美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(马克一号)

2019年12月31日终了的财政年度

或

佣金档案编号：001-38886

特雷维治疗学公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

登记人电话号码，包括区号：(203)304-2499

 \

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

根据“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。是的，☐没有。

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，则用复选标记表示。

(1)已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求注册人提交此类报告的期限较短)；(2)在过去90天中，注册人一直受这类申报要求的约束。

通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)第405条规定提交的每一个交互数据文件(或在较短的时间内，注册人必须提交此类文件)。不作再加工☐

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“外汇法案”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。亚细亚

通过检查标记指示注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义)。

截至2019年6月28日，注册官最近一次完成第二财季的最后一个营业日，根据纳斯达克股票市场普通股的收盘价，登记公司非附属公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值为2，900万美元。

截至二零二零年三月十三日，注册官普通股已发行股份总数为一万七千八百三十四千七百七十股。

以参考方式合并的文件

注册人2020年年度股东会议代理声明的部分内容以参考方式纳入本年度报告第三部分(表格10-K)。

i

目录

二

第一部分

项目1.事项。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于NalbuphineER的开发和商业化，以治疗严重的神经介导的疾病。我们正在开发Nalbuphine ER，用于治疗慢性瘙痒症，特发性肺纤维化患者慢性咳嗽，以及左旋多巴诱发的帕金森病患者运动障碍或LID。这些条件有一个共同的病理生理学，这是通过阿片受体介导的中枢神经和外周神经系统。由于Nalbuphine作为阿片受体调节剂的作用机制，我们认为它有可能有效地治疗上述每一种情况。我们目前正在进行Nalbuphine ER的2b/3期临床试验，我们称之为PRISM试验，用于治疗与结节瘙痒相关的严重瘙痒患者，并期望在2020年下半年报告该试验的顶级数据。如果成功，我们将使用PRISM试验和额外的第3阶段临床试验，我们计划进行这些试验，以支持向美国食品和药物管理局(FDA)或FDA提交新的药物申请或NDA，以及向欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)提交一份营销授权申请，用于治疗与瘙痒相关的瘙痒性结节性瘙痒症。

Nalbuphine ER是纳布芬的口服缓释制剂。Nalbuphine是一种混合的k-阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂，在美国和欧洲20多年来一直被批准并作为疼痛适应症的注射剂销售。这个k-阿片受体被认为是瘙痒、咳嗽和某些运动障碍的关键介质。Nalbuphine的作用机制还减轻了与阿片激动剂相关的滥用风险，因为它拮抗或阻断了阿片受体。纳布芬是目前在美国和欧洲大部分地区获准销售的唯一一种未被列为受控物质的阿片类药物。

下表总结了我们的Nalbuphine ER积极临床项目的关键信息。我们保留了Nalbuphine ER在世界各地的发展和商业权利。

1

慢性瘙痒，定义为持续六周以上的瘙痒，引起许多身体和心理问题，这些问题会对患者的日常健康产生重大影响。抓痒的冲动是无法忍受的，而抓挠的行为可以去除皮肤层，打破皮肤屏障，导致出血和疤痕，大大增加感染的风险。慢性瘙痒症也会导致睡眠困难，导致工作效率下降，焦虑和抑郁增加，因为患者很难保持自我控制。慢性瘙痒是许多皮肤病和全身疾病的特征，也是这些疾病患者出现如此多不适的主要原因。最近发表在“美国皮肤病学会杂志”上的一份报告估计，全世界有26%的人在生活中的某一时刻会遭受慢性瘙痒。根据2017年发布的全球瘙痒治疗市场研究报告，2016年瘙痒疗法市场为108亿美元，2022年有望增长到143亿美元。尽管有巨大的市场机会和慢性瘙痒的严重性，在美国或欧洲还没有批准用于治疗中度至重度瘙痒的药物。Nalbuphine ER的双重作用机制是针对位于中枢神经系统和外周神经系统的阿片受体，每种受体都在调节瘙痒的感觉中发挥作用。我们相信这使纳布芬ER成为治疗慢性瘙痒症的一种有希望的潜在疗法。

我们在两种不同且严重的瘙痒情况下完成了临床试验，一是尿毒症瘙痒，二是伴有结节瘙痒的瘙痒，在这些试验中，400多名患者接受了不同剂量的纳布芬ER治疗。尿毒症瘙痒是慢性肾脏疾病患者的一种瘙痒症状，通常接受透析治疗。结节性瘙痒是一种高度瘙痒的皮肤病，其特征是有结节性瘙痒性病变，如丘疹或斑块。在其他终点中，这些试验测量了瘙痒的减少，如最糟糕的瘙痒数值评分表(WI-NRS)所报告的那样，WI-NRS是一种病人报告的11点评估，从过去24小时最严重瘙痒的严重程度的0到10。

在我们2b/3期尿毒症瘙痒的临床试验中，我们招募了373例中、重度尿毒症瘙痒患者。患者被随机分为三组：108毫克或54毫克纳布芬ER或安慰剂，每天两次。试验的主要终点是患者七天平均WI-NRS评分从基线上的变化。试验达到了108毫克臂的主要终点，患者报告称，从基线到第8周，WI-NRS评分平均降低3.49点，而安慰剂臂的平均下降点为2.80点(p=0.017)。54 mg组患者WI-NRS评分较基线平均降低3.10分，大于安慰剂组的2.80分，但差异无统计学意义(p=0.441)。WI-NRS评分的下降显示了一种剂量效应.P值是衡量临床结果统计意义的常规统计方法.小于0.05的p值通常被认为代表统计意义，这意味着观测结果偶然发生的可能性不到5%。

在我们在结节瘙痒的第二阶段临床试验中，我们选择了63例有中度至重度瘙痒的结节瘙痒患者。患者被随机分为三组：162毫克或81毫克纳布芬ER或安慰剂，每天两次。试验的主要终点是，在7天的平均WI-NRS评分中，报告从基线到第10周至少减少30%的患者比例，即被定义为应答者的病人。在162 mg臂中，患者报告WI-NRS评分较基线平均降低2.51点，而安慰剂臂的WI-NRS评分平均降低1.75分(p=0.083)，其中44%的患者在162 mg臂构成应答，36%的患者为安慰剂臂(p=0.323)。在81 mg手臂中，患者的WI-NRS评分比基线平均降低2.14点，其中27%的患者构成应答者(p=0.779)。该试验的一个主要次要终点是报告至少比基线的WI-NRS评分减少50%的患者比例。在162mg臂中，33%的患者报告WI-NRS评分比安慰剂臂的18%降低了至少50%(p=0.083)。与安慰剂组相比，试验遇到了一个关键的次要疗效终点，即与安慰剂组相比，162mg组的ItchyQoS L™评分降低(p=0.022)。它衡量生活质量的改善，从减少瘙痒。试验的次要终点并不具有统计学意义。

我们在我们在结节瘙痒的第二阶段临床试验中，对完成10周疗程的50名患者的数据进行了事后分析。由于参加试验的病人人数不多，试验结束前停止治疗的病人人数对结果有重大影响。Nalbuphine ER臂中约75%的中断发生在未达到Nalbuphine ER目标剂量的患者的初始两周滴定期内。因此，我们认为，对这一部分患者(我们称之为完全者)的试验结果进行分析，提供了信息丰富的数据。

2

关于Nalbuphine ER，因为它消除了病人中断的影响。在试验中，在162毫克手臂中，50%的完全者报告至少比基线降低了50%的WI-NRS评分，而安慰剂臂中只有20%的完成者(p=0.028)，尽管这一分析并不具有统计学意义。由于162 mg臂的患者平均基线WI-NRS评分为8.05，因此WI-NRS评分较基线降低50%，与PRISM试验的主要疗效终点WI-NRS评分下降4点相当。

根据我们在两种适应症中的结节瘙痒和尿毒症瘙痒试验及开放标签延伸试验的结果，以及与FDA和欧洲监管当局的讨论，我们于2018年9月启动了我们的第2b/3期瘙痒缓解术，即通过瘙痒调节(PRISM)，在伴有瘙痒的严重瘙痒患者中试验Nalbuphine ER Cat 162 mg片。我们计划在美国和欧洲的大约60个地点进行试验。到目前为止，我们已经登记了大约45%的目标人数的病人。

PRISM审判由两部分组成。试验的第一部分是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行、双臂、14周的治疗研究，正在评估纳布芬ER 162毫克片的安全性和止痒效果。试验的第二部分是开放标签延伸，以评估纳布芬ER的长期安全状况，以及它对主要瘙痒和皮肤愈合等关键的结节性瘙痒参数的影响，超过38周，导致52周的整体治疗期。这项试验旨在对240名病人进行试验。然而，根据试验的协议，一旦50%的患者可以评估主要的疗效终点，一名非盲目的统计学家将审查现有数据，进行样本大小重新估计，并建议我们是否应该增加试验的规模。我们预计将在2020年第二季度达到50%的病人注册率。一旦所有这些患者完成了主要的疗效终点，样本大小的重新估计分析就会发生.我们预计这一分析将在2020年中期进行.根据样本大小重新估计的结果，试验可能增加到360名病人。该试验的主要疗效终点是，根据WI-NRS的测量，在第14周，患者至少比基线提高了4点，达到了最严重的瘙痒。该试验还包括几个次要终点，包括从基线到第14周的皮肤愈合评估和生活质量测量(如ItchyQoS L)的平均变化。在设计试验统计计划时, 我们考虑了我们在早期试验中所经历的病人中断率。我们相信，在开始服药之前，通过增加病人和医生的教育，可以降低这些中断率。我们预计将在2020年下半年报告PRISM试验14周盲治疗期的顶级数据。我们将需要进行额外的第三阶段临床试验，以支持向FDA提交NDA和向EMA提交MAA。我们可以在PRISM审判完成之前启动这个审判。

我们正在对慢性肝病患者进行1b期临床试验，以评估Nalbuphine ER在这一人群中的安全性和药代动力学(PK)。本试验设计为一个开放标签，非随机，平行组，单次和多次上升剂量试验对轻、中、重度肝损害患者。在本试验中，在我们完成的轻度和中度肝损害患者的单次上升剂量部分中，没有出现严重的不良反应。在回顾了试验中迄今产生的安全性和PK数据后，我们认为这些数据足以支持进一步研究Nalbuphine ER在相关肝病患者未来可能的安全性和有效性研究中的作用。我们打算开始计划在伴有原发性胆管炎(PBC)的瘙痒患者中进行Nalbuphine ER的第二阶段试验。此外，我们打算利用这次试验的数据来支持NDA提交的Nalbuphine ER用于治疗结节瘙痒的Nalbuphine ER。

根据我们对市场动态的评估，我们目前没有积极开发尿毒症瘙痒症的Nalbuphine ER，但可能考虑在未来恢复发展。

由于纳布芬有能力调节k-和-阿片受体，已知参与慢性咳嗽在IPF患者的病理生理学和帕金森病患者的LID，我们也在寻求这些指征的纳布芬ER的发展。我们正在进行Nalbuphine ER的第二阶段临床试验，以评估Nalbuphine ER在IPF患者中的安全性，并对其对咳嗽的疗效进行初步评估，数据预计在2020年下半年。我们已经为第二阶段临床试验编写了一份协议，以评估纳布芬ER对帕金森病患者LID的影响，并计划在未来几个月内提交一份研究新药IND的应用。

3

我们目前的资源集中在完成PRISM试验和第二阶段的慢性咳嗽患者的IPF试验。我们继续准备在帕金森病和PBC相关瘙痒患者中进行第二阶段的LID试验，但计划将我们的现金和业务资源放在我们两个领先的临床项目上。

我们的战略

我们的重点是Nalbuphine ER的开发和商业化，以治疗严重的神经介导的疾病。我们战略的关键要素是：

4

Nalbuphine力学原理

Nalbuphine是一种混合的k阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂。针对阿片受体的药物已经研究了几十年，对这些受体的生物学和药理学已经有了很好的了解。阿片受体有三种类型，Mu(“mur”)，kappa(“kappa”)。k)和δ(“δ”)，它们在许多不同的组织中表达，包括中枢神经和外周神经系统、气道和肺组织、循环免疫和炎症细胞以及皮肤。

阿片受体的调节，无论是天然的还是阿片类药物，都会在细胞水平上产生多种信号传导作用。受体动力学是复杂的，受体信号的不同取决于受体是暴露于激动剂还是拮抗剂阿片类药物。激动剂激活与其结合的受体，拮抗剂与受体结合，并能阻断激动剂的活性。此外，同一类别的阿片类药物可能会因其药理性质而产生不同的效果。

除了单个细胞动力学外，已发表的研究还支持网络相互作用动力学现象，即在一个解剖位置激活一种阿片受体类型可以影响位于不同解剖位置的不同类型阿片受体的活动。例如，已发表的研究表明，在以下情况下，细胞群之间有信号传递的证据：k-特定细胞上的受体激活可拮抗其他细胞的受体激活。由于这些明显的网络交互动力学k-和-阿片受体，我们认为同时调节两者k-具有单一药物的阿片受体在通过这些受体介导的疾病中具有显著的治疗潜力。

发表的研究表明，在某些疾病中，阿片受体的浓度和表达与健康人不同。例如，已发表的研究表明，结节瘙痒患者的皮肤组织样本显示，与正常皮肤相比，阿片受体表达下调。在帕金森病患者中，多项已发表的研究表明，与没有运动障碍的患者相比，LID患者丘脑和基底节区域的阿片受体密度降低。我们认为，健康人和病人在阿片受体浓度和表达上的差异表明，针对这些受体的阿片类药物有可能为这些疾病的患者提供治疗益处。

5

如下图所示，k-和R-阿片受体自然集中在身体的几个区域，包括大脑、脑干、脊髓、周围神经、肺和皮肤，这是人体参与慢性瘙痒生理、IPF和LID慢性咳嗽的区域。

关于瘙痒，人们知道瘙痒的感觉和抓痒的冲动是由k-阿片受体在大脑奖赏中心以及脊髓、皮肤和周围神经系统中的表达。已发表的临床试验表明，纳福芬在减少慢性肝病继发的尿毒症瘙痒和瘙痒方面是有效的。这两种情况都在日本得到批准和销售。此外，一些已发表的临床试验已经报道了拮抗药物纳曲酮在减少肝脏疾病引起的瘙痒和与结节瘙痒相关的瘙痒方面的有效性。

关于咳嗽，k-脑干、肺和周围肺神经中的类阿片受体被认为参与调节呼吸和咳嗽反射。虽然目前尚无经批准的阿片类药物来抑制人类咳嗽，但阿片类激动剂已被用于抑制咳嗽。此外，混合k-激动剂和部分激动剂布托啡诺被批准用于动物的兽药注射和片剂配方，以缓解慢性非生产性咳嗽，并被发现比可待因或右美沙芬在抑制咳嗽方面的活性高出15至20倍。此外，在临床试验中，布托啡诺和戊唑嗪都是混合的。k-激动剂和拮抗剂，在麻醉诱导过程中表现出对芬太尼引起的咳嗽的抑制作用.

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关于帕金森病，人们认为丘脑和基底节区域的阿片信号可能在介导盖子中起作用。利用脑成像技术发表的研究表明，患有LID的帕金森病患者与正常接受左旋多巴治疗的帕金森患者相比，降低了丘脑和基底节区阿片受体的可用性。此外，这些受体的有效性与运动障碍的严重程度成反比关系。阿片受体利用率的下降被认为是由于LID患者在这些脑区的阿片传递增强所致。此外，在LID的临床前动物模型中评价了许多阿片类成分，数据表明-拮抗作用最大，而k-激动剂也具有理想的作用。

Nalbuphine ER

纳布芬ER是阿片类激动剂-拮抗剂类药物中一种小分子和阿片类激动剂Nalbuphine的口服缓释制剂。Nalbuphine在阿片类药物中起着激动剂的作用。k-受体，同时竞争性拮抗阿片受体。Nalbuphine是一种市场上的药物，目前仅作为注射用盐酸纳布芬(Nalbuphine)提供，这是一种相当于Nubain的仿制药，在美国和欧洲得到批准，用于缓解20多年的中度至严重疼痛。Nalbuphine目前在美国或欧洲不属于受控物质，也没有口服剂型的商业用途。我们正在开发Nalbuphine ER来治疗严重的神经介导的疾病，包括慢性瘙痒、IPF患者的慢性咳嗽和帕金森病患者的LID。

我们利用Nalbuphine在疼痛中的已知机制和生物活性来加速Nalbuphine ER的临床发展。我们还从PenWest进行的8项Nalbuphine ER临床试验中获得了安全性和耐受性数据，我们从这些试验中获得了Nalbuphine ER的许可权利，其中包括Nalbuphine ER用于治疗疼痛的两期临床试验，以支持我们的临床发展努力。我们相信Nalbuphine的疗效和安全性以及Nalbuphine ER的临床经验为将Nalbuphine ER推向晚期临床试验提供了坚实的基础。

我们的Nalbuphine ER发展计划

活动性慢性瘙痒症

我们正在开发Nalbuphine ER，用于治疗与各种疾病相关的慢性瘙痒症。我们已经向FDA提交了一份报告，内容包括纳布芬ER在瘙痒、结节性瘙痒和尿毒症瘙痒中的作用。我们已经完成了两个双盲，安慰剂对照的临床试验，在中到重度尿毒症瘙痒和中到重度瘙痒伴结节瘙痒已经在这些指征中建立了概念的证明。我们认为，与多种不同情况有关的瘙痒，包括结节瘙痒，相关肝病如PBC的瘙痒，以及尿毒症瘙痒，都涉及到共同的瘙痒信号神经元通路的激活。

慢性瘙痒，定义为持续六周以上的瘙痒，引起许多身体和心理问题，这些问题会对患者的日常健康产生重大影响。抓痒的冲动是无法忍受的，而抓挠的行为可以去除多层皮肤，打破皮肤屏障，导致出血、疤痕，并大大增加感染的风险。慢性瘙痒症也会导致睡眠困难，导致工作效率下降，焦虑和抑郁增加，因为患者很难保持自我控制。慢性瘙痒是许多皮肤病和全身疾病的特征，也是这些疾病患者出现如此多不适的主要原因。最近发表在“美国皮肤病学会杂志”上的一份报告估计，全世界有26%的人在生活中的某一时刻会遭受慢性瘙痒。

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尽管慢性瘙痒症普遍存在，但目前的治疗方案并没有很好地解决这一问题。瘙痒性皮肤病通常采用多刺疗法治疗.皮肤屏障的修复和维护，通过应用局部保湿剂和局部使用皮质类固醇或其他局部抗炎药物来治疗皮肤损伤是许多瘙痒性皮肤病的主要一线治疗方法。光疗和全身免疫调节剂，包括生物制品，经常用于更严重的疾病。这些治疗方案除了对皮肤健康和炎症有影响外，还可以在一定程度上减少瘙痒。然而，许多慢性瘙痒患者仍然报告说，尽管进行了积极的局部或全身治疗，但仍存在较高水平的瘙痒。这一重大的医疗需要反映在广泛使用旨在具体解决瘙痒问题的疗法，如口服抗组胺药，尽管有证据表明其相对缺乏疗效，以及对其安全性和耐受性的关切。根据2017年发布的全球瘙痒治疗市场研究报告，2016年瘙痒疗法市场为108亿美元，2022年有望增长到143亿美元。

结节瘙痒方案

概述

结节瘙痒是一种高度瘙痒的皮肤病，是一种独特的皮肤病诊断。结节瘙痒的核心症状和诊断标准是慢性瘙痒，有反复瘙痒的病史和/或征象，以及多发性瘙痒性病变的存在。这些瘙痒性病变的存在和持续是结节瘙痒的标志，有助于其诊断。这些病变通常是对称分布的，强烈瘙痒的丘疹、结节或斑块，可能与切除和溃疡有关。如下图所示，结节性瘙痒可由一些先前存在的疾病引起，最初的划痕开始出现恶毒的瘙痒-划痕循环，导致结节形成结节，这是结节性瘙痒的特征。

8

与结节瘙痒相关的瘙痒通常被认为是最严重和最具抗药性的瘙痒形式之一。在2013年发表在“欧洲皮肤病与性病学杂志”上的对108例结节性瘙痒患者的回顾性研究中，在WI-NRS上评定其最严重瘙痒症状的患者报告称，WI-NRS评分中位数为8分，结节瘙痒的平均持续时间和中位持续时间分别为77.5个月和36个月。如下图所示，WI-NRS是一种病人报告的评估，从过去24小时最严重瘙痒的严重程度的0到10，分数7或更多被认为是严重瘙痒。

结节瘙痒患者通常也会对其总体生活质量产生严重的负面影响，包括对工作和社会活动的信心产生严重的负面影响。在德国Münster大学Itch中心对593例结节性瘙痒患者进行的一项自然史研究中，研究表明，所有患者的生活质量都有严重的损害，如皮肤科生命质量指数(DLQI)所测量的那样。DLQI是一种经过验证的生命质量测量方法，已在许多不同的皮肤状况试验中使用。随着瘙痒强度的增加，生活质量下降，DLQI值增加。

我们相信，2016年美国约有250，000例结节性瘙痒患者，全世界约有430，000名结节性瘙痒患者。美国或欧洲还没有批准治疗结节瘙痒引起的慢性瘙痒。治疗结节瘙痒通常涉及一个多方面的方法，以治疗皮损和减少瘙痒。治疗可以包括皮质类固醇和其他免疫抑制或抗炎治疗，光疗和药物，如加巴喷丁和Lyrica(普雷巴林)，处方药物批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛。结节性瘙痒通常是耐药的，复发率很高。

临床发展

我们已经进行了第二阶段的临床试验和一项公开标签的研究纳布芬ER在瘙痒患者的结节瘙痒，目前正在进行我们的PRISM试验的纳布芬ER治疗瘙痒相关的结节性皮肤瘙痒。如果成功，我们预计我们将使用PRISM试验和额外的第三阶段临床试验，我们计划进行支持向FDA提交NDA和向EMA提交MAA。我们可以在PRISM审判完成之前启动这个审判。

第二阶段临床试验

我们在2016年8月完成了第二阶段的临床试验，与安慰剂相比，对结节瘙痒患者的Nalbuphine ER的安全性和有效性进行了评估。这项试验是在美国和欧洲的八个地点进行的多中心、随机、双盲试验。试验共招募了63名患有结节瘙痒至少6周7天的成人患者，平均WI-NRS评分至少为5分，显示中度至重度瘙痒。患者被随机分为三个治疗臂：162毫克或81毫克纳布芬ER或安慰剂，每天两次。三种治疗臂的基线七天平均WI-NRS评分相似：162毫克手臂8.05分，81毫克手臂8.46分，安慰剂臂7.96分。试验中有三个给药期，所有这些都是盲目的：最初的两周滴定期，在此期间，病人逐渐增加纳布芬ER或安慰剂的剂量，在第15天达到最后指定的剂量；为期8周的固定给药期；以及为期两周的非治疗安全观察期。

9

试验的主要终点是，在7天的平均WI-NRS评分中，报告从基线到第10周至少减少30%的患者比例。我们将这些病人称为30%的应答者。主要次级端点包括：

药效

下表总结了第10周主要端点和主要次要端点的试验结果。下表还包括了对完成10周疗程的50名患者的后特别分析的结果，我们称之为完全者。我们相信，这种后特别分析提供了信息数据，因为它消除了病人中断的影响。由于参加试验的病人人数较少，试验结束前停止治疗的病人人数对结果有很大影响，尽管中止治疗的绝对人数很少。Nalbuphine ER臂的中断约75%发生在滴定期，未达到Nalbuphine ER目标剂量的患者。在试验期间，中止率随着招生的进展而下降，我们认为这是由于试验地点和调查人员获得了Nalbuphine ER和审判方面的经验。我们认为，在今后的试验中，可以通过增加病人和医生在开始服药前的教育来降低这些中断率，因为导致这些中断的不良事件在性质上和短暂性上都是轻微的。

10

安全效果

Nalbuphine ER在试验中被很好地容忍。没有严重的不良事件，或SAES，被评估为明确，可能或可能与纳布芬ER有关。两名患者经历的SAES被评估为不太可能与Nalbuphine ER有关，其中1名在试验中的Nalbuphine ER 81毫克手臂中的SAES与一起车祸有关，1名在安慰剂臂的患者由于骨髓中的急性髓性白血病而经历了白细胞增多症。大多数治疗紧急不良事件，或TEAES，发生在滴定期。在滴定期间，73%的纳布芬ER治疗患者经历了一个或多个不良事件，而46%的患者接受安慰剂治疗。

下表总结了患者在试验中经历的最常见的TEAE，显示了报告每一种TEAE的每一臂的治疗意向(MITT)的修改后的百分比，再按报告的TEAE的等级进行细分。分级是指TEAE的严重程度，1级TEAE一般包括轻度或无症状状态或临床或诊断性观察，2级TEAE一般包括中度事件或轻微、局部或非侵入性干预事件，3级TEAE一般包括不立即危及生命、需要住院或延长住院或致残事件的严重或有医学意义的事件。在试验中没有4级或5级TEAE报告，这通常包括危及生命或紧急干预事件和死亡。患者能够报告多个TEAE，因此，下面为每个手臂或级别指定的百分比不一定代表在手臂中经历过任何TEAE或任何级别TEAE的患者所占的百分比。

开放标签延伸研究

我们于2017年7月完成了对结节性瘙痒患者第二阶段临床试验的一年开放标签延伸研究。完成第二阶段临床试验的患者能够在安全冲蚀期后参加延伸研究。在扩展研究中登记的患者，其WI-NRS评分至少为5分，立即进入研究的积极治疗期。WI-NRS评分小于5分的患者进入12周的观察期.在这个观察期的病人开始接受积极的治疗后，他们第一次报告的WI-NRS评分至少5分，或如果他们达到12周观察期结束，他们的WI-NRS评分仍然低于5分，他们被要求离开研究。

在积极治疗期间的病人接受纳布芬ER的剂量由自滴定(上下)确定，耐受范围从27毫克，每日一次，高达162毫克，每日两次，持续50周。变长的观察期导致了一个积极的治疗周期，从38周到50周不等，这取决于病人从观察期到积极治疗期的时间。开放标签延伸研究登记了41名患者，其中36名接受了积极治疗。在接受积极治疗的病人中，20名病人至少完成了26周的治疗，16名病人完成了50周的治疗，这一期间符合国际人类使用药品注册技术要求协调理事会关于在大约6个月和1年期间评估安全的准则。

11

我们观察了从积极治疗开始至第26周和第50周(分别为-3.9和-4.2)的WI-NRS评分的平均变化，以及从积极治疗期开始至第26周和第50周(分别为-16.0和-12.5)的ItchyQoS L总积分的平均变化。在语言评定量表中，患者在从0到4的5类数字评估量表上对三种不同的皮肤感觉(瘙痒、灼痛和刺痛)的存在和强度进行自我评估，超过半数的患者报告说，从积极治疗期开始到他们最后一次观察到研究访问，至少有1种类型的改善。另外，我们观察了26周和50周时对瘙痒活动评分(PAS)中出现的瘙痒性病变的改善，包括医生对皮损进行0%至100%的评分，将其分为5类，每类20%，每种指标分别为：剥脱率/结痂率和愈合皮损百分比。完成26或50周治疗的患者中，在基线和26或50周报告PAS检查的患者中，第26周的19名患者中有13名和第50周的15名患者中有9名在第26周至少出现了1级的改善；在第26周的19名患者中有11名在第50周出现了至少1级的改善，而在第50周的15名患者中有7名至少出现了1级的改善。我们相信，这些数据表明，随着持续的长期治疗，持续减少瘙痒和改善瘙痒病变本身，可以观察到有意义的比例的病人。

Nalbuphine ER在开放标签延伸研究中耐受性很好。最常见的不良反应是恶心和头晕，分别为7例(19%)和6例(17%)。没有治疗，紧急的SAES报告，被认为与研究药物有关，大多数不良事件的严重程度为1级或2级。在这项研究中没有死亡报告。

正在进行的PRISM临床试验

在上述第二阶段临床试验完成后，我们与FDA和欧洲监管当局会面，讨论了与结节瘙痒相关的瘙痒症的Nalbuphine ER注册途径，以及我们的2b/3阶段PRISM试验的设计，包括目标人群、剂量、持续时间和主要疗效终点。基于这些讨论和我们的瘙痒和尿毒症瘙痒试验的结果，我们在2018年9月开始了Nalbuphine ER 162 mg片的2b/3阶段PRISM试验。我们计划在美国和欧洲的大约60个地点进行试验。到目前为止，我们已经登记了大约45%的目标人数的病人。注册的速度比预期的慢，主要是由于来自其他临床试验的竞争，以及欧洲的网站初创公司比计划的慢。

PRISM审判由两部分组成。试验的第一部分是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行、双臂、14周的治疗研究，正在评估纳布芬ER 162毫克片的安全性和止痒效果。试验的第二部分是开放标签延伸，以评估纳布芬ER的长期安全状况，以及它对主要瘙痒和皮肤愈合等关键的结节性瘙痒参数的影响，超过38周，导致52周的整体治疗期。这项试验旨在对240名病人进行试验。然而，根据试验的协议，一旦50%的患者可以评估主要的疗效终点，一名非盲目的统计学家将审查现有数据，进行样本大小重新估计，并建议我们是否应该增加试验的规模。我们预计将在2020年第二季度达到50%的病人注册率。一旦所有这些患者完成了主要的疗效终点，样本大小的重新估计分析就会发生.我们预计这一分析将在2020年中期进行.根据样本大小重新估计的结果，试验可能增加到360名病人。如果我们通过重新估计分析来增加试验中病人的目标数量，我们的顶级数据报告的时间可能会被推迟。符合这项试验条件的病人是患有结节瘙痒症的成年人，其定义是至少有十个瘙痒结节，总体上以结节性病变为主，分布在至少两个解剖上不同的身体区域，基线七天平均WI-NRS评分至少为7分，表明严重瘙痒。

在试验的致盲部分，病人将在两段时间内被给予剂量：最初的两周滴定期，在此期间，患者逐渐接受Nalbuphine ER或安慰剂的剂量逐渐增加，在第15天达到最后指定的剂量，然后是12周的固定剂量。在最初的14周治疗期间，患者将继续进入另一个为期两周的盲滴定期，在此期间，来自安慰剂臂的患者将通过一个标准的不断升级的滴定时间表过渡到活性药物，而来自Nalbuphine ER臂的患者将保持每天两次162毫克的稳定剂量。这一盲目的两周期间后，36周的稳定剂量，162毫克，每天两次开放标签纳布芬ER的所有参与者。开放标签延长将结束最后两周的治疗清洗和安全观察期的所有病人。

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该试验的主要疗效终点是，根据WI-NRS的测量，在第14周，患者至少比基线提高了4点，达到了最严重的瘙痒。主要的次要终点包括WI-NRS和ItchyQoS评分从基线到第14周的平均变化，以及14周前PRISM试验14周盲期治疗期间出现瘙痒性皮损或结痂的患者百分比的差异。我们预计将在2020年下半年报告PRISM试验14周盲治疗期的顶级数据。

下一步

如果PRISM试验和我们需要进行的额外的第三阶段临床试验的结果是肯定的，并且来自其他必要的支持试验的数据也是有利的，我们将计划通过向FDA提交第505(B)(2)条，除了我们生成的有关Nalbuphine ER的数据之外，寻求Nalbuphine ER用于治疗因瘙痒引起的瘙痒的批准。

我们还从两个欧洲国家--瑞典和德国--的监管当局获得了科学指导，就支持提交关于结节瘙痒瘙痒的MAA的监管途径提供了指导。我们还与欧洲卫生当局共同制定了一项儿科调查计划。

