 英磅 | | 15 | | | 2,285 | | | 2020年1月-2020年6月 |
| 瑞士法郎 | | 10 | | | 129 | | | 2020年1月-2020年8月 |
截至2019年12月31日的合计 | | 48 | | | | | |
_________________________________________________
(1)名义金额代表远期合约到期时将收到的净外币金额。
无形衍生负债记录在合并资产负债表截至2020年12月31日和2019年12月31日。衍生资产余额为#美元0.2百万美元记录在预付费用和其他流动资产中合并资产负债表截至2020年12月31日，无形衍生资产余额记录在预付费用和其他流动资产中合并资产负债表截至2019年12月31日。净收益为$0.1百万美元和$0.2百万美元，净亏损$0.2于截至2020年12月31日、2019年及2018年12月31日止年度的综合营业及全面收益(亏损)净额中，分别确认与本公司衍生工具相关的利息及其他收入。
5. 采办
于2016年8月，本公司与F-STAR生物科技有限公司(“F-STARγ”)、F-STAR生物科技有限公司(“F-STAR GmbH”)及F-STAR生物科技有限公司(“F-STAR有限公司”)(统称“F-STAR”)订立许可及合作协议(“F-STAR合作协议”)，以利用F-STAR的模块化抗体技术及本公司。根据F-STAR合作协议，该公司向F-STAR支付了总计#美元。11.5百万美元。与签订F-STAR合作协议有关，本公司还购买了一项期权，预付期权费用为#美元。0.5百万股(以下简称“买断期权”)，根据预先协商的收购期权协议(“期权协议”)，收购F-STAR Gamma的全部流通股。
于2018年5月，本公司行使购股权协议，并与F-STAR Gamma及股东代表服务有限责任公司的股东订立购股协议(“购买协议”)，据此，本公司收购F-STAR Gamma的全部流通股(“收购事项”)。
作为收购的结果，F-STAR和Gamma成为本公司的全资子公司，本公司将该实体更名为Denali BBB Holding Limited。此外，本公司通过本公司于2016年8月24日与F-STAR有限公司签订的F-STAR-Gamma许可协议(下称“F-STAR-Gamma许可”)，成为F-STAR有限公司若干知识产权的直接被许可人。公司根据新购买协议和FF-STAR GAMMA许可证进行了初步行使付款，总计为$17.8百万美元。此外，公司还必须向F-STAR有限公司和F-STAR Gamma的前股东支付未来的或有付款，最高金额为$447.0在实现某些明确的临床前、临床、监管和商业里程碑后，总计将达到100万美元。其中包括多达$27.0百万在临床前或有付款中，$50.0百万在临床或有付款方面，$120.0百万在监管或有付款和$250.0百万在商业或有付款方面。或有付款的金额将根据F-STAR是否提供符合预先定义的标准的FCAB(具有抗原结合活性的恒定FC域)，以及FCAB是由公司单独识别还是由F-STAR单独识别，还是由公司和F-STAR联合识别而有所不同。
本公司的结论是，在行使期权协议时收购的资产和承担的负债不符合业务的会计定义，因此，收购作为资产购买入账。由于这笔交易是作为资产购买而不是业务合并入账的，该公司确实这样做了 不是t 确认收购日的任何或有对价。到目前为止，该公司已经支付了#美元的对价。19.8合计为600万美元，包括预付对价和或有对价，所有这些费用在发生时都被记录为研究和开发费用。公司确认了$1.5截至2019年12月31日的年度的或有对价作为研发费用。有不是确认截至2020年12月31日的年度的或有对价。任何未来的或有对价预计将在综合经营和全面收益(亏损)报表的研究和开发费用中确认为已发生的费用。
根据F-STAR合作协议，本公司负责F-STAR有限公司根据每个FCAB的商定发展计划开展活动所产生的某些研究费用，最高可达24在目标FCAB被接受后的几个月。在截至2018年12月31日的一年中，根据第一个与转铁蛋白受体相关的FCAB开发计划，公司完成了研究成本的责任。根据第二个发展计划，与未披露的FCAB目标相关的成本责任于2019年2月开始。公司确认了$1.2百万，$1.1百万美元，以及$0.8在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，分别与这些发展计划下所有F-STAR活动的资金相关的研发费用为100万美元。
6. 协作协议
生物遗传
生物遗传研究临时合作协议和普通股购买协议
2020年8月5日，公司与Biogen Inc.的子公司Biogen MA Inc.(BIMA)和Biogen International GmbH(“BIMA”)(BIMA和BIG，统称为“Biogen”)签订了一份具有约束力的临时合作和许可协议(“临时Biogen合作协议”)，根据该协议，公司授予Biogen共同开发和共同商业化Denali的小分子LRK2抑制剂计划(“LRRK2计划”)的许可。关于(I)公司的淀粉样β计划利用公司的运输车辆(“TV”)技术平台跨越血脑屏障(“BBB”)和(Ii)一也使用本公司电视技术平台的其他未命名节目(“可选节目”)，以及关于以下内容的优先谈判权二如果公司决定就阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)或多发性硬化症(“多发性硬化症”)的适应症，利用公司的电视技术平台寻求与第三方合作的其他未具名的计划(“ROFN计划”)。临时生物遗传研究合作协议是一项具约束力的协议，于普通股购买协议(“SPA”)结束时生效，详情如下。临时Biogen合作协议于2020年10月4日与Biogen签署最终的LRRK2合作及许可协议(“LRRK2协议”)及于2020年10月6日签署第一次谈判权、选择权及许可协议(“ROFN及选择权协议”)(统称“Biogen合作协议”)后于2020年10月到期。
根据临时生物遗传研究合作协议的条款，生物遗传研究公司有义务向公司支付#美元。560.02000万美元的预付款，在签署生物遗传研究合作协议时支付，该协议发生在2020年10月。关于LRRK2计划，生物遗传需要支付最高约$的里程碑式付款1.125在某些开发和销售里程碑事件的实现上达到10亿美元。这些里程碑式的付款包括#美元。375.02000万美元在开发中，$375.0第一次商业销售时为3.8亿美元，375.0以净销售额为基础的里程碑为2.5亿美元。公司将分享50LRRK2产品在美国与Biogen的利润和亏损的%，以及40在中国的这类损益的%。该公司将有权从美国和中国以外的LRRK2产品的净销售额中获得从高到低百分之二十的版税。
根据临时生物基因合作协议的条款，截至生物基因合作协议的生效日期，公司进行并控制了LRRK2临床开发。随后，该公司和生物遗传公司正在根据LRRK2协议中规定的临床开发计划联合开发LRRK2产品。双方根据共同商定的发展计划和预算(“LRRK2开发活动”)分担LRRK2产品全球开发的责任和成本，并由Biogen提供资金60%和公司资金40这类费用的%。
该公司可以选择不在全球范围内分担开发成本，并在选择后，不再从LRRK2计划中获得任何进一步的利润分享。在美国和中国，本公司还有权选择退出LRRK2计划的利润分享安排，或仅针对那些未穿透BBB的LRRK2产品(“外围LRRK2产品”)。选择退出后，公司将不再有义务分担该国家/地区的此类LRRK2计划(或外围LRRK2产品)的开发和商业化成本，或有权分享其适用的收入。如果本公司选择行使其选择退出的权利，本公司将有权根据适用的LRRK2计划在相关国家(或多个国家)的净销售额获得分级版税。适用的LRRK2计划的特许权使用费将是从十几岁到二十岁以下的百分比，但如果公司达到了某些共同出资门槛或在公司选举时已经进行了首次商业销售，则可能会增加到二十五岁左右。
