avro-10k_20191231.htm

在过渡时期，从转轨时期开始，从转轨时期开始，从转轨时期到转轨时期的过渡时期，从转轨阶段到转轨时期的转轨时期，从转轨阶段到转轨阶段，从

按照“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，则用复选标记表示。

通过检查标记表明，注册人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90天中，该注册人是否遵守了这类申报要求；(2)在过去90天中，该注册人一直受到这类申报要求的限制。

通过检查标记说明注册人是否已在过去12个月内以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)第405条规定提交的每一份交互数据文件(或要求注册人提交此类文件的较短期限)。

请以支票标记表示，如条例S-K(§229.405)第405项所指的违法者的披露不在此，而据注册人所知，亦不会载于本表格第III部以提述方式纳入的最终委托书或资料陈述，或任何对此表格的修订(第10-K节)。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“交易所法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速备案者”、“小型报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果一家新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“外汇法”第13(A)节规定的任何新的或经修订的财务会计准则。

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所界定的)。

截至2019年6月28日，注册人非附属公司持有的注册人普通股的总市值约为289，225，075美元(根据纳斯达克全球选择市场截至该日的收盘价16.26美元)。在确定非附属公司普通股的市值时，不包括注册人有权受益者由高级人员、董事和联营公司拥有的普通股的股份。这种从属地位的确定不一定是其他目的的决定性决定。

截至2020年3月6日，注册人持有普通股36，030，495股，票面价值为0.0001美元。

本年度10-K表第三部分以参考的方式纳入了注册人2020年年度股东大会的最终委托书中的某些信息，注册人打算在2019年12月31日的财政年度结束后120天内，根据条例14A将这些信息提交证券交易委员会。除在本表格10-K中以参考方式特别包含的资料外，委托书不得视为作为本表格10-K的一部分提交。

这份10-K表格的年度报告载有前瞻性陈述，这些陈述是根据1933年“证券法”第27A条、经修正的“证券法”第27A节和1934年“证券交易法”第21E节或“交易法”的安全港条款作出的。这些表述可以用“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“旨在”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“努力”、“应该”或这些术语的负面或其他类似术语来确定。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，并不是对未来业绩或业绩的保证，而是涉及大量的风险和不确定性。我们可能并没有真正实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或期望.实际结果或事件可能与这些前瞻性声明中披露的计划、意图和期望有很大的不同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们关于以下方面的声明所固有的风险和不确定性：

我们所有前瞻性的声明都是截至本年度报告之日的表10-K。在每一种情况下，实际结果可能与这些前瞻性信息大相径庭。我们不能保证这样的期望或前瞻性的声明将被证明是正确的。本年度报告表10-K中提到的一个或多个风险因素、风险和不确定性发生或发生任何重大不利变化，或包括在我们的其他公开披露或其他定期报告或向证券交易委员会或证券交易委员会提交或提交的其他文件或文件中，可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大和不利的影响。除法律规定外，我们不承诺或计划更新或修订任何此类前瞻性报表，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或影响本表格10-K号年度报告日期后发生的此类前瞻性报表的其他情况，即使这些结果、更改或情况清楚地表明，任何前瞻性信息都不会实现。我们在本表格10-K年度报告后所作的任何公开陈述或披露，如修改或影响本表格10-K年度报告所载的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本表格10-K年度报告内的该等报表。

除非上下文另有要求，本年度报告表10-K中提到“公司”、“AVROBIO”、“我们”、“我们”和“我们”是指AVROBIO公司。我们的“董事会”是指AVROBIO公司的董事会。

我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是将人们从终生遗传疾病中解放出来。本公司致力于开发具有潜在疗效的非活体慢病毒基因疗法，用于治疗单一剂量治疗方案治疗罕见疾病的患者。我们的基因疗法利用从病人身上获得的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入相当于靶疾病缺陷基因的功能拷贝。我们相信，我们的方法，旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有潜力为一系列疾病提供治疗效益。我们最初关注的是一组罕见的遗传病，被称为溶酶体疾病，其中一些现在主要是用酶替代疗法(ERTS)来治疗。这些溶酶体疾病具有很好的生物学特性，鉴定了患者群体，制定了护理标准，但仍有大量未满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2019年全球净销售额约为40亿美元。

我们最初的项目包括四个基于慢病毒的基因治疗方案，包括用于治疗Fabry病的AVR-RD-01、治疗囊虫病的AVR-RD-04、治疗Gaucher病的AVR-RD-02和治疗Pompe病的AVR-RD-03。AVR-RD-01目前正在由研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验中进行评估。研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验已经给五名患者注射了药物，并完成了登记工作。截至2020年3月6日，在我们公司赞助的AVR-RD-01第二阶段临床试验中，已有4名患者被服用，我们正在积极为我们目前在澳大利亚、加拿大和美国的活动地点招募更多的潜在患者。AVR-RD-04目前正在加州大学圣迭戈分校(UCSD)的合作者的研究中进行，这是一项1/2研究人员赞助的临床试验，截至2020年3月6日，已有一名患者接受了治疗。在2020年1月，我们宣布我们收到了美国食品和药物管理局(FDA)关于AVR-RD-02的研究基因治疗申请的批准通知。AVR-RD-02的1/2期临床试验正在澳大利亚和加拿大积极招聘，并计划在美国开设更多的网站。我们针对Pompe病的AVR-RD-03计划目前正在进行临床前开发，第一个IND辅助的临床前研究始于2019年。

自2003年首次临床使用以来，在第三方的临床试验中观察到，基于慢病毒的基因治疗具有良好的耐受性，如输血依赖性β地中海贫血、脑肾上腺白质营养不良症(CALD)、变色素瘤白质营养不良(MLD)和腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)。最初，以慢病毒为基础的非活体基因疗法的使用主要局限于最严重的疾病，在这些疾病中，切除患者骨髓的典型要求的风险具有临床上合理的风险/益处。到目前为止，已有350多名患者在第三方和我们罕见的疾病临床试验中接受了基于慢病毒的基因治疗，我们相信这项技术可以在严格的风险/效益评估的基础上开发用于其他严重疾病。消融过程，也称为条件反射疗法，通常是体内外基因治疗过程中的一个重要步骤，在基因治疗之前进行。调节水平越高，潜在的严重并发症的风险就越大，例如静脉闭塞性疾病。然而，我们相信，可以通过使用治疗药物监测(TDM)来控制出现更严重并发症的风险，从而能够小心地滴定药物暴露在曲线下某一特定区域，即AUC。调节方案作为我们柏拉图平台的一部分，包括TDM来评估单个患者代谢调理剂的速度，以便医生可以根据需要调整剂量，目的是最大限度地减少副作用，同时最大限度地发挥持久植入的潜力。这样一种方法可能允许在有限的住院期间或可能通过门诊程序进行调理方案。, 根据病人的医生的指示，逐案进行。我们相信，我们的方法，利用单一的清髓调节剂，布舒芬，结合tdm设计，以滴定特定的AUC，有潜力扩大我们的基因治疗的范围广泛的疾病作为一线治疗。我们的目标是扩大基于慢病毒的基因治疗的适用范围，最初的目标是单一基因疾病，该基因具有公认的生物学特性，并可能从持续的系统传递活性蛋白中获益。

我们最初的目标是罕见的溶酶体疾病，在这种疾病中，目前的护理标准提供了机械证据，证明在我们的基因疗法治疗后产生的酶或蛋白质可以为患者提供益处。通常，在溶酶体疾病中，基因突变会导致酶或其他蛋白质缺乏或功能失调。这导致溶酶体无法正确处理细胞材料，如受损的细胞器。结果，底物及其代谢物在人体细胞中累积到有毒水平，进而破坏多种组织和器官的功能。Fabry病、Gaucher病和Pompe病目前主要由每周两次、多小时输注ERTS的方法来治疗，这些ERT的目的是为了替代缺失的功能酶。然而，考虑到它们的药动学，大多数ERT通常只在血浆中停留很短的时间，因此并不理想，因为它们每两周才服用一次。这些现有的治疗方法管理，而不是治愈，潜在的疾病，因此，病人继续有疾病进展。此外，ERTS所需的频繁、定期和终生的给药时间表会给医疗系统带来巨大的成本，对患者来说也是一个负担。

我们相信，我们的基因疗法利用了众所周知的ERTS机制，将患者自身的细胞转化为一种药物产品，使患者能够表达功能性酶或其他蛋白质，并反映在其他健康个体身上所看到的生物。我们相信，单剂量的基因治疗可以为这些患者提供有意义的终生利益，并有可能阻止这些疾病的发展，同时也可能提供重大的健康经济优势。

我们的项目利用了多年来领先研究人员进行的广泛的临床前和早期临床研究，以及我们的内部研究和正在进行的临床工作。我们最初基于慢病毒的基因治疗项目的现状如下所示。

我们的主要产品候选品，AVR-RD-01，用于治疗法布里病，来源于造血干细胞，其中编码血浆α-半乳糖苷酶A(AGA)的基因被添加到体外过程中，使用慢病毒载体。在2019年7月，我们报告说，在第二阶段试验中，在治疗后12个月对第一位患者进行的肾活检显示，平均每个小管周围毛细血管中包含的球三酰神经酰胺(Gb3)的数量比基线减少87%。此外，在2020年2月，我们报告了第二阶段试验的前三名患者的数据，这些数据分别为18个月、12个月和9个月，表明白细胞和血浆酶活性持续增加，表明这些患者现在正在产生内源性AGA供应。对于第一和第三阶段的患者，数据显示，他们的血浆赖氨酸-球三酰鞘氨醇(Lyso-Gb3)水平下降，这是监测Fabry病的关键生物标志物，在给药后的18个月和6个月里，他们的血浆水平一直低于基线水平。第二阶段患者，一个心脏变异，没有典型的Fabry病，没有显示出血浆Lyso-Gb3水平的下降，正如预期的那样。第四位患者在第二阶段的临床试验是在2019年12月与我们的柏拉图平台。我们已经为我们正在进行的AVR-RD-01的第二阶段临床试验开设了两个美国站点，并且正在积极地为我们在澳大利亚、加拿大和美国的站点招募潜在的患者。

在研究人员赞助的对Fabry病患者进行的第一阶段临床试验中，AVR-RD-01已被观察到耐受性良好，并导致所有五名患者产生活性AGA酶，第一例患者在服药后32个月出现酶活性。在第一阶段临床试验的5名患者中，有4名患者的血浆Lyso-Gb3水平与治疗前基线水平相比下降了26%至47%。试验中的另一位患者在接受AVR-RD-01治疗前一个月停止了ERT治疗，直到第6个月仍未接受ERT治疗，数据显示最初下降，12个月时，Lyso-Gb3水平与治疗前相比增加了23%。该病人的Lyso-Gb3水平仍在Fabry病患者在第一阶段临床研究中观察到的ERT的范围内。

在2020年2月，我们宣布了第一位患者的初步临床数据，该患者是由研究人员赞助的AVR-RD-04研究基因治疗的第1/2期试验。截至2020年1月27日的安全数据截止日期，即调查基因治疗后大约3个月，还没有关于该研究药物产品的安全事件的报告，也没有关于严重不良事件(即SAES)的报告。服用AVR-RD-04三个月后，第一位患者的向量拷贝数(VCN)为2.0。vcn是以每个二倍体基因组中的vcn表示的，指被整合到细胞基因组中的慢病毒载体插入基因的平均拷贝数，可以用来评估基因治疗的持久性。另一项生物标志物的初步数据--临床试验的主要终点之一--平均粒细胞胱氨酸水平--表明第一位患者的平均粒细胞胱氨酸水平从基础水平7.8 nmol半胱氨酸/mg蛋白降至AVR-RD-04治疗后的每毫克1.5 nmol半胱氨酸。患者的基线值是在停止半胱胺治疗两周后测量的，这是目前治疗膀胱硬化症的标准，并且在开始动员之前。随着1/2期临床试验的进展，我们期望确定有临床意义的测量方法，如肾功能、多尿、角膜和光恐惧症中的晶体水平。

针对Gaucher病的AVR-RD-02期临床试验阶段正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国进行更多的试验。病人登记工作已经开始，我们预计将在2020年第二季度为第一位病人提供治疗。

我们针对Pompe病的AVR-RD-03计划目前正在进行临床前开发，第一个IND辅助的临床前研究始于2019年。

我们继续寻求机会，扩大我们的方法，以其他罕见和非罕见的疾病.我们计划通过我们自己的内部研究工作，以及通过与全球领先的研究人员的合作，来确定和开发未来的产品候选人。

柏拉图是我们的基因治疗平台，旨在为我们的基因疗法在全球范围内的潜在商业化提供基础，如果获得批准的话。它是一个包含多种升级的体外基因治疗平台，包括一个四质粒慢病毒载体，旨在优化载体拷贝数、转导效率和由此产生的酶活性；一个封闭的自动化制造系统，旨在提高药物产品的一致性和可预见性；以及一种使用丁硫磷与TDM进行调节的个性化方法，旨在优化安全性和植入。这三个过程的改变，或升级，已被美国、加拿大和澳大利亚适用的监管机构批准用于AVR-RD-01阶段的临床试验(适用于Fabry病)和第1/2阶段的临床试验(AVR-RD-02)用于Gaucher病。我们打算利用PLATO平台对所有未来的患者进行这些过程的改变，他们将参加我们的AVR-RD-01阶段的临床试验和Gaucher病的1/2期临床试验。我们开发了柏拉图平台，以构成我们的商业项目的骨干，目的是用更好的解决方案取代我们最初的学术平台，将我们的基因治疗候选方案提供给具有多种疾病适应症的患者。我们相信，柏拉图平台的改进可能会让我们的基因疗法患者获得更好的结果。

在我们的流程优化工作中，包括为我们的产品候选产品开发一个更具有成本效益和可扩展性的详细计划。我们正在建立全球制造能力，以支持从慢病毒载体生产到细胞加工的基因疗法的发展和最终商业化的各个方面。我们还利用冷冻保存过程，我们相信这将允许全球分布，如果获得批准，我们的基因治疗商业化。我们战略的关键是不断改进我们的技术和生产工艺，并在我们的基因疗法中充分利用这些改进。

我们由生物制药专家领导，他们在基因和细胞治疗以及罕见疾病方面有丰富的经验。我们的团队在罕见疾病的临床、监管和商业化方面以及细胞疗法的过程开发和制造方面拥有广泛的专门知识。我们管理团队的成员曾在Shire、Genzyz、Novartis、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、朗扎(Lonza)、星火治疗(SparkTreeutics)、生物原(Biogen)、阿维西斯(AveXis)等从事基因、细胞和其他治疗治疗罕见疾病的开发、制造和

我们的目标是为病人开发和商业化潜在的治疗慢病毒的基因疗法，并扩大这种方法的应用范围，以治疗一些疾病，这些疾病有可能通过我们的体外基因治疗平台来解决。我们战略的关键要素包括：

我们利用我们体内外的慢病毒基因治疗方法，将病人自身的细胞转化为药物产品。我们的基因疗法使用慢病毒载体，目的是使期望的基因稳定地整合在干细胞的染色体上，从而使它们在细胞中永久保持，并且可以复制成细胞分裂。我们致力于将我们基于慢病毒的基因疗法提供给患者的造血干细胞，这些造血干细胞是原始干细胞，发育成所有类型的血细胞，包括白细胞、红细胞和血小板。为了做到这一点，我们收获了一名患者的造血干细胞，并在体内对其进行了修改，以添加与目标疾病中存在缺陷的基因的功能副本相同的基因。然后我们将修改后的细胞注入病人体内。我们的基因疗法被设计为在TDM预处理方案之后作为一次治疗给病人。

我们最初的重点是使用我们的方法来治疗和潜在治疗溶酶体疾病。这些疾病具有很好的生物特性，确认了患者的数量，建立了护理标准，但仍有重大的医疗需求未得到满足，并代表着巨大的市场，2019年全球净销售额约为40亿美元。我们相信，我们基于慢病毒的体外基因治疗方法可以被工业化为一种强大的、可扩展的、商业上可行的治疗方法，这将使我们能够将我们潜在的治疗方法提供给那些患有这些和其他严重的单基因疾病的不同地区的患者。

大约有50种已鉴定的溶酶体疾病，其特征是体内细胞中底物及其代谢物的异常毒性堆积。我们最初的目标是Fabry病、Gaucher病、囊虫病和Pompe病。这些疾病中的每一种都会影响到有意义的患者数量，在医疗需求未得到满足的情况下，这些疾病的护理标准都不理想，我们相信，这些疾病适用于基于慢病毒的基因治疗。我们认为，我们的方法解决了现有疗法的缺点，即患者的疾病尽管长期服用，但仍在继续发展，而且我们的方法有可能阻止这些疾病的进展。

一些溶酶体疾病的异基因骨髓移植已经有了概念的临床证据，支持了产生正常酶的细胞移植可以对疾病产生临床影响的观点。Gaucher病患者异基因骨髓移植的经验为我们的体外基因治疗方法提供了依据。此外，在囊虫病中，将人骨髓和造血干细胞移植到小鼠模型中，证明了移植概念的有效性。我们的体外基因治疗方法允许患者成为自己的细胞供体，无需寻找匹配的骨髓供体，同时减少与异基因细胞移植所需的免疫抑制方案相关的并发症的风险，以防止排斥反应和移植物抗宿主疾病。

我们的方法的一个核心部分是扩大以慢病毒为基础的基因疗法的应用范围，以治疗多种疾病。我们相信，我们将能够利用一种单一的清髓剂--Busulfan--对我们的目标疾病显示出持久的影响，这是我们作为实施柏拉图平台的一部分而过渡到的。丁磺酸是温和的免疫抑制，是设计为个性化的每个病人使用TDM，以达到期望的水平的条件，以允许基因治疗的使用，同时限制并发症。我们相信，我们的调理方法具有减少短期和长期毒性以及有效的长期植入的潜力。如果实现，我们相信这些好处可能会促进基于慢病毒的基因治疗，将其作为治疗严重程度较轻的疾病或获得批准的治疗方法的一种选择，而在这些疗法中，仍有大量未满足的医疗需求。

在体外修饰干细胞重新引入之前，通常需要一种预处理方案从骨髓中去除现有的干细胞，以便为修饰的干细胞创造空间。在骨髓中为慢病毒修饰的造血干细胞创造足够的空间是必要的，以使这些细胞能够长期移植并产生其后代细胞。消融需要使用细胞毒性药物，这种药物可以瞬间损害患者的免疫系统，即中性粒细胞减少症，以及形成血块的能力，即血小板减少症。

自2003年第一次临床使用以来，基于慢病毒的基因治疗在第三方的罕见疾病的临床试验中被观察到良好耐受性，如输血依赖型β地中海贫血、CALD、MLD和ADA-SCID。最初，以慢病毒为基础的非活体基因疗法的使用主要局限于最严重的疾病，在这些疾病中，切除患者骨髓的典型要求的风险具有临床上合理的风险/益处。到目前为止，已有350多名患者在第三方和我们罕见的疾病临床试验中接受了基于慢病毒的基因治疗，我们相信这项技术可以在严格的风险/效益评估的基础上开发用于其他严重疾病。消融过程，也称为条件反射疗法，通常是体内外基因治疗过程中的一个重要步骤，在基因治疗之前进行。调节水平越高，潜在的严重并发症的风险就越大，例如静脉闭塞性疾病。然而，我们相信，更严重的并发症的风险可以通过使用TDM来控制，从而能够仔细地滴定药物对特定AUC的影响。调节方案作为我们柏拉图平台的一部分，包括TDM来评估单个患者代谢调理剂的速度，以便医生可以根据需要调整剂量，目的是最大限度地减少副作用，同时最大限度地发挥持久植入的潜力。这种方法有可能允许在有限的住院期间或可能通过门诊程序，在病人的医生指导下，逐案进行调理方案。我们相信我们的方法，利用单一的清髓调节剂，丁硫磷，再加上TDM设计，以滴定特定的AUC。, 有可能将我们的基因疗法扩展到广泛的疾病，作为一线疗法。我们的目标是扩大基于慢病毒的基因治疗的适用范围，最初的目标是单一基因疾病，该基因具有公认的生物学特性，并可能从持续的系统传递活性蛋白中获益。

自公司成立以来，我们一直致力于开发第一线的基因疗法，在前面的学术方法的基础上。虽然我们认为这些方法已经足够我们的发展计划到目前为止，我们的战略的关键是不断改进我们的技术和生产过程，并利用这些改进，我们的基因疗法，如果获得批准。柏拉图旨在为我们基因疗法在全球范围内的潜在商业化提供基础。它是一个包含多种升级的体外基因治疗平台，包括一个四质粒慢病毒载体，旨在优化载体拷贝数、转导效率和由此产生的酶活性；一个封闭的自动化制造系统，旨在提高药物产品的一致性和可预见性；以及一种使用丁硫磷与TDM进行调节的个性化方法，旨在优化安全性和植入。这三个过程的改变，或升级，已被美国、加拿大和澳大利亚适用的监管机构批准用于AVR-RD-01阶段的临床试验(适用于Fabry病)和第1/2阶段的临床试验(AVR-RD-02)用于Gaucher病。我们打算利用PLATO平台对所有未来的患者进行这些过程的改变，参加我们对Fabry病的AVR-RD-01期临床试验，以及我们的AVR-RD-02期治疗Gaucher病的1/2临床试验。我们相信，我们的柏拉图平台可能会带来更好的病人结果，并将代表我们的产业在实现全球基因治疗商业化所需的质量和规模方面取得了重大进展。

我们相信柏拉图平台将成为我们未来商业化努力的支柱，也是我们将基因治疗纳入主流的目标。

我们利用我们在开发和优化慢病毒载体方面的核心专长，不断改进我们在基因治疗中使用的载体。我们已经并期望继续改进我们的慢病毒载体，以提高安全性、有效性和效率。例如，AVR-RD-01的临床试验主要利用了我们最初的学术三质粒产生的慢病毒载体，我们称之为LV1。在2019年12月，我们使用我们专有的四质粒慢病毒载体，在我们正在进行的AVR-RD-01临床试验中给第四位病人注射了剂量，我们称之为LV2，并期望在这个试验中用LV2给所有未来的病人服用剂量。我们的目标是使用最先进的向量，并且能够以成本效益高和可扩展的方式生产。

我们的团队在细胞加工和商业规模的细胞治疗制造方面有丰富的经验.我们已经制定并正在实施一项详细的计划，以提高我们基因疗法的成本效益和可扩展性。与其他一些从一开始就没有开发商业规模计划的基因治疗公司相比，我们执行了我们的计划，即转向封闭悬浮生物反应器系统进行病媒生产，以及建立一个用于生产我们基因治疗产品的封闭自动化系统。作为实施柏拉图平台升级的一部分，我们在2019年完成了向封闭的自动化制造系统的转移，在2019年12月，我们正在进行的AVR-RD-01临床试验的第四名患者使用了封闭的自动化制造系统。我们相信我们的柏拉图平台具有第一个自动化，封闭制造系统在CD 34+基因治疗。

我们的生产方法是为了允许使用相对较小的、自成一体的设备生产药物产品，这可能减少我们对大型传统洁净室的依赖，而这些洁净室的建立和维护都是昂贵的。我们相信，我们的制造方式可能会在制造地点方面带来更大的灵活性，并有助于控制与传统制造业相关的成本。此外，我们相信，我们的自动化制造过程可以减少操作人员的错误，并产生更大的一致性和较少的可变性的药物制造产品。

我们目前在澳大利亚有一个生产我们的细胞药物产品的CMO合作伙伴，我们已经在美国建立了两个CMO合作伙伴，他们正在为AVR-RD-01和AVR-RD-02的cGMP准备生产。我们还在欧洲建立CMO伙伴关系。

我们历史上使用的调节疗法使用的是马法兰，一种普通的化疗药物，可以使病人的骨髓减少。作为柏拉图平台升级的一部分，我们已经过渡到使用另一种化疗药物--布舒凡，该药物自20世纪50年代以来一直在使用。在异基因干细胞移植治疗慢性髓系白血病之前，布硫丹被建议与环磷酰胺联合使用，作为一种预处理方案。在异基因干细胞移植治疗恶性和非恶性疾病之前，丁硫磷通常用于预处理方案。它也曾作为单一药物，或与免疫抑制剂，如环磷酰胺，在体外基因治疗移植前的预处理方案中使用。

我们认为，我们的调节方案向布舒芬过渡可能会带来几个好处。例如，Busulfan将允许在我们的调节方案中使用TDM，从而使医生能够通过四天以上的滴定来个性化对每个病人的剂量，以提高患者对调节程序的耐受性，并促进细胞植入。与此形成鲜明对比的是，马法兰一次服用时不存在TDM，而且由于药物代谢的个体差异，可能会引起患者对调理相关毒性的关注。此外，我们认为，在我们的单剂清髓调节方案中使用丁硫磷可能有可能使我们的基因疗法跨越血脑屏障，这一特征可能对具有中枢神经系统成分的疾病，如Fabry病、Gaucher病、Pompe病和其他罕见和非罕见疾病产生治疗作用。最后，我们的busulfan预处理方案的设计是为了在烧蚀的骨髓中创造更多的空间，而与melparan相比，它可能增加患者骨髓的平均VCN，我们相信这些特征将促进更好的细胞植入和基因治疗的持久性。

我们知道治疗相关的骨髓增生异常综合征(t-MDS)，一种潜在的急性髓系白血病的前兆，在先前存在的癌症患者中，布硫丹治疗被认为是导致这种继发性恶性肿瘤的一个因素。然而，我们已经审查了700多例在骨髓移植、造血细胞移植或非恶性适应症的体内外基因治疗前暴露于布硫丹的病例，其中648例来自同行审查的文献。在同行评审的文献中报告的648个丁硫磷暴露事件中，没有一个病例报告为t-MDS。在非同行评审发表的摘要中报告的67次暴露中，有66次报告没有因丁硫丹暴露而导致t-MDS病例，有一例报告称一名患者患上了t-MDS。在这种情况下，还没有经过同行审查，丁硫丹治疗被认为是一个促成因素。我们认为，由于病人中存在其他令人困惑的因素，导致该病人t-MDS的原因尚未确定。在未来，我们也可能利用分子细胞遗传学筛选来进一步降低患者的这种风险。

虽然布硫扇预处理方案比最初使用三聚氰胺的预处理方案要强得多，但我们相信它仍比其他疾病的基因治疗相关的一些更积极的调节方案温和，例如当布舒丹与环磷酰胺联合使用时，或在不使用TDM的情况下。此外，我们相信，我们的调理方案可能会产生预期的效果，同时可能允许有限的住院时间或可能的门诊程序，在个案的基础上，可能由病人的医生指导。

在我们的第二阶段的第二阶段试验的第四名患者接受了作为柏拉图平台一部分的丁硫丹的精确剂量调节方案，而在AVR-RD-04阶段的第1/2试验中的第一位患者接受了丁硫丹，但不是作为柏拉图平台的一部分。在2020年2月，我们宣布这两位患者都有较快的中性粒细胞和血小板计数恢复，其发展轨迹类似于早些时候参加AVR-RD-01试验的患者，他们接受了马法兰调节方案。副作用包括恶心、黏液炎、发热、皮疹和脱发，服用布地芬8至10天后迅速缓解。

在2019年12月，我们宣布第一个病人已经使用我们的柏拉图平台给药，他是我们正在进行的第二阶段AVR-RD-01临床试验中给药的第四个病人。下面的数字，我们在2020年2月提供，总结了我们的柏拉图平台生产的药物产品的酶活性，VCN和传导效率的测量，在第二阶段的第二阶段试验的第四名病人的AVR-RD-01的法布里病，而相同的个人价值和平均值，在相同的试验中观察到的前三名患者，他们每一个是在我们实施柏拉图平台之前给药。我们把AVR-RD-01的第二阶段试验称为FAB-201.

注：0.1 VCN表示大约。5-10%的有核循环血细胞平均有1-2拷贝的转基因。

下图总结了在我们的AVR-RD-01的第二阶段临床试验中的所有四名患者的体内血浆酶活性，测量到治疗后一个月。

研究用的药物产品用于注射AVR-RD-04方案中的第一位患者，该项目是在美国加州大学洛杉矶分校生产的，包含四个质粒载体，但不包括我们专有的LV2载体或柏拉图的自动化制造过程。该产品的VCN为2.1，转导效率为76.0%。各试验的研究药物产物和VCN检测方法各不相同。

我们相信，我们的基因治疗解决方案与现有的溶酶体疾病疗法相比，具有几个潜在的优势，包括：

我们正在研制AVR-RD-01来治疗Fabry病.我们制造AVR-RD-01的干细胞，这些干细胞首先从病人那里获得，修改后添加编码AGA的基因，然后注入病人体内。AVR-RD-01目前正在由研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验中进行评估。截至2020年3月6日，在这两项试验中总共有9名患者服用了药物。

Fabry病是一种罕见的溶酶体疾病，与严重的发病率和早期死亡率有关。它是由一种基因缺陷引起的，这种缺陷导致AGA缺乏症，AGA会分解身体细胞中的一种特定类型的脂肪，即Gb3。随着Fabry病患者中Gb3和其他相关底物的增加，这些物质对患者的细胞具有毒性。Gb3和其他糖脂积累并导致肾脏、心脏和大脑的损害。Gb3在心脏和血管系统等组织中的积累会导致危及生命的血管阻塞，从而导致中风和心脏病发作。此外，高水平的Gb3底物积累在肾脏中会导致肾功能衰竭。Gb3也可以在其他组织中积累，比如神经系统，它会导致衰弱的疼痛。由于与Fabry病相关的终末期肾脏疾病和其他危及生命的并发症，受影响的男性的平均预期寿命约为58岁。

大多数Fabry病患者在童年时开始经历慢性疼痛，但由于患者症状的广泛变化，他们通常直到20多岁才被诊断为Fabry病。已鉴定出与Fabry病有关的1000多个基因突变。据估计，在美国，大约每40，000名男性中就有1名被诊断为Fabry病，在美国，每118，000名女性中就有1名被确诊，但研究表明，更多的患者可能没有得到诊断。

Fabry病是一种X连锁疾病，意味着致病基因位于X染色体上。由于男性只有一条X染色体，导致Fabry病的基因的异常拷贝就足以引起这种疾病。然而，与其他X连锁疾病不同的是，女性携带异常基因通常不受影响，Fabry病通常也会对遗传一个异常拷贝和一个与该疾病相关的基因正常拷贝的女性造成严重的发病率。

法布里病的主要治疗方法是在病人一生中定期注入由AGA酶组成的ERT。最常见的治疗Fabry病的ERT是由赛诺菲·根酶公司销售的法布莱酶公司和由武田制药有限公司收购的Shire公司销售的Replagal公司。2019年，法布莱酶公司和Replagal公司在全球的净销售额分别约为8.13亿欧元和500亿日元。在美国，每个病人的平均医疗费用约为32万美元。此外，由于ERTS不是治疗性的，只是缓慢的，但不能停止疾病的进展，患者会恶化，医疗系统也会产生与重复医疗干预相关的重大成本。

虽然ERT提供了治疗效益，可以降低Gb3底物水平并延长患者的预期寿命，但ERT需要在患者整个生命周期内进行慢性输注。患者一般每隔一周接受一次ERT的注射。然而，由于ERTS的药代动力学不太理想，因此只能暂时提高血浆酶的水平。结果，Fabry病患者的ERT继续恶化，包括肾功能持续下降，可能包括肾功能衰竭、心血管疾病和持续衰弱的疼痛，包括严重疼痛危机期。医生报告说，患者有复发的症状，因为治疗效果的ERT下降，每周两次的治疗。

对于Fabry病患者，ERT的替代方案是有限的。Galafold(米加司他)是一种口服疗法，由Am古公司销售，于2016年5月获得欧洲药品管理局(EMA)的批准，并于2018年8月获得FDA的批准。专家小组报告说，与Fabry病相关的基因突变中，只有35%到50%对米加司他(Migalastat)易感。

我们正在开发AVR-RD-01，以阻止或逆转疾病的进展，并有可能治愈法布里病患者，只需一次剂量的患者自身的造血干细胞在体外程序中修饰。AVR-RD-01是一种基于慢病毒的基因疗法，含有密码子优化的人类基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生AGA的可能性。

我们认为AVR-RD-01是治疗Fabry病的一种有希望的方法，原因如下：

在加拿大三个中心，由大学卫生网络(UHN)正在进行的AVR-RD-01的第一阶段临床试验，由Fabry病临床研究和治疗学(FACTS)或FACTS赞助，共有5名接受ERT治疗至少6个月的Fabry病患者被登记，并完成了登记。这项临床试验的方案最初规定，这些患者的ERT将在接受AVR-RD-01治疗前一个月暂停，然后在AVR-RD-01治疗后一个月恢复，并每两周继续进行一次。随后对试验协议进行了修订，允许调查员小组在接受AVR-RD-01治疗6个月后终止ERT。临床试验中的五位患者中有三位已经停止了双周常规的ERT治疗，到2020年3月6日，这三位患者都没有接受ERT治疗。

这项临床试验的主要目的是评估AVR-RD-01的安全性和毒性，根据临床上值得注意的异常生命体征和实验室值的频率或严重程度以及与治疗相关的不良事件的频率或严重程度来衡量。在这个临床试验中，我们最初的、以学术为基础的调理方案的安全性也正在评估中.

