arvn-10k_20191231.htm

如“证券法”第405条所界定，若注册人是知名的有经验的发行人，请以支票标记表示。是的，☐不同意。

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，则用复选标记表示。

(1)已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的约束。

通过检查标记说明注册人是否以电子方式提交了在前12个月(或要求注册人提交此类文件的较短时间内)根据条例S-T(本章第232.405节)第405条要求提交的所有交互数据文件。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。亚细亚

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b-2条规则所定义)。

截至2019年6月28日，即注册人最近一次完成第二财季的最后一个营业日，根据注册人普通股的收盘价，注册人持有的非关联公司持有的普通股的总市场价值约为4.646亿美元。截至二零二零年三月十日，登记普通股的股票数目为三万九千零七万六千八百二十八股，每股面值为0.001美元。

本年度报告第三部分以参考方式纳入了注册人2020年股东年会的最终委托书中的信息，预计将在登记人2019年12月31日终了的财政年度后120天内提交证券交易委员会。

这份10-K表格的年度报告包含前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性.除历史事实陈述外，本年度表10-K表所载的所有报表，包括关于我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的报表，都是前瞻性报表。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“目标”、“将”、“会”、“可能”、“应”、“继续”和类似的表达方式旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性的陈述都包含这些识别词。

本年度报告关于表格10-K的前瞻性陈述除其他外，包括以下内容：

我们可能不会真正实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或期望，您也不应该过分依赖我们的前瞻性声明。实际的结果或事件可能与我们在前瞻性声明中披露的计划、意图和期望有很大的不同。我们在这份10-K表格的年度报告中包含了一些重要的因素，特别是在“风险因素”一节中，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所做的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性声明没有反映出我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份关于表10-K的年度报告，以及我们作为本年度10-K表格报告的证物提交的文件，并了解到我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。除适用法律要求外，我们不承担任何更新前瞻性声明的义务.

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法来改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我们利用我们的专有技术平台设计了针对嵌合体的蛋白质水解工程，即PROTAC靶向蛋白质降解器，旨在利用人体自身的天然蛋白质处理系统选择性地去除致病蛋白。我们认为，我们的目标蛋白降解方法是一种治疗方式，可能提供明显的优势，比现有的模式，包括传统的小分子疗法和基因为基础的药物。我们的小分子PROTAC技术有潜力解决广泛的细胞内疾病靶点，包括那些代表多达80%的蛋白质，而现有的小分子疗法通常被称为“不可药物”的目标。我们正在使用我们的PROTAC平台来建立广泛的蛋白质降解产品候选管道，以针对肿瘤学、神经科学和其他治疗领域的疾病。

我们设计并优化了我们的专有平台，以发现PROTAC疗法，以解决由异常蛋白质或异常蛋白表达引起的疾病。我们设计了我们的PROTAC靶向蛋白质降解器，通过泛素蛋白酶体系统(这是细胞的天然蛋白质处理系统之一)标记一个目标蛋白，然后迭代地降解额外的目标蛋白分子。我们的经验丰富的科学团队已经开发了我们的PROTAC平台，包括一个专有的合成PROTAC矩阵，以快速识别和优化具有与效力、选择性和传递方法有关的可调特性的高效蛋白质降解剂。我们已经结合了我们的PROTAC技术的潜力和我们的专门知识，以获得令人鼓舞的临床前结果，成功地降解超过95%的所有蛋白质，我们的目标。我们开发了可通过多种途径提供的PROTAC靶向蛋白质降解剂，包括口服给药，以及能够穿透血脑屏障的PROTAC靶向蛋白质降解剂。

我们的两个主要产品候选产品是ARV-110和ARV-471.我们正在开发ARV-110，一种针对雄激素受体蛋白(AR)的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗转移性去势耐药前列腺癌(MCRPC)。我们在2019年3月启动了ARV-110的第一阶段临床试验.这个第一阶段的试验旨在评估ARV-110的安全性、耐受性和药代动力学，还包括作为次级终点的抗肿瘤活性的措施，包括降低前列腺特异性抗原(PSA)，这是公认的前列腺癌进展的生物标志。我们在2019年5月收到了mCRPC ARV-110的快车道指定。我们也正在开发ARV-471，一种针对雌激素受体蛋白(ER)的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌患者。我们在2019年8月启动了ARV-471的第一阶段临床试验.本试验第一阶段旨在评估ARV-471的安全性、耐受性和药代动力学，并包括作为次要终点的抗肿瘤活性措施。在我们的临床前研究中，这些潜在的铅产品已经证明了有效和选择性的蛋白质降解。我们相信，这些最初的肿瘤学项目的良好的临床试验结果将为我们的平台作为一种新的治疗模式提供验证，无论治疗领域如何，细胞内蛋白调控失调引起的疾病的潜在治疗方式。

在2019年10月，我们宣布了初步的安全性，耐受性和药物动力学数据，从正在进行的第一阶段临床试验的每一个ARV-110和ARV-471。这些第一阶段临床试验的初步数据显示，ARV-110的剂量相称性，并且在临床前的研究中，ARV-110和ARV-471的照射都达到了与肿瘤生长抑制有关的水平。此外，2019年10月公布的ARV-110和ARV-471的数据表明，迄今为止测试的每一种剂量都具有良好的耐受性，没有剂量限制毒性，也没有观察到与治疗相关的2、3或4级不良事件。自2019年10月以来，每一阶段临床试验的剂量增加都在继续，这两项试验目前都在进行中。我们希望在2020年第二季度分享ARV-110第一阶段剂量提升试验和2020年下半年ARV-471第一阶段剂量升级试验的额外临床数据。

除了我们的领先产品候选人，我们正在扩大我们的管道，利用我们的平台潜在地解决目前无法对付的目标。与现有的小分子抑制剂疗法不同，我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂可以使用任何可用的结合位点(包括低亲和力活性结合位点或非功能性结合位点)降解蛋白质，从而为配体带来生物效用，否则就不会有效果。尽管一些基于基因的药物也在寻求解决不可药物的靶点，但我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂赋予了传统小分子疗法的优势，例如广泛的组织分布、多种给药途径，包括口服给药、成熟的发展途径和相对容易的制造。

我们正在进一步多样化我们的管道，开发新的PROTAC靶向蛋白质降解的目标，我们相信蛋白质降解提供了现有治疗模式的优势。例如，我们正在寻求治疗神经退行性疾病的目标，包括复发性疾病，这种疾病与脑中τ蛋白的聚集有关，例如阿尔茨海默病。我们设计了PROTAC靶向蛋白质降解器，在临床前的研究中，成功地实现了血脑屏障的渗透，这是开发具有治疗神经变性靶点潜力的药物的关键一步。我们相信，有许多其他迹象表明，我们的PROTAC技术可能是有利的。在2020年下半年，我们希望提供更多关于我们强有力的临床前计划进展的信息。为了充分发挥我们PROTAC平台的潜力，我们正在与辉瑞公司(Pfizer Inc.)或辉瑞公司(Genentech Inc.)进行战略合作。和F.Hoffman-La Roche Ltd，统称为Genentech，和拜耳公司，或拜耳，解决了多个治疗领域的目标。

自2013年成立以来，我们一直在利用嵌合小分子降解定向蛋白质方面处于领先地位。我们的PROTAC技术平台起源于耶鲁大学(YaleUniversity)或耶鲁大学(YaleUniversity)，由我们的科学创始人兼首席科学顾问克雷格·克鲁斯教授(克雷格·克鲁斯教授)在蛋白质降解领域的领先我们已经组建了一个具有广泛的技术和翻译医学专业知识的科学团队来开发PROTAC靶向蛋白质降解剂，其特性以前在发表的第三方研究中没有披露过。我们的管理团队利用大型制药和生物技术公司在药物发现和开发的各个阶段取得的广泛经验，继续推进我们的产品流水线，并扩大我们平台的能力。

我们的目标是发现、发展和商业化治疗，以改善癌症、神经紊乱和其他严重疾病患者的生活。我们设计了PROTAC蛋白质降解器，旨在选择性地去除致病蛋白，我们相信，我们的专有PROTAC技术是一种新的治疗方式，与现有疗法相比具有明显的优势，并能针对广泛的靶点，包括不可药物的蛋白质。我们战略的关键要素是：

我们的平台已经产生了几种有希望的降解产物候选产品，这些产品可能能够针对各种器官系统和组织中的疾病。我们和我们的合作者已经启动了多个治疗领域的项目，目标是开发并向有需要的患者提供改变生命的疗法。我们的主要治疗项目，我们保留了充分的全球发展和商业化权利，摘要见下表。

当我们合成和测试PROTAC蛋白降解物时，我们将我们的程序归类为在开发的发现阶段，以评估所选择的目标的降解，与抑制剂相比的差异生物学，以及在体内的概念、药效学和有效性的证明。我们已经确定了一种铅的PROTAC蛋白降解剂，它在体外和体内生物模型中显示了与所确定的标准相关的有前景的活性，这一程序进入了铅优化阶段。在铅优化阶段，我们正在努力优化PROTAC蛋白降解物，包括降解能力、选择性、药物代谢和药代动力学、药效学和体内药效，并开始对临床前耐受性和毒理学进行表征。一旦我们进行了旨在支持提交调查新药(IND)应用程序的研究，包括扩大毒理学、药物产品优化和IND文档准备，一个项目就进入了IND扶持阶段。

除了上述项目和我们与拜耳、基因泰克和辉瑞的早期开发合作外，我们还在多个未披露的目标上进行探索性研究和开发工作。

人类细胞产生成千上万种不同的蛋白质，其全部被称为蛋白质组。蛋白质负责细胞的许多结构、功能和调节过程。

蛋白质是一种大型的、复杂的生物分子，它是由细胞内的基因“蓝图”脱氧核糖核酸(Dna)携带的一系列步骤制成的。通常，DNA序列在转录过程中被转化为信使核糖核酸(MRNA)。mRNA提供了一个模板，指定在一个称为翻译的过程中，将特定的氨基酸序列组装成蛋白质。氨基酸序列除其他外，决定了所产生的蛋白质的构象或三维形状.蛋白质可以有复杂的形状，多个氨基酸链折叠在一起，在某些情况下达到最终形式。蛋白质的最终形式，以及其在细胞内表达的时间、位置和浓度，对蛋白质的预期功能至关重要。

在健康细胞中，转录和翻译过程有助于以正确的数量和正确的时间产生正确折叠的蛋白质，以确保正常的细胞健康和功能。这种平衡可能被各种事件和因素破坏，如细胞应激、基因突变和转录或翻译错误，从而导致细胞过度表达、异常生产速率、错误折叠或蛋白质突变。当蛋白质被过度表达或变异时，会导致各种各样的疾病。例如，有大量文献表明，雄激素受体(一种核激素受体)的过度表达与前列腺癌有关。同样，雌激素受体的过度表达也被认为与乳腺癌有关。在神经退行性疾病中，脑内错折叠或聚集蛋白的异常沉积，包括微管相关蛋白τ的神经元内聚集，与阿尔茨海默病有关。最近的基因组进展继续涉及特定蛋白质在许多疾病状态中的作用。

治疗蛋白质异常或蛋白表达异常引起的疾病有多种治疗方法，无论是批准的还是正在开发中的。每个操作点在蛋白质生命周期的不同点，如下图所示：

传统的小分子试图阻止或抑制错误蛋白的表达或功能。虽然有许多安全和有效的小分子治疗的例子，但其疗效可能受到以下因素的限制：治疗分子与蛋白质相关结合位点的弱或不完全结合，细胞通过产生更多的蛋白质、目标突变或细胞进化依赖于交替的途径来抵消药物的抑制作用。这些细胞反应往往导致需要更高的剂量水平，这反过来又会带来来自非目标和毒性效应或耐药性的安全挑战。

基因治疗的方法是通过利用病毒载体从编码功能蛋白的外源基因中引入DNA来增加正常蛋白质中的错误蛋白。尽管在这一领域取得了有希望的进展，包括卢克特纳批准治疗由基因突变引起的遗传性视网膜疾病，但基本方法受到影响基因治疗实际效用的分娩、表达效率、预处理、耐久性和制造挑战的限制。

基因编辑或基因沉默方法，如CRISPR/Cas9、RNA干扰和反义作用，通过纠正、灭活或敲除原本被转录和翻译出来的基因来表达错误的蛋白质。通过纠正或敲除基因，错误的蛋白质永远不会被制造出来，从而防止其下游的负面影响。在CRISPR/Cas9的情况下，由此产生的基因修饰发生在DNA水平，并被认为是不可逆转的。虽然在这一领域有一些获得批准的治疗方法的例子，例如用于治疗成人遗传性转胸腺肽介导的淀粉样变的多发性神经病，但有可能纠正特定的遗传缺陷，基因编辑和基因沉默方法通常面临交付、稳定性、生物分布、特异性和选择性方面的挑战，此外还有重大的制造障碍。

当蛋白质变老、变异、折叠不当或仅仅达到目的时，它们就会通过泛素蛋白酶体系统被身体自然降解。在泛素蛋白酶体系统中，细胞通过将几个小调节蛋白泛素分子附着到要处理的蛋白质上，来标记或标记特定的蛋白质以供处理。这一过程通常按照以下步骤快速进行：

几种治疗方法在蛋白质水平上工作，通过调节泛素蛋白酶体系统来利用细胞的天然蛋白质处理系统来降解和去除蛋白质。可通过抑制伴侣分子(如HSP 90)来诱导降解，这种分子可以促进正确的蛋白质折叠，从而导致错误折叠的蛋白质被标记以进行降解。然而，HSP 90抑制剂迄今在临床上的疗效有限。

一些降解者使用一种方法，这种方法会导致特定靶向蛋白的构象变化，从而导致错误折叠的蛋白质，从而触发细胞固有的蛋白质降解系统来处理错折叠的蛋白质。虽然这些化合物已经显示出功效，但它们只会导致那些能够处于非自然状态的蛋白质的降解，而留下了大量的蛋白质靶点未被处理。目前市场上唯一一种利用这一机制的蛋白质降解剂，即乳腺癌治疗药物，需要肌肉注射，进一步限制了它的便利性和药动学特征。

嵌合小分子采用不同的蛋白质降解方法。嵌合小分子不会导致不适当的折叠或抑制分子来促进目标蛋白的正确折叠，而是直接招募E3连接酶，用泛素标记特定的目标蛋白，向蛋白酶体发出信号，使目标蛋白降解。我们的PROTAC靶向蛋白质降解器采用这种方法来降解蛋白质。

我们已经设计了我们的PROTAC靶向蛋白质降解器，以利用细胞自然发生的蛋白质处理系统，指导蛋白酶体识别和降解与疾病相关的特定蛋白质。我们的PROTAC靶向蛋白降解剂是具有两个操作端的嵌合小分子--一个配体与被降解的蛋白质结合，另一个是与E3连接酶结合的配体。这两个配体通过化学链连接。我们的PROTAC靶向蛋白降解器将靶蛋白和E3连接酶结合在一起，形成一个三聚体复合体，以促进泛素向目标蛋白的转移。一旦四个泛素被连接在一个链上的目标蛋白，蛋白酶体识别和降解的蛋白质。

从三聚体复合物的形成到蛋白酶体对目标蛋白的降解，整个周期都会在几分钟内发生，这一过程可以在纳秒时间内发生。在我们的PROTAC靶向蛋白降解器通过形成三聚体复合物来促进目标蛋白分子与泛素结合后，它可以转移到另一个目标蛋白分子上，再次进行降解过程，在最终被代谢或从细胞中清除之前，它有可能完成这个周期数百次。我们将这种循环称为我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂的迭代作用机制。

下图描述了我们的PROTAC诱导的周期，从E3连接酶结合和目标蛋白再到三聚体的形成和泛素转移，再到蛋白酶体对目标蛋白的降解，以及泛素和PROTAC靶向蛋白降解的释放，以供进一步的降解周期。

我们设计并优化了我们的专有平台，以发现PROTAC靶向蛋白质降解治疗技术，以解决由异常蛋白质或异常蛋白表达引起的疾病。我们开发了一种专有的合成PROTAC矩阵，它结合计算、生物和生物物理数据，使我们能够快速识别和优化高效的蛋白质降解剂，我们认为这些特征可以为成功的药物创造条件。每一种PROTAC靶向蛋白质降解器的模块化设计和整体优化为我们提供了制备不同化学系列的机会，每一种化学系列都具有与效价、选择性和传递方法有关的可调性质，可以产生蛋白酶体降解目标蛋白所必需的高效三聚体复合物。我们已经将PROTAC技术的潜力与我们的专业知识结合起来，以获得令人鼓舞的临床前结果，包括成功降解我们迄今针对的40多个蛋白质中的95%。

随着基因组知识和基因组图谱进展的增加，对与疾病有关的蛋白质的了解也随之增加。我们采用严格的评估程序来确定蛋白质目标的优先顺序，我们相信我们的PROTAC方法可以为患者实现与现有模式不同的临床结果。一旦我们确定了一个蛋白靶标，我们设计了一个由定向蛋白靶向配体、E3连接酶配体和化学连接体组成的模块矩阵，以构建一种活性的PROTAC靶向蛋白降解剂，能够降解所选的蛋白质。

对传统小分子制剂的优化往往侧重于增加这些分子具有足够的渗透性和溶解性以使其口服生物可用的机会的指导方针。嵌合小分子，包括我们的PROTAC靶向蛋白降解物，比传统的小分子治疗学要大，因此传统药物发现中流行的常规优化参数并不容易应用。因此，我们开发并应用了PROTAC特有的计算、生物和生物物理数据，以识别和优化我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂。我们的系统方法和我们的科学团队的技术使我们能够迅速地从目标识别到PROTAC的优化和发展，并使我们能够使PROTAC靶向蛋白质降解物具有足够的特性，在肿瘤细胞中发挥强大的作用，并且是口服生物可用的。利用这些原则，我们还制造了可跨越血脑屏障的PROTAC靶向蛋白质降解器，并在我们对PROTAC靶向蛋白质降解器的理解的基础上不断发展，并寻求改进我们的平台的方法。

在我们的PROTAC靶向蛋白质降解器的设计、优化和开发中，我们重点关注以下几个关键特性，我们认为这些特性对于成功地构建PROTAC靶向蛋白质降解治疗技术具有潜在的强大的多适应症和治疗领域的应用前景至关重要：潜在的多重适应症和治疗领域：潜在的潜力、选择性、可交付性和多功能性。我们利用这些特性成功地靶向和降解了广泛的蛋白质类，包括核蛋白、转录因子、表观遗传调节剂、膜蛋白、胞浆蛋白和高分子量的神经蛋白聚合体。

我们的PROTAC平台的潜力是由两个关键特征驱动的：我们的PROTAC靶向蛋白质降解器的迭代机制和将弱结合剂转化为强降解物的能力。

我们的PROTAC靶向蛋白降解物反复反复诱导泛素化和随后的蛋白质降解。因此，可以观察到，PROTAC靶向蛋白降解剂的降解浓度远低于典型的小分子抑制所需的浓度，甚至在微微摩尔浓度下也是如此。我们期望PROTAC靶向蛋白降解剂的高细胞潜能可以提供去除蛋白质的可能性，其水平相当于目前正在探索的基于基因的药物的敲除效应。我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂具有潜在的显著治疗优势，包括低剂量、低药物暴露和实际剂量间隔，有可能减轻毒性和耐受性风险。

我们的PROTAC靶向蛋白降解的迭代机制可能导致更完整和持久的细胞下游信号失活。在肿瘤学上，这转化为对肿瘤细胞生长的抑制，并通过激活替代蛋白来降低细胞补偿的可能性，这是与小分子抑制剂相关的一种常见风险。这使得PROTAC靶向蛋白降解剂能够在理想的降解引起的药理学和不必要的抑制诱导效应之间的广泛的治疗空间中运作。

一旦预先存在的目标蛋白库被耗尽，我们的PROTAC目标蛋白降解器只需要降解新再合成的蛋白质来保持其效果。根据蛋白质的再合成率，在低组织浓度的PROTAC靶向蛋白质降解剂中，这是可以实现的，这可能会带来安全的好处和灵活的剂量方案的机会。

利用我们的平台和技术，我们能够设计出有效的PROTAC靶向蛋白质降解器，而不需要高强度的结合强度来达到它们的目标。这与小分子抑制剂形成鲜明对比，小分子抑制剂需要与目标蛋白有很强的结合，并通过持续占据蛋白的活性部位发挥作用。我们的PROTAC靶向蛋白降解剂的活性取决于多种动力学因素：三聚体复合物的形成、快速泛素化、泛素化靶标向蛋白酶体的转运以及PROTAC靶向蛋白降解物的释放进入另一个迭代降解周期。因此，具有低蛋白占用率的PROTAC靶向蛋白降解器可以维持对蛋白质水平的深度和长时间的抑制，从而产生预期的药理作用。这提供了机会，利用我们的PROTAC技术，重新利用小分子，只有弱结合的目标，以创造强大的降解，作为PROTAC的目标蛋白降解。

例如，我们已经发表了一些实验，我们用已知的蛋白激酶抑制剂preretinib构建了PROTAC靶向蛋白降解物，它是与免疫紊乱和心脏病相关的蛋白p38α的一种相对较弱的结合剂。我们构建了一个基于preretinib的PROTAC靶向蛋白降解器，我们称之为PROTAC 1，它恰好进一步削弱了与p38α的结合亲和力。结合亲和力用K表示_D，即平衡离解常数。在这种情况下，我们观察到，与preretinib相比，PROTAC 1的结合亲和力降低了10倍，从1微摩尔减少到11 M，尽管与dc的结合亲和力明显减弱，但PROTAC 1对p38α有很强的降解作用。₅₀这意味着它的降解能力比它的结合强度大约高出50倍。下图显示了前替尼浓度增加(从左到右)处理细胞的西部印迹，以及PROTAC 1的灭活(非降解)版本。p38α蛋白的存在随剂量的增加而减少。这表明我们有能力使用一个弱的结合剂来创造一个有效的PROTAC靶向蛋白质降解剂。根据我们的经验，我们相信，通过额外的药物化学努力，这种弱结合的PROTAC靶向蛋白质降解剂的降解能力可以进一步提高。

当配体被结合到PROTAC靶向蛋白质降解器中时，由PROTAC靶向蛋白降解器启动的三聚体复合物通常会导致配体的选择性增加，这意味着PROTAC靶向蛋白降解器的降解剖面比配体本身的结合轮廓更具有选择性。通过最小化配体与非目标蛋白的结合和最大限度地提高目标蛋白的选择性，我们的PROTAC靶向蛋白降解可能减少正常、健康蛋白质的附带降解以及不必要的药物效应和毒性。

在我们发表的实验中，与133种激酶结合的配体结合在PROTAC靶向蛋白降解器中时，降解的蛋白质少于10种，附加修饰也是有限的。在左边的图中，用竞争结合法测定了Preretinib与133种蛋白激酶的结合情况。如质谱分析所示，右图所示的细胞是用基于preretinib的PROTAC靶向蛋白质降解剂处理的，它只降解一小部分细胞蛋白质(图的左下象限)。

通过进一步的修改，并根据我们的经验，我们认为有可能将像这样的混杂结合剂设计成更具选择性的蛋白质降解剂，当开始使用不那么混杂，但仍然没有选择性的结合剂时，可以识别出选择性很强的PROTAC目标蛋白降解剂。

这种选择性允许工程的PROTAC靶向蛋白降解，只降解突变和不想要的蛋白质，同时保留正常的，或野生型的蛋白质，可能是必要的健康功能。例如，我们已经证实了使用PROTAC靶向蛋白质降解器来降解异常的，但不是野生型的braf蛋白。野生型braf帮助从细胞外传递化学信号到细胞核，是调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡的通路的一部分。然而，BRAF的突变与许多不同的癌症有关。如下图所示，我们的PROTAC目标蛋白降解突变体，在标记为300 NM的列中以较浅的颜色描述，代表三类braf突变中的每一种，而不降低野生型braf，就像在westernblot上显示的每个列中的一个不变的阴影所描述的那样。

¹hmito是一种蛋白质--这个特定的PROTAC靶向蛋白质降解器不是被降解的，而是

我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂有可能通过多种途径传递到目标蛋白，并且我们的某些PROTAC靶向蛋白质降解剂能够穿透血脑屏障。此外，我们所针对的E3连接酶的广泛表达以及将弱结合配体转化为强力降解物的潜力，使得我们的PROTAC技术能够应用于开发与现有小分子疗法无法解决的蛋白质相关疾病的治疗方法。

我们开发了可经口头、静脉、皮下和鞘内等途径进行口服、静脉注射、皮下和鞘内注射的PROTAC靶向蛋白质降解剂，以及能够穿透血脑屏障的PROTAC靶向蛋白质降解剂。我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂的多种传递途径可能提供许多吸引人的临床剂量选择。例如，口服给药可以提供区别性、竞争性和商业上的优势，而其他治疗方法，如基因药物，可以提供更方便的治疗。此外，口服给药避免了与静脉或肌肉注射相关的不良事件的风险，如可能感染和血液凝块在输液地点。

我们相信我们的PROTAC靶向蛋白降解物可能在广泛的治疗领域有潜在的应用，因为我们目前针对的E3连接酶在不同的组织类型中都有广泛的表达。与某些蛋白质结合的配体可能只有弱亲和力。然而，我们相信我们的PROTAC技术将允许通过这种低亲和力活性结合位点或非功能结合位点来降解蛋白质。我们设计出弱结合的PROTAC靶向蛋白降解剂，尽管如此，它仍能启动快速泛素化并随后降解目标蛋白，这有可能扩大药物开发所针对的致病蛋白的数量，将现有小分子疗法无法解决的多达80%的蛋白质包括在内，目前这些蛋白质被认为是不可药物的。我们认为，第一次使这些目标可供选择，代表了我们PROTAC平台的真正广度和潜力。

我们进行了一个实验，目的是证明非功能结合位点，类似于那些可能存在于被认为是不可药物的蛋白质上，可以被PROTAC靶向蛋白降解。下图描述了Abl酪氨酸激酶的结构模型。这种蛋白激酶具有酶活性位点，被市场上的小分子伊马替尼所抑制。abl激酶也有第二个非功能性的活性位点，称为变构位点，它的结构可以结合一个不同的小分子，名为gnf-2，尽管它与变构(相对弱的K)结合。_D在500 NM中，只抑制野生型蛋白(C-Abl)，而不抑制bcr-Abl-一种与慢性粒细胞白血病相关的突变型Abl。

当GNF-2转化为PROTAC靶向蛋白降解器并用于治疗细胞时，BCR-Abl和C-Abl均被有效降解.下图显示了用我们的PROTAC靶向蛋白降解剂处理的细胞的西部印迹，并显示每一种bcr-abl和C-Abl蛋白的存在减少(在westernblot中，bcr/abl和C-Abl带的阴影较浅)。下游信号，如磷酸化状态5(PStat5)的还原所表示的，随后被抑制。

¹微管蛋白(Tubulin)是一种蛋白质，GNF-2 PROTAC靶向蛋白降解物不被靶向降解，并作为对照，以确保在每条通道中蛋白质总量是相等的。

PROTAC诱导的降解可能为不含药物的蛋白质提供解决方案，因为只有结合剂，而不是功能抑制剂，才能促进E3连接酶的合成和降解过程的启动。由于不需要配体本身的功能，利用结合位点不可知论筛选寻找合适配体的可能性增加了。因此，PROTAC靶向蛋白降解剂有可能从选择性差的配体、弱亲和力配体或不具有内在生物活性的配体中产生治疗剂。

我们正在开发ARV-110，一种口服生物可降解的，AR降解的PROTAC靶向蛋白质降解剂，用于治疗转移去势耐药前列腺癌，或mCRPC。我们选择AR退化作为我们最初的治疗重点，因为AR信号的生物学证明是这种癌症的主要驱动因素。ARV-110已在AR过表达和AR突变的临床前模型中显示出活性，这是前列腺癌患者对目前标准护理药物耐药的共同机制。我们相信ARV-110的分化的PROTAC药理学，包括它的迭代活性，有可能转化为比目前标准的护理药物更好的临床结果。

在美国，前列腺癌是男性第二大癌症，也是男性癌症死亡的第二大原因。目前的估计预测，在他的一生中，每九个男人中就有一个将被诊断为前列腺癌。美国癌症协会估计，到2020年，美国将有超过191，000例新的前列腺癌病例，约有33，000人死于前列腺癌。此外，根据2015年发表在同行评审的科学期刊“公共科学图书馆”(PLoSOne)上的一篇文章，每年大约有35，000至45，000起新的mcrpc事件。患有mCRPC的男性预后差，从进展开始不到两年的预测生存率。

前列腺癌的治疗方案取决于许多不同的因素，包括癌症的分期。去势耐药前列腺癌是由雄激素缺乏治疗(ADT)后的疾病进展来定义的，并且通常以前列腺特异性抗原(PSA)的升高为标志。在进行治疗评估时，医生以多种方式监测疾病负担，包括PSA水平的变化。许多医生认为PSA升高是癌症进展的标志，可以考虑其他治疗方案。目前对患有去势耐药前列腺癌的男性的护理标准规定，患者最初应该接受ADT和abiraterone联合治疗，降低雄激素水平，或者通过阻断雄激素与AR的结合而起作用。如果尽管有这些第二代激素疗法，疾病仍在继续发展，化疗被认为是下一个治疗方案。化疗的治疗通常会推迟到尽可能长的时间，因为可能会出现严重的副作用，包括神经病、恶心、腹泻、智力下降和感染风险增加。

雄激素受体仍是去势耐药前列腺癌从局部转移到转移的过程中的主要驱动因素，40%~60%的患者发生AR基因扩增，70%~87%的患者发生AR基因上游转录调控区的扩增，约15%的患者发生AR点突变。15%到25%的患者对阿巴曲酮或恩扎鲁塔胺没有反应，绝大多数有反应的患者最终会产生耐药性，导致生存受到限制。在mCRPC的治疗模式中，仍然存在有意义的未得到满足的医疗需求，包括一组服务不足的患者，他们对目前的治疗方法或已产生抗药性。根据我们的临床前数据，我们相信我们的PROTAC靶向蛋白降解物可以克服这些已知的耐药机制，并为患者创造有意义的临床益处。

我们已经开展了一项全面的临床前计划，以研究ARV-110作为治疗男性mCRPC的潜在治疗方法，并于2019年3月在第一阶段临床试验中开始使用ARV-110。

在体外模型中，ARV-110在前列腺癌研究中通常会降解95%至98%的AR。例如，下图显示了10 NM浓度的ARV-110处理的前列腺癌(VCaP)细胞的Westernblot。下图显示随着时间的推移，AR的存在逐渐减少(用一个较轻的AR带表示)，AR在给药后4小时内几乎是最大的降解。

¹微管蛋白(Tubulin)是一种蛋白ARV-110，它不是降解的靶点，而是作为一个对照，以确保在每条通道中总蛋白是相等的。

ARV-110对AR也有很高的选择性.用10 NM浓度的ARV-110处理VCaP细胞8小时后的蛋白质组学分析表明，在近4000种蛋白质中只有AR被降解。

重要的是，除了AR的降解和选择性外，我们还在临床前的研究中观察到ARV-110能有效地抑制前列腺癌细胞的生长和降低PSA水平。除了指导治疗决定外，PSA的降低往往是临床试验中治疗效果的一个指标，尽管它不被认为是监管批准的替代终点。下图显示前列腺淋巴结癌中PSA合成的体外抑制作用，前列腺癌细胞是雄激素敏感的人前列腺癌细胞，通过ARV-110基因工程使AR过表达。在本研究中，ARV-110在低10倍的浓度水平下证明了PSA与佐那妥胺的等效还原.

在小鼠体内模型中，ARV-110对AR依赖性肿瘤的生长有明显的抑制作用.在去势和未去势的VCaP细胞株移植瘤模型中，ARV-110对肿瘤生长的抑制作用均优于恩扎鲁胺。

为了评价ARV-110治疗耐甲氧西林肿瘤的能力，我们在耐甲氧西林的VCaP异种移植物模型中进行了ARV-110的体内研究。这些VCaP肿瘤在去势处理的小鼠体内连续繁殖大约三年后，对佐那妥胺产生了耐药性。这种耐药性可以从下图中看出，因为在小鼠体内注射了佐那妥胺，其肿瘤的生长速度与只使用药物载体的小鼠的肿瘤生长速度几乎相同--这与服用安慰剂的小鼠相似。口服ARV-110可显著抑制这些耐甲氧西林的VCaP肿瘤的生长，称为肿瘤生长抑制(TGI)。

我们还进行了前临床研究，抗逆转录病毒-110对恩扎鲁胺不敏感的癌症。我们进行了一项体内研究，使用的肿瘤系直接从患者，称为病人衍生异种移植，或PDX，模型。这个模型是从一个病人的肿瘤中衍生而来的，该病人没有接受过恩扎鲁胺的治疗，但对佐那妥胺不敏感。在下面的图中可以看出这种不敏感的情况，因为在小鼠体内注射了恩扎鲁胺，其肿瘤的生长速度比只使用药物载体的小鼠的肿瘤生长速度要慢一些。相反，口服ARV-110可明显抑制这些不敏感肿瘤的生长，达到100%的TGI值。此外，ARV-110给药20天后，小鼠血浆PSA水平明显低于单用药物载体或佐菌胺的小鼠。

我们认为ARV-110在上述VCaP和PDX模型中的活性可能反映出临床上的耐药或不敏感，并显示出治疗肿瘤对现有标准护理剂产生耐药性或表现出内在耐药性的潜力。

在不同的VCaP移植小鼠模型中，ARV-110也降低了血浆中PSA的水平，这与在不同的VCaP移植小鼠模型中所达到的水平相当，但在较低的剂量水平。下图显示了口服或每日给药26天后小鼠血浆中PSA水平的测量结果。

我们用ARV-110在大鼠和狗体内进行了促进ARV-110的毒理学研究，以支持ARV-110在临床上的发展。两个研究设计都要求动物每天接受一次治疗，口服28天，然后对高剂量动物进行14天的恢复。我们相信这两项研究都提供了比预期的治疗剂量高出大约五到十倍的安全边际。

在大鼠研究中，40 MPK(中剂量)对雌性动物和120 MPK(高剂量)雄性动物的不良反应水平(NOAEL)均未观察到。研究主任认为，在雄性高剂量动物身上观察到的所有发现都是可逆的.前列腺和精囊萎缩在雄性动物中被发现在所有剂量水平，我们相信是归因于抗逆转录病毒-110的药理学活性。

在狗的研究中，NOAEL为每天10 MPK，中等剂量.每天30 MPK的高剂量超过了最大耐受剂量，并在计划完成之前停止了给药，以便收集可逆性数据。在一些中剂量和高剂量动物中，肝功能酶升高被研究主任认为是可逆的，而且不存在副作用，因为它们没有显微镜上的相关关系。此外，在所有剂量水平，包括动物仅接受车辆，胃肠的变化，如松散和不正常的颜色大便被注意到。所有雄性动物前列腺重量下降，我们认为这是由于ARV-110的药理作用所致。

在2019年3月，我们开始在第一阶段的ARV-110临床试验中服用.我们的第一阶段试验是设计为一个开放的标签，剂量-110的研究，在大约28至60名男性mCRPC，其疾病已取得进展的至少两种系统疗法，其中之一必须是左旋脲或阿巴曲酮。第一阶段试验旨在初步调查ARV-110的安全性和耐受性.次级终点包括ARV-110的药动学特征和基于PSA水平的生化和临床活性的初步评估，以及可评价病变的X线测量。ARV-110在可测量病变中的抗肿瘤效果将使用实体肿瘤反应评价标准或RECIST标准来评估，RECIST标准是一套基于肿瘤收缩的标准化反应评估规则，在肿瘤学临床试验中得到了广泛应用。我们还将评估疾病负担的探索性指标，如循环肿瘤细胞计数，作为试验的探索终点。试验的剂量上升部分将在美国的四个研究中心登记病人。该方案规定开始剂量为35毫克/天，口服。可将多达20名患者(包括先前在某一剂量水平登记的患者)加入到先前研究过的剂量上升队列中，一旦该剂量被认为对进一步发展是安全的。我们希望包括那些已经接受过至少两种已批准的去势前列腺癌治疗的患者(其中至少一种必须是阿弗他酮或氮杂拉塔胺)。

在2019年10月，我们分享了前三个剂量提升队列的初步数据(35毫克，3名患者；70毫克，4名患者；140毫克，3名患者)。ARV-110(35 mg，70 mg，140 mg)耐受性好，无剂量限制毒性，未观察到与治疗相关的2、3或4级不良事件。所提供的数据显示，ARV-110的剂量成比例性，第三组(140 Mg)中ARV-110的平均血浆暴露量在临床前研究中已达到与肿瘤生长抑制相关的水平。剂量升级仍在继续，我们希望在2020年第二季度分享ARV-110第一阶段剂量提升试验的额外临床数据。

如果建议的第二阶段剂量被确定为需要进一步发展的剂量，我们预计将进入一个扩展阶段，该阶段将按推荐剂量/时间表招收大约50名患者，届时可能会增加更多的试验地点。第二阶段的临床试验将主要研究抗肿瘤病毒110在男性mCRPC患者通过评估PSA的反应率和使用RECIST标准，为可测量的疾病患者在基线。我们希望包括那些使用过至少一种但不超过两种以前的抗雄激素药物的患者，例如，用于去势耐药前列腺癌的前两种抗雄激素药物，以及在每一种去势敏感和耐去势的前列腺癌环境中不超过一种先前的化疗方案的患者。我们期望这些患者的数据将有助于我们进一步描述ARV-110的安全性和药代动力学特征，并使我们能够更好地了解那些可能受益于ARV-110治疗的患者的疾病特征和AR状态。我们期望根据患者子集分析从扩展队列中收集到的数据。

我们正在开发更多的PROTAC靶向蛋白质降解剂，能够降解AR和某些AR剪接变异。我们的下一代AR降解器正在开发，以针对和降低AR和至少一个额外的，临床相关的AR点突变，L702H点突变。AR配体结合结构域的L702H点突变导致糖皮质激素激活AR，并对标准的治疗方案产生耐药性。最近的研究表明，大约2%-9%的mCRPC患者存在L702H点突变。