除了LRRK2计划外，Biogen还获得了独家许可选择权二通过公司的电视技术平台实现的临床前计划，该平台旨在提高大脑对生物治疗药物的摄取，包括其抗体运输载体(“ATV”)：Abeta计划(“ATV使能的抗淀粉样β计划”)和第二个利用公司的电视技术针对未具名靶点的计划(“电视计划”)，不包括小分子、腺相关病毒(“AAV”)和寡核苷酸。生物遗传公司的选择权可以一直行使到启动每个项目的研究性新药(“IND”)研究，并针对每个项目继续进行，直到交付选项数据包之后的特定时间段，或者三十自《临时生物遗传研究合作协议》生效之日起5周年后的5个工作日内(以较早者为准)。
此外，Biogen将有权就以下事项进行第一次谈判(“ROFN”)二如果公司决定为阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症等项目寻求与第三方的合作，还可以在阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症或多发性硬化症等项目中提供额外的电视治疗，但这不包括公司的任何小分子、AAV或寡核苷酸项目。ROFN周期一直持续到七年了在临时生物遗传研究合作协议生效日期或公司提供生物遗传研究的日期之后二ROFN程序，以较早者为准。但是，如果本公司未在规定时间内与第三方就提供给Biogen的特定ROFN计划执行协议，Biogen将一就该ROFN计划再次行使ROFN的额外权利。
关于临时生物遗传研究合作协议，本公司于2020年8月5日与BIMA订立普通股购买协议(“股票购买协议”)，据此，本公司同意发行及出售，而BIMA同意购买。13,310,243本公司普通股(以下简称“股份”)，总收购价为$465.0根据其条款和条件支付的费用为100万美元。由于截至2020年12月31日生物遗传公司拥有的普通股股份占该公司表决权权益的10%以上，生物遗传公司被视为ASC 850中定义的关联方。管理层认为，将临时生物遗传研究合作协议和SPA作为一个安排进行核算是合适的，因为它们是在同一时间签订的，财务条款相互关联。
2020年9月22日，本公司根据购股协议完成向BIMA出售股份。向BIMA发行的股份的估计公平市值为$。420.12000万美元，基于收盘价$35.87在发行日，由于某些持有期的限制而缺乏市场，通过折扣率进行调整，使用期权定价模型对其进行估值。这次股票发行带来了一美元的收益。44.9支付给公司的溢价高于公司普通股的估计公允价值(“股票溢价”)，这是临时生物遗传研究合作协议交易价格的一部分。
一开始，该公司就将LRRK2许可证确定为ASC 606项下与临时生物遗传研究合作协议相关的唯一明确的履行义务。不是确定了与期权或ROFN计划相关的履行义务，因为相关的财务和运营条款在临时生物遗传研究合作协议中没有得到充分的定义，使公司无法确定其义务。此外，该公司被要求在LRRK2协议中规定的临床开发计划最终敲定之前的一段时间内进行临时LRRK2开发活动，但须分摊成本。
一开始，有一种不是临时生物遗传研究合作协议的交易价格。如上所述，2020年9月22日，美元44.9600万股溢价包括在交易价格中。所有其他潜在的未来付款在一开始就被认为是通过执行生物遗传研究合作协议而受到限制的，因为它们都取决于生物遗传研究合作协议的执行情况。
通过签署生物遗传研究合作协议，管理层确定不是履行义务已履行或交付给生物遗传公司。自.以来不是履行义务已经履行，不是关联方收入在签署生物遗传研究合作协议之前根据ASC 606确认。
生物遗传研究合作协议
本公司于2020年10月4日与Biogen签订了LRRK2协议，并于2020年10月6日与Biogen签订了ROFN和期权协议。这些协议统称为生物遗传研究合作协议，其实质条款与上文讨论的临时生物遗传研究合作协议一致，并被其取代。
根据ROFN和期权协议，关于本公司授予Biogen的期权，Biogen有义务向本公司支付总额高达$270.02000万期权行使和开发里程碑付款，最高可达$325.0第一次商业销售时为100万美元，最高可达300万美元290.0在实现某些预先指定的里程碑事件之后，如果Biogen行使了这两个选择权，将获得基于净销售额的里程碑付款。此外，Biogen有义务向公司支付个位数到十几岁左右的版税，这取决于Biogen行使其选择权的计划和某些销售门槛的实现情况。
2020年10月，公司收到预付款共计$560.0根据“生物遗传研究合作协议”，这一数字为1.6亿美元。
生物基因合作协议被认为是对临时生物基因合作协议的合同修改，将被视为临时协议的终止和新合同的开始。
该公司确定了以下与Biogen合作协议相关的尚未根据原始合同交付的明确履行义务：LRRK2项目许可证、包括期权联合指导委员会(“JSC”)参与的亚视：Abeta和电视节目(“期权研究服务”)的研究服务，以及ROFN和期权协议项下的期权的实质性权利。此外，LRRK2开发活动，包括LRRK2 JSC和联合开发委员会(“JDC”)的参与，被确定为ASC 808下的一个会计单位。LRRK2开发活动、JSC和JDC的参与被认为是一个单一的记账单位，因为开发活动与JSC和JDC的参与高度相关，在合同范围内没有区别。此外，还认为期权研究服务和期权JSC参与履约义务也是如此。
该公司认为，生物遗传研究公司的合作协议是ASC 808“合作协议”中定义的一项合作安排。该公司还相信，生物遗传公司符合ASC 606“与客户签订合同的收入”中对客户的定义，这些合同涉及除LRRK2开发活动之外的最初确定的所有履约义务。由于ASC 808没有涉及确认和计量，公司在其他会计文献中寻找不属于ASC 606的履约义务的指导，并决定对于受成本分摊条款约束的临时LRRK2开发活动，应适用ASC 730，研究和开发中的指导。
开始时的交易价格包括固定对价，包括$的预付费用。560.01000万美元和300万美元44.9出售普通股溢价100万美元。所有潜在的未来里程碑和其他付款在生物遗传研究合作协议开始时都被认为是受限的，因为该公司不能得出结论，确认的金额很可能不会发生重大逆转。从生物遗传研究合作协议开始一直到2020年12月31日，有一个不是更改为交易价。
每项履约义务的各自独立价值通过应用SSP方法确定，交易价格基于相对SSP方法分配，收入确认时间将通过交付、期权解决或提供服务来确定。
该公司使用调整后的市场评估方法来估计LRRK2项目许可证的销售价格，使用预期成本加保证金方法来估计期权研究服务，并考虑到期权将被行使的可能性，估计期权的实质性权利的内在价值。LRRK2计划许可证在生物遗传研究合作协议生效日期或前后交付，分配给这项履约义务的收入在截至年底确认2020年12月31日。Option Research Services预计将在提供服务时随时间交付，收入将根据执行服务所发生的成本随时间确认，因为随时间发生的成本水平被认为最能反映向生物遗传公司转移服务的情况。根据ROFN和期权协议分配给期权重大权利的收入将作为合同负债递延，直至期权选择期结束、到期或ROFN和期权协议终止。LRRK2发展活动成本分摊报销或费用将随着时间的推移确认为赚取或发生，因为这被认为与所提供服务的价值直接相关。
关联方合同责任$297.4截至以下日期，综合资产负债表上记录了百万美元2020年12月31日。大约$288.9本合同负债中的百万美元与根据ROFN和期权协议分配给期权实质性权利的收入有关，该收入将推迟到期权解决(预计从资产负债表日期起数年)，以及#美元。8.5这项合同负债中有100万美元与尚未履行的期权研究服务履约义务部分有关，这些金额将在预计几年的服务估算期内确认。该公司记录了$9.3中期LRRK2开发活动和LRRK2开发活动的费用分摊报销百万美元，以抵消截至年底的综合经营和全面收益表中的研究和开发费用2020年12月31日，其中$5.7在截至的综合资产负债表中，百万美元记为生物遗传公司应支付的费用分摊报销2020年12月31日.
