美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格20-F

(第一标记)

☐	依据1934年证券交易所ACT第12(B)或12(G)条作出的注册声明

或

根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的年度报告

截至2019年12月31日的财政年度。

或

☐	根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的过渡报告

或

☐	空壳公司根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的报告

需要此空壳公司报告的事件日期

的过渡期

佣金档案号码：001-39173

I-MAB

(“注册章程”所指明的注册人的确切姓名)

N/A

(将注册人的姓名翻译成英文)

开曼群岛

(法团或组织的司法管辖权)

浦东商科路88号欧姆尼维西大厦802室

上海，201210

中华人民共和国

(首席行政办公室地址)

朱杰伦，首席财务官

浦东商科路88号欧姆尼威西楼802室

上海，201210

中华人民共和国

电话：+86 21-6057-8000

电子邮件：jielun.zhu@I-mabbiopharma.com

(公司联络人姓名、电话、电邮及/或传真号码及地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

每班职称		交易符号		注册了 的每个交易所的名称
美国存托股票，每10(10)股美国存托股票代表23(23)普通 股。 普通股，每股面值0.0001美元*		IMAB		纳斯达克股票市场有限责任公司 (纳斯达克全球市场) 纳斯达克股票市场有限责任公司 (纳斯达克全球市场)

*不是用于交易，而是与美国存托股票在纳斯达克全球市场的上市有关。

根据该法第12(G)条登记或登记的证券：

无

(职称)

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：

无

(职称)

指出截至年度 报告所涉期间结束时，发行人的每一类资本或普通股的流通股数量：

截至2019年12月31日，已发行普通股133，006，644股，面值为每股0.0001美元

根据证券 法案第405条的定义，通过复选标记指示注册人是否是知名的经验丰富的发行人。☐是否

如果本报告是年度报告或过渡报告，则在根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节不要求登记人提交报告时，用复选标记标明 。☐是否

注检查上述方框不会免除任何注册人根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交报告的义务。

(1)已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或登记人被要求提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90天内受到这种申报要求。是的，☐号码

通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交了每一份交互数据文件，这些文件要求在过去12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)提交和张贴(或登记人被要求提交此类文件的较短期限)。是的，☐号码

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速 备案者还是新兴的增长公司。见“交易法”第12b条第2条规则12b-2中关于大型加速成长型公司、大型加速型成品油公司和新兴型成长型公司的定义。

大型加速滤波器☐		加速滤波器☐		非加速滤波器		新兴成长型公司

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，请用复选标记标明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“交易所法”第13(A)条规定的任何新的或修订的财务会计准则。☐是否

新会计准则或订正财务会计准则一词是指财务会计准则理事会在2012年4月5日后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

通过检查标记表明注册人是否提交了一份报告，并证明注册会计师事务所根据“萨班斯-奥克斯利法”(15 U.S.C.7262(B))第404(B)节对其内部控制的有效性进行了评估，该报告是注册会计师事务所编写或发布的审计报告。☐是否

用支票标记说明登记人用来编制本文件所列财务报表的会计基础：

美国公认会计原则		发布的“国际财务报告准则” 国际会计准则委员会☐		其他☐

如果已对上一个问题进行了另一项的检查，请通过勾选标记说明注册人选择遵循的财务报表 项。☐项目17☐项目18

如果这是 年度报告，则通过选中标记指示注册人是否为空壳公司(如“Exchange 法案”规则12b-2所定义)。☐是否

(仅适用于过去五年参与破产程序的发行人)

通过检查标记说明登记人是否在根据法院确认的计划分发证券之后，提交了1934年“证券交易法”第12、13或15(D)节要求提交的所有文件和报告。☐是☐No

目录

导言					2
前瞻性陈述					1
第一部分					3
		项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份			3
		项目2.提供统计数字和预期时间表			3
		项目3.关键信息			3
		项目4.关于公司的资料			63
		项目4A。未解决的工作人员意见			144
		项目5.业务和财务审查及前景			144
		项目6.董事、高级管理人员和雇员			166
		项目7.大股东和关联方交易			181
		项目8.财务信息			184
		项目9.要约和上市			184
		项目10.补充资料			185
		项目11.市场风险的定量和定性披露			195
		项目12.股票 证券以外的证券说明			196
第二部分。					199
		项目13.违约、股利拖欠和拖欠			199
		项目14.对担保持有人权利的实质性修改和收益的使用			199
		项目15.管制和程序			199
		项目16A.审计委员会财务专家			200
		项目16B.道德守则			201
		项目16C.首席会计师费用及服务			201
		项目16D.豁免审计 委员会的列名标准			201
		项目16E.发行人和关联购买者购买股票证券			201
		项目16F.注册人变更			201
		项目16G.公司治理			201
		项目16H.矿山安全披露			201
第三部分。					202
		项目17.财务报表			202
		项目18.财务报表			202
		项目19.展览			202

导言

除另有说明外，除文意另有所指外，本年度报告表格20-F提及：

•

美国存托凭证是指证明我们的存托凭证的美国存托凭证；

•

美国存托股票指的是美国存托股票，每10股代表23股普通股；

•

中华人民共和国或中华人民共和国是指中华人民共和国，仅为本年度报告的目的，不包括香港、澳门和台湾，大中华区不排除香港、澳门和台湾；

•

中国药品投资组合是指我们的研究药物，我们从著名的全球生物制药公司那里获得大中华区许可，并依靠我们自己的研究和开发能力进入关键的临床试验，并在大中华地区商业化，目的是在近期推出产品；

•

“全球药物组合”指的是我们自己的专利新药或差异化药物候选人，我们正朝着美国临床验证的方向前进；

•

我公司指的是开曼群岛豁免公司-开曼群岛的一家公司及其附属公司；

•

人民币是指中国的法定货币；

•

指我们的普通股，面值为每股0.0001美元；

•

指的是美国的法定货币 美国的法定货币。

1

前瞻性陈述

这份关于表格20-F的年度报告包含前瞻性的陈述，与我们当前的 期望和对未来事件的看法有关。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与 前瞻性声明所表示或暗示的结果、业绩或成就大不相同。这些声明是根据1995年“美国私人证券诉讼改革法”中关于安全港的规定作出的。

您可以通过单词或短语来识别其中的一些前瞻性语句，例如：可能、重新表示的意愿、预期的、目标的、目标的、估计的、重量级的、意图的、计划的、相信的、可能的、潜在的、可能的、可能的。我们的这些前瞻性声明主要是基于我们目前对未来事件的预期和预测，我们认为这些事件可能会影响我们的财务状况、经营结果、商业战略和财务需求。这些前瞻性声明 包括与以下方面有关的声明：

•

启动和完成的时间，以及我们的药物发现和研究计划的进展；

•

监管申请和批准的时间和可能性；

•

我们推动候选药物进入药物市场的能力，以及成功完成临床试验的能力；

•

批准、定价和报销药品候选人；

•

使我们的候选药物商品化；

•

我们的药物候选人的市场机会和竞争环境；

•

与许可证协议有关的任何里程碑付款的支付、接收和时间安排；

•

估计我们的费用、开支、未来收入、资本支出和我们对额外资金的需要；

•

我们有能力吸引和留住高级管理人员和关键员工；

•

我们未来的业务发展，财务状况和经营成果；

•

我们经营的行业和市场的未来发展、趋势、条件和竞争前景；

•

我们的战略、计划、宗旨和目标以及我们成功实施这些战略、计划、目标和目标的能力；

•

我们有能力继续保持我们在中国生物制药和生物技术产业中的市场地位；

•

我们有能力识别和整合合适的收购目标；

•

改变本港工业及市场的规管及营运条件；及

•

冠状病毒爆发对我们目前和未来业务发展、财务状况和经营结果的潜在影响。

1

您应该阅读本年度报告和我们在本年度报告 中提到的文件，并将其作为本年度报告的证据提交，但有一项谅解，即我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告的其他部分讨论可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的因素。此外，我们在一个不断发展的环境中运作。新的风险因素不时出现，我们的管理层不可能预测所有风险因素，也无法评估所有因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中所载的结果大不相同。我们用这些警告 语句来限定我们所有前瞻性的声明。

你不应该把前瞻性的陈述作为对未来事件的预测.在 本年度报告中所作的前瞻性陈述仅涉及本年度报告中所作陈述的日期的事件或信息。除法律规定外，我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述，不论是由于新的信息、未来事件或其他原因，在作出声明之日之后，或反映意外事件发生后的 。

我们的报告货币是人民币，或人民币。除非另有说明，否则，本年度报告中人民币对美元和美元对人民币的所有折算，均按美联储系统理事会H.10号统计报告规定的自2019年12月31日起生效的汇率6.9618元至1.00美元计算。我们没有表示任何人民币或美元金额可以或可能按任何特定的汇率折算成美元或人民币(视情况而定)。

2

第一部分

项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2.提供统计数字和预期时间表

不适用。

项目3.

关键信息

A.

选定财务数据

以下选定的截至12月31日、2017年、2018年和2019年12月31日、2018年和2019年12月31日终了年度业务数据综合报表、截至12月31日、2018年和2019年12月31日、2018年和2019年的选定合并资产负债表数据以及截至12月31日、2017年、2018年和2019年12月31日、2017年、2018年和2019年终了年度的选定合并现金流量数据是从本年度报告其他地方审计的合并财务报表中得出的。截至2017年12月31日的综合资产负债表汇总数据是从本年度报告未包括的经审计的合并财务报表中得出的。我们的合并财务报表是按照美利坚合众国普遍接受的会计原则或美国公认会计原则编制和列报的。

我们的历史结果不一定表明未来任何时期的预期结果。选定的合并财务数据应与经审计的合并财务报表和有关附注及项目5.业务和财务审查及前景一并阅读，并按其全部内容加以限定。我们的合并财务报表是按照美国公认会计原则编制和列报的。

		截至12月31日的一年，
		2017				2018				2019
		人民币				人民币				人民币				美元
		(单位：千，除每股数据外)
综合损失数据综合报表：
收入
许可证和合作收入			11,556				53,781				30,000				4,309
费用
研发费用 (1)			(267,075	)			(426,028	)			(840,415	)			(120,718	)
行政费用(1)			(25,436	)			(66,391	)			(654,553	)			(94,021	)
业务损失			(280,955	)			(438,638	)			(1,464,968	)			(210,430	)
利息收入			858				4,597				30,570				4,391
利息费用			(5,643	)			(11,695	)			(2,991	)			(430	)
其他收入(支出)，净额			1,527				(16,780	)			(20,205	)			(2,902	)
认股权证的公允价值变动			(14,027	)			61,405				5,644				811
所得税前损失			(298,240	)			(401,111	)			(1,451,950	)			(208,560	)
所得税费用			—				(1,722	)			—				—
I-Mab的净亏损			(298,240	)			(402,833	)			(1,451,950	)			(208,560	)
在C-1系列优先股终止时被视为C-1优先股的股利			—				—				(5,283	)			(759	)
在修改B-1、B-2和C系列优先股时将股息视为对B-1、B-2和C系列优先股的股利			—				—				(27,768	)			(3,989	)
普通股东的净亏损			(298,240	)			(402,833	)			(1,485,001	)			(213,308	)
其他综合收入
外币折算调整，扣除零税			5,918				53,689				10,747				1,544

3

i-mab造成的全面损失总额			(292,322	)			(349,144	)			(1,441,203	)			(207,016	)
普通股持有人的净亏损			(298,240	)			(402,833	)			(1,485,001	)			(213,308	)
加权平均普通股数用于计算每股净亏损
碱性稀释			5,742,669				6,529,092				7,381,230				7,381,230
普通股东每股净亏损
基本			(51.93	)			(61.70	)			(201.19	)			(28.90	)
稀释			(51.93	)			(61.70	)			(201.19	)			(28.90	)

注：

(1)	以股份为基础的补偿费用分配如下：

		截至12月31日的一年，
		2017				2018				2019
		人民币				人民币				人民币				美元
		(单位：千)
研发费用			2,112				1,056				470				68
行政费用			4,927				2,464				514,733				73,936
共计			7,039				3,520				515,203				74,004

		截至12月31日，
		2017				2018				2019
		人民币				人民币				人民币				美元
		(单位：千)
资产负债表数据综合报表：
流动资产：
现金和现金等价物			307,930				1,588,278				1,137,473				163,388
限制现金			104,783				92,653				55,810				8,017
合同资产			—				11,000				—				—
短期投资			—				—				32,000				4,597
预付款项和其他应收款			12,633				88,972				136,036				19,540
其他金融资产			266,245				255,958				—				—
流动资产总额			691,591				2,036,861				1,361,319				195,542
财产、设备和软件			22,336				27,659				30,069				4,319
经营租赁 使用权资产			—				—				16,435				2,361
无形资产			148,844				148,844				148,844				21,380
善意			162,574				162,574				162,574				23,352
其他非流动资产			—				—				18,331				2,633
总资产			1,025,345				2,375,938				1,737,572				249,587
负债总额			309,151				415,684				668,090				95,964
夹层权益总额			1,015,989				2,915,358				3,104,177				445,887
股东新赤字
普通股(票面价值0.0001美元，截至2018年12月31日和2019年核定股票50万股；截至2018年12月31日和2019年发行和发行的8，363，719股股票)			6				6				6				1
国库券			(1	)			(1	)			—				—
额外已付资本			52,369				—				389,379				55,931
累计其他综合收入			5,691				59,380				70,127				10,074
累积赤字			(357,860	)			(1,014,489	)			(2,494,207	)			(358,270	)
股东总赤字			(299,795	)			(955,104	)			(2,034,695	)			(292,264	)
负债、夹层权益和股东赤字总额			1,025,345				2,375,938				1,737,572				249,587

4

		截至12月31日的年份，
		2017				2018				2019
		人民币				人民币				人民币				美元
		(单位：千)
现金流动数据综合报表：
用于业务活动的现金净额			(252,157	)			(280,705	)			(867,982	)			(124,678	)
投资活动产生的现金净额(用于)			(157,665	)			9,500				212,462				30,518
融资活动产生的现金净额			758,585				1,479,669				152,709				21,936
汇率变动对现金及现金等价物及限制性现金的影响			(132	)			59,754				15,163				2,178
现金、现金等价物和限制性现金净增(减少)额			348,631				1,268,218				(487,648	)			(70,046	)
年初现金、现金等价物和限制性现金			64,082				412,713				1,680,931				241,451
现金、现金等价物和限制性现金，年底			412,713				1,680,931				1,193,283				171,405

B.

资本化和负债

不适用。

C.	提供和使用收益的理由

不适用。

D.

危险因素

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

我们有有限的经营历史，这可能使我们很难评估我们目前的业务和预测我们的未来业绩。

我们是一家具有有限经营历史的临床阶段生物制药公司。到目前为止，我们的业务集中于组织和配置我们的业务、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合以及对我们的药物候选人进行临床前和临床试验。我们还没有证明有能力成功地为我们的药物候选人制造、获得市场许可或使其商业化。我们没有批准进行商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。因此，如果我们有更长的经营历史，任何关于我们未来成功或生存能力的预测都可能不像它们那样准确。

我们致力于发现和开发治疗各种免疫肿瘤学和免疫炎症性疾病的创新药物。我们有限的经营历史，特别是鉴于我们经营的药品研究和开发行业的迅速发展以及我们所遇到的不断变化的监管和市场环境，可能使我们难以评估我们未来业绩的前景。因此，对我们未来业绩或生存能力的任何评估都会受到 重大不确定性的影响。我们将遇到早期公司在迅速发展的领域中经常遇到的风险和困难，因为我们寻求向一家能够支持商业活动的公司过渡。如果我们不成功地解决这些风险和困难，我们的业务就会受到影响。

自成立以来，我们在每一段时间都发生了净亏损，并预计在可预见的将来，我们将继续遭受净亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

开发生物制药产品的投资具有高度的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，而且药物候选人可能无法证明其有效性和(或)安全性，以获得监管或营销 批准或成为商业上可行的重要风险。迄今为止，我们主要通过私人安置来资助我们的活动。虽然我们从许可和合作协议中获得了收入，但迄今为止我们还没有从商业产品 销售中获得任何收入，而且我们继续承担大量的研究和开发费用以及与我们正在进行的业务有关的其他费用。因此，自成立以来，我们没有盈利，在每一个时期都出现了净亏损。2017年，2018年和2019年，我们的净亏损分别为2.982亿元人民币、4.028亿元人民币和14.52亿元人民币(2.086亿美元)。基本上，我们所有的净亏损都是由于与我们的研究和 发展计划有关的费用以及与我们的业务有关的一般和行政费用造成的。

5

我们预计在可预见的将来将继续遭受净损失，而且随着我们开展与我们的发展有关的某些活动，这些净损失将增加，包括但不限于：

•

对候选药物进行临床试验；

•

通过合同制造机构(CMO)在中国境内外制造临床试验材料；

•

为我们的药品候选人寻求监管批准；

•

使我们的药品候选人商业化，我们已经获得了市场营销的批准；

•

完成生产设施的建设和维护；

•

雇用更多的临床、业务、财务、质量控制和科学人员；

•

建立一个销售、营销和商业化小组，负责今后获得监管机构批准的产品的销售、销售和商业化工作；

•

寻求确定更多的候选药物；

•

获取、维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•

执行和维护任何与知识产权有关的索赔；以及

•

获取或许可其他药物候选人，知识产权 和技术。

通常，从发现一种新药到其 可用于治疗病人，需要许多年的时间。在此过程中，我们可能会遇到意外的费用、困难、复杂、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将部分取决于我们今后开支的增长率、我们创造收入的能力以及我们从第三方收到或支付给第三方的里程碑付款和其他付款的时间和数额。如果我们的任何药物候选人在 临床试验中失败或未获得监管批准，或即使获得批准，也未能获得市场接受，我们的业务可能无法盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在以后的 期内维持盈利能力。我们先前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本和股东权益产生不利影响。

自成立以来，我们记录了经营活动的现金净流出。我们可能需要获得额外的资金来资助我们的业务。如果我们无法获得这种资金，我们可能无法完成主要药物候选人的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。在过去三年中，我们在IPO前融资超过4亿美元，并从首次公开发行(IPO)中获得了大约1.053亿美元的净收益。我们在2017年、2018年和2019年分别花费了2.522亿元、2.807亿元人民币和8.68亿元人民币(1.247亿美元)的净现金，为我们的业务提供资金。

我们期望我们的 费用与我们正在进行的活动有关，特别是随着我们推进临床阶段药物候选人的临床发展，继续研究和开发我们的临床阶段前药物候选人，并对这些和其他未来的药物候选人进行更多的临床试验，并寻求监管机构的批准，我们预计我们的 费用将大幅度增加。

6

此外，如果我们获得对任何药物候选人的监管批准，我们预计将在产品制造、营销、销售和分销以及批准后承诺方面承担大量的商业化费用，以继续监测我们未来产品在市场上的功效和安全数据。特别是，任何获得管制批准的候选药物的制造所需的 费用可能很大，因为我们今后可能需要修改或增加我们在生产设施的生产能力。当我们创建额外的基础设施以支持我们作为一家上市公司的运作时，我们也可能会招致 的开支。因此，我们需要通过公共或私人股本的提供、债务融资、合作或许可安排或其他来源，为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能被迫推迟、限制、减少或终止我们的研究和开发项目 或任何未来的商业化努力。

最近爆发的冠状病毒给全球经济带来了不确定性和中断，并造成整个金融市场的巨大波动，这对整个金融市场的融资和投资活动产生了冷却作用。我们认为，我们目前的现金和现金等价物，以及我们从经营 活动、融资活动和首次公开发行中产生的现金，将足以满足我们目前预期的周转资金需求和资本支出。然而，如果冠状病毒的影响和金融市场的波动继续下去，我们今后筹集更多资本的筹资活动可能会受到重大和不利的影响，这反过来可能会对我们满足周转资金要求和流动性的能力产生不利影响。关于与冠状病毒有关的其他风险，见我们的业务和业务结果可能受到公共卫生危机(包括全球冠状病毒大流行)和在 我们控制范围之外的自然灾害或其他灾害的不利影响，这些地点是我们、供应商、CRO、CMOs和其他承包商的活动地点。

筹集更多的资本可能会使我们的股东和股东的利益被稀释，限制我们的业务，或要求我们放弃我们的技术或药物候选人的权利。

我们可以通过股票发行、债务融资、合作、许可安排、战略性的 联盟或伙伴关系以及政府赠款或补贴，寻求额外的资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他不利影响您作为ADS持有人的权利的优惠。额外负债或发行某些股票证券可能导致固定付款义务增加，并导致某些额外的限制性盟约，例如限制我们承受额外债务或发行额外股本的能力，限制我们获得或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们经营业务的能力产生不利影响的业务限制。此外，发行额外的股票证券，或发行股票的可能性，可能会令本港债券的市价下跌。

如果我们为了筹集资金而达成合作或许可安排，我们可能需要接受不利的条件，包括放弃或许可第三方以不利条件获得技术或药物候选人的权利，否则我们会寻求自行开发或商业化，或保留将来的潜在安排，而 我们更有可能获得更优惠的条件。

我国候选药物临床发展的相关风险

临床发展涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。

临床试验费用昂贵，需要许多年才能完成，其结果本身就是不确定的。虽然我们的唯一重点是在中国和全球开发有潜力成为新的或高度分化的药物的候选药物，但我们不能保证我们的任何药物候选人都能够做到这一点。失败可在临床发展过程中的任何时候发生。我们的候选药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测晚期临床 试验的结果。在临床试验的后期阶段，尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展，尽管在研究、设计和执行的充分程度上具有科学严谨的水平，但候选药物可能无法在安全性和有效性方面显示出预期的结果。在某些情况下，由于多种 因素，包括但不限于个别患者病情的差异，包括遗传差异，以及其他复合因素，如其他药物或预先存在的医疗状况，同一种药物候选药物的不同试验在安全性和/或有效性方面可能存在显著差异。

在我们进行的任何试验中，由于更多的临床试验地点和参与这种试验的更多国家和语言，结果可能与以前的试验不同。生物制药业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或不良的安全状况，尽管在早先的试验中取得了可喜的结果。我们不能保证我们未来的临床试验结果将是有利的，根据现有的临床和临床前数据。

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我们在很大程度上依赖于我们的药物候选人的成功，所有这些都在临床前或临床发展中，以及我们识别更多药物候选人的能力。如果我们不能成功地确定新药候选人，完成临床开发，获得监管批准 并使我们的药物候选品商业化，或在此过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们的业务将取决于我们的药物候选药物的成功开发、监管批准和商业化，以治疗具有我们有针对性的适应症的患者，所有这些都仍在临床前或临床发展中，以及其他我们可能识别和开发的新药候选药物。截至本年度报告之日，我们已获得国家药品监督管理局批准的6种药物(TJ 202、TJ 301、TJ 107、TJC4、TJD5和TJM 2)。此外，我们还为我们的三名药物候选人TJC4、TJD5和TJM 2获得了FDA的批准；从台湾食品和药物管理局(TFDA)获得了我们的两名候选药物TJ 202和TJ 301的批准；从韩国食品和药物安全部(MFDS)获得了TJ 301的批准。 然而，我们不能保证我们能够及时或完全地获得对我们现有的其他药物候选人 的监管批准。此外，我们的药物候选人都没有获准在中国或任何其他地区销售。我们的每一个药物候选人将需要额外的临床前 和/或临床开发，在多个司法管辖区的监管批准，生产供应和能力的发展，大量的投资和重大的营销努力，我们才能从产品销售中获得任何收入。

我们的药物候选人的成功将取决于几个因素，包括但不限于成功完成临床前和(或)临床试验或研究，从适用的管理当局获得关于计划临床试验、未来临床试验或药物注册的监管批准，建立足够的 制造能力和能力，使我们现有的药物候选人商业化，雇用足够的技术专家监督所有发展和监管活动以及许可证的续签和安全要求的满足。

如果我们不能及时或完全实现其中一项或多项目标，我们在获得药品候选人 批准的能力方面可能会出现重大延误，这将极大地损害我们的业务，我们可能无法产生足够的收入和现金流量来继续我们的业务。因此，我们的财政状况、业务结果和前景将受到重大和不利的损害。

我们可能无法识别、发现或许可新药 候选人，并可能将有限的资源用于寻找某一特定药物候选人或适应症，而未能利用药物候选人或后来可能证明更有利可图的适应症，或更有可能取得 成功。

虽然我们的大量努力将集中在我们现有药物候选人的持续临床试验、潜在批准和 商业化上，但我们业务的成功在一定程度上取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他药物候选人的能力。确定新药候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会把我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在项目或药物候选人上。我们的研究计划或许可工作可能无法确定、发现或许可用于临床开发和商业化的新药候选人，原因有几点，包括但不限于以下几点：

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我们的研究或业务发展方法或搜索标准和程序在确定潜在药物候选人方面可能不成功；

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我们的潜在药物候选人可能会被证明有有害的副作用，或者可能具有其他特点， 可能使该产品无法销售或不可能获得营销批准；以及

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可能需要更多的人力和财政资源来为我们的药物候选人确定更多的治疗机会，或者通过内部研究方案开发出比我们所拥有的更合适的潜在药物候选人，从而限制我们多样化和扩大我们的药物组合的能力。

由于我们的财政和管理资源有限，我们把重点放在研究项目和特定适应症的候选药物上。作为一个结果，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他药物候选人或其他迹象，这些迹象可能会证明有更大的商业潜力或更大的成功可能性。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

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因此，不能保证我们将能够为我们的药物候选人确定更多的治疗机会，或通过内部研究方案开发合适的潜在药物候选人，这将对我们未来的发展和前景产生重大的不利影响。

如果我们在临床试验中遇到延误或困难，我们的临床发展进程可能会被延迟或其他 不利影响。

如果我们无法找到 并按照NMPA、FDA或类似的管理当局的要求登记足够数量的合格患者，或者由于竞争的 临床注册环境，我们可能无法启动或继续为我们的药物候选人进行临床试验。无法登记足够数量的符合我们临床试验适用标准的病人将导致严重的延误。截至本年度报告之日，我们已在韩国和大中华区对TJ 301、在中国为TJ 107、在大中华区为TJ 202、在中国和美国对TJC 4和TJM 2和TJD5进行了临床 试验。此外，我们预计在2020年开始在中国进行TJM 2和 TJD5的临床试验。

此外，我们的一些竞争对手正在为药物候选人进行临床试验，这些试验与我们的候选药物的适应症相同，而那些本来有资格参加我们的临床试验的病人可以转而参加竞争对手药物候选人的临床试验，这可能会进一步推迟我们的临床试验注册。

我们临床试验的病人登记可能受到其他因素的影响，包括但不限于以下因素：

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被调查疾病的严重程度；

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有关病人的总数及性质；

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有关临床试验的设计和资格标准；

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被研究药物候选人的感知风险和利益；

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我们的资源，以方便及时注册临床试验；

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医生的病人转诊做法；

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竞争疗法的提供也在进行临床试验；

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我们的调查人员或临床试验场努力筛选和招募符合条件的病人；和

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潜在患者临床试验地点的接近性和可用性。

即使我们能够在我们的临床试验中招收足够数量的病人，患者登记的延迟也可能导致 费用的增加，或可能影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能妨碍这些试验的完成，并对我们促进药物候选人发展的能力产生不利影响。

如果对我们的药物候选人进行的临床试验未能显示出令管理当局满意的安全性和有效性，或在其他方面没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们的药物候选人的开发和商业化方面承担额外的费用或经历拖延。

在获得药品候选药品销售的监管批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体中的安全性和有效性。在临床试验期间或由于临床试验，我们可能会经历许多意想不到的事件，这些事件可能会推迟或妨碍我们获得管制批准或使我们的药物候选人商业化的能力，包括(但不限于)：

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监管机构、机构审查委员会或独立调查委员会或道德委员会不得授权我们或我们的调查人员在预期的试验地点开始临床试验或进行临床试验；

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我们无法与潜在的CRO和试验场就可接受的条件达成协议，这些条件的条件 可以进行广泛的谈判，而且在不同的CRO和试验场之间可能有很大的差异；

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制造问题，包括制造、供应质量、遵守良好的制造 做法或GMP的问题，或从第三方获得足够数量的药物候选品供临床试验使用；

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对我们的候选药物的临床试验可能产生负面或无结果的结果，我们可能决定进行更多的临床试验或放弃药物开发计划，或者监管机构可能要求我们这样做；

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我们的候选药物临床试验所需的病人人数可能比我们预期的要多， 注册人数可能不够，或者比我们预期的慢，或者病人的辍学率可能比我们预期的要高；

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我们的第三方承包商，包括临床调查员，可能没有遵守监管要求，或者没有及时履行他们对我们的合同义务；

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由于各种原因，我们可能不得不暂停或终止对药物候选人的临床试验，包括发现缺乏临床反应或其他意外特征，或发现参与者正面临不可接受的健康风险；

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监管机构、IRBs或伦理委员会可能要求我们或我们的调查人员暂停或终止临床 研究，或由于各种原因而不依赖临床研究结果，包括不遵守监管要求；

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对我们的候选药物进行临床试验的费用可能比我们预期的要高；以及

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我们的药品候选品、配套诊断材料或其他必要材料的供应或质量对我们的候选药物进行临床试验可能是不够的，也可能是不充分的。

如果我们需要在我们目前计划的范围之外对我们的候选药物进行额外的 临床试验或其他测试，如果我们无法成功地完成我们的药物候选人的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性的，或者只是温和的阳性，或者它们引起了安全问题，我们可以：(一)对我们的药物候选获得监管批准的延迟；(二)对不像预期那样广泛的适应症获得批准；(三)根本没有获得 监管机构的批准；(四)在获得监管批准后，将该药物从市场上移除；(5)受额外的营销后测试要求的限制；(6)限制药物的分配或使用方式；或(7)无法获得使用该药物的补偿。

临床试验的重大拖延也可能增加我们的开发成本，并可缩短我们在此期间有权将我们的候选药物商业化或允许我们的竞争对手在我们之前将药品推向市场的任何时期。这可能损害我们使候选药品商业化的能力，并可能损害我们的业务和业务结果。

与我们的药品候选人获得监管批准有关的风险

药品的研究、开发和商业化的所有物质方面都受到严格管制。

我们打算进行制药业活动的所有司法管辖区都对这些活动作出了非常深入和详细的规定。我们打算把我们的活动集中在中国和美国的主要市场。这些法域严格管制制药业，并在这样做时采用了大致类似的管制策略，包括管制 产品的开发和批准、制造和销售、销售和分销产品。然而，监管制度存在差异，使得像美国这样计划在这些地区开展业务的公司承担更复杂和代价更高的监管合规负担。

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获得规章批准和遵守适当法律和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程和批准过程中的任何时候，或在批准之后，如果不遵守适用的要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可包括：拒绝批准待决的申请；撤销批准；吊销许可证；临床持有；自愿或强制召回产品；没收产品；完全或部分暂停生产或分销；禁令；罚款；拒绝政府合同；提供归还；正在没收；或其他民事或刑事处罚。不遵守这些规定可能对我们的业务产生重大的不利影响。

nmpa、fda和其他类似监管机构的监管审批过程是费时的，而且可能会随着时间的推移而发展，如果我们最终无法获得药品候选方的监管批准，我们的业务将受到很大的损害。

获得国家精神创伤和药品管理局、林业发展局和其他类似监管当局批准所需的时间本质上是不确定的，取决于许多因素，包括管理当局的重大酌处权。一般来说，在临床前研究和临床 试验开始后，这种批准需要很多年，虽然通常在临床试验完成后12至18个月内提供。此外，批准政策、条例或获得批准所需的临床数据的类型和数量在候选药物候选人临床发展过程中可能会发生变化，并可能因司法管辖区的不同而有所不同。截至年度报告之日，我们已获得NMPA对TJ 202、TJ 301、TJ 107、TJC4、TJD5和TJM 2的批准。此外，我们还从 FDA获得了TJC 4、TJD5和TJM 2的批准，从TJ 202和TJ 301获得了TFDA的批准，从MFDS获得了TJ 301的批准。然而，我们不能保证我们能够为我们现有的其他药物候选人或任何我们可能发现、许可或获得并寻求在未来发展的药物候选人获得监管许可。

我们的药物候选人可能无法获得NMPA、FDA或类似监管机构的监管批准，原因有很多，包括但不限于：

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不同意设计或实施我们的临床试验；

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未能证明候选药物是安全、有效和有力的，其拟议的适应症；

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我们的临床试验结果未能达到需要批准的统计意义水平；

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我们的临床试验过程未能通过相关的良好临床实践(GCP)检查；

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未能证明候选药物的临床和其他益处大于其安全风险；

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不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

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从我们的药物候选人的临床试验中收集的数据不足，无法支持新药物申请或NDA或其他申请的提交和归档，或获得监管机构的批准；

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我们的药品候选方未能通过当前良好的生产实践(CGMP)，在药品的监管审查过程中或在整个生产周期期间进行检查；

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我们的临床站点未能通过NMPA、FDA或类似监管机构的审计，导致我们的研究数据可能失效；

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NMPA、FDA或类似的监管当局对与我们生产 工艺或与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的设施有关的缺陷的调查结果；

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批准政策或规定的改变，使我们的临床前 和临床数据不足以批准；以及

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我们的临床试验过程未能跟上任何科学或技术进步所需的 批准政策或条例。

NMPA、FDA或类似的监管机构可能需要更多的信息， 包括额外的临床前或临床数据，以支持批准，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划。即使我们获得批准，监管当局也可能批准我们的任何药物候选人的适应症比我们所要求的更少或更有限，批准取决于昂贵的营销后临床试验的表现，或批准一种药物候选药物，其适应症对于该药物候选人的成功商业化是不可取的。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。

NMPA批准的药品缺乏专利联系、专利展期、数据和市场排他性，增加了我国药品早期仿制竞争的风险。

在美国，经一般称为Hatch-Waxman的法律修正的“联邦食品、药品和化妆品法”提供了恢复专利期限的机会，这意味着专利期限延长至多五年，以反映在产品开发的某些部分和fda监管审查过程中丧失的专利期限。hatch-waxman也有一个专利链接程序，根据该程序，fda将在 后续申请人和专利持有人或被许可人之间的诉讼期间暂停对某些后续申请的批准，通常为期30个月。最后，Hatch-Waxman提供了法定的排他性，可以阻止提交或批准某些后续营销应用程序。例如，联邦法律规定，第一位获得新化学实体批准的申请人在美国境内享有五年的独家待遇，以及三年的 专利保护以前批准的活性成分的某些创新，要求申请人进行新的临床调查以获得修改的批准。同样，“美国孤儿药物法”为某些治疗罕见疾病的药物提供了七年的市场专卖权，FDA指定候选药物为孤儿药物，并批准该药物用于指定的孤儿适应症。这些规定旨在促进 创新，可防止竞争产品进入市场的一段时间后，FDA批准的创新产品营销批准。

根据我们可能开发的任何药品候选产品的FDA营销审批过程的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利，如果获得颁发，可能有资格根据Hatch-Waxman获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman允许专利延期五年，作为对临床试验和FDA监管机构 审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从药品批准之日起延长14年以上，只能延长一项专利，只有涉及已批准药品的申请、使用方法、 或者制造方法可以延长。然而，我们可能不能获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能尽职调查，未能在适用的 期限内提出申请，未能在相关专利到期之前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。

然而，在中国，目前没有有效的法律或法规规定专利期限延长、专利链接或数据排他性 (称为监管数据保护)。因此，一种成本较低的仿制药可以更快地上市.中国监管机构制定了一个框架，将专利链接和数据排他性纳入中国的监管制度，并建立专利展期试点计划。要实施这一框架，就需要通过条例。到目前为止，尚未颁布任何条例。这些因素导致中国对非专利竞争的保护力度比我们在美国所能得到的要弱。例如，我们在中国的专利还没有资格延长在临床试验和监管审查过程中失去的专利期限。 如果我们不能获得专利期限的延长或任何此类延长的期限小于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利期满后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大损害。

我们的候选药物可能会引起不良的不良事件或具有其他特性，这些特性可能延迟或阻止其监管批准，限制已批准的标签的商业概况，或在监管批准后造成重大的负面后果。

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我们的药物候选人引起的不良不良事件可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签、NMPA、FDA或其他类似监管机构的监管批准的延迟或拒绝，或者我们的临床 协议或甚至我们的发展计划发生重大变化。特别是，就像治疗癌症和自身免疫疾病的药物一样，可能会出现副作用，如恶心、疲劳和输液相关反应，与我们某些候选药物的使用相关。我们的试验结果可能揭示出某些不良事件的严重程度或普遍程度，这是无法接受的。在这种情况下，我们的试验可能被中止或终止，NMPA、FDA或其他类似的 监管当局可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们针对任何或所有有针对性的适应症的药物候选人。与我们的药物候选人有关的不良事件可能会影响病人的招募或 注册对象完成试验的能力，并可能导致潜在的赔偿责任要求。任何这些事件都可能严重损害我们的声誉、业务、财务状况和前景。

此外，如果我们或其他人发现我们现有的药物候选人获得监管 批准而引起的不良副作用，或在获得监管批准后我们的其他药物候选人所造成的不良副作用，这可能导致潜在的重大负面后果，其中包括但不限于以下方面：

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我们可以暂停药品候选产品的销售；

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药品监督管理部门可以撤销对药品候选药品的批准或者吊销许可证；

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管理当局可要求在标签上附加警告；

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林业局可能要求建立风险评估和减轻战略，或REMS，或NMPA或{Br}可比的管理当局可能要求制定类似的战略，例如，限制我们药品的分销，并对我们施加负担沉重的执行要求；

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我们可能需要进行具体的营销后研究；

•

我们可能会受到诉讼程序，并对对当事人或病人造成的损害承担责任；和

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我们的名声可能会受损。

这些事件中的任何一件都可能阻止我们获得或维持市场对任何经批准的特定候选药物的接受，而 可能严重损害我们的业务、经营结果和前景。

此外，联合治疗，如使用我们全资拥有的 药物候选人以及第三方药物，可能涉及独特的不良事件，可能会加剧与不良事件相比，从单一疗法。我们的试验结果可能显示严重和不可接受的不良 事件的严重程度或普遍性。这类不良事件可能是由我们的候选药物引起的，并可能导致我们或管理当局中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的指示，或导致NMPA、FDA或其他类似的监管机构推迟或拒绝批准 管制。

如果我们无法获得NMPA批准，使我们的药物 候选人有资格作为创新药物候选人获得快速注册途径，我们获得监管批准的时间和费用可能会增加。

NMPA已建立机制，对具有创新性药物应用的药物候选人进行快速审查和批准，条件是这类药物或候选药物具有新的和明确的结构、药理性质和明显的临床价值，而且尚未在世界任何地方销售。然而，我们不能保证NMPA将为我们的任何药物候选人指定创新药物。此外，创新药物的指定通常只在药物研发阶段接近尾声时才授予，但这并不会增加我们的药物候选人在快速通道基础上获得 监管批准的可能性，或者根本不会增加批准的可能性。

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此外，中国最近在临床 试验批准、某些药物和医疗设备的评估和批准以及简化和加速临床试验程序方面采取了监管措施。

因此，中国的监管过程正在演变，并可能发生变化。任何未来的政策，或对现行政策的改变都可能要求我们改变我们计划的临床研究设计，或者以其他方式花费额外的资源和精力来获得我们的药物候选人的批准。此外，政策变化可能包含与对 某些年龄组的使用限制、警告、预防措施或禁忌有关的重大限制，或可能受制于繁琐的批准后研究或风险管理要求。如果我们无法为我们在中国的药品候选人获得监管批准，或者任何批准 包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入来继续发展我们的药物候选人或任何其他药物候选人，我们可能在-许可，获得或发展在未来。

即使我们获得药品候选人的监管批准，我们也将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量的额外开支，如果我们不遵守监管要求或我们的药物候选人遇到预期之外的问题，我们可能会受到惩罚。

如果NMPA、FDA或类似的监管机构批准我们的任何候选药品，则该药物的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的药物警戒监管要求的制约。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册、随机质量控制测试、遵守任何化学、制造和控制(CMC)、 变化、继续遵守当前的cgmp和gcp以及为许可证续签而进行的潜在的批准后研究。

我们为我们的药品候选人获得的任何监管批准，也可能受到对该药物可能销售的已批准用途的限制，或受批准条件的限制，或包含可能代价高昂的营销后研究的要求，包括监测和监测该药物的安全性和有效性的第四阶段研究。

此外，一旦一种药物得到nmpa、fda或类似的营销监管机构的批准，就有可能在随后发现该药物之前未知的问题，包括第三方制造商或制造过程中的问题，或不遵守监管要求。如果上述任何一种情况发生在 我们的药品上，除其他外，它可能导致：

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限制药品的销售或生产，将药物撤出市场，或自愿或强制召回药物；

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罚款、警告信或搁置临床试验；

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国家药品监督管理局、食品和药品管理局或类似的管理当局拒绝批准有待批准的申请或对我们批准的申请进行补充，或暂停或撤销药品许可证批准；

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NMPA、FDA或类似的监管机构拒绝接受我们的任何其他IND批准，NDAs 或blas；

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扣押或扣留毒品，或拒绝允许进口或出口毒品；以及

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禁止或判处民事、行政或刑事处罚。

任何政府对违法指控的调查都可能要求我们花费大量的时间和资源，并可能引起负面的宣传。此外，监管政策可能会改变，或者可能颁布更多的政府法规，以防止、限制或延迟对我们的药物候选人的监管批准。如果我们不能维持监管的依从性，我们可能会失去我们已取得的规管批准，而可能达不到或维持盈利，而这又会严重损害我们的业务、财政状况和前景。

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非法和(或)平行进口和假冒药品可能会减少对我们未来批准的候选药品的需求，并可能对我们的声誉和业务产生负面影响。

从政府价格管制或其他市场动态导致较低价格的国家非法进口竞争产品，可能会对我们未来核准的候选药物的需求产生不利影响，进而可能对我们在中国和我们产品商业化的其他国家的销售和利润产生不利影响。根据中国现行法律，未经批准的外国处方药进口是非法的。然而，随着 病人和其他客户获得这些价格较低的进口品的能力继续提高，非法进口可能继续发生，甚至增加。此外，从价格较低的市场(也就是所谓的平行进口)进入高价市场的跨境进口，可能会损害我们未来药品 产品的销售，并对一个或多个市场的定价造成商业压力。此外，政府主管当局可扩大消费者从中国或我们经营的其他国家进口我们未来核准产品的低价版本或竞争产品的能力。今后任何增加消费者从中国以外或我们经营的其他国家获得低价药品的立法或条例都可能对我们的业务产生重大不利影响。

在药品市场上销售或销售的某些产品可能未经适当的许可证或批准而制造，或在其内容或制造商方面被欺骗性地贴上标签。这些产品一般被称为假冒药品。假冒药品的管制和执行制度，特别是在中国这样发展中的市场，可能不足以阻止或消除仿冒我们产品的假药的生产和销售。由于仿冒药品在许多情况下与正品药品有非常相似的外观，但通常以较低的价格出售，因此，我们产品的假冒伪劣可能很快就会削弱对我们未来核准的候选药品的需求。

此外，假冒药品不能满足我们或我们的合作者严格的制造和测试 标准。接受假冒药品的病人可能面临许多危险的健康后果。我们的声誉和业务可能会受到损害，因为假冒药品销售在我们或 ，我们的合作者，新的品牌名称(S)。此外，仓库、工厂或运输途中的库存失窃，如果储存不当，并通过未经许可的渠道出售，可能会对病人的安全、我们的声誉和我们的业务产生不利影响。

与药物候选人商业化有关的风险

我们的药品候选人可能无法达到医生、病人、第三方付费人和其他医疗团体中商业成功所必需的市场接受程度。

即使我们的药物候选人获得监管机构的批准，他们也可能无法获得医生和病人以及医学界其他人对市场的充分接受。医生和病人可能比我们的更喜欢其他药物或候选药物。如果我们的药物候选人没有达到适当的接受水平，我们可能不会从销售我们的药物或药物候选人中产生大量收入，也可能无法盈利。

只有在批准商业销售的情况下，我们的药品候选人在市场上被接受的程度将取决于若干因素，包括但不限于：

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批准候选药物的临床适应症；

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医生、医院和病人认为我们的候选药物是一种安全有效的治疗方法；

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我们的药物候选人是否实现了我们的药物候选人相对于替代疗法的明显优势；

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任何副作用的发生率和严重程度；

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NMPA、FDA或其他类似监管机构的产品标签或包装插入要求；

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NMPA、FDA或其他类似监管机构批准的标签中所包含的限制或警告；

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在市场上推出我们的候选药物以及有竞争力的药物的时机；

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与替代治疗有关的治疗费用；

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在 中华人民共和国的国家和省级偿还药品清单下，或从美国或任何其他管辖区的第三方付款人和政府当局获得足够的保险和补偿；

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病人愿意支付任何 自掏腰包没有第三方支付人和政府主管部门支付和偿还的费用；

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相对方便和易于使用，包括与替代疗法和竞争疗法相比；以及

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我们的销售和营销工作的有效性。

如果我们的药物候选人获得批准，但未能获得医生、病人、医院或医学界其他人的市场接受，我们将无法产生可观的收入或盈利。即使我们的药物获得市场接受，如果引进新产品或新技术比我们的药品更受欢迎、更具有成本效益或使我们的药物过时，我们可能无法维持这种市场接受。

我们面临着激烈的竞争和迅速的技术变革，以及我们的竞争对手可能开发出比我们的疗法更相似、更先进或更有效的疗法，这可能对我们的财政状况和我们成功地使我们的 药物候选人商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药业竞争激烈，技术变革迅速而重大。虽然我们的唯一重点是开发有可能成为新的或高度分化的药物的候选药物，但我们继续面临对我们目前的药物候选人的竞争，并将在今后寻求开发或商业化的任何药物候选人方面面临与 的竞争。我们的竞争对手包括世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司。我们正在与一些大型生物制药公司竞争开发治疗癌症的候选药物，这些公司目前正在销售和销售药物，或正在开发也用于治疗癌症的药物。其中一些具有竞争力的药物和疗法是建立在与我们的方法相同或类似的科学方法的基础上的，而另一些则是基于完全不同的方法。详情见第4项.关于B公司的资料.商业概况.潜在竞争者还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护和为 研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私营研究组织。

我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造组织。生物技术和制药业的更多合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司可能比我们能够更快地获得NMPA、FDA或其他类似的监管当局的批准，在销售和销售它们的 产品方面也可能更有效。例如，NMPA最近加快了市场对未满足医疗需求的疾病药物的批准。特别是，NMPA可以审查和批准近十年来在美国、欧盟或日本获得市场监管批准的药物，而无需在中国进行进一步的临床试验。这可能导致来自其他司法管辖区已经获得批准的药物的潜在竞争加剧。

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小型或早期的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大的、老牌的公司的合作安排，特别是 。由于技术的商业适用性的进步和对这些行业投资的资本的增加，竞争可能进一步加剧。我们的竞争对手可能成功地在独家基础上开发、获取或许可比我们可能开发的任何药物候选产品更有效或成本更低的产品，或实现更早的专利保护、管制批准、产品 商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能使我们的潜在药物候选人不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的药品候选人。

生物制药产品的制造是一个复杂的过程，需要大量的专门知识和资本投资，如果 我们在建立我们的制造能力或制造我们未来的产品方面遇到问题，我们的业务可能会受到影响。

我们在管理制造过程方面的经验有限。生物制药产品的制造是一个复杂的过程，部分原因在于严格的监管要求。截至年度报告之日，我们没有现有的制造基础设施或能力。如果我们无法确定适当的生产地点或适当的合作伙伴来发展我们的制造 基础设施，或未能及时这样做，这可能导致一旦获得管制和销售批准，我们的药品候选品的制造就会出现重大延误。投资建设符合cGMP规定的新的生物制剂生产设施，对我们来说也可能是一个重要的前期成本。反过来，这可能会对我们的商业化计划造成实质性损害。

此外，由于各种原因，在制造过程中可能会出现各种问题，包括设备故障、不遵守具体的议定书和程序、原材料方面的问题、与建造新设施有关的延误或未来任何制造设施的扩建，包括由于管制要求而改变制造生产地点和限制制造 能力、生产产品类型的变化、原材料价格的上涨、可能妨碍持续供应、人为或自然的 灾难和环境因素的实际限制。如果在生产一批未来产品时出现问题，那批未来产品可能会被丢弃，我们可能会遇到产品短缺或增加费用。在其他方面，这可能导致成本增加、收入损失、客户关系受损、调查原因所花的时间和费用，以及根据原因，其他批次或产品的类似损失。如果在产品向市场发布之前未发现问题，召回和产品责任成本也可能发生。

我们在发起和推销药物候选人方面没有经验。我们可能无法有效地建立和管理我们的销售网络，或受益于第三方合作伙伴的销售网络。

我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力，也没有销售药品的经验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出，管理资源和时间。我们将不得不与其他生物制药公司竞争，招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。

如果我们无法或决定不为我们开发的任何或全部药物建立内部销售、营销和商业分销能力，我们将很可能就药品的销售和销售作出合作安排。然而，不能保证我们将能够建立或维持这种合作安排，或者，如果我们能够这样做，它们将有有效的销售力量。我们所获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这些努力可能并不成功。我们可能对这些第三方的营销和销售努力几乎没有或根本没有控制，而且我们的产品销售收入可能低于我们自己将药品候选人商业化的收入。我们还将在寻找第三方以协助我们进行药品候选人的销售和营销方面面临竞争。

我们无法保证我们将能够开发内部销售和商业分销能力，或建立或保持与第三方合作者的关系，以成功地将任何产品商业化，因此，我们可能无法产生产品销售收入。

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即使我们能够使任何经批准的药品候选品商业化，我们的药品候选品在某些市场上的补偿可能是有限的，或者是无法得到的，而且我们可能受到不利的价格管制，这可能会损害我们的业务。

监管新的治疗产品的批准、定价和报销的条例因国而异，有些国家需要批准药品的销售价格才能销售。在许多国家，定价审查期是在市场营销或许可批准之后开始的。在一些非美国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能在某一特定国家获得药品管制批准，但随后受到价格 规定的限制，这些规定推迟了我们的药品商业销售，并对我们在该国销售药物所能产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个候选药物的投资，即使我们的药物候选人获得了监管机构的批准。例如，根据国务院2015年8月发布的“关于改革药品和医疗器械审批程序的意见”，要求申请新药审批的企业承诺，新药在中国内地市场的销售价格不应高于原产国或相邻市场的同类市场价格。

我们成功地使任何药物商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些药物和有关治疗的偿还额。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。全球医疗行业的一个主要趋势是控制成本。政府当局和这些第三方付款人 试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方支付者要求公司从列表价格中向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的价格提出挑战。我们不能肯定我们商业化的任何药物都能得到补偿，如果可以得到补偿，偿还的数额将是多少。报销可能会影响我们获得监管批准的任何药物的 需求或价格。要偿还我们的药品可能特别困难，因为在一名 医生的监督下管理的药物价格往往较高。如果无法获得补偿，或者只能得到有限的补偿，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何药物候选品商业化。

在获得批准的药物候选人的报销方面可能出现重大延误，而且覆盖面可能比NMPA、FDA或其他类似的监管当局批准药物候选人的目的更有限。此外，获得补偿的资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何药物。如果适用的话，对新药的临时付款也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。付款率可因药物 的使用和使用的临床环境而异，可根据已获偿还的低成本药物的付款情况而定，并可并入其他服务的现有付款。药品的净价格可以通过政府保健计划或私人付款者所要求的强制性折扣或回扣以及今后对目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的法律的任何削弱而降低。我们不能迅速从政府资助的和私人的付款人那里获得任何未来批准的药品候选人和任何新药的保险和有利可图的付款率，这可能会对我们的业务、我们的经营结果和我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

目前和未来的立法可能会增加我们获得药品候选人的营销批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和某些 其他司法管辖区，已经对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对我们的药品候选人的营销批准，限制批准后的活动，并影响我们出售任何获得营销批准的药品候选人的能力。

18

经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”，或统称为“ACA”，已成为法律。“反腐败法”是一项全面的法律，旨在扩大获得健康保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强对欺诈和滥用的补救措施，对医疗和健康保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税收和费用，并实施更多的卫生政策改革。“反腐败法”中对我们的药物候选人具有重要意义的规定如下：

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生产或进口特定品牌处方药和生物产品的任何实体的年度、不可扣减的费用；

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增加制造商必须根据医疗补助药品回扣计划支付的法定最低回扣；

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扩大医疗欺诈和滥用法律，包括“虚假索赔法”和“反Kickback法规”，新的政府调查权力，并加强对不遵守规定的处罚；

