美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
形式
(马克一)
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根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节规定的季度报告 |
关于截至的季度期间
或
|
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根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告 |
从开始的过渡期 至
委托文件编号：
(注册人的确切姓名，详见其约章)
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(州或其他司法管辖区) 公司或组织) |
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(I.R.S.雇主 识别号码) |
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(主要行政机关地址) |
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(邮政编码) |
注册人电话号码，包括区号：(
根据该法第12(B)节登记的证券：
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每一类的名称 |
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交易 符号 |
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每个交易所的名称 在其上注册的 |
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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第F13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。请参阅“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
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大型加速文件管理器 |
☐ |
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加速的文件管理器 |
☒ |
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非加速文件管理器 |
☐ |
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规模较小的新闻报道公司 |
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新兴市场成长型公司 |
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如果是新兴成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第2913(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。
截至2020年7月31日，注册人拥有
目录
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页 |
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第一部分：第一部分。 |
金融信息 |
1 |
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第1项 |
简明合并财务报表(未经审计) |
1 |
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资产负债表 |
1 |
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经营性报表和全面亏损表 |
2 |
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语句of股东权益 |
3 |
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现金流量表 |
4 |
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|
财务报表附注 |
5 |
|
第二项。 |
管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析 |
15 |
|
项目3. |
关于市场风险的定量和定性披露 |
33 |
|
项目4. |
管制和程序 |
33 |
|
第二部分。 |
其他资料 |
35 |
|
第1项 |
法律程序 |
35 |
|
项目71A。 |
危险因素 |
35 |
|
第二项。 |
未登记的股权证券销售和收益的使用 |
76 |
|
项目3. |
高级证券违约 |
76 |
|
项目4. |
矿场安全资料披露 |
76 |
|
第五项。 |
其他资料 |
76 |
|
项目6. |
陈列品 |
77 |
|
|
签名 |
78 |
i
前瞻性信息
本Form 10-Q季度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年“证券法”(“证券法”)第227A节(“证券法”)和修订后的1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的。这些陈述可以用前瞻性术语来识别，比如“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“旨在”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“努力”、“应该”或这些术语或其他类似术语的否定。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定因素，包括我们的陈述中固有的风险和不确定因素，这些风险和不确定因素涉及：
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|
• |
新冠肺炎疫情对我们的临床试验计划、临床供应和总体业务的影响，以及我们对因新冠肺炎疫情而暂停或可能暂停的任何开发活动的时间安排和恢复的计划和预期； |
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• |
我们的计划和候选产品的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果，包括关于研究或试验和相关准备工作的开始和完成时间、试验结果将在多长时间内可用以及我们的研究和开发计划的声明； |
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|
• |
与我们的候选产品相关的副作用或其他特性的存在或不存在，这些副作用或其他特性可能会延误或阻碍其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的上市审批之后导致重大负面后果； |
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|
• |
我们的候选产品所产生的效果的耐久性； |
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|
• |
监管备案和批准的时间、范围或可能性； |
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|
• |
我们开发和推进候选产品并成功完成临床研究的能力； |
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• |
如果我们的产品被批准用于商业用途，我们对候选产品的患者群体大小的期望； |
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• |
实施我们的业务模式和我们对业务、候选产品、技术和柏拉图的战略计划®平台； |
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• |
我们的商业化、营销和制造能力和战略； |
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• |
如果获得批准，我们的候选产品的定价和报销； |
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• |
我们制造方法和流程的可扩展性和商业可行性，包括我们转向封闭的自动化系统； |
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• |
我们的候选产品，特别是基因疗法的市场接受度和临床实用性的速度和程度； |
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• |
我们建立或维持合作或战略关系或获得额外资金的能力； |
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• |
我们的竞争地位； |
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• |
我们和/或我们的许可人能够为我们当前和未来的候选产品建立和维护的知识产权保护范围，以及关于我们是否侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方知识产权的任何声明； |
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• |
我们的财务业绩； |
|
|
• |
我们有能力继续聘用我们的主要专业人士，以及物色、聘用和挽留更多合资格的专业人士； |
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|
• |
与我们的竞争对手和我们的行业相关的发展和预测； |
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|
• |
我们的预期与我们的现金储备的使用有关； |
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• |
我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计； |
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|
• |
我们有能力补救我们和我们的独立注册会计师事务所以前发现的重大弱点，并避免在未来发现任何重大弱点或重大缺陷； |
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|
• |
法律法规的影响，包括但不限于最近颁布的税改立法； |
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|
• |
我们对根据“就业法案”成为一家新兴成长型公司的时间的期望；以及 |
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|
• |
其他风险和不确定因素，包括在“风险因素”标题下列出的风险和不确定因素。 |
II
我们所有的前瞻性陈述都是截至本季度报告发布之日的10-Q表格。在每种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。本季度报告中提及的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，或包括在我们的其他公开披露或我们提交给或提交给美国证券交易委员会(“证券交易委员会”)的其他定期报告或其他文件或文件中的风险和不确定性，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。除非法律另有要求，否则我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映在本季度报告10-Q表日之后发生的实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或其他影响此类前瞻性表述的情况，即使这些结果、变化或情况明确表示任何前瞻性信息将无法实现。我们在本Form 10-Q季度报告之后发布的任何公开声明或披露，如果修改或影响本Form 10-Q季度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本Form 10-Q季度报告中的此类陈述。
三、
第一部分-财务信息
|
第(1)项。 |
财务报表。 |
压缩合并资产负债表
(未经审计)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
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6月30日， 2020 |
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12月31日， 2019 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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财产和设备，净额 |
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其他资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债： |
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应付帐款 |
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应计费用和其他流动负债 |
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流动负债总额 |
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递延租金，扣除当前部分后的净额 |
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负债共计 |
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承担和或有事项(附注11) |
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股东权益： |
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优先股，$ 截至2020年6月30日和2019年12月31日已发行或未偿还的债券 |
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普通股，$ 2020年和2019年12月31日； 分别为2020年6月30日和2019年12月31日； 分别为两个月和两个月。 |
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额外实收资本 |
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累积赤字 |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
1
简明合并经营报表和全面亏损
(未经审计)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的6个月， |
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2020 |
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2019 |
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2020 |
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2019 |
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业务费用： |
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研究与发展 |
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一般和行政 |
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业务费用共计 |
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运营损失 |
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其他收入(费用)： |
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利息收入 |
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其他费用 |
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其他收入合计(净额) |
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净损失 |
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综合损失 |
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普通股股东应占每股净亏损-基本和 *稀释(附注10) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
|
加权-用于计算普通股股东应占每股净亏损的普通股平均数-基本和稀释 |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
2
简明合并股东权益表
(未经审计)
(单位为千，共享数据除外)
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普通股 |
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附加 实缴 |
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累积 |
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总计 股东的 |
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股份 |
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数量 |
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资本 |
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赤字 |
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权益 |
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截至2019年12月31日的余额 |
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基于股票的薪酬费用 |
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股票期权的行使 |
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限制性股票奖励及单位的归属 |
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公开发行普通股，净额 预计提供成本为$ |
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净损失 |
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( |
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截至2020年3月31日的余额 |
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基于股票的薪酬费用 |
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股票期权的行使 |
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限制性股票奖励及单位的归属 |
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自动柜员机设施下普通股的发行，净额 预计提供成本为$ |
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2018年员工项下普通股发行情况 **购股计划 |
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净损失 |
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截至2020年6月30日的余额 |
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普通股 |
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附加 实缴 |
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累积 |
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总计 股东的 |
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股份 |
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数量 |
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资本 |
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赤字 |
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权益 |
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截至2018年12月31日的余额 |
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基于股票的薪酬费用 |
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股票期权的行使 |
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限制性股票奖励及单位的归属 |
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净损失 |
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截至2019年3月31日的余额 |
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基于股票的薪酬费用 |
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股票期权的行使 |
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限制性股票奖励及单位的归属 |
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净损失 |
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( |
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( |
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截至2019年6月30日的余额 |
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$ |
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$ |
( |
) |
|
$ |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
3
简明合并现金流量表
(未经审计)
(千)
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截至6月30日的6个月， |
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2020 |
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2019 |
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来自经营活动的现金流： |
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净损失 |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整： |
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折旧及摊销费用 |
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基于股票的薪酬费用 |
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递延租金费用 |
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营业资产和负债的变化： |
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预付费用和其他流动资产 |
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其他资产 |
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应付帐款 |
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应计费用和其他流动负债 |
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经营活动中使用的现金净额 |
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投资活动的现金流量： |
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购买财产和设备 |
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投资活动所用现金净额 |
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筹资活动的现金流量： |
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行使股票期权所得收益 |
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公开发行完成后发行普通股所得款项， 扣除发售成本后的净利润 |
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在自动柜员机下发行普通股的收益， 扣除发售成本后的净利润 |
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筹资活动提供的现金净额 |
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现金、现金等价物和限制性现金净增(减)额 |
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期初现金、现金等价物和限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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$ |
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补充披露非现金投融资活动： |
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持有待售的财产和设备 |
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计入应计费用和应付账款的要约成本 |
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内部报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账 *浓缩综合资产负债表： |
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现金和现金等价物 |
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长期限制性现金(包括在其他资产中) |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
4
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
1.业务性质
AVROBIO，Inc.(“公司”或“AVROBIO”)是一家临床阶段的基因治疗公司，专注于开发潜在的治愈药物离体慢病毒基因疗法在单剂治疗方案之后用于治疗罕见疾病。
该公司受到生物技术行业临床阶段公司常见的风险和不确定因素的影响，包括但不限于与完成临床前研究和临床试验、获得候选产品的监管批准、竞争对手开发新的生物制药产品、对关键人员的依赖、对专有技术的保护、遵守政府规定以及获得额外资本为运营提供资金的能力有关的风险。目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括临床前和临床测试以及监管部门的批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员和基础设施以及广泛的合规报告能力。即使该公司的产品开发工作取得成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得收入也是不确定的。
公司自成立以来经常性亏损，包括净亏损#美元。
2.重要会计政策摘要
陈述的基础
随附的简明综合财务报表乃根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(“FASB”)的“会计准则编纂”(“ASC”)和“会计准则更新”(“ASU”)中的权威美国公认会计原则。
未经审核简明综合中期财务报表已按截至2019年12月31日及截至2019年12月31日止年度经审核年度综合财务报表的相同基准编制，管理层认为反映所有调整，包括公平呈报本公司于2020年6月30日及2019年6月30日的财务状况所需的正常经常性调整，以及截至2020年6月30日及2019年6月30日止三个月及六个月的经营业绩、截至2020年6月30日及2019年6月30日的三个月及六个月的股东权益表。
截至2020年6月30日的三个月和六个月的业绩不一定表明截至2020年12月31日的一年、任何其他中期或任何未来一年或任何时期的预期结果。这些中期财务报表应与截至2019年12月31日和截至2019年12月31日的年度经审计的财务报表及其附注一并阅读，这些报表包括在公司于2020年3月16日提交给SEC的截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告中。
随附的未经审核简明综合财务报表反映本附注所述若干重大会计政策在未经审核简明综合财务报表中的应用情况。截至2020年6月30日，公司截至2019年12月31日的财政年度Form 10-K年报中描述的公司重大会计政策没有发生变化，但与2020年前六个月采用新会计准则有关的变化如下所述。
5
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
预算的使用
根据公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告期内收入和费用的报告金额。这些综合财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研究和开发费用的应计费用、基于股票的薪酬费用、股权和衍生工具的估值以及公司递延净资产和相关估值拨备的可回收性。我们会根据环境、事实和经验的变化，定期检讨估计数字。估计的变化记录在它们被知道的那段时间内。实际结果可能与这些估计大不相同。
新兴成长型公司状况
根据Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义，本公司是一家“新兴成长型公司”，可能会利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免。公司可以利用这些豁免，直到公司不再是“新兴成长型公司”。JOBS法案第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用JOBS法案提供的延长过渡期来实施新的或修订后的会计准则.该公司已选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，因此，由于这次选举，其综合财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相提并论。本公司可利用这些豁免，直至本财年首次公开发行(“IPO”)五周年后的最后一天，或不再是“新兴成长型公司”的较早时间。
后续活动注意事项
该公司考虑在资产负债表日期之后但在综合财务报表发布之前发生的事件或交易，以便为某些估计提供额外的证据，或确定需要额外披露的事项。后续活动已按要求进行了评估。
最近发布的会计公告
2019年12月，FASB发布了ASU第2019-12号，简化所得税的核算，或ASU 2019-12。ASU 2019-12消除了与期间内税收分配方法、过渡期所得税计算方法以及确认外部基差的递延税收负债相关的某些例外情况。它还澄清和简化了所得税会计的其他方面。对于上市公司，ASU在2020年12月15日之后的财年有效，并在这些财年内的过渡期内有效，允许提前采用。公司计划于2021年1月1日采纳本指导意见，公司目前正在评估采用ASU 2019-12年度对其合并财务报表的影响。
2018年11月，FASB发布了ASU No.2018-18，协作安排(主题808)-澄清主题808和主题606之间的交互，或ASU 2018-18。ASU 2018-18中的修订澄清了当协作安排参与者是会计单位上下文中的客户时，协作安排参与者之间的某些交易应作为ASC 606项下的收入入账。ASU 2018-18项修正案对2019年12月15日之后开始的中期和年度财务期有效，并允许提前采用。ASU 2018-18中的修订应追溯到首次应用ASC 606之日。在截至2020年3月31日的季度内，公司采用了ASU 2018-18。这项采用并未对简明综合财务报表产生实质性影响。
2018年8月，FASB发布了ASU No.2018-15，无形商誉和其他内部使用软件(分主题350-40)或ASU 2018-15。ASU 2018-15更新了有关核算与作为服务合同的云计算安排相关的实施成本的指南。ASU 2018-15项下的修正案在2019年12月15日之后开始的中期和年度会计期间有效，并允许提前采用。在截至2020年3月31日的季度内，公司采用了ASU 2018-15。这项采用并未对简明综合财务报表产生实质性影响。
2018年8月，FASB发布了ASU No.2018-13，公允价值计量(主题820)：披露框架-公允价值计量披露要求的变化，或ASU 2018-13。ASU 2018-13中的修正案删除、添加和
6
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
修改公允价值计量的某些披露要求。这些修正案对2019年12月15日之后开始的中期和年度报告期有效，允许整个ASU或只允许取消或修改要求的条款提前采用。关于未实现损益变化、用于制定第3级公允价值计量的重大不可观察投入的范围和加权平均值以及对计量不确定性的叙述性描述的修订将被前瞻性地应用。所有其他修订将追溯适用于提交的所有期间。在截至2020年3月31日的季度内，公司采用了ASU 2018-13。这项采用并未对简明综合财务报表产生实质性影响。
2016年6月，FASB发布了ASU No.2016-13，金融工具.信用损失(主题326)：金融工具信用损失的测量，或ASU 2016-13。ASU 2016-13要求使用预期损失模型将信贷损失报告为津贴，代表实体目前对预计发生的信贷损失的估计。目前生效的会计准则是以已发生损失模型为基础的。对于有未实现亏损的可供出售债务证券，这一标准现在要求记录备抵，而不是降低投资的摊销成本。
