美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式20-F

(Mark One)

☐依据1934年证券交易所ACT第12(B)或(G)条作出的注册声明

或

依据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的年报

2019年12月31日终了的财政年度

或

☐根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的过渡报告

或

☐空壳公司依据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的报告

需要此空壳公司报告的事件日期：不适用

从 过渡到 的

委托文件编号001-36622

PROQR治疗学N.V.

(章程中指定的注册人的确切名称)

荷兰

(公司或组织的管辖权)

Zernikedreef 9

2333 CK Leiden

荷兰

(主要执行办公室地址)

Smital Shah，首席商业和财务官

电话：+31 88 166 7 000

sshah@proqr.com，Zernikedreef 9，2333 CK Leiden，荷兰

(姓名、电话、电子邮件和/或公司联系人的传真号码和地址)

根据该法第12(B)条登记或登记的证券：

根据该法第12(G)条登记或登记的证券：

无

(类标题)

根据该法第15(D)节负有报告义务的证券：

无

(类标题)

表示截至年度报告所涉期间结束时每个发行人类别的资本或普通股的流通股数量。

普通股，面值0.04欧元/股：49，745，687欧元

如果注册人是“证券法”第405条所定义的经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

☐是否

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记标明登记人是否不需要根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交报告。

☐是否

注-勾选上述方框不会免除根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节要求登记人提交报告的义务。

检查表明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的时间较短)，(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。

是☐No

通过勾选标记说明注册人是否已以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或较短的期限，要求登记人提交此类文件)。

是☐No

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b-2条中“大型加速备案者”、“加速增长公司”和“新兴成长型公司”的定义。(检查一)：

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，请用支票标记表明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则†。☐

†“新的或经修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后对其会计准则编纂所作的任何更新。

通过检查标记表明登记人用于编制本文件中所列财务报表的会计基础：

如果在回答上一个问题时选中了“Other”，请用复选标记标明登记人选择遵循的财务报表项目。

☐项目17☐项目18

如果这是年度报告，请检查注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义的)。

☐是否

检查表明登记人在根据法院确认的计划分发证券后，是否提交了1934年“证券交易法”第12、13或15(D)节要求提交的所有文件和报告。是的，☐号码

目录

导言

本文件载有ProQR治疗学N.V.(“2019年表格20-F”)截至2019年12月31日年度报告所需的资料。除非上下文另有具体说明，否则，2019年表格20-F中对“ProQR治疗学N.V.”、“ProQR治疗学”、“ProQR治疗学”、“我们”、“公司”或类似术语的提述均指ProQR治疗学N.V. 。

基于国际财务报告准则的信息

截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日终了年度的审定财务报表列于2019年表格20-F中，这些报表是按照国际会计准则理事会(会计准则理事会)发布的“国际财务报告准则”编制的。

非GAAP信息

在介绍和讨论我们的财务状况、经营结果和现金流量时，管理层使用某些非公认会计原则的财务措施。这些非公认会计原则的财务措施不应孤立地视为相当于“国际财务报告准则”措施的替代办法，而应与最直接可比的“国际财务报告准则”措施(“准则”)一起使用。

汇率

本年度报告中所有提及“美元”或“美元”的都是美国的法定货币，所有提及“欧元”或“欧元”的都是欧洲经济和货币联盟的货币。到目前为止，我们的业务主要在欧洲联盟进行，我们以欧元保存我们的账簿和记录。我们以欧元列报我们的财务报表，欧元是公司的功能货币。

公允价值信息

在列报我们的财务状况时，公允价值用于根据适用的会计准则计量各种项目。这些公允价值是根据市场价格(如果有的话)确定的，并且是从被认为可靠的来源获得的。请读者注意，这些值可能会随着时间的推移而发生变化，并且仅在资产负债表日期有效。当不存在报价或可观察的市场价值时，公允价值是使用估值模型估算的，我们认为这对其目的是合适的。它们要求管理层对未来的发展作出重大假设，这些假设本身是不确定的，因此可能偏离实际发展。所使用的关键假设在财务报表中披露。在某些情况下，获得独立的估值，以支持管理层确定公允价值。

商标

“ProQR”和“Aximer”是我们的主要商标。本年度报告中提到的其他商标或商标是其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和商号可在没有™符号的情况下提及，但此类提及不应被解释为其各自的所有者不会在适用法律允许的范围内最充分地主张其对此的权利。

前瞻性语句

根据1995年“美国私人证券诉讼改革法”的规定，ProQR提出以下警告声明。

本文件载有关于ProQR财务状况、业务和业务的某些前瞻性报表，以及ProQR与这些项目有关的某些计划和目标。虽然我们认为这些前瞻性陈述中所反映的期望是合理的，但这些陈述涉及未来事件，包括我们的临床发展计划或未来的财务业绩，我们的发展计划，包括我们的产品候选人的时间、计划、结果和治疗潜力，我们的业务运作，包括开始临床试验的时间和患者的注册时间，COVID-19对我们的业务业务的预期影响，包括我们的研究和发展计划和时间表，以及我们的临床和发展项目的供应链，以及我们的财务状况和现金跑道，这些前瞻性陈述表达或暗示了这些前瞻性陈述。前瞻性陈述一般可以识别为那些包含“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“将”、“会”、“可能”、“应该”、“继续”等词语，尽管并非所有前瞻性的陈述都包含这些识别词。

已知和未知的风险、不确定因素和其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就，包括与sepofarsen(以前称为QR-110)、QR-421a、QR-1123、QR-504a、Loouforsen(以前称为QR-010)或任何其他管道程序的临床发展有关，与我们的期望大不相同。这些风险包括但不限于：我们和我们的合作伙伴进行临床前研究和临床试验及其他开发活动的费用、时间和结果，对我们的业务和活动的影响，这些活动可能因COVID-19大流行而减缓或停止；我们的临床方案可能在规定的时限内执行，并依赖我们的合同研究机构，以及及时登记受试者和病人以推进我们的临床试验和维持他们自己的业务的可预测性；我们依赖合同制造商为研究和开发提供材料，以及合同制造商中断供应的风险；未来数据可能改变早期临床试验的初步和初步结果；对启动和继续推进和推进我们的临床项目所必需的申请或许可的监管审查期限和结果的不可预测性；确保、维持和实现与合作伙伴合作的预期利益的能力；获得知识产权的可能损害、无法获得和成本；在研究和开发中产生新数据可能产生的安全或效能关切；一般商业、财务和会计风险及诉讼，以及在第3.D项“风险因素”中进一步详细讨论的其他风险。

前瞻性声明出现在本年度报告的许多地方，包括但不限于关于我们的意图、信念或当前期望的声明。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设，以及管理层目前可以获得的信息。就其性质而言，前瞻性陈述涉及风险和不确定性，因为它们与未来将发生的情况有关。因此，ProQR未来的实际结果可能与这些前瞻性声明中提出的计划、目标和期望有很大的不同。关于可能导致未来结果与这种前瞻性陈述不同的因素的讨论，请参阅项目3.d：“风险因素”中的信息。

展望前瞻的声明只在作出之日起发言，我们不承担任何义务，根据新的信息或未来的事态发展更新这些声明，或公布对这些声明的任何修订，以反映以后发生的事件或情况，或反映意外事件的发生。

第一部分

项目1：董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

项目2：提供统计数据和预期时间表

不适用。

项目3：密钥信息

选定的财务数据

{BR}下表列出了ProQR治疗公司在所述期间的选定财务数据。我们从2015年至2019年的合并审定财务报表中得出选定的财务数据。

{Br}我们以往任何时期的历史结果并不一定表示未来任何时期的预期结果。下文所列信息应结合项目5：“业务和财务审查与前景”中的信息以及本年度报告其他部分所载经审计的综合财务报表及其附注一并阅读。我们的财务报表是根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”编制的。

资本化与负债

不适用。

C.提供和使用收益的理由

不适用。

危险因素

我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响。如果这些风险真的发生，我们的业务、前景、经营结果和财务状况都可能遭受重大损失。这些风险包括但不限于以下方面：

与我们的资本需求和财务状况有关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，有损失的历史。我们预计在可预见的将来将继续遭受重大损失，而且可能永远无法实现或保持盈利能力，这可能导致我们普通股的市场价值下降。

我们是一个临床阶段的生物制药公司，有有限的经营历史，从事发现和发展RNA为基础的治疗技术，以治疗严重的遗传病。自2012年2月成立以来，我们投入了大量资源开发囊性纤维化(CF)、卢福森(Alouforsen)、Leber‘s先天性无汗症(LCA)、塞波法森(Sepofarsen)、大疱表皮松解症(EB)、QR-313、Usher综合征(QR-421a)和常染色体显性遗传性视网膜色素变性(ADRP)，QR-1123。自成立以来，我们的经营损失很大。截至2017年12月31日、2018年12月31日和2019年12月31日的净亏损分别为43，675，000欧元、37，086，000欧元和56，746，000欧元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为211，746，000欧元。基本上，我们的所有损失都是由于与我们的研究和开发计划有关的费用以及与我们的业务有关的一般和行政费用造成的。我们的大多数技术和产品候选产品都处于开发的早期阶段--除了sepofarsen，这是一个后期的开发阶段--我们面临着基于新技术的产品候选产品开发中固有的失败风险。

到目前为止，我们所产生的唯一物质收入是从(政府)研究赠款中获得的。我们创造收入和盈利的能力取决于我们能否获得营销批准并成功地将sepofarsen、qr-421 a、qr-1123或我们今后可能开发、许可或收购的任何其他产品候选产品商业化。

即使我们能够成功地获得对这些产品候选人的监管批准，我们也不知道这些产品候选人中什么时候会为我们带来收入，如果有的话。在可预见的将来，我们没有创造任何产品收入，也不期望产生任何收入。我们预计在可预见的将来，由于研发、临床前研究和临床试验的费用以及对产品候选者的监管审批程序，我们在可预见的将来将继续遭受重大的经营损失。未来的损失数额是不确定的。我们的盈利能力，如果有的话，将取决于，除其他外，除其他外，我们或任何未来的合作者成功地开发产品候选人，获得监管批准，以市场和商业化的产品候选人，制造任何核准的产品商业合理的条件，建立一个销售和营销组织或适当的第三方替代任何核准的产品，并筹集足够的资金，以资助商业活动。如果我们或任何未来的合作者无法开发和商业化我们的一个或多个产品候选人，或者如果获得批准的任何产品候选人的销售收入不足，我们就无法实现盈利，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。

我们从产品候选者那里获得收入的能力还取决于其他一些因素，包括我们是否有能力：

此外，由于与产品开发有关的许多风险和不确定因素，包括我们的产品候选人可能无法在开发过程中取得进展，或被证明对其预期用途是安全和有效的，FDA、EMA或其他监管机构可能需要更多的临床试验或临床前研究，或规定批准后的要求。

我们无法预测增加开支的时间或数额，也无法预测何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够完成上述过程，我们预计会招致大量成本，使我们的产品候选产品商业化。此外，QR-421a的商业化将触发高达3750万美元的付款，根据我们与基金会对抗盲(FFB)的协议。根据我们与Ionis有关的QR-1123产品候选人的合作，我们将被要求在完成开发和销售里程碑后向Ionis付款，并按年净销售额的百分比支付版税。关于这些交易的更多详情，见本年度报告其他部分所载的“项目5.业务和财务审查及前景”和财务报表附注。

即使我们能够从销售我们的任何产品候选人的收入，我们可能变得不盈利，可能需要获得更多的资金，以继续经营。如果我们不能盈利或无法持续保持盈利，那么我们可能无法在计划的水平上继续我们的业务，并被迫减少我们的业务。

我们将需要额外的资本来资助我们的业务，如果我们不能获得必要的资金，我们将无法完成我们的产品候选人的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金对我们的产品候选人进行进一步的研究和开发以及临床前测试和临床试验，为我们的产品候选人寻求监管批准，并将我们获得监管批准的任何产品候选产品启动和商业化，包括可能建立自己的商业组织，为美国、欧洲联盟和某些其他市场服务。截至2019年12月31日，我们拥有111，950，000欧元的现金和现金等价物。根据我们目前的经营计划，我们相信现有的现金和现金等价物将是

足以为我们到2022年下半年的预期业务水平提供资金。然而，我们未来的资本需求和现有资源将支持我们的业务的期限可能与我们预期的大不相同。我们的每月开支水平将根据新的和正在进行的发展和公司活动而有所不同。由于与成功开发我们的产品候选人有关的时间和活动的时间和活动高度不确定，我们无法估计我们将需要的开发和任何核准的营销和商业化活动的实际资金。我们未来的资金需求，无论是短期的还是长期的，都将取决于许多因素，包括但不限于：

我们不能确定是否会以可接受的条件获得额外的资金，或者根本不可能获得额外的资金。如果我们不能以我们可以接受的条件筹集到足够的额外资本，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止开发或停止开发我们的一项或多项产品或产品，或我们的一项或多项其他研究和开发计划。我们还可能被要求为我们目前或未来的产品候选人中的一个或多个寻找合作者，在较早的阶段或在其他情况下可能不那么有利的条件下，或放弃或在不利条件下许可我们对技术或产品候选人的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己。

筹集更多的资本可能会对我们现有的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的候选产品的权利。

我们可以通过私人和公共股本、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可证安排相结合来寻求更多的资本。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，现有的所有权权益可能会被稀释，融资条件可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。债务融资可能伴随着股权部分，例如购买股票的认股权证，这也可能导致我们现有股东所有权的稀释。债务的产生将导致固定支付义务的增加，也可能导致某些限制性的契约，例如对我们承受额外债务的能力的限制，对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们经营业务的能力产生不利影响并可能导致对我们的资产和知识的留置权的限制。

财产。如果我们拖欠这些债务，我们可能会失去这些资产和知识产权。如果我们通过与第三方的战略伙伴关系、联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的产品候选者有价值的权利，或者以对我们不利的条件授予许可证。

我们的经营历史有限，这可能使我们难以评估迄今业务的成功和评估我们未来的生存能力。

我们成立于2012年2月，于2012年5月开始运作。到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司，获取和开发产品和技术权利，以及为我们的产品候选人进行开发活动。因此，如果我们有更长的经营历史、更多的临床开发经验或市场上批准的产品，对我们未来的成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不像可能的那样准确。

COVID-19可能会对我们的业务和财务业绩产生重大和不利的影响。

COVID-19最近爆发于2019年12月，起源于中国武汉，此后已蔓延到全球，包括美国和欧洲国家。COVID-19的持续传播可能会对我们的临床试验或临床前研究产生不利影响，包括我们招募和留住病人的能力，以及作为医疗保健提供者的主要调查人员和现场工作人员的能力。例如，COVID-19的爆发导致我们所有正在进行的和预定的试验推迟，包括我们正在进行的LCA 10塞波法森的关键试验。虽然我们正在实施旨在使我们能够在中断解决后恢复发展活动的缓解程序，但无法保证这些程序将取得成功，也无法保证我们能够避免对我们的业务造成实质性和不利的干扰。随着疫情的持续，我们已经经历了医院资源的优先次序，以应对疫情和限制旅行。此外，如果隔离或旅行限制妨碍病人的行动或中断医疗服务，一些病人可能不愿意参加我们的试验，或无法遵守临床试验规程。cvid-19还可能对我们依赖于进行临床试验的第三方合同研究机构的运作或我们的第三方制造商的运作产生负面影响，这可能导致我们产品候选产品的供应出现延误或中断。虽然我们目前不相信我们的供应链受到了影响, 我们不能保证今后不会出现供应中断。COVID-19已经并可能继续影响病人的注册或治疗，或者我们临床试验的时间安排和执行可能会给我们的临床试验活动造成代价高昂的延误，这可能会对我们获得监管机构批准并使我们的产品候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的业务和财务结果产生重大的不利影响。

{Br}此外，COVID-19还采取了重要的政府措施来控制病毒的传播，包括隔离、旅行限制和商业关闭。我们已经采取并可能继续采取临时预防措施，以帮助尽量减少病毒对员工的风险，包括暂时要求我们的部分或所有员工远程工作，暂停我们的员工在世界各地所有非必要的旅行，并阻止员工参加行业活动和与工作有关的面对面会议。这些措施可能会对我们的业务产生负面影响。例如，临时要求员工远程工作可能会扰乱我们的业务或增加网络安全事故的风险。COVID-19还造成了全球金融市场的波动，并威胁到全球经济的放缓，这可能会对我们以有吸引力的条件筹集更多资金的能力产生负面影响。

{Br}COVID-19可能影响我们的业务的程度将取决于未来的发展，这是高度不确定的，不能有信心地预测，例如爆发的持续时间，COVID-19的严重程度，或控制和治疗COVID-19的行动的有效性。我们目前无法预测任何潜在的业务关闭或中断的范围和严重程度。但是，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇停业或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大和负面影响，这可能对我们的业务以及我们的经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

与产品开发和管理审批相关的风险

我们依赖于我们的产品候选人的成功，其中大多数处于开发的早期阶段。我们不能确定我们能否成功地完成产品的临床开发，获得监管机构的批准，或成功地将我们的候选产品商业化。

我们目前没有产品在市场上，只有我们的产品候选人之一，sepofarsen，目前正处于阶段2/3的关键试验。在2019年10月，我们报告了这个领先产品候选产品的1/2期临床试验的最终结果，在2019年4月，我们在塞波法森的关键试验中给出了第一个病人。不能保证我们将在预期的时间框架内或完全完成审判，特别是因为截至本报告之日，由于COVID-19疫情的爆发，我们所有正在进行的和预定的审判都受到拖延。

我们的业务还取决于我们的其他产品候选人的成功临床开发、监管批准和商业化，并将需要更多的临床前测试和大量额外的临床开发和监管批准努力，然后才允许我们开始其商业化(如果有的话)。这将是几年后，我们可以完成一个关键的研究，为我们的任何其他产品候选人，如果有。

我们的产品候选产品的临床试验、制造和销售将受到美国、欧洲联盟和其他司法管辖区许多政府当局的广泛和严格的审查和管制，我们打算在这些地方测试和销售我们的产品候选人。在获得对任何产品候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前测试和临床试验证明，该产品候选产品在每个目标指示中使用是安全和有效的，并可能用于特定的患者群体，包括儿童人群。这一过程可能需要许多年，可能包括营销后的研究和监督，这将需要我们现有资金之外的大量资源的支出。在美国和欧洲联盟正在开发的大量药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或EMA的监管批准程序，并在适用的情况下商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金，继续资助我们的研究、开发和临床项目，我们也无法确定我们的任何产品候选人是否会成功开发或商业化。

fda、epa和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测，如果我们最终无法为我们的产品候选人获得监管批准，我们的业务将受到很大的损害。

我们不允许在美国或欧洲联盟推销我们的产品，除非我们分别得到FDA的NDA批准或欧洲委员会的MAA批准，或者在任何其他国家得到这些国家的必要批准。在将NDA提交FDA或MAA给EMA批准我们的产品候选之前，我们需要完成正在进行的临床前和毒理学研究，以及概念证明研究和第1阶段、第2阶段和第3阶段临床试验。虽然我们打算为成功完成临床开发的产品候选人提交营销申请，但我们无法保证能够及时或完全做到这一点。成功启动和完成临床项目并获得NDA或MAA的批准是一个复杂、冗长、昂贵和不确定的过程，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能由于许多原因推迟、限制或拒绝批准我们的产品候选人，其中包括：

这些因素中的任何一个，其中许多是我们无法控制的，都可能危及我们获得监管机构批准并成功推销产品候选人的能力。在我们寻求监管批准的过程中，任何这样的挫折都会对我们的业务和前景产生重大的不利影响。

在我们的临床研究中，可能会发生监管要求、FDA指导或意外事件的变化，这可能会导致临床研究规程的改变或额外的临床研究要求的改变，这可能会增加我们的成本，并可能推迟我们的发展时间表。

在我们的临床研究中，监管要求、FDA指导或意外事件的改变可能迫使我们修改临床研究规程，或者FDA可能会强加更多的临床研究要求，或涉及临床试验的延迟。对我们的临床研究规程的修订将需要重新提交FDA和机构审查委员会(IRBs)审查和批准，这可能会对临床研究的成本、时间和/或成功完成产生不利影响。例如，虽然我们已与FDA就我们的主要产品候选产品sepofarsen的第2/3阶段关键试验的设计达成协议，但无法保证试验的计划设计不会发生变化，也无法保证我们不需要对该产品候选人进行额外的测试。如果我们遇到延迟完成--或终止--我们的任何临床研究，或者如果我们被要求进行更多的临床研究，我们的产品候选者的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟。

在开始或完成我们的临床前研究或正在进行或计划对我们的产品候选人进行临床试验方面的失败或延误可能会增加我们的成本，并可能推迟、阻止或限制我们创造收入和继续我们业务的能力。

成功完成临床试验是向FDA提交NDA或向EMA提交MAA的先决条件，因此，我们产品候选产品的最终批准和商业营销。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要许多年才能完成，结果也不确定。产品候选者

在临床发展的任何阶段都会意外失败。由于科学的可行性、安全性、有效性、不断变化的医疗保健标准等变量，产品候选产品的历史失败率较高。我们不知道我们的临床试验是否会开始或如期完成，如果有的话，因为临床试验的开始和完成可能会因若干原因而被推迟或阻止，其中包括：

临床试验也可能由于含糊不清或阴性的中期结果而推迟或终止。此外，临床试验可能被我们、FDA、IRBs监督临床试验的地点、数据安全监测委员会(DSMB)、有争议的临床试验或其他监管当局暂停或终止，其中包括：

临床试验和临床前测试的阳性结果并不一定能预测我们正在进行的和计划中的产品候选临床试验的结果。如果我们不能在我们的产品候选产品的临床试验中取得积极的结果，我们可能无法成功地开发、获得监管机构的批准并将其商业化。

在体外和体内对我们的候选产品进行临床试验和临床前测试的阳性结果不一定能预测我们正在进行的和计划中的临床试验的结果。例如，我们在sepofarsen第1/2期临床试验中观察到的阳性结果可能不会在正在进行的2/3期临床试验中重复。

这种候选药物，以及在以前的试验中观察到的治疗活性，在未来的临床试验中可能不会被复制。同样，我们最近宣布的QR-421a中期分析的结果可能不会在该候选人的全面试验或未来试验中复制。许多制药和生物科技行业的公司在临床前和临床早期取得积极成果后，在临床试验中遭遇重大挫折，我们不能肯定我们不会遇到类似的挫折。除其他外，这些挫折是由临床试验期间的临床前发现或临床试验中的安全性或有效性观察，包括不良事件造成的。例如，在我们的塞波法森1/2期临床试验中，长期治疗后观察到的不良反应包括轻度囊样黄斑水肿和晶状体混浊。这些事件被认为可能与研究药物有关，并与其他眼科和玻璃体内寡核苷酸治疗的情况一致。虽然这些不良事件并没有导致任何试验中断，但不能保证在我们的产品候选产品的临床试验中不会出现更严重的不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得FDA或EMA的批准。如果我们不能在我们的主要产品候选产品的临床试验中产生积极的结果，那么这些产品候选人的发展时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的商业和财政前景将受到重大的不利影响。

我们的RNA技术是未经证实的，可能无法生产出适销对路的产品。

我们正在开发一条产品候选管道，使用我们专有的RNA技术治疗严重的遗传病。我们认为，靶向mRNA以恢复功能蛋白的产生是一种独特的方法，与小分子、基因治疗和其他治疗方法相比具有优势。然而，作为我们努力开发产品候选人的基础的科学研究是初步的，也是有限的。我们的化合物的作用机制可能不同于我们今天的假设。此外，我们可能会发现，我们所开发的分子并不具备药物有效所需的某些特性，例如药物在人体内保持稳定的能力，达到目标组织所需的一段时间，或者跨越细胞壁进入目标组织内的细胞，以获得有效的传递。我们可能会动用大量资金，试图引进这些物业，但可能永远不会成功。例如，虽然我们已经发现并正在开发我们新颖的AxiomaRNA编辑技术，但我们无法保证我们的技术将能够利用我们的技术来创造可行的产品候选产品进入诊所，或者开发这些候选产品提交监管机构批准。此外，基于RNA技术的产品候选品在人类身上可能表现出与实验室研究或动物不同的化学和药理特性。即使我们的产品候选产品在动物研究中取得了成功的结果，他们也可能无法在人类身上表现出相同的化学和药理特性，并可能以不可预见、无效或有害的方式与人类生物系统或其他现有治疗方法相互作用。我们的rna技术可能引发不想要的免疫反应，或免疫原性。, 这可能会中和我们的产品的治疗效果，并可能导致患者的有害结果。因此，我们可能永远无法成功地开发出适销对路的产品，我们可能无法盈利，普通股的价值也会下降。

此外，FDA和EMA在基于RNA的治疗方面的经验相对有限。这可能会增加我们的产品候选产品的复杂性、不确定性和监管审批过程的长度。我们和任何未来的合作者都不能得到市场的认可和任何产品的商业化。即使我们或合作者获得监管机构的批准，批准也可能是针对疾病的适应症或患者群体，而这些疾病的范围并不像我们所期望的那么广泛，或者可能需要贴上标签，包括大量使用或分发限制或安全警告。我们或合作者可能需要执行额外的或意想不到的临床试验，以获得批准，或受到后营销测试的要求，以保持监管的批准。如果我们的RNA技术证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个平台和管道将几乎没有价值，这将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果不能在美国和欧洲联盟以外的司法管辖区获得监管批准，我们的产品候选人将无法在这些管辖区内销售。

为了在美国和欧洲联盟以外的管辖区销售和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的监管要求。美国和欧盟以外的监管审批程序通常包括所有与

获得FDA和EMA的批准，但可能需要额外的测试。我们可能需要与第三方合作，以获得美国和欧洲联盟以外的批准。此外，在世界各地的许多国家，要求在该产品获准在该国销售之前，必须核准该产品的偿还费用。如果有的话，我们可能无法及时获得美国和欧洲联盟以外的监管机构的批准。即使我们在美国或欧洲联盟获得批准，FDA或EMA的批准也不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准。同样，由美国和欧洲联盟以外的一个管理当局批准，也不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局或欧洲环境管理局的批准。我们可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使我们的产品在任何市场上商业化。如果我们无法获得其他外国管辖范围内的监管机构批准我们的产品候选人，这些产品候选人的商业前景可能会大大减少，我们的商业前景可能会下降。

如果我们无法获得和维护sepofarsen、qr-421 a、qr-1123或qr-411的孤儿产品专卖权，或者为我们寻求这一地位的未来产品候选人获得这种地位，或者如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤儿产品排他性，我们可能无法在相当长的一段时间内获得我们的竞争产品的批准。

包括美国和欧洲联盟在内的一些司法管辖区的监管当局可将相对较少患者的药物指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”，如果某一产品是一种旨在治疗罕见疾病或疾病的药物，食品和药物管理局可以指定该产品为孤儿药物，通常定义为在提交孤儿药物指定请求时被诊断为患有该疾病或状况的美国病人人数不足20万人。根据规例第号关于孤儿药品的EC 141/2000号文件，除其他事项外，如果某一医药产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的状况，则可将其指定为孤儿药品，其影响范围不得超过欧洲联盟中每10 000人中的5人。一般来说，如果被指定为孤儿药物的产品随后因其指定的指示而获得第一次营销批准，则该产品有权享受一段市场专卖期。这种排他性排除了EMA或FDA(如适用的话)批准同一时期的另一种营销申请，或在欧盟为同一指示批准另一种营销申请，除非，除其他外，后一种产品在临床上优于其他产品。在美国适用的期限为七年，在市场核准后在欧盟适用的期限为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，例如，如果该药物有足够的利润，以致市场排他性不再合理，则可将欧盟的排他性期限缩短为六年。

如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药物满足患有罕见疾病或疾病的患者的需要，或如果有资格在这些市场上接受药物的患者的发病率和流行率显著增加，则可能丧失Orphan药品专卖权。尽管我们在欧洲联盟和美国为我们的几个产品候选人获得了孤儿称号，但即使在一种孤儿药物得到批准之后，如果主管监管机构得出结论认为后一种药物更安全、更有效或在临床上优于其他药物，那么即使在欧盟，同一种或类似的药物随后也可以被批准用于同样的条件。

如果我们失去了孤儿药品专卖权，或者如果我们的竞争对手在我们之前就针对其他罕见疾病或条件获得了孤儿药品专卖权，我们可能无法获得市场授权，或者我们可能会失去市场排他性的潜在利益。

我们打算为我们的其他产品候选人寻求Orphan药品指定，但我们可能无法获得这种指定。

FDA为我们的产品候选人指定突破性疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选人获得营销批准的可能性。

我们打算寻求一个突破性的治疗指定塞波法森，QR-421a，QR-1123和QR-411，我们也可以这样做的其他产品的候选。突破疗法的定义是指单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，初步的临床证据表明，该药物可能比现有的一种或多种疗法有很大的改善。

更有临床意义的终点。对于已被指定为突破性疗法的产品候选方，FDA与试验主办方之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时将处于无效控制方案的患者人数降至最低。FDA指定为突破性疗法的产品候选人也有资格获得加速批准。