在评估生物遗传研究合作协议时，管理层在估计需要确认的收入时作出了相当大的判断，特别是与估计与股票发行相关的缺乏市场性的折扣、确定生物遗传研究合作协议项下的单独履约义务以及估算该等履约义务的独立销售价格有关。
自.起2020年12月31日，该公司拥有不是T根据生物遗传研究合作协议取得任何里程碑或记录任何产品销售。
赛诺菲
2018年10月，本公司与赛诺菲公司(“赛诺菲”)的全资子公司Genzyme Corporation签订了合作与许可协议(“赛诺菲合作协议”)，根据该协议，赛诺菲和本公司贡献的某些小分子中枢神经系统和外周受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(“RIPK1”)抑制剂将被开发和商业化。赛诺菲合作协议于2018年11月生效，当时赛诺菲向该公司预付了#美元。125.0百万美元。根据赛诺菲合作协议，该公司有资格从赛诺菲获得最高约$的里程碑式付款1.1在某些临床、监管和销售里程碑事件的实现上达到10亿美元。这些里程碑式的付款包括#美元。215.0百万美元的临床里程碑付款和385.0根据定义，在美国、欧洲药品管理局(EMA)和日本开发和批准的CNS产品的监管里程碑付款为百万美元三适应症，包括阿尔茨海默氏症。这些里程碑还包括#美元。120.0百万临床里程碑付款，$175.0百万美元的监管里程碑付款和200.0根据定义，在美国、EMA和日本开发和批准的用于外围产品的百万美元商业里程碑付款，用于三适应症。
该公司将与赛诺菲公司平分在美国和中国销售的CNS产品的利润和亏损，并从在美国和中国以外销售的CNS产品以及在世界各地销售的外围产品的净销售额中获得可变特许权使用费。
该公司和赛诺菲公司将根据全球发展计划共同开发CNS产品。该公司将自费负责进行治疗阿尔茨海默氏症的CNS产品的第一阶段和第二阶段试验，以及支持此类临床试验和专门针对阿尔茨海默病的任何活动(“Denali CNS开发活动”)。该公司在赛诺菲的费用下，在肌萎缩侧索硬化症中进行了初步的中枢神经系统渗透抑制剂DNL747(SAR443060)的1b期试验。2020年6月，该公司宣布将暂停DNL747的临床活动，并将重点放在开发备用的临床前候选药物DNL788(SAR443820)上。除Denali CNS开发活动外，赛诺菲自费负责CNS产品的所有其他1期和2期试验，包括肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。赛诺菲将领导CNS产品的所有第三阶段和后期开发试验，并由赛诺菲和该公司提供资金70%和30分别为此类成本的%。赛诺菲还将领导CNS产品在全球的商业化活动，这取决于该公司在美国和中国对每种CNS产品进行联合商业化活动的某些选择。
赛诺菲将自费负责开展与所有外围产品的开发和商业化相关的活动。德纳利将有权在外围产品净销售额的中低档百分比内获得分级版税。
该公司一开始就确定了与赛诺菲合作协议相关的以下明确的履行义务：CNS计划许可证、外围设备许可证、CNS产品治疗阿尔茨海默病的第一阶段和第二阶段试验(“阿尔茨海默病服务”)，以及针对ALS和相关活动的DNL747的1b阶段试验(“保留活动”)。
该公司认为，赛诺菲合作协议是ASC 808“合作协议”中定义的一项合作安排。该公司还认为，赛诺菲符合ASC 606“与客户签订合同获得的收入”中对最初确定的三项履约义务的客户定义，但不符合阿尔茨海默病服务客户的定义。此外，赛诺菲不符合该公司将资助的由赛诺菲牵头的CNS产品的所有第三阶段和后期开发试验的客户定义30占总成本的%。由于ASC 808没有涉及确认和计量，公司在其他会计文献中寻找不属于ASC 606的履约义务的指南，并决定对于阿尔茨海默病服务，ASC 606中的指南应该类比于对该绩效义务的确认、计量和报告，而对于成本分摊条款，公司决定应该适用ASC 730研究与开发中的指南。
开始时的交易价格包括预付固定对价$。125.0百万美元。所有潜在的未来里程碑和其他付款在赛诺菲合作协议开始时都被认为是受限的，因为该公司不能得出结论，确认的金额很可能不会发生重大逆转。成交价上涨了1美元。1.0百万，$10.4百万美元和$2.3在截至2020年12月31日的几年里，2019和2018年，分别与不再受限制的保留活动产生的成本有关。此外，美元10.0在截至2019年12月31日的年度交易价格上涨中，包括了在健康志愿者中开始的DNL758(SAR443122)第一阶段临床试验引发的100万个里程碑。
每项履约责任的独立价值乃透过应用SSP法及根据相对SSP法分配的交易价格厘定，收入确认时间将由交付或提供服务决定。
该公司使用调整后的市场评估方法来估计计划许可证的销售价格，并使用预期成本加保证金方法来估计阿尔茨海默病服务和保留的活动。项目许可证和现有技术是在赛诺菲合作协议生效之日交付的。阿尔茨海默氏症服务和保留的活动预计将随着服务的实施而逐步交付。对于阿尔茨海默氏症服务，收入将根据执行服务所发生的成本，使用输入法在一段时间内确认，因为一段时间内发生的成本水平被认为最能反映向赛诺菲转移服务的情况。对于保留的活动，收入将根据向赛诺菲开出的发票金额，使用产出方法随着时间的推移而确认，因为这被认为与所提供服务的价值直接相关。
合同债务为$美元3.4百万美元和$3.5截至2020年12月31日，综合资产负债表上记录了100万美元，2019，分别为。这项合同责任涉及尚未履行的阿尔茨海默病服务履约义务部分，这些金额将在预计几年的服务估算期内确认。截至2020年12月31日和2019年12月31日，该公司在合并资产负债表上记录了与赛诺菲合作协议相关的应收账款$44,303和$1.2百万，分别为。
在评估赛诺菲合作协议时，管理层需要在估计要确认的收入时做出相当大的判断。管理层在确定单独的履约义务、估计销售价格、确定何时将控制权移交给赛诺菲以获得许可证以及在使用输入法时估计未来的总成本时应用判断。
截至2020年12月31日，公司已收到里程碑式的付款$10.0百万和有不是t 记录了赛诺菲合作协议下的任何产品销售。
武田
于2018年1月，本公司与武田药业有限公司(“武田”)订立合作及选择权协议(“武田合作协议”)，据此，本公司授予武田与本公司共同开发及商业化若干生物产品的选择权，该等产品由本公司的BBB递送技术提供，旨在治疗神经退行性疾病。这些节目就是《公司》亚洲电视：BACE1/Tau，以及亚洲电视：TREM2和PTV：PGRN节目。武田合作协议于2018年2月生效，当时武田向该公司预付了#美元。40.0百万美元。武田可能支付的总金额高达$25.0百万美元，分别对应于三针对目标并基于某些临床前里程碑事件的实现的计划，最高可达$75.0总计百万美元，$5.0其中100万美元是在武田合作协议生效时支付的。2019年2月，该协议对ENT进行了修改，将ATV：BACE1/TAU程序替换为ATV：TAU程序。该项修订对综合财务报表并无实质影响。
根据武田合作协议，除非双方另有约定，否则本公司将自费负责开展与向本公司提供的生物产品开发有关的活动，费用由本公司承担。三确定了目标，并在适用的研究期间通过其针对TFR的BBB交付技术实现了这一目标。对于每个目标，可以行使选择权的时间段一直持续到针对相关目标的第一个生物产品为Ind-Ready或大约为Ind-Ready为止五年在选择目标之后，以较早者为准。
如果武田就特定目标行使选择权，武田将有权与本公司共同开发和商业化特定数量的生物产品，这些生物产品是在研究期间开发的、针对相关目标的BBB递送技术实现的。公司将根据公司控制的与这些生物产品相关的知识产权向武田授予共同独家许可。
武田有义务向公司支付$5.0百万武田行使期权的每个目标的期权费用，最高不超过$15.0总共有一百万美元。
另外，如果武田对所有人都行使选择权三合作计划，武田可能有义务向公司支付总额高达$407.5在完成某些临床里程碑事件后，可达百万美元，总额最高可达$300.0在美国、某些欧洲国家和日本，与获得监管批准有关的监管里程碑事件达100万件。武田还可能有义务向公司支付最高达#美元的费用。75.0每种生物产品在达到某一基于销售的里程碑时为百万美元，或总计$225.0如果每个项目的一种生物产品达到这一里程碑，就会有100万美元。
如果武田对特定目标行使选择权，公司和武田将平分每个合作项目的开发和商业化成本，如果适用，还将分享利润。
根据武田合作协议的条款，本公司于2018年1月3日与武田订立普通股购买协议(“购股协议”)，武田据此购买4,214,559本公司普通股(以下简称“股份”)，总收购价为$110.0百万美元。股票出售于2018年2月23日完成。出售给武田的普通股的公平市值为$。94.4百万美元，基于收盘价$22.40在发行之日，产生了1美元。15.6支付给公司的溢价超过公司普通股的公允价值，这些普通股在公司的综合资产负债表中记入合同负债。
本公司认为，武田合作协议是ASC第808号协议和合作协议中定义的合作安排。此外，在研究期间，本公司认为该安排是ASC 606中定义的与客户的合同，以及与客户的合同收入。.武田合作协议和股票购买协议被视为一项安排，因为它们是在同一时间签订的，具有相互关联的财务条款。
公司确定了研究期间的绩效义务，包括许可证、开发选项、联合指导委员会(“JSC”)的参与以及每个合作项目的研究服务。许可权、JSC参与、选项和研究服务被认为是每个计划的单一履行义务，因为研究服务与选项和JSC参与高度相关，并将对许可进行重大修改。每一项下的履行义务三方案是分开的，因为方案下的活动和风险是不同的。
该公司确定，武田公司在武田公司签署合作协议之初，视武田公司对每个项目行使其选择权而定的所有其他商品或服务不被视为履约义务。
初始交易价格包含固定对价一致性上半身的NgT费用$40.0百万美元，15.6出售普通股的百万溢价，以及第一笔临床前里程碑付款为$5.0百万。它还包括对以下因素的可变考虑$26.0百万与不受约束的未来里程碑有关。可变对价的金额是使用最可能的金额方法估计的。
剩下的$44.0在武田合作协议开始时，数百万个临床前里程碑被认为是受限的，因为公司不能得出结论，确认的金额很可能不会发生重大逆转。此外，鉴于武田没有对任何项目的开发和商业阶段行使选择权，成本和利润分享收入以及上面概述的开发和商业里程碑都没有被考虑在内。有不是截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度的交易价格变动。这将在每个报告期重新评估。