在……里面 2019年11月，FASB发布了ASU 2019-11，“对主题326“金融工具-信贷损失”的编纂改进“或亚利桑那州立大学2019-11年度。ASU 2019-11是修正ASU 2016-13的会计声明，“金融工具.信用损失(主题326)：金融工具信用损失的测量.“修正案更新了关于报告金融资产信贷损失的指导意见。这些修订影响贷款、债务证券、应收贸易账款、租赁净投资、表外信贷敞口、再保险应收账款，以及任何未被排除在合同权利范围之外的金融资产。ASU 2016-13和ASU 2019-11中的修正案均对2019年12月15日之后开始的年度报告期有效，包括这些财年内的过渡期。由于公司已根据就业法案第107(B)节选择延长遵守新的或修订后的会计准则的过渡期，因此2016-13年度和ASU 2019-11年度对公司有效，过渡期从2020年12月15日之后的财政年度开始，过渡期在2021年12月15日之后的财政年度内生效。本公司目前正在评估ASU 2016-13年度和ASU 2019-11年度及其对其简明合并财务报表和财务报表披露的影响。
2016年2月，FASB发布了ASU No.2016-02，(主题842)租赁，或ASU 2016-02。ASU 2016-02要求实体确认融资租赁和经营租赁的租赁产生的资产和负债。ASU还将要求新的定性和定量披露，以帮助投资者和其他财务报表用户更好地了解租赁产生的现金流的数量、时间和不确定性。对于公共实体，ASU 2016-02财年从2018年12月15日之后开始的财年有效。由于本公司已根据JOBS法案第107(B)节选择延长遵守新的或修订后的会计准则的过渡期，因此，ASU 2016-02年度的规定对本公司截至2021年12月31日的年度及其之后的所有过渡期均有效。允许提前收养。本公司目前正在评估采用ASU 2016-02将对其综合财务报表产生的影响。
3.金融资产和负债的公允价值
下表提供了有关本公司按公允价值经常性计量的金融资产的信息，并显示了截至2020年6月30日和2019年12月31日用于确定此类公允价值的公允价值层次水平：
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截至2020年6月30日的公允价值计量使用： |
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1级 |
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2级 |
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第3级 |
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总计 |
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资产： |
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货币市场基金 |
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限制性现金 |
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截至2019年12月31日的公允价值计量使用： |
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1级 |
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2级 |
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第3级 |
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总计 |
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资产： |
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货币市场基金 |
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限制性现金 |
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
有
4.预付费用和其他流动资产
预付费用和其他流动资产包括以下内容：
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6月30日， 2020 |
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12月31日， 2019 |
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税收优惠退税 |
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预付研发费用 |
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预付保险 |
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应收利息收入 |
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预付租金 |
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其他流动资产 |
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5.财产和设备，净值
财产和设备，净额由以下部分组成：
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6月30日， 2020 |
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12月31日， 2019 |
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实验室和办公设备 |
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租赁权的改进 |
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计算机设备和软件 |
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减去：累计折旧和摊销 |
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截至2020年6月30日和2019年6月30日的6个月的折旧和摊销费用为1美元。
6.应计费用及其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项：
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6月30日， 2020 |
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12月31日， 2019 |
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补偿和福利费用 |
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研发成本 |
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咨询费和专业费 |
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其他负债 |
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
7.股东权益
C普通股
截至2020年6月30日和2019年12月31日，公司法定股本包括
根据第四次修订和重新修订的公司注册证书，普通股持有人对选举公司董事和需要股东采取行动的所有其他事项拥有独家投票权，每一股流通股使其股东有权就每一项正式提交给公司股东投票的事项投一票；但除非法律另有规定，否则任何系列非指定优先股的指定证书如更改或更改一个或多个未完成的非指定优先股系列的权力、优先权、权利或其他条款，则普通股持有人作为普通股持有人无权就任何修订投票，而该受影响的非指定优先股系列的持有人依据任何系列非指定优先股的指定证书，有权单独或连同一个或多个其他此类系列的持有人就该修订投票。
到2020年6月30日，
预留供未来发行的普通股
于2020年6月30日及2019年12月31日，本公司预留以下普通股供未来发行：
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6月30日， 2020 |
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12月31日， 2019 |
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预留予归属限制性股票奖励的股份 |
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为行使已发行股票期权预留的股份 |
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预留予归属受限制股份单位的股份 |
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根据2018年股票期权预留供发行的股份 资助和资助计划 |
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2018年员工股项下预留发行的股份 第二个采购计划 |
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根据2019年激励计划预留发行的股份 |
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为将来保留的法定普通股总股份 **发行量 |
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8.基于股票的薪酬
股票期权估值
本公司用来确定授予员工和董事会成员的股票期权授予日公允价值的假设如下，这些假设是在加权平均的基础上提出的：
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截至6月30日的6个月， |
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2020 |
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2019 |
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预期期权寿命(年) |
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无风险利率 |
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预期波动率 |
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预期股息收益率 |
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— |
% |
9
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
下表汇总了公司截至2020年6月30日的6个月的股票期权活动：
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数量 选项 |
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加权的- 平均值 锻炼 价格 |
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加权的- 平均值 剩馀 合同 术语 (年) |
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集料 内在性 价值 |
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截至2019年12月31日的未偿还金额 |
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授与 |
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已行使 |
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取消或没收 |
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截至2020年6月30日的未偿还款项 |
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自2020年6月30日起可行使 |
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股票期权的内在价值合计计算为行使价格低于公司普通股估计公允价值的股票期权的基础股票期权行权价与公司普通股估计公允价值之间的差额。
截至2020年6月30日及2019年6月30日止六个月内，已行使期权的内在价值合计为$
本公司于截至2020年及2019年6月30日止六个月内授出的股票期权的加权平均授出日期公允价值为$
限制性普通股
下表汇总了公司截至2020年6月30日的6个月的限制性普通股活动：
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数 的股份 |
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加权的- 平均值 格兰特 约会集市 价值 |
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截至2019年12月31日发行和未授权 |
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授与 |
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既得 |
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没收、取消或过期 |
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截至2020年6月30日发行和未授权 |
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在截至2020年和2019年6月30日的6个月内，归属的限制性普通股的公允价值总额为1美元。
基于股票的薪酬
基于股票的薪酬费用分配如下：
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截至6月30日的三个月， |
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截至6月30日的6个月， |
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2020 |
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2019 |
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2020 |
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研究与发展 |
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一般和行政 |
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基于股票的薪酬总费用 |
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10
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
截至2020年6月30日，与未归属的基于股票的奖励相关的未确认薪酬成本总额为$
9.许可协议
与UHN的协议
Fabry许可协议-
于二零一六年一月二十七日，本公司与大学健康网(“UHN”)订立协议，据此UHN向本公司授予选择权，根据预先协商的许可条款，于UHN知识产权项下订立与Fabry病相关的独家许可。于二零一六年十一月四日，本公司行使其选择权并与UHN订立许可协议，据此，UHN根据若干知识产权授予本公司独家全球许可，并根据若干专有技术授予本公司非独家全球许可，每项许可均须受若干保留权利规限，以开发、商业化及销售用于治疗Fabry病的产品。
根据该协议，该公司支付了#加元的期权费用。
该协议要求该公司在规定的时间范围内达到某些业绩里程碑。UHN可能会终止协议，如果公司未能达到这些业绩里程碑，尽管使用了商业上合理的努力，并且公司无法与UHN就修订的时间框架达成协议。本公司的许可使用费义务在每个许可产品和国家/地区的许可产品到期或终止最后一个有效索赔在该国家/地区、该许可产品在该国家/地区首次商业销售十周年以及在该国家/地区的任何适用的监管排他性到期后到期。
除非提前终止，否则本协议将在本公司对所有许可产品的版税义务到期时到期。UHN可以终止协议，如果公司在收到失败的书面通知后，在规定的期限内没有支付任何款项，或者如果公司没有获得或维持保险。本公司或UHN均可在另一方发生重大违约且未能在一定期限内纠正违约时终止许可协议。本公司可以在事先通知UHN的情况下自愿终止协议。
截至2020年6月30日及2019年6月30日止三个月，本公司与UHN录得与本协议相关的研发费用为$
白细胞介素12许可协议-
于二零一六年一月二十七日，本公司与UHN订立独家许可协议，据此UHN向本公司授予若干专利权许可，以商业开发、制造、分销及使用因开发与白细胞介素12有关的专利权而产生的任何产品或工艺。于签署本协议时，本公司预付许可费加元#元。
11
AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
根据协议，本公司已同意向UHN支付本公司收到的任何分许可收入的较低的两位数特许权使用费百分比。
该协议要求公司根据特定的里程碑来满足某些尽职调查要求。本协议将在最后一个国家的最后一项专利权到期之日或自首次销售之日起十年内到期，两者以较晚的日期为准。UHN可以终止协议，如果公司在收到失败的书面通知后，在规定的期限内没有支付任何款项，或者如果公司没有获得或维持保险。本公司可以在事先通知UHN的情况下自愿终止协议。本公司或UHN均可在另一方发生重大违约且未能在一定期限内纠正违约时终止许可协议。
在截至2020年6月30日和2019年6月30日的三个月里，该公司做到了
与BioMarin制药公司达成协议。(“BioMarin”)
2017年8月31日，本公司与BioMarin签订许可协议，据此，BioMarin根据BioMarin拥有或控制的若干知识产权授予本公司全球独家许可，用于开发、商业化和销售用于治疗庞培病的产品。作为本协议的对价，该公司预先支付了#美元的许可费。
除非提前终止，否则本协议将在本公司对全球所有授权产品的版税义务到期时到期。如果另一方发生重大违约，并且在一定时间内未能纠正，BioMarin和本公司可以终止协议。公司可在书面通知BioMarin后随意终止协议。BioMarin有权在公司破产或资不抵债时，或在对公司或其关联公司或再被许可人提起的许可专利权或相关诉讼提出任何挑战或反对的情况下，或者如果公司、其关联公司或再被许可人在知情的情况下协助第三方挑战或以其他方式反对许可专利权，除非根据法院命令或传票的要求。
与GenStem治疗公司达成协议。(“GenStem”)
于2017年10月2日，本公司与GenStem订立许可协议，据此，GenStem根据GenStem拥有或控制的若干知识产权，向本公司授予独家全球许可，惟须保留若干权利，以开发、商业化及销售用于治疗胱氨酸病的产品。根据这项协议，该公司预付许可费#美元。
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
与隆德大学版权持有人达成协议
于二零一六年十一月十七日，本公司与隆德大学附属公司以及若干其他可能不时增加的相关权利持有人订立许可协议，据此，该等权利持有人根据若干知识产权向本公司授予独家全球许可，但须保留若干权利，以开发、商业化及销售与高谢病有关的任何及所有用途的产品。作为许可证的对价，公司需要支付与实现某些里程碑相关的款项，总额最高可达$
10.普通股股东应占每股净亏损
在计算稀释每股净亏损时，股票期权和未归属限制性股票被视为普通股等价物，但由于它们的影响在所有呈报期间都是反摊薄的，因此在计算稀释每股净亏损时已将其剔除在外。在计算稀释每股净亏损时，股票期权和未归属限制性股票被视为普通股等价物，但已从每股稀释净亏损的计算中剔除。因此，用于计算普通股股东应占基本净亏损和稀释后每股净亏损的加权平均已发行普通股数量是相同的。
以下可能稀释的普通股等价物，是根据每个期间末的未偿还金额提出的，在计算所示时期普通股股东应占稀释后每股净亏损时不包括在内：
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截至6月30日的6个月， |
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购买普通股的选择权 |
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限制性普通股 |
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11.承担及或有事项
租赁协议
2018年1月12日，本公司就位于马萨诸塞州剑桥市的办公用房订立租赁协议。租赁协议将于#年到期。
2018年8月31日，本公司就位于美国马萨诸塞州剑桥市的实验室空间签订了一份新的分租租赁协议，该协议将于
于2020年6月1日，本公司就位于加拿大安大略省多伦多的写字楼订立租赁租赁协议，该协议将于
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AVROBIO，Inc.
未经审计的简明合并财务报表附注(续)
(以千为单位，不包括每股和每股数据)
法律程序
本公司可能不时参与在正常业务过程中引起的诉讼。本公司于截至2020年6月30日及2019年6月30日止六个月内并无任何重大法律诉讼，据其所知，目前并无任何重大法律诉讼待决或受到威胁。
其他
该公司也是各种协议(主要与许可技术有关)的缔约方，这些协议要求与2020年6月30日和2019年12月31日未达到的里程碑相关的未来付款，或未来销售的特许权使用费。除附注9所披露外，预计短期内不会支付根据这些协议支付的里程碑或专利权费。有关这些安排的讨论，请参阅附注9。
本公司在正常业务过程中签订标准赔偿协议。根据协议，本公司同意赔偿、保持无害，并赔偿受补偿方(通常为本公司的业务合作伙伴)因任何美国专利或任何第三方对本公司产品的任何版权或其他知识产权侵权索赔而遭受或招致的损失。此外，本公司对现时或曾经应本公司要求以该等身分服务的董事及高级人员作出赔偿。截至2020年6月30日，公司在这些安排下的最大风险敞口未知。该公司预计不会确认与这些安排有关的任何重大损失。这些赔偿协议的期限通常在协议签署后的任何时候永久有效。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最大潜在金额是无限制的。本公司从未为与这些赔偿协议相关的诉讼辩护或解决索赔而产生费用。
12.关联方交易
UHN
就本公司于2016年1月27日与UHN订立许可协议一事，本公司发行UHN
截至2020年6月30日和2019年6月30日的三个月，公司确认
其他
截至2020年6月30日和2019年6月30日的三个月，公司记录的费用为$
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第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析。 |
您应阅读以下对我们财务状况和运营结果的讨论和分析，以及我们截至2019年12月31日的年度报告Form 10-Q的季度报告中其他地方的综合财务报表和相关注释，以及我们截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告中包含的经审计的综合财务报表和相关注释。本讨论和分析中包含的或本报告其他部分阐述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。可能导致未来结果与前瞻性陈述中预测的结果大不相同的因素包括但不限于，我们在截至2019年12月31日的10-K表格年度报告中阐述的那些因素，以及我们随后提交给证券交易委员会的文件中补充的那些因素。
概述
我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是将人们从终生的遗传病中解脱出来。我们公司专注于开发潜在的治愈药物。离体在单剂量治疗方案之后，使用基于慢病毒的基因疗法来治疗罕见疾病的患者。我们正在研究的基因疗法使用从患者身上获取的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入等同于目标疾病中有缺陷的基因的功能拷贝。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们最初的重点是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法(ERT)进行治疗。这些溶酶体疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，但仍有大量未得到满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2019年全球净销售额约为40亿美元。
我们最初的流水线由四个基于慢病毒的基因治疗计划组成，包括用于治疗Fabry病的AVR-RD-01、用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04、用于治疗高谢病的AVR-RD-02和用于治疗庞培病的AVR-RD-03。AVR-RD-01目前正在研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验中进行，我们称之为FAB-201。在研究人员赞助的AVR-RD-01的第一阶段临床试验中，已有5名患者服用了药物，登记工作已经完成。在公司赞助的FAB-201第二阶段试验中，已有4名患者服用了剂量。我们加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合作者目前正在研究AVR-RD-04，这是一项由研究人员赞助的1/2期临床试验，已经给两名患者服用了剂量。AVR-RD-02目前正在公司赞助的1/2期临床试验中进行研究，我们称之为GuardOne，一名患者已经服用了剂量。AVR-RD-03目前正处于临床前开发阶段，启用IND的临床前研究，包括一项概念验证研究，预计将于2020年结束。
自2015年成立以来，我们几乎将所有资源都投入到组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、获取或发现候选产品并确保相关知识产权、为我们的计划开展发现、研发活动以及规划潜在的商业化。我们没有任何获准销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的运营资金来自出售优先股和首次公开募股(IPO)的收益，我们还通过2019年7月结束的承销公开发行(或2019年7月的后续发行)和2020年2月结束的承销公开发行(或2020年2月的后续发行)筹集了额外的资本。到2020年6月30日，在扣除承销折扣、佣金和费用之前，我们从出售优先股获得的现金收益总额为8,750万美元，通过首次公开募股、2019年7月的后续发行和2020年2月的后续发行分别从出售普通股获得了114.7美元、1.383亿美元和1.0亿美元的现金收益。2019年7月，我们与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，以规定不时在市场上提供、发行和销售高达5000万美元的普通股，即自动柜员机设施。在截至2020年6月30日的季度里，我们根据自动取款机机制出售和发行了384,140股普通股，总收益约为850万美元。
自公司成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们产生足以实现盈利的产品收入的能力将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品和计划的成功开发和最终商业化。截至2020年和2019年6月30日的6个月，我们的净亏损分别为5480万美元和3320万美元。截至2020年6月30，我们累计逆差199.5-600万美元。我们预计至少在未来几年内，随着我们将我们的候选产品从发现推进到临床前开发和临床试验，并寻求监管部门对我们候选产品的批准，我们将继续招致巨额费用。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们还可能产生与许可内或获取其他候选产品相关的费用。此外，我们预计作为一家上市公司将继续产生与运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他费用。“
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因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们可以从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计我们的运营资金将来自外部来源的收益，其中大部分收益将来自出售股权，包括我们首次公开募股(Ipo)的净收益。, 后续服务，及我们的自动取款机设施。我们还计划寻求从外部来源获得更多资金，包括我们扩大或加入新的借款安排；澳大利亚政府支付研发奖励；以及我们就我们的一个或多个项目签订潜在的未来合作协议。在需要时，我们可能无法以优惠条件筹集额外资金或达成其他协议或安排，或者根本无法达成此类协议或安排。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。
由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能不会盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止运营。
截至2020年6月30日，我们拥有244.4美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2020年6月30日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2022年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见“-流动性和资本资源”。要为我们超出这一点的运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这一点无法保证。
临床最新进展-用于Fabry病的AVR-RD-01
AVR-RD-01目前正在进行两项临床试验研究。由研究人员赞助的AAVR-RD-01的第一阶段临床试验正在由大学健康网络(UHN)进行，并由Fabry Disease临床研究和治疗公司(FACTS)在加拿大的三个中心赞助。总共有五名患有Fabry病的男性患者之前接受过至少六个月的酶替代疗法(ERT)治疗，他们已经被登记，登记已经完成。我们还赞助了一项2期开放的多国临床试验，我们称之为FAB-201，预计将招募8至12名患有经典Fabry病的男性患者，年龄在16岁至50岁之间，他们在登记前三年内没有接受ERT或陪护疗法治疗。截至2020年8月6日，澳大利亚已有4名患者参加了FAB-201第二阶段试验。
我们的2期FAB-201临床试验的主要疗效终点是在使用AVR-RD-01治疗一年(48周)后在患者肾活检中测量的每管周毛细血管(PTC)中球状三糖神经酰胺(Gb3)包涵体平均数量与基线相比的变化。除了安全，第二阶段和第一阶段临床试验还在检查其他二级疗效终点，包括生物标志物，如血浆lyso-globotriaosylsphingosine，或lyso-Gb3，α-半乳糖苷酶A，或AGA，血浆和白细胞中测量的酶水平，以及器官功能的某些参数。此外，在这些试验中正在测量载体拷贝数或VCN，以评估基因治疗的潜在持久性。安全性和耐受性参数也在这些试验中进行评估。
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肾活检/GB3 PTC降低。我们的2期FAB-201临床试验的主要疗效终点是，根据患者肾脏活检的测量，在使用AVR-RD-01治疗一年后，每个PTC的平均Gb3包涵体数量从基线到治疗后一年的变化。Gb3，也被称为GL-3，是一种脂肪底物，积聚在Fabry患者的细胞中，导致肾脏和心脏等器官受损。在Fabry临床试验中，PTCs也被称为肾脏间质毛细血管，在肾小球过滤后输送血液，使血液最终离开肾脏并返回循环系统。 |
2019年7月，我们宣布，我们2期FAB-201临床试验中的第一名患者，之前没有接受过ERT，在使用AVR-RD-01一年后，从基线的平均每个PTC 3.55 Gb3夹杂物减少到每个PTC的平均0.47个夹杂物，减少了87%，数字减少了3.08。第二期临床试验中的第二名患者具有N215S基因型，该基因型与晚发性心脏变异表型相关。该患者的心脏变异表型通常不会导致Gb3在肾脏中积聚，因此，该患者的肾脏活检在所有测量中都有较低水平的Gb3和Llyso-Gb3，包括基线水平。虽然我们预计从该患者获得的数据不会对我们第二阶段临床试验中的主要疗效终点(包括肾脏活检)提供有意义的洞察力，但其他重要的疗效和安全措施继续从从该患者收集的数据中得出。在第二阶段临床试验中，对第三名患者进行了肾脏活检，但由于外部实验室供应商在处理活检样本时出现人为错误，无法评估肾脏Gb3包裹体，因此将无法获得肾脏Gb3包裹体。我们的质量保证人员已与外部供应商密切合作，以确定供应商错误的原因，并确定供供应商实施的旨在防止未来发生类似错误的附加协议。FAB-2012期临床试验中第四名患者的肾脏活检使用我们的柏拉图平台，预计将在2021年第一季度进行，可能会因新冠肺炎大流行而出现任何潜在的延误。
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肾和心功能稳定。*我们第二阶段的次要端点FAB-201个临床 试验包括测量肾功能，用估计的肾小球滤过率(EGFR)衡量，测量肾小球滤过率(MGFR)，以及测量心功能，用左心室质量指数(LVMI)评估。EGFR是使用慢性肾脏疾病流行病学协作(CKD-EPI)公式确定的，mGFR是使用碘海醇的血浆清除率确定的。左心室质量(LVM)通过心脏磁共振成像(心脏MRI)进行评估，这是一种成像技术，能够对心脏的功能和结构进行非侵入性的全面评估。一般来说，对于法布里病患者，随着时间的推移，LVM的增加是可以预期的。通过减缓或阻止器官损伤的进展来改善患者的预后是我们公司和我们的研究基因治疗计划的一项关键使命。 |
如下所示，我们第二阶段FAB-201临床试验中第三位患者的数据显示，在服用AAVR-RD-01一年后，肾脏和心脏功能保持稳定并在正常范围内，从基线到治疗后一年，LVM和LVMI都增加了19.8%。“
阶段2：患者3肾和心功能
下图汇总了参加1期和2期临床试验的所有登记患者的EGFR数据，9名患者中有8名患者的EGFR数据保持稳定。第一阶段试验中的患者2，他患有中度慢性肾脏疾病，EGFR低于50mL/min/1.73m2，他的肾功能没有稳定下来，考虑到最初的EGFR较低，这是预期的。在整个临床研究过程中，该患者一直在接受ERT治疗。
第一阶段和第二阶段：估计的肾小球滤过率
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血浆Glyso-Gb3水平降低. 底物Gb3及其有毒代谢物Klyso-Gb3被认为是Fabry病疾病活动和治疗反应的替代标志物。在ERT天真的患者和停止ERT的患者中，我们认为基因治疗后Gb3水平的降低可能是由基因治疗的治疗效果推动的。 |
在我们的第二阶段临床试验中，第一名患者在使用AVR-RD-01治疗22个月后血浆hlyso-Gb3水平下降了86%；第三名患者在治疗后12个月时血浆hlyso-Gb3水平下降了49%；第四位患者的血浆Llyso-Gb3在治疗6个月后下降了59%。在2期试验中，第二位患者的血浆Llyso-Gb3水平也有下降的数据，直到使用AAVR-RD-01治疗后18个月。该患者具有N215S基因型，这与晚发心脏变异表型和较低的血浆Llyso-Gb3水平有关。在第二阶段试验中，第二位患者的血浆Llyso-Gb3水平也有下降，直到治疗后18个月。而这位患者具有N215S基因型，这与晚发心脏变异表型和较低的血浆lyso-Gb3水平有关。
下面的数字汇总了我们正在进行的第二阶段Fab-201临床试验中在四名入选患者中观察到的血浆Blyso-Gb3水平数据。
第二阶段：血浆Lyso-Gb3
注：Lyso-Gb3等离子体参考值：2.4 nm
在AAVR-RD-01的1期临床试验中的5名患者中，我们观察到治疗后的血浆hlyso-Gb3水平低于或接近于患者在治疗前仅接受ERT时的水平管理AVR-RD-01，我们称之为基线ERT水平。我们将这些1期患者的基线ERT定义为启动动员前报告的血浆hlyso-Gb3水平的平均值。
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下图汇总了正在进行的AVR-RD-01 1期临床试验中在所有五名患者中观察到的血浆hlyso-Gb3水平数据，以及每个患者的ERT状态和血浆lyso-Gb3水平自基线以来的变化.
