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Agreement Member2019-12-310001503802Kpti：OnoLicenseAgreement成员2019-12-310001503802Kpti：AmendedAntengenAgreement Member2020-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享UTR：SQFTUTR：天数Xbrli：纯UTR：年份UTR：月Kpti：证券Iso4217：美元Xbrli：共享Kpti：段UTR：DKpti：分期付款
目录
 
 
美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
 
 
表格
10-K
 
 
(标记一)
 
☒
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)条提交的年度报告
截至本财年：
12月31日
, 2020
 
☐
根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告
的过渡期
                    
从现在到现在
                    
委托文件编号：
001-36167
 
 
卡里奥帕姆治疗公司。
(注册人的确切姓名载于其章程)
 
 
 
特拉华州
  
26-3931704
(述明或其他司法管辖权
公司或组织)
  
(税务局雇主
识别号码)
威尔斯大道85号，2号
钕
地板, 牛顿, 马萨诸塞州
 
02459
(主要行政办公室地址)(邮政编码)
注册人的电话号码，包括区号：
(617) 658-0600
根据该法第12(B)节登记的证券：
 
每节课的标题
  
交易代码
  
上市的每个交易所的名称
普通股，面值0.0001美元
  
KPTI
  
纳斯达克全球精选市场
根据该法第12(G)节登记的证券：无
 
 
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。是**☒*☐
如果注册人不需要根据法案的第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。*是，*☐*不是  ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第13节或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。是*☒*☐
用复选标记表示注册人是否已经以电子方式提交了根据第#405条规则要求提交的每个互动数据文件
科学-技术法规(§232.405
在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短期限内)。不是。是**☒*☐
用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器
非加速
Filer，一家规模较小的报告公司，或一家新兴的成长型公司。请参阅中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小的报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
规则12B-2
《交易法》的一部分。
 
大型加速滤波器   ☒    加速文件管理器   ☐
       
非加速文件管理器
   ☐    规模较小的新闻报道公司   ☒
       
         新兴市场成长型公司   ☐
如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。*☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制有效性的评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒
用复选标记表示注册人是否为空壳公司(定义见
规则12B-2OF
《交易所法案》(The Exchange Act).是的，☐的交易是，不是的。☒
登记人的投票权和投票权的总市值
无表决权
持有的普通股
非附属公司
根据普通股在2020年6月30日最后一次出售的价格计算的注册人(不承认其股票不包括在这种计算中的任何人都是关联公司)约为$1.321000亿美元。每位高管和董事以及每位持有10%或以上已发行普通股的持有人持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为关联公司。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。
截至2021年2月16日注册人普通股流通股数量：74,634,291.
通过引用并入的文件：
登记人打算在2020年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会(SEC)提交的2021年股东年会委托书的部分内容，通过引用并入本年度报告第III部分，内容如下：
表格10-K
 
 
 
目录：
目录
 
        
页码：第
  
第一部分
      6  
第一项。
   业务      6  
项目1A。
   风险因素      64  
项目1B。
   未解决的员工意见      112  
第二项。
   特性      112  
第三项。
   法律程序      112  
项目4.
   矿场安全资料披露      112  
第二部分
      113  
第五项。
   注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场      113  
第6项
   选定的财务数据      113  
第7项。
   管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析      114  
第7A项。
   关于市场风险的定量和定性披露      127  
第8项。
   财务报表和补充数据      127  
第9A项。
   管制和程序      128  
第9B项。
   其他资料      130  
第三部分
      131  
第10项。
   董事、高管与公司治理      131  
第11项。
   高管薪酬      131  
第12项。
   某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜      131  
第13项。
   某些关系和相关交易，以及董事独立性      131  
第14项。
   首席会计师费用及服务      131  
第四部分
      132  
第15项。
   展品和财务报表明细表      132  
第16项。
   形式10-K摘要      132  
签名
      178  
 
2
目录
前瞻性信息
本年度报告内容为
表格310-K
包含前瞻性陈述，涉及卡里奥帕姆治疗公司(本文中称为“卡里奥帕姆”、“公司”、“我们”或“我们”)对可能实现发现和开发里程碑、我们未来的发现和开发努力(包括监管提交和批准、我们的商业化努力、我们与第三方的伙伴关系和合作)、我们未来的经营业绩和财务状况、我们的业务战略以及未来业务的其他目标的期望。我们经常使用诸如“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”等类似含义的词汇和术语来帮助识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些标识性词汇。你还可以通过它们与历史或当前事实没有严格相关的事实来识别这些前瞻性陈述。有许多重要的风险和不确定因素可能导致实际结果或事件与前瞻性陈述所表明的大不相同。这些风险和不确定性包括(但不限于)“第I部分-第1A项”中描述的风险和不确定性。本年度报告采用10-K表格，并在下面的“风险因素摘要”标题下列出了“风险因素”一栏中的“风险因素”。由于这些和其他因素，我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图、期望或结果，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。我们的前瞻性陈述不反映任何未来收购、合并、处置的潜在影响。, 我们可以进行合资企业或投资。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。
 
3
目录
风险因素摘要
以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。这个总结并没有解决我们面临的所有风险。关于本风险因素摘要中总结的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可在下面的“风险因素”标题下找到，应与本年度报告表格中的其他信息一起仔细考虑。
10-K
以及我们提交给证券交易委员会的其他文件，然后再就我们的普通股做出投资决定。
与商业化和产品开发相关的风险
 
  •  
如果我们不能在美国境内外成功地将XPOVIO或其他产品或候选产品商业化，我们的业务、财务状况和未来的盈利能力将受到严重损害。
 
  •  
XPOVIO面临着激烈的竞争。
 
  •  
如果我们的临床试验未能证明令监管部门满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们可能会产生额外的成本，遇到延误或无法完成此类候选产品的开发。
 
  •  
我们或我们的合作者可能不会及时或根本不能获得将我们或他们的部分或全部候选产品商业化的监管批准。
 
  •  
与XPOVIO或未来产品或候选产品相关的严重不良或不可接受的副作用可能会推迟或阻止其监管批准，导致我们暂停或停止临床试验，或限制我们批准的适应症的商业价值。
 
  •  
“新冠肺炎”倡议
大流行已经并预计将继续对我们的行动造成不利影响。
 
  •  
先前临床试验的结果可能不能预测未来的试验结果和中期或
营收
数据可能会发生更改或限定。
 
  •  
我们识别或发现其他潜在候选产品的努力可能不会成功，或者我们将某些候选产品的开发优先于其他候选产品的决定稍后可能被证明是错误的。
 
  •  
如果获得批准，我们可能无法维持或扩大我们的销售、营销和分销能力，以便成功地将XPOVIO或我们的任何产品或候选产品商业化。
 
  •  
我们批准的产品可能不在保险范围内，或可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束。
 
  •  
针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致大量责任，并限制XPOVIO或我们任何其他产品的商业化。
 
  •  
我们在美国以外开展的任何业务都可能受到国际风险和不确定性的不利影响。
与监管事项有关的风险
 
  •  
对于我们的候选产品，我们可能无法利用加速开发途径来获得监管批准、孤儿药物独占权或某些其他指定，这可能会导致延迟获得必要的上市批准(如果获得批准的话)。
 
  •  
我们将我们的产品商业化的能力可能会受到他们各自的监管批准和对我们产品的持续监管的条款的限制。
 
  •  
我们和/或我们的合作者可能无法在外国司法管辖区获得营销批准。
 
  •  
当前和未来的立法可能会对以下方面产生负面影响：(I)我们和/或我们的合作者获得市场批准、将我们的产品商业化并获得产品报销的能力；(Ii)我们或他们获得的价格；以及(Iii)我们产品的成本。
 
  •  
我们未能遵守任何(I)审批后发展和监管要求；(Ii)政府药品定价计划下的报告和支付义务；(Iii)适用的反回扣、欺诈和滥用及其他医疗法律法规；(Iv)全球隐私和数据安全要求；或(V)环境、健康和安全法律法规可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
 
  •  
我们的员工、独立承包商、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，这可能会给我们带来重大责任。
 
  •  
管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。
 
4
目录
  •  
我们可能面临竞争对手的诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按照商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品，以进行测试，以支持他们的ANDA和505(B)(2)申请。
 
  •  
我们受到政府的进出口管制，这可能会削弱我们在国际市场上的竞争能力，如果我们不遵守适用的法律，我们就会承担责任。
与我们的财务状况和资本金要求有关的风险
 
  •  
我们可能永远不会实现或保持盈利，需要额外的资金来实现我们的业务目标，这可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对候选产品的权利。
 
  •  
我们可能不能及时或根本不能偿还我们的债务，我们可能会受到各种与债务有关的公约和会计方法的负面影响。
 
  •  
我们的业务、财务状况和股价可能会受到不稳定的市场和经济状况的影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
 
  •  
我们在业务的某些方面对第三方的依赖，例如XPOVIO和/或我们候选产品的临床开发、制造、营销、分销和/或商业化，可能会对我们的开发和商业化计划产生负面影响。
与我们的知识产权有关的风险
 
  •  
如果我们不能为我们的候选产品和其他发现获得并保持专利保护，或者获得的专利保护范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
 
  •  
我们可能会卷入保护或执行我们知识产权的诉讼，或者第三方可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权。
 
  •  
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。
与员工事务和管理增长相关的风险
 
  •  
我们可能无法留住我们的首席执行官、总裁兼首席科学官和其他关键高管，也无法吸引、留住和激励合格的人员。
 
  •  
考夫曼博士和沙查姆博士已经结婚，这对夫妇的分居或离婚可能会对我们的业务产生不利影响。
 
  •  
我们已经扩张，并预计将继续扩大我们的开发、监管和销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
 
  •  
信息技术系统故障或安全漏洞可能会对我们的业务和运营造成重大不利影响。
与我们普通股相关的风险
 
  •  
我们章程和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
 
  •  
我们普通股的价格一直在波动，而且可能会继续波动。
 
  •  
证券或其他诉讼可能会导致巨额成本，并可能分散管理层的时间和注意力。
 
  •  
我们在使用我们的现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用这些现金、现金等价物和投资。
 
  •  
如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们履行报告义务的能力可能会受到负面影响。
 
  •  
如果我们在编制合并财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设、我们的预测指引和/或我们的预测市场机会被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。
 
  •  
我们使用净营业亏损结转和税收抵免结转来抵销未来应税收入的能力可能会受到一定限制，税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
 
5
目录
第一部分
 
第一项。
业务
概述
我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新的癌症疗法，并致力于发现、开发和商业化
一流的
针对治疗癌症和其他疾病的核运输的药物。我们的科学专长是基于对细胞核和细胞质之间的细胞内通讯调节的理解。我们已经发现并正在开发新的小分子，并将其商业化。
S
选修课
I
抑制者
N
UClear
E
导出
(“Sine”)抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。这些正弦化合物代表了一类新的候选药物，具有新的作用机制，有可能治疗多种具有高度未得到满足的医疗需求的疾病，是第一批获得上市批准的口服XPO1抑制剂。我们的主要资产XPOVIO
®
(Selinexor)于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前批准并上市的适应症如下：
 
  •  
与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤成人患者。波士顿联邦储备银行(BAR.N：行情)的数据支持这一指征的批准.
薄
Rtezomib，
S
Elinexor和Dexame
t
有
在……上面
E)研究(“波士顿研究”)。
 
  •  
与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者以前接受过至少四种治疗，且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂(“PI”)、至少两种免疫调节剂(“IMids”)和一种抗CD38单克隆抗体无效。我们把对这五种药物耐药的骨髓瘤称为五耐药。这一指征的批准得到了风暴数据的支持(
S
Elinexor
T
治疗
R
无稽之谈
M
黄瘤)研究(“风暴研究”)。
 
  •  
用于治疗复发或难治性弥漫性大块的成人患者
B细胞
淋巴瘤(“DLBCL”)，未另行规定，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少两个系统治疗后。这一指征是在基于响应率的加速审批下批准的，并得到了SADAL(
S
Elinexor
A
反击
D
Iffuse
A
逆流
L
淋巴瘤)研究(“SADAL研究”)。这一适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
用于多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的XPOVIO的商业化目前得到了销售代表和护士联络员以及KaryForward的支持
TM
，这是一个广泛的患者和医疗保健提供者支持计划。我们的商业努力也得到了患者支持计划的补充，患者支持计划由我们参与的专业药房提供商的专门网络协调。我们计划继续教育医生、医疗保健提供者和患者了解XPOVIO的临床概况和独特的作用机制，同时将XPOVIO扩展到二线+多发性骨髓瘤市场，并继续渗透三线DLBCL市场。
XPOVIO还获得了它在美国以外的第一个监管批准，2021年2月，我们的合作伙伴、新奥帕姆集团(“Promedo”)的成员Promedo Ltd.获得了批准，用于治疗以色列的多发性骨髓瘤和DLBCL患者。此外，2021年1月，欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会(CHMP)通过了一项积极的意见，建议有条件地批准NEXPOVIO
®
Selinexor是Selinexor在欧洲的预期品牌名称，它基于2b期STORM研究的结果，该研究研究了Selinexor联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前接受过至少四种疗法，其疾病对至少两种PI、两种IMiD和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一种疗法中显示出疾病进展。我们希望欧盟委员会(“欧委会”)在2021年4月之前对我们的营销授权申请(“MAA”)做出最终决定。基于我们通过集中程序提交的有利决定将在所有27个欧洲国家有效。
 
6
目录
欧盟(EU)成员国以及欧洲经济区国家冰岛、列支敦士登和挪威。此外，我们计划在2021年4月之前根据波士顿第三阶段研究的数据向EMA(类型II变体)提交第二份监管申报文件，该研究结合每周一次的VELCADE评估每周一次的NEXPOVIO
®
和
低剂量
地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，在至少一次治疗之前，目标是进一步将NEXPOVIO的全球覆盖范围扩大到更多需要新治疗选择的患者。
我们的重点是在XPOVIO目前批准的适应症中营销XPOVIO，并寻求监管部门批准Selinexor作为口服药物用于其他癌症适应症的潜在商业化，这些适应症具有重大的未得到满足的医疗需求。我们计划继续进行临床试验，并寻求更多批准将Selinexor作为单一药物或与其他肿瘤学疗法结合使用，以扩大有资格使用Selinexor治疗的患者群体。因此，我们正在推进Selinexor在多发性血液恶性肿瘤和实体肿瘤等领域的临床开发计划，包括以下正在进行或计划中的Selinexor研究：
 
  •  
三期SIENDO(
S
联合化疗后的elinexor/安慰剂
I
N例晚期或复发患者
远藤
子宫内膜癌)对子宫内膜癌患者一线或二线化疗后每周评估一次Selinexor与安慰剂作为维持疗法的研究(“siendo研究”)；
 
  •  
2/3期临床试验评估Selinexor和
R-GDP
(利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂)治疗复发或难治性DLBCL。该研究的第三阶段将评估所选剂量(在第二阶段研究中确定的)Selinexor或与标准联合免疫化疗相匹配的安慰剂。
R-GDP
至少接受过一次治疗，且不符合大剂量化疗和细胞干预(如嵌合抗原受体)条件的患者
T细胞
治疗法
(“CAR-T”)
(
“XPORT-DLBCL-030
研究“)；
 
  •  
1b/2期STOMP(
S
伸缩器和主干
T
治疗
o
f
M
多发性骨髓瘤
P
客户)
多臂
评价Selinexor与标准疗法联合治疗多发性骨髓瘤的研究(“STOMP研究”)；
 
  •  
Selinexor联合标准护理治疗初诊或复发胶质母细胞瘤(“GBM”)患者的1/2期研究
“XPORT-GBM-029
研究“)；
 
  •  
Selinexor联合Ruxolitinib治疗幼稚骨髓纤维化(“MF”)患者的1/2期研究
“XPORT-MF-034
研究“)；
 
  •  
曾接受过治疗的MF受试者接受Selinexor与医生选择的治疗的2期研究(The
“XPORT-MF-035
研究“)；及
 
  •  
1/2期研究，评估Selinexor 5联合多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者和培溴利珠单抗治疗结直肠癌(CRC)患者的初步抗肿瘤活性。(“XPORT-STP-027研究”)。
此外，我们预计将在2021年启动一些新的临床试验，包括评估Selinexor与泊马度胺联合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的第三阶段研究，以及评估Selinexor用于各种实体肿瘤适应症(包括转移性黑色素瘤、肺癌和结直肠癌)患者的新的第一阶段和第二阶段研究。其中一些研究将调查Selinexor与其他标准治疗抗癌药物的联合治疗。
除了Selinexor之外，我们还在推进其他候选新产品的流水线，包括以下口服正弦化合物：
 
  •  
Eltanexor
：我们目前正专注于开发eltanexor，用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)患者，并评估未来临床开发的其他潜在实体肿瘤适应症。
 
7
目录
  •  
Verdinexor
：我们正在评估verdinexor作为人类病毒性、罕见疾病和自身免疫适应症的潜在疗法，我们的合作伙伴Anivive生命科学公司(“Anivive”)正在评估verdinexor作为治疗同伴动物癌症的方法。如下所述，2021年1月，Anivive获得了FDA对LAVERDIA的有条件批准
™
-CA1
(Verdinexor)作为犬淋巴瘤的第一个口服治疗。
 
  •  
KPT-9274：
我们正在评估
KPT-9274，
一种口服阿司匹林抑制剂
P21-激活
激酶4(“PAK4”)和烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”)，用于治疗血液病或实体瘤患者。2020年7月，第一名患者在1/2期临床研究中服用
KPT-9274
与一个
抗PD1抗体
单克隆抗体。
2020年的重点和最近的亮点
XPOVIO专营权
 
  •  
2020年12月(比FDA的处方药使用者费用法案目标行动日期提前三个月)获得FDA批准，XPOVIO在基于波士顿研究的至少一种先前治疗之后治疗多发性骨髓瘤，这满足了根据STORM研究加速批准XPOVIO的2019年7月验证性试验的批准后的要求。
 
  •  
XPOVIO于2020年6月获得FDA加速批准，用于治疗未另行规定的复发或难治性DLBCL，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少两个系统治疗后，XPOVIO将用于治疗复发或难治性DLBCL。
 
  •  
美国国家综合癌症网络(NCCN)于2020年12月在其先前治疗多发性骨髓瘤的NCCN指南中增加了三种不同的XPOVIO联合方案。
 
  •  
2020年确认XPOVIO净收入为7620万美元。
 
  •  
在学术和社区医生需求的推动下，2020年有近3900张XPOVIO处方。
 
  •  
提高了XPOVIO的处方补充率，截至2020年12月31日，每位患者的平均处方数量达到约3张。
 
  •  
2021年1月，CHMP给予了肯定的意见，建议有条件地批准NEXPOVIO联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤成人患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，其疾病对至少两种PI、两种IMIDS和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一种治疗中显示出疾病进展。
 
  •  
欧洲血液学协会和欧洲医学肿瘤学会(“ESMO”)于2020年11月将Selinexor添加到欧洲多发性骨髓瘤治疗指南中。
Selinexor管道
 
  •  
第三阶段密封中的MET主端点(
硒
Linexor In
A
跳舞
L
该研究于2020年11月在脂肪肉瘤中进行(“SEAL研究”)，结果显示，不可切除去分化脂肪肉瘤患者的无进展生存期(PFS)显著增加。数据在结缔组织肿瘤学会2020年年会上公布。
 
  •  
在数据和安全监测委员会(“DSMB”)的建议下，于2020年11月在SIENDO研究中通过了计划中的无效性分析，继续进行研究，无需在试验中增加额外的患者或修改研究方案。预计营收数据将于2021年下半年公布。
 
  •  
第一位患者服药
2021年2月，第三阶段的验证性试验
XPORT-DLBCL-030
学习。
 
  •  
在2020年6月给第一位患者服用了
XPORT-GBM-029
学习。
 
8
目录
通力合作
 
  •  
2020年2月，与ProMedo签订了一项独家分销协议，将XPOVIO在以色列和巴勒斯坦权力机构商业化。2021年2月，ProMedo收到了以色列卫生部的一封主要批准信，批准XPOVIO用于治疗以色列多发性骨髓瘤或DLBCL患者。
 
  •  
2020年4月，与私营生物技术公司库拉德夫制药有限公司(以下简称库拉德夫)签订了一项合作、选择权和许可协议，以识别和
共同开发
针对各种生物靶点的新型小分子，用于治疗癌症和其他重大疾病。
 
  •  
我们于2020年5月修订了与Antengene治疗有限公司(“Antengene”)的许可协议，以扩大Antengene在亚洲、澳大利亚和新西兰部分地区对我们化合物的开发和商业权，并在Antengene提交澳大利亚、新加坡和韩国多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的Selinexor的某些监管文件后，于2020年12月从Antengene获得了约1,000万美元的监管里程碑。
 
  •  
美国国家癌症研究所(“NCI”)癌症治疗评估项目于2020年7月与美国国家癌症研究所(“NCI”)签订了合作研发协议(“CRADA”)，以合作研究Selinexor在各种肿瘤学适应症中的安全性和有效性。
 
  •  
2020年12月，与forUS Treateutics Inc.(下称“forUS”)就XPOVIO在加拿大北部的商业化达成了独家分销协议，并于2020年12月收到了500万美元的预付款。
 
  •  
通过我们的合作伙伴Anivive，于2021年1月获得FDA对LAVERDIA的有条件批准
™
-CA1
(Verdinexor)作为治疗犬淋巴瘤的第一种口服药物。
 
  •  
与美国以外的合作伙伴达成合作协议，建立付费命名患者计划，以提供接触更多患者的机会，并从Selinexor适应症产生收入，这些适应症已在美国获得批准，作为在某些地区获得批准的桥梁。
企业亮点
 
  •  
已完成A
后续行动
据此，我们总共发行了7,187,500股普通股，获得的净收益总额约为161.8美元。
 
  •  
2020年5月，我们修订了与杰富瑞有限责任公司作为代理的公开市场销售协议，根据该协议，我们可以不时发行和出售的普通股股票的最高总发行价从7,500万美元提高到最高175.0美元。
 
  •  
2020年底有276.7美元的现金、现金等价物、限制性现金和投资。
我们的战略
我们业务战略的关键组成部分是：
 
  •  
最大限度地发挥XPOVIO和我们其他候选产品的商业价值。
我们正在执行我们在美国的商业能力，并支持XPOVIO在美国的持续推出。我们计划继续渗透美国商业市场，并进一步教育医学界了解支持XPOVIO治疗多发性骨髓瘤和DLBCL的临床数据。在美国以外，如果获得Selinexor的批准，我们将与现有的和潜在的合作伙伴合作，建立必要的商业基础设施。
 
  •  
继续在美国以外开发和寻求Selinexor的监管批准。
我们或我们目前或未来的合作伙伴将继续为我们在注册临床试验中获得有利结果的每个适应症寻求美国以外的监管部门对Selinexor的批准。
 
9
目录
  •  
保持我们在核运输领域的竞争优势和科学专长。
为了进一步了解核运输在癌症和其他疾病的潜在生物学中所起的作用，我们计划继续在核运输领域和相关领域进行研究，主要是通过培养与科学顾问和医生的关系。我们继续探索其他抗癌药物与我们的正弦抑制剂的各种标准和新颖的组合，这些
非临床
预计研究将为新的临床研究提供支持。
 
  •  
继续开发我们的候选新产品管道。
到目前为止，我们已经确定了几种候选药物：我们的口服氨基酸化合物Selinexor，eltanexor和verdinexor以及
KPT-9274。
我们还可以识别或
许可证内
未来肿瘤学或其他适应症开发的新产品。
 
  •  
最大限度地提高我们的正弦化合物的价值
非肿瘤学
通过协作的适应症。
我们可能会寻求达成全球或区域的开发、营销和商业化合作安排，使我们的正弦化合物在
非肿瘤学
适应症。
我们的XPOVIO癌症治疗计划
概述
根据世界卫生组织(World Health Organization)的数据，癌症是全球第二大死因，2020年死亡人数超过六分之一，估计有1000万人死亡。此外，癌症是美国患者面临的最重要的健康问题之一。美国癌症协会(ACS)估计，2021年美国将有近190万新的癌症病例，预计约有60.8万美国人死于癌症。
癌症是一种以细胞生长不受调控为特征的疾病。当正常细胞核内的DNA在调节细胞生长和存活的基因中积累损伤时，癌细胞就会发展。在健康细胞中，位于细胞核中的名为肿瘤抑制蛋白的蛋白质通过监测DNA损伤来帮助防止DNA损伤(突变、染色体易位和其他异常)的积累，如果检测到损伤，肿瘤抑制蛋白将指导细胞尝试修复它，或者如果DNA损伤太严重，肿瘤抑制蛋白将指导细胞在一个称为凋亡的过程中死亡。肿瘤抑制蛋白在癌细胞细胞核中的积累使它们能够发挥其正常的作用，即检测DNA损伤，从而抑制癌细胞的分裂能力，促进细胞凋亡。
许多肿瘤抑制蛋白只有在位于细胞核内时才能正常发挥作用。然而，蛋白质不是在细胞核内制造的，而是在细胞核外一个叫做细胞质的区域制造的。一种叫做核膜的膜将细胞核与细胞质隔开。更大的核蛋白，包括肿瘤抑制蛋白，必须从细胞质运输到细胞核，才能发挥其保持细胞健康的功能。类似地，当它们完成正常功能时，这些蛋白质通常被输出回细胞质。蛋白质从细胞质通过嵌入在核膜中的蛋白质复合体(称为核孔)在细胞核之间移动。核孔的工作原理就像一扇门，大分子，包括许多其他蛋白质和核糖核酸(“RNA”)，通过它进入和离开细胞核。当分子从细胞质进入细胞核时，这一过程称为导入，当分子从细胞核进入细胞质时，这一过程称为输出。大多数蛋白质和其他大分子在细胞核和细胞质之间的进出口需要特定的载体蛋白来陪伴它们的货物分子通过核孔复合体。介导大分子进入细胞核的载体蛋白被称为重要蛋白，而那些介导大分子输出到细胞核外的载体蛋白被称为出口蛋白。因此，进口和出口的过程是分开进行的，通常是独立监管的。
癌症逃避人体自身防御机制检测的一种方式是，通过过量生产一种特殊的伴侣蛋白，将肿瘤抑制蛋白从细胞核中移除，这种伴侣蛋白被称为
 
10
目录
XPO1。XPO1是已在人类细胞中发现的八种输出蛋白之一，它输出220多种被称为“货物蛋白”的蛋白质。特别是，XPO1似乎是包括p53、p73、p21、p27、APC、FOXO、pRb和Survivin在内的大多数抑癌蛋白的唯一输出子。除了将肿瘤抑制蛋白输出到细胞核外，XPO1还介导一种名为真核启动因子4E的蛋白质的核输出，该蛋白质本身与编码这些蛋白质的mRNA(“eIF4E”，也被称为“mRNA帽结合蛋白”)结合。EIF4E与许多生长调节蛋白的mRNA结合，包括
C-myc
Bcl-2，
Bcl-6
和细胞周期蛋白D，并依赖XPO1帮助将这些促进生长的mRNA从细胞核携带到细胞质中，在细胞质中mRNAs被有效地翻译成蛋白质。XPO1还输出抗炎(和抗肿瘤)蛋白I
k
B，它抑制一种名为NF-1的蛋白质
k
B.NF-
k
B存在于大多数癌细胞的细胞核中，在癌症转移和化疗耐药以及许多炎症性和自身免疫性疾病中发挥作用。
据报道，在几乎所有的癌细胞中，XPO1水平都高于健康细胞。因此，癌细胞中XPO1水平的升高介导了肿瘤抑制蛋白和I的快速输出。
k
B和eIF4E排出细胞核，会导致对DNA损伤的监控减少，正常触发的细胞凋亡增加
NF-
k
B活动。XPO1在癌细胞中的高水平表达通常也与患者对化疗的耐药性和预后不良有关。
我们合成的正弦化合物的作用机制--抑制XPO1
XPOVIO和我们的候选产品都是新疗法，
一流的，
口服氨基酸化合物，专门设计用于在多种肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白水平上强制细胞核聚集。细胞调节特定蛋白质功能的方法之一是控制该蛋白质在细胞内的位置，因为某些功能可能只发生在细胞内的特定位置。如上所述，核孔是细胞核和细胞质之间的一个复杂的大门，调节着大多数被称为大分子的大分子(包括许多蛋白质)进出细胞核的过程。在健康细胞中，核运输，无论是进出细胞核，都是一种正常而有规律的现象，受到严格的调控，需要特定的载体蛋白的存在。XPO1介导大多数肿瘤抑制蛋白的运输，并且似乎是这些蛋白核输出的唯一介体。
XPO1抑制剂，如XPOVIO，可以阻断肿瘤抑制蛋白、生长调节蛋白和抗炎蛋白的核输出，导致这些蛋白在细胞核内积聚，增强它们在细胞中的抗癌活性。这些蛋白质的强制核保留可以抵消多种致癌途径，这些途径允许DNA严重受损的癌细胞继续以不受限制的方式生长和分裂。因为正常细胞的DNA损伤很小或没有，所以肿瘤抑制蛋白在细胞核中的积累通常不会导致细胞凋亡。下图描述了我们的Sine化合物抑制XPO1介导的肿瘤抑制蛋白和癌蛋白mRNAs核输出的过程。
 
11
目录

我们认为，Selinexor的新作用机制、口服给药以及迄今为止在使用Selinexor治疗的患者中观察到的较低水平的主要器官毒性，以及令人鼓舞的疗效数据，支持了Selinexor在许多癌症类型(包括血液和实体肿瘤恶性肿瘤)中广泛使用的潜力。与许多其他仅对特定一组癌症或特定亚组患者有效的靶向治疗方法不同，我们相信，通过将肿瘤抑制蛋白恢复到细胞核，在那里它们可以评估细胞的DNA，我们的Sine化合物可能会对广泛的血液和实体肿瘤恶性肿瘤提供治疗益处，并可能使更多的患者受益。
此外，在其作用机制以及临床前、临床和批准后的数据的支持下，我们认为Selinexor在治疗癌症患者方面与已批准的和实验疗法显示出附加或协同的益处，因此，作为各种联合疗法的一部分，Selinexor有可能成为多种血液和实体肿瘤恶性肿瘤的骨干疗法。
NCCN先前治疗过的多发性骨髓瘤患者治疗指南的更新
2020年12月，NCCN在其先前治疗的骨髓瘤的肿瘤学临床程序指南(“NCCN指南”)中增加了三种不同的XPOVIO联合方案。
NCCN指南是一套全面的指南，详细说明了目前适用于美国97%癌症患者的顺序管理决定和干预措施，旨在确保所有患者都能得到最有可能带来最佳结果的预防、诊断、治疗和支持服务。增加到NCCN指南中的XPOVIO方案包括：(I)Selinexor/bortezomib/地塞米松(每周一次)，它也收到了一项第1类建议，这是NCCN指定的最高名称，表明该建议是基于高水平的证据，NCCN一致认为干预是适当的；(Ii)Selinexor/daratumab/地塞米松；以及(Iii)Selinexor/pp。
全口述
治疗方案。
我们的研究流水线和重点临床试验综述
口服Selinexor正在血液系统和实体肿瘤患者的多个后期临床试验中进行评估，这些患者通常是在复发和/或难治性环境中。一般来说，复发性疾病是指在停止治疗后一段特定时间后进展的疾病，难治性疾病是指患者在接受治疗期间或在停止治疗后特定时间内进展的疾病。Selinexor的关键临床试验汇总在下面的图表中。除了这些研究，还有几个正在进行的研究人员赞助的临床试验正在进行中，用于各种血液和实体肿瘤恶性肿瘤。
 
12
目录

血液系统恶性肿瘤
我们目前正在评估XPOVIO在某些血液恶性肿瘤中的应用，包括多发性骨髓瘤、DLBCL和MF。
多发性骨髓瘤
概述
多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是单克隆浆细胞在骨髓中聚集，血清或尿液中存在单克隆免疫球蛋白，也称为M蛋白，骨疾病、肾脏疾病和免疫缺陷。多发性骨髓瘤是美国最常见的血癌之一。根据美国癌症协会的数据，到2021年，美国将新增近3.5万例多发性骨髓瘤病例。它在老年患者中更常见，最常在65岁至74岁之间的人群中被诊断出来，确诊时的中位年龄为69岁。尽管最近在治疗上取得了进展，但目前还没有治愈方法，而且大多数患者的疾病通常会在使用现有疗法进行治疗后病情恶化。
多发性骨髓瘤的治疗在过去20多年里有所改善，这要归功于大剂量化疗和自体干细胞移植(ASCT)的使用，这种移植仅限于更健康、通常更年轻的患者，以及随后引入的IMiDS，如Revlimid
®
来那度胺和Pomalyst
®
(泊马度胺)和PI(如VELCADE)
®
(Bortezomib)，Kyprolis
®
(Carfilzomib)和尼纳罗
®
(Ixazomib)。三种单克隆抗体，Darzalex
®
(Daratumumab)，SARCLISA
®
(isatuximab-irfc)和Emplictis
®
 
13
目录
(Elotuzumab)和一种带有毒素结合物的单克隆抗体BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂Farydak也已获得批准。
®
(Panobinostat)。介绍
非化疗药物
药物导致多发性骨髓瘤患者的存活率显著提高。尽管各种新批准的或实验性的疗法正被用于治疗复发和/或难治性患者，包括新的PI(oprozomib和marizomiband细胞疗法，如
CAR-T
治疗)，几乎所有的患者最终都会复发并死于他们的疾病。据ACS估计，2021年仅美国就有近12,500人死于多发性骨髓瘤，我们认为，对于那些在现有治疗后复发或难以治愈的患者，仍然需要治疗。
支持研究
波士顿研究
2020年12月，FDA批准XPOVIO的扩大适应症作为多发性骨髓瘤患者的治疗方法，至少在之前的一种疗法之后，这得到了波士顿研究结果的支持。波士顿研究是一项在全球150多个临床地点进行的多中心、3期随机研究，评估了402名患有复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前接受了一到三种治疗方案。这项研究旨在比较每周一次的XPOVIO和每周一次的VELCADE的有效性、安全性和某些与健康相关的生活质量参数
®
加
低剂量
地塞米松(“XVd手臂”)与每周两次的Velade
®
外加地塞米松(“血管性痴呆症手臂”)。研究的主要终点是PFS，关键的次要终点包括总体反应率(ORR)和周围神经病变率(PN)等。此外，波士顿的研究允许VD患者在经过独立审查委员会(“IRC”)验证的疾病客观(定量)进展后交叉到XVd臂。
尽管与其他VELCADE相比，这项研究的高危细胞遗传学患者比例最高(~50%)
®
基于以前治疗的多发性骨髓瘤的研究，XVd组的中位PFS为13.9个月，而VD组为9.5个月，中位PFS增加了4.4个月(47%)(风险比为0.7；p=0.0075)。XVd组的ORR也明显高于VD组(76.4%vs.62.3%，p=0.0012)。
此外，XVd治疗显示出明显更高的深度反应率，定义为
³
与VD疗法(44.6%比32.4%)相比，部分应答(“VGPR”)非常好，中位应答持续时间(“DOR”)也更长(20.3个月比12.9个月)。此外，接受XVd治疗的患者中有17%达到完全缓解(“CR”)或严格完全缓解(“SCR”)，相比之下，接受VD治疗的患者中只有10%达到了完全缓解(“CR”)或严格完全缓解(“SCR”)。所有的回答都得到了IRC的确认。接受XVd治疗的患者的PN发生率明显低于接受VD治疗的患者(32%比47%)。此外，PN速率
³
与VD组相比，XVd组的2级也明显降低(21%比34%)。
最常见的不良反应(
³
接受XVd治疗的多发性骨髓瘤患者中有乏力(59%)、恶心(50%)、食欲减退(35%)、腹泻(32%)、周围神经病变(32%)、上呼吸道感染(29%)、体重减轻(26%)、白内障(22%)和呕吐(21%)。3-4级实验室异常(
³
血小板减少症、淋巴细胞减少症、低磷血症、贫血、低钠血症、中性粒细胞减少症占10%。在波士顿的研究中，6%的患者在最后一次治疗的30天内发生了致命的不良反应。接受XVd治疗的患者中有52%出现严重不良反应。不良反应中止率为19%。
波士顿研究的某些亚组人群在美国血液学会(“ASH”)2020年年会上进行了评估和报告。我们认为，XVd治疗的这些亚组评估显示，与VD治疗相比，XPOVIO治疗显示出一致的PFS益处和更高的ORR，包括在评估XPOVIO(I)对以前接受PIs治疗的患者的安全性和有效性；(Ii)根据以前的治疗路线或之前使用Revlimid治疗的数量
®
；(Iii)在具有高风险细胞遗传学的患者中使用；以及(Iv)根据年龄(65岁以下的患者与65岁以上的患者)或按虚弱程度(虚弱与健康)进行比较。
 
14
目录
风暴研究
2019年7月FDA批准XPOVIO治疗五难治多发性骨髓瘤患者，这得到了STORM研究结果的支持。这一适应症是在基于响应率的加速批准下批准的。波士顿研究作为FDA加速批准计划下的验证性试验，因此，2020年12月波士顿补充新药申请的批准符合STORM FDA批准的加速批准要求。
风暴研究是一项全球性的、多中心的研究，
单臂
2b期临床试验评价口服Selinexor联合标准，
低剂量
地塞米松(“XD”)用于严重预处理、复发或难治性多发性骨髓瘤患者。这些接受大量预处理的患者之前的治疗方案的中位数为7种，其中包括10种独特的抗骨髓瘤药物的中位数。具体地说，符合研究条件的骨髓瘤患者事先接受了两种PI，VELCADE的治疗
®
和Kyprolis
®
，这两个IMiD，Revlimid
®
和Pomalyst
®
、抗CD38单克隆抗体Darzalex
®
，以及烷化剂，并且他们的疾病对糖皮质激素、至少一种PI、至少一种IMID、Darzalex
®
，以及他们最新的治疗方法。在所有患者中，这种骨髓瘤被认为是“三级难治性”。在83名患者中，他们的疾病被指定为五难治性骨髓瘤。除了多重难治性疾病，STORM研究中的患者还患有进展迅速的骨髓瘤，从筛查到初步治疗的12天内，疾病负担中值增加了22%。
对于STORM研究的主要终点，口服Selinexor获得了26%的ORR，包括2个(2%)SCR、6个(5%)VGPR和24个(20%)部分应答(PR)，因此试验达到了主要终点。这两名患者在治疗后都复发了
CAR-T
治疗取得了良好的效果。根据国际骨髓瘤工作组(“IMWG”)标准，16名患者(13%)观察到最小反应，48名患者(39%)病情稳定。PR或更好的中位时间为4.1周。临床受益率，即反应最小或更好，为39%。所有的反应都由一个由4名多发性骨髓瘤治疗方面的独立专家组成的IRC来裁决。
中位DOR为4.4个月。PFS为3.7个月，总生存期为8.6个月。在39%获得最小或更好反应的患者中，中位OS为15.6个月，而在疾病进展或反应不可评估的患者中，中位OS为1.7个月。
最常见的不良反应(
³
接受XD治疗的多发性骨髓瘤患者中有血小板减少(74%)、乏力(73%)、恶心(72%)、贫血(59%)、食欲下降(53%)、体重下降(47%)、腹泻(44%)、呕吐(41%)、低钠血症(39%)、中性粒细胞减少(34%)、白细胞减少(28%)、便秘(25%)、呼吸困难(24%)。在STORM研究中，9%的患者出现了致命的不良反应。58%的患者出现严重不良反应。不良反应中止率为27%。
FDA加快了对XPOVIO的批准，这是基于对XPOVIO的有效性和安全性
预先指定的
对STORM研究中83名记录在案的五难治骨髓瘤患者进行亚组分析，因为在这种情况下，受益-风险比似乎更大。
预处理
比总体试验人群中的比例更高。该患者群体的ORR为25.3%。我们在欧洲提出的有条件批准的请求是基于同样的患者群体，这也是XPOVIO在美国加速获得FDA批准的基础。
 
15
目录
STOMP研究
STOMP研究，一项正在进行的
多臂
复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的1b/2期临床试验正在评估Selinexor和
低剂量
地塞米松与标准疗法(如Pomalyst)联合使用
®
、Kyprolis
®
，Revlimid
®
、VELCADE
®
和Darzalex
®
。我们在2020年12月的ASH 2020年会上展示了STOMP研究的以下最新临床数据，表明Selinexor和
低剂量
地塞米松加标准的抗骨髓瘤疗法在这些联合方案中显示出令人鼓舞的应答率：
 
 
(1)
Selinexor与Pomalyst联合使用
®
和
低剂量
地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤
在这项1b/2期STOMP研究的全口腔研究中，Selinexor与Pomalyst联合接受评估
®
和
低剂量
地塞米松用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者至少接受过两种先前的治疗，包括PI和IMID。值得注意的是，参与这项研究的人群中有25%以前接受过Darzalex治疗
®
。推荐的2期剂量(“RP2D”)被确定为每周口服一次XPOVIO 60毫克，外加4毫克Pomalyst
®
每日口服一次，每周口服地塞米松40毫克或每周两次，每次20毫克。下表是疗效结果摘要：
 
 
最佳反应
1
截至2020年11月14日，可评估的XPD患者人数
2
  
             
类别
  
N
    
或*
    
铬
    
VGPR
    
普瑞
    
PFS中位数
  
*Pomalyst
®
天真还是
非耐火材料
     46       25 (54%)       1 (2%)       9 (20%)
3
       15 (33%)
4
       12.3个月  
             
*Pomalyst
®
一种耐火材料
     14       5 (36%)       —         1 (7%)       4 (29%)       未报道  
             
*RP2D
     20       12 (60%)       —         6 (30%)       6 (30%)       未联系到
5
 
             
治疗所有患者。
     60       30 (50%)       1 (2%)       10 (17%)       19 (32%)       12.2个月  
*
ORR=CR+VGPR+PR
1
 
根据IMWG标准对回答进行评判。
2
 
基于中期未经审计的数据。
3
 
两个VGPR未经证实。
4
 
其中一家公关公司尚未得到证实。
5
 
中位数
跟进
20名患者接受RP2D的时间为2.5个月；中位数
跟进
所有60例患者的治疗时间均为12.2个月。
在截至数据截止日进行安全性评估的患者中，最常见的与治疗相关的不良事件(“AEs”)是细胞减少，以及胃肠道和体质症状；大多数患者可以通过调整剂量和/或标准的支持性治疗来控制。最常见的
非血液病
与治疗相关的不良反应有恶心(60%)、乏力(51%)、食欲减退(44%)、体重减轻(38%)和腹泻(29%)，主要是1级和2级事件。与治疗相关的最常见的3级和4级不良反应是白细胞减少(54%)、贫血(33%)和血小板减少(32%)。
基于这些第二阶段的结果，我们计划在2021年启动一项第三阶段研究，调查XPD组合。评价Pomalyst疗效的历史临床试验
®
和
低剂量
地塞米松在预处理程度较低的人群中(即，没有预先使用Darzalex)
®
(治疗)显示ORR为29%，中位PFS为3.6个月，如Pomalyst中强调的那样
®
*美国完整的描述信息。
 
 
(2)
Selinexor与Kyprolis联合使用
®
和
低剂量
地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤
 
16
目录
在1b/2期STOMP研究的这一方面，口服Selinexor正在与Kyprolis联合进行评估
®
和
低剂量
地塞米松治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者至少接受过两种治疗，包括PI、一种或多种IMIMD(例如，Revlimid
®
或Pomalyst
®
)或Darzalex
®
。在这些经过大量预处理的患者中，100%以前接受过VELCADE治疗
®
，96%以前接受过Revlimid
®
，67%的人以前服用过Pomalyst
®
63%的人以前接受过Darzalex治疗
®
。RP2D测定为XPOVIO 80 mg，每周1次，平均56 mg/m
2
凯普罗利斯大学(The University Of Kyprolis)
®
每周一次，40毫克，每周一次或20毫克，每周两次口服地塞米松，并继续使用该方案进行登记。所有患者的中位PFS为23.7个月。下表是疗效结果摘要：
 
 
最佳反应
1
截至2020年10月1日，可评估的XKD患者人数
2
  
           
类别
   
N
     
或
     
铬
     
VGPR
     
普瑞
  
全
      24        18 (75%)        5 (21%)        8 (33%)        5 (21%)  
1
 
根据IMWG标准对回答进行评判。
2
 
基于中期未经审计的数据。
在截至数据截止日进行安全性评估的患者中，最常见的与治疗相关的不良反应是细胞减少，以及胃肠道、体质和其他症状；大多数可以通过修改剂量和/或标准的支持性治疗来控制。最常见的
非血液病
与治疗相关的不良反应有恶心(71%)、乏力(58%)、食欲减退(50%)和体重减轻(46%)，且多为1级和2级事件。最常见的治疗相关级别
³
3不良反应包括血小板减少(58%)、贫血(21%)、白细胞减少(13%)。
我们对这些结果感到鼓舞，这些结果表明，每周一次的XKD联合疗法可能会在经过严格预处理的双重或三级难治性多发性骨髓瘤患者中诱导有益的应答率。
 
 
(3)
Selinexor与Revlimid联合应用
®
和
低剂量
地塞米松治疗初诊、复发或难治性多发性骨髓瘤
在这项1b/2期STOMP研究的全口腔研究中，Selinexor正在接受与Revlimid联合使用的评估
®
和
低剂量
地塞米松在新诊断或既往治疗的多发性骨髓瘤患者中的应用。先前接受治疗的患者至少接受过一次先前的治疗，其中可能包括先前的Revlimid
®
，只要患者的骨髓瘤对瑞利米特不耐药
®
。RP2D被测定为每周口服一次XPOVIO 60毫克和瑞利米25毫克
®
每日口服一次，每周口服地塞米松40毫克或每周两次，每次20毫克。下表是疗效结果摘要：
 
 
最佳反应
1
截至2020年10月1日，在可评估的XRD患者中的研究
2
  
           
类别
  
N
    
或
    
铬
    
VGPR
    
普瑞
  
*Revlimid
®
-幼稚复发或难治性骨髓瘤
     12       11 (92%)       1 (8%)       4 (33%)       6 (50%)
3
 
*Revlimid
®
-治疗/难治性骨髓瘤
     8       1 (13%)       —         —         1 (13%)  
           
5例新诊断(疗效可评价)
     7
4
 		     7 (100%)       1 (14%)       4 (57%)
5
       2 (29%)  
1
 
根据IMWG标准对回答进行评判。
2
 
基于中期未经审计的数据。
3
 
两名公关人员尚未得到证实。
4
 
1例患者因在第一周期内撤回同意而无法评估其疗效。
5
 
一个VGPR未经证实。
反应非常持久，4名复发或难治性患者继续接受PFS超过35个月的研究，2名新诊断的患者继续接受PFS超过24个月的研究。
 
17
目录
在可以评估安全性的新诊断患者中，最常见的与治疗相关的不良反应是细胞减少，以及胃肠道和体质症状；大多数可以通过调整剂量和/或标准的支持性治疗来控制。最常见的
非血液病
与治疗相关的不良反应有乏力(63%)、体重减轻(63%)、腹泻(63%)、恶心(50%)和失眠(38%)，且大多为1级和2级事件。最常见的年级
³
3不良反应为中性粒细胞减少(75%)、贫血(50%)、血小板减少(38%)。
在可以评估安全性的复发或难治性患者中，最常见的与治疗相关的不良反应是细胞减少，以及胃肠道和身体症状；大多数可以通过调整剂量和/或标准的支持性治疗来控制。最常见的
非血液病
与治疗相关的不良反应有恶心(58%)、乏力(54%)、食欲减退(50%)、体重减轻(42%)和腹泻(33%)，且大多为1级和2级事件。最常见的年级
³
3不良反应依次为血小板减少(63%)、白细胞减少(63%)、贫血(17%)和乏力(17%)。
我们对这些结果感到鼓舞，这表明每周口服塞来昔索和标准瑞利米特的方案
®
阿司匹林和地塞米松可诱导高应答率和良好的耐受性。
漫反射大
B细胞
淋巴瘤
概述
DLBCL是一种
非霍奇金病
淋巴瘤(NHL)，一种始于淋巴细胞的癌症，淋巴细胞是人体免疫系统的一部分。淋巴细胞存在于淋巴结和其他淋巴组织中，如脾脏和骨髓，也存在于血液中。非霍奇金淋巴瘤是美国最常见的癌症之一，约占所有癌症的4%。ACS估计，2021年将有超过8.1万人被诊断出患有非霍奇金淋巴瘤，约有2万人死于这种疾病。DLBCL是最常见和最具侵袭性的NHL类型，约占美国每年诊断的新病例的18,000例。最常见的情况是，新诊断的患者目前通过一线治疗(通常
“R-Chop”
化疗)。尽管最近批准了
CAR-T
治疗中，许多复发或难治性DLBCL患者的医学稳定性不足以接受
CAR-T
治疗和额外的治疗选择是必要的，以解决这一持续的未得到满足的医疗需求。
2019年，FDA加速批准了Polatuzumab vedotin，bendamustine，rituximab，简称PBR三联疗法，用于治疗复发或难治性DLBCL，至少在之前的两次治疗后没有另行规定。FDA还批准了蒙朱维
®
他法他单抗-cxix(tafaitamab-cxix)于2020年7月与来那度胺联合应用，用于治疗复发或难治性DLBCL(包括低度恶性淋巴瘤引起的DLBCL)，以及不符合ASCT条件的成人患者。
支持研究
SADAL研究
2020年6月，FDA批准XPOVIO作为唯一的单一药物口服疗法，用于治疗复发或难治性DLBCL(包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL)的成人患者，至少经过两个系列的系统治疗。这一批准得到了SADAL研究结果的支持。SADAL研究是一项开放标签的第2b阶段临床试验，评估了单剂口服Selinexor(60毫克，每周两次)在至少两种先前的多药疗法后复发或难治性DLBCL的患者，以及那些不符合移植条件的患者，包括使用干细胞拯救的大剂量化疗。在这一人群中，XPOVIO显示ORR为29%，其中CR率为13%。无论年龄、性别、既往治疗、DLBCL亚型或既往干细胞移植治疗，在所有评估的亚组中均可观察到应答。患者的反应是持久的，中位DOR为9.3个月(获得CR的患者为23.0个月)。重要的是，应答与更长的生存期相关，这强调了口服XPO1抑制作为口服药物的潜力。
非化疗药物
复发或难治性DLBCL患者的选择。
 
18
目录
最常见的不良反应(
³
接受XPOVIO治疗的DLBCL患者中有乏力(63%)、恶心(57%)、腹泻(37%)、食欲减退(37%)、体重减轻(30%)、便秘(29%)、呕吐(28%)和发热(22%)。
3-4年级
实验室异常(
³
15%)为血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和低钠血症。在SADAL研究中，3.7%的患者在最后一次治疗的30天内发生了致命的不良反应。接受XPOVIO治疗的患者中有46%出现严重不良反应。因不良反应而中断治疗的比率为17%。
其他DLBCL研究
2021年期间，我们预计将在DLBCL开展以下两项研究：
 
  •  
这个
XPORT-DLBCL-030
学习
，这将作为2020年6月FDA基于SADAL研究加速批准XPOVIO治疗DLBCL的验证性研究，是一项2/3期多中心随机研究，评估Selinexor和
R-GDP
在复发或难治性DLBCL患者中。该研究的第三阶段将评估所选剂量(在第二阶段研究中确定的)Selinexor或与标准联合免疫化疗相匹配的安慰剂。
R-GDP
对于至少接受过一次治疗，并且没有资格接受大剂量化疗和基于细胞的干预的患者，例如
CAR-T。
的第3期部分的主要终点
XPORT-DLBCL-030
研究是PFS。这项研究中的第一名患者是在2021年2月服用的。
 
  •  
这个
XPORT-DLBCL-025
学习
是阶段1/2
多臂
Selinexor联合脊椎疗法或新疗法治疗DLBCL的研究第一个临床试验地点
XPORT-DLBCL-025
这项研究于2020年11月启动，我们计划在2021年启动这项研究。这项研究将告知Selinexor与各种其他药物的联合使用，包括新的/新的组合，用于治疗DLBCL。
骨髓纤维化
原发性MF是一种罕见的血癌，在骨髓中形成过多的瘢痕组织(纤维化)，并损害其产生正常血细胞的能力。因此，血细胞的产生可能会转移到脾脏(导致脾脏增大)或身体的其他部位。据估计，在美国，MF的发病率约为每10万人1.5例，中位数OS为69个月。多发性骨髓瘤在确诊时中位年龄约65岁的老年患者中更为常见。
异基因造血干细胞移植(“HSCT”)是目前唯一能提供临床治愈方法的MF治疗方法；不适合接受HSCT的患者应该接受JAK2抑制剂，如ruxolitinib或fedratinib，以减少脾脏体积并改善症状。然而，并不是所有的患者都对JAK2抑制剂有足够的反应，一些患者无法耐受治疗或治疗进展。
在临床前研究中，与正常的CD34+细胞相比，Selinexor对XPO1的抑制选择性地抑制了MF细胞(包括那些暴露于JAK2抑制剂的细胞)中的克隆形成，并增强了Ruxolitinib介导的生长抑制和癌细胞死亡。在MF小鼠模型中，与单一治疗相比，Selinexor和ruxolitinib的联合治疗改善了反应，包括减少突变细胞和恢复脾脏结构。这形成了在MF患者中研究Selinexor的临床前理论基础。在2021年，我们计划启动
XPORT-MF-034
这项研究是Selinexor的1/2期开放、多中心研究，目的是评价Selinexor联合Ruxolitinib治疗幼稚MF患者的安全性和有效性。
XPORT-MF-035
这项研究是一项2期随机开放多中心研究，旨在评估单一药物Selinexor与医生选择的治疗方案在先前治疗的MF患者中的安全性和有效性。
 
