美国

证券交易委员会 佣金

华盛顿特区20549

表格20-F

根据1934年“证券交易法”第 12(B)或(G)节的注册声明

或

根据1934年“证券交易法”第 13或15(D)节提交的年度报告

截至2019年12月31日的财年

或

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的☐过渡报告

在由至至的过渡期内

或

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节 的☐空壳公司报告

委托文件编号：

Tiziana 生命科学公司

(注册人的确切姓名见 其章程和注册人姓名的英文翻译)

英格兰和威尔士

(成立为法团或组织的司法管辖权)

圣詹姆士广场11-12号3楼

伦敦SW1 4磅，英国

(主要行政机关地址)

提齐亚诺·拉扎雷蒂

首席财务官

圣詹姆士广场11-12号3楼

伦敦SW1 4磅，英国

+44 20 7495 2379

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真 号码和地址)

复制到：

埃德·卢金斯

Orrick，Herrington&Sutcliffe(英国) LLP

107契普赛德

伦敦EC2V 6DN

英国

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券 ：

(*)不用于交易，仅与美国存托股份上市有关

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券 ：无

根据该法第15(D)节负有报告义务的证券 ：无

截至2019年12月31日发行人所属资本或普通股类别的流通股数量：136,654,516股普通股。

如果注册人 是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记标明注册人 是否是知名的经验丰富的发行人。

☐是否

如果此报告是年度报告或过渡报告 ，请用复选标记表示注册人是否不需要根据1934年证券交易法第13或15(D)节提交报告。

是，☐否

用复选标记表示注册人 (1)是否已在之前 12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年证券交易法第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类 提交要求。

☐是☐否

用复选标记表示注册人 是否在过去12个月内(或注册人需要提交并张贴此类文件的较短 期限内)以电子方式提交并发布在其公司网站(如果有) 根据S-T规则第405条(本章232.405节)提交并发布的每个互动数据文件。

☐是☐否

用复选标记表示注册人 是大型加速申报者、加速申报者、非加速申报者、较小的报告公司还是新兴成长型 公司。见“交易法”第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”、 和“新兴成长型公司”的定义。

如果新兴成长型公司根据美国公认会计原则 编制其财务报表，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的 过渡期来遵守†根据交易法第13(A) 节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

†术语“新的或修订的 财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计 准则编码的任何更新。

用复选标记表示注册人使用哪种会计基础 编制本文件中包含的财务报表：

如果在回答上一个问题时勾选了“其他” ，请用复选标记表示注册人选择遵循哪个财务报表项目：

☐项目17☐项目 18

如果这是年度报告，请用 复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。

☐是否

目录

引言

在本20-F表格年度报告中，提及“Tiziana”、“Tiziana Life Sciences plc”、“公司”、“We”、 “us”和“Our”时，指的是Tiziana生命科学公司及其全资子公司Tiziana Treateutics Inc.、Tiziana Pharma Limited和Longevia Genology S.r.l。

仅为方便起见， 本注册声明中的商标、服务标记和商号可能不带®和™符号 ，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地 主张其权利的任何指示。本年度报告包含 其他人的其他商标、服务标记和商号，这些都是其各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、 服务标记和商号来暗示我们与任何其他公司之间的关系，或暗示任何其他公司对我们的背书或赞助。

在本年度报告中， 除非另有说明，否则所有提及的“美元”、“美元”、“$”或“美分” 均指美利坚合众国的货币，所有提及的“英镑”或“英镑” 、“GB”或“便士”均指联合王国的货币。

在本年度报告中， 任何法律条款的任何提及应包括对其的任何修订、修改、重新制定或延伸。 表示单数的词语应包括复数，反之亦然，表示男性的词语应包括 女性或中性。

关于新冠肺炎相关 备案延迟的声明

Tiziana Life Sciences plc依赖于美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)2020年3月25日的订单[瑞尔。不是的。表格34-88465]推迟提交本20-F表格的年度报告。 我们推迟提交的原因已详细说明在我们2020年4月1日的6-K表格中，该表格通过引用并入此处。特别值得一提的是，新冠肺炎造成了严重的旅行和运输中断，并限制了我们设施的使用， 导致我们员工的支持有限。

财务信息展示

本年度报告 包括我们截至2019年12月31日和2018年12月31日及截至2018年12月31日的经审计综合财务报表，该报表是根据国际会计准则理事会(IASB)或国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS) 编制的。我们的财务报表都不是按照美国公认的会计原则编制的 。

我们的财务信息 以美元表示。为方便读者，在本招股说明书中，除非另有说明，否则将英镑兑换成美元的汇率为1英镑兑1.2320美元，这是纽约联邦储备银行在2020年5月29日中午的买入汇率。此类美元金额不一定表示在指定日期兑换英镑时实际可以购买的美元金额 。

我们对本招股说明书中包含的部分数据进行了四舍五入 调整。因此，在某些表格中显示为总计的数字可能 不是其前面的数字的算术聚合。

有关前瞻性陈述的告诫 声明

本年度报告 包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。本年度报告中包含的所有陈述， 除历史事实陈述外，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、 未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。词语“可能”、“ ”“可能”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“ ”“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“ ”、“预测”、“潜在”、“继续”和“正在进行”，或这些术语的反义词， 或用于标识有关未来的陈述的其他类似术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、 不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就 与这些前瞻性陈述中明示或暗示的信息大不相同。本注册声明中包含的前瞻性声明 和意见是基于截至本注册声明日期向我们提供的信息 ，虽然我们认为此类信息构成此类声明的合理基础，但此类信息可能是有限的 或不完整的，我们的声明不应被解读为表明我们已对所有潜在可用的相关信息进行了详尽的调查或审查 。前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

您应该参考 标题为“风险因素”的部分，了解可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素 。由于这些因素，我们不能向您保证 本注册声明中的前瞻性陈述将被证明是准确的。

此外，如果我们的 前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于 这些前瞻性声明中存在的重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间范围内实现我们的目标和计划的声明或担保 。除非法律另有要求，否则我们不承担公开更新 任何前瞻性声明的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。

您应该完整阅读本 年度报告以及我们作为证物提交到本年度报告中的文件，并了解 我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过 这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

第 部分I

项目1：董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用

第二项：报价统计和预期时间表

不适用。

第三项：关键信息

A.选定的财务数据

下表 汇总了截至指定日期和期间的合并财务数据。截至2019年12月31日和2018年12月31日以及截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的综合财务报表 数据来源于我们在本年度报告末尾提交的综合 财务报表，该报表是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制的，并根据美国上市公司会计监督委员会(美国)的标准进行审计。截至2016年12月31日和2015年12月31日以及截至20165和2015年12月31日止年度的 综合财务报表数据 来源于我们的综合财务报表(此处未予呈示)，该等综合财务报表也是根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则 编制的。

我们的本位币 是英镑。但是，出于财务报告的目的，我们使用功能性 货币编制的财务报表已换算成美元。我们的资产和负债按资产负债表日期的汇率换算，我们的收入和费用按所示期间的平均汇率换算，股东权益按历史汇率换算。换算调整不包括在确定净收益(亏损) 中，但计入到其他全面亏损(股东权益的一个组成部分)的外汇换算调整中。

以不同于本位币的货币进行的外币交易 使用交易日期的汇率 折算为本位币。此类交易结算和以外币计价的货币资产和负债按期末汇率折算产生的外汇差额在营业报表和综合损失中一般计入 和行政费用。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，代表性汇率分别为GB1.00=1.31870美元和GB1.00=1.2737美元。

我们的历史结果 不一定代表未来可能预期的结果。阅读以下选定的综合财务 数据时，应结合本年度报告 结尾处包含的经审核综合财务报表 和相关说明以及下面的第5项“运营和财务回顾及展望”。

合并业务表和全面亏损 数据：

合并资产负债表数据：

我们将营运资金 定义为流动资产减去流动负债。

B.资本化和负债

不适用。

C.提供和使用 收益的原因

不适用。

D.风险因素

我们的业务存在重大 风险。您应仔细考虑以下描述的风险，以及本年度报告中包含的其他信息， 包括我们的财务报表和相关附注。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、 经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。本年度报告还包含 涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于某些因素，包括本年度 报告和我们的其他证券交易委员会文件中描述的风险，我们的结果可能与 这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。请参阅上文“关于前瞻性陈述的告诫声明”。

与我们的候选产品开发相关的风险

如果我们在候选产品的临床试验中遇到重大延误 ，我们可能无法获得所需的监管批准，因此将无法 及时或根本无法将我们的候选产品商业化。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品 之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明 候选产品的安全性和实用性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。我们 不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)，因为在测试的任何阶段都可能出现一个或多个临床试验失败。可能妨碍成功或及时完成临床 开发的事件包括：

任何无法成功 完成临床前和临床开发的情况都可能给我们带来额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及版税中获得收入的能力 。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方 更改，则可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与较早的 版本连接起来。临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品 商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会削弱我们成功 将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能无法证明我们候选产品的安全性 和治疗效用，使适用的监管机构满意，这将阻止 或推迟监管审批和商业化。

在获得监管部门 批准将我们的候选产品商业化销售之前，我们必须通过漫长、复杂且昂贵的临床前 测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中的使用都是安全有效的。 临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。大多数 开始临床试验的候选产品从未被批准为产品。如果我们其他候选产品 的注册试验或未来关键试验的结果不能证明我们候选产品的治疗效用，或者如果存在与我们候选产品相关的安全问题 或严重不良事件，我们可能会：

临床前研究或 临床试验的成功可能不代表未来临床试验的结果。

临床前测试和早期临床试验的成功 不能确保以后的临床试验将产生相同的结果或提供足够的数据来证明我们的候选产品的有效性和安全性。通常，在早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品随后在后来的临床试验中遭受重大挫折。到目前为止，我们的一些 临床试验涉及的患者人数较少，由于此类试验的样本量较小，这些临床试验的中期 结果可能会有很大的变异性，可能不代表未来的中期结果 或最终结果。此外，临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准 ，临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。此外， 正在进行临床试验的药物和生物制品失败率较高。事实上，制药和生物技术行业的许多公司即使在临床前试验和早期临床试验取得了 令人振奋的结果后，也在后期临床试验中遭遇了重大挫折。此外，从临床前和临床 活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，我们可能会遇到 由于多种因素而导致的监管延迟或拒绝，包括由于我们的产品候选开发期间监管政策的变化 。任何此类延迟都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响 。

我们的候选产品依赖于临床试验中的患者登记人数 ，可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会 延迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验，并可能对我们的研发 努力以及业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

确定并使 名患者参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间 取决于我们招募患者参与的能力，以及在完成所需的随访 期后帮助这些患者完成的能力。如果由于任何原因，患者不愿意参加我们的临床试验，那么招募患者、进行研究和获得我们候选产品的监管批准的时间表可能会推迟。这些延迟可能会导致增加 成本、延迟推进我们的候选产品、延迟测试候选产品的有效性或完全终止 临床试验。

我们目前的产品 候选产品正在开发中，用于治疗高度未得到满足的医疗需求的肿瘤学和免疫疾病。但是，如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA、EMA或其他监管机构要求的临床 试验，我们可能无法 启动或继续临床试验。因此，我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者或具有所需或所需特征的患者来及时完成我们的临床试验 。患者登记可能受到许多因素的影响，包括：

我们在任何国家/地区成功 启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在国外开展业务所独有的众多风险的影响 ，包括：

如果我们难以招募足够数量的患者或找到更多临床试验地点来按计划进行临床试验， 我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们的候选产品和管理候选产品的流程 可能会导致不良副作用或具有其他属性，可能会延迟或阻止 其监管审批，限制其商业潜力，或者在任何潜在的 市场审批之后导致严重的负面后果。

在进行临床试验的 期间，患者向他们的研究医生报告他们的健康变化，包括疾病、伤害和不适。 通常无法确定这些情况是否是由正在研究的候选产品引起的。监管机构 可能会得出不同的结论，或者需要额外的测试来确认这些确定。对于Milciclib，在所有测试剂量的研究中，报告的最常见的 药物相关副作用是胃肠道(GI)、不良事件(恶心和腹泻，其次是较少的呕吐)、神经影响(主要是震颤，然后是共济失调、头晕和感觉障碍)、皮肤 紊乱和乏力、疲劳、头痛和厌食。对于Foralab，静脉给药后报告的最常见的药物相关副作用是输液相关反应，或IRR，包括发热、头痛、寒战、恶心、呕吐、腹泻和低血压，认为是细胞因子释放综合征，也称为细胞因子释放综合征(CRS)的结果。 静脉注射后最常见的药物相关副作用是输液相关反应，即IRR，包括发热、头痛、寒战、恶心、呕吐、腹泻和低血压，认为是细胞因子释放综合征(CRS)的结果。其他不良事件 包括爱泼斯坦-巴尔病毒重新激活(临床上无症状)；中度淋巴细胞减少，肝功能测试异常。 由于这些变化大多与输液途径和剂量水平有关，因此在口服或鼻腔给药时，由于我们假设的是最小的全身吸收，这样的全身毒性是 预料不到的。

此外， 当我们在更大、更长和更广泛的临床计划中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更加广泛(如果获得监管部门的批准)，患者可能会 报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件 ，以及在以前试验中未发生或未检测到的情况 。很多时候，只有在研究产品在大规模的3期临床试验中进行测试，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。如果其他临床 经验表明我们的候选产品导致严重或危及生命的副作用，我们候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，则可能会撤销此类批准， 这将损害我们的业务、前景、运营业绩和财务状况。

如果将来我们 无法证明此类不良事件是由管理流程或相关程序引起的，FDA、EMA 或其他监管机构可以命令我们停止对 任何或所有目标适应症候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使我们能够证明任何严重不良事件与产品无关，此类 事件也可能影响患者招募或入选患者完成临床试验的能力。此外，如果我们 选择或被要求延迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，则该候选产品的商业前景 可能会受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力可能会延迟 或被取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能损害我们的业务、财务 状况和前景。

此外，如果我们 或其他人后来发现我们的任何候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面 后果，包括：

任何这些事件 都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度。

我们的制造过程中的任何污染 、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟 。

鉴于 生物制品和NCE制造的性质，存在污染风险。任何污染都可能对我们按计划生产 候选产品的能力造成不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。此外， 我们的制造过程中所需的某些原材料来自生物来源，难以获得 ，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品生产中使用生物 衍生物质可能会对商业生产 或临床材料生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生不利影响。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们的独立注册会计师事务所 对我们作为持续经营企业的持续经营能力表示了极大的怀疑，这可能会阻碍我们 获得未来融资的能力。

我们截至2019年12月31日的财政年度的独立 注册公共会计师事务所玛泽律师事务所(Mazars LLP)在他们的意见中加入了一段说明 随附于我们截至2019年12月31日的经审计综合财务报表，表明 我们目前的流动性状况令人对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生了极大的怀疑。如果我们无法改善 我们的流动性状况，我们可能无法继续经营下去。随附的合并财务报表 不包括任何可能导致的调整，如果我们无法继续经营下去，因此需要在正常业务过程之外变现我们的资产和履行我们的负债，这可能会导致投资者遭受全部或大部分投资的 损失。

自成立以来，我们每年 年都出现净亏损。我们预计，在可预见的未来，我们将继续亏损，可能永远无法实现 或保持盈利。

我们是一家临床 阶段生物技术公司，运营历史有限。自2013年5月成立以来，我们已发生重大净亏损 。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度，我们的净亏损分别为930万美元、800万美元和860万美元 。截至2019年12月31日，我们累计亏损6000万美元。我们将几乎所有的努力 都投入到我们候选产品的研究和开发上，包括我们的主要候选产品Foralab 和Milciclib的临床开发，以及建立我们的管理团队和基础设施。我们预计可能需要几年时间(如果 )，才能有商业化的候选产品。在可预见的未来，我们预计将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损 。这些净亏损将对我们的股东权益和净资产造成不利影响，并且可能 在各个季度和每年都会有很大波动。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加 ：

我们可能永远不会在任何或所有这些活动中成功 ，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现 盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度盈利 。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

我们需要大量额外资金 来完成我们候选产品的开发，这些可能无法以可接受的条款提供(如果根本没有)。如果在需要时未能获得 这笔必要资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止某些产品开发、研究操作 或未来的商业化努力(如果有的话)。

自成立以来，我们的运营已 消耗了大量现金，我们预计与持续活动相关的费用将会增加， 特别是随着我们继续研发、启动进一步的临床试验并寻求候选产品的上市批准。 此外，如果我们获得候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品 销售、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计作为同时在英国AIM和美国纳斯达克上市的上市公司 运营会产生额外成本。我们未来的资本需求将 取决于许多因素，包括：

开发候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要 年才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品 销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入(如果有)将 来自或基于候选产品的销售，这些候选产品可能在很多年内无法商业化销售(如果有的话)。因此， 我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条款下，我们可能无法 获得足够的额外融资(如果有的话)。就通过发行 股权或股权挂钩证券筹集额外资本而言，这些证券的发行可能会导致我们现有股东的股权大幅稀释 ，未来发行的任何条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有 股东的权利产生不利影响。债务融资(如果可用)可能涉及限制我们的运营或我们产生额外 债务的能力的契约。我们筹集的任何债务或额外股权融资可能包含对我们或我们的股东不利的条款。 如果我们通过与第三方的协作和许可安排筹集额外资金，则可能需要 放弃对我们的技术或候选产品的某些权利，或者以对我们不利的条款授予许可。此外， 我们未来可能发行额外的证券，无论是股权还是债务，或者此类发行的可能性， 可能会导致我们的美国存托股票(ADS)的市场价格, 拒绝且现有股东可能不同意 我们的融资计划或此类融资条款。

如果我们不能 及时获得足够的资金，我们可能会被要求大幅缩减、推迟或停止我们的候选产品研发计划或任何未来的商业化努力，无法扩大我们的业务，或者无法以其他方式 根据需要利用我们的商机，这可能会损害我们的业务，并可能导致我们停止运营。

我们有限的运营历史和 没有药品商业化的历史可能会使我们很难评估我们业务到目前为止的成功情况，以及 评估我们未来生存能力的前景。

自我们成立以来， 我们投入了几乎所有的资源来开发Foralab和Milciclib，以及我们的其他候选产品， 构建了我们的知识产权组合，并为这些业务提供一般和管理支持。尽管到目前为止，我们的研发 努力已经产生了一系列候选产品，但我们还没有证明我们有能力成功完成 阶段或其他关键临床试验，获得监管部门的批准，或将我们的任何候选产品商业化。此外， 考虑到我们有限的运营历史，我们在实现业务目标时可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误以及其他已知和未知因素 。

此外，我们 没有盈利，自成立以来每年都出现亏损，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和运营 结果可能会继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素 超出了我们的控制范围。因此，如果我们有更长的运营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像 那样准确。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能成功 履行其合同职责或未能在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化 。

我们一直依赖 ，并计划继续依赖包括独立临床研究人员和第三方CRO在内的第三方来进行 我们的临床前研究和临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床项目监控和管理数据。在 与这些第三方接洽时，我们通常必须(预计也必须)就预算和合同进行谈判，这可能会导致我们的开发时间表 延迟并增加成本。此外，专门从事或拥有实现我们业务目标所需专业知识的合格第三方服务提供商 数量有限，因此可能很难找到替代调查员或CRO ，或者以商业合理的条款这样做。我们依赖这些方来执行我们的临床前 研究和临床试验，并且仅控制其活动的某些方面。然而，我们有责任确保 我们的每项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案和法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和 我们的第三方承包商和CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA、欧洲经济区成员国主管当局和类似的外国监管机构 对我们临床开发中的所有候选产品执行的 法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要研究人员和临床试验场地来执行这些GCP要求。如果我们未能对我们的任何CRO进行充分的监督，或者如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求, 在我们的 临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他监管机构可能会要求我们在批准营销申请之前执行额外的 临床试验。我们不能向您保证，在对我们或我们的 CRO或提供与我们的临床试验相关的服务的其他第三方进行监管检查后，此类监管机构将确定 我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP法规生产的产品 进行。如果我们不遵守这些规定，可能需要重复临床试验， 这将延误监管审批过程。

此外，这些研究人员 和CRO不是我们的员工，除合同外，我们无法控制他们投入我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括时间 。如果独立调查人员或CRO未能投入足够的 资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或影响我们候选产品的审批和商业化前景 。这些调查人员和CRO还可能与包括我们的竞争对手在内的其他商业实体有关系 ，他们可能还在为这些实体进行临床研究或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。此外，使用第三方服务提供商 要求我们向这些各方披露我们的专有信息，这会增加竞争对手发现这些信息或此信息被盗用或披露的风险 。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系 终止，我们可能无法与替代CRO达成安排或按商业上的合理条款这样做 。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果 需要更换CRO，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止 ，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或无法成功将其商业化。因此，我们的 运营结果和商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会 延迟。

重复临床 试验或更换或聘用更多CRO涉及额外成本，需要我们管理层的时间和精力。此外，还有一个自然的过渡期，在此期间必须重复临床试验或新的CRO开始工作。因此，可能会出现延迟，这可能会严重影响我们满足所需临床开发时间表的能力。

我们对第三方的依赖要求 我们共享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

我们已聘请合同 制造组织(CMO)生产Foralab和Milciclib并执行质量测试，由于我们与各种组织和学术机构合作 以提升我们的平台，因此我们有时必须与他们共享我们的专有 技术和机密信息，包括商业秘密。在开始 研究或披露专有信息之前，我们寻求通过与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、协作研究协议、 咨询协议或其他类似协议来保护我们的专有技术。 部分情况下，我们通过与合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议和材料转让协议、合作研究协议、 咨询协议或其他类似协议来保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们机密信息的权利。 尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业机密和其他机密信息的需要增加了此类商业机密被我们的竞争对手知晓、被无意中 纳入他人的技术或被泄露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有 地位在一定程度上基于我们的技术诀窍和商业秘密，竞争对手发现我们的专有技术和 机密信息或以其他未经授权的方式使用或披露此类技术或信息将损害我们的竞争 地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

尽管我们 努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立 开发或第三方发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的行业机密 将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响 。

在可预见的未来，我们利用并预计将继续利用第三方进行我们的产品制造，这些第三方的表现可能不会令人满意 。

我们目前依赖 CMO生产临床批次，并打算继续依赖第三方生产我们的临床前研究 和临床试验产品供应。如果我们当前的CMO或任何未来的第三方制造商未能成功履行其合同职责，未能按照法规要求在预期期限内完成或生产我们的候选产品， 或者如果我们与我们的CMO或任何未来的第三方制造商之间存在分歧，我们将无法完成、 或可能延迟完成支持未来试验性新药(IND)提交所需的临床前研究 ，以及批准我们的候选产品所需的临床试验

除了我们目前的 CMO之外，我们未来可能会依赖其他第三方来生产我们候选产品的成分，并 执行质量测试，依赖这些第三方会带来风险，如果我们自己生产 候选产品，我们就不会承担这些风险，包括：

这些事件 中的任何一项都可能导致临床试验延迟或无法获得监管部门的批准，或者影响我们成功将任何候选产品商业化的能力 。其中一些事件可能是FDA、EMA或其他监管机构采取行动的基础，包括 禁令、召回、扣押或完全或部分暂停产品生产。

就我们依赖第三方制造设施进行商业供应的程度而言，该第三方将在制造我们的候选产品方面 受到严格的监管监督。

用于临床试验或商业销售的治疗药物的制备受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMP要求生产。这些 法规管理生产流程和程序，包括记录保存，以及质量 体系的实施和运行，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。生产过程控制不善 可能会导致引入外部介质或其他污染物，或导致候选产品的性能或 稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。如果我们将第三方设施 用于商业供应，则第三方的设施和质量体系必须通过合规性检查 ，作为监管批准的条件。此外，监管机构可随时审核或检查第三方制造设施或相关质量体系是否符合适用于正在进行的活动的法规 。例如，如果这些设施没有通过工厂检查，FDA将不会批准 适用的NDA或生物制品许可证申请或BLA。

我们不直接 控制CMO的制造，并且完全依赖我们的CMO来遵守cGMP要求。如果我们的CMO不能 成功制造符合我们的规范和FDA、EMA或 其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。 此外，我们无法直接控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和 合格人员的能力。此外，我们所有的CMO都与其他公司接洽，为这些公司供应和/或制造材料或产品 ，这使我们的CMO在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此， 无法满足生产这些材料和产品的监管要求通常可能会影响我们CMO设施的监管 许可。我们或第三方未能遵守适用法规可能会 导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉， 其中任何一项都可能对我们的产品和候选产品的供应产生重大不利影响。

我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品，这可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时获得监管部门批准并具有竞争力的产品进行商业化的能力产生不利影响 。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们目前没有市场营销人员和 销售人员。如果我们无法建立有效的销售、营销和分销能力，或无法与 第三方达成协议，以营销、销售和分销我们可能获得批准的候选产品，则如果获得批准，我们可能无法成功将我们的候选产品商业化 ，并且我们可能无法产生任何产品收入。

我们目前没有 营销或销售团队负责我们的任何候选产品的营销、销售和分销。为了将我们可能获得批准的任何候选产品 商业化，我们打算在每个地区的基础上建立营销、销售、分销、 管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。这些工作 将需要大量资本支出、管理资源和时间，我们在寻找合格人员或第三方协助营销、销售和分销我们的任何候选产品方面面临竞争 。我们可能无法成功 构建这些功能。

建立我们自己的销售、营销和分销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险 。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何 产品发布。如果我们招聘销售人员并建立营销和/或分销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些 商业化费用。这可能成本高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售人员和 营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍 我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议 执行销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些 收入流为我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。此外， 我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者 可能无法以对我们有利的条款销售和营销我们的候选产品。我们很可能无法控制这些第三方，他们中的任何一方 都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立 销售和营销能力(无论是我们自己还是与第三方合作)，我们可能不会成功 将我们的候选产品商业化。

在技术快速变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准 ，或者开发比我们更先进或更有效的疗法。

生物技术和 制药行业的特点是技术日新月异，竞争激烈，并且非常重视知识产权 。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药 和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

制药和生命科学行业迅速出现了新的发展，包括 其他治疗疾病的制药技术和方法的发展。竞争对手的发展可能会使我们的候选产品过时或缺乏竞争力。我们预计 随着新的治疗方法进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。

我们的许多潜在竞争对手 单独或与其战略合作伙伴一起拥有更多的财务、技术和其他资源，例如 较大的研发、临床、销售、营销和制造组织。这些第三方还在招聘 和留住合格的科学和管理人员、为临床 试验建立临床试验点和患者注册，以及获取与我们的产品开发互补或必要的技术方面与我们展开竞争。此外， 生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手中 。如果竞争对手开发和商业化 比 我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手还可能比我们更快或更早地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准 ，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位 。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的候选产品 不经济或过时，我们可能无法针对竞争对手成功营销我们的候选产品。

此外，由于 我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多关于与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或 范围的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何候选产品的 需求和我们能够收取的价格。

我们的 候选产品的市场机会可能比我们预期的要小。

我们的研发重点是癌症和自身免疫性疾病的治疗。我们对患有这些疾病的人数 以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的了解 是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率 。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于 预期，可能无法以其他方式接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触 ，所有这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外， 有几个因素可能会导致接受我们潜在产品的实际患者数量(如果获得批准)少于潜在的潜在市场数量 。例如，这些问题包括在许多不发达市场缺乏新疗法的广泛可获得性和有限的报销 。

我们的候选产品未来的商业成功将取决于每个候选产品被医生、患者、 第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

我们的候选产品 处于不同的开发阶段，我们可能永远不会有商业上成功的产品。到目前为止，我们还没有授权销售的产品 。由于药品开发中的固有风险，我们可能永远无法成功完成 任何候选产品的开发和商业化。即使获得FDA、EMA和国际上其他 监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上仍将取决于我们候选产品的医生、患者和第三方付款人是否被接受为医疗必需、经济高效和安全的 。我们商业化的任何产品 可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人的接受。 如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法 盈利。即使某些候选产品获得市场认可，市场可能也不足以让我们 产生可观的收入。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将 取决于几个因素，包括：

即使潜在的 产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的临床特性和安全性，该产品的市场接受度 也要在其推出之后才能完全确定。