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一项新的医疗保险计划D部分覆盖差距折扣计划，其中制造商必须同意提供50%销售点议价折扣；

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延长制造商的医疗补助退税责任；

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扩大医疗补助方案的资格标准；

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扩大根据“公共卫生服务法”药品定价方案有资格享受折扣的实体；

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向医务委员会报告与医生和教学医院的财务安排的新要求；

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一项新的要求，即每年向FDA报告制造商和分销商向 医生提供的药品样本；以及

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一个新的以病人为中心的结果研究所，监督，确定优先事项，并进行比较 临床有效性研究，并为这种研究提供资金。

已提出立法和管理建议，以扩大批准后的要求，限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或 解释是否会被改变，或者这些改变对我们的药品候选药物的营销批准(如果有的话)有什么影响。此外，美国国会加强对FDA批准程序的审查，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们受到更严格的产品标识和销售后条件及其他要求的限制。

由于我们获得了一些商业化权利，并在世界范围内从事其他形式的合作，包括在国外进行临床试验，我们可能面临在国际市场上开展业务和业务的具体风险。

中国以外的市场是我们增长战略的一个重要组成部分，因为我们向中国以外的第三方授予了我们的一些商业化权利，并在国外进行了一些临床试验。如果我们未能获得适用的许可，或未能在这些市场上与第三方达成战略性的 协作安排，或者如果这些合作安排不成功，我们的创收增长潜力将受到不利影响。

此外，国际商业关系使我们面临更多的风险，这些风险可能对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响，其中包括：

19

•

努力与第三方就我们的国际销售、营销和分销努力达成合作或许可安排，可能会增加我们的开支，或转移我们管理层对购买或开发药物候选人的注意力；

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某一国家或地区的政治、文化气候或经济状况的变化；

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对药物批准和国际营销的不同监管要求；

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在当地法域有效执行合同规定的困难；

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可能减少对知识产权的保护；

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潜在的第三方专利权；

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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；

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经济疲软，包括通货膨胀或政治不稳定；

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遵守税务、就业、移民和劳工法，适用于在国外旅行的雇员；

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适用的非中华人民共和国税收结构的影响和潜在的不利税收后果；

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货币波动，可能导致业务费用增加和收入减少，以及在另一国家经商附带的其他义务；

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劳动力不确定性和劳动不稳定；

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所谓平行进口的潜力，这就是当当地卖方面对当地高价或更高的价格，选择以较低或较低的价格从国际市场进口货物而不是在当地购买货物时所发生的情况；

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我们的雇员和合同第三方没有遵守外国资产管制局的规则和美国的“反海外腐败法”和其他适用的规则和条例；

•

任何影响国外原料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；以及

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由于地缘政治行动，包括战争和恐怖主义，或自然灾害，包括地震、火山、台风、洪水、飓风和火灾而造成的商业中断。

这些风险和其他风险可能对我们获得或维持国际市场收入的能力产生重大不利影响。

如果与我们的候选药物一起使用的任何医疗产品出现安全性、有效性或其他问题，我们可能无法销售这类候选药物，或可能遭遇重大监管延误或供应短缺，我们的业务可能受到重大损害。

我们计划开发我们的某些药物候选作为一种综合疗法。如果NMPA、FDA或其他类似的监管机构撤销其对我们与我们的药物候选人联合使用的另一种治疗药物的批准，我们将无法将我们的药物候选品与这种被撤销的治疗药物结合使用。如果这些或其他治疗药物出现安全或疗效问题，我们寻求与我们的药物候选人在未来，我们可能会遇到重大的监管延误，我们可能需要重新设计或终止适用的临床试验。此外，如果制造或其他 问题导致我们的组合药物候选人的任何组成部分供应短缺，或者如果我们无法以商业上合理或可接受的价格供应我们的药物候选人的任何组成部分，我们可能无法在我们目前的时间期限内或在我们目前的预算范围内完成我们的药物候选人的临床开发，或根本无法完成。

20

缺乏第三方联合用药可能会对我们的药品需求产生实质性和不利的影响。

我们的候选药物可以与其他制药公司的药物联合使用，作为一种治疗方案。此外， 我们经常在我们的开发和临床试验中使用这种第三方药物作为我们研究的对照。因此，我们的临床试验结果和我们药品的销售都可能受到这些第三方药物的供应的影响。 如果其他制药公司停止使用这些联合药物，使用这些联合药物的方案可能不再被开具，而且我们可能无法引进或找到一种替代药物与我们的药物在 全部或及时和具有成本效益的基础上使用。因此，我们对药物的需求可能会减少，而这又会对我们的业务和运作结果造成实质和负面的影响。

与我们对第三方的信赖有关的风险

由于我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验，如果我们失去了与这些第三方的关系，或者他们没有成功地履行他们的合同义务，或者不遵守 预期的最后期限，我们可能无法获得监管机构的批准或使我们的药物候选人商业化，我们的业务可能会受到很大的损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方合同研究组织(CRO)来监测和管理 一些正在进行的临床前和临床项目的数据。我们依靠这些方面来执行我们的临床前和临床试验，并且只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的议定书和法律、规章和科学标准进行，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。

我们也依赖第三方来协助我们根据良好的实验室实践(GLP HECH)进行临床前研究。我们和我们的CRO被要求遵守GCP，GLP和其他由NMPA， FDA和类似的外国监管机构为我们的临床开发的所有药物候选实施的其他监管条例和指南。管理当局通过定期检查审判发起人、调查员和试验场来执行这些GCP、GLP或其他监管要求。如果我们或我们的任何CRO没有遵守适用的GCP、GLP或其他监管要求，在我们的临床试验中生成的相关数据可能被认为是不可靠的，NMPA、FDA或其他类似的 监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床研究。我们不能保证，在由某一监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验都符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须对候选药物或根据cGMP要求生产的产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床前和临床试验，这将推迟监管审批过程。

我们的CRO有权在未经纠正的重大违约情况下终止与我们的协议。如果我们与第三方CRO的任何关系被终止，我们可能无法(I)与替代CRO达成协议，或按 商业上合理的条款这样做，或(Ii)满足我们期望的临床发展时间表。此外，有一个自然过渡时期，当一个新的CRO开始工作，新的CRO可能不能提供与 原始提供者相同的类型或水平的服务，我们的临床试验的数据可能因此受到损害。还需要将相关技术转让给新的CRO，这可能需要时间，并进一步推迟我们的开发时间表。

除了根据我们与CRO的协议提供给我们的补救措施外，我们无法控制CRO是否将足够的时间和资源用于我们正在进行的临床、非临床和临床前项目。如果我们的CRO未能成功地履行其合同职责或义务，或未达到预期的最后期限，或由于未能遵守我们的临床协议、监管要求或其他原因，他们获得的临床数据的质量或 准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构的批准或成功地将我们的药物候选人商业化。因此，我们的业务结果和我们的药物候选人的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加。反过来，我们产生收入的能力可能被推迟或削弱。

21

由于我们依赖第三方，我们执行这些功能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及到某些风险，第三方可能无法按照我们的标准履行这些风险，可能无法及时产生结果，或者根本无法履行。此外，第三方服务提供商的使用要求 us向这些第三方披露我们的专有信息，这可能增加此类信息被盗用的风险。我们目前有少量员工，这限制了我们可用于 识别和监视第三方服务提供商的内部资源。如果我们将来无法识别和成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们今后不会遇到类似的挑战或延误，或者这些拖延或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大的不利影响。

我们期望依赖第三方至少制造一部分我们的药品候选供应品，如果获得批准，我们打算至少依靠第三方来生产我们的药品候选品的生产过程中的至少一部分。如果这些第三方不向我们提供足够数量的产品或不能以可接受的质量、 水平或价格提供产品，我们的业务就会受到损害。

尽管我们计划建造或收购一个将用作临床规模制造 和加工设备的设施，但我们也打算部分依赖第三方供应商来制造供应品和处理我们的药品候选产品。我们尚未制造或处理我们的药品候选人的商业规模，可能无法这样做，我们的任何药物候选人。我们在管理制造过程方面的经验有限，我们的过程可能比目前使用的方法更加困难或昂贵。

我们对第三方制造商的预期依赖使我们面临某些风险，包括但不限于以下方面：

•

我们可能无法以可接受的条件或根本无法确定制造商，因为潜在的 制造商的数量是有限的，NMPA、FDA或其他类似的管理当局必须批准任何制造商，作为其对我们药品候选人的监管监督的一部分。这一批准将需要新的测试和cGMP合规 检查，由NMPA，FDA或其他类似的监管机构。此外，一家新的制造商必须接受教育，或为生产我们的药品开发相当的工艺；

•

我们的合同制造商可能很少或根本没有制造我们的候选药物的经验，因此， 可能需要我们的大量支持，以便实施和维持制造我们的候选药物所需的基础设施和程序；

•

我们的合同制造商可能能力有限或制造时间有限，这可能影响到我们药品生产的 时间表；

•

我们的合同制造商可能无法及时生产我们的候选药物，或生产满足我们的临床和商业需要所需的数量和质量(如果有的话)；

•

合同制造商可能无法适当地执行我们的生产程序和其他后勤支持要求；

•

我们未来的合同制造商可能不履行协议，可能没有为我们的药品投入足够的资源，或者 不能在提供我们的临床试验或成功地生产、储存和销售我们的药物所需的时间内继续从事合同制造业务；

•

我们的合同制造商正在接受NMPA和FDA的定期检查，以确保严格遵守cGMP和美国的其他政府条例，以及其他类似的监管机构对相应的监管要求的严格遵守。我们没有控制第三方制造商遵守这些规定和要求；

22

•

我们可能不拥有或必须分享我们的第三方制造商在我们的药品生产过程中所作的任何改进的知识产权；

•

我们的合同制造商可能违反或终止他们与我们的协议；

•

我们的合同制造商可能无法维持他们的业务并因此而破产；

•

在制造过程中使用的原材料和部件，特别是那些我们没有其他 源或供应商的原料和部件，可能由于材料或部件缺陷而无法获得，也可能不适合或不能接受使用；

•

我们的第三方制造商的产品和部件可能会收取额外的关税和进口 费用，这可能导致我们的延误或额外的费用；

•

我们的合同制造商和关键试剂供应商可能受到恶劣天气以及自然或人为灾害的影响；

•

我们的合同制造商可能有不可接受的或不一致的产品质量成功率和产量。

每一种风险都可能推迟或阻止我们完成临床试验，或阻止NMPA、FDA或其他类似监管机构批准我们的任何药物 候选人，从而导致更高的成本，或对我们的药物候选品的商业化产生不利影响。此外，我们将依靠第三方对 我们的药物候选人进行某些规格测试，然后再交付给病人。如果这些检查不适当，检测数据不可靠，病人就有可能受到严重伤害，NMPA、FDA或其他类似的监管机构可能对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到纠正。

生物制药产品的制造是复杂的，需要大量的专门知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。目前，我们生产活动的药品原料是由多个来源的供应商供应的。 我们与制造商或供应商达成了供应药品材料的协议，我们认为这些供应商有足够的能力满足我们的需求。此外，我们认为，有足够的替代供应来源。然而，如果供应中断，我们的业务就会受到重大损害。

生物制药产品的制造商往往在生产中遇到困难，特别是在扩大或扩大生产规模、验证生产过程和确保生产过程的高可靠性，包括无污染方面。这些问题包括物流和运输、生产成本和产量方面的困难、质量控制，包括产品的稳定性、产品测试、操作人员的错误和合格人员的可得性，以及遵守中华人民共和国、美国和其他适用地区严格执行的规定的情况。此外，如果在我们的候选药品供应或生产设施中发现污染物，这些生产设施可能需要关闭一段较长的时间，以便我们对污染进行调查和补救。我们不能保证在将来不会出现任何稳定性失效或其他与制造我们的候选药物有关的问题。此外，我们的合同制造商 可能由于资源限制或由于劳资纠纷或不稳定的政治环境而面临制造困难。如果我们的合同制造商遇到任何这些困难，或者不遵守他们的合同义务，我们在临床试验中向病人提供药品的能力就会受到损害。临床试验用品供应的任何拖延或中断都可能延误我们临床试验的完成，增加维持临床试验计划的费用，并根据延迟时间要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。

我们已经进行了合作，并可能形成或寻求合作或战略联盟，或在 未来订立额外的许可证安排，而我们可能没有意识到这种联盟或许可安排的好处。

23

我们可以建立或寻求战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方签订更多的许可证安排，我们认为这些安排将补充或加强我们在药物候选人和我们今后可能开发的任何药物候选人方面的发展和商业化努力。这些 关系中的任何一个都可能要求我们承担经常性或非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行稀释ADSS价值的证券，或扰乱我们的 管理和业务。例如，我们已经与MorphoSys AG(MorphoSys AG)签订了许可证和合作协议，根据该协议，我们从MorphoSys那里获得了TJ 202在大中华区的开发和商业化权。此外，在寻找合适的战略伙伴方面，我们面临着巨大的竞争，谈判过程既费时又复杂。此外，我们可能无法成功地为我们的药物候选人建立战略伙伴关系或其他替代安排，因为他们可能被认为处于合作努力发展的过早阶段，第三方可能不会认为我们的药物候选人具有显示安全和效力的必要潜力。如果和当我们与第三方合作开发一名药物候选人并使其商业化时，我们可以期望将对该药物候选人未来成功的部分或全部控制权让给第三方。

此外，涉及我们的药物候选人的合作也会受到特定风险的影响，这些风险 包括但不限于以下方面：

•

协作者在确定他们将应用于 协作的努力和资源时有很大的酌处权；

•

合作者不得追求我们的药物候选人的开发和商业化，也不得选择不继续或更新基于临床试验结果的开发或商业化方案、由于获得竞争性药物、资金的可得性或其他外部因素而改变其战略重点或其他外部因素，例如转移资源或产生竞争优先事项的企业 组合；

•

合作者可推迟临床试验，为临床试验提供资金不足，停止临床试验，重复或进行新的临床试验，或要求为临床试验提供新的药物候选制剂；

•

合作者可独立开发或与第三方开发直接竞争的药物，或与我们的候选药物或未来药物间接竞争；

•

对我们的一名或多名药品候选人或未来药物拥有营销和分销权的合作者可能不承诺为其营销和分销提供足够的资源；

•

合作者可能不适当地维护或捍卫我们的知识产权，也可能使用我们的知识产权或专有信息，从而导致实际或威胁的诉讼，从而危及或使我们的知识产权或专有信息失效，或使我们面临潜在的赔偿责任；

•

在临床试验中，合作者在提供他们的服务时不一定是合作的或有反应的；

•

我们与合作者之间可能会发生争端，导致研究、开发或商业化的药物候选人延迟或终止，或导致昂贵的诉讼或仲裁，从而转移管理层的注意力和资源；

•

可能终止合作，如果合作终止，则可能需要更多的资本，以进一步发展适用的候选药物或使其商业化；以及

•

合作者可能拥有或共同拥有我们的药品(br}候选人或我们与他们合作产生的未来药物的知识产权，在这种情况下，我们将无权将这种知识产权商业化。

因此，如果我们缔结合作协定和战略伙伴关系，或许可我们的药物，如果我们不能成功地将这些协议或伙伴关系与我们现有的业务和公司文化结合起来，我们就可能无法实现这种交易的好处，这可能会延误我们的时间表，或对我们的业务产生不利影响。

24

我们也不能确定，在一项战略性交易或许可证之后，我们将有能力实现有理由进行这种交易的收入或特定净收入。如果我们不能及时、以可接受的条件与适当的合作者达成协议，或者根本无法达成协议，我们可能不得不限制药物 候选药物的开发，减少或推迟其开发方案或我们的一个或多个其他开发方案，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和进行发展或商业化活动，我们可能需要获得更多的专门知识和额外的资本，而这些可能是我们无法以可接受的条件或根本无法获得的。如果我们不能进行合作，没有足够的资金或专门知识开展必要的发展和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的药品候选人，或将它们推向市场并产生产品销售收入，这将损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的药品候选者获得和维持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的这种知识产权的范围不够广泛，第三方就可以开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，并与我们直接竞争，我们成功地使任何产品或技术商业化的能力可能受到不利的影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力通过获得、维护、捍卫和执行我们的知识产权，包括专利权，保护我们的专利技术和药品候选人不受竞争。截至2019年12月31日，我们拥有的专利组合包括5项专利和166项专利申请，主要涉及全球专利组合中的药品候选人，包括17项专利合作条约(PCT)专利申请、12项美国专利申请、15项中华人民共和国专利申请和122项其他管辖范围的专利申请。此外，自2019年12月31日起，我们对大中华区和韩国的20项专利和27项待决专利申请进行了授权，主要涉及TJ 202、TJ 101、TJ 301、enoblituzumab和 TJ 107。我们在中国、美国和其他国家或地区申请专利，依靠商业机密或药品监管保护，或采用这些方法的组合，以保护我们认为具有商业重要性的药物候选人和技术。这一过程既昂贵又费时，我们或我们的许可人可能无法以合理的费用或及时的方式在所有法域提出和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可人也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或药物候选人或有效阻止其他人将竞争性技术和药品候选品商业化的 专利。专利审查程序可能要求我们或许可人缩小我们或我们的许可人待决和未来专利申请的索赔范围，从而限制可能获得的专利保护范围。我们不能保证与我们的专利 和专利申请有关的所有可能相关的现有技术都已经找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利申请作为专利颁发。

即使专利确实对其中任何一项申请提出异议，也不能保证第三方不会质疑其有效性、可执行性或范围，这可能导致专利申请范围缩小或无效，或者我们将在这些专利中获得足够的权利要求范围，以防止第三方成功地与我们的药品候选人竞争。我们可能卷入干扰，党际复审、授予后审查、单方面复审、派生、反对或类似的其他程序，对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑。在任何这样的程序中作出不利的决定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或药品候选品商业化，并与我们直接竞争，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或使药品 候选人商业化。因此，即使我们的专利申请是以专利形式发出的，它们也不可能以一种为我们提供有意义的保护、防止竞争对手与我们竞争或以其他方式给予我们任何竞争优势的形式发出。

25

我们的竞争对手可能能够绕过我们的专利，开发类似的或替代的 技术或药物候选人以非侵权的方式。就专利的范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们拥有和获得许可的专利可能会在美国和其他国家的法院或专利局受到质疑。这种挑战可能导致专利要求被缩小、失效或无法执行，这可能限制我们阻止或阻止我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和药物候选产品的能力，或限制我们的技术和药品候选方的专利保护期限。鉴于开发、测试和审查新药候选人所需的时间，保护这些资产的专利可能在这些资产商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，使其他人无法将类似或完全相同的药品 候选人商业化。

美国和其他国家的专利法或专利法解释的改变都可能削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。根据2011年颁布的“美国发明法”(AIAHIM)，美国采取了这一举措。第一档该系统于2013年初从上一个系统中第一个提出申请发明的人有权获得专利。假定可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的 有权申请专利。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下根本不公布。因此，我们不能肯定我们是第一个在专利或待决专利申请中提出要求的发明，也不能确定我们是第一个对这些发明申请专利保护的人。

我们在某些专利方面只享有有限的地域保护，可能无法在全世界保护我们的知识产权，包括在中华人民共和国。

申请和起诉专利申请以及为涉及我们在全世界所有国家的药物候选人的 专利辩护的费用可能会高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们和我们的许可人的技术来开发他们自己的药品候选人，而且还可以出口以其他方式侵犯药物候选人的领土，包括我们和我们的许可人享有专利保护的中华人民共和国，但执法权利不如在美国或欧洲那么强。这些药物候选人可能与我们的药物候选人竞争，我们和我们的许可人的专利或其他知识产权可能不足以阻止他们竞争。

包括中华人民共和国在内的一些法域的法律对知识产权的保护程度与美国和欧洲的法律或规则及“条例”的保护程度不同，许多公司在保护和捍卫这些权利方面遇到了重大困难。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不利于专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，这可能使我们很难制止侵犯我们专利或推销竞争药品候选人的行为，普遍侵犯我们的专利、商业秘密和其他知识产权。在其他法域执行我们的专利权的程序，不论是否成功，都可能造成大量费用，并使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面，可能使我们的专利有被宣布无效或被狭义解释的危险，使我们的专利申请面临不作为专利颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。在我们提出的任何诉讼中，我们都不能获胜，如果有的话，所判的 损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场上保护我们的知识产权，但我们不能确保我们将能够在 所有司法管辖区发起或维持类似的努力，我们可能希望推销我们的药物候选人。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能是不够的。, 这可能会对我们在所有预期的重要国外市场上成功地使我们的药物候选人商业化的能力产生不利影响。如果我们或许可人在保护知识产权方面遇到困难，或在其他方面无法有效保护对我们的业务十分重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些法域的其他人的额外竞争。

26

一些国家还制定了强制性许可法律，根据这些法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。此外，一些国家限制针对政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利所有者可能有有限的补救办法，这可能会大大降低这类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们的业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。

获得和维护我们的专利保护取决于政府专利机构对各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

任何已颁发专利的定期维持费和年金费应在专利有效期内支付给美国专利和商标局 (USPTO)和外国专利机构。此外，USPTO和其他外国专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，由于疏忽而不支付这些费用或不遵守这些规定，可以通过支付滞纳金或按照适用规则采取其他手段加以纠正，但在某些情况下，这种不遵守将导致专利或专利申请的放弃或失效，并导致有关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。可能导致放弃或失效专利或专利申请的不符合规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动作出反应，以及不支付费用和未能在规定时限内适当地使正式文件合法化和提交。如果我们或我们的许可人不能保持涉及我们的药品候选人的专利和专利申请，或者如果我们或我们的许可人以其他方式允许我们的专利或专利申请被放弃或失效，我们的竞争对手可能能够进入市场，这将损害我们的竞争地位，并可能损害我们成功地使我们的药物候选人在批准的任何迹象中商业化的能力。

我们拥有的和许可的专利及其他知识产权可能会受到进一步的优先权纠纷或发明权纠纷和类似程序的影响。如果我们或我们的许可人在任何这些 程序中不成功，我们可能需要从第三方获得许可证，这些许可证可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本无法获得，或者修改或停止开发、制造和商业化我们可能开发的一种或多种药物 候选人，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。

我们或我们的许可人可能受到 声称，前雇员，合作者或其他第三方对我们拥有的或许可的专利或其他知识产权的利益，作为发明人或 共同发明者。如果我们或我们的许可人在我们或他们受到的任何干涉程序或其他优先权或有效性争端(包括任何专利反对)中不成功，我们可能由于失去一项或多项拥有或许可的专利，或我们拥有的或许可的专利主张可能被缩小、无效或持有不可执行而失去具有价值的知识产权。此外，如果我们或许可人在我们或他们所受的任何发明权争端中不成功，我们可能失去宝贵的知识产权，例如我们拥有的或许可内的专利的专有所有权或专有使用权。如果我们或许可人在任何干扰程序或其他优先权或发明权纠纷中不成功，我们可能需要从第三方获得和保持许可证，包括参与任何此类干扰程序或 其他优先权或发明权争端的各方。这样的许可可能不会以商业上合理的条款获得，也可能根本不可能是非排他性的.如果我们无法获得和维持这样的许可证，我们可能需要修改或停止开发、制造和商业化我们的一个或多个药物候选人。丧失排他性或缩小我们拥有和获得许可的专利要求可能限制我们阻止其他人使用类似或相同的药物产品或使之商业化的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。即使我们在干扰程序或 其他类似的优先权或发明权纠纷中取得成功, 这可能会导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

声称我们的候选药品或销售或使用我们未来的产品侵犯、滥用或以其他方式侵犯第三方的专利或其他知识产权可能导致昂贵的诉讼或可能需要大量的时间和金钱来解决，即使避免了诉讼。

我们不能保证我们的药品候选者或销售或使用我们未来的产品不会也不会在将来侵犯、滥用或以其他方式侵犯第三方专利或其他知识产权。第三方可能会指控我们侵犯了他们的专利权，或者我们盗用了他们的商业秘密，或者我们以其他方式侵犯了他们的知识产权，无论是我们进行研究的方式，还是我们已经开发或正在开发的化合物的使用或制造。涉及生物制药和制药业的专利和其他知识产权的诉讼很常见，包括专利侵权诉讼。我们计划经营的各个市场都经常受到有关专利和其他知识产权的广泛诉讼。有些索赔人可能比我们拥有更多的资源，而且可能能够更大程度地承担复杂知识产权诉讼的费用，而且比我们更长的时间。第三方可能会对我们或我们同意赔偿的其他人提起诉讼，这种诉讼可以是基于现有的知识产权，也可以是基于未来出现的知识产权。例如，我们知道美国的第三方专利及其对应的欧洲专利与使用对pd-L1具有特异性的抗体治疗癌症有关。

27

我们也有可能没有确定或将来可能无法确定涉及我们药物候选人的第三方持有的相关专利或专利申请。科学或专利文献中的发现的发表往往落后于实际发现。因此，我们不能肯定，我们是第一个发明的，或第一个对我们的药品候选人或其用途提出专利申请的，或者我们的药品候选人不会侵犯目前或将来颁发的专利。如果第三方 也提出专利申请，涉及我们的药品候选人之一或类似发明，则我们的专利申请可被视为竞争申请，最终可能不予批准。此外，在某些限制的情况下，已公布的待决专利申请可以修改，其方式可以涵盖我们的产品或其使用。

如果第三方对我们提出侵犯专利的主张，即使我们认为这种第三方的主张没有法律依据，具有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，并且任何此类专利的 持有人都可以阻止我们将适用的产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被裁定无效或不可执行。 同样，如果有任何第三方专利是由一个有管辖权的法院持有的，以涵盖我们的成分、配方的各个方面，或治疗、预防或使用的方法，任何这类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化适用的产品的能力，除非我们获得许可，或直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。此外，如果我们被发现侵犯了第三方的专利权，为此类索赔辩护将导致我们承担大量费用，而 则可能导致我们支付大量损害。这些损害可能包括增加损害赔偿和律师费，如果我们被发现故意侵犯了这些权利。为了避免或解决与第三方的任何专利或其他知识产权有关的潜在索赔，我们可能选择或被要求向第三方申请许可证，并被要求支付许可费或版权费，或两者同时支付， ，这可能是相当大的。这些许可证可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权 财产。最终，我们可能会被阻止使药物候选人商业化，或者被法庭命令或其他原因所迫。, 如果由于实际或受到威胁的专利或其他 知识产权要求，我们无法以可接受的条件获得许可，则修改或停止我们业务运作的某些方面或所有方面。此外，我们可以发现，由于知识产权侵权的索赔，我们有责任承担重大的金钱损害。

无论结果如何，对侵犯专利、窃取商业秘密或其他侵犯知识产权的主张进行辩护都可能是代价高昂和耗时的。此外，由于在知识产权诉讼中需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。因此，即使我们最终取得胜利，或在早期阶段达成和解，这种诉讼也会给我们带来难以预料的巨大费用。

涉及我们的一个或多个候选药物的专利可能被发现无效或无法执行，如果在法庭上提出质疑。

尽管我们采取了措施来获得和维护与我们的药品候选人有关的专利和其他知识产权，但我们的知识产权可能会受到质疑或失效。例如，如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涉及我们的药品候选人的专利，被告可以反诉我们的专利是无效的和/或不可执行的。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如缺乏新颖性、明显性或不允许性。不可执行性断言的理由 可以是一种指控，即与专利起诉有关的人在起诉过程中不向USPTO、SIPO或适用的外国对应方提供相关信息，或作了误导性陈述。虽然我们认为我们的专利起诉是按照坦诚和真诚的义务进行的，但在专利诉讼中，关于无效和不可强制执行的法律主张的结果是不可预测的。如果被告以无效和(或)不可强制执行的法律主张为依据，我们将至少失去对药物候选人的部分或全部专利保护。即使被告对无效和(或)不可强制执行的法律主张不胜诉，我们的专利主张也可能被解释为会限制我们对被告和其他人执行这类索赔的能力。即使我们确定侵权行为，法院也可以决定不对进一步的侵权行为发出禁令，而只判金钱损害赔偿，这可能不是充分的补救办法。此外，如果我们的专利所提供的保护的广度或力量受到威胁，它可能会阻止 公司与我们合作，以许可，发展。, 或者将我们目前或未来的候选药物商业化。任何专利保护的丧失都可能对我们的一个或多个药品候选人和我们的业务产生实质性的不利影响。

28

对第三方实施我们的知识产权也可能导致这些第三方对我们提出其他反诉，这可能会造成辩护费用高昂，并可能要求我们支付大量损害、停止销售某些药物或签订许可证协议和支付特许权使用费(根据 商业上合理的条件或根本不可能)。

知识产权诉讼可能导致不利的宣传，损害我们的声誉，使我们的药品市场价格下降，这种诉讼的任何不利结果都可能限制我们的研发活动和/或使我们的药物候选人商业化的能力。

在任何知识产权诉讼过程中，可以公开宣布审理结果、对动议的裁决、 和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些公告是负面的，我们的药物候选人、未来药物、项目或知识产权的感知价值可能会降低。 因此，我们的ADSS的市场价格可能会下降。这种宣布也可能损害我们的声誉或我们的药品候选人的市场，这可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

如果发生知识产权诉讼，就不能保证我们会胜诉，即使对我们的指控是软弱的或有缺陷的。如果第三方成功地对我们行使其知识产权，禁止使用某些技术，或禁止将我们的候选药物商业化，可由法院或我们与原告之间的和解协议加以实施。此外，如果我们未能就我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯他人专利或其他知识产权的指控进行辩护，我们可能被迫向原告支付重大损害赔偿金。此外，我们可能需要从知识产权所有者获得许可，以继续我们的研究和开发计划或商业化的任何结果产品。 可能无法以商业上可接受的条件获得必要的许可，或者根本无法获得许可。这可能在技术上或商业上都不可行，可能会降低我们的产品的竞争力，或者推迟或阻止我们的 产品投放市场。上述任何一项都可能限制我们的研究和开发活动，限制我们将一个或多个候选药物商业化的能力，或两者兼而有之。

我们的竞争对手大多数都比我们大，而且拥有更多的资源。因此，它们有可能比我们更长时间承受复杂知识产权诉讼的 费用。此外，与诉讼有关的不确定性可能会对我们筹集必要的资金进行临床试验、继续我们的内部研究计划、所需的许可技术或建立战略伙伴关系的能力产生重大的不利影响，这将有助于我们将我们的候选药物推向市场。

此外，任何未来的知识产权诉讼、干涉或其他行政程序都将导致额外费用的增加，并分散我们人员的注意力。这种诉讼或诉讼的不利结果可能使我们或任何未来的战略伙伴失去我们的所有权地位，使我们承担重大责任，或要求我们寻求可能无法以商业上可接受的条件获得的许可证，如果有的话，每一种许可都可能对我们的业务产生重大不利影响。

29

专利法的改变可能会削弱专利的价值，从而损害我们保护药品候选人的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利权。在生物制药行业获得和实施专利涉及到技术和法律的复杂性，因此成本高昂，耗时，而且固有的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施广泛的专利改革立法.最近美国最高法院的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这一系列事件还对一旦获得的专利的价值(如果有的话)造成不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，有关专利的法律和法规可能会发生不可预测的变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。例如，在最近的一个案例中，阿索克。分子病理学诉Myriad遗传学案，公司，美国最高法院认为，对自然产生的物质的某些索赔是不可申请专利的。虽然我们不认为我们目前已颁发的专利和任何可能从我们的待决专利申请中颁发的专利，如果以目前待决的形式发放给我们的药物候选人，以及根据这一决定我们获得许可的专利权 将被认定无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO今后的决定会如何影响我们专利权的价值。外国法域的法律也可能有类似的变化，可能会影响我们专利权或其他知识产权的价值。

如果我们不能保护我们商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位就会受到损害。我们还可能受到指控，称我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或泄露了其前雇主的据称商业秘密，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

除了我们已颁发的专利和有待批准的专利申请之外，我们还依靠商业秘密和机密信息，包括未获专利的技术、技术和其他专利信息来维持我们的竞争地位，并保护我们的药品候选人。我们寻求保护这一商业秘密和机密信息，在一定程度上，通过与获得这些信息的各方签订保密和保密协议，如我们的雇员、公司合作者、外部科学合作者、受资助的研究人员、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订了保密和发明或专利转让协议。然而，任何一方都可能违反这些协议，并披露我们的专有信息，我们可能无法获得对此类违约行为的充分补救。强制要求非法披露或盗用商业秘密的一方可能是困难的、昂贵的和耗时的，其结果是不可预测的。如果我们的任何商业机密是由竞争对手或其他第三方合法获得或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争，我们的竞争地位将受到损害。

此外，我们的许多雇员、顾问和顾问，包括我们的高级管理人员，以前受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争者。其中一些雇员、顾问和顾问，包括我们的高级管理人员，执行了与这类先前雇用有关的所有权、禁止披露和不竞争协议。虽然我们试图确保我们的雇员在其工作中不使用其他人的专有信息 或诀窍，但我们可能会受到指控，称我们或这些雇员使用或披露了任何该名雇员的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们不知道与这些事项或与我们的高级管理人员达成的协议有关的任何威胁或未决的索赔要求，但在今后的诉讼中，可能有必要对这种 要求进行辩护。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。此外，虽然我们通常要求可能参与开发知识产权的雇员、顾问和承包商执行将这类 知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与每一方执行这样一项协议，而事实上，每一方实际上都开发了我们自己的知识产权，而且知识产权的转让可能不是自行执行的，或者转让协议可能会被违反。, 其中每一项都可能导致由我们提出或针对我们提出的与此类知识产权所有权有关的索赔。如果我们不能起诉或为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或为此类索赔辩护，诉讼也可能造成大量费用，使我们的管理人员和科学人员分心，并对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大不利影响。

30

通过收购和许可，我们可能无法成功地获得或维护开发管道 所需的权利。

由于我们的项目可能涉及额外的药品 候选人，这可能需要使用第三方拥有的专有权利，我们的业务的发展可能在一定程度上取决于我们获得和维持许可证或其他权利使用这些专有权利的能力。我们可能无法从我们识别的第三方那里获得或许可任何成分、使用方法或其他知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些比较成熟的公司也在实施许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力或必要性。由于它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些已建立的公司可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资或根本。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关项目或药品候选项目的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。

我们开发和商业化我们的药物候选人的权利，在一定程度上取决于其他人发给我们的许可证的条款和条件。

我们依靠来自第三方的某些专利权和其他知识产权的许可，这些对于我们的药物候选人的发展是重要的或必要的。这些许可证和其他许可证不得规定在所有有关的使用领域和在我们可能希望 开发或使我们的药品商业化的所有领土上使用这种知识产权的专有权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在包括在我们所有许可证的地区开发和商业化有竞争力的药物产品。

我们可能无权控制专利和专利的准备、归档、起诉、维护、执行和辩护，这些申请涉及我们从第三方获得许可的药品候选人。此外，对于我们与某些许可人和次级许可人共同拥有的某些专利或专利申请和其他知识产权 ，我们没有，也没有对这些活动的主要控制权。因此，我们不能肯定这些专利和专利申请将以符合我们企业最大利益的方式准备、提交、起诉、维持、执行和维护。如果我们的许可人不起诉、维持、执行和捍卫这类专利，或丧失对这些专利或专利申请的权利，我们已获得许可的权利可能会被减少或取消，我们开发和销售属于这种许可权利的任何药物的权利可能会受到不利影响。

根据与我们的一些许可人的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们的许可专利的执行或对任何声称这些专利无效或不可执行的主张的抗辩。即使我们被允许执行或辩护我们的许可专利，我们将要求我们的许可人和任何 适用的专利所有者的合作，这种合作可能不会提供给我们。我们不能肯定我们的许可人是否会分配足够的资源，或优先执行这些专利或为这些权利辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的当事方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能使我们无法继续为我们经营业务所需的知识产权颁发许可证。 如果我们失去了任何已获许可的知识产权，我们开发和商业化任何具有这种许可权利的药物候选人的权利就会受到不利影响。

此外，我们的许可人可能依赖第三方顾问或合作者，或者依赖第三方的资金，这样我们的许可人 并不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

31

尽管我们尽了最大的努力，我们的许可人可能会得出结论，我们在物质上违反了我们的许可协议，因此可能终止许可证协议，从而取消了我们开发和商业化这些许可证协议所涵盖的药品的能力。如果这样的许可被终止，我们可能需要寻求 可供选择的许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条款获得，也可能是非排他性的。如果这些许可证被终止，或者基础专利未能提供预定的专有性，我们可能需要修改或停止开发、制造和商业化我们的一种或多种药物 候选人和竞争者将有寻求监管批准和销售与我们相同的产品的自由。此外，我们可能寻求从我们的许可人那里获得更多的许可，并且，在获得这样的许可时， 我们可能同意以一种对许可人更有利的方式来修改我们现有的许可，包括同意使第三方(可能包括我们的竞争对手)能够获得对我们现有许可范围内的一部分 知识产权的许可的条款。任何这些事件都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不遵守我们在协议中的义务，根据这些协议，我们从第三方获得知识产权许可，或在其他情况下，我们与许可人的商业关系受到破坏，我们可能被要求支付金钱损害，或失去对我们的业务很重要的许可权利。

我们的业务在很大程度上取决于我们开发和商业化从第三方获得许可的药物候选人的能力，我们与第三方签订了许可协议，为我们提供了各种第三方知识产权的权利，包括专利和专利申请方面的权利。我们的许可证可能不包括我们的许可人的附属公司所拥有或控制并与我们的药品候选人有关的所有知识产权，我们可能需要从我们现有的许可人和其他人那里获得额外的许可证，以推进我们的研究或允许我们可能开发的药物候选人的商业化。在这种情况下，我们可能需要获得额外的许可，这些许可可能不会在独家基础上、商业上合理的条件下或以合理的成本(如果有的话)获得。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和 资源重新设计我们的药物候选人或制造它们的方法，或开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的候选药物，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，如果我们的许可人违反了许可协议，我们可能无法对我们的许可人的父(Br)实体或附属公司强制执行这样的协议。根据我们的每一项许可证和与知识产权有关的协议，作为对我们开发和商业化适用的药物候选人的许可或再许可的交换，我们的许可人将有资格从美国获得里程碑付款、此类药品候选人商业销售的分级特许使用费，前提是获得政府当局的有关批准，或其他付款。我们的许可证和与知识产权有关的协议还要求我们遵守其他义务，包括发展和勤奋义务，提供有关此类药物候选人活动的某些信息和(或)对我们从许可方收到的信息保密。

如果我们不履行我们在现有或未来许可协议下的义务，我们的对手方 可能有权终止这些协议，并在终止之日起，有权重新获得许可和分许可的技术 和知识产权。如果我们的任何许可人终止我们的任何许可证，我们可能无法开发、制造或销售本协议所规定的许可证所涵盖的任何药物或药物候选人，而其他第三方可能能够销售与我们类似或相同的药品候选人。在这种情况下，我们可能需要谈判新的或恢复的协议，以较不优惠的条件，并可能被要求提供给许可下的许可人在我们自己的知识产权终止的产品。我们还可能面临这些协议规定的金钱损害赔偿或其他处罚要求。虽然我们期望行使我们可以利用的一切权利和补救办法，包括寻求补救我们的任何违反行为，并以其他方式设法维护我们根据获得许可和转授的知识产权所享有的权利，但我们可能无法以可接受的代价或根本不及时地这样做。特别是，一些里程碑付款是在我们的药品候选人达到发展里程碑时支付的，而在我们将这种药品候选品的销售商业化或收到任何收入之前，我们不能保证我们将有足够的资源来支付这种里程碑付款。任何未治愈的，重大的违反许可协议可能导致我们的独家权利的损失，并可能导致完全终止我们的权利，适用的药物候选人。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

32

如果有的话，我们可能无法以合理的费用 或合理的条件获得任何额外的许可证。我们的某些许可协议还要求我们达到维护许可的开发门槛，包括为产品的开发和商业化建立一个既定的时间表。在许可协议规定的知识产权方面可能会出现争端，包括：

•

许可协议赋予的权利范围和其他与解释有关的问题；

•

我们的技术和工艺在多大程度上侵犯、滥用或侵犯不受许可协议约束的许可人的知识产权；

•

在我们的合作开发关系下，专利和其他权利的再许可；

•

我们在许可协议下的尽职义务和哪些活动符合这些尽职义务；

•

由于我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和技术的发明权和所有权；以及

•

专利技术发明的优先地位。

此外，我们从第三方获得知识产权或技术许可的协议是复杂的，此类协定中的某些规定可能会有多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧可能缩小我们对有关知识产权或 技术的权利范围，或增加我们认为是我们根据有关协议承担的财政或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。此外，如果我们许可的知识产权争端妨碍或损害了我们以商业上可接受的条件维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的药物候选人，这可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大的不利影响。

知识产权并不一定能保护我们免受对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或允许我们保持我们的竞争优势。下面的例子是 说明性的：

•

其他人可能能够制造类似于我们的候选药物的化合物，但不包括在我们拥有或完全许可的专利的 申请中；

•

我们可能不是第一个提出我们拥有的或将来可能完全许可的已颁发的专利或待决专利 申请所涵盖的发明，这可能导致申请的专利在签发后未予颁发或失效；

•

我们可能不是第一个提出涉及我们的某些发明的专利申请的人，这可能导致申请的专利在签发后未予颁发或失效；

•

其他人可以独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；

•

有可能我们正在申请的专利不会导致专利的发放；

33

•

我们拥有或完全许可的已颁发的专利不能为我们提供任何竞争优势，或者由于我们的竞争对手或其他第三方的法律质疑， 可能被认为无效或不可执行；

•

在获得含有 类化合物的药品的监管批准之前，我们可以获得某些化合物的专利，而且由于专利的寿命有限，在相关药物的商业销售之前就可能开始运行，因此，我们的专利的商业价值可能是有限的；

•

我们的竞争对手可能在我们没有专利权的国家开展研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息在我们的主要市场上开发具有竞争力的商品化药物；

•

我们可能无法开发可获得专利的额外专利技术；

•

我们可能无法在我们经营的所有法域申请或获得充分的知识产权保护；

•

由于我们的 信息系统可能存在漏洞，第三方可能获得未经授权的对我们知识产权的访问；以及

•

其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响，例如阻止我们将一个或多个药物候选品商业化以获得一个或多个适应症。

上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务和未来前景产生重大的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的竞争地位可能会受到不利影响。

我们拥有注册商标。我们可能无法在我们认为对 us非常重要的领土上获得商标保护。此外，我们的任何商标或商标，不论注册或未注册，均可被质疑、反对、侵犯、取消、规避或宣布属非专利，或被裁定侵犯其他商标(视情况而定)。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场上建立潜在合作者或客户的名称识别。从长远来看，如果我们不能建立基于我们的商标和商品名称的名称识别 ，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利的影响。

我们未来的专利条款可能不足以有效地保护我们的药品候选人和业务。

在我们提出专利申请的许多国家，所颁发的专利的期限通常是从适用国家的非临时专利申请的最早提出申请之日起20年。虽然可以获得各种扩展 ，但专利的寿命及其提供的保护是有限的。即使我们获得专利涵盖我们的药物候选人，我们可能仍然开放竞争来自其他公司，以及仿制药，一旦专利寿命 已过期的药物。虽然中华人民共和国在管制含有新化学成分的新药的管制数据方面有专利条例，但目前没有其他明确的机制为中华人民共和国的其他药物提供专利期限延长或专利 联系。因此，一种成本较低的仿制药有可能更快地上市。中华人民共和国监管机构制定了一个框架，将专利联系和数据排他性纳入中华人民共和国的监管制度，并为延长专利期限制定了试点计划。这一框架将要求通过执行条例，但迄今尚未颁布此类条例。这些因素可能会使我们在中华人民共和国不受一般性竞争的保护比美国等其他司法管辖区所能得到的保护更弱。此外，我们期望在中国取得的专利可能没有资格延长在临床试验和监管审查过程中丧失的专利期限。

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如果我们不能获得专利展期，或者如果这种延长少于要求的 ，我们的竞争对手可以在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能因此受到重大损害。

如果我们不能根据“哈克斯曼修正案”和其他国家延长我们的专利条款的类似立法获得额外的保护，如果与我们的候选药物有关，我们的业务可能会受到重大损害。

根据FDA审批药品候选的时间、期限和具体情况，我们的一项或多项美国专利如果获得颁发，可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”( Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期限恢复。Hatch-Waxman修正案允许将专利期限延长五年，作为对药物开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。然而，专利期限的延长， 不能将专利的剩余期限延长至自FDA批准药物之日起总共14年，而且对某一特定药物只能延长一项专利。

延长专利期限的申请须经USPTO与FDA联合批准。我们可能不会获得延期 ，例如，没有在适用的最后期限内申请，未在相关专利到期之前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，适用的期限或专利 保护的范围可能小于我们的要求。如果我们不能为某一项专利获得专利展期或任何此类延长的期限低于我们的要求，我们将缩短我们的药品独家销售的期限，我们的竞争对手可能会提前获得竞争药品的批准，我们的创收能力可能会受到重大的不利影响。

与我们的工业、商业和业务有关的风险

我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高级管理人员和合格科学员工的能力。

我们高度依赖我们的研发团队成员以及我们管理部门的主要成员的专业知识。我们已与行政人员订立雇佣协议，但每一位行政人员均可随时在事先书面通知下终止与我们的雇佣关系。此外，我们目前没有任何执行官员或其他关键人员的 关键人员保险。

招聘、留住和激励合格的管理人员、科学的、临床的、制造的、销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去我们的执行干事或其他关键雇员的服务可能妨碍我们实现研究、开发和商业化目标，并严重损害我们成功实施我们的业务战略的能力。此外，更换执行干事和关键雇员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为在我们的行业中，拥有成功开发、获得管制批准和使药物商业化所需的广泛技能和经验的个人人数有限。从这一有限的人才库招聘的竞争十分激烈，鉴于许多生物制药公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们的管理层将被要求投入大量时间在新的遵守倡议上，从我们作为一家上市公司的地位，这可能需要我们招聘更多的管理人员。

我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难。

我们预计，我们的雇员和顾问人数以及业务范围将显著增加，特别是在临床发展、监管事务和业务发展等领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多的合格人员。由于我们有限的财政资源，我们可能无法有效地管理我们的业务扩展或招聘和培训更多的合格人员。扩大我们的业务 可能导致大量费用，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能延误我们业务计划的执行或扰乱我们的业务，并对我们的 业务产生重大的不利影响。

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我们在研究和开发过程中收集到的数据和信息可能不准确或不完整，这可能损害我们的业务、声誉、财务状况和业务结果。

我们收集、汇总、处理和分析来自临床前研究、制造技术开发项目和临床项目的数据和信息。我们还在 确定了一位有希望的药物候选人之后，进行了大量的信息收集工作。由于医疗保健行业的数据来源零散，格式不一致，而且往往不完整，在医疗行业收集或访问的数据的总体质量往往受到质疑，知情或不知情地缺席或遗漏的数据的程度或数量可能是实质性的，我们在监测和审计数据质量时往往会发现数据问题和错误。如果我们在获取、输入或分析这些数据方面出错，我们促进药物候选人发展的能力可能会受到重大损害，我们的业务、前景和声誉可能会受到损害。

我们还参与采购根据 开发我们的产品开发和商业化所需的监管批准，并为此管理并向政府实体提交数据。这些过程和提交遵循复杂的数据处理和验证政策和条例。尽管有这些政策和条例，我们不时公布或公布的临床试验的临时、最高或初步数据可能会随着更多病人数据的提供而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和核实程序的制约，在这种情况下，我们可能面临客户、法院或政府机构的责任，这些机构的结论是，我们的存储、处理、提交、交付或显示健康信息或其他数据是错误的或错误的。虽然我们为临床试验维持了保险范围，但这种保险可能证明是不够的，或者我们可能无法以可接受的条件获得保险，如果有的话。即使是不成功的索赔也可能导致大量的 费用和管理时间、注意力和资源的转移。对我们提出的没有保险或保险不足的索赔可能会损害我们的业务、财务状况和经营结果。

此外，我们依靠CRO、我们的合作伙伴和其他第三方来监测和管理我们正在进行的一些临床前和临床项目的数据，并仅控制其活动的某些方面。如果我们的任何CRO、我们的合作伙伴或其他第三方在数据准确性或 完整性方面没有达到我们的标准，那么来自那些临床前和临床试验的数据可能因此而受到损害，而我们对这些方的依赖也不会解除我们的监管责任。关于详细的 讨论，请参阅与我们对第三方的信赖相关的风险，因为我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，如果我们与这些 第三方失去了我们的关系，或者如果他们不成功地履行其合同职责或未达到预期的最后期限，我们可能无法获得监管机构的批准或使我们的药物候选人商业化，我们的业务可能会受到上述严重损害。

我们可能会受到因临床试验而引起的法律责任诉讼。

我们目前承担的责任保险涵盖我们的临床试验。虽然我们维持这种保险，但任何可能针对 us提出的索赔要求，都可能导致法院作出判决或达成和解，其数额不包括在全部或部分由我们的保险所涵盖的范围之内，或超出我们的保险范围的限度。我们的保险单也包含各种除外条款，我们可能会受到特殊的赔偿责任要求，但我们没有承保范围。我们必须支付法院裁定的任何金额，或在解决办法中谈判达成的任何超出我们保险范围限制或不包括在我们的保险范围内的款项，而且我们可能没有或能够获得足够的资本支付这些款项。此外，如果我们不能成功地为自己辩护，我们可能会承担重大责任，并被要求暂停或推迟我们正在进行的临床 试验。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。

不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能对我们的业务和前景造成重大的负面影响，包括但不限于：

•

对我们的候选药物或任何由此产生的产品的需求减少；

•

损害我们的名誉；

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•

退出其他临床试验参与者；

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为相关诉讼辩护的费用；

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转移我们管理人员的时间和资源；

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给予试验参与者或病人的大量金钱奖励；

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无法将我们的候选药物商业化；以及

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我们ADSS市场价格的下降。

我们的保险范围有限，任何超出我们保险范围的索赔都可能导致我们承担大量费用和挪用资源。

我们根据中华人民共和国法律法规规定的保险单，以及根据我们对业务需求和行业惯例的评估而制定的保险。我们还为临床试验提供责任保险。根据中华人民共和国的行业惯例，我们选择不维持某些类型的保险，如业务中断保险或关键人物保险。我们的保险范围可能不足以支付任何产品责任、固定资产损坏或员工伤害的索赔。我们的设施或人员超出我们的保险范围而造成的任何责任、损害或 可能导致我们承担大量费用和挪用资源。

金融市场和经济状况的混乱可能会影响我们筹集资金的能力。

由于信贷市场的恶化和有关的金融危机以及各种其他因素，全球经济可能遭受急剧的衰退，包括安全价格的极端波动、流动性和信贷供应严重减少、某些投资的评级下降和其他投资的估值下降。过去，各国政府采取了前所未有的行动，试图通过向金融市场提供流动性和稳定来解决和纠正这些极端的市场和经济状况。如果这些行动不成功，不利经济条件的恢复可能会对我们在必要时及时、以可接受的条件或根本不受限制地筹集资金的能力造成重大影响。

此外，包括美国和中国在内的一些世界主要经济体的中央银行和金融当局所采取的扩张性货币和财政政策的长期影响也存在相当大的不确定性。人们对中东、欧洲和非洲的动乱和恐怖主义威胁以及涉及乌克兰、叙利亚和北朝鲜的冲突感到担忧。中国与其他亚洲国家之间的关系也受到关注，这可能导致或加剧美中领土争端或与贸易有关的争端的潜在冲突。此外，联合王国决定退出欧洲联盟(通常称为英国脱欧)的影响及其对英国和欧洲联盟的政治和经济未来的影响是不确定的。英国退欧可能对欧洲和全世界的经济和市场状况产生不利影响，并可能导致全球金融和外汇市场的不稳定。目前尚不清楚这些挑战和不确定因素是否将得到遏制或解决，从长期来看，这些挑战和不确定因素对全球政治和经济状况可能产生什么影响。目前尚不清楚这些挑战和不确定因素是否将得到遏制或解决，从长远来看，这些挑战和不确定性对全球政治和经济状况可能产生什么影响。

我们的雇员、独立承包商、顾问、商业伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着我们的雇员、独立承包商、顾问、商业伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和疏忽的行为，而这些行为没有：

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遵守NMPA、FDA和其他类似监管机构的法律；

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向NMPA、FDA和其他类似的监管机构提供真实、完整和准确的信息；

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遵守我们制定的生产标准；

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遵守中华人民共和国、美国的医疗欺诈和滥用法律以及其他适用的司法管辖区类似的欺诈不当行为法；或

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准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。