慢性肝病方案中的瘙痒

概述

基于Nalbuphine ER的双重作用机制k-阿片受体和阿片受体，以及抗瘙痒的临床试验证明，我们治疗瘙痒结节和尿毒症瘙痒，我们正在开发纳布平ER与慢性肝病相关瘙痒。这种情况会引起全身严重瘙痒。这是一种严重的、棘手的、衰弱的疾病，严重影响患者的日常活动和睡眠，从而损害他们的生活质量。瘙痒往往是最常见的胆汁淤积性肝病，如PBC和原发性硬化性胆管炎，或PSC。慢性瘙痒也与其他肝脏疾病有关，包括慢性丙型肝炎。

根据美国肝病研究协会2018年发表的一篇文章，2017年美国大约有13万PBC患者。我们估计全世界PBC的患病率在每10万人2到40之间，PBC患者瘙痒的患病率在37%到55%之间。根据这一流行情况，我们估计2017年全世界有15万或更多诊断为PBC和瘙痒的患者，其中美国约有65 000人。我们估计全世界每10万人中有1至16人患有PSC，美国有3万或更多的PSC患者。

美国或欧洲尚未批准治疗与慢性肝病相关的瘙痒症，但在日本，因慢性肝病引起的瘙痒得到了日本的批准。与慢性肝病相关的瘙痒症的治疗可能包括用胆汁酸隔离剂(如胆甾胺)进行标签外治疗，而这类药物通常只能提供适度的缓解。胆碱在美国被销售为奎斯特兰，在其他许多国家被称为Colestyr，E芬索尔，Ipool，Kolestran，Lipool，Olestyr，Prevalite或泉塔拉。治疗与慢性肝病相关的瘙痒症也可能包括抗生素利福平、纳曲酮、抗抑郁药舍曲林、光疗和药物如加巴喷丁和赖里卡(普雷巴林)、批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛的处方药。

临床发展

我们正在对慢性肝病患者进行1b期临床试验，以评估NalbuphineER在这一人群中的安全性和PK。本试验设计为一个开放标签，非随机，平行组，单次和多次上升剂量试验对轻、中、重度肝损害患者。我们完成了本试验中轻度和中度肝损害患者的单次上升剂量部分，试验中没有报告严重的不良事件。在回顾了试验中迄今产生的安全性和PK数据后，我们认为这些数据足以支持进一步研究Nalbuphine ER在相关肝病患者未来可能的安全性和有效性研究中的作用。我们打算开始在PBC(一种慢性肝病)引起的瘙痒患者中进行NalbuphineER的第二阶段试验。

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特发性肺纤维化计划中的慢性咳嗽

特发性肺纤维化(IPF)是一种罕见的慢性进行性肺疾病，其特点是肺组织的疤痕和增厚导致肺功能的不可逆转丧失和预期寿命的缩短。大多数被诊断为IPF的患者患有干性、非生产性的慢性咳嗽，这种咳嗽会影响他们的日常生活，严重影响他们的生活质量。慢性咳嗽会使身体和社会心理负担衰弱，加重伴随的呼吸道疾病，导致睡眠不足和减少行动能力。咳嗽是IPF疾病进展的独立预测因子，因此我们认为咳嗽可能与基础疾病的进展有关。

据信，美国约13万成年人和全世界300万成年人患有指规数。此外，70%至85%的IPF患者报告患有慢性咳嗽。这些病人每小时咳嗽超过50次，这可能导致其他疾病。目前尚无治疗IPF患者慢性咳嗽的批准疗法。

阿片类药物已显示出抑制咳嗽的能力，并被用于咳嗽的临床治疗。临床前和临床上也有证据表明，混合激动剂-拮抗剂药物也可以有效地治疗咳嗽。我们相信NalbuphineER有可能成为治疗IPF患者慢性咳嗽的有效方法。我们正在进行NalbuphineER治疗IPF患者慢性咳嗽的第二阶段临床试验。本第二阶段临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两次治疗、两期交叉研究，旨在评估纳布芬ER治疗慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和剂量，在英国约12个地点诊断为IPF的56名患者将被随机分为两种治疗方案之一。第一次治疗臂的患者将接受三周的纳布芬ER治疗，然后是两周的冲洗期，然后是三周的治疗期，在此期间他们将接受安慰剂治疗。在第二个治疗臂的患者将在前三个星期的治疗期间接受安慰剂，在两周的冲洗期之后，将在第二个三周的治疗期间接受纳布芬ER。在积极治疗期间，Nalbuphine ER将在剂量范围内进行研究，剂量范围从每天27毫克开始，并分步骤至162毫克，每天两次。该试验的主要功效终点是日间咳嗽频率的平均百分比变化，这是由咳嗽监测仪测量的，而Nalbuphine ER治疗期和安慰剂治疗期则是如此。试验的次要终点包括疲劳、呼吸困难、呼吸急促和咳嗽严重程度的评估。我们预计将在2020年下半年公布该试验的顶级数据。

左旋多巴致帕金森病的皮肤运动障碍

帕金森病是一种主要影响运动功能的慢性神经退行性疾病。左旋多巴，取代失去的多巴胺，被认为是“黄金标准”和最有效的治疗帕金森病。随着时间的推移，帕金森病患者需要越来越高或更频繁的左旋多巴剂量，以避免左旋多巴治疗无效的反复时期。左旋多巴疗法的特点是运动缓慢、僵硬、步行受损、震颤和姿势不稳定，在此期间帕金森病的潜在症状会复发。左旋多巴帕金森氏病的长期治疗经常导致运动障碍，其特点是无节律、无目的和不可预知的非自愿运动，对患者的日常生活产生负面影响。

根据帕金森氏基金会的资料，帕金森病在美国大约有100万人，全世界有1000万病人。在美国，大约62%的帕金森病患者接受左旋多巴治疗，随着帕金森病的进展，大约50%和90%的接受左旋多巴治疗的患者在接受左旋多巴治疗5年和15年后，经历了虚弱的运动障碍。我们估计，在美国大约有15万名患有眼睑疾病的病人。治疗帕金森病患者LID的唯一获得批准的治疗方法是金刚烷胺、Gocovri、Adamas制药公司销售的金刚烷胺缓释胶囊制剂、Osmolex公司销售的金刚烷胺缓释胶囊制剂。

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在刺激k-阿片受体和拮抗阿片受体抑制LID的动物模型中有明显的临床前证据。在显示Gocovri对LID的影响的非人类灵长类动物的临床前模型中，Nalbuphine在统计学上显示非人类灵长类动物运动障碍明显减少，慢性给药和剂量依赖方式保持抗LID活性，且安全和耐受性好。我们认为Nalbuphine ER的双重作用机制可以有效地治疗帕金森病患者的LID。我们已经为第二阶段临床试验编写了协议，以评估纳布芬ER对帕金森病患者LID的影响，并计划在未来几个月内提交IND申请。

其他慢性瘙痒方案

尿毒症瘙痒症计划

概述

慢性肾脏疾病相关瘙痒，也被称为尿毒症瘙痒，可发生在慢性肾脏疾病患者，最常见的是在接受血液透析的患者。尿毒症瘙痒是影响终末期肾病(ESRD)的最常见疾病之一。研究报告，皮肤瘙痒和干燥的症状，瘙痒，影响40%至90%的ESRD患者。然而，在临床实践中，这种情况往往被诊断不足，导致管理不足，对患者预后的影响被低估。2017年透析结果和实践模式研究(DOPPS)的数据显示，70%的血液透析患者经历过一些瘙痒，42%的患者报告为中度至极端瘙痒。DOPPS于1996年开始，跟踪了20多个国家的12万多名血液透析和腹膜透析患者以及慢性肾脏疾病患者。

我们估计，美国有超过65万名病人，全世界约有200万病人受到ESRD的影响。在这些病人中，美国约有26万名病人，全世界约有80万名病人患有瘙痒症。

在美国或欧洲还没有批准治疗尿毒症瘙痒症，但在日本，纳氟芬(市场名为Remitch)被批准用于治疗尿毒症瘙痒症。治疗尿毒症瘙痒症可能包括优化透析程序，以及诸如皮质类固醇和其他免疫抑制或抗炎治疗、光疗和药物，如加巴喷丁和赖里卡(普雷巴林)，批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛的处方药。

临床发展

我们对尿毒症瘙痒患者进行了3次纳布芬ER的临床试验，包括373例中重度尿毒症瘙痒患者的2b/3期临床试验，14例尿毒症瘙痒患者和8例健康对照者的2b/3期临床试验和1b期临床试验。

2b/3期临床试验

我们于2015年6月完成了第2b/3期临床试验，以评估纳布芬ER与安慰剂治疗尿毒症瘙痒患者的安全性和有效性。这项试验是在美国和欧洲的41个地点进行的多中心、随机、双盲试验。这项试验共招募了373名患有尿毒症瘙痒症的成年患者，他们接受了至少三个月的中心血液透析，每周进行三次透析检查，最近三次透析检查的平均WI-NRS评分至少为4.5(表明为中度至重度瘙痒)。患者被随机分为三组：108 mg或54 mg Nalbuphine ER或安慰剂，每天两次。三种治疗臂的基线平均WI-NRS评分具有可比性：108 mg臂为6.94分，54 mg臂为6.87分，安慰剂臂为6.75分。试验中有三个给药期，所有这些都是盲目的：最初的两周滴定期，在此期间，病人逐渐增加纳布芬ER或安慰剂的剂量，在第15天达到最后指定的剂量；为期6周的固定剂量给药期；以及为期两周的休息治疗安全观察期。

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试验的主要终点是在固定剂量期(7周和8周)的最后两周，WI-NRS评分在基线上的平均变化，我们称之为评估期。主要次级端点分析包括：

药效

下表总结了主要端点和关键次要端点的试验结果。下表还包括仅针对Skindex-10评估中的疾病领域问题对从基线到评估期的变化进行特别分析的结果，以及对因严重瘙痒而进入试验的患者子集的事后分析，该分析定义为至少7的基准WI-NRS评分，我们认为这是值得注意的，因为它显示出对更严重瘙痒患者的更大反应。

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安全效果

试验中安全性观察的总体情况反映了患者人群中伴随疾病的高发率，这是慢性肾功能衰竭患者的常见病。基线时，患者的严重伴随疾病发生率如下：高血压98%；血脂异常/高脂血症58%；糖尿病52%；充血性心力衰竭29%；周围神经病变28%；室上性心动过速16%；外周血管疾病史14%；有心肌梗死史12%；中风史10%。

在本试验中，SAES是常见的，但主要与与血液透析患者相关的严重伴随疾病或与血液透析相关的程序性并发症有关。在试验中，一名服用安慰剂的病人死于脓毒症，没有发生其他死亡事件。总之，在试验的8周内，43名患者至少经历了一次SAE。在报告的SAES中，一例3级眩晕是唯一被认为与研究药物相关的SAE。与研究药物无关的最常见的SAE包括充血性心力衰竭、非心脏性胸痛、液体超载、慢性阻塞性肺疾病、胃肠道出血和低血压。108 mg、54 mg和安慰剂组TEAE分别占73%、75%和61%。与安慰剂相比，Nalbuphine ER武器中TEAE的发生率更高似乎主要是因为在最初的两周滴定期内，Nalbuphine ER武器中TEAE的比率更高。在滴定期间，55%的纳布芬ER患者经历了TEAES，而接受安慰剂治疗的患者只有28%。在8周的固定剂量期内，37%的纳布芬ER患者经历了TEAE，而接受安慰剂治疗的患者只有42%。

下表总结了病人在滴定期间的每一周以及在固定剂量期的最常见的TEAE，表明每一臂报告每一种TEAE的Mitt群体所占的百分比。

虽然我们认为这一试验为纳布芬ER治疗瘙痒的概念提供了证据，但我们目前并没有根据我们对市场动态的评估，积极开发治疗尿毒症瘙痒症的Nalbuphine ER，但可能考虑在今后恢复发展。

开放标签延伸研究

我们于2015年11月完成了一项为期6个月(24周)的开放标签扩展研究，对我们在尿毒症瘙痒患者中的2b/3期临床试验进行了研究。完成2b/3期临床试验的患者能够在安全冲蚀期后参加延长研究。在扩展研究中登记的、WI-NRS评分大于2的患者立即进入研究的积极治疗期。WI-NRS评分在2或更低的患者进入了长达12周的观察期.在这个观察期的病人开始接受积极的治疗后，他们的第一个WI-NRS评分大于2；如果他们达到12周的观察期结束，他们的WI-NRS评分保持在或低于2，他们被要求离开研究。

在积极治疗期间的病人根据瘙痒反应的演变，在三周内接受了Nalbuphine ER初步滴定，剂量范围从27毫克，每日一次，最高剂量108毫克，每天两次，然后增加最多21周。可变长度的观察期导致了一个从12周到24周的积极治疗期(包括最初的滴定期)，这取决于病人从观察期到积极治疗期的时间。在最初的滴定期后，病人被允许进行一次下降滴定，如果他们的瘙痒随着剂量的减少而增加，他们就可以在研究中恢复到他们最初的固定剂量。这项开放标签延伸研究招募了184名患者。其中167例被纳入积极治疗组，51例WI-NRS评分至少为7分，提示严重瘙痒，我们称之为重度瘙痒人群。在接受积极治疗的患者中，101人完成了开放标签延伸研究，包括31名重度瘙痒患者。

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接受积极治疗的患者平均基线WI-NRS评分为5.59(记录在167例患者中的166例)，完成研究的患者在第24周的平均WI-NRS评分为2.78，减少了2.70。重度瘙痒患者的WI-NRS评分平均为8.27分，24周时平均WI-NRS评分为3.48分，减少了4.73分。

接受积极治疗的患者平均基线总皮肤指数-10分为27.63(在167名患者中有166名记录在案)，完成研究的患者在第24周的平均总分为16.61，减少了10.56分。重度瘙痒患者的平均基线总皮肤指数-10分为40.29，完成研究的重度瘙痒患者24周时的平均总分为18.58，减少19.97分。

接受积极治疗的患者平均基线IMOS睡眠量表评分为48.50(记录在167名患者中的165名)，完成研究的患者在第24周的平均IMOS睡眠量表评分为38.54，减少了8.75分。在完成研究的重度瘙痒患者中，24周时，重度瘙痒患者的睡眠评分平均为43.47分，减少了18.42分。

我们还评估了从基线到第24周医院焦虑和抑郁量表(HADS)中与抑郁相关的问题的平均评分，这是一个基于问卷的4类数字评估量表，从0到3，超过14个问题，包括7个与焦虑有关的问题和7个与抑郁有关的问题。接受积极治疗的患者HADS抑郁量表评分平均为6.03(记录在167例患者中的165例)，完成研究的患者在第24周的平均HADS抑郁分量表评分为4.78分，减少1.15分。重度瘙痒患者HADS抑郁量表评分平均为6.80分，24周HADS抑郁量表评分为4.77分，减少1.71分。

扩展研究中的安全性观察反映了研究中患者的潜在病情严重程度，所有患者都在进行血液透析。在这项研究中，在184名登记的患者中发生了四起死亡事件。4例患者的主要死亡原因为心搏骤停、猝死、心肌梗死、高血压急症及基底节大量脑出血。在试验中观察到的总体死亡率和心脏死亡的发生率与这个病人群体的正常死亡率是一致的。在54例报告一个或多个SAES的患者中，有3例报告了可能与研究药物有关的SAES：1例伴有全身炎症反应综合征的2级胃炎；1例在伴有液体超载的情况下发生的2级便秘；1例在2级低血压时发生的2级头痛。这些病人都没死。与阿片类药物使用有关的不良反应(眩晕、便秘、恶心、呕吐、头晕、嗜睡和镇静)，只有恶心(25.7%的患者)和呕吐(19.8%的患者)发生在10%以上的患者中。

其他正在进行的发展工作

我们计划进行一项人类虐待责任研究，以进一步描述纳布芬的滥用潜力。我们还期望对任何提交NDA所需的额外标准药代动力学研究，包括关于特定人群、心血管安全、食品影响和剂量相称性的研究，以及其他必要的研究，以支持在美国和欧洲供监管机构批准的营销应用。

竞争

生物制药行业竞争激烈，正面临着迅速而重大的变化。虽然我们相信我们的技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多方面的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司。如果我们能够成功地开发Nalbuphine ER并将其商业化，它将与现有的治疗方法和未来可能提供的新疗法相竞争。

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慢性瘙痒

我们正在开发NalbuphineER治疗瘙痒合并结节瘙痒。目前，美国或欧洲还没有批准用于治疗结节瘙痒相关瘙痒的产品，但是有许多产品被用来帮助管理与结节瘙痒相关的瘙痒，我们预计纳布芬ER将在此适应症获得批准的情况下与之竞争。这些药物中最常见的是止痒霜和润肤剂，以及口服或注射抗组胺药。所有这些产品都有有限的功效，而且都是通用的。此外，患者还可以尝试其他几种药物，如杜普利单抗(Dupixent，Dupilumab)，这是一种经批准用于治疗特应性皮炎的可注射处方药，目前正在临床开发中，用于治疗与结节瘙痒、加巴喷丁和Lyrica有关的瘙痒症(普雷巴林)，这些处方药被批准用于治疗癫痫和神经性疼痛、纳曲酮和UVB光疗法，通常效果有限。如果批准用于治疗结节瘙痒相关的瘙痒症，我们预计纳布平ER也可能与目前临床开发的产品竞争，包括血清制剂，孟洛治疗公司正在研制的口服神经激肽-1受体拮抗剂，目前正在进行第三阶段的临床试验；抗白细胞介素-31受体A的人源化单克隆抗体由Galderma开发；KPL-716，KPL-716，一种针对荷瘤M受体β的单克隆抗体正在由Kiniksa制药公司开发。此外，一些其他产品的候选产品目前正在临床开发，以治疗其他瘙痒情况和纳布芬ER，如果批准用于治疗瘙痒合并结节瘙痒或其他瘙痒状况。, 可能会面临这些产品的竞争，包括传统药物，一种由Vanda制药公司开发的口服神经激肽-1受体拮抗剂，目前正在针对特应性皮炎患者的慢性瘙痒进行第三阶段临床试验。

如果被批准用于治疗与PBC相关的瘙痒症，那不勒斯ER也可能与胆汁酸隔离剂(如胆甾胺)竞争，这类药物通常被用作非标签或一线治疗，尽管它们通常只提供适度的缓解作用。胆碱在美国被销售为奎斯特兰，在其他许多国家被称为Colestyr，E芬索尔，Ipool，Kolestran，Lipool，Olestyr，Prevalite或泉塔拉。纳布芬ER还可以完成二线治疗，如抗生素利福平、纳曲酮、抗抑郁药舍曲林，以及光疗和药物，如加巴喷丁和赖里卡(普雷巴林)，这些药物被批准用于治疗癫痫和神经病理性疼痛。我们还预计纳布芬ER可能会与目前临床开发的产品竞争，包括口服κ阿片受体激动剂korsuva(Difelikefalin)，以及由葛兰素史克公司开发的回肠胆汁酸转运抑制剂linerixibat，这两种药物都处于与pbc相关的瘙痒的第二阶段临床试验中。此外，减少慢性肝病的疗法，如已批准用于治疗PBC的熊去氧胆酸，可以减少治疗与慢性肝病相关的瘙痒症的需要，包括PBC。

特发性肺纤维化的慢性咳嗽

如果Nalbuphine ER被批准用于治疗与IPF相关的慢性咳嗽，我们预计它将与Respivant Science开发的克罗莫林钠制剂RVT-1601竞争，并预计它还可能与目前正在开发的用于治疗慢性咳嗽的其他产品候选人竞争，这些公司包括默克公司、Shionogi公司、Bellus治疗公司和Nerre治疗公司。此外，目前正在开发的用于治疗指规数的产品候选产品如果获得批准，有可能减少治疗与指规数有关的慢性咳嗽的需要。

左旋多巴致帕金森病的皮肤运动障碍

如果Nalbuphine ER被批准用于治疗帕金森病患者的LID，我们预计它将与金刚烷胺以及Gocovri和Osmolex竞争，金刚烷胺分别是由Adamas制药公司和Omotica公司销售的金刚他定的延长释放胶囊制剂，我们预计它还可能与目前正在开发的其他产品候选产品竞争，这些公司包括Lundbeck、Addex治疗学和IRlab治疗学公司。此外，目前正在开发的公司治疗帕金森病的产品候选产品，如果获得批准，有可能减少治疗眼睑的需要。

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与我们相比，我们的许多竞争对手和潜在的竞争对手，无论是单独还是与其战略伙伴，在发现和开发产品候选人、获得食品和药品管理局及其他监管机构批准和使产品商业化方面拥有大量的财政、技术和人力资源，以及更多的经验。生物技术和制药业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，建立临床试验场所和登记病人进行临床试验，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

我们预计，Nalbuphine ER，如果获准销售，除其他外，将竞争的基础上，除其他外，效率，安全，健康经济效益，方便管理和交付，价格，通用竞争水平和是否有足够的偿还从政府和其他第三方付款人。

如果我们的竞争对手开发和商业化比Nalbuphine ER更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们获得Nalbuphine ER的批准更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

许可证协议

与Endo制药公司的独家许可协议

2011年5月，我们与PenWest公司(随后与其母公司Endo制药公司或Endo公司)签订了一项协议，在全球范围内根据某些专利权和掌握的知识开发和商业化任何制剂中含有盐酸萘丁芬的产品，包括Nalbuphine ER等延长释放制剂，用于所有领域和任何用途。

根据许可协议，我们向PenWest支付了一笔不可信的、不可退还的预付许可费25，000美元。我们还可能有义务向Endo支付250，000美元的里程碑款，这笔款项将在成功完成第一阶段的第三阶段临床试验(如PRISM试验)和750，000美元(这将在美国市场上批准一种特许产品时)支付，并根据我们、我们的附属公司和次级许可人的许可产品的净销售额支付几位数的版税。此外，我们有义务支付给Endo一个低到中两位数的百分比，我们从分许可证持有人获得的某些收入，根据最终协议的日期，分许可证被授予。

我们对每个国家的每一被许可产品的特许权使用费义务从该产品在该国的首次商业销售开始，并延伸到包括在该国被许可的产品的任何许可专利或申请的最后有效要求的过期、不可执行或无效宣布，或在该国第一次商业销售该产品后10年届满，这一期间被称为特许权使用费条款。在一国产品的特许权使用费期满后，我们有义务支付一笔很低的一位数的技术和商标版税。

根据协议，我们授予Endo一项非排他性的、免版税(向第三方支付的过户费除外)、根据我们的相关专利权获得的可转发许可的许可，以使用我们对Endo的控制释放技术所做的任何改进，用于除我们获得Endo许可的产品之外的任何产品。

我们和Endo都有权终止协议，如果对方实质上违反了协议，并且没有在规定的治疗期内纠正违约。在我们经历特定的破产、破产或清算事件时，Endo也有权终止，我们有权在180天通知Endo后的任何时候为我们的方便而终止协议。此外，如果我们或我们的任何被许可人对涉及被许可产品的任何特许专利权的有效性或可执行性提出质疑，而该质疑并未在规定的期限内终止，则协议将立即终止，根据协议授予的所有许可都将被撤销。

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在协议终止时，我们必须向Endo转让所有与被许可产品的开发、制造或商业化有关的管理文件和批准，以及除我们公司商标以外的所有商标，然后用于与许可产品有关的所有管理文件和批准。如果协议在某些特定情况下终止，我们将被视为授予Endo永久的、免费的(向第三方支付的过户费除外)、全球范围的、排他性的、可转领许可的许可，根据我们对许可的技术和任何相关的专利权的改进，我们可以生产和销售许可的产品。

与罗格斯的独家许可协议

2018年11月，我们与罗格斯大学(StateUniversityofNew泽西)或罗格斯大学(Rutgers)达成协议，在罗格斯大学(Rutgers)控制的某些专利权下，在全球范围内获得排他的、可次级许可的许可；在罗格斯大学(Rutgers)控制的特定知识下，我们获得非排他性、世界性的、可分许可的许可，在每一种情况下，开发和商业化产品，将纳布芬用于任何人类或动物用途。

根据许可协议，我们向Rutgers支付了最低的前期许可证发放费，并同意向Rutgers支付最低的年许可费。根据某些临床、法规和销售里程碑的实现，我们可能有义务向罗格斯公司支付高达330，500美元的里程碑付款。我们还同意向Rutgers支付较低的一位数百分比的收入，这些收入是我们从子许可方获得的收入的一个很低的百分比，并根据我们、我们的附属公司和分许可证持有者的许可产品的净销售支付分层低的一位数版税。

我们对每个国家的每一被许可产品的特许权使用费义务在收到市场营销批准后开始在该国第一次商业销售被许可产品的日期开始，并将涉及在该国被许可的产品的任何许可专利或专利申请的最后有效索赔的最后有效要求延长到期满之日、不可执行性或无效之日，以及在第一次商业销售世界任何地方销售的第一批已许可产品之后10年，这一期间被称为特许权使用费条款。在一国特许产品的特许使用费期满后，根据协议授予我们的许可在该国家成为永久的、全额支付的、不可撤销的和免费的。在某些情况下，特许权使用费可予降低。

根据该协议，Rutgers保留为其自己的非商业教育和研究目的行使专利权的权利，包括向政府实验室提供专利权和为非商业目的进行研究的权利(前提是这种研究不由任何营利实体赞助)，并公布研究结果。

如果对方违反协议，我们和Rutgers都有权在规定的书面通知期限内终止协议，并没有在规定的补救期限内纠正违约。罗格斯公司还有权在我们经历特定的破产、破产或清算事件时终止协议，我们有权在90天内书面通知罗格斯公司，为方便起见而终止协议。

根据该协议，我们有勤奋和报告义务，要求我们在一个主要市场国家使用商业上合理的努力，使至少一种特许产品商业化。此外，如果我们没有在规定的时间框架内达到某些临床里程碑，我们可以通过向罗格斯支付5位数的低美元金额来延长调查期。此后，如果我们不能在规定的时间框架内完成这些临床里程碑，Rutgers可能会终止协议。

制造业

我们目前与第三方签订合同，为临床试验供应盐酸纳布芬药物和生产纳比芬ER片，并打算在今后进行临床和商业供应。我们不拥有或经营生产临床或商业数量的药物或药物产品的设施。我们目前没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。虽然我们依赖合同制造商，但我们有经验的人员监督我们与合同制造商的关系。

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Nalbuphine ER是用现成的原料制造的，使用的是不需要任何特殊设备或技术的已建立的、可伸缩的工艺。盐酸纳布芬原料药可在市场上销售，并在生产规模上制造。Nalbuphine ER片目前的生产规模足以用于临床试验。还正在规划过程开发工作。

我们相信，我们目前的供应商和制造商有能力支持Nalbuphine ER的商业规模化生产，但我们与它们没有正式协议来涵盖商业生产，我们今后可能会寻求与其他或替代方达成供应或制造安排。虽然我们相信有替代的供应来源，可以满足我们的临床需求和任何未来的商业需求，但更换或增加供应商或制造商可能导致额外的成本或延误。

商业运作

根据我们的发展阶段，我们还没有建立一个营销和销售机构。我们保留了Nalbuphine ER在世界范围内的开发和商业权利。如果Nalbuphine ER被FDA批准用于我们的任何目标适应症，我们打算在美国销售Nalbuphine ER并使其商业化，方法是发展我们自己的专注的专业销售机构，目标是专门针对这种情况的医生。对于结节性瘙痒，我们预计我们会针对美国的一小部分皮肤科医生。对于与PBC相关的瘙痒症，我们预计我们将寻求直接向美国的肝病专家和大容量胃肠学家推销。对于与IPF相关的慢性咳嗽，我们期望从在美国执业的12，000名肺心病专家中选出专门研究IPF的肺心病专家。对于帕金森氏症患者的LID，我们希望我们的目标是美国的运动障碍专家和高容量神经学家。对于美国以外的市场，我们期望利用与一个或多个第三方的各种合作、分销和其他营销安排，使Nalbuphine ER商业化。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否获得和保持Nalbuphine ER的专有保护，以及我们的制造和工艺发现及其他技术，在不侵犯他人所有权的情况下运作，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，包括提出与我们的专利技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续不断的技术创新和潜在的许可机会来发展和保持我们的专利地位。

截至2019年12月31日，我们拥有4项美国专利、2项外国专利和多项美国和外国专利申请，其中包括与Nalbuphine ER使用方法有关的申请。已颁发的专利在2032年至2033年之间到期，如果以专利形式提出的专利申请将于2032年至2039年到期。

此外，我们是与Endo签订的独家许可协议的缔约方，根据我们拥有许可的专利权和诀窍，可以开发和商业化任何配方中含有盐酸纳布芬的产品，包括纳布芬ER。截至2019年12月31日，根据该协议获得许可的知识产权包括5项美国专利，3项外国专利，其中包括已在各欧盟成员国获得的欧洲专利权、1项美国专利申请(已获美国专利和商标局(USPTO)批准)和1项外国专利申请。Endo的许可专利包括与Nalbuphine ER的配方有关的索赔。这些专利在2026年至2029年到期，如果这些专利申请作为专利发放，将于2026年到期。

此外，根据我们与罗格斯公司的独家许可协议，我们拥有两项美国专利和一项日本专利，以及在美国、欧洲和加拿大的其他待决申请。这些专利涉及Nalbuphine在各种运动障碍(包括LID)中的使用。美国专利于2032年到期，专利申请如获批准，将于2032年到期。日本的专利于2032年到期。

我们不拥有或只许可任何成分的物质专利的纳布芬ER。

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个人专利的条款取决于授予专利的国家的专利的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期限一般从适用国家的非临时专利申请的最早提出申请之日起20年。在美国，在某些情况下，专利的期限可以通过专利期限的调整而延长，这可以补偿专利权人在审查和授予专利方面的行政延误，或者如果专利因共同拥有的专利或指定共同发明人的专利而被终止并有较早的届满日期而被终止，则可以缩短专利期限。

欧盟和其他一些非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长专利期限，包括批准的药物。上述失效日期与我们可能获得的潜在专利展期或其他市场排他性无关。然而，我们不能保证任何此类非美国专利的专利展期都将被获得，如果获得，也不能保证延长的期限。我们还通过与员工、顾问、科学顾问和其他承包商签订的保密和发明转让协议来保护我们的专有技术和流程。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。如果我们的雇员、顾问、科学顾问或其他承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功也在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。不确定任何第三方专利的颁发是否会要求我们改变我们的发展或商业战略，改变我们的流程，获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得我们开发或商业化Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品所需的所有权许可，都可能对我们产生重大不利影响。如果第三方也在美国准备和提交专利申请，要求我们拥有权利的技术，我们可能必须参加USPTO的干涉或衍生程序，以确定发明的优先权。

政府规例及产品批准

美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制生物制药产品的研究、开发、测试、制造、销售、定价、偿还、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得营销批准的程序，以及遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国药品的批准和管制

在美国，药品受“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)以及适用的实施条例和指南的管制。申请人在产品开发过程中任何时候不遵守适用的法规要求，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程，都可能导致研究、法规审查和批准以及/或行政或司法制裁的进行延误。这些制裁可能包括但不限于FDA拒绝允许申请人进行临床试验、拒绝批准待决申请、吊销许可证或吊销许可证、撤回批准、警告信、不利宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款以及民事或刑事调查，以及FDA、司法部或包括州机构在内的其他政府实体提出的处罚。

申请在美国销售和销售新药的申请人，通常必须圆满地完成以下每一项步骤，然后FDA才会考虑批准该产品的候选产品：

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临床前研究

在申请人开始测试对人体具有潜在治疗价值的产品候选产品之前，该产品候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估产品候选物毒性的其他研究。进行临床前测试和配制用于测试的化合物必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准。临床前测试的结果，连同制造信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能在IND提交后继续进行。