19
目录
其他血液系统恶性肿瘤
骨髓增生异常综合征
MDS是一组恶性血液病，骨髓不能产生足够的健康血细胞(白细胞、红细胞和血小板)，血液和/或骨髓中有异常细胞。对低甲基化药物无效的高危MDS患者的中位OS不到6个月，目前还没有针对这类患者的标准治疗方法。2020年8月，安全性和有效性由一项
单臂
研究人员赞助的Selinexor在MDS或对去甲基化药物无效的少幼粒细胞急性髓系白血病患者中的第二阶段研究发表在该杂志上。
柳叶刀血液学
。根据
柳叶刀血液学
临床前研究表明，抑制XPO1会导致P53的核积聚和干扰P53的表达。
NF-
k
B信号，这两个都是MDS的相关目标。在23例可评价临床研究的患者中，ORR为26%(95%可信区间10~48)，6例骨髓完全缓解，12例病情稳定(52%，95%可信区间31~73)。最常见的3~4级不良反应是血小板减少(32%，8/25例)和低钠血症(20%，5/25例)。没有与药物相关的严重不良反应，也没有与治疗相关的死亡。基于这些数据以及下面进一步讨论的eltanexor一期研究的数据，我们打算招募更多的患者参加单药和联合研究，以评估eltanexor治疗MDS的效果。
实体瘤恶性肿瘤
实体瘤占癌症发病率的绝大多数。鉴于实体瘤患者数量庞大，以及Selinexor的机械活性使其有可能适合治疗任何类型的癌症，我们正在开发Selinexor，以期在多种实体肿瘤适应症中发挥有意义的作用，无论是单独使用还是联合使用，作为一种骨干疗法。我们已经看到Selinexor在包括PR和疾病控制超过3个月的持久稳定疾病(“SD”)在内的各种实体肿瘤中的令人鼓舞的单剂数据。我们对去分化脂肪肉瘤患者进行的2/3期研究显示，重度预处理患者的PFS显著延长，我们对Selinexor用于妇科恶性肿瘤和GBM的第二期研究也显示出抗癌活性，包括真正的PR和延长的SD。给出了一种很有前途的单代理活动
难治之症
为了提高适应症和增强活性的潜力，结合现有的治疗方法，我们目前正在开发Selinexor，用于治疗脂肪肉瘤、子宫内膜癌和GBM等未得到满足的需求。
此外，我们认为，研究人员赞助的评估Selinexor与某些已有癌症疗法相结合的临床数据的结果值得进一步研究Selinexor在实体肿瘤中的潜在效用，并将帮助我们进一步优先考虑未来的临床开发活动。例如，2020年9月，在ESMO虚拟大会上公布了评估Selinexor与既定癌症疗法联合使用的高级实体肿瘤研究的临床数据，这些联合疗法包括：(I)用于治疗黑色素瘤的Pembrolizumab；(Ii)用于治疗晚期或转移性实体肿瘤的卡铂和紫杉醇；以及(Iii)用于治疗晚期或转移性实体肿瘤的拓扑替康。
我们计划继续开发Selinexor与标准护理抗癌药物相结合，包括免疫疗法，特别是对肺癌、脑癌、转移性黑色素瘤和结直肠癌的治疗。
脂肪肉瘤
概述
脂肪肉瘤是一种罕见的结缔组织癌，显微镜下看起来像脂肪细胞，占所有软组织肉瘤的18%，即美国每年约有2000例新病例。目前脂肪肉瘤的治疗主要包括放射治疗和手术相结合，包括化疗或不化疗。去分化脂肪肉瘤是软组织肉瘤的一种侵袭性形式，对这两种标准都具有耐药性。
 
20
目录
化疗和放疗。脂肪肉瘤在手术后复发率特别高，尤其是在涉及腹部的病例中。除了手术治愈的病例外，大多数转移性脂肪肉瘤患者都会死于这种疾病，需要新的治疗方法。
海豹突击队的研究
2020年11月，我们宣布了积极的
营收
结果来自在北美和欧洲对不能切除的去分化脂肪肉瘤患者进行的随机、双盲、安慰剂对照、交叉的SEAL研究的第三阶段的结果。这项研究中的患者被随机分为两组，一组口服塞来昔索(每周两次，每次60毫克)，直到病情进展或不耐受，另一组服用安慰剂。根据RECISTv1.1的评估，SEAL研究达到了PFS在统计上显著增加的主要终点(风险比=0.7；p=0.023)。我们认为，这些数据表明，与安慰剂相比，使用Selinexor治疗可以降低大约30%的疾病进展风险。这项试验允许服用安慰剂的患者客观进展，进入Selinexor治疗臂。在那些接受Selinexor治疗的患者中，与那些开始服用研究中的安慰剂，但从未进入研究中的Selinexor治疗小组的患者相比，中位数OS有改善的趋势。与多发性骨髓瘤和DLBCL患者的Selinexor研究相比，Selinexor的安全性与之前的临床研究一致，血液学和感染相关的AEs较少。
根据初步监管反馈、预期成本、商业潜力和战略重点，我们目前正在评估使Selinexor可用于去分化脂肪肉瘤患者的最佳方法和下一步措施，包括可能采取一项策略，提交临床数据，支持将Selinexor用于不可切除的去分化脂肪肉瘤患者，作为已出版的药物汇编中医学上接受的适应症。
子宫内膜癌
概述
子宫内膜癌，也称为子宫癌，当子宫内膜(子宫的内层)中的细胞开始失控生长时，就会发生子宫内膜癌。在美国，子宫内膜癌是女性生殖器官中最常见的癌症。美国癌症协会估计，2021年美国将有大约6万例新诊断的子宫内膜癌病例，其中约11600人死亡。子宫内膜癌主要影响绝经后妇女，被诊断为子宫内膜癌的妇女的平均年龄为60岁。子宫内膜癌通常在早期被发现，因为它经常产生异常的阴道出血。目前，子宫内膜癌患者有五种不同类型的标准治疗：手术、放射治疗、化疗、激素治疗和靶向治疗。
仙道研究(Sendo Study)
SIENDO研究是一项正在进行的多中心、随机、双盲的3期研究，评估Selinexor与安慰剂作为维持疗法治疗晚期或复发子宫内膜癌患者的有效性和安全性，这些患者之前至少接受过一次基于铂的联合化疗。患有原发性IV期或复发疾病的参与者，在至少12周的标准紫杉烷-铂联合化疗后出现PR或CR的患者被随机分为两组，一组接受每周一次的80毫克XPOVIO维持治疗，另一组接受安慰剂，直到疾病进展。这项研究的主要终点是PFS，研究的目标是证明危险比为0.6。
在2020年11月，在经历了
预先指定的
对于SIENDO研究的中期无效性分析，DSMB建议该研究应按先前计划继续进行，而不需要增加试验患者或修改研究方案。截至计划的无效性分析日期，预期248名患者中的109名患者已进入试验。我们目前预计将在2021年下半年报告SIENDO研究的背线数据。
 
21
目录
这项试验是基于口服赛力克索对重型糖尿病患者的疗效和安全性的第二阶段开放标签研究的数据设计的。
经过预处理，
进展性妇科癌症(“体征研究”)。2019年12月，针对复发性妇科恶性肿瘤患者的SIGN研究的全部结果发表在
*妇科肿瘤科
根据公布的数据，SIGN研究显示，Selinexor在妇科恶性肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性和疾病控制能力。在66名卵巢癌患者中，有20名患者(30%)的病情得到了控制，这意味着PR或SD至少有12周，其中包括7名PR患者(11%)。获得PR的患者的中位DOR为7.4个月。所有卵巢癌患者的中位PFS为260万个月，中位OS为730万个月。在23名子宫内膜癌患者中，约8人(35%)有疾病控制(3人PR，5人SD至少12周)。子宫内膜癌患者的中位PFS为2.8月，中位OS为7.0月。在所有患者中，最常见的不良反应是恶心(71%)、疲劳(68%)、食欲减退(57%)、呕吐(53%)、体重减轻(48%)、贫血(36%)和血小板减少(34%)，这些都是通过支持性护理和剂量调整来处理的。值得注意的是，与每周两次Selinexor相比，每周接受一次治疗的患者发生的3级和4级不良反应较少，疗效相当。
多形性胶质母细胞瘤
概述
基底细胞瘤是最常见和最具侵袭性的脑肿瘤之一，主要起源于胶质细胞，占所有原发性恶性脑肿瘤的48%。GBM患者面临着巨大的发病率和死亡率，在美国每年有超过10,000人死亡。GBM是一种不治之症，患者的预后通常很差，部分原因是它对周围中枢神经系统组织的侵袭性和广泛的浸润，以及它经常无法在大脑内进行手术切除。此外，血脑屏障是许多化疗药物的障碍，只有小的亲脂分子能够到达肿瘤。患者确诊的中位年龄是64岁，但GBM可以发生在任何年龄，包括儿童时期。新诊断的GBM患者的中位生存期约为15个月，复发患者的中位生存期约为5至7个月。GBM是一种高度未得到满足的疾病，现有的治疗方法在提高总体存活率方面的成功非常有限。目前GBM患者的治疗标准包括手术、放射治疗和化疗。目前批准的治疗基底膜的药物包括替莫唑胺和阿瓦斯丁。
®
(贝伐单抗)。尽管有这些治疗选择，大多数被诊断为GBM的患者很快就会死于这种疾病，需要新的治疗方法。
XPO1在GBM和高级别胶质瘤中经常过表达，因此可能成为治疗GBM患者的一个重要的新靶点。XPO1过度表达的程度与较高的肿瘤分级和较差的总体患者生存期相关。非临床研究表明Selinexor具有很强的药效
抗GBM抗体
作为单一疗法的活性，当与辐射、替莫唑胺和洛莫司汀联合使用时具有协同作用。此外，在我们之前的名为King Study的临床研究中，Selinexor证明了它可以跨越血脑屏障，具有足够的肿瘤内穿透性和单剂疗效，在经过大量预处理的GBM患者中具有持久的反应和疾病稳定性，我们相信这支持了Selinexor进一步临床开发用于治疗脑癌患者的理论基础。
这个
XPORT-GBM-029
学习
我们目前正在进行一项全球1/2期临床研究，评估口服Selinexor结合标准护理治疗对新诊断或复发的GBM患者的作用，预计将在美国、欧洲和以色列的临床地点招募大约400名患者。2020年6月，我们给这项研究中的第一名患者开了药。这项研究预计将分两个阶段进行：第一阶段剂量发现研究，随后是第二阶段随机疗效探索研究，旨在对新诊断的GBM(A组和B组)或复发GBM(C组)患者的三个治疗臂中的三种不同组合方案进行独立评估。A组和B组将研究Selinexor与放射治疗结合使用或不加替莫唑胺的情况，而C组将评估Selinexor和洛莫司汀的组合。研究的主要终点是新诊断的GBM患者的PFS和复发GBM患者的OS。
 
22
目录
我们的其他管道项目
除了Selinexor，我们还在推进一系列新的候选药物的流水线，包括我们的其他口服氨基酸化合物eltanexor，verdinexor和
KPT-9274。
Eltanexor
(KPT-8602)
Eltanexor是第二代正弦化合物，与Selinexor一样，它选择性地阻断核出口蛋白XPO1。Eltanexor的生物学(抗癌)活性的作用机制与Selinexor相似。然而，eltanexor与Selinexor的不同主要是因为已经证实，与Selinexor相比，Eltanexor在临床前物种中的脑渗透率要低得多。因此，eltanexor可能会引起较少的副作用，特别是那些通过中枢神经系统介导的副作用，如恶心、疲劳和厌食症。口服给药后，与同样服用Selinexor的动物相比，服用eltanexor的动物显示出更低的体重减轻百分比和更好的食物消耗，以及更少的“疲劳行为”。这使得使用eltanexor的频率更高，与使用Selinexor相比，可以在更高水平下进行更长时间的暴露。
在许多临床前研究中，与Selinexor治疗相比，延长剂量方案导致了更好的疗效。
因此，我们认为eltanexor代表了一种有效的第二代口服正弦化合物，目前正在评估其安全性、耐受性和对人体的疗效。
我们目前计划将eltanexor的临床开发重点放在mds患者身上，并正在进行一项
人类第一人
Eltanexor在复发性或难治性多发性骨髓瘤、转移性结直肠癌、转移性去势抵抗前列腺癌和高风险难治性MDS患者中进行1/2期临床试验，以确定eltanexor在这些晚期癌症患者中的安全性、初步疗效和RP2D。
在ASH 2019年年会上，1/2期研究提供了积极的数据，评估了单剂口服eltanexor(每天10毫克或20毫克，每周5天)对患有高危MDS且对低甲基化药物无效的老年患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。在15名可评估疗效的患者中，有7名患者的骨髓CR显示ORR为47%。另有5名患者(33%)在可评估的患者中达到了80%的总疾病控制率，将SD作为他们的最佳反应。接受20毫克剂量的患者的中位OS为10.6个月。与治疗相关的不良反应最常见的是血液病、胃肠道病和体质病。最常见的
非血液病
与治疗相关的不良反应有恶心(45%)、食欲减退(40%)、乏力(35%)、腹泻(35%)和运动障碍(25%)；绝大多数为1级或2级。
³
3不良反应为贫血(30%)、中性粒细胞减少(25%)、血小板减少(20%)、白细胞减少(15%)。AES是剂量依赖性的，通常通过支持性护理和剂量调整进行管理。这项1/2阶段的研究仍在进行中。基于这些数据，我们计划修改现有的1/2期研究方案，以评估eltanexor联合口服去甲基化药物治疗新诊断或以前治疗的MDS患者。这种新颖的组合武器预计将于2021年开始注册。
Verdinexor
(KPT-335)
伴犬的淋巴瘤
我们用自发发生的犬癌作为人类恶性肿瘤的替代模型。众所周知，犬淋巴瘤在许多方面与
非霍奇金病
在人类中，淋巴瘤表现出类似的基因特征，对化疗的反应方式与人类淋巴瘤相似。淋巴瘤是狗最常见的肿瘤之一，侵袭性很强，如果不治疗，肿瘤通常在几周内就会致命。大多数犬淋巴瘤是DLBCL，其他大多数是
T细胞
淋巴瘤。考虑到狗和人类淋巴瘤的相似之处，在开始对人进行Selinexor的临床试验之前，我们研究了Verdinexor，一种密切相关的口服正弦化合物，在患有淋巴瘤的狗身上。
 
23
目录
2017年5月，我们与Anivive签订了独家许可协议，Anivive是一家私人持股的生物技术公司，专注于兽药和生物信息学领域的创新，根据该协议，Anivive获得了用于治疗伴侣动物癌症的Verdinexor的全球研究、开发和商业化权利。2021年1月，Anivive获得了FDA对LAVERDIA的有条件批准
™
-CA1
(Verdinexor)通过次要使用/次要物种途径治疗患有淋巴瘤的狗，这是一种用于主要物种(如狗)或次要物种的次要用途药物的选择。Verdinexor是第一个有条件批准的针对患有淋巴瘤的狗的口服治疗。
Tanovea-CA1，
这是一种可注射的产品，目前是狗淋巴瘤的唯一其他治疗方法。Anivive有五年的时间来完成有效性研究，以支持verdinexor在这一适应症上的完全批准。
Verdinexor最近的批准得到了一项2b期临床试验的支持，该试验在58只宠物狗身上进行，
B-
或
T细胞
淋巴瘤患者要么是新诊断出来的，要么是化疗后首次复发的患者，并随访了至少8个月。58只狗中有17只(29%)在服用Verdinexor后至少56天内没有表现出淋巴瘤的进展。这些狗中有三只在至少182天内没有任何进展。与Verdinexor相关的最常见的不良反应是食欲减退、呕吐、腹泻、体重减轻、嗜睡、水摄入量增加、尿量增加、肝酶升高和血小板计数减少。
病毒、罕见病和自身免疫适应症
除犬淋巴瘤外，Verdinexor正在被评估为病毒、炎症和自身免疫适应症的潜在治疗方法。几种自身免疫指征是由异常引起的。
促炎因子
反应，特别是不受控制的反应
促炎因子
细胞因子的表达和
核因子-κB
激活。其中包括系统性红斑狼疮(SLE)，这是我们与Verdinexor合作的主要焦点。国家卫生研究所资助的项目完成了Verdinexor作为治疗SLE的临床前评估，并将SLE计划定位为研究性新药(IND)Ready。
此外，一些病毒专门利用XPO1将病毒复制所需的货物(如病毒和宿主蛋白)从细胞核运送到细胞质。由于宿主基因靶标与病毒相比具有稳定性，病毒能迅速适应宿主的最佳适应性，因此靶向宿主基因可能提供一种限制耐药性的方法。
2015年，我们在澳大利亚的健康志愿者身上进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的Verdinexor 1期临床试验。本研究旨在评估强力克索在健康成人受试者中的安全性和耐受性。与安慰剂相似的轻度到中度的不良反应发生在与安慰剂相同比例的患者中，没有观察到严重或严重的不良反应。
作为我们于2018年5月与Antengene签订的独家许可协议的一部分，并在2020年5月修订后，Antengene保留开发和商业化Verdinexor用于诊断、治疗和/或预防某些人类疾病的独家权利
非肿瘤学
中国大陆、台湾、香港、澳门、韩国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南、澳大利亚和新西兰。Antengene公司报告说，它打算对Verdinexor进行临床试验，用于治疗慢性活动性Epstein Barre感染和系统性红斑狼疮(SLE)。
我们计划继续探索将Verdinexor作为治疗病毒、炎症和自身免疫适应症的临床开发的策略，包括可能与更多的合作者合作，或者通过政府资助的赠款或合同机会。
KPT-9274
KPT-9274
是我们的
一流的
PAK4和NAMPT双重抑制剂。
KPT-9274
是一种口服生物可用小分子，我们相信它可以通过靶向PAK4和NAMPT这两个蛋白在癌症的发展中发挥重要作用。PAK4是一种信号蛋白，调节许多基本的细胞过程，包括
 
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目录
细胞内运输、细胞分裂、细胞形态和运动、细胞存活、免疫防御和癌症的发展。PAK4与许多与癌症有关的关键信号分子相互作用，如β-连环蛋白、CDC42、
英国皇家空军-1
坏的和肌球蛋白轻链。NAMPT，也称为PBEF或Visfatin，是一种多效性蛋白，具有细胞内外功能，如酶、细胞因子、生长因子和激素，可与细胞内的PAK4形成复合物。NAMPT是一种很有兴趣的肿瘤学靶点，因为它催化产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的两个细胞内挽救途径之一的限速步骤，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是一种普遍的能量和信号携带分子，参与线粒体功能、能量代谢、钙稳态、抗氧化以及矛盾地产生氧化应激、基因表达、免疫功能、衰老和细胞死亡。
共抑制
PAK4和NAMPT可能通过能量耗竭、DNA修复抑制、细胞周期阻滞、抑制增殖、最终诱导凋亡等途径发挥协同抗肿瘤作用。正常细胞更能抵抗
KPT-9274
部分原因是它们相对基因组的稳定性和较低的代谢率。同时依赖PAK4和NAMPT通路的血液和实体肿瘤细胞可能对
KPT-9274。
KPT-9274
在体外对正常细胞的毒性最小，但对血液系统和实体瘤的恶性肿瘤细胞有广泛的抗癌活性。在小鼠异种移植研究中，口服
KPT-9274
已经显示出抗癌活性和耐受性的证据。据我们所知，我们是目前唯一一家拥有变构PAK4调节剂和/或NAMPT特异性抑制剂的公司。
KPT-9274
目前正在一项针对晚期实体恶性肿瘤患者的1期开放标签研究中进行评估
非霍奇金病
淋巴瘤。截至2021年2月，试验的C部分继续进行患者登记，评估
KPT-9274
和Opdivo
®
(Nivolumab)在黑色素瘤患者中进展为
抗PD-1抗体
或
抗PD-L1抗体
前线治疗中的抗体。
我们的正弦化合物在肿瘤学以外的环境中的潜力
除了癌症，我们的Sine化合物还显示出在许多其他适应症中提供治疗益处的潜力，例如病毒感染、神经疾病、炎症和自身免疫性疾病。例如，2018年1月，我们与Biogen Inc.(“Biogen”)的子公司Biogen MA Inc.签订了一项资产购买协议，根据该协议，Biogen收购了
KPT-350，
Biogen已将其更名为BIIB100，这是一种可供IND应用的口服正弦化合物，具有支持多种神经炎性疾病的潜在疗效的临床前数据包，以及某些相关资产，最初的重点是肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)。XPO1介导多种影响神经和炎症过程的蛋白质的核输出。因此，BIIB100抑制XPO1可以减轻炎症，增强抗炎和神经保护反应。BIIB100比其他正弦化合物能更大程度地穿透血脑屏障。主要由外部合作者产生的临床前数据显示，BIIB100和相关的Sine化合物在ALS、多发性硬化症、创伤性脑损伤、癫痫和其他神经炎性适应症的动物模型中具有疗效。生物遗传公司目前正在进行一项第一阶段的双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，以评估口服BIIB100给成年肌萎缩侧索硬化症患者的安全性、耐受性以及药代动力学和药效学。
我的积累
k
细胞核中的B抑制
NF-
k
在临床前模型和接受治疗的患者的人类癌症组织中都检测到了B，它可能有助于克服化疗耐药性和治疗自身免疫性、炎症性和神经性炎症性疾病。
在病毒性疾病、某些罕见疾病和其他适应症的动物模型中，氨基类化合物也显示出活性，我们正在继续开发这些领域的计划，主要是通过学术合作和
非稀释性
为机会提供资金，意在
超出许可
这些计划用于临床开发和未来的商业化。
 
25
目录
与此相关的不确定性
新冠肺炎
大流行
“新冠肺炎”倡议
大流行已经并将继续影响世界各地的经济和企业。我们会继续密切监察
新冠肺炎
大流行影响到我们业务的方方面面，包括对我们的员工、患者和业务运营的影响。我们已经并可能在未来继续经历中断，这些中断可能会影响我们的运营结果，包括产品收入和财务状况。尽管我们目前并不认为正在进行的
新冠肺炎
疫情将对我们的业务计划或运营结果产生实质性影响，我们无法预测
新冠肺炎
由于许多不确定因素，大流行将对我们的经营业绩和财务状况产生影响。这些不确定性包括疫苗和疗法的可获得性和有效性、大流行的持续时间和范围、病毒的严重程度、政府、商业或其他行动、旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，或者我们业务的变化等等。我们将继续监测
“新冠肺炎”倡议
情况密切，并打算在健康和安全指导方针不断发展的过程中遵循这些指导方针。此外，全球经济状况潜在恶化的影响，以及信贷和金融市场持续中断和波动的影响，以及其他意想不到的后果仍不得而知。
“新冠肺炎”倡议
大流行疫情仍然不稳定，并继续快速发展，我们正在积极管理我们的应对措施，并评估对我们的经营业绩和财务状况的潜在影响，以及我们业务的不利发展。
协作、许可和其他战略协议
我们已经形成并打算继续形成战略联盟，以开发我们的产品和候选产品并将其商业化。当我们有战略优势，并且我们相信合作的财务条款有利于实现我们的短期和长期战略目标时，我们就开始合作。目前，我们在美国、欧洲、日本和拉丁美洲拥有Selinexor的全部商业权，并签订了以下主要协议：
安腾基因
于2020年5月，吾等与Antengene签订了我们2018年5月的许可协议修正案(“原始Antengene协议”，经修订后的“Antengene协议”)。Antengene是根据香港法律成立和存在的公司，也是根据中华人民共和国法律成立和存在的Antengene有限公司的子公司。根据修订后的Antengene协议条款，Antengene拥有自费开发和商业化Selinexor、Eltanexor、
KPT-9274，
每种药物用于诊断、治疗和/或预防所有人类肿瘤学适应症，而Verdinexor用于诊断、治疗和/或预防某些人类肿瘤。
非肿瘤学
在中国大陆、台湾、香港、澳门、韩国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南、澳大利亚和新西兰(以下简称“安腾基因领地”)均有明确的适应症。根据最初的Antengene协议条款，2018年我们收到了1170万美元的预付现金。2020年6月，我们在签署修订后的Antengene协议时额外收到了1170万美元的预付款。
在2020年至2021年初，Antengene已推进其开发和监管计划，并已向新加坡、澳大利亚、香港、韩国和中国的监管机构提交了Selinexor的新药申请(“NDA”)，以治疗复发或难治性多发性骨髓瘤和/或复发或难治性DLBCL适应症。此外，Antengene目前正在中国进行XPOVIO治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤和复发性或难治性DLBCL的两项注册第二期临床试验，并已在亚太地区(包括周边地区)启动了针对高发癌症类型的临床试验
T细胞
淋巴瘤和
NK/T细胞
淋巴瘤与KRAS突变
非小的
细胞肺癌。
2020年12月，在提交了Antengene最近的某些NDA后，我们从Antengene收到了大约1000万美元，并有权从Antengene获得额外的里程碑付款，如果
 
26
目录
未来将实现一定的开发、监管和商业化目标。最后，我们将有资格获得基于selinexor和eltanexor未来净销售额的两位数分级版税，以及基于verdinexor和eltanexor未来净销售额的个位数至两位数分级版税。
KPT-9274
在安滕基尼领地。
对于美国
2020年12月，我们与加拿大生物制药公司ForUS签订了XPOVIO在加拿大商业化的独家分销协议。根据协议条款，我们在2020年12月收到了500万美元的预付款，如果在ForUS之前实现了某些预先指定的监管和商业里程碑，我们有资格获得额外的付款。我们还有资格从XPOVIO未来在加拿大的净销售额获得两位数的版税。FORUS获得了XPOVIO在加拿大商业化的独家权利，并负责注册XPOVIO所需的所有监管备案和义务。我们保留独家生产权，并将向美国提供成品，用于加拿大的商业用途。
ProMedo，一家新制药公司
2020年2月，我们与PROMEDIO签订了一项独家经销协议，将XPOVIO在以色列和巴勒斯坦权力机构(“PROMEDIO领土”)商业化。我们将收到某些预先指定的付款，如果Promedo实现了某些监管和商业里程碑，我们还有资格获得额外付款。我们还有资格从普罗梅迪奥地区未来的净销售额中获得两位数的版税。PROMEDIO获得了在PROMEDIO地区将XPOVIO商业化的独家权利，并负责注册XPOVIO所需的所有监管备案和义务。我们保留独家生产权，并将在普罗梅迪奥地区提供成品供商业使用。
生物遗传
2018年1月，我们与Biogen签订了一项资产购买协议，根据该协议，Biogen收购了我们的口服正弦化合物
KPT-350，
已由Biogen更名为BIIB100，以及某些相关资产。我们收到了一份
一次
2018年生物遗传公司预付1,000万美元，根据生物遗传公司未来特定开发和商业里程碑的实现，有资格获得高达207.0美元的额外付款。我们也有资格获得根据未来净销售额达到较低两位数的分级版税付款，直至适用产品首次商业销售十周年或适用产品的指定专利保护到期之日晚些时候，根据
逐个国家/地区
根据。
阿尼维夫(Anivive)
2017年5月，我们与Anivive签订了独家许可协议，根据该协议，Anivive获得了在全球范围内研究、开发和商业化用于治疗伴侣动物癌症的verdinexor的权利。2017年，我们收到了100万美元的预付款和随后的25万美元的里程碑付款，如果Verdinexor在美国和欧盟获得监管部门的批准，我们有资格在未来的监管、临床和商业里程碑付款中获得最高4325万美元的付款。此外，Anivive同意根据Verdinexor未来的净销售额向我们支付最高两位数的低特许权使用费。Verdinexor于2021年1月获得FDA的有条件批准，作为治疗犬淋巴瘤的第一种口服疗法。这一批准在2021年1月引发了对我们的另一笔里程碑式的债务，即50万美元。
 
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目录
柯拉德夫
2020年4月，我们与私营生物技术公司Curadev签订了合作、选择权和许可协议，以识别和
共同开发
用于治疗癌症和其他重大疾病的针对各种生物靶点的新型小分子
.
根据协议条款，我们和库拉德夫已经同意识别和开发最多两个目标的小分子。库拉德夫将为指定项目进行探索性研究、药物发现和开发，直到临床前概念验证研究结束，之后我们将有权获得在全球基础上开发每个目标并将其商业化的独家许可证。我们和库拉德夫会
共同基金
并共同监督直至期权行权期的发展。
带NCI的CRADA
2020年7月，我们与NCI的癌症治疗评估计划签订了CRADA。根据CRADA的条款，NCI将与我们合作进行研究，在早期研究中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性的基础上，调查Selinexor在各种肿瘤学适应症中的安全性和有效性。作为来自
NCI赞助
随着新的研究和其他Karyopamm赞助的研究的出现，我们计划与NCI合作进行试验，以补充和支持Selinexor的进一步开发，以满足重要的患者未得到满足的医疗需求。NCI还可以支持
非临床
旨在探索Selinexor与其他靶向或标准护理抗癌药物未来重要组合的研究。
知识产权
我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得和维护对我们的产品和候选产品、我们的核心技术以及其他产品的专有或知识产权保护的能力。
专有技术，
在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们的政策是寻求保护我们的专有和知识产权地位，其中包括在美国和外国司法管辖区提交与我们的专有技术和产品以及候选产品相关的专利申请。我们还依赖于商业秘密，
专有技术
和持续的技术创新，以发展和保持我们的专有和知识产权地位。
我们为我们的产品和候选产品提交针对物质组成、使用和制造方法的专利申请。截至2021年2月2日，我们是美国21项专利的唯一所有者，我们在美国有16项待决的专利申请，4项根据专利合作条约(PCT)提交的待决的国际申请，77项已授予的专利和71项在外国司法管辖区的待决专利申请。PCT是一项国际专利法条约，为在每个成员国同时提交单一的初始专利申请以寻求一项发明的专利保护提供了统一的程序。尽管PCT申请本身不受审查，不能作为专利颁发，但它允许申请人通过国家阶段申请在任何成员国寻求保护。这些未决专利申请背后的技术是由我们开发的，并不是从任何
In-License(入网许可)
协议。
截至2021年2月2日，我们的主要产品和候选产品的知识产权组合摘要如下。
 
  •  
Selinexor
(KPT-330)
：我们的Selinexor专利组合涵盖了Selinexor和verdinexor的物质组成和使用方法，以及两者的制造方法，包括7项已颁发的美国专利(2项专利专用于Selinexor，2项专利专用于verdinexor，2项专利同时涵盖Selinexor和verdinexor，第7项专利涵盖Selinexor的多晶型)，34项已颁发的外国专利，39项待决的外国专利，2项待决的美国专利。
非临时性的
其中包括一项正在申请的PCT专利申请和四项正在申请的美国临时专利申请。PCT申请提供了在所有PCT成员国寻求保护的机会。作为我们Selinexor专利组合的一部分，任何可能在美国颁发的专利，除了针对Selinexor多晶型的专利和基于未决的PCT申请的专利外，都将于2032年到期，没有任何终端免责声明、由于美国专利商标局(USPTO)行政延迟而进行的专利期限调整，或者根据药品价格竞争和专利规定延长专利期限
 
28
目录
 
1984年的“期限恢复法案”，通常被称为“哈奇-韦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)。任何可能在外国司法管辖区颁发的专利也将在2032年到期。任何可能在美国颁发的针对Selinexor多晶型的专利都将于2035年到期，没有任何终端免责声明、由于美国专利商标局行政延迟而进行的专利期调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将在2035年到期。任何基于未决PCT申请在美国颁发的专利都将于2040年到期，没有任何终端免责声明、由于USPTO行政延迟而进行的专利期限调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期限。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将在2040年到期。如果
非临时性的
要求上述未决美国临时专利申请的利益的专利申请在2021年提交，任何可能从此类申请颁发的专利都将不早于2041年到期。
 
  •  
Selinexor(伤口愈合)
：我们的专利组合涵盖Selinexor用于伤口愈合(包括急性和慢性伤口)，涵盖使用Selinexor或Verdinexor进行伤口愈合(包括全身和局部使用)的方法，包括一项已颁发的美国专利和一项已授权的欧洲专利。美国专利将于2034年到期，没有任何终端免责声明，没有由于USPTO行政延迟而进行的专利期限调整，也没有根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期限。欧洲的专利也将于2034年到期。
 
  •  
Verdinexor
(KPT-335)
：我们如上所述的Selinexor专利组合，除了针对Selinexor多晶型的申请、一项未决的PCT申请和四项未决的美国临时申请外，还涵盖了Verdinexor的物质组成和使用方法，以及Verdinexor的制造方法。有四项已颁发的美国专利涵盖了verdinexor。一项专利是verdinexor专用专利，两项专利同时涵盖verdinexor和Selinexor(也在上文参考了Selinexor)，另一项专利涵盖verdinexor的兽医用途。
 
  •  
Eltanexor
(
KPT-8602)
：我们的eltanexor专利组合涵盖了eltanexor的物质组成和使用方法，包括两项已颁发的美国专利，一项正在申请中
非临时性的
美国专利申请，14项已颁发的外国专利，15项正在申请的外国专利和一项正在申请的PCT申请。PCT申请提供了在所有PCT成员国寻求保护的机会。作为我们eltanexor专利组合的一部分，任何可能在美国颁发的专利(基于未决的PCT申请的专利除外)都将于2034年到期，不会有任何终端免责声明、由于美国专利商标局行政延迟而进行的专利期限调整，也不会根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)延长专利期限。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将在2034年到期。任何基于未决PCT申请在美国颁发的专利都将于2039年到期，没有任何终端免责声明、由于USPTO行政延迟而进行的专利期限调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期限。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将于2039年到期。
 
  •  
PAK4/NAMPT抑制剂
：我们的PAK4/NAMPT抑制剂专利组合涵盖其中描述的PAK4/NAMPT抑制剂的物质组成和使用方法，例如
KPT-9274，
它由5个专利家族组成，其中6个已获美国专利，11个已获外国专利，1个正在申请美国专利。
非临时性的
专利申请，国外正在申请的专利申请共15件。任何可能在美国颁发的基于待决的美国
非临时性的
申请将于2034年到期，没有任何终端免责声明、由于美国专利商标局行政延迟而进行的专利期调整或根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期。任何基于悬而未决的外国专利申请可能颁发的专利都将同样在2034年到期。国外专利申请涵盖物质的组成和使用方法
KPT-9274
已在22个国家/地区提交。
 
  •  
XPO1抑制剂的生物标志物
：我们的专利组合还涵盖与XPO1抑制剂治疗相关的生物标记物，如Selinexor和eltanexor，包括7项在美国待定的临时申请和2项待决的PCT申请。PCT申请提供了在所有PCT成员国寻求保护的机会。任何基于未决PCT申请在美国颁发的专利都将在2039年之前到期，没有任何终端免责声明、专利条款
 
29
目录
 
因美国专利商标局的行政延误或根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长专利期而进行的调整。在外国司法管辖区颁发的任何专利也将不早于2039年到期。如果
非临时性的
如果要求从上述未决美国临时申请中获益的专利申请在2021年提交，则此类申请可能颁发的任何专利都将不早于2041年到期。
除了涵盖我们主要产品和候选产品的专利组合外，截至2021年2月2日，我们的专利组合还包括5项专利(美国专利号：8,513,230、9,428,490、9,550,757，10,526,295和10,709,606)和17项已授予的外国专利和在美国和外国司法管辖区待批的与其他XPO1抑制剂及其在靶向疗法和XPO1抑制剂联合疗法中的用途相关的专利申请。
在美国，我们的名称和徽标有商标注册，我们的在线门户网站有这两者的组合、XPOVIO和Pore。我们还有另外两个可能的产品名称(目前被拒绝)的注册申请，以及KARYFORWARD和KARYFORWARD徽标，用于我们的财务援助和慈善服务。在美国以外，XPOVIO在美国注册或等待注册
四十六个
KARYFORWARD徽标在其他司法管辖区注册，在日本以片假名注册，在韩国以朝鲜语注册，在台湾以中文注册。*KARYFORWARD徽标在美国以外的四个司法管辖区注册或等待注册。我们还在许多外国司法管辖区注册或申请其他八个可能的产品名称。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律条款。在包括美国在内的大多数国家，专利期为自最早提交专利之日起20年。
非临时性的
专利申请。在美国，专利有效期可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的专利，那么专利期限可能会缩短。如果符合法定和监管要求，涵盖药物的专利期限在FDA批准后也有资格延长。请参阅“
政府管制--专利期的恢复和延长
“有关此类扩展的更多信息，请参见下面的。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每个候选产品的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些药物的已颁发专利的专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或者我们将从任何专利期限的任何延长或有利的调整中受益。
与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力维持和巩固我们的产品、候选产品和技术的专利和知识产权地位，将取决于我们能否获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。但是，我们可能向第三方提交或许可的专利申请可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。我们已颁发的专利以及我们未来可能获得的任何已颁发专利可能会受到挑战、无效或规避。例如，我们不能确定未决的第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方准备和提交的专利申请也要求我们有权使用的技术或疗法，我们可能不得不参与干预程序以确定发明的优先权，这可能会给我们带来大量成本，即使最终结果对我们有利。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而削弱任何此类专利的任何优势。
除了专利，我们还依赖于非专利的商业秘密和
专有技术
和持续的技术创新，以发展和保持我们的竞争地位。我们通过与合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与员工签订发明转让协议，在一定程度上保护我们的专有信息。我们还与选定的顾问签订了协议，
 
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需要指定发明的科学顾问和合作者。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过我们与第三方的关系开发的技术的所有权。
关于我们的专利药物发现和优化平台，我们考虑到商业秘密和
专有技术
成为我们的主要知识产权。商业秘密和
专有技术
可能很难保护。我们预计，关于这个技术平台，这些商业秘密和
专有技术
随着时间的推移，可能会通过独立开发、发表描述该方法的期刊文章以及将熟练的艺术人员从学术职位转移到行业科学职位的方式在行业内传播。
竞争
生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专利产品。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了一定的竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。
有许多公司正在开发或营销癌症和我们目前计划重点关注的其他适应症的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。据我们所知，在临床开发中只有一种XPO1抑制剂。2020年6月，梅纳里尼集团收购了Stemline治疗公司，包括其口服XPO1抑制剂Felezonexor。梅纳里尼小组正在继续进行一期剂量递增试验，以评估非来松索在晚期实体肿瘤患者中的疗效。
我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得监管批准、营销批准的产品和实现以下目标方面拥有更多的财政资源和专业知识
前美国
比我们更积极的承保/报销决定。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、商业和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册，以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。
任何获得批准的肿瘤药物产品，包括我们的产品和候选产品，如果获得批准，影响其成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、耐受性、便利性和价格、替代癌症疗法的可用性以及政府和其他第三方付款人的报销。如果我们的竞争对手开发和商业化产品，或以新的适应症商业化现有产品，而这些产品被或被认为比我们现有或可能开发的任何产品更安全、更有效、更方便、更便宜或更容易接受，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。用于治疗癌症的仿制药和我们目前计划最初关注的其他适应症目前正在市场上销售，预计未来几年将有更多的产品在仿制药的基础上上市。如果我们的其他候选产品或其他适应症的XPOVIO/NEXPOVIO获得市场批准，我们预计它们的价格将显著高于较早的化疗药物和其他癌症疗法的仿制药。
 
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治疗癌症患者最常见的方法是手术、放疗和药物治疗。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的产品和候选产品可能会与许多现有的药物和其他疗法竞争，但只要它们最终与这些疗法结合使用或作为辅助疗法使用，我们的候选产品将与它们相辅相成。目前批准的一些药物疗法是品牌的，受专利保护，其他的是仿制药。这些批准的产品中有许多都是久负盛名的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。
除了目前上市的治疗方法外，还有一些处于临床后期开发阶段的产品用于治疗癌症和我们计划重点关注的其他适应症。这些正在开发中的产品可能提供目前市场上的疗法所不能提供的疗效、安全性、耐受性、便利性和其他益处。因此，它们可能代表着对我们的任何产品或我们获得市场批准的候选产品的重大竞争。
XPOVIO/NEXPOVIO与我们的其他主要候选产品竞争，如果获得批准，还可能与下面讨论的研究疗法和/或当前销售的产品竞争。
多发性骨髓瘤
许多疗法被批准用于多发性骨髓瘤患者。我们在这一适应症上的主要竞争对手，包括以下几种，目前正在治疗从新诊断的患者到复发和/或难治性多发性骨髓瘤的患者，并被指定作为单一药物和/或联合疗法使用：
 
  •  
IMID
：Revlimid
®
(来那度胺)，Pomalyst
®
泊马度胺和反应停
®
(沙利度胺)，全部由Celgene Corporation(“Celgene”)/百时美施贵宝公司(“BMS”)销售；
 
  •  
PIS
：VELCADE
®
(Bortezomib)由武田制药有限公司(“武田”)在美国销售，杨森制药K.K.(“Janssen”)在美国以外销售，尼纳罗
®
(Ixazomib)由武田公司和Kyprolis公司销售
®
(Carfilzomib)，由安进公司(“安进”)销售；
 
  •  
单克隆抗体
：Darzalex
®
(Daratumumab)由Empliciti的Janssen销售
®
(Elotuzumab)由BMS和Sarclisa销售
®
(isatuximab-irfc)，由赛诺菲公司(“赛诺菲”)销售；
 
  •  
抗体药物结合物
：葛兰素史克公司(GSK)销售的BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)；
 
  •  
组蛋白脱乙酰酶抑制剂
：Farydak
®
(Panobinostat)，由诺华股份公司(“诺华”)销售；以及
 
  •  
蒽环类药物
：Doxil
®
(脂质体阿霉素)由Janssen销售。
其他几种用于治疗多发性骨髓瘤患者的抗癌药物也处于中后期开发阶段，包括：
 
  •  
定向抗BCMA
CAR-T
治疗：
西拉他丁自体透明细胞
(cilta-cel，
以前称为
JNJ-68284528/
JNJ-4528)
来自扬森和联想生物技术公司，
IDECEL-CELL
(以前称为bb2121)，来自Bluebird Bio，Inc.(“Bluebird Bio”)/Celgene/BMS，orvacabtagene Autoleucel
(Orva-cel，
以前称为JCARH125)，来自Juno Treateutics，Inc./Celgene/BMS
P-BCMA-101
来自Janssen/Poseida治疗公司；
 
  •  
免疫调节剂
：Iberdomide(以前称为
CC-220，
Cereblon E3连接酶调节剂)来自Celgene/BMS和Opdivo
®
(Nivolumab)；
 
  •  
烷化剂
：Ygalo
®
(马法兰、氟苯酰胺)；
 
  •  
Bcl-2
阻垢剂
：Venclexta
®
(VenToclax)，来自AbbVie Inc.(“AbbVie”)/Genentech USA(“Genentech”)；
 
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目录
  •  
抗CD38单克隆抗体
：Mezagitamab(以前称为
Tak-079)
来自武田的；
 
  •  
双特定
抗体
：teclistamab(以前称为
JNJ-64007957)
来自强生公司/扬森公司，
CC-93269
来自蓝鸟生物/Celgene/BMS，AMG420来自安进，REGN5458来自Regeneron制药公司(“Regeneron”)
PF-06863135
来自辉瑞公司(Pfizer Inc.)；以及
 
  •  
其他分子
：IMBRUVICA
®
来自Pharmacclics LLC(“Pharmacclics”)/AbbVie/Janssen的ibrutinib，来自Springworks Treateutics，Inc./Janssen的niRogacestat(以前称为PF 3084014)，来自Pharma Mar S.A.(“Pharma Mar”)的plitidessin，来自AB Science Group的Masitinib，来自Array Biophma Inc.的filane sib和来自Celgene的ricolinostat。
DLBCL
DLBCL的最初治疗通常包括多种细胞毒药物与单克隆抗体利妥昔单抗(或生物类似物利妥昔单抗)的联合使用。对于非老年、器官功能良好的DLBCL患者，首次复发时多采用大剂量化疗联合干细胞移植。在过去的五年里，美国和/或欧洲和/或世界其他地区已经批准了一些治疗措施，用于治疗复发或难治性DLBCL患者，这些患者以前至少接受过两种治疗和/或没有资格接受ASCT/HSCT。这些最近批准的治疗干预措施也正在通过治疗DLBCL患者的早期治疗系列的后期开发进行评估：
 
  •  
CD19定向
CAR-T
治疗：
金利亚
®
(Tisagenlecleucel)由诺华公司销售，叶斯卡塔
®
(Axicabtagene Ciloleucel)，由Kite Pharma，Inc.，a Gilead Company和Breyanzi销售
®
(Lisocabtagene maraleucel；
(Liso-cel)
由BMS销售；
 
  •  
CD79B导向的抗体-药物结合物
：Polivy
®
(polatuzumab vedotin-piiq)由Genentech F.
霍夫曼-拉/罗氏
AG(“罗氏”)；及
 
  •  
CD19导向的细胞溶解抗体：
蒙朱维
®
(tafaitamab-cxix，以前称为MOR208，与来那度胺结合)由MorphoSys AG/Incell Corporation(“Incell”)销售。
其他药物列在NCCN和/或ESMO指南中，可以在之前的一到两次治疗后使用，尽管它们还没有得到FDA的正式批准，包括：Revlimid
®
来那度胺，Imbrovica
®
来自Pharmacclics/Abbvie的伊布鲁替尼(Ibrutinib)，以及包括吉西他滨、奥沙利铂和苯达莫司汀在内的非专利多药化疗。
此外，一些用于治疗DLBCL患者的抗癌药物正在开发的中后期，包括：
 
  •  
免疫调节剂：
凯特鲁达
®
(Pembrolizumab)(“Keytruda”)，来自默克公司(“Merck”)和Imfinzi
®
阿斯利康(“阿斯利康”)；
 
  •  
双特定
抗体：
来自Genentech/Roche的Mosunetuzumab，来自AbbVie/Genmab A/S的epcoritamab(以前称为GEN3013)，来自Genentech/Roche的glofitamab(以前称为RG6026)，来自Regeneron的odronextomab(以前称为REGN1979)，来自Xencor Inc.的plamotamab(以前称为XmAb13676)和来自Gilead Sciences，Inc.的magrolimab；
 
  •  
抗体药物结合物：
LonCastuximab tesiine(以前称为
ADCT-402)
来自ADC Treateutics，Adcetris
®
(CD30+DLBCL中的Brentuximab vedotin)来自Seagen Inc./Takeda和Naratuximab emtansine(以前称为DeBio1562)；
 
  •  
小分子：
Calquence公司Denovo Biophma LLC中的Zenzastaurin
®
(Acalabrutinib)，来自Acerta Pharma，LLC/阿斯利康，Venclexta
®
(Ventoclax)，来自AbbVie/Genentech和Brukinsa
™
(Zanubrutinib)，来自BEYGNE，LTD；以及
 
  •  
单克隆抗体：
来自TG治疗公司的umbralisib/ublituximab。
 
33
目录
子宫内膜癌
子宫内膜癌的初步治疗是手术、放射治疗和适当的紫杉烷/铂类化疗。在疾病进展时，通常使用各种化疗药物，最近使用的是凯特鲁达(Keytruda)
®
作为单一代理商或与Lenvima联合获得美国和欧洲的批准
®
(由ESAI销售的Lenvatinib)在一组复发疾病患者中使用。两个Keytruda都
®
和Lenvima
®
其他子宫内膜癌的治疗也在评估中。
用于治疗子宫内膜癌患者的其他抗癌药物正处于后期开发阶段，特别是在SIENDO研究和/或复发疾病中，特别是在初步治疗后使用“维持”疗法，包括：
 
  •  
免疫检查点抑制剂：
来自葛兰素史克/Tesaro，Inc.(“Tesaro”)的dostarlimab，Tecentriq
®
(Atezolizumab)，来自基因泰克/罗氏和Imfinzi
®
阿斯利康(Durvalumab)；以及
 
  •  
PARP抑制剂：
林帕尔扎
®
阿斯利康(AstraZeneca)和泽居拉(Zejula)
®
(Niraparib)来自葛兰素史克/特萨罗。
销售及市场推广
2019年7月，XPOVIO在美国上市治疗多发性骨髓瘤，并随后于2020年获得FDA批准，用于治疗早期多发性骨髓瘤和DLBCL，之后，我们的商业团队一直致力于教育医疗保健提供者了解XPOVIO的有效性和安全性，目标是让癌症患者能够获得这种重要的新药。我们正在将XPOVIO在美国商业化，我们拥有自己的专注于客户的团队，包括销售专家、报销和准入支持专家以及护士联络员，每个人通常都在生物制药行业拥有多年的血液学/肿瘤学经验。我们在美国有大约70名现场员工，他们需要治疗多发性骨髓瘤和DLBCL的学术和社区医疗专业人员，以及我们的报销团队。我们相信，我们目前的销售队伍规模是合适的，可以有效地接触到我们目前运营的专业市场的目标受众。我们当前市场产品的持续增长和未来产品的推出可能需要进一步扩大我们在美国内外的现场力量和支持组织。在可预见的未来，我们打算仅在美国开发和商业化XPOVIO和我们的候选产品，并期望依靠合作伙伴在美国以外的地区开发和商业化我们的产品。在执行我们的战略时，我们的目标是通过在产品商业化过程中发挥积极作用或寻找与我们的愿景、价值观和文化相同的合作伙伴来保持对我们产品的全球开发和商业化的监督。
我们的销售队伍由经验丰富的销售领导团队和营销、报销和市场准入、市场研究和分析、商业运营、财务和人力资源方面的专业人员提供支持。我们的销售和营销组织使用各种药品营销策略来推广XPOVIO，包括销售电话，
点对点
教育，
非个人的
宣传和数字内容。我们聘请第三方供应商，如广告公司、市场研究公司以及市场营销和其他销售支持相关服务的供应商，协助我们的商业活动。
我们的病人支持计划，KaryForward
®
，致力于在我们的多发性骨髓瘤和DLBCL患者及其照顾者的XPOVIO治疗过程中提供帮助和资源。凯莉·福沃德
®
在保险覆盖问题和流程导航方面提供支持，并在保险流程延迟或中断的情况下使我们的患者能够继续访问XPOVIO。我们还提供共付卡，为符合条件的商业患者提供保险，每张处方只需5美元就可以获得他们的处方。此外，卡里·福沃德(KaryForward)
®
该计划帮助没有保险或缺乏保险的符合条件的患者能够通过我们的患者援助计划获得XPOVIO治疗。在我们的KaryForward下
®
根据XPOVIO计划，患者会被指派一名专职护士病例经理，作为联系人帮助患者及其照顾者驾驭整个治疗过程，包括解释处方说明、提供心理支持和有关XPOVIO的额外非临床教育、强调服用XPOVIO时的期望以及提供转介以获得额外的第三方支持，例如交通协助。
 
34
目录
制造业
我们不拥有或经营，也没有计划为我们的产品或候选产品建立任何制造设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造商生产我们的产品和候选产品，用于我们的商业和临床用途。
我们与第三方合同制造商签订了长期供应协议，为XPOVIO生产该药物产品的临床和商业供应，并在采购订单的基础上为我们的其他化合物获得所有其他供应或材料。目前，我们依赖单一来源的供应商来满足我们的活性药物成分和药品生产要求。
我们所有的产品和候选产品都是小分子，采用可靠的、可重复使用的合成工艺，以现成的原料制造。Selinexor的化学和配方工艺是为满足我们的大规模制造需求而开发的，在制造过程中不需要特殊的设备。我们在整个供应链中保持足够的库存水平，以超过我们的
两年制
对XPOVIO的预测，以将供应中断的风险降至最低。
为了支持我们的产品和候选产品的商业化和开发，我们开发了一个完全集成的制造支持系统，包括科学监督、质量保证、质量控制、监管事务和库存控制政策和程序。这些支持系统旨在使我们的产品保持高标准的质量。我们打算在可预见的未来继续外包我们产品的制造和分销，我们相信这一制造战略将使我们能够将更多的财政资源用于我们的产品和候选产品的商业化和开发。
政府监管
除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后对适用的法律法规和其他监管机构的遵守，都需要花费大量的时间和财力。
美国对药品的审查和批准。
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例对药品进行监管。如果申请人和/或赞助商在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时候不遵守fda和其他适用法律的适用要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括fda拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床封存、发出警告信和其他类型的信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、或民事或
寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须履行以下义务：
 
  •  
按照FDA的“良好实验室规范”(“GLP”)规定完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；
 
  •  
向FDA提交IND，必须在人体临床试验开始前生效；
 
35
目录
  •  
在启动每个临床试验之前，由代表每个临床地点的独立机构审查委员会(“IRB”)批准；
 
  •  
根据良好的临床实践(“GCP”)进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定建议的药物产品对每个适应症的安全性和有效性；
 