本临床试验的另一个次要目的是通过AGA酶活性评估，获得AVR-RD-01治疗的初步疗效信号。ERT给药后血浆和白细胞AGA酶活性迅速下降，治疗后1天内无残留血浆或白细胞活性残留。为了评估AVR-RD-01提高酶活性的能力，在病人注射下一剂ERT之前，对患者的AGA活性水平进行了评估，当血浆或白细胞AGA活性从先前给药的ERT剂量受到限制或没有时，就会对AGA活性进行评估。

本临床试验中的五名病人均已服用。到目前为止，这种治疗通常是耐受性好的，没有严重的副作用，或与研究药物相关的副作用。另外，在所有5例患者中，均为男性经典Fabry病，输注后血浆水平和白细胞AGA酶活性开始升高。在每一位有数据可查12个月或更久的患者中，观察到血浆和白细胞AGA酶活性从治疗前几乎无法检测到的水平上升到治疗后6个月内的峰值，然后下降并趋于稳定，使患典型Fabry病的男性的AGA酶活性达到低于1 nmol/hr/ml的水平。我们认为，急剧的初始升高反映了从传导干细胞早期的AGA酶活性的急剧增加，而随后AGA酶水平的下降和稳定反映了从短期细胞逐渐向长期植入细胞逐渐分泌AGA酶的转变，而随着时间的推移，AGA酶活性逐渐增加。

在接受AVR-RD-01治疗后的32个月，第一位患者的血浆和白细胞AGA酶活性水平仍高于传统法布里病男性患者的范围。根据体内产生的酶活性水平，在对这个病人18个月的随访中，试验的研究小组做出了停止双周ERT的临床决定，而患者在使用AVR-RD-01治疗后32个月内仍未接受ERT治疗。此外，本临床试验中的第三和第四位患者在接受AVR-RD-01治疗前一个月停止了ERT，并自愿选择不恢复ERT。这些患者分别在AVR-RD-01治疗后15个月和12个月时仍未接受ERT治疗.第二位和第五位患者选择继续接受同期ERT。5例患者治疗后32个月、24个月、15个月、12个月和6个月血浆和白细胞AGA酶活性水平均维持在正常男性法布里病患者的范围内，小于1 nmol/hr/ml。我们相信这些结果，特别是来自长期AGA数据点的试验中的患者，支持AVR-RD-01的潜力，以推动功能酶的长期产生。

下图显示了所有五位患者在不同时间点接受AVR-RD-01治疗后血浆和白细胞AGA活性的数据。

底物Gb3及其有毒代谢物Lyso-Gb3被认为是Fabry病疾病活性和治疗反应的代用品标记物。对于ERT-天真的患者和已经停止ERT的患者，我们认为基因治疗后Gb3水平的下降很可能是由基因治疗的治疗效果驱动的。在AVR-RD-01的第一阶段临床试验中的4例患者中，我们观察到治疗后血浆Lyso-Gb3水平低于给药前仅接受ERT时的水平，我们称之为基线ERT水平。我们将这些第1期患者的基线ERT定义为启动动员前报告的血浆糖耐量Gb3值的平均值。根据最新的疗效数据，这四位第一阶段患者的血浆转氨酶Gb3水平比他们的基线ERT水平降低了26%到47%。第四位患者在服用AVR-RD-01 6个月后终止ERT，我们观察到与基线ERT相比，治疗后6个月血浆Lyso-Gb3水平初步下降，治疗后12个月血浆Lyso-Gb3水平比基线ERT升高23%。这位病人的血浆转氨酶Gb3水平仍在法布里病患者在此阶段临床试验观察到的法布里病患者的范围内。

下面的图表显示了所有五位患者在不同时间点进行AVR-RD-01治疗后的血浆Lyso-Gb3数据，以及每个患者的ERT状态和血浆Lyso-Gb3水平从基线开始的变化。

vcn是以每个二倍体基因组中的vcn表示的，指被整合到细胞基因组中的慢病毒载体插入基因的平均拷贝数，也是另一个可以用来评估基因治疗持久性的指标。我们认为，不同的疾病可能需要不同水平的VCN的基础上的基础上，因此，不同疾病的VCN测量应分开评估。例如，一个0.1的VCN可能代表所有带一到两个插入基因的有核循环血细胞的5%到10%，我们认为这可能足以在Fabry病的情况下产生有临床意义的AGA酶活性，正如我们正在进行的AVR-RD-01临床试验的初步中期数据所表明的那样。

下图显示了所有五名患者在不同时间点的AVR-RD-01治疗后的VCN数据，以及为每个患者生产的药物产品的VCN。

初步的安全数据表明AVR-RD-01通常耐受性好，没有与研究药物相关的SAES。不良事件，或AES，是符合预期的马法兰条件方案制定的研究方案。截至最新的安全切断日期为2019年11月26日，据报告有130份AES报告，其中115份被调查人员评估为可能、可能或肯定与规程治疗或程序有关(其中包括摘除、干细胞移植程序、抽血、中心导管插入、用于动员干细胞和/或调节的药物以及药物产品)。通过2019年11月26日的安全数据截止日期报告了两份SAE，其中包括1份3级发热中性粒细胞减少报告和1份2级血栓性静脉炎报告，每一份报告都是在AVR-RD-01方案和治疗后发生的。两个SAE随后都得到了解决。一个事件，左大腿肿块的发展，最初报告为SAE，但现在已被研究人员认为不严重，并已解决的病人。自2018年1月17日以来的第一位患者、2018年5月9日以来的第二位患者、2018年8月6日以来的第三位患者、2018年8月6日以来的第四位患者和2019年8月以来的第五位患者均未报告新的AEs。此外，研究人员还观察到绝对中性粒细胞计数和血小板的暂时性抑制，这是调节方案的预期结果。这些下降是短暂的，与任何负面的长期影响患者无关。给药后中性粒细胞和血小板计数恢复正常。由于这一临床试验正在进行中，安全数据是初步的，并可能发生变化。2019年11月26日以后, 在本次临床试验中，我们还没有接到任何与研究药物有关的疑似SAE的通知。

在第一阶段的试验中，4名患者已经检测到了先前存在的低亚型抗AGA抗体滴度。我们认为这些都与临床无关。

我们正在赞助一个开放的标签，多国第二阶段的AVR-RD-01临床试验.这项研究于2018年6月在澳大利亚启动，目前正在进行这一阶段2临床试验的注册。8至12治疗-天真的男性，16至50岁，与法布里病，预计将登记在这个试验。本试验的目的是评估AGA酶活性、血液和各种组织中Gb3和Lyso-Gb3水平、肾和心脏功能、胃肠症状、疼痛和生活质量评分等多种指标的安全性和有效性。所有登记的患者将接受AVR-RD-01的单一治疗，并将被跟踪48周以衡量安全性和有效性。我们已经为我们正在进行的第二阶段临床试验开设了两个美国站点，并且正在积极地为我们在澳大利亚、加拿大和美国的站点招募潜在的患者。我们还与药品和医疗器械局(PMDA)就未来日本AVR-RD-01的潜在临床发展进行了讨论。

截至2020年3月6日，已经有4名患者接受了第二阶段临床试验。对于第四位病人，我们将慢病毒载体从LV1转移到我们优化的专有LV2，从我们的柏拉图平台。在这个临床试验中，所有未来的患者都将使用柏拉图平台，我们相信这将进一步提高我们基于慢病毒的基因治疗的有效性和安全性。由于向LV2的转变只影响体内外的细胞转导过程，而不影响由转导细胞或药物产物产生的实际AGA酶，我们相信这一转变将得到体外可比性研究的支持。

我们的第二阶段临床试验的主要疗效终点是在AVR-RD-01治疗后的一年(48周)患者肾活检中，每个肾小管周围毛细血管(PTC)的Gb3包裹体的平均数量与基线相比发生了变化。Gb3，也被称为GL-3，是一种脂肪底物，生长在Fabry患者的细胞中，对肾脏和心脏等器官造成损害。在法布里临床试验中，PTCs也被称为肾间质毛细血管(KIC)，在肾小球滤过后输送血液，使血液最终离开肾脏并返回循环系统。在2019年7月，我们宣布，在我们的第二阶段临床试验的第一个病人，谁以前没有接受过ERT，显示出从平均3.55Gb3包裹体的平均每PTC在基线后一年后，平均0.47个PTC，代表87%的减少和数字下降3.08。下图显示了这个病人的平均每PTC中Gb3包裹体的减少。

注：就Fabry病临床试验而言，每ptc中gb3包裹体与kic中gl-3包裹体是可互换的。

第一位患者在我们的第二阶段试验中，血浆Lyso-Gb3水平在AVR-RD-01治疗后18个月时下降了87%，而第三位患者在使用AVR-RD-01治疗6个月后血浆Lyso-Gb3降低了52%。血浆Lyso-Gb3数据也适用于第二阶段试验中的第二位患者，在AVR-RD-01治疗后长达12个月。该患者有N215S基因型，与晚发心脏变异表型有关，通常不会导致gb3在肾脏或皮肤上积聚。因此，这个病人的皮肤和肾脏活检有低水平的血浆Gb3和Lyso-Gb3在所有的测量，包括在基线。虽然我们期望从这个病人获得的数据不能提供关于我们第二阶段临床试验中的疗效终点的有意义的洞察力，包括肾脏和皮肤活检，但是从这个病人在第二阶段临床试验中收集的数据中我们可能会得到其他重要的洞见。

下表显示了在第二阶段试验的第一和第三患者AVR-RD-01治疗后血浆Lyso-Gb3数据。

在我们的第二阶段临床试验的前两名患者中，观察到血浆和白细胞AGA酶活性从治疗前几乎无法检测到的水平上升到治疗后三个月内的峰值，随后下降并趋于稳定到高于Fabry病男性范围的水平，这些患者的数据分别为18个月和12个月。在第二阶段试验中，第三位患者的血浆和白细胞AGA酶活性从治疗前几乎检测不到的水平迅速上升到治疗后前7天内血浆酶活性的峰值，治疗后14天内白细胞酶活性出现下降，随后在第6个月出现升高。与研究人员领导的AVR-RD-01第一阶段试验的结果相似，我们认为AGA酶活性的急剧上升反映了转换干细胞早期后代的AGA酶活性，而随后AGA酶水平的下降和稳定反映了长期植入细胞从短期祖细胞逐渐分泌AGA酶的趋势，随着时间的推移，AGA酶活性逐渐增加。

下图显示了在第二阶段试验的第一、第二和第三位患者中，AVR-RD-01治疗后血浆和白细胞AGA活性的数据。

在第二阶段的试验中，对前三名患者进行了皮肤活检，并由两个独立的盲人读者使用Gb3积累和清除的标准评分系统进行了评估。评分系统的范围为零到3，分数为零表示无积累或跟踪积累，分数为3表示严重积累。在AVR-RD-01治疗后的6个月和12个月，皮肤活检评估显示，第一位患者的皮肤毛细血管内皮细胞底物包裹体明显减少。该患者基线得分为3分，AVR-RD-01治疗后6个月为2分，AVR-RD-01治疗后12个月为1分。在第二阶段试验中的第二位患者，其心脏变异表型通常不会导致肾脏和皮肤中Gb3的积聚，在基线和AVR-RD-01治疗后的6个月，评分为零。第三位患者在第二阶段的试验中在基线上得分为2分，在AVR-RD-01治疗后的6个月中得分为2分。

在我们的第二阶段临床试验的前三名患者显示了一致的VCN趋势后，使用AVR-RD-01。下面的图表显示了在我们的第二阶段临床试验的前三名患者的VCN数据，在剂量和随后的测量点。对于在我们的AVR-RD-01的第二阶段临床试验中的第四位患者，他在2019年12月使用了我们的柏拉图平台，目前还没有有核血细胞VCN。然而，为该病人生产的药物产品的VCN值为1.6。

我们第二阶段试验的次要终点包括肾脏功能的测量，如估计的肾小球滤过率或EGFR，测量的肾小球滤过率，或mGFR，以及用左心室质量指数(LVMI)评估的心功能指标。EGFR的测定采用慢性肾脏疾病流行病学协作，或CKD-EPI，公式和mGFR的测定采用血浆清除碘已醇。左室质量(LVM)由心脏磁共振成像或心脏MRI来评估，这是一种成像技术，可以对心脏的功能和结构进行非侵入性的再评估。一般来说，对于一位患有Fabry病的患者来说，随着时间的推移，LVM可能会增加。通过减缓或阻止器官损伤的进展来改善患者的预后是我们公司和我们的研究基因治疗项目的一项关键任务。在我们的第二阶段试验的前两名患者中，临时数据显示肾和心脏功能已经稳定，并且在一年内处于正常的范围内，在使用新的AVR-RD-01的研究基因治疗后一年。对于我们第二阶段临床试验中的第一位患者，使用AVR-RD-01治疗后，LVM从基线下降9.9%至一年。对于第二个病人，观察到LVM从基线到治疗后一年增加1.7%。

正在进行的第二阶段研究的初步安全数据表明，AVR-RD-01在所有参与研究的患者中都具有良好的耐受性。

截至2019年11月26日的安全停产日，共有98家非严重的安防事故报告，其中没有一家被调查人员认为可能、可能或肯定与药物产品有关。在本研究中，AES可以被划分为多个因果关系评估。

截至2019年11月26日，在非严重急性呼吸窘迫综合征中，9例与研究程序有关，50例与调理方案中的药物有关，1例与G-CSF/plerixafor有关，16例与基础疾病有关，22例与其他原因有关。

截至2019年11月26日，共报告了4例SAE，其中1例为治疗前，3例为治疗后.无事件与AVR-RD-01相关，2个事件与适应方案有关.在第二阶段临床试验中的第四位患者报告了与AVR-RD-01无关的第五种SAE，该患者是在2019年11月26日的安全切断日期之后服用的。由于这一临床试验正在进行中，安全数据是初步的，并可能发生变化。

在开始干细胞动员后，在接受AVR-RD-01的预处理和治疗之前，第一位患者经历了癫痫发作，这被归类为SAE，但与研究药物、条件疗法或干细胞动员无关。这件事在病人身上已经解决了。此外，在给药后7天的预定治疗方案中，同一病人报告了恶心和呕吐，并入院进行体液补充。由于恶心和呕吐需要住院，这一事件被归类为SAE，可能与调理方案有关；恶心和呕吐在病人中已经得到缓解。治疗医生决定监视住院的病人，直到病人的中性粒细胞计数增加为止。给药后中性粒细胞和血小板计数恢复正常。2018年6月20日，病人在入院后6天和移植后13天出院。截至2018年6月15日，恶心、呕吐和脱水症状得到缓解。研究人员认为，这一事件与研究药物或干细胞动员无关，但可能与调理方案有关。

第二位患者在给药后7天内经历了药物性皮肤病的治疗后SAE。皮疹被描述为很小，凸起的红色凸起，不痛。病人接受氢化可的松乳膏治疗，皮疹于2018年12月26日消退。病人不到24小时就出院了。研究人员认为，SAE与程序的关系不适用，与干细胞动员、预处理方案和AVR-RD-01之间的关系尚不清楚。

在2018年12月22日治疗后9天，第二位患者报告了另一例培养阴性脓毒症SAE。病人因咽喉轻微疼痛而住院。他的尿液培养呈阴性，血液培养对好氧和厌氧菌均为阴性。病人于移植后第十四天出院。研究者认为，SAE与预处理方案的关系是明确的，与干细胞动员和AVR-RD-01无关。

第四位患者于2020年1月25日，即给药后17天，经历了非中性粒细胞性发热的治疗后SAE。病人因喉咙痛、扁桃体柱红斑、渗出轻微、体温为38.0°C而入院。患者于2020年1月13日，即治疗后25天，在临床现场被发现黏液炎改善，体温正常。研究者认为，SAE与预处理方案的关系是可能的，与干细胞动员和AVR-RD-01无关。

除此之外，每个第2期患者都经历了绝对中性粒细胞计数和血小板的暂时性抑制，这是调节方案的预期结果。

与UCSD一起，我们正在开发CTNS-RD-04，我们称之为AVR-RD-04，用于治疗囊虫病患者。AVR-RD-04是由造血干细胞制造的，这些干细胞首先从患者身上获得，然后经过修饰，添加编码cystinosin的基因，然后注入患者体内。ACR-RD-04目前正由UCSD的合作者在1/2期研究者赞助的临床试验中进行研究。2019年10月，我们宣布第一位患者服用了AVR-RD-04，在2020年2月，我们公布了该患者的初步临床数据。

囊虫病是一种罕见的、遗传的、常染色体隐性的、溶酶体疾病，是由于蛋白质降解而在细胞溶酶体中产生的氨基酸胱氨酸的积累而引起的。胱氨酸通常通过溶酶体膜转运到胞浆，在细胞质转化为半胱氨酸后再被利用。在囊虫病中，胱氨酸在溶酶体内积累，是因为编码cystinosin的基因有缺陷，这种蛋白通过溶酶体膜转运胱氨酸。胱氨酸溶解性差，随着浓度的增加而形成晶体。这些晶体在许多器官和组织中形成并引起并发症。肾脏和眼睛特别容易受到损害，肌肉、甲状腺、胰腺和睾丸也可能受到影响。

最严重的囊虫病开始于婴儿期，导致生长不良和一种特殊类型的肾脏损害，其中某些分子，如葡萄糖、氨基酸、磷酸盐和碳酸氢盐，应该被重新吸收到血液中，取而代之的是在尿液中被清除。这些肾脏问题最终导致发育受损，并可能导致柔软、弯曲的骨骼，尤其是腿部。当病人大约两岁时，角膜中可能会出现胱氨酸晶体，而这些晶体在眼睛中的积聚会引起疼痛和增加对光线的敏感性。未经治疗的儿童囊虫病可能会在10岁前出现完全的肾衰竭。其他症状和症状可能发生在未经治疗的病人身上，特别是在青春期之后，包括肌肉退化、失明、无法吞咽、糖尿病、甲状腺和神经系统问题。超过90%的未经治疗的患者需要在20岁前进行肾脏移植。据估计，大约每17万人中就有一人被诊断为囊虫病。

目前，用两种口服半胱胺制剂治疗囊虫病，这些制剂进入溶酶体，刺激胱氨酸分解成不需要运送胱氨酸蛋白的产品。早期口服治疗可将肾衰竭的发展推迟6~10年，但不能防止肾功能衰竭或其他并发症的发生，如角膜中胱氨酸晶体的形成。经批准的口服治疗膀胱硬化症的方法是Procysbi(延迟释放半胱胺双酯)，由Horizon Orphan和由Mylan和Recordati S.p.A销售的Cystagan(半胱胺双酯)销售。2019年，Procysbi在全球创造了约1.62亿美元的净销售额。在美国，每个病人的平均医疗费用约为625，000美元至750，000美元。

每隔12或6小时，必须口服一次普罗西比和西司他根，这将导致严重的药丸负担和合规问题。因为半胱胺的作用是直接与胱氨酸结合，而不是通过抑制酶或受体的典型小分子，所以需要大量的。对于成年人来说，这意味着每天至少服用12粒胶囊，每天两次。半胱胺的口服治疗与高度的不顺应性有关，因为它必须给药的频率和伴随的恶心，以及它在呼吸和身体中产生的刺鼻的硫磺气味。据估计，只有三分之一的病人能够遵守严格的给药时间表。研究表明，青少年和成年人的依从性随着时间的推移而减少，尽管疾病会造成影响。此外，口服半胱胺治疗对眼部胱氨酸晶体沉积没有影响，因此要求患者接受局部半胱胺滴眼液治疗，每醒一小时必须使用这种滴眼液。

我们正在开发AVR-RD-04，用一次剂量的患者自身的造血干细胞在体内外程序中进行修饰，可以潜在地治愈囊虫病患者。AVR-RD-04是一种以慢病毒为基础的基因疗法，它含有一种人的cystinosin基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生cystinosin的可能性。

在由我们在UCSD的合作者进行的AVR-RD-04的第1/2期临床试验中，目前正在使用半胱胺治疗的六名患有膀胱硬化症的患者将被登记。临床试验的主要终点是安全性和耐受性，治疗后长达两年的评估，以及通过粒细胞中胱氨酸水平的变化来衡量的初步疗效。评估初步疗效的次要终点包括直肠粘膜中胱氨酸水平的变化，以及角膜和皮肤中胱氨酸晶体计数的变化。这些次级疗效终点还将通过肾功能、眼科测量、肌力、肺功能、神经和心理功能的临床测试以及患者报告的结果和健康相关生活质量评估来评估。本试验中使用的研究药物将不会使用我们的柏拉图平台制造，自动化的、封闭的制造系统和LV2也不会用于这项由研究者赞助的临床试验。

在2020年2月，我们公布了AVR-RD-04临床试验中第一位患者的初步临床数据。

在1/2期临床试验中，第一位患者在AVR-RD-04治疗后3个月出现了一个2.0的VCN。VCN以每二倍体基因组中VCN的形式表达，是指被整合到细胞基因组中的慢病毒载体插入基因的平均拷贝数，是另一种有助于评估基因治疗持久性的措施。我们认为，不同的疾病可能需要不同水平的VCN的基础上的基础上，因此，不同疾病的VCN测量应分开评估。

第1/2期临床试验的主要终点之一是粒细胞中胱氨酸的平均水平从基线到AVR-RD-04治疗后两年的变化。第1/2期临床试验的第一例患者在3个月后出现粒细胞半胱氨酸浓度为1.5 nmol/毫克，而AVR-RD-04的基线值为7.8。在停止半胱胺治疗两周后，并在开始动员之前测量患者的基线值。随着1/2期临床试验的进展，我们期望确定有临床意义的测量方法，如肾功能、多尿、角膜和光恐惧症中的晶体水平。

第1/2期临床试验的次要终点包括肾脏功能和皮肤中胱氨酸水平的测量。在1/2期临床试验中，这些终点并不是一套完整的次级终点，只反映了我们在使用AVR-RD-04治疗后三个月的数据。

肾功能评估包括测定EGFR和血清肌酐(Scr)。EGFR的测定采用CKD-EPI公式，Scr作为综合代谢面板的一部分进行测量。在第1/2期临床试验中，第一位患者的Scr值为2.1mg/dL，而AVR-RD-04治疗3个月后的Scr值为2.2mg/dL，EGFR值为40 mL/min/1.73m。²治疗3个月后，基线值为38 mL/min/1.73m².

在皮肤的两个不同区域：耳朵后面和治疗医师确定的位置上，用活体共聚焦显微镜(IVCM)测量皮肤中胱氨酸的水平。用三维图像-Pro软件对这两种测量数据进行了分析和量化，并进行了平均。在第1/2期临床试验中，第一位患者的皮肤胱氨酸水平较治疗后3个月的水平降低了32%。使用IVCM获得了基线测量和3个月的数据。此外，皮肤中胱氨酸晶体的水平将通过光学相干断层扫描来测量。这些不同的皮肤测量被认为是实验方法，需要额外的研究来确定它们的有效性和意义。

24小时平均尿量是用24小时内产生的总尿量来衡量的，而在使用AVR-RD-04之前，24小时的测量则是基线的24小时测量。我们相信这项测量可能暗示肾功能的改变。在使用AVR-RD-04治疗3个月后，第一位在1/2期临床试验中的患者在24小时尿量比基线下降了37%。

截至2020年1月27日的安全切断日期，第1/2期临床试验中第一位患者的临时临床数据似乎表明，AVR-RD-04研究基因治疗已普遍获得良好的耐受性，没有发现意外的安全事件。截至2020年1月27日的安全数据截止日期，没有任何SAE被报道。截至2020年1月27日安全关停日，共报告22份AES，其中9份为中度，13份为轻度。所有报告的AES均符合研究方案所规定的基础疾病和调理方案的预期。没有任何关于安全事件的报告被认为是由AVR-RD-04这一新型药物产品引起的.

我们正在研制AVR-RD-02，用于治疗1型Gaucher病.我们计划从患者的造血干细胞中制备AVR-RD-02，并对其进行修饰，添加编码葡萄糖苷酶(GCase)的基因，然后注入患者体内。1型Gaucher病的AVR-RD-02期临床试验已开始进行1/2期临床试验，我们预计在2020年第二季度为第一位患者提供剂量。在2020年1月，我们宣布我们收到了FDA关于AVR-RD-02的IND申请的批准通知。这一声明是在收到美国食品和药物管理局的AVR-RD-02孤儿药物指定状态后宣布的，使我们能够将Gaucher病的1/2期临床试验扩展到美国，并得到我们的柏拉图平台的支持。AVR-RD-02的1/2期临床试验正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国增设更多的网站。

Gaucher病是一种罕见的常染色体隐性溶酶体疾病，是由功能GCase的遗传性缺陷引起的。GCase是一种酶，能将细胞溶酶体中的葡萄糖和脂质降解成葡萄糖和脂类。在Gaucher病患者中，由于旧的红细胞和白细胞的破坏，葡萄糖脑苷的循环受到抑制，从而导致其在巨噬细胞中的积累。这些异常的巨噬细胞，被称为Gaucher细胞，聚集在多个器官中，特别是肝、脾和骨髓。

Gaucher病是最常见的溶酶体疾病之一。全世界大约每44 000名新生儿中就有一人被诊断出这种疾病，在某些族裔群体中，如德系犹太人遗产的人中，这种情况更为普遍。在西方国家，大约90%的Gaucher病患者患有1型Gaucher病，表现为脾脏和肝脏肿大、红细胞减少或贫血、血小板减少或血小板减少，骨异常包括骨痛、骨折和关节炎。瘀伤，出血和疲劳的风险是常见的血小板减少和贫血。与一般人群相比，1型Gaucher病患者患帕金森病的风险增加了大约20倍。1型Gaucher病无中枢神经系统症状。

1型Gaucher病目前是由重组GCase组成的ERT双周输注治疗患者一生。对Gaucher病最常见的ERT是由赛诺菲基因酶销售的脑酶和由Shire销售的VPRIV。

虽然长期ERT治疗Gaucher病会带来一定的治疗效果，但ERTS仍然给患者带来了巨大的需求。25%的Gaucher病患者在经过两年的ERT治疗后继续遭受身体的限制，而临床上有显著比例的患者在进行ERT治疗后继续经历骨痛、血小板减少和脾肿大。在一项关于ERT治疗Gaucher病的研究中，我们评估了6个目标，包括血红蛋白和血小板水平、脾脏和肝脏体积、全身骨痛和严重致残性骨痛(称为骨危象)。经过至少四年的ERT研究，大约60%的患者未能实现这六个目标中的一个或多个目标。

除了ERTS之外，FDA还批准了治疗Gaucher病的几种口服疗法，包括Actelion公司销售的Zavesca(MiGlustat)和赛诺菲·根酶公司销售的Cerdelga(ElGlustat)。我们相信，这些口服疗法也提供了次优治疗。Zavesca被批准为第二线疗法，并与明显的毒性相关，包括腹泻，体重减轻和震颤。Cerdelga不被批准用于儿童，由于病人与病人之间的遗传变异而具有很高的代谢变化，并且非常容易与其他药物相互作用。

ERT和Gaucher的口服疗法都给医疗系统带来了巨大的成本。在美国，每个病人的平均医疗费用约为325，000至400，000美元。每名病人平均每年的医疗费用约为262，500美元。在2019年，赛诺菲·根酶公司的Cerezyz和Cerdelga公司在全球创造了9.14亿欧元的净销售额，武田公司的VPRIV公司在全球的净销售额约为371亿日元。

我们正在开发AVR-RD-02，用于治疗1型Gaucher病患者，并在体内外对患者自身的造血干细胞进行一次修饰。AVR-RD-02是一种基于慢病毒的基因疗法，含有密码子优化的人类基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生GCase的可能性。

我们已经在1型Gaucher病患者中启动了AVR-RD-02的1/2期临床试验。患者登记已在第1/2期临床试验中开始，我们预计将在2020年第二季度为第一位患者提供剂量。这一临床试验正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国开设更多网站。我们的初步临床试验将是一个适应性试验，将包括治疗-天真的病人和病人目前稳定的ERT。我们打算将8至16名年龄在16至35岁之间的患者纳入1型Gaucher病。目前处方ERT的患者将在整个临床试验中停止治疗。所有登记的患者将接受AVR-RD-02的单一治疗，并将被跟踪52周，以衡量安全性和有效性。我们打算利用我们的柏拉图平台为所有的患者报名参加我们的第1/2阶段的AVR-RD-02的临床试验。本临床试验的疗效终点将包括肝脾体积、血红蛋白、血小板计数、骨痛、骨密度等临床疗效指标，以及其他用于Gaucher病的血液标志物。

AVR-RD-02是基于我们在隆德大学的合作者所做的广泛的临床前工作，并利用了2015年发表在“分子疗法”上的研究结果。该发现的结论是，在Gaucher病小鼠模型中，含有gCase基因的慢病毒基因疗法可以阻止这种疾病的发展并逆转其临床相关症状。

在临床前的研究中，I型Gaucher病小鼠模型显示，临床相关组织、骨髓、脾脏和肝脏中的葡萄糖-脑苷含量增加，并模拟了患者出现的许多相同的症状，如脾肿大。这些临床前研究评估了小鼠骨髓细胞经临床载体(mAVR-RD-02)治疗后20周内葡萄糖脑苷水平、Gaucher细胞浸润和脾体积的变化。在mAVR-RD-02的临床前研究中使用的载体是一个与LV2类似的学术载体，但也包含一个标记基因，以便能够在体内跟踪转导的细胞。该标记基因在临床不需要的情况下被删除，并将编码功能性葡萄糖苷酶的转基因基因插入到LV2主干中。

用mAVR-RD-02治疗已建立疾病的小鼠，20周内葡萄糖脑苷水平下降，脾肿大等症状得到逆转。在此期间，小鼠骨髓、脾脏和肝脏中的酶水平明显升高。此外，在出现症状之前接受mAVR-RD-02治疗的小鼠没有出现这种疾病的症状。我们相信这些数据支持AVR-RD-02在高彻病患者中预防和逆转症状的潜在疗效。

我们正在开发AVR-RD-03来治疗Pompe病.我们将从患者的造血干细胞中提取AVR-RD-03，并对其进行修饰，将编码酸性α-葡萄糖苷酶A(GAA)的基因附加到一个称为糖基化无关溶酶体靶标的肽序列中，然后注入病人体内。AVR-RD-03将包含一个镀金标记，因为已发现GAA的摄取量增加了25倍，尤其是肌肉细胞，这是Pompe病患者的一个特别重要的靶组织，也是一个被认为很难进入ERT的靶组织。AVR-RD-03旨在加入一个有效的启动子，以增加循环中系统酶的体积。

柚皮病是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体疾病，它是由编码GAA的基因突变引起的，它会导致糖原(一种复杂的糖)在体内细胞中的积累。糖原的积累某些器官和组织，尤其是肌肉中糖原的积累，损害正常组织和器官功能。Pompe病患者有严重的肌肉相关问题，包括进行性肌肉无力，尤其是腿部和躯干，以及控制呼吸的肌肉。随着疾病的发展，呼吸问题会导致呼吸衰竭。

据估计，Pompe病的总诊断发病率约为每58 000人中就有一人，尽管频率和疾病进展程度随发病年龄、种族和地理而不同。Pompe病的总体诊断发病率预计将增加到22 000人中的1人，因为它越来越多地被纳入新生儿筛查小组。

Pompe病的严重程度、症状的严重程度和病情进展率与发病年龄和酶缺乏程度密切相关。婴儿或早发性疾病是Pompe病中最严重的一种，约占所有患者的25%。那些早期发病的人通常在生命的头几个月就被诊断出来，并且与心肌病有关。如果不加以治疗，这些患者可能会死于心脏衰竭、呼吸窘迫或营养不良，这些人在生命的第一年内就会因进食困难而死亡。迟发性疾病的患者通常有较高的酶水平，通常有诸如活动能力降低和呼吸问题等症状，但没有增加发展为心肌病的风险。晚发患者有进行性行走困难和呼吸衰竭。虽然预期寿命可能不同，但庞普病是一种限制生命的疾病，可因呼吸衰竭引起的并发症而死亡。

目前采用双周静脉输注ERT治疗POPE病.唯一获得批准的治疗Pompe病的方法是Lumizyme(在美国以外被称为Myozyme)，由赛诺菲·根酶公司销售，该公司在2019年全球净销售额为9.18亿欧元。在美国，每个病人处方Lumizyme的医疗保健系统的年平均费用约为50万美元。

尽管接受ERT治疗Pompe病的患者已经改善了存活率和呼吸功能，但ERT并不是有效的，长期观察研究中的患者继续增加心力衰竭的风险，并有残余的肌肉无力，包括吞咽困难和吸入的风险。ERT治疗Pompe病的一个挑战是，与Fabry或Gaucher病的标准剂量相比，标准剂量所需的酶量大约是标准剂量的20倍。大剂量的Lumizyme系统地提供，以达到潜在的治疗水平，在目标组织中导致大约90%的患者产生针对治疗的抗体。这些抗体反应可能会影响Lumizyme的疗效和安全性。美国食品和药物管理局批准Lumizyme带有一个黑匣子警告有关的风险严重过敏和免疫介导的反应，包括危及生命的过敏反应。

我们目前正在对AVR-RD-03进行IND辅助的临床前研究，以潜在地治疗晚期Pompe病患者。我们正在开发AVR-RD-03作为一种基因治疗产品，该产品含有一个密码子优化的人类基因，GAA附着在一个镀金标签上，旨在增加肌肉细胞对GAA的摄取。AVR-RD-03的治疗对象是晚期Pompe病患者，占本病患者的大多数。此外，我们认为，在我们的调节方案中使用丁磺酸可能有可能使AVR-RD-03跨越血脑屏障，这一特点可能会产生治疗效益。

已发表的Pompe病小鼠模型的临床前结果支持了基于慢病毒的GAA基因表达的潜力，以防止GAA缺乏症的一些症状。这些结果还表明，需要进一步增加肌肉细胞对GAA的摄取，以治疗患者，这对于ERTS来说是一个已知的挑战，并导致使用大量的酶试图提供有效的治疗水平。

在这些发表的Pompe病小鼠模型的临床前结果中，使用编码GAA的慢病毒载体治疗导致多个器官和组织，包括心脏和膈肌等临床相关组织的活性酶水平增加。这种酶的活性与这些组织中糖原储存的减少有关。在小鼠模型中观察到GAA基因表达后7~8个月左室质量下降和心率正常化，而其他肌肉，如骨骼肌力量的改善较小。

我们相信我们可以用一个镀金标签来解决Pompe病患者骨骼肌摄取的已知挑战。将镀金标记附着在特定的蛋白质上，可以增加目标组织对该蛋白的有效吸收。我们正在设计AVR-RD-03，使用一个镀金标签，以促进GAA摄取到细胞，从而减少治疗所需的数量，由病人的细胞产生的基因治疗后。

在小鼠Pompe模型中，与单用重组GAA相比，用GAA标记的重组GAA对心肌和骨骼肌中的糖原有明显的降低作用。我们从BioMarin那里获得了Gilt标记技术的许可，并正在将一个Gilt标签整合到我们的慢病毒载体中，目的是在使用AVR-RD-03治疗后产生带有镀金标记的GAA。

我们正在建立全球制造关系，我们相信这将为我们提供药物产品制造能力，以支持我们基因疗法的发展和最终商业化的各个方面。我们的团队利用他们在基因和细胞疗法制造方面的广泛专长，为开发和制造药物产品建立了一个由CMO合作伙伴组成的全球网络，并外包供应商提供载体和质粒。我们相信，我们的第三方CMO合作伙伴和供应商有能力适应当前和未来的临床试验，我们正在继续建立一个全球网络，我们预计该网络将有能力产生足够的数量来满足我们预期的商业需求。

为了优化我们基因疗法的生产，我们已经将我们的细胞处理转移到一个使用一次性用品的自动化封闭系统中。我们相信，这一工业化制造过程将使我们能够通过一种可重复的方法，设计和制造商业上可行的慢病毒基因疗法，以潜在地治疗多种遗传病。我们期望我们的制造过程自动化将进一步增加我们的CMO合作伙伴的制造能力。

我们开始生产病人的基因治疗过程，将患者的干细胞从骨髓中动员到血液中，并使用干细胞移植中使用的标准程序分离它们。然后，我们用慢病毒载体来治疗这些细胞，插入相当于在48小时内在目标疾病中有缺陷的基因的功能拷贝。我们将病人的改良细胞保存在非常低的温度下，用冷冻保存来保持细胞材料的最佳状态，直到它在注入病人之前解冻。冷冻保存允许我们在将这些细胞导入病人之前进行一系列的测试来验证这些细胞的有效性。我们相信，超低温保存还将使我们能够向全球供应我们的产品，并大大增加临床医生和病人的输液时间安排，而非活体新鲜基因治疗产品的保质期可能只有24小时。

在将基因治疗修饰的细胞注入患者之前，患者接受一种预处理方案，从骨髓中移除一些未经修饰的细胞，为改良的造血干细胞移植并产生后代创造足够的空间。我们在AVR-RD-01，AVR-RD-02和AVR-RD-03的方法中使用的调理方案可以按病人的医生指导，在住院或门诊治疗的基础上进行。

在预处理方案完成后，通过门诊静脉给药将经慢病毒修饰的干细胞注入患者体内。注入后，这些细胞移植到骨髓，复制和分化为所有类型的血细胞，将分布在整个身体。这些广泛分布的细胞导致持续表达所需的治疗酶或其他蛋白质。功能酶的持续表达是ERTS目前传递的蛋白质的直接替代物，ERTS需要周期性的输注。

我们的基因治疗技术、我们的产品选择、我们的生产方法和供应链的专利性质或保护，是我们开发和商业化新疗法的战略的重要组成部分。为了最大限度地利用基因疗法的商业机会，如果获得批准，我们和我们的合作伙伴一直在为我们的竞争对手建立并继续建立进入壁垒，包括：

我们拥有来自BioMarin制药公司的授权专利和专利申请.和GenStem治疗公司针对与我们某些基因疗法的制造和使用有关的组合物和方法。此外，我们拥有从大学卫生网络和隆德大学附属机构获得的某些知识产权和诀窍.例如，我们有从大学卫生网络获得的与AVR-RD-01相关的技术和数据，包括关于该载体及其使用的某些信息，我们也拥有与AVR-RD-02相关的有执照的技术和数据，包括来自隆德大学附属的一些学术科学家的关于该载体及其使用的某些信息。我们的许可证只限于特定的领域，如Fabry病、Gaucher病、Pompe病或囊虫病，并受某些保留的权利限制。我们并不控制对我们所有持有许可的专利和专利申请的起诉和维护，我们执行专利的权利在某些方面受到限制。有关与我们的许可协议相关的风险的更多细节见“风险因素--与知识产权有关的风险”。

截至2020年3月6日，我们与某些基因疗法相关的许可专利组合包括：

任何特定专利的期限取决于获得专利的国家的专利的法定期限。在我们提出申请的大多数国家，专利期限从提出申请之日起计为20年，但须及时支付维持费等考虑因素。在美国，专利期限调整可以延长专利期限，对美国专利和商标局(USPTO)在授予专利方面的行政延误给予专利权人补偿，或者如果专利因较早提出的共同拥有的专利而被最终拒绝，则可以缩短专利期限。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以收回由于FDA监管审查期而损失的部分专利。但是，修复期不得超过5年，包括修复期在内的总专利期限不得超过fda批准后的14年。在某些外国法域，也可获得类似的延长，作为对监管拖延的补偿。一项专利所提供的实际保护因索赔要求和每一适用产品的国家而异，取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、与监管有关的延伸的可得性、某一特定国家的法律补救办法的可得性以及专利的有效性和可执行性。目前，我们不拥有或许可与我们的AVR-RD-01或AVR-RD-02产品候选产品相关的专利或专利申请。在某些情况下，我们依赖于商业机密和未获得专利的技术--这些技术要么是我们拥有的，要么是我们授权的，以保护我们的技术。我们寻求保护我们的专有技术和程序，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和承包商签订保密协议。

2016年11月，我们与大学健康网络(UHN)签订了一项许可协议，根据该协议，UHN根据某些知识产权授予了我们全球独家许可证，并根据某些专门知识授予了一份非排他性的全球许可证，其中包括某些数据权，在每一种情况下都有某些保留的权利，用于开发、商业化和销售用于治疗Fabry疾病的产品。根据本协议授权给我们的知识产权与我们的Fabry计划有关。此外，在协议执行后的三年时间里，UHN给了我们一种独家选择权，使我们可以在对许可的知识产权进行某些改进的情况下获得独家许可，以及在某些其他改进措施下谈判一项许可证的独家选择。根据协议条款，我们必须在规定的时限内达到某些业绩里程碑。UHN可能终止协议，如果我们未能达到这些性能里程碑，尽管使用商业上合理的努力，我们无法与UHN就修订的时间框架达成协议。

作为许可证的考虑，我们向UHN支付了一次预付费用，金额为75，000加元，并有义务支付额外的年费，直到在某些市场首次销售特许产品为止。此外，我们亦须就达到某些发展和规管里程碑而向UHN支付款项，总额为245万加元，以及按国家计算的专营权费，即每年销售持牌产品的低至中个位数百分比，以及在某些情况下较低的一位数字专营权费。此外，我们将支付较低的两位数百分比的所有分许可证收入.我们的特许权使用费义务在该国家的许可专利项下的最后有效权利到期或终止后(如果和当任何此类专利权在未来根据许可协议生效时)、在该国家首次商业销售该产品的第一次商业销售十周年以及在该国家的任何适用的管理排他性到期时，我们的专利税义务将在许可产品和国家逐个国家的基础上到期。

此外，根据这项协议，我们作出了慈善承诺，为加拿大法布里社区的利益向各组织捐款，数额相当于我们支付的特许权使用费和监管里程碑付款的两位数的低百分比，在任何日历年最高可达50万加元。

除非提前终止，否则与UHN的独家许可协议将在我们对所有许可产品的版税义务到期时失效。我们或UHN可以终止许可协议，如果另一方发生重大违约，并未能在一定时间内纠正这种违约。如果我们进入破产或破产，UHN可能终止本协议。如果通知UHN，我们可以以任何理由终止本协议。

2017年1月，我们与隆德大学附属机构Stefan Karlsson教授和Maria Dahl博士签订了独家许可协议，根据这些协议，Karlsson教授和Dahl博士，以及某些其他相关的权利持有人，可能对我们与隆德大学资助的一个研究项目产生的知识产权有利害关系，并在某些知识产权的限制下，授予我们全球独家许可，根据某些知识产权，在与Gaucher病有关的任何和所有用途中开发、商业化和销售产品。根据本协议授权给我们的知识产权与我们的Gaucher计划有关。

作为许可证的考虑因素，我们需要支付与实现某些里程碑有关的款项，总额达550，000美元。

我们与版权持有人的许可协议在以下日期的最近一天到期：(一)根据与隆德大学达成的协议，我们资助的某一研究项目结束二十周年；(二)对涉及被许可产品的许可权利提出的任何专利的期限届满；(三)任何适用的营销独占权到期；(四)我们或我们的任何分包许可人、合作伙伴或承包商都没有将许可产品商业化的时间。如果另一方在一段时间内发生重大违约并未能纠正该违约行为，或另一方进入清算、破产或进入组成程序或法定重组程序，我们或共同行动的权利持有人可终止许可协议。

2017年8月，我们与BioMarin制药公司或BioMarin公司签订了一项许可证协议，根据该协议，BioMarin在与BioMarin拥有或控制的镀金标签有关的某些知识产权下，授予我们全球独家许可证，用于开发、商业化和销售基于逆转录病毒科的基因治疗产品，用于治疗Pompe病。这项协议于2018年2月和2020年1月再次修订，其中规定BioMarin将向我们提供与镀金标签技术有关的某些材料。根据协议条款，我们必须在商业上合理地努力，在美国和某些欧洲国家开发和销售一种或多种特许产品。此外，我们还必须在规定的时间内启动一项授权的药理学/毒理学研究。

作为许可证的考虑，我们支付了50万美元的初始许可费，并在B系列融资时向BioMarin发行了233，765股B系列优先股。我们还有义务在实现某些里程碑后向BioMarin付款，总额达1300万美元，并向BioMarin支付在相关国家专利权利所涵盖的特许产品净销售的一位数的低版税。我们的特许权使用费义务在授权产品和按国家分类的基础上到期，是在最近一次根据该国家的许可专利权利的最后有效权利到期或终止时到期的，目前预计将于2029年，即在该国家首次商业销售这类特许产品十周年，以及在该国家任何适用的监管排他性到期时终止。