IND和IRB过程

IND是FDCA的一种豁免，允许未经批准的产品候选产品在州际商业中运输，用于调查性临床试验，并请求FDA授权将此类研究产品管理给人类。这种授权必须在州际运输和管理任何不属于批准的NDA的产品候选产品之前得到保证。为了支持对IND的申请，申请人必须为每个临床试验提交一份协议，随后的任何协议修订必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后30天等待一段时间，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出关切或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。

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在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验进行临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是美国食品药品监督管理局(FDA)向保荐人发出的命令，目的是推迟拟议的临床调查或暂停正在进行的调查。部分临床搁置是对IND要求的部分临床工作的延迟或中止。例如，部分临床持有可能说明特定协议或协议的一部分不能继续进行，而协议或其他协议的其他部分可能会这样做。不超过30天后，实施临床搁置或部分临床搁置，FDA将向保证人书面解释的基础搁置。在签发临床暂停或部分临床搁置后，临床调查只能在FDA通知保荐人可以进行调查后才能恢复。FDA将以赞助商提供的信息为依据，纠正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA确信调查可以继续进行或重新开始。

担保人可以选择，但不需要在IND下进行国外临床研究。当外国临床研究在IND下进行时，除非FDA放弃，否则所有IND要求都必须得到满足。如果没有在IND下进行国外临床研究，保荐人必须确保该研究符合FDA的某些监管要求，以便将该研究用作IND的支持或市场审批申请。具体来说，2008年4月28日，FDA修订了其关于接受非IND下作为IND或NDA支持的外国临床研究的规定。最后一条规则规定，这类研究必须按照全球契约原则进行，包括接受独立的道德操守委员会的审查和批准，以及寻求和获得被调查对象的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保非IND国外临床研究中登记的人类受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们进一步有助于确保非印地语外国研究的进行方式与IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND规定外，代表参与临床试验的每一机构的IRB必须在该机构开始进行任何临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，而IRB必须至少每年进行一次审查并重新批准该项研究。IRB必须遵守FDA的规定，除其他外，必须审查和批准向研究对象提供的研究程序和知情同意信息。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选人与患者有意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止在其机构或它所代表的机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由一个独立的合格专家小组监督，该小组由试验发起人组织，称为数据安全监测委员会(DSMB)。该小组根据对研究的现有数据的审查，授权是否可以在指定的检查站进行审判，只有DSMB才能访问这些数据。在临床试验的任何阶段，如果DSMB确定参与者或患者正面临不可接受的健康风险，则可暂停或终止发育。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境，提出其他暂停或终止的理由。

有关临床试验的信息必须在特定时间内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。欧洲联盟(EudraCT)和其他国家也有类似的发布临床试验信息的要求。

扩大获得用于治疗的调查药物的机会

扩大治疗范围，有时被称为“同情使用”，是指在临床试验之外使用调查性新药产品来治疗严重或立即危及生命的疾病或情况，而没有类似或令人满意的替代治疗方案。与扩大使用范围有关的规则和条例旨在改善可能受益于调查疗法的病人获得调查药物的机会。美国食品和药物管理局的规定允许公司或治疗医生在个案基础上为治疗目的获取调查药物，这些药物包括：个别病人(在紧急情况和非紧急情况下进行治疗的单一病人住院申请)；中等规模的病人群体；以及根据治疗协议或治疗IND应用程序使用该药物的更多人群。

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在考虑为治疗病人或一群病人而扩大获取调查产品的IND申请时，担保人和治疗医生或调查人员将确定是否适用下列所有标准：病人有严重或立即危及生命的疾病或状况，没有可比较或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗疾病或状况；潜在的病人利益证明治疗的潜在风险是合理的，在所治疗的情况或条件中，潜在的风险并非不合理；而且，扩大使用调查药物用于所要求的治疗不会干扰临床调查的启动、进行或完成，这些调查可能支持产品的市场批准，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

主办方没有义务使其药品产品可供更多人获取；然而，按照2016年通过的“21世纪保健法”或“保健法”的要求，如果赞助商对如何回应扩大的获取请求制定了政策，则必须将该政策公之于众。虽然这些要求是随着时间的推移而推出的，但现在已经完全生效。这项规定要求药物和生物公司公开其政策，扩大个别病人获得用于严重疾病的产品的机会。赞助方必须在第二阶段或第三阶段研究开始之初，或在研究药物或生物被指定为突破性疗法、快车道产品或再生医学先进疗法后15天，公布此类政策。

此外，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。该法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。药品制造商没有义务根据“审判权法”向符合条件的病人提供其药品，但制造商必须制定一项内部政策，并根据这一政策对病人的要求作出反应。

支持NDA的人类临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格调查员的监督下，对人体受试者进行研究产品候选品的管理，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床试验之前都必须以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、纳入和排除标准、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。

人类临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠或合并。在获得批准后，还可能需要进行更多的研究。

第一阶段的临床试验最初是在有限的人群中进行，以测试产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学在健康人或病人中的安全性。在第一阶段的临床试验中，可以获得有关候选产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计出控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验一般是在有限的病人群体中进行，以确定可能的不良影响和安全风险，评估特定靶向适应症候选产品的有效性，并确定剂量耐受性和最佳剂量。多阶段2临床试验可由发起人进行，以便在开始更大和更昂贵的第三阶段临床试验之前获得信息。第二阶段的临床试验受到很好的控制和密切监控。

如果第二阶段临床试验证明候选产品的剂量范围是潜在有效的，并且具有可接受的安全性，则第三阶段的临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是在扩大的病人群体中进行的，目的是进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理位置分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一个严格控制的、统计上可靠的第三阶段临床试验可以提供数据，供监管机构用来决定是否批准，以及如果批准，如何恰当地给药物贴上标签。这样的第三阶段临床试验被称为“关键”试验。

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在某些情况下，FDA可能批准NDA的产品候选，但要求赞助商进行更多的临床试验，以进一步评估产品候选人的安全和有效性后，批准。这种批准后的试验通常称为第四阶段临床试验.这些试验用于从治疗组中更多的病人的治疗中获得更多的经验，并进一步记录根据加速批准条例批准的药物的临床益处。没有在进行第四阶段临床试验时表现出应有的注意，可能会导致FDA撤销对产品的批准。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，必须向FDA提交以下任何一项安全报告：严重和出乎意料的可疑不良反应；其他研究或动物或体外测试的结果，这些结果表明暴露于该产品的人类面临重大风险；与议定书或研究人员手册所列的结果相比，严重的可疑不良反应的发生有任何临床上的重大增加。第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何特定时间内成功完成，或根本无法完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP和提交的临床数据的完整性。

NDA的审查和批准

为了获得在美国销售药物产品的批准，必须向FDA提交一份营销申请，提供足够的数据，确定候选产品的安全性、纯度和效力，以确定其预期用途。应用程序必须包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及积极的发现，以及与候选产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，目的是测试产品候选产品使用的安全性和有效性，也可以来自多个替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。为支持市场批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定药物产品的安全性、纯度和效力，使FDA满意。

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NDA是一种工具，通过它，申请人正式建议FDA批准一种新产品，以便在美国进行营销和销售，以获得一个或多个指标。每一种新药候选人必须经过批准的NDA才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数NDAs的提交都要缴纳申请使用费，2020年联邦财政年度的申请费用为2，942，965美元，用于需要临床数据的应用程序。批准的NDA的发起人还必须缴纳年度计划费用，2020年财政年度的费用为325，424美元。其中一些费用可获得某些例外和豁免，例如对某些小企业的豁免。

在国家药品监督管理局提交申请后，食品和药物管理局通常在收到申请之日起60天内对申请进行初步审查，并努力由74名保证人通知保证人。^THFDA收到申请后的第二天，申请是否足够完整，是否允许进行实质性审查。FDA可以要求更多的信息，而不是接受申请备案。在这种情况下，应用程序必须与所请求的附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA已同意在NDAs评审过程中确定具体的绩效目标。根据该协议，寻求新分子实体(NME)批准的90%的申请应在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，指定进行“优先审查”的NME申请90%应在提交日期后6个月内进行审查。对于申请批准非NME的产品，10个月和6个月的审查期从FDA收到申请之日起计算。FDA可将审查过程和“处方药使用者收费法”目标日期再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在提交原始文件后发现的一项尚未解决的缺陷。

在批准申请之前，FDA通常会检查该产品正在或将要生产的设施。这些预先批准的检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括组件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。根据2017年“食品和药物管理局重新授权法”，食品和药品管理局必须执行一项议定书，以加快对涉及某些申请的检查报告的答复进行审查，包括对缺少的产品的申请，或取决于对检查报告中确定的条件进行补救的产品的申请。

此外，作为批准条件，FDA可能要求申请人开发REMS。REMS在专业标签之外使用风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的规模、疾病的严重程度、该产品的预期效益、预期的治疗时间、已知或潜在的不良事件的严重性以及该产品是否是NME。

FDA可以将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

快车道，突破疗法，优先审查和再生高级疗法

FDA有权指定某些产品进行快速检查，如果这些产品是为了解决治疗严重或危及生命的疾病或疾病时未得到满足的医疗需要的话。这些项目被称为快车道指定，突破治疗指定，优先审查指定和再生高级治疗指定。

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具体来说，如果单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一种产品进行快速检查，并且它显示出解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可以在应用程序完成之前启动对快车道产品应用程序的部分评审。如果FDA在对保荐人提交的临床数据进行初步评估后，确定快速通道产品可能是有效的，则可以提供此滚动审查。保荐人还必须提供，并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且保荐人必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么FastTrack的指定可能会被FDA撤销。

第二，如果某一产品单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破疗法。初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就突破疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一个跨学科项目负责人；并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的产品，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。fda根据具体情况确定，与其他可用的治疗方法相比，拟议的产品是否意味着显著的改进。显著的改善可以从以下方面得到证明：治疗条件的有效性提高，治疗限制性产品反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，这可能导致严重后果的改善，以及在新的人群中安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将总体注意力和资源用于评估这类应用程序，并将FDA对营销应用采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

随着2016年12月“治疗法”的通过，国会授权FDA加速审查和批准被指定为再生高级疗法的产品。如果该产品是一种再生药物疗法，旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或疾病，并且初步的临床证据表明，该产品有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得这一称号。再生先进疗法的好处包括早期与FDA互动以加快开发和审查，突破性疗法的益处，以及优先审查的潜在资格，以及基于代理或中间终点的加速批准。

加速审批途径

美国食品及药物管理局(Fda)可能会批准一种严重或危及生命的产品，该产品能为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而该终点有合理的可能预测临床效益的可能性。如果该产品对中间临床终点的影响早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏，FDA还可以批准该产品。加速批准的产品必须符合与传统批准相同的安全和有效的法定标准。

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为了加速批准，代理终点是一种标记物，如实验室测量、X线图像、物理征象或其他测量，被认为是预测临床效益的指标，但本身并不是衡量临床效益的指标。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。中间的临床终点是一种治疗效果的测量，它被认为可以合理地预测一种药物的临床效益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面的经验有限，但指出，如果端点测量的治疗效果本身并不是临床效益和传统批准的基础，则这类端点一般可以支持加速批准，如果有根据得出结论，认为治疗效果有可能合理地预测产品的最终临床效益。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床效益的环境，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速批准已广泛用于开发和批准治疗各种癌症的产品，其中治疗的目的一般是提高生存率或降低发病率，而典型疾病病程的持续时间需要长时间的、有时是大规模的试验，以证明临床或生存效益。因此，加速批准的好处来自于有临床或生存终点的试验有可能尽早获得基于代理端点的批准，而不是像优先审查那样明确缩短FDA的批准时间。

加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以验证和描述产品的临床效益。因此，在此基础上批准的产品候选人必须遵守严格的营销后合规要求，包括完成第4阶段或批准后临床试验，以确认该产品对相关临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或者在营销后的研究中确认临床利益，FDA就可以启动快速程序，撤销对该产品的批准。所有根据加速条例批准的产品候选人的宣传材料都必须事先接受FDA的审查。

FDA对NDA的决定

根据FDA对NDA的评估和相关信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在国家药品监督管理局的重新提交中得到了FDA的满意，FDA将签发一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。

如果FDA批准一种新产品，它可能会限制批准使用该产品的适应症。该机构还可能要求在开始商业化后实施测试和监督方案，以监测该产品，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，如REMS，以帮助确保该产品的效益大于潜在风险。REMS可以包括药物指南，保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特殊监督和专利登记处的使用。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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批准后规例

如果获得了产品营销的监管批准或现有产品的新指示，保荐人将被要求遵守所有常规的批准后监管要求以及FDA作为审批过程的一部分所实施的任何批准后要求。除其他外，保荐人必须向FDA报告某些不良反应和制造问题，提供最新的安全和功效信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向林业局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以遵守现行的监管要求，包括对制造商规定某些程序和文件要求的cGMP条例。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cgmp法规和其他监管要求。

一种产品也可能受到正式批次的限制，这意味着制造商必须对每一批产品进行特定的测试，然后才能发行。如果该产品需要正式发布，制造商必须向FDA提交每批样品，以及显示该批产品的生产历史和制造商对该批产品进行的所有测试结果的发布协议。FDA可能会对很多产品进行一定的验证性测试，然后再将批次分发。最后，FDA将对药品的安全性、纯度、效力和有效性进行实验室研究。

一旦获得批准，如果不遵守法规要求，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管制处方药产品在市场上的销售、标签、广告和促销。该条例除其他外，包括直接面向消费者的广告的标准和条例、关于未经批准的用途的通信、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的宣传活动。在药品被批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。批准后，药物产品一般不会推广到未经FDA批准的用途，如该产品的处方信息所反映的那样。在美国，卫生保健专业人员通常被允许为该药物的标签所未描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为fda不规范药物的使用。然而，FDA的规定对制造商的通讯施加了严格的限制，禁止推广标签外的用途。在非常具体、狭窄的条件下，可以允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的交流，例如分发科学或医学期刊信息。

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如果发现一家公司推广了标签外的用途，它可能会受到FDA、司法部、卫生和公共服务部监察长办公室以及州当局不利的公共关系和行政及司法执法的制约。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及在实质上限制一家公司推销或销售药物产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当晋升的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令改变或限制具体的促销行为。

此外，处方药产品的销售受“处方药销售法”(PDMA)及其实施条例以及“药品供应链安全法”(DSCA)的约束，后者规定了联邦一级处方药样品的分发和追踪，并为各州对分销商的监管规定了最低标准。“药品管理法”、其实施条例和州法律限制了处方药产品样品的分发，“药品和药品管制条例”要求确保在分销过程中追究责任，并查明和清除市场上的假冒伪劣和其他非法产品。

第505(B)(2)条

大多数新药的NDAs是基于两项完整的临床研究，这些研究必须包含建议使用的新产品的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。不过，林业局有权根据FDCA第505(B)(2)条批准另一种NDA。这种类型的应用程序允许申请人在一定程度上依赖于FDA先前对类似产品的安全性和有效性的发现，或发表的文献。具体而言，第505(B)(2)条适用于一种药物，因为以前进行的调查表明该药物是否安全，在使用中是否有效，申请人所依赖的申请“不是由申请人或为申请人进行的，而且申请人没有从进行调查的人或为其取得查阅或使用的权利”。

因此，第505(B)(2)条授权林业发展局根据申请人未开发或为申请人开发的安全和有效性数据批准NDA。根据第505(B)(2)节提交的NDAs可为FDA批准以前核准的产品的新的或改进的制剂或新用途提供一种可能更迅速的替代途径。如果505(B)(2)申请人能够证明依靠食品和药物管理局先前的批准在科学上是适当的，申请人可以不需要对新产品进行某些临床前或临床研究。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持与批准的产品的变化。然后，FDA可批准所有或部分已批准参考产品的标签标志的新药候选品，以及第505(B)(2)条申请人所要求的任何新的指示。

缩略新药在仿制药中的应用

1984年，随着“哈奇-瓦克斯曼法案”的通过，国会制定了一项简化的监管计划，授权FDA批准含有与FDA先前根据NDAs批准的药物相同的活性成分，并具有生物等效性的非专利药品。要获得非专利药品的批准，申请人必须向该机构提交一份简写的新药申请(ANDA)。ANDA是一份全面的意见书，除其他外，其中包括有关活性药物成分、生物等效性、药物产品配方、规格和稳定性以及分析方法、制造工艺验证数据和质量控制程序的数据和信息。ANDA是“缩写”，因为它们通常不包括临床前或临床数据，以显示安全性和有效性。取而代之的是，为了支持这些应用，仿制药制造商可能依赖于先前根据nda批准的药品(即参考上市药物)进行的临床前和临床测试。

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具体来说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现，在活性成分、给药途径、剂型、药物的强度和使用条件方面，非专利版与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据法规，如果“药物的吸收率和吸收程度与所列药物的吸收率和吸收程度没有显着性差异”，则非专利药物与RLD具有生物等效性。在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”(也称为“Orange Book”)中指出，该非专利产品是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为一种治疗性相当的非专利药物可以完全替代RLD。此外，通过实施某些州法律和许多健康保险计划，食品和药物管理局指定的治疗等价物往往导致在处方医生或病人不知情或未经其同意的情况下替代非专利药物。

根据“哈奇-瓦克斯曼法案”，美国食品药品监督管理局(FDA)不得批准ANDA，直到对RLD适用的非专利排他性期限到期为止。FDCA为含有新化学实体(NCE)的新药提供五年的非专利数据独占权。为了本条款的目的，NCE是一种药物，它不包含以前FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。如果批准了这种NCE专卖权，则在五年期满之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款认证，在此情况下，申请人可在原产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。这三年的独占期经常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药路线、组合或指示。如果满足新的临床调查的法定要求，含有以前批准的活性组分的药物产品将有三年的独家性。不像五年的NCE排他性，三年的专利授予并不阻止FDA接受ANDA寻求批准的非专利版本的药物，从批准之日起，原药物的产品。FDA通常会在产品被批准前不久做出关于数据排他性奖励的决定。

FDA必须建立对某些非专利药品的优先审查跟踪，要求FDA在八个月内审查一种药物的申请，该药品的批准药物列在“橙书”上，不再受到任何专利或监管豁免的保护，或者在FDA的药品短缺名单上。新立法还授权FDA加快审查“竞争对手非专利疗法”或非专利药品竞争不足的药物，包括在提交申请之前与药品赞助者举行会议或提供咨询意见。

Hatch-Waxman法案专利认证和30个月的停留

在NDA或其补充剂获得批准后，NDA保荐人必须向FDA列出每一项涉及申请人产品或已批准使用该产品的方法的专利。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在“橙书”上。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须就Orange手册中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)节申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列的任何核准产品的任何专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所作的相同。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

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证明新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利，或证明这些专利无效或不能强制执行的，称为第四款认证。如果申请人不对所列专利提出质疑，或表示不寻求专利使用方法的批准，则在所有声称所涉产品的上市专利均已过期(涉及申请人未寻求批准的迹象的专利使用方法除外)之前，该申请将不予批准。

如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发送第四款认证通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、专利期满和有利于ANDA申请人的侵权案件裁决之日起30个月。

如果第505(B)(2)节申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列的任何核准产品的任何专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所作的相同。因此，对第505(B)(2)节的批准可能会被搁置，直到所有声称所引用的产品的所列专利都过期为止，直到任何非专利排他性，例如“橙色图书”中所列关于参考产品的NCE批准的排他性已经过期为止，如果是第四款认证和随后的专利侵权诉讼，则直到30个月前，诉讼的解决和对有利于第505(B)(2)条的申请人的侵权案件的裁决。

儿科研究与排他性

根据2003年“儿科研究公平法”，NDA或其补充必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群体中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。赞助商还必须在提交评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或放弃的请求以及其他规章所要求的信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成协议。FDA或申请人可随时要求修改计划。此外，被指定为孤儿药物的某些产品不受2003年“儿科研究公平法”的要求。

对于用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，FDA必须应申请人的请求，开会讨论儿童初步研究计划的制定或推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期与赞助商会面，讨论儿科研究计划，FDA必须在第一阶段会议结束前，在严重或危及生命的疾病的会议结束之前，以及在FDA收到研究计划后的90天内，与赞助者会面。

FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的额外要求和程序载于“食品和药物管理局安全和创新法”。

美国食品和药物管理局2017年的“重新授权法案”制定了新的要求来管理某些分子靶向癌症的适应症。任何在该法令颁布之日后三年提交NDA的公司必须向NDA提交儿科评估报告，如果该药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展有重大关系的分子靶标。这项调查的目的必须是提供有临床意义的儿科研究数据，包括剂量、安全性和初步疗效，以便为该产品的儿科标签提供信息。

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儿科排他性是美国的另一种非专利营销独占性，如果获得批准，则规定在任何现有的监管专属条款下附加额外的六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面要求，这一六个月的独占性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能批准类似产品的另一项申请。

专利期限恢复与延长

声称新药的专利可以根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复五年。对涉及产品的专利给予的恢复期通常是从涉及人类的临床调查的生效日期到申请提交日期之间的一半时间，再加上申请提交日期到最终批准日期之间的时间的一半。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年。只有一项适用于经批准的产品的专利才有资格获得延长，并且必须在有关专利到期之前提交延期申请。涉及申请批准的多个产品的专利只能与其中一项批准相关联。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

卫生保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付费者在获得营销许可的药品的推荐和处方中起着主要作用。与提供者、咨询人、第三方支付人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、病人隐私法律和条例以及其他可能限制商业和/或金融安排的医疗法律法规的制约。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

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此外，一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在辖区内对药品销售代表进行登记。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

医药保险覆盖面与医疗改革

在美国和其他国家的市场中，为他们的病情而开处方治疗的病人和提供规定服务的提供者通常依靠第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在很大不确定性。因此，即使产品候选人获得批准，产品的销售也将在一定程度上取决于第三方支付者，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和受管理的医疗机构，在多大程度上为该产品提供保险并确定适当的报销水平。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方支付者对收费价格提出了越来越大的挑战，审查医疗需求，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将保险范围限制在核准清单上的特定产品上，也称为公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有产品。

为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销许可所需的费用。尽管如此，产品候选可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。第三方支付者决定不包括某一产品，一旦该产品获得批准，可能会降低医生的使用率。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人为某一产品提供保险的决心并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，而且支付人的保险和报销水平可能因付款人而有很大差异。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这项工作的重点。各国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使一家公司或其合作者获得市场批准的一种或多种产品获得优惠的承保范围和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

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在过去几年中，联邦和州就药品和生物制药产品的定价、限制药品和生物制剂及其他医疗产品的覆盖范围和补偿、政府管制和对美国卫生保健系统的其他改革提出了若干建议。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括在政府医疗保健计划下对药品的覆盖范围和支付进行了修改。ACA对我们潜在的产品候选者进行了以下重要的改变：

自“非加太法”颁布以来，美国提出并通过了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，2013年4月生效，由于随后的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2027年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年的“美国纳税人救济法”，该法案除其他外，进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款，并将政府收回多付给医疗机构的时效期限从3至5年延长。

自“反腐败法”颁布以来，废除和取代该法律规定的法律挑战和国会行动已经并继续存在。例如，随着2017年12月22日总统签署的2017年减税和就业法案的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年生效。此外，自2020年1月1日起，自2020年1月1日起，美国国家航空管理局强制对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起生效的2020年联邦支出一揽子计划，也取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了ACA，从2019年1月1日起生效，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。国会可在下一届国会会议上审议其他立法，以取代“反腐败法”的内容。

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此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本和不可缺少的特征，因此，由于这项授权作为减税和就业法案的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。现任总统政府和医疗保险与医疗补助服务中心都表示，这一裁决不会立即生效，2018年12月30日，同一法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。现任总统政府最近代表上诉法院考虑到它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝对这一裁决进行快速复审。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

现任总统行政当局还采取行政行动，破坏或拖延执行“非加太法”。2017年1月，总统签署了一项行政命令，指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”中将给各州、个人、医疗提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的任何条款。2017年10月，总统签署了第二项行政命令，允许使用协会健康计划和短期健康保险，这可能比通过ACA交易所出售的计划提供的健康福利更少。与此同时，现任总统政府宣布，它将停止向保险公司支付费用分摊削减(CSR)的付款，直到国会批准为此类CSR支付的资金。公司社会责任付款的损失预计将增加根据“反腐败法”规定的合格保健计划签发的某些保单的保险费。参议院提出了一项两党共同拨款用于支付企业社会责任的法案，但该法案的前景尚不明朗。此外，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心最近提出了一些条例，允许各州在为个人和小团体市场中的保险公司设定基准方面给予更大的灵活性，这样做的效果可能是放松ACA规定的通过此类市场销售计划所需的基本健康福利。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府计划药品的报销方法。在联邦一级，现任总统政府2020年财政年度的预算提案载有进一步的药物价格控制措施，这些措施可以在2020年预算过程中或在其他未来立法中实施，例如，包括允许医疗保险D部分计划在B部分下谈判某些药物的价格的措施，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者的非专利药品的费用分摊。虽然任何拟议的措施都需要通过额外立法获得批准才能生效，但国会和现任总统行政当局都表示，它将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药物费用。此外，在2019年12月23日，现任总统政府公布了一项拟议的规则制定，一旦最后确定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。

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欧盟药品的审查与批准

为了在美国以外的地方销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得FDA对某一产品的批准，申请人都需要获得类似的非美国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始该产品的临床试验或营销。具体而言，欧洲联盟批准医药产品的程序一般遵循与美国相同的方针。它需要令人满意的完成前临床研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品的安全性和有效性，为每一个建议的指征。它还要求在产品在欧洲联盟销售和销售之前，向有关主管当局提交一份MAA，并由这些主管当局给予营销授权。

临床试验批准

临床试验指令2001/20/EC、关于良好临床做法的第2005/28/EC号指令以及欧洲联盟个别成员国的相关国家实施规定规范了欧洲联盟的临床试验核准制度。根据这一制度，申请人必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表有利意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请除其他文件外，还必须附有一份调查药用产品档案(共同技术文件)，其中附有第2001/20/EC号指令、第2005/28/EC号指令所规定的辅助资料，这些资料涉及个别欧洲联盟成员国的国家执行规定，并在适用的指导文件中作了进一步的详细说明。

2014年4月，通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，或“临床试验条例”。“临床试验条例”于2014年6月16日公布，但尚未生效。“临床试验条例”将直接适用于所有欧盟成员国，废除目前的第2001/20/EC号指令，并取代为执行该指令而制定的任何国家立法。在欧洲联盟进行的所有临床试验将继续受目前适用的规定的约束，直到新的临床试验条例生效为止。现行临床试验受临床试验规例规管的程度，视乎临床试验规例何时适用及个别临床试验的持续时间而定。如果一项临床试验从“临床试验条例”适用之日起持续三年以上，则“临床试验规则”届时将开始适用于该临床试验。

新的临床试验条例旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。该条例的主要特点包括：通过单一入境点简化申请程序，即“欧盟门户和数据库”；为申请编写和提交的一套单一文件，以及简化临床试验主办方的报告程序；以及评估临床试验申请的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由指定的提出报告的欧洲联盟成员国评估，其评估报告提交给所有欧洲联盟的提案国和所有其他主管当局审查，其中已提出临床试验申请的成员国或有关会员国。第二部分由每个有关会员国分别分摊。对临床试验应用的评估规定了严格的截止日期。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关会员国的国内法管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验规则确定。

截至2020年1月1日，欧洲联盟委员会网站报告说，新的临床试验条例的实施取决于开发一个全面运作的临床试验门户和数据库，该门户和数据库将经独立审计确认，新立法将在欧洲联盟委员会发布确认通知六个月后生效。该网站表示，预计将于2020年12月开始审计。

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欧洲联盟的总理任命

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进产品候选产品的开发，其适应症通常很少见，目前几乎没有或根本没有治疗方法。“优先药物”计划旨在鼓励在医疗需求未得到满足的领域发展药物，并加速评估在中央程序审查下具有重大创新意义的产品。来自中小型企业或中小企业的产品可能比大公司更有资格提前加入该计划。具有首要地位的产品候选人的保荐人可获得许多好处，包括但不限于，与EMA进行早期和积极的监管对话，经常讨论临床试验设计和其他开发项目，并在提交档案后加速MAA评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级疗法委员会(CAT)的专门联系人和报告员在最初的计划中被任命，以促进在EMA委员会一级对该产品的更多了解。启动会议启动这些关系，并包括一个多学科专家小组在环境管理协会，以提供指导的整体发展和管理战略。

营销授权

为了获得欧盟监管制度下的产品营销授权，申请者必须按照EMA管理的集中程序或由欧盟成员国主管当局管理的程序(一种权力下放的程序、国家程序或相互承认程序)提交MAA。营销授权只能授予在欧洲联盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)规定，在欧盟获得营销授权之前，申请人必须证明遵守了EMA批准的儿科调查计划(PIP)中所列的所有措施，包括儿童人口的所有子集，除非EMA批准了(一)特定于产品的豁免，(二)等级豁免，或(三)推迟了一项或多项包括在政策执行计划中的措施。

中央程序规定，由欧洲联盟委员会授予一项在整个欧洲经济区(即欧洲联盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据第726/2004号条例(EC)，对特定产品，包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿医药产品的产品、高级治疗药物产品和用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，都必须实行中央程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化过程符合患者利益的产品，集中式程序可以是可选的。应申请人的请求，也可在某些其他情况下采用集中式程序。我们预计，中央程序将是强制性的产品候选人，我们正在开发。

根据集中式程序，CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如对现有营销授权的修改或扩展进行评估。根据欧洲联盟的中央程序，评估MAA的最长时间为210天，不包括时钟停止，申请人应就CHMP的问题提供补充资料或书面或口头解释。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，CHMP可能会给予加速评估。如果CHMP接受这一要求，210天的时限将缩短到150天，但如果它认为不再适合进行加速评估，则可能会恢复到中央程序的标准时限。在此期间结束时，CHMP就是否应就某一医药产品给予营销授权提供了科学的意见。在收到CHMP的最后意见后的15个日历日内，欧洲联盟委员会必须编写一份关于营销授权申请的决定草案。这项决定草案必须考虑到欧洲联盟法律的意见和任何有关规定。在就集中批准某一医药产品的申请作出最后决定之前，欧洲委员会必须征求人类使用的药品问题常设委员会的意见, 或者常设委员会。常设委员会由欧盟成员国的代表组成，并由一名无表决权的欧洲委员会代表担任主席。欧洲议会也有一个相关的“尊重人权法”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定给予或拒绝给予营销授权方面没有越权。

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欧盟委员会可以授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。这种授权适用于申请人能够证明其无法在正常使用条件下提供关于功效和安全的全面数据的产品，因为很少遇到有关产品的迹象，因此不能合理地期望申请人提供全面证据，或者在目前的科学知识状况下，无法提供全面的信息，或者收集这类信息违反普遍接受的医学伦理原则。因此，在特殊情况下可授予销售授权，但须承担某些具体义务，其中可包括：

在特殊情况下，营销授权须经过年度评审，以便在年度重新评估程序中重新评估风险效益平衡。授权的继续与年度重新评估联系在一起，负面评估可能导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，药品营销授权的续签遵循与“正常”营销授权相同的规则。因此，在特殊情况下，一项营销授权在最初五年内被授予，在此之后，授权将无限期有效，除非环境管理协会认定安全理由值得再续签一次。

欧盟委员会也可以授予所谓的“有条件的营销授权”之前，获得全面的临床数据所需的申请完全营销授权。这类有条件的营销授权可授予产品候选人(包括指定为孤儿医药产品的药品)，如果(一)产品候选产品的风险效益平衡为正值，(二)申请人很可能能够提供所需的综合临床试验数据，(三)该产品满足未满足的医疗需求，以及(四)有关医药产品在市场上立即可获得的风险超过仍需要额外数据的固有风险。有条件的营销授权可包含营销授权人应履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究和收集药物警戒数据方面的义务。有条件的营销授权有效期为一年，如果风险收益平衡仍为正值，并在评估是否需要附加或修改的条件和/或具体义务后，可每年续签。上述集中式程序的时限也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