新批准的产品的保险范围和报销情况 状态不确定。未能为我们的产品获得或保持足够的承保范围和报销 候选产品如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力。

我们预计，承保范围 和政府和私人付款人的充分报销对于大多数患者能够负担得起这些治疗至关重要。 因此，我们候选产品在国内外的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的 成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理 组织支付，或者由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。 承保和报销将由政府当局、私人医疗保险公司和其他第三方付款人支付。 承保范围和报销金额将取决于医疗保健、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理 组织将在多大程度上支付我们候选产品的费用包括第三方付款人关于使用产品符合以下条件的确定 ：

从第三方付款人那里获得产品的承保范围 和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供 以支持科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来获得 承保和报销方面的认可。如果无法获得保险和报销，或仅限于 个级别，我们可能无法成功将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的 报销金额也可能不足以实现足够的投资回报。

新批准产品的第三方覆盖和报销存在重大不确定性 。在美国，第三方付款人(包括联邦医疗保险和医疗补助计划等政府付款人)在确定 新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作 私人付款人如何制定其承保范围和报销政策的模型。但是，第三方付款人之间没有统一的承保报销政策 。因此，产品的承保范围和报销可能因付款人而异。 一个付款人决定为产品提供承保并不能保证其他付款人也会提供承保、 和足够的报销。很难预测医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)将就像我们这样的全新产品的承保范围和报销做出什么决定 ，因为这些类型的产品没有既定的实践 和先例。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更为保守。例如，几种抗癌药物已在美国获批报销，但尚未在某些欧盟、欧盟、成员国或成员国获批报销 。很难预测第三方 付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

此外，控制医疗成本 已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格也一直是这项工作的重点 。美国政府、州立法机构和外国政府对实施 成本控制计划以限制政府支付的医疗成本增长表现出极大的兴趣，包括价格控制、报销限制 和要求用仿制药替代品牌处方药。例如，在美国， 2010年患者保护和平价医疗法案(经2010年医疗保健和教育协调法案修订)或PPACA， 包含可能会降低产品盈利能力的条款，例如，增加销售给医疗补助计划的产品的返点 ，将医疗补助返点扩大到医疗补助管理的医疗计划，对某些联邦医疗保险 D部分受益人的强制性折扣，以及根据制药公司在以下项目中的销售份额收取的年费此外， 政府对制造商为其市场产品设定价格的方式进行了更严格的审查， 这导致了最近的几次国会调查以及拟议的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，控制药品成本，审查定价与制造商 患者计划之间的关系，以及改革政府计划产品的报销方法等 。

在美国以外的地区 国际运营通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管， 欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视可能会给我们带来定价压力 。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的影响 。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家 允许公司自行定价医疗产品，但监控公司利润。额外的外国价格 控制或定价法规的其他更改可能会限制我们能够向候选产品收取的费用。 因此，在美国以外的市场，我们候选产品的报销可能会比 美国减少，可能不足以产生商业上合理的产品收入。

此外， 政府和其他利益相关者可能会在价格和报销水平上施加相当大的压力，包括作为成本控制措施的一部分 。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得报销后，定价 谈判可能会继续进行。各成员国使用的参考定价和平行分配、 或低价和高价成员国之间的套利可以进一步降低价格。要在某些国家/地区获得报销或定价批准 ，我们可能需要进行临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较 。如果我们的产品无法获得报销或报销范围或金额有限，或者如果定价 设置在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大 限制或降低医疗成本的努力可能会导致此类组织 限制已批准新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品提供足够的保险或提供足够的付款 。

付款人越来越多地 考虑将新指标作为报销率的基础，例如平均销售价格、平均制造商价格和实际 采购成本。基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州 已开始调查采购成本数据以设定医疗补助报销费率，CMS已开始至少每月公开提供药房 全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据。因此， 可能很难预测这些不断变化的报销指标对付款人覆盖我们或我们的合作伙伴能够商业化的产品的意愿的影响 。由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健 组织的影响力与日俱增以及额外的法律变更，我们预计在 销售我们的任何候选产品时都会面临定价压力。总体上，医疗成本，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下行压力变得很大。因此，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒 。

与我们的知识产权有关的风险

我们开发和商业化产品的权利 我们的候选产品受其他人授予我们的许可证条款和条件的约束。如果我们未能履行我们现有和未来与第三方的知识产权许可义务 ，我们可能会失去 对业务非常重要的许可权。

我们严重依赖Nerviano、Lonza和Novimmune对开发我们的技术和候选产品非常重要或必要的某些专利权和专有技术，包括与制造相关的专利和诀窍。 这些许可证和其他许可证可能不提供独家使用此类知识产权和技术的权利，也可能不提供在所有相关使用领域和我们希望的所有地区使用此类知识产权和技术的独家 权利。 这些许可证和其他许可证可能不会提供在所有相关使用领域和我们希望的所有地区使用此类知识产权和技术的独家 权利。 这些许可证和其他许可证可能不提供在所有相关使用领域和我们希望的所有地区使用此类知识产权和技术的独家 权限因此，我们可能无法阻止竞争对手 开发竞争产品并将其商业化，包括在我们许可证覆盖的地区。

在某些情况下， 我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利， 包括我们从第三方许可的技术。如果我们的许可人未能保留此类专利或专利申请， 或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利主体的任何候选产品的权利 可能会受到不利影响。 除上述情况外，与我们从第三方许可的专利权相关的风险也将适用于我们未来可能拥有的专利 权利。

对我们的开发计划可能需要的其他 第三方技术和材料的许可，包括我们当前任何许可方拥有的其他技术和材料 ，未来可能无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得， 或根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

如果我们无法为当前候选产品、我们可能开发的任何未来候选产品和我们的技术获得并保持 专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化与我们类似或相同的产品和 技术。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家/地区寻求、获得和维护专利保护的能力 我们的候选产品以及与我们的制造技术相关的未来创新。我们的许可方一直在寻求，我们打算 通过在美国、英国和其他地方提交专利申请来保护我们的专有地位， 涉及对我们的业务非常重要的某些技术和我们的候选产品。我们目前的专利组合包含 数量有限的专利申请，所有这些申请都是从第三方获得许可的，涉及物质的组成、 配方、使用方法或制造Foralab、Milciclib和全人类抗白细胞介素-6受体或IL-6R、 mAb的过程。但是，与专利权相关的风险通常适用于我们现在或将来获得许可的专利权， 以及我们将来可能拥有的专利权。此外，风险适用于适用于我们候选产品的专利权和其他知识产权 ，以及我们未来可能获得的与未来候选产品相关的任何知识产权 (如果有)。我们已经提交了一项新的专利申请，涉及Foralab的物质组成。 但是，此申请正在审批中，不能保证美国专利商标局(USPTO)会批准此申请 。

专利起诉 过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有 必要或理想的专利申请。

在某些情况下，肿瘤学和免疫学领域的某些学术研究人员的工作已进入公共领域，我们认为这使我们无法 获得与此类工作相关的某些发明的专利保护。

因此，我们 不能主张任何此类专利，以防止其他人使用我们的技术、开发和营销竞争对手的 产品来治疗这些适应症。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们研发成果的可专利方面 。

我们现有的许可 协议将各种尽职调查、开发和商业化 时间表、保险、里程碑付款、版税和其他义务强加给我们，我们预计未来的许可协议也将如此。请参阅此处标题为“业务协作 和许可协议”一节中的说明。如果我们未能履行这些协议规定的义务，或者我们面临 破产，或者在某些情况下，在其他情况下，许可方可能有权终止许可证，在这种情况下， 我们将无法销售许可证涵盖的候选产品。此外，未经相应许可方同意，我们 不得转让其中某些许可协议，这可能会对我们参与 某些交易的能力产生不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题， 近年来一直是许多诉讼的主题。因此，任何专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业 价值都是高度不确定的。我们获得许可的专利申请可能不会导致颁发 保护我们的技术或候选产品、有效阻止其他公司将竞争技术和产品 候选商业化或以其他方式提供任何竞争优势的专利。事实上，专利申请可能根本不会作为专利颁发。即使假设 专利是由我们拥有权利的专利申请颁发的，美国和其他国家/地区的专利法或专利法解释的变化 也可能会降低我们的专利价值或缩小我们的专利保护范围。

其他方已 开发了可能与我们的相关或具有竞争力的技术，这些方可能已提交或可能已提交专利申请， 也可能已收到或可能收到专利，要求的发明可能与我们自己的专利申请或已颁发专利中要求的发明重叠或冲突 。我们可能不知道可能与我们当前和未来候选产品 相关的所有第三方知识产权。

科学文献中的发现发布 通常落后于实际发现，美国和其他 司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才会发布，在某些情况下甚至根本不会发布。因此，我们无法确定 我们授权的专利和申请的发明人是否最先提出 这些专利或正在申请的专利申请中要求的发明，或者他们是否是最先为此类发明申请专利保护的人。同样， 如果我们将来拥有任何专利或专利申请，我们可能不确定我们是第一个为这些专利或专利申请中要求保护的发明申请专利 。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业 价值不能有任何确定的预测。

我们在市场上成功竞争所需的专利 保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严格限制，并且可能无法 充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何 许可专利拥有，或我们任何成熟为已颁发专利的未决许可专利申请将包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的索赔 。另外， 外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。此外，专利 的寿命有限。在美国，专利的自然失效时间一般是提交后20年。可能有多种 延期；但是，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间 ，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久 过期。因此，我们的许可专利组合可能无法为我们 提供充分和持续的专利保护，不足以阻止其他人将与我们的候选产品相似的产品 商业化，包括此类产品的“高度相似”或生物相似版本。此外，Nerviano和Novimmune许可给我们的知识产权 组合可能被他们使用或许可给第三方，这些第三方可能 拥有一定的强制执行权。因此, 在由我们的许可人或其他被许可人提起或针对我们的许可人或其他被许可人提起的诉讼中，或在我们的许可人或另一被许可人为回应此类诉讼或其他原因而由我们的许可人或另一被许可人提起的行政诉讼中，向我们授权的专利可能面临被宣布无效或被狭义解释的风险 。

即使我们获得了我们希望能够保持一定竞争优势的 专利保护，但包括竞争对手在内的第三方 可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利缩小、失效或无法执行 。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于以下几个原因，我们的专利是无效的。如果法院 同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

专利的颁发 对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们许可的专利可能会在美国和国外的法院 或专利局受到挑战。例如，我们可能需要第三方将现有技术提交给 美国专利商标局，质疑我们许可专利的一项或多项权利要求的有效性。此类提交也可以在专利 颁发之前提交，从而排除了基于我们的一项未决许可专利申请授予专利的可能性。我们可能参与 异议、派生、复审、各方间审查、授予后审查或干扰诉讼，挑战我们从其获得此类权利许可的其他人的专利权利 。竞争对手可能声称他们发明了 在我们授权的已颁发专利或专利申请中声明的发明，先于此类专利或申请的发明人。竞争对手如果 可以确定更早的申请日期或发明日期，也可以声称我们侵犯了他们的专利，因此我们不能 实践根据我们的许可专利声明的技术(如果颁发)。如果 颁发了我们的许可专利，竞争对手也可以通过证明该发明不符合专利资格、不新颖、明显或专利主张不符合任何其他可专利性要求 来对我们的许可专利提出异议。

前员工或顾问主张我们专利所有权的不利裁决 可能会导致失去独占权或操作自由 ，或者可能导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止 其他人在不向我们付款的情况下使用类似技术和疗法或将其商业化的能力，或者可能会限制 我们技术和候选产品的专利保护期限。此类挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造 候选产品或将其商业化。此外，如果我们的专利和专利申请提供的 保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作 许可、开发当前或未来的候选产品或将其商业化。

即使未受到挑战， 我们的许可专利和未决专利申请(如果颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手 围绕我们的专利声明进行设计，通过以非侵权方式开发类似或替代技术或 疗法来规避我们的许可专利。例如，第三方可能开发出一种具有竞争力的疗法，该疗法可提供与我们的一个或多个候选产品相似的益处 ，但使用的抗体或分子活性成分不在我们的专利保护范围内 。如果我们针对候选产品持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将候选产品商业化的能力 可能会受到负面影响，从而损害我们的业务。

我们与第三方的知识产权许可 可能会在合同解释方面存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或者增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们目前 并将继续依赖于我们的许可协议，根据该协议，我们将获得其拥有的某些专利和专利申请的权利 。我们当前候选产品的进一步开发和商业化，以及未来任何产品的开发 候选产品都可能需要我们签订额外的许可或协作协议。我们目前 许可第三方知识产权或技术所依据的协议非常复杂，此类协议中的某些条款可能会 受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为 是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务 或其他义务，这两者中的任何一个都可能对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生不利影响。

如果我们的任何许可证 或材料关系或作为我们许可证基础的任何许可证内被终止或被破坏，我们可能：

此外，第三方 未来可能会提出索赔，称我们在许可协议下的表现，包括我们对临床试验的赞助， 干扰了该第三方根据其与我们的一个许可方达成的协议所享有的权利。如果任何此类索赔成功， 可能会对我们将候选产品提升为临床候选产品的权利和能力造成不利影响，或者使我们承担赔偿责任 ，其中任何一项都会对我们的业务、财务状况、运营结果和 前景产生不利影响。

这些风险适用于 我们未来可能为当前或任何未来候选产品签订的任何协议。如果我们遇到上述任何 情况，可能会对我们的业务、财务状况、结果或运营和前景产生负面影响。

如果我们未能遵守我们向第三方许可知识产权的协议中的义务 ，或者我们与许可人的业务关系受到中断 ，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们已与第三方签订了 许可协议，可能需要从这些相同的第三方中的一个或多个或 从其他方获得其他许可，才能推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法 以合理的成本或合理的条款获得额外的许可证(如果有的话)。在这种情况下，我们可能需要花费 大量时间和资源重新设计我们的候选产品或制造方法，或者开发或许可 替换技术，所有这些在技术或商业基础上可能都不可行。如果我们无法做到这一点，我们可能 无法开发或商业化我们的候选产品，这将损害我们的业务。我们不能保证 不存在可能对我们当前候选产品或未来候选产品强制执行的第三方专利或其他知识产权 ，从而导致禁制令禁止我们的制造或销售，或者对于我们的销售， 我们有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿。

在我们现有的每个 许可协议中，我们预计在未来的协议中，我们许可技术的专利起诉完全由许可方 控制，我们可能需要向许可方报销专利起诉费用。如果我们的许可人未能 从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去 我们对该知识产权的权利，或我们对这些权利的独家经营权，我们的竞争对手可以使用该知识产权销售与之竞争的 产品。我们与Nerviano和Novimmune的许可协议还要求我们达到开发 门槛以维护每个许可，包括为候选产品的开发和商业化设定时间表。 根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或削弱我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力， 我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。

我们可能无法通过收购和许可证内获得 或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们目前通过来自第三方的许可，对知识产权拥有一定的 权利，以开发我们的候选产品。由于我们的程序 可能需要使用这些或其他第三方持有的其他专有权，因此我们业务的增长很可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些专有权的能力。我们可能无法从第三方获取或获得许可 我们确定为候选产品所需的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权 。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域， 其他几家老牌公司可能会采取我们 可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源 以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司 可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照可使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权 。

我们可以 与非营利性和学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议加快我们的临床前研发。 这些机构可以为我们提供一个选项，以协商该机构从合作中获得的任何技术权利的许可 。无论如何，我们可能无法在指定的时间范围 内或在我们可以接受的条款下协商许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权 提供给其他方，从而有可能阻止我们实施我们的计划。

如果我们不能 成功获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权 ，我们可能不得不放弃候选产品的开发，我们的业务、财务状况、运营结果 和前景可能会受到影响。此外，如果我们将来寻求开发其他候选产品，我们可能会 要求购买或许可第三方持有的其他专有权。

获得和维护我们的专利 保护取决于遵守政府 专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护 费用、续期费、年金费用和其他各种专利和/或申请的政府费用将在我们获得许可的专利和/或申请的有效期内以及我们未来可能拥有的任何专利权期间支付给 美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。 我们将在获得许可的专利和/或申请以及我们未来可能拥有的任何专利权的有效期内向 USPTO和美国以外的各种政府专利机构支付费用。我们依赖我们的外部法律顾问或许可合作伙伴向非美国专利代理机构支付 到期的这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利代理机构要求在专利申请过程中遵守若干程序性、 单据、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和 其他专业人员来帮助我们合规，我们还依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守与我们的许可知识产权有关的这些 要求。在许多情况下，疏忽可以通过支付 滞纳金或根据适用规则通过其他方式修复。但是，在某些情况下，不遵守规定可能会 导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失 。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会 对我们的业务产生不利影响。

我们可能无法在全球范围内保护我们的 知识产权。

在全球所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权 可能没有美国的知识产权广泛。在某些情况下， 我们可能无法在美国境外获得某些许可技术的专利保护。此外，一些国家的法律 对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律 ，即使在我们确实追求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方 在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区 ，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外， 可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国的 。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争 。

许多公司 在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家(尤其是某些发展中国家)的法律制度 不支持实施专利、商业秘密和其他 知识产权保护，尤其是与生物技术产品相关的知识产权保护，这可能会使我们很难 阻止侵犯我们的专利(如果被追查并获得)，或者一般情况下以侵犯我们的专有 权利的方式销售竞争产品。此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者可能会被强制向第三方授予 许可。许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。 在这些国家，专利所有者的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们 或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的 竞争地位可能会受到损害，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼 可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面 转移，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请 可能会面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们 发起的任何诉讼中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行 我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权 中获得显著的商业优势。

我们可能无法在法庭上保护我们的 商业秘密。

除了专利提供的 保护之外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术 、难以实施专利的流程以及我们的候选产品发现和开发过程中涉及专有技术、 不在专利覆盖范围内的信息或技术的任何其他要素 。但是，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密 。我们寻求通过 与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。但是，我们 可能无法阻止这些 协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密，尽管通常存在保密协议和其他合同限制。

监控未经授权的 使用和泄露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤 是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反 或违反任何这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为。因此， 我们可能会丢失我们的商业机密。

我们不能保证 我们已经与可能或曾经访问我们的商业秘密或专有 技术和流程的各方签订了此类协议。我们还试图通过维护我们办公场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统、协议和安全措施 有信心，但它们仍然可能被违反，我们可能没有足够的补救措施 来应对任何违规行为。

此外，我们的行业机密 可能会被竞争对手知晓或独立发现。竞争对手可能购买我们的候选产品 ，并试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的 知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权 的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的， 我们将无权阻止他们或他们向其传递此类商业秘密的人使用该技术或信息 与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到充分保护，以保护我们的市场免受竞争对手的治疗， 我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能会受到影响。

第三方可能会提起法律 诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权。

我们的商业成功 取决于我们和我们未来的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力 并使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权。 生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂 。我们未来可能会成为与我们的候选产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼 的一方或受到威胁，包括干扰诉讼、授权后审查和 在美国专利商标局进行的各方间审查。我们的竞争对手或其他第三方可能会向我们提出侵权索赔，声称 我们的疗法、制造方法、配方或给药方法受他们的专利保护。鉴于我们的技术领域拥有大量专利 ，我们不能确定或保证我们不会侵犯现有专利，也不能保证 我们不会侵犯未来可能授予的专利。由于该领域竞争激烈，制药 和生物技术公司对此兴趣浓厚，因此未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利， 以及预计未来会有更多研发项目。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能 发布，在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且可以在发布前进行修改，因此现在可能有 正在处理的申请，这些申请可能会导致已颁发的专利因制造、使用、销售或进口我们的产品而受到侵犯 候选产品的制造、使用、销售或进口可能会侵犯我们的专利，而我们可能不知道也可能不知道这些专利。如果专利持有者相信该制造，请使用, 销售或进口我们的一个候选产品 侵犯了其专利，即使我们已经为我们的技术授予了其他专利保护 ，专利持有者也可能起诉我们。此外，我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品 收入，因此我们的许可专利组合可能对他们没有威慑作用。

也有可能 我们未能识别相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请可能会保密，直到 专利颁发。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定 可能与我们的候选产品和技术相关的所有第三方专利权，因为由于专利术语 不同、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义，专利搜索并不完善。我们可能无法识别相关的 专利或专利申请，或者可能无法识别潜在感兴趣的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能发出与我们的技术相关的声明的可能性 。此外，我们可能不知道有一个或多个 颁发的专利会因制造、销售或使用当前或未来的候选产品而受到侵犯，或者我们可能会错误地 断定第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯。此外，已公布的待定专利申请 可在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的 候选产品或我们候选产品的使用。

第三方可能会基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。 第三方可能会选择与我们进行诉讼，以强制执行或以其他方式主张其专利或其他知识产权。 即使我们认为此类索赔没有法律依据，但有管辖权的法院 可能会裁定这些第三方专利是有效、可强制执行和侵权的，这可能会对我们将候选产品商业化的能力造成不利影响 。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要 克服有效性推定。由于此负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效 提交明确且令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会使任何此类美国专利的权利主张 无效。同样，不能保证有管辖权的法院会认定候选产品或我们的技术没有侵犯第三方专利。

专利和其他类型的知识产权诉讼 可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们 被发现或认为存在被发现侵犯第三方有效和可强制执行的知识产权的风险 ，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和 营销我们的候选产品和技术。但是，我们可能无法按商业上合理的 条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他 第三方能够访问向我们许可的相同技术，并且可能需要我们支付大量许可和版税 。我们可能会被迫(包括法院命令)停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品 。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费 。侵权发现可能会 阻止我们制造和商业化我们的候选产品，或者迫使我们停止部分或全部业务运营， 这可能会损害我们的业务。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控 可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

知识产权诉讼 可能会导致我们花费大量资源，并分散我们人员的正常职责。

与知识产权索赔有关的诉讼或其他 法律程序，无论是否具有可取之处，都是不可预测的，通常代价高昂且 耗时。竞争对手可能会侵犯我们的专利或许可合作伙伴的专利，如果此类专利颁发，或者我们 可能被要求对侵权索赔进行抗辩。要反击侵权或未经授权的使用索赔或针对侵权索赔进行抗辩 可能既昂贵又耗时。即使解决方案对我们有利，但与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序 可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责 。此外，由于知识产权诉讼 需要大量的发现，在此类诉讼期间，我们的某些机密信息可能会因披露而泄露 。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时 诉讼或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们产生重大的 不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营损失，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源 。

我们可能没有足够的 财务或其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财力和 更成熟、更发达的知识产权组合。

因此，尽管我们做出了 努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权 。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会 对我们在市场上的竞争能力产生负面影响。

我们可能会受到以下索赔的影响： 我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的所谓商业机密，或者我们认为拥有我们自己的知识产权的索赔。

我们的某些员工、 顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司， 包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，以及我们的学术合作伙伴。虽然我们尽力确保我们的员工、 顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会 声称这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有 信息。针对这些索赔可能需要提起诉讼。 如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。 无法采用此类技术或功能将损害我们的业务，并可能阻止我们成功获得 必要的监管批准并将我们的候选产品商业化。此外，我们可能会因此类 索赔而损失人员，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工或与独立 承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或其工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们获得必要的监管批准 并将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响 。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力 。

此外， 虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议 ，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的各方执行此类协议 。此外，即使我们获得了向我们转让知识产权的 协议，知识产权转让也可能不会自动执行或 转让协议可能会被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们 可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们知识产权的所有权。此外，与我们执行 协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有预先存在的或相互竞争的义务，因此与我们的 协议在完善该个人开发的发明的所有权方面可能无效。有关我们可能拥有的知识产权所有权的纠纷 可能会对我们的业务产生不利影响。

美国专利法的更改可能会 降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

最近的专利改革 立法可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的强制执行或 保护的不确定性和成本。2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”或“莱希-史密斯法案”签署成为 法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款影响 专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国 从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交之前的 技术，并规定了通过美国专利商标局管理的各种 授权后程序攻击专利有效性的附加程序。在先申请制度下，假设满足可专利性的其他要求 ，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得发明的专利，而不管 其他发明人是否在更早的时间做出了该发明。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理 ，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性更改，特别是 第一个提交申请的条款，直到2013年3月16日才生效。

因此， 不清楚Leahy-Smith法案会对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。但是，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护 的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营和前景产生负面影响 。

此外，美国 最高法院近年来对几个专利案件做出了裁决，要么缩小了某些 情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力 的不确定性增加之外，新的联邦立法、联邦法院裁决和美国专利商标局的指导 结合在一起，在获得专利后的价值方面也造成了不确定性。根据美国 国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化， 会削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。

如果我们的商标和商号没有得到充分保护 ，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度。

我们目前 没有任何注册商标，到目前为止我们还没有提交任何商标申请。我们可能在美国、欧洲和其他外国司法管辖区提交的任何商标申请都可能不被允许或随后可能会遭到反对。一旦提交 并注册，我们的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为 侵犯其他商标。作为加强我们商标权和防止侵权的一种手段，我们可能会被要求向第三方提出商标 索赔或提起商标异议诉讼。这可能既昂贵又耗时，尤其是对于我们这样规模的公司 。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户中建立 知名度。有时，竞争对手可能采用与我们类似的商品名称 或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外， 其他注册商标 或包含我们的注册或未注册商标或商号变体的商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔。从长远来看，如果我们 无法根据我们的商标和商号建立名称认知度，那么我们可能无法有效竞争 ，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、交易 机密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源分流 。

知识产权和 监管专有权不一定能解决所有潜在威胁.