第一阶段：血浆Lyso-Gb3
注：Lyso-Gb3等离子体参考值：2.4 nm
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血浆和白细胞中AGA酶活性的测定。“我们相信，根据多年来对Fabry患者服用ERT的观察，即使是部分血浆AGA活性也与Fabry患者预后的改善有关。”AGA酶活性能够降低多种细胞和组织中的Gb3水平。对于我们的基因治疗，功能性AGA部分是由来自转基因CD34+造血干细胞的循环白细胞池产生的，这可能直接有助于清除细胞中积累的Gb3。功能性血浆AGA进入细胞并进入溶酶体，在那里它可以降解Gb3。这个过程被称为交叉校正。转基因白细胞是基因治疗转导细胞的后代。因此，我们认为评估白细胞AGA活性比单独评估血浆AGA酶活性为评估基因治疗的持久性提供了一种潜在的改进措施。 |
在我们的2期和1期临床试验中，所有9名患者在血浆和白细胞中都显示出持续的AGA酶活性。下图汇总了正在进行的AVR-RD-01第二阶段和第一阶段临床试验报告的血浆和白细胞AGA酶活性。
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第二阶段：L真核细胞与血浆酶活性
注：白细胞AGA活性参考范围：24-56nmol/小时/毫克蛋白；血浆AGA活性参考范围：5.1-9.2nmol/小时/mL。
第一阶段：白细胞和血浆酶活性
注：白细胞AGA活性参考范围：24-56nmol/小时/毫克蛋白；血浆AGA活性参考范围：5.1-9.2nmol/小时/mL
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向量拷贝数。载体拷贝数，或VCN，表示为每个二倍体基因组的VCN，指的是整合到细胞基因组中的慢病毒载体插入基因的平均拷贝数，是另一个可以用来帮助评估基因治疗持久性的指标。我们认为，不同的疾病可能需要基于基础条件的不同水平的VCN，因此不同疾病的VCN测量应该单独评估。例如，Vcn为0.1可能代表携带一到两个插入基因拷贝的所有有核循环血细胞的5%到10%，我们相信这可能足以在Fabry病的情况下产生有临床意义的AGA酶活性，正如我们正在进行的AVR-RD-01临床试验中出现的中期数据所表明的那样。 |
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下图汇总了正在进行的AAVR-RD-01第二阶段和第一阶段临床试验中的VCN观察结果。第2期FAB-201临床试验中的第四位患者使用我们的柏拉图平台进行剂量测定。
第2阶段：VCN练习
注： 0.1VCN表明所有有核循环血细胞中约有5%-10%的人平均拥有约1-2百万拷贝的转基因。
第1阶段：VCN练习
注： 0.1VCN表明所有有核循环血细胞中约有5%-10%的人平均拥有约1-2百万拷贝的转基因。
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皮肤活检。在第二阶段试验中，对四名登记的患者进行了皮肤活检，并由两名独立的盲人进行了评估。 使用标准计分系统进行Gb3积累和清除。评分系统的范围是从0到3，0分代表没有积累或有痕迹积累，3分代表严重积累。在使用AVR-RD-01治疗6个月和12个月后，皮肤活检评估显示，第一名患者在基线评分为3分，在使用AVR-RD-01治疗6个月时评分为2分，在治疗后12个月评分为1分。2期试验中的第二名患者，其心脏变异表型通常不会导致Gb3在肾脏和皮肤中积聚，他在基线以及6个月和12个月时得了零分。AVR-RD-01的后处理. |
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第二阶段试验中的第三名患者得分为二在基准线上, a 二在六个月的时候，AVR-RD-01的后处理和一个2例在治疗后12个月。第2阶段试验中的第四名患者在使用AVR-RD-01治疗后的基线评分为2分，6个月时评分为2分。 |
在AVR-RD-01的第2阶段研究中，我们继续评估皮肤活检数据作为次要替代疗效终点的临床相关性。FDA于2019年8月发布的指南草案确定了肾活检数据(如我们的第二阶段主要疗效终点，每肾PTC中Gb3包含物的减少)合理地有可能预测临床益处，以支持加速批准Fabry病的新疗法，但它没有将皮肤活检测量确定为潜在的替代疗效终点。此外，我们知道最近针对Fabry病的治疗在没有皮肤活检数据的情况下已被FDA批准。我们的第二阶段试验设计包括皮肤活检测量作为次要终点，部分原因是该过程是微创的，可以比肾活检更快产生临床数据。然而，到目前为止，我们收到的皮肤活检数据并不一致，而且与我们正在收集的其他数据没有相关性。随着我们继续收集和分析我们第二阶段试验的数据，我们计划将重点放在有临床意义的测量上，如肾脏和心脏功能，以及我们认为更有可能预测临床益处的其他关键生物标记物，如肾脏中Gb3的减少和血浆中Llyso-Gb3的减少。
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1期患者停止ERT。在1期临床试验中，有3名接受过AAVR-RD-01治疗的患者停止了ERT，并在停止ERT后继续停止ERT。患者1在2018年7月接受了最后一剂ERT，患者3在2018年5月接受了最后一剂ERT，患者4在2019年6月接受了最后一剂ERT。 |
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安全更新。到目前为止，在2期和1期临床试验中服用的所有9名患者的中期临床数据似乎表明，我们的AAVR-RD-01研究基因疗法总体上耐受性良好，没有发现意外的趋势或安全事件。无严重不良事件，或截至2020年4月23日截止日期，2期试验和1期试验的安全性数据都报告了与AAVR-RD-01主药产品相关的SAE。截至截止日期的安全数据，在2期试验中报告了6个SAE，在1期试验中报告了2个SAE，并且与清髓性调理方案、潜在的Fabry病或任何预先存在的疾病的预期一致。 |
在第二阶段试验中，通过安全数据报告的6个SAE截止日期为2020年4月23日包括一份关于开始干细胞动员后但在接受调理方案和使用AAVR-RD-01治疗之前出现2级预处理和癫痫发作的报告；1份关于调理方案和使用AAVR-RD-01治疗后出现3级脱水、恶心和呕吐的报告；2份关于单独使用调理方案和使用AAVR-RD-01治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少症(分别为3级和4级)的报告；1份关于2级培养的报告。还有一份报告显示，接受调理方案和使用AVR-RD-01治疗后出现了2级粘膜炎。所有6个SAE随后都得到了解决。
在第一阶段试验中，通过安全数据报告的两个SAE截止日期为2020年4月23日包括一份3级发热性中性粒细胞减少症和一份2级血栓性静脉炎的报告，每个报告都发生在调理方案和AAVR-RD-01治疗之后。两个SAE后来都得到了解决。
在1期试验中观察到4名患者的抗AGA抗体效价，在2期试验中观察到2名患者的抗AGA抗体效价。我们认为这些都没有临床意义。
新冠肺炎更新
临床计划s
随着全球医疗界继续对新冠肺炎大流行做出反应，包括我们的临床站点在内的许多医院已经暂时暂停了选择性医疗程序，包括在我们的研究基因疗法的临床试验中给新患者配药。虽然在某些临床地点已经开始恢复新患者的剂量和从登记的患者收集数据，但临床活动继续延迟或中断的程度将取决于高度不确定和不能准确预测的未来发展，包括可能出现的有关新冠肺炎的新信息，遏制或处理其影响的行动，以及对当地、地区、国内和国际市场的经济影响。我们继续密切关注这一迅速发展的形势及其对我们公司的潜在影响。下面是我们每个临床试验计划的更新摘要。
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AVR-RD-01用于Fabry病的临床试验
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公司赞助的FAB-201第二阶段临床试验的患者招募活动仍在继续，我们在澳大利亚、加拿大和美国的临床地点仍在继续。 |
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多名患者已被确定为可能的研究候选者，我们预计一些患者剂量可能会在医院和旅行限制允许的情况下恢复。然而，由于多个地点仍受到新冠肺炎相关护理的影响，预计会有进一步的延误。 |
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在我们由研究者赞助的第一阶段临床试验和第二阶段FAB-201临床试验中，对服药患者的数据收集仍在继续。尽管某些数据收集因新冠肺炎流感大流行而延迟，但这种延迟正在得到补救，预计不会影响新出现的研究结果的完整性或解释。 |
AVR-RD-04-1/2期研究人员赞助的胱氨酸病临床试验
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2020年7月，我们宣布试验中的第二名患者已经服药。 |
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招募病人的活动仍在继续。 |
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对两名登记的患者正在进行的数据收集工作仍在继续。尽管某些数据收集因新冠肺炎流感大流行而延迟，但这种延迟正在得到补救，预计不会影响新出现的研究结果的完整性或解释。 |
AVR-RD-02高谢病1/2期临床试验
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2020年7月，我们宣布试验中的第一名患者已经服药。 |
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随后的新患者剂量和登记时间表受到新冠肺炎大流行的影响。然而，我们在澳大利亚和加拿大的临床站点的患者招募活动仍在继续。 |
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我们预计今年第四季度将在美国和以色列开设新的临床诊所。 |
业务运作
我们的内部、跨职能部门的新冠肺炎应对团队继续密切关注不断发展的形势，并就公司应对不断演变的新冠肺炎疫情的活动提供建议。我们继续对大多数员工实行在家工作的政策，不包括我们的实验室员工和数量有限的非实验室员工。对于这些员工，我们已经实施了旨在遵守适用的联邦、州和地方指南的安全措施，以应对新冠肺炎流感大流行。根据适用法律或法规的要求，我们可能需要采取影响我们运营的其他行动，或我们认为符合我们员工最佳利益的行动。我们目前还不能确定我们的在家工作政策将持续多久。对我们当前政策的任何修改将在一定程度上取决于地方、州和联邦当局更新的指导方针，我们预计任何更改都将逐步实施，并采用适当的安全措施和政策，以符合适用的指导方针和法规。尽管我们的业务运营发生了这些变化，但我们继续招聘和聘用关键人员来支持公司的目标，截至2020年6月30日，我们的全职员工人数增加到121人。
研究与开发；监管
我们的治疗庞培病的AVR-RD-03计划目前正处于临床前开发阶段，启用IND的临床前研究，包括一项概念验证研究，预计将于2020年结束。我们还在继续对未来潜在的疾病适应症进行早期研究。
我们目前预计不会对我们的临床项目的监管活动产生任何实质性影响。
有关新冠肺炎疫情对我们业务影响的更多信息，请参阅本季度报告第1.A部分第二部分“风险因素”一节。
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其他更新
2020年5月4日，我们宣布与Saladax Biomedical，Inc.或Saladax签署了一项新的开发和商业化协议，以开发和验证一种全自动纳米颗粒免疫分析试剂盒，旨在简化和简化使用调理剂白花丹治疗的患者的治疗药物监测(TDM)。我们相信，与传统的TDM相比，Saladax免疫分析将使我们能够实现更一致的白花丹靶向暴露。
2020年5月6日，我们宣布与Magenta治疗公司(Magenta Treateutics，Inc.)达成一项研究和临床合作协议，以评估MGTA-117的潜在效用，MGTA-117是Magenta的新型靶向抗体-药物结合物，用于在患者接受我们的一种研究中的慢病毒基因疗法之前进行调节。根据合作，我们和Magenta将结合我们的一种或多种研究基因疗法联合评估MGTA-117。洋红色将保留MGTA-117的所有商业权，我们将保留我们基因疗法的所有商业权，并将负责与我们的基因疗法评估MGTA-117相关的临床试验费用。
2020年5月，我们在美国基因与细胞治疗学会第23届年会上公布了新的临床数据，包括用于Fabry病的AVR-RD-01和用于胱氨酸病的AVR-RD-04的新数据，以及用于Pompe病的AVR-RD-03的临床前数据。
2020年6月，工商管理硕士Kim Raineri加入公司，担任新的首席制造和技术官。我们的创始首席制造和技术官Kim Warren博士于2020年7月底退休，但将以兼职方式留在公司直到年底，以协助过渡和入职工作。此外，我们还与我们的研发总裁Birgitte Volck，M.D.，Ph.D.签订了过渡性服务和离职协议，根据协议，Volck博士将于2020年11月15日离开公司。根据这项协议，沃尔克博士将继续担任目前的职务，直至2020年9月30日，之后通过她的离职，沃尔克博士将可以协助有序地交接她的职责。
我们综合运营结果的组成部分
营业收入
我们没有从产品销售中获得任何收入，预计在不久的将来也不会从产品销售中获得任何收入。如果我们候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准或与第三方签订额外的许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。
营业费用
研发费用
研究和开发费用主要包括与我们的候选产品的发现和开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括与我们的候选产品开发相关的成本，包括：
|
|
• |
与各种许可协议相关的许可维护费和里程碑费用； |
|
|
• |
根据与合同研究组织(CRO)、合同制造组织(CMO)以及进行我们的临床试验、临床前研究和其他科学开发服务的调查地点和顾问达成的协议而发生的费用； |
|
|
• |
制造放大费用以及获取和制造临床前和临床试验材料和商业材料(包括生产验证批次)的成本； |
|
|
• |
与员工有关的费用，包括从事研发职能的员工的工资、相关福利、差旅和股票薪酬费用； |
|
|
• |
与遵守监管要求有关的成本；以及 |
|
|
• |
分配的设施成本、折旧和其他费用，包括租金和水电费。 |
我们根据使用我们的服务提供商提供给我们的信息完成特定任务的进度评估来确认外部开发成本。
24
我们针对候选产品逐个项目跟踪直接研发费用，主要包括外部成本，例如支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用，这些费用与我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动相关。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据许可协议产生的费用。我们不会将员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此没有单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。
我们修改了下表中的陈述，将与我们已经提交的计划以外的其他临床前开发活动相关的费用包括在我们的直接研究和开发费用中，这些费用以前作为其他未分配的研究和开发费用包括在内。我们对上期金额进行了调整，以反映本期列报的变化。下表汇总了我们由计划产生的研发费用(单位：千)：
|
|
三个月 6月30日， |
|
|
截至六个月 6月30日， |
|
||||||||||
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
||||
|
法布里 |
$ |
2,987 |
|
|
$ |
2,336 |
|
|
$ |
5,484 |
|
(1) |
$ |
4,557 |
|
|
高歇尔 |
|
1,671 |
|
|
|
1,742 |
|
|
|
2,973 |
|
(1) |
|
3,808 |
|
|
庞贝 |
|
1,563 |
|
|
|
840 |
|
|
|
2,682 |
|
|
|
2,338 |
|
|
胱氨酸病 |
|
446 |
|
|
|
(86 |
) |
|
|
806 |
|
|
|
389 |
|
|
其他 |
|
1,831 |
|
|
|
1,264 |
|
|
|
4,037 |
|
|
|
2,048 |
|
|
未分配的研发费用 |
|
12,368 |
|
|
|
6,171 |
|
|
|
23,158 |
|
|
|
11,573 |
|
|
研发费用总额 |
$ |
20,866 |
|
|
$ |
12,267 |
|
|
$ |
39,140 |
|
|
$ |
24,713 |
|
|
|
(1) |
这些金额反映了Fabry和Gaucher计划之间前期1003美元的重新分类。 |
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计未来几年我们的研究和开发费用将大幅增加，特别是随着我们继续推进候选产品的开发，我们增加了人员成本，包括基于股票的薪酬、承包商成本和设施成本。我们还预计将向与我们签订许可协议以获得我们候选产品权利的第三方支付与里程碑和特许权使用费相关的额外费用。
我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法知道何时(如果有的话)我们的任何候选产品可能会开始大量的现金净流入。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性造成的，包括以下方面的不确定性：
|
|
• |
我们的临床前开发活动、临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度、结果和成本； |
|
|
• |
新冠肺炎疫情对我们的临床前开发活动、临床试验和其他研究开发活动的影响； |
|
|
• |
通过启用IND的研究建立适当的安全概况； |
|
|
• |
成功的患者登记，以及临床试验的设计、启动和完成； |
|
|
• |
来自适用监管机构的任何上市批准的时间、接收和条款； |
|
|
• |
建立和维护临床和商业制造能力或与第三方制造商进行安排； |
|
|
• |
开发并及时交付可用于我们的临床试验和商业投放的商业级药物配方； |
|
|
• |
取得、维护、捍卫和执行专利权和其他知识产权； |
25
|
|
• |
重大且不断变化的政府管制； |
|
|
• |
如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与其他公司合作，都可以启动商业销售；以及 |
|
|
• |
在批准后，保持候选产品的持续可接受的安全概况。 |
我们可能永远不会成功获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改某些候选产品的临床试验，或者将重点放在其他候选产品上。与我们在临床前和临床开发中候选产品的开发有关的这些变量中的任何一个结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果美国食品和药物管理局或其他监管机构推迟了我们的临床试验计划的开始，或者要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们由于任何原因(包括持续的新冠肺炎大流行)而在我们计划的任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利、差旅和股票补偿费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。
我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，与上市公司相关的会计、审计、法律、监管、合规、董事和高级管理人员保险费用以及投资者和公关费用将继续增加。我们预计这些服务的额外成本将大幅增加我们的一般和行政费用。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与我们候选产品的销售和营销有关的准备工作，工资和费用将会增加。
其他收入(费用)
利息收入
利息收入由货币市场基金和其他银行存款赚取的利息组成。
其他费用
其他费用包括汇兑损益。
26
综合运营结果
截至2020年6月30日和2019年6月30日的三个月比较
下表汇总了我们截至2020年6月30日和2019年6月30日的三个月的综合运营结果(单位：千)：
|
|
|
三个月 6月30日， |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
变化 |
|
|||
|
业务费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
研究与发展 |
|
$ |
20,866 |
|
|
$ |
12,267 |
|
|
$ |
8,599 |
|
|
一般和行政 |
|
|
7,991 |
|
|
|
4,345 |
|
|
|
3,646 |
|
|
业务费用共计 |
|
|
28,857 |
|
|
|
16,612 |
|
|
|
12,245 |
|
|
运营损失 |
|
|
(28,857 |
) |
|
|
(16,612 |
) |
|
|
(12,245 |
) |
|
其他收入(费用)： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
利息收入 |
|
|
62 |
|
|
|
565 |
|
|
|
(503 |
) |
|
其他费用 |
|
|
(33 |
) |
|
|
(8 |
) |
|
|
(25 |
) |
|
其他收入合计(净额) |
|
|
29 |
|
|
|
557 |
|
|
|
(528 |
) |
|
净损失 |
|
$ |
(28,828 |
) |
|
$ |
(16,055 |
) |
|
$ |
(12,773 |
) |
研发费用
下表汇总了我们在截至2020年6月30日和2019年6月30日的三个月内发生的研发费用(单位：千)：
|
|
|
三个月 6月30日， |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
变化 |
|
|||
|
按计划直接支付研发费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
法布里 |
|
$ |
2,987 |
|
|
$ |
2,336 |
|
|
$ |
651 |
|
|
高歇尔 |
|
|
1,671 |
|
|
|
1,742 |
|
|
|
(71 |
) |
|
庞贝 |
|
|
1,563 |
|
|
|
840 |
|
|
|
723 |
|
|
胱氨酸病 |
|
|
446 |
|
|
|
(86 |
) |
|
|
532 |
|
|
其他 |
|
|
1,831 |
|
|
|
1,264 |
|
|
|
567 |
|
|
未分配的研发费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
人员相关(含股票薪酬) |
|
|
9,067 |
|
|
|
4,382 |
|
|
|
4,685 |
|
|
其他 |
|
|
3,301 |
|
|
|
1,789 |
|
|
|
1,512 |
|
|
研发费用总额 |
|
$ |
20,866 |
|
|
$ |
12,267 |
|
|
$ |
8,599 |
|
截至2020年6月30日的三个月的研发费用为2090万美元，而截至2019年6月30日的三个月的研发费用为1230万美元。增加860万美元的主要原因是未分配的研发费用增加了620万美元，与我们的Fabry计划相关的直接成本增加了70万美元，与我们的Pompe计划相关的直接成本增加了70万美元，与Cystindisease计划相关的直接成本增加了50万美元，与我们其他计划相关的直接成本增加了60万美元，被与我们的Gaucher计划相关的直接成本减少了10万美元所抵消。
与我们的Fabry计划相关的直接成本增加的主要原因是临床成本增加了130万美元，但被临床前成本减少了50万美元和制造成本减少了10万美元所抵消。
与我们的Gaucher计划相关的直接成本的下降主要是由于制造成本减少了20万美元。
27
这个在……里面与我们庞贝计划相关的直接成本的增加主要是由于$0.8百万增额在临床前成本中.