除非提前终止，否则我们与BioMarin的许可协议将在我们对世界各地所有许可产品的版税义务到期时失效。我们或BioMarin可以终止许可协议，如果另一方发生重大违约，并未能在一定时间内纠正这种违约。如果我们或我们的附属公司或次被许可人提出任何质疑或反对被许可的专利权或相关行动，或我们、我们的附属公司或分许可人明知而协助第三方质疑或以其他方式反对已获许可的专利权，则BioMarin也可终止协议，除非法院命令或传票规定有此要求。此外，BioMarin可在我们破产或破产时终止协议。如果通知BioMarin，我们可以以任何理由终止协议。

2017年10月，我们与GenStem治疗公司或GenStem公司签订了许可证协议，根据该协议，GenStem授予我们全球独家许可证，但须符合某些保留的权利，由GenStem拥有或控制与我们的囊虫症项目有关的某些知识产权，包括加利福尼亚大学圣迭戈分校授予GenStem的某些权利，用于开发、商业化和销售用于治疗囊虫病的产品。根据协议的条款，我们必须利用商业上合理的努力，在美国和至少一个国家从其他指定市场开发和销售一种或多种特许产品。我们还同意遵守某些准入要求，符合加州再生医学研究所的规定，并在美国生产某些特许产品。

作为许可证的考虑，我们支付了100万美元的初始许可费，并要求在完成某些开发里程碑后支付费用，总额为1600万美元。例如，在2019年11月，我们支付了200万美元，用于支付研究人员赞助的第一期临床试验的第一名患者在美国的囊虫病的AVR-RD-04临床试验的剂量。此外，我们还将向GenStem支付特许产品年净销售的中至高的版税百分比，以及从某些第三方转售许可证者获得的分许可证收入的两位数的低百分比。我们的特许权使用费义务在该国家首次商业销售该产品的十一周年或根据涉及该国家的特许产品的特许专利权的最后一项有效权利到期时，并按国家逐一计算，该专利目前预计于2038年到期，以较晚的日期为准。

除非提前终止，否则我们与GenStem的许可协议将在我们对世界各地所有许可产品的版税义务到期时终止。如果另一方发生重大违约，并未能在一定时间内纠正这种违约，我们或GenStem可以终止许可协议。此外，我们可以在通知GenStem后，以任何理由终止协议。

我们的行业具有很强的竞争力，并受到迅速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括规模较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。影响我们基因疗法商业成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和耐受性、可靠性、便利性、价格和补偿。

溶酶体疾病的治疗市场特别大，竞争尤其激烈。我们目前正在开发的基因疗法，如果获得批准，将面临竞争。

制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA批准的药物和获得广泛的市场接受。我们的竞争对手的产品可能比我们可以商业化的任何产品更有效，或者更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化任何基因疗法的费用之前，可能会使我们的基因疗法过时或失去竞争力。我们的竞争对手也可能比我们的产品更快地获得FDA或其他监管机构的批准。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。最后，针对我们所针对的疾病开发新的治疗方法可能会使我们的基因疗法失去竞争力或过时。参见“风险因素-与发现和开发我们的产品候选人有关的风险-我们面临重大竞争，我们的竞争对手可能在我们面前获得监管批准，或开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功地推销或使我们的任何产品候选产品商业化的能力产生不利影响”，在本年度报告10-K中，有关竞争者和有竞争力的产品的更多信息，请参阅本年度报告。

在美国，生物制品，包括基因治疗产品，受“联邦食品、药品和化妆品法”或“FD&C法”、“公共卫生服务法”或“小灵通法”以及其他联邦、州、地方和外国法规和条例的管制。除其他事项外，“FD&C法”和“小灵通法”及其相应的条例对涉及生物制品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动作出了规定。每一种基因治疗产品的临床研究方案都必须经过FDA的审查，在某些情况下，还必须通过其重组DNA咨询委员会(RAC)，由美国国家卫生研究院(NationalInstituteofHealth，简称NIH)审查。在销售生物制品之前，必须获得FDA的批准。获得法规批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源，我们可能无法获得所需的监管批准。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责管理基因治疗产品。CBER与NIH及其RAC密切合作，后者就基因治疗问题向NIH提出建议，并就与拟议的和正在进行的基因治疗协议有关的科学、安全、伦理和社会问题进行公开讨论。FDA和NIH发表了关于基因治疗方案的制定和提交的指导文件。FDA还发表了指导文件，除其他外，涉及一般的基因治疗产品、其临床前评估、观察参与基因治疗研究的对象的延迟不良事件、效力测试、以及IND中用于基因治疗的化学、制造和控制信息。

对基因治疗、基因检测和基因研究的伦理、社会和法律关注可能导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府已表示有兴趣进一步管制生物技术。更严格的规定或声称我们的产品不安全或构成危险，可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会建立新的政府要求，以推迟或阻止对我们正在开发的产品候选人的监管批准。不可能预测立法变化、法规、政策或指导方针是否会改变，或机构或法院的解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。

FDA要求的在美国销售生物制品的过程通常包括以下几个方面：

在人体内测试任何生物制品候选产品，包括基因治疗产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品的潜在安全性和活性的动物研究。临床前测试的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLPs。

临床研究发起人必须将临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床协议，作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND是指要求FDA授权在州际商业中运送未经批准的调查产品并将其应用于人类，并且必须在临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间内将临床研究放在临床上。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床研究。除了在美国开始临床试验前向FDA提交一份IND外，还包括一些涉及重组或合成的人体临床试验。

历史上，核酸分子一直受到美国国立卫生研究院(National Institute Of Health)、美国国立卫生研究院(NIH)、生物技术活动办公室(Office Of BioTechnology Activity)或OBA的重组DNA咨询委员会(RAC)根据NIH重组DNA分子研究指南或NIH指南的审查。2018年8月17日，NIH在“联邦登记册”上发布了一份公告，并发表了一份公开声明，提议修改基因治疗试验的监督框架，包括修改适用的NIH指南，以修改RAC在基因治疗产品的人类临床试验方面的作用和责任，并请公众对其拟议的修改发表评论。在2018年10月16日结束的公众评论期间，NIH宣布不再接受新的人类基因转移协议作为协议注册过程的一部分进行审查，也不会召集RAC来审查单个临床协议。2019年4月，NIH宣布了反映这些拟议变化的最新指南，并澄清说，这些试验将继续受FDA的监督和其他临床试验条例的约束，地方一级的监督将继续按照NIH指南的规定进行。具体来说，根据NIH准则，对人类基因转移试验的监督包括由一个机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。FDA还可以在临床研究之前或期间，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品的候选产品实施临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置，未经FDA授权，研究不得重新开始，且仅限于FDA授权的条款。相应地, 我们不能确定IND的提交将导致FDA允许开始临床研究，或者一旦开始，就不会出现中止或终止此类研究的问题。

临床研究包括在合格调查人员的监督下，对健康志愿者或病人进行生物制品候选品的管理，这些人员一般不是由研究发起人雇用或控制的。临床研究是根据规程进行的，除其他外，详细说明了临床研究的目的、剂量程序、主题选择和排除标准，以及用于监测受试者安全的参数，包括确保在某些不良事件发生时停止临床研究的停止规则。每项协议和对协议的任何修正都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床研究必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括所有研究对象必须提供知情同意的要求。此外，每一项临床研究都必须由机构审查委员会(IRB)在进行临床研究的每一机构或为其提供服务时予以审查和批准。IRB负责保护研究参与者的福利和权利，并考虑是否将参与临床研究的个人的风险降到最低，与预期收益相比是否合理。IRB还批准每个临床研究对象或其法定代表必须签署的知情同意的形式和内容，并必须对临床研究进行监督，直到完成为止。涉及符合NIH指导方针的重组DNA的临床研究也必须由机构生物安全委员会(IBC)进行审查，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构进行的基础和临床研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。

临床研究通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床研究，有时被称为第四阶段的临床研究，可以在最初的营销批准后进行。这些临床研究是为了获得额外的经验，从治疗的病人在预定的治疗指征，特别是长期安全随访。FDA建议赞助者在15年内观察与基因治疗相关的延迟不良事件，包括至少五年的年度检查，然后对研究对象进行为期十年的年度询问，包括亲自或通过问卷调查。

在临床发展的各个阶段，监管机构需要对所有临床活动、临床数据和临床研究人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床研究结果的年度进展报告必须提交给FDA。必须立即向FDA、NIH和调查人员提交书面的IND安全报告，以应对严重和意外的不良事件、其他研究的任何结果、实验室动物的测试或体外试验，这些结果表明人类受试者面临重大风险，或在临床上严重怀疑不良反应的发生率比议定书或调查人员手册中所列的高。保荐人必须在保荐人确定该信息符合报告资格后的15个日历日内提交一份IND安全报告。主办方还必须在发起人最初收到信息后的七个日历日内，将任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应通知FDA。第1期、第2期和第3期临床研究可能无法在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或主办方可自行采取行动，或根据保荐人数据安全监测委员会的建议，在任何时候以各种理由暂停临床研究，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床研究没有按照IRB的要求进行，或者如果生物制品对病人造成了意想不到的严重损害，则IRB可以暂停或终止对其机构的临床研究的批准。

人类基因治疗产品是一种新的治疗学范畴。由于这是一个相对较新和不断扩大的新的治疗干预领域，因此无法确定研究期间的长短，FDA需要多少病人参加研究，以确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和效力，或者这些研究中产生的数据将为FDA提供支持营销批准的可接受的数据。NIH有一个可公开访问的数据库，即遗传修饰临床研究信息系统，其中包括关于基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，以便利报告和分析这些研究的不良事件。

在进行临床研究的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特性的更多信息，并根据CGMP的要求，最终确定一种商业化批量生产该产品的工艺。为了帮助减少使用生物制品引入不定剂的风险，“小灵通法”强调了对其属性无法精确界定的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的高质量批次，除其他外，保荐人必须开发检验最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择适当的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明生物制品候选品在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

在完成生物制品的临床研究之后，FDA必须在生物制品的商业销售前获得BLA的批准。BLA必须包括产品开发的结果、实验室和动物研究、人类研究、关于产品的制造和组成的信息、拟议的标签和其他相关信息。测试和批准过程需要大量的时间和精力，不能保证FDA将接受BLA的备案，即使提交，任何批准都将及时批准，如果有的话。

在提交申请后60天内，FDA对提交的BLA进行审查，以确定在机构接受提交申请之前，BLA是否已基本完成。FDA可拒绝在提交时提交其认为不完整或不能适当审查的任何BLA，并可要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA的附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。在大多数情况下，提交一份BLA需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可能会免收这一费用。根据FDA根据“处方药使用者费用法”(PDUFA)为原始BLAS商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对申请人作出答复，从申请提交之日起6个月内对优先审查的申请作出答复。FDA并不总是能达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多的信息或澄清时，通常会大大延长审查过程。这一审查通常需要12个月后，BLA被提交给FDA，因为FDA大约有两个月的时间作出“备案”决定。审查过程和PDUFA目标日期可以延长三个月，如果FDA要求或BLA赞助商提供额外的信息或澄清已经在提交前三个月的PDUFA目标日期。

一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查.FDA审查BLA，以确定除其他外，建议的产品是否安全、有效或有效，可用于其预定用途，是否具有可接受的纯度轮廓，以及该产品是否按照CGMP制造，以确保和维护产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可将提出安全或功效难题的新型生物制品或生物制品的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组审查、评估并就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略(REMS)，以确保生物制品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，BLA的发起人必须提交建议的REMS；如果需要的话，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定生产工艺和设施符合CGMP要求，并足以确保在所要求的规格范围内一致生产该产品。对于基因治疗产品，如果制造商不遵守GTP，FDA也不会批准该产品。这些都是美国食品和药物管理局的法规，对人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品，或HCT/Ps的制造所使用的方法、设施和控制进行了管理，这些产品是人体细胞或用于植入、移植、灌注或转移到人体接受者体内的组织。GTP要求的主要目的是确保以防止传染病的传入、传播和传播的方式制造基于细胞和组织的产品。食品和药物管理局的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/Ps，并在适用时，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保临床研究符合IND研究要求和GCP要求。为了确保CGMP、GTP和GCP的遵守，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

根据“儿科研究公平法”(PREA)，对一种新产品(如新的活性成分、新的指示等)进行BLA或BLA的补充。必须包含数据，以评估生物产品的安全性和有效性，以便在所有相关的儿科亚群体中对声称的适应症进行评估，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。FDA可批准推迟提交数据或全部或部分豁免。除非条例另有规定，PREA不适用于任何生物产品，说明是否给予孤儿称号。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准，并拒绝批准。从临床研究中获得的数据并不总是结论性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准目前形式的BLA，FDA将发出一封完整的回复信，其中通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。所发现的缺陷可能是轻微的，例如，需要标记改变，或主要的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可能包括建议申请人采取的行动，以便将申请置于批准的条件下。如果发出完整的回复函，申请人可以重新提交BLA，解决信中发现的所有缺陷，或者撤回申请。

如果一种产品获得监管批准，其批准可能大大限于特定的疾病和剂量，或者使用的指征可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。FDA可以以REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行营销后临床研究，有时被称为第4阶段临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监测项目，以监测已商业化的核准产品的安全性。

根据“孤儿药物法”，FDA可对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物产品给予孤儿称号，这种疾病或状况通常影响到美国不到20万人，或在美国超过20万人，而且没有合理的预期，即在美国开发和制造用于这类疾病或条件的药物或生物产品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须要求指定孤儿产品。在FDA授予孤儿产品名称后，FDA会公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿产品的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何优势或缩短其持续时间。

指定孤儿药物使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供资助的机会。如果被指定为孤儿的产品随后因其指定的疾病或条件获得FDA的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一种药物或生物产品，除非在有限的情况下，例如表明其临床优于具有孤儿排他性的产品。然而，竞争对手可以因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，也可以获得对同一产品的批准，但可以获得对孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的同一种生物制品的批准，或者如果我们的产品候选产品被确定为包含在竞争对手的产品中用于相同的指示或疾病，那么孤儿产品的排他性也可以阻止我们的产品的批准七年。被指定为孤儿产品的药品或生物制品，如果因比指定的产品范围更广的指示而获得市场批准，则不得享有孤儿产品的排他性。在欧洲联盟，孤儿的毒品地位有类似的，但不是完全相同的好处。

FDA有各种项目，包括快车道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物和生物制剂的开发和FDA审查过程。这些程序不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。为了有资格被指定为快车道，新药和生物制品必须被用来治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快车道标识适用于产品的组合和它正在研究的具体指示。新药或生物的赞助者可以要求FDA在该产品的临床开发过程中随时指定该药物或生物为快速通道产品。例如，快车道指定的一个好处是，FDA可以考虑在提交完整申请之前，对已收到快速道指定的产品的营销申请进行审查。

在突破性治疗计划下，当初步的临床证据显示，该产品可能在一个或多个临床意义上比现有疗法有很大的改善时，用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品可能有资格享受快车道计划的好处。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的主办方及时收到建议和互动沟通，以帮助主办方设计和实施尽可能有效的开发计划。

任何产品如果有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全和有效的治疗，或与市场上的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有重大改进，则有资格得到优先审查。FDA将试图将更多的资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的申请，以促进审查工作。在优先审查下，FDA的目标是在六个月内审查一项申请，而标准审查则是十个月。

此外，产品可能有资格加速批准。为治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性而研究的药物或生物制品，如果能比现有治疗方法提供有意义的治疗效益，则可能会得到加速批准，这意味着它们可以根据充分和良好控制的临床研究获得批准，这些研究确定该产品对替代终点有影响，而这种终点有合理的可能预测临床效益的可能性，或基于对临床终点的影响，而不是生存或不可逆转的发病率。作为批准的条件，FDA可能要求药品或生物制品的赞助者接受加速审批，进行充分和严格控制的营销后临床研究。此外，食品和药物管理局目前要求以加速批准促销材料为条件，这可能会对该产品的商业发布时间产生不利影响。

作为2016年12月颁布的“21世纪治疗法”的一部分，国会修订了“FD&C法”，以促进高效发展计划，加速审查再生医学先进疗法，包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。再生医学高级疗法不包括仅受“公共卫生服务法”第361条和21 CFR Part 1271节和21 CFR部分管制的人体细胞、组织、细胞和组织制品。该方案旨在促进再生药物的有效发展和加速审查，其目的是治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或疾病，并符合指定rmat的资格。药品保荐人可要求FDA指定一种药物为rmat，同时或在提交IND后的任何时候。FDA有60个日历日来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步的临床证据显示该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或疾病的医疗需要。已获rmat指定的再生药物疗法的bla，可能有资格获得优先审查或加速批准，因为使用代孕或中间终点可能合理地预测长期的临床效益。, 或依赖于从大量网站获得的数据。指定rmat的好处还包括早期与FDA互动，讨论任何可能用于支持加速审批的替代物或中间终点。一种具有rmat称号的再生医学疗法，如果获得加速批准，并受到批准后的要求，可以通过从临床研究、病人登记或其他真实世界证据来源(如电子健康记录)提交临床证据来满足这些要求；收集更大的验证性数据集；或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。与FDA的其他快速开发项目一样，RMAT的指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或批准过程。

保持对适用的联邦、州和地方法规的实质性遵守，需要花费大量的时间和财政资源。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在批准后继续进行，特别是在CGMP方面。我们将依赖并期望继续依赖第三方生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业数量。我们产品的制造商必须遵守CGMP条例中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分布式产品的身份、效力、纯度和总体安全性的CGMP偏差，记录保存要求，报告不良影响，报告更新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA被批准后，该产品也可能被正式批次释放。作为制造过程的一部分，制造商必须对每一批产品进行一定的测试，然后才能分发。如果该产品由FDA正式发布，制造商将每批产品的样品提交给FDA，同时提交一份发布协议，其中显示该批产品的生产历史以及制造商对该批产品进行的所有测试的结果。FDA还可以对许多产品进行验证性测试，比如病毒疫苗，然后再将批次分发给制造商。此外，FDA对生物制品的安全性、纯度、效力和有效性的监管标准进行了实验室研究。

我们还必须遵守fda的广告和促销要求，例如那些与直接对消费者的广告有关的要求，禁止在产品的批准标签(称为“标签外使用”)中没有描述的产品的用途或在患者群体中推广产品，工业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的宣传活动。发现以前未知的问题或不遵守适用的监管要求，可能导致对产品销售的限制或产品退出市场，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事制裁，并受到不利的宣传。食品和药物管理局的制裁可包括拒绝批准待决申请、撤销批准、临床搁置、警告或无名称信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、规定的纠正性广告或与医生或其他利益攸关方的通信、取消、归还、没收利润或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

生物制品制造商和参与生产和销售经批准的生物制品的其他实体必须向林业发展局和某些州机构登记其机构，并须接受林业发展局和某些州机构的定期不事先通知的检查，以确保其遵守CGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持CGMP的遵从性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或认可BLA持有者的限制，包括产品退出市场。此外，对生产工艺或设施的更改通常需要FDA事先批准才能实施，而对核准产品的其他类型的更改，如添加新的标识和附加标签声明，也须经FDA进一步审查和批准。

根据FDA批准使用我们的产品候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利展期。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限的恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的14年以上。专利期限恢复期通常是从IND的生效日期到BLA的提交日期之间的一半时间，再加上从提交BLA的日期到批准该申请的时间的一半。只有一项适用于经批准的生物制品的专利才有资格延期，并且必须在专利期满前提交延期申请。此外，专利只能对单个产品延长一次。美国PTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。将来，我们可能打算申请恢复我们的专利的专利期限，如果并在适用的情况下，延长专利的有效期超过目前的到期日期，这取决于临床研究的预期时间和与提交有关的BLA有关的其他因素。

在美国，一种生物制品可以获得儿科市场的排他性。儿科排他性，如果被授予，将增加六个月的现有排他性期，包括一些与专利条款相关的监管期。这种为期六个月的独占性，从其他排他性保护或专利期限结束时起，可以根据FDA发布的“书面要求”自愿完成一项儿科研究。

ACA于2010年3月23日签署成为法律，其中包括一个名为“2009年生物制品价格竞争和创新法案”的副标题，该副标题为证明与FDA许可的参考生物产品相似或可互换的生物制品创建了一条简化的批准途径。这项对“小灵通法”的修正试图尽量减少重复测试。生物相似性，它要求生物产品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异，可以通过分析研究、动物研究和临床研究来显示。互换性要求一种产品与参考产品具有生物相似性，并且产品必须证明它能产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，生物和参考生物可以在先前给药后切换，而不增加相对于单独使用参考生物的安全性风险或降低疗效的风险。然而，生物制品的更大、而且往往更复杂的结构以及制造这类产品的过程的复杂性，对林业发展局仍在制定的执行工作构成重大障碍。

参考生物制品被授予四年和十二年的排他期，从该产品的第一批许可开始。FDA将不接受基于参考生物产品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日后四年，FDA才会批准基于参考生物产品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可的十二年之后。“第一批许可证”通常是指特定产品在美国获得许可的初始日期。第一次许可的日期不包括生物产品的许可日期(新的排他性时期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充，或由生物制品的同一赞助者或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物产品结构的修改)，则导致新的指示、管理路线、投药时间表、剂型、交付系统、交付装置或强度，或对生物制品结构的修改，而不改变安全性、纯度，或者效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前授权产品的结构进行修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他性的第一批许可。随后的申请，如果获得批准，是否可以作为生物制品的“第一批许可”，由保荐人提交的数据逐案确定。

除上述情况外，有关环境保护和危险物质的州和联邦法律，包括“职业安全和健康法”、“资源保护和回收法”和“有毒物质管制法”，影响到我们的业务。这些法律和其他法律指导我们使用、处理和处置在我们的行动中使用的各种生物、化学和放射性物质以及产生的废物。如果我们的行动导致环境污染或使个人接触到危险物质，我们将承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在物质上遵守了适用的环境法，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化将如何影响我们今后的运作。

美国“外国腐败行为法”禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，企图获得或保留业务，或以其他方式影响以官方身份工作的人，均属违法。

除美国的规例外，我们还须遵守其他司法管辖区的各种规例，其中包括临床研究，以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，因此在某些国家可能限制其使用。

无论我们是否获得FDA对某一产品的批准，在这些国家开始临床研究或销售该产品之前，我们必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求提交临床研究申请，就像人类临床研究开始之前的IND一样。例如，在欧洲联盟，每次临床试验都必须向每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会提交一份临床试验申请(CTA)，与FDA和IRB非常类似。一旦CTA按照一国的要求获得批准，相应的临床研究就可以进行。

指导临床研究、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都必须按照“赫尔辛基宣言”中所载的GCP和适用的监管要求及道德原则进行。

为了获得欧盟监管体系下的调查产品的监管批准，我们必须提交一份营销授权申请。用于在美国提交BLA的应用程序类似于欧洲联盟所要求的应用程序，但除其他事项外，还包括特定区域的文档要求。欧洲联盟还为市场排他性提供了机会。例如，在欧洲联盟，创新医药产品在获得销售授权后，一般可获得8年的数据排他性和另外两年的市场独占权。如果允许的话，数据排他性会阻止欧盟的监管机构引用创新者的数据来评估通用或生物相似的应用程序。在额外两年的市场排他性期间，可以提交仿制或生物相似的营销授权，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不得销售仿制或生物相似产品。然而，不能保证某一产品将被欧洲联盟管理当局视为一种创新的医药产品，而且该产品可能不符合数据排他性的条件。在欧洲联盟中被指定为孤儿的产品可获得十年的市场排他性，在此期间，不得向市场投放相同指示的类似医药产品。一个孤儿产品也可以获得另外两年的市场排他性在欧盟的儿科研究。任何补充保护证书都不能在儿童孤儿适应症研究的基础上得到延长。

欧洲联盟指定“孤儿医药产品”的标准原则上与美国相似。根据第(EC)141/2000号条例第3条，如果(1)旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病，可将一种医药产品指定为孤儿；(2)(A)在提出申请时，这种情况对欧洲联盟每10，000人的影响不超过5%，或(B)如果该产品没有从孤儿身份获得的好处，将无法在欧洲联盟产生足够的回报来证明投资是合理的；(3)在欧洲联盟，没有令人满意的诊断、预防或治疗这种条件的方法，如果有这种方法，该产品将对受该条件影响的人有重大好处，如第(EC)847/2000号条例所界定的那样。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如减免费用或免收费用，并在获得销售授权后，有权为经批准的治疗指示享有十年的市场独占权。孤儿药品指定申请必须在申请市场授权前提交。如果批准了孤儿药品的指定，申请人将获得营销授权申请的费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不予受理。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。

如果在第五年年底，确定该产品不再符合指定孤儿的标准，则10年的市场排他性可能会减少到6年，例如，如果产品利润足以维持市场排他性。此外，在下列情况下，可随时对同一指示的类似产品授予营销授权：

对于欧洲联盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，各国在进行临床研究、产品许可证、定价和报销方面的要求各不相同。在所有情况下，临床研究都必须按照“赫尔辛基宣言”中提出的可适用的规章要求和道德原则进行。

如果我们不遵守适用的外国监管要求，除其他外，我们可能受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、限制经营和刑事起诉。

除了FDA对药品销售的限制外，我们还可能受到针对医疗行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响，除其他外，我们的商业或金融安排和关系，通过我们的市场，销售和分销基因疗法，我们获得批准。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的病人隐私条例的约束。可能影响我们运作能力的法律包括：

此外，我们受上述每一项医疗保健法律的州和外国同等法律的约束，其中一些法律的范围可能更广，而且可能适用于不论支付人是谁。许多美国州通过了类似于联邦反Kickback法规的法律，其中一些法律适用于将病人转介到由任何来源偿还的医疗保健服务，而不仅仅是政府支付者，包括私人保险公司。此外，一些州已通过法律，要求制药公司遵守2003年4月“药品制造商和(或)美国药物研究和制造商与保健专业人员互动守则”监察主任方案指导方针。一些州还实施其他营销限制，或要求制药公司向国家进行营销或价格披露。在遵守这些国家要求方面存在着不明确之处，如果我们不遵守一项适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，有关于健康信息的隐私和安全的国家法律和外国法律，其中许多在重大方面彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先，从而使遵守工作复杂化。

由于这些法例的范围广泛，而法定的例外情况和安全港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。

违反欺诈和滥用法律的行为可受到刑事和(或)民事制裁，包括处罚、罚款、监禁和(或)将其排除在联邦和州医疗保健计划(如医疗保险和医疗补助)之外，并禁止与美国政府签订合同。此外，个人有能力根据联邦虚假索赔法以及几个州的虚假索赔法代表美国政府提起诉讼。

执法当局越来越注重执行欺诈和滥用法律，而且根据这些法律，我们的一些做法可能会受到挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排，以及我们的业务，将符合适用的医疗保健法律和法规，将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例，包括我们与医生和其他保健提供者的安排，其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿，可能不符合现行或今后的法规、条例、机构指南或涉及适用的欺诈和滥用的判例法或其他保健法律和条例。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、没收财产、罚款、监禁、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少，以及我们的业务受到限制，其中任何一种都会对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何基因疗法的批准和商业化，也很可能会使我们受制于上述医疗保健法的外国等价物，以及其他外国法律。

如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健项目之外，这也可能对我们的业务产生不利影响。

全球监管机构也对侵犯隐私行为处以更大的罚款。例如，2016年，欧盟通过了一项关于数据做法和隐私的新条例，称为“通用数据保护条例”(GDPR)，该条例于2018年5月25日生效。不遵守探地雷达可能导致高达2000万欧元的罚款，或占全球收入的4%，以较高的数额为准。值得注意的是，2019年1月21日，谷歌因违反GDPR而被法国监管机构罚款近5700万美元。

欧洲联盟个人健康数据的收集和使用遵循“数据保护指令”的规定，截至2018年5月25日“全球地质雷达”。GDPR适用于在欧洲联盟内设立的任何公司以及欧洲联盟以外的公司，如果它们收集和使用与向欧洲联盟个人提供货物或服务或监测其行为有关的个人数据。GDPR加强了对个人数据处理器和控制器的数据保护义务，例如，扩大了关于如何使用个人信息的披露、对保留信息的限制、强制数据泄露通知等。

对服务提供者的要求和繁重的新义务。不遵守探地雷达可能导致高达2000万欧元的罚款，或占全球收入的4%，以较高的数额为准。与加强保护某些类别的个人数据有关的GDPR和其他法律或法规的变化，如医疗保健数据或其他敏感信息，可能大大增加我们提供产品和服务的成本，甚至使我们无法在我们可能经营的司法管辖区提供某些服务。

美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月颁布了“反补贴法”，其中除其他外，增加了大多数制造商在“医疗补助药品退税方案”下欠下的最低医疗补助回扣；采用了一种新的方法，即对吸入、注入、注入、植入或注射的药物计算制造商在“医疗补助药品退税方案”下所欠的回扣；将“医疗补助药品退税方案”扩大到利用参加“医疗补助管理保健计划”的个人的处方；建立了一个新的医疗保险D部分覆盖差距折扣方案，其中制造商必须同意在保险缺口期间向合格受益人提供70%(截至2019年)的可适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为医疗保险D部分下制造商门诊药品覆盖面的条件；让制药商根据制药公司向联邦医疗保健项目销售的份额收取新的年费；创建一个新的以病人为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项和开展比较临床有效性研究，并为此类研究提供资金；并在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低医疗保险和医疗补助的支出。

自通过以来，“非加太法”的某些方面一直面临着许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计今后将对“非加太法”提出更多的挑战和修订。例如，ACA的各个部分目前在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法方面的挑战，特朗普政府发布了各种行政命令，取消了费用分摊补贴，以及将对各州造成财政负担或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商施加费用、费用、税收、罚款或监管负担的各种规定。此外，国会还提出了几项旨在大幅度修订或废除“反腐败法”的立法。目前尚不清楚该法案是否会被推翻、废除、取代或进一步修订。我们无法预测对ACA的进一步改变会对我们的业务产生什么影响。

此外，2011年“预算控制法”和2015年“两党预算法”导致每个财政年度向医疗保健服务提供者支付的医疗保险总金额减少2%，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2027年。此外，2013年1月2日，“美国纳税人救济法”被签署成为法律，除其他外，该法案减少了对几类提供者的医疗保险付款，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。最近，政府对制造商为其销售产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府的药品项目报销方法。美国各州也越来越积极地提出和通过立法，实施旨在控制药品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

最后，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。该法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。药品制造商没有义务根据“审判权法”向符合条件的病人提供其药品，但制造商必须制定一项内部政策，并根据这一政策对病人的要求作出反应。

我们预计，今后将采取更多的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制外国联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致覆盖面有限，报销费用有限，如果获得批准，我们的产品需求减少，或增加价格压力。

我们获得监管批准的任何基因疗法的覆盖范围和报销状况都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场上，任何基因疗法的销售都将取决于我们是否能从第三方支付者那里获得保险和补偿，而我们在商业销售上得到了监管机构的批准。第三方支付者包括政府当局、受管理的医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与设置付款人将支付产品的偿还率的过程分开。第三方付款人可能会将保险范围限制在批准清单上的特定产品上，或者配方中，这可能不包括所有FDA批准的特定产品。第三方付费者决定不包括我们的基因疗法，一旦获得批准，我们的产品可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生重大的不利影响。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。

此外，产品的承保范围和补偿可能因付款人的不同而有很大差异。第三方付款人决定支付某一特定医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也为该医疗产品或服务提供保险，或以适当的偿还率提供保险。

因此，覆盖范围确定过程将要求我们提供科学和临床上的支持，我们的产品的使用，我们的每个付费者，将是一个耗时的过程。

第三方支付者除了对医疗产品和服务的安全性和有效性进行检验外，还对医疗产品和服务的价格提出了越来越大的挑战，并对其医疗必要性和成本效益进行了检验。为了获得和维持对任何产品的覆盖和补偿，我们可能需要进行昂贵的临床试验，以证明这种产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。如果第三方支付者认为某一产品与其他可用疗法相比不具有成本效益，他们可能不会将该产品作为他们计划中的一项利益，或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以让一家公司以盈利的方式销售其产品。

在美国以外的许多国家，药品的定价受到政府的控制。例如，在欧洲联盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。一些国家可能需要完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得补偿或定价批准。其他国家可能允许公司自行确定产品价格，但可以监控和控制产品数量，并向医生发布指导，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品和医疗设备的价格和使用的努力可能会继续下去。

截至2019年12月31日，我们有85名全职员工，其中28人拥有博士学位或博士学位。在这些全职员工中，60人从事研发活动，25人从事财务、法律、人力资源、设施和一般管理。我们与雇员并无集体谈判协议，亦没有出现停工的情况。我们认为我们与员工的关系很好。

我们受“交易法”的信息要求的约束，并被要求向SEC提交年度、季度和当前报告、代理报表和其他信息。你可以在证券交易委员会的网站www.sec.gov上阅读我们的证交会文件。我们还维持一个网址：www.avroBio.com。在以电子方式向证券交易委员会提交或提供这些材料后，您可以在合理可行的情况下，在合理可行的情况下，尽快查阅我们关于表10-K的年度报告、关于表格10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告以及对这些报告的任何修改。

投资我们的普通股涉及高度的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险和不确定性，以及本年度10-K表中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明、“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”，以及我们向证券交易委员会(SEC)提交的其他文件。我们描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。如果出现一种或多种风险或不确定因素，我们普通股的市场价格可能会下跌，这可能会导致你损失购买我们普通股所支付的全部或部分资金。我们目前所不知道的或我们目前认为不重要的额外风险也可能损害我们的业务。下面的某些陈述是前瞻性陈述.请参阅本年报表格10-K中的“前瞻性资料”。

自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将遭受净亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

自成立以来，我们遭受了净亏损。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的净亏损分别为7，300万美元和4，640万美元。历史上，我们主要通过私募发行优先股，以及最近我们的首次公开发行(IPO)和我们普通股的后续公开发行(IPO)，为我们的业务提供资金。我们一直致力于研究和开发，包括临床和临床前开发的产品候选人，以及组建我们的团队。我们预计，这将是几年，如果有的话，在我们已经商业化的任何产品的候选。在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。我们预计，如果我们：

为了成为和保持盈利，我们必须开发并最终商业化具有巨大市场潜力的产品候选人。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，而且我们的费用将大幅增加，因为我们寻求完成对我们的产品候选人的临床前和临床试验，并制造、销售和销售这些或任何未来的产品候选人，如果有的话，我们可以获得营销许可，并满足任何营销后要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们这样做了，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加盈利的基础上的季度或年度。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也会使你失去全部或部分投资。

我们从来没有从产品销售中获得收入，也不期望在未来几年这样做，如果有的话。

我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，取决于我们是否有能力单独或与合作伙伴合作，成功地完成产品候选产品的开发，并获得商业化所需的监管批准。我们预计未来几年产品销售不会产生收入，如果有可能的话。我们从产品销售中创造未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者在以下方面的成功：

即使我们开发的一个或多个产品候选产品被批准用于商业销售，我们预计将任何已批准的产品候选产品商业化将产生重大成本。如果FDA或其他外国监管机构要求我们进行临床和其他研究，除了我们目前预期的研究之外，我们的费用可能会增加到超出预期的水平。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本得不到。当需要时，如果不能获得必要的资金，可能会迫使我们延迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。

截至2019年12月31日，我们有187.0美元现金和现金等价物。我们相信，截至2019年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，以及随后于2020年2月完成的普通股发行的净收益估计数9 350万美元，将使我们能够在2022年第二季度支付我们的运营费用和资本支出需求。这种对现金资源的预测是前瞻性的信息，涉及风险和不确定性，而且由于许多因素，我们的实际支出数额可能会发生重大和不利的变化。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的开支可能比我们目前预期的要高得多。

我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们继续研究和开发，启动进一步的临床试验和寻求市场批准，我们的产品候选人，并继续加强和优化我们的载体技术和制造工艺。此外，如果我们获得任何产品候选人的营销批准，我们将承担与产品销售、医疗事务、市场营销、制造和分销有关的大量费用。此外，我们预计将继续承担与作为上市公司经营有关的额外费用。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要或合理的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的某些研究和开发项目。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的产品候选者并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得市场营销批准并实现产品销售。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在许多年内无法在商业上获得，如果是的话。因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。

筹集更多的资本可能会对我们现有的股东造成稀释，限制我们的经营，或者导致我们放弃有价值的权利。

我们可以通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可证安排，寻求更多的资本。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券筹集额外资本，你的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对你作为股东的权利产生不利影响的优惠。我们承担的任何额外债务都会增加固定付款义务，并可能涉及限制性盟约，例如限制我们承受额外债务的能力，限制我们获得或许可知识产权的能力，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他经营限制。此外，我们发行更多证券，不论是股本或债务，或发行股票的可能性，都可能令我们的普通股市价下跌，而现时的股东可能不同意我们的融资计划或融资条款。如果我们通过与第三方的战略伙伴关系、联盟和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品候选方的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可证。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。

我们有限的经营历史可能使您难以评估我们的业务迄今的成功和评估我们的未来生存能力。

我们是一家临床阶段公司，成立于2015年11月.到目前为止，我们的业务范围仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获取我们的技术权利、确定潜在的产品候选人、进行临床前研究、规划和支持我们的产品候选产品的临床试验以及建立研究、开发和制造能力。虽然我们在2018年6月为AVR-RD-01启动了我们正在进行的第二阶段临床试验，但正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-04临床试验中的第一位患者已于2019年10月投入使用，我们正在进行的AVR-RD-02阶段临床试验的病人登记工作已经开始，但我们尚未证明有能力完成产品候选人的临床试验，获得营销批准，生产临床或商业规模的产品，或开展成功商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的经营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像它们那样准确。此外，作为一个早期的公司，我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误等已知和未知的因素。

我们基于慢病毒的基因治疗产品的候选产品是基于一种新的技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们的研发工作集中在基于慢病毒的基因治疗方法上，我们的未来成功取决于我们成功开发出可行的基因治疗产品。我们不能保证在开发新产品时不会遇到问题或延误，这些问题或拖延不会造成意外费用，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。例如，我们的柏拉图平台的实现和升级，包括我们使用busulfan作为单剂调节方案的tdm调节，可能会导致我们研究和开发活动的延迟或倒退，我们可能无法实现这些努力的预期效益。此外，我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将该工艺转让给商业伙伴方面出现延误，这可能会使我们无法及时或有利可图地完成我们的临床研究或使我们的产品商业化。例如，到2020年3月6日，我们只使用我们的柏拉图平台给一名患者投药，我们计划为我们正在进行的AVR-RD-01阶段临床试验中的大多数患者和所有在AVR-RD-02的1/2期临床试验中的所有患者使用该平台。我们利用一次性用品将LV2慢病毒载体或我们的细胞处理应用于一个工业化的、自动化的封闭系统，可能不成功，也可能会遇到无法预见的延误，这可能会造成可供临床试验和未来商业销售的产品的供应短缺或延误，或损害我们的研究和开发努力，包括我们正在进行的和今后的临床试验中的努力。此外, 目前还没有保证使用我们的专利LV2慢病毒载体的产品或使用这种自动化系统制造的产品最终将取得迄今为止在AVR-RD-01的第1阶段和第2期临床试验中观察到的同样有利的初步结果。