指定为突破性治疗是由FDA自行决定的。因此，即使我们认为我们的任何产品的候选产品符合指定为突破性治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不作出这样的指定。2012年“食品和药物管理局安全和创新法”的通过确立了突破性疗法的可用性，虽然食品和药物管理局发布了关于将药物指定为突破性疗法的标准的指南，但我们不能确定我们的产品候选人是否符合食品和药物管理局关于这种指定的资格标准。在任何情况下，接受突破性治疗指定的产品候选人可能不会导致一个更快的开发过程，审查或批准比根据传统的FDA程序考虑批准的药物，也不能保证最终得到FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个产品候选产品符合突破性疗法的资格，FDA以后可能会决定这些产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

由FDA或EMA指定的快速通道可能实际上不会导致更快的开发、监管审查或批准过程。

我们获得了美国食品和药物管理局关于LCA的sepofarsen，Usher综合征和视网膜色素变性的QR-421a和常染色体显性遗传性视网膜色素变性的QR-1123。由于CEP290基因的P.Cys998X突变，我们还从EMA中获得了LCA sepofarsen的主标。我们可能寻求快速轨道指定或主要指定其他产品的候选人以及。如果一种药物打算用于治疗严重或危及生命的疾病，且该药物显示有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，则担保人可申请fda快速通道认证。要被接受为PRIME，一种药物必须根据早期的临床数据，显示其对未满足需求的患者的潜在益处。FDA和EMA拥有广泛的酌处权，是否批准这类指定，即使我们相信我们的一个或多个产品候选人有资格获得这一称号，我们也不能确定FDA或EMA是否会决定授予它。即使我们确实收到了快速通道或主要的指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比传统的FDA或EMA程序。如果FDA和EMA认为这种指定不再得到我们临床开发项目数据的支持，他们可以撤销这种指定。

罕见的儿科疾病指定可能不会导致收到罕见的儿科疾病优先审查凭单，即使批准了sepofarsen或qr-421 a。

如果治疗和产品应用符合某些标准，FDA已向旨在治疗罕见儿科疾病产品的药物产品的赞助者颁发罕见的儿科疾病优先审查凭证(PRV)。根据这一计划，在批准符合条件的NDA或生物制剂许可证申请BLA，用于治疗或预防一种罕见的儿科疾病时，该申请的发起人可能有资格获得PRV，该病毒可用于获得后续NDA或BLA的优先审查。PRV可以出售或转让无限次。美国食品和药物管理局已批准罕见的儿科疾病名称塞波法森和QR-421a分别用于LCA和Usher综合征。PRV计划将于2020年9月底到期，但如果在2022年10月1日前批准上市的话，截至2020年9月30日已根据该计划指定的药物仍可获得PRV。因此，即使fda批准我们治疗一种罕见的儿科疾病，也不能保证我们将获得一种用于sepofarsen或qr-421 a的PRV。

与我们依赖第三方有关的风险

我们的产品候选者的发展和商业化战略部分依赖于我们从第三方获得的某些专利权，而终止这种许可可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的一些RNA技术部分依赖于我们从第三方获得的某些专利权。根据我们的许可证协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和提供给公众。

产品或工艺，以及实现某些特定的开发，监管和商业里程碑。如果我们没有达到指定的里程碑，第三方可能会终止许可协议。如果我们违反了某些财务义务，或者我们没有履行许可协议规定的某些义务，他们也可以终止许可协议。如果许可证协议终止，可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们赖以进行临床前研究或临床试验的第三方不按合同要求执行，未能满足监管或法律要求，或未能达到预期的最后期限，我们的开发项目可能会被推迟，对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大不利影响。

我们依靠CRO、临床数据管理组织和顾问为我们的产品候选人设计、实施、监督和监测临床前研究和临床试验。我们和我们的临床调查员和CRO必须遵守各种条例，包括由FDA执行的良好临床做法(GCP)，以及欧洲经济区(EEA)成员国主管当局和类似的外国监管当局的指导方针，以确保在临床开发和临床试验中保护患者的健康、安全和权利，并确保试验数据的完整性。监管当局通过定期检查审判发起人、主要调查人员和审判地点，确保遵守这些要求。如果我们或我们的任何调查人员或CRO不遵守适用的要求，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能肯定，在由某一监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合此类要求。此外，我们的临床试验必须对根据现行良好制造惯例(CGMP)要求生产的产品进行，这些要求要求药品的制造、加工和包装所用的方法、设施和控制措施，以确保其安全和特性。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复临床前研究和临床试验，这将推迟监管机构的批准过程。

我们的CRO不是我们的雇员，除了根据我们与这些CRO的协议提供给我们的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源用于我们正在进行的临床和临床前项目。如果CRO未能成功地履行其合同职责或义务，或未达到预期的最后期限，或由于未能遵守我们的临床协议、监管要求或其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管批准或成功地使我们的产品候选人商业化。因此，我们的业务和我们的产品候选人的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟。此外，任何重大延误都可能使我们错过许可证协议下的勤奋里程碑，并可能导致许可人终止协议，这将进一步损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

由于我们已经并继续依赖第三方，我们履行这些职能的内部能力是有限的。外包这些职能涉及到第三方可能无法履行我们的标准、可能无法及时产生结果或根本无法履行的风险。此外，第三方服务提供商的使用要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能增加这些信息被盗用的风险。我们目前有少量的员工，这限制了我们现有的内部资源来识别和监控我们的第三方服务提供商。如果我们将来无法识别和成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们认真管理与CRO的关系，但我们无法保证今后不会遇到类似的挑战或延误，也无法保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大的不利影响。

如果我们不能以商业上合理的条件与可接受的第三方签订合同，或者根本不履行合同义务，满足进行临床前研究或临床试验的法律和规章要求，或在预期的最后期限之前，我们的临床发展计划可能会受到拖延和其他不利影响。无论如何，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。FDA和EMA要求临床

根据全球方案进行的试验，包括进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们对不受我们控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们依赖第三方制造商和供应商，我们打算依靠第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业用品。

我们依赖第三方为我们的研发、临床前和临床试验用品提供材料和部件、制造和制造。我们没有制造设施，也没有供应这类部件和材料的来源。我们不能保证我们的研发、临床前和临床开发药物及其他材料的供应不会受到限制、中断、某些地理区域的限制、质量令人满意或继续以可接受的价格供应。特别是，我们的药品配方制造商的任何替换都可能需要大量的努力和专门知识，因为可能有有限的合格替代品。

产品候选产品的制造过程须接受FDA、EMA和其他外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并通过严格的设备和过程验证测试，以符合监管机构的要求，如cGMP。如果我们的任何供应商或制造商没有遵守这些要求，或未能履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或由于其他原因，我们的零部件或其他材料的供应受到限制或中断，我们可能被迫自己制造这些材料，因为我们目前没有能力或资源，或与另一个第三方达成协议，而我们可能根本无法在合理的条件下这样做。在某些情况下，制造我们的产品候选产品所需的技术技能或技术对原制造商来说可能是独特的或专有的，我们可能有困难，或者可能有合同限制，禁止我们将这些技能或技术转让给另一第三方，而且可能不存在可行的替代办法。这些因素将增加我们对这种制造商的依赖，或者要求我们从这样的制造商那里获得许可证，以便有另一个第三方生产我们的产品候选产品。如果我们因任何原因需要更换制造商，我们将被要求核实新制造商是否拥有符合质量标准和所有适用的条例和指南的设施和程序。与新制造商核查有关的延误可能对我们及时或在预算范围内开发产品候选人的能力产生不利影响。

如果我们获得任何产品候选产品的监管批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。如果我们与第三方已有或进入未来的制造安排，我们将依靠这些第三方及时履行其义务，以符合合同和监管要求，包括与质量控制和保证有关的义务。如果我们无法获得或维持产品候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条件这样做，我们可能无法成功地开发和商业化我们的产品候选产品。我们或第三方未能执行我们的制造要求，可能会在许多方面对我们的业务产生不利影响，包括：

如果合作伙伴终止或未能履行与我们达成的协议规定的义务，我们的产品候选产品的商业化如果获得批准，可能会被推迟或终止。

如果获得批准，我们是我们产品候选人开发和商业化的合作安排的缔约方，并可能在今后不时地寻求合作安排。例如，我们与Ionis制药公司进行了合作，根据该合作协议，我们为我们的产品候选产品QR-1123颁发了许可证，以换取预付、里程碑和特许权使用费。然而，QR-1123的发展取决于我们维持这种合作的能力，也不能保证我们将实现这一安排的预期效益，也无法保证我们已经支付和有义务在未来支付的考虑，以及我们已经作出和打算进行的开发QR-1123的投资，将产生任何回报。

此外，我们已经并继续考虑战略选择，其中包括剥离，外许可证或合作伙伴关系，以开发和商业化我们的RNA技术或计划。例如，在2019年3月，我们将所有营养不良性大疱性表皮松解症活动剥离成一个新成立的公司，Wings治疗公司。如果我们的任何合作伙伴在未来的合作安排中没有为我们的产品候选或类似的安排投入足够的时间和资源用于与我们的合作安排，我们可能没有意识到该安排的潜在商业利益，我们的经营结果可能会受到重大的不利影响。此外，如果任何此类合作伙伴违反或终止与我们的安排，我们的产品候选产品的商业化可能会被推迟、限制或终止。

目前和未来合作的潜在收入可能包括或有付款，例如实现监管里程碑的付款或药品销售应支付的特许权使用费。我们在这些合作下可能获得的里程碑和版税收入将取决于我们的合作者成功开发、引进、销售和销售新产品的能力。此外，合作者可能决定与第三方达成协议，将利用我们的技术在合作下开发的产品商业化，这可能会减少我们可能获得的里程碑和使用费收入(如果有的话)。未来的合作伙伴可能无法利用我们的产品或技术开发或有效地将产品商业化，因为他们：

竞争可能会对合作伙伴对我们产品候选人的关注和承诺产生负面影响，因此可能会推迟或以其他方式对此类产品候选人的商业化产生负面影响。如果任何未来的合作伙伴由于上述任何原因未能开发或有效地使我们的产品候选产品商业化，我们的销售如果获得批准，可能会受到限制，这将对我们的经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场营销批准的任何产品候选人的推荐和处方中起主要作用。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们受到广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们销售、销售和分销产品的业务或财务安排和关系，从而获得营销许可。作为一家生物制药公司，即使我们没有也不会

控制医疗服务或法案直接提交给医疗保险，医疗补助或其他第三方支付，某些联邦和州医疗法律和条例有关欺诈和滥用和病人的权利是并将适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律和条例，可能影响我们的经营能力的限制包括：

欧洲经济区(EEA)内的国家存在类似的法律法规。虽然这类法律的部分依据是欧洲联盟的法律，但各国的法律可能各不相同。医疗保健和特定行业，以及一般的欧盟和国家法律、法规和行业法规都限制了例如，我们与政府官员和卫生保健从业人员的互动，以及医疗数据的处理。不遵守任何这些法律或条例都可能导致刑事或民事责任。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果我们的行动被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗保险。

医疗补助和削减或重组我们的业务。如果发现任何医生或其他医疗服务提供者或实体不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。

我们的雇员可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。雇员的不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA条例或其他外国监管机构的类似规定，不向FDA、EMA或其他外国监管当局提供准确信息，不遵守某些制造标准，不遵守美国联邦和州医疗欺诈和滥用法律和条例以及类似的外国监管当局制定和执行的类似法律和条例，不准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。员工不当行为也可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，严重损害我们的声誉。我们已通过并实施了一项“商业行为和道德守则”，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施，例如对雇员进行关于执行“商业行为和道德守则”的培训，可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或其他行动或不遵守这些法律或条例所引起的诉讼的影响。如果有人对我们采取任何这样的行动，而我们却没有成功地捍卫自己或维护我们的权利, 这些行动可能对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

与我们的知识产权有关的风险

我们从第三方所有者或被许可人那里获得专利权，如果我们不履行我们在知识产权许可中的义务，我们就可能失去对我们的业务至关重要的权利。

我们依靠并将继续依靠第三方授权的知识产权来保护我们的技术。我们是许可的一方，给予我们对第三方知识产权的权利，这对我们的业务是必要的或有用的。例如，我们从马萨诸塞州总医院(MGH)获得了与某些RNA靶向技术有关的专利权，用于产生功能性蛋白质。根据这一协议，我们有一个独家的，亚许可的和含特许权的许可证，从MGH，用于开发在囊性纤维化领域的所有治疗适应症的在许可的知识产权。对于我们的长期合作行动项目，我们拥有世界范围的专有的、可分许可的和具有专利权的许可证，这些专利权属于Radboud大学医学中心(Radboud)所拥有的专利权和Inserm Transfer(Inserm)所拥有的专利权，用于商业开发导致CEP290前mRNA外显子跳过的反义寡核苷酸。对于我们的Usher项目，我们拥有一个全球范围的专有的、可分许可的和带有专利权的版权，用于商业开发导致USH2A前mRNA外显子跳过的反义寡核苷酸。对于我们的adrp计划，我们拥有ionis制药公司拥有的专利权的全球独家许可。用于开发靶向突变视紫红质(P23H)mRNA的Gapmers.

我们的许可安排将勤奋、发展、监管和商业化的里程碑，以及版税、保险和其他义务强加给我们。如果我们不遵守这些义务，许可人可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售这些协议所涵盖的任何产品，或可能面临协议规定的其他惩罚。这种情况可能对根据任何此类协议正在开发的产品候选产品的价值产生重大不利影响。终止本协议或减少或取消我们在本协议下的权利，可能导致我们不得不以不太优惠的条件谈判新的或经修正的协定，或使我们丧失根据本协定享有的权利，包括我们对构成我们RNA技术基础的重要知识产权和技术的权利，这些技术可能由我们的一个或多个竞争对手颁发许可证。

如果我们授权专利权的第三方没有适当或成功地获得、维持或执行这些许可所依据的专利，或者如果它们保留或许可给其他人任何相互竞争的权利，我们的竞争地位和商业前景可能会受到不利影响。

{br]我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可人是否有能力获得、维持和执行对我们已获许可的知识产权的专利保护，特别是那些我们已获得专有权利的专利。MGH、Ionis、Radboud和Inserm，以及我们的其他许可人，可能无法成功地起诉授权给我们的专利申请。即使专利被颁发或授予，MGH、Ionis、Radboud和Inserm或我们的其他许可人也可能无法维护这些专利，也可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能进行比我们更不积极的诉讼。此外，许可证协议可能不允许我们完全自由地在各自的领域开展业务，这将使第三方能够开发相互竞争的产品。如果没有对我们许可的知识产权的保护或专有权利，其他公司可能能够提供基本相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的商业前景。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构规定的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或消除。

任何已颁发专利的定期维持费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利和商标局、欧洲专利局(EPO)和其他外国专利机构。美国专利组织和各种外国国家或国际专利机构在专利申请过程中要求遵守若干程序、单据、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用的规则支付滞纳金或以其他方式纠正过失，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致有关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利权放弃或失效的不遵守事件包括，但不限于：未能及时根据我们的国际专利申请提交国家和地区阶段专利申请，未能在规定时限内对官方行动作出反应，不支付费用，以及未将正式文件适当合法化和提交。如果我们或我们的许可人不能保持涉及我们产品候选人的专利和专利申请，我们的竞争对手可能能够进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

我们或我们的许可人或任何未来的合作者或战略伙伴可能会受到第三方索赔或指控侵犯专利或其他所有权或试图使专利或其他所有权权利无效的诉讼，我们可能需要诉诸诉讼来保护或执行我们的专利或其他专有权利，所有这些都可能代价高昂、耗费时间、拖延或阻止我们的产品候选人的开发和商业化，或使我们的专利和其他所有权受到威胁。

我们或我们的许可人或任何未来的合作者或战略合作伙伴可能因侵犯或盗用专利或其他所有权而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议，我们一般有义务对我们的知识产权侵权所造成的损害赔偿我们的许可人或合作者并保持其无害。如果我们或我们的许可人，或任何未来的合作者或战略伙伴被发现侵犯第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵犯，我们可能需要支付损害赔偿，包括三倍的损害赔偿。此外，我们或我们的许可人，或任何未来的合作者或战略伙伴，可能选择或被要求从第三方寻求许可证，如果有的话，这些许可可能无法以可接受的条件获得。即使可以以可接受的条件获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可以使我们的竞争对手获得我们获得许可的相同技术或知识产权。如果我们没有获得所需的许可证，我们或任何未来的合作者可能无法根据我们的技术有效地推销产品候选人，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能使我们无法产生足以维持我们业务的收入。此外，我们可能认为有必要进行索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们在维护或发起任何与专利或其他专有权利有关的诉讼或其他诉讼中所付出的代价，即使是对我们有利的解决，也可能是相当大的代价。, 诉讼会分散我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们有。

大幅度增加资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会延误我们的研究和开发努力，并限制我们继续开展业务的能力。

如果我们对第三方提起法律诉讼，强制执行一项涉及我们的产品或技术的专利，被告可以反诉我们的专利无效或不可执行。在美国和大多数欧洲国家的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的事。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如缺乏新颖性、明显性或不允许性。不可执行性断言的依据可以是一种指控，即与该专利的起诉有关的人在起诉期间隐瞒了美国PTO的相关信息，或作了误导性陈述。专利诉讼中关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在使我们和专利审查人员在起诉期间不知道的现有技术无效。如果被告以无效或不可强制执行的法律论断为胜诉，我们至少会失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的一部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能对我们的业务产生重大的不利影响。如果竞争对手围绕我们受保护的技术设计而不合法侵犯我们的专利或其他知识产权，专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。

第三方可以提起法律诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们企业的成功产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、销售和销售产品的能力，以及在不侵犯第三方所有权的情况下使用我们的专有技术的能力。我们不能保证，我们的产品候选人，他们的制造，使用，销售，提议销售，或进口到美国或任何国家的欧洲经济区将不会被认为侵犯第三方专利。因此，我们可能成为未来有关我们产品和技术的知识产权的对抗诉讼或诉讼的当事方，或受到威胁，包括在联邦地方法院提起诉讼，或在美国PTO进行干涉或后授予程序，或在外国法院或外国专利局进行诉讼。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利，对我们提出侵权索赔。我们知道美国已经颁发了一项专利，该专利涉及编码CFTR蛋白或含有F508del突变体的cfTR蛋白的纯化DNA和RNA分子。虽然我们认为这项专利的主张没有受到侵犯，特别是考虑到美国最高法院关于自然产生的核酸的可专利性的裁决，但专利所有者仍然可以提起诉讼。此外，我们知道与使用反义寡核苷酸治疗DEB有关的专利地位，我们已经将我们的产品候选产品转到Wings治疗公司。(翅膀)翅膀公司不得签订与这些专利地位有关的任何许可协议，也不能保证它将以商业上合理的条件，或根本就这些地位达成此类协议。如果Wings没有签订这样的许可协议, 专利所有人可以就潜在的专利侵权提起诉讼。任何这样的诉讼都可能导致我们从翅膀获得的版税收入远低于我们本来可以赚到的，如果有的话。这样的诉讼对Wings来说将是昂贵的，而且在侵权或有效性问题上，法院也无法保证对其有利。此外，我们知道在欧洲联盟的专利申请有关的方法，执行反义寡核苷酸介导的外显子跳过视网膜的一个需要的对象。虽然我们相信我们有合理理由相信不应批准专利申请，但我们不能保证不会就这些申请批出专利。如果对这些申请授予专利，而这些专利的持有者试图执行其专利权，而我们对侵权主张的抗辩不成功，我们可能无法将我们在欧盟的产品候选产品商业化，如果不首先获得部分或所有这些专利的许可，这些专利可能无法以商业上合理的条件或根本不具备。此外，反对这类专利，或为任何侵权主张辩护，即使成功，也是费时费力的。

此外，如果到目前为止，一个身份不明的第三方对我们提出侵权要求，而我们最终被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可以被要求从第三方那里获得许可证，以便继续开发和使我们的产品和技术商业化。然而，我们可能无法以商业上合理的条件或根本无法获得适当的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能被迫，包括通过法院命令，停止侵权技术或产品的商业化。此外，在任何这样的

无论是诉讼还是诉讼，我们都可以为金钱损失承担责任。如果发现侵权行为，可能会阻止我们将产品的候选产品商业化，或者迫使我们停止一些可能会对我们的业务造成实质性损害的业务活动。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业机密，都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

如果我们不能充分防止商业机密和其他专有信息的泄露，我们的技术和产品的价值就会大大降低。

我们依靠商业机密来保护我们的专利技术，特别是当我们不相信专利保护是适当的或不可能获得的时候。然而，商业秘密是难以保护的。我们部分依靠与员工、顾问、外部科学合作者、赞助的研究人员、合同制造商、供应商和其他顾问的保密协议来保护我们的商业机密和其他专有信息。这些协议可能不能有效地防止机密信息的披露，在未经授权披露机密信息的情况下，也不能提供适当的补救办法。此外，我们不能保证，我们已经执行了这些协议，每一方可能已经或已经接触到我们的商业秘密。

{Br}与我们或他们签订这样一项协议的任何一方都可能违反该协议，并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而且我们可能无法就这种违反行为获得充分的补救。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们就没有权利阻止他们或他们向他们披露这些商业秘密的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位就会受到损害。

我们可能会受到指控，声称我们或我们的雇员或顾问错误地使用或泄露了我们雇员或顾问的前雇主或其客户的指称商业秘密。这些索赔可能代价高昂，如果我们不能成功地这样做，我们可能被要求支付金钱损害，并可能失去宝贵的知识产权或人员。

我们的许多雇员以前受雇于大学、生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。虽然目前并无向我们提出的索偿要求，但我们可能会被指这些雇员或我们无意或以其他方式使用或披露其前雇主的商业秘密或其他专有资料。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。失去关键的研究人员或他们的工作产品可能会损害我们商业化的能力，或阻止我们的产品候选人商业化，这可能严重损害我们的业务。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

在全世界范围内，对我们所有的产品候选人申请、起诉和辩护专利的费用都会高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵犯权利的产品出口到我们拥有专利保护但执行力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品竞争，在这些地区我们没有任何已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权可能不有效或不足以防止它们如此竞争。

许多公司在某些外国法域保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，普遍侵犯我们的专有权利。例如，美国贸易代表办公室的特别301报告(2019年4月)确定了一些国家，包括印度和中国，

报告了对专利权的采购和强制执行的质疑。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入报告。因此，在某些外国法域执行我们的专利权的程序可能会造成大量费用，使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。

与产品候选人商业化相关的风险

我们面临来自已经开发或可能为我们的目标指标开发产品候选人的实体的竞争。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们快，或者他们的技术，包括交付技术更加有效，我们开发和成功地使我们的产品候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

药品的开发和商业化具有很强的竞争力。我们与各种跨国制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术进行竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的产品候选人竞争的产品候选人和流程。竞争性治疗包括那些已经得到医学界认可和接受的治疗，以及任何进入市场的新疗法。我们相信，目前有相当数量的产品正在开发中，并可能在将来商业化，用于治疗我们可能试图开发产品候选产品的条件。潜在竞争者的概况载于第4.B项：“商业概况-竞争”。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得任何产品候选人的批准，我们将面临许多不同的因素的竞争，包括我们的产品的安全和有效性、我们的产品管理的容易程度、病人接受相对新的管理方式的程度、这些产品的监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。竞争产品可以提供更好的治疗方案，包括比我们开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地销售和销售。有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回开发和商业化产品候选产品的费用。这些竞争对手也可以招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。此外，在我们的临床研究中，我们可能会争夺同样的病人群体，导致合适候选人的人数减少，并可能出现延误和额外费用。

如果我们的任何产品候选人被批准进行营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或与第三方达成协议，以可接受的条件履行这些职能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

即使我们的任何产品候选人被批准，我们目前没有销售，营销或分销能力或经验。此外，我们打算考虑通过许可、附带条件或合作伙伴关系来开发和商业化我们的RNA技术或程序。如果我们的任何产品候选人获得批准，我们将需要开发内部销售，营销和分销能力，以商业化这些产品，这将是昂贵和耗时的，或与第三方合作，以执行这些服务。如果我们决定直接销售我们的产品，我们将需要投入大量的财政和管理资源，以发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依靠具有这种能力的第三方来推销我们的产品，或者决定与合作者共同推广产品，我们将需要与第三方建立和维持营销和分销安排，而且我们无法保证我们能够以可接受的条件或根本就能达成这样的安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们所获得的任何收入都将取决于第三方的努力，也无法保证这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何认可产品的接受。如果我们不能成功地将今后批准的任何产品商业化，无论是靠我们自己还是通过第三方，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都可能受到重大的不利影响。

此外，我们还估计了病人人数和市场潜力，以确定我们的产品候选人打算瞄准的目标。虽然我们的估计是基于我们从包括科学期刊在内的来源获得的工业和市场数据，但我们认为这些数据是可靠的，但实际潜力可能与这些估计不同。

即使我们的任何产品候选人获得市场认可，它也可能无法获得广泛的市场接受，这将限制我们从其销售中获得的收入。

如果获得FDA、EMA或其他监管机构的批准，我们的任何产品候选人的商业成功将取决于医学界对该产品的认识和接受，包括医生、病人、患者倡导团体和医疗保健支付人。市场是否接受我们的任何产品候选人，如果获得批准，将取决于许多因素，其中包括：

此外，根据我们与FFB的协议，QR-421a的商业化将触发高达3750万美元的付款。根据我们与Ionis有关的QR-1123产品候选人的合作，我们将被要求在完成开发和销售里程碑后向Ionis付款，并按年净销售额的百分比支付版税。我们可能没有足够的资金来支持我们对FFB和Ionis的里程碑付款义务，这可能对我们的业务和前景产生重大的不利影响。

即使我们能够将任何产品的候选产品商业化，这些产品也可能得不到第三方付款人的保险和足够的补偿，这可能会损害我们的业务。

由政府和私人付款人偿还费用对于大多数病人能够负担得起昂贵的治疗是必不可少的。任何产品候选产品的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于这些产品候选人的费用将由健康维护，管理护理，药房福利和类似的医疗管理机构支付，或由政府卫生行政部门，私营医疗保险公司和其他第三方支付。如果无法获得补偿，或者只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将任何产品的候选产品商业化。即使提供了保险，核准的偿还额也可能不足以使我们确定或维持足以实现我们投资的充分回报的价格。

在新核准产品的保险范围和报销方面存在重大不确定性。在美国，关于新药品报销的主要决定通常由美国卫生和公共服务部下属的医疗保健和医疗补助服务中心(CMS)作出，因为CMS决定一种新药是否和在多大程度上将在医疗保险范围内得到覆盖和补偿。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将决定对像我们这样的基本新产品的补偿，因为这些新产品没有既定的惯例和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更为保守。例如，一些癌症药物已在美国获得批准报销，而在某些欧洲国家尚未获准报销。

医生对药物产品的预期使用也会影响定价。例如，CMS可以启动一项全国范围确定行政程序，通过该程序，该机构可以确定某一治疗产品的哪些用途将在医疗保险制度下得到偿还。这一确定过程可能很长，从而造成一段很长的时间，在此期间，某一特定产品的未来偿还可能是不确定的。

在美国以外，特别是在欧洲联盟成员国，处方药的定价受政府管制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判或成功完成卫生技术评估程序可能需要相当长的时间才能收到产品的销售批准。此外，各国政府和其他利益攸关方可能对价格和补偿水平施加相当大的压力，包括作为控制费用措施的一部分。某些国家允许公司自行决定药品价格，但监督和控制公司利润。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验或其他研究，将我们的rna技术候选人的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或当局公布折扣可能会对出版国和其他国家的价格或偿还水平造成进一步压力。如果无法偿还任何获准销售的产品，或其范围或数量有限，或如果定价设定在不能令人满意的水平，则我们的业务、财务状况、经营结果或前景可能受到不利影响。

最近颁布的法律和未来的立法，包括可能不利的定价条例或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得产品候选人的营销批准和商业化的难度和成本，并可能对我们可能获得的价格产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行若干立法和监管方面的修改和拟议的修改，这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，或影响我们销售任何获得市场营销批准的产品候选人的能力。

在美国，2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法”(“医疗现代化法”)确立了医疗保险D部分方案，并规定了限制任何治疗类所涵盖的药物数量的权力。“医疗保险现代化法案”，包括其降低成本的举措，可能会降低我们所批准的任何产品的覆盖范围和补偿率。此外，私人支付者在制定自己的偿还率时通常遵循医疗保险政策和支付限制。因此，“医疗保健现代化法”导致的任何补偿减少都可能导致私人付款人的付款减少。

“平价医疗法案”(ACA)除其他外，对生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。它还载有大量新规定，旨在扩大获得健康保险的机会，减少或限制医疗保健支出的增长，加强对医疗欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和健康保险行业增加新的透明度要求，并实施更多的卫生政策改革，其中任何一项都可能对我们的业务产生负面影响。ACA很可能继续对药品和医疗设备定价造成下行压力，特别是在医疗保险计划下，而且还可能增加我们的监管负担和运营成本。

自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的aca风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们欠他们的。补偿缺口对第三方支付方的影响、ACA市场的生存能力、供应商以及潜在的我们的业务，目前还不清楚。

