美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(第一标记)

2019年12月31日终了的财政年度

或

为了过渡时期，从转轨时期开始，从转轨时期开始

佣金档案编号001-36183

埃格尔生物制药公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

(650) 272 6138

(登记人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

按照“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，则用复选标记表示。

通过检查标记表明，注册人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的时间较短)，以及(2)在过去90天中，登记人是否提交了要求提交此类报告的所有报告；(2)是的，在过去90天中，该注册人一直受到这类申报要求的约束。

通过检查标记，说明注册人是否以电子方式提交了在过去12个月内根据条例S-T(本章第229.405节)规则要求提交的每一份交互数据文件(或要求注册人提交此类文件的较短期限)。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“外汇法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义：

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b条第2款所界定)。

据纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)报道，截至2019年6月30日，注册人非附属公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值总计约255，497，853美元，根据纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)的收盘价10.60美元计算。这一计算不包括书记官长、董事和股东持有的342，176股股份，这些股份是登记人的附属公司。将该等股份排除在外，不应解释为显示任何该等人拥有直接或间接的权力，可指示或导致注册人的管理或政策的指示，或该人由注册人控制或与注册人共同控制。

截至2020年3月5日，注册人普通股的流通股数为24，559，027股，票面价值为每股0.001美元。

以参考方式合并的文件

第三部分通过参考2020年股东年会注册人委托书中的某些信息。这份委托书将在注册人截止2019年12月31日的会计年度结束后120天内提交。

埃格尔生物制药公司

表格10-K

截至2019年12月31日的财政年度

目录

i

第一部分

前瞻性陈述

这份关于表格10-K的年度报告，包括题为“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节，可能包含“前瞻性报表”。在某些情况下，我们可能会使用“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“会”或这些术语的负面词，以及表达未来事件或结果的不确定性的类似表达，以确定这些前瞻性陈述。此处所载的任何陈述，如非历史事实陈述，可视为前瞻性陈述。本年度报告的前瞻性陈述包括但不限于以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述反映了我们管理层对未来事件的信念和观点，并基于截至本年度报告提交日期的估计和假设，并受到风险和不确定性的影响。我们在“风险因素”下更详细地讨论了其中的许多风险。此外，我们在一个竞争激烈和变化迅速的环境中运作。新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际结果与我们可能作出的前瞻性声明中所载的结果大相径庭。考虑到这些不确定性，你不应该过分依赖这些前瞻性的声明.除了法律要求，我们没有义务公开更新任何前瞻性的声明，无论是由于新的信息，未来的事件或其他原因。

1

项目1.业务

Celladon公司与埃格尔生物制药公司的合并

2016年3月22日，Celladon公司(Celladon)和私人控股的埃格尔生物制药公司。(私人埃格尔)根据截至2015年11月18日的“合并和重组协议”(“合并协议”)的条款，由Celladon公司和Celladon公司合并Sub公司完成商业合并，Celladon公司是Celladon(合并Sub)和Private Eiger的全资子公司，根据该协议，合并分局与私人埃格尔合并并并入私人埃格尔，私人埃格尔作为Celladon的全资子公司幸存下来。这项交易在此称为合并。合并后，Celladon公司立即更名为埃格尔生物制药公司。随着合并的结束，我们的普通股于2016年3月23日在纳斯达克全球市场开始交易，交易代码为Eigr。

概述

我们是一家后期生物制药公司，致力于为严重、罕见和极罕见的疾病开发和商品化的药物，具有很高的医疗需求和未经批准的治疗方法。艾格报告了我们所有项目的概念性临床结果的阳性证明，一流的药物正朝着提交监管审批、第三阶段的临床发展，或向第三阶段的临床发展前进。我们已经获得了突破疗法的指定，我们的五个项目中有四个是突破疗法。

我们的项目有几个方面的共同之处：疾病目标代表高度未满足的医疗需求的条件，没有经过批准的疗法；治疗方法得到我们学术研究关系所阐明的对疾病生物学和机制的理解的支持；与产品候选者的先前临床经验指导对安全性的理解；以及开发途径利用我们有经验的、以商业为重点的管理团队的经验和能力。

我们的领先项目正处于第三阶段的临床发展中，研制了一种在利托那韦促进下的一流的婚前化抑制剂Lonafarnib，用于治疗肝炎三角洲病毒(HDV)感染，这是人类病毒性肝炎最严重的形式，目前还没有得到批准的治疗方法。关键的3D-livr研究(n=400)是正在进行和登记的病人.我们计划在2020年完成招生。这项研究跨越了20个国家，拥有大约100个站点，并有可能生成两种基于龙法尼的利托那韦促进方案的数据，以供批准。与利托那韦联合利托那韦联合聚乙二醇干扰素α-2a联合使用利托那韦的龙法尼的全口手臂将被分别与安慰剂进行比较。

我们也正在开发龙脑单药治疗ProgeriaandProgeroidLamindisease。在2019年12月，我们根据滚动审查程序向食品和药物管理局(FDA)提交了一份新的药物申请(NDA)，并计划在2020年第一季度完成该申请。我们还于2020年3月向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份营销授权申请(MAA)，该申请获得了加速评估。早衰，又称哈钦森-吉尔福德性早衰综合征(HGPS)，是一种极罕见且快速致命的加速儿童衰老的遗传性疾病。

2

我们的管道摘要见下表。以往的临床经验，由我们的许可人与产品候选人支持和指导我们的理解，安全推进这些产品在我们的临床开发计划。具体来说，我们在2010年批准了默克夏普公司(Merck Sharp&Dohme Corp)的Lonafarnib认证，并于2016年从Bristol-Myers Squibb公司(BMS)获得了PegIFN lambda许可。我们依靠默克公司和BMS公司的前一阶段1/2/3临床数据、制造和使用这两种分子的经验，在获得FDA授权后直接进入第二阶段临床试验，并将依靠这些数据和信息来支持潜在的关键临床试验和任何提交监管机构批准的申请。

我们的产品候选计划包括五个项目，全部进入第三阶段或提交监管机构审批：

在HDV感染的第三阶段临床试验中，LNF是一种具有良好特征的口服生物可用的头等法尼化抑制剂，也是我们的主导项目。HDV是一种最严重的病毒性肝炎，目前还没有经过批准的治疗方法。慢性HDV感染可导致肝硬化的快速进展，更有可能发展为肝癌，是所有慢性肝炎感染中死亡率最高的。

2010年，我们从默克公司获得了LNF许可。LNF是一种小分子，通过抑制病毒生命周期中被称为法尼化的关键步骤来阻止HDV病毒颗粒的产生。我们已经在五个国际试验中完成了129例HDV感染的LNF患者的第二阶段研究。LNF在降低HDV病毒载量方面表现出剂量依赖性，它既可以作为一种单一疗法，也可以与利托那韦(RTV)和/或聚乙二醇干扰素-α-2a联合使用。第二阶段的研究已经确定了两种基于龙肝病毒的方案，它们在24周达到了两种具有临床意义的hdvRNA降低≥2日志和一种关键肝酶正常化丙氨酸氨基转移酶(ALT)的复合终点：口服LNF 50 mg加利托那韦rtv两次，联合rnf联合PEG IFN-alfa-2a。主要是1级胃肠道(GI)不良事件(AE)在第2阶段观察到在每个治疗方案的病人.

我们的第三阶段注册计划包括一个单一的、关键的、全球性的试验，称为D-livr，旨在支持美国监管机构的批准。D-livr有可能为两种基于龙法尼的利托那韦(Ritonavir)方案生成数据，以供批准。在3D-livr阶段的研究中，用RTV促进LNF的全口臂和用RTV与PEG、IFN-Alfa-2a联合使用的LNF的联合臂将分别与安慰剂进行比较。我们计划在2020年完成入学人数(n=400)。

用于治疗HDV感染的LNF已被FDA和EMA授予孤儿药物名称，FastTrack和突破性治疗被FDA指定，并由EMA指定。人类发展病毒疗法在美国和西欧的潜在市场正在增长，原因是来自该疾病流行地区的移民增加，主要来自东欧、中东和亚洲。

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Lambda是我们治疗HDV的第二个项目。Lambda是一种特征良好的晚期，在班级中第一，Ⅲ型干扰素(IFN)，刺激免疫反应，这是发展宿主保护在病毒感染的关键。

我们于2016年4月从BMS获得了世界范围内的LAMBDA权利。LAMBDA已在临床试验中使用，涉及3000多名感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的患者。Lambda还没有得到任何指示的批准。我们正在开发LAMBDA作为一种单一疗法和与LNF+RTV联合治疗。我们在四个国际地点完成了对33名HDV感染者进行的第2期LAMBDA单药治疗研究，并于2019年4月报告了研究结束数据。在2020年第一季度，我们完成了与FDA的第二阶段会议的积极结束，并就一项关于LAMBDA作为单一疗法的单一关键阶段的研究达成了一致意见。我们计划在2020年完成与EMA的科学咨询。2018年8月，我们在美国国立卫生研究院的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)对26名HDV感染患者进行了一项与LNF联合进行的LNF联合研究(NIDDK)。2019年第四季度报告了中期治疗结束数据。研究结束的数据，包括24周的治疗后随访，预计将在2020年第四季度结束。

LAMBDA用于治疗HDV感染，已获得FDA和EMA的孤儿药物称号，以及FDA指定的快速通道和突破疗法。

我们也正在开发治疗Progeria和ProgeroidLamindisease的Lonafarnib。早衰是儿童加速衰老的一种极其罕见和迅速致命的遗传疾病.早衰是由LMNA基因中的一个点突变引起的，该基因编码层蛋白A，产生被称为孕激素的法纳斯化异常蛋白。拉明A蛋白是将细胞核连接在一起的结构支架的一部分。研究人员现在认为孕激素可能使核不稳定，细胞不稳定可能导致早衰的过程。患有精神分裂症的儿童死于同样的心脏病，这种疾病影响数百万正常年龄的成年人，动脉硬化，但平均年龄为14.5岁。疾病的表现包括严重的失败，硬皮病样皮肤，全球脂肪营养不良，脱发，关节挛缩，骨骼发育不良，全球加速动脉粥样硬化与心血管下降，和衰弱的中风。据估计，全世界有400名儿童患有Progeria。

孕激素性层病是由A和(或)Zmpst 24基因突变而导致的加速衰老的遗传条件，这些基因产生与孕激素不同的法尼化蛋白。虽然非孕激素产生，这些基因突变导致的疾病表现与表型有重叠，但有别于Progeria。全世界范围内普遍存在的孕激素性椎板病被认为与Progeria相似。

2018年5月，我们与默克公司签署了一项许可证协议修正案，其中还包括了与治疗Progeria有关的Lonafarnib的所有用途。

2018年8月，埃格尔和FDA就2018年4月发表在“美国医学协会杂志”(JAMA)上的生存数据进行了合作讨论，作为提交NDA的潜在支持。这项临床研究，比较了百里香单药治疗的儿童与未治疗儿童的配对，报告了死亡率显著提高的主要结果。这项研究发现，与自然病史相比，接受单药治疗的儿童(n=63)的死亡率降低了77%，与未接受治疗的儿童进行配对对照(n=63)，经过两年的研究后，死亡风险降低了77%。我们在2019年12月启动了滚动NDA提交，并计划在2020年第一季度完成NDA提交。我们还于2020年3月提交了一份MAA，获得了加速评估。

用于治疗Progeria和ProgeroidLamindisease的Lonafarnib已被FDA和EMA授予Orphan药物名称。2018年10月，Lonafarnib被FDA授予Progeria和Progeroid层流病罕见的儿科疾病称号(RPD)和突破疗法称号。

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阿福肽是一种特征良好的肽，我们正在开发作为一种治疗PBH，一种衰弱和潜在的生命威胁的情况，目前还没有批准的治疗。这种疾病经常发生在减肥手术的子集中，包括Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)和袖状胃直肠切除术(SG)。PBH患者经常出现症状性低血糖，血糖浓度往往低到足以引起癫痫、精神状态改变、意识丧失甚至死亡。胃旁路手术是广泛进行的，并增加了医学复杂性肥胖的频率。

我们已经完成了四项临床研究，证明了54例严重难治性PBH患者的概念的临床证据，表明阿维肽可以预防患者餐后低血糖。阿福肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体拮抗剂，与内源性GLP-1竞争，防止餐后胰岛素过度释放，这是这种疾病的特征。这些第二阶段的数据是通过静脉注射和皮下(SC)制剂交付产生的。这些第二阶段SC研究的药代动力学表明，SC制剂可以每天一次或两次在餐前给药。我们开发了一种专利的SC液体制剂，并在健康人体内完成了第一阶段剂量范围的药物动力学试验。2018年10月，我们报告了一项多中心安慰剂对照研究“预防”的阳性数据，该研究调查了减肥后外科患者28天服用SC avexitin的安全性和持久性。在混合餐后耐受性试验(MMTT)中，改善餐后血糖低谷的主要疗效终点在统计学上有显着性意义，与安慰剂相比，在每种有效给药方案中需要血糖救援的参与者较少。MMTT期间餐后胰岛素峰值降低的次要终点也有统计学意义。

用于治疗高胰岛素性低血糖症的降糖肽已被FDA授予Orphan药物名称，用于治疗非胰岛素瘤性胰源性低血糖综合征(NIPHS)，并被EMA批准为治疗非胰岛素瘤性胰源性低血糖综合征(NIPHS)的药物。NIPHS描述了一系列获得性代谢紊乱，其特征是胰岛素水平过高(高胰岛素血症)和低血糖(低血糖)，其中包括PBH。用于治疗PBH的Avexitip也被FDA授予突破疗法的称号。在2019年第二阶段会议结束后，我们同意了一项关键的第三阶段研究，包括研究设计和与FDA的终点。

阿维西肽还证明了治疗先天性高胰岛素血症(CHI)的概念的临床证据，这是一种极罕见的儿科代谢紊乱。迟滞是新生儿和儿童持续低血糖最常见的原因，其特点是禁食和蛋白质所致的低血糖，导致高达50%的患者永久性脑损伤并伴有神经发育缺陷。近全胰切除术常被认为是导致终生胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的原因之一.安全有效的治疗是预防脑损伤，IDDM和死亡的迫切需要。

阿维肽与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合，作为GLP-1拮抗剂和逆激动剂，减少空腹和氨基酸诱导的cAMP积累，从而减少钙刺激的胰岛素分泌。在费城儿童医院，25名以上先天性高胰岛素血症患者服用了阿维西肽(CHOP)。

阿维西肽已被EMA授予Orphan药物名称，用于治疗CHI，并被FDA指定为治疗高胰岛素低血糖的药物，其中包括先天性高胰岛素血症。阿维西肽还被FDA授予罕见的儿科疾病称号。

商业模式与管理团队

我们相信，我们的临床开发方法能够在我们的第二阶段项目中实现早期临床疗效和安全性信号，并有可能降低药物发现和开发过程中固有的临床风险和成本。我们有一支经验丰富的管理团队，其成员在其先前任职期间，通过监管批准和商业化，参与了20多名产品候选人的招聘工作。我们计划利用我们管理团队在临床和监管药物开发以及市场开发和商业化方面的广泛和深度经验，以确定潜在的有希望的产品候选人，以满足未得到满足的医疗需求。

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我们目前的产品候选管道已从制药公司和学术机构获得许可.随着我们对罕见和极罕见疾病的关注，我们的战略是获取和保留我们产品在重要地区的部分或全部商品化权，以分散风险，确定批准的快速监管途径，并尽量减少发展投资，以使我们的股东获得最大的长期价值。随着时间的推移，根据数据和潜在的市场机会，我们期望发展一个综合的商业组织，我们相信它可以有针对性和成本效益的选定的，有前途的孤儿疾病指定项目。我们计划平衡这些利益和机会，从我们的投资组合出许可资产，通过伙伴关系和其他战略关系提高股东价值。

我们计划继续评估授权的机会，以加强我们的管道和利用我们的业务发展，临床开发，监管和商业专门知识。我们相信我们的管理团队有能力和经验继续执行这一模式。我们的管理团队曾在其他私营和公共生物技术公司工作，如Prestwick制药公司、New River制药公司、临床数据公司、CoTherix公司、InterMune公司、Salix制药公司和Questcor公司。我们的管理层还曾在制药公司工作过，在某些情况下合作过，其中包括Upjohn公司、葛兰素史克公司、BioDelivery科学公司、BioTime公司、卤酶公司、默克公司、Schering-Plough公司、Amylin公司、Zeneca公司、A免疫性治疗公司、Jazz制药公司、Onyx公司、Rigel公司、Questcor公司、Theravance公司和安进公司。

我们的战略

我们的战略是识别，开发，并直接或通过合作，为治疗罕见和极罕见疾病或条件的新产品上市。我们目前有一个多样化的产品组合，特征良好的候选产品，有潜力解决威胁生命的疾病，这些疾病的医疗需求没有得到满足，而且没有得到批准的治疗。我们的目标是成为一个领先的发展和商业化的新型治疗药物严重未满足的医疗需求，在罕见和极罕见的疾病。我们实现这一目标的重点将是利用我们的经验和能力：