与中央授权程序不同的是，分散销售授权程序需要分别向每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并得到它们的单独批准。此申请与通过中央程序提交EMA批准的申请相同。参考文件E.U.成员国在收到有效申请后120天内编写一份评估草案和有关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关的欧盟成员国，这些会员国必须在收到后90天内决定是否核可评估报告和有关材料。如果有关的欧洲联盟成员国因担心对公共健康的潜在严重危险而无法批准评估报告和有关材料，有争议的内容可提交欧洲联盟委员会，欧洲联盟委员会的决定对所有欧洲联盟成员国都具有约束力。

同样，相互承认程序也是以欧洲联盟成员国主管当局接受其他欧盟成员国主管当局对某一医药产品的销售授权为基础的。国家营销授权的持有人可向欧盟成员国主管当局提出申请，请求该当局承认另一欧盟成员国主管当局颁发的销售授权。

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欧盟的监管数据保护

在欧洲联盟，在完整的独立数据包基础上核准的创新医药产品，可根据第2001/83/EC号指令获得8年的销售授权和两年的市场专属资格。第726/2004号条例(EC)重申了根据中央授权程序批准的医药产品的这一权利。数据排他性使申请这些创新产品的仿制品的申请人不能参考创新者的数据来评估通用(简写的)8年的申请。在另外两年的市场排他性期间，可以提交和授权一种非专利药品，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，任何非专利药品都不能投放到欧盟市场。如果在这10年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个10年的时间将延长到最多11年。即使一种化合物被认为是一种NCE，以使创新者获得规定的数据排他性期限，但另一家公司也可以销售该产品的另一种版本，如果该公司获得了基于MAA的营销授权，并有一套完整的独立药物测试、临床前测试和临床试验。

欧盟和其他司法管辖区的专利展期

欧洲联盟还规定通过补充保护证书或SPC延长专利期限。获得SPC的规则和要求与美国相似。国家药品监督管理委员会可以将专利期限从原定的有效期后延长至五年，并可为药品提供最多15年的营销专卖权。这些期间可以延长6个月，如果儿童独家获得，这将在下文详细说明。尽管在整个欧洲联盟都有SPC，但赞助方必须逐个国家申请。欧盟以外的某些其他外国法域也存在类似的专利展期权利。

授权期和续延期

营销授权原则上具有五年的初步有效期。营销授权可在五年后延长，其基础是EMA或欧盟成员国主管当局对风险效益平衡的重新评估。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效六个月之前，向EMA或主管当局提供一份关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来采用的所有变体。欧洲联盟委员会或欧盟成员国主管当局可根据与药物警戒有关的正当理由，决定再进行一次为期五年的销售授权。一旦随后确定续签，营销授权将在无限期内有效。任何授权之后，未在授权后三年内将医药产品实际放置在欧盟市场(在中央程序的情况下)或在授权的欧盟成员国的市场上(所谓的日落条款)。

儿科研究与排他性

在获得欧洲联盟的营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的PIP中包括所有儿童群体子集的所有措施，除非EMA已对PIP中包含的一项或多项措施给予特定产品豁免、类别豁免或延期执行。所有营销授权程序的相关要求载于第(EC)No.1901/2006号条例，即所谓的“儿科条例”。这一要求也适用于一家公司希望为一种已获授权的药品添加新的指示、药物形式或管理途径时。EMA的儿科委员会(PDCO)可能会对某些药物给予延期治疗，允许公司推迟开发用于儿童的药物，直到有足够的信息证明其在成人中有效和安全为止。如果不需要或不适合为儿童开发药物，例如只影响老年人口的疾病，PDCO也可以给予豁免。在提交MAA或修改现有的营销授权之前，EMA必须确定一家公司实际遵守了每个相关PIP中所列的商定研究和措施。如果申请人在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧洲联盟委员会在中央程序中授予的营销授权，而对儿童人口的研究结果也包括在产品信息中，即使是阴性，该药品也有资格通过延长补充保护证书的期限，再享受6个月的合格专利保护。

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获得营销授权后的监管要求

如果在欧洲联盟获得了医药产品的授权，则营销授权的持有人必须遵守适用于医药产品的制造、销售、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

英国退欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。迄今为止，联合王国和欧洲联盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。仍有许多问题尚未解决，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国不会接受与欧洲联盟在监管方面的高度一致。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，任何拖延获得或无法获得任何营销许可的情况，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国为我们的产品候选人寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

一般资料保护规例

欧洲联盟个人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的“一般数据保护条例”(GDPR)管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求、获得与个人数据有关的个人的同意、就数据处理活动向个人提供通知、实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性、提供数据泄露的通知以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据规定了严格的规则，并允许数据保护当局对违反“GDPR”的行为处以重刑，包括最高可处以2 000万欧元的罚款，或占全球年收入4%的罚款，以数额较大者为准。“GDPR”还赋予数据主体和消费者协会向监督当局提出申诉、寻求司法补救和获得损害赔偿的私人权利。遵守GDPR将是一个严格和时间密集型的过程，可能会增加我们的业务成本。

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核准产品的定价决定

在欧洲联盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得补偿或定价批准。例如，欧洲联盟为欧盟成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。欧盟成员国可批准某一产品的具体价格，也可采用直接或间接控制将产品投放市场的公司盈利能力的制度。其他欧盟成员国允许公司自行确定产品价格，但监督和控制处方数量，并向医生发布限制处方的指导。最近，欧洲联盟的许多国家增加了药品折扣的数额，这些努力可以继续下去，因为各国试图管理保健支出，特别是鉴于欧洲联盟许多国家经历了严重的财政危机和债务危机。医疗保健费用总体上的下降压力，特别是在处方药方面，已经变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。各欧盟成员国使用的参考定价和平行贸易，即, 在低价和高价的欧盟成员国之间进行套利，可以进一步降低价格.没有人能保证，对药品实行价格控制或报销限制的任何国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品进行有利的补偿和定价安排。

员工

截至2019年12月31日，我们共有17名员工，其中10名从事研究和开发，其余7名从事一般管理和行政，包括财务和设施。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们相信我们与员工保持着良好的关系。

我们的企业信息

我们于2011年3月17日根据特拉华州的法律注册为Trevi治疗公司。我们的主要行政办事处位于教堂街195号，14楼。^TH康涅狄格州纽黑文06510楼，我们的电话号码是(203)304-2499.我们的网址是www.trevigroeutics.com。本年报所载或可透过本网站查阅的资料，并非本年报表格10-K的一部分。我们已将我们的网站地址列入本年度报告的表10-K中，仅作为不起作用的文字参考。

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项目1A。危险因素

我们的业务面临许多风险。除其他外，下列重要因素可能导致我们的实际结果与我们或代表我们在本年度报告中就表10-K和其他向证券交易委员会提交的文件、新闻稿、与投资者的通信和口头陈述中所表达的结果大相径庭。未来的实际结果可能与我们的前瞻性声明中预期的结果大不相同。我们没有义务更新任何前瞻性的声明，无论是由于新的信息，未来的事件，或其他。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

自成立以来，我们遭受了重大亏损，预计在可预见的未来将遭受重大和不断增加的损失，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

自成立以来，我们每年都遭受重大的净亏损。我们预计至少在未来几年内将继续遭受重大和不断增加的净损失。截至2019、2018年和2017年12月31日，我们的净亏损分别为2，610万美元、2，050万美元和1，290万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为1.142亿美元。我们没有从产品销售中获得任何收入，也没有完成任何产品候选产品的开发，而且可能永远不会有一个产品候选人被批准商业化。到目前为止，我们主要通过首次公开发行(IPO)和在首次公开发行(IPO)之前私募发行我们的可转换优先股来为我们的业务提供资金。我们已经投入了大量的财政资源和努力，我们的临床开发，我们的产品候选Nalbuphine ER和相关活动。我们的净亏损可能在每个季度和一年之间大幅波动。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。我们预计，如果我们：

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我们的盈利能力取决于我们创造收入的能力。除非和直到我们能够获得Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的市场批准并成功商业化，否则我们不会期望产生可观的收入。成功的商业化将需要实现关键的里程碑，包括完成Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的临床试验，为这些产品候选人获得营销批准，制造、营销和销售我们可以获得市场营销批准的产品，满足任何营销后要求，并从私人保险或政府支付者那里获得任何此类产品的补偿。例如，为了成功地将Nalbuphine ER用于治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症，我们将至少需要成功地完成我们正在进行的PRISM试验，以及在向监管当局提交NDA和MAA以获得营销批准之前，完成另外的第三阶段临床试验。由于这些活动的不确定性和风险，我们无法准确地预测收入的时间和数额，以及我们是否或何时能够实现盈利。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也永远无法创造足够大的收入来实现盈利。即使我们确实有盈利能力，我们也可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持发展努力、开发产品候选管道或继续我们的业务的能力。

我们的经营历史有限，也没有获准进行商业销售的产品，这可能使我们难以评估我们未来成功和生存的前景。

我们于2011年成立并开始运营。到目前为止，我们的业务一直局限于我们公司的资金和人员配置，以及进行Nalbuphine ER的临床前和临床开发。我们还没有证明我们有能力成功地完成任何产品的临床开发，获得营销许可，制造商业规模的产品，或者安排第三方代表我们这样做，或者为任何产品的成功商业化进行必要的销售和营销活动。因此，您应该考虑我们的前景，根据成本，不确定性，延误和困难经常遇到的临床阶段生物制药公司，如我们。如果我们有更长的经营历史或成功开发和商业化制药产品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像它们那样准确。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到意外的费用、困难、复杂、延误和其他已知或未知的因素。如果我们能够获得Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的市场批准，我们将需要从一家专注于临床开发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。我们可能无法成功地实现这种过渡。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度、季度和年内大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度期间的结果作为未来经营业绩的指示。

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我们将需要大量的额外资金，如果我们无法在需要时以可接受的条件筹集足够的资金，或者根本无法筹集足够的资金，我们可能被迫推迟、减少或放弃我们的产品开发计划或商业化努力。

开发药品，包括进行临床前和非临床研究以及临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年的时间才能完成。自成立以来，我们消耗了大量的现金。例如，在截至12月31日、2019年、2018年和2017年的年度内，我们在业务活动中分别使用了2 310万美元、1 830万美元和800万美元的净现金，这些活动基本上都与Nalbuphine ER的发展活动有关。截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物为5730万美元。我们期望我们的费用在我们正在进行的活动中大幅增加，特别是当我们继续开发和进行Nalbuphine ER的临床试验时，包括我们正在进行的PRISM试验和另外的第三阶段临床试验，我们需要为Nalbuphine ER进行治疗与瘙痒相关的瘙痒症的额外的临床试验，以及我们正在进行的其他临床试验，获得或获得其他潜在产品候选人或技术的许可，并为Nalbuphine ER或任何成功完成临床试验的未来产品候选人寻求监管和营销许可。此外，如果我们获得Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的营销批准，我们可能会在产品销售、营销、制造和分销方面承担大量的商业化费用。例如，我们目前打算自己在美国将Nalbuphine ER商业化，发展一个重点突出的专业销售、营销和分销组织。此外，我们预期会招致与作为上市公司的运作有关的大量额外费用。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在需要时以可接受的条件筹集足够的资金, 或者，我们可能被迫推迟、减少或放弃我们的发展计划或任何未来的商业化努力。

我们计划使用我们现有的现金和现金等价物，资助Nalbuphine ER的开发，用于治疗因结节瘙痒引起的瘙痒和治疗IPF患者的慢性咳嗽，为Nalbuphine ER的开发提供资金，以满足其他严重的神经中介条件，并用于营运资金和其他一般公司用途。我们将被要求花费大量的资金，以推动Nalbuphine ER在多种适应症中的发展，以及我们可能寻求开发的任何未来产品候选产品。我们现有的现金和现金等价物不足以完成Nalbuphine ER的开发，用于治疗因结节瘙痒引起的瘙痒或任何其他情况或任何未来产品的候选产品。我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们须透过公开或私人股本、债务融资、合作及发牌安排或其他来源，取得更多资金，以达致我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。我们未能在需要时筹集资金，会对我们的财务状况和我们推行业务策略的能力造成负面影响。

我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够在2021年第三季度支付我们的业务开支和资本支出需求。我们对现有现金和现金等价物继续为我们的业务提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们现有的资本资源。此外，不断变化的情况(有些情况可能超出我们的控制范围)可能导致我们比目前预期的更快地消耗资本，而且我们可能需要比计划更早地寻求更多资金。我们未来的资金需求，无论是短期的还是长期的，都将取决于许多因素，包括：

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筹集更多的资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃产品的权利。

我们预计，我们的开支将大大增加与我们的计划操作，特别是我们进行我们正在进行的PRISM试验和其他正在进行的临床试验，以及我们将需要进行的第三阶段的临床试验，我们将需要为治疗瘙痒相关的结节瘙痒，并发展Nalbuphine ER用于治疗其他严重的神经介导的疾病。如果我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资金，你的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，以及可能对你作为普通股股东的权利产生不利影响的反稀释保护。此外，如果有债务融资，就会产生固定支付义务，并可能涉及协议，包括对我们的资产授予担保权益和限制性契约，限制我们采取具体行动的能力，例如增加债务、进行资本支出、对我们的资产给予留置权、赎回库存或宣布红利，这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。获得资金也可能需要我们管理层的大量时间，并可能将过多的注意力转移到日常活动上，这可能会对我们管理层监督Nalbuphine ER或任何未来产品候选者的发展的能力产生不利影响。如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对未来收入流或产品候选人的宝贵权利，或以对我们不利的条件授予许可证。

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与Nalbuphine ER和任何未来产品候选人的开发和商业化有关的风险

我们依赖于Nalbuphine ER的成功开发和商业化，这是我们唯一的产品候选。如果我们无法完成Nalbuphine ER的临床开发、获得营销许可或成功商业化，或者如果我们经历了严重的延迟，我们的业务将受到很大的损害。

我们目前没有批准销售的产品，我们正在投入大量的努力和财政资源，为Nalbuphine ER的开发提供资金，以应对多种严重的神经中介疾病。我们的前景取决于我们开发Nalbuphine ER的能力，取决于我们是否有能力在一个或多个迹象中开发Nalbuphine ER并成功地将其商业化，因为我们目前没有其他产品候选产品正在开发中。我们可能会获得或许可其他潜在的产品候选人或技术在未来，但我们目前不开发任何其他产品候选人。

我们最先进的Nalbuphine ER项目是我们开发Nalbuphine ER来治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症，因为我们为其他严重神经介导的疾病而开发Nalbuphine ER的工作还处于早期阶段。因此，如果我们为治疗结节瘙痒引起的瘙痒而开发Nalbuphine ER并将其商业化的努力失败了，或者我们在这方面经历了重大拖延，我们的业务也可能受到严重损害。

Nalbuphine ER能否成功地治疗结节瘙痒和其他严重的神经中介疾病，将取决于以下几个因素：

这些因素中有许多是我们无法控制的，包括临床开发和监管审批过程；对我们知识产权的潜在威胁；以及目前或未来任何第三方承包商的制造、营销和销售努力。如果我们无法开发、获得Nalbuphine ER的市场批准并成功地商业化，或者如果我们由于上述任何因素或其他原因而遭受延误，我们的业务将受到很大的损害。

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我们开发和商业化的Nalbuphine ER治疗严重的神经介导的疾病的方法还没有得到证实。

我们目前的重点是Nalbuphine ER的开发和商业化，以治疗严重的神经介导的疾病。纳布平ER是一种口服缓释制剂，是一种κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂，在美国和欧洲已被批准并作为疼痛适应症的注射剂上市20多年。Nalbuphine目前还没有口服剂型，如Nalbuphine ER。虽然我们认为纳布芬的双重作用机制，即针对中枢神经系统和外周神经系统的作用机制，使纳布芬ER成为治疗慢性瘙痒和其他严重神经介导疾病的一种有希望的潜在疗法，而且纳布芬ER具有安全和耐受性好的潜力，但除了疼痛外，纳布芬还没有得到任何其他适应症的认可。此外，Nalbuphine ER还没有得到任何适应症的批准，包括治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症，这是我们正在进行临床开发的Nalbuphine ER的主要适应症。在美国或欧洲还没有批准治疗中度至重度瘙痒症的治疗方法，我们也不能保证Nalbuphine ER或任何其他未来的产品候选产品，我们可能寻求为这一指示或任何其他严重的神经介导的疾病开发将是有效或安全的，获得监管批准或商业上成功。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

未经FDA批准，我们不允许在美国进行商业化、市场推广或销售任何产品的候选产品。外国监管机构，如EMA，也规定了类似的要求。我们必须完成广泛的临床试验，以证明Nalbuphine ER和任何未来的人类产品候选品的安全性和有效性，并完成所需的监管提交，然后我们才能获得这些批准。我们可能永远得不到这样的批准。

临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要许多年才能完成，而且其结果本身也是不确定的。Nalbuphine ER的临床开发和任何未来的产品候选都很容易在产品开发的任何阶段出现失败的风险，我们可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品的临床开发、营销批准或商业化，包括：

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根据我们正在进行的第2b/3阶段PRISM试验的协议，一旦50%的患者可以评估初级疗效终点，试验的非盲统计学家将审查适当的数据，进行样本大小的重新估计，并建议我们是否应该增加试验中的病人人数，或者我们是否应该因为疗效不足而停止试验。如果我们决定在重新估计的基础上增加试验中的病人人数，那么试验的费用可能会增加，试验的结果可能会被推迟，我们可能需要筹集额外的资金，或者从我们的其他项目中转移资源，推迟我们的其他项目来完成试验。

如果我们被要求在我们所设想的试验和测试之外，对Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品进行额外的临床试验或其他测试，我们无法成功和及时地完成Nalbuphine ER的临床试验或其他测试或任何未来的产品候选产品的测试，这些试验或测试的结果是不利的、不确定的，或者只是稍微有利的，或者与产品候选人相关的安全问题是不可接受的，我们可以：

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我们未能成功和及时地完成Nalbuphine ER的临床试验，以治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症，或治疗任何其他严重的神经中介疾病或任何未来的产品候选产品，并证明获得监管机构批准销售任何此类产品候选产品所需的有效性和安全性，将严重损害我们的业务，并可能导致我们创造收入和实施业务战略的能力丧失或削弱。

我们的临床试验可能无法充分证明Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品的安全性和有效性，这可能会阻止或延迟监管批准和商业化。

在获得对Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过冗长、复杂和昂贵的临床试验证明，该产品候选产品在目标指示中使用是安全和有效的。临床试验费用昂贵，可能需要许多年才能完成，其结果本身就不确定。即使Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品具有有益的效果，也有可能在临床评估过程中，由于各种因素中的一个或多个因素，包括大小、持续时间、设计、测量、进行或分析，不会发现这种效果。例如，我们的Nalbuphine ER治疗伴有结节瘙痒的第二阶段临床试验未能达到其主要终点，试验结束前停止治疗的患者数量对结果有很大影响。相反地，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品的明显正效应，如果有的话，大于实际的正效应。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测纳布芬ER或任何未来产品候选人的毒性或无法耐受，或错误地认为纳布芬ER或任何未来产品候选品在临床评估完成后没有毒性或耐受性不佳。许多制药和生物技术公司在早期发展取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折。, 我们不能肯定，我们不会面临挫折，因为我们继续我们的临床开发纳布芬ER和开发任何其他产品的候选。我们的任何发展计划也有可能在任何时候都被监管机构完全或部分搁置，这将推迟并可能阻止这些项目的进一步发展。

此外，即使我们计划的临床试验已经成功完成，Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品在此类试验中达到了其指定的终点，我们也不能保证FDA或外国监管当局会像我们这样解释结果，而且在我们能够提交产品候选产品供市场营销批准之前，可能需要更多的试验。例如，结节瘙痒患者可能有皮肤疾病引起的瘙痒，而不是瘙痒，并且在我们完成Nalbuphine ER治疗与结节瘙痒相关的第二阶段临床试验之后，FDA与FDA举行了一次会议，提出了需要在我们计划的第三阶段临床试验中充分隔离伴有结节瘙痒的患者群体。虽然纳入标准在我们的PRISM试验要求登记的病人不患有任何活跃的，不受控制的皮肤病，除瘙痒结节，它可能会得出结论，FDA可以得出结论，这不足以确定患者患有瘙痒相关的结节瘙痒，在这种情况下，FDA可能会质疑试验结果的总体有效性。如果FDA或外国监管机构对我们的临床试验结果不满意，就可能会大大推迟批准产品候选人，或者我们可能需要花费大量额外资源，以便进行额外的试验，以支持可能批准产品候选人的可能性。例如，如果Nalbuphine ER没有达到PRISM试验的主要终点，或者FDA不认为试验结果足以支持市场审批申请。, 除了PRISM试验和我们计划进行的第三阶段临床试验外，FDA还可能要求我们进行另一阶段的临床试验，这将使我们承担大量的额外费用，并大大推迟我们治疗结节瘙痒性瘙痒的Nalbuphine ER的开发。

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在我们的临床试验中使用病人报告的结果评估或专业评估，以及高的安慰剂应答率，可能会延迟或损害纳布芬ER的发展，或对我们的临床试验产生不利影响。

由于客观测量瘙痒的困难，在临床试验中对瘙痒的评估通常涉及专业知识的使用。我们的临床试验评估了纳布芬ER在瘙痒指征中的疗效，并以专业人士为主要终点。例如，我们治疗结节瘙痒性瘙痒的Nalbuphine ER第二阶段临床试验的主要终点是报告在7天内从基线到第10周至少减少30%的患者的比例，即WI-NRS评分，这是一个病人报告的从过去24小时内最严重瘙痒的严重程度的11点评估。我们的PRISM试验的主要终点是，根据WI-NRS的测量，在第14周，患者至少比基线提高了4点。专业人士在治疗瘙痒的开发和管理批准中发挥着重要作用。然而，专业人士涉及患者对疗效的主观评价，这种主观性会增加临床试验结果评估瘙痒的不确定性。这类评估可能受到若干因素的影响，并可能每天对任何特定患者，以及在临床试验中的病人和地点差异很大，导致PRO测量的高度变异性。

此外，历史上观察到，评价瘙痒症的优点有很高的安慰剂组反应率。我们在NalbuphineER的一些临床试验中观察到了这一点。例如，在Nalbuphine ER治疗结节瘙痒症的第二阶段临床试验中，我们观察到该试验的改良意向治疗人群的WI-NRS评分从基线上平均下降了1.75分，而Nalbuphine ER剂量为2.14分，每日剂量为81 mg，Nalbuphine ER剂量为2.51分，每日剂量为162 mg。PRO措施的可变性可能大于用于临床试验评估的其他措施，而这种可变性可能会使临床试验设计复杂化，对试验的能力产生不利影响，从而显示出统计上的显著改善，并通过引入额外的不确定因素，一般对临床发展方案产生不利影响。

PRO措施的可变性和相关的高安慰剂应答率对其他正在测试的瘙痒疗法的临床结果产生了不利影响，并可能对我们的Nalbuphine ER的临床发展产生不利影响。FDA还可能要求改变我们目前使用的专业技术，或者表明我们使用的专业技术不足以证明其在瘙痒症中的疗效，有可能推迟纳布芬ER的临床开发，增加我们的成本，并使额外的临床试验成为必要。

如果我们在临床试验中遇到病人登记的延误或困难，我们收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者，以便按照FDA或类似的外国监管机构的要求参加临床试验，我们可能无法启动或继续Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品的临床试验。病人登记是我们临床试验时间安排的一个重要因素，并受到许多因素的影响，其中包括：

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尤其是，我们的Nalbuphine ER临床开发计划能否成功地完成治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症，取决于我们是否有能力吸收足够数量的这种严重情况的患者。在我们的临床试验中，包括PRISM试验和IPF患者慢性咳嗽的第二阶段临床试验，我们在临床试验中遇到了延误和困难，这推迟了我们试验的完成。我们已经采取措施增加注册人数，包括增加临床网站的数量，为网站提供更多的试验管理人员，关闭表现不佳的网站。然而，这些行动可能并不成功。其他公司正在进行临床试验或宣布今后的临床试验计划，在PRISM试验中寻求或可能寻求登记结节瘙痒患者，而IPF患者则在我们的第二阶段临床试验中登记患有IPF的慢性咳嗽患者，患者通常一次只能参加一次试验。此外，尽管美国或欧洲没有批准用于治疗与结节瘙痒相关的瘙痒的药物，但许多患者使用各种非标签治疗，如抗组胺药或加巴喷丁，而这些患者和他们的医生可能不愿意放弃、停止或以其他方式改变使用这种非标签治疗方法来参加我们的临床试验。

我们不能为我们的临床试验登记足够数量的病人可能会导致严重的延误，或者可能要求我们完全放弃一个或多个临床试验。我们临床试验中的注册延迟可能导致Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的开发成本增加，推迟或停止该产品候选产品的开发和批准过程，并危及我们开始销售该产品候选人并从该产品候选产品中产生收入的能力，其中任何一种都可能导致我们公司的价值下降，并在需要时限制我们获得额外融资的能力。

我们面临着与健康流行病和其他广泛爆发的传染病有关的风险，包括新型冠状病毒(COVID-19)，这可能会严重扰乱我们的业务，并影响我们的财务结果。

传染病的大量爆发，以及其他不利的公共卫生发展，可能对我们的业务运作和经营结果产生重大影响。例如，COVID-19的传播影响了全球经济的各个部分，并可能影响我们的业务，包括我们的临床试验活动和供应链的潜在中断。最近爆发的COVID-19最初于2019年12月在中国武汉爆发，此后蔓延到欧洲多个国家，在这些国家我们有活跃的临床试验场所，这导致其中一个网站推迟了新患者的注册，另一个站点需要对患者进行远程监控，其他站点也可以采取类似的行动。COVID-19在全球范围内的持续传播也可能对我们在美国和其他地方的临床试验操作产生不利影响，包括我们招募和留住病人和主要调查人员以及现场工作人员的能力，这些人作为医疗保健提供者，如果地理上发生疫情，可能会增加对COVID的接触。此外，COVID-19疫情可能导致我们临床试验的延误，原因是医院资源优先于疫情，旅行受到限制，患者目前可能不愿意参加试验，或者如果隔离或旅行限制阻碍了病人的行动或中断医疗服务，患者就无法遵守临床试验协议。

COVID-19还可能影响第三方合同研究机构的雇员，他们位于受影响的地理区域，我们依靠这些机构进行临床试验。COVID-19或另一种传染病的传播也可能对我们的第三方供应商的运作产生负面影响，这可能导致我们临床试验中使用的药物产品的供应出现延误或中断。此外，我们还可以采取临时预防措施，以帮助尽量减少病毒对员工的风险，包括暂时要求所有员工远程工作，暂停员工在世界各地的所有非必要旅行，并阻止员工参加行业活动和与工作有关的面对面会议，这可能会对我们的业务产生负面影响。

我们目前无法预测任何潜在的业务关闭或中断的范围和严重程度。但是，如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇停业或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大和负面影响，这可能对我们的业务以及我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

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Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品所引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能在开发过程中被识别出来，并可能延迟或阻止市场批准或限制Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的使用。

Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品所引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能导致我们、机构审查委员会或管理当局中断、推迟或停止此类产品候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签，或导致FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝市场批准。我们不能肯定在今后的临床试验中不会发生严重的不良事件或SAES，这可能导致FDA或类似的外国监管机构中断、推迟或停止此类产品的临床试验，批准比我们希望或延迟或拒绝监管批准更严格的标签。

此外，NalbuphineER作为一种κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂，可能容易受到与具有上述任何一种作用机制的药物相关的副作用的影响。阿片受体激动剂κ-阿片受体激动剂已与耐受性较差的精神副作用，如情绪和精神不适的感觉，或焦虑症，和幻觉，在高剂量。虽然我们认为双κ-阿片受体激动剂和μ-阿片受体拮抗剂的作用机制减少了这种精神副作用的可能性，但我们已经观察到轻微的精神副作用，包括少数报告的轻度兴奋、嗜睡和感觉放松或感觉“高”的病例，在迄今为止的纳布芬ER临床试验中。阿片受体拮抗剂μ-阿片受体拮抗剂有可能促使患者，包括吸毒者，并与呼吸抑制和潜在的心脏风险。Nalbuphine ER的有效成分Nalbuphine的药物标签上有一个阿片类标签，警告严重的、危及生命的或致命的呼吸抑郁，而Nalbuphine ER如果在任何迹象中被批准销售，很可能带有类似的阿片类标签。为了支持我们计划向FDA提交Nalbuphine ER的NDA，我们将被要求进行Nalbuphine ER的临床试验，以评估心脏风险，并且由于阿片与内分泌功能障碍的关联，我们将进行一项临床试验来评估潜在的内分泌副作用。我们不能确定这些副作用中的任何一种通常与阿片类药物或其他副作用有关，将来不会被观察到，或在更严重的程度上观察到。, 或FDA将不要求额外的试验或施加更严格的标签限制，因为这些副作用或其他关切。这种与药物有关的副作用也可能影响患者的招募，或者影响登记病人完成试验的能力，或者导致潜在的产品责任索赔。

在我们的Nalbuphine ER治疗因结节瘙痒引起的瘙痒症的第二阶段临床试验中，最常见的不良反应是恶心、头晕和头痛。在开放的标签延伸试验，恶心，头晕和疲劳报告。在Nalbuphine ER治疗结节瘙痒和开放标签扩展的第二阶段临床试验中，共有4名患者报告了SAES，但没有一例是Nalbuphine ER所致。

在我们对尿毒症瘙痒患者进行的Nalbuphine ER 2b/3期试验中，最常见的不良反应是恶心、呕吐、嗜睡和头晕。在尿毒症瘙痒患者中，SAE是常见的，但主要与相关的基础疾病或与血液透析相关的程序性并发症有关。

如果Nalbuphine ER或任何未来的产品候选品与不良事件或不良副作用相关，或者显示出意想不到的特性，我们可能需要放弃开发，或将该产品候选产品的开发限制在某些用途或亚群体中，从风险利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多最初在临床或早期试验中显示有前途的化合物后来被发现会引起不良或意外的副作用，或引起其他安全问题，从而推迟或阻止该化合物的进一步发展。

许多目前核准的类阿片产品受到限制性营销和分销条例的限制，如果应用于纳布芬ER，可能会限制其使用并损害我们创造利润的能力。

许多目前批准的μ阿片受体激动剂需要风险评估和缓解策略，或REMS，作为其批准的一部分。REMS方案可能需要为病人提供药物指导，需要向保健专业人员提供特殊的沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登记和/或其他风险最小化工具。NalbuphineER有一种μ拮抗剂作用机制，迄今在临床试验中一直耐受性良好，但我们观察到一些轻微的兴奋、嗜睡和感觉放松或“高”的情况，这些都是导致滥用、滥用和成瘾μ类阿片的特点。我们计划进行一项HAL研究，以进一步描述口服纳布芬的滥用潜力。如果HAL研究结果表明Nalbuphine ER可能存在误用、滥用或

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成瘾，或者即使试验表明Nalbuphine ER不具有这种风险，FDA也可能要求我们在Nalbuphine ER的任何商业化方面实施REMS计划。我们不能预测REMS计划是否需要作为FDA批准Nalbuphine ER的一部分，如果需要的话，它可能需要什么要求。对批准或营销的任何限制都可能限制Nalbuphine ER的商业推广、分销、处方或配发，如果批准的话。如果需要REMS程序，取决于REMS需求的范围，该项目可能会显著增加我们将Nalbuphine ER商业化的成本。此外，Nalbuphine ER的风险，如果没有通过拟议的Nalbuphine ER REMS方案得到充分解决，也可能会阻止或推迟对商业化的任何批准。