我们期望我们的ARV-110期临床试验的结果将提供关于雄激素受体剪接变异体-7或AR-V7在前列腺癌中的作用的进一步数据。ARV-110在其配体结合结构域与全长AR结合.AR-V7是一种截短形式的AR，缺乏与ARV-110结合所必需的配体结合域，因此ARV-110不降解。AR以二聚体的形式存在，一个由两个AR蛋白组成的复合物。ar-v7可以与全长AR形成二聚体，这种不相同的蛋白质二聚体被称为异二聚体.我们相信，ARV-110通过降解异源二聚体的全长AR组分，将成功地阻断AR-V7方向的信号传导.虽然临床前显示为异二聚体，但对于AR-V7和AR在患者肿瘤中是否形成异源二聚体仍存在不确定性。也有可能是AR-V7信号通过V7-唯一的二聚体，这将不受ARV-110影响。虽然AR-V7的存在已被证明与对恩扎路胺和阿巴龙缺乏反应有关，但最近的一项研究表明，约40%的AR-V7循环肿瘤细胞表达的患者表现出对恩扎鲁胺的PSA反应。鉴于AR-V7在前列腺癌中的潜在作用，作为ARV-110的后续，我们正在探索一种可直接降解AR-V7的PROTAC靶向蛋白降解剂以及其他AR剪接变异体。

ARV-471对局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌ER降解的影响

我们正在开发ARV-471，一种口服生物可降解的PROTAC靶向蛋白降解剂，作为一种替代和潜在更有效的降解剂，而不是目前正在开发的用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌患者的肌肉注射发黄剂和其他选择性ER降解剂。类似于我们的AR计划，我们选择ER降解作为治疗的重点，因为ER信号的生物学证明是乳腺癌的主要驱动因素。ARV-471已在局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌临床前模型中显示活性。我们计划临床研究ARV-471作为一种单一的药物，并与CDK 4/6抑制剂，如巴布西库。我们相信ARV-471有可能改善目前对局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌患者的护理标准。

在美国，乳腺癌是第二常见的癌症，也是导致女性癌症死亡的第二大原因。美国癌症协会估计，到2020年，美国将有大约276，000名女性被诊断患有浸润性乳腺癌。转移性乳腺癌约占新诊断病例的6%。大约80%的新诊断的乳腺癌是ER+，随着时间的推移，许多患者对目前的治疗方案产生了耐药性。

乳腺癌的治疗选择取决于许多不同的因素，包括癌症的分期和癌细胞是否含有激素受体。局部晚期或转移性乳腺癌患者接受全身治疗，包括激素治疗、化疗和靶向治疗，无论是单一药物还是联合治疗。局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌患者常采用激素治疗，如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，有时与CDK 4/6抑制剂等靶向药物联合治疗。对于侵袭性疾病的患者或其疾病继续进展的激素治疗方案，可以使用化疗。化疗的治疗通常会推迟到尽可能长的时间，因为可能会出现严重的副作用，包括神经病、恶心、腹泻、智力下降和感染风险增加。

目前对ER阳性/HER 2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的护理标准是FURVESTER，一种ER降解剂，作为每月肌肉注射，作为单一药物或与另一种靶向治疗相结合。虽然富尔维斯特已经证实了ER降解作为一种治疗干预措施的重要性，但与使用富维斯特剂治疗6个月后的基线水平相比，多达50%的ER仍可维持，这为更有效的ER降解物提供了机会，例如我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂。

我们开展了一项全面的临床前计划，研究ARV-471作为治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌的潜在治疗方法。在我们的临床前研究中，ARV-471是ER的一个较好的降解剂。ARV-471联合CDK 4/6抑制剂对肿瘤生长的抑制作用也优于FREVESTER和相同的联合治疗伙伴。

在体外模型中，ARV-471诱导了乳腺癌研究中常用的多个细胞系的ER降解。例如，下图显示MCF-7细胞、134 VI细胞和ZR 751细胞的Westernblots，这些细胞均为ER阳性/HER 2阴性乳腺癌细胞系，在不同纳米摩尔浓度的ARV-471和富维斯特剂中处理。本实验表明，随着药物浓度的增加，各细胞株ER的存在量从右向左逐渐减少(在westernblot中，ER带的阴影较浅)。Ar-471实现了直流₅₀在1.8nM的MCF-7细胞中。

并包括作为一个对照，以确保总蛋白在每条车道上是等价的。

在体内实验中，ARV-471对肿瘤生长有较好的抑制和降解作用。我们用一种工业标准的mcf-7异种移植小鼠模型检测了arv-471对肿瘤生长的抑制作用。mcf-7是一种特征良好的雌二醇依赖性ER阳性/her 2阴性细胞系，植入雌性小鼠乳腺脂肪垫后形成肿瘤。如下图所示，rv-471在每日口服10毫克/千克(即MPK)时抑制肿瘤生长，在30 mpk口服28天时，肿瘤收缩率超过80%。在这两种剂量下，arv-471表现出比临床相关剂量mpk更好的活性。这是200 MPK每周两次，持续两周，然后每周一次，持续两周。

本研究给药28天后，取小鼠MCF-7肿瘤，经Westernblots处理，观察口服ARV-471对ER的降解程度。图中westernblot的每个柱代表一个单独的肿瘤。β-肌动蛋白是西方印迹中的一种蛋白质，作为一个总蛋白负载控制。与对照组相比，ARV-471在10 MPK时比对照肿瘤平均降低85%，30 MPK时平均降低89%。

1β-actin是一种蛋白ARV-471，其目的不是为了降解，而是作为对照，以确保在每条通道中蛋白质总量是相等的。

我们还进行了临床前研究，在一个使用PDX模型的模型中测试ARV-471。这个模型是从一个带有ESR 1突变(Y537S)的肿瘤中衍生出来的，它是一种ER的突变，发生在接受过标准护理药物(如他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂(如来曲唑)治疗的患者身上，并被认为是对这些药物的耐药机制之一。这些研究包括一个与富维斯特的比较。下图显示了这一28天剂量研究的结果。在本研究中，口服ARV-471在10 MPK剂量水平下对肿瘤生长的抑制率为99%，在30 MPK剂量水平时对肿瘤生长的抑制率为106%。与临床相关剂量200 MPK相比，ARV-471在10 MPK和30 MPK剂量水平上也是肿瘤生长的最佳抑制剂。此外，在10 MPK和30 MPK剂量水平下，ARV-471分别降低了ER 79%和88%，而在200 MPK时则分别降低了63%。

我们还研究了ARV-471与CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合使用时的护理标准。在这些研究中，ARV-471在ER阳性/HER 2阴性MCF-7异种移植模型中取得了显著的肿瘤收缩。如下图所示，在一项为期28天的MCF-7异种移植物的剂量研究中，ARV-471在每天30 MPK与掌骨神经联合使用时在缩小肿瘤方面的优势，而在60 MPK日作为单一药物的掌骨神经库，或60 MPK每天加用200 MPK的标准护理组合，每周两次，持续两周，然后每周一次，为期两周。

我们相信ARV-471可能与目前使用的其他靶向药物联合使用，或在包括CDK 4/6、PI3K和mTOR抑制剂在内的局部晚期或转移性乳腺癌的临床试验中显示出引人注目的活性，并计划在临床前模型中测试这些组合。

我们用ARV-471对大鼠和狗进行了IND-使GLP毒理学研究，以支持ARV-471进入临床发展。这些研究的设计要求动物每天接受一次治疗，口服28天，然后在大鼠研究的每一剂量水平上进行28天的恢复，而高剂量的动物只在狗的研究中进行治疗。

在大鼠研究中，动物被给予0(车辆控制)、3、10、30和100 MPK/天的剂量处理。NOAEL为100 MPK，为高剂量。所有观察到的结果都被研究主任认为是可逆的。3 MPK剂量水平及更高剂量时，大鼠生殖器官有明显的药理活性。在狗的研究中，动物接受0(车辆控制)，15，45或90 MPK/日。NOAEL为90 MPK，高剂量。研究主任认为，在高剂量动物身上观察到的所有发现都是可逆的.

在2019年8月，我们在ARV-471的第一阶段临床试验中开始了给药.这项试验是一项开放标签的剂量提升研究，我们希望给大约28到36名局部进展期或转移性ER 2阳性/HER 2阴性/HER 2-乳腺癌患者提供剂量提升的剂量，这些患者至少有两种内分泌治疗方案和一种CDK 4/6抑制剂。符合条件的患者也可能已经接受了多达三种以前的细胞毒性化疗方案。该方案规定开始剂量为30毫克/天，口服。

第一阶段试验旨在初步研究ARV-471的安全性和耐受性，并对其药动学特征进行表征。ER降解通过比较ER水平在治疗前和治疗后的肿瘤活检，在适当的病变也将被评估为次要终点。其他次要终点包括使用RECIST标准评估可测量疾病患者的抗肿瘤反应。

在2019年10月，我们分享了来自第一批剂量增加(30毫克)的三名患者的初步数据。在该剂量下，ARV-471耐受性好，没有剂量限制毒性，也没有观察到与治疗相关的不良事件.数据显示，在临床前的研究中，30毫克剂量组中ARV-471的平均血浆暴露量达到了与肿瘤生长抑制相关的水平。剂量上升已经继续，我们希望分享更多的临床数据，从这一阶段的ARV-471剂量提升试验在2020年下半年。

一旦确定了进一步发展的推荐剂量，我们预计将进入第二阶段。。

此外，我们还计划在临床试验中研究ARV-471与CDK 4/6抑制剂联合使用的耐受性和推荐剂量。

假设ARV-471在这些早期临床试验中有一个良好的前景，我们最初计划寻求一种适应症，无论是作为单一治疗或联合标准治疗或联合CDK 4/6抑制剂治疗的前内分泌治疗进展的患者在前线晚期乳腺癌。

神经退行性疾病在性质上通常是进行性的，导致脑内神经元的退化和死亡，导致认知功能下降，功能受损，最终导致死亡。这些疾病影响着迅速增长的病人人口，是我们这个时代最大的未得到满足的医疗需求之一。阿尔茨海默氏症和帕金森病是神经退行性疾病中人数最多的疾病。阿尔茨海默氏病协会估计，2019年有580万美国人患有老年痴呆症，帕金森氏基金会估计，到2020年，将近100万美国人将患有帕金森病。阿尔茨海默病的标志是聚集的τ蛋白的逐渐积累，而α-突触核苷的聚集被认为是导致帕金森病的原因。

针对被认为是导致这些神经退行性疾病的蛋白质的基于抑制剂的治疗迄今未能显示出临床上有意义的益处。虽然一些现有的产品为阿尔茨海默氏症和帕金森症患者提供症状缓解，但它们有显著的副作用风险，而且随着时间的推移，它们在治疗这种疾病的症状方面逐渐失去效力。此外，对于阿尔茨海默氏症或帕金森氏症，目前还没有经过批准的疾病改良疗法。

与直接进入中枢神经系统(CNS)的治疗相比，跨越血脑屏障的工程产品是开发神经退行性疾病有效治疗药物的一个非常理想的特点。任何用于神经退行性疾病的产品都必须达到他们在大脑中的预期目标，达到能够提供治疗效果的水平，同时具有可接受的安全性。

重要的是，在肠外注射PROTAC降解分子后，我们已经在临床前模型中实现了大脑的渗透，这些分子的目的是为了治疗阿尔茨海默病、其他重言症、帕金森氏病和其他梅毒，其目的是专门针对τ和α-syNucin的病理性寡聚体。这些PROTAC降解分子在大脑中的浓度足以诱导聚集蛋白的降解，广泛渗透到大脑的不同部位，脑/血浆的比值为0.5：5.0，与已批准的具有CNS活性的治疗药物相当。

开发PROTAC靶向蛋白质降解剂，降解与神经退行性疾病相关的蛋白质

我们进行了临床前研究，以确定我们的PROTAC平台在中枢神经系统治疗神经退行性疾病的潜力，包括重言症，其中最大的是阿尔茨海默病。我们已经证明，τPROTAC蛋白降解分子可以被外周注射，并降解小鼠眼病模型脑组织中的致病性τ。下图显示Tg 2508小鼠模型24小时后，两种不同的靶向降解剂PROTAC-A和PROTAC-B分别以15 mg/kg和30 mg/kg单独给药24小时后，脑皮层的病理τ减少了95%以上。

²AUC，或曲线下面积，从大脑皮质区域用WES测量。^TM毛细管电泳

α-突触核蛋白是一种丰富的神经元蛋白，主要定位于大脑内的突触前终末.虽然这种蛋白的正常功能尚不完全清楚，但α-syNucin的病理聚集与突触核病有关，其中最常见的是帕金森氏病。

在临床前的研究中，我们已经证明α-syNucin PROTAC降解物可以特异性地降解聚集形式的蛋白质。我们在体外实验中，表达A53T突变形式的α-syNucin，一种突变，导致聚集的α-突触核苷和早发帕金森病患者。我们在1μM处理这些细胞时，用α-syNucin靶向PROTAC降解物作用48小时.下表显示，三种不同的PROTAC分子，P-3，P-5和P-6，每种降解聚集形式的α-syNucin都有统计学意义，用基于α-syNucin寡聚体的酶联免疫吸附试验(ELISA)测定。

我们有积极的发现计划来评估肿瘤学的其他既定目标，以及其他目前无法治疗的目标。根据我们的策略，我们评估一个目标的潜在发现程序，以决定我们的PROTAC目标蛋白降解器是否提供了一种强制性的、不同的方法，而不是标准的照料或针对特定目标的其他、现有的或潜在的相互竞争的行动机制。在目前无法治疗的目标情况下，我们评估我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂的特性，包括它们通过酶活性位点以外的位点降解蛋白质的潜力，以及仅使用弱结合剂启动降解过程的能力，是否为我们提供了降低这些目标的机会。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否确保和维护我们平台蛋白质降解技术的专利和其他专利保护，包括我们的PROTAC目标蛋白降解程序、产品候选人和与我们的业务相关的技术，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们商业机密的保密性，以及在不侵犯他人的有效和可执行知识产权的情况下运作。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请所要求的范围可在专利发布前大幅缩小，其范围可在签发后被重新解释，甚至受到质疑。因此，我们不能保证我们的任何产品候选人将受到保护或保护可执行的专利。我们无法预测我们目前正在申请的专利是否会作为某一特定司法管辖区的专利发放，或者任何已颁发专利的申请是否会提供充分的专利保护，使其免受竞争对手的侵害。我们拥有的任何专利都可能受到第三方的质疑、规避或失效。

截至2020年3月4日，我们拥有、共同拥有和授权的专利包括9项美国专利、23项外国专利和230项待决专利申请。

我们的PROTAC专利组合通常分为两类：PROTAC平台专利申请和PROTAC产品候选或蛋白质特定专利申请。

截至2020年3月4日，我们的PROTAC平台专利产业是我们拥有、共同拥有和授权的，涵盖了我们的各种E3泛素连接酶结构，包括4项已颁发的外国专利、12项美国专利申请和80项外国专利申请。该专利包括与Von Hippel Lindau，或VHL，E3泛素连接酶，小脑，或CRBN，E3泛素连接酶，抑制剂凋亡蛋白，IAP，E3泛素连接酶，人小鼠双分钟同源性，或MDM 2 E3泛素连接酶配体。

我们专门授权耶鲁大学的专利和专利申请组合，描述包括PROTAC目标蛋白质降解化合物的物质组合，包括VHL E3泛素连接酶配体组成的化合物，以及相关的使用方法。专利申请已在美国、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本和韩国提出，并已在澳大利亚、墨西哥和俄罗斯获得专利。如果授予，并支付所有适当的维持费，这些专利将于2033年到期。我们还与耶鲁大学的专利申请合作，描述物质的组成，包括PROTAC，目标蛋白降解化合物，由VHL E3连接酶配体组成的化合物。专利申请已在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、韩国、墨西哥和俄罗斯提出。Arvinas对这些专利申请的权利受下文所述的耶鲁许可协议管辖。

我们拥有三个专利家族，有三个正在申请的美国专利，其索赔涉及CRBN E3泛素连接酶配体的一般组成，化学连接体群，以及一个小分子或小肽配体，该配体一般与目标蛋白结合。我们拥有澳大利亚和俄罗斯的专利。专利申请已在美国、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、韩国和墨西哥提出并待决。如果获得批准，并支付了所有适当的维护费，这些专利的有效期将在2035年到期，而不考虑可能延长的专利期限。

我们拥有一个专利申请家族，描述物质的组成，包括PROTAC，靶向蛋白质降解化合物，由IAP，E3泛素连接酶配体组成的化合物，以及相关的使用方法。专利申请已在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲、香港、印度、韩国、墨西哥和俄罗斯提出。如果获得批准，并支付了所有适当的维护费，这些专利的有效期将在2036年到期，而不考虑可能延长的专利期限。

我们拥有一个专利申请家族，描述物质的组成，包括PROTAC，靶向蛋白质降解化合物，由MDM 2，E3泛素连接酶配体组成的化合物，以及相关的使用方法。该家族的专利申请已在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、韩国、墨西哥和俄罗斯提出。如果获得批准，并支付了所有适当的维护费，这些专利的有效期将在2036年到期，而不考虑可能延长的专利期限。

我们的产品或蛋白质专利申请是为了追求更集中的排他性围绕PROTAC目标蛋白降解化合物设计的特定蛋白质。截至2020年3月4日，我们拥有、共同拥有和授权的PROTAC产品专利组合包括10项美国专利、18项外国专利、29项美国专利申请和105项外国专利申请。

我们拥有四个专利家族，描述物质成分的要求，包括PROTAC，靶向蛋白质降解物，化合物，处理AR和相关的癌症治疗方法。第一个专利家族有两个待决的美国申请和18个外国专利申请，描述了物质的组成和使用方法，包括ARV-110。本家族授予的任何专利，假设所有适当的维持费都已支付，将于2037年到期，而不考虑可能延长的专利期限。第二个专利家族在美国和11个外国司法管辖区有一个待决的申请，描述了物质债权的替代构成。本家族授予的任何专利，假设支付了所有适当的维护费，将于2036年到期，而不考虑可能延长的专利期限。第三个专利家族有两个悬而未决的美国申请，描述了针对使用ARV-110治疗癌症的其他方法的索赔。本家族授予的任何专利，假设所有适当的维持费都已支付，将于2040年到期，而不考虑可能延长的专利期限。第四个专利家族有一个美国申请，描述物质索赔的组成，针对我们正在开发的下一代AR降解器。本家族授予的任何专利，假设所有适当的维持费都已支付，将于2040年到期，而不考虑可能延长的专利期限。

我们拥有三个专利家族，描述物质的组成，包括PROTAC，靶向蛋白质降解物，针对ER的化合物以及治疗癌症的相关方法。第一个专利家族有两个待决的美国申请和18个外国专利申请，描述物质的组成和使用方法，包括ARV-471。本家族授予的任何专利，假设所有适当的维持费都已支付，将于2037年到期，而不考虑可能延长的专利期限。第二个专利家族有两个悬而未决的美国申请，描述了针对使用ARV-471治疗癌症的方法的索赔。本家族授予的任何专利，假设所有适当的维持费都已支付，将于2040年到期，而不考虑可能延长的专利期限。第三个专利家族在美国有一份悬而未决的申请，其中描述了使用ARV-471与化疗药物联合使用的治疗癌症的方法。本家族授予的任何专利，假设所有适当的维持费都已支付，将于2040年到期，而不考虑可能延长的专利期限。

我们和耶鲁共同拥有八个专利家族，描述PROTAC目标蛋白质降解化合物的物质组成，涉及某些发现和其他潜在的蛋白质目标，以及相关的使用方法。其中每一项的专利申请都已在美国提出。此外，四个家族在国际舞台上根据“专利合作条约”提出了专利申请，其中一个家族向欧洲专利局提出了专利申请。我们对这些专利申请的权利受下面描述的耶鲁许可协议管辖。

我们还与Genentech共同拥有三项美国专利申请，用于PROTAC针对特定蛋白质的蛋白质降解化合物。Arvinas对该专利申请的权利受下文所述的Genentech许可协议管辖。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的专利的法律期限。在我们提出申请的大多数国家，专利期限是从提出非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，涵盖美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物的专利期限，可以根据“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)获得专利展期，作为对FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。展期可在专利期满后五年内延长，但不得将专利的剩余期限延长至自产品批准之日起计的14年以上。在符合延期条件的人中，只有一项专利可以延长。在欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长专利的期限，包括批准的药物。美国颁发的涉及ARV-110和ARV-471的专利有可能获得专利期限的延长。如果我们的产品候选人获得FDA的批准，我们打算申请专利展期，如果可以的话，延长专利期限，包括批准的产品候选人。我们还打算在任何有专利期限的司法管辖区寻求专利展期，但是，不能保证适用当局，包括林业发展局，将同意我们对是否应给予这种延长，甚至即使获得延长的时间的评估。

我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续不断的创新来发展和保持我们的竞争优势。我们的政策要求任何公司拥有的专利申请的发明者都可以将权利转让给我们。我们还依靠与员工、顾问和其他顾问的保密协议来保护我们的专有信息。我们的政策是要求收到重要机密信息的第三方与我们签订保密协议。

我们拥有PROTAC的服务商标，用于制药产品开发新的小分子，其目的是降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病的治疗。我们还拥有美国商标PROTAC商标，该商标是用于降解致病细胞蛋白的小分子产品，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病等领域的治疗。

2013年7月，我们与耶鲁签订了一项许可证协议，根据该协议，耶鲁大学授予我们一项专门的全球知识产权，用于治疗或预防任何人类或动物疾病，其中一种产品介导一个或多个目标蛋白的降解，我们称之为“领域”，但有某些例外。这些获得许可的知识产权来源于耶鲁大学的克雷格·克鲁斯博士进行的研究。在克鲁斯教授担任我们董事会或科学顾问委员会成员期间，或有类似的顾问安排，与我们有咨询安排，或他的实验室正在为我们进行赞助研究，只要他是员工或教员(包括名誉教员)

耶鲁，耶鲁将通知我们任何在克鲁斯教授实验室中发明的领域的发明，这一发明将包括在许可的知识产权中，但该研究的任何非营利发起人都有权将该发明仅用于非营利目的。此外，克鲁斯教授的实验室不得与一家营利性公司在实地进行任何赞助的研究、合作或其他类似安排，而克鲁斯教授则与我们合作，除非这种安排允许耶鲁向我们授予许可领域内在实地的克鲁斯教授实验室开发的任何发明的许可证。

我们有义务利用商业上合理的努力来执行一份书面计划-我们同意耶鲁大学的计划-说明与许可产品和我们的融资计划有关的任何研究和开发、测试、政府批准和商业化活动。我们必须每年更新这一计划，以表明该计划迄今取得的进展，以及实现许可产品商业化所需的重大活动时间表。

根据许可协议，我们提前向耶鲁支付了149，511美元。我们有责任每年向耶鲁支付不同数额的执照维持费(从低的数万美元到中、中到高的数万美元)，直到第一次向第三方出售任何有执照的产品，这与我们在特定年份的版税义务是相抵的。截至2019年12月31日，我们总共向耶鲁支付了36万美元的执照维持费。我们必须支付耶鲁大学的费用，前提是完成特定的发展和管理里程碑，第一批授权产品的付款总额约为300万美元，第二种许可产品的付款总额高达150万美元。我们不需要为任何授权产品支付任何里程碑付款超过前两项。虽然协议仍然有效，但我们必须支付耶鲁大学低的一位数版税，支付某些特许产品的全球净销售总额，这些产品可能会被削减。耶鲁大学保证在第一次销售许可产品后，每年支付最低版税金额(从20万美元到50万美元不等)，这样才能获得净销售额。该协议要求，如果我们将蛋白质降解技术转授给第三方，我们还必须向耶鲁支付一个中个位数到两位数的百分比，这是我们从第一批授权产品的子许可方那里得到的，这取决于转发许可的时间。我们以前向耶鲁大学支付了750，000美元作为再许可的代价，这是获得许可的产品和履行这一义务所需支付的最高限额。我们亦负责检控及维持持牌专利的费用。最后，在一定条件下, 我们向耶鲁支付的所有款项(专利费用除外)将在我们对耶鲁提出的任何专利质疑期间增加三倍。

我们还同意根据我们于2016年7月与耶鲁签订并于2018年4月修订的赞助研究协议，为PROTAC提供耶鲁针对蛋白质降解物的研究支持。根据经修正的赞助研究协议，我们同意在五年内向耶鲁支付370万美元，截止于2021年第一季度。截至2019年12月31日，我们向耶鲁支付了总额约250万美元。这项研究是在克鲁斯教授的监督和指导下进行的，只要他是耶鲁大学的雇员。

许可证协议仍然有效，直到：(A)对某些产品，即最后一次获得许可的专利申请到期之日；和(B)对某些产品，在出售这类产品10年后。上一次到期的专利权到期，从耶鲁获得许可，如果它作为一项专利，并支付所有适当的维持费，目前预计将在2038年。我们还可以获得更多专利的权利，包括签发待决的专利申请，期限较晚，通过我们在克鲁斯教授实验室发明的任何外地发明的权利，这可以延长耶鲁协议的期限。我们或耶鲁可能因另一方未治愈的重大违反某些条款而终止协议，我们可以在六个月前通知后为方便而终止协议，如果我们未能在到期时付款，或未能获得或维持足够的保险保险，或未能达到特定的融资或监管里程碑事件，我们可以终止协议。如果我们破产，协议就会自动终止。

2015年9月，我们与Genentech公司签订了期权和许可证协议。和F.Hoffmann-La Roche Ltd，统称为Genentech，专注于基于我们专有平台技术的PROTAC目标蛋白质降解器的发现和目标的研究，而不是如下所述的排除目标。这一合作于2017年11月通过一项经修订和恢复的备选方案、许可证和合作协议得到扩大，我们称之为“恢复基因技术协定”。

合作由一个联合研究委员会和一个联合项目小组管理，每个小组都由我们和Genentech的代表组成。联合研究委员会和联合项目小组的决定是以协商一致方式作出的，每一缔约方有一票。如果联合研究委员会无法达成一致，而双方的主管无法解决争端，则Genentech拥有最终的决策权，但有特定的限制。

根据“重新确定的基因技术协议”，Genentech有权利用我们的PROTAC平台技术，指定多达10个目标进行进一步的发现和研究。Genentech可指定PROTAC靶向蛋白质降解剂所结合的任何蛋白质为靶标，以实现其作用机制，但以某些排除为限。基因技术公司还有权从合作中移除一个目标，并在我们开始研究这类目标之前的任何时候或在我们开始研究之后的某些情况下，替代不属于排除目标的另一个目标。

一旦目标成为合作的对象，我们就有义务按照各方为该目标商定的研究计划，努力开展研究计划。我们负责在每个目标的研究计划下为我们的活动提供资金，但不超过各方在研究计划中商定的这类目标的预算中规定的数额。对于超出预算金额的费用，Genentech可以选择要么让我们继续在目标上的工作，要么补偿我们这样做的成本，或者终止在这样的目标上的工作。

针对每个目标的研究计划设想，发现和研究工作将分两个阶段进行：第一阶段，我们的目标将是确定一个PROTAC靶向蛋白质降解器，以显示目标的体外蛋白质降解；第二阶段，我们的目标将是演示某些体外和体内的研究和开发活动，但不完成毒理学研究或其他必要的IND-扶持研究。对于每个目标，在第1阶段结束时，Genentech有机会继续针对这样的目标进行研究，或终止在该目标上的所有活动。在每个阶段结束时，我们都有义务向Genentech提供某些可交付的产品，包括在第2阶段结束时的一个数据包。Genentech可以选择获得针对适用目标的PROTAC目标蛋白降解器的全球独家许可证，我们称之为许可的PROTACS。每个这样的选择必须在我们向Genentech交付该许可的PROTAC数据包后的特定时间内进行。一旦Genentech行使了一项选择，它就有责任在美国、欧洲联盟和日本通过第一次商业销售来努力开发和商业化获得许可的PROTAC。

在“恢复基因技术协定”的期限内，我们和我们的附属公司不得直接或间接地进行任何活动，设计、鉴定或发现任何小分子药物活性剂，以对付合作中的目标，包括某些PROTAC靶向蛋白质降解剂，其预期的主要作用机制是通过诱导这类目标的蛋白酶体降解。

根据“恢复基因技术协议”的条款，我们在2015年收到了1 100万美元，在2017年又收到了3 450万美元的前期付款和扩展目标付款。如果Genentech对所有剩余目标行使其选择，我们有资格获得总计2，750万美元的额外扩展目标付款。此外，我们亦有资格获发总金额达4，400万元的款项，但须符合指定的发展里程碑；每项目标的付款总额最高可达5，250万元(假设两项指标已获批准)，但须达到指定的规管里程碑；而每项获发牌照的PROTAC须达到指定的销售里程碑，每项付款的总额最高可达6，000万元。这些里程碑付款将受到削减，如果我们没有一个有效的专利要求，包括许可的PROTAC时，该里程碑是实现的。我们也有资格获得许可的PROTACS的净销售，中个位数的版税，这可能会被削减。

除非较早终止，否则“恢复基因技术协定”将在任何经许可的PROTACS的所有特许权使用费期届满时失效。每一获许可的PROTAC的特许权使用费期限在以下两种情况下逐一到期：(1)涵盖这种已许可的PROTAC的最后到期的有效专利主张到期，或(2)在第一次商业销售之后对这种已许可的PROTAC的第一次商业销售后10年，取决于许可的PROTAC的出售是否由适用的有效债权所涵盖。上一次到期的专利权到期的基因技术许可，如果它作为一项专利，并支付所有适当的维护费，目前预计是在2038年。我们还可以获得更多专利的权利，包括签发待决的专利申请，期限较晚，或在协议中增加新的经许可的PROTACS，该协议须有更多的专利使用费条款和较晚的到期日期，在任何一种情况下，这都可以延长“恢复基因技术协定”的期限。为方便起见，基因技术公司有权在60天前终止“基因技术协定”，或终止与某一特定目标有关的协议。我们或基因技术公司可以终止协议的全部或针对一个特定的目标，如果另一方是重大违约，而且这种违约不能在规定的治疗期内治愈。此外，我们或Genentech可在涉及另一方的特定破产事件中终止协议。如果Genentech出于方便而终止协议，或者由于Genentech未治愈的重大违约或Genentech的破产而终止协议，则我们授予Genentech的所有许可终止(全部或针对特定的目标), (视终止的性质而定)。如果Genentech因我们未治愈的重大违约或我们的破产而终止协议，我们授予Genentech的所有许可证(全部或根据终止的性质适用于某一特定目标)将被终止，但Genentech有权选择保留其许可证，在这种情况下，它将不再有义务使用勤奋的努力开发和商业化适用的许可PROTACS及其对我们的付款义务。

2017年12月，我们与辉瑞(Pfizer，Inc.)或辉瑞(Pfizer)签订了一项研究合作与许可协议，规定我们将合作确定或优化PROTAC目标蛋白降解剂，利用我们在协议中确定的或随后被辉瑞选定的专有平台技术，对目标进行降解，但要遵守某些排除条款。我们称之为辉瑞合作协议。

根据辉瑞合作协议，辉瑞已经指定了一些初始目标。对于每一个确定的目标，我们和辉瑞将根据一个研究计划进行一个单独的研究计划。辉瑞公司可以替代任何一个最初的目标候选人，这是有限的替代受研究阶段的这类目标。

我们和辉瑞有义务使用商业上合理的努力来完成我们在研究计划中提出的各自的活动，包括在每个阶段结束时提供某些交付品的义务。根据研究计划，我们必须提供复方制剂，并开展药物动力学/药效学和药物安全研究开发活动，以支持辉瑞公司开展的与目标有关的筛选和其他活动。在我们提供可交付产品的一个阶段之后，我们将暂停任何进一步活动的进行，直到辉瑞公司行使了其进行的权利为止。如果辉瑞没有在适用的时间内行使这一权利，我们将停止为这样的目标活动，这样的目标将不再是合作的一部分。每一方将承担自己的费用进行这些活动，但任何额外的工作，我们同意辉瑞以外的研究计划，将由辉瑞支付。

辉瑞有权在收到适用于该目标的可交付产品后的一段特定时期内，对每个目标行使一种选择权，以获得其在全球范围内的独家许可证。如果辉瑞公司不行使其对目标的选择，则该目标不再受辉瑞合作协议的约束。如果辉瑞行使这一选择权，辉瑞将拥有开发针对此类目标的化合物并将其商业化的独家许可，但须履行一定的尽职义务。

在辉瑞合作协议期间，我们和我们的附属公司不允许直接或间接地开发或商业化任何药物活性物质，其主要行动机制是通过设计指向目标，或授予任何不起诉第三方或其他权利进行此类活动的许可、契约或其他权利。辉瑞在开发、制造或商业化类似于或可能与辉瑞合作协议所涵盖的任何产品、程序、技术或工艺方面没有任何限制，但对辉瑞使用我们的机密信息或诀窍的权利有一定的限制。

根据辉瑞合作协议的条款，2018年12月31日终了年度，我们共收到2800万美元的前期付款和里程碑付款，2019年12月31日终了年度的付款总额为370万美元，其中包括2019年12月辉瑞合作协议修正案的120万美元，用于启动新目标的工作和偿还另一个目标的工作费用。如果辉瑞(Pfizer)为所有目标行使其选择权，我们有权获得至多3750万美元的期权付款。我们还有权获得多达2.25亿美元的发展里程碑和高达5.5亿美元的销售为基础的里程碑为所有指定目标。此外，在PROTAC目标蛋白降解相关产品的净销售上，我们有资格获得中到高个位数的版税，这可能会被削减。

除非提前终止，否则辉瑞合作协议将在该协议规定的所有特许权使用费义务到期时失效。根据“辉瑞合作协议”开发的每种产品的专利使用费期限将在以下日期届满：(1)最后到期的有效专利主张到期，即要求或涵盖该产品所含化合物的组成；或(2)在第一次商业销售后十年内对该产品进行第一次商业销售。辉瑞有权终止辉瑞合作协议，以方便其全部或针对一个具体的目标在60天的事先通知。我们或辉瑞可以终止辉瑞合作协议的全部或针对一个具体的目标，如果另一方是重大违约，而这种违约未能在规定的治疗期内治愈。此外，我们或辉瑞可终止辉瑞合作协议，在特定的破产事件涉及另一方。如果辉瑞完全终止协议，或由于我们未治愈的重大违约或我们的破产而终止协议，辉瑞保留其对已行使选择权的目标的许可(除非辉瑞选择另有选择)，但须履行较少的付款义务。

在2019年6月，我们与拜耳公司(Bayer AG)签订了一项合作和许可协议，规定我们将合作确定或优化PROTAC目标蛋白质降解器，利用我们的专有平台技术来调解目标的降解，该技术的目标将由拜耳选择，但须受某些排除和限制。我们称之为拜耳合作协议。拜耳合作协定于2019年7月生效。

对于已确定的目标，我们和拜耳将根据拜耳选定的每个目标的不同研究计划进行研究。拜耳公司可以根据对这类目标的研究阶段，根据某些条件，对任何这类初始目标候选人进行替换。

我们和拜耳有义务利用商业上合理的努力来完成我们在每一项研究计划中规定的活动，包括在研究计划的某些阶段提供某些交付品的义务。在合作下设立的联合指导委员会应确定与某一特定目标有关的研究计划是否已经完成。在联合指导委员会没有作出任何此种决定的情况下，除非缔约方另有书面同意，如果在2019年7月1日起的12个月期间或在该目标的任何周年期间没有向该目标分配任何研究资金，则关于相关目标的研究计划应视为在为该目标分配资金的上一个研究方案年结束时完成。我们将每一年称为研究方案年度，有关相关目标的研究方案应视为在向该目标分配资金的上一个研究方案年度结束时完成。拜耳应在头四个研究计划年度每年向公司支付300万美元的研究经费。如果公司根据研究计划开展的研究活动的成本超过拜耳在该研究计划年度完成所有相关研究计划活动之前为任何研究计划年度提供的研究资金，而且公司已履行其对拜耳的研究计划成本报告义务，则除非拜耳书面同意为此类额外活动提供资金，否则公司没有义务在给定的研究计划年度开展进一步的研究计划活动。

在拜耳合作协议期间，我们和我们的附属公司不允许直接或间接地设计、识别、发现或开发任何小分子药物活性物质，其主要作用机制是通过设计，抑制或降解拜耳选定或保留的任何目标，或授予任何许可证、契约，不起诉人类疾病领域的任何第三方，或根据许可知识产权向从事此类活动的任何第三方提供其他权利。对于拜耳在开发、制造或商业化产品、程序、技术或工艺方面没有任何限制，这些产品、程序、技术或工艺类似于或可能与“拜耳合作协议”所涵盖的任何产品、程序、技术或工艺竞争，但拜耳在使用Arvinas的机密信息或诀窍方面受到某些限制。

根据拜耳合作协议的条款，我们在2019年8月收到了总额为1 750万美元的预付款项。如上文所述，我们有权获得至多1 200万美元的研究经费，但数额可能会增加。我们也有资格获得多达1.95亿美元的发展里程碑和高达4.9亿美元的销售为基础的里程碑为所有指定目标。此外，在PROTAC目标蛋白降解相关产品的净销售上，我们有资格获得中个位数到低两位数的版税，这可能会被削减。

除非提前终止，否则拜耳合作协议将在其规定的所有特许权使用费义务到期时失效。根据“拜耳合作协议”开发的每种产品的专利使用费期限将在以下日期届满：(1)涉及该产品的制造、使用或销售的最后到期的有效专利要求的期满；或(2)第一次对该产品进行商业销售后的十年。为了方便起见，拜耳有权在60天前提前书面通知某一具体目标，终止拜耳合作协议。如果另一方在规定的治疗期内未被治愈，则公司或拜耳可完全或针对某一具体目标终止拜耳合作协议。此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或拜耳可终止“拜耳合作协议”。如果拜耳因我们未治愈的重大违约或公司破产而终止整个协议，拜耳可书面选择保留先前确定并交付给拜耳的任何目标的许可证，但须履行减少的付款义务。