三角洲肝炎病毒综述

关于肝炎三角洲病毒

肝炎三角洲感染是由HDV引起的，HDV是一种小的环状核糖核酸(RNA)，只表达一种蛋白质，即肝炎三角洲抗原(HDAg)。HDAG有两种形式--小的和大的。这两种形式的HDAg和单链RNA基因组被脂质包膜包围，脂质包膜内嵌有乙肝病毒表面抗原(HBsAg)蛋白。HDV不编码自己的包膜蛋白，必须在复制的最后阶段从HBV中获得它们。因此，自然HDV感染总是发生在同时存在的HBV感染.HBsAg是HDV唯一依赖的HBV成分。HDV复制可以独立于HBV复制。

6

HDV是病毒性肝炎中最严重的一种。HDV可以通过混合感染(与HDV和HBV同时感染)或过度感染(已经感染慢性HBV的人的HDV感染)获得。与单纯HBV感染相比，混合感染和重叠感染都会导致更严重的并发症。这些并发症包括急性感染时出现肝衰竭的可能性更大，并迅速发展为肝硬化，并增加了慢性感染中肝癌发生的可能性。HDV在所有肝炎感染中死亡率最高，高达20%。虽然成人的HDV/HBV同时感染通常能完全解决，但在某些情况下可能会成为暴发性肝炎，死亡率很高。在超级感染的情况下，HDV的主要形式，HDV超感染导致一种比慢性HBV单一感染更严重的疾病。在1987年发表在“传染病杂志”上的一项研究中，77%的乙肝病毒患者在15年的随访期内观察到肝组织学恶化，而单纯感染乙肝病毒的患者只有30%。

人类发展病毒通常通过体液的交换传播，无论是通过性行为还是通过接触感染的血液。据估计，在全球2.4亿慢性乙型肝炎患者中，约有4.3%至5.7%的人感染了人类发展病毒。在某些地区，包括蒙古、中国、俄罗斯、中亚、巴基斯坦、土耳其、非洲和南美洲的某些地区，慢性乙型肝炎患者的HDV感染率甚至更高，蒙古和巴基斯坦报告的HDV感染率高达60%。由于来自感染率高的国家的移徙，人类发展病毒在西欧和美国的流行率最近开始上升。

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HDV筛查在鉴别LNF和/或LAMBDA患者中的作用

目前临床实验室正在进行诊断试验，以检测血清中抗HDV抗体.这些测试目前能够在四周后检测出急性人类发展病毒感染，但它们对活动性人类发展病毒感染的检测很差。用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测基因组RNA是检测HDV感染的最佳方法.这些测试可以定量评估血清中病毒颗粒的数量或病毒载量。自2015年以来，欧洲(Robogene)已经提供了一种定量HDV RNA的商业检测方法。CAST诊断学和ARUP实验室为美国的HDVRNA定量检测提供了商业分析。这两种检测都是使用德国Paul Erhlich研究所提供的世界卫生组织HDV标准校准的。

我们与付款人的初步讨论表明，他们愿意补偿医疗提供者的HDVRNA定量检测，这是在HBsAg阳性检测后进行的。一种商业化的检测方法将增加检测的数量，并增加可能受益于HDV治疗(如LNF)的患者的数量。

HDV的目前治疗

目前，尚无对肝炎三角洲病毒感染的有效治疗方法。美国肝病研究协会(AASLD)指南建议用干扰素治疗慢性肝炎三角洲感染。在IFN-alfa或PEG IFN-alfa的临床试验中，25%至33%的HDV感染患者在至少48周的治疗后能够获得无法检测到的HDV RNA，其中有些需要两年的治疗。然而，长期治疗干扰素-阿尔法是众所周知的与许多不良事件和耐受性是其中一些患者的一个重大问题。此外，50%以上的患者出现HDVRNA反弹。抑制HBVDNA的HBV核苷类似物对HDV无效，因为它们对HBsAg的表达没有抑制作用。目前针对HBV功能治疗的开发计划还处于早期阶段，预计不会消除乙肝表面抗原(HBsAg)的肝外蓄积。鉴于人类发展病毒只需要少量HBsAg的病毒组装，功能治疗，如果实现，将不会根除HDV。

HDV复制与Farnesylation

HDV进入靶细胞肝细胞后，基因组被转移到基因组复制发生的细胞核，产生两种形式的HDAg小δ抗原(SHDAg)和大δ抗原(LHDAg)。新形成的HDV基因组和小而大的δ抗原必须从HBV中获得脂质包膜才能完成组装过程。HDV与HBV蛋白之间的一种重要相互作用依赖于大δ抗原最后四个氨基酸的存在，其中C代表半胱氨酸，X代表任何其他氨基酸。这个氨基酸序列是LHDAg被一种寄主酶共同作用于CXXX盒的半胱氨酸上的15-碳丙基脂(法尔尼西基-基)所必需的。大δ抗原的Farnesylation使其具有亲脂性，促进其与HBsAg的结合，是启动HDV颗粒形成过程的关键。我们的方法包括针对这个宿主过程，称为法尼西化，或蛋白质法尼化，这已被证明是必要的最后步骤在HDV复制，组装和释放新的病毒后代。

20世纪80年代，法尼转移酶抑制剂被多家制药公司开发用于肿瘤治疗。在RAS蛋白(RAS)中添加一个法尼或婚前脂基(RAS)，这是众所周知的重要的细胞增殖调节因子，允许膜结合。一旦膜结合，RAS就会被激活。活化RAS在肿瘤发展中的重要性通过对30%以上有RAS突变的肿瘤患者的序列分析证明了这一点。几种法尼化抑制剂在肿瘤学中被开发出来，并进入临床，在某些情况下，通过后期的临床发展。然而，由于缺乏令人信服的效力，这些项目没有得到批准。与类别相关的剂量限制毒性是胃肠道副作用，包括恶心、呕吐、腹泻和减肥。

已发表的研究表明，法尼转移酶抑制剂在细胞实验和HDV转基因小鼠中都能阻断HDV病毒的产生。靶向法尼西化或法尼酰转移酶，作为宿主靶点，可显著降低HDV对抗病毒治疗逃避作用的抵抗力。病毒变异迅速，与哺乳动物细胞分裂相比，病毒复制的突变率更高。然而，无论HDV可能发生多大的变异，这些变化都不太可能改变HDV完成包装所需的FAN化宿主过程。因此，针对宿主的法尼化过程提供了我们认为是一个更高的抗性障碍。临床可用的法尼化抑制剂的鉴定使我们能够迅速进入人类的概念证明研究.

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我们领先的HDV机会：Lonafarnib

龙脑(Lonafarnib，LNF)是一种具有良好特征的、口服活性的法尼转移酶抑制剂.LNF抑制HDV在肝细胞内复制的法尼化步骤，阻断病毒的增殖能力。由于法尼化是一个宿主过程，不受HDV的控制，LNF抑制了粉尘化，因此我们认为LNF治疗也存在潜在的更高的抵抗性障碍。治疗HDV感染的LNF已在欧洲和美国被授予孤儿药物称号，LNF与RTV联合被授予FDA用于治疗慢性HDV感染的快速通道和突破疗法。在美国，我们有一项专利，美国专利号为10，076，512，题为治疗三角洲病毒感染。发布的声明涵盖了广泛的RTV-提高的LNF剂量和持续时间。欧洲专利局和日本专利局也授予了专利，涉及范围广泛的Lonafarnib，使用RTV剂量方案治疗HDV感染。随着这些新的欧洲和日本专利的授予，由RTV推动的LNF现在已经获得专利保护，包括在美国、欧洲和日本等主要制药市场使用RTV对LNF的治疗。

LNF第2期临床资料

我们在2010年从默克公司获得了LNF许可，并依赖于默克公司先前的第一、第二和第三阶段的临床经验，在2000多名患者中了解其安全性和药代动力学。

在129例HDV感染者中，我们已经完成了5个阶段的2期试验(POC，lowr-1，lowr-2，lowr-3，lowr-4).第二阶段低HDV(Lonafarnib和Ritonavir in HDV)方案确定了登记的剂量和方案。

第二阶段NIH概念验证研究显示，两个LNF活性组的HDVRNA病毒载量在28天内显著低于安慰剂组。LNF血清水平升高与HDVRNA病毒载量下降之间也有统计学意义，表明血清水平越高，HDVRNA下降越大。

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第二阶段低r研究显示，每日两次RTV促进LNF的益处可持续24周。RTV是已知的一种药物动力学(PK)增强剂，可以抑制LNF的代谢，允许低剂量的LNF，同时导致更高的系统LNF浓度。第二阶段低hdv研究发现两种基于lnf的方案可以实现hdvRNA的临床有意义的复合终点，使≥2日志从基线下降，并在24周时使ALT正常化：rnf 50 mg Bid口服方案加rtv每日两次，联合rnf 50或25 mgBid方案与聚乙二醇干扰素α2a联合使用(见下图)。这些给药方案主要与每个治疗方案中的1级GI AEs相关.

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3D-livr研究

D-livr(HDV中的三角肝改善和病毒学反应)是一项国际性的、多中心的、第三阶段的研究，对大约300名LNF治疗的患者(包括对照组)进行评估，以评估RTV促进的LNF的全口臂和LNF与聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEG IFN-Alfa-2a)联合使用，每只手臂与安慰剂臂(背景HBV核苷(T))相比，仅在HDV感染的患者中使用一支PEG IFN-Alfa-2a。含有武器的LNF将不需要显示优于PEG，IFN-α-2a单独。≥2日志的组合主端点在D-livr研究中，在治疗48周结束时HDVRNA和ALT正常化的下降将用于评估LNF方案与安慰剂的活性。

第一个D-livr网站于2018年12月启动。这项为期48周的研究包括计划在20个国家和大约100个地点招募400名患者.我们计划在2020年完成D-livr的注册.

我们的第二个HDV治疗方法：LAMBDA治疗HDV

Lambda是我们于2016年4月从布里斯托-迈尔斯·斯基布(Bristol-Myers Squibb)获得许可，用于治疗HDV感染的一种特征良好、晚期、一流的III型干扰素(IFN)。Lambda正被开发为一种更好的耐受性干扰素。LAMBDA能刺激病毒感染时机体保护的关键免疫反应，而LAMBDA的靶点是Ⅲ型IFN受体，与IFN-ALFA靶向的Ⅰ型IFN受体不同。这些III型受体在肝细胞上高表达，在造血和中枢神经系统细胞上的表达有限，这已被证明可以减少与其他干扰素相关的非靶点效应，并提高Lambda的耐受性(Chan 2016)。虽然lambda不使用IFN-alfa受体，但通过IFN-lambda或IFN-alfa受体复合物的信号传递可以激活相同的Jak-STAT信号转导级联。

在IFN-Alfa或PEG IFN-Alfa-2a的临床试验中，治疗48~72周后，25%至33%的HDV感染患者在停止治疗24周后仍未检测到HDV RNA。然而，干扰素-阿尔法已知与许多不良事件和耐受性是其中一些患者的一个重大问题。我们相信，与PEG、IFN-Alfa-2a相比，lambda将是一种更安全、更耐受性更好的聚乙二醇干扰素。我们正在开发LAMBDA作为一种单一疗法和与LNF联合治疗。我们最近完成了第二阶段会议的积极结束，并得到FDA同意，进行了一项关键的第三阶段研究。埃格尔计划在2020年最后确定与欧洲海洋环境管理局的科学咨询意见以及拉姆达全球发展计划。

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LAMBDA临床资料

LIMT HDV单药治疗第2期临床试验

LIM是一项1：1随机、开放标记的第二阶段研究，对33例慢性HDV患者每周注射120μg或180μg皮下注射48周。治疗结束后为无治疗24周观察期。第二阶段研究的主要目的是评价两种剂量的兰巴达治疗慢性HDV感染患者的安全性、耐受性和有效性。在整个研究过程中，所有患者都接受了抗乙肝病毒核苷(T)ide类似物的注射.试验在新西兰、以色列和巴基斯坦的四个国际地点进行。

第48周的治疗数据于2018年11月在AASLD公布.在48周时，180μg兰巴治疗组患者HDV-RNA平均下降2.4log，6/10(60%)患者≥2 log下降，4/10(40%)患者HDV-RNA在治疗结束时呈阴性。在第48周，120μg兰巴治疗组的患者经历了1.5logHDVRNA平均下降，14例中有6例(42.9%)经历≥2对数。治疗结束时，14例患者中有2例(14.3%)HDV-RNA阴性.最常见的AES是中度头痛，发热，疲劳和肌肉痛。观察到的ALT耀斑是由于对治疗的强烈的抗病毒免疫反应，而不是由于直接的肝毒性。于2019年4月在EASL提交的24周随访数据显示，36%的HDV感染患者能够在治疗后24周内将HDV RNA维持在定量限度(BLQ)以下，或维持持久的病毒学反应(DVR)，并实现ALT正常化。下表说明了这些数据。

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升高HDV联合治疗2期临床试验

Lift(Lambda Interferon联合疗法)是一项开放的、第二阶段的研究，对26例HDV感染的患者进行LAMBDA与Lonafarnib联合利托那韦(Ritonavir)联合治疗的评价。患者服用24周，并进行24周的非治疗随访。第一终点是24周后HDV RNA下降>2对数。继发终点包括组织学检查(组织学上>两点改善，组织学活动指数改善，纤维化无进展)。Lift正在NIDDK的美国国立卫生研究院(NIH)内进行。在2019年11月的AASLD会议上报告了中期治疗结束数据，并在下表和图表中进行了总结。95%的患者达到HDV RNA>2log下降的主要终点，53%的患者达到HDVRNA BLQ或无法检测到。我们预计将在2020年报告更多的升力数据，包括完整的治疗结束和研究结束结果.

LNF和LAMBDA在HDV中的注册潜力

我们目前发展LNF和LAMBDA的目标是抑制病毒和减少肝脏炎症。因此，我们将D-livr的主要终点定义为HDVRNA和ALT正常化中的≥2日志还原.我们发展LNF和LAMBDA的长期目标是减少病毒载量，以实现对BLQ病毒的持久抑制，在停止治疗后，感染不会恢复到可量化的水平。学术研究人员收集到的证据表明，LNF和lambda与其他抗病毒药物的结合可能具有长期治疗和持续、长期减少病毒载量的前景。

PBH概述

随着肥胖症和2型糖尿病在世界范围内的使用越来越多，一种新的术后并发症，即与减肥手术相关的低血糖症，越来越多地被诊断和报道，这些手术包括用垂直袖套式胃切除术(SG)缩小胃的大小，或通过切除和重新将小肠移植到小胃袋(Roux-en-Y胃旁路术)。这种疾病导致经常出现症状性低血糖，通常导致葡萄糖浓度低到足以导致癫痫、精神状态改变、意识丧失、认知功能障碍、残疾和死亡。生活质量可能会严重下降，许多病人无法照顾自己或他人、工作、开车，或独自一人。这种情况没有得到批准的治疗。历史上，严重的病例都是以几乎全胰切除术的方式处理的，这会导致胰岛素依赖型糖尿病，并导致超过6%的手术死亡风险。

研究表明，GLP-1升高可能在介导与减肥手术相关的降糖作用中发挥重要作用。由减肥手术引起的手术改变的营养转运可以引起肠道“L”细胞的早期营养感应，导致GLP-1分泌增加，导致胰岛素分泌增加。这一效应可能在2型糖尿病术后早期治疗中起着重要作用。许多glp-1或激动剂的合成类似物已被批准用于治疗包括byetta™在内的2型糖尿病。

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(Exenatide)，Victoza™(Liraglutide)，Trusiity™(Dulaglutide)。这些药物，所有的激动剂，与GLP-1受体结合，并促进胰岛素的释放，以葡萄糖依赖的方式。在PBH患者中，过度分泌GLP-1和/或夸大对GLP-1的敏感性会导致功能失调的胰岛素释放，导致严重的、衰弱的低血糖。GLP-1受体拮抗剂与内源性GLP-1竞争，有可能阻止功能失调的胰岛素释放和导致症状性低血糖。

美国每年约有24万例减肥手术，欧洲每年又有90万例。估计PBH能影响10%的Roux-en-Y胃旁路手术和2.5%的SG患者.