此外，尽管纳布芬目前没有根据1970年“联邦管制物质法”、“管制药物法”、或美国缉毒署或缉毒署的条例归类为受控物质，但它是获准在美国销售的唯一未被列为受控物质的阿片类镇痛药。根据我们的HAL研究结果、临床试验中的不良事件或其他原因，DEA可能确定Nalbuphine ER应列为受控物质。缉毒署将受控物质作为表一、二、三、四或五种物质加以管制。根据定义，附表一物质没有既定的药用用途，也不能在美国销售或销售。一种药品可被列为附表二、三、四或五，附表二的物质被认为具有最高的滥用风险，并具有更高的管制控制水平，而表五的物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质，因此是监管控制的最低水平。各国还独立管理受管制物质。虽然州管制物质法经常反映联邦法律，因为各州是独立的司法管辖区，但它们也可以单独管理毒品。虽然有些州在缉毒署这样做时会自动对药物进行分类，但在其他州，则必须制定规则或采取立法行动。外国法域的监管当局也可决定将纳布芬ER列为一种受管制物质，在不同但也可能同样繁重的监管下进行。

如果Nalbuphine ER被列为一种受控物质，那么管制的程度将取决于计划的安排，我们和我们的供应商、制造商、承包商、分销商和任何未来的客户将被要求从州、联邦和外国执法和管理机构取得和保持任何适用的登记，并遵守任何适用的州、联邦和外国关于制造、使用、销售、进口、出口和分销受管制物质的法律和条例。此外，如果Nalbuphine ER被归类为一种受控物质，则存在这样一种风险，即此类条例可能限制其用于临床试验的供应，并在未来限制我们生产和销售Nalbuphine ER所需数量的能力，以满足潜在的商业需求。

与受控物质有关的条例规定了制造、标签、包装、测试、配药、生产和采购配额、记录保存、报告、处理、装运和处置。这些条例增加了人员需求，增加了与产品候选产品(包括受控物质)的开发和商业化有关的费用。缉毒署和一些州对处理受管制物质的注册机构进行定期检查。如果Nalbuphine ER被归类为受控物质，不获得和保持所需的登记或不遵守任何适用的条例，可能会推迟或阻止我们开发和商业化Nalbuphine ER，并使我们受到执法行动的制约。缉毒署可寻求民事处罚，拒绝恢复必要的登记，或启动撤销这些登记的程序。在某些情况下，侵权行为可能导致刑事诉讼。由于这些条例的限制性，如果Nalbuphine ER被归类为受控物质，则取决于其计划安排，其商业前景可能受到限制。

临床前研究和临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的结果。

临床前研究和临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。例如，Nalbuphine ER或任何未来的产品候选人可能无法在临床发展中显示出所期望的安全性和有效性，尽管在临床前的研究中显示出了积极的结果，或成功地通过了第一阶段和第二阶段的临床试验。许多制药和生物技术公司在临床早期取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，我们也可能面临类似的挫折。同样，临床试验的设计可以确定其结果是否支持对产品的市场批准，一旦临床试验开始，就不可能对临床试验的设计进行调整。

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在我们完成Nalbuphine ER治疗与瘙痒相关的瘙痒症的第二阶段临床试验结束后，FDA与FDA举行了一次会议，会上FDA告知我们，第二阶段临床试验的结果可能不可靠，并建议我们进行一个额外的第二阶段剂量范围试验，以确定最佳剂量并获得对推荐的主要疗效终点的治疗效果的可靠估计，以便更好地设计和推动我们计划的第三阶段临床试验。在提供这样的建议时，FDA注意到，在第二阶段临床试验中，每个手臂的病人数量很少，三个治疗臂之间的差别很大，而且我们计划将固定剂量治疗时间从第二阶段临床试验的8周增加到PRISM试验的12周。

我们在设计关键临床试验方面的经验有限，临床试验设计中的缺陷可能导致完成临床试验的严重延误，或可能要求我们完全放弃临床试验或进行额外的临床试验。例如，我们设计了我们的PRISM试验，基于假设的中止率，考虑到我们在Nalbuphine ER二期临床试验中观察到的停药率，以治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症。如果登记的患者以高于预期的速度退出PRISM试验，如我们Nalbuphine ER治疗结节瘙痒症的第二阶段临床试验中所发生的那样，或者以与临床站点和治疗臂不一致的比率，我们可能无法达到试验的主要终点，试验的有效性或统计意义可能会受到损害，监管当局可能不会认为试验支持营销批准申请。临床前和临床数据也往往容易受到不同解释和分析的影响。许多制药和生物技术公司认为他们的产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得这些产品候选产品的市场许可。即使我们认为Nalbuphine ER的临床试验结果或任何未来的产品候选产品都值得营销批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，也可能不批准该产品候选产品的营销批准。

此外，我们的Nalbuphine ER治疗瘙痒的一些数据来自于我们的Nalbuphine ER第2期临床试验中的数据子集分析，这些数据来自于我们对结节性瘙痒和尿毒症瘙痒患者的Nalbuphine ER的临床试验。虽然我们相信这些数据可能有助于我们的PRISM试验和其他未来的Nalbuphine ER的第三阶段临床试验的设计，但在揭开掩蔽试验结果之后进行的后特别分析可能会导致引入偏见，并且可能无法预测第三阶段临床试验的成功。

在某些情况下，由于许多因素，同一产品候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括协议中规定的试验程序的变化、患者群体的规模和类型的差异、剂量方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的终止率。如果我们不能在Nalbuphine ER的临床试验或任何未来的产品候选产品的临床试验中获得积极的结果，那么这些产品候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应地，我们的业务和财务前景将受到负面影响。

即使Nalbuphine ER或任何未来的产品候选人获得市场认可，我们或其他人可能会发现，该产品的有效性不如以前所认为的那么有效，或者它会产生以前没有确定过的不良副作用，这可能会损害我们推销该产品的能力。

临床试验是在已同意参与临床试验的一组仔细确定的患者中进行的。因此，我们的临床试验可能表明候选产品的明显正向效应大于实际的正效应(如果有的话)，或者不能识别不良副作用。如果在获得产品候选人批准后，我们或其他人发现该产品的效果不如以前所认为的那么有效，或者造成了以前未确定的不良副作用，则可能发生下列任何一种不良事件：

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任何这些事件都可能损害我们的业务和运营，并可能对我们的股价产生负面影响。

即使nalbuphine err或任何未来的产品候选人获得市场认可，它也可能无法达到医生、病人、第三方支付方和其他医疗机构对商业成功所必需的市场接受程度，在这种情况下，nalbuphine ER的市场机会可能比我们估计的要小，我们可能无法产生可观的收入或盈利。

我们从未将一种产品商业化，即使nalbuphine err或任何未来的产品候选产品得到了适当的营销和销售管理机构的批准，它也可能无法获得医生、病人、第三方支付人和医学界其他人的充分市场接受。即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生也往往不愿意将其病人从现有的治疗方法中转移开来，而且由于被认为有误用、滥用和成瘾的风险，医生可能不愿意开阿片类药物疗法。此外，患者往往适应他们目前的治疗，不想改变，除非他们的医生建议更换产品，或他们被要求转换治疗，因为没有偿还现有疗法。

努力教育医学界和第三方支付者有关Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果Nalbuphine ER或任何未来的产品候选人获得批准，但没有达到足够的市场接受水平，我们可能不会产生重大的收入，我们可能无法盈利。Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品的市场接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于若干因素，包括：

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我们可能会花费有限的资源去追求某一特定的产品候选人或指示，而不能利用可能更有利可图或更有可能成功的产品候选人或迹象。

由于我们的财政和管理资源有限，我们打算把重点放在为我们认为最有可能取得成功的具体迹象开发产品候选人，因为它们在营销认可和商业化方面都有潜力。因此，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他产品候选人或其他迹象，可能证明有更大的商业潜力。例如，我们目前打算将我们的资源集中在Nalbuphine ER的开发上，将其作为我们的主导项目，用于治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症。然而，Nalbuphine ER的发展最终可能被证明是不成功的，或不如其他产品的候选或其他迹象，我们可能选择用我们有限的资源追求。

我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发计划和特定指标的产品候选项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品候选产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选人的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对产品候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销安排，如果Nalbuphine ER或任何未来的产品候选人获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们目前没有销售、营销或分销基础设施，也没有药品销售、营销或分销方面的经验。为了获得任何认可产品的商业成功，我们必须发展一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。如果Nalbuphine ER在我们的任何目标指标中得到FDA的市场批准，我们相信我们将有机会通过我们自己的专注的专业销售机构将其在美国直接商业化。如果Nalbuphine ER在美国境外获得营销批准，我们可以与一个或多个第三方制定各种合作、分销和其他营销安排，使该产品在这些市场上商业化。

我们计划建立集中的能力，使某些适应症的开发项目商业化，我们认为医学专家足够集中，使我们能够通过一个专业销售团队有效地推广产品。开发销售、营销和分销能力将需要大量的资源，将耗费时间，并可能推迟任何产品的推出。我们可能过早地或不必要地承担商业化成本，如果我们为其招聘一支销售队伍并建立营销和分销能力的产品的商业推出被推迟或不因任何原因而发生。这可能是昂贵的，我们的业务和财务前景可能会受到重大影响，如果我们不能保留或重新定位我们的销售和营销人员。此外，我们可能无法在美国雇用或保留一支足够规模的销售队伍，或在我们计划瞄准的医疗市场上拥有足够的专业知识。如果我们不能建立或保留足够的销售力量和营销及分销能力，我们的经营结果可能会受到不利影响。如果一个潜在的合作伙伴拥有我们认为与我们的产品特别相关的开发或商业化专门知识，那么我们可以寻求与该潜在合作伙伴合作，即使我们认为我们可以独立开发和商业化该产品。

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在某些迹象和市场中，我们可能寻求进行合作，我们认为这可能有助于我们的能力，以促进我们的发展，并最终商业化的纳布芬ER或任何未来的产品候选。我们还可能寻求合作，我们认为，实现我们的发展项目的全部商业价值将需要进入更广泛的地理市场或追求更广泛的病人群体或适应症。由于与第三方达成销售、销售和分销服务的安排，我们的产品收入或这些产品收入的盈利能力可能大大低于我们在这些市场直接销售和销售产品的情况。此外，我们可能无法与第三方达成必要的安排，或无法以对我们有利的条件这样做。此外，我们可能对这些第三方几乎没有或根本没有控制权，他们中的任何一方都可能没有投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的产品。

如果我们不建立销售，营销和分销能力，无论是我们自己或与第三方合作，我们将无法成功地商业化任何产品候选人获得营销批准。

我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人在产品开发或商业化之前或比我们更成功。

新产品的开发和商业化具有很强的竞争力。我们预计，我们将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司在Nalbuphine ER或我们可能寻求开发或商业化的任何未来产品方面的重大竞争。我们的竞争对手可能成功地开发、获取或授权技术和产品，这些技术和产品比Nalbuphine ER或我们开发的任何未来产品更有效、更少或更容易忍受副作用或更方便或更便宜，这可能会使任何产品候选产品过时和缺乏竞争力。我们的竞争对手也可以在我们的产品获得批准之前获得FDA或其他市场的批准，这可能导致竞争对手在我们能够进入适用的市场之前建立一个强大的市场地位。

如果Nalbuphine ER被批准用于治疗与结节瘙痒相关的瘙痒，我们预计它将与许多用于治疗结节瘙痒的非标签治疗药物竞争，包括止痒霜和润肤剂、口服或注射抗组胺药Dupixent(Dupilumab)，这是一种可注射的处方药，被批准用于治疗特应性皮炎，用于治疗与瘙痒有关的瘙痒症，加巴喷丁和柳杉碱(前加巴林)，这是批准用于治疗癫痫和神经性疼痛、纳曲酮和紫外线疗法的处方药。我们还预计纳布芬ER可能与目前临床开发的产品竞争，其中包括口服神经激肽-1受体拮抗剂门洛治疗公司正在进行的第三阶段临床试验；线虫，一种抗白细胞介素-31受体A的人源化单克隆抗体，由Galderma开发；KPL-716，一种针对抗癌M受体β的单克隆抗体正在由Kiniksa制药公司开发。此外，许多其他产品的候选产品目前正在临床开发，以治疗其他瘙痒情况和纳布芬ER，如果批准用于治疗与瘙痒相关的瘙痒，结节瘙痒可能面临这些产品的竞争，包括传统药物，一种口服神经激肽-1受体拮抗剂正在开发的Vanda制药，是在第三阶段临床试验慢性瘙痒患者的特应性皮炎。

如果Nalbuphine ER被批准用于治疗与原发性胆管炎(PBC)相关的瘙痒症，我们预计它将与许多用于治疗与慢性肝病相关的瘙痒症的非标签药物竞争，包括pbc，其中可能包括胆汁酸隔离剂，例如胆甾胺，这些药物通常被用作非标签和一般作为一线治疗的药物，尽管它们通常只提供适度的缓解。胆碱在美国被销售为奎斯特兰，在其他许多国家被称为Colestyr，E芬索尔，Ipool，Kolestran，Lipool，Olestyr，Prevalite或泉塔拉。治疗慢性肝病引起的瘙痒，包括pbc，也可能包括抗生素利福平、纳曲酮、抗抑郁药舍曲林，以及光疗和药物，如加巴喷丁和赖里卡(普雷巴林)，这些都是批准用于治疗癫痫和神经性疼痛的处方药。我们还预计纳布芬ER可能会与目前临床开发的产品竞争，包括口服κ阿片受体激动剂korsuva(Difelikefalin)，以及由葛兰素史克公司开发的回肠胆汁酸转运抑制剂linerixibat，这两种药物都处于与pbc相关的瘙痒的第二阶段临床试验中。此外，减少慢性肝病的疗法，如已批准用于治疗PBC的熊去氧胆酸，可以减少治疗与慢性肝病相关的瘙痒症的需要，包括PBC。

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如果Nalbuphine ER被批准用于治疗与特发性肺纤维化(IPF)相关的慢性咳嗽，我们预计它将与目前正在开发的用于治疗与IPF相关的慢性咳嗽的产品候选产品竞争，例如RVT-1601，这是Respi文科公司正在开发的一种克罗莫林钠制剂，并预计它还可能与目前正在开发的用于治疗慢性咳嗽的其他产品候选人竞争，这些公司包括默克公司、Shionogi公司、Bellus治疗公司和Nerre治疗公司。此外，目前正在开发的用于治疗指规数的产品候选产品如果获得批准，有可能减少治疗与指规数有关的慢性咳嗽的需要。

如果Nalbuphine ER被批准用于治疗帕金森病患者的左旋多巴诱发的运动障碍(LID)，我们预计它将与Gocovri和Osmolex竞争，这两种药物分别是由Adamas制药公司和Omotica公司销售的金刚烷胺的延长释放胶囊制剂，我们预计它还可能与目前正在开发的其他产品候选产品竞争，这些公司包括Lundbeck、Addex治疗学和lab治疗学公司。此外，目前正在开发的公司治疗帕金森病的产品候选产品，如果获得批准，有可能减少治疗眼睑的需要。

与我们相比，我们的许多潜在竞争对手单独或与其战略伙伴在研究和开发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得市场批准和使核准产品商业化方面拥有更多的财政资源和专门知识。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些公司还与我们竞争招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床试验场所和病人注册临床试验。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们任何获得营销批准的产品的非专利版本，或者在批准我们产品的非专利版本之前，这些机构不给予我们的产品适当的数据独占期，我们的产品的销售可能会受到不利的影响。

一旦NDA获得批准，其所涵盖的产品将成为FDA出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”或“橙书”中的“参考药物清单”。制造商可以通过在美国提交简写的新药申请(ANDA)，寻求批准参考书药品的非专利版本。为了支持ANDA，非专利药品制造商不需要进行临床试验。相反，申请人通常必须证明其产品具有与参考清单所列药物相同的活性成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制本与参考所列药物具有生物等效性，这意味着它以同样的速度和相同程度被人体吸收。与参考书上市的药品相比，仿制药的上市成本可能要低得多，而生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供仿制药。因此，在仿制药推出之后，任何品牌产品或参考品上市药物的销售中很大一部分可能会被非专利产品所取代。

FDA不得批准一种非专利非专利产品的非专利产品，直到任何适用期的非专利排他性的参考书上市药物已经到期。“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)规定，含有新的化学实体(NCE)的新药具有五年的非专利排他性。具体而言，在授予这种排他性的情况下，除非提交的意见书附有一项关于参考药物的专利无效或不会被仿制产品侵犯的第四款证明，否则在五年期满之前，不得向FDA提交一份ANDA文件，在此情况下，申请人可在批准参考书所列药物后四年提交其申请。目前尚不清楚FDA是否会将我们产品中的活性成分作为NCEs对待，因此，如果NCE获得批准，将给予他们五年的NCE数据独占性。如果我们开发的任何产品没有获得五年的NCE排他性，FDA可以在批准之日后三年批准这类产品的通用版本，但必须要求ANDA申请人对“橙色手册”中列出的我们产品的任何专利进行认证。制造商可能寻求推出这些非专利产品后，适用的营销排他性期限届满，即使我们仍然有专利保护我们的产品。

来自我们开发的任何产品的通用版本的竞争可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并大大限制我们在这些产品上获得投资回报的能力。

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即使我们能够将产品的候选产品商业化，该产品也可能会受到不利的定价法规、第三方支付者补偿措施或医疗改革举措的影响，而这些措施都可能损害我们的业务。

我们开发的任何产品在商业上的成功将在很大程度上取决于在美国和其他国家，该产品的成本将由第三方支付者支付，包括政府卫生行政部门和私营医疗保险公司。如果没有覆盖和补偿，或者补偿只能在有限的水平上获得，我们可能无法成功地将该产品商业化。即使为产品提供保险，经批准的补偿金额也可能不足以使我们制定或维持足以实现投资回报的价格。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品覆盖和补偿政策，产品的承保范围和补偿可能因付款人而有很大差异。因此，保险范围确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，这将需要我们提供科学和临床的支持，以使用任何产品，我们商业化的每一个付款人，没有保证保险和充分的补偿将适用一致或获得在第一次。

与新批准的药物的第三方支付范围和报销有关的不确定性很大。各国对新药的市场批准、定价和报销情况差异很大。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能在某一特定国家获得产品的营销批准，但随后受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延该产品的商业推出，可能会在很长一段时间内，对我们在该国销售该产品所产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个产品候选产品的投资，即使这些产品候选人获得了营销许可。

为自己的病情提供医疗服务的病人通常依靠第三方付款人来偿还与其治疗有关的全部或部分费用。因此，我们将任何产品的候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗的覆盖范围和补偿将从第三方支付。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国和其他国家的医疗保健行业都非常重视控制成本。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售产品的能力。这些付款人可能认为我们的产品(如果有的话)不符合成本效益，而且我们的客户可能得不到保险和补偿，或者不足以让我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上销售。成本控制措施可能导致我们降低产品的价格，这可能导致低于预期的产品收入。如果我们的产品价格(如果有的话)下降，或者如果政府和其他第三方支付者没有提供保险或足够的补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。

我们能够商业化的任何产品的商业潜力在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他组织的报销。如果我们无法按预期水平获得对这些产品的保险或补偿，我们的财务状况就可能受到损害。此外，如果潜在竞争对手目前正在开发的新化合物获得市场批准，我们的目标指标中的治疗费用偿还水平可能会面临下降的压力，这可能会对我们实现和维持盈利能力产生负面影响。

在获得新批准的药物的覆盖面和报销方面也可能出现延误，而且覆盖面可能比FDA或类似的外国监管当局批准该药物的适应症更为有限。此外，报销资格并不意味着在所有情况下或以包括开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何药物。例如，偿还率可能因产品的使用和使用的临床环境而有所不同。偿还率也可以根据已经为较低成本的药品规定的偿还水平计算，也可以纳入其他服务的现有付款中。

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此外，越来越多的第三方付费者需要更高水平的证据来证明新疗法的益处和临床效果，并对新产品的价格提出质疑。我们不能确定我们商业化的任何产品候选人都能得到保险，如果有，偿还率也是足够的。此外，如果对目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的法律作了修改，则药品产品的净偿还额可能会进一步减少。如果我们不能及时从政府资助的和私人的付款人那里获得足够的保险和支付率，我们的任何一个产品候选人，如果我们获得了营销许可，就会严重损害我们的经营业绩，我们为产品商业化而筹集资金的能力，以及我们的整体财务状况。

产品责任诉讼可能会转移我们的资源，使我们承担大量的责任，并限制任何我们可能开发或获得许可的产品的商业化。

由于我们的临床试验，我们面临产品责任索赔的固有风险，尽管我们的临床试验参与者获得了适当的知情同意。如果我们将任何可能开发的产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品在临床测试、制造、营销或销售过程中被发现造成伤害或被发现不合适，我们可能会被起诉。任何这类产品责任索赔可能包括对制造中的缺陷、设计上的缺陷、对产品固有危险的警告、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制产品候选产品的商业化。不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

虽然我们的产品和临床试验责任保险总额至少为500万美元，但我们的保险可能无法完全涵盖我们可能承担的潜在责任。任何产品或临床试验、责任诉讼或其他诉讼的费用，即使是对我们有利的解决，也可能是巨大的。我们将需要扩大我们的保险范围，如果我们商业化任何产品，获得营销批准。如果我们无法以可接受的成本维持足够的保险范围，或以其他方式保护不受潜在的临床试验责任或产品责任索赔的影响，那么Nalbuphine ER或任何未来产品的开发、生产和销售就会受到阻止或抑制，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

与我们依赖第三方有关的风险

我们依靠第三方进行临床试验。如果他们的表现不令人满意，我们的生意就会受到损害。

我们不独立地对我们的产品候选人进行临床试验。我们依赖并期望继续依靠第三方，如临床研究机构或CRO、临床数据管理机构、医疗机构和临床研究人员，对Nalbuphine ER和我们可能开发的任何未来产品进行临床试验。在某些情况下，这些第三方可以终止与我们的合同。我们可能无法订立其他安排，或以商业上合理的条款作出安排。此外，有一个自然过渡时期，当一个新的CRO开始工作的临床试验。因此，可能会出现延误，这可能会对我们满足预期临床发展时间表的能力产生负面影响，并损害我们的业务、财务状况和前景。

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此外，尽管我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的议定书以及适用的法律、管理和科学标准进行。此外，FDA要求我们遵守通常称为“当前良好临床做法”(CGCPs)的标准，以便进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。FDA通过对临床试验发起人、主要调查人员、临床试验场所和机构审查委员会的定期检查来执行这些cGCPs。如果我们或我们的第三方承包商不遵守适用的cgcp，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，并且fda可能要求我们在批准适用的产品候选之前进行额外的临床试验，这将推迟营销审批过程。我们不能确定，在检查后，FDA将确定我们的任何临床试验是否符合cGCPs。类似的监管要求也适用于美国以外的地区，包括国际统一人类使用药品注册技术要求理事会(ICH)。我们还需要注册临床试验，并在政府支持的数据库ClinicalTrials.gov上发布完成的临床试验结果。不这样做可能导致罚款、不利宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的雇员，除了根据我们与承包商达成的协议提供给我们的补救办法外，我们无法控制他们是否将足够的时间、技能和资源用于我们正在进行的发展项目。此外，这些第三方可能与其他商业实体有关系，包括潜在的竞争对手，他们也可能正在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会妨碍他们将适当的时间用于我们的临床项目的能力。第三方可能无法成功地履行他们的合同义务，不能在预期的期限内完成，也不能按照监管要求或我们的协议进行我们的临床试验。例如，我们已经终止了我们以前的临床试验中的临床研究人员，原因是我们怀疑不遵守监管要求。如果我们所依赖的第三方不履行他们的职责、不遵守他们的最后期限或遵守监管要求，我们将无法或可能拖延我们成功地将纳布芬ER或任何未来的产品候选产品商业化的努力。在这种情况下，我们的财务业绩和我们寻求开发的任何产品候选人的商业前景都可能受到损害，我们的成本可能增加，我们可能无法创收或盈利。

我们与第三方签订合同，为临床试验生产、储存、包装和销售Nalbuphine ER，包括单一的有效成分供应商，并期望在今后Nalbuphine ER和任何未来产品候选产品的开发和商业化努力中，继续依赖第三方提供这些服务。

我们目前没有制造设施，而且有足够经验监督制造过程的人数相对较少。我们依赖并计划继续依靠合同制造商和其他第三方承包商为我们的临床试验生产、储存、包装和销售药物和药品产品。如果我们的任何产品候选人获得监管批准，我们计划继续依赖合同制造商，以及潜在的合作伙伴，生产此类产品的商业数量。我们可能无法与合同制造商或任何其他第三方承包商签订任何进一步的协议，也可能无法以可接受的条件或在需要时这样做。即使我们能够与这些第三方承包商达成协议，对第三方承包商的依赖也会带来额外的风险，包括：

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我们与任何一家合同制造商没有长期供应协议.如果我们现有的任何制造商因任何原因而无法使用，我们可能会在识别或合格替换方面出现延误。我们的合同制造商或其他第三方承包商的任何业绩失败，我们用来存储和销售药物和药物产品，可能会破坏我们的业务，并推迟临床开发或市场批准的纳布芬ER或任何未来的产品候选产品，或任何结果产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们还依赖并计划继续依赖单一供应商Mallinckrodt生产盐酸纳布芬药物。我们没有与Mallinckrodt签订保证供应数量或价格的协议。在获得盐酸纳布芬药物方面的任何重大拖延、成本的增加或供应的减少，都会大大推迟纳布芬ER的生产，这可能会对我们目前和计划进行的临床试验的时间以及潜在的管制批准和Nalbuphine ER的商业化产生不利影响。虽然我们相信有其他的供应来源可以满足我们对纳布芬药物的临床和商业需求，但我们没有资格提供任何替代来源，也不能保证我们能够及时、以商业上合理的条件或根本不与任何此类来源建立关系。

如果nalbuphine ER或任何未来的产品候选人得到任何监管机构的批准，我们将需要与第三方合同制造商就这些产品的商业生产和分销达成协议。此外，我们可能会面对进入制造设施的竞争，因为可能有数目有限的合约制造商在cgmp下运作，而这些制造商可以制造任何这类产品。因此，我们可能无法以令人满意的条件与第三方制造商达成协议，及时或根本不可能拖延我们的商业化努力。

第三方制造商必须遵守美国以外的cgmp和类似的监管要求，例如ich。我们的第三方制造商使用的设施必须在我们提交NDA后，并在潜在批准适用的产品候选之前，由fda批准。类似的规定适用于在国外使用或销售的产品制造商。我们不控制制造过程，完全依赖于我们的第三方制造商是否符合适用于纳布芬ER生产的监管要求。我们预计，我们将同样依赖第三方制造商的Nalbuphine ER在商业规模或任何未来的产品候选。如果我们的制造商不能成功地生产符合我们的规格或FDA和任何适用的外国监管机构的严格监管要求的药物或药品产品，他们将无法获得其生产设施的适用批准。如果这些设施不被批准用于商业制造，我们可能需要找到替代的制造设施，这可能导致在获得批准的适用产品候选人和任何未来的商业化努力方面出现延误。

此外，我们的制造商正在接受FDA和相应的州和国外机构的定期检查，以确保在收到任何产品候选产品的营销批准之前和之后遵守cGMP和类似的监管要求。其中一些检查可能是不事先通知的。如果我们的任何制造商不遵守适用的cgmp或其他监管要求，可能会对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、操作限制、扣押或召回产品候选产品、中断供应和刑事起诉，其中任何一种都可能严重影响Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的现有供应，损害我们的业务、财务状况和经营结果。

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我们目前和预期的未来依赖于其他公司生产Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品，可能会损害我们未来的利润率和我们在及时和竞争的基础上将任何获得营销批准的产品商业化的能力。

我们可能寻求建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立它们，我们可能不得不改变我们的发展和商业化计划。

虽然我们还没有进入任何合作迄今为止，我们可能寻求建立一个或多个合作，以开发和商业化的纳布芬ER或任何未来的产品候选。潜在的合作者可能包括大型和中型制药公司、区域和国家制药公司、生物技术公司和学术研究机构。此外，如果我们能够从外国监管当局获得任何产品候选人的营销批准，我们打算与国际生物技术或制药公司建立战略关系，使这些产品在美国境外商业化。

在寻找合适的合作者方面，我们面临着巨大的竞争。大型制药公司最近出现了大量的商业组合，导致未来潜在合作者的数量减少。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括我们的产品候选人与竞争的产品候选人的潜在区别、临床试验的设计或结果、获得FDA或类似外国监管机构批准的可能性以及任何此类批准的监管途径、产品候选的潜在市场、生产和向患者交付产品的成本和复杂性以及现有的或潜在的竞争产品。协作者还可以考虑其他产品的候选方案或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这种合作是否比与我们的协作更具吸引力。我们未来达成的任何合作协议也可能限制我们参与其他潜在合作或开发特定产品候选人的能力。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本就合作进行谈判。如果我们不能这样做，我们可能不得不限制我们寻求合作的产品候选人的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟该产品候选产品的潜在商业化。, 缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支以资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步发展我们的产品候选人，或将他们推向市场并创造产品收入。

如果我们建立一个或多个协作，所有与产品开发、监管审批和商业化有关的风险在本年度10-K表报告中都将适用于任何此类未来合作者的活动。

如果我们与第三方合作开发Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品，我们的前景将在很大程度上取决于这些合作的成功。

我们可能寻求与第三方的合作，以开发或商业化的纳布芬ER或任何未来的产品候选。如果我们加入任何这样的合作，我们将有有限的控制资源的数量和时间，我们的合作者将致力于开发或商业化的任何这类产品的候选。我们从这些安排中获得收入的能力将取决于任何未来的合作者能否成功地履行这些安排中分配给他们的职能。此外，任何未来的合作者都有权在商定的条款到期之前或期满时放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括供资义务。

66

涉及产品候选人的合作将构成若干风险，包括：

合作协议可能不会以最有效的方式或根本不导致产品候选产品的开发或商业化。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不履行我们对第三方现有和未来的知识产权许可所规定的义务，我们就可能失去对我们的业务至关重要的许可权，或者对此类知识产权的许可人造成损害。

我们与Endo制药公司签订了独家许可协议。在此基础上，我们获得了某些专利权，并了解如何开发和商业化在任何制剂中含有盐酸萘布芬的产品，包括延长释放制剂，如纳布芬ER。我们也是与罗格斯大学签订的独家许可协议的缔约方，根据该协议，我们已经批准了某些专利权，以及如何开发和商业化将纳布芬用于任何人类或动物用途的产品。我们将来可能会向其他人寻求更多的许可证，以开发和商业化更多的产品候选人或技术。这些许可证可能不提供在所有期望的使用领域和在我们将来可能希望开发或商业化产品候选人的所有领土上使用相关知识产权的专有权利。如果有的话，我们也可能无法以合理的成本或合理的条件获得额外的许可证。

67

我们现有的许可协议对我们施加了各种勤奋、发展和商业化、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们也期待着未来的许可协议将强加给我们。如果我们未能履行本协议规定的实质性义务，或者我们面临破产事件，许可人可能有权终止许可或将许可转换为非独家许可，在这种情况下，我们可能需要谈判一个新的或恢复的许可证，以较不优惠的条件，或将不能完全销售，或完全市场的产品所涵盖的许可证。任何这样的事件都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

还可能就许可协议下的知识产权产生争议，包括：

如果我们的知识产权纠纷妨碍或损害了我们以可接受的条件维持这些许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化任何受影响的产品候选产品。

如果我们不能为Nalbuphine ER或任何未来的产品候选人获得和保持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，竞争对手可以开发和商业化类似或相同的产品候选产品，我们成功地将该产品候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们能否在美国和其他国家获得和维持对Nalbuphine ER和任何未来产品的专利保护。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，从而损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专利地位，我们在美国和其他国家对Nalbuphine ER的使用方法和配方进行了专利许可，起诉了额外的专利，并提出了专利申请。专利申请和批准过程昂贵且耗时.我们可能无法以合理的成本、及时或完全不可能提出和起诉所有必要或可取的专利申请。