此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定候选产品的安全性和有效性的标准，因产品的种类、复杂性、新颖性和预期用途以及市场的不同而有很大差异。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他的、知名度更高或研究范围更广的产品候选人花费更多的费用和时间。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或外国监管机构的市场授权。很难确定我们在美国、加拿大或其他主要市场的产品候选人需要多长时间或需要多少费用才能获得监管机构的批准，如果有批准的话，则需要多长时间才能使我们的产品候选产品商业化。外国监管机构的批准可能并不能说明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

调控基因和细胞治疗产品的调控要求已经频繁变化，并可能在未来继续改变。FDA在其生物制剂评估和研究中心(简称CBER)内设立了组织和高级疗法办公室，以巩固对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，以便在其审查中向CBER提供咨询意见。接受美国国立卫生研究院(NIH)为重组DNA研究提供资金的机构进行的基因治疗临床试验也要遵守NIH指南，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括机构生物安全委员会(IBC)的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能导致临床试验开始前的一些延迟。如果我们聘请一家由NIH资助的机构进行临床试验，该机构的ibc以及其机构审查委员会(Irb)将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利进展可能导致FDA或其他监督机构改变批准我们的任何产品候选人的要求。同样，外国监管机构可能会发布关于基因治疗药物产品开发和销售授权的新准则，并要求我们遵守这些新准则。

FDA、NIH和欧洲药品管理局(EMA)都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，epa提倡一种基于风险的方法来开发基因治疗产品.美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步管制生物技术工业。这样做可能会延迟或阻止我们的部分或全部产品的商业化。

这些监管审查委员会和咨询小组以及它们颁布的任何新准则可能会延长监管审查进程，要求我们进行更多的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的改变，推迟或阻止这些产品候选产品的批准和商业化，或导致批准后的重大限制或限制。当我们提升我们的产品候选人，我们将被要求咨询这些监管和咨询小组，并遵守适用的指导方针。如果我们不这样做，我们可能被要求推迟或停止开发我们的某些产品候选人。这些额外的程序可能导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得监管批准以将潜在产品推向市场所需的费用，可能会削弱我们产生足够产品收入的能力，而我们的业务、财务状况、经营结果及前景亦会受到重大及不利的影响。

FDA继续开发评估基因和细胞治疗产品的方法。例如，该机构发布了一系列指导文件草案，其中涉及基因疗法产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品有关的临床和制造问题。我们不能确定这样的指导是否与我们的基因治疗候选人相关或影响我们的基因治疗候选人，或任何适用的监管发展和审查过程的持续时间或费用。

我们的产品候选人和管理我们的产品候选人的过程可能会造成不良的副作用，或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻止他们的监管批准，限制他们的商业潜力，或在任何潜在的营销批准之后造成重大的负面后果。

在进行临床试验期间，病人的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害、不适或致命的结果。当我们测试AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或其他更大、更长、更广泛的临床项目中的候选产品时，或者当我们的产品候选人获得监管批准、疾病、伤害、不适和其他在早期临床试验中观察到的不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或未被检测到的情况时，患者可能会报告。基因治疗还面临着潜在的风险，即由于遗传物质的持续生物活动或用于携带遗传物质的载体的其他组成部分，在基因治疗之后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，只有在大范围、关键的临床试验中测试研究产品，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模后，才能检测到副作用。如果额外的临床经验显示，我们的产品候选产品有任何副作用或导致严重或危及生命的副作用，产品候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果产品候选人已获得监管批准，这种批准可能被撤销或限制。

在过去的基因治疗中有几个显著的副作用，包括在其他临床试验中发现的多例白血病、骨髓增生异常综合征和死亡。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会出现额外的副作用。使用基因治疗产品可能出现的副作用包括用药后早期的免疫反应，这可能大大限制治疗的有效性，或对患者构成安全风险。利用病毒载体进行基因治疗的另一个传统安全问题是载体插入突变的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。虽然我们的慢病毒基因治疗方法是为了避免给药后对载体产生免疫原性，但不能保证患者不会产生可能损害治疗的抗体。如果我们的基因治疗产品候选产品以不可接受的比率或严重程度出现不良副作用，我们可能决定或被要求停止或延迟此类产品的临床开发。

除了我们的产品候选者造成的副作用外，我们不时评估的条件反射、管理过程或相关程序，作为我们流程改进和优化工作的一部分，也会产生不良副作用。基因治疗患者通常使用一种或多种清髓药物，从骨髓中取出干细胞，在骨髓中为经基因修饰的干细胞移植并产生后代创造足够的空间。这一过程暂时损害了患者的免疫系统，即中性粒细胞减少症，以及形成血块的能力，即血小板减少症。

在2019年，我们开始转型，结合我们公司赞助的临床试验，为我们的产品候选者使用一种新的调理方案，使用布地芬作为清髓调理剂，而不是我们以前使用的马法兰。使用这种调理方案的目的是利用治疗药物监测，或TDM，以实现一种平衡，从病人中去除足够数量的骨髓细胞，以防止潜在的危险，如毒性或移植失败。虽然我们预计调理方案可以在有限的住院期间进行，或者可能通过门诊程序进行，但根据病人的医生的指示，我们不能保证调理不需要更长的住院时间。我们的调理方案可能不成功，也可能导致不良副作用。例如，在进行中的研究者赞助的第一阶段临床试验和我们公司赞助的AVR-RD-01的第二阶段临床试验以及研究人员赞助的AVR-RD-04的1/2期临床试验中，观察到了一些不良事件，包括调节过程后中性粒细胞的抑制和血小板计数。虽然这些不良事件与条件反射是预期的，如果在未来任何这类不良事件引起的调节过程或相关程序继续以不可接受的速率或严重程度，FDA或其他外国监管当局可以命令我们停止开发，或拒绝批准，AVR-RD-01或我们的其他产品候选的任何或所有的目标。此外，尽管在未来我们可能会实施新的程序，在开始使用调理方案之前对某些癌前基因突变进行筛选，作为一项额外的降低风险的措施。, 不能保证这些程序如果得到执行就会成功。即使我们能够证明不良事件与产品无关，这些事件也会对病人的招募或登记病人完成临床试验的能力产生不利影响。

此外，如果我们的任何产品候选人获得营销批准，FDA可以要求我们采取风险评估和缓解战略(REMS)，以确保风险大于风险，其中可能包括一份药品指南，概述产品分发给患者的风险，向卫生保健从业人员提交一份沟通计划，以及限制如何或在何处分发、配发或使用该产品。此外，如果我们或其他人后来发现AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或我们的其他候选产品所造成的不良副作用，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一件都会妨碍我们获得或保持市场对我们产品候选产品的认可，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

我们从未完成过关键的临床试验，也可能无法为我们开发的任何产品候选产品，包括AVR-RD-01、AVR-RD-04和AVR-RD-02。

我们正在为所有的产品开发的早期阶段，包括AVR-RD-01，AVR-RD-04和AVR-RD-02。截至2020年3月6日，我们的产品候选产品AVR-RD-01只用于进行中的研究人员赞助的第一阶段临床试验中的五名患者和我们正在进行的第二阶段临床试验中的四名患者，而AVR-RD-04在进行中的研究人员赞助的第1/2期临床试验中仅对一名患者使用。虽然我们的AVR-RD-02期1/2临床试验已经开始了病人登记，但我们预计在2020年第二季度之前不会给第一位病人注射剂量。这些正在进行的临床试验必须完成，以及潜在的额外的关键临床试验，以便获得FDA的批准来销售这些产品的候选产品。我们在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，以前没有为任何产品候选人提交生物制品许可证申请或BLA申请。

进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，我们不认为所有参与临床试验的患者的数据都是相关的或有意义的。例如，我们的AVR-RD-01第二阶段临床试验的主要疗效终点是，从基线到AVR-RD-01治疗后一年的变化，每个PTC的Gb3包裹体的平均数量，如患者肾脏活检中所测量的那样。第二位患者在第二阶段试验中有N215S基因型，这与晚发心脏变异表型和血浆Lyso-Gb3水平降低有关。这个病人的心脏变异表型不典型地导致Gb3在肾脏和皮肤上的积聚，因此我们不期望从这个病人获得的数据会对我们的第二阶段临床试验中的某些有效终点产生有意义的影响，包括肾脏和皮肤活检。尽管如此，在第二阶段的临床试验中，从这个病人收集的数据中可能有其他重要的洞见。

此外，我们还没有在美国对我们的任何产品候选人进行任何公司赞助的临床试验，而且我们与FDA的互动通常是有限的。我们无法确定AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他产品候选产品将需要进行多少次额外临床试验，或应如何设计此类试验。为了在美国开始临床试验，我们需要为我们的每一个产品候选人寻求FDA接受IND。我们不能确定我们提交给FDA的任何IND，或者我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请，都将被接受。虽然我们已经获得了FDA的批准，可以在美国开始进行AVR-RD-01和AVR-RD-02的临床测试，而且由研究者领导的AVR-RD-04临床试验的发起人也收到了同样的许可，但我们不能保证我们能够为我们的任何其他产品候选人提交并获得类似的许可。我们还可能被要求在为我们的任何产品候选人提交IND之前进行额外的临床前测试，并且任何此类测试的结果可能都不是肯定的。因此，我们可能无法成功、有效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或我们的任何其他产品候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法获得我们开发的产品候选产品的监管批准。未能开始或完成，或推迟计划中的临床试验，可能会使我们无法或推迟将AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或我们的任何其他产品候选产品商业化。

目前正在进行的AVR-RD-01的第一阶段临床试验是由大学卫生网络进行的一项研究人员赞助的试验。此外，正在进行的AVR-RD-04的1/2期临床试验也是由研究人员赞助的临床试验，由我们在圣地亚哥加利福尼亚大学的合作者进行。我们不控制由调查员赞助的试验的设计或管理，也不控制提交或批准进行这些试验所需的任何IND或外国同等物，而由调查员赞助的试验可能会根据这些第三方的行动，危害所产生的临床数据的有效性，查明对我们产品候选产品的重大关切，这些担心可能影响我们的调查结果或临床试验，并对我们获得FDA或其他适用的监管当局的营销批准的能力产生不利影响。如果这项或其他研究者赞助的试验的结果与我们计划的公司赞助试验的结果不一致，或与我们计划中的公司赞助试验的结果不同，或引起对我们产品候选人的关切，则FDA或外国监管当局可能会质疑公司赞助试验的结果，或对这些结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或外国监管机构可能要求我们获得并提交更多的临床数据，这可能会延误我们的产品候选产品的临床开发或营销批准。此外，虽然研究人员赞助的试验可能有助于我们自己的临床发展努力，但不能保证我们将能够利用这些试验的数据作为我们的产品候选产品的监管批准的基础。

临床前研究或早期临床试验的成功可能并不代表在以后的试验中取得的结果。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的临床试验结果，也不一定代表最终结果。例如，不能保证从临床前研究或临床试验中观察到的先前的结果，如安全信号、活性或效果的持久性，将被复制，或在正在进行的或今后的研究或试验中继续进行。此外，在收集和分析了所有数据之后，初步结果可能并不代表试验的最终结果。根据正在进行的AVR-RD-01试验的结果，不能保证使用AVR-RD-01治疗的患者的AGA水平会随着时间的推移而保持升高。此外，虽然第一、第三和第五名患者来自正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-01中止ERT的第一阶段临床试验，但不能保证这些患者或将来可能终止ERT的其他患者仍将远离ERT。研究人员赞助的AVR-RD-04临床试验的初步结果仅代表来自一名患者的三个月的临床数据，而且无法保证来自该患者或其他患者的未来临床数据将产生类似的结果。通过临床试验，基因治疗和生物产品候选的失败率很高。许多制药和生物技术行业的公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验取得了有希望的结果之后。从临床前和临床活动中获得的数据会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。此外, 关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持对某一产品的批准，在临床试验进展良好之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。我们公司在设计和进行临床试验方面的经验有限，我们可能无法设计和执行临床试验以支持监管机构的批准。到目前为止，我们还没有收到FDA或其他外国监管机构关于批准我们的任何产品候选产品的必要端点的明确指导，包括AVR-RD-01、AVR-RD-04和AVR-RD-02。虽然我们知道FDA在最近批准米加司他治疗法布里病时使用了一个基于患者肾脏活检的疗效终点，我们也在我们正在进行的AVR-RD-01的第二阶段临床试验中将其作为我们的主要疗效终点，但不能保证监管机构将允许我们在进一步开发AVR-RD-01时使用相同的终点。因此，我们不能保证fda或其他外国监管机构会发现我们在未来的关键试验中提出的药效终结点能够得到充分的验证和临床意义，或者我们的产品候选者将在未来的关键试验中达到预先指定的终点，达到一定程度的统计意义。我们也可能由于许多因素而遭遇监管延误或拒绝，包括在我们的产品候选开发期间，由于监管政策的变化。虽然我们的avr-rd-02第1/2期临床试验已开始登记病人，但我们没有给任何病人注射药物。, 我们的AVR-RD-03产品候选产品还处于临床前开发阶段，还没有在人体中进行测试。尽管临床前研究取得了积极的结果，但我们目前或未来的任何一种产品的候选产品都可能无法在临床开发中显示出所期望的安全性和有效性。任何这样的失败都会导致我们放弃产品的候选产品。

此外，迄今为止所进行的临床试验都是开放标签的研究，并且在有限数量的病人身上进行了有限数量的临床试验。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受调查产品的候选产品，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的，开放标签的临床试验只测试研究产品的候选，有时可能在不同的剂量水平这样做。开放标签的临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为在开放标签临床试验中，患者在接受治疗时就会意识到这一点。开放标签的临床试验可能会受到一种“病人偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了一种实验性的治疗。此外，选择早期临床研究的病人往往包括最严重的患者，尽管有了新的治疗方法，他们的症状仍有可能得到改善。此外，开放标签的临床试验可能会受到“研究者偏见”的影响，在这种情况下，那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并且通过这些知识可以更好地解释这些信息。

我们可能会发现很难在我们的临床试验中登记病人，这可能会推迟或阻止我们对我们的产品候选人进行临床试验。

确定和合格的病人参与我们的产品候选的临床试验是我们成功的关键。我们临床试验的时间取决于我们是否有能力招募病人参与，以及完成所需的随访期。患者可能不愿意参加我们的基因治疗临床试验，因为与生物技术或基因治疗领域有关的不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用我们的载体的产品候选产品的临床试验、现有治疗的存在或其他原因。此外，我们目前的目标和将来的目标是罕见的疾病，这可能限制了我们正在进行或计划进行的临床试验的病人人数。招募病人、进行研究和获得对我们的产品候选人的监管批准的时间表可能会被推迟，这可能会导致成本增加、推迟推进我们的产品候选人、推迟测试我们的产品候选人的有效性或完全终止临床试验。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的病人，或那些具有所需或所需特征的患者，以便及时完成我们的临床试验。例如，在2017年，正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验在患者登记方面遇到延误，原因是在确定登记病人和评估筛选的潜在试验参与者的信息方面出现延误。在2019年，我们在公司赞助的Gaucher病AVR-RD-02临床试验的1/2期患者的登记中遇到了延迟。虽然一些病人已经被确定为第1/2期临床试验，但我们遇到了病人预筛查失败，影响了登记的开始。

我们期望扩大我们的病人登记活动，使其包括居住在适用的临床地点国家以外的国家的病人，以及在适用的临床试验中将需要出差进行部分或全部临床试验和病人所需的程序的病人。我们可能会遇到后勤和监管方面的挑战，这些挑战可能会延误或阻止任何此类国际患者成功地注册和完成临床试验程序，包括在处理或获得患者旅行签证或在边境拒绝入境方面的延误、可能的旅行中断、或非常驻国际临床试验参与者在临床场所的不优先次序或无法获得的资源，其中任何一种都可能推迟我们的进展和计划中的临床试验的完成，这将对我们的业务产生不利影响。

我们目前的产品候选产品正在开发以治疗罕见的疾病。我们计划在美国、欧洲和包括日本在内的其他主要市场寻求初步的营销批准。如果我们不能招收足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、注册和完成临床试验的能力都面临着在外国开展业务所特有的诸多风险，其中包括：

如果我们难以按计划招收足够的病人进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划进行的临床试验，因为任何试验都会对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生不利影响。

由冠状病毒病(COVID-19)爆发或类似的公共卫生危机引起的业务中断可能会对我们产品候选产品的开发造成干扰，并对我们的业务产生不利影响。

公共卫生危机，如流行病或类似的暴发，可能对我们的业务产生不利影响。2019年12月，一种名为SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)或冠状病毒(Coronavirus，简称COVID-19)的新型病毒在中国武汉出现，并已到达多个其他地区和国家，包括我们的主要办公室和实验室所在的马萨诸塞州剑桥。冠状病毒大流行正在演变，到目前为止已经导致了各种应对措施的实施，包括政府实施的隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施。冠状病毒对我们或我们第三方伙伴行动的影响程度将取决于今后的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法有信心地预测，包括疫情持续时间、可能出现的关于冠状病毒严重程度的新信息以及遏制冠状病毒或处理其影响的行动等。

此外，我们临床试验的及时注册取决于全球临床试验地点，这些试验地点可能受到全球卫生问题的不利影响，例如流行病。我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚为我们的产品候选人进行临床试验，并计划扩大到其他地区，包括日本、欧洲和以色列，其中许多地区目前正受到冠状病毒的影响。冠状病毒爆发的一些因素可能会延迟或以其他方式影响我们产品候选人临床试验的注册，以及我们的一般业务，包括：

由冠状病毒引起的这些和其他因素可能在已经感染冠状病毒的国家恶化，或继续蔓延到更多的国家，每一个因素都可能进一步对我们进行临床试验的能力和我们的一般业务产生不利影响，并可能对我们的业务以及财政状况和结果产生重大的不利影响。

我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全和有效，使适用的管理当局满意。

我们必须进行广泛的临床研究，以证明产品候选产品在人体内的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，耗时长，结果不确定.我们不能保证任何临床研究都会如期进行或如期完成。一个或多个临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床发展的事件包括：

任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都会给我们带来额外的成本，或者削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们改变我们的产品候选人，我们可能需要进行更多的研究，以连接我们的修改后的产品候选人与早期版本，这可能会推迟我们的临床开发计划或我们的产品候选人的市场批准。例如，在我们的AVR-RD-01的第二阶段临床试验中，我们已经将我们的慢病毒载体转换为LV2版本，这与我们的柏拉图平台的实现有关。此外，从LV1向LV2的过渡要求(并预计将继续要求)向适用的监管当局提交与我们的某些监管文件有关的相关数据，包括我们的IND和临床试验应用程序，以显示LV1和LV2之间的分析可比性。我们计划在美国对Fabry病进行AVR-RD-01期临床研究的IND应用程序已于2019年4月获得FDA批准，其中包括用于显示LV1和LV2之间可比性的数据，以及向自动化制造平台过渡的数据。此外，我们的CTA(包括修正案)和IND用于我们在加拿大和美国的AVR-RD-02对Gaucher病的临床研究，加拿大卫生部已发出无异议信，FDA已分别批准了使用LV2和我们的自动化制造平台的数据。虽然这些应用程序包括与我们的lv2慢病毒载体和我们的自动化制造过程有关的数据，这些都是我们柏拉图平台的元素，并且允许我们开始包含这些元素的临床试验，但不能保证fda, 加拿大卫生部或其他监管机构将不要求我们在向柏拉图平台过渡方面采取额外行动，包括提交与未来监管文件有关的额外可比性研究，这可能导致正在进行或未来临床试验的延误、暂停或终止，或我们无法按照我们所设想的计划或时间表进行试验。例如，第1/2期调查员赞助的美国囊虫病的AVR-RD-04临床研究，已获FDA批准，不包括我们的LV2慢病毒载体或我们的自动化制造平台，我们预计我们将被要求在今后有关我们向LV2和自动化制造平台过渡的监管文件中提交可比性数据。任何此类申请都可能导致正在进行的或未来临床试验的延迟、暂停或终止，以等待我们提交和适用的监管机构对此类更新的审查。临床试验的延迟也可以缩短任何时间，在此期间，如果我们批准了我们的产品候选产品，我们可能拥有将其商业化的专属权利，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功地将我们的产品候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和经营结果。

如果我们的临床研究结果不确定，或者我们的候选产品存在安全隐患或不良事件，我们可以：

这些事件中的任何一个都会阻碍我们获得或保持市场对我们产品候选人的认可，并削弱我们将产品商业化的能力。

即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测何时或是否会获得监管机构的批准，以便将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们所寻求的要窄。

在适当的监管机构审查和批准产品候选之前，我们不能将产品商业化。即使我们的产品候选人在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管机构的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床研究和审查过程中，我们可能会因未来立法或行政行动中的额外政府监管或监管机构政策的变化而受到延误或拒绝。监管机构也可以批准治疗候选人的数量少于或超过所要求的有限的适应症，也可以根据营销后研究的表现给予批准。此外，监管机构可能不批准标签声明，这是必要的或可取的，成功的商业化，我们的产品候选人。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。

我们的某些临床试验，包括正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-01的临床试验，我们公司赞助的AVR-RD-01临床试验的一部分，以及研究人员赞助的AVR-RD-04的临床试验，都没有利用我们的商业规模的柏拉图平台。虽然我们已经并打算继续向FDA和其他监管机构提交可比性研究报告，如果需要的话，就我们实施商业规模的柏拉图平台而言，我们无法保证FDA或其他监管机构将来不会要求我们对这些项目或我们的其他产品候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，如果获得批准，这可能会导致我们的产品候选产品的开发或商业化项目的延迟，而额外的费用和其他可能会对我们的业务产生不利影响。

我们打算继续实施我们的商业规模的柏拉图平台，包括提高矢量效率，我们封闭的自动化制造系统，以及利用TDM调节方案与布舒凡，与我们的每一个研究产品候选人。我们开发了柏拉图平台，以构成我们的商业项目的骨干，目的是用更好的解决方案取代我们最初的学术平台，将我们的基因治疗候选方案提供给具有多种疾病适应症的患者。我们相信，柏拉图平台的改进可能会让我们的基因疗法患者获得更好的结果。为了实现这一转变，我们已经并将被要求进行更多的研究，以便将我们修改后的产品候选产品与早期版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或营销批准，如果有的话，包括AVR-RD-01，目前正在进行的研究人员赞助的临床试验不使用柏拉图平台，这是我们公司赞助的AVR-RD-01和AVR-RD-04临床试验的一部分，而在这一阶段，研究者赞助的临床试验将不使用柏拉图平台。例如，我们已经将AVR-RD-01慢病毒载体转换为LV2版本，我们在第二阶段的AVR-RD-01试验中的第四位患者是在2019年使用柏拉图平台给药的。LV2的目的是提高病毒的转导效率。

生产，不能保证我们能实现这些预期的效益。此外，从LV1向LV2的过渡要求(并预计将继续要求)向适用的监管当局提交与我们的某些监管文件有关的相关数据，包括我们的IND和临床试验应用程序，以显示LV1和LV2之间的分析可比性。我们计划在美国对Fabry病进行AVR-RD-01期临床研究的IND应用程序已于2019年4月获得FDA批准，其中包括用于显示LV1和LV2之间可比性的数据，以及向自动化制造平台过渡的数据，这些都是我们柏拉图平台的组成部分。此外，我们的CTA(包括修正案)和IND用于我们在加拿大和美国的AVR-RD-02对Gaucher病的临床研究，加拿大卫生部已发出无异议信，FDA已分别批准了使用LV2和我们的自动化制造平台的数据。然而，不能保证FDA、加拿大卫生部或其他监管机构今后不会要求我们对这些项目或我们的其他产品候选人进行更多的临床前研究或临床试验，这可能导致正在进行的或今后的临床试验推迟、中止或终止。临床试验的延迟也可以缩短任何时间，在此期间，如果我们批准了我们的产品候选产品，我们可能拥有将其商业化的专属权利，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功地将我们的产品候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和经营结果。

虽然我们打算向FDA和类似的外国监管当局寻求指定我们的产品候选人，以便获得更快的发展进程或加速的监管途径等好处，但我们无法保证我们将成功地获得这类指定。此外，即使我们的一个或多个产品候选人获得了这样的指定，我们也可能无法实现这种指定的预期好处。

FDA和类似的外国监管机构为产品候选人提供特定的名称，目的是鼓励研究和开发产品候选产品，这些候选产品旨在解决严重的医疗需求未得到满足的情况。这些指定可能带来好处，例如与监管当局的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。然而，我们不能保证我们将成功地为我们的任何产品候选人获得这样的指定。此外，虽然这类指定可以加快制定或核准程序，但一般不会改变核准标准。即使我们为我们的一个或多个产品候选人获得了这样的指定，也无法保证我们将实现他们的预期利益。

例如，我们可能会为我们的一些产品候选人寻求突破疗法的指定。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他疗法相结合的疗法，目的是治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，初步的临床证据表明，在一个或多个临床重要终点上，该疗法可能比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的疗法，FDA与试验发起人之间的互动和沟通可以帮助找出最有效的临床发展途径，同时尽量减少处于无效控制方案的病人人数。FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性治疗是由FDA酌处。因此，即使我们相信我们的产品候选人之一达到了被指定为突破性治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，接受突破疗法指定的产品候选人可能不会导致一个更快的开发过程，审查或批准比根据传统的FDA程序考虑批准的治疗，也不能保证最终批准FDA。此外，即使我们的一个或多个产品候选资格作为突破性疗法，FDA以后可能会决定，这类产品的候选不再符合资格的条件。

此外，我们可能会为我们的一些产品候选人寻求快速通道指定。如果治疗的目的是治疗严重或危及生命的情况，而且该治疗显示有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，则治疗主办方可申请快速通道指定。FDA有广泛的酌处权是否授予这一称号，因此，即使我们认为某一特定的产品候选人有资格获得这一称号，也不能保证FDA将决定授予它。即使我们确实获得了快车道指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比传统的FDA程序，和接受快车道指定不能提供最终FDA批准的保证。此外，FDA可能会撤销快速通道指定，如果它认为指定不再支持从我们的临床发展计划的数据。

此外，我们可能会寻求再生医学先进的治疗，或RMAT，指定我们的一些产品候选人。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括基因修饰细胞，导致细胞或组织的持久改变，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效发展和加速审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治疗一种严重或危及生命的疾病或疾病。一种新的药物应用或一种用于rmat的BLA可能有资格通过以下途径获得优先审查或加速批准：(1)相当可能预测长期临床效益的替代点或中间终点，或(2)依赖于从有意义的站点获得的数据。这种指定的好处还包括早期与FDA的互动，以讨论任何潜在的代理或中间端点将用于支持加速批准。一种可加速批准并须经批准后要求的再生药物疗法，可通过提交临床证据、临床研究、病人登记或其他真实世界证据来源，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，以满足这些要求。RMAT的指定由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们的产品候选人之一符合被指定为再生医学高级治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不做这种指定。无论如何, 与根据常规FDA程序考虑批准的药物相比，收到产品候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能保证最终得到FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个产品候选人符合rmat的指定条件，FDA可能会在以后决定该生物制品不再符合资格条件。

在美国之外，我们打算在日本药品和医疗器械局(PMDA)的权限下在日本开发AVR-RD-01。根据日本的再生医学法律，在第二阶段临床试验中显示出足够的安全证据和有效信号的再生药物产品可能存在获得有条件批准的快速途径。然而，我们目前正在进行的第二阶段临床试验的结果不能保证证明这种有条件的批准所需的安全证据和功效信号。此外，这种有条件的批准是有时间限制的，而且必须就后续收集信息以确认有效性和安全性达成协议，这类似于美国在市场营销后的承诺。

我们可能无法为我们的产品候选人获得孤儿药品指定，即使我们获得了这种指定，我们也可能无法实现这种指定的好处，包括我们的产品候选人的潜在营销排他性，如果获得批准。

包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管当局可将旨在治疗影响相对较小病人人口的病情或疾病的药物定为孤儿药物。根据1983年的“孤儿药物法”，如果FDA打算治疗一种罕见的疾病或疾病，通常定义为在美国的病人人数少于20万人，或者在美国病人人数超过20万人的情况下，FDA可以指定一种产品为孤儿药物，因为在美国，开发这种药物的费用将无法从在美国的销售中收回。在欧洲联盟，欧洲医学协会的孤儿药品委员会授予孤儿药品称号，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的产品的开发，该产品影响到欧洲联盟每10 000人中不超过5人。此外，对旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的产品给予孤儿称号，如果没有奖励措施，欧洲联盟的药品销售不可能足以证明有必要投资开发药物或生物产品。

2018年12月、2019年10月和2020年3月，美国食品和药物管理局批准了我们分别为治疗法布里病的AVR-RD-01、治疗Gaucher病的AVR-RD-02和治疗囊虫病的AVR-RD-04申请。到目前为止，我们还没有要求对任何其他产品的候选产品指定孤儿药物(或外国同类产品)，即使我们将来这样做了，也不能保证FDA或外国监管机构会授予我们的任何产品候选人这样的称号。此外，将我们的任何产品候选人指定为孤儿产品并不意味着任何监管机构将加快对该产品候选人的监管审查，或最终批准该产品候选人，也不限制任何监管机构在我们的产品候选人获得独家营销批准之前，向其他公司的产品候选人授予孤儿药品名称的能力。

一般来说，如果被指定为孤儿药物的产品候选人因其指定的指示而获得第一次营销批准，则该产品有权享受一段营销独家期，这使得FDA或外国监管当局无法批准构成同一药品的产品的另一项营销申请，除非在有限的情况下对同一指示进行治疗。如果另一个赞助商在我们之前得到这样的批准(不管我们的孤儿药物名称如何)，我们将无法在适用的独家期内获得我们的产品的营销批准。适用期限在美国为七年，在欧洲联盟为十年。如果某一产品不再符合指定孤儿药品的标准，或者该产品利润充足，市场排他性就不再合理，那么欧盟的排他性期限可缩短为六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品满足患有罕见疾病或疾病的患者的需要，则可撤销孤儿药品的排他性。

即使我们为某一产品的候选产品获得了孤儿药品的排他性，这种排他性可能也不能有效地保护产品候选人免受竞争，因为在美国，不同的药物可以在相同的条件下获得批准。即使在一种孤儿药物得到批准之后，如果FDA认为后一种药物不是同一种药物，或者临床上更优越，证明它更安全、更有效或对病人的护理做出了重大贡献，FDA可能随后批准另一种药物用于同样的情况。在欧洲联盟，如果：

即使我们获得了产品候选产品的监管批准，我们的产品仍将受到监管监管的监督。

即使我们为我们的产品候选人获得任何监管批准，他们也将受到有关制造、标签、包装、储存、广告、促销、取样、记录保存和提交安全和其他后市场信息的持续监管要求的约束。我们为我们的产品候选人获得的任何监管批准也可能受到REMS的限制，对可能销售该产品的指定用途或批准条件的限制，或包含对可能昂贵的营销后测试(包括第四阶段临床试验)的要求，以及监视产品的质量、安全性和有效性。例如，认可的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA规范的故障。FDA指南建议接受某些类型基因治疗的患者在长达15年的时间里接受潜在不良事件的随访观察。获得批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA批准对批准的产品、产品标识或制造过程进行某些更改。广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查，以及其他可能适用的联邦和州法律。

此外，产品制造商及其设施还须支付使用费，并由食品和药品管理局和其他管理当局进行持续审查和定期检查，以确保遵守目前的良好制造做法，即CGMP、要求和遵守在BLA或外国营销应用程序中所作的承诺。如果我们或管理当局发现产品以前未知的问题，如意外严重程度或频率的不利事件，或产品制造或与该产品的推广、营销或标签不符的设施出现的问题，监管当局可对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求从市场召回或退出该产品或暂停生产。

如果我们在获得任何产品候选人的批准后未能遵守适用的监管要求，监管当局可以：

任何政府对涉嫌违法行为的调查，都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能妨碍我们将产品候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策，以及同等的外国监管机构的政策，可能会改变，并可能颁布更多的政府法规，以防止、限制或延迟对我们的产品候选产品的监管批准。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来的立法或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何我们可能获得的营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们在业界面临着巨大的竞争，我们的产品候选人，如果获得批准，将在市场上获得接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功地推销或使我们的任何产品候选产品商业化的能力产生不利影响。

我们在生物制药市场竞争激烈的市场中运作。我们面临许多不同来源的竞争，包括大型制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。我们的产品候选产品，如果成功开发和批准，将与成熟的疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，我们期望与新的治疗方法竞争，这些新的治疗方法正在开发中，或可能被我们的竞争对手推向临床。有各种各样的产品，包括基因疗法，正在为我们所针对的适应症而开发。

我们预计将与世界上最大的制药公司竞争。例如，由武田制药有限公司收购的赛诺菲基因酶和雪尔公司销售代表法布里患者护理标准的酶替代疗法(ERTS)。美国和欧洲对米加司他的口服治疗法布里病已获得美国和欧洲的监管批准。对于Gaucher病，我们希望与赛诺菲基因酶、Shire、Protalix和辉瑞公司销售的现有酶替代疗法以及Actelion和赛诺菲销售的口服疗法竞争。赛诺菲还销售了一种用于Pompe病的酶替代疗法。目前，由Horizon Orphan、Mylan、Chiesi、Recordati和Sigma头制药公司销售的治疗方案目前正在治疗，埃洛克斯制药公司在临床试验中一直在推进一种新的治疗方法，尽管它在2020年3月宣布其对新疗法的第二阶段研究已经停止。此外，我们可能会与其他基因治疗公司竞争，如蓝鸟生物学和星火疗法(罗氏公司于2019年第四季度收购)。特别是，一些基因治疗公司已经宣布了基于基因治疗方案的临床前或临床腺相关病毒(AAV)项目，如果这些项目能够获得监管机构的批准，就可以与我们的基因疗法竞争。这些公司包括Abeona公司、Am古公司、Freeline公司、JCR制药公司、Sangamo公司和UniQure公司，它们宣布了对Fabry病的基因治疗方案；Freeline公司和胜利者公司宣布了针对Gaucher病的基因治疗方案；Abeona公司、Actus公司、Am古公司、Audentes公司、Sarepta公司和SPark治疗公司宣布了Pompe病的基因治疗方案。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资金、产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床试验和获得对其产品的监管批准方面有丰富的经验，而这些行业内的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数较大的竞争对手手中。老牌制药公司也可能会投入巨资，以加速新疗法的发现和发展，或者是那些可能使我们开发的产品过时的新疗法。由于技术在商业上的适用性的进步和投资于这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化更安全、更有效、副作用更小、更广泛的市场接受性、更方便或比我们可能开发的任何产品更便宜的产品，我们的业务就会受到实质性和不利的影响。

即使我们获得产品候选者的监管批准，我们竞争对手产品的可用性和价格也会限制我们对产品候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿将现有的治疗方法转换为我们的产品候选产品，或者如果医生转而使用其他新药或生物产品，或者选择在有限的情况下保留我们的产品候选产品，我们可能无法执行我们的商业计划。

我们的重点是开发我们目前的产品候选人可能不会产生任何商业上可行的产品，我们未能成功地确定和开发更多的产品候选人可能会损害我们的增长能力。

作为我们增长战略的一部分，我们打算在我们现有的法布里病、高彻病、囊虫病和庞贝病的候选产品之外，确定、开发和销售更多的产品候选产品。我们可能会花费数年的时间来完成当前或未来任何特定产品的开发，并且在任何阶段都可能出现失败。我们分配资源的产品候选人可能最终不会成功。由于我们的资源有限，我们可能放弃或推迟对某些项目或产品候选人的机会的追求，或者因为后来证明比我们的产品候选人具有更大的商业潜力的迹象。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品候选产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选人的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对该产品候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。如果这些事件中的任何一个发生，我们可能被迫放弃针对特定产品候选人的开发工作，或者无法开发出可能成功的产品候选产品。

由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖生物技术公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可产品候选人、核准的产品或潜在技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择、发现和获得有前途的产品和产品的能力。

此外，某些我们目前或未来的产品候选人可能不会在病人身上显示任何或全部的药理学好处，我们相信他们可能拥有或比现有的，批准的疗法，如ERT。我们还没有成功，也可能永远不会成功地证明我们的产品候选人或任何未来的产品候选人在临床试验中的有效性和安全性，或在此后获得营销批准。因此，我们把重点放在治疗这些疾病上，可能不会开发出商业上可行的产品。

如果我们的发展努力失败，我们可能无法推进产品候选产品的开发，使产品商品化，筹集资金，扩大业务或继续我们的业务。

我们期望依靠第三方进行我们的病媒生产、产品制造、协议开发、研究以及临床前和临床试验的某些或所有方面的工作，而这些第三方的表现可能并不令人满意。

我们不期望独立地进行我们的病媒生产、产品制造、协议开发、研究以及临床前和临床测试的所有方面。我们目前在这些项目上依赖并期望继续依赖第三方。例如，我们已经将我们的小区处理转移到了一个自动化的、封闭的系统中，只有一个第三方供应商。

这些第三方中的任何一方可以随时终止与我们的合同。如果我们需要作出替代安排，这可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必要的规章和研究议定书的责任。例如，对于我们自行开发和商业化的产品候选人，我们将继续负责确保我们的每一项临床前和临床研究都按照研究计划、协议和监管要求进行。

如果我们的合同对手方未能成功地履行其合同职责，未达到预期的最后期限，或按照监管要求或我们规定的研究计划和协议进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成支持批准我们的产品候选人所需的临床前和临床研究，或FDA或其他监管机构可能拒绝接受我们的临床或临床前数据。例如，在2017年，正在进行的研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验在患者登记方面遇到延误，原因是在确定登记病人和评估筛选的潜在试验参与者的信息方面出现延误。在2019年，我们在公司赞助的Gaucher病AVR-RD-02临床试验的1/2期患者的登记中遇到了延迟。虽然一些感兴趣的病人已被确定为第1/2期临床试验，但我们遇到了病人预筛查失败，影响了这些研究的开始。

对第三方制造商的依赖会带来风险，如果我们自己制造产品候选产品，我们将不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一个都可能导致我们临床前和临床研究的延迟，或者无法获得监管机构的批准，或者影响我们成功地将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁制令、召回、扣押或完全或部分停产。

我们和我们的合同制造商在生产我们的产品方面受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能不能继续满足监管要求，而且能力有限。

目前，我们与有限数量的供应商建立了合作关系，以生产我们的病毒载体和产品候选产品。每个供应商可能需要许可证才能制造这类部件，如果这类过程不属于供应商或公共领域，而且我们可能无法转让或转授我们可能拥有的与此类活动有关的知识产权。

所有参与为临床研究或商业销售准备治疗学的实体，包括我们现有的产品候选合同制造商，都受到广泛的监管。批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的部件必须按照CGMP制造。这些规定规范了生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和操作，以控制和确保核准销售的调查产品和产品的质量。生产过程控制不善可能导致引入不稳定剂或其他污染物，或导致产品性能或稳定性发生意外变化，这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA的良好实验室惯例(GLP)，以及FDA通过其设施检查计划实施的CGMP法规。我们的一些合同制造商没有生产商业批准的产品，从来没有经过美国食品和药物管理局的检查。我们的设备和质量体系以及部分或所有第三方承包商的设施和质量体系必须通过预批准检验，以确保是否符合适用的规定，以此作为对我们的产品候选者或任何其他潜在产品进行监管审批的条件。此外，监管当局可随时, 审核或检查与准备我们的产品候选产品或其他潜在产品或相关质量体系有关的生产设施，以遵守适用于正在进行的活动的规定。如果这些设施不通过工厂的预批准检查，FDA将不会批准该产品。