临床资料

我们在54例阿维肽患者的四项临床研究中证明，药物阻断GLP-1受体可以预防患者低血糖，减轻低血糖症状。我们相信阿维肽可能是第一个针对PBH患者的药物治疗。在四项已完成的研究中，未发现与阿维肽有关的重大药物不良反应。

我们于2018年10月完成了最新的第二阶段预防研究。预防研究是第二阶段，多中心，随机，单盲，安慰剂对照交叉研究，以评估在PBH患者中使用28天阿维西肽的有效性和安全性。18例患者采用两种给药方案(1次/d和2次/d)治疗，疗程28天。所有患者都参加了三个14天的治疗期，包括安慰剂SC注射，一天一次的阿昔肽SC注射，和两天的阿昔肽SC注射。病人在门诊自我注射。受试者在每次治疗后接受临床MMTT刺激，同时进行抽血和症状评估。在门诊期间，监测患者日常生活中的代谢和临床改善情况，并通过电子日记和持续血糖监测(CGM)对其进行评估。结果包括改善血糖低谷浓度，降低胰岛素峰值浓度，以及在MMTT激发过程中对救援的要求。

在MMTT过程中，改善餐后血糖低谷值的主要疗效终点在AVXILD 30 mg Bid和60 mg QD中均有统计学意义，每一种有效给药方案所需血糖救援的参与者均少于安慰剂剂量组。餐后胰岛素峰值降低的次要终点在MMTT期间也有显着性差异，AVXX肽30 mg Bid和60 mg QD组间差异有统计学意义。主要和次要端点如下图所示。

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在门诊的日常生活中，还监测代谢和临床改善情况，并通过电子日记和持续葡萄糖监测(CGM)对其进行评估。与下表所示的安慰剂相比，在两种给药方案中，患者的低血糖和严重低血糖发作较少。

阿维西肽的耐受性很好。没有治疗相关的严重不良事件，也没有参与者退出。不良事件的严重程度通常是轻微到中度的。最常见的不良反应是注射部位瘀伤，恶心和头痛，所有这些都发生频率低于服用安慰剂期间。

CHI概述

CHI是一种极罕见的小儿代谢性疾病.CHI在新生儿期出现严重低血糖，需要重症监护住院，通过中心线给予高比例的静脉葡萄糖，持续静脉注射胰高血糖素，在新生儿期或婴儿期进行胰腺切除术。最常见和最严重的形式的迟滞是难以接受药物治疗的二氮氧化物，并影响到大约60%的所有患者。二氧化二氮缺乏反应的迟滞是由K基因失活突变引起的。_{三磷酸腺苷}通道，导致焦距和漫射形式的迟滞。局灶性疾病，发生于约50%的K患者_{三磷酸腺苷}胰腺部分切除术后迟滞症状的发生率为97%。41%的病例在胰大部切除术后仍存在弥漫性疾病(98%)。然而，到14岁时，91%的胰次全切除术患者发展为胰岛素依赖型糖尿病，此时不再存在高胰岛素血症。因此，迟滞是一种先天性罕见的儿科疾病，主要发生在新生儿期、婴儿期、童年期和青春期，严重的高胰岛素血症主要表现为危及生命的表现。

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临床资料

到目前为止，共有39名K患者_{三磷酸腺苷}CHOP的3项临床研究中，CHI接受了持续静脉滴注阿维西肽：10名青少年和成人，16名儿童，13名新生儿。所有3项临床研究的数据表明，阿维肽治疗能有效地降低二氮嗪缺乏反应的患者的空腹和餐后低血糖。阿维西肽治疗耐受性好，没有严重的药物相关不良事件(AES)报道.这三项研究的数据载于以下数字。

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制造业

我们目前与第三方签订合同，为临床前和临床研究生产我们所有的产品候选产品，并打算在将来这样做。我们不拥有或经营生产临床试验数量的产品候选产品的生产设施，也没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。我们相信，合约制造机构的使用，使我们无须直接投资于制造设施、设备及额外人手。虽然我们依赖合同制造商，但我们的人员和顾问都有丰富的生产经验来监督我们的CMO。

到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了产品候选产品的制造要求.我们期望第三方制造商能够提供足够数量的我们的产品候选产品，以满足预期的全面商业需求，但还没有评估这些能力以外的临床材料供应的某些产品。我们已经确定或计划确定商业合同制造商，因为我们把我们的产品候选进入第三阶段的临床试验。我们相信有其他的制造来源可以被确定并使之能够满足我们的临床和商业需求，然而，我们不能确定与这些来源确定和建立替代关系是成功的、具有成本效益的，或者是及时完成的，而不会在我们的产品候选产品的开发或商业化方面出现重大延误。我们所有的第三方制造商都要定期接受审核，以确认是否符合适用的规定，并且必须通过检验才能生产出用于商业销售的药品。

已经确定了Lonafarnib和Lambda的商业合同制造商，并计划进行资格认证。

龙骨

已完成的治疗HDV的LNF第2期临床研究的药物产品是由默克公司生产的。我们已经成功地完成了制造LNF药物物质和LNF药物产品的技术转让给我们的第三方制造商。所有未来的临床试验都将用这些CMO生产的产品进行。我们还计划让这些制造商生产我们的商业供应的早衰和孕激素椎板病，如果获得批准。

兰卜达

我们正在完成来自BMS的技术转移，用于我们的聚乙二醇干扰素Lambda计划。作为许可协议的一部分，获得了足够的药品和药物产品库存，以完成我们的第二阶段和我们的第三阶段临床试验。我们在2017年完成了第一次cGMP药品生产活动，在一个新的埃格尔指定的制造工厂。药物物质CMO仍然与BMS签订的CMO相同，目前正在评估药物制造过程的最新情况。

Lonafarnib和lambda都是所有CMOs的GMP产品。

阿维肽

用于治疗PBH用于第二阶段临床研究的阿维西肽的药物产品是由第三方CMO制造的。

知识产权

我们努力保护那些我们认为对我们的业务很重要的专有技术、发明和改进，并获得许可。我们寻求和保持，如果有，我们的产品候选产品的专利保护，包括：合成剂量，配方，使用，制造工艺等。我们也有许可的专利和专利申请，涵盖我们的某些产品候选人和/或他们的制造，使用，或配方。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和不断创新来发展和保持我们的竞争地位.我们不能肯定将来我们的任何待决专利申请或我们提出的任何专利申请都会获得专利，我们也不能肯定我们现有的专利或将来授予我们的任何专利对保护我们的技术具有商业价值。

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我们还依赖或计划依赖监管排他性，包括Orphan药品的指定和新的化学实体(NCE)和生物许可证申请(BLA)的独占性，以及商业机密，并仔细监控我们的专有信息，以保护我们业务的各个方面。

我们计划继续扩大我们的知识产权组合，为我们的产品候选人提交专利申请。我们在美国、欧洲以及其他国家(包括日本、韩国、加拿大和中国)提出并起诉专利申请。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力：(一)为与我们的业务有关的商业重要技术、发明和技术获得和维护专利及其他专有保护；(二)起诉我们的专利申请，将其作为专利颁发，并捍卫和执行我们的专利；(三)维护我们使用他人拥有的知识产权的许可证；(四)保护我们的商业机密的机密性；(五)在不侵犯其他人的有效和可执行的专利和其他专有权利的情况下运作。除了维持我们现有的专有资产外，我们还寻求在经济上合理的情况下加强我们的所有权地位。我们增强专利地位的能力取决于其：(一)技术诀窍；(二)获取技术创新的能力；(三)酌情获得许可技术的能力。

像我们这样的制药/生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，在任何专利问题发生之前，在专利起诉过程中，可以大大缩小专利申请中所要求的范围。在专利签发后，如果已发布的专利受到质疑，则法院或专利局可以重新界定专利的范围，包括使部分或全部专利主张无效，或使专利不能全部强制执行。因此，我们不知道专利是否会在我们或许可人提出专利申请的每一个国家颁发，或者这些专利申请如果曾经发出，是否会提出涉及我们产品候选方的索赔，或者即使它们提出申请，该专利或其相关要求在受到质疑时是否仍可强制执行。因此，我们不能肯定地预测，我们目前正在进行的专利申请是否将作为某一司法管辖区的专利发放，或任何已颁发专利的声称是否将提供充分的专利保护，使我们的任何产品不受潜在竞争对手的影响，使其在商业上取得成功。我们的任何专利，包括已在许可的专利或任何专利，可能会颁发给我们或我们的许可人在未来，可能被质疑，缩小，规避，或无效的第三方。新向美国专利和商标局(USPTO)和某些其他专利局提出的专利申请至少保密18个月，科学或专利文献中的发现出版物往往远远落后于实际发现本身。由于这些原因, 我们不能肯定在待决专利申请中提出的发明不是在我们发明之前由另一方发明的，或在我们的申请生效日期之前提交的专利申请中披露或主张的，在这两种情况中，我们都不可能获得专利。对于在2013年3月13日前有效提交的某些申请，我们可能必须参加USPTO宣布的干扰程序，以确定发明的优先权。此外，虽然我们目前没有参与任何旨在使待决专利申请或已颁发专利的权利主张无效的干涉或授予后质疑程序，如专利反对、批后复审程序、当事人间复审程序和专利诉讼，但今后我们可能不得不参与这些程序。即使最终的结果对我们有利，这样的程序也会造成巨大的成本。

个人专利的期限取决于专利在签发国的法定期限。在大多数国家，与人类药物及其配方和使用有关的发明的标准专利期限是从根据1970年“专利合作条约”提交第一项非临时专利或国际申请之日起20年。

PCT是一项国际专利法条约，规定一项PCT申请可以在145个以上的PCT缔约国中的任何一个转化为专利申请，为在许多地区或国家寻求专利保护提供了一种具有成本效益的手段。在任何缔约国，PCT申请转化为申请通常发生在优先权申请提出后约30个月，或PCT申请提交日期后约18个月。申请人必须在规定的时间内，在任何缔约国的专利局或其确定在该国家或地区进行保护的区域专利局进行起诉。

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我们拥有或许可在美国和外国的许多专利，涵盖我们的产品，产品候选人，和他们的使用方法。关于我们在美国和欧洲拥有的或持有许可的专利，我们可能有权获得专利期限的延长，以延长专利的有效期。例如，在美国，这一延长的覆盖期被称为专利期限延长(PTE)，并且只能在我们申请并获得产品的市场授权的情况下才能获得。展期可在专利期满后五年内，但不得将专利的剩余期限延长至产品批准之日起计的十四年以上。在符合延期条件的人中，只有一项专利可以延长。在欧洲，补充保护证书(SPC)也可用于专利，可通过向成员国申请获得。然而，不能保证适用当局，包括林业发展局，将同意我们的评估，是否应给予这种延长，即使批准，这种延长的时间。延长的确切时间取决于我们花在临床研究上的时间，以及获得FDA的市场许可。

产品申请人的专利保护

截至2019年12月31日，我们的临床阶段产品候选人的独家职位概述如下.

LNF。我们已经从默克公司获得了一系列专利，并知道如何覆盖该化合物、该化合物的配方和合成，但这些专利在LNF产品候选产品的预期上市日期前到期。

在美国，我们已经获得了使用LNF和RTV治疗HDV感染的专利保护。艾格的美国专利编号：10，076，512，题为“治疗三角洲病毒感染”，包括范围广泛的RTV-提高的LNF剂量和持续时间的索赔。这项专利的期限延长至2035年。在继续申请中正在提出更多的索赔要求。欧洲专利局和日本专利局也都授予了专利，涉及范围广泛的LNF，使用RTV剂量方案治疗HDV感染。这些专利的期限将延长至2035年。在欧洲和日本，正在按司一级的申请提出更多的索赔要求。随着这些新的欧洲和日本专利的授予，我们现在已经获得专利保护，包括在包括美国、欧洲和日本在内的主要制药市场使用RTV促进的LNF治疗。

中国和韩国也在等待相应的专利申请，声称使用了利多纳韦促进的龙法尼(Lonafarnib)。

此外，一份声称特定剂量方案的PCT应用于治疗HDV感染的利托那韦(Ritonavir)促进的龙法尼(Lonafarnib)，目前已在欧洲、中国、日本和韩国的国家阶段应用中成熟。从这些申请中获得的任何专利都将于2036年到期。此外，LNF还被FDA和EMA指定为孤儿药物，这两种药物分别提供了7年和10年的监管专用权。

我们还提交了一份用于治疗HDV的LNF/RTV联合药物产品的PCT申请。这一PCT申请在美国、欧洲、中国、日本和韩国已经成熟，目前正在等待专利申请。从这些申请中获得的任何专利都将于2036年到期。

我们获得了ProgeriaResearchFoundation的专利，包括治疗Hutchinson-Gilford Progeria综合征(HGPS或Progeria)的方法，以及类黄萎病。专利提供保护，至少到2024年，并可能有资格获得专利期限延长(PTE)，可以将其中一项专利的保护延长到2029年。我们还在美国提出了一项专利申请，涉及治疗早衰和孕激素性椎板病的方法，如果获得批准，将在2039年之前提供进一步的保护。

兰博达。我们从BMS那里获得了一系列与聚乙二醇衍生化改性的兰巴达的制造、使用和组合有关的专利。这一组合中的关键美国物质专利构成将于2025年到期，但我们预计该专利的专利期限将延长整整五年。此外，我们预计LAMBDA将在BLA下提交，因此lambda将有资格获得12年的参考产品独占权(4年的专利申请；12年的数据)，以及针对这一指示的孤儿药品专卖权。

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我们还提交了与HDV中使用lambda有关的PCT申请，该申请已在美国、欧洲、中国、日本和韩国成熟为专利申请。从这些申请中获得的任何专利都将于2036年到期。

阿凡西汀。我们从斯坦福获得许可的两种PCT应用程序声称在治疗与减肥手术相关的低血糖方面，包括在PBH中使用了阿维西肽和其他药物。PCT申请已在美国、欧洲专利局(EPO)、澳大利亚、巴西、加拿大和智利成熟为专利申请。从这些申请中颁发的任何专利将于2036年到期，不得延期，并可在美国获得长达五年的专利展期。此外，阿维西肽还被FDA和EMA指定为孤儿药物，这两种药物分别在美国和欧洲提供了七年和十年的监管专用权。

我们提交了一份PCT申请阿维西肽的配方和这些制剂在治疗低血糖相关的减肥手术。此应用程序仍未完成。本申请颁发的任何专利将于2037年到期。我们还提交了一份与治疗PBH方法有关的额外PCT，如果发放，将在2039年之前提供保护。

我们拥有来自宾夕法尼亚大学(UPenn)和CHOP的特许专利和专利申请，涉及到高胰岛素性低血糖。在许可的专利和申请涉及多个高胰岛素血症，包括PBH和CHI。这些专利是在美国和欧洲颁发的，并在2028年之前提供保护。

其他专有权利和程序

我们也依靠商业秘密保护我们的一些机密和专有信息。我们的政策是要求我们的雇员、顾问、外部科学合作者、赞助的研究人员和其他顾问在与我们开始雇用或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中，与我们的业务、科学、发展或金融事务有关的所有机密资料，如在个人与我们的关系过程中被发展或被告知，则应保密，除非在特定情况下，不得向第三方披露。虽然我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的雇员和顾问签订合同，但第三方可以独立地开发基本等同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业机密并披露我们的技术。如果这些事件发生，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。

我们与雇员的协议还规定，雇员在受雇于我们的过程中或基于雇员对我们机密信息的使用而构思的所有发明都是我们的专有财产，或者我们拥有使用这种技术的专有专利许可。

竞争

生物制药行业具有很强的竞争力。我们面临来自世界各大制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。鉴于治疗慢性肝炎三角洲感染的新疗法、减肥手术后引起的低血糖与减肥手术和淋巴水肿有关的重大医疗需求尚未得到满足，这些情况是使用许多公司的各种治疗方法以及许多公立和私立大学和研究机构积极参与产品候选人的发现、研究和开发的地方。因此，目前和将来都有大量资源投入到新产品的发现和开发中，以治疗这些未得到满足的医疗需求。我们预计，随着新产品进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。

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此外，有许多跨国制药公司和大型生物技术公司目前正在销售或寻求开发产品或产品候选人，目标是与我们的产品候选人相同的迹象。我们的许多竞争对手，无论是单独或与战略伙伴，都拥有或将拥有比我们更多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手在开发或销售更有效、更安全或成本更低的产品和技术方面可能比我们更成功。此外，我们的竞争对手可以更快地获得对其产品的监管批准，并可能获得更广泛的市场接受。加快生物技术和制药业的兼并和收购活动，可能会使更多的资源集中在我们的竞争对手中。这些公司还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床研究建立临床研究场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

我们的潜在竞争对手和在目标指标方面的产品候选产品的相关开发阶段如下：

还有其他治疗方法用于或可能用于我们的有针对性的适应症，如果我们能够确定潜在的市场机会，这些在临床开发中或为其他适应症营销的其他产品可能被用于与我们的产品候选人竞争。例如，与乙型肝炎或丙型肝炎相比，人类发展病毒尚未被普遍确定为发展目标，市场上或正在开发的用于这些适应症的产品可能会在人类发展病毒中测试，因为对这一指示中对治疗的潜在医疗需求的理解已得到更广泛的理解。

我们认为，影响我们产品候选产品开发和商业成功的关键竞争因素是：功效、安全性和耐受性、投药方便性、产品标签、成本效益、价格、通用竞争水平以及政府和其他第三方偿还费用的可得性。如果我们的竞争对手的产品比我们的候选产品更早获得批准，或者比我们的产品候选者更好，或者如果我们的产品候选者与其他产品相比没有改善，我们的商业机会就会减少或消失。

许可证和资产购买协议

与默克的许可协议

2010年9月，我们与先令公司签订了独家许可协议，随后被默克公司收购，这为我们提供了开发和商业化Lonafarnib的专有权利。作为对这种排他性权利的考虑，当协议于2010年9月执行时，我们发行了价值50万美元的私人埃格尔可转换优先股。该优先股在合并后被转换为27，350股普通股。此外，我们有义务向默克公司支付总计2，700万美元的开发里程碑，并将根据所有特许产品的年净销售额总额支付分级版税，这些产品的净销售额从中单到两位数不等。我们向默克公司支付专利使用费的义务将在产品第一次商业销售十周年的最后一项到期专利到期后，按国家和产品逐一支付。2015年5月，我们实现了第一个监管里程碑，我们向默克公司支付了100万美元的相关里程碑付款。在截至2019年12月31日的一年中，没有发生额外的里程碑付款。

默克许可证将继续，只要我们欠默克的特许权使用费根据协议。对于另一方未治愈的重大违约或破产，双方均有权终止默克许可协议。如果我们在规定的时间内停止LNF的开发和商业化，默克公司也有权终止协议。此外，由于任何原因，我们有权在接到通知后终止协议。