我们许可专利权的协议可能不能使我们控制对专利的起诉或维护，因此我们可能无法控制提出了哪些主张或论点，也可能无法确保、维持或成功地从这些专利权中强制执行必要或可取的专利保护。我们可能无法对某些专利和专利申请的专利起诉和维护拥有初级控制权，因此，我们不能保证这些专利和申请将以符合我们业务最大利益的方式受到起诉。我们不能确定我们的许可人或其他负责任的第三方是否已经或将按照适用的法律和条例进行专利起诉和维护活动，或将导致有效和可执行的专利。在准备或提交我们的专利或专利申请方面可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权要求、发明权、索赔范围或专利术语调整方面。如果我们、我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人未能建立、维持或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或取消。如果我们的许可人或任何未来的合作伙伴、合作者、许可人或被许可人不同意或不与我们充分合作起诉、维护或执行任何专利权，这些专利权可能会受到损害。我们，我们的许可人和任何未来的合作伙伴、合作者、许可人和被许可人也可能无法确定在开发和商业化活动过程中所作发明的可专利方面，否则获得专利保护为时已晚。因此, 我们可能会错失加强专利地位的潜在机会。任何这些结果都可能损害我们防止第三方竞争的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。

68

生物技术和制药公司的专利地位普遍存在很大不确定性。到目前为止，在美国或许多外国法域尚未出现关于生物技术和制药专利允许的索赔范围的一贯政策。此外，药物化合物专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这些问题一直是许多诉讼的主题。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。

待决的专利申请不得对在此类申请中使用所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到专利从这类申请中发出。假设其他可申请专利的要求得到满足，目前第一个提出专利申请的人一般有权申请专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，第一个发明的人获得了专利。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定我们是第一个在专利或待决专利申请中提出要求的发明，也不能确定我们是第一个对这些发明提出专利保护的。同样，我们也不能确定，我们所做或可能许可或购买专利权的当事方是第一个提出相关要求的发明，或者是第一个为其申请专利保护的当事方。如果第三方在2013年3月15日或之前就我们的专利或申请中提出的发明提出专利申请，这些第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请专利主张所涵盖的任何主题事项的人。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，这些第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。

此外，由于专利的签发对其发明权、范围、有效性或可执行性没有定论，我们的专利或待决专利申请可能会在美国和其他国家的法院或专利局受到质疑。没有任何保证，所有与我们的专利和专利申请有关的潜在相关的现有技术已经找到。如果存在这样的现有技术，可以用来使专利失效，或者阻止专利从待决的专利申请中颁发。例如，此类专利申请可能需要向美国专利和商标局(USPTO)或世界各地的其他专利局提交第三方预发专利申请。另外，我们也可能在美国或其他国家参与授予后审查程序、反对意见、推导、程序、复审、当事方间审查或干涉程序，对我们拥有权利的专利或专利申请提出质疑，包括我们赖以保护业务的专利。在任何这类质疑中的不利决定可能导致专利主张的丧失或专利主张的缩小、失效或无法全部或部分强制执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同产品或产品候选产品或使其商业化的能力，或限制Nalbuphine ER或我们未来任何产品候选产品的专利保护期限。此外，鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。此外, 虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或发展的雇员和承建商，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能执行与每一方的协议，而事实上，每一方都构思或发展我们认为属于我们自己的知识产权。因此，我们的知识产权的发明权或所有权将来可能会受到挑战。

69

美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。此外，外国法律保护我们的权利的程度和方式不得与美国法律相同。例如，包括欧洲等重要商业市场在内的各个法域的专利法比美国法律对人体处理方法的可专利性限制得更多。

我们已经或可能获得或许可的专利可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避专利。我们的竞争对手也可能寻求批准，以销售他们自己的产品，类似或其他竞争的任何产品，我们能够开发和商业化。或者，我们的竞争对手可以通过向FDA提交ANDA，声称我们拥有或授权的专利是无效的、不可执行的或不被侵犯的，从而寻求销售任何已批准产品的通用版本。在这种情况下，我们可能需要捍卫或主张我们的专利，或两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可执行，或者发现竞争对手正在以非侵权的方式进行竞争。因此，即使我们拥有有效和可执行的专利，这些专利仍可能无法提供保护，使我们免受竞争产品或程序的影响，足以达到我们的商业目标。

根据我们与第三方的许可协议条款，我们有权，但没有义务，控制我们的许可专利的执行，或为声称这些专利无效的任何索赔辩护。即使我们追求这样的执法或辩护，我们将需要我们的许可人的合作，不能保证我们会收到它和条件。我们不能肯定我们的许可人是否会分配足够的资源，或优先执行这些专利或为这些要求辩护，以保护我们在被许可专利中的利益。如果我们不能获得专利保护，或者对第三方强制执行现有或未来的专利，我们的竞争地位和经济状况就会受到损害。

如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的产品的价值可能受到负面影响，我们的业务将受到损害。

除了专利所提供的保障外，我们在知识产权的某些方面，亦倚赖商业秘密的保障。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与我们的雇员、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、供应商和其他第三方等能够接触到这些秘密的各方签订保密和保密协议。我们还与员工和某些顾问签订了保密、发明或专利转让协议。与我们签订该协议的任何一方，可能会违反该协议，并披露我们的专有资料，包括我们的商业机密，而我们可能无法就这些违反协议的行为获得充分的补救。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。此外，如果我们认为维护我们的商业秘密的措施不够充分，我们可能对第三方挪用商业秘密的行为没有足够的追索权。此外，如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们无权阻止该第三方或他们向其传播这些技术或信息的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

我们的竞争对手可能侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并转移了我们的管理和科学人员的时间和注意力。我们对被认为是侵权者提出的任何索赔，除了声称我们的专利无效或不可强制执行之外，还可能引起这些当事方对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利，或者两者兼而有之。在任何专利侵权程序中，法院都有可能裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可执行，而且我们无权阻止另一方使用所涉发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到维持，法院也会对该专利的效力进行解释。

70

以我们的专利要求不包括发明为理由，狭义地或决定我们无权阻止另一方使用所争论的发明。在涉及我们的一项或多项专利的诉讼或程序中，不利的结果可能限制我们向这些当事方或其他竞争对手主张这些专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方生产和销售类似或有竞争力的产品的能力。同样，如果我们提出商标侵权主张，法院可以裁定我们所声称的商标无效或不可强制执行，或者我们声称侵犯商标的一方拥有高于有关商标的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用这些商标。

即使我们确立侵权行为，法院也可能决定不对进一步的侵权行为发出强制令，而只判给金钱损害赔偿，这可能是一种适当的补救办法，也可能不是一种适当的补救办法。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能因在诉讼期间披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生不利影响。此外，我们亦不能保证有足够的财政或其他资源，以提出和进行这类侵权申索，而这类申索通常会持续数年，需要大量资源。即使我们最终在这类诉讼中占上风，这种诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移，也可能超过我们从诉讼中获得的任何利益。

如果我们因侵犯第三方的知识产权而被起诉，这种诉讼可能代价高昂，耗费时间，其结果将是不确定的，它可能阻止或推迟我们开发或使Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他所有权的情况下开发、制造、销售和销售产品的能力。第三方可能拥有美国和非美国颁发的专利申请，以及与治疗我们正在开发的疾病适应症的化合物和方法有关的专利申请，或者在将来开发Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品的专利申请。如果发现任何第三方专利或专利申请包括nalbuphine err或任何未来的产品候选产品或他们的使用方法，我们可能无法自由地按计划生产或销售产品候选产品，除非获得许可，这可能无法在商业上合理的条件下获得，或者根本没有。

在生物技术和制药业中有大量知识产权诉讼，我们可能成为涉及我们的Nalbuphine ER或任何未来产品候选人的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的当事方，或受到这种诉讼或其他诉讼的威胁，包括向USPTO提出的干涉诉讼。可能有第三方专利或专利申请，对与纳布芬ER或任何未来产品候选产品有关的材料、配方、制造方法或处理方法提出索赔。由于专利申请可能需要数年时间才能发出，因此目前可能会有一些待决的专利申请，而这些申请日后可能会导致Nalbuphine ER或任何未来的产品候选者可能被控侵犯专利。知识产权诉讼的结果受制于无法预先适当量化的不确定性。制药和生物技术工业产生了大量的专利，包括我们在内的工业界参与者可能并不总是清楚这些专利涉及各种产品或使用方法。专利的范围由法院解释，解释并不总是一致的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的产品候选者、产品或方法要么不侵犯有关专利的专利主张，要么证明相关专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明无效是困难的。例如，在美国，证明无效需要提供明确和令人信服的证据，以克服已颁发专利所享有的有效性推定。即使我们在这些诉讼中取得了成功, 我们可能会招致大量费用，我们的管理人员和科学人员的时间和注意力可能会被转用于进行这些程序，这可能会严重损害我们的业务和经营结果。此外，我们可能没有足够的资源使这些行动取得圆满成功。

71

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造或使侵权产品的候选产品或产品商业化。或者，我们可能需要从该第三方获得许可证，以便使用侵权技术并继续开发、制造或销售侵权产品的候选产品或产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术；或者或者，它还可以包括阻碍或消除我们在商业市场上成功竞争的能力的条款。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现侵权行为，我们将无法将Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品商业化，或迫使我们停止一些可能损害我们业务的业务运作。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

美国和其他司法管辖区对专利法的修改一般会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品的能力。

就像其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，尤其是专利。在生物制药行业获取和执行专利涉及到技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时且本质上不确定。美国最近的专利改革立法，包括“莱希-史密斯美国发明法案”(Leahy-Smith America Investents Act)，可能会增加这些不确定性和成本。2011年9月16日，“美国发明法”(American Invoents Act)签署成为法律，许多实质性改革于2013年3月16日生效。“美国发明法”对美国专利法进行了部分改革，将美国专利制度从“发明第一”制度改为“第一发明人提出申请”制度，扩大了现有技术的定义，并发展了一种授权后审查制度。这项立法改变了美国专利法，可能会削弱我们在2013年3月16日后提出的申请在美国获得专利保护的能力。

此外，“美国发明法”制定了新的程序，对美国已颁发的专利的有效性提出质疑，包括批出后审查和当事方间审查程序，一些第三方一直在利用这些程序取消竞争对手颁发的专利的部分或全部权利要求。对于生效日期为2013年3月16日或以后的专利，第三方可在自该专利签发起9个月的时间内提出申请申请。如果专利在2013年3月16日前生效，则可在专利签发后立即提交当事人间复审申请。当事人间复审申请可以在申请批准后审查申请的九个月期限届满后提交，申请生效日期为2013年3月16日或以后。授予后复审程序可以以任何无效为由提起，而当事人之间的复审程序只能根据公布的现有技术和专利提出无效质疑。USPTO的这些对抗性诉讼在美国联邦法院的诉讼中没有对美国专利的有效性进行推定，而且比在美国联邦法院的诉讼中使用的举证责任更低。因此，通常认为竞争对手或第三方在USPTO授予后审查或各方间审查程序中使美国专利失效比在美国联邦法院的诉讼中无效更为容易。如果我们的任何专利在这样的USPTO程序中受到第三方的质疑，就不能保证我们或我们的许可人或合作者将成功地捍卫该专利，这将导致我们失去被挑战的专利权。

近年来，美国最高法院对若干专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有人的权利。此外，最近有人建议对美国和其他国家的专利法作进一步修改，如果通过，可能会影响我们执行专利的能力。除了对我们今后获得专利的能力越来越不确定之外，这一系列事件还对一旦获得的专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家相关立法机构的未来行动，有关专利的法律和法规可能会发生不可预测的变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。

72

我们可能无法在全世界执行我们的知识产权。

在全世界所有国家为我们的产品候选人申请、起诉和辩护专利的费用将是惊人的，而且在美国以外的一些国家，我们的知识产权范围也不如美国那么广泛。在某些国家，特别是在发展中国家，可申请专利的要求可能有所不同；因此，即使在我们确实寻求专利保护的国家，也无法保证任何专利都会涉及我们的产品。我们的竞争对手可以将侵权产品出口到我们没有专利保护的地区，或者我们可以获得专利保护，但专利执行力度不如美国的地区，而且我们签发的或获得许可的专利以及未来的任何专利主张或其他知识产权可能不足以有效或不足以阻止它们这样竞争。

此外，我们保护和执行我们的知识产权的能力可能会受到外国知识产权法未预料到的变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律没有提供与美国和欧洲法律相同的知识产权保护。在某些外国法域，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。包括印度、中国和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权的强制执行。这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或盗用我们的其他知识产权。例如，许多外国都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实践我们的发明。

我们许可专利权的协议可能不能给予我们足够的权利，使我们能够继续执行我们获得许可的专利，或为声称这些专利无效(或对执行或抗辩的控制)在所有相关法域的专利权利无效的任何索赔进行辩护，如果要求可能不同的话。

在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，不论是否成功，都可能导致大量费用，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移到其他方面。此外，这种程序可能使我们的专利面临被狭义地失效或解释的风险，使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔要求。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。此外，虽然我们打算为我们能够开发的任何产品在主要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在所有司法管辖区展开或维持类似的努力，而我们可能希望在这些地区推广任何这类产品。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的雇员或我们盗用了他们的知识产权，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员和执照持有人的雇员，包括我们的高级管理人员，曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括一些可能是竞争对手或潜在竞争对手的公司。其中一些雇员，包括我们高级管理层的每一位成员，执行了所有权、不披露、不竞争和非邀约协议，或类似的协议。虽然我们试图确保我们的雇员在其工作中不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，称我们或这些雇员使用或披露了任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要进行诉讼，以对此类索赔进行抗辩。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可以被要求从第三方获得许可证，以便将Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品商业化。这种许可证可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

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此外，虽然我们通常要求可能参与开发知识产权的雇员、顾问和承包商执行将这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法执行与事实上开发我们自己的知识产权的每一方之间的协议，这可能导致我们或对我们提出与这些知识产权的所有权有关的要求。如果我们不起诉或辩护任何这类索赔，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或为此类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并使我们的高级管理人员和科学人员分心。

获得和维护专利保护取决于政府专利机构对各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

专利和申请的定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府费用必须在专利和申请期内分几个阶段支付给美国专利贸易组织和美国以外的各种政府专利机构。美国专利贸易组织和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利发布后遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然疏忽的过失在许多情况下可以通过支付滞纳金或按照适用的规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致有关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不遵守事件包括但不限于未在规定的时限内对官方行动作出反应、不支付费用和不适当地使正式文件合法化和提交。如果我们不能保持包括Nalbuphine ER或任何未来产品候选人的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

如果我们不能以商业上合理的条件从第三方那里获得许可证，我们的业务就会受到损害。

我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术将Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可证。如果我们不能授权这样的技术，或者我们被迫在不利的条件下许可这样的技术，我们的生意可能会受到物质上的伤害。如果我们不能获得必要的许可证，我们可能无法开发或商业化受影响的产品候选人，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有这种知识产权的第三方可以要求禁止我们的销售，或者要求我们有义务支付特许权使用费和/或与我们的任何销售有关的其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，这可以使我们的竞争对手获得与我们许可的相同技术。

与监管审批和其他法律法规事项有关的风险

如果FDA不得出结论认为，纳布芬ER用于治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症或任何其他开发项目符合FDCA第505(B)(2)条或第505(B)(2)节的要求，或者如果此类项目的要求不像我们预期的那样，这些项目的批准途径可能会比预期的要长得多，费用要大得多，带来的并发症和风险也要大得多，而且在任何情况下都不可能成功。

我们开始了Nalbuphine ER治疗结节瘙痒性瘙痒的Nalbuphine ER的阶段2b/3 PRISM试验，并期望在FDA第505(B)(2)调节通路下进行Nalbuphine ER治疗结节瘙痒相关瘙痒的第3期临床试验。1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”或“Hatch-Waxman法”在FDCA中增加了505(B)(2)条。第505(B)(2)节允许提交NDA，其中至少一些批准所需的信息来自于申请人没有进行或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权，这可能会加快Nalbuphine ER治疗与结节瘙痒相关的瘙痒和任何未来产品候选品的开发计划，从而可能减少我们为了获得FDA批准而需要生成的临床前和临床数据的数量。然而，虽然我们认为Nalbuphine ER是一种现有药物或生物的重新配方，因此不会被视为一种新的化学实体，即NCE，但根据第505(B)(2)节或类似的调节途径提交NDA并不排除FDA确定Nalbuphine ER是NCE，因此没有资格根据这种调节途径进行审查。

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如果FDA不允许我们按照预期执行第505(B)(2)条或类似的监管途径，我们可能需要进行额外的临床前实验和临床试验，提供更多的数据和信息，并达到更多的标准以获得监管批准。如果发生这种情况，获得FDA批准Nalbuphine ER治疗与结节瘙痒相关的瘙痒症和任何未来产品候选品以及与这些产品候选产品相关的并发症和风险所需的时间和财政资源可能会大大增加。此外，如果无法执行第505(B)(2)条或类似的监管途径，新的有竞争力的产品会比我们的产品候选者更快地进入市场，这很可能损害我们的竞争地位和前景。即使我们获准执行第505(B)(2)条或类似的规管途径，我们的产品候选人也可能得不到商业化所需的批准。

此外，尽管过去几年林业发展局根据第505(B)(2)条批准了若干产品，但某些竞争对手和其他竞争者反对林业发展局对第505(B)(2)节的解释。如果林业发展局对第505(B)(2)条的解释受到成功质疑，可能要求林业发展局改变其505(B)(2)条的政策和做法，这些政策和做法可能会推迟甚至阻止林业发展局批准我们根据第505(B)(2)条提交的任何NDA。此外，制药业具有高度的竞争力，第505(B)(2)节对NDA作了特殊规定，目的是保护第505(B)(2)节中提到的先前核准药物的赞助者的专利权。根据任何诉讼的结果，这些要求可能导致专利诉讼和对我们未来可能的NDA批准的强制性拖延长达30个月。经过批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书，要求推迟对待决产品的批准，或对其施加额外的批准要求，这是司空见惯的事。如果成功，这类请愿书可能会大大推迟甚至阻止新产品的批准。然而，即使FDA最终拒绝了这样一份请愿书，FDA在考虑和回应请愿时也可能会大大推迟批准。此外，即使我们能够为我们的产品候选人利用第505(B)(2)条的监管途径，也不能保证这将最终导致更快的产品开发或更早的批准。

此外，即使我们的产品候选人是根据第505(B)(2)条的规定获得批准的，有关批准可能会受到指定用途的限制，或受其他批准条件的限制，或可能载有为监察该等产品的安全或效能而须进行昂贵的售后测试及监察的规定。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，监管审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，而且可能妨碍我们获得Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品商业化的批准。因此，我们无法预测何时、是否、以及在哪些地区，我们将获得营销批准，以使产品候选产品商业化。

产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销、推广和分销受到FDA和类似外国监管机构的广泛监管。我们不允许在美国销售Nalbuphine ER或任何其他产品，除非我们获得FDA或其他国家的NDA批准，除非我们得到美国以外适用的监管机构的市场批准。我们没有为美国或任何其他地区的任何产品候选人提交申请或获得营销批准。我们的经验有限，在进行和管理必要的临床试验，以获得市场批准，包括FDA批准的NDA。

在美国和其他国家，获得营销批准的过程是漫长、昂贵和不确定的。如果获得批准，可能需要许多年，而且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。要获得营销批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向管理当局提供每种治疗指示的辅助信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得营销批准还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。FDA或其他监管机构可能会认定，Nalbuphine ER或任何未来产品的候选产品都不安全和有效，只是中度有效，或具有不良或非预期的副作用、毒性或其他无法获得市场许可或阻止或限制商业用途的特性。任何营销批准，我们最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

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此外，在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规、条例或指南的修改或颁布或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能造成批准或拒绝申请的延误。监管当局在审批过程中有相当大的酌处权，可拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止对产品候选产品的市场批准。任何营销批准，我们最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

任何拖延或未能获得必要的批准和批准都会对我们从特定产品候选产品中产生收入的能力产生负面影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

我们已经进行、正在进行并打算在未来进行Nalbuphine ER的临床试验，并可能在美国以外的地点为任何未来的产品候选人进行临床试验。FDA可能不会接受在这些地点进行的试验的数据，而在美国境外进行的试验可能会使我们面临额外的延误和费用。

我们已经进行、正在进行并打算在未来进行Nalbuphine ER的临床试验，并可能在美国以外的试验地点为任何未来的产品候选人进行临床试验。虽然FDA可以接受在美国以外地区进行的临床试验的数据，但接受这些数据要受FDA规定的某些条件的限制。例如，临床试验必须由符合cgcp要求的合格调查人员精心设计和实施。FDA必须能够验证来自试验的数据，包括必要时通过现场检查。试验人群还必须具有与美国人口相似的特征，而且这些数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践，除非所研究的疾病通常不发生在美国。此外，虽然这些临床试验受到适用的当地法律的制约，但FDA对数据的接受将取决于它是否确定这些试验也符合所有适用的美国法律和法规。不能保证FDA将接受在美国以外进行的试验的数据。如果FDA不接受我们在美国以外进行的任何试验的数据，它很可能导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，拖延或永久停止我们的Nalbuphine ER或适用的未来产品候选产品的开发。

此外，在美国境外进行临床试验可能对我们产生重大的不利影响。进行国际临床试验所固有的风险包括：

76

如果不能在外国获得营销批准，Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品将无法在其他国家销售。我们在美国获得的任何营销许可都不能保证在外国的市场营销批准。

为了在欧洲联盟和其他外国管辖区销售和销售产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的市场审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，产品必须经批准才能在该国销售。如果有的话，我们可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。我们可以申请营销批准，但没有获得必要的批准，使任何产品在任何市场上商业化。获得非美国监管机构的批准和遵守非美国监管要求可能会给我们造成严重的延误、困难和成本，并可能推迟或阻止任何国家引进任何产品候选人。此外，如果我们未能获得在美国以外市场销售产品所需的非美国批准，或者如果我们不遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将被削弱，我们充分发挥Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能受到不利影响。

此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。迄今为止，联合王国和欧洲联盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。仍有许多问题尚未解决，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国不会接受与欧洲联盟在监管方面的高度一致。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，任何拖延获得或无法获得任何营销许可的情况，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国为我们的产品候选人寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

FDA无法保证快速指定、授予优先审查状态或突破性治疗状态，而且在任何情况下，可能实际上不会导致更快的发展或监管审查或批准过程，而且也不会保证FDA批准Nalbuphine ER或任何未来的产品候选产品。

我们可能有资格获得快速通道指定，优先审查或突破治疗状态的产品，我们可能会开发。如果某一产品候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，且该产品候选人显示有可能解决这种疾病或状况未得到满足的医疗需求，则产品候选赞助商可申请fda快速通道指定。如果产品候选提供治疗方面的重大进展，产品候选赞助商可以申请FDA优先审查状态。此外，如果某一产品的候选产品单独或与一种或多种其他药物一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破性疗法，而且初步的临床证据表明，该产品的候选产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改善。FDA有广泛的酌处权是否批准这些指定，所以即使我们认为某一特定的产品候选人有资格获得这种指定或地位，FDA也可以决定不授予它。此外，即使我们确实得到这样的指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比传统的FDA程序，并没有任何保证，该产品的候选将得到FDA批准。

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即使我们获得了一种产品的市场批准，这种产品的审批条件和持续监管也可能限制我们生产和销售产品的方式，这可能会损害我们创造收入的能力。

一旦获得了营销批准，被批准的产品及其制造商和营销者将受到不断的审查和广泛的监管。因此，我们将被要求遵守任何产品的广告和促销要求，我们获得营销许可。与处方药有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品批准的标签中的信息保持一致。因此，我们将无法推广任何产品，我们开发的迹象或用途，但他们是未经批准的。

此外，核准产品的制造商和这些制造商的设施必须遵守食品和药品管理局的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录、文件和报告要求。我们和我们的合同制造商可能会受到FDA的定期不事先通知的检查，以监测和确保遵守cgmp。

因此，假设我们获得一个或多个产品的市场批准，我们和我们的合同制造商将继续花费时间、金钱和精力在多个监管合规领域，包括制造、生产、产品监督和质量控制。

如果我们不能遵守审批后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对任何产品的市场批准，而我们销售任何未来产品的能力也可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利能力产生不利影响。此外，遵守审批后规定的成本可能会对我们的经营结果和财务状况产生负面影响。

我们预计，任何在美国上市的Nalbuphine ER的监管审批都将受到指示的限制。如果我们不遵守或被发现违反了食品和药物管理局和其他限制推广Nalbuphine ER用于未经批准的用途的规定，我们可能会受到刑事处罚、大量罚款或其他制裁和损害赔偿。

如果我们的临床试验是成功的，我们打算寻求批准市场纳布芬ER治疗瘙痒相关的结节性瘙痒。如果我们获得规范的批准，以市场Nalbuphine ER与治疗瘙痒相关的指示声明，结节瘙痒，我们期望被禁止销售纳布芬ER使用任何有关治疗瘙痒的宣传声明。Nalbuphine ER的销售也可能受到监管机构的限制，其依据是作为一种单一疗法或佐剂、伴随的药物、瘙痒的严重程度和其他因素。

有关推广未获批准用途的产品的条例是复杂的，并须经FDA、EMA和其他政府机构作出实质性解释。虽然我们已经并可能在未来进行临床试验，以评估Nalbuphine ER用于治疗与结节瘙痒相关的瘙痒以外的瘙痒情况，但Nalbuphine ER不能用于FDA、EMA或其他适用的监管机构批准的其他用途。尽管如此，医生可能会给他们的病人开Nalbuphine ER标签外的处方，但其方式与批准的标签不一致。我们打算实施合规和培训计划，以确保我们的销售和营销实践符合适用的规定。尽管有这些项目，FDA或其他政府机构可能声称或发现，我们的做法构成禁止推广Nalbuphine ER的未经批准的用途。我们也不能确定我们的员工是否会遵守公司的政策和适用的条例，以推广未经批准的产品。

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近年来，许多制药和生物技术公司成为联邦和州监管、调查、检察和行政实体在推广未经批准的产品和其他销售做法方面的调查和调查对象，这些实体包括司法部和各种美国检察官办公室、卫生和公共服务部监察长办公室、食品和药物管理局、联邦贸易委员会和各州总检察长办公室。这些调查指控违反了各种联邦和州法律和条例，包括声称违反了反托拉斯法、违反了FDCA、“虚假索赔法”、“处方药销售法”和反回扣法，以及与推广未经批准的产品、定价以及医疗保险和/或医疗补助报销有关的其他违法行为。其中许多调查是根据“虚假索赔法”采取的“Qui Tam”行动。根据“虚假索赔法”，任何个人都可以代表政府提出索赔，声称某人或实体提出虚假索赔，或导致向政府提出虚假索赔，要求政府付款。提起诉讼的人有权获得任何追回或和解的份额。常被称为“告密者套装”的Qui tam套装通常是由现任或前任雇员带来的。在诉讼中，政府必须决定是否干预和起诉此案。如果拒绝，个人可以单独追究。

如果林业发展局或任何其他政府机构对我们发起执法行动，或者如果我们是被起诉的对象，并且确定我们违反了关于推广未经批准的产品的禁令，我们可能会受到大量的民事或刑事罚款或损害赔偿，以及其他制裁，例如同意法令和公司诚信协定，根据这些制裁，我们的活动将受到不断的审查和监测，以确保遵守适用的法律和条例。任何这类罚款、裁决或其他制裁，都会对我们的收入、业务、财政前景和声誉造成不良影响。

任何产品，如果我们在未来获得营销许可，可能会受到营销后的限制或退出市场，如果我们不遵守监管要求或在批准后遇到任何此类产品的意外问题，我们可能会受到严重的处罚。

我们获得市场认可的任何产品，以及生产过程、审批后的研究和措施、标签、广告和此类产品的推广活动等，都将受到fda和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了某一产品的销售，该批准也可能受制于对可能销售该产品的指定用途的限制，或受批准条件的限制，包括实施REMS的要求。

FDA还可能要求进行昂贵的营销后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在内的其他机构，密切监管和监督产品的批准后营销和推广，以确保产品的制造、销售和分销仅用于经批准的标识，并符合经批准的标签的规定。美国食品和药物管理局对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不销售任何我们只因其批准的适应症而获得营销批准的产品，我们可能会受到警告或对标签外营销采取强制行动。违反FDCA和其他法规，包括有关推广和宣传处方药的“虚假索赔法”，可能导致对违反联邦和州保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的行为进行调查或提出指控。

此外，在以后发现以前未知的不良事件或任何产品的其他问题时，我们可以获得营销批准，其制造商或制造过程，或不遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

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根据“21世纪保健法”和现任总统政府的监管改革倡议，FDA的政策、条例和指南可能会被修订或撤销，这可能会阻止、限制或推迟对纳布芬ER或任何未来产品候选产品的监管批准，从而影响我们的创收能力。

2016年12月，“21世纪医疗法案”(21世纪医疗法案)签署成为法律。除其他外，“保健法”旨在使药物监管现代化，促进创新，但其最终执行情况尚不清楚。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何可能获得的营销批准，也可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生不利影响。

我们也无法预测美国或其他国家未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。例如，现任总统政府的某些政策可能会影响我们的商业和工业。也就是说，现任总统政府已经采取了几项行政行动，包括发布若干行政命令，这些行动可能会对林业发展局的能力造成重大负担，或在其他方面造成重大延误，例如通过规则制定、发布指导以及审查和批准营销应用程序来执行法规等日常监管和监督活动。一个资源不足的fda可能导致fda反应能力的延迟，或其审查提交或申请、发布法规或指导、或以及时或根本方式执行或执行监管要求的能力。2017年1月，总统发布了一项适用于包括林业发展局在内的所有执行机构的行政命令，其中要求，对于拟于2017年财政年度发布的每一项拟议规则制定通知或最后条例，除非法律禁止，否则该机构应至少确定两项现有条例应予废除。这些要求被称为“一对一”条款.这一行政命令包括一项预算中立规定，要求2017年财政年度所有新条例的总增量成本，包括已废除的条例，不得超过零，但在有限情况下除外。2018年及以后财政年度, 行政命令要求各机构确定条例，以抵消新条例的任何增量成本，并大致计算与每一项新条例或已废除的条例有关的总费用或节余。在管理和预算办公室内信息和监管事务办公室于2017年2月发布的临时指导意见中，行政当局表示，“一对一”规定不仅适用于机构条例，也适用于重要的机构指导文件。此外，2017年2月24日，总统发布了一项行政命令，指示每个受影响的机构指定一名机构官员担任“监管改革干事”，并设立一个“监管改革工作队”，以执行“一对一”规定和以前发布的与联邦条例审查有关的其他行政命令。很难预测这些不同的要求将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

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目前和未来的立法可能会增加我们获得Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的市场批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续对医疗系统进行一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化除其他外，可以防止或推迟对纳布芬ER或任何未来产品候选产品的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售获得营销许可的任何产品的能力。我们预计，目前的法律以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖范围标准，并对我们可能获得的任何核准产品的价格造成额外的下行压力。

2010年3月，当时的奥巴马总统签署了“病人保护和平价医疗法案”(经“卫生保健和教育和解法”修订)，或统称为“ACA”，使其成为法律。在ACA中对我们的业务和Nalbuphine ER或任何未来产品候选人具有潜在重要性的条款如下：

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括：2011年“预算控制法”，其中除其他外，导致从2013年开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险付款总额减少2%，并由于随后对该法规的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2027年；2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几类提供者的医疗保险付款，并延长了政府向提供者多付款项的时效期限，从3至5年不等。这些法律可能导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品的价格，或任何此类产品的处方或使用频率。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减、更严格的覆盖标准、新的支付方法，以及对我们获得的任何已批准产品的价格和/或医生因管理我们可能带来的任何经批准产品而获得的补偿水平造成的额外下行压力。补偿水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品被指定或管理的频率产生负面影响。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。