与我们的膀胱疾病计划相关的直接成本增加的主要原因是制造成本增加了30万美元，临床前成本增加了20万美元。
与我们的其他项目相关的直接成本增加的主要原因是临床前成本增加了50万美元，制造成本增加了10万美元。
未分配研发费用增加的主要原因是，由于我们的研发部门招聘了额外人员，包括非现金股票薪酬在内的人事相关成本增加了470万美元，以及主要由于未分配研究成本增加了70万美元和未分配设施成本增加了70万美元，导致未分配研发费用增加了150万美元，这主要是由于未分配研发费用增加了70万美元，包括非现金股票薪酬在内的人员相关成本增加了1470万美元，以及主要由于未分配研究成本增加了70万美元，未分配设施成本增加了70万美元。截至2020年和2019年6月30日的三个月，人事相关成本分别包括200万美元和90万美元的非现金股票薪酬支出。
一般和行政费用
截至2020年6月30日的三个月，一般和行政费用为800万美元，而截至2019年6月30日的三个月为430万美元。增加370万美元主要是由于人事相关成本增加230万美元，包括基于非现金股票的薪酬，以及专业费用和咨询费用增加90万美元。与人事有关的费用增加是因为在我们的一般和行政职能中雇用了更多的人员。
其他收入，净额
其他收入，截至2020年6月30日的三个月的净收入不到10万美元，而截至2019年6月30日的三个月的净收入为60万美元。下降的主要原因是由于我们的股票收益率较低货币市场基金。
截至2020年6月30日的6个月与2019年6月30日的比较
下表汇总了我们截至2020年6月30日和2019年6月30日的6个月的综合运营结果(单位：千)：
|
|
|
截至6月30日的6个月， |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
变化 |
|
|||
|
业务费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
研究与发展 |
|
$ |
39,140 |
|
|
$ |
24,713 |
|
|
$ |
14,427 |
|
|
一般和行政 |
|
|
16,306 |
|
|
|
9,599 |
|
|
|
6,707 |
|
|
业务费用共计 |
|
|
55,446 |
|
|
|
34,312 |
|
|
|
21,134 |
|
|
运营损失 |
|
|
(55,446 |
) |
|
|
(34,312 |
) |
|
|
(21,134 |
) |
|
其他收入(费用)： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
利息收入 |
|
|
694 |
|
|
|
1,222 |
|
|
|
(528 |
) |
|
其他费用 |
|
|
(49 |
) |
|
|
(68 |
) |
|
|
19 |
|
|
其他收入(费用)合计(净额) |
|
|
645 |
|
|
|
1,154 |
|
|
|
(509 |
) |
|
净损失 |
|
$ |
(54,801 |
) |
|
$ |
(33,158 |
) |
|
$ |
(21,643 |
) |
28
研发费用
下表汇总了我们在截至2020年6月30日和2019年6月30日的六个月内发生的研发费用(单位：千)：
|
|
|
截至6月30日的6个月， |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
|
变化 |
|
|||
|
按计划直接支付研发费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
法布里 |
|
$ |
5,484 |
|
(1) |
$ |
4,557 |
|
|
$ |
927 |
|
|
高歇尔 |
|
|
2,973 |
|
(1) |
|
3,808 |
|
|
|
(835 |
) |
|
庞贝 |
|
|
2,682 |
|
|
|
2,338 |
|
|
|
344 |
|
|
胱氨酸病 |
|
|
806 |
|
|
|
389 |
|
|
|
417 |
|
|
其他 |
|
|
4,037 |
|
|
|
2,048 |
|
|
|
1,989 |
|
|
未分配的研发费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
人员相关(含股票薪酬) |
|
|
16,603 |
|
|
|
8,409 |
|
|
|
8,194 |
|
|
其他 |
|
|
6,555 |
|
|
|
3,164 |
|
|
|
3,391 |
|
|
研发费用总额 |
|
$ |
39,140 |
|
|
$ |
24,713 |
|
|
$ |
14,427 |
|
|
|
(1) |
这些金额反映了Fabry和Gaucher计划之间前期1003美元的重新分类。 |
截至2020年6月30日的6个月的研发费用为3910万美元，而截至2019年6月30日的6个月的研发费用为2470万美元。增加1440万美元的主要原因是未分配的研发费用增加了1160万美元，与我们其他计划相关的直接成本增加了200万美元，与Fabry计划相关的直接成本增加了90万美元，与Cystindisease计划相关的直接成本增加了40万美元，与庞贝计划相关的直接成本增加了30万美元，但与我们的Gaucher计划相关的直接成本减少了80万美元，这部分抵消了这一增加。
与我们的Fabry计划相关的直接成本的增加主要是由于临床成本增加了210万美元，部分被临床前成本减少了120万美元所抵消。
与我们的Gaucher计划相关的直接成本的下降主要是由于制造成本减少了80万美元。
与我们的Pompe计划相关的直接成本增加的主要原因是临床前成本增加了20万美元。
与我们的膀胱疾病计划相关的直接成本增加的主要原因是制造成本增加了40万美元。“
与我们的其他项目相关的直接成本增加的主要原因是制造成本增加了140万美元，临床前成本增加了50万美元。
未分配研发费用增加的主要原因是，由于我们的研发部门增聘人员，包括非现金股票薪酬在内的人事相关成本增加了820万美元，主要是由于未分配研究成本增加了140万美元，未分配设施成本增加了140万美元。截至2020年6月30日的六个月，人事相关成本分别包括340万美元和180万美元的非现金股票薪酬支出。
一般和行政费用
截至2020年6月30日的6个月，一般和行政费用为1630万美元，而截至2019年6月30日的6个月为960万美元。增加670万美元主要是由于人事相关成本增加470万美元，包括基于非现金股票的薪酬，以及专业费用和咨询费用增加200万美元。与人事有关的费用增加是因为在我们的一般和行政职能中雇用了更多的人员。
其他收入，净额
其他收入，截至2020年6月30日的6个月的净收入为70万美元，而截至2019年6月30日的6个月的净收入为120万美元。下降的主要原因是由于我们的股票收益率较低货币市场基金。
29
流动性与资本资源
自我们成立以来，我们没有产生任何收入，而且我们的运营产生了重大的运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过IPO、2019年7月的后续发行、2020年2月的后续发行和自动取款机设施出售优先股和普通股的收益。到2020年6月30日，在扣除承销折扣、佣金和费用之前，我们从出售优先股中获得的现金收益总额为8,750万美元，通过首次公开募股、2019年7月的后续发行、2020年2月的后续发行和自动取款机设施出售普通股获得的现金收益总额分别为114.7美元、1.383亿美元、1.0亿美元和850万美元。
2019年7月1日，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交了S-3表格的货架登记声明，即2019年7月的货架，其中包括我们提供、发行和出售总计2.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，规定我们将不时在2019年7月的货架下提供、发行和销售高达5000万美元的普通股。2019年7月的搁板于2019年7月10日被SEC宣布生效。
2019年7月，我们完成了2019年7月的后续发行，作为2019年7月货架下的承销公开发行，我们的普通股为7,475,000股，公开发行价为每股18.50美元，其中包括承销商充分行使以公开发行价购买额外股票的选择权而产生的975,000股我们的普通股，减去承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益约为1.295亿美元。
2019年12月20日，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交了S-3表格的货架登记声明，即2019年12月的货架登记声明，其中涵盖我们提供、发行和出售总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。2019年12月的搁板于2020年1月14日被SEC宣布生效。
2020年2月，我们完成了2020年2月的后续发行，作为2019年12月货架下的承销公开发行，发行了4,350,000股我们的普通股，公开发行价为每股23.00美元，减去承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益约为9360万美元。
在截至2020年6月30日的季度里，在扣除佣金和我们应支付的其他发售费用后，我们根据自动柜员机融资出售了总计384,140股普通股，净收益约为810万美元。截至2020年6月30日，约有4150万美元的普通股可根据自动取款机机制在未来发行。
超过即时需求的现金投资主要是为了流动性和保本。
现金流
下表汇总了我们在每个呈报期间的现金流(以千为单位)：
|
|
|
截至六个月 6月30日， |
|
|||||
|
|
|
2020 |
|
|
2019 |
|
||
|
经营活动中使用的现金净额 |
|
$ |
(43,452 |
) |
|
$ |
(35,703 |
) |
|
投资活动所用现金净额 |
|
|
(1,065 |
) |
|
|
(741 |
) |
|
筹资活动提供的现金净额 |
|
|
101,854 |
|
|
|
490 |
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现金及现金等价物净增加情况 |
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57,337 |
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(35,954 |
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经营活动
在截至2020年6月30日的6个月中，运营活动使用了4350万美元的现金、现金等价物和限制性现金，这是由于我们净亏损5480万美元，部分被我们运营资产和负债的变化420万美元以及非现金费用720万美元提供的现金所抵消。我们营业资产和负债的净变化主要是由于正在进行的临床前、制造和临床试验努力导致预付费用和其他流动资产减少200万美元，其他资产减少10万美元，应计费用和其他负债增加300万美元，但被应付账款减少90万美元部分抵消。非现金费用主要包括670万美元的基于股票的薪酬支出和60万美元的折旧费用。
30
投资活动
在截至2020年6月30日的6个月中，我们使用了110万美元的现金和现金等价物进行投资活动，包括购买房产和设备。在截至2019年6月30日的6个月中，我们使用了70万美元的投资活动中的现金和现金等价物，包括购买财产和设备。
筹资活动
在截至2020年6月30日的6个月中，融资活动提供的净现金为1.019亿美元，主要包括我们2020年2月后续发行的净现金收益(净收益为9360万美元)和我们自动取款机设施下的销售(净收益为810万美元)。在截至2019年6月30日的6个月中，融资活动提供的现金净额为50万美元，主要包括行使股票期权的收益。
资金要求
尽管新冠肺炎疫情总体上对我们公司和全球经济造成了影响，但我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进候选产品的临床前活动和临床试验的情况下。我们的费用也会增加，因为我们：
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继续开发我们的候选产品，包括继续参加我们正在进行的AVR-RD-01第二阶段临床试验、正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-04临床试验和我们正在进行的AVR-RD-02临床试验； |
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为我们当前和未来的其他候选产品启动额外的临床试验和临床前研究； |
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因新冠肺炎疫情导致我们的临床前研究、临床试验或供应链出现延误或中断； |
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寻求识别和开发、授权或获取更多候选产品和技术； |
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寻求使我们的国家实现工业化离体将慢病毒基因治疗方法转化为一个健壮的、可扩展的、如果获得批准，具有商业可行性的过程； |
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为我们成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准(如果有的话)； |
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建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何候选产品商业化； |
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聘用和保留更多的人员，如临床、质量控制、商业和科学人员； |
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扩大我们的基础设施、办公空间和设施，以适应我们不断增长的员工基础，包括增加设备和有形基础设施，以支持我们的研发；以及 |
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继续招致与上市公司相关的额外成本。 |
我们相信，截至2020年6月30日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2022年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，这取决于我们选择在哪里商业化。
在我们能够产生足以实现盈利的产品收入(如果有的话)之前，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作协议、政府和其他第三方资金、战略联盟、许可安排或营销和分销安排的组合来满足我们的现金需求。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过政府和其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。
31
合同义务和承诺
我们的合同义务和承诺的披露在我们于2020年3月16日提交给美国证券交易委员会(SEC)的截至2019年12月31日的财年10-K表格年度报告中以“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析-合同义务和承诺”为标题进行了阐述。截至2020年6月30日，其中包含的表格没有重大变化。
关键会计政策与重大判断和估计
我们的合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制我们的合并财务报表和相关披露要求我们做出影响我们财务报表中资产、负债、收入、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债披露的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。在截至2020年6月30日的六个月内，我们的关键会计政策没有实质性变化。我们的关键会计政策在我们于2020年3月16日提交给美国证券交易委员会(SEC)的截至2019年12月31日的财年Form 10-K年度报告中的标题“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析-关键会计政策以及重大判断和估计”下进行了描述，并在本季度报告的Form 10-Q中的项目1“简明合并未经审计财务报表”中对合并财务报表的注释进行了说明。
新兴成长型公司状况
我们是一家“新兴成长型公司”，在2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act中被定义为“新兴成长型公司”，我们可能会利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免。我们可能会利用这些豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。JOBS法案第107条规定，新兴成长型公司可以利用JOBS法案提供的延长过渡期实施新的或修订的会计准则。我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，因此，由于这次选举，我们的财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相提并论。我们可能会利用这些豁免，直到本财年IPO五周年后的最后一天，或者更早的时间，以至于我们不再是一家新兴的成长型公司。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非附属公司持有的股票市值超过700.0美元(我们已经上市至少12个月，并在Form 10-K中提交了一份年报)，或者我们在三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券，我们就不再是一家新兴的成长型公司。
表外安排
在提交期间，我们没有，目前也没有任何表外安排，正如美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)的规则和法规所定义的那样。
最近发布的会计公告
最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本季度报告(Form 10-Q)开头的合并财务报表附注2中披露。
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第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露。 |
利率风险
截至2020年6月30日，我们拥有244.4美元的现金和现金等价物，其中包括现金和货币市场基金。利息收入对一般利率水平的变化非常敏感；然而，由于这些投资的性质，利率立即变化10%不会对我们的现金和现金等价物、财务状况或经营业绩产生实质性影响。
外币兑换风险
我们面临着汇率风险。我们的总部设在美国，在那里，我们的大部分一般和行政费用以及研发成本都是以美元计价的。我们的部分研发成本由我们在澳大利亚和加拿大的子公司承担，这些子公司的功能货币是美元，但分别以澳元和加元进行交易。在截至2020年6月30日和2019年6月30日的三个月中，我们分别确认了33美元和8美元的外币交易损失。在截至2020年6月30日和2019年6月30日的六个月中，我们分别确认了49美元和68美元的外币交易亏损，这些亏损主要与我们的澳大利亚和加拿大子公司以美元以外的货币进行交易导致的未实现和已实现外币损益有关。这些外币交易损益记入其他费用，净额计入我们的综合营业报表。我们相信，美元、澳元和加元之间的汇率变化10%不会对我们的财务状况或经营业绩产生实质性影响。
随着我们业务的持续增长，我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率变化的影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。到目前为止，我们还没有签订任何外币对冲合约，以减轻我们面临的外币兑换风险。
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第四项。 |
控制和程序。 |
对披露控制和程序的评价
我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2020年6月30日我们的披露控制程序的有效性。根据交易法规则13a-15(E)和规则15d-15(E)定义的术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据“交易法”提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并酌情传达给公司管理层(包括其主要高管和主要财务官)的控制和程序，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。虽然我们继续评估我们的披露控制和程序，包括与我们的财务报告内部控制相关的新程序和程序，但根据截至2020年6月30日对我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，由于我们的财务报告内部控制存在下述和第II部分所述的重大弱点, 第1A项在这份Form 10-Q季度报告中，截至2020年6月30日，我们的披露控制和程序没有生效。尽管存在重大缺陷，但我们的管理层得出结论，本报告其他部分包括的财务报表在所有重要方面都公平地反映了我们的财务状况、经营结果、股东权益(赤字)和现金流量的变化，符合公认会计准则。
在截至2018年12月31日的年度Form 10-K年度报告中，我们报告了我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，这些缺陷与我们对财务报表结算过程的控制存在缺陷，包括复杂的会计问题、费用分类和应计研发费用，以及现金支付过程。2019年至2020年上半年，我们采取了一系列行动，包括以下努力，旨在完善财务报告内部控制，以弥补这些重大弱点。我们在2020年上半年继续测试这些努力，包括：
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增聘合格的会计、财务规划和分析人员，包括一名助理主计长和财务规划和分析高级主任； |
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检讨我们的资讯科技基础设施、人员和服务，并聘请资讯科技署高级总监； |
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聘请一家专业会计服务公司帮助我们评估并开始记录我们遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)的内部控制； |
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加强、正规化、文档化和测试会计流程和内部控制； |
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聘请顾问提供额外的技术会计专业知识；以及 |
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实施新的财务软件系统，包括请购单系统、费用报告系统和跟踪和核算基于股票的奖励的系统，以使这些过程自动化。 |
我们认为，2019年和2020年上半年，在加强和加强财务报告内部控制方面取得了重大进展。然而，尽管我们相信截至2019年12月31日，我们的内部控制得到了适当的设计和实施，但在所有情况下，截至2019年12月31日，这些内部控制并没有在足够长的时间内到位，以证明运营有效性。因此，管理层得出结论，截至2019年12月31日或2020年6月30日，重大弱点尚未完全修复。
我们正在实施的措施将接受持续的管理审查，并得到确认和测试的支持，以及审计委员会的监督。管理层仍然致力于弥补这些重大弱点。我们将继续实施措施，弥补内部控制的缺陷，尽管不能保证我们的努力一定会成功，也不能避免未来潜在的重大弱点。
财务报告内部控制的变化
除了旨在弥补上述重大弱点的变化外，在截至2020年6月30日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据交易法规则第13a-15(F)条和规则15d-15(F)条的定义)没有发生任何变化，对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能对其产生重大影响。
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第II部分-其他资料
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第(1)项。 |
法律诉讼。 |
我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的商业活动过程中出现的。虽然诉讼和索赔的结果无法确切预测，但截至2020年6月30日，我们不相信我们是任何索赔或诉讼的当事人，如果这些索赔或诉讼的结果对我们不利，将有理由预计其结果将个别或整体对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解费用、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。
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项目71A。 |
危险因素 |
投资我们的普通股涉及很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险和不确定性，以及本Form 10-Q季度报告中的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件。我们下面描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果发生其中一个或多个风险或不确定因素，我们普通股的市场价格可能会下跌，这可能会导致您损失购买我们普通股的全部或部分资金。我们目前未知或认为无关紧要的额外风险也可能损害我们的业务。以下某些陈述是前瞻性陈述。请参阅10-Q表格本季度报告中的“前瞻性信息”。
与我们的业务、财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们已蒙受净亏损。截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，我们分别净亏损7300万美元和4640万美元，截至2020年6月30日的6个月，我们净亏损5480万美元。从历史上看，我们的运营资金主要通过私募我们的优先股，最近，我们的首次公开发行(IPO)和普通股的后续公开发行，以及我们的自动取款机(ATM)设施。我们几乎所有的努力都投入到研究和开发上，包括我们候选产品的临床和临床前开发，以及组建我们的团队。我们预计，如果有的话，我们需要几年的时间才能将任何候选产品商业化。我们预计，在可预见的未来，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：
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继续开发我们的候选产品，包括继续参加我们正在进行的AVR-RD-01第2阶段临床试验、研究人员赞助的AVR-RD-04第1/2阶段临床试验和AVR-RD-02的第1/2阶段临床试验； |
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为我们当前和未来的候选产品启动额外的临床试验和临床前研究； |
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因新冠肺炎疫情而延误或中断临床前研究、临床试验或我们的供应链； |
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寻求识别和开发或授权其他候选产品； |
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为我们成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准(如果有的话)； |
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建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何候选产品商业化； |
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继续我们的柏拉图平台的实施，因为我们寻求将我们的离体将慢病毒基因治疗方法转化为一个健壮的、可扩展的、如果获得批准，具有商业可行性的过程； |
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聘用和保留更多的人员，如临床、质量控制、商业和科学人员； |
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扩大我们的办公空间、基础设施和设施，以适应我们不断增长的员工基础，包括增加设备和实物基础设施，以支持我们的研发；以及 |
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继续招致与上市公司相关的额外成本。 |
为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着我们寻求完成候选产品的临床前和临床试验，以及制造、营销和销售这些或任何未来的产品，我们的费用将大幅增加。
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我们可以获得上市批准的候选人(如果有的话)，并满足任何上市后的要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将会降低我们的C这可能会削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们的资产价值下降C公司也可能导致你损失全部或部分投资。
我们从未从产品销售中获得收入，未来几年也不会这样做，如果有的话。
我们从产品销售中创造收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者在以下方面的成功：
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完成我们候选产品的研究、临床前和临床开发，并确定新的基于慢病毒的基因治疗候选产品； |
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为我们完成临床试验的候选产品寻求并获得监管和市场批准； |
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通过建立销售队伍、营销和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，推出并商业化我们获得监管和营销批准的候选产品； |
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有资格获得政府和第三方付款人为我们的产品候选人提供足够的保险和报销； |
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建立和维护供应和制造流程以及与第三方的关系，在数量和质量上都能提供足够的产品和服务，以支持我们的候选产品的临床开发和市场需求(如果获得批准)； |
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使我们的候选产品获得市场认可(如果获得批准)，作为一种可行的治疗方案； |
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应对任何相互竞争的技术和市场发展； |
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在我们可能进行的任何合作、许可或其他安排中谈判有利条件，并履行我们在此类安排下的义务；以及 |
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吸引、聘用和留住人才。 |
即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与任何批准的候选产品商业化相关的成本也会很高。如果FDA或其他外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。
截至2020年6月30日，我们拥有244.4美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2020年6月30日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2022年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。这一对现金资源的预测是前瞻性信息，涉及风险和不确定因素，我们的实际支出金额可能会因许多因素而发生重大变化和不利影响。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的支出可能会被证明比我们目前的预期要高得多。“
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、启动进一步的临床试验并寻求对我们的候选产品进行营销批准，以及继续增强和优化我们的载体技术和制造流程的时候。例如,作为我们AVR-RD-01注册战略的一部分，我们正在评估扩大我们的临床开发计划，以支持优化广泛标签的潜力。这种扩展，如果实施，可能需要AVR-RD-01的大量额外开发成本。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们不能在需要时或在合理的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发计划。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：
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我们其他候选产品的药物发现、实验室测试、临床前开发和临床试验的范围、进度、结果和成本，包括新冠肺炎疫情对这些活动的影响程度； |
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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果； |
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未来活动的成本，包括产品销售、医疗事务、市场营销、制造和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品； |
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与我们的制造工艺开发和第三方制造商评估相关的成本； |
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如果我们的任何候选产品获得上市批准，从我们产品的商业销售中获得的收入(如果有的话)； |
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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的费用； |
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我们当前和任何未来许可协议和合作的条款；以及 |
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我们获得或许可其他候选产品、技术和知识产权的程度。 |
确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在很多年内无法商业化，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的经营，或者导致我们放弃宝贵的权利。
我们可能会通过公募和私募股权发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。我们产生的任何额外债务都会导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他经营限制。此外，我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或者这种发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。
我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家临床阶段的公司，成立于2015年11月。到目前为止，我们的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得我们技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持我们候选产品的临床试验，以及建立研发和制造能力。虽然我们于2018年6月启动了AVR-RD-01正在进行的第二期临床试验，但在正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-04临床试验中，两名患者已经用药，第一名患者已经在我们正在进行的AVR-RD-02第1/2期临床试验中用药，但我们还没有证明有能力完成我们候选产品的临床试验，获得市场批准，生产临床或商业规模的产品，或者进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像它们所能做到的那样准确。此外，作为一家初创公司，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。
与发现和开发我们的候选产品相关的风险
我们基于慢病毒的候选基因治疗产品基于一项新技术，这使得很难预测候选产品开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们的研究和开发努力集中在基于慢病毒的基因治疗方法上，我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的基因治疗候选产品。不能保证我们在开发新产品候选产品时不会遇到问题或延误，也不能保证这些问题或延误不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。例如，我们临床试验的适时登记取决于全球临床试验地点，这些地点已经并可能继续受到新冠肺炎大流行的不利影响。此外，
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实施我们的柏拉图平台和升级，包括过渡到治疗性药物监测，或TDM,在我们的单剂调理疗法中使用丁硫丹进行调理，可能会导致我们的研发活动延迟或受挫，我们可能无法意识到这些努力的预期好处。WE在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴方面也可能会遇到延误，这可能会阻止我们及时或有利可图地完成临床研究或将我们的产品商业化(如果有的话)。例如，我们只给二有耐心的s使用我们的柏拉图平台，我们计划在我们正在进行的AVR-RD-01第二阶段临床试验中为大多数患者使用该平台，并在AVR-RD-02的1/2阶段临床试验中为所有患者使用该平台。我们使用一次性供应品将LV2慢病毒载体或我们的细胞处理转移到工业化的自动化封闭式系统的实施可能不会成功，或者可能会遇到不可预见的延迟，这可能会导致可用于临床试验和未来商业销售(如果有)的产品供应短缺或延迟，或者损害我们的研发努力，包括我们正在进行和未来的临床试验中的产品。此外，不能保证使用我们专有的LV2慢病毒载体或使用该自动化系统生产的产品最终将获得迄今为止在AVR-RD-01第一阶段和第二阶段临床试验中观察到的同样有利的初步结果。
此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，都因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。很难确定我们的候选产品在美国、加拿大或其他主要市场需要多长时间或多少费用才能获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化(如果有任何候选产品获得批准)。外国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。
基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在其生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室，以巩固对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在审查中向CBER提供建议。在接受美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据NIH指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延误。如果我们要聘请NIH资助的机构进行临床试验，该机构的IBC及其机构审查委员会(IRB)将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，外国监管当局可能会就基因治疗药物的开发和营销授权发布新的指导方针，并要求我们遵守这些新的指导方针。