例如，我们的创始人张章博士是葛兰素史克中国研究中心 科学家撰写的一篇研究论文的相应作者，该论文于2010年发表在“自然医学”杂志上。该文件于2013年被撤回，原因是对某些数据的歪曲，Zang博士承认他的管理监督，接受 的责任作为相应的作者，并协调文件的撤回。此外，Zang博士于1999年3月收到林业局的一封警告信，涉及在开始对人体进行临床研究之前未经IND批准。有关详情，请参阅第6项。董事、高级管理人员及雇员A.董事及高级管理人员过去发生的某些事件。我们不能向你保证，任何监管或政府当局不会对Zang博士进行任何调查、调查或其他行动，也不会就这些事件对Zang博士或我们进行任何负面宣传，任何这类事件都可能分散Zang博士和我们管理层的注意力，并对我们的业务和业务结果产生负面影响。

如果我们获得任何药物候选人的批准，并开始在中华人民共和国、美国或其他适用的司法管辖区将这些药物商业化，我们根据这些管辖区的法律可能暴露的风险将大大增加，我们遵守这些法律的费用也可能增加。这些法律可能会影响到，除其他外，我们目前与主要调查人员和研究病人的活动，以及未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健项目和服务的推广、销售和营销，以及保健行业的某些商业安排，都要遵守广泛的法律，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和条例可限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户奖励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不适当地使用在临床试验招募病人过程中获得的信息，这可能导致管制制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

不一定能够查明和制止雇员和其他方面的不当行为，我们为发现和防止 这种活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这样的行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

如果我们从事未来的收购或战略伙伴关系，这可能会增加我们的资本需求，稀释您对我们的投资价值，使我们产生债务或承担或有负债，并使我们承担其他风险。

我们可以评估各种收购和战略伙伴关系，包括许可或获得补充产品、知识产权、技术或企业。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括但不限于：

•

业务费用和所需现金增加；

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承担额外负债或或有负债；

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发行股票证券；

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吸收被收购公司的业务、知识产权和产品，包括与新人员整合有关的困难；

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将我们管理层的注意力从我们现有的产品计划和倡议中转移到追求这样的战略合并或收购上；

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关键员工的留用，关键人员的流失，以及我们维持关键业务关系能力的不确定性；

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与吸收获得的业务、企业文化和人员有关的风险和不确定因素；

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与此种交易的另一方有关的风险和不确定因素，包括该缔约方及其现有药物或药物候选方的前景和监管批准；

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我们无法从获得的技术和(或)产品中获得足够的收入，以满足我们在进行收购或甚至抵消相关的购置和维护费用方面的目标；

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与确认和衡量我们的投资有关的会计原则的变化可能对我们的财务业绩产生重大影响。

此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释的 证券，承担或承担债务义务，承担大量一次性费用，并获得可能导致未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到适当的收购机会，这种能力可能会损害我们增长或获得对我们的业务发展可能重要的技术或产品的能力。

如果我们不遵守适用的反贿赂法，我们的名誉可能会受到损害，我们可能会受到处罚和重大开支，因为这样做对我们的业务、财务状况和经营结果都有重大的不利影响。

中国的反贿赂法一般禁止公司及其中介人为获取或保留业务或获取任何其他不正当利益而向政府官员支付款项。此外，虽然目前我们的主要经营业务在中国，但我们受“反海外腐败法”(FCPA)的约束。“反海外腐败法”一般禁止我们为获取或保留业务的目的向非美国官员支付不当的款项。虽然我们的政策和程序旨在确保我们、我们的雇员和我们的代理人遵守反贿赂法，但这些政策或程序不能保证防止我们的代理人、雇员和中间人从事贿赂活动。不遵守反贿赂法可能会扰乱我们的业务，并导致严厉的刑事和民事处罚，包括监禁、刑事和民事罚款、丧失我们的出口许可证、暂停我们与政府做生意的能力、拒绝政府偿还我们的产品和/或禁止我们参与政府保健项目。其他补救措施可包括进一步改变或加强我们的程序、政策和控制以及可能的人事变动和(或)纪律行动，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、业务结果和 流动性产生重大不利影响。任何关于我们违反这些法律的指控也会对我们产生不利影响。

如果不遵守适用的规章和行业标准，或不取得各种许可证和许可证，就会损害我们的声誉和业务、经营结果和前景。

在中华人民共和国、美国和其他适用的司法管辖区，一些政府机构或行业监管机构对生物制药研究和开发活动实行严格的规则、规章和行业标准，这些都适用于我们。我们或我们的CRO不遵守这些规定可能导致停止正在进行的研究、管理机构施加的行政处罚或取消提交管理当局的数据的资格。这可能会损害我们的业务、声誉、未来工作的前景和业务成果。例如，如果我们或我们的研究动物组织不人道地对待研究动物，或违反实验动物保护评估和认证协会规定的国际标准，它可以撤销任何这类认证，我们的动物 研究数据的准确性可能会受到质疑。

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如果我们或我们的CRO或其他承包商或顾问不遵守环境、健康和安全法规，我们可能会受到罚款或处罚，或招致可能对我们业务的成功产生重大不利影响的费用。

我们和第三方，例如我们的CRO或其他承包商或顾问，都要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的条例。我们的行动包括使用危险和易燃材料，包括化学品和放射性及生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们不能消除这些材料受到污染或伤害的危险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用或接触危险物质而对雇员造成伤害而可能招致的费用和开支，但本保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为与我们储存、使用或处置生物、危险或放射性材料有关的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，我们可能需要支付大量费用，以遵守现行或未来的环境、健康和安全法律及 条例。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和条例也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

如果我们面临不遵守法律的指控并受到制裁，我们的声誉、收入和流动性可能会受到损害，我们的候选药物和未来的药品可能会受到限制或退出市场。

任何政府对涉嫌违法行为的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。任何不遵守现行监管要求的行为都可能严重影响我们使药品商业化和产生收入的能力。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营结果将受到不利影响。此外，如果我们无法从我们的产品销售中产生收入，我们实现盈利的潜力将被削弱，为我们的业务提供资金所需的资本也将增加。

我们的内部计算机系统，或由我们的CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会失败或遭受安全漏洞。

虽然据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何物质系统故障或安全漏洞，但如果这种事件发生，并导致我们业务的中断，可能会对我们的开发程序和业务操作造成实质性的破坏。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致 我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。同样，我们也部分依赖我们的第三方研究机构合作者来研究和开发我们的药物候选人和其他第三方来制造我们的药物候选人并进行临床试验，而与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果任何干扰或安全破坏都会造成我们的数据或应用程序的损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的药物候选人的进一步开发和商业化可能会被推迟。

不遵守与隐私或数据安全有关的现行或未来法律和条例可能导致政府采取执法行动，其中可能包括民事或刑事罚款或处罚、私人诉讼、其他责任和/或不利的宣传。遵守或不遵守这些法律可能会增加我们产品和服务的成本，限制它们的使用或采用，否则会对我们的经营结果和业务产生不利影响。

40

世界各地收集、使用、保护、分享、转让和其他个人信息处理的管理框架正在迅速发展，在可预见的将来很可能仍然不确定。事实上，我们所经营的每一个司法管辖区的管理当局都已执行并正在考虑若干有关保护个人资料的立法和管制建议。

中国的监管机构已经实施并正在考虑一些关于数据保护的立法和监管建议。例如，2017年6月生效的“中国网络安全法”，为网络运营商创建了第一个国家级数据保护系统，其中可能包括所有在中国通过互联网或其他信息网络提供服务的组织。预计将在“网络安全法”的框架下通过许多条例、准则和其他措施。其中一些措施的草案已经公布，包括中国网络空间管理局在2017年发布的“跨境转移规则草案”，该草案颁布后可能需要安全审查，然后才能将与人类健康相关的数据从中国转移出去。此外，某些特定行业的法律和法规影响着中国个人数据的收集和转移。例如，中华人民共和国国务院颁布了“遗传资源管理条例”(自2019年7月起施行)，该条例须经国务院科学技术行政部门批准，凡涉及国际基因资源合作项目或任何出口或跨境转让HGR样本或相关数据的，均须经国务院批准。这些法律的解释和适用可能与我们的做法不一致， 有可能导致没收HGR样本和相关数据及行政罚款。此外，数据保护法在中国和其他地方的解释和适用往往是不确定和不断变化的。

在美国，我们在联邦和州两级都要遵守涉及隐私、个人信息保护和数据安全的法律法规。许多法律和法规，包括安全违规通知法、健康信息隐私法和消费者保护法，对健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护作出了规定。鉴于这些法律的可变性和不断演变的状况，我们面临着对新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法执行监管机构或法院在解释这些法律时所要求的所有措施。

欧洲的管理当局已经执行并正在考虑关于数据保护的若干立法和规章建议。例如，2018年5月生效的“一般数据保护条例”(欧盟)第2016/679号或GDPR对受“GDPR”管辖的公司规定了范围广泛的严格要求，例如我们， ，包括但不限于关于有法律依据处理与可识别个人有关的个人信息和将此类信息转移到欧洲经济区以外的要求(包括向欧洲经济区各国)，向这些个人提供关于处理其个人信息、确保个人信息安全、与处理个人信息的第三方订立数据处理协议的细节，对 个人提出的行使其个人信息权利的请求作出回应，向主管国家数据保护当局和受影响个人报告涉及个人数据的安全漏洞，并保存记录。如果发生任何违规行为， GDPR将大大增加我们可能受到的处罚，包括最高10，000，000欧元的罚款，或对某些相对较轻的违法行为的全球总营业额的2%的罚款，或高达20，000，000欧元的罚款，或因更严重的违法行为而占全球年营业额总额的4%的罚款。鉴于新的法律，我们面临对新要求的确切解释的不确定性，我们在执行数据保护当局或法院在解释新法律时所要求的所有措施方面可能失败。欧洲联盟成员国的国家法律正在调整，以适应“GDPR”的要求。因为GDPR特别给予成员国在某些问题上的灵活性。, 国家法律可能部分偏离“探地雷达”，并对各国规定不同的义务，从而造成更多的复杂性和 不确定性。

我们期望，我们将继续面临不确定的情况，即我们为遵守 全球数据保护、隐私和安全法规定的不断变化的义务所作的努力是否足够。如果我们不遵守或认为我们没有遵守适用的法律和条例，则可能导致政府实体、个人或其他人对我们造成名誉损害或诉讼或行动。这些诉讼或行动可能使我们受到重大的民事或刑事处罚和负面宣传，导致某些个人信息的延迟或停止转让或没收，要求我们改变我们的商业惯例，增加我们的成本，并在物质上损害我们的业务、前景、财务状况和业务结果。此外，我们目前和今后与客户、供应商、制药合作伙伴和 其他第三方的关系可能受到针对我们的任何诉讼或行动的不利影响，也可能受到根据适用法律，包括“全球地质雷达”对他们规定的当前或未来数据保护义务的不利影响。此外，影响个人 信息，包括健康信息的数据泄露可能导致重大的法律和金融风险以及名誉损害，这可能对我们的业务产生不利影响。

41

我们2020财政年度的经营业绩、我们的中国业务和我们的全球业务可能受到冠状病毒或其他健康危机的爆发和反应的不利影响。

2019年12月和2020年初，中国卫生官员开始报告与一种新的冠状病毒的爆发和反应有关的努力，该病毒被认为起源于中国武汉。2020年1月底，为应对遏制冠状病毒传播的加大力度，中国政府采取了一些措施，包括延长春节假期，隔离和以其他方式治疗在中国感染冠状病毒的个人，要求中国居民留在国内，避免公开集会等。在中国采取这些行动后，以及世界各地确诊的冠状病毒病例之后，航空公司和其他服务提供商开始暂停在中国的服务。针对这些行为，我们延长了中国员工的春节假期，以帮助减轻冠状病毒的传播。虽然与冠状病毒的爆发和反应有关的事件预计是暂时的，但它们在2020年前几个月扰乱了我们在中国的业务，并可能继续破坏我们在中国的业务和其他法律。 由于这些事件的不确定性，目前无法合理地估计与 冠状病毒的爆发和反应有关的财政影响，但可能对我们2020年第一季度和整个财政年度的综合结果产生有意义的影响。截至本年度报告之日，疫情主要集中在中国，但在许多其他国家仍有更多病例得到证实。冠状病毒对我们结果的影响程度将取决于今后的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法预测，包括可能出现的关于冠状病毒严重程度的新信息，以及控制冠状病毒或处理其影响的行动等。

如果对另一种传染性和迅速蔓延的疾病的现实或恐惧、健康危机或自然灾害导致业务中断、旅行限制或避免在我们的一个或多个市场举行公共集会，我们的业务结果也可能受到不利影响。很难预测新的流行病或其他危机的出现对我们的业务(如果有的话)的影响。

业务中断可能严重损害我们未来的收入和财务状况，增加我们的成本和开支。

自然灾害、战争或恐怖主义行为、健康流行病或我们无法控制的其他因素可能对我们开展业务的地区人民的经济、基础设施和生计产生不利影响。我们的行动可能受到洪水、地震、沙尘暴、暴风雪、火灾或干旱、电力、水或燃料短缺、故障、信息管理系统的故障和故障、意外维修或技术问题的威胁，也可能容易受到潜在的战争或恐怖袭击的影响。严重的自然灾害可能造成生命的损失、伤害、资产的破坏以及我们的业务和业务的中断。战争或恐怖主义行为也可能伤害我们的雇员，造成生命损失，扰乱我们的商业网络，破坏我们的市场。任何这些因素和我们无法控制的其他因素都可能对整个商业情绪和环境产生不利影响，在我们经营业务的地区造成不确定因素，使我们的业务受到我们无法预测的影响，并对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大和不利的影响。

我们的业务和业务结果可能受到公共卫生危机 (包括冠状病毒全球大流行)和在我们、供应商、CRO、CMOs和其他承包商开展业务的地点内我们无法控制的自然灾害或其他灾害的不利影响。

我们的业务可能受到各种流行病的不利影响，包括冠状病毒、禽流感、严重急性呼吸系统综合症(SARS)、甲型H1N1流感、埃博拉或其他流行病。任何此类事件都可能对我们的日常运作造成严重干扰，甚至可能需要暂时关闭我们的办公室和实验室。例如，在2020年年初，为应对遏制冠状病毒传播的加紧努力，中国政府采取了一系列行动，包括延长春节假期、隔离感染或疑似感染冠状病毒的个人、禁止居民自由旅行、鼓励企业雇员在家远距离工作、取消公共活动等。冠状病毒还导致中国各地的许多企业办公室、零售店、制造设施和工厂暂时关闭。由于研究医院和政府机构将临床资源集中在这一大流行病上，我们认为在监管互动和检查以及病人招募和参与方面可能会出现一些延误，特别是在2020年第一季度。与此同时，在美国和其他国家，冠状病毒的爆发仍在继续，相关的政府和私营部门的反应行动可能导致我们在美国进行的临床试验有所延误。为了应对疫情，我们采取了一系列措施，除其他外，包括为我们的雇员安排远程工作。这些措施可能会降低我们行动的能力和效率，而这反过来又会对我们 行动的结果产生不利影响。冠状病毒在多大程度上影响我们的行动结果，将取决于疫情的未来发展，包括有关全球严重程度和为控制疫情而采取的行动的新信息。, 这是高度不确定和不可预测的。这些不确定和不可预测的因素包括但不限于这一流行病对经济、我们的供应商、CRO、CMOs和其他 承包商的潜在不利影响。此外，我们的运作结果可能会受到负面影响，以致疫情对中国整体经济造成损害。如果冠状病毒大流行病对我们的业务和财务结果产生不利影响，它也可能会增加本年度报告中所述的许多其他风险，包括与我们启动或继续为我们的药物候选人进行临床试验的能力有关的风险。

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我们已经查明了我们内部控制的两个重大弱点，如果我们不能执行和保持有效的内部控制制度来纠正我们在财务报告方面的重大弱点，我们可能无法准确地报告我们的业务结果、履行我们的报告义务或防止欺诈。

在我们的ADS于2020年1月在纳斯达克首次公开发行之前，我们是一家私人公司，拥有有限的会计人员和其他资源来解决我们的内部控制和程序。对财务报告进行有效的内部控制对我们提供可靠的财务报告是必要的，并与充分的披露控制和程序一道，旨在防止欺诈。在对截至2019年12月31日终了年度的合并财务报表进行审计过程中，我们和我们的独立注册公共会计师事务所查明了我们财务报告内部控制中的两个重大缺陷和 控制缺陷。按照美国上市公司会计监督委员会制定的准则的定义，重大缺陷是对财务报告的内部控制方面的缺陷或缺陷的组合，因此有一种合理的可能性，即公司年度或中期财务报表的重大错报不会及时得到预防或发现。

已查明的重大弱点涉及：(1)我们缺乏足够和胜任的财务报告和会计人员，对美国公认会计原则和美国证券交易委员会(SEC)的报告和合规要求有适当的了解，无法对财务报告进行正式控制，并编制合并的财务报表和相关披露；(2)我们缺乏足够的有文件记录的财务结账政策和程序，特别是(A)许可证和协作协议的会计核算和(B)期间 结束费用的削减和应计费用方面的政策和程序。这些重大弱点，如果不及时纠正，可能导致今后合并财务报表中出现重大错报。在查明重大弱点和其他控制缺陷之后，我们已采取措施并计划继续采取措施纠正这些缺陷。见第15项.管制和程序管理部门关于财务报告内部控制的报告-对财务报告的内部控制-对财务报告的内部控制-但是，执行这些措施可能不能及时完全弥补重大弱点。我们未能纠正这些缺陷或未能发现和解决任何其他缺陷，可能导致我们的财务报表不准确，并损害我们及时遵守适用的财务报告要求和相关监管文件的能力。此外，对财务报告缺乏有效的内部控制可能严重妨碍我们防止欺诈的能力。

按照“萨班斯-奥克斯利法案”第404节或第404节的要求，我们从2020年12月31日终了的财政年度年度报告开始，将管理层关于财务报告的内部控制有效性的报告列入我们的年度报告20-F 。此外，一旦我们不再是“就业法”所界定的新兴成长型公司，我们的独立注册公共会计师事务所必须证明 ，并报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们的管理层可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制是无效的。此外，即使我们的管理层认为我们对财务报告的内部控制是有效的，我们的独立注册公共会计师事务所在进行了自己的独立测试之后，如果对我们的内部控制或我们的控制 被记录、设计、操作或审查的程度不满意，或者如果它对有关要求的解释与我们不同，则可能会发出不利的报告。此外，一旦我们成为一家上市公司，我们的报告义务在可预见的将来可能会对我们的管理、业务和财政资源及制度造成重大压力。我们可能无法及时完成我们的评估测试和任何必要的补救。

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在记录和测试我们的内部控制程序的过程中，为了满足第404节的要求，我们可以查明我们在财务报告的内部控制方面的其他弱点和缺陷。此外，如果我们不能保持对财务报告的内部控制的充分性，因为这些标准不时地被修改、补充或修正，我们可能无法持续地得出结论，即我们根据第404节对财务报告有有效的内部控制。如果我们不能建立 和保持适当的内部控制，我们的财务报表可能会出现重大错报，无法履行我们的报告义务，这很可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。这可能限制我们进入资本市场，对我们的经营结果产生不利影响，并导致ADSS的交易价格下降。此外，无效的内部控制可能使我们面临更大的欺诈或滥用公司资产的风险，并使我们可能从我们所上市的证券交易所除名，或受到其他监管调查和民事或刑事制裁。我们也可能被要求重新陈述我们的历史财务报表。

我们的审计师和其他在中国经营的独立注册会计师事务所一样，不允许接受公共公司会计监督委员会的检查，因此投资者可能被剥夺这种检查的利益。

我们的审计员{Br}是一家独立的注册公共会计师事务所，它发布了本登记报表中其他地方所载的审计报告，作为在美国公开交易的公司和在公共公司会计监督委员会(美国)注册的公司的审计员，必须遵守美国的法律，根据这些法律，PCAOB定期进行检查，以评估其遵守适用的专业标准的情况。我们的审核员位于中华人民共和国的法律之下，并根据中华人民共和国的法律组织。中华人民共和国是中国人民审计委员会的管辖地，未经中国当局批准，无法进行检查。2013年5月，PCAOB宣布，它已与中国证监会和中国财政部签署了“关于执法合作的谅解备忘录”，该备忘录确立了双方之间的合作框架，以便分别在美国和中华人民共和国编制和交换与PCAOB、CSRC或中华人民共和国财政部开展的调查有关的审计文件。PCAOB继续与中国证券监督管理委员会(CSRC)和中国财政部商讨，允许在 中国联合检查在中国注册的会计师事务所和在美国交易所交易的中国公司。

2018年12月7日，证交会和PCAOB发表了一份联合声明，强调美国监管机构在监督美国上市公司在中国有重要业务的财务报表审计方面继续面临挑战。然而，目前尚不清楚证交会和PCAOB将采取哪些进一步行动来解决这一问题。

2020年4月21日，美国证交会和PCAOB发表了另一份联合声明，重申与美国国内公司相比，包括中国在内的许多新兴市场披露信息不足的风险更大。在讨论与更大风险有关的具体问题时， 声明再次强调了PCAOB在美国报告公司的审计工作方面无法检查中国会计师事务所的审计工作文件和做法。

由于中国缺乏PCAOB检查，PCAOB无法全面评估我们独立注册的会计师事务所的审计和质量控制程序。因此，我们和我们普通股的投资者被剥夺了这种PCAOB检查的好处。PCAOB无法对中国的审计人员进行检查，这使得我们的独立注册会计师事务所的审计程序或质量控制程序与接受PCAOB检查的国外审计人员相比，更难以评估我们的审计程序或质量控制程序的有效性，这可能导致投资者和潜在投资者对我们的审计程序和财务信息以及财务报表的质量失去信心。

美国证交会对总部位于中国的四大会计师事务所，包括我们的独立注册公共会计师事务所提起的诉讼，可能导致财务报表被认定不符合“外汇法”的要求。

从2011年开始，中国四大会计师事务所，包括我们独立注册的公共会计师事务所，都受到了中美法律冲突的影响。具体来说，对于某些在中国大陆经营和审计的美国上市公司，SEC和PCAOB试图从中国公司那里获得他们的审计工作文件和相关文件。然而，这些公司被告知并被指示，根据中国法律，它们不能就这些请求直接向美国监管机构作出回应，而外国监管机构要求在中国查阅这类 文件的请求必须通过中国证监会进行。

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2012年底，这一僵局导致证券交易委员会根据其业务规则规则 102(E)，并根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”，对中国会计师事务所，包括我国独立注册的公共会计师事务所提起行政诉讼。2013年7月，证交会内部行政法院对诉讼程序进行了一审，结果对这些公司作出了不利判决。行政法法官建议对这些公司进行处罚，包括暂时暂停其在证券交易委员会的执业权，尽管在证券交易委员会委员审查之前，拟议的处罚 没有生效。2015年2月6日，在专员进行审查之前，两家公司与SEC达成了和解。根据和解协议，证交会同意，证交会今后要求提供文件的请求通常将向中国证监会提出。这些公司必须收到对应的第106节要求，并必须遵守有关这类请求的一套详细程序，这些程序实质上要求它们通过中国证监会便利生产。如果它们不符合规定的标准，证交会保留权力，根据故障的性质，对这些公司采取各种额外的补救措施。

根据和解协议的条款，对四家中国会计师事务所提起的基本诉讼被视为在和解协议签订四年后因偏见而被驳回。这一四年大关发生在2019年2月6日.虽然我们无法预测美国证交会是否会进一步质疑四家总部位于中国的会计师事务所是否会遵守美国有关审计工作文件的监管要求，或者这种挑战的结果是否会导致SEC处以停职等处罚。如果对总部设在中华人民共和国的四大会计师事务所，包括我们的独立注册公共会计师事务所采取额外的补救措施，我们可能无法按照“外汇法”的要求及时提交未来的财务报表。

如果总部设在中国的四大会计师事务所受到SEC或PCAOB的额外法律质疑，取决于最终结果，在中国拥有主要业务的美国上市公司可能会发现很难或不可能保留其在中国的业务的审计师，这可能导致财务报表被确定不符合“外汇法”的要求，包括可能的退市。此外，对这些审计公司的任何此类未来诉讼的负面消息，都可能导致投资者对中国、美国上市公司和我们普通股的市场价格产生不利影响。

如果我们的独立注册公共会计师事务所被剥夺了在证券交易委员会面前执业的能力，而我们又无法及时找到另一家注册会计师事务所对我们的财务报表进行审计和发表意见，我们的财务报表就可以确定不符合“交易所法”的要求。这样的决定最终可能导致纳斯达克全球市场的ADS被除名，或从SEC 取消注册，这将大大减少或有效地终止在美国的ADS交易。

我们的声誉对我们的商业成功很重要。负面宣传可能会对我们的声誉和商业前景产生不利影响。

任何关于我们、我们的附属公司或任何与我们同名的实体的负面宣传，即使不真实，也会对我们的声誉和商业前景产生不利影响。不能保证对我们或我们的任何附属公司或任何分享I-Mab名称的实体的负面宣传不会损害我们的品牌形象或对我们的业务、业务结果和财务状况产生实质性的不利影响。

我们可能会受到重大诉讼和监管程序的影响。

我们可能会受到与证券法集体诉讼、第三方和主要知识分子财产侵权索赔、与数据和隐私保护有关的索赔、与就业有关的案件以及我们正常经营过程中的其他事项而在中国和国外提起的诉讼。法律、法规、规章的范围可以不同，国外的法律、法规可以规定比中国更严格的要求，或者与中国的法律、法规相抵触的要求。我们已经收购并可能收购可能受到诉讼的公司，以及监管程序。此外，关于在不同法域可能受到的诉讼或管制程序，一个法域的法律、规章或政府当局可能禁止我们遵守其他法域的法院或 监管机构发出的传票、命令或其他请求，包括与这些法域内或与这些法域人员有关的数据有关的要求。如果我们不遵守传票、命令或请求，我们将受到罚款、罚款或其他法律责任，这可能对我们的声誉、业务、经营结果和ADS的交易价格产生重大不利影响。

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作为上市公司，我们和我们的某些子公司在中国内外面临更多的索赔和诉讼风险。我们将需要为这些诉讼辩护，包括任何上诉，如果我们的初步辩护是成功的。诉讼程序可能会利用我们现金资源的重要部分，并转移 管理层的注意力。日复一日我们公司的经营，这一切都可能损害我们的业务。我们不能保证我们将在这些案件中获胜，而且这些案件的任何不利结果都可能对我们的声誉、业务和业务结果产生重大的不利影响。此外，虽然我们已取得董事和高级人员的责任保险，但 保险的承保范围可能不足以支付我们赔偿董事和高级职员的责任，也不足以支付超过保险范围的诉讼和解或在诉讼中支付不利判决的责任。

诉讼、索赔、调查和诉讼程序的存在可能损害我们的声誉，限制我们在受影响地区开展业务的能力，并对我方货物买卖价格产生不利影响。任何索赔、调查和诉讼的结果本质上都是不确定的，而且在任何情况下，对这些要求进行辩护都可能是昂贵和耗时的，而且可能大大转移我们管理层和其他人员的努力和资源。在任何诉讼、调查或诉讼中作出不利的决定，都可能导致我们支付损害赔偿，引起法律和其他费用，限制我们从事业务的能力，或要求我们改变我们的运作方式。

对我们、我们的管理层、员工、商业伙伴、联营公司或我们的行业的负面宣传可能会对我们的声誉、业务、经营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们的声誉易受许多威胁的影响，这些威胁可能难以或不可能控制，而代价高昂或无法补救。对我们的负面宣传，如被指控的不当行为或不当活动，或与我们、我们的管理层、雇员、商业伙伴或附属公司有关的负面谣言，可能会损害我们的业务和经营结果，即使它们没有得到证实或得到令人满意的解决。例如，一些媒体报道说，我们的创始人张章博士在葛兰素史克中国研究中心(GSK China Research Center )科学家撰写的一篇研究论文中歪曲了某些数据，并于2010年发表在“自然医学”(Nature Medicine)上，张博士是相应的作者，因此，张博士于2013年被葛兰素史克(GSK)开除。此外，Zang博士于1999年3月收到林业发展局的一封警告信，涉及在开始对人体进行临床研究之前缺乏IND批准的问题。详情请参阅第6项.董事、高级管理人员和雇员A.主管和高级管理人员过去发生的某些事件。据我们所知，张博士过去和现在都不受与这些事件或事件有关的任何法律或规章指控、诉讼或纪律行动的约束。但是，我们不能向你保证，今后不会有任何监管当局或政府当局对张博士进行任何调查、调查或采取任何其他行动。对Zang博士或我们的其他管理层进行的任何监管调查或其他行动，我们认为的不道德、欺诈或不适当的商业行为，或我们管理团队的任何关键成员或其他雇员、我们的业务伙伴或我们的附属公司所认为的错误行为。, 可能会损害我们的声誉并对我们的业务造成实质性的不利影响。无论任何此类监管调查或调查或其他行动的优点或最终结果如何，我们的声誉都可能受到严重损害，这可能妨碍我们吸引和留住人才和商业伙伴以及扩大业务的能力。

此外，媒体对生物制药业的任何负面宣传，或该行业其他公司，包括我们同行的产品或服务质量问题，也可能对我们的声誉产生负面影响。如果我们不能保持良好的声誉，我们吸引 和留住关键雇员和商业伙伴的能力就会受到损害，这反过来可能会对我们的业务、经营结果和前景产生重大和不利的影响。

收购业务前景的变化可能会损害我们的商誉，这可能会对我们报告的经营业绩产生负面影响。

我们于2017年7月收购了天津I-MAb的控股权，并于2018年5月收购了天津I-MAb的剩余股份。在收购天津的I-Mab公司时，我们确定了1.488亿元人民币的无形资产和1.626亿元人民币的商誉，可归因于核心技术和结合创新生物制剂的发现和开发业务与临床阶段生物制品的开发所产生的协同效应。我们被要求每年测试我们的善意，如果事件或情况的变化表明我们的善意可能受到损害的话，我们就会更频繁地进行测试。商誉是分配给现金产生单位或组 现金产生单位，以进行减值测试。商誉减值损失确认为有关的现金产生单位或一组现金发生单位的账面金额超过其 可收回数额的数额，并要求我们在确定受损的时期内减记商誉的账面价值，这将对我们的经营结果产生重大和不利的影响。

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我们受制于有关监管事项、公司治理和公开披露等方面不断变化的法律和法规，这些都增加了我们的成本，也增加了不遵守规定的风险。

我们受到或将要受到各种理事机构的规则和条例的约束，例如，一旦我们成为一家上市公司，负责保护投资者和监督证券公开交易的公司的证券交易委员会，以及中国和开曼群岛的各种监管当局，以及根据适用法律采取的新的和不断变化的监管措施。我们为遵守新的和不断变化的法律和条例所作的努力已经导致并很可能继续导致一般和行政开支的增加，并将管理时间和注意力从创收活动转用于合规活动。

此外，由于这些法律、条例和标准有不同的解释，它们在实践中的应用可能随着新的指导方针的出现而演变。这一演变可能导致在遵守事项方面持续存在不确定性，以及由于我们不断修订披露和治理做法而需要增加的费用。如果我们不遵守这些规定和随后的任何修改，我们可能会受到惩罚，我们的业务可能会受到损害。

与在华经商有关的风险

中国的制药业受到高度管制，这些规定可能会改变，从而影响我国药品的批准和商品化。

我们的研发业务和制造设施在中国，我们相信这将赋予临床、商业和管理方面的优势。中国的制药业受到政府的全面监管，包括新药的审批、注册、生产、包装、许可和营销。参见第4项。有关公司的信息。业务概述：对适用于我们目前和计划在中国的商业活动的监管要求的讨论。近几年来，中国对制药业的监管框架发生了重大变化，我们预计将继续发生重大变化。任何这样的改变或修正都可能导致我们的业务的遵守费用增加，或造成我们在中国的药物候选人的成功开发或商业化的延误或阻碍，并减少我们认为在中国开发和生产药物的现有利益。中国当局越来越警惕地执行制药业的法律，如果我们或我们的合作伙伴不遵守适用的法律和条例，或取得和维持所需的许可证和许可证，可能导致我们在中国的业务活动暂停或终止。我们相信我们的策略和方法与中华人民共和国政府的规管政策是一致的，但我们不能确保我们的策略和方法会继续一致。

中华人民共和国政府的政治和经济政策的变化可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大和不利的影响，并可能导致我们无法维持我们的增长和扩张战略。

我们很大一部分业务在中国。我们的财务状况和经营成果在很大程度上受到中国经济、政治和法律发展的影响。

中国经济在许多方面与大多数发达国家的经济不同，包括政府参与程度、发展水平、增长率、外汇管制和资源配置。虽然中华人民共和国政府已采取措施，强调利用市场力量进行经济改革，减少国家对生产资产的所有权，并在企业中建立更好的公司治理，但在中国，很大一部分生产性资产仍为政府所有。此外，中华人民共和国政府继续通过实施产业政策，在调节工业发展方面发挥重要作用。中华人民共和国政府还通过配置资源、控制以外币计价的债务的支付、制定货币政策、规范金融服务和机构以及对特定行业或公司给予优惠待遇，对中国的经济增长进行重大控制。

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虽然中国经济在过去四十年经历了显著增长，但无论在地理上还是在各经济部门之间，增长都是不平衡的。中华人民共和国政府采取各种措施，鼓励经济增长，引导资源配置。其中一些措施可能有利于整个中华人民共和国的经济，但也可能对我们产生负面影响。我们的业务、财务状况和经营结果可能受到政府对资本投资的控制或对适用于我们的税收条例的改变的重大和不利影响。

此外，中华人民共和国政府在过去实施了一些措施，包括提高利率，以控制经济增长的速度。这些措施可能会导致中国经济活动减少，从而对我们的业务和经营结果产生不利影响。更普遍地说，如果从国内或国际投资的角度来看，中国的商业环境恶化，我们在中国的业务也可能受到不利的影响。

在解释和执行中华人民共和国法律、规则和条例方面存在不确定性。

我们的主要业务受中华人民共和国法律法规的管辖。我们的主要业务由中国的有关监管机构监督。中华人民共和国法律制度是以成文法为基础的民事法律制度，与普通法制度不同的是，以往的法院判决只能作为参考，具有有限的判例价值。此外，中华人民共和国的成文法往往以原则为导向，需要执行机构作出详细解释，以进一步适用和执行此类法律。自1979年以来，中华人民共和国政府在外商投资、企业组织和治理、商业、税收和贸易等经济事务上建立了一套全面的法律、法规体系。然而，这些法律、规则和条例的解释和执行涉及不确定性，可能不像其他较发达的法域那样一致或可预测。由于这些法律法规是随着经济和其他条件的变化而不断演变的，而且由于出版的案例数量有限，而且不具约束力，对中华人民共和国法律法规的任何特定解释都可能是不明确的。此外，我们无法预测中国未来法律制度和监管结构的发展所带来的影响。这种对我们的合同、财产和程序权利以及由主管管理当局许可、批准或授予的权利的不可预测性可能对我们的业务产生不利影响，并妨碍我们继续开展业务的能力。此外，中华人民共和国的法律制度部分是以政府政策和内部规则为基础的，其中一些政策和内部规则如果有的话没有及时公布，而且可能具有追溯效力。因此，我们可能不知道有违反这些政策和规则，直到这种违反发生。进一步, 根据这些法律、规则和条例，我们和我们的投资者可以得到的法律保护可能是有限的。

此外，中国的任何行政或法院诉讼程序都可能旷日持久，造成大量费用，转移资源和管理人员的注意力。由于中华人民共和国行政和法院当局在解释和执行法定和合同条款方面有很大的酌处权，因此，与较发达的法律制度相比，更难以评估行政和法院诉讼的结果以及我们享有的法律保护水平。这些不确定因素可能妨碍我们执行已签订的各种合同的能力，并可能对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大和不利的影响。

您可能在执行法律程序服务、执行外国判决或在中国对我们或本年度报告中以外国法律为依据的管理层提起诉讼方面遇到困难。

我们是一家根据开曼群岛法律注册的公司，我们主要在中国经营我们的所有业务，我们的大部分资产都位于中国。此外，我们所有的高级执行官员都在中国居住了很长一段时间，其中一些是中国公民。因此，您可能很难对我们或在中国境内的人提供服务。你可能也很难在美国法院执行美国法院根据美国联邦证券法的民事责任条款对我们和我们的官员和董事作出的判决，因为他们中没有人目前居住在美国或在美国有大量资产。此外，开曼群岛或中华人民共和国的法院是否承认或执行美国法院对我们或基于美国或任何州证券法的民事责任规定对我们或这些人的判决都是不确定的。

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“中华人民共和国民事诉讼法”规定承认和执行外国判决。中华人民共和国法院可以根据中华人民共和国民事诉讼法的要求，根据判决地国之间的条约或者司法机关之间的互惠原则，承认和执行外国判决。中国与美国没有任何条约或其他形式的书面安排，规定相互承认和执行外国判决。此外，根据“中华人民共和国民事诉讼法”，中华人民共和国法院如果裁定外国判决违反中华人民共和国法律或国家主权、安全或公共利益的基本原则，将不执行对我们或我国董事和官员的外国判决。因此，不确定中华人民共和国法院是否以及根据什么理由执行美国法院作出的判决。

我们可能受到限制，不能把我们的科学资料转移到国外。

2018年3月17日，国务院办公厅颁布了“科学数据管理办法”(简称“科学数据办法”)，对科学数据作了宽泛的界定，并制定了科学数据管理的有关规定。根据“科学数据办法”，中国的企业在涉及国家机密的科学数据可以转移到国外或外国当事人之前，必须得到政府的批准。此外，从事至少部分由中华人民共和国政府资助的研究的研究人员必须提交相关的科学数据，供该研究人员所属实体管理，然后才能在任何外国学术期刊上发表这些数据。目前，由于“国家机密”一词没有明确界定，我们无法保证总是能够获得有关批准，将科学数据(如我们在中国进行的临床前研究或临床试验的结果)发送到国外，或向我们在中国的外国合作伙伴发送。

如果我们不能及时获得必要的批准，或者根本得不到批准，我们的研究和药物候选人的发展就可能受到阻碍，这可能会对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大和不利的影响。如果有关政府当局认为向 传送我们的科学数据违反了科学数据措施的要求，我们可能会受到这些政府当局的具体行政处罚。

美国和国际贸易政策的变化，特别是对中国的变化，可能会对我们的业务和经营结果产生不利影响。

美国政府发表声明，采取了一些可能导致美国和国际对华贸易政策发生变化的行动。2020年1月，美中两国就贸易问题签署了第一阶段贸易协定。然而，目前尚不清楚美国或其他国家政府将就国际贸易协定、对进口到美国的货物征收关税、与国际贸易有关的税收政策或其他贸易事项采取哪些额外行动。虽然我们尚未开始药品候选人的商业化，但政府在国际贸易方面的任何不利政策，例如资本管制或关税，都可能影响对我国药品的需求、我国药品的竞争地位、雇用科学家和其他研究人员和开发人员，以及与药物开发有关的原材料的进出口，或阻止我们在某些国家销售我们的药品。如果实施任何新的关税、立法和/或条例，或者重新谈判现有的贸易协定，特别是如果美国政府由于最近美中贸易紧张而采取报复性贸易行动，这种变化可能会对我们的商业、金融状况和 业务的结果产生不利影响。

如果为了中华人民共和国所得税的目的，我们被归类为中华人民共和国的常驻企业，这种分类可能会给我们和我们的非中国股东或ADS持有者带来不利的税收后果。

根据“中华人民共和国企业所得税法”及其实施细则，在中华人民共和国境外设立的具有中国境内实际管理机构的企业，被视为居民企业，对其全球收入按25%的税率征收企业所得税。“实施细则”将事实上的管理机构界定为对企业的业务、生产、人员、帐户和 财产实行全面和实质性控制和全面管理的机构。2009年，沙特德士古公司发布了“国家税务总局关于按照”组织管理实际标准“认定中华人民共和国境外注册企业为居民 }企业有关问题的通知”，该通知规定了确定境外注册的中华人民共和国控股企业的实际管理机构是否在中国境内的具体标准。虽然本通知只适用于由中华人民共和国企业或中华人民共和国企业集团控制的离岸企业，而不适用于由中华人民共和国个人或外国人控制的境外企业，但本通知所列标准可反映沙特德士古公司关于实际管理机构文本应如何适用于确定所有离岸企业的税务居民地位的一般立场。根据第八十二号通知，由中华人民共和国企业或中华人民共和国企业集团控制的境外注册企业，因其在中国的实际管理机构 而被视为中华人民共和国税务居民，并在符合下列条件的情况下，将对其全球收入征收中华人民共和国企业所得税：日复一日经营管理在中国；(二)有关企业财务和人力资源事项的决定在中国境内；(三)企业的主要资产、会计账簿和记录、公司印章、董事会和股东决议在中国境内；(四)至少有50%的有表决权的董事会成员或高级管理人员常住在中国。

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我们的中华人民共和国法律顾问Junhe LLP建议我们，根据我们对中华人民共和国现行法律法规的理解，就中华人民共和国的税收而言，我公司不应被视为中华人民共和国的常驻企业。然而，企业的税务居民身份须由中华人民共和国税务机关决定，对实际管理机构一词的解释仍存在不确定性。如果中华人民共和国税务机关确定我们是中华人民共和国居民企业，为了企业所得税的目的，我们可以按中华人民共和国全球收入的25%税率征收中华人民共和国税，这可能会使我们的净收入大幅度减少，我们可能被要求从我们向非居民企业股东(包括我们的股东)支付的股息中扣缴10%的预扣税。此外，非居民企业股东(包括我们的ADS持有人)可按出售或以其他方式处置ADS或普通股所得的10%税率征收中华人民共和国税，如果这些收入被视为来自中国境内。此外，如果我们被视为中华人民共和国的常驻企业，支付给我们的非中华人民共和国个人股东(包括我们的ADS持有人)的股息，以及这些股东转让ADS或普通股所实现的任何收益，对于非中华人民共和国的个人，可按20%的税率征收中华人民共和国的税款(就股息而言，可从源头上扣缴)，除非根据适用的税务条约可获得减让税率。目前尚不清楚，如果我们被视为中华人民共和国的常驻企业，我们公司的非中华人民共和国股东是否能够要求他们的税务居住国与中华人民共和国之间的任何税务条约的利益。任何此类税都可能减少您对ADSS或普通股的投资回报。

如果不能续订我们目前的租约或为我们租来的财产找到合适的替代方案，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们出租物业给我们的办公室和实验室。我们可能无法在现行期限届满时以商业上合理的条件成功延长或续订这些租约，因此，我们可能被迫搬迁受影响的行动。这可能会扰乱我们的业务，并导致大量的搬迁费用，这可能对我们的业务、财务状况和业务结果产生不利影响。此外，我们还与其他企业竞争在某些地点或适当规模的房地。因此，尽管我们可以延长或延长我们的租约，但由于对租赁财产的需求很大，租金可能会大幅度增加。此外，由于我们的业务 继续增长，如果不能重新安置受影响的业务可能会对我们的业务和业务产生不利影响，我们可能无法为我们目前租用的财产找到理想的替代地点。

我们租赁物业的某些租赁权益没有按照中华人民共和国有关法律的要求向有关的中国政府机关登记。未登记租赁权益可能会使我们面临潜在的罚款。

我们并没有向有关政府当局登记某些租约。根据中华人民共和国的有关法律法规， 我们可能需要登记并向有关的政府当局提交执行租约。未登记出租物业的租赁协议，不影响这些租赁协议的有效性，但主管房屋 主管机关可以责令我们在规定的期限内登记租赁协议，未在规定期限内完成 登记的，对未登记的租约处以1000元以上1万元以下的罚款。

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我们已经并可能继续根据我们的股票奖励计划授予期权和其他类型的奖励，这可能导致基于股票的补偿费用增加。

我们通过了第二个经修正和恢复的2017年员工股票期权计划(2017年计划)、第二个修正和重新调整的2018年员工股票期权计划(2018年计划)和2019年股票奖励计划(2019年计划)，目的是向员工、董事和咨询人发放基于 股的薪酬，以激励他们的业绩，使他们的利益与我们的利益相一致。根据美国公认会计准则，我们在合并财务报表中确认费用。截至2020年2月29日，根据“2017年计划”和“2018年计划”，共有9，450，315股普通股和10，991，671股普通股获得批准和发行。截至2020年2月29日，没有根据2019年计划颁发或未颁发任何奖项。见第6项。董事、高级管理人员及雇员管理。董事及执行主任薪酬与奖励计划。

我们相信，给予以股份为基础的补偿对我们吸引和留住关键员工和 雇员的能力非常重要，今后我们将继续给予员工以股份为基础的补偿。因此，我们与股票补偿相关的费用可能会增加，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。我们可能会重新评估归属时间表，锁定期，行使价格或其他关键条款适用于我们目前有效的股份 奖励计划下的赠款不时。如果我们选择这样做，我们可能会经历重大变化，我们的股票补偿收费.