“反腐败法”的一些规定尚未得到充分执行，而某些条款则受到司法和国会的挑战。国会审议了废除或废除以及取代全部或部分ACA的立法。虽然国会没有通过全面的废除法案，但它已经颁布了一些法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日起取消对不遵守ACA规定的个人健康保险和推迟执行ACA规定的收费的处罚。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人授权是“平价医疗法案”的一个关键和不可缺少的特点，因此，由于其作为2017年减税和就业法案的一部分被废除，“平价医疗法案”的其余条款也是无效的。虽然特朗普政府和CMS都表示这项裁决不会立即生效，但在2018年12月30日，得克萨斯州地区法院法官发布了一项命令，暂缓判决等待上诉，但尚不清楚这一裁决、随后的上诉以及其他废除和取代“平价医疗法案”的努力将如何影响“平价医疗法案”和我们的业务。2018年12月，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(简称CMS)发布了一项最后规则，允许根据“平价医疗法案”风险调整方案，向某些“平价医疗法案”的合格医疗计划和医疗保险发放机构收取和支付更多款项，以回应联邦地方法院就CMS确定这种风险调整方法的诉讼结果。此外，CMS最近发布了最后一条规则，从2020年开始，将给予各州更大的灵活性。, 在为个别及小群市场的保险人订定基准时，可能会有放宽在该等市场出售的计划所需的ACA所规定的基本健康利益的效果。

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的“2011年预算控制法”，每个财政年度向医疗保健服务提供者支付的总金额减少2%，而且由于随后对该法规的立法修正案，包括“联邦医疗管理局”，除非国会采取进一步行动，否则将在2027年之前继续有效。除其他事项外，2012年的“美国纳税人救济法”进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。

美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商病人计划之间的关系，以及改革政府的药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2019年财政年度的预算提案载有进一步的药物价格控制措施，这些措施可以在2019年预算过程中或在未来的其他立法中实施，包括允许医疗保险D部分(Medicare Part D)计划在医疗保险B部分(Medicare Part B)下就某些药物的价格进行谈判的措施，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者非专利药品的费用分摊。此外，特朗普政府还发布了一份“蓝图”，旨在降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的建议。美国卫生和公共服务部(HHS)已经开始收集对其中一些措施的反馈，同时，在其现有权限下立即实施其他措施。例如，在2018年9月，CMS宣布将允许医疗保险优势计划

从2019年1月1日开始对B部分药物使用步骤疗法，并在2018年10月，CMS提出了一项新规定，要求直接向消费者播放处方药和生物制品的电视广告，通过医疗保险或医疗补助支付，在广告中包括该药物或生物制品的批发采购成本或清单价格。虽然其中一些措施和其他拟议措施需要通过额外立法获得批准才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施管制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

此外，2018年5月30日，Trikett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年“审判权法”(“审判权法”)签署成为法律。该法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。由于“试用权法”，制药制造商没有义务向符合条件的病人提供其药品。

我们预计，今后可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖范围标准，并对我们所批准的任何药物的价格造成额外的下行压力，这可能会对我们的产品候选产品的客户产生不利影响。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。

在外国、联邦和州各级已经并很可能将继续提出立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗费用。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的产品商业化。这种改革可能对我们可能成功开发的产品候选人的预期收入产生不利影响，并可能获得监管机构的批准，并可能影响我们的总体财务状况和开发产品候选人的能力。

即使我们的任何产品候选人获得监管批准，他们仍可能面临未来的开发和监管困难，任何经批准的产品都将受到广泛的批准后监管要求的制约。

如果我们获得任何我们的产品候选人的监管批准，它将受到FDA，EMA和外国监管当局的广泛的持续要求的制约，这些监管机构涉及制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监督、进口、出口、广告、促销、记录保存和安全报告以及其他后市场信息。任何产品的安全状况将继续受到FDA、EMA和类似的外国监管机构的密切监控。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构在批准我们的任何产品候选产品后发现了新的安全信息，这些监管机构可能要求更改标签或制定风险管理策略，对产品的指定用途或营销施加重大限制，对可能代价高昂的批准后研究或后市场监督或强制召回施加持续的要求。

此外，治疗产品及其设施的制造商要接受FDA、EMA和其他管理当局的不断审查和定期检查，以遵守cGMP条例。如果我们或监管机构发现某一产品以前未知的问题，如意外的严重程度或频率的不良事件，或产品生产场所的问题，监管机构可对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。如果我们、我们的产品候选者或产品候选者的生产设施不符合适用的监管要求，监管机构除其他外，可以：

上述任何事件或处罚的发生都可能妨碍我们将产品商业化和创收的能力。

我们受反腐败法以及出口管制法、海关法、制裁法和其他有关我们业务的法律的约束。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律开支，这可能对我们的业务、业务结果和财务状况产生不利影响。

我们的业务受到反腐败法律的约束，包括2010年“英国贿赂法”(“贿赂法”)、“美国反海外腐败法”(FCPA)和其他适用于我们做生意和将来可能做生意的国家的反腐败法。“反贿赂法”、“反海外腐败法”和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的雇员和中间人向政府官员或其他人行贿、受贿或支付其他违禁款项，以取得或保留业务或获得其他商业利益。我们打算在一些可能构成贿赂法或“反腐败法”违法行为风险很高的司法管辖区开展业务，我们可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们根据“贿赂法”、“反海外腐败法”或地方反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来国际业务可能需要遵守的监管要求的性质、范围或效果，也无法预测现行法律的执行或解释方式。

我们还须遵守关于我们的国际业务的其他法律和条例，包括由联合王国和美国政府以及欧洲联盟当局管理的条例，包括适用的出口管制条例、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换条例，统称“贸易管制法”。

我们不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括“贿赂法”、“反腐败法”或其他法律要求，包括贸易管制法。如果我们不遵守“贿赂法”、“反腐败法”和其他反腐败法或“贸易管制法”，我们可能会受到刑事和民事处罚，并受到其他制裁和补救措施，以及法律开支，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和流动性产生不利影响。同样，对英国、美国或其他当局可能违反“贿赂法”、“反腐败法”、其他反腐败法或贸易管制法的任何调查，也可能对我们的声誉、业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们获得监管批准，我们打算在多个管辖区推销我们的产品候选人，在这些地区我们的经营经验有限或没有经验，并且可能会受到可能影响我们财务业绩的商业和经济风险的影响。

如果我们获得监管批准，我们计划在我们的产品营销、开发和销售方面经验有限或没有经验的地区推销我们的产品候选人。某些市场具有相当大的法律和监管复杂性，而我们可能没有在这方面的经验。我们面临着在国际上做生意所固有的各种风险，包括：

如果我们不能成功地管理我们的国际业务，我们的财务结果可能受到不利影响。

最近的联邦立法以及州和地方政府的行动可能允许从外国向美国，包括药品以低于美国的价格销售的外国再进口毒品，这可能对我们的经营结果产生重大的不利影响。

我们可能面临在美国的竞争，我们的产品候选人，如果获得批准，来自外国的疗法，对药品实行价格控制。在美国，“医疗保健现代化法案”载有一些条款，这些条款可能会改变美国的进口法律，扩大药剂师。

批发商有能力从加拿大进口更便宜的批准药品和竞争产品，在加拿大政府实行价格管制。这些对美国进口法律的修改将不会生效，除非卫生保健司证明这些修改不会对公众的健康和安全造成额外的风险，并将大大降低消费者的产品成本。2019年12月18日，FDA发布了一份拟议规则制定通知，如果最后定稿，将允许从加拿大进口某些处方药。HHS秘书将在根据这一建议颁布最后规则后向国会提交上述证明。FDA还发布了一份指导文件草案，概述了制造商获得FDA批准的药物的附加国家药品法典(NDC)的潜在途径，该药物最初打算在外国销售，并获准在该外国销售。目前尚不清楚拟议规则制定通知和指南草案对监管和市场的影响。建议再进口药物的人士，可尝试通过法例，在某些情况下直接容许再进口。允许药品再进口的立法或条例如果颁布，可能会降低我们可能开发的任何产品的价格，并对我们今后的收入和盈利前景产生不利影响。

FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规。如果发现我们不适当地推广标签外的用途，我们可能要承担重大的责任。

FDA、EMA和其他监管机构严格规定，如果获得批准，可能会对处方药进行宣传。特别是，产品可能不会被推广到未经FDA、EMA或其他监管机构批准的用途，如产品的批准标签中所反映的那样。如果我们为我们的产品候选人获得市场认可，医生可能会以一种与批准的标签不一致的方式给他们的病人开处方。如果我们被发现促进了这种标签外的用途，我们可能要承担重大的责任。

在美国，不允许我们的产品用于标签外的用途，也可能使我们受到联邦和州法规规定的虚假索赔诉讼，这可能导致民事和刑事处罚以及罚款和协议，这在很大程度上限制了我们推广或分销这些产品的方式。这些虚假索赔法规包括“联邦虚假索赔法”，该法允许任何个人代表联邦政府对制药或医疗器械公司提起诉讼，指控提交虚假或欺诈性索赔，或导致提出此类虚假或欺诈性索赔，由联邦医疗保险或医疗补助等联邦方案支付。如果政府在诉讼中占上风，个人将分享任何罚款或和解资金。自2004年以来，这些针对制药和医疗器械公司的虚假索赔法诉讼在数量和广度上都有了显著增加，导致了一些基于某些促进标签外药物使用的销售做法的大量民事和刑事和解。诉讼的增加增加了一家公司不得不为虚假索赔行为辩护、支付和解罚款或赔偿、同意履行繁重的报告和合规义务、被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健项目之外的风险。如果我们不合法地推广我们的核准产品，我们可能会受到这类诉讼的影响，如果我们不能成功地为这些行动辩护，这些行动可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

税务当局的不利决定或税务条约、法律、规则或解释的改变可能对我们的业务、业务结果、财务状况和现金流动产生重大不利影响。

荷兰的税务法律和条例、我们公司的管辖范围以及我们目前为税务目的而居住的国家，可能会发生变化，税法的执行也可能发生变化。此外，欧洲和其他税收法律和条例是复杂的，有不同的解释。我们不能肯定我们的解释是否正确，或负责的税务当局是否同意我们的意见。如果我们的税收状况受到税务当局的挑战，我们可能会承担额外的税务责任，这可能会增加我们的经营成本，并对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

由于经济合作与发展组织(经合组织)正在进行的基础侵蚀和利润转移项目，我们运作的司法管辖区的税法可能会发生进一步的变化。经合组织是一个成员国联盟，涵盖我们运作的某些司法管辖区，它正在进行研究和公布行动计划，其中包括旨在解决它们认为可能导致公司避税的税务系统内问题的建议。有可能

我们做生意的司法管辖区可以对BEPS倡议或他们自己的关切作出反应，颁布税务立法，通过增加我们的税务责任而对我们或我们的股东产生不利影响。

与本组织、结构和业务有关的风险

任何吸引和留住合格关键管理人员和技术人员的能力都会削弱我们执行业务计划的能力。

我们的成功在很大程度上取决于关键管理人员和其他专门人员的持续服务。失去我们管理委员会的一名或多名成员或其他关键雇员或顾问可能会延误我们的研究和开发计划，并会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成实质性损害。我们的主要管理人员在我们的行业中培养的关系，使我们特别依赖他们继续在我们的工作。我们依赖于我们的技术人员的持续服务，因为我们的产品候选人和技术的高度技术性和监管审批过程的专门性质。由于我们的管理委员会和主要雇员没有义务继续为我们提供服务，他们可以随时终止他们的工作或服务，而不受惩罚，但须事先通知我们。我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否继续吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员，以及在临床试验、制造、政府管制和商业化方面具有专门知识的人员。我们面临来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争。

我们在管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

我们在药物开发方面的经验有限。随着我们的产品候选人通过临床前研究和临床试验进入并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、管理和制造能力，或与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们希望必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的额外关系。我们管理业务和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的业务、财务和管理控制、报告制度和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的缺陷。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏，并对我们的业务产生不利影响。

{Br}尽管采取了安全措施，但我们的信息技术和其他内部基础设施系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。我们的信息技术和其他内部基础设施系统的供应受到严重干扰，可能会中断我们与合作伙伴的合作，并延误我们的研究和开发工作。例如，涉及我们的产品候选人的临床前或临床数据的丢失可能导致我们的开发和监管归档工作的延迟，并大大增加我们的成本。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的产品候选产品的开发可能会被推迟。

我们当前的行动集中，任何影响该位置的事件都可能产生重大的不利后果。

我们目前的业务主要设在荷兰莱顿的设施内。任何计划外的事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事故，造成我们无法充分利用这些设施，都可能对我们经营业务的能力产生重大不利影响，特别是在日常基础上，并对我们的财政和业务状况产生重大的负面影响。失去进入这些设施可能导致成本增加，我们的产品开发延迟，或中断我们的业务运作。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围保持在我们认为适合我们的水平。

做生意。然而，在这些设施发生事故或事故时，我们不能保证保险金额足以支付任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事故或任何其他原因而无法运作，即使在短时间内，我们的任何或所有研究和开发项目都可能受到损害。

我们的国际业务使我们面临各种风险，而我们未能管理这些风险可能会对我们的业务结果产生不利影响。

欧洲数据收集受关于个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性法规管辖。

欧洲联盟个人健康数据的收集和使用受“数据保护指令”的规定管辖，截至2018年5月25日，该指令已被全球地质雷达取代。这些指令对与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护当局通报数据处理义务以及个人数据的安全和保密提出了若干要求。“数据保护指令”和“探地雷达”还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定。不遵守“数据保护指令”、“全球地质雷达”和欧洲联盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能导致罚款和其他行政处罚。虽然“数据保护指令”不适用于欧盟以外的组织，但“全球地质雷达”已扩大其适用范围，包括向欧盟居民提供货物或服务的任何企业，不论其所在地如何。这一扩展将包括欧盟成员国的任何潜在临床试验活动。GDPR对个人数据的控制器和处理器实施了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，其中包括居住在欧盟的数据主体的健康和遗传信息。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下请求删除个人信息，并在个人认为其权利受到侵犯的情况下，给予个人寻求法律补救的明确权利。进一步, GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国或其他未被视为提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规定。不遵守“探地雷达”和欧洲联盟成员国相关国家数据保护法的要求，这可能会偏离

稍微从GDPR，可能导致罚款高达4%的全球收入，或2000万欧元，以较大者为准。由于实施了探地雷达，我们可能需要建立更多的机制，确保遵守新的数据保护规则。

联合王国退出欧洲联盟可能对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生不利影响，这可能降低我们普通股的价格。

2016年6月，联合王国的多数选民在一次全民公投(通常称为英国退欧)中投票决定退出欧盟。2017年3月29日，英国总理正式发布了撤军通知。2019年3月和4月，联合王国和欧盟商定两次延长撤军期限。2019年10月28日，第三次延长撤军期限，最后撤离日期移至2020年1月31日。因此，撤回在本年度报告之日生效。。这一撤出涉及联合王国和欧盟成员国之间为确定联合王国与欧洲联盟关系的未来条件而进行的漫长谈判进程。

这些事态发展已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场的流动性，并限制主要市场参与者在某些金融市场上运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及联合王国和欧洲的监管进程出现相当大的不确定性。由于这种不确定性，全球金融市场可能经历巨大的波动，这可能对我们的ADSS的市场价格产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。英国未来的法律和条例不明确，因为联合王国决定在退出时应取代或复制哪些欧盟规则和条例，包括金融法律和条例、税收和自由贸易协定、知识产权、供应链物流、环境、卫生和安全法律和条例、移民法和就业法，可能会减少在联合王国的外国直接投资、增加成本、抑制经济活动和限制我们获得资本。如果联合王国和欧洲联盟无法就可接受的退出条件进行谈判，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，联合王国与其他欧盟成员国之间或整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，可能对我们的业务产生不利影响。根据英国退欧的条件，联合王国可能失去欧洲联盟代表其成员谈判达成的全球贸易协定的好处，这可能导致贸易壁垒增加，使我们在联合王国的业务更加困难。此外，英镑和欧元之间的货币汇率对彼此和美元可能受到英国退欧的不利影响。在联合王国于2020年1月31日正式离开欧盟之后，从2020年2月1日开始了一个过渡期，在此期间，欧盟的制药法仍然适用于联合王国。这一过渡期将于2020年12月31日结束。目前没有迹象表明英国退欧将对在这一过渡期结束后在英国获得我们的任何产品候选人的营销批准产生何种影响，也没有迹象表明EMA在批准过程中可能发挥的任何作用(如果有的话)。

对林业发展局和其他政府机构的资金不足可能会妨碍它们雇用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止及时开发或商业化新产品和服务，或以其他方式阻止这些机构履行我们的业务可能依赖的正常业务职能，这可能对我们的业务产生不利影响。

{Br}林业发展局审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付使用费的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间波动不定。此外，政府为我们的业务可能依赖的其他机构提供的资金，包括那些资助研究和发展活动的机构，都受到政治进程的制约，而政治进程本身就是流动的和不可预测的。

林业局和其他机构的中断也可能使必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间放慢，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了好几次，某些监管机构，比如FDA，

不得不休假批评FDA和其他政府雇员，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外，美国证交会等其他政府机构的未来倒闭，也可能通过审查我们的公开文件和我们进入公共市场的能力，对我们的业务产生影响。

我们越来越依赖信息技术系统，我们的系统和基础设施面临某些风险，包括网络安全漏洞和数据泄漏。

我们越来越依赖技术系统和基础设施，包括我们的合作伙伴和第三方提供的支持，以支持我们的业务。例如，我们经常依靠我们的技术系统和基础设施来帮助我们收集、使用、储存和转让、披露和以其他方式处理大量数据(包括机密、商业、个人和其他敏感信息)。我们还依赖于制造系统、法规合规和其他各种事项。

技术的日益使用和发展，包括基于云计算的技术，以及对第三方的依赖，为无意、有意和/或未经授权地暴露、传播和/或销毁存储在我们的技术系统、基础设施和产品中的机密信息创造了更多的机会。我们的计算机系统、服务器和其他技术系统(以及我们使用的第三方系统)容易受到故障、中断、网络和其他安全攻击、系统故障、未经授权的访问和其他事件的影响。包括网络和其他攻击在内的安全威胁正变得越来越复杂、频繁和适应性增强。任何这类漏洞都可能损害我们的技术系统和基础设施，并可能使个人和(或)专有信息(包括敏感的个人信息)暴露于未经授权的第三方和/或造成此类数据的永久损失。虽然我们在保护数据和信息技术方面进行了投资，但我们的努力不能保证我们的努力将防止系统故障、破坏或其他事件，或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、条例和标准。这类故障可能导致监管罚款和处罚、业务中断、名誉损害、财务损失以及其他损害。此外，我们亦可能因违法行为、网络及其他保安攻击、工业间谍、勒索软件、电子邮件或钓鱼诈骗、恶意软件或其他网络事件而承受紧张的关系、增加的成本(包括保安措施、补救或其他)、诉讼(包括集体诉讼及股东衍生诉讼)或其他负面后果(包括股价下跌)，而这些情况可能会损害我们的系统基础设施或导致资料泄漏。, 无论是在内部还是在我们的第三方供应商或其他商业伙伴。虽然我们投资于保护数据和信息技术以及相关培训，但我们的努力不能保证我们的努力将防止重大故障、攻击、入侵或其他网络事件，或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准，包括利用敏感个人信息的第三方服务提供商，包括代表我们受到保护的健康信息。

我们的现金和现金等价物的投资受到可能造成损失并影响这些投资的流动性的风险。

截至2019年12月31日，我们有111，950，000欧元的现金和现金等价物。到目前为止，我们的现金和现金等价物主要存入最初期限为12个月或更短的储蓄和存款账户。储蓄和存款账户产生了少量的利息收入。任何未来的投资可能包括定期存款、公司债券、货币市场基金和政府证券，所有这些都符合我们的现金管理政策。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。例如，欧洲联盟未来的利率可能为负。我们可能会意识到这些投资的公允价值损失或这些投资的完全损失，这将对我们的财务报表产生负面影响。

此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息，我们的利息收入就会受到影响。与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的经营结果、流动性和财务状况产生不利影响。

我们可能面临巨大的外汇风险。

我们承担部分开支，将来可能以欧元以外的货币，特别是美元获得收入。因此，我们面临外汇风险，因为我们的经营结果和现金流量受外币汇率波动的影响。我们目前不从事对冲交易，以防止特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，美元对欧元的升值可能会对我们的支出产生负面影响，尽管我们的政策是尽可能将现金和现金等价物的货币与预期的现金流出流量相匹配。我们无法预测外币波动的影响，未来的外币波动可能会对我们的财务状况、经营结果和现金流量产生不利影响。

我们的业务涉及产品责任的重大风险，我们获得充分保险的能力可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大影响。

{Br}在临床前研究、临床试验中使用我们的产品候选人，如果我们的任何产品候选人获得批准，我们将面临产品责任索赔的风险。产品责任索赔可能由病人、医疗提供者或其他销售或与我们的产品候选人接触的人提出。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现造成伤害或被发现不合适，我们可能会被起诉。任何这类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未警告产品固有危险的指控，包括与酒精或其他药物的相互作用、疏忽、严格责任和违反保证。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们成为产品责任索赔的对象，而又不能成功地为自己辩护，我们就可能承担重大责任。此外，不论优点或最终结果如何，产品责任索赔可能导致，除其他外：

我们将需要为我们的临床试验维持产品责任保险。我们可能无法以合理的费用或足够的数额获得这种保险，以保护我们免受损失，包括在保险费用日益昂贵的情况下。在基于药物的集体诉讼中，已经做出了大量的判决，这些药物都有意想不到的副作用。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本，即使是对我们有利的解决，也可能是巨大的，特别是考虑到我们的业务和财政资源的规模。一项产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能导致我们的股价下跌，如果我们不成功地为这样一项或多项索赔辩护，所产生的判断超出了我们的保险范围，我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大的不利影响。

我们利用我们的净经营亏损抵消未来应纳税收入的能力可能会受到某些限制。

我们在荷兰使用我们的净运营损失(NOL)的能力目前是有限的，而且可能进一步受到限制。根据荷兰所得税法，2018年以前和2018年之前发生的税收损失可结转九年。2019年发生的税收损失可结转6年。截至2019年12月31日，我们共有2.187亿欧元的税负结转，可用于抵消未来的应纳税利润。第一笔税负结转将于2021年到期.还有一种风险是，由于监管方面的改变，例如暂停使用NOL，我们现有的NOL可能过期或以其他方式无法抵消未来的所得税负债。由于这些原因，即使我们获得了盈利，我们也可能无法使用NOL的重要部分。

会计规则和条例的改变或其解释可能导致不利的会计费用，或要求我们改变我们的补偿政策。

生物制药公司的会计方法和政策，包括有关收入确认、研究和开发及相关费用的政策以及基于股份的报酬的会计核算，须接受包括SEC在内的相关会计当局的审查、解释和指导。会计方法或政策的改变或对会计方法或政策的解释，可能要求我们重新分类、重报或以其他方式修改或修改我们的财务报表，包括本年度报告所载的财务报表。

与我们普通股所有权有关的风险

我们无法预测我们普通股的市场价格。因此，投资者很难以或高于他们购买的价格出售我们的普通股。

我们股票的活跃交易市场可能无法维持。我们普通股的市值可能会不时下跌。由于这些因素和其他因素，投资者可能无法以或高于他们购买股票的价格转售我们的股票。缺乏活跃的市场可能会削弱投资者在他们希望出售股票时或以他们认为合理的价格出售我们股票的能力。缺乏活跃的市场也可能降低我们股票的公平市场价值。此外，一个不活跃的市场也可能损害我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能损害我们以普通股为代价缔结战略伙伴关系或收购公司或产品的能力。我们股票的市场价格可能会波动，投资者可能会失去全部或部分投资。

我们普通股的交易价格很可能波动很大，可能会受到各种因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。例如，在2015年3月16日交易结束时，我们的普通股价格跌至每股27.60美元的最高纪录，在2017年12月12日收盘时跌至每股2.75美元。除了本年度报告本“风险因素”一节和其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了价格和数量的极端波动，这些波动有时与这些公司的经营业绩无关或不成比例。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中所述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和重大的不利影响。

如果证券或行业分析师发表不准确或不利的研究，或停止发表关于我们业务的研究，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果涉及我们的证券或行业分析师下调我们的普通股评级，发表对我们业务的不准确或不利的研究，或者停止发布有关我们的信息，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中有一人或多人停止对我们公司的报道或不定期发布我们的报告，我们对普通股的需求可能会减少，这可能导致我们的股价和交易量下降。

公开市场上现有股东出售大量普通股可能导致我们的股价下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。此外，在各种转归附表的条文所容许的范围内，有相当数量的普通股须按已发行的期权，才有资格或将会在公开市场出售。如果这些额外的普通股被出售，或者被认为将在公开市场上出售，我们的普通股的交易价格可能会下降。

如果我们在未来融资中出售普通股，股东可能会立即遭到稀释，因此我们的股价可能会下跌。

我们可以不时发行更多的普通股或可转换为普通股的证券，包括在今后我们可能承担的融资中。2018年11月7日，该公司提交了一份货架登记表，其中允许：(A)公司发行和出售其普通股、认股权证和/或单位的最高总发行价不超过3亿美元；(B)作为3亿美元的一部分，我们发行和出售其普通股的总发行价最高可达75，000，000美元，根据与H.C.Wainwright&Co的销售协议，可在一个或多个市场发行和出售。在2020年3月，我们终止了与H.C.Wainwright&Co.的销售协议，并与花旗全球市场公司(Citigroup Global Markets Inc.)签订了一项新的销售协议，该协议的最高总发行价为我们普通股的75，000，000美元。和Cantor Fitzgerald&Co.