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2018年5月15日，我们对与默克公司的独家许可协议进行了修订，其中规定扩大与默克公司的许可协议中现有的特许使用领域，以包括与人类治疗Hutchinson-Gilford Progeria综合征相关的所有Lonafarnib用途，而不需要我们承担任何费用。我们有唯一的责任和持续的义务，制造和供应龙骨的研究基金会。默克公司将不会收到用于治疗早衰和孕激素性椎板病的Lonafarnib的里程碑付款，也不会因出售Lonafarnib来治疗目前全世界估计的早衰和孕激素性椎板病患者而获得任何特许权使用费。

与埃格尔集团国际公司签订的资产购买协议。

2010年12月，我们与埃格尔集团国际公司签订了资产购买协议。(EGI)日期：2010年12月8日(EGI APA)。JeffreyGlenn博士是EGI的唯一所有者。

根据EGI APA，我们购买了所有的资产，包括与使用法尼酰转移酶抑制剂作为抗病毒药物有关的知识产权，以及治疗这些抑制剂的病毒感染的方法。我们还购买了所有资产，包括知识产权，使用婚前化抑制剂，婚前半胱氨酸甲基转移酶，和一种特定的蛋白酶作为抗病毒药物和方法，以治疗病毒感染与这些抑制剂。我们有责任利用商业上合理的努力，在主要市场上开发和商业化已获许可的产品。

根据EGI APA，我们预先支付给EGI 40万美元。此外，我们有义务向EGI支付一个很低的一位数的版税，其基础是利用知识产权开发的产品的年总净销售额。在商业化后的头十年内，我们可以为与这类知识产权有关的三种产品的每一项合同一次性支付50万美元，从而将三种产品的付款期限缩短到第一次商业销售十周年。当产品不再在任何国家销售，或产品第一次商业销售十周年之初，支付特许权使用费的义务将在一个国家和一个产品的副产品基础上到期。

EGI APA的期限将延长到所有付款义务到期为止，我们可以在通知EGI后终止协议。如果我们不能利用商业上合理的努力开发和商业化许可的产品，EGI可能会终止EGI APA。此外，每一方可因另一方未治愈的重大违约或破产而终止EGI APA。如果有任何终止，除了由我们终止EGI的违约，我们将转让购买的资产给EGI。

2012年11月，我们与EGI签订了一项协议，根据协议，我们出售了与复方克雷米佐尔有关的所有资产，包括任何相关的知识产权。EGI有义务向我们支付未来年度总销售额的一位数的高版税，但有一定的削减和例外情况。EGI支付专利使用费的义务在一个国家和产品副产品的基础上到期，或者过期的最后一个根据协议出售给EGI的专利到期，或者在该产品第一次商业销售十周年的最早时候到期。截至2019年12月31日，该产品尚未获得监管部门的批准。

与特蕾西·麦克劳林和科琳·克雷格达成的资产购买协议

我们与两个人，特蕾西·麦克劳林博士和科琳·克雷格博士(卖方)签订了一份资产购买协议，日期为2015年9月25日(Exendin APA)。作为协议的一部分，我们还与卖方达成了一项咨询协议。

根据Exendin APA，我们从卖方手中购买了所有与复合阿维休肽有关的资产和知识产权，包括与斯坦福大学签订的一项许可证协议，其中涵盖了与复合阿维休肽有关的专有权利。根据指定的斯坦福独家许可协议，我们有义务支付斯坦福大学在第一次商业销售后，任何基于avexitip开发的产品的净销售的低，个位数的版权费。

根据Exendin APA，我们有义务向每个销售商支付总额高达100万美元的开发里程碑付款，并根据所有基于avexitides开发的产品的年总净销售额确定一个低的、一位数的版税，但有一定的削减和例外情况。我们支付专利使用费的义务在根据协议转让给我们的最后一项专利到期时到期。我们亦同意根据谘询协议，保留每位卖方为顾问，每名顾问的任期均为一年，但须每年续约。与“行政程序法”有关的咨询协议已经过期。在2017年12月31日终了的一年中，在第二阶段试验成功完成后，我们实现了发展里程碑，我们向每个卖方支付了相关的10万美元的里程碑付款。

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与Bristol-Myers Squibb公司签订的许可证协议

2016年4月，我们与Bristol-Myers Squibb公司签订了许可证协议和普通股购买协议，包括BMS、BMS购买协议和BMS许可证协议。

根据BMS许可协议，BMS授予我们全球独家许可证，用于研究、开发、制造和销售含有称为PEG-IFN Lambda-1a(许可产品)的专有BMS分子的产品，用于人类和动物的所有治疗和诊断用途。

我们负责许可产品的开发和商业化，只需我们自己的成本和费用。2016年4月，根据房舍管理处许可证协议，我们预付了200万美元现金，并向房舍管理处发行了157 587股普通股，总公允价值为320万美元。BMS购买协议授予BMS对交付的普通股的某些登记权，BMS已同意对所购买的股票进行某些交易和其他限制。

根据BMS许可证协议，在实现指定里程碑之后，我们有义务支付总计6100万美元的开发和管理里程碑付款，以及高达1.28亿美元的商业销售里程碑。我们也有义务支付BMS的年净销售版税范围内的中期单身到十几岁，取决于净销售水平。如果我们发放转授许可证，我们有义务向BMS支付所收到的部分分许可证收入。截至2019年12月31日，该产品尚未实现商业化，也没有支付任何里程碑。与这项协议有关的下一个潜在里程碑是300万美元的付款，如果我们能够在第二阶段临床试验或在我们启动第三阶段临床试验时成功地证明BMS许可证协议所界定的概念证明，即支付该里程碑。如果该里程碑是在第三阶段临床试验启动时触发的，则应付金额增加500万美元。

与北宾夕法尼亚大学董事会签订的许可证协议和印章

2019年5月，该公司与UPenn董事会签订了一项许可证协议(UPenn/CHOP协议)和CHOP，根据该协议，我们获得了一份独家的、具有特许权的全球许可证，用于开发、制造和销售某些GLP-1受体拮抗剂产品，用于治疗所有人类和动物疾病。我们还获得了独家，版税，代用，世界各地的许可证，某些数据开发的印章.我们负责许可产品的开发和商业化，只需我们自己的成本和费用。

作为根据UPenn/CHOP协议授予我们的权利的一部分，我们向UPenn支付了一次发行费100万美元，这笔费用记录在截至2019年12月31日的研究和开发费用中。此外，我们有义务向UPenn支付规定的年度执照维持费，在某些监管里程碑中高达250万美元，在商业里程碑中高达1800万美元。此外，我们亦须就所有持牌产品的净销售额，向北宾州缴付一份以低个位数计算的划一专营权费，但须扣除指定的宽减及抵销，以及指定的最低年度专营权费。我们支付特许使用费的义务将在产品副产品和国家间的基础上到期，但以下列条件为准：(一)在任何国家对许可专利的最后有效要求到期，或(二)产品在该国首次商业销售十周年。截至2019年12月31日，尚未实现任何里程碑。

由于任何原因，我们可以提前书面通知UPenn并加盖印章，从而完全终止UPenn/P印协议。UPenn或CHOP可在书面通知下终止UPenn/CHOP协议，因为我们未能在规定的期限内达到指定的勤奋里程碑，但须符合我们的延期权利。

政府规例及产品批准

美国、联邦、州和地方各级的政府当局以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛管制诸如我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、进出口等。在美国和外国获得监管批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例，都需要花费大量的时间和财政资源。

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FDA审批程序

我们目前所有的产品候选人都受到美国食品和药物管理局根据联邦食品、药品和化妆品法(FDC法)及其实施条例的监管。根据“公共卫生服务法”，我们的羔羊产品候选产品还将作为一项生物学法规受到监管。FDA对药物和生物制品实行广泛的前后市场监管。如果不遵守FDC法案和其他联邦和州法规和条例，公司可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待批准的NDAS、BLAS、撤销批准、临床搁置、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分停产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事处罚。

在美国销售任何新的生物、药物或剂型，包括以前批准的药物的新用途之前，都需要FDA的批准。FDA在一种新药在美国上市之前所要求的过程是漫长的、昂贵的，并且内在地不确定。美国的药物开发通常包括完成临床前实验室和动物试验，向FDA提交IND申请，该申请必须在临床测试开始之前生效，在每一临床试验开始之前，在每个临床地点得到独立机构审查委员会(IRB)的批准，进行充分和严格控制的临床试验，以确定药物对于FDA批准的每一种适应症的安全性和有效性，向FDA提交NDA或BLA，使FDA满意地完成生产该产品的生产设施或设施的检查，以及FDA对NDA或BLA的审查和批准。开发符合fda市场前批准要求的数据通常需要很多年，实际所需时间可能因产品、疾病或适应症的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。

临床前试验包括对该产品的化学、配方和毒性进行实验室评估，以及动物研究，以确定和评估该产品的潜在安全性和有效性。临床前测试的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室惯例(GLP)条例。这些临床前结果作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括有关产品的化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验协议。包括生殖毒性和致癌性在内的长期临床前研究可在IND提交后启动或继续进行。

IND必须在美国临床试验开始前生效。在开始对人体进行临床测试之前，每个IND必须在提交后30天等待一段时间。如果FDA在这30天内既没有评论也没有质疑IND，IND自动生效，IND中提出的临床试验可能会开始。如果FDA提出任何关切或问题，并将临床试验置于临床搁置状态，则IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，IND的提交可能不会导致FDA授权开始临床试验。在产品开发过程中，每一次临床试验都必须单独提交给现有的IND。

临床试验包括在合格的研究者的监督下，对人体进行新药的研究。必须进行临床试验：(一)遵守联邦条例，包括良好的临床做法(GCP)进行、监测、记录和报告临床试验结果的要求，以确保数据和结果在科学上是可信和准确的，并确保试验对象充分了解参加临床试验的潜在风险；和(二)除其他外，详细说明试验的目标、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。每一项涉及美国病人测试和随后的协议修订的协议都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者给临床试验患者带来不可接受的风险，则FDA可以命令在任何时候暂时或永久停止临床试验，或实施其他制裁。在临床试验中的病人的研究协议和知情同意信息也必须在每个研究地点提交并得到IRB的批准，而IRB必须对临床试验进行监督，直到它完成为止。IRB还可要求在该地点进行的临床试验暂时或永久停止，理由是未能遵守IRB的要求，或如果候选药物与意外严重损害病人有关，或IRB可施加其他条件。这项研究的发起人或FDA也可以基于各种理由在任何时候暂停或停止临床试验，包括确定受试者正面临不可接受的健康风险。

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支持NDA或BLA的临床试验通常在三个连续阶段进行，尽管有重叠或合并这些阶段的余地。

研究药物临床试验的发起者必须公开某些临床试验信息，包括详细的试验设计。这些要求受制于特定的时间表，适用于大多数经FDA调控的产品的第三阶段临床试验。

在某些情况下，FDA可能会在赞助商同意在批准后进行额外的临床试验的前提下，批准NDA或BLA的产品候选产品。在其他情况下，赞助商可以自愿在批准后进行额外的临床试验，以获得更多关于该药物的信息。这种批准后试验通常称为第四阶段临床试验。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，一些临床试验由临床试验发起人组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据获得研究的某些数据，授权试验是否可以在指定的检查点进行。第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段临床试验可能无法在任何特定时期内成功完成，或者根本无法完成。

在进行临床试验的同时，公司通常根据当前良好的生产实践(CGMP)要求，最终确定一种按商业数量生产该药物的过程。生产过程必须能够持续地生产药品候选产品的高质量批次，除其他外，制造商必须开发检验最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

在完成所需的临床测试后，NDA或BLA被准备好并提交给FDA，请求批准将该药物或生物用于一个或多个特定的适应症。FDA审查和批准的NDA或BLA是之前，产品营销可能开始在美国。NDA或BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，包括阴性或模棱两可的结果以及积极的结果，以及其他详细信息，包括与该产品的药理学、化学、制造和对照有关的数据汇编。应用程序还必须包含广泛的制造信息。FDA对NDA或BLA进行审查，以确定一种产品是否对其预期用途是安全和有效的。编制和提交NDA或BLA的费用很大。根据联邦法律，大多数NDAS和BLAS的提交都需要缴纳大量的申请使用费和年度程序使用费。这些费用通常每年增加。

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FDA从收到NDA或BLA起有60天的时间来确定申请是否会被接受，以便根据机构的门槛确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能要求更多的信息，而不是接受申请备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的审查.

根据“处方药使用者费用法”(PDUFA)，即目前正在生效的指导方针，FDA在审查申请时同意了某些绩效目标。标准申请通常在提交后10个月内或从提交之日起12个月内进行审查。虽然FDA经常满足其用户收费性能目标，但如果有必要，FDA可以延长这些时限，而且FDA的审查可能不会及时进行。FDA通常会将新药或存在安全性或有效性难题的药物的申请提交给一个咨询委员会--一个由独立专家组成的小组，通常包括临床医生和其他科学专家--以便对申请进行审查、评估，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但通常遵循其建议。在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。此外，FDA将检查该设施或生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它证实符合cGMP要求是令人满意的，并且生产工艺和设施足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。FDA将不会批准一种产品，除非申请中包含的数据显示，它是安全和有效的指示所研究的大量证据。

在FDA评估申请并进行检查后，它会发出一封批准函或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，包括与临床试验、非临床研究或制造相关的潜在重大、昂贵和耗时的要求。即使提交了这些数据，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。来自临床试验的数据并不总是决定性的，FDA可能对数据的解释与我们不同。如果这些缺陷在重新提交申请时得到FDA的满意解决，FDA通常会发出一封批准信。林业局已承诺在两六个月内根据所要求的补充资料类型审查这种重新提交的材料。FDA的批准从未得到保证。如果不符合适用的管理标准，FDA可以拒绝批准申请。

批准函授权商业销售该药物，并提供特定适应症的具体处方信息。对一种药物的批准可能大大超过申请中要求的范围，包括对特定疾病和剂量的限制或对使用的指征的限制，这些限制可能限制该产品的商业价值。FDA还可能要求在产品的包装插入或标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。

此外，作为批准条件，FDA可能需要一项风险评估和缓解战略(REMS)，以帮助确保该药物的益处大于潜在风险。REMS可以包括药物指导，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证，包括仅在某些情况下配药、特别监测和使用病人登记处。对REMS的需求或与药物配套诊断的使用会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，作为批准的条件，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性或有效性。FDA还可以在其他事情上附加条件，比如修改建议中的标签或制定适当的控制和规范。

一旦获得批准，如果未维持对监管标准的遵守，或在初始营销之后发现问题，则可能撤回产品批准。此外，经批准后，批准的产品的某些类型的变化，如添加新的适应症，制造的变化，和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。此外，对任何销售产品和制造这类产品的机构，每年都有持续的用户费用要求，并对临床数据的补充申请收取新的申请费。

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505(B)(2)NDA途径

作为FDA批准的另一条途径，申请人可以根据“食品、药品和化妆品法”第505(B)(2)条提交NDA。“NDA”第505(B)(2)条是一份载有关于安全和有效性调查的完整报告的申请，但至少需要批准的一些资料来自申请人没有或为申请人进行的研究，而且申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得查阅或使用的权利。这种类型的申请允许依赖于文献或FDA发现的安全，有效，或两者都批准的药物产品的批准。

孤儿药物

根据“孤儿药物法”，FDA可以对旨在治疗罕见疾病或疾病的产品授予孤儿药品名称--一般情况下，这种产品在美国影响不到20万人。在提交NDA或BLA之前，必须要求指定孤儿药物。在FDA授予孤儿药物的称号后，FDA公开披露了该药物的身份及其预定的孤儿用途。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。美国食品和药物管理局(FDA)指定的第一个治疗疾病的活跃部门有权为该产品在美国进行为期七年的独家营销，以达到这一目的。在七年的独占期内，FDA不得批准任何其他申请，以销售同一孤儿指示的同一药物，不论专利状况如何，除非在有限的情况下，例如显示出临床优势的产品具有孤儿排他性，或如果FDA发现孤儿专卖权持有人没有证明它可以保证有足够数量的孤儿药物，以满足病人的需要，疾病或条件的药物是指定的药物。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或条件的不同的化学/生物实体。一个孤儿药物的名称也不排除同一药物被开发为不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究费用的税收抵免和申请使用费的免除。

由FDA指定的稀有儿科疾病(RPD)允许优先审查凭证(PRV)，前提是美国市场批准一种用于罕见儿科疾病的指定药物。RPD-PRV计划旨在鼓励开发预防和治疗罕见儿科疾病的疗法。经NDA或BLA批准后颁发给指定RPD的保荐人的凭证可以出售或转让给另一实体，并被持有人用于接受对未来NDA或BLA提交的优先审查，从而将FDA对此类未来提交的审查时间从10个月缩短到6个月。

加速发展和审查方案

FDA为符合条件的产品候选人提供了几个快速开发和评审程序。快车道计划旨在加快或促进审查符合某些标准的新产品的过程。具体来说，如果新产品的目的是治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并证明有可能解决未满足的疾病或疾病的医疗需求，则有资格获得快车道指定。快车道标识适用于产品的组合和它正在研究的具体指示。快速通道产品的赞助商有机会在产品开发过程中与评审小组频繁互动，一旦提交了NDA或BLA，该产品可能有资格获得优先审查。快车道产品也有资格进行滚动评审，FDA可以在提交完整的申请之前考虑对NDA或BLA的审查部分，如果保荐人提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定时间表是可以接受的，并且保荐人在提交申请的第一部分时支付任何所需的用户费用。