在2019年6月，我们拜耳和拜耳作物科学有限公司(BCS)也承诺成立一家合资企业，条件是我们、BCS和新成立的特拉华有限责任公司(Oerth)在承诺协议或承诺协议中规定的条件。2019年7月，在1976年“哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法”(Hart-Scott-Rodino反垄断法)规定的适用等待期届满后，我们完成了合资企业的组建，我们和BCS各自在Oerth获得所有权权益，最初占所有权权益的50%。OERTH是为了研究、开发和商业化PROTAC靶向蛋白质降解剂(PROTAC产品)在农业领域的应用而成立的。Oerth的15%的所有权权益保留给Oerth的服务提供商的未来奖励单位。

为了换取他们在Oerth的所有权利益，我们向Oerth提供了实物知识产权捐助，BCS向Oerth提供了实物知识产权捐助。此外，BCS向Oerth或总现金承付款共计5 600万美元，其中BCS为Oerth提供了1 600万美元与关闭合资公司有关的捐款。

我们和BCS在Oerth的所有权权益，以及作为Oerth成员的相应权利和义务，受我们、BCS和OERTH之间经修正和重申的有限责任公司协议或LLC协议管辖。OERTH一般由经理董事会或合资公司董事会管理，董事会由四名有表决权的成员组成，其中两名由我们指定，两名由BCS指定。合资公司董事会的决定一般以经理的多数票作出，每名经理有一票。某些事项需要BCS和公司或合资公司董事会指定的两位经理的同意。

我们OERTH和BCS还签订了一项期权协议，或期权协议，根据该协议，双方将同意将Oerth在合资企业下研究、开发和商业化的PROTAC产品候选产品转让给BCS的某些程序和优惠权利。BCS将有权进行第一次谈判，并在某些情况下获得最后匹配权，以便与Oerth签订许可证，以便在其开发的农业领域研究、开发、制造、使用和商业化适用的PROTAC产品候选产品。此外，Oerth被允许接受和考虑非邀约的第三方报价或寻求第三方提供的独家许可给适用的PROTAC产品候选人。“期权协议”规定了合资公司董事会在考虑和表决任何要约时将遵循的程序，以及如何评估任何要约的考虑。

我们和BCS还签订了单独的服务协议，或服务协议。我们和BCS将根据我们和适用的BCS不时达成的协议向OERTH提供服务，并在根据适用的服务协议提交的工作说明中列出。

我们和BCS也分别与OERTH签订了各自的知识产权贡献协议，每个协议都是知识产权贡献协议。根据我们和Oerth之间的IP贡献协议，或公司IP贡献协议，除了某些非独家许可外，我们还向Oerth授予了一个独家的、全球范围的、完全付费的、免版税的许可证，包括使用我们的PROTAC技术在农业领域研究、开发、制造、使用和商业化以及销售PROTAC产品的某些权利。

根据BCS和Oerth之间的IP贡献协议，或BCS IP贡献协议，除了某些非排他性许可外，BCS及其某些附属公司还向Oerth授予了一种专有的、全球范围的、完全付费的、不含特许权的许可，包括使用某些BCS或其附属公司的知识产权的权利，这些知识产权涵盖泛素连接酶复合物或连接泛素连接酶复合物的分支，以及将泛素连接酶结合在与目标结合的单元上的线材，用于研究、开发、制造、使用和销售农业领域的PROTAC产品。

“公司知识产权贡献协议”和“BCS知识产权贡献协议”还包括Oerth在Oerth开发的各种形式的知识产权下向我们每个人和BCS发放的非排他性、世界性、全额支付的、免使用费的许可证，以研究、开发、制造、使用和商业化农业领域以外的产品，但不包括由Oerth的另一捐助方授权的知识产权。

在合资企业期间，以及在下文所述的某些有限情况下，在合资企业期限结束后一年内，我们、拜耳或我们各自的任何附属公司都不得在农业领域研究、开发、制造、使用或商业化任何PROTAC产品，其设计的主要作用机制是对任何目标的约束和退化，但对早期阶段的研究活动和少数人投资除外。此外，如果BCS或第三方根据选项协议从OERTH为PROTAC产品候选人颁发许可证，则将禁止非许可方或承诺协议缔约方开发、商业化或以其他方式利用使用PROTAC技术的任何产品瞄准农业领域获得许可的产品候选产品的目标。

合营企业的期限将在承诺协议终止时终止。我们和BCS可以在双方书面同意的情况下终止承诺协议。我们或BCS可在另一方指明未治愈的违约情况下终止承诺协议，或在另一方受到指定的破产、清盘或类似情况的情况下终止承诺协议。任何一方也可以在另一方的控制权变更时终止，如“承诺协定”所规定的那样。如果Oerth资金用完，任何一方也可以终止承诺协议。

在任何一方因另一方的特定“不良行为者”违约而终止时，违约方将在终止后一年内继续受上述排他性规定的约束。

在承诺协议终止的情况下，根据“公司IP贡献协议”向Oerth授权的所有权利将终止，除非BCS或根据Oerth在终止前签订的许可协议授予第三方的任何权利，或在某些终止事件中，BCS继续研究、开发和商业化已达到实地候选地位的PROTAC产品。同样，根据BCSIP贡献协议授权给Oerth的所有权利都将终止，但根据Oerth在终止前签订的许可协议授予第三方的任何权利除外。

自终止之日起，Oerth拥有的所有知识产权将被分配给公司和BCS共同拥有和不分割地拥有(该公司的利益将完全授权BCS继续研究、开发和商业化在某些特定的终止事件中已达到现场候选地位的PROTAC产品)，除非公司或BCS终止对特定的坏行为者违反另一方的承诺协议，在这种情况下，Oerth拥有的知识产权随后将完全由非违约方拥有。

生物技术和制药业的特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调知识产权和专利产品。虽然我们相信我们的技术、专门知识、科学知识和知识产权为我们提供了竞争优势，但我们面临着许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公私研究机构。我们不仅必须与专注于蛋白质降解的其他公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何产品都将与现有疗法和未来可能提供的新疗法竞争。此外，我们的行业的特点是存在大量的专利和频繁的专利侵权指控。

我们的平台和产品重点是利用我们的小分子PROTAC靶向蛋白质降解剂发现和开发蛋白质降解疗法。其他研究用于蛋白质降解的嵌合小分子的公司包括C4治疗公司、Cullgen公司、Kymera治疗公司。以及NURIX治疗公司，所有这些目前都在临床前发展中。此外，几家大型制药公司披露了在这一领域的临床前投资，包括AbbVie、Amgen、AstraZeneca plc、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb公司、葛兰素史克公司、Genentech和诺华国际公司。除了来自其他蛋白质降解疗法的竞争之外，我们开发的任何产品也可能面临其他类型治疗的竞争，如小分子、抗体或基因疗法。

我们的主要产品候选目标是肿瘤的适应症。治疗肿瘤患者最常用的方法是手术、放疗和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗。目前市场上有多种针对癌症的药物疗法，包括前列腺癌和乳腺癌。在许多情况下，这些药物是联合使用，以提高疗效。目前批准的一些药物疗法是品牌的，并受到专利保护，而另一些是在通用的基础上提供。其中许多已获批准的药物是公认的治疗方法，并被医生、病人和第三方付费者广泛接受。总的来说，尽管在过去几十年中在治疗癌症方面取得了相当大的进展，目前市场上的疗法为许多患者提供了益处，但这些疗法在某种程度上都在疗效和不良事件发生频率方面受到限制，而且没有一种疗法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的药物外，还有几种用于治疗肿瘤适应症的晚期临床开发产品，包括mCRPC和转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌。这些正在开发的产品包括，对于转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌，选择性雌激素受体降解物，并可能提供疗效、安全性、方便性和其他目前市场上没有提供的好处。因此，它们可能会为我们获得市场批准的任何产品候选人提供重要的竞争机会。

如果我们的任何一种产品被批准用于我们希望进行临床试验的适应症，他们将与上述疗法和目前市场上销售的药物以及可能开发的任何药物竞争。这也有可能，我们将面临来自其他生物或药物方法以及其他类型的疗法的竞争。

与我们相比，我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与它们的合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售核准产品方面都拥有更多的财政资源和专门知识。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。此外, 在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，他们试图鼓励使用非专利产品。目前市场上有非专利产品，因为我们正在寻求某些迹象，预计今后几年还将有更多的非专利产品上市。如果我们的产品候选人获得批准，我们预计他们的价格将比有竞争力的仿制产品有很大的溢价。

如果获得批准，影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是其有效性、安全性、便利性、价格、通用竞争水平和可报销性。

我们还没有建立我们自己的商业组织或分销能力，因为我们的产品候选人仍在临床前和临床发展。除了我们的发现合作协议之外，我们还保留了所有开发项目的商业化权利。如果我们的任何产品候选人获得营销批准，我们将需要制定一个计划，使他们在美国和其他关键市场商业化。我们目前期望建立我们自己的有重点的、专门的销售和营销组织，以支持产品候选人在美国的商业化，为此我们获得了营销批准，并且可以用这种能力进行商业化。我们希望利用与一个或多个第三方的各种合作、合作、分销和其他营销安排，在美国以外的市场或需要更大的销售和营销组织的情况下，将我们的产品候选产品商业化。

随着产品的候选通过我们的管道，我们的商业计划可能会改变。特别是，我们的一些研究项目的目标是潜在的更大的迹象。数据、发展计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模和制造需求都可能影响我们在美国、欧洲和世界其他地区的战略。

我们没有拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖并期望继续依赖第三方合同制造机构，或CMO，作为药物物质和成品，以及在我们的临床前研究和开发活动中合成化合物。我们已聘请第三方制造商为ARV-110和ARV-471提供药物物质和这些物质的积木。我们还聘请第三方制造商开发和制造ARV-110和ARV-471的成品，我们正在使用这些产品，并计划在我们的第一阶段临床试验中使用。目前，我们以定购方式从这些制造商那里获得我们的供应，而且没有长期的供应安排。如果这些制造商中的任何一家因任何原因而无法使用，我们相信会有一些潜在的替代品，尽管我们可能会在识别和鉴定这些替代品方面出现一些延误。

我们所有的候选药物都是低分子量的有机化合物，一般称为小分子，但它们比传统的小分子治疗方法要大。我们之所以选择这些化合物，不仅是因为它们的潜在功效和安全性，而且也是因为它们易于合成和合理的商品成本。特别是，我们的领先产品候选人是使用可靠和可重复的合成工艺，从现成的原料。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要不寻常的设备。我们期望继续开发能够在合同生产设施中生产出符合成本效益的候选药物。

美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、销售、销售、偿还、批准后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得营销批准的程序，以及遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

在美国，药品受“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)以及适用的实施条例和指南的管制。申请人在产品开发过程中任何时候不遵守适用的法规要求，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程，都可能导致研究、法规审查和批准以及/或行政或司法制裁的进行延迟。这些制裁可能包括但不限于林业发展局拒绝允许申请人进行临床试验、拒绝批准待决的申请、撤回批准、实施临床搁置、发出警告信和其他类型的信函、不利宣传、自愿产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收利润或民事或刑事调查以及FDA或司法部或司法部或其他政府实体，包括国家机构提出的处罚。

申请在美国销售和销售新药的申请人，在获得FDA批准之前，必须令人满意地完成以下每一步：

在申请人开始测试对人体具有潜在治疗价值的候选产品之前，该候选产品进入临床前测试阶段，包括体外和动物研究，以评估该药物的安全性和在人体中进行初步测试的活性，并确定治疗用途的理由。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估产品候选物毒性的其他研究。进行临床前测试和配制用于测试的化合物必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准。临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能在IND提交后继续进行。

IND是FDCA的一种豁免，允许未经批准的产品候选产品在州际商业中运输，用于调查性临床试验，并请求FDA授权将此类研究产品管理给人类。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于批准的NDA的产品候选产品之前得到保证。为了支持对IND的申请，申请人必须为每个临床试验提交一份协议，随后的任何协议修订必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后30天等待一段时间，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出关切或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始或重新开始临床试验。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验进行临床搁置或部分临床搁置。无论何时出于对病人安全的考虑，FDA都会实施临床搁置，这可能是临床、非临床和/或化学、制造和控制或CMC方面的新数据、新发现或发展的结果。临床搁置是美国食品药品监督管理局(FDA)向保荐人发出的命令，目的是推迟拟议的临床调查或暂停正在进行的调查。部分临床搁置是对IND要求的部分临床工作的延迟或中止。例如，不允许进行特定的协议或协议的一部分，而其他协议可能会这样做。不超过30天后，实施临床搁置或部分临床搁置，FDA将向保证人书面解释的基础搁置。在发布临床搁置或部分临床搁置后，调查只能在FDA通知保荐人调查可以进行之后才能继续进行。FDA将以赞助商提供的信息为依据，纠正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA确信调查可以进行。

担保人可以选择，但不需要在IND下进行国外临床研究。当外国临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则所有FDA IND要求都必须得到满足。如果没有在IND下进行国外临床研究，保荐人必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND的支持或市场审批申请。具体而言，这类研究必须按照“全球契约”进行，包括由独立的道德委员会或独立选举委员会进行审查和批准，并得到被调查对象的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保非IND国外临床研究中登记的人类受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们进一步有助于确保非印地语外国研究的进行方式与IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND规定外，代表参与临床试验的每一机构的IRB必须在该机构开始进行任何临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，而IRB必须至少每年进行一次审查并重新批准该项研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选人与患者有意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由一个独立的合格专家小组监督，该小组由试验发起人组织，称为数据安全监测委员会或委员会，或DSMB。该小组根据研究中的某些现有数据，授权试验是否可以在指定的检查点继续进行，而只有DSMB才能访问这些数据。在临床试验的任何阶段，如果确定参与者或病人正面临不可接受的健康风险，则可暂停或终止发育。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境，提出其他暂停或终止的理由。

有关临床试验的信息必须在特定时间内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

扩大治疗范围，有时被称为“同情使用”，是指在临床试验之外使用调查性新药产品来治疗严重或立即危及生命的疾病或情况，而没有类似或令人满意的替代治疗方案。与扩大使用范围有关的规则和条例旨在改善可能受益于调查疗法的病人获得调查药物的机会。美国食品和药物管理局的规定允许公司或治疗医生在个案基础上为治疗目的获取调查药物，这些药物包括：个别病人(在紧急情况和非紧急情况下进行治疗的单一病人住院申请)；中等规模的病人群体；以及根据治疗协议或治疗IND应用程序使用该药物的更多人群。

在考虑为治疗病人或一群病人而扩大获取调查产品的IND申请时，担保人和治疗医生或调查人员将确定是否适用下列所有标准：病人有严重或立即危及生命的疾病或状况，没有可比较或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗疾病或状况；潜在的病人利益证明治疗的潜在风险是合理的，在所治疗的情况或条件中，潜在的风险并非不合理；而且，扩大使用调查药物用于所要求的治疗不会干扰临床调查的启动、进行或完成，这些调查可能支持产品的市场批准，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

担保人没有义务使其药品产品可供更多人使用；但是，按照21世纪的要求^圣2016年通过的“世纪保健法”，即“保健法”，如果赞助者对扩大的访问请求作出反应的政策，就必须提供这一政策。这项规定要求药物和生物公司公开其政策，扩大个别病人获得用于严重疾病的产品的机会。赞助商必须在开始第二阶段或第三阶段研究时，或在药物或生物被指定为突破性疗法、快车道产品或再生医学先进疗法后15天，公布此类政策。我们在2019年5月收到了mCRPC ARV-110的快车道指定。

此外，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。该法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也不需要FDA批准的FDA扩大准入计划。根据“有权试用法”，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药品。

临床试验涉及在符合GCP要求的合格调查员的监督下，对人体受试者进行研究产品候选品的管理，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床试验之前都必须以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、纳入和排除标准、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。

人类临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠或合并。在获得批准后，还可能需要进行更多的研究。

第一阶段的临床试验最初是在有限的人群中进行，以测试产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学在健康人或病人中的安全性。在第一阶段的临床试验中，可获得有关研究药物产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计出控制良好、科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验一般是在有限的病人群体中进行，以确定可能的不良影响和安全风险，评估特定靶向适应症候选产品的有效性，并确定剂量耐受性和最佳剂量。多阶段2临床试验可由发起人进行，以便在开始更大和更昂贵的第三阶段临床试验之前获得信息。第二阶段的临床试验受到很好的控制，密切监控，并在有限的病人群体中进行。

如果第二阶段临床试验证明候选产品的剂量范围是潜在有效的，并且具有可接受的安全性，则第三阶段的临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的病人群体中进行的，目的是进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理位置分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一个严格控制的、统计上可靠的第三阶段临床试验可以提供数据，由监管机构用来决定是否批准，如果批准，如何恰当地给药物贴上标签：这样的第三阶段研究被称为“关键”。

在某些情况下，FDA可能批准NDA的产品候选，但要求赞助商进行更多的临床试验，以进一步评估产品候选人的安全和有效性后，批准。这种批准后的试验通常称为第四阶段临床试验.这些研究用于从治疗组中更多的病人中获得更多的经验，并进一步记录根据加速批准条例批准的药物的临床益处。没有在进行第四阶段临床试验时表现出应有的注意，可能导致对产品的批准撤回。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，必须向FDA提交以下任何一项安全报告：严重和意外的可疑不良反应；其他研究或动物或体外测试的结果，这些结果表明暴露于该产品的人类面临重大风险；在严重怀疑不良反应的情况下，任何临床上重要的增加都超过议定书或调查人员手册中所列的情况。第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何特定时间内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表的机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCPs和提交的临床数据的完整性。

在进行临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于药物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求，最终确定一种按商业数量生产该产品的工艺。生产过程必须能够持续地生产出候选药物的高质量批次，并且，除其他外，必须开发检验最终药物的特性、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

根据2003年“儿科研究公平法”，NDA或其补充必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群体中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或放弃的请求以及其他规章所要求的信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成协议。FDA或申请人可随时要求修改计划。

对于用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，FDA必须应申请人的请求，开会讨论儿童初步研究计划的准备工作，或讨论推迟或放弃儿科评估的问题。此外，FDA将在开发过程的早期与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在第一阶段会议结束前，在严重或危及生命的疾病的会议结束之前，并在FDA收到研究计划后90(90)天内，与赞助商会面。

FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的额外要求和程序载于“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)。除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于孤儿名称的产品。

美国食品和药物管理局2017年的“重新授权法案”制定了新的要求来管理某些分子靶向癌症的适应症。任何在该法令颁布之日后三年提交NDA的公司必须向NDA提交儿科评估报告，如果该药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展有重大关系的分子靶标。这项调查的目的必须是提供有临床意义的儿科研究数据，包括剂量、安全性和初步疗效，以便为该产品的儿科标签提供信息。

为了获得在美国销售某一药物产品的批准，必须向FDA提交一份营销申请，提供充分的数据，确定拟议的药物产品的安全性和有效性，以确定其预期用途。该应用程序包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可以来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。为支持市场批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。

NDA是一种工具，通过它，申请人正式建议FDA批准一种新产品，以便在美国进行营销和销售，以获得一个或多个指标。每一种新药候选人必须经过批准的NDA才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数NDAs的提交都要缴纳申请使用费，2020年联邦财政年度的申请费用为2，942，965美元，用于需要临床数据的应用程序。批准的国家药品管理局的赞助商还必须缴纳年度处方药项目费用，2020年财政年度的费用为325，424美元。其中一些费用可以得到某些例外和豁免，例如对指定为孤儿的产品的申请费例外，在某一特定财政年度该方案不从事药物生产的项目费用例外，以及对某些小企业的豁免。

在国家药品监督管理局提交申请后，食品和药物管理局通常在收到申请之日起60天内对申请进行初步审查，并努力由74名保证人通知保证人。^THFDA收到申请后的第二天，申请是否足够完整，是否允许进行实质性审查。FDA可以要求更多的信息，而不是接受申请备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA已同意在NDAs评审过程中确定具体的绩效目标。根据该协议，寻求新分子实体(NME)批准的90%的申请应在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，指定进行“优先审查”的NME申请90%应在提交日期后6个月内进行审查。对于申请批准非NME的产品，10个月和6个月的审查期从FDA收到申请之日起计算。FDA可将审查过程和“处方药使用者收费法”(PDUFA)的目标日期再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在提交原始文件后发现的一项尚未解决的缺陷。

在批准申请之前，FDA通常会检查该产品正在或将要生产的设施。这些预先批准的检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括组件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。根据2017年“食品和药物管理局重新授权法”，食品和药品管理局必须执行一项议定书，以加速审查对涉及某些申请的检查报告的答复，包括对短缺产品的申请，或那些需要对检查报告中确定的条件进行补救的申请。

此外，作为批准条件，FDA可能要求申请人开发REMS。REMS在专业标签之外使用风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重程度、该产品的预期效益、预期的治疗时间、已知或潜在的不良事件的严重性，以及该产品是否是一个新的分子实体。

FDA可以将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA有权指定某些产品进行快速检查，如果这些产品是为了解决治疗严重或危及生命的疾病或疾病时未得到满足的医疗需要的话。这些程序被称为快车道指定，突破治疗指定，优先审查指定和再生晚期治疗指定。我们在2019年5月收到了mCRPC ARV-110的快车道指定。

具体来说，如果单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一种产品进行快速检查，并且它显示出解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可以在应用程序完成之前启动对快车道产品应用程序的部分评审。如果FDA在对保荐人提交的临床数据进行初步评估后，确定快速通道产品可能是有效的，则可以提供此滚动审查。保荐人还必须提供，并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且保荐人必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么FastTrack的指定可能会被FDA撤销。

第二，如果某一产品单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破疗法。初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就突破疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一个跨学科项目负责人；并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的产品，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。fda根据具体情况确定，与其他可用的治疗方法相比，拟议的产品是否意味着显著的改进。显著的改善可以从以下方面得到证明：治疗条件的有效性提高，治疗限制性产品反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，这可能导致严重后果的改善，以及在新的人群中安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将总体注意力和资源用于评估这类应用程序，并将FDA对营销应用采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

美国食品及药物管理局(Fda)可能会批准一种严重或危及生命的产品，该产品能为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而该终点有合理的可能预测临床效益的可能性。如果该产品对中间临床终点的影响早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏，FDA也可以批准这种情况。加速批准的产品必须符合与传统批准相同的安全和有效的法定标准。

为了加速批准，替代终点是一种标记，如实验室测量、放射图像、物理征象或其他被认为可预测临床效益的指标，但其本身并不是临床效益的衡量标准。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。中间的临床终点是一种治疗效果的测量，它被认为可以合理地预测一种药物的临床效益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面的经验有限，但指出，如果端点测量的治疗效果本身并不是临床效益和传统批准的基础，则这类端点一般可以支持加速批准，如果有根据得出结论，认为治疗效果有可能合理地预测产品的最终临床效益。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床效益的环境，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速批准已广泛用于开发和批准治疗各种癌症的产品，其中治疗的目的一般是提高生存率或降低发病率，而典型疾病病程的持续时间需要长时间的、有时是大规模的试验，以证明临床或生存效益。因此，加速批准的好处来自于有临床或生存终点的试验有可能尽早获得基于代理端点的批准，而不是像优先审查那样明确缩短FDA的批准时间。

加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以验证和描述产品的临床效益。因此，在此基础上批准的产品候选人必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第4阶段或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或者在营销后的研究中确认临床利益，FDA就可以启动快速程序，撤销对该产品的批准。所有根据加速条例批准的产品候选人的宣传材料都必须事先接受FDA的审查。

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在国家药品监督管理局的重新提交中得到了FDA的满意，FDA将签发一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制使用该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施，或者要求进行批准后的研究，包括第四阶段的临床试验，以便在批准后进一步评估该药物的安全性。该机构还可能要求测试和监督方案，以监测产品商业化后，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的利益大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南，保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特殊监督和专利登记处的使用。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可以在批准前或批准后要求REMS。对REMS的需求会在很大程度上影响到产品的潜在市场和盈利能力。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

如果获得了产品营销的监管批准或现有产品的新指示，保荐人将被要求遵守所有常规的批准后管理要求以及FDA作为批准过程的一部分可能实施的任何批准后要求。除其他外，保荐人必须向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全和功效信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向林业局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以遵守现行的监管要求，包括对制造商规定某些程序和文件要求的cGMP条例。对生产过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cgmp法规和其他监管要求。

一旦获得批准，如果不遵守法规要求，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管制处方药产品在市场上的销售、标签、广告和促销。该条例除其他外，包括直接面向消费者的广告的标准和条例、关于未经批准的用途的通信、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的宣传活动。在药品被批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。批准后，药物产品一般不会推广到未经FDA批准的用途，如该产品的处方信息所反映的那样。在美国，卫生保健专业人员通常被允许为该药物的标签所未描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为fda不规范药物的使用。然而，FDA的规定对制造商的通讯施加了严格的限制，禁止推广标签外的用途。在非常具体、狭窄的条件下，可以允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的交流，例如分发科学或医学期刊信息。

如果发现一家公司推广了标签外的用途，它可能会受到FDA、司法部、卫生和公共服务部监察长办公室以及州当局不利的公共关系和行政及司法执法的制约。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及在实质上限制一家公司推销或销售药物产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当晋升的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令改变或限制具体的促销行为。

此外，处方药产品的销售受“处方药销售法”(PDMA)及其实施条例以及“药品供应链安全法”(DSCA)的约束，后者规定了联邦一级处方药样品的分发和追踪，并为各州对分销商的监管规定了最低标准。“药品管理法”、其实施条例和州法律限制了处方药产品样品的分发，“药品和药品管制条例”要求确保在分销过程中追究责任，并查明和清除市场上的假冒伪劣和其他非法产品。

大多数新药的NDAs是基于两项完整的临床研究，这些研究必须包含建议使用的新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。不过，林业局有权根据FDCA第505(B)(2)条批准另一种NDA。这种类型的应用程序允许申请人在一定程度上依赖于FDA先前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于一种药物，因为该药物的调查表明该药物是否安全使用和有效使用，申请人所依赖的申请“不是由申请人或为申请人进行的，而且申请人没有从进行调查的人那里获得查阅或使用的权利”。

因此，第505(B)(2)条授权林业发展局根据申请人未开发的安全和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)节提交的NDAs可为FDA批准以前核准的产品的新的或改进的制剂或新用途提供一种可能更迅速的替代途径。如果505(B)(2)申请人能够证明依靠食品和药物管理局先前的批准在科学上是适当的，申请人可以不需要对新产品进行某些临床前或临床研究。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持与批准的产品的变化。然后，FDA可批准所有或部分已批准参考产品的标签标志的新药候选品，以及第505(B)(2)条申请人所要求的任何新的指示。

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会制定了一项简化的监管计划，授权FDA批准含有与FDA先前根据NDAs批准的药物相同的活性成分并具有生物等效性的非专利药品。要获得非专利药品的批准，申请人必须向该机构提交一份简写的新药申请(ANDA)。ANDA是一份全面的意见书，除其他外，其中包括有关活性药物成分、生物等效性、药物产品配方、规格和稳定性以及分析方法、制造工艺验证数据和质量控制程序的数据和信息。ANDA是“缩写”，因为它们通常不包括临床前和临床数据，以显示安全性和有效性。取而代之的是，为了支持这些应用，仿制药制造商可能依赖于先前根据nda批准的药品(即参考上市药物)进行的临床前和临床测试。

具体来说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现，在活性成分、给药途径、剂型、药物的强度和使用条件方面，非专利版与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据法规，如果“药物的吸收率和吸收程度与所列药物的吸收率和吸收程度没有显着性差异”，则非专利药物与RLD具有生物等效性。在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”(也称为“Orange Book”)中指出，该非专利产品是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为一种治疗性相当的非专利药物可以完全替代RLD。此外，通过实施某些州法律和许多健康保险计划，食品和药物管理局指定的治疗等价物往往导致在未得到处方医生或病人的知情或同意的情况下替代非专利药物。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到对RLD适用的非专利排他性期限到期为止。FDCA为一种含有新化学实体的新药提供了五年的非专利数据独占权。为了本条款的目的，一种新的化学实体，或NCE，是一种药物，它不含任何以前经FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。如果批准了这种NCE专卖权，则在五年期满之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款认证，在此情况下，申请人可在原产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。这三年的独占期经常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药路线、组合或指示。如果满足新的临床调查的法定要求，含有以前批准的活性组分的药物产品将有三年的独家性。不像五年的NCE排他性，三年的专利授予并不阻止FDA接受ANDA寻求批准的非专利版本的药物，从批准之日起，原药物的产品。FDA通常会在产品被批准前不久做出关于数据排他性奖励的决定。

FDA必须建立对某些非专利药品的优先审查跟踪，要求FDA在8个月内审查一种药物申请，该药物的批准药物中有3(3)种或更少的已批准药物列入“橙书”，不再受到任何专利或监管排斥的保护，或在FDA的药品短缺名单上。FDA还有权加速审查“竞争对手非专利疗法”或非专利药品竞争不足的药物，包括在提交申请之前与药品赞助者举行会议或提供咨询意见。

在NDA或其补充剂获得批准后，NDA保荐人必须向FDA列出每一项涉及申请人产品或已批准使用该产品的方法的专利。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在“橙书”上。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须就Orange手册中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)节申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列的任何核准产品的任何专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所作的相同。

证明新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利，或证明这些专利无效或不能强制执行的，称为第四款认证。如果申请人不对所列专利提出质疑，或表示不寻求专利使用方法的批准，则在所有声称所述产品的所列专利均已过期(涉及申请人未寻求批准的迹象的专利使用方法除外)之前，该申请将不予批准。

如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发送第四款认证通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、专利期满或有利于ANDA申请人的侵权案件裁决之日起30个月前。

如果第505(B)(2)节申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列的任何核准产品的任何专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所作的相同。因此，对第505(B)(2)节的批准可以被搁置，直到所有声称所引用的产品的所列专利都过期为止，直到任何非专利排他性，例如“橙色图书”中所列新的化学实体对所引用的产品的批准的排他性已经过期为止，如果是第四款认证和随后的专利侵权诉讼，直到30个月之前，对有利于第505(B)(2)条申请人的侵权案件的诉讼或决定的解决。

在美国，儿科排他性是另一种非专利营销独占性，如果获得批准，将在任何现有的监管专属条款中附加额外的六个月的营销保护，包括非专利和孤儿专有性。如果NDA赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面要求，这一六个月的独占性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能批准另一项申请。

根据“孤儿药物法”，如果FDA打算治疗一种罕见的疾病或疾病，它可以指定一种药物产品为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期的情况下，在美国开发和提供一种治疗疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交候选产品的NDA之前，公司必须寻求孤儿药品的指定。如果请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物的指定并没有缩短监管审查和批准程序的目标日期，尽管它确实具有某些优势，如税收优惠和免交PDUFA申请费。

如果被指定为孤儿的产品因其指定的疾病或条件获得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕见疾病或条件内选择指示或使用，则该产品一般将获得孤儿药品专卖权。孤儿药物排他性意味着FDA在七年内不得批准另一赞助者对同一种药物的营销申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性不妨碍对同一罕见疾病或条件的不同产品的批准，也不妨碍同一产品在不同条件下的批准。如果被指定为孤儿药物的药物最终因其孤儿药物申请中所指定的范围更广的指示而获得市场批准，则该药品可能无权享有排他性。

在某些情况下，孤儿药品排他性将不禁止批准另一种产品，包括在同一条件下使用同一种药物的后续产品在临床上比批准的产品更有效或更安全，或对病人护理作出重大贡献，或者具有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求。

声称新药、其使用方法或制造方法的专利可根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得有限的专利展期，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复最多五年。对涉及产品的专利给予的恢复期通常是从涉及人类的临床调查的生效日期到申请提交日期之间的一半时间，再加上申请提交日期到最终批准日期之间的时间的一半。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年。只有一项适用于经批准的产品的专利才有资格获得延长，并且必须在有关专利到期之前提交延期申请。涉及申请批准的多个产品的专利只能与其中一项批准相关联。美国专利和商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

医疗保健提供者和第三方付费者在获得营销许可的药品的推荐和处方中起着主要作用。与提供者、咨询人、第三方支付人和客户的协议受到广泛适用的州和联邦欺诈和滥用法律法规(包括反回扣和虚假索赔法)、病人隐私法律和条例以及其他可能限制商业和/或金融安排的医疗法律和法规的制约。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

此外，一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在辖区内对药品销售代表进行登记。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

在美国和其他国家的市场中，为他们的病情而开处方治疗的病人和提供规定服务的提供者通常依靠第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在很大不确定性。因此，即使产品候选人获得批准，产品的销售也将在一定程度上取决于第三方支付者，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和受管理的医疗机构提供保险和建立保险制度的程度。

产品的适当补偿水平。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方支付者对收费价格提出了越来越大的挑战，审查医疗需求，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将保险范围限制在核准清单上的特定产品上，也称为公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有产品。

为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销许可所需的费用。尽管如此，产品候选可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。第三方付款人决定不包括某一产品，一旦该产品获得批准，可能会降低医生的使用率，并对销售、经营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人为某一产品提供保险的决心并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，而且支付人的保险和报销水平可能因付款人而有很大差异。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这项工作的重点。各国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使一家公司或其合作者获得市场批准的一种或多种产品获得优惠的承保范围和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

在过去几年中，联邦和州就药品和生物制药产品的定价、限制药品和生物制剂及其他医疗产品的覆盖范围和补偿、政府管制和对美国卫生保健系统的其他改革提出了若干建议。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括在政府医疗保健计划下对药品的覆盖范围和支付进行了修改。对我们的潜在产品候选者来说，“非加太协定”的重要条款包括：

自“非加太法”颁布以来，美国提出并通过了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合委员会负责建议在十年内至少削减1.5万亿美元赤字，但未能达到所要求的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减1.2万亿美元。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，2013年4月生效，由于随后的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年的“美国纳税人救济法”，该法案除其他外，进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款，并将政府收回多付给医疗机构的时效期限从3至5年延长。

自“反腐败法”颁布以来，废除和取代该法律规定的法律挑战和国会行动已经并将继续存在。例如，随着2017年12月22日特朗普总统签署的2017年减税和就业法案的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年生效。此外，自2020年1月1日起，自2020年1月1日起，美国国家航空管理局强制对雇主赞助的高成本保险计划和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，并从2021年1月1日起，取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了自2019年1月1日起生效的ACA，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。国会可在下一届国会会议上审议其他立法，以取代“反腐败法”的内容。

特朗普政府还采取了行政行动，破坏或拖延了ACA的实施。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些条例，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司制定基准，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的aca风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们欠他们的。美国最高法院在本届任期内正在对这一裁决进行审查。这一差距的充分影响，在偿还第三方付款人，生存的ACA市场，供应商，潜在的我们的业务，目前还不清楚。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本和不可缺少的特征，因此，由于该授权作为2017年减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。特朗普政府和CMS均表示，这一裁决不会立即生效。2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。特朗普政府最近代表上诉法院考虑到这一判决，认为它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝对这一裁决进行快速复审。然而，在2020年3月2日，该法院同意审理此案。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。

例如，2018年5月11日，政府发布了降低药品价格的计划。根据这一行动蓝图，政府当局表示，卫生和人类服务部(HHS)将：采取步骤，结束制药商为不公平地保护垄断而对监管和专利程序进行的博弈；推进生物仿制药和仿制药，以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商广告以增强价格竞争；通过澄清保险商和制药商之间分享信息的政策，加快获得新药的机会并降低新药的成本；通过扩大医疗保险和医疗补助的结果付款，更多地依靠基于价值的定价来避免定价过高；努力给予D部分计划赞助商更多与药物制造商谈判的权力；通过D部分计划检查哪些医疗保险B部分药物可以以较低的价格进行谈判，并改进B部分竞争性收购计划的设计；更新医疗保险的药品定价仪表板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止药剂师通知患者何时可以通过不使用保险支付较少费用的合同；并要求D部分计划成员每年提供一份计划付款、口袋外支出和药品价格上涨的报表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时, FDA发布了一份指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或增加定价压力。

为了在美国以外的地方销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得FDA对某一产品的批准，申请人都需要获得类似的非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始该产品的临床试验或营销。批准程序最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，时间也可能更长。一国或一法域的监管批准并不能确保另一国或法域的监管批准，但一国或某一法域未能获得监管批准或拖延可能对其他国家或法域的监管进程产生不利影响。然而，具体而言，欧洲联盟或欧盟批准医药产品的程序一般与美国相同。它需要令人满意的完成前临床研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品的安全性和有效性，为每一个建议的指征。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请，或MAA，并在该产品在欧盟销售和销售之前由这些主管当局给予营销授权。

临床试验指令2001/20/EC、关于GCP的第2005/28/EC号指令以及欧洲联盟个别成员国或欧盟成员国的相关国家执行规定规范了欧盟临床试验的批准制度。根据这一制度，申请人必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表有利意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请除其他文件外，还必须附有一份调查药用产品档案(共同技术文件)，其中附有第2001/20/EC号指令、第2005/28/EC号指令规定的辅助资料，这些资料涉及个别欧盟成员国的国家执行规定，并在适用的指导文件中作了进一步的详细说明。

2014年4月，新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号获得通过。“临床试验条例”于2014年6月16日公布，但尚未生效。“临床试验条例”将直接适用于所有欧盟成员国，废除现行的“临床试验指令”2001/20/EC，并取代为执行该指令而制定的任何国家立法。在欧盟进行的所有临床试验将继续受目前适用的规定的约束，直到新的临床试验条例生效为止。现行临床试验受临床试验规例规管的程度，视乎临床试验规例何时适用及个别临床试验的持续时间而定。如果一项临床试验从“临床试验条例”适用之日起持续三年以上，则“临床试验规则”届时将开始适用于该临床试验。

新的临床试验条例旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。该条例的主要特点包括：通过单一入境点简化申请程序，即“欧盟门户和数据库”；为申请编写和提交的一套单一文件，以及简化临床试验主办方的报告程序；以及评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由指定的报告成员国评估，该成员国的评估报告提交给提案国和所有欧盟成员国的所有其他主管当局，其中提出了临床试验授权申请(有关成员国)。第二部分由每个有关会员国分别分摊。对临床试验应用的评估规定了严格的截止日期。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国内法管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验规则确定。

截至2020年1月1日，欧洲联盟委员会网站报告说，新的临床试验条例的实施取决于开发一个全面运作的临床试验门户和数据库，该门户和数据库将经独立审计确认，新立法将在欧洲联盟委员会发布确认通知六个月后生效。该网站表示，预计将于2020年12月开始审计。

与美国一样，其他国家也有类似的发布临床试验信息的要求；对于欧洲联盟成员国，EudraCT网站可以在以下网址上找到：https://eudract.ema.europa.eu/.