  •  
编制一份保密协议并提交给美国食品药品监督管理局(FDA)；
 
  •  
在适当的情况下或在适用的情况下，由FDA顾问委员会对产品进行审查；
 
  •  
令人满意地完成FDA对生产产品或其组件的一个或多个制造设施的一次或多次检查，以评估是否符合当前的良好制造规范(“cGMP”)要求，并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；
 
  •  
令人满意地完成FDA对临床试验地点的审计，以确保符合GCP和临床数据的完整性；
 
  •  
支付使用费并确保FDA批准NDA；以及
 
  •  
遵守任何批准后的要求，包括风险评估和缓解策略(“REMS”)和FDA要求的批准后研究。
临床前研究
临床前研究包括对制成的药物物质或活性药物成分和处方药物或药物产品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及
体外培养
和动物研究，以评估该药物的安全性和活性，以便在人体上进行初步试验，并建立治疗使用的理论基础。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。在IND提交后，一些长期的临床前试验，如生殖AEs和致癌性的动物试验，可能会继续进行。
此外，公司通常还必须开发有关研究产品的化学和物理特性的附加信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
IND和IRB流程
IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输，用于研究临床试验，并请求FDA授权给人类使用研究药物。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的新药之前，必须获得这种授权。为了支持IND的申请，申请者必须提交每个临床试验的方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等一起作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求
30天
在每个IND提交后，临床试验开始前的等待期。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在此期间的任何时间
30天
在此期间，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。
 
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目录
在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，特定协议或协议的一部分不允许继续，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发出临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商可能会继续进行调查之后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息，纠正之前引用的不足之处，或以其他方式使FDA满意，证明调查可以继续进行。
赞助商可以选择，但不是必须的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，2008年4月28日，FDA修改了其关于接受非IND申请下进行的外国临床研究作为IND或NDA支持的规定。最终规则规定，此类研究必须按照GCP进行，包括独立伦理委员会的审查和批准，以及受试者的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对登记的人类受试者的保护
非工业
国外的临床研究，以及由此得出的数据的质量和完整性。它们进一步帮助确保
非工业
国外研究的方式可以与IND研究的方式相媲美。
除上述IND要求外，代表每个参与临床试验的机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。
此外，一些试验由试验赞助商组织的由合格专家组成的独立小组DSMB监督。该小组根据只有小组维护的对研究中可用数据的访问权限，授权试验是否可以在指定的检查点进行。如果确定参与者或患者暴露在不可接受的健康风险中，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。
有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。发布临床试验信息的类似要求也出现在欧盟(EudraCT)网站：https://eudract.ema.europa.eu/和其他国家。
扩大获得用于治疗的研究药物的机会
扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用IND产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究药物的机会。FDA的规定允许公司或治疗医生获得IND项下的研究药物
 
37
目录
治疗目的
逐个案例
依据：个别患者(在急诊环境下接受治疗的单患者IND申请和
非紧急情况
设置)；
中等大小的
患者群体；以及在治疗方案或治疗IND申请下使用该药物的更大人群。
在考虑为治疗一个患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在以下所有标准都适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在的风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰可能支持该产品上市批准的临床研究的启动、进行或完成，或以其他方式损害该产品的潜在开发。
2016年12月13日，《21世纪治疗法》(下称《治疗法》)确立(以及后来修订的2017年《食品和药物管理局重新授权法》)要求，一种或多种治疗严重疾病或疾病的研究药物的赞助商必须公开其政策，以评估和回应扩大个人患者准入范围的请求。虽然这些要求是随着时间的推移而推出的，但现在已经全面生效。这一规定要求药品和生物公司公开他们的政策，扩大个人患者获得用于严重疾病的产品的机会。赞助商必须在2期或3期研究启动的较早时间，或在药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。
此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以使用某些已经完成I期临床试验并正在接受调查以获得FDA批准的IND产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者，但制造商必须制定一项内部政策，并根据该政策回应患者的请求。
支持NDA的人体临床试验
临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意书。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了纳入和排除的标准、研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。
人体临床试验通常分四个连续阶段进行，这四个阶段可能会重叠，也可能会合并：
 
第一阶段：
这种药物最初被引入少数健康的人体受试者或患有目标疾病(如癌症)或疾病的患者，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，以获得其有效性的早期迹象并确定最佳剂量。
 
第二阶段：
该药物适用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。
 
第三阶段：
这种药物在控制良好的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点对更大的患者群体进行管理，以产生足够的数据进行统计评估。
 
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目录
  产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。这些临床试验通常被称为“关键”研究，指的是提出FDA或其他相关监管机构将用来决定是否批准一种药物的数据的研究。
 
第四阶段：
批准后的研究可以在最初的市场批准之后进行。这些研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。
详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的AEs，则更频繁地提交。此外，对于下列任何情况，IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；来自其他研究或动物或
体外培养
表明接触该药物的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，严重疑似不良反应的病例是否有任何临床上重要的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发用于测试最终产品的特性、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。
向FDA提交保密协议
假设成功完成所需的临床测试和其他要求，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该药物产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，大多数NDA的提交都需要缴纳申请使用费，2021年联邦财政年度，需要临床数据的申请的使用费为2875,842美元。获得批准的保密协议的赞助商还需缴纳2021财年336,432美元的计划费。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如指定为孤儿的药物的申请费例外，以及某些小企业的豁免。
FDA在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查，并争取在FDA收到提交材料后74天前通知赞助商，以确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA的申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始
纵深
实质性审查。FDA已同意在NDA审查过程中的某些绩效目标。大多数此类申请将在提交之日起10个月内进行审查，而大多数“优先审查”产品的申请将在提交后6个月内进行审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。
在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些
预先审批
检查可涵盖与提交保密协议相关的所有设施，包括药品成分制造(如活性药物成分)、成品制造和控制检测实验室。FDA不会批准申请，除非它
 
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目录
确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。FDA必须执行一项协议，以加快审查与某些药物申请有关的检查报告的响应，包括短缺药物的申请或其批准取决于检查报告中确定的条件的补救情况的药物的申请。
此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请人开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的益处大于潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在的不良反应的严重性，以及该产品是否是新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的医生沟通计划以及确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可能包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会要求在批准之前或批准后进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。
FDA可能会将一种新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
快车道、突破性治疗、优先审查和再生性先进治疗指定
FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生高级治疗指定。
具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品打算单独使用或与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供(且FDA必须批准)提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。
其次，如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供开发和批准方面的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指派一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤有效地设计临床试验。
 
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目录
第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA决定，在
逐个案例
在此基础上，建议的产品与其他现有疗法相比是否有显著改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制治疗的产品反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对这类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。
最后，随着2016年12月治疗法案的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法(如《治疗法》所定义)，并且初步临床证据表明该药物有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得此称号。再生性先进疗法指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性疗法可获得的好处，优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。
加速审批途径
FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的药物，该药物在确定该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响的基础上，为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(“IMM”)的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，考虑到该疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，FDA也可批准加速批准这种情况。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。
出于加速审批的目的，替代终点是一种标记物，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但其本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地有可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身并不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有依据得出治疗效果合理地可能预测药物的最终临床益处的结论。
加速批准路径最常用于病程较长且需要较长时间来测量药物的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。
加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第四阶段或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未确认临床益处；
 
41
目录
将允许FDA加速将该药物从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选药物的宣传材料都要经过FDA的事先审查。
FDA关于保密协议的决定
根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出一封批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。
如果FDA批准了一种产品，它可能会限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后该药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或者施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，这可能会对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
审批后要求
根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。此外，对任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及对临床数据补充应用的新申请费。
此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州政府机构登记他们的机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP要求。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。
一旦批准，如果不能保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良反应，或生产工艺问题，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
 
  •  
限制产品的销售或制造、产品完全退出市场或产品召回；
 
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  •  
对批准后的临床试验处以罚款、警告函或搁置；
 
  •  
FDA拒绝批准待批准的NDA或已批准的NDA的补充物，或暂停或撤销产品许可证批准；
 
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扣押、扣留产品或者拒绝允许产品进出口的；
 
  •  
禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，本条例还包括以下标准和条例
直接面向消费者
广告、有关未经批准用途的宣传、行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网和社交媒体的宣传活动。关于药物安全性或有效性的宣传声明在药物获得批准之前是被禁止的。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。
在美国，医疗保健专业人员通常被允许为药物标签中没有描述的此类用途开药，称为
标签外
使用，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广
标签外
用途。在非常具体、狭隘的条件下，制造商可以从事非促销活动，
非误导性
关于以下内容的沟通
标签外
信息，如分发科学或医学期刊信息。如果一家公司被发现
标签外
使用时，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公关以及行政和司法执法的影响，因此可能会受到美国食品和药物管理局(FDA)、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府已经对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。
此外，处方药产品的分销受“处方药营销法”(“PDMA”)及其实施条例以及“药品供应链安全法”(“DSCSA”)的约束，后者在联邦一级规范处方药和处方药样品的分销和追踪，并为各州对药品分销商的监管设定了最低标准。PDMA及其实施条例和州法律限制处方药产品样品的分销，DSCSA要求确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。
第3505(B)(2)条新发展区
大多数新药产品的NDA是基于两项全面的临床研究，这两项研究必须包含对拟议新药的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准另一种类型的NDA。这种类型的申请允许申请人部分地依赖FDA之前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体地说，第505(B)(2)条适用于药物的非兴奋剂机构，而该药物的调查是为了证明该药物是否安全和有效，并由申请人赖以批准申请，而该调查“不是由申请人或为申请人进行的，申请人也没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得转介或使用的权利”。
因此，第505(B)(2)节授权FDA根据非申请人开发的安全性和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)条提交的NDA可能为FDA批准先前批准的产品的新的或改进的配方或新用途提供了一种替代的、可能更快捷的途径。如果第505(B)(2)条申请人能够证明对FDA的依赖
 
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如果之前的批准在科学上是合适的，申请人可以消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以批准参考产品已获批准的所有或部分标签适应症以及第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症的新药候选。
仿制药的缩写新药申请
1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA之前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请(“ANDA”)。为支持这类申请，仿制药制造商可依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。
具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在活性成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有“生物等效性”。根据该法规，如果“仿制药的吸收速率和吸收程度与上市药物的吸收速率和吸收程度没有显著差异”，则仿制药在生物上等同于RLD。
一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”(也称为橙皮书)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。临床医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州法律和众多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方临床医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。
根据Hatch-Waxman修正案，FDA在任何适用的期限内不得批准ANDA
非专利
RLD的独家经营权已经过期。FDCA提供了为期五年的
非专利
包含新化学实体的新药的数据独占性。就本条款而言，新的化学实体(“NCE”)是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE排他性已被授予的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第IV段认证，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。
FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果新的临床研究的法定要求得到满足，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年独家经营权的裁决并不阻止FDA接受自原始药物产品批准之日起寻求批准该药物仿制药的ANDA。FDA通常在产品获得批准前不久做出关于数据独家奖励的决定。
FDA必须为某些仿制药建立优先审查轨道，要求FDA在八个月内审查一种药物申请，该药物在橙皮书中列出的批准药物不超过三种，不再受任何专利或监管排他性保护，或在FDA的药品短缺名单上。新立法还授权FDA加快审查竞争对手的仿制药或仿制药竞争不足的药物，包括在提交申请之前与药品赞助商举行会议或向其提供建议。
 
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Hatch-Waxman专利认证和
30个月
留
一旦获得保密协议或其补充协议的批准，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其权利要求涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙子手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的涉及使用方法的专利除外。在第505(B)(2)节申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究的范围内，申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利，证明的程度与ANDA申请人相同。
具体地说，申请人必须就每项专利证明：
 
  •  
未提交所需专利资料的；
 
  •  
上市专利已经过期；
 
  •  
所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；
 
  •  
所列专利无效、不可强制执行或不受新产品侵犯。
新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人未对所列专利提出异议或表明其不寻求专利使用方法的批准，则ANDA申请将在要求参考产品的所有所列专利均已过期之前不会获得批准(涉及ANDA申请人未在寻求批准的适应症的使用方法专利除外)。
如果ANDA申请人已经向FDA提供了第IV段认证，一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送关于第IV段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45个月内提起专利侵权诉讼，会自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月中的较早者。
在第505(B)(2)节申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究的范围内，申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利，证明的程度与ANDA申请人相同。因此，第505(B)(2)条保密协议的批准可以被搁置，直到要求参考产品的所有列出的专利都已经到期，直到任何
非专利
橙皮书中列出的引用产品的排他性(如获得NCE批准的排他性)已经过期，如果是第IV段认证和随后的专利侵权诉讼，则直到诉讼和解或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决(以较早的30个月为准)。
儿科研究与排他性
根据2003年的“儿科研究公平法”，NDA或其附录必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案(“FDASIA”)的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含申请人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求，以及法规要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，
 
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相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可以随时要求修改该计划。对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，FDA必须应申请人的要求召开会议，讨论初步儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与药物赞助商讨论儿科研究计划。这项立法要求fda在不晚于美国时间内与药品赞助商会面。
期末
对于严重或危及生命的疾病，不迟于FDA收到研究计划后90天内召开1次会议。
FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。关于延期请求和延期请求的附加要求和程序载于FDASIA。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。
儿科专营权是另一种类型的
非专利
在美国的营销排他性，如果被授予，则规定在任何现有的监管排他性条款的基础上附加额外的6个月的营销保护，包括
非专利
和孤儿专卖店。这
六个月期
如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面要求，则可以授予排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为是公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管专营期或专利保护期延长6个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。在专利方面，
六个月期
对于仿制药(ANDA或505(B)(2)NDA)申请人提交了第四段专利认证的任何专利，除非NDA发起人或专利所有人首先获得法院裁定该专利有效且被拟制仿制药侵犯，否则儿科专有期不会附加于该专利。
孤儿药物名称和排他性
根据“孤儿药品法”，如果一种药品打算用于治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”(通常意味着它在美国影响的个人少于20万人，或者在无法合理预期在美国开发和制造用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下)。公司必须在提交保密协议之前申请孤立产品指定。如果请求获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤立产品指定不会在监管审查和审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。
如果具有孤儿状态的产品获得FDA对其指定的疾病或条件的第一次批准，或在指定的罕见疾病或条件下的选择适应症或使用，该产品通常将获得孤儿产品专有权。孤儿产品排他性意味着FDA在七年内不得批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。竞争对手可能获得不同产品对孤儿产品具有专有权的适应症的批准，也可能获得相同产品但不同适应症的批准。如果被指定为孤儿产品的药物或药品最终获得了上市批准，其适应症的范围比其孤儿产品申请中指定的范围更广，则该药物或药品可能无权获得独家经营权。
在某些情况下，孤儿药物专营权不会阻止另一种孤儿药物的批准，包括如果具有相同适应症的相同药物的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出了重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专营权的公司无法满足市场需求。立法推翻了先前的先例，即孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿排他性，无论其临床优势如何。
 
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专利期的恢复和延长
根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许对在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期进行长达五年的专利恢复。授予的恢复期通常是
一半
IND生效日期和NDA提交日期之间的时间，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过1400年。只有一项适用于批准的药品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延长。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何专利期延长或恢复的申请。我们不能保证与我们的任何候选产品相关的任何美国专利的任何专利期延长，以及(如果获得)延长专利期的持续时间。
美国兽药的审查和批准
除了寻求批准我们用于人类的候选产品外，我们还可能寻求某些兽医应用候选产品的批准。与人类新药产品一样，新的动物药物在获得FDA批准为安全有效之前，不得在美国上市。动物新药的审批要求和阶段与人类新药的要求和阶段类似。具体地说，FDA的兽医中心(CVM)负责根据申请人提交的新动物药物申请(NADA)来决定是否批准一种新的兽药产品。NADA必须包含动物药物安全性和有效性的实质性证据，以及证明该产品将按照适用的cGMP和GLP实践进行生产和研究的数据和控制措施。
要开始这一过程，申请人必须向CVM提交一份动物新药研究申请(“INAD”)。申请人将持有
前期开发
与CVM会面，就提供满足NADA要求所需数据的计划达成总体一致。在这种情况下，申请人在进行必要的研究之前，必须将关键协议提交云服务器进行审查和同意。申请人将收集有关安全、功效和化学、制造和控制(CMC)的数据，并将其提交CVM进行审查，具体如下：
 
安全：
安全性研究和研究方案的设计和审查在研究开始之前完成，以帮助确保生成的数据符合FDA的要求。这些研究是在严格的质量控制下进行的，包括GLP，以确保数据的完整性。它们旨在清楚地定义安全边际，识别任何潜在的安全问题，并确定产品的安全剂量。这种剂量和有效性随后在关键的现场疗效研究中进行评估，该产品在打算使用该产品的动物患者群体中进行研究。
 
功效：
早期的试点研究可以在实验室的猫或狗身上进行，以确定每种产品的有效性和剂量范围。当确定有效剂量后，在开始研究之前制定在真实世界条件下测试产品的研究方案。关键的现场药效研究方案在研究开始之前提交以供审查和同意，以帮助确保生成的数据将满足要求。这项研究必须与打算商业化的产品配方一起进行，并且是一项多点、随机、对照研究，通常采用安慰剂对照。
 
CMC：
为了确保新的动物药物产品能够始终如一地生产，FDA将要求申请者提供有效成分制造过程的文件，以及适用于该过程的控制措施，以确保有效成分和最终商业产品的配方符合某些标准，包括纯度和稳定性。产品获得批准后，申请人将被要求在对这些程序或在生产现场进行任何更改之前与FDA进行沟通。活性成分和商业配方都必须在实行cGMP的设施中生产。
 
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一旦提交并审查了每个技术部分(安全性、有效性和CMC)的所有数据，CVM将在每个部分审查完成时出具技术部分完成书。当这三封信发出后，申请人将编写一份信息自由摘要草案、建议的标签和所有其他相关信息，并将这些作为行政NADA提交CVM审查。一般来说，如果提交的NADA没有不足之处，NADA将在提交行政NADA后的四到六个月内发放。这项审查将根据“动物药物使用费法案”中规定的时间表进行。FDA批准NADA的依据记录在“信息自由摘要”(Freedom Of Information Summary)中。法律要求对产品进行审批后的监控，并向云服务器的监督合规组提供报告。产品质量缺陷、不良后果或意外结果的报告也必须按照相关监管要求出具。
欧盟对药品的审查和批准
为了在美国以外销售任何产品，一家公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及管理产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多和不同的监管要求。无论产品是否获得FDA的批准，该公司都需要获得可比的外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终会因国家和司法管辖区的不同而有所不同，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。
药品审批程序
根据欧洲临床试验指令，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验批准制度。根据这一制度，申请者必须获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附有一份研究用药品档案(“IMPD”)，其中包含欧洲临床试验指令和成员国相应的国家法律规定的支持信息，并在适用的指导文件中进一步详细说明。
要在欧盟监管体系下获得产品的上市批准，申请人必须按照集中或分散的程序提交MAA。集中程序规定由欧盟授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对于特定的产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药物的产品、先进治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理对患者有利的产品，集中处理可以是可选的。
在中央程序下，设立在EMA的CHMP负责对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧盟的中央程序，评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停顿，届时申请人将提供补充信息或书面或口头解释，以回答CHMP的问题。在特殊情况下，当一种医药产品从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，具有重大意义时，CHMP可能会给予加速评估。在这种情况下，EMA确保CHMP的意见在150天内给出。
 
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希望在欧盟各成员国销售产品的申请者可以使用分散的程序，这些国家的产品以前没有在任何欧盟成员国获得营销批准。分散程序规定由一个或多个其他或有关成员国批准由申请人指定的一个成员国(称为参考成员国)执行的申请评估。根据这一程序，申请人向参考成员国和有关成员国提交基于相同档案和相关材料的申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草案和相关材料草案。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告及相关材料之日起90天内决定是否批准评估报告及相关材料。
如果成员国以公共卫生潜在严重风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，最终可能提交欧共体，欧共体的决定对所有成员国都具有约束力。
在此框架内，制造商可根据指令2001/83/EC第10条第(3)款寻求对混合医药产品的批准。混合应用在一定程度上依赖于来自参考产品的信息和数据，以及来自适当的临床前试验和临床试验的新数据。当建议的产品不符合仿制药的严格定义，或者生物利用度研究不能用来证明生物等效性，或者仿制药的活性物质、治疗适应症、强度、药剂形式或给药途径与参考药物相比发生变化时，此类申请是必要的。在这种情况下，测试和试验的结果必须符合经第2003/63/EC号指令修订的2001/83/EC号指令附件中要求的数据含量标准。
当参考产品通过集中式程序被授权上市时，混合医药产品应用程序可以自动进入该程序。如果参比产品是通过分散程序授权的，如果申请人证明该医药产品构成了一项重大的治疗、科学或技术创新，或者批准该医药产品的社区授权符合社区一级患者的利益，则可以接受混合申请，以供在集中程序下审议。
临床试验批准
在欧盟进行临床试验的要求，包括GCP，在临床试验指令2001/20/EC和GCP指令2005/28/EC中规定。根据修订后的2001/20/EC号指令和2005/28/EC号指令，欧盟的临床试验审批制度已通过欧盟成员国的国家立法实施。根据这一制度，必须获得计划进行研究的每个欧盟成员国的主管国家当局的批准。为此，必须提交临床试验申请，该申请必须有IMPD以及指令2001/20/EC和指令2005/28/EC以及其他适用指南文件规定的进一步支持信息的支持。此外，只有在主管伦理委员会对该国的临床试验申请发表了积极的意见后，才能开始临床试验。
2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，它将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。为了确保临床试验的规则在整个欧盟都是相同的，新的欧盟临床试验立法作为一项直接适用于所有欧盟成员国的法规获得通过。在欧盟进行的所有临床试验都必须按照临床试验指令2001/20/EC进行，直到新的临床试验条例(EU)第536/2014号生效。不过，自“临床试验规例”生效之日起计三年内，“临床试验指令2001/20/EC”仍适用于(I)在申请前提交的临床试验申请，以及(Ii)如发起人选择旧系统，则在申请后一年内提交的临床试验申请。
 
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新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该法规的主要特点包括：通过单一的欧盟门户网站简化了申请程序；为申请准备和提交的单一文件以及简化的报告程序，使发起人不必分别向各机构和不同成员国提交大致相同的信息；临床试验申请的评估程序协调一致，分为两部分(第一部分由所有相关成员国共同评估，第二部分由每个相关成员国单独评估)；严格规定了临床试验申请评估的最后期限；以及伦理委员会根据有关成员国的国家法律但在“临床试验条例”规定的总体时限内参与评估程序。
该条例于2014年6月16日发布，但尚未生效。截至2020年1月1日，欧委会网站报道称，《临床试验条例》的实施有赖于一个功能齐全的临床试验门户和数据库的开发，这将由独立审计确认，新立法将在欧委会发布这一确认的通知六个月后生效。该网站表示，审计预计将于2020年12月开始。2020年底，EMA表示，计划将重点放在系统审计的结果上；提高临床试验信息系统的可用性、质量和稳定性；以及知识转让，为用户及其组织为新的临床试验系统做好准备。EMA表示，该系统将于2021年12月上线。
与在美国一样，进行某些临床试验的各方必须在欧盟的EudraCT网站上公布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.
素数名称
2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物(PRIME)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的具有重大创新的产品提供加速评估。来自小型和小型企业的产品
中型的
企业(“中小企业”)可能比较大的公司更早有资格加入优质计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商获得了许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP或高级治疗委员会的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面对该产品的更多了解。一个
开球
会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，就整体发展和监管战略提供指导。
授权期和续约期
上市授权的有效期原则上为五年，五年后可以在以下基础上续签
重新评估
由环境管理协会或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡进行评估。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧共体或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定再续签一次五年。任何授权未在授权失效后三年内将药品实际投放欧盟市场(在集中程序的情况下)或授权成员国的市场上(在授权失效后三年内)的任何授权(在集中式程序的情况下)或在授权的成员国的市场上实际投放药品(在授权失效后的三年内)
所谓的
日落条款)。
 
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数据和市场独占性
在欧盟，NCE在市场授权后有资格获得八年的数据独家经营权和另外两年的市场独家经营权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(缩写)申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可以参考，但在两年内不能获得批准。总体
十年期
如果在这十年的前八年中，上市授权持有人获得了一个或多个新治疗适应症的授权，并且在授权之前的科学评估中，这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则有效期将延长至最长11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学物质，赞助商能够获得规定的数据独占期，但另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司能够完成完整的MAA，包括药物测试、临床前测试和临床试验的完整数据库，并获得其产品的上市批准。
孤儿药物名称和排他性
第141/2000号条例规定，在以下情况下，一种药物应被指定为孤儿药物：当申请提出时，该产品旨在诊断、预防或治疗影响欧洲共同体不超过万分之五的生命威胁或慢性衰弱的疾病，或者该产品旨在诊断、预防或治疗欧洲共同体内危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲共同体的销售不太可能产生足够的回报。对于上述两种情况中的任何一种，申请人必须证明欧洲共同体已授权没有令人满意的诊断、预防或治疗该疾病的方法，或者，如果该方法存在，该药物将对受该疾病影响的人有重大益处。
条例第3847/2000号规定了欧盟指定孤儿药物的标准和程序。具体地说，被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时候提出。一种孤儿药物的上市授权导致了
十年期
市场独占期。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿药物指定的标准，例如因为该产品的利润足够高而不足以证明市场排他性是合理的，则这一期限可以缩短为6年。只有在非常特殊的情况下，才能撤销市场独家经营权，例如，获得营销授权持有人的同意，无法供应足够数量的产品，类似医药产品显示出“临床相关优势”，或者在孤儿药品委员会审查之后，应成员国在市场独占期第五年提出的要求(如果认定标准不再适用)，才能撤销市场独家经营权。根据第141/2000号条例被指定为孤儿药物的医药产品应有资格享受欧洲共同体和成员国提供的激励措施，以支持孤儿药物的研究、开发和可获得性。
营销授权后的监管要求
与美国一样，医药产品的营销授权持有人和制造商在获得制造和营销授权之前和之后都要接受欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管部门的全面监管。例如，持有欧盟药品上市授权的人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性有许多要求。欧盟医药产品的制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准。
 
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在欧盟，批准产品的广告和促销受欧盟成员国关于医药产品促销、与临床医生互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管当局批准的产品特性摘要(“SmPC”)。推广不符合Smpc的医药产品被认为构成
标签外
促销，这在欧盟是被禁止的。
一般资料保障规例
收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括可能处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。
英国退欧与英国的监管框架
2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟。根据退出协议，有一个过渡期至2020年12月31日(最长可延长两年)。2020年12月24日，英国和欧盟签署了《贸易与合作协定》。该协议规定了在每个司法管辖区批准和承认医疗产品的某些程序。由于英国对药品的监管框架涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销，来自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品和候选产品的监管制度产生重大影响。
此外，尽管英国2018年数据保护法(Data Protection Act Of 2018)已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据GDPR，从欧洲经济区(EEA)向英国转移数据是否仍然合法仍不清楚。该法案是对GDPR的“实施”和“补充”，已于2018年5月23日获得皇室批准，现已在英国生效，但目前尚不清楚，根据GDPR，将数据从欧洲经济区(EEA)转移到英国是否仍然合法。贸易与合作协定规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这一期限可能会再延长两个月。在这段期间过后，除非欧共体就向英国转移个人资料作出充分决定，否则英国将成为“全面发展政策”下的“第三国”。英国已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，以确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。
 
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批准产品的定价决策
在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或
所谓的
医疗技术评估，以获得报销或定价审批。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品的折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。医疗费用特别是处方药的下行压力越来越大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即
低价
和高价的欧盟成员国，可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，都会允许对任何产品进行有利的报销和定价安排。
药品承保范围、定价和报销
FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)、商业健康保险公司和管理式医疗组织，为这些产品提供保险并建立足够的报销水平。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险被批准，付款人将为该产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战收费，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。
为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。付款人还设定了其他标准来管理药物的使用，这些药物将被认为是医学上合适的，因此是报销的或以其他方式覆盖的。具体地说，许多公共和私人医疗保健付款人将报销和承保范围限制在FDA批准的或有其他适当证据(例如，出版的医学文献)支持并出现在公认的药品汇编中的药物的使用上。药品汇编是一种出版物，它总结了特定药品的现有医学证据，并确定了一种药物的哪些用途得到了现有证据的支持或没有得到现有证据的支持，无论这些用途是否已得到FDA的批准。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。第三方报销可能不足以维持足够高的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。
 
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控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。
在美国，我们参与了医疗补助药品退税计划、几个州的医疗补助补充退税计划和其他政府定价计划，并对这些计划负有一定的价格报告义务。我们还有义务向联邦医疗保险计划报告我们某些药物的平均销售价格。根据医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付医疗补助覆盖的门诊药物的退款，这些药物分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为向各州提供联邦资金用于医疗补助下的药物的条件。
医疗补助是一项联邦和州的联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。医疗补助返点基于我们每月和每季度向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告的定价数据，CMS是管理医疗补助和医疗保险计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关的返点、折扣和其他价格优惠。如果平均制造价格涨幅超过通胀(参照城市消费物价指数衡量)，退税金额将上调。如果我们意识到上一季度的报告是不正确的，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正后的数据，这些修订可能会影响我们前几个季度的返点责任。
联邦医疗保险是一项由联邦政府管理的联邦计划，涵盖65岁及以上或残疾的个人以及有某些健康状况的人。CMS使用制造商提交的信息来计算联邦医疗保险付款率。如果我们被发现故意向政府提交任何虚假的定价或其他信息，如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时做出了虚假陈述，或者如果我们没有及时提交所需的数据，我们可能会受到民事罚款。这种行为也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，在这种情况下，根据医疗补助，我们覆盖的门诊药物可能无法获得联邦付款。
联邦法律要求，任何参与医疗补助药品回扣计划的公司也必须参与公共卫生服务的340B药品定价计划(“340B计划”)，以便联邦资金可用于医疗补助下制造商的药品。由卫生资源和服务管理局(“HRSA”)管理的340B计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过340B的制造商承保门诊药物的“最高价格”。涵盖的实体包括为经济困难患者提供不成比例服务的医院、社区卫生诊所，以及根据公共卫生服务法获得某些类型赠款的其他实体。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的承保门诊药物的平均制造商价格和医疗补助返点金额。一般而言，接受医疗补助价格报告和返点责任的产品也受340B最高价格计算和折扣要求的约束。HRSA要求联邦最高价格每季度报告一次。
HRSA发布了关于340B最高价格的计算以及对明知和故意向覆盖实体收取过高费用的制造商施加民事罚款的最终规定，该规定于2019年1月1日生效。目前尚不清楚人权观察组织将如何行使其执法权。
 
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在新规定下。HRSA对我们违反规定的任何指控都可能导致民事罚款。HRSA还在2019年第一季度实施了新的价格报告制度，根据该制度，制造商现在需要每季度向HRSA报告他们的340B最高价格。此外，可能会提出立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩大到更多的覆盖实体，或者将要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。
在美国以外，确保我们的候选产品获得足够的覆盖和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能会远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们候选产品或产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们商业化努力的延迟。
 
医疗保健法律法规
医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和开出获得监管批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们的业务和/或财务安排。根据适用的联邦和州医疗法律法规，此类限制包括：
 
  •  
联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划全部或部分支付；
 
  •  
联邦民事和刑事虚假报销法，包括民事虚假报销法和民事罚款法，禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提出或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务；
 
  •  
与政府项目定价和提交定价信息有关的联邦民事罚款和虚假陈述法律法规，包括对明知和故意向符合条件的340B实体收取过高费用以及向政府实体提交虚假或欺诈性定价信息的处罚；
 
  •  
经2009年健康信息技术促进经济和临床健康法案(HITECH)修订的1996年联邦医疗保险携带和责任法案(HIPAA)，该法案创建了额外的联邦刑法，除其他外，禁止明知并愿意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述的计划；
 
  •  
HIPAA和HITECH及其实施条例，其中还规定了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；
 
  •  
联邦透明度要求被称为联邦医生支付阳光法案，根据患者保护和平价医疗法案，经医疗保健教育协调法案修订，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向美国卫生与公众服务部内的CMS报告与向临床医生和教学医院支付和其他价值转移有关的信息(从2022年开始，增加
非内科医生
临床医生，包括医生助理和护士从业人员)和临床医生所有权和投资权益；以及
 
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  •  
类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假申报法，可能适用于由以下人员报销的医疗项目或服务
非政府组织
第三方付款人，包括私营保险公司。
一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给临床医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
医疗改革
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。
例如，美国和各州政府继续提出并通过旨在降低医疗成本的立法。2010年3月，国会颁布了“患者保护和平价医疗法案”(“ACA”)，其中包括对政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式进行了修改。ACA中对我们的产品和候选产品非常重要的条款包括：
 
  •  
对生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体收取的不可抵扣的年度费用，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊，尽管这项费用不适用于专门为孤儿适应症批准的某些产品的销售；
 
  •  
扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州向收入低于联邦贫困水平133%的某些个人提供医疗补助，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；
 
  •  
扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任，提高了品牌和仿制药的最低退税，修改了用于计算和报告门诊处方药价格的医疗补助药品退税的“平均制造商价格”的定义，并将退税责任扩大到参加医疗保险优势计划的个人的处方；
 
  •  
提出了一种新的方法，用来计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输液、滴注、植入或注射的药品的回扣；
 
  •  
扩大符合340亿元药品折扣计划的实体类型；
 
  •  
建立了Medicare Part D承保缺口折扣计划，要求制造商提供50%的
销售点折扣
在符合条件的受益人的承保间隔期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药品的协商价格，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件；
 
  •  
一个以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，同时为此类研究提供资金；
 
  •  
独立支付咨询委员会(IPAB)，该委员会有权建议对联邦医疗保险计划进行某些更改，以减少该计划可能导致处方药支付减少的支出。然而，IPAB的实现还没有明确的定义。ACA规定，在某些情况下，IPAB的建议将成为法律，除非国会制定立法，实现相同或更大的医疗保险成本节约；以及
 
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  •  
在CMS内建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。2011年至2019年，已拨出资金支持医疗保险和医疗补助创新中心的使命。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，该计划于2013年4月生效，由于随后的立法修订，除非国会采取额外行动，否则该计划将一直有效到2029年。冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE法案”)和其他
新冠肺炎
救济立法，从2020年5月1日至2021年3月3日暂停2%的医疗保险自动减支，并将自动减支延长一年，至2030年。2013年1月，奥巴马总统将2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)签署为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、影像中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，美国国会废除了《个人强制令》。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，2020年联邦支出方案永久取消，从2020年1月1日起生效，
ACA授权
凯迪拉克(Cadillac)对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征税，从2021年1月1日起，还取消了健康保险公司税。此外，2018年两党预算法案等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将从50%增加到70%。
销售点
折扣是参加联邦医疗保险D部分的制药商所欠的，是为了缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖差距，通常被称为“甜甜圈洞”。国会可能会在下一届国会会议上考虑其他立法，以取代ACA的内容。
此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。2019年12月18日，第五巡回上诉法院确认了下级法院的裁决，即ACA的个人授权部分违宪，并将案件发回地区法院重新审议可分割性问题，并对ACA的条款进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝加快审查这一决定，但随后同意按常规日历审理此案。2020年11月10日，法院听取了口头辩论。预计它将在今年某个时候发布决定。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款的实施。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这一机会。根据这项命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎相关的并发症；根据医疗补助和ACA的示威和豁免，可能会减少
 
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包括工作要求在内的保险范围或破坏计划的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使参加医疗补助和ACA变得更加困难的政策；以及降低保险或经济援助的负担能力(包括对受抚养人的负担能力)的政策。
此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议的州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。例如，2018年5月11日，特朗普政府发布了降低药品价格的计划。此外，特朗普政府公布了一项最终规则制定，允许各州或其他某些州
非联邦政府
政府实体向FDA提交进口计划提案以供审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康和安全构成额外风险，并会为消费者节省大量成本。与此同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口自己的产品
FDA批准
授权在其他国家销售的药品(多市场批准的产品)。此外，特朗普总统还发布了五项行政命令，意在降低处方药产品的成本。其中几项命令反映在最近颁布的条例中，其中一项规定目前正在全国范围内实施初步禁令。在拜登政府执政期间，这些命令和由此产生的法规是否会继续有效，还有待观察。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。
人力资本资源
我们相信，我们业务的成功从根本上要归功于我们最大的资产--我们的员工。为此，我们已投入大量资源，以吸引、挽留和发展人才，以及促进和维持工作人口的多元化。为了支持这些目标，我们的人力资源计划反映了我们对核心价值观(创新、勇气、紧迫感、弹性和能源)的承诺，旨在优先考虑员工的福祉，支持他们的职业目标，提供有竞争力的工资和福利，并通过努力使工作场所更令人满意、更具吸引力和包容性来提升我们的文化。
为了吸引、留住和奖励我们的员工，我们提供有竞争力的薪酬和福利方案。我们目前向所有新员工提供公司股权，并在年度绩效考核中作为对所有员工的奖励。我们的股权和现金激励计划旨在通过激励我们的员工尽力而为，实现我们和他们的目标，来增加股东价值和公司的成功。此外，我们的许多员工通过参与我们的员工股票购买计划成为公司的股东，该计划通过在以下方面提供股权来使我们员工的利益与我们的股东保持一致
递延纳税
根据。我们还为员工对我们第401(K)节退休储蓄计划的缴费提供4%的匹配。
我们努力为员工提供安全和健康的工作环境，并相信员工的整体健康、安全和健康对我们的长期成功和我们作为一家企业的成长至关重要。AS
 
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因此，我们为我们的员工及其家人提供各种创新、灵活和便捷的健康和健康计划，包括提供保护和保障的福利，以便他们能够安心应对可能需要一段时间离开工作或影响其财务状况的事件。我们的全职员工都有资格参加我们的健康、视力、牙科、人寿和长期残疾保险计划。为了鼓励员工保持日常医疗保健，并参加我们的健康计划，我们为参与计划的员工提供健康报销账户，并帮助员工支付医疗费用。
税前，
我们还为员工提供灵活的消费账户。我们在美国以外的员工获得有竞争力的薪酬和福利，这些薪酬和福利定期进行基准，以确保市场规范并反映我们的标准。
我们鼓励和支持员工的成长和发展，并在可能的情况下，寻求通过晋升、从组织内部调动和通过我们的员工推荐流程来填补职位空缺。通过与员工进行持续的绩效和发展对话、培训计划、定制的企业培训活动和研讨会以及其他培训活动，鼓励员工参加与其工作职责相关的培训活动，从而促进持续学习和职业发展。
此外，我们坚信多样性是成功的关键驱动力。我们努力将具有不同背景、技能和文化的员工聚集在一起，并鼓励我们所有的员工保持一个尊重我们差异的工作环境。
截至2021年2月16日，我们拥有432名员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们也没有经历过停工。我们相信与员工的关系很好。
企业责任
我们高度致力于以环境、社会和公司治理(“ESG”)为重点的政策和实践，积极影响我们的社会，维持和培育良好的公司治理。通过专注于这样的ESG政策和实践，我们相信我们可以影响我们社区的有意义和积极的变化，并保持我们开放、合作的企业文化。2020年，我们最引以为豪的一些举措包括向美国和全球各地的医院、癌症中心、退伍军人组织和各种社区团体捐赠数千件个人防护设备，以应对
新冠肺炎
我们还为积极支持一些奖学金和辅导项目而感到自豪，这些项目针对服务不足社区的学生以及那些有兴趣攻读科学技术学位的学生。
我们期待着在2021年及以后继续致力于回馈当地社区。
 
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有关我们高管的信息
下表列出了我们现任行政人员的职位、姓名和年龄：
 
名字
   
年龄
     
职位
迈克尔·G·考夫曼，医学博士，博士。
      57      首席执行官兼董事
莎伦·沙查姆(Sharon Shacham)，博士，工商管理硕士(M.B.A.)
      50      总裁兼首席科学官
约翰·德马雷
      53      首席商务官
Ran Frenkel，RPh.
      52      执行副总裁兼首席开发官
坦尼娅·刘易斯(Tanya Lewis)，M.S.
      50      执行副总裁，首席监管事务和战略运营
迈克尔·马诺
      44      高级副总裁、总法律顾问兼秘书
迈克尔·梅森
      46      高级副总裁、首席财务官兼财务主管
斯蒂芬·米切纳
      42      高级副总裁兼首席商务官
Jatin Shah，医学博士
      46      执行副总裁、首席医疗官
迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)，医学博士，博士
。李·考夫曼博士自2011年1月以来一直担任卡里奥帕姆的首席执行官，并自2008年以来一直担任我们的董事之一。约翰·考夫曼博士
共同创立的
卡里奥帕姆于2008年与沙龙·沙克姆博士合作，并于2011年至2013年担任我们的总裁，并于2012年至2013年担任首席医疗官。在加入Karyopamm之前，他曾在2009年至2010年担任上市生物制药公司玛瑙制药有限公司(以下简称“玛瑙”)的首席医疗官，该公司是一家名为“玛瑙”(Onyx)的上市生物制药公司。2008年至2009年，约翰·考夫曼博士担任被玛瑙收购的Proteolix医疗公司的首席医疗官。在Proteolix，他领导Kyprolis的开发
®
(Carfilzomib)，一种新的蛋白酶体抑制剂，于2012年被FDA批准用于治疗难治性骨髓瘤。约翰·考夫曼博士在2006年至2008年期间是Bessemer Venture Partners的运营合伙人，在那里他领导了对生物技术公司的投资。2006年至2008年，他担任上市生物制药公司Epix PharmPharmticals，Inc.(简称Epix)的总裁兼首席执行官，该公司于2009年根据马萨诸塞州法律通过转让债权人的方式进行了清算程序。李·考夫曼博士从2002年开始担任Predex PharmPharmticals，Inc.(“Predex”)的总裁兼首席执行官，该公司是一家专注于G蛋白偶联受体的私营生物制药公司，从2002年起一直担任该公司的总裁兼首席执行官，直到2006年与Epix合并。在担任这一职务期间，他领导了Predex和Epix的合并，监督了四个新的临床候选药物的发现和开发，并领导了与安进和葛兰素史克公司的合作交易。从2000年到2002年，约翰·考夫曼博士在生物制药公司Millennium PharmPharmticals，Inc.(“Millennium”)担任临床部副总裁，在那里他领导了VELCADE
®
开发计划。1997年至2000年，李·考夫曼博士在Millennium Predictive Medicine，Inc.担任多个高级职位，该公司是一家生物制药公司，也是Millennium的子公司，在那里他领导了包括黑色素瘤在内的主要癌症的新分子诊断技术的发现和开发，并领导了与Becton-Dickenson和百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的交易。1995年至1997年，李·考夫曼博士在生物制药公司Biogen Idec，Inc.担任多个高级职位，领导自身免疫和炎症性疾病中抗CD40L抗体的临床开发，并担任Biogen业务发展集团的主要医疗顾问。李·考夫曼博士自2016年12月以来一直担任上市生物制药公司Kezar Life Sciences，Inc.的董事会、审计委员会和薪酬委员会主席，自2012年以来一直担任上市生物制药公司Verastem生命科学公司的首席董事和薪酬委员会成员。李·考夫曼博士此前曾于2017年4月至2020年3月在上市生物制药公司无限制药公司董事会、提名与治理委员会和研发委员会任职。约翰·考夫曼博士在阿姆赫斯特学院获得生物化学学士学位，在约翰·霍普金斯医学院获得医学博士学位和博士学位，并在贝丝以色列医院(现为贝丝以色列女执事医疗中心)和马萨诸塞州总医院接受内科和风湿病方面的培训。他有内科医师资格证书。
 
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莎伦
沙查姆
、博士、工商管理硕士。
Shacham博士于2008年创立了Karyopamm，自2010年以来一直担任我们的首席科学官，自2013年以来一直担任我们的总裁。沙查姆博士于2012年至2013年担任我们的研发总裁，于2010年至2012年担任我们的研发主管，并于2010年至2011年担任我们的总裁兼首席执行官。沙查姆博士成立了该公司，专注于核出口小分子抑制剂的发现和开发，自成立以来一直领导着我们的科学进步。她的计算药物发现算法构成了我们药物发现和优化专业知识的关键技术基础，用于发现我们的主导产品Selinexor。大卫·沙查姆博士
联席主席
我们的科学顾问委员会。2006年至2009年，她担任生物制药公司Epix负责药物开发的高级副总裁，在创立Karyopamm之前，该公司于2009年根据马萨诸塞州法律通过转让债权人的方式进行了清算程序。她从2000年开始担任Predex的算法和软件开发总监，直到2006年Predex合并到Epix，在那里她领导了公司在GPCR建模、计算化学、领导优化和临床试验开发方面的工作。大卫·沙查姆博士获得了她的理科学士学位。特拉维夫大学化学博士和工商管理硕士。
约翰·德马里(John Demaree)，M.B.A.
*德马雷先生
自2020年3月以来一直担任我们的首席商务官。在加入卡里奥帕姆之前，De Demaree先生
2018年7月至2020年3月，曾在生物制药公司G1治疗公司(“G1”)担任首席商务官，领导其综合商业职能。在加入G1之前，De Demaree先生于2016年7月至2018年7月在制药公司Astellas Pharma US担任肿瘤学营销副总裁，并于2011年至2016年7月担任执行董事，负责建立和领导肿瘤学营销职能，包括成功推出XTANDI
®
(苯扎鲁胺)。此前，他曾在雅培实验室领导肿瘤学业务开发和联盟管理。他的职业生涯始于诺华和礼来公司的营销领导职位。*德马雷先生
拥有印第安纳大学市场营销和金融工商管理硕士学位和市场营销学士学位。
Ran Frenkel，RPh.
Frenkel先生于2014年被任命为卡里奥帕姆全球开发运营执行副总裁，2015年至2020年8月被任命为执行副总裁兼首席开发运营官，2020年8月被任命为执行副总裁兼首席开发官。在加入Karyopamm之前，Frenkel先生在欧洲、以色列和美国担任过多个高级管理职务，最近一次是在2013年至2014年担任国际临床研究组织Clinipace Worldwide的欧洲、中东和非洲地区董事总经理，负责该组织在欧洲、中东和非洲的全面管理。在担任欧洲、中东和非洲地区董事总经理之前，Frenkel先生于2011年至2013年担任Clinipace Worldwide负责国际业务发展的副总裁。在加入Clinipace Worldwide之前，2007年至2011年，Frenkel先生建立并管理了PFC Pharma Focus AG以色列办事处，该办事处于2011年被Clinipace Worldwide收购；2004年至2007年，他在Actelion制药公司担任董事总经理一职，负责公司在以色列的所有科学和商业事务。弗伦克尔先生获得了希伯来大学的医药学学士学位。
坦尼娅·刘易斯(Tanya Lewis)，M.S.
刘易斯女士于2018年11月加入Karyopamm，担任监管和质量事务高级副总裁，并于2019年10月被任命为执行副总裁兼首席监管和质量官，并于2020年10月被任命为执行副总裁、首席监管事务和战略运营官。在加入Karyopamm之前，Lewis女士在生物制药行业担任过几个领导职务，她在VELCADE的注册试验设计、批准和/或商业化的成功谈判中发挥了重要作用
®
、瓦鲁比
®
、集成
®
和泽居拉
®
。最近，刘易斯女士在2017年1月至2018年7月期间担任制药公司Syros PharmPharmticals，Inc.(简称Syros)负责监管和质量事务的副总裁。在加入Syros之前，刘易斯女士曾于2015年至2016年12月担任制药公司Idera PharmPharmticals，Inc.(简称Idera)的监管事务和质量保证部副总裁。在加入IDERA之前，刘易斯女士曾在2011年至2015年担任制药公司Tesaro，Inc.负责监管事务的副总裁。刘易斯女士自2020年11月以来一直担任生物技术公司Replimune，Inc.的董事会成员。刘易斯女士拥有东北大学生物学学士学位和马萨诸塞州药学和联合健康科学学院监管事务和公共卫生硕士学位。
迈克尔·马诺，J.D.
马诺先生于2020年12月加入卡里奥帕姆，担任高级副总裁、总法律顾问兼秘书，拥有超过15年的法律经验。在加入卡里奥帕姆之前，马诺先生曾担任
 
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2018年1月至2020年12月，他担任生物技术公司Biogen Inc.的业务开发律师，在那里他支持Biogen的全球业务开发平台。在此之前，他于2013年至2018年1月在国际律师事务所Proskauer Rose LLP担任高级律师，在那里他代表客户处理广泛的公司事务。在加入Proskauer Rose LLP之前，他是私人律师事务所，代表生命科学行业的客户处理广泛的公司事务。马诺先生拥有圣迈克尔学院政治学和社会学学士学位和华盛顿大学法学院法学博士学位。
迈克尔·梅森，C.P.A.，M.B.A.
梅森先生自2019年2月起担任我们的高级副总裁、首席财务官兼财务主管。梅森先生于2011年至2019年2月担任上市生物制药公司Alnylam PharmPharmticals，Inc.财务副总裁兼财务主管，2011年至2018年10月担任首席会计官，2011年至2016年6月和2017年1月至2017年5月担任首席财务官。2005年至2011年，梅森先生担任Alnylam的公司总监。2000年至2005年，梅森先生曾在上市生物技术公司Praecis PharmPharmticals Inc.(“Praecis”)担任多个财务和商业职位，最近担任的是公司总监。在加入Praecis之前，梅森先生在毕马威会计师事务所(KPMG LLP)从事审计业务，这是一家全国性的审计、税务和咨询服务公司。梅森先生拥有斯特森大学工商管理学士学位和巴布森学院工商管理硕士学位，是一名注册会计师。
斯蒂芬·米切纳，药学博士。
米切纳博士自2020年12月以来一直担任我们的首席商务官。在加入卡瑞奥帕姆之前，米切纳博士于2019年8月至2020年12月在生物科技公司Axcella Health Inc.(简称Axcella)担任首席商务官兼战略财务负责人，并于2018年9月至2019年8月担任高级副总裁兼首席商务官。在加入Axcella之前，米切纳博士在诺华制药公司工作了15年，在其肿瘤学业务中担任越来越多的美国和国际职位。他于2016年7月至2018年8月担任战略、合作伙伴和运营主管，并于2013年至2016年6月担任澳大利亚和新西兰肿瘤学特许经营主管。在诺华任职期间，他还担任过各种商业、医疗和业务开发职务，包括业务特许经营主管、肿瘤学主管、全球制药战略总监和全球新产品总监。米切纳博士参与了与多家大型制药公司、技术、学术和医疗保健合作伙伴在肿瘤学方面的合作。米切纳博士获得了北卡罗来纳大学教堂山分校的药学博士学位。
Jatin Shah，医学博士
沙阿博士于2017年5月加入Karyopamm，担任临床战略副总裁，并于2018年4月被任命为临床开发高级副总裁，并于2019年7月被任命为执行副总裁兼首席医疗官。在加入卡里奥帕姆之前，沙阿博士曾在德克萨斯大学MD安德森癌症中心担任过多个职位。2007年至2016年8月，沙阿博士担任肿瘤医学部淋巴瘤/骨髓瘤科助理教授、副教授、恶性血液病联谊会副项目主任、骨髓瘤临床与转化科主任。沙阿博士在俄亥俄州哥伦布市的俄亥俄州立大学医学院获得医学博士学位，并拥有俄亥俄州立大学的机械工程学位。沙阿博士在俄亥俄州克利夫兰克利夫兰诊所基金会完成了内科住院医师资格，并在阿拉巴马大学伯明翰分校获得了血液学/肿瘤学研究员学位。沙阿博士持有美国内科医学委员会(American Board Of Internal Medicine)血液学和肿瘤学的董事会证书。
 
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有关我们董事的信息
下表列出了我们现任董事的职位、姓名和年龄：
 
名字
  
年龄
     
职位
迈克尔·G·考夫曼，医学博士，博士。
     57      卡里奥帕姆公司首席执行官
巴里·E·格林
     57      生物制药公司Sage Treeutics，Inc.首席执行官
加伦·博林(Garen Bohlin)
     73      生物制药公司星座制药公司前执行副总裁
Mikael Dolsten，医学博士，博士
     62      制药公司辉瑞(Pfizer Inc.)全球研究、开发和医学总裁、首席科学官兼执行副总裁
曼苏尔·拉扎·米孜医学博士
     59      丹麦哥本哈根大学医院肿瘤科首席肿瘤学家，北欧妇科肿瘤学会医学主任
克里斯蒂·奥利格
     51      生物技术公司基因泰克(Genentech，Inc.)肿瘤学业务部前高级副总裁
迪帕·R·帕基亚纳坦博士
     56      德尔福风险投资公司(Delphi Ventures)的管理成员，这是一家专注于生物技术和医疗设备投资的风险投资公司
理查德·保尔森。
     53      生物制药公司Ipsen PharmPharmticals，Inc.执行副总裁兼Ipsen北美首席执行官
陈绍尔
     48      生物科技公司Adicet Bio，Inc.总裁、首席执行官兼董事
可用的信息
我们的互联网站是http://www.karyopharm.com.我们通过我们的网站免费提供我们的年度报告
表格10-K，
季度报告
表格10-Q，
关于以下内容的最新报告
表格8-K
以及对依据经修订的1934年《证券交易法》第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案。我们以电子方式向美国证券交易委员会提交这些报告或向美国证券交易委员会提交此类报告后，我们会在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、发展计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者”的部分中的信息作为有关我们的信息来源。对本网站的引用仅为不活跃的文本引用，本网站的内容不应被视为通过引用而并入本年度报告
表格10-K
我们的商业行为和道德准则、公司治理准则以及我们董事会的审计、薪酬、提名、公司治理和合规委员会的章程都可以在我们的网站http://www.karyopharm.com上“公司治理”下的“投资者”部分获得。股东可以写信给投资者关系部，Karyopamm治疗公司，威尔斯大道85号，2号，要求免费提供其中任何一份文件的副本
钕
马萨诸塞州牛顿市楼层，邮编：02459，美国
 