一种旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品也可能有资格获得突破疗法指定，以加快其发展和审查。如果初步的临床证据表明，该产品可以在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以接受突破性治疗。该指定包括所有的快车道项目功能，以及从第一阶段开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。EMA的主要指定为符合条件的药物产品候选人提供了类似的利益。

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提交FDA批准的任何生物营销申请，包括具有快车道指定和/或突破疗法指定的产品，都可能符合旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的FDA项目，例如优先审查和加速批准。如果一种产品与市场上的产品相比，有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或疾病方面提供重大改进，则有资格得到优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申报日期后的6个月内对营销申请采取行动(相比之下，在标准审查下的10个月)。

快车道指定、突破治疗指定、优先审查、加速审批和RMAT指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

广告推广

根据FDA的批准生产或销售的药物必须符合普遍和持续的批准后监管要求。例如，fda对药品的批准后营销、标签、广告和促销活动进行了严格的监管，包括直接对消费者的广告、标签外宣传、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的宣传活动的标准和条例。不遵守这些要求可能导致不利的宣传以及严重的处罚，包括发出警告函指示公司纠正任何偏离FDA标准的情况。FDA还可能规定，未来的广告和宣传材料必须事先得到FDA的批准，该公司可能面临联邦和/或州的民事和刑事调查和起诉。

药品只能根据批准的适应症和经批准的标签的规定销售。在批准的申请中确定的一些条件的改变，包括适应症、标签或制造工艺或设施的变化，需要提交和FDA批准新的申请或补充才能实施。一种新的适应症的补充通常需要类似于最初应用程序的临床数据，FDA在审查补充剂时使用的程序和行动与审查NDAs或BLAS的程序和行动相同。获得新的适应症是药物生命周期管理的重要组成部分。

不良事件报告和cGMP遵守情况

在FDA批准NDA或BLA后，需要保存记录、报告不良事件和提交定期报告。FDA还可能需要上市后的测试或第四阶段的临床试验、REMS或监测来监测批准的药物的效果。此外，FDA可能会在可能限制该产品的分销或使用的批准上设定条件。此外，生产、包装、标签、储存和分发程序必须在批准后继续符合cGMP。制造商及其某些分包商必须向林业局和某些州机构登记其机构，并接受林业发展局和某些州机构的定期不事先通知的检查，以评估遵守现行监管要求的情况，包括cgmp。对生产过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp要求的行为，并将报告和文件要求强加给保荐人和任何第三方制造商，由保荐人决定使用。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果不遵守法律和法规的要求，制造商可能会受到可能的法律或管制行动，例如警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事处罚。我们不能确定我们或我们目前或未来的第三方制造商或供应商将能够遵守cgmp条例和其他正在进行的fda监管要求。如果我们或我们目前或未来的第三方制造商或供应商不能遵守这些要求。, FDA可能会停止我们的临床试验，要求我们从分销中召回一种药物，或者撤销NDA对该药物的批准。监管当局也可以撤销产品批准，要求产品召回，或者在发现产品之前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不利事件，或与制造过程有关的问题时，通过标签更改或产品删除来实施营销限制。

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其他医疗保健法律和法规

在美国，除了FDA之外，我们的活动还可能受到联邦、州和地方当局的监管。这些机构包括，但不限于医疗保险和医疗补助服务中心，美国卫生和公共服务部的其他部门，美国司法部和美国司法部的个别检察官办公室，以及州和地方政府。这些机构执行各种法律，包括但不限于，反回扣和虚假索赔法，数据保密法和安全法，以及医生支付透明度法律。

“联邦反Kickback法规”除其他外，禁止直接或间接、公开或秘密地直接或间接提供、支付、索取或收取任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或以购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购任何商品、设施、项目或服务的方式，全部或部分在医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健项目下进行有偿支付、租赁或订购任何商品、设施、物品或服务。“报酬”一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。“反Kickback规约”被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定例外和监管安全港保护一些共同的活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄。涉及报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱导处方、采购或建议。未能满足某一特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使该行为本身在“反Kickback规约”下成为非法行为。相反，这项安排的合法性将根据对其所有事实和情况的累积审查逐案评估。几家法院对该法令的意图要求的解释是，如果涉及薪酬的任何一项安排的目的是促使提交联邦医疗保险业务，则违反了“反Kickback规约”。

“联邦民事虚假索赔法”除其他外，禁止任何人或实体明知而向联邦政府提出或导致提交虚假或欺诈性索赔，要求联邦政府付款或批准，或明知而向联邦政府提出、使用或导致作出或使用虚假记录或陈述材料。索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的任何要求或要求。根据这些法律，制药和其他医疗公司受到起诉，除其他外，据称这些公司向客户提供免费产品，并期望客户为该产品支付联邦项目费用。由于公司销售未经批准的产品，因而没有偿还费用，公司因导致虚假索赔而被起诉。此外，民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，这些人或实体被确定向联邦保健方案提出或导致提出索赔，而该人知道或应当知道该项目或服务不是按要求提供的，或者是虚假或欺诈性的。

1996年“联邦健康保险可携性和问责法”(HIPAA)制定了新的联邦刑事法规，禁止故意或故意实施或企图实施一项计划，以欺骗任何医疗福利计划，包括私营第三方支付者，并故意故意伪造、隐瞒或掩盖一个重要事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何重大虚假、虚假或欺诈性陈述。

此外，许多州也有类似的欺诈和滥用法规或条例，其范围可能更广，除了在医疗补助和其他州方案下偿还的项目和服务之外，也可能适用于不论出资人。

我们可能要遵守数据隐私和信息安全的法律和法规，包括外国和国内，在我们开展业务的地点。HIPAA及其各自的实施条例对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求，并要求采取行政、实物和技术保障措施来保护这些信息。此外，在某些情况下，某些州法律对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中一些法律比HIPAA更为严格，而且其中许多法律在重大方面存在差异，可能没有同样的效果，从而使遵守工作复杂化。

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此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州对支付给医生和其他医疗服务提供者的规定有所增加。除其他外，“医生付款阳光法”规定，受保制造商每年必须向此类法律所界定的医生、教学医院以及医生及其直系亲属所拥有的所有权和投资利益进行某些付款和“价值转移”。被覆盖的制造商必须在每个日历年的第90天之前提交报告。

许多州都有类似的法律和法规，它们之间可能有很大的不同，联邦法律在很大程度上也有所不同，从而使合规工作复杂化。例如，各州有反回扣和虚假索赔的法律，这些法律的范围可能比类似的联邦法律更广泛，而且无论付款人如何，都可以适用。此外，保护健康信息安全的州数据保密法可能互不相同，而且可能不会被联邦法律所抢夺。此外，某些州要求实施商业合规方案，遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，对营销做法实行限制，并(或)跟踪和报告向医生和其他保健专业人员和实体提供的礼品、报酬和其他报酬或有价值的物品。此外，一些州和地方法域要求销售代表进行登记。这些法律可能会对我们的销售、营销和其他活动产生不利影响，因为我们在美国市场上获得批准的任何产品候选人都会给我们带来行政和合规负担。

如果发现我们的业务违反了上述任何卫生管理法律或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到处罚，包括潜在的重大刑事、民事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、监禁、禁止参与政府保健项目、合同损害、名誉损害、行政负担、利润和未来收入的减少以及业务的削减或重组，其中任何可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

国际规则

除了美国的法规外，国外的各种法规还规范了临床试验、商业销售和药品分销。无论我们是否获得FDA批准一种药物，我们或我们的合作者必须获得外国类似的监管当局的批准，然后才开始临床试验或在这些国家销售该药物。批准过程因国家而异，批准时间可能比FDA批准的时间更长或更短。此外，如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到更多的外国法律和法规的约束，例如，这些法律和法规可能包括适用的售后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律，以及执行公司合规计划，以及向保健专业人员报告付款或价值转移。

国际数据保护法，包括(但不限于)欧洲联盟的一般数据保护条例(GDPR)和欧洲联盟(欧盟)成员国的数据保护立法，也适用于我们处理的与健康有关的数据和其他个人数据，包括但不限于与欧盟临床试验参与者有关的个人数据。“GDPR”对个人数据的控制器和处理者规定了重要的义务，除其他外，包括与个人数据的隐私和安全有关的标准，这些标准要求采取行政、物理和技术保障措施来保护这些信息。这些法律还可包括(但不限于)建立处理个人数据的适当法律基础的要求、与数据主体就处理其个人数据方面的通信有关的透明度要求、就处理其个人数据向个人发出通知的要求、个人数据权利制度、强制性数据泄露通知、对保留个人数据的限制、关于健康数据的更多要求、与处理个人信息获得同意有关的要求、以及关于在欧盟以外转让个人数据的规则和限制，GDPR还规定了义务，并要求合同条款应包括在受GDPR约束的公司之间的合同中，并代表这些公司处理个人数据。GDPR允许欧盟成员国制定更多的法律法规，进一步限制基因、生物特征或健康数据的处理。如果不遵守这些法律，在适用的情况下，可能会造成大量的监管罚款和处罚。

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药品覆盖、定价和报销

在美国和其他国家，因其疾病而接受处方治疗的患者和提供指定服务的提供者通常依赖第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。病人不太可能使用我们的产品，除非提供保险，而且偿还费用足以支付我们产品成本的很大一部分。因此，我们获得商业销售监管批准的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方支付者，包括政府卫生行政部门、受管理的医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织的报销。

确定第三方支付者是否将为药品产品提供保险的过程通常与确定药品价格或确定支付方一旦批准覆盖范围后支付药物产品的偿还率的过程是分开的。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准清单上的特定药物产品，也称为处方，这可能不包括所有FDA批准的特定适应症药物。由第三方支付不包括我们的产品候选人的决定，可能会减少医生对我们的产品一旦批准使用，并对我们的销售，经营结果和财务状况有重大的不利影响。此外，第三方付款人决定为药物产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。此外，药物产品的覆盖范围和补偿可能因付款人的不同而有很大差异。第三方付款人决定支付某一特定医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也为该医疗产品或服务提供保险，或以适当的偿还率提供保险。因此，覆盖范围确定过程将要求我们提供科学和临床上的支持，我们的产品的使用，我们的每个付费者，将是一个耗时的过程。

控制医疗费用已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方支付者越来越多地挑战医疗产品和服务的收费，审查医疗必要性，审查药品和医疗服务的成本效益，同时质疑安全性和有效性。如果这些第三方支付者不认为我们的产品比其他可用的疗法具有成本效益，他们可能不包括我们的产品后，fda批准，如果他们这样做，付款水平可能不足以让我们出售我们的产品的利润。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施控制成本的计划，包括价格控制、覆盖范围限制和报销限制以及替代仿制产品的要求。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，一旦获得批准或增加定价压力，就可能导致对我们产品的需求减少。

医疗改革

在美国，已经并将继续采取一些立法措施来控制医疗费用。例如，2010年3月，经“保健和教育和解法”(ACA)修订的“病人保护和平价医疗法案”(ACA)获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA的许多条款仍面临司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会尚未通过全面废除法案，但它已经颁布了一些法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日起取消处罚，原因是不遵守ACA规定的个人医疗保险规定，以及推迟执行某些ACA规定的收费。2018年12月14日，德克萨斯州地区法院的一名法官裁定，ACA完全违反宪法，因为作为2017年减税和就业法案的一部分，“个人授权”已被国会废除。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权不符合宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“刑事诉讼法”的其余条款是否也无效。目前尚不清楚这一决定、今后的决定、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

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此外，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的任何条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了自2019年1月1日起生效的ACA，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。此外，自2020年1月1日起，自2020年1月1日起，联邦政府将永久取消对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，并于2021年1月1日起取消医疗保险税。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，政府最近对药品定价做法进行了更严格的审查。这种审查导致了国会最近的几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在为产品定价带来更大的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府对产品的报销方法--例如，特朗普政府发布了一份“蓝图”，以降低药品价格，并降低药品的自掏腰包成本，其中载有增加药品制造商竞争力、提高某些联邦医疗保健项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格、以及降低消费者支付的药品口袋外成本的“蓝图”。此外，特朗普政府2021年财政年度的预算提案包括1，350亿美元的补贴，以支持旨在降低药品价格、增加竞争、降低患者自掏腰包药品成本的立法提案，以及增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药物的机会。卫生和公共服务部(HHS)已就其中一些措施征求反馈意见，并在其现有权力下实施了其他措施。例如，在2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日起对B部分药物使用分步治疗。最后一条规则编纂了CMS的政策变化，该规则于2019年1月1日生效。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级, 立法机关越来越多地通过立法和实施管制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

在美国，欧盟和其他潜在的重要市场对我们的产品候选人、政府当局和第三方支付者越来越多地试图限制或管制医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致平均销售价格下降。例如，在美国，国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府的药品项目报销方法。此外，美国越来越重视管理的医疗保健以及欧盟国家和地区的定价和报销控制，将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理下的护理团体的规则和做法、司法裁决以及与医疗保险、医疗补助和医疗保健改革、药品报销政策和一般定价有关的政府法律和条例。

研发费用

截至2019、2018年和2017年12月31日，我们的研发费用分别为5，180万美元、3，710万美元和2，950万美元。

员工

截至2019年12月31日，我们在美国共有24名全职员工，其中13人主要从事制造、研究和开发活动，11人从事一般管理和行政工作。我们的五名雇员要么有医学博士学位，要么有博士学位。我们的雇员中没有一个是由工会代表的，也没有一个是集体谈判协议的代表。我们从未经历过任何停工的经历，并认为我们与员工的关系是良好的。

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企业信息

我们最初于2000年12月在加利福尼亚注册为Celladon公司。2012年4月，Celladon在特拉华州重新注册，并于2014年2月进行首次公开发行(IPO)。2016年3月22日，二等兵埃格尔根据合并协议的条款完成了与Celladon的合并。根据合并协议，合并后的子公司与私人埃格尔合并，私人埃格尔成为Celladon的全资子公司，并成为合并后幸存的公司。合并后，Celladon公司立即更名为埃格尔生物制药公司。与合并有关，我们的普通股于2016年3月23日开始在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)交易，交易代码为Eigr。我们的主要执行办公室位于加州帕洛阿尔托的2155号ParkBlvd，94306，我们的电话号码是650-272-6138。我们的公司网址是www.eigerBio.com。我们的网站内容不包含在本年度报告的表格10-K，我们对我们网站的网址的引用只是一个不活跃的文字参考。

这份10-K表格的年度报告包含了我们的商标和属于其他实体的商标的参考资料。仅为方便起见，本年度10-K表格报告中提到的商标和商标名称，包括徽标、艺术品和其他视觉显示，可能不带商标或商标符号出现，但这种引用并不打算以任何方式表明，根据适用法律，我们不会在最充分的范围内维护我们的权利或适用许可人对这些商标和商标名称的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标或商标来暗示与任何其他公司的关系，或对我们的背书或赞助。

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第1A项.危险因素

您应该仔细考虑以下风险因素，以及本报告和其他公开文件中的其他信息。以下任何风险的发生都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和/或增长前景，或使我们的实际结果与我们在本报告中所作的前瞻性声明和我们不时作出的报告中所载的结果大相径庭。在评估我们的业务时，你应该考虑所有的风险因素。

与我们的财务状况、整合和资本要求有关的风险

我们自成立以来就蒙受了损失，业务历史有限，可以评估我们的业务，并预计在可预见的将来，我们将继续遭受重大损失。

我们是一家临床发展阶段的生物制药公司，经营历史有限.自成立以来，我们每年都有净亏损。截至2019、2018年和2017年12月31日，我们报告净亏损分别为7，030万美元、5，240万美元和4，240万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.414亿美元。我们先前的损失，加上预期的未来损失，已经并可能继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们认为，我们现有的资源将足以为这些合并财务报表印发后至少12个月的计划业务提供资金。我们将继续需要大量的额外资金来继续我们的临床开发、制造和监管审批工作以及潜在的商业化活动。因此，我们需要筹集大量额外资本，以继续为我们的业务提供资金。我们未来所需资金的数额和时间将取决于许多因素，包括我们能否获得监管批准，以及我们临床发展努力的速度和结果。如果没有在必要的时候，以优惠的条件筹集资金，或者根本没有筹集资金，就会对我们的财务状况和我们开发产品候选人的能力产生负面影响。

我们已投入大量财政资源，以确定、获取和发展我们的产品候选者，包括制造临床用品、进行临床研究以及为我们的业务提供一般和行政支助。到目前为止，我们主要通过出售股票证券和债务设施为我们的业务提供资金。我们未来净亏损的数额将在一定程度上取决于我们未来的支出速度和我们通过股权或债务融资、战略合作或赠款获得资金的能力。生物制药产品开发是一项高度投机性的事业，涉及到相当程度的风险。我们预计，随着我们完成提交滚动NDA和MAA以供Progeria和Progeroid层流病的Lonafarnib的监管批准，以及推进我们在各种临床研究中的临床开发项目，特别是D-livr关键研究，以支持提交用于丙型肝炎病毒的NDA，我们预计损失将会增加。我们可能需要大量的额外资源，以便在与FDA的讨论基础上，积极推进Lonafarnib的发展。这可能是几年前，如果有，我们完成关键的临床研究，并有一个产品的候选商品化。我们预计将投入大量资金到我们的临床候选人，以推进这些化合物的潜在监管批准。