2016年3月，欧洲药品管理局(EuropeanMedicineAgency，简称EMA)发起了一项举措，以促进产品候选产品的开发，这些适应症通常很少见，目前几乎没有或根本没有疗法。“优先药物”计划旨在鼓励在医疗需求未得到满足的领域发展药物，并加速评估在中央程序审查下具有重大创新意义的产品。来自中小型企业或中小企业的产品可能比大公司更有资格提前加入该计划。具有首要地位的产品候选人的保荐人获得了许多好处，包括但不限于，与EMA的早期和积极的监管对话，经常讨论临床试验设计和其他开发项目，以及一旦提交了档案，就加快了营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级疗法委员会(CAT)的专门机构联系人和报告员在最初的计划中被任命，以促进在EMA的委员会级别上对该产品的更多了解。启动会议启动这些关系，并包括一个多学科专家小组在环境管理协会，以提供指导的整体发展和管理战略。

为了在欧盟监管制度下获得产品营销授权，申请者必须按照由欧洲环境管理局管理的集中程序或由欧盟成员国主管当局管理的程序(分散程序或相互承认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)规定，在获得欧盟的营销授权之前，申请人必须证明遵守了EMA批准的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，包括儿童人口的所有子集，除非EMA批准了(1)针对特定产品的豁免，(2)等级豁免，或(3)推迟执行PIP中包含的一项或多项措施。

中央程序规定，由欧洲联盟委员会批准一项在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据第726/2004号条例(EC)，对特定产品，包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿医药产品的产品、高级治疗药物产品和用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，都必须实行中央程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化过程符合患者利益的产品，集中式程序可以是可选的。集中程序也可应申请人的请求在某些其他情况下使用。

根据集中式程序，CHMP负责对产品进行初步评估，并对若干授权后和维护活动进行评估，例如对现有营销授权的修改或扩展进行评估。根据欧盟的中央程序，申请人在答复CHMP的问题时提供补充资料或书面或口头解释时，评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停止。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，CHMP可能会给予加速评估。如果CHMP接受这一要求，210天的时限将缩短到150天，但如果它认为不再适合进行加速评估，则可能会恢复到中央程序的标准时限。在此期间结束时，CHMP就是否应就某一医药产品给予营销授权提供了科学的意见。在收到CHMP的最后意见后15个日历日内, 欧盟委员会必须起草一份关于销售授权申请的决定草案。这项决定草案必须考虑到欧盟法律的意见和任何有关规定。在就医药产品的集中授权申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须征求人类使用的药品问题常设委员会的意见。常设委员会由欧盟成员国代表组成，并由一名无表决权的欧洲委员会代表担任主席。欧洲议会也有相关的“尊重人权”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定给予或拒绝给予营销授权方面没有越权。

欧盟委员会可以授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。这种授权适用于申请人能够证明其无法提供关于正常使用条件下的功效和安全的全面数据的产品，因为很少遇到有关产品的迹象，因此不能合理地期望申请人提供全面证据，或者在目前的科学知识状况下，无法提供全面的信息，或者收集这些信息违反公认的医学伦理原则。因此，在特殊情况下可授予销售授权，但须承担某些具体义务，其中可包括：

在特殊情况下，营销授权须经过年度评审，以便在年度重新评估程序中重新评估风险效益平衡。授权的继续与年度重新评估联系在一起，负面评估可能导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，药品营销授权的续签遵循与“正常”营销授权相同的规则。因此，在特殊情况下，一项营销授权在最初五年内被授予，在此之后，授权将无限期有效，除非环境管理协会认定安全理由值得再续签一次。

欧盟委员会也可以授予所谓的“有条件的营销授权”之前，获得全面的临床数据所需的申请完全营销授权。这类有条件的营销授权可授予产品候选人(包括指定为孤儿医药产品的药品)，如果(一)产品候选产品的风险效益平衡为正值，(二)申请人很可能能够提供所需的综合临床试验数据，(三)该产品满足未满足的医疗需求，以及(四)有关医药产品在市场上立即可获得的风险超过仍需要额外数据的固有风险。有条件的营销授权可包含营销授权人应履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据方面的义务。有条件的营销授权有效期为一年，如果风险收益平衡仍为正值，并在评估是否需要附加或修改的条件和/或具体义务后，可每年续签。上述集中式程序的时限也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、由特定类型的人或动物细胞(如胚胎干细胞)构成或衍生的医药产品。虽然我们正在开发的产品没有使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能禁止或限制我们将我们的产品商业化，即使这些产品获得了欧盟的销售授权。

与集中授权程序不同的是，分散销售授权程序需要分别向产品销售所在的每个欧盟成员国主管当局提出申请，并得到它们的单独批准。此申请与通过中央程序提交EMA批准的申请相同。参考欧盟成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关的欧盟成员国，这些成员国必须在收到后90天内决定是否批准评估报告和相关材料。如果有关的欧盟成员国因担心对公共健康的潜在严重危险而无法批准评估报告和相关材料，有争议的内容可提交欧洲联盟委员会，欧盟委员会的决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

同样，相互承认程序的基础也是欧盟成员国主管当局接受其他欧盟成员国主管当局对某一医药产品的销售授权。国家营销授权的持有人可向欧盟成员国主管当局提出申请，请求该当局承认另一欧盟成员国主管当局颁发的销售授权。

在欧盟，在完整的独立数据包基础上核准的创新医药产品，可根据第2001/83/EC号指令获得8年的销售授权和两年的市场排他性。第726/2004号条例(EC)重申了根据中央授权程序批准的医药产品的这一权利。数据排他性使申请这些创新产品的仿制品的申请人不能参考创新者的数据来评估通用(简写的)8年的申请。在另外两年的市场独占期内，可以提交并授权仿制营销授权申请，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不得将非专利药品投放欧盟市场。如果在这十年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长到11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，以使创新者获得规定的数据排他性期限，但另一家公司也可以销售该产品的另一种版本，如果该公司获得了基于MAA的营销授权，并有一套完整的独立药物测试、临床前测试和临床试验。

营销授权原则上具有五年的初步有效期。营销授权可在五年后由欧洲货币管理局或欧盟成员国主管当局重新评估风险-利益平衡。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效六个月之前，向EMA或主管当局提供一份关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来采用的所有变体。欧洲联盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定再进行一次为期五年的营销授权。一旦随后确定续签，营销授权将在无限期内有效。任何授权之后，未在授权后三年内将药品实际置于欧盟市场(在中央程序情况下)或在授权欧盟成员国市场上的情况下，即不再有效(所谓的日落条款)。

在获得欧洲联盟的营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的PIP中包括所有儿童群体子集的所有措施，除非EMA已对PIP中包含的一项或多项措施给予特定产品豁免、类别豁免或延期执行。第1901/2006号条例(EC)规定了所有营销授权程序的相关要求，即所谓的儿科条例。这一要求也适用于一家公司希望为一种已获授权的药品添加新的指示、药物形式或管理途径时。EMA的儿科委员会(PDCO)可能会对某些药物给予延期治疗，允许公司推迟开发儿童药物，直到有足够的信息证明其在成人中有效和安全为止。如果不需要或不适合为儿童开发药物，例如只影响老年人口的疾病，PDCO也可以给予豁免。在提交MAA或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中所列的商定研究和措施。如果申请者在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧洲委员会在中央程序中授予的营销授权，而针对儿童群体的研究结果也包括在产品信息中，即使是阴性，该药品也有资格通过延长补充保护证书(SPC)的期限，再享受6个月的合格专利保护。

由第847/2000号条例(EC)第847/2000号条例实施的(EC)第141/2000号条例规定，如果欧盟委员会的赞助者能够确定：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在欧盟提出申请时危及生命或长期损害生命的情况，则该药物可被欧盟委员会指定为孤儿药物，或(2)威胁生命，欧盟的严重衰弱或严重的慢性疾病，如果没有激励措施，在欧盟销售这种药物就不太可能产生足够的回报，从而有理由进行必要的投资。对于这两种情况中的任何一种，申请人必须证明没有任何令人满意的方法来诊断、预防或治疗欧盟批准的有关疾病，或者，如果存在这种方法，这种药物将对受这种情况影响的人有很大的好处。

一旦获得批准，孤儿医药产品有权在所有欧盟成员国享有10年的市场排他性，此外，在发展和监管审查过程中还享有一系列其他好处，包括为研究议定书提供科学援助，通过涵盖所有成员国的集中营销授权程序获得授权，以及减少或取消注册和营销授权费。但是，在10年期间，经原孤儿医药产品的营销授权人同意，或原孤儿医药产品的制造商不能提供足够数量的药品，可以给予类似的药品销售授权。如果该产品比原孤儿医药产品更安全、更有效或在临床上优于原孤儿医药产品，也可以对具有相同孤儿指示的类似药用产品给予市场授权。此外，如果能够根据现有证据证明原孤儿医药产品的利润足以维持市场排他性，则市场排他性的期限可缩短为六年。

欧洲联盟还规定通过补充保护证书或SPC延长专利期限。获得SPC的规则和要求与美国相似。国家药品监督管理委员会可以将专利期限从原定的有效期后延长至五年，并可为药品提供最多15年的营销专卖权。这些期间可以延长6个月，如果儿童独家获得，这将在下文详细说明。尽管在整个欧洲联盟都有SPC，但赞助方必须逐个国家申请。欧盟以外的某些其他外国法域也存在类似的专利展期权利。

在欧盟获得医药产品授权的情况下，营销授权持有人必须遵守适用于医药产品的制造、销售、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。迄今为止，联合王国和欧洲联盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。仍有许多问题尚未解决，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，英国不会接受与欧盟的高度监管配合。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，任何拖延获得或无法获得任何营销许可的情况，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国为我们的产品候选人寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，须遵守欧盟通用数据保护条例(GDPR)，该条例于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求、获得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性、提供数据泄露的通知以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对

将个人数据转移到欧盟以外的国家，包括美国，并允许数据保护当局对违反“探地雷达”的行为处以重大处罚，包括可能处以至多2000万欧元的罚款，或占全球年收入的4%，以数额较大者为准。GDPR还赋予对数据主体和消费者协会采取行动的私人权利，以便向监督当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反“GDPR”所造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格的和时间密集型的过程，这可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变他们的商业惯例以确保完全遵守。

在欧盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得补偿或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家健康保险制度提供补偿的产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。欧盟成员国可核准某一产品的具体价格，也可采用直接或间接控制将该产品投放市场的公司盈利能力的制度。其他欧盟成员国允许公司自行确定产品价格，但监督和控制处方数量，并向医生发布限制处方的指南。最近，欧盟许多国家增加了药品折扣，这些努力可以继续下去，因为各国试图管理保健支出，特别是考虑到许多欧盟国家面临严重的财政危机和债务危机。医疗保健费用，特别是处方药费用的下降压力已变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利。, 可以进一步降低价格。没有人能保证，对药品实行价格控制或报销限制的任何国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品进行有利的补偿和定价安排。

截至2019年12月31日，我们有133名全职员工，包括102名拥有高级学位的员工.在这些全职雇员中，108人从事研究和开发活动，25人从事一般和行政活动。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

我们于2013年2月根据特拉华州的法律成立为一家有限责任公司，名称为Arvinas，LLC。2013年7月，Arvinas公司改为特拉华州公司，并更名为Arvinas公司。2014年12月，我们完成了一系列交易，根据这些交易，Arvinas公司。成为特拉华州有限责任公司Arvinas控股公司的直接全资子公司。在我们首次公开募股之前，我们将特拉华有限责任公司改为特拉华州公司，并更名为Arvinas公司。我们的办公室位于康涅狄格州纽黑文市温彻斯特大街395号科学园5号，电话号码为(203)535-1456。我们的网址是www.arvinas.com。

在这份关于表格10-K的年度报告中，“Company”、“Arvinas”、“we”、“us”和“our”，除非上下文另有要求，否则请参阅Arvinas公司。其合并子公司，或其中任何一个或多个可能需要的情况下，和“我们的董事会”指的是Arvinas公司的董事会。

我们使用Arvinas，Arvinas标志和其他商标作为商标在美国和其他国家。这份10-K表格的年度报告提到了我们的商标和服务标记，以及那些属于其他实体的商标和服务标记。仅为方便起见，本年度10-K表格报告中提到的商标和商标名称，包括徽标、艺术品和其他视觉显示，可能不带™符号或符号出现，但这种引用并不打算以任何方式表明，根据适用的法律，我们不会在最充分的范围内断言我们的权利或适用的许可方对这些商标和商标名称的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商品名称、商标或服务标记来暗示与任何其他实体的关系，或任何其他实体对我们的背书或赞助。

通过我们的网站，我们免费提供关于表格10-K的年度报告、关于表10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告以及根据经修正的1934年“交易法”第13(A)和15(D)条或“交易所法”提交或提供的报告的修正案。在我们以电子方式向证券交易委员会(SEC)或证券交易委员会(SEC)提交此类报告或向其提供此类报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。我们还在我们的网站上免费提供由我们的执行官员、董事和10%的股东根据“交易法”第16条向证券交易委员会提交的报告，在这些人向我们提供这些文件副本后，这些报告将在合理可行的情况下尽快提交给我们。此外，我们定期使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是“投资者和媒体”部分中的信息，作为我们的信息来源。

我们网站上的资料并没有以参考的方式纳入本年报内的表格10-K，亦不应被视为表格10-K的本年报的一部分。我们的网站地址包含在本年度报告的表10-K，作为一个不活跃的技术参考。

投资我们的普通股涉及高度的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑下面描述的风险和不确定因素以及本年度10-K表报告所载的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和本年度报告中其他表格10-K中的相关附注。如果实际发生以下任何一种风险，我们的业务、前景、经营结果和财务状况都可能遭受重大损失。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

截至2019年12月31日，我们的净亏损为7030万美元，2018年12月31日终了年度为4150万美元，2017年12月31日终了年度为2400万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.726亿美元。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，并且主要通过出售我们的股权、我们的合作收益、赠款融资和债务融资来为我们的业务提供资金。我们仍处于产品开发的早期阶段，在2019年第一季度开始了我们的第一次临床试验，在2019年第三季度开始了第二次临床试验。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续承担大量开支，并增加运营亏损。我们预计，如果我们：

如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在我们目前预期的基础上进行试验，或者在为我们的临床试验建立适当的制造安排或完成我们的任何产品候选产品方面有任何延误，我们的开支可能会超出我们的预期。

由于与制药产品开发有关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将承担的增加费用的时间或数额，或如果有的话，我们何时能够实现盈利。即使我们确实有盈利能力，我们也可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研究和开发努力、产品供应多样化甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也会使我们的股东失去他们全部或部分的投资。

我们最近才开始对我们的前两种产品进行临床开发，我们预计，如果有的话，我们还需要很多年的时间，才能有一位产品的候选产品准备商业化。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远无法创造足够可观的收入来实现盈利。为了成为和保持盈利，我们必须成功地开发，获得市场认可和商业化的产品，创造了可观的收入。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的产品候选人的临床前测试和临床试验，发现更多的产品候选人，为我们的产品候选产品的临床用品的制造与第三方建立安排，为我们的产品候选人获得营销许可，以及制造、营销和销售任何我们可以获得营销许可的产品。

如果我们开发的一个或多个产品候选产品被批准用于商业销售，我们预计将任何已批准的产品候选产品商业化将产生重大成本。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要大量额外资金。如果我们不能在需要时筹集资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究或产品开发计划或未来的商业化努力。

我们期望我们的开支在我们正在进行的活动中大幅增加，特别是当我们继续我们的ARV-110的第一阶段临床试验和我们的ARV-471的第一阶段临床试验的时候，推进我们的其他肿瘤学和神经退行性项目，继续研究和开发，并为我们的领先项目和其他产品候选人发起更多的临床试验，并有可能寻求市场的批准。此外，如果我们获得任何我们的产品候选人的营销批准，我们预计将招致重大的商业化费用与产品的制造，营销，销售和分销。我们预计将承担额外的成本，作为一家上市公司的运作。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们开发和推销我们自己更愿意开发和推销的产品的权利。

截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券价值约为280.9美元。我们相信，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够满足2022年的计划运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的产品候选者并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得市场营销批准并实现产品销售。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售的产品，我们不期望在许多年，如果是在商业上提供。因此，我们将需要获得大量额外资金，以实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。此外，我们可能会寻求额外的资本，因为有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金，我们目前或未来的经营计划。

筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的权利。

在此之前，如果有的话，因为我们可以从产品销售中获得可观的收入，我们期望通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。尽管我们可能在与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作下获得未来可能的付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们的股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对股东作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和股权融资(如果有的话)可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、进行收购或资本支出或宣布股息。

我们过去曾与康涅狄格州和有关实体达成融资安排。其中包括来自康涅狄格州的450万美元可部分免除的贷款，以及与康涅狄格州战略风险投资部门和组成部分单位康涅狄格创新公司或CII签订的贷款协议，总本金为75万美元。我们还授予CII认股权证，购买我们A系列敞篷车优先股的110，116套，并于2018年7月行使。这些融资安排中的契约对我们施加了某些限制和义务，包括限制我们承担额外债务的能力、参与某些商业组合的能力以及将我们的主要办事处迁出康涅狄格州。如果我们将我们的主要办事处迁出康涅狄格州，或者某些就业条件得不到满足，我们将有义务偿还我们以前免除的对康涅狄格州的全部贷款，目前为250万美元，并预付我们对康涅狄格州的部分未获宽恕的贷款，目前为200万美元，外加7.50%的违约赔偿金。此外，CII有权要求我们根据与CII达成的一项Put协议，购买CII所拥有的所有未偿证券，以获得特定的保证回报。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或以对我们不利的条件授予许可证。

我们有限的经营历史可能使我们的股东难以评估我们迄今业务的成功，并评估我们未来的生存能力。

我们于2013年开始运营，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们公司的人员、业务规划、筹集资金、开展发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的产品候选人、进行临床前研究以及与第三方作出安排，以生产我们的产品候选产品的初始数量。在2019年的第一季度，我们开始了我们的第一阶段的临床试验，一个产品的候选，ARV-110，在2019年的第三季度，我们开始了我们的第一阶段的临床试验，我们的产品候选的ARV-471。我们所有其他产品的候选产品仍处于临床前开发阶段。我们尚未证明我们有能力成功地完成任何临床试验，获得市场营销批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或开展成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的经营历史，股东对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像他们所能做的那样准确。

此外，作为一个年轻的企业，我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误和其他已知和未知的因素。我们需要在某一时刻从一家以研发为重点的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。在这种过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素的影响，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度、季度和年内大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，股东不应将任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

2017年的减税和就业法案可能会对我们的商业和金融状况产生不利影响。

2017年12月22日，美国政府颁布了一项立法，通常被称为2017年减税和就业法案(TCJA)，该法案显著修订了1986年的“国税法”(经修订)或“税收法”。除其他外，TCJA载有对公司税收的重大改变，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，将净利息费用的税收扣减额限制在调整后收益的30%(某些小企业除外)，将净营业损失的扣除额限制在本年度应纳税收入的80%以内，并在每种情况下消除在2017年12月31日后应纳税年度发生的亏损(尽管任何这类净营业损失可无限期结转)，一次以减少的税率对离岸收益征税，不论是否遣返，取消美国对外国收入的征税(除某些重要的例外情况外)，对某些新投资立即扣减，而不是随着时间的推移而扣除折旧费用，并修改或取消许多业务扣减和抵免。虽然降低了公司所得税税率，但TCJA的整体影响并不明朗，我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。此外，目前还不确定各国将如何对TCJA作出反应。这一税制改革对我们普通股持有者的影响也是不确定的，可能是不利的。我们敦促我们的共同股东就这项立法以及投资或持有我们的普通股可能产生的税务后果与他们的法律和税务顾问进行协商。

我们可能无法利用我们的净营运亏损结转和研发税收抵免结转的很大一部分。

截至2099年12月31日，我们有103.5美元的联邦净营业亏损结转，如果不使用，将在2037年的不同日期到期；联邦研究和发展税收抵免结转额510万美元，如果不使用，将在2038年的不同日期到期。在未使用的情况下，这些净营业亏损和税收抵免结转将无法抵消我们未来的所得税负债。2018年和未来几年发生的联邦净营业损失可能会无限期结转，但这种结转的扣除额仅限于我们在结转当年应纳税所得的80%。

此外，根据“守则”第382条和州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变动”，即按价值计算，其股权在三年内发生了大于50%的变化，公司利用其变化前净营业亏损结转和其他变化前税种抵消其变化后收入的能力可能受到限制。我们相信，由于2019年11月“代码”第382节所定义的公司所有权的变化，联邦净经营损失受到年度限制。我们估计，到2020年，我们的净经营损失将不受第382条的限制，联邦业务损失结转将用于抵消未来的应税收入。此外，我们在未来可能会经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生变化，其中一些可能超出我们的控制范围。如果我们确定发生了所有权变化，而我们利用历史上的净经营损失和税收抵免结转的能力受到实质性限制，就会有效地增加我们未来的税收义务，从而损害我们未来的经营成果。

我们基于PROTAC技术平台发现和开发产品候选人的方法还没有得到证实，这使得我们很难预测开发的时间、成本和成功开发任何产品的可能性。

我们的PROTAC技术平台是一项相对较新的技术。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功发展。在我们对ARV-110进行第一阶段临床试验之前，没有一种使用嵌合小分子方法降解蛋白质的产品，例如我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂，已经在人类身上进行了测试。美国或欧洲尚未批准这类产品的候选产品，开发基于嵌合小分子的治疗产品的可行性所依据的数据也是初步的和有限的。我们还没有成功，也可能无法在临床试验中证明我们的任何产品候选产品的有效性和安全性，或在此后获得营销批准。我们尚未完成对任何产品候选产品的临床试验，也尚未完成对任何产品候选产品在人体中安全性的评估。因此，对我们目前或未来的任何产品候选人进行治疗可能会产生不良影响，这是我们目前无法预测的。

由于这些因素，我们更难以预测产品候选开发的时间和成本，我们无法预测我们的PROTAC平台或任何类似或竞争性的蛋白质降解平台的应用是否会导致任何产品的开发和市场认可。我们未来遇到的任何与PROTAC平台或我们的任何研究项目相关的开发问题，都可能导致重大延误或意外成本，或可能妨碍商业上可行的产品的开发。任何这些因素都可能妨碍我们完成临床前研究或任何临床试验，如果有的话，我们可以启动或商业化任何我们可能及时或有利可图的产品候选产品。

我们的发展努力很早就开始了。如果我们无法将我们的产品候选产品商业化，或者在此过程中遇到重大延误，我们的业务就会受到实质性的损害。

我们的发展努力很早就开始了。在2019年的第一季度，我们开始了第一阶段的ARV-110产品的临床试验，而在2019年的第三季度，我们开始了我们的产品候选ARV-471的第一阶段的临床试验。我们所有其他产品的候选产品仍处于临床前开发阶段。我们从产品销售中获得收入的能力-我们预计这种收入在许多年内都不会出现-将在很大程度上取决于我们的一种或多种产品的成功开发和最终商业化。我们的产品候选人的成功将取决于以下几个因素：

如果我们不能及时或完全实现这些因素中的一项或多项，我们可能会经历重大的延误或无法成功地将我们的产品候选产品商业化，这将极大地损害我们的业务。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成产品候选产品的开发和商业化过程中承担意外的费用或经历延迟。

我们直到最近才开始了我们的产品候选产品ARV-110和ARV-471的第一阶段临床开发。我们所有其他产品的候选产品都处于临床前开发阶段。我们的产品候选者失败的风险很高。我们无法预测，我们的任何产品候选人何时或是否将证明是有效的或安全的，或将获得营销批准。在获得销售任何产品候选产品的市场管理机构批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的产品候选产品在人体内的安全性和有效性。在我们开始为某一产品候选人进行临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们计划在美国或其他法域进行的新药物调查应用或类似应用。我们无法确定我们临床前测试和研究的及时完成或结果，也无法预测FDA或美国以外类似的监管机构是否会接受我们提议的临床项目，或者我们临床前测试和研究的结果是否最终将支持我们项目的进一步发展。

临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。在临床试验期间或由于临床试验，我们可能会经历许多无法预料的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得市场认可或将产品候选产品商业化的能力，包括：

如果我们被要求在我们目前考虑的范围之外对我们的产品候选人进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功地完成我们的产品候选人的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或只是中度阳性，或者如果存在安全问题，我们可以：

我们的产品开发成本也将增加，如果我们在临床前的研究或临床试验或在获得市场批准方面遇到延误。我们不知道我们的临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成。重大的临床前研究或临床试验延误也可以缩短我们可能拥有将产品候选产品商业化的专属权利的任何时期，或允许我们的竞争对手在我们将产品候选产品成功商业化之前将产品推向市场，并削弱我们成功地将产品候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和经营结果。

此外，癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常会批准新的疗法，最初只用于三线。当癌症被发现的足够早，一线治疗，通常是激素治疗，外科手术，放射治疗或两者的结合，有时足以治愈癌症或延长寿命，没有治愈。第二和第三线治疗是给予病人时，以前的治疗是无效的。我们目前对ARV-110和ARV-471的临床试验是针对接受过两次或两次以上治疗的患者进行的。随后，对于那些被证明是足够有益的产品，如果有的话，我们会希望获得批准作为一线治疗，但是我们开发的任何产品候选产品，即使获得批准，也可能不被批准用于一线治疗，并且，在任何这样的批准之前，我们可能需要进行更多的临床试验。

如果在我们可能开发的任何产品候选产品的开发过程中发现严重的不良事件、不良副作用或意外特性，我们可能需要放弃或限制这些产品候选产品的进一步临床开发。

除了我们最近开始的ARV-110和ARV-471的第一阶段临床试验外，我们还没有在人类临床试验中评估任何产品候选。此外，我们不知道其他临床试验涉及嵌合小分子靶向蛋白质降解物，例如我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂。这是不可能预测什么时候，或如果任何产品，我们可能开发的候选人将证明在人类安全。我们不能保证我们的PROTAC技术不会产生不良的副作用。

任何蛋白质降解产品的潜在风险是，健康的蛋白质或未被降解的蛋白质将被降解，或者目标蛋白本身的降解可能导致不良事件、不良副作用或意想不到的特性。在我们正在进行的、计划中的或未来的临床研究中，使用我们的PROTAC技术可以降解健康的蛋白质或没有被降解的蛋白质是可能的。使用我们的PROTAC技术治疗后，也存在延迟不良事件的潜在风险。

如果我们开发的任何产品候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的开发，或将开发限制在某些用途或亚群体中，这些不良事件、不良副作用或其他特性从风险效益的角度来看不那么普遍、不那么严重或更容易被接受，而从风险效益的角度来看，任何这些都会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的产品候选产品后来被发现会产生副作用，从而阻碍了产品的进一步临床开发或限制了它们在市场上的竞争力。

早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功可能并不表示在这些试验完成或后期试验时取得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不意味着当这些试验完成时所取得的结果。特别是，在我们正在进行的早期临床试验中，少数患者可能使这些试验的结果对以后临床试验的结果预测较少。例如，即使成功，我们的ARV-110第一阶段临床试验和ARV-471第一阶段临床试验的剂量上升部分的结果可能并不能预测这些产品候选人或任何其他产品候选人的进一步临床试验的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其产品的营销批准。

我们目前或未来的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们的任何产品候选产品的进一步临床开发。在临床试验中，产品候选产品的失败率很高。一些制药和生物技术行业的公司在临床发展方面遭遇重大挫折，即使在早先的研究取得了令人鼓舞的结果之后。任何这样的挫折，在我们的临床发展可能会实质上损害我们的业务和结果的运作。

我们不时公布或公布的临床试验的临时数据和初步数据可能会随着更多病人数据的提供而改变，并接受可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序。

我们可能会不时公布临床试验中的临时数据或初步数据。来自临床试验的中期数据面临这样的风险：一个或多个临床结果可能随着患者登记的继续和更多的患者数据的提供而发生重大变化。例如，我们在正在进行的ARV-110和ARV-471临床试验中所披露的初步安全性、耐受性和药代动力学数据，可能并不表示完成后这些试验的全部结果。初步数据或顶级数据仍需接受审核和验证程序的约束，这可能会导致最终数据与我们先前发布的初步数据有很大的不同。因此，在获得最后数据之前，应谨慎对待临时和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们在临床试验中遇到病人登记的延迟或困难，我们收到必要的营销批准可能会被延迟或阻止。

如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者，按照FDA或美国以外类似的监管机构的要求参加这些试验，我们可能无法启动或继续为我们的产品候选人进行临床试验。特别是，我们已经为患有mCRPC的男性启动了第一阶段的ARV-110临床试验，以及针对局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌患者的第一阶段ARV-471临床试验。我们无法预测在这些适应症中登记病人参加试验有多困难。因此，我们识别和登记符合ARV-110和ARV-471临床试验的患者的能力可能是有限的，或者可能导致登记速度比我们预期的要慢。此外，我们的一些竞争对手正在为产品候选人进行临床试验，这些试验的适应症与我们的产品候选人相同，而那些本来有资格参加我们临床试验的病人可能会报名参加竞争对手产品候选人的临床试验。病人登记受其他因素影响，包括：

我们不能为我们的临床试验登记足够数量的病人将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一个或多个临床试验。临床试验中的注册延迟可能会导致产品开发成本的增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。

我们可能会花费有限的资源去追求某一特定的产品候选人或指示，而不能利用可能更有利可图或更有可能成功的产品候选人或迹象。

由于我们的财政和管理资源有限，我们把重点放在研究项目和产品候选人，我们确定了具体的迹象。因此，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他产品候选人或其他迹象，后来证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及针对特定指标的产品候选品，可能无法生产出任何商业上可行的产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对该产品候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。

我们可能与其他药物联合开发ARV-471。如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准这些其他药物，或撤销对这些药物的批准，或者如果我们选择与ARV-471联合评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或销售ARV-471。

我们打算用ARV-471进行1b期临床试验，以治疗局部进展期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌患者，并与目前批准用于治疗乳腺癌患者的其他疗法结合使用，包括CDK 4/6抑制剂，如Palbociclib，一旦从ARV-471期临床试验的剂量上升部分确定推荐剂量后，将进行临床试验。我们没有开发或获得市场许可，我们也没有生产或销售任何目前批准的药物，我们可以结合ARV-471进行研究。如果FDA或美国以外的类似监管机构撤销对我们决定开发ARV-471的一种或多种药物的批准，我们将无法将ARV-471与这些被撤销的药物一起销售。

如果这些药物的安全性或有效性出现问题，我们可能会遇到重大的监管延误，FDA或美国以外的类似监管机构可能要求我们重新设计或终止适用的临床试验。如果我们使用的药物被替换为我们为ARV-471选择的适应症的护理标准，FDA或美国以外类似的监管机构可能会要求我们进行更多的临床试验。此外，如果制造或其他问题导致我们决定与ARV-471联合使用的药物供应短缺，我们可能无法按照目前的时间表完成ARV-471的临床开发。

即使ARV-471获得市场批准或与其他现有药物一起商业化使用，我们仍将面临以下风险：FDA或美国以外类似的监管机构可能撤销对与ARV-471联合使用的药物的批准，或者这些现有药物可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。综合疗法通常用于治疗癌症，如果我们开发出与其他药物或癌症以外的适应症相结合的其他产品，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

我们战略的一个关键要素是应用我们的PROTAC平台来处理广泛的目标和新的治疗领域。我们正在进行的治疗性发现活动可能无法成功地确定对治疗癌症或其他疾病有用的产品候选产品。我们的研究项目一开始可能在确定潜在的产品候选人方面显示出希望，但由于以下几个原因，我们未能为临床开发提供产品候选人：

确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在的产品候选者身上。如果我们不能为临床前和临床的发展找出合适的产品人选，我们将无法在今后获得产品销售的收入，这很可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人发现、开发或比我们更成功地将产品商业化。

生物技术和制药业的特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调专利产品。我们面临并将继续面临来自使用蛋白质降解、抗体治疗、抑制性核酸、基因编辑或基因治疗开发平台的第三方以及专注于小分子抑制剂等更传统治疗方式的公司的竞争。竞争可能来自多种来源，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

我们知道有几家生物技术公司致力于开发用于蛋白质降解的嵌合小分子，包括C4治疗公司、Cullgen公司、Kymera治疗公司。以及NURIX治疗公司，所有这些目前都在临床前发展中。此外，几家大型制药公司披露了在这一领域的临床前投资，包括AbbVie、Amgen Inc.、AstraZeneca plc、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb Company、GlaxoSmithKline plc、Genentech和Novartis International AG。

我们期望依赖与第三方的合作来研究、开发和商业化我们可能开发的某些产品。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法充分利用这些产品的市场潜力。

我们期望为我们的一些PROTAC项目的研究、开发和商业化寻找第三方合作者。例如，2015年9月，我们与Genentech进行了合作，我们于2017年11月修订并重申了这一合作；2017年12月，我们与辉瑞进行了合作；2019年7月，我们与拜耳进行了合作。我们可能为任何其他合作安排的合作者包括大型和中型制药公司和生物技术公司。与第三方的任何此类安排都可能限制我们对我们的合作者致力于开发或商业化我们可能寻求与他们合作开发的任何产品的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者能否成功地履行这些安排中分配给他们的职能。我们无法预测我们所进行的任何合作的成功。

涉及我们的研究项目或我们可能开发的任何产品候选人的合作，包括我们与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作，对我们构成以下风险：

如果我们的合作不能导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的合作者之一终止了与我们的协议，我们可能不会在合作下获得任何未来的研究资金或里程碑或版权费。如果我们得不到这些协议所期望的资金，我们的产品候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发产品候选人。此外，如果我们的合作伙伴之一终止与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或我们在商业和金融界的看法可能受到不利影响。与产品开发、营销批准和商业化有关的所有风险在本年度10-K表格报告中都适用于我们合作者的活动。

我们将来可能决定与制药和生物技术公司合作，为我们可能开发的任何产品开发和潜在的商业化。这些关系，或类似关系，可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临巨大的竞争，谈判过程既费时又复杂。我们能否达成明确的合作协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评估。如果我们授权给我们或我们的合作者可能开发的任何产品候选产品，如果我们不能成功地将它们与我们现有的业务和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的利益。

我们可以寻求建立更多的合作关系。如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作关系，我们可能不得不改变我们的发展和商业化计划。

为了充分发挥PROTAC平台的潜力，加快发展更多的PROTAC项目，我们计划继续有选择地与具有特殊经验的领先生物制药公司开展合作，包括开发、商业专门知识和能力。我们面临着巨大的竞争，吸引合适的合作者来推动我们可能寻求合作的任何产品的开发。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、获得FDA或其他监管当局批准的可能性、主题产品候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果对这种所有权提出质疑，而不考虑挑战的优点、任何现有合作协议的条款，以及一般的行业和市场条件，这些因素都可能存在。合作者还可能有机会在其他产品候选人或技术上进行类似的合作，并必须评估这种合作是否比与我们合作更有吸引力。

协作是复杂和耗时的谈判，文件和执行。此外，大型制药公司之间的合并减少了未来潜在合作者的数量。我们现有的合作协议限制了我们与潜在合作者签订未来协议的能力。例如，我们已授予基因技术公司、辉瑞公司和拜耳公司的专属权利，以便发现、开发和商业化针对某些蛋白质目标的PROTAC目标蛋白质降解剂，在这些协议的条款中，我们将被限制授予其他各方将我们的PROTAC技术用于这些目标的权利。我们所进行的任何合作都可能限制我们在特定条件下达成未来协议的能力，或者与其他潜在的合作者达成类似的目标指示的能力。

我们可能无法及时、以可接受的条件或根本就合作进行谈判。如果我们不能这样做，我们可能不得不削减产品候选人的开发，我们寻求合作，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并承担开发或商业化活动由我们自己承担。如果我们选择自行资助发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步发展我们的产品候选人，或将他们推向市场，并从产品销售中获得收入，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。

我们依赖并期望继续依赖与耶鲁大学的协议来补充我们的内部研究和开发计划。如果耶鲁决定停止或减少对此类研究的投入，我们的研究工作可能会减少。

我们与耶鲁大学(YaleUniversity)或耶鲁大学(YaleUniversity)的一系列安排，为我们提供了进入耶鲁的某些知识产权和克鲁斯教授实验室的途径，我们相信，这种方式将我们的科学利益与耶鲁的科学利益紧密结合起来。我们与耶鲁签署了一项许可协议和一项赞助的研究协议。虽然耶鲁大学对我们有合同义务，但它是一个独立的实体，不受我们的控制，也不受我们的官员或董事的控制。该许可协议的结构是为了向耶鲁大学提供许可证维持费、开发和管理里程碑付款、产品净销售的版税，以及我们在该协议下的第一个许可产品上获得的部分次级许可收入。当耶鲁研究协议预定于2021年4月到期时，耶鲁大学可能决定不续签，或者要求我们以对我们不利的条款续签，而不是现有协议中的条款。此外，为了方便起见，我们或耶鲁大学都可以在规定的通知期后终止研究协议。如果耶鲁决定不延长或终止耶鲁的研究协议，或者决定减少用于此类活动的资源，我们的研究工作就会减少，而我们对耶鲁的版税义务将继续不变，这可能会对我们的商业和财务状况产生实质性的不利影响。