交易价格已全部归因于 三武田合作协议研究条款中确定的履约义务。
收入在公司通过将承诺的服务转让给武田履行其履约义务时确认。随着时间的推移，收入将根据执行研究服务所发生的成本使用输入法进行确认，因为随着时间的推移发生的成本水平被认为最能反映向武田转移服务的情况。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的几年中，估计值没有实质性变化。
合同债务为$美元39.8百万美元和$59.0截至2020年12月31日和2019年12月31日，合并资产负债表上分别记录了1.5亿欧元。本合同责任与三已确定的履约义务，这些数额将在IND前研究服务的估算期内确认，预计为数年。2020年12月和2021年1月，分别启动了PTV：PGRN和ATV：TREM2的GLP毒理学研究，触发了第二笔临床前里程碑付款$8.0每个项目一百万美元。有一笔应收账款#美元。8.0PTV的1000万美元：截至2020年12月31日的PGRN里程碑和不是截至2019年12月31日的应收账款，与武田合作协议相关。PTV：PGRN的第二笔临床前里程碑付款于2021年1月收到。
已确认的与未来里程碑付款相关的收入为$4.6300万美元和300万美元2.4公司得出结论，确认的金额很可能不会发生重大逆转的2000万美元，分别在截至2020年12月31日和2019年12月31日的综合资产负债表的合同负债中净列报。
在评估武田合作协议时，管理层需要在估计要确认的收入时做出相当大的判断。在使用输入法时，管理层在确定研究期间的单独履约义务、估计可变对价和估计未来总成本时应用判断。由于新冠肺炎大流行，在估计未来成本的时间时所需的判断力有所增加。这是因为很难预测新冠肺炎疫情对协助该公司亚洲电视：TAU、亚洲电视：TREM2和太平洋电视台：PGRN节目的第三方服务提供商的影响持续时间和影响程度。这可能会影响未来综合资产负债表中流动和非流动合同负债的划分。
截至2020年12月31日，该公司已收到15.0武田和HAD支付的百万美元临床前里程碑付款不是没有记录武田合作协议下的任何产品销售。
协作收入
按协作协议和绩效义务分类的收入如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
武田合作协议(1) | $ | 27,155 | | | $ | 5,926 | | | $ | 5,677 | |
| 赛诺菲合作协议： | | | | | |
| CNS计划许可证 | — | | | — | | | 73,932 | |
| 外围设备程序许可证 | — | | | 10,000 | | | 47,148 | |
阿尔茨海默病服务(2) | 98 | | | 358 | | | 60 | |
| 保留的活动 | 969 | | | 10,394 | | | 2,343 | |
| 赛诺菲协作总收入 | 1,067 | | | 20,752 | | | 123,483 | |
| 生物遗传研究合作协议： | | | | | |
| LRRK2程序许可证 | 306,545 | | | — | | | — | |
| | | | | |
| 选项研究服务 | 892 | | | — | | | — | |
| Biogen协作总收入 | 307,437 | | | — | | | — | |
| 协作总收入 | $ | 335,659 | | | $ | 26,678 | | | $ | 129,160 | |
_________________________________________________
(1)$19.6截至2020年12月31日的一年中，有100万美元的收入计入了年初的合同负债余额。在截至2019年12月31日的年度内确认的所有收入均计入年初的合同负债余额。有不是截至2018年12月31日的年初递延收入。
(2)截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度收入代表分别在年初计入合同负债余额的金额。有不是截至2018年12月31日的年初递延收入。
7. 许可协议
基因泰克
2016年6月，本公司与基因泰克公司(“基因泰克”)签订独家许可协议。该协议使该公司能够获得基因泰克公司治疗帕金森病的LRRK2抑制剂小分子计划。根据该协议，基因泰克向本公司授予(I)独家、全球范围内的可再许可许可，根据基因泰克对与LRRK2绑定和抑制LRRK2的小分子化合物的某些专利和专利申请的权利，以及(Ii)在每种情况下，向公司授予某些相关技术诀窍的非独家、全球范围内可再许可许可，以开发和商业化含有任何此类化合物的某些化合物和许可产品。
在实现某些开发、法规和商业里程碑时，公司可能欠基因泰克里程碑付款，最高金额为$315.0总计百万美元。这些里程碑包括高达$37.5百万临床里程碑付款，$102.5百万美元的监管里程碑付款和175.0百万美元的商业里程碑付款。此外，该公司可能需要对特许产品的净销售额支付从低到高个位数百分比的版税。根据我们与Biogen的LRRK2协议条款，Biogen负责502020年10月4日之后根据本协议向基因泰克支付的任何付款义务的%。
到目前为止，该公司已经向基因泰克支付了$12.5百万总体而言，包括预付款、技术转让费和临床里程碑付款，所有这些都在发生时记录为研发费用。不是费用记录在截至2020年12月31日、2019年或2018年12月31日的年度。
8. 资产负债表组成部分
财产和设备，净值
财产和设备，净值包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
| 实验室设备 | $ | 24,216 | | | $ | 21,846 | |
| 租赁权的改进 | 34,738 | | | 34,563 | |
| 计算机设备和购买的软件 | 1,254 | | | 1,156 | |
| 家具和固定装置 | 1,440 | | | 1,440 | |
| 总资产和设备 | 61,648 | | | 59,005 | |
| 减去：累计折旧 | (20,802) | | | (12,273) | |
| 财产和设备合计(净额) | $ | 40,846 | | | $ | 46,732 | |
折旧费用是$8.5百万, $8.0百万和$7.4百万分别截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度。
应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日， |
| 2020 | | 2019 |
| 应计补偿 | $ | 20,503 | | | $ | 8,739 | |
| 应计临床费用 | 6,497 | | | 5,042 | |
| 应计制造成本 | 7,140 | | | 2,027 | |
| 应计其他研发成本 | 5,278 | | | 3,224 | |
| 应计一般和行政费用、分摊费用和其他流动负债 | 3,037 | | | 1,318 | |
| 经营租赁负债，流动 | 4,690 | | | 3,665 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 47,145 | | | $ | 24,015 | |
9. 承诺和或有事项
租赁义务
于2018年5月，本公司就其位于旧金山南部的前公司总部订立一项营运租约修正案(“总部租赁修正案”)，以搬迁及扩建其总部至148,020在加利福尼亚州旧金山南部的一栋建筑中可出租的平方英尺(“新房产”)。总部租赁修正案的合同期限为十年 从法定开始日期，也就是2019年4月1日，大楼准备入驻。出于会计目的，租赁开始日期被确定为2018年8月1日，即本公司被视为获得该物业控制权的日期。公司有权将租赁期延长一段时间十年向房东发出选举的书面通知，至少行使选择权九个月，但不超过12个月，在总部租约修订租期届满前。该公司确定，在租赁开始时，该续约不是合理确定的。
总部租约修正案规定每月基本租金金额在租赁期内递增。此外，“总部租约修正案”提供了最高达#美元的租户改善津贴(“TIA”)。25.9100万美元，已全部使用，其中#美元4.4100万美元将以每月额外租金的形式偿还给房东。这被记录为租赁改善资产，并在合并资产负债表上抵销租赁ROU资产。此外，该公司亦须支付新物业的营运开支，例如税项及保险等，并将其视作可变租赁付款。
管理层在应用ASC 842的要求时作出了判断，包括确定某些合同是否包含租赁，以及总部租赁修正案(用于确定租赁负债计量的贴现率)。由于总部租赁修正案的隐含利率尚不清楚，本公司估计9.0%贴现率，这是管理层对公司增量借款利率的估计。为估计递增借款利率，管理层考虑了可比市场工具的可见债务收益率，以及总部租赁修正案中可能表明租赁隐含利率的基准。
经营租赁费用总额，包括可变和短期租赁费用为#美元。11.1百万美元和$10.2截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为100万美元。租金支出(不包括租赁改进摊销)为#美元。6.0截至2018年12月31日的一年为100万美元。
经营租赁负债按剩余租赁期内剩余租赁付款的净现值计算。在确定租赁付款现值时，本公司根据租赁开始日可获得的信息使用递增借款利率。截至2020年12月31日，加权平均剩余租赁期限为8.3年，用于确定经营租赁负债的加权平均贴现率为9.0%。为计入截至该年度租赁负债的金额而支付的现金 2020年12月31日曾经是$9.7百万并计入本公司合并现金流量表的经营活动中使用的净现金。
下表将未来五年的未贴现现金流和剩余年份的总额与截至2020年12月31日的综合资产负债表中记录的经营租赁负债进行核对(单位：千)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| 2021 | | $ | 10,391 | |