在2019年10月，该公司完成了10，454，545股普通股的公开发行，发行价为每股5.50美元。由于这次发行，以及我们的普通股或可转换为普通股的证券今后的任何额外发行，包括根据我们的货架登记表或我们的自动取款机设施，我们的股东可能会立即经历稀释，因此，我们的股票价格可能会下降。

此外，根据我们与Ionis制药公司合作的条款，我们于2018年11月向他们发行了112，473股普通股。根据同一合作协议，我们于2019年12月向Ionis发行了371，306股普通股。将来，我们还可能向Ionis支付未来的里程碑付款，其中某些付款将由我们自行决定以现金或股票支付。

我们管理委员会和监事会的成员以及我们的主要股东及其附属公司对我们公司拥有重大控制权，这将限制你影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的改变。

我们的管理委员会和监事会成员以及我们的主要股东及其附属公司所持有的股份，在总体上代表了我们已发行普通股的重大所有权(如“第7.A项.大股东”所述)。因此，这些股东如果共同行动，便可以影响我们的管理和事务，并控制提交股东批准的事项的结果，包括选出管理委员会和监事会的成员，以及出售、合并、合并或出售我们全部或实质上所有的资产。这些股东就其普通股而言，可能与其他投资者有不同的利益，而这些股东之间的投票权集中，可能会对我们普通股的价格造成不利影响。此外，这种所有权集中可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响：

请参阅“第7.A项大股东”，以获得更多关于我们的管理委员会和监事会以及我们的主要股东及其附属公司对我们已发行普通股的所有权的资料。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金红利，因此资本增值(如果有的话)将是您潜在收益的唯一来源。

我们从来没有宣布或支付我们的普通股现金红利。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，在可预见的将来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是你唯一的收益来源。

自2014年9月以来，我们一直是一家上市公司。遵守所有要求，特别是因为我们不再是一家需求减少的“新兴成长型公司”，这将增加我们的成本，需要额外的管理资源和合格的会计和财务人员，而且我们可能无法履行所有这些义务。

作为一家上市公司，我们面临法律、会计、行政和其他费用和开支的增加。例如，遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法”、2010年“多德-弗兰克法”、“荷兰金融监督法”及其颁布的规则，以及SEC和NASDAQ的规则以及“荷兰公司治理守则”(DCGC)，预计将导致我们的法律、审计和财务合规费用持续增加。经修正的1934年“证券交易法”或“交易法”除其他外，要求我们就我们的业务和财务状况提交某些定期报告。由于我们不再符合“新兴成长型公司”的资格，我们不能再利用适用于新兴成长型公司的减少的报告要求。例如，我们现在必须遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404条的审计师认证要求。遵守第404条可能费用高昂，管理人员的注意力可能被转移到其他业务问题上，这可能会对我们的业务和业务结果产生不利影响。

我们目前没有内部审计小组，我们将需要继续雇用更多具有适当上市公司经验和会计技术知识的会计和财务人员，可能很难征聘和维持这类人员。对我们的内部控制进行任何适当的改变，可能需要对我们的董事、官员和雇员进行具体的合规培训，需要大量费用来修改我们现有的会计制度，并需要一段相当长的时间才能完成。然而，这种改变可能不能有效地维持我们内部控制的充分性，如果不保持这种充分性，或因此无法及时编制准确的财务报表或其他报告，就会增加我们的业务成本，并可能严重损害我们经营业务的能力。

如果我们不能建立和维持一个有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止欺诈。因此，股东可能对我们的财务报告和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和普通股的交易价格。

对财务报告进行有效的内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并加上适当的披露控制和程序，以防止欺诈。任何不执行新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能使我们无法履行我们的报告义务。此外，我们就2002年“萨班斯-奥克斯利法”第404条进行的任何测试，或我们独立注册的公共会计师事务所随后进行的任何测试，都可能显示我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被认为是重大缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的修改，或确定需要进一步注意或改进的其他领域。内部控制不力还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

我们的管理委员会将被要求每年评估我们内部控制和程序的有效性，如果我们成为国内提交人，我们将被要求每季度公布对这些控制措施的更改。由于我们在2019年根据“就业法”失去了“新兴增长公司”的地位，我们的独立注册公共会计师事务所必须根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们内部控制的有效性进行独立评估可以发现我们管理层的评估可能找不到的问题。我们内部控制中未被发现的重大弱点可能导致财务报表重报，并要求我们承担补救费用。

我们的披露控制和程序可能无法防止或发现所有错误或欺诈行为。

我们受“外汇法”某些报告要求的约束。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易法”提交或提交的报告中所需披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时间内积累并传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们认为，任何披露管制和程序，或内部控制和程序，无论构思和运作如何良好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制制度的目标得到实现。这些固有的局限性包括判断的现实

在决策中可能有错误，而这种故障可能是由于简单的错误或错误而发生的。此外，某些人的个人行为、两人或两人以上的勾结或未经授权的控制可以规避控制。因此，由于我们的控制系统固有的局限性，可能会发生错误或欺诈所造成的误报或披露不足的情况，而不会被发现。

与投资于外国私人发行公司或荷兰公司有关的风险

我们是一家外国私人发行商，因此，我们不受美国代理规则的约束，并受“外汇法”的报告义务的约束，这些义务在某种程度上比美国国内上市公司的义务更为宽松，频率也较低。

我们根据“外汇法”作为一家具有外国私人发行者地位的非美国公司进行报告。由于我们符合“外汇法”规定的外国私人发行者的资格，尽管我们在这方面受荷兰法律和法规的约束，并打算向证券交易委员会提供季度财务信息，但我们不受适用于美国国内上市公司的“外汇法”某些规定的限制，包括：

此外，外国私人发行人必须在每个财政年度结束后120天才以表格20-F提交其年度报告，而加速申报的美国国内发行人必须在每个财政年度结束后的75天内以表格10-K提交其年度报告。外国私人发行者也不受“公平披露条例”的约束，其目的是防止发行人选择性地披露重要信息。由于上述情况，我们的股东可能没有向非外国私人发行者的公司股东提供同样的保护。

我们可能失去我们的外国私人发行者地位，这将要求我们遵守“外汇法”的国内报告制度，并导致我们承担重大的法律、会计和其他费用。

我们是外国私人发行者，因此我们不必遵守适用于美国国内发行人的“外汇法”的所有定期披露和现行报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行者的地位，我们可以：

如果我们失去这一地位，我们将被要求遵守“外汇法”报告和适用于美国国内发行人的其他要求，这些要求比对外国私人发行者的要求更为详细和广泛。

我们也可能被要求根据不同的SEC和NASDAQ规则改变我们的公司治理实践。根据美国证券法，如果我们必须遵守适用于美国国内发行人的报告要求，我们的监管和合规成本可能会大大高于我们的成本。

作为外国私人发行者承担。因此，我们预计，丧失外国私人发行者地位将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规则和条例，我们将更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险，而且我们可能需要接受减少的承保范围或承担更高的费用以获得保险。这些规则和条例也会使我们更难吸引和留住合格的监事会成员。

我们目前在“国际财务报告准则”下报告我们的财务结果，这与美国公认会计原则在某些方面存在重大差异。

目前我们根据“国际财务报告准则”报告我们的财务报表。“国际财务报告准则”和“公认会计准则”在收入确认、基于股票的补偿费用、所得税和每股收益等方面的差异已经存在，今后可能也可能存在重大差异。因此，如果按照美国公认会计原则编制，我们的历史或未来期间的财务信息和报告收益可能会有很大的不同。此外，我们不打算提供国际财务报告准则和美国公认会计原则之间的协调，除非这是适用的法律所要求的。因此，您可能无法将我们根据“国际财务报告准则”编制的财务报表与根据美国GAAP. 编制财务报表的公司进行有意义的比较。

我们公司章程或荷兰公司法的规定可能会阻止对我们有利的收购出价，并阻止或挫败任何更换或撤换管理委员会和监事会的企图。

公司章程中的某些规定可能会使第三方更难获得对我们的控制权，或使我们的管理委员会或监事会发生变化。这些规定包括：

如上文所述，我们已采取反收购措施，给予保护基金会一个永久和反复行使的看涨期权，赋予保护基金会在一定条件下获得上述优先股数量的权利。这种优先股的发行将在保护基金会行使看涨期权时发生，不需要股东的同意。这种措施会使我们的收购变得更加困难或更具吸引力，因此，我们的股东可能无法从控制权的改变中获益，也无法实现控制溢价的任何潜在变化，而这些变化可能会对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

我们没有义务也没有遵守“荷兰公司治理守则”的所有最佳做法规定。这可能会影响我们股东的权益。

作为一家荷兰公司，我们受“荷兰公司治理守则”(DCGC)的约束。该委员会载有管理委员会、监事会和股东(即股东大会)之间关系的原则和最佳做法规定。DCGC以“遵守或解释”原则为基础。因此，要求各公司在其向荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守DCGC的规定。如果他们不遵守这些规定(例如，由于纳斯达克的一项相互冲突的要求)，我们必须说明不遵守这些规定的原因。

DCGC适用于在政府认可的证券交易所上市的所有荷兰公司，无论是在荷兰还是在其他地方，包括纳斯达克。我们没有遵守DCGC的所有最佳做法规定。这可能会影响我们股东的权利，他们可能得不到与荷兰公司股东完全遵守dcgc的同等程度的保护。

我们打算在某些情况下依赖纳斯达克股票市场规则，这些规则允许我们遵守适用的荷兰公司治理惯例，而不是相应的美国国内公司治理惯例，因此，我们的股东的权利将不同于他们作为美国国内发行人股东所享有的权利。

作为普通股在纳斯达克全球市场上市的外国私人发行商，我们在某些情况下被允许遵循荷兰公司治理惯例，而不是纳斯达克市场规则的相应要求。选择遵循母国惯例而不是纳斯达克要求的外国私人发行人必须事先向纳斯达克提交本国独立律师的书面声明，证明发行人的做法不受本国法律的禁止。此外，外国私人发行人必须在向证券交易委员会提交的年度报告中披露其不遵守的每一项要求，并说明所遵循的母国惯例，而不是任何此类要求。我们打算在适用于股东大会的法定人数要求和为股东大会提供委托书声明方面遵循荷兰公司治理做法，而不是采用相应的美国公司治理做法。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例，我们的公司章程不提供法定人数要求(荷兰法律除外)，一般适用于股东大会。虽然我们确实打算向股东提供股东大会的议程和其他有关文件，但荷兰法律没有关于征求代理人的管理制度，在荷兰，征求代理人也不是一种普遍接受的商业惯例。因此，我们的股东可能得不到纳斯达克公司治理规则规定的相同保护。

如果我们被定性为美国联邦所得税的被动外国投资公司，我们普通股的某些美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，如果在任何应税年度，至少75%的总收入是被动收入，或至少50%的资产属于产生被动收入或用于生产包括现金在内的被动收入的资产，那么就美国联邦所得税而言，我们将被定性为被动外国投资公司(PFIC)。就这些测试而言，被动收入包括从出售或交换投资财产中获得的股息、利息和收益，以及租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费，这些都是从与积极经营贸易或业务有关的无关各方收到的。如果我们被定性为PFIC，我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果，包括将出售普通股实现的收益视为普通收入，而不是资本收益，损失适用于美国股东在我们普通股上收取的股息的优惠利率，以及将利息收费适用于我们的分配和出售股票的收益。有关更多信息，请参见项目10.E：“税收”。

我们资产的市场价值在很大程度上可以参照我们普通股的市场价格来决定，由于技术公司的市场价格特别不稳定，这些股票很可能会波动，而且可能波动很大。此外，我们的收入和资产的构成将受到我们如何和多快地使用我们的现金，包括通过先前提供的资金筹集的任何现金的影响。根据我们的资产总额和收入构成的平均值，我们认为我们不是2019年应税年度的PFIC。然而，我们作为PFIC的地位

这是一项每年一次的事实密集型决定，我们无法就我们目前、以前或未来应纳税年份的PFIC地位提供任何保证。

如果我们在任何应税年度被视为PFIC，我们目前不打算提供美国持有者进行“合格选举基金”(QEF)选举所需的信息，而潜在投资者应假定没有QEF选举。

投资者可能对我们作出的任何美国或其他外国判决在荷兰可能难以执行。

我们是根据荷兰的法律成立的。我们目前在美国只有有限的业务。我们的大部分资产目前位于荷兰。我们的管理委员会、监事会和高级官员大多居住在美国以外的地方。因此，投资者可能无法在美国境内向这些人提供诉讼服务，也不可能在美国法院对他们或我们执行诉讼，包括以美国联邦证券法的民事责任条款为依据的判决。此外，尚不清楚荷兰法院是否会仅根据美国联邦证券法向荷兰主管法院提起诉讼，对我们或我们的任何董事总经理或监督董事施加民事责任。

美国和荷兰目前没有一项条约规定在民事和商业事务中相互承认和执行仲裁裁决以外的判决。因此，由美国法院作出的付款的最终判决，无论是否完全以美国证券法为依据，在荷兰都不会自动得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可强制执行的判决，对美国法院作出最终和决定性判决的一方必须向荷兰的主管法院提出索赔。该当事方可向荷兰法院提交美国法院作出的最后判决。如果荷兰法院认为美国法院的管辖权是基于国际上可以接受的理由，并且遵守了适当的法律程序，荷兰法院原则上将使美国法院的判决具有约束力，除非这种判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外，荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿数额，并承认损害赔偿只有在必要的情况下才能赔偿实际损失或损害。在荷兰的美国法院判决的执行和承认完全受“荷兰民事诉讼法”的规定管辖。

由于缺乏上述条约，美国投资者可能无法对我们或我们的管理委员会或监事会成员、代表或此处点名为荷兰或美国以外国家的某些专家强制执行在美国法院就民事和商业事项作出的任何判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

股东的权利和责任受荷兰法律管辖，在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。

我们的公司事务受我们的公司章程、内部规则和在荷兰注册的公司的法律管辖。根据荷兰法律，我们股东的权利和监事会成员的责任不同于美国一些司法管辖区的法律。荷兰法律要求我们的管理委员会和监事会在履行职责时考虑到ProQR治疗公司、其股东、其雇员和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们股东的利益。此外，作为一家荷兰公司，我们不需要征求委托书或为股东大会准备委托书。荷兰法律对美国式的委托书没有监管制度，尽管荷兰法律允许代理投票，但委托委托书在荷兰并不是一种广泛使用的商业惯例。此外，股东的权利和股东的许多权利，例如股东权利的行使，受荷兰法律和我们的公司章程管辖，不同于美国法律规定的股东权利。例如，荷兰法律不授予希望对公司合并或合并时支付的代价提出质疑的公司股东的评估权。

项目4：公司信息

公司的历史和发展

ProQR治疗学致力于通过建立转化RNA疗法来改变生命，以治疗严重的遗传性罕见疾病，重点是遗传性视网膜疾病，如Leber‘s先天性黑坏死10、Usher综合征2型和常染色体显性视网膜色素变性。基于我们独特的专有rna平台技术，我们正在与患者和所爱的人一起发展我们的管道。

ProQR成立于2012年，由Daniel de Boer、Gerard Platenburg、Henri Termeer和Dinko Valerio创立。自2014年9月18日以来，我们的普通股已在纳斯达克全球市场上市，代号为PRQR。截至2019年12月31日，我们通过公开发行股票和私募股权证券筹集了3.03亿欧元的总收入。此外，我们还收到了病人组织和政府机构提供的赠款、贷款和其他资金，这些机构支持我们的项目，包括在创新信贷计划下的基金会和荷兰政府。

我们的法律名称是ProQR治疗学N.V.，我们于2012年2月21日在荷兰注册成立。2014年9月23日，我们从一家有限责任的私营公司改组为一家有限责任的上市公司。我们公司在荷兰莱顿设有法定席位。其总部和注册办事处地址为Zernikedreef 9，2333 CK Leiden，荷兰，电话：+31 88 166 7000。我们的美国办事处位于美国马里兰州剑桥大街245号。我们在美国服务代理的名称和地址是CT公司系统，纽约第八大道111号，纽约，10011。

证交会拥有一个互联网站点，其中包含报告、代理和信息陈述以及与ProQR等发行者有关的其他信息，这些信息以电子方式提交给SEC。该网址为www.sec.gov。我们拥有一个公司网站：www.proQR.com。本网站所载或透过本网站提供的资料，不应以引用方式纳入本年报的表格20-F，亦不应视为表格20-F的本年报的一部分，而在本年报表格20-F中对本网站的提述，只属不活跃的文字参考资料。

业务概况

我们正在为遗传性视网膜疾病开发一种可能改变生命的RNA疗法，这是一组罕见的、令人衰弱的眼睛疾病，影响到世界上200多万人，目前没有任何治疗办法可供选择。我们相信，我们基于玻璃体内传递的RNA平台可以修复视网膜中有缺陷的RNA，阻止疾病的进展，甚至逆转视力的丧失。随着我们加深与患有遗传性视网膜疾病的人的关系，我们认为我们完全有能力独立地将这些药物提供给病人，因此我们正在为商业化做准备，特别是在西方世界。

除了我们的临床组合，我们发现并开发了一种新的专有RNA编辑平台技术，称为Aximer。Aximer的编辑寡核苷酸，或EONS，旨在招募内源性腺苷脱氨酶作用于RNA，或ADAR酶，使RNA中的单核苷酸变化，以高度特异性和针对性的方式，在一个理想的位置。我们相信我们的Aximer平台可能适用于20，000多个致病突变。

我们不断评估有益的合作或伙伴关系的机会，以有效地将我们的药物带给病人。此外，利用我们的发现引擎，该引擎旨在产生广泛的产品候选管道，我们寻求为那些我们认为将从这种伙伴关系中受益的项目建立战略伙伴关系。

RNA疗法

我们的研究RNA疗法的目的是修复有缺陷的RNA，以阻止或逆转遗传病。基因疾病是由DNA中的基因突变引起的。这种突变被复制到RNA中，作为蛋白质生产的蓝图。通过设计rna疗法来修复rna中的特定突变，蛋白质的功能可以。

被恢复。这种方法允许我们消除疾病的根本原因，而不必对病人的DNA进行永久的改变。

我们研究的RNA疗法是通过化学修饰的单链RNA寡核苷酸来提高稳定性和细胞摄取。虽然我们所有的化合物都是以RNA为基础的，但根据引起疾病的突变类型，我们使用了多种作用机制。每一种RNA治疗都是为了修复一个特定的RNA突变，我们相信这种靶向治疗方法与其他治疗方法相比，在治疗我们所针对的罕见的遗传病方面有几个优势。我们的主要重点是我们的眼科管道，我们打算开发和商业化。然而，考虑到RNA治疗在其他几种疾病中的潜在广泛适用性，我们也有一项探索工作，试图找出其他罕见遗传病的分子。

Sepofarsen治疗Leber先天性无汗症10例

Leber‘s先天性黑斑病(LCA)是儿童致盲最常见的遗传原因之一，LCA 10是最严重的致盲类型之一。患有LCA 10的人通常在生命的头几年就失明，目前还没有经过批准的治疗方法。CEP290基因中最常见的突变是P.Cys998X(又称C.2991+1655A>G)。虽然流行率各不相同，但我们估计这种突变发生在西方世界大约2，000名病人身上。

我们正在为因P.Cys998X突变而患有LCA 10的患者开发sepofarsen(前称QR-110)。Sepofarsen的目的是通过剪接校正修复RNA中的潜在原因。这种RNA剪接校正允许产生一种正常的(野生型)CEP290蛋白，它可以恢复LCA 10患者的视力。塞波法森是通过玻璃体内注射在眼睛内。除了sepofarsen，我们还有一个额外的发现阶段程序，qrx-136，用于另一个CEP 2 90的突变。

由于P.Cys998X突变，在成人和儿童中完成了sepofarsen的1/2期临床试验。2018年9月，我们报告了这项试验的数据，在那里，我们证明了概念的临床证明，大多数患者的视力得到了显著、快速和持续的改善。在2019年1月，我们与美国食品和药物管理局(FDA)达成协议，设计了第2/3期塞波法森临床试验。这项研究(照明)于2019年4月启动，可作为该项目的唯一注册试验。

Sepofarsen已被FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准为LCA的孤儿药物，并被FDA指定为LCA 10。在2019年，由于CEP290 p.Cyc998X突变，我们还获得了LCA EMA的主要称号，以及FDA对LCA 10. 的罕见儿科疾病的指定。

Usher综合征2型和非综合征性视网膜色素变性的 qr-421 a

Usher综合征是导致听力损失和失明的主要原因。患者出生时通常有中度至重度的听力损失，随着时间的推移，这种情况可能会恶化。视网膜表型，称为视网膜色素变性，或RP，从夜盲症开始，然后逐渐丧失周边视野(隧道视力)，直到没有视力。视网膜表型可以在没有听力损失的情况下存在，这种疾病被称为非综合征性RP，或NSRP。Usher综合征和非综合征型NSRP都可能是由USH2A基因突变引起的，USH2A基因编码一种叫做usherin的蛋白质。到目前为止，临床开发中还没有批准的治疗方法或产品可用于治疗与USH2A突变相关的视力丧失。

我们正在为USH2A外显子13突变的患者开发QR-421a。在西方世界，大约有16，000名患者由于USH2A基因外显子13的突变而导致视力下降。

QR-421a是一种RNA疗法，其目的是调节RNA，从而导致功能性usherin蛋白在眼睛中的表达，从而维持和潜在地恢复视力。这位候选人的目的是通过玻璃体内注射。除了qr-421 a之外，我们还为USH2A PE 40突变提供了额外的早期程序qr-411，对于USH2A中的另一个突变，我们有qr-461。

由于第13外显子USH2A突变，QR-421a的1/2期临床试验正在对患有Usher综合征或NSRP的成人进行。在2020年3月报告了三个月的中期结果，观察到QR-421a作为一次玻璃体内注射一般能很好地耐受，没有发现严重的不良事件。在6名假治疗对象中，结果测量没有显示出超过“噪音”水平的一致的反应模式。相比之下，8名接受qr 421 a治疗的患者中，有2名在多项一致的结果评估中显示了受益。基于这些早期的阳性发现，我们将继续这项试验，另外两个研究小组将测试不同剂量的qr-421 a 。

QR-421a和QR-411被FDA和EMA指定为治疗RP的孤儿药物。QR-421a还被FDA授予Usher综合征2型快速通道命名和由USH2A外显子13突变引起的罕见儿科疾病命名。

常染色体显性遗传性视网膜色素变性的 qr-1123

常染色体显性视网膜色素变性(AdRP)是以进行性视力下降为特征的。症状通常始于青少年早期，包括夜盲症和周边视力下降，这导致隧道视力。最终，病人失去了中心视力，在成年后完全失明。在美国，Rho基因的P23H突变是导致adRP的最常见的突变，影响到大约2500名患者。

Ionis制药公司发现了 qr-1123，我们在2018年10月批准了这一候选产品，以进一步开发它。QR-1123是通过抑制突变蛋白的形成来治疗P23H adRP的。通过突变特异性基因敲除，QR-1123选择性地针对突变体p23HRNA进行RNase H1切割，而不影响野生型RNA。通过减少突变RNA，所产生的毒性(导致的光感受器丧失和随后的视力丧失)有可能被阻止或逆转。

目前，由于P23H突变，一项名为Aurora的1/2期临床试验正在进行中。qr-1123由于p23h突变和fda对adrp. 的快车道命名而被授予RP孤儿药物称号。

Fuchs内皮角膜营养不良的 qr-504a

Fuchs角膜内皮营养不良症(FECD)是一种常见的与年龄相关的退变性角膜内皮功能紊乱症.FECD可导致角膜水肿、疤痕、角膜混浊及相应的视力丧失。角膜水泡在晚期疾病中会引起疼痛。目前的治疗包括角膜移植治疗晚期疾病，一种具有局限性的侵入性手术及相关并发症，因此仍有很高的未满足的医疗需求。FECD最常见的遗传原因是导致FECD 3型(FECD3)的TCF 4基因的三核重复(TNR)扩增。

我们正在开发QR-504a作为治疗FECD3的RNA疗法。qr-504a发展计划的主要目标是提供一种预防或减缓FECD3. 患者角膜退化的治疗方法。

我们计划将QR-504a计划推广到晚期疾病患者的第一次临床试验中。研究pq-504a-001是一个开放的标签，单剂量，剂量上升，探索性研究，以评估安全性，耐受性和分子生物标志物(S)在角膜内皮细胞后，一次性注射在FECD3患者的角膜移植计划。

qr-1011用于Stargardt‘s病

Stargardt‘s病是最常见的遗传性黄斑营养不良症，导致中心视力进行性丧失，目前尚无治疗方法。它与ABCA 4基因突变有关，导致视网膜光感受器细胞丢失。c5461-10T>C突变影响了西方世界约7000例患者，导致ABCA 4 mRNA的异常剪接。QR-1011旨在恢复正常的剪接，导致野生型mRNA和蛋白质的产生，从而阻止或潜在地逆转这种疾病。qr-1011目前正处于领先优化阶段。

眼科深管道

世界上有200多万人因遗传性视网膜疾病(IRD)而失去视力，该疾病是由与IRDS相关的大约300个基因突变引起的。目前，在这200万病人中，只有一小部分人可以得到治疗。在ProQR上，我们相信我们的RNA治疗平台技术有潜力治疗导致IRDS的大量突变。因此，我们已经建立了一个专门的努力，以发现潜在的新治疗的IRDS，目前还没有治疗。虽然IRD总人数在导致这种疾病的许多突变中是支离破碎的，但我们相信，我们的RNA疗法有一套共同的特点，使它们适用于许多IRD突变。今天，我们有了新的治疗方法，在临床前发现和发展的不同阶段，超过25种不同的IRD引起突变。这条临床前管道包括Leber‘s先天性黑坏死、Usher综合征、Stargardt’s病等其他突变的分子。在未来的几年里，我们正致力于将这些分子中的几个引入到临床开发中，最终的目标是在目前没有治疗选择的情况下，创造变革性的RNA疗法。

Aximer RNA编辑技术

Aximer平台是ProQR公司发明的一种新颖的专有RNA编辑技术。这项技术的基础是编辑寡核苷酸，或称EONS，旨在招募ADAR酶(腺苷脱氨酶作用于RNA)，在期望的位置以高度特异性和靶向性的方式对RNA进行单核苷酸改变。该方法允许通过使用eons作为唯一的药物模式来招募内源性ADARs，从而消除了对

过表达(人工)ADAR蛋白，引导RNA或其他大型，复杂的成分。我们继续围绕这一技术建立我们的专利组合。

Eons招募内源性RNA编辑酶是一种可以通过逆转潜在突变来治疗遗传病的新药物的重要治疗机会。ADARS存在于大多数人类细胞中，并自然使RNA中腺苷对肌苷(A-to-Ⅰ)发生变化.由于肌苷被细胞解释为鸟苷，EON介导的靶向编辑反应有可能有效地将任何RNA中所选择的腺苷(A)修饰为鸟苷(G)。这可以恢复原来的序列，或者带来一个新的A到G的改变，以治疗遗传病。目前的估计表明，导致疾病的人类群体中有超过20，000 G到A的突变。

在体外和体内工作表明，Eons一般适用于基因Gto-A突变的校正。我们与领先的RNA编辑学术专家一起，继续推进我们的AxiomaRNA编辑技术。

我们的战略

我们致力于改善病人和他们所爱的人的生活，通过发展RNA治疗严重的基因罕见疾病。我们相信，以下概述的战略使我们能够建立一个可持续的、独立的企业，为所有利益攸关方创造价值。我们战略的关键要素包括：

病人聚焦方法

ProQR致力于开发一流的rna疗法，以改善受罕见和服务不足情况影响的患者、家庭和社区的生活。为了实现这一目标，ProQR致力于在整个药物开发过程中将患者的声音整合到我们的决策中，因为我们相信，以病人为中心的战略对我们的成功至关重要。因此，我们的病人和医疗社区参与(PMCE)团队积极地与我们服务的社区合作并倾听他们的意见，以确保耐心的声音是我们在ProQR. 所做的所有工作的核心。

推动这个耐心的声音成为我们在ProQR工作的核心的一个关键倡议是新成立的全球病人和护理人员指导委员会。指导委员会于2020年1月成立，是一个论坛，供病人就广泛的主题提供直接投入，以确保ProQR满足我们正在努力寻求解决办法的个人的需要。

ProQR最近与基金会合作，在我的Retina跟踪器项目中对抗失明，这是一个合作的、开放的项目，为生活在美国的个人提供免费的基因测试和遗传咨询，并对IRD进行临床诊断。基因检测对于获得准确的诊断，然后以最好的照顾向前迈进是至关重要的。通过参与该方案，ProQR希望为IRD患者提供更容易获得基因诊断的机会，改善临床试验机会，并促进与CEP 2 90、Rho和USH2A基因相关的IRDs的治疗发展。

Sepofarsen治疗Leber‘s先天性无汗症10(LCA 10)

LCA背景

Leber‘s先天性无汗病(LCA)是儿童致盲最常见的遗传原因。在CEP290(290 kDa的中心体蛋白)基因中，P.Cys998X突变(也称为C.2991+1655 A>G)是最常见的突变，通常属于最严重的疾病表型(LCA 10)。这种突变导致视网膜光感受器细胞内CEP 2 90蛋白的显著下降。受这种突变影响的患者通常在生命的头几年就会失明。LCA 10的临床特征包括视力丧失、眼球不自主运动或眼球震颤、瞳孔反应异常以及视网膜电图(ERG)上无可见光感受器电信号。

LCA遗传学

有20多个基因与造成LCA的基因缺陷有关。最常见的突变是导致LCA 10的CEP290基因中的P.Cys998X。p.Cys998X突变是CEP290基因中的一个单核苷酸替换，它在第26外显子和第27外显子之间创建了一个新的剪接位点，也称为神秘剪接位点。在剪接前mRNA时，这会导致部分内含子或假外显子被包含在mRNA中。假外显子含有一个早熟的终止密码子，因此mRNA不能翻译成全长的CEP290蛋白。CEP 2 90蛋白参与了光感受器细胞连接纤毛的形成和稳定性，促进了蛋白质从内段到细胞外段的运输。当CEP 2 90缺失时，正常的蛋白质向感光细胞外段的转运受到干扰，导致外节的缩短和光传导功能的丧失。

LCA的流行及诊断

在西方世界，LCA影响着大约15，000名病人。尽管诊断率各不相同，但我们的估计表明，最常见的P.Cys998X突变发生在西方世界大约2，000名病人身上。

病人最初是通过临床症状来诊断的。眼球震颤，眼睛的快速非自主运动，往往是第一个可见的症状，也是眼睑数字信号，包括戳眼、按压和擦眼。视力障碍或失明随着年龄的增长而变得明显。经过眼科检查后，LCA被诊断出来。对导致LCA的所有已知突变进行基因筛查，以确认诊断和确定LCA的类型，以便使患者有可能获得最准确的预后。

LCA 10 的处理方法

目前还没有批准治疗P.Cys998X相关LCA 10的患者，疾病管理目前在性质上是支持性的。眼睛是一种含有物理细胞屏障的器官，非常适合于寡核苷酸治疗。这些自然屏障强烈地限制了细胞和大分子进出眼睛的自由，从而限制了局部治疗的系统性暴露。

Sepofarsen治疗LCA 10

Sepofarsen(以前命名为QR-110)被设计用来通过剪接校正来治疗LCA 10。通过与前mRNA的结合，sepofarsen旨在沉默由p.Cys998X突变引起的神秘剪接位点。因此，剪接机可以正确地处理前mRNA，从而产生正常的mRNA，我们期望产生全长的功能性野生型CEP290蛋白。塞波法森通过玻璃体内注射。

Sepofarsen被FDA和EMA指定为治疗LCA的孤儿药物。Sepofarsen还被授予LCA 10的快车道命名和由FDA指定的LCA 10和因CEP290p.Cyc998X突变而被EMA指定的治疗LCA的罕见儿科疾病。

Sepofarsen的临床进展

我们的LCA 10临床前模型所见的活性为塞波法森的临床发展和治疗潜力提供了有力的支持。塞波法森的临床发展始于2017年下半年，进行了1/2期开放标签、多次剂量、剂量递增研究，以评估塞波法森的安全性和耐受性，研究PQ-110-001。这项试验于2019年完成，招募了5名儿童(年龄8至17岁)和6名成年人(≥18岁)，这些儿童由于CEP 2 90基因的一个或两个拷贝的P.Cys998X突变而患有LCA 10。参与者每隔三到六个月，每隔三到六个月，在一只眼睛内注射多达四次塞波法森。这项研究是在美国和欧洲具有遗传视网膜疾病专业知识的三个中心进行的。