汇率的波动可能会对我们的经营结果和您的投资价值产生重大而不利的影响。

人民币兑换成包括美元在内的外币，是以中国人民银行确定的汇率为基础的。人民币兑美元汇率波动很大，有时是不可预测的。人民币对美元和其他货币的价值受到中国政治和经济形势的变化以及中国外汇政策等因素的影响。我们不能保证今后人民币对美元不会大幅升值或贬值。很难预测市场力量或中华人民共和国或美国政府的政策将如何影响人民币与美元之间的汇率。

人民币的任何重大升值或贬值都可能对我们的收入、收益和财务状况以及以美元计算的ADS的价值和应支付的股息产生重大和不利的影响。例如，如果我们需要把我们收到的美元兑换成人民币来支付我们的经营费用，那么人民币兑美元的升值就会对我们从兑换中得到的人民币金额产生不利的影响。相反，人民币对美元的大幅贬值可能会显著降低相当于我们收益的美元，进而对我们的ADSS价格产生不利影响。

在 中国有非常有限的套期保值选择，以减少我们对汇率波动的风险敞口。到目前为止，我们还没有进行任何对冲交易，以减少我们的外汇风险敞口。虽然我们可能决定在 未来进行套期保值交易，但这些套期保值的可用性和有效性可能是有限的，而且我们可能无法充分对冲我们的风险敞口或根本无法进行对冲。此外，中华人民共和国外汇管制条例还可能扩大我们的外汇损失，限制我们将人民币兑换成外币的能力。因此，汇率的波动可能会对你的投资产生重大的不利影响。

中国的某些法规可能会使我们更难通过收购来追求增长。

2006年中国六家监管机构通过的“外商并购境内企业条例”或“并购规则”，规定了更多的程序和要求，使外资并购活动更加耗时和复杂。该条例除其他外，要求外国投资者取得对中国国内企业的控制权，并涉及下列任何情况之一的，应事先通知商务部或商务部进行任何变更控制交易：(一)涉及任何重要行业；(二)涉及影响或可能影响国家经济安全的因素；或(三)这种交易将导致对拥有著名商标或中华人民共和国 -品牌的国内企业的控制发生变化。此外，2008年生效的全国人民代表大会常务委员会颁布的“反垄断法”规定，被认为集中并涉及特定交易交易的交易，必须经过国家市场监管管理局(简称SAMR)的批准，这是商务部的连续授权，然后才能完成。

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我们可以依靠我们的中国子公司支付的股息和其他股权分配来满足我们可能有的任何现金和融资要求，而对我们的中国子公司向我们付款的能力的任何限制都可能对我们经营业务的能力产生重大和不利的影响。

我们是开曼群岛的一家控股公司，我们可以依靠我们的中国子公司支付的股息和其他股权分配来满足我们的现金和融资要求，包括向股东支付股息和其他现金分配所需的资金，以及偿还我们可能产生的任何债务。如果我们中华人民共和国的任何子公司在未来以自己的名义发生债务，管理债务的 工具可能限制它们支付股息或向我们进行其他分配的能力。根据中华人民共和国法律、法规，中华人民共和国的子公司，每一家都是外资独资企业，只能按照中华人民共和国会计准则和规定的规定，从各自的累计利润中分红。此外，外资独资企业必须每年至少拨出其税后利润的10%，为某一法定储备基金提供资金，直至该基金的总金额达到其注册资本的50%为止。外资独资企业根据中国会计准则，可以将其税后利润的一部分分配给职工福利和奖金基金。储备基金、员工福利和奖金基金不能作为红利分配给我们。

我们的中国子公司主要以人民币创造全部收入，而人民币不能自由兑换成其他货币。因此，任何对货币兑换的限制都可能限制我们的中国子公司利用其人民币收入向我们支付股息的能力。

中华人民共和国政府可能继续加强其资本管制，外管局可能对经常账户和资本账户下的跨境交易提出更多限制和实质性审查程序。任何限制我们的中华人民共和国子公司向我们支付股息或其他付款的能力，都会在物质上和不利地限制我们的增长、投资或收购的能力，这些可能对我们的业务有利，支付 红利，或以其他方式为我们的业务提供资金和进行业务。

此外，“中华人民共和国企业所得税法”及其实施细则规定，中华人民共和国公司向下列公司支付的股息，应适用最高10%的预扣税税率。非中华人民共和国居民企业，除非根据中华人民共和国中央政府与其他国家或者地区的政府之间的条约或者安排予以豁免或者减少。非中华人民共和国居民企业合并。

中华人民共和国关于中华人民共和国居民境外投资活动的规定可能限制我们的中华人民共和国子公司改变其注册资本或分配利润给我们或以其他方式使我们或中国居民受益所有人根据中华人民共和国法律承担责任和受到惩罚的能力。

2014年7月，国家外汇局发布了“关于境内居民外汇管理有关问题的通知”、“关于境外投融资和专用工具往返投资的通知”或“安全通告”第37号。国家外汇管理局第三十七号通知要求中华人民共和国居民(包括中华人民共和国个人和中华人民共和国法人单位，以及作为外汇管理目的的中华人民共和国居民)就其直接或者间接的境外投资活动向外汇局或者其地方分支机构登记。“安全通告”第37号还要求在境外特别目的车辆的基本信息发生任何变化时，如中国个人股东、名称和经营条件的变化，或对境外特别用途车辆的任何重大变化，如增减出资、股份转让或交换、合并或部门等，对安全登记进行修正。安全通告第37号适用于我们的股东谁是中国居民。如果我们是中华人民共和国居民的股东没有进行必要的登记或更新以前提交的登记，我们的中国子公司可能被禁止将其利润或任何资本削减、股份转让或清算所得的收益分配给我们，我们也可能被禁止向我们的中国子公司提供额外的资本捐助。

2015年2月，国家外汇局颁布了“关于进一步简化和完善外汇管理直接投资政策的通知”，或“安全通知13”，自2015年6月起生效。根据国家外汇局第13号通知，入境外国直接投资和境外直接投资的外汇登记申请，包括安全理事会第37号通知要求的申请，将向符合条件的银行提出，而不是向国家外汇局提出。符合条件的银行将在国家外汇局的监督下直接审查申请并接受注册。

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所有我们知道受安全条例约束的股东，已按照“安全通告”第37号的要求，向当地安全分行或合格银行完成初步登记。然而，我们可能不会被告知在我公司拥有直接或间接利益的所有中国居民的身份，我们不能保证这些中国居民会遵守我们的要求，进行或取得任何适用的注册，或继续遵守安全通告37或其他有关规则的所有要求。如果有关股东不遵守本条例规定的登记程序，我们可能会受到罚款和法律制裁，例如限制我们的跨境投资活动，限制我们在中国的外资全资子公司向我们分配股息和减持、转让或清算所得的收益。此外，不遵守上述各种外汇登记要求可能导致根据中华人民共和国法律规避适用的外汇限制的责任。因此，我们的业务运作和分配利润的能力可能会受到重大和不利的影响。

任何不遵守中华人民共和国有关员工权益奖励计划的规定，都可能使中国计划参与者或我们受到罚款和其他法律或行政制裁。

我们和我们的董事、执行官员和其他属中国公民的雇员，或在中国居住不少于一年，并将获给予限制性股份或选择权的员工，须服从外汇局2012年2月发布的关于参与海外公开上市公司 股奖励计划的国内个人外汇管理局有关问题的通知，根据该通知，参加海外上市公司任何股份激励计划的雇员、董事、监事和其他管理人员，如果是中国公民或非中国公民，则须连续一年以上，除有限的例外情况外，要求通过国内合格代理人向外汇局登记，该代理人可能是此类海外上市公司在中国的子公司，并完成某些其他程序。此外，还必须保留海外受委托机构，以处理与行使或出售股票期权以及购买或出售股份和权益有关的事项。不完成安全注册可能会受到罚款和法律制裁，也可能限制我们根据股权激励计划付款的能力，或获得与此相关的红利或销售收益的能力，或我们向我们在华外资独资企业提供额外资本的能力，以及限制我们的外资企业向我们分配股息的能力。我们还面临监管方面的不确定因素，这可能会限制我们根据中国法律为董事和雇员制定额外股权激励计划的能力。

此外，沙特德士古公司还发布了关于雇员股票期权或限制性股份的通知。根据本通告，在中国工作的员工，如行使股票选择权或持有限制性股份，须缴纳中华人民共和国个人所得税。境外上市公司的中华人民共和国子公司有义务向有关税务机关提交与职工股票期权或限制性股份有关的文件，并扣缴与其股票期权或限制性股份有关的员工个人所得税。如果员工不缴纳，或者中华人民共和国子公司未预扣适用的所得税，中华人民共和国子公司可能面临税务机关或其他中国政府机关的制裁。

中华人民共和国对境外控股公司向中华人民共和国实体贷款和直接投资中国实体的规定以及政府对货币兑换的控制，可能会推迟或阻止我们向中国子公司提供贷款，或向我们在中国的外资独资子公司提供额外的资本捐助，这可能会对我们的流动性和我们为我们的业务提供资金和扩大业务的能力产生重大和不利的影响。

我们是一家海外控股公司，通过我们在中国的子公司在中国开展业务。我们可以贷款给我们的中国子公司 ，但须经政府当局批准和限制可获得的贷款数额，或我们可以作出额外的资本贡献，我们的外商独资子公司在中国。

凡根据中华人民共和国法律被视为外商投资企业的在华独资子公司的贷款，均须办理中华人民共和国条例和外汇贷款登记。例如，我们向在中国的外商独资子公司提供的贷款不能超过法定限额，必须在外汇局的当地对应方登记。此外，外商投资企业在其业务范围内，应按照真实性和自用原则使用其资金。外商投资企业的资本不得用于下列目的：(一)直接或者间接用于企业经营范围以外的支付或者有关法律、法规禁止的支付；(二)直接或者间接用于证券投资或者银行本金担保产品以外的投资，但有关法律、法规另有规定的除外；(四)支付购买非自用房地产的费用(外商投资房地产企业除外)。

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国家外汇管理局发布了“国家外汇管理局关于改革外商投资企业资金结汇管理办法的通知”或“外汇局第19号通知”，取代“关于改进外商投资企业外币资金支付结算管理的有关经营问题的通知”、“国家外汇管理局关于加强外汇业务管理有关问题的通知”和“关于进一步澄清和规范部分资本账户外汇业务管理问题的通知”。根据“安全通知”第19号规定，外商投资公司以外币计价的注册资本转换成的人民币资金的流动和使用，不得用于发行人民币委托贷款、偿还企业间贷款或偿还转移给第三方的银行贷款。虽然“国家外汇管理局第十九号通知”允许外商投资企业的外币注册资本折算成人民币在中国境内进行股权投资，但也重申了由外商投资公司外币资本折算的人民币不得直接或间接用于其业务范围以外的目的的原则。因此，目前尚不清楚，在实际操作中，外管局是否会允许这些资本用于在中国的股权投资。国家外汇管理局关于改革和规范资本账户外汇结算管理政策的通知，或国家外汇管理局第16号通知，自2016年6月9日起施行。, 它重申了“安全通知”第19号的一些规定，但将禁止利用外商投资公司外币注册资本折算人民币资金发放人民币委托贷款改为禁止利用人民币资金向非关联企业发放贷款。违反“安全通告”第19号和第16号安全通知可能导致行政处罚。“安全通告19”和“安全通告16”可能会严重限制我们将持有的任何外币，包括首次公开发行的净收益转移到我们的中国子公司，这可能会对我们的流动性和我们为在中国的业务提供资金和扩大业务的能力产生不利影响。

鉴于中华人民共和国关于境外控股公司向中国实体提供贷款和直接投资的各项规定，我们不能保证我们将能够及时完成必要的政府注册或获得必要的政府批准，如果有的话，我们将能够及时获得对我们中国子公司的未来贷款或我们对我们在中国的外资子公司的未来资本贡献。因此，我们是否有能力在需要时向我们的中华人民共和国子公司提供及时的财政支助，存在不确定性。如果我们不能完成这样的登记或获得这样的批准，我们使用外币，包括我们从首次公开发行(IPO)中获得的收益，以资本化或以其他方式为我们的中华人民共和国业务提供资金的能力可能会受到负面影响，这可能会对我们的流动性以及我们为我们的业务提供资金和扩大业务的能力产生重大和不利的影响。

我们和我们的股东在间接转让中国境内企业的股权或其他资产 方面面临不确定因素，这些资产是由中国设立的一家非中国公司造成的。

2015年2月3日，该组织发布了“企业所得税和非中华人民共和国居民企业资产间接转移公告”，或公报7。根据本公报，非中华人民共和国居民企业间接转移中华人民共和国应纳税资产，包括中国居民企业的权益，非中华人民共和国居民企业可将其重新定性为中华人民共和国应纳税资产的直接转移，如果这种安排没有合理的商业目的，并且是为逃避中华人民共和国企业所得税而设立的。因此，这种间接转移所得的收益可能要缴纳中华人民共和国企业所得税。在确定交易安排是否有合理的商业目的时，应考虑的因素包括：有关境外企业权益的主要价值是否来自中华人民共和国应税资产；相关离岸企业的资产是否主要是在中国的直接或间接投资；其收入是否主要来自中国；直接持有或间接持有中国应税资产的离岸企业及其子公司是否具有真实的商业性质；其实际功能和风险暴露情况；业务模式和组织结构的存在期限；通过直接转移中华人民共和国应税资产进行交易的可复制性；此类间接转移的税务情况和适用的税务条约或类似安排。2017年10月17日，沙特德士古公司发布了国家税务总局关于在源头扣缴非居民企业所得税问题的公告，即公告37，于12月1日生效。, 2017年。公报37进一步阐明了免征非居民企业所得税的做法和程序。

54

迟交适用的税款将使出让方有违约利息。根据公告7，投资者出售股票所得收益不需缴纳中华人民共和国企业所得税，因为这些股份是通过公开证券交易所在交易中获得的。但是，在公开证券交易所以外的非中国居民企业出售ADS或普通股，可根据公告7征收中华人民共和国企业所得税。

公告7的应用存在不确定性。第7号公告可由税务当局确定，适用于涉及中华人民共和国应纳税资产的海外子公司或投资公司股份的出售。转让方和受让方可能受到纳税申报、预扣缴或纳税义务的约束，而我们的中国子公司可能被要求协助申报。此外，我们、我们的非居民企业和中国的子公司可能被要求花费宝贵的资源来遵守公报7，或确定我们和我们的非居民企业不应根据公报7被征税，因为我们以前和将来重组或处置我们的海外子公司的股份，这可能对我们的财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

根据公告7，中华人民共和国税务机关有权根据转让的应纳税资产的公允价值与投资成本之间的差额，对应纳税的资本收益作出调整。如果中华人民共和国税务机关根据第7号公报/公告37对应纳税的交易收入作出调整，我们与这种可能的收购或处置有关的所得税费用将增加，这可能会对我们的财务状况和业务结果产生不利影响。

最近围绕在美国上市的中国公司提起的诉讼和负面的宣传，可能导致对我们和 的监管审查的加强，对ADSS的交易价格产生负面影响，并可能对我们的业务产生重大的不利影响，包括我们的经营结果、财务状况、现金流和前景。

我们认为，在美国上市的在华业务公司的诉讼和负面宣传对这些公司的股价产生了负面影响。各种基于股权的研究机构在审查了中国公司的公司治理实践、关联方交易、出售 惯例和财务报表后，发表了关于中国公司的报告，这些都导致了全国性交易所的特别调查和股票停牌。对我们的任何类似审查，无论其缺乏价值，都可能导致管理资源和精力的转移，可能会导致我们抵御谣言的潜在成本，广告交易价格的减少和波动，以及董事和官员保险费的增加，并可能对我们的业务产生重大的不利影响，包括我们的业务结果、财务状况、现金流和前景。

与我们的ADSS有关的风险

我们ADS的交易价格可能会波动，这可能会给您带来巨大的损失。

自从ADSS在纳斯达克上市以来，我们ADSS的交易价格从9.30美元到15.8美元不等。我们的ADSS的交易价格可能是波动和波动的广泛响应的各种因素，其中许多是我们无法控制的。此外，其他在美国上市的业务主要在中华人民共和国经营的公司，其市场价格的表现及波动，亦可能会影响本港债券的价格及成交量的波动。其中一些公司经历了巨大的波动。这些中国公司的交易业绩可能会影响投资者对在美国上市的其他中国公司的整体投资情绪，从而影响我们ADSS的交易业绩。

55

除市场和行业因素外，由于特定的业务原因，ADSS的价格和交易量可能高度波动，其中包括：

•

管制批准公告或完整的回复函，或特定的标签标志或药物使用的病人 人群，或监管审查过程中的变更或延误；

•

宣布治疗创新、新产品、收购、战略关系、合资企业或我们或竞争对手的资本承诺；

•

监管机构对我们的临床试验、制造供应链或销售和营销活动采取的不利行动；

•

对我们与制造商或供应商关系的任何不利变化；

•

我们的测试和临床试验的结果；

•

我们努力获得或许可更多药物候选人的结果；

•

与我们现有的药物和候选药物或临床前、临床开发和商业化项目有关的费用水平的变化；

•

任何可能涉及的知识产权侵权行为；

•

有关竞争对手或整个制药业的公告；

•

产品收入、销售和营销费用及盈利能力的波动；制造、供应或分配短缺；

•

操作结果的变化；

•

关于我们的业务结果的公告不符合分析师的预期，由于我们的政策是不对业务结果提供指导，因此 的风险增加了；

•

由包括政府统计机构在内的第三方公布业务或行业指标，表明 与行业或金融分析人员的期望不同；

•

证券研究分析师的财务估计变化；

•

媒体报道，无论是否真实，我们的业务，我们的竞争对手或我们的行业；

•

增加或离开我们的管理层；

•

人民币对美元汇率的波动；

•

解除或终止对我们的流通普通股或ADSS的锁定或其他转让限制；

•

我们、我们的执行官员、董事或股东出售或认为有可能出售更多普通股或股东；

•

美国股票市场的总体经济和市场状况及总体波动；

•

会计原则的变化；以及

•

中国或全球监管环境的变化或发展。

56

此外，股票市场以及制药和生物技术公司一般都经历了与这些公司的经营业绩无关或不成比例的价格和数量的极端波动。广泛的市场和行业因素可能会对我们的ADSS， 的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。此外，目前金融市场的波动和我们无法控制的相关因素可能导致我们的ADS市场价格迅速而出乎意料地下降。

我们可能面临证券集体诉讼的风险增加。

从历史上看，证券集团诉讼往往是在证券市场价格(br}大幅下跌之后对一家公司提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为生物技术和生物制药公司在最近几年经历了巨大的股价波动。如果我们面临法律诉讼，它可能导致大量的成本 和分散管理层的注意力和资源，这可能损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表对我们业务的研究或发表不准确或不利的研究，或者他们对我们的ADSS的建议有不利的改变，我们的ADSS的市场价格和交易量可能会下降。

我们ADSS的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析人员发布的关于我们或我们的业务的研究和报告。如果研究分析员没有建立和保持足够的研究覆盖面，或者如果一位或多位涉及我们的分析师降低了我们的ADSS的等级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究，我们的 ADSS的市场价格可能会下降。如果这些分析师中有一人或多人停止对我们公司的报道或不定期发表关于我们的报告，我们就可能失去在金融市场上的能见度，而这反过来又会导致市场价格或交易量 下降，使我们的ADSS下降。

因为我们不期望在可预见的将来分红，你必须依靠我们的ADSS的价格升值来获得你的投资的回报。

我们目前打算保留大部分，如果不是全部的话，我们的现有资金和任何未来的收入，以资助我们业务的发展和增长。因此，我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。因此，你不应该依赖对我们的ADSS的投资作为未来任何股息收入的来源。

我们的董事会对是否分配红利有完全的酌处权，但须遵守我们的备忘录和公司章程以及开曼群岛法律的某些要求。此外，我们的股东可以通过普通决议宣布股息，但股息不得超过董事建议的数额。根据开曼群岛法律，开曼群岛公司可从该公司的利润或股票溢价帐户中支付股息，但在任何情况下不得以股票溢价支付股息，如果这将导致该公司在正常经营过程中到期的债务无法偿还。即使我们的董事会决定宣布和支付股利，未来股息的时间、数额和形式，如果有的话，将取决于我们未来的经营结果和现金流量、我们的资本要求和 盈余、我们从我们的子公司收到的分配额(如果有的话)、我们的财务状况、合同限制和董事会认为相关的其他因素。因此，贵公司投资ADSS 的回报很可能完全取决于我们ADSS未来的任何价格增值。不能保证我们的ADSS会升值，甚至维持您购买ADSS的价格。您可能无法实现对 我们ADSS的投资的回报，甚至可能会失去对我们ADSS的全部投资。

大量的未来销售或我们的ADSS在公众市场上的潜在销售可能会导致我们的ADSS价格下降。

我们的ADSS在公开市场上的销售，或者认为这些销售 可能发生，可能导致我们的ADSS的市场价格下降。截至2020年2月29日，我们已发行和发行了133 006 644股普通股，其中包括18 804 225股由ADSS代表的普通股，这些普通股可自由转让，不受 限制或根据经修正的1933年“美国证券法”或“证券法”进行额外登记。其余发行和发行的普通股将在我们首次公开提交招股说明书之日起的180天锁定期届满时出售，但须遵守根据“证券法”第144条和第701条规则适用的数量和其他限制。我们普通股的某些持有人可能使我们根据“证券法”登记出售他们的股票，但须遵守与我们首次公开发行有关的180天锁定期。根据“证券法”登记这些股份将导致代表这些股份的ADS在登记生效后立即根据“证券法”不受限制地自由交易。在公开市场上出售这些以ADSS形式登记的股票可能会导致我们的ADSS价格下降。这些股票中的任何或全部可在锁定期结束之前由我们首次公开发行的承销商代表斟酌决定释放。如果股票在锁定期到期前被释放并出售给市场，我们的ADS的市场价格可能会下降。

57

ADSS持有人的投票权受到存款协议条款的限制，您可能无法行使与我们股东相同的权利。

ADSS的持有人与我们的股东没有相同的权利。作为我们股东大会的持有者，您将无权直接出席股东大会或在此类会议上投票。作为广告持有人，您只能根据存款协议的规定，通过向保存人发出表决指示，间接行使基础普通 股份所拥有的表决权。根据存款协议，您只能通过向保存人发出表决指示进行表决。在收到您表决的 指示后，保存人将在切实可行的范围内，根据您的指示，对作为您ADSS基础的普通股进行表决。如果我们要求您的指示，那么在收到您的表决指示后，保存人 将试图根据这些指示对标的普通股进行表决。如果我们不指示保存人请求你的指示，保存人仍然可以按照你的指示进行表决，但不需要 这样做。除非你撤回该等股份，并在大会的纪录日期前成为该等股份的注册持有人，否则你将不能直接就该等普通股行使投票权。 在召开大会时，你可能不会收到足够的会议预先通知，以撤回你的普通股基础上的股份，并成为该等股份的注册持有人，使你能够出席大会，并就任何须在大会上审议和表决的具体事宜或决议，直接投票予 。此外，根据我们的章程大纲和章程，以确定那些有权出席大会并参加表决的股东。, 我们的董事可关闭我们的会员登记册及/或预先定出该会议的纪录日期，而我们的会员登记册的结束或该纪录日期的设定，可能会使你不能 撤回你的股东登记册上的普通股，并在该纪录日期之前成为该等股份的注册持有人，以致你不能出席大会或直接投票。如果我们请求您的指示，保存人将通知您即将进行的表决，并将安排将我们的表决材料交给您。我们已同意在召开股东大会之前及早通知保存人。尽管如此，我们不能向 您保证，您将及时收到表决材料，以确保您可以指示保存人投票表决由您的ADSS所代表的基本普通股。此外，保存人及其代理人不对不执行表决指示或不执行你的表决指示的方式负责。这意味着您可能无法行使指导您的ADSS所依据的股票的投票方式的权利，如果您的ADSS下面的 共享没有按照您的请求进行投票，您可能没有任何法律补救办法。此外，作为广告持有者，你将无法召集股东大会。除非在有限的情况下，我们ADSS的保管人将给我们一个自由裁量权代理人，如果你在股东大会上不投票的话，你的ADSS的普通股可以投票，这可能会对你的利益产生不利的影响。

根据ADSS的存款协议，如果您不投票，保存人将给我们一份酌情委托的委托书，在股东大会上投票表决您的ADSS的普通股 ，除非：

•

我们已指示保存人，我们不希望给予酌处代理人；

•

我们已通知保存人，对在 会议上表决的事项有很大的反对意见；

•

将在会议上表决的事项将对股东产生不利影响；或

•

会议上的表决将以举手方式进行。

这种自由裁量代理的效果是，除非在上述 情况下，否则不能阻止我们作为ADSS基础的普通股被投票。这可能会使股东更难影响我们公司的管理。我们普通股的持有人不受此全权委托。

58

您参与未来任何权利发行的权利可能受到限制，这可能会导致您持有的股份被稀释。

我们可以不时地将权利分配给我们的股东，包括获得我们的证券的权利。 但是，我们不能在美国向你方提供权利，除非我们同时登记了根据“证券法”享有的权利和权利所涉及的证券，或者可以免除登记要求。根据 存款协议，保存人将不向您提供权利，除非分配给广告持有人的权利和基本证券都是根据“证券法”登记或根据“ 证券法”豁免登记的。我们没有义务就任何此类权利或证券提交一份登记声明，也没有义务设法使这种登记声明生效，而且我们可能无法根据“证券法”确立必要的登记豁免。因此，您可能无法参与我们的权利发行，并可能经历稀释您的持股。

如果保存人认为向你提供现金红利是不实际的，你可能得不到现金红利。

存托机构只会在我们决定派发普通股或其他已存证券的股息的情况下，才会向存款证支付现金股息，而我们现时并无计划在可预见的将来就普通股支付任何现金股息。在有分配的情况下，ADSS的保存人已同意向您支付现金红利 或它或托管人根据存款协议扣除其费用和费用后，从我们的普通股或其他已存证券上收到的现金红利。您将按照ADS所代表的 普通共享的数量来接收这些发行版。但是，保存人可酌情决定，向任何ADSS持有人提供分配是不公平或不实际的。例如，保存人可能确定通过邮件分发某些财产是不可行的，或者某些分发品的价值可能低于邮寄它们的费用。在这种情况下，保存人可决定不将这些财产分发给你。

您的ADS的转让可能受到限制。

您的ADS可在保存人的帐簿上转让。但是，保存人可在其认为适合履行其职责的任何时间或时间将其转帐簿关闭为 号。保存人可出于若干原因不时结清帐簿，包括与发行权利等公司活动有关的原因，在此期间，保存人需要在一定时期内保持账簿上广告持有人的确切数目。保存人还可在紧急情况下、周末和公共假日结帐。此外，保存人可在我们的帐簿或保存人的帐簿关闭时，或在我们或保存人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求，或根据存款协定的任何规定，或出于任何其他原因，在任何时候拒绝交付、转让或登记ADSS的转让。

股东对我们作出的某些判决可能不能强制执行。

我们是根据开曼群岛法律成立的豁免公司。我们在中国开展业务，我们的大部分资产都位于中国。此外，我们的董事和执行官员以及本年度报告中提到的一些专家居住在中国境内，这些人的大部分资产都在中国境内。因此，如果你认为你的权利受到美国联邦证券法或 其他法律的侵犯，你可能很难或不可能对我们或在美国的这些个人提起诉讼。即使你成功地提出这类诉讼，开曼群岛和中华人民共和国的法律也可能使你无法执行对我们的资产或我们董事和高级官员资产的判决。

ADSS持有人可能无权就押金协议引起的索赔要求接受陪审团审判，这可能导致在任何此类诉讼中对原告不利的 结果。

代表我们普通股 的存款协议规定，在保存人要求向纽约市联邦法院或州法院提出索赔要求的权利的前提下，纽约市的联邦法院或州法院有权审理和裁定根据存款协议产生的索赔，在这方面，广告持有人在法律允许的最大范围内，放弃对他们可能对我们或保管人提出的任何索赔进行陪审团审判的权利，包括根据美国联邦证券法对我们或保管人提出的任何索赔，包括根据美国联邦证券法提出的任何索赔。此外，我们可以修改或终止存款协议未经您的同意。如果您在修改存款协议后继续持有ADS，则您同意受 修正的存款协议的约束。

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如果我们或保存人反对基于这种放弃的陪审团审判要求，法院 将确定根据适用的州和联邦法律，在该案的事实和情况下，放弃是否可强制执行，包括一方是否知情、明智和自愿地放弃陪审团审判的权利。放弃对存款协议进行陪审团审判的权利并不打算被任何ADSS的持有人或受益拥有人视为放弃我们或保存人遵守美国联邦证券法和根据这些法律颁布的规则和 条例。

如果您或ADSS的任何其他持有人或受益所有人就存款协议或ADSS引起的事项(包括根据美国联邦证券法提出的索赔)向我们或保存人 提出索赔，您或该其他持有人或受益所有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们和/或保存人的诉讼。如果根据押金协议对我们和(或)保存人提起诉讼，则只能由适用的初审法院的法官或法官审理，在该审判中，审判将按照不同的民事程序进行，结果可能与陪审团的审判结果不同，包括在任何此类诉讼中可能不利于原告的结果。

然而，如果这一陪审团审判放弃条款没有得到执行，在法院诉讼进行的范围内，它将根据 与陪审团审判的押金协议的条款进行。存款协议或存款协议的任何条件、规定或规定，均不得作为任何持有人或实益拥有人或我们或保存人对遵守美国联邦证券法及其所颁布的规则和条例的任何实质性规定的放弃。

你可能在保护你的利益方面遇到困难，你通过美国法院保护你的权利的能力可能是有限的，因为我们是根据开曼群岛的法律成立的。

我们是一家根据开曼群岛法律注册的有限责任公司。我们的公司事务受我们的公司章程、“开曼群岛公司法”(2020年修订本)(我们称之为“公司法”)和开曼群岛普通法管辖。根据开曼群岛法律，股东对我们董事采取行动的权利、我们的小股东的行动以及我们的董事对我们的信托义务在很大程度上受开曼群岛普通法的管辖。开曼群岛的普通法部分来源于开曼群岛相对有限的司法先例以及英国普通法，其法院的裁决具有说服力，但对开曼群岛的法院没有约束力。我们的股东的权利和我们董事根据开曼群岛法律承担的信托义务没有在美国某些法域根据法规或司法先例明确确立。特别是，开曼群岛的证券法不如美国发达。美国的一些州，如特拉华州，比开曼群岛拥有更完善的公司法体系和司法解释体系。此外，开曼群岛公司可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。

根据开曼群岛法律，开曼群岛的股东没有检查公司记录或获得这些公司股东名单副本的一般权利。根据我们的公司章程，我们的董事有权决定我们的公司记录是否和在什么条件下可以由我们的股东检查，但没有义务向我们的股东提供这些记录。这可能会使您更难获得所需的信息，以确定股东动议所需的任何事实，或在代理竞争中征求其他股东的代理。

因此，我们的公众股东面对管理层、董事局成员或控股股东所采取的行动，可能比作为在美国注册的公司的公众股东，更难以保障他们的利益。

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我们的章程和章程包含反收购条款，这些条款可能阻止第三方收购我们，并对我们普通股和ADSS的持有者的权利产生不利影响。

我们的备忘录和公司章程载有限制他人获得对本公司控制权或使我们从事变更控制交易的能力的规定。这些规定的效果可能是剥夺我们的股东以高于现行市场价格的溢价出售其股份的机会，阻止第三方在投标报价或类似交易中寻求对我们公司的控制权。我们的董事会有权在一个或多个系列中发行 优先股，并确定他们的指定、权力、偏好、特权和相对参与、可选或特殊权利以及资格、限制或限制，包括股利权利、转换权、表决权、赎回条款和清算优惠，任何或所有这些权利都可能大于以广告或其他形式与我们普通股有关的权利。优先股的发行条件可以计算为 ，以推迟或阻止我们公司控制权的改变，或使管理层的撤职变得更加困难。如果我们的董事会决定发行优先股，我们股份的价格可能会下跌，我们的普通股和股东的投票权和其他权利可能会受到重大和不利的影响。

我们是“证券法”意义上的新兴成长型公司， 可以利用某些减少的报告要求。

我们是一家新兴成长型公司，如2012年“创业公司法案”(BusinessStartups Act)或“就业法案”(Jobs Act)所定义的，我们可以利用适用于其他非新兴成长型公司的各种要求的豁免，其中最重要的是，只要我们是新兴成长型公司，就不需要遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404节的审计师认证要求。因此，如果我们选择不遵守这种审计认证要求，我们的投资者可能无法获得他们认为重要的某些信息。

“就业法”还规定， 新兴成长型公司不需要遵守任何新的或经修订的财务会计准则，直到一家私营公司被要求遵守这种新的或经修订的会计准则的日期。然而，我们已选择退出这项规定，因此，我们将在上市公司采用新的或修订的会计准则时遵守这些准则。根据“就业法”选择退出延长过渡期的决定是不可撤销的。

我们是“外汇法”规定的外国私人发行者，因此，我们不受适用于美国国内上市公司的某些 条款的限制。

由于根据“外汇法”，我们有资格成为外国私人发行人，因此，在美国适用于美国国内发行人的证券规则和条例的某些规定对我们免予限制，其中包括：

•

根据“交易法”的规定，要求向证券交易委员会提交关于表10-Q的季度报告或关于表格8-K的当前报告；

•

“外汇法”中关于征求根据“外汇法”登记的证券的代理、同意或授权的条款；

•

“交易法”中要求内部人士公开报告其股票所有权和交易活动的条款，以及在短期内从交易中获利的内幕人士的责任；以及

•

证券交易委员会颁布的“FD条例”中关于材料非公开信息发行人的选择性披露规则。

我们必须在每个财政年度结束后的四个月内提交表格20-F的年度报告。此外，我们打算按季度发布我们的结果，作为新闻稿，根据纳斯达克股票市场的规则和条例分发。与财务业绩 和重大事件有关的新闻稿也将以表格6-K提供给证券交易委员会。然而，与美国国内发行人向SEC提交的要求 相比，我们需要向SEC提交或提供的信息将不那么广泛和及时。因此，如果你投资于美国国内发行人，你可能得不到同样的保护或信息。

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作为在开曼群岛注册的一家豁免公司，我们获准在公司治理事项方面采用某些本国的做法，这些做法与纳斯达克股票市场的公司治理要求大不相同；这些做法对股东的保护可能不如我们充分遵守纳斯达克股票市场的公司治理要求时所享有的保护。

作为开曼群岛公司在 纳斯达克股票市场上市，我们受纳斯达克股票市场的公司治理要求。然而，纳斯达克股票市场的规则允许像我们这样的外国私人发行商遵循其本国的公司治理惯例。在我们的母国开曼群岛，某些公司治理的做法可能与纳斯达克股票市场的公司治理要求有很大的不同。例如，“公司法”、我们的备忘录和公司章程都不要求我们的大多数董事是独立的，我们可以包括非独立董事作为我们的赔偿委员会和提名委员会的成员，我们的独立董事不一定定期举行只有独立董事出席的定期会议。目前，我们不打算在公司治理方面依赖母国的做法。然而，如果我们选择 在未来遵循本国的做法，我们的股东可能会得到比他们更少的保护，根据纳斯达克股票市场对适用于美国国内发行者的公司治理要求。

对于美国联邦所得税而言，我们不可能被归类为被动的外国投资公司(PFIC)，这可能会使美国ADS或普通股的投资者受到美国所得税的严重不利影响，这在任何可征税的年份都不能保证我们不会被归类为被动的外国投资公司(PFIC)。

在任何应税年度，我们都将是一家被动的外国投资公司，或PFIC，如果(I)我们该年度总收入的75%或更多由某些类型的被动收入构成，或(Ii)在该年度生产或持有被动收入(资产测试)的资产的平均季度价值(一般根据公平市场价值确定)的50%或以上。对于我们截至2019年12月31日的应税年度，或当前的应税年度或未来的应税年度，我们的PFIC地位不能作出任何保证。确定我们是否成为一个PFIC是不确定的，因为这是一项每年进行的事实密集型调查，部分取决于我们的收入和资产的构成。我们ADSS的市场价格的波动可能会使我们成为当前 或随后的应税年份的PFIC，因为我们的资产在资产测试中的价值可以不时参照我们的ADS的市场价格来确定(对于我们这样的生物制药公司来说，这可能是不稳定的，因为它们的任何产品还没有实现商业化)。我们的收入和资产的构成也可能受到我们使用流动资产的方式和速度的影响。在我们来自产生被动收入的活动 的收入相对于我们从产生非被动收入的活动的收入增加的情况下，或者在我们决定不将现金用于主动目的的情况下，我们成为PFIC的风险将大幅度增加。由于在适用有关规则方面存在不确定因素，国税局有可能对我们对某些收入和资产的分类或估价提出质疑，每种收入和资产都可能导致我们的存在或 在本年度或以后的应税年度成为PFIC。

如果我们在任何应税年度都是PFIC，美国持有人(如 美国联邦所得税考虑因素中所界定的)在出售或以其他方式处置ADS或普通股时以及在收到 ADSS或普通股分配时，在根据美国联邦所得税规则被视为超额分配的情况下，可能会招致美国所得税大幅增加的所得税，而这类持有者可能要遵守繁重的报告要求。此外，如果美国股东持有我们的ADSS或普通股的任何一年，我们都是一个 PFIC，我们通常将继续被视为未来所有年份的PFIC，在此期间，该美国持有者持有我们的ADSS或普通股。有关更多信息，请参见 项10.附加信息E.税务、税收、美国联邦所得税考虑因素-被动外国投资公司的考虑事项。

我们预计，由于成为一家上市公司，我们将承担更多的费用，并受制于更多的规则和条例，特别是在我们不再有资格成为一家新兴的成长型公司之后。

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作为一家上市公司，我们期望承担大量的法律、会计和其他费用，而这不是我们作为一家私人公司承担的。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”以及随后由证券交易委员会和纳斯达克全球市场实施的规则，对上市公司的公司治理做法提出了各种要求。作为一家上一财年净收入不足10.7亿美元的公司，根据“就业法案”，我们有资格成为一家新兴增长公司。新兴成长型公司可以利用特定的减少的 报告和其他一般适用于上市公司的要求。这些规定包括免除2002年“萨班斯-奥克斯利法”第404条规定的审计证明要求，以评估新兴成长型公司对财务报告的内部控制，并允许推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司为止。然而，我们选择不采用新会计准则或修订会计准则的规定，以便推迟采用新的或经修订的会计准则，因此，在上市公司采用新会计准则或经修订的会计准则时，我们会遵守新的或修订的会计准则。根据“就业法”选择退出延长过渡期的决定是不可撤销的。

我们期望这些规则和条例会增加我们的法律规定和财务合规成本，并使一些公司活动更加耗时和昂贵。在我们不再是一家新兴的新兴成长型公司之后，我们期望承担大量费用，并投入大量的管理力量，以确保遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404节和证交会的其他规则和条例的要求。我们还预期，作为一家上市公司经营将使 us获得董事和高级人员责任保险更加困难和昂贵，我们可能被要求接受减少的保单限额和承保范围，或承担更高的费用以获得同样或类似的保险。此外，我们将承担额外的费用 与我们的上市公司的报告要求。此外，我们亦可能更难找到合资格的人士出任董事局成员或行政人员。我们目前正在用 评估和监测这些规则和条例方面的事态发展，我们无法准确地预测或估计我们可能承担的额外费用数额或此类费用的时间安排。

在过去，上市公司的股东常常在公司证券市场价格不稳定的时期对该公司提起证券集体诉讼。如果我们参与一宗集体诉讼，可能会转移我们管理层的大量注意力和其他资源，使我们的业务和业务受到损害，从而损害我们的业务成果，并要求我们承担大量费用来为这起诉讼辩护。任何这类集体诉讼，不论是否成功，都会损害我们的声誉，限制我们日后集资的能力。此外，如果我们成功地向我方提出索赔，我们可能需要支付重大损害，这可能对我们的财务状况和业务结果产生重大不利影响。

项目4.关于公司的资料

A.

公司的历史与发展

我们于2014年11月开始运营，当时我们的前身是第三家公司，即第三家医药(南京)有限公司(第三家公司)。

我公司于2016年6月根据开曼群岛的法律成立为我们的离岸控股公司。2016年7月，I-Mab成立了I-Mab Bipharma Hong Kong Limited(I-Mab Hong Kong)，作为其中间控股公司。2016年8月，I-Mab香港成立了中华人民共和国全资子公司I-Mab生物医药(上海)有限公司。2016年9月，第三风险投资有限公司的资产和业务合并为I-Mab上海公司.

2017年7月，I-Mab香港收购了一家控股股份有限公司 I-Mab生物技术(天津)有限公司(I-Mab天津)，前身为Tasgen Bio技术(天津)有限公司，是一家专注于中国生物产品CMC管理的公司。通过内部企业重组，I-Mab天津在2017年9月成为I-Mab上海100%的所有者，I-Mab香港于2018年5月收购了天津I-Mab的剩余股权，成为天津I-Mab 100%的所有者。

2018年2月，I-Mab香港公司在美国马里兰州设立了一家全资子公司I-Mab Bipharma US Limited(I-Mab US有限公司)，作为在我们的全球产品组合中发现和开发候选药物的中心。

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2020年1月17日，我们的ADSS开始在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)以 标志imab进行交易。我们在首次公开发行(IPO)中筹集了大约1.037亿美元的净收入，此前承销商部分行使了超额配售权，以购买更多ADS。

我们的主要执行办公室位于上海浦东新区上科路88号西塔802室，位于中华人民共和国上海商科路88号。我们这个地址的电话号码是+86 21-6057-8000.我们在开曼群岛的注册办事处位于开曼群岛西海湾路802号西海湾路31119号大厅P.O.box.Box(开曼)Limited，开曼群岛KY1-1205。

B.

业务概况

我们是一家临床阶段生物制药公司，致力于发现、开发和商业化新型或高度分化的生物制剂，用于治疗未满足重大医学需求的疾病，特别是癌症和自身免疫性疾病。

我们成立是为了抓住两大发展-中国有吸引力和不断增长的生物制剂市场的出现，以及癌症和自身免疫性疾病的革命性科学突破-所带来的机遇。我们相信，由于我们具有创新的发现专长，我们能够在中国成为生物技术的领先者，适切技术平台，生物标志物支持的翻译医学能力和临床开发能力。我们对中国生物制剂监管框架的深入了解，以及我们对中国广泛的临床前和临床试验资源的直接访问，进一步增强了这些综合能力。到目前为止，通过我们的内部研究和开发努力以及与全球制药和生物技术公司的许可安排，我们已经开发了一条由10多个临床和临床前阶段资产组成的创新管道。

我们的药品管道

下面的图表总结了我国药物管道的发展现状。

注：

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*	(I)就TJ 202而言，它有两项正在进行的注册试验，一项单一疗法试验和一项在大中华区 多发性骨髓瘤的联合治疗试验，我们预计在2020年对系统性红斑狼疮(SLE)进行1b期试验；(二)对于TJ 101，我们正在努力争取在2020年提交一份IND申请，在中国进行第三阶段登记试验 ；(三)对于依诺菌素，我们希望在2020年提交一份登记试验或第二阶段试验的IND申请。

*

我们正与珠穆朗玛峰药物有限公司(珠穆朗玛峰)合作，在大中华区开发和商业化TJ 202，以了解血液肿瘤学的所有指征。珠穆朗玛峰主要负责与我们分享的比例，75%的珠穆朗玛峰和25%的我们， 开发成本的TJ 202。在2019年11月4日，我们和珠穆朗玛峰终止了关于TJ 202在大中华区的共同开发和商业化的合作协议(包括所有的补充和修正)。一旦终止，珠穆朗玛峰将不保留开发或商业化TJ 202的任何权利或权利，也不保留其商业化的任何经济利益。在合作协议下开发TJ 202的所有知识产权归我们所有，我们拥有所有知识产权，并拥有在大中华区进一步开发、制造和商业化TJ 202的最大灵活性。在考虑上述安排时，我们向珠穆朗玛峰发行了总价值3 700万美元的普通股(CPP股)，这代表了珠穆朗玛峰对我们合作的历史贡献和相关时间 的成本。CPP股票是在我们的首次公开发行(IPO)完成时同时发行的，每股价格相当于调整后的首次公开发行(IPO)价格，以反映 。广告到普通份额比率

**	我们的双特异性抗体小组由(I)五人组成。pd-L1基双特异性抗体，包括Tj-L1C4 (pd-L1和CD 47)、Tj-L1D5(pd-L1和CD 73)、Tj-L1H3 (pd-L1和b7-h3)、tj-l14B(pd-l1和4-1bb)和Tj-L1I7。(反PD-L1)与IL-7细胞因子融合)，(Ⅱ) TJ-C4GM(抗CD 47和GM-CSF细胞因子融合)和(Ⅲ)TJ-CLDN4B(Claudin 18.2和 4-1BB)。

中国投资组合

TJ 202：一种抗多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病的高分化CD 38抗体

摘要

TJ 202 (MOR 202)是一种抗CD 38的全人高分化单克隆抗体。TJ 202，如果获得批准，被定位为一个潜在的高度分化抗CD 38治疗多发性骨髓瘤(MM Ho)，或作为单一疗法或 与其他抗癌药物联合治疗。在国内正在进行的临床试验中，我们试图展示TJ 202的优点，包括它的短输液时间、低输液反应率(IRRMe)和潜在的持续疗效。此外，由于致病性CD 38阳性B细胞和浆细胞与致病抗体介导的自身免疫性疾病的进展密切相关，我们相信TJ 202的治疗价值可以推广到这些未满足医疗需求的 病。我们已经开始探索它在系统性红斑狼疮(SLE)和其他自身免疫性疾病中的应用。2017年11月，我们获得了MorphoSys公司在大中华区开发TJ 202的独家许可证。TJ 202的开发是由一个快上市战略。我们已经开始了注册试验的第三行 单药和二线治疗试验结合雷纳利多胺，都是在大中华区MM患者。我们的目标是在2021年提交TJ 202的BLA作为第三行单药疗法，然后再提交另一份BLA的TJ 202作为 二线联合疗法。此外，我们在2019年10月向NMPA提交了一份IND申请，并期望在2020年开始对SLE患者进行TJ 202的临床试验。

治疗选择与发展现状

多发性骨髓瘤(MM)

中国正在开发的治疗方案和正在研究的药物包括：(I)对于小分子药物，使用了2或3种已获批准的药物，称为双子或三胞胎。VRD三重奏(VRD Triplet(Bortezomib)、Revlimid(Lenalidomide)和 地塞米松)最近被批准用于海外一线治疗，并在2017年的治疗指南中在中国得到推荐。VCD三联(VCADE、环磷酰胺和地塞米松)因其成本较低，是目前国内应用最广泛的一线 。2017年，连那度胺和硼替佐米被列入中国国家报销药品清单；(2)关于CD 38抗体治疗，达拉图马(来自强生公司)于2019年7月获得NMPA的 条件NDA批准，isatuximab(来自赛诺菲)正在中国进行第三阶段试验；(3)对于CAR-T疗法，中国正在进行多个阶段的临床试验。

虽然目前国内市场上销售的CD 38抗体是有效的，但静脉滴注(长达6小时)需要很长的时间，从而导致较高的输液反应率(IRR)。在临床试验中，大约一半的病人经历输液反应，其症状可能包括发烧、寒战、恶心、支气管痉挛、缺氧、呼吸困难、高血压、喉水肿和肺水肿。因此，需要更安全和方便使用毒品。这种药物可以与其他治疗药物联合使用，以获得更好的治疗效果。

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系统性红斑狼疮(SLE)

轻度系统性红斑狼疮患者通常服用非甾体类抗炎药物，而更严重的患者可能需要皮质类固醇或免疫抑制剂。由FDA在2011年批准和NMPA于2019年7月批准，Benlysta(Belimumab)，一种B淋巴细胞刺激因子(BLyS)特异性抑制剂，由GSK开发，是 目前世界上唯一的生物批准治疗系统性红斑狼疮。然而，在中国和世界其他地区，系统性红斑狼疮的医疗需求还远远没有得到满足。CD 38阳性B细胞及其免疫复合物所产生的自身抗体和CD 38阳性B细胞失调是SLE发病机制的核心，直接抑制和选择性耗竭致病B细胞和浆细胞可为SLE的治疗提供更好的选择。我们的TJ 202具有 提供这样一种疾病改良治疗方案的潜力。此外，如下所述，我们的TJ 202的优点包括使用方便和较低的IRR，使其成为一个更有利的治疗剂，在长期临床 治疗系统性红斑狼疮的批准。

TJ 202的优点

TJ 202是一种具有高度分化潜能的CD 38单克隆抗体，可作为MM在中国推出的第二种抗体治疗方法。TJ 202在MM中的2a期试验显示，治疗效果与目前市场上销售的CD 38抗体的试验相当。然而，来自MorphoSys和Johnson&Johnson的现有试验数据表明，使用类似于地塞米松、解热药和抗组胺药物的前药 ，TJ 202只需较短的输注时间为0.5至2小时，而目前市场上销售的CD 38 抗体在第一次注射时仅需3.5至6.5小时。此外，TJ 202的IRR为7%，而目前市场上销售的CD 38抗体为48%。TJ 202与输液相关的优点可能与其缺乏抗CDC活性有关，在耐受性、使用方便性以及住院费用和住院时间等方面有可能转化为临床效益。此外，与目前市场上销售的CD 38抗体不同，TJ 202治疗不下调骨髓骨髓瘤细胞表面CD 38的表达，维持恶性骨髓瘤细胞对TJ 202重复治疗的敏感性。由于TJ 202正被考虑用于自身免疫性疾病的长期治疗管理，我们认为这种临床鉴别是至关重要的。

对于自身免疫性疾病，tj 202比其他针对B细胞的 治疗方法(如CD 20抗体)具有优势，因为它专门针对功能失常的CD 38。^高B细胞和致病浆细胞参与自身免疫性疾病，而CD 20抗体主要针对大多数B细胞， 包括那些参与正常免疫功能和调节功能的细胞，而不是产生致病抗体的浆细胞。

行动机制

TJ 202与靶细胞表面过表达CD 38结合，通过诱导抗体依赖的细胞细胞毒性 (ADCC)和抗体依赖性的细胞吞噬(ADCP)，杀死靶细胞。靶细胞是MM中的恶性浆细胞和一组CD 38失调。^高在自身免疫条件下产生致病抗体的B细胞和血浆 细胞，如SLE。

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图：	TJ 202通过诱导ADCC和ADCP杀伤CD 38荷瘤细胞。

临床结果摘要

Morphoys在奥地利和德国对复发性或难治性MM的成人患者进行了1/2a期研究。

学习设计本研究旨在研究TJ 202对复发性或难治性MM患者的安全性及初步疗效。采用A3+3剂量递增设计，确定TJ 202的最大耐受剂量(MTD)、推荐剂量和剂量方案为单药，每周或双周，加或不加地塞米松(DEX)，并与替硝胺(POM)、DEX或连翘胺(DEX)和DEX标准方案联合使用。MTD和推荐剂量 和剂量方案将在至少6名可评价的受试者的三个确认队列中确定。本研究剂量范围为0.01mg/kg~16.0mg/kg，静脉滴注。

截至2017年12月31日数据截止日期的临床研究结果总结如下。

安全。TJ 202在RRMM患者中具有良好的耐受性，是一种单一的药物，与DEX、POM/DEX或 Len/DEX联合使用。TJ 202的MTD未达到。在三组56例患者中，3级不良反应(AES)主要表现在血液学系统 ，各种血细胞减少。这是预期的，因为骨髓功能下降，因为骨髓瘤的存在，以及CD 38的表达，在不同的细胞谱系的髓鞘和淋巴隔膜。大多数血液学不良事件都是暂时性的，一般是可控的。

TJ 202作为第一次给药2小时静脉滴注，后一次滴注时间可缩短至30分钟，无明显的安全性问题。91例患者中，18例(19.8%)发生了与输液有关的反应，包括心动过速、发热、超敏反应，且以轻至中度为主。在含有DEX的组合队列中，发现极低的IRR(56例患者中有4例(7%))。这些结果与目前市场上销售的CD 38抗体的历史数据进行了比较。

临床疗效初步疗效以TJ 202联合治疗组56例 患者为基础。单药组未见任何反应，其主要作用是剂量的增加。TJ 202与低剂量DEX、POM/DEX或Len/DEX联合应用，总有效率(ORR)分别为28%、48%和65%。结果显示，DEX组和POM/DEX组合组的中位无进展生存期(PFS)分别为8.4个月和17.5个月，而Len/DEX组合组未达到PFS水平，因为没有足够的进展事件记录。

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图：	最佳整体反应和ORR。TJ 202(MOR 202)联合低剂量DEX (40 mg，75岁以下，20 mg，75岁以上)，POM(4mg)/Dex或Len(25 Mg)/Dex。Dex：地塞米松；POM：博来来胺；Len：利那度胺；ITT：治疗意向；NE：不可评价；PD：进展性疾病；SD：稳定的 病；MR：最小反应；PR：部分反应；VGPR：非常好的部分反应；CR：完全反应；SCR：严格完全反应；ORR：总有效率。(资料来源：Morphoys)

PD、SD、MR、PR、VGPR、CR和Scr的定义以及多发性骨髓瘤的这些反应是如何测量的，详见下表 。(资料来源：国际骨髓瘤工作组统一应对标准(2006年)。以及欧洲血液和骨髓移植标准)

响应子类别		标准 A
可控硅		正态自由轻链比(  ) 和 骨髓克隆细胞缺失b免疫组织化学或免疫荧光法c
铬		阴性免疫固定法测定血清和尿液及 任何软组织浆细胞瘤的  消失 •  b
VGPR		用免疫固定法检测  血清和尿M-蛋白，但不电泳或   降低血清M蛋白加尿M蛋白水平90%
公共关系		可使血清M-蛋白降低50%，24小时尿M-蛋白减少90%或降至[br]。 如果血清和尿液中的 m-蛋白无法测量，则所涉及的游离轻链与未参与的游离轻链之间的差异将减少50%，而不是M-蛋白标准。

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响应子类别		标准 A
		除上述列出的标准外，如果在基线时，软组织浆细胞瘤的大小也需要减少50%。
先生d，e		25使血清 M-蛋白水平降低49% 24小时尿M蛋白  50降低89%，仍超过200 mg/24h.如果在基线时，软组织浆细胞瘤的大小减少25例，缩小49%(通过X线摄影或临床检查)   不增加溶骨病变的大小或数目( a压缩性骨折的发展不排除反应)
SD f		不符合CR、VGPR、PR、MR或PD的标准
局部放电		注：要求下列任何一项或多项： 年内比最低点增加25%   血清M-组分和/或(绝对增加0.5g/dL)g   尿M-组分和/或(绝对增加200毫克/24小时) 仅在未测定血清和尿M-蛋白水平的受试者中，  ：参与方与未参与组间的差异。绝对增加>10 mg/dL。   骨髓浆细胞百分比：绝对%(br}10%h 新骨病变或软组织浆细胞瘤的明确发展或现有骨病变或软组织浆细胞瘤 大小的一定增大 高钙血症 (校正血钙>11.5mg/dL或2.65mmol/L)的  发展可完全归因于浆细胞增殖紊乱

注：

a	所有反应类别都需要在开始任何新的 疗法之前的任何时候连续进行两次评估；如果进行X线检查，所有类别也不需要已知的累进或新骨损害的证据。射线照相研究不需要满足这些反应要求。

b	无需重复骨髓活检证实。

c	克隆细胞的存在/缺失是基于k/l比率。异常k/l免疫组织化学和/或免疫荧光法的比值需要最少的 100浆细胞进行分析。反映异常克隆存在的异常比率是k/l4：1或

d	MR还包括一些(但不是全部)符合PR标准的受试者，前提是其余的 标准符合Mr.

e	MR反应标准不适用于仅有血清FLCs的受试者。

f	根据国际骨髓瘤工作组统一的反应标准，不建议将稳定的疾病作为反应的指标；最好是通过提供进展估计的时间来说明疾病的稳定性。

g	对于进行性疾病，当开始M组分为5g/dL时，血清M组分增加1g/dL即可确定复发。

h	CR复发率为5%，而其他类别的复发率为10%。

药效学。以血清骨髓瘤(M)蛋白水平作为药效学指标，评价骨髓瘤的严重程度和临床疗效。TJ 202与低剂量DEX、POM/DEX或Len/DEX的M蛋白水平从基线到基线后最低点的中位相对变化分别为-13%、-58%和-81%。以下数据显示TJ 202在降低M蛋白水平方面有很强的作用。

图：M蛋白水平从基线到基线后最低点的相对变化.采用TJ 202(MOR 202)联合低剂量DEX、POM/DEX或LEN/DEX治疗。S：血清样本；U：尿液样本。(资料来源：Morphoys)

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药动学(PK)。TJ 202在人体中的PK表现为剂量水平大于4mg/kg的二室模型。在这些剂量下，随着时间的推移，可以观察到稳定甚至上升的低谷水平，表明有可能完全占据目标， ，特别是在最高剂量水平(16毫克/千克)时。第四次给药后，大多数受试者观察到16 mg/kg的稳态。晚期半衰期在高剂量水平(4mg/kg)时为 ，约两周。TJ 202的药代动力学在不同的个体和给药时间内基本一致，不受辅助性药物的影响。

免疫原性。截止截止日期，未观察到抗TJ 202的抗药物抗体。因此，TJ 202在人体内诱发ADA的风险被认为是很低的。

临床发展计划

在获得TJ 202许可证后，我们立即制定了一项强有力的临床发展战略，其目标是在2021年之前提交NDA。经批准的IND，我们已经开始了一个单臂注册试验与TJ 202和DEX作为第三线治疗MM患者在大中华区使用ORR作为主要的 端点(NCT 03860038)。第一个病人的剂量是在2019年3月进行的。这项82个病人研究的数据预计将是支持在 2021中有条件批准的注册申请的主要包。同时，我们开始了一项注册试验，结合TJ 202和Len和DEX作为MM患者的二线联合治疗(NCT 03952091)。我们计划登记291名病人以获得完全批准。第一个病人的剂量是在2019年4月在台湾发生的。我们共招募了32名病人参加这两项登记试验。

我们的系统性红斑狼疮(SLE)临床发展计划从1b期临床试验开始，探讨SLE患者的剂量范围、临床安全性和耐受性以及TJ 202的PK和药效学(PD He)谱。此外，我们在2019年10月向NMPA提交了IND申请。

TJ 107(Efineptakin)：第一个具有肿瘤治疗相关淋巴细胞减少和肿瘤免疫治疗潜能的长效重组人IL-7。

摘要

TJ 107(国际非专利名称：efineptakin)是世界上第一个也是唯一的长效重组人白细胞介素-7(rhIL-7)，它被开发成一种用于癌症相关免疫治疗的T淋巴细胞助推器。TJ 107由于具有选择性免疫功能、提高稳定性、可发育性和延长半衰期等优点，与早期的短效rhIL-7和T细胞生长因子 (白细胞介素-2)相区别。2017年12月，我们获得了Genexine公司在大中华区开发和商业化TJ 107的独家经营权。我们计划首先将TJ 107定位为单一治疗或肿瘤护理产品(br}，用于化疗或放射治疗引起的与癌症治疗相关的淋巴细胞减少症(低血淋巴细胞水平)。这一目标指标涵盖了大量癌症患者，他们发生了与癌症治疗相关的淋巴减少症，这种情况削弱了接受持续化疗或放射治疗的能力，并导致疾病的预后和临床结果恶化。目前，没有治疗这种情况。第二，TJ 107作为免疫检查点抑制剂的联合治疗，有望显示出治疗效果，即，PD-1/PD-L1治疗，由于其固有的选择性T 细胞促进特性。临床前的研究表明，tj 107与 联合使用会产生更多的抗肿瘤作用。PD-1/PD-L1治疗。如果在临床研究中被证明是有效的，我们相信这种联合疗法可以潜在地治疗大量的癌症患者，他们对癌症没有反应或反应很差。PD-1/PD-L1治疗。我们正在中国进行一项1b阶段的研究，为以后的试验确定一个合适的剂量范围。我们预计 将在2020年开始癌症患者的第二阶段试验。