| 2022 | | 10,731 | |
| 2023 | | 11,083 | |
| 2024 | | 11,447 | |
| 2025 | | 11,824 | |
| 此后 | | 42,250 | |
| 未贴现的租赁付款总额 | | 97,726 | |
| 现值调整 | | (28,861) | |
| 经营租赁净负债 | | $ | 68,865 | |
于2018年10月，本公司订立转租协议(“转租协议”)，分租约36,835在其新办公场所有可出租的平方英尺的空间。转租协议的期限为五年自2019年4月12日开始生效，并规定公司可获得每月基本租金金额，在租赁期内逐步上升。本公司亦会将部分营运开支(例如新物业的税项及保险)转嫁给转租人，作为可变转租收入处理。分租收入总额，包括租金和可变分租费用偿还，为#美元。3.6百万美元和$2.6截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分别为100万美元。有不是截至2018年12月31日止年度的转租收入。
下表详细说明了截至2020年12月31日与本公司转租协议相关的未来未贴现现金流入(单位：千)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度： | | |
| 2021 | | $ | 2,925 | |
| 2022 | | 3,009 | |
| 2023 | | 3,096 | |
| 2024 | | 876 | |
| 2025年及其后 | | — | |
| 未贴现的分租收入合计 | | $ | 9,906 | |
赔偿
在正常业务过程中，本公司可能会就某些事项向卖方、出租人、业务合作伙伴、董事会成员、高级管理人员和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议、本公司将提供的服务、本公司的疏忽或故意不当行为、本公司的违法行为或第三方提出的知识产权侵权索赔而造成的损失。此外，本公司已与董事及若干高级职员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就彼等作为董事、高级职员或雇员的身份或服务而可能产生的若干责任作出弥偿。根据该等协议，本公司并无被要求提供赔偿，因此，本公司所知悉的任何索偿均不会对本公司的合并资产负债表、合并经营和全面收益(亏损)表，或合并现金流量表。
承付款
自二零一七年九月起，本公司与龙沙销售股份公司(“龙沙”)就开发及制造生物制品订立经修订的开发及制造服务协议(“DMSA”)。根据DMSA，该公司将根据授权龙沙公司提供有关公司某些抗体和酶产品的开发和制造服务的项目计划执行采购订单，并将根据DMSA和项目计划支付所提供的服务和批量交付的费用。除非提前终止，否则DMSA将于2022年9月6日到期。
截至2020年12月31日和2019年12月31日，该公司已收到生物制品开发和制造成本的未结采购订单，总成本为美元。33.0百万美元和$21.2分别为百万美元。这些采购订单下的活动预计将在2028年2月前完成。截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司的不可撤销购买承诺总额为 $27.1百万美元和$11.2根据DMSA，分别为100万美元。
截至2020年12月31日、2019年12月31日及2018,该公司产生的成本为#美元。10.8百万，$12.7百万美元，以及$3.9分别为100万美元，并支付了#美元7.3百万，$12.5百万美元，以及$3.4分别用于根据DMSA提供的开发和制造服务。
在正常的业务过程中，该公司作出各种主要与研究和开发活动有关的公司采购承诺。根据许可证和其他协议，该公司有#美元的合同义务。4.8百万美元和$1.1分别截至2020年12月31日和2019年12月31日。
偶然事件
本公司可能不时涉及正常业务过程中出现的诉讼、仲裁、索赔、调查和诉讼，包括知识产权、雇佣和其他事项。本公司记录或有损失的应计项目，条件是本公司得出结论认为很可能发生了负债，并且相关损失的金额可以合理估计。
2020年9月10日，在特拉华州衡平法院提起的股东派生诉讼中，公司和所有董事被点名，质疑自2017年12月首次公开募股(IPO)以来支付给公司董事的薪酬。
2021年1月13日，衍生品诉讼各方达成和解协议，有待法院批准和某些其他成交条件，和解协议的条款通过2021年2月5日提交的8-K表格披露。本公司根据和解协议所欠款项对本公司并无重大影响。
10. 基于股票的奖励
2017股权激励计划
2017年12月，公司通过了《2017年度股权激励计划》(《2017年度计划》)，初步预留了约6.4根据董事会制定并经股东批准的条款和规定，向员工、非员工董事和顾问发行股票期权、限制性股票和其他股票奖励的普通股100万股。2017年计划规定，自2019年1月1日起，每年1月1日，根据2017计划保留和可供发行的股票数量将自动增加(I)10.02000万股，(Ii)5(I)上一会计年度最后一天已发行股份的百分比，或(Iii)由2017年度计划管理人决定的股份数目。2020年1月，根据2017年计划可供发行的普通股增加了约4.8这一自动增持条款的结果是1500万股。
根据2017年计划授予的奖励不迟于2010年到期。十年从授予之日起计算。股票期权的期权价格不得低于1美元。100授予当日公司普通股估计公允价值的%。授予的期权通常授予投资者四-年但可以授予不同的归属条款。
2015年股票激励计划
*2015年5月，本公司通过了《2015年股权激励计划》(简称《2015计划》)，经修订，该计划保留了约8.3根据董事会制定并经股东批准的条款和规定，向员工、非雇员董事和顾问发行股票期权、限制性股票和其他股票奖励的普通股100万股。根据2015年计划授予的奖励不迟于2010年到期。十年自授予之日起生效。股票期权的期权价格不得低于1美元。100授予当日公司普通股估计公允价值的%。授予的期权通常授予投资者四年制但可以授予不同的归属条款。
2017年规划通过后，不是2015年计划允许新的奖励或赠款，以及大约0.2百万根据2015年计划，当时未发行并可供未来奖励的股票在2017年计划下可用。2015年计划将继续管理以前根据其授予的限制性股票奖励和期权奖励。
截至2020年12月31日和2019年12月31日，大约有阿特利3.71000万美元，3.4根据2017年计划，本公司可分别授予100万股普通股。
股票期权活动
下表汇总了2017年度计划和2015年度计划下的期权奖励活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量： 选项 | | 加权的- 平均值 行使价格 | | 加权的- 平均值 剩余 合同 寿命(年) | | 集料 内在性 值(以千为单位) |
| 2019年12月31日的余额 | 11,640,734 | | | $ | 12.96 | | | 7.79 | | $ | 51,879 | |
| 授予的期权 | 3,518,298 | | | 26.24 | | | | | |
| 行使的期权 | (1,487,426) | | | 11.55 | | | | | |
| 被没收的期权 | (711,680) | | | 20.57 | | | | | |
| 2020年12月31日的余额 | 12,959,926 | | | $ | 16.31 | | | 7.37 | | $ | 874,026 | |
| 已授予并预计将于2020年12月31日授予的期权 | 11,215,194 | | | $ | 18.75 | | | 7.79 | | $ | 717,292 | |
| 2020年12月31日可行使的期权 | 5,301,186 | | | $ | 14.28 | | | 6.95 | | $ | 368,335 | |
总内在价值代表公司普通股的公允价值与未偿还期权的行权价格之间的差额。行使期权的总内在价值为#美元。43.8百万，$13.1百万美元，以及$9.8截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度分别为100万美元。截至2020年12月31日、2019年12月31日及2018年12月31日止年度，授出期权的加权平均授出日期公允价值为$11.51, $10.09，及$3.85分别为每股。截至2020年、2019年及2018年12月31日止年度内授出的所有购股权之加权平均授出日期公允价值为$15.67, $11.86，及$14.79分别为每股。
以服务为基础授予员工的股票期权
授予员工的股票期权的估计公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型计算的，该模型采用以下假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | |
| 2020 | | 2019 | | 2018 | | |
| 预期期限(以年为单位) | 5.50 - 6.08 | | 5.50 - 6.08 | | 5.50 - 6.08 | | |
| 波动率 | 65.2% - 67.1% | | 65.5% - 77.8% | | 79.4% - 87.4% | | |
| 无风险利率 | 0.3% - 1.7% | | 1.5% - 2.6% | | 2.6% - 3.1% | | |
| 股息率 | — | | — | | — | | |
预期期限：*预期期限代表所授期权预期未偿还的期间，并采用简化方法厘定(以归属日期至合约期限结束之间的中间价计算)。
预期波动性：*本公司使用生物技术和制药行业内可比上市公司的平均历史股价波动率，这些公司被认为代表了未来的股价趋势，因为本公司的普通股没有足够的交易历史。该公司将继续应用这一过程，直到有足够数量的有关其股票价格波动的历史信息可用。
无风险利率：*本公司根据截至授予日类似到期日的美国国债的恒定到期率，在期权的预期期限内计算无风险利率。
预期股息收益率：*公司拥有不是T支付了股息，预计在不久的将来不会支付任何股息。因此，预期股息收益率为零.