如果我们获得监管机构的批准来销售产品候选产品，我们未来的收入将取决于我们的产品候选人可能获得批准的任何市场的规模，以及我们是否有能力获得足够的市场接受、定价、第三方支付方的补偿，以及我们的产品候选人在这些市场上的足够市场份额。即使我们为我们的产品候选人获得足够的市场份额，因为我们的产品候选人最终可能获得监管批准的潜在市场可能非常小，尽管我们的产品获得了这样的市场份额和接受，我们也可能永远不会盈利。我们还与ProgeriaResearchFoundation达成协议，将Lonafarnib提供给Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS或Progeria)和ProeroidLamindisease患者。

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在可预见的将来，我们预期会继续招致重大开支和不断增加的营运亏损，而我们的开支将会大幅增加，如果我们：

此外，我们所遭受的净亏损可能在季度、季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的业务结果进行一次逐期的比较可能并不能代表我们未来的业绩。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们没有批准商品化的产品，也从未产生过任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略合作伙伴的能力，能够成功地完成我们的一个或多个产品候选产品的开发，并获得商业化所需的监管和营销批准。我们预计在可预见的将来，产品销售不会带来可观的收入。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括但不限于：

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即使我们开发的一个或多个产品候选产品被批准用于商业销售，我们预计将任何已批准的产品候选产品商业化将产生重大成本。我们目前的产品候选管道已从第三方获得许可，我们将不得不开发或获得制造能力，以继续发展和潜在的商业化我们的产品候选。此外，如果我们无法从销售任何批准的产品中获得收入，我们可能永远不会盈利。

筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃权利。

如果我们通过出售股本、债务或其他可转换为股权的证券筹集额外资本，你的所有权利息将被稀释，这些新证券的条款可能包括清算或其他对你作为共同股东的权利产生不利影响的优惠，例如我们于2016年12月与牛津金融有限责任公司(牛津金融)签订的贷款和担保协议(牛津贷款)。牛津贷款是一项与牛津金融公司达成的2，500万美元债务融资协议，我们在2016年12月结束债务融资时，借了第一笔1，500万美元的贷款。2018年5月，我们对牛津贷款进行了修订，借入500万美元。2018年8月，我们在实现某些临床里程碑的基础上获得了最后500万美元。在2019年3月，我们对牛津贷款进行了第三次修正，以便为我们2 330万美元的未偿本金余额提供再融资。再融资后，牛津的贷款总额增加到3 500万美元，其中本金3 000万美元尚未偿还。牛津贷款的担保方式是完善的对我们的资产的第一优先权留置权，但不包括知识产权，但包括我们承诺不允许任何类似的知识产权留置权。牛津银行贷款包括习惯上的违约事件，包括未支付到期款项、违反契约和担保、重大不利影响事件、某些交叉违约和判决以及破产。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们不利的产品候选人或未来收入来源的宝贵权利或授予许可证。我们不能向您保证，我们将能够获得额外的资金，如果和必要时，我们的整个产品组合，以满足我们的预期计划。如果我们无法及时获得资金，我们可能需要推迟或停止我们的一个或多个开发项目或任何产品候选产品的商业化，或无法扩大我们的业务或利用潜在的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响。

牛津贷款的契约在很多方面限制了我们的业务和业务，如果我们不能有效地遵守我们的契约，我们的财务状况和业务结果可能会受到不利影响。

牛津大学的贷款规定在2024年3月1日到期的定期贷款高达3 500万美元，其中本金3 000万美元尚未偿还。除知识产权外，我们目前和未来的所有资产都能保证我们在牛津贷款下的借款。牛津贷款要求我们遵守适用于我们的某些契约，其中包括限制处置、改变业务、管理、所有权或营业地点、合并或收购、负债、抵押、分配、投资、与附属公司和次级债务的交易，其中任何一项都可能限制我们的业务和业务，特别是我们应对业务变化或采取具体行动利用可能提供给我们的某些商业机会的能力。我们不遵守任何一项契约可能导致牛津贷款违约，这可能使贷款人能够宣布任何未偿借款的全部或部分立即到期和应付。如果我们无法偿还这些款项，牛津贷款下的贷款人可以利用授予他们的抵押品来担保债务，而我们无法使用或处置这些资产将严重损害我们的业务。此外，如果我们不能遵守这些契约，或如果我们拖欠未偿还贷款的任何部分，贷款人也可以处以5.0%的罚款，限制根据贷款和担保协议获得额外贷款，并加速债务的到期。牛津贷款下的任何违约都将严重影响我们的流动性和为我们的业务提供资金的能力，并将大大削弱我们计划完成的临床试验和监管申请的能力。

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如果伦敦银行间同业拆借利率(LIBOR)终止，牛津贷款项下的利息支付可以使用另一参考利率计算。

2017年7月，监管伦敦银行同业拆借利率的英国金融行为监管局(FCA)的首席执行官宣布，金融监管局打算在2021年年底之前逐步淘汰LIBOR。此外，美国联邦储备委员会(U.S..FederalReserve)与美国大型金融机构组成的一个指导委员会--替代参考利率委员会(AlternativeReferenceRate Committee)一起，正在考虑用担保隔夜融资利率(Sofr)取代美元利伯尔(LIBOR)，这是一种由短期回购协议计算的、由美国国债支持的新指数。尽管有一些使用Sofr的发行，但目前尚不清楚这一或任何其他替代基准利率是否会被市场接受，作为LIBOR的替代品。LIBOR被用作整个牛津贷款的基准利率，而我们的信贷协议并没有为LIBOR停止出版的所有情况提供后备语言。关于LIBOR的未来利用和任何替代利率的性质仍然存在不确定性，而从LIBOR过渡到我们的潜在影响还不得而知。过渡进程除其他外，可能包括增加目前依赖于libor的证券市场的波动性和流动性，并可能导致借款成本增加、对冲等相关交易的效力、适用文件(包括牛津贷款)下的不确定性，或修订此类文件的困难和代价高昂的程序。因此，我们为我们的信贷协议或其他债务再融资或对冲我们对浮动汇率工具的风险敞口的能力可能会受到损害，这将对我们业务的运作产生不利影响。

与产品开发相关的风险

我们依赖于我们的产品候选人的成功，这些产品正处于临床发展的不同阶段。我们的某些产品候选人到目前为止已经在学术场合或在我们所设想的以外的其他迹象中取得了成果，我们不能保证我们将为我们的任何产品候选人提供足够的数据，以便在我们计划的指标中获得监管批准，而这些数据在商业化之前是必需的。

到目前为止，我们已投入大量的努力和财政资源，以确定，获得和发展我们的产品组合的候选人。我们未来的成功取决于我们是否有能力成功地进一步开发，获得监管机构的批准，并将这些产品的一个或多个候选产品商业化。我们于2019年12月向FDA提交了Progeria和Progeroid层病的Lonafarnib NDA，并计划在2020年第一季度完成NDA的提交。我们于2020年3月向EMA提交了MAA，该评估被授予加速评估。我们目前没有从任何药物的销售收入，我们可能永远无法开发或商业化的产品候选人。此外，如果我们在Progeria和Progeroid层流病中获得对Lonafarnib的监管批准，我们期望我们承诺为Progeria和Progeroid层流病患者提供免费或最低成本的治疗，从而给我们造成损失。

关于潜在的商业产品，我们目前有一个产品候选产品处于第三阶段的临床开发阶段，两个开发项目的重点是我们认为已经完成第二阶段并正在向第三阶段迈进的两个单独的迹象。如果有的话，我们的研究可能需要数年的时间才能开始和完成。

我们为我们的地理上多样化的临床站点提供了良好的临床实践协议。我们审查和监测我们的协议在我们的各个地点的执行情况，以努力了解这些协议正在被遵循。我们不能保证我们在计划的指标中为我们的产品候选人开发的数据将是足够的或完整的，足以获得监管机构的批准。

在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不允许推销或推广我们的任何产品候选人，而且我们可能永远不会为我们的任何产品候选人获得这样的监管批准。我们不能确定我们的任何产品候选人将在临床研究中获得成功或获得监管机构的批准。此外，我们的产品候选人可能得不到监管批准，即使他们是成功的临床研究。如果我们不为我们的产品候选人获得监管批准，我们可能无法继续我们的业务。

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我们可能无法获得FDA的批准，我们的NDA的龙法尼，或任何未来的NDA为我们的产品候选。

临床开发、制造、标签、包装、储存、记录、广告、促销、出口、进口、销售和分销，以及其他可能与我们今后可能开发的龙脑、兰巴达、阿维西肽和任何其他候选产品有关的活动，在美国都受到广泛的管制。在最近开始提交我们的NDA用于治疗早衰和孕激素性椎板病之前，我们尚未提交任何产品的批准申请或获得FDA的批准。这种缺乏经验可能会妨碍我们及时获得FDA批准的能力。FDA可能不会接受我们的nda申请，而是签发拒绝提交的信件，或者我们可以决定撤回我们的nda，如果我们确定它不会被接受备案，这意味着nda不够完整，从而允许该机构进行实质性的审查。即使被接受备案，我们也可能在FDA对NDA的审查中收到更多的信息请求，或者FDA可能请求咨询委员会的意见，这可能不利于批准，并可能对我们的股价产生不利影响。FDA可能会延长或无法达到NDA的PDUFA目标日期，并可能发出完整的回复信，而不是批准。

NDA的批准没有得到保证，审批过程是一个昂贵和不确定的过程，可能需要几年时间。FDA和外国监管机构在审批过程中也有很大的酌处权。需要批准的临床前研究和临床试验的数量和类型取决于产品候选产品、疾病或产品候选产品被设计为目标的条件以及适用于任何特定产品候选产品的条例。数据受到不同的解释，FDA可能不同意我们的临床数据支持我们的任何产品候选人是安全和有效的建议的治疗用途。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用，但失败在任何阶段都可能发生，我们可能会遇到一些问题，要求我们重复或执行额外的临床前研究或临床试验，或产生额外的化学、制造和控制数据，包括药物产品稳定性数据。HGPS和PL患者有加速或广泛的心血管疾病。在先前的研究中，心电图异常被报道，并且在我们的Lonafarnib程序中也观察到。我们不相信这将影响批准，但我们希望它反映在产品标签为HGPS和PL。我们不期望这会影响D-livr人类发展病毒研究的进行.FDA和类似的外国机构可能会推迟、限制或拒绝批准某一产品的候选产品，并可能最终批准该产品的适应症较窄，或贴上不利的标签，从而阻碍我们对该药物的商业化。

批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期，包括在某些市场获得偿还和定价批准。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。其他国家的监管审批过程可能包括与FDA批准有关的所有风险以及目前尚未预料到的额外风险。一国的监管批准并不能确保另一国的监管批准得到批准，但一国未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管进程产生负面影响，包括我们的产品候选方可能无法就所有要求的指标获得批准，而且此类批准可能会受到对可能销售该产品的指定用途的限制。

我们的商业策略是基于获得和维持我们的产品候选品的Orphan药品指定，这是一个不确定的过程。FDA和类似的外国机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能获得孤儿药品指定或监管批准，我们的产品候选人，我们的业务将受到重大损害。

我们确定和开发产品候选人的方法在很大程度上取决于我们是否有能力从主要市场的监管机构获得和维持孤儿药物的指定。如果我们的产品在获得批准后没有这种监管排他性的潜在保护，我们的许多产品候选者将无法证明投资是合理的。虽然我们在考虑购买产品候选人时，评估获得孤儿药物指定的可能性，并打算及时提出申请，但我们不能保证我们将获得孤儿药物指定，或能够成功地满足监管要求，以便通过计划中的产品候选临床试验来维持这一指定。如果不能获得和维持孤儿药物的指定，将使我们的产品候选产品的竞争力大大降低，并有可能无法为进一步发展进行可行的投资。虽然我们目前在多个目标适应症中为我们的一些产品候选品指定了孤儿药物，但未能在关键的临床试验中显示出比现有核准药物更大的效益，可能会导致市场批准，但在一些地区，例如在欧洲，却没有资格获得孤儿药物保护。

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获得FDA和类似的外国机构批准所需的时间是不可预测的，通常在临床研究开始后需要很多年，并且取决于许多因素。此外，批准政策、条例或获得批准所需的临床数据的类型和数量在产品候选人的临床开发过程中可能会发生变化，并可能因法域不同而有所不同，这可能导致批准或不批准申请的决定出现延误。我们尚未获得任何产品候选产品的监管批准，而且我们现有的产品候选人或我们今后可能寻求开发的任何产品候选人都不可能获得监管机构的批准。

我们产品候选人的申请可能由于许多原因而得不到监管机构的批准，其中包括但不限于以下几点：

漫长和不确定的监管审批过程，以及临床研究结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管机构的批准来销售我们的任何产品候选产品，或大大推迟了我们对潜在批准的预期，这将极大地损害我们的业务、经营结果和前景。此外，尽管到目前为止，我们已经为我们的五个开发项目获得了孤儿药物的称号，但不能保证FDA将在今后批准我们的其他发展指标或其他产品候选品的类似地位。

虽然美国食品和药物管理局已批准将罕见的儿科疾病命名为Lonafarnib，用于治疗早衰和孕激素性椎板病，以及用于治疗先天性高胰岛素症的阿维西肽，但NDA对这些项目的批准可能不符合优先审查凭证的资格标准。

我们的Lonafarnib和avexitides化合物分别被FDA指定为Progeria和ProgeroidLamindisease以及先天性高胰岛素血症(CHI)的儿童罕见疾病(RPD)。FDA将一种“罕见的儿科疾病”定义为一种在美国影响不到20万人的疾病，主要是18岁以下的人。具体而言，在这一计划下，获得“罕见儿科疾病”药物或生物学许可的赞助者可以获得一张代金券，该凭单可被赎回，以获得对另一种产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的主办方可以将该凭单(包括通过销售)转让给另一担保人。在使用凭单之前，只要担保人尚未提交申请，就可以进一步转移凭证。FDA还可以撤销任何优先审查凭证，如果在批准之日起一年内，该优惠券被授予的罕见的儿科疾病药物没有在美国销售。此外，优先权审查凭单只授予NCE，因此，如果化合物首先被批准用于一项并非罕见的儿科疾病的指示，则该化合物可能没有资格获得该凭证。

国会只批准了罕见的儿科疾病优先审查Voucher计划，直到2020年9月30日。然而，如果某药物候选人在2020年10月1日前获得罕见的儿科疾病认证，则符合资格。

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如于2022年10月1日前获批，可获发代金券。Lonafarnib或avexitip可能在该日期之前不能获得批准，或者根本不会获得批准，因此，我们可能无法在项目到期前获得优先审查凭证，除非国会进一步重新授权该计划。

目前还没有保证我们将收到罕见的儿科疾病优先审查Voucher。此外，虽然优先权审查凭证可能被出售或转让给第三方，但如果我们出售优先权审查券，则不能保证我们能够实现任何价值。

尽管我们已经为我们的四个开发项目获得了突破性治疗指定，但这可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，也不会增加我们的任何产品候选人在美国获得市场认可的可能性。

我们获得了治疗HDV的Lonafarnib和lambda的突破性治疗，治疗早衰和孕激素性椎病的Lonafarnib，以及治疗肥胖后低血糖的avexitin。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他疗法相结合的疗法，目的是治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，初步的临床证据表明，在一个或多个临床重要终点上，该疗法可能比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的疗法，FDA与试验发起人之间的互动和沟通可以帮助找出最有效的临床发展途径，同时尽量减少处于无效控制方案的病人人数。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能获得优先审查和加速批准。我们取得的突破性治疗命名可能不会导致更快的发展过程，审查或批准相比，考虑在传统的FDA程序批准的治疗，并没有确保最终批准FDA。此外，FDA以后可能会决定，我们的任何开发项目不再满足资格认证的条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究的结果可能无法预测未来的研究结果。

临床试验费用昂贵，通常需要许多年才能完成，其结果本身就是不确定的。在临床研究过程中，任何时候都可能发生故障。我们的产品候选产品的临床前研究和早期临床研究的结果可能不能预测较大的、后期的受控临床研究的结果。在早期临床研究中显示出良好结果的候选产品在随后的临床研究中仍可能遭受重大挫折。到目前为止，我们的临床研究已经在有限数量的临床场所、学术场所或其他适应症中对少数病人进行了研究。我们必须在我们建议的适应症中进行规模更大、控制良好的研究，以核实迄今取得的结果，并支持任何为进一步临床发展而提交的监管报告。一些生物制药业的公司在高级临床研究中遭遇重大挫折，原因是缺乏疗效或不良的安全状况，尽管在早期规模较小的临床研究中取得了有希望的结果。此外，临床数据往往容易受到不同的解释和分析。我们不知道我们已进行或可能进行的任何第二阶段、第三阶段或其他临床研究，在建议的用途方面，是否显示出一致或足够的功效和安全，足以获得规管批准，以获得规管批准，或推销我们的药物候选人。例如，2018年，我们宣布了两种不同适应症的Ubenimex二期临床试验的阴性结果，结果我们终止了ubenimex的进一步开发。

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我们可能会发现很难登记病人在我们的临床研究，因为人数有限的病人谁有疾病，我们的产品候选人正在研究。注册病人的困难可能会延迟或阻止我们的产品候选产品的临床研究。