试验的主要目的是安全和耐受性。次要目标包括药物动力学和通过最佳矫正视力(Bcva)、全场刺激试验(Fst)、光学相干断层扫描(OCT)、瞳孔光反射(PLR)、活动过程和动眼神经不稳定性(Oci)等最佳矫正视力点来恢复/改善视力和视网膜结构。

安全数据：

Sepofarsen被观察到良好的耐受性和可管理的安全发现。共观察到晶状体混浊(白内障)8例，其中靶配准剂量组3例，高剂量组5例。所有六名接受过晶状体置换手术的受试者都恢复了白内障前的视力。现已停用的320/160 g剂量组观察到4例(3例)视网膜病变：局部治疗后2例轻度囊样黄斑水肿，2例亚临床视网膜变薄率在最后一次给药后2个月内稳定，未加治疗。

功效数据：

对pq-110-001的疗效数据进行的最后分析证实了bcva的改进和移动过程中性能的改善以及机械验证概念的改进所显示的概念的临床证明。

FST的改进证实了这一点。重要的是，这些端点显示了一致的改进(表1)。在大约60%的受试者中，多项独立测量的视觉功能在接受治疗的眼睛中得到改善，但在对侧眼中没有改善。

表1.功效终点摘要

缩略语：BRVT=伯克利初级视力测验；CD/m2=烛光/平方米对数；ETDRS=早期治疗糖尿病视网膜病变研究；LogMAR=最小分辨角度对数，CE=对侧眼

BCVA和功能性视力(活动度)的测量证实了这些受试者视力的改善。此外，仅在治疗后的眼睛中，红蓝两种波长的FST都有明显的改善。

BCVA是一种公认的视网膜疾病治疗的注册终点，在美国为-0.3 LogMAR(一眼图上的15个字母)，在欧洲为-0，2 LogMAR(10个字母)。在12个月时，成人和儿童患者的治疗眼(但不是未经治疗的眼睛)都超过了这一阈值。

在移动过程中 的性能也得到了改善。在机械和功能结果测量方面的一致改进证实了这些观测是由于sepofarsen的目标效益所致。下面将更详细地讨论各个端点的结果。

最佳矫正视力(BCVA)

用于评估BCVA，使用ETDRS眼图或BRVT眼图(滚动的“E”卡)。ETDRS包括LogMAR1.6，BRVT将范围扩展到LogMAR2.9。

表2列出了两个剂量组和集合组3和12个月的BCVA评估数据，并表明治疗后3个月内就开始了BCVA的改善，并在治疗后保持了这种改善。未接受治疗的对侧眼BCVA未见明显改变。

表2.BCVA在第3个月和第12个月

缩写：bcva=最佳校正视力；LogMAR=最小分辨率角的对数；SEM=平均 的标准误差。

选择160μg/80μg剂量作为第2/3期研究的靶剂量。表2中的结果支持这一点。

图1显示了12个月时从基线开始的个体BCVA反应。虽然最大的应答者仅在光感(LP)或LogMAR 4.0时，其余4名光感患者的BCVA没有任何变化(这些患者对FST的反应最大)。这些数据支持将光感患者排除在第2/3阶段研究之外的策略。研究对象将包括手部运动或视力更好的患者(LogMAR3.0或更好)。图1描述了目标登记剂量(160μg/80μg)和320μg/160μg剂量组中个别受试者的基线变化情况。

图2描述了所有对象的集合和目标登记(160微克/80克)剂量组从基线变化的情况。

临床上有意义的变化都观察到在集合分析和目标注册(160μg/80μg)剂量组。在目标配准剂量组，在负荷剂量后，治疗眼的平均增加超过了临床有意义的阈值，并在12个月内保持稳定。临床上对治疗过的眼睛观察到有意义的改善，但对对侧眼没有观察到。

全场刺激试验(FST)：

FST是一种敏感的机械结果度量。这项测试类似于听力测试，但当受试者第一次听到声音越来越大时，他们不按按钮，而是在FST中，当他们发现一个越来越亮的红光或蓝光闪过整个视网膜时，他们会按下一个按钮。由于FST是一项非常敏感的测试，因此假设FST的改进将是sepofarsen正在实现其目标的最早和最敏感的指标。

视觉功能的改善得益于FST测试所确定的检测红光或蓝光闪烁的能力有了有意义的提高。

在目标配准剂量组、160μg/80μg剂量组，红光敏感性比基线平均变化为-0.66logCD/m2(SEM 0.14)，蓝光敏感性改善为-0.63logCD/m2(SEM 0.31)。6名受试者中有3名对蓝光的改善大于-0.5 LOG CD/m2，这可被认为是有临床意义的。六人中有五人对红灯有临床意义的改善。未治疗组对侧眼的平均变化红光为0.05 log CD/m2(SEM 0.17)，蓝光为-0.12 log CD/m2(SEM 0.16)。

在FST中，目标注册剂量组的 随时间的变化如图3所示。

迁移过程

发展了一种适用于LCA 10患者的探索性活动过程，以量化功能视力的改善。该工具涉及不同的布局，增加复杂性，使用多个光照级别。总共，这一系列课程产生了19个等级，第一级是能够通过一个单一明亮背光障碍的短而直的课程；19级光谱的另一端是通过多个障碍的非常模糊的复杂课程的能力。改善是通过病人能够导航的水平来衡量的。

大多数患者的功能视力改善，使用一系列的移动课程在增加的难度和多重光强度的评估。

在目标登记剂量组中，治疗12个月时的平均变化为4.0(SEM 1.27)，6名受试者中有5人的水平提高了2.0以上，根据最近的基因治疗批准经验，这是具有临床意义的。对侧眼的平均变化为2.7(SEM 1.11)。我们相信，这一增长很可能是由于一种训练效果。调整后的移动路径端点正在与照明试验(pq-110-003)并行验证。

160μg/80g靶配准剂量组的迁移率随时间的变化如图4所示。

运动能力评估结果支持最佳矫正视力改善的功能意义。

研究PQ-110-001(上线结果) 的结论

观察到Sepofarsen能显著改善视力，反应持续12个月。主要次级结果指标的一致改进支持了所观察到的视力变化。在目标登记剂量组(160 g/80 g)中，sepofarsen具有良好的耐受性和良好的效益/风险分布。

来自PQ-110-001的现有数据证实了概念的临床证明，如BCVA的显著改善和在移动过程和FST上的性能改善所显示的那样。重要的是，被分析的三个端点显示出一致的改善。

这些结果支持作为第2/3阶段设计的基础的假设，包括目标注册剂量、6个月的剂量间隔以及包括手部运动视力或更高视力的受试者。

Sepofarsen临床发展的下一步

洞察力研究(PQ-110-002)是一项开放标签的扩展研究，目的是评估塞波法森在完成研究PQ-110-001的受试者中的安全性、耐受性、有效性和PK。洞察力将提供持续进入研究产品在治疗的眼睛，以及治疗对侧的眼睛。据设想，只要受益风险仍然是积极的，洞察研究将继续开放，直到药物注册或通过其他手段提供持续治疗为止。我们计划在2020年下半年提供这项研究的最新情况。

临床发展计划中的下一项研究，即阐明(PQ-110-003)，旨在确定安全性和量化治疗效果，相对于蒙面、假治疗的对照组，在一个以上的剂量水平(160μg/80g靶标注册剂量水平和80μg/40g剂量水平)。第2/3阶段的关键研究纳入了一项盲目的中期分析，此前至少有18名受试者接受了至少三个月的样本大小重新估计，以确保在这个极其罕见的人群中对sepofarsen进行有力和有效的评估。这项研究正在进行中，并计划成为支持欧洲联盟最终市场授权申请(MAA)和美国新药物申请(NDA)的唯一关键研究。临床研究设计采纳了CHMP和FDA提供的建议。

治疗与假治疗的主要终点(根据ETDRS和/或BRVT从BCVA基线的平均变化)将于12个月评估。在此之后，治疗对侧眼睛或交叉的积极研究药物为假治疗对象可以考虑。我们会继续跟进24个月，以评估长期的安全及功效.见下面的照明研究示意图。

我们计划在儿童人群中进行一项试验，同时对8岁以上的患者进行照明关键研究。

Sepofarsen的临床前期证据

我们已经在体外和体内进行了支持塞波法森临床发展的临床前研究。

Sepofarsen对患者成纤维细胞的评价

由于sepofarsen的目标是剪接过程，最直接的可测量的活性结果是CEP 2 90转录本(野生型和突变型)和蛋白质在治疗前后的分析和定量。在临床前的研究中，塞波法森证实了CEP290野生型(正确拼接)mRNA和蛋白在LCA 10例纯合子和复合杂合子中的恢复。

光学杯模型中的 Sepofarsen活度

光学杯是一种由LCA 10患者的成纤维细胞通过皮肤活检获得的视网膜器官模型。这些细胞首先被重新编程为诱导多能干细胞，或ipsc，然后分化为神经视网膜细胞，也称为三维视杯。

光学杯模型的临床和分子相关性，再加上缺乏动物模型，使其成为模拟LCA 10机制和有效检测塞波法森潜能的最佳模型。

应用塞波法森(Sepofarsen)照射LCA 10型衍生视杯。首先，我们观察到塞波法森可以在不使用任何转染剂的情况下进入细胞。第二，塞波法森诱导CEP290野生型mRNA表达的剂量依赖性恢复.第三，CEP290mRNA表达增加也与纤毛细胞百分比和纤毛长度等功能指标的增加有关。

Sepofarsen 的视网膜分布

通过向野生型小鼠眼内注射塞波法森，我们证明塞波法森进入视网膜的靶细胞，包括感光细胞。Sepofarsen有很长的组织半衰期，根据在一个非人类灵长类动物模型中得到的数据，一个紧密相关的寡核苷酸.

Usher综合征2型和非综合征性视网膜色素变性(NSRP)

Usher综合征与NSRP背景

Usher综合征是遗传性耳聋和失明的主要病因。这种综合征的患者通常进展到一个阶段，他们的中心和周边视力非常有限，并分为两个亚组。由于USH2A基因突变，患有Usher综合征和非综合征性视网膜色素变性(NSRP)的患者。Usher综合征患者出生时通常伴有中至重度听力损失。

随着时间的推移，这种情况可能会恶化，除了会导致视力下降外，NSRP患者只会出现视力下降。每个亚组约占总人口的50%。

视网膜表型，称为视网膜色素变性，简称RP，其特征是感光器变性，导致进行性视力丧失。第一种视觉症状通常出现在生命的第二个十年，开始于夜盲症，原因是棒状光感受器开始退化。当杆变性进展，病人失去他们的周边视野，直到只剩下一个中心岛(隧道视力)。随着病情的进一步发展，锥状光感受器退化，最终导致完全失明。

Usher综合征与NSRP遗传学

Usher综合征2型是由USH2A基因常染色体隐性突变引起的，该基因编码uherin蛋白。USH2A基因的突变会破坏uherin的产生，而uherin是一种在光感受器中表达的蛋白质，它是维持这种蛋白的必要条件。USherin也在耳朵中表达，它是耳蜗毛细胞正常发育和听力正常所必需的。在眼睛中，USherin的缺陷会引起RP。USH2A的突变也可能导致NSRP，在NSRP中，患者经历视力损失，但不遭受听力损失。第13外显子突变是USH2A基因中最常见的突变。

疾病流行与诊断

这种疾病的诊断是基于临床症状和眼科评估。基因筛选可以确定引起这种疾病的特定突变。据估计，在西方世界，由于USH2A外显子13突变导致视力丧失的人数约为16，000人。缺乏基因分型可能导致许多遗传性视网膜疾病的诊断严重不足。

Usher综合征和NSRP的治疗方法

虽然Usher综合征2型患者的听力缺陷至少可以部分缓解使用助听器或耳蜗植入物，但与USH2A突变相关的视力丧失没有得到批准的治疗方法。疾病管理在本质上是支持性的。维生素A和二十二碳六烯酸(DHA)补充剂已被作为药物治疗的选择。两种治疗方法均显示出良好的安全性，但临床疗效有限。我们认为，玻璃体内RNA治疗QR-421a是治疗USH2A基因外显子13突变引起的RP患者的唯一候选产品。由于USH2A基因的大小，这种类型的RP不能接受基因治疗。此外，由于这种疾病同时影响周围视网膜和中央视网膜，目前的基因替换和基因编辑方法有着根本的局限性，因为这些治疗必须通过手术将其传送到有限的视网膜下区域。因此，USH2A患者在周围视力方面的严重缺陷没有得到解决。

治疗Usher综合征和NSRP的QR-421a

qR-421a是一种治疗由USH2A基因外显子13突变引起的RP的药物。外显子13的突变，包括普遍存在的c.2299delG突变，可能会破坏光感受器维持所需的usherin的产生。QR-421a旨在诱导USH2A mRNA外显子13的切除或跳跃，导致USH2A mRNA的帧内缺失。由于外显子13编码一个重复的部分的usherin蛋白，第13外显子的切除预计会导致一个截断(部分)，然而，功能性的usherin蛋白。由于外显子跳过的方法，QR-421a不是针对单个突变，而是针对USH2A基因外显子13中的任何突变。

qr-421 a被FDA和EMA指定为治疗RP的孤儿药物。QR-421a还被FDA授予Usher综合征2型快速通道命名和由USH2A外显子13突变引起的罕见儿科疾病命名。

QR-421a 的临床研究进展

我们相信临床前研究的结果为QR-421a的临床发展和治疗潜力提供了支持。QR-421a临床开发计划是由第一次人类恒星研究(PQ-421a-001)发起的，这是一项1/2阶段的研究，旨在评估因USH2A基因第13外显子突变而导致视力丧失的患者单次注射QR-421a的安全性和耐受性。通过视力(BCVA)、视野和光学相干断层成像(OCT)等多个端点来测量视觉功能和视网膜结构的变化。还将评估试验对象生活质量的变化。这项研究正在北美和欧洲的专家点进行。

还计划进行一项扩展研究，允许完成恒星试验的合格受试者继续服用。

在2020年3月报告了计划中的恒星试验中期分析的结果。中期分析，即IA，分别基于来自第一和第二剂量组的九个月和三个月的数据。恒星试验是一个随机的，单次上升剂量，全球多中心，纵向，24个月的研究，包括主动和假程序。前两个队列共包括14名受试者(年龄从24-65岁不等)，其中8人接受了单剂量QR-421 a，6人接受了单次假掩蔽程序。6例入选50 g队列(“低剂量”)，其中4例接受治疗，2例随机分为假手术组和100 g组(“中剂量”组)各8例，其中4例接受治疗，4例随机分为假手术组。Usher综合征(n=6)和NSRP(n=8)患者的疾病特征各不相同，USH2A外显子第13外显子突变的纯合子(n=4)和杂合子(n=10)的遗传背景不同，基线视力受损程度从轻到重不等。

表1.试验人群的基线特征

安全数据：

到目前为止，在这两个队列中，qr-421 a被观察到通常被很好地容忍，没有注意到严重的不良事件。

功效数据：

在6名假治疗对象(2名被跟踪9个月，4名被跟踪3个月)中，结果指标没有显示出超过“噪音”水平的一致的反应模式。相反，八种qr-421 a中有两种是经过治疗的。

患者(50克剂量组和100克剂量组各一例)在多个一致的结果指标中显示了益处。

应答者1：低剂量组中的4例患者中有1例被归类为应答者，3个月的随访观察到了反应的开始。持续6个月或更长时间，与光感受器QR-421a的预期半衰期相一致。该Usher综合征患者与USH2A外显子13突变纯合，在基线时有中度视力损害(周边视力受影响)。通过与患者病情严重程度相适应的多个相关措施，包括全场刺激阈值试验(FST)，观察到了一致的益处。[未经治疗的眼睛恶化5分贝，治疗后眼睛稳定。]，暗适应色(DAC)视野检查[15 dB.肉眼外周敏感性的改善，

应答者2：中剂量组4例患者中有1例被归类为反应者，观察3个月后开始起效。这位非综合征型RP患者是USH2A外显子13突变的杂合子，在基线(周边和中心视力受影响)有严重的视力损害，基线最佳矫正视力(BCVA)为33和36个字母(近似Snellen当量：20/250和20/200)。在适合疾病阶段的多项相关措施中，观察到了一致的效益，包括FST(治疗眼改善12 dB，未治疗眼改善12 dB)，DAC(治疗眼改善10 dB，未治疗眼恶化)，和BCVA(7个字母从基线33个字母改善，即ETDRS眼图上多一行，而未治疗眼无变化)。

QR-421a临床开发下一步

根据迄今观察到的安全状况和早期疗效证据，我们计划利用适应性设计，扩大100克基因队列，增加与外显子13突变纯合的受试者。剂量上升到200微克(“高剂量”)计划并行进行。一旦所有额外受试者至少达到三个月的治疗期，将计划对剂量和基因拷贝依赖性的安全性和有效性进行临时分析。

QR-421a的临床前期证据

我们在体外和体内进行了支持qr-421a： 临床发展的临床前研究。

qr-421a诱导人视网膜细胞器中一个浓度依赖性的USH2A外显子13跳跃(图1)；

ush2a∆外显子13基因的 ∆翻译为功能Ush2a蛋白，并通过光感受器中蛋白质的可视化和斑马鱼模型的ERGb波恢复证实了这一点(图2)；和

qr-421a显示快速清除玻璃体，延长了非人类灵长类动物视网膜的滞留和活性(图3)

常染色体显性遗传性视网膜色素变性(Adr)

adRP背景

视网膜色素变性(RP)是一组遗传性视网膜疾病，在儿童时期首先出现夜视丧失，年轻时出现周边视力丧失，后期出现中心视力丧失，最终发展为完全失明。在世界范围内，RP的流行率约为每4000人中就有1人患有ff。这种疾病可以遗传为常染色体显性(约占病例的30-40%)、常染色体隐性(50-60%)或X连锁(5-15%)。

常染色体显性RP(AdRP)主要表现为视网膜电图(ERG)中a波和b波的异常、减少或缺失、周边视力(视野)降低以及视力下降、光敏性差等视觉缺陷。症状通常始于青少年早期，包括夜盲症和由于棒光感受器的退化而导致的周边视力下降。随着疾病的进展，锥状光感受器也会受到影响，这会导致中心视力的丧失，并最终在成年后完全失明。

adRP遗传学

25多个基因的 突变可引起adRP，但最常见的突变是视紫红质(Rho)基因，约占ADRP病例的25%。视紫红质蛋白是一种光敏感的色素，存在于视网膜的光感受器中。视紫红质，当暴露在光中时，会经历构象变化，这些变化被转换成一个电信号，被发送到大脑，在大脑中被解释为视觉。在美国，与adRP相关的最普遍的突变是Rho基因中的P23H突变(也称为C.68C>A)。突变体P23H视紫红质蛋白折叠不当，对杆状光感受器细胞有毒，导致视力丧失。虽然正在制造一些野生型蛋白质，但有大量证据表明，突变的p23h视紫红质蛋白引起了一种显性的阴性机制，从而削弱了野生型蛋白的功能。

疾病流行与诊断

在美国，Rho基因的P23H突变是导致adRP的最常见的突变，影响到大约2500名患者。adRP的诊断依据是临床症状和眼科评估。基因筛选可以确定是什么特定的突变导致了这种疾病。

adRP 的处理方法

我们认为QR-1123是治疗P23H突变所致adRP患者的唯一候选基因。疾病管理目前是支持性的。

用于治疗adRP 的 qr-1123

qr-1123是由Ionis制药公司发现并于2018年获得ProQR许可的，用于治疗P23H adRP。QR-1123是一种等位基因特异的gapmer，目的是通过选择性地靶向突变体RNA，并在不影响野生型RNA的情况下，通过rnase H1切割导致突变蛋白的破坏，从而抑制突变蛋白的形成。通过减少突变体rna，我们相信毒性引起的光感受器丧失和随后的视力丧失可以被阻止或潜在地逆转。

QR-1123 的临床进展

目前的1/2期临床试验，名为Aurora，由于P23H突变，正在成人中进行adRP。Aurora，或称pq-1123-001，是人类的第一项研究，最初将包括多达35名患有adRP的成年人，原因是视紫红质(Rho)基因的P23H突变。试验将包括单剂量增加(开放标签)组和多剂量增加(双蒙面)组，其中QR-1123或假程序将在一只眼睛内进行玻璃体内注射。试验的目的包括评估安全性和耐受性。视功能和视网膜结构的改善将通过视力、视野和光学相干断层成像等眼科终点来评估疗效。试验将在北美的专家地点进行。

相位1/2极光的设计QR-1123 的研究

QR-1123的临床前期证据

在体外和体内实验中，我们研究了QR-1123对P23H突变体RNA的特异性。在体内实验研究了QR-1123对视网膜退化和ERG测量的影响。

Fuchs内皮角膜营养不良(FECD)

FECD背景

Fuchs角膜内皮营养不良症(FECD)是一种常见的与年龄相关的退变性角膜内皮功能紊乱症.FECD导致内皮细胞功能严重受损，导致角膜水肿、疤痕、角膜混浊和相应的视力丧失。鼓膜(水泡)的形成是终末期FECD患者疼痛的主要原因之一。

FECD遗传学

FECD的遗传模式主要是常染色体显性遗传，年龄和性别等遗传和环境因素影响其流行。最普遍的形式(FECD 3型)的遗传基础是由于TCF 4基因中CTG TNR的扩增。TCF 4是一个广泛表达的基因，但TCF 4的TNR扩增只引起角膜内皮细胞病变。

在FET 3中，TNR扩增被转录成易于聚集的RNA分子，从而形成特征性的核RNA灶。这些病灶可分离多种蛋白质，如必需的mRNA剪接因子MBNL 1。MBNL1的这种隔离导致广泛的错误剪接，最终导致FET 3的产生。TNR重复次数与FECD3疾病的严重程度呈正相关。

疾病流行与诊断

FECD是一种常见的疾病；据估计，在美国40岁以上的人群中，FECD的发病率超过4%，在其他全球地区也有类似的发病率。TCF 4第三内含子的三核苷酸重复扩增与FECD密切相关，重复长度>50对该病具有高度特异性。这个群体被称为FECD 3型(FECD3)。在欧洲裔人群中，73%-79%的FECD患者报告有一个或多个ctg重复扩展等位基因的扩展拷贝。

临床FECD的诊断依据是通过裂孔灯生物显微镜检查和伴随水肿、疤痕和视力丧失来确认汇合的中央齿槽。

FECD 的处理方法

目前没有治疗方案可以解决FECD的根本原因，疾病管理的目的是减少症状。晚期FECD唯一有效的治疗方法是角膜移植.捐赠者的可得性、排斥的风险和侵入性手术的固有风险是这一程序的一些局限性。在这种威胁视力的情况下，有一种高度未得到满足的医疗需要。QR-504a是治疗TCF 4基因内含子3 TNR扩增所致FECD3患者临床开发的唯一产品。

治疗FECD3 的 qr-504a

QR-504a发展计划的主要目标是提供一种预防或减缓FECD3患者角膜退化的治疗方法。QR-504a是针对TCF 4转录本中的内含子TNRs而设计的。目的是减少rna病灶的聚集和形成，使rna剪接模式正常化，并防止或制止FECD3. 患者的角膜退化。

QR-504a 的临床研究进展

我们计划在2020年将QR-504a项目推进到人类首次临床试验阶段。研究PQ-504a-001是一种开放标签、单剂量、剂量递增、探索性研究，以评估角膜内皮细胞的安全性、耐受性和分子生物标记物(即靶标，即靶标)，即单次IVT注射QR-504a对计划进行角膜移植的FET 3患者进行平行晶状体置换，即处于疾病晚期的患者。

QR-504a的临床前期证据

研究了QR-504a对用FECD患者组织建立的角膜内皮细胞(CEC)模型的影响。这些模型概括了FET_3的病理，如显示由TCF_4 TNR扩增组成的RNA病灶，通过隔离某些必需的mRNA剪接因子(如MBNL 1)而引起细胞毒性，从而导致其他mRNAs的错误剪接，这些都与疾病的病因有关。与Moorfield眼科医院和伦敦大学学院合作，我们正在成功地使用这些CEC模型来研究和选择适合于FECD治疗的分子。

我们在体外和体内进行了支持qr-504a： 临床发展的临床前研究。

超越眼科

除上述眼科课程外，我们还有额外的早期计划，针对影响中枢神经系统的基因疾病，而这些疾病没有得到很高的医疗需求。

亨廷顿病的QRX-704

亨廷顿病(HD)是一种遗传性进行性神经退行性疾病，也是最常见的遗传病之一。症状包括不自觉的运动，不协调，言语障碍，认知衰退和抑郁。HD患者的预期寿命缩短，目前还没有治疗疾病的方法。这种疾病是由HTT基因中的CAG核苷酸重复扩大引起的，导致一种突变的杭丁质蛋白被切割成有毒片段，在神经细胞中积累。QRX-704被设计用于修饰HTTmRNA，以防止有毒片段的形成，而Httingtin蛋白则保持功能。QRX-704目前正处于发现阶段。

用于CADASIL 的 QRX-1204

脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是一种以中风和痴呆为主要特征的遗传性神经血管疾病。目前还没有批准的CADASIL治疗方案。该疾病是由NOCH 3基因突变引起的，该基因导致蛋白质聚集在动脉和小动脉中，导致动脉病变。QRX-1204的目的是从mRNA中删除突变的外显子，从而在保持蛋白质信号功能的同时防止聚集。QRX-1204目前正处于领先优化阶段。

部分控股子公司

由于我们的业务集中在RNA药物开发遗传性视网膜疾病，我们已经剥离了非核心业务在不同的公司，独立运作，并由外部资金。

Wings治疗学正在对患有营养不良性大疱性表皮松解症的患者进行QR-313的临床试验。ProQR在该公司拥有少数股权，并拥有项目的里程碑和特许权。翅膀治疗是在加州伯克利进行的。欲了解更多信息，请访问www.wins-tx.com.

Amylon治疗学的重点是中枢神经系统疾病药物的开发，主要重点是HCHWA-D，一种中风的遗传形式。ProQR拥有公司的多数股权，并拥有项目的里程碑和专利权。Amylon治疗学是在马萨诸塞州的剑桥经营的。欲了解更多信息，请访问www.amylon-tx.com.

人力资源

由于我们相信激情和承诺，我们已经建立了一支由来自各行各业和大约35个不同国籍的160名ProQRians组成的强大团队，他们能够迎接挑战，致力于为我们服务的病人带来改变。我们积极地创造一种充满乐趣和快乐的关爱氛围，在这种氛围中，我们热爱工作，保持富有成效和幸福的生活。在ProQR，我们促进赋权，自我发展，创造力和社区意识.