监管当局还可以在批准销售产品后的任何时候，对我们的生产设施或第三方承包商的生产设施进行审计。如果任何这类检查或审计发现没有遵守适用的规定，或者违反我们的产品规格或适用的条例而独立于这种检查或审计之外，我们或有关的管理当局可能需要采取补救措施，这对我们或第三方来说可能是昂贵和/或费时的，可能包括暂时或永久中止临床研究或商业销售，或临时或永久关闭一个设施。任何此类补救措施强加给我们或与我们签订合同的第三方，都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或任何第三方制造商未能保持监管合规，fda可以实施监管制裁，除其他外，包括拒绝批准待决的新药或生物产品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能受到重大损害。

这些因素可能导致临床研究、法规提交、产品候选批准或商业化的延迟，使我们承担更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商未能符合合约的规定，而我们又不能取得一个或多个可以相当相等的成本生产的替代供应商，我们的临床前及临床研究可能会延迟进行。

我们依赖有限数量的供应商为我们的一些组件和材料使用我们的产品候选人。

目前，我们依靠有限数量的供应商为我们的产品候选的一些必要的组件。我们不能肯定这些供应商是否会继续营业，或不会被我们的竞争对手或另一家不愿意继续为我们的目的生产这些材料的公司购买。我们使用有限数量的原材料、零部件和制成品供应商，使我们面临若干风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟和无法满足客户需求。一般而言，这些部件的替代供应来源相对较少。这些供应商可能无法或不愿意满足我们对临床试验或商业销售的未来需求。为这些部件建立额外或替代供应商可能需要大量时间，可能很难建立符合监管要求的替代供应商。任何供应商或制造地点的供应中断都可能导致供应延误或中断，从而损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

如果我们需要更换供应商，我们的产品候选产品的生产和交付可能会被中断很长一段时间，对我们的业务产生不利影响。建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，那么替代供应商就需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。例如，如果我们依赖新的供应商，FDA可能需要额外的补充数据和临床试验数据。尽管我们力求保持产品候选产品所使用的零部件和材料的充足库存，但零部件或材料供应的任何中断或延误，或我们无法以可接受的价格从其他来源获得零部件或材料，都可能损害我们进行临床试验的能力，如果我们的产品候选人获得批准，则可能无法满足客户的需求，并导致他们取消订单。

此外，作为FDA批准我们产品候选人的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程的各个组成部分，其中包括我们供应商的制造工艺和设施。我们目前的供应商还没有经历过这一过程，也没有在FDA批准的任何产品中包含任何成分。

我们对这些供应商的依赖使我们面临许多可能损害我们的声誉、业务和财务状况的风险，其中包括：

如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的产品候选人获得批准，以满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来制造我们的载体和我们的产品候选品，而且由于我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗方法，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、雇员和顾问签订保密协议，并在适用的情况下与我们的合作者、顾问、雇员和顾问签订物质转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业机密)的权利。

尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了这种商业秘密被我们的竞争对手了解、无意中被纳入他人的技术、或被违反这些协议披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大的不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的合作者、顾问、雇员和顾问发布可能与我们的商业机密有关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权公布数据，条件是事先通知我们，并可将公布时间推迟一段时间，以确保我们因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权完全由我们控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方分享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业机密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，或者是通过违反这些协议、独立开发或公布包括我们的商业机密在内的信息来发现我们的商业秘密，如果我们在公布时没有所有权或其他受保护的权利的话。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

如果我们不能建立销售，分销和营销能力，或与第三方达成协议，以市场和销售我们的产品候选人，我们将无法创造任何产品收入。

我们正处于建立商业组织的初步阶段。若要成功地将我们目前或未来的产品候选产品商业化，如果获得批准，我们将需要开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人一起。建立和发展我们自己的商业团队，或建立一支合同销售队伍来推销我们可能开发的任何产品，都将是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的推出。此外，我们不能确定我们能否成功地发展这一能力。我们可能与其他实体就任何经批准的产品候选人进行合作，以利用其既定的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条件达成此类协议，如果有的话。如果任何未来的合作者不投入足够的资源使我们的产品候选产品商业化，或者我们自己无法发展必要的能力，我们将无法创造足够的产品收入来维持我们的业务。我们与目前拥有广泛、有经验和资金充足的销售、分销和营销业务的许多公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。我们也面临着竞争，在我们寻找第三方，以协助我们的销售和市场努力，我们的产品候选人，如果获得批准。没有一个内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们的产品候选人的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们的研究和产品开发集中在严重溶酶体疾病的治疗上。我们对患有这些疾病的人的数量，以及那些有可能从我们的产品候选者治疗中受益的人的子集的理解，都是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的病人人数可能低于预期，可能无法用我们的产品进行治疗，或病人越来越难以辨认和接触，所有这些都会对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生不利影响。

任何当前或未来产品候选人的商业成功将取决于医生、病人、第三方支付人和其他医疗机构对市场的接受程度。

即使我们的产品候选产品获得任何监管批准，我们的产品候选产品的商业成功在一定程度上将取决于医学界、患者和第三方付费者是否接受基因治疗产品，特别是我们的产品候选产品，作为有效、安全和成本效益高的产品。我们带来的任何产品在市场上可能不会得到医生，病人，第三方支付人和其他在医学界的接受。这些产品的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于若干因素，包括：

医疗产品的销售也取决于医生是否愿意开处方，这很可能是基于这些医生确定这些产品是安全、治疗有效和成本有效的。此外，将产品列入或排除在各种医师团体制定的治疗指南之外，以及有影响力的医生的观点，可能会影响其他医生开具处方治疗的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗机构、政府机构或私营保险公司是否会确定我们的产品与竞争的治疗方法相比是安全的、有效的和成本效益的。

即使候选产品在临床前和临床研究中显示出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受程度，如果被批准用于商业销售，将在该产品推出后才能知道。我们努力教育医学界和第三方支付者我们的产品候选人的利益可能需要大量的资源，可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们竞争对手销售的传统技术所需要的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生大量的产品收入，也可能无法盈利。

如果我们获准将我们的产品候选产品商业化到美国以外的地方，与国际业务有关的各种风险可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚为我们的产品候选人进行临床试验，并计划扩展到其他地区，包括日本、欧洲和以色列。如果我们的任何产品候选人被批准商业化，我们可以与第三方签订协议，在世界范围内或在更有限的地理区域销售。我们预计，我们将面临与建立国际商业关系有关的其他风险，包括：

新批准产品的保险范围和报销状况不确定.如果不为我们的任何产品候选人获得或维持足够的保险和报销，如果获得批准，可能会限制我们推销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

管制新药的市场批准、定价和报销的规定因国而异。在美国，最近颁布的立法可能会极大地改变批准要求，可能涉及额外费用，并在获得批准方面造成延误。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能在某一特定国家获得产品的营销批准，但随后受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延我们或其产品的商业推出，可能会持续很长时间，并对我们在该国销售产品所能产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个产品候选产品的投资，即使我们开发的任何产品候选人都可能获得营销批准。

我们成功地将我们的产品候选人或我们或他们可能开发的任何其他产品商业化的能力也将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的补偿程度。政府当局和其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。政府和私人付款人的可得性和偿还的程度对于大多数病人能够负担得起治疗是必不可少的。我们产品候选产品的销售将在很大程度上取决于我们的产品候选人的费用将在多大程度上由健康维护、管理护理、药房福利和类似的医疗管理机构支付，或者由政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他第三方支付方偿还。我们可能无法提供足够的数据，以获得接受的保险和偿还。如果无法获得补偿，或者只能在有限的水平上获得补偿，如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的产品候选产品商业化。即使提供保险，经批准的偿还额也可能不足以使我们确定或维持足以实现我们投资的充分回报的价格。

在新批准的产品的保险范围和报销方面存在很大的不确定性。在美国，关于新药报销的主要决定通常由美国卫生和公共服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，因为CMS决定一种新药是否和在多大程度上将在医疗保险范围内得到覆盖和补偿。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将决定对像我们这样的基本新产品的补偿，因为这些新产品没有既定的惯例和先例。为自己的病情提供医疗服务的病人通常依靠第三方付款人来偿还与其治疗有关的全部或部分费用。从政府医疗保健计划和商业支付者那里获得足够的保险和补偿对于新产品的接受至关重要。政府当局和其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于若干因素，包括第三方付款人确定某一产品的用途是：

美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在美国以外，国际业务通常受到政府广泛的价格控制和其他市场监管的制约，我们认为，欧洲和其他一些我们计划商业化的主要市场日益强调控制成本的举措，这可能会给我们的产品候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受制于不同的价格控制机制，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的销售许可。为了在一些国家获得补偿或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的产品候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行决定药品价格，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或价格监管的其他变化可能会限制我们能够为我们的产品候选人收取的费用。因此，在美国以外的市场，我们产品的偿还额可能比美国减少，而且可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方支付者为限制或降低医疗费用所做的努力，可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法支付或提供足够的费用给我们的产品候选人。我们预计在销售我们的任何产品候选产品时都会遇到定价压力，这是由于管理医疗的趋势、健康维护组织的影响力不断增加以及立法上的额外变化。医疗保健费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下降压力已经变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

由于我们的技术具有新颖的性质，而且我们的产品候选人有可能在单一的管理下提供治疗效益，因此我们面临与这些产品候选产品的定价和补偿有关的不确定性。

我们的目标病人人数相对较少，因此，我们的产品候选产品的定价和报销，如果获得批准，必须足以支持商业基础设施。如果我们不能获得足够的补偿水平，我们成功地推销和销售我们的产品候选人的能力将受到不利的影响。为与我们的产品候选人有关的服务(例如，为病人管理我们的产品)提供补偿的方式和水平也很重要。对这些服务的报销不足可能会导致医生抵制，如果获得批准，可能会对我们推销或销售产品候选人的能力产生不利影响。

基因治疗是一种新的、复杂的、难以制造的治疗方法。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划的延误，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们用于生产产品候选产品的制造过程是复杂的、新颖的，还没有经过商业验证。有几个因素可能造成生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业中断、人为错误或我们供应商业务的中断。

我们的产品候选产品要求的处理步骤比大多数化学药品所要求的要复杂得多。此外，与化学药物不同的是，像我们这样的生物的物理和化学特性一般不能完全被描述。因此，对成品的测试可能不足以确保产品以预期的方式执行。因此，我们和我们的制造供应商采用多个步骤来控制制造过程，目的是确保产品候选人严格和一致地符合该过程。制造过程中的问题，包括与预期过程的微小偏差，可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量失败、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，达到足够的数量和质量的临床级材料，以符合fda或其他适用的监管标准或规格，以一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA和其他外国监管机构可能要求我们提交任何批次的任何批准产品的样品，以及在任何时候显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构批准其释放之前不进行大量分发。即使是制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，也可能导致产品不可接受的变化，从而导致大量失败或产品召回。没有人能保证我们将来不会经历很多失败。大量失败或产品召回可能导致我们推迟临床试验，或者，如果获得批准，商业产品的发布可能对我们造成代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

医疗保健立法改革措施和对国家预算、社会保障制度的限制可能会对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法机构已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟对我们的产品候选人或任何未来的产品候选人的营销审批，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售任何获得市场营销批准的产品的能力。更改规例、法规或现行规例的释义，可能会影响我们未来的业务，例如要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)对产品标签作出附加或修改；(Iii)收回或终止我们的产品；或。(Iv)额外的备存纪录规定。如果实施这种改变，可能会对我们的业务产生不利影响。

在美国，已经并将继续采取一些立法措施来控制医疗费用。例如，2010年颁布了经2010年“卫生保健和教育和解法”或“ACA”修订的“病人保护和平价医疗法案”，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他外，ACA将生物产品置于成本较低的生物相似产品的潜在竞争之下，提出了一种新的方法，即对吸入、输注、注入、植入或注射的药品计算制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的退款，增加大多数制造商在“医药补助药品退税计划”下所欠的最低医疗补助回扣，增加医疗补助计划下制造商所欠的最低医疗补助折扣，将“医疗补助药品退税计划”扩大到利用在医疗补助管理的医疗机构注册的个人处方，让制造商对某些品牌的处方药征收新的年费和税款，创建一个新的“D部分覆盖缺口折扣计划”，在这种情况下，制造商必须同意提供70%(截至2019年)的销售点折扣，在适用品牌药品的覆盖期内向符合条件的受益人提供协商价格，作为医疗保险D部分涵盖制造商门诊药品的一个条件，并为增加联邦政府相对有效性研究的项目提供奖励。

此外，自“非加太法”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，2013年4月生效，直到2029年，除非国会采取进一步行动，否则将继续有效。2013年1月，签署了2012年“美国纳税人救济法”，成为法律，除其他外，进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款，并将政府收回对提供者多付款项的时效期限从三年延长到五年。

美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商病人计划之间的关系，以及改革政府的药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2019和2020财政年度的预算中包含了进一步的药物价格控制措施，这些措施可以在未来的立法中实施，例如，允许医疗保险D部分的措施，包括计划根据医疗保险B部分谈判某些药物的价格，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，并取消低收入患者的非专利药品的费用分摊。此外，特朗普政府还发布了一份“蓝图”，以降低药品价格，降低药品的口袋成本，其中包括增加制造商竞争的额外建议，提高某些联邦医疗保健项目的谈判能力。鼓励制造商降低其产品的清单价格，并降低消费者支付的药品的自掏腰包成本。美国卫生和公共服务部(HHS)已经开始收集对其中一些措施的反馈，同时，在其现有权限下立即实施其他措施。例如，在2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许医疗保险优势计划在2020年1月1日开始对B部分药物使用一种预先授权的步骤疗法。这最后一条规则被编纂成

CMS的政策改变于2019年1月1日生效。虽然其中一些措施和其他拟议措施需要通过额外立法获得批准才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

我们预计，已经采取和今后可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们所获得的任何核准产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府项目偿还费用的任何减少都可能导致私人第三方支付者的付款减少。

在外国、联邦和州各级，已经并有可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗费用。我们无法预测今后可能采取的主动行动。政府、保险公司、管理下的保健组织和其他保健服务付款人继续努力控制或降低保健费用和(或)实行价格管制，可能会对下列方面产生不利影响：

任何拒绝医疗保险或其他政府项目报销的情况都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

对林业发展局和其他政府机构的资金不足可能妨碍它们雇用和保留关键领导和其他人员的能力，阻止及时开发新产品和服务或使其商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们的业务可能依赖的正常业务职能，这可能对我们的业务产生不利影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间波动不定。此外，政府为我们的业务可能依赖的其他机构提供的资金，包括为研究和发展活动提供资金的机构，都受到政治进程的制约，而政治进程本身就是流动的和不可预测的。

FDA和其他机构的干扰也可能会减慢新药需要经过必要的政府机构审查和/或批准的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不解雇批评FDA和其他政府雇员，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外，美国证券交易委员会(SEC)等其他政府机构的未来倒闭，也可能通过审查我们的公开文件和我们进入公开市场的能力，影响我们的业务。

我们生产过程中的任何污染、材料的短缺或任何主要供应商未能交付必要的部件，都可能导致我们产品候选产品的供应中断和临床开发或商业化计划的延误。

鉴于生物制剂制造的性质，我们的生产过程中存在污染的风险。任何污染都可能对我们按时生产产品候选产品的能力产生实质性的不利影响，因此，可能损害我们的运营结果，并造成声誉损害。

我们制造过程中所需的一些材料是从生物源中提炼出来的。这些材料很难采购，可能会受到污染或召回。物质短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物质制造我们的产品候选人可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或干扰，这可能对我们的发展时间表和业务、财务状况、业务结果和前景产生重大和不利的影响。

我们的基因治疗方法使用由病毒衍生的慢病毒载体，这些病毒可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论以及对基因治疗和基因研究加强监管审查，可能会损害公众对我们产品候选人的看法，或影响我们开展业务的能力或为我们的产品候选人获得监管批准的能力。

基因治疗仍然是一项新的技术，迄今只批准了数量有限的基因治疗产品。公众的看法可能受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于那些专门治疗那些疾病的医生，这些疾病是我们的产品候选者针对的处方，这些治疗涉及使用我们的产品候选药物，以取代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可以获得更多的临床数据。更严格的政府规管或负面的民意会对我们的业务或财政状况产生负面影响，并可能会延误或削弱我们产品候选人的发展和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了一些广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合症以及其他使用其他载体的试验中出现的死亡。在我们的临床研究中的不良事件，即使不是最终可归因于我们的产品候选人(例如许多不良事件，通常发生在调节过程中)，或在其他慢病毒基因治疗试验中产生的不良事件，以及由此产生的宣传可能导致政府监管的增加，不利的公众观念，在我们的潜在产品候选产品的测试或批准中可能的监管延迟，对那些获得批准的产品候选产品更严格的标签要求，以及对任何这类产品候选产品的需求减少。

我们未来的成功取决于我们能否留住关键员工、顾问和顾问，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们执行团队的主要成员和关键员工，包括我们的首席执行官、首席财务官、研发总裁、运营主管、首席科学官、首席商业官和总法律顾问，他们的服务缺失可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已与每名行政人员订立雇佣协议，但任何一名行政人员均可随时离职，因为我们所有雇员都是“随心所欲”的雇员。我们不为这些人或任何其他雇员的生命维持“关键人物”保险单。失去一名或多名现任雇员的服务，可能会妨碍我们的研究、发展和商业化目标的实现。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。目前，我们这个行业缺乏熟练的管理人员，这种情况可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和病媒制造在内的技术人员的竞争十分激烈，更替率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人员，因为许多制药和生物技术公司都在竞争具有类似技能的个人。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，可能会使征聘和留住合格人员更具挑战性。没有能力招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们需要扩大我们的业务，我们可能在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

截至2019年12月31日，我们有85名全职员工.随着我们的成熟，我们期望迅速扩大我们的全职员工基础，并雇用更多的顾问和承包商。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力转移到日常活动上，并将大量时间用于管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理业务的扩展，这可能导致我们的基础设施薄弱、操作失误、失去商业机会、失去雇员和降低剩余雇员的生产力。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中挪用财政资源，例如开发更多的产品候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们产生和/或增长收入的能力可能会降低，而且我们可能无法执行我们的业务战略。我们未来的财务表现和我们将产品候选产品商业化和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长。

如果我们无法管理业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。

如果我们成功地执行了我们的商业战略，我们将需要扩大我们的管理、业务、财务和其他系统和资源，以管理我们的业务，继续我们的研究和开发活动，并在更长期内建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准出售的产品的商业化。未来的增长将给管理人员带来重大的额外责任。我们现有的管理、财务、发展人员、系统和设施很可能不足以支持这一未来的增长。我们需要有效地管理我们的业务、增长和产品候选人，这就要求我们继续发展更强有力的业务流程，改进我们在这些领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的优秀员工。我们可能无法在更大范围内成功地执行这些任务，因此可能无法实现我们的研究、发展和增长目标。

我们的雇员、主要调查人员、顾问和商业伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、主要调查人员、顾问和商业伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的条例，向FDA和其他外国监管当局提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这种不当行为还可能涉及不适当地使用临床研究过程中获得的信息，从而可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们通过了一项适用于所有雇员的行为守则，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们受到某些美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束.我们可能因违法行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和条例(统称贸易法)禁止公司及其雇员、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、许诺、提供、提供、索取或直接或间接地接受对公共或私营部门接受者的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可导致大量的刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们还预计，我们的非美国活动将增加时间。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可、专利注册和其他监管批准，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动，我们也可以对我们人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任。如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会造成重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府的合同。美国证券交易委员会还可以暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易，理由是违反了美国“反海外腐败法”的会计规定。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法、健康信息隐私权和安全法以及其他卫生保健法律和条例的制约。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们将面临重大的惩罚。

如果我们获得FDA批准的任何产品候选人，并开始在美国商业化这些产品，我们的业务将直接或间接通过我们的处方者，客户和购买者，受各种联邦和州欺诈和滥用法律和条例，包括但不限于，联邦卫生保健计划反Kickback法规，联邦民事和刑事虚假索赔法案和医生付款阳光法案和条例。这些法律将影响，除其他外，我们建议的销售，营销和教育计划。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的病人隐私权法律的约束。影响我们运作的法律包括但不限于：

此外，我们受上述每一项医疗保健法律的州和外国同等法律的约束，其中一些法律的范围可能更广，而且可能适用于不论支付人是谁。许多美国州通过了类似于联邦反Kickback法规的法律，其中一些法律适用于将病人转介到由任何来源偿还的医疗保健服务，而不仅仅是政府支付者，包括私人保险公司。此外，一些州已通过法律，要求制药公司遵守2003年4月“药品制造商和/或美国药物研究和制造商与保健专业人员互动守则”监察主任方案指南。一些州还实施其他营销限制，或要求制药公司向国家进行营销或价格披露。在遵守这些国家要求方面存在着不明确之处，如果我们不遵守一项适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，有关于健康信息的隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先，从而使遵守工作复杂化。

药品的销售须遵守其他要求和条例，包括广泛的记录、许可证、储存和安全要求，以防止未经授权销售药品。

这些法律的范围和执行情况都不确定，而且在当前的医疗改革环境中会发生迅速的变化，特别是由于缺乏适用的先例和条例。最近，联邦和州执法机构加大了对医疗公司与医疗服务提供商之间互动的审查力度，这导致了医疗行业的多项调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医疗保健法，以及对政府当局可能进行的调查作出反应，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

不遵守任何这些法律或规章要求使实体受到可能的法律或管制行动的影响。视具体情况而定，不符合适用的监管要求可能导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、被排除在联邦和州资助的医疗保健方案(如医疗保险和医疗补助)之外、合同损害赔偿、我们业务的缩减或重组，以及额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控。任何违反这些法律的行为，即使成功地为其辩护，也可能导致制药企业承担重大的法律费用，并转移管理层对企业经营的注意力。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。禁止或限制销售或退出未来销售的产品可能会对商业产生不利影响。

努力确保我们的业务安排将符合适用的医疗保健法律可能涉及大量费用。政府和执法当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或未来的法规、条例或判例法，解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和条例。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、财产处分、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、以及削减我们的业务，其中任何一种都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何候选人的批准和商业化，也可能使我们受制于上述医疗保健法的外国同等法律，以及其他外国法律。

不遵守卫生和数据保护法律和条例可能导致政府采取执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或不利的宣传，并可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。

我们和任何潜在的合作者都可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，许多关于收集、使用、披露和保护健康相关和其他个人信息的联邦和州法律和条例，包括联邦卫生信息保密法、州数据违反通知法、州健康信息保密法、联邦和州消费者保护法(例如“联邦贸易委员会法”第5条)，都可以适用于我们的业务或我们合作者的业务。此外，我们还可以从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获得健康信息，这些信息必须符合经HITECH修正的HIPAA的隐私和安全要求。根据事实和情况，如果我们知情地获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式保存的可识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律和条例可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或在某些情况下影响我们在某些管辖区开展业务的能力。不遵守这些法律和条例可能会导致政府的执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或不利的宣传，并可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。此外，临床试验病人、雇员和其他我们或我们的潜在合作者获取个人信息的个人信息，以及与我们分享这些信息的提供者，可能限制我们收集、使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人的隐私权，没有遵守数据保护法，或者违反了我们的合同义务，即使我们没有被追究责任，这可能是昂贵和费时的辩护，并可能导致不利的宣传，可能损害我们的业务。

欧洲的数据收集受关于个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性法规管辖。

如果我们决定在欧盟或欧盟进行临床试验，我们可能会受到额外的隐私限制。欧盟个人健康数据的收集和使用受“一般数据保护条例”(GDPR)的规定管辖。该指令对个人数据所涉个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护当局通报数据处理义务以及个人数据的安全和保密提出了若干要求。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定。不遵守“数据保护指令”、“全球地质雷达”和欧洲联盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能导致罚款和其他行政处罚。GDPR在欧洲联盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。“全球地质雷达条例”可能对我们处理的个人数据规定额外的责任和责任，并可能要求我们建立更多的机制，确保遵守这些和(或)新的数据保护规则。这可能会对我们的业务、财务状况、前景和业务结果产生不利影响。

我们面临潜在的产品责任，如果向我们提出成功的索赔，我们可能会承担大量的责任和费用。如果使用我们的产品候选产品伤害患者，或被认为损害患者，即使这种损害与我们的产品候选人无关，我们的监管批准可能被撤销或受到其他负面影响，我们可能会受到昂贵和破坏性的产品责任索赔。

在临床研究中使用我们的产品候选人，以及销售我们获得市场营销批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。产品责任索赔可能由消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人提出。我们的产品候选者有可能引发不良事件。如果我们不能成功地为产品责任索赔辩护，我们可能会承担大量的责任和费用。此外，无论是否有价值或最终结果，产品责任索赔都可能导致：

我们提供的主要产品责任保险为每次发生500万美元，在美国为500万美元。加拿大的产品责任保险总额为1，000万加元。对于澳大利亚，我们的产品责任保险总额为2000万澳元。我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；然而，我们可能无法以合理的费用或足够的金额来维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。如果我们获得产品候选人的市场许可，我们打算扩大我们的保险范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业上合理的条件或以足够的数额获得产品责任保险。有时，在基于药物或医疗治疗的集体诉讼中作出了重大判决，而这些药物或治疗产生了意想不到的不良影响。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能导致我们的股价下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会对我们的经营和业务结果产生不利影响。

我们的某些候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期的疾病阶段，并具有已知和未知的重大预先存在和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会因为可能与我们的产品候选人有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。这种事件可能使我们面临昂贵的诉讼，要求我们向受伤的病人支付大量的钱，拖延、消极影响或终止我们获得或维持管制批准以销售我们的产品的机会，或要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不利事件与我们的产品有关的情况下，对这种情况的调查也可能是费时或无结论的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维持的监管批准的类型。由于这些因素，即使成功地为产品责任索赔辩护，也可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

如果我们不遵守环境、卫生和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或罚款，或招致可能对我们业务的成功产生重大不利影响的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。此外，环境法律和条例很复杂，变化频繁，而且趋于更加严格。我们无法预测这种变化的影响，也无法确定我们今后的遵守情况。此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和条例也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险物料或其他与工作有关的受伤而引致雇员受伤的费用及开支，但本保险可能无法为潜在的责任提供足够的保障。此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。如果不遵守这些法律和条例，还可能导致巨额罚款、罚款或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的业务结果可能受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成资本和信贷市场的极端动荡和混乱。严重或长期的经济衰退，例如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对产品候选人的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集更多资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们也无法预料目前的经济气候和金融市场状况会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的业务，并对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生了自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用总部的全部或大部分，破坏了关键的基础设施，如我们的第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断了运作，我们可能很难，或在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾后恢复和业务连续性计划有限，在发生严重灾害或类似事件时不太可能充分。由于灾后恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会招致大量费用，特别是如果再加上我们缺乏地震保险，则可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏。

尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统，以及我们目前和今后任何合作者和其他承包商或顾问的计算机系统，都很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。例如，2017年，我们受到第三方的网络攻击，导致我们的部分资金被盗。我们在这次违约事件发生后立即采取了补救措施，不认为这一违约行为对我们的业务造成了重大的不利影响。此外，在2019年2月，我们的一个供应商受到第三方的网络攻击，导致我们支付了一张欺诈性发票。我们已经采取了补救措施，在此之后，我们不认为这一违约行为对我们的业务有重大影响。然而，如果今后发生任何网络攻击或数据泄露，并对我们或我们的合作者、承包商或顾问的业务造成中断，则无论是由于我们的商业数据、商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似的干扰，都可能导致我们的开发程序和业务运作受到实质性的破坏。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的竞争地位可能受到损害，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能被推迟。

有关美国联邦、州和地方所得税的规定不断受到参与立法程序的人以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的修改(这些修改可能具有追溯性)可能会对我们或我们的普通股持有者产生不利影响。近几年来，发生了许多这样的变化，而且今后可能会继续发生变化。未来税法的改变可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。我们促请投资者与他们的法律和税务顾问协商，探讨税法的可能变化对我们普通股投资的影响。

我们可能无法利用我们的净营运亏损结转和研发税收抵免结转的很大一部分。

截至2019年12月31日，我们的联邦和州净运营亏损分别为121.8百万美元和115.1百万美元，联邦和州研发税收抵免分别约100万美元和20万美元。如果不加以利用，净营业亏损结转以及研究和开发信贷通常将在2037年之前的不同日期到期(但在2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦净营业亏损结转额除外，这些年度不应到期)。这些净营业损失和税收抵免结转可能过期未用，无法抵消未来的所得税负债。此外，根据经修订的1986年“国税法”第382节或“国法”的相应规定，如果一家公司经历“所有权变动”(通常定义为在三年内股权所有权的变化大于50%)，公司利用其变化前净营业亏损结转和其他变化前税种抵消其变化后收入的能力可能有限。我们过去可能经历过所有权的变化。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能超出了我们的控制范围。如果所有权发生或发生变化，我们利用历史净经营损失和税收抵免结转的能力受到实质性限制，或者如果我们的研究和开发结转进行调整，就会有效地增加我们未来的税收义务，从而损害我们未来的经营成果。

第三方的知识产权侵权主张可能会阻碍或拖延我们的发展和商业化努力.

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和所有权。在美国境内外有大量涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼，包括美国专利和商标局(USPTO)和相应的外国专利局的专利侵权诉讼、干涉、反对和当事人间复审程序。许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待决专利申请，都存在于我们正在寻找发展候选人的领域。随着生物技术和制药业的发展和专利的发放，我们的产品候选方可能受到第三方专利权侵犯的风险越来越大。

第三方可能声称我们或我们的许可人未经授权正在使用他们的专有技术。可能有第三方专利或专利申请，要求材料、配方、制造方法或与我们产品的使用或制造有关的处理方法。特别是，我们知道在美国已经颁发的专利涵盖了在我们的产品候选产品的制造中使用的慢病毒载体。虽然我们相信，我们对侵权行为有合理的抗辩，可能包括在美国将我们的产品候选产品商业化之前，其中某些专利预计会过期，但我们无法保证这些专利持有人的任何此类行动都将占上风。如果这些专利的持有者试图执行其专利权，而我们对侵权主张的抗辩不成功，我们可能无法在美国将我们的产品候选人商业化，如果获得批准，我们可能无法首先获得部分或全部这些专利的许可，而这些专利可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本无法获得。此外，对任何侵权行为的辩护，即使成功，也是费时、昂贵的，而且转移了我们管理层对我们正在进行的业务活动的注意力。

由于专利申请可能需要数年时间才可发出，所以现时可能会有有待处理的专利申请，日后可能会导致我们的产品申请人可能会侵犯或被控侵犯专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们或我们许可人的技术侵犯了这些专利。如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，以涵盖我们的任何产品候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，那么任何此类专利的持有者都可以阻止我们将该产品候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期为止。

同样，如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括组合疗法，那么任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的产品候选产品的能力，除非我们获得了许可，或者直到该专利到期为止。在任何一种情况下，这种许可证都可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。

对我们提出索赔的各方可以获得禁令或其他公平的救济，这会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个产品候选人的能力。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源大量从我们的业务中转移出去。如果我们成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和律师费，支付版权费，重新设计侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。即使在没有发现侵权行为的情况下，如果有这样的许可，我们也可以选择获得许可。成功地向我们提出专利或其他知识产权侵权要求可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

我们开发和商业化我们的产品候选人的权利，在一定程度上，受其他人授予我们的许可证的条款和条件的约束。

我们依赖第三方授予我们的知识产权，这些权利对于我们的技术和产品的开发是重要的或必要的，包括与我们的制造过程有关的技术和我们基因治疗产品的候选产品。特别是，我们从大学卫生网络(与AVR-RD-01和我们的Fabry项目相关)和隆德大学的附属机构(与AVR-RD-02和我们的Gaucher项目相关)获得了某些知识产权和技术诀窍。此外，我们还拥有由BioMarin制药公司或BioMarin公司(与AVR-RD-03和我们的Pompe项目相关)和GenStem治疗公司(与AVR-RD-04和我们的囊肿规划相关)的专利和专利申请，分别涉及与AVR-RD-03和AVR-RD-04的制造和使用有关的成分和方法。这些许可的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止我们将产品候选产品商业化的能力。

我们现有的每个许可证都是专有的，但仅限于特定的领域，如Fabry病、Gaucher病、Pompe病或囊虫病，并受某些保留的权利限制。如果没有修改或附加协议，我们可能无权为另一个项目在许可范围内使用知识产权。此外，我们今后可能签订的许可证可能不提供在所有有关的使用领域和在我们将来可能希望开发或使我们的技术和产品商业化的所有领土上使用这类知识产权和技术的专有权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在包括在我们所有许可证的地区开发和商业化有竞争力的产品。我们开发项目可能需要的额外第三方技术的许可可能在未来无法获得，或者可能无法以商业上合理的条件获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括我们从第三方获得许可的技术。例如，根据我们与GenStem、BioMarin和伦德大学相关的版权持有人的每一项知识产权许可，我们的许可人保留对此类活动的控制权。因此，我们不能肯定这些专利和申请会否以符合我们业务的最佳利益的方式被检控、维持和执行。如果我们的许可人不保留这些专利，或丧失对这些专利或专利申请的权利，我们已经获得许可的权利可能会被减少或取消，我们开发和销售属于这些被许可权利的任何产品的权利可能会受到不利的影响。

我们目前的许可协议规定了各种义务，包括勤勉和某些支付义务，我们期待着未来的许可协议，我们可能会加入这些协议。如果我们不履行我们的义务，许可人可能有权终止协议。我们与任何许可人之间可能会就受此类协议和其他问题制约的知识产权发生争议。我们在知识产权或许可证协议条款方面的争议，可能会妨碍或削弱我们在可接受的条件下维持现行安排的能力，或可能会损害该安排对我们的价值。任何这样的争端都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们不能保持必要的许可协议，或者如果协议被终止，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的产品候选产品。

如果我们不能为我们的产品候选人获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化类似或相同的产品，我们成功地将我们的产品候选人商业化的能力可能会受到不利的影响。

我们有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力保持我们的技术和制造过程的专有性质。我们依靠制造和其他技术，专利，商业秘密，商标，许可协议和合同条款来建立我们的知识产权和保护我们的产品。然而，这些法律手段只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利。由于任何原因得不到、维持、执行或捍卫这种知识产权，第三方就可以制造竞争产品，或影响我们在商业上可行的基础上开发、制造和销售我们的产品的能力，或者根本不可能对我们的财务状况和业务结果产生重大的不利影响。

特别是，我们主要依靠商业秘密、技术诀窍和其他难以保护的未专利技术。虽然我们在一定程度上通过与供应商、雇员、顾问和其他可能获得专有信息的人签订保密协议来寻求这种保护，但我们不能肯定这些协议不会被违反，任何违规行为都会得到充分的补救，否则我们的商业秘密、技术诀窍和其他未经专利的专有技术就不会为我们的竞争对手所知或独立开发。如果我们不能保护我们的知识产权，我们的产品的销售可能会受到影响，我们的创收能力可能会受到严重影响。

我们的许可人和我们已经寻求保护我们的专利地位，我们打算继续保护我们的专利地位，在美国提出专利申请，至少在某些情况下，在美国以外的一个或多个国家与目前和未来的产品候选人有关，这些国家对我们的业务很重要。但是，我们无法预测我们和我们的许可方目前正在进行的专利申请是否会作为专利发放，任何已颁发专利的申请是否会为我们提供竞争优势，或者我们是否能够在今后成功地就我们目前或未来的产品候选人进行专利申请。虽然我们拥有与AVR-RD-03相关的许可专利和专利申请，但我们目前没有拥有或持有许可的专利或涉及AVR-RD-01或AVR-RD-02的专利申请，而我们在许可范围内与AVR-RD-04相关的专利申请还处于非常早期的阶段。我们的许多产品候选人都是从第三方获得许可的.因此，在某些情况下，根据我们的许可人或发明人先前的决定，例如何时提出专利申请或是否提出专利申请的决定，可能的专利保护的可得性和范围受到限制。

全世界所有国家对产品候选人提出申请、起诉和辩护的专利费用都会高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国那么广泛。虽然我们的许可协议授予我们世界范围的权利，而我们目前持有许可的美国专利权拥有某些相应的外国专利或专利申请，但我们无法保证在未来的任何许可协议中，我们将获得或保持此类相应的专利或专利申请。此外，一些外国的法律并不像美国联邦和州的法律那样保护知识产权，甚至在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，即使在我们和许可人寻求专利保护的国家，也不能阻止第三方在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可人没有追求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品候选人竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们很难制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，普遍侵犯我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权的程序，即使取得，也会造成相当大的成本，使我们的努力和注意力转移至我们业务的其他方面，使我们的专利有可能被狭义地作废或解释，而我们的专利申请亦有可能不发出专利，并可能促使第三者向我们提出申索。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

涉及我们产品候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被发现无效或无法强制执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

如果我们的许可伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们的产品候选人之一的专利，如果出现这样的专利问题，被告可以反诉我们产品候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由可能是被指控未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性、书面描述或不允许。不可执行性断言的理由可以是一项指控，即与起诉专利有关的人在起诉期间扣留了可从USPTO获得专利的信息材料，或作了误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、补助金后审查、当事方间审查和外国司法管辖区的同等程序。这种程序可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的产品候选人。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在专利审查人员和我们或我们的许可伙伴在起诉期间不知道的现有技术。如果被告以无效或不可强制执行的法律论断为胜诉，我们可能至少会失去一种或多种产品的专利保护的一部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能对我们的业务产生重大的不利影响。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有知识-这是不可专利的，或者我们选择不申请专利，专利难以执行的程序，以及我们产品候选发现和开发过程中涉及专利知识的任何其他要素-专利不包括在内的技术、信息或技术。然而，商业秘密很难保护，美国国内外的一些法院也不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术和程序，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和承包商签订保密协议。我们不能保证我们已经与可能或已经接触到我们的商业秘密或专有技术和程序的每一方签订了这种协议。我们亦致力维护我们的数据和商业机密的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救办法来对付任何违反行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。

我们可能会受到指控，声称我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或泄露了其现任或前任雇主的所谓商业秘密，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的某些雇员、顾问或顾问目前或以前受雇于大学、其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们试图确保我们的雇员、顾问和顾问在为我们工作时不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到这样的指控，即这些人或我们曾使用或披露任何此类个人的现有或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。我们的许可人可能面临类似的风险，这可能对我们获得许可的知识产权产生不利影响。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或发展的雇员和承建商，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能执行与每一方的协议，而事实上，每一方都构思或发展我们认为属于我们自己的知识产权。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