我们的知识产权未来提供的保护程度 是不确定的，因为知识产权是有限制的， 可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：

如果发生这些 事件中的任何一种，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与政府监管相关的风险

即使我们完成了必要的 临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将我们的候选产品商业化， 批准的范围可能比我们寻求的更窄。

在适当的监管机构审核并批准候选产品之前，我们无法将候选产品 商业化。FDA必须 审查和批准任何新的医药产品，然后才能在美国上市和销售。FDA监管审查 和审批流程，其中包括对候选产品的临床前研究和临床试验的评估和拟议的 标签，以及对制造过程和制造商设施的评估，所有这些都很冗长、 昂贵和不确定。要获得批准，除其他事项外，我们必须通过控制良好的 临床试验的大量证据证明，对于寻求批准的每个适应症，候选产品都是安全有效的。即使我们的 候选产品在临床试验中达到FDA的安全性和有效性终点，FDA也可能无法及时完成审查 流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。FDA在审查 和批准过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝提交我们的实质性审查申请，也可以在审查我们的数据后确定 我们的申请不足以批准我们的候选产品。FDA可能要求我们进行额外的临床前 研究、临床试验或生产验证研究，并在重新考虑我们的申请之前提交数据。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的 延迟。 此外，我们可能会因未来立法或行政 行动中的其他政府监管规定，或在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而出现延迟或拒绝。

FDA、EMA或其他 监管机构还可以批准具有比要求更有限的适应症的候选产品，或者可能以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重要的 限制。这些监管机构可能会要求使用条件方面的预防措施或禁忌症 ，或者可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，FDA、EMA或其他监管机构可能不会批准对于 我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何情况都可能损害我们候选产品的商业前景 ，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

延迟获得我们的制造流程和设施的监管批准 或我们的制造流程中断可能会延迟或中断我们的产品开发 和商业化努力。

我们目前没有 用于临床或商业生产我们的候选产品的制造设施。在我们可以开始商业化 生产我们的候选产品之前，无论是在第三方工厂还是在我们自己的工厂，如果成立，我们必须 获得FDA对我们的制造流程和设施的监管批准。生产授权还必须 从适当的欧盟监管机构和其他适用的外国监管机构获得。 为了获得批准，我们需要确保我们的所有流程、方法和设备都符合cGMP，并且 对供应商、合同实验室和供应商进行广泛审核。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商 被发现不符合cGMP，在我们与这些第三方 合作纠正违规或寻找合适的替代供应商时，我们可能会遇到生产延迟或中断的情况。cGMP要求控制制造过程的质量 以及文件政策和程序。在遵守cGMP的过程中，我们有义务 在生产、记录保存和质量保证方面花费时间、金钱和精力，以确认产品符合适用的 规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将面临可能的监管 行动，并且可能不允许销售我们可能开发的任何候选产品。

如果我们或我们的第三方 制造商未能遵守适用的cGMP法规，FDA、EMA和其他监管机构可以实施监管 制裁，其中包括拒绝批准待定的新产品候选申请或暂停或 撤销先前的批准。这种情况可能会导致我们的业务、财务状况、运营结果和 前景受到损害。

此外，如果我们的第三方制造商向我们供应我们的产品的 由于任何原因而中断，包括法规要求 或行动(包括召回)、供应商的不利财务发展或影响供应商、供应商未能遵守cGMP 、污染、业务中断或劳动力短缺或纠纷，我们产品的商业供应可能会严重中断 。我们目前没有为临床试验或商业销售提供候选产品的备用制造商。 替代制造商将需要通过其监管申报文件的补充来获得资格，这可能导致 进一步延迟。如果依赖新制造商进行商业生产，监管部门还可能要求进行额外的临床试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床 和商业时间表的延迟。

如果我们的竞争对手能够获得 与我们的候选产品构成相同药物和治疗相同适应症的产品的孤立药物独家经营权，我们 可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用监管机构的批准。此外， 即使我们获得了任何产品的孤儿药物独家经营权，这种独家经营权也可能无法保护我们免受竞争。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构 可能会将相对较少的患者 人群的产品指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果 用于治疗罕见疾病或疾病，FDA可将候选产品指定为孤儿药物，通常定义为在美国患者人数少于200,000人 ，或在美国患者人数超过200,000人，且没有合理的 预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。在美国，孤儿 药物指定使一方有权获得财政激励，例如获得临床试验费用赠款资助的机会、 税收优惠和用户费用减免。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿 药物称号，以促进用于诊断、预防或治疗危及生命的 或影响欧盟不超过10,000人的慢性衰弱疾病的产品的开发。此外，孤儿 药品指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱的 或严重和慢性疾病，并且在没有激励措施的情况下，该药品在欧盟的销售不太可能 足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的。在欧洲，孤儿药物指定 使缔约方有权获得一系列激励措施，例如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议，以及根据赞助商的身份可能的费用减免。

被指定为 孤立产品并不保证任何监管机构都会加快对该 候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家 上市批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品 授予孤立药物指定的能力。

通常，如果具有孤儿药物称号的候选产品 获得了其具有该称号的适应症的首次上市批准， 该产品有权享有一段市场独占期，这将阻止FDA或EMA批准构成在该营销独占期内治疗相同适应症的相同药物的产品的另一营销 申请，但在有限情况下除外。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们 将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的市场批准。适用期限 在美国为七年，在欧盟为十年。如果某个产品不再符合孤儿药物指定标准，或者如果该产品利润充足 ，则可以将欧盟的专营期缩短 至6年，从而使市场专营权不再合理。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品 来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会撤销孤立药物的独家经营权。

即使我们获得候选产品的孤立 药品独家经营权，该独家经营权也可能无法有效保护候选产品免受竞争，因为 不同的药物可以针对相同的条件获得批准。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上证明它更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA可能会 随后批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧盟， 如果符合以下条件，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

即使我们获得了候选产品的监管批准 ，我们的候选产品仍将受到监管监督。

即使我们的候选产品获得监管部门的 批准，它们仍将受到制造、标签、包装、 储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息方面的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管 批准也可能受到 产品可用于哪些已批准的指定用途的限制，或受批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求， 包括第四阶段临床试验，以及监控产品质量、安全性和临床有效性的要求。

我们的一些候选产品 在美国被归类为生物制品，因此，只有在我们从FDA获得BLA的情况下才能销售。已批准的BLA的 持有者还必须提交新的或补充申请，并获得FDA的批准，才能对 已批准的产品、产品标签或制造流程进行某些更改。此外，BLA的持有者必须遵守FDA的 广告和促销要求，例如与禁止在产品批准的标签中未描述的产品的用途或在患者群体中推广产品相关的要求(称为“非标签使用”)。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料还必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品 制造商及其设施必须支付使用费，并接受FDA 和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP要求，并遵守在BLA或国外 营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件 ，或该产品的生产设施存在问题，或者如果监管机构 不同意该产品的促销、营销或标签(除了我们作为BLA持有人有义务监控 并报告不良事件以及产品未能达到BLA规范之外)，监管机构可能会对该产品、制造设施或

如果在我们的候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的法规要求 ，监管或执法机构可以：

任何针对涉嫌违法的政府调查 都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传 。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力 ，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的 政策以及EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规 ，从而阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管审批。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能导致的政府监管的可能性、性质或程度 。 如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们 无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现 或持续盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

即使我们在美国等主要医药市场获得并保持对我们候选产品的批准 ，我们也可能永远不会在其他主要市场获得对我们的产品候选产品的批准 。

为了在一个国家或地区销售 任何产品，我们必须建立并遵守这些 国家或地区在安全性和有效性方面众多且各不相同的法规要求。在一个国家/地区进行的临床试验可能不会被其他国家/地区的监管机构 接受，一个国家/地区的监管批准并不意味着将在任何其他国家 获得监管批准。审批程序因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的 行政审查期。在所有主要市场寻求监管批准可能会导致重大延误、困难 和我们的成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。监管 要求可能因国家/地区而异，可能会延迟或阻止我们的候选产品在这些 国家/地区推出。例如，在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准 才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算对产品收取的价格 也需要审批。满足这些和其他法规要求成本高昂、耗时长、不确定，并且 可能会出现意外延迟。此外，我们在任何国家/地区未能获得监管批准可能会延误或对其他国家/地区的监管批准流程产生负面影响 。我们目前没有任何候选产品获准在 任何司法管辖区销售，无论是在美国、欧洲还是在任何其他国际市场, 而且我们没有在国际市场获得 监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或者 未能获得并保持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力也将受到影响 。

我们可能会为我们当前的部分或全部候选产品在欧洲寻求有条件营销 授权，但我们可能无法获得或保持此类指定。

作为其营销 授权流程的一部分，EMA可根据 低于正常要求的不完整数据授予某些类别医疗产品的营销授权，因为这样做可能会满足患者未得到满足的医疗需求并服务于 公共健康。在这种情况下，人用药品委员会(CHMP)可以建议 授予营销授权，但须遵守每年审查的特定义务，称为 有条件营销授权。

这可能适用于在EMA管辖范围内的人类使用的医用产品，包括那些旨在治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病的产品，以及那些被指定为孤儿医药产品的产品。 这可能适用于EMA管辖范围内的人用药品，包括那些旨在治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病的产品，以及那些被指定为孤儿药品的产品。

如果CHMP发现虽然没有提供涉及该医药产品安全性和治疗效用的全面临床数据，但满足以下所有要求，则可授予条件营销 授权：

授予有条件的 营销授权仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。 只有在有充分理由且仅当产品打算 用于紧急情况以应对公共卫生威胁的情况下，才能接受不完整的临床前或质量数据。条件营销授权的有效期为一年， 可续订。持有者将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以确认 收益-风险平衡为正。此外，可能会对药物警戒数据的收集施加特定义务 。

授予有条件的 营销授权可使药品比其他情况下更早到达有未满足医疗需求的患者手中，并且 将确保生成、提交、评估有关产品的其他数据并对其采取行动。

医疗保健立法改革措施 可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

在美国 和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的多项法律和法规变更以及拟议中的变更 已经并将继续存在，这些变更可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销批准的候选产品的能力。

在美国， 2003年的联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案(MMA)改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式 。MMA通过添加新的Medicare Part D计划扩大了门诊药物购买的Medicare覆盖范围 ，并根据Medicare B部分医生管理的药物的平均销售价格引入了新的报销方法。 此外，MMA授权的Medicare Part D处方药计划限制其处方中任何 治疗类别涵盖的药物数量。MMA的成本降低举措和其他规定可能会降低我们收到的任何批准产品的覆盖范围 和价格。虽然MMA仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人 付款人在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何报销减少 都可能导致私人支付者支付的类似减少。国际市场可能会颁布类似的法规 或报销政策，这可能会同样影响我们的业务。

最近， 2010年3月，PPACA(经2010年医疗保健和教育协调法案修订)获得通过，它极大地改变了 政府和私营保险公司为医疗保健筹资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。 PPACA除其他事项外：(I)解决了一种新的方法，即计算制造商在医疗补助药品回扣计划下欠下的回扣 用于计算吸入、输液、滴注、(Ii)提高医疗补助药品返点计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣 ，并将返点计划扩大到注册在 医疗补助管理的医疗保健组织中的个人；(Iii)对某些品牌处方药的制造商设立年费和税金； (Iv)通过在计划中增加新的实体，扩大340B药品定价计划下更低定价的可获得性；和(V) 建立新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供50%的销售点折扣 适用品牌药品的协议价格，作为 制造商的门诊药物纳入Medicare Part D承保的条件。此外，在美国，2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(Biologics Price竞争and Innovation Act of 2009)为已证明的生物制品开辟了一条简短的审批途径 这一新途径可以允许竞争对手 参考自批准之日起12年后已经批准的生物产品的数据。这可能使我们面临更低成本的生物仿制药的潜在竞争 ，即使我们将候选产品商业化的速度比我们的竞争对手更快。更有甚者, 此简化审批途径的创建 不会阻止或延迟第三方基于其自己的临床试验数据通过传统审批途径寻求对竞争对手候选产品的审批 。

可能影响我们业务的其他更改 包括管理联邦医疗保健计划登记的更改、报销更改、医疗保险交易所有关处方药福利的 规则以及欺诈、滥用和执法。 PPACA的继续实施和其他法律法规的通过可能会导致绩效计划的新计划(如Medicare Payment)的扩展 ，并可能影响现有的政府医疗保健计划，例如通过改善医生质量 报告系统和反馈计划。

对于 不选择扩大其医疗补助计划的每个州，总体参保患者可能会较少，这可能会影响品牌处方药制造商的销售、 业务和财务状况。如果患者在 通过PPACA提供的任何新选项下获得保险，制造商可能需要为由此产生的 药物使用支付医疗补助回扣。美国联邦政府还宣布推迟实施PPACA的关键条款。这些延迟对我们和我们潜在合作伙伴的业务和财务状况(如果有)的 影响尚不清楚。

此外， PPACA的某些方面受到了司法和国会的挑战，我们预计本届政府和国会 可能会继续寻求立法和监管改革，包括废除和取代 PPACA的某些条款。2017年1月，特朗普总统签署了一项行政命令，指示根据PPACA具有权力和责任的联邦机构 放弃、推迟、授予豁免或推迟实施PPACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商造成 财政或监管负担的条款。最近，美国众议院通过了名为“2017年美国医疗保健法案”(American Health Care Act Of 2017)的立法，参议院共和党人公布了一份名为“2017年更好的医疗协调法案”(Better Care Conciliation Act)的法案草案，如果最终获得通过，每一项法案都将 废除PPACA的某些方面。这些立法倡议的颁布前景仍然不确定 。此外，国会还可以考虑其他立法来取代PPACA的内容。我们不知道 废除和取代PPACA或任何未来医疗改革立法的努力将如何影响我们的业务。

我们预计， PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准 ，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。 联邦医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施 成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利、 或将我们的产品商业化。

我们预计未来将采取额外的 州和联邦医疗改革措施，这些措施中的任何一项都可能限制联邦和 州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少 或额外的定价压力。

我们受制于政府法规 以及与隐私、数据保护和数据安全相关的其他法律义务。我们实际或认为不遵守 此类义务可能会损害我们的业务。

在欧盟，我们必须遵守与数据隐私和安全相关的各种 法律和法规，不久之后还将在欧洲经济区遵守，包括 GDPR。新的全球隐私规则正在颁布，现有的规则正在更新和加强。我们可能需要 投入资金和其他资源，以确保持续遵守这些法律法规。

GDPR适用于治外法权 ，并对个人数据的控制器和处理器执行严格的操作要求。例如，GDPR：(I)要求 向数据主体详细披露；(Ii)要求披露处理个人数据的法律依据；(Iii)使 更难获得有效的同意进行处理；(Iv)要求在敏感的个人 数据(即健康数据)被大规模处理的情况下，任命一名数据保护官员；(V)为数据主体提供更有力的权利；(Vi)通过欧盟引入强制性 数据泄露通知；(Vii)强制实施额外的 数据泄露通知；(Vii)在敏感的个人 数据(即健康数据)被大规模处理的情况下，要求任命一名数据保护官员；(Vi)通过欧盟引入强制性的 数据泄露通知；(Vii)施加额外的和(Viii) 需要实施适当的隐私治理框架，包括政策、程序、培训和数据审核。 GDPR允许成员国在某些问题上减损，因此，我们还必须遵守与处理特定数据(如基因数据、生物特征数据和有关健康的数据)相关的欧盟国家法律 。遵守这些众多、复杂且经常变化的法规既昂贵又困难。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商未能遵守GDPR ，可能会导致监管调查、执行通知和/或高达20,000,000欧元的罚款 或高达我们全球年总营业额的4%。除上述外，任何违反隐私法或数据安全法的行为， 尤其是那些导致涉及挪用、丢失或其他未经授权使用或泄露敏感或机密患者或消费者信息的安全事件或违规行为，都可能对我们的业务、 声誉和财务状况产生重大不利影响。

作为数据控制员， 我们对我们委托的代表我们处理个人数据的任何第三方数据服务提供商负责。我们试图 通过对供应商进行安全评估、详细尽职调查和定期执行隐私和安全审查来应对相关风险 ，并要求所有此类拥有数据访问权限的第三方提供商签署协议，包括商业伙伴协议， 并且在欧盟法律要求的情况下，要求他们仅根据我们的说明处理数据，并采取足够的安全措施来保护此类数据 。不能保证这些合同措施以及我们自己的隐私和安全相关保障 将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的风险。我们的第三方处理器任何违反数据或安全法律的行为 都可能对我们的业务产生重大不利影响，并导致上述罚款 和处罚。我们还受制于不断变化的欧洲关于电子营销和cookie的隐私法。欧盟 正在用法规形式的一套新规则取代电子隐私指令(2002/58/ec)， 将在每个成员国的法律中直接实施这些规则。电子隐私条例草案实施了严格的选择加入营销规则 ，对企业对企业通信有有限的例外，修改了关于第三方cookie、网络信标和类似技术的规则 ，并将罚款权力大幅提高到与GDPR相同的水平(即大于20,000,000欧元或占全球总收入的4% )。虽然电子私隐规例原定于2018年5月25日通过(与GDPR一同通过), 它 仍在通过欧洲立法程序，评论员现在预计它将在 2020年下半年或过渡期后的2021年期间通过。

我们必须遵守英国《贿赂法案》、美国《反海外腐败法》和其他反腐败法律，以及出口管制法律、进口和海关法律、贸易和经济制裁法律以及管理我们业务的其他法律。

我们的业务 受反腐败法律约束，包括2010年英国《反贿赂法案》或英国《反贿赂法案》、1977年美国《反海外腐败法》、《反海外腐败法》、第18章第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法以及适用于我们开展业务的国家/地区的其他反腐败法律 。英国“反贿赂法案”、“反海外腐败法”和其他法律一般禁止我们和 我们的员工和中间人直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的 付款或任何其他有价值的东西给政府官员或其他人员，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势 。根据英国“反贿赂法”，我们也可能因未能阻止与我们有关联的人实施贿赂犯罪而承担责任。我们和我们的商业合作伙伴在许多司法管辖区开展业务，这些司法管辖区存在潜在违反英国 贿赂法案或《反海外腐败法》的高风险，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的腐败或非法 活动可能使我们根据英国《反贿赂法案》、《反海外腐败法》或当地反腐败法律承担责任，即使我们 没有明确授权或实际了解此类活动。此外，我们无法预测我们的国际业务可能受到的未来法规要求的性质、范围或效果 ，也无法预测现有法律可能的管理或解释方式 。

我们还受制于 管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由 英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对某些国家和人员的经济制裁和禁运、反洗钱法、进口和海关要求 以及货币兑换法规，统称为贸易管制法。

不能保证 我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括英国《贿赂法案》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守英国“反贿赂法”、 “反海外腐败法”和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还 和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、 运营结果和流动性产生不利影响。同样，对英国、美国或其他当局可能违反英国《反贿赂法案》、《反海外腐败法》、 其他反腐败法律或贸易管制法律的任何调查也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利的 影响。

我们与客户、 医生和第三方付款人的关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、 虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们被发现违反了这些法律法规 ，我们可能会被要求支付罚款或暂停参加联邦或州医疗保健计划 ，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们为候选产品获得FDA批准 并开始在美国将其商业化，我们的运营将直接或间接 通过我们的处方者、客户和购买者，遵守各种联邦和州欺诈和滥用法律法规，包括但不限于， 联邦“反回扣条例”、联邦民事和刑法以及2010年的“医生支付阳光法案” 和法规。这些法律将影响我们建议的销售、营销和教育计划等。此外， 此外，我们可能同时受美国联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。 将影响我们运营的法律包括但不限于：

确保 我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规的努力将涉及巨额 成本。由于这些法律的广度，以及可用的法定例外和安全港的狭窄， 我们的一些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府 当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及 适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些 法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政 制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁和被排除在 参与政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、附加报告要求和监督 ，如果我们 受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控， 声誉其中任何一项都可能对我们运营业务的能力和运营结果产生不利影响 。

我们被发现 违反这些法律的风险增加了，因为许多法律没有得到监管部门 或法院的充分解释，而且他们的条款有多种解释。任何针对我们违反这些法律的行为， 即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并将我们管理层的 注意力从我们的业务运营中转移开。不断变化的合规环境，以及需要构建和维护稳健且 可扩展的系统以符合具有不同合规性和/或报告要求的多个司法管辖区，增加了医疗保健公司与一个或多个要求发生冲突的 可能性。

如果我们不遵守环境、 健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或招致巨额成本。

我们受众多 环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的产生、处理、 使用、储存、处理、制造、运输和处置，以及 与职业健康和安全相关的法律法规。我们与代表我们 执行涉及使用危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)的操作的第三方签订合同。我们的承包商还 生产和处置危险废物产品。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。 如果承包商使用危险材料造成污染或伤害，我们可能对由此造成的任何损害负责 ，任何责任都可能超出我们的资源范围，我们的临床试验或监管审批可能会被 暂停。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。我们的第三方承包商 可能不会承保特定的生物或危险废物保险，其财产、意外和一般责任保险 保单明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。

虽然我们为某些成本和费用提供 工伤补偿保险，但我们可能会因 使用危险材料或其他与工作相关的伤害而导致员工受伤，但该保险可能无法针对潜在的 责任提供足够的保险。我们不为与我们的储存 或生物、危险或放射性材料的处置相关的针对我们的有毒侵权索赔提供保险。

此外，我们可能会 为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本，而这些法规 随着时间的推移会变得更加严格。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发 或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他 制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

与我们的业务运营相关的风险

我们可能无法成功 确定或发现其他候选产品，并且可能无法利用可能是 更大商业机会或成功可能性更大的计划或候选产品。

我们业务的成功 取决于我们识别、开发和商业化候选产品的能力。确定候选新产品的研究计划 需要大量的技术、财务和人力资源。虽然我们的大量工作将集中在持续的临床前和临床测试以及我们候选产品的潜在批准上，但我们长期增长战略的一个关键要素 是开发和营销更多的产品和候选产品。但是，由于几个原因，我们可能无法确定用于临床开发的其他潜在候选产品 。例如，我们的研究可能无法成功确定潜在的候选产品 ，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，可能在商业上不可行于生产 ，或者可能具有可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特性。

此外，由于我们 的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻求某些计划或候选产品的机会，或寻求稍后证明具有更大商业潜力的指示 。我们在当前和未来研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品 。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，在 保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过战略协作、许可或其他安排向该候选产品放弃 宝贵的权利。或者， 我们可以将内部资源分配给治疗领域的候选产品，在该领域中， 加入合作安排会更有利。

我们开发和营销更多产品和候选产品的长期增长战略 在很大程度上依赖精确、准确和可靠的科学数据来识别、选择和开发有前景的医药产品和候选产品。因此，我们的业务决策可能会 受到来自第三方的不当或欺诈性科学数据的不利影响。我们用来确定产品候选和产品研发重点的科学 数据中的任何违规行为都可能对我们的 业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

如果发生上述任何事件 ，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发可能成功的候选产品 ，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果 和前景产生负面影响。

我们未来的成功取决于我们 留住关键员工、顾问和顾问以及招聘、留住和激励合格人员的能力。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争力 取决于我们吸引和留住高素质 管理、科学和医疗人员的能力。虽然我们已经与我们的每位高管签订了雇佣协议，但 他们中的任何人都可以随时离职。我们目前没有为任何员工投保“关键人员”保险。 失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研发和 商业化目标。

为我们的业务招聘和留住 其他合格的员工、顾问和顾问，包括科技人员，也将是我们成功的关键 。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为众多 制药和生物技术公司以及学术机构之间存在竞争，争夺拥有相似技能的个人。此外， 在临床前研究或临床试验或营销审批申请中失败，可能会使招聘 和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务 可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们无法管理运营规模和复杂性的预期增长 ，我们的业绩可能会受到影响.

截至2019年12月31日，我们 有4名全职员工，从事研发活动。如果我们成功执行我们的业务战略， 我们将需要扩展我们的管理、运营、财务和其他系统和资源来管理我们的运营，继续 我们的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施来支持我们任何获准销售的候选产品的商业化 。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任， 在很大程度上可能会将我们的管理和业务开发资源从当前的使用中分流出来。 我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以 支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和任何未来的候选产品，这就需要 我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在每个领域的系统和程序，以吸引 并留住足够数量的有才华的员工，并扩大我们使用的承包商群体。

我们可能无法成功 在更大范围内实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。

我们的员工、主要调查人员、 顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管 标准和要求以及内幕交易，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险 。这些 各方的不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA法规或其他司法管辖区适用的法规， 向FDA、EMA和其他监管机构提供准确信息，遵守医疗欺诈和滥用法律以及美国和国外的 法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动 。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排必须遵守旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规 。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他 业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息 或与FDA、EMA或其他监管机构的互动，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重的 损害。此外，即使在 没有发生任何事件的情况下，我们也面临有人可能指控欺诈或其他不当行为的风险。我们采用了适用于所有员工的行为准则，但并非总是能够识别 并阻止员工的不当行为，我们为检测和防止这些活动而采取的预防措施可能无法有效控制 未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受 因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果有人对我们采取任何这样的行动, 如果我们没有成功 为自己辩护或维护我们的权利，这些行为可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，如 罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁，以及如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，则被排除在参与政府资助的 医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、额外的报告要求和监督之外。 如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，则不能参与 医疗保险和医疗补助等政府资助的医疗计划，这些行为可能会对我们的业务、财务状况、 运营结果和前景产生重大影响声誉受损，我们可能会 被要求缩减或重组我们的业务。我们还受制于欧盟的数据隐私制度，该制度对收集和使用与欧盟境内个人有关的个人数据施加义务 和限制，包括一般 数据保护条例(GDPR)，以及实施或补充GDPR的任何国家法律。如果我们不遵守欧盟隐私制度下的义务 ，我们可能会面临巨额罚款，并可能成为诉讼和/或 负面宣传的对象，这可能会对我们的声誉和业务产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼 可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临与在临床试验中测试我们当前和未来的候选产品相关的固有产品责任风险 ，如果我们将我们可能开发的任何候选产品商业化，则可能面临更大的风险。例如，如果我们当前的 或未来的候选产品在临床测试、 制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害或在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷 、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保修的指控。索赔 也可以根据州消费者保护法进行主张。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护 ，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能会导致：

虽然我们维持产品 责任保险范围，但此类保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计， 每次开始临床试验时，如果我们成功地将任何 候选产品商业化，我们都需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的 费用或足以支付可能出现的任何责任的金额维持保险范围。

围绕英国或英国计划退出欧盟或欧盟的法律、政治和经济不确定性 可能是国际市场不稳定的根源 ，造成显著的货币波动，对我们在英国的运营造成不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外的 风险。

经过全民公投和英国政府立法，英国于2020年1月31日正式退出欧盟，并进入过渡期，在此期间将继续与欧盟就双方未来贸易关系进行 正在进行的复杂谈判。仍然存在重大政治和经济不确定性 关系条款是否会与退出前的条款有实质性差异，以及如果在过渡期结束前没有完成谈判可能会发生所谓的“无协议”分离的可能性 。 这些事态发展给英国与欧盟之间的未来关系带来了重大不确定性。由于英国决定将哪些欧盟派生的法律法规(包括金融法律法规、税收和自由贸易协议、知识产权 权利、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法) 进一步减少在英国的外国直接投资、增加成本、抑制经济活动并限制我们获得资本，因此英国未来的法律法规缺乏 清晰度 ，因为英国决定将哪些欧盟派生的法律法规作为退出的一部分来取代 或复制哪些欧盟派生的法律和法规，包括金融法律和法规、税收和自由贸易协定、知识产权 权利、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法。这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场稳定产生重大 不利影响，并可能显著降低全球 市场流动性，并限制主要市场参与者在某些金融市场运营的能力。资产估值, 货币汇率和信用评级可能特别容易受到市场波动性增加的影响。这些因素中的任何一个都可能 对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，英国退出欧盟导致EMA从英国迁往荷兰。这一搬迁已经并可能继续造成EMA与英国药品和保健品监管机构之间的行政和医学科学联系中断，包括 在授予临床试验授权或营销授权方面的延迟，活性物质和新药配方其他成分的进出口中断，以及临床试验产品和最终授权配方的供应链中断。 监管框架中断的累积影响可能会大大增加EMA与英国药品和保健品监管机构之间的联系。 监管框架中断的累积影响可能会大大增加EMA与英国药品和保健产品监管机构之间的联系。 监管框架中断的累积影响可能会大大增加新药配方的活性物质和 其他成分的进出口，以及临床试验产品和最终授权配方的供应链中断。 监管框架中断的累积影响可能会大大增加

像新冠肺炎这样的大流行、大流行、大爆发的传染病， 可能会对我们的经营造成实质性的不利影响。

最近爆发的 新冠肺炎于2019年12月起源于中国武汉，此后已蔓延至多个国家，包括美国和 几个欧洲国家。2020年3月11日，世界卫生组织宣布疫情为大流行。新冠肺炎大流行 正在影响美国和全球经济，并可能影响我们的运营和我们所依赖的第三方的运营， 包括导致我们候选产品的供应中断和未来临床试验的进行。新冠肺炎疫情造成的中断 可能会增加我们在启动、登记、进行或完成我们计划的和正在进行的临床前研究和临床试验(视情况而定)时遇到此类困难或延迟的可能性。

此外，新冠肺炎疫情 可能会影响美国食品药品监督管理局和其他卫生部门的运作，这可能会导致审查和审批的延误， 包括我们的候选产品。此外，虽然新冠肺炎疫情带来的潜在经济影响和持续时间 很难评估或预测，但新冠肺炎疫情对全球金融市场的影响 可能会降低我们获得资本的能力，这可能会对我们的短期和长期流动性产生负面影响。新冠肺炎大流行的最终影响 高度不确定，可能会发生变化。我们尚不清楚对我们的业务、融资或临床试验活动，或对医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度 。但是，这些 影响可能会对我们的流动性、资本资源、运营和业务以及我们所依赖的第三方的流动性、资本资源、运营和业务产生实质性影响 。

我们可能会在另一个司法管辖区重新注册， 该司法管辖区的法律可能会管辖我们的所有重要协议，我们可能无法执行我们的合法 权利。

我们可能会将业务所在地 从英国迁移到另一个司法管辖区。我们已宣布，我们已就本公司拟迁往百慕大的事宜 委任顾问 ，预计将于2020年第二季度迁往百慕大。

汇率波动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大影响 。

由于我们业务的国际化 ，汇率波动，特别是英镑与美元之间的汇率波动，可能会对我们造成不利的 影响。虽然我们的总部设在英国，但我们可能会从 美国和欧盟采购研发、制造、咨询和其他服务。此外，未来的潜在收入可能来自国外，特别是来自美国 。因此，我们的业务和我们美国存托凭证的潜在价值可能会受到汇率波动的影响 不仅英镑和美元之间的汇率波动，还有欧元汇率的波动，这可能会对我们的运营业绩和现金流产生重大影响 。目前，我们没有任何汇率对冲安排。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统 可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到重大 中断。