FDA、NIH和欧洲药品管理局(EMA)都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA提倡一种基于风险的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步规范生物技术产业。此类行动可能会延迟或阻止我们的部分或全部候选产品商业化。
这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们没有做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。
FDA继续发展评估基因和细胞治疗产品的方法。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，建议对接受人类基因治疗的患者进行长期随访研究，因为基因治疗的不良和不可预测结果的风险增加，可能会出现延迟的不良事件。我们无法确定此类指南或FDA可能发布的其他指南是否会与我们的候选基因疗法相关或对其产生负面影响，或任何适用的法规开发和审查过程的持续时间或费用。
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我们的候选产品和管理候选产品的流程可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管审批、限制其商业潜力或在任何潜在的市场审批之后导致重大负面后果的特性。
在进行临床试验期间，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、受伤、不适或致命后果。当我们在更大、更长时间和更广泛的临床计划中测试AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或其他候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管批准后使用变得更加广泛时，患者可能会报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或没有检测到的情况。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，只有在研究产品在更大规模的关键临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验表明我们的任何候选产品有副作用或导致严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，这种批准可能会被撤销或限制。
在过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括多个报道的白血病、骨髓增生异常综合征和其他临床试验中出现的死亡病例。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生额外的副作用。基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或给患者带来安全风险。使用病毒载体进行基因治疗的另一个传统安全问题是载体插入突变的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。虽然我们的慢病毒基因治疗方法旨在避免给药后针对载体的免疫原性，但不能保证患者不会产生可能影响治疗的抗体。如果我们的任何候选基因治疗产品以不可接受的比率或严重程度显示不良副作用，我们可能决定或被要求停止或推迟该候选产品的临床开发。
除了我们的候选产品造成的副作用外，我们作为流程改进和优化努力的一部分而不时评估的调节、管理流程或相关程序也可能导致不利的副作用。基因治疗患者通常会服用一种或多种清髓药物，以从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中创造足够的空间，供修改后的基因校正的干细胞植入并产生它们的后代。这一过程会暂时损害患者的免疫系统(称为中性粒细胞减少症)和形成血液凝块(称为血小板减少症)的能力。
2019年，我们开始结合我们公司赞助的临床试验，向我们的候选产品采用新的调理方案过渡，使用白丹作为清髓调理剂，而不是我们之前使用的马法兰。使用这种预处理方案的目的是利用TDM在从患者体内移除足够数量的骨髓细胞与潜在的风险(如毒性或移植失败)之间取得平衡。虽然我们预计调理疗法可能会在有限的住院期间或可能通过门诊程序进行，但我们不能保证调理方案不需要更长的住院时间，而是按照患者医生的指示逐个病例进行的。(这句话的意思是：“我们预计调理方案可能会在有限的住院期间或可能通过门诊程序进行，但我们不能保证调理不需要更长的住院时间。我们的调理疗法可能不会成功，也可能会导致不良的副作用。例如，在正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验和我们正在进行的公司赞助的AVR-RD-01第二阶段临床试验中，以及研究人员赞助的AVR-RD-04的1/2阶段临床试验中，观察到了几个不良事件，包括调节过程后中性粒细胞和血小板计数的抑制。虽然与调理相关的此类不良事件已在预料之中，但如果将来由调理过程或相关程序引起的任何此类不良事件继续以不可接受的比率或严重程度持续，FDA或其他外国监管机构可以命令我们停止开发或拒绝批准AVR-RD-01、AVR-RD-04或我们的其他候选产品用于任何或所有目标适应症。此外，尽管在未来我们可能会实施新的程序，在作为额外的降低风险措施开始进行调理方案之前，筛查某些癌前基因突变。, 不能保证这些程序，如果实施了，就会成功。即使我们能够证明不良事件与产品无关，这样的事件也可能对患者招募或入选患者完成临床试验的能力产生不利影响。
此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保益处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、针对医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或我们的其他候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
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监管部门可以暂停或者撤销对该候选产品的审批； |
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监管部门可能要求在标签上附加或加方框的警告； |
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我们可能会被要求改变候选产品的分配、分配或管理方式，或者进行额外的临床试验； |
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我们可能会因对病人造成的伤害而被起诉并承担责任；以及 |
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我们的声誉可能会受损。 |
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。
我们从未完成过关键的临床试验，可能无法完成我们可能开发的任何候选产品，包括AVR-RD-01、AVR-RD-04和AVR-RD-02。
我们所有的候选产品包括AVR-RD-01、AVR-RD-04和AVR-RD-02都处于早期开发阶段。我们的候选产品AVR-RD-01在正在进行的研究人员赞助的第一阶段临床试验中仅用于5名患者，在我们正在进行的第二阶段临床试验中仅用于4名患者，AVR-RD-04在正在进行的研究人员赞助的1/2阶段临床试验中仅用于2名患者，AVR-RD-02在正在进行的1/2阶段临床试验中仅用于1名患者。这些正在进行的临床试验必须完成，可能还会有额外的关键临床试验，以便获得FDA的批准将这些候选产品推向市场。我们在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，之前还没有为任何产品候选提交过生物制品许可证申请或BLA。
进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，我们预计参与临床试验的患者的所有数据都不会是相关的或有意义的。例如，我们的AVR-RD-01第二期临床试验的主要疗效终点是，根据患者肾脏活检的测量，从使用AVR-RD-01治疗一年后，每个PTC的Gb3包涵体平均数量的变化。第二期试验中的第二名患者具有N215S基因型，这与迟发的心脏变异表型和较低的血浆lyso-Gb3水平有关。“这名患者的心脏变异表型通常不会导致Gb3在肾脏和皮肤中积聚，因此我们预计从这名患者获得的数据不会对我们第二期临床试验中的某些疗效终点产生重大影响，包括肾脏和皮肤活检。尽管如此，从2期临床试验中从该患者收集的数据中可能还有其他重要的见解。此外，尽管在第二阶段临床试验中对第三名患者进行了肾脏活检，但由于外部实验室供应商在处理活检样本时的人为错误，无法评估肾脏Gb3包裹体，因此将无法获得。然而，我们预计将继续收集第三名患者的其他数据，包括肾功能指标，如估计的肾小球滤过率和测量的肾小球滤过率。
此外，我们还没有在美国对我们的任何候选产品进行任何由公司赞助的临床试验，我们与FDA的互动通常是有限的。我们不能确定需要多少额外的AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。为了在美国开始临床试验，我们需要为我们的每个候选产品寻求FDA接受IND。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请都会被接受。虽然我们已经得到FDA的批准，可以在美国开始AVR-RD-01和AVR-RD-02的临床测试，而且AVR-RD-04的研究人员领导的临床试验的赞助商也收到了同样的许可，但不能保证我们将能够提交并确保我们的任何其他候选产品获得类似的批准。我们还可能被要求在为我们的任何候选产品提交IND之前进行额外的临床前测试，并且任何此类测试的结果都可能不是阳性的。因此，我们可能无法以导致提交和批准AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或我们的任何其他候选产品的BLA的方式，成功和有效地执行和完成必要的临床试验。我们可能需要比我们的竞争对手更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验，可能会阻止或延迟我们将AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或我们的任何其他候选产品商业化。
正在进行的AVR-RD-01的第一阶段临床试验是由大学卫生网络进行的一项由研究人员赞助的试验。此外，正在进行的AVR-RD-04 1/2期临床试验也是由研究人员赞助的临床试验，由我们在加州大学圣地亚哥分校的合作者进行。我们不控制由研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些试验所需的任何IND或国外同等产品的提交或批准，而由研究人员赞助的试验可能会根据这些第三方的行动而危及所产生的临床数据的有效性，识别出对我们的候选产品可能影响我们的发现或临床试验的重大问题，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。如果此试验或其他研究人员赞助的试验结果与我们计划的公司赞助试验的结果不一致或不同，或引起对我们的候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司赞助试验的结果，或对此类结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或这样的外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市批准。此外，虽然研究人员赞助的试验可能有助于为我们自己的临床开发工作提供信息，但不能保证我们将能够使用这些试验的数据来形成我们候选产品的监管批准的基础。
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临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。
临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的临床试验结果，也不一定能预示最终结果。例如，不能保证从临床前研究或临床试验中观察到的先前结果，如安全性、活性或效果持久性的信号，将在正在进行的或未来的研究或试验中重复或继续。此外，在收集和分析了所有数据之后，初步结果可能不能代表试验的最终结果。根据正在进行的AVR-RD-01试验的观察结果，不能保证使用AVR-RD-01治疗的患者血浆α-半乳糖苷酶A的升高水平将随着时间的推移保持不变。此外，虽然AVR-RD-01正在进行的研究人员赞助的1期临床试验中的第一、第三和第五名患者停止了ERT，但不能保证这些患者或未来可能停止ERT的其他患者将继续停止ERT。研究人员赞助的AVR-RD-04临床试验的初步结果只代表了一名患者三个月的临床数据，不能保证该患者或其他患者未来的临床数据将产生类似的结果。基因治疗和生物产品候选通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外, 关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。我们公司在设计和进行临床试验方面的经验有限，我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。到目前为止，我们还没有收到FDA或其他外国监管机构关于批准我们的任何候选产品(包括AVR-RD-01、AVR-RD-04和AVR-RD-02)所需端点的明确指导。虽然我们知道FDA在最近批准米卡司他治疗Fabry病时使用了基于患者肾脏活检的疗效终点，我们也正在测量该终点作为我们正在进行的AVR-RD-01第二阶段临床试验的主要疗效终点，但不能保证监管机构将允许我们在进一步开发AVR-RD-01时使用相同的终点。因此，不能保证FDA或其他外国监管机构会发现我们在未来关键试验中提出的疗效终点得到充分验证和临床意义，也不能保证我们的候选产品将在未来的关键试验中达到预先指定的终点，达到一定程度的统计意义。由于许多因素，包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化，我们还可能遇到监管延误或拒绝。我们的AVR-RD-03候选产品处于临床前开发阶段，尚未在人体上进行测试。我们目前或将来的任何其他候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果。任何这样的失败都会导致我们放弃候选产品。
此外，到目前为止进行的临床试验都是开放标签研究，并在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的情况是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者仅仅因为意识到接受实验性治疗而认为自己的症状有所改善。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释信息。
我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。
确定并使患者有资格参加我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募患者参加的能力，以及所需的随访期的完成情况。由于生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用我们载体的候选产品的临床试验、当前治疗方法的存在或其他原因，患者可能不愿参加我们的基因治疗临床试验。此外，我们目前和未来可能瞄准的适应症是罕见疾病，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能登记的患者池。招募患者、进行研究和获得我们候选产品的监管批准的时间表可能会延迟，包括持续的新冠肺炎疫情，这可能会导致成本增加、延迟推进候选产品、延迟测试候选产品的有效性或完全终止临床试验。例如，由于新冠肺炎疫情，我们的AVR-RD-01第二期临床试验、研究人员赞助的AVR-RD-04临床试验和我们的AVR-RD-02的1/2期临床试验暂停了患者登记和用药，研究人员赞助的AVR-RD-01的第一阶段和公司赞助的第二阶段临床试验以及AVR-RD-04的研究人员赞助的临床试验的某些数据收集被推迟。虽然患者登记和给药活动已经开始恢复，但由于新冠肺炎大流行或其他因素，未来可能会有更多的暂停。
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我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。例如，2017年，正在进行的由研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验在患者招募方面遇到了延误，原因是在确定要登记的患者和评估来自筛查的潜在试验参与者的信息方面出现了延误。2019年，我们在医院遇到了患者登记延迟的情况C公司赞助AVR-RD-02治疗高雪病1/2期临床试验虽然已经确定了一些患者参加1/2期临床试验，但我们遇到了患者预筛查失败，影响了登记的开始。
影响患者登记和试验完成的因素包括：
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由于持续的新冠肺炎大流行，招募患者和进行研究的能力； |
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患者群体的大小和识别患者的过程； |
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试验方案的设计； |
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资格和排除标准； |
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被研究产品候选的感知风险和收益； |
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以基因治疗为基础的疾病治疗方法的感知风险和益处，包括任何所需的预处理条件疗法； |
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竞争疗法和临床试验的可用性； |
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被调查疾病的严重程度； |
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对潜在患者进行基因检测的可用性； |
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为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性； |
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获得并维护当事人同意的能力； |
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参加试验的患者在试验结束前退出的风险； |
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医生的病人转介做法；及 |
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在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力。 |
我们预计将扩大我们的患者招募活动，以包括居住在适用临床地点所在国家/地区以外的国家/地区的患者，以及需要出差参加适用临床试验的患者所需的部分或全部临床测试和程序的患者。我们可能会遇到后勤和监管方面的挑战，这些挑战可能会推迟或阻止任何此类国际患者成功登记和完成临床试验程序，包括在处理或获得患者旅行签证或拒绝入境方面的延误，潜在的旅行中断，或者非常驻国际临床试验参与者在临床地点的资源不优先或不可用，这些问题中的任何一项都可能会推迟我们计划中的临床试验的进展和完成，并将对我们的业务产生不利影响。
我们目前的候选产品正在开发中，以治疗罕见的疾病。我们计划在美国、欧洲和包括日本在内的某些其他主要市场寻求初步营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：
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难以建立或管理与合同研究机构或CRO和医生的关系； |
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临床试验的实施标准不同； |
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在一些国家缺乏具有足够监管专业知识的既定小组来审查基因治疗方案； |
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我们找不到合资格的本地顾问、医生和合作伙伴；以及 |
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遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对制药和生物技术产品和治疗的监管。 |
如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
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冠状病毒病导致的业务中断(新冠肺炎)大流行或类似的公共卫生危机已经造成并可能继续导致我们候选产品的开发中断，并对我们的业务造成不利影响。
大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。2019年12月，据报道，一种名为sars-cov-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2号)或冠状病毒的新型病毒株在中国武汉浮出水面，并已到达许多其他地区和国家，包括我们主要办公室和实验室所在的马萨诸塞州剑桥，以及我们设有卫星办公室的安大略省多伦多。*新冠肺炎疫情仍在演变，迄今已导致包括政府在内的各种应对措施的实施。以及其他公共卫生安全措施。这些措施继续扰乱受影响地区内外的正常商业运作，并对世界各地的企业和金融市场产生重大负面影响。
我们继续监控我们的运营和适用的政府建议，并对大多数员工实施在家工作政策，不包括我们的实验室员工和数量有限的非实验室员工。尽管采取了这些措施，新冠肺炎流行病仍可能影响我们的工作人员和我们所依赖的第三方的健康和可获得性。如果我们的管理层成员和其他关键人员因新冠肺炎而无法履行职责或可用时间有限，我们可能无法执行我们的业务战略和/或我们的运营可能会受到负面影响。我们可能会遇到员工资源有限的情况，包括因为员工或他们的家人生病，或者员工希望避免与个人或大群人接触。
此外，临床试验活动，包括患者登记和数据收集，取决于全球临床试验地点，这些地点已经并将继续受到新冠肺炎大流行的不利影响。例如，随着全球医疗界继续对新冠肺炎病例和住院人数的增加做出反应，包括我们的临床站点在内的许多医院已经暂时暂停了选择性程序，其中包括使用我们的研究性基因疗法为新患者提供剂量。虽然新患者的剂量已经开始恢复，但我们继续临床活动而不再拖延或中断的能力将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。。此外，虽然我们继续对已经服药的患者进行数据收集，但某些数据收集已经延迟，额外的延迟可能是由于新冠肺炎相关的中断造成的。我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚对我们的候选产品进行临床试验，并计划扩展到包括日本、欧洲和以色列在内的其他地区，这些地区目前都受到新冠肺炎的影响。
新冠肺炎疫情导致的其他因素已经并可能继续推迟或以其他方式对我们的候选产品以及我们的业务的临床试验的登记或进展产生不利影响，这些因素包括：
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可能将医疗资源从进行临床试验转移到关注大流行问题，包括作为我们临床试验调查员的医生、作为我们临床试验地点的医院以及支持我们进行临床试验的医院工作人员的注意力； |
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对可能中断关键试验活动的旅行限制，例如临床试验地点的启动和监测、员工、承包商或患者前往临床试验地点的国内和国际旅行，包括政府实施的任何旅行限制或隔离，这些限制或隔离可能会影响患者、员工或承包商前往我们的临床试验地点的能力或意愿，或获得签证或入境许可，其中任何一项都可能延误或对我们的临床试验的进行或进展产生不利影响； |
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全球运输中断影响临床试验材料的运输，如临床试验中使用的患者样本、研究药物产品和调理药物以及其他供应； |
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工作场所、实验室和办公室关闭以及对在家工作员工的依赖增加所造成的业务中断、正在进行的实验室实验和操作的中断或延迟、人员短缺、旅行限制或公共交通中断，其中任何一项都可能对我们的业务运营或我们所依赖的第三方服务提供商、承包商或供应商的业务运营产生不利影响 损害我们员工的生产力，使我们面临额外的网络安全风险，造成数据可访问性问题，使我们更容易受到通信中断的影响，或延误与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动； |
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涉及我们所依赖的第三方的业务中断，包括进行临床试验的CRO和其他合作者，或者我们的第三方供应商或制造商，这可能会影响他们充分履行职责的能力，或扰乱我们的供应链；以及 |
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医院或研究机构政策或政府法规的变化，这可能会推迟或对我们进行临床试验的能力产生不利影响。 |
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这些因素和其他因素都是由新冠肺炎大流行可能会恶化和进一步对我们进行临床试验的能力和我们的总体业务造成不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。新冠肺炎在多大程度上大流行对我们的运营或我们第三方合作伙伴的影响将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，不能有把握地预测，包括大流行以及遏制或减轻冠状病毒或治疗其影响的行动等。
我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使相关监管机构满意。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。我们不能保证任何临床研究会按计划进行或如期完成。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：
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持续的新冠肺炎大流行造成的延误； |
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延迟与监管机构就研究设计达成共识； |
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延迟与预期的CRO和临床研究地点就可接受的条款达成协议； |
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在每个临床研究地点延迟获得所需的机构审查委员会(IRB)批准； |
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延迟招募合适的患者参加我们的临床研究； |
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在检查了我们的临床研究操作或研究地点后，由监管机构实施临床搁置； |
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我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床研究要求； |
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未能按照FDA的良好临床实践、GCP或其他国家适用的监管指南进行操作； |
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我们的候选产品的测试、验证、制造和交付到临床现场的延迟； |
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延迟让患者完全参与研究或返回治疗后随访； |
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临床研究地点或患者退出研究； |
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与候选产品相关的严重不良事件的发生，而这些不良事件被认为超过了其潜在的好处；或 |
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需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的变化。 |
任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们的创收能力。此外，如果我们对候选产品进行更改，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或候选产品的营销批准。例如，对于我们的AVR-RD-01第二阶段临床试验，我们已经将慢病毒载体过渡到与我们的柏拉图平台实现相关的LV2版本。此外，从LV1到LV2的过渡已经(预计将继续要求)向适用的监管机构提交与我们的某些监管申报相关的数据，包括我们的IND和临床试验申请，以证明LV1和LV2之间的分析可比性。我们计划在美国进行的治疗Fabry病的AVR-RD-01第二阶段临床研究的IND申请于2019年4月获得FDA的批准，其中包括证明LV1和LV2之间的可比性以及向自动化制造平台过渡的数据。此外，我们在加拿大和美国进行的治疗高谢病的AVR-RD-02的1/2期临床研究的CTA(包括修正案)和IND(加拿大卫生部没有对此分别发出反对信，FDA已经批准)包括使用LV2和我们的自动化制造平台的数据。虽然这些应用程序包括与我们的LV2慢病毒载体和我们的自动化制造过程相关的数据，这些数据是我们的柏拉图平台的要素，并允许我们开始包含这些要素的临床试验，但不能保证FDA, 加拿大卫生部或其他监管机构不会要求我们在过渡到我们的柏拉图平台时采取其他行动，包括提交与未来监管申报相关的额外可比性研究，这可能会导致正在进行的或未来的临床试验延迟、暂停或终止，或者我们无法根据我们预期的计划或时间表进行试验。例如，已获FDA批准的美国研究人员赞助的针对胱氨酸病的AVR-RD-04 1/2期临床研究不包括我们的LV2慢病毒载体或我们的自动化制造平台，我们预计我们将被要求在未来的法规文件中提交与我们向LV2和自动化制造平台过渡相关的可比性数据。任何此类申请都可能导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，等待我们提交，以及相关监管机构对此类更新的审查。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
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如果我们的临床研究结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：
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延迟获得我们的候选产品的市场批准(如果有的话)； |
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获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛； |
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通过包括重大使用或分销限制或安全警告的标签或REMS获得批准； |
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产品的使用方式可能会发生变化； |
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需要进行额外的临床研究以支持批准或接受额外的上市后测试要求； |
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让监管部门撤回对该产品的批准，或者以REMS的形式对其分销进行限制； |
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须附加警告或禁忌证等标签说明； |
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被起诉；被起诉 |
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我们的声誉受到损害。 |
这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，并削弱我们将产品商业化的能力。
即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的更窄。
在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床研究和审查过程中，我们可能会因为未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者监管机构政策的变化而受到延误或拒绝。监管机构还可以批准比要求的适应症更少或更有限的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现给予批准。此外，监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。如果我们不能获得必要的监管批准，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到影响。
我们的某些临床试验，包括正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-01临床试验、我们公司赞助的AVR-RD-01临床试验的一部分，以及研究人员赞助的AVR-RD-04临床试验，都没有使用我们的商业规模的柏拉图平台。虽然我们已经并打算继续根据需要就我们商业规模的柏拉图平台的实施向FDA和其他监管机构提交可比性研究，但不能保证FDA或其他监管机构将来不会要求我们对这些计划或我们的其他候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会导致我们候选产品的开发或商业化计划延迟(如果获得批准)，并且额外的费用和其他方面可能会对我们的业务产生不利影响。
我们打算继续实施我们的商业规模的柏拉图平台，包括提高矢量效率，我们的封闭式自动化制造系统，以及使用与我们的每个研究产品候选相关的TDM调理方案。我们已经开发了柏拉图平台，以形成我们商业项目的骨干，目的是用改进的解决方案取代我们原来的学术平台，为多种疾病适应症的患者提供我们的基因治疗候选方案。我们相信，我们柏拉图平台的改进可能会使我们的基因治疗候选者获得更好的患者结果。为了实现这一转变，我们已经并将被要求进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或营销批准(如果有)，包括正在进行的研究人员赞助的临床试验不使用柏拉图平台，这是我们公司赞助的AVR-RD-01临床试验的一部分，以及研究人员赞助的临床试验将不使用柏拉图平台的AVR-RD-04。例如，我们已经将我们的AVR-RD-01慢病毒载体过渡到LV2版本，我们的AVR-RD-01第二阶段试验中的第四名患者在2019年使用柏拉图平台进行了剂量接种。虽然LV2的目的是提高病毒生产中的转导效率，但不能保证我们能实现这些预期的好处。此外，从lv1到lv2的过渡要求(预计将继续要求)向适用的监管机构提交与我们的某些监管文件相关的数据，包括我们的IND和临床试验申请。, 以证明LV1和LV2之间的分析可比性。我们计划在美国进行的治疗Fabry病的AVR-RD-01第二期临床研究于2019年4月获得FDA的批准，我们的IND申请包括了证明LV1与LV1之间的可比性的数据
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以及LV2和向自动化制造平台的过渡，这些都是我们柏拉图平台的要素。此外，我们在加拿大和美国进行的治疗高谢病的AVR-RD-02的1/2期临床研究的CTA(包括修正案)和IND(加拿大卫生部没有对此分别发出反对信，FDA已经批准)包括使用LV2和我们的自动化制造平台的数据。然而，不能保证FDA、加拿大卫生部或其他监管机构将来不会要求我们对这些计划或我们的其他候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止。如果获得批准，临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
虽然我们打算向FDA和类似的外国监管机构为我们的候选产品寻求指定，以提供更快的开发过程或更快的监管途径等好处，但不能保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。
FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来一些好处，例如与监管机构的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。但是，不能保证我们的任何候选产品都能成功获得这样的认证。此外，虽然这样的指定可以加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得这样的称号，也不能保证我们会实现它们预期的好处。
例如，我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到候选产品的突破性疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。
此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种疗法的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决该疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这一称号，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA最终获得批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。
此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法(RMAT)称号。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修饰的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。RMAT的新药申请或BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖从大量地点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论任何用于支持加速批准的潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)来满足这些要求；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为再生医学高级疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。无论如何，
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与根据传统FDA程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能会决定这些生物制品不再符合资格条件。
在美国以外，我们打算在日本药品和医疗器械厅(PMDA)的权限下在日本开发AVR-RD-01。根据日本的再生医学法，在第二阶段临床试验中，如果再生医学产品显示出足够的安全性证据和疗效信号，可能会有一条快速获得有条件批准的途径。然而，不能保证我们正在进行的第二阶段临床试验的结果将证明这种有条件批准所需的安全性证据和疗效信号。此外，这一有条件的批准是有时间限制的，必须就后续收集信息以确认疗效和安全性达成协议，类似于美国的上市后承诺。