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自“反腐败法”颁布以来，废除和取代该法律规定的法律挑战和国会行动已经并继续存在。例如，随着2017年12月22日总统签署的2017年减税和就业法案的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年生效。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出计划永久取消，ACA强制对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了ACA，从2019年1月1日起生效，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖率差距。国会可在下一届国会会议上审议其他立法，以取代“反腐败法”的内容。

现任总统行政当局还采取行政行动，破坏或拖延执行“非加太法”。自2017年1月以来，总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些规定，或规避“反腐败法”规定的某些医疗保险要求。一项行政命令指示联邦机构在ACA下拥有权力和责任，免除、推迟、豁免或推迟执行ACA的任何条款，这些条款将给各州、个人、医疗提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二项行政命令终止了根据ACA补偿保险公司的费用分摊补贴。几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的aca风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们欠他们的。美国最高法院在本届任期内正在对这一裁决进行审查。对于第三方支付方，ACA市场的生存能力，供应商，以及潜在的我们的业务，这一差距的全部影响还不清楚。此外，美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(简称CMS)最近提出了一些规定，允许各州在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面给予更大的灵活性，这样做的效果可能是放松ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本健康福利。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本和不可缺少的特征，因此，由于这项授权作为减税和就业法案的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。现任总统政府和CMS都表示，这一裁决不会立即生效，2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。现任总统政府最近代表上诉法院考虑到它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝对这一裁决进行快速复审。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。我们计划继续评估ACA及其可能废除和取代的法案对我们的业务可能产生的影响。如果将废除和替换举措纳入法律，最终有可能导致更少的人享有健康保险，或者个人的保险范围较少，而福利则较少。尽管废除和取代“反腐败法”的任何未来立法的时间和范围在许多方面都是不确定的。, 也有可能的是，一些ACA的规定，通常是不利于研究的制药业，也可以废除与ACA覆盖范围扩大的规定。因此，这些改革如果实施，可能会对预期的产品候选人收入产生不利影响，我们可以成功地开发这些产品，并为此获得营销批准，并可能影响到我们的总体财务状况和开发商业化产品候选产品的能力。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府计划药品的报销方法。在联邦一级，现任总统政府要求在今后的立法中制定进一步的药品价格控制措施，包括允许医疗保险D部分计划在B部分下谈判某些药物的价格的措施，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者的非专利药品的费用分摊。任何拟议的措施都需要通过更多的立法授权才能生效，国会和现任总统行政当局都表示，它将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药物费用。然而，目前尚不清楚国会和行政当局是否能够在可预见的将来就任何此类措施达成协议。

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此外，2018年5月11日，现任总统政府发布了降低药品价格的计划。根据这一行动蓝图，现任总统行政当局表示，卫生和人类服务部将采取步骤，结束制药商为不公平地保护垄断而进行的监管和专利程序博弈；推进生物仿制药和仿制药，以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商广告以增强价格竞争；通过澄清保险商和制药商之间分享信息的政策，加快获得新药的机会并降低其成本；通过扩大医疗和医疗补助中基于结果的付款，更多地依靠基于价值的定价来避免定价过高；努力给予D部分计划赞助者与制药商更多的谈判权力；通过D部分计划检查哪些医疗保险B部分药物可以以较低的价格进行谈判，并改进B部分竞争性收购计划的设计；更新医疗保险的药品定价仪表板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止药剂师通知患者何时可以通过不使用保险支付较少费用的合同；并要求D部分计划成员每年提供一份计划付款、口袋外支出和药品价格上涨的报表。此外，在2019年12月23日，现任总统政府公布了一项拟议的规则制定，一旦最后确定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时, FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。如果获得批准，这些措施可能会减少对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

此外，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对我们的药品候选方的营销批准会产生什么影响，如果有的话。此外，国会对FDA批准程序的严格审查可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们和任何合作者受到更严格的药品标签和营销后测试及其他要求的限制。

我们与客户、医疗提供者和专业人员以及第三方支付人等的任何关系，都将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能会使我们受到惩罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害、罚款、报销、被排除在政府医疗项目之外、削减或限制我们的经营、以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们能够获得营销许可的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗服务提供者、第三方支付人和客户达成的任何协议都将使我们受到广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规的约束。法律和法规可能限制我们进行临床研究、市场、销售和分销任何获得市场许可的产品的商业或财务安排和关系。这些措施包括：

反Kickback法规。“联邦反Kickback法”除其他外，禁止个人和实体蓄意和故意索取、提供、接受或提供报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接以现金或实物形式诱使或奖励，或作为回报，要么将个人转介到医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健方案下，要么购买、租赁或订购商品、设施、物品或服务。

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虚假的索赔法律。联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括“联邦民事虚假索赔法”，对个人或实体实施刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或民事实体对个人或实体采取刑事和民事处罚行动，除其他外，故意提出或导致提出虚假或欺诈性索赔，由联邦医疗保健方案支付，或作出虚假陈述或记录材料，以支付虚假索赔或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务，其潜在责任包括强制性三倍损害赔偿和重大索赔处罚。

HIPAA1996年“联邦健康保险运输和问责法”(HIPAA)规定，除其他外，在提供或支付保健福利、项目或服务方面，除其他外，执行一项计划，或作出重大虚假陈述，应负刑事和民事责任。此外，经“经济和临床健康保健信息技术法”及其实施条例修订的“卫生信息技术促进健康法”及其实施条例还规定了履行某些职能或活动的被覆盖实体及其业务伙伴的义务，这些职能或活动涉及代表其使用或披露受保护的健康信息，包括强制性合同条款和技术保障措施，以维护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输。

透明度要求。“联邦医生支付阳光法”要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商，根据“医疗保险”、“医疗补助”或“儿童健康保险方案”提供付款，除具体例外情况外，每年向CMS报告与支付或转移给医生和教学医院的价值有关的信息，以及关于医生及其直系亲属拥有的所有权和投资利益的信息。

类似的国家和外国法律。类似的州和外国欺诈和滥用法律法规，如州反回扣法和虚假索赔法，可以适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方支付者偿还的医疗项目或服务的索赔，而且通常范围很广，由许多不同的联邦和州机构以及私人行动来执行。一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与支付和其他价值转移给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，州和外国的法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且常常不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。

努力确保我们与第三方的任何业务安排，以及我们的一般业务，将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，将产品排除在政府资助的医疗保健项目之外，如医疗保险和医疗补助、报销、合同损害、名誉损害以及我们业务的削减或重组。防范任何这类行动都可能代价高昂、耗时，而且可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御可能对我们不利的任何此类行动，我们的业务也可能受到损害。此外，如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健项目之外。

欧洲联盟也禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用。向医生提供利益或好处是由欧盟成员国的国家反贿赂法管辖的，如2010年“英国贿赂法”。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。

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向某些欧洲联盟成员国的医生支付的款项必须公开披露。此外，与医生签订的协议往往必须事先得到医生雇主、其主管专业组织和(或)个别欧洲联盟成员国管理当局的通知和批准。这些要求载于适用于欧洲联盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公众谴责、行政处罚、罚款或监禁。

在欧洲联盟收集、使用、披露、转移或以其他方式处理个人数据，包括个人健康数据，受“一般数据保护条例”(GDPR)管辖。GDPR于2018年5月25日生效。它对处理个人数据的公司规定了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求；获得个人同意；就数据处理活动向个人提供通知；回应数据主体的请求；在雇用第三方处理器时采取某些措施；将数据泄露通知数据主体和监管机构；实施保障措施，以保护个人数据的安全和保密。GDPR对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据规定了严格的规则。如果不遵守探地雷达的要求，可能会被处以最高2000万欧元的罚款，或占全球年收入的4%，以数额较大者为准。“GDPR”还赋予数据主体和消费者协会向监督当局提出申诉、寻求司法补救和获得损害赔偿的私人权利。GDPR增加了我们在处理的个人数据方面的责任和潜在的责任，我们可能需要改变我们的业务做法或建立更多的机制来确保遵守GDPR。这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响，尽管我们作出了努力，但由于我们在欧洲的活动，我们有可能受到罚款、诉讼和名誉损害。

关于我们今后可能拥有的任何国际业务的法律和条例可能会使我们无法在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

如果我们进一步扩大在美国以外地区的业务，我们将需要投入更多的资源，以遵守美国关于国际业务的法律和我们在各个管辖范围内的法律和条例，并计划在其中运作。“反海外腐败法”(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。“反海外注册会计师”还规定证券在美国上市的公司必须遵守某些会计规定，要求该公司保持准确、公正地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。

遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，“反海外腐败法”对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致“反海外腐败法”的执法行动。

各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播或与某些非美国国民分享为国家安全目的分类的信息，以及与这些产品有关的某些产品和技术数据。如果我们扩大在美国以外地区的存在，将需要我们拨出更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能使我们无法在美国以外开发、制造或销售某些产品和产品，这可能限制我们的增长潜力，增加我们的发展成本。

85

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会造成重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府的合同。美国证券交易委员会(SEC)也可能因违反“反海外腐败法”的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务有时和将来可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，也可能生产危险废物产品。即使我们与第三方签订处理这些材料和废物的合同，我们也不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。如果由于使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害，我们可以对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

我们设有工人补偿保险，以支付因工作场所及其他与工作有关的意外而引致雇员受伤而可能招致的费用及开支，但本保险可能无法为潜在的负债提供足够的保障。然而，我们没有为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。目前或未来的环境、健康和安全法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，如果不遵守这些法律和条例，可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

美国以外的政府往往实行严格的价格管制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，如欧洲联盟国家，处方药的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的营销批准。为了在某些国家获得补偿或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将一种产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。如果对任何产品的补偿无法得到或在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平，我们的业务就会受到损害。

如果发生系统故障，我们的业务和业务就会受到影响。

我们的计算机系统，以及我们的cro和其他第三方承包商和顾问的系统，很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害(包括飓风)、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。如果这样的事件发生，并在我们的业务中造成中断，它可能导致我们的业务和发展计划的物质中断。例如，从已完成的、正在进行的或计划中的试验中丢失临床前研究或临床试验数据，可能会导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们也可能承担责任，Nalbuphine ER或任何未来产品候选产品的开发可能被大大推迟。

86

在我们的正常业务过程中，我们直接或间接收集和存储敏感数据，包括知识产权、机密信息、临床前和临床试验数据、专有商业信息、个人数据和临床试验患者和雇员的个人可识别健康信息，在我们的数据中心和网络上，或在第三方的数据中心。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的业务至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击，或因员工错误、技术漏洞、渎职或其他干扰而遭到破坏。虽然据我们所知，迄今为止，我们还没有经历过任何这类重大安全漏洞，但任何这类破坏都可能危及我们的网络，而且储存在那里的信息可以被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类获取、披露或其他信息损失都可能导致法律索赔或诉讼，根据保护个人信息隐私和重大监管处罚的法律承担责任，这种事件可能会破坏我们的运作，损害我们的声誉，并使我们丧失对我们和我们进行临床试验的能力的信心，这可能会对我们的声誉产生不利影响，并推迟我们的产品候选产品的临床开发。

与员工相关的风险与我们的成长管理

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住我们的执行团队，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官詹妮弗·古德(Jennifer Good)、我们的首席医务官托马斯·西亚西亚(Thomas Sciascia)、我们的首席发展官海伦娜·布雷特·史密斯(Helen Brett-Smith)以及我们管理和科学团队的其他主要成员。虽然我们与Good女士和Sciascia博士有正式的雇佣协议，但这些协议并不妨碍他们在任何时候终止与我们的工作。除法律另有规定外，除我们的首席商务官兼国际总裁Yann MazAbraud的雇用协议规定为期三个月的解雇通知期外，我们执行小组的所有成员都是“随意”受雇的，这意味着他们可以在任何时候、不经通知或出于任何原因终止他们在我们的工作。失去这些人的服务可能妨碍我们实现研究、发展和商业化目标。

我们能否在生物技术和制药业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的科学、临床、制造、销售和营销人员。近几年来，我们这个行业的人员流动率很高。如果我们失去一名或多名高管或其他关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换行政主任或其他关键雇员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们这个行业的个人人数有限，具备成功开发、获得市场认可和使产品商业化所需的广泛技能和经验。从这个有限的人才库招聘人员的竞争十分激烈，鉴于许多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些额外的关键雇员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能被其他实体雇用，并可能根据咨询或咨询合同与这些实体有可能限制其提供给我们的承诺。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化Nalbuphine ER或任何未来的产品候选人的能力将受到限制。

87

我们期望扩大我们的组织，因此，我们在管理我们的增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

截至2019年12月31日，我们共有17名员工。我们预期我们的雇员人数和业务范围将显著增加，特别是在临床发展和管理事务方面。此外，如果任何产品候选人似乎有可能获得营销批准，我们期望大大扩大我们的销售，营销和分销能力，以支持潜在的商业化的产品候选人。我们的管理层可能需要投入大量的精力来管理这些增长活动。由于我们有限的财政资源和我们的管理团队在管理一家具有预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩展，留住关键的员工，或物色、招聘和培训更多的合格人员。我们不能有效地管理我们的业务扩展，可能会导致我们的基础设施薄弱，导致运作上的错误，失去商业机会，失去雇员，以及降低剩余雇员的生产力。我们的预期增长也可能需要大量的资本支出，并可能将其他项目的财政资源，例如Nalbuphine ER的开发用于更多的指标或开发更多的产品候选产品。如果我们不能有效地管理我们的预期增长，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们创造收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的商业战略，包括任何产品的成功商业化。

我们的员工、独立承包商和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会给我们造成重大责任，损害我们的声誉。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商和顾问可能从事欺诈或其他不当行为，包括故意不遵守fda的规定或类似的非美国监管机构的条例，向fda或可比的非美国监管机构提供准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律和条例以及类似的法律和条例，这些法律和法规是由可比的非美国监管机构制定和执行的，不准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。这种不当行为还可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，从而可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。不一定能够查明和制止不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律、标准或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、放款、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健项目(如医疗保险和医疗补助)之外、如果我们遵守公司诚信协议或类似协议来解决不遵守这些法律的指控，则这些行动可能会对我们的业务和结果产生重大影响。, 声誉损害和要求削减或调整我们的业务。

与我们普通股有关的风险

一个活跃的股票交易市场可能是不可持续的。

我们的普通股于2019年5月7日在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)开始交易。鉴于我们的普通股交易历史有限，我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场，这可能会给我们的普通股的市场价格带来下行压力，从而影响我们的股东出售股票的能力。一个不活跃的交易市场也可能削弱我们通过出售股票来筹集资金继续为运营提供资金的能力，并可能损害我们以我们的股票为代价收购其他公司或技术的能力。

88

我们的普通股的交易价格波动很大，这可能会给购买我们普通股的人带来巨大的损失。

我们普通股的交易价格波动很大。整个股票市场，特别是小型制药和生物技术公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的交易价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，自2019年12月以来，这种新型冠状病毒一直在全球迅速传播，并对股市和投资者情绪产生了负面影响。我们普通股的价格和波动性可能会受到不成比例的影响，因为在市场不确定和不稳定的时期，投资者可能会偏向传统的盈利行业和公司。

89

我们可能会受到证券集团诉讼。

过去，证券集体诉讼往往是在上市公司的证券交易价格下跌后提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为生命科学领域的公司近年来经历了巨大的股价波动。如果我们面对这样的诉讼，可能会导致大量的成本，转移管理层的注意力和我们的资源，从而损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表研究报告或发表不准确或不利的关于我们业务的研究报告，我们的股票的交易价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们和我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。我们无法保证分析师会对我们进行报道或提供有利的报道。如果一位或多位分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们股票的交易价格可能会下跌。此外，如果一名或多名分析师停止对我们公司的报道，或不定期发布有关我们的报告，我们可能在金融市场上失去能见度，从而导致我们股票的交易价格和交易量下降。

我们的流通股中，有很大一部分在不久的将来有资格在公开市场出售，这可能导致我们的普通股的交易价格大幅度下降。

在公开市场上出售大量我们的普通股随时可能发生。这些出售，或市场上认为持有我们大量普通股的人打算出售他们的股票，可能会降低我们普通股的交易价格。

我们所有普通股的流通股，可在任何时候在公开市场自由出售，但须符合1933年“证券法”(经修订的“证券法”或“证券法”)第144及701条所准许的范围，或在该等股份已根据“证券法”注册，并由我们的非联营公司持有的范围内。

此外，持有大量普通股的股东有权在特定限制和条件的情况下，要求我们提交涉及其股票的登记声明，或将其股份列入我们可以为自己或其他股东提交的登记报表。

此外，我们已根据我们的股权补偿计划，登记了我们可能发行的所有普通股。这些股票可在发行时在公开市场自由出售，并一旦归属，但须受适用于附属公司的数量限制。如果这些额外的股票被出售，或者在市场上被认为它们将被出售，那么在公开市场上，我们普通股的交易价格可能会下降。

我们普通股的所有权集中在我们的执行官员和董事及其附属公司，以及我们的重要股东，他们对我们的业务有重大影响，这可能妨碍新投资者影响重大的公司决策。

截至2020年3月16日，我们的执行官员和董事及其附属公司以及我们的重要股东总共受益地拥有约73.0%的普通股。因此，我们的执行官员和董事及其附属公司和我们的重要股东共同行动，将能够控制提交给我们的股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。所有权控制的这种集中可能：

其中一些人或实体的利益可能与你的不同。例如，由于这些股东中有很多是以远低于我们首次公开发行(Ipo)价格的价格购买他们的股票，而且持有他们的股份的时间较长，他们可能更有兴趣将我们的公司出售给收购者，而不是其他投资者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的策略。

90

在可预见的将来，我们不会为我们的股本支付任何现金红利。因此，股东必须依靠我们普通股的价格升值，如果有的话，以获得投资的任何回报。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的资本存量，我们不打算这样做，在可预见的将来。我们目前计划保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们的产品管道和业务的运营、开发和增长提供资金。此外，我们可能获得的任何未来债务融资条款也可能使我们无法申报和支付股息。因此，在可预见的将来，我们普通股市值的未来升值将是你唯一的收益来源。我们不能保证我们的普通股会升值，甚至维持持有者购买股票的价格。

我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，适用于我们的信息披露要求的降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，在2012年的“创业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(Jobs Act)中定义为“新兴成长型公司”。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并计划依赖于适用于不属于新兴成长型公司的其他上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括不需要遵守经修正的2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404节或SOX第404节的审计员证明要求，也不要求遵守公共公司会计监督委员会可能通过的关于强制审计事务所轮换的任何要求，或对审计员报告的补充，提供关于审计和财务报表的补充信息，在我们的定期报告、委托书和登记报表中减少关于行政报酬的披露义务，也不要求对执行薪酬和股东批准以前未核准的任何黄金降落伞付款进行不具约束力的咨询表决。即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的豁免，不受披露要求，包括不被要求遵守SOX第404节的审计师认证要求和减少高管薪酬方面的披露义务。如果有些投资者认为我们的普通股由于我们对这些豁免的依赖而没有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，我们的股票价格可能会更不稳定。

我们将因作为一家上市公司而增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间用于新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”或“较小的报告公司”之后，我们将承担大量的法律、会计、投资者关系和其他我们作为私营公司没有承担的费用。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克股票市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司规定了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们可能需要雇用更多的会计、财务和其他人员，以配合我们努力遵守作为一家上市公司的要求，我们的管理层和其他人员将需要花费大量时间来遵守这些要求，这可能会对我们的财务结果产生不利影响。有关公司治理和公开披露的现行和不断变化的法律、法规和条例可能会增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们作为一间上市公司，所适用的规则和规例已使我们的责任保险变得更加困难和昂贵，因此，我们更难以吸引和挽留合资格的董事局成员。我们正在评估这些规则和条例，目前无法预测或估计我们可能承担的额外费用或此类费用的时间。此外，这些法律、规则和条例在许多情况下往往会有不同的解释，因为它们缺乏特殊性，因此, 它们在实践中的应用可能随着时间的推移而演变，因为监管机构和理事机构提供了新的指导。这可能导致在遵守事项方面继续存在不确定性，并由于不断修订披露和治理做法而导致费用增加。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和条例，而这种投资可能会增加一般和行政开支，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、规则和条例，但我们未能遵守，监管当局可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能受到损害。

91

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力就会受到损害。

我们受1934年“证券交易法”或“交易法”、2002年“萨班斯-奥克斯利法”和纳斯达克股票市场规则和条例的报告要求。2002年“萨班斯-奥克斯利法案”除其他外，要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。根据SOX 404条款，我们将被要求提交一份关于财务报告的内部控制的报告，从我们截止于2020年12月31日的财政年度的10-K报表开始。不过，虽然我们仍然是一间新兴的成长型公司或规模较小的报告公司，但我们毋须包括由我们的独立注册会计师事务所发出的财务报告内部控制的核证报告。为了在规定的期限内达到SOX科404的要求，我们将参与一个过程，记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并为财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。我们从未被要求在规定的时间内测试我们的内部控制，尽管我们作出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时限内或根本无法得出我们对财务报告的内部控制是有效的。如果我们不能及时遵守SOX 404节的要求, 或者，如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法及时和准确地编制财务报表。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克股票市场(Nasdaq Stock Market)、证交会(SEC)或其他监管机构的制裁或调查。

我们管理团队的成员管理上市公司的经验有限。

我们管理团队的成员在管理上市公司、与上市公司投资者互动以及遵守与上市公司有关的日益复杂的法律方面经验有限。我们的管理团队可能无法成功或有效地管理我们向上市公司的过渡，根据联邦证券法和证券分析师和投资者的审查，我们必须承担重大的监管监督和报告义务。这些新的责任和成员将需要我们的管理团队给予极大的关注，并可能转移他们对日常业务管理的注意力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

我们可能无法利用我们的净营运亏损结转和研发税收抵免结转的很大一部分。

截至2019年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转额为106.8美元，联邦研究和发展税收抵免额为320万美元，如果不加以利用，将分别于2031年和2032年到期。这些净营业损失和税收抵免结转可能过期未用，无法抵消未来的所得税负债。根据税法，2017年12月31日后产生的联邦净营业损失不受有效期限制，但这种联邦净营业损失的扣减仅限于我们今后任何应税年度应纳税收入的80%。此外，由于我们于2012年12月进行A系列可转换优先股融资，以及在2019年5月与我们的首次公开募股有关而发行的股票，我们受到经修订的1986年“国内收入法”第382条规定的“所有权变动”的影响。因此，我们使用大约9130万美元的净营业亏损结转和大约300万美元的研究税收抵免的能力是有限的。我们未来可能会经历更多的所有权变化，这是由于我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能超出了我们的控制范围。如果发生进一步的所有权变化，我们使用净运营亏损结转的能力可能会进一步受到限制。我们没有进行详细的研究，以记录我们的历史活动是否有资格支持研究和发展信贷结转。通过详细的研究，可以对我国的研究开发信贷进行调整。如果我们确定发生了所有权变化，并且我们使用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，或者如果我们的研究和开发结转被调整。, 有效地增加我们未来的税务负担，会损害我们未来的经营成果。

92

在我们的组织文件和特拉华州法律中的规定可能阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理或阻碍我们获得控制权益的努力。

我们公司注册证书和附则中的规定可能会阻止、延迟或阻止股东认为有利于我们的合并、收购或其他控制权的改变，包括你可能因股票而获得溢价的交易。这些规定也可能限制投资者未来愿意支付的普通股价格，从而压低我们普通股的交易价格。此外，由于我们的董事局负责委任我们的管理团队成员，这些条文可能会使我们的股东更难以更换董事局成员，从而挫败或阻止我们的股东企图取代或撤换我们现时的管理层。除其他外，这些规定：

此外，由于我们是在特拉华州注册的，因此我们受特拉华州“一般公司法”第203节的规定管辖，该条款禁止“有利害关系的股东”，即至少拥有我们未清有表决权股票15%的人，或在过去三年内任何时候拥有至少15%未偿表决权股票的附属公司或联营公司，不得在交易之日后三年内与我们进行商业合并，除非该人成为“有利害关系的股东”，除非该企业合并是以规定方式核准的。这可能会阻止、拖延或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否我们的股东所希望的或有益于我们的股东。这也可能会阻止其他人投标我们的普通股，包括可能符合你最大利益的交易。这些规定也可能阻止我们管理层的变动，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

93

我们的注册证书规定，特拉华州法院将是我们与股东之间实质上所有争端的唯一论坛，美利坚合众国联邦地区法院是解决根据“证券法”提出的诉讼理由的唯一和专属论坛。这些选择法院的规定可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、官员或雇员发生纠纷时获得一个有利的司法论坛的能力。

我们的公司注册证书规定，特拉华州法院(或者，如果特拉华州法院没有管辖权，则特拉华州联邦地区法院)应在法律允许的最充分范围内，成为(1)代表我们公司提起的任何派生诉讼或诉讼的唯一和专属论坛，(2)任何诉讼，声称我们公司的任何董事、官员、其他雇员或股东对我们或股东负有违反信托责任的主张，(3)任何指称根据“特拉华一般公司法”的任何条文而产生的申索，或就“特拉华一般公司法”将司法管辖权授予法院的任何申索而提出的任何附带诉讼，或(4)任何声称根据本公司注册证明书或法律的任何条文而产生的申索或受内部事务理论管限的申索的任何诉讼。我们的注册证书进一步规定，除非我们书面同意选择另一个法院，否则美利坚合众国联邦地区法院应在法律允许的最大范围内成为唯一和专属的论坛，以解决根据“证券法”提出的任何诉讼理由的申诉。这些选择法院地的规定都不会影响为执行“外汇法”或其规定的规则和条例所规定的任何责任或义务而提起的诉讼，这些诉讼的管辖权完全由美国联邦法院的法规或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他要求所赋予。

这些选择法院的规定可能会限制股东在司法论坛上提出索赔的能力，因为它认为这有利于与我们或我们的董事、高级官员或其他雇员发生纠纷，从而可能阻止对我们和我们的董事、高级官员和其他雇员提起此类诉讼。另一种情况是，如果法院认为我们成立为法团证明书所载的法院地条款在诉讼中不适用或不能执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等诉讼而招致额外费用，而这会对我们的业务、财务状况及经营结果造成重大影响。

项目1B。未解决的工作人员意见。

不适用。

项目2.财产。

我们的总部目前位于康涅狄格州纽黑文，由大约5600平方英尺的租赁办公空间组成，租约将于2023年2月到期，根据该租约，我们可以选择将租约再延长一年。我们相信我们现有的设施足以应付目前的需要，但随着业务的扩展，我们可能需要额外的空间和设施。

项目3.法律程序。

我们不受任何实质性法律程序的限制。

项目4.矿山安全披露。

不适用。

94

第二部分

第五项登记人普通股市场、有关股东事项及发行人购买权益证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克股票市场上市，代号为“TRVI”。我们的普通股交易于2019年5月7日开始，与我们的首次公开发行(IPO)有关。在此之前，我们的普通股没有固定的公开交易市场。

股东

截至2020年3月10日，我们的普通股记录持有者约有27人。股东的实际人数大于这一记录持有人的数目，其中包括实益所有者的股东，但其股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有。

股利政策

我们从未就我们的普通股申报或支付现金红利，我们也不打算在可预见的将来支付任何现金红利。我们目前打算保留所有可用的资金和任何未来的收益，为我们业务的运营、发展和发展提供资金。此外，我们可能获得的任何未来债务或其他融资的条件也可能使我们无法就我们的普通股申报或支付股息。任何日后宣布及派发股息的决定，均由董事局酌情决定，并视乎当时的情况，包括我们的经营结果、财务状况、合约限制、资本要求、业务前景及董事局认为有关的其他因素而定。

根据权益补偿计划获授权发行的证券

有关我们股权补偿计划的信息参考了我们2020年股东年会的代理声明中的信息，我们将在本年度10-K表所涉年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内将这些信息提交证券交易委员会。

注册证券收益的使用

2019年5月9日，我们结束了IPO，在IPO中，我们以每股10.00美元的公开发行价格发行和出售了550万股普通股。我们从首次公开募股(IPO)中获得的总收益为5，500万美元。

我们在首次公开募股中发行和出售的所有股票，都是根据S-1表格(登记号333-230745)上的登记声明注册的，证交会于2019年5月7日宣布其生效。在扣除承销折扣和佣金后，我们从IPO中获得的净收益总额约为4，820万美元，我们应支付的费用约为680万美元。

发行费用没有直接或间接支付给我们的任何董事或高级人员(或他们的合伙人)或拥有10%或10%以上的任何类别的我们的股票证券的人或任何其他附属公司。

截至2019年12月31日，我们还没有使用IPO的净收益。我们根据“证券法”第424(B)条向证券交易委员会提交的首次公开募股的最后招股说明书中所述的IPO净收益的计划没有发生重大变化。我们已将首次公开募股的净收益投资于货币市场基金。

项目6.选定的财务数据。

不适用。

95

项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，应与本年度报告表10-K中其他地方的合并财务报表和相关附注一并阅读。本年度报告中关于表10-K的某些陈述，包括关于我们业务计划和战略的信息，构成了经修正的1933年“证券法”第27A条和经修正的1934年“证券交易法”第21E条所指的前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“会”、“可以”、“继续”和类似的表达方式旨在确定前瞻性的陈述，尽管并非所有前瞻性的陈述都包含这些识别词。我们的这些前瞻性声明是基于我们目前对未来事件的期望和预测。以下信息和任何前瞻性陈述都应参照本年度报表10-K表其他部分讨论的因素加以考虑，特别是包括第一部分-第1A项“风险因素”和我们向证券交易委员会提交的其他文件中确定的风险。

我们的实际结果和某些事件的时间可能与讨论的结果、预测的、预期的或在任何前瞻性声明中表示的结果大不相同。我们警告您，前瞻性报表并不能保证未来的业绩，而且我们的实际经营结果、财务状况和流动性以及我们经营的行业的发展可能与本年度报告表10-K所载的前瞻性报表大不相同。在此所作的陈述是在向SEC提交本年度10-K表报告之日起作出的，以后的任何日期都不应依赖于此。即使我们的经营结果、财务状况和流动资金，以及我们经营的行业的发展与本年度10-K表报告所载的前瞻性陈述相一致，它们也可能无法预测未来的结果或发展。我们否认任何义务，除非法律和美国证交会规则明确要求，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或任何此类声明所依据的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性报表中所列结果不同的可能性。

我们告诫读者不要过分依赖我们所作的任何前瞻性的声明，因为这些声明只在发表之日为止。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于NalbuphineER的开发和商业化，以治疗严重的神经介导的疾病。我们正在开发Nalbuphine ER，用于治疗慢性瘙痒症，特发性肺纤维化患者慢性咳嗽，以及左旋多巴诱发的帕金森病患者运动障碍或LID。

我们正在进行Nalbuphine ER的2b/3期临床试验，我们称之为PRISM试验，治疗伴有结节瘙痒的严重瘙痒患者。PRISM试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的两臂治疗研究，旨在评估纳布芬ER在美国和欧洲大约240名患者中的安全性和止痒效果。到目前为止，我们已经登记了大约45%的目标人数的病人。注册的速度比预期的慢，主要是由于来自其他临床试验的竞争，以及欧洲的网站初创公司比计划的慢。我们预计将在2020年下半年报告PRISM试验14周盲治疗期的顶级数据。此外，PRISM试验的协议提供了一个样本大小的重新估计分析，一旦50%的患者在试验中可以对主要终点进行评估。我们预计将在2020年第二季度达到50%的病人注册率。一旦所有这些患者完成了主要的疗效终点，样本大小的重新估计分析就会发生.我们预计这一分析将在2020年中期进行.如果我们通过重新估计分析来增加试验中病人的目标数量，我们的顶级数据报告的时间可能会被推迟。