我们的内部计算机系统 以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们迄今尚未 经历任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断 ，则可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于 丢失我们的商业机密或其他专有信息，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床 试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著 增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或机密或专有信息的不当披露，我们可能会承担 责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟 。

与我国证券所有权相关的风险

美国存托凭证和我们的普通 股票的价格可能会波动很大，这可能会给美国存托凭证的持有者和我们的普通股 带来重大损失。

纳斯达克全球市场上的美国存托凭证和AIM上我们的普通股的市场价格可能会波动很大。股票市场 总体上，尤其是规模较小的制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动 ，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动， 美国存托凭证和我们普通股的持有者可能无法出售其美国存托凭证或普通股等于或高于该价格

它们的购买价格。美国存托凭证和普通股的 市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

我们的普通股和美国存托凭证同时上市 可能会对美国存托凭证的流动性和价值产生不利影响。

美国存托凭证在纳斯达克全球市场交易，我们的普通股在AIM上市。我们的普通股和美国存托凭证的双重上市可能会稀释这些证券在一个或两个市场的流动性，并可能对美国存托凭证在美国维持活跃的交易市场产生不利影响。 美国存托凭证的价格也可能受到我们普通股在AIM上交易的不利影响。 虽然我们的普通股目前在AIM上市，但我们可能会在未来某个时候决定将我们的普通股从AIM退市 ，我们的普通股股东可能会批准这样的退市。我们无法预测我们的普通股 在AIM退市会对美国存托凭证在纳斯达克全球市场的市场价格产生什么影响。

在AIM交易的证券可能比在其他交易所交易的股票 具有更高的风险，这可能会影响您的投资价值。

我们的普通股目前在AIM交易 。一些人认为，投资在AIM交易的股票比投资在上市要求更严格的交易所(如伦敦证券交易所、纽约证券交易所 或纳斯达克股票市场)报价的股票具有更高的风险。这是因为与其他交易所相比，AIM实施的公司治理和持续报告要求不那么严格 。此外，AIM只要求半年一次的财务报告，而不是季度财务报告。您应该 注意，我们普通股的价值可能会受到许多因素的影响，其中一些因素可能是我们特有的，一些 可能会影响AIM上市公司的一般情况，包括市场的深度和流动性、我们的业绩、我们普通股的交易量很大或 很小、法律变化以及一般的经济、政治或监管条件，以及 价格可能会波动并受到广泛波动的影响。因此，与美国存托凭证相关的我们普通股的市场价格 可能无法反映我们公司的潜在价值。

我们美国存托凭证的持有者比我们的股东拥有更少的权利 ，必须通过托管机构来行使他们的权利。

我们的美国存托凭证持有人 与我们的股东没有相同的权利，根据存款协议的规定，他们只能对相关的普通股 行使投票权。美国存托凭证持有人将指定存托机构或其代名人 为其代表，以行使美国存托凭证所代表普通股附带的投票权。当召开股东大会 时，如果您举行美国存托凭证，您可能不会收到足够的股东大会通知，无法允许您 撤回您的美国存托凭证相关普通股，从而允许您就任何特定事项投票。我们将在商业上 尽一切合理努力使托管机构及时向您扩展投票权，但我们不能向您保证您 将及时收到投票材料以指示托管机构投票，并且您或通过经纪人、交易商或其他第三方持有其 ADS的人员可能没有机会行使投票权。此外， 托管机构不会对任何未执行任何投票指示、任何投票方式或 任何此类投票的效果承担任何责任。因此，如果您的 ADS未按您的要求投票，您可能无法行使您的投票权，并且您可能没有追索权。此外，作为广告持有人，您将无法召开股东大会 。

我们股东的权利可能与通常提供给美国公司股东的权利不同 。

我们根据 英国法律注册成立。普通股持有人的权利，以及任何潜在的美国存托凭证未来持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括英国公司法2006或公司法的规定，以及我们的公司章程 。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。 请参阅本报告中的“股本和章程说明-公司法的差异”，了解适用于我们的“公司法”条款与特拉华州公司法(例如，特拉华州公司法)之间有关股东权利和保护的主要差异的说明 。

如果我们从事未来的收购或 战略合作伙伴关系，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的AIM股东，导致我们产生债务或承担 或有负债，并使我们面临其他风险。

我们打算继续 评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购补充药物、知识产权 、技术或业务。任何潜在的收购或战略合作伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

作为FPI，我们 不受美国证券法规定的多项规则约束，并且与美国上市公司相比，我们向SEC提交的信息较少。 .

我们是证券交易委员会规则和条例中定义的FPI ，因此，我们不受适用于在美国境内组织的公司 的所有披露要求的约束。例如，我们不受“交易法”下某些规则的约束，这些规则规范与征集适用于根据“交易法”注册的证券 的委托、同意或授权有关的披露义务和程序要求。此外，我们的高级管理人员和董事在购买和销售我们的 证券时，不受交易法第16节的报告和“短周期” 利润回收条款以及相关规则的约束。此外，我们不需要像美国上市公司那样频繁或迅速地向SEC提交定期报告和财务报表 。因此，与 美国上市公司相比，有关我们公司的公开信息可能较少。

作为FPI，我们将在截至12月31日的每个财年结束后四个月内提交一份20-F表的年度报告，并在我们公开宣布某些重大事件后立即提交与这些事件有关的6-K表的报告。但是，由于FPI的上述豁免， 我们的广告持有者将不会获得持有在美国组织的上市公司股票的投资者通常可以获得的相同保护或信息 。

虽然我们是FPI，但我们不受适用于美国上市公司的某些纳斯达克公司治理规则 的约束。

我们有权 依赖纳斯达克公司治理规则中的一项条款，该条款允许我们在公司治理的某些方面遵守英国公司法和公司法 。这使我们能够遵循与适用于在纳斯达克上市的美国公司的公司治理要求有显著不同 的某些公司治理实践。

例如，我们免除 纳斯达克法规的约束，该法规要求美国上市公司(I)董事会的多数成员由独立 董事组成，(Ii)要求非管理层董事在管理层没有出席的情况下定期开会，以及(Iii)及时披露 任何董事或高管代码的豁免，这些豁免应涉及某些特定项目。

根据我们的 纳斯达克上市，我们的审计委员会必须遵守萨班斯-奥克斯利法案第301条和交易所法案规则 10A-3的规定，这两项规定也适用于在纳斯达克上市的美国公司。但是，因为我们是FPI，所以我们的 审计委员会不受适用于美国上市公司的其他纳斯达克要求的约束，包括肯定的 确定审计委员会的所有成员都是“独立的”，使用比适用于我们作为FPI的标准更严格的标准 。此外，纳斯达克的公司治理规则要求美国上市公司在实施某些股权薪酬计划和发行普通股时，除其他事项外，必须 寻求股东批准，而我们 不需要作为FPI遵循这些规则。

我们可能会失去FPI身份，这将 然后要求我们遵守《交易所法案》的国内报告制度，并导致我们产生大量的法律、会计 和其他费用。

作为FPI，我们不需要遵守适用于美国国内发行人的交易所法案的所有定期 披露和当前报告要求。为了保持我们 目前作为FPI的地位，(A)我们的大部分ADS必须由记录在案的非美国居民直接或间接拥有 ，或者(B)(I)我们的大多数高管或董事不能是美国公民或居民，(Ii)我们50%以上的资产必须位于美国境外，以及(Iii)我们的业务必须主要在美国以外管理 。如果我们失去FPI的地位，我们将被要求遵守Exchange Act报告和适用于美国国内发行人的其他要求 ，这些要求比FPI的要求更详细、更广泛。我们还可能被要求 根据SEC和Nasdaq的各种规则对我们的公司治理实践进行更改。如果要求我们遵守适用于美国国内发行人的报告要求，根据美国证券法，我们承担的监管和合规成本 可能比我们作为FPI产生的成本高得多。 如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，那么我们承担的监管和合规成本可能会大大高于我们作为FPI产生的成本。因此，我们预计丧失FPI身份将 增加我们的法律和财务合规成本，并可能使某些活动非常耗时且成本高昂。我们还 预计，如果要求我们遵守适用于美国国内发行人的规章制度，将 使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，我们可能被要求接受降低的 承保范围或招致更高的费用才能获得承保。这些规章制度还可能增加我们吸引和留住合格董事会成员的难度 。

我们是符合1933年证券法 含义的新兴成长型公司，并将利用某些降低的报告要求。

我们是EGC，正如《就业法案》中所定义的 。只要我们继续是EGC，我们就可以利用适用于其他非EGC的上市公司的各种报告要求的豁免 ，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案404节的审计师认证 要求，或404节的豁免要求，即就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何金降落伞付款举行不具约束力的 咨询投票的要求。作为EGC，我们只需要报告两年的财务结果和选定的财务数据，而其他上市公司报告的可比数据分别为三年和五年 。我们可以利用这些豁免，直到我们不再 成为EGC为止。我们可以成为EGC长达五年，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括 如果在此之前的任何6月30日(我们的第二个财季结束)，我们由非附属公司持有的美国存托凭证的总市值超过7亿美元，在这种情况下，我们将从下一个12月31日(我们的财年末)起不再是EGC。 我们无法预测投资者是否会发现我们的美国存托凭证的吸引力会降低，因为我们可能会依赖这些豁免如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降 ，我们的美国存托凭证的交易市场可能不那么活跃，如果我们决定在纳斯达克上市后发售我们的美国存托凭证，我们的美国存托凭证的价格可能会更加 波动。

如果我们未能建立 并保持适当的内部控制，我们编制准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到影响 。

萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404(A)条或第404(A)条要求，从我们首次公开募股(IPO)后的第二份年度报告开始，管理层每年评估和报告我们财务报告内部控制的有效性，并找出我们财务报告内部控制中的任何重大弱点 。尽管萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条或第404(B)条要求我们的独立注册 会计师事务所发布年度报告，说明我们对财务报告的内部控制的有效性，但 我们已选择依赖就业法案中提供的豁免，因此在我们不再是EGC之前，将不需要遵守实施第404(B)条的SEC规则 。

根据第404条， 我们将被要求由我们的高级管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。但是，虽然 我们仍然是EGC，但我们不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的证明报告 。为了为最终遵守第404条做好准备，一旦我们不再有资格 成为EGC，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制，这是 成本高昂且具有挑战性的。

在这方面，我们 需要继续投入内部资源，可能聘请外部顾问，并采用详细的工作计划来评估 并记录财务报告内部控制的充分性，继续采取适当措施改进控制流程， 通过测试验证控制是否按照文档所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程 。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在 规定的时间范围内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404节的要求。 如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会由于对我们财务报表的可靠性失去 信心而导致金融市场出现不良反应。

我们10%或更多的 股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够在股东批准的情况下对事项施加重大影响 。

截至本 年度报告日期，我们的高管、董事和10%或更多股东，连同他们各自的附属公司，拥有我们约43%的已发行证券。因此，这群证券持有人将能够对我们的管理和事务以及需要证券持有人批准的事项施加重大 程度的影响，包括我们董事会的选举 、我们证券的未来发行、股息宣布和其他重大公司交易的批准 。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给我们股东审批的事项以及我们的管理和事务施加重大影响 。例如，如果 这些人选择一起行动，他们将行使足够的投票权来影响董事选举，并批准我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售。 所有权控制的这种集中可以：

Panetta Partners Limited、Planwise Group Limited和Gabriele Cerrone被视为收购守则或Cerrone音乐会 中的“音乐会派对”。Cerrone Concert Party持有的股份投票权约等于 46.7%。因此，除非在有限情况下，Cerrone Concert Party将不能在没有义务根据收购守则第9.3、9.4和9.5条规定的基础上，向任何类别股本的持有人(无论是否有投票权)以及任何其他类别的带有投票权的可转让证券的持有人提供收购要约的情况下，获得 带有投票权的 股份的进一步权益。

美国存托凭证持有人可能无权对根据存款协议提出的索赔进行 陪审团审判，这可能预示着任何此类诉讼中原告的不利结果 。

管理代表我们普通股的美国存托凭证 的存款协议规定，在适用法律允许的最大范围内，美国存托凭证的持有人和实益拥有人不可撤销地放弃在因存款协议或美国存托凭证而引起或与之相关的任何法律程序中接受陪审团审判的权利，包括根据联邦 证券法对我们或托管机构提出的索赔。如果此陪审团审判豁免条款 被适用法律禁止，诉讼仍可以根据存款协议的条款进行陪审团审判。 据我们所知，联邦证券法规定的陪审团审判豁免的可执行性尚未由联邦法院最终裁决 。然而，我们认为，根据管辖存款协议的纽约州法律，陪审团审判豁免条款一般可由纽约州法院或联邦法院强制执行，该法院或联邦法院对存款协议项下产生的事项具有非排他性 管辖权，并适用此类法律。在确定是否执行陪审团审判 放弃条款时，纽约法院和联邦法院将考虑 协议中陪审团审判豁免条款的可见性是否足够突出，以至于一方在知情的情况下放弃了任何由陪审团审判的权利。我们认为 存款协议和美国存托凭证都是如此。此外，纽约法院不会强制执行陪审团审判豁免 条款，以阻止听起来像欺诈或基于债权人疏忽的可行抵销或反索赔 未能应担保人的要求清算抵押品，或者在故意侵权索赔的情况下(与 合同纠纷相反)，我们认为这些条款都不适用于存款协议或美国存托凭证的情况。没有条件, 存款协议或美国存托凭证的规定 是美国存托凭证的任何持有人或实益所有人，或者我们或托管银行 放弃遵守联邦证券法的任何规定。如果您或美国存托凭证的任何其他持有人或实益拥有人就存款协议或美国存托凭证项下产生的事项向我们或托管机构提出索赔 ，您或该其他 持有人或实益拥有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制 并阻止针对我们和/或托管机构的诉讼。如果根据存款协议对我们和/或保管人提起诉讼，则只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据 不同的民事程序进行，并可能预示着与陪审团审判不同的结果，包括可能 在任何此类诉讼中对原告不利的结果，除其他外，这取决于索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及诉讼地点。

美国民事责任索赔可能 不能对我们强制执行。

我们根据 英国法律注册成立。我们的某些董事会成员和高级管理人员是非美国居民，我们所有或 大部分资产和此类人员的资产都位于美国境外。因此，根据美国证券法的民事责任条款，可能无法 向在美国的此类人员或我们送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决 。因此，投资者可能无法 在美国境内向此类人员送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。

美国和联合王国目前没有条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外) 。因此，美国法院做出的最终付款判决，无论 是否完全基于美国证券法，在英国都不会自动得到承认或强制执行。此外， 根据美国或美国任何州的证券法，英国法院是否受理在英国针对我们或我们的董事或高级管理人员提起的原始诉讼，也存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和 决定性的金钱判决，在满足某些要求的情况下，将被英国法院视为诉讼本身的原因，并作为普通法上的债务提起诉讼，因此不需要重审这些问题。 如果满足某些要求， 将被视为诉讼本身，并被作为普通法上的债务提起诉讼。 如果满足某些要求， 将不需要对这些问题进行重审。根据美国证券法的民事责任条款作出的判决是否符合这些要求 ，包括根据此类法律判给金钱损害赔偿是否构成处罚， 是法院作出此类判决的问题。如果英国法院就根据美国判决应支付的金额作出判决， 英国判决将可通过通常可用于此目的的方法强制执行。这些方法通常允许英国 法院自由裁量权规定执行方式。

因此，美国投资者 可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的身为英国或美国以外国家居民的某些专家 执行在美国法院获得的任何民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

如果我们是被动的外国投资公司 ，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据1986年国税法 或国税法，在(1)75%或更多的总收入 由被动收入组成，或(2)我们的资产的平均季度价值的50%或更多由产生或 用于产生被动收入的资产组成的任何纳税年度，我们都将成为PFIC。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益 以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言， 如果一家非美国公司直接或间接拥有另一家公司至少25%的股份(按价值计算)，如果它持有该另一家公司资产的比例份额，并直接获得该另一公司收入的比例份额，则视为 。 如果我们是美国持有者(如下文“材料所得税考虑事项-美国联邦所得税考虑事项 美国持有者的联邦所得税考虑事项”所定义)在任何课税年度的PFIC，则视为 无论我们是否继续符合PFIC资格，美国持有者都可能面临不利的税收 后果，包括不符合资本收益或实际或视为股息的任何优惠税率，某些被视为递延的税收的利息费用，以及额外的报告要求。

我们相信，在截至2019年12月31日的纳税年度，我们是 PFIC，但不能就我们在过去、当前 或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证。确定我们是否为PFIC是每年采用 原则和方法进行的事实密集型确定，这些原则和方法在某些情况下是不清楚的，可能会有不同的解释。具体地说， 将我们的资产描述为主动或被动可能在一定程度上取决于我们当前和计划中的未来业务计划， 这些计划可能会发生变化。此外，在本课税年度和未来纳税年度，我们用于PFIC测试的资产总值可能部分参考我们的普通股或美国存托凭证(ADS)的市场价格来确定，这些价格可能会有很大波动 。根据收入测试，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来进行的交易 和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成还受我们如何以及 使用我们在任何发行中筹集的现金的速度的影响。

在某些情况下， PFIC的美国持股人可以通过选择合格的选举 基金或QEF，将其在当前基础上按比例占公司收入的比例计入收入，从而缓解上述一些不利的税收后果。但是，只有当我们同意每年向 美国持有人提供适用的美国财政部法规规定的PFIC年度信息报表时， 美国持有人才可以就我们的普通股或美国存托凭证进行QEF选择。如果我们在任何课税 年度被视为PFIC，我们目前不打算 准备或提供使美国持有人能够进行QEF选举的信息，潜在投资者应假设QEF选举将不可用。

有关PFIC规则的进一步讨论 以及在我们被归类为PFIC的情况下美国联邦所得税的不利后果，请参阅本报告的 部分，标题为“重要所得税注意事项-美国持有者的重要美国联邦收入注意事项”。

我们可能无法使用净营业亏损和税收抵免结转以及某些固有亏损来减少未来的纳税或从优惠的英国税收立法中获益 。

作为英国居民贸易实体，我们需要缴纳英国公司税。由于我们的业务性质，我们自成立以来产生了 个亏损。截至2019年12月31日，受任何相关限制的限制，我们的累计结转税亏损为2740万美元，我们预计这些可用于结转并抵消未来的营业利润。作为一家开展广泛研发活动的公司 ，我们受益于英国针对中小型公司的研发税收抵免制度 ，根据该制度，我们能够退还因符合条件的研究和开发活动而产生的交易损失，最高可获得33.35%的合格研发支出的应付税收抵免。符合条件的 支出主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品和作为研究项目的 部分产生的某些内部管理费用。某些分包的合格研究支出有资格获得高达21.67%的现金退款。 我们的大部分流水线研究、临床试验管理和制造开发活动都有资格包括在这些税收抵免现金退款申请中 。我们在 未来继续申请应付研发税收抵免的能力可能有限，因为我们可能不再符合中小型公司的资格。

我们未来可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对可归因于专利 产品收入的某些利润按10%的有效税率征税。我们是多项专利申请的独家许可人或所有者， 如果发布，这些专利申请将涵盖我们的候选产品，因此，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税 可以按此税率征税。与我们的研发支出可获得的强化减免相结合， 我们预计长期较低的公司税率将适用于我们。但是，如果英国 研发税收抵免制度或“专利箱”制度发生意外的不利变化，或由于任何原因，我们无法符合 此类优惠税收立法的资格，或者我们无法使用净营业亏损和税收抵免

在我们开展业务的国家 税收制度的变化和不确定性可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响， 并降低我们股东的净回报。

我们的税收状况可能 受到税率、税法、税收惯例、税收条约或税收法规的变化或英国、美国和其他司法管辖区税务当局对其解释的变化 的不利影响，也可能受到经济合作与发展组织(OECD)目前提出的某些 变化及其关于税基侵蚀和利润转移的行动计划的影响 。由于我们 运营所在司法管辖区最近的经济趋势，这种变化可能会变得更有可能，特别是如果这种趋势持续下去的话。

我们的实际有效税率 可能与我们的预期不同，这种差异可能是实质性的。许多因素可能会提高我们未来的有效税率 ，包括：(1)利润被确定为赚取和征税的司法管辖区；(2)解决未来与各税务机关进行的任何税务审计所产生的问题；(3)我们递延税收资产和负债的估值变化； (4)不能用于税务目的的费用的增加，包括与收购有关的交易成本和商誉减值；(5)基于股份的薪酬的征税变化；(6)税法或此类税法解释的变化，以及公认会计原则的变化；(7)与我们的结构相关的转让定价政策受到挑战。

税务机关可能不同意我们采取的纳税立场 ，这可能会增加纳税义务。例如，英国税务和海关总署(HMRC)、美国国税局(IRS)或其他税务机构可能会根据我们的公司间安排和转移 定价政策(包括评估开发技术的方法和与我们知识产权开发相关的金额) 挑战我们的收入分配 ，以及根据我们的公司间安排和转移 在我们关联公司之间支付的金额。同样，税务机关可以断言我们在我们认为没有 建立应税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，通常被称为“常设机构”， 如果成功，这样的断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。

税务机关可能采取 我们应支付的实质性所得税债务、利息和罚款的立场，例如， 技术上违反了相对较新的、没有经过广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规，在这种情况下，我们预计我们可能会对此类评估提出异议。知名公司可能特别容易受到不明确要求的激进应用的影响 。许多公司必须与税务稽查员协商他们的税单，税务稽查员可能会要求 比适用法律似乎规定的更高的税款。对此类评估提出异议可能会耗时很长且成本高昂，如果我们对评估提出异议不成功 ，其影响可能会提高我们的预期实际税率(如果适用)。

第四项：公司信息

A、公司的历史和发展

我们最初是在1998年2月11日根据英格兰和威尔士法律注册成立的，目标是利用我们管理团队的专业知识以及 拿破仑·费拉拉医学博士、阿伦·桑亚尔医学博士、霍华德·韦纳医学博士和凯文·赫罗德医学博士，并在生物技术领域收购和利用某些知识产权 。由于2014年4月收购了Tiziana Pharma Limited ，我们随后在2014年4月更名为Tiziana Life Science plc。

我们的注册办事处 位于伦敦SW1Y4磅圣詹姆斯广场11-12号3楼，我们的电话号码是+44 20 7495 2379。

SEC维护一个互联网 站点，其中包含报告、委托书和信息声明以及有关发行人的其他信息，如我们以电子方式向SEC提交的文件， 网址为www.sec.gov。我们的网站地址是www.tisialifesciences.com。对我们网站的引用仅为非活动 文本引用，我们网站中包含的信息或可通过我们网站访问的信息不属于本年度 报告的一部分。

我们在美国的 Process服务代理是Tiziana Treeutics，Inc.，地址为列克星敦大道420Lexington Avenue，Suite2525，New York，NY 10170。

B.业务概述

概述

我们 是一家生物技术公司，专注于新分子和相关诊断的发现和开发，以治疗肿瘤学和免疫学中未得到满足的高度医疗需求。我们在免疫学上的主要候选产品是Foralab(TZLS-401)，我们 认为它是临床开发中唯一完全人源性的抗CD3单克隆抗体(MAb)。单抗代表由单个克隆产生的单一纯抗体 ，是治疗癌症和自身免疫性疾病的一类重要的人类疗法。此外， 我们正在加速开发另一种全人单克隆抗体抗IL6R(TZLS-501)，用于治疗因感染冠状病毒等病毒而引起的急性炎症。在动物中产生的抗体用于人类，会导致强烈的免疫反应，限制了它们的有效性，并可能导致严重的副作用。一个被称为“人性化”的过程 去除了抗体的大部分动物成分，从而降低了人类免疫系统的免疫反应。完全省略其他动物材料，就像完全的人类抗体一样，是避免与人类免疫系统不相容的最佳目标 。我们在肿瘤学领域的主要候选产品是Milciclib(tzls-201)，它是一种口服生物利用的小分子广谱细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)抑制剂。, 和Src家族激酶。CDK是一个高度保守的酶家族 ，它磷酸化一组特定的蛋白质，参与调节细胞周期。细胞周期是细胞中发生的一系列 事件，导致其DNA分裂和复制，从而产生两个子细胞。SRC家族激酶 是由Src基因编码的非受体酪氨酸激酶蛋白，也参与调节细胞生长和正常细胞向癌细胞的潜在转化。我们拥有小分子新化学实体(NCE)和生物制品的药物发现管道。 我们采用精益和虚拟的研发(R&D)模式，为每个业务使用经验丰富的专家团队 通过将资源集中在药物发现和开发流程来最大化价值增值。我们的使命是 通过将对疾病生物学的深入了解与临床开发专业知识相结合，为高度未得到满足的医疗需求的肿瘤学和免疫疾病设计和提供下一代治疗和诊断技术。

我们正在开发 Foralumab，我们于2014年12月从Novimmune SA或Novimmune获得知识产权许可，作为一种潜在的 治疗神经退行性疾病的方法，如进行性多发性硬化症(PMS)和克罗恩病。Foralab作为目前临床开发中唯一一种完全人源性抗CD3单抗，具有疗程短、免疫原性低等显著的潜在优势。我们相信口服或鼻腔给药Foralab具有潜在的减炎作用，同时将毒性和相关副作用降至最低。到目前为止，Foralab已经在Novimmune进行的一期1期和2期2a临床试验中进行了研究，试验对象为68名通过静脉给药的患者。在 这些试验中，观察到Foralab是安全的，耐受性良好，产生的免疫学效果与潜在的临床益处一致，同时显示出轻到中度的输液相关反应，即IRR。随着克罗恩病2a期静脉注射剂量的完成，Foralumab调节T细胞反应的能力使其有可能扩展 到其他广泛的自身免疫性和炎症性疾病，如移植物抗宿主病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、1型 糖尿病(T1D)、炎症性肠道疾病(IBD)、牛皮癣和类风湿性关节炎。

Foralab正在开发 作为免疫抑制剂和免疫调节剂，治疗方面的好处是使T细胞无法协调免疫反应，并通过维持调节性T细胞诱导免疫耐受。Foralab 还具有与该公司的TZLS-501结合的进一步潜力，TZLS-501是一种正在开发中的全人抗IL-6R单克隆抗体，用于治疗自身免疫性和炎症性 疾病。

2016年11月，Tiziana 宣布了使用Foralab在人源化小鼠模型中口服疗效的新数据，这是治疗NASH和自身免疫性疾病的一个重要里程碑和潜在突破 。这种独特的口服技术可刺激自然肠道免疫系统，潜在地 为炎症性和自身免疫性疾病提供治疗效果，毒性大大降低。由耶鲁大学的凯文·赫罗德教授和哈佛大学的霍华德·韦纳教授进行的动物研究一直证明了Foralab的积极疗效 。

于2018年4月16日，本集团与Brigham and Women‘s Hospital，Inc.签订独家许可协议。将 与用于鼻腔给药的医疗设备中剂量的福鲁莫单抗的新配方相关联。2018年第二季度提交了一项研究性新药申请 (IND)，用于首次在健康志愿者中评估Foralab鼻腔给药的进行性多发性硬化症 适应症。在IND获得批准后，于2018年11月启动了一项单点、双盲、安慰剂对照的单点、双盲、安慰剂对照的1期鼻腔给药试验，剂量范围为每天10、50和250µg，连续5天，以 评估临床反应免疫调节的生物标记物。该试验在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院布里格姆妇女医院进行，研究对象为健康志愿者。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。这项研究于2019年9月完成。1期临床数据显示，鼻用Foralab耐受性良好，在任何剂量下都没有报告与药物相关的安全问题。受试者在服药前、治疗期间和出院时的生命体征均未观察到与药物有关的变化。鼻腔给药50µg的Foralab可抑制细胞毒性CD8+细胞和分泌穿孔素的CD8+细胞，这些细胞与多发性硬化症(MS)的神经变性有关 。50 mg 可刺激抗炎细胞因子IL-10的产生，抑制促炎细胞因子IFN-γ的产生。综合 ，治疗对激活粘膜免疫的生物标志物有显著的积极作用, 它们能够诱导部位靶向免疫调节，从而产生抗炎作用。根据研究结果，我们打算从2020年第四季度开始对进展性多发性硬化症患者进行2期试验。