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项目11A：风险评估
因素
除了本年度报告中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下重大风险因素
表格310-K
以及我们向美国证券交易委员会(SEC)提交的评估我们和我们的业务的其他文件。投资我们的普通股有很高的风险。如果下列风险和不确定性实际发生，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。下面描述的风险并不是详尽的，也不是我们面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，我们无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生的影响。
与商业化和产品开发相关的风险
我们的业务在很大程度上依赖于XPOVIO的商业成功。如果我们不能及时成功地将我们目前和未来的XPOVIO或其他产品或候选产品的适应症商业化，包括我们实现医生、患者、第三方付款人和医学界其他人广泛接受市场的能力，我们的业务、财务状况和未来的盈利能力将受到严重损害。
我们的业务和我们从治疗癌症和其他人类疾病的药物的销售中获得产品收入的能力在很大程度上取决于我们能否成功地将我们的主导药物XPOVIO商业化
®
(Selinexor)在全球范围内，目前批准的和未来的适应症，以及我们的产品和候选产品的市场采用率和持续使用水平(如果获得批准)。XPOVIO目前在美国被批准用于多种血液恶性肿瘤适应症，包括与VELCADE联合使用
®
(硼替佐米)和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，至少经过一次治疗后，联合地塞米松治疗严重预处理的多发性骨髓瘤患者，以及作为单一疗法治疗复发或难治性弥漫性大骨髓瘤患者
B细胞
淋巴瘤(DLBCL)。基于我们的产品和候选产品的好处推动医疗界和第三方付款人采用的努力需要大量资源，而且可能不会成功。XPOVIO和任何当前或未来的候选产品的成功，无论是单独还是与第三方合作，包括实现和保持足够的市场采用率，都取决于几个因素，包括：
 
  •  
我们成功推出并广泛采用我们批准的产品的能力，例如根据我们波士顿第三阶段研究的结果最近批准的扩展的XPOVIO适应症，或在XPOVIO可能被批准的任何未来适应症中，或我们获得市场批准的任何候选产品中；
 
  •  
与替代疗法相比，我们的产品或候选产品的实际或感知的优势或劣势，包括它们各自的安全性、耐受性和疗效，潜在的便利性和易用性或成本效益；
 
  •  
我们产品的竞争格局，包括新的竞争产品进入市场的时机，如BLENREP(Belantamab Mafodotin)和Monjuvi
®
(tafaitamab-cxix)，这两种产品都在2020年获得批准，预计将于2021年获得批准的几种新的竞争产品，以及这些产品获得市场接受的水平和速度；
 
  •  
我们收集和分析的任何新数据与之前的结果是否一致，无论它们是否支持XPOVIO良好的安全性、有效性和有效性概况，以及对我们的美国食品和药物管理局(FDA)加速批准和/或FDA用于XPOVIO的包装插入的任何潜在影响；
 
  •  
我们遵守FDA上市后要求和承诺的能力，包括及时成功地进行其他研究，以确认XPOVIO的临床疗效、有效性和安全性，并得到FDA的接受，例如与FDA根据SADAL研究结果批准XPOVIO治疗DLBCL相关的要求，该研究是根据FDA的加速批准计划批准的；
 
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  •  
患者、医疗界和第三方付款人接受XPOVIO的当前和未来适应症，如果获得批准，还接受我们的其他候选产品；
 
  •  
获得并维护第三方付款人(包括政府付款人)对XPOVIO和我们的候选产品的承保范围、适当定价和报销(如果获得批准)；
 
  •  
患者的支付意愿
自掏腰包
在没有第三方保险或AS的情况下
自付费用
第三方承保金额；
 
  •  
我们在我们的产品中和对我们的产品强制执行知识产权的能力，以禁止第三方销售竞争产品，以及我们避免第三方专利干涉或知识产权侵权索赔的能力；
 
  •  
目前和未来对我们批准的或未来的适应症和患者人数的限制或限制，或其他不利的监管行动；
 
  •  
我们对制造商、许可合作伙伴、分销商、供应商和其他业务合作伙伴的表现，我们对这些业务伙伴的控制是有限的；
 
  •  
对我们的任何产品或候选产品的市场规模和市场潜力的任何重大错误估计；
 
  •  
建立和保持商业制造能力或与第三方制造商进行安排；
 
  •  
目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿，部分基于他们对我们的临床试验数据和/或实际或感知的安全性、耐受性和有效性的看法；
 
  •  
我们的销售、营销、制造和分销战略和运营的有效性；
 
  •  
对我们批准的产品保持可接受的安全性和耐受性，包括任何副作用的流行率和严重程度；
 
  •  
能够以有竞争力的价格出售我们的产品；
 
  •  
对本公司产品的负面宣传或对竞争产品的正面宣传；
 
  •  
我们是否有能力遵守现有和新的医疗法律和法规，包括与这些法律和法规相关的政府定价、价格报告和其他披露要求，以及这些要求对医生处方做法和付款人覆盖范围的潜在影响；以及
 
  •  
新型冠状病毒病的影响
(“新冠肺炎”)
由于上述因素的流行，包括我们的销售专业人员由于旅行限制或准入限制而无法亲自与医疗保健专业人员会面。
非病人。
如果我们不能及时实现这些因素中的一个或多个，或者根本不实现，我们可能会遇到重大延误或无法成功将XPOVIO或我们的候选产品商业化(如果获得批准)，这将严重损害我们的业务。
我们面临着激烈的竞争，这可能导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化药物。
新药的发现、开发和商业化竞争激烈，特别是在癌症领域。我们在XPOVIO方面面临竞争，未来我们可能寻求发现、开发或商业化的任何候选产品都将面临竞争，这些竞争来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司、生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构，其中许多机构已经
 
65
目录
与我们相比，我们在研发、制造、临床前研究、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财力和专业知识。目前有许多主要的制药、专业制药和生物技术公司正在营销和销售药物，和/或正在致力于开发治疗癌症和我们正在开发产品候选的其他疾病适应症的药物。例如，BLENREP和Monjuvi
®
分别于2020年8月和7月获得FDA的批准。此外，多发性骨髓瘤市场可能会引入几种新的作用机制，包括
CAR-T
这可能会对多发性骨髓瘤的前景和我们的产品收入产生重大影响。见标题下的项目1
商务-竞争
在本表格的年报中
10-K
有关竞争的更多信息，请访问。
我们最初专注于开发和商业化我们目前的癌症治疗产品和候选产品，市场上有多种可供选择的癌症治疗方法。在许多情况下，癌症药物被联合使用以提高疗效。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。这些批准的药物中有许多都是成熟的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药。我们的产品定价远高于竞争对手的仿制药，这可能使我们难以实现将我们的产品与现有疗法结合使用或用我们的产品取代现有疗法的商业战略。
此外，如果我们的竞争对手开发和商业化的药物比我们目前批准的任何产品或候选产品更有效、更安全、更耐受、更方便和/或成本更低，或者会使我们的产品过时或过时，那么我们的商业机会可能会减少或消失。
非竞争性。
我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的上市批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立更强大的市场地位，或者根本阻止我们进入特定的适应症。
制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划互补或可能需要的技术方面与我们展开竞争。
如果我们不能有效地与现有或潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营就会受到影响。
临床开发是一个漫长而昂贵的过程，具有不确定的时间表和结果。如果我们候选产品的临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有以其他方式产生积极结果，我们可能会在完成此类候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成该等产品的开发和商业化。
我们的长期成功在很大程度上取决于我们继续成功地开发XPOVIO的新迹象、我们的其他候选产品或我们可能开发或收购的任何新产品候选的能力。临床测试是昂贵的、耗时的、难以设计和实施的、结果本身就不确定的，并且在测试的任何阶段都可能失败。此外，任何候选产品在任何临床试验中未能证明其安全性和有效性可能会对XPOVIO或我们其他候选产品的观感产生负面影响，和/或导致FDA或其他监管机构要求在我们的任何候选产品获得批准之前进行额外的测试。
 
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目录
在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得候选产品的上市批准，包括但不限于：
 
  •  
延迟或未能与监管机构就试验设计达成协议，或收到要求我们修改临床试验设计、执行额外或意想不到的临床试验以获得批准或改变我们的监管策略的反馈；
 
  •  
我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果或其他患者安全问题，包括不良副作用或其他意想不到的特征，我们可能会决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验、暂停正在进行的临床试验或放弃药物开发计划，包括因为发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
 
  •  
我们临床试验的登记可能比我们预期的要慢，包括与其他正在进行的临床试验争夺与我们的候选产品相同的适应症的结果；
 
  •  
监管机构可能会修改批准我们的候选产品的要求，即使在对临床试验方案提供正面意见或以其他方式审查并提供意见之后，或者此类要求可能与我们预期的不同；
 
  •  
延迟或未能获得监管机构或机构审查委员会(“IRBs”)的必要授权，以允许我们或我们的研究人员开始临床试验、在预期试验地点进行临床试验，或在临床试验开始后暂停或终止临床试验；
 
  •  
延迟或未能与预期的临床试验地点或合同研究机构(“CRO”)就可接受的条款达成协议；
 
  •  
我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，或者参与者退出这些临床试验的比率可能比我们预期的要高；
 
  •  
我们的第三方承包商，包括制造商或CRO，可能不遵守法规要求，不能有效履行，或不能及时履行他们对我们的合同义务，或者根本不能；
 
  •  
我们或我们的调查人员可能会被发现
不合规
有监管要求的；
 
  •  
我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；
 
  •  
我们的候选产品或进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分；
 
  •  
任何帮助我们进行临床试验的合作伙伴或合作者都可能面临上述任何问题，并可能以他们认为对他们有利但对我们不利的方式进行临床试验；以及
 
  •  
持续发展带来的负面影响
新冠肺炎
大流行，包括对医疗系统和我们的试验点进行试验的能力的影响。
这个
新冠肺炎
大流行可能会继续对我们的临床试验产生影响。然而，目前我们还不能完全预测这一影响的范围。
“新冠肺炎”倡议
除其他外，大流行可能会影响我们启动试验地点、招募和评估患者、提供研究药物和报告试验结果的能力。此外，我们已经并可能继续经历监管过程中的延误，这是由于
新冠肺炎
这可能会影响我们的审批时间表，例如我们因根据STORM研究结果减少进入临床试验场地以便完成与我们针对多发性骨髓瘤的Selinexor的营销授权申请(“MAA”)相关的重新监测活动而导致的延误。此外，为了回应
新冠肺炎
在大流行期间，FDA于2020年3月18日发布了指南，并于2020年7月2日和2021年1月27日对其进行了更新，以解决大流行期间进行临床试验的问题。该指南列出了一些
 
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对受大流行影响的临床试验赞助商的考虑，包括要求在临床研究报告(或作为单独的文件)中包括为管理研究而实施的应急措施，以及因以下原因而造成的研究中断
新冠肺炎；
受以下因素影响的所有研究参与者的列表
与新冠肺炎相关的
由独特的受试者标识符和研究地点造成的研究中断，以及个人参与如何改变的描述；以及针对实施的应急措施(例如，参与者停止研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对报告的安全性和有效性结果的影响的分析和相应讨论。
如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法及时或根本不能成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，和/或如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：
 
  •  
该适应症或候选产品根本没有获得上市批准；
 
  •  
迟迟未取得上市审批的；
 
  •  
在一些国家获得上市批准，在另一些国家则没有；
 
  •  
获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
 
  •  
使用包括重大使用或分发限制或安全警告(包括盒装警告)的标签获得批准；
 
  •  
接受额外的上市后测试要求；
 
  •  
根据我们的协作协议，在几年内或根本不能获得特许权使用费或里程碑收入；或者
 
  •  
在获得上市批准后，将该产品从市场上撤下。
此外，我们不知道临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道，特别是由于
新冠肺炎
大流行。重大的临床试验延迟还可能缩短我们拥有独家商业化产品权利的任何期限，允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，或者削弱我们成功将产品商业化的能力，这将损害我们的业务和运营结果。此外，许多导致或导致临床试验延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。
即使我们或我们的合作者为我们的候选产品完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，我们或他们可能不会及时或根本不能获得我们或他们的部分或全部候选产品商业化的批准。
我们的长期成功以及维持和增长收入的能力取决于我们和我们的合作伙伴是否有能力继续成功开发我们的候选产品，并获得监管部门的批准，以便在美国国内外销售我们或他们的产品。FDA和类似的外国监管机构(其法律和法规可能因国家/地区而异)对候选产品的开发提出了实质性要求，才有资格获得上市批准，并在此过程中拥有相当大的自由裁量权，可能会拒绝接受任何申请，或者可能决定数据不足以获得批准，因此需要额外的临床前研究、临床试验或其他研究和测试。此外，FDA和外国监管机构在评估我们的临床试验结果以及确定结果是否证明Selinexor或我们的任何其他候选产品是安全有效的方面拥有广泛的自由裁量权。如果我们被要求在批准早期治疗的额外适应症或与其他药物(包括额外的早期阶段)联合使用之前，对selinexor或我们的其他候选产品进行额外的临床试验。
 
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目录
如果在开始任何后期临床试验之前可能需要进行临床试验，或在完成我们当前和计划中的后期临床试验后进行额外的临床试验，我们可能需要大量额外资金，并且不能保证任何此类额外临床试验的结果足以获得批准。
无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是漫长、昂贵和不确定的。我们在进行和管理获得上市批准所需的临床试验方面经验有限。我们和我们的合作者当前或将来的候选产品用于商业销售的审批可能会被推迟、限制或拒绝，或者我们或他们可能需要进行额外的研究，原因有很多，包括但不限于以下几个原因：
 
  •  
监管机构可能会基于一系列考虑因素，包括临床试验期间报告的不良事件(“不良反应”)，确定我们或我们的合作者的候选产品不符合监管机构标准的安全性和有效性；
 
  •  
监管机构可以分析和/或解释来自临床试验和临床前试验的数据，其方式与我们或我们的合作者解释它们的方式不同，并确定我们的数据不足以批准；
 
  •  
监管机构可能需要更多信息，包括额外的临床前或临床数据或试验，以支持批准；
 
  •  
监管机构可能会认定我们的制造流程设计不当、未按照联邦或其他法律执行或管理不善，我们可能无法及时或根本无法获得监管部门对我们候选产品的商业可行性制造流程的批准；
 
  •  
我们或我们合作者的临床试验候选产品的供应或质量可能不足、不足或延迟；
 
  •  
要确定我们或我们的合作者的候选产品的有效性以使监管机构满意，所需的患者人数可能比我们或他们预期的要大；
 
  •  
临床研究地点和保存在这些地点的记录(包括临床试验数据)未能符合FDA当前的良好临床实践法规(“GCP”)或美国以外的类似法规，包括未能通过对临床试验地点的检查，例如2019年3月欧洲药品管理局(“EMA”)在我们公司总部和参与第2部分研究的两个临床地点进行的GCP检查，这导致了某些发现，尽管最终解决了这些问题，但导致了审批过程的延误；
 
  •  
监管部门可能会改变其审批政策或采取新的规定；
 
  •  
监管机构可能无法及时进行审查或审批过程，包括由于正在进行的
新冠肺炎
大流行，例如EMA根据STORM研究的结果对我们的多发性骨髓瘤Selinexor的MAA进行审查，以及由此对我们预期提交多发性骨髓瘤Selinexor的MAA的时间的影响，波士顿研究的结果或任何未来的MAA都支持这一点；
 
  •  
我们早期临床试验的结果可能不能代表我们未来更大规模的试验；
 
  •  
监管机构可能不同意我们或我们的合作者的监管批准策略或我们或他们的监管文件中的部分内容，例如相关临床试验的设计或实施；或
 
  •  
一种产品可能不会因为我们或我们的合作者要求的适应症而被批准，或者可能受到限制或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的药物在商业上不可行。
 
69
目录
最后，FDA和其他机构的中断可能会延长新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。特朗普政府还采取了几项行政行动，这些行动可能会对FDA从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟。
我们或我们的合作者的候选产品在获得监管部门批准方面的任何失败、延误或挫折都可能对我们或我们的合作者从特定候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。
与XPOVIO或未来产品或候选产品相关的严重不良或不可接受的副作用可能会推迟或阻止其监管批准，导致我们或我们的合作者暂停或停止临床试验，限制我们批准的适应症的商业价值，或在任何上市批准后导致重大负面财务后果。
我们目前有四种治疗人类疾病的临床候选产品：Selinexor，Eltanexor，Verdinexor和
KPT-9274。
他们失败的风险很高。如果我们目前或未来的XPOVIO或我们的任何候选产品的适应症与不良副作用相关，或者具有临床试验或批准和/或商业化后意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制它们的开发，或者将营销限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受。
到目前为止，我们临床试验中的AES总体上是可预测的，通常是可管理的，包括通过预防性护理或减少剂量，尽管一些患者经历了更严重的AEs。在我们的XPOVIO临床试验中，最常见的药物相关不良反应是乏力、恶心、食欲减退、腹泻、周围神经病变、上呼吸道感染、呕吐、红细胞减少、低钠血症、体重减轻、食欲下降、白内障、头晕、晕厥、意识水平低落和精神状态改变。这些副作用一般都是轻微或中度的。最常见的不良反应为3级或4级，这意味着它们的严重程度超过了轻度或中度，包括血小板减少症、淋巴细胞减少症、低磷血症、贫血、低钠血症和中性粒细胞减少症。到目前为止，多发性骨髓瘤患者群体中最常见的不良反应已经通过支持性治疗和剂量调整得到了管理。然而，由于不良反应，一些患者已经退出了我们的临床试验，我们的临床试验中的一些患者经历了严重的不良反应，我们和临床调查员认为与Selinexor有关。严重不良事件通常是指导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院时间、或导致正常生命功能严重永久中断、先天异常或出生缺陷、或需要干预以防止此类后果的不良事件。
在我们的临床试验中或在监管部门批准后出现不良反应可能会导致任何获准上市的候选产品的标签受到更严格的限制，或者可能导致FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝批准任何候选产品上市，这可能会阻止我们从产品销售中获得足够的收入或最终实现盈利。与治疗相关的副作用还可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力，导致潜在的产品责任索赔，或导致患者和/或医疗保健提供者选择替代疗程。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们为使用Selinexor的医务人员提供培训计划，帮助他们了解和管理我们的临床试验和任何候选产品商业化后的副作用情况。在认识或管理XPOVIO或我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致与治疗相关的副作用增加，并导致患者停止治疗。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
 
70
目录
我们的试验结果可能会显示副作用的严重程度和流行率高得令人无法接受。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们或我们的合作者停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。许多化合物最初在治疗癌症或其他疾病的早期试验中表现出希望，但后来发现它们会产生副作用，阻碍这种化合物的进一步发展。如果在我们或我们的合作者的任何候选产品获得批准和/或商业化之后发生这样的事件，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括
 
  •  
监管部门可以撤销对该药品的批准；
 
  •  
监管部门可能要求在标签上附加警告，或实施分发或使用限制；
 
  •  
患者和/或医疗保健提供者可以选择使用具有或被认为具有更多可耐受副作用的其他治疗方案；
 
  •  
监管部门可能要求进行一项或多项上市后研究；
 
  •  
我们可能需要制定一份用药指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者；
 
  •  
我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及
 
  •  
我们的声誉可能会受损。
此外，我们、我们的合作者和我们的临床试验研究人员目前正在确定严重的不良反应或不可接受的副作用是否与药物有关。FDA或外国监管机构可能不同意我们、我们的合作者或我们的临床试验调查人员对临床试验数据的解释，以及我们或我们的临床试验调查人员得出的严重不良反应或不可接受的副作用与药物无关的结论。FDA或外国监管机构可能要求我们提供更多与我们的产品或候选产品的安全性相关的信息，包括支持批准的额外临床前或临床数据，这可能会导致我们产生额外费用、延迟或阻止我们的某个候选产品的批准，和/或延迟或导致我们改变商业化计划，或者我们可能决定完全放弃候选产品的开发。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们的合作伙伴获得或维持市场对受影响的候选产品的接受程度(如果获得批准)，或者可能大幅增加开发或商业化的成本和开支，从而延迟或阻止我们从产品销售中获得足够的收入，并损害我们的业务和运营结果。
“新冠肺炎”倡议
大流行已经并预计将继续对我们的运营造成不利影响，包括我们的临床试验活动和商业运营，这可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。
由于
新冠肺炎
尽管这场流行病已经影响到全球经济的许多领域，但我们已经经历并预计将继续经历可能对我们的业务、临床试验活动和商业运营产生不利影响的中断，包括：
 
  •  
对XPOVIO收入的负面影响，这可能会继续作为
新冠肺炎
大流行仍在持续，包括由于我们的销售团队和我们的患者无法与医疗保健专业人员会面而导致的新患者人数减少；
 
  •  
延迟或难以招募患者参加我们的临床试验，包括SIENDO和STOMP试验；
 
  •  
启动新的临床研究的延迟或困难，包括临床现场启动和招聘临床现场调查人员和临床现场工作人员的困难；
 
71
目录
  •  
减少或转移用于进行临床试验的医疗资源，包括将作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员分流；
 
  •  
由于政府官员或实体、雇主和其他人强加或建议的旅行限制或临床试验患者探视和研究程序(特别是任何可能被认为的程序)中断，导致关键临床试验活动中断，如临床试验现场数据监测
非必要)，
这可能会影响临床试验数据和临床研究终点的完整性；
 
  •  
FDA和类似的外国监管机构(包括EMA)的运作中断或延迟，这可能会影响监管审查和批准时间表，例如EMA根据STORM研究的结果对我们针对多发性骨髓瘤Selinexor的MAA进行审查，以及波士顿研究结果或任何未来MAA支持的对我们预期提交多发性骨髓瘤Selinexor MAA的时间的任何影响；
 
  •  
由于与以下相关的业务中断对我们运营的任何方面或所有方面产生负面影响
新冠肺炎
我们在经营业务时所依赖的第三方供应商；以及
 
  •  
由于员工或其家人生病、员工希望避免与一大群人接触以及对在家工作的日益依赖等原因，本应专注于开展业务的员工资源受到限制。
“新冠肺炎”倡议
大流行仍在继续发展，其最终范围、持续时间和影响尚不清楚。大流行对我们的业务(包括商业销售和临床试验)的影响程度将取决于疫苗和疗法的可用性和有效性以及未来的发展，这些都是高度不确定的，不能有把握地预测，例如大流行的持续时间和范围，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性，例如旅行限制、社会距离和美国和其他国家的隔离或封锁、企业关闭或商业中断。
先前临床试验的结果可能不能预测未来的试验结果和中期或
营收
基于对数据的完整分析，数据可能会发生更改或鉴定。
临床失败可能发生在临床发展过程的任何阶段，因此，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。例如，我们的Selinexor第一阶段和第二阶段临床试验的某些数据是基于我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据。这些数据的最终确定和清理可能会改变从我们的临床试验研究人员提供的未经审计的数据中得出的结论，这些数据显示出的结果不如我们目前预期的那么有希望。此外，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案和其他试验方案的遵守以及临床试验参与者的退出率。我们不知道我们可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床试验是否会证明一致或足够的疗效和安全性数据，足以获得监管部门的批准，如果获得批准，就可以将我们的候选产品推向市场。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司在早期开发取得积极结果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能会面临类似的挫折。
我们可能会公开披露初步、中期或
营收
来自我们最新临床试验的数据。这些临时更新基于对当时可用数据的初步分析，随着更多患者数据的获得，以及对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查，结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。例如，我们在2020年11月宣布，我们正在进行的3期SIENDO研究通过了计划中的中期无效性分析，无需修改研究方案或增加额外的患者。对于这项研究或我们报告的任何其他初步、中期或
营收
 
72
目录
对于数据，我们作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，初步、中期或
营收
数据结果：一旦收到更多数据并进行充分评估，我们报告的数据结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。初步、临时或
营收
数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看这些早期数据点。
此外，即使我们的候选产品在第三阶段临床试验或其他注册试验中达到主要终点，FDA或外国监管机构也可能不同意我们的试验设计或我们对临床前研究和临床试验数据的解释。如果FDA或其他监管机构对整体效益-风险评估和数据分析有不同意见，我们可能决定不寻求监管批准，或者我们可能无法获得我们候选产品的批准，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们预计，在患者随机接受Selinexor或标准护理、支持性护理或安慰剂的任何后期临床试验中，主要终点要么是无进展生存期(这意味着直到肿瘤客观进展的治疗时间)，要么是总体生存率，而不是类似随机的任何后期临床试验的主要终点可能是不同的。在某些情况下，FDA和其他监管机构接受总体应答率作为临床福利的替代指标，并根据此或其他替代终点授予监管批准，例如在我们的SADAL研究和STORM研究中。这些临床试验没有与对照药物随机对照，这些试验的主要终点是总体应答率。如果Selinexor没有证明临床试验以总应答率为主要终点的任何其他适应症有足够的总应答率，或者FDA或外国监管机构不认为总应答率是充分的终点，或者认为积极的总应答率不足，则根据适用的研究，Selinexor很可能不会被批准用于该适应症。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。此外，我们可能只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。投资者可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。
我们识别或发现其他潜在候选产品的努力可能不会成功，或者我们将某些候选产品的开发优先于其他候选产品的决定稍后可能被证明是错误的。
我们战略的一部分包括确定和开发候选产品，以建立候选产品管道。我们的药物发现努力可能不会成功地识别出对治疗癌症或其他疾病有用的化合物。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：
 
  •  
所使用的研究方法可能不能成功识别潜在的候选产品；
 
  •  
在进一步研究后，潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准和/或获得市场接受的药物；或
 
  •  
潜在的候选产品可能在治疗他们的目标疾病方面无效。
 
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目录
我们目前正在推进Selinexor的多项临床开发研究，这可能会给我们有限的人力和财力带来压力。因此，我们可能无法向任何单一候选产品提供足够的资源，以允许该候选产品成功开发和商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究计划和产品候选上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何额外的商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。
如果我们无法保持或扩大我们的销售、营销和分销能力，我们可能无法成功地将XPOVIO或我们可能收购或开发的任何产品或候选产品(如果获得批准)商业化。
我们已经在美国为我们的首个恶性血液病商业产品XPOVIO建立了商业基础设施，而我们公司之前在销售、营销或分销药物方面没有任何经验。如果XPOVIO或我们的任何其他候选产品被批准用于血液恶性肿瘤以外的其他适应症，如实体肿瘤，我们将需要大幅发展我们的销售、营销和分销能力，而我们可能无法成功或及时做到这一点。在未来，我们可能会选择将我们的销售、营销和分销基础设施扩展到市场或
共同推广
如果我们的一个或多个候选产品获得批准，或与我们候选产品的销售、营销和分销相关的其他合作。我们打算与现有和潜在的合作伙伴合作，建立商业基础设施，以支持Selinexor在美国以外的潜在推出。
建立和维持我们自己的销售、营销和分销能力存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟候选产品的任何商业发布。此外，我们可能低估了成功推出产品所需的销售队伍的规模，我们可能需要比预期更早和更高的成本扩大销售队伍。如果我们的任何候选产品的商业发布因任何原因被推迟或没有发生，包括如果我们没有在我们预期的时间范围内获得营销批准，我们可能会过早或不必要地产生商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。
如果获得批准，可能会阻碍我们将XPOVIO或任何候选产品成功商业化的因素包括：
 
  •  
我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售、市场准入、市场分析、运营和营销人员；
 
  •  
销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出当前或未来的产品；
 
  •  
缺乏补充药物，这可能使我们相对于拥有更广泛药物系列的公司处于竞争劣势；
 
  •  
与创建独立的销售、营销和分销组织相关的不可预见的成本和费用；
 
  •  
我们无法从第三方付款人和政府机构获得足够的保险和补偿；以及
 
  •  
现有或新的竞争对手从XPOVIO夺取份额或阻止XPOVIO在其批准的适应症中获得份额。
 
74
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即使我们或我们的合作伙伴能够有效地将XPOVIO或我们可能开发或收购的任何候选产品商业化，这些产品也可能得不到保险，或者可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，所有这些都会损害我们的业务。
管理新药上市审批、定价和报销的法律和法规因国家而异。因此，我们可能会获得某种药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会延迟很长时间，并对我们或我们的合作者在该国家/地区的产品销售所能产生的收入产生负面影响。在美国，批准和报销决定没有直接联系，但国会、监管机构、付款人、患者和路径组织对药品定价的审查越来越严格。不利的定价限制也可能阻碍我们收回对一个或多个候选产品的投资，即使我们的候选产品获得了市场批准。
我们能否成功地将XPOVIO或我们可能开发或收购的任何候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品的报销程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。如果获得批准，为XPOVIO和我们的任何候选产品获得并维持足够的报销可能很困难。此外，确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。此外，一个付款人决定为产品提供保险并不能保证其他付款人也会由第三方付款人为我们的产品提供保险和报销。即使有付款人保险，患者也可能不愿意或没有能力支付所需的自付费用，并可能选择不服用XPOVIO。
在美国和其他地方，医疗保健行业的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。对于批准的产品，第三方付款人还可能寻求超出获得上市批准所需数据的额外临床证据。他们可能需要此类证据来证明在特定患者群体中的临床益处和价值，或者他们可能要求进行昂贵的药物研究，以证明覆盖范围和报销，或者在覆盖我们的产品之前相对于其他疗法的报销水平。因此，我们不能确定XPOVIO和我们商业化的任何产品是否能够或将继续获得报销，如果可以报销，我们也不能确定报销水平。因此，我们不能确定XPOVIO和我们商业化的任何产品是否可以报销，如果可以报销，我们也不能确定报销水平。因此，我们不能确定XPOVIO和我们商业化的任何产品是否可以报销承保范围和报销可能会影响XPOVIO或我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功将XPOVIO或任何其他经批准的产品商业化。
在获得新药报销方面可能会出现重大延误，覆盖范围可能比FDA或美国境外类似监管机构批准的药物适应症更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物都将在所有情况下或以覆盖我们的成本(包括研究、开发、制造、销售和分销)的费率支付。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。第三方支付者在设定时往往依赖于联邦医疗保险(Medicare)覆盖政策和支付限制
 
75
目录
他们自己的报销政策。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何批准药物的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担重大责任，并限制XPOVIO或我们可能开发或收购的任何其他产品的商业化。
我们面临着与我们的XPOVIO商业化和在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的固有的产品责任风险，因为向人类使用我们的产品可能会使我们面临责任索赔，无论我们的产品是否确实有造成任何伤害或伤害的过错。由于XPOVIO被更多服用其他药物的患者或有其他潜在疾病的患者在更长的时间内使用，发生药物不良反应或意外副作用(包括死亡)的可能性可能会增加。例如，如果我们开发的任何药物据称在临床测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地针对我们的产品或候选产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将承担重大责任或被要求限制我们产品的商业化。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：
 
  •  
对XPOVIO和我们可能开发或收购的任何其他产品的需求减少；
 
  •  
损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
 
  •  
临床试验参与者退出；
 
  •  
由监管机构发起调查；
 
  •  
产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
 
  •  
相关诉讼的辩护费用较高；
 
  •  
对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
 
  •  
收入损失；
 
  •  
减少管理层资源以推行业务策略；以及
 
  •  
无法成功地将XPOVIO和我们可能开发或收购的任何其他产品商业化。
我们目前拥有临床试验和一般产品责任保险，但该保险可能不足以覆盖我们可能产生的任何和所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。
我们在美国以外开展的业务可能会受到国际风险和不确定性的不利影响。
虽然我们的业务主要在美国，但我们在美国以外开展业务，并预计未来将继续这样做。例如，我们正在进行临床试验的许多地点都位于美国以外。此外，我们和我们的合作者正在寻求并继续计划寻求在国外销售我们和他们的产品的批准。我们或我们的合作伙伴在美国以外开展的任何业务都将面临额外的风险，这些风险可能会对我们或他们在国际市场开展业务的能力产生重大不利影响，包括：
 
76
目录
  •  
可能会减少对我们知识产权的保护；
 
  •  
潜在的
所谓的
平行进口，这是当当地卖家面对高或高的当地价格，选择从外国市场进口商品(价格较低或较低)而不是在当地购买时发生的情况；
 
  •  
关税、贸易壁垒或监管要求的意外变化；
 
  •  
经济疲软，包括通货膨胀、货币汇率波动或特别是外国经济体和市场的政治不稳定，包括由于
新冠肺炎
大流行；
 
  •  
在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
 
  •  
影响国外候选产品和/或成品药品供应或制造能力的任何事件造成的生产短缺；
 
  •  
流行病造成的业务中断(包括
“新冠肺炎”倡议
大流行)，
地缘政治
行动，包括战争和恐怖主义，或自然灾害，包括地震、飓风、台风、洪水和火灾；以及
 
  •  
未遵守外国资产控制办公室的规则和条例以及“外国反腐败法”(“FCPA”)。
与监管事项有关的风险
我们可能会寻求FDA或类似的外国监管机构的批准，对我们的候选产品使用加速开发途径。如果我们不能使用这些途径，我们可能会被要求进行超出我们预期的额外临床试验，这将增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准(如果我们真的收到了的话)。此外，即使我们可以使用加速审批途径，也可能不会加速审批我们的候选产品，或者根本不会获得批准。
根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例，FDA可以在确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点有效的情况下，加速批准候选产品治疗比现有疗法更有意义的严重或危及生命的疾病。FDA认为临床益处是一种积极的治疗效果，在特定疾病的背景下具有临床意义，例如不可逆转的发病率或死亡率。出于加速审批的目的，替代终点是一种标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的度量，但其本身并不是临床益处的度量。中间临床终点是可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率的影响，或者被认为合理地可能预测药物的临床益处的治疗效果的其他临床效益测量。加速批准途径可以用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。在寻求这种加速批准之前，我们将继续寻求FDA或类似的外国监管机构的反馈，并以其他方式评估我们寻求和获得这种加速批准的能力。
不能保证FDA或外国监管机构会在我们的任何临床试验中同意我们的代理终点或中间临床终点，也不能保证我们会决定继续或提交任何额外的新药申请(“NDA”)以获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构反馈后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，对于任何提交的申请
 
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目录
在另一个快速监管指定下的加速审批或申请，不能保证这种提交或申请将被接受备案，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。
如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，或撤回候选产品，将导致候选产品商业化的时间更长，可能会增加候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。
根据FDA或类似的外国监管机构的加速或有条件批准规定，我们必须遵守批准后的发展和监管要求，以维持我们对XPOVIO或任何未来批准的产品的批准，如果我们不这样做，FDA或类似的外国监管机构可能会撤回对XPOVIO或任何未来批准的产品的批准，因为这表明我们已经获得了加速或有条件的批准，这将导致收入大幅下降。
对于根据FDA加速审批计划批准的药物，FDA通常要求上市后进行验证性试验，以评估对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。例如，在2020年6月，FDA批准XPOVIO根据FDA的加速审批条例治疗DLBCL，作为加速批准这一适应症的条件，我们被要求(I)完成并提交一份最终报告，其中包含来自随机、双盲、这是一项安慰剂对照的第三阶段试验，旨在验证和描述Selinexor对复发或难治性DLBCL患者的临床益处，以及(Ii)提供Selinexor随机第二阶段临床试验的中期和最终分析，以表征在至少两种先前的系统疗法后复发性或难治性DLBCL患者至少两种不同剂量Selinexor单药疗法的安全性和有效性。(Ii)提供Selinexor随机第二阶段临床试验的中期和最终分析，以确定至少两种不同剂量的Selinexor单药疗法对复发或难治性DLBCL患者的安全性和有效性。我们打算满足第三阶段的试验要求，尽管我们最近启动了
XPORT-DLBCL-030
研究，我们可能无法成功和及时地完成这项研究或任何其他上市后验证性研究，以维持批准或实现完全批准，包括由于正在进行的
新冠肺炎
大流行。如果所需的批准后研究未能验证XPOVIO的临床益处，或确认用于加速批准XPOVIO治疗DLBCL的替代标记物与临床结果有足够的相关性，如果无法招募足够数量的参与者，或者如果我们未能尽职或及时进行所需的批准后研究，FDA有权在根据FDA规定举行的听证会后撤回对该药物的批准，这将对我们的业务产生重大不利影响。我们不能确定DLBCL适应症的验证性临床研究的结果，也不能确定我们未来获得的任何其他有条件的批准，或者如果这些研究的结果不像FDA已经审查的临床数据所预期的那样，FDA可能会采取什么行动。
与上述风险类似的风险也适用于我们已经或可能向EMA提交的任何申请，以支持有条件地批准Selinexor治疗经过高度预处理的多发性骨髓瘤、复发或难治性DLBCL或任何其他癌症适应症。对于即时供应的益处大于数据不够全面的风险的医药产品，根据立法和指南中定义的范围和标准，可以根据第507/2006号法规获得有效期为12个月并每年续签的欧洲联盟(“欧盟”)有条件营销授权。只有当EMA的人用药品委员会发现所有四个要求都得到满足时，才会批准这些要求：(I)产品的效益-风险平衡是积极的；(Ii)申请人很可能能够提供全面的数据；(Iii)未得到满足的医疗需求将得到满足；以及(Iv)该药品立即上市对公众健康的好处超过了由于需要进一步数据而带来的风险。一旦授予有条件的营销授权，营销授权持有人必须在规定的时间内履行特定义务。这些义务可能包括完成正在进行的或新的研究，或者收集额外的数据，以进一步确认药物的益处-风险平衡仍然是积极的。
 
78
目录
如果我们成功获得NEXPOVIO在欧盟的有条件营销授权，此营销授权的有效期为一年，如果满足有条件营销授权中规定的条件，则可以续签/延长。如果我们不能履行有条件的营销授权要求中规定的这些特定义务(可能包括提交关于NEXPOVIO安全性和有效性的额外临床数据)，则欧盟的营销授权可能不会延长，我们将不能再在欧盟销售NEXPOVIO。
XPOVIO和我们或我们的合作者未来获得市场批准的任何候选产品可能会受到上市后限制或退出市场，如果我们或他们未能遵守法规要求，或者如果我们或他们在获得批准后遇到意想不到的产品问题，我们或我们的合作者可能会受到重大处罚。
XPOVIO和我们或我们的合作者未来获得上市批准的任何候选产品，以及此类药物的制造流程、批准后研究和措施、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。例如，作为XPOVIO批准多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的条件之一，我们需要完成某些上市后承诺。即使候选产品获得上市批准，批准也可能受到该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解策略的要求，其中可能包括对受限分销系统的要求。
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测药物的安全性或有效性。美国食品及药物管理局(FDA)和包括司法部(DoJ)在内的其他机构密切监管和监督药品批准后的营销和推广，以确保仅针对批准的适应症和根据批准的标签的规定制造、销售和分销药物。美国食品药品监督管理局对制造商之间的沟通施加了严格的限制
标签外
使用，如果我们或我们的合作者没有销售我们的任何候选产品，而我们或他们只获得其批准的适应症的营销批准，我们或他们可能会受到警告或强制执行行动
标签外
市场营销。违反FDCA和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括“虚假索赔法”(“FCA”)，可能会导致调查或指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。此外，稍后发现以前未知的AE或我们的产品或其制造商或制造流程的其他问题、监管备案的数据完整性问题或未遵守监管要求可能会产生各种结果，包括：
 
  •  
涉及服用我们药物的患者的诉讼；
 
  •  
对我们的制造商或制造工艺的限制；
 
  •  
对我们产品的标签或营销的限制；
 
  •  
对我们产品的分销或使用的限制；
 
  •  
要求进行上市后研究或临床试验；
 
  •  
警告信或无标题信；
 
  •  
从市场上撤回、召回或扣押我们的产品；
 
  •  
拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
 
  •  
罚款、返还或者返还利润或者收入；
 
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目录
  •  
暂停或者撤销上市审批；
 
  •  
破坏与我们当前或潜在合作者的关系；
 
  •  
不利的新闻报道和对我们声誉的损害；
 
  •  
拒绝允许我公司产品进出口的；或
 
  •  
禁制令或施加民事或刑事处罚。
类似的限制也适用于我们的产品在欧盟的批准。市场营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：
 
  •  
必须确保遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则。这些规则可以强制实施授权后研究和额外的监督义务。
 
  •  
授权医药产品的生产还必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括2001/83/EC号指令、2003/94/EC号指令、(EC)第726/2004号法规和欧盟委员会良好制造规范指南。这些要求包括在生产医药产品和活性药物成分时遵守欧盟现行的良好制造规范(“cGMP”)标准，包括在欧盟以外地区生产活性药物成分，以便将活性药物成分进口到欧盟。
 
  •  
授权药品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向处方者和/或普通公众的广告，在欧盟受到严格监管，特别是在修订后的2001/83EC指令下，还受欧盟成员国法律的约束。
直接面向消费者
处方药的广告在整个欧盟都是被禁止的。
如果我们或我们的合作者不遵守这些和其他适用要求，我们或他们可能会面临欧洲监管机构的执法行动，这将对我们或他们在欧洲销售产品的能力产生不利影响，并将对我们的业务产生实质性影响。
如果我们或我们的合作者未能在国外司法管辖区获得营销批准，我们或他们的候选产品将无法在国外销售，而我们在美国获得的对候选产品的任何批准都不能保证我们的候选产品在外国司法管辖区获得批准。
为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们和我们目前或未来的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在美国境外获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常至少包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，在批准药物在该国销售之前，必须先批准该药物的报销。我们和我们的合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个国家未能或延迟获得监管批准，可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。我们或我们的合作者可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场上将我们或他们的产品商业化所需的批准。
 
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2016年6月，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟，欧盟规则和法规从2021年1月1日起停止适用于英国。2020年12月，英国政府和欧盟达成了一项长期贸易协定，以管理未来的经济关系。由于英国现有的医药产品监管框架源自欧盟指令和法规，英国脱欧可能会对英国未来的医药产品监管制度产生实质性影响，而英国未来的监管制度仍不确定。我们和我们的合作者正在继续分析英国退欧和最近达成的贸易协定将如何影响英国未来的医药产品监管制度。由于英国退欧或其他原因，任何延迟获得或无法获得任何营销批准都将阻止我们或我们的合作伙伴将我们的候选产品在英国和/或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们或我们的合作伙伴可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。
此外，我们预计，我们或我们的合作伙伴在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。
我们可能会为我们的候选产品寻求某些指定，包括突破性治疗、快速通道和优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程。
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求某些指定，以加快FDA的审查和批准。突破性疗法产品被定义为旨在单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重疾病的产品，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。
FDA还可以指定一种产品进行快速通道审查，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或
危及生命
疾病或病症，它显示了解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。
我们还可以要求为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定。如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种没有足够治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是标准的10个月审查期限。
这些名称属于FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合这些指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。此外，即使我们收到了一个称号，也会收到一个产品的这样一个称号
 
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与根据FDA常规程序考虑批准的产品相比，候选产品可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不能保证最终获得FDA的批准。例如，关于我们对XPOVIO的保密协议，2019年3月，FDA在我们提交额外的现有临床信息作为对保密协议的修正案后，将处方药使用费法案的行动日期延长了三个月，这导致了九个月的审查周期，尽管指定了优先审查。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得这些认证，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。
我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物独家经营权。
包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物和生物制品指定为孤儿药物。根据孤儿药物法案，FDA可以将一种产品指定为孤儿药物，如果该产品是一种旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。
一般来说，如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止EMA或FDA在这段时间内批准同一产品的另一种营销申请。适用期限在美国为7年，在欧洲为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到6年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。
即使我们从FDA那里获得了一种产品的孤儿药物独家经营权，就像我们对XPOVIO作为深度预处理的多发性骨髓瘤患者和急性髓系白血病患者的DLBCL和Selinexor的治疗那样，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可以被批准用于相同的疾病。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论，认为后者在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后可以针对相同的情况批准不同的产品。
即使我们或我们的任何合作者为我们的候选产品获得营销批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。
一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。因此，我们和我们的合作者必须遵守有关XPOVIO或我们或他们批准的任何产品的广告和促销要求。与处方药有关的宣传信息受到各种法律和法规的限制，必须与药品批准的标签中的信息保持一致。因此，我们和我们的合作者可能无法推广我们开发的用于未经批准的适应症或用途的任何产品。
此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的合同制造商、我们的合作者及其合同制造商可能会受到FDA或外国监管机构的定期突击检查，以监控和确保遵守cGMP或其他法规。
 
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因此，对于我们目前批准的产品，假设我们或我们当前或未来的合作者获得了一个或多个候选产品的营销批准，我们、我们的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有法规遵从性领域(包括制造、生产、产品监控和质量控制)花费时间、金钱和精力。如果我们和我们的合作者不能遵守审批后的监管要求，监管机构可能会撤回我们产品的营销审批，我们或我们的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。
当前和未来的法律可能会增加我们和任何合作者获得市场批准并将我们的候选产品商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们或任何合作者以有利可图的方式销售或商业化XPOVIO或我们或他们获得营销批准的任何候选产品的能力，这些变化可能会影响我们或任何合作者有利可图地销售或商业化XPOVIO或我们或他们获得营销批准的任何候选产品的能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何合作者可能获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。如果我们的产品不能得到报销或报销范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。
2010年3月，奥巴马总统签署了“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经“医疗保健和教育负担能力协调法案”(统称为“ACA”)修订。此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，2011年8月，除其他外，2011年预算控制法案(Budget Control Act Of 2011)为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，这一规定于2013年4月生效，并将根据冠状病毒援助、救济和经济安全法(CARE Act)一直有效到2030年。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品或候选产品的价格，或者任何此类产品的处方或使用频率。
自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，美国国会废除了《个人强制令》。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，第五巡回法院上诉法院确认了下级法院的裁决，即ACA的个人授权部分违宪，并将案件发回地区法院重新审议可分割性问题，并对ACA的条款进行补充分析。此后，美国最高法院同意审理此案。该案的口头辩论于2020年11月10日进行，预计法院将在今年某个时候做出裁决。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。
 
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特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款的实施。然而，2021年1月28日，拜登总统发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项命令，联邦机构被指示
重新检查：
破坏对患有艾滋病的人的保护的政策
预先存在的
情况，包括与以下情况相关的并发症
新冠肺炎；
医疗补助和ACA下可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的演示和豁免；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；使参加联邦医疗补助和ACA变得更加困难的政策；以及降低保险或经济援助(包括对受抚养人的负担能力)的政策。
我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准和管理XPOVIO或任何其他经批准的产品的新支付方法，和/或医生因管理XPOVIO或我们可能推向市场的任何其他经批准的产品而获得的报销水平。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。因此，如果实施这些改革，可能会对XPOVIO或我们可能获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发候选产品或将其商业化的能力。
此外，在美国以外(包括欧盟国家)，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们现有和未来的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到严重损害。
当前和未来的立法努力可能会限制我们产品的成本，如果它们被批准上市的话，这可能会对我们创造收入的能力产生实质性的影响。
控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括回扣计划、价格控制、报销限制和仿制药替代要求。控制药品定价在美国国会获得了两党的支持。为此，特朗普政府公布了最终规则，允许各州或其他某些州
非联邦政府
政府实体向FDA提交进口计划提案以供审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康和安全构成额外风险，并可为消费者节省大量成本。早些时候，FDA发布了指南草案，允许制造商进口自己的产品
FDA批准
授权在其他国家销售的药品(多市场批准的产品)。此外，特朗普总统还发布了五项行政命令，旨在降低处方药产品的成本。其中几项命令反映在最近颁布的条例中，其中一项规定目前正在全国范围内实施初步禁令。
拜登政府冻结了上届政府改革药品价格的某些措施，等待进一步审查，拜登政府将如何解决这个问题仍有待观察，但根据联邦医疗保险D部分，新政府可能寻求为所有药品的推出价格设定上限
 
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品牌、生物和某些仿制药
平均值
这些药物在其他发达国家的价格。与此同时，政府可能寻求通过对药品和生物制品成本高于一般通货膨胀率的制造商进行税收处罚，来限制联邦医疗保险(Medicare)D部分和公共选择药品的价格。拜登政府还可能寻求修改现行法律，该法律目前禁止医疗保险与药品制造商谈判降低价格。
在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
最后，在美国以外的一些国家，包括欧盟，处方药的定价受到政府的控制和准入。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。
这些措施，以及未来采取的其他措施，可能会给我们收到的XPOVIO或我们可能推向市场的任何其他批准产品的价格带来额外的下行压力。因此，如果实施这些改革，可能会对XPOVIO或我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。
我们在医疗补助药品回扣计划和其他政府药品定价计划下的报告和付款义务是复杂的，可能涉及主观决定。任何不遵守这些义务的行为都可能使我们受到惩罚和制裁。
作为各种联邦和州医疗保险计划的报销条件，我们被要求计算并向联邦和州机构报告某些价格信息。管理计算、价格报告和支付义务的规定很复杂，需要不同的政府和监管机构以及法院进行解释。在缺乏法规或明确指导的情况下，作出了合理的假设，这些假设涉及主观的决定和估计。我们必须报告对我们以前报告或支付的计算、价格报告和付款义务的任何修改。这样的修订可能会影响我们对联邦和州支付者的负债，也会对我们在重述期间报告的运营财务结果产生不利影响。
不确定性存在于与我们的计算、价格报告或支付义务相关的新法律、法规、司法裁决或对现有法律或法规的新解释增加了法律挑战、重述或调查的机会。如果我们因遵守价格报告法律法规而受到调查、重述或其他询问，我们可能会被要求支付或受到额外的补偿、处罚、制裁或罚款，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。此外，未来可能采取的医疗改革措施可能会导致我们产品的定价和报销压力增加，从而对我们的财务状况或业务运营产生不利影响。
 
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此外，州医疗补助计划在向制药公司开具计算回扣的发票方面可能会很慢，导致记录销售和支付回扣之间的时间滞后。这导致我们不得不在我们的合并资产负债表上承担估计医疗补助患者预期的回扣索赔的负债。如果实际索赔金额高于目前的估计，我们的财务状况和经营业绩可能会受到不利影响。
除了追溯退款和340B计划退款的可能性外，如果我们被发现故意向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)提交任何与医疗补助药品退款计划相关的虚假价格信息，我们可能要承担民事罚款。这种失败也可能是CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了医疗补助计划。如果CMS终止我们的回扣协议，则可能无法根据政府计划(包括Medicaid或Medicare Part B)为我们承保的门诊药物提供联邦付款。
此外，如果我们向政府收取与FSS计划或Tricare零售药房计划相关的过高费用，无论是由于虚报的联邦最高限价或其他原因，我们都需要将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费用可能会导致根据FCA和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，以及对政府调查或执法行动的回应，将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
我们的合作者也受到类似要求的约束，因此带来了风险和不确定性。如果我们的合作者受到此类风险和不确定性的实质性和不利影响，我们授权产品的权利和利益可能会受到负面影响，这可能会对我们的收入产生实质性的不利影响。
我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和开出我们批准的产品方面发挥着主要作用。我们与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销任何批准的产品的业务或财务安排和关系。其中包括《联邦反回扣条例》、《联邦边境保护法》和联邦透明度要求(以及它们的州类似规定)，如上文标题下第(1)项所述。
医疗保健法律法规
“在本表格年报中
10-K.
一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律也对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不同。
先发制人
根据经2009年“健康信息技术促进经济和临床健康法案”(“HITECH”)修订的1996年“健康保险可携带性和责任法案”(“HIPAA”)，使合规工作复杂化。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，监禁，将毒品排除在政府资助之外。
 
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医疗保健计划，如联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)，以及削减或重组我们的业务。如果与我们有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励他们开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
支付给某些欧盟成员国医生的款项必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管机构，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业规范或专业行为准则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
我们在全球范围内受到大量隐私和数据保护法律法规的约束，其中许多法规限制了我们在整个业务中传输、访问和使用个人数据的能力。隐私和数据保护的立法和监管格局正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们运营的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架，并定期通过额外的法律和修正案。例如，欧盟一般数据保护条例(GDPR)对个人数据(包括个人健康数据)的数据控制器和处理器提出了严格的要求，违反规定的处罚可能包括高达公司全球年收入4%的罚款。GDPR增加了我们对在欧洲经济区(EEA)进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家(如美国)的审查。
在美国，有各种各样的数据保护法律适用于我们的活动，州和联邦一级的各种执法机构可以根据一般的消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。例如，于2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(CCPA)产生了与GDPR类似的风险和义务，尽管CCPA确实豁免了作为临床试验的一部分收集的某些信息，但这些信息受联邦保护人类受试者政策(“共同规则”)的约束。2021年1月1日生效的加州隐私权法案(California Privacy Rights Act)极大地扩大了CCPA的范围。其他许多州也在考虑类似的立法，联邦一级也引入了广泛的立法措施。此外，联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)和州总检察长都在积极审查消费者的隐私和数据安全保护措施。
在美国或我们开展业务的其他司法管辖区，任何不能遵守适用的法律、法规、政策、行业标准或其他有关数据保护或隐私的法律义务都可能导致罚款、处罚、停止违规活动的命令或其他责任，并可能损害我们的声誉和业务。
 