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我们还在进行Nalbuphine ER治疗IPF患者慢性咳嗽的第二阶段临床试验。本第二阶段临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、两次治疗、两期交叉研究，旨在评估Nalbuphine ER治疗英国56例IPF患者慢性咳嗽的疗效、安全性、耐受性和剂量。我们预计将在2020年下半年公布该试验的顶级数据。

此外，我们正在对慢性肝病患者进行1b期临床试验，以评估Nalbuphine ER在这一人群中的安全性和药代动力学(PK)。本试验设计为开放标签、非随机、平行组、单次和多次上升剂量的药物动力学试验，用于轻、中、重度肝损害患者。我们完成了本试验中轻度和中度肝损害患者的单次上升剂量部分，试验中没有报告严重的不良事件。在回顾了试验中迄今产生的安全性和PK数据后，我们认为这些数据足以支持进一步研究Nalbuphine ER在相关肝病患者未来可能的安全性和有效性研究中的作用。我们打算开始计划在伴有原发性胆管炎(PBC)的瘙痒患者中进行Nalbuphine ER的第二阶段试验。此外，我们打算利用肝损害研究的数据来支持一种新的药物应用，即NDA，Nalbuphine ER用于治疗结节瘙痒。

我们已经为帕金森氏病患者的LID第二阶段临床试验编写了协议，并计划在未来几个月内向FDA提交一份研究新药(Ind)的申请。

我们目前的资源集中在完成PRISM试验和第二阶段的慢性咳嗽患者的IPF试验。我们继续准备在帕金森病和PBC相关瘙痒患者中进行第二阶段的LID试验，但计划将我们的现金和业务资源放在我们两个领先的临床项目上。

自2011年开始运作以来，我们已将大量的努力和财政资源用于Nalbuphine ER的临床开发。我们没有从产品销售中获得任何收入，因此，自我们的业务开始以来，我们一直没有盈利，而且每年都出现净亏损。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为1.142亿美元，主要是由于研究和开发以及一般和行政开支。除非我们获得市场批准，并将纳布芬ER商业化，用于治疗结节瘙痒、IPF患者的慢性咳嗽或帕金森病患者的LID，否则我们不期望产生产品收入，我们也无法保证我们将产生可观的收入或利润。

2019年5月9日，我们在首次公开发行(IPO)中发行并出售了550万股普通股，以及同时进行私募发行的150万股普通股，每次发行价格为每股10.00美元，总共净收入6210万美元，扣除了总计的承销折扣、佣金和私募经纪费用490万美元和其他发行费用300万美元。在首次公开募股结束时，我们的优先股随后转换为10，381，234股普通股。

截至2019年12月31日，我们有5，730万美元的现金和现金等价物。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够在2021年第三季度支付我们的业务开支和资本支出需求。我们对现有现金和现金等价物继续为我们的业务提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们预期的更早地使用我们现有的资本资源。参见“-流动性和资本资源”。我们未来的生存能力将取决于我们是否有能力筹集更多的资金来为我们的业务提供资金。

我们预计，在可预见的未来，我们将通过临床开发、监管审批程序以及商业启动活动来提高Nalbuphine ER的成本。具体而言，在短期内，我们预计将为我们正在进行的关于结节瘙痒患者的2b/3 PRISM试验、为支持向美国食品和药物管理局(FDA)提交NDA以治疗因结节瘙痒引起的瘙痒而向美国食品和药物管理局(FDA)提交NDA的附加第三阶段临床试验、我们正在进行的治疗结节瘙痒的第二阶段临床试验、Nalbuphine ER和其他开发活动的开发和验证，支付大量费用，包括可能开始的第二阶段临床试验，用于治疗帕金森病患者的LID，以及与PBC相关的瘙痒症。此外，我们预期会招致额外的成本，包括法律、会计、投资者关系及其他并非由私人公司承担的开支。

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我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续业务和实施我们的增长战略。在我们能够从Nalbuphine ER的销售中获得可观收入之前，我们希望通过出售股权、债务融资或其他资本来源，包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易，为我们的业务提供资金。我们可能无法以可接受的条件获得足够的资金，或根本无法获得足够的资金。如果我们不能筹集资金或在需要时达成此类协议，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止Nalbuphine ER的开发和商业化，因为有一个或多个迹象，或推迟我们扩大产品管道的努力。

经营结果的构成部分

营业费用

研发费用

我们所有的研究和开发费用包括与纳布芬ER的开发有关的费用。这些费用包括某些工资和人事费用，包括股票补偿、咨询费用、合同制造费用和支付给临床研究机构或CRO的费用，以代表我们开展某些研究和开发活动。我们并不按我们正在开发Nalbuphine ER的每一个指标来分配我们的成本，因为我们的大量发展活动广泛地支持了所有迹象。此外，我们的几个部门支持我们的Nalbuphine ER候选药物开发项目，我们没有为每一个潜在的适应症确定内部成本。

我们预计，在今后几年里，我们的研究和开发费用将增加，因为我们将继续我们的发展计划，在美国和欧洲寻求Nalbuphine ER的监管批准，并为Nalbuphine ER可能的商业推出做好准备。预测进行Nalbuphine ER开发计划的时间或成本并为Nalbuphine ER的可能商业发射做准备是很困难的，而且由于许多因素，包括我们无法控制的因素，例如PRISM试验的样本大小重新估计，可能会出现延迟。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，或者如果我们在任何临床试验中经历了明显的延迟，我们可能需要在我们的开发项目上花费大量的额外资金和时间。此外，我们无法预测Nalbuphine ER何时或是否将在美国或其他地方获得监管批准。

一般费用和行政费用

一般费用和行政费用主要包括与人事有关的费用，包括行政、财务、商业和其他行政职能人员的股票报酬，法律、咨询和会计服务的专业费用以及租金和其他一般业务费用，其他不列为研究和开发费用。

我们预计，由于人事成本的增加，我们的一般和行政开支将增加，包括基于股票的薪酬、扩大的基础设施和更高的咨询、法律和会计服务，以保持符合证券交易所上市和证券交易委员会的要求、投资者关系成本以及与上市公司相关的董事和官员保险费。

其他收入(费用)，净额

我们定期贷款贷款的利息开支

2014年12月，我们与太阳能资本有限公司和Square 1银行签订了一项贷款和担保协议，根据该协议，我们以定期贷款或定期贷款借入1 500万美元。定期贷款按浮动利率计算的应计利息，等于一个月的libor加上年息7.75%。定期贷款只要求支付利息，直到2016年3月，这一期限延长到2016年11月。2016年11月以后，定期贷款按月支付20期本金加利息。2018年6月，我们支付了定期贷款下的所有欠款。

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C系列可赎回优先股负债公允价值的变化

根据股票购买协议，我们出售C系列优先股的股份，规定我们的C系列优先股可分三批发行和出售。这些分批是根据会计准则编纂(ASC)480规定的一种独立的金融工具，需要公允价值会计，直到结算为止。我们在综合资产负债表上确认了根据本金融工具承担的债务。我们在每个报告日将这一负债调整为公允价值，并在我们的业务报表中确认公允价值的变化作为其他收入(费用)净额的一个组成部分。我们继续确认这一负债的公允价值的变化，直到2019年1月18日第三批债券的结束。

贷款成功费债务公允价值的变化

关于定期贷款，我们签订了成功费用协议，根据该协议，我们同意在成功费用协议中定义的退出事件发生时向贷款人支付一笔成功费用。我们将这项成功费用的或有债务归类为合并资产负债表上的负债，并在每个报告日将这一负债调整为公允价值。我们确认这一义务的公允价值的变化，作为其他收入(费用)净额的一部分，作为业务报表中的成功费用。我们确认了成功费用义务的公允价值的变化，直到2019年5月我们的首次公开募股(IPO)结束时，成功费用才被触发和支付。

利息收入

利息收入包括我们的现金和现金等价物从货币市场基金中赚取的利息。

业务结果

2019和2018年12月31日终了年度比较

下表汇总了我们在所述期间的业务结果(以千为单位)：

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营业费用

研发费用

下表汇总了所述期间的研究和开发费用(千)：

研究和开发费用增加了530万美元，即37.4%，从2018年12月31日终了年度的1 410万美元增加到2019年12月31日终了年度的1 930万美元。增加的主要原因是临床发展费用增加480万美元，主要是由于几项临床试验的活动增加，包括我们第2b/3期PRISM试验、我们在患有IPF的慢性咳嗽患者中进行的第二阶段试验和我们在慢性肝病患者中进行的第1b期试验。此外，由于雇员人数增加，人事及有关开支增加30万元，而顾问开支及专业费用则因临床试验活动增加而增加30万元。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的这几年里，我们所有的研究和开发费用都与我们的Nalbuphine ER开发活动有关。

一般费用和行政费用

一般和行政开支增加300万美元，即68.5%，从2018年12月31日终了年度的430万美元增至2019年12月31日终了年度的730万美元。增加的主要原因是人事和股票补偿费用增加了140万美元，这是因为我们在首次公开发行时发放了新的股票期权赠款，业务扩大了，作为一家上市公司的费用增加了110万美元，咨询费和专业费用增加了50万美元。

其他收入(费用)，净额

2019年12月31日终了年度的其他收入(支出)净额增加到其他收入，扣除2018年12月31日终了年度的其他收入60万美元，扣除2018年12月31日终了年度的230万美元。增加的主要原因是2018年12月31日终了年度，我们在C系列优先股融资的第二和第三批可购买的C系列优先股股份的公允价值发生了变化，而且由于我们在2019年5月首次公开募股后现金余额增加，我们的利息收入增加了80万美元。

流动性与资本资源

自我们成立以来，我们一直没有任何收入，并已发生重大的经营亏损和负现金流，我们的业务。在我们于2019年5月完成首次公开募股和同时进行私募之前，我们主要通过私募发行我们的优先股和可转换债券，以及根据定期贷款进行借款。从成立到首次公开募股，我们从出售优先股和可转换票据中筹集了1.022亿美元的总收入，并根据定期贷款借入了1，500万美元。截至2018年6月30日，根据定期贷款所欠的所有款项已全部付清。

2019年5月，我们在首次公开募股中发行和出售了550万股普通股，同时私募发行了150万股普通股，每次发行价格为每股10.00美元，总共净收入6 210万美元，扣除了总计490万美元的承销折扣和佣金，以及300万美元的其他发行费用。

截至2019年12月31日，我们有5，730万美元的现金和现金等价物。我们的现金和现金等价物主要存放在货币市场账户中。

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现金流量

下表汇总了下表所列各期间的现金流量(以千为单位)：

经营活动

在截至2019年12月31日的一年中，业务活动使用了2310万美元现金，这是由于我们净亏损2610万美元，部分抵消了我们业务资产和负债的变化160万美元和非现金费用140万美元。2019年12月31日终了年度我们业务资产和负债的变化主要包括应计费用增加140万美元、应付账款增加80万美元、应收账款增加40万美元和预付费用增加20万美元。应计费用增加的主要原因是，与我们在结节性瘙痒的2b/3期PRISM试验和我们在指规数慢性咳嗽的第二阶段试验有关的应计费用增加。应付帐款增加的主要原因是供应商发票的时间安排。应收账款的增加主要是由于向我们的一个供应商支付了预付款，我们预计这些款项将在2020年上半年归还给我们。预付费用的增加主要是由于我们的保险单提前付款。2019年12月31日终了年度的非现金费用主要包括基于股票的补偿费用110万美元和成功费用20万美元的公允价值变动。

在2018年12月31日终了的一年中，业务活动使用了1 830万美元现金，原因是我们净亏损2 050万美元，在业务资产和负债变动中使用的净现金为60万美元，部分由280万美元的非现金费用抵消。2018年12月31日终了年度营业资产和负债变动中使用的现金净额主要包括预付费用增加130万美元。预付费用的增加主要是由于CRO在我们正在进行的研究、开发和临床试验工作下预付款项的增加。2018年12月31日终了年度的非现金费用主要包括与我们C系列可赎回的可转换优先股负债的公允价值变化有关的210万美元的非现金费用，以及50万美元的基于股票的补偿费用。

投资活动

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的几年里，我们在投资活动中使用了少量现金，包括购买财产和设备。

筹资活动

在截至2019年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金为7 320万美元，主要包括现金收益、承销折扣、佣金和配售代理费用，其中6 510万美元来自我们的首次公开发行和同时进行的私人配售，1 000万美元来自我们在第三批C系列优先股融资中出售C系列优先股的股份，部分由我们的IPO费用120万美元和支付70万美元的成功费用所抵消。

在2018年12月31日终了的一年中，融资活动提供的净现金为360万美元，主要包括我们在2018年8月出售C系列优先股第二批股份所得的现金净收入1 050万美元，由定期贷款480万美元和定期贷款50万美元的最后费用部分抵销。

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所需经费

我们预计，在可预见的未来，我们将通过临床开发、监管审批程序以及商业启动活动来提高Nalbuphine ER的成本。具体而言，在短期内，我们预计将支付大量费用，涉及我们正在进行的2b/3 PRISM试验、我们将需要进行的额外第三阶段临床试验，以支持向FDA提交NDA和向欧洲纳布芬ER药品管理局申请营销授权，用于治疗与结节瘙痒相关的瘙痒，我们正在进行的IPF慢性咳嗽的第二阶段临床试验，以及Nalbuphine ER商业化活动的成本，包括制造能力，以及其他发展活动，包括可能开始治疗帕金森病患者的LID和与PBC相关的瘙痒症的临床试验。此外，我们预计将继续承担与作为一家上市公司经营有关的额外费用，包括重要的法律、会计、投资者关系和其他我们作为私营公司没有承担的费用。

我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续业务和实施我们的增长战略。在我们能够从Nalbuphine ER的销售中获得可观收入之前，我们希望通过公共或私人股本发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源为我们的业务提供资金，以实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。我们未来的资金需求，无论是短期的还是长期的，都将取决于许多因素，包括：

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我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够在2021年第三季度支付我们的业务开支和资本支出需求。

我们已经根据我们的估计，我们预计我们将能够根据可能被证明是错误的假设来为我们的业务提供资金，而且我们可以比我们目前预期的更快地使用我们现有的资本资源，在这种情况下，我们将需要获得额外的资金，这可能是我们无法接受的，或者根本无法得到。我们未能在需要时筹集资金，会对我们的财务状况和我们推行业务策略的能力造成负面影响。

我们没有任何承诺的外部资金来源。因此，我们将需要通过公共或私人股本发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得进一步的资金，以完成纳布芬ER的临床开发和商业化，以治疗与瘙痒有关的瘙痒症或任何其他迹象。如果我们通过发行股票证券筹集额外资金，我们的股东可能会遭遇稀释。我们今后进行的任何债务融资都将产生固定的偿付义务，可能涉及协议，包括对我们的资产授予担保权益和限制性契约，限制我们采取具体行动的能力，例如增加债务、进行资本支出、对我们的资产给予留置权、赎回库存或宣布红利，这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。我们筹集的任何债务融资或额外股本都可能包含可能对普通股股东产生不利影响的条款。

如果我们无法在需要时筹集到足够的资金，我们可能需要推迟、减少或放弃我们的产品开发计划或商业化努力。如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对未来收入流或产品候选人的宝贵权利，或以对我们不利的条件授予许可证。

关键会计政策和估计数的使用

我们的财务报表是按照美国公认的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露以及报告所述期间发生的支出。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在我们的财务报表附注中作了说明，但我们认为，以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果至关重要。

研发费用

研究和开发费用按已发生的费用计算。将用于未来研究和开发活动的货物或服务的不可退还预付款被推迟并资本化，并在交付货物或提供相关服务时确认为一项费用。

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我们已经与CRO，合同制造机构和其他公司签订了协议。我们的研究和开发应计金额是根据所提供的服务水平、研究的进展情况(包括活动的阶段或完成情况)和订约费用来估算的。所提供但尚未开具发票的研究和开发费用估计数包括在我们综合资产负债表的应计费用中。如果服务的实际执行时间或工作水平与原先的估计不同，我们将相应调整应计数额。在履行相关服务之前根据这些安排向CRO、合同制造组织和其他公司支付的款项记作预付费用。

股票补偿费用

我们根据ASC 718、股票薪酬或ASC 718与员工进行股票薪酬安排.ASC 718要求确认补偿费用，使用基于公允价值的方法，用于与所有股票支付相关的费用，包括股票期权。我们在授予日期确定股票期权的公允价值时，使用了具有时间归属的股票期权的Black-Schole期权定价模型，并受我们的普通股价格以及一些复杂和主观变量的假设变化的影响。这些变量包括期望值(期望值)、期望值(期望值)、期望值、期权奖励期限内的普通股价格波动、无风险利率和预期股息。

我们已将股票期权授予非雇员，以提供顾问服务。自2018年1月1日起，我们通过了新的指导方针，要求非雇员股票支付交易按授予日公允价值计量，在股票期权归属之前不再按当时的公允价值在每个报告日重新计量。

期权授予的公允价值是在被要求提供服务以换取期权授予的期间内确认的，这一时期被称为以直线为基础的必要的服务期(通常是归属期)。

使用估值模型(如Black-Schole期权定价模型)估算截至授予日期的股票结算奖励的公允价值，受到一些复杂变量的假设的影响。假设中的变化会对公允价值产生重大影响，并最终影响到以股票为基础的补偿费用被确认的金额。这些输入是主观的，一般需要分析和判断。

期望值--期望值是指以股票为基础的奖励预期未兑现的加权平均期间。我们选择采用“简化方法”来估计期权的预期期限，即期望值等于该期权的归属期和原始合同期限的算术平均数。

预期波动率-就迄今授予的所有股票期权而言，波动率数据是根据对上市行业同行公司的研究估算的。为了识别这些同行公司，我们考虑了潜在可比公司的行业、发展阶段、规模和财务杠杆。

预期股利-布莱克-斯科尔斯估值模型要求一个单一的预期股利收益率作为投入.我们目前没有对普通股支付现金红利的历史或期望。

无风险利率-无风险利率是基于美国国债零息票债券的收益率，其期限与股票结算的预期期限相似。

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以下假设用于计算在所述期间给予的裁决的公允价值：

我们将继续运用判断力来评估预期波动率、预期期限和利率，这些利率将用于我们基于股票的补偿费用的预期计算。

以库存为基础的赔偿费用反映在业务报表和综合损失表中，具体情况如下(千)：

截至2019年12月31日，未被确认的股票补偿金总额为390万美元，预计将在剩余的3年归属期内得到确认。

截至2019年12月31日，所有未发行股票期权的内在价值约为90万美元，根据普通股公允价值每股3.75美元计算，这是我们在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)2019年12月31日普通股的收盘价。

普通股估值

在我们于2019年5月首次公开募股之前，我们的股票期权所依据的普通股的估计公允价值是由我们的董事会根据管理层的投入在每个授予日期确定的。所有购买我们普通股股份的期权，其目的是以每股不低于批出当日作为该等期权所依据的普通股的公允价值的价格行使。

在2019年5月首次公开发行之前，我们的普通股在没有公开交易市场的情况下，在每个授予日期，我们根据我们在授予日期所知道的信息，在审查最近发生的任何事件及其对普通股每股估计公允价值的潜在影响后，以及部分根据独立第三方估值的投入，对普通股的公允价值作出了估计。根据经修订的1986年“国内收入法典”第409a节或守则的规定，我们通常依赖我们的估值长达12个月，除非我们经历了会影响我们普通股估计公允价值的重大事件。

我们在2019年5月首次公开募股前对普通股的估值是根据美国注册会计师协会执业援助协会(AmericanInstituteofCertificatePublicAccounants)、作为补偿发行的私人持股证券的估值(或执业援助)确定的。确定我们普通股公允价值的方法包括使用市场方法估算企业的公允价值，该方法通过在若干不同情况下根据上市公司准则对业务价值进行估计来估算公司的公允价值。用来确定我们普通股估计公允价值的假设是基于许多客观和主观因素，再加上管理判断，包括影响制药和生物技术行业的外部市场条件和行业内的趋势；我们的发展阶段；我们的可转换优先股相对于普通股的权利、偏好和特权；我们出售可转换优先股股份的价格；我们的财务状况和经营结果，包括我们的可用资本资源水平；我们的研究和发展努力的进展、我们的发展阶段和商业战略；影响可比上市公司的股票市场条件；美国一般市场条件；我们的普通股缺乏市场竞争力。

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“实践援助”确定了在不同类别和一系列资本存量之间分配企业价值的各种可用方法，以确定每个估值日普通股的估计公允价值。根据“实习援助”，我们考虑了以下方法：

根据我们的早期发展阶段和其他相关因素，我们的董事会决定，OPM是分配我们企业价值的最合适方法，用于确定我们的普通股在2017年12月进行估值时的估计公允价值，因此我们的董事会决定我们普通股的公允价值为3.33美元。在2018年初确定我们应探索潜在的首次公开发行(IPO)之后，我们的董事会决定，混合法是分配我们企业价值的最合适方法，用于确定2018年4月、2018年9月和2018年12月我们普通股估值的估计公允价值，结果我们普通股的公允价值分别为6.65美元、9.12美元和9.31美元。

在确定2019年5月首次公开募股前我们普通股的估计公允价值时，我们的董事会还考虑到我们的股东不能在公开市场上自由交易我们的普通股。因此，我们的董事会运用折价来反映我们的普通股缺乏市场化，这是基于流动性的加权平均预期时间。我们普通股在每个授予日期的估计公允价值反映了部分基于未来流动性事件的预期可能性和时间的不可销售折扣。

在我们于2019年5月完成首次公开募股后，我们的普通股的公允价值是根据我们的普通股的收盘价确定的，该收盘价是在我们的普通股交易的初级证券交易所获得批准之日报告的。

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所得税

我们根据资产和负债法规定所得税。当期所得税、费用或福利是指预计本年度应缴或可退还的所得税数额。递延所得税资产和负债是根据财务报表报告与资产和负债税基以及营业净亏损和贷项结转之间的差额确定的，并采用预期这些项目倒转时生效的税率和法律进行计量。递延所得税资产在管理层确定部分或全部税收福利不可能实现时，视需要通过估值备抵予以削减。

我们根据ASC 740，考虑所得税中的不确定性，或ASC 740，对不确定的税收状况进行核算。我们评估在任何所得税申报表中采取的所有实质性立场，包括所有重要的不确定头寸，在所有纳税年度中，这些职位仍需接受相关税务当局的评估或质疑。评估一个不确定的税收状况是从最初确定该职位的可持续性开始的，并以最高数额的福利来衡量，即在最终结算时有可能实现50%以上的福利。从每个资产负债表日期起，必须重新评估尚未解决的不确定的税收状况，我们将确定(一)可持续性主张背后的因素是否已经改变，以及(二)确认的税收优惠数额是否仍然适当。对税收利益的确认和衡量需要作出重大的判断。随着新信息的提供，有关税收优惠的确认和计量的判断可能会发生变化。

截至2019年12月31日，我们的递延税资产总额为3330万美元。由于我们缺乏盈利历史和我们产生未来应税收入的能力方面的不确定性，递延净资产已被估值津贴完全抵消。递延税金资产主要由联邦和州税收净营运亏损(NOL)结转构成；截至2019年12月31日，该资产总额约为1.068亿美元。由于我们在2012年12月发行的A系列优先股融资，以及我们在2019年5月首次公开募股时发行的股票，我们受到“守则”第382条规定的“所有权变动”的影响。因此，我们使用9130万美元这些北环线结转的能力是有限的。我们未来可能会经历更多的所有权变化，这是由于我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能超出了我们的控制范围。如果发生进一步的所有权变化，我们使用NOL结转的能力可能会进一步受到限制。

公允价值计量

我们的金融工具包括现金和现金等价物、应收所得税、应付帐款、应计费用、应付定期贷款、C系列可赎回可转换优先股负债和贷款成功费义务。这些工具的公允价值是根据相关市场信息在特定时间点作出的。现金和现金等价物、应收所得税、应付帐款和应计费用的账面金额通常被视为代表其各自的公允价值，因为这些票据具有短期性质。贷款成功费用义务的公允价值是使用概率加权收益法估算的，包括成功事件发生时间的变量和其他概率估计。C系列可赎回可转换优先股负债的公允价值被估计为我们C系列优先股的公允价值超过根据“--营业业绩的组成部分--其他收入(费用)-C系列可赎回可转换优先股负债的公允价值-可能出售的任何未偿股票的购买价格”。

现行会计准则界定了公允价值，根据ASC 820、公允价值计量和披露建立了公允价值计量框架，并要求对公允价值计量进行某些披露。指南中所包含的评估技术是基于可观测和不可观测的输入。可观察的投入反映来自独立来源的容易获得的数据，而不可观测的输入则反映市场假设，并分为以下公允价值等级：

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表外安排

自我们成立以来，我们没有从事任何表外安排，如证券交易委员会的规则和条例所定义的。关于我们的承诺和或有承诺的讨论，见本年度10-K表其他部分的合并财务报表附注14。

就业法案会计选举

经修正的“2012年创业创业法”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法”(JobasAct)允许像我们这样的新兴成长型公司利用较长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使新兴成长型公司能够推迟采用某些会计准则，直到这些准则不适用于私营公司为止。我们不可撤销地选择不适用新的或经修订的会计准则，因此，我们将受到与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或修订会计准则的约束。

最近通过的会计公告

2016年2月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新版，或ASU，No.2016-02，标题为租约，或ASU 2016-02，要求在综合资产负债表上报告运营租赁和资本租赁产生的权利和义务，并披露租赁交易的数量和质量信息(如可变租赁付款以及续签和终止租赁的选择)。ASU 2016-02适用于2018年12月15日以后的财政年度，允许提前采用。

我们于2019年1月1日通过了这一新指南，其中包括对新指南对合并财务报表的影响的评估。我们采用了FASB增加的过渡实用权宜之计，取消了实体对采用当年的比较期适用新租赁标准的要求。我们选择使用一揽子实际的权宜之计，使我们不重新评估：(1)任何过期或现有合同是否有或是否包含租约；(2)任何过期或现有租约的租赁分类；(3)任何过期或现有租约的初始直接费用。我们采用了一种实用的权宜之计，允许承租人将租赁和非租赁部分视为单一租赁部分。采用这一标准后，截至2019年1月1日，与我们在综合资产负债表上的业务租赁承付款有关的使用权资产为379美元，相关租赁负债为424美元(注4)。采用新的租赁标准对2019年12月31日终了年度的“业务综合报表”没有产生重大影响。

最近发布的会计公告

在2019年12月，FASB发布了ASU 2019-12，简化了所得税会计.变更清单是全面的，许多变化不会对我们的合并财务报告产生重大影响。这些变化包括取消对不同财务报表构成部分损失和收益的期间内增税分配的例外情况、对确认中期损失所得税的方法的例外情况以及与外国附属投资有关的递延税务责任确认的例外情况。此外，ASU 2019-12要求实体根据增量方法承认特许经营权税，要求实体在商誉税基上评估企业合并内外的分期付款会计，并取消在独立财务报表报告中在实体间分配当期和递延税额的要求。ASU 2019-12现在还要求一个实体在年度有效税率中反映税法中颁布的变化，并对员工股票所有权计划进行其他编码调整。对于公共商业实体，ASU 2019-12中的修正案对财政年度和从2020年12月15日以后开始的这些财政年度内的期中期都是有效的。允许及早采用ASU 2019-12，包括在尚未发布财务报表的期间为公共商业实体在任何过渡时期采用ASU 2019-12。选择在过渡时期尽早通过修正案的实体应反映出截至年度期开始时的任何调整，其中包括该临时期间。此外，选择提前通过的实体必须在同一时期内通过所有修正案。我们目前正在评估是否在截至2020年12月31日的年度的第一个中期内尽早采用ASU 2019-12。

2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，“金融工具-信用损失”(主题326)，“金融工具信用损失的计量”，这改变了对某些金融工具的信贷损失的估算方式。ASU 2016-13适用于2019年12月15日以后的财政年度，允许提前采用。我们预计ASU 2016-13的通过不会对我们的合并财务报表产生重大影响。

108

项目7A.市场风险的定量和定性披露。

我们的金融工具和我们的财务状况所固有的市场风险是指利率或汇率的不利变化可能造成的损失。截至2019年12月31日，我们有5，730万美元的现金和现金等价物，主要存放在计息货币市场账户中，这将受到美国利率总体水平变化的影响。然而，由于我们的投资期限较短，且风险较低，利率的立即100个基点变动不会对我们的现金和现金等价物的公平市场价值产生重大影响。

我们不认为通货膨胀、利率变动或汇率波动对我们在本报告所述任何时期的业务结果都没有重大影响。

项目8.财务报表和补充数据。

根据本项目8提交的财务报表附于本报告之后。这些财务报表的索引载于本年度报告第四部分第15项，即表格10-K。

项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计人员的分歧。

没有。

项目9A.控制和程序。

评估披露控制和程序。

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2019年12月31日，根据1934年“证券交易法”(经修正)或“交易法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条规定的披露控制和程序的有效性。我们的披露控制和程序旨在确保我们在根据“交易所法”提交或提交的报告中披露的信息得到积累，并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时作出关于所需披露的决定，并在证券交易委员会规则和表格规定的时限内进行记录、处理、汇总和报告。我们的管理层认识到，任何管制和程序，无论设计和运作如何良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而我们的管理层在评估可能的管制和程序的成本效益关系时，必然运用其判断。根据对截至2019年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

本年度报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，也不包括公司注册会计师事务所的认证报告，因为证券交易委员会为新上市公司规定了过渡期。

财务报告内部控制的变化

在截至2019年12月31日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(如“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条所界定的)没有发生任何变化，这些变化对我们财务报告的内部控制产生了重大影响或相当可能产生重大影响。

项目9B.其他信息。

没有。

109

第III部

项目10.董事、执行干事和公司治理。

本项目第10项所要求的信息将包括在我们提交给SEC的关于2020年股东年会的最终委托书中，并以参考的方式纳入本报告。

项目11.行政报酬。

本项目第11项所要求的信息将包括在我们提交给SEC的关于2020年股东年会的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

项目12.某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项。

本项目12所要求的信息将包括在我们提交给SEC的关于我们2020年股东年会的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

项目13.某些关系和有关交易以及独立主任。

本项目第13项所要求的信息将包括在我们提交给SEC的关于2020年股东年会的最终委托书中，并以参考的方式纳入本报告。

项目14.主要会计费用和服务。

本项目14所要求的信息将包括在我们提交给SEC的关于我们2020年股东年会的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

110

第IV部

项目15.展览、财务报表附表。

(1)财务报表

以下文件载于本报告附件F-1至F-32页，并作为本年度报告的一部分以表格10-K提交。

(2)财务报表附表：

所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用，不需要，或所需资料载于财务报表或财务报表附注。

(3)证物。

以下是作为本年度报告(表格10-K)的一部分提交的新证物清单。

111

项目16.表格10-K摘要

没有。

112

签名

根据经修订的1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节的规定，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

根据经修正的1934年“证券交易法”的要求，下列人员以登记人的身份和日期签署了本报告。

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特雷维治疗学公司

综合财务报表索引

2019及2018年12月31日

内容

F-1

独立注册会计师事务所报告

致Trevi治疗公司股东和董事会。

关于财务报表的意见

我们审计了Trevi治疗公司的合并资产负债表。(公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日，截至2019年12月31日终了两年期的相关业务合并报表、可赎回的可转换优先股和股东权益(亏绌)和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了该公司在2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的两年期的经营结果和现金流量。

意见依据

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有进行审计。作为我们审计的一部分，我们必须了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

/S/Ernst&Young LLP

自2013年以来，我们一直担任该公司的审计师。

康涅狄格州斯坦福德

2020年3月16日

F-2

特雷维治疗学公司

合并资产负债表

(以千计的数额，但份额和每股数额除外)