我们与耶鲁的许可协议还规定，只要克鲁斯教授担任我们的董事会或科学咨询委员会的成员，或有类似的咨询安排，与我们有咨询安排，或者他的实验室正在为我们进行赞助的研究，只要他是耶鲁大学的雇员或教员(包括名誉教员)，许可协议领域中克鲁斯教授实验室未来的任何发明都属于许可知识产权。如果克鲁斯教授离开耶鲁，或者不再与我们有意义地合作，我们将不再有机会从耶鲁获得许可协议领域的未来发明。

此外，根据许可协议授予的许可在限定的控制权变更后的一段特定期间后终止，除非我们选择或我们的继承者或受让人选择继续该协议。如果许可证在控制权改变后终止，则将继续对某些特许产品支付特许权使用费。

我们依赖并期望继续依靠第三方进行我们的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在完成这些试验的最后期限之前完成。

我们依赖并期望继续依赖第三方临床研究机构(CRO)为ARV-110开展我们的第一阶段临床试验计划，为ARV-471和任何其他临床试验开展我们的第一阶段临床试验计划，目前还没有计划独立地进行任何ARV-110和ARV-471的临床试验或我们的其他产品的候选产品。与这些第三方达成的协议可能因各种原因而终止，包括第三方未能履行协议。如果我们需要作出替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研究和开发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的IND的一般调查计划和协议进行。此外，食品和药物管理局要求遵守通常称为良好临床做法的标准，用于进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。

此外，这些第三方可能与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不成功地履行他们的合同职责，不遵守预期的最后期限，或者按照我们规定的要求或我们所声明的协议进行临床试验，我们将无法或在获得我们的产品候选人的营销批准方面被拖延，我们将无法或在我们成功地将我们的产品候选人商业化的努力中被拖延。

我们依靠第三方合同制造机构为我们的产品生产药品和成品，我们的产品候选的临床前测试和临床试验，并期待继续这样做的商业化。这种对第三方的依赖可能增加我们将无法以可接受的成本或质量拥有足够数量的产品或产品的风险，从而可能拖延、阻止或损害我们的发展或商业化努力。

我们没有拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖并期望继续依赖第三方合同制造组织(CMO)生产药品和成品，以及用于制造药物物质的构件。这种对第三方的依赖可能增加我们将无法以可接受的成本或质量拥有足够数量的产品或产品的风险，从而可能拖延、阻止或损害我们的发展或商业化努力。

我们可能无法与第三方制造商签订协议，或以可接受的条件这样做.即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

我们只有有限的技术转让协议对我们的产品选择，而这些安排不延伸到商业供应。我们在订购的基础上购买了许多关键材料。因此，我们没有对我们的产品候选人和其他材料作出长期承诺的安排。如果我们获得任何我们的产品候选人的营销批准，我们将需要与第三方建立一个商业制造协议。

第三方制造商可能无法遵守目前的良好生产惯例，或cgmp，法规或类似的监管要求以外的美国。我们或我们的第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、扣押或召回产品候选人或产品、实施限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大和不利的影响。

我们的产品候选者和我们可能开发的任何产品都可能与其他产品候选人和产品竞争，以获得进入生产设施的机会。因此，我们可能根本无法优先利用这些设施。有有限数量的制造商，经营cGMP的规定，并可能有能力为我们制造。

任何表现方面的失败，我们现有的或未来的制造商可能会延迟临床开发或营销批准。我们目前没有多余供应的安排，也没有批量药物的第二个来源。我们的一些制造商是在美国以外的地方生产的，包括一些在中国生产我们的药物原料的制造商。由于最近新的冠状病毒的爆发，我们的制造商的供应中断的风险越来越大，用于制造ARV-471的药物的某些组成部分的生产在我们的中国制造商之一被推迟了。虽然我们目前预计这一生产延迟不会延误我们的候选产品的整体临床发展，但可能会出现以下情况：生产延误可能恶化，或可能出现其他延误，为我们的候选产品制造积木、药物或药物产品，这可能对我们的临床发展产生重大的不利影响。

如果我们目前的合同制造商不能按照协议履行，我们可能需要更换这些制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的产品候选产品，但我们可能会在识别和鉴定任何此类替代制造商方面增加成本和延误，或者无法与任何替代制造商达成协议。

我们目前和预期的未来依赖他人来制造我们的产品候选人或产品，可能会对我们未来的利润率和我们在及时和竞争的基础上获得营销批准的任何产品商业化的能力产生不利影响。

即使我们的任何一个产品候选人获得营销批准，它可能无法达到市场接受程度的医生，病人，第三方支付人和其他在医疗社区的商业成功所必需的程度。

如果我们的任何一个产品候选人获得营销批准，它仍然可能无法获得足够的市场接受的医生，病人，第三方支付人和其他在医学界。例如，目前的癌症治疗，如化疗和放射治疗，在医学界已经确立，医生可能继续依赖这些治疗。如果我们的产品候选人没有达到足够的接受水平，我们可能无法从产品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。我们的产品候选产品的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于多个因素，包括：

如果我们不能建立销售和营销能力，我们可能无法成功地商业化我们的产品候选人，如果他们被批准。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销生物制药产品的经验。为了取得商业成功的任何产品，我们获得营销批准，我们将需要建立销售，营销和分销能力，无论是自己或通过合作或其他安排与第三方。

我们目前期望建立我们自己的有重点的、专门的销售和营销组织，以支持产品候选人在美国的商业化，为此我们获得了营销批准，并且可以用这种能力进行商业化。建立我们自己的销售和营销能力是有风险的。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又费时，可能会推迟任何产品的推出。如果我们为其招聘销售人员并建立营销能力的产品在商业上的推出被推迟或不因任何原因而发生，我们就会过早或不必要地承担这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资就会损失。

如果我们不能建立我们自己的销售和营销能力，并与第三方作出安排来提供这些服务，我们的产品销售收入和盈利能力(如果有的话)很可能低于我们所开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，以市场和销售我们的产品候选人，或无法这样做，条件是我们可以接受。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，而这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的产品。如果我们不建立成功的销售和营销能力，无论是我们自己或与第三方合作，我们将无法成功地商业化我们的产品候选人。

即使我们能够将任何产品的候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方补偿措施或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管制新药的市场批准、定价、覆盖面和报销的条例因国而异。目前和今后的立法可能会极大地改变批准要求，可能涉及额外费用，并在获得批准方面造成延误。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。为了在一些国家获得补偿或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的产品候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能会在某一特定国家获得产品候选人的营销批准，但会受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延我们的产品的商业推出，可能会有很长的时间，并会对我们在该国销售产品所产生的收入产生负面影响，如果有的话，也会产生负面影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个产品候选产品的投资，即使我们的产品候选人获得了营销许可。

我们成功地将任何产品的候选产品商业化的能力也将在一定程度上取决于政府医疗保健项目、私营医疗保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的覆盖范围和足够的补偿。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的是，政府当局和第三方付费机构要求制药公司从上市价格中向他们提供预先确定的折扣，并对医药产品的收费提出质疑。

我们可能无法为任何我们商业化的产品提供保险和补偿，即使有这些产品，补偿的水平也可能是不令人满意的。报销可能影响任何产品的需求，或价格，任何产品的候选人，我们获得营销批准。为我们的产品获得和维持足够的补偿可能是困难的。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖面和补偿或相对于其他疗法的补偿水平是合理的。如果覆盖范围和充分的补偿是不可及的，或补偿只能在有限的水平，我们可能无法成功商业化任何产品的候选产品，我们获得营销批准。

在获得新批准的药物的覆盖面和报销方面可能会出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或美国以外类似的管理当局批准该药物的目的更有限。此外，获得保险和报销的资格并不意味着在所有情况下或以足以支付我们的费用，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用的费率支付一种药物。如果适用的话，新药物的临时偿还水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。偿还率可能因药物的使用和使用的临床环境而异，可根据已为较低成本的药物确定的偿还水平，并可纳入其他服务的现有付款。药品的净价格可以通过政府保健项目或私人付款者所要求的强制性折扣或回扣，以及通过今后放松目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的任何放松措施来降低。第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何核准产品的保险和适当的偿还率，这可能会对我们的经营结果、我们提高产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们开发的任何产品的商业化。

我们面临与人类临床试验中的产品候选产品测试相关的产品责任暴露的内在风险，如果我们商业化销售任何我们可能开发的产品，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的产品候选人或产品造成伤害的索赔辩护，我们将承担很大的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

我们现时共持有1，000万元的产品责任保险，每宗意外事故的上限为1，000万元，可能不足以支付我们可能承担的所有负债。我们将需要增加产品责任保险的覆盖面，因为我们扩大了我们的临床试验，如果我们开始商业化我们的产品候选人。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

如果我们不能为我们的技术和产品获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功地将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维持专利和其他专利保护的能力。我们寻求保护我们的专利地位，在美国和国外的专利申请与我们的新技术和产品候选人。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息，都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而削弱我们在市场上的竞争地位。此外，我们拥有的专利申请，共同拥有或许可可能导致在美国或其他国家颁发的专利。

专利起诉程序昂贵且耗时，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括我们从第三方获得许可的技术。因此，这些专利和申请不得以符合我们业务最大利益的方式被起诉和强制执行。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的主题。此外，外国的法律对我们的权利的保护程度可能与美国的法律不同。例如，欧洲专利法对人体处理方法的专利性的限制比美国法律多。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定地知道，我们是第一个在我们拥有的、共同拥有的或许可的专利或待决专利申请中提出要求的发明，还是我们是第一批为这些发明申请专利保护的发明者。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致专利的颁发，从而保护我们的全部或部分技术或产品，或有效地阻止其他人将具有竞争力的技术和产品商业化。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。

此外，我们还可能受到第三方预先向美国专利和商标局(USPTO)或美国专利和商标局(USPTO)提交现有技术的约束，或者除了干涉程序之外，还可能参与反对、衍生、复审、当事人间审查、批后审查或其他对我们或我们的许可人的专利权或其他专利权构成挑战的授予后程序。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利决定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或使产品商业化。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，使目前或未来的产品候选人获得许可、开发或商业化。

我们拥有的、共有的和许可的专利财产主要包括专利申请，其中许多都处于起诉的早期阶段。即使我们拥有的、共同拥有的和许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不能以一种能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避我们拥有的、共同拥有的或许可的专利。

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发不是决定性的，我们拥有的、共有的和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。这种挑战可能导致丧失独占性或经营自由，或使专利主张缩小、失效或无法全部或部分强制执行，这可能限制我们阻止他人使用或使类似或相同的技术和产品商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有的、共同拥有的和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

专利法或专利判例的变化可能会削弱我们专利的总体价值，从而损害我们保护产品候选者的能力。

专利改革立法可能会增加我们的专利申请的不确定因素和成本，以及对我们已颁发的专利的执行或辩护。2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Instituents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律。“莱希-史密斯法案”包括了对美国专利法的一些重大修改.这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。USPTO制定了新的条例和程序来规范Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一项发明者对文件的规定，于2013年3月16日生效。因此，尚不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能会增加起诉我们的专利申请以及执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的商业和财务状况产生重大的不利影响。此外，对于所有索赔均有权在2013年3月16日前确定优先日期的申请，干涉程序可由第三方挑起或由USPTO提起，以确定谁是第一个发明我们申请专利主张所涵盖的任何主题事项的人。

此外，美国最高法院近年来对几个专利案件作出裁决，限制专利权人可提起专利侵权诉讼，缩小某些情况下可获得的专利保护范围，或在某些情况下削弱专利所有人的权利，而且专利法中还有其他未决问题有待法院果断解决。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这些事件的结合也给一旦获得专利的价值造成了不确定性。

根据国会、联邦法院和USPTO的决定，有关专利的法律和条例可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或执行我们今后可能获得的现有专利和专利的能力。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修订类型方面相对严格，但近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。遵守这些法律法规可能会限制我们在未来获得新专利的能力，这对我们的业务可能很重要。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利，我们的许可人的专利，或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利，我们的许可人的专利，或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵、耗时和不可预测的。我们对被认为是侵权者提出的任何索赔都可能引起这些当事方对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可裁定我们或许可人的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭义地解释专利的主张，或以我们的专利不包括有关技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效、不可执行或狭义解释的风险。即使我们成功地主张了我们的专利，法院也不可能判给我们足以补偿我们损失的补救办法。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，此类许可可能无法获得，也可能无法以商业上合理的条件获得。

第三方可能拥有对我们的产品开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术使我们自己的技术或产品商业化，在这种情况下，我们必须从第三方取得许可证。这类知识产权的许可证可能无法获得，也可能无法以商业上合理的条件获得，这可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

对第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性的做法，而那些可能比我们更稳固或拥有更多资源的公司，也可能正在实施许可或获得第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略是必要的或有吸引力的，以便使我们的产品候选产品商业化。更多的老牌公司可能比我们更有竞争优势，因为他们拥有更大的规模和现金资源或更大的临床开发和商业化能力。我们可能无法成功地完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求获得的额外产品候选产品的知识产权。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务的成功产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力，以及我们的合作者的能力，开发、制造、销售和销售我们的产品候选人和使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利。在生物技术和制药业中有相当多的知识产权诉讼，以及对专利提出质疑的行政诉讼，包括干涉、复审和缔约国间对USPTO的复审程序，以及外国法域的反对和其他类似程序。

我们可能成为或威胁参加未来有关我们产品和技术的知识产权的对抗诉讼或诉讼，包括干涉、衍生、复审或在USPTO进行的当事方间审查程序。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利，对我们提出侵权索赔。随着生物技术和制药业的发展和专利的增加，我们的产品候选产品可能引起侵犯他人专利权的风险增加。可能有第三方专利，我们目前不知道的材料，配方，制造方法或治疗方法有关的使用或制造我们的药物候选人。由于专利申请可能需要数年时间才可发出，因此现时可能会有有待处理的专利申请，日后可能会导致我们的产品申请人可能会侵犯已批出的专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

如果有管辖权的法院发现我们侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要获得第三方的许可才能继续开发和销售我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能被迫，包括通过法院命令，停止侵权技术或产品的商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现侵权行为，可能会阻止我们将产品的候选产品商业化，或者迫使我们停止一些可能会对我们的业务造成实质性损害的业务活动。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

如果我们在当前和未来的知识产权许可和与第三方的融资安排中不履行我们的义务，我们可能会失去对我们的业务很重要的权利。

我们与耶鲁签署了一项许可协议，为我们的PROTAC目标蛋白降解技术提供了基本的知识产权。本许可协议为我们规定了勤奋、发展和商业化的时限和里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行我们的义务，包括实现特定的里程碑事件，耶鲁大学可能有权终止这一许可，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或销售任何我们从耶鲁获得许可的知识产权所涵盖的产品，并可能面临其他处罚。这种情况会对我们的商业前景造成重大的不利影响。为多方面的目的，我们可能会与第三者订立额外的发牌及资助安排，而这些安排亦可能对我们造成类似的责任。

终止我们目前或未来的任何许可将减少或取消我们在这些协议下的权利，并可能导致我们不得不以不太优惠的条件谈判新的或恢复的协议，或导致我们失去根据这些协议所享有的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。上述任何一项都可能阻止我们将其他产品的候选产品商业化，这可能会对我们的经营业绩和整体财务状况产生重大的不利影响。

除了上述风险之外，我们未来许可的知识产权可能包括第三方拥有的知识产权下的次级许可，在某些情况下通过多个层次进行。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用我们的次级许可知识产权的权利，即使我们遵守了我们的许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人没有遵守他们根据协议所承担的义务，根据这些协议他们获得了转授给我们的权利，或者这些协议被终止或修改，我们开发和商业化我们的产品候选产品的能力可能会受到重大损害。

此外，我们无权控制对所有已获许可和分领的知识产权的起诉、维护和执行，即使我们拥有这些权利，我们也可能需要我们的许可人和上游许可人的合作，而这种合作可能不会出现。例如，根据耶鲁许可证，任何专利申请和根据协议颁发的专利都是耶鲁的财产，耶鲁有权选择专利顾问。如果我们或我们的许可人不能有效地起诉、维持和执行我们的许可和转授知识产权，我们的业务就会受到不利影响。

我们可能会受到第三者的索偿，声称我们的雇员、顾问、承建商或我们盗用他们的知识产权，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们雇用以前受雇于大学以及其他生物技术或制药公司的人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。我们已经从合作者、潜在的许可证持有者和其他第三方那里获得了机密和专有的信息。虽然我们试图确保我们的雇员在工作中不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，称这些雇员或我们使用或披露了任何这类雇员的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们亦可能会被指前雇主或其他第三者对我们的专利拥有拥有权。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。我们可能无法成功地为这些主张辩护，如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如有价值知识产权的专属所有权或使用权。即使我们成功了，诉讼也会导致巨大的成本和声誉损失，也会分散我们管理层和其他员工的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与发展知识产权的雇员、顾问和承建商，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能与每一方执行这样的协议，而事实上，每一方都发展了我们认为属于我们自己的知识产权。这种转让协议可能不是自动执行的，也可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

知识产权诉讼会使我们花费大量的资源，分散我们的工作人员的正常责任。

即使以我们的利益解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。有些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利局规定的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

任何已颁发专利的定期维护费用应在专利有效期内分几个阶段支付给USPTO和外国专利局。美国专利贸易组织和外国专利局要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他要求。虽然疏忽的过失在许多情况下可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致有关法域的专利或专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不遵守事件包括但不限于未在规定时限内对官方行动作出反应、不支付费用和未将正式文件适当合法化和提交。在这种情况下，我们的竞争对手也许能够进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些技术和产品候选人申请专利外，我们还依靠商业机密，包括未获得专利的技术、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，在一定程度上，通过与能够接触到这些秘密的各方，如我们的雇员、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方签订保密和保密协议。我们还与我们的员工和顾问签订了保密、发明或专利转让协议。尽管作出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而且我们可能无法就此类违反行为获得充分的补救。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们就没有权利阻止他们或他们与他们交流的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位就会受到损害。

如果我们不能根据“哈奇-瓦克斯曼法案”在美国获得专利期限的延长，在外国根据类似的立法获得专利期限，从而有可能延长我们产品候选人的营销专属权期限，我们的业务可能会受到损害。

根据美国食品和药物管理局(FDA)对我们产品候选产品的市场批准的时间、期限和具体情况，涵盖每一种产品或其使用的一项美国专利可根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”或“Hatch-Waxman法案”获得专利期限延长。展期可以超过专利的有效期五年，但不能将专利的剩余期限延长到产品批准之日起的十四年以上。“哈奇-韦克斯曼法案”允许最多可根据FDA批准的产品延长一项专利.类似的专利展期也可能在某些外国获得我们产品候选方的批准。然而，在美国或任何外国，我们都不可能获得专利展期，因为例如，我们未能在适用的最后期限内提出申请，未能在有关专利期满前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延长期限以及在任何此种延长期间的专利保护范围可能比我们所要求的要少。

如果我们不能获得专利期限的延长或恢复，或任何此类延长的期限小于我们的要求，我们将有权独家销售我们的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利期满后更早获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

我们在某些专利方面只有有限的地域保护，我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

在世界各地的所有国家，为我们的产品候选人申请、起诉和辩护专利的费用将高得令人望而却步，而且在美国以外的一些国家，我们的知识产权可能不如美国那么广泛。如果有这样的机会，涉及我们在世界各国的产品候选产品的许可专利也可能同样昂贵得令人望而却步。而且，即使是在我们开发或商业化我们的产品候选产品的地区，在许可或备案、起诉和辩护专利方面，也可能是昂贵得令人望而却步或不切实际的。竞争对手可以利用我们和我们的许可人的技术，在我们没有获得专利保护或许可专利的管辖区开发自己的产品，而且还可以将侵权产品出口到我们和我们的许可人享有专利保护的地区，但执法力度不如美国或欧盟强。这些产品可能与我们的产品候选人竞争，我们或我们的许可人的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止他们竞争。

此外，我们可能决定放弃国家和地区专利申请，而这些申请仍在等待中。每个国家或区域专利的授予程序是一项独立的程序，可能导致申请可能被有关专利局拒绝，而其他国家或地区的申请则得到其他国家或地区的批准。例如，相对于其他国家，中国对可专利性有更详细的说明要求。此外，非专利药品制造商或其他竞争者可能对我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们或我们的许可人进行复杂、冗长和昂贵的诉讼或其他诉讼。非专利药品制造商可以开发，寻求批准和推出我们的产品的非专利版本。同样常见的情况是，根据国家的不同，同一产品或技术的专利保护范围可能有所不同。

有些法域的法律对知识产权的保护程度与美国和欧洲联盟的法律或条例不同，许多公司在保护和捍卫这些法域的所有权方面遇到了重大困难。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成专利、商业秘密或其他形式的知识产权的强制执行，这可能使我们难以阻止某些法域的竞争对手销售侵犯我们一般所有权的竞争产品。

在外国法域强制执行我们的专利权的程序，不论是否成功，都可能导致大量费用，使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面，而且可能使我们或我们的许可人的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，可能增加我们或我们的许可人的专利申请未签发的风险，或可能促使第三方对我们提出索赔。在我们提出的任何诉讼中，我们都不能占上风，而损害赔偿或其他补救办法可以判给对方，这可能具有商业意义。如果我们胜诉，给予我们的损害赔偿或其他补救办法，如果有的话，可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场上保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在所有司法管辖区展开或维持类似的努力，在所有地区推广我们的产品候选产品。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够，这可能对我们在所有预期的重要外国市场成功地将我们的产品候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或在其他方面无法有效保护对我们在这些法域的业务十分重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们在这些法域可能会面临更多的竞争。

在一些法域，强制许可法律迫使专利所有者向第三方授予许可。此外，一些国家限制针对政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利所有人可能有有限的补救办法，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫根据与我们的业务相关的专利向第三方授予许可，或者如果我们或我们的许可人被阻止对第三方强制执行专利权，我们在这些法域中的竞争地位可能会受到严重损害。

与我们的产品候选人的监管审批和营销有关的风险和其他法律法规事项

美国食品和药物管理局的审批过程是漫长的、耗时的和固有的不可预测的，如果我们最终无法为我们的产品候选人获得市场许可，我们的业务将受到很大的损害。

获得FDA批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后许多年，并取决于许多因素，包括监管当局的重大酌处权。此外，审批政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量在产品候选人的临床开发过程中可能会发生变化，并可能因司法管辖区的不同而有所不同。我们尚未获得任何产品候选人的营销批准，我们现有的产品候选人或我们今后可能寻求开发的任何产品候选人都不可能获得市场营销批准。

由于许多原因，我们的产品候选人可能无法获得市场批准，包括以下原因：

这一漫长的批准过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管机构的批准来销售我们的任何产品候选产品，这将极大地损害我们的业务、运营结果和前景。FDA在审批过程中有很大的酌处权，并决定何时或是否将获得我们的任何产品候选产品的监管批准。即使我们相信从临床试验中收集到的数据是有希望的，这些数据也不足以支持FDA的批准。

此外，即使我们获得批准，监管当局也可能批准我们的任何产品候选产品的数量或数量比我们要求的少或更有限，可能不批准我们打算对我们的产品收取的价格，可能批准取决于昂贵的营销后临床试验的执行情况，或者批准一个标签不包括该产品候选产品成功商业化所必需或可取的标签的产品候选产品。上述任何一种情况都可能对我们的产品候选者的商业前景造成实质性的损害。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵的、耗时的和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部产品候选产品商业化的批准。如果我们未能取得所需的规管批准，或在取得方面有延误，我们便无法将产品的候选产品商业化，而我们创造收入的能力亦会受到重大损害。

我们的产品候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、进出口，均须受美国FDA和其他监管机构以及EMA和美国境外类似监管机构的全面监管。如果不能获得产品候选产品的市场许可，我们将无法将产品候选产品商业化。我们没有在美国或任何其他地区为我们的产品候选人提交申请或获得营销批准。

作为一家公司，我们没有申请和支持的经验，以获得营销批准，并期望依赖第三方临床研究机构或其他第三方顾问或供应商协助我们的过程。要获得营销批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向管理当局提供每种治疗指示的辅助信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得营销批准还需要向管理当局提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们的产品候选产品可能无效，可能只是中度有效，或可能被证明具有不良或无意的副作用、毒性或其他可能妨碍我们获得营销批准或防止或限制商业用途的特性。新的癌症药物通常只针对那些对现有治疗没有反应或已经复发的患者。

无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果获得批准，可能需要很多年，而且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延误。监管当局在审批过程中有相当大的酌处权，可拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止对产品候选产品的市场批准。任何营销批准，我们最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者我们未能获得产品候选人的批准，我们的产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害。

如果不能在国外获得营销许可，我们的产品候选人将无法在国外销售，并可能限制我们从产品销售中获得收入的能力。

为了在欧洲联盟和许多其他管辖区销售和销售我们的产品，我们和任何合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的市场审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。如果有的话，我们和任何合作者都不可能及时获得美国以外的监管机构的批准。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。

在美国以外的许多国家，产品候选人也必须获得批准才能在该国销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格，如果获得批准，也须经批准。获得非美国监管机构的批准和遵守非美国监管要求可能会给我们和任何合作者造成严重的延误、困难和成本，并可能推迟或阻止在某些国家引进我们的产品候选产品。此外，如果我们或任何合作者未能获得在美国境外推销我们的产品候选人所需的非美国批准，或者如果我们或任何合作者不遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将被削弱，我们实现产品候选人充分市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能受到不利影响。

此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。迄今为止，联合王国和欧洲联盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。许多问题仍未解决，但联合王国首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国不会接受与欧洲联盟在监管方面的高度一致。

即使我们或任何合作者为我们的产品候选人获得市场批准，我们的产品的审批条件和持续的监管也可能限制我们或他们如何制造和销售我们的产品，这可能会极大地损害我们的创收能力。

一旦获得了营销批准，被批准的产品及其制造商和营销者将受到不断的审查和广泛的监管。因此，我们和任何合作者都必须遵守任何我们或他们获得营销许可的产品候选人的广告和促销要求。与处方药有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品批准的标签中的信息保持一致。因此，我们和任何合作者都无法推广我们开发的任何未经批准的产品。

此外，核准产品的制造商和这些制造商的设施必须遵守食品和药品管理局的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录、文件和报告要求。我们，我们的第三方制造商，任何合作者和他们的第三方制造商，都可能定期接受fda未经宣布的检查，以监测和确保遵守cgmp。

因此，假设我们或任何合作者为我们的一个或多个产品候选人获得市场批准，我们和任何合作者以及我们各自的第三方制造商将继续在所有监管合规领域，包括制造、生产、产品监控和质量控制方面花费时间、资金和精力。

如果我们和任何合作伙伴不能遵守审批后的监管要求，我们和任何合作者都可能要求监管部门撤回对我们产品的市场批准，而我们或任何合作者推销任何未来产品的能力都可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后规定的成本可能会对我们的经营结果和财务状况产生负面影响。

我们或任何合作者获得营销许可的任何产品候选人都可能受到营销后的限制或退出市场，如果我们或他们不遵守监管要求，或者如果我们或他们在我们的产品获得批准时或他们遇到意外的问题，我们或任何合作者可能会受到严重的处罚。

我们或任何合作者获得市场批准的任何产品候选人，以及此类产品的制造工艺、批准后临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA、EMA和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使获得了产品候选产品的营销批准，该批准也可能受到可能销售产品的指定用途的限制，或受批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解战略的要求。新的癌症药物通常只针对那些对现有治疗没有反应或已经复发的患者。如果我们的任何产品候选人获得市场认可，伴随的标签可能限制批准使用我们的药物以这种方式，这可能限制产品的销售。

FDA还可能对昂贵的营销后研究或临床试验和监督实施要求，以监测该产品的安全性或有效性，包括采用和实施风险评估和缓解策略。FDA和其他机构，包括司法部，或司法部，对批准后药品的销售和推广进行了严格的监管和监督，以确保药品的销售和销售只针对经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。FDA和司法部对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们的产品销售给他们认可的产品，我们可能会因为标签外的营销而受到执法行动的影响。违反“联邦食品、药品和化妆品法”和其他法规，包括与推广和宣传处方药有关的“虚假索赔法”，可能导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品或其制造商或制造过程中以前未知的副作用或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲联盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿童开发产品有关的要求，也可能造成重大的经济处罚。同样，不遵守欧洲联盟关于保护个人信息的要求，也可能导致重大的惩罚和制裁。

此外，核准产品的制造商和这些制造商的设施必须遵守食品和药品管理局的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合适用于药品制造商的cGMP或适用于医疗器械制造商的质量保证标准，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录、文件和报告要求。我们，我们未来可能从事的任何合同制造商，我们的合作者及其合同制造商也将受到其他监管要求的约束，包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、向临床医生分发样本的要求、记录保存以及昂贵的营销后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性，例如实施风险评估和缓解战略的要求。

监管改革可能会限制FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，这可能会对我们的业务产生负面影响。

特朗普政府已经采取了多项行政行动，包括发布多项行政命令，这些行动可能会对FDA的日常监管和监督活动造成重大负担，或在其他方面造成重大延误，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销应用程序来执行法规。2017年1月30日，特朗普总统发布了一项行政命令，适用于包括FDA在内的所有执行机构。该命令要求，对于拟于2017年财政年度发布的每一份拟议规则制定通知或最终规定，该机构应至少列出两条有待废除的现行法规，除非法律禁止。这些要求被称为“一对一”条款.这一行政命令包括一项预算中立条款，要求2017年财政年度所有新条例的总增量成本，包括已废除的条例，不得超过零，但在有限情况下除外。对于2018年及以后的财政年度，行政命令要求各机构确定法规，以抵消新监管的任何增量成本。在2017年2月2日由管理和预算办公室信息和管理事务办公室发布的临时指导意见中，管理当局表示，“一对一”规定不仅适用于机构规章，也适用于重要的机构指导文件。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

我们与医疗服务提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能会使我们受到民事、刑事和行政制裁、合同损害、名誉损害以及未来利润和收入的减少。

医疗服务提供者、医生和第三方付款人将在我们获得营销许可的任何药物的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方支付人、医疗服务提供者和医生的未来安排可能会让我们接触到广泛适用的州和联邦欺诈、滥用和其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们销售、销售和销售任何获得营销许可的药品的商业或金融安排和关系。这些措施包括：

一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与支付和其他价值转移给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，州和外国的法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且常常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

为确保我们与第三方的业务安排符合适用的卫生保健法律和条例，我们的努力将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、扣押、被排除在政府资助的医疗保健项目之外，例如医疗保险和医疗补助、合同损害、名誉损害、行政负担、利润和未来收入减少、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律和削减或重组我们业务的指控。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健方案之外。

欧洲联盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用。向医生提供利益或好处是由欧盟成员国的国家反贿赂法管辖的，如2010年英国贿赂法或贿赂法。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。

向某些欧洲联盟成员国的医生支付的款项必须公开披露。此外，与医生签订的协议往往必须事先得到医生雇主、其主管专业组织和(或)个别欧洲联盟成员国管理当局的通知和批准。这些要求载于适用于欧洲联盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公众谴责、行政处罚、罚款或监禁。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的费用和责任，或妨碍我们在全球收集和处理数据的能力，如果不遵守这些要求，我们可能会受到严重的罚款和惩罚，这可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

全球范围内收集、使用、保护、分享、转让和其他处理信息的监管框架正在迅速演变，在可预见的将来很可能仍然不确定。在全球范围内，我们运作的几乎每一个管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲联盟个人的个人数据，包括个人健康数据，均须遵守欧盟“一般数据保护条例”或“全球地质雷达”，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求、获得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性、提供数据泄露的通知以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并为临床试验对象和调查人员提供更详细的通知。此外，GDPR还对向包括美国在内的欧洲联盟以外的国家传输个人数据规定了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验站点应适用于将个人数据从这些地点转移到被认为缺乏适当数据保护程度的国家的审查。, 比如美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不当收集或使用的个人信息，并(或)对违反“GDPR”的行为处以巨额罚款，数额可达全球收入的4%或2 000万欧元，两者以较大者为准，它还赋予数据主体和消费者协会向监督当局提出申诉、寻求司法补救和获得因违反“GDPR”而造成的损害赔偿的私人行动权。此外，GDPR还规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律和条例，限制个人数据的处理，包括遗传、生物特征或健康数据。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守“全球地质雷达”的要求是严格和耗时的，需要大量的资源和对我们的技术、系统和做法的审查，以及处理或转让在欧盟收集的个人数据的第三方合作者、服务提供者、承包商或顾问的技术、系统和做法。与加强保护某些类型的敏感数据有关的GDPR和其他法律或法规的变化，如医疗保健数据或临床试验中的其他个人信息，可能要求我们改变我们的商业做法，建立更多的合规机制，可能会中断或推迟我们的发展、监管和商业化活动，增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的重大罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。同样，如果不遵守联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，我们将面临此类法律规定的罚款和处罚。即使我们没有决心违反这些法例，政府对这些问题的调查，通常也需要动用大量资源，并引起负面宣传，从而损害我们的声誉和业务。

目前和未来的立法可能会增加我们和任何合作者获得我们的产品候选人的营销批准和商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售任何获得市场营销批准的产品候选人的能力。制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到立法举措的重大影响。目前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对FDA批准的任何产品的价格造成额外的下行压力。

在美国，2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”(MMA)改变了医疗保险涵盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人购买药品的医疗保险范围，并采用了一种新的报销方法，其依据是医生给药药品的平均销售价格。此外，这项立法规定了限制任何治疗类药物数量的权力。降低成本的倡议和这项立法的其他规定可能会降低我们获得的任何批准产品的覆盖面和价格。虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的报销标准时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。因此，MMA造成的任何偿还额的减少都可能导致私人付款人的付款减少。

2010年3月，当时的奥巴马总统签署了ACA成为法律。在ACA对我们的业务和产品有重要意义的条款中，有以下几条：

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括：2011年“预算控制法”，其中除其他外，导致从2013年开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，而且由于随后对该法规的立法修正，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2029年；2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府向提供者多付的时效期限从3至5年延长。这些新法律可能导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们为任何产品候选人获得的价格，我们可能获得营销批准，或任何这类产品候选人被指定或使用的频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府的药品项目报销方法。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减、更严格的覆盖标准、新的支付方法，以及对我们获得的任何已批准产品的价格和/或医生因管理我们可能带来的任何经批准产品而获得的补偿水平造成的额外下行压力。补偿水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品被指定或管理的频率产生负面影响。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。

随着2017年12月22日总统签署的TCJA法案的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年1月1日生效。根据国会预算办公室的说法，废除个人授权将使2027年美国保险人数减少1300万，保险市场的保费可能会上升。此外，2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了某些ACA规定的费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额对某些医疗保险供应商征收年费，以及对非豁免医疗设备征收医疗设备消费税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了自2019年1月1日起生效的ACA，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。此外，国会的每个议院都提出了多项旨在废除或废除“反腐败法”的法案，并取代了“反腐败法”的部分内容。虽然国会迄今尚未颁布这些措施，但国会可考虑其他立法，以废除和取代“反腐败法”的内容。

特朗普政府还采取了行政行动，破坏或拖延了ACA的实施。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些条例，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司制定基准，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。更有甚者，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不必向第三方付款人支付超过120亿美元的aca风险走廊付款，这些第三方付款人认为这些款项是欠他们的，美国最高法院正在对此进行审查。补偿缺口对第三方支付方的影响、ACA市场的生存能力、供应商以及潜在的我们的业务，目前还不清楚。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个别授权部分是ACA的一个基本和不可分离的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。特朗普政府和CMS均表示，这一裁决不会立即生效。2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。特朗普政府代表美国第五巡回上诉法院考虑到这一判决并不反对下级法院的裁决。为此，在2019年5月1日，司法部提交了一份诉状，要求法院推翻整个ACA。此后，2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。在这些论点中，特朗普政府支持维持下级法院的裁决。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝对这一裁决进行快速复审。然而，在2020年3月2日，法院同意审理此案。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

美国也对处方药的费用进行了大量讨论，国会议员和特朗普政府表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这些费用问题。迄今为止，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府继续敦促在年度预算过程中或在未来的其他立法中实施进一步的药品价格控制措施，包括允许医疗保险D部分(Medicare Part D)计划根据医疗保险(Medicare)B部分就某些药物的价格进行谈判的措施，允许一些州在医疗补助下就药品价格进行谈判，并取消低收入患者的非专利药品的费用分摊。虽然任何拟议措施都需要通过额外立法授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

具体而言，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。例如，2018年5月11日，政府发布了降低药品价格的计划。根据这份行动蓝图，政府当局表示，卫生及人类服务部会：采取步骤，终止药物制造商为不公平地保护垅断而利用规管及专利程序进行赌博；推动生物同类药及仿制药，以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商的广告内，以加强价格竞争；澄清保险公司与药物制造商之间分享资料的政策，加快取得新药的机会及降低新药物的成本；透过扩大医疗保险及医疗补助的结果性付款，以更多依赖以价值为基础的定价，以避免定价过高；致力给予D部计划赞助机构与药物制造商更大的谈判权力；审查哪些医疗保险B部分药物可以通过D部分计划以较低的价格谈判，并改进B部分竞争性采购计划的设计；更新医疗保险的药品定价仪表板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止药剂师通知病人他们可以通过不使用保险而支付较少费用的“封口规则”；并要求D部分计划成员每年提供一份计划付款明细表，其中包括口袋外支出。, 药品价格上涨。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定方案，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

已提出立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对我们的产品候选人的营销批准会有什么影响，如果有的话。美国国会加强对FDA批准程序的审查，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们受到更严格的产品标签和销售后测试及其他要求的限制。

美国以外的政府往往实行严格的价格管制，这可能会对我们的药品销售收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到药品的销售许可。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们的药物的成本效益与其他可用疗法进行比较。如果我们的药品无法偿还，或者在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平上，我们的业务可能会受到重大损害。

我们受反腐败法以及出口管制法、海关法、制裁法和其他有关我们业务的法律的约束。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律开支，这可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

我们的业务受到反腐败法的约束，包括“反腐败法”、“贿赂法”和其他适用于我们做生意和将来可能做生意的国家的反腐败法。“反海外腐败法”、“贿赂法”和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的雇员和中间人向政府官员或其他人行贿、受贿或支付其他违禁款项，以取得或保留业务或获得其他商业利益。我们今后可能会在可能违反“反海外腐败法”或“贿赂法”的司法管辖区开展业务，我们也可能参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们根据“反海外腐败法”、“反贿赂法”或地方反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来国际业务可能需要遵守的监管要求的性质、范围或效果，也无法预测现行法律的执行或解释方式。