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我们的员工、独立承包商、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括
不遵守规定
监管标准和要求以及内幕交易，这可能会给我们带来重大责任，损害我们的声誉。
我们面临员工、独立承包商、顾问和供应商欺诈或其他不当行为的风险。这些合作伙伴的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或可比外国监管机构的类似法规、向FDA或可比外国监管机构提供准确信息、遵守制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及可比外国监管机构制定和执行的类似法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。这可能包括违反HIPAA、其他美国联邦和州法律，以及包括GDPR在内的外国司法管辖区的要求。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人的任何内幕交易违规行为相关的风险。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律、标准、法规、指导方针或行为准则而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和经营结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的费用。
我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。
在我们运营的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规项目的成本很高，而且此类项目很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。
 
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《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。FCPA还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求我们保持准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》由美国司法部和美国证券交易委员会执行。
遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院、诊所、大学和类似机构由政府运营，医生和其他医疗保健专业人员被认为是外国官员。向医疗保健专业人员支付与临床试验、监管批准、销售和营销以及其他工作相关的某些款项，已被视为向政府官员支付不当款项，并已导致FCPA执法行动。由于FCPA适用于间接支付，使用第三方和其他合作者可能会增加潜在的FCPA风险，因为我们可能要对不遵守FCPA要求的第三方行为负责。
不遵守管理国际商业惯例的法律可能会导致重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反FCPA的定罪可能导致长期取消政府承包商的资格。如果我们因未能履行国际商业惯例法律规定的任何义务而终止政府合同或关系，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们获得政府合同的声誉和能力。SEC还可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所交易证券。
与《反海外腐败法》一样，英国《反贿赂法案》和世界各地的其他反腐败法律也同样禁止为获得不正当商业利益而提供或支付的提议和付款，包括向医疗保健专业人员和其他政府和
非政府组织
官员们。这些其他反腐败法律也可能导致重大的经济处罚和其他附带后果。
各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播，或与某些
非美国
为国家安全目的保密的信息，以及某些产品和与这些产品有关的技术数据。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些药物和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。
随着Creates Act最近的通过，我们可能面临竞争对手的诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按照商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品用于测试，以支持他们的ANDA和505(B)(2)申请。
2019年12月20日，特朗普总统签署了旨在促进仿制药和生物相似产品开发的立法。该法案以前被称为CREATES Act，授权缩写新药申请(ANDA)和505(B)(2)申请的发起人对持有NDA的公司提起诉讼，这些公司拒绝以商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的参考药物。FDA药品短缺清单上的药品不受这些新规定的约束，除非该产品连续六个月以上被列入清单，或者FDA确定该产品的供应将有助于缓解或防止短缺。
 
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要根据法规提起诉讼，ANDA或505(B)(2)申请人必须采取某些步骤来请求参考产品，如果产品属于风险评估和缓解战略所涵盖的产品，并包含确保安全使用的要素，则包括获得FDA对获取参考产品的授权。如果申请人真的因未能提供参考产品而提起诉讼，保密协议持有人可以获得某些肯定的抗辩，这必须由占多数的证据来证明。如果申请人在诉讼中胜诉，它有权获得法院命令，指示NDA持有人立即按商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的适用产品，外加合理的律师费和费用。
此外，新的法定条款授权联邦法院向产品开发商支付“足以阻止”NDA持有者拒绝按商业上合理的、基于市场的条款提供足够数量的产品的金额，前提是法院根据绝大多数证据发现NDA持有者没有合法的商业理由推迟提供产品或未能遵守法院的命令。就法规而言，术语“商业上合理的、基于市场的条款”被定义为(1)等于或低于产品最新批发采购成本的非歧视性价格，(2)符合法定时间表的交货时间表，以及(3)不附加销售条件。
尽管我们打算完全遵守这些新的法定条款的条款，但我们仍可能面临竞争对手的潜在诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按商业合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品，用于支持ANDA和505(B)(2)申请的测试。这类诉讼将使我们面临额外的诉讼费用、损害赔偿和声誉损害，这可能会导致收入下降。Creates Act可能会导致与XPOVIO和我们的任何其他候选产品的仿制药竞争(如果获得批准)，这可能会影响我们实现产品收入最大化的能力。
由于许可证要求，我们受到政府的进出口管制，这可能会削弱我们在国际市场上的竞争能力，如果我们不遵守适用的法律，我们将承担责任。
我们的产品受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例。我们的产品出口到美国以外的地方必须符合这些法律法规。如果我们不遵守这些法律和法规，我们和我们的某些员工可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权；可能会对我们和负责任的员工或经理处以罚款；在极端情况下，可能会监禁负责任的员工或经理。
此外，我们产品的变化或适用的出口或进口法律法规的变化可能会延迟我们产品在国际市场的推出、供应或销售，阻止客户使用我们的产品，或者在某些情况下，完全阻止向某些国家、政府或个人出口或进口我们的产品。对我们出口、提供或销售产品能力的任何限制都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。
与我们的财务状况和资本金要求有关的风险
自成立以来，我们已经遭受了重大亏损，预计将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。在截至2020年12月31日的一年中，我们的净亏损为196.3美元。截至2020年12月31日，我们累计逆差11亿美元。尽管我们收到了第一份
FDA-批准
对于2019年7月的XPOVIO，我们可能永远不会实现盈利或运营的正现金流。我们历来主要通过私募的方式为我们的业务提供资金。
 
90
目录
我们的优先股，我们首次公开募股的收益
后续行动
发行普通股、发行可转换债券、收入利息融资协议的收益以及我们业务发展活动产生的现金。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发项目相关的成本、寻求美国国内和国外的监管批准以及XPOVIO的商业化造成的。我们预计XPOVIO将继续在美国(可能在美国以外)商业化，并为Selinexor和我们的其他候选产品的更多适应症的潜在批准和商业化做准备，因此我们预计将继续招致巨额费用和运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度有很大的波动。
虽然我们从2019年7月开始从XPOVIO的销售中获得收入，并从我们的许可安排中获得了收入，例如我们与Antengene Treeutics Limited(“Antengene”)就我们在亚太地区大部分地区的项目建立的合作伙伴关系，但我们无法保证未来产品或许可的金额或时间以及其他收入，而且我们可能在几年内(如果有的话)无法实现盈利。我们实现盈利并保持盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：
 
  •  
有效地将XPOVIO或我们自己或与合作伙伴合作的任何未来产品商业化，包括维持营销、销售和分销我们产品所需的完整商业组织，并达到足够的市场接受度；
 
  •  
当前或未来竞争产品对XPOVIO或我们任何未来产品的产品销售的影响；
 
  •  
从美国国内外的私人和政府付款人那里获得足够的XPOVIO和任何其他经批准的产品的定价、承保范围和报销，以及任何定价变化的影响；
 
  •  
启动并成功完成为我们的候选产品申请、获得和维护美国和国外市场批准所需的临床试验；
 
  •  
获得并维护我们或我们的合作者的监管批准，以及此类批准的时间；
 
  •  
商业化生产；
 
  •  
为我们的产品和候选产品的开发、营销和/或商业化建立和管理任何合作关系；
 
  •  
获取、维护和保护我们的知识产权；以及
 
  •  
引导持续发展带来的负面影响
新冠肺炎
我们的临床试验场所是否有能力进行当前或未来的试验，以及监管审查过程。
我们预计，随着我们继续实现以下目标，我们的运营和资本支出将会增加：
 
  •  
将XPOVIO在美国商业化，包括维护或发展我们的商业基础设施；
 
  •  
在美国境内和境外获得并保持对XPOVIO的监管批准，包括完成FDA或其他监管机构满意的任何必要的上市后要求；
 
  •  
扩大我们的研发计划，确定更多的候选产品，并启动和进行临床试验，包括FDA或其他监管机构要求的临床试验，以及已经进行或目前预计进行的临床试验；
 
  •  
维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
 
  •  
制造XPOVIO和我们的候选产品；
 
  •  
收购或
许可证内
其他产品、候选产品或技术；
 
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目录
  •  
增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括临床、质量控制、科学、商业和管理人员，以支持我们的发展和商业化努力以及作为上市公司所需的其他运营；以及
 
  •  
在我们加大商业化努力的同时，增加我们的保险覆盖面。
由于与药品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们的收入和支出的时间或数额，或者我们何时或是否能够实现盈利。我们不能确定，在目前批准的适应症中，仅XPOVIO的销售收入就足以让我们在几年内实现盈利(如果有的话)。我们可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发和商业化努力、扩大业务和/或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。
我们需要额外的资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或商业化努力。
产品的发现、开发和商业化涉及耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们使用了大量资金来开发XPOVIO，并预计随着我们继续将XPOVIO商业化，包括最近批准的基于波士顿研究的适应症，对我们的候选产品进行进一步的研究和开发，寻求营销批准，并为更多适应症的Selinexor或我们的其他候选产品(如果获得批准)的商业化做准备，我们的运营费用将继续增加，前提是这些功能不是合作伙伴的责任。此外，我们将继续承担与上市公司运营、招聘更多人员和扩大地理覆盖范围相关的额外成本。虽然目前XPOVIO在三个方面都可以商业化，但我们预计我们从XPOVIO产品销售中获得的收入或从我们的合作者那里获得的任何资金都不足以让我们在几年内实现盈利(如果有的话)。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。
截至2020年12月31日，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资将使我们能够从本年度报告所载财务报表发布之日起至少12个月内为我们目前的运营和资本支出计划提供资金。
表格10-K
我们未来资本需求的数额和时间将取决于许多因素，包括但不限于：
 
  •  
我们当前和计划的开发工作以及对我们候选产品的监管审查的范围、进度、结果、时间和成本；
 
  •  
XPOVIO或我们在美国境内或境外开发或收购的任何其他候选产品的销售收入的金额和时间；
 
  •  
支持XPOVIO和我们获得市场批准的任何其他产品(包括医疗事务、制造、营销和分销功能)商业化所需的商业基础设施的成本以及我们扩展和维护这些基础设施的能力；
 
  •  
我们以有利条件建立和维持合作、伙伴关系、许可、营销、分销或其他安排的能力，以及这些安排成功的程度和时机；
 
  •  
我们在多大程度上收购或
许可证内
其他产品、候选产品和技术；以及
 
  •  
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间。
 
92
目录
此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，将会稀释我们现有股东的权益。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能会要求并可能被授予比现有股东更高的权利。此外，任何债务融资(如有的话)可能涉及限制性契约，可能会限制我们日后进行业务活动的灵活性，而一旦无力偿债，我们会在权益证券持有人收到任何公司资产分派之前支付款项。我们履行和履行未来偿债义务的能力将取决于我们未来的表现，这将受到影响我们运营的财务、商业和其他因素的影响，其中许多因素是我们无法控制的。
即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金，但由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。未来的任何筹款努力都可能转移我们管理层的注意力，使其不再关注他们的
日常工作
活动。此外，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，甚至根本不能。此外，在当前经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。例如，资本市场的任何持续混乱都来自
“新冠肺炎”倡议
大流行可能会对我们筹集资金的能力产生负面影响，我们无法预测由金融危机引发的宏观经济混乱的程度或持续时间。
新冠肺炎
大流行。如果我们不能及时或以有吸引力的条件获得足够的资金，我们可能会被要求推迟、减少或取消我们的一个或多个产品或候选产品的研发计划或任何当前或未来的商业化努力，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们与HCR的收入利息协议包含各种契约和其他条款，如果违反这些条款，可能会导致根据该协议到期的付款加快或质押抵押品的止赎，包括我们目前和未来与XPOVIO相关的所有资产。
2019年9月，我们与Healthcare Royalty Partners III，L.P.和Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)签订了收入利息融资协议(“收入利息协议”)。根据收入利息协议，吾等须遵守与经营本公司业务及将XPOVIO商业化有关的各项契约，包括使用商业上合理的努力将本公司的产品商业化的义务，以及对本公司招致或提前偿还债务、设立或招致留置权、支付股息或回购本公司股本的流通股或处置资产的能力的限制。此外，收入利息协议包括在发生列举事件时的惯例违约事件，包括
不付款
收入利益受损、未能履行某些公约和发生破产程序、具体判决、具体交叉违约或具体撤销、撤回或取消对XPOVIO的监管批准。一旦发生违约事件和控制权变更，HCR可以加快根据收入利息协议到期的付款，最高可达138.8美元，减去之前支付给HCR的所有付款的总和。当发生指定的重大不利事件或重大违反指定的陈述和保证(不会被视为违约事件)时，HCR可以选择终止收入利息协议，并要求我们支付HCR收到7500万美元所需的款项，减去迄今支付的所有款项的总和，外加指定的年回报率。如果我们无法支付此类款项，则HCR可以取消质押给HCR的抵押品的抵押品赎回权，抵押品包括我们目前和未来与XPOVIO相关的所有资产。任何这样的止赎补救措施都会对我们产生重大的负面影响，并可能导致我们失去对这类资产的兴趣。
 
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我们的负债可能会限制我们业务的现金流，使我们面临可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响的风险，并削弱我们履行2025年到期的可转换优先票据(“票据”)义务的能力。
我们因出售债券而产生了172.5,000万美元的债务，并因根据我们于2019年9月与HCR签订的收入利息协议进行初步成交而产生了7,500万美元的债务。我们还可能产生额外的债务，以满足未来的融资需求。我们的负债可能会对我们的证券持有人和我们的业务、经营结果和财务状况产生重大负面影响，其中包括：
 
  •  
增加我们在不利经济和行业条件下的脆弱性；
 
  •  
限制我们获得额外融资的能力；
 
  •  
要求我们将运营现金流的很大一部分用于偿还债务，这将减少可用于其他目的的现金量；
 
  •  
限制我们计划或应对业务变化的灵活性；
 
  •  
在转换债券时发行普通股，从而稀释现有股东的利益；以及
 
  •  
与杠杆率低于我们或更容易获得资本的竞争对手相比，我们可能处于竞争劣势。
我们是否有能力支付债券的本金或利息，或就债券的任何转换支付现金，取决于我们未来的表现，而这会受到我们无法控制的经济、财务、竞争和其他因素的影响。我们的业务可能不会从未来的运营中产生足够的现金流来偿还票据或其他未来的债务，并进行必要的资本支出。另外，如果
新冠肺炎
由于大流行对我们的经营业绩和业务前景的影响比我们目前预期的更严重和持续时间更长，我们偿还票据的能力可能会受到损害。
吾等可能没有能力筹集所需资金，以现金结算债券兑换、于基本变动时购回债券以换取现金、为赎回任何债券支付赎回价格或为债券再融资，而我们日后产生的任何债务可能会限制我们于兑换或购回债券时支付现金的能力。
债券持有人可能会要求我们在基本变动后以现金回购价格回购债券，回购价格一般相等于回购债券的本金，加上应计和未付利息。此外，除非我们在转换时选择只交付普通股来结算转换(而不是支付现金而不是交付任何零碎股份)，否则我们必须以现金满足转换。-如果我们被要求回购债券时没有足够的可用现金，则支付转换或赎回债券时到期的现金金额。如果我们需要回购债券时，我们没有足够的可用现金，则支付在转换或赎回债券时到期的现金金额，除非我们选择只交付普通股来结算兑换(而不是支付任何零碎股份)。如果我们被要求回购债券时没有足够的可用现金，则支付转换或赎回债券时到期的现金例如，出售资产、重组债务或获得额外的债务融资或股权资本，条款可能是繁重的或高度稀释的。我们为债券或其他未来债务进行再融资的能力，将视乎资本市场、我们当时的财政状况，以及我们根据当时有效的任何其他现有债务承担的责任而定。我们可能无法以理想的条款从事这些活动中的任何一项，或者根本无法参与，这可能会导致我们的债务义务违约，包括债券。此外，我们购回债券、转换或赎回债券时支付现金或为债券再融资的能力可能会受到法律、监管机构或管理我们未来可能产生的任何债务的协议的限制。吾等未能在管限债券的契约要求购回债券时购回债券，或未能按契约的规定于转换债券时支付现金，将构成契约项下的违约。契约违约或根本变化本身也可能导致根据管理我们未来债务的协议违约(如果有的话)。更有甚者, 根据任何此类协议，在契约项下发生根本变化可能构成违约事件。如果在任何适用的通知或宽限期之后加快偿还相关债务，我们可能没有足够的资金偿还债务和回购债券，或在转换债券时支付现金。
 
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债券的有条件转换功能如被触发，可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。
一旦债券的有条件转换功能被触发，债券持有人将有权在指定期间内根据自己的选择随时转换债券。如果一个或多个持有人选择转换其票据，除非我们选择只交付普通股来履行我们的转换义务(除了支付现金而不是交付任何零碎的股份)，否则我们将被要求以现金支付部分或全部转换义务，这可能会对我们的流动性产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换他们的票据，根据适用的会计规则，我们也可能被要求将票据的全部或部分未偿还本金重新归类为流动负债而不是长期负债，这将导致我们的净营运资本大幅减少。
可能以现金结算的可转换债务证券(如票据)的会计方法可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响。
2008年5月，财务会计准则委员会(“FASB”)发布了FASB工作人员职位编号。通联
14-1,
转换时可以现金结算的可转换债务工具的会计(包括部分现金结算)
，随后被编码为会计准则编码
470-20,
具有转换和其他选项的债务
(“ASC
470-20”).
在……下面
ASC 470-20，
实体必须分别核算可转换债务工具(如票据)的负债和权益部分，该等可转换债务工具(如票据)在转换时可全部或部分以现金结算，其方式须反映发行人的经济利息成本。对…的影响
ASC：470-20
关于票据的会计问题，是要求将权益部分包括在额外的
实缴
于发行日，股东权益的资本部分的价值将被视为债务折价，以便在计入票据的债务部分时被视为债务折价。因此，我们将需要记录更多的
非现金
利息支出是由于在债券有效期内将债券的折现账面价值摊销至其面值所产生的利息支出。我们将在财务业绩中报告更大的净亏损，因为
ASC：470-20
将需要利息包括债务折价价值的摊销和该工具的票面利率，这可能对我们未来的财务业绩、我们普通股的市场价格和票据的交易价格产生不利影响。
自2021年1月1日起，我们将采用会计准则更新第
2020-06,
债务--带有转换和其他选项的债务(小主题
470-20)
衍生工具和套期保值--实体自有权益的合同(小主题
815-40)
*这消除了将股权部分从债务工具中分离出来并包括在额外的
实缴
股东权益的资本部分。采用后，我们将把股本部分重新分类为
实缴
资本转化为长期负债。因此，在对债务进行会计处理时，股本部分将不再被视为债务折价，并且
非现金
与摊销股权部分相关的利息支出将在2021年及以后取消。
此外，在某些情况下，可能全部或部分以现金结算的可换股债务工具(例如债券)目前有资格采用库存股方法入账，其效果是在转换债券时可发行的股份不计入每股摊薄收益的计算，除非债券的转换价值超过其本金。在库存股方法下，为了稀释每股收益的目的，如果我们选择清偿超额股份，交易的会计处理就像是为解决超额股份所需的普通股数量已经发行一样。我们不能确定未来的会计准则是否会继续允许使用库存股方法。如果我们不能使用库存股法来核算转换债券时可发行的股份，那么我们的稀释后每股收益将受到不利影响。
此外，如果债券的可兑换条件符合任何条件，则根据适用的会计准则，我们可能需要将债券的负债账面值重新分类为流动负债，而不是长期负债。即使没有持有人转换他们的票据，也可能需要重新分类，并可能大幅减少我们报告的营运资本。
 
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筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的候选产品的权利。
在此之前，如果我们可以从销售我们的产品中获得可观的收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。如果有债务融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。例如，在收入利息协议期限内，未经HCR同意，吾等不能对我们现有的可转换债务进行任何自愿或可选择的现金支付或预付款，也不能签订任何新债务。
如果我们通过与第三方的进一步合作、战略联盟或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究和药物开发或当前或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
过去几年，全球信贷和金融市场经历了极端的混乱。这样的干扰已经造成，并可能在未来导致流动性和信贷供应减少，消费者信心下降，经济增长放缓，失业率上升，经济稳定性不确定。例如，
新冠肺炎
大流行导致企业暂停或终止全球业务和旅行，自我实施或政府强制隔离，许多地区的经济活动全面放缓。我们的一般商业策略可能会受到经济不景气、不稳定的营商环境，以及不可预测和不稳定的市况等因素的影响，例如
新冠肺炎
大流行。如果股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的股权或债务融资更难获得，成本更高，或稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会损害我们的增长战略、财务业绩和股价，并可能要求我们推迟或放弃与我们的业务相关的计划，包括临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商或与我们有业务往来的其他第三方可能无法挺过经济困难时期，包括当前由
新冠肺炎
这可能会直接影响我们按时和按预算实现业务目标的能力。
与我们对第三方的依赖有关的风险
在XPOVIO和/或我们的候选产品的开发、营销和/或商业化的某些方面，我们依赖于与第三方的合作。如果这些协作不成功，或者如果我们无法维持现有协作或建立更多协作，我们可能不得不更改我们的开发和商业化计划，并且可能无法利用XPOVIO或我们的候选产品的市场潜力。
我们的药物开发计划以及我们的产品和候选产品的商业化，如果获得批准，需要大量额外的现金来支付费用。我们希望保持现有的合作关系，并与其他制药和生物技术公司合作，在美国境内外开发、营销和/或商业化我们的产品和候选产品。例如，我们与Antengene签订了许可协议，与Antengene签订了分销协议
 
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此外，我们还打算寻找一个或多个合作伙伴，帮助我们进一步开发、营销和/或商业化用于肿瘤以外适应症的Selinexor和我们的其他非肿瘤用的正弦化合物(Sine Complex)，以帮助其在美国以外的某些地区进行开发、营销和/或商业化。此外，我们还打算寻找一个或多个合作伙伴，以帮助进一步开发、营销和/或商业化我们用于肿瘤以外适应症的Selinexor和我们的其他Sine化合物。例如，我们希望依靠合作伙伴在美国以外开发我们的产品并将其商业化。本年度报告中描述的与产品开发、监管审批和商业化相关的所有风险
表格310-K
也适用于我们合作者的活动。
潜在的合作者包括大型和
中型
制药公司、地区和国家制药公司以及生物技术公司在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，包括最近大型制药公司之间的大量业务合并减少了潜在合作者的数量。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或外国监管机构批准的可能性，产品或候选产品的潜在市场，制造和向患者交付此类产品或候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对知识产权所有权的不确定性(如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对知识产权所有权提出挑战)，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。
协作的谈判和记录既复杂又耗时。我们可能无法及时、按可接受的条款或根本无法协商协作，或者根据当时的协作协议，我们可能会受到限制，不能与潜在的合作者按特定条款签订未来协议。如果我们无法维持现有的协作协议或签订新的协作协议，我们可能不得不缩减、减少或推迟我们的产品或候选产品的开发或商业化计划，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场并产生产品收入。
我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的功能的能力，而我们的合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们的产品或候选产品的开发或商业化，并可能导致我们的产品收入或盈利能力低于我们自己营销和销售这些产品的情况。对于与第三方的任何此类安排，我们可能会对我们的合作者用于我们的产品或候选产品的开发、营销和/或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。此外，如果我们的合作没有导致我们的产品或候选产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到合作下的任何未来里程碑或版税付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们的产品或候选产品的开发和商业化可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。
此外，我们加入新协作安排的能力以及我们的合作者成功执行当前安排的能力可能会受到
新冠肺炎
大流行，包括企业暂停或终止全球业务和旅行、自我实施或政府强制隔离以及经济长期低迷造成的。如果我们或我们的第三方合作伙伴受到如此严重的影响，我们的业务前景和运营结果可能会受到严重的不利影响。
 
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涉及我们产品和候选产品的协作给我们带来以下风险：
 
  •  
协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
 
  •  
合作者可能未按预期履行其义务或未遵守适用的法规要求；
 
  •  
合作者不得对我们的产品或候选产品进行开发、营销和/或商业化，或者可以根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可用资金或外部因素(如转移资源或创造竞争优先级的收购)选择不继续或续订开发、营销或商业化计划；
 
  •  
合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；
 
  •  
如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者能够以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方共同开发与我们的产品或候选产品直接或间接竞争的产品；
 
  •  
对一个或多个产品或候选产品拥有营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销我们的产品或候选产品；
 
  •  
与合作者的分歧，包括在专有权、合同解释或首选开发过程上的分歧，可能会导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对我们的产品或候选产品承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的；
 
  •  
合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能会使用我们的专有信息，从而招致可能危害或使我们的知识产权或专有信息无效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；
 
  •  
合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；
 
  •  
在我们达成的任何合作安排中确定的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，例如，如果我们经历了控制权的变更；
 
  •  
合作可能被终止，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发、营销和/或商业化适用的产品或候选产品；
 
  •  
合作者可能会了解我们的发现，并利用这些知识在未来与我们竞争；以及
 
  •  
我们合作的数量和类型可能会对我们对其他合作者或收购者的吸引力产生不利影响。
如果这些事件中的任何一个发生，我们的产品和候选产品的市场潜力可能会降低，我们的业务可能会受到实质性的损害。
如果我们不能与第三方建立和维持向患者分发XPOVIO的协议，我们的手术和业务结果可能会受到不利影响。
我们依靠第三方将XPOVIO商业分发给患者。例如，我们与有限数量的专业药店签订了合同，这些药店直接向患者销售XPOVIO，以及
 
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分销商，他们将XPOVIO销售给医疗保健实体，然后再将XPOVIO转售给患者。虽然我们已经与所有这些药店和分销商签订了在美国分销XPOVIO的协议，但他们可能无法按照协议执行，或者可能终止与我们的协议。我们还可能需要与更多的药房或分销商签订协议，但不能保证我们能够及时、以商业上合理的条件或根本不能保证我们能够做到这一点。如果我们无法维持并在必要时扩大我们的专业药店和专业分销商网络，我们将面临巨大的分销风险。
使用专业药店和专业分销商涉及某些风险，包括但不限于这些组织将会：
 
  •  
未向我们提供有关其库存、使用XPOVIO的患者数量或有关XPOVIO的严重不良反应、事件和/或产品投诉的准确或及时信息；
 
  •  
未有效销售或支持XPOVIO，或未以违反FDA规章制度的方式就XPOVIO进行公开沟通；
 
  •  
减少他们的努力或停止销售或支持XPOVIO，或以其他方式不能有效地销售或支持XPOVIO；
 
  •  
没有投入必要的资源在我们预期的数量和时间范围内销售XPOVIO；
 
  •  
无法履行对我们或其他人的财务义务；或
 
  •  
停止行动。
任何此类事件都可能导致产品销量下降，这将损害我们的运营和业务成果。
我们在进行临床试验以及某些方面的研究和临床前研究时依赖于第三方，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。
在我们进行临床试验时，我们依赖于一些第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的研究和临床前研究的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，就会延误我们的药物开发活动。
我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们在进行、记录和报告临床试验结果时遵守GCP标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。EMA还要求我们遵守可比标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点，确保遵守这些要求。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。如果我们或我们在临床试验中依赖的任何第三方未能遵守适用的要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合这些要求。
我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
 
99
目录
此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们声明的方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延迟我们的产品成功商业化的努力。在这种情况下，我们的财务业绩和候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会延迟、受损或丧失抵押品赎回权。
我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。这些第三方的任何表现失误都可能延误我们候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
此外，如上所述，我们进行临床试验所依赖的第三方可能会因为以下原因而受到负面影响
“新冠肺炎”倡议
大流行，包括启动临床地点或招募参与者的困难，从临床试验中转移医疗资源，旅行或检疫政策，以及其他因素。如果这些第三方受到如此严重的影响，我们的业务前景和经营业绩可能会受到严重的不利影响。
我们依赖第三方对Selinexor和我们的其他候选产品进行研究人员赞助的临床试验。如果第三方未能履行与我们候选产品的临床开发相关的义务，可能会推迟或削弱我们获得Selinexor和其他候选产品的监管批准的能力。
我们依靠学术和私人
非学术性
进行和赞助与Selinexor和我们的其他候选产品相关的临床试验的机构。我们不控制研究人员赞助的试验的设计或实施，FDA或外国监管机构可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计、执行、安全性问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助的试验为未来的临床试验(无论是由我们还是第三方控制)提供足够的支持。
这样的安排将为我们提供关于调查员赞助的试验的某些信息权，包括访问并能够使用和参考由调查员赞助的试验产生的数据，包括用于我们自己的监管备案。然而，我们不能控制研究者赞助的试验数据的时间和报告，我们也不拥有研究员赞助的试验的数据。如果我们不能确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进我们候选产品的临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们在候选产品的临床开发方面的义务，或者如果事实证明，与我们可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。
此外，FDA或外国监管机构可能不同意我们引用这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的权利是否充分，或我们对这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的解释是否充分。如果是这样的话，FDA或外国监管机构可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据，然后才能启动我们的计划试验，和/或可能不会接受这些足以启动我们计划试验的额外数据。
 
100
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我们的产品和候选产品的生产完全依赖第三方，任何困难、中断、延误或意外成本，或寻找替代来源的需要，都可能对我们的运营结果、盈利能力和未来业务前景产生不利影响。
我们不拥有或经营，目前也没有计划为我们的产品或候选产品建立任何制造设施。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方合同制造商生产我们的产品和候选产品，用于我们的商业和临床用途。
我们的第三方制造商使用的设施可能会在我们提交保密协议之后、在候选产品获得潜在批准之前由FDA进行检查，并在批准后接受FDA持续的定期突击检查，以了解其是否符合cGMP和其他法规要求。类似的规定也适用于我们的候选产品在国外使用或销售的制造商。我们不控制我们的第三方制造商的制造流程，并且完全依赖这些制造商遵守适用的法规要求来制造我们的产品和候选产品。第三方制造商可能无法在美国以外地区遵守cGMP法规或类似的法规要求。如果我们的制造商不能成功生产符合我们的规范以及FDA和任何适用的外国监管机构的严格法规要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。如果这些设施未被批准用于商业生产或无法维持批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这可能会严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的产品或候选产品的能力，因为替代合格的制造设施可能无法及时或具有成本效益地提供，或者根本无法提供。如果我们的任何制造商不遵守适用的cgmp法规或其他法规要求，可能会导致我们或合同制造商受到制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、经营限制、供应中断和刑事起诉。, 其中任何一项都可能对我们的产品或候选产品的供应造成重大不利影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们目前与我们的第三方合同制造商签订了长期供应协议，为XPOVIO生产该药品的临床和商业供应。我们是否有能力以可接受的成本生产足够数量的产品以满足我们的商业需求和临床开发需求，这取决于我们第三方合同制造商工厂的不间断和高效运行。依赖第三方制造商会带来风险，包括：
 
  •  
依赖第三方进行监管合规和质量保证；
 
  •  
第三方可能违反、终止或不续订制造协议，包括在成本高昂或给我们带来不便的时候；
 
  •  
第三方可能没有按照我们的计划制造我们的产品或候选产品，或者根本没有，包括第三方制造商比我们的产品和候选产品更重视其他产品的供应，或者没有按照制造协议的条款令人满意地执行；
 
  •  
我们的第三方制造商在多步骤制造过程中遇到的设备故障、停电或其他对各自操作的影响，以及其他一般问题；以及
 
  •  
第三方或其他人可能挪用或披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和
技术诀窍。
我们目前依赖单一来源供应商提供我们的活性药物成分和药品生产要求。我们现有或未来制造商的任何表现失误都可能推迟我们的产品或候选产品的临床开发、市场批准或商业化。例如，由于
新冠肺炎大流行，
我们的供应商和合同制造商可能会因为工人缺勤、隔离或其他与旅行或健康相关的限制而受到干扰，或者可能会导致成本增加。
 
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与确保其人员的安全和健康相关。如果我们的供应商或合同制造商受到如此大的影响，我们的供应链可能会中断，我们的产品发货可能会延迟，我们的成本可能会增加，我们的业务可能会受到不利影响。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换那些制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的产品和候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。因此，我们可能无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会对我们的XPOVIO收入产生负面影响，或推迟任何随后获得批准的候选产品的商业化。
如果由于上述因素，我们不能及时或充分地生产我们的产品，我们可能无法满足临床开发需要或对我们的产品或候选产品的商业需求，或者我们可能无法以具有成本效益的方式制造我们的产品。因此，我们可能会损失销售额，无法产生预期的收入，或者遭受发展或监管挫折，任何这些都可能对我们的盈利能力和未来业务前景产生不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们的产品或候选产品和其他发现获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的药物和其他发现，我们成功将我们的产品或候选产品和其他发现商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，这些保护涉及我们的专有产品和候选产品以及其他发现。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新产品和候选产品相关的专利申请以及其他对我们业务重要的发现来保护我们的专有地位。截至2021年2月2日，与XPO1抑制剂相关的81项专利有效，包括美国Selinexor、Verdinexor和Eltanexor的物质专利组合及其在靶向治疗中的用途。此外，还有17项与我们的PAK4/NAMPT抑制剂相关的专利有效，其中包括KPT-9274在美国的两项物质专利组合及其在靶向治疗中的应用。我们不能确定其他专利是否会涉及我们的任何关键产品、候选产品或其他发现。
专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或其他发现的专利，或有效阻止其他公司将竞争性药物和发现商业化的专利。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。
外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，在一些外国司法管辖区，我们根据在美国提交的申请获得专利的能力可能在一定程度上取决于我们是否有能力及时从发明该技术的员工和顾问那里获得发明权利的转让。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，在某些情况下甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中提出要求的发明，或者是第一个为这类发明申请专利保护的公司。
 
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目录
假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，第一个发明所要求的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月，美国过渡到
第一个到文件的Inventor
一种制度，假设满足可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人有权获得专利。我们可能需要将现有技术提交给美国专利商标局(“USPTO”)的第三方预发行，或者参与反对、派生、撤销、复审或授权后审查，或者，我们可能需要向美国专利商标局(“USPTO”)提交现有技术的第三方预发行申请，或参与反对、派生、撤销、重新审查或授予
各方间
审查或干扰挑战我们专利权或他人专利权的程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的发现或药物商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化药物。
即使我们的专利申请是以专利的形式发布的，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手也许能够通过开发类似或替代的发现或药物来绕过我们的专利。
非侵权
举止。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的发现和药物或将其商业化的能力，或者限制我们的产品、候选产品和发现的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的药物商业化。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手、商业供应公司或其他公司可能会侵犯我们的专利和其他知识产权。例如，我们知道第三方出于研究目的销售我们主要候选产品的一个版本，这可能会侵犯我们的知识产权。为了反击此类侵权行为，我们可能会告知这些公司我们的知识产权，在某些情况下，包括为我们的主要候选产品提供保护的知识产权，并要求它们停止侵犯这些权利。这样的要求可能会让这些公司有机会挑战我们某些知识产权的有效性，或有机会寻求裁定他们的活动没有侵犯我们的知识产权。我们还可能被要求提起侵权诉讼，这可能是昂贵和耗时的。在侵权诉讼中，被告可以断言，法院可以同意被告的意见，认为我们的专利无效或不可强制执行，或者可以拒绝阻止另一方使用有争议的知识产权。任何诉讼中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险。此外，由於知识产权诉讼需要披露大量资料，在这类诉讼期间，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售XPOVIO和我们候选产品的能力，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下使用我们专有技术的能力，以及任何当前和未来合作伙伴开发、制造、营销和销售XPOVIO和我们候选产品的能力。我们可能成为未来的一方，或受到未来的威胁
 
103
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与我们的产品或候选产品和技术的知识产权相关的对抗性诉讼或诉讼，包括向美国专利商标局提起的干预诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。目前，没有针对我们的此类侵权诉讼悬而未决，我们也没有被有管辖权的法院认定侵犯了第三方的知识产权。如果我们被发现侵犯或认为存在我们可能被发现侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或选择从该第三方获得许可，以继续开发、营销和销售我们的药物、候选产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可，或者根本无法获得许可。即使我们能拿到执照，也可能是
非排他性的，
从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同知识产权。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权的知识产权或药物商业化，或停止使用侵权技术。此外，我们还可能被判承担金钱损失的责任。侵权的发现可能会阻止我们的产品或候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主所谓的商业秘密。
我们的许多员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工不会使用专有信息或
专有技术
如果我们在其他员工为我们工作时使用或披露了他们的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)，我们或这些员工可能会被指控使用或披露了该员工前雇主的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)。虽然到目前为止，我们并不知道有任何这类索偿个案，但如果出现这类索偿个案，我们可能需要进行诉讼，以抗辩任何这类索偿个案。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。
知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会公开公布，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件、费用和其他要求，我们的专利保护可以减少或取消。
不遵守规定
满足这些要求。
专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内的不同时间向美国专利商标局和各个外国专利局支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖我们的外部律师在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各种外国专利局要求
 
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在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守这些规定，在许多情况下，无意中的失误可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，
不遵守规定
可能导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们不能根据Hatch-Waxman修正案和类似的外国立法成功地延长我们候选产品的专利期，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA批准我们的产品或候选产品上市的时间、期限和条件(如果有)，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)延长专利期。Hatch-Waxman修正案允许一项专利的专利期延长最多五年，该专利涵盖经批准的产品，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。但是，如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。FDA批准后，包括延长期在内的总专利期不得超过14年。因此，延期的长度，或者甚至获得延期的能力，取决于许多因素。
在美国，每个合格的FDA批准只能延长一项专利，任何一项专利只能延长一次，而且只能针对单一产品。管理外国司法管辖区类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。由于Selinexor和Verdinexor都受同一系列专利和申请的保护，因此我们可能无法在这些候选产品获得批准的所有司法管辖区确保这两个候选产品的专利期延长。
如果我们无法获得产品或候选产品的专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们可以在该司法管辖区执行我们对该产品或候选产品(如果有)的专利权的期限将缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们的收入可能会大幅减少。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。
除了为我们的产品、候选产品和其他发现申请专利外，我们还依赖商业秘密，包括未获专利的商业秘密。
专有技术，
技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，在一定程度上是通过进入
保密
与有权访问它们的各方签订保密协议，例如我们的员工、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。如果我们不能及时与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，我们通过商业秘密和专利保护我们业务的能力可能会受到损害。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，
 
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我们的竞争地位会受到损害。如果发明是由第三方根据不授予我们其发明权利转让的协议进行的，我们可以选择或被要求获得许可。
并非我们所有的商标都注册了。如果不能获得这些注册，可能会对我们的业务产生不利影响。
截至2021年2月2日，我们的名称和徽标在美国拥有商标注册，我们的在线门户网站也拥有这两者的组合、XPOVIO和Pore。我们在美国还有另外两个药物名称的注册申请(目前被拒绝)，以及KARYFORWARD和KARYFORWARD标志，用于我们的财政援助和慈善服务。在美国以外，XPOVIO在另外46个司法管辖区注册或等待注册，在日本以片假名注册，在韩国以韩文注册，在台湾以中文注册。KARYFORWARD标识在美国以外的四个司法管辖区注册或等待注册。我们还在许多外国司法管辖区注册或申请另外八个可能的药物名称。如果我们不能确保我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况更大的困难，这可能会对我们的业务造成不利影响。在美国和外国司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到拒绝。我们有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法继续存在。
此外，我们计划在美国的主要候选产品中使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的药物名称进行审查，包括评估与其他药物名称混淆的可能性。如果FDA反对我们的任何候选产品的任何建议的专有药物名称(如果获得批准)，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有药物名称。
与员工事务和管理增长相关的风险
我们未来的成功取决于我们能否留住首席执行官、总裁兼首席科学官和其他主要高管，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。
我们高度依赖我们的首席执行官Michael Kauffman，M.D.，Ph.D.，Sharon Shacham，M.B.A.，总裁兼首席科学官，以及我们管理和科学团队的其他主要成员。虽然我们已经与考夫曼博士和沙查姆博士以及某些其他高管签订了正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止他们随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去我们任何一名关键员工的服务都可能阻碍我们实现研发、商业化和其他业务目标。
招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物科技公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。
 
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考夫曼博士和沙查姆已经结婚了。这对夫妇未来的分居或离婚可能会对我们的业务产生不利影响。
迈克尔·考夫曼医生和大卫·沙查姆医生结婚了。作为我们的首席执行官、总裁和首席科学官，他们是我们业务的重要组成部分。如果他们分居或离婚，或者不能友好地在一起工作，他们中的一人或两人可能会决定终止在我们公司的工作，或者这可能会对我们的工作环境产生负面影响。或者，如果他们全神贯注于与个人情况有关的问题，他们的工作表现可能不会令人满意。在这种情况下，我们的业务可能会受到实质性的损害。
我们已经扩张，并预计将继续扩大我们的开发、监管和销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们的员工数量和业务范围已经并预计将继续大幅增长，特别是在药物开发、临床运营、监管事务、销售、营销和分销领域。为了管理我们目前和预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理这种增长方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
如果发生信息技术系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到重大不利影响，实施数据保护措施的成本和后果可能会很大。
尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统，以及我们的CRO和我们所依赖的其他第三方的计算机系统，仍然容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络事件。网络事件的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络事件可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、
拒绝服务
攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程等手段，影响服务可靠性，威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络事件还可能包括网络钓鱼企图或
电子邮件
使付款或信息传输给非预期收件人的欺诈行为。我们可能面临挪用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失公司信息系统和网络中的信息(包括员工的个人数据)所造成的风险。此外，我们还面临与我们的商业和个人数据相关的其他类型的风险，包括丢失或被盗的设备或其他收集和存储我们的个人和商业信息的系统(包括纸质记录)。
如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发和商业化计划以及我们的业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的声誉或竞争地位可能会受到损害，我们产品或候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟或停止。此外，在某些情况下，我们可能需要向个人或其他人提供与其个人或商业信息丢失相关的通知。
 
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如果我们或我们供应商的安全受到重大破坏，我们的财务或其他机密信息可能会被泄露，并可能对我们的业务造成不利影响或导致法律诉讼。此外，实施进一步的数据保护措施的成本和运营后果可能会很大。这些系统、控制和流程的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得更加复杂而持续监测和更新。此外，这些事件发生的可能性也不能完全消除。
与我们普通股相关的风险
我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
我们的公司章程和公司章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：
 
  •  
建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；
 
  •  
仅经董事会决议，方可变更本公司授权的董事人数；
 
  •  
限制股东从董事会罢免董事的方式；
 
  •  
制定股东提案的提前通知要求，以便在股东大会和董事会提名中采取行动；
 
  •  
要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止股东在书面同意下采取行动；
 
  •  
限制召开股东大会的人数；
 
  •  
授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一种“毒丸”，以稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购；以及
 
  •  
修改或废除我们的章程或章程的某些条款，需要得到我们所有股东有权投下的至少75%投票权的持有者的批准。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们普通股的价格一直在波动，而且可能会继续波动，您对我们股票的投资可能会贬值或大幅波动，包括分析师的活动。
我们的股票价格一直在波动，而且可能会继续波动，您对我们股票的投资可能会大幅下降或波动。自2020年2月16日以来，我们的普通股价格从13.39美元到29.61美元不等。2021年2月16日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为每股15.04美元。一般的股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场都经历了极端的波动，这种波动往往与公司的经营业绩无关。
 
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特定的公司，比如最近对正在进行的反应
新冠肺炎
大流行和相关的世界范围的经济中断。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
 
  •  
我们未能成功执行我们的XPOVIO或我们的候选产品的商业化战略(如果获得批准)；
 
  •  
竞争产品或技术的成功程度；
 
  •  
我们或竞争对手的临床试验的结果、延迟或暂停，包括与使用我们的产品相关的不良反应报告；
 
  •  
我们或我们的竞争对手宣布新产品、重大合并、收购、许可、战略合作或合资企业；
 
  •  
美国和其他国家的不利法规或法律发展；
 
  •  
与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；
 
  •  
关键人员的增减；
 
  •  
与我们任何候选产品的XPOVIO商业化和临床开发计划相关的费用水平；
 
  •  
我们努力发现、开发、收购或
许可证内
其他产品或候选产品；
 
  •  
证券分析师对财务业绩的估计或指导、发展时间表或建议的实际或预期变化；
 
  •  
我们季度或年度财务业绩的实际或预期波动；
 
  •  
医疗保健法的变化影响定价、报销或准入；
 
  •  
制药和生物技术部门的市场状况，包括由于持续的
新冠肺炎
大流行；
 
  •  
一般经济、行业和市场状况；
 
  •  
我们筹集额外资本的能力和筹集资金的条件；
 
  •  
出售我们的大量普通股，包括我们的高管、董事和大股东；以及
 
  •  
本“风险因素”部分描述的其他风险和不确定性。
此外，我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果我们未能达到或超过分析师的预测和期望，或者如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了对我们股票的评估，我们的股价可能会大幅下跌。此外，如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。
证券或其他诉讼可能会导致巨额成本，并可能分散管理层的时间和注意力。
证券集体诉讼通常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动，因此我们是这类诉讼的目标。例如，我们目前正受到证券集体诉讼和股东派生诉讼的起诉，这些诉讼针对我们和我们的某些高管和董事以及某些其他被告，如第一部分第3项中进一步描述的那样。“
法律程序
“在本表格年报中
10-K.
如果我们不能成功地将XPOVIO商业化，或者如果我们不能获得监管部门的批准，或者如果我们无法成功地将我们的候选产品商业化和推出，我们可能会面临额外的证券集体诉讼或其他诉讼。
 
109
目录
诉讼的结果必然是不确定的，我们可能被迫花费大量资源为这类诉讼辩护，我们可能不会获胜。对我们的管理层来说，监控和防范法律行动非常耗时，并削弱了我们将内部资源完全集中在业务活动上的能力。此外，我们可能会招致与任何此类诉讼相关的大量法律费用和费用。我们没有为与任何这类潜在诉讼相关的任何潜在责任设立任何准备金。我们将来可能会作出判决，或就金钱损害赔偿的索偿达成和解。我们目前为其中一些潜在的债务维持保险范围。其他潜在的责任可能不在保险范围内，保险公司可能会对保险范围提出争议，或者保险金额可能不足以支付赔偿。此外，某些类型的损害可能不在保险范围内，所有或某些形式的责任的保险范围在未来可能变得不可用或昂贵得令人望而却步。在一个或多个法律问题或诉讼中做出有损我们利益的决定可能会导致支付巨额损害赔偿金或罚款，并可能对我们的声誉、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们在使用我们的现金、现金等价物和投资方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用这些现金、现金等价物和投资。
我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用我们的现金、现金等价物和投资为我们的运营提供资金，并可以将这些资金用于不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在使用现金和现金等价物为我们的运营提供资金之前，我们可能会将现金和现金等价物以不产生收入或贬值的方式进行投资。
如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们履行报告义务的能力可能会受到负面影响，每一项都可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。
重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。因此，重大弱点增加了我们报告的财务信息包含重大错误的风险。
我们定期审查和更新我们的内部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根据2002年的萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，我们必须每年报告我们对财务报告的内部控制。任何内部控制制度，无论其设计和运作如何完善，都部分是以某些假设为基础的，只能提供合理的、而非绝对的保证，确保该制度的目标得以实现。如果我们或我们的独立注册会计师事务所认定我们对财务报告的内部控制无效，或者我们发现未来需要改进的领域，或者我们在财务报告职能方面经历了人员的高流动率，这些缺陷可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响，我们的普通股价格可能会受到负面影响。
如果我们不能得出结论认为我们对我们的财务报告进行了有效的内部控制，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性提供无保留意见，投资者可能会对我们的财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致我们的股价下跌。如果不遵守报告要求，我们还可能受到美国证券交易委员会(SEC)、纳斯达克证券市场(Nasdaq Stock Market)或其他监管机构的制裁和/或调查。
 
110
目录
如果我们在编制合并财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设、我们的预测指引和/或我们的预测市场机会被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。
我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则(“GAAP”)编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们的资产、负债、收入和费用的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。
然而，我们不能向您保证，我们的估计或其背后的假设将是正确的。此外，我们不定期发布与我们对我们的期望有关的财务指导
非GAAP
研发和销售、一般和行政费用，以及对我们可用于运营的现金、现金等价物和投资的预期，这些指导基于估计和管理层的判断。如果由于任何原因，我们的支出与我们的指导有实质性的差异，或者我们使用现金的速度比预期的更快，我们可能不得不调整我们公开宣布的财务指导。如果我们不能满足，或者如果我们被要求改变或更新我们公开披露的财务指引或对我们业务的其他预期的任何内容，我们的股价可能会下跌。
此外，我们对XPOVIO和我们的候选产品的潜在市场机会的估计包括基于我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查的几个关键假设，这些假设可能基于小样本，未能准确反映市场机会。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但这些假设涉及我们管理层的重大判断，本质上是不确定的，并且这些假设的合理性没有经过独立消息来源的评估。如果我们的任何假设或估计，或这些出版物、研究、调查或研究被证明是不准确的，那么XPOVIO、Selinexor或任何其他产品或候选产品的实际市场可能比我们预期的要小，因此我们的产品收入可能会受到限制，我们可能更难实现盈利。
我们使用我们的净营业亏损结转和税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能会受到一定的限制。
根据经修订的1986年美国国税法(下称“国税法”)的规定，我们的净营业亏损和税收抵免结转须由国税局(以及相关国家税务规则下的国家税务机关)进行审查和可能的调整。此外，如下所述，在“
税法或其实施或解释的改变可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
，“TCJA(经CARE法案修订)包括对美国联邦税率和管理净营业亏损结转的规则的改变，这可能会严重影响我们未来利用净营业亏损抵消应税收入的能力。此外，如果大股东的所有权权益在三年内累计变化超过50%，则净营业亏损和税收抵免结转的使用可能分别受到守则第382和383节以及类似国家条款的年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的数额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。我们公司自成立以来已经完成了几次融资，这导致了根据守则第382和383条的所有权变更。此外，我们股票所有权的未来变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致未来的所有权变化。由于这些原因，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用部分或全部净营业亏损和税收抵免结转。
 
111
目录
税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
税法的改变可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。TCJA对《守则》进行了重大修订。除其他事项外，TCJA对公司税进行了重大改革，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的扣除额限制在调整后应纳税所得额的30%(某些小企业除外)，将净营业亏损的扣除额限制在本年度应纳税所得额的80%，以及取消在2017年12月31日之后的纳税年度发生的净营业亏损结转净额(尽管任何此类净营业亏损可能取消对外国收入征收的美国税(某些重要的例外情况除外)，立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。
作为国会对
新冠肺炎
在大流行期间，2020年3月18日颁布了《家庭第一冠状病毒反应法》(FFCR Act)，2020年3月27日颁布了《CARE法案》，以及
新冠肺炎
救济条款包括在2020年12月27日颁布的2021年综合拨款法案(CAA)中。所有这些都包含大量的税收条款。特别是，CARE法案追溯并暂时(从2021年1月1日之前的纳税年度开始)暂停适用
80%的收入
对净营业亏损的使用限制，这是作为TCJA的一部分颁布的。它还规定，从2017年12月31日之后到2021年1月1日之前的任何纳税年度发生的净营业亏损，一般都有资格结转到五年内。CARE法案还暂时(在2019年或2020年开始的纳税年度)放宽了净利息支出的减税限制，将限制从调整后应税收入的30%提高到50%。
TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA的监管指导正在并将继续提供，这些指导最终可能会增加或减少它们对我们业务和财务状况的影响。国会也有可能制定额外的立法，与
新冠肺炎
在大流行期间，由于美国总统行政当局和参议院控制权的变化，可能还会颁布额外的税收立法；任何此类额外的立法都可能对我们产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。
 
项目1B。
未解决的员工意见
没有。
 
第二项。
特性
我们的总部位于马萨诸塞州牛顿市，在那里我们租用了98502平方英尺的办公和实验室空间。我们还在德国慕尼黑租赁了约3681平方英尺的办公空间，在以色列特拉维夫-亚福租赁了4736平方英尺的办公空间。
 
第三项。
法律程序
本项目所需的信息在注释9中的“诉讼”项下提供。
承诺和或有事项“
本年度报告表格第II部分第8项所载的合并财务报表
10-K.
 