我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定，即使我们获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，我们候选产品的潜在市场排他性。
包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》(Orphan Drug Act)，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，其影响不超过欧盟每10,000人中就有5人。此外，被指定为孤儿的产品是用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，并且在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明在开发该药物或生物制品方面的必要投资是合理的。
2018年12月、2019年10月和2020年3月，FDA分别批准了我们用于治疗Fabry病的AVR-RD-01、用于治疗高谢病的AVR-RD-02和用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04的孤儿药物指定请求。如果我们要求对任何其他候选产品指定孤儿药物(或国外的等价物)，则不能保证FDA或外国监管机构会授予我们的任何候选产品这样的称号。此外，将我们的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准该候选产品，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药物指定的能力。
一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的首次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这使得FDA或外国监管机构不能批准在该营销排他期内治疗相同适应症的构成相同药物的产品的另一营销申请，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场独占，那么在欧盟的专营期可以缩短到六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，孤儿药物的独家经营权可能会被撤销。
即使我们获得了候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以在美国针对相同的条件获得批准。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：
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第二申请人可以在其申请中证明，其医药产品虽然与已获授权的孤儿医药产品相似，但更安全、更有效或在临床上更优越； |
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原孤儿药品上市授权书持有人同意第二次孤儿药品申请的； |
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持有原孤儿药品上市授权书的，不能供应足量的孤儿药品。 |
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即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。
即使我们为我们的候选产品获得了任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息方面的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监控产品质量、安全性和有效性的监督要求。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。FDA指南建议接受某些类型基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的随访观察。批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。
此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构将持续审查和定期检查是否符合当前良好的制造实践(CGMP)要求，以及遵守BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现产品存在以前不为人知的问题，例如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。
如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
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出具一封警告信，声称我们是违法的； |
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申请禁制令或者处以行政、民事、刑事处罚或者罚款的； |
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暂停或者撤销监管审批； |
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暂停任何正在进行的临床试验； |
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拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的悬而未决的BLA或类似的国外营销申请(或其任何补充)； |
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限制产品的销售或者生产； |
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扣押、扣留或者以其他方式要求将产品撤出市场的； |
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拒绝允许进出口产品的； |
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拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。 |
任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。
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我们在我们的行业中面临着激烈的竞争，不能保证我们的候选产品如果获得批准，将在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能会开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。
我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果成功开发和批准，将与现有的疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，我们预计将与正在开发或可能被我们的竞争对手推进到临床的新疗法展开竞争。有各种各样的候选产品，包括基因疗法，正在开发中，用于我们的目标适应症。
我们预计将与世界上最大的制药公司竞争。例如，被武田制药有限公司收购的赛诺菲Genzyme和夏尔销售代表Fabry患者护理标准的酶替代疗法(ERT)。Amicus已经获得了美国和欧洲监管机构的批准，用于治疗Fabry病的口服疗法米卡司他(Micalastat)。对于高谢病，我们预计将与赛诺菲Genzyme、Shire、Protalix和辉瑞销售的现有酶替代疗法以及Actelion和赛诺菲销售的口服疗法竞争。赛诺菲还销售一种治疗庞培病的酶替代疗法。胱氨酸病目前由Horizon Orphan、Mylan、Chiesi、Recordati和Sigma Tau制药公司销售的疗法治疗，Eloxx制药公司一直在临床试验中推进一种新疗法，尽管在2020年3月宣布其新疗法的第二阶段研究已经停止。此外，我们可能会与我们行业内的其他基因治疗公司竞争，如蓝鸟生物和星火治疗公司(该公司于2019年第四季度被罗氏收购)。特别是，一些基因治疗公司已经宣布了基于临床前或临床腺相关病毒(AAV)的基因治疗计划，如果这些计划成功获得监管部门的批准，可能会与我们的基因治疗竞争。这些公司包括Abeona、Amicus、Freeline、JCR制药公司、Sangamo和uniQure等公司，它们已经宣布了治疗Fabry病的基因治疗计划；Freeline和Winse已经宣布了高谢病的基因治疗计划；Abeona、Actus、Amicus、Audentes(被Astellas收购)、Sarepta和Spark Treeutics已经宣布了庞培病的基因治疗计划。
与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床试验和获得监管机构批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司也可能投入巨资加速新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，我们的业务将受到实质性和不利的影响。
即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手产品的供应和价格也可能会限制我们对候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法切换到我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物制品或选择保留我们的候选产品供在有限的情况下使用，我们可能无法实施我们的业务计划。
我们专注于开发我们目前的候选产品可能不会产生任何商业上可行的产品，如果我们不能成功地识别和开发更多的候选产品，可能会削弱我们的增长能力。
作为我们增长战略的一部分，我们打算在我们现有的Fabry病、胱氨酸病、高谢病和庞培病候选产品之外，识别、开发和销售更多的候选产品。我们可能需要几年时间才能完成当前或未来任何特定候选产品的开发，并且在任何阶段都可能发生失败。我们为其分配资源的候选产品可能最终不会成功。由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求某些计划或候选产品的机会，或寻求稍后证明比我们的候选产品具有更大商业潜力的指示。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排将宝贵的权利让给该候选产品，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。
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由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖生物技术公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可候选产品、批准的产品或基础技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择、发现和获得有前途的候选产品和产品的能力。
此外，我们目前或未来的某些候选产品可能不会在患者身上显示出我们认为它们可能具有的任何或全部药理益处，或者与现有的、批准的疗法(如ERT)相比是有利的。我们还没有，也可能永远不会成功地证明我们的候选产品或任何未来的候选产品在临床试验中或之后获得市场批准的有效性和安全性。因此，我们专注于治疗这些疾病可能不会导致商业上可行的产品的开发。
如果我们的开发努力不成功，我们可能无法推进我们的候选产品的开发，无法将产品商业化，无法筹集资金，无法扩大业务或继续运营。
与我们依赖第三方相关的风险
我们预计依赖第三方进行我们的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。
我们不期望独立进行我们的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。例如，我们已将细胞处理转移到具有单一第三方供应商的自动化封闭系统。
这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必要的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们的每项临床前和临床研究都按照研究计划、方案和法规要求进行。
如果我们的合同对手方未按照法规要求或我们声明的研究计划和协议成功履行其合同职责、满足预期期限或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成支持批准我们的候选产品所需的临床前和临床研究，或者FDA或其他监管机构可能拒绝接受我们的临床或临床前数据。例如，2017年，正在进行的由研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验在患者招募方面遇到了延误，原因是在确定要登记的患者和评估来自筛查的潜在试验参与者的信息方面出现了延误。2019年，我们在公司赞助的治疗高谢病的AVR-RD-02 1/2期临床试验中遇到了患者招募延迟的情况。虽然已经确定了一些对1/2期临床试验感兴趣的患者，但我们遇到了患者预筛查失败，影响了这些研究的开始登记。2020年，对AVR-RD-01第二阶段临床试验中的第三名患者进行了肾脏活检，但由于外部实验室供应商在处理活检样本时出现人为错误，无法评估肾脏Gb3包裹体，也将无法获得。尽管我们的质量保证人员已与外部供应商密切合作，以确定供应商错误的原因，并确定供供应商实施的旨在防止将来发生类似错误的其他协议，但不能保证供应商将成功实施此类协议。
依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：
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无法在商业上合理的条件下与第三方谈判制造协议； |
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由于将第三方制造商用于制造活动的所有方面而减少了控制； |
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以对我们造成代价或损害的方式或时间终止或不续签与第三方的制造协议；以及 |
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我们的第三方制造商或供应商的运营中断是由与我们的业务或运营无关的条件造成的，包括持续的新冠肺炎疫情的影响或制造商或供应商的破产。 |
这些事件中的任何一项都可能导致我们的临床前和临床研究延迟，或无法获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。
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我们和我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。
我们目前与生产我们的病毒载体和候选产品的供应商数量有限。如果此类工艺不属于供应商或在公共领域内，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权，则每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件。
所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的成分必须按照CGMP生产。这些规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和操作，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的良好实验室操作规范(GLP)和CGMP法规。我们的一些合同制造商没有生产过商业批准的产品，以前也从未接受过FDA的检查。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。另外，监管部门可以随时, 审核或检查与准备我们的候选产品或其他潜在产品或相关质量体系相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的规定。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准该产品。
监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的制造设施或我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。
如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。
这些因素可能会导致我们候选产品的临床研究、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床前和临床研究可能会被延误。
我们在候选产品中使用的一些部件和材料依赖于有限数量的供应商。
我们目前依赖数量有限的供应商提供我们的候选产品所需的一些部件。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或另一家没有兴趣继续生产这些材料用于我们预期目的的公司购买。我们使用数量有限的原材料、零部件和成品供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般来说，这些部件的替代供应来源相对较少。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件建立额外的或替换的供应商可能需要大量的时间，而且可能很难建立符合法规要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们被要求更换供应商或自己制造材料，我们候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，对我们的业务造成不利影响。建立额外的或替代供应商可能不会很快完成，我们可能无法以合理的条件与替代供应商达成协议(如果有的话)。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应都可能显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将这些技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让这些技能。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延迟。例如，如果我们依赖新供应商，FDA可能需要额外的补充桥梁数据。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。
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虽然我们寻求保持候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，并且如果我们的候选产品获得批准，可能会削弱我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。
此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，其中包括我们供应商的制造过程和设施。我们目前的供应商没有经历过这一过程，他们也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。
我们对这些供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：
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持续的新冠肺炎疫情导致生产、供应、发货或交货延误； |
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因修改或中断供应商的运营而导致的供应中断； |
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因未纠正的缺陷、可靠性问题或供应商在部件上的变化而导致的产品发货延误； |
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与我们的供应商缺乏关键部件的长期供应安排； |
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不能及时获得充足的供应，或者不能以商业上合理的条件获得足够的供应； |
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与及时为我们的部件寻找和鉴定替代供应商相关的困难和成本； |
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与替代供应商的产品评估和测试相关的生产延误，以及相应的监管资格； |
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由于我们的供应商优先考虑其他客户订单而导致交货延迟； |
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供应商生产的有缺陷的零部件对我们的声誉造成的损害； |
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由于供应商生产的部件存在缺陷而进行的产品维修或更换增加了我们保修计划的成本；以及 |
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由于我们或其其他客户的需求变化，我们供应商的交货量出现波动。 |
如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。
因为我们依赖第三方来制造我们的载体和候选产品，而且我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗方法，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。
尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，前提是提前通知我们，并且可能会将发布推迟一段指定的时间，以确保我们从合作中获得的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能会与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或发布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在发布时没有专有权或其他受保护的权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密会损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。
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与我们候选产品商业化相关的风险
如果我们不能建立销售、分销和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们将无法产生任何产品收入。
我们正处于建立我们的商业组织的初步阶段。为了成功地将我们当前或未来的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们将需要开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来营销我们可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的，而且可能会延误任何产品的推出。此外，我们不能确定我们是否能够成功地发展这一能力。我们可以与其他实体就任何经批准的候选产品进行合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款签订此类协议(如果有的话)。如果任何未来的合作者没有投入足够的资源将我们的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的销售、分销和营销业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果获得批准，我们在寻找第三方来协助我们的候选产品的销售和营销工作时也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们专注于治疗严重溶酶体疾病的研究和产品开发。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的了解都是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
即使我们为我们的候选产品获得任何监管批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和接受基因治疗产品的第三方付款人，特别是我们的候选产品是否有效、安全和具有成本效益。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于多个因素，包括：
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与替代疗法(包括任何类似的非专利疗法)相比的潜在疗效和潜在优势； |
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在关键临床试验中证明并发表在同行评议期刊上的有效性和安全性； |
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任何不良事件或副作用的流行率和严重程度，包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告，或后来发现与产品相关的任何限制或警告，包括长期跟踪研究结果中的限制或警告； |
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使用我们候选产品的调理方案所产生的任何副作用的流行率和严重程度； |
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能够以具有竞争力的价格提供产品销售； |
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产品经美国食品药品监督管理局(FDA)或类似监管机构批准的临床适应症； |
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与替代疗法相比，给药和给药相对方便和容易； |
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目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿； |
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有竞争力的产品的营销和分销支持力度以及推出市场的时机； |
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对产品分销方式的限制； |
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关于我们的产品或竞争产品和治疗的宣传；以及 |
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优惠的第三方保险覆盖范围和充足的报销。 |
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医疗产品的销售还取决于医生开这种疗法的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在不同医生群体建立的治疗指南和有影响力的医生的观点中，可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。
即使候选产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。
如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚对我们的候选产品进行临床试验，并计划扩大到包括日本、欧洲和以色列在内的其他地区。如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会与第三方签订协议，在全球范围内或在更有限的地理区域销售这些产品。我们预计我们将面临与建立国际业务关系相关的额外风险，包括：
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国外对药品和生物制品审批的监管要求不同； |
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减少对知识产权的保护； |
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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化； |
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经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定； |
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在国外居住或旅行的员工遵守税法、就业法、移民法和劳动法； |
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外汇波动，可能导致营业费用增加，收入减少，以及在另一国开展业务时附带的其他义务； |
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在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性； |
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因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及 |
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地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害造成的业务中断。 |
新批产品的承保范围和报销情况不确定。如果我们的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药物的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药价格即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们或他们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品都获得了市场批准。
我们能否成功地将我们的候选产品或我们或他们可能开发的任何其他产品商业化，还将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗将在多大程度上从政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织获得报销。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由医疗保健、管理性医疗、药房福利和类似的费用支付，无论是在国内还是国外。
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医疗保健管理机构，或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得报销或仅限量报销，如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。
与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，因为CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS会对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。为他们的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划和商业付款人的充分覆盖和补偿对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：
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其健康计划下的覆盖福利； |
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安全、有效和医学上必要的； |
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适用于特定的患者； |
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符合成本效益；以及 |
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既不是试验性的也不是调查性的。 |
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，在欧洲和我们计划商业化的某些其他主要市场，对成本控制举措的日益重视可能会给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，美国和国外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖我们的候选产品或为其提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗费用总体上的下行压力，特别是处方药和外科手术等治疗的压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。
我们的目标患者人数相对较少，因此，如果我们的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果我们不能获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的候选产品的能力将受到不利影响。为与我们的候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)提供报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，如果获得批准，还会对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。
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基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，或者以其他方式对我们的业务产生不利影响。
我们用来生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，而且还没有经过商业用途的验证。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。
我们的候选产品需要比大多数化学药物更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同的是，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品的化验可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们和我们的制造供应商采用多个步骤来控制制造过程，目的是确保候选产品严格和一致地符合该过程。制造过程中的问题，包括与预定过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的法规标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。
此外，FDA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何批次经批准的产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求我们在机构授权发布之前不要大量分发。即使制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，也可能导致产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。不能保证我们将来不会经历批量失败。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验或(如果获得批准)商业产品发布，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
医疗保健立法改革措施和对国家预算、社会保障制度的约束可能会对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。
美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售我们获得营销批准的任何产品的能力。法规、法规的变更或对现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)更改我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果实施任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年颁布了经2010年医疗保健和教育协调法案(ACA)修订的患者保护和平价医疗法案(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药物退税计划计算制造商在医疗补助药物退税计划下所欠的退税，提高医疗补助药物退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税，提高医疗补助药物退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药物退税计划扩大到使用参加医疗补助药物退税计划的个人的处方其中，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%(由于后续立法，自2019年起增加到70%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分保险的条件，并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。
自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。例如，ACA的各个部分目前正在美国最高法院面临法律和宪法挑战，特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。此外，国会还提出了几项旨在大幅修订或废除ACA的立法。目前还不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。
此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。减赤联合特别委员会，负责建议2013年至少削减1.2万亿美元的目标赤字