一种使用专利和新技术的肠溶胶囊制剂已经被开发出来，用于口服福鲁莫单抗。1期研究的临床试验材料的cGMP制造 已经完成，并于2019年3月提交了IND。

2019年9月9日， FDA批准启动I期临床试验，以评估口服Foralab(1.25、2.5和5.0 mg/d)的安全性和药代动力学，作为单次递增剂量研究。该研究于2019年12月在美国马萨诸塞州波士顿的Brigham and Women 医院完成。口服肠溶胶囊的Foralab粉末剂在测试的所有剂量下耐受性良好 ，即使在本试验中最高剂量为5毫克，也没有观察到与药物相关的安全问题。基于成功的1期数据，我们打算从2021年第二季度开始对克罗恩病患者进行2期研究。

我们正在加速 开发针对IL-6R(TZLS-501)的全人mAb，其知识产权已于2017年1月从Novimmune获得许可 。这种完全人源性mAb具有新的作用机制，既能与膜结合形式的IL-6R结合，又能与可溶性形式的IL-6R结合 ，并能耗尽血液中IL-6的循环水平。IL-6的过度产生被认为是由冠状病毒等病毒感染引起的急性炎症和慢性炎症的关键驱动因素，与多发性骨髓瘤、肿瘤学适应症和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有关，我们相信TZLS-501对这些适应症可能具有潜在的 治疗价值。

在临床前研究中，TZLS-501显示了克服其他IL-6阻断途径药物的局限性的潜力。与tocilizumab 和sarilumab相比，TZLS-501在与膜结合的IL-6R复合物结合时，通过细胞培养抗体结合研究发现，TZLS-501对可溶性IL-6受体具有更高的亲和力。TZLS-501还证明了在小鼠炎症模型中阻断或减少IL-6信号的潜力。与膜结合形式(Kallen，K.J.(2002))相比，IL-6的可溶性形式在疾病进展中具有更大的作用(Kallen，K.J.(2002))。“通过激动型可溶性IL-6受体转导信号在人类疾病中的作用。”生物化学与生物物理学报(Biochimica et BiPhysica Acta.)1592(3)：323-343。)

鉴于2019年12月起源于中国武汉的冠状病毒大流行，公司正在推进TZLS-501 的开发。2019年冠状病毒病(新冠肺炎)是一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型传播引起的高传染性疾病。

某些感染冠状病毒新冠肺炎的患者可能会产生失控的免疫反应(“细胞因子风暴”)，导致肺组织严重损伤 ，从而导致呼吸衰竭。中国医生进行的早期临床研究表明，抗白细胞介素6RmAb可用于新冠肺炎的临床治疗。因此，中国国家卫生委员会 建议使用罗氏的重磅炸弹药Actemra®治疗肺部损伤严重，白细胞介素6水平升高的新冠肺炎感染患者。Actemra®于2010年首次获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。除了Actemra®， 赛诺菲和Regeneron目前正在探索美国食品和药物管理局批准的治疗类风湿性关节炎的抗IL-6受体疗法KEVZARA®，用于治疗严重的新冠肺炎。该公司认为，TZLS-501的 可能比Actemra®或 Kavzara®具有更大的临床效果，因为与Actemra®和 Kavzara®相比，TZLS-501对IL6受体复合物的结合 亲和力更高。此外，TZLS-501还通过反式信号通路降低循环中IL6的水平。

我们正在开发Milciclib，我们于2015年1月从Nerviano Medical Sciences S.r.l.或Nerviano获得知识产权许可，作为肝细胞癌(HCC)的潜在治疗方法。 我们正在开发Milciclib，并于2015年1月从Nerviano Medical Sciences S.r.l.或Nerviano获得知识产权许可，作为肝细胞癌(HCC)的潜在治疗方法。Milciclib的一个新特征是它能够降低microRNAs、miR-221和miR-222的水平。microRNAs是在基因表达调控中起重要作用的小RNA分子。MIR-221和miR-222被认为与癌症肿瘤的血液供应(血管生成)的发展有关。这些microRNA的水平在HCC患者中持续升高，并可能导致对多激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)治疗的抵抗，索拉非尼是一种多激酶抑制剂(一种可能抑制与某些癌症相关的 细胞分裂和增殖的药物)，通常作为护理标准(SOC)开给HCC患者。

到目前为止，Milciclib已经在316名患者的8个已完成的1期和2期临床试验中进行了研究。在这些试验中，观察到Milciclib耐受性良好 ，并显示出抗肿瘤作用的初步信号。在进入许可之前，Milciclib获得了欧洲委员会和美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿称号，用于治疗以前接受化疗的患者的恶性胸腺瘤和侵袭性胸腺癌。在CDKO-125a-006和CDKO125a-007两个2a期试验中，Milciclib显示出减缓疾病进展的迹象和可接受的安全性。

该小组于2017年上半年启动了一项2a期试验(CDKO-125a-010) Milciclib安全性和耐受性作为单一疗法用于索拉非尼耐药的HCC患者。通常情况下， 这组患者属于晚期疾病，预后不佳，平均总生存期 为3-5个月。2018年5月，独立数据监测委员会(IDMC)完成了对 前11名接受治疗的患者的耐受性数据的中期分析，并建议将初始队列扩大到另外20名患者，以完成 试验登记，该试验登记已于2018年12月完成。

2019年3月， 独立监测委员会(IDMC)审查了截至2019年2月26日患者的安全性数据，得出结论： 给晚期HCC患者使用Milciclib与意外的毒性迹象或信号无关。31例患者中28例可评价，14例完成6个月疗程研究。最常见的不良事件如腹泻、腹水、恶心、乏力、乏力、发热、共济失调、头痛和皮疹均可控制。没有与毒品有关的死亡记录。

2a期试验于2019年6月完成 ，临床安全结果于2019年7月报告，疗效结果于2019年9月报告。

可评估患者的临床活动度评估是基于使用修订的实体肿瘤反应评估标准(MRECIST)的独立放射学审查。

由于 CDK的过度表达和pRb通路(调节细胞周期进程的关键转录因子)的异常与肿瘤细胞对某些化疗药物的耐药密切相关，因此抑制多种CDK是改善癌症患者对现有治疗方案无效的 临床反应的一种有吸引力的方法。 CDK的过度表达和pRb途径(调节细胞周期进程的关键转录因子)与肿瘤细胞对某些化疗药物的耐药性密切相关。 Milciclib联合吉西他滨治疗难治性实体肿瘤患者的1期剂量递增研究显示，包括对吉西他滨无效的患者在内的患者具有临床活性。我们计划在2021年第二季度探索Milciclib和酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼或Regorafenib)联合治疗HCC患者。

StemPrintER是一种多基因签名检测，适用于雌激素受体阳性ER+/HER2阴性乳腺癌患者。该小组 相信这项体外预后测试将与临床评估结合使用，以确定那些早期和/或晚期转移风险增加的患者。 小组认为，这项体外预后测试将与临床评估结合起来，以确定那些早期和/或晚期转移风险增加的患者。StemPrintER旨在帮助医生区分ER+/HER2阴性患者：

该诊断具有独特的生物学基础， 基于癌症干细胞标志物的检测，使用可靠的平台(qRT-PCR，FFPE)，并在 使用约2400名乳腺癌患者的连续队列进行的初步回顾性验证研究中进行了评估。开发 团队正在准备使用独立队列进行回顾性验证研究，并已与FDA召开了提交前会议 。此外，在大量ER+/HER2阴性患者中，StemPrintER与竞争的 技术相比的预后能力评估研究已经完成。结果表明，在预测ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者复发方面，基于StemPrintER干细胞 的基因组预后工具优于市场领先者Oncotype DX。 在预测ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者复发方面，StemPrintER干细胞 优于市场领先者Oncotype DX。

我们的竞争优势

我们的使命是将对疾病生物学的深入理解与临床开发专业知识相结合， 为高度未得到满足的医疗需求的肿瘤学和免疫疾病设计和提供下一代治疗和诊断技术。我们相信以下优势将使我们能够 继续履行这一使命：

我们的战略

我们的目标是成为 一家领先的生物技术公司，专注于开发和提供肿瘤学和免疫学的疗法和相关诊断。 我们实现这一目标的战略的关键要素是：

我们的候选产品

我们的产品候选渠道 阐述如下：

开发管道

Foralab(TZLS-401，前身为NI-0401)

我们相信Foralab是临床开发中唯一的完全人源性抗CD3mAb，而不是以前的非人化或人源化的抗CD3mAb。Foralab 靶向CD3epsilon(CD3ε)受体，这是一种公认的调节T细胞反应和实现免疫抑制的方法。 我们相信Foralab可以广泛应用于自身免疫性和炎症性疾病，如NASH、克罗恩病、多发性硬化症、1型糖尿病或T1D、炎症性肠病、牛皮癣和类风湿性关节炎，在这些领域需要调节T细胞反应 。 我们认为Foralab可以广泛应用于自身免疫性和炎症性疾病，如NASH、克罗恩病、多发性硬化症、1型糖尿病或T1D、炎症性肠病、牛皮癣和类风湿性关节炎。2017年7月，我们宣布在“临床免疫学”上发表一篇研究文章，题为：“用Foralab口服治疗 ，一种完全人源性的抗CD3单抗，防止人源化小鼠的皮肤异种移植排斥反应。”我们相信这是 首次发表的报告，展示了Foralab口服治疗NASH等炎症性疾病的潜力， 是基于我们的科学咨询委员会成员之一、哈佛大学的Howard Weiner教授的里程碑式发现。

2018年4月16日， 集团与Brigham and Women‘s Hospital，Inc.签订独家许可协议。涉及在用于鼻腔给药的医疗设备中剂量的福鲁单抗的新配方 。2018年第二季度提交了一份调查性新药申请(IND)，用于在健康志愿者中首次评估Foralab在进行性多发性硬化症患者中的鼻腔给药 。 在IND获得批准后，于2018年11月启动了一项单点、双盲、安慰剂对照、剂量范围为 1期的试验，使用鼻腔给药的Foralab，每天10，50和250µg，连续5天，以评估临床反应免疫调节的生物标记物 。该试验在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院布里格姆妇女医院进行，研究对象为健康志愿者。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。 该研究于2019年9月完成。第一阶段临床数据显示，鼻用Foralab耐受性良好 ，在任何剂量下都没有报告与药物相关的安全问题。在服药前、治疗期间和出院时，受试者的生命体征没有观察到与药物相关的变化。治疗5天期间的平均血压为：A组(10µg/d)：124/73，B组(50µg/d)：119/67，C组(250µg/d)：113/65(与安慰剂相比：118/67)，A组(10µg/d)：124/73，B组(50µg/d)：119/67，C组(250µg/d)：113/65(与安慰剂相比)。与安慰剂相比，3组人群的心率、呼吸频率和口腔温度没有变化。鼻腔给药50µg福拉单抗抑制细胞毒性CD8+和穿孔素分泌CD8+细胞, 它们被认为与多发性硬化症(MS)的神经退行性变有关。50 mg组可刺激抗炎细胞因子IL-10的产生，抑制促炎细胞因子IFN-γ的产生。综上所述，治疗对激活粘膜免疫的生物标志物显示出显著的正效应，这些生物标志物能够诱导部位靶向免疫调节来 诱导抗炎作用。根据研究结果，我们打算在2020年第四季度开始对进展性多发性硬化症患者进行二期试验。

一种使用专利新技术 的肠溶胶囊制剂已经被开发出来，用于口服福鲁单抗。用于第一阶段研究的cGMP临床试验 材料制造已经完成，并已于2019年3月提交IND。

2019年9月9日，FDA 批准启动I期临床试验，以评估口服Foralab 1.25、2.5和 5.0 mg/d的安全性和药代动力学，作为单次递增剂量研究。这项研究于2019年12月在Brigham and Women‘s Hospital(波士顿，美国马萨诸塞州)完成。封装在肠溶胶囊中的Foralab配方粉末在测试的所有剂量下都具有良好的耐受性，在本试验中，即使最高剂量为5毫克，也没有观察到与药物相关的安全问题。基于成功的第一阶段数据，我们打算 从2021年第二季度开始对克罗恩病患者进行第二阶段研究。

克罗恩病

克罗恩病是一种复发性的、穿壁性胃肠粘膜炎症性疾病，可影响肠道的各个部位，包括肠外器官。在北美，克罗恩病影响着40万到60万人。北欧的流行率 估计在每100,000人中有27-48人。虽然克罗恩病的发病率和流行率在北欧和北美等高发地区开始稳定下来，但在南欧、亚洲和大部分发展中国家等低发地区 仍在继续上升。不同年龄、不同时间、不同地理区域的发病率差异表明，环境因素显著改变了克罗恩病的表现。确定的最强烈的环境因素是吸烟和阑尾切除术。该疾病对女性的影响略高于男性， 最常在年轻人中被诊断，例如青春期后期到生命的第三个十年(Kim，S.C.和G.D.Ferry)。胃肠病学 (2004年6月)126(6)：1550-1560)。虽然确切的病因尚不清楚，但克罗恩病的发生与微生物病原体受体(NOD2)的突变密切相关，该突变导致抗原提呈细胞的激活增加和抗菌防御素的释放缺陷。现在人们普遍认为，由于免疫平衡平衡的改变 ，暴露于共生细菌抗原会增加粘膜T淋巴细胞的刺激和增殖， 导致免疫性炎症。其他致病机制可能包括T细胞程序性死亡或凋亡的缺陷， 也可能是调节性T细胞功能的缺陷。

克罗恩病通常表现为急性或慢性肠炎，然后炎症过程向两种模式之一发展： 纤维狭窄-梗阻型或穿透性-瘘管型，每种模式都有不同的治疗和预后。疾病部位 会影响临床表现，可包括腹泻、腹痛、发热、肠梗阻的临床体征、 以及血液和/或粘液排出。

至少25%的克罗恩病患者会出现肠外疾病症状，这些症状通常对潜在的 疾病(例如关节炎、葡萄膜炎、原发性硬化性胆管炎)的治疗有反应(Harrison‘s Principles of Internal Medicine 2008)。

克罗恩病的组织学特征是肠壁出现不连续的跨壁肉芽肿炎症，但少数受试者的粘膜活检中可发现典型的肉芽肿 。手术切除显示大约一半的病例有肉芽肿(哈里森第17版)。

克罗恩病的药理治疗是建立在控制炎症过程的基础上的。目前的治疗方案包括：

所有这些治疗方法 都具有有限的长期疗效和严重不良反应的潜在可能性(Targan，1997；目前，1999)。

以前报道的研究 使用抗簇定义4，或抗CD4，和肿瘤坏死因子，或TNF，结合mAb，为靶向克罗恩病的T细胞提供了强有力的理论基础(van Deventer et.艾尔Intl.J.Clin药。(1997)19(2)：55-9)现在已经知道，针对克罗恩病和IBD的单抗的TNF在克罗恩病和IBD中是有效的，这是因为引起活化的 T淋巴细胞的程序性细胞死亡(凋亡)，而不是中和可溶性TNF(Chowers等，Current Drug Targets(2010)11：138-142；Atreya et.胃肠病学(2011)141(6)：2026-2038。

此外，关于克罗恩病患者使用抗CD3mAb的临床数据也很少。一种正在开发的产品visilizumab (Nuvion®，PDL Biophma)已经在临床环境中进行了测试。在重度克罗恩病患者中使用visilizumab进行了两项研究：一项是针对有肛周瘘管的克罗恩病患者的开放式研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT00267709)，另一项是针对中到重度炎性、无结构性、非穿透性克罗恩病患者的开放式研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT00267722)，其中一项是针对克罗恩病肛周瘘患者的开放式研究(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT002677722)，另一项是针对有肛周瘘的克罗恩病患者的开放式研究(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00267722每项研究预计有18名患者入选。

第二项研究的初步 结果表明，连续 天静脉注射两次10μg/kg剂量的visilizumab似乎具有临床活性。14名患者中有10名报告在第59天前有临床反应，根据克罗恩疾病活动指数(CDAI评分)下降100分来确定。CDAI评分为 定义为 ，有5名患者获得完全缓解

多发性硬化症

MS 是一种炎症介导的人类中枢神经系统脱髓鞘疾病。这种疾病在年轻人中发生，具有复杂的易感遗传特征，很可能涉及到环境侮辱，如病毒感染，以触发 疾病。CD4+自身反应性T细胞的激活和分化是该病进展过程中至关重要的初始步骤。由于单克隆抗体对小鼠蛋白的高敏感率、药代动力学特性和生产困难，最初人们对单克隆抗体的治疗用途持极大的怀疑态度。然而，这些问题中的大多数已经被克服了，单克隆抗体现在是治疗多发性硬化症最有希望的疗法之一。

自身免疫性 与炎症性疾病

自身免疫性 疾病主要是由于免疫系统作为外来入侵者攻击体内某些细胞时出现故障所致。这 可能会对重要器官和组织造成不可修复的损害，最终导致自身免疫性疾病。

在人类中，CD3epsilon由11号染色体上的cd3ε基因编码。cd3ε分子与其他4个膜结合的多肽(cd3-γ、-δ、-zeta和-eta)一起形成与T细胞受体相关的cd3复合体(cd3-epsilon，CD3-epsilon)。当抗原 结合时，CD3复合体通过细胞膜向T细胞内的细胞质发送信号。这会导致T细胞的激活 该T细胞迅速分裂以产生新的T细胞，该T细胞被致敏以对抗暴露在TCR中的特定抗原。 虽然T细胞激活对于人类免疫系统正确对抗细菌、病毒或寄生虫感染至关重要，但异常的T细胞诱导可能会导致和恶化许多人类疾病，包括T细胞淋巴瘤和白血病、人类恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和移植排斥反应。 T细胞诱导异常可能导致和加重许多人类疾病，包括T细胞淋巴瘤和白血病、人类恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和移植排斥反应。

我们的 解决方案

我们 相信Foralab是临床开发中唯一的完全人源性抗CD3单抗。自从杂交瘤技术被发现， 一种产生大量单一(单克隆)抗体的方法被发现以来，mAb的生产和制造已经成为广泛可用的 在几个自身免疫性和炎症性疾病的临床试验和动物模型的治疗应用中显示出希望。 第一个小鼠抗CD3 mAb(IgG2a)是1985年由FDA开发并批准的，名称为muromonab，OKT3，(Ortho Kung T3，(Ortho Kung T3；Orthoclone®)通过发挥其强大的免疫抑制作用 来治疗肾、肝和心脏移植中的同种异体排斥反应，这主要是由于耗尽了组织中的T细胞，从而防止了同种异体移植的排斥反应。随后，OKT3 在临床试验中用于MS、T1D、炎症性肠病、类风湿性关节炎和NASH患者。虽然 显示出缓解疾病进程的希望，但mAb是鼠源性的，在人类中具有极强的免疫原性， 与包括典型的细胞因子释放综合征(CRS)或流感样综合征在内的一系列副作用有关，限制了其 临床发展。OKT3的副作用是T细胞活化导致大量细胞因子释放到体循环的结果。小鼠OKT3的这些缺点导致了利用mAb结构的基因工程开发新一代抗CD3 mAb，如下所示。

已经观察到静脉注射Foralab 通过抗原调节改变T细胞功能，即从T细胞表面移除CD3/TCR复合物 。调制有两个治疗益处：

与在T1D患者中评估的另外两种抗CD3单抗(Otelixizumab和teplizumab) 相比，Foralumab完全属于 人，具有较少的有丝分裂(能够引起细胞分裂)，因此允许再次治疗，并具有更好的风险/收益 概况。因此，Foralab以前是Novimmune开发的一种静脉制剂，用于治疗自身免疫性 适应症：克罗恩病和肾移植受者。

此外， 我们的科学咨询委员会成员哈佛大学的Howard Weiner教授和耶鲁大学的Kevin an Herold教授的实验室进行的最新研究数据表明，口服Foralab具有治疗 效用的潜力，同时将与静脉注射(如CRS)相关的毒性降至最低。重要的是，Yaron Ilan教授最近在HCV感染患者(非应答者)和NASH患者中进行的口服抗CD3(OKT3；鼠单抗)的临床研究 表明，该治疗耐受性良好，产生的免疫学效果与潜在的临床益处 一致。

此外，对肠道-肝脏串扰及其在启动NASH相关炎症和纤维化过程中的作用的认识不断提高，导致人们认识到，通过调节肠道免疫系统可以缓解全身炎症过程，而不会导致全身性免疫抑制。这是通过多种方法实现的，包括口服脂肪肝衍生蛋白、抗CD3抗体、肿瘤坏死因子、融合蛋白、抗脂多糖抗体、葡萄糖神经酰胺、延缓释放巯基嘌呤和大豆提取物。这些化合物中有几种被证明对NASH患者有效。

口服OKT3在2期试验中对36名NASH和2型糖尿病患者进行了评估，发现其耐受性良好。 观察到与调节性T细胞诱导一致的调节性T细胞标志物的增加，以及其他 抗炎标志物的增加。虽然没有足够的动力来评估疗效终点，但观察到了积极的趋势，包括肝酶降低和血糖水平降低(Lalazar等人，J.Clin)。免疫。(2015)34(4)：399-407)。

霍华德·韦纳(Howard Weiner)教授和凯文·赫罗德(Kevin Herold)教授最近分别进行的更多动物研究表明，口服Foralab对免疫性炎症性疾病具有治疗作用。我们的战略是在这些发现的基础上开发口服福鲁莫单抗来治疗克罗恩病和其他自身免疫性疾病。我们相信Foralab也可以与我们的另一个候选产品TZLS-501联合 ，TZLS-501是一种完全人源性抗IL-6R单抗，用于治疗类风湿性关节炎和其他疾病 。

于2018年4月16日，本集团与Brigham and Women‘s Hospital，Inc.签订独家许可协议。将 与用于鼻腔给药的医疗设备中剂量的福鲁莫单抗的新配方相关联。2018年第二季度提交了一项研究性新药申请 (IND)，用于首次在健康志愿者中评估Foralab鼻腔给药的进行性多发性硬化症 适应症。在IND获得批准后，于2018年11月启动了一项单点、双盲、安慰剂对照的单点、双盲、安慰剂对照的1期鼻腔给药试验，剂量范围为每天10、50和250µg，连续5天，以 评估临床反应免疫调节的生物标记物。该试验在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院布里格姆妇女医院进行，研究对象为健康志愿者。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。这项研究于2019年9月完成。1期临床数据显示，鼻用Foralab耐受性良好，在任何剂量下都没有报告与药物相关的安全问题。受试者在服药前、治疗期间和出院时的生命体征均未观察到与药物有关的变化。治疗5天内的平均血压(BP)为：A组(10µg/d)：124/73，B组(50µg/d)：119/67，C组(250µg/d)：113/65 与安慰剂相比：118/67)，A组(10µg/d)：124/73，B组(50µg/d)：119/67，C组(250µg/d)：113/65 与安慰剂相比：118/67)。与安慰剂相比，心率、呼吸频率和口腔温度在3组人群中没有变化。鼻腔给药50µg剂量的Foralab抑制细胞毒性CD8+和穿孔素分泌CD8+细胞, 它们与多发性硬化症(MS)的神经退行性变有关。50 mg 治疗可刺激抗炎细胞因子IL-10的产生，抑制促炎细胞因子IFN-γ的产生。 综合起来，该治疗对粘膜免疫激活的生物标志物有显著的正作用， 可诱导部位靶向免疫调节，从而产生抗炎效应。 治疗可刺激抗炎细胞因子IL-10的产生，并抑制促炎细胞因子IFN-DNA的产生。 合计，对粘膜免疫激活的生物标志物有显著的积极作用。根据研究结果，我们预计 将于2020年第四季度在进展性多发性硬化症患者中启动2期试验。

一种使用专利和新技术的肠溶胶囊配方已经被开发出来，用于口服Foralab。 一期研究的临床试验材料的cGMP制造已经完成，并已于2019年3月提交了IND。

2019年9月9日，FDA批准启动I期临床试验，以评估口服Foralab 1.25、2.5和5.0 mg/d的安全性和药代动力学 作为单次递增剂量研究。该研究于2019年12月在Brigham 和妇女医院(美国马萨诸塞州波士顿)完成。封装在肠溶胶囊中的Foralab粉末剂在测试的所有剂量下耐受性良好 ，即使在本试验中最高剂量为5毫克，也没有观察到与药物相关的安全问题。 基于成功的第一阶段数据，我们打算从2021年第二季度 开始对克罗恩病患者进行第二阶段研究。

临床 发展计划

口服Foralab在健康志愿者中的1期临床试验

这项 第一阶段试验在美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的布里格姆和妇女医院进行，是一项在健康受试者中进行的单点、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量(“SAD”)研究，口服Foralab的剂量分别为1.25毫克、2.5毫克和5.0毫克，作为肠溶胶囊。第一阶段研究的主要终点是福鲁单抗在人体内的安全性和耐受性 。每个队列由4名受试者组成，其中3名接受Foralab治疗，1名接受安慰剂胶囊治疗。 所有受试者都完成了试验，在任何剂量下都没有任何安全问题。

2a期试验预计将在2021年第二季度启动 ，意在治疗克罗恩病患者。

拟议的口服Foralab治疗克罗恩病的2期临床试验

提议的Foralab第二阶段临床试验是一项随机、安慰剂对照、四臂、双盲研究。受试者(48人) 将随机(1：1：1：1)接受每日一次口服安慰剂或Foralab剂量1.25毫克、2.5毫克或5.0毫克，连续30天 。患者将在受试者日记中记录不良事件和每日服用研究药物的情况。这将 作为不良事件和耐受性的遵从性和记录的衡量标准。患者将在 治疗完成后进行为期30天的随访。在研究的第14天、第30天和第60天进行的研究访问将监测代谢参数(体重指数和腰围)、血脂状况、免疫标志物(C-反应蛋白和一系列细胞因子)、肝脏 酶和功能(¹³c-美沙西丁呼气试验和肝脏脂肪变性/纤维化)，将与基线 水平(第1天)进行比较。

治疗方案的安全性和耐受性是主要终点，将通过在整个研究过程中监测生命体征、实验室 值、不良事件和体检结果来确定。此外，疗效/免疫调节活性将根据以下标准确定：(1)第30天血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平降低；(2)血红蛋白A1c降低；(3) 改进的稳态模型评估(HOMA)；(4)胰岛素抵抗(HOMA-IR)HOMA评分；以及(5)与基线(第1天)相比的T细胞 和细胞因子水平。

鼻腔给药 Foralab治疗多发性硬化的1期临床试验

这项1期试验在马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的布里格姆和妇女医院进行，是一项单点、双盲、安慰剂对照的剂量范围研究，鼻腔给药福鲁单抗每天10、50和250µg，连续 5天用于治疗进行性多发性硬化症(PMS)的健康志愿者。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。所有鼻腔剂量均耐受性良好。生物标志物分析显示显著的正免疫效应， 在50个mg队列，在10微克和250微克剂量下免疫调节作用最小。 显著结果包括：

计划在2020年第4季度启动第 2a阶段试用。

在Novimmune进行的总共3个1期和2期临床试验中，已经对静脉注射福拉单抗进行了研究。共有68名患者 暴露于Foralab：

研究 NI-0401-01：1/2a期随机、双盲、安慰剂对照和剂量递增研究NI-0401-01，研究对象为中度至重度活动性CD。这项研究已经完成，33名受试者暴露于Foralab。这项研究NI-0401-01旨在评估Foralab的耐受性，不能评估疗效参数，包括患者获得临床反应的比例、 克隆氏病内窥镜严重程度指数与基线的变化。 这项研究旨在评估Foralab的耐受性，而不能评估疗效参数，包括患者取得临床反应的比例和克罗恩病严重程度指数基线的变化。在分析临床反应和内窥镜反应时，发现了一种趋势，尽管在统计学上并不显著。受试者单次和重复静脉注射0.05、0.1、0.5、1.0、2.0和10.0 mg福鲁单抗，连续5天进行血清药代动力学评价，收集有限的药代动力学数据，但观察到当剂量大于1.0 mg时，出现严重的输注相关反应(IRRS)，导致2和10 mg组停用。因此，在本研究中，1.0 mg剂量被认为是MTD 。CD3对CD4+和CD8+T细胞的调节作用与Foralab剂量有关。外周血T细胞(CD2阳性)计数减少有剂量反应 。主要不良事件为与 给药途径有关的输液相关反应。