作为一个雇主，我们是一个真正的信念的劳动力价值，其中鼓励来自不同背景的人发展自己的个人和专业。这反映在我们平等的性别均衡领导团队和更广泛的劳动力队伍中。我们相信，快乐和精力充沛的人，在他们茁壮成长的环境中很好地合作，将做出非凡和令人敬畏的事情。

我们致力于确保任何雇员、候选人或求职者都不会因种族、年龄、残疾、怀孕、宗教、性别认同和表达、性取向、婚姻或公民伴侣关系地位而受到不那么优惠的待遇。在ProQR，我们希望创造一种包容的文化，在这种文化中，每个人都可以因为他们是谁而受到重视，在这种文化中，个人差异和各种形式的贡献都得到承认和重视。

动物福利

监管当局要求，在对人体进行测试之前，必须证明一种新药在动物身上的安全性，如果可能的话，也要证明其有效性。由于科学研究的伦理性、质量性、可靠性和适用性等原因，动物在临床前研究中的福利对ProQR具有重要的意义。为了保证高质量的(科学)研究，动物福利是必不可少的。通过积极推行3R原则(减少、提炼和替换)，ProQR致力于减少所需动物的数量，尽量减少使用动物的不适和痛苦，并尽可能使用替代动物研究的方法。

动物实验只有在没有其他选择的情况下才能进行，比如在硅质、体外或体内外的研究中。将对研究设计进行评估，目的是确定减少实现研究目标所需的动物数量的机会。通过进行小型试验(耐受性)研究，并利用创新的新技术和建模方法，ProQR进一步追求减少、完善和取代动物研究的雄心。在进行活体研究之前，需要得到(机构或国家)动物保护和使用委员会的批准。

外部合作者签约执行我们在体内的临床前研究(合同研究组织，CRO)是根据他们的专业知识，质量和认证的实验室动物护理和福利。CRO设施由ProQR事先签约审核，以确保住房、畜牧业和动物福利符合最高的国际标准。负责动物的住房、饲养和照料的人员必须接受充分和相关的有记录的教育。

2015年，ProQR与Utrecht大学(兽医和伦理学院)、Radboud大学(医学中心，SYRCLE)和另一家私营公司结成跨学科联盟，部分资金由

荷兰科学研究组织，负责任的创新赠款。该项目建议对动物试验领域的创新采取更综合的办法，并侧重于翻译战略。ProQR参与了一揽子工作，其目的是为建立强有力的翻译战略的实际指南提供步骤，设计创新的实验(包括动物模型)，目的是开发治疗罕见遗传病的方法。

制造和供应

我们目前不拥有或经营生产任何我们的产品候选产品的临床或商业数量的生产设施。我们目前与药品制造商签订了生产玻璃体内注射塞波法森溶液、玻璃体内注射QR-421a溶液、玻璃体内注射QR-1123和玻璃体内注射QR-504a的合同，我们希望继续这样做，以满足我们产品候选产品的计划临床要求。

目前，我们生产活动的每一种活性成分都是由单一来源的供应商提供的。我们与制造商达成了供应此类活性成分的协议，我们认为这些制造商有足够的能力满足我们的需求。此外，我们认为，有足够的替代供应来源。我们通常在定购的基础上订购临床用品和服务，而不参与长期的专用能力或最低限度的供应安排。我们有一份商业供应协议，用于生产赛波法森的活性成分。该协议于2019年7月生效，以涵盖工艺认证活动，并将在赛波法森第一次商业销售之日后的十年内继续生效。在重大违反协议的情况下，终止可以由任何一方提前终止，如果(一)产品或其开发中止，(二)产品供应不足，或(三)拒绝执行管理当局要求的变更，则由我方终止。在第一次商业销售后的头五年内，我们将被要求根据本协议独家定购我们的sepofarsen，此后只需订购一半。每半年，我们将提交36个月的预测，其中头12个月是一项有约束力的承诺或支付承诺。

我们还开发了临床制造工艺在一个后备的GMP制造商.制造业须遵守广泛的法规，规定各种程序和文件要求，其中包括记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证等。我们使用的合同制造机构在cGMP条件下制造我们的产品候选产品。cGMP是一种生产将用于人体的药品的监管标准。

竞争

制药业具有很强的竞争力，并受到迅速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型制药、生物技术、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。影响我们产品候选产品商业成功的关键竞争因素可能是药效、安全性和耐受性、交付、可靠性、给药方便、临床研究患者招募、价格和报销。我们的许多现有或潜在竞争对手的财力、技术和人力资源大大超过我们，而且在发现和开发产品候选人、获得FDA、EMA和其他监管机构批准的产品以及这些产品的商业化方面有显著的经验。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA或EMA批准的治疗和获得广泛的市场接受。我们的竞争对手的产品可能比我们可以商业化的任何产品更有效，或更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化费用之前，可能会使我们的疗法过时或缺乏竞争力。

我们的竞争对手正在RNA修复和RNA编辑领域开发类似的技术，但也在基因编辑和基因治疗领域，以及小分子、蛋白质替代或抗体等其他类型的治疗方面。针对遗传性眼科适应症的行业是由基因治疗、基因编辑和其他方法驱动的。

知识产权

我们努力通过各种途径保护我们的技术平台和产品候选者，包括为我们目前和未来的技术平台获取和维护专利和商业秘密保护，我们的产品候选产品及其使用方法和制造方法，以及对我们的业务具有商业重要性的任何其他发明或发现。我们寻求获得国内和国际专利保护，并努力迅速提交与新的、具有商业价值的发明有关的专利申请或许可专利权，以扩大我们的知识产权组合。

我们的商业成功将在一定程度上取决于为我们目前和未来的技术平台和产品候选人获得和维护专利和商业秘密保护，以及成功地捍卫我们的专利权以应对第三方的挑战。我们能否防止或阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的产品候选产品，部分取决于我们是否拥有涵盖第三方活动的有效和可执行的专利权。

我们不能肯定，对于我们自己或我们在许可的任何待决专利申请，或我们将来可能拥有或许可的任何专利申请，都会授予专利，我们也不能确定，我们自己或许可的任何专利，或我们今后可能拥有或许可的任何专利，都将有助于保护我们的技术。请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”，以了解与我们的知识产权战略和投资组合有关的风险。

专利权

我们已经并将继续建立我们的专利组合。在可能的情况下，我们追求或计划为我们的技术平台和产品候选者以及他们的制造、配方和使用寻求多层次的专利保护。除美国外，我们还计划在各个国家和地区提交专利申请，我们认为这些申请可能具有成本效益。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的专利的法律期限。在我们提出或计划提交专利申请的大多数国家，专利期限是从非临时专利申请的最早提交之日起20年。在美国，专利期限的调整可能会延长专利的期限，从而补偿专利权人在授予专利方面的行政拖延。但是，如果一项专利最终被其所有者对另一项专利提出否认，则可缩短美国专利的期限。此外，视具体情况而定，某些美国专利可能有资格获得专利展期，这可补偿专利权人在批准专利活性成分或使用活性成分方面的拖延。在欧洲，也有一种类似的机制，即专利可能有资格获得补充保护证书，以补偿因获得有效成分的销售授权而损失的时间。

与我们的LCA计划有关的专利权利

关于我们的LCA计划和我们在LCA空间中的主要候选人sepofarsen，我们于2014年4月与荷兰Nijmegen的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议，以便在一个专利家族中获得权利，其中包括针对反义寡核苷酸治疗LCA的索赔，以及与调控CEP290基因产品剪接有关的使用方法。专利在欧洲获得(EP 2753694 B1)，在美国。(9，771，580美元和10，167，470美元)，在澳大利亚(非盟2012305053)和欧亚(EA 033653)，目前正在美国(继续申请)以及巴西和加拿大等待申请。这些申请产生的任何专利的期限预计将至少延长到2032年。此外，我们于2018年1月与法国巴黎Inserm Transtrt SA和Assist-publique-H piteaux de Paris(AP-HP)签订了一项独家许可协议，以便在一个专利家族中获得权利，其中包括针对反义寡核苷酸治疗LCA的索赔以及与CEP 90基因产品剪接的调制有关的处理方法。专利在美国被授予。(9，012，425美元；9，487，782美元；9，777，272美元)和在欧洲(EP 2718437 B1)，目前正在美国(继续申请)和欧洲(分区申请)进行申请。这些申请所产生的任何专利的期限预计将至少延长到2032.

为了进一步加强我们对sepofarsen的立场，我们于2016年2月提交了自己的国际专利申请，以获得各种改良反义寡核苷酸的知识产权，包括sepofarsen及其在LCA治疗中的使用。南非(Za 2017/05331)和美国获得了专利。(10，421，963美元)，目前正在美国(继续申请)、欧洲、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥和新西兰等待申请。这些申请所产生的任何专利的期限预计将至少延长到2036.

与我们的Usher计划有关的专利权利

关于我们的Usher项目和我们在Usher空间的主要候选人QR-411和QR-421a，我们于2015年6月与荷兰Nijmegen的Radboud大学医学中心签订了一项独家许可协议，以便在一个专利家族中获得权利，其中包括针对治疗Usher综合征II型反义寡核苷酸的索赔，以及与调控USH2A基因产品剪接有关的索赔方法。美国授予了一项专利。(10，131，910美元)，目前在美国(继续申请)以及欧洲、加拿大、澳大利亚和以色列正在等待申请。这些申请产生的任何专利的期限预计将至少延长到2035年。

为了进一步加强我们在主要候选人QR-411和QR-421a上的地位，我们分别于2017年4月和2017年9月提出了两项国际专利申请。这两项申请都在美国、欧洲和其他几个国家继续进行。这些申请所产生的任何专利的期限如获颁发，预计将至少延长至2037年。

与我们的艾希默计划有关的专利权

关于我们的阿希默计划，我们在2014至2019年期间提出了几项国家和国际专利申请，其中几项在各自的国际阶段之后在国家和区域专利申请中继续进行。这些申请产生的任何专利的期限，如获颁发，预计将至少从2035年延长至2040年。

与我们常染色体显性遗传性视网膜色素变性计划有关的专利权

2018年10月26日，我们和Ionis制药公司。根据这项协议，Ionis公司授予我们一份独家的、世界范围的、带有特许权的许可证，用于开发和商业化某些药物产品，包括Ionis指定为Ionis-Rho-2.5Rx的产品，该产品已被我们重新指定为QR-1123，用于预防或治疗人类常染色体显性视网膜色素变性，或AdRP，包括患者筛查。Ionis还授予本公司某些分许可证的权利.Ionis授予我们一系列技术和制造专利家族的非专有权利，以及一个与QR-1123相关的专利家族的专有权利。产品专利系列包含在美国授予的专利。(10，426，789美元)以及在美国(续申请)、欧洲、巴西、加拿大、以色列、印度、墨西哥和新西兰的待决申请。

贸易秘密

除了专利保护外，我们还依靠商业机密和技术来发展和保持我们的竞争地位。商业秘密和诀窍是很难保护的。然而，我们寻求通过与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议来保护我们的商业秘密和技术诀窍。我们还力求通过实施和维护我们的房地和信息的安全，限制对我们的商业秘密和技术的访问，来保护我们的商业秘密和诀窍的保密性。

与Radboud签订的LCA许可证协议

2014年4月，我们与Radboud大学医学中心(Radboud University Medical Center，简称Radboud)签订了一项专利许可协议，以反义寡核苷酸为基础，治疗Leber的先天性无汗症(LCA)。根据本许可协议的条款，我们拥有独占的、在全球范围内拥有某些Radboud专利授权的许可证，以开发、制造、制造、使用、销售、出售和进口Radboud的某些特许产品，用于LCA领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款，我们有义务

支付Radboud与净销售相关的版税，这些版税应按产品副产品和国别基础确定.如果我们需要支付任何第三方版税，我们可以从欠Radboud的款项中扣除。Radboud应提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备，如果我们不向Radboud购买此类试验设施，我们必须支付增加的与销售相关的版税。根据我们自己的酌处权，我们可以选择将支付与销售相关的净版税的义务转换为两种一次性特许权使用费中的一种，这取决于我们是在监管机构批准之前还是之后选择转换。

我们可以将我们的权利转授给任何第三方，但这种分许可证包括对被许可人的义务，与我们承担的义务相同，我们立即向Radboud提供一份已执行的分许可协议的副本。

许可协议将继续有效，直到所有专利申请和这些申请产生的所有已授予专利根据本协议提前到期或提前终止之日为止。如果另一方没有履行协议规定的重大义务，而该协议尚未在通知违约之日起30天内解除，任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算等，任何一方也可以终止协议。如果我们不支付根据该协议欠下的任何款项，Radboud也可以终止协议，而且在收到Radboud关于到期款项的通知后，这种款项至少逾期30天。

与Radboud关于Usher综合征的许可协议

2015年6月，我们与Radboud大学医学中心(Radboud University Medical Center，简称Radboud)签订了另一项许可协议。根据本许可协议的条款，我们拥有在某些Radboud专利权之下的独家的、全球范围的特许权，以开发、制造、制造、使用、销售和进口Radboud的某些许可产品，用于Usher综合征领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款，我们有义务支付Radboud与净销售相关的版税，这些版税应按产品副产品和国家逐个确定。如果我们需要支付任何第三方版税，我们可以从欠Radboud的款项中扣除。Radboud应提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备，如果我们不向Radboud购买此类试验设施，我们必须支付增加的与销售相关的版税。根据我们自己的酌处权，我们可以选择将支付与销售相关的净版税的义务转换为两种一次性特许权使用费中的一种，这取决于我们是在监管机构批准之前还是之后选择转换。

我们可以将我们的权利转授给任何第三方，但这种分许可证包括对被许可人的义务，与我们承担的义务相同，我们立即向Radboud提供一份已执行的分许可协议的副本。

许可协议将继续有效，直到所有专利申请和这些申请产生的所有已授予专利根据本协议提前到期或提前终止之日为止。如果另一方没有履行协议规定的重大义务，而该协议尚未在通知违约之日起30天内解除，任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算等，任何一方也可以终止协议。如果我们不支付根据该协议欠下的任何款项，Radboud也可以终止协议，而且在收到Radboud关于到期款项的通知后，这种款项至少逾期30天。

与Inserm Transfert SA签订的LCA 许可证协议

2018年1月，我们与Inserm Transfer SA和A-publique-H pieaux de Paris签订了许可证协议。根据该协议的条款，我们拥有一份在全球范围内具有专利权的专有专利许可证，属于Inserm Transft SA和其他共同所有者，以开发、开发、制造、制造、使用、使用、销售、销售或销售某些与反义寡核苷酸相关的用于治疗LCA的特许产品，以及与调控CEP290基因产品剪接有关的处理方法。

我们有权向第三方授予分包许可证，但须受某些限制，如被许可人的活动不违反Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德义务，也不损害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。

在部分考虑许可协议所授予的权利和许可证时，我们必须在完成某些里程碑后付款：完成比在MAN的第一阶段更先进的临床试验，例如IIb阶段；以及第一产品的第一次营销授权或任何外国同等物。在进一步考虑根据该协议授予的权利和许可时，我们将向Inserm Transfer SA支付我们或我们的子被许可方销售的产品的净销售的持续特许权使用费。

除非根据“协议”的终止条款提前终止，否则许可证协议将按国家逐一有效，直至随后发生下列事件：(1)最后一项过期或失效的专利权失效或失效，包括在该国家生产、使用或销售该产品，或直至监管机构授予作为孤儿药品的产品的独家商品化权到期，或(2)产品在其销售国首次商业销售五年后。本协议可由任何一方在未违反协议的一方未治愈的违约情况下终止。如果我们成为自愿或非自愿的清盘程序或司法追回的对象，如果我们或我们的被许可人中断至少一年的开发活动，如果我们或我们的被许可人在一国首次商业化后中断商业化超过12个月，如果我们在一国获得销售许可后两年内没有将产品商业化，或者我们或我们的次级被许可方没有在协议生效之日起十二年内将产品合理地提供给公众，则Inserm Transfer SA可以终止协议。

与Ionis制药公司签订的许可证协议。对于adRP

2018年10月，我们与Ionis制药公司签订了许可证协议。根据许可证协议，我们必须预先支付总额高达600万美元的分期付款，并在满足某些开发和销售里程碑的情况下支付总额达2000万美元的款项。此外，Ionis有权按年净销售额总额的两位数支付特许权使用费，但在某些情况下以最低销售量为限，在某些情况下则以降低费率为限。专利使用费期限以产品副产品和国别为基础，直到授权给我们的专利权过期，以及该产品在该国家的基于监管的排他性到期为止。许可协议也可由任何一方根据另一方的某些未治愈的重大违约或无力偿债而终止，或由我们在任何时候提前通知终止。

{Br}在预付付款和发展里程碑付款方面，我们还与Ionis同时签订了一项股票购买协定，根据该协议，我们同意发行总额为250万美元的普通股，以支付第一笔分期付款预付款项，以及在这种分期付款到期日确定的普通股预付款项的其余部分。此外，“股票购买协议”规定，我们有权酌情支付在到期时以普通股支付的发展里程碑付款。我们不能向Ionis发行普通股，如果发行将导致Ionis持有我们已发行和流通股的18.5%以上，我们也不能发行普通股，如果这种发行和以前根据“股票购买协议”发行的股份将超过我们在“股票购买协议”执行之日已发行普通股的19.9%。在这种情况下，我们必须用现金支付其余的前期和/或开发里程碑付款。

{Br}此外，关于“股票购买协定”，我们还与Ionis签订了“投资者协定”，根据该协议，我们同意在“投资者协定”所述的情况下，登记我们根据“股票购买协定”发行的普通股，以便转售。“投资者协议”还载有与我们登记这类股份、准备与此有关的文件和赔偿Ionis有关的习惯契约。“投资者协议”还载有禁售条款，禁止从适用的发行日期起12个月内处置根据“股票购买协议”发行的普通股，并载有表决条款，要求Ionis根据董事会的建议对普通股进行表决，但有某些例外情况除外。

其他许可协议

2016年1月，我们与莱顿大学医学中心(LUMC)签订了一项协议，在淀粉样β相关疾病(尤其是阿尔茨海默氏病)领域，我们获得了一个全球范围的独家专利授权。

和HCHWA-D，在LUMC关于反义寡核苷酸的某些专利权的基础上。这份许可协议包含了公司的某些勤奋义务，加上里程碑付款，并补充了公司与CNS计划有关的知识产权。2017年9月12日，我们将该项目剥离为Amylon治疗公司B.V.，在该项目中我们保持了多数股权。

2017年1月，我们与LUMC达成了一项协议，该协议为我们提供了亨廷顿病领域的全球独家专利许可，并获得了LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权。该许可协议包含了公司的某些勤奋义务，加上里程碑付款，并补充了公司与HD项目有关的知识产权。

在2019年2月，我们与纽约罗切斯特大学签订了一项协议，该协议为我们提供了一个全球范围的、排他性的、具有版税的、可获得许可的反义寡核苷酸领域的许可证，用于通过假冒伪劣进行核苷酸特异性RNA编辑，并获得罗切斯特大学的某些专利权。这份许可协议包含了公司的某些勤奋义务，加上里程碑付款，并补充了公司与阿修默/假冒伪劣计划有关的知识产权。

2012年5月，我们与MGH签订了一项许可证协议，根据该协议，我们根据某些MGH专利权利，拥有一份独家的、带有特许权的许可证，可以生产、使用和销售经许可的专利权所涵盖的任何产品或工艺，用于囊性纤维化领域的所有治疗适应症。许可证是可分许可的，包含一定的勤奋义务，并规定向mgh. 支付里程碑和版税。

管制事项

政府法规和产品批准

美国联邦、州和地方各级的政府当局以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛管制诸如我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、销售、进出口等。

美国药物开发进程

获得规章批准和遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可包括林业发展局拒绝批准待决的申请、撤销批准、临床扣留、无题或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收或民事或刑事处罚。FDA要求的药品在美国上市前所需的过程通常包括以下几个方面：

根据良好的实验室惯例或GLP规则完成临床前实验室试验、动物研究和配方研究；

()按照现行的良好生产惯例(或gmp)的规定生产药品；

向fda提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；

性能的充分和良好控制的人类临床试验，根据gcp，以建立安全和有效的建议药物，以供其预期用途；

的制备和提交给fda；

满意地完成fda对生产该产品或其部件的生产设施的检查，以评估是否符合cgmp；

满意地完成了fda对临床试验场所的审计，以评估遵守gcp的情况；和

审查并得到美国食品药品管理局的批准。

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们不能确定我们的产品候选人的任何批准都将被及时批准，如果有的话。

一旦一种药物候选产品被确定用于开发，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括产品化学、毒性、配方和稳定性的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献，作为IND的一部分提交给FDA。主办方还必须包括一份协议，除其他外，详细说明初步临床试验的目标、用于监测安全的参数以及如果初步临床试验有助于进行疗效评估，应评估的有效性标准。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA提出与建议的临床试验有关的关切或问题，并在30天的时间内对试验进行临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。临床搁置也可由FDA在临床试验之前或期间因安全问题或不符合规定而实施，并可对某一类药物中的所有药物产品实施。FDA还可以强制实施部分临床搁置，例如，禁止在某一时间或某一剂量启动临床试验。

所有临床试验必须在一名或多名符合GCP规定的合格调查人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前都必须以书面形式提供知情同意。此外，在任何机构开始进行任何临床试验之前，IRB必须审查和批准任何临床试验的计划，而IRB必须至少每年进行一次持续审查并重新授权该试验。IRB除其他外，考虑是否将参与临床试验的个人的风险降到最低，与预期的利益相比是否合理。该局亦会批准有关临床试验的资料，以及必须向每一临床试验当事人或其法定代表提供的同意书，并须监察该项临床试验，直至完成为止。

每个新的临床协议和对该协议的任何修改都必须提交FDA审查，并提交IRBs批准。除其他事项外，协议还详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准、评估疗效的参数以及用于监测受试者安全性的参数。

人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

阶段1。该产品最初被引入少数健康的人体受试者或患者，并测试安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄，并在可能的情况下获得早期的有效性证据。对于某些严重或危及生命的疾病的产品，特别是当该产品被怀疑或已知不可避免地有毒时，可以在患者中进行初步的人体测试。

阶段2.包括在有限的病人群体中进行临床试验，以确定可能的副作用和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量和时间表。

阶段3。临床试验是为了进一步评估剂量，临床疗效和安全性在一个扩大的病人群体。这些临床试验旨在建立产品的总体风险/利益关系，并为产品标识提供充分的依据。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交。在保荐人确定信息符合书写条件后的15个日历日内，必须向fda和调查人员提交书面的IND安全报告，以应对严重和意外的可疑不良事件、任何临床上重要的严重可疑不良反应发生率比规程或调查员手册中所列的增加，或其他研究或动物或体外测试的任何结果，这些结果表明暴露于该物质的人面临重大风险。

产品药品。主办方还必须在发起人最初收到信息后的七个日历日内，将任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段的测试可能无法在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可以基于各种理由随时暂停或终止临床试验，包括研究对象或患者正面临不可接受的健康风险的发现。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求，最后确定一种按商业数量生产该产品的工艺。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的高质量批次，除其他外，制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明产品候选品在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

在临床试验中正在研究的一种药物可以在某些情况下提供给个别病人。根据经修正的“21世纪治疗法”或“治疗法”，严重疾病或病情调查药物的制造商必须提供，例如在其网站上公布其关于评估和回应病人获得这种调查药物的请求的政策。这一要求适用于研究药物的第二阶段或第三阶段试验的第一阶段或第三阶段试验的第一次启动，或在药物被指定为突破疗法、快车道产品或再生晚期疗法之后15天。

美国.审查和批准过程

{Br}产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及制造过程的说明、对该药物进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息，作为NDA的一部分提交给FDA，作为一种新药的一部分，要求批准该产品的销售。提交NDA需支付大量的使用费；在某些有限的情况下，可以获得对这种费用的豁免。例如，该机构将免除小企业或其附属机构提交供审查的第一份人体药物申请的申请费。批准的NDA的赞助者也要支付每年的处方药产品计划费用。

林业发展局审查提交的所有NDAs，以确保它们在接受提交文件之前足以完成实质性审查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交.重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查.一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA对NDA进行审查，以确定某一产品是否对其预期用途是安全和有效的，以及其生产是否符合cgmp，以确保该产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA之前，FDA通常会检查该产品正在或将要生产的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。FDA可将NDA提交给一个咨询委员会，以审查、评估和建议是否应批准该申请，以及在何种条件下批准该申请。咨询委员会是一个专家小组，包括临床医生和其他科学专家，他们应FDA的要求提供咨询意见和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在作出决定时会考虑这些建议。

审批过程漫长而困难，如果适用的监管标准不符合或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息，FDA可以拒绝批准NDA。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的NDA，FDA将发出一封完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA在NDA中发现的所有具体缺陷，这些缺陷必须得到满意的解决，才能得到批准。所发现的缺陷可能很小，例如，

需要标记改变，或主要，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可能包括建议申请人采取的行动，以便将申请置于批准的条件下。如果发出了完整的答复函，申请人可以重新提交NDA，解决信中指出的所有缺陷，或者撤回申请，或者要求有机会进行听证。

如果一种产品获得监管批准，批准可能大大限于特定的患者和剂量，或者使用的适应症可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。此外，FDA可能需要批准后的研究，包括第四阶段的临床试验，以进一步评估一种药物在NDA批准后的安全性和有效性，并可能需要测试和监测项目来监测已商业化的已批准产品的安全性。FDA可能要求制定一个风险评估和缓解战略(Rems)作为批准条件，这可能需要对长期患者随访、药物指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素的要求，例如限制分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。

管制美国的组合产品

某些产品可能由由不同部门和FDA不同中心监管的成分组成。这些产品被称为组合产品。组合产品包括药物和装置的组合；生物制品和装置；药物和生物制品；或药物、装置和生物制品。根据fda发布的规定，组合产品可能是：

一种产品，由两种或两种以上受调控成分组成，即药物/装置、生物/装置、药物/生物或药物/设备/生物，其物理、化学、或以其他方式组合或混合，并作为一个单一实体生产；

两个或多个单独的产品包装在一起，或作为一个单位，由药物和设备产品，设备和生物制品，或生物和药品产品组成；

()单独包装的药品、生物制品或装置，根据其调查计划或拟议的标签，仅用于经批准的个别指定药物、生物制品或装置，如果两者都需要达到预期用途、指示或效果，并且在拟议产品获得批准后，核准产品的标签将需要更改，例如，以反映预期用途、剂量形式、强度、给药路线或剂量的重大变化；或

任何单独包装的调查药物、生物制品或装置，根据其提议的标签，只适用于另一种单独指定的研究药物、生物制品或装置，如果两者都需要达到预期的用途、指示或效果。

根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)，FDA负责指定一个具有主要管辖权的中心，或一个领导中心，对组合产品进行审查。这种确定是基于组合产品的“主要作用模式”，这是提供组合产品最重要的治疗作用的单一行动模式，即期望对组合产品的总体预期治疗效果作出最大贡献的行动模式。因此，如果一种装置--药物组合产品的主要作用模式可归因于该药物产品，则负责对该药物产品进行市场前审查的FDA中心将对该组合产品具有首要管辖权。FDA的组合产品办公室解决了与组合产品相关的问题，并就监管审查过程提供了指导。该办公室是机构审查员和行业综合产品问题的协调中心。它还负责制定指导方针和条例，以澄清对组合产品的监管，并负责指定FDA中心，该中心对在管辖权不明确或有争议的情况下对组合产品进行审查具有主要管辖权。

快速指定和加速批准

FDA有一个快速通道计划，旨在加速或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体来说，如果新药是为了治疗严重的疾病，就有资格获得快车道认证。

或危及生命的疾病或条件，其中有一个未满足的医疗需求，并表明有潜力解决未满足的医疗需求的条件。快车道标识适用于产品的组合和它正在研究的具体指示。新药的保荐人可要求FDA指定该药物为快车道产品，同时或在提交IND之后的任何时候，FDA必须在收到保荐人的请求后60天内确定该药物候选人是否符合快速通道指定资格。除了其他好处，如能够与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快车道药物NDA部分的审查。如果申请人提供并由FDA批准提交NDA的每个部分的时间表，并且申请人支付适用的用户费用，则此滚动评审是可用的。然而，FDA审查申请的期限目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为在临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，则FDA可能会撤回该指定。

根据FDA的加速批准条例，FDA可能批准一种严重或危及生命的疾病的药物，该药物在合理可能预测临床效益的替代终点的基础上为患者提供有意义的治疗效益，或者根据可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或流行率以及替代治疗的可得性或缺乏性。在临床试验中，代孕终点是一种标记物，如实验室或疾病或疾病的临床体征的测量，这些指标被认为是预测临床效益的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。在此基础上批准的药物候选人必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成批准后的临床试验，有时称为第四阶段试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或者在上市后的研究中确认临床利益，FDA就可以在快速的基础上从市场上撤出该药物。所有根据加速条例核准的药品候选人的宣传材料均须事先接受食品和药物管理局的审查。

突破标志

药物产品可以指定为突破性治疗，如果它打算治疗严重或危及生命的疾病或情况，初步的临床证据表明，它可能显示出在一个或多个临床有意义的终点上的现有疗法的实质性改进。保荐人可以要求将药物产品与IND同时或在提交后的任何时候指定为突破性治疗，FDA必须在收到主办方的请求后60天内确定该药物候选人是否有资格被指定为突破疗法。如果指定，FDA应采取行动加快开发和审查产品的营销应用，包括在整个产品开发过程中与保荐人会面，及时向保荐人提供咨询意见，以确保收集临床前和临床数据的开发计划尽可能有效，让高级管理人员和经验丰富的评审人员参与跨学科审查，为FDA评审小组指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发项目的有效审查，并充当评审小组和发起人之间的科学联系，并采取步骤确保临床试验的设计尽可能有效。

优先级检查

FDA可以授予NDA一个优先审查指定，该指定规定FDA对新分子实体的申请采取行动的目标日期是在FDA接受提交申请后的六个月。如果有证据表明拟议的产品将大大提高治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性，则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请须在FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期内进行。优先审查的指定不会改变批准的科学/医疗标准或支持批准所需的证据质量。

罕见儿科疾病优先审查Voucher

食品和药物管理局可授予罕见的儿科疾病名称，用于治疗或预防一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，这是一种严重或危及生命的疾病，主要影响出生至18岁的人，包括通常称为新生儿、婴儿的年龄组，

儿童和青少年。根据FDCA，获得NDA批准的用于预防或治疗罕见儿科疾病并符合某些附加标准的担保人，可能有资格获得罕见的儿科疾病优先审查凭证(PRV)。一个PRV可以被赎回，以便在一个快速的时间框架内接收不同产品的后续营销应用程序的优先级审查。PRV也可以从最初的保荐人出售或转让给另一个保荐人，并且在使用之前还可以被进一步转让多少次。根据“21世纪治疗法”，FDA授予稀有儿科疾病PRV的授权已延长至2020年，并延长至2022年，适用于2020年以前获得罕见儿科疾病认证的产品。