我们可能会受到对我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的质疑。

我们或我们的许可人可能会被要求前雇员、合作者或其他第三方对我们拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权，或者我们将来可能拥有或许可。虽然我们的政策是要求可能参与发展知识产权的雇员和承建商执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能执行与每一方的协议，因为每一方事实上都发展我们认为属于我们自己的知识产权；我们的许可人可能会遇到类似的障碍。我们可能会受到所有权纠纷的影响，例如，顾问或参与开发产品候选人的其他人的义务相互冲突。对于任何质疑发明权或所有权的主张，诉讼都是必要的。如果我们或许可人不能为任何这类索赔辩护，我们可能必须支付金钱损害，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的专属所有权或使用权，这可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

我们拥有许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“进军”权利、某些报告要求以及对美国产业的偏爱。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们获得的一些知识产权，包括GenStem授权给我们的权利，可能是通过使用美国政府和加利福尼亚州的资金产生的，因此可能受到某些联邦和州法律法规的制约。因此，美国政府可能根据1980年的“贝赫-多尔法案”或“贝赫-多尔法案”，在我们目前或未来的产品候选人身上体现出某些知识产权权利。这些美国政府在政府资助的项目下开发的某些发明的权利包括非排他性、不可转让、不可撤销的世界范围内将发明用于任何政府目的的许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予其中任何一项发明的排他性、部分排他性或非排他性许可，条件是：(一)尚未采取充分步骤将该项发明商业化；(二)政府行动是满足公共卫生或安全需要所必需的；或(三)为满足联邦条例规定的公共用途要求(也称为“权利中的三月”)，政府必须采取行动。如果我们或适用的许可人不向政府披露发明，也没有在规定时限内提出知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。在政府资助的项目下产生的知识产权也受到某些报告要求的制约，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外, 美国政府要求任何体现主体发明的产品或通过使用主体发明而生产的产品必须在美国大量生产。如果知识产权所有人能够证明作出了合理但不成功的努力，以类似的条件向可能在美国大量生产的许可人授予许可证，或在这种情况下，国内制造在商业上不可行，则可免除制造优惠的要求。这种对美国制造商的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类产品签订合同的能力。

知识产权。如果我们目前或未来的任何知识产权都是通过使用美国政府的资金产生的，那么“贝赫-多尔法案”的规定也可能同样适用。任何政府行使某些权利都会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。关于州的资金，特别是通过加州再生医学研究所(CIRM)提供的资金，该研究所已经批准了用于研究囊虫病的AVR-RD-04，受赠方有一定的义务，州或CIRM有一定的权利。例如，受赠方有义务分享由CIRM资助的研究产生的知识产权，包括研究成果，供加州的研究使用。

美国专利法的改变可能会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品候选产品的能力。

无论是对专利法的修改，还是对美国专利法的解释，都可能增加围绕专利申请的起诉和专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Instituents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。“莱希-史密斯法案”包括了对美国专利法的几项重大修改.这些规定包括影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先到文件”制度的条款，允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交现有技术，并规定了其他程序，以攻击USPTO管理的授予后程序对专利的有效性。在第一文件系统下，假设其他可专利性要求得到满足，第一位提交专利申请的发明人通常将有权获得某项发明的专利，而不论另一发明人是否早些时候发明了该项发明。USPTO制定了管理Leahy-Smith法案的新条例和程序，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能增加对我们专利申请的起诉以及对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

从事生物制剂和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。美国最高法院或最高法院最近裁定了两起涉及诊断方法索赔和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo合作服务诉普罗米修斯实验室(Prometheus Lab，Inc.)或普罗米修斯(Prometheus)一案中发布了一项裁决，该案件涉及针对患者代谢产品的一个过程的专利索赔，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加诸如“管理”或“确定”等被充分理解的、常规或常规的活动，不足以将本来不符合专利资格的自然现象转变为符合专利资格的主题。2012年7月3日，USPTO向专利审查员发布了一份指导备忘录，其中指出，针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或相关的过程索赔不包括将自然原则纳入所称发明的其他要素或步骤，从而使自然原则得到实际应用，索赔额应大大超过自然原则本身，因为这是针对不符合专利资格的主题事项而提出的。2013年6月13日，最高法院在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，或Myriad Genetics，Inc.案中作出裁决，该案涉及Myriad Genetics公司持有的专利主张。与乳腺癌易感基因BRCA 1和BRCA 2有关。霍姆认为，自然存在的dna的一个分离片段，如构成brca 1和brca 2基因的dna，并不是符合专利的主题，而是一种人工构建的互补dna，它可以由基因的rna转录本创建。, 可能有专利资格。2014年3月4日，USPTO向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为“2014年主题事项资格分析程序-背诵或涉及自然/自然原理、自然现象和/或自然产品法的索赔要求程序”。这些准则指导USPTO检验人员对Prometheus和Myriad裁决的影响，并将Myriad规则应用于自然产品和原则，包括所有自然发生的核酸。

我们获得许可的专利和专利申请中的某些权利要求，以及我们今后可能获得的任何专利，都可能包含与特定重组DNA序列有关的索赔，而这些DNA序列至少部分是自然发生的，因此，可能是第三方今后提出的挑战的主题。此外，2014年USPTO指南可能会影响我们在未来可能起诉的专利申请中进行类似专利主张的能力。

我们不能向您保证，我们为我们的产品候选人寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他情况下的裁决或USPTO发布的指南或程序的改变的负面影响。我们无法完全预测最高法院在普罗米修斯和米利亚德案中的裁决可能对生命科学公司未来获得或执行与其产品有关的专利的能力产生何种影响。这些决定、USPTO发布的指南以及其他情况下的裁决或USPTO指南或程序的改变，都可能对我们现有的专利权以及我们今后保护和执行我们的知识产权的能力产生重大的不利影响。

此外，尽管最高法院在myriad案中认为，自然存在的DNA的分离部分不符合专利资格，但某些第三方可能会指控，我们可能从事的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张非侵权和/或无效地位或为获得这些权利的许可而为自己辩护。在上述任何一种情况下，或在涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能就专利侵权的要求进行辩护，我们可能被迫支付损害赔偿或受到禁制令，这将阻止我们使用专利的标的物。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、经营结果或前景。

如果我们不为我们的产品候选人获得专利展期和数据排他性，我们的业务可能会受到重大损害。

根据FDA对我们产品候选产品的任何营销批准的时间、期限和具体情况，我们许可或可能拥有或在未来许可的一项或多项美国专利(如果有的话)可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”或Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延期五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上，只能延长一项专利，只有涉及批准药品、使用方法或者制造方法的专利申请可以延期。一项专利只能根据一项批准的产品延长一次，而且只能延长一次。然而，我们可能不能获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期之前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利展期，或者任何此类展期的期限小于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，我们并不控制我们的许可人为获得专利期限延长所作的努力，也无法保证他们会继续或获得我们从他们那里获得的专利的延长。

如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们向USPTO申请商标“plto”和“AVROBIO”，但没有商标或商标申请与USPTO的商标“Avro”或AVROBIO标志。将来，即使我们申请这些商标的注册，也不能保证会获得批准。一旦注册，我们的商标或商号可能被质疑，侵犯，规避或宣布为通用或确定侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立起潜在的合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出可能的商标或商标侵权索赔，其中包括我们的注册或未注册商标或商号的变体。长远来说，如果我们不能建立基于商标和商标名称的名称识别，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能无效，可能导致大量费用和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持我们的竞争优势。例如：

如果这些事件发生，可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们普通股的市场价格可能波动很大，你可能无法以或高于你购买我们股票的价格转售你的股票。

我们的股价可能会波动。自2018年6月首次公开发行(IPO)到2020年3月6日，我们普通股的交易价格从11.85美元到53.70美元不等。股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了与特定公司的经营业绩无关的剧烈波动。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，在股票市场上交易的公司，特别是纳斯达克全球选择市场，经历了与这些公司的经营业绩不相关或不成比例的价格和成交量的极端波动。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。

在过去，证券集体诉讼往往是在证券市场价格下跌后对一家公司提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为制药公司在最近几年经历了巨大的股价波动。如果我们面对这类诉讼，可能会导致庞大的成本和转移管理层的注意力和资源，从而损害我们的业务。

在2018年6月首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。尽管我们的普通股在纳斯达克全球选择市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能永远不会持续。如果我们普通股的活跃市场持续不下去，你可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售你购买的股票。

一个不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售更多股票来筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能损害我们以我们的股票为代价收购其他公司或技术的能力。

如果证券或行业分析师不对我们的业务发表研究报告或发表不准确或不利的研究，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。虽然我们已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师将继续报道我们或提供有利的报道。如果一位或多位分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们公司的报道，或不定期发布有关我们的报告，我们可能在金融市场上失去能见度，这可能导致我们的股价或交易量下降。

将我们的普通股的所有权集中在我们现有的执行官员、董事和主要股东之间，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。

根据截至2020年3月6日已发行的股票，我们的执行人员、董事、5%的股东及其附属公司有权受益地拥有我们大约28%的有表决权股票。因此，如果这些股东共同行动，他们将能够控制提交给我们的股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事的选举、我们组织文件的修改或任何合并、出售资产或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止我们的普通股的非邀约收购提议或要约，您可能认为这符合您作为我们的股东之一的最佳利益。其中一些人或实体的利益可能与你的不同。例如，由于这些股东中的很多人以远低于我们股票当前交易价格的价格购买他们的股票，而且持有他们的股票的时间较长，他们可能更有兴趣将我们的公司出售给收购者，而不是其他投资者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的策略。

我们是一家“新兴成长型公司”，适用于新兴成长型公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一个“新兴增长公司”，或EGC，定义在就业法案。(I)在本财政年度的最后一天，我们每年的总总收入为10.7亿元或以上；(Ii)该财政年度的最后一天是在首次公开募股完成五周年后的最后一天；。(Iii)在过去3年，我们发行了超过10亿元的不可转换债务；。或(Iv)根据证券交易委员会的规则，我们被视为一名大型加速申报人的日期，即指非联营公司所持有的普通股市值自6月30日起超过7亿元的第一年第一天。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于某些信息披露要求的豁免，这些要求适用于其他非新兴成长型公司的上市公司。这些豁免包括：

我们可以选择利用一些，但不是所有现有的豁免。我们利用了本报告中减少的报告负担。特别是，我们没有列入本报告，也不打算在2020年年度委托书中列入如果我们不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖于某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股更具吸引力。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，而我们的股票价格可能会更不稳定。

此外，“就业法”规定，EGC可利用较长的过渡期遵守新的或经修订的会计准则。这使环境管理委员会可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则不适用于私营公司为止。我们已选择豁免这项新的或经修订的会计准则，因此，我们不会象其他非新兴成长型公司的上市公司一样，受新的或经修订的会计准则所规限。

即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，如果我们非附属公司持有的普通股市值在2.5亿美元以下(如果我们的年收入低于1亿美元)，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的豁免信息披露要求。

我们预计，由于作为一家上市公司运营，我们的成本将继续增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规计划。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是EGC之后，我们将承担大量的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私营公司并没有承担这些费用。此外，2002年“萨班斯-奥克斯利法案”以及美国证交会和纳斯达克随后实施的规则对上市公司实施了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理人员和其他人员将继续为这些遵守规定的倡议投入大量时间。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并将继续使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预期这些规则和条例可能会使我们获得和维持董事和高级人员责任保险变得更加困难和日益昂贵。

根据第404条的规定，我们必须由管理层提交一份关于财务报告内部控制的报告，一旦我们不再是EGC或“较小的报告公司”，我们将被要求提供一份关于独立注册会计师事务所发布的财务报告的内部控制的认证报告。为了遵守第404节的规定，我们继续参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能继续聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并对财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们仍有可能无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如404节所要求的那样。这可能导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止欺诈。因此，股东可能对我们的财务报告和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

我们必须对财务报告进行有效的内部控制，才能提供可靠的财务报告，并通过适当的披露控制和程序来防止欺诈。任何不执行新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能使我们无法履行我们的报告义务。此外，我们就第404款进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能显示我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被认为是重大缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行可能的或追溯性的修改，或确定需要进一步注意或改进的其他领域。不良的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们必须每季度公布对内部控制和程序所作的改变，并要求我们的管理层每年评估这些控制措施的有效性。不过，只要我们是一间EGC或“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所便无须根据第404条证明我们对财务报告的内部控制是否有效。在我们的首次公开募股(IPO)完成后，我们可以成为一个长达五年的EGC，如果我们非子公司持有的普通股市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”。对我们对财务报告的内部控制的有效性进行独立评估可以发现我们管理层的评估可能找不到的问题。我们对财务报告的内部控制中未被发现的重大弱点可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。

我们和我们的独立注册会计师事务所已经查明了我们在财务报告的内部控制方面的重大弱点。虽然我们已经采取了许多步骤来解决这些重大弱点，并认为我们在纠正这些重大弱点方面取得了进展，但如果我们不能纠正这些重大弱点，或者如果我们不能建立和维持有效的内部控制，我们可能无法及时和准确地编制财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制是无效的，这可能会对我们的投资者的信心和我们的股价产生不利影响。

在2018年12月31日终了年度的10-K表格年度报告中，我们报告了财务报告内部控制方面的重大缺陷，这些缺陷涉及我们对财务报表关闭过程的控制不足，包括复杂的会计问题、费用分类和应计研发费用以及现金支付流程。在2019年期间，我们采取了一些行动，包括本年度报告第10-K表第9A项概述的努力，旨在改进我们对财务报告的内部控制，以弥补这些重大弱点。

我们相信，在加强和加强对财务报告的内部控制方面，在2019年取得了重大进展。然而，虽然我们认为，我们的内部控制措施是在2019年12月31日设计和实施的，但在所有情况下，这些控制措施都不是在足够的时间内到位，以显示截至2019年12月31日的运作成效。因此，管理层的结论是，截至2019年12月31日，重大弱点尚未得到充分补救。

我们期望继续努力改进我们的控制进程，尽管我们的努力最终将取得成功或避免今后可能出现的重大弱点，我们也无法保证，由于这些努力，我们将继续承担更多的费用。管理层仍然致力于开展补救工作，以解决这些重大弱点。如果我们无法成功地纠正我们在财务报告的内部控制方面现有或今后的任何重大弱点，或者如果我们发现了任何其他重大弱点，我们的财务报告的准确性和时间可能会受到不利影响，除了适用的证券交易所上市要求之外，我们可能无法保持遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们的股价可能因此而下跌。我们还可能受到纳斯达克、证交会或其他监管机构的调查。

我们的披露控制和程序可能无法防止或发现所有错误或欺诈行为。

我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易法”提交或提交的报告中所需披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时间内积累并传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们认为，任何披露管制和程序，或内部控制和程序，无论构思和运作如何良好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，以确保控制制度的目标得到实现。这些固有的限制包括这样的现实：决策中的判断可能是错误的，而故障可能是由于简单的错误或错误而发生的。此外，某些人的个人行为、两人或两人以上的勾结或未经授权的控制可以规避控制。因此，由于我们的控制系统固有的局限性，可能会发生错误或欺诈导致的误报或披露不足的情况，而不会被发现。

我们的流通股中有很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售给市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌。

在公开市场上出售大量我们的普通股可能在任何时候发生，但须受下文所述的某些限制。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2020年3月6日，总计约450万股普通股的持有者将有权在符合某些条件的情况下，要求我们提交涉及其股票的登记报表，或将其股份列入我们可以为自己或其他股东提交的登记报表。此外，根据我们的股权激励计划，截至2019年12月31日，在行使现有股票期权时保留发行的3，414，445股股票，今后将有资格在公开市场出售。我们已登记所有普通股股份，我们可以根据我们的股权补偿计划发行，这些股票可以在公开市场上自由出售，但数量限制适用于附属公司。

我们不打算对我们的普通股支付股息，因此，任何回报都将限于我们股票的价值。

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股。我们目前预计，我们将保留未来的收益，以发展，经营和扩大我们的业务，并预计不会宣布或支付任何现金红利在可预见的未来。因此，给股东的任何回报将仅限于其股票的增值。例如，我们先前在硅谷银行的贷款机制限制了我们支付任何股息或根据我们的资本存量进行任何分配的能力，我们今后可能会签订类似的限制协议。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是您唯一的收益来源，在可预见的未来。

我们修订和重述的公司注册证书和附则中的规定，以及特拉华州法律的规定，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或取消我们目前的管理层。

我们的修订和重新声明的注册证书，修订和重新声明的法律和特拉华州的法律，可能会有影响的影响，以延迟或防止改变我们的控制或改变我们的管理。我们经修订和重述的公司注册证书及附例，包括以下条文：

这些规定，单独或共同，可以推迟或防止敌意收购和改变控制或改变我们的管理。

此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203节的规定管辖，该条款限制股东拥有超过15%的未清有表决权股票与我们合并或合并的能力。

我们经修正和重报的公司注册证书或经法律或特拉华州法律修正和重申的任何条款，如果具有延迟或阻止控制权改变的效果，就会限制我们的股东获得我们普通股股份溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意支付我们普通股的价格。

我们的附例包含专属的法院条款，这可能限制股东在其认为有利的司法论坛上提出索赔的能力，并可能阻止对这类索赔的诉讼。

我们经修订和重申的附例规定，除非我们以书面同意另一法院，否则特拉华州法院将是任何州法律索赔的唯一和专属论坛；(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)任何声称违反或基于我们现任或前任董事、高级官员或其他雇员对我们或我们的股东所欠的信托义务的诉讼；(3)根据“特拉华普通公司法”、我们经修订及重述的公司注册证明书或我们经修订及重述的附例或我们经修订及重述的附例对我们或任何现任或前任董事、高级人员、雇员或股东提出申索的任何直接诉讼；或(4)任何声称申索须受内部事务理论管限的诉讼(“特拉华论坛条文”)。特拉华论坛的规定不适用于根据1933年“证券法”或1934年“证券交易法”引起的任何诉讼原因。我们修订和重申的附例进一步规定，除非我们书面同意另一个论坛，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据“证券法”(“联邦论坛条款”)提出的诉讼理由的任何申诉的唯一论坛。我们选择马萨诸塞州地区法院作为此类证券法诉讼原因的唯一和独家论坛，因为我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州的剑桥。此外，我们修订和重申的附例规定，任何人或实体购买或以其他方式获取我国股本股份的任何权益，均视为已通知并同意上述特拉华论坛条款和联邦论坛条款。

2018年12月19日，在Sciabacucchi诉Salzberg，C.A.No.2017-0931-JTL案中。h)特拉华州法院发布了一项决定，宣布根据“证券法”要求向联邦法院提出索赔的联邦法院选择法院条款根据特拉华州法律是无效和无效的。2019年8月，该裁决被上诉至特拉华州最高法院，上诉仍有待特拉华州最高法院审理。除非和直到最高法院撤销最高法院对刑事法院的裁决或以其他方式废除，否则我们不打算执行我们的联邦论坛条款，指定马萨诸塞州为证券法的专属论坛。如果特拉华州最高法院确认了最高法院的刑事司法裁决，或以其他方式确定联邦论坛条款等规定无效，我们的董事会打算迅速修订我们的章程，以取消联邦论坛的规定。这样的修订可能会增加我们的成本，对我们的业务、财务状况或经营结果造成不利的影响。

我们认识到，特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会对声称该条款不可执行的股东造成额外的诉讼费用，并可能在处理任何此类索赔时增加更多的一般诉讼费用，特别是如果股东不在特拉华州或马萨诸塞州附近。此外，我们修订和重申的附例中的这些法院选择条款可能限制我们的股东在司法论坛上提出索赔的能力，他们认为这有利于与我们或我们的董事、高级官员或雇员发生争端，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级官员和雇员提起此类诉讼，即使一项行动如果成功，可能会使我们的股东受益。联邦论坛的规定也可能对声称该条款不可执行的股东造成额外的诉讼费用。特拉华州的法院和马萨诸塞州的美国地区法院也可以作出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或以其他方式选择提起诉讼的法院，这些判决对我们可能比我们的股东更有利。

我们的公司总部设在马萨诸塞州的剑桥。我们目前为公司总部租用的设施包括大约11，218平方英尺的办公空间。该设施的租约将于2023年1月到期。2018年8月，我们分租了位于马萨诸塞州剑桥的13643平方英尺的实验室空间，到2020年10月到期。

我们不时会受到在正常经营活动中出现的各种法律诉讼和索赔的影响。虽然诉讼和索赔的结果无法肯定地预测，但截至本年度报告表10-K的日期，我们不认为我们是任何对我们不利的索赔或诉讼的当事方，如果对我们不利，其结果将个别或总体上被合理地预期会对我们的业务产生重大的不利影响。无论结果如何，诉讼都会对我们产生不利的影响，因为诉讼涉及到辩护和和解费用、管理资源的转移等因素。

第五条登记人的普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场以“Avro”的名义进行交易。在我们的首次公开发行(IPO)完成后，我们的普通股于2018年6月21日开始交易。在此之前，我们的普通股没有固定的公开交易市场。

截至2020年3月6日，我们的普通股记录持有者为9人，这一数字不包括以街头名义持有股份的实益所有者。

我们从来没有宣布或支付任何现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有可用的资金和任何未来的收益，以支持我们的业务，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算对我们的普通股支付现金红利。日后有关股息政策的决定，将由董事局酌情决定，并视乎我们的经营结果、财务状况、资本要求、合约限制、业务前景及董事局认为有关的其他因素而定。投资者不应在购买我们的普通股时期望得到现金红利。

有关股权补偿计划的表格10-K第5项所要求的资料，在此以本年报第III部第12项为参考。

在本年报所涵盖的期间内，我们并没有购买任何注册股本证券。

在本年报所涵盖的期间内，我们并没有出售任何未经注册的证券。

2018年6月25日，我们完成了6，035，151股普通股的首次公开发行，每股价格为19.00美元，总发行价约为114.7美元，包括充分行使承销商购买更多股份的选择权。摩根士丹利股份有限公司，考恩和公司，有限责任公司，富国证券，有限责任公司和韦德布什证券公司。作为IPO的承销商。所有股份的要约和出售都是根据“证券法”在表格S-1上登记的(文件编号333-225213和333-225764)，该声明于2018年6月20日生效。

在扣除承销折扣和佣金以及其他发行费用后，我们获得了大约104.0美元的净收益。发行费用没有直接或间接支付给我们的任何董事或高级人员(或他们的合伙人)或持有10%或10%以上的任何类别的我们的股票证券的人或任何其他附属公司。

截至2019年12月31日，我们已经使用了大约9750万美元的IPO净收益，主要用于资助我们目前的项目：Fabry病、Gaucher病、囊虫病和Pompe病；我们与项目有关的外部和内部制造和工艺开发活动，以及与我们所有临床和临床前活动相关的研究和开发活动，包括研究和开发人员的费用；以及一般和行政费用、营运资本和其他一般公司用途。我们根据“证券法”第424(B)条向证券交易委员会提交的最后招股说明书中所述的发行净收益的计划没有发生重大变化。

我们的管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们在本年度10-K报表中的合并财务报表，这些报表是由我们根据美国公认的会计原则(GAAP)和根据1934年“证券交易法”颁布的经修正的条例S-X编制的。这一讨论和分析应结合合并财务报表及其本年度报告其他部分所载关于表10-K的说明一并阅读。本年度报告中关于10-K表的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们的业务计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括第一部分第1A项所列的因素。本年度报告表10-K的风险因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中所描述或隐含的前瞻性陈述中的结果大不相同。

我们最初的项目包括四个基于慢病毒的基因治疗方案，包括用于治疗Fabry病的AVR-RD-01、治疗囊虫病的AVR-RD-04、治疗Gaucher病的AVR-RD-02和治疗Pompe病的AVR-RD-03。AVR-RD-01目前正在研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验中进行评估。研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验已经给五名患者注射了药物，并完成了登记工作。截至2020年3月6日，在我们公司赞助的AVR-RD-01第二阶段临床试验中，已有4名患者被服用，我们正在积极为我们目前在澳大利亚、加拿大和美国的活动地点招募更多的潜在患者。AVR-RD-04目前正在加州大学圣迭戈分校(UCSD)的合作者的研究中进行，这是一项1/2研究人员赞助的临床试验，截至2020年3月6日，已有一名患者接受了治疗。在2020年1月，我们宣布我们收到了美国食品和药物管理局(FDA)关于AVR-RD-02的研究基因治疗申请的批准通知。AVR-RD-02的1/2期临床试验正在澳大利亚和加拿大积极招聘，并计划在美国开设更多的网站。我们针对Pompe病的AVR-RD-03计划目前正在进行临床前开发，第一个IND辅助的临床前研究始于2019年。

自2015年成立以来，我们投入了大量的资源来组织和配置我们的公司、业务规划、筹集资金、获取或发现产品候选人和获得相关的知识产权、为我们的项目进行发现、研究和开发活动以及规划潜在的商业化。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们已经通过出售优先股和首次公开发行(IPO)或首次公开募股(IPO)的收益为我们的业务提供了资金，我们还通过在2019年7月结束的承销公开发行(IPO)，或2019年7月的后续发行(IPO)，以及在2020年2月或2020年2月结束的承销上市，筹集了额外的资金。截至2019年12月31日，我们从优先股的销售中获得了8，750万美元的现金总收入，而在扣除承销折扣、佣金和费用之前，我们收到的现金总收入分别为114.7美元和1.383亿美元，分别来自我们的首次公开募股和2019年7月后续发行的普通股销售。自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。我们能否创造足以实现盈利的产品收入，将在很大程度上取决于我们目前或未来的一个或多个产品候选人和项目的成功开发和最终商业化。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的净亏损分别为7 300万美元和4 640万美元。截至2019年12月31日, 我们累积了144.7美元的赤字。我们预计至少在未来几年将继续承担大量费用，因为我们将通过临床前开发和临床试验来推动我们目前和未来的产品候选产品的发现，并寻求对我们的产品候选产品的监管批准。此外，如果我们获得任何我们的产品候选人的营销批准，我们预计将招致重大的商业化费用与产品的制造，营销，销售和分销。我们还可能招致与许可或购买更多的产品候选人有关的费用.此外，我们预计将继续承担与作为上市公司经营有关的额外费用，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他费用。

因此，我们需要大量额外资金，以支持我们的持续业务和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入(如果有的话)之前，我们期望用外部来源的收益为我们的业务提供资金，其中大部分来自股权销售，包括我们的首次公开募股(IPO)和后续发行的净收益。我们还计划从外部来源寻求额外的资金，包括扩大或加入新的借款安排；澳大利亚政府的研究和发展奖励付款；以及我们今后可能为我们的一个或多个项目签订合作协议。我们可能无法筹集额外的资金，或在必要时以优惠的条件订立其他协议或安排，或根本无法达成此类协议或安排。如果我们不能筹集资金，或者在必要的时候达成这样的协议，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止对我们的一个或多个产品候选产品的开发和商业化，或者推迟我们对潜在的许可或收购的追求。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加开支的时间或数额，也无法预测何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够产生产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们不能盈利或无法持续保持盈利，我们可能无法在计划的水平上继续我们的业务，并被迫减少或终止我们的业务。

截至2019年12月31日，我们有187.0美元现金和现金等价物。我们相信，截至2019年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，加上我们2020年2月后续提供的估计净收益9 350万美元，将使我们能够在2022年第二季度支付我们的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，而且我们可以比我们预期的更快地用尽我们现有的资本资源。参见“-流动性和资本资源”。为了在此之后为我们的业务提供资金，我们将需要筹集更多的资本，这是无法保证的。

我们没有从产品销售中获得任何收入，也不期望在不久的将来从产品销售中获得任何收入。如果我们的产品候选人的开发努力是成功的，并导致与第三方的监管批准或额外的许可协议，我们可能会在未来的产品销售中产生收入。

研究和开发费用主要包括与发现和开发我们的产品候选人有关的费用。我们承担研发费用。这些费用包括与开发我们的产品候选人有关的费用，包括：

我们认识到外部发展成本是基于对完成具体任务的进展情况的评估，利用我们的服务提供商向我们提供的信息。

我们的直接研究和开发费用是由我们的产品候选人逐个项目跟踪的，主要包括外部成本，例如支付给外部顾问、CRO、CMO和与我们的临床前开发、过程开发、制造和临床开发活动相关的中央实验室的费用。我们的项目直接研发费用也包括许可协议下的费用。我们不将员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的项目，因为这些成本是跨多个项目部署的，因此没有单独分类。我们主要利用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、过程开发、制造和临床开发活动。这些员工跨多个项目工作，因此，我们不按项目跟踪他们的成本。

我们修改了下表中的列报方式，将与我们已经提交的项目以外的其他临床前发展活动相关的费用包括在我们的直接研究和开发费用中，这些费用以前作为其他未分配的研究和开发费用包括在内。我们调整了上一期间的数额，以反映本期的列报方式的变化。下表汇总了我们按项目支付的研究和开发费用(千)：

研发活动是我们商业模式的核心。临床开发后期的产品开发成本通常高于临床开发的早期阶段，这主要是由于后期临床试验规模和持续时间的增加。因此，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，尤其是随着我们继续推进产品候选产品的开发，我们将增加人员成本，包括库存补偿、承包商成本和设备成本。我们还期望承担额外的费用与里程碑和版权费支付给第三方，我们已经与他们签订了许可协议，以获得我们的产品候选人的权利。

我们产品的成功开发和商业化是高度不确定的。目前，我们无法合理地估计或知道为完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，或者，如果有的话，我们的任何产品候选人可能会开始大量的净现金流入。这种不确定性是由于与产品开发和商业化有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

我们可能永远不会成功地为我们的任何产品候选人获得监管批准。我们可能从临床试验中得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、延迟或修改某些产品的临床试验，或专注于其他产品。这些变量中任何一个在临床前和临床发展中对我们的候选产品的开发结果的任何变化都可能意味着与开发这些产品候选产品相关的成本和时间上的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划中的临床试验的开始，或者要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在计划中的任何临床试验中经历了明显的延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该产品的临床开发。确定潜在的产品候选者并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得市场营销批准并实现产品销售。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利、旅费和库存补偿费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。

我们预计，我们的一般和行政开支将增加在未来，因为我们增加我们的人数，以支持我们的持续研究活动和开发我们的产品候选人。我们还预计，我们将继续承担更多的会计、审计、法律、法规、合规、董事和官员保险费用以及与上市公司相关的投资者和公共关系费用。我们预计这些服务的额外费用将大大增加我们的一般和行政开支。此外，如果我们认为有可能获得产品候选产品的监管批准，我们预计，由于我们为商业运营做好准备，特别是与产品候选人的销售和营销有关，我们预计工资和其他与商业化有关的费用会增加。

在2017年与硅谷银行(SVB)签订贷款协议或贷款协议时，我们同意向SVB发出认股权证，购买我们的优先股。在我们的首次公开募股完成之前，我们将认股权证归类为合并资产负债表上的负债，并要求我们在每个报告日期将其重新计量为公允价值。我们将权证负债的公允价值作为其他收入(费用)的一个组成部分，在我们的综合业务报表和综合亏损中确认为净额。2018年6月21日，随着我们的首次公开募股，购买优先股的权证被转换为认股权证购买普通股。在我们首次公开募股之日，购买优先股的认股权证的账面金额已转入额外的已付资本。购买普通股的认股权证无需进一步重新估值。

我们与大学健康网络(UniversityHealthNetwork，简称UHN)签订的股票购买协议规定，在完成首次公开发行(包括我们的首次公开募股)后，如果UHN对我们公司的完全稀释的持股比例在规定的百分比范围内减少，我们将向UHN支付一笔款项。我们将首次公开发行稀释支付义务归类为合并资产负债表上的负债，并被要求在每个报告日期将其重新计量为公允价值。我们将衍生负债的公允价值作为其他收入(费用)的一个组成部分，在我们的综合业务报表和综合亏损中确认为净额。2018年6月21日，与我们的首次公开募股有关，我们将衍生产品负债的公允价值重新计算为200万美元，因为我们被要求支付上述稀释费，这是在2018年7月支付的。

下表汇总了我们截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的综合业务结果(千)：

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度我们的研究和开发费用(千)：

截至2019年12月31日，研发支出为5，500万美元，而2018年12月31日终了年度为3，510万美元。增加1 990万美元的主要原因是，与我们的Pompe项目有关的直接费用增加了470万美元，与我们的其他项目有关的直接费用增加了370万美元，与我们的Cystinosis项目有关的直接费用增加了290万美元，以及未分配的研究和开发费用增加了1030万美元，所有这些费用都被与我们的Gaucher项目有关的直接费用减少了90万美元和与我们的Fabry项目有关的直接费用减少了80万美元而部分抵消。

与我们的Pompe计划相关的直接成本的增加主要是由于临床前和制造成本增加了470万美元。

直接成本的增加主要是因为临床前和临床费用增加了160万美元，执照费增加了200万美元，咨询费减少了40万美元，制造成本减少了20万美元。

与我们其他项目相关的直接成本的增加主要是由于临床前和制造成本增加了370万美元。

未分配的研究和开发费用增加的主要原因是，与人员有关的费用增加了740万美元，包括由于在我们的研究和开发部门雇用更多的人员而产生的基于库存的补偿，以及设施费用和租金费用增加了250万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日的人事相关费用分别包括360万美元和90万美元的股票补偿费。

2019年12月31日终了年度的一般和行政费用为2 080万美元，而2018年12月31日终了的年度为1 110万美元。增加970万美元的主要原因是人事相关费用增加520万美元，包括基于股票的薪酬和与上市公司有关的费用440万美元，其中包括190万美元的专业费用、170万美元的咨询费用和80万美元的保险费用。与人事有关的费用增加的原因是在我们的一般和行政职能中雇用了更多的人员。

其他收入(支出)净额为2019年12月31日终了年度的收入280万美元，而2018年12月31日终了年度的净支出为10万美元。增加300万美元的主要原因是利息收入增加120万美元，衍生负债和优先股认股权证负债的公允价值发生变化，减少了180万美元。

自我们成立以来，我们一直没有任何收入，并已发生重大的经营亏损和负现金流，我们的业务。到目前为止，我们主要通过发行优先股和普通股来为我们的业务提供资金，并通过2019年7月的后续发行和2020年2月的后续发行筹集了更多资金。截至2019年12月31日，我们从优先股的销售中获得了8，750万美元的现金总收入，而在扣除承销折扣、佣金和费用之前，我们收到的现金总收入分别为114.7美元和1.383亿美元，分别来自我们的首次公开募股和2019年7月后续发行的普通股销售。

2019年7月1日，我们在表格S-3上向SEC或2019年7月提交了一份货架登记表，其中包括我们提供、发行和出售的总计2亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位。我们同时与作为销售代理的考恩公司(Cowen and Company，LLC)签订了一项销售协议，为我们在2019年7月的“市面上”产品中不时提供、发行和出售至多5000万美元的普通股作准备。2019年7月，证交会于2019年7月10日宣布货架生效。

2019年12月20日，我们在表格S-3上向SEC或2019年12月提交了一份货架登记表，其中包括我们提供、发行和出售的总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位。2019年12月，证交会于2020年1月14日宣布货架生效。

2019年7月，我们以每股18.50美元的公开募股价格，结束了2019年7月根据7，475，000股普通股的承销公开发行的后续发行，其中包括我们的普通股中的975，000股，这是由于承销商充分行使以公开发行价格购买更多股份的选择权，减少了承销折扣和佣金。在扣除承销折扣、佣金和我们应付的其他发行费用后，此次发行给我们的净收益约为1.295亿美元。

2020年2月，我们在2019年12月以每股23.00美元的公开发行价格、减去承销折扣和佣金的公开发行价格，完成了2019年12月参股435万股的承销公开发行。在扣除承销折扣、佣金和我们应付的其他发行费用后，此次发行给我们的净收益约为9，350万美元。

在截至2019年12月31日的年度内，业务活动使用了6 770万美元的现金和现金等价物，原因是我们净亏损7 300万美元，营业资产和负债变动所使用的现金净额为220万美元，部分由非现金费用750万美元抵消。2019年12月31日终了年度我们业务资产和负债变动所使用的现金净额主要包括预付费用和其他流动资产增加490万美元和其他资产增加20万美元，但因应付账款增加100万美元以及应计费用和其他流动负债增加190万美元而部分抵消。预付费用和其他流动资产增加的主要原因是预付发展费用增加390万美元，预付保险增加60万美元，澳大利亚政府的税收奖励退款增加60万美元。

在2018年12月31日终了的一年中，业务活动使用了3 760万美元现金和现金等价物，原因是我们净亏损4 640万美元，部分抵消了非现金费用460万美元和营业资产和负债变动420万美元提供的现金净额。2018年12月31日终了年度我们业务资产和负债变动提供的现金净额主要包括应计费用和其他流动负债增加530万美元，应付账款增加200万美元，部分由其他资产增加10万美元和预付费用和其他流动资产增加300万美元抵消。应计费用和其他流动负债的增加主要是由于正在进行的研究、开发和临床试验工作，以及截至2018年12月31日应计奖励奖金的增加。预付费用和其他流动资产增加的主要原因是预付发展费用增加了80万美元，从澳大利亚政府收到的税收奖励退款增加了130万美元，应收利息收入增加了20万美元。

在截至12月31日、2019年和2018年12月31日终了的几年中，我们使用了160万美元和180万美元现金及现金等价物进行投资活动，包括购买财产和设备。

在截至2019年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为130.0美元，主要由我们2019年7月后续发行的129.5百万美元净现金收入组成。

在2018年12月31日终了的一年中，融资活动提供的净现金为160.3美元，主要包括2018年我们首次公开募股所得的104.0百万美元现金净收入和2018年2月份发行B级优先股的5 830万美元现金净收入。

2017年6月，我们与svb签订了一项贷款协议，提供最高总额为1，000万美元的高级担保非循环贷款贷款，可供我们分三批提取，直至2018年10月31日，但每批贷款的某些里程碑必须得到满足。直到2018年10月31日缩编期结束时，我们还没有从该机制中提取资金。贷款协议于2018年10月31日到期。

我们预计我们的开支将大幅增加与我们正在进行的活动，特别是当我们推进临床前活动和临床试验我们的产品候选人。我们的开支也会增加，因为我们：

我们相信，截至2019年12月31日，我们现有的现金和现金等价物，加上我们2020年2月后续提供的估计净收益9 350万美元，将使我们能够在2022年第二季度支付我们的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这些估计，我们可以比我们预期的更快地利用我们现有的资本资源。如果我们获得任何产品候选产品的监管批准，我们将承担与产品制造、销售、营销和分销有关的大量商业化费用，这取决于我们选择在哪里进行商业化。

在我们能够创造足以实现盈利的产品收入之前，我们希望通过股权发行、债务融资、合作协议、政府和其他第三方融资、战略联盟、许可安排或营销和分销安排，为我们的现金需求提供资金。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。如果我们通过政府和其他第三方融资、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可。如果我们不能在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或今后的商业化努力，或授予我们开发和销售我们本来更愿意开发和推销的产品或产品的权利。

下表汇总了截至2019年12月31日的合同义务以及预计这些债务对我们未来期间的流动性和现金流动的影响(千)：

我们在正常的业务过程中与CRO、CMO和其他第三方签订了临床试验、临床前研究以及测试和制造服务的合同。取消时应支付的款项仅包括对所提供的服务或发生的费用的付款，包括截至取消之日我们的服务提供商的不可取消的债务。上表不包括这些付款，因为不知道这些付款的数额和时间。

此外，根据我们与UHN、BioMarin、GenStem和隆德大学版权持有人的许可协议，我们必须向我们的许可人支付一定的里程碑和使用费。有关我们对这些许可人的付款义务的附加细节，请参阅“商业许可协议”。

我们的合并财务报表是根据美国普遍接受的会计原则编制的。编制合并财务报表和相关披露要求我们作出估计和判断，这些估计和判断影响到报告的资产、负债、收入、成本和支出以及财务报表中或有资产和负债的披露。我们的估计依据的是历史经验、已知的趋势和事件以及我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不太明显的资产和负债账面价值作出判断的基础。我们不断地评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然本报告其他地方的合并财务报表附注2更详细地说明了我们的重要会计政策，但我们认为，以下会计政策对编制合并财务报表所用的判断和估计数至关重要。

作为编制综合财务报表过程的一部分，我们必须估算我们的应计研究和开发费用。这一过程涉及审查未结合同和定购单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并估计在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际费用时所执行的服务水平和所产生的相关费用。我们的大多数服务供应商向我们开具拖欠服务的发票，按预先确定的时间表或在合同里程碑达到时支付；然而，有些则需要预付款项。我们根据当时我们所知道的事实和情况，对合并财务报表中每个资产负债表日期的应计费用作出估计。我们定期向服务供应商确认这些估计的准确性，并在必要时作出调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给：

我们的费用与临床前研究和临床试验有关的费用是根据我们根据与多个研究机构和代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构和CRO签订的报价和合同所获得的服务和付出的努力来估算的。这些协定的财务条件须经过谈判，合同各不相同，可能造成付款流动不平衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用将超过所提供的服务水平，并导致费用提前支付。其中一些合同的付款取决于成功登记病人和完成临床试验里程碑等因素。在收取服务费时，我们估计每段时间内所需的服务时间，以及在每段期间所付出的努力程度。如果服务执行的实际时间或工作水平与估计值不同，我们将相应地调整应计费用或预付费用数额。虽然我们不期望我们的估计与实际发生的数额有很大的不同，但我们对所提供服务的现状和时间相对于实际情况和所提供服务的时间的理解可能有所不同，并可能导致在任何特定时期报告数额过高或过低。到目前为止，我们还没有对我们以前估计的应计研发费用进行任何实质性调整。

我们根据授予日期的公允价值来衡量授予员工和董事会成员作为董事的股票期权和其他基于股票的奖励，并确认这些奖励在所需服务期内的相应补偿费用，这通常是相应奖励的归属期。我们已发行股票期权，限制性股票和限制性股票单位，以服务为基础的归属条件.