研究 NI-0401-02：Foralab治疗活检证实的急性细胞肾移植排斥反应(BpACR)的开放标签、剂量滴定、多中心第1阶段研究。 NI-0401-02：一项开放标签、剂量滴定、多中心的Foralab治疗活检证实的急性细胞肾移植排斥反应(BpACR)的研究。这项研究已经完成，11名受试者暴露于Foralab。患者 每天服用1.0毫克、1.5毫克、2.0毫克和2.5毫克的Foralab，连续5天，大多数患者接受甲基强的松龙预处理。 NI-0401-02研究的数据证实了CD3调节和外周T细胞计数减少方面的剂量反应。 在NI-0401-02研究的第5天，每天2.5毫克的CD3调节率高达90%。 研究NI-0401-02在5天的治疗期间每日剂量为2.5毫克 虽然没有剂量-反应关系，但Foralab的治疗似乎在全球范围内有效逆转了 定义的急性细胞排斥反应，并使血清肌酐水平正常化，这是一个主要的疗效目标。主要的不良事件 是未使用强的松龙的患者的输液相关反应。

研究 NI-0401-03：2a期研究，先是开放标签剂量递增阶段，然后是双盲阶段，以评估福鲁单抗在中度至重度活动性CD受试者中的安全性和 有效性。研究NI-0401-03完成，24名受试者暴露于Foralab 。第2周临床有效率为74%，第4周临床有效率为87%，第6、8、12周临床有效率分别降至75%、70%、67%。2周临床缓解率30%，4周缓解率42%，6周缓解率38%，8周缓解率43%，12周缓解率46%，治疗失败率为12.5%。所有治疗队列中的平均克罗恩病活动指数(CDAI)评分均有下降，所有治疗组在每日服用5剂福鲁马单抗后，克罗恩病内镜严重程度指数(CDEIS)评分均有总体改善。 所有治疗队列中的平均克罗恩病活动指数(CDAI)评分均有所降低，所有治疗组的克罗恩病严重程度指数(CDEIS)评分在每日服用5剂福鲁单抗治疗后均有改善。进行了药代动力学评估，由于患者之间的变异性 ，没有建立剂量-反应关系。Foralab的观察半衰期约为180小时。所有剂量组的CD45阳性淋巴细胞、CD3阳性T细胞、CD3阳性和CD4阳性辅助性T细胞以及CD3阳性和CD8阳性细胞毒T细胞在输注后24小时内几乎完全消失。研究NI-0401-03的最低单位剂量相当于研究NI-0401-01的最大耐受量1 mg/d。 预先应用强的松龙可降低输液相关反应的严重程度和频率。

在Novimmune进行的 两个2a期试验中，患有克罗恩病和肾移植排斥反应的患者 证明了Foralumab对人体的免疫调节活性。我们已经决定不再对克罗恩病进行静脉注射福鲁莫单抗的评估，因为我们相信该疾病的市场已经被FDA批准的其他药物饱和了。此外，虽然静脉注射抗体已经被广泛使用，但静脉注射的副作用仍然普遍 ，而且患者依从性的问题也开始发挥作用。 静脉注射抗体已经被广泛使用，静脉注射的副作用仍然普遍 以及患者依从性问题。我们打算推进口服Foralab制剂治疗克罗恩病 。

Novimmune的两个临床试验是在克罗恩病患者身上进行的，第三个临床试验是在接受肾移植并遭受肾移植排斥反应的 患者身上进行的。68例活动性克罗恩病患者和11例肾移植急性细胞排斥反应患者接受Foralab治疗。在这些研究中，Foralab的给药途径是通过静脉给药。

在 这些试验中，观察到：

以前的 临床经验

口服抗CD3抗体，而不是静脉注射的狭窄治疗窗口，已被证明可以影响肠道免疫系统和肠系膜淋巴结，从而促进调节性T细胞的活性，而不会导致免疫抑制。 该疗法减轻了实验性自身免疫性脑炎和T1D糖尿病，这与调节性T细胞的诱导有关。 口服和鼻用抗CD3抑制了狼疮小鼠模型中自身抗体的产生。在NASH和糖尿病的瘦素缺乏模型中，口服抗CD3可以减少胰腺增生、肝脏脂肪堆积和肌肉炎症。

药理学 综述(体外研究)

Novimmune对Foralab进行的非临床研究得出的主要结论是：

Milciclib (TZLS-201)

Milciclib 是一种口服生物利用的CDKs(CDKs)：1，2，4，5，7和Src家族激酶的小分子广谱抑制剂。CDKs 是一个高度保守的酶家族，参与调节细胞周期，细胞周期发生的一系列事件导致细胞DNA的分裂和复制，从而产生两个子细胞。SRC家族激酶调节细胞 生长和正常细胞向癌细胞的潜在转化。Milciclib的一个新特征是它能够减少使基因表达沉默的microRNAs， miR-221和miR-222。miR-221和miR-222促进血管形成(血管生成)，这对癌细胞的扩散(转移)非常重要。这些microRNAs的水平在HCC患者中持续升高， 可能导致对索拉非尼治疗的耐药性。因此，我们正在研究Milciclib作为单一疗法 ，并计划与索拉非尼联合治疗。到目前为止，Milciclib已经在316名患者中进行了总共8项已完成和正在进行的1期和2期临床试验的研究。在这些试验中，观察到Milciclib耐受性良好，并显示出初步的抗肿瘤作用信号。我们在2017年下半年启动了Milciclib作为单一疗法用于 HCC患者的2a期试验(CDKO-125a-010)，并预计在2021年启动Milciclib联合 酪氨酸激酶抑制剂(Sorafenib或Regorafenib)用于HCC患者的2b期试验(TZLS(201)-125a-011)。

肝细胞癌

我们 最初正在开发Milciclib用于治疗HCC。肝癌，或称肝癌，在世界范围内排名第六，在美国是第二大主要死因。肝癌发病率和死亡率正在稳步上升。根据疾病控制和预防中心(Centers For Disease Control And Prevention)的数据，截至2012年，从2003年到2012年，新发肝癌病例的比率 上升了38%。

大多数肝癌患者患有晚期疾病，无法从移植、手术切除或局部区域治疗中受益。 美国和欧盟批准SOC、索拉非尼和Lenvatinib用于晚期肝癌患者，但对总体生存率的影响有限 。

肝癌的主要危险因素是肝硬化，估计78%的肝癌病例和57%的肝硬化病例 是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒慢性感染引起的。最近，胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和肥胖(称为“代谢综合征”)的组合也被认为是NAFLD的原因之一，NAFLD是最常见的肝脏疾病、肝硬化和肝癌。下图显示了从健康肝脏到非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝和肝癌的发展过程。

通常， 癌症主要是由于细胞周期控制不足，最终导致正常细胞转化为快速生长的癌细胞 。长期以来，控制细胞周期的治疗干预一直被认为是有效的癌症治疗方法。CDK是一个酶家族，最初被发现为细胞周期的调节因子。CDK已被发现在多种细胞生长异常的人类疾病中过度表达，如癌症、病毒感染、神经退行性疾病和其他增殖性疾病 。我们认为，通过靶向治疗调节CDK活性是一种有吸引力的策略，可以加强细胞周期控制，降低癌细胞的异常增殖率。FDA于2015年3月首次批准用于Palbociclib的CDK抑制剂 ，最近在2017年批准用于一种乳腺癌的riociclib，这导致了人们对这类药物作为肿瘤学治疗药物的开发产生了极大的兴趣 。

我们的 解决方案

Milciclib 是一种口服的、广谱的CDKs抑制剂，以及其他几种负责控制细胞生长和复制的蛋白激酶 。Milciclib具有不同寻常的激酶抑制特性，使其对其他受体(如酪氨酸 激酶、Src家族和剪接激酶)具有活性，这些受体在细胞生长和从正常细胞类型向癌细胞类型的转化中发挥作用。

在暴露于Milciclib的肿瘤细胞中，观察到细胞周期的G1期(细胞在细胞分裂前合成信使RNA和蛋白质的第一阶段)阻滞，支持生化分析确定的化合物 的假设作用机制。此外，Milciclib能够调节视网膜母细胞瘤蛋白(CDK/cyclin复合物的底物)的磷酸化，并降低表达酪氨酸激酶受体的细胞中TrkA信号通路蛋白的磷酸化状态。这些结果支持Milciclib对几个蛋白激酶家族的活性，这些蛋白激酶积极地控制细胞的生长和从正常到癌细胞类型的转化。这一点很重要，因为 许多化疗药物仅在细胞周期的某个点有效，允许细胞通过不同的生化途径“逃脱” 生化障碍。

不同口服Milciclib方案的临床前动物模型均显示出显著的抗肿瘤活性。 将癌细胞类型移植到免疫抑制动物体内，口服不同剂量水平的Milciclib(DLS)后，通过磁共振成像评估肿瘤病灶的数量和体积，并将其与未治疗的对照动物进行比较 。 口服Milciclib的不同剂量水平(DLS)和剂量方案与未治疗的对照动物相比， 肿瘤细胞类型被移植到免疫抑制动物体内，通过磁共振成像评估肿瘤病灶的数量和体积。在不同的人类异种移植和转基因模型(前列腺癌、肺腺癌和肝癌)中，观察到了一致的肿瘤生长抑制，高达91%(通过测量治疗动物和对照动物的肿瘤数量和体积来评估)-每天重复治疗耐受剂量。在每天重复给药的乳腺癌模型(58%的原发肿瘤停滞和25%的原发肿瘤部分缓解)中也得到了类似的结果。在原位肝癌小鼠模型中，与赋形剂对照组相比，Milciclib (-20%减少，30 mg/kg/d)、索拉非尼(-20%减少，20 mg/kg/d)与Milciclib+Sorafenib(-38%减少) 治疗5周后，肿瘤生长显著减少。该治疗还降低了血清中人甲胎蛋白的水平。初步的机制和基因表达研究表明，Milciclib下调miR-221、miR-222导致其分子靶点-细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27和p57上调。此外，Milciclib治疗上调了肿瘤抑制基因p21和p53的相对表达，这两个基因是细胞增殖的重要调节因子。Milciclib处理降低了pakt、c-Myc和cyclin D1的表达 , 已知它们在肝癌肿瘤组织中过表达。这些临床前数据展示了Milciclib与Sorafenib的 协同效应，并于2018年11月在AASLD会议上公布。临床安全性和有效性 2a期试验的结果已提交ASCO 2020科学会议。

临床 发展计划

米西利布作为单一疗法治疗肝癌的2a期临床试验(CDKO-125a-010)

2017年7月，我们在单臂、多中心、2a期临床试验(CDK-125a-010)中启动了Milciclib在无法切除或转移性HCC且肝功能良好的成人患者中的剂量 。该试验正在研究Milciclib在这些成年患者中的耐受性和安全性。截至2019年，我们已经在意大利、希腊和以色列招募并治疗了30名患者。符合条件的患者 正在口服Milciclib，每天100毫克，每周连续四天(连续四天，然后休息三天)，共 12周。

这项研究的主要终点是总体耐受性，根据实验室结果和试验期间出现的不良事件进行评估 。在治疗期间每周进行不良事件的发生和实验室检查。所有登记的 接受至少一次药物管理的患者都接受了安全性评估。当第10名患者完成第一个周期的治疗时，对耐受性和不良事件进行了中期评估。当20名可评估的患者完成他们的第一个治疗周期时，进行了第二次中期评估 。在IDMC对前10名患者进行了积极的 安全性评估后，允许招募更多的患者。2017年12月8日，我们宣布了IDMC的第一次中期审查结果 ，Milciclib治疗耐受性良好，没有与药物相关的严重不良事件。IDMC建议 继续试用。2018年1月25日举行的第二次IDMC会议建议，在 登记第二个队列之前，在协议强制随访结束时，应评估所有接受至少一剂Milciclib的患者(第一个队列)的安全性和耐受性。IDMC在2018年5月9日的预定日期重新召开会议，评估 所有完成研究强制访问的11名患者的完整安全数据。IDMC的结论是，第一个队列中Milciclib 的安全性和耐受性状况是可以接受的，没有安全信号阻止其余 个队列按计划继续登记。IDMC还被告知选择在“同情使用的基础上”继续使用Milciclib的患者。 4名患者完成了协议强制治疗(6个周期, 六个月)。其中三名患者和他们的医疗保健提供者/调查员 在当地道德委员会的批准下选择继续使用Milciclib(同情使用)治疗。这三名患者 分别完成了9个月、13个月和16个月的Milciclib治疗。在IDMC评估的基础上，该研究积极地又招募了20名患者。次要终点包括客观的肿瘤反应率，基于实体肿瘤的改进的反应评估标准，或mRECIST，这是一套为评估HCC的肿瘤反应而开发的标准。在这项研究中，RECIST的客观反应 被评估为支持性分析，以及几个次要参数。甲胎蛋白(AFP)较基线水平高的患者甲胎蛋白(AFP)的降低也被考虑在内，这是基于报告显示达到AFP应答的患者有更好的结局 。作为一个探索性终点，研究了microRNA的表达及其与Milciclib治疗的可能关联 。这项试验成功地达到了主要终点，即口服Milciclib 的耐受性良好，毒性可控，没有记录与药物相关的死亡。临床活动性评估的次要终点 基于使用修订的实体肿瘤反应评估标准(MRECIST)进行的独立放射学审查。 阳性的临床活动性包括：

米西利布与索拉非尼或雷戈拉非尼联合治疗肝癌的2b期临床试验(TZLS(201)-125a-011)

在 2021年，我们打算启动一项随机多中心研究，以探索Milciclib联合索拉非尼或雷戈非尼作为一线系统疗法治疗复发、无法切除或转移性肝癌且肝功能良好的成人患者的耐受性和抗肿瘤活性。

索拉非尼 (Nexavar®)是HCC治疗的标准护理，然而治疗将生存概率从7.9个月(安慰剂 对照组)延长到10.7个月(Lloveet al。N Engl J Med(2008)359：378-390)。需要改进，这可以通过Milciclib和Sorafenib的组合来实现 。Milciclib调节细胞周期、DNA复制和生长因子受体细胞信号 (阿尔巴尼斯等人，Mol.癌症治疗。(2010)9(8)：2243-54)。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，在体外和体内都显示出抗增殖和抗血管生成的特性。索拉非尼与Milciclib联合应用对肿瘤细胞具有联合抗增殖作用，涉及的靶点与Milciclib调控的靶点不同，并具有抗血管生成的特性。

临床 数据

Milciclib 在大约316名患者中进行了总共8个已完成的1期和2期临床试验。Milciclib在1期和2期临床试验中观察到胸腺瘤患者耐受性良好。

第 1阶段开发

Milciclib 已在以下每个开放标签、多中心、非随机、剂量递增的第一阶段临床试验中进行了研究。

第 2阶段开发

来源： Milciclib调查员手册版本14

安全问题

总体而言，Milciclib在所有研究中都显示出类似的毒性模式。与临床前的研究结果一致，该化合物在人体内的安全性特征是剂量限制性的神经毒性，在较小程度上是胃肠道毒性。还观察到虚弱 (虚弱)和疲劳，以及对肝脏的影响，特别是在延长给药时间的情况下。 轻度/中度震颤是一种常见的发现，在推荐的第二期剂量(RP2DS)中也有报道(只有一例为3级)，而 共济失调(失去肌肉控制和平衡)主要是在第一次剂量-递增研究中观察到的(在联合研究CDKO中，RP2D也发生了一例3级 共济失调震颤和共济失调在所有病例中通常在停药或减少剂量后7-9天内都是可逆的 。1-2级 头晕也有报道，总体上只有一次3级眩晕。轻度味觉障碍(味觉障碍)是另一种跨研究报道的事件，还有头痛和厌食(食欲不振)。也有两名患者报告了3级肌无力(肌肉无力) 。恶心和/或呕吐和/或腹泻的严重程度大多为1-2级，通过适当的治疗可控 。腹泻偶尔会很严重，在一些情况下会导致脱水。皮肤病在所有研究中也有报道，除1例3级斑丘疹和1例3级多形性红斑外，皮肤病的严重程度主要为1-2级。血液学毒性主要表现为淋巴细胞(白细胞)降低 ，其他血液学指标影响较小。零星观察到严重的血小板减少症(血液中血小板数量减少)。, 特别是在测试的最高剂量和与吉西他滨联合使用时。对肝脏的影响 呈剂量依赖性，主要表现为一过性转氨酶升高(对胆红素的影响较小)。ALT/AST (肝酶测定以监测肝脏损伤)升高通常是轻微的，使用7天计划/7天计划(即使 ，如果偶尔观察到较长的转氨酶(肝酶))。服药时间越长，对肝功能检查的影响就越频繁和明显。无症状的3-4级脂肪酶(一种分解脂肪的胰酶，测量用来监测胰腺功能)有时会升高，但没有临床表现。未发现对肾功能有重要影响的 。

通过视力、眼底镜(眼后部的眼科检查)以及在研究的子集 中进行视网膜电图检查(ERG)来监测视觉功能。总体而言，在所有研究的治疗过程中，这些参数没有出现临床相关的异常 ，除了与基线相比ERG恶化，在3名患者中观察到，由于这个原因， 按照协议停止了研究治疗，1例视网膜脱离报告为一名患者的严重事件(CDKO-125a-006 试验)，并被评估为可能与马来酸Milciclib有关。

如上所述，我们在CDKD-125A-010试验中进行的 中期审查发现，Milciclib耐受性良好，在6名已结束Milciclib第一周期治疗的不能切除或转移性HCC患者中，没有发生与药物相关的严重不良事件。

胸腺瘤和胸腺癌的2期数据

胸腺瘤和胸腺癌是起源于胸腺上皮细胞的肿瘤。一般来说，胸腺瘤不会扩散到胸腺之外，而胸腺癌是一种侵袭性癌症，转移迅速，对治疗构成挑战。 这两种癌症都很少见，据估计，在美国每年约有400例胸腺瘤/胸腺癌病例，即每百万诊断胸腺瘤/胸腺癌约1.5人。患者更容易出现晚期疾病，5年存活率为30%至50% 。对于这些类型的肿瘤患者，标准的主要治疗方法是手术切除。根据肿瘤分期的不同， 治疗方案包括放射治疗和化疗以及手术或不手术。一线化疗 是顺铂、阿霉素和环磷酰胺联合治疗胸腺瘤。对于胸腺癌，一线治疗 是紫杉醇和卡铂的组合。

Milciclib 在胸腺癌和胸腺瘤患者的两个2期临床试验中达到了其主要终点。CDKO-125A-006 (72例患者)和CDKO-125A-007(30例患者)分别在美国、法国和意大利进行了胸腺癌和胸腺瘤的临床试验。Milciclib单药治疗方案(150 mg/天；7天开/7天停药)耐受性良好。7名 患者(CDKO-125A-006研究中的5名患者和CDKO-125A-007研究中的2名患者)已持续服用Milciclib超过2年，耐受性极佳。其中，2名患者已经使用Milciclib治疗了大约5年，证明了该药长期治疗的耐受性。

在CDKO-125A-006试验中，72例患者中有56例中位PFS为5.78个月，95%可信限上限为3.48 ，下限为3.48个月。在CDKO-125A-007试验中，30例接受治疗的患者中有18例中位PFS为5.65个月，上下限分别为3.94个月和17.45个月。这些结果大大超过了培美曲塞单一治疗建立的中位数PFS>10.2周 。OS次要端点在两个试验中也都得到了满足。在CDKO-125A-006试验中，72例(50%)接受治疗的患者中有36例(br})中位OS为24.44个月，95%可信限上限为22.05个月，下限为53.55个月， 。在CDKO-125A-007试验中，30名患者中有18名(54.5%)的OS为48个月。由于未达到中位数，无法计算95%的置信度 限制。

两项 临床研究都表明，Milciclib治疗符合PFS作为主要终点，OS作为次要终点。

临床前 数据

用小鼠、大鼠、狗和猴模型研究了米西利布单次静脉给药和口服给药后的药代动力学。由于该化合物拟用于口服给药途径，因此在单次和重复口服给药后，进一步表征了药代动力学 。这些临床前研究是以马来酸 或单/二/三盐酸盐形式的Milciclib进行的。静脉给药后，Milciclib在小鼠、大鼠和猴子中的清除率为中等，在狗中的清除率为高。在所有被测试的物种中，分布的体积都高于总的身体水分，这表明组织的分布是广泛的。口服给大鼠和猴子后，Milciclib穿过血脑屏障并在大脑中分布。在所有物种中，Milciclib的血浆水平与剂量成正比 。

Milciclib的临床前毒理学研究表明，血液淋巴系统、胃肠道和男性生殖器官是所有物种中与该化合物药理活性有关的主要靶器官。停药后对造血系统和胃肠道的影响是可逆的。在2-3周恢复期结束时，由于生精上皮成熟时间较长，男性生殖器官不能逆转。 男性生殖器官在2-3周恢复期结束时，由于生精上皮成熟时间较长，无法显示可逆性。其他被认为与该化合物的作用机制无关的毒性是中枢神经系统(CNS)、眼部和肾脏毒性。此外，在狗和猴子身上还观察到不同器官的出血。在所有物种中，都观察到了高剂量单次或多次给药的中枢神经系统毒性的临床迹象。

我们的 临床前计划

抗IL6R 全人mAb TZLS-501(前身为NI-1201)

TZLS-501 是一种针对IL-6R的全人mAb。我们于2017年1月从Novimmune获得知识产权许可。这种完全人源性的mAb有一种新的作用机制，既能与膜结合形式的IL-6R结合，又能与可溶性形式的IL-6R结合，并耗尽血液中循环中的IL-6水平。IL-6的过度产生被认为是慢性炎症的关键驱动因素，与多发性骨髓瘤、肿瘤学适应症和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有关，我们相信TZLS-501 可能对这些适应症具有潜在的治疗价值。

在临床前研究中，TZLS-501显示了克服其他IL-6阻断途径药物的局限性的潜力。 与tocilizumab和sarilumab相比，TZLS-501与膜结合的IL-6R复合物结合时，通过细胞培养的抗体结合研究发现，TZLS-501对可溶性IL-6受体的亲和力更高。 与tocilizumab和sarilumab相比，TZLS-501与膜结合的IL-6R复合物具有更高的亲和力。TZLS-501还证明了在小鼠炎症模型中阻断或减少IL-6信号的潜力。与膜结合型相比，白细胞介素-6的可溶性形式被认为在疾病进展中具有更大的作用(Kallen，K.J.(2002))。“通过激动型可溶性IL-6受体转导信号 在人类疾病中的作用。”生物化学与生物物理学报(Biochimica et BiPhysica Acta.)1592(3)：323-343。

我们打算加快tzls-501的开发和cGMP的生产，用于治疗“细胞因子风暴”引起的新冠肺炎患者的肺损伤 通过肺内雾化吸入治疗多发性骨髓瘤患者。 通过静脉给药途径治疗多发性骨髓瘤患者。

压印机™

StemPrintER 是一种多基因签名分析，适用于雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者 。我们相信，这项体外预后检测将与临床评估结合使用，以确定那些早期和/或晚期转移风险增加的患者 。StemPrintER旨在帮助医生区分ER+/HER2阴性患者：

我们的诊断有 新的生物学基础，基于癌症干细胞标志物的检测，使用可靠的平台(qRT-PCR，FFPE) ，并已通过对大约2400名乳腺癌患者 的连续队列进行初步回顾性验证研究进行评估。我们的开发团队正在准备一项使用独立队列的回顾性验证研究，并已 与FDA召开了提交前会议。研究已经完成，评估StemPrintER 在大量ER+/HER2阴性患者队列中与竞争技术相比的预后能力。结果表明，在预测ER+/HER2-乳腺癌患者复发方面，基于StemPrintER干细胞的基因组预后工具优于市场领先者Oncotype DX。

制造业

我们 相信我们目前的CMO将能够以经济高效的方式完全满足我们目前的临床试验需求和预期的未来对Foralab、TZLS-501和Milciclib的商业需求 。

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Foralab药物物质的大规模cGMP生产已经完成，我们生产了足够的纯化材料 ，可以完成直到第三阶段的所有临床研究。该材料由龙沙集团(Lonza Group AG)使用专有细胞培养 技术生产。Foralab材料在-80℃储存时高度稳定^oC已经有好几年了。开发了一种适用于口服福鲁单抗的新的专有制剂 。我们已经完成了用于I期临床研究的鼻腔和口服给药途径的配方 药物产品的cGMP生产。

我们 还实现了Milciclib的cGMP中试生产。制造的化学方案具有良好的特性 ，产量可重现。该方法已用于生产药材，为正在进行的临床研究提供依据。化学 工艺性价比很高，可以扩大到商业化所需的更大规模。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术日新月异，竞争激烈， 非常重视知识产权。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业 制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构 。

我们 知道有许多公司专注于开发各种适应症的治疗方法。竞争对手取得的任何进展都可 用于开发可与我们的任何候选产品竞争的疗法。

对于 我们的特定候选产品，主要竞争对手包括：

我们的许多 潜在竞争对手(单独或与其战略合作伙伴一起)拥有比我们多得多的财务、技术和其他 资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。 生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的 竞争对手中。如果竞争对手开发和商业化 比我们可能开发的任何产品 更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快 ，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位 。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或 过时，我们可能无法针对竞争对手成功营销我们的候选产品。

知识产权 财产

我们 努力保护和加强我们认为对我们的业务非常重要的专有技术、发明和改进， 包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发还是从第三方获得许可。我们的政策 寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求并获得与我们的专有技术、发明、改进、平台 和我们的候选产品相关的专利保护，这些对我们的开发和实施非常重要。

截至2020年2月6日 ，我们的知识产权组合构成如下：

我们 有权获得公开Milciclib化合物的专利系列、使用该化合物的方法以及在Nerviano许可下 制造该化合物的方法(下面将进一步描述)。该专利系列包括五项已授权的美国专利、一项已授权的欧洲专利和一项已授权的欧亚专利。此专利系列还包括非洲(非洲知识产权组织、非洲地区知识产权组织)、阿尔及利亚、阿根廷、澳大利亚、巴巴多斯、波斯尼亚和黑塞哥维那、加拿大、哥伦比亚、哥斯达黎加、克罗地亚、古巴、厄瓜多尔、格鲁吉亚、冰岛、印度、印度尼西亚、以色列、日本、 韩国、科索沃、马来西亚、墨西哥、蒙古、黑山、新西兰、尼加拉瓜、挪威、巴基斯坦、菲律宾、塞尔维亚、新加坡、 南非、斯里兰卡、台湾、突尼斯、乌克兰、乌兹别克斯坦和越南的授权专利。在美国和该系列中的其他 个国家/地区，有几个申请正在等待处理。此系列中的专利将于2024年4月到期，不包括美国的任何专利期限调整和专利 期限延长，以及其他几个司法管辖区(如欧洲)提供的类似监管延长。

我们 还拥有第二个专利系列的权利，该系列涵盖Milciclib的相关实体，如盐和晶型，以及使用盐和晶型的方法 。该专利系列包括一项已授权的美国专利和一项在欧洲、中国、日本和香港地区的已授权专利。 此系列中的专利将于2030年4月到期，不包括美国和其他几个司法管辖区(如欧洲)的任何专利期限调整和专利 期限延长。

此外，我们还拥有五个专利系列的权利，这些专利系列涵盖使用Milciclib治疗多个适应症的方法。 这些专利系列包括五项已授权的美国专利，以及在欧洲、中国、香港和日本的已授权专利，以及一项在欧洲的 正在申请中的专利。这些系列中的专利将在2027年2月至2030年3月之间到期，不包括 美国的任何专利期限调整和专利期限延长，以及其他几个司法管辖区(如欧洲)提供的类似监管延长。

在上述五个专利家族中，有两个家族还涵盖Milciclib与细胞毒剂的联合疗法。这些家族 包括两项已授权的美国专利，以及欧洲、中国、香港和日本的已授权专利。这些系列中的专利将 在2029年11月至2030年3月之间过期，不包括美国的任何专利期限调整和专利期限延长，以及其他几个司法管辖区(如欧洲)提供的类似 监管延长。