第四项。
矿场安全资料披露
不适用。
 
112
目录
第二部分
 
第五项。
注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场
市场信息
我们的普通股每股面值0.0001美元，于2013年11月6日在纳斯达克全球精选市场开始交易，其价格在纳斯达克全球精选市场以“KPTI”为代码报价。
持票人
截至2021年2月16日，共有7名我们普通股的记录持有人。
分红
我们从未为我们的普通股支付过现金股息，在可预见的未来，我们预计也不会支付任何现金股息。
最近出售的未注册证券
没有。
 
第6项。
选定的财务数据
不适用。
 
113
目录
项目7。
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
以下对我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的合并财务报表和本报告其他部分包括的相关注释一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息以及本报告其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。在讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中所载前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素时，您应阅读本报告第I部分第11A项中题为“风险因素”的一节。
概述
我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新的癌症疗法，并致力于发现、开发和商业化
一流的
针对治疗癌症和其他疾病的核运输的药物。我们的科学专长是基于对细胞核和细胞质之间的细胞内通讯调节的理解。我们已经发现并正在开发新的小分子，并将其商业化。
S
选修课
I
抑制者
N
UClear
E
导出
(“Sine”)抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。这些正弦化合物代表了一类新的候选药物，具有新的作用机制，有可能治疗多种具有高度未得到满足的医疗需求的疾病，是第一批获得上市批准的口服XPO1抑制剂。我们的主要资产XPOVIO
®
(Selinexor)于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前批准并上市的适应症如下：
 
  •  
与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往至少接受过一次治疗的多发性骨髓瘤成人患者。波士顿联邦储备银行(BAR.N：行情)的数据支持这一指征的批准.
薄
Rtezomib，
S
Elinexor和Dexame
t
有
在……上面
E)研究(“波士顿研究”)。
 
  •  
与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者以前接受过至少四种治疗，且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂(“PLs”)、至少两种免疫调节剂(“IMids”)和一种抗CD38单克隆抗体无效。我们把对这五种药物耐药的骨髓瘤称为五耐药。这一指征的批准得到了风暴数据的支持(
S
Elinexor
T
治疗
R
无稽之谈
M
黄瘤)研究(“风暴研究”)。
 
  •  
用于治疗复发或难治性弥漫性大块的成人患者
B细胞
淋巴瘤(“DLBCL”)，未另行规定，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少两个系统治疗后。这一指征是在基于响应率的加速审批下批准的，并得到了SADAL(
S
Elinexor
A
反击
D
Iffuse
A
逆流
L
淋巴瘤)研究(“SADAL研究”)。这一适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
用于多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的XPOVIO的商业化目前得到了销售代表和护士联络员以及KaryForward的支持
™
，这是一个广泛的患者和医疗保健提供者支持计划。我们的商业努力也得到了患者支持计划的补充，患者支持计划由我们参与的专业药房提供商的专门网络协调。我们计划继续教育医生、医疗保健提供者和患者了解XPOVIO的临床概况和独特的作用机制，同时将XPOVIO扩展到二线+多发性骨髓瘤市场，并继续渗透三线DLBCL市场。
XPOVIO还获得了它在美国以外的第一个监管批准，2021年2月，我们的合作伙伴、新奥帕姆集团(“Promedo”)的成员Promedo Ltd.获得了批准，用于治疗以色列的多发性骨髓瘤和DLBCL患者。此外，2021年1月，欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会通过了一项积极的意见，建议有条件地批准NEXPOVIO
®
(Selinexor)，Selinexor在欧洲的预期品牌名称，基于
 
114
目录
2b期STORM研究研究了Selinexor联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过至少四种疗法，其疾病对至少两种PI、两种IMiDs和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一种疗法中显示出疾病进展。我们希望欧盟委员会在2021年4月之前对我们的营销授权申请做出最终决定。基于我们通过集中程序提交的有利决定将在所有27个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威等欧洲经济区国家有效。此外，我们计划在2021年4月之前根据波士顿第三阶段研究的数据向EMA(类型II变体)提交第二份监管申报文件，该研究结合每周一次的VELCADE评估每周一次的NEXPOVIO
®
和
低剂量
地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，在至少一次治疗之前，目标是进一步将NEXPOVIO的全球覆盖范围扩大到更多需要新治疗选择的患者。
我们的重点是在XPOVIO目前批准的适应症中营销XPOVIO，并寻求监管部门批准Selinexor作为口服药物用于其他癌症适应症的潜在商业化，这些适应症具有重大的未得到满足的医疗需求。我们计划继续进行临床试验，并寻求更多批准将Selinexor作为单一药物或与其他肿瘤学疗法结合使用，以扩大有资格使用Selinexor治疗的患者群体。因此，我们正在推进Selinexor在多发性血液恶性肿瘤和实体肿瘤等领域的临床开发计划，包括以下正在进行或计划中的Selinexor研究：
 
  •  
三期SIENDO(
S
联合化疗后的elinexor/安慰剂
I
N例晚期或复发患者
远藤
子宫内膜癌)对子宫内膜癌患者一线或二线化疗后每周评估一次Selinexor与安慰剂作为维持疗法的研究(“siendo研究”)；
 
  •  
2/3期临床试验评估Selinexor和
R-GDP
(利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂)治疗复发或难治性DLBCL。该研究的第三阶段将评估所选剂量(在第二阶段研究中确定的)Selinexor或与标准联合免疫化疗相匹配的安慰剂。
R-GDP
至少接受过一次治疗，且不符合大剂量化疗和细胞干预(如嵌合抗原受体)条件的患者
T细胞
治疗(治疗
“XPORT-DLBCL-030
研究“)；
 
  •  
1b/2期STOMP(
S
伸缩器和主干
T
治疗
o
f
M
多发性骨髓瘤
P
研究对象)评价Selinexor与标准疗法联合治疗多发性骨髓瘤的多臂研究(“STOMP研究”)；
 
  •  
Selinexor联合标准护理治疗初诊或复发胶质母细胞瘤患者的1/2期研究
“XPORT-GBM-029
研究“)；
 
  •  
Selinexor联合Ruxolitinib治疗幼稚骨髓纤维化(“MF”)患者的1/2期研究
“XPORT-MF-034
研究“)；
 
  •  
曾接受过治疗的MF受试者接受Selinexor与医生选择的治疗的2期研究(The
“XPORT-MF-035
研究“)；及
 
  •  
评估Selinexor联合多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌(“NSCLC”)和联合使用培溴利珠单抗治疗结直肠癌(“CRC”)的初步抗肿瘤活性的第1/2期研究(“XPORT-STP-027研究”)。
此外，我们预计将在2021年启动一些新的临床试验，包括评估Selinexor与泊马度胺联合治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的第三阶段研究，以及评估Selinexor用于各种实体肿瘤适应症(包括转移性黑色素瘤、肺癌和结直肠癌)患者的新的第一阶段和第二阶段研究。其中一些研究将调查Selinexor与其他标准治疗抗癌药物的联合治疗。
 
115
目录
除了Selinexor之外，我们还在推进其他候选新产品的流水线，包括以下口服正弦化合物：
 
  •  
Eltanexor
：我们目前正专注于开发eltanexor来治疗骨髓增生异常综合征患者，并评估未来临床开发的额外的、潜在的实体肿瘤适应症。
 
  •  
Verdinexor
：我们正在评估verdinexor作为人类病毒性、罕见疾病和自身免疫适应症的潜在疗法，我们的合作伙伴Anivive生命科学公司(“Anivive”)正在评估verdinexor作为治疗同伴动物癌症的方法。2021年1月，Anivive获得了FDA对LAVERDIA的有条件批准
™
-CA1
(Verdinexor)作为犬淋巴瘤的第一个口服治疗。
 
  •  
KPT-9274：
我们正在评估
KPT-9274，
一种口服阿司匹林抑制剂
P21-激活
激酶4(“PAK4”)和烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”)，用于治疗血液病或实体瘤患者。2020年7月，第一名患者在1/2期临床研究中服用
KPT-9274
与一个
抗PD1抗体
单克隆抗体。
2020年5月，我们签订了对2018年5月许可协议(“原始Antengene协议”和经修订的“修订Antengene协议”)的修正案，以扩大Antengene在亚洲、澳大利亚和新西兰部分地区的开发和商业权。我们授予我们在中国和亚洲其他地区的合作伙伴Antengene独家开发和商业化所有人类肿瘤学适应症中的Selinexor和Eltanexor的权利，这些地区包括Antengene属地：中国大陆、台湾、香港、澳门、文莱、韩国、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南、澳大利亚和新西兰。修订后的Antengene协议还包括开发和商业化
KPT-9274
在人类肿瘤学的所有适应症中和在人类中的Verdinexor
非肿瘤学
澳大利亚和新西兰的适应症。根据修订的Antengene协议的条款，我们收到了一份
一次
2020年6月，Antengene预付款1170万美元。如果Antengene实现了某些未来预先指定的开发、管理和商业化里程碑，我们也有资格获得额外付款。2020年12月，我们从Antengene收到了980万美元的监管里程碑付款，此前Antengene在澳大利亚、新加坡和韩国为多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的Selinexor提交了某些监管申请。此外，我们还有资格获得基于selinexor和eltanexor未来净销售额的两位数分级版税，以及基于verdinexor和eltanexor未来净销售额的分级个位数至双位数版税。
KPT-9274
在安滕基尼领地。由于于2020年4月从小野制药有限公司(“小野制药”)重新获得独家开发权和商业权，Antengene属地的某些国家成为可用地区。
2020年12月，我们与加拿大生物制药公司forUS治疗公司(“forUS”)签订了XPOVIO在加拿大商业化的独家分销协议。根据协议条款，我们在2020年12月收到了500万美元的预付款，如果在ForUS之前实现了某些预先指定的监管和商业里程碑，我们有资格获得额外的付款。我们还有资格从XPOVIO未来在加拿大的净销售额获得两位数的版税。
此外，在2021年2月，我们的合作伙伴Promedio Ltd(我们于2020年2月与其签订了XPOVIO在以色列和巴勒斯坦权力机构商业化的独家经销协议)收到了以色列卫生部的主要批准信，批准XPOVIO用于治疗以色列多发性骨髓瘤或DLBCL患者。
截至2020年12月31日，我们累计逆差11亿美元。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日，我们的净亏损分别为196.3美元、199.6美元和178.4美元。XPOVIO于2019年7月在美国首次商业化，从2019年7月到2020年12月31日，XPOVIO的产品净销售额为106.8美元。我们预计，随着我们继续在美国将XPOVIO商业化，我们的费用将比前几个时期继续大幅增加
 
116
目录
参与活动，为Selinexor的更多适应症的潜在商业化和我们其他候选产品的潜在批准做准备，包括由于增加员工的影响，以支持我们的临床和商业化活动以及扩大的基础设施。
关键会计政策和估算
我们对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是我们按照美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内的收入和费用的报告金额。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括下面更详细描述的那些。我们根据历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。
我们的重要会计政策在附注2中有更详细的描述。
重要会计政策摘要“
我们的综合财务报表包括在本年度报告的其他部分
表格10-K，
我们认为，以下会计政策是帮助您全面了解和评估我们的财务状况和经营结果的最关键的会计政策。
收入确认
我们采用了会计准则
更新2014-09财年美国亚利桑那州立大学(“ASU”)收入
自2018年1月1日起，财务会计准则委员会会计准则汇编(“ASC”)606号对与客户签订的合同以及随后的修订进行了修订，对截至通过之日尚未完成的所有合同使用修改后的追溯法。采用ASC 606对我们的综合财务状况、经营业绩、股东权益或现金流没有实质性影响，因为我们与客户的任何合同都不需要进行过渡调整。
ASC 606适用于与客户签订的所有合同，但在其他标准范围内的合同除外，如租赁、保险、协作安排和金融工具。根据ASC 606，当我们的客户获得承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，金额反映我们期望从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定我们确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当我们履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每份合同中承诺的货物或服务，并确定那些是履约义务，并评估每一项承诺的货物或服务是否不同。然后，当履行义务得到履行时，我们将分配给各个履约义务的交易价格的金额确认为收入。
产品收入确认
2019年第三季度，我们开始在美国向专业药店和专业分销商(统称为我们的客户)发运XPOVIO，与此类第三方签订了数量有限的分销协议。我们的专业药房客户将XPOVIO直接转售给患者，而我们的专业经销商客户将XPOVIO转售给医疗保健实体，然后医疗实体再转售给患者。
 
117
目录
关于与我们的客户谈判和执行合同，我们的政策是，如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，我们的政策是在发生合同时支出获得合同的增量成本。然而，到目前为止，还没有发生这样的费用。除了与我们的客户签订分销协议外，我们还与团购组织和/或其他付款人签订某些协议，规定购买我们的产品时获得政府强制和/或私下协商的回扣、退款和折扣。
在ASC 606的背景下，我们的客户订购的每一台XPOVIO都代表着一项独特的性能义务，该义务在产品控制权移交给客户时完成。因此，当客户获得对我们产品的控制权时，我们确认产品收入，这发生在某个时间点，通常是根据我们与客户的协议在交货时确认的。如果应该向客户征收与产品销售相关的税款，并汇给政府当局，这些税收将被排除在收入之外。
产品销售收入按净销售价格入账，净销售价格包括报告储量的可变对价估计。该等准备金，如下所详述，以已赚取或将于相关销售中申索的金额为基础，并一般分类为应收账款(如应付予客户)或流动负债(如应付予客户以外的一方)的减少。所注明的某些金额在销售时根据合同条款是已知的，因此根据ASC 606中最可能的金额方法进行记录。其他金额被估计，并考虑了一系列可能的结果，这些结果根据ASC 606中的预期值法进行概率加权，并根据相关因素记录，例如当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些储备反映了我们根据相关合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在与我们客户的合同下确认的累计收入在未来一段时间内很可能不会发生重大逆转的情况下，才会包括在净销售价格中。
以下是与产品收入相关的可变成本对价的组成部分：
现金折扣和总代理商费用
：我们向我们的客户提供XPOVIO销售的惯例折扣，以便及时付款，我们与此类客户的合同中明确规定了相关条款。我们还向我们的客户支付销售订单管理、数据和分销服务的分销服务费用，这些费用的条款也在我们与这些客户的合同中明确规定。这些费用不是为了一项独特的商品或服务，因此，记录为收入的减少，以及应收账款的减少(现金折扣)或作为应计费用(分销商费用)的一部分。
产品退货：
按照行业惯例，我们为我们的客户和其他间接购买者提供有限的退货权，用于购买XPOVIO的损坏、缺陷、召回和/或产品到期(从产品到期日期前三个月开始，到产品到期日期后12个月结束)。我们使用概率加权估计来估计将退还的产品销售额，最初是基于类似产品的数据和其他定性考虑因素(如对分销渠道中剩余库存的可见性)。估计退货准备金记录为收入减少以及应计费用的一部分。
基于XPOVIO的分销模式、与客户的合同库存限制、XPOVIO的价格以及有限的合同退货权，我们目前认为XPOVIO的退货将是最低限度的。然而，我们将在每个报告期根据XPOVIO的实际出货量(受合同退货权的约束)、对估计和/或实际退货金额的预期变化以及其他质量考虑因素来更新我们的估计退货负债。
 
118
目录
按存储容量使用计费：
费用和折扣退款是指我们的合同承诺以低于直接从我们购买XPOVIO的客户的标价向合格的医疗实体提供产品所产生的估计义务。我们的客户向我们收取向医疗实体提供的折扣的费用。退款通常由我们的客户在转售给合格的医疗保健提供商时确定。因此，退款准备金包括我们预计将为报告期末仍留在分销渠道库存中的单位发放的信用，我们预计这些单位将出售给合格的医疗实体，以及客户已索赔但我们尚未发放信用的按存储容量使用计费。我们在确认相关收入的同时，根据合同条款记录了冲销准备金，导致产品收入和应收账款的减少。我们通常在客户通知我们转售给符合折扣条件的医疗实体后的几周内向客户发放此类金额的积分。
政府退税
：根据州医疗补助计划、医疗保险、退伍军人事务部、国防部和其他部门，我们有折扣义务。这些准备金在确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少，并建立流动负债，作为应计费用的组成部分。对于联邦医疗保险，我们估计处方药承保缺口中我们将根据联邦医疗保险D部分承担额外责任的患者的数量。我们对这些退款的责任包括收到前几个季度和本季度未支付或尚未收到发票的索赔的发票、本季度的索赔估计数以及预计未来将对已确认为收入但在报告期末仍在分销渠道库存中的产品提出的索赔。
其他激励措施：
我们提供的其他激励措施
包括共同支付和援助，
我们为需要处方的商业保险患者提供经济援助
药品和自付费用
由病人决定。我们计算以下项目的应计费用
自付费用
基于索赔估计数和
平均自付费用
我们预计每个索赔将收到的与销售XPOVIO相关的援助金额，这些金额已确认为收入，但在报告期末仍保留在分销渠道库存中。这样的估计是基于类似产品的行业经验，以及我们迄今产品销售的实际金额。期末分销渠道单位估计负债的任何调整，以及期内通过分销渠道销售的单位实际发生的金额，都会在确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少，并建立流动负债，计入应计费用的组成部分。
产品收入准备金和免税额：
*如上所述，现金折扣和退款被记录为应收账款的减少，产品退货、分销商费用、政府回扣和其他激励措施被记录为应计费用的一部分。到目前为止，我们已经确定，根据上述详细估计，截至2020年12月31日，未来一段时间内收入不会发生实质性逆转，因此，在截至2020年12月31日的一年中，交易价格没有进一步降低。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的产品收入、净收益和收益。
许可和资产购买协议
我们从与制药公司签署的某些候选产品的开发和商业化的许可或类似协议中获得收入。这类协议可包括以许可证形式转让知识产权、转让技术
专有技术，
提供药物、研发服务，并与交易对手一起参加某些委员会。客户支付的款项可能包括
不可退款
预付费用、行使客户选项时的付款、基于所定义里程碑的实现情况的付款，以及候选产品销售的版税(如果这些候选产品成功获得批准并商业化)。
 
119
目录
如果我们的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务，我们将在许可控制权转让时将分配给许可的交易价格确认为收入。我们评估协议中所有其他承诺的商品或服务，以确定它们是否不同。如果它们不是不同的，它们就与其他承诺的商品或服务相结合，形成一个不同的承诺商品或服务捆绑包。向我们支付的任何额外对价反映其独立销售价格的可选未来服务不向客户提供实质性权利，因此不被视为履行义务。如果可选的未来服务的定价方式为客户提供显著或递增的折扣，则这些服务属于实质性权利，并被视为履行义务。
我们利用判断力来确定交易价格。与此相关，我们在合同开始时评估或有里程碑，以使用最可能的金额方法估计交易价格中不太可能发生重大逆转的金额。不在我们控制范围内的里程碑付款，如监管部门的批准，在收到这些批准之前不被认为是可能实现的，因此可变对价受到限制。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，为此，我们确认收入为或在履行合同规定的履约义务时确认收入。在每个报告期结束时，我们重新评估实现发展里程碑付款的可能性，这些付款可能不会受到重大逆转的影响，如有必要，我们将调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都记录在累计
迎头赶上
这将影响许可证和其他收入，以及在调整期内的收益。
然后，我们确定绩效义务或合并绩效义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到满足，如果是随着时间的推移，则确定衡量进度的适当方法，以确认从以下方面获得的收入
不能退款，
预付费用。我们评估每个报告期的进度指标(如适用)，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。
在根据合同条款将货物或服务转让给客户之前，收到客户的对价或无条件到期对价时，合同负债计入递延收入。递延收入内的合同负债在货物或服务的控制权移交给客户并满足所有收入确认标准后确认为收入。
对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售的里程碑付款)和被视为与特许权使用费相关的主要项目的知识产权许可的安排，我们将在相关销售发生或部分或全部特许权使用费分配的履约义务已履行(或部分满足)时确认收入。
应计研究和开发成本
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们估计应计的研究和开发成本。此流程包括审核报价和合同，确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估算执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对每个资产负债表日期的应计研究和开发成本进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发成本中的重大估计包括支付给合同研究机构(“CRO”)和合同制造机构(“CMO”)的费用，这些费用与我们尚未开具发票的研发活动有关。
我们根据与代表我们进行研发活动的CRO和CMO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与CRO和CMO相关的费用。这些协议的付款条款以协商为准，根据合同的不同而有所不同。
 
120
目录
合同，并可能导致不均衡的付款流程。在某些情况下，向我们的服务提供商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致研究和开发费用的提前支付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付款。虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们的估计与实际发生的金额没有实质性差异。
经营成果
下表汇总了我们的运营结果：
 
    
截至2019年12月31日的年度，
  
    
2020
     
2019
     
2018
  
    
(单位：千)
  
产品收入，净额
    $ 76,210      $ 30,540      $ —    
许可证和其他收入
      31,875        10,353        30,336  
运营费用：
         
销售成本
      2,705        2,407        —    
研发
      150,813        122,340        161,372  
销售、一般和行政
      126,417        105,421        48,847  
  
 
 
     
 
 
     
 
 
  
运营亏损
      (171,850 )       (189,275 )       (179,883 ) 
其他(费用)收入，净额
      (24,114 )       (10,275 )       1,502  
  
 
 
     
 
 
     
 
 
  
所得税前亏损
      (195,964 )       (199,550 )       (178,381 ) 
所得税拨备
      (309 )       (40 )       (26 ) 
  
 
 
     
 
 
     
 
 
  
净损失
    $ (196,273 )     $ (199,590 )     $ (178,407 ) 
  
 
 
     
 
 
     
 
 
  
截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比较
产品收入，净额。
在2019年7月FDA批准XPOVIO并随后在美国进行商业发布后，我们于2019年第三季度开始从XPOVIO在美国的销售中获得产品收入。
截至2020年12月31日的一年，XPOVIO在美国的商业销售净产品收入为7620万美元，而截至2019年12月31日的一年为3050万美元。2020年，产品收入受到
新冠肺炎
由于人口减少而导致的大流行
面对面
我们的商业团队能够接触到医生客户，患者就诊次数减少，2020年竞争加剧，特别是在五难治多发性骨髓瘤环境中。
我们预计，在2020年12月FDA扩大批准XPOVIO作为多发性骨髓瘤患者的治疗方法后，2021年的净产品收入将比2020年有所增加，然而，我们预计
新冠肺炎
我们在2020年经历的挑战至少要持续到2021年上半年。
执照和其他收入。
截至2020年12月31日的一年，许可证和其他收入为3190万美元，而截至2019年12月31日的一年为1040万美元。在截至2020年12月31日的年度内，我们根据与Antengene的许可安排确认了2350万美元的收入，根据与For US的许可安排确认了500万美元的收入，从小野重新收购独家开发和商业权后确认了220万美元的收入，以及提供给各种合作伙伴的临床供应的收入约为100万美元。相比之下，在截至2019年12月31日的一年中，我们根据与Antengene的许可安排确认了940万美元的收入，向各合作伙伴提供临床供应的收入为30万美元，以及根据政府拨款安排确认的收入为70万美元。
 
121
目录
销售成本。
销售成本包括生产和分销与各自期间美国XPOVIO产品收入相关的库存的成本(包括参与XPOVIO生产和分销的员工的工资相关和基于股票的薪酬支出)，以及根据我们的XPOVIO产品净收入支付的第三方特许权使用费。在FDA批准后，我们在2019年第三季度开始资本化XPOVIO库存成本，因为我们预计这些成本将通过XPOVIO的商业化来收回。在将XPOVIO库存成本资本化之前，此类成本在发生的期间计入研发费用。在截至2020年12月31日的一年中，我们记录了270万美元的销售成本，其中包括与特许权使用费相关的110万美元。在截至2019年12月31日的一年中，我们记录了240万美元的销售成本，其中包括与版税相关的160万美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内记录的销售成本只反映了与制造XPOVIO和相关材料相关的成本的一部分，因为在FDA批准之前，这些成本已经计入了XPOVIO和相关材料的制造成本。
XPOVIO手头有货
批准金额约为280万美元。截至2020年12月31日，我们有220万美元的这种之前花费的XPOVIO和相关材料
在手边。
我们希望在更长的一段时间内使用与XPOVIO相关的零成本库存。
我们预计，由于预计产品净销售额将增加，2021年的销售成本将比2020年有所增加。
研发费用。
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：
 
  •  
员工相关费用，包括工资、福利、差旅和股票薪酬费用；
 
  •  
根据与第三方(包括CRO、CMO和帮助进行临床试验和临床前研究的顾问)达成的协议而发生的费用；
 
  •  
获取、开发和制造临床试验材料(包括对照产品)的成本；
 
  •  
设施、折旧和其他费用，包括设施租金和维护、保险和其他运营成本的直接和已分配费用；
 
  •  
与临床前活动和监管操作相关的成本。
某些开发活动(如临床试验)的成本是根据对完成特定任务的进度进行评估的基础上确认的，使用的数据包括患者登记、临床站点激活以及供应商提供给我们的有关实际成本的信息。这些活动的付款基于个别安排的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并反映为预付费用或应计研究和开发费用。
由于我们的研究和开发主要集中在使用我们的药物发现和优化平台来确定候选产品，因此我们没有按项目跟踪研究和开发成本。此外，我们在多个研发项目中使用员工和基础设施资源。到目前为止，我们的大部分研发费用都与Selinexor有关。
截至2019年12月31日的一年，研发支出增加了约2,850万美元，从截至2019年12月31日的122.3美元增加到150.8美元。增加的原因主要是：
 
  •  
临床试验费用增加1520万美元，主要与
新冠肺炎
试验活动以及我们正在进行的临床试验中的持续活动；
 
  •  
人事成本增加1,360万美元，主要是由于增加了员工人数；以及
 
122
目录
  •  
设施和IT基础设施成本增加300万美元；部分抵消
 
  •  
差旅、咨询和专业费用减少330万美元。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计2021年我们的研发费用将比2020年增加，因为我们继续在我们的领先适应症中开发Selinexor的临床应用，重点是提交Selinexor的监管申请。然而，我们认为目前还不可能通过商业化来准确预测特定项目的总费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前还不能根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素可能会影响我们的临床开发计划和计划。
销售、一般和行政费用。
销售、一般和行政费用主要包括行政、财务、商业和行政职能人员的工资、福利、差旅和其他相关成本，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未包括的设施成本、与专利和公司事务相关的法律费用以及会计和咨询服务费用。
截至2019年12月31日的一年，销售、一般和行政费用增加了约2,100万美元，从截至2019年12月31日的105.4美元增加到126.4美元。增加的原因主要是：
 
  •  
与商业相关的活动增加了1400万美元，包括2020年在美国推出的两款XPOVIO；
 
  •  
人事成本增加1200万美元，主要是由于增加了员工人数；以及
 
  •  
设施和IT基础设施成本增加60万美元；部分抵消
 
  •  
差旅、咨询和专业费用减少560万美元。
我们预计2021年我们的销售、一般和行政费用将增加，以支持我们与XPOVIO和我们获得市场批准的任何候选产品的销售和营销相关的不断扩大的运营和商业活动。
其他(费用)收入，净额
。其他费用，净额从截至2019年12月31日的年度的1030万美元增加到截至2020年12月31日的年度的2410万美元。增加约1,380万美元，主要是由于利息支出增加1,150万美元，外币折算亏损增加20万美元，加上利息收入减少260万美元，但利息收入的增加被
按市值计价
对与递延特许权使用费义务相关的嵌入衍生产品进行调整。利息支出增加1,060万美元与我们的递延特许权使用费义务有关，增加的90万美元可归因于我们将于2025年到期的3.00%可转换优先票据(“票据”)。
我们预计，由于采用ASU，2021年的利息支出将会减少
编号：2020-06，
债务-可转换债务和其他期权、衍生工具和套期保值-实体自有股权的合同
，2021年1月1日。作为领养的结果，我们预计
非现金
与我们债务折价摊销相关的利息支出将大幅减少。
经营业绩-截至2019年和2018年12月31日的年度
关于截至2019年12月31日的年度与截至2018年12月31日的年度的比较的讨论和分析包括在标题下“
第7项。
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
“在我们关于表格的年度报告中
10-K
截至2019年12月31日的年度报告，该报告于2020年2月26日提交给证券交易委员会(“2019年表格
10-K”).
 
123
目录
流动性与资本资源
概述
2019年第三季度，随着XPOVIO于2019年7月在美国首次商业化，我们开始从产品销售中获得收入。虽然我们从2019年7月开始从XPOVIO的销售中产生收入，但到目前为止，我们通过产品收入销售和我们优先股的私募、首次公开募股(IPO)和
后续行动
发行普通股、发行可转换债券的收益、根据递延特许权使用费义务获得的收益以及我们业务发展活动产生的现金。
截至2020年12月31日，我们的主要流动性来源是273.5美元的现金、现金等价物和投资。在截至2020年12月31日的一年中，我们出现了经常性亏损，亏损196.3美元。截至2020年12月31日的一年中，运营中使用的净现金为160.2美元。我们预计，截至2020年12月31日的现金、现金等价物和投资将足以为我们目前的运营计划和资本支出需求提供资金，自本年度报表中所载的财务报表发布之日起至少12个月内使用。
10-K.
流动资金来源
于2020年5月5日，我们与杰富瑞有限责任公司(以下简称“杰富瑞”)签订了于2018年8月17日签署的公开市场销售协议第1号修正案(“公开市场销售协议”)，根据该修正案，我们将我们可以不时通过杰富瑞发行和出售的普通股的最高总发行价提高了100.0美元，从7,500万美元增加到最高175.0美元。*我们在此期间没有根据公开市场销售协议出售任何股票。*我们没有根据公开市场销售协议出售任何股票。在此期间，我们没有根据公开市场销售协议出售任何股票。我们将我们可能不时通过杰富瑞发行和出售的普通股的最高总发行价提高了100.0美元，从7,500万美元增加到最高175.0美元。*我们没有根据公开市场销售协议出售任何股票截至2020年12月31日，我们已根据公开市场销售协议出售了总计3,712,359股股票，净收益约为4620万美元，全部于2019年出售。
2020年3月6日，我们完成了一项
后续行动
根据我们的货架注册声明于
表格S-3
据此，我们总共发行了7,187,500股普通股，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，公开发行价为每股24.00美元。扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益总额约为161.8美元。
2019年9月14日，我们与Healthcare Royalty Partners III，L.P.和Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)签订了递延版税义务。根据递延特许权使用费义务，HCR在2019年9月27日的初步成交中支付了7500万美元，减去某些交易费用，如附注15所披露。
长期债务“
请参阅本年度报告表格第II部分第8项下所列的合并财务报表
10-K.
2018年10月16日，我们完成了债券本金总额150.0美元的发售。此外，在2018年10月26日，我们根据全面行使在发售中授予初始购买者的购买额外债券的选择权，额外发行了总计2250万美元的债券本金。根据修订后的1933年证券法第144A条，这些债券以非公开发行的方式出售给合格的机构买家。出售债券所得款项净额为166.9,000万元，扣除最初购买者的折扣及佣金及我们应付的实际发售开支后。
2018年5月7日，我们完成了
后续行动
根据我们的货架注册声明于
表格S-3
(文件
表格333-222726)
据此，我们总共发行了10,525,424,000股普通股，其中包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，公开发行价为每股14.75美元。扣除承销折扣和佣金以及其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益总额约为145.7美元。
 
124
目录
在截至2020年12月31日的年度内，根据我们的许可和分销安排，我们收到了1720万美元的预付款，根据该安排，如果实现了某些发展目标和销售里程碑，我们还有权获得里程碑付款，以及根据此类安排许可和销售的产品未来在该地区的净销售额的特许权使用费。在截至2019年12月31日的年度内，我们没有收到许可和分销安排下的预付款。
现金流
下表提供了有关我们现金流的信息：
 
    
截至2019年12月31日的年度，
  
    
2020
     
2019
     
2018
  
用于经营活动的现金净额
    $ (160,234 )     $ (190,822 )     $ (159,117 ) 
投资活动提供的净现金(用于)
      (53,685 )       78,450        (107,664 ) 
融资活动提供的现金净额
      172,083        124,305        316,109  
汇率变动的影响
      268        19        (78 ) 
  
 
 
     
 
 
     
 
 
  
现金、现金等价物和限制性现金净(减)增
    $ (41,568 )     $ 11,952      $ 49,250  
  
 
 
     
 
 
     
 
 
  
经营活动中使用的净现金
截至2020年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金为160.2美元，而截至2019年12月31日的年度为190.8美元。这两个时期在经营活动中使用的净现金主要来自我们调整后的净亏损
非现金
营运资金构成部分的费用和变动。在截至2020年12月31日的一年中，与截至2019年12月31日的年度相比，在经营活动中使用的现金减少了330万美元，这是由于收入同比增加导致我们的净亏损减少了330万美元，而在2019年12月31日结束的年度内，我们的净亏损增加了1260万美元
非现金
费用和营运资本组成部分增加1470万美元。
投资活动提供的净现金(用于)
在截至2020年12月31日的年度内，投资活动使用的净现金为5,370万美元，与截至2019年12月31日的年度内投资活动提供的7,850万美元净现金相比，净现金增加了约132.1美元。这一变化主要与购买投资增加9610万美元，以及投资到期收益减少3610万美元有关。
融资活动提供的净现金
在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为172.1美元，而截至2019年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为124.3美元。4,780万美元的增长主要与出售我们的普通股股票带来的161.8美元的现金净收益有关。
后续行动
在表格上根据我们的货架登记声明提供产品
S-3
在2020年第一季度，加上截至2020年12月31日的年度，行使股票期权和根据我们的员工股票购买计划发行的股票的收益比截至2019年12月31日的年度增加了580万美元。这一活动部分被2019年第三季度执行我们的递延特许权使用费义务收到的7360万美元的净收益以及截至2019年12月31日的年度根据公开市场销售协议出售我们普通股的4620万美元的净收益所抵消。
关于截至2018年12月31日的年度至截至2019年12月31日的年度的现金流变化的讨论，见第二部分第7项
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析
“2019年表格的
10-K.
 
125
目录
资金需求
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们继续将XPOVIO商业化、继续对我们的候选产品进行临床试验以及寻求市场批准的情况下。此外，我们预计将产生与我们获得市场批准的任何候选产品的销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，前提是此类销售、营销、制造和分销不是我们目前可能拥有的任何此类候选产品的任何合作伙伴的责任。此外，我们预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或商业化努力。
我们预计，随着XPOVIO在美国和可能在美国以外的地区继续商业化，并为Selinexor和我们的其他候选产品的更多适应症的潜在批准和商业化做准备，我们将继续招致巨额费用。有关这些费用的说明，请参阅标题为“
我们自成立以来已遭受重大亏损，预计将继续遭受重大亏损，而且可能永远不会实现或保持盈利。
.“在标题“
风险因素
“在这份表格10-K的年度报告中。
我们预计，截至2020年12月31日的现金、现金等价物以及短期和长期投资将足以为我们目前的运营计划和资本支出需求提供资金，自本年度报告所载财务报表发布之日起至少12个月。
表格310-K
同时，我们将继续在美国将XPOVIO商业化，并继续对我们的候选产品进行临床试验。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：
 
  •  
Selinexor或我们的其他候选产品当前和计划中的药物发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本；
 
  •  
XPOVIO商业销售产生的收入数额和时间；
 
  •  
与XPOVIO的销售和营销相关的成本；
 
  •  
对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
 
  •  
对于我们获得市场批准的任何候选产品，未来商业化活动的成本，包括产品销售、市场营销、制造和分销，前提是此类销售、营销、制造和分销不是我们当时可能拥有的任何合作伙伴的责任；
 
  •  
我们在有利条件下建立和维持合作的能力(如果有的话)；
 
  •  
我们可能与第三方达成的任何合作的成功；
 
  •  
我们在多大程度上收购或
许可证内
其他产品或者技术；
 
  •  
在业务活动过程中产生的与法律活动(包括诉讼)相关的费用，以及我们在任何此类法律纠纷中胜诉的能力；以及
 
  •  
准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本。
确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。此外，我们获得市场批准的候选产品可能不会取得商业成功。我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们创造收入的能力。虽然我们从2019年7月开始通过销售XPOVIO产生收入，但无法保证任何此类收入的数额或时间，我们可能
 
126
目录
如果可以的话，几年内都不能实现盈利。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。
失衡
板材布置
在本报告所述期间，我们没有，目前也没有
失衡
表格安排，根据适用的证券交易委员会规则定义。
通货膨胀率
我们认为，自成立以来，通货膨胀对我们的收入或经营业绩没有重大影响。
最近发布的会计公告
附注2描述了可能适用于我们的最新会计声明。
重要会计政策摘要“
本年度报告表格第II部分第8项下的综合财务报表
10-K.
 
项目7A。
关于市场风险的定量和定性披露
我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2020年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和273.5美元的投资。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的大部分投资都是短期证券。由于我们投资组合的短期持续期和我们投资的低风险状况，立即调整利率100个基点将对我们投资组合的公平市场价值产生约100万美元的影响。
我们不认为我们的现金、现金等价物、受限现金和投资存在重大违约或流动性不足风险。虽然我们相信我们的现金、现金等价物和投资不包含过度风险，但我们不能绝对保证未来我们的投资不会受到一个或多个金融机构超过联邦保险限额的证券不利变化的影响。鉴于金融机构潜在的不稳定性，我们不能保证这些存款和投资不会遭受损失。
我们还面临与外币汇率变化相关的市场风险。我们与位于加拿大和欧洲的以外币计价的合同研究机构和合同制造机构签约。我们还与美国以外的一些临床试验地点签订了合同，我们用于这些研究的预算经常以外币计价。我们会受到与这些协议相关的外币汇率波动的影响。我们目前没有对冲我们的外币汇率风险。
 
第8项。
财务报表和补充数据
我们的综合财务报表，连同我们独立注册会计师事务所的报告，载于本年报第132至139页。
表格10-K
 
127
目录
项目9A。
管制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们已经建立了披露控制和程序，旨在确保我们根据交易法提交或提交的报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)规定的规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并累积并传达给管理层，包括首席执行官(首席执行官)和首席财务官(高级副总裁、首席财务官和财务主管)，以便及时做出有关要求披露的决定。
我们的管理层在我们的首席执行官、高级副总裁、首席财务官和财务主管的监督和参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性(定义见
规则第13A-15(E)条
和
15D-15(E)
根据《交易法》)截至本年度报告所涵盖的期间结束时
表格10-K
管理层认识到，任何披露控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证。我们的披露控制和程序旨在为实现其目标提供合理保证。基于这样的评估，我们的首席执行官兼高级副总裁、首席财务官兼财务主管得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和保持对财务报告的充分的内部控制，这一术语在中有定义。
规则13a-15(F)
和15d-15(F)
《交易法》的一部分。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。我们对财务报告的内部控制是在我们的首席执行官和首席财务官的监督下设计的一个过程，目的是为财务报告的可靠性提供合理保证，并根据美国公认会计原则为外部报告目的编制我们的财务报表。
在管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的2013年内部控制框架-综合框架，对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据我们在该框架下的评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2020年12月31日起有效。
我们的独立注册会计师事务所审计了本表格年报所载的财务报表
10-K
出具了一份关于我们财务报告内部控制的认证报告，内容如下。
财务报告内部控制的变化
我们对财务报告的内部控制没有变化，这与以下要求的评估有关
规则13a-15(D)
和
15D-15(D)
在截至2020年12月31日的季度内发生的对我们财务报告的内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的交易法。
 
128
目录
独立注册会计师事务所报告书
致卡里奥帕姆治疗公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年框架)(COSO标准)中建立的标准，审计了Karyopharm治疗公司截至2020年12月31日的财务报告内部控制。我们认为，根据COSO标准，截至2020年12月31日，卡瑞奥帕姆治疗公司(本公司)在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准对本公司2020年合并财务报表进行了审计，我们于2021年2月24日发布的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的管理层财务报告内部控制年度报告中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定是否在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及其局限性
公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确、公平地反映公司资产交易和处置的记录；(2)提供合理保证，记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)防止或者及时发现擅自收购、使用或者处置可能对财务报表产生重大影响的公司资产，提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/s/安永律师事务所
波士顿，马萨诸塞州
2021年2月24日
 
129
目录
项目9B。
其他资料
没有。
 
130
目录
第三部分
本年度报告中遗漏了第III部分要求的某些信息
表格310-K
根据交易法第14A条(我们称之为2021年委托书)，通过引用纳入我们与2021年股东年会相关的最终委托书。我们预计将在2020年12月31日至31日后120天内向SEC提交我们的2021年委托书。
 
第(10)项。
董事、高管与公司治理
有关我们的董事(包括审计委员会和审计委员会财务专家)的信息，以及是否遵守交易所法案第2916(A)节(如果适用)的信息，将包括在我们的2021年委托书中，并通过引用并入本文。有关我们行政人员的资料载于“
商务-有关我们高管的信息
“在第I部分，本年报表格第1项
10-K.
根据纳斯达克治理规则的要求和证券交易委员会适用规则的定义，我们已经为我们的所有董事、高级管理人员和员工制定了商业行为和道德准则。股东可以在我们的网站上找到我们的“商业行为和道德准则”的副本，网址是www.ucleophar.com，或者从以下网址免费索要一份：
卡里奥帕姆治疗公司(Karyopharm Treateutics Inc.)
注意：投资者关系
威尔斯大道85号，2号
钕
地板
马萨诸塞州牛顿，邮编02459
我们将在我们的网站上公布美国证券交易委员会(SEC)或纳斯达克(Nasdaq)规则要求披露的对“商业行为和道德准则”的任何修订和任何豁免。
 
第11项。
高管薪酬
本项目所要求的信息。第11项。
表格310-K
有关高管薪酬的信息将包含在我们的2021年委托书中，并通过引用并入本文。
 
项目12。
某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜
本项目所要求的信息。
表格310-K
关于某些受益所有者和管理层的担保所有权以及根据股权补偿计划授权发行的证券，将包括在我们的2021年委托书中，并在此引入作为参考。
 
第(13)项。
某些关系和相关交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息。
表格310-K
有关某些关系和相关交易以及董事独立性的信息将包括在我们的2021年委托书中，并通过引用并入本文。
 
第(14)项。
首席会计师费用及服务
本项目所要求的信息。
表格310-K
关于主要会计师的费用和服务将包括在我们的2021年委托书中，并通过引用并入本文。
 
131
目录
第四部分
 
第15项。
展品和财务报表明细表
(A)(1)财务报表
以下所列财务报表作为本年度报告的一部分提交于
表格10-K
 
    
页面
数
  
独立注册会计师事务所报告书
      133  
截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表
      135  
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的综合经营报表
      136  
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的综合全面亏损表
      137  
截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的股东权益合并报表
      138  
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的合并现金流量表
      139  
合并财务报表附注
      140  
(A)(2)财务报表附表
所有财务明细表都被省略，因为所需信息要么在合并财务报表中列报，要么在附注中列报，或者不适用或不需要。
(A)(3)展品
第601项所要求的证物
S-K法规
及本年度报告第(15)(B)项
表格310-K
列在紧接本年度报告表格签名页之前的附件索引中
10-K
并在此并入。
 
第16项。
形式
10-K
摘要
没有。
 
132
目录
独立注册会计师事务所报告书
向股东和
卡里奥帕姆治疗公司董事会
对财务报表的意见
我们审计了随附的Karyopamm治疗公司(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表，截至2020年12月31日的三年期间每年的相关合并经营表、全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的三年中每一年的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会保荐组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2020年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们于2021年2月24日发布的报告对此发表了无保留意见。
采用ASU
编号：2016-02
正如综合财务报表附注2所述，由于采用会计准则更新(ASU)，公司于2019年改变了租赁会计方法
编号：2016-02，
租契
，以及相关的修正案。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会，并且：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表(作为整体)的意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
 
133
目录
应计研究和开发成本
 
对该事项的描述
   
截至2020年12月31日，公司累计研发成本为1,510万美元。正如综合财务报表附注2所述，本公司的应计研发成本是根据各种投入确认的，包括使用临床站点激活、患者登记等数据以及服务提供商根据其实际发生的成本向本公司提供的其他信息来评估完成特定任务的进度。这些活动的付款基于个别安排的条款，可能与发生的成本模式不同，并在合并资产负债表中作为应计费用反映。
 
审计公司的应计研发成本尤其具有挑战性，因为从代表公司进行研发活动的服务提供商那里收到了大量信息。虽然公司对应计研发成本的估计主要基于从其服务提供商处收到的与每项研究或正在进行的工作订单相关的信息，但公司可能需要对发生的额外成本进行估计。最后，由于公司正在进行的某些研究和开发活动的持续时间以及从第三方收到发票的时间，实际发生的金额通常在报告日期之前还不清楚。
我们是如何在审计中解决这一问题的
   
我们获得了理解，对设计进行了评估，并测试了对公司记录应计研发成本的过程的控制的操作有效性。这些程序包括控制管理层对使用的投入的审查，以及计算应计项目时基础数据的完整性和准确性。
 
为了测试应计研发成本，我们的审计程序包括测试用于计算应计研发成本的基础数据的准确性和完整性，以及评估管理层使用的假设和估计。为了评估所产生的服务的性质和程度，我们与负责监督临床试验的公司研究和开发人员确认了临床试验的进展情况，并从服务提供商那里获得了有关迄今发生的成本的信息。我们还测试了收到的后续发票，并检查了公司与服务提供商的合同和任何未决的变更订单，以评估对应计项目的影响。
/s/安永律师事务所
自2014年以来，我们一直担任本公司的审计师。
波士顿，马萨诸塞州
2021年2月24日
 
134
目录
卡里奥帕姆治疗公司(Karyopharm Treateutics Inc.)
合并资产负债表
(单位为千，每股除外)
 
                 
    
12月31日，
  
    
2020
    
2019
  
资产
                 
流动资产：
                 
现金和现金等价物
    $ 85,918     $ 128,858  
短期投资
      163,322       133,098  
应收账款
      12,881       7,862  
库存
      2,644       346  
预付费用和其他流动资产
      9,285       7,289  
受限现金
      2,481       1,117  
    
 
 
    
 
 
  
流动资产总额
      276,531       278,570  
财产和设备，净额
      2,219       3,046  
经营租赁
使用权
资产
      9,363       10,617  
长期投资
      24,215       2,016  
受限现金
      722       714  
    
 
 
    
 
 
  
总资产
    $ 313,050     $ 294,963  
    
 
 
    
 
 
  
负债和股东权益
                 
流动负债：
                 
应付帐款
    $ 4,450     $ 985  
应计费用
      52,930       40,878  
递延收入
      297       2,341  
经营租赁负债
      1,917       1,646  
其他流动负债
      609       500  
    
 
 
    
 
 
  
流动负债总额
      60,203       46,350  
可转换优先票据
      117,928       109,857  
递延特许权使用费义务
      73,088       73,588  
营业租赁负债，扣除当期部分后的净额
      11,285       13,202  
递延收入，扣除当期部分
      —         2,192  
    
 
 
    
 
 
  
总负债
      262,504       245,189  
    
 
 
    
 
 
  
股东权益：
                 
优先股，$0.0001票面价值；5,000授权股份；不是已发行且未偿还的NE
      —         —    
普通股，$0.0001票面价值；200,000授权股份；73,923和65,370分别于2020年12月31日和2019年12月31日发行和发行的股票
      7       7  
其他内容
实缴
资本
      1,119,632       923,142  
累计其他综合收益(亏损)
      518       (37 ) 
累计赤字
      (1,069,611 )      (873,338 ) 
    
 
 
    
 
 
  
股东权益总额
      50,546       49,774  
    
 
 
    
 
 
  
总负债和股东权益
    $ 313,050     $ 294,963  
    
 
 
    
 
 
  
附注是这些合并财务报表的组成部分。
 
13
5
目录
卡里奥帕姆治疗公司(Karyopharm Treateutics Inc.)
合并业务报表
(单位为千，每股除外)
 
                         
    
截至2013年12月31日的年度，
  
    
2020
    
2019
    
2018
  
收入：
                         
产品收入，净额
    $ 76,210     $ 30,540     $ —    
许可证和其他收入
      31,875       10,353       30,336  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
总收入
      108,085       40,893       30,336  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
运营费用：
                         
销售成本
      2,705       2,407       —    
研发
      150,813       122,340       161,372  
销售、一般和行政
      126,417       105,421       48,847  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
总运营费用
      279,935       230,168       210,219  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
运营亏损
      (171,850 )      (189,275 )      (179,883 ) 
其他收入(费用)：
                         
利息收入
      2,820       5,422       4,028  
利息支出
      (27,140 )      (15,647 )      (2,493 ) 
其他收入(费用)，净额
      206       (50 )      (33 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
其他(费用)收入合计(净额)
      (24,114 )      (10,275 )      1,502  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
所得税前亏损
      (195,964 )      (199,550 )      (178,381 ) 
所得税拨备
      (309 )      (40 )      (26 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
净损失
    $ (196,273 )    $ (199,590 )    $ (178,407 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
每股净亏损-基本和摊薄
    $ (2.72 )    $ (3.22 )    $ (3.14 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
加权-用于计算每股净亏损的已发行普通股平均数-基本和稀释
      72,044       61,955       56,780  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
附注是这些合并财务报表的组成部分。
 
13
6
目录
卡里奥帕姆治疗公司(Karyopharm Treateutics Inc.)
合并全面损失表
(单位：千)
 
                         
    
截至2013年12月31日的年度，
  
    
2020
    
2019
    
2018
  
净损失
    $ (196,273 )    $ (199,590 )    $ (178,407 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
综合收益(亏损)：
                         
投资未实现收益
      288       207       39  
外币折算调整
      267       —         (66 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
综合损失
    $ (195,718 )    $ (199,383 )    $ (178,434 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
附注是这些合并财务报表的组成部分。
 
1
37
目录
卡里奥帕姆治疗公司(Karyopharm Treateutics Inc.)
股东权益合并报表
(单位：千)
 
                                                 
    
普通股
                           
    
股票
     
金额
     
其他内容

实缴

资本
    
累计

其他

全面
(亏损)

收入
    
累计

赤字
    
总计

股东的

权益
  
2017年12月31日的余额
      49,533      $ 5      $ 625,017     $ (217 )    $ (495,341 )    $ 129,464  
限制性股票的归属
      114        —          —         —         —         —    
行使根据员工购股计划发行的股票期权和股票
      657        —          3,519       —         —         3,519  
基于股票的薪酬费用
      —          —          17,275       —         —         17,275  
普通股发行，扣除发行成本
      10,525        1        145,704       —         —         145,705  
可转换优先票据的权益部分
      —          —          67,850       —         —         67,850  
可转换优先票据递延融资成本的权益部分
      —          —          (2,209 )      —         —         (2,209 ) 
投资未实现收益
      —          —          —         39       —         39  
外币折算调整
      —          —          —         (66 )      —         (66 ) 
净损失
      —          —          —         —         (178,407 )      (178,407 ) 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
2018年12月31日的余额
      60,829        6        857,156       (244 )      (673,748 )      183,170  
限制性股票的归属
      18        —          —         —         —         —    
行使根据员工购股计划发行的股票期权和股票
      811        —          4,505       —         —         4,505  
基于股票的薪酬费用
      —          —          15,291       —         —         15,291  
普通股发行，扣除发行成本
      3,712        1        46,190       —         —         46,191  
投资未实现收益
      —          —          —         207       —         207  
净损失
      —          —          —         —         (199,590 )      (199,590 ) 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
2019年12月31日的余额
      65,370        7        923,142       (37 )      (873,338 )      49,774  
限制性股票的归属
      204        —          —         —         —         —    
行使根据员工购股计划发行的股票期权和股票
      1,161        —          10,307       —         —         10,307  
基于股票的薪酬费用
      —          —          24,407       —         —         24,407  
普通股发行，扣除发行成本
      7,188        —          161,776       —         —         161,776  
投资未实现收益
      —          —          —         288       —         288  
外币折算调整
      —          —          —         267       —         267  
净损失
      —          —          —         —         (196,273 )      (196,273 ) 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
2020年12月31日的余额
      73,923      $ 7      $ 1,119,632     $ 518     $ (1,069,611 )    $ 50,546  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
附注是这些合并财务报表的组成部分。
 
1
38
目录
卡里奥帕姆治疗公司(Karyopharm Treateutics Inc.)
合并现金流量表
(单位：千)
 
                         
    
截至2013年12月31日的年度，
  
    
2020
    
2019
    
2018
  
经营活动
                         
净损失
    $ (196,273 )    $ (199,590 )    $ (178,407 ) 
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
                         
折旧
 
和摊销
      972       974       735  
投资溢价和折扣的净摊销
      1,419       (1,382 )      29  
摊销债务贴现和发行成本
      8,071       7,193       1,420  
基于股票的薪酬费用
      24,407       15,291       17,275  
有价证券的已实现和未实现收益
      (15 )      —         —    
库存陈旧费用
      329       —         —    
内含衍生负债的公允价值变动
      (500 )      —         —    
营业资产和负债变动情况：
                         
应收账款
      (5,019 )      (7,862 )      —    
库存
      (2,627 )      (346 )      —    
预付费用和其他流动资产
      (1,996 )      (868 )      (4,663 ) 
经营租赁
使用权
资产
      1,254       1,094       —    
应付帐款
      3,465       (3,301 )      (1,380 ) 
应计费用和其他负债
      12,161       8,512       11,255  
递延收入
      (4,236 )      (9,362 )      (8,027 ) 
递延租金
      —         —         2,646  
经营租赁负债
      (1,646 )      (1,175 )      —    
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
用于经营活动的现金净额
      (160,234 )      (190,822 )      (159,117 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
投资活动
                         
购置物业和设备
      (145 )      (206 )      (2,363 ) 
投资到期收益
      221,037       257,145       137,510  
购买投资
      (274,577 )      (178,489 )      (242,811 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
投资活动提供的净现金(用于)
      (53,685 )      78,450       (107,664 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
融资活动
                         
发行可转换优先票据所得款项，扣除发行成本
      —         —         166,885  
发行普通股所得收益，扣除发行成本
      161,776       46,191       145,705  
行使股票期权及根据员工购股计划发行股份所得款项
      10,307       4,505       3,519  
递延特许权使用费义务收益，净额
      —         73,609       —    
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
融资活动提供的现金净额
      172,083       124,305       316,109  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响
      268       19       (78 ) 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
现金、现金等价物和限制性现金净(减)增
      (41,568 )      11,952       49,250  
期初现金、现金等价物和限制性现金
      130,689       118,737       69,487  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
期末现金、现金等价物和限制性现金
    $ 89,121     $ 130,689     $ 118,737  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
对合并资产负债表内报告的现金、现金等价物和限制性现金进行对账
                         