我们还须遵守指导我们国际业务的其他法律和条例，包括由美国、联合王国政府和欧洲联盟当局管理的条例，包括适用的出口管制条例、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换条例，我们统称为贸易管制法。

我们不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括“反腐败法”、“贿赂法”或其他法律要求，包括贸易管制法。如果我们不遵守“反海外腐败法”、“贿赂法”和其他反腐败法或贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚，并受到其他制裁和补救措施，以及法律开支，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会(SEC)也可能因违反“反海外腐败法”的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。同样，对美国、英国或其他当局可能违反“反海外腐败法”、“贿赂法”、其他反腐败法或贸易管制法的任何调查，也可能对我们的声誉、业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或招致可能严重损害我们的业务的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务有时和将来可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，也可能生产危险废物产品。虽然我们与第三方签订了处理这些材料和废物的合同，但我们不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。如果由于使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害，我们可以对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险物料而引致雇员受伤而引致的费用及开支，但这项保险可能未能为潜在的责任提供足够的保障。我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。目前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生不利影响。此外，如果不遵守这些法律和条例，可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖管理和科学团队的研究、开发和临床专业知识。虽然我们已与行政人员订立雇佣协议，但每一位行政人员均可随时终止与我们的雇佣关系。我们还得益于我们的科学创始人和首席科学顾问克雷格·克鲁斯教授的研究专长。虽然我们已与克鲁斯教授签订了咨询协议，但他随时可能终止与我们的关系。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去我们的行政官员或其他关键雇员的服务可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施我们的商业战略的能力。此外，更换行政主任和关键雇员可能很困难，而且可能需要较长时间，因为在我们的行业中，拥有成功开发、获得市场认可和使产品商业化所需的广泛技能和经验的个人人数有限。从这个有限的人才库招聘人员的竞争十分激烈，鉴于许多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们可能在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

我们预计员工人数和业务范围将显著增长，特别是在药品开发、制造、监管事务等领域，如果我们的任何产品候选人获得营销批准、销售、营销和分销的话。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。今后的增长将给管理人员带来重大的额外责任，包括：

我们未来的财务业绩和促进ARV-110、ARV-471和我们开发的任何产品的商业化的发展和如果获得批准的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理任何未来的增长。由于我们有限的财政资源，以及我们的管理团队在管理一家具有预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理业务的扩展或招聘和培训更多的合格人员。我们业务的扩大可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延误我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营。

我们的内部计算机系统，或任何合作者、承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能导致我们的产品开发程序受到实质性的破坏。

我们的内部计算机系统以及任何合作者、承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。这类系统还容易受到服务中断或来自员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴无意或故意行为的安全破坏，或受到恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、赎金、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性的手段。网络攻击还可能包括网络钓鱼企图或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传送给非预期的收件人。

虽然到目前为止，我们还没有经历过任何这样的物质系统故障、事故或安全破坏，但如果这样的事件发生并在我们的业务中造成中断，那么无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似的干扰，都可能导致我们的开发程序和业务运作受到实质性的破坏。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的营销审批工作出现延误，并大大增加我们回收或复制数据的成本。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的竞争地位可能受到损害，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能被推迟。

我们的雇员、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易法。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可包括：

特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和条例规定了广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。其他形式的不当行为可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，或在临床前研究或临床试验中制造虚假数据，这可能导致监管制裁，严重损害我们的声誉。我们通过了一项行为守则，并实施了适用于我们所有雇员的其他内部控制措施，但并不总是能够查明和制止雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们免遭政府调查或不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。此外，我们面临的风险是，一个人可能指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、以及我们的业务受到限制，其中任何一种都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

我们的普通股价格波动很大，可能会造成股东全部或部分投资的损失。

我们的股价不稳定。股票市场，特别是小型生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

如果上述任何事情发生，或者如果我们的经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。在过去，随着公司证券市场价格波动的时期，证券集体诉讼常常被提起针对该公司的诉讼。这类诉讼，如果向我们提出，可能会令我们付出大量费用，以维护这些索偿，转移管理层的注意力和资源，严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们的执行官员，董事和主要股东，如果他们选择共同行动，有能力显着地影响或控制所有提交股东批准的事项。

我们的执行主任和董事，加上持有我们超过5%的未偿还普通股的股东，总共受益地拥有约占我们资本存量20%的股份。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够极大地影响或控制提交给我们的股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，这些人如果选择共同行动，就会对董事的选举和对合并、合并或出售我们全部或实质上所有资产的批准产生重大影响或控制。所有权控制的这种集中可能：

根据特拉华州的法律，我们的公司章程文件中的规定可能会使我们公司的收购变得更加困难，这对我们的股东可能是有利的，而且可能会阻止我们的股东试图更换或撤换我们的现有管理层。

我们公司注册证书和章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止股东认为有利于我们公司的合并、收购或其他控制权的改变，包括股东可能因股票而获得溢价的交易。这些规定也可能限制投资者未来愿意支付的普通股价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事局负责委任我们的管理团队成员，这些条文可能会使我们的股东更难以更换董事局成员，从而挫败或阻止我们的股东企图取代或撤换我们现时的管理层。除其他外，这些规定：

此外，由于我们是在特拉华州注册的，因此我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条禁止拥有超过15%我们未偿有表决权股票的人在交易之日后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并是以规定的方式批准的。

2018年9月27日，我们的普通股在纳斯达克全球选择市场开始交易。鉴于我们的普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会对我们普通股的市场价格造成下行压力，从而影响我们的股东出售股票的能力。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究或报告，或者他们对我们的股票发表负面或误导的意见，我们的股票价格和交易量就会下降。

我们的普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告的影响。如果没有或很少证券或行业分析师继续报道我们，我们的股票的交易价格可能受到负面影响。如果涉及我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表负面或误导的意见，或者如果我们的试验或经营结果不能满足分析师的期望，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中有一人或多人停止对我们的报道，或不定期发布有关我们的报告，我们就可能失去在金融市场上的能见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

如果我们的流通股中有很大一部分出售给市场，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌，即使我们的业务做得很好。

在公开市场出售大量我们的普通股，或在市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。持有我们大部分普通股的股东，在符合特定条件的情况下，有权要求我们提交涉及其股票的登记声明，或将其股份列入我们可以为自己或其他股东提交的登记报表。

此外，在2019年7月，我们向拜耳发行了1 346 313股普通股。2019年10月1日，我们在表格S-3上提交了一份关于这些股份转售的注册声明.

我们已登记所有普通股，我们目前可能根据我们的股权补偿计划发行。这些股票可在公开市场上自由发行，但须受适用于联营公司的数量、通知和销售方式的限制。

我们目前向SEC提交了一份S-3表格上的通用货架登记声明，该表格允许我们根据一种或多种股票的价格和条件，不时按照出售时确定的价格和条件，提供和出售注册普通股、优先股、债务证券、存托股票、单位和/或认股权证。在2019年10月，我们与Piper Jaffray&Co.或Piper Jaffray签订了股权分配协议，根据该协议，我们可以根据一个或多个“在市场上”发行的产品，不时通过Piper Jaffray提供和出售在通用货架登记声明下注册的普通股中的1亿美元。在2019年11月，我们完成了对普通股的后续发行，结果在通用货架登记表下出售了5，227，273股普通股。

我们的股东、Piper Jaffray根据分配协议、根据我们的通用货架登记声明或其他方式出售大量普通股或其他证券，也可能稀释我们的股东。

我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求的降低可能会使我们的普通股对投资者的吸引力降低。

我们是一家“新兴成长型公司”，或EGC，如2012年“创业创业法”或“就业法案”所定义。我们将继续是EGC，直到：(1)财政年度的最后一天，年度总收入为10.7亿美元或更多；(2)2023年12月31日；(3)在过去三年中，我们发行了10亿美元以上的不可兑换债务；和(4)根据美国证券交易委员会的规则，我们被认为是一个大型加速提交人，这意味着在第一年的最后一天，非附属公司持有的普通股市值超过7亿美元。

我们也是一家“较小的报告公司”，如1934年“证券交易法”(SecuritiesExchangeAct)中的第12b-2条所定义的那样，如果我们有超过2.5亿美元的公开流通股，或者年收入超过1亿美元，公共流通股超过7亿美元，我们就不再有资格成为一家规模较小的报告公司。

只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非EGCs的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

除了上述减少的披露要求适用于EGCs，作为一个较小的报告公司，我们被允许，并打算依赖豁免某些披露要求，适用于其他上市公司，而不是较小的报告公司。这些豁免包括：

我们可以选择利用一些，但不是所有现有的豁免。我们无法预测，如果我们依赖于某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股更具吸引力。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，而我们的股票价格可能会更不稳定。

此外，“就业法”规定，EGC可利用较长的过渡期遵守新的或经修订的会计准则。这使环境管理委员会可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则不适用于私营公司为止。我们不可撤销地选择不使用新的或经修订的会计准则的豁免，因此，我们将受到与其他非EGCs上市公司相同的新会计准则或修订会计准则的约束。

我们将继续因作为一家上市公司而承担更高的成本，我们的管理层将需要投入大量时间用于新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将承担大量的法律、会计和其他开支，而这些都是我们作为一家私人公司没有承担的。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“萨班斯-奥克斯利法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克全球选择市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司规定了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将大量时间用于这些遵守规定的倡议。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规则和规例使我们获得董事和高级人员责任保险的难度和成本更高，从而使我们更难以吸引和留住合格的董事会成员。

只要我们仍然是一家EGC或一家较小的报告公司，我们就可以利用各种报告要求的某些豁免，这些豁免适用于不属于EGCs或上述风险因素所述的较小报告公司的其他上市公司。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404条或第404条，我们必须从本年度报告开始，提交一份关于财务报告内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内遵守第404条的规定，我们将参与一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并为财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时限内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404节的要求是有效的。如果我们发现一个或多个重大弱点，就可能在金融市场产生不利反应，并由于对财务报表的可靠性失去信心而限制我们今后进入资本市场的机会。

我们的注册证书规定，特拉华州法院将是我们与股东之间实质上所有争端的唯一论坛。我们的注册证书还规定，美利坚合众国的联邦地区法院是解决根据“证券法”提出的诉讼理由的任何申诉的唯一和唯一的论坛。这些选择法院的规定可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级官员、雇员或股东发生纠纷而获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司注册证书规定，特拉华州法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的专属法院，任何声称我们的董事、高级人员、其他雇员或股东违反公司或股东所欠信托责任的诉讼、任何声称根据特拉华普通公司法对我们提出的索赔或特拉华普通公司法赋予特拉华州Chancery法院管辖权的诉讼，或任何声称根据我们的公司注册证书或我们的附例或受内部事务理论管辖的索赔的诉讼。我们的注册证书还规定，除非我们书面同意选择另一个法院，否则美利坚合众国联邦地区法院应在法律允许的最充分范围内，成为解决根据1933年经修正的“证券法”或“证券法”引起的诉讼理由的任何申诉的唯一和专属论坛。这些选择法院的规定可能会限制股东在司法法院提出有利于与我们或我们的董事、高级人员、其他雇员或其他股东发生纠纷的诉讼的能力，从而阻止对我们和我们的董事、高级人员、其他雇员或其他股东提起此类诉讼。另一种情况是，如果法院认为我们成立为法团证明书的条文在诉讼中不适用或不能执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等诉讼而招致额外费用，这会对我们的业务及财务状况造成不利影响。这些选择法院的条款都不会影响为执行“外汇法”或其规定的规则和条例所规定的任何责任或义务而提起的诉讼。, 由美国联邦法院或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他要求完全由法规赋予的管辖权。

2018年12月19日，特拉华州法院发布了一项决定，宣布根据“证券法”要求向联邦法院提出索赔的联邦法院选择条款根据特拉华州法律是无效和无效的。2019年1月17日，该裁决被上诉至特拉华州最高法院。由于法院的裁决或特拉华州最高法院的决定确认了法院的裁决，我们可能会招致额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或业务结果产生不利影响。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此，资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，我们可能达成的任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是我们的股东唯一的收益来源，在可预见的未来。

我们在康涅狄格州纽黑文租赁了大约42，400平方英尺的办公和实验室空间，租约将于2022年12月21日到期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要，并会在有需要时提供适当的额外空间。

第五项登记人普通股市场、有关股东事项及发行人购买权益证券。

自2018年9月27日以来，我们的普通股一直在纳斯达克全球选择市场(Nasdaq Global SelectMarket)上市，代号为“ARVN”，与我们的首次公开发行(IPO)有关。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

截至2020年3月10日，我们的普通股记录保持者约有110人。这一数字不包括实益业主，其份额由被提名人以街头名义持有。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算为我们的普通股支付现金红利。日后任何派息决定，均由董事会酌情决定，并视乎各种因素而定，包括适用的法律、营运结果、财务状况、未来前景、适用的合约限制，以及董事局认为有关的任何其他因素。投资者不应在购买我们的普通股时期望得到现金红利。

以下是关于我们在2019年12月31日终了的财政年度出售或发行的股票证券的信息，这些证券没有根据经修正的1933年“证券法”或“证券法”进行登记。此外还包括我们收到的关于这类证券的考虑，以及与“证券法”或证券交易委员会(SEC)的规则有关的资料，根据该条款要求豁免注册。

2019年6月3日，我们达成协议，以每股24.14美元的价格向拜耳出售1，346，313股普通股，总价约为3，250万美元。向拜耳出售股份须遵守惯例的结束条件，包括某些反托拉斯批准。2019年7月16日，在满足了这些结束条件后，根据“证券法”第4(A)(2)节规定的豁免，向拜耳发行了股票，供不涉及第4(A)(2)节所指的任何公开发行的发行人进行的交易，以及根据该条颁布的条例D。2019年10月1日，我们在表格S-3上提交了一份有关股份转售的注册声明.

在本年报所涵盖的期间内，我们并没有购买任何注册股本证券。

2018年10月，我们结束了首次公开发行(IPO)，共发行了7，700，482股普通股，其中包括200，482股普通股，随后在承销商以每股16.00美元的公开发行价格购买更多普通股时，承销商进行了部分收盘价。我们首次公开募股的总收入为1.232亿美元。所有股票的要约和出售都是根据“证券法”在表格S-1(档案号333-227112)上登记的，证交会于2018年9月26日宣布该文件生效。

在扣除承销折扣、佣金和提供费用后，此次发行的净收益总额约为1.11亿美元。

截至2019年12月31日，我们已经使用了大约6 380万美元的净发行收益，主要用于推进我们的雄激素受体蛋白(AR)和雌激素受体蛋白(ER)项目，以及用于营运资金和一般企业用途。我们并没有利用公开募股的净收益，直接或间接地向任何董事或高级人员或其合伙人，或向拥有10%或以上股份的人支付款项。

任何类别的权益证券或我们的附属公司。我们已将剩余净收益投资于各种资本保全投资，包括短期、投资级、有息工具和美国政府证券。我们在2018年9月27日根据“证券法”第424(B)(4)条向证券交易委员会提交的最后招股说明书中描述，我们计划使用此次发行的净收益，但没有发生重大变化。

你应阅读以下选定的合并财务数据，以及本年度报告其他部分所载的合并财务报表及有关附注，即表格10-K及本年报表格10-K的“管理层对财务状况及经营结果的讨论及分析”一节。我们得出了截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年12月31日的业务数据综合报表，以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年综合资产负债表数据。下文所列截至2017年12月31日和2016年12月31日的年度业务数据综合报表以及截至2017年12月31日和2016年12月31日的资产负债表数据是从未列入本表格10-K年度报告的这些年度的审定财务报表中得出的。我们的历史结果不一定表明今后任何时期应预期的结果，也不一定表明任何一整年的预期结果。

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017			2016
	(以千计，除股票/单位和每股/单位数据外)
业务报表数据：
收入	$	42,976		$	14,324		$	7,579		$	6,669
业务费用：
研发		67,193			45,194			28,793			19,942
一般和行政		27,307			12,932			3,546			3,196
业务费用共计		94,500			58,126			32,339			23,138
业务损失		(51,524	)		(43,802	)		(24,760	)		(16,469	)
其他收入(支出)		5,907			2,322			711			2,031
权益法投资损失		(24,675	)		—			—			—
所得税前损失		(70,292	)		(41,480	)		(24,049	)		(14,438	)
从所得税中受益		—			—			—			87
净损失		(70,292	)		(41,480	)		(24,049	)		(14,351	)
优先单位赎回价值的变化		-			(198,367	)		(4,571	)		1,997
可归因于普通股/单位的净亏损	$	(70,292	)	$	(239,847	)	$	(28,620	)	$	(12,354	)
普通股/单位净亏损，基本损失和稀释损失(1)	$	(2.13	)	$	(25.45	)	$	(15.08	)	$	(6.51	)
加权平均普通股/已发行单位，碱性稀释		32,927,697			9,422,799			1,897,544			1,897,544

	截至12月31日，
	2019			2018			2017			2016
	(单位：千)
资产负债表数据：
现金和现金等价物	$	9,211		$	3,190		$	30,912		$	5,089
有价证券		271,661			184,638			8,259			30,469
周转资金(1)		258,067			172,698			47,674			27,248
总资产		301,641			199,282			66,848			37,937
长期债务-减去当期部分		2,000			2,000			151			313
普通股/单位		38			31			6			6
优选单位		—			—			61,480			56,910
额外已付资本		599,097			439,118			—			—
累积赤字		(372,557	)		(302,265	)		(62,417	)		(33,798	)
股东/成员权益总额(赤字)		226,686			136,667			(61,235	)		(32,879	)

你应阅读以下对财务状况和经营结果的讨论和分析，以及题为“选定的财务数据”的一节，以及本年度报告其他地方的合并财务报表和相关附注(表格10-K)。这个讨论包含前瞻性的陈述，涉及风险和不确定因素.由于许多因素，如题为“风险因素”一节和本年度报告表10-K的其他部分所述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期或隐含的结果大相径庭。为了便于表示，以下案文中的一些数字已四舍五入。

我们的两个主要产品候选产品是ARV-110和ARV-471.我们正在开发ARV-110，一种针对雄激素受体蛋白(AR)的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗转移性去势耐药前列腺癌(MCRPC)。我们在2019年3月启动了ARV-110的第一阶段临床试验.我们也正在开发ARV-471，一种针对雌激素受体蛋白(ER)的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER 2阴性乳腺癌患者。我们在2019年8月启动了ARV-471的第一阶段临床试验.在2019年10月，我们宣布了初步的安全性，耐受性和药物动力学数据，从正在进行的第一阶段临床试验的每一个ARV-110和ARV-471。这些第一阶段临床试验的初步数据显示，ARV-110的剂量相称性，并且在临床前的研究中，ARV-110和ARV-471的照射都达到了与肿瘤生长抑制有关的水平。此外，迄今每个剂量的ARV-110和ARV-471均耐受性良好，没有剂量限制毒性，也没有观察到与治疗相关的2、3或4级不良事件。自2019年10月以来，每一阶段临床试验的剂量增加都在继续，这两项试验目前都在进行中。

我们于2013年开始运营，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们公司的人员、业务规划、筹集资金、开展发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的产品候选人、进行临床前研究以及与第三方作出安排，以生产我们的产品候选产品的初始数量。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，并且主要通过出售我们的股权、我们的合作收益、赠款融资和债务融资来为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们从出售普通股、行使股票期权以及出售A系列、B系列和C系列可转换优先股中筹集了约385.4美元的毛收入，并从康涅狄格州收到了来自合作伙伴的总额为112.4百万美元的付款、赠款和部分可免贷款。

2019年6月，我们与拜耳公司(Bayer AG)或与其控股子公司拜耳(Bayer)签订了一项合作与许可协议，即合作协议，该协议于2019年7月生效。

我们还与拜耳签订了一项股票购买协议，或“股票购买协定”，根据该协议，我们发行并出售给拜耳1，346，313股我们的普通股或股票，总价约为3，250万美元。每股价格为24.14美元，比2019年4月2日至2019年5月31日的60天平均水平高出15%。我们股票在2019年7月16日(根据股票购买协议发行股票的截止日期)的收盘价为25.10美元。与根据股票购买协议的收盘价有关，我们还签订了一份投资者协议，规定了股票的注册权利、暂停和锁定限制以及一项投票协议。2019年10月1日，我们在表格S-3上提交了一份有关股份转售的注册声明.

同样在2019年6月，我们与拜耳签订了一项承诺协议，涉及成立一个合资实体Oerth Bio LLC或Oerth，目的是研究、开发和商业化PROTAC靶向蛋白质降解剂，用于农业领域的应用。我们按照2019年7月“承诺协议”的设想，在Hart-Scott-Rodino 1976年“反托拉斯改进法”(HAR-Scott-Rodino)下适用的等待期届满时，完成了与拜耳的合资企业组建工作，该法案涉及可报告的交易和满足其他申请的终止条件，或合资公司关闭。根据承诺协议的条款和在合资公司关闭时达成的某些其他协议，我们和拜耳各自在合资公司关闭时向Oerth提供了实物知识产权捐助。此外，拜耳还向Oerth提供了5 600万美元的现金承诺，其中1 600万美元是拜耳在合资公司关闭时向Oerth提供的。我们和拜耳各自持有Oerth的所有权权益，最初代表50%的所有权权益。Oerth的15%的所有权权益保留给Oerth的雇员和服务提供商的未来奖励单位。OERTH通常由一个经理董事会或合资企业董事会管理，该董事会最初将由四名有表决权的成员组成，其中两名将由我们指定，两名将由拜耳指定。合资公司董事会的决定一般以经理的多数票作出，每名经理有一票。某些事项将需要我们双方的同意，拜耳的，或我们和拜耳的指定经理在合资企业董事会。在联合企业的任期内，在以下某些有限的情况下，在合资企业期限结束后的一年内，我们, 拜耳及其任何附属公司均可在农业领域研究、开发、制造、使用或商业化任何PROTAC靶向蛋白质降解剂，其主要作用机制是对下文所界定的任何目标的约束和降解，但对早期研究活动和少数群体投资除外。Oerth和Bayer还签订了一项期权协议，即期权协议，根据该协议，双方将同意将PROTAC目标蛋白质降解产品候选产品转让给拜耳的某些程序和优先权利，该程序是Oerth根据合资企业研究、开发和商业化的。此外，如果拜耳或第三方根据“选择权协定”从Oerth向PROTAC目标蛋白质降解者颁发许可证，则将禁止非许可方或承诺协定缔约方开发、商业化或以其他方式利用使用PROTAC技术的任何产品瞄准农业领域获得许可的产品候选产品的目标。

我们是一家临床阶段的公司。ARV-110和ARV-471分别处于第一阶段的临床试验阶段，我们的其他药物发现活动正处于研究和临床前开发阶段。我们能否从产品销售中获得足够的利润，将在很大程度上取决于我们的一个或多个产品候选人的成功开发和最终商业化。自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续承担大量开支，并增加运营亏损。截至2019年12月31日，我们的净亏损为7030万美元，2018年12月31日终了的年度为4150万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为3.726亿美元。

截至2019年12月31日，我们的总营运费用为9，450万美元，截至2018年12月31日的年度为5，810万美元。我们预计，我们的费用将大幅增加，因为我们预期的ARV-110和ARV-471的临床活动费用，与我们其他产品候选人有关的开发活动，肿瘤学、神经学和其他疾病领域的研究活动，以扩大我们的管道，在研究、临床试验、质量和其他功能领域雇用更多的人员，增加合同制造组织或CMOs的费用，为我们的临床前和临床研究提供产品，并为我们的临床前开发活动中合成化合物的合同研究组织提供产品，以及其他相关费用，包括管理我们的知识产权组合。

多年来，我们不期望从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究或产品开发计划或任何未来的商业化努力，或放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或以可能对我们不利的条件授予许可证。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，也不希望在可预见的将来从产品销售中获得任何收入。迄今为止，我们的收入是通过研究、合作和许可协议产生的。收入按每项协议的预期业绩期按比例确认。我们预计，未来几年的任何收入将主要来自我们目前的合作协议和我们未来可能加入的任何额外合作。到目前为止，我们还没有收到任何合作协议下的版税。

根据“重新确定的基因技术协议”，Genentech有权利用我们的PROTAC平台技术，指定多达10个目标进行进一步的发现和研究。Genentech可以指定任何被PROTAC靶向蛋白降解的蛋白质作为靶标，通过设计绑定以实现其作用机制，但一定程度上除外。基因技术公司还有权从合作中移除一个目标，并在我们开始研究这类目标之前的任何时候或在我们开始研究之后的某些情况下，替代不属于排除目标的另一个目标。

当我们与Genentech达成最初的协议时，我们收到了1 100万美元的预付付款，在我们签署Restated Genentech协议时，我们还收到了额外的3 450万美元的前期付款和扩展目标付款。如果Genentech对所有剩余目标行使其选择，我们有资格获得总计2，750万美元的额外扩展目标付款。我们亦有资格在达到指定的发展里程碑后，每项目标可获得总额高达4，400万元的付款；每项目标的付款总额最高可达5，250万元(假设两项指标获得批准)，但须达到指定的规管里程碑；而每项PROTAC目标蛋白质降解器的付款总额最高可达6，000万元，但须达到指定的销售里程碑。这些里程碑付款将受到削减，如果我们没有一个有效的专利要求，包括许可的PROTAC目标蛋白降解时，该里程碑是实现的。我们也有资格获得许可的PROTAC目标蛋白质降解剂的净销售，中个位数的版税，这可能会被削减。

根据辉瑞合作协议，辉瑞已经指定了一些初始目标。对于每一个确定的目标，我们和辉瑞将根据一个研究计划进行一个单独的研究计划。辉瑞可能会取代任何最初的目标候选人，但这取决于这类目标的研究阶段。

在2018年12月31日终了的一年中，我们收到了2800万美元的前期付款，以及根据辉瑞合作协议条款支付的某些额外款项。如果辉瑞根据协议对所有目标行使其选择权，我们也有资格获得高达3750万美元的不可退款的期权付款。在截至2019年12月31日的一年中，我们根据协议收到了400万美元的期权和替代目标付款。我们还有权获得多达2.25亿美元的发展里程碑付款和高达5.5亿美元的基于销售的里程碑付款，以及基于PROTAC目标蛋白降解相关产品销售的中至高个位数的版税，这些产品可能会被削减。

2019年6月，我们与拜耳签订了拜耳合作协议，确定或优化PROTAC目标蛋白降解剂，利用拜耳选择的专有平台技术，在某些排除和限制的情况下，实现目标的降解。拜耳合作协定于2019年7月生效。

根据拜耳合作协议，我们和拜耳将根据我们和拜耳共同商定的、针对拜耳选定的每一个目标的单独研究计划进行研究。拜耳公司可以根据对这类目标的研究阶段，根据某些条件，对任何这类初始目标候选人进行替换。在拜耳合作协议期间，我们不允许直接或间接地设计、识别、发现或开发任何小分子药物活性物质，其主要作用机制是通过设计，抑制或降解拜耳选定或保留的任何目标，或授予任何许可证、契约，不起诉人类疾病领域的任何第三方，或授予其从事此类活动的任何人类疾病领域第三方的其他权利。

根据拜耳合作协议的条款，我们收到了总额为1，750万美元的预付不可退还的付款，另外还有150万美元的研究资金支付。拜耳承诺到2022年再支付1，050万美元的研究经费，但如果我们的研究活动费用超过分配给目标的研究经费，并且满足某些条件，则可能会增加。我们也有资格获得多达1.975亿美元的发展里程碑付款和高达4.9亿美元的销售为基础的里程碑付款的所有指定目标。此外，在PROTAC目标蛋白降解相关产品的净销售上，我们有资格获得中个位数到低两位数的版税，这可能会被削减。

2015年4月，我们与默克夏普公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)签订了一项合作协议，我们得到了700万美元的预付不可退款付款，这笔款项被确认为整个业绩期间的收入。该协议于2018年4月到期。

自成立以来，我们的业务费用仅包括研究和开发费用以及一般和行政费用。

研究和开发费用主要包括我们的研究活动的费用，包括我们的发现工作和产品候选人的开发费用，其中包括：

我们通常在整个开发项目中使用我们的员工和基础设施资源，因此，不要逐个项目地跟踪我们所有的内部研发费用。下表汇总了我们的AR项目、ER项目和所有其他平台和探索性研究开发成本的研究和开发费用：

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的将来，我们的研发费用将继续大幅增加，因为我们将为ARV-110和ARV-471进行临床试验，包括我们正在进行的第一阶段临床试验，并继续发现和开发更多的产品候选产品。

我们无法合理地估计或确定未来ARV-110和ARV-471临床试验的持续时间和成本，或者我们可能开发的任何其他产品候选产品，或者我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得营销批准的任何产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得任何产品的市场许可。我们产品的成功开发和商业化是高度不确定的。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

与产品候选产品的开发有关的任何这些变量的结果的变化可能意味着与该产品候选产品的开发相关的成本和时间上的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们在完成产品候选产品临床开发所需的范围之外进行临床试验，或者如果由于病人登记或其他原因而导致临床试验出现重大延误，我们将需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

一般费用和行政费用主要包括薪金和其他相关费用，包括对执行、财务、业务发展和行政职能人员的库存补偿。一般费用和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费用；旅费；以及与设施有关的费用，其中包括直接折旧费用、设施租金和维修费以及其他业务费用。

我们预计，我们的一般和行政开支将增加在未来，因为我们增加我们的人员人数，以支持增加与我们的产品候选人的研究和开发活动。我们还预计，上市公司的相关支出将增加，包括会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本，这些服务与保持符合纳斯达克和证券交易委员会(SEC)的要求有关；董事和官员的保险成本；以及投资者和公共关系成本。

利息收入包括从我们的现金、现金等价物和短期投资中赚取的利息.随着我们将我们首次公开发行(IPO)、拜耳(Bayer)股票收购、2019年11月后续发行的收益以及根据合作协议收到的付款的超额现金投入，我们的利息收入在2019年有所增加。利息费用包括我们部分可免除的200万美元未偿债务的已付利息或应计利息。2019年利息支出约为10万美元，我们预计，到2020年，利息支出将保持相对稳定。

自2013年成立以来，我们没有记录任何美国联邦或州所得税优惠，因为我们无法从这些项目中实现利益，因此我们在任何一年中遭受的净损失或我们的联邦赚取的研究和发展税收抵免中都没有记录到任何税收优惠。截至2099年12月31日，我们的联邦净营业亏损结转额为103.5百万美元，将于2033年到期。截至2019年12月31日，我们还有联邦和州的研究和发展税收抵免额，分别为510万美元和260万美元，分别于2033年和2028年到期。

截至2019年12月31日，Arvinas公司。公司拥有四个全资子公司：Arvinas运营公司、Arvinas Androgen受体公司、Arvinas雌激素受体公司和Arvinas Winchester公司。2018年12月31日之前，为了联邦税收的目的，这些子公司是单独的申报人。净营业亏损结转是从C公司子公司的申报中产生的.我们已就延期缴税的全部资产提供估值免税额，因为管理层认为，根据我们的盈利历史，这些收益更有可能无法实现。

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据美国普遍接受的会计原则编制的。在编制合并财务报表和相关披露时，我们必须对报告的资产和负债数额、费用和支出以及在合并财务报表中披露或有资产和负债作出估计和假设。我们的估计依据的是历史经验、已知的趋势和事件以及我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不太明显的资产和负债账面价值作出判断的基础。我们不断地评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报表10-K表其他地方出现的合并财务报表附注中有更详细的说明，但我们认为，以下会计政策对编制合并财务报表所用的判断和估计数至关重要。

我们确认根据会计准则编码，或ASC，606，收入来自与客户的合同收入。我们的收入来自与制药合作伙伴的研究、合作和许可协议。这些协定的条款包括多种货物和服务，其中可包括：(1)许可证；(2)研究和开发活动；(3)参与联合研究和开发指导委员会。这些协议的条款可能包括不可退还的预付许可费或期权费，研究和开发活动的付款，达到某些里程碑时的付款，以及基于合作产生的产品销售的特许权使用费。在ASC 606下，我们评估许可协议、研发服务和参与研发指导委员会是否代表单独的或组合的绩效义务。我们已确定，在我们现有合同中的这些服务是一项合并的单一履约义务。

研究、协作和许可协议通常包括与指定的临床前和临床发展里程碑和监管里程碑相关的或有里程碑付款。这些里程碑付款是可变的考虑，最初未在交易价格内确认，因为它们在ASC 606的指导下完全受到限制。在确认交易价格内与这些付款有关的可变考虑之前，我们将继续评估可能实现的任何数额发生重大逆转的可能性。

我们在每项安排下的预期表现期内，都会按比例确认收入。我们对我们期望履行性能义务的时间做出了最好的估计，包括通过许可协议和研究活动获得技术。鉴于这些协作安排的不确定性，需要作出重大判断，以确定执行期间的期限。

在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，分配给根据协议确定的综合履约义务的交易价格被确认为每项安排下估计业绩期内的直线收入。直线基础被认为是控制合并义务转移给客户的最佳衡量标准，因为合同中包含技术、研究和开发服务的许可权以及联合委员会的参与，总体来看，这些都将在绩效期内迅速发生。

我们的合同也可能需要某些销售为基础的里程碑和特许权使用费支付成功的商业化目标。根据ASC 606-10-55-65，我们确认来自销售里程碑的收入和后来支付的特许权使用费(一)随后销售的发生；或(二)部分或全部以销售为基础的里程碑或特许权使用费已被分配给的履约义务已得到满足(或部分支付)。我们期望认识到这些里程碑和版权费支付，如果和当随后的销售是由客户产生的技术使用。到目前为止，从这些销售为基础的里程碑和版税支付的收入还没有在任何一段时间内被确认.