确定和合格的病人参与我们的产品候选人的临床研究是我们成功的关键。我们的临床研究的时间部分取决于我们能以何种速度招募病人参加我们的产品候选人的临床试验，如果我们在招生方面遇到困难，我们的临床研究可能会出现延误。

我们计划进行的临床研究的资格准则，可能会进一步限制现有的合资格研究参与者，因为我们期望病人具备我们可以量度或符合的特定特征，以确保他们的情况适合纳入我们的临床研究。我们可能无法确定、招募和登记足够数量的病人，以便及时完成我们的临床研究，因为我们认为受研究的产品候选人的风险和利益、相互竞争的疗法和临床研究的可得性和有效性，以及医生参与我们计划中的临床研究的意愿。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的临床研究，那么进行研究和获得产品候选产品的监管批准的时间表可能会被推迟。

如果我们在完成或终止对我们产品候选人的任何临床研究方面出现延误，我们的产品候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些产品候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，任何延误完成我们的临床研究可能会增加我们的整体成本，损害产品候选开发，并危及我们获得监管批准的能力，相对于我们目前的计划。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

临床研究是昂贵的，耗时和固有的风险，我们可能无法证明安全和有效的适用监管当局满意。

临床开发费用昂贵，耗时长，风险大。我们不能保证任何临床研究都会如期进行或如期完成。一个或多个临床研究的失败可能发生在任何发展阶段。可能妨碍成功或及时完成临床发展的事件包括但不限于：

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任何不能成功完成临床开发和获得监管批准的情况都会给我们带来额外的成本，或者削弱我们创造收入的能力。临床研究的延误也可以缩短我们的产品享有专利保护的任何时期，并可能允许竞争者在我们之前开发并将产品推向市场，这可能会削弱我们获得孤儿药品专卖权和成功地将我们的产品候选品商业化的能力，并可能损害我们的业务和经营结果。

我们的产品候选产品可能会造成不良的副作用，或者具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻止它们的监管批准，限制已批准的标签的商业形象，或者在市场批准后产生显著的负面后果(如果有的话)。

我们的Lonafarnib产品候选产品已在数千名肿瘤科患者中进行了研究，最常见的非血液学不良事件是胃肠道系统紊乱(恶心、厌食、腹泻和呕吐)、体重减轻、疲劳和皮疹。我们的Lonafarnib产品候选HGPS和PL已经被报道导致心电图异常，但这些心电图异常并没有导致这些患者的死亡风险。不能保证其他的或更严重的副作用或其他特性不会通过正在进行的临床研究而被用于其他适应症或我们自己的临床试验。我们的Lambda产品的候选产品是很好的特征，并已在成千上万的乙肝病毒和丙型肝炎患者中进行了研究，最常见的不良事件是中度头痛、发热、疲劳和肌肉痛。丙氨酸转氨酶的爆发是由于对治疗的强烈抗病毒免疫反应所致，而非直接肝毒性所致。目前还不能保证其他的或更严重的副作用不会通过正在进行的临床研究来确定。不良的副作用、其他特性和其他适应症的负面结果可能会对我们建议的适应症的产品候选产品的开发和潜在的批准产生负面影响。例如，在HGPS和PL患者中，Lonafarnib所见的心电图异常有可能影响利多纳韦对HDV的标记。在54例PBH患者和39例CHI患者中，我们的副产物候选品已被研究，最常见的不良事件是注射部位瘀伤、恶心和头痛。目前还不能保证在临床试验中通过临床试验中的其他用途的临床研究不会发现额外的或更严重的副作用。

此外，即使我们的一个或多个产品候选人获得营销批准，而且我们或其他人稍后可能发现这些产品造成的不良副作用，也可能产生潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一个都会阻止我们获得或保持市场对产品候选人的认可，即使获得批准，也会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

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即使我们获得了产品候选产品的监管批准，我们仍将受制于持续不断的监管要求。

如果我们的产品候选人获得批准，他们将在制造、标签、包装、储存、广告、促销、取样、记录保存、进行营销后研究以及提交安全、功效和其他批准后信息方面受到持续的监管要求，包括在美国的联邦和州要求以及类似的外国监管机构的要求。

制造商和制造商的设施必须不断遵守FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合现行的良好制造规范(CGMP)条例和相应的外国监管制造要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估是否符合cGMP和遵守在任何NDA或MAA中所作的承诺。

我们为我们的产品候选人获得的任何监管批准都可能受到产品候选产品可能销售的已批准用途的限制，或受批准条件的限制，或者包含对潜在昂贵的营销后测试(包括第四阶段临床试验)的要求，以及监视产品候选产品的安全性和有效性。我们将被要求报告某些不良反应和生产问题，如果有的话，FDA和类似的外国监管机构。

任何涉及药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化方面的拖延，或增加确保遵守的成本。如果我们对一个产品候选人的最初的营销批准是通过一个加速批准途径获得的，我们可能需要进行一个成功的营销后临床研究，以确认我们的产品的临床效益。不成功的营销后研究或未能完成这样的研究可能会导致营销认可的撤销。

如果监管机构发现产品以前未知的问题，如意外的严重程度或频率的不良事件，或产品生产设施的问题，或与产品的推广、营销或标签不一致，监管机构可对该产品或我们施加限制，包括要求将该产品撤出市场。如果我们不遵守适用的监管要求，监管机构或执法当局除其他外，可：

此外，处方药只能根据批准的标签为经批准的适应症推广。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和条例，如果发现一家公司不适当地推广标签外用途，则可能要承担重大责任。然而，医生可以在他们独立的医疗判断中，为标签外的用途开一些合法的产品.FDA不规范医生在选择治疗时的行为，但FDA确实限制制造商就其产品的标签外使用问题进行交流。

任何政府对涉嫌违法行为的调查，都会要求我们花费大量时间和资源作出回应，并可能引起负面的宣传。任何不遵守现行监管要求的行为都可能严重影响我们开发和商业化产品的能力，影响我们的价值和我们的经营结果。

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我们依靠第三方来进行我们的临床研究，制造我们的产品候选产品，并提供其他服务。如果这些第三方不成功地执行和遵守监管要求，我们可能无法成功地完成临床开发、获得监管批准或使我们的产品候选产品商业化，我们的业务可能会受到很大的损害。

我们一直依赖并计划继续依靠调查人员和第三方CRO来执行、监测和管理我们正在进行的临床项目。我们依靠这些方来执行临床研究，并仅管理和控制其活动的某些方面。我们仍然有责任确保我们的每一项研究都按照适用的议定书、法律、监管和科学标准进行，而我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。我们、我们的调查人员、我们的CRO和其他供应商必须遵守所有适用的法律、法规和指南，包括FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中所有产品候选产品的要求。如果我们或我们的任何调查人员、CRO或供应商不遵守适用的法律、法规和指南，在我们的临床研究中产生的结果可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的研究。我们不能向您保证，我们的CRO和其他供应商将满足这些要求，或经任何管理当局检查后，该监管当局将确定，努力，包括我们的任何临床研究，符合适用的要求。如果我们不遵守这些法律、法规和指导方针，我们可能需要重复临床研究或进行更大的额外研究，这将花费很大的费用，并拖延监管审批过程。

如果我们与调查人员或第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法及时与替代CRO达成协议，或以商业上合理的条件这样做。此外，我们的CRO可能不会优先考虑我们的临床研究相对于其他客户的研究，而CRO的人员流动或CRO员工的延迟分配可能会对我们的临床研究产生负面影响。如果调查人员或CRO未能成功履行他们的合同职责或义务，或未达到预期的最后期限，我们的临床研究可能会被推迟或终止，我们可能无法满足我们目前对产品候选人的计划。CRO还可能涉及比预期更高的成本，这可能对我们的财务状况和业务产生负面影响。

此外，我们目前没有，也没有计划建立制造产品候选产品的能力，以便用于我们的临床研究或支持我们的潜在产品的商业化，而且我们缺乏资源和能力来在没有第三方制造商使用的情况下，在临床或商业规模上制造任何我们的产品候选产品。我们计划依赖第三方制造商，他们的责任将包括从第三方供应商购买必要的材料，以生产我们的产品候选产品，供我们的临床研究和监管审批。我们预期会有数目有限的供应商供应活性成分及其他原料，而我们预期会使用这些原料来制造我们的产品候选产品，而我们可能无法找出其他供应商，以防止我们的临床研究产品候选人的制造可能受到干扰，而如获批准，则可最终作商业销售之用。虽然我们一般都不期望开始临床研究，除非我们相信我们有足够的产品候选品来完成这项研究，但在产品候选产品的供应方面，任何重大的延迟或间断供应，或产品候选产品的有效成分或其他物质成分，都会延迟完成我们的临床研究，以及我们的产品候选产品可能在监管审批的时间，这会损害我们的业务和运作的结果。

关于我们的Lonafarnib项目，我们从默克公司采购了一份产品清单，以满足我们最初的临床研究需求。2016年，我们将药品和药物产品的生产移交给第三方承包商。用于Lonafarnib HDV关键试验和Progeria临床研究的材料来自特征控制的CMOs。这些供应商目前正在发展商业资格。我们的临床试验所用的资料也来自CMOs。我们的供应商已经成功地为我们的临床研究制造了GMP批次。

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我们依赖并期望继续依赖第三方来生产我们的临床产品供应品，如果这些第三方未能获得政府监管机构的批准，未能向我们提供足够数量的药品，或未能在可接受的质量水平或价格上这样做，我们的产品候选人可能会被阻止、推迟或降低利润。

我们目前没有，也没有计划在内部购置基础设施或能力，以制造用于进行临床试验的临床用品，而且我们也缺乏资源和能力，无法在临床或商业规模上制造我们的任何产品候选产品。我们目前依靠外部供应商来获取原材料和制造我们的产品候选产品的临床用品，并计划继续依赖第三方在商业规模上生产我们的产品候选产品，如果获得批准的话。

我们的合同制造商用于生产我们的产品候选产品的设施将受到FDA的预先批准检查，在我们向FDA或类似的外国监管机构提交我们的营销申请之后，FDA将对其进行检查。我们不控制我们的合同制造伙伴的制造过程，并且完全依赖于我们的产品候选产品的生产是否符合被称为cGMP的监管要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格的监管要求的材料，我们的NDA和MAA用于Lonafarnib和未来的应用程序可能得不到监管当局的批准，这将大大推迟我们的商业化计划，并增加我们的成本。我们没有控制的能力，我们的合同制造商保持充分的质量控制，质量保证和合格的人员。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设备用于生产我们的产品候选产品，或者如果它在将来撤回任何此类批准，我们可能需要找到替代的制造设施，这将极大地影响我们开发、获得监管批准或销售我们的产品候选产品的能力，如果批准的话。

我们还没有足够的资料来可靠地估计我们的产品候选产品的商业制造成本，而制造我们的产品候选产品的实际成本可能会对我们的产品候选人的商业可行性产生重大和不利的影响。因此，我们可能永远无法开发一个商业上可行的产品。

此外，我们对第三方制造商的依赖使我们面临以下额外风险：

这些风险中的每一个都可能推迟我们的临床试验、FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何产品候选人，或使我们的产品候选产品商业化，或导致更高的成本或剥夺我们潜在的产品收入。此外，我们依赖第三方在交付给病人之前对我们的产品候选人进行发布测试。如果不适当地进行这些测试，并且检测数据不可靠，病人就可能面临严重伤害的风险，并可能导致产品责任诉讼。

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医疗产品的制造是复杂的，需要大量的专门知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。生物产品制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大和验证初始生产和无污染方面。这些问题包括生产成本和产量的困难、质量控制，包括产品的稳定性、质量保证测试、操作人员的错误、合格人员的短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们供应的产品或制造设施中发现污染物，这些生产设施可能需要长期关闭，以调查和补救污染。我们不能向您保证，今后不会发生任何与我们产品候选产品的生产有关的稳定性或其他问题。此外，我们的制造商可能由于资源限制或由于劳资纠纷或不稳定的政治环境而面临生产困难。如果我们的制造商遇到任何这些困难，或者不履行他们的合同义务，我们在临床试验中向病人提供产品候选的能力就会受到损害。临床试验用品供应的任何拖延或中断都可能推迟临床试验的完成，增加维持临床试验计划的费用，并根据延迟期的不同，要求我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。

如果我们的产品候选者的市场机会比我们认为的要小，我们可能无法满足我们的收入预期，甚至假设我们的产品候选人获得批准，我们的业务也可能受到影响。因为我们市场上的病人人数可能较少，所以我们必须能够成功地识别病人，并获得巨大的市场份额，才能实现盈利和增长。

我们的产品开发主要集中在罕见和极罕见疾病的治疗上.鉴于我们针对的疾病患者数量不多，我们的合格病人人数和价格估计可能与我们的产品候选者可寻址的实际市场大不相同。我们对患有这些疾病的人数，以及那些有可能从我们的产品候选者的治疗中受益的人的子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、病人基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能比预期的要少。例如，对于Lonafarnib和lambda来说，HDV与乙型肝炎病毒感染有关，这是HDV复制的先决条件。虽然我们相信这些数据支持抗HDV的抗病毒活性，但我们的临床试验不能保证我们的临床试验将成功地解决这一问题。同样，我们每个产品候选人的潜在可寻址病人人数可能有限，或不适合与我们的产品候选人进行治疗，新病人可能越来越难以识别或接触，这将对我们的手术结果和业务产生不利影响。此外，如果Lonafarnib在Progeria和Progeroid层流病中得到管理批准，我们期望将Lonafarnib出售给Progeria和Progeroid层流病患者将获得有限的利润。

我们面临着激烈的竞争和迅速的技术变革，我们的竞争对手可能开发出与我们相似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况和我们成功地将我们的产品候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物技术和制药业竞争激烈，技术变革迅速而重大。我们目前意识到，各种现有的疗法可能会与我们的产品候选人竞争。例如，我们在美国和国际上都有竞争对手，包括跨国制药公司、专业制药公司和生物技术公司。我们希望与之竞争的一些制药和生物技术公司包括Gilead Sciences、默克、罗氏、Holding AG、Actelion制药美国公司、强生公司、Replicor公司、Myr公司、箭头制药公司、诺华国际公司、新西兰制药公司、Xeris制药公司和Rezolute公司。以及其他规模较小的公司或生物技术初创企业和大型跨国制药公司。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更多的研发人员和经验丰富的营销和制造机构。生物技术和制药业的更多合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司可能比我们能够更快地获得监管批准，在销售和销售他们的产品方面也可能更有效。小公司或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型、老牌公司的合作安排。

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由于技术在商业上的适用性的进步和投资于这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能成功地在独家基础上开发、获取或许可比我们开发的任何产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早地实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在产品候选人不经济或过时，而且我们可能无法成功地针对竞争对手推销我们的产品候选人。

我们目前的营销和销售经验有限。如果我们无法建立销售和营销能力，或与第三方签订协议来销售和销售我们的产品，我们可能无法产生任何收入。

虽然我们的某些雇员过去曾在其他公司销售、推出和销售其他药品，但我们最近没有销售和推销产品的经验，我们目前也没有营销或销售机构。要成功地将我们的开发计划所产生的任何产品商业化，我们将需要投资和开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人，这将是昂贵、困难和耗时的。在及时开发我们的内部商业化能力方面的任何失败或延误都可能对我们产品的成功潜力产生不利影响。

此外，由于我们缺乏以前在营销和销售生物制药产品方面的经验，我们可能依赖于未来的合作者将我们的产品商业化。如果合作者不投入足够的资源将我们未来的产品商业化，而且我们自己也无法发展必要的营销和销售能力，我们就无法创造足够的产品收入来维持或扩大我们的业务。我们可能正在与那些目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务的公司竞争，特别是在我们的产品候选人打算要解决的市场上。没有适当的能力，无论是直接或通过第三方合作者，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。此外，我们还建立了一个扩大的准入计划，以便为Progeria和Progeroid层病患者提供Lonafarnib，这需要额外的资源和费用来支持。

任何我们目前或未来产品候选人的商业成功将取决于医生，病人，第三方支付者和其他在医学界的市场接受程度。

即使得到fda和类似的外国监管机构的批准，我们产品的商业成功在一定程度上将取决于医疗服务提供者、病人和第三方支付者是否接受我们的产品候选产品，认为它们在医学上是有用的、成本效益高、安全的。我们向市场提供的任何产品都不可能获得医生、病人、第三方付费人和其他医疗服务提供者的接受。市场接受我们的任何产品的程度将取决于若干因素，包括不限于：

即使产品在批准后显示出良好的功效和安全状况，市场对该产品的接受程度仍然不确定。教育医学界和第三方付费者了解这些产品的好处的努力可能需要大量的投资和资源，而且可能永远不会成功。如果我们的产品未能获得医生、病人、第三方付费人和其他医疗服务提供者的充分接受，我们将无法产生足够的收入，从而成为或保持盈利。

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如果不能获得或保持对新产品或现有产品的充分补偿或保险，就会限制我们推销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

我们产品的定价、覆盖范围和补偿必须足以支持我们的商业努力和其他发展计划，政府和私人付款人提供的保险和偿还费用对于大多数患者能够负担得起昂贵的治疗是至关重要的，特别是在合格患者人数较少的孤儿药物指定的适应症中。我们的产品候选产品的销售将在很大程度上取决于我们的产品候选人的费用将在多大程度上由健康维护、管理护理、制药福利和类似的医疗管理机构或政府当局、私人健康保险公司和其他第三方支付者支付或报销。如果无法获得保险和补偿，或者只有有限的数量，我们可能不得不免费补贴或提供产品，或者我们可能无法成功地将我们的产品商业化。例如，根据扩大准入方案提供的Progeria和Progeroid层病患者的Lonafarnib可能不会得到补偿。