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到2021年，无法达到所需的目标，从而触发立法自动减少到几个政府计划。这包括2013年4月生效的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2030年；然而， p呼吁冠状病毒援助，救济和经济安全法案，也被称为CARE法案，这些削减会是因新冠肺炎大流行暂停于2020年5月1日至2020年12月31日. 2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院和癌症治疗中心在内的几家提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划药品的报销方法。在联邦一级，特朗普政府2021财年的预算包括1350亿美元的津贴(在一段时间内)，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本、增加患者获得更低成本的仿制药和生物相似药物的立法提案。此外，特朗普政府发布了一份降低药品价格和降低自付药品成本的“蓝图”，其中包含增加制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力的额外建议。激励制造商降低产品标价，降低消费者支付的药品自付成本。2020年7月24日，特朗普总统签署了4项旨在降低药品价格的行政令。行政命令指示美国卫生与公众服务部(HHS)部长：(1)取消反回扣法令安全港对药品制造商向联邦医疗保险D部分计划发起人或药房福利经理提供的某些追溯降价的保护，这些降价在销售点不适用；(2)允许通过个人豁免从其他国家进口某些药物，允许再次进口胰岛素产品, (3)确保联邦医疗保险计划对某些联邦医疗保险B部分药物的支付不高于其他可比国家的支付金额(取决于制药商是否同意其他措施)；以及(4)允许某些接受联邦合格医疗中心(FQHC)作为340B药物计划一部分购买的胰岛素和肾上腺素的低收入个人以FQHC支付的折扣价购买这些药物。(3)确保联邦医疗保险计划支付的某些B部分药物的支付不高于其他可比国家的支付金额(取决于制药商是否同意其他措施)；以及(4)允许接受作为340B药物计划一部分的联邦合格健康中心(FQHC)购买的胰岛素和肾上腺素的某些低收入个人以FQHC支付的折扣价购买这些药物。目前尚不清楚行政命令和指导意见草案是否、何时和在多大程度上可以得到实施。行政命令和指南草案的监管和市场影响目前尚不清楚，但允许再次进口药物的立法、法规或政策如果获得通过和实施，可能会降低我们可能开发和商业化的任何产品的价格，并可能对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。此外，卫生和公众服务部已经开始就某些措施征求反馈意见，同时正在根据其现有权限立即实施其他措施。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种事先授权。这一最终规则编纂了CMS的政策变化，并于2019年1月1日生效。尽管其中一些措施以及其他拟议的措施需要通过额外的立法获得授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级, 立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人第三方支付者支付的类似减少。
外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗机构和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：
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对我们的药品候选产品的需求，如果我们获得了监管部门的批准； |
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我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格； |
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我们创造收入、实现或保持盈利的能力； |
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我们须缴交的税项水平；及 |
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资金的可获得性。 |
任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人付款人的付款，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
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FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，近年来该机构的平均审查时间一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他机构的资助，包括那些为研究和开发活动提供资金的机构，都受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。自2020年3月以来，FDA的外国和国内检查在很大程度上被搁置，FDA在2020年7月宣布计划恢复优先的国内检查。
FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府雇员休假，并停止关键活动。此外，截至2020年6月23日，美国食品和药物管理局指出，它正在继续确保在新冠肺炎大流行期间根据其用户费用绩效目标及时审查医疗产品申请；然而，美国食品和药物管理局可能无法继续保持目前的速度，审查时间表可能会延长。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来其他政府机构(如SEC)的关闭也可能通过审查我们的公开申报文件和我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。
我们制造过程中的任何污染、材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件都可能导致我们候选产品的供应中断，并延误我们的临床开发或商业化时间表。
鉴于生物制品生产的性质，我们的生产过程中存在污染风险。任何污染都可能对我们按期生产候选产品的能力造成实质性的不利影响，因此，可能会损害我们的运营结果，并造成声誉损害。
我们生产过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
与我们的业务运营相关的风险
我们的基因治疗方法利用来自病毒的慢病毒载体，这种病毒可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或获得监管机构批准我们候选产品的能力产生不利影响。
基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止批准的基因治疗产品数量有限。公众的认知可能会受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的那些疾病的医生开出的处方疗法，这些疗法涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有疗法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合征和使用其他载体的其他试验中看到的死亡病例。这些事件可能会导致我们的临床研究中的不良事件或在长期随访中发现的不良事件，即使最终不是由我们的候选产品引起的(例如，在调理过程中通常会出现许多不良事件)，或者其他慢病毒基因治疗试验中的不良事件，由此产生的宣传可能会导致政府监管增加、公众认知不良、在测试或批准潜在候选产品方面可能出现监管延迟、对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。
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我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖高管团队的主要成员和关键员工，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。我们这个行业目前缺乏有技能的高管，这种情况可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和载体制造在内的对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为很多制药和生物科技公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
我们将需要扩大我们的业务，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
截至2020年6月30日，我们拥有121名全职员工。随着我们的成熟，我们预计将迅速扩大我们的全职员工基础，并聘请更多的顾问和承包商。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作错误、商机丧失、员工流失和剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。
如果我们无法管理我们运营规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。
如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研究和开发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施很可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在每个领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的规定，向FDA和其他外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。该等失当行为亦可能涉及不当使用在临床研究过程中取得的资料，这可能会引致监管机构的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引起的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
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我们受到某些美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。
除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计我们在美国以外的活动将及时增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动，我们也可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责。不遵守管理国际商业惯例的法律可能会导致重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。SEC还可能暂停或禁止发行人因违反美国反海外腐败法(United States Foreign Corrupt Practices Act)的会计条款而在美国交易所交易证券。
我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临沉重的惩罚。
如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法令、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们建议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于：
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联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止明知和故意索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物诱使或作为回报，转介个人，或购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗保险)可以全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务，或作为交换。“联邦反回扣条例”禁止明知和故意索取、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或作为交换，转介个人，或购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗保险)可以全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务。在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下，一个人或实体可能被判违反法规罪。此外，根据虚假索赔法案(FCA)的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。反回扣法规被解释为适用于一方面是制药制造商，另一方面是处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉； |
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联邦民事和刑事虚假报销法和民事货币惩罚法，包括“联邦医疗保险法”(FCA)，其中除其他事项外，禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的支付或批准联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健计划的索赔，明知而制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔或向联邦政府支付或转移资金的义务的虚假记录或声明，或明知而隐瞒或知情地不正当地避免或减少虚假或欺诈性索赔或向联邦政府支付或转移资金的义务，其中包括禁止个人或实体故意隐瞒或故意不正当地避免或减少虚假或欺诈性索赔或向联邦政府支付或转移资金的义务的虚假或欺诈性索赔，或禁止个人或实体故意隐瞒或故意不正当地避免或减少如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性的索赔，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也可以根据“边境保护法”承担责任。FCA还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回； |
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反诱导法，除其他事项外，禁止向医疗保险或医疗补助受益人提供或给予报酬，其中包括但不限于向医疗保险或医疗补助受益人免费或低于公平市场价值(有限的例外情况)的任何物品或服务的转让，此人知道或应该知道这些物品或服务可能会影响受益人选择可由联邦或州政府计划报销的物品或服务的特定供应商； |
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1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，该法案制定了新的联邦刑法，禁止任何人明知和故意执行或试图执行计划，以欺骗任何医疗福利计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，以及明知而故意伪造、隐瞒或覆盖与保健事项有关的项目或服务；与联邦“反回扣法令”相似，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违法行为； |
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HIPAA，经2009年“促进经济和临床健康的健康信息技术法案”及其各自的实施条例修订，对某些覆盖的医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务为他们提供涉及使用或披露与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输有关的个人可识别的健康信息的服务； |
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ACA下的联邦透明度要求，包括通常被称为医生支付阳光法案的条款，该条款要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以付款的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向美国卫生与公众服务部报告与向医生(目前的定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及由医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划持有的所有权和投资权益从2022年1月1日起，这些报告义务将扩大到包括向某些非医生提供者(如医生助理和护士执业人员)进行的价值转移； |
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联邦政府价格报告法，要求我们准确、及时地计算并向政府项目报告复杂的价格指标；以及 |
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联邦消费者保护法和不正当竞争法，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行了广泛的监管 |
此外，除其他外，我们还须遵守上述每项医保法的州和国外等价物，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。美国许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府付款人，包括私人保险公司。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月“药品制造商监察长办公室合规计划指南”和/或“美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则”。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露。对于遵守这些州的要求有什么不明确的地方，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，各州和外国都有管理健康信息隐私和安全的法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的备存纪录、发牌、储存和保安规定，以防止未经授权售卖药剂制品。
这些法律的范围和执行都是不确定的，并受到当前医疗改革环境的快速变化的影响，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及回应政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。
如果不遵守这些法律或法规要求中的任何一项，各实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、合同损害和我们业务的缩减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决对不遵守这些法律的指控，则需要承担额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使成功辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。
确保我们的业务安排符合适用的医疗法律的努力可能涉及巨额成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在参加联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同
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这可能会造成损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何候选人的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。
不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。
我们和任何潜在的合作者可能受联邦、州和外国数据保护法律法规(即涉及隐私和数据安全的法律法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，“联邦贸易委员会法”第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们在知情的情况下以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。
遵守美国和国际数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取其个人信息的临床试验患者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。
欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。
我们目前计划在欧盟(EU)进行临床试验，因此我们预计将受到额外的隐私限制。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。该指令对与个人数据相关的个人的同意、向个人提供的信息、向国家数据保护主管部门通知数据处理义务以及个人数据的安全和机密性提出了几项要求。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定。不遵守数据保护指令、GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求可能会导致罚款和其他行政处罚。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR条例可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守这些和/或新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。
我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔胜诉，我们可能会招致大量的责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者，或者即使这种伤害与我们的候选产品无关，也被认为伤害了患者，我们的监管批准可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和破坏性的产品责任索赔。
在临床研究中使用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件，这是有风险的。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：
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损害我们的商誉； |
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临床研究参与者的退出情况； |
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与之相关的诉讼费用； |
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分散管理层对我们主要业务的注意力； |
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给予患者或其他索赔人巨额金钱奖励； |
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无法将我们的候选产品商业化；以及 |
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如果我们的产品被批准用于商业销售，对我们候选产品的需求就会减少。 |
我们在美国承保每次事故500万美元的主产品责任保险，总计500万美元。对于加拿大，我们投保的产品责任保险总额为1000万加元。对于澳大利亚，我们承保的产品责任保险总额为2000万澳元。我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算将我们的保险范围扩大到包括商业产品的销售；但是，我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的不良影响的药物或医疗的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。
患有我们某些候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，并且既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的候选产品有关。此类事件可能使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，延误、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不相信不良事件与我们的产品相关的情况下，对该情况的调查也可能很耗时或不确定。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，并且任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们不能预测这些变化的影响，也不能确定我们未来的合规性。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。新冠肺炎疫情已经造成资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的所有方式。
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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
地震或其他自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们的第三方代工制造商的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。
尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。例如，2017年我们受到第三方的网络攻击，导致我们的部分资金被盗。我们在此次违规事件发生后立即采取了补救措施，并不认为此次违规事件对我们的业务有实质性的不利影响。此外，在2019年2月，我们的一家供应商受到第三方的网络攻击，导致我们支付了一张欺诈性发票。我们已在此次违规事件后实施了补救措施，并不认为此次违规事件对我们的业务有实质性影响。 然而，如果未来发生任何网络攻击或数据泄露，并导致我们或我们的合作者、承包商或顾问的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的业务数据、商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。
税法的改变可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局(Internal Revenue Service)和美国财政部(U.S.Treasury Department)的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者就税法的潜在变化对投资我们普通股的影响咨询他们的法律和税务顾问。
我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。
截至2019年12月31日，我们的联邦和州净运营亏损结转为$121.8 百万美元和$115.1 分别为100万美元，联邦和州研发税收抵免分别结转约100万美元和20万美元。如果不使用，结转净营业亏损和研发抵免通常将在2037年之前的不同日期到期(不包括截至2017年12月31日之后的纳税年度产生的联邦净营业亏损结转，不受到期影响)。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期，未使用，不能用于抵消未来的所得税负债。此外，根据国内税收法典(或称法典)第382节以及州法律的相应条款，如果一家公司在三年期间的股权所有权经历了按价值计算的超过50%的“所有权变更”，则该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能是有限的。(编者注：这一变化通常被定义为按价值计算的股权变更幅度大于50%)，则该公司利用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制，这一变化通常被定义为按价值计算其股权所有权发生了超过50%的变化。我们过去可能经历过所有权变更。我们还可能在未来经历所有权的变化，这是我们随后股票所有权转移的结果，其中一些可能不在我们的控制范围之内。如果发生或发生所有权变更，而我们使用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到重大限制，或者如果我们的研发结转进行调整，将有效增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。
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与我们的知识产权有关的风险
知识产权侵权的第三方索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上有赖于避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内和国外，有大量的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和各方间美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局的复审程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会断言我们或我们的许可人未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或要求材料、配方、制造方法或治疗方法的专利申请。特别是，我们知道在美国颁发的专利涵盖了我们的候选产品生产中使用的慢病毒载体。虽然我们相信我们对侵权索赔有合理的抗辩，可能包括这些专利中的某些专利预计将在我们的候选产品在美国商业化(如果获得批准)之前到期，但不能保证我们会在这些专利持有者的任何此类诉讼中获胜。如果这些专利的持有者试图强制执行其专利权，而我们针对侵权索赔的抗辩不成功，则如果获得批准，我们可能无法将我们的候选产品在美国商业化，除非首先获得部分或全部这些专利的许可，而这些专利可能无法按商业合理的条款或根本无法获得。此外，任何侵权指控的辩护，即使成功，也是耗时、昂贵的，并转移了我们管理层对我们正在进行的业务运营的注意力。
由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵权或被指控侵权的已颁发专利。此外，第三方可能会在将来获得专利，并声称使用我们或我们的许可人的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得了许可，或者直到该等专利到期。
同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可都可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。
对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。即使在没有侵权裁决的情况下，我们也可以选择获得许可，如果有这样的许可的话。如果针对我们的专利或其他知识产权侵权索赔成功，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可条款和条件。
我们依赖第三方许可授予我们的知识产权，这些许可对我们的技术和产品(包括与我们的制造过程和候选基因治疗产品相关的技术)的开发非常重要或必要。特别是，我们已经从大学健康网络(与AVR-RD-01和我们的Fabry计划相关)和隆德大学附属机构(与AVR-RD-02和我们的Gaucher计划相关)获得了某些知识产权和诀窍的内部许可。此外，我们还拥有BioMarin制药公司或BioMarin公司(与AVR-RD-03和我们的Pompe计划相关)、GenStem治疗公司或GenStem公司(与AVR-RD-04和我们的胱氨酸病计划相关)的授权专利和专利申请，分别针对与AVR-RD-03和AVR-RD-04的制造和使用相关的组合物和方法。这些许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止我们将候选产品商业化的能力。
我们现有的每个许可证都是独家的，但仅限于特定领域，如Fabry病、Gaucher病、Pompe病或胱氨酸病，并受某些保留权利的约束。如果没有修改或附加协议，我们可能无权在许可内将知识产权用于我们的一个程序用于另一个程序。此外，我们将来可能签订的许可证可能不会提供在所有相关使用领域和所有领域使用此类知识产权和技术的专有权。
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未来我们可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的地区。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。我们的开发计划可能需要的额外第三方技术的许可将来可能无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。例如，根据我们与GenStem、BioMarin以及与隆德大学相关的权利持有人获得的每一项知识产权许可，我们的许可人保留对此类活动的控制权。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和强制执行。如果我们的许可人未能保留这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。
我们目前的许可协议强加，我们预计未来我们可能签订的许可协议将强加各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果我们不能履行我们的义务，许可方可能有权终止协议。根据此类协议和其他问题，我们与我们的任何许可人之间可能会发生知识产权纠纷。有关我们许可的知识产权或许可协议条款的争议可能会阻止或削弱我们以可接受的条款维持当前安排的能力，或者根本不会，或者可能会损害该安排对我们的价值。任何此类纠纷都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们无法维护必要的许可协议或协议终止，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。
如果我们不能为我们的候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到不利影响。
我们有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们保持技术和制造过程专有性质的能力。我们依靠制造和其他技术、专利、商业秘密、商标、许可协议和合同条款来建立我们的知识产权并保护我们的产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能不能充分保障我们的权利。由于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能会允许第三方制造与之竞争的产品，或者影响我们在商业上可行的基础上开发、制造和营销我们的产品的能力，或者根本不可能，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
特别是，我们主要依赖商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。虽然我们通过与我们的供应商、员工、顾问和其他可能获得专有信息的人签订保密协议来寻求这种保护，但我们不能确保这些协议不会被违反，任何违反行为都有足够的补救措施，或者我们的商业秘密、专有技术和其他非专利专有技术不会被我们的竞争对手知晓或独立开发，我们也不能保证我们的竞争对手不会知道我们的商业秘密、技术诀窍和其他非专利专有技术，也不能保证我们的竞争对手不会独立开发这些协议。如果我们不能成功地保护我们的知识产权，我们的产品的销售可能会受到影响，我们的创收能力可能会受到严重影响。
我们一直在寻求保护我们的专利地位，我们打算通过在美国提交专利申请来保护我们的专有地位，至少在某些情况下，还会在美国以外的一个或多个国家提交与当前和未来的候选产品有关的专利申请，这些候选产品对我们的业务非常重要。然而，我们不能预测我们和我们的许可人目前正在申请的专利是否会作为专利发放，任何已发放专利的权利要求是否会为我们提供竞争优势，或者我们是否能够在未来成功申请与我们当前或未来的候选产品相关的专利申请。虽然我们有与AVR-RD-03相关的授权内专利和专利申请，但我们目前还没有涵盖AVR-RD-01或AVR-RD-02的自有或授权内专利或专利申请，我们授权的与AVR-RD-04相关的专利申请还处于非常早期的阶段。我们的许多候选产品都是从第三方获得许可的。因此，在某些情况下，潜在专利保护的可用性和范围根据我们的许可人或发明人之前的决定而受到限制，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。虽然我们的许可协议授予我们全球范围内的权利，并且我们目前获得许可的美国专利权拥有某些相应的外国专利或专利申请，但不能保证我们将在未来的任何许可协议中获得或维护这些相应的专利或专利申请。此外，一些外国的法律没有
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保护知识产权的程度与美国的联邦和州法律相同，即使在我们和我们的许可人追求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可人没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权(即使获得)可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可强制执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。
如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，如果此类专利颁发，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或未启用。不可执行性断言的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、拨款后审查、各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。我们亦致力保障我们的资料和商业秘密的完整性和保密性，方法是维持我们处所的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。
我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对这些索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或
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人事。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。我们的许可人可能会面临类似的风险，这可能会对我们获得许可的知识产权产生不利影响。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能会被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。
我们可能会受到质疑我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们或我们的许可人可能会要求前员工、合作者或其他第三方对我们拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权权益，或者我们将来可能拥有或许可这些专利和知识产权。虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工和承包商签署协议，将这些知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行这样的协议；我们的许可人可能面临类似的障碍。我们可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能不得不支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们授权的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们许可的一些知识产权，包括GenStem许可给我们的权利，可能是通过使用美国政府和加利福尼亚州的资金产生的，因此可能受到某些联邦和州法律和法规的约束。例如，关于针对胱氨酸病的AVR-RD-04计划，美国国立卫生研究院之前向加州大学圣迭戈分校提供了资金，用于与我们从GenStem获得许可的加州大学圣迭戈分校的胱氨酸病基因治疗计划相关的某些研究。因此，美国政府可能对我们的AVR-RD-04计划或其他候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利，只要美国政府根据1980年的“贝赫-多尔法案”(Bayh-Dole Act)或“贝赫-多尔法案”(Bayh-Dole Act)提供资金。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，如果美国政府确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为满足公共卫生或安全需要而有必要采取政府行动；或(Iii)为满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)，政府采取行动是必要的，则有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可。如果我们或适用的许可人未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权注册申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的项目下产生的知识产权也受某些报告要求的约束。, 遵守该条款可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何体现该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们目前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，“贝赫-多尔法案”的条款也可能同样适用。政府行使某些权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。关于州资助，特别是通过加州再生医学研究所(CIRM)的资助，该研究所已经为研究AVR-RD-04治疗胱氨酸病提供了资金，受赠人有一定的义务，州或CIRM有某些权利。例如，受赠人有义务分享知识产权，包括由CIRM资助的研究产生的研究成果，用于加州的研究。