后批准要求

我们获得FDA批准的任何产品都受到FDA的持续监管，除其他外，包括记录保存要求、报告该产品的不利经验、向FDA提供最新的安全和功效信息、产品取样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守食品和药物管理局的宣传和广告要求。此外，组合产品的每个组成部分保留其监管地位(例如，作为药物或装置)，并须符合FDA对这类成分的要求。美国食品和药物管理局严格管制标签，广告，促销和其他类型的信息，产品投放市场。产品只能根据批准的标志并按照批准的标签的规定进行推广。此外，制造商必须继续遵守cGMP的要求，这是广泛和需要大量的时间，资源和持续的投资，以确保遵守。此外，在实施之前，对生产过程的更改通常需要事先得到FDA的批准，而对批准产品的其他类型的更改，例如添加新的标识和附加的标签声明，也要经过FDA的进一步审查和批准。

制造商和参与生产和销售核准产品的其他实体必须向林业发展局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以确保遵守cGMP和其他法律。cGMP要求适用于生产过程的各个阶段，包括产品的生产、加工、灭菌、包装、标签、储存和装运。制造商必须建立有效的系统，以确保产品符合规范和规范标准，并在产品发布前对每一批或每批产品进行测试。我们依赖并期望继续依赖第三方来生产我们的候选产品的临床数量。未来的FDA和州检查可能会在我们的合同制造商的设施中找出可能扰乱生产或分配或需要大量资源来纠正的合规问题。

如果不遵守监管要求，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回产品批准。后来发现一个产品以前未知的问题可能会导致对该产品的限制，甚至导致该产品完全退出市场。此外，不遵守监管要求可能导致行政或司法行动，如罚款、无名称或警告信、搁置临床试验、扣押产品、或拒绝允许进口或出口产品、拒绝批准待决的申请或补充品、限制销售或制造、禁令或民事或刑事处罚。

国会不时地起草、提出和通过立法，可大大改变FDA管制的产品的批准、制造和销售的法定规定。除了新的立法，FDA的法规、指导和政策经常被FDA修改或重新解释，其方式可能会对我们的业务和产品候选人产生重大影响。不可能预测是否会颁布或实施进一步的立法或食品和药物管理局的规定或政策变化，以及这些变化的影响(如果有的话)。

专利条款的恢复和营销的排他性

根据FDA批准使用我们的产品候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限的恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的14年以上。专利期限恢复期一般为专利期限的一半。

从IND的生效日期到NDA的提交日期之间的时间，再加上从NDA的提交日期到该申请的批准之间的时间，但审查期被缩短了申请人没有进行尽职调查的任何时间。只有一项适用于已批准药物的专利才有资格被延长，并且必须在专利期满前提交延期申请。美国专利和商标局与FDA协商，审查和批准任何延长或恢复专利期限的申请。将来，我们会根据临床试验的预期时间，以及在申请有关的NDA时所涉及的其他因素，为我们现时拥有或获授权的一些专利申请恢复专利期限，以延长专利的有效期。不过，我们不能保证会给予我们任何延长专利的期限。

FDCA的市场排他性规定也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一位获得NDA批准的新化学实体的申请人提供了五年的非专利营销独占权。药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准任何其他新药物含有相同的活性单元，这是对药物物质的作用负责的分子或离子。在排他期内，FDA不得接受由另一家公司提交的一份缩写新药申请，或ANDA，或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或有权查阅所有需要批准的数据，则不得接受另一种药物的另一版本。但是，如果申请中包含专利无效或不侵权的证明，则在四年后可以提出申请。FDCA还为NDA，505(B)(2)NDA或对现有NDA的补充提供了三年的市场独占性，如果申请人进行或赞助的新的临床调查，除生物利用度研究外，被FDA认为对批准申请至关重要，例如，新的适应症、剂量或现有药物的强度。这三年的独家只涉及与新的临床调查相关的使用条件，不禁止FDA批准含有原活性药物的ANDA。五年和三年的独家经营不会延误完整的NDA的提交或批准.然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性。

儿科排他性是美国的另一种排他性。儿科排他性，如果授予，提供了额外的六个月，现有的排他性或法定的批准延迟由专利认证。这种为期六个月的独占性，从其他排他性保护或专利延迟的结束开始，可根据fda签发的“书面要求”自愿完成儿科临床试验。

Orphan药物

根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可对打算治疗一种罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药品名称--这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或在美国超过20万人，而且没有合理的预期，即在美国为这类疾病或状况研制和制造药物的费用将从产品销售中收回。在提交NDA之前，必须要求指定孤儿药物。在FDA授予孤儿药物的称号后，FDA公开披露了该药物的通用身份及其潜在的孤儿用途。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。第一位获得FDA批准的NDA申请人可以通过指定FDA孤儿药物来治疗特定的疾病或疾病，并有权为该产品在美国进行为期七年的独家销售。在七年的排他期内，fda不得批准为同一疾病或条件销售同一药物的任何其他申请，除非在有限的情况下，例如第二申请人通过展示优越的安全性、优越的疗效或对病人护理的重大贡献，证明其产品在临床上优于具有孤儿药物专卖性的产品。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物，或针对不同疾病或条件的同一药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免收NDA申请使用费。

儿科信息

{Br}根据经修订的2003年“儿科研究公平法”，NDAs或NDAs的补编必须包含足够的数据，以评估药物在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全和有效的每一个儿童分组进行剂量和管理。FDCA要求计划在第二阶段会议结束后60天内提交一份包括新活性成分、新指示、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药品营销申请的赞助商，提交一份初步的儿科研究计划(PSP)，或由主办方与FDA商定。最初的PSP必须包括发起人计划进行的儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括这些详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据和辅助信息的要求的要求。林业发展局可主动或应申请人的请求，批准推迟提交数据或全部或部分豁免。FDA和保证人必须就PSP达成协议。如果需要根据临床前研究、早期临床试验和/或其他临床发展项目收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以在任何时候对商定的初始PSP进行修正。

披露临床试验信息

FDA监管产品临床试验的发起者，包括药物，必须注册和披露某些临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开查阅。与产品、病人人数、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息随后作为登记的一部分公开。赞助商也有义务在完成后公布他们的临床试验结果。这些试验结果的披露可以推迟到新产品或正在研究的新指示得到批准。竞争对手可以使用这些公开的信息来获取有关开发程序进展的知识。

药品覆盖、定价和报销

在我们可以获得监管批准的任何药物产品的覆盖范围和报销状况方面存在很大的不确定性。在美国，任何产品的销售，我们可能会获得监管批准的商业销售将在一定程度上取决于是否有覆盖范围和偿还来自第三方付款人。第三方支付者包括政府当局、受管理的医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否为药品产品提供保险的过程可以与确定付款人将支付药物产品的偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准清单上的特定药物产品或处方中，这些产品可能不包括所有FDA批准的特定指示药物。此外，付款人为药物产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。

第三方支付者对医疗产品和服务的价格以及医疗需求和成本效益的挑战越来越大，除了其安全性和有效性之外。为了获得可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，我们可能需要进行昂贵的药理学研究，以证明任何产品的医疗需求和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。我们的产品候选人可能被认为是医学上必要的或成本效益的。如果第三方支付者认为某一产品与其他可用疗法相比不具有成本效益，他们在批准后可能不会将该产品作为其计划下的一项福利，或者，如果他们这样做了，付款水平可能不足以让一家公司以盈利的方式销售其产品。

美国政府和州立法机构对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗保健费用的增长，包括价格控制、对报销的限制以及以非专利产品替代品牌处方药的要求。例如，经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”-“平价医疗法案”-载有可能降低药品产品盈利能力的条款，例如，增加医疗补助方案偿还的药品回扣，将医疗补助退税扩大到医疗补助管理的医疗保健

计划，某些医疗保险D部分受益人的强制折扣，以及根据制药公司向联邦医疗保健项目销售的份额计算的年费。采取政府管制和措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得商业销售管理批准的任何产品的可销售性都可能受到影响。此外，美国日益强调控制成本的措施，我们预计将继续增加对药品定价的压力。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的保险和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

其他医疗保健法律和合规要求

如果我们获得我们的产品的监管批准，我们将受到各种联邦和州的法律，针对医疗行业的欺诈和滥用。这些法律可能会影响，除其他外，我们建议的销售，营销和教育计划。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的病人隐私条例的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

联邦反Kickback法规，其中除其他外，禁止任何人故意故意直接或间接地以现金或实物形式索取、接受、提供或支付报酬，以诱使或奖励，或作为回报，要么将个人转介到联邦医疗保健方案，要么购买、订购或推荐可在联邦医疗保健方案下偿还的项目或服务，例如医疗保险和医疗补助方案；

联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，这些法律除其他外，禁止个人或实体故意向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人提出虚假或欺诈性的付款要求，或作出虚假陈述或记录材料，以支付虚假索赔或避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务；

1996年“联邦健康保险可携性和问责制法”，该法案制定了新的联邦刑事法规，禁止实施欺骗任何医疗福利计划的计划，并在医疗事项上作出虚假陈述；

联邦透明度法律，包括被称为“联邦医生支付阳光法”的“平价医疗法案”的规定，其中要求适用的覆盖药品制造商披露向医生和教学医院以及医生所有权和投资利益提供的付款和其他价值转移；

经“经济和临床健康健康信息技术法”(HITECH)修订的{Br}HIPAA及其实施条例，其中规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求；以及

州法律相当于上述每一项联邦法律，例如反回扣法和虚假索赔法，这些法律可能适用于由任何第三方支付者(包括商业保险公司)偿还的物品或服务，以及在某些情况下关于健康信息的隐私和安全的州法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，可能没有同样的效果，从而使合规工作复杂化。

“平价医疗法案”扩大了欺诈和滥用法律的适用范围，除其他外，修正了“联邦反Kickback规约”和“美国法典”第42编第1320 a-7b节所载适用的刑事医疗欺诈法规的意图要求。根据该法律修正案，个人或实体不再需要实际了解本法规或违反该法的具体意图才能实施违法行为。此外，“平价医疗费用法”规定，政府可以声称，因违反联邦反Kickback法规而提出的包括物品或服务在内的索赔，就“民事虚假索赔法”或民事索赔而言构成虚假或欺诈性索赔。

罚款法规。许多州通过了类似于联邦反Kickback法规的法律，其中一些法律适用于将病人转介到由任何来源报销的医疗项目或服务上，而不仅仅是医疗保险和医疗补助计划。

“联邦虚假索赔法”禁止任何人，除其他外，故意向联邦方案(包括医疗保险和医疗补助)支付虚假或欺诈性项目或服务的费用。虽然我们不会直接向付款人提出申索，但根据这些法例，制造商如被视为“因”提交虚假或欺诈性申索，例如向客户提供不准确的帐单或编码资料，或推广标签外的产品，则可负上法律责任。此外，我们未来有关报告批发商或我们产品估计零售价格的活动，用于计算医疗补助退税信息和影响我们产品的联邦、州和第三方报销的其他信息的报告，以及我们产品的销售和营销，都要受到本法的审查。例如，根据联邦虚假索赔法，制药公司因其药品的标签外宣传而受到起诉。对违反“虚假索赔法”的处罚包括政府所承受的实际损害赔偿的三倍，加上对每一项不同的虚假索赔的强制性民事处罚10，781美元至21，563美元，被排除在联邦医疗保健方案之外的可能性，尽管“联邦虚假索赔法”是一项民事法规，但导致违反“虚假索赔法”的行为也可能涉及各种联邦刑事法规。此外，个人有能力根据“联邦虚假索赔法”提起诉讼，某些州以“联邦虚假索赔法”为范本颁布了法律。

“病人保护和平价医疗法案”

2010年3月，颁布了“平价医疗法案”，其中包括已经或将大大改变政府和私营保险公司资助医疗保健的方式的措施。“平价医疗法案”中对制药业最重要的规定如下：

医疗补助药品回扣计划要求制药商与卫生和公共服务部部长签订国家退税协议，并与之生效，这是各州获得向医疗补助患者提供的制造商门诊药品的联邦匹配资金的条件。自2010年起，“平价医疗法案”对“医疗补助药品回扣计划”作了几项修改，包括增加制药制造商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助折扣从平均制造商价格的15.1%提高到平均制造商价格的23.1%，或AMP，并对品牌产品固体口服剂型的“延伸线”(即新剂型，如延长释放配方)增加新的折扣计算，并通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。“平价医疗法案”还扩大了医疗补助的使用范围，但要有药品回扣，要求制药企业对医疗补助管理的医疗服务使用支付回扣，并扩大有资格享受医疗补助药品福利的人口。此外，“平价医疗法案”规定，在医疗补助计划下，公众可以获得零售调查价格和某些加权平均医疗费用。实施这一要求的CMS也可能为公众提供药品采购成本数据，这可能会对我们的销售产生负面影响。

为了使一种药品根据“医疗保险B部分”和“医疗补助计划”获得联邦补偿，或直接出售给美国政府机构，制造商必须向有资格参加340 B药品定价计划的实体提供折扣。对给定产品所需的340 B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助回扣金额计算的。“平价医疗法”扩大了有资格获得340 B折扣定价的实体类型，但根据现行法律，除儿童医院外，这些新符合条件的实体在用于孤儿指示时，将没有资格获得孤儿药品折扣340 B价格。此外，由于340 B药品价格是根据AMP和医疗补助回扣数据确定的，对上述医疗补助折扣公式和AMP定义的修订可能导致所需340 B折扣增加。

“平价医疗法案”要求品牌药品制造商提供与医疗保险D部分患者(即“甜甜圈洞”)的药品协商价格的50%折扣。

“平价医疗法案”对任何生产或进口某些品牌处方药的实体规定了年度、不可扣减的费用，并根据这些实体在某些政府保健项目中的市场份额在这些实体之间分摊，尽管这一费用不适用于专门为孤儿适应症批准的某些产品的销售。

“平价医疗法案”要求制药商与医生和教学医院跟踪某些财务安排，包括向这些实体进行或分配的任何“价值转移”，以及医生及其直系亲属持有的任何投资权益。制造商每年向CMS报告这些信息，CMS网站上以可搜索的格式公开该信息。

-一个新的以病人为中心的结果研究所是根据“平价医疗法案”建立的，以监督、确定优先事项和开展比较临床有效性研究，并为此类研究提供资金。由以病人为中心的结果研究所进行的研究可能会影响某些药品的市场。

“平价医疗法案”设立了独立支付咨询委员会，该委员会将有权建议对医疗保险计划进行某些修改，以通过该方案减少支出，从而减少处方药的付款。在某些情况下，这些建议将成为法律，除非国会颁布立法，以实现相同或更大的医疗费用节省。

“平价医疗法案”在合作医疗系统内设立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。2011年至2019年，为支持医疗保险和医疗补助创新中心的使命划拨了资金。

“平价医疗法案”的一些规定尚未得到充分执行，而某些条款则受到司法和国会的挑战。2017年1月，国会投票通过了一项2017年财政年度的预算决议，该决议虽然不是一项法律，但被广泛认为是朝着通过废除“平价医疗法案”某些方面的立法迈出的第一步。此外，2017年1月20日，特朗普总统签署了一项行政命令，指示联邦机构根据“平价医疗法案”的授权和责任，放弃、推迟、给予豁免，或推迟实施“平价医疗法案”中将给各州带来财政负担的任何条款，或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商施加成本、费用、税收、罚款或监管负担。2017年12月，特朗普总统签署了2017年减税和就业法案，其中包括废除“平价医疗法案”规定的个人授权。此外，2017年10月，特朗普总统签署了一项行政命令，指示联邦机构审查适用于协会健康计划和短期健康保险的条例，并宣布政府将根据“平价医疗法案”停止对保险计划的联邦补贴。如果将其他废除和替代举措纳入法律，最终有可能导致较少的个人享有健康保险和(或)个人的保险范围较少，从而提供较少的慷慨福利。因此，“平价医疗法”、任何取代其内容的法律或其废除或更换对我们业务的政治不确定性的全面影响仍不清楚。通过政府管制和措施, 在现有管制和措施的管辖范围内收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。

欧洲联盟药品审查批准

在欧洲经济区，即欧洲经济区(截至2020年1月31日，由27个欧洲联盟成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成)，只有在获得营销授权或MA之后才能将医药产品商业化。有两种类型的营销授权：欧共体MA，由欧洲联盟委员会根据人用医药产品委员会的意见通过集中式程序颁发，该委员会是EMA的一个机构，在整个欧洲经济区的领土上有效；国家MA是由欧洲经济区成员国的主管当局颁发的，仅在该成员国的国家领土上授权销售，而不是整个欧洲经济区。

集中程序对某些产品是强制性的，如生物医药产品、孤儿药品、基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物等高级治疗药物，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药物产品。对于含有欧洲经济区尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或有利于欧洲联盟公共卫生的产品，均可采用集中式程序。国家药品管理局适用于不属于中央程序强制性范围的产品。一般而言，欧洲联盟有三条在国家一级批准医药产品的替代途径：

分散过程使用分散程序，申请人可在欧洲联盟的多个国家申请同时批准尚未在任何欧洲联盟国家获得授权且不属于中央程序强制性范围的医药产品。参考成员国的主管当局将领导对申请的评估。

互认程序在相互承认程序中，一种药物首先由一个欧洲联盟成员国根据该国的国家程序核准。在此之后，可以通过一种程序向其他欧洲联盟国家寻求进一步的销售授权，在此程序中，有关国家同意承认原始的国家营销授权的有效性。

国家程序符合国家程序的申请者将获得只在一个成员国有效的营销授权。此过程不适用于在多个成员国中申请批准的申请者。

欧洲联盟条例

产品开发、监管审批程序和欧洲联盟医药产品及其制造商的安全监测与在美国的做法大同小异。因此，上文讨论的许多问题同样适用于欧洲联盟。此外，毒品还须遵守欧洲联盟各成员国广泛的价格和报销规定。

临床试验

与美国的情况一样，欧洲联盟临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的管制。经修正的第2001/20/EC号临床试验指令(将由第536/2014号条例(欧盟)取代)规定了通过成员国国家立法实施批准欧洲联盟临床试验的制度。根据这一制度，临床试验申请必须获得进行临床试验的欧洲联盟成员国主管国家当局的批准。此外，只有在主管的伦理委员会发表了良好的意见之后，才能开始临床试验。临床试验申请，必须有调查药品档案和成员国临床试验指令和相应的国家法律规定的佐证资料，并在适用的指导文件中作进一步详细说明。临床试验的发起人或其法律代表必须以欧洲经济区为基础。欧洲监管机构和道德委员会还要求在审判期间提交不良事件报告和最后研究报告的副本。

{Br}2014年4月，欧洲联盟通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，该条例将取代现行的“临床试验指令”2001/20/EC。预计新的临床试验条例将于2020年生效。它将对欧盟目前的临床试验审批制度进行彻底改革。具体而言，新条例将直接适用于所有成员国(意味着每个成员国不需要国家执行立法)，目的是简化和简化欧洲联盟临床试验的核准工作。例如，新的“临床试验条例”规定了一个简化的申请程序，使用一个单一的切入点，严格规定了评估临床试验申请的最后期限。

素数指定

总理是EMA发起的一项自愿计划，目的是加强对开发针对未满足的医疗需求的药物的支持。该计划的重点是药物，可能提供一个主要的治疗优势，比现有的治疗，或受益的病人没有治疗选择。这些药物被EMA视为优先药物。该计划向正在开发的药品开放，申请人打算通过中央程序申请初步营销授权申请。这一计划的基础是加强与有希望的药物开发商的互动和早期对话，以优化发展计划并加快评估，以便能够加快对药物应用的评估。在申请销售授权时，“基本计划”下的药品有望获得加速评估的资格。在发展过程中，如果一种药物不再符合资格标准，则可取消根据基本计划提供的支助。

接受的基本方案是基于医学的证明，潜在的利益病人的医疗需求未得到满足的基础上，根据早期的临床数据。来自学术部门和微型、小型和中型企业的申请人可以根据有说服力的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据提前提出申请。

一旦候选药物被选定为Prime，EMA将：

从人类使用药品委员会或高级疗法委员会任命一名报告员，在高级治疗的情况下，提供持续的支持并帮助在营销授权申请之前建立知识；

组织一次与CHMP/CAT报告员和一个多学科专家组的启动会议，以便他们就总体发展计划和管理战略提供指导；

指定一个专用联络点；

在关键的发展里程碑上提供科学的建议，涉及更多的利益相关者，如卫生技术评估机构，以便利病人更快地获得新药；和

确认在申请营销授权时加速评估的可能性。

营销审批

欧洲联盟管理制度下的销售许可可通过集中或分散的程序获得。集中程序的结果是授予单一的销售授权，对所有-目前的27个-欧洲联盟成员国都是有效的。在英国退欧之后，中央程序将继续适用于联合王国，目前定于2020年12月31日结束。然而，在这一过渡时期之后，尚不清楚中央程序是否将继续适用于联合王国(尽管已根据中央程序给予的营销核准将继续适用于联合王国)。

{Br}根据经修订的第(EC)726/2004号条例，对某些药物，包括根据第141/2000号条例(EC)指定为孤儿药物的药物，必须实行集中程序。如果CHMP认为其他产品具有足够的创新性或含有一种新的活性物质，则可酌情允许其他产品使用集中式程序。鉴于sepofarsen和qr-421 a在欧盟被授予孤儿称号，他们目前有资格接受中央程序。

在营销授权申请中，申请人必须适当和充分地证明该药物的质量、安全性和有效性。根据中央批准程序，CHMP可能与其他委员会一起，负责就根据中央程序提交的档案可否受理的任何事项，如关于批准、更改、暂停或撤销营销授权的意见和药物警戒，起草EMA的意见。

CHMP和其他委员会也负责提供指导，并发布了许多可能适用于我们的产品候选人的指南。这些指引提供了更多的指引，说明药品管理局会考虑哪些因素，包括药物产品的开发和评估，其中可能包括在特定情况下需要进行的临床前研究；以及应在药品管理局中提交的制造和控制信息；以及监测病人和评估长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指导原则不具有法律约束力，但我们认为，我们遵守这些准则很可能是必要的，以获得我们的任何产品候选人的批准。

CHMP在集中式过程下评估MAA的最大时限是在收到有效申请后210天。不包括申请人在回答CHMP的问题时须提供补充资料或书面或口头解释的时间停止。时钟停止可将评估MAA的时间大大延长到201天以上。当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，就一种具有重大利益的药物提出销售许可申请时，申请人可要求加快评估程序。如果CHMP接受这一要求，评估210天的时间将缩短到150天(不包括时钟停止)，但如果CHMP认为该申请不再适合进行加速评估，则有可能恢复到中央程序的标准时限。

如果CHMP认为该产品的质量、安全性和有效性得到充分证明，它就会采取积极的意见。这份文件寄给了欧洲委员会，后者起草了一项决定。在与成员国协商后，欧洲联盟委员会通过了一项决定，并批准了一项对整个欧洲联盟有效的营销授权。营销授权可能受某些条件的制约，这些条件可以包括(但不限于)授权后安全性和/或有效性研究的执行情况。

欧洲联盟的立法还规定了一个管制数据和市场排他性制度。根据经修正的第(EC)726/2004号条例第14(11)条和经修正的第2001/83/EC号指令第10(1)条，在获得销售授权后，在完全独立的数据包基础上核准的新化学实体将受益于8年的数据排他性和另外两年的市场排他性。数据排他性使欧盟的监管机构无法参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用程序。在额外两年的市场排他性期间，可以提交一份非专利营销授权书，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不能销售非专利药品。如果在这十年的头八年中，营销授权人(MAH)获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，这将延长到最多十一年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，而且创新者能够获得数据排他性的期限，但另一家公司也可以销售该药物的另一种版本，如果该公司根据一种具有完全独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据的MAA获得营销授权。然而，被指定为孤儿医药产品的产品在获得营销授权后，享有十年的孤儿市场排他性-另见“-孤儿药品条例”。取决于欧盟营销授权过程的时间和持续时间, 根据第469/2009号条例(EC)，产品可获得至多五年的补充保护认证。这类SPC扩大了这种药物的基本专利之下的权利。

根据第1901/2006号条例(欧共体)，补充规则适用于儿科用医药产品。潜在的奖励措施包括延长根据第469/2009号条例(EC)发放的任何补充保护证书六个月，但在根据经修正的第141/2000号条例(EC)指定相关产品为孤儿医药产品的情况下，则不是这样。相反，根据第1901/2006号条例被指定为孤儿医药产品，可将第141/2000号条例授予的十年市场排他性期限延长至12年，但须符合适用于孤儿药物的条件。

孤儿药物管制条例

在欧洲联盟，经修正的(EC)第141/2000号条例规定，如果一种药物的赞助者能够确定： ，它将被指定为孤儿药物。

表示，它的目的是诊断、预防或治疗一种威胁生命或长期衰弱的情况，在提出申请时影响到共同体中每万人中不超过五分之五的人，或者打算诊断、预防或治疗欧洲联盟内危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病，如果没有奖励措施，这种药物在欧洲联盟的销售不可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的；以及

指出，目前没有令人满意的方法来诊断、预防或治疗欧洲联盟批准的有关疾病，或者，如果存在这种方法，该药物将对受该疾病影响的人有重大的益处，而与该疾病所需的产品相比。

“(欧共体)第847/2000号条例”进一步规定了执行指定药物为孤儿药物的标准。指定药物为孤儿药物的申请，必须在药品开发的任何阶段提出，然后才提出销售授权申请。欧洲联盟委员会批准对sepofarsen(EU/3/16/1641)、QR-421a(EU/3/18/1973)和QR-411(EU/3/17/1853)指定孤儿药物。

如果根据第726/2004号条例(EC)批准了整个欧洲联盟范围内对一种孤儿药物的社区营销授权，或者如果所有欧洲联盟成员国都已按照相互承认的程序给予营销授权，欧洲联盟和各成员国在十年内将不接受另一项营销授权申请，或就“类似的医药产品”批准营销授权或接受延长现有营销授权的申请。“类似的药用产品”被定义为含有一种或多种类似活性物质的药用产品，这些物质包含在经授权的孤儿医药产品中，其目的是用于同样的治疗指示。然而，如果在第五年年底，就有关药物而言，确定不再符合指定孤儿药物的标准，则可将这十年的期限缩短为六年，例如，根据现有证据表明，该产品利润足以维持市场排他性。尽管如此，如果： ，对于相同的治疗指示，可以向类似的药物授予营销授权。

，原孤药市场授权的持有者，已同意第二位申请人；

持有原孤药的市场授权，无法提供足够数量的药品；或

第二申请人可以在申请中证明，第二种药物虽然与已批准的孤儿药物相似，但更安全、更有效或在临床上优于其他药物。

第847/2000号条例规定了“临床优势”概念的定义。欧洲联盟向孤儿药物提供的其他奖励包括财政奖励，如减少费用或费用、豁免和礼宾援助。孤儿药物的指定不会缩短监管审查和批准过程的时间。

制造和制造商许可证

{Br}根据纳入成员国国家法律的第2003/94/EC号指令，调查药品和经批准的药品的生产必须有单独的制造商许可证，并且必须严格遵守cGMP要求，该要求规定药品的制造、加工和包装所用的方法、设施和控制，以确保其安全和特性。制造商必须至少有一个

合格人员可长期和持续地在欧洲联盟使用。合格人员最终负责证明每一批投放市场的成品都是按照cGMP和营销授权或调查药品档案中规定的规格制造的。cGMP要求是通过对设施的强制注册和对这些设施的检查来执行的。如果不遵守这些要求，可能会中断供应，造成延误、意外费用和收入损失，并使申请人受到可能的法律或管制行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

广告

在欧洲联盟，处方药的推广受到严格的监管和控制，包括欧盟和国家立法以及自律守则(行业代码)。广告立法，除其他外，包括禁止直接对消费者的广告。所有处方药广告必须符合产品的产品特征的批准摘要，并且必须是事实的、准确的、平衡的和不误导的。不允许在处方药批准前或标签外作广告.一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料必须事先接受内部或外部监管审查和批准。

其他监管要求

医药产品营销授权的持有者，由于其作为MAH的地位，在法律上有义务履行若干义务。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方，例如分销商或营销伙伴，条件是该授权必须有适当的文件记录，并且MAH仍负有法律责任和责任。

MAH的义务包括：

制造和批量释放。采购经理应保证所有制造业务都符合有关法律和条例、适用的良好制造做法、符合销售授权中规定的产品规格和制造条件，每一批产品均须办理适当的放行手续。

药典药品监督机构有义务建立和维持一个药物警戒系统，包括一名负责监督的合格人员，向监管机构提交安全报告，并遵守EMA通过的良好药物警戒实践指南。

广告和推广。广告经理仍负责其产品的所有广告和推广，包括其他公司或个人代表他们开展的宣传活动，在某些情况下，必须对宣传材料进行内部或监管方面的预先批准。这一领域的监管还包括与保健从业人员和/或患者群体的互动，在一些法域中存在披露这种相互作用的义务。