治疗选择与发展现状

TJ 107的目标治疗指征之一是癌症治疗相关淋巴细胞减少症。接受化疗和/或放射治疗的癌症患者经常会发展出与癌症治疗相关的淋巴细胞减少症，这进一步损害了他们已经受损的免疫系统和他们对抗癌症的能力。根据Frost&Sullivan报告，85%以上的癌症患者接受化疗或放射治疗，43%的患者出现淋巴管减少症，这是一个重大的未满足的医疗需求，因为目前尚无治疗淋巴减少症的药物。晚期实体瘤是TJ 107联合治疗的又一指征PD-1/PD-L1治疗。60%以上的癌症患者要么对当前的癌症没有反应，要么反应不佳。PD-1/PD-L1治疗，有强烈的尝试，以确定一种有效的药物，可以协同工作与PD-1/PD-L1提高治疗成功率的可能性。据信，tj 107提供了这样一种治疗方案，这得到了临床前报告 的支持，即IL-7具有协同作用。PD-1/PD-L1抗体在癌症治疗中的应用。

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TJ 107的优点

TJ 107在肿瘤治疗方面优于其他具有治疗潜力的T淋巴细胞细胞因子，临床和临床前结果表明，TJ 107与重组人白细胞介素2(rhIL-2)相比具有良好的免疫功能，TJ 107激活和扩展抗肿瘤CD4、CD8和自然杀伤T细胞，而不依赖肿瘤保护细胞。相反，rhIL-2是已知的Tregs诱导剂，可抑制抗肿瘤效应T细胞.此外，rhIL-2治疗窗口狭窄，会引起严重的副作用，如毛细血管渗漏综合征、呼吸困难、严重感染和癫痫发作。Nektar治疗学最近开发的一种聚乙二醇(PEG)结合的IL-2变异体的结果好坏参半，表明使用IL-2作为癌症治疗的复杂性与 有关。由于TJ 107在临床前和第1/2期临床试验中显示出其较好的免疫功能和分子特征，我们相信TJ 107是治疗癌症相关淋巴细胞减少症和癌症免疫治疗的一种优越的T细胞因子研究药物。

TJ 107， 作为一种工程rhIL-7，通过Genexine公司专有的杂交片段结晶区(HyFc HECH)，具有提高稳定性和延长半衰期的优点。在IL-7的N端引入少量的亲水氨基酸残基，克服了影响原候选药物发展的稳定性问题。此外，应用hyFc技术可以增强IL-7的功能，提高半衰期(在临床研究中单次皮下(SC)剂量后从48小时提高到112小时)，并允许一个健壮的净化过程。相比之下，据报道第一代rhIL-7的半衰期约为给药后12小时。TJ 107中的hyFc也是非细胞溶解的，因此它不会损害与其结合的T细胞。与TJ 107不同，先前的rhIL-7候选药物采用非糖化(CYT 99-007)或糖化(CYT-107)形式的短效rhIL-7， 由Revimmune公司(前称Cytheris SA)开发。这些分子的稳定性低，产率低，半衰期短，因为IL-7蛋白本质上不稳定，易于 聚集。然而，艾滋病患者第一阶段和第二阶段试验的初步临床结果显示，经CYT-107治疗后，T淋巴细胞确实增加(Thiebaut R等人，PLoS Comput Biol.，2014年)。

行动机制

IL-7是一种细胞因子，对幼稚T细胞和记忆性T细胞 的生存和稳态增殖至关重要(见下图)。IL-7通过刺激T细胞增殖，在淋巴细胞减少的情况下，关键地参与了T细胞恢复到正常水平。IL-7通过结合和激活IL-7受体发挥其 功能，该受体主要表达于淋巴细胞，包括淋巴细胞前体、发育中的T和B细胞、幼稚T细胞和记忆T细胞，但不表达于保护肿瘤的T细胞。TJ 107作为一种单药，可能通过增加T细胞的数量和功能来增强抗肿瘤免疫，而TJ 107与免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗或CAR-T可能通过恢复T细胞数量、重建T细胞池和重振耗尽的T细胞来改善抗肿瘤反应。

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图：	白细胞介素-7在T细胞维持和增殖中的作用

临床结果摘要

A 人类第一第一阶段的审判是由Genexine 在韩国进行的。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量上升剂量的研究，目的是通过SC或肌肉注射 (IM)评价20或60g/kg TJ 107在健康志愿者体内的安全性、耐受性、药动学和药效学特性。每一剂量组由10名受试者组成，其中8名服用TJ 107，2名通过相同的给药途径给予安慰剂。

安全。TJ 107在所有30名受试者中均有良好的耐受性，无严重不良反应。最常见的不良反应是暂时性的 1或2注射部位皮肤反应。

药效学。由于IL-7 能促进T细胞的存活和增殖，外周血中的绝对淋巴细胞计数(ALCh)可作为TJ 107的可靠、方便的PD标记物(见下图)。在所有TJ 107 组中，Alc最初短暂下降。这一效应通常被称为增强，这是许多细胞因子共同的生理现象，这是由于细胞因子刺激的白细胞与血管的粘附增加，并随后贩运到组织和 淋巴器官。Alc在大约7天内恢复，在近21天达到最大值，然后逐渐下降。结果表明，单剂量TJ 107具有长期提高淋巴细胞水平的作用， 总体而言，与第1组相比，第2组ALC增加更大，表现出剂量依赖性反应。此外，第3组ALC较第2组高，这与动物实验的结果一致，即IM注射比SC注射更有效地增加淋巴细胞。

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图：	人单剂量TJ 107后ALC的中位变化。队列1：20g/kg，SC；队列 2：60g/kg，SC；队列3：60g/kg，IM。(资料来源：Genexine)

TJ 107可使CD4和CD8 T细胞、自然杀伤T细胞、幼稚T细胞、中枢记忆、效应记忆和终末分化效应记忆T细胞数量显著增加，而不影响B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞或Tregs的数量。

图：	人T细胞和T细胞亚群在单剂量TJ 107作用后的中位变化。队列1：20 g/kg，SC；队列2：60g/kg，SC；队列3：60g/kg，IM。(A)CD3+T细胞，(B)CD4+T细胞，(C)CD8+T细胞，(D)自然杀伤T细胞，(E)调节性T细胞(Treg)。(资料来源：Genexine)

药动学。TJ 107被缓慢吸收，特别是在SC给药后，被缓慢去除， 导致半衰期48至112小时，比第一代rhIL-7的半衰期长(约12小时)。肌内注射TJ 107在相同剂量水平(60g/kg)下，比SC剂量高出约两倍。注射IM后TJ 107的高暴露与 队列3对ALC的更强的PD效应密切相关。

免疫原性。用TJ 107对24例患者中的22例进行了AdA检测。第3组中有1例在治疗前对 ADAs呈阳性反应。用药后1~2个月内，42%和46%的受试者出现中和抗体，但给药后5个月仍有1人存在中和抗体。

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在长期随访监测中评估ADA的临床相关性.ALC水平维持在基线以上，内源性IL-7维持在正常水平，未观察到与ADAs相关的特定不良事件。这些结果与大量文献报道的结果一致，即正常人可以携带预先存在的抗细胞因子的自身抗体，如白细胞介素2、白细胞介素3、白细胞介素4和白细胞介素7，而且这些抗细胞因子抗体倾向于作为血液中细胞因子的 库和载体，延长这些细胞因子的半衰期并保持其功能。

临床发展计划

通过利用Genexine在韩国和美国正在进行的临床试验的结果，我们的目标是迅速推进TJ 107的临床开发，以便在大中华区获得批准。目前，中国正在进行1b试验，以调查TJ 107在晚期实体癌患者中的安全性、耐受性和PK/PD反应。临床试验 (NCT 04001075)包括：(1)TJ 107的剂量增加，采用常规的3+3研究设计，以确定安全有效的剂量范围；(2)扩大剂量，以确定安全性，并获得初步的疗效证据。我们已经完成了前两个病人队列的剂量提升，安全性和耐受性状况以及PK/PD反应与其他正在进行的TJ 107研究是一致的。

在确定1b期试验中推荐的第二阶段剂量(RP2DHo)之后，我们预计在2020年开始对癌症 患者进行第二阶段试验。

Genexine与检查点抑制剂联合应用于实体肿瘤患者，同时，Genexine还在美国和韩国赞助在晚期实体肿瘤(包括胶质母细胞瘤和高风险皮肤癌)的早期临床试验。从这些正在进行的研究中获得的安全性、药理学和初步疗效数据预计将大大促进我们在大中华区的TJ 107的临床开发。

TJ 101 (Eftansumropin)：一种潜在的高分化长效生长激素治疗生长激素缺乏症

摘要

Eftansumropin(TJ 101)是一种潜在的高分化长效重组人生长激素 (INN：eftansumropin)，目前正被开发成为治疗生长激素缺乏症(GHD)的一种更方便、更有效的治疗方法，在我国尚存在大量未满足的医疗需求。TJ 101在欧洲和亚洲进行的三项多区域临床试验中满足了预先设定的安全终点，并在青春期前生长激素缺乏(PGHD)患儿中达到了初步疗效终点。与市场上的短效rhGH(如热那托品)相比，TJ 101在每周(与每日)治疗方案中表现出相似的疗效。此外，TJ 101没有显示通常与批准的聚乙二醇化药物有关的安全问题。我们授权中国从Genexine获得TJ 101，并将TJ 101定位为一种高度分化的生长激素替代疗法，因为它在注射频率(每周与每日)和安全性(天然蛋白质与聚乙二醇化长效rhGH)方面优于每日方案，尤其是在儿童患者中。我们正准备在 中国进行第三阶段注册试验，以验证TJ 101在PGHD中的有效性、安全性、药效学和药代动力学，并计划于2020年提交CTA(临床试验应用)。

治疗选择与发展现状

我们目前的治疗指征是PGHD。PGHD被广泛采用的治疗方法是患者特异性生长激素替代疗法， 是以计算体重为基础的给药方案。目前，短效重组人生长激素(RhGH)常用于长期治疗内源性生长激素分泌不足的儿童和成人。与长期使用聚乙二醇类药物有关的一些安全问题，如潜在的肾毒性、细胞空泡化和形成抗聚乙二醇抗体等。根据Frost&Sullivan的报告，2014年被NMPA批准的J内向龙 (由GeneScience开发)是目前中国唯一的长效聚乙二醇化rhGH。目前在中国开发长效rhGH的其他公司包括安徽安科生物技术公司、厦门Amoytop生物技术公司、Generon制药技术公司和Visen制药公司。我们的TJ 101是唯一的基于FC的长效rhGH准备在中国进行第三阶段的临床试验。

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根据Frost&Sullivan报告，2018年全国PGHD患者中只有3.7%接受生长激素替代治疗，主要是睡眠前每天注射rhGH。这种给药方案给儿科患者及其家属带来了沉重的负担，因为它需要每天准备药物制剂 和针头注射，这是痛苦和极其不方便的，常常导致患者依从性差。更重要的是，研究表明，一周只服用一两剂就能明显降低 疗法的疗效。因此，长效生长激素治疗同样有效，但注射频率较低，而这种长效生长激素在中国的市场潜力很大程度上是未开发的。此外，重组人生长激素治疗已被列入国家报销药品清单(NRDL)。在NRDL中包括一种药物通常会导致更高的销售量和显著的销售增长 ，尽管价格有所下降。

TJ 101的优点

我们认为TJ 101具有以下优点：(1)与rhGH每日方案相比，TJ 101有望成为一种更方便的治疗方法，其原因是每周或每月两次给药次数减少，患者依从性更好，同时保持类似的疗效；(2)TJ 101没有表现出与 聚乙二醇化药物典型相关的安全性问题，如潜在的肾毒性、预先存在或治疗诱导的抗PEG抗体以及巨噬细胞、肾小管细胞和脉络丛上皮细胞的细胞空泡化。

行动机制

与内源性生长激素一样，TJ 101刺激肝脏中胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的产生，对多种组织具有促生长作用，包括促进骨生长的成骨细胞和软骨细胞活性。因此， IGF-1是一个可靠的药效学指标，更重要的是，它是TJ 101促生长活性的关键介质。TJ 101是基于Genexine公司专利的hyFc技术。hyFc部分由一部分人免疫球蛋白D和G组成。₄(亚单位IgG)₄)。前者包含一个灵活的铰链，后者通过新生儿FC受体(FcRN)介导的循环负责半衰期的延长。此外，TJ 101的分子量增加(103千吨级)预计会降低肾清除率。

图：	TJ 101的结构示意图。CH2和CH3：抗体 重链的恒定区2和3；hGH：人生长激素。(资料来源：Genexine)

临床 结果综述

Genexine用TJ 101完成了三项临床试验，包括健康成人志愿者一阶段试验、成人GHD第1b/2期多区域试验和欧洲PGHD第二阶段多区域试验，共涉及32名健康人和99名GHD和PGHD患者。总体上，TJ 101具有良好的耐受性，每周或两次使用TJ 101的临床疗效终点与日给药的结果相当。

第一阶段临床试验

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人类第一TJ 101试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的单剂量上升研究，涉及四组健康受试者。共有32名受试者参加了这项研究，其中31名完成了这项研究。TJ 101在所研究的所有剂量水平(0.2×1.6 mg/kg)被证明具有良好的耐受性。0.2mg/kg剂量组、0.4和0.8mg/kg剂量组、1.6 mg/kg剂量组血中TJ 10 1在第7天前均能检测到，第14天为0.4和0.8mg/kg剂量组。单次皮下注射TJ 101，剂量为0.4 mg/kg和较高剂量时，可使IGF-1和 IGF-结合蛋白-3(IGFBP-3)水平升高至少一周。没有发现任何安全问题。TJ 101的半衰期为69.2~138小时。

PGHD二期临床试验

学习设计。PGHD的第二阶段试验是一项随机、开放标签、主动对照的研究，目的是评估每周和每月两次剂量TJ 101的安全性、耐受性、 药效、药动学和药效学，而目前PGHD的治疗标准是每日注射热那托品。受试者被随机分为三组：TJ 101剂量(0.8 mg/kg/周，1.2 mg/kg/周或2.4 mg/kg/次/月)或0.03mg/kg/d/d，最长24个月。主要临床终点为年化身高速度(AHV)，以厘米(Cm)为单位(相当于 年增长率)，6个月时测量。共有56名受试者被随机分配到9个欧洲国家和韩国的27个中心。52名受试者完成了6个月的治疗(通过访问 7)，达到了主要终点.两名受试者在第一次给药前退出了研究，两名受试者由于治疗相关的不良事件(AES HEAM)而停止研究。Genexine和它的 共同开发者Handok在2018年3月的内分泌协会年会上介绍了PGHD第二阶段临床试验的最新中期结果。

安全。未观察到药物相关的严重不良事件(SAES)或死亡。TJ 101的耐受性与市场产品的已知性能一致。三种剂量水平(69.2%~84.6%)和基因型蛋白(57.1%)处理的TJ 101队列声发射发生率基本相似。2例 (14.3%)、3例(23.1%)、2例(15.4%)和0例分别为0.8 mg/kg/周、1.2 mg/kg/周、2.4 mg/kg/2次/月TJ 101组和0.03mg/kg/日热那托品组。

两名研究对象由于与治疗相关的AES而退出了这项研究。第2组(1.2mg/kg/周TJ 101)中有1例因视网膜血管紊乱而停用。数据和安全监测委员会(DSMB)独立地审查了这个病例，认为视网膜发现比治疗性颅内 高血压更有可能是完全不同的病因。第3组(2.4mg/kg/2次TJ 101)的一名受试者因假性脑水肿(光盘drusen)停用，主要研究人员评估为轻微，频率持续，可能与 研究药物有关。

在TJ 101人群中，40人中有13人(32.5%)报告了注射部位反应(ISRS反应)。疼痛是10例患者中最突出、最常见的症状。另外，6名受试者报告发红，4名报告瘙痒，1名报告有瘀伤、肿胀和温暖。就吉诺托品队列而言，在14名受试者中有11例(78.5%)报告了683例ISR，其中Pain是唯一报告的ISR。ISRS没有导致停止治疗，大多数报告的ISRS对受试者没有问题，并迅速得到解决。无论是TJ 101还是热那托品，实验室参数或重要的 征均未检测到任何安全信号。

药动学。TJ 101单次给药后半衰期为77.75h，多次给药3个月后半衰期为43.92255.66h(吉诺托品为5.27h)。

免疫原性在40名随机服用TJ 101的受试者中，有两人(一人来自队列2，一人来自队列3)报告了具有中和特性的治疗紧急ADA的 形成。关于热那托品队列，在任何研究对象中都没有观察到具有中和特性的治疗紧急ADA的存在。

临床疗效。皮下注射TJ 101，剂量范围为0.8 mg/kg/周，2.4mg/kg/kg/2次/月，在6个月的研究期间导致AHV增加。TJ 101剂量为每周0.8 mg/kg，每周1.2 mg/kg，2.4mg/kg，月两次，分别为11.50、11.54和11.86cm/年，而吉诺托品对照组的生长率约为11.24cm/年。

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图：	6个月的AHV表明，所有剂量的TJ 101(每周和 两次月治疗)与活跃的比较者热那托品之间的增长率相当。(资料来源：Genexine)

药效学。TJ 101的促生长作用伴随着血清IGF-1水平的升高.该激素是调节生长激素生物学效应的重要生物标志物。标准差评分 (SDS)是参照正常年龄和性别匹配的IGF-1水平计算的分数，是一个标准化的 参数，用于比较实验室和人群之间的IGF-1水平。在研究开始时，所有 治疗臂的平均IGF-1 SDS均低于正常范围的下限。开始治疗后，TJ 101处理组 臂和热那托品治疗臂的IGF-1 SDS值分别在治疗后5天(2次)和3周(3次)迅速恢复正常。IGF-1在整个给药间隔内维持，支持每周和两次每月两次的治疗方案， IGF-1平均峰值大多在生理范围的上限范围内，在临床实践中被认为是安全的。

临床发展计划

基于Genexine在PGHD的第二阶段研究，我们准备在中国进行注册阶段3、随机、主动对照和 多中心研究，以评估TJ 101在PGHD中的疗效、安全性和药代动力学。主要目的是在治疗26周后，以 AHV为基础，证明TJ 101剂量为1.2mg/kg/周的Sc与在中国市场上销售的日rhGH主动对照JInsipin相比，不存在低劣性(1.2mg/kg/周)。我们已与主要意见领袖敲定了研究设计，并与npa 讨论了我们的发展计划和研究设计。面对面印前会议。我们正致力于在2020年提交一份CTA申请。

TJ 301(Olamkicept)：一种用于溃疡性结肠炎和其他自身免疫性疾病的高分化白细胞介素-6阻断剂。

摘要

TJ 301(INN：olamkicept)是唯一的临床分期选择性白细胞介素-6(IL-6)抑制剂，通过反式信号传导机制发挥作用。IL-6是自身免疫性疾病慢性炎症(br}的传播和维持过程中重要的细胞因子驱动因子。与直接阻断IL-6或IL-6受体的抗体药物相比， TJ 301有望为治疗IL-6介导的炎症提供一种新的选择，而不影响IL-6的一些正常生理功能，如抗感染和代谢调节。TJ 301在包括炎症性结肠炎在内的自身免疫性疾病的临床前动物模型中显示了治疗作用.此外，在德国的三项临床试验中，对TJ 301的安全性和耐受性进行了研究，涉及128名受试者。我们相信TJ 301有可能成为针对自身免疫性疾病的一种高度分化的治疗方法。我们从Ferring制药公司获得独家许可证，在大中华区和韩国开发和商业化TJ 301，并可选择在世界范围内授权。作为我们 的一部分快上市TJ 301的策略是，我们正在进行溃疡性结肠炎(UC Ho 1)的第2期临床试验，原因如下：(1)TJ 301在结肠炎动物模型中显示有效；(2)第2a期生物标志物试验显示TJ 301在UC患者中具有良好的中期治疗效果；(3)尽管UC发病率迅速增加，但我国缺乏创新的生物治疗方法。我们期望在2020年之前从这个第二阶段的临床试验中获得对线的数据。经临床疗效及对UC的鉴别，我们计划在其它炎症 指征中开发TJ 301，其中IL-6起作用。

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治疗选择与发展现状

我们目前的治疗手段是UC。溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(Crohn‘s disease，CD)是炎症性肠(IBD)的主要类型，它们分别引起大肠和小肠的慢性炎症和复发性炎症。抗炎药物，如5-氨基水杨酸(5-氨基水杨酸)和皮质类固醇，常被用作UC的初期治疗药物.免疫系统抑制因子也用于控制UC患者的炎症，包括硫唑嘌呤、巯基嘌呤和环孢素。抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生物制品包括：英利昔单抗(Remicade)、阿达利莫单抗(Humira)和金霉素(golimumab，Simponi)，对一些对常规治疗无效的UC患者是有效的。Entyvio是一种整合素α4 7抗体，能阻止淋巴细胞在肠壁积聚，是第一种，也是迄今为止唯一的一种。非抗肿瘤坏死因子-α加州大学批准的生物制剂。在中国，Remicade是目前唯一被批准用于治疗溃疡性结肠炎的生物。

在UC有大量未满足的医疗需求，需要一种有效和安全的治疗剂，通过传统的 药物靶点以外的途径。溃疡性结肠炎的发病率迅速上升，但溃疡性结肠炎患者尤其是中重度疾病，有很少的治疗选择，其中有有限的疗效和相当大的副作用。例如，JAK 1/3激酶抑制剂具有严重感染和恶性肿瘤的风险。肿瘤坏死因子-α抑制剂也有固有的副作用，在所有患者中都不起作用。根据Frost&Sullivan报告，大约有45%的自身免疫性疾病患者被认为对肿瘤坏死因子-α药物无效，而服用肿瘤坏死因子-α药物的UC患者中，只有不到三分之一的患者获得无药物缓解。因此，我们认为TJ 301作为唯一一种通过反式信号传导机制发挥作用的临床分期选择性白细胞介素-6抑制剂，一旦获得批准，有可能成为治疗UC的高分化IL-6阻断剂。

TJ 301的优点

现有的IL-6或IL-6受体阻断剂可引起IL-6信号的完全抑制，并与临床上的重大不良事件有关，如感染、胃肠道穿孔、代谢紊乱和胰岛素抵抗。TJ 301有望提供一种新的 替代物，因为它通过一种不同的机制，即反式信号通路工作。这一关键优势已经在德国进行的临床前研究和三项临床试验中得到了证明。结果表明，TJ 301对脂类、葡萄糖和骨代谢无副作用，没有激活受体或触发有害免疫级联的激动剂活性。我们认为选择性抑制IL-6反式信号通路是治疗慢性炎症的一种有效和安全的方法。

行动机制

TJ 301是由人糖蛋白130胞外区(Gp 130)和人IgG 1 1的片段 结晶区(FC)组成的融合蛋白的同源二聚体。TJ 301模拟内源性可溶性gp 130的功能，通过与由IL-6和可溶性 IL-6受体(SIL-6R)组成的复合物(SIL-6R)结合，起到诱饵的作用，从而阻止TJ 301刺激不表达IL-6的细胞中的反式信号通路。gp 130部分有选择地绑定IL-6/SIL-6R配合物具有较高的亲和力(KD=130 pm)，而FC部分则引发 二聚，为分子提供更长的半衰期。预计TJ 301不会影响IL-6的有益作用，例如经典途径介导的抗感染的急性免疫应答。

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图：	IL-6的经典信号通路和反式信号通路。抗IL-6R和抗IL-6阻断两条通路，而TJ 301只阻断反式信号传导。IL-6R：IL-6受体；SIL-6R：可溶性IL-6受体.

临床结果摘要

Ferring制药公司已经完成了两项第一阶段的试验，以评估TJ 301的初步安全性和临床药理学。TJ 301从112名接触该药物的患者中收集到的临床结果表明， 具有良好的耐受性。此外，在德国已经完成了活性IBD的2a期生物标志物研究(称为未来的研究)，观察到了有希望的 药效学和临床反应。

第一阶段临床试验：单剂量提升试验

学习设计这个人类第一TJ 301的试验为单剂量、安慰剂对照、单盲、随机内剂量试验和平行组剂量递增试验。该试验包括健康受试者和克罗恩氏病患者，临床缓解期患者。主要目的是检测单剂量TJ 301的安全性、耐受性和药动学。测试了几种剂量水平，范围从0.75毫克至750毫克，每个剂量水平包括六名接受TJ 301的受试者和两名接受 安慰剂的受试者。

药动学在正常人和CD患者中，TJ 301的半衰期相似，为4.3~5.1天。血浆中 最大浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)呈剂量正比关系。SC给药TJ 301(60 Mg)，2.3 d时Cmax约为1.0mg/mL，生物利用度约为48%。

图：	TJ 301单剂量药动学曲线左、健康者(彩色线)和IBD患者在缓解期(灰度线)接受75毫克(蓝线)、300毫克(品红线)或600毫克(红线)固定剂量的单次静脉注射。对，健康受试者接受60毫克的单次SC注射。LLOQ：定量下限。(资料来源： Ferring制药公司)

安全。TJ 301作为单一静脉注射剂量给药时耐受性好，剂量高达750 mg，SC剂量为60 mg。未观察到明显的剂量相关AE。两名受试者因轻度至中度输液相关反应而停止输液，出现荨麻疹和肿胀等皮肤症状，这些症状迅速得到解决。

300 mg组中只有一名健康受试者在给药后5~6周的随访中显示出非中和治疗出现的 ADAs。

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第一阶段临床试验：多剂量提升试验

学习设计本试验是一项安慰剂对照、双盲、随机剂量提升的健康受试者试验.24例健康受试者随机分为3组，每周注射TJ 301 75 mg、300 mg或600 mg。

药动学PK特性在多次剂量上升试验的第一和最后一天相似，与单次剂量上升研究的结果相似。

图：	TJ 301的多剂量药动学曲线健康受试者每周静脉注射75毫克(蓝线)、300毫克(品红线)或600毫克(灰色线)固定剂量。LLOQ，定量下限。(资料来源：Ferring制药公司)

安全。在所有治疗组中，只有少数轻度或中度AES报告。600 mg组中有1例在第一次给药后30 min内，由于与荨麻疹和瘙痒有关的轻微输液反应而退出。未观察到明显的剂量相关趋势或生命体征、心电图或临床化学参数与治疗有关的变化。任何研究对象均未报告ADAs。总的来说，TJ 301在静脉滴注时耐受性很好，每周一次，每次600毫克，持续4周。

治疗综述-紧急不良事件

		75毫克 (N = 6)				300毫克(N = 6)				600毫克(N = 6)				安慰剂(N = 6)				总活动(N = 18)
			N(%)				N(%)				N(%)				N(%)				N(%)
任何TEAE(1)			6 (100) 13				2 (33) 5				4 (67) 6				6 (100) 14				12 (67) 24
严重的TEAE			0				0				0				0				0
药物不良反应(1)			6 (100) 11				2 (33) 2				3 (50) 5				4 (67) 6				11 (61) 18
导致退出			0				0				1 (17) 1				0				1 (6) 1
死亡			0				0				0				0				0

资料来源： Ferring制药公司

注：

(1)	可能与治疗有关；N：暴露者人数；n：AE患者人数；%： n/N*100；E：AEs数目

活性IBD的2a期生物标记物研究(未来研究)

学习设计这是一项开放的探索性研究，旨在评估活动性IBD患者的分子活性(对生物标志物的影响)、安全性(br})和TJ 301的耐受性。9例UC患者和7例CD患者服用TJ 301(600 mg，IV，Q2W)12周，安全随访42天，其中中度~重度活动期UC或回肠CD，中位病程5.3(UC)和6.9年(CD)，免疫活性炎症(C-反应蛋白>5 mg/l)，常规治疗失败，未进行生物治疗。

主要终点是黏膜表达减少的患者的比例(TNFA，IL1A，REG1A，IL8，IL1B和LILRA)作为一种综合评分，其表达与炎症相关基因(TNFA，IL1A，REG1A，IL8，IL1B和LILRA)有关。目的评估包括集中阅读内窥镜，组织学读数，和各种探索 分子参数和炎症生物标记物。该试验由Schleswig Holstein大学医院和Paul-Ehrlich研究所(EUDRA-CT 2016-000205-36)赞助和主持，费林制药公司提供资金和物质支持。这项研究已经完成，研究结果的摘要已在2019年10月举行的欧洲胃肠病联合周会议上提出。

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安全。TJ 301耐受性好。报道的AES在性质上是非特异性的，没有免疫抑制的迹象。观察到5种SAE，其中没有一种与TJ 301有生命威胁或被认为与TJ 301有关。

药动学用TJ 301(600 mg，Q2W)给UC和CD患者一次和多次静脉给药后，第一次和最后一次给药后观察到类似的血清暴露 ，Cmax和14d以上的总暴露。每次给药后血药浓度在输注结束时达到最大值。最后一次给药后TJ 301的平均半衰期约为5.1天。全血STAT 3磷酸化试验证实TJ 301的循环生物活性。3例患者出现了微量和短暂的ADA生成。Adas仅在第12周和第15周检测到 ，而在第18周检测不到。

图：TJ 301血清平均浓度的时间历程。

药效学。临床缓解与肠粘膜IL-1B、IL-8和REG1A基因表达显著降低有关。血液转录组信号的通路分析显示，治疗后4小时内，所有患者均出现了早期分子 抗炎信号，与治疗结果无关，表明IL-6反式信号传导阻滞对炎症通路有彻底的抑制作用。

临床疗效。UC和CD患者均有初步的临床反应，UC患者的临床反应明显强于CD患者。总体上，55%(5/9)的UC患者对TJ 301有反应，22%(2/9)的患者达到临床缓解，29%(2/7)的CD患者对TJ 301有反应，14%(1/7)的患者出现临床缓解。

临床发展计划

我们定位TJ 301作为一种分化的IL-6受体阻滞剂，用于治疗多种自身免疫性疾病。第一个靶点是活动期UC，不能很好地控制常规治疗，如美沙拉嗪。我们在大中华区和韩国发起了一项多区域2期临床试验，以评估TJ 301在活动期UC患者(NCT 03235752)中的药代动力学、安全性、 和疗效。这是一个随机、双盲和安慰剂对照的临床试验，有三个治疗臂.我们计划招收90名病人。共招募了63名患者。我们预计 将在2020年下半年从这一阶段的临床试验中获得初步数据。

除UC外，我们正在评估将TJ 301推广到其他自身免疫性疾病的可能性，因为在中国，这些疾病还没有得到很大的医疗需求。我们期望在 启动第二次临床试验，治疗慢性炎症性疾病，如系统性硬化症和Castleman病，其中IL-6被认为是一种重要的致病细胞因子。

最先进的B7-H3抗体在免疫肿瘤学治疗中的应用

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摘要

势垒抗体是针对B7-H3的人源化抗体，它是T细胞检查点(Br)调节因子B7家族的成员之一。B7-H3是一种很有前途的免疫肿瘤药物靶点，广泛表达于多种肿瘤类型中，在调节肿瘤免疫应答中起着关键作用。越来越多的临床和临床证据表明，针对两个T细胞检查点分子B7-H3和Pd-1的抗体协同作用于治疗癌症。鉴于B7-H3的关键作用，依诺比妥珠单抗作为单一疗法或与 pd-1联合治疗具有广泛的应用前景。在分子水平上，enoblituzumab被设计成具有增强的抗肿瘤ADCC功能，并处于全球临床发展的前沿。 enoblituzumab最初由宏基因公司开发，目前已在多个临床试验中作为单一疗法或与ctla-4或pd-1联合治疗。B7-H3表达癌症。在新佐剂第二阶段的研究中，新佐剂对中度和高危局限性前列腺癌患者也是一种单一的药物。迄今为止的临床研究表明，依诺比妥珠单抗具有良好的耐受性，并能增加CD8 T细胞在肿瘤中的浸润，而作为一种单一疗法的依诺布鲁珠单抗治疗患者的T细胞储备更集中。宏观遗传学近期的临床研究表明，依诺比妥珠单抗联合pbrolizumab联合治疗头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌(SCCHN)和非小细胞肺癌(NSCLC)具有初步的抗肿瘤作用。我们最近从宏基因公司获得了enoblituzumab的开发和商业权利。我们希望在2020年提交一份IND申请，要求在收到NMPA预咨询意见后进行注册试验或第二阶段试验。随着更多的临床和临床前数据的提供，进一步的临床 试验将与MacroGenics一起计划，以将enoblituzumab扩展到中国和全球的其他癌症适应症。

治疗选择与发展现状

我们最初的治疗方法是头颈癌。头颈部癌症发生在头颈部的各个部位，包括嘴、鼻、喉和唾液腺。超过90%的头颈部肿瘤被归类为SCCHN，它开始于头颈部湿润粘膜表面的鳞状细胞。我国头颈部肿瘤的治疗原则和方案与世界其他国家相似。治疗策略通常取决于癌症的位置和分期，患者的身体状况，以及对先前治疗的反应。早期疾病主要是手术切除治疗，而局部晚期、复发或转移性疾病的患者通常采用药物治疗。手术和药物治疗相结合，无论是否放射治疗，都是目前SCCHN局部晚期疾病患者治疗的标准。铂类化疗方案广泛应用于4期和远处复发患者的一线治疗.Erbitux(来自Eli Lilly和Merck KGaA的西妥昔单抗)于2006年被批准为局部晚期SCCHN联合放射治疗的一线治疗。含有Erbitux、铂基化疗和5-氟尿嘧啶的方案通常被认为是治疗远处复发SCCHN的一线治疗标准。然而，只有大约35%的患者反应极端，因此总的中位生存期仅为10.1个月。此外，大约半数接受一线治疗的患者需要晚期治疗.

此外，即使是二线治疗也是多种多样的，包括单药多西他赛或紫杉醇，Erbitux单药治疗，以及Erbitux和紫杉醇联合治疗。2016年，PD-1抑制剂被全球批准为二线疗法.最近，Keytruda(来自 Merck&Co的pbrobrolizumab)作为单一药物或与化疗联合使用，被FDA批准为转移性或无法切除的复发SCCHN患者的一线治疗。二线疗法的平均ORR小于15%。

因此，我们认为SCCHN患者，尤其是晚期或复发性疾病的患者，需要更有效的治疗，副作用较少，这是免疫治疗和靶向治疗的重要医学需求。

势利疗法的优势

作为一种潜在的免疫肿瘤学治疗方法，诺利妥珠单抗是临床上最先进的人源化B7-H3抗体。上述声明仅适用于常规的治疗性B7-H3抗体，不包括由Y-MABS治疗学发展的放射标记的B7-H3抗体。靶向B7-H3在T细胞检查点分子类中提供了比其他目标选择更多的优势。首先，B7-H3是一种肿瘤相关抗原，在多种实体肿瘤中过度表达，而在正常组织中的表达则相当有限，从而形成了依诺比妥珠单抗对肿瘤的杀伤机制。其次，B7-H3是一个独特的检查点，其在肿瘤中的表达与疾病的预后有关。例如，对400多名非小细胞肺癌患者的生物标志物分析显示，在所有的免疫检查点(Br)抑制剂中，包括PD-1/PD-L1，PD-L2，B7-H3， Tim-3，BTLA和CTLA 4，只有B7-H3与新辅助治疗的临床疗效呈负相关(Louet al.，临床癌症研究，2016)。此外，最近的研究表明，当与pd-1抗体结合时，阻断b7-h3在相关的肿瘤动物模型中会产生更好的治疗效果，而 另一项研究表明b7-h3的表达与缺乏b7-h3有关。抗PD-1答复(Yonesaka等人，临床癌症研究，2018年)。上述优点使B7-H3成为免疫治疗的理想靶点.

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行动机制

势垒免疫球蛋白(MGA 271)是一种与B7同源蛋白(B7-H3)结合的人源性免疫球蛋白(IgG 1/kappa单克隆抗体)。该抗体由一个基因工程人IgG 1片段结晶(FC)结构域组成，该结构域赋予人激活的Fcγ受体 (FcgR)IIIA(CD16A)的亲和力增强，对人抑制性FcgRIIB(CD32B)的亲和力降低。在临床前的研究中，该工程Fc结构域赋予enoblituzumab增强的靶标特异性抗体依赖的细胞细胞毒性(ADCC)和抗肿瘤活性。因此，增强了 的细胞溶解作用。B7-H3表达肿瘤细胞是支持该分子作为抗肿瘤药物发展的一种机制。

此外，数据表明，依诺比妥珠单抗在体内会影响T细胞的动态平衡.癌症患者 与其基线储备分布相比，在依诺比妥珠单抗治疗后表现出更集中的T细胞储备。此外，在接受依诺比妥珠单抗治疗的前列腺癌患者中，观察到局部T细胞 浸润增强。

这些数据与 enoblituzumab的概念是一致的，即 enoblituzumab能够将先天免疫和适应性免疫作为其抗肿瘤活性的中介。

图：	势垒抗体有助于天然免疫和适应性免疫的协调和参与，从而介导肿瘤的消退。它与肿瘤细胞结合，激活天然免疫细胞，如自然杀伤细胞(NK细胞)，通过ADCC杀死癌细胞。释放的肿瘤抗原可由抗原提呈细胞(如 巨噬细胞)呈现，与pd-1阻断一起，可促进肿瘤特异性T细胞免疫。(资料来源：宏观遗传学)

临床结果摘要

势利妥珠单抗治疗的第一阶段研究

学习设计这是一项开放标签，多剂量，单臂，多中心和剂量递增 研究，以确定安全性，耐受性，最大耐受性剂量(MTD)，PK，免疫原性，和潜在的抗肿瘤活性，对表达B7-H3 的难治性癌症患者进行了宏基因组研究。在研究的剂量提升部分，采用常规的3+3剂量设计对6个剂量(0.15×15 mg/kg QW)进行了评价。

在剂量上升阶段未观察到MTD或剂量限制毒性(DLT Ho)，因此最大剂量(15 mg/kg)用于队列扩张，患者在8周周期内每周输注依诺立珠单抗，最长12周期。采用实体瘤疗效评价标准(RECISTHo)和免疫相关反应标准(IRRC)进行肿瘤评价，8周后进行初步疗效评估。其中黑色素瘤(检查点后抑制剂失败31例)、头颈癌19例、前列腺癌(34例)、乳腺癌(17例)、肾癌(16例)、非小细胞肺癌(8例)和膀胱癌(12例)。

83

安全。截至2017年4月13日数据截止日期的中期数据分析表明，依诺布鲁祖马(Enoblituzumab)具有良好的耐受性。170例(78.8%)患者中，134例(78.8%)发生了与治疗相关的AES，其中以输液相关反应(n=62，36.5%)、疲劳(n=54，31.8%)、恶心(n=32，18.8%)和寒战(n=24，14.1%)为主。179例患者中只有3例(1.7%)出现与治疗相关的中止，13例(7.3%)患者经历了与治疗相关的 级或更高的AES(疲劳、输液相关反应和恶心)，根据常见的不良事件术语标准(CTCAE)标准4.0版进行评估。轻度至中度输液相关反应用小剂量类固醇 或降低输注率处理。未观察到严重的免疫介导毒性。

药动学初步分析和基于15 mg/kg剂量的18例患者的 群体PK模型表明，依诺比妥珠单抗的PK主要表现为靶标介导的药物配置，与具有近线性PK的典型人IgG 1相一致。

功效。有证据表明靶标和非靶点病变的大小缩小，以及延长的时间 进展在广泛的肿瘤，包括严重的预先治疗的癌症。在接受评估的大约71名患者中，有3例通过RECIST获得PR(部分反应)。

势垒利珠单抗联合彭布罗利珠单抗的第一阶段研究

学习设计这是一个开放的标签，剂量上升，队列扩大，和疗效随访 研究依诺比妥珠单抗与彭布鲁克利祖马联合进行的宏观基因组学。剂量上升阶段旨在表征联合用药的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量或最大剂量，并与彭百利唑(2mg/kg，IV，Q3W)联合评价依诺比妥珠单抗的三个剂量水平(3、10、15 mg/kg、IV、QW)。没有发现MTD，因此，在队列扩张阶段，将依诺比妥珠单抗的最大剂量(15毫克/千克)与 pbrolizumab联合应用于更多的患者队列。疗效随访期包括给药后两年的疗程。所有肿瘤评估均由RECIST和IRRC进行。

133名病人B7-H3表达黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、非小细胞肺癌 (NSCLC)和尿路上皮癌已被治疗。截止数据截止日期2018年10月12日的中期结果在2018年癌症免疫治疗学会(SITC)年会上公布。抗PD-1单药抗PD-1/PD-L1天真的病人。

安全。依诺比妥珠单抗和彭布罗利珠单抗联合应用在迄今治疗的患者中显示出可接受的耐受性。根据不良事件通用术语标准(CTCAE)4.0版评定的3级或更高的AES发生在所有患者中占27.1%。所有级别的药物相关不良反应包括输液相关反应(73例，54.9%)、疲劳(37例，27.8%)、 皮疹(14例，10.5%)和恶心(12例，9.0%)。在这项研究中，免疫相关AES的发生率与接受抗PD-1单药治疗的患者的发病率相当。有9例患者经历了与药物有关的不良反应，导致治疗中断。下表概述了与药物相关的和免疫相关的特别感兴趣的AEs。

药物相关和免疫相关的不良事件

在联合使用势利妥珠单抗和彭布罗利珠单抗的过程中

		没有。(%)病人
与药物有关的AES (5%的病人)		所有职等合计 (N=133)				3年级 (N=133)
任何不良事件			115 (86.5	)		36 (27.1)
输液相关反应			73 (54.9	)		9 (6.8)
疲劳			37 (27.8	)		2 (1.5)
皮疹			14 (10.5	)		1 (0.8)
恶心			12 (9.0	)		0
发热			12 (9.0	)		0
脂肪酶增加			11 (8.3	)		8 (6.0)
关节痛			10 (7.5	)		0
食欲减退			9 (6.8	)		2 (1.5)
腹泻			9 (6.8	)		1 (0.8)
甲减			8 (6.0	)		0
贫血			7 (5.3	)		1 (0.8)
肺炎			7 (5.3	)		2 (1.5)
寒寒			7 (5.3	)		0

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		没有。(%)病人
免疫相关的特别关注的不良事件(AESI)		所有职等合计 (N=133)				3年级 (N=133)
肺炎			5 (3.8	)		2 (1.5)
心肌炎			2 (1.5	)		1 (0.8)
腹泻			1 (0.8	)		1 (0.8)
肾上腺功能不全			1 (0.8	)		1 (0.8)
结肠炎			1 (0.8	)		0

•

与毒品有关的安眠药：

•

终止治疗：6.8%(9例)

•

导致死亡：0.8%(1例肺炎)

•

与enoblituzumab或pbrolizumab一致的事件的性质

资料来源：宏观遗传学。

临床疗效截至2018年10月12日，最新数据分析的截止日期，初步结果显示，在18名可评估的SCCHN患者中，有18名以前没有接受过治疗。PD-1/PD-L1治疗6例(33.3%)证实部分反应(PRs)。在10%或10%以上肿瘤表达的患者中，15例(40.0%)中有6例(40.0%)证实PRs(见下图)，与以往报道的单用Pd-1单药治疗的SCCHN患者相比，PRs的阳性率为13%~16%。

抗肿瘤活性反PD-1/PD-L1-朴素SCCHN患者

资料来源：宏观遗传学。

85

在14例可评估的非小细胞肺癌患者中，他们以前没有接受过治疗。PD-1/PD-L1治疗均为Pd-L1阴性，即Pd-L1小于或等于1%，有5例(35.7%)确诊为PRs(见下图)。目的报道Pd-L1阴性NSCLC患者Pd-1单药治疗的有效率为8%~17%。

抗肿瘤活性Pd-1-天真非小细胞肺癌pd-L1阴性患者(pd-l1)

肿瘤 体积从基线变化(%)

资料来源：宏观遗传学。

在上述两个图中，CR(完全响应)是指所有靶病灶消失，所有病理淋巴结减少到 。

临床发展计划

我们计划开发依诺比妥珠单抗作为第二线联合治疗，在一个 登记的临床试验(等待NMPA批准)或第二阶段的病人复发或转移SCCHN的PD-1抗体。我们已在2020年第一季度向国家海洋环境保护局提交了一份前IND咨询请求.在收到来自NMPA的反馈后，我们希望在2020年提交一份IND申请，进行注册试验或第二阶段试验。本研究的主要疗效终点将是通过中央审查执行的客观反应率(ORR)。此外，我们还计划探索在各种B7-H3表达的实体肿瘤中的enoblituzumab的发育情况。宏基因计划结合依诺比妥珠单抗和pd-1抗体与化疗和不化疗在两阶段的2/3研究，用于一线治疗复发或转移性SCCHN患者，不能通过局部的 治疗。如果启动，我们期望参与第三阶段的全球研究。

全球投资组合

TJM 2：抗类风湿关节炎的GM-CSF单克隆抗体汽车-T-相关治疗

摘要

TJM 2是一种抗人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的中和抗体，是一种重要的细胞因子，在类风湿关节炎(RA)等自身免疫性疾病中起着重要的慢性炎症和破坏作用。TJM 2有望成为我国首个临床阶段的GM-CSF单克隆抗体。TJM 2是一种人源化IgG 1，与GM-CSF具有高亲和力结合，阻断其信号传递和下游 效应。TJM 2被开发用于治疗自身免疫性和炎症性疾病，包括RA、细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T治疗的神经炎症。我们已经完成了单剂量的 人类第一美国健康志愿者的研究。我们已获得npa批准对中国RA患者进行多剂量1b期研究，并可能扩展到其他未满足医疗需求的自身免疫和炎症指标，其中GM-CSF被认为是疾病活动和进展中的一种致病细胞因子。TJM 2有望成为2020年进入中国临床试验的同类化合物中的第一种。如果获得批准，它将提供一个有效的治疗方案，作为一种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)治疗。

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治疗选择与发展现状

我们目前的治疗指征是RA，一种全身性慢性炎症性疾病，被认为是最普遍的免疫介导的 炎性疾病之一。RA几乎总是多关节，导致关节破坏、畸形和功能丧失。关节外表现包括心肺疾病、眼病、干燥综合征、类风湿性血管炎和神经系统疾病。目前中国对RA的治疗包括中药、皮质类固醇和DMARDS，包括免疫抑制剂和肿瘤坏死因子抑制剂等靶向治疗。虽然RA在中国的市场竞争日趋激烈，但针对临床疗效和安全性较高的不同途径的新药仍是一个重要的未满足需求。我们的GM-CSF抗体针对一种完全不同的疾病途径， 具有治疗RA所需的这些特性。

支持GM-CSF 抗体在RA中作用的临床证据在最近的一些全球研究中得到了强调。例如，来自MorphoSys和GSK的gm-csf抗体otilmab(Mor 103)和来自medimmune的gm-csf 受体抗体mavrilimumab都显示出了早期的临床反应。概念证明RA患者的试验。除了RA，Amgen和Takeda正在研究开发一种治疗其他自身免疫性疾病(如强直性脊柱炎)的GM-CSF抗体的尝试。这些自身免疫条件涉及相同的自身免疫细胞类型， 包括巨噬细胞，中性粒细胞和相同的结缔组织，如骨骼，关节和肌腱。鉴于受影响的患者人数众多，而且这些疾病的负担很重，如果RA患者的初步研究达到了最初的终点，我们迫切希望探讨TJM 2在治疗 这些疾病中的作用。

TJM 2的治疗作用超越了自身免疫性疾病。最近的一项研究表明，GM-CSF在细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性等嵌合抗原受体 (CAR)-T治疗的严重副作用中起着关键作用。随着car-T疗法已成为治疗某些癌症 型的有效选择，因此寻找一种治疗方案。汽车-T-相关经常发生并可能变成严重和潜在致命状态的毒性成为一种紧迫的需要。这些严重的毒性增加了CAR-T治疗的发病率和死亡率.CRS是由Car-T细胞大量释放循环细胞因子引起的， 和GM-CSF是CRS的关键细胞因子之一。目前还没有有效的治疗方法来预防CRS或神经毒性。tocilizumab，一种IL-6受体拮抗剂，被批准用于治疗范围有限的严重CRS.最近的研究表明，中和GM-CSF体内可以改善和潜在地预防CRS和神经炎症，而不影响CAR-T细胞的活性.Humanigen最近与Kite联合评估了一种GM-CSF抗体Lenzilumab，作为一种预防或治疗剂，与Yescarta联合使用。Yescarta是一种经批准的CD 19导向的CAR-T疗法。在RA临床试验的同时，我们正在寻找机会共同开发TJM 2作为CRS相关 与CAR-T治疗的一种治疗方案。

TJM 2的优势

据报道，与临床使用的其他RA生物制剂 相比，GM-CSF抗体领先的临床发现，我们有以下预期：

•

快速起效。由于GM-CSF在炎症级联的较早阶段起作用，所以GM-CSF阻断预计在最初几次剂量后就会生效，并为患者提供快速的症状缓解。这种快速起效的RA 已显示在第二阶段的临床试验对奥迪利米布和Mavrilimumab(NCT 01023256和NCT 01050998)；

•

方便和增加病人依从性。鉴于TJM 2迄今所显示的良好的发育特征(高亲和力、优良的PK、清洁的免疫原性和浓缩制剂)，预期TJM 2的临床活性剂量将较低，这有利于通过皮下给药来长期维持该疾病。此 为患者提供方便，并可能提高患者的依从性；以及

87

•

炎性疼痛的镇痛作用。由于GM-CSF受体在感觉神经元上也有表达，并参与RA相关的炎症痛，因此GM-CSF阻滞有望缓解炎症性疼痛，为患者提供额外的临床益处。这种镇痛作用已在Mavrilimumab(NCT 01706926)的第二阶段临床试验中得到证实。

行动机制

巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种在炎症过程中协调天然免疫反应的核心细胞因子.它与髓系细胞的增殖和趋化、粘附、吞噬、杀微生物等功能有关。重要的是，GM-CSF可使巨噬细胞分化为亲炎症的M1表型，并可诱导其他促炎细胞因子参与的炎症级联，如TNF、 IL-1、IL-6、IL-12和IL-23。很明显，GM-CSF在多种自身免疫性疾病的发生发展过程中起着至关重要的作用。GM-CSF的作用是通过其同源受体(br}受体与靶细胞的结合以及信号转导子和转录激活因子5(STAT 5)的磷酸化来介导的。

TJM 2 与人GM-CSF具有高亲和力，可阻断GM-CSF与受体的结合，从而阻止下游信号和靶细胞 的激活。因此，它能有效地抑制由巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞介导的炎症反应，从而减少组织炎症和损伤。

图：GM-CSF在协调免疫反应中的作用.