上述五个专利家族中的一个家族还涵盖Milciclib与治疗性抗体的联合疗法。此专利 系列包括一项授权的美国专利，以及在欧洲、中国和日本授权的专利。此系列中的专利将于2027年2月到期 ，不包括美国的任何专利期限调整和专利期限延长，以及其他几个司法管辖区(如欧洲)的类似监管延长 。

此外，我们还拥有一个专利系列，该系列涵盖在癌症治疗中将Milciclib与第二种抗癌剂一起使用的方法。 我们还拥有专利系列，该系列涵盖了在癌症治疗中将Milciclib与第二种抗癌剂一起使用的方法。此专利系列包括一项在美国的未决申请和一项未决的国际申请。 此系列中的专利申请如果作为专利发布，将于2038年12月到期，不包括美国的任何专利期限调整和专利期限延长，以及其他几个司法管辖区(如欧洲)提供的类似监管延长。

我们 拥有第一个专利系列的权利，该系列公开了从Novimmune获得许可的Foralab的使用方法(下面将进一步说明 )。该专利系列包括一项已授权的欧洲专利和一项已授权的欧亚专利。此专利系列还包括 在澳大利亚、加拿大、中国、香港、以色列、日本、墨西哥、挪威、新加坡、南非、乌克兰和葡萄牙授予的专利。 此系列的专利将于2025年4月到期，不包括在多个司法管辖区(如欧洲)可用的任何专利期延长。

我们 还拥有第二个专利系列的权利，该系列公开了Foralab化合物和使用该化合物的方法，该化合物也从Novimmune获得许可 。该专利系列包括三项已授权的美国专利、一项已授权的欧洲专利和一项已授权的欧亚专利。 此专利系列还包括澳大利亚、加拿大、中国、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、挪威、 韩国、新加坡、南非和乌克兰的已授权专利。巴西、日本、新加坡和美国的申请正在等待中。这些系列中的专利 将于2025年6月到期，不包括美国的任何专利期限调整和美国和其他几个司法管辖区(如欧洲)可用的专利期限延长 。

此外，我们还拥有第三个专利系列的权利，该系列公开了从Novimmune获得许可的Foralab与IL-6或IL-6R抗体的组合疗法 。这一专利系列有一项正在申请中的美国专利。这些系列的专利将于 2032年1月到期，不包括在美国可用的任何专利期限调整和专利期限延长。

我们 拥有并有权获得第四个专利家族，该家族公开了Foralab的配方和用于治疗各种 疾病的剂量方案。这一专利系列在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列和日本都有申请待决。这些系列中的专利 将于2037年8月到期，不包括美国和其他几个司法管辖区 可用的任何专利期调整和专利期延长

我们 拥有从Novimmune获得许可的专利系列的权利，该系列公开了使用TZLS-501治疗各种疾病的方法。此 专利系列包括四项已授权的美国专利和一项已授权的欧洲专利。此专利系列还包括在澳大利亚、加拿大、中国、日本和墨西哥授予的专利 。美国和印度的申请正在等待中。此系列中的专利将于2029年5月过期 ，不包括在多个司法管辖区(如欧洲)可用的任何专利期延长。

单个专利根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及 专利在获得国家/地区的法定期限而延长不同的期限。通常，在美国为定期提交的申请颁发的专利有效期为自最早生效的非临时申请日期起20年。 此外，在某些 情况下，专利期限可以延长，以重新获得USPTO延迟发布专利的一部分，以及因FDA监管审查期限而实际丢失的一部分 。但是，对于FDA组件，恢复 期限不能超过5年，包括恢复期限在内的总专利期不能超过FDA批准后 的14年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早的有效申请日期起计的 20年。但是，专利提供的实际保护因产品而异 因国家/地区而异，并取决于许多因素，包括专利类型、其覆盖范围、与法规相关的延期的可用性 、特定国家/地区的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性 。

此外， 我们依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。 我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作者、员工和 顾问签订的保密协议以及与员工签订的发明转让协议。我们还与我们的合作者和选定的顾问签订了保密协议或发明转让 协议。这些协议旨在保护我们的专有信息 ，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方的关系 开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外，我们的行业机密 可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的合作者、员工 和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关 的权利或由此产生的专有技术和发明产生争议。

我们 的商业成功在一定程度上还取决于不侵犯第三方的专有权。不确定 颁发任何第三方专利是否会要求我们改变开发或商业战略，或者我们的候选产品 或流程，是否需要获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化未来候选产品所需的专有权许可 可能会对我们产生不利影响 。如果第三方在2013年3月16日之前在美国准备并提交了专利申请，并且要求 我们有权使用的技术，则我们可能必须参与美国专利商标局的干涉诉讼，以确定发明的优先权 。有关更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

材料 协议

Nerviano 协议

在 2015年1月，我们与Nerviano或Nerviano协议签订了一项协议，根据该协议，我们获得了Nerviano拥有或控制的专利的全球独家许可，或Nerviano开发和商业化将Milciclib作为有效成分的产品和服务的许可证，以及Nerviano控制或拥有的用于诊断或评估Milciclib疗法或剂量反应的任何产品或服务。Nerviano许可证授予我们授予子许可证的权利， 并以其他方式雇用第三方制造商和分销商生产和销售许可的产品和服务。

Nerviano协议的每一方都同意由联合开发 委员会或JDC批准的开发计划或Nerviano开发计划。JDC由每一方至少两名成员组成，每年至少召开两次会议，并努力 以协商一致的方式做出决定，除非在许可产品或服务的任何方面存在分歧 我们将拥有决定性的一票。

根据Nerviano发展计划，我们(或我们的次级被许可人)有义务使用商业合理的努力 在Nerviano发展计划产生的至少一个治疗适应症中开发和商业化许可的产品或服务，并且Nerviano有义务使用商业合理的努力来制造此类产品或服务。 根据Nerviano发展计划，我们有单独的责任。 根据Nerviano发展计划，我们有义务使用商业上合理的努力来制造此类产品或服务。 根据Nerviano发展计划，我们有责任自行负责。 根据Nerviano发展计划，我们有义务使用商业上合理的努力来制造此类产品或服务。 根据Nerviano发展计划，我们有唯一的责任但Nerviano将向我们开具的第二阶段研究发票金额 应在商业上合理，且不得超过另一家信誉良好的临床研究机构估计的开具发票金额 的两位数低百分比。

在Nerviano开发计划期间或Nerviano专营期内，我们和我们的附属公司不得直接或间接 开发、制造、使用、销售、提供销售或进口Milciclib以外的任何小分子化合物或其他生物或化学分子 ，这些小分子化合物或其他生物或化学分子与Milciclib直接结合，IC50小于或等于100 nm，并调节Milciclib打击的以下指定 药理靶点：CDK

在 签订Nerviano协议后，我们向Nerviano预付了不可退还的初始许可费3,500,000美元。我们向Nerviano发行了 4,233,616股普通股，每股面值3便士，或代价股，发行价为50.5便士(相当于总价值2,137,976.08 GB)。

Nerviano 授予我们以最低总对价回购所有对价股份的选择权或Nerviano选择权 可在下列情况之前的任何时间在书面通知下行使：

如果发生以下任何事件(每个事件都是一个释放事件)，则不能执行Nerviano选项 ：

Nerviano期权 有效地允许我们在发现Milciclib在我们许可的迹象 中不成功，或者我们在许可协议日期起的5年内未能看到令人满意的结果时，收回对价股份。

在发布 事件之前，Nerviano已同意不会直接或间接转让、处置或授予对价股份中的任何权益 的期权或其他权利，也不会从股份中获得任何经济利益，但有权行使因对价股份产生的所有投票权 。

在释放 事件后，Nerviano已同意对价股份的12个月禁售期，或Nerviano禁售期，但须遵守 惯例例外，包括公司和我们指定的顾问不时事先书面同意(同意 可根据各自绝对酌情决定的条件批准、提供或提供)、接受收购 出价、公司回购股票，或法律要求的情况下。

在Nerviano禁售期 届满后，Nerviano已同意不直接或间接转让、出售、抵押或以其他方式 每个日历月处置超过10%的对价股份(即423,362股普通股)，并不时利用本公司的 经纪人就对价股份的法定和/或实益拥有权或任何其他权益 执行该等交易，以确保市场秩序。

我们有义务 向Nerviano支付以下关于实现所述开发里程碑的第一个许可产品或服务的额外金额 ：

我们有义务 向Nerviano支付许可产品或服务年净销售额的低个位数百分比版税费用，这取决于各国的某些 版税抵消，以及在某些例外情况下，在许可专利的有效期内销售许可产品或服务产生的子许可收入的低两位数百分比 。

在Nerviano 专营期内，我们有权在 Nerviano专营期开始但不在此之前的24个月后终止活动并向Nerviano提供资金。如果我们行使终止权，我们有义务将所有相关数据、许可产品和服务以及与许可产品或服务相关的独家许可转让给Nerviano ，除 某些例外情况外，Nerviano应就许可产品和服务的年净销售额向我们支付较低的个位数百分比版税。

在Nerviano专营期到期 之后，我们可以随时在90天的书面通知下终止Nerviano协议，并且 任何一方都可以书面通知的方式终止Nerviano协议，因为另一方实质性违反了Nerviano协议的任何实质性义务或条件 ，付款违约的治疗期为45天，任何其他违约的治疗期为120天。

如果不提前终止， Nerviano协议将保持有效，直到根据Nerviano协议销售许可产品和服务的所有国家/地区：(A)许可 专利范围内已颁发的未到期专利中的最后一项权利要求到期，该专利涵盖此类许可产品或服务的销售， 在该国家/地区首次商业销售此类许可产品或服务的 日起五年内有效。

Novimmune CD3协议

在2014年12月， 我们与Novimmune或Novimmune CD3协议签订了许可和子许可协议，根据该协议，我们获得了由Novimmune拥有或控制的某些专利的全球独家许可，或Novimmune CD3许可，以及来自百时美施贵宝公司(BMS)或BMS CD3分许可的某些专利许可的子许可，以及任何相关的Novimmune CD3许可证和BMS CD3再许可均授予我们 授予再许可的权利，否则我们有权雇佣第三方制造商和分销商分别生产和销售许可的产品和服务 。

根据Novimmune CD3协议，Novimmune将BMS CD3子许可证授予我们。Novimmune根据Novimmune与BMS于2014年9月20日签订的研究和商业化协议或BMS R&C协议，以及Novimmune与BMS于2005年2月签订的CD3许可产品(NI-0401)独家商业许可协议来实施此类授予。

根据Novimmune CD3协议，我们对许可产品和服务的研究、开发和商业化拥有完全控制权和权限，并要求我们始终 尽商业上合理的努力将此类许可产品和服务商业化。

签订 Novimmune CD3协议后，我们向Novimmune支付了750,000美元的预付费用(将由Novimmune根据BMS R&C协议的 条款向BMS支付)，并向Novimmune支付了500,000美元的预付费用。我们需要在签订Novimmune CD3协议的14个月、26个月和38个月的周年纪念日各支付250,000美元的Novimmune分期付款 。对于Novimmune协议的条款 ，我们有义务向Novimmune支付许可产品和服务净销售额的低个位数百分比的特许权使用费 ，以及根据BMS CD3分许可证产生的任何欠BMS的金额。

我们可以在90天书面通知后随时终止 Novimmune CD3协议，任何一方都可以通过书面通知终止Novimmune CD3协议 付款违约或任何其他违约，分别受45天和120天治疗期的限制。如果不提前 终止，则Novimmune CD3协议将持续到根据Novimmune CD3协议销售许可产品的所有国家/地区 ：(A)许可专利内已发行的未到期专利中的最后一项权利要求到期，或(B)任何市场专有期结束(除某些例外情况外，该权利要求包括此类 许可产品或服务的销售)，或者(B)未超过五年悬而未决的权利要求，两者中的较晚者为准

Novimmune IL-6R协议

2016年12月， 我们与Novimmune或Novimmune IL-6R协议签订了许可和再许可协议，据此，我们获得了 Novimmune拥有或控制的某些专利的全球独家许可或Novimmune IL-6R许可证，以及 BMS的某些专利许可证的子许可证或BMS IL-6R子许可证，以及任何相关的技术诀窍、生物材料、 Novimmune IL-6R许可证和BMS IL-6R子许可证都授予我们授予子许可证的权利，否则 我们有权聘请第三方制造商和分销商分别生产和销售许可的产品和服务。

根据Novimmune IL-6R协议，Novimmune授予了BMS IL-6R子许可证。Novimmune根据BMS R&C协议 以及2009年9月20日Novimmune 与BMS之间关于IL-6R抗体许可产品(NI-1201)的IL-6R独家商业许可协议或IL-6R商业许可协议实施此类授予。

根据Novimmune IL-6R协议，我们对许可产品和服务的研究、开发和商业化拥有完全控制权和权限 ，并要求我们在任何时候都采取合理的商业努力将此类许可产品和服务商业化 。

在我们签订 Novimmune IL-6R协议时，我们向Novimmune预付了100,000美元的费用。在Novimmune IL-6R协议期限内， 我们有义务向Novimmune支付许可产品和服务净销售额的低个位数百分比的特许权使用费， 或我们从销售许可产品和服务获得的任何分许可使用费收入的低两位数百分比，以及根据BMS IL-6R分许可产生的任何欠BMS的金额。

BMS R&C协议 和IL-6R商业许可协议根据Novimmune和BMS于2016年12月达成的协议或Novimmune修订协议进行了修订。根据Novimmune修正案协议，如果Novimmune(或根据情况 ，再被许可人)将包含NI-1201和NI-0401的组合产品商业化，则该产品应征收 单一版税。

我们可在90天书面通知后随时终止Novimmune IL-6R协议，任何一方均可因付款违约或任何其他违规行为 通过书面通知终止Novimmune IL-6R协议，分别受45天和120天治疗期的限制。如果不提前 终止，则Novimmune IL-6R协议将持续到根据Novimmune IL-6R协议销售许可产品的所有国家/地区 ：(A)许可专利内已发布的未到期专利的最后一项权利要求期满，或(B)除某些例外情况外，未超过五年未决的权利要求，其中包括此类 许可产品或服务的销售，或(B)任何市场结束，两者中的较晚者为准。 根据Novimmune IL-6R协议销售许可产品或服务的所有国家 ，(A)许可专利内已发布的未到期专利的最后一项权利要求期满，或(B)任何市场结束时(B)任何市场结束

Brigham and Women‘s Hospital 执照

2018年5月29日，我们 与BWH签订了许可协议或BWH许可，根据该协议，我们获得了 BWH拥有的由Howard Weiner博士发现的一项新技术的全球独家许可。该专利涉及为福鲁单抗鼻腔给药而开发的医疗设备中福鲁单抗的配方。BWH许可证扩展到任何相关的专有技术、临床 数据和使用，以便研究、开发和商业化产品和服务。BWH许可证授予我们 授权子许可证，以及雇佣第三方制造商和分销商销售授权产品和服务的权利。

根据BWH许可证 我们对授权产品和服务的研究、开发和商业化拥有完全控制权和特许权，并要求 始终采取商业上合理的努力将此类授权产品和服务商业化。

在我们加入 BWH许可证时，我们向BWH预付了10,000美元的费用。我们需要支付年度维护费、所有正在进行的专利维护 和起诉费用，以及每年净销售额的较低个位数版税(以及知识产权有效期内非版税子许可收入的12%版税 )。我们还必须支付某些里程碑式的付款：(A)在第一名患者参加第一期人体临床试验后60 天内支付300,000美元；(B)在第一名患者参加 期人体临床试验后60天内支付600,000美元；(C)在第一名患者参加第三期临床试验后60天内支付1,500,000美元；(D)在许可产品首次商业销售后60天内支付3,000,000美元 。

我们可以在90天的书面通知后随时终止 BWH许可证，任何一方都可以书面通知 付款或其他违规行为终止BWH许可证，但须遵守60天的治疗期。如果不提前终止，BWH许可证将一直有效，直到 所有专利和提交的专利申请过期或被放弃之日。

C.组织结构

下表列出了公司 个重要子公司的详细信息：

D.财产、厂房和设备

下表包含关于Tiziana及其子公司拥有或租赁的现有或计划的重大有形固定资产的 信息。我们相信 将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们未来的任何业务扩展。

项目4A：未解决的工作人员意见

不适用。

项目5：经营和财务回顾及展望

您应阅读 本年度 报告结尾处对我们的财务状况和经营结果的以下讨论和分析，以及“选定的合并 财务数据”和我们的合并财务报表及其相关注释。我们以美元并根据国际会计准则理事会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)报告我们的合并财务报表。

本讨论和分析中包含的一些信息 ，包括有关行业前景的陈述、我们对未来业绩的预期 、流动性和资本资源，以及有关我们业务计划和战略以及相关 融资的其他陈述，均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述受到许多风险和不确定因素的影响。您 应阅读本年度报告的“风险因素”部分，了解可能导致 实际结果与后续讨论和分析中包含的 前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同的重要因素。

我们以英镑保存我们的 账簿和记录，并根据国际会计准则委员会发布的国际财务报告准则编制财务报表。我们 以美元报告我们的财务业绩。

概述

提子属(Tiziana)简介

我们是一家生物技术 公司，专注于新分子和相关诊断的发现和开发，以治疗肿瘤学和免疫学中未得到满足的高度医疗 需求。我们在免疫学方面的主要候选产品是Foralab(TZLS-401)，我们认为它是临床开发中唯一的完全人源性抗CD3单克隆抗体(MAb)。单抗代表由单个克隆产生的单一纯抗体，是治疗癌症和自身免疫性疾病的一类重要的人类疗法。用于人类的抗体 在动物身上产生，会导致强烈的免疫反应，限制了它们的有效性，并可能导致严重的副作用。一个被称为“人性化”的过程去除了抗体的大部分动物成分，从而降低了人体免疫系统的免疫反应。完全省略其他动物材料，就像在完全人类抗体中一样， 是避免与人类免疫系统不相容的最佳目标。我们在肿瘤学领域的主要候选产品是Milciclib (TZLS-201)，它是一种口服生物利用的小分子广谱细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂和 Src家族激酶。CDK是一个高度保守的酶家族，它磷酸化一组特定的蛋白质，这些蛋白质参与调节细胞周期。细胞周期是细胞中发生的一系列事件，导致其DNA分裂和复制 以产生两个子细胞。SRC家族激酶是由Src基因 编码的非受体酪氨酸激酶蛋白，也参与调节细胞生长和正常细胞向癌细胞的潜在转化。我们还拥有小分子NCEs和生物制品的药物发现管道 。我们采用精益和虚拟的研发，或称R&D, 通过将资源集中在药物发现 和开发流程上，为每个业务职能使用 经验丰富的专家团队，最大限度地提高价值增值。我们的使命是通过将对疾病生物学的深入了解与临床开发专业知识相结合，为肿瘤学和高度未得到满足的医疗需求的免疫疾病设计和提供下一代治疗和诊断技术。

我们正在开发 Foralumab，我们于2014年12月从Novimmune SA或Novimmune获得知识产权许可，作为一种潜在的 治疗神经退行性疾病的方法，如进行性多发性硬化症(PMS)和克罗恩病。Foralab作为目前临床开发中唯一一种完全人源性抗CD3单抗，具有疗程短、免疫原性低等显著的潜在优势。我们相信口服或鼻腔给药Foralab具有潜在的减炎作用，同时将毒性和相关副作用降至最低。到目前为止，Foralab已经在Novimmune进行的一期1期和2期2a临床试验中进行了研究，试验对象为68名通过静脉给药的患者。在 这些试验中，观察到Foralab是安全的，耐受性良好，产生的免疫效果与潜在的 临床益处一致，同时显示出轻到中度的输液相关反应，或IRR。随着克罗恩病2a期试验的静脉剂量 完成，Foralab调节T细胞反应的能力使 能够潜在地扩展 到其他广泛的自身免疫性和炎症性疾病，如GvHD、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、1型

我们 已经在马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的Brigham和妇女医院完成了在健康志愿者中进行的2期1期单部位、双盲、安慰剂对照试验。第一个试验是鼻腔给药Foralab ，每天10、50和250µg，连续5天治疗进行性多发性硬化症(PMS)的剂量范围研究。18名受试者接受Foralab治疗，9名患者接受安慰剂治疗。所有鼻腔剂量均耐受性良好，在任何剂量下均未报告与药物相关的安全问题。生物标志物分析显示出显著的正免疫效应，在50 mg 队列中最为显著，在10µg和250µg剂量时免疫调节作用最小。第2a阶段试用将于 2020年第4季度启动。第二项研究也是在美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的布里格姆和妇女医院进行的，这是一项在健康受试者中进行的单点、 双盲、安慰剂对照、单次递增剂量(“SAD”)研究，在该研究中，Foralab以每剂1.25、2.5和5.0毫克的肠溶胶囊形式口服。第一阶段研究的主要终点是福鲁单抗在人体内的安全性和耐受性。每个队列由4名受试者组成，其中3名接受Foralab治疗，1名接受安慰剂胶囊治疗。所有受试者在任何剂量下都完成了试验，没有任何安全顾虑。

我们正在开发 Milciclib，我们于2015年1月从Nerviano获得知识产权许可，作为治疗HCC的潜在药物。 Milciclib的一个新功能是它能够降低microRNAs、miR-221和miR-222的水平。microRNAs是在基因表达调控中起重要作用的小RNA分子 。MIR-221和miR-222被认为与癌症肿瘤中血液供应的发展有关。这些microRNAs的水平在HCC患者中持续升高，并可能导致对索拉非尼(Sorafenib)治疗的耐药性，索拉非尼是一种多激酶抑制剂(一种可能抑制与某些癌症相关的细胞分裂和增殖的药物)，通常作为治疗标准开给HCC患者。到目前为止，Milciclib已经在Nerviano进行的总共316名患者的8个已完成的1期和2期临床试验中进行了研究 。在这些试验中，Milciclib耐受性良好，不良事件最少。最后一项2a期试验于2017年第四季度作为肝癌患者的单一疗法启动，并于2019年6月成功完成。试验达到了主要和次要终点。Milciclib联合酪氨酸激酶抑制剂(Sorafenib或Regorafenib)在HCC患者中的2b期试验预计将于2021年启动。

已完成的Milciclib临床研究中的累积患者 暴露：

来源：开发安全更新报告 第8号，2019年2月28日，Tiziana Life Sciences PLC；调查者手册，2019年第14版。

自2014年3月成立以来，我们几乎将所有资源都投入到进行临床前研究和临床试验、组织 和为公司配备人员、业务规划、筹集资金和建立我们的知识产权组合。我们没有 任何获准销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股的收益 。截至2018年12月31日，我们从出售普通股、发行可转换贷款、短期贷款和认股权证获得了3970万美元的现金净收益 。

自成立以来， 我们出现了运营亏损。我们截至2018年12月31日的年度税后净亏损为800万美元，截至2017年12月31日的年度为870万美元，截至2016年12月31日的年度为980万美元。截至2018年12月31日，我们拥有 现金和现金等价物530万美元。

我们预计，在可预见的未来，随着我们通过临床前和临床 开发推进我们的候选产品，并寻求监管部门的批准，并寻求任何已批准的候选产品的商业化，我们将继续 招致巨额费用。此外，如果我们的任何候选产品获得 营销批准，我们预计将产生与产品 制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。

趋势信息

最近的发展

2019年3月，我们宣布向FDA提交一份IND，启动Foralab肠溶胶囊在健康志愿者中的一期临床试验。这项第一阶段试验 在美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的布里格姆和妇女医院进行，是一项在健康受试者中进行的单点、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量(“SAD”)研究，口服Foralab的剂量分别为1.25毫克、2.5毫克和5.0毫克，作为肠溶胶囊。第一阶段研究的主要终点是福鲁单抗在人体内的安全性和耐受性 。每个队列由4名受试者组成，其中3名接受Foralab治疗，1名接受安慰剂胶囊治疗。 所有受试者都完成了试验，在任何剂量下都没有任何安全问题。

我们计划在2021年第二季度启动一项2l期临床试验，以研究口服Foralab治疗克罗恩病的潜力 。

法律程序

我们可能会不时地成为诉讼的一方，或受到正常业务过程中附带索赔的影响。虽然诉讼和索赔的结果 无法确切预测，但我们目前相信这些普通课程事项的最终结果 不会对我们的业务产生实质性的不利影响。无论结果如何，诉讼可能会对我们产生不利影响，因为 辩护和和解成本、管理资源分流等因素。我们目前不是任何重大法律程序的当事人 。

外币折算

财务报表中包含的项目使用实体所处的主要经济环境的货币( 本位币)进行计量。合并财务报表是以美元列报的，美元是我们的列报货币。

外币交易 使用交易日期的汇率折算为本位币。外汇 外币交易结算和以外币计价的货币资产和负债按年终汇率折算产生的汇兑损益在损益表中确认。

境外子公司的财务报表 按以下基础折算成美元：

将外国实体的净投资、借款和其他货币工具指定为此类投资的 套期保值而产生的汇兑差额 在合并时计入权益(并在全面收益表中确认)。

我们运营结果的组成部分

营业收入

到目前为止，我们没有 从产品销售中获得任何收入，也不希望在不久的将来从产品销售中获得任何收入。 如果我们针对候选产品的开发工作取得成功并获得监管部门的批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入 。

营业费用

研发费用

研发费用主要包括 与我们的候选产品研发相关的成本，并在发生时计入费用。这些费用 包括：

我们使用我们的 服务提供商提供给我们的信息，根据完成特定任务的进度评估确认外部 开发成本。

我们的直接研发费用 针对我们的候选产品逐个计划进行跟踪，主要包括外部成本，例如支付给与我们的临床前开发、制造和临床开发活动相关的外部顾问、CRO和CMO的 费用 。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据我们的许可协议产生的费用。我们不会将 员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本 部署在多个计划中，因此没有单独分类。我们主要使用内部资源来监督 研发以及管理我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动。 这些员工跨多个计划工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。

下表汇总了我们按计划产生的研发费用 ：

研发活动 是我们业务模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发 成本，这主要是由于后期临床 试验的规模和持续时间增加以及相关的产品制造费用。因此，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加 ，因为我们增加了人员成本，并准备提交与我们的候选产品相关的监管文件。 我们还预计将产生与里程碑、版税和维护费相关的额外费用，这些费用应支付给与我们签订许可协议以获得与我们候选产品相关的权利的第三方 。

我们候选产品的成功开发 和商业化具有很高的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、 时间和成本 或者我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入(如果有的话)。这种不确定性 是由于与开发和商业化相关的众多风险和不确定性造成的，包括以下方面的不确定性：

我们可能永远不会成功 获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。我们可能会从临床试验中获得意想不到的结果。 我们可能会选择停止、推迟或修改临床试验。

一般及行政费用

一般费用和行政费用 主要包括高管、财务和行政职能人员的工资、相关福利、差旅和基于股份的薪酬费用。 一般和行政费用还包括法律、咨询、 会计和审计服务的专业费用。

我们预计 随着我们增加员工人数以支持我们的候选产品的持续研究 活动和开发，未来我们的一般和管理费用将会增加。我们还预计，与上市公司 相关的会计、审计、法律、 监管、合规、董事和高级管理人员保险成本，以及投资者和公关费用都将增加。

其他收入(费用)

其他费用包括 可转换贷款票据的利息。

税收

一个期间的税费为当期税额和递延税额之和。有关当期税项的收费是根据有关年度的估计应课税溢利 计算。本年度的应税利润是以收入 表中显示的利润为基础的，该利润是根据不可扣除或为纳税目的而征收的收入或支出项目进行调整的。本年度的当前 税负是使用在相关 资产负债表日期已经颁布或实质颁布的税率计算的。

根据英国税法， 中小型实体研发减免允许我们申请最高14.5%的可返还损失作为税收现金抵免。

A.行动结果

之后的运营结果反映了所审查的历史时期，不应将其视为未来业绩的指标。

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度运营结果 ：

研发费用

截至2019年12月31日的 年度的研发活动为370万美元，而截至2018年12月31日的年度为550万美元。在截至2018年12月31日的一年中，研发活动主要集中在Milciclib和Foralab临床试验上，这两种试验的成本基数都很高 。这些工作已于2019年初完成。