授予员工的业绩和市场或有股票期权
2015年8月和11月，董事会批准了大约1.6百万和0.1分别向高级管理团队成员提供100万股业绩奖励和市场应急奖励。这些奖励的行使价格为#美元。0.68每股。
这些奖励有两个独立的市场触发因素，用于归属，其基础是：(I)在国家证券交易所成功实现阶梯目标收盘价90连续交易日晚于180在该公司普通股首次公开发行(IPO)几天后，或(Ii)提高了控制权变更交易的目标价格。如果这两个市场触发器都没有在指定的时间表内实现，则针对该部分股票的此类奖励将终止。与这些业绩和市场相关奖励相关的确认费用为#美元。0.3在截至2020年12月31日的一年中，一般和行政费用为百万美元，5.2百万美元和$0.5截至2019年12月31日的年度，一般和行政费用以及研发费用分别为百万美元。
该公司使用带有蒙特卡洛模拟的点阵模型对这些股票期权进行估值。这种估值方法利用了公司普通股在授予日的估计公允价值和几个关键假设，包括基于可比上市公司的公司股价的预期波动性、无风险回报率和预期股息率。
限制性股票活动
根据2017年计划，本公司可授予限制性股票奖励(RSA)和限制性股票单位(RSU)，RSA代表已发行普通股的限制性股票，接受者对股票的权利在股票归属之前受到限制，限制性股票单位代表在归属后未来发行普通股的承诺。作为RSA和RSU基础的限制性股票的公允价值是根据公司普通股在授予之日的收盘价确定的。
关于根据该计划批准的截至本年度的RSU的汇总信息2020年12月31日摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 股票奖励和单位 | | 加权平均-每股授予日的公允价值 |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 未授权日期为2019年12月31日 | 882,636 | | | $ | 18.67 | |
| 授与 | 1,903,041 | | | 29.31 | |
| 既得和获释 | (309,097) | | | 19.23 | |
| 没收 | (174,901) | | | 30.94 | |
| 未归属于2020年12月31日 | 2,301,679 | | | $ | 27.08 | |
| 预计将于2020年12月31日之前完成对的授权 | 2,301,679 | | | $ | 27.08 | |
RSU的总内在价值的计算方法是公司普通股在会计期间最后一个交易日的每股收盘价乘以预期归属的RSU数量。预计将授予的RSU的总内在价值为#美元。192.8截至2020年12月31日。于截至2019年12月31日及2018年12月31日止年度内，已批出之加权平均授出日期公平值为#美元。18.86及$15.92，分别为。于截至二零二零年十二月三十一日止年度内，归属的RSU之总公允价值为$8.7百万，以及在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内归属的RSU和RSA(在归属日期计算)为$8.8百万，及$37.0百万，分别为。
员工购股计划
2017年12月，公司通过了《2017年度员工购股计划》(以下简称《2017员工持股计划》)，该计划初步预留1.0根据董事会制定的条款和规定，为员工购买100万股普通股。2017年ESPP规定，从2020年1月1日开始，根据2017 ESPP保留和可供发行的股票数量将自动增加(I)2.0百万股；(Ii)1(I)上一会计年度最后一天已发行股份的百分比，或(Iii)由2017年度计划管理人决定的股份数目。2020年1月，根据2017年ESPP可供发行的普通股增加了约1.0这一自动增持条款的结果是100万股。
根据2017年ESPP，员工可以通过工资扣除以相当于以下价格的价格购买普通股。85在每个发行期的第一个交易日或行使日，普通股公允市值的较低者的百分比。2017年ESPP规定了连续、重叠的12个月发行期。认购期定于每年5月31日或11月30日或之后的第一个交易日开始，但自2017年12月8日，即本公司首次公开发行(IPO)生效日期后的第一个交易日开始的第一个认购期除外。2017年ESPP下的捐款限制在最高限额。15员工合格薪酬的%。我们发布了0.2在截至2017年ESPP的每一年度内，根据ESPP持有的普通股为百万股2020年12月31日， 2019，和2018年。
基于股票的薪酬费用
该公司的经营业绩包括与基于股票的薪酬有关的费用，具体如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 研发 | $ | 29,002 | | | $ | 19,261 | | | $ | 10,093 | |
| 一般和行政 | 21,349 | | | 19,117 | | | 8,698 | |
| 总计 | $ | 50,351 | | | $ | 38,378 | | | $ | 18,791 | |
截至2020年12月31日，与员工和非员工薪酬相关的未摊销股票薪酬支出总额为$125.41000万美元。确认这种基于股票的薪酬费用的加权平均期间大约为2.8好几年了。
截至年底的年度2020年12月31日，在此期间，与归属或行使奖励有关的已实现税收优惠为#美元。1.02000万。有不是在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，与已授予或行使的奖励相关的已实现税收优惠。的确有不是截至年度股票薪酬支出总额的税收优惠2020年12月31日, 2019自2018年以来，该公司对所有递延税项资产都记录了全额估值津贴。
11. 确定缴费计划
该公司发起了一项401(K)退休储蓄计划，以使其员工受益，其中包括德纳利任命的高管，他们符合某些资格要求。根据401(K)计划，符合条件的员工可以选择通过向401(K)计划缴费，在税前或税后(Roth)的基础上，在守则规定的限度内推迟支付部分薪酬。401(K)计划授权雇主提供安全港捐款。401(K)计划旨在符合守则第401(A)和501(A)条的规定。作为一种符合税收条件的退休计划，401(K)计划的税前缴费和这些税前缴费的收入在从401(K)计划分配之前不应向员工纳税，Roth缴费的收入从401(K)计划分配时也不应纳税。本公司为符合条件的参保人计划供款，并记录供款费用。f $1.9百万, $1.6百万美元，而且$0.9截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018，分别为。
12. 所得税
所得税拨备包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2020 | | 2019 |
| 目前： | | | |
| 美国联邦政府 | $ | — | | | $ | — | |
| 美国各州 | 823 | | | — | |
| 外国 | — | | | — | |
| 总电流 | $ | 823 | | | $ | — | |
| | | |
| 延期： | | | |
| 美国联邦政府 | $ | — | | | $ | (338) | |
| 美国各州 | — | | | (13) | |
| 外国 | — | | | — | |
| 延期总额 | $ | — | | | $ | (351) | |
联邦法定所得税率与我们的有效所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的一年， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
按美国法定税率征税 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
税法的效力 | 1.1 | | | — | | | — | |
更改估值免税额 | (4.0) | | | (24.4) | | | (20.7) | |
研究税收抵免 | (9.2) | | | 3.5 | | | 10.2 | |
基于股票的薪酬 | (7.9) | | | 0.1 | | | (0.7) | |
| 不可抵扣的收购相关成本 | — | | | — | | | (9.5) | |
其他 | 0.1 | | | (0.1) | | | (0.3) | |
所得税拨备总额 | 1.1 | % | | 0.1 | % | | — | % |
| | | | | |
截至2020年12月31日的一年的有效税率与联邦法定税率不同，主要是由于研究税收抵免、基于股票的薪酬扣除和递延税收资产的估值津贴。截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度，差额主要是由于递延税项资产的估值津贴所致。
递延所得税
该公司递延税金净资产的构成如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2020 | | 2019 | | |
递延税项资产： | | | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 54,110 | | | $ | 56,612 | | | |
| 税收抵免结转 | 27,411 | | | 19,133 | | | |
| 合同责任 | 15,344 | | | 13,516 | | | |
| 经营租赁负债 | 17,179 | | | 15,686 | | | |
| 基于股票的薪酬 | 18,709 | | | 9,513 | | | |
| 应计项目及其他 | 17,767 | | | 11,815 | | | |
递延税项总资产 | 150,520 | | | 126,275 | | | |
估值免税额 | (133,054) | | | (112,713) | | | |
递延税项净资产 | 17,466 | | | 13,562 | | | |
递延税项负债： | | | | | |
财产和设备 | (9,329) | | | (6,225) | | | |
| 经营性租赁使用权资产 | (8,137) | | | (7,337) | | | |
递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | | | |
递延税项资产的确认根据现有证据的分量，特别是围绕通过未来应纳税所得额变现递延税项资产的不确定性，本公司认为递延税项资产完全变现的可能性不会更大。因此，本公司提供了一个100截至2020年12月31日和2019年12月31日，其递延税净资产的估值津贴为%。净估值免税额增加了 $20.3在截至2020年12月31日的一年中，
截至2020年12月31日，该公司的联邦净营业亏损(“NOL”)结转约为$212.7百万，可用于减少未来的应税收入，并享有联邦研发和孤儿药物税收抵免约为$20.4百万和$3.3百万分别，这两项都可以用来抵消未来的纳税义务。联邦NOL和联邦税收抵免结转将于2035年开始到期。该公司还拥有国家NOL结转约$133.9百万，可用于减少未来的应税收入，并享有大约$13.6百万这笔钱可以用来抵消未来的纳税义务。国家NOL将于2035年开始到期，国家税收抵免将结转无限期的。
NOL和税收抵免结转须接受美国国税局(“IRS”)和州税务机关的审查和可能的调整，如果主要股东的所有权权益在三年期间的某些累积变化超过50%(如1986年国税法第382和383节所定义)，则可能受到年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限制可能导致净营业亏损和税收抵免结转到期，部分或全部此类金额尚未使用。
本公司遵循ASC 740的规定，所得税会计以及与所得税不确定性会计有关的会计准则。本公司在确定本公司在其税务申报文件中获得的税收优惠是否以及在多大程度上更有可能在相关所得税机关审查后维持的基础上，确定其不确定的税收头寸。
未确认税收优惠的期初和期末金额调节如下(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
1月1日未确认的税收优惠 | $ | 5,299 | | | $ | 2,642 | | | $ | 1,146 | |
上一年度取得的税务头寸的增加额 | — | | | 107 | | | — | |
本年度取得的税务头寸增加额 | 3,009 | | | 2,595 | | | 1,506 | |
上一年度税收头寸减少额 | (169) | | | (45) | | | (10) | |
截至12月31日的未确认税收优惠 | $ | 8,139 | | | $ | 5,299 | | | $ | 2,642 | |
如果已识别，则$0.3未确认的税收优惠中有1.8亿美元将降低截至2020年12月31日的年度有效税率，主要原因是对估值免税额进行了相应调整。如果被认出，不是其中一项未确认的税收优惠将降低截至2019年12月31日的年度有效税率。公司将确认所得税费用中与未确认利益相关的应计利息和罚款。截止到2020年12月31日，不是已记录潜在利息或罚款的责任。该公司确实是这样做的。不是Idon‘我不指望未被承认的税收优惠在未来12个月内会有重大变化。
由于本公司处于亏损结转状况，因此本公司通常在所有存在亏损结转的纳税年度都要接受美国联邦、州和地方所得税当局的审查。