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美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请起诉和已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在先提交文件的制度下，假设其他可专利性的要求都得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地提出了该项发明。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
从事生物制品和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。最近，美国最高法院裁决了两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司(Prometheus Laboratory，Inc.)一案中做出裁决，该案涉及专利主张，涉及测量患者体内代谢产品的过程，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加众所周知的、例行公事或常规的活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求，不包括将自然原则整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原则得到实际应用，并且权利要求本身的金额远远超过自然原则本身，应因针对不符合专利资格的主题而驳回。2013年6月13日，最高法院发布了分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.或Myriad的判决，该案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的专利主张。与乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有关。Myriad认为，自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是有资格申请专利的主题，而是互补的DNA，这是一种人工构建的结构，可以从基因的RNA转录中创建, 可能是有专利资格的。2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为2014年背诵或涉及自然/自然原理、自然现象和/或天然产品法律的权利要求的主题资格分析程序。这些指南指导美国专利商标局审查普罗米修斯和万万裁决的后果，并将万豪裁决适用于天然产品和原则，包括所有自然产生的核酸。
我们许可的专利和专利申请的某些权利要求包含，我们可能获得的任何未来专利都可能包含与特定重组DNA序列相关的权利要求，这些重组DNA序列至少部分是自然发生的，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，2014年美国专利商标局的指导意见可能会影响我们在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似专利主张的能力。
我们不能向您保证，我们为候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序更改的负面影响。我们不能完全预测最高法院对普罗米修斯和万豪的裁决可能会对生命科学公司未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些决定、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的改变，都可能对我们现有的专利权以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生实质性的不利影响。
此外，尽管最高法院在Myriad裁定自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利资格的标的物，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场，或付费获得这些主张的许可来为自己辩护。在上述任何情况或其他涉及第三方知识产权的情况下，如果我们未能成功地就专利侵权索赔进行抗辩，我们可能会被迫支付损害赔偿金或受到禁令的约束，从而阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。
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如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们许可或可能拥有或将来许可的一项或多项美国专利(如果有)可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。一项专利只能延长一次，并且只能基于单一批准的产品。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。此外，我们不能控制我们的许可人为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得我们从他们那里获得的专利的延长。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们已向美国专利商标局注册了“柏拉图”商标，并向美国专利商标局提出了“AVROBIO”商标的待决商标申请，但“Avro”或AVROBIO徽标在美国专利商标局没有商标或商标申请。将来，即使我们为这些商标申请注册，也不能保证这些注册一定会获得批准。一旦注册，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
知识产权和监管专有权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权有其局限性，可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：
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其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的基因治疗产品，但这些产品不在我们许可的或未来可能拥有或许可的专利权利要求的范围内； |
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我们，我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或将来可能拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人； |
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我们，我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请的人； |
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其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权； |
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我们未决的许可专利申请或我们将来可能拥有或许可的专利申请可能不会导致已颁发的专利； |
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我们拥有或将来可能拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战； |
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我们的一个或多个候选产品可能永远不受专利保护； |
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我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售； |
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我们可能不会开发额外的可申请专利的专有技术； |
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他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响；以及 |
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我们可以选择不提交某些商业秘密或专有技术的专利申请，然后第三方可以提交专利申请或获得涵盖这些知识产权的专利。 |
如果这些事件中的任何一个发生，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以您购买我们股票的价格或高于您购买我们股票的价格转售您的股票。
我们的股票价格可能会波动。从2018年6月首次公开募股(IPO)到2020年7月31日，我们普通股的交易价格从9.76美元到53.70美元不等。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
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正在进行的新冠肺炎大流行； |
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临床前研究或临床试验的不良结果或延迟； |
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其他基因治疗产品不良事件报告或临床研究报告； |
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无法获得额外资金； |
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我们未能成功开发我们的候选产品并将其商业化； |
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我们未能维持现有的战略合作关系或进入新的合作关系； |
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我们或我们的许可人和战略合作伙伴未能起诉、维护或执行我们的知识产权； |
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适用于未来产品的法律、法规的变更； |
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不能为我们的候选产品获得足够的产品供应，或者不能以可接受的价格这样做； |
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不利的监管决定； |
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竞争对手引进新产品、新服务或新技术； |
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我们未能达到或超过我们可能向公众提供的财务预测； |
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我们未能达到或超过投资界的财务预测； |
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公众、立法机构、监管机构和投资界对制药行业的看法； |
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宣布我们、我们的战略合作伙伴或我们的竞争对手的重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺； |
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与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力； |
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关键科学技术人员或者管理人员的增减； |
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重大诉讼，包括专利或股东诉讼； |
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同类公司的市场估值变化； |
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我们或我们的股东将来出售我们的普通股；以及 |
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我们普通股的交易量。 |
此外，在股票市场交易的公司，特别是纳斯达克全球精选市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。
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我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
在过去，证券集体诉讼经常是在公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
我们普通股的活跃交易市场可能不会持续下去。
在我们2018年6月首次公开募股之前，我们的普通股还没有公开市场。虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能永远不会持续下去。如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，你可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售你购买的股票，或者根本就很难。
不活跃的交易市场还可能削弱我们通过出售额外股份筹集资金继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。虽然我们已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师会继续报道我们或提供有利的报道。如果一个或多个分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。
我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。
根据截至2020年7月31日的流通股，我们的高管、董事、5%的股东及其附属公司实益拥有我们约28%的有表决权股票。因此，如果这些股东共同行动，他们将能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，这些股东一起行动，可能能够影响董事选举、修改我们的组织文件，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或报价，您可能认为这符合您作为我们股东之一的最佳利益。这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们股票当前交易价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的战略。
我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
根据“就业法案”的定义，我们是一家“新兴成长型公司”或EGC。我们将一直是EGC，直到以下最早的一天：(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财政年度的最后一天；(Ii)我们的IPO完成五周年后的财政年度的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据SEC的规则，我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着在任何给定的一年中，截至6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元的第一年的第一天。只要我们仍然是EGC，我们就获准并打算豁免某些适用于其他非新兴成长型公司的公众公司的披露要求。这些豁免包括：
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未被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第2404节或第2404节的审计师认证要求； |
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没有被要求遵守上市公司会计监督委员会可能采取的关于强制轮换审计公司的任何要求，或者不遵守提供关于审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充； |
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除规定的未经审计的中期财务报表外，只允许提供两年的已审计财务报表，并相应减少“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的披露； |
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减少有关高管薪酬的披露义务；以及 |
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免除就高管薪酬或黄金降落伞安排寻求不具约束力的咨询投票的要求。 |
我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们在本报告中利用了减少的报告负担。特别是，我们没有在截至2019年12月31日的Form 10-K年度报告或2020年度委托书中包括如果我们不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。
此外，“就业法案”规定，EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使企业管治委员会可以延迟采纳某些会计准则，直至该等准则适用於私营公司为止。我们已选择豁免遵守新的或经修订的会计准则，因此，我们不会与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，受新的或经修订的会计准则所规限。
即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，如果截至任何一年的6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则为7亿美元)，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的豁免，不受披露要求的影响。
我们预计作为一家上市公司运营将继续导致成本增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC之后，我们将招致大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有招致的。此外，2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”以及美国证券交易委员会和纳斯达克随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并将继续使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和规定可能会使我们获得和维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难，成本也越来越高。
根据第2404节，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的报告，一旦我们不再是EGC或“较小的报告公司”，我们将被要求提供由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了实现对第404节的遵守，我们继续参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，有可能继续聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如第404节所要求的那样。这可能会导致金融市场的不利反应，因为我们对财务报表的可靠性失去了信心。
如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果，也不能防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。
对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404节进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要预期
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或对我们的财务报表进行追溯更改，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。
我们必须每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层也必须每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是EGC或“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404节证明我们对财务报告的内部控制的有效性。在IPO完成后，我们可以成为EGC长达五年，如果截至任何给定年份的6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则为7亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制中未被发现的重大缺陷可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。
我们和我们的独立注册会计师事务所发现了我们在财务报告内部控制方面的重大弱点。虽然我们已经采取了许多措施来解决这些重大弱点，并相信我们已经在补救这些重大弱点方面取得了进展，但如果我们无法弥补这些重大弱点，或者如果我们无法建立和维护有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制无效，这可能会对我们的投资者信心和我们的股价造成不利影响。
在截至2018年12月31日的年度Form 10-K年度报告中，我们报告了我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，这些缺陷与我们对财务报表结算过程的控制存在缺陷，包括复杂的会计问题、费用分类和应计研发费用，以及现金支付过程。在2019年和2020年上半年，我们采取了一系列行动，包括本季度报告Form 10-Q中概述的第4项努力，旨在改善我们对财务报告的内部控制，以弥补这些重大弱点。我们将在2020年上半年继续测试这些改进。
我们认为，2019年和2020年上半年，在加强和加强财务报告内部控制方面取得了重大进展。然而，尽管我们相信截至2019年12月31日，我们的内部控制得到了适当的设计和实施，但在所有情况下，截至2019年12月31日，这些内部控制并没有在足够长的时间内到位，以证明运营有效性。因此，管理层得出结论，截至2019年12月31日或2020年6月30日，重大弱点尚未完全修复。
我们预计将继续努力改进我们的控制流程，尽管不能保证我们的努力最终会成功或避免未来潜在的重大弱点，我们预计这些努力将继续招致额外的成本。管理层仍然致力于实施补救工作，以解决这些重大弱点。如果我们不能成功补救我们在财务报告内部控制方面现有的或任何未来的重大弱点，或者如果我们发现任何其他重大弱点，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，我们可能无法继续遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，以及适用的证券交易所上市要求，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们的股票价格可能会因此下跌。我们还可能成为纳斯达克(Nasdaq)、美国证券交易委员会(SEC)或其他监管机构调查的对象。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易所法案”提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格中规定的时间段内积累并传达给管理层，并进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。这些固有的限制包括这样的现实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或更多人的串通或未经授权超越控制都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。
我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售到市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降。
在公开市场上出售我们的大量普通股可能会在任何时候发生，但受下述某些限制的约束。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2020年7月31日，在某些条件的限制下，总计约450万股我们普通股的持有者将有权要求我们提交关于他们股票的登记声明或
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将他们的股份包括在我们可以为我们自己或其他股东提交的登记声明中。此外,5,586,794在行使现有已发行股票期权时预留供发行的股份，截至六月三十日，2020根据我们的股权激励计划，未来将有资格在公开市场销售。我们已经登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股，发行后可以在公开市场自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。
我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。例如，我们之前与硅谷银行的贷款安排限制了我们根据我们的股本支付任何股息或进行任何分配的能力，我们未来可能会以类似的限制签订协议。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们修订和重述的公司证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：
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授权“空白支票”优先股，无需股东批准即可由我公司董事会发行，并可能包含比我公司普通股更高的投票权、清算权、股息权和其他权利； |
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创建一个分类的董事会，其成员交错任职三年； |
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明确我们的股东特别会议只能由我们的董事会、我们的董事会主席、我们的首席执行官或我们的总裁召集； |
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经书面同意，禁止股东采取行动； |
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建立股东批准提交年度股东大会的预先通知程序，包括建议提名的董事会成员人选； |
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规定我们的董事只有在有正当理由的情况下才能被免职； |
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规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不足法定人数； |
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明确规定任何股东不得在任何董事选举中累计投票权； |
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明确授权我们的董事会修改、更改或废除我们修订和重述的章程；并要求我们的普通股持有人以绝对多数票修改我们修订和重述的公司章程以及修订和重述的章程的特定条款。 |
这些条款单独或共同可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203节的规定管辖，该条款限制拥有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。
我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们的普通股股份中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能会阻止与此类索赔有关的诉讼。
我们经修订和重述的附例规定，除非我们以书面形式同意另一个法庭，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家法庭，这些诉讼涉及(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)任何声称违反或基于我们任何现任或前任董事、高级职员或其他雇员对我们或我们的股东负有的受信责任的诉讼；(3)任何针对我们或我们的任何现任或前任董事、官员或其他雇员提出索赔的诉讼。
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修订和重述公司注册证书或我们修订和重述的章程；或(4)任何主张受内部事务原则或特拉华论坛条款管辖的索赔的诉讼。特拉华论坛条款将不适用于根据“证券法”或“交易法”产生的任何诉讼原因。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们以书面形式同意另一个论坛，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何申诉的独家论坛，因为我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市。此外，我们修订和重述的章程规定，任何个人或实体购买或以其他方式获得我们股本的任何权益，均被视为已通知并同意前述特拉华州论坛条款和联邦论坛条款；但是，如果股东不能也不会被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和条例，则不能、也不会被视为放弃了我们对美国联邦证券法及其下的规则和条例的遵守。.
我们认识到，特拉华州论坛条款和联邦论坛条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们修订和重述的章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。虽然特拉华州最高法院在2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦论坛选择条款是“表面上有效的”，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会因解决此类问题而招致额外费用。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。
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第二项。 |
未登记的股权证券销售和收益的使用。 |
不适用。
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ITem：3. |
高级证券违约。 |
不适用。
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第四项。 |
矿山安全信息披露。 |
不适用。
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第五项。 |
其他信息。 |
没有。
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项目6. |
展品。 |
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陈列品 数 |
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描述 |
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3.1 |
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第四次修订和重新发布的注册人注册证书(作为我们于2018年6月25日提交的8-K表格当前报告的附件3.1提交，并通过引用并入本文)。 |
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3.2 |
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修订和重新修订章程(作为我们于2018年6月25日提交的表格8-K的当前报告的附件33.2提交，并通过引用并入本文)。 |
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10.1 |
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AVROBIO，Inc.第一修正案2018年股票期权和激励计划(作为我们于2020年6月9日提交的8-K表格的当前报告的附件10.1提交，并通过引用并入本文)。 |
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10.2# |
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由注册人和Birgitte Volck，M.D.，Ph.D.签订和之间的分居协议和释放，日期为2020年7月16日。 |
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31.1 |
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根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。 |
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31.2 |
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根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。 |
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32.1* |
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根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906节通过的美国法典第18编第1350节对首席执行官和首席财务官的认证。 |
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101.INS |
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内联XBRL实例文档。 |
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101.SCH |
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内联XBRL分类扩展架构文档。 |
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101.CAL |
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内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 |
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101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 |
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101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 |
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104 |
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封面交互式数据文件(格式为内联XBRL，包含在清单101.*中的适用分类扩展信息)。 |
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表明展品是随本报告一起提供的，而不是归档的。 |
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指管理合同或任何补偿计划、合同或安排。 |
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签名
根据1934年证券交易法的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的下列签名人代表其签署。
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AVROBIO，Inc. |
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日期：2020年8月6日 |
依据： |
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/s/杰夫·麦凯 |
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杰夫·麦凯 |
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总裁、首席执行官兼首席执行官 |
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日期：2020年8月6日 |
依据： |
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/s/Erik Ostrowski |
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埃里克·奥斯托夫斯基(Erik Ostrowski) |
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首席财务官兼首席财务会计官 |
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