在满足上述收入确认标准之前收到的金额作为合同负债记录在我们所附的综合资产负债表中。

在我们的首次公开募股之前，我们通过发放奖励单位向员工和非雇员发放基于股权的补偿。我们定期向员工和非雇员发放奖励单位，这些奖励通常在四年内得到。激励单位是一个单独的实质性股权类别，在Arvinas控股公司的有限责任公司协议或LLC运营协议中规定了权利。奖励单位代表实体价值超过赠款时确定的参与门槛值的利润利息。因此，持有人只有在超过这种参与门槛的情况下才有权参与利润分配。参与门槛是以奖励单位在赠款日期或其前后的估值为基础的。

我们按ASC 718计算单位薪酬，薪酬-股票补偿.根据ASC 718，补偿成本按估计公允价值计算，并在雇员提供服务以换取奖励的转归期内作为补偿费用包括在内。

由于存在参与门槛，我们采用了Black-Schole期权定价模型来确定激励单位的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型包括各种假设，包括激励单位的预期寿命、预期波动率和预期无风险利率。基本公共单位的公允价值代表了Black-Schole期权定价模型中使用的行使价格。这些假设反映了我们的最佳估计，但它们涉及基于我们一般无法控制的市场状况的内在不确定性。因此，如果采用其他假设，单位补偿成本可能会受到重大影响。此外，如果我们对未来的赠款使用不同的假设，基于单位的补偿成本可能会在未来时期受到重大影响。

由于在首次公开发行(IPO)前，我们的普通股没有公开市场，我们的普通股的估计公允价值是由我们的董事会在每次发放激励单位之日确定的，同时考虑到我们最近对普通股的第三方估值，管理层也提供了投入。当事实和情况表明最近的估值不再有效时，对估值进行了更新，如我们发展努力阶段的变化、各种退出战略及其时机的变化，以及可能与我们公司估值有关的其他科学发展，或至少每年一次。第三方估值是按照美国注册会计师协会的会计和估值指南“作为补偿发行的私人持有的公司股权证券的估值”中概述的准则进行的。我们在2018年1月的共同单位估值是使用市场方法，特别是主题公司交易方法。本文所述的公司交易方法解决了总股本价值问题，该方法将一个概率加权现值分配给B系列优先单元持有者，与该融资周期的投资额相一致，调整后考虑了B系列融资结束以来业务进展或变化的影响。截至2018年6月30日，我们的共同单位估值是同时采用收入和市场方法准备的。在收益法下，采用了概率加权期望收益法(PWERM)和期权定价法(OPM)相结合的混合方法。在市场法下，采用了标的物公司交易法。在PWERM和OPM中, 采用标的物公司交易法求解股权总价值，将概率加权现值分配给C系列优先股持有人，与该融资周期的投资金额相一致。

截至2018年3月31日，第三方估值为270.8美元，2018年6月30日为2.92亿美元。基础股票的公允价值估计对于确定新的股权奖励的公允价值不再是必要的，因为基础股票是在公开市场上交易的。

在2018年9月我们在表格S-1(文件编号333-227112)上的注册声明生效之前，我们的前身Arvinas Holding Company，LLC或Arvinas LLC从特拉华有限责任公司转变为特拉华州公司Arvinas公司，我们称之为转换。在转换方面，Arvinas有限责任公司的激励单位被交换为Arvinas公司的普通股和限制性普通股。

有关新会计准则的资料，请参阅本年报其他地方所载经审计的合并财务报表附注2(表格10-K)。

截至2019年12月31日的年度收入为4，300万美元，而2018年12月31日终了年度的收入为1，430万美元。截至2019年12月31日的年度收入包括从许可证对Oerth的贡献中确认的2，470万美元。其余收入为1 830万美元，比上一年增加了400万美元，主要是由于2019年第三季度启动的拜耳合作协定的相关收入，以及与辉瑞合作协议有关的技术费用和研发活动的许可证和权利的增加。

2019年12月31日终了年度的研发费用为6720万美元，而2018年12月31日终了的年度为4520万美元。增加2，200万美元的主要原因是我们继续投资于我们全资拥有的平台和探索性项目1，920万美元，与我们的ER项目有关的费用为200万美元，AR项目增加了80万美元。我们所有项目的支出增加，主要是由于我们所有项目使用的人员和人员费用增加了1 090万美元，包括增加了360万美元的股票补偿费用。随着我们在探索阶段增加蛋白质目标的数量，与我们平台和探索性目标相关的直接支出在2019年增加了1110万美元。临床试验费用增加了300万美元，但在2019年，我们的AR和ER辅助项目的铅优化成本和IND启用成本下降，抵消了更多的成本。

截至2019年12月31日的年度的一般和行政费用为2 730万美元，而2018年12月31日终了的年度为1 290万美元。增加1 440万美元的主要原因是人事和设施相关费用增加了1 000万美元，其中包括500万美元与库存补偿费有关的费用。其他费用的增加，包括300万美元的法律和其他专业费用和90万美元的公司保险，主要与我们2019年作为上市公司的第一个整年发生的费用有关。

截至2019年12月31日，其他收入(支出)为590万美元，而2018年12月31日终了年度为230万美元。增加360万美元的主要原因是利息收入增加210万美元，康涅狄格州可退还的研究和发展信贷增加120万美元。利息收入的增加是由于我们在2019年12月31日终了年度的平均现金、现金等值和短期投资余额有所增加，原因是我们2018年首次公开发行(IPO)、股票购买协议(StockPurchingAgreement)、拜耳合作协议(Bayer Collabation Agreement)以及我们在2019年的后续公开募股(Low-on IPO)获得了收益。

截至2019年12月31日的年度权益法投资损失为2，470万美元，这是由于Oerth的知识产权支出造成的。

我们目前没有任何经批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。迄今为止，我们主要通过出售股权和合作伙伴的付款、赠款和康涅狄格州的贷款为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们从出售普通股、行使股票期权以及出售A系列、B系列和C系列可转换优先股中筹集了约385.4美元的毛收入，并从合作伙伴那里获得了总额为112.4百万美元的资金、赠款以及康涅狄格州可原谅和部分可原谅的贷款。2018年10月，我们完成了首次公开发行(IPO)，发行并出售了总计7，700，482股普通股，其中包括200，482股普通股，随后在承销商以每股16.00美元的公开发行价格购买更多股票的行动结束时，增发了200，482股普通股，总收益为1.232亿美元。2019年7月，我们将1，346，313股普通股出售给拜耳公司，总收益为3，250万美元。在2019年11月，我们完成了后续发行，发行了5，227，273股普通股，公开发行价格为每股22.00美元，总收益为1.15亿美元(扣除费用和支出)。

截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券总计280.9美元，2018年12月31日为187.8百万美元。截至2019年12月31日，我们的未偿贷款余额为200万美元，2018年12月31日为220万美元。

2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金净额为4 060万美元，原因是我们净亏损7 030万美元，其他应收款增加400万美元，部分抵消了非现金支出2 250万美元以及应付账款和应计费用增加520万美元和递延收入490万美元。递延收入增加的主要原因是从合作伙伴收到的付款为2 310万美元，部分由确认的1 830万美元收入抵消。

2018年12月31日终了年度用于业务活动的现金净额为1 610万美元，原因是我们净亏损4 150万美元，递延收入减少850万美元，部分由非现金支出1 280万美元和应收账款减少2 220万美元抵消。递延收入减少的主要原因是确认收入中的1 430万美元，但由一个合作伙伴提供的目标付款580万美元部分抵销。

2019年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额为9 310万美元，原因是超额现金投资净额为8 690万美元，财产和设备采购净额为620万美元。

2018年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额为179.7美元，这是由于净投资超过176.8美元现金，购买财产和设备的净额为280万美元。

2019年12月31日终了年度筹资活动提供的现金净额为139.7美元，主要归因于出售普通股、扣除承销商折扣和发行费用所得的1.371亿美元，以及行使股票期权所得的280万美元。我们还支付了20万美元的债务。

2018年12月31日终了年度融资活动提供的现金净额为168.1美元，主要是出售C系列优先股5 500万美元和出售普通股所得净收入1.112亿美元。我们还收到了200万美元的贷款收益，并支付了20万美元的债务。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。我们预计在可预见的将来，随着我们推进产品的临床前和临床开发，我们将继续承担大量的费用和不断增加的运营损失。此外，我们预计将继续承担与作为上市公司经营有关的额外费用。

具体来说，我们预计在下列情况下，我们的开支会大幅增加：

截至2019年12月31日，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，将使我们能够支付2022年的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

由于这些预期支出，我们将需要为我们的持续业务获得大量额外资金。在此之前，如果有的话，因为我们可以从产品销售中获得可观的收入，我们期望通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。尽管我们可能在与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作下获得未来可能的付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们开发和推销我们自己更愿意开发和推销的产品的权利。

只要我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们共同股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、进行收购或资本支出或宣布股息。

2013年8月，我们与康涅狄格州的战略风险投资机构--康涅狄格州的一个组成部分--康涅狄格创新公司或CII签订了贷款协议。在这笔贷款下，我们借款75万美元，用于购买实验室设备、信息技术设备和改进租赁设备。贷款的利息按年利率7.50%按月计算。贷款规定每月只支付10个月的利息.从2015年6月1日开始，我们被要求在2019年7月31日之前每月支付本金和利息。我们本可以随时预付应付的款项，而不收取保险费或罚款。这笔贷款基本上是由我们所有的资产担保的。截至2018年12月31日，贷款未偿还额为20万美元。我们在2019年7月全额偿还了贷款。关于贷款的发行，我们授予CII一张认股权证，以每套0.6811美元的价格购买110，116套我们的A系列优先股，从发行之日起，为期七年。逮捕令于2018年7月生效。

2014年1月，我们与康涅狄格州签订了一项援助协定，即2014年援助协议。根据2014年援助协定的条款，我们借款250万美元。如果我们在康涅狄格州维持最低数量的全职工作，并以最低年薪维持最低期限，那么2014年援助协议下的借款是可以原谅的。自2016年3月起，已免除2014年援助协定下的全部本金。尽管2014年援助协议下的借款已被免除，但我们仍须遵守一项将于2024年1月之前一直位于康涅狄格州的契约。如果我们违反了这一契约，我们将需要全额偿还250万美元的原始资金，外加7.50%的违约金。

2018年6月，我们与康涅狄格州签订了另一项援助协定，即2018年援助协定，为扩大和翻修实验室和办公空间提供资金。根据2018年援助协议的条款，我们最多可以向康涅狄格州借款200万美元，条件是资金不超过扩建和翻修总费用的50%。2018年援助协议规定的借款年利率为3.25%，从供资之日起头60个月需要支付利息。与援助协定有关的利息费用预计在头五年每年为65 000美元。此后，贷款开始全部摊销至120个月，2028年6月到期。如果我们符合一定的就业条件，最多可获得100万美元的资助。如果不符合雇用条件，我们可能需要预付一部分贷款。2018年援助协议要求我们在康涅狄格州，直到2028年6月，全额偿还原始资金200万美元，外加占收到资金总额7.5%的违约赔偿金。我们于2018年9月根据“2018年援助协议”借款200万美元，但截至2019年12月31日仍未付清全部款项。

我们没有达成任何表外安排，也没有持有任何可变利息实体。

作为一家“新兴成长型公司”，2012年的“创业创业法”(Jumpstart Our Business Startups Act)允许我们推迟采用适用于上市公司的新会计准则或修订会计准则，直到这些准则适用于私营公司。然而，我们不可撤销地选择不利用这一延长的过渡期来遵守新的或经修订的会计准则，因此，我们将受到与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或修订会计准则的约束。

我们在正常的业务过程中面临市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们的利息收益资产包括现金、现金等价物和有价证券.2019年这些资产的利息收入为460万美元，2018年为250万美元。我们的利息收入对总体利率水平的变化很敏感，主要是美国利率。在2019年12月31日，我们的现金等价物包括银行存款和货币市场基金，我们的有价证券包括利息收益证券。这种赚取利息的工具有一定程度的利率风险.截至2019年12月31日，我们的未偿债务为200万美元，2018年12月31日为220万美元。截至2019年12月31日，我们的未偿债务的固定利率为每年3.25%。

我们的财务报表，连同我们独立注册的公共会计师事务所的报告，载于本年度报告表格10-K的F-1至F-24页。

截至2019年12月31日，我们的管理层在首席执行官和首席财务官(分别为首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了我们披露控制和程序的有效性。经修正的1934年“证券交易法”或“交易法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条所界定的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，其目的是确保公司在根据“交易法”提交或提交的报告中披露的信息在证券和交易委员会规则和表格规定的期限内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括(但不限于)旨在确保公司在根据“外汇法”提交或提交的报告中披露的信息的控制和程序，并酌情向公司管理层，包括其首席执行官和主要财务官员或履行类似职能的人员通报，以便及时作出关于所需披露的决定。我们的管理层认识到，任何管制和程序，无论设计和运作如何良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而我们的管理层在评估可能的管制和程序的成本效益关系时，必然运用其判断。根据对截至2019年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行干事和首席财务干事得出结论，截至该日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

我们的管理层负责建立和维持对公司财务报告的充分的内部控制。根据“外汇法”颁布的细则13a-15(F)或15d-15(F)对财务报告的内部控制作了定义，该程序由公司首席执行官和主要财务官员设计或监督，并由公司董事会、管理层和其他人员实施，以便根据普遍接受的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括下列政策和程序：

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。因此，即使那些确定有效的制度也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

截至2019年12月31日，我们的管理层评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这一评估时，管理层采用了Treadway委员会(COSO)赞助组织委员会(COSO)在内部控制-综合框架(2013年)中规定的标准。根据这一评估，我们的管理层得出结论，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

这份10-K表格的年度报告不包括我们独立注册的公共会计师事务所的认证报告，因为证券交易委员会为新上市公司规定了一个过渡期。

在2019年12月31日终了的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(如“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条所界定的)没有发生任何变化，对财务报告的内部控制产生了重大影响，或相当可能对财务报告的内部控制产生重大影响。

本项目所要求的信息将参考我们2020年股东年度会议委托书中的信息，我们打算根据表格10-K的一般指示G(3)在本年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内将这些信息提交证券交易委员会。

我们通过了“商业行为和道德准则”，适用于我们的官员，包括我们的首席执行官、财务和会计官员，以及我们的董事和雇员。我们已经在我们的网站www.arvinas.com的“投资者和媒体-公司治理”部分发布了我们的“商业行为和道德准则”的文本。根据表格8-K第5.05项的披露要求，我们打算在我们的网站上披露对“商业行为和道德守则”的任何修改或放弃。

项目12.某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项。

(1)财务报表-下列财务报表作为本年度报告表10-K的一部分提交：

所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用，不需要，或所需资料载于财务报表或财务报表附注。

根据经修订的1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节的要求，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

根据经修正的1934年“证券交易法”的要求，下列人士以登记人的身份和日期代表登记人签署了本报告。

我们审计了所附的Arvinas公司的合并资产负债表。截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日、2019和2018年12月31日的子公司(“公司”)、相关业务和综合损益表、可赎回可转换优先股/单位和股东/成员权益变动表、2019年12月31日终了两年期间的现金流量表以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及公司在截至2019年12月31日的两年中每年的经营结果和现金流量。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有进行审计。作为我们审计的一部分，我们必须了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

	十二月三十一日，
	2019			2018
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	9,211,057		$	3,190,056
有价证券		271,661,456			184,637,640
应收账款		-			2,775,831
其他应收款		6,280,828			2,255,966
预付费用和其他流动资产		3,727,294			2,818,286
流动资产总额		290,880,635			195,677,779
财产、设备和租赁权改良，净额		8,455,411			3,583,036
经营租赁使用权资产		2,278,623			-
其他资产		26,757			20,760
总资产	$	301,641,426		$	199,281,575
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	4,556,827		$	2,758,184
应计费用		7,602,904			4,001,276
递延收入		19,979,525			16,065,957
长期债务的当期部分		-			154,461
经营租赁负债的当期部分		673,896			-
流动负债总额		32,813,152			22,979,878
递延收入		38,427,882			37,484,714
长期债务，减去当期部分		2,000,000			2,000,000
经营租赁负债		1,714,111			-
其他非流动负债		-			150,000
负债总额		74,955,145			62,614,592
承付款和意外开支
股东权益：
截至2019年12月31日和2018年，普通股面值分别为0.001美元、38，461，353股和31，235，458股		38,461			31,236
累积赤字		(372,556,846	)		(302,264,619	)
额外已付资本		599,097,090			439,118,089
累计其他综合收入(损失)		107,576			(217,723	)
股东权益总额		226,686,281			136,666,983
负债和股东权益共计	$	301,641,426		$	199,281,575

	系列A						系列B						系列C						系列
	可赎回						可赎回						可赎回						A、B和C
	可转换						可转换						可转换						可转换
	首选						首选						首选						首选
	单位			金额			单位			金额			单位			金额			股份			金额
2017年12月31日结余		22,463,665		$	19,768,025			24,977,489		$	41,712,407			—		$	-			—		$	-
激励单位薪酬		—			—			—			—			—			—			—			—
A系列可赎回的行使可转换优先认股权证		110,116			319,667			—			—			—			—			—			—
C系列可赎回债券的发行可转换优先股		—			—			—			—			16,467,066			55,000,001			—			—
赎回价值的变化可赎回敞篷车优选单位		—			91,044,716			—			81,253,577			—			26,068,463			—			—
净损失		—			—			—			—			—			—			—			—
可赎回敞篷车的转换可赎回的首选单位可转换优先股		(22,573,781	)		(111,132,408	)		(24,977,489	)		(122,965,984	)		(16,467,066	)		(81,068,464	)		64,018,336			315,166,856
共同与激励的转换单位改为共同和受限制的单位股票		—			—			—			—			—			—			—			—
发行普通股，扣除承保人的折扣和发放费用12 048 129美元		—			—			—			—			—			—			—			—
可赎回敞篷车的转换优先股对普通股		—			—			—			—			—			—			(64,018,336	)		(315,166,856	)
限制性股票归属		—			—			—			—			—			—			—			—
未实现损失可供出售的证券		—			—			—			—			—			—			—			—
2018年12月31日余额		—			—			—			—			—			—			—			—
股票补偿		—			—			—			—			—			—			—			—
发行普通股		—			—			—			—			—			—			—			—
净损失		—			—			—			—			—			—			—			—
限制性股票归属		—			—			—			—			—			—			—			—
行使的收益股票期权		—			—			—			—			—			—			—			—
可得未实现收益 -出售证券		—			—			—			—			—			—			—			—
2019年12月31日结余		-		$	-			-		$	-			-		$	-			-		$	-

																							累积			共计
																				额外			其他			会员‘
	共同						共同				激励						累积			已付			综合			/股东‘
	单位			金额			股份		金额		单位			金额			赤字			资本			损失			衡平法
2017年12月31日结余		1,897,544		$	6,167			—	$	-		3,669,963		$	1,186,419		$	(62,417,397	)	$	-		$	(9,751	)	$	(61,234,562	)
激励单位/股份制补偿		—			—			—		—		1,680,386			2,489,061			—			9,141,239			-			11,630,300
A系列可赎回的行使可转换优先认股权证		—			—			—		—		—			—			—			—			—			—
C系列可赎回债券的发行可转换优先股		—			—			—		—		—			—			—			—			—			—
赎回价值的变化可赎回敞篷车优选单位		—			—			—		—		—			—			(198,366,756	)		—			—			(198,366,756	)
净损失		—			—			—		—		—			—			(41,480,466	)		—			—			(41,480,466	)
可赎回的转换可转换优先股可赎回的敞篷车优先股		—			—			—		—		—			—			—						—			—
共同和激励单位改为共同和限制性股票		(1,897,544	)		(6,167	)		3,692,765		3,693		(5,350,349	)		(3,675,480	)		—			3,677,954			—			—
发行普通股，扣除承保人的折扣和发放费用12 048 129美元		—			—			7,700,482		7,700		—			—			—			111,151,883			—			111,159,583
可赎回的转换可转换优先股普通股		—			—			19,697,928		19,698		—			—			—			315,147,158			—			315,166,856
限制性股票归属		—			—			144,283		145		—			—			—			(145	)		—			—
可供使用的未实现损失- 出售证券		—			—			—		—		—			—			—			—			(207,972	)		(207,972	)
2018年12月31日余额		—			—			31,235,458		31,236		—			—			(302,264,619	)		439,118,089			(217,723	)		136,666,983
股票补偿		—			—			—		—		—			—			—			20,072,710			—			20,072,710
普通股发行，净额保险公司的折扣和发放费用7 497 131美元		—			—			6,573,586		6,573		—			—			—			137,082,302			—			137,088,875
净损失		—			—			—		—		—			—			(70,292,227	)		—			—			(70,292,227	)
限制性股票归属		—			—			475,412		475		—			—			—			(475	)		—			—
行使的收益股票期权		—			—			176,897		177		—			—			—			2,824,464			—			2,824,641
可得未实现收益 -出售证券		—			—			—		—		—			—			—			—			325,299			325,299
2019年12月31日结余		—		$	-			38,461,353	$	38,461		—		$	-		$	(372,556,846	)	$	599,097,090		$	107,576		$	226,686,281

	截至12月31日的年份，
	2019			2018
业务活动现金流量：
净损失	$	(70,292,227	)	$	(41,480,466	)
用于调节净亏损与现金净额的调整数业务活动：
债务贴现摊销		15,149			17,963
优先单位认股权证责任公允价值的变化		-			193,779
折旧和摊销		1,561,557			706,000
债券折扣/溢价净增加额		154,022			248,069
资产使用权摊销		691,345			-
非现金股/单位补偿		20,072,710			11,630,300
经营资产和负债的变化：
其他应收款		(4,024,862	)		(1,215,514	)
应收账款		2,775,831			22,224,169
预付费用和其他流动资产		(1,065,005	)		(2,501,383	)
应付帐款		1,608,735			2,002,163
应计费用		3,601,628			455,340
递延负债		-			150,000
经营租赁负债		(581,961	)		—
递延收入		4,856,736			(8,548,090	)
用于业务活动的现金净额		(40,626,342	)		(16,117,670	)
投资活动的现金流量：
购买有价证券		(256,548,355	)		(234,894,225	)
有价证券到期日		169,695,816			58,059,526
购置财产、设备和租赁地改良		(6,244,024	)		(2,830,661	)
用于投资活动的现金净额		(93,096,563	)		(179,665,360	)
来自筹资活动的现金流量：
偿还长期债务		(169,610	)		(173,889	)
长期债务收益		-			2,000,000
发行普通股的收益		137,686,006			114,583,172
普通股发行费用的支付		(597,131	)		(3,423,589	)
发行C系列可赎回可转换优先股的收益		-			55,000,001
行使手令所得收益		-			75,000
行使股票期权的收益		2,824,641			-
筹资活动提供的现金净额		139,743,906			168,060,695
现金和现金等价物净增(减少)额		6,021,001			(27,722,335	)
本期间开始时的现金和现金等价物		3,190,056			30,912,391
本期间终了时的现金和现金等价物	$	9,211,057		$	3,190,056
补充披露现金流动信息：
购置财产、设备和租赁权改良期末未付	$	189,908		$	159,494
支付利息的现金	$	70,420		$	39,476
优先单位赎回价值的增加	$	-		$	198,366,756

阿尔维纳斯公司拥有四个全资子公司：Arvinas运营公司、Arvinas Androgen受体公司、Arvinas雌激素受体公司和Arvinas Winchester公司。(集体，公司)。Arvinas运营公司成立于2013年，Arvinas雄激素受体公司。成立于2015年，Arvinas雌激素受体公司。成立于2016年，Arvinas Winchester公司。成立于2018年。2018年9月，该公司从特拉华有限责任公司转变为特拉华州公司。转换日期之前的所有期间都代表有限责任公司的结果。该公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活，在发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法的过程中。

阿尔维纳斯公司于2013年7月3日在特拉华州注册。自2015年1月1日起，Arvinas控股公司(Arvinas LLC)由Arvinas公司的股东组成。和Arvinas公司成为Arvinas有限责任公司的全资子公司。在这次重组中，Arvinas公司优先股的权利和偏好。被交换为优先股单位，具有类似的权利和偏好Arvinas有限责任公司。作为重组的一部分，Arvinas公司的雇员、顾问和董事会成员。在Arvinas公司交换他们的股票期权。以股票交换激励单位在Arvinas有限责任公司。此外，Arvinas公司的普通股东。在Arvinas有限责任公司用普通股交换普通股。所有的交换都是在1比1的基础上进行的。这次重组是作为Arvinas公司的共同股东进行的一项共同控制交易。成立了Arvinas，LLC，并从Arvinas公司转移了所有资产。致阿尔维纳斯公司。

公司管理委员会批准从2018年9月14日起对其已发行和流通股的普通股和流通股按比例调整其A系列、B系列和C系列优先股的转换比率。因此，在所附财务报表及其附注中列出的所有期间的所有份额/单位和每股/单位数额都作了追溯调整，以反映这一反向单位拆分和优先单位换算率的调整。在2018年9月26日与该公司首次公开发行有关的注册声明生效之前，该公司从一家特拉华有限责任公司转变为一家特拉华公司。根据转换计划，每个未偿还的A系列、B系列和C系列优先股转换为A系列、B系列和C系列优先股的股份数量相等，每个未偿还的普通股转换为普通股的股份，每个未偿还的激励单位根据董事会确定的转换价格转换为若干普通股和限制性普通股。该公司发行了1，795，221股普通股和1，268，923股限制性普通股。

2018年10月1日，该公司完成了首次公开发行(IPO)，公司以每股16.00美元的公开发行价格发行和出售了750万股普通股。2018年10月，IPO承销商部分行使选择权，以每股16.00美元的发行价购买了该公司普通股的200，482股。该公司出售包括期权在内的股票的总收入为1.232亿美元，扣除费用和支出为1，200万美元。

2018年10月1日，所有可转换优先股的流通股按当时适用的转换比率自动转换为19，697，928股普通股。IPO结束后，未发行优先股。

公司的合并财务报表包括Arvinas公司的账目。及其全资子公司。公司间的所有交易都在合并过程中被取消。

根据美国普遍接受的会计原则编制公司综合财务报表，要求管理层作出影响财务报表中报告的数额和披露的某些估计和假设。虽然管理层认为编制合并财务报表时使用的估计数和假设是适当的，但实际结果可能与这些估计数不同。最重要的估计数用于确定公司的收入确认、其共同和优先单位的公允价值、优先单位认股权证责任、奖励权益补偿和其在合资企业(OERTH)的投资公允价值。

公司的主要金融工具包括现金、有价证券、应收账款、应付帐款、应计负债和长期债务.所有金融工具的账面价值接近公允价值。

该公司将现金和现金等价物归类为在银行存款的现金和现金，以及临时投资于各种工具，主要是货币市场账户的现金，最初购买时的到期日不超过三个月。合并资产负债表中报告的账面金额是现金和现金等价物的公允价值。

该公司在金融机构账户中持有现金，在该年期间，这些账户有时可能超过联邦保险限额。金融机构的现金余额由联邦存款保险公司(FDIC)承保，最高可达25万美元。现金也可以存放在没有联邦存款保险公司保险的商业机构。

在截至2019年12月31日的一年中，该公司57%的收入是由一家合资企业Oerth Bio LLC(Oerth)获得的，两家合作者分别占总收入的19%和16%。在2018年12月31日终了的一年中，两名合作者各占总收入的45%以上。截至2018年12月31日，一名合作者对全部应收账款进行了核算。

公司将其有价证券归类为可供出售的证券，其公允价值是根据未变现损益报告为累积的其他综合亏损的证券的市价计算的，这是成员权益的一个单独组成部分。可供出售证券的已实现损益包括在该期间的净收益中。

财产和设备按成本入账。折旧采用直线法计算，估计使用寿命从办公设备三年到实验室设备五年不等。不延长资产使用寿命的维护和修理将直接记作发生的费用。在退休或处置时，成本和相关累计折旧从相关账户中删除，由此产生的任何损益都被确认为这一期间的收入或损失的组成部分。租赁权的改进按成本记录，并使用直线法在较短的租赁期限或资产的使用寿命内摊销。

当有潜在减值迹象时，公司评估长期资产的账面价值.如果未贴现的预期未来现金流之和小于账面价值，则公司调整长期资产的账面价值。2019年或2018年期间没有此类损伤记录。

递延融资费用在相关债务期限内摊销。该公司分别记录了截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的非现金利息费用7，940美元和5，605美元。

该公司管理其业务作为一个单一的部门，以评估业绩和作出经营决策。公司的所有有形资产都在美国持有。到目前为止，公司的所有收入都是在美国产生的。

该公司根据会计准则编码(ASC)606确认收入，收入来自与客户的合同。该公司的收入来自与制药合作伙伴的研究合作和许可协议。这些协定的条款包括多种货物和服务，其中可包括：(1)许可证；(2)研究和开发活动；(3)参与联合研究和发展指导委员会。这些协议的条款可能包括不可退还的预付许可费或期权费，研究和开发活动的付款，达到某些里程碑时的付款，以及基于合作产生的产品销售的特许权使用费。根据ASC 606，该公司评估许可协议、研发服务和参与研发指导委员会是否代表单独的或组合的绩效义务。该公司已确定，在其现有合同中的这些服务是一项合并的单一履约义务。

研究、协作和许可协议通常包括与指定的临床前和临床发展里程碑和监管里程碑相关的或有里程碑付款。这些里程碑付款表示使用最有可能的金额方法将包含在交易价格中的可变考虑因素。该公司确定，最有可能确认的金额为零，对此不适用任何限制。在确认交易价格内与这些付款相关的可变考虑之前，公司将继续评估任何可能实现的金额发生重大逆转的可能性。

收入在公司每项安排下的预期业绩期内按比例确认。公司对公司期望履行公司业绩义务的期限作出最佳估计，包括通过许可协议和研究活动获得技术。鉴于这些合作安排的不确定性，需要作出重大判断，以确定执行期间的期限。

在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，分配给根据协议确定的综合履约义务的交易价格在每项安排下的估计业绩期内都被确认为直线收入。直线基础被认为是控制合并义务转移给客户的最佳衡量标准，因为合同中包含技术、研究和开发服务的许可权以及联合委员会的参与，总体来看，这些都将在绩效期内迅速发生。

该公司的合同也可能需要某些销售为基础的里程碑和特许权使用费支付成功的目标商业化。本公司确认销售基础里程碑的收入和后期支付的特许权使用费(A)随后发生的销售；或(B)部分或全部以销售为基础的里程碑或特许权使用费付款已得到履行的履约义务(或部分支付)。如果客户使用该技术并在随后的销售中产生销售，本公司预计将确认这些里程碑和特许权使用费。到目前为止，从这些销售为基础的里程碑和版税支付的收入还没有在任何一段时间内被确认.

在满足上述收入确认标准之前收到的金额作为合同责任记录在公司所附的综合资产负债表中。

该公司还确认ASC 606的收入来自其对Oerth许可证的贡献。见注12。

根据ASC 323、投资-股权法和合资企业的规定，公司对其没有控制权的投资进行核算。公司在合并经营报表中确认其按比例投资的“权益法投资损失”和综合亏损，并相应地改变合并资产负债表上对权益法投资的投资，直到将这种投资降至0美元为止。在记录了本期的损失后，Oerth的投资减少到0美元。

与债务融资同时发行的优先单位认股权证最初按公允价值入账，采用Black-Schole期权定价模型，并按票据面值和负债记录相应的折价。然后将折现率与票据在其剩余期限内的面值作为额外利息费用相提并论。

该公司将购买其A系列可赎回优先股(A系列优先股)的认股权证归类为其资产负债表上的负债，因为这些权证是可用于意外赎回股份的独立的金融工具。优先单位认股权证按公允价值记录在长期负债中，使用Black-Schole期权定价模型进行估计，并在每个资产负债表日期标记为市场。账面价值的变化在所附综合业务报表中报告为认股权证负债公允价值的变动。未缴认股权证于2018年7月行使，截至2019年12月31日和2018年12月31日没有任何认股权证未交。

在转换为C公司之前，Arvinas有限责任公司是根据“国内收入法”K章-伙伴关系和伙伴关系的规定征税的。根据这些规定，Arvinas有限责任公司不为其应税收入缴纳联邦或州公司所得税。相反，每个成员将包括Arvinas有限责任公司在个人返回时的净营业收入或损失。Arvinas有限责任公司于2018年转型为C公司.

阿尔维纳斯公司其全资子公司采用ASC 740“所得税会计”中规定的资产和负债法对所得税进行会计核算。根据这一方法，递延税资产和负债因账面金额与资产和负债税基之间的临时差额以及营业净结转而产生的预期未来税收后果被确认，这些资产和负债均采用现行税率计算。

管理层评估了ASC 740关于不确定所得税状况的指导意见的效果，并得出结论认为，截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司没有显著的不确定所得税状况。

在首次公开募股之前，公司定期向员工和非雇员发放奖励单位，这些奖励通常在四年内获得。奖励单位是一个单独的实质性权益类别，在“有限责任公司业务协定”中规定了权利。奖励单位代表公司的利润利益，这是实体价值超过参与门槛的利益，这是LLC业务协定中界定的、在赠款时确定的。因此，持有人只有权参与超过参与门槛的利润分配。参与门槛值是根据赠款日期或其前后共同单位的估值确定的。

公司根据ASC 718，薪酬-股票薪酬(ASC 718)发放奖励单位。根据ASC 718，补偿费用按奖励单位的估计公允价值计算，并在雇员提供服务以换取奖励的转归期内作为补偿费用包括在内。

公司根据股权授予日的公允价值计算股票期权和限制性股票授予的员工和董事会的薪酬。基于股权的补偿费用在奖励的必要服务期内确认，扣除估计的没收额。估计的没收额是根据实际经验定期更新的。对于有业绩条件的股权奖励，公司根据其对业绩条件实现的可能性的评估确认补偿费用。

公司根据授予之日的公平价值计算授予顾问的股权奖励。补偿费用在这些顾问提供服务的期间内确认，直至完成为止。

公司在其综合业务报表中对基于权益的补偿费用进行分类，其方式与将授标受赠人的工资和相关费用分类或对授标受奖人的服务付款进行分类的方式相同。

研究和开发费用按已发生的费用计算。本公司将政府和非营利机构的赠款记录为减少研发费用。如果有合理的保证，公司将遵守赠款安排所附的条件，并将收到补助金，则赠款得到承认。在批准合格项目之前收到的与研究和开发费用有关的赠款，在授予人批准该项目后立即确认。

ASC主题820，公允价值测量和披露，要求披露公司持有的金融工具的公允价值。ASC 825，“金融工具”，定义了公允价值，并建立了公允价值计量披露的三级评估等级，加强了公允价值计量的披露要求。估价等级的三个层次定义如下：

一级-投入是根据活跃市场上交易的相同工具的可观测价格或报价确定的。

第2级-投入是基于活跃市场中类似工具的报价、在非活跃市场中相同或类似工具的报价，以及基于模型的估值技术，对于这些技术，所有重要的假设在市场上都是可以观察到的，或者可以在整个资产或负债期间得到可观测的市场数据的证实。该公司的二级投资主要由公司票据和债券以及美国政府和机构证券组成。

第三级-投入通常是不可观测的，通常反映管理层对市场参与者在资产或负债定价中所使用的假设的估计。因此，公允价值是使用基于模型的技术来确定的，其中包括期权定价模型、贴现现金流模型以及类似的技术。

在确定公允价值时，该公司利用估值技术，最大限度地利用可观察的投入，尽量减少使用不可观测的投入，并在评估公允价值时考虑对手方信用风险。

公司的有价证券包括公司债券和政府证券，它们根据报价调整为每一资产负债表日的公允价值，被认为是二级投入(见附注5)。在截至2019年12月31日的年度内，采用非经常性公允价值计量来确定与Oerth有关的50%股权非现金考虑的公允价值。公允价值计量采用收入方法确定，主要依据的是管理层对未来现金流量的估计数作为投入，这被认为是上述公允价值等级范围内的三级计量。

下表汇总了公允价值等级体系中的公允价值和级别，公允价值计量的资产和负债按经常性计量，截至目前为止：

下表列出2018年12月31日终了年度三级工具(优选单位认股权证)的变化情况：

公司A系列优先股公允价值的波动是“优先股证”负债估值在实施前的每一年发生变化的主要原因。随着A系列优先股公允价值的增加，票据持有人的价值一般会增加。此外，单价波动是公司优先单位责任公允价值计量中不可观测的重要投入之一。预期波动率的减少通常会导致公允价值计量的降低。

应付帐款和应计费用的账面价值由于这些资产和负债的短期性质而近似于其公允价值。

普通股的基本净亏损是根据净亏损除以可赎回的优先股股利后，除以当期流通普通股的加权平均数量计算的。可赎回优先股目前赎回价值的变化被视为2018年转换为共同单位之前期间的股息。每股稀释净亏损的计算方法是在此期间发行的普通股加权平均数量，如果稀释，则使用潜在普通股的加权平均数量计算。在计算所有时期的稀释净损失时，将可赎回的优先单位转换为共同单位的影响被排除在外，因为它们的效果是反稀释的。此外，在计算稀释后的每股普通股净损失时，不包括普通股等价物，因为它们的效果是反稀释的。

2016年2月，财务会计准则委员会(FASB)发布ASU编号2016-02，租约。ASU 2016-02要求承租人在资产负债表上提交超过12个月的所有租约的使用权、资产和租赁负债。该指南适用于2018年12月15日以后的年份，适用于财务报表中最早比较期之初或通过年份，并对留存收益期初余额产生累积效应。该公司在2019年第一季度采用了ASU 2016-02，采用了经修改的追溯过渡方法，并确认了与截至2019年1月1日其在综合资产负债表上的经营租赁承诺有关的约240万美元的使用权资产和相关租赁负债，对留存收益的期初余额没有影响。

2018年6月，FASB发布了ASCU第2018-07号“改进基于非雇员股票的支付会计”。ASU 2018-07将非员工基于股票的支付奖励与员工基于股票的奖励的会计核算统一起来。ASU 2018-07适用于2018年12月15日以后开始的中期和年度报告期，允许尽早采用。该公司于2019年1月1日采用ASU 2018-07，对所附财务报表没有重大影响。

FASB或其他准则制定机构发布的其他会计准则，在未来某个日期之前不需要采用，预计在采用时不会对公司的财务报表产生重大影响。

2013年7月，该公司与耶鲁大学签订了独家许可协议，包括授予分许可证的权利，以开发蛋白质降解技术。与本许可证协议的执行有关，本公司预付149，511美元，不予退还。除了预付款项外，公司还通过许可证协议四周年向耶鲁大学支付了不同金额的执照维护费。2017年以后，直到第一次向第三方出售任何有许可证的产品，最低年付款将达到75，000美元。

该公司还被要求支付耶鲁大学成功开发蛋白质降解技术的里程碑，以及某些特许产品全球销售总额的低个位数运行版税，这些产品可能会被削减，而且最低版税从20万美元到50万美元不等。该协议要求，如果公司将蛋白质降解技术转售给第三方，该公司必须向耶鲁大学支付在第一批许可产品上获得的分许可证收入(如协议中所定义)的中个位数至中两位数的百分比。2015年期间，该公司向耶鲁大学支付了75万美元的再许可费用，这是获得许可的产品的再许可价格和履行这一义务所需的最高金额。2019年和2018年期间，根据许可证协议，该公司分别支付了15万美元和7.5万美元。该公司还必须偿还耶鲁大学的专利费用。2019年和2018年期间，该公司分别向耶鲁大学偿还了352，663美元和216，093美元的专利费用。

2019年6月，该公司与拜耳公司签订了一项合作与许可协议(拜耳合作协议)，规定该公司与拜耳公司合作，以确定或优化针对嵌合体的蛋白质分解或优化针对嵌合体的蛋白质降解，即PROTAC靶向蛋白质降解，利用该公司的专有平台技术，目标将由拜耳公司选择，但须受某些排除和限制。拜耳合作协定于2019年7月生效。根据拜耳合作协议的条款，该公司可预先得到1，750万美元的不可退还的付款，以换取使用该公司的技术许可证。该公司还收到了150万美元的资助研究活动的款项，拜耳承诺到2022年再提供1，050万美元的资金。这些付款是在估计的执行期间内确认的。该公司还可获得多达1.975亿美元的发展里程碑付款和高达4.90亿美元的销售为基础的里程碑付款的所有指定目标。此外，该公司有资格在PROTAC目标蛋白降解相关产品的净销售上获得中个位数到低两位数的版税，这可能会被削减。

该公司决定，与拜耳公司同时签订的拜耳合作协议和股票购买协议应按照ASC 606，即与客户签订的合同收入，作为一项合并合同进行评估，因为这些协议是同时签订的，并具有相同的商业目标，即为利用其专有技术进一步开展公司的研究提供资金。该公司根据协议确定了许可证和研究收入以及发行普通股的要素。该公司决定，根据“股票购买协议”出售的股票的公允价值(包括锁定期)比协议规定的合同购买价格少290万美元。根据ASC 815-40中适用的会计准则(实体自身股权合同)，公司决定以公允价值记录股票的出售。因此，鉴于这两份合同被确定为合并合同，该公司将根据“股票购买协议”获得的额外290万美元的考虑分配给拜耳合作协议。因此，这一数额已列入交易价格总额，并列入初始合同负债余额。

2017年12月，该公司与辉瑞公司签订了研究合作与许可协议。根据协议条款，2018年，该公司获得了一笔不可退还的预付款和总计2，800万美元的额外付款，以换取使用该公司的技术许可证，并按照协议的定义为辉瑞相关研究提供资金。这些付款被确认为估计执行期间总额的收入。如果辉瑞根据协议对所有目标行使其选择权，该公司也有资格获得高达3750万美元的不可退款的期权付款。该公司还有权获得多达2.25亿美元的开发里程碑付款和高达5.5亿美元的基于销售的里程碑付款，支付所有根据协议指定的目标，以及基于销售的分级版税。辉瑞公司在2018年12月行使了250万美元的选择权，该数额在2018年12月31日被列入应收账款。辉瑞公司还向该公司支付了120万美元，用于在2019年12月的合作中增加一个额外的目标。这些付款在估计的执行期间得到确认。

2015年9月，该公司与Genentech公司签订了一项选择权和许可证协议。和F.Hoffman-La Roche Ltd(Genentech协议)。2015年期间，该公司收到了1，100万美元的预付款，作为交换，该公司使用了该公司的技术许可证，并按照“基因技术协议”的定义，资助了与基因技术有关的研究。2017年11月，该公司与Genentech公司签订了一项修改后的选项、许可证和合作协议。和F.Hoffman-La Roche Ltd(基因技术改造)，修正了Genentech协议。根据基因技术改造，该公司获得额外的3，450万美元的预付款，用于资助与基因技术相关的研究，基因技术公司有权指定最多10个目标。预付的不可退还的付款被确认为预计执行期间的收入。该公司有资格获得高达4 400万美元的发展里程碑付款，5 250万美元的监管里程碑付款，6 000万美元的基于销售的商业里程碑付款以及基于销售的分级版税。在基因技术改造方面，该公司确认先前确认的收入增加了40万美元，原因是总交易价格的上涨和预期业绩期间的增加所产生的抵消影响。

作为递延收入列入所附综合资产负债表的合同负债情况如下：

2018年至2019年递延收入发生变化的原因是，新合同和经修改的合同项下的收入为2 310万美元，研究协作和许可证协议确认的收入为1 830万美元。

截至2019年12月31日，分配给未履行的履约债务的交易价格总额为5840万美元，预计将确认如下(百万)：

以下是该公司截至2019年12月31日和2018年12月31日可供出售的证券的摘要.