13. 每股净收益(亏损)和净收益(亏损)
下表列出了每股基本和稀释后净收益(亏损)的计算方法(单位为千，不包括股票和每股数据)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至二零一一年十二月三十一日止的一年， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 分子： | | | | | |
| 净收益(亏损) | $ | 71,136 | | | $ | (197,614) | | | $ | (36,240) | |
| 分母： | | | | | |
| 加权平均流通股数，基本 | 108,974,137 | | | 95,608,208 | | | 92,621,991 | |
| 已发行普通股期权、ESPP可发行股票和限制性股票的稀释效应 | 3,728,971 | | | — | | | — | |
| 加权平均已发行股数(稀释后) | 112,703,108 | | | 95,608,208 | | | 92,621,991 | |
| 每股基本净收益(亏损) | $ | 0.65 | | | $ | (2.07) | | | $ | (0.39) | |
| 稀释后每股净收益(亏损) | $ | 0.63 | | | $ | (2.07) | | | $ | (0.39) | |
未包括在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度稀释每股计算中的潜在稀释证券如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至二零一一年十二月三十一日止的一年， |
| 2020 | | 2019 | | 2018 |
| 已发行和已发行的期权以及可发行的ESPP股票 | 3,286,045 | | | 11,921,434 | | | 9,789,594 | |
| 受未来归属限制的股份 | 879,792 | | | 882,636 | | | 503,243 | |
| 早期行使的普通股，但须受未来归属的限制 | — | | | — | | | 135,424 | |
| 总计 | 4,165,837 | | | 12,804,070 | | | 10,428,261 | |
14. 关联方交易
2020年9月22日，在成为拥有本公司超过10%表决权权益的记录所有者后，Biogen成为ASC 850项下的关联方。有关详细信息，请参阅注释6“协作协议”。
项目9.会计准则在会计和财务披露方面的变更和与会计人员的分歧
没有。
项目9A：管理控制和程序
关于信息披露控制和程序有效性的结论
截至2020年12月31日，管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，对我们的披露控制和程序的设计和运营的有效性进行了评估，这些控制和程序定义在交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)中。我们的披露控制和程序旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。
任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，而管理层在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时必须运用其判断。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序的设计和运营在合理的保证水平下是有效的。
财务报告内部控制的变化
在截至2020年12月31日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)的要求进行的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生了重大影响。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制(如交易法第13a-15(F)条所定义)。在首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会在“内部控制-综合框架”(2013)中提出的标准，对截至2020年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这一评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2020年12月31日起有效。
我们截至2020年12月31日的财务报告内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永律师事务所(Ernst&Young LLP)审计，这份报告包含在本文中。
独立注册会计师事务所报告书
致德纳利治疗公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了德纳利治疗公司截至2020年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，截至2020年12月31日，德纳利治疗公司(本公司)在所有重要方面都对财务报告进行了有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的综合资产负债表，截至2020年12月31日的三个年度的相关综合经营报表和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量，以及相关附注和我们于2021年2月26日发布的报告，对此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的管理层财务报告内部控制年度报告中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定是否在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及其局限性
公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/安永律师事务所
加利福尼亚州红杉城
2021年2月26日
项目9B：提供其他信息
没有。
第三部分
项目10.董事会、高管和公司治理
本项目要求的信息将包含在我们按附表14A提交给证券交易委员会的与我们的2021年股东年会相关的最终委托书(“委托书”)中，该委托书预计将在2020年12月31日之后120天内提交，并通过引用并入本文。
项目11.提高高管薪酬
本项目所需信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
项目12.确定某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项
本项目所需信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
第13项：股东之间的某些关系和关联交易以及董事独立性
本项目所需信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
项目14.支付总会计师费用和服务费
本项目所需信息将包含在委托书中，并通过引用并入本文。
第四部分
项目15.清单、展品和财务报表明细表
(A)以下文件作为本报告的一部分提交：
1.财务报表
请参阅本年度报告第II部分第8项表格10-K中的财务报表索引。
2.财务报表附表
由于不适用或财务报表或附注中显示了所需信息，所有附表均被省略。
3.展品
附件索引中列出的文件以引用方式并入本报告或与本报告一起归档，每种情况均如其中所示(根据S-K法规第601项编号)。
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| 展品索引 |
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| | | | 通过引用并入本文 |
展品 数 | | 描述 | | 形式 | | 文件编号 | | 数 | | 申报日期 |
| 3.1 | | 注册人注册证书的修订和重订。 | | 8-K | | 001-38311 | | 3.1 | | 12/12/2017 |
| 3.2 | | 修订及重订注册人章程。 | | 8-K | | 001-38311 | | 3.2 | | 12/12/2017 |
| 4.1 | | 注册人与其某些股东之间的投资者权利协议，日期为2015年5月8日，于2015年6月4日、2015年7月22日和2016年6月22日修订。 | | S-1 | | 333-221522 | | 4.1 | | 11/13/2017 |
| 4.2 | | 注册人普通股证书式样。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 4.2 | | 11/27/2017 |
| 4.3 | | 注册人普通股的说明。 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 10.1+ | | 注册人与其每一位董事和行政人员之间的赔偿协议表格。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.1 | | 11/27/2017 |
| 10.2+ | | 经修订的2015年股权激励计划及其协议格式。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.2 | | 11/13/2017 |
| 10.3+ | | 2017年股权激励计划及其协议形式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.3 | | 11/27/2017 |
| 10.4+ | | 2017年度员工购股计划及其协议格式。 | | S-1/A | | 333-221522 | | 10.4 | | 12/7/2017 |
| 10.5+ | | 注册人与瑞安·J·瓦茨博士之间的聘书，日期为2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.5 | | 11/13/2017 |
| 10.6+ | | 注册人与Alexander O.Schuth医学博士之间的聘书，日期为2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.6 | | 11/13/2017 |
| 10.7+ | | 注册人和Steve E.Krognes之间的聘书，日期为2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.7 | | 11/13/2017 |
| 10.8+ | | 注册人与何嘉玲医学博士之间的聘书，日期为2017年11月10日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.8 | | 11/13/2017 |
| 10.9 | | 注册人与HCP Oyster Point III LLC之间的租赁协议，日期为2015年9月24日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.9 | | 11/13/2017 |
| 10.10Ü | | 注册人与基因泰克公司之间的独家许可协议，日期为2016年6月17日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.10 | | 11/13/2017 |
| 10.11Ü | | 注册人、F-STAR伽马有限公司、F-STAR生物技术公司Forschungs-und Entwicklungsges m.b.H.和F-STAR生物技术有限公司之间的许可和合作协议，日期为2016年8月24日。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.11 | | 11/13/2017 |
| 10.12Ü | | 注册人与龙沙销售股份公司于2017年9月6日签订的开发和制造服务协议，经2017年10月18日第1号修正案修订。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.12 | | 11/13/2017 |
| 10.12.1# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2017年9月6日签署的开发和制造服务协议第2号修正案，经2018年1月18日第1号修正案修订。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.12.1 | | 3/19/2018 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.12.2# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2017年9月6日签订的开发和制造服务协议的第3号修正案，经2017年10月18日的第1号修正案和2018年7月2日的第2号修正案修正. | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 11/8/2018 |