在采用会计准则更新(ASU)No.2018-07之前，薪酬-股票补偿(主题718)：改进非雇员股票支付会计(ASU 2018-07)，如本文件末尾的合并财务报表附注2所述，非雇员奖励的衡量日期一般是服务完成之日，导致财务报告所述期间对基于股票的薪酬进行调整，以求改变奖励的公允价值。在采用ASU 2018-07之后，非雇员奖励的衡量日期是ASU 2018-07或赠款日期的后一天，而不改变奖励的公允价值。

我们使用Black-Schole期权定价模型估计每个股票期权的公允价值，该模型使用我们普通股的估计公允价值和我们对普通股波动性、股票期权期望值和预期股利收益率的假设作为输入。

我们确定了布莱克-斯科尔斯期权定价模型的假设，如下所述。这些输入中的每一个都是主观的，通常需要有重要的判断才能确定。

如果布莱克-斯科尔斯模型中使用的任何假设发生显著变化，则基于股票的未来赔偿可能与先前授予的赔偿金大不相同。

在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场，因此，我们的普通股的估计公允价值是由我们的董事会在每次期权授予之日确定的，并考虑到我们普通股的第三方估值以及董事会对其他客观和主观因素的评估，这些因素认为是相关的，而且可能从最近的第三方估值之日到授予日期都发生了变化。这些第三方估值是按照美国注册会计师协会的会计和估值指南“作为补偿发行的私人持有的公司股权证券的估值”中所概述的准则进行的。在我们的首次公开募股(Ipo)结束后，我们的普通股成立了一个公开交易市场，因此，我们的董事局不再有必要根据我们的认股权证来估计我们的普通股的公平市场价值。

我们与UHN达成的股票购买协议所确认的衍生产品负债的公允价值是根据市场上无法观察到的重要投入确定的，这代表了公允价值层次中的三级度量。衍生产品负债的公允价值采用概率加权预期收益法(PWERM)确定，该方法考虑IPO稀释事件的类型和发生概率、支付金额、IPO稀释事件的预期时间和风险调整贴现率。

与签订贷款协议有关，我们同意向贷款人发出认股权证，购买我们A系列优先股的股份。我们将认股权证归类为合并资产负债表上的负债，因为该权证是一种独立的金融工具，可能要求我们在行使时转让资产。认股权证负债最初是在签发认股权证之日按公允价值记录的，随后在每个报告日重新计量为公允价值。在合并业务报表中，认股权证负债公允价值的变动被确认为其他收入(费用)的一个组成部分。

我们使用了Black-Schole期权定价模型，其中包含了假设和估计，对权证进行了估值。我们每季度评估这些假设和估计，因为我们获得了影响这些假设的额外信息。影响公允价值计量的估计和假设包括在行使认股权证时可发行的基本权益工具的每股公允价值、认股权证的剩余合同期限、无风险利率、预期股息收益率和基础优先股的预期波动性。在2018年首次公开募股(IPO)之前，我们一直是一家私人公司，缺乏公司特有的历史和隐含的股票波动性信息。因此，我们根据上市同行公司的历史波动性来估算预期的股票波动，其期限等于认股权证的剩余合约期。无风险利率是参照美国国债收益率曲线确定的，期限大致等于认股权证的剩余合约期。根据我们从未支付或宣布股息的事实，我们估计股息收益率为0%。

在我们的首次公开募股结束后，优先股认股权证可以用于普通股而不是优先股。自首次公开发行之日起，购买优先股的认股权证的账面金额已转入额外支付的资本。购买普通股的认股权证无需进一步重新估值。

我们是一家“新兴成长型公司”，如2012年“创业创业法”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(Jobs Act)中所定义的，我们可以利用适用于其他非新兴成长型公司的某些豁免，不受各种报告要求的限制。我们可以利用这些豁免，直到我们不再是一个新兴的增长公司。“就业法”第107条规定，新兴成长型公司可以利用“就业法”规定的延长过渡期来实施新的或修订的会计准则。我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或经修订的会计准则，由于这次选举，我们的财务报表可能无法与遵守上市公司生效日期的公司相比。我们可以利用这些豁免，直至本财政年度的最后一天，即我们的首次公开募股(IPO)五周年后的最后一天，或者更早的时候，我们不再是一家新兴的增长公司。如果我们的年收入超过10.7亿美元，非关联公司持有的股票市值超过700.0美元，我们将不再是一家新兴的成长型公司(我们已经上市了至少12个月，并且已经提交了一份关于表10-K的年度报告)，或者我们在三年内发行了价值超过10亿美元的不可转换债务证券。

在提交报告的期间，我们没有，而且我们目前也没有证券交易委员会的规则和条例所规定的任何表外安排。

对最近发布的可能影响我们财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本报告其他地方的审计财务报表附注2中披露。

截至2019年12月31日，我们有现金和现金等价物187.0美元，其中包括现金和货币市场基金。利息收入对一般利率水平的变化很敏感；然而，由于这些投资的性质，利率立即变动10%不会对我们的现金和现金等价物、财务状况或业务结果产生重大影响。

我们面临着外汇风险。我们的总部设在美国，我们的一般和行政费用以及研究和开发费用的大部分都是以美元支付的。我们的研究和开发成本的一部分由我们在澳大利亚和加拿大的子公司承担，这些子公司的功能货币是美元，但分别从事澳元和加元的交易。在截至2019和2018年12月31日的每一年中，我们都确认了非实质性的外币交易损失。这些损失主要与我们的澳大利亚和加拿大子公司以美元以外的货币进行的交易而产生的未实现和已实现的外汇损益有关。这些外汇交易损益计入了我们的合并业务报表中的其他费用。我们相信，美元、澳元和加元之间10%的汇率变动不会对我们的财务状况或业务结果产生实质性影响。

随着我们的业务继续增长，我们的经营成果和现金流量将受到外币汇率变动的影响，这可能会对我们的业务结果产生不利影响。到目前为止，我们还没有签订任何外汇套期保值合同来降低我们的外汇风险。

本年度报告第10-K表第15(A)项所列的所有财务报表和补充数据均按本年度报告第10-K项的要求提交，并在此通过本参考文件纳入其中。

截至2019年12月31日，我们的管理层在首席执行官和首席财务官(分别为首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了我们披露控制和程序的有效性。经修正的1934年“证券交易法”或“交易法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条所界定的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，其目的是确保公司在其根据“交易法”提交或提交的报告中所要求披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时限内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括(但不限于)旨在确保一家公司在根据“外汇法”提交或提交的报告中披露的信息，并酌情向该公司管理层，包括其首席执行官和主要财务官员通报的控制和程序，以便及时作出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论其设计和操作多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而管理层在评估可能的管制和程序的成本效益关系时必然会运用其判断。根据对我们截至2019年12月31日的披露控制和程序的评价，我们的首席执行干事和首席财务干事得出结论认为，由于下文“管理层关于财务报告的内部控制报告”和第二部分第1A项所述的财务报告内部控制存在重大缺陷。本报告, 截至2019年12月31日，我们的披露控制和程序尚未生效。尽管存在重大缺陷，但我们管理层的结论是，本报告其他部分所列财务报表在所有重大方面按照公认会计原则公允列报了我们的财务状况、业务结果和现金流量。

在2018年12月31日终了年度的10-K表格年度报告中，我们报告了财务报告内部控制方面的重大缺陷，这些缺陷涉及我们对财务报表关闭过程的控制不足，包括复杂的会计问题、费用分类和应计研发费用以及现金支付流程。在2019年期间，我们采取了若干行动，包括下文概述的努力，旨在改进我们对财务报告的内部控制，以弥补这些重大弱点。这些努力包括：

我们正在执行的措施须经过持续的管理审查，并辅之以确认和测试，以及审计委员会的监督。管理层仍然致力于弥补这些重大弱点。我们将继续采取措施，纠正我们的内部控制缺陷，但无法保证我们的努力将取得成功，或避免今后可能出现的重大弱点。

除了旨在弥补上述重大弱点的变化外，我们对财务报告的内部控制(如“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条所界定的)在2019年12月31日终了的季度内没有发生任何变化，这些变化对财务报告的内部控制产生了重大影响或相当可能产生重大影响。

第三部分所要求的某些信息在表格10-K的本年度报告中被省略，并根据经修正的1934年“证券交易法”第14A条的规定，从我们关于2020年股东年度会议的最终委托书中纳入，本年度报告中也提到，表10-K是我们2020年的代理报表，我们预计最迟于2020年4月29日将其提交证券交易委员会。

本项目所要求的有关我们董事和执行官员的信息以及遵守“交易所法”第16(A)条的情况将被纳入我们2020年的代理声明，并以参考的方式纳入其中。

本项目所要求的有关高管薪酬的信息将包含在我们的2020年代理声明中，并以参考的方式纳入本报告。

本项目所要求的关于某些受益所有者的担保所有权以及根据股权补偿计划授权发行的管理和证券的信息将列入我们2020年的代理声明，并以参考的方式纳入其中。

本项所要求的有关某些关系、相关交易和董事独立性的信息将包含在我们2020年的代理声明中，并以参考的方式纳入其中。

本项目所要求的有关主要会计费用和服务的信息将包括在我们的2020年委托书中，并以参考的方式纳入其中。

我们对AVROBIO公司的合并资产负债表进行了审计。(本公司)截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019和2018年有关业务和综合亏损、可赎回的可转换优先股和股东(亏绌)权益和现金流量的综合报表，以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了该公司在2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况以及该日终了年度的经营结果和现金流量。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有进行审计。作为我们审计的一部分，我们必须了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

	十二月三十一日，
	2019			2018
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	187,043		$	126,302
预付费用和其他流动资产		8,658			3,718
流动资产总额		195,701			130,020
财产和设备，净额		3,696			2,634
其他资产		1,117			825
总资产	$	200,514		$	133,479
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	3,949		$	2,784
应计费用和其他流动负债		10,068			7,822
流动负债总额		14,017			10,606
递延租金，扣除当期部分		484			689
负债总额		14,501			11,295
承付款和意外开支(附注14)
股东权益：
优先股，面值0.0001美元；10，000，000股授权股票和截至2019年12月31日和2018年12月31日，未发行或发行股票					—
普通股，面值0.0001美元； 2019和2018年12月31日；已发行的31，673，058股和23，959，903股截至2019年12月31日和2018年12月31日；分别为31，642，806和23，806，628 截至2019年12月31日和2018年12月31日已发行股票		3			2
额外已付资本		330,714			193,921
累积赤字		(144,704	)		(71,739	)
股东权益总额		186,013			122,184
负债和股东权益共计	$	200,514		$	133,479

	系列种子可赎回可转换优先股						系列A 可赎回可转换优先股						系列B 可赎回可转换优先股						普通股				额外已付			累积			共计股东‘
	股份			金额			股份			金额			股份			金额			股份		金额		资本			赤字			(赤字)股权
截至2017年12月31日的结余		3,333,333		$	1,500			31,450,499		$	25,000			—		$	—			2,305,173	$	—	$	339		$	(23,474	)	$	(23,135	)
B系列可赎回可转债的发行优先股，扣除发行成本 $2,243		—			—			—			—			28,285,557			58,257			—		—		—			—			—
B系列可赎回可转债的发行优先股以结清应计负债许可证费用		—			—			—			—			233,765			500			—		—		—			—			—
与发行有关的发行费用的累积可赎回可转换优先股		—			—			—			—			—			2,243			—		—		(339	)		(1,904	)		(2,243	)
首次公开发行时发行普通股，扣除发行费用2 628美元		—			—			—			—			—			—			6,035,151		1		104,012			—			104,013
股票补偿费用		—			—			—			—			—			—			—		—		2,196			—			2,196
将认股权证改叙为购买证可赎回的可转换股票购买普通股的认股权证		—			—			—			—			—			—			—		—		197			—			197
可赎回敞篷车的转换优先股转为普通股		(3,333,333	)		(1,500	)		(31,450,499	)		(25,000	)		(28,519,322	)		(61,000	)		15,320,213		1		87,499			—			87,500
认股权证的行使普通股		—			—			—			—			—			—			6,091		—		—			—			—
限制股票裁决的归属		—			—			—			—			—			—			123,026		—		—			—			—
行使股票期权		—			—			—			—			—			—			16,974		—		17			—			17
净损失		—			—			—			—			—			—			—		—		—			(46,361	)		(46,361	)
截至2018年12月31日的余额		—			—			—			—			—			—			23,806,628		2		193,921			(71,739	)		122,184
限制股票裁决的归属		—			—			—			—			—			—			123,024		—		—			—			—
行使股票期权		—			—			—			—			—			—			236,483		—		502			—			502
公开发行普通股提供，扣除提供成本$525		—			—			—			—			—			—			7,475,000		1		129,464			—			129,465
2018年发行普通股员工股票购买计划																				1,671				27						27
股票补偿费用																								6,800						6,800
净损失		—			—			—			—			—			—			—		—		—			(72,965	)		(72,965	)
截至2019年12月31日的结余		—		$	—			—		$	—			—		$	—			31,642,806	$	3	$	330,714		$	(144,704	)	$	186,013

	截至12月31日的年度，
	2019			2018
业务活动现金流量：
净损失	$	(72,965	)	$	(46,361	)
调整数，将净损失与用于业务活动的现金净额对账：
股票补偿费用		6,800			2,196
折旧和摊销费用		850			380
递延发行成本摊销		—			37
财产和设备损失		—			235
递延租金费用		(172	)		(105	)
优先股权证责任公允价值的变化		—			162
衍生负债公允价值的变化		—			1,629
经营资产和负债的变化：
预付费用和其他流动资产		(4,888	)		(3,037	)
其他资产		(241	)		(115	)
应付帐款		1,028			2,018
应计费用和其他流动负债		1,920			5,313
用于业务活动的现金净额		(67,668	)		(37,648	)
投资活动的现金流量：
购置财产和设备		(1,585	)		(1,832	)
用于投资活动的现金净额		(1,585	)		(1,832	)
来自筹资活动的现金流量：
发行可赎回的可转换优先股的收益，扣除发行成本		—			58,257
公开发行普通股的收益提供，扣除提供成本后		129,465			104,013
稀释法律责任的支付		—			(2,000	)
行使股票期权		502			17
根据员工股票购买计划发行股票的收益		27			—
筹资活动提供的现金净额		129,994			160,287
现金、现金等价物和限制性现金净增额		60,741			120,807
期初现金、现金等价物和限制性现金		126,794			5,987
期末现金、现金等价物和限制性现金	$	187,535		$	126,794
补充披露非现金投资和融资活动：
购置应付款和应付帐款中包括的财产和设备应计费用	$	582		$	256
财产和设备待售	$	—		$	19
递延发行费用包括在应计费用和应付帐款中	$	104		$	—
购置业主支付的财产和设备	$	—		$	842
可赎回可转换优先股发行成本的增加	$	—		$	2,243

AVROBIO公司(“公司”或“AVROBIO”)是一家临床阶段基因治疗公司，专注于开发具有潜在疗效的体内外慢病毒基因疗法，以治疗单一剂量治疗方案后的罕见疾病。

该公司受到生物技术行业早期公司共同面临的风险和不确定因素的影响，包括但不限于完成临床前研究和临床试验、获得对产品候选产品的监管批准、竞争对手开发新的生物制药产品、依赖关键人员、保护专利技术、遵守政府规定以及获得额外资本以资助业务的能力。目前正在开发的产品候选人在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括临床前和临床测试及监管批准。这些努力需要大量的额外资本、充足的人员和基础设施以及广泛的合规报告能力。即使公司的产品开发努力是成功的，它是不确定的，如果有的话，公司将实现从产品销售收入。商业、商业、金融、金融等领域

截至2019年12月31日，公司主要通过出售种子可赎回优先股(“系列种子优先股”)、A系列可赎回可转换优先股(“A系列优先股”)和B系列可赎回可转换优先股(“系列B优先股”)、(系列种子优先股、A系列优先股和B系列优先股统称为“优先股”)和通过公司首次公开发行的普通股(“IPO”)的收益为其业务提供资金。该公司自成立以来一直遭受经常性亏损，包括截至2019年12月31日和2018年12月31日的净亏损分别为72，965美元和46，361美元。此外，截至2019年12月31日，该公司累计亏损144，704美元。尽管该公司已发生经常性亏损，并预计在可预见的将来将继续发生亏损，但该公司预计，截至2019年12月31日，其现有现金和现金等价物总额为187，043美元，以及2020年2月完成的公开发行(“2020年2月后续-公开发行”)(见注17)(见注17)-至少从本年度报表10-K向证券交易委员会提交本年度报告之日起的未来12个月-的净收益。然而，该公司未来的生存能力取决于它是否有能力筹集额外资本来为其业务提供资金。该公司无法在必要时筹集资金，这可能对其财务状况和执行其业务战略的能力产生负面影响。我们不能保证现时的营运计划会实现，或会以公司可以接受的条件获得额外的拨款，或根本不可以获得额外的拨款。

所附合并财务报表是按照美利坚合众国普遍接受的会计原则(“公认会计原则”)编制的。本说明中凡提及适用指南，均系指财务会计准则理事会(“财务会计准则”)“会计准则编纂”(“ASC”)和“会计准则更新”(“ASU”)中美国普遍接受的权威会计原则。

所附合并财务报表包括AVROBIO公司的账户。及其全资子公司。公司间的所有交易和余额已在合并中消除。

按照公认会计原则编制财务报表，要求管理层对报告的资产和负债数额、合并财务报表之日或有资产和负债的披露以及报告期内报告的收入和支出数额作出估计和假设。这些合并财务报表中反映的重要估计数和假设包括但不限于研究和开发费用的应计制、基于股票的补偿费用、股权和衍生工具的估值以及公司递延税净资产和相关估值备抵的可收回性。根据情况、事实和经验的变化，定期审查估计数。估计数的变化记录在已知期间。实际结果可能与这些估计数大相径庭。

公司认为在收购时购买的所有原始期限为90天或更短的高流动性投资都是现金等价物。现金和现金等价物包括在银行持有的现金和在计息货币市场账户中持有的金额。现金等价物按成本记账，这与其公平市价近似。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，限制性现金包括492美元，用于为业主担保与公司租赁协议有关的信用证(注14)。这些数额被列为公司综合资产负债表中的其他资产。

本公司没有重大的表外风险，如外汇合约、期权合约或其他海外套期保值安排。可能使公司面临集中信贷风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和限制性现金。公司定期将存款存入经认可的金融机构，超过联邦保险限额。该公司将其现金和现金等价物存入其认为具有较高信用质量的金融机构，这些机构在这类账户上没有遭受任何损失，而且不认为它面临任何超出与商业银行关系有关的正常信贷风险之外的任何不寻常的信用风险。

该公司资本化的某些法律，专业会计和其他第三方费用是直接相关的过程中的股权融资，作为递延发行成本，直到这些融资完成。在完成股权融资后，这些成本记录为发行所得收益的减少。如果计划中的股权融资被放弃，递延发行费用将立即作为业务费用在综合业务报表中列支。截至2019年12月31日，该公司在综合资产负债表上记录了与2020年2月完成的普通股后续发行有关的其他资产中133美元的递延发行成本。截至2018年12月31日，没有递延的款项。

财产和设备按成本入账。折旧和摊销是按下列资产的估计使用寿命采用直线法计算的：

在处置、留存或出售资产时，处置资产的成本和相关的累计折旧将从账户中删除，由此产生的任何损益均列入业务结果。未改善或延长有关资产寿命的修理和保养支出按已发生的费用入账。

长期资产包括财产和设备.当业务环境中的事件或变化表明资产的账面金额可能无法完全收回时，将对持有和使用的长期资产进行可收回性测试。公司在决定何时进行减值审查时考虑的因素包括：业务在预期、重大的行业或经济趋势方面表现不佳，以及资产使用方面的重大变化或计划中的变化。如果进行减值审查以评估长期资产组的可收回性，该公司将对长期资产组的使用和最终处置所产生的未折现现金流的预测与其账面价值进行比较。当预计因使用资产组而产生的未贴现的未来现金流量低于其账面金额时，将确认减值损失。减值损失将基于根据贴现现金流确定的受损资产组的账面价值超过其公允价值。在截至2018年12月31日的一年中，该公司记录了

与租赁权改善有关的长期资产减值损失235美元。该公司在截至2019年12月31日的年度内没有记录任何减值损失。

公司的某些资产和负债按照公认会计原则按公允价值记账(见附注3)。公允价值是指在计量日市场参与者之间有秩序的交易中，为资产或负债在本金或最有利市场上转移负债(退出价格)而收取或支付的交换价格。用来衡量公允价值的估价技术必须最大限度地利用可观察的投入，尽量减少使用不可观测的投入。以公允价值记账的金融资产和负债应在公允价值等级的以下三个层次中加以分类和披露，其中前两级被认为是可观察的，最后一种被认为是不可观测的：

公司金融工具的账面金额，包括现金和现金等价物、限制性现金、应付帐款和应计费用，由于这些工具的短期性质，在12月31日、2019年和2018年接近公允价值。

该公司利用现有的市场信息评估了金融工具的估计公允价值。使用不同的市场假设、估计方法或两者都可能对估计的公允价值数额产生重大影响。进一步讨论见注3。

运营部门被确定为企业的组成部分，其中有独立的独立财务信息可供首席经营决策者或决策小组评估，以决定如何分配资源和评估绩效。公司的首席经营决策者是首席执行官(“首席执行官”)。公司和首席执行官将公司的运营和业务管理视为一个运营部门。公司所有的长期资产都在美国境内.

研究和开发费用按已发生的费用计算。研究和开发费用包括进行研究和开发活动所产生的费用，包括工资、以股票为基础的补偿和福利、设施费用、折旧、第三方许可证费以及从事临床前开发活动和临床试验以及制造研究和开发材料的外部供应商的外部费用。将用于或提供用于未来研究和开发活动的商品或服务的预付款项不予退还，并予以推迟和资本化。这些数额在交付货物或提供相关服务时确认为费用，或直到不再预期货物交付或提供服务为止。

该公司已与美国境内外的各方签订了各种与研发有关的合同。与这些协议有关的付款记作已发生的研究和开发费用。公司记录应计负债，以估计进行中的研究成本。在评估应计负债的充分性时，公司分析研究或临床试验的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同费用。在确定任何报告所述期间结束时的应计余额时作出了重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。该公司的历史应计估计数与实际成本并无重大差异。

对于因其在董事会的服务而发给公司董事会成员(“董事会”)的股票奖励，公司在授予之日衡量基于股票的奖励的估计公允价值，并确认在必要的服务期内的赔偿费用，这通常是相应奖励的归属期。本公司只发放以服务为基础的归属条件的股票奖励，并使用直线法记录这些奖励的费用。本公司未颁发任何以股票为基础的奖励，以业绩或市场为基础的归属条件.公司对发生的没收作了记帐。

在采用“会计准则更新”(“ASU”)No.2018-07，“薪酬-股票补偿”(主题718)：改进非雇员股票支付会计之前，非雇员薪酬的衡量日期通常是服务完成的日期，因此，在授予裁决的公允价值变化的归属条件下，财务报告期间调整了基于股票的薪酬。在采用ASU 2018-07之后，非雇员奖励的衡量日期是ASU 2018-07或赠款日期的后一天，而不改变奖励的公允价值。对于只包含服务条件的分级归属的非员工所获得的基于股票的奖励，公司选择使用直线识别方法确认基于股票的补偿费用。

公司在其综合业务报表和综合损失中对基于股票的补偿费用进行了分类，其分类方式与奖励接受者现金补偿费用的分类方式相同。

由于公司的普通股在首次公开发行前没有活跃的市场，公司和董事会(公司成员认为它们具有广泛的业务、财务和风险投资经验)必须在每次授予股票奖励时估计公司普通股的公允价值。该公司和董事会根据若干因素，包括影响生物技术工业部门的外部市场条件，确定公司权益工具的估计公允价值。公司和董事会根据美国注册会计师协会的技术实践援助框架，利用各种估值方法，对作为补偿发行的私人持有的公司股权证券进行估值，以估计其普通股的公允价值。每种估价方法都包括需要公司判断的估计和假设。这些估计和假设包括在每个授予日期确定公司普通股价值的一些客观和主观因素，包括：(1)支付给公司可赎回的可转换优先股的价格，该公司在中期交易中出售给外部投资者的价格，以及公司可赎回的可转换优先股和普通股的权利、偏好和特权；(2)独立估值专家进行的可赎回优先股的估值；(3)公司的发展阶段；(4)以股票为基础的奖励的授予涉及私人公司的非流动性证券这一事实；和(5)在当前市场条件下，基于股票的奖励所依据的普通股实现流动性事件的可能性，例如公司的首次公开募股或出售。

每个股票期权授予的公允价值都是在授予之日使用Black-Schole期权定价模型估算的。由于2018年6月21日(这是上市首日)之前，该公司的普通股没有公开市场，而且由于该公司普通股的交易历史有限，一直持续到2019年12月31日，因此，该公司根据对一组发布条款基本类似的期权的指导公司报告数据的分析，确定了授予奖励的波动性。预期波动率是用这组准则公司历史波动量的加权平均值来确定的。该公司预计将继续这样做，直到它有足够的历史数据，其自身的股票价格波动。公司股票期权的期望值是使用“简化”的奖励方法确定的，该方法符合“普通”期权的资格。无风险利率是参照美国国债收益率曲线确定的，该曲线在授予时有效，期间大约等于预期的授标期限。公司没有向其普通股支付现金股利，也不预期支付现金股利；因此，预期股利收益率假定为零。

关于公司在确定基于股票的奖励的授予日期公允价值时所使用的假设，以及该公司截至2019年12月31日的基于股票的薪酬计划下的股票奖励活动摘要，请参见附注10。

在首次公开募股之前，公司将购买可赎回可转换优先股的认股权证(见附注7)归类为合并资产负债表上的负债，因为该权证是一种独立的金融工具，可能要求公司在行使时转让资产。优先股认股权证负债最初在发行之日按公允价值入账，随后在每个报告日重新计量为公允价值。购买优先股认股权证公允价值的变化被确认为其他收入(费用)的一个组成部分，在综合业务报表中为净额和综合亏损。

该公司采用了Black-Schole期权定价模型，其中包含了假设和估计，对权证进行了估值。公司每季度评估这些假设和估计，因为获得了影响这些假设的额外信息。影响公允价值计量的估计和假设包括在行使认股权证时可赎回的可赎回优先股的每股公允价值、认股权证的剩余合同期限、无风险利率、预期股息收益率和可赎回可转换优先股价格的预期波动。

在首次公开发行时，购买优先股的权证被转换为购买普通股的认股权证。自首次公开发行之日起，购买优先股的认股权证的账面金额已转入追加已付资本账户。购买普通股的认股权证无需进一步重新估值。

综合收益(损失)是指企业在非所有者来源的交易和其他事件及情况下，在一段时期内股东权益的变化。综合收益(亏损)包括净收益(亏损)以及股东(亏损)权益的其他变化，其中包括不计入净收入(亏损)的某些股权变动。综合亏损已在所附的经营报表和综合亏损报表中披露，相当于公司所有期间的净亏损。

该公司在加拿大和澳大利亚的国际业务的功能货币是美元。因此，这些国际子公司的所有经营资产和负债按资产负债表日的有效汇率或历史汇率(视情况而定)重新计量为美元，而费用按该期间的平均汇率重计为美元。因重新计量加拿大和澳大利亚子公司的资产、负债和业务而产生的任何差异均记在其他收入(费用)内，并计入综合经营报表和综合损失表。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，该公司在其他费用中分别录得90美元和51美元的外汇损失。

递延税资产和负债是根据合并财务报表与资产和负债税基之间的差额确定的，所采用的税率是预期差额将逆转的年份实行的税率。递延税资产和负债的变动记在所得税准备金中。该公司评估了从未来应纳税收入中收回其递延税资产的可能性，并根据现有证据的权重，认为更有可能无法实现全部或部分递延税资产，并确定了估价备抵额。

公司对合并财务报表中确认的不确定税种进行核算，为财务报表确认和衡量在报税表中采取或预期采取的纳税状况规定了一个更有可能而非最低限度的税种。所得税的规定包括认为适当的任何由此产生的税收准备金或未确认的税收优惠的影响，以及相关的净利息和罚款。

公司一开始就将租赁分为经营租赁或资本租赁。在某些租赁安排下，公司可以享受租金假期或其他奖励。一旦实现了对场地的控制，公司就会以直线确认租赁成本，而不考虑延迟支付的条款，例如延迟支付所需付款的开始日期或增加付款金额的租金假期。所需租赁付款与租金费用之间的差额已在所附综合资产负债表中记作递延租金和其他应计费用及其他流动负债。此外，收到的奖励被视为在协议期限内减少费用，因为它们被视为租赁协议不可分割的一部分。

每股可归因于普通股股东的净收益(亏损)采用两类方法确定，其中包括在此期间发行的普通股的加权平均股份数和参与分红的其他证券(一种参与证券)。在收入期内，可赎回的可转换优先股将被视为参与证券，因为这些股票包括以普通股参与股息的权利；然而，可赎回可转换优先股在亏损期间不被视为参与担保，因为它们没有义务分享公司的净亏损。

根据两类方法，普通股股东每股基本净收益(亏损)除以该期间普通股股东的净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均股份数。普通股股东每股稀释后的净收入(亏损)是用(1)二级法或(2)中频折算法中较稀释的方法计算的。公司首先根据公司注册证书下的股利权将净收益分配给优先股持有人，然后根据所有权权益将净收入分配给优先股和普通股股东。

公司考虑在资产负债表日期之后但在发布合并财务报表之前发生的事件或交易，以便为某些估计提供额外证据，或确定需要进一步披露的事项。随后的事件已根据需要进行了评估。公司对所有后续事件进行了评估，并确定除合并财务报表附注中披露的事项外，不存在需要披露的重大确认或未确认的后续事件。详情见注17。

该公司是一家“新兴成长型公司”，如“创业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(Jobage Act)中所定义的那样，可利用适用于其他非新兴成长型公司的某些豁免，不受各种报告要求的公司可以利用这些豁免，直到公司不再是一个“新兴的增长公司”。“就业法”第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用“就业法”规定的延长过渡期来实施新的或经修订的会计准则。公司选择使用延长的过渡期来遵守新的或经修订的会计准则，由于这一选择，其合并财务报表可能无法与符合上市公司生效日期的公司相比较。该公司可以利用这些豁免，直到发行五周年后的财政年度的最后一天，或者更早的时候，它不再是一家“新兴成长型公司”。

2018年6月，FASB发布了ASU第2018-07号“薪酬-股票补偿”(主题718)：改进非雇员股票支付会计(“ASU 2018-07”)。ASU 2018-07修订了FASB会计准则编码(ASC)，以扩大FASB ASC主题718(薪酬-股票补偿)的范围，包括基于股票的支付交易，以便从非雇员那里获取货物和服务。2018-07年ASU修正案对所有实体的年度期和从2018年12月15日以后开始的这些年度期内的中期修正均有效。允许提前收养。早在2018年第四季度初，该公司就采用了这一指导方针。这种做法对合并财务报表没有重大影响。

2014年5月，FASB发布了ASU No.2014-09，“与客户签订合同的收入”(主题606)(“ASU 2014-09”)，取代了公认会计原则下的现有收入确认指南。该标准的核心原则是，当公司将承诺的货物或服务转让给客户时，公司将确认收入，其数额反映出该公司期望以这些商品或服务作为交换条件的考虑。该标准定义了实现这一原则的五步流程，并将要求公司在当前的指导下使用更多的判断力和做出更多的估计。该公司期望这些判断和估计将包括识别客户合同中的履约义务，估计在交易价格中包含的可变考虑的金额，并将交易价格分配给每一个单独的履约义务。ASU 2014-09年还要求进一步披露客户合同产生的收入和现金流量的性质、数额、时间和不确定性。该公司早在2018年第四季度初采用了2014-09年ASU.2014-09年度ASU的采用对公司的合并财务报表没有影响，因为该公司目前没有任何创收安排。

2017年5月，FASB发布了ASU No.2017-09，“薪酬-股票补偿”(主题718)：“修改会计的范围”(“ASU 2017-09”)，其中澄清了何时考虑更改基于股票的支付裁决的条款或条件作为一项修改。在新的指导下，只有当公平价值、归属条件或裁决的分类(作为权益或负债)因条款或条件的变化而发生变化时，才需要修改会计。该标准适用于2017年12月15日以后开始的年度周期。允许提前通过，包括在任何过渡时期采用，用于(1)尚未发布财务报表的报告期的公共商业实体，以及(2)尚未提供财务报表的报告期的所有其他实体。该公司于2018年第四季度初采用了这一指南。这种做法对合并财务报表没有重大影响。

2016年11月，FASB发布了ASU No.2016-18号，即现金流量表(主题230)限制性现金流量表(“ASU 2016-18”)，其中要求现金流量表解释现金、现金等价物和限制性现金总额在此期间的变化。因此，在核对现金流量表所列期初和期末数额时，称为限制性现金的数额应包括现金和现金等价物。该公司早在2018年第四季度初就采用了这一指导方针。ASU 2016-18是在追溯的基础上生效的。截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年12月31日的现金、现金等价物和限制性现金余额，在ASU 2016-18通过后公司现金流量表中列报，包括：

2019年12月，FASB发布了第2019-12号ASU，简化了所得税会计，或ASU 2019-12。ASU 2019-12消除了与期间内税收分配办法、过渡时期所得税计算方法以及对外部税基差异递延税负债的确认有关的某些例外情况。它还澄清和简化了所得税会计的其他方面。该指南适用于2020年12月15日以后的财政年度和这些财政年度内的中期，并允许尽早采用。该公司目前正在评估ASU 2019-12的采用对其合并财务报表的影响。

2018年8月，FASB发布了ASU No.No.2018-13，公允价值计量(主题820)：披露框架-对公允价值计量披露要求的更改，或ASU 2018-13。ASU 2018-13中的修正案消除、添加和修改了公允价值计量的某些披露要求。这些修正在2019年12月15日以后开始的中期和年度报告期间生效，允许整个ASU或只允许消除或修改要求的条款早日通过。对未实现损益变化、用于制定三级公允价值计量的重大不可观测投入的范围和加权平均数的修正以及计量不确定度的叙述性描述将前瞻性地适用。所有其他修正案应追溯适用于所提出的所有期间。该公司目前正在评估采用ASU 2018-13将对其披露产生的影响。

2018年8月，FASB发布了ASU编号2018-15，“非物质-亲善和其他内部使用软件”(分议题350-40)(“ASU 2018-15”)。ASU 2018-15关于与

云计算安排，即服务合同。ASU 2018-15下的修正案对2019年12月15日以后开始的中期和年度财政期生效，并允许提前通过。该公司预计ASU 2018-15的采用不会对其合并财务报表产生重大影响。

2018年11月，FASB发布了ASU No.2018-18，“合作安排”(主题808)-澄清了主题808与主题606之间的互动(“ASU 2018-18”)。ASU 2018-18中的修正案阐明，如果协作安排参与者是账户单位中的客户，则协作安排参与方之间的某些交易应记作ASC 606项下的收入。“ASU 2018-18”下的修正案在2019年12月15日以后开始的中期和年度财政期生效，并允许早日通过。ASU 2018-18的修正案应追溯到ASC 606首次适用之日。该公司预计ASU 2018-18的采用不会对其合并财务报表产生重大影响。

2016年6月，FASB发布了ASU No.2016-13，“金融工具-信用损失”(主题326)：“金融工具信用损失的计量”(“ASU 2016-13”)。ASU 2016-13要求使用预期损失模型将信贷损失报告为备抵，这是实体目前对预计发生的信贷损失的估计数。目前实行的会计准则是以已发生的损失模型为基础的。对于有未实现亏损的可供出售的债务证券，该标准现在要求记录备抵，而不是降低投资的摊销成本。“ASU 2016-13”修正案适用于2019年12月15日以后的中期和年度财政期。该公司预计ASC 2016-13的采用不会对其合并财务报表产生重大影响。

2016年2月，FASB发布ASU No.2016-02(主题842)租约(“ASU 2016-02”)，ASU 2016-02要求实体确认租赁融资和经营租赁产生的资产和负债。ASU还将要求新的定性和定量披露，以帮助投资者和其他财务报表用户更好地了解租赁产生的现金流量的数额、时间和不确定性。对于公共实体，ASU 2016-02适用于2018年12月15日以后的财政年度。由于公司根据“就业法”第107(B)节选择了延长过渡期以遵守新的或经修订的会计准则，ASU 2016-02对公司在2021年12月31日终了的年度及其后的所有中期均有效。允许提前收养。该公司目前正在评估ASU 2016-02的采用对其合并财务报表的影响。