截至十二月三十一日，物业、设备及出租土地的改善项目如下：

截至2019和2018年12月31日的折旧费用分别为1561557美元和706000美元。

2019年期间，该公司获得了使用权资产(ROU)，以换取571，885美元的租赁负债。

公司决定一项安排在开始时是否为租赁。经营租赁包括在经营租赁ROU资产和经营租赁负债在精简的综合资产负债表中。

ROU资产代表在租赁期间使用基础资产的权利，而租赁负债则代表从租赁中产生的租赁付款的义务。经营租赁ROU资产和负债是根据租赁期内租赁付款的现值在开始日期确认的。由于公司的租约没有提供隐含的利率，公司在确定租赁付款的现值时，根据开始日期的资料使用其增量借款利率。借款增量利率为5.1%~6.6%.租赁付款的租赁费用在租赁期限内按直线确认.公司的一些租约包括延长或终止租约的选择。当公司合理地肯定公司将行使这一选择权时，公司在确认公司的ROU资产和租赁负债时包括这些选项。

该公司拥有其法人办事处和某些设备的经营租约，这些设备不迟于2022年12月31日到期。这些租约的加权平均剩余期限为2.9年。截至十二月三十一日止年度的租约负债期限如下：

2019年12月31日终了年度的业务租赁费用为817 057美元。2019年12月31日终了年度用于经营租赁的经营现金流为581 961美元。

在2019年1月1日之前，该公司按照ASC的主题840(租约)对其租约进行了核算。2018年12月31日，该公司根据其公司办公室和某些设备的经营租赁承诺。如“年度报告”和以往租赁会计准则所述，截至2018年12月31日，非可撤销经营租赁的未来最低租赁付款总额为2，885，594美元，其中2019年为705，606美元，2020年和2021年为731，541美元，2022年为716，906美元。

2013年8月，该公司与康涅狄格创新公司(CII)签订了一项贷款协议(贷款)和一份股票认购证。根据这笔贷款，该公司可提取高达75万美元，用于购买实验室设备、信息技术设备和改善租赁设施。租赁改良仅限于100 000美元。贷款的利息按月计提，年利率为7.50%，要求从第一次提取资金之日起每月支付10个月，然后从2015年6月1日起支付本金，每月支付至2019年7月31日止。本公司有能力在到期日之前的任何时间预付到期的款项，而无需支付保险费或罚款。这笔贷款基本上是由公司的所有资产担保的。截至2018年12月31日，贷款未偿金额为169，610美元，未摊销债务贴现总额为7，210美元。该公司于2019年7月全额偿还了贷款。截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度与债务贴现摊销有关的利息费用分别为7 210美元和12 359美元。

关于贷款的发行，作为额外考虑，公司授予CII一张认股权证，以每股0.6811美元的收购价购买公司A系列优先股的110，116股，从发行之日起7年。自2015年1月1日起，该认股权证被交换为购买公司A系列A系列可兑换优先股的110，116套认股权证。逮捕令于2018年7月生效。

根据2014年与康涅狄格州签订的援助协议(援助协议)，根据该协议，该公司的所有借款均根据“援助协议”获得免除，该公司被要求在2024年1月之前位于康涅狄格州，其违约处罚是全额偿还原始资金250万美元，外加7.5%的违约赔偿金。

2018年6月，该公司与康涅狄格州签订了一项援助协议(2018年援助协议)，为扩大和翻修实验室和办公空间(项目)提供资金。根据2018年援助协议的条款，该公司最多可向康涅狄格州借款200万美元，条件是资金不超过项目总费用的50%。2018年9月，该公司根据2018年援助协议借款200万美元，年息3.25%，从供资之日起头60个月需要支付利息。此后，贷款开始全部摊销至120个月，2028年6月到期。根据2018年援助协议的条款，如果该公司符合协议规定的某些雇用条件，最多可获得100万美元的资助。如果不符合雇用条件，公司也可能需要预付部分贷款。2018年援助协议要求该公司在2028年6月之前位于康涅狄格州，其违约处罚是全额偿还原始资金200万美元，外加所收到资金总额的7.5%的违约赔偿金。

截至十二月三十一日止的各年度，预计未来长期债务的最低还款额如下：

截至2019年12月31日和2018年12月31日，利息支出分别为85 569美元和57 440美元。

每个共同单位有权对所有提交公司成员表决的事项进行一次表决。如附注1所述，2018年9月，所有已发行和未偿还的共同单位都已转换为普通股。

2013年和2014年，Arvinas公司。以每股0.6811美元的价格，以1530万美元的价格出售了22，463，665股A系列可赎回优先股(A系列优先股)。重组后，A系列优先股被交换为Arvinas有限责任公司的A系列优先股。2015年期间，该公司出售了24，977，489套B系列可转换优先股(B系列优先股)，以每股1.6659美元的价格换取4 160万美元。2018年3月，该公司签订了C系列优先股购买协议(C系列协议)，以增加股本。根据“C系列协议”的条款，该公司以5 500万美元的价格出售了16 467 066台C系列可赎回可转换优先股(C系列优先股)，每套售价3.34美元。如注1所述，2018年9月，在实行3.25至1反向拆分之后，所有已发行和未偿优先股在首次公开发行结束时被转换为优先股，随后转换为普通股。

2019年6月，该公司与拜耳公司签订了一项股票购买协议，根据该协议，该公司在2019年7月结束时，以合同规定的大约3 250万美元的收购价，向拜耳公司发行并出售了公司普通股(该股)的1 346 313股。该公司普通股的价值是根据该公司在签署“股票购买协议”前60天的平均普通股，再加上15%的溢价计算的。这些股票受到锁定限制，将在发行日期后六个月到期。2019年10月1日，该公司提交了一份涉及这些股票的注册声明。

2019年11月，该公司完成了公开发行，公司以每股22.00美元的公开发行价格发行和出售了5 227 273股普通股。该公司出售公开发行股份的总收益为1.15亿元，扣除740万元的费用及开支。

在2018年3月通过的公司激励股份计划(奖励计划)第四修正案中，该公司被授权根据奖励计划发放总计6，199，477个奖励单位。一般来说，奖励单位的授予不低于经理董事会确定的公允价值，授予期限从一至四年不等。奖励计划于2018年9月终止。2018年9月，公司董事会通过，公司股东批准了2018年股票激励计划(2018年计划)，该计划在公司首次公开发行表格S-1的登记声明生效后生效。根据“2018年计划”最初可发行的普通股数量等于(1)4，067，007股普通股的总和；(2)根据“奖励计划”授予的奖励单位所发行的普通股(至多1，277，181股)的数量，这些股份须在紧接登记声明到期、终止或以其他方式退回、取消、没收或回购的登记声明生效前根据合同回购权以原始发行价发行；加上(3)从2019年12月31日终了的会计年度开始的每个会计年度的第一天，继续并包括2028年12月31日终了的会计年度的年度增加额，等于公司普通股中最低的4，989，593股，公司在该财政年度第一天发行的普通股数量的4%，以及公司董事会确定的数额。截至2019年12月31日的财政年度，获授权股份数目增加1，293，510股。, 或在未经充分行使或全部或部分没收的情况下予以取消，可供日后批给。

2018年期间，该公司根据奖励计划向雇员和董事发放了1，715，368个奖励单位。2018年9月，根据IPO价格，每个优秀激励股都被转换为多只普通股。就奖励单位发行的某些普通股股份，仍须按照适用于该等奖励单位的归属时间表归属，公司批出1，253，263股限制股份予雇员及董事，作为转换的一部分。该公司还向在奖励单位转换时持有奖励单位的雇员和董事提供了1，744，650种股票期权，用于购买普通股股份，并向286，307人发放了新的雇员补助金。2019年期间，该公司向雇员和董事发放了1，468，983个股票期权，用于购买普通股股份，并向限制性股票单位发放了192，882股普通股。2019年授予雇员和董事的股票期权加权平均公允价值为每股13.28美元。所给予的选择通常赋予四年的必要服务期限，自授予之日起，最长合同期限为十年。

2019年和2018年期间，该公司确认与发放雇员奖励有关的补偿费分别为18 660 743美元和10 026 666美元；截至2019年12月31日，预计将在大约1.6年的加权平均期间确认15 484 188美元的补偿费用。

2018年9月，在激励单位转换方面，该公司向咨询人发放了11 097股限制普通股和251 010股普通股期权，并随后向一名新咨询人授予了购买普通股的10 000种股票期权。在2019年期间，该公司向咨询公司提供了51 695个购买普通股的股票期权。在2019年期间，该公司确认了与咨询人奖励股票奖励有关的1，411，967美元的补偿费用，截至2019年12月31日，仍有895，816美元的补偿费用有待在不到1.3年的加权平均期间内摊销。

2018年12月31日终了年度授予的激励单位的公允价值是根据下列假设使用Black-Schole期权定价模型确定的：

在Black-Schole期权定价模型中，使用上述基本公共单位的公允价值作为行使价格。

在截至2019年12月31日的年度内，股票期权的公允价值是根据下列假设使用Black-Schole期权定价模型确定的：

鉴于该公司的普通股已经有足够的时间没有交易，该公司利用同行公司的波动率来估计其普通股的预期波动性。利用简化方法计算了期望项。

下表概述了奖励计划下的奖励单位活动。这些数额包括给予雇员、董事和顾问的奖励单位。

下表汇总了2019年奖励计划下的限制性股票赠款活动。这些数额包括发放给雇员、董事和顾问的限制性股票。

下表概述了2018年计划下的股票期权活动。这些数额包括授予雇员、董事和顾问的股票期权。

上表授予的股票期权包括购买1，995，660股普通股的期权，这些股票是在奖励单位转换时授予雇员、董事和咨询人的，其归属条件与2018年9月利润权益转换为普通股前的未偿利润单位相同。在股票期权发行时，购买普通股股份的357 658种股票期权立即归属，造成股票补偿费用3 627 507美元。

下表概述了2019年“2018年计划”下的限制性库存单位活动。这些数额包括发放给雇员的限制性股票单位。

截至2019年12月31日，奖励计划下有448，906股限制性股票，2018年计划下有3，103，251种股票期权，2018年计划下有146，277种限制性股票单位，授予和预计将归属。

2019年6月，该公司与拜耳作物科学有限公司(拜耳公司)签订了一项建立合资企业(承诺协议)的协议，研究、开发和商业化PROTAC靶向蛋白质降解剂，用于农业领域的应用。2019年7月，该公司和拜耳有限公司完成了合资实体Oerth Bio LLC(Oerth)的组建，这是一家有限责任公司。根据“承诺协议”的条款，公司向Oerth公司提供了实物知识产权捐助，形式是对公司某些专有技术的许可。拜耳公司向Oerth提供了5，600万美元的现金承诺，其中1，600万美元是拜耳公司在截至2019年9月30日的季度内向Oerth公司提供的，还有一笔实物知识产权捐助。该公司和拜耳有限公司各持有Oerth的所有权权益，最初代表50%的所有权权益。Oerth的15%的所有权权益保留给Oerth的雇员和服务提供商的未来奖励单位。

根据承诺协议，公司没有义务提供任何额外的资金，公司的所有权权益不会被拜耳公司未来的贡献冲淡。该公司对Oerth公司的未来损失没有任何风险敞口。Oerth的活动由公司和拜耳有限公司共同控制的管理委员会控制。由于OERTH由公司和拜耳有限公司共同控制，该公司使用权益会计方法核算其50%的利息。该公司确定OERTH是一个可变的利益实体，因此，公司根据可变利益实体模型对Oerth的重大活动进行了评估，并得出结论认为，重大活动主要包括研究和开发活动，而且由于公司没有唯一权力指导这些活动，因此公司不是主要受益人。

该公司还将通过单独的协议向Oerth公司提供有偿研发服务和行政服务。该公司在2019年提供的服务微不足道。

该公司确定，它在Oerth获得的权益的公允价值为4 940万美元。Oerth的公允价值是根据对Oerth预期的现金流量的合理估计和假设，利用贴现现金流量来确定的。

该公司确认可归因于Oerth许可证的收入为2 470万美元，并取消了其余的2 470万美元，这相当于该公司在Oerth 50%的所有权。公司确定，被取消的金额代表实体内部利润，应推迟到Oerth实现。如果和当Oerth确认与许可证相关的收入时，延迟将被确认。在此之前，其余2 470万美元的收入将无限期推迟，不包括在公司的经营结果之外。确认为收入的数额被视为收入，因为与组建合资企业有关的对其技术的许可是该公司正在进行的主要业务或中央业务的一部分，以往的许可协议就是证明。

2019年Oerth的总运营费用和净亏损为4 980万美元，其中包括按从Arvinas获得的许可的公允价值计算的相当于4 940万美元的研发费用。该公司在Oerth的初始投资为4，940万美元，这是为换取许可证的贡献而获得的股票的公允价值。由于消除了收入中的实体内利润部分，导致Oerth的投资余额减少，使投资的初始账面价值达到2 470万美元。2019年期间，该公司根据其按比例分配的所有权份额，记录了权益法损失2 470万美元。在确认Oerth在此期间的损失中所占比例后，截至2019年12月31日，该投资的账面价值为0美元。

由于截至2019年12月31日和2018年12月31日的经营亏损，该公司没有所得税支出。由于公司在实现这些项目的收益方面存在不确定性，该公司也没有记录在每一期间发生的净经营损失的所得税福利。公司所得税前的所有损失都是在美国造成的。

美国联邦法定所得税税率与该公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的实际所得税税率的调节如下：

递延所得税是指为财务和税务报告目的而在不同时期报告的交易的税收效果。截至2019年12月31日和2018年12月31日，产生递延所得税福利和负债一大部分的临时差额和结转额如下：

公司已就全部递延税资产提供了估值备抵，因为管理层认为，根据公司的亏损历史，更有可能无法实现收益。余下的估值免税额的全部或部分，可根据对足以利用这些潜在税收优惠的收入的评估，在未来几年予以削减。估值津贴在2019年增加了1 540万美元，2018年增加了850万美元，原因是净业务亏损结转额、股票补偿费用以及研究和发展税收抵免增加。

截至2019年12月31日和2018年，该公司分别有约103.5美元和5830万美元的联邦净营业亏损结转。截至2017年12月31日的联邦净营业亏损结转至2037年财政年度的不同日期到期，2018年及今后几年发生的联邦净营业亏损可能无限期结转，但这种结转的扣除额仅限于公司在结转当年应纳税收入的80%。该公司认为，由于2019年11月联邦国内收入法典第382节所界定的公司所有权的变化，联邦净经营损失每年受到限制。尽管有这些限制，该公司预计联邦净经营损失将在未来两年内根据第382条充分获得。截至2099年12月31日和2018年12月31日，该公司分别有约510万美元和270万美元的联邦税收抵免结转，在2038年财政年度的不同日期到期。该公司估计，到2021年，其联邦抵免额将不受第382条的限制，联邦税收抵免将用于抵消未来的联邦所得税。

公司不确定的税收状况，符合ASC 740的规定。ASC 740规定，是否应在财务报表中记录要求或预期在报税表上提出的税收福利。根据ASC 740，公司只有在更有可能的情况下，才能从不确定的税收状况中确认税收利益，而不是根据税务当局的技术优势，在税务当局的审查中维持这一地位。

公司确认与未确认的税收利益有关的应计利息和税收费用中的罚款。该公司在2019年12月31日和2018年12月31日没有利息和罚款。

该公司被要求在美国联邦管辖区、康涅狄格州和马萨诸塞州提交所得税申报表。由于公司的亏损，该公司是康涅狄格州和马萨诸塞州的州特许纳税人。因此，财务报表中没有列入国家所得税规定。2016年纳税年度仍需接受适用的税务当局的未来审查。

截至12月31日、2019年和2018年12月31日，该公司从康涅狄格州提供的预期现金退款中受益，分别相当于研发信贷的65%，分别为140万美元和10万美元，由于该公司是国家特许纳税人，因此该公司的其他收入包括在所附的综合经营报表和综合亏损中。收益来源于国家研发税收抵免结转现金退款。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司的应收账款分别为140万美元和110万美元，涉及应付公司的研究和开发信贷。

2016年7月，该公司与耶鲁大学签订了“公司赞助研究协议”(SRA)，并于2018年4月进行了修订。经修订的“SRA”将该协议延长至2021年4月，并修订了工作范围。经修订的SRA要求在协议结束前每季度支付250 000美元。2019年和2018年在SRA项下支付的款项总额分别为1 000 000美元和851 161美元。

该公司于2018年与首席科学顾问签订了一项咨询协议，有效期延长至2021年，并要求每月支付20，833美元。在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度内，根据这项咨询协议，该公司分别支付了25万美元和176，110美元。

公司的潜在稀释证券被排除在每股稀释净亏损的计算之外，因为其效果是降低每股净亏损。下列普通股等价物被排除在每股稀释损失的计算之外，因为它们本来是反稀释的。

	三个月结束
	3月31日 2019			六月三十日 2019			九月三十日 2019			十二月三十一日 2019
收入	$	4,016,489		$	4,016,489		$	30,050,227		$	4,893,273
业务费用：
研发		14,190,359			16,000,638			16,588,050			20,414,783
一般和行政		5,640,629			6,440,779			7,957,364			7,268,390
业务费用共计		19,830,988			22,441,417			24,545,414			27,683,173
业务损失		(15,814,499	)		(18,424,928	)		5,504,813			(22,789,900	)
其他收入(支出)
其他收入净额		243,122			191,729			405,302			595,443
利息收入		1,190,523			1,091,331			1,112,415			1,162,991
利息费用		(23,638	)		(22,778	)		(22,903	)		(16,250	)
其他收入共计		1,410,007			1,260,282			1,494,814			1,742,184
权益法投资损失		-			-			(24,675,000	)		-
净损失		(14,404,492	)		(17,164,646	)		(17,675,373	)		(21,047,716	)
可赎回优先单位赎回价值的变化		-			-			-			-
可归因于普通股的净亏损	$	(14,404,492	)	$	(17,164,646	)	$	(17,675,373	)	$	(21,047,716	)
基本和稀释普通股净亏损	$	(0.46	)	$	(0.55	)	$	(0.54	)	$	(0.56	)
加权平均普通股流通股、基础股和稀释股		31,325,516			31,440,051			32,740,486			37,338,484

	三个月结束
	3月31日 2018			六月三十日 2018			九月三十日 2018			十二月三十一日 2018
收入	$	4,108,596		$	3,399,895		$	3,375,264		$	3,440,165
业务费用：
研发		7,143,817			10,337,835			13,149,879			14,562,299
一般和行政		1,246,887			1,579,605			4,284,231			5,821,445
业务费用共计		8,390,704			11,917,440			17,434,110			20,383,744
业务损失		(4,282,108	)		(8,517,545	)		(14,058,846	)		(16,943,579	)
其他收入(支出)
其他收入净额		127,449			130,945			160,100			(315,764	)
优先单位认股权证公允价值的变化		(196,295	)		2,516			—			—
利息收入		211,237			539,413			523,338			1,196,113
利息费用		(10,669	)		(9,871	)		(12,264	)		(24,636	)
其他收入共计		131,722			663,003			671,174			855,713
净损失		(4,150,386	)		(7,854,542	)		(13,387,672	)		(16,087,866	)
可赎回优先权赎回价值的变化单位		(71,482,098	)		(14,834,049	)		(112,050,609	)		—
可归因于普通股的净亏损	$	(75,632,484	)	$	(22,688,591	)	$	(125,438,281	)	$	(16,087,866	)
基本和稀释普通股净亏损	$	(39.86	)	$	(11.96	)	$	(62.38	)	$	(0.52	)
加权平均普通股已发行、基本和稀释		1,897,544			1,897,544			2,010,807			31,098,634

特拉华州	47-2566120
(国家或其他司法管辖区) 成立为法团或组织)	(I.R.S.雇主) (识别号)
5科学园温彻斯特大街395号康涅狄格州纽黑文	06511
(主要行政办公室地址)	(邮政编码)

大型速动成型机	☐	加速机

非加速滤波器	☐	小型报告公司

		新兴成长型公司

		页
第一部分
第1项	商业	3
第1A项.	危险因素	55
第1B项	未解决的工作人员意见	93
第2项	特性	93
第3项	法律程序	93
第4项	矿山安全披露	93

第II部
第5项	注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买	94
第6项	选定财务数据	95
第7项	管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析	96
第7A项	市场风险的定量和定性披露	107
第8项	财务报表和补充数据	108
第9项	会计与财务披露的变化及与会计人员的分歧	109
第9A项	管制和程序	109
第9B项	其他资料	109

第III部
第10项	董事、执行干事和公司治理	110
项目11.	行政薪酬	110
第12项	某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项	110
项目13.	某些关系和相关交易，以及董事独立性	110
第14项	主要会计费用及服务	110

第IV部
项目15.	证物、财务报表附表	111
第16项	表格10-K摘要	114

	截至12月31日，
(单位：千)	2019		2018
AR程序开发成本	$	12,085	$	11,298
ER程序开发成本		6,214		4,240
其他研究和开发费用		48,895		29,656
研究和开发费用共计	$	67,194	$	45,194

		页
独立注册会计师事务所报告		F-2
截至2019年12月31日和2018年12月31日的合并资产负债表		F-3
2019和2018年12月31日终了年度业务和综合损失综合报表		F-4
2019和2018年12月31日终了年度可赎回可转换优先股和股东/成员权益变动合并报表		F-5
2019和2018年12月31日终了年度现金流动合并报表		F-7
合并财务报表附注		F-8

陈列品数		描述

3.1		重述注册人注册证书(参照2018年10月1日向证交会提交的8-K表格(档案编号001-38672)的现行报告表3.1)。

3.2		修订和恢复注册官的附例(参考2018年10月1日向证交会提交的注册官关于表格8-K(档案编号001-38672)的当前报告的表3.2)。

4.1		证明普通股股份的股票证明样本(参考2018年8月30日提交证交会的登记人表格S-1(档案编号333-227112)的表4.1)。

4.2		登记人与其他各方之间的登记权利协议，日期为2018年9月26日(参考2019年3月26日提交证券交易委员会的10-K表格(档案号001-38672)的表4.2)。

4.3		2018年3月29日，康涅狄格州创新公司注册官和其他各方之间的第二项修正和重新提交协议(参考8月30日提交给证券交易委员会的登记表格S-1(档案号333-2271121)的表4.3。2018年)。

4.4*		根据“交易法”第12条注册的登记证券说明

10.1+		经2015年10月16日第一修正案、2016年12月22日第二修正案、2017年9月8日第三修正案和2018年3月29日第四修正案修订的奖励股份计划(参考2018年8月30日提交给证交会的登记表格S-1(档案编号333-227112)的表10.1)。

10.2+		奖励股份计划下的奖励股份奖励协议的形式(参考2018年8月30日向证交会提交的注册人表格S-1(档案号333-227112)的表10.2)。

10.3+		激励股份计划下的限制性股票协议形式(参考2018年9月14日向证交会提交的注册人表格S-1/A(档案编号333-227112)的表10.3)。

10.4+		2018年股票激励计划(参考2018年9月14日提交证交会的S-1/A表格(档案号333-227112)注册声明表10.4)。

10.5+		2018年股票激励计划下股票期权协议的形式(参考2018年9月14日向证交会提交的登记人关于表格S-1/A的注册声明(档案号333-227112)的表10.5)。

10.6+		2018年股票激励计划下的限制性股票单位协议的形式(参考2019年3月26日向证交会提交的10-K表格(档案编号001-38672)的表10.6)。

10.7+		2018年员工股票购买计划(参考2018年9月14日向证交会提交的S-1/A表格(档案号333-227112)登记声明的表10.6)。

10.8+		董事及高级人员补偿协议表格(参考2018年9月14日向证交会提交的注册人表格S-1/A注册声明(档案编号333-227112)表10.7)。

10.9+		2018年9月13日注册人与约翰·休斯敦博士签订的雇佣协议(参考2018年9月14日向证交会提交的登记表格S-1/A(档案号333-227112)的表10.8)。

10.10+		2018年8月28日注册官与肖恩·卡西迪签订的雇佣协议(参考2018年9月14日向证交会提交的注册人表格S-1/A(档案编号333-227112)的表10.9)。

10.11+		2018年8月28日注册官与伊恩·泰勒博士签订的雇佣协议(参考2018年9月14日向证交会提交的登记表格S-1/A(档案号333-227112)的表10.10)。

10.12		Arvinas运营公司之间的租赁协议。(原为Arvinas公司)“科学公园发展公司”，日期为2017年12月31日，经2018年5月23日“租赁第一修正案”和2018年9月4日“租赁第二修正案”修正(参照2018年9月14日向证交会提交的注册人表格S-1/A(档案号333-227112)的表10.12)。

10.13		Arvinas运营公司之间租赁的第三修正案。(原为Arvinas公司)科学公园发展公司，日期为2019年3月12日(参考2019年3月15日向证交会提交的8-K表格(档案编号001-38672)的表10.1)。

10.14*		Arvinas运营公司之间租赁的第四修正案。(原为Arvinas公司)和科学园发展公司，日期为2020年1月31日。

10.15*		Arvinas运营公司之间的租赁协议和科学园发展公司，日期为2019年11月15日。

10.16*		Arvinas运营公司之间租赁的第一修正案。和科学园发展公司，日期为2020年2月27日。

10.17†		耶鲁大学与Arvinas运营公司之间的许可证协议。(前称Arvinas，Inc.)，日期为2013年7月5日，经2014年5月8日第1号修正案、2014年10月23日第2号修正案和2015年4月1日第3号修正案修正(参照2018年9月14日向证券交易委员会提交的注册人表格S-1/A(档案编号333-227112)的表10.13)。

10.18†		耶鲁大学与Arvinas运营公司之间许可证协议的第4号修正案。(原为Arvinas公司)日期：2019年1月9日(参考2019年3月26日向证交会提交的10-K表格(档案编号001-38672)的表10.16)。

10.19		克雷格团队和Arvinas运营公司之间的修订和重新协商协议。(前为Arvinas，Inc.)，日期为2015年10月16日，经2018年8月27日第1号修正案修订(参照2018年8月30日向证交会提交的登记人表格S-1(档案号333-227112)的表10.14)。

10.20†		耶鲁大学与Arvinas运营公司之间的公司赞助研究协议。(原为Arvinas，Inc.)，日期为2016年7月1日，经2018年4月1日第1号修正案修订(参照2018年8月30日向证交会提交的登记人表格S-1(档案号333-227112)的表10.15)。

10.21†		Genentech公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司和Arvinas运营公司之间的许可证和选择权协议的修订和恢复。(原为Arvinas，Inc.)，日期为2017年11月8日(参考2018年9月14日向证交会提交的登记人表格S-1/A(档案号333-227112)的表10.16)。

10.22†		辉瑞公司之间的研究合作与许可协议。和Arvinas运营公司(原为Arvinas，Inc.)，日期为2017年12月22日(参考2018年9月14日向证交会提交的登记人表格S-1/A(档案号333-227112)的表10.17)。

10.23†		与GBA和Arvinas运营公司共同赞助Silverstein帕金森病基金会之间的研究协议。(原为Arvinas，Inc.)，日期为2018年3月7日(参考2018年9月14日向证交会提交的登记人表格S-1/A(档案号333-227112)的表10.18)。

10.24*†		辉瑞公司研究合作与许可协议第1号修正案。和Arvinas运营公司(原为Arvinas公司)，日期：2019年12月9日。

10.25†		Arvinas运营公司之间的合作和许可协议。拜耳公司(Bayer AG)，日期为2019年6月3日(参考2019年8月5日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案号001-38672)的表10.3)。

10.26†		Arvinas运营公司、Protag有限责任公司和拜耳作物科学有限公司之间的承诺协议，日期为2019年6月3日(参考2019年8月5日向证券交易委员会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案号001-38672)的表10.2)。

10.27†		Arvinas运营公司之间的期权协议拜耳作物科学有限公司(Bayer CropScience LP)，日期为2019年6月3日(参考2019年8月5日向证券交易委员会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案号001-38672)的表10.3)。

10.28†		Arvinas运营公司之间的IP贡献协议。和ProTag LLC，日期为2019年7月16日(参考2019年8月5日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-38672)的表10.4)。

10.29†		登记官与拜耳公司之间的股票购买协议，日期为2019年6月3日(参考2019年8月5日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案号001-38672)的表10.5)。

10.30†		注册人与拜耳公司之间的投资者协议，日期为2019年7月16日(参考2019年8月5日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案号001-38672)的表10.6)。

10.31†		耶鲁大学与Arvinas运营公司之间许可证协议的第5号修正案。(原为Arvinas公司)日期：2019年6月3日(参考2019年8月5日向证交会提交的注册官第10-Q号季度报告(档案编号001-38672)表10.7)。

21.1*		注册官的附属公司。

23.1*		德勤会计师事务所(Deloitte&Touche LLP)同意，独立注册公共会计师事务所。

31.1*		根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”第13a-14(A)条和第15d-14(A)条规定的首席执行干事认证。

31.2*		根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”第13a-14(A)条和第15d-14(A)条规定的首席财务官认证。

32.1**		根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条通过的18 U.S.C.第1350条规定的首席执行官证书。

32.2**		根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条通过的18 U.S.C.第1350条规定的首席财务官证书。


101.INS*		XBRL实例文档

101.SCH*		XBRL分类法扩展模式文档

101.CAL*		XBRL分类法扩展计算链接库文档

101.DEF*		XBRL分类法扩展定义链接库文档

101.LAB*		XBRL分类法扩展标签Linkbase文档

101.PRE*		XBRL分类法扩展表示链接库文档

	ARVINAS公司

日期：2020年3月16日	通过：	约翰·休斯敦博士。
		约翰·休斯顿博士。
		总裁兼首席执行官

名字	标题	日期

约翰·休斯敦博士。	总裁、首席执行官和主任	2020年3月16日
约翰·休斯顿博士。	(首席行政主任)

/S/肖恩·卡西迪	首席财务官	2020年3月16日
西恩·卡西迪	(首席财务及会计主任)

/S/TimothyShannon，M.D.	董事会主席	2020年3月16日
TimothyShannon，M.D.

/S/小爱德华肯尼迪。	导演	2020年3月16日
小爱德华·肯尼迪

/S/Jakob Loven博士。	导演	2020年3月16日
雅各布·洛文博士。

/s/bradley margus	导演	2020年3月16日
布拉德利·马古斯

/S/Briggs Morrison，M.D.	导演	2020年3月16日
布里格斯·莫里森，医学博士。

/S/Leslie Norwalk，Esq.	导演	2020年3月16日
莱斯利·诺沃克

/S/Liam Ratcliffe博士，博士	导演	2020年3月16日
利亚姆·拉特克利夫博士，博士

/S/Laurie SmaldonAlsup，M.D.	导演	2020年3月16日
作者声明：[by]Lurie Smaldo Alsup，M.D.

		页
独立注册会计师事务所报告		F-2
截至2019年12月31日和2018年12月31日的综合资产负债表		F-3
截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的业务和综合损失综合报表		F-4
2019和2018年12月31日终了年度可赎回可转换优先股和股东/成员权益变动合并报表		F-5
2019年12月31日和2018年12月31日终了年度现金流动合并报表		F-7
合并财务报表附注		F-8

	截至12月31日的年度，
综合业务报表	2019			2018
收入	$	42,976,478		$	14,323,920
业务费用：
研发		67,193,830			45,193,830
一般和行政		27,307,162			12,932,168
业务费用共计		94,500,992			58,125,998
业务损失		(51,524,514	)		(43,802,078	)
其他收入(支出)
其他收入		1,435,596			102,730
优先单位认股权证公允价值的变化		-			(193,779	)
利息收入		4,557,260			2,470,101
利息费用		(85,569	)		(57,440	)
其他收入共计		5,907,287			2,321,612
权益法投资损失		(24,675,000	)		-
净损失		(70,292,227	)		(41,480,466	)
可赎回优先单位赎回价值的变化		—			(198,366,756	)
可归因于普通股的净亏损	$	(70,292,227	)	$	(239,847,222	)
基本和稀释普通股净亏损	$	(2.13	)	$	(25.45	)
加权平均普通股流通股、基础股和稀释股		32,927,697			9,422,799

	截至12月31日的年度，
综合损失报表	2019			2018
净损失	$	(70,292,227	)	$	(41,480,466	)
其他综合收益(损失)：
可供出售证券的未实现收益(亏损)		325,299			(207,972	)
综合损失	$	(69,966,928	)	$	(41,688,438	)

2019年12月31日
描述	一级		2级		三级		共计
资产：
公司债券	$	—	$	271,661,456	$	—	$	271,661,456

2018年12月31日
描述	一级		2级		三级		共计
资产：
公司债券	$	—	$	181,668,600	$	—	$	181,668,600
政府证券		—		2,969,040		—		2,969,040

	首选单位搜查令
2017年12月31日结余	$	50,888
公允价值变动		193,779
手令的行使		(244,667	)
2018年12月31日结余	$	—

	2019		2018
合同负债	$	58,407,408	$	53,550,671
在下列期间确认的收入：
以往各期递延收入中包括的数额		14,335,188		13,553,136

(一九二零九年十二月三十一日) 描述	有效成熟期	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失		公允价值
公司债券	2020		145,359,876		49,722		-		145,409,598
公司债券	2021		126,194,004		57,854		-		126,251,858
共计		$	271,553,880	$	107,576	$	-	$	271,661,456

(2018年12月31日) 描述	有效成熟期	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失			公允价值
公司债券	2019	$	154,859,427	$	—	$	(165,630	)	$	154,693,797
政府债券	2019		2,966,262		2,778		—			2,969,040
公司债券	2020		27,029,673				(54,870	)		26,974,803
共计		$	184,855,362	$	2,778	$	(220,500	)	$	184,637,640

	2019			2018
实验室设备	$	8,045,179		$	3,757,265
办公设备		865,888			577,418
租赁改良		2,809,205			981,884
		11,720,272			5,316,567
减：累计折旧		(3,264,861	)		(1,733,531	)
财产、设备和租赁权改良，净额	$	8,455,411		$	3,583,036

2020		775,734
2021		912,465
2022		895,847
租赁付款总额		2,584,046
减：估算利息		(196,039	)
共计	$	2,388,007

	2019		2018
雇员费用	$	5,810,723	$	2,795,205
研发费用		1,186,935		357,148
专业费用和其他		605,246		848,923
	$	7,602,904	$	4,001,276

		2018
预期波动率		66 - 71%
预期任期(年份)		5.6 - 6.1
无风险利率		2.5 - 2.9%
预期股利收益率		0%
基本公用单位的公允价值		$1.08 - 8.48

		2019
预期波动率		69 - 71%
预期任期(年份)		5.5 - 7.0
无风险利率		1.4 - 2.7%
预期股利收益率		0%
行使价格		$17.29 - 37.66

	单位			加权平均公允价值
2017年12月31日未缴		3,669,963		$	0.46
获批		1,715,368		$	4.54
被没收		(34,982	)	$	4.85
取消		(5,350,349	)	$	1.86
截至2018年12月31日未缴		—		$	—

	股份			加权平均批准日期每股公允价值
2018年12月31日		1,102,289		$	16.00
既得利益		(475,730	)	$	16.00
被没收		(50,485	)	$	16.00
2019年12月31日		576,074		$	16.00

	备选方案			加权平均公允价值
截至2018年12月31日未缴		2,273,024		$	9.88
获批		1,520,678		$	13.28
行使		(176,897	)	$	9.59
被没收		(184,607	)	$	11.23
截至2019年12月31日未缴		3,432,198		$	11.32
可于2019年12月31日运动		989,465		$	9.93

	股份			加权平均授予日期公允价值分享
2018年12月31日		—		$	—
获批		192,882		$	19.96
被没收		(11,510	)	$	19.36
2019年12月31日		181,372		$	20.00

	2019			2018
联邦法定费率		21.0	%		21.0	%
联邦研究税收抵免		3.5	%		2.5	%
股票补偿		(2.2	)%		(3.3	)%
估价津贴的变动		(22.0	)%		(20.3	)%
其他		(0.3	)%		0.1	%
		0.0	%		0.0	%

	2019			2018
递延所得税资产：
亏损结转	$	21,733,983		$	12,236,973
递延收入		7,871,790			6,179,875
税收抵免		5,121,644			2,681,628
股票补偿		3,580,768			1,084,096
其他		183,118			181,734
递延所得税资产共计		38,491,303			22,364,306
递延所得税负债
其他		(35,011	)		(35,345	)
财产、设备和租赁权改良		(1,293,932	)		(540,609	)
递延所得税负债总额		(1,328,943	)		(575,954	)
减去估价津贴		(37,162,360	)		(21,788,352	)
递延所得税资产净额	$	—		$	—

	2019		2018
股票期权		3,432,198		2,273,024
限制性股票奖励		576,074		1,102,289
限制性股票单位		181,372		-
		4,189,644		3,375,313