现金和现金等价物
    $ 85,918     $ 128,858     $ 118,021  
短期限制性现金
      2,481       1,117       —    
长期限制性现金
      722       714       716  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
现金总额、现金等价物和限制性现金
    $ 89,121     $ 130,689     $ 118,737  
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
补充披露：
                         
为可转换债务利息支付的现金
    $ 5,175     $ 5,175     $ —    
经营租赁
使用权
以经营租赁负债换取的资产
    $ —       $ 11,711     $ —    
为计入经营租赁负债的金额支付的现金
    $ 3,200     $ 2,889     $ —    
为递延特许权使用费义务利息支付的现金
    $ 6,014     $ —       $ —    
附注是这些合并财务报表的组成部分。
 
1
39
目录
卡里奥帕姆治疗公司(Karyopharm Treateutics Inc.)
合并财务报表附注
1.组织与运作
“公司”(The Company)
我们是一家商业阶段的制药公司，开创了新的癌症疗法，并致力于发现、开发和商业化
一流的
针对核出口用于治疗癌症和其他疾病的药物。我们的
S
选修课
I
抑制者
N
UClear
E
导出
(
正弦
)化合物通过结合和抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)发挥作用。我们最初的重点一直是寻求监管部门批准我们的含铅化合物Selinexor，并将其商业化，作为一种口服药物，用于治疗有重大临床需求的癌症适应症。我们于2008年12月22日在特拉华州注册成立，主要营业地点在马萨诸塞州牛顿市。
我们的主要资产XPOVIO
®
(Selinexor)于2019年7月获得美国食品和药物管理局(FDA)的初步批准，目前批准并上市的适应症如下：(I)与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往至少接受过一种疗法的多发性骨髓瘤成人患者；(Ii)与地塞米松联合用于治疗既往至少接受过四种治疗方法的复发或难治性多发性骨髓瘤患者，其疾病和(Iii)用于治疗复发或难治性弥漫性大块的成人患者
B细胞
淋巴瘤(“DLBCL”)，未另行规定，包括滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少两个系统治疗后。
虽然我们从2019年7月开始从XPOVIO的销售中产生收入，但到目前为止，我们通过产品收入销售和我们优先股的私募、首次公开募股(IPO)和
后续行动
发行普通股、发行可转换债券的收益、根据收入利息融资协议(递延特许权使用费义务)获得的收益以及我们业务发展活动产生的现金。截至2020年12月31日，我们累计出现赤字。
共$1.11000亿美元。我们预计将继续产生巨额支出，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们预计，截至2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资将足以为我们目前的运营计划和资本支出需求提供资金，至少需要自这些财务报表发布之日起12个月。
2.主要会计政策摘要
陈述的基础
随附的财务报表是按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。
段信息
运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。我们在以下位置查看我们的运营和管理我们的业务一运营部门，这是发现、开发和商业化治疗癌症和某些其他疾病的药物的业务。到目前为止，我们所有的收入都来自美国。我们所有重要的长期资产都在美国。
预算的使用
按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层做出影响资产负债报告金额和披露的估计和假设。
 
14
0
目录
财务报表之日的或有资产和负债以及报告期内报告的收入和支出金额。
在持续的基础上，我们评估我们的估计，包括与我们的净产品收入、临床试验应计费用、基于股票的补偿费用、我们递延特许权使用费义务的利息费用以及报告期内其他报告的费用金额相关的估计。我们根据历史经验和我们认为在这种情况下合理的其他特定市场或其他相关假设进行估计。虽然我们定期评估这些估计，但实际结果可能与这些估计不同。估计的变化记录在它们被知道的那段时间内。
合并原则
截至2020年12月31日的综合财务报表包括以下账目：(I)我们全资拥有的马萨诸塞州公司Karyopamm Treateutics Inc.，(Ii)Karyopamm Securities Corp.(“KPSC”，我们全资拥有的马萨诸塞州公司，于2013年12月成立)，(Iii)Karyopamm Europe GmbH(我们全资拥有的德国有限责任公司，于2014年9月注册成立)，(Iv)Karyopamm治疗(百慕大)有限公司(我们的有限责任公司，于2015年3月在百慕大注册)。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。
现金和现金等价物
现金和现金等价物主要由活期存款账户和短期货币市场基金存款组成。现金等价物按成本列示，接近公允价值。我们将所有自购买之日起三个月或以下期限的高流动性投资视为现金等价物。我们不持有任何流动性受到严重限制的货币市场基金，这些基金将被排除在现金等价物之外。
投资
我们在购买时确定债务证券投资的适当分类。我们所有的证券都被归类为
可供出售
并根据到期日报告为短期投资或长期投资，以及该等资产是否合理预期在正常业务周期内以现金变现或出售或消耗。
可供出售
投资按公允价值记录。短期和长期投资包括公司债务证券、商业票据以及美国政府和机构证券。只要一项投资的公允价值低于摊余成本，并且有证据表明该投资的账面价值在一段合理的时间内无法收回，我们就会对投资进行审查。我们评估公允价值的下降是由信用损失还是其他因素造成的。在作出这项评估时，吾等会考虑公允价值低于摊销成本的程度、评级机构对证券评级的任何改变，以及特别与证券有关的不利条件等因素。如果该评估表明存在信用损失，则将预期从证券中收取的现金流量现值与证券的摊余成本基础进行比较。如果预期收取的现金流量现值低于摊余成本基础，则存在信贷损失，并在我们的合并资产负债表上计入信贷损失准备，但受公允价值低于摊余成本基础的金额的限制。任何与信用损失无关的减值都在其他综合收益(损失)中确认。信贷损失准备的变化被记录为信贷损失费用拨备(或冲销)。当我们认为货物无法收回时，损失将从保证金中扣除。
一辆可供出售的汽车
安全性得到确认，或者当满足出售意向或要求的任一标准时。
信用风险的集中度和
失衡
资产负债表风险
可能使我们面临信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和投资。我们在评级较高的金融机构持有这些投资，根据政策，我们限制
 
14
1
目录
对任何一家金融机构的信贷敞口金额。这些金额有时可能超过联邦保险的限额。我们没有在这类账户中经历过任何信用损失，也不认为我们在这些基金上面临任何重大的信用风险。我们没有
失衡
信用风险的表面性集中，如外币兑换合约、期权合约或其他套期保值安排。
公允价值计量
金融工具，包括现金、限制性现金、预付费用和其他流动资产、应付账款和应计费用，在2020年12月31日和2019年12月31日以近似公允价值的金额列报。
我们必须披露以公允价值报告的所有资产和负债的信息，以便评估用于确定报告公允价值的投入。公允价值层次根据这些投入的可观察性质确定这些投入的优先顺序。公允价值层次仅适用于确定投资报告公允价值时使用的最新估值投入，而不是投资信用质量的衡量标准。该层次结构定义了三个评估输入级别：
     
第1级：输入：   相同资产或负债的活跃市场报价
   
第二级：输入：   直接或间接可观察到的资产或负债的第一级报价以外的其他投入
   
第三级：输入：   无法观察到的输入，反映了我们自己对市场参与者在资产或负债定价中使用的假设的假设
我们的现金等价物包括货币市场基金、美国政府和机构证券、商业票据和公司债务证券。我们以公允价值衡量这些投资.“货币市场基金以及美国政府和机构证券持有的现金等价物的公允价值是根据”1级“投入确定的.”
在估值层次中被归类为二级的项目包括商业票据、公司债务证券以及美国政府和机构证券。我们通过考虑从第三方定价来源获得的估值来估计这些有价证券的公允价值。这些定价来源利用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到，以估计公允价值。这些输入包括基于相同或类似证券的实时交易数据的市场定价、发行人信用利差、基准收益率和其他可观察的输入。我们通过了解使用的模型、从其他定价来源获取市场价值以及在某些情况下分析定价数据来验证我们的第三方定价来源提供的价格。
在某些估值投入活动有限或透明度较低的情况下，相关资产或负债被归类为3级。与我们的递延特许权使用费义务相关的嵌入衍生负债使用期权定价蒙特卡罗模拟模型按公允价值计量，并作为递延特许权使用费义务的组成部分计入。嵌入衍生负债须在每个报告期结束时重新计量，公允价值变动确认为其他收入(费用)净额的组成部分。期权定价蒙特卡罗模拟模型中使用的假设包括：(I)我们对相关事件的概率和时间的估计；(Ii)XPOVIO和我们任何其他未来产品的概率加权净销售额，包括全球产品净销售额和预付款、里程碑付款和特许权使用费；(Iii)我们的风险调整贴现率，其中包括公司特定的风险溢价；(Iv)我们的债务成本；(V)波动性；以及(6)在票据有效期内控制权发生变化的可能性。我们的内含衍生负债以及递延特许权使用费义务的估计公允价值在附注15中说明。
长期债务
.”
 
14
2
目录
下表提供了有关我们在2020年12月31日按公允价值计量的金融资产和负债的信息，并显示了用于确定此类公允价值的估值投入的公允价值层次(以千为单位)：
 
                                 
描述
   
总计
     
报价：

处于活动状态

市场

(1级)
     
意义重大

其他

可观测

输入量

(2级)
     
意义重大

看不见的

输入量

(3级)
  
金融资产
                                    
现金等价物：
                                    
货币市场基金
    $ 3,586      $ 3,586      $ —        $ —    
美国政府和机构证券
      16,000        16,000        —          —    
商业票据
      8,999        —          8,999        —    
公司债务证券
      2,755        —          2,755        —    
投资：
                                    
短期：
                                    
公司债务证券
      136,833        —          136,833        —    
商业票据
      23,487        —          23,487        —    
美国政府和机构证券
      3,002        —          3,002        —    
长期：
                                    
公司债务证券(一比一
两年制
成熟)
      23,309        —          23,309        —    
美国政府和机构证券(一至
两年制
成熟)
      906        —          906        —    
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
     $   218,877      $   19,586      $   199,291      $ —    
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
财务负债
                                    
内含衍生负债
    $ 1,800      $ —        $ —        $   1,800  
下表提供了有关我们在2019年12月31日按公允价值计量的金融资产的信息，并显示了用于确定此类公允价值的估值投入的公允价值层次(以千为单位)：
 
                                 
描述
   
总计
     
报价：

处于活动状态

市场

(1级)
     
意义重大

其他

可观测

输入量

(2级)
     
意义重大

看不见的

输入量

(3级)
  
金融资产
                                    
现金等价物：
                                    
货币市场基金
    $ 71,380      $ 71,380      $ —        $ —    
投资：
                                    
短期：
                                    
公司债务证券
      89,079        —          89,079        —    
商业票据
      39,022        —          39,022        —    
美国政府和机构证券
      4,997        —          4,997        —    
长期：
                                    
公司债务证券(一比一
两年制
成熟)
      2,016        —          2,016        —    
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
     $   206,494      $   71,380      $   135,114      $ —    
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
财务负债
                                    
内含衍生负债
    $ 2,300      $ —        $ —        $ 2,300  
 
14
3
目录
下表概述了在截至2020年12月31日的一年中，我们的嵌入衍生负债的估计公允价值的变化(以千为单位)：
 
         
    
嵌入式

导数

负债
  
截至2019年12月31日的余额
    $ 2,300  
衍生工具自发行以来的公允价值变动
      (500 ) 
    
 
 
  
截至2020年12月31日的余额
    $ 1,800  
    
 
 
  
我们的3级内含衍生负债以及递延特许权使用费债务的估计公允价值载于附注15，“
长期债务
”.
财产和设备，净值
财产和设备按成本入账，减去累计
折旧和摊销。
折旧一般是用直线法在各自资产的估计使用年限内记录的。三至五年。租赁收益按租赁期或相关资产的估计可用经济年限中较短的时间摊销。维护和维修的支出计入费用，而重大改善的费用则计入资本化。报废或出售时，处置资产的成本及相关的累计
折旧或摊销从资产负债表中剔除，任何相关的损益都反映在合并经营报表中。
租契
我们采用了会计准则更新(“ASU”)
2016-02,
租赁(主题842)
，以及随后的修正案，使用可选的过渡方法，于2019年1月1日编入ASC 842。根据
亚利桑那州立大学2016-02年，
我们选择了在生效日期之前开始的租约的可选实用权宜之计方案，这使得我们可以不重新评估：(I)到期或现有合同是否包含租约；(Ii)任何到期或现有租约的租约分类；以及(Iii)任何现有租约的初始直接成本。新标准还允许实体进行某些政策选举，其中一些是我们选举的，包括：(I)制定不记录的政策
使用权
资产负债表上符合条件的短期租赁的资产和租赁；(Ii)实行不将租赁和租赁分开的政策
非租赁
生效日期后签订或修改的合同中某些类别标的资产的组成部分。我们没有选择采用事后诸葛亮的方法来估计过渡到新标准的租约的租赁期。
该标准对截至2019年12月31日的综合资产负债表产生了实质性影响，特别是通过确认
使用权
资产：$11.72000万美元，租赁负债为$16.0自生效之日起，我们在马萨诸塞州牛顿市的现有办公空间运营租赁费用为1000万美元。经营租赁的不同之处
使用权
资产和经营租赁负债是由于截至2018年12月31日的递延租金和租赁奖励的分类变化为#美元。4.3从负债到减少我们的经营租赁
使用权
资产。该标准对我们截至2019年12月31日的年度综合营业报表和全面亏损没有重大影响，因为我们现有经营租赁的费用在采用新标准之前继续按照确认模式确认。
在一项安排开始时，我们会根据该安排中存在的独特事实和情况来确定该安排是否为租约，或是否包含租约。然后在租赁开始日确定租赁分类、确认和计量。对于包含租约的安排，我们(I)需要确定租约和
非租赁
(二)确定合同中的对价；(三)确定租赁是经营性租赁还是融资性租赁；(四)确认租赁
使用权
资产和负债。租赁负债及其对应的
使用权
资产按预期租赁期内的租赁付款现值入账。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定，因此，我们使用
 
14
4
目录
我们的递增借款利率基于租赁开始日的现有信息，代表内部开发的利率，该利率将在类似期限内以抵押方式借款，金额相当于类似经济环境下的租赁付款。大多数租赁包括续订和/或终止租赁的选项，这可能会影响租赁期限。行使该等选择权由吾等酌情决定，我们不会将任何该等选择权包括在预期租赁期内，因为我们不能合理确定会否行使该等选择权。
我们经营租赁的固定或实质上固定的租赁付款以直线方式在租赁的预期期限内确认。未被认为是固定的或实质上是固定的可变租赁费用被确认为已发生。我们经营租赁的固定和可变租赁费用在我们的综合经营报表的营业费用中确认。
长寿资产
每当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，我们就会审核长期资产的账面价值，以确定可能的减值。持有待处置的任何长期资产均以账面价值或公允价值减去出售成本中的较低者报告。自成立以来，我们在任何时期都没有记录减值。
应计研究和开发成本
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们估计应计的研究和开发成本。此流程包括审核报价和合同，确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估算执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具欠款发票，用于支付所提供的服务或在达到合同里程碑时的欠款。我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对每个资产负债表日期的应计研究和开发成本进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发成本中的重大估计包括支付给合同研究机构(“CRO”)和合同制造机构(“CMO”)的费用，这些费用与我们尚未开具发票的研发活动有关。
我们根据与代表我们进行研发活动的CRO和CMO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与CRO和CMO相关的费用。这些协议的付款条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的服务提供商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致研究和开发费用的提前支付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付款。虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。到目前为止，我们的估计与实际发生的金额没有实质性差异。
收入确认
我们领养了
亚利桑那州立大学2014-09年，
*与客户签订合同的收入
，以及随后的修订，这些修订已于2018年1月1日编入ASC 606，对截至通过之日尚未完成的所有合同使用修改后的追溯方法。采用ASC 606对我们的综合财务状况、经营业绩、股东权益或现金流没有实质性影响，因为我们与客户的任何合同都不需要进行过渡调整。
 
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ASC 606适用于与客户签订的所有合同，但在其他标准范围内的合同除外，如租赁、保险、协作安排和金融工具。根据ASC 606，当我们的客户获得承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，金额反映我们期望从这些商品或服务交换中获得的对价。为了确定我们确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当我们履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们就评估每份合同中承诺的货物或服务，并确定那些是履约义务，并评估每一项承诺的货物或服务是否不同。然后，当履行义务得到履行时，我们将分配给各个履约义务的交易价格的金额确认为收入。
产品收入确认
2019年第三季度，我们开始在美国向专业药店和专业分销商(统称为我们的客户)发运XPOVIO，与此类第三方签订了数量有限的分销协议。我们的专业药房客户将XPOVIO直接转售给患者，而我们的专业经销商客户将XPOVIO转售给医疗保健实体，然后医疗实体再转售给患者。
关于与我们的客户谈判和执行合同，我们的政策是，如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，我们的政策是在发生合同时支出获得合同的增量成本。然而，到目前为止，还没有发生这样的费用。除了与我们的客户签订分销协议外，我们还与团购组织和/或其他付款人签订某些协议，规定购买我们的产品时获得政府强制和/或私下协商的回扣、退款和折扣。
在ASC 606的背景下，我们的客户订购的每一台XPOVIO都代表着一项独特的性能义务，该义务在产品控制权移交给客户时完成。因此，当客户获得对我们产品的控制权时，我们确认产品收入，这发生在某个时间点，通常是根据我们与客户的协议在交货时确认的。如果应该向客户征收与产品销售相关的税款，并汇给政府当局，这些税收将被排除在收入之外。
产品销售收入按净销售价格入账，净销售价格包括报告储量的可变对价估计。该等准备金，如下所详述，以已赚取或将于相关销售中申索的金额为基础，并一般分类为应收账款(如应付予客户)或流动负债(如应付予客户以外的一方)的减少。所注明的某些金额在销售时根据合同条款是已知的，因此根据ASC 606中最可能的金额方法进行记录。其他金额被估计，并考虑了一系列可能的结果，这些结果根据ASC 606中的预期值法进行概率加权，并根据相关因素记录，例如当前的合同和法律要求、特定的已知市场事件和趋势、行业数据以及预测的客户购买和支付模式。总体而言，这些储备反映了我们根据相关合同条款对我们有权获得的对价金额的最佳估计。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在与我们客户的合同下确认的累计收入在未来一段时间内很可能不会发生重大逆转的情况下，才会包括在净销售价格中。
以下是与产品收入相关的可变成本对价的组成部分：
现金折扣和总代理商费用：
我们向我们的客户提供XPOVIO销售的惯例折扣，以便及时付款，相关条款在我们与此类客户的合同中有明确规定。我们也要交手续费。
 
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向我们的客户提供销售订单管理、数据和分销服务的分销服务，这些服务的条款在我们与此类客户的合同中也有明确规定。这些费用不是为了一项独特的商品或服务，因此，记录为收入的减少，以及应收账款的减少(现金折扣)或作为应计费用(分销商费用)的一部分。
产品退货：
按照行业惯例，我们为我们的客户和其他间接购买者提供有限的退货权，用于购买XPOVIO的损坏、缺陷、召回和/或产品过期(从产品到期日前三个月开始，到产品到期日后12个月结束)。我们使用概率加权估计来估计将退还的产品销售额，最初是基于类似产品的数据和其他定性考虑因素(如对分销渠道中剩余库存的可见性)。预计退货准备金记录为收入减少以及应计费用的一部分。
基于XPOVIO的分销模式、与客户的合同库存限制、XPOVIO的价格以及有限的合同退货权，我们目前认为XPOVIO的退货将是最低限度的。然而，我们将在每个报告期根据XPOVIO的实际出货量(受合同退货权的约束)、对估计和/或实际退货金额的预期变化以及其他质量考虑因素来更新我们的估计退货负债。
按存储容量使用计费：
费用和折扣的退款是指我们的合同承诺以低于直接从我们购买XPOVIO的客户的标价向合格的医疗实体提供产品所产生的估计义务。我们的客户向我们收取向医疗实体提供的折扣的费用。退款通常由我们的客户在转售给合格的医疗服务提供商时确定。因此，退款准备金包括我们预计将为报告期末仍留在分销渠道库存中的单位发放的信用，我们预计这些单位将出售给合格的医疗实体，以及客户已索赔但我们尚未发放信用的按存储容量使用计费。我们在确认相关收入的同时，根据合同条款记录了冲销准备金，导致产品收入和应收账款的减少。我们通常在客户通知我们转售给符合折扣条件的医疗实体后的几周内向客户发放此类金额的积分。
政府退税
：根据州医疗补助计划、医疗保险、退伍军人事务部、国防部和其他部门，我们有折扣义务。这些准备金在确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少，并建立流动负债，作为应计费用的组成部分。对于联邦医疗保险，我们估计处方药承保缺口中我们将根据联邦医疗保险D部分承担额外责任的患者的数量。我们对这些退款的责任包括收到前几个季度和本季度未支付或尚未收到发票的索赔的发票、本季度的索赔估计数以及预计未来将对已确认为收入但在报告期末仍在分销渠道库存中的产品提出的索赔。
其他激励措施：
我们提供的其他激励措施包括
自付费用
援助，我们为需要处方药的商业保险患者提供经济援助
自付费用
由病人决定。我们计算以下项目的应计费用
自付费用
基于索赔估计数和平均值的援助
自付费用
我们预计每个索赔将收到的与销售XPOVIO相关的援助金额，这些金额已确认为收入，但在报告期末仍保留在分销渠道库存中。这样的估计是基于类似产品的行业经验，以及我们迄今产品销售的实际金额。期末分销渠道单位估计负债的任何调整，以及期内通过分销渠道销售的单位实际发生的金额，都会在确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少，并建立流动负债，计入应计费用的组成部分。
 
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产品收入准备金和免税额：
如上所述，现金折扣和退款被记录为应收账款的减少，产品退货、分销商费用、政府回扣和其他激励措施被记录为应计费用的一部分。到目前为止，我们已经确定，由于上述详细估计，截至2020年12月31日，未来一段时间内收入不会发生实质性逆转，因此，在截至2020年12月31日的一年中，交易价格没有进一步降低。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的产品收入、净收益和收益。
许可和资产购买协议
我们从与制药公司签署的某些候选产品的开发和商业化的许可或类似协议中获得收入。这类协议可包括以许可证形式转让知识产权、转让技术
专有技术，
提供药物、研发服务，并与交易对手一起参加某些委员会。客户支付的款项可能包括
不可退款
预付费用、行使客户选项时的付款、基于所定义里程碑的实现情况的付款，以及候选产品销售的版税(如果这些候选产品成功获得批准并商业化)。
如果我们的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务，我们将在许可控制权转让时将分配给许可的交易价格确认为收入。我们评估协议中所有其他承诺的商品或服务，以确定它们是否不同。如果它们不是不同的，它们就与其他承诺的商品或服务相结合，形成一个不同的承诺商品或服务捆绑包。向我们支付的任何额外对价反映其独立销售价格的可选未来服务不向客户提供实质性权利，因此不被视为履行义务。如果可选的未来服务的定价方式为客户提供显著或递增的折扣，则这些服务属于实质性权利，并被视为履行义务。
我们利用判断力来确定交易价格。与此相关，我们在合同开始时评估或有里程碑，以使用最可能的金额方法估计交易价格中不太可能发生重大逆转的金额。不在我们控制范围内的里程碑付款，如监管部门的批准，在收到这些批准之前不被认为是可能实现的，因此可变对价受到限制。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，为此，我们确认收入为或在履行合同规定的履约义务时确认收入。在每个报告期结束时，我们
重新评估
实现可能不会发生重大逆转的发展里程碑付款的可能性，如有必要，调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都记录在累计
迎头赶上
这将影响许可证和其他收入，以及在调整期内的收益。
然后，我们确定绩效义务或合并绩效义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到满足，如果是随着时间的推移，则确定衡量进度的适当方法，以确认从以下方面获得的收入
不能退款，
预付费用。我们评估每个报告期的进度指标(如适用)，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。
在根据合同条款将货物或服务转让给客户之前，收到客户的对价或无条件到期对价时，合同负债计入递延收入。递延收入内的合同负债在货物或服务的控制权移交给客户并满足所有收入确认标准后确认为收入。
 
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对于包括基于销售的特许权使用费(包括基于销售的里程碑付款)和被视为与特许权使用费相关的主要项目的知识产权许可的安排，我们将在相关销售发生或部分或全部特许权使用费分配的履约义务已履行(或部分满足)时确认收入。
应收帐款
一般来说，应收账款包括客户应付的金额，扣除客户的现金折扣和退款。我们与客户的合同有标准的付款条款，通常要求专业药店客户在30天内付款，专业经销商客户在65天内付款。我们分析账户的收款情况，并定期评估客户的信誉。截至2020年12月31日和2019年12月31日，根据我们对合同付款条款和个别客户情况的审查，我们确定没有与我们的应收账款相关的信用损失，因此，不需要为可疑账款拨备。
库存
在监管机构批准之前，我们在发生的期间内将与生产库存相关的成本作为研发费用支出。根据我们的判断，当我们认为未来商业化是可能的，并且未来的经济效益有望实现时，我们会将监管批准后产生的产品制造成本资本化。此类成本一般记录为装运时的销售成本。与此相关的是，我们以成本或预计可变现净值中较低的值对我们的库存进行估值。我们确定库存成本，包括与材料和制造费用相关的金额。
先入先入，
先出
根据。原材料和在制品包括包装和标签之前的所有库存成本，包括原材料、活性药物成分和药品。成品包括包装和贴有标签的产品。可用于研发或商业销售的原材料和在制品被归类为库存，直到这些材料被消耗或以其他方式分配用于研发。如果材料打算用于研究和开发，一旦确定，就作为研究和开发支出。
在FDA批准XPOVIO之前，所有可能用于支持我们产品商业发布的与XPOVIO制造相关的成本都会在发生的时间内计入研发费用，因为未来没有其他用途。在每个报告期内，我们都会分析库存水平，以确定可回收性。在确认减值的期间，我们减记已过时的库存，成本基础超过其估计可变现价值的库存，以及超过预期销售要求的库存作为销售成本。确定库存成本是否可变现是基于我们的估计。如果实际市场状况不如我们预期的有利，可能需要额外减记库存，这将被记录为销售成本。
销售成本
销售成本包括生产和分配与产品收入相关的库存的成本，包括与生产和分配有关的员工的工资相关和基于库存的薪酬费用、运费和间接间接管理费用，以及按产品净收入支付的第三方特许权使用费。此外，产品装运的运输和搬运成本在发生时计入销售成本。最后，销售成本还可能包括与超额或过时库存调整费用、异常成本、未吸收的制造和间接费用以及制造差异相关的成本。他说：
 
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递延版税义务
我们处理与净收入有关的负债，如附注15中进一步讨论的那样。“
长期债务“
，作为递延特许权使用费债务，按实际利率法在收入流的估计寿命内摊销。我们使用实际利率确认其利息支出，实际利率基于我们目前对协议有效期内未来收入的估计。与此相关，我们使用内部预测定期评估我们的预期收入，对递延特许权使用费债务的账面价值计入利息，并使用推算的实际利率记录利息支出。只要我们对未来收入的估计大于或低于先前的估计，或该等付款的估计时间与先前的估计有重大差异，我们将通过在预期基础上调整有效利率来计入任何此类变化，这将对我们递延特许权使用费义务的重新分类产生相应的影响。确定递延特许权使用费债务的预期偿还期限和发行成本的摊销期限时使用的假设要求我们作出可能影响该等成本的短期和长期分类以及该等成本将在多长时间内摊销的估计。
研发费用
研发成本在发生时计入费用，包括但不限于：
 
  •  
员工相关费用，包括工资、福利、差旅和股票薪酬费用；
 
  •  
与帮助进行临床试验和临床前研究的合同研究机构、合同制造机构和顾问达成协议而发生的费用；
 
  •  
获取、开发和制造临床试验材料(包括对照药物)的成本；
 
  •  
设施、折旧和其他费用，包括设施租金和维修、保险和其他用品的直接和已分配费用；
 
  •  
与临床前活动和监管操作相关的成本。
某些研究和开发活动(如临床试验)的成本是根据各种投入确认的，包括使用患者登记、临床站点激活等数据以及供应商提供给我们的有关实际成本的其他信息对完成特定任务的进度进行评估。这些活动的付款基于个别安排的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，因此在财务报表中作为预付或应计研发成本反映。
综合损失
综合亏损包括一段时间内因交易和其他权益以及因下列原因产生的情况而造成的净亏损和权益变动
非所有者
这一数字包括净亏损、投资未实现收益和亏损以及外币换算调整。
外币交易
我们在德国和以色列的子公司的本位币分别是欧元和谢克尔。外币交易损益记录在综合经营报表中。净汇兑损失为#美元。0.3在截至2020年12月31日的一年中，净其他收入(支出)为1.6亿美元。净汇兑损失不到#美元0.1在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，净其他收入(支出)为1.6亿美元。
 
 
 
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所得税
我们对所得税采用负债法核算。根据这一方法，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报告和纳税报告基准之间的差异确定的，并使用预期差异逆转时预期生效的颁布税率和法律进行计量。除非根据现有证据，递延税项资产更有可能变现，否则我们会为递延税项净资产提供估值拨备。我们已经评估了现有的证据，并得出结论，我们可能没有实现我们的递延税项资产的好处；因此，我们已经为递延税项资产的全部金额设立了估值扣除。我们在所得税费用中确认与所得税相关的利息和/或罚金。我们的州税收规定与我们的KPSC实体产生的收入有关。我们的外国税条款与我们的德国和以色列子公司应缴的外国所得税有关，这两家子公司都是在成本加利润率的基础上运营的。
股票薪酬的会计核算
我们根据财务会计准则委员会(FASB ASC)第718号主题对我们的基于股票的薪酬奖励进行核算。
薪酬-股票薪酬
(“ASC 718”)。ASC 718要求向员工支付所有基于股票的薪酬，并且
非雇员，
包括授予员工股票期权、限制性股票和限制性股票单位，以及对现有股票期权和根据我们的员工股票购买计划(“ESPP”)发行的股票的修改，将根据其公允价值在综合运营报表中确认。我们使用Black-Scholes期权定价模型来确定授予的期权的公允价值。
与奖励雇员和
非雇员
根据基于服务的归属条件，基于授予日期的公允价值在授予所需服务期(通常为归属期限)的基础上以直线方式确认。没收行为在发生时予以确认。
每股净亏损
每股普通股基本和稀释净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数，不考虑普通股等价物。我们的潜在摊薄股份、股票期权、未归属的限制性股票和限制性股票单位被视为普通股等价物，只有在其影响是摊薄的情况下才包括在每股摊薄净亏损的计算中。
以下可能稀释的证券由于其反稀释作用(单位：千)，未计入每股摊薄净亏损的计算范围：
 
                         
    
截至2013年12月31日，
  
    
2020
     
2019
     
2018
  
未偿还股票期权
      11,276        9,843        8,917  
未归属的限制性股票单位
      1,674        787        25  
我们有权选择以现金、股票或两者的任何组合来结算我们将于2025年到期的3.00%可转换优先票据(“票据”)的转换义务。由于票据于2020年12月31日不可兑换，因此它们不是参与证券，对基本每股收益或亏损的计算没有影响。根据我们的净亏损状况，在截至2020年12月31日止年度内，每股摊薄亏损的计算并无影响。
最近采用的会计准则
2016年6月，财务会计准则委员会(FASB)发布了ASU
编号：2016-13，
金融工具-信贷损失(主题326)：金融工具信贷损失的计量
)(“亚利桑那州立大学”
2016-13”).
财务会计准则委员会也发布了对其的某些修订。ASU
2016-13
相关修订要求使用预期损失模型将信贷损失报告为津贴，代表
 
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实体当前对预计将发生的信贷损失的估计。我们在2019年12月31日之前实施的之前的会计指导是基于已发生的亏损模型。为
可供出售
未实现亏损的债务证券
2016-13
相关修订现在要求记录免税额，而不是降低投资的摊销成本。ASU
2016-13
有关修订对
 
2019年12月15日之后开始的中期和年度财政期。我们通过了本指导意见，自2020年1月1日起生效。采用这一标准并未对我们的合并财务报表产生实质性影响。
2018年8月，FASB发布了ASU
编号：2018-13，
*公允价值计量
—
披露框架-公允价值计量披露要求的变化
)(“亚利桑那州立大学”
2018-13”).
亚利桑那州立大学(ASU)的修正案
2018-13
修改《会计准则编纂(ASC)820号》关于公允价值计量的披露要求。
*公允价值计量
，基于FASB概念声明中的概念，包括对成本和收益的考虑。ASU下的修正案
2018-13
在允许提前采用的情况下，从2019年12月15日之后开始的中期和年度会计期间有效。我们通过了本指导意见，自2020年1月1日起生效。采用这一标准并未对我们的合并财务报表产生实质性影响。
近期发布的会计准则
2020年8月，FASB发布了ASU No.
2020-06,
*债务-具有转换和其他选项的债务
(副标题
470-20)
衍生工具和套期保值--实体自有权益的合同(小主题
815-40)
)(“亚利桑那州立大学”
2020-06”).
ASU
2020-06
降低可转换债券和其他股权挂钩工具的会计复杂性。新标准适用于在2021年12月15日之后的财年和该年内的中期提交SEC文件的公司(不包括规模较小的报告公司)，以及两年后的其他公司。公司可以在2020年12月15日之后开始的下一财年开始时提前采用该标准。该标准可以在修改后的追溯基础上采用，也可以在完全追溯的基础上采用。我们计划在2021年1月1日使用修改后的追溯基础提前采用该标准。在采用ASC时
2020-06,
我们预计我们的可转换债券的账面价值将增加大约$50.62000万美元，相应减少到
实缴
资本为$65.61000万美元，累计赤字减少美元15.02000万。我们的递延税负预计也将减少约#美元。11.82000万美元，相应提高所得税估值免税额。虽然我们预计采用后不会对我们的合并经营表和合并现金流量表产生实质性影响，
非现金
与债务折价摊销相关的利息支出将在未来一段时间内大幅减少。
CARE法案
2020年3月，冠状病毒援助、救济和经济安全法案(“CARE”)签署成为法律，估计提供了2.2万亿美元用于抗击
新冠肺炎
并刺激美国经济。CARE法案的营业税条款包括对收入和
不以收入为基础
税法。一些关键的所得税条款包括：(I)取消80%的应纳税所得额限制，允许法人实体充分利用2020、2019年或2018年的净营业亏损结转抵消应纳税所得额，并在2020年后的纳税年度恢复；(Ii)允许2020、2019年或2018年产生的净营业亏损结转五年；(Iii)将利息支出净额扣除限额从2020和2019年调整后应纳税所得额的30%提高到50%；(Iii)取消80%的应税收入限制，允许法人实体在2020、2019年或2018年结转抵消应纳税所得额；(Ii)允许2020、2019年或2018年产生的净营业亏损结转到调整后应纳税所得额的50%；(Iv)允许拥有替代最低税收抵免的纳税人申请退还全部抵免金额，而不是按照2017年减税和就业法案的要求，通过分几年退还抵免；以及(V)允许实体通过将应税收入上限从10%提高到25%，在2020年日历年期间扣除更多慈善现金捐款。公司被要求在包括2020年3月颁布日期(即日历的第一季度)的期间内对这些规定进行会计处理
年终
实体)。我们已评估这些拨备的影响，它们对我们的综合财务报表或相关披露并不重要。
 
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CARE法案中与基于收入的税收无关的措施包括(I)允许雇主在接下来的两年内支付其应从颁布之日起至2020年12月31日应缴纳的社会保障工资税份额，以及(Ii)允许符合条件的雇主因
新冠肺炎
大流行的做法是每季度从合格工资中获得50%的抵免，以抵扣他们的就业税，任何超出的抵免都有资格退款。CARE法案的这些措施对我们的合并财务报表或相关披露也不是实质性的。
3.财产和设备，净值
财产和设备，净值如下(以千计)：
 
                         
           
12月31日，
  
    
估计有用的生命周期

(以年为单位)
     
2020
     
2019
  
实验室设备
      4      $ 610      $ 593  
家具和固定装置
      5        654        654  
办公室和计算机设备
      3        702        598  
租赁权的改进
      使用年限或租赁期较短        5,441        5,443  
             
 
 
     
 
 
  
                7,407        7,288  
减去累计折旧和摊销
               (5,188 )       (4,242 ) 
             
 
 
     
 
 
  
              $ 2,219      $ 3,046  
             
 
 
     
 
 
  
截至2020年12月31日、2019年12月31日的年度记录的折旧和摊销费用，以及
2018年是$1.01000万，$1.0300万美元和300万美元0.7分别为2000万人。
4.投资
下表汇总了我们对债务证券的投资，分类如下
可供出售
截至2020年12月31日(单位：千)：
 
                                 
    
摊销成本
     
未实现的毛利率

收益
     
未实现的毛利率

损失
     
公允价值
  
短期：
                                    
公司债务证券
    $ 136,677      $ 189      $ (33 )     $ 136,833  
商业票据
      23,485        3        (1 )       23,487  
美国政府和机构证券
      3,002        —          —          3,002  
长期：
                                    
公司债务证券(一比一
两年制
成熟)
      23,195        126        (12 )       23,309  
美国政府和机构证券(一至
两年制
成熟)
      897        9        —          906  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
     $   187,256      $   327      $   (46 )     $   187,537  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
 
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下表汇总了我们对债务证券的投资，分类如下
可供出售
截至2019年12月31日(单位：千)：
 
                                 
    
摊销成本
     
未实现的毛利率

收益
     
未实现的毛利率

损失
     
公允价值
  
短期：
                                    
公司债务证券
    $ 89,110      $ 12      $ (43 )     $ 89,079  
商业票据
      39,004        18        —          39,022  
美国政府和机构证券
      4,990        7        —          4,997  
长期：
                                    
公司债务证券(一比一
两年制
成熟)
      2,017        —          (1 )       2,016  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
     $   135,121      $   37      $   (44 )     $   135,114  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
在2020年12月31日和2019年12月31日，我们举办了。37和27分别是处于未实现亏损状态的债务证券。2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的未实现亏损可归因于利率变化，我们确实是这样做的。不是Idon‘我不认为任何未实现的损失代表信贷损失。我们不打算出售这些证券，也不太可能要求我们在收回其摊销成本基础之前出售这些证券。下表汇总了我们在2020年12月31日未记录信贷损失准备金的未实现亏损头寸中的债务证券，按主要证券类型和持续未实现亏损头寸中的时间长度汇总(以千为单位)：
                                                 
    
不到12个月
    
12个月或更长时间
     
总计
  
    
公允价值
     
未实现

损失
    
公允价值
     
未实现

损失
     
公允价值
     
未实现

损失
  
商业票据
    $ 2,496      $ (1 )    $ —        $ —        $ 2,496      $ (1 ) 
公司债务证券
      85,984        (45 )      —          —          85,984        (45 ) 
    
 
 
     
 
 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
总计
    $ 88,480      $ (46 )    $ —        $ —        $ 88,480      $ (46 ) 
    
 
 
     
 
 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
下表汇总了我们在2019年12月31日未记录信贷损失准备金的未实现亏损头寸中的债务证券，按主要证券类型和持续未实现亏损头寸中的时间长度汇总(以千为单位)：
 
                                                 
    
不到12个月
    
12个月或更长时间
     
总计
  
    
公允价值
     
未实现

损失
    
公允价值
     
未实现

损失
     
公允价值
     
未实现

损失
  
公司债务证券
   
$
 63,845      $ (44 )    $ —        $ —        $ 63,845      $ (44 ) 
    
 
 
     
 
 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
总计
    $ 63,845      $ (44 )    $ —        $ —        $ 63,845      $ (44 ) 
    
 
 
     
 
 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
5.库存
下表显示了我们的XPOVIO库存(以千为单位)：
 
                 
    
12月31日，
  
    
2020
     
2019
  
原料
    $ 1,919      $ —    
在制品
      646        273  
成品
      79        73  
    
 
 
     
 
 
  
总库存
    $ 2,644      $ 346  
    
 
 
     
 
 
  
 
15
4
目录
在2020年12月31日和2019年12月31日，我们所有的库存都与2019年7月FDA批准的XPOVIO有关，从那时起，我们开始资本化制造XPOVIO的成本。在FDA批准XPOVIO之前，与制造XPOVIO和相关材料相关的所有成本都在发生的期间内计入研发费用。在2020年，我们记录了与库存相关的超额和陈旧拨备#美元。0.32000万。我们做到了不是2019年不会记录这样的拨备。
6.应累算开支
应计费用包括以下内容(以千计)：
                 
    
12月31日，
  
    
2020
     
2019
  
工资总额和与员工相关的成本
    $ 16,214      $ 13,630  
研发成本
      15,087        13,122  
利息
      12,250        4,371  
专业费用
      5,229        6,172  
其他
      4,150        3,583  
    
 
 
     
 
 
  
     $ 52,930      $ 40,878  
    
 
 
     
 
 
  
7.关联方交易
我们支付了#美元的咨询费。0.31000万，$0.2300万美元和300万美元0.2在截至2020年12月31日的几年中，
 
2019年和2018年分别用于与某些关联方的咨询服务，包括管理层的一名家庭成员和一名董事会成员。2020年12月31日和2019年12月31日，都不到1美元。0.11.6亿美元计入应付账款和应付关联方的应计费用。
8.股东权益
承销产品
2020年3月6日，我们完成了一项
后续行动
根据我们的货架注册声明于
表格S-3
在此基础上，我们发布了一份7,187,500普通股，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，公开发行价为$24.00每股。我们收到的净收益总额约为$161.8在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，从此次发行中提取50万美元。
2018年5月7日，我们完成了
后续行动
根据我们的货架注册声明于
表格S-3
(文件
表格333-222726)
在此基础上，我们发布了一份10,525,424普通股，包括全面行使承销商购买额外股份的选择权，公开发行价为$14.75每股。我们收到的净收益总额约为$145.7在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，从此次发行中提取50万美元。
公开市场销售协议
2018年8月17日，我们作为代理与Jefferies LLC签订了一份公开市场销售协议(“公开市场销售协议”)(“Jefferies”)，根据该协议，我们可以发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达$75.0通过杰富瑞(Jefferies)(“公开市场产品”)，我们可以不时地购买300万美元的产品。2020年5月5日，我们签订了公开市场销售协议第1号修正案，根据该修正案，我们将我们可以不时通过Jefferies发行和出售的普通股的最高总发行价提高了1美元。100.02000万美元起，起价300万美元75.02000万美元到最高可达700万美元175.02000万股(“公开市场股”)。
 
15
5
目录
根据“公开市场销售协议”，Jefferies可以按照根据修订后的“1933年证券法”(“证券法”)颁布的第415(A)(4)条规定的“按市场发售”的方式出售公开市场股票。吾等可根据公开市场销售协议的条款及条件，按吾等不时厘定的金额出售公开市场股份，但吾等并无义务在公开市场发售中出售任何公开市场股份。
吾等或Jefferies可在通知另一方后暂停或终止公开市场股票发售，但须遵守其他条件。我们已同意就杰富瑞作为代理出售公开市场股票的服务向杰富瑞支付佣金，金额最高可达3.0根据公开市场销售协议出售公开市场股份所得总收益的百分比。我们还同意向杰富瑞提供惯常的赔偿和贡献权。
在截至2020年12月31日的一年中，我们做到了不是Idon‘我不会根据公开市场销售协议出售任何股票。在截至2019年12月31日的年度内，我们总共销售了3,712,359公开市场出售协议下我们普通股的股份，净收益约为$46.22000万。
9.承担及或有事项
经营租约
我们签订了一份98,502位于马萨诸塞州牛顿市的办公和研究空间为平方英尺，租期至2025年9月30日(“马萨诸塞州牛顿租约”)。根据牛顿MA租赁协议，我们以现金抵押信用证的形式提供了一笔保证金，金额为#美元。0.62000万。这笔金额被归类在长期限制性现金范围内。
在采用ASU之后
2016-02,
我们记录了一份经营租约
使用权
资产为$11.72000万美元和相应的租赁负债$16.0300万美元只与MA Lease的牛顿号有关。截至2018年12月31日，余额为$1.7300万美元和300万美元2.6与未摊销递延租金和租户激励津贴有关的600万美元分别与MA牛顿租赁公司的未摊销递延租金和租户激励津贴有关，这两项都作为负债入账。这些余额是从马萨诸塞州牛顿号租赁负债中扣除的，
使用权
采用ASU后的资产
2016-02
2019年1月1日。
马萨诸塞州牛顿租赁公司规定，根据租赁协议的规定，未来最低年度租金支付将有所增加。马萨诸塞州牛顿市租赁公司的年度租金中还包括房地产税和公共区域维护(“CAM”)费用。由于这些费用作为我们根据ASC 840至2018年12月31日对牛顿，MA租赁的会计核算的一部分，已包括在最低年度租金支付中，因此我们已将此类金额计入运营租赁负债的计算中，这与ASC 842及其下的我们的会计政策选择是一致的。马萨诸塞州牛顿租赁公司在截至2020年12月31日和2019年12月31日的两个年度的运营租赁成本为#美元。2.82000万美元，其中约合600万美元1.0300万美元和300万美元0.9600万美元分别是CAM的费用。
此外，我们是某些短期租约的当事人，租期在开始之日为12个月或更短。我们在直线基础上确认短期租赁费用，不记录相关的
权利
将资产或租赁负债用于此类租赁。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的几年里，这些成本微不足道。
 
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目录
租赁承诺额
截至2020年12月31日，根据以下条款，未来最低租赁付款
不可取消
我们已确认经营租赁的经营租赁协议
使用权
资产和负债如下(单位：千)：
 
         
截至2019年12月31日的几年，
   
未来

最低要求

付款
  
2021
    $ 3,277  
2022
      3,447  
2023
      3,718  
2024
      3,817  
2025年及其后
      2,918  
    
 
 
  
最低租赁付款总额
    $ 17,177  
减去：现值调整
      (3,975 ) 
    
 
 
  
最低租赁付款现值
    $ 13,202  
    
 
 
  
截至2020年12月31日，MA Lease牛顿酒店的剩余租赁期为4.8好几年了。租约还有额外五年的续签选择权，尽管没有行使选择权不会受到经济处罚。然而，由于我们没有选择事后评估向新标准过渡的租约的租期，而且在采用ASC 842之前，我们在评估MA牛顿租约的租期时没有考虑续订选项，所以在计算经营租赁时，续订选项不被考虑为租期的一部分。在计算经营租赁时，续订选项没有被考虑为租期的一部分，因此，在采用ASC 842之前，我们在评估马萨诸塞州牛顿租约的租期时没有考虑续订选项
使用权
截至2019年1月1日的资产和负债。
由于我们的Newton，MA Lease不能直接观察到贴现率，用于计算未来付款净现值的贴现率是我们在过渡时根据剩余租赁期限计算的递增借款利率。自采用以来至2020年12月31日，用于计算经营租赁负债的贴现率为11%。递增借款利率是我们预计在类似的经济环境下，在类似的期限内，以抵押方式借款的利率，等同于租赁支付的金额。在确定增量借款利率时，我们考虑了以下因素：(I)我们的估计公共信用评级，(Ii)我们的可观察债务收益率，以及其他与我们具有类似信用评级的公司在市场上发行的其他债券，以及(Iii)抵押品、租赁期和通胀或外币的必要调整。
诉讼
在正常的业务过程中，我们可能会不时面临法律索赔或诉讼。我们在2019年7月23日向美国马萨诸塞州地区法院提起的证券集体诉讼中被列为被告。这起诉讼是由阿勒格尼县雇员退休系统提起的，针对我们和我们的某些现任和前任高管和董事，以及我们在2017年4月和2018年5月进行的普通股公开发行的承销商。这一投诉于2020年3月12日被自愿驳回。希瑟·迈赫迪(Heather Mehdi)于2019年9月17日在同一法院对除承销商以外的相同被告提起了第二起诉讼。2020年4月，法院指定了首席原告Myo Thant(“原告”)，他于2020年6月29日提交了修改后的起诉书。修改后的起诉书基于我们披露的与第二阶段Sopra研究和第二阶段b风暴研究结果相关的信息，指控违反了联邦证券法，并寻求未指明的补偿性损害赔偿，包括利息；合理的成本和开支，包括律师费和专家费；以及法院认为公正和适当的公平/禁令救济或其他救济。我们审查了这些指控，认为它们毫无根据。我们于2020年7月31日采取行动驳回投诉，并于2020年9月结束了相关通报。在法院对这项驳回动议作出裁决之前，原告提交了第二份修改后的起诉书。我们于2020年11月2日采取行动驳回了第二次修改后的申诉。2020年12月14日，我们被评为
 
1
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目录
被告在股东派生诉讼中的指控与集体诉讼中的指控基本相似。这起诉讼由原告弗拉基米尔·古辛斯基可撤销信托公司(Vladimir Gusinsky Revocable Trust)向美国马萨诸塞州地区法院提起，起诉我们以及我们的某些现任和前任高管和董事。2021年1月12日，股东派生诉讼被搁置，等待证券集体诉讼的进一步诉讼结果。我们打算对这起诉讼进行有力的辩护。
10.产品收入
到目前为止，我们唯一的产品收入来源是XPOVIO在美国的销售，我们于2019年7月开始向客户发货。下表汇总了每个产品收入津贴和储备类别的活动(单位：千)：
 
    
折扣：和

按存储容量使用计费
     
手续费，回扣，

以及其他

激励措施
     
退货
       
总计
  
2019年7月3日期初余额
    $ —        $ —        $ —          $ —    
与本年度销售相关的拨备
      2,657        2,318        234          5,209  
贷方和付款
      (1,655 )       (499 )       —            (2,154 ) 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
       
 
 
  
截至2019年12月31日的期末余额
      1,002        1,819        234          3,055  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
       
 
 
  
与本年度销售相关的拨备
      9,754        4,263        435          14,452  
已支付的贷方和付款
      (8,677 )       (3,889 )       —            (12,566 ) 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
       
 
 
  
截至2020年12月31日的期末余额
    $ 2,079      $ 2,193      $ 669        $ 4,941  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
       
 
 
  
折扣和退款被记录为应收账款的减少，退货、费用、回扣和其他激励措施被记录为应计费用的一个组成部分。
截至2020年12月31日和2019年12月31日，产品净收入为12.9300万美元和300万美元7.9600万美元分别计入应收账款。到目前为止，我们已经有了不是坏账冲销，我们目前与任何客户都没有信用问题。有几个人不是*截至2020年12月31日和2019年12月31日，与我们的应收账款相关的信贷损失。
11.许可和资产购买协议
在2020年间，我们签署了以下许可证和其他战略协议：
Antengene许可协议
于二零二零年五月，吾等与Antengene Treeutics Limited(一间根据香港法律成立及存在的公司(“Antengene”)及Antengene Corporation Co.Ltd.(一家根据中华人民共和国法律成立及存在的公司)的附属公司)就吾等于2018年5月订立的许可协议(“原Antengene协议”及经修订的“经修订Antengene协议”)订立修订，据此，吾等扩大了原Antengene协议中授予Antengene独家开发及商业化的地区。
KPT-9274，
每种药物用于诊断、治疗和/或预防所有人类肿瘤学适应症，以及Verdinexor用于诊断、治疗和/或预防某些人类肿瘤。
非肿瘤学
适应症(“Antengene许可化合物”)。
根据修订后的Antengene协议条款，Antengene在中国大陆、台湾、香港、澳门、韩国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国拥有Antengene许可化合物的独家开发权和商业化权利。
 
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目录
越南、澳大利亚和新西兰(“Antengene领土”)。根据最初的Antengene协议条款，我们收到了一笔预付现金
 