临床前结果摘要

已经进行了一系列非临床研究，以评价TJM 2的药理学、PK和毒理学特征。TJM 2能有效地与人和猴GM-CSF结合，但不能与鼠GM-CSF结合.TJM 2中和gmsf在许多药理研究中的应用体外 和体内。TJM 2在单剂量IV和SC研究中表现出线性PK行为，具有IgG的半衰期特征和低ADA电位。每周一次的TJM 2治疗可显著降低建立的胶原诱导性关节炎(RA模型)猴的关节炎评分和临床 症状。在一项符合GLP标准的连续4周重复剂量一般毒理学研究中，未观察到的不良 效应水平(NOAEL MECH)为60 mg/kg。迄今为止所做的非临床研究已经证明了一种可接受的药理学特征，以使TJM 2能够在健康志愿者的临床研究中取得进展。

猴毒的药代动力学研究

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单次静脉注射TJM 2后，猴子全身暴露量似乎随着剂量从5、25至50 mg/kg呈比例增加。平均半衰期(T1/2)为217241h，最大最大观察浓度(Cmax)为11220g/mL，平均暴露量(AUC0-末年)为14800~124000μg*h/mL。TJM 2在5，25~50 mg/kg皮下注射后也表现出线性的PK行为，平均T1/2为215×242 h，平均生物利用度为73%~79%。无明显性别差异。TJM 2的清除率与剂量路线无关。AdA滴度低，在给药前和给药后第42d只在一只动物体内检测到，不影响pK谱。Ada在SC管理部门是清白的。这些结果表明，TJM 2并不是一种较强的猴免疫原。

猴毒的药效学研究

Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIAHEAM)是公认的RA动物模型，而批准用于RA的药物在此模型中显示出疗效。用胶原蛋白免疫猴子以诱发疾病。一旦动物出现疾病迹象(关节肿胀)，开始每周注射车辆控制或40毫克/千克TJM 2。TJM 2在整个治疗过程中通过关节炎评分显著降低CIA 的严重程度，这与治疗后24小时PBMCs STAT 5磷酸化水平的降低有关。

猴猴重复剂量毒理学研究

一项符合GLP要求的四周重复剂量毒理学研究，以20，60或200毫克/千克的剂量，每周在猴身上进行了30天的恢复。

Tk参数在第1和第4次给药后相似，表明重复给药后无明显积累。无明显性别差异。在整个研究期间，所有样本均为ADA阴性。没有发生与TJM 2相关的死亡或垂死祭品。可能的TJM 2相关观察仅限于200 mg/kg剂量的雄性动物所观察到的肺肉芽肿。在恢复期，一只雄性动物在20 mg/kg剂量时所观察到的最小充血和肺泡蛋白与TJM 2有不确定的关系，不被认为是不利的。没有其他与TJM 2相关的发现。NOAEL为60 mg/kg，对应的平均Cmax和AUC0-t分别为2010年g/mL和117000 g·h/mL，雌性分别为30μg/mL和119000μg/mL。

临床结果摘要

根据临床前的结果，我们发起了人类第一美国健康志愿者研究(NCT 03794180)。这项研究现在已经完成了一份临床研究报告(CSR)。

学习设计。这一随机、双盲、安慰剂对照和单剂量递增研究旨在评估健康志愿者TJM 2(称为TJ 003234)的安全性、 耐受性、PK/PD和免疫原性。我们以0.3、1、3和10毫克/千克剂量水平登记和完成了四个计划队列的剂量，每个队列由8名受试者随机分为6名接受TJM 2和2名接受安慰剂IV注射。

安全。TJM 2在未达到MTD的健康人中，单次静脉滴注剂量可达10 mg/kg，耐受性较好。给药或提前提款没有中断。14名男性和18名女性参加了这项研究。大多数AES在性质上是轻度到中度的。研究期间未报告严重的不良反应。总体而言，接受TJM 2治疗的24名受试者中有8名和服用安慰剂的8名患者中有3名报告了与治疗相关的治疗--紧急不良事件(TEAES)。服用 TJM 2的受试者最常见的AES是头痛(25%)和蛋白质尿(25%)。这些AES也是接受安慰剂的受试者报告的最常见的AES(分别为37.5%和37.5%)。

药动学血清TJM 2(TJ 003234)采用抗独特型抗体捕获免疫分析法测定，PK 参数采用非室内分析。结果表明，在0.3~10 mg/kg剂量范围内，Cmax和暴露量均呈近似剂量成比例增加，Cmax从5.75g/mL增加到260μg/mL，AUC 0-最后一次从90.5 d*g/mL增加到3780 d*g/mL(见图形(见下文)。此外，T1/2在试验剂量范围内约为3周。TJM 2清除率随剂量的增加而降低。随着剂量的增加，{Br}分布的体积略有减小。在免疫原性方面，3 mg/kg TJM 2组和1例安慰剂组中有2例ADA阳性。10 mg/kg剂量组无ADA阳性。

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图：	血清TJM 2(TJ 003234)水平的平均±SD浓度-时间图。线性标度，左边；半对数刻度，右边。LLOQ，定量下限。

药效学。给药4小时后，pSTAT 5的诱导体外与安慰剂相比，单剂量TJM 2对单核细胞群的GM-CSF 刺激至少有70%的抑制作用。TJM 2抑制 GM-CSF刺激3 mg/kg和10 mg/kg剂量组的pSTAT 5水平在给药后4~2周下降了90%以上，提示3mg/kg及以上剂量的pSTAT 5抑制作用饱和。

临床发展计划

来自此的数据人类第一研究支持继续发展TJM 2。我们已经得到国家精神药物管理局的批准，将于2020年上半年开始对RA患者进行多剂量1b期研究。我们还打算通过协同研究TJM 2在减少或预防与CAR-T治疗相关的CRS和 神经毒性方面的作用。

此外，我们正在开发TJM 2，以治疗由冠状病毒病(冠状病毒)引起的重症和危重病人的细胞因子风暴。我们最近接受了美国食品和药物管理局的批准，接受了一项双盲、安慰剂对照、三臂随机研究，该研究评估了tjm 2在降低细胞因子水平(包括gm-csf)方面的安全性和有效性。SARS-CoV-2他们似乎有严重的临床并发症引起的CRS。我们还在韩国提交了IND申请，计划扩展到其他受打击最严重的国家。这些计划中的冠状病毒研究的结果也将用于进一步评估TJM 2在减少或预防细胞因子风暴和与CAR-T治疗相关的神经毒性方面的潜在治疗作用。

TJC 4：一种潜在的高分化CD 47免疫肿瘤抗体

摘要

TJC4是一种完整的人CD 47单克隆抗体，我们在体内发现并开发了用于肿瘤免疫治疗的单克隆抗体。CD 47已成为最有前途的免疫学靶点之一。与其他正在探索的免疫肿瘤学靶点不同，CD 47-SIRPα通路通过向肿瘤吞没的巨噬细胞传递一种不吃Me的Me信号，从而保护肿瘤免受巨噬细胞的自然攻击，从而参与肿瘤的进展。CD 47抗体阻断这一途径是最有效的肿瘤杀伤机制之一。然而，由于肿瘤细胞与正常红细胞(RBCs)之间固有的表位共享，临床试验中发现第一波CD 47抗体与RBCs结合，引起严重贫血等血液学不良反应，阻碍了这些CD 47 抗体的发展，成为一种潜在的肿瘤治疗方法。

90

我们通过设计开发了TJC 4，使其具有独特的性质或分化，使 与RBCs的结合最小化，同时保持与其他同类抗体一致的抗肿瘤活性。这一关键的分化是通过额外的红细胞反筛选，以选择罕见的抗体克隆，结合CD 47与高亲和力 ，但不结合或与红细胞最低结合。红细胞保留CD 47抗体导联占筛查后CD 47抗体导联的0.5%。TJC 4已在一系列 中得到验证。离体和体内临床前的研究，这些研究始终显示出一种独特的保留红细胞的特征，包括最低限度的红细胞结合、缺乏 血凝以及即使在高剂量(100 mg/kg)下使用也没有明显的不良血液学变化。我们的临床前数据表明，TJC 4，如果获得批准，是一种潜在的高分化抗肿瘤CD 47抗体，其优点是尽量减少血液学副作用。我们已分别获得FDA和NMPA的IND批准。我们在美国发起了第一阶段临床试验，以研究TJC 4的安全性，特别是血液学特征，并评估其在癌症患者中的药代动力学、药效学和早期抗肿瘤信号。我们期望在2020年获得TJC 4的单代理安全数据。同时，我们在中国启动了TJC 4在复发或难治性AML/MDS患者中的1/2a期临床试验。此外，我们正在与默克夏普公司(Merck Sharp&Dohme Corp，简称MSD)合作，在美国进行第一阶段临床试验，对多种类型实体肿瘤的TJC 4和MSD的PD-1抑制剂KEYTRUDA(彭布罗利zumab)进行联合治疗。截至本年度报告之日，我们尚未根据这种合作安排开展任何研究和开发活动。

治疗选择与发展现状

我们计划评价TJC 4在多种实体肿瘤中的治疗作用，如卵巢癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌，以及恶性血液病，如AML/MDS、淋巴细胞白血病和NHL。尽管PD-1/PD-L1治疗代表了一种新的癌症治疗模式，少于40%的癌症患者对临床有意义的反应。PD-1/PD-L1治疗。因此，靶向参与免疫 系统抗肿瘤机制的其他免疫成分或细胞已成为免疫肿瘤学领域的一个积极追求领域。TJC 4是一种新型的、有前途的抗肿瘤抗体，它能够调动巨噬细胞的功能，直接有效地杀伤肿瘤。目前，许多CD 47抗体正在由生物技术公司开发，其中包括47家公司、Celgene、SurfaceOncology和ArchOncology。最先进的资产，47-Inc.的5F9，正在为多种癌症适应症进行第二阶段的临床研究。然而，到目前为止，几乎所有的CD 47抗体临床试验都显示了明显的血液不良反应，这可能是由于普通CD 47抗体固有的红细胞结合 特性所致，因此，一些临床研究要么终止，要么需要额外的注意。

TJC 4的优势

TJC 4与其他CD 47抗体具有相似的亚纳米粒结合亲和力，具有相似的抗肿瘤 活性。TJC 4的主要优点是它与红细胞的结合最小，因此有可能避免或尽量减少临床试验中其他CD 47抗体中常见的固有血液不良反应。 TJC 4的这种分化特性是由于其独特的表位相互作用所致，这与目前临床发展中的其他CD 47抗体在公开信息基础上的识别不同。在一系列临床前研究中强调了 TJC 4的分化：(1)TJC 4即使在高抗体浓度 时也仅表现出极小的红细胞结合；(2)TJC 4即使在高剂量范围内也不会引起红细胞凝集；(3)最重要的是，TJC 4即使在多个剂量范围内也不会引起明显的血液学改变或系统毒理效应，包括一项关键的4周GLP毒性研究。综合考虑，TJC 4具有更好的临床安全性，并可用于更广泛的患者群体剂量，以探索与其他临床分期竞争分子相比其抗肿瘤潜力。

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表：	TJC 4的差异化产物谱(比较抗体来源：美国血液学学会出版物、PLOS One出版物、世界知识产权组织和公司数据)

作用机理

TJC4阻断癌细胞上表达的CD 47与巨噬细胞表达的SIRPA之间的相互作用，导致巨噬细胞吞噬癌细胞的 增加。TJC 4对CD 47的阻断也可能促进抗肿瘤T细胞反应的发展，这可能是由于专业抗原提呈细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)对肿瘤抗原提呈的增加所致。CD 47阻断除能刺激癌细胞吞噬外，还参与其他抗肿瘤机制，如增强ADCC、直接诱导癌细胞凋亡(程序性细胞死亡)、诱导肿瘤干细胞分化、抑制肿瘤转移等。

图：	针对CD 47/SIRPα髓系特异性免疫检查点。CD 47在许多不同类型的癌症上都有很高的表达。SIRPα是一种在巨噬细胞和其他髓系免疫细胞上表达的抑制性受体。当CD 47与SIRP结合时α对吞噬功能有抑制作用。CD 47抗体 破坏CD 47/SIRPα并能吞噬癌细胞。

临床前结果摘要

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CD 47相关的体内外抗肿瘤活性

TJC 4在纳米粒水平与人CD 47蛋白和CD 47表达的肿瘤细胞具有高亲和力结合，有效阻断CD 47与其受体SIRPα的 相互作用。与目前正在开发的其他CD 47抗体相比，TJC 4在增强巨噬细胞介导的Raji肿瘤细胞吞噬功能(见图A )和在HL-60白血病和Raji异种移植模型中具有相当的抗肿瘤活性(见下图B)。此外，与利妥昔单抗联合使用后，TJC 4对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)动物模型的肿瘤 生长有明显的抑制作用(见图C)。

图：	TJC 4的体内外抗肿瘤活性。(A)不同剂量TJC 4或CD 47抗体存在时，原代人巨噬细胞对Raji细胞的体外吞噬作用。(B)TJC 4单药在Raji异种移植模型中的体内抗肿瘤活性。(C)TJC 4(5mg/kg，BIW)联合利妥昔单抗(5mg/kg，BIW)在DLBCL模型中的体内抗肿瘤活性。

CD 47相关分子体外及体内血液学效应的评价

首先，在一项具有代表性的流式细胞术分析中(见下文图A)，TJC 4与人红细胞的结合程度最低，与相同浓度(1μg/ml)的比较器CD 47抗体比较。在另一种流式细胞术实验中，与其他多种浓度的CD 47抗体相比，TJC 4与RBCs的最小结合被证实(见下图B)。

图：	CD 47单克隆抗体与红细胞的结合。(A)CD 47单克隆抗体或对照IgG(1g/ml)染色的代表图；(B)CD 47单克隆抗体与不同健康供体人红细胞的剂量依赖性结合(n=3)。平均荧光强度。

第二，由于CD 47在正常红细胞上表达，与红细胞表面结合的CD 47抗体可以将红细胞交联成晶格， 防止它们沉淀成致密的颗粒，这是一种称为血凝的现象。结果表明，TJC 4在不同的抗体浓度范围内均未诱导红细胞凝集，而对照抗体在0.3μg/ml的浓度范围内引起 显著的血凝反应，具有代表性的实验结果如下。

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图：	CD 47单克隆抗体血凝试验。左：不同浓度的对照IgG、TJC 4和比较剂抗体的血凝(混浊)或缺乏血凝(沉淀物)的代表性图。右图：通过检测抗体存在下红细胞占用面积所确定的指标进行定量，将 与IgG对照进行标准化。

第三，体内在猴体内进行了安全性研究，以评估TJC 4对血液学参数的影响。单次静脉注射比较剂抗体可使红细胞和血红蛋白(HGB)水平显著下降，但10 mg/kg剂量的TJC4对RBCs、HGB、网织红细胞或血小板计数无明显影响(见下图)。

图：	单剂量CD 47抗体治疗非人类灵长类动物的血液学参数。第0天注射PBS对照(n=2)、TJC 4(n=2、10 mg/kg)或对照抗体(n=2，10 mg/kg)。分别于注射前(基线)、注射后3、6、10、14、21天计数血细胞。

此外，在一项为期4周的GLP毒理学研究中，TJC 4治疗没有引起明显的总体毒理学改变。RBCs、HGB和红细胞压积仅轻度下降，用药后第4天降至最低点，然后逐渐恢复到正常范围。这些变化是 不依赖于剂量。与安慰剂对照组相比，实验组动物红细胞平均减少6%~9%，其中只有1只动物在30 mg/kg剂量下下降18%。组织病理学检查或骨髓涂片(包括红细胞系列)均未见红细胞相关改变。因此，NOAEL被确定为100 mg/kg。

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图：在高剂量范围内，非人类灵长类动物(男性)没有贫血。

上述关键临床前数据已作为海报(#4063)在2019年美国血液学学会年会上发表。

临床发展计划

我们最近在美国开始了一项针对晚期癌症患者的第一阶段临床试验。临床试验(NCT 03934814)旨在评估TJC4的安全性，特别是血液安全性，包括血红蛋白水平和红细胞计数的变化。临床试验包括典型的剂量上升方案高达30毫克/千克和队列扩大癌症 患者。我们期望在2020年获得TJC 4的单代理安全数据。在同一项临床试验中，我们还打算评价TJC 4作为单一药物和与PD-1抑制剂或利妥昔单抗联合使用的药物动力学、药效学和初步疗效信号在晚期实体肿瘤和复发或难治性淋巴瘤患者中的应用。同时，我们在中国启动了TJC 4的1/2a期临床试验，作为治疗复发或难治性AML/MDS患者的一种单一疗法。第一个病人是在2020年4月服用的。此外，我们正在与默克夏普公司(Merck Sharp&Dohme Corp，简称MSD)在美国同一阶段的临床试验中合作，对TJC 4和MSD的PD-1抑制剂KEYTRUDA(Pembrolizumab)进行联合治疗。截至本年度报告之日，我们还没有根据这种合作安排开展任何研究和开发活动。我们的全球和中国临床发展计划的目标是探讨在血液肿瘤和实体肿瘤适应症方面的潜力，包括但不限于美国和中国的AML/MDS、卵巢癌和胃癌。

TJD 5：一种用于肿瘤治疗的高分化CD 73抗体

摘要

TJD 5是一种针对人CD 73的人源性抑制抗体。CD 73是一种在肿瘤中表达的同二聚体酶，在抑制肿瘤微环境中的免疫细胞方面发挥着关键作用。TJD 5表现出与CD 73的亚纳米粒结合亲和力，并抑制其核苷酸酶活性。离体，TJD5完全逆转了AMP或肿瘤细胞对T细胞的抑制作用。体内与pd-L1抗体联合应用，TJD 5对肿瘤 生长有较好的或协同抑制作用。TJD 5与其他同类临床阶段抗体相比，其关键分化与其独特的二聚体结合模式有关，可完全抑制 酶的活性，避免被称为钩子效应的异常药理学性质，TJD 5一旦获得批准，有可能成为一种高分化的CD 73抗体。我们与美国TRACON制药公司合作，在癌症患者中启动了第一阶段临床试验。根据罗氏、TRACON和美国的临床供应协议，来自TJD 5的剂量提升队列的安全数据，以及Roche根据临床供应协议提供的atezolizumab(一种PD-L1 抑制剂)，预计将于2020年提供。我们在2019年9月获得了NMPA对TJD5的批准。在中国，我们将与上海俊世生物科学有限公司(上海俊世生物科学有限公司)或君氏公司合作，对各种类型实体肿瘤患者进行TJD5与Junshi Pd-1单克隆抗体TOLPARIMAb的联合治疗。

治疗选择与发展现状

尽管最近取得了突破PD-1/PD-L1在癌症患者中，临床对此类治疗的无反应率仍然很高(超过60%)。这种对这些标准治疗没有反应的部分原因是，抑制性肿瘤环境中的T细胞被抑制，并且对刺激没有反应。PD-1/PD-L1治疗。CD 73是一种将胞外单磷酸腺苷(AMP)转化为腺苷的肿瘤，通过创造一种富含腺苷的微环境抑制免疫细胞，从而逃避免疫攻击。临床前的研究表明，CD 73的抑制使T细胞对T细胞更有反应。PD-1/PD-L1通过改变肿瘤的微环境来治疗肿瘤，产生优异的抗肿瘤效果.由于CD 73在多种癌症中广泛表达，TJD 5与PD-1/PD-L1(Br)抗体可能会增加对标准没有反应的癌症患者成功治疗的可能性。PD-1/PD-L1治疗。TJD 5的潜在癌症指标包括甲状腺癌、肺癌、大肠癌、胃癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤，CD 73在其中广泛表达。

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许多全球公司正在使用CD 73 抗体开展积极的临床开发项目。Medimmune的Medi-9447和Bristol-MyersSquibb的BMS-986179是两种最先进的CD 73抗体，目前正处于1/2期临床试验中，现正作为单一药物进行研究，并与Nivolumab(一种PD-1抗体)联合治疗晚期结直肠癌、食道、胃、卵巢、 和胰腺癌。MedImmune正在测试Medi-9447作为单一药物治疗实体肿瘤，或与杜鲁伐单抗(一种PD-L1抗体)或化疗联合使用。 NZV-930(来自诺华)和CPI-006(来自Corvus)已进入治疗实体肿瘤的第一阶段临床试验。

TJD5的优势

细胞外AMP可由ATP、cAMP和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADHo)通过不同的生化 途径产生，并与CD 73聚合生成腺苷。因此，CD 73抗体有望比其他相关靶点更完全地阻断腺苷的生成。此外，CD 73抗体通过底物 非竞争性方式工作，并具有通过底物竞争方式靶向腺苷途径的小分子抑制剂的优势。更重要的是，TJD 5在临床CD 73抗体中具有很高的分化潜能，因为它与CD 73 C端结构域的一个新的表位结合，而不产生钩状效应。

TJD5具有以下主要优点：(1)TJD5具有典型的剂量-反应曲线，没有钩钩效应，对可溶性CD 73和表面结合CD 73均具有 完全抑制作用；(2)TJD5具有非竞争性抑制作用，且不受高水平CD 73酶底物的抑制，这对于小分子竞争阻断剂的应用是很有意义的。这些药理特性可能转化为有效的靶标抑制肿瘤和优越的抗肿瘤活性，特别是在一个富含腺苷的微环境。

行动机制

腺苷是肿瘤微环境中一种有效的免疫抑制信号分子。CD 73是由胞外AMP生成腺苷的限速酶.TJD 5通过阻止不活跃的CD 73二聚体以底物非竞争性的方式转变为活性构象而抑制CD 73酶， 这导致肿瘤微环境中腺苷的产生减少，增加T细胞的抗肿瘤活性。

图：CD 73催化的腺苷(Ado)生成和免疫抑制在肿瘤微环境中的原理图.

临床前结果摘要

TJD5对CD 73的抑制作用如下图所示，TJD5完全抑制可溶性CD 73酶活性(IC 50= 0.22n)。M)与比较器分子相比，在不存在超分子钩效应的情况下，在较高浓度下，可能是由于其二聚体结合方式引起酶活性的矛盾反弹。

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图：CD 73抗体对可溶性CD 73酶活性的抑制作用。

TJD5体外恢复T细胞活性的实验研究我们观察到AMP通过腺苷的产生抑制CD4或CD8 T细胞产生干扰素γbr}(IFN-g)，类似于产生大量AMP的抑制性肿瘤微环境。但是，TJD 5可以以浓度依赖性的方式逆转 这种抑制.此外，在一个实验系统中CD 73^高人卵巢细胞系SK-OV-3与人T细胞共培养，加入TJD 5，以 浓度依赖性的方式，以IFNG法测定T细胞活性。

TJD 5的体内抗肿瘤活性。TJD 5单药对荷A 375黑色素瘤细胞的小鼠移植瘤具有一定的抗肿瘤作用。为了研究TJD5是否能提高Pd-L1抗体的抗肿瘤活性，我们在同一株A 375黑色素瘤模型中评价了TJD5作为一种单一药物和 与Pd-L1抗体联合使用的治疗效果。联合治疗组对肿瘤生长的抑制率为68%，明显优于载体和TJD 5 单药治疗。

图：	TJD 5和 的体内抗肿瘤活性抗PD-L1在A 375异种黑色素瘤移植模型中。小鼠用PBS对照组， 抗PD-L1(10毫克/公斤)、TJD5(5毫克/公斤)或抗PD-L1和TJD 5，为期三周，每周两次。每个治疗组(n=7)(左)和每只小鼠(右)的肿瘤体积相对于基线(第0天)的百分比进行了绘制。

TJD 5在毒猴体内的药代动力学研究。5、25和50 mg/kg的TJD 5单次静脉注射后，Cmax的平均剂量范围为136~1430 g/mL，AUC0所指示的全身暴露量呈非线性增加，范围为4020~135000 h*g/mL。平均半衰期分别为44.9小时、61.5小时和104小时，表明TJD5的清除率随剂量的增加而降低。主要PK参数无明显性别差异。抗TJD 5阳性ADAs在大多数动物中检测到， 对全身暴露没有明显影响。

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图：	猴体内TJD 5的浓度-时间分布。

蛇床子中TJD 5的重复剂量毒理学研究。对猴进行了为期4周的GLP毒性研究，用6周的恢复期评价TJD 5的潜在毒性。将40只猴随机分为4组(5/性别/组)，每周注射TJD5 20、60或200 mg/kg。全身照射(Cmax和AUC0-t)通常按比例增加剂量，第22天值一般高于第1天，平均累积比(AR) 在1.65至2.19之间。无明显性别差异。在所有剂量重复给药后，大多数动物都检测到TJD5抗体阳性，但对传统知识谱没有明显影响。

给药后第1天(24小时或48小时)，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的下降是TJD 5的唯一相关效应。由于缺乏相应的研究结果或对动物健康的影响，这种影响并不被认为是不利的。其他研究终点未见异常，包括安全性药理学参数和免疫毒性。NO观察不良反应水平(NOAEL)为200 mg/kg。该剂量水平分别为雄性6890 g/mL和594000 g*hr/mL，雌性分别为6450μg/mL和501000 g*hr/mL。

临床发展计划

目前的临床开发计划是在美国和中国并行开发TJD5。在美国， 我们已经开始了TJD5的第一阶段临床试验，它与Roche根据Roche、TRACON和我们之间的临床供应协议提供的atezolizumab(一种PD-L1抑制剂)联合TRACON制药公司将负责在美国进行目前的第一阶段临床试验(TJD5称为TJ 004309，NCT 03835949)。到目前为止，已有11名患者接受了治疗，预计到2020年TJD 5的安全数据将从剂量增加的队列中获得。在中国，我们已获得NMPA的批准，并计划开始一项临床试验，以评估包括肺癌在内的实体肿瘤患者的安全性、耐受性、PK/PD和潜在疗效。我们正与上海俊世生物科学有限公司(Junshi BiosciessCo.，简称Junshi)合作，对各种类型实体肿瘤患者进行TJD5与Junshi Pd-1单克隆抗体TOLPARIMAB(br})的联合治疗。

临床前资产(单克隆抗体)

TJ210和TJX 7是目前处于临床前阶段的单克隆抗体， 将于2020年在美国提交IND。

TJ210：一种针对肿瘤和自身免疫性疾病中髓源性抑制细胞的高分化抗体

TJ210是一种抗人C5aR1的全人高亲和力抗体，可用于治疗癌症和潜在的自身免疫性疾病。肿瘤产生大量补体因子C5a，以吸引表达C5aR1的髓源性抑制细胞(MDSCs)、M2巨噬细胞和中性粒细胞。这些髓系细胞作为肿瘤逃避机制的一部分，在免疫抑制微环境中起关键作用，并与不良的预后和耐药有关。PD-1/PD-L1治疗许多癌症。抑制C5a及其受体C5aR对小鼠MDSCs有明显的抑制作用，并对多种荷瘤动物模型的肿瘤生长有抑制作用。 c5aR阻断抗体与pd-1联合应用在 中具有显著的治疗活性。抗Pd-1肿瘤模型。TJ 2 10通过阻断C5aR1表达的髓样细胞的活化和迁移而发挥较强的抗肿瘤活性，并具有较高的 分化潜能，因为它与一个新的表位结合，并具有优越的功能性质。与与生俱来的唯一竞争对手抗体相比，TJ210具有更强的抗肿瘤作用，特别是当C5a 浓度较高时，与人类和猴子的C5a受体结合，使临床前安全性评估成为可能。此外，TJ210还具有治疗多发性炎症和自身免疫症状的潜力，其中C5a/C5aR轴的作用已经得到证实。我们与TJ210的原版开发商MorphoSys合作，负责大中华区的权利和共享全球权利。在美国，TJ210正朝着2020年提交IND的方向发展，我们计划与MorphoSys合作开发这一资产。

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TJX 7：一种新的自身免疫性疾病CXCL 13抗体

TJX 7是一种针对CXCL 13趋化因子的新型人源化中和抗体。CXCL 13，通过其受体CXCR 5， 在形成生发中心中起着关键作用，而生发中心是免疫应答的关键。CXCL 13在形成生发中心中的作用是引导生发中心B细胞和滤泡T细胞在淋巴器官内的迁移，促进它们之间的相互作用、成熟和功能。自身免疫性疾病的主要致病特征之一是受累器官异位生发中心的异常形成，导致慢性炎症和组织破坏。血清CXCL 13水平升高，CXCR 5表达T细胞和致病生发中心B细胞，甚至异位生发中心形成，包括Sj gren s综合征，RA， 多发性硬化和SLE。TJX 7正被开发用于治疗自身免疫性疾病，并已被证明与CXCL 13结合具有亚纳米分子亲和力，有效地阻断了 CXCL 13和CXCR 5之间的相互作用和下游信号。TJX 7能完全抑制人扁桃体B细胞的迁移。在小鼠和猴体内的药效学研究证实了TJX 7对小鼠生发 中心形成和抗体产生的抑制作用。迄今为止所得到的结果表明，TJX 7在自身免疫性疾病的治疗中可能提供一个新的治疗角度，因为它在组织病理的核心起着独特的作用。TJX 7目前处于CMC和临床前开发阶段。

临床前资产(双特异性抗体小组)

pd-L1基铋特异性抗体。如前面所讨论的，pd-L1基特异性抗体是根据以下科学原理设计的：pd-l1抗体，当用选定的第二免疫成分(如 细胞因子或另一抗体)设计时，能够转化冷肿瘤，而这种肿瘤通常不应答。PD-1/PD-L1对热肿瘤更敏感的抑制剂PD-1/PD-L1治疗。诸如此类pd-L1基特异性抗体有望增加那些没有反应的患者成功治疗的可能性。PD-1/PD-L1治疗基于这个概念，我们已经生成了一组双特异性抗体，使用我们专有的pd-L1抗体序列作为主干(第一个信号)， 连接到第二个部分(第二个信号)所选择的免疫特性。这组双特异性抗体的第二个信号包括IL-7细胞因子 (扩增T效应细胞)、4-1BB和B7-H3抗体(与PD-L1协同激活T细胞)和CD 47抗体 (增加巨噬细胞杀伤机制)。我们努力通过一系列的稳健性来验证所有的双特异性抗体。离体和体内研究概念的证明，为进一步发展提供了坚实的基础。总的来说，我们已经证明了第二个配对成分必须在结构上与肿瘤结合在一起。抗PD-L1在肿瘤内部集中和有效运作的骨干，这不能通过简单地结合两个自由的代理来实现。

用于特定癌症治疗目的的强化的双特异性抗体。TJ-C4GM是CD 47抗体的强化版，专为通过CD 47介导的巨噬细胞杀伤机制治疗实体肿瘤而设计。由于大多数肿瘤相关巨噬细胞采用抗炎和促进肿瘤的M2表型，而不是亲炎症的M1表型，它们对CD 47阻滞的吞噬效率较低。因此，用CD 47抗体治疗实体瘤的疗效有限。TJ-C4GM是由TJC 4组成的一种新型分子，在抗体重链的 C-端融合了一个工程GM-CSF部分。巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种有效的细胞因子，能将肿瘤内的M2巨噬细胞转化为肿瘤吞噬的M1巨噬细胞，使TJ-C4GM在实体肿瘤中发挥更好的吞噬作用。Tj-c4GM的这些独特的功能特性在一系列的实验中得到了证实。离体和体内 在肿瘤动物模型中，TJ-C4GM对实体瘤具有优越的抗肿瘤活性，而TJC 4或GM-CSF单独使用或 联合使用是无法实现的。TJ-C4GM目前正处于CMC和临床前发展阶段。

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TJ-CLDN4B是针对胃癌和胰腺癌中优先表达的肿瘤抗原Claudin 18.2(CLDN18.2)和T细胞上的一种共刺激分子4-1BB的特异性抗体。CLDN 18.2是一种紧密连接分子，通常仅在胃粘膜上皮细胞上表达，在正常情况下抗体无法进入，使其成为一个极具吸引力的肿瘤靶点。虽然CLDN 18.2单克隆抗体(Clheximab)在第二阶段试验中是有效的，但只有CLDN 18.2高表达的肿瘤似乎是易感的。与ABL Bio合作，我们开发了一种双特异性抗体TJ-CLDN4B，与现有的CLDN 18.2抗体和4-1BB激动性抗体相比，TJ-CLDN4B具有两大优势： 第一，TJ-CLDN4B能够与肿瘤细胞结合，即使CLDN18.2表达水平较低，也更适合于更广泛的患者群体。第二，只有在TJ-CLDN4B与肿瘤细胞相互作用后，T细胞才被激活。相比之下，其他泛激活的4-1BB抗体激活T细胞，无论肿瘤 参与，是很容易发生肝毒性，如临床研究所见。在人源化小鼠模型中，TJ-CLDN4B对肿瘤生长的抑制作用大于抗CLDN 18.2或抗4-1BB单独或组合。TJ-CLDN4B目前处于CMC和临床前发展阶段.

发牌及合作安排

A.许可证发放安排

与MorphoSys的许可协议(MOR 202/TJ 202)

2017年11月，我们与MorphoSys AG(MorphoSys AG)就MorphoSys公司针对CD 38(CD 38产品)的专利研究抗体MOR 202/TJ 202的开发和商业化签订了许可证和合作协议。

根据这项协议，MorphoSys公司向我们授予独家、含版税、可分许可的许可证，用于开发MOR 202/TJ 202，用于在被许可领土，即大中华区内的任何人类治疗或诊断目的。

根据这项协议，我们授予MorphoSys独家许可，允许我们在根据本协议开发MOR 202/TJ 202的任何发明中，仅在大中华区以外开发MOR 202/TJ 202。

我们还有权在未经事先书面同意的情况下，向代销商和第三方发放分包许可证，作为合同制造商、合同研究机构、分销商或批发商，并有权在事先征得MorphoSys书面同意的情况下向其他第三方发放分包许可证，不得无理扣留、拖延或附带条件。

我们完全负责MOR 202/TJ 202在大中华区的开发和商业化，在开发和商业化MOR 202/TJ 202时必须使用商业上合理的 努力。

根据这项协议，我们向MorphoSys支付了2 000万美元的预付许可费。我们还同意向MorphoSys支付里程碑款，条件是实现某些发展、监管和商业里程碑，总额为9 850万美元。这些里程碑包括在人体临床试验中使用的 第一位患者，营销批准，以及该协议涵盖的CD 38产品的首次年净销售额超过一定数量。截至本年度报告之日，我们已向MorphoSys支付了800万美元的里程碑付款。

此外，我们还必须向MorphoSys支付分层的青少年版税(br})。逐国和副产品在此期间， 开始在大中华区首次商业销售相关的特许产品。特许权使用费期限的结束与以下因素有关：(一)相关专利主张的到期、无效或放弃；(二)此类CD 38产品第一次商业销售之日起10年；以及(三)此类相关许可产品的营销专卖权。到目前为止，我们还没有向MorphoSys支付任何版税。除非根据该协议的条款提前终止，否则本协议将继续有效，直到我们根据该协议承担的最后一笔付款义务到期为止。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或破产而终止。此外，为了方便起见，我们有权在某一特定期限之后的任何时间终止根据发展阶段而变化的通知期。如果我们对其专利提出质疑，莫鲁提斯有权终止协议。在我们因重大违约、破产、破产或专利质疑而终止或终止的 范围内，MorphoSys授予我们的所有许可和权利将自动终止，我们授予MorphoSys的 许可证和权利将继续存在。在这种终止的情况下，我们还必须授予MorphoSys一份独家的、含版税的、可分许可的许可，该许可属于我们与许可的 产品有关的知识产权，用于开发MOR 202/TJ 202在大中华区的任何人类治疗或诊断用途。

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与Genexine的转让和许可协议(TJ 101)

2015年10月，I-Mab生物科技天津有限公司，即当时名为 Tasgen生物技术(天津)有限公司(随后在收购后成为我们的子公司)(天津)与Genexine公司签订了一项知识产权转让和许可协议。(Genexine)，2017年12月进一步修订，涉及四种许可证产品，即GX-H9(TJ 101)、GX-G3(TJ 102)、GX-G8和GX-P2，以及一种指定产品GX-G6(TJ 103)。根据本协议， genexine(I)授予天津I-Mab独家、不可转让、可分许可使用和以其他方式利用某些知识产权从事临床前和临床开发、制造、销售和分销上述许可产品的许可产品，用于(A)治疗中国境内任何与 gx-h9和gx-g3有关的疾病(为明确起见，这些疾病不包括香港、澳门和台湾)；(B)治疗化学性腹泻，关于全球任何地方的Gx-G8和(C)治疗全球任何地方GX-P2的类风湿性关节炎和狼疮(不包括牛皮癣)，以及进一步分配给天津I-MAb的某些中国专利和相关知识-与指定产品(TJ 103)有关的专利和相关知识-天津获批准开发所转让的知识产权，从事指定产品(TJ 103)的临床前开发、制造、销售和销售(TJ 103)，以治疗中国境内的任何疾病(为明确起见，不包括香港)，澳门和台湾)。天津伊梅布公司还将获得与上述任何产品相关的任何改进的独家许可(br}，由Genexine开发或收购。

根据这一协议，天津 i-mab就四种特许产品的专利、专利申请、诀窍、数据和信息支付了1，300万美元的预付许可费，并就所转让的产品(TJ 103)支付了700万美元的购置费。天津一马公司还同意支付某些里程碑付款，包括GX-H9的里程碑 付款总额为4，000万美元，TJ 103为2，500万美元，GX-G3为1，500万美元，条件是某些净销售目标的实现。截至本年度报告之日，我们已提前支付10万美元的许可证，并向Genexine支付了70万美元的里程碑付款。

本协议的期限为30年，除非根据该协议的条款提前终止。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或破产而终止，如果不可抗力或中华人民共和国规章要求对本协议的合同权利或义务作出重大修改或修改，其效果是妨碍各方实现其业务目标，或在2015年10月 i-mab天津和Genexine签订的某一订阅协议或某一合资协议终止时(但此种订阅协议或合资协议的终止并不是因实质性违约而导致的)。如果由于我们自己的过错，我们未能在商定的期限内为许可产品的商业化作出商业上合理的努力，或者我们停止从事临床开发或产品注册，或按照董事会批准的合理规模开展许可活动，则Genexine有权终止协议。在本协议的有效期内，如果我-马天津发展 或获得任何改进，修改或修改许可的产品，我-梅布天津将成为这种改进，修改和修改的唯一合法所有者，并拥有授予许可证或转让其所有权的全部权力、权利和权力。天津某公司必须立即以书面形式通知Genexine，提供任何此类改进、修改或更改的详细信息，并向Genexine提供此类解释或培训，使Genexine能够合法和有效地使用这些改进、修改或更改。此外，天津一马公司将向吉尼斯公司提供一笔全额支付的、不含版税的款项。, 专有 许可证，使用任何这样的改进，修改和修改以外的领土，天津是根据本协议许可的。

与Genexine的许可协议(GX-i7/TJ 107)

2017年12月，我们与Genexine签订了一项知识产权许可协议，涉及一种长期作用的IL-7细胞因子 gx-i7。根据这项协议，Genexine公司授予我们独家、分许可证和可转让的许可证，以便使用和以其他方式利用某些知识产权(包括随后由Genexine开发或获得的改进)，与GX-i7在中国、香港、澳门和台湾治疗肿瘤领域的临床前和临床开发、制造、销售和分销有关。

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根据这项协议，我们预先向Genexine支付了1 200万美元的许可证费。我们还同意支付总额为2 300万美元的里程碑付款，条件是实现某些发展里程碑，包括完成第二和第三阶段的临床研究，以及在中国、香港、澳门或台湾的任何国家或地区批准NDA或BLA。

此外，我们同意支付总额为5.25亿美元的里程碑付款，条件是GX-I7的某些累计净销售额最高可达20亿美元。我们还需要支付一个较低的个位数百分比 版税的总年净销售额的GX-I 7。上述里程碑和版税(预付款项除外)将在中国、香港、澳门和台湾未经我们或任何分许可证持有人同意或授权进入通用版gx-i7后减少50%。截至本年度报告之日，根据这项 协议，不应支付任何里程碑付款或版税。

除非根据该协议的条款提前终止，否则本协议将继续有效，直至 (I)包括对中国、香港、澳门或台湾的有效求偿权在内的已许可知识产权的最后一项过期专利到期为止。这包括GX-i7的组成；以及(Ii)从GX-i7第一次商业销售之日起15年。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或无力偿债而终止，如果强制或管理要求对本协议的合同权利或义务作出重大更改或修改，从而妨碍双方实现其业务目标，则可终止本协议，或通过双方的相互协议终止本协议。如果我们未能利用商业上合理的努力在商定期间内获得许可产品商业化所需的监管批准或其他注册，则Genexine有权终止协议，如果我们停止从事临床开发或产品注册，或停止按协议进行合理规模的许可活动(开发和商业化终止事件)。这种开发和商业化终止事件明确地包括我们未能达到某些开发里程碑或在商定的时间内以商业方式推出许可的产品。如果我们因法规要求 对本协议或Genexine的合同权利或义务进行重大更改或修改而终止，则因重大违约、破产或破产、不可抗力或发展和商业化终止事件而终止，则我们不能开发、制造、销售、推广、销售、要约出售。, 销售或以其他方式提供任何竞争产品在终止后的一段时间内。

在本协议的期限内，如果我们开发或获得任何改进，修改或修改许可的产品，我们将拥有 这样的改进，修改或修改，并提供Genexine的细节，无论是否可申请专利。此外，我们将给予吉尼斯一个全额支付，版税-免费。在中国、香港、澳门和台湾以外的任何地方使用任何这样的 改进、修改或修改的独家许可(有再许可的权利)。

与Ferring (TJ 301)签订的许可证协议

2016年11月，我们与Ferring国际中心SA (Ferring)就(I)FE 301(一种白介素-6抑制剂)和(Ii)包含某些专利或专利 申请所涵盖的FE 301的所有成品包装形式达成了许可证和分许可证协议。根据这项协议，Ferring根据某些Ferring知识产权授予我们一份独家的、可分许可的许可证(不包括Ferring根据2008年11月签订的许可协议授予Conaris研究所AG的任何非专属许可证)，以研究、开发、制造、制造、进口、使用、销售和提供在中国、香港、澳门、台湾和韩国销售FE 301(以及含有FE 301的许可产品)。我们还可以选择在某些Ferring知识产权下获得专属的、可分许可的许可证，以便在北美、欧洲联盟和日本等国研究、开发、制造、制造、进口、使用、销售和提议销售双方共同商定的FE 301(以及含有 FE 301的许可产品)。

我们必须以商业上合理的努力获得FE 301的批准，并在中国、香港、澳门、台湾和韩国推广、销售、分销和销售。这些活动将由我们自己承担费用和费用。

102

根据这项协议，我们向Ferring支付了200万美元的预付许可费。我们还同意向Ferring支付总额为1，450万美元的里程碑付款，条件是在领有许可证的地区实现某些发展里程碑，包括完成第1b和第2a期临床 研究，以及提交和批准新的药物申请。此外，如果我们选择在北美、欧洲联盟和日本的任何一个相互商定的国家获得许可证，我们必须向 Ferring额外支付300万美元作为预先许可证费(在行使选择权时)，里程碑费的总额达3 000万美元，条件是在该选项领土上的某些国家取得某些发展里程碑。截至本年度报告之日，本协议未规定任何里程碑付款。

此外，我们还同意向中国、香港、澳门、台湾和韩国的国家支付从中个位数到 很高的年净销售额百分比，以及从高个位数到每年净销售额的10%不等的北美国家、欧洲联盟国家和日本的年净销售额。到目前为止，我们还没有向费林支付任何版税。

特许权使用费期限从在有关国家首次商业销售 许可的产品开始，并于(1)自发射之日起15年后终止，(2)Ferring的最后一项过期专利到期，其中包括一项有效的索赔，涉及在被许可领土和(或)期权领土内开发、制造、使用或销售许可的化合物或许可产品的 。除非根据该协议的条款提前终止，否则本协议将继续有效，直到特许使用费期限( 和我们不对该许可产品进行任何必要的、尚未完成的临床研究，或寻求获得许可产品的任何必要的、有待监管的批准(如果适用)的第一个日期)的晚些时候为止。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或破产而终止。此外，如果原许可人终止其对根据本协议转授给我们的任何知识产权(br}财产的FERRING的许可，Ferring有权终止关于这种分包的协议，在这种情况下，双方将真诚地讨论如何解决和减轻双方的满意。在费林因我们的重大违约、破产或破产而终止的 范围内，除其他外，Ferring授予我们的所有许可证和权利将自动终止，我们授予Ferring的许可证和权利将继续存在， 随着转授许可的权利自动成为不可撤销的。

在许可协议的期限内，如果我们开发或获得许可产品的任何改进、修改、增强或添加，我们将拥有并保留该产品的所有权利、所有权和权益，并向Ferring授予非排他性、全额支付、免费的、全球范围的许可。

与宏基因公司的许可证和合作协议(Enoblituzumab)

在2019年7月，我们与宏基因公司签订了一项许可证和合作协议。用于开发和商业化一种被称为enoblituzumab的fc优化抗体，该抗体针对b7-h3，包括与其他试剂结合使用，例如抗PD-1MGA 012抗体，在中华人民共和国、香港、澳门和台湾。

根据这项协议，宏基因公司在协议期限内向我们授予了宏基因公司专利和诀窍开发和商业化的专有、亚许可、含特许权的许可证，以及伊诺布利特祖马和MGA 012在大中华区的联合方案。

为了换取这些权利，除了某些财务上的考虑外，我们还向宏基因公司授予了与enoblituzumab产品相关的专利和技术，或宏基因公司开发或商业化enoblituzumab产品或包含MGA 012的产品 及其组合所需的专利费、子许可费、许可证 。许可证是(I)关于enoblituzumab产品的非排他性的，和(Ii)关于MGA 012的独家。

除非适用的法律和条例，包括适用于美国或宏基因或根据本协定进行合作的所有国际、国家、联邦、州、地区、省、市和地方政府的法律、规则和条例(包括良好制造惯例、良好临床做法、生物产品通用标准，以及国际协调会议的法律、规则和条例、美国、中国、香港、澳门和台湾的法律、规则和条例，每项法律、规则和条例当时可能生效，并不时加以适用和修订)，在任何仅在大中华区进行的临床试验中，我们将共同拥有根据本协议产生的所有临床数据，并且，在这种联合所有权不被法律允许的情况下，MacroGenics将是这种临床数据的唯一和独家所有人。宏基因将完全和完全拥有根据本协议产生的所有其他临床数据。我们不知道有任何可适用的法律或条例禁止我们共同拥有这种临床数据，据我们所知，我们目前有资格根据这项协议与宏基因公司共同拥有这种所有权。

103

根据这项协议，我们预先支付了宏基因1，500万美元的预付款。 我们还同意支付宏基因开发和管理里程碑费1.35亿美元，并根据这些地区的年净销售额(从十几岁到20%)支付两位数的版税。截至本年度报告之日，本协议未规定任何里程碑付款或特许权使用费。

我们负责，并必须使用商业上合理的努力，开发和商业化的产品(其中包括依诺布鲁祖马布产品，结合MGA 012)在大中华区。这包括进行所有需要批准的临床 研究，参与计划中的全球第三阶段试验(或另一项双方都同意的全球临床试验)，至少进行两次第二阶段或第三阶段试验，每项试验都针对表达患者群体的B7-H3，并向大中华区的管理当局提交报告。宏基因公司负责并必须利用商业上合理的努力，在世界其他地区开发和商业化 enoblituzumab产品(其中包括enoblituzumab产品和MGA 012)。

我们对大中华区的所有开发成本负责。宏基因公司负责世界其他地区的所有开发成本，但我们要承担20%的费用：(一)支持我们参与的全球临床试验的活动；(二)某些用于大中华区临床试验的CMC活动；以及(三)大中华区正在研究的适应症的配套诊断开发和验证。

除非根据协议的条款提前终止，否则本协议将继续有效。逐国和分区域基础，直到(1)在该国家或地区商业销售一种enoblituzumab产品十二(12)周年之前，(Ii)最后到期根据本协议获得的宏基因专利， ，将于2036年10月发生，以及(Iii)该国家或地区的enoblituzumab产品的最新数据排他期届满。由于目前中国、香港、澳门或台湾没有数据专属保护期，本协议将继续有效，直到第(一)和第(二)款的后面部分。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、安全原因或不可抗力而终止。此外，我们有权在某一特定期限后的任何时间内，在事先通知宏基因公司后，为方便起见而终止协议。如果我们对宏基因公司的专利提出异议，宏基因公司有权终止该协议。如果我们为了方便而终止，或者宏基因因我们的重大违约、专利质疑或安全原因而终止，宏基因授予我们的所有许可和权利将自动终止，我们授予的 宏基因的许可和权利将继续存在，并自动成为全球范围的专有许可和权利。如果我们因宏基因重大破坏或安全原因而终止，除其他外，宏基因授予我们的所有许可和权利都将自动终止。我们授予宏基因的许可和权利也将自动终止，直到我们终止宏基因的重大违约。如果我们出于安全原因终止，这种许可证和权利 将只在被许可领土上终止，否则将在许可领土之外生存。

其他发牌安排

2018年11月，我们与MorphoSys公司针对C5aR(C5aR协议)的专有抗体(MOR 210/TJ210)签订了许可证和协作协议 。根据这项协议，MorphoSys公司向我们授予了在大中华区和韩国开发、开发和商业化 MOR 210/TJ210的独家、含版税许可证。I-Mab将在大中华区和韩国执行和资助与MOR 210/TJ210的开发有关的所有全球开发活动，包括所有相关的临床试验(包括在美国和中国)，以及在美国注册IND所需的所有开发活动以及CMC的制造工艺开发。截至本年度报告之日，我们已预先向MorphoSys支付了350万美元，根据这一协议不应支付任何里程碑付款或版税。Morphoys在世界其他地区保留MOR 210/TJ210的开发和商业化方面的权利。此外，MorphoSys 保留在大中华区和韩国开展活动的权利，使MorphoSys能够在这些国家以外开发MOR 210/TJ210。根据C5aR协议，我们在大中华区和韩国开发 和商业化MOR 210/TJ210时必须使用商业上合理的努力。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或破产而终止。此外，为了方便起见，我们有权在某一特定期限之后的任何时间终止协议，因为通知期因发展阶段和安全原因而有所不同。如果我们对其专利提出质疑，莫鲁提斯有权终止协议。由于我们的重大违约、破产、破产或专利质疑，我们为方便而终止或终止了MorphoSys。, 除其他外，MorphoSys授予我们的所有许可和权利都将自动终止，我们授予MorphoSys的 许可证和权利将继续存在。在这种终止的情况下，除了其他义务外，我们还必须授予MorphoSys一份独家的、含版税的、可分许可的许可，该许可属于我们在大中华区和韩国开发MOR 210/TJ210许可产品的某些知识产权(br})。

104

B.发放许可证的安排

与ABL BIO的许可协议

2018年7月，我们与ABLBio(ABLBio许可证)签订了一项许可证和协作协议，并将其修改为 time。根据ABL Bio许可证，我们授予ABLBio独家的、全球范围(不包括大中华区)的授权，使用我们的某些单克隆抗体 序列开发和商业化一种双特异性抗体(BsAb)。ABL Bio在用于癌症治疗的双特异性抗体领域开发了专门知识，并围绕BsAb技术开发了专有知识产权，该许可证允许ABL Bio进一步开发和商业化基于我们根据ABL Bio许可许可的单克隆抗体的BsAb。ABL Bio根据其对BsAb和相关技术 (包括改进)的兴趣，授予我们独家、免版税、可分许可证的许可证，以开发在大中华区获得许可的BsAb。

根据ABL Bio许可证，我们和ABL Bio各自负责使用商业上合理的努力，通过完成体内研究开发许可的产品，ABL Bio则负责随后使用商业上合理的努力。我们同意通过完成体内研究，将费用分摊给ABL Bio(50：50)，在此之后，ABL Bio负责所有费用和活动。ABL BIO负责所有的开发和商业化活动，取决于我们通过一个 联合委员会的投入，该委员会由我们和ABL BIO的代表组成(尽管ABL Bio拥有最终的决策权)。

考虑到许可证，ABL Bio向我们支付了250万美元的预付费用，并同意在实现某些临床开发和销售里程碑的前提下支付总额为9 750万美元的里程碑付款。此外，abl bio同意按许可的bsAb产品 年净销售额总额的中个位数百分比向我们支付版税。

此外，ABL Bio还授予我们独家、免版税、可分许可证的许可证，允许 使用其BsAb技术，专门为大中华区的所有适应症开发获得许可的BsAb产品。

我们还同意，在ABL Bio许可证的 期内，我们和ABL Bio都不会独立于另一种使用与ABL Bio许可下产生的双特异性抗体分子相同的抗体的双特异性抗体。

ABL Bio许可证将继续有效，直到最后一笔付款义务到期为止，除非提前根据其条款终止 。ABL生物许可证可能因另一方未治愈的材料违约而被任何一方终止，或者在另一方对其专利提出质疑的情况下终止。此外，在某一特定时间段之后，ABL Bio 可在通知期内终止ABL Bio许可证，该通知期因开发阶段而异。

在ABL Bio许可证到期(但不是 终止)时，我们和ABL Bio将各自保留根据ABL Bio许可证授予的相应许可证。如果ABL BIO许可根据ABL BIO的任意终止权被终止，或者由于ABL BIO的重大违约，所有权利和义务(包括所授予的所有许可)都将终止，并根据我们的请求，我们和ABL BIO将真诚地就我们接管在大中华区以外的BsAb产品的开发进行谈判，以换取合理的赔偿。这种谈判将包括，除其他外，ABL Bio转让与许可的BsAb产品有关的资产，以及继续根据ABL Bio许可证授予我们的许可证。

105

与CSPC实体的许可协议

2018年12月，我们与CSPC 制药集团有限公司(01093.HK)(CSPC实体)控制的实体签订了产品开发协议(CCSPC MEKE)。根据CSPC协议，我们授予CSPC实体独家、不可转让、不可撤销和不可撤销的在中国的专利权项下的权利，开发和商业化TJ 103用于治疗2型糖尿病和任何其他潜在的治疗应用。CSPC实体的再许可权取决于我们先前的 书面同意，我们不能不合理地拒绝它，而只能向CSPC实体的附属公司发放子许可。CSPC实体是一家综合性的制药和药品制造公司，其研究和开发的新产品越来越多地集中在肿瘤学的治疗领域等。

根据CSPC协议，CSPC实体负责使用{Br}商业上合理的努力开发、获得市场批准并使许可产品商业化，而我们则负责利用商业上合理的努力将许可产品的制造技术转让给CSPC 实体，并协助或指导CSPC实体在此后继续优化此类制造技术。CSPC单位对产品开发具有最终决策权(研究计划由双方共同制定，并由联合开发委员会讨论和批准)和商业化。