下表列出了按公允价值定期计量的公司金融资产和负债的信息，并指出了用于确定截至2019年12月31日和2018年12月31日公允价值的公允价值等级的水平：

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，在一级、二级和三级之间没有转移。

关于2017年的贷款和担保协议(“贷款协议”)(注7)，该公司同意向贷款人签发购买A系列优先股的认股权证。购买优先股认股权证的公允价值是根据在市场上无法观察到的重要投入确定的，这代表了公允价值等级体系中的三级计量。

为了确定购买优先股的认股权证的公允价值，公司利用现有的事实和情况来估计A系列优先股中最终可行使认股权证的股份数量。然后，该公司使用Black-Schole期权定价模型，其中包含了假设和估计，对购买优先股的认股权证进行估值。影响公允价值计量的估计和假设包括A系列优先股的基本股份的公允价值、认股权证的剩余合同期限、无风险利率、预期股息收益率和基础优先股价格的预期波动。公司根据各种估值方法确定基础优先股的公允价值。公司缺乏公司特有的历史和隐含的股票波动信息.因此，它根据上市准则公司的历史波动性估算其预期的股票波动，其期限等于认股权证的剩余合同期限。无风险利率是参照美国国债收益率曲线确定的，期限大致等于认股权证的剩余合约期。公司没有根据公司从未支付或宣布股息的事实，并且在可预见的将来也不打算这样做，来估计预期的股息收益。在首次公开发行时，购买优先股的权证被转换为购买普通股的认股权证。在首次公开发行之日购买优先股的认股权证的账面金额已转入额外支付的资本账户。

下表概述了公司优先股认股权证责任公允价值的变化情况，公允价值按三级投入确定：

2016年1月，根据与大学卫生网络(“UHN”)签订的许可证协议，并作为对许可证的初步考虑的一部分，该公司根据股票购买协议(“股票购买协议”)向UHN发行了1 161 665股普通股。“股票购买协议”载有一项规定，要求该公司向UHN支付最多2，000美元的现金，条件是UHN的全部稀释所有权在规定的百分比内减少，作为公司首次公开发行的一部分。该公司得出结论，反稀释特性代表一种衍生工具，应按公允价值计量，公允价值的变动被确认为对其他收入(费用)的损益、合并经营报表中的净额和综合亏损。亚细亚

2018年6月21日，与该公司的首次公开募股有关，该公司将衍生产品的公允价值重新计算为2，000美元，因为该公司被要求支付上述稀释费，该公司于2018年7月支付了稀释费。公允价值增加1 629美元，列于所附2018年12月31日终了年度业务和综合损失综合报表。

下表列出公司衍生负债公允价值的变动摘要，公允价值按三级投入确定：

截至2019年12月31日和2018年12月31日的折旧和摊销费用分别为850美元和380美元。

2017年6月23日，该公司与一家放款人签订了贷款协议，规定可发放高达10 000美元的定期贷款，但须视各种发展和公司里程碑的实现情况而定。根据贷款协议，任何未偿还本金均应按浮动年利率计算利息，利率大于1%，而贷款协议中定义的“最优惠利率”为负3%。

截至2018年10月31日，该公司尚未从该设施中提取资金，贷款协议于2018年10月31日到期。

关于贷款协议，公司同意向贷款人发出认股权证，购买至多188，702股公司A系列优先股的股份，行使价格为每股0.7949美元。逮捕令将于2027年6月22日到期。该认股权证最初可用于购买至多28，305股系列A级优先股，并可根据根据贷款协议提取的数额，行使至多160，397股A系列优先股。在认股权证发行之日，公司将递延融资成本和认股权证购买优先股的负债记录在公司的综合资产负债表中，相当于认股权证的发行日公允价值。在IPO结束时，认购优先股的认股权证的账面金额在首次公开发行之日转移到额外支付的资本账户(注3)。

该公司在综合业务报表中确认了2018年12月31日终了年度因权证公允价值变化造成的162美元损失和综合损失。2018年7月13日，贷款协议贷款人行使普通股认股权证，净购买6 850股普通股，发行了6 091股普通股。

在首次公开募股前，该公司的授权股本包括63，491，857股面值为0.0001美元的优先股，其中3333，333股被指定为系列种子优先股，31，639，202股被指定为系列A优先股，28，519，322股被指定为系列B优先股。

2018年1月19日，该公司签订了一份股票购买协议，以每股2.1389美元出售28，285，557股B系列优先股。收到的总收入为60 500美元，发行费用为2 243美元。此外，根据公司与BioMarin的许可协议(注11)，公司向BioMarin发行了233，765股B系列优先股。

在首次公开募股结束后，所有优先股的流通股被转换为15，320，213股普通股。公司优先股的持有者拥有一定的投票权、股利和赎回权，以及清算优先权和转换特权。与优先股有关的所有权利、优惠和特权在公司首次公开发行时终止，同时将所有优先股的流通股转换为普通股。

截至2019年12月31日和2018年，该公司的授权股本包括1.5亿股普通股、0.0001美元票面价值和10，000股未指定优先股。截至2019年12月31日和2018年12月31日，未发行未指定的优先股。

根据第四份经修订及复核的法团证明书，普通股持有人对公司董事的选举及所有其他须由股东采取行动的事宜，均享有投票权，而每一未偿还股份使股东有权就每一正确呈交公司股东表决的事宜投一票；不过，除非法律另有规定，否则普通股持有人无权就任何非指定优先股系列的指定证明书的任何修订而表决，而该等修订须更改或更改一个或多于一个未指定优先股系列的权力、偏好、权利或其他条款，而受影响的非指定优先股系列的持有人有权根据任何非指定优先股系列的指定证明书，分别或与该等非指定优先股的持有人一起投票。

2018年6月20日，美国证券交易委员会(SEC)宣布，该公司在与IPO有关的表格S-1上的注册声明生效。IPO于2018年6月25日结束，该公司以每股19.00美元的公开发行价格发行和出售了5，247，958股普通股，净收益为90，103美元，扣除承销折扣和佣金6，980美元和其他发行费用约2，628美元。同时，2018年6月25日，根据承销商购买更多股份的选择权，该公司发行并出售了787 193股增发普通股，净收益为13 910美元，扣除了承销折扣和佣金1 047美元。在扣除承销折扣、佣金和其他发行成本后，IPO给该公司的净收益总额为104，013美元。

2019年7月，该公司以每股18.50美元的公开发行价格结束了其普通股7，475，000股的承销公开发行，其中包括由于承销商充分行使了以公开发行价格购买更多股份的选择权，减少了承销折扣和佣金，公司普通股中的975，000股(“2019年7月后续发行”)。在扣除承保折扣、佣金和公司应支付的其他发行费用后，2019年7月后续发行的净收益约为129，500美元。亚细亚

截至2019年12月31日及2018年12月31日，该公司已预留下列普通股供日后发行：

公司的“2015年股票期权和授权计划”(“2015年计划”)规定，公司可颁发限制性股票奖励和限制性股票单位，或授予奖励股票期权或非法定股票期权。激励股票期权只能授予公司的雇员，包括董事会的高级官员和成员，他们也是雇员。公司的员工、董事会成员、外部顾问和顾问可以获得限制性股票奖励、限制性股票单位和非法定股票期权。

根据2015年计划可能发行的普通股总数为2 008 564股。在首次公开募股之后，将不会根据2015年计划提供进一步的赠款。

根据2015年计划到期、终止、交出或取消但未充分行使的股份将根据2018年计划(如下所述)获得未来的奖励。此外，参与者为行使奖励而向公司投标的普通股股份，将添加到可供未来奖励的普通股股份数量中。

2015年计划由执行局管理。授予董事会雇员和成员的股权奖励通常在四年内授予。

该公司2018年股票期权和激励计划(“2018年计划”)于2018年6月1日获得董事会通过，并于2018年6月7日获得股东批准，并于公司在表格S-1上的注册声明生效。2018年计划取代了2015年计划，因为董事会决定在公司IPO定价后不根据2015年计划作出额外奖励。2018年计划允许董事会、薪酬委员会或其他指定委员会向其官员、雇员、董事和其他关键人物(包括咨询人)发放股权奖励和现金奖励。

该公司最初保留了616，300股普通股，用于根据2018年计划发放奖励。“2018年计划”规定，从2019年1月1日起，根据该计划保留和发行的股份数量每年将自动增加4%，相当于前一年12月31日之前我国普通股流通股数的4%，或其董事会或赔偿委员会(“常青计划”)确定的较少数量的股份。如果发生股票分拆、股票分红或其资本化的其他变化，这一数字将受到调整。

截至2019年12月31日，2018年计划规定的未来赠款可供选择的数目为332，513个，其中不包括因2019年12月31日终了年度常绿计划而于2020年1月1日增加的2018年计划储备的份额。

在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，该公司向雇员、非雇员和董事会成员提供了分别购买1，677，967股和1，277，528股普通股的期权。

2018年6月1日，董事会通过了2018年6月1日公司的“员工购买计划”(“ESPP”)，2018年6月7日股东批准了该计划，该计划于公司在表格S-1上的注册声明生效。ESPP旨在成为“守则”第423(B)节所指的“雇员股票购买计划”。ESPP最初保留并授权向参与计划的员工总共发行223，200股普通股。ESPP规定，从2019年1月1日开始，从2019年1月1日开始，到2028年1月1日为止，保留和可发行的股票数量将自动增加(I)至少为12月31日之前我们普通股流通股数的1%；(Ii)115.700股或(Iii)ESPP管理人(“ESPP EverGreen”)确定的股票数量。在ESPP下保留的股份数量将在股票分拆、股票红利或我们资本化的其他变化时进行调整。

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，该公司分别发行了1671股和0股普通股。截至2019年12月31日，根据ESPP可能发行的普通股总数为461，266股，其中459，595股仍可用于未来的赠款，其中不包括由于ESPP常绿在2019年12月31日终了的年度中增加到ESPP储备中的股份。

董事会于2019年12月11日通过了该公司的2019年诱导计划(“2019年计划”)。2019年计划的目的是使公司能够向新雇员授予股权奖励，作为对新雇员接受公司雇用的重要诱因。该公司打算根据纳斯达克市场规则第5635(C)(4)条，将2019年计划所依据的股份保留给公司可根据规则5635(C)(4)未经股东批准而向其发行证券的人。

该公司最初保留了1，800，000股普通股，用于根据2019年计划发放奖励。

截至2019年12月31日，根据2019年计划可获得的未来赠款可供选择的数目为1，800，000份。

公司用以决定授予雇员和董事会成员股票期权的授予日期公允价值的假设如下：

股票期权的内在总价值计算为基础股票期权的行使价格与公司普通股的估计公允价值之间的差额，这些股票期权的行使价格低于公司普通股的估计公允价值。

2019年12月31日终了年度和2018年12月31日终了年度行使的期权的内在价值总额分别为3 514美元和410美元。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司股票期权的加权平均授予日公允价值分别为11.61美元和10.91美元。

公司已向本公司的某些员工授予有时限归属条件的限制性普通股.限制性股票奖励的购买价格由董事会决定。受限制普通股的未归属股份不得由持有人出售或转让。这些限制根据每个裁决的时间归属条件而失效.如专营公司在转归日期前终止与本公司的工作关系，本公司可选择以原价购回受限制的股份。

下表汇总公司截至2019年12月31日止年度的限制性普通股活动：

截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度，限制性普通股的公允价值总额分别为50美元和52美元。

截至2019年12月31日，与未归属股票奖励相关的未确认赔偿费用总额为22，878美元，预计将在3.14年的加权平均期限内确认。

2016年1月27日，该公司与UHN签订了一项协议，根据该协议，UHN允许该公司根据事先谈判达成的许可条款，在UHN与Fabry病相关的知识产权下获得独家许可。2016年11月4日，该公司行使其选择权，与UHN签订许可证协议，根据该协议，UHN根据某些知识产权授予该公司全球独家许可证，并在每一种情况下根据某些专有技术授予世界范围内的非排他性许可，以开发、商业化和销售用于治疗Fabry病的产品。此外，在协议执行后的三年里，UHN给了该公司一项独家选择权，即根据对已许可的知识产权的某些改进获得许可证，以及在某些其他改进措施下谈判一项许可证的选择。

根据这项协议，公司支付了20加元的期权费，75加元的前期许可费，加上第一年的执照年度维持费。此后，本公司还必须支付UHN未来的许可证维持费，直到在某些市场首次销售许可产品为止。该公司还有义务支付未来里程碑付款总额高达2，450加元的具体里程碑，以及特许使用费的国家基础上，一个低至中个位数的百分比，每年净销售许可产品和较低的单位数字的版权费百分比在某些情况下。此外，该公司已同意支付较低的两位数的版权费的百分比，所有分许可证收入。

该协议要求公司在规定的时间框架内达到某些业绩里程碑。UHN可能终止协议，如果公司未能达到这些业绩里程碑，尽管使用商业上合理的努力，公司无法与UHN就修订的时间框架达成协议。本公司的特许权使用费义务在许可产品按许可产品和国家逐个国家的基础上到期，是在最近一次在该国家根据被许可的知识产权的最后有效债权到期或终止时、在该国家首次商业销售该产品的十周年以及在该国家的任何适用的监管独占权到期时到期的。

除非提前终止，否则本协议将在本公司对所有许可产品的特许权使用费义务到期时到期。UHN可以终止协议，如果公司在收到书面通知后没有在规定的期限内支付任何款项，或者在公司没有获得或维持保险的情况下，UHN可以终止协议。本公司或UHN可在另一方重大违反并未能在一段时间内纠正该违约时终止许可协议。本公司可在事先通知UHN的情况下自愿终止本协议。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司记录了与UHN协议有关的研究和开发费用分别为783美元和15美元，其中包括可偿还的研究试验费用和许可证维持费。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年份中，没有发生与Fabry许可证协议有关的里程碑费。

2016年1月27日，该公司与UHN签订了一项独家许可协议，根据该协议，UHN授予该公司某些专利权，用于商业开发、制造、分销和使用因开发与白细胞介素12有关的专利权而产生的任何产品或工艺。在执行该协议时，该公司预先支付了264加元的许可费。此外，作为许可证初步考虑的一部分，公司向UHN发放了公司普通股的1，161，665股。发行给UHN的股票的公允价值为480美元，预付费用在协议执行时列支。此外，如果符合某些标准，该公司同意在IPO结束时支付最高2，000美元的UHN。这项义务被认为是一种衍生工具，最初以49美元的公允价值入账(注3)。该公司还必须在许可证协议到期或终止之前的每一周年每年支付UHN每年50加元的执照维持费，并在达到指定的临床和管理里程碑后支付至多19，275加元的未来里程碑费用。该公司还同意支付UHN特许产品销售净额的一位数百分比的版税。如果公司根据许可协议授予任何再许可权，则公司已同意支付UHN在公司收到的任何再许可收入中的两位数的低百分比版权费。

该协议要求公司在特定里程碑的基础上满足某些勤奋要求。本协议于最后一项专利权在最后一个国家或自第一次出售之日起十年期满之日后失效。UHN可以终止协议，如果公司在收到书面通知后没有在规定的期限内支付任何款项，或者在公司没有获得或维持保险的情况下，UHN可以终止协议。本公司可在事先通知UHN的情况下自愿终止本协议。本公司或UHN可在另一方重大违反并未能在一段时间内纠正该违约时终止许可协议。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司记录了与UHN协议相关的研发费用，分别为38美元和41美元，其中包括许可证维持费。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年份中，没有发生与白细胞介素12许可证协议有关的里程碑费。

2017年8月31日，该公司与BioMarin签署了一项许可证协议，根据该协议，BioMarin公司在BioMarin拥有或控制的某些知识产权下授予该公司独家全球许可证，用于开发、商业化和销售用于治疗Pompe病的产品。该许可证协议于2018年2月和2020年1月再次修订，其中规定BioMarin将向该公司提供某些技术材料。作为这一协议的考虑，该公司于2018年1月向BioMarin支付了500美元的预付许可费，并向BioMarin发行了233，765股B系列优先股。预支现金500美元和发行的B系列优先股价值500美元，均作为2017年12月31日终了年度的研发费用入账。该公司还有义务在实现某些特定里程碑后支付高达13，000美元的未来里程碑付款，并同意支付BioMarin特许权使用费，该公司或其附属公司在相关国家的专利权利所涵盖的特许产品的净销售额仅为一位数的低百分比。该公司记录了与BioMarin协议相关的研究和开发费用，与2017年12月31日终了的许可证相关的费用为1，000美元。截至12月31日、2019年和2018年12月31日，没有记录与许可证有关的费用。

除非提前终止，否则本协议将在本公司对世界各地所有许可产品的特许权使用费义务到期时到期。如另一方有重大违约，未能在一段时间内补救，则BioMarin和本公司可终止协议。本公司可随时在书面通知BioMarin后终止协议。BioMarin有权在本公司破产或破产时终止协议，或在公司或其关联公司或次级许可人提出的任何质疑或反对的情况下终止协议，如果公司、其附属公司或转授许可人知情地协助第三方质疑或以其他方式反对已获许可的专利权，法院命令或传票所要求的除外。

2017年10月2日，该公司与GenStem签署了一项许可证协议，根据该协议，GenStem在GenStem拥有或控制的某些知识产权下授予该公司在全球范围内的独家许可证，用于开发、商业化和销售用于治疗囊虫病的产品。根据这项协议，该公司预先支付了1，000美元的许可证费，并要求在完成某些里程碑后支付费用，总额可达16，000美元。该公司还同意就特许产品的年净销售额向GenStem支付一层中到高的一位数的版税百分比，以及从某些第三方被许可者那里获得的分许可证收入的两位数的低百分比。本公司的特许权使用费义务在经许可的产品和按国家分类的基础上到期，日期为在该国家首次商业销售该特许产品11周年或在该国家涉及该特许产品的特许专利权的最后有效权利到期时，两者以较晚者为准。除非提前终止，否则本协议将在本公司对世界各地所有许可产品的特许权使用费义务到期时到期。在另一方重大违约和未能在一段时间内纠正该违约行为时，GENSTEM和本公司可以终止协议。本公司可按规定事先书面通知GenStem，随时终止本协议。该公司在截至2017年12月31日的一年中记录了1000美元的研发费用，其中包括与许可证相关的前期费用。

截至2019年12月31日，该公司记录的研究和开发费用为2，000美元，这与里程碑付款有关。截至2018年12月31日的一年中，没有记录到与许可证相关的费用。

2016年11月17日，该公司与隆德大学的附属公司签订了一项许可证协议，并与某些其他相关的权利持有人一起不时添加，根据该协议，这些权利持有人在某些知识产权下授予该公司一份全球独家许可证，但须符合某些保留的权利，即在与高彻病有关的任何和所有用途中开发、商业化和销售产品。作为许可证的考虑因素，该公司必须支付与实现某些里程碑有关的款项，总额达550美元。该协议最迟于(一)某项研究项目结束二十周年(该公司根据与隆德大学达成的协议提供资金)到期；(二)对涉及被许可产品的被许可权利提出的任何专利期限届满；(三)任何适用的营销专属权到期；(四)该公司或任何次级许可人、合作伙伴或承包商均未将被许可产品商业化。公司或共同行动的权利持有人可以终止许可协议，如果另一方在一段时间内发生重大违约，未能纠正这种违约，或者另一方进入清算，破产，或进入组成或法定重组程序。截至12月31日、2019年和2018年12月31日，没有记录与许可证有关的费用。

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，公司没有记录因公司发生的当期和历史损失而产生的当期或递延所得税支出或(福利)。该公司的业务主要设在美国，该公司的外国子公司在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内造成了极小的损失。

合并财务报表中反映的按法定联邦所得税税率计算的所得税支出(福利)与公司实际税率的对账情况如下：

递延税是为财务报表和所得税目的的资产和负债基础之间的临时差额而确认的。本公司递延税项资产及负债的重要组成部分如下：

该公司评估了对其递延税资产的可变现性有积极和消极影响的证据。截至2019年12月31日和2018年12月31日，根据公司经营亏损的历史，该公司得出的结论是，它不太可能实现其递延税资产的收益。因此，该公司为截至2019年12月31日和2018年12月31日的递延税资产提供了全额估价备抵。估值备抵额在截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日终了年度分别增加19 968美元和11 991美元，主要原因是产生了净业务损失。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司的美国联邦净营业亏损结转额分别为121，836美元和57，279美元，可用于抵消未来的所得税负债。大约17743美元的美国联邦税收经营亏损结转将在2037年的不同日期到期。大约104，093美元的美国联邦税收业务损失可以无限期结转。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司在美国的营业净亏损分别为115，129美元和54，212美元，可用来抵消未来的应税收入。这些损失在2039年之前的不同日期到期。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司的海外净营业亏损结转额分别为2440美元和1201美元。国外净经营损失可以无限期结转。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司的联邦研发税收抵免额分别为1547美元和339美元。在1，547美元的联邦税收抵免中包括530美元的孤儿药物抵免。根据“国内收入法典”的某些规定，该公司有资格并已选择将其部分联邦研究抵免额用于其工资税负债。该公司薪给税负债的适用金额以每年250美元为上限。超过250美元上限的联邦研究学分可以结转20年。截至2099年12月31日和2018年12月31日，该公司的国家研发税收抵免额分别约为214美元和146美元，可用于减少在2033年不同日期到期的未来税收负债。在截至2019年12月31日的所有年份中，该公司产生了研究学分，但没有进行一项研究来记录合格的活动。这项研究可能会导致调整公司的研究和发展信用结转。

由于该公司开展广泛的研究和开发活动，它寻求受益于澳大利亚的研究和发展税收抵免现金回扣制度。根据这一制度，该公司在澳大利亚的子公司AVROBIO澳大利亚公司可能有资格放弃其研究和开发活动所造成的贸易损失，以获得最高可达合格研究和开发支出的43.5%的应付款税收抵免。符合条件的开支主要包括研究人员的雇用费用、消耗品、某些内部间接费用和分包开支，作为公司没有收入的研究项目的一部分。截至2019年12月31日，该公司记录了90万美元的研发税收抵免，以抵消研发费用。

根据“国税法”的规定，净营业损失和税收抵免结转须经国内税务局和国家税务当局审查和可能的调整。经营净亏损和税收抵免结转可能受到年度限制，如果重大股东的所有权权益在三年内发生某些累积变化，超过50%，这分别是“国内收入法典”第382条和383条以及类似的州规定所界定的。这可能限制每年可用来抵消未来税收负债的税收属性的数额。年度限额的数额是根据公司在所有权变更前的价值来确定的。随后的所有权变化可能进一步影响未来年份的限制。该公司自成立以来已完成了多次融资，这可能导致“国内收入法”第382和383条所界定的控制权发生变化，或可能导致今后控制权的改变。

该公司在美国、澳大利亚和加拿大以及几个州提交所得税申报表。在截止2016年12月31日至2018年12月31日的纳税年度，外国、联邦和州所得税申报表通常要接受税务审查。在公司有税收属性结转的范围内，产生该属性的纳税年份仍可在外国税务当局、国内税务局或国家税务当局审查后，调整到今后一段时间使用的程度。水煤浆

为每股稀释净亏损计算的目的，股票期权和未归属的限制性股票被视为普通股等价物，但被排除在稀释后每股净亏损的计算之外，因为它们的效果在所述的所有时期都是反稀释的。因此，用于计算普通股股东每股基本亏损和稀释净亏损的流通股加权平均数是相同的。

下列可能稀释的普通股等价物是根据每一期间期末未清数额列报的，但在计算所述期间普通股股东每股摊薄净亏损时不包括在内：

2017年8月，该公司签订了位于美国马萨诸塞州剑桥的实验室空间转租协议，该协议将于2020年8月到期。每年的租赁费每年增加3%。本公司在租赁期内以直线方式确认租金费用，并已将已发生但尚未支付的租金费用记录为递延租金。2018年12月4日，该公司终止了转租，不受任何处罚.在2018年12月31日终了的一年中，租赁改良费用被注销为租金费用。

2018年1月12日，该公司签订了位于马萨诸塞州剑桥的办公空间租赁协议。租赁协议于2023年1月到期，业主是公司先前租赁设施业主的附属公司。每年的租赁费每年增加3%。本公司在租赁期内以直线方式确认租金费用，并已将已发生但尚未支付的租金费用记录为递延租金。该公司在2018年获得了842美元的租户奖励津贴。这种奖励津贴被摊销为在租赁期内以直线方式减少租金费用。根据租赁协议，该公司必须维持209美元的保证金，截至2019年12月31日和2018年12月31日，保证金记录在其他资产中。考虑到本协议，该公司终止了其先前的租赁协议。

2018年8月31日，该公司签订了位于美国马萨诸塞州剑桥的实验室空间转租协议，该协议将于2020年10月到期。每年的租赁费每年增加3%。根据租赁协议，该公司必须维持283美元的保证金，截至2019年12月31日和2018年12月31日，保证金记录在其他资产中。

该公司在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中分别记录了2257美元和1295美元的租金支出。

下表汇总了截至2019年12月31日在经营租赁项下到期的未来最低租赁付款：

本公司可不时成为在一般业务过程中所引起的诉讼的一方。该公司在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内不受任何实质性法律诉讼的制约，据其所知，目前没有任何重大法律诉讼在等待或威胁。

该公司也是各种协议的缔约方，主要是与许可技术有关的协议，这些协议要求今后支付与12月31日、2019年和2018年12月31日未达到的里程碑有关的付款，或就指定产品的未来销售收取特许权使用费。这些协议下的里程碑或特许权使用费预计不会在近期内支付。关于这些安排的讨论，见注11。

本公司在正常经营过程中签订标准赔偿协议。根据这些协议，本公司同意赔偿、保持无害，并赔偿被赔偿方(通常是公司的商业伙伴)因任何美国专利或任何第三方对公司产品的任何版权或其他知识产权侵权索赔而遭受或遭受的损失。这些赔偿协议的期限通常在协议执行后的任何时候都是永久的。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最高金额是无限的。本公司从未发生过为诉讼辩护或解决与这些赔偿协议有关的索赔的费用。

与该公司于2016年1月27日与UHN签订许可证协议有关，该公司发行了其普通股的UHN 1，161，665股。IPO结束后，由于UHN对该公司的完全稀释的持股比例在规定的百分比范围内减少，该公司有义务向UHN支付2，000美元，而UHN是在2018年7月支付的。关于这一规定的会计处理办法的进一步讨论，见附注3。再发

在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，该公司分别确认了与UHN的许可协议相关的821美元和56美元的研发费用。有关UHN许可协议的附加信息，请参阅注11。

截至12月31日、2019年和2018年12月31日，该公司记录的费用分别为1451美元和348美元，这分别涉及一个附属于董事会成员的实体提供的租用实验室空间的转租。

截至12月31日、2019年和2018年12月31日，该公司记录的费用分别为0美元和40美元，用于与公司一名高级人员和一名董事会成员有关联的实体提供的咨询服务。

该公司根据“国内收入法典”第401(K)节制定了一项明确的缴款储蓄计划。该计划主要涵盖所有符合最低年龄和服务要求的雇员，并允许参与者在税前基础上推迟部分年度薪酬。2018年8月，公司董事会批准了一家高达3%的公司，自2018年10月1日起生效。该公司在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内分别向该计划提供了224美元和35美元的相应捐款。

2019年12月20日，该公司以表格S-3向证券交易委员会(“2019年12月”)提交了一份货架登记表，其中涵盖公司提供、发行和出售至多2.5亿美元的公司普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位。2019年12月，证交会于2020年1月14日宣布货架生效。

2020年2月，该公司以每股23.00美元的公开发行价格，以每股23.00美元的公开发行价格结束了承销股票的公开发行，发行了435万股普通股，减去了承销折扣和佣金。在扣除承保折扣、佣金和公司应支付的其他估计发行费用后，该公司从这次发行中获得的净收益约为93，547美元。

根据1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节的要求，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并在16章正式授权。^TH2020年3月。

通过这些礼物了解所有的人，即每一个签名出现在下面的人构成并任命Geoff MacKay和Erik Ostrowski，以及他们中的每一个人，他们是他或她真正合法的事实律师和代理人，具有完全的替代和再替代权，以他或她的名义、地点和替代者的任何和所有身份签署对本报告的任何和所有修正案(包括有效的修正)，并将该修正案连同与此有关的所有证据和其他文件提交证券交易委员会，向上述律师-事实上-和代理人-以及每一位代理人，以及每一位代理人，在此充分权力及权力，以作出和执行每项与该等作为及事情有关的必须及必要的作为及事情，一如他或她本人可能或可亲自作出的一切意图及目的，在此批准和确认所有上述的事实代理人及代理人，或其中任何一人，或其替代品或替代者，可凭藉本条例合法地作出或安排作出该等作为或目的。

根据1934年“证券交易法”的要求，下列人士以登记人的身份和日期签署了本报告。


肯德尔广场一号 300楼，201套房
马萨诸塞州剑桥	02139
(主要行政办公室地址)	(邮政编码)

每一班的职称		交易符号		注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.0001美元		阿夫罗		纳斯达克全球精选市场

大型速动成型机	☐	加速机

非加速滤波器	☐	小型报告公司

		新兴成长型公司


项目编号		页
	第一部分	1
第1项	商业	1
第1A项.	危险因素	44
第1B项	未解决的工作人员意见	87
第2项	特性	87
第3项	法律程序	87
第4项	矿山安全披露	87

	第二部分	88
第5项	注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买	88
第6项	选定财务数据	88
第7项	管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析	89
第7A项	市场风险的定量和定性披露	100
第8项	财务报表和补充数据	100
第9项	会计与财务披露的变化及与会计人员的分歧	100
第9A项	管制和程序	100
第9B项	其他资料	101
0101
	第III部	102
第10项	董事、执行干事和公司治理	102
项目11.	行政薪酬	102
第12项	某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项	102
项目13.	某些关系和相关交易，以及董事独立性	102
第14项	主要会计费用及服务	102

	第IV部	103
项目15.	证物及财务报表附表	103
第16项	表格10-K摘要	103
	签名	107

	年终十二月三十一日，
	2019		2018
法布里	$	9,833	$	10,673
高彻		6,591		7,503
柚子		5,722		1,007
囊虫病		4,177		1,241
其他		4,451		763
未分配的研究和开发费用		24,200		13,908
研究和开发费用共计	$	54,974	$	35,095

	按期间支付的款项
	共计		少于 1年		1至3 年数		4至5 年数		多过 5年
业务租赁承付款(1)	$	3,055	$	1,563	$	1,431	$	61	$	—
共计	$	3,055	$	1,563	$	1,431	$	61	$	—

	页
独立注册会计师事务所报告	F-2
合并资产负债表	F-3
经营和综合损失综合报表	F-4
可赎回优先股与股东(亏损)权益合并报表	F-5
现金流动合并报表	F-6
合并财务报表附注	F-7

		估计使用寿命
实验室和办公设备		5年
计算机设备和软件		2年
租赁改良		较短的租期或10年

	公允价值计量 2019年12月31日使用：
	一级		2级		三级		共计
资产：
货币市场基金	$	186,797	$	—	$	—	$	186,797
限制现金		492		—		—		492
	$	187,289	$	—	$	—	$	187,289

	公允价值计量 2018年12月31日使用：
	一级		2级		三级		共计
资产：
货币市场基金	$	126,047	$	—	$	—	$	126,047
限制现金		492		—		—		492
	$	126,539	$	—	$	—	$	126,539

	搜查令责任
截至2017年12月31日的结余	$	35
公允价值变动		162
优先股认股权证转换为普通股股票认股权证		(197	)
截至2018年12月31日的余额	$	—

	导数责任
截至2017年12月31日的结余	$	371
公允价值变动		1,629
付款		(2,000	)
截至2018年12月31日的余额	$	—

	数目备选方案			加权- 平均运动价格		加权- 平均残存契约性任期(年份)		骨料内禀价值
截至2018年12月31日未缴		2,164,101		$	7.75		8.77	$	23,083
获批		1,667,967		$	16.50
行使		(236,483	)	$	2.12
取消或没收		(181,140	)	$	14.13
截至2019年12月31日的未缴款项		3,414,445		$	12.08		8.43	$	29,353
可于2019年12月31日开始运动		977,229		$	5.69		7.26	$	14,702

	数股份			加权- 平均批地日期公允价值
截至2018年12月31日		153,275		$	0.42
获批		2,300		$	15.65
既得利益		(123,023	)	$	0.42
被没收、取消或过期		—		$	—
截至2019年12月31日		32,552		$	1.50

截至12月31日的年度，
2020	$	1,563
2021		705
2022		726
2023		61
	$	3,055

陈列品没有。		展示指数
3.1		注册人的第四份经修订和重新登记的注册证书(作为表3.1提交给注册人于2018年6月25日提交的关于表格8-K的当前报告(档案号001-38537)，并以参考方式在此合并)

3.2		经修订和修订的法律(登记人于2018年6月25日提交的关于表格8-K的报告(文件编号001-38537)，作为表3.2提交，并以参考方式纳入本报告)

4.1		普通股证书样本表格(登记员对2018年6月11日提交的表格S-1的登记声明的第二修正案(文件编号333-225213)的表4.1(文件号333-225213)，并以参考方式在此合并)

4.2		2018年1月9日注册人及其某些股东之间的第二份经修订和重新确定的投资者权利协议(2018年5月25日提交的登记人登记声明表表4.2(文件编号333-225213)，并以参考方式在此注册)

4.3		根据经修正的1934年“证券交易法”第12条登记的证券说明

10.1#		经修订的2015年股票期权和授权计划及其下的授予协议形式(2018年5月25日提交的登记人登记声明表表10.1(文件编号333-225213)，并以参考方式在此注册)

10.2#		2018年股票期权和奖励计划及其下的授予协议表格(2018年6月11日提交的登记表S-1第二修正案(档案号333-225213)表10.2作为表10.2提交，并以参考方式在此注册)

10.3#		高级行政人员现金奖励奖金计划(登记员于2018年6月11日提交的表格S-1登记声明第二修正案(档案号333-225213)表10.3)，并以参考方式在此注册)

10.4#		补偿协议表格(登记人于2018年6月11日提交的登记声明第二修正案(文件编号333-225213)第10.4页)，并以参考方式在此合并)

10.5†		注册人和大学卫生网络之间的独家许可协议，日期为2016年11月4日，经修订(作为注册人对2018年6月1日提交的表格S-1的注册声明的第一修正案(档案号：333-225213)的表10.5提交，并以参考方式在此注册)

10.6†		登记人与BioMarin制药公司之间的许可证协议，日期为2017年8月31日(登记员对2018年6月11日提交的表格S-1的登记声明的第二修正案(档案号333-225213)的表10.6(文件编号333-225213)的附件10.6)。

10.7††		2018年2月21日注册公司和BioMarin制药公司之间的许可证协议第1号修正案，日期为2018年2月21日

10.8††		许可证协议第2号修正案，由登记人和BioMarin制药公司签署，日期为2020年1月7日

10.9†		注册人Stefan Karlsson和Maria Dahl于2017年1月30日签署的独家许可协议(登记人于2018年5月25日提交的登记声明(档案号333-225213)表10.7(文件号333-225213)。

10.10†		登记人与GenStem治疗公司之间的许可证协议，日期为2017年10月2日(作为2018年5月25日提交的登记人表格S-1的登记声明(档案号333-225213)的附件10.8)，并以参考方式在此合并)

10.11#		经注册人和Geoff MacKay修订和恢复雇用协议，自2018年6月25日起生效(登记官对2018年6月11日提交的登记声明第二修正案(档案号：333-225213)的第二修正案(档案号333-225213)的附录10.9)

10.12#		登记员和Erik Ostrowski于2018年12月17日和之间签订的就业协议(2018年12月21日提交的登记表8-K(档案号001-38537)的表10.1以表10.1形式提交)

陈列品没有。		展示指数

10.13#		2018年12月17日注册人与StevenAvruch签订的雇佣协议，日期为2018年12月17日(作为2019年3月25日提交的登记表10-K年度报告(档案号001-38537)的附录10.13存档)

10.14#		“咨询协议”，由注册人和Birgitte Volck博士于2018年12月17日签署(登记人于2019年3月25日提交的关于10-K表格的年度报告(档案号001-38537)的附件10.14)，并以参考材料在此合并)

10.15#		就业协议，由注册官和Birgitte Volck博士签署，日期为2018年12月17日(登记员2019年3月25日提交的关于10-K表格的年度报告(档案号001-38537)的表10.15)，并以参考材料在此合并)

10.16#		登记人和Deanna Petersen之间的就业协议，日期为2018年9月1日

10.17#		2018年员工股票购买计划(登记员于2018年6月11日提交的登记声明第二修正案(文件编号333-225213)表10.14)，并以参考方式在此注册)

10.18		自2018年1月12日起，注册人与Are-MA Region No.59号有限责任公司签订的租赁协议(2018年5月25日提交的登记表格S-1(档案号333-225213)附件10.12)

10.19#		2019年诱致计划及授标协议的格式(登记人于2019年12月20日提交的表格S-8的注册声明附件99.1)(档案编号)。(第333-235643条)

10.20#		诱致股票期权奖的表格(登记人于2019年3月25日提交的表格S-8(档案号333-230493)的表99.1)，并以参考方式在此注册)

21.1		注册官的附属公司

23.1		安永会计师事务所、独立注册会计师事务所的同意

31.1		根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”第13a-14(A)条和第15d-14(A)条规定的特等执行干事认证

31.2		根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”第13a-14(A)条和第15d-14(A)条规定的特等财务干事认证

32.1*		根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906节通过的“美国法典”第18条第1350节规定的首席执行干事和首席财务干事的认证

101.INS		XBRL实例文档

101.SCH		XBRL分类法扩展模式文档

101.CAL		XBRL分类法扩展计算链接库文档

101.DEF		XBRL分类法扩展定义链接库文档

101.LAB		XBRL分类法扩展标签Linkbase文档

101.PRE		XBRL分类法扩展表示链接库文档


AVROBIO公司

通过：	/S/Geoff Mackay
	杰夫·麦凯
	总裁兼首席执行官

名字	标题	日期

/S/Geoff MacKay 杰夫·麦凯	总裁、首席执行官和主任 (特等行政主任)	2020年3月16日

/S/Erik Ostrowski 埃里克·奥斯托斯基	首席财务官 (首席财务主任及首席财务主任) 会计干事)	2020年3月16日

s/Bruce Booth 布鲁斯·布斯，D·菲尔	董事会主席	2020年3月16日

/S/Ian T.Clark 伊恩·克拉克	导演	2020年3月16日

/S/Phillip B.Donenberg 菲利普·多南伯格	导演	2020年3月16日

/S/Annalisa Jenkins Annalisa Jenkins，M.B.B.S.，F.R.C.P.	导演	2020年3月16日

/s/Christopher Paige 克里斯托弗·佩吉博士。	导演	2020年3月16日

/S/Philip J.维克斯菲利普·J·维克斯博士。	导演	2020年3月16日