共$11.72018年和2020年6月，我们分别收到了
一次
预付现金$11.72000万美元，与修订后的安腾吉协议有关。如果实现了某些开发、监管和商业化目标，我们还有权获得Antengene未来的里程碑式付款。最后，我们还有资格获得基于selinexor和eltanexor未来净销售额的两位数分级版税，以及基于verdinexor和eltanexor未来净销售额的个位数至两位数分级版税。
KPT-9274
在安滕基尼领地。此外，在安腾基因当选、各方全面执行制造技术转让计划并满足其他特定条件后(“安腾基因制造选举”)，我们将授予安腾基因
非排他性
有权在安腾基因领地内外制造安腾基因许可的化合物和含有此类化合物的产品，仅用于在安腾基因领地的田野中进行开发和商业化。
作为修订后的Antengene协议的一部分，Antengene还将有权参与Antengene许可化合物的全球临床研究，并将承担在Antengene地区注册进行临床研究的患者的费用和费用。Antengene公司负责在Antengene地区为获得Antengene许可的化合物寻求监管和营销批准，以及为获得此类批准而特别需要的任何产品开发。Antengene还负责Antengene许可化合物在肿瘤学领域的商业化以及
非肿瘤学
在适用的情况下，自付费用和费用在安滕基尼领地进行实地考察。在Antengene选择制造自己的药物之前，我们将根据我们与Antengene之间的临床供应协议向Antengene提供临床药物供应，以用于Antengene的开发工作，Antengene可根据我们与Antengene之间的商业供应协议选择让我们向Antengene提供药品商业供应，在每种情况下，费用将由Antengene承担。
修订后的《安腾吉协议》将在
一件一件产品，
逐个国家/地区
在适用产品在该国首次商业化销售或适用产品在该国的特定专利保护期和监管专有期届满后的十周年之前，适用产品的专利保护期和监管专有期将一直维持到较晚的时间。然而，修改后的Antengene协议可由以下任何一方提前终止：(I)任何一方违反经修订的Antengene协议，或在另一方破产或破产的情况下；(Ii)Antengene在以下情况下终止协议：(I)任何一方违反经修订的Antengene协议，或在另一方破产或破产的情况下
逐个产品
基于某些安全原因或基于
一件一件产品，
逐个国家/地区
基于任何原因180在Antengene对我们的某些专利权提出挑战或协助挑战的情况下，提前几天通知或(Iii)我们.
我们根据ASC 606对修订后的安腾吉协议进行了评估，得出的结论是该修订是对合同的修改。吾等进一步得出结论，经修订的Antengene协议下的履行义务与原Antengene协议中确定的履行义务相同，包括合同下的以下重大承诺：(I)为每个Antengene许可化合物提供独家许可；(Ii)每个Antengene许可化合物的初始数据传输，其中包括我们截至2018年5月(“Antengene生效日期”)为Antengene许可化合物汇编的监管数据；以及(Iii)随时准备为每个Antengene许可化合物提供初始临床供应的义务。
我们还确定了合同中关于信息交流和参与运营委员会和其他工作组的非实质性承诺。另外，我们还确定了某些客户选择，如果Antengene行使这些义务，将为我们带来义务，包括(I)对每个Antengene许可化合物进行额外的数据转让，这将包括在Antengene生效日期之后为每个Antengene许可化合物转移由我们汇编的额外监管数据；(Ii)应Antengene要求为每个Antengene许可化合物提供额外的临床供应和相关物质供应的义务；(Iii)根据Antengene制造选举为每个Antengene许可化合物提供制造技术转让和许可证的义务，详情如下以及(Iv)备用化合物的选择权，这代表Antengene在其选择停止开发Antengene许可化合物的情况下选择替代化合物的选择权(“Antengene Transfer Options”)。这个
 
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目录
Antengene转让期权单独代表物质权利，因为它们是以显著的递增折扣提供的。因此，它们被进一步评估为修订后的“安腾吉协定”下的履约义务。最后，我们还确定了某些其他客户选择，如果由Antengene执行，将为我们带来制造义务，包括商业供应。这些选项并不代表实质性权利，因为它们不会以显著的递增折扣提供。
在进一步评估上述详细承诺时，我们确定独家许可、初始数据传输和为每个Antengene许可化合物提供初始临床供应的准备就绪义务彼此之间没有区别，必须合并为四个单独的履行义务(“Antengene联合许可义务”for Selinexor，“Antengene联合许可义务”for Eltanexor，“Antengene联合许可义务”for Eltanexor，“”Antengene联合许可义务“for Eltanexor
KPT-9274“
和“Antengene对verdinexor的联合许可义务”)。这是因为，对于每一种经Antengene许可的化合物，Antengene需要初始数据传输和初始临床供应才能从独家许可中受益，因为我们在合同开始时没有向任何经Antengene许可的化合物授予制造许可。我们还确定，每种Antengene转让选项都代表不同的履行义务。根据这些确定，我们在Antengene许可协议开始时确定了八项履行义务，包括(I)对Selinexor的Antengene联合许可义务；(Ii)对eltanexor的Antengene联合许可义务；(Iii)对
KPT-9274；
(Iv)Antengene对verdinexor的联合许可义务；及Antengene转让选择权的四个组成部分，包括(V)额外数据转移的重大权利；(Vi)额外临床供应及相关物质供应的重大权利；(Vii)制造技术转让及许可的重大权利；及(Viii)备用化合物选择权的重大权利。
我们进一步确定，
预付款项
支付$11.7于签署原始Antengene协议时收到的100,000,000美元构成了合同开始时交易价格中包括的全部代价，这些代价根据各自的相对独立销售价格分配给履行义务。我们确定，协议中几乎所有的独立销售价格都来自于Selinexor、Eltanexor、
KPT-9274
和Verdinexor。与此相关，我们还估计了Antengene Transfer期权中每个材料权利的独立售价，并确定这些金额微不足道，因此，对于分配而言，无关紧要。因此，我们分配了$11.7Antengene合并许可义务之间的100万美元交易价格如下：9.41500万美元收购Selinexor，$1.1Eltanexor的价格为3.8亿美元，1.01000万美元用于
KPT-9274，
及$0.2Verdinexor的成交价为100万美元。吾等相信，改变用以厘定吾等对任何已识别履约责任的独立售价的最佳估计的假设，不会对将相关交易价格分配至履约责任产生重大影响。
根据最初的Antengene协议，我们已经履行了对Selinexor和
KPT-9274
自经修订的Antengene协议生效之日起生效。我们认出了$1.0根据最初的Antengene协议，该公司在2020年第一季度支付了600万美元，并已确认为9.4根据最初的Antengene协议，2019年将有2.5亿美元。因此，Selinexor和
KPT-9274
被认为有别于已经提供的承诺商品和服务。相比之下，我们还没有履行我们在最初的Antengene协议下对eltanexor和verdinexor的合并履约义务下的所有承诺。因此，eltanexor和verdinexor新增地区的许可证与已经提供的承诺商品和服务没有区别。
基于上述结论，我们更新了交易价格，其中包括$1.3300万美元的未确认递延收入11.7根据最初的Antengene协议条款，我们从Antengene收到了100万美元的预付款，以及$11.71000万美元
根据修订的Antengene协议的条款，我们从Antengene收到了预付款，并分配了全部款项，即$13.0根据经修订的Antengene协议生效日期的估计独立销售价格，剩余的履约义务为1000万美元。因为我们已经履行了我们在联合协议下的所有承诺
 
 
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Selinexor和
KPT-9274
自修订的Antengene协议生效之日起，我们确认了许可收入的累计调整
共$12.7在截至2020年12月31日的一年中，该公司的销售额为3.6亿美元。对于根据eltanexor的合并业绩义务需要履行的剩余承诺，我们将短期递延收入调整为#美元。0.3截至2020年12月31日，为1.2亿美元。我们将在向Antengene交付eltanexor的初始临床供应时确认这些收入，我们预计将在2020年12月31日至31日的12个月内完成。至于Verdinexor的综合履约责任项下须履行的其余承诺，并无向其分配任何交易价，因为与经修订的Antengene协议项下的其他综合履约责任相比，该交易价被评估为无关紧要。
最后，我们还重新评估了修改后的合同中承诺的其他商品和服务，包括客户选择权和实质性权利，最终得出结论，这些承诺的商品和服务仍然是无关紧要的。未来的开发和监管里程碑以及提供额外临床供应的Antengene许可化合物的成本报销，所有这些都代表可变对价，都是根据最可能金额法进行评估的，在合同开始和/或2020年12月31日之前没有包括在交易价格中，因为截至2020年12月31日，金额完全受到限制。作为我们评估限制的一部分，我们考虑了许多因素，包括这些金额的收取不是我们所能控制的。另外，与基于销售的里程碑相关的任何对价，以及Antengene将XPOVIO商业化后的净销售额的版税，将在相关销售发生时确认，因为它们被确定主要与授予Antengene的知识产权许可有关，因此根据基于销售的特许权使用费例外以及我们的会计政策，它们也被排除在交易价格之外。我们
我们将重新评估
当不确定事件得到解决或其他情况发生变化时，每个报告期内的交易价格。
在2020和2019年期间，我们确认了13.7300万美元和300万美元9.4根据修订后的Antengene协议，收入分别为2500万美元。此外，在2020年12月，我们收到了9.8在Antengene在澳大利亚、新加坡和韩国为多发性骨髓瘤和DLBCL适应症的Selinexor提交某些监管申请后，Antengene支付了2.5亿美元的监管里程碑款项。
生物遗传资产购买协议
2018年1月24日，我们与Biogen，Inc.的子公司、马萨诸塞州的Biogen MA Inc.签订了资产购买协议(APA)和信函协议。
根据APA和Letter协议的条款，我们向Biogen出售了开发和商业化我们的口服正弦化合物的全球独家权利。
KPT-350
和某些相关资产，最初的重点是肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)(“IP转让”)，还授予Biogen：(I)根据我们的某些知识产权制造或已经制造的全球独家许可
KPT-350
(“制造许可证”)，(Ii)提供技术转让包，包括信息和我们的
专有技术
关于制造
KPT-350
(“制造技术转让”)，(Iii)有权应生物遗传研究公司的要求，要求我们提供有关制造和其他事项的过渡援助(“过渡援助”)，(Iv)现有的
KPT-350
(“库存”)，(V)初始供应量为
KPT-350
(“初始供应”)，以及(Vi)有权应生物遗传公司的要求，让我们制造和供应活性药物成分，以获得额外的
KPT-350
(“额外供应”)。作为对这些权利的考虑，我们收到了一笔#美元的预付款。10.02018年，我们有资格获得高达400万美元的额外付款142.02000万美元，基于Biogen实现未来指定的开发和监管里程碑，最高可达$65.02000万美元，基于生物遗传公司未来特定商业里程碑的成就。我们还将有资格获得根据未来净销售额达到较低两位数的分级专利使用费，直至适用产品首次商业销售十周年和适用产品的指定专利保护到期(根据
逐个国家/地区
根据。
我们和Biogen已经做出了惯例陈述和保证，并同意《行政程序法》中的惯例契约，包括要求Biogen使用商业上合理的努力进行开发的契约。
KPT-350
在……里面
 
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目录
在美国、英国、法国、西班牙、德国或意大利的任何一种指定的神经学适应症，包括肌萎缩侧索硬化症。APA将一直有效，直到所有特许权使用费义务到期，前提是Biogen可以提前终止APA，但必须满足以下要求：Biogen(I)将真诚地与我们协商将购买的资产转让或许可还给我们，以及(Ii)不得将购买的资产转让或许可给第三方，除非该第三方承担了Biogen根据APA对我们的义务。
我们根据ASC-606对这一安排进行了评估，并得出结论，合同对手方Biogen是客户。我们在安排中确定了以下具体承诺：知识产权转让和制造许可证。我们还确定了合同中不被视为履行义务的非实质性承诺。我们进一步确定，对额外供应和过渡援助的其他承诺代表了客户的选择，如果生物遗传公司行使这一承诺，将为我们创造一项义务。由于在行使额外供应和过渡援助的客户选择权时，Biogen不欠我们额外的或实质性的对价，因此我们确定这两种产品都以大幅和递增的折扣提供。因此，它们被评估为实质性权利，因此在安排中是单独的履行义务。然后，我们确定知识产权转让和制造许可证之间没有区别，必须合并为履行义务(“合并履行义务”)。这是因为Biogen需要生产许可证才能从知识产权转让中获益。基于这些确定，以及上述关于额外供应和过渡援助的实质性权利的考虑，我们在合同开始时确定了三项不同的履约义务：(I)合并履行义务，(Ii)额外供应的实质性权利，以及(Iii)过渡援助的实质性权利。我们进一步确定，
预付款项
支付$10.01百万美元构成合同开始时交易价格中包括的全部对价，该对价根据履约义务的相对独立销售价格分配给履约义务。就此，我们估计了(I)综合履约义务、(Ii)额外供应的实质性权利和(Iii)过渡援助的实质性权利的独立售价，并基于各种定量和定性考虑确定额外供应和过渡援助的实质性权利的独立售价微不足道。因此，我们进一步确定，将交易价分配给额外供应和过渡援助的材料权利是微不足道的。根据对每项履约义务的独立销售价格的估计，我们确定基本上所有的美元10.0合并后的履约义务应分配100万交易价格。吾等相信，改变用以厘定我们对已确认履约责任的独立售价的最佳估计的假设，不会对将相关交易价格分配至履约责任产生重大影响。
在签署《行政程序法》时，交易价格仅包括$10.01000万美元
预付款项
欠我们的款项。如上所述，我们可能会在实现某些监管和销售里程碑后收到进一步付款，以及基于未来净销售额达到较低两位数的分级特许权使用费支付。根据这项协议，我们预计将收到下一笔里程碑式的付款，金额为$2.02000万，当在美国进行的一期多剂量递增剂量试验中的第五名患者服用ALS产品时。
代表可变对价的未来发展和监管里程碑是在最可能金额法下评估的，不包括在交易价格中，因为截至2020年12月31日，金额完全受到限制。作为我们对限制的评估的一部分，我们考虑了许多因素，包括这些里程碑的接收不在我们的控制范围之内。另外，与基于销售的里程碑有关的任何对价，以及Biogen商业化后的净销售额的版税，将在相关销售发生时确认，因为它们被确定为主要与知识产权有关，因此根据基于销售的版税例外以及我们的会计政策，也被排除在交易价格之外。我们会
重新评估
当不确定事件得到解决或其他情况发生变化时，每个报告期内的交易价格。
我们认出了$10.02018年第一季度，我们通过转让基础承诺商品，实现了我们在合并履约义务下的承诺，营收达到了80万美元。
 
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小野许可协议
2020年4月，我们终止了2017年10月与小野制药有限公司(Ono Pharmtics Co.，Ltd.)的许可协议，该公司是根据日本法律成立并存在的公司，在日本、韩国、台湾、香港和东南亚国家联盟(ASEAN)国家开发和商业化用于所有人类肿瘤学适应症的Selinexor和Eltanexor。终止后，Selinexor和Eltanexor的所有权利均返还给我们，双方之间没有交换进一步的对价。因此，我们确认了$2.2在截至2020年12月31日的一年中，许可证和其他收入为2000万美元，这是截至终止日期的合同递延收入。
For US Treateutics Inc.分销协议
2020年12月，我们与ForUS治疗公司(“ForUS”)签订了XPOVIO在加拿大商业化的独家经销协议(“ForUS协议”)。根据forUS协议的条款，我们授予forUS独家权利，作为我们在加拿大(“forUS领土”)的Selinexor的独家独家经销商。根据ForUS协议的条款，我们收到了#美元的预付款。5.02020年第四季度为3.8亿美元。如果XPOVIO在美国取得了某些预先指定的监管和商业里程碑，我们也有资格获得额外的付款，以及未来XPOVIO在加拿大的净销售额的两位数版税。我们保留独家生产权，并将向美国提供成品，用于加拿大的商业用途。
我们根据ASC第606条对ForUS协议进行了评估，并得出结论，ForUS的合同对手方是客户。我们根据合同确定了以下重大承诺：(I)转让XPOVIO在加拿大的独家发行权；以及(Ii)初始数据转让，其中包括我们编制的开发和监管数据。
我们还确定了合同中与我们正在进行的监管合作有关的非实质性承诺，以便在监管审批过程中支持美国。另外，我们还确定了一个客户选择，这是我们在ForUS协议的整个期限内为ForUS提供商业供应的义务。此选项不代表实质性权利，因为它不会以显著的递增折扣提供。
在进一步评估上述详细承诺时，我们确定独家许可和初始数据传输彼此没有区别，必须合并为单一的、不同的履行义务。我们进一步确定，
预付款项
在执行forUS协议时收到的500万美元的付款构成了合同开始时交易价格中包括的全部对价，我们将这些对价分配给履行义务。在2020年间，我们确认了5.0根据ForUS协议，由于在第四季度交付初始数据传输时履行了履约义务，因此For US协议下的收入为1000万美元。
未来的监管里程碑代表可变对价，是根据最可能金额法进行评估的，在合同开始和/或2020年12月31日之前没有包括在交易价格中，因为截至2020年12月31日，金额完全受到限制。作为评估限制的一部分，我们考虑了许多因素，包括这些金额的收取不是我们所能控制的。另外，与商业里程碑有关的任何对价，以及FORUS将XPOVIO商业化后的净销售额的版税，将在相关销售发生时确认，因为它们被确定主要与FORUS授予的知识产权许可有关，因此根据基于销售的特许权使用费例外以及我们的会计政策，这些代价也被排除在交易价格之外。我们
我们将重新评估
当不确定事件得到解决或其他情况发生变化时，每个报告期内的交易价格。
 
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截至2019年12月31日，以下收入在2020年确认为合同负债(单位：千)：
 
    
12月31日，

2019
     
加法
     
收入
公认的
2020年
     
12月31日，

2020
  
短期递延收入
                                    
原始反基因协议
    $ 2,341      $ —        $ (2,341 )     $ —    
修订后的安腾基尼协议
      —          297        —          297  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
短期递延收入总额
    $ 2,341      $ 297      $ (2,341 )     $ 297  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
长期递延收入
                                    
小野许可协议
    $ 2,192      $ —        $ (2,192 )     $ —    
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
长期递延总收入
    $ 2,192      $ —        $ (2,192 )     $ —    
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
递延收入总额
    $ 4,533      $ 297      $ (4,533 )     $ 297  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
     
 
 
  
12.股票薪酬
二零一三年十月，董事会通过并获股东批准二零一三年股票激励计划(“二零一三年计划”)，该计划接替我们二零一零年的股票激励计划，二零一零年股票激励计划已到期，根据该计划将不会再授予任何股份。2013年计划规定授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励和其他以股票为基础的奖励。2013年计划预留发行的普通股股数等于(1)之和。969,696股份数加(2)股份数(最多2,126,377股份)相等于根据2010计划可供发行的普通股股数与根据2010计划须予奖励的未偿还普通股股数之和，该等普通股根据合约回购权利到期、终止或以其他方式交回、注销、没收或以其他方式交回、注销、没收或回购，加上(3)按年增加，从每个财政年度的第一天开始，从截至2014年12月31日的财政年度开始，持续至(包括)截至2023年12月31日的财政年度为止1,939,393普通股股份，(B)。4本会计年度第一天已发行普通股数量的百分比，或(C)由董事会决定的金额。
在2020、2019年和2018年的每个第一季度，2013年计划下可供发行的股票数量都增加了1,939,393普通股。截至2020年12月31日，我们有1,716,897根据2013年计划可供发行的股票。
在2020年、2019年和2018年，我们还通过股权薪酬计划以外的激励授予向某些员工授予股票期权，以诱使他们接受我们的工作(统称为激励授予)。该等购股权以相当于本公司普通股股份于各自授出日期的公平市价的行使价授予，并可在四年内行使，认购权相关股份总数的25%于各自授出日期的一年周年当日归属，其后按月平均分期付款。上述授予是根据纳斯达克股票市场上市规则允许的股东批准的股权计划以外的激励授予而进行的。我们评估了这些奖励的条款，并确定我们不可能必须以现金支付这些奖励，因此，采用了股权会计。
 
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基于股票的薪酬费用
关于所有基于股票的薪酬奖励，确认的基于股票的薪酬支出总额如下(以千为单位)：
 
    
截至二零一一年十二月三十一日止的一年，
  
    
2020
     
2019
     
2018
  
销货成本
    $ 126      $ 51      $ —    
研发
      10,215        6,406        8,686  
销售、一般和行政
      14,066        8,834        8,589  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
  
总计
    $ 24,407      $ 15,291      $ 17,275  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
  
与员工和员工相关的股票薪酬支出总额
非员工
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度的股票期权为$17.01000万，$12.6300万美元和300万美元16.4分别为1000万美元。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度，与限制性股票单位(RSU)相关的基于股票的薪酬支出总额为$6.01000万，$1.6300万美元和300万美元0.4分别为2000万人。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度，我们录得与员工购股计划(“ESPP”)相关的基于股票的薪酬支出为$1.41000万，$1.1300万美元和300万美元0.4分别为2000万人。
股票期权
下表汇总了与2013年计划和员工激励计划相关的股票期权活动
非员工：
 
    
选项
     
加权的-

平均值

锻炼

价格
     
加权的-

平均值

剩馀

合同

学期三(年)
     
集料

内在性

价值

(在

数千人)
  
截至2019年12月31日的未偿还期权
      9,843,094      $ 12.40        7.0      $ 82,134  
授与
      3,022,700        17.78                    
练习
      (911,464 )       8.13                    
没收
      (678,014 )       14.25                    
    
 
 
                             
截至2020年12月31日的未偿还期权
      11,276,316      $ 14.08        6.8      $ 44,028  
    
 
 
                             
2020年12月31日可行使的期权
      6,463,238      $ 13.80        5.4      $ 32,154  
    
 
 
                             
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度行使的股票期权总内在价值为9.41000万，$2.2300万美元和300万美元6.0分别为2000万人。
授予员工的每个股票期权的公允价值是在授予之日估计的，
非雇员
在每个报告日期和归属时使用Black-Scholes期权定价模型。下表总结了计算奖励公允价值时使用的假设：
 
    
截至二零一一年十二月三十一日止的一年，
    
2020
   
2019
   
2018
波动率
   
78%-82%
   
79%-81%
   
79%-81%
预期期限(以年为单位)
    6.0   
5.5-6.0
   
5.5-9.8
无风险利率
   
0.30%-1.52%
   
1.42%-2.58%
   
2.50%-3.05%
分红
    —%    —%    —%
 
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我们使用简化的方法来计算预期期限，因为我们没有足够的历史行使数据来提供合理的基础来估计授予员工的期权的预期期限。
非雇员。
这一预期条款适用于股票期权授予组作为一个整体，因为我们预计我们的员工群体中不会有实质性不同的行使或授予后终止行为。考虑到我们现在有五年的公开股票交易活动，我们对截至2020年12月31日的一年的预期股价波动性假设是基于我们公开交易股票的历史波动性。我们对截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度的股价波动性假设是基于一组具有代表性的公司的历史波动性，这些公司具有与我们相似的特征，并且在行业内具有相似的风险概况和头寸。无风险利率以期限与股票期权预期期限一致的国库券为基础。我们会在罚没发生时对其进行核算。
使用Black-Scholes期权定价模型，在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内授予的期权的加权平均授予日期公允价值为#美元。12.17, $6.01及$8.91分别为每股。
截至2020年12月31日，与未授权员工和
非员工
根据2013年计划和激励计划授予的股票期权奖励为$41.1百万美元，我们预计将在加权平均期内确认约2.6三年了。
限售股单位
RSU代表在RSU归属后获得一股我们普通股的权利。每个RSU的公允价值是基于我们普通股在授予之日的收盘价。我们授予RSU的服务条件是二或四只要员工继续受雇于我们，每年支付相等的分期付款。
在截至2020年12月31日的年度内，我们授予1,375,8402013年计划下的RSU。以下是截至2020年12月31日和2019年12月31日的2013年度RSU活动摘要：
 
    
数量

股票

潜在的远程控制单元(RSU)
     
加权平均

授予日期

公允价值
  
未授权日期为2019年12月31日
      787,320      $ 9.28  
授与
      1,375,840        17.58  
没收
      (285,149 )       15.57  
既得
      (204,288 )       9.28  
    
 
 
     
 
 
  
未归属于2020年12月31日
      1,673,723      $ 15.03  
    
 
 
     
 
 
  
截至2020年12月31日，19.5根据2013年计划，与未归属RSU相关的未确认补偿成本为1.6亿美元，预计将在加权平均期间确认2.7三年了。
员工购股计划
我们有一个ESPP，允许符合条件的员工注册
六个月期
供货期。参与者可以通过工资扣减的方式购买我们普通股的股票，价格相当于85在适用的第一天或最后一天普通股的公允市值的百分比
六个月期
报价期，以较低者为准。ESPP下的购买日期大约在每年的5月1日和11月1日。2013年，我们的股东批准将根据ESPP授权发行的普通股数量增加到242,424普通股，另加自2015年1月1日起至2023年12月31日止的每个财政年度第一天增加的年度增额，相当于484,848我们普通股的股份，1该日流通股数量的百分比，或董事会决定的金额。
 
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在截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，2.91000万，$1.7300万美元和300万美元0.9分别向员工扣留了2000万美元，原因是
税后
在此基础上，才能购买249,228, 415,257和98,770分别持有我们普通股的股份。截至2020年12月31日，855,104根据ESPP，我们的普通股仍可供发行。截至2020年12月31日，0.5与ESPP相关的未确认的基于股票的薪酬支出总额为1.6亿美元。*这笔费用预计将在一段时间内确认四个月.
根据ESPP购买的股票的期权部分的公允价值是在以下加权平均假设下使用Black-Scholes期权定价模型估算的：
 
    
截至年底的一年
12月31日，
    
2020
   
2019
   
2018
波动率
   
58%-110%
   
61%-104%
   
48%-61%
预期期限(以年为单位)
    0.5    0.5    0.5
无风险利率
    0.1%   
2.4%-2.5%
   
1.3%-2.1%
分红
    —%    —%    —%
13.401(K)计划
我们有一个覆盖所有合格员工的401(K)退休和利润分享计划(简称401(K)计划)。401(K)退休计划允许每个参与者缴纳基本工资的一部分，最高金额不超过年度法定最高限额。自2011年1月1日起，我们通过了一项安全港计划，该计划为公司提供了4工资的%。我们捐了一场$的比赛2.91000万，$1.7300万美元和300万美元1.1分别在截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的年度向401(K)退休计划拨款2000万美元。
14.所得税
截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日止年度，我们录得所得税支出为$0.31000万美元，这与我们KPSC实体产生的收入以及我们的德国和以色列子公司应缴纳的外国所得税有关，这两家子公司的运营都是在成本加利润率的基础上进行的。我们现行所得税拨备的组成部分是#美元。0.12000万美元的州税支出和160万美元0.22000万英寸
国外
截至2020年12月31日的年度税费。我们目前的所得税拨备不到#美元。0.1截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度外国所得税支出分别为1.2亿美元。我们做到了不是T没有截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的递延所得税拨备。
所得税前亏损的组成部分如下(以千计)：
 
    
年终
12月31日，
  
    
2020
     
2019
     
2018
  
外国
    $ (37,088 )     $ (23,350 )     $ (28,689 ) 
美国
      (158,876 )       (176,200 )       (149,692 ) 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
  
总计
    $ (195,964 )     $ (199,550 )     $ (178,381 ) 
    
 
 
     
 
 
     
 
 
  
 
1
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目录
递延税金确认为财务报表的资产和负债基础与所得税之间的暂时性差异。我们递延税项资产的重要组成部分包括以下内容(以千计)：
 
    
年终
12月31日，
  
    
2020
     
2019
  
递延税项资产：
                  
美国和各州净营业亏损结转
    $ 179,462      $ 150,909  
基于股票的薪酬
      13,814        11,914  
应计项目和其他暂时性差异
      4,970        4,212  
研发学分
      75,189        62,374  
资本化研发
      708        1,021  
固定资产和无形资产
      9,602        5,893  
递延收入
      —          1,051  
结转国外净营业亏损
      —          4  
租赁责任
      3,084        3,443  
递延特许权使用费嵌入衍生产品
      421        533  
AHYDO利息
      1,017        —    
利息支出--第163(J)节
      1,321        —    
Unicap-SEC 263a
      190        —    
交易成本
      92        —    
估值免税额
      (275,389 )       (224,943 ) 
    
 
 
     
 
 
  
递延税项资产总额
      14,481        16,411  
    
 
 
     
 
 
  
递延税项负债：
                  
可转换债务摊销
      (11,825 )       (13,431 ) 
使用权
资产
      (2,188 )       (2,462 ) 
递延特许权使用费义务
      (468 )       (518 ) 
    
 
 
     
 
 
  
递延税项负债总额
      (14,481 )       (16,411 ) 
    
 
 
     
 
 
  
递延税项净资产
    $ —        $ —    
    
 
 
     
 
 
  
我们对影响我们递延税项资产变现的正面和负面证据进行了评估。根据我们的经营亏损历史，我们得出的结论是，我们递延税项资产的收益更有可能不是我没有意识到这一点。相应地，我们提供了截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的递延税项资产全额估值津贴。估值免税额增加了约#美元。50.5在截至2020年12月31日的一年内，收入从2000万美元增加到2000万美元275.42000万美元起，起价300万美元224.9在截至2019年12月31日的年度内，主要由于产生净运营亏损。
 
168
目录
按法定联邦所得税税率计算的所得税费用与财务报表中反映的所得税的对账如下：
 
    
年终

12月31日，
  
    
2020
    
2019
    
2018
  
按法定税率计算的联邦所得税费用
      21.0 %      21.0 %      21.0 % 
州所得税，扣除联邦福利后的净额
      1.6 %      1.7 %      0.7 % 
永久性差异
      (1.0 )%      (0.5 )%      — % 
研发信贷
      6.5 %      6.0 %      7.8 % 
国外利差
      (4.1 )%      (2.5 )%      (3.4 )% 
更改估值免税额
      (25.7 )%      (25.9 )%      (28.2 )% 
退还调整的拨备
      0.3 %      0.6 %      2.4 % 
其他
      1.2 %      (0.4 )%      (0.6 )% 
联邦利率变动
      — %      — %      0.3 % 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
有效所得税率
      (0.2 )%      — %      — % 
    
 
 
    
 
 
    
 
 
  
截至12月，
31
,
2020
,
2019
和
2018
，我们结转的美国联邦净营业亏损约为$
698.8
1000万，$
576.5
300万美元和300万美元
427.0
600万美元，这可能能够抵消未来的所得税负债。在$
698.8
截至12月，结转2.5亿美元。
31
,
2020
, $
405.9
一百万的结转有无限的生命和百万美元
292.9
100万美元将在不同的日期到期，截止日期为
2037
。截至12月，
31
,
2020
,
2019
和
2018
，我们有美国各州的净营业亏损结转约为$
575.2
1000万，$
502.3
300万美元和300万美元
414.8
600万美元，这笔钱可能可用于抵消未来的州所得税债务，并在不同的日期到期，截止日期为
2040
。截至12月，
31
,
2020
,
2019
和
2018
，我们做到了
不是
I don‘我没有结转任何外国净营业亏损，以抵消未来的外国所得税债务。
截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，我们有大约美元的联邦研发税收抵免结转。69.81000万，$58.5300万美元和300万美元46.9分别有2000万美元可用于减少未来的税收负担，这些债务将在2040年之前的不同日期到期。截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，我们有大约美元的国家研发税收抵免结转。6.81000万，$4.9300万美元和300万美元3.0分别有2000万美元可用于减少未来的税收负担，这些债务将在2035年之前的不同日期到期。我们完成了一项截至2019年12月31日的研发税收抵免研究，并根据该研究的结果调整了我们的递延纳税资产。*在截至2020年12月31日的一年中，我们产生了研究抵免，但没有进行研究来记录符合条件的活动。这项研究可能会导致我们的研究和开发信贷结转的调整；然而，在研究完成并知道任何调整之前，没有任何金额作为不确定的税收状况列报。我们已就我们的研发信贷拨备全额估值免税额，若需要调整，该项调整将由为研发信贷结转而设立的递延税项资产调整及估值免税额抵销。
根据国税法的规定，净营业亏损和税收抵免结转须由国税局和国家税务机关进行审查和可能的调整。净营业亏损和税收抵免结转可能会受到年度限额的限制，如果大股东的所有权权益在一年内发生了某些累积变化。三年制超过5010%，分别根据美国国税法第382和383节以及类似的国家规定定义。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。每年限额的金额是根据我们在所有权变更之前的价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。此前，我们自成立以来已经完成了几次融资，这导致了美国国税法第382和383节所定义的控制权的变化。我们减少了递延税项资产，因为我们认为未使用的税项将到期。在未来，我们可能会完成可能导致控制权变更的融资，这将减少我们的递延税项资产，因为我们认为，由于控制权限制的变更，我们认为未使用的税收属性将到期。
 
1
69
目录
确认所得税费用中与不确定税位有关的利息和违约金。截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，我们没有与不确定的税收头寸相关的应计利息或罚款，也没有确认这样的金额。
我们或我们的一家子公司在美国、各州和外国司法管辖区提交所得税申报单。我们的联邦、州和外国所得税申报单通常要接受截至2017年12月31日至2020年12月31日的纳税年度的税务审查。只要我们具有结转的税收属性，产生该属性的纳税年度仍可在未来一段时间内根据国税局、州或外国税务机关的审查情况进行调整。
15.长期债务
2025年到期的3.00%可转换优先票据
2018年10月16日，我们完成了$150.0本公司本金总额为700万美元。3.002025年到期的可转换优先票据百分比(“票据”)。此外，2018年10月26日，我们额外发行了美元22.5根据十足购入选择权发行的债券本金总额为百万元
 
在发售中向首次购买者授予的额外票据。根据Rule，这些债券以私募方式出售给合格的机构买家。
144
A根据证券法。根据具有转换和其他选择权的债务的会计指引，我们通过在负债部分和权益部分之间分配收益，分别对票据的负债部分(“负债部分”)和嵌入转换期权(“股权部分”)进行会计核算，因为我们有能力根据自己的选择以现金、普通股股份或现金和普通股的组合来结算票据。有关债券的发行，我们已招致约$
5.6
这笔债务发行费用主要由承销、法律和其他专业费用组成，并根据收益的分配在负债部分和股权部分之间分配了这些成本。在债务发行总成本中，有#美元。
2.2
1000万美元分配给了股权部分，并记录为减少到额外的
实缴
资本和美元
3.4
1000万美元分配给负债部分，并记录为票据的减少。分配给负债部分的部分使用有效利息方法摊销为利息支出。
七年了
.
该批债券为优先无抵押债券，息率为3.00从2019年4月15日开始，每年4月15日和10月15日每半年拖欠1%。转换后，票据将根据我们的选择转换为现金、我们普通股的股票或现金和我们普通股的股票的组合。如果满足以下条件，债券将根据我们的选择，在2022年10月15日或之后赎回全部或部分债券。该批债券将於2025年10月15日，除非早前根据其条款转换、赎回或回购。在符合若干条件的情况下，在下述期间内，债券可按以下的初步兑换率兑换63.0731每股$100股普通股1债券的本金金额(相当于初步兑换价格约$15.85每股普通股)。
债券持有人可转换其债券的全部或任何部分，单位为$的倍数。1本金，在紧接前一个营业日的营业结束前的任何时间，由他们选择2025年6月15日仅在以下情况下：
 
  (1)
在2018年12月31日结束的日历季度之后开始的任何日历季度内(且仅在该日历季度期间)，如果我们普通股的最后一次报告销售价格至少20在以下期间的交易日(不论是否连续)30在上一个日历季度的最后一个交易日(包括最后一个交易日)结束的连续交易日大于或等于130债券于每个适用交易日的换算价的百分比；
 
  (2)
在紧随其后的五个工作日内五连续交易日期间(“测算期”)在此期间，每美元的交易价1,000测算期内每个交易日的票据本金少于98本公司普通股最近一次报告销售价格的产品的百分比以及每个该交易日的转换率；
170
目录
  (3)
如我们赎回债券，直至紧接赎回日期前一个营业日的营业日结束为止；或
 
  (4)
在发生管理债券的契约中所述的特定公司事件时。
截至2020年12月31日，没有一家AB
o
由于发生了VE情况，因此，债券不可能被转换。
我们可能不会在2022年10月15日之前赎回债券。在2022年10月15日或之后，如果我们普通股的最后报告销售价格等于或超过，我们可以选择以现金赎回全部或部分票据130当时有效的转换价格的%，至少在20在任何时间内的交易日(不论是否连续)30在我们发出任何赎回通知的日期前五个交易日内结束的连续交易日。赎回价格为100将赎回的债券本金的百分之百，另加应计及未付利息(如有)。此外，赎回任何可转换票据将构成
 
关于该可转换票据的整体基本变化，在这种情况下，如果该可转换票据与赎回相关地进行转换，则适用于该可转换票据转换的转换率将在某些情况下提高。
负债部分的初始账面金额为#美元。101.21000万瓦
a
S是通过计量没有相关可转换特征的类似负债的公允价值来计算的。分配的执行方式反映了我们的
不可兑换
类似债务的借款利率。美元债券的股票部分67.91000万美元被确认为债务折价，代表发行债券所得款项#美元之间的差额。172.5300万美元，票据负债的公允价值约为$104.7在各自的发行日期，发行了2000万美元的债券。负债部分本金超过账面金额后，按实际利息法摊销为利息支出。七年了。只要权益部分继续满足权益分类的条件，就不会重新计量。
截至2020年12月31日，债券的未偿还余额包括以下内容(以千为单位)：
 
    
出类拔萃
结余
  
负债构成：
         
校长
    $ 172,500  
减去：债务贴现和发行成本，净额
      (54,572 ) 
    
 
 
  
净账面金额
    $ 117,928  
    
 
 
  
权益部分：
    $ 65,641  
    
 
 
  
 
171
目录
我们确定债券的预期寿命等于其七年期限。债券负债部分的实际利率为11.85%。截至2020年12月31日，
“如果已转换
价值“并未超过债券的剩余本金金额。票据的公允价值乃根据直接或间接可见的报价以外的数据点厘定，并在公允价值架构中被分类为第2级。债券的公允价值与账面价值不同，受市场利率、本地股价及股价波动的影响。截至2020年12月31日，票据的估计公允价值约为$215.82000万。
下表列出了与票据相关的已确认利息支出总额(单位：千)：
 
    
截至二零一一年十二月三十一日止的一年，
  
    
2020
     
2019
     
2018
  
合同利息支出
    $ 5,175      $ 5,175      $ 1,078  
债务贴现摊销
      7,685        6,849        1,353  
债务发行成本摊销
      386        344        68  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
  
利息支出总额
    $ 13,246      $ 12,368      $ 2,499  
    
 
 
     
 
 
     
 
 
  
截至2020年12月31日，债券的未来最低付款如下(以千为单位)：
 
截至2019年12月31日的年度，
   
未来的最低还款额
  
2021
    $ 5,175  
2022
      5,175  
2023
      5,175  
2024
      5,175  
2025
      177,675  
    
 
 
  
最低付款总额
    $ 198,375  
减去：利息
      (25,875 ) 
减去：未摊销折扣
      (54,572 ) 
    
 
 
  
可转换优先票据
    $ 117,928  
    
 
 
  
递延版税义务
2019年9月，我们根据收入利息融资协议与Healthcare Royalty Partners III，L.P.和Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)签订了递延特许权使用费义务，根据该协议，HCR将按XPOVIO和我们任何其他未来产品未来净收入的阶梯百分比(“适用阶梯百分比”)从我们那里获得付款，包括全球净产品销售额和预付款、里程碑和特许权使用费。我们收到了$75.0成交时(“首笔投资额”)为2000万美元，并有权获得额外的$75.0于未来监管及商业里程碑达成后，并须经双方批准及惯常成交条件，方可支付1,000,000元(“第二笔投资金额”，连同第一笔投资金额，即“投资金额”)。
作为第一笔投资额的交换，HCR将在
中单
数字基于XPOVIO和我们任何其他未来产品的全球净收入，包括全球产品净销售额和预付款、里程碑和版税。如果达到基于美国累计净销售额的目标，未来可能会减少适用的分级百分比。特许权使用费支付总额的上限为185投资额的%。
如果HCR尚未收到65截至2022年12月31日的投资额的%或100%的投资额，我们必须在2024年12月31日之前支付足够的现金支付总额到这样的最低金额。
 
172
目录
由于融资金额的偿还取决于全球产品净销售额和预付款、里程碑和版税，因此还款期可能会根据全球实际的产品净销售额和预付款、里程碑和版税而缩短或延长。还款期自2019年10月1日开始，截止于(I)HCR收到现金付款之日(I)，总额为185投资额的%或(Ii)法定到期日2031年10月1日。如果HCR没有收到等于185在初始成交日期的12周年之前，我们将支付相当于投资额加上特定的年回报率减去HCR以前收到的付款的金额。如果控制权发生变化，我们有义务向HCR支付相当于185投资额的百分比减去HCR以前收到的付款。此外，一旦发生违约事件，包括(除其他外)我们未能根据递延特许权使用费义务向HCR支付任何款项、资不抵债、我们未能在到期时偿还债务、XPOVIO在美国的监管批准被撤销或我们违反了收入利息融资协议中包含的任何契约，以及我们未能在规定的时间范围内纠正违约，我们有义务向HCR支付等同于185投资额的百分比减去HCR以前收到的付款。此外，一旦发生违约事件，HCR可行使收入利息融资协议下的所有其他权利和补救措施，包括对质押给HCR的抵押品进行止赎，抵押品包括我们目前和未来与XPOVIO相关的所有资产。
我们评估了递延特许权使用费义务的条款，并得出结论，投资额的特征类似于债务工具的特征。因此，我们将这笔交易记为长期债务。我们已经进一步评估了债务的条款，并决定偿还185投资额的30%，减去迄今支付的任何款项，一旦控制权发生变化，就是一种嵌入式衍生品，需要从债务工具中分离出来，并确认公允价值。我们使用期权定价蒙特卡罗模拟模型来确定衍生产品的公允价值，同时考虑到控制权变更发生的可能性，以及在各种情况下可能导致的偿还金额和时间，如注2中进一步描述的那样。“
重要会计政策摘要“
。嵌入衍生工具的总公平值为$。1.8300万美元和300万美元2.3截至2020年12月31日和2019年12月31日，分别为2.5亿美元。我们记录了一美元0.5嵌入衍生品在其他(收入)支出中的净收益为1000万美元，在2020年期间为净额，在2019年期间嵌入衍生品没有产生损益。我们将在每个报告期将嵌入衍生工具重新计量为公允价值，直至特征失效和/或递延特许权使用费义务终止。
 
截至2020年12月31日的实际利率为18.5%。与递延特许权使用费义务有关，我们产生的债务发行成本总计为#美元。1.42000万。债务发行成本已从债务中扣除，并使用实际利息法在债务的估计期限内摊销，并根据相关假设和投入的变化进行预期调整。在确定债务的预期偿还期和发行成本的摊销期限时使用的假设要求我们做出可能影响这些成本的短期和长期分类以及这些成本将在多长时间内摊销的估计。
在2020年12月31日和2019年12月31日，递延特许权使用费义务的账面价值为$。71.31000万美元(按美元计算)75.0所得款项净额，扣除签署收入利息融资协议时的分叉嵌入衍生负债的公允价值和产生的债务发行成本。递延特许权使用费债务的账面价值在2020年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日接近公允价值，并使用第3级投入进行计量。估计公平市场价值是使用期权定价蒙特卡罗模拟模型计算的，其输入与如附注2所述在确定内含衍生价值时使用的输入一致。
重要会计政策摘要“。
 
17
3
目录
展品索引
 
展品

数
   
展品说明
    3.1    经修订的重述注册人注册证书(通过引用附件3.1并入注册人季度报告表格10-Q(文件表格(001-36167)于2019年8月7日提交给委员会)
    3.2    第二次修订和重新修订附例登记人的姓名(通过引用附件3.1并入登记人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)(于2020年12月17日向委员会提交)
    4.1    证明普通股股份的股票样本证书(通过引用注册人修订号附件4.1合并到表格上的注册说明书第291号S-1 (档案号：第333-191584号)于2013年10月28日提交给委员会)
    4.2    注册人与作为受托人的全国协会威尔明顿信托公司(Wilmington Trust)作为受托人，于2018年10月16日到期的注册人3.00%可转换优先票据的契约(包括票据形式)(通过引用附件4.1并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)于2018年10月16日提交给委员会)
    4.3    根据《交易法》第12节登记的证券说明
  10.1*    2010股票激励计划(通过引用附件10.1并入注册人注册说明书的表格中S-1(文件表格333-191584)于2013年10月4日提交给委员会)
  10.2*    表格不合格2010年股票激励计划下的股票期权协议(通过引用附件10.2并入注册人注册说明书的表格中S-1(文件表格333-191584)于2013年10月4日提交给委员会)
  10.3*    2013股票激励计划(通过引用注册人注册书修订号第10.3号表格注册说明书附件10.3并入S-1(文件表格333-191584)于2013年10月28日提交给委员会)
  10.4*    2013股票激励计划下的激励股票期权协议表格(通过引用注册人注册表第1号修正案附件10.4并入表格S-1 (档案号：第333-191584号)于2013年10月28日提交给委员会)
  10.5*    2013年股票激励计划下的非法定股票期权协议格式(通过引用注册人注册人修订号第291号附件10.5并入注册说明书表格S-1(文件表格333-191584)于2013年10月28日提交给委员会)
  10.6*    2013股票激励计划下的限制性股票单位协议表格(通过引用附件10.1并入注册人的季度报告中表格310-Q(文件表格(001-36167)于2015年11月9日提交给委员会)
  10.7*    奖励授权书非法定股票期权协议表格(参照注册人季度报告附件10.3并入表格310-Q(文件表格(001-36167)于2018年5月10日提交给委员会)
  10.8*    2020年8月25日通过的2013年股票激励计划下的激励股票期权协议表格(通过引用附件10.9并入注册人季度报告表格中10-Q(文件表格(001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
  10.9*    2020年8月25日通过的2013年股票激励计划下的非法定股票期权协议表格(通过引用附件10.10并入注册人季度报告表格10-Q(文件表格001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
 
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目录
展品

数
   
展品说明
  10.10*    2020年8月25日通过的2013年股票激励计划下的限制性股票单位协议格式(通过引用附件10.11并入注册人季度报告表格310-Q(文件表格001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
  10.11*    2020年8月25日通过的非法定股票期权奖励协议表格(通过引用附件10.12并入注册人季度报告表格10-Q(文件表格001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
  10.12*    2013股票激励计划的2020以色列股权激励子计划(通过引用附件10.13并入注册人季度报告表格10-Q(文件表格001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
  10.13*    2013股票激励计划2020以色列股权激励子计划下的期权协议表格(通过引用附件10.14并入注册人季度报告表格10-Q(文件表格001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
  10.14*    2013股票激励计划2020以色列股权激励子计划下的限制性股票单位协议表格(通过引用附件10.15并入注册人季度报告表格10-Q(文件表格001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
  10.15*    2013年员工购股计划(通过引用注册人注册表修订号第11.1号附件10.6并入表格注册说明书S-1(档案号：333-191584)于2013年10月28日提交给委员会)
  10.16*    注册人与其每名董事之间的赔偿协议表(通过引用附件10.12并入注册人注册说明书的表格中S-1 (档案号：第333-191584号)于2013年10月4日提交给委员会)
  10.17*    注册人与Michael Kauffman，M.D.，Ph.D.之间的修订和重新签署的信函协议，日期为2020年8月31日(通过引用附件10.1并入注册人当前的表格报告8-K(文件表格(001-36167)(于2020年8月31日向委员会提交)
  10.18*    登记人与Sharon Shacham，Ph.D.，M.B.A.之间的修订和重新签署的信函协议，日期为2020年8月31日(通过引用附件10.2并入登记人当前的表格报告8-K(文件表格(001-36167)(于2020年8月31日向委员会提交)
  10.19*    注册人与克里斯托弗·B·普里米亚诺(Christopher B.Primiano)之间的修订和重新签署的信函协议，日期为2020年8月31日(通过引用附件10.3并入注册人的表格季度报告10-Q(文件表格(001-36167)(于2020年8月31日向委员会提交)
  10.20*    登记人与克里斯托弗·B·普里米亚诺之间的过渡协议，日期为2020年9月25日(通过引用附件10.1并入登记人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)(于2020年9月25日向委员会提交)
  10.21*    注册人与Christopher B.Primiano之间的咨询协议，日期为2020年9月25日(通过引用附件10.2并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)(于2020年9月25日向委员会提交)
  10.22*    注册人和Michael Mason之间的邀请函，日期为2019年2月3日(通过引用注册人当前报告的附件10.1并入表格8-K(文件表格(001-36167)于2019年2月25日提交给委员会)
 
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数
  
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  10.23*   登记人与迈克尔梅森之间的信件协议，日期为2020年8月31日(通过引用附件10.4并入登记人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)(于2020年8月31日向委员会提交)
  10.24*   注册人和迈克尔梅森之间的非法定股票期权协议，日期为2019年2月25日(通过引用附件10.2并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)于2019年2月25日提交给委员会)
  10.25   NS Wells Acquisition LLC与注册人之间的办公室租赁协议，日期为2014年3月至27日(通过引用附件10.1并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)于2014年4月1日向委员会提交)
  10.26   注册人和NS Wells Acquisition LLC之间的租约第一修正案，日期为2014年12月31日(通过引用附件10.1并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)于2015年1月5日提交给委员会)
  10.27   注册人和NS Wells Acquisition LLC之间的租约第二修正案，日期为2015年10月22日(通过引用注册人季度报告中的附件10.5并入表格310-Q(文件表格(001-36167)于2015年11月9日提交给委员会)
  10.28   第三次租赁修正案，日期为2018年2月28日，由注册人和AG-JCMWells Avenue Property Owner，LLC(注册人季度报告参考附件10.2注册成立表格310-Q(文件表格(001-36167)于2018年5月10日提交给委员会)
  10.29   第四次租赁修正案，日期为2018年6月6日，注册人和承租人之间AG-JCMWells Avenue Property Owner，LLC(注册人季度报告参考附件10.3注册成立表格310-Q(文件表格(001-36167)于2018年8月7日提交给委员会)
  10.30   第五次租赁修正案，日期为2020年8月13日，由注册人和之间AG-JCMWells Avenue Property Owner，LLC(通过引用注册人季度报告表格附件10.1注册成立10-Q(文件表格(001-36167)(于2020年11月2日向委员会提交)
  10.31   注册人和Jefferies LLC之间的公开市场销售协议，日期为2018年8月17日(通过引用附件10.1并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)(2018年8月17日提交给委员会)
  10.32   注册人和Jefferies LLC之间于2020年5月5日签署的《公开市场销售协议》的第291号修正案(通过引用附件10.1并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)(于2020年5月5日向委员会提交)
  10.33†   注册人和Biogen MA Inc.之间的资产购买协议，日期为2018年1月24日(通过引用注册人季度报告表格中的附件10.1并入10-Q(文件表格(001-36167)于2018年5月10日提交给委员会)
  10.34†   注册人和Antengene Treeutics Limited之间的许可协议，日期为2018年5月23日(通过引用注册人季度报告表格中的附件10.1并入10-Q(文件表格(001-36167)于2018年8月7日提交给委员会)
  10.35***   Antengene Treeutics Limited和注册人之间于2020年5月1日签署的许可协议修正案(通过引用注册人季度报告表格附件10.1并入10-Q(文件表格(001-36167)(于2020年8月8日向委员会提交)。
 
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数
  
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  10.36   母公司担保，日期为2018年5月23日，由注册人和Antengene Treeutics Limited(通过引用注册人季度报告表格附件10.2合并而成)以及注册人与Antengene Treeutics Limited之间的保证10-Q(文件表格(001-36167)于2018年8月7日提交给委员会)
  10.37*   卡尔奥帕姆治疗公司年度奖金计划(通过引用附件10.1并入注册人当前的表格报告中8-K(文件表格(001-36167)于2019年8月6日提交给委员会)
  10.38***   注册人与Healthcare Royalty Partners III，L.P.和Healthcare Royalty Partners IV，L.P.之间的收入利息融资协议，日期为2019年9月14日(通过引用注册人季度报告附件10.2并入表格310-Q(文件表格(001-36167)于2019年11月4日提交给委员会)
  21.1**   注册人的子公司
  23.1**   安永会计师事务所(注册人的独立注册会计师事务所)同意
  31.1**   按照规则核证行政总裁13A-14(A)或15D-14(A)根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法
  31.2**   按照规则对高级副总裁、首席财务官和财务主管进行认证13A-14(A)或15D-14(A)根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法
  32.1**   注册人首席执行官Michael G.Kauffman，M.D.，Ph.D.和注册人高级副总裁、首席财务官兼财务主管Michael Mason根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的第18 U.S.C.第(1350)节所规定的证书，由注册人首席执行官Michael G.Kauffman、医学博士Michael G.Kauffman和注册人高级副总裁、首席财务官兼财务主管Michael Mason提供
101.INS   实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为它的XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中。
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101.DEF   内联XBRL定义Linkbase文档
104   封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息)
 
†
展品的某些部分已获得保密待遇。
*
指管理合同或补偿计划或安排。
**
以表格形式提交本年度报告
10-K.
***
根据规例第601(B)(10)(Iv)项，本展品的某些部分(以“*”表示)已略去。
S-K
 
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签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本报告。
 
日期：2021年2月24日    
卡里奥帕姆治疗公司。
    由以下人员提供：  
/s/迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)
     
迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)，医学博士，博士。
首席执行官兼董事
(首席行政主任)
根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。
 
签名
  
标题
  
日期
/s/迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)
   首席执行官兼首席执行官兼董事   2021年2月24日
迈克尔·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)，医学博士，博士。   (首席行政主任)  
/s/迈克尔·梅森
迈克尔·梅森
   高级副总裁、首席财务官兼财务主管   2021年2月24日
  (首席财务会计官)  
/s/Garen G.Bohlin
   导演   2021年2月24日
加伦·G·博林    
/s/Mikael Dolsten
   导演   2021年2月24日
Mikael Dolsten，医学博士，博士    
/s/巴里·E·格林
   导演   2021年2月24日
巴里·E·格林    
/s/曼苏尔·拉扎·米孜
   导演   2021年2月24日
曼苏尔·拉扎·米孜    
/s/克里斯蒂·J·奥利格
   导演   2021年2月24日
克里斯蒂·J·奥利格    
/s/迪皮卡·R·帕基亚纳坦
   导演   2021年2月24日
迪皮卡·R·帕基亚纳坦博士    
/s/理查德·保尔森
   导演   2021年2月24日
理查德·保尔森    
/s/陈绍尔
   导演   2021年2月24日
陈绍尔    
 
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