我们还同意，在CSPC协议期间，我们将不为我们自己或第三方开发任何其他基于hyFc平台技术的长效重组GLP-1 FC融合蛋白，这些蛋白可能与TJ 103处于竞争地位。

考虑到许可证，CSPC实体支付了我们1，500万元人民币的预付费用，并同意在实现某些临床开发和监管批准的里程碑(包括完成第二阶段和第三阶段的临床研究以及获得NDA批准或市场批准)的前提下，支付总额为1.35亿元的里程碑式使用费。此外，我们还将有权获得分级的版税，从中位数的百分比到在 中国商业化后的年净销售额的10%不等。专利使用费期限应在以下日期的较后日期终止：(一)申请号为201410851771.1和201580071643.8的特许产品的基本专利在中国的有效期(最终授予与GLP-1有关的权利)，两者以较晚者为准；(Ii)根据“中国社会保护委员会协议”开发的产品最初商业化十周年。我们预计，根据上述专利申请号201410851771.1和201580071643.8可能颁发的任何 专利将在2034年至2035年期间到期，然后再考虑通过专利期限延长或 调整获得的任何延期，或因提交终端免责声明而减少的期限。

除非按照该协定的规定提前终止，否则“保护团协定”将继续有效，直至特许权使用费期限终止为止。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或破产或不可抗力而终止。如果CSPC实体未能利用商业上合理的努力，在其董事会规定的期限内因其自身的过失或如果CSPC实体 停止进行其董事会确定的临床开发或产品注册，而获得许可产品商业化的监管批准，我们有权终止该协议。如果我们不能在签署后六个月内解决与TJ 103有关的某些知识产权纠纷，CSPC实体有权终止协议。

在“中国证监会协议”期限内，中国证监会单位对本公司生产的任何作品在中国享有专有、免版税的权利，并负责该工作产品的专利申请和维护费用。CSPC实体对其根据“CSPC协议”产生的任何工作产品拥有所有权利。

106

其他外发牌照安排

2017年4月，我们在上海的子公司I-Mab与宁波后易民信息技术有限公司(HDYM)和杭州健康太阳生物伤害有限公司(HDYM)就PD-L1人源化单克隆抗体签订了技术转让协议({Br}HDYM许可证)。HealSun是乐普生物技术(乐普生物)的投资组合公司。根据HDYM许可证，I-Mab上海同意向HDYM独家(甚至向上海本身)授予开发、制造、制造、使用、销售、销售、进口或以其他方式利用某些与PD-L1相关的专利、专利申请、了解情况、数据和信息、相关细胞系以及从这类细胞株中产生的用于治疗疾病的任何PD-L1单克隆抗体的全世界和亚许可权。此外，我-Mab上海公司及其合作方HealSun同意为HDYM， 提供随后的此类知识产权的研究和开发服务，包括选择和检查创新的PD-L1人源化单克隆抗体，培养和选择稳定的细胞系，建立细胞库，研究和开发样本的制造工艺和制备，毒理学和药理学检测，临床药物实验报告的起草，临床试验的申请和登记。 如果有任何一方违反协议而不能治愈，非违约方可以终止本协议。此外，如果许可产品的开发遇到无法克服的技术困难，本协议可由所有各方共同协议终止。如果协议因HDYM违约而终止, 我们授予HDYM的所有许可和权利将自动终止并重新分配给我们。如果协议因物质困难而终止，HDYM将有权处置HealSun和我们根据本协议持有的任何开发数据和技术，未经HDYM的同意，HealSun或我们不得使用此类开发数据和技术。

2020年3月，我们与Kalbe Genexine Biologics公司(KG公司)建立了战略伙伴关系，这是Kalbe Farma Tbk公司和Genexine公司的合资企业。根据该协议的条款，KG将获得第一次谈判的权利，以获得两家公司商品化的独家许可。我发现产品候选：TJD 5，一种高度分化的抗CD 73抗体，用于晚期实体肿瘤的发展，以及有待双方同意的 i-mab产品候选品。有了这项协议，KG将有权进行第一次谈判，争取在东盟(文莱达鲁萨兰国、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国和越南)和中东和北非(阿尔及利亚、巴林、吉布提、埃及、伊朗、伊拉克、以色列、约旦、科威特、黎巴嫩、利比亚、马耳他、摩洛哥、阿曼、卡塔尔、沙特阿拉伯、叙利亚、突尼斯、阿拉伯联合酋长国、巴勒斯坦和也门)区域以及斯里兰卡进行产品商品化。如果我们和KG签订TJD5的最终许可协议，我们将有资格从KG那里获得总额高达3.4亿美元的款项，包括预先付款和随后的付款，条件是实现某些发展和商业里程碑。kg将支付给我们从东盟和中东和北非地区，以及斯里兰卡的净销售的低至 青少年百分比的分级版税。

C.协作安排

与珠穆朗玛峰的合作协议

2018年1月，我们与珠穆朗玛峰签订了一项合作协议，双方同意合作共同开发MorphoSys的专用CD 38抗体(TJ 202或CD 38产品)，并在大中华区将CD 38产品商业化，用于血液肿瘤学的所有适应症。

根据该协议，我们和珠穆朗玛峰成立了一个联合指导委员会，由双方代表平等，除其他外，协调和监督CD 38产品的开发和商业化。联合指导委员会的所有决定应以一致表决方式作出。我们拥有开发CD 38产品相关事宜的最终决策权，前提是珠穆朗玛峰有权选择不再分担开发成本的增加，以用于新的开发计划和预算中增加的新工作或临床试验。珠穆朗玛峰拥有与CD 38产品商业化相关的事务的最终决策权。

根据协议，我们主要负责利用商业上合理的 努力进行CD 38产品的开发、制造和供应，并负责寻求对CD 38产品的监管批准。珠穆朗玛峰主要负责与我们分享，以75%的比例，为 珠穆朗玛峰和25%的CD 38产品的开发成本，包括付款给MorphoSys根据许可和合作协议，在2017年11月30日，我们和MorphoSys。根据本协议，我们不需要向珠穆朗玛峰支付任何前期、里程碑或特许权使用费。

联合指导委员会将决定我们或珠穆朗玛峰是否应负责按照委员会批准的商业化计划对CD 38产品进行商业化。如果选择珠穆朗玛峰负责商业化，我们将授予珠穆朗玛峰独家免版税许可证(br})，将CD 38产品商业化，用于大中华区血液肿瘤学的所有适应症。

107

我们和珠穆朗玛峰将分享CD 38产品的利润和损失的比例，以成本 ，我们每个人在开发该产品。双方还将根据开发成本的比例分配许可证收入，我们将获得额外的5%(5%)份额 和珠穆朗玛峰获得5%(5%)少。珠穆朗玛峰在履行本协议规定的付款义务之前，不得分享CD 38产品商业化带来的任何利润。

如果我们想为大中华区血液肿瘤学以外的适应症开发CD 38产品，我们必须首先向珠穆朗玛峰发出这样的意向通知，并在他们当选时，与他们就这些权利进行真诚的谈判。

只要我们和珠穆朗玛峰继续开发适用于大中华区血液肿瘤学任何适应症的CD 38产品，协议将继续有效。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或 破产而终止。此外，如果我们没有发起或开展任何与任何治疗性、预防性或缓和性CD 38产品有关的物质开发活动，为期三个月(除监管要求外)，珠穆朗玛峰将有权终止这一协议。

在协议终止时，终止方有权继续CD 38产品的开发和商业化。如果珠穆朗玛峰是合法的终止方，我们将与珠穆朗玛峰合理合作，除其他外，(1)将MorphoSys许可证转让给珠穆朗玛峰(但须符合该许可证的条款和条件)；(2)向珠穆朗玛峰授予我们拥有或控制的所有知识产权的独家许可证，以进一步开发、制造和商业化CD 38产品；(3)将CD 38产品的开发、制造和商业化转让给珠穆朗玛峰，包括向珠穆朗玛峰提供合理的技术援助，并向珠穆朗玛峰转让与开发、制造和商业化CD 38产品有关的任何协议。此外，选择继续开发和商业化CD 38产品的终止方应在终止后单独负责这种开发和商业化的成本和费用。 如果该持续方成功地开发和商业化了CD 38产品，它应按照本协议的规定向另一方支付该产品利润和许可证外收入的百分比。

在2019年11月4日，我们和珠穆朗玛峰医药有限公司，或珠穆朗玛峰，终止了 合作协议(包括所有的补充和修正)，共同开发和商业化的TJ 202在大中华区。一旦终止，珠穆朗玛峰将不保留开发或商业化TJ 202的任何权利或权利，也不保留其商业化的任何经济利益。根据合作协议开发TJ 202的所有知识产权均由我们授予和拥有，我们拥有所有知识产权，并拥有在大中华区进一步开发、制造和商业化TJ 202的最大灵活性。考虑到上述安排，我们向珠穆朗玛峰发行了总价值3 700万美元的普通股(CPP股票)，这代表了珠穆朗玛峰对我们合作的历史贡献和相关的时间成本。CPP股票与我们的 首次公开发行同时发行，并在合作协议终止后180天内完成首次公开发行，每股价格等于调整后的首次公开发行价格，以反映 。广告到普通份额比率3 700万美元的总价值是根据(1)3 370万美元的总额计算的，这相当于珠穆朗玛峰根据合作协议历来支付的累计缴款；(2)上述历史贡献的330万美元的谈判时间费用，是根据我们在终止后TJ 202商业化的专有权计算的。以每个广告14美元(或普通股6.09美元)的首次公开发行价格，珠穆朗玛峰发行了6，078，571股普通股，并在我们的首次公开发行完成后成为我们公司的小股东。我们向珠穆朗玛峰发行普通股是根据美国证券交易委员会根据1933年“美国证券法”(经 修正)或“证券法”的规定豁免注册的规定。珠穆朗玛峰已同意在我们首次公开发行的招股说明书日期后180天内，不直接或间接出售、转让或处置任何CPP股份。

其他协作安排

2018年7月，我们与ABL Bio达成合作协议，双方同意合作开发三个pd-L1基双特异性抗体采用ABL Bio的专有BsAb技术，并在各自领土上商业化，这些领土包括中华人民共和国、香港、澳门、台湾和韩国，以及世界其他地区的其他领土，如果双方在协议执行期间同意在这些其他领土上这样做的话。本协议可能因另一方未治愈的材料违约而被任何一方 终止，或在另一方对其专利提出质疑时终止。此外，如果一方遇到无法克服的技术困难和风险，尽管作出了一切合理的努力，但该当事方在此后的某一段 期内无法解决这些困难和风险，该当事方将有权终止本协议，不再有权开发经许可的产品。截至本年度报告之日，ABL Bio已预付250万美元给我们。

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2018年9月，我们与五喜生物制品爱尔兰有限公司签订了合作和平台技术许可协议，双方同意合作研究和开发至少三种双特异性抗体，以便我们公司在世界范围内将它们商业化。这种双专一抗体，应采用我公司专有的单克隆抗体和五溪生物制品生产双专一抗体的五溪生物平台技术，由五溪生物制品独家服务开发制造。本协议可由任何一方因另一方未治愈的重大违约、破产或破产而终止。无锡生物制品公司有权终止这一协议，如果我们质疑它的专利。如果出于科学、技术或商业原因，我们决定在许可的领土内终止许可产品的开发和商业化，我们有权终止本协议。截至本年度报告之日，我们已提前向无锡生物制品支付了90万美元，根据该协议，未支付任何里程碑付款或版税。在2019年4月，我们延长了现有的合作伙伴关系，与吴溪生物制品(上海)有限公司(上海无锡生物制品)。我们与上海五溪生物制品公司签订了长期战略协作协议，以促进CMC开发和GMP生产，生产我们的某些单克隆和双专一抗体和融合产品的临床和商业用品，利用五溪生物制品及其附属公司在这一领域的专门知识，并支持我们与武西生物制品的现有合作和平台 技术许可协议。

2018年11月，我们与TRACON制药公司签署了合作协议。(TRACON)，我们和TRACON同意(1)合作共同开发我们的CD 73抗体，TJD 5和(2)合作，共同开发 最多5个BsAb。由于另一方未治愈的重大违约、破产或破产或出于安全原因，双方的协议均可由任何一方终止。此外，关于TJD5的协议可由我们终止： (I)为了方便起见，在完成不同的临床阶段后，为了方便起见，在完成某些临床阶段后，根据临床阶段，在为方便起见而终止TRACON时，应付给TRACON的费用； (Ii)如果TRACON导致第一阶段研究时间被推迟到商定的延长期之后；或(3)如果我们决定在第一次商业销售之前停止开发协作产品。此外，在第一次商业销售之前，如果TRACON合理地认为我们已经停止了合作产品的所有有意义的开发至少12个月，并且满足了某些其他条件，那么TRACON可以认为本协议将被我们终止。截至本年度报告之日，根据本协议不应支付任何款项或特许权使用费。此外，在2019年3月，我们与TRACON和F.Hoffmann-La Roche Ltd(Roche)就罗氏的临床供应协议达成了协议，罗氏将根据与TRACON的合作协议为临床研究提供泰唑利单抗。

竞争

我们的行业具有很强的竞争力，并且会发生迅速而重大的变化。我们相信，我们的管理研究、开发和商业化经验为我们提供了竞争优势，但我们也面临着来自全球和中国生物制药公司的竞争，其中包括专业制药公司、非专利药品公司、生物制品公司、学术机构、政府机构和研究机构。

对于我们的全球药品组合候选人，我们期望面对来自广泛的全球和当地制药公司的竞争。我们的许多竞争对手的财政、技术和人力资源比我们大得多，生物制药行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。如果我们的竞争对手开发或销售比我们目前或未来的候选药物更有效、更安全或更便宜的产品或其他新疗法，或者比我们的药物候选人获得批准更快，我们的商业机会就会减少或消失。

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知识产权

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力为我们的药品候选者和其他商业上重要的产品、技术、发明和诀窍获得和维护专利和其他专利保护，以及我们是否有能力捍卫和执行我们的专利，包括我们从专利申请中获得或可能颁发的任何专利，保护我们商业机密的保密性，以及在不侵犯其他各方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运作的能力。

截至2019年12月31日，我们拥有的专利组合包括：(1)5项已颁发专利，其中2项在美国发布，1项在中国颁发，2项在韩国发布；(2)166项待决专利申请，包括17项PCT专利申请、12项美国专利申请、15项中华人民共和国专利申请和122项其他管辖范围内的专利申请。我们拥有的专利和专利申请主要涉及我们的全球组合中的药物候选人。此外，截至2019年12月31日，我们批准了大中华区和韩国的下列专利：(I)20项在中华人民共和国颁发的专利，其中12项在中华人民共和国，1项在韩国，5项在香港，2项在台湾；(2)27项待决专利申请，包括2项PCT专利申请、12项中华人民共和国专利申请、7项香港专利 申请、3项台湾专利申请和3项韩国专利申请。持牌专利和专利申请主要涉及TJ 202、TJ 101、TJ 301、Enoblituzumab和TJ 107。

TJ 202		截至2019年12月31日，我们向MorphoSys公司独家颁发了与TJ 202有关的8项专利(包括在中国发布的5项专利，2项在香港发行的专利，1项在台湾发布的专利申请)和6项待决专利申请(包括在中华人民共和国的3项专利申请和在香港的3项专利申请)。获得许可的专利包括在中国大陆、香港和台湾的物质专利的组成。本投资组合中的专利(包括专利申请)预计将在2025年至2037年期间到期，然后再考虑通过专利期限延长或调整获得的任何延期，或因提交最终免责声明而减少的期限。
TJ 101		截至2019年12月31日，我们(I)从Genexine独家批准了与TJ 101直接相关的两项中华人民共和国专利申请，以及(Ii)从Genexine独家颁发的三项专利，涉及开发TJ 101的 a hyFc平台。许可专利包括中国物质专利的组成。本投资组合中的专利(包括专利申请)预计将在2028年至2037年期间到期，然后再计入通过专利期限延长或调整获得的任何延期，或因提交最终免责声明而减少的期限。
TJ 301		截至2019年12月31日，我们在中华人民共和国和韩国独家颁发了与TJ 301有关的两项专利，以及在中国和韩国与TJ 301有关的四项病人申请。获得许可的专利包括物质专利的 组成。这些专利预计将在2027年至2035年之间到期，然后再考虑通过专利期限延长或调整获得的任何延期，或因提交终端 免责声明而减少的期限。
势利		截至2019年12月31日，我们从宏基因公司独家颁发了6项专利(包括在中国大陆发布的2项专利、3项在香港发布的专利和1项在台湾发布的专利)和8项未决专利申请(包括中华人民共和国2项专利申请、香港4项专利申请和台湾2项专利申请)。本投资组合中的专利(包括专利申请)预计将在2023年至2036年期间到期，然后再考虑通过专利期限延长或调整获得的任何延期，或因提交最终免责声明而减少的期限。
TJ 107		截至2019年12月31日，我们(I)从Genexine公司独家批准了与TJ 107直接相关的中华人民共和国一项待决专利申请，以及(Ii)在中华人民共和国独家颁发了三项专利，涉及开发TJ 107的 hyFc平台。本投资组合中的专利(包括专利申请)预计将在2028年至2036年期间到期，然后再考虑通过专利期限延长或 调整获得的任何延期，或因提交最终免责声明而减少的期限。

110

TJM 2		截至2019年12月31日，我们拥有一项与TJM 2相关的PCT专利申请，并已进入中国、美国和其他22个司法管辖区的国家阶段。我们预计，根据这一 申请可能颁发的任何专利将于2037年到期，然后再考虑通过专利期限延长或调整获得的任何延期，或因提交最终免责声明而减少的期限。
TJC 4		截至2019年12月31日，我们拥有两项PCT专利申请，其中一项已进入中国、美国和其他22个司法管辖区的国家阶段。我们预计，根据这些 申请可能颁发的任何专利将在2037年至2039年之间到期，然后再考虑通过专利期限延长或调整获得的任何延期，或因提交最终免责声明而减少的期限。
TJD5		截至2019年12月31日，我们拥有一项PCT专利申请，该专利已进入中国、美国和其他23个司法管辖区的国家阶段。我们预计，根据本申请可能颁发的任何专利将于2038年到期，然后再考虑通过专利期限延长或调整获得的任何延期，或因提交最终免责声明而缩短的期限。

专利的期限取决于颁发专利的国家的法律。在大多数法域，专利期限是从非临时专利申请的最早提交日期起20年。根据“中华人民共和国专利法”，专利保护期限从申请之日起算。与 发明有关的专利有效期为20年，实用新型和设计自申请之日起生效十年。在中华人民共和国没有专利期限调整或专利展期可用于已颁发的专利。

除了专利之外，我们还依靠未经专利的商业秘密和技术诀窍，以及持续不断的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和诀窍是很难保护的。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的合作伙伴、合作者、科学顾问、雇员、顾问和其他第三方执行 保密协议，以及与我们的顾问和雇员签订发明转让协议。我们还执行了一些协定，要求与选定的科学顾问和合作者分配发明。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，要求将发明转让给我们的协议或条款是为了使我们拥有通过我们与各自对手的关系而开发的技术。我们不能保证，我们已经同可能或已经接触到我们的贸易秘密或专有技术和程序的每一方签订了这种协定，或者这些协定将为我们的知识产权和专有信息权利提供充分的保护。如果这些协议的任何合作伙伴、合作者、科学顾问、雇员和 顾问违反或违反这些协议的条款或以其他方式披露我们的专有信息，我们可能对任何此类违反或违反行为没有足够的补救办法，因此我们可能会失去我们的商业机密。

此外，截至2019年12月31日，我们在香港拥有3个注册商标，在中国有4个注册商标，在中国有16个商标申请，在美国有6个商标申请；(Ii)在中国有9个域名，包括 。www.i-mabbiopharma.com在香港有4个域名，在美国有2个域名，(Iii)在中国有12个软件版权。

有关这些风险和与知识产权有关的其他风险的更多信息，见项目3.关键信息D.风险风险 与我们的知识产权有关的风险。

企业社会责任

对我们经营的社区产生积极影响是我们业务的一个组成部分，我们坚持这是我们的核心价值观。 我们的目标是通过我们研究、开发、制造和销售的变革性药物，对世界各地的社会作出重大的积极贡献。我们致力于在我们的商业决定中反映道德、社会和环境关切。我们的产品必须改善人们的生活，确保我们的业务有一个有利可图和可持续的未来。我们还了解到，利益相关者，包括雇员，需要确保我们的业务有良好的道德基础。

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我们致力于改善医疗保健和减轻痛苦，这一点可以从我们应对冠状病毒爆发的努力中得到证明。我们正在启动TJM 2的开发，以治疗由 冠状病毒引起的重症和危重患者的细胞因子风暴。细胞因子风暴的特点是高水平的循环炎性细胞因子，是感染患者免疫系统的过度反应。SARS-CoV-2。最近的研究表明，在冠状病毒患者中，高水平的GM-CSF以及其他一些细胞因子与严重的临床并发症密切相关。研究数据为使用TJM 2作为治疗冠状病毒相关细胞因子风暴提供了理论依据，因为该抗体有效地中和了循环的GM-CSF以控制急性炎症反应，而且它也可能比传统的IL-6抗体具有潜在的优势。我们已经从FDA获得了 IND许可，我们的IND申请正在韩国接受审查。我们的研究将首先在美国开始，并计划扩大到其他受影响最严重的国家。此外，在冠状病毒爆发高峰期，我们捐赠了价值80万元的个人防护装备和资金，用于武汉的医务人员和医院。我们还向致力于全球生命科学和保健界的非营利组织BayHelix捐赠了5万美元，以支持美国冠状病毒的救济。同时，我们把员工的健康和安全作为我们的重中之重，并为员工实施了公司范围内的自我保护政策，包括远程或现场使用防护面罩和消毒。

调节

本节概述了影响我们在中国和美国的商业活动的最重要的规则和条例。

中华人民共和国规例

我们受中华人民共和国的各种法律、法规和规章的影响，影响到我们业务的许多方面。本节概述了我们认为与我们的业务和业务相关的中国主要法律、法规和条例。

公司设立和外商投资条例

公司法

中国公司的设立、经营和管理，由全国人民代表大会常务委员会1993年12月29日通过的“中华人民共和国公司法”规定，1994年7月1日生效，最近一次修改或修改于2018年10月26日。根据“中华人民共和国公司法”，在中华人民共和国设立的公司要么以有限责任公司的形式，要么以股份有限公司的形式设立。“中华人民共和国公司法”适用于中国境内公司和外商投资公司，但有关外商投资法律、法规另有规定的除外。

外商投资法

2019年3月15日，全国人大批准了“中华人民共和国外商投资法”，并于2020年1月1日生效，取代了“中华人民共和国合资经营企业法”、“中华人民共和国合作企业法”和“外商独资企业法”三大“外商投资条例”及其实施细则和配套条例。“外国投资法”为外国投资的获得、促进、保护和管理确立了基本框架，以保护投资和公平竞争。根据“外国投资法”，外国投资是指外国的一个或多个自然人、商业实体或其他组织(统称外国投资者)在中国境内直接或间接进行的投资活动，投资活动包括以下活动：(一)外国投资者单独或者与其他投资者共同在中国境内设立外商投资企业；(二)外国投资者收购境内企业的股票、股权、资产份额或者其他类似权益；(三)外国投资者单独或者与其他投资者一起，在中国境内投资新的建设项目；(四)依照法律、行政法规或者国务院规定，以其他方式投资。

关于外国投资的条例

2019年12月26日，国务院颁布了“外商投资法实施细则”，自2020年1月1日起施行。“实施细则”进一步明确了国家鼓励和促进外商投资，保护外商合法权益，规范外商投资管理，继续优化外商投资环境，推进更高水平的对外开放。

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此外，外国投资者在中国境内的投资还应受2017年6月28日发布的“外国投资行业指导目录”(2017年修订本)和2018年6月28日发布的“外国投资准入特别管理办法(负面清单)”(负面清单)的管制，自2018年7月28日起生效。根据上述目录和管理办法，外商投资产业分为鼓励、允许、限制和禁止的鼓励、允许、限制和禁止的四大类，对某些类别的外商投资，适用一定的所有权要求、对高级管理人员的要求和其他特殊管理措施。“外国投资准入特别管理措施(负面清单)”(2019年)和“鼓励外国投资产业目录”(2019年版)于2019年7月30日生效，进一步减少了对外国投资的限制，并取代了“外国投资准入特别管理措施(负面清单)”(2018年)。

2019年12月30日，商务部和国家计委联合发布了“外商投资信息通报办法”，自2020年1月1日起施行。外国投资者在中国境内直接或者间接进行投资活动的，依照“外商投资信息通报办法”的规定，外国投资者或者外商投资企业应当向商务部报送投资信息。

并购规则

根据商务部、国务院资产监督管理委员会、国家税务总局(税务总局)、国家工商行政管理局(现称国家市场管理总局)、中国证券监督管理委员会和国家外汇管理局(外汇局)于2006年8月8日联合发布并经商务部2009年6月22日修订的“外商并购境内企业的规定”，(一)购买非外商投资企业的股权或者认购增加的注册资本；(二)设立外商投资企业收购和经营非外商投资企业的资产；或者(三)收购非外商投资企业的资产，并利用这些资产设立外商投资的 企业经营该资产的，均受外国投资者并购境内企业的规定的约束。特别是，以境内公司、企业、自然人设立或者控制的境外公司的名义，在中国收购与境内公司、企业或者自然人有关联的公司，应当申请审批。

中华人民共和国药品条例

“中华人民共和国药品管理法”由全国人民代表大会常务委员会1984年9月20日颁布，自1985年7月1日起施行，分别于2001年2月28日、2013年12月28日、2015年4月24日和2019年8月26日修订，以及2002年8月4日国务院颁布、自2002年9月15日起分别于2016年2月6日和2019年3月2日修订的“药品管理法”，共同建立了中国药品管理的法律框架，包括新药的研究、开发和生产。“药品管理法”适用于从事医药产品的开发、生产、贸易、应用、监督和管理的实体和个人，该法律规定并规定了药品制造商、药品贸易公司和医药机构制剂的管理框架，以及药品的开发、研究、制造、分销、包装、定价和广告的框架。另一方面，“药品管理法”的实施办法为“药品管理法”提供了详细的实施条例。

新修订的“药品管理法”于2019年12月1日生效，对药品监督管理制度进行了一系列改革，包括但不限于澄清药品营销授权人制度，根据该制度，营销授权人应承担非临床研究、临床试验、制造和营销、事后研究、监测、报告 和处理药品不良反应的责任。修正案还规定，国家支持具有临床价值和对人类疾病有特殊或特殊效果的药物的创新，鼓励开发具有新的治疗机制的药物，对人体具有多目标、系统的调控和干预功能，促进药物的技术进步。

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在我们的非临床研究、临床试验和新药生产方面，我们必须遵守上述规定。

监管当局和政府最近的改组

全国药品和医疗器械设备由国家药品监督管理局(原中国食品药品监督管理局，简称中国药品监督管理局)在全国范围内进行监测和监督，地方省级医疗产品行政主管部门负责本行政区域内药品的监督管理工作。根据第十三届全国人民代表大会第一次会议关于全国人民代表大会2018年3月17日提出的国务院体制改革建议的决定，全国民进党不再是一个独立的机构，其职责由新成立的国家市场监管局负责，负责消费者保护、广告、反腐败、定价、公平竞争和知识产权等领域的各机构合并。

国家药品监督管理局仍然是主要的药物管制机构，执行与药物管制和药品管理局相同的法律、条例、规则和指导方针，国家药品监督管理局规定了药品生命周期的几乎所有关键阶段，包括非临床研究、临床试验、 营销批准、制造、广告和推广、分销和药物警戒(即营销后安全报告义务)。药物评估中心(CDE)仍然处于NMPA之下，对每种药物和生物应用进行技术评估，以确保安全性和有效性。

成立于2018年3月的国家卫生委员会(简称NHC)(前称卫生部(MOHMEKE)和国家卫生和计划生育委员会(NHFPC))是中国卫生部的首席医疗监管机构。它主要负责监督也作为临床试验场所的医疗机构的运作，并管理医院和医务人员的许可证。国家卫生委员会在药品报销方面发挥着重要作用。此外，国家卫生委员会及其省级或以下地方地方政府的对口单位也监督和组织公共医疗机构集中招标和采购药品，这是公立医院及其内部药店获取药品的主要手段。

此外，作为2018年重组的一部分，中华人民共和国政府成立了一个新的国家医疗保险局(SMIB)，其重点是根据国家赞助的保险计划对报销进行监管。

非临床研究

2003年8月4日，国家药监局颁布了“非临床实验室良好实验室管理办法”，并于2017年7月27日修订，以提高非临床研究质量，并开始开展“非临床实验室”工作。根据国家药监局2007年4月16日发布的“关于非临床实验室良好实验室做法认证管理办法的通知”，国家药品监督管理局负责全国非临床研究机构的认证，地方省级医疗产品行政主管部门负责非临床研究机构的日常监督工作。国家药品监督管理局通过对该机构的组织管理、科研人员、设备和设备的评估，以及对非临床药学项目的运行和管理，来决定一个机构是否有资格从事药学非临床研究。如果符合所有相关要求，国家海洋环境保护局将颁发良好的实验室惯例证书，该证书也将在NMPA的网站上公布。

根据1988年11月14日国家科学技术委员会颁布并经国务院2011年1月8日、2013年7月18日和2017年3月1日修订的“实验动物管理条例”、国家科学技术委员会和国家质量技术监督局于1997年12月11日联合颁布的“实验动物良好做法管理办法”和国家科学技术委员会和其他监管部门于2001年12月5日发布的“实验动物证书(试验)管理办法”，对动物进行实验需要有实验动物使用证书。申请人必须符合下列条件：

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•

实验动物必须符合条件，来源于具有生产实验动物证书的机构；

•

动物生存和繁殖的环境和设施必须符合国家要求；

•

动物、饲料和水必须符合国家要求；

•

动物饲养和实验必须由专业人员、专业技术工人或其他训练有素的人员进行；

•

管理制度必须有成效和效率；以及

•

适用单位必须遵守中国法律、法规规定的其他要求。

临床前和临床进展

NMPA要求为进口和国内药品的注册申请提供临床前数据支持。临床前工作，包括药理学和毒理学研究，必须满足“非临床实验室良好实验室管理办法”的要求。进行临床前研究不需获得NMPA的批准.

新药的临床试验与注册

类别

根据国家药品监督管理局2007年7月10日颁布并自2007年10月1日起施行的“药品注册管理办法”，规定了临床试验和药品注册申请的标准和要求，将药品注册申请分为新药申请、非专利药品申请和进口药品申请三大类。药物根据其作用机理进行分类，包括化学药物、生物制剂或中药或天然药物。国家药品监督管理委员会于2020年1月22日颁布了“药品注册管理办法”(“药品注册新办法”)，自2020年7月1日起施行。根据“注册新办法”，药品注册申请分为中药、化学药品和生物制品三种不同类型，每种类型又分为若干个亚类。国家药品监督管理局将根据药品管理的工作机制、创新程度和审查管理的需要，颁布药品分类及相应的应用要求。根据“新登记管理办法”、“药品管理法”和“药品管理法实施办法”的规定，完成非临床研究后，对新药注册申请进行临床试验。

临床试验批准

在中国进行的新药开发临床试验，必须在药品临床试验机构批准并进行，由药品临床试验机构备案管理。对于进口药品，在试验前必须有外国批准的证明，除非该药物从未在世界任何地方得到批准。除了在中国进行独立试验外，进口药品申请人还可以在全球试验开始时在中国设立一个地点，作为国际多中心试验(IMCT)的一部分。国内制造的药物不受外国批准的要求，与以前的做法不同，国家药品和药品管理局最近决定也允许通过IMCT测试和开发这种药物。

此外，NMPA还通过了新药临床试验的通知制度。根据新修订的“药品管理法”和“新注册办法”(自2020年7月1日起生效)，只要申请人在接受申请后60个工作日内没有收到CDE的任何反对意见，就可以开始临床试验，并视为批准。生物等效性测试只能在cde网站上完成记录归档后进行。所有经批准但未在知情同意表执行后三年内启动的临床试验都将失效。根据“注册新办法”的规定，如果经批准的临床试验申请人决定在试验中增加新的适应症或药物组合，则必须提交临床试验的新申请。

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药物临床试验注册

依照“药品登记管理办法”的规定，经临床试验批准后，申请人在开始临床 试验前，应当向国家药品监督管理局提出临床试验的各种细节登记，包括临床研究规程、领导机构首席研究员的姓名、参加试验的机构和研究人员的名称、伦理委员会的核准函和知情同意书的样本，并附上一份副本，寄给审判机构所在的省级主管行政主管部门。2013年9月6日，国家药品监督管理局发布了“药品临床试验信息平台公告”，规定对国家药品监督管理局批准并在中国开展的所有临床试验，由全国药品临床试验信息平台完成临床试验登记，并通过药品临床试验信息平台公布临床试验信息。申请人应在取得临床试验批准后一个月内完成试验预登记，以取得该试验的唯一注册号码，并应在第一主题 参加试验前完成对某些后续信息的登记。在取得临床试验批准后一年内尚未取得上述预告登记批准的，申请人应当提交说明， ，三年内未完成的，临床试验批准自动过期。

根据“新注册办法”，自2020年7月1日起，在临床试验期间，申请人必须在药物临床试验信息平台上完成各项临床试验后，不断更新注册信息和试验结果。申请人须对登记资料的真实性负责。

人类遗传资源批准

1998年6月10日，科技部和卫生部共同制定了“中国遗传资源保护和利用规定”。2015年7月2日，科技部发布了“关于抽查、收集、交易、出口人力基因资源或将这些资源运出中华人民共和国的行政许可项目服务指南”，规定在临床试验中采集和收集人力基因资源的外商投资赞助商，必须通过其网上系统向中国人力基因资源管理办公室备案。2017年10月26日，科技部发布了“关于优化人力遗传资源行政审批工作的通知”，简化了批准“中华人民共和国对人体遗传资源进行抽样和采集，实现药品商品化”的工作。

2019年6月10日，中华人民共和国国家理事会颁布了“国家人力遗传资源管理条例”，正式规定了中外合作研究的批准条件。根据这一新规定，在不涉及将人类遗传资源出口到国外的情况下，建立了一种新的通知制度(与原先采用的预先批准办法不同)，在不涉及向国外出口人力遗传资源的情况下，利用中国的人类遗传资源进行临床试验。

外国数据的试验豁免和接受

根据药物和现有数据，NMPA可能会减少对临床试验和数据的要求。NMPA已批准全部或部分审判豁免 ，并表示将接受国外产生的数据(即使不是全球研究的一部分)，包括满足其要求的早期阶段数据。2018年7月6日，国家药品监督管理局发布了“关于接受国外药物临床试验数据的技术指导原则”(“指导原则”)，作为“创新意见”的实施细则之一。根据指导原则，国外临床试验数据必须满足 真实性、完整性、准确性和可追溯性要求，并且这些数据必须符合“人类使用药品注册技术要求国际协调会议”(GCP)的相关要求。临床试验的发起者必须注意研究对象群体中潜在的有意义的种族差异。

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NMPA现在正式批准了，它的前身机构已经允许逐案在过去，在中国境外批准的药物在中国有条件的基础上，没有预先批准在中国进行临床试验。具体而言，2018年，国家药品监督管理局发布了“临床急需的海外新药审批办法”，允许在过去十年内在美国、欧盟或日本批准的、预防或治疗孤儿疾病或预防或治疗在中国没有有效治疗或外国批准的药物具有明显临床优势的严重危及生命的疾病的药物。申请人将被要求建立一个风险缓解计划，并可能需要完成在中国试验后，该药物已上市。CDE制定了一份符合上述 标准的合格药物清单。

临床试验过程和良好的临床实践

一般来说，中国的药物临床试验分为四个阶段。第一阶段指的是初步的临床药理学和人类安全评价研究。第二阶段指对候选药物的治疗效果和安全性的初步评估，以确定患者的目标适应症。第三阶段(通常是关键的研究)指的是进一步验证候选药物 候选药物对目标适应症患者的疗效和安全性的临床试验，并最终为审查药物注册申请提供充分的证据。第四阶段是指新药上市后的研究，以评估药物广泛使用时的治疗效果和不良反应，评估药物在一般人群或特定群体中使用时的总体利益-风险关系，以及调整给药剂量等。

2003年8月6日，国家药品监督管理局颁布了“药品临床实践质量管理办法”，以提高临床试验的质量。根据新修订的“药品管理法”和国家药品监督管理局和国家药品监督管理委员会于2019年11月29日联合颁布的“药品临床试验机构管理条例”，自2019年12月1日起，对药品临床试验机构实行备案管理。只对与药物临床试验有关的生物样本进行分析的临床试验机构不需要存档。根据“关于非临床实验室良好实验室做法认证办法的通知”，国家药监局将在符合所有相关要求的情况下颁发“良好实验室做法证书”，并在国家精神医学协会的网站上公布。根据“关于深化药品和医疗器械设备鉴定制度改革和创新的意见”，对药品临床试验机构的认证实行备案管理。临床试验的进行必须遵循良好的实验室惯例，并且议定书必须得到每个研究地点的伦理委员会的批准。

药品评审制度的改革

2015年8月9日，国务院颁布了“关于药品和医疗器械设备评估审批制度改革的意见”，建立了药品、医疗器械、设备评价审批制度改革框架，标志着药品注册审批标准的提高，加快了创新药品的评价审批进程。

2015年11月11日，国家药品监督管理局发布了“关于药品登记审批若干政策的通知”，进一步明确了简化和加快药品审批程序的措施和政策。

根据国家药品监督管理局关于调整2017年3月17日“部分药品行政审批项目”批准程序的决定，自2017年5月1日起，国家药品监督管理局的临床试验申请可由国家药品监督管理局直接代表国家药品监督管理局批准。

2017年10月8日，国务院办公厅发布“创新意见”，进一步推动药品、医疗器械、设备的结构调整和技术创新。

2017年12月21日，国家药品监督管理局颁布了“关于鼓励药品创新优先评价和批准的意见”，取代了2016年2月24日颁布的“解决药品登记申请积压的优先审批意见”，为加快临床试验批准或药物注册创新途径提供了条件。

117

2018年5月23日，国家药品监督管理局和国家药品监督管理委员会联合发布了“关于优化药品注册审批问题的通知”，进一步简化和加快了临床试验批准程序。

自2020年1月22日起，国家药品监督管理委员会颁布了“登记新办法”，自2020年7月1日起生效，其中包括优先审查程序和特别审查程序，其中包括简化和加速药物登记程序的若干机制。

当前改革框架下创新药品专项审查与快车道审批

根据国家药品监督管理局2009年1月7日颁布的“新药注册特别审批管理条例”，国家药品监督管理局对新药注册申请进行专门审批，除其他外，包括：(1)从植物、动物、矿物等中提取的药物的有效成分及其制剂从未在中国上市，或新发现的原料药品和制剂；(2)化学原料药品及其制剂和生物制品未经批准在世界任何地方销售；(3)新药用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见疾病等，在临床治疗方面具有明显优势；(4)新药用于治疗无有效治疗方法的疾病。“新药注册特别审批管理规定”规定，申请人在临床试验申请阶段，如属第(一)、(二)项的范围，可以申请特别审批。该规定规定，对于属于第(3)或(4)项范围内的候选药物，在提交生产申请之前，不得提出特别审批的申请。

2015年11月11日发布的“关于药品注册审批政策的通知”进一步阐明了上述政策，有可能简化和加快临床试验的审批程序：(X)一次性批准程序，允许全面批准新药物临床试验的所有阶段，取代目前的批准程序。分阶段新药临床试验申请将采用申请和批准程序；(br}和(Y)下列申请的快速药品登记或临床试验批准途径：(1)登记治疗艾滋病、恶性肿瘤、严重传染病和罕见疾病的创新新药；(2)儿童药品登记；(3)老年人特定或流行疾病药物的登记；(4)国家重大科学和技术项目或国家重点研究项目和国家重点研究项目所列药物的登记和发展计划；(5)使用先进技术、使用创新治疗方法或具有独特临床效益的创新药物注册；(6)在中国本土生产的外国创新药物的注册；(7)美国或欧洲联盟已批准的新药临床试验的同时申请，或同时提出的药品注册申请，这些申请已向药品主管当局申请销售授权，并通过美国或欧洲联盟的现场检查，并在中国的同一生产线上生产；(八)临床试验批准具有临床急迫需要和专利期满的药品三年内，对临床急用药品和专利期满药品在一年内制造批准申请。

2017年12月21日颁布的“关于鼓励药品创新优先评价和批准的意见”规定，无论是在国内还是国外销售的具有独特临床效益的创新药物，还是使用先进技术、创新治疗方法或具有独特治疗优势的创新药物，都可以采用快速通道临床试验批准或药物注册途径。

2015年8月9日颁布的“药品和医疗器械设备评审制度改革意见”规定，加强CDE考核队伍的组成，包括：(1)从公众中招聘专业评价人才，(2)聘请相关专家参加技术审查和评价，(3)建立首席专业职位制度。此外，关于鼓励优先评价和批准 药物创新的意见强调改进审查和评价制度，这就要求建立一个由临床医学、药学、药理学、毒理学和统计学专业人员组成的新的药物审查和评价小组。因此，自2015年以来，nmpa和cde已经开始大规模扩大检验人员，这将大大加快中国新药审批的进程。

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根据“注册新办法”，自2020年7月1日起，在临床试验申请的{br]阶段，申请人可根据药品的特点和反应条件，申请采用突破药品程序或条件批准程序。这类程序可适用于符合条件的药物，包括没有任何有效治疗和突破性药物的致命疾病药物，以及额外的政策支助，包括在临床试验的关键阶段与CDE联系，并可向这类特别程序的申请人提出建议。

制造与分销

根据“药品管理法”，在中国境内生产药品的所有设施必须获得当地药品监督管理机构的药品生产许可证。发给制药企业的药品生产许可证有效期五年。持有药品生产许可证的企业，每年由有关监管部门审查。另外，还需要对良好的生产实践(GMP规范)进行单独的认证。

同样，要进行销售、进口、运输和储存(集体，即分销活动)，公司必须从当地药品监管当局获得药品分销许可证，每五年续签一次。另外还需要对NMPA的药物良好供应做法(普惠制)的遵守情况进行单独的认证。

中国实行了双发票制管制处方药的分配.备用双发票系统通常要求在整个分销链中不超过两张发票：一张从制造商到分销商，另一张从 分销商到最终用户医院。这不包括从制造商开具发票的产品出售给其全资或受控制的分销商，或向其独家经销商出售进口药品，或从分销商销售给其全资或受控子公司(或其全资或受控子公司之间)。然而，该系统仍然极大地限制了公司使用多个分销商到达中国更大的 地理区域的选择。遵守两张发票制度是制药公司参与公立医院采购程序的先决条件，目前公立医院提供了中国大部分的医疗保健服务。不执行双发票制度的制造商和分销商可能丧失参与投标程序的资格。不符合规定的制造商也可能因向当地公立医院销售药品而被列入黑名单。

两票制首先在11个省推行全面医疗改革试点，该方案已扩大到几乎所有省份，每个省都有各自的计划规则。

新药 应用

根据“药品登记管理办法”，第一、二、三阶段临床试验完成后，申请人可以向国家药品监督管理局申请批准新药申请。NMPA随后应根据NMPA的CDE提供的综合评估意见决定是否批准申请。

根据“登记新办法”，自2020年7月1日起，在新药申请阶段，申请人可根据药物的特点和反应条件，申请采用特别程序，包括优先审查程序和特别审查程序。对于严重传染病或者罕见疾病的创新药品、突破性药品和“注册新办法”规定的其他合格药品，可以适用该程序。在这类特别程序中，可给予额外的政策支助，包括减少审查期。

国际多中心临床试验条例

2015年1月30日，国家药监局发布“国际多中心临床试验指南(试行)发布通知”，自2015年3月1日起生效，为规范国际多中心临床试验在中国的应用、实施和管理提供指导。根据“国际多中心临床试验指南(试行)发布通知”，国际多中心临床试验申请人可以使用同一临床试验协议在不同中心同时进行临床试验。申请人计划利用国际多中心临床试验数据向国家药品监督管理局申请批准新药申请的，该国际多中心临床试验除符合“药品管理法”及其实施办法、“药品登记管理办法”和其他有关法律、法规的要求外，符合下列要求：

119

•

申请人应首先对全球临床试验数据进行全面评估，并进一步对亚洲和中国的临床试验数据进行趋势分析。在分析中国临床试验数据时，申请人应考虑研究对象的代表性，即参与试验的病人；

•

申请人应分析中国研究对象的数量是否足以评估和判断临床试验药物的安全性和有效性，并满足统计和相关法律要求；

•

在岸和离岸国际多中心临床试验研究中心应接受中国政府主管机构的现场检查。

国际多中心临床试验应遵循国际通行的GCP原则和伦理要求.申请应当保证临床试验结果的真实性、可靠性和可信性；研究人员应当具备从事相关临床试验的资格和能力；伦理委员会应当不断审查试验，保护受试者的利益、利益和安全。在实施国际多中心临床试验之前，申请人应当按照当地临床试验规定的要求，取得临床试验批准或者完整备案，并在NMPA药品临床试验信息平台上登记和披露各主要研究人员和临床试验机构的信息。

根据“关于深化药品审批制度改革和药品、医疗器械设备创新的意见”，只要符合中国药品和医疗器械注册的相关要求，从国外中心获得的临床试验数据可以申请在中国注册。在中国使用国际多中心临床试验数据支持新药应用时，申请人应按照ICH-CTD(国际协调会议-共同技术文件)内容和格式要求，提交完整的全球临床试验报告、统计分析报告和数据库以及相关的辅助数据； 分组研究成果摘要和比较分析也应同时进行。

营销授权持有人系统

根据2015年8月9日颁布的“药品和医疗器械设备评估审批制度改革意见”，国务院公布了药品营销授权持有人制度试点实施办法。

根据新修订的“药品管理法”，根据药品营销授权持有人机制，获得药品注册证书的企业和研究开发机构有资格成为药品营销授权人，药品营销授权人根据“药品行政法”的规定，负责非临床实验室研究、临床试验、生产和分销、后市场研究以及药品不良反应的监测、报告和处理。药品营销授权人可以聘请合同制造商从事生产，条件是合同制造商有许可证，并且可以雇用药品分销企业从事销售 活动。经国务院药品行政部门批准，药品营销授权人可以转让药品销售许可证，受让人应当具备质量管理、风险防范和责任赔偿的能力，以保证药品的安全、有效和质量可控性，履行药品销售许可证持有人的义务。

新药行政观察期

根据“药品管理法”的实施办法，国家药品监督管理局为保护公众健康，可以对药品生产企业生产的新药规定不超过五年的行政监督期限。在行政观察期间，不得批准其他生产厂家生产、进口该药品。

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非自卑标准

在中国，一种药物可能会得到监管机构的批准，而不会在其主要终点表现出优势。相反，如果 在其主要终点显示出非劣性，并且在其第二个端点中显示出优势，则可以批准使用该药物。

药品包装

根据“药品临床实践质量管理办法”，申请人负责临床试验用 类药物的正确包装和标签，在双盲临床试验中，试验药品在外观、气味、包装、标签等方面与对照药品或安慰剂相一致。根据1988年2月12日颁布并自1988年9月1日起施行的“药品包装管理办法”，药品包装必须符合国家和专业标准。没有国家标准或者专业标准的，经省级行政主管部门或者标准局批准后，申请人可以制定和实施自己的标准。申请人必须重新申请，如果它需要改变自己的包装标准。未经研制和批准用于包装标准的药品，不得在中华人民共和国销售(军用药品除外)。

国家基本药物清单

2009年8月18日，卫生部和中华人民共和国其他8个部委发布了“全国基本药品管理暂行办法”，该清单于2015年2月13日修订，目的是促进在中华人民共和国以公平价格向消费者销售基本药品，并确保中华人民共和国公众平等地获得“全国基本药品清单”所载的药品。卫生部于2013年3月13日和2018年9月30日颁布了“全国基本药物清单”。根据本条例的规定，由政府资助的基本医疗机构应当储存和使用国家基本药品清单所列药品。国家基本药品清单所列药品实行集中招标采购，由国家发改委(发改委)实行价格控制。国家基本药物清单中的补救药物都列在国家药品清单中，这些药品的采购价格有权得到偿还。

政府价格管制

中国政府已经废除了十五岁政府主导的药品定价制度。2015年5月4日，国家发改委等6个部委发布了“关于推进药品定价改革的意见”，取消了政府规定的除麻醉药品和第一类精神药品以外的大多数药品的最高零售价格。政府主要通过建立统一的采购机制、调整医疗保险报销标准和加强对医疗和定价做法的监管来管制药品价格，如下文所述。

集中采购和招标

根据现行规定，由政府所有或国有或控制企业拥有的公共医疗机构必须通过集中在线采购程序购买药品。国家基本药品清单上有自己的采购规定的药品，以及某些受中央政府特别管制的药品，如有毒、放射性、麻醉药品和中药，也有例外。

中央采购程序采取由省或市一级政府机构进行的公开招标的形式。集中招标程序通常每年进行一次。投标由一个委员会从一个专家数据库中随机选择 来评估。委员会成员根据许多因素评估投标，包括但不限于投标价格、产品质量、临床效果、产品安全、技术水平、资格和制造商的信誉、售后服务和创新。

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国务院在2019年1月17日发布的通知中，批准了国家集中药品采购和11个试点城市的药品采购计划。深化医药卫生体制改革，优化药品价格体系。据通知，在11个试点城市，药品将从非专利药品品牌中挑选出来，进行集中药品采购。所选药物必须通过质量和疗效的一致性评价。该政策旨在降低病人的药品成本，降低企业的交易费用，规范机构的药物使用，改进集中的药品采购和定价制度。集中采购对国内所有经批准生产药品的企业开放。将考虑药物的临床疗效、不良反应和批处理稳定性，其一致性将是评价的主要标准，同时还将考虑供应商的生产能力和稳定性。

商业保险

2016年10月25日，国务院发布了“2030年健康中国计划”。根据该计划，国家将建立以基本医疗保险为核心的多层次医疗保障体系，并补充基本医疗保险的其他形式，包括城乡居民大病保险、商业医疗保险和医疗救助。此外，该计划鼓励企业和个人参加商业健康保险和各种形式的补充保险。不断发展的医疗保险制度使创新药物更容易被中国人民所接受，这为专注于研发创新药物的制药商提供了更多的机会，比如高成本的癌症治疗。

医疗体制改革

中华人民共和国政府最近颁布了几项医疗改革政策和条例，以改革医疗保健制度。2009年3月17日，国务院发布了“关于加强医疗体制改革的指导方针”。2016年12月27日，国务院发布了“关于加强医疗体制改革第十三个五年计划的通知”。国务院办公厅于2019年5月23日发布了“2019年加强医疗体制改革主要任务通知”，明确了国家医疗卫生制度的重点立法工作和推进实施的重点任务。提出了21项具体任务，以解决获得医疗服务的困难和高成本问题，并加强医院管理。

慢性病防治

根据国务院办公厅2015年9月8日发布的“国务院办公厅关于推进分级医疗体系建设的指导意见”，以及国务院办公厅和国家中医药管理局于2016年8月19日联合发布的“关于推进分级医疗体制试点工作的通知”，预计将逐步完善分级医疗体系，到2017年基本建立医疗卫生机构分工协调框架，建立目标明确的诊疗模式，如初级医院对常见病和常见病的初步诊断以及急慢性疾病的单独治疗等，预计将逐步确立。根据国务院办公厅关于推进分级医疗体系建设的指导意见，高血压、糖尿病、癌症、心脑血管等几种慢性病是等级医疗体制下的试点疾病。初级保健机构、康复医院和护理机构可为慢性病患者、病情稳定的患者、老年患者和病情明确、病情稳定的晚期癌症患者提供治疗、康复和护理服务。

2017年1月22日，国务院办公厅发布了“中国慢性病防治中长期规划(2017~2025年)通知”，确定了糖尿病患者管理的目标，目标是到2020年使3500万糖尿病患者和2025年4000万糖尿病患者参与慢性病管理。“中国慢性病防治中长期规划通知”(2017~2025年)重申，推进糖尿病等慢性病的分级医疗体系，鼓励基层医院对常见病和常见病进行初步诊断。此外，还鼓励社会参与区域医疗服务、保健管理和慢性病预防服务，并鼓励社会资本投资于慢性病预防领域。

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知识产权

2001年12月11日，中国加入世界贸易组织，加入“与贸易有关的知识产权协定”。中国还加入了若干国际知识产权公约，包括但不限于“保护工业产权巴黎公约”、“马德里商标国际注册协定”和“专利合作条约”。