一般及行政费用

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度，一般和行政费用分别为620万美元和440万美元 。增加180万美元主要是由于 由于前一年的一些未归属没收，期权公允价值的费用比上一年增加了60万美元， 已实现外币支出增加了60万美元，由于采用IFRS16增加了20万美元，以及 由于为纳斯达克上市提供了额外的保险，保险支出增加了20万美元。

所得税抵免

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度分别确认了70万美元和190万美元的所得税抵免 。积分按我们合格 研发支出的230%的14.5%的费率获得。拨备减少的主要原因是在截至2019年12月31日的一年中，合格研究和开发支出减少。

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度运营结果 ：

研发费用

截至2018年12月31日的 年度的研发活动为550万美元，而截至2017年12月31日的年度为600万美元。在截至2018年12月31日的一年中， 研发活动集中在Milciclib和Foralab项目上。StemPrince的活动放缓 使得额外的100万美元能够用于继续Foralab的第二阶段临床试验。

一般及行政费用

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度，一般和行政费用 分别为440万美元和450万美元。在一般和行政费用 中，咨询费减少了20万美元。

所得税抵免

截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度分别确认了190万美元和190万美元的所得税抵免 。积分按我们符合条件的研发支出的230%的14.5%的费率 获得。

B.流动资金和资本资源

自我们成立以来， 我们没有产生任何收入，我们的运营出现了运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股、美国存托凭证(ADS)和可转换贷款票据的收益。

截至2019年12月31日 我们拥有20万美元的现金和现金等价物。

截至2019年12月31日，我们从发行可转换贷款票据中获得了190万美元的现金净收益。

现金流

下表 汇总了我们在所显示的每个时期的现金流：

经营活动中使用的净现金

我们在截至2019年12月31日、 2018年和2017年的每一年的现金使用，主要是由于我们的净亏损，经非现金费用和营运资本组成部分的变化进行了调整。 在截至2019年12月31日的一年中，运营活动中使用的现金净额为680万美元，比截至2018年12月31日的年度增加了220万美元。 在截至2018年12月31日的一年中，我们在运营活动中使用的现金净值为680万美元，比截至2018年12月31日的年度增加了220万美元。

我们在截至2018年12月31日和2017年12月31日的每一年中使用现金的主要原因是我们的净亏损，经非现金费用和营运资本组成部分变化 调整后的净亏损。截至2018年12月31日的年度内，运营活动中使用的净现金为460万美元 与截至2017年12月31日的年度相比减少了300万美元。经营活动中使用的现金净额减少 主要是由于研发税收抵免带来的现金流入。

用于投资活动的净现金

在截至2019年12月31日的年度内， 我们将40万美元现金用于购买物业和设备的投资活动。

融资活动提供的净现金

在截至2019年和2018年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额分别为170万美元和1,010万美元，其中包括我们出售和发行普通股以及ADS和可转换贷款票据的现金净收益 。

在截至2018年和2017年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额分别为1,010万美元和150万美元，包括我们出售和发行普通股以及ADS和可转换贷款票据的现金净收益 。

资金要求

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用 将大幅增加，特别是随着我们推进候选产品的临床前活动、生产 和临床试验，以及我们：

我们相信，我们的 现有现金将使我们能够在可预见的未来为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。 我们基于可能被证明是错误的假设做出这些估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源 。如果我们的其他候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用 。

由于与候选药品的研究、开发和商业化相关的众多 风险和不确定性，我们 无法估计我们营运资金需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于并可能因许多因素而 大幅增加，包括：

在此之前，如果 我们能够产生足够的产品收入来实现盈利，我们预计将通过股权 提供资金来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释。 如果我们通过其他第三方资金、协作协议、战略联盟、许可安排 或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、 研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权融资筹集 额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发 或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本 更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。

借款

于2019年10月31日， 我们与现有股东签订了1,849,782美元的固定期限无担保贷款协议，年利率为16%，将不晚于协议日期后36个月偿还。

这些贷款于2020年4月转换为普通股 。

C.研发费用、专利和许可等 等

参见“项目4.B.-知识产权 ”、“项目4.B.-研发”和“项目5.经营和财务回顾及 前景”。

D.趋势信息

请参阅“项目5.运营和财务 回顾和展望-趋势信息”。

E.表外安排

在提交期间，我们没有， ，我们目前也没有SEC规则和法规中定义的任何表外安排。

F.合同义务的表格披露

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的合同 承诺和义务。

详见“第 4.B.业务概览”和“第10.C.材料合同”。

G.安全港

本Form 20-F年度报告 包含“证券法”第27A节和“交易所法”第21E节 定义的前瞻性陈述，以及“1995年私人证券诉讼改革法”所定义的前瞻性陈述。请参阅标题为“关于前瞻性陈述的告诫 声明”一节。

第六项：董事、高级管理人员和员工

A.董事和高级管理人员

下表 列出了截至本年度报告日期的有关我们董事的信息。

下表 列出了截至本年度报告日期的有关我们高级经理的信息：

Gabriele Marco Antonio Cerrone- 执行主席

Gabriele Marco Antonio Cerrone先生是该公司的创始人，自2014年4月以来一直担任该公司的执行主席。Cerrone先生在肿瘤学、传染病和分子诊断学领域创建了九家生物技术公司，其中六家在纳斯达克 上市，一家在AIM上市。切龙先生是Trovaene公司的联合创始人之一。一家分子诊断公司，并担任该公司的联席董事长。切龙先生 是联合创始人之一，并担任两家Synergy制药公司的董事长。和Callisto制药公司)，是SIGA Technologies，Inc.的董事并领导重组。切隆先生与他人共同创立了费尔马维尔制药公司(FermaVir PharmPharmticals，Inc)。并在2007年9月与Inhibitex，Inc.合并之前一直担任董事长 。切龙先生曾担任Inhibitex公司的董事。直到2012年以25亿美元 出售给Bristol Myer Squibb。Cerrone先生毕业于纽约大学斯特恩商学院，获得工商管理硕士学位 。

威利·西蒙-非执行 董事

威利·朱尔斯·西蒙(Willy Jules Simon)自2015年11月以来一直担任该公司的非执行董事。西蒙先生自2007年8月以来一直担任Bever Holding B.V.的非执行主席，该公司是一家荷兰上市的上市公司，专注于房地产开发。Simon先生在2000年1月至2002年7月期间担任富通投资管理公司的首席执行官。Simon先生于1975年8月至1983年12月在Kredietbank N.V. 银行工作，1984年1月至1996年12月在伦敦花旗银行工作，1997年1月至1999年12月担任Generale Bank NL董事会执行成员 。从2004年7月到2012年4月，他担任基金的基金Redi&Partners Ltd.的非执行 董事。Simon先生之前是在AIM上市的VeloX3 plc(前身为24/7 Gaming Group Holdings plc)的董事长，从2012年4月到2014年4月，该公司专注于为手机游戏行业发布和开发游戏软件。西蒙先生在2003年12月至2111年9月期间担任Playlogic Entertainment Inc.的董事，该公司是纳斯达克的一家上市公司，专注于开发、出版和销售互动软件游戏。Simon先生在2102年9月至2004年12月期间担任Bank Oyens &van Eeghen的董事长。Simon先生拥有卢万大学(University Of Louvain)的法律学位和斯特拉斯堡欧洲高级学院(Institut des Hautes Etues Européennes)的欧洲法律和经济学研究生学位。

格雷戈尔·麦克雷-非执行董事

麦克雷先生是一名商业顾问，专门研究税务和跨境解决方案。目前，格雷戈尔是总部设在伦敦的高净值商业咨询合伙企业Approrore Wealth Management LLP的高级合伙人。此前，格雷戈尔曾担任一家国际信托公司的董事，其中包括担任税务和私人客户集团的常务董事。Gregor拥有伯明翰大学(LLB荣誉)的法律学位，是一名合格的特许会计师(ICAEW)。

昆瓦尔·沙鲁拜博士-首席执行官、首席科学官和执行董事

昆瓦尔·沙利卢拜博士 自2008年以来一直担任该公司的首席执行官、首席科学官和执行董事。自2017年4月以来，Shailubhai博士一直担任Rasna治疗公司的首席执行官。Shailubhai博士是Synergy 制药公司的联合创始人。并于2008年7月至2017年5月担任首席科学官。从2004年3月到2008年7月，Shailubhai 博士担任Synergy药物发现高级副总裁，当时该公司是Callisto制药公司的子公司 (“Synergy DE”)。2003年5月至2004年3月，Shailubhai博士担任Synergy DE研发部执行副总裁。从2001年到2003年4月，Shailubhai博士在Synergy DE担任药物研发副总裁，主要负责治疗结肠癌和胃肠道炎症药物的GC-C激动剂计划的临床前开发。1993年至2000年，他在孟山都公司工作，担任癌症化学预防小组组长。Shailubhai博士之前 曾担任美国国立卫生研究院高级研究员和马里兰大学助理教授。 Shailubhai博士1984年在印度巴罗达大学获得微生物学博士学位，2001年在圣路易斯密苏里州大学获得工商管理硕士学位。

提齐亚诺·拉扎雷蒂-首席财务官

自2016年3月以来，Lazzaretti先生 分别担任该公司和Rasna治疗公司的首席财务官。Lazzaretti 先生在医疗保健和制药行业拥有丰富的经验，并从Pharentis Srl加入公司，Pharentis Srl是从Teva Ratiopamm 剥离出来的 ，他在2011年至2016年担任集团财务总监。Lazzaretti先生是博姿医疗联盟(Alliance Boots Healthcare)的执行董事，这是一家由国际药房主导的保健和美容集团。Lazzaretti先生曾在SNIA Spa、埃森哲、 和菲亚特集团担任高级职务。Lazzaretti先生在意大利都灵大学获得会计和金融理学学士学位(BSC Hons)，在米兰博科尼大学获得工商管理硕士学位，并在伦敦商学院学习企业金融 。

朱尔斯·S·雅各布-CMC和非临床开发高级总监

自2017年7月以来，Jules Jacob先生 分别担任该公司和Rasna Treeutics，Inc.的CMC和非临床开发高级总监，并拥有超过25年的药物开发经验。在此之前，Jacob先生于2009年3月至2017年7月在药物输送技术平台公司Aprea PharmPharmticals Company担任产品开发高级总监 ，领导 开发SPRITAM®，这是FDA批准的首个使用三维打印生产的剂型，以及其他505(B)(2) 流水线产品。雅各布先生在2007年3月至2008年12月担任Panacos制药公司的配方开发总监，该公司是一家专注于人类免疫缺陷病毒(HIV)和其他主要人类病毒性疾病的制药公司，在那里他致力于 治疗HIV的一流成熟抑制剂的开发。Jacob先生是Spherics，Inc.的创始科学家、研发总监和技术开发总监，Spherics，Inc.是一家制药公司，在2000年2月至2007年2月期间致力于开发和制造治疗中枢神经系统疾病、胃肠道疾病和癌症的口服药物。雅各布先生 通过Spherics Inc.的505(B)(2)调控途径，致力于开发用于治疗中枢神经系统疾病的生物粘附剂剂型。Jacob先生在布朗大学完成了生物和医学科学的本科学位和研究生教育 ，并在布朗大学分子药理学、生理学和生物技术系担任了积极的客座教职。

Vaseem A.Palejwala博士- 非临床研究主任

Palejwala博士自2017年1月以来一直担任该公司非临床研究总监，拥有18年的药物发现和 开发经验。Palejwala博士目前还担任Rasna治疗公司的发现和临床前研究总监 从2015年1月到2017年1月，Palejwala博士担任Synergy PharmPharmticals Inc.的发现和临床前研究总监，从2012年12月 到2014年12月担任发现和临床前研究的副主任。他 积极致力于建立胃肠道相关的临床前动物模型，以测试普兰卡那肽和多卡那肽的疗效并验证其作用机制 。Palejwala博士还积极参与了Trulance®NDA的非临床药理学 部分的准备工作。从2001年到2012年，Palejwala博士在赛诺菲公司担任发现科学家/经理，a 他任职于一家跨国制药公司，在那里他推动了免疫学、炎症、肿瘤学、中枢神经系统和代谢紊乱方面的小分子和生物项目，并为建立和管理高通量基因表达谱平台能力做出了贡献 。Palejwala博士拥有孟买大学微生物学和化学学位，以及巴罗达大君Sayajirao大学微生物学理学硕士学位和微生物学博士学位。

家庭关系

我们的任何高管或董事之间都没有家族关系 。

董事长和非执行董事的总薪酬

下表载列主席及非执行董事于截至2019年12月31日止年度收取的酬金总额 。

除 以上披露的年度奖金外，董事长还有资格获得以下两项变现奖金：

企业价值指：(I)如控制权变更导致应付本集团的代价 (例如，出售其资产或许可交易)，本集团收取的现金及非现金代价总额 ；或(Ii)控制权变更导致应付本集团已发行股本普通股股东的代价 不时，应付予股东的现金及非现金代价总额 。

执行董事和高级管理人员的薪酬

下表规定了截至2019年12月31日的财政年度每位执行董事和高级管理人员的薪酬 。

包含非员工子计划和美国子计划的Tiziana Life Sciences plc员工股票期权计划

带有非员工子计划和美国子计划的Tiziana Life Sciences plc员工股票期权计划，或2016年计划，已于2016年3月23日由董事会通过，并于2016年6月30日获得股东批准，允许向符合条件的服务提供商授予期权。2016年计划的材料 条款摘要如下。

资格和管理

我们子公司的员工、顾问 和董事以及员工和顾问有资格获得2016计划下的选项。2016 计划由我们的董事会管理，董事会可以将其职责委托给一个或多个由我们的董事和/或高级管理人员(以下统称为计划管理人)组成的委员会，但须遵守 2016计划、证券交易所规则和其他适用法律规定的限制。计划管理员有权根据2016年计划采取所有行动和 做出所有决定，解释2016年计划和选项协议，并在其认为合适的情况下采用、修订和废除2016年计划管理规则 。根据2016计划中的条件和限制，计划管理员还有权确定哪些 符合条件的服务提供商获得期权，授予期权，并设置 2016计划下授予的所有选项的条款和条件，包括任何归属和归属加速条款。

可供期权使用的股票

总计10% 的公司普通股资本可能会不时根据2016计划授予的期权进行配售。为满足根据2016年计划授予的期权的行使而发行的股票 可以是新发行的股票，也可以是在公开市场上购买的股票

如果根据2016计划授予的 期权到期、失效或终止、兑换现金、放弃、取消而未完全行使 或没收，则受该期权约束的任何未使用的股票将在适用的情况下变为或再次可用于 2016计划下的新授予。

选项

2016计划规定 授予期权。根据2016计划授予的所有期权将在期权协议中列出，该协议将详细说明期权的 条款和条件。

期权规定 将来以授予日设定的行使价购买我们的普通股。计划管理员将确定 每个期权涵盖的股份数量、每个期权的行权价格以及适用于 每个期权行使的条件和限制

如果期权持有人 去世，遗产代理人可在去世后12个月内根据计划管理人指定的期权的全部或部分 行使期权，以考虑在相关日期已达到任何行使条件的程度 。如果期权持有者作为良好离职者离开或计划管理员允许，则可在90天内根据计划管理员指定的全部或部分期权行使期权，以考虑在相关日期达到任何行使条件的程度

锻炼条件

计划管理员 可以指定在行使期权之前必须满足的一个或多个适当的行使条件。

控制权变更与股本变动

在控制权变更 的情况下，计划管理员可以指定是否可以行使全部或部分期权，以考虑在相关日期达到任何行使条件的程度 。或者，期权持有人可以同意 接受以期权交换收购公司股份的要约。

如果我们的普通股有变化 ，计划管理员可以调整期权和/或行权价格下的股票数量。

图则修订及终止

我们的董事会 可以随时修订2016计划；但是，未经我们股东大会事先批准，不得更改有关资格要求、股权稀释、 确定期权持有人权利的依据以及期权调整的条款，以有利于现有或新的 期权持有人。2016 计划自我们董事会通过之日起十周年后不得授予任何选择权。

可转让性

根据 2016计划授予的期权通常不可转让，除非死亡。对于因行使2016计划期权而产生的预扣税款和行使价格义务 ，计划管理人可酌情接受现金、电汇或支票。

非员工子计划

根据非雇员 子计划，可按与上述条款相当的条款向顾问、顾问和非执行董事授予期权。

美国子计划

美国子计划允许 向身为美国居民和美国纳税人的员工、董事和顾问授予期权，包括潜在的税务效率 激励股票期权(定义见1986年国内税法(修订)第422节)。根据美国子计划，最多可发行9,233,392股普通股 (数量应为可作为激励股票期权授予的最大数量)。

下表 汇总了：(I)股权激励计划下的未偿还期权和奖励数量；以及(Ii)截至2020年6月1日授予董事、高管和非执行董事的普通股数量：

C.董事会惯例

公司治理实践

我们是美国证券交易委员会定义的“外国 私人发行人”。因此，根据纳斯达克上市要求，我们可以依赖本国 国家治理要求及其下的某些豁免，而不是遵守纳斯达克公司治理标准。 虽然我们自愿遵循大多数纳斯达克公司治理规则，但我们可以选择利用以下有限的豁免：

我们打算遵循 英国公司治理实践取代纳斯达克公司治理要求，具体如下：

虽然我们可能依赖于某些母国公司治理实践，但我们必须遵守纳斯达克的不合规通知要求 (纳斯达克规则5625)和投票权要求(纳斯达克规则5640)。此外，我们必须有一个满足 纳斯达克规则5605(C)(3)的审计委员会，该规则规定了审计委员会的职责和权限，并要求审计委员会由 符合纳斯达克规则5605(C)(2)(A)(Ii)独立性要求的成员组成。

我们打算根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)适用的公司治理要求 、SEC和Nasdaq上市规则通过的规则，采取所有必要的 行动，以保持我们作为外国私人发行人的合规性。因此，对于受纳斯达克所有公司治理要求约束的公司的股东，我们的股东将无法获得 相同的保护。 有关我们的公司治理原则的概述，请参阅“股本说明和协会条款 -公司法差异”一节。

遵守上市公司 联盟公司治理准则

所有获准在AIM交易的证券 的公司都必须在其网站上提供公司董事会已决定应用的公认公司治理代码 的详细信息、公司如何遵守该代码，以及与其选择的公司治理代码背道而驰 的原因。此信息需要每年审核一次 。

公司已决定 应用上市公司联盟发布的公司治理准则，或QCA准则。QCA代码为中小型上市公司设定了最低最佳实践的标准 。

本公司董事会的组成

我们的董事会 目前由四名成员组成。我们的董事会认定，在我们的四名董事中，没有一人的关系 会干扰两名董事(Dalla-Favera先生和Simon先生)履行职责时行使独立判断，并且这两名董事都是纳斯达克 规则中定义的“独立”董事。

根据我们的细则 ，我们的每一位董事如果是在他们当选或最后一次连任的年度股东大会之后召开的第三次年度股东大会，或自上一次年度股东大会以来由董事会任命的董事，应退任 ，但有资格竞选连任。参见“股本和公司章程说明-公司章程-董事会章程”。

董事会成员的当前任期和每位成员在该任期内的任职期限如下：

从2020年年度股东大会 开始，本公司将采用其注册国家的公司治理最佳实践，因此所有董事都将退任 并在每次年度股东大会上竞选连任(而不是依赖轮换连任)。

我公司董事会各委员会

我们的董事会 有三个常设委员会，一个审计委员会，一个薪酬委员会和一个提名委员会。

审计委员会

由MacRae先生和Simon先生组成的审计委员会 协助董事会监督我们的会计和财务报告流程 。西蒙先生担任审计委员会主席。审计委员会完全由精通财务的董事会成员 组成，Simon先生被认为是适用的 SEC规则所定义的“审计委员会财务专家”，并且具有适用的Nasdaq规则和法规所定义的必要的财务经验。

我们的董事会已经确定 审计委员会的所有成员都符合交易法规则10A-3中规定的“独立性”要求 。审计委员会将受符合纳斯达克规则的章程管辖。

审计委员会的 职责包括：

薪酬委员会

薪酬委员会 由麦克雷先生和西蒙先生组成。麦克雷先生担任薪酬委员会主席。根据SEC和Nasdaq规则， 薪酬委员会成员的独立性标准更高，包括禁止 从我们收取除标准董事会成员费用以外的任何薪酬。

薪酬委员会的 职责包括：

提名委员会

提名委员会 由切龙先生和西蒙先生组成。西蒙先生担任提名委员会主席。提名委员会的 职责包括：

商业行为和道德守则

在本注册声明 生效之前，我们计划通过适用于我们的员工、高管 和董事的商业行为和道德准则。

高管和董事的薪酬

截至2018年12月31日的年度，我们董事会成员和高管因各种身份提供的服务累计或支付的薪酬总额为50万美元。

执行董事和董事长服务和雇佣协议

昆瓦尔·沙鲁拜博士

我们于2017年5月与昆瓦尔·沙鲁拜博士签订了 雇佣协议。该协议使Shailubhai博士有权获得每年60万美元的初始年基本工资 。Shailubhai博士有资格获得高达基本工资35%的年度奖金，奖金金额由公司自行决定。Shailubhai博士还有权享受与我们不时向其他高管提供的相同的附带福利 ，并有资格获得员工股票奖励。如果Shailubhai博士的雇佣被无故终止 (该术语在其雇佣协议中定义)，或者如果他出于正当理由(该术语在其雇佣协议中定义)辞职，并且在每种情况下，该终止都是在 公司控制权变更后或之后的12个月内完成的，则Shailubhai博士持有的任何 未授予员工股票激励的归属将加快。如果Shailubhai博士在公司的雇佣被无故终止，或如果他有正当理由辞职， Shailubhai博士还将有权获得相当于其当前有效基本工资的遣散费 在终止日期后的12个月内，并有资格获得最长 同期的医疗保险费报销。Shailubhai博士、他的配偶和符合条件的家属有权在他因任何原因被解雇后在我们的医疗保险计划中停留 12个月。Shailubhai博士的遣散费福利的条件之一是，他执行我们的标准分居协议，并全面释放对我们有利的索赔。

协议规定 Shailubhai博士可以随意受雇于我们。如果公司要求，协议还规定沙鲁拜博士将辞去他在我们董事会的职务，从他因任何原因被解聘之日起生效。 协议还包括沙鲁拜博士为期6个月的竞业禁止公约和12个月的竞业禁止公约。(br}沙鲁拜博士将辞去他在董事会的职务，从他离职之日起生效。 该协议还包含沙鲁拜博士为期6个月的竞业禁止公约和为期12个月的竞业禁止公约。

加布里埃尔·切罗内

我们于2016年6月与Gabriele Cerrone 签订了咨询协议。根据这项协议，Cerrone先生有权获得每年8万GB的咨询费。切龙先生还有资格 获得高达其基本工资50%的年度奖金，奖金金额由 董事会酌情决定。

此外，切龙先生还有资格 获得以下两项变现奖金：

企业价值指：(I)如控制权变更导致应付本集团的代价 (例如，出售其资产或许可交易)，本集团收取的现金及非现金代价总额 ；或(Ii)控制权变更导致应付本集团已发行股本普通股股东的代价 不时，应付予股东的现金及非现金代价总额 。

非执行董事服务合约

我们非执行董事的薪酬由我们的整个董事会根据对其他公司当前做法的审查确定。我们 打算在提交本注册声明之前或在可行的情况下尽快与我们的董事就其服务订立服务合同，或在 处修改和重述任何先前的服务合同。

D.员工

截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我们分别有8名、9名和5名员工。我们的所有员工都在英国，但 截至2019年12月31日，我们有5名员工在英国以外的美国。我们的所有员工 都从事行政或研发职能。我们所有的员工都不受集体谈判协议的保护。

保险和赔偿

在公司法允许的范围内，我们有权赔偿我们的董事因担任董事而承担的任何责任。 我们维持董事和高级管理人员的保险，为这些人员提供某些责任保险。我们希望在提交本注册说明书 之前或在可行的情况下尽快与我们的每一位董事和高管签订一份赔偿契约。 我们希望在提交本注册声明 之前或在可行的情况下尽快与我们的每一位董事和高管签订一份赔偿契约。

除了这样的 赔偿外，我们还为我们的董事和高管提供董事和高管责任保险。

鉴于根据上述条款，我们的董事会、高管或控制我们的人员可以 赔偿根据证券法产生的责任 ，我们已被告知，SEC认为此类赔偿违反了证券法中表达的 公共政策，因此不能强制执行。

即股份所有权

见“项目7. 大股东和关联方交易”。

第七项：大股东及关联方交易

A.主要股东

下表 列出了截至2020年6月1日我们普通股实益所有权的相关信息，具体如下：

每个实体、个人、董事会成员或高管实益拥有的普通股 数量是根据证券交易委员会的规则 确定的，该信息不一定表明实益所有权用于任何其他目的。根据此类规则， 受益所有权包括个人拥有单独或共享投票权或投资权的任何普通股 ，以及个人有权在2020年6月1日起60天内通过行使任何期权、认股权证或其他权利获得的任何普通股。除另有说明外，在符合适用的社区财产法的情况下，表中点名的 个人对其持有的所有普通股拥有独家投票权和投资权。

B.关联方交易

以下是我们自2018年1月1日以来与5%或更多普通股(这是我们唯一的有表决权证券)的实益所有者以及我们的高级管理层和董事会成员达成的关联交易的 说明。

赔偿协议

我们已与每位董事签订了 份赔偿契约。

关联人交易政策

我们的董事会 通过了书面的关联人交易政策，自2018年11月9日，也就是我们在表格F-1上的注册声明 宣布生效之日起生效。本保单涵盖吾等与关联人之间对吾等或关联人具有重大意义的任何交易或建议交易 ，包括但不限于关联人拥有重大权益、负债、债务担保以及吾等雇用关联人的 关联人或实体购买的商品或服务。在审查和批准任何此类交易时，我们的审计和风险委员会的任务是考虑 所有相关事实和情况，包括但不限于，交易条款是否可与 在公平交易中获得的条款相媲美，以及相关人士在交易中的权益程度。

C.专家和律师的利益

不适用。

项目8：财务信息

A.合并报表和其他财务信息

见“项目18. 财务报表”。

法律程序

除 本段所披露者外，并无任何政府、法律或仲裁程序(包括本公司知悉的任何待决或 受威胁的程序)在本注册 声明日期前12个月内可能对本公司及/或本公司的财务状况或盈利能力造成重大影响。除本节规定的诉讼程序 外，本公司还在正常业务过程中参与其他法律诉讼和索赔。

B.重大变化

有关自2018年12月31日以来的重大变化的说明，请参阅本年度报告末尾的 合并财务报表附注25。

项目9：列表

A.列出详细信息

我们普通股的主要交易市场 是伦敦证券交易所的AIM，我们的普通股自2014年以来一直在这里上市。下表列出了所示期间内我们以英镑计价的普通股在伦敦证券交易所报告的最高收盘价和最低收盘价。 我们的普通股以英镑计价。有关适用于以下期限的汇率 ，请参阅第4页的“汇率信息”。

我们的普通股自2014年4月24日起在 AIM交易，交易代码为“TILS”。

下表 以英镑和美元为单位，展示了所示期间我们普通股在 AIM上报告的最高和最低销售价格(包括日内销售)。为方便读者，我们已将下表 中的英镑金额按2020年5月29日纽约联邦储备银行中午买入汇率换算为美元，即1 GB 兑1.2320美元。

2020年5月29日，我们普通股在AIM上的最后一次报告销售价格为每股普通股1.11 GB(根据上述 汇率计算，每股普通股1.37美元)。

我们的美国存托股票(ADS)自2018年11月20日以来一直在纳斯达克全球市场交易，代码为“TLSA”。下表列出了所示期间内我们的美国存托凭证在纳斯达克全球市场以美元计算的最高收盘价和最低收盘价。 广告价格已进行调整，以反映2019年10月发生的2：1股票拆分。