| 10.12.3# | | 注册人与龙沙销售股份公司的开发和制造服务协议，日期为2017年9月6日，经2017年10月18日第1号修正案和2018年1月18日第2号修正案，以及2018年7月2日第3号修正案(2018年8月30日)修订的第4号修正案. | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.2 | | 11/8/2018 |
| 10.12.4# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2017年9月6日签订的开发和制造服务协议第5号修正案，经2017年10月18日第1号修正案、2018年1月18日第2号修正案、2018年7月2日第3号修正案和2019年8月6日第4号修正案修正. | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 10.12.5# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2017年9月6日签订的开发和制造服务协议的第3号修正案，经2017年10月18日第1号修正案、2018年1月18日第2号修正案、2018年7月2日第3号修正案、2018年8月30日第4号修正案和2020年9月11日第5号修正案修订. | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 10.12.6# | | 注册人与龙沙销售股份公司于2017年9月6日签署的开发和制造服务协议第6号修正案，经2017年10月18日第1号修正案、2018年1月18日第2号修正案、2018年7月2日第3号修正案、2018年8月30日第4号修正案、2019年8月6日第5号修正案和2020年12月8日第3号修正案修订。 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 10.13+ | | 修订和重申了控制和服务计划中的关键行政人员变动。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.6 | | 11/5/2020 |
| 10.14+ | | 高管激励薪酬计划。 | | S-1 | | 333-221522 | | 10.14 | | 11/13/2017 |
| 10.15+ | | 修订并重申外部董事薪酬政策。 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 10.16# | | 注册人与武田药业有限公司于2018年1月3日签订的期权与合作协议。 | | 10-K/A | | 001-38311 | | 10.1 | | 7/13/2018 |
| 10.17 | | 注册人与武田药品工业株式会社之间的普通股购买协议，日期为2018年1月3日。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.17 | | 3/19/2018 |
| 10.18 | | 注册人与武田药品工业株式会社于2018年2月23日签订的停产及股票限制协议。 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.18 | | 3/19/2018 |
| 10.19 | | 注册人与HCP Oyster Point III LLC之间的租赁协议第一修正案，日期为2018年5月2日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 8/9/2018 |
| 10.20Ü | | 修订并重新签署注册人与F-STAR Gamma Limited之间的Gamma IP许可协议，日期为2016年8月24日 | | 10-Q/A | | 001-38311 | | 10.2 | | 12/6/2018 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.21Ü | | 注册人与F-star Gamma Limited之间的附函，日期为2018年5月21日 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.3 | | 8/9/2018 |
| 10.22Ü | | 注册人与F-star Gamma Limited之间的购股协议，日期为2018年5月30日 | | 10-Q/A | | 001-38311 | | 10.4 | | 12/6/2018 |
| 10.23# | | 注册人与Genzyme Corporation(“赛诺菲”)之间的协作和许可协议，日期为2018年10月29日 | | 10-K | | 001-38311 | | 10.25 | | 3/12/2019 |
| 10.24 | | 注册人和生物遗传公司之间的普通股购买协议，日期为2020年8月5日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.1 | | 11/5/2020 |
| 10.25# | | 注册人和Biogen Inc.之间的临时LRRK2协作和许可协议，日期为2020年8月5日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.2 | | 11/5/2020 |
| 10.26 | | 注册人和Biogen Inc.之间的停顿和股票限制协议，日期为2020年9月22日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.3 | | 11/5/2020 |
| 10.27# | | 注册人和Biogen Inc.之间的最终LRRK2协作和许可协议，日期为2020年10月4日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.4 | | 11/5/2020 |
| 10.28# | | 注册人和Biogen Inc.之间的第一次谈判、选择权和许可协议的最终权利，日期为2020年10月6日。 | | 10-Q | | 001-38311 | | 10.5 | | 11/5/2020 |
| 21.1 | | 注册人的子公司 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所同意。 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 31.1 | | 根据萨班斯-奥克斯利法案第302条颁发的首席执行官证书。 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 31.2 | | 根据萨班斯-奥克斯利法案第302条认证首席财务官。 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 32.1* | | 根据萨班斯-奥克斯利法案第906条颁发首席执行官证书。 | | — | | — | | — | | 随信提供 |
| 32.2* | | 根据萨班斯-奥克斯利法案第906条认证首席财务官。 | | — | | — | | — | | 随信提供 |
| 101 | | 以下材料摘自公司截至2020年12月31日的10-K表格年度报告(格式为Inline XBRL)：(I)综合资产负债表，(Ii)综合经营报表和全面收益(亏损)，(Iii)综合现金流量表，(Iv)可转换优先股和股东权益综合报表，以及(V)综合财务报表附注。 | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| 104 | | 公司截至2020年12月31日的年度报告10-K表的封面，格式为内联XBRL(载于附件101) | | — | | — | | — | | 在此提交 |
| | | | | |
| * | 随本10-K表格年度报告附上的证物32.1和32.2被视为已提供，且未向美国证券交易委员会(SEC)备案，且不得通过引用将其纳入注册人根据1933年“证券法”(修订本)或1934年“证券交易法”(修订本)提交的任何文件中，无论是在本10-K表格年度报告日期之前或之后提交，无论该文件中包含的任何一般注册语言如何。 |
| Ü | 根据美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)发布的保密处理命令，展品的部分内容已被遗漏。 |
| # | 根据保密要求，本展品的部分内容已被省略，本展品已单独提交给美国证券交易委员会。 |
| + | 表示管理合同或补偿计划。 |
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年证券交易法第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本10-K表格年度报告由正式授权的以下签名人代表其签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 德纳利治疗公司。 |
| | | | |
| 日期： | 2021年2月26日 | | 由以下人员提供： | /s/Ryan J.Watts |
| | | | 瑞安·J·瓦茨博士 |
| | | | 总裁兼首席执行官 |
授权书
以下签名的每个人构成并任命Ryan J.Watts，Ph.D.和Steve E.Krognes，他们各自作为其真实合法的事实代理人和代理人，以任何和所有身份，以其姓名、地点和替代的全部权力代替他或她，签署对本Form 10-K年度报告的任何和所有修订，并将其连同所有证物和与此相关的其他文件提交给证券和证券交易委员会(SEC)和证券交易委员会(SEC)。完全有权作出和执行与此相关的每一项必要和必要的作为和事情，尽其可能或可以亲自作出的一切意图和目的，在此批准并确认所有上述事实代理人和代理人，或他们中的任何人，或他们或其代理人，可以合法地作出或安排作出凭借该等行为和事情而作出的一切行为和事情。(B)在此批准并确认所有上述事实代理人和代理人，或他们中的任何一人，或他们或其替代者，可以合法地作出或安排作出的一切行为和事情，如他或她本人可能或可以亲自作出的一样。
根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人身份签署：
| | | | | | | | |
| 签名 | 标题 | 日期 |
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/s/瑞安·J·瓦茨(Ryan J.Watts) | 总裁、首席执行官兼董事 (首席行政主任) | 2021年2月26日 |
| 瑞安·J·瓦茨博士 |
| | |
/s/史蒂夫·E·克罗格尼斯(Steve E.Krognes) | 首席财务官兼财务主管 (首席财务会计官) | 2021年2月26日 |
| 史蒂夫·E·克罗格尼斯 |
| | |
/s/Vicki Sato | 我们的董事会主席 | 2021年2月26日 |
| Vicki Sato，博士。 |
| | |
/s/Marc Tessier-Lavigne | 导演 | 2021年2月26日 |
| Marc Tessier-Lavigne博士 |
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/s/道格拉斯·科尔(Douglas Cole) | 导演 | 2021年2月26日 |
| 道格拉斯·科尔医学博士 |
| | |
| /s/詹妮弗·库克 | 导演 | 2021年2月26日 |
| 詹妮弗·库克 |
| | |
/s/Jay Flatley | 导演 | 2021年2月26日 |
| 杰伊·弗拉特利 |
| | |
| /s/Peter Klein | 导演 | 2021年2月26日 |
| 彼得·克莱恩 |
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/s/罗伯特·尼尔森 | 导演 | 2021年2月26日 |
| 罗伯特·纳尔逊 |
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/s/David Schenkein | 导演 | 2021年2月26日 |
| David Schenkein医学博士 |
/s/南希·A·桑伯里(Nancy A.Thornberry) | 导演 | 2021年2月26日 |
南希·A·桑伯里 |
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