专利

根据全国人大常委会1984年3月12日颁布并于1992年9月4日修订的“中华人民共和国专利法”，2000年8月25日和2008年12月27日分别自2009年10月1日起施行，以及国务院2001年6月15日颁布并于2002年12月28日和2010年1月9日修订的“中华人民共和国专利法实施细则”，将中国专利分为发明专利、实用新型专利和设计专利三大类。就产品或方法或 产品或方法的改进而提出的新技术解决方案被授予发明专利。本实用新型提供了一种适用于实际应用的新的技术解决方案，并针对两种产品的形状、结构或组合提出了一种新的技术解决方案。一项设计专利授予 某种产品的新设计，其形状、图案或两者的组合以及颜色、形状和图案组合在美观上适合于工业应用。根据“中华人民共和国专利法”，专利保护期自申请之日起算，与发明有关的专利有效期为二十年，实用新型和外观设计自申请之日起生效十年。“中华人民共和国专利法”采用的原则是：文件第一。该制度规定，如果为同一发明提出专利申请的人不止一人，则首先向提出申请的人授予专利。

由于各种原因，现有专利可能变得狭窄、无效或无法执行，包括缺乏新颖性、创造性和专利申请中的 缺陷。在中国，专利必须具有新颖性、创造性和实用性。根据“中华人民共和国专利法”，新颖性是指在专利申请提出之前，没有任何相同的发明或实用新型在中国或海外的任何出版物中被公开披露，也没有以任何其他方式在中国境内或境外以任何其他方式公开使用或向公众公布，向专利局提出的其他人也没有说明相同的发明或实用新型的申请，并记录在申请日后公布的专利申请文件或专利文件中。创造性是指与现有技术相比，本发明具有突出的实质性 特征，代表显著进步，实用新型具有实质性特征，代表任何进步。实用适用性意味着发明或实用新型可以制造或使用，并可能产生积极的结果。中国的专利是向国家知识产权局(SIPO)申请的。通常，国家知识产权局在申请日后18个月内公布发明专利申请，经申请人要求可缩短申请时间。申请人必须在申请之日起三年内向SIPO申请实质性审查。

“中华人民共和国专利法”第二十条规定，在中国境内完成的发明或者实用新型，申请人(不限于中国公司和个人)在境外申请专利前，必须先向国家知识产权局提出秘密审查。如果不遵守这一要求，将导致对有关发明的任何中国专利的拒绝。这项附加的保密审查要求引起了外国公司的关注，它们在中国开展研究和开发活动，或将研究和开发活动外包给中国的服务提供商。

专利强制执行

未经专利所有人同意擅自使用专利，伪造他人专利或者从事其他专利侵权行为，侵权人承担侵权责任。伪造专利等严重罪行可能受到刑事处罚。

当专利权人因侵犯专利权而发生纠纷时，中国法律要求当事人必须首先通过协商解决纠纷。但是，争议不能通过协商解决的，专利所有人或者认为专利被侵犯的利害关系人可以向有关专利行政部门提起民事诉讼或者提出行政申诉。中国法院可以在提起任何法律程序之前或在 诉讼期间，对专利所有人或利害关系方的请求发出初步强制令。侵权损害赔偿计算为专利权人因侵权而遭受的损失，如果无法确定专利持有人因侵权而遭受的损失，则以侵权人从侵权行为中获得的利益为计算对 侵权行为的损害赔偿。如果难以以这种方式确定损害，则可以根据合同 许可使用许可费用的合理倍数来确定损害。法定损害赔偿不能按上述计算标准确定的，可以给予法定损害赔偿。损伤计算方法应按上述顺序进行。一般来说，专利 所有者有责任证明专利被侵犯。但是，如果一项新产品的制造过程的发明专利的所有者声称其专利受到侵犯，则被指控的侵权人负有举证责任。

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医学专利强制许可

根据“中华人民共和国专利法”的规定，出于公共卫生的目的，国家药品监督管理局可以向中华人民共和国加入的有关国际条约所涵盖的国家或地区颁发生产专利药品和出口药品的强制许可证。

贸易机密

根据全国人民代表大会常务委员会1993年9月2日颁布并分别于2017年11月4日和2019年4月23日修正的“中华人民共和国反不正当竞争法”，商业秘密一词是指公众不知道、有效用、可以为其合法所有者或持有者创造商业利益或利润的技术和商业信息，由其合法所有人或持有人保密。根据“中华人民共和国反不正当竞争法”，商业人员不得以下列方式侵犯他人的商业秘密：(一)通过盗窃、贿赂、欺诈、胁迫、电子入侵等不正当手段，从合法所有人或持有人那里获取商业秘密；(二)泄露、使用或者允许他人使用上述第(一)项下非法获取的商业秘密；(三)违反合同协议或者法定所有人或者持有人的任何保密要求，泄露、使用或者允许他人使用商业秘密；(四)教唆、诱使、协助他人泄露、使用或者允许他人使用商业秘密的，违反合同协议或者法定所有人、权利人保密的规定。第三人明知或者应当知道上述违法行为，但取得、使用或者泄露他人的商业秘密的，可以视为盗用他人的商业秘密。被侵吞商业秘密的当事人可以申请行政纠正，监管机关可以停止违法活动，对侵权当事人处以罚款。

商标

根据全国人民代表大会常务委员会1982年8月23日颁布并分别于1993年2月22日、2001年10月27日和2013年8月30日修订的“中华人民共和国商标法”，自2014年5月1日起生效，自2019年4月23日起修订，自2019年11月1日起生效，注册商标的有效期为十年，自注册之日起算。如果打算继续使用，注册人应在商标期满前十二个月内办理 续展手续。如果登记人没有这样做，可给予6个月的宽限期。每一次注册续期的有效期为十年，自商标上一段有效期届满后立即起算。期满不续展的，注销注册商标。工商行政管理机关有权依法查处侵犯注册商标专用权的行为。涉嫌刑事犯罪的，应当及时移送司法机关，依法作出裁定。

域名

域名受工业和信息技术部于2004年11月5日颁布的“中国互联网域名管理办法”保护，自2004年12月20日起生效，由工业和信息化部发布的“互联网域名管理办法”取代，自2017年11月1日起生效；中国互联网络信息中心于2012年5月28日发布的“域名注册实施细则”于2012年5月29日生效。工业和信息技术部是中国互联网域名管理的主要监管机构。域名注册通过根据相关 规则建立的域名服务机构进行处理，申请者在注册成功后成为域名持有人。

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产品责任

1993年2月22日全国人民代表大会常务委员会颁布并于2000年7月8日修订的“中华人民共和国产品质量法”，分别于2009年8月27日和2018年12月29日修订，是有关产品质量监督管理的主要法律。根据“产品质量法”的规定，制造商对其生产的 产品的质量负有责任，销售者应采取措施保证其所销售产品的质量。除非制造商能够证明：(1)产品从未分发过；(2)在分发产品时造成伤害或损坏的缺陷不存在； 或(3)产品分发时的科学技术无法检测缺陷，否则制造商有责任赔偿产品本身以外的任何身体伤害或财产损害，除非制造商能够证明：(1)产品从未分发；(2)在分发产品时造成损害或损坏的缺陷不存在； 或(3)产品分发时的科学和技术处于无法检测缺陷的水平。如果产品中的 缺陷是由卖方造成的，卖方有责任赔偿他人的身体伤害或财产损失。卖方如未指明有缺陷产品的制造商或供应商，应支付赔偿。因 产品缺陷而受伤或财产受损的人，可向制造商或卖方要求赔偿。

根据全国人民代表大会1986年4月12日颁布并于2009年8月27日修订的“中华人民共和国民法通则”，凡产品缺陷造成财产损害或人身伤害的，制造商和销售者均应承担责任。根据全国人大常委会2009年12月26日颁布的“中华人民共和国侵权责任法”，从2010年7月1日起，对产品缺陷给他人造成损害的，制造商和销售商承担侵权责任。对他人造成损害的产品缺陷，由销售者承担侵权责任。受害方可向已造成损害的叛逃 产品的制造商或卖方索赔。

商业贿赂的规制

参与与贿赂有关的刑事调查或行政诉讼的制药公司，由省级卫生和计划生育行政部门列入“商业贿赂不利记录”。根据2014年3月1日起施行的“药品购销行业商业贿赂不良记录规定”，省卫生和计划生育行政部门制定了“商业贿赂不良记录编制实施办法”。药品公司 或其代理人一次被列入“商业贿赂不利记录”的，自不良记录公布之日起两年内，不得参与采购招标过程，不得向当地省级地区的公共医疗机构出售其产品。药品公司、代理人对招标采购和公立医疗机构采购的评价点，必须自不良记录公布之日起，由其他省级地区的公共医疗机构记帐两年。药品公司或者其代理人在五年内两次或者两次以上被列入“商业贿赂不利记录”的，自公布不良记录之日起两年内不得参加招标采购或者向中华人民共和国所有公共医疗机构销售其产品。

有关雇员股票奖励计划的规例

2012年2月，国家外汇局颁布了“关于境内个人参与境外上市公司股票激励计划的通知”(“股票期权规则”)，取代了外汇局2007年3月28日发布的“参加境外上市公司职工持股计划或股票期权计划的国内个人外汇管理局申请程序”。根据“股票期权规则”和有关规定，中国公民或居住在中国不少于一年的中国公民，如果参加海外上市公司的任何股票激励计划，除少数例外外，必须通过国内合格代理人向外汇局登记，该代理人可以是该海外上市公司在中国的子公司，并完成某些程序。我们和我们的雇员，如果是中国公民，或在中国居住不少于一年，并参加我们的股票激励计划，将受到这样的管制。此外，沙特德士古公司还发布了关于雇员股票期权或限制性股份的通知。根据这些通知，在中国工作的 雇员如行使股票选择权或其限制性股份归属，将须缴纳中华人民共和国个人所得税(IIT税)。境外上市公司的中华人民共和国子公司有义务向有关税务机关提交与职工股票期权或限制性股份有关的文件，并扣留与其股票期权或限制性股份有关的雇员的IIT。如果员工不支付工资，或者中华人民共和国子公司没有按照有关法律、法规的规定扣留他们的IIT。, 中华人民共和国子公司可能受到税务机关或其他中国政府机关的制裁。

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关于外汇和股利分配的条例

外汇管制

国务院于1996年1月29日颁布了“中华人民共和国外汇条例”，并分别于1997年1月14日和2008年8月5日修订。1996年6月20日，中国人民银行颁布了“外汇结算、销售、支付管理条例”，自1996年7月1日起施行。根据上述规定，利润分配和股息支付所需的外汇，凭董事会决议授权分配利润或者支付股息，可以向中华人民共和国指定的外汇银行购买。“外汇结算、销售和付款管理条例”取消了以前对经常项目外汇可兑换的限制，包括股息的分配、利息和特许权使用费的支付、与贸易和服务有关的外汇交易，而资本账户项目的外汇交易，如直接投资、贷款、证券投资和投资汇回，仍须经外汇局批准。

2012年11月19日，国家外汇局发布了“关于资本账户直接投资的外汇问题操作规程”，作为国家外汇局关于进一步完善和调整直接投资外汇政策的通知的附录，该通知于2012年11月19日发布，并于2015年5月4日修订。根据国家外汇局关于进一步完善和调整直接投资外汇政策的通知，(一)在直接投资账户下开立和支付外汇帐户，不再经国家外汇局批准；(二)外国投资者在中国的合法收入再投资，不再经国家外汇局批准；(三)简化外资企业需要通过的资本核实和确认手续；(四)外商直接投资项目下外汇的购买和对外支付，不再经国家外汇局批准； (5)国内直接投资账户下的外汇转移不再需经外汇局批准；(六)完善外商投资企业外汇资金转化管理。2015年2月13日，国家外汇局发布“关于进一步简化和完善外商直接投资外汇管理政策的通知”，规定银行可以直接办理外商直接投资的外汇登记和批准，而外汇局及其分支机构则通过银行间接监督外商直接投资下的外汇登记和批准。

2013年5月11日，国家外汇局颁布了“外商直接投资外汇管理条例”(2013年5月13日起施行)及有关规范和明确外商直接投资外汇管理的配套文件。

2015年3月30日，国家外汇局发布了“关于改革外商投资企业外汇资金结算管理办法的通知”，自2015年6月1日起生效，取代了国家外汇局2008年8月29日发布的关于改进外商投资企业外币资金支付结算管理的有关经营问题的通知。“关于改革外商投资企业外汇资金结算管理办法的通知”对外商投资企业结汇外汇资金的一些监管要求和“关于改进外商投资企业支付管理和结汇的有关经营问题的通知”中规定的一些外汇限制作了一定的调整。2016年6月9日，国家外汇局发布了“基本建设项目结算管理政策改革与规范通知”。根据“关于基本建设项目结算管理政策改革和规范的通知”和“关于改革外商投资企业外汇资金结算管理办法的通知”，外商投资企业的外汇结算实行自行决定的外汇结算政策。但是，上述通知还重申，外汇结算只能在外商投资企业的经营范围内，按照真实性原则，用于自己的经营目的。考虑到这些通知相对较新，尚不清楚它们将如何执行。, 在当局的解释和执行方面， 存在很大的不确定性。

126

国家外汇局于2014年7月4日颁布了“关于境内居民境外投融资和往返投资的外汇管理有关问题的通知”，要求中国居民在外汇局的地方分支机构为境外投融资直接设立或间接控制境外实体时，向境外直接设立或间接控制境外投融资单位，并将其界定为境内企业合法拥有的资产或股权或境外资产或利益的境外专用车辆。上述通告进一步规定，如特别用途车辆有任何重大变动，则须对登记作出修订。不遵守“关于境内居民外汇管制有关问题的通知”中关于国内居民境外投融资和通过专用工具进行往返投资的有关问题的安全登记要求，可能会导致根据中华人民共和国法律逃避外汇管制的责任。“关于进一步简化和完善直接投资外汇管理政策的通知”规定，地方银行可以代替外汇局，直接办理“关于境内居民外汇管理有关问题的通知”规定的国内居民外汇管理、境外投融资和专用车往返投资有关问题的初步外汇登记和修改登记。

股利分配

根据“中华人民共和国公司法”、“中华人民共和国外资企业法”和“中华人民共和国外资企业法实施细则”的规定，外商投资企业只能根据中华人民共和国会计准则和规定确定的累计利润支付股息。此外，外商投资企业还必须每年至少拨出其累计利润的10%用于某些储备资金，直至累计金额达到其注册资本的50%为止。这些外资独资公司也可以根据中国会计准则将其税后利润的一部分分配给员工福利和奖金基金。分配给这些储备金以及员工福利和奖金 基金的金额减少了可作为现金红利分配的金额。外国投资者经政府主管部门批准，可以利用人民币红利投资或者再投资在中国境内设立的企业。

2017年1月26日，国家外汇局发布“关于加强真实性和合规检查，进一步推进外汇管理工作的通知”，对境内实体利润向境外实体的境外汇款，规定了以下几项资本管制措施：(一)按照真正交易的原则，银行应当核对董事会关于利润分配的决议、报税记录原件和审定财务报表；(二)境内机构在汇出利润前，应当对前些年的亏损进行入账。此外，国内实体在完成与对外投资有关的登记程序时，应详细说明资金来源和利用安排以及董事会决议、合同和其他证明。

有关劳工的规例

“劳动法”与“劳动合同法”

根据全国人民代表大会常务委员会1994年7月5日颁布的“中华人民共和国劳动法”，自1995年1月1日起生效，经2009年8月27日和2018年12月29日修订的“中华人民共和国劳动合同法”，由全国人民代表大会常务委员会于2007年6月29日颁布，自2008年1月1日起施行，自2012年12月28日起修订，自2013年7月1日起生效，以及国务院2008年9月18日颁布的“中华人民共和国劳动合同法实施条例”，执行书面形式的劳动合同，建立劳资关系。工资不能低于当地最低工资。用人单位必须建立劳动安全卫生体系，严格遵守国家规定和标准，对职工进行劳动安全卫生教育，向职工提供符合国家规定和标准的劳动安全卫生条件和必要的防护材料，对从事职业危害工作的职工进行定期健康检查。

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社会保险和住房公积金

根据适用的中华人民共和国法律，包括2011年7月1日生效并于2018年12月19日修订的“中华人民共和国社会保险法”、1999年1月22日国务院颁布并于2019年3月24日修订的“社会保障基金征收和支付暂行条例”、1999年4月3日国务院颁布并于2002年3月24日和2019年3月24日修订的“住房公积金管理条例”，要求雇主代表雇员向若干社会保障基金(包括基本养老保险基金)缴款，失业保险、基本医疗保险、工伤保险、生育保险和住房公积金。这些款项是付给地方行政当局的，任何不缴款的雇主都可能被罚款，并被命令在规定的时限内支付赤字。

企业所得税条例

根据“中华人民共和国企业所得税法”，自2008年1月1日起生效，并于2017年2月24日和2018年12月29日修订，除某些例外外，内资企业和外商投资企业的所得税税率均为25%。为明确“企业所得税法”的有关规定，国务院于2007年12月6日颁布了“企业所得税法实施细则”，修订后于2019年4月23日生效。根据“企业所得税法”和“企业所得税法实施细则”的规定，企业分为居民企业和非居民企业，除在中华人民共和国境内设立的企业外，在中国境外设立的、事实上的管理机构设在中国境内的企业，被认为是居民企业，其全球收入应遵守统一的25%的企业所得税税率。此外，“企业所得税法”还规定，非居民企业是指根据外国法律设立的实体，其事实上的管理机构不在中华人民共和国境内，但在中华人民共和国设有机构或营业地点，或在中华人民共和国没有机构或营业地，但其收入来源于中华人民共和国。

“企业所得税法实施细则”规定，自2008年1月1日起，向在中华人民共和国境内没有设立或营业地的非中华人民共和国境内企业投资者申报的股息，或者在中华人民共和国境内没有设立机构或营业地，但有关收入与设立或营业地点没有有效联系的，通常适用于向非中华人民共和国境内居民企业的投资者申报的股息，但有关收入与设立或营业地点没有有效联系，但这种股息是从中华人民共和国境内来源得来的。股利所得税可以按照中国与非中国股东所在司法管辖区的税收协议减免。

中华人民共和国其他国家级和省级法律法规

我们受到由国家、省和市各级政府当局管理的许多其他法律和条例的不断变化的管制，其中一些法律和条例正在或可能适用于我们的业务。例如，条例控制病人医疗信息的机密性，以及在何种情况下病人的医疗信息可被公布以供列入我们的数据库，或由我们向第三方公布。这些关于保密病人医疗信息的披露和使用的法律和条例今后可能会变得更加严格。

我们还遵守与安全工作条件、制造 做法、环境保护和火灾控制等事项有关的许多其他国家和省级法律。我们认为，我们目前正在遵守这些法律和条例；然而，我们可能需要为今后遵守这些法律和条例付出大量费用。因此，对现有监管要求的意外变化或采用新规定可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响。

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美国法规

美国政府监管与产品审批

林业发展局和美国联邦、州和地方各级以及外国的其他管理当局广泛管制生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、销售、批准后监测和批准后报告。与第三方承包商一道，我们将被要求通过各种临床前、临床和商业批准的要求，这些要求是我们希望在哪些国家进行研究或获得批准或许可的国家的管理管理机构的要求。在美国和外国 管辖区获得监管批准的程序，以及随后遵守适用的法律和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

政府的政策可能会改变，政府可能会颁布更多的法规，以防止或推迟进一步的发展，或对我们的任何药物候选产品的管理批准，或预期的制造过程，疾病的适应症，或标签。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。

美国生物制剂许可的审查和批准

在美国，FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)、“公共卫生服务法”和相关的实施条例，将我们目前的候选药品作为生物制品或生物制品加以管制。生物制剂和其他药物一样，用于治疗、预防或治疗人类疾病。相对于化学合成的小分子药物，这些药物具有明确的结构并能被彻底地表征，生物制品一般来源于生物物质(人、动物或微生物)，其结构复杂，因此通常没有完全的 特征。生物制品包括癌症和其他疾病的免疫医学。

生物制品还受其他联邦、州和地方法规的制约。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候不遵守适用的法定和规章要求，可能会使担保人或申请人受到行政 或司法执行行动的约束。这些行动可能包括：FDA暂停或终止临床试验，FDA拒绝批准待决的申请或补充申请，撤回批准，警告 快信(FDA向制造商或其他组织发出的官方信息，称其在联邦管制的活动中违反了某些规则)，或无标题的信函(FDA与受管制行业的初始信函 指出违反了对警告信和要求纠正违法行为的监管意义的界限)、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、进口拘留、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、归还，由林业发展局、司法部(司法部)或其他政府 实体提交的利润或民事或刑事调查及处罚。

申请在美国销售和分销生物产品的申请人通常必须从事以下工作：

•

完成非临床实验室测试和动物研究 按照食品和药物管理局的良好实验室做法(GLP)，条例；

•

向FDA提交一份新药物调查申请，该申请必须在临床试验开始之前生效，并且必须每年更新一次，或在发生重大变化时才生效；

•

按照目前良好的生产实践(CGMP)制造、标识和销售调查药品；

•

在每项临床试验开始之前，由独立的机构审查委员会(独立机构审查委员会)或每个临床站点的伦理委员会批准；

129

•

根据FDA目前的良好临床实践要求(CGCP)进行充分和严格控制的人体临床试验，以确定所推荐生物药物候选药物的安全性、纯度和效力；

•

在所有关键临床试验完成后，准备并向FDA提交一份生物制剂许可证申请(BLA HEACH)，要求对一个或多个拟议的适应症进行营销批准；

•

酌情或在适用情况下令人满意地完成林业发展局咨询委员会的审查，这可能是林业发展局为协助其审查而提出的 要求；

•

令人满意地完成食品和药品管理局对生产拟议产品或其部件的一项或多项生产设施的检查，以评估符合cGMP和数据完整性要求的情况，以确保设施、方法和控制措施足以保存生物物质的特性、安全、质量、 纯度和效力；

•

满意地完成FDA对选定临床调查地点的审计，以确保符合CGCP 要求和临床数据的完整性；

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在有关 年根据“处方药使用费法”(“处方药品使用费法”)支付使用费；

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获得食品和药品管理局的审查和批准，以便允许商业销售许可用于在美国使用的 特定适应症的许可生物；以及

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符合任何审批后要求，包括实施风险评估和缓解策略(REMS)的潜在要求，以及进行批准后研究的潜在要求。

测试和批准过程需要大量的时间、努力和财政资源，而且我们不能肯定，我们的 药物候选人的任何批准都将得到及时批准，如果有的话。

美国 国会不时起草、提出和通过立法，这将大大改变食品和药物管理局管制的产品的测试、批准、制造和销售方面的法定规定。除了新的立法外，FDA的法规和政策通常由FDA以可能会对我们的业务和药品候选人产生重大影响的方式加以修订或解释。无法预测是否会颁布进一步的立法修改，或林业发展局的规章、指导、政策或 解释是否会改变，如果有的话，这种变化可能会产生什么影响。

美国临床前和临床上的发展

在BLA申请人开始测试人体潜在资产之前，申请人必须先进行临床前研究。临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估用于人体初步测试的生物的潜在安全性和活性，并为治疗性应用建立一个理论基础。临床前研究受联邦法规和包括GLP法规在内的 要求的约束.申请人的临床前研究结果作为IND的一部分提交给FDA。

IND是向FDA申请授权，向人类管理一种调查性的新药产品。IND是对 FDCA的一种豁免，它允许在州际商业中运输未经批准的药物，用于研究性临床试验。这种授权必须在州际装运前得到保证。为了支持对IND的申请，申请人必须提交一系列信息，包括临床前数据、制造信息和每个临床试验的详细协议。随后的任何协议修正案必须作为IND. 的一部分提交给fda。

在IND生效之前，人类的临床试验可能不会开始。IND在FDA收到后30天自动生效， ，除非FDA在30天的时间内对拟议的临床试验提出安全问题或问题。在这种情况下，IND可能处于临床搁置状态，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的关切或问题。因此，提交IND可能导致或不可能导致FDA授权开始临床试验。

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FDA还可以在IND下开始临床试验之后，对这种试验进行临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是美国食品药品监督管理局(FDA)向保荐人发出的命令，目的是推迟拟议的临床调查或暂停正在进行的调查。部分临床搁置是对IND所要求的临床工作的一部分延迟或暂停。例如，不允许进行特定的协议或协议的一部分，而其他协议可能会这样做。不超过30天后，实施临床搁置或部分临床 搁置，FDA将向保证人提供书面解释的基础搁置。在发布临床搁置或部分临床搁置后，调查只能在FDA通知保证人 调查可以进行之后才能恢复。FDA将以赞助商提供的信息为依据，纠正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA确信调查可以进行。

临床试验包括根据CGCP规则，在合格的调查员 的监督下，对人体受试者进行研究产品的管理，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床研究时都必须征得他们的知情同意。临床试验是根据协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。在产品 开发期间进行的每一次临床试验以及随后的任何协议修订，都必须单独提交给现有的IND。

担保人可以选择(但不需要)在IND下进行国外临床研究(br})。当外国临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则所有FDA IND要求都必须得到满足。如果国外临床研究不是在IND下进行的，保荐人必须确保该研究符合CGCP 规则，以便将该研究用作IND或市场批准申请的支持，包括由一个独立的伦理委员会审查和批准，以及受试者的知情同意。

此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在临床试验开始之前审查和批准任何临床试验的计划 及其知情同意表，并必须监测研究直到完成为止。监管当局、IRB或担保人可在任何时候以各种理由暂停临床试验，包括认定受试者面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到规定的目标。

一些 试验还包括由临床试验发起人组织的一个独立的合格专家小组的监督，称为数据安全监测委员会(DSMB)。DSMB授权试验是否可以根据对试验中的某些数据的访问，在指定的检查点向前移动，并在DSMB确定受试者存在不可接受的安全风险或基于其他理由，例如没有证明 有效性的情况下，停止临床试验。可根据不断变化的业务目标和(或)竞争环境提出暂停或终止的其他理由。也有关于向公共 登记册报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

临床试验

为了批准BLA，临床试验通常按以下顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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第一阶段：研究产品最初被引入到少数健康的人体受试者或目标疾病或疾病的患者中。这些试验旨在测试研究产品在人体中的安全性、剂量耐受性、吸收、代谢和分布，以及与增加剂量有关的副作用。 这些试验也可能产生早期的有效性证据。对于某些严重或危及生命的疾病的产品，特别是当该产品被怀疑或已知不可避免地有毒时，可以在病人中进行初步的人体测试。

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第二阶段：将研究产品应用于特定疾病或特定病情的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和给药时间表，并确定可能的不良副作用和安全风险。多期2期临床试验可在开始前获得更大和更昂贵的第3期临床试验前的信息。

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第三阶段：将该研究产品应用于多个地理位置分散的临床试验地点的扩大患者群体，以进一步评估剂量，提供有统计学意义的临床疗效证据，并进一步进行安全性测试。这些临床试验的目的是产生足够的数据给 统计评估该产品的有效性和安全性以供批准，确定研究产品的总体风险/效益比，并为FDA批准产品提供充分的依据。

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在某些情况下，FDA可能要求，或公司可能自愿进行额外的临床 试验后，一个产品被批准，以获得更多的信息，该产品，称为第四阶段的试验。这种批准后试验，如果适用的话，是在初步批准后进行的，通常是为了开发额外的数据和信息 有关产品的生物学特性和治疗患者在预定的治疗指示。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，必须就下列任何一种情况向FDA提交IND安全报告：怀疑 严重和意外的不良反应；流行病学研究的结果，多项研究的综合分析，动物或体外试验，或其他临床研究，不论是否在IND下进行，也不论是否由 赞助者进行，这些结果表明暴露于药物的人面临重大风险；和任何临床上重要的增加严重的怀疑不良反应的比率超过这个比率列在协议或调查员手册，这是一个 全面的文件总结了在临床和非临床试验中获得的研究产品的信息。

第一阶段、第二阶段和第三阶段的每一项临床试验都不可能在任何规定的时间内成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或赞助者可以基于各种理由随时暂停或终止临床试验，包括发现研究病人面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止在其机构或它所代表的机构对 的临床试验的批准。FDA 通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合CGCP和提交的临床数据的完整性。

在临床发展过程中，主办方经常改进BLA的适应症和终点。对于基于病人报告的结果(评估结果)和观察者报告的结果(Oros)的端点， 通常是一个迭代过程。林业发展局已就其用于评估PRO工具的框架发布了指导意见。尽管FDA在临床开发过程中可能会提供优化PRO和ORO仪器的建议，但FDA通常会保留最终判断，直到审查BLA为止。

在进行临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究， ，并开发关于该药物的化学和物理特性的补充信息，并根据cGMP要求最终确定一种按商业数量生产该产品的工艺。制造过程必须具有持续生产药品候选品的质量批次的能力，除其他外，必须制定方法来测试最终药物的特性、强度、质量、纯度和效力。此外，必须选择适当的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内不会发生不可接受的劣化。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的监管要求成功完成所有所需的临床测试，申请人可提交BLA申请许可，以便在美国销售一种或多种适应症的生物制剂。BLA必须包括产品开发、非临床研究和临床试验的结果；关于产品的化学、制造和控制的详细信息；以及建议的标记。根据处方药使用者费用的修订，BLA的提交须支付申请使用费，除非豁免或豁免适用。

FDA将首先审查BLA的完整性，然后接受它的备案。根据食品和药物管理局的程序，该机构从收到一份BLA起有60天的时间来确定该申请是否会被接受并进行实质性审查。如果该机构确定申请不符合这一初始门槛标准，林业发展局可以拒绝提交 申请，并要求提供更多信息，在这种情况下，申请必须与所要求的信息一起重新提交，并推迟对申请的审查。

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除某些例外情况外，BLAS必须包括一项儿科评估，通常基于 临床试验数据，对相关儿科人群中生物的安全性和有效性进行评估。在某些情况下，FDA可以放弃或推迟对儿科评估的要求，无论是在赞助商的要求下，还是在 机构的倡议下。

在BLA被接受备案后，FDA对BLA进行审查，以确定一种{Br}产品是否安全、纯净和有效，以及生产、加工、包装或持有该产品的设施是否符合旨在确保该产品的持续特性、强度、质量、安全性、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它 确定生产过程和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，FDA希望所有数据都是可靠和准确的， 要求赞助者实施有意义和有效的战略来管理数据完整性风险。数据完整性是主办方确保其产品或产品安全、有效和质量的责任的重要组成部分。

FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保在批准BLA之前遵守CGCP的规定。如果FDA 确定申请、制造过程或制造设施是不可接受的，它将概述提交文件中的缺陷，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何 要求提供的补充信息，林业发展局最终仍可能决定申请不符合审批的管理标准。

FDA的绩效目标通常规定在提交文件后10个月内对BLA采取行动，这通常发生在提交后60天内(如上文所述)，但在某些情况下延长了最后期限。此外，FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延长了审查过程。

FDA可将提出安全或功效难题的新产品或产品的申请提交咨询委员会。 通常，咨询委员会由一个小组组成，其中包括临床医生和其他专家，他们将审查、评估和建议是否批准申请，如果批准，则在什么条件下批准。林业发展局不受咨询委员会建议的约束，但它在作出决定时仔细考虑这些建议，通常遵循这些建议。

在FDA评估BLA并对生产调查产品和/或其部件 的制造设施进行检查之后，FDA可以发出批准函或完整的回复信(CRL)。一封批准函授权对生物进行商业营销，并为特定的适应症提供特定的处方信息。CRL将 描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，除非FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可以在不首先进行所需的 检查、测试提交的产品批次和/或审查提议的标签的情况下发布CRL。如果和当缺陷已经解决到FDA的满意度在重新提交的BLA，FDA将发出一封批准信。在发布CRL时， FDA可以建议申请人可能采取的行动，以便将BLA置于批准的条件下，包括请求提供更多的数据、信息或澄清。如果适用的法规 标准不符合，FDA可能会延迟或拒绝批准BLA，并可能需要额外的测试或信息和/或要求进行营销后的研究和临床试验。即使提交了这些附加信息，FDA也可能最终决定申请不符合审批的管理标准。

在批准过程中，FDA将确定是否需要REMS来确保生物的安全使用。REMS是一种安全战略，用于管理与某一产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理这些药物的安全使用使患者能够继续获得这类药物，可以包括 药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，BLA赞助商必须提交一个 提议的REMS，并且FDA将不会批准BLA，除非该机构已经确定是可以接受的REMS。

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此外，根据2003年“儿科研究公平法”(“儿科研究公平法”)，经修订和重新授权的“儿童研究公平法”(PREA)规定，某些应用程序或补充剂必须包含足够的数据，以评估药物在所有相关儿童亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每一儿童亚群体进行剂量和 管理。林业发展局可主动或应申请人的请求，批准推迟提交一些或所有儿科数据，直至批准供成人使用的产品 ，或完全或部分放弃儿科数据要求。

如果FDA批准某一产品，它可以限制批准用于该产品的适应症，或要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施。FDA还可能要求批准后的研究，包括第四阶段的临床试验，在批准后进一步评估药物的安全性。FDA可能会根据营销后研究或监督计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。

FDA还可能要求测试和监测项目，以监测该产品商业化后。对于生物制品，这种测试可能包括正式批量发布，这要求制造商在产品发布前对每一批产品进行某些测试。然后，制造商通常必须向FDA提交每批产品的样品，并附上一份发布协议，其中显示该批产品的生产历史和所有制造商对该批产品进行的测试的结果。FDA还可以对许多产品本身进行某些验证性测试， 之后，才会释放这些批次供制造商分发。

在批准后，许多类型的被批准产品的变更，如添加新的标识，制造的变化和额外的标签声明，通常会受到进一步的测试要求和fda的审查和批准，这取决于批准后变更的性质。FDA可以撤回产品 的批准，如果不遵守营销前和销售后的要求，或者在产品进入市场后出现问题。

核准后要求

根据林业发展局批准生产或分发的任何产品均须接受林业发展局的普遍和持续的监管，除其他外，包括与保存记录、定期报告、报告某些偏差和不利经验、产品取样和分销以及产品的广告和推广有关的要求。在批准后，对 批准的产品的大多数更改，例如添加新的指示或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA对 认可的BLA中确定的每种产品的年度计划费用进行评估。生物制造商和他们的第三方承包商必须向fda和某些州机构注册他们的机构。这些机构须接受林业发展局和某些州机构的例行和定期检查，以遵守cGMP和数据完整性要求，这些要求规定了某些程序和文件要求，以确保制造和产品的质量。林业发展局越来越多地注意到在现场检查期间涉及数据完整性的cGMP违规行为，调查数据完整性要求的遵守情况是其监督的一个重要重点。关于数据完整性的要求除其他外包括：确保数据 完整和安全的控制；业绩时记录的活动；审计跟踪功能；授权访问和限制；经验证的计算机系统；审查记录的准确性、完整性和遵守既定 标准的情况。

对生产过程的批准后更改是严格管理的，并且，根据更改的重要性， 可能需要FDA批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp的行为，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商施加报告要求。相应地，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cgmp的遵守、数据完整性、药物警戒(即销售后安全报告义务)以及其他监管合规方面的 。

如果不遵守监管要求和标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回产品批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造工艺，或不遵守监管要求，可能导致修订核准的标签以增加新的安全信息；进行批准后的研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS实施分配或其他 限制。其他潜在后果包括：

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限制产品的销售或制造，将产品完全撤出市场 或产品召回；

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罚款、警告信、无标题信件或搁置批准后的临床研究；

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林业发展局拒绝批准待决的申请或批准的申请的补充，或暂停或撤销现有的产品批准；

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扣押或扣留产品，或食品和药品管理局拒绝允许进口或出口其认为存在安全问题的产品，发出进口警报；

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永久禁制令和同意令，包括判处民事或刑事处罚；或

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自愿召回产品。

FDA严格管制处方药产品在市场上的销售、标签、广告和促销。一家公司 只能提出那些与安全和功效、纯度和效力有关的索赔，这些都是FDA批准的，并符合批准的标签的规定。FDA的法规包括标准和 条例。直接对消费者广告、关于未经批准的用途的通讯、工业赞助的科学和教育活动以及涉及因特网和社会媒体的宣传活动。在药品被批准之前，禁止与产品的安全性或有效性有关的宣传主张。批准后，产品一般不会推广到未经FDA批准的用途，如产品的处方信息所反映的那样。在美国，医疗保健专业人员通常被允许为这种用途开药，而这种药物在药品的标签上没有描述，也就是所谓的标签外用途，因为fda不规范药物的使用。然而，FDA的规定对制造商的通讯施加了严格的限制，禁止推广标签外的用途.在非常具体、狭窄的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销性、非误导性交流，例如分发科学或医学期刊信息。

如果发现一家公司推广了非标签用途，它可能会受到FDA、司法部或卫生和公共服务部监察长办公室以及其他联邦和州当局的不利公共关系和行政及司法执法的制约。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及在实质上限制公司推销或销售产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当晋升的公司处以大量民事罚款和刑事罚款，并要求公司签署同意令和永久禁令，根据这些法令改变或限制具体的促销行为。

处方药和生物制品的销售须遵守“药品供应链安全法”(DSCSA)，该法要求 制造商和其他利益攸关方遵守产品识别、追踪、核查、检测和反应、通知和许可要求。此外，“处方药销售法”(“药品销售法”)及其实施条例和州法律限制了处方药产品样品的分发，“药品销售法”要求确保在销售中追究责任，并查明和删除可能是假冒、被盗、受污染或在市场上有害的处方药和生物制品。

专利条款恢复与营销

经批准后，相关药品或生物产品专利的所有者可申请至多五年的专利延期，以恢复在产品开发和FDA审查BLA过程中丢失的部分专利期限，如果批准申请是1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(简称“哈奇-瓦克斯曼法”)第一批允许的商业营销或使用含有活性成分的生物制剂的话。允许专利期限延长计算为产品测试阶段的一半，即IND和BLA提交之间的时间 ，以及所有审查阶段，即BLA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有尽职尽责地进行审批，那么时间就可以缩短。从FDA批准该产品之日起，延长后的总专利期限不得超过14年。只有一项专利声称每项已批准的产品有资格恢复，专利持有人必须在批准后60天内申请 恢复。美国专利和商标局(USPTO)与FDA协商，审查并批准恢复专利期限的申请。

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对于在申请阶段可能过期的专利，专利所有者可以请求一个 临时专利扩展。临时专利展期可将专利期限延长一年，并可延长四倍。每授予一次临时专利，批准后的专利展期将减少一年.USPTO的 主任必须确定正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物候选人的批准是可能的。对于未提交BLA的候选药物，不提供临时专利扩展。

加速发展和审查方案

食品和药物管理局必须促进开发和加速审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的药品，因为这种疾病没有有效的治疗方法，而且有可能解决对这种疾病的医疗需求未得到满足的问题。在快车道计划下，新药候选方的赞助者可以要求 fda指定特定指示的产品为与药物候选方的IND同时或之后的快速通道产品。FDA必须在收到主办方的请求后60天内确定该药物候选人是否符合快速通道指定条件。

除了其他好处之外，例如能够更频繁地与fda 进行交互，该机构还可以在申请完成之前启动对快速通道产品的BLA部分的审查。如果申请者提供并由FDA批准提交其余 信息的时间表，并且申请者支付适用的用户费用，则可以使用此滚动评审。然而，FDA的PDUFA审查期的快车道申请不开始，直到最后一部分的BLA提交。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，则该快车道指定可能会被FDA撤销。

医疗保健条例

药品保险和报销

我们可以获得监管许可的任何产品的覆盖范围和补偿状况都存在很大的不确定性。在 美国，任何产品的销售，我们可以获得监管批准的商业销售将在一定程度上取决于是否有覆盖范围和偿还从第三方付款人。第三方支付者包括政府当局、 管理的保健提供者、私营医疗保险公司和其他组织。第三方付款人制定药品的保险和报销政策，任何我们可能获得商业销售管制 批准的产品的可销售性取决于这些付款人的保险政策和偿还率。第三方付款人可以将保险范围限制在经批准的名单上的特定产品或处方中，如果批准的话，这些产品可能不包括我们的一种或多种药物 候选人。第三方支付者，以及监管机构和其他人，除了其成本效益、安全性和功效外，也越来越多地挑战药品和医疗服务的收费。

此外，美国没有统一的保险和报销政策。第三方支付者在设置自己的保险范围和报销政策时，往往依赖于医疗保险 保险政策和支付限制，但除了医疗保险的确定外，他们也有自己的方法和审批过程。因此，承保范围和偿还率在不同的支付方之间可能会有很大的差异。

此外，获得保险和足够的补偿是一个耗时和昂贵的过程.我们可能被要求提供科学和临床上的支持，为每一个第三方付款者分别使用任何产品，但不能保证将获得批准，而且我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以便 证明我们的产品的成本效益。我们不能确定我们的药物候选人是否会被第三方支付者视为具有成本效益。这一过程可能会推迟市场对我们可能获得 批准的任何药物候选人的接受，并可能对我们未来的收入和经营结果产生负面影响。

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美国其他医疗保健法律和法规

在美国，我们的业务可能会受到联邦政府和我们经营业务的州的医疗欺诈和滥用监管及强制执行的影响，特别是一旦我们的一个或多个产品可以得到第三方补偿。可能影响我们运作能力的医疗欺诈和滥用法律法规包括但不限于：

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“联邦反Kickback规约”，其中除其他外，禁止直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式直接或间接地收取、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，禁止明知和故意索取、收受、提供或支付任何报酬，以诱使或作为交换条件，使个人转介，或购买、租赁、订购或推荐任何可全部或部分根据医疗保险和医疗补助方案或其他联邦医疗保健方案付款的商品、设施、物品或服务；

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“联邦民事和刑事虚假索赔法”和“民事罚款法”，包括“民事虚假索赔法”(FCA)，其中除其他外，禁止故意向联邦政府提出或安排提交政府资金付款要求，或故意制作、使用或使用虚假或欺诈性索赔记录或陈述材料，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；

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1996年“联邦健康保险可携性和问责法”(HIPAA)除其他事项外，禁止实施欺骗任何医疗福利计划的计划，包括私营第三方付款者，并禁止(I)故意故意伪造、隐瞒或掩盖一个重要事实，或作出任何重大的 假、虚构或欺诈性陈述或陈述，(2)制作或使用任何虚假的书面或文件，以包含与交付 或支付保健福利、项目或服务有关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或条目；(2)作出或使用任何虚假的书面或文件，以包含与交付 或支付医疗福利、项目或服务有关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或条目；

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经2009年“经济和临床健康保健信息技术法”( HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，其中规定了与被覆盖实体持有的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求，包括保健计划、 保健信息交换所和某些保健提供者，及其代表被覆盖实体执行某些服务的业务伙伴、个人或实体，这些实体涉及使用或披露个人可识别的健康 信息。HITECH还制定了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或 禁令，以强制执行HIPAA，并要求律师支付与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用；

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正在实施的“联邦医生支付阳光法”作为开放式支付方案，要求医疗保险、医疗补助或儿童健康保险方案(除某些例外情况外)可根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险方案支付的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向联邦医疗保险中心和 医疗补助服务中心报告有关直接或间接付款和其他价值转移给医生和教学医院的信息，以及医生及其直系亲属在一家公司拥有的所有权和投资权益。从2022年起，适用的制造商还必须报告向医生助理、护士从业人员、临床护士专家、经认证的护士麻醉师和经认证的助产士支付和转让价值的情况；以及

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美国各州和地方的法律法规，如州反回扣法和虚假索赔法，可能适用于销售或营销安排以及涉及非政府第三方付款人(包括私营保险公司)偿还的医疗项目或服务的索赔；要求制药公司 遵守制药行业自愿遵守指南和联邦政府颁布的相关合规指南或以其他方式限制可能支付给保健提供者的付款的州法律；州法律限制制造商向某些处方药患者提供共同支付支助的能力；要求药品制造商报告与临床试验有关的信息的州法律，或与向医生和其他保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息；要求药品制造商报告某些药品定价信息的州法律；要求识别或许可销售代表的州法律和地方法规；以及关于某些情况下健康信息的隐私和安全的州法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢先，从而使遵守工作复杂化。

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我们将被要求花费大量的时间和金钱，以确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法规。即便如此，政府当局也可能得出结论，我们的商业做法不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果政府当局发现我们的行动违反了可能适用于我们的任何这些法律或任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，如果我们成为公司诚信协议或其他协议的约束对象，我们可能需要削减或调整我们的业务。此外，我们期望继续有联邦和州的法律和条例的提出和执行，这可能影响我们的业务和业务。此外，我们在美国以外开发的任何药物候选人的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国同等法律的约束。将来有关医疗欺诈及滥用法例或执法的法例或规例(如有的话)可能会在多大程度上获得通过，或这些法例或规例会对我们的业务造成甚麽影响，目前仍不清楚。

医疗改革

在美国，为了控制费用、提高质量和扩大获得保健的机会，已经并将继续对保健制度进行若干立法和管理方面的修改和拟议的改革。在美国，已经并将继续采取一些与医疗保健有关的立法举措，这些举措对制药业产生了重大影响。例如，2010年3月通过了经2010年“保健和教育和解法”(统称ACA)修订的“病人保护和平价医疗法案”，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他外，ACA使生物制剂受到成本较低的生物相似剂的潜在竞争；提出了一种新的方法，根据该方法，根据“医疗补助药物回扣方案”，制造商所欠的回扣额对吸入、注入、注入、植入或注射的药物进行计算；增加制造商在“医疗补助药品退税方案”下所欠的最低医疗补助回扣，并将退税计划扩大到参加医疗补助管理的医疗机构的个人；规定某些品牌处方药制造商的年费和税金；并在 中创建了一个新的医疗保险D部分覆盖差距折扣方案，作为其产品在医疗保险D部分下覆盖的一个条件，制造商现在必须同意提供70%的保险。销售点在保险差距期间，向符合条件的受益人折扣谈判达成的适用品牌药品的价格。

“反腐败法”的一些规定尚未得到充分执行，而某些条款则受到司法和国会的挑战。此外，特朗普政府还努力废除或取代“反腐败法”的某些方面，并改变“反腐败法”和相关法律的执行情况。例如，国会审议了废除或废除以及取代全部或部分“反腐败法”的立法。虽然国会尚未通过全面废除法案，但影响根据“反腐败法”执行某些 税的法案已签署成为法律。2017年“减税和就业法”(“税法”)包括一项条款，废除自2019年1月1日起，由ACA对某些未能在通常被称为“个人授权”的一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任 支付。2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了某些强制收费的实施，包括所谓的对某些高成本雇主征收卡迪拉克税的保险计划，对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的年费，根据市场份额对某些医疗保险提供者征收的年费，以及对非豁免医疗设备征收的医疗器械消费税。2018年两党预算法案(简称BBA法案)除其他外，修正了自2019年1月1日起生效的ACA，以缩小大多数医疗保险药物 计划(通常称为甜甜圈洞)的覆盖面差距。此外，2018年7月。, CMS颁布了一项最后规则，允许在ACA风险调整方案下向某些ACA合格健康计划和健康保险发行者进一步收取和支付款项，以回应联邦地方法院就CMS用于确定这种风险调整的方法提出的诉讼结果。与“反腐败法”有关的其他立法修改或规章修改仍有可能。在2018年12月{Br}号案中，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，整个ACA是违宪的，因为与个人授权相关的税收处罚已被国会废除，作为“税收法”的一部分。这一裁决正在上诉中，等待上诉。虽然美国得克萨斯州北区地区法院法官以及特朗普政府和CMS说，在 这一上诉仍在审理中，裁决将无效，但尚不清楚这一决定、随后的上诉和其他使ACA无效的努力、根据ACA或其部分颁布的条例将如何影响ACA及其执行。

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此外，美利坚合众国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，目的之一是提高 药品定价的透明度；降低医疗保险制度下处方药的费用；审查定价与制造商病人方案之间的关系；改革政府的药品报销方法。例如，特朗普政府发布了一份新的蓝图，以降低药品价格和降低药品价格。自掏腰包含有增加制造商竞争力的额外建议的药品成本， 增加某些联邦医疗项目的谈判能力，鼓励制造商降低其产品的清单价格，并减少自掏腰包消费者支付的药品成本。2019年1月31日，卫生和公共服务部监察长办公室提议修改联邦“反Kickback规约”折扣安全港，目的是减少向消费者提供药品的费用，除其他外，如果最后确定，这将取消制造商向医疗保险D部分计划、医疗补助管理机构和与这些组织合作的药品管理人员支付的退款的安全港保护。虽然其中一些措施和其他拟议措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，它们将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品费用。美国各州也越来越多地通过立法和实施管制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方药和其他 保健方案。

此外，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。除其他外，该法律为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查新药。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求 治疗，而无需参加临床试验，也不需要获得FDA扩大准入计划的许可。药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的病人，因此有“试验权法”的规定。

制造与供应

我们对候选药物的制造战略包括两个渐进步骤，包括(一)使用合同开发和制造组织(CDMO)和(二)建立我们自己的能力和基础设施，包括一个制造设施。我们相信，发展我们自己的生产设施将为临床试验和商业市场提供更严格的材料供应控制，使我们能够更迅速地实施工艺改变，并帮助我们实现更好的长期利润。

我们目前将国内开发的IND使能项目的临床试验材料的生产外包给中国的CDMO，如乌西生物制品，并为从我们的全球合作伙伴获得许可的临床阶段项目制造临床试验材料，这些项目建立了临床试验材料供应和商业材料供应的 跟踪记录。我们已经组建了一个经验丰富的内部团队，在这一领域拥有丰富的经验，以推动和监督这一进程。为了应急规划的目的，我们还与其他CDMO建立了关系。我们希望继续与合同制造商的外包关系，以满足我们开发药物候选产品的持续需求。我们与这些外部 服务提供商有框架协议，根据这些协议，它们为我们提供服务。逐项目基础。我们还监测临床试验材料在CDMO 的生产活动，以确保符合当地和国际的cGMP和适用的规定。目前，我们的合同制造商从多个供应商那里获得生产活动的原材料和供应品，我们认为这些供应商有足够的 能力来满足我们的需求。我们通常在定购的基础上订购材料和服务。我们还与他们达成长期产能或最低供应安排.

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我们相信，我们拥有和控制我们的GMP生产过程是有利的，这样才能确保临床试验材料和商业用品的质量和安全生产时间。我们计划开始建造我们自己的 最先进的2020年中国生物制品生产基地。在这个生产设施，我们计划生产药物 物质和药物产品，以供临床，并在未来的商业用途。我们预计这个工厂将包括一个gmp的试验性制造厂，其中有两个2000升的单用生物反应器，在建设完成后，一个商业规模的制造工厂，另外有8个2，000升的单用生物反应器，并有灌装和整理生产线。

制造业须遵守关于质量管理系统、制造过程和控制、人员培训和操作程序的广泛的 条例。CDMO将被要求在cGMP条件下运作。这些cGMP条件是对生产供人类使用的药品的规范要求。

R&D治理

通过我们的内部发现、CMC、临床前和临床开发计划，以及通过产品获取和许可策略，我们已经为我们的研究和开发活动的各个阶段建立了强有力的治理机制。研究和发展管理制度使我们的高级管理人员能够不断监督和监测我们公司的研究和开发活动，以遵守适用的法律、条例、规则、准则和内部政策。

我们设立了各种治理和决策委员会，由各职能单位的高级代表组成，例如审查、讨论和确定药物候选分子是否有资格进入下一阶段，哪些数据被认为适合并符合提交监管机构，以及如何监测和报告我们的研究药物的临床安全性。这些委员会对我们研究和发展活动的关键检查站作出决定，包括：(一)科学委员会， (二)IND科学咨询委员会，(三)研发项目/方案/项目组合治理，(四)医疗安全理事会，(五)安全管理小组，和(六)质量委员会。

药物候选人早期研究科学委员会

我们的科学委员会由选定的职能负责人和领导成员组成，其中包括郭美华博士、张泽鲁博士、沈华琼博士、孟简博士、袁蒙博士、唐伟民博士、张超博士和王正义博士，由郭台铭博士担任主席。科学委员会将与管理团队合作，以加强我们公司的研究实践，并协助管理层评估潜在的许可机会、合作和新技术的科学方面，以加强我们的管道和研发能力。科学委员会的职责包括：

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批准由我们的发现小组提交的目标评审方案；

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在进入CMC进程之前，对候选药物的质量和完整性进行管理；

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检查实验数据和支持候选药物的科学证据；

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回顾和建议我公司在进一步发展中的资源配置；和

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确定科学和技术审查潜在的 in-授权机会的方向.

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