医疗事务/科学服务医学协会必须向保健专业人员、监管机构和病人传播关于其医药产品的科学和医学信息。

{Br}法律代理和经销商问题。经理对其分销商和代理人的管制行动或不作为负责。

申请的准备、归档和维护以及随后的营销授权。经理必须保持适当的记录，遵守营销授权的条款和条件，履行向监管机构报告的义务，提交更新申请，并向当局支付所有适当的费用。

我们可以持有以我们自己的名义为我们的产品候选人授予的任何未来营销授权，或者指定一个附属机构或合作伙伴来代表我们持有营销授权。MAH没有遵守的任何规定

这些义务可能导致针对MAH的管制行动，并最终威胁到我们将产品商业化的能力。

偿还费用

在欧洲联盟，私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异，甚至在国内也有所不同。标准药品的公共系统偿还费用是由立法者或负责的国家当局制定的准则确定的。会员国采取的办法各不相同。有些法域实行肯定和否定的清单制度，在这种制度下，产品只有在商定偿还价格后才能销售。其他成员国允许公司自行确定药品价格，但监测和控制公司利润，并可能限制或限制报销。医疗费用，特别是处方药的下降压力已经变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒，一些欧盟国家要求完成将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较的研究，以便获得补偿或定价批准。孤儿药品可能适用特殊的定价和报销规则。将孤儿药物纳入报销制度往往与任何药物一样，侧重于对病人和医疗保健系统的医疗用途、需要、质量和经济效益。接受任何医药产品的偿还可能伴随着成本、使用和数量限制，这也可能因国家而异。此外，可能适用基于结果的偿还规则。

组织结构

2019年12月31日，ProQR治疗公司N.V.是下列实体的最终母公司：

ProQR治疗学N.V.也是Stichting Bewaareming Aandelen ProQR(“ESOP基金会”)的法定董事，并完全控制该实体。ProQR治疗控股有限公司持有Wings治疗公司20%的少数股权。

财产、工厂和设备

公司在荷兰莱顿的Zernikedreef租赁了2，960平方米的办公室和实验室，我们的总部和实验室就设在这里。这些设施的现行租赁协议将于2020年6月30日终止。续订的租约将于2020年7月1日起生效，为期10年，以后可能会延长5年。这一新的租赁协议将使租赁的面积增加到4772平方米。2018年5月，我们签订了一项协议，在中投剑桥租赁美国的办公空间。办公室面积目前为60平方米，位于马里兰州剑桥大街245号。我们相信，我们现有的设施足以满足目前的需要，今后将以商业上合理的条件提供适当的替代空间。

项目4A：未解决的工作人员评论

不适用。

项目5：业务和财务审查及前景

{Br}你应阅读下列关于我们财务状况和业务结果的讨论和分析，以及项目3.A下的资料：“选定的财务数据”和本年度报告其他部分所载的我们已审计的财务报表，包括其附注。以下讨论是根据我们根据国际会计准则理事会(国际会计准则理事会)发布的“国际财务报告准则”(“国际财务报告准则”)编制的财务报表编制的，该准则在重大方面可能与美国普遍接受的会计原则不同。以下讨论包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于许多因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，其中包括但不限于项目3.D：“风险因素”下所述的因素。

经营结果

概述

迄今为止，我们主要通过我们的首次公开发行和后续发行、我们的自动取款机设施和私募股权证券来资助我们的业务，在较小程度上来自政府机构和病人组织的资金，包括囊性纤维化基金会治疗公司。(CFFT)囊性纤维化基金会、消除失明基金会(FFB)、荷兰企业署(RVO)和EB研究伙伴关系(EBRP)的子公司。

在2019年10月，该公司完成了10，454，545股普通股的公开发行，发行价为每股5.50美元。这次发行的总收入为51，597，000欧元，交易费用为3，047，000欧元，净收入48，550，000欧元。

在2019年12月，该公司向Ionis制药公司发行了总额为3，501，000美元的371，306股股票，每股发行9.43美元(8.51欧元)。根据协议条款，在QR-1123期1/2 Aurora临床试验中，第1/2期Aurora临床试验的第1/2 Aurora期患者向Ionis支付公司普通股预付款项的第二笔分期付款。在2018年11月签署全球许可协议后，首次将普通股预付给Ionis。该公司获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可.该公司还将支付未来的里程碑付款，其中某些付款将由公司自行决定以股本和其他现金或股权支付，并在特许使用费期间支付20%的净销售额的版税。

在2019年12月31日，我们有111，950，000欧元的现金和现金等价物。到目前为止，我们还没有从版税或产品销售中获得任何收入。根据我们目前的计划，我们预计在可预见的将来不会产生版税或产品收入。

自2012年2月成立以来，我们造成了损失。截至2019、2018年和2017年12月31日，我们分别净亏损56，746，000欧元、37，086，000欧元和43，675，000欧元。在2019年12月31日，我们

累计赤字211，746，000欧元。我们期望在可预见的将来继续遭受损失，因为我们将继续对我们的产品候选人进行临床前研究，继续对我们的产品候选人sepofarsen、qr-421 a和qr-1123进行临床开发，将QR-504a推进到临床开发中，增加对我们其他研究项目的投资，申请我们的产品候选人的营销批准，如果获得批准，将为我们的产品候选人的商业化建立一个销售和营销基础设施。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”编制的财务报表。这些财务报表的编制要求我们作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债数额，或有资产和负债的披露，以及报告所述期间的收入和支出。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。本年度报告所列任何期间的上期估计数均未作重大调整。

我们的重要会计政策在本年度报告其他地方的财务报表附注中得到充分说明。

最近的会计公告

国际会计准则理事会发布的准则或国际财务报告准则解释委员会发布的对我们财务状况有重大影响的2019年1月1日起或以后的财政年度内首次生效的“国际财务报告准则”准则对我们的财务状况有重大影响，但“国际财务报告准则”第16条租约除外。

“国际财务报告准则”第16条租赁

“国际财务报告准则”第16条规定了公司如何识别、衡量、提出和公开租赁。该公司于2019年1月1日实施了“国际财务报告准则”第16条，采用了修改后的追溯方法，这意味着本年度财务报表中2018年的比较数字没有重述。根据本标准，除短期和低值租赁外，所有租赁合同均在公司资产负债表上确认。

在实施“国际财务报告准则”第16号时，该公司确认了租赁责任和相应的使用权资产2，359，000欧元。由于无法轻易确定租约中隐含的利率，因此在最初申请日使用公司的增量借款利率贴现了未来的租约付款，以确定租赁责任。加权平均增量借款利率为4.3%。截至2019年12月31日，租赁负债和使用权资产的账面金额分别为508，000欧元和606，000欧元。

在损益表中，以前在业务费用中确认的租赁支出已被折旧和利息费用所取代。2019年，使用权资产的折旧费用为1，187，000欧元，租赁负债的利息费用为48，000欧元。根据“国际财务报告准则”第16号，租赁合同产生的总费用在租赁的前几年可能更高，在以后几年可能更低，因为总费用中的利息部分通常会随着时间的推移而减少。

{Br}对现金流量表的主要影响是业务活动的现金流量增加，因为租赁负债的主要部分的偿还被列为融资活动的现金流量净额。这一影响在2019年为1，261，000欧元。

公司在实施新标准时采用了下列实用权宜之计：

此外，我们使用过渡选项来根据已确认的租赁负债来衡量使用权资产。

核对对期初资产负债表的上一年业务租赁承付款

2018年12月31日，该公司报告说，在不可取消的经营租赁下，对未来最低租赁付款的承诺为2，466，000欧元。2019年1月1日实施“国际财务报告准则第16号”时确认的租赁负债为2，359，000欧元。107，000欧元的差额是由于贴现未来租赁付款以确定租赁责任的结果造成的。

{Br}一些新的标准、标准修正案和解释在2020年1月1日以后的年度内生效，在编制这些合并财务报表时没有适用。预计在本报告所述期间或今后的报告期间，所有这些都不会对专家组产生重大影响，也不会对可预见的未来交易产生重大影响。专家组不打算尽早采用这些标准。

就业法和外国私人发行豁免

“就业法”中有一些规定，除其他外，降低了“新兴成长型公司”的某些报告要求。截至2019年，ProQR不再有资格成为一家新兴的成长型公司，因为我们已经达到了五年的最高任期。因此，该公司自2019年起不再适用与不提供关于我们财务报告的内部控制制度的审计认证报告有关的豁免。

作为一家外国私人发行商，我们不受证券交易委员会(SEC)对美国国内发行人施加的相同要求的约束。根据“外汇法”，我们将承担与美国国内报告公司相比在某些方面不那么详细和不那么频繁的报告义务。例如，虽然我们打算每季度报告我们的财务业绩，但我们不会被要求发布符合适用于美国国内报告公司的要求的季度报告、委托书或与美国国内报告公司一样详细的个别高管薪酬信息。我们还将在每个财政年度结束后的四个月内向美国证券交易委员会提交我们的年度报告，不需要像美国国内报告公司那样频繁或迅速地提交当前的报告。我们也可以根据国际财务报告准则而不是美国公认会计准则提交财务报表。此外，虽然我们的管理和监察委员会成员须将他们可能进行的某些交易，包括我们的普通股，通知荷兰金融市场管理局，但我们的高级人员、董事和主要股东将获豁免，不受“交易法”第16条所载的报告证券交易的规定及短期利润法律责任的规定所规限。与适用于美国国内报告公司的信息和保护相比，这些豁免和宽大处理将减少信息和保护的频率和范围。

财务业务概述

其他收入

其他收入是性质上的附带收入，主要包括来自政府相关组织和慈善机构的赠款收入。(政府)赠款在确认相关研发费用的同一时期的其他收入中予以确认。

研发成本

研究和开发费用主要包括：

我们的研究和开发费用主要用于下列关键项目：

与我们的产品候选产品sepofarsen有关的研究和开发成本主要包括支付给CRO的毒理学和临床研究的工资和费用，包括统计分析和工艺性能合格批次的制造。其他重大费用是我们的内部实验室费用，包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金，以及用于支持我们的研究和开发活动的顾问费用。

与我们的产品候选产品QR-421a有关的研究和开发费用主要包括工资、支付给CRO管理临床研究的费用、统计分析费用和毒理学研究费用。其他重大费用是我们的内部实验室费用，包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金，以及用于支持我们的研究和开发活动的顾问费用。

与我们的产品候选者qr-1123有关的研究和开发费用主要包括支付给我们临床研究的CRO的工资和费用-其他重大费用是我们的内部实验室费用，包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金，以及用于支持我们的研究和开发活动的顾问费用。

其他研发费用主要用于QR-504a和我们的创新单元，这是我们的内部发现引擎。我们的创新部门一直在积极构建一条基于我们的RNA技术工具箱的管道，这些技术是我们在授权或内部开发的。这些费用主要包括工资、生产临床前化合物的费用以及支付给CRO的临床前研究费用。

在截至2019、2018和2017年12月31日终了的几年中，我们在研究和开发方面的支出分别为46，491，000欧元，29，514，000欧元，31，153，000欧元。

根据我们研究和开发活动的时间安排，我们的研究和开发费用在不同时期之间可能有很大差别。随着我们开始并继续进行塞波法森、QR-421a和QR-1123的临床试验，以及在临床前研究中推进QR-504a和任何其他产品的候选产品，研究和开发费用预计将适度增加。此外，COVID-19的爆发导致我们所有正在进行的和预定的试验推迟，包括我们正在进行的LCA 10塞波法森的关键试验。虽然我们正在实施旨在使我们能够在中断解决后恢复发展活动的缓解程序，但无法保证这些程序将取得成功，也无法保证我们能够避免对我们的业务造成实质性和不利的干扰。

我们发展活动的任何中断都可能大大增加我们开展这些活动的成本，包括恢复研究和开发努力的结果。

我们产品候选人的成功开发是高度不确定的。目前，我们无法合理地估计完成开发工作所需努力的性质、时间和估计费用，或从我们的任何产品候选者开始实际净现金流入的时期(如果有的话)。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定因素，包括：

与sepofarsen、QR-421a、QR-1123、QR-504a或我们可能开发的任何其他产品的开发有关的这些变量中的任何一个都可能导致与开发该产品候选产品相关的成本和时间上的重大变化。例如，如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行临床前和临床研究，超出我们目前预期的完成临床发展所需的范围，或者如果我们在任何临床试验中遇到明显的延迟，我们可能需要在完成我们的临床开发项目时花费大量额外的财政资源和时间。

一般费用和行政费用

我们的一般和行政开支主要包括：

自2014年9月首次公开募股以来，我们承担了与上市公司运营相关的额外成本。这些与上市公司有关的费用包括额外人事费、额外律师费、会计和审计费、董事总经理和监事责任保险费以及与投资者关系有关的费用。我们预计，今后几年，我们的一般开支和行政开支将保持相当稳定。

基于共享的补偿

以股份为基础的补偿反映了我们通过股票结算的股票期权计划的成本，该计划在授予之日按期权的公允价值计算，并按照适用的每一项单独的归属部分进行分配。

所涉及的期权的归属期。以股票为基础的薪酬在损益表中得到确认，并相应记入权益结算雇员福利准备金，这是权益的一部分。我们预计，随着未偿期权数量的增加，我们基于股票的补偿成本将在未来增加。请参阅本年度报告其他部分所载财务报表附注12(D)，以获得关于股票报酬的补充资料。

财政收入

到目前为止，我们的现金和现金等价物主要存入储蓄账户和短期存款账户.储蓄和存款账户产生的利息收入有限。2019年、2018年和2017年，我们持有美元存款。

所得税

由于自成立以来发生的经营亏损，该公司截至2019年12月31日没有所得税规定，但我们的美国子公司的所得税规定除外。递延税资产的实现取决于未来收益(如果有的话)，其时间和数额是不确定的。因此，我们尚未确认任何与经营损失有关的递延税资产。此外，没有发生其他会导致延迟纳税状况的交易。

操作结果

2019年12月31日和2018年12月31日终了期间的比较

下表列出了所述期间的操作结果。

其他收入

其他收入本质上是附带的。2019年，其他收入包括用于发展QR-421 a的基金会(FFB)的赠款收入。FFB赠款收入在2019年为1，312，000欧元，而2018年为2，478，000欧元。

EBRP/EBMRF赠款协议于2019年3月26日终止，这是将大疱性表皮松解症(DEB)活动战略性地剥离为一家新成立的公司Wings治疗公司的一部分。因此，2019年没有确认与这一赠款有关的赠款收入。2018年，1 301 000欧元被确认为其他收入。

此外，2018年，该公司确认了与2015年5月从欧洲联盟委员会收到的用于开发Loouforsen的Horizon 2020赠款有关的赠款收入1，300，000欧元。2019年没有确认与这笔赠款有关的收入。

研发成本

2019年12月31日终了年度的研究和发展费用为46 491 000欧元，而2018年12月31日终了的年度为29 514 000欧元。这些费用主要与我们的产品候选方sepofarsen、QR-421a、QR-1123、QR-504a、QR-313(2018年)和我们的创新部门有关。我们的研究和开发费用在很大程度上取决于我们产品候选者的开发阶段，预计将基本保持在同一水平，尽管它们可能在不同时期有很大的波动。

2019年12月31日终了年度研发费用比2018年12月31日终了年度增加的主要原因是：

一般费用和行政费用

2019年12月31日终了年度的一般费用和行政费用为12，887，000欧元，而2018年12月31日终了的年度为12，540，000欧元。我们预计，今后几年，一般费用和行政费用将保持相当稳定。

财政收支

2019年12月31日终了年度的净财务收入为402，000欧元，而2018年12月31日终了年度的净财务支出为792，000欧元。财政收支主要反映以美元计价的现金和现金等价物的外汇结果。

2018年12月31日和2017年12月31日终了期间的比较

请参阅2019年3月28日提交的2018年表格20-F年度报告，以比较截至2018年12月31日和2017年12月31日的期间。

流动性和资本资源

迄今为止，我们通过首次公开募股、跟踪发行、自动取款机设施、私募股权证券、可转换贷款以及政府机构和病人组织提供的资金，为我们的业务提供资金。

2018年11月7日，该公司提交了一份货架登记表，其中允许：(A)公司出售、发行和出售其普通股、认股权证和/或单位的最高总发行价不超过3亿美元；(B)作为3亿美元的一部分，我们的发售、发行和出售最高总价为75，000，000美元的普通股，可根据与H.C.Wainwright&Co的销售协议在一个或多个市场发行和出售。在2020年3月，我们终止了与H.C.Wainwright&Co.的销售协议，并与花旗全球市场公司(Citigroup Global Markets Inc.)签订了一项新的销售协议，该协议的最高总发行价为我们普通股的75，000，000美元。和Cantor Fitzgerald&Co.，我们称之为代理商。

{Br}根据销售协议的条款和条件，每个代理商将根据我们的指示，利用其商业上合理的努力，不时出售股票。我们没有义务出售任何股份，并可在任何时候根据协议暂停销售或根据协议的条款终止协议。我们已向代理人提供惯常的弥偿权，而该等代理人将有权获得固定佣金，占所售股份总收益的3.0%。该协议包含传统的陈述和保证，我们被要求提供与出售股票有关的惯例的结清文件和证书。我们只能指示一名代理人在任何一天内根据协议提出和出售股份。

根据该协议出售股票的交易将被视为1933年“证券法”第415(A)(4)条所界定的“市场要约”，并经修正，包括按市场价格直接在纳斯达克全球市场上进行的销售，以出售时的市价进行的谈判交易，或以与这种现行市场价格有关的价格出售，和(或)法律允许的任何其他方法。

{Br}上述协议的描述并不意味着是完整的，而是以全文作为全文加以限定的，全文附于本函附录4.17，并以参考文献的形式列入。

现金流量

下表汇总了我们截至2019年12月31日和2018年12月31日的现金流量表。

用于业务活动的现金净额从2018年12月31日终了年度的28，493，000欧元增加到2019年12月31日终了年度的43，970，000欧元。增加的主要原因是运营亏损增加，与2018年相比，2019年增加了21，152，000欧元。基于股票的支付费用和折旧费用的调整部分抵消了这一影响。

用于投资活动的净现金从2018年12月31日终了年度的312，000欧元增加到2019年12月31日终了年度的580，000欧元。这一增长主要是由于我们在临床研究中使用的实验室设备和设备方面的投资。此外，在2019年启动了各种租赁权的改进。

供资活动产生的现金净额从2018年12月31日终了年度的86，457，000欧元减至2019年12月31日终了年度的50，199，000欧元。2018年，该公司完成了6，612，500股普通股的承销公开发行，发行价为每股15.75美元。这次发行的总收入为89，983，000欧元，交易费用为5，792，000欧元，净收入为84，191，000欧元。在2019年，

我们从发行10，454，545欧元普通股中筹集了51，597，000欧元的总收入。交易费用为3，047，000欧元，净收益48，550，000欧元。

请参阅2019年3月28日提交的2018年表格20-F年度报告，以比较截至2018年12月31日和2017年12月31日的期间。

现金和资金来源

下表概述了截至2019年12月31日2018年12月31日和2017年12月31日终了年度的主要资金来源。

在2019年，我们的主要资金来源是10月份公开发行的10，454，545股普通股，净收入为48，550，000欧元。我们2018年的主要资金来源是我们9月份提供的资金，净收入为84，191，000欧元。2017年，我们的融资来源是：7月份提供净收入4，864，000欧元；11月份，我们提供净收入16，683，000欧元；以及通过我们的ATM设施出售股份，净收入为4，138，000欧元。

可转换贷款于2017年、2018年和2019年发放给Amylon治疗公司，平均年利率为8%。在符合融资标准的情况下，持有人或公司可在36个月内将其转换为可变数量的普通股。任何未经转换的贷款，在24至36个月后，按同等季度计算，可按需求支付。

2018年3月，我们获得了一笔可转换贷款(“贷款”)，根据该贷款，我们向贷款人借款26万欧元。这笔贷款年利率为3%。在符合融资标准的情况下，贷款下的未偿本金和利息可根据持有人的选择转换为可变数量的普通股。如果在2022年3月1日或之前不符合这些条件，未清偿的数额将全部转换为我们的普通股。

在2019年12月31日，我们有13，052，000欧元的借款，其中包括从一个政府机构借款(10，315，000欧元)和可转换贷款(2，737，000欧元)。现金以美元和欧元计价。

2018年12月31日，我们有9，386，000欧元的借款，其中包括从一个政府机构借款(7，515，000欧元)和可转换贷款(1，871，000欧元)。现金以美元和欧元计价。

关于我们的财政承诺的说明，见下文。

资金需求

我们预计我们的现金和现金等价物将使我们能够在2022年下半年支付我们的业务开支和资本支出所需经费。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们目前和未来的资金需求将取决于许多因素，其中包括：

关于与我们未来资金需求相关的风险的更多信息，见项目3.D：“风险因素”。

资本支出

下表列出截至2019年12月31日2018年和2017年12月31日终了年度的资本支出：

有形固定资产采购从2017年的82，000欧元增加到2018年的312，000欧元，主要是因为我们在2018年对实验室设备进行了投资。有形固定资产的购买量从2018年的312，000欧元进一步增加到2019年的835，000欧元。这一增长主要是由于我们在临床研究中使用的实验室设备和设备方面的投资。此外，2019年还对租赁地进行了各种改进。

合同义务和承诺

下表根据2019年12月31日至合同到期日的剩余期间，将ProQR的未贴现负债按相关的到期日分类：

承诺

租金

自2012年以来，该公司以荷兰莱顿为家。我们目前是莱顿实验室和办公空间租赁协议的缔约方。截至2019年12月31日，该公司对该协议和新租赁协议的承诺总额为13，377，000欧元。

专利许可协议

该公司和Radboud大学医学中心签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了一项世界范围的独家许可，根据该协议，我们可能对我们的产品候选人sepofarsen承担某些专利使用费义务，以治疗Leber的先天性黑斑病。

该公司和Radboud大学医学中心签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了一项世界范围的独家许可，根据该协议，我们可能对II型Usher综合征负有某些专利使用费义务。

该公司和莱顿大学医学中心签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了一项全球独家许可，根据该协议，我们可能对几种CNS疾病负有某些专利使用费义务。

{Br}该公司和Inserm Transfer SA和Asp-publique-H piteaux de Paris签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们获得了一项全球独家许可，根据该协议，我们可能对我们的产品候选人sepofarsen承担某些专利使用费义务，以治疗Leber的先天性黑斑病。

2018年10月29日，ProQR与Ionis制药公司签署了一项协议，授权QR-1123(前身为Ionis-Rho-2.5Rx)，这是一种RNA药物，用于治疗由视紫红质(Rho)基因P23H突变引起的常染色体显性视网膜色素变性(ADRP)。根据协议条款，ProQR获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可。2018年，ProQR支付了普通股预付款项的第一部分，总额为2500，000美元，每股22.23美元，协议签署后，ProQR向Ionis支付了普通股20%的溢价(根据前20个交易日的成交量加权平均价格)。2019年，ProQR支付了普通股预付款项的第二部分，总额为3，501，000美元，每股9.43美元。ProQR还将支付未来的里程碑付款，其中某些付款将由ProQR自行决定以股权和其他现金或股权形式支付，并通过特许权使用费期支付20%的净销售额的特许权使用费。

该公司和总医院公司(MGH)签订了一项专利许可协议，根据该协议，我们可能有基于卢福森的开发或商业化的某些特许权使用费和里程碑付款义务。该公司与PARI制药有限公司签订了一项协议，根据该协议，该公司被授予独家许可，可使用Pari的eFlow技术在囊性纤维化的F 508 del突变中使用基于寡核苷酸的药物，根据该技术，该公司有某些预付、开发和销售的特许权使用费支付义务。

有关专利许可协议的更多细节，请参见第4.B项：“业务概述”。

临床支持协议

2018年2月9日，我们与FFB达成了一项协议，根据该协议，FFB将提供750万美元的资金，以推进QR-421a进入诊所，并将收到未来的里程碑。

根据协议条款，我们有义务在QR-421a第一次商业销售之后，每年向FFB支付高达3750万美元的一次性里程碑付款，其中第一笔应在第一次商业销售后60天内支付。如果FFB转让、销售或许可QR-421a，而不是用于某些临床或开发目的，或者如果我们进行了一项变更控制交易，我们也有义务向FFB支付高达1500万美元的款项。不过，前一句的付款可能会从37.5元抵销。

百万里程碑付款。无论是FFB还是我们可能会因原因而终止协议，其中包括我们在实现某些商业化和发展里程碑方面的实质性失败。我们的付款义务在协议终止后仍然有效。

2014年8月，我们与囊性纤维化基金会治疗公司或囊性纤维化基金会的附属公司-囊性纤维化基金会签订了一项协议，根据该协议，CFFT同意向该公司提供至多300万美元的资金，以支持卢弗森的临床开发。

根据协议条款，我们有义务向CFFT支付高达1，600万美元的一次性里程碑付款，在第一次商业销售之后，每年分三次等额分期付款，其中第一笔应在第一次商业销售后90天内支付。如果卢福森的净销售额在一个日历年内超过5亿美元，我们还有义务向CFFT支付高达300万美元的一次性里程碑付款。最后，我们有义务向CFFT支付约600万美元，如果我们转让、出售或许可非用于某些临床或开发目的，或在商业化之前进行控制交易，我们有义务向CFFT支付约600万美元。然而，前一句中的付款可能与1600万美元的里程碑付款相抵。无论是CFFT还是我们可能会因原因而终止协议，其中包括我们在实现某些商业化和发展里程碑方面的实质性失败。我们的付款义务在协议终止后仍然有效。

研究和发展承诺

截至2019年12月31日，该公司已承诺承担数额达19，472，000欧元的若干债务(2018年：8，114，000欧元)。在这些债务中，10 234 000欧元应在2020年到期，其余应在1至5年内到期。

我们的承诺在本年度报告其他部分所列财务报表附注21和22中有更详细的说明。

研发、专利和许可证等

见项目4.B：“业务概况”和项目5：“业务和财务审查与前景”。

趋势信息

除本年度报告其他部分披露的情况外，我们不知道2019年1月1日至2019年12月31日期间的任何趋势、不确定因素、需求、承诺或事件，这些趋势、不确定性、需求、承诺或事件相当可能对公司的净收入、收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大不利影响，或导致所报告的财务信息不一定表明未来的经营业绩或财务状况。关于趋势的讨论，见项目5.a：“业务成果”。

表外安排

在本年度报告所述期间，我们没有任何表外安排。

合同债务的列表式披露

见项目5.b：“流动性和资本资源”。

安全港

{BR}本年度报告包含“证券法”第27A节和“交易法”第21E节所指的前瞻性陈述。请参阅本报告开头的“前瞻性声明”。

项目6：董事、高级管理人员和雇员

董事和高级管理人员

我们有一个由我们的管理委员会(‘Raad van Bestuur’)和单独的监事会(‘Raad van Commissarissen’)组成的两层董事会结构。以下是有关我们的监事会、管理委员会和高级管理人员的有关资料的摘要。

监事会

下表列出了我们每一位监事会成员及其各自出生日期的资料。我们所有监事会成员的任期将根据我们的监事会制定的轮换时间表届满。我们的监事会成员的营业地址是我们在荷兰Zernikedreef 9，2333 CK Leiden的注册办事处地址。

我们的监事会目前由下列成员组成，根据适用的NASDAQ标准，所有成员均为独立成员，除Dinko Valerio先生外，所有成员均根据“荷兰公司治理守则”独立：

以下是我们监事会成员的履历。我们的监事会、管理委员会或执行官员之间没有家庭关系。

Dinko Valerio是我们的创始人之一，目前担任我们的监事会主席。Valerio先生自2014年1月以来一直担任我们的监事会成员。Valerio先生是一位科学家，也是一位经验丰富的生物技术企业家，在公共和私营公司都有担任首席执行官和董事会成员的经验。瓦莱里奥是荷兰生物技术公司Crucell N.V.的创始人和前首席执行官，也是生命科学风险投资公司埃斯卡普风险投资公司的创始人和前普通合伙人。1999年，瓦莱里奥先生是加拉帕戈斯基因组公司的创始人之一。2017年，瓦莱里奥成为了Amylon治疗公司B.V.的董事会成员，该公司拥有ProQR治疗公司的80%股权。除了他的公司经验外，瓦莱里奥还于1992年被任命为莱顿大学(University Of Leiden)造血系统基因治疗领域的教授。他于1982年获得阿姆斯特丹大学生物学硕士学位，1986年在莱顿大学获得分子遗传学博士学位。Valerio先生于1985年在旧金山Genentech公司担任访问科学专家，1986年至1987年在圣地亚哥Salk研究所担任博士后研究员。他是同行评议期刊上100多篇文章的作者，也是11个专利家族的发明者。

艾莉森·劳顿自2014年9月以来一直担任我们的监事会成员。劳顿女士目前是Kaleido生物科学公司的首席执行官、总裁和主任，自2017年12月以来，她曾任该公司总裁和首席运营官。劳顿女士曾于2015年至2017年担任Aura生物科学公司首席运营官，2013年1月至2014年1月担任生命科学公司OvaScience Inc.首席运营官。此外，从2014年到2017年，劳顿女士担任多家公司的生物技术顾问，包括X4制药公司首席运营官顾问。劳顿女士在基因酶公司(GenzyCorporation，简称GenzyCorporation)工作，随后在赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Avans)担任各种责任日益增加的职位，2011年收购基因酶之后，每个公司都是全球生物制药公司。劳顿女士担任基因酶生物外科的主管，在那里她负责基因酶的全球骨科、外科和细胞治疗以及再生医药业务。优先