此外，在新核准产品的保险范围和报销方面也存在很大的不确定性。在美国，关于新药的覆盖和报销的主要决定通常是由美国卫生和公共服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)作出的，因为CMS决定一种新药是否和在多大程度上将在医疗保险范围内得到覆盖和补偿。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS制定的保险补偿政策。很难预测CMS将决定如何偿还产品，如我们的产品和我们的产品可能得到什么偿还代码。

在美国以外，国际业务通常受到政府广泛的价格控制和其他价格限制的管制，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家日益强调控制成本的举措已经并将继续对产品的定价和使用施加压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，产品价格受制于不同的价格控制机制。价格控制或价格监管的其他变化可能会限制我们对产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，潜在的收入可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方支付者限制或降低医疗费用的努力可能导致对新产品的覆盖范围和报销水平的限制，因此，它们可能无法支付或提供足够的我们产品的付款。我们预计，由于医疗保健管理的趋势日益增加，包括健康维护组织的影响力不断增加和其他立法变化，我们将在产品方面面临定价压力。医疗费用，特别是处方药的下降压力已经并预计将在今后继续增加。因此，即使获得监管机构的批准，我们产品的盈利能力也可能更难实现。

我们打算依靠从孤儿药品指定的排他性，以及我们的产品候选人和任何未来的产品候选人的专利权的结合。如果我们不能从这些方法的组合中获得或保持排他性，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。

我们的经营策略是专注于在世界主要市场上获得孤儿药品认证的产品候选人。此外，我们依靠或将依靠专利、商业秘密保护和保密协议的结合来保护与我们的技术和产品候选产品有关的知识产权。例如，从默克公司获得许可的专利组合在预计的Lonafarnib上市日期之前到期。我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可人是否有能力在美国和其他国家获得专利和其他知识产权的专利和其他知识产权保护。

根据“孤儿药物法”，FDA可以指定一种产品为孤儿药物，如果它打算治疗一种罕见的疾病或疾病，其定义是在美国的病人人口不足20万人，或在美国，如果没有合理的预期，开发这种药物的费用将从在美国的销售中收回，则可指定该产品为孤儿药物。在欧洲联盟(欧盟)

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孤儿药品委员会(COMP)授予孤儿药物称号，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的产品的开发，该产品影响到欧盟每10，000人中不超过五分之一的人。此外，指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有奖励措施，欧盟的药物销售不可能足以证明有必要投资开发药物或生物制品，或在没有令人满意的诊断、预防或治疗方法的情况下，或如果存在这种方法，药物必须对受这种疾病影响的人有重大好处。

在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和用户费用豁免。此外，如果一种产品因其指定为孤儿药物的指示而获得FDA的第一次批准，该产品有权获得孤儿药品专卖权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以同一指示销售同一药品，除非在有限的情况下，例如显示出临床优于具有孤儿专卖性的产品，或制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟，对孤儿药品的指定使一方有权获得财政奖励，例如在批准药品或生物制品之后，减少费用或减免费用，并享有十年的市场独占权。如果不再符合孤儿药品指定标准，这一期限可缩短为六年，包括证明该产品有足够的利润而不足以维持市场排他性。

由于我们产品的专利保护的范围和范围在某些情况下可能是有限的，因此孤儿药品的指定对我们的产品特别重要，因为我们的产品可能有孤儿药品的名称。对于符合条件的药品，我们计划依靠“孤儿药品法”规定的排他期来保持竞争地位。如果我们的药品和没有广泛专利保护的生物产品得不到孤儿药品的排他性，我们的竞争对手可能会比我们获得孤儿药品专卖权更早出售同一种药物来治疗同样的情况，我们的收入就会减少。

尽管我们在美国和欧洲的每一个开发项目都有孤儿药物的指定，但由于开发药品的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿指示的市场批准的人。此外，即使我们获得了一个产品的孤儿药物排他性，这种排他性可能并不能有效地保护产品不受竞争的影响，因为在相同的条件下，不同活性成分的药物可以被批准。即使在一种孤儿药物获得批准之后，如果FDA或EMA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对病人的护理做出了重大贡献，FDA或EMA也可以批准同一种具有相同活性的药物用于同样的情况。孤儿药品的指定既不会缩短产品候选产品的开发时间或监管评审时间，也不会给产品候选人在监管审查或批准过程中的任何优势。

我们寻求保护我们的专利地位，在美国和国外的专利申请与我们的产品候选人是重要的，我们的业务。这一过程既昂贵又费时，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提出和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，法律原则尚未得到解决。我们拥有的专利申请或许可的专利申请可能无法导致在美国或其他国家涉及我们产品候选产品的专利申请。我们不能保证，与我们的专利和专利申请有关的所有可能相关的现有技术都已被发现，这些技术可以使一项专利失效，或阻止一项有待批准的专利申请的颁发。即使专利确实成功发布，即使这些专利涵盖了我们的产品候选，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致这些专利被缩小、被发现不可执行或无效。此外，即使没有受到质疑，我们的专利和专利申请也可能不能充分保护我们的知识产权，不能为我们的产品候选人提供排他性，或者阻止其他人围绕我们的索赔进行设计。任何这些结果都可能损害我们防止第三方竞争的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。

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我们，独立或与我们的许可人一起，已经提交了多项专利申请，涉及我们的产品候选人的各个方面。我们不能提供任何保证，如果有的话，专利将颁发，任何这类专利的广度，或是否会发现任何已颁发的专利将被认为无效和不可执行，或将受到第三方的威胁。任何成功反对这些专利或在专利颁发后由我们拥有或许可给我们的任何其他专利，都可能剥夺我们成功地将我们可能开发的任何产品候选产品商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到延误，我们可以缩短在专利保护下销售产品候选产品的时间。

虽然我们已经批准了包括使用方法和某些物质成分在内的一些专利，但我们对产品的候选产品没有完全的专利保护。例如，关于Lonafarnib物质组成的专利覆盖在预期的发射日期之前到期。同样，我们从斯坦福获得许可的产品的大部分专利或应用程序在美国以外也受到了有限的保护。因此，竞争对手可以开发相同或类似的产品，可以与我们的产品候选人竞争。

我们的某些产品许可证仅限于特定的适应症或治疗领域，这可能导致同一种化合物被第三方开发和商业化，我们对其没有控制权或权利。这可能会导致来自第三方产品的安全数据、定价或标签外用途，这可能会对我们的产品候选产品的开发和商业化产生负面影响。如果我们不能从我们的监管努力和知识产权，包括专利保护，为我们的产品候选人获得和保持有效的独家保护，我们可能无法有效地竞争，我们的业务和经营结果将受到损害。

我们可能没有足够的专利条款保护我们的产品，以有效地保护我们的业务。

专利期限有限。在美国，专利的法定有效期一般在专利提交后20年。虽然可以获得各种扩展，但专利的寿命及其提供的保护是有限的。即使包括我们的产品候选人的专利被获得，一旦一个产品的专利寿命已经过期，我们可能会面临来自非专利药物的竞争。此外，在美国颁发专利时，可根据申请人或美国专利和商标局(USPTO)造成的某些延误调整任何专利条款。例如，专利期限可以根据专利申请人在专利起诉期间造成的某些延误而缩短。

根据美国的“哈奇-瓦克斯曼法案”和欧洲的补充保护证书，专利展期可用于延长产品的专利或数据专属条款。关于Lonafarnib、lambda和avexitides，很大一部分潜在的商业机会很可能依赖于专利期限的延长，我们不能保证将获得任何这类专利期限的延长，如果是的话，会延长多长时间。因此，我们可能无法在监管批准后的一段长时间内保持我们产品的排他性，这将对我们的业务和运营结果产生负面影响。如果我们没有足够的专利条款或监管排他性来保护我们的产品，我们的业务和经营结果将受到不利影响。

专利法和规则的改变可能增加围绕我们的专利申请的起诉和执行或辩护我们的专利的不确定性和成本。

美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。外国的法律不一定像美国的法律那样保护我们的权利。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能确定它或我们的许可人是第一个在我们拥有的和许可的专利或待决的申请中提出该发明要求的，或者我们或我们的许可人是第一个对这些发明提出专利保护的。假设在2013年3月15日前在美国符合其他可申请专利的要求，第一个提出申请的人有权获得专利，而在美国以外的国家，第一个提出专利申请的人有权获得专利。2013年3月15日之后，根据2011年9月16日颁布的“Leahy-Smith美国发明法”(Leahy-Smith Act)，美国已经进入了第一个文件系统。“莱希-史密斯法案”还包括了一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，而且也可能影响到专利申请的起诉方式。

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影响专利诉讼。这些变化的影响目前尚不清楚，因为USPTO仍必须执行各种条例，法院尚未处理任何这些规定，本文讨论的法案和新条例对具体专利的适用性尚未确定，需要加以审查。一般来说，“莱希-史密斯法案”及其实施可能会增加对我们专利申请的起诉以及对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的商业和财务状况产生重大的不利影响。

如果我们不能为我们的产品候选人或任何未来的产品候选人保留有效的所有权，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有知识-这是不可专利的，或者我们选择不申请专利，专利难以执行的程序，以及我们产品候选发现和开发过程中涉及专利知识的任何其他要素-专利不包括在内的技术、信息或技术。然而，商业秘密是难以保护的。我们寻求保护我们的专有技术和程序，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和承包商签订保密协议。我们亦致力维护我们的数据和商业机密的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救办法来对付任何违反行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。

虽然我们期望我们所有的员工和顾问都将他们的发明转让给我们，我们的所有雇员、顾问、顾问和任何第三方都能接触到我们的专有技术、信息或技术，以达成保密协议，但我们不能保证所有这些协议都得到了适当的执行，或者我们的商业机密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业机密，或者独立地发展相当的信息和技术。盗用或未经授权披露我们的商业机密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外，如果我们认为维护我们的商业秘密的措施不够充分，我们可能对第三方挪用商业秘密的行为没有足够的追索权。

第三方的知识产权侵权主张可能会阻碍或拖延我们的发展和商业化努力.

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和所有权。在生物技术和制药工业中，涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼已经很多，其中包括专利侵权诉讼、干涉、反对和复审程序，提交给USPTO和相应的外国专利局。在我们正在开发产品候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和国外已颁发的专利和待决专利申请。随着生物技术和制药业的发展和专利的发放，我们的产品候选方可能受到第三方专利权侵犯的风险越来越大。

第三方可能声称我们未经授权正在使用或利用他们的专有技术。可能有第三方专利或专利申请，对材料、配方、制造方法或与我们产品的使用或制造有关的处理方法提出索赔。即使我们有操作分析的自由，我们也只希望在产品开发过程中对某些产品候选人进行分析。因此，可能有第三方专利会损害我们将产品候选产品商业化的能力，我们不能向您保证，我们可以获得许可，即使可以获得，是否可以以商业上合理的条件获得这种许可。即使在我们进行分析的自由的情况下，我们也无法确定可能适用于产品候选产品的制造和商业化的所有相关或必要的专利和专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才可发出，因此，现时可能有一些待决的专利申请，日后可能会导致我们的产品申请人可能会被侵犯；而如果就任何这类申请发出专利，而我们又知道有这类申请，我们便须决定其对我们发展产品候选人和将其商业化的努力所产生的影响，以及取得许可证或对任何已批出的专利进行竞争的策略。

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如果任何第三方专利由具有管辖权的法院持有，以涵盖我们的配方、我们任何产品候选产品的制造工艺、使用方法、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们将该产品候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终确定无效或不可执行。这种许可证可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。

如果我们得不到许可证，那么对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平的救济，这实际上会阻碍我们进一步开发和商业化我们的一种或多种产品的能力。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源大量从我们的业务中转移出去。如果我们成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和律师费，支付版权费，重新设计侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。

我们可能无法成功地履行我们现有的许可协议下的尽职义务，以维持我们的产品候选许可证的有效性。此外，如果需要，为了商业化我们的产品候选人，我们可能不成功地获得或保持我们的产品候选人的必要权利，通过收购和在许可证。

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可和我们不拥有的专利，开发和商业化我们的产品候选产品。由于我们的项目可能需要使用第三方拥有的所有权，我们的业务的发展很可能在一定程度上取决于我们维护这些所有权的能力。例如，根据斯坦福大学关于Lonafarnib的许可协议，我们有特定的勤奋义务。我们可能无法及时实现所需的勤奋里程碑，这可能导致斯坦福大学终止许可协议的权利，我们可能无法成功地谈判延长或放弃这些终止权。与第三方就我们的产品候选人达成的任何许可协议的终止都将对我们的业务前景产生负面影响。

我们可能无法从第三方获得或许可任何产品的成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，这些都是我们确定的产品候选方所必需的。第三方知识产权的许可和收购是一个具有竞争力的领域，一些比较成熟的公司也在寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力。由于它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。即使我们能够许可或获得第三方知识产权，这对我们的产品候选人是必要的，没有任何保证，他们将得到优惠的条件。

我们与美国和外国的学术机构合作，以确定产品候选人，加快我们的研究和进行开发。通常情况下，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何专利或其他知识产权的专有许可。不管这样的选择，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们不能这样做，该机构可能会向其他各方提供知识产权，这可能会阻碍我们执行我们感兴趣的项目的能力。

如果我们无法成功地获得和维护所需的第三方知识产权的权利，我们可能不得不放弃该产品候选产品的开发，或者向第三方支付额外的款项，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

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我们的产品候选人可能会受到通用竞争的影响。

根据“哈奇-瓦克斯曼法案”，制药制造商可以提交一份简略的新药申请(ANDA)，要求批准一份已批准的创新者产品的非专利副本。根据“哈奇-韦克斯曼法案”，制造商也可以根据第505(B)(2)条提交一份NDA，该条引用了FDA关于一种先前批准的药物的安全性和有效性的结论。505(B)(2)NDA产品可用于原创新者产品的新版本或改进版本。创新小分子药物可能有资格获得某些时期的监管排他性(例如，新的化学实体五年，需要进行新的临床研究的核准药物三年，孤儿药物七年)，这就排除了FDA批准(或在某些情况下，FDA提交和审查)ANDA或505(B)(2)NDA依赖FDA对创新药物的安全性和有效性的发现。除了监管排他性的好处外，创新者NDA持有者还可能拥有专利，声称该药物的有效成分、产品配方或经批准的用途，这些专利将在FDA出版物“具有治疗等效性评估的批准药物产品”中列出，被称为“橘子书”。如果在橘子书中列出了专利，试图在专利到期前推销其产品的非专利申请人必须在ANDA或505(B)(2)中列入所谓的“第IV款认证”，质疑所列专利的有效性或可执行性，或声称所列专利不受侵犯。也必须向创新者发出认证通知，如果创新者在收到通知后45天内起诉保护其专利，ANDA的批准将被暂停30个月，或被法院延长或缩短。

如果我们的产品经FDA批准后在Orange图书中列出了专利，ANDAs和505(B)(2)涉及这些产品的NDA将被要求包括一份关于每一项列出的专利的证明，说明ANDA申请人是否已经或不打算质疑该专利。我们无法预测从我们的专利申请中获得的任何专利是否有资格被列入“橙书”，任何通用竞争对手将如何处理这些专利，我们是否会就任何这类专利提起诉讼，或任何此类诉讼的结果。

我们可能无法在美国和/或其他国家获得或维持我们开发或许可的产品和技术的专利保护。此外，如果在“橙色图书”中授予和列出的任何专利通过第四款认证和随后的诉讼成功地受到质疑，受影响的产品可能会更直接地面临非专利竞争，其销售很可能大幅下降。如果销售下降，我们可能不得不注销一部分或所有与受影响的产品有关的无形资产，我们的经营结果和现金流可能受到重大和不利的影响。

我们的一些产品的专利保护和专利起诉取决于第三方。

虽然我们通常寻求并取得全面检控与产品申请人有关的专利的权利，但有时与产品候选人有关的专利可能会受到我们的特许人的管制。我们与斯坦福和日本Kayaku的协议就是这种情况，它们各自主要负责起诉根据适用的合作协议向我们授权的专利和专利申请。如果他们或我们未来的任何许可人未能适当和广泛地起诉和维护涉及我们任何产品候选者的专利保护，我们开发和商业化这些产品候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用、进口和销售竞争产品。此外，即使我们现时有权控制专利的检控和专利申请，但我们已获得第三方的许可，我们仍然可能会因我们的许可人的行动或不作为而受到不利的影响或损害，而在我们开始控制专利检控之前的行动，亦可能会对我们造成不利的影响或损害。

如果我们不遵守我们从第三方获得知识产权和其他权利的协议中的义务，或者我们与许可人的商业关系受到破坏，我们就可能失去对我们的业务很重要的许可权。

我们是一些知识产权许可和供应协议的缔约方，这些协议对我们的业务很重要，并期望在未来达成更多的许可协议。我们现有的协议对我们施加了各种努力、里程碑付款、特许权使用费、采购、供应和其他义务，我们期待着未来的许可协议将强加给我们。如果我们不履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，我们的协议可能会被许可方终止，在这种情况下，我们将无法开发、制造或销售许可证所涵盖的产品或履行供应承诺。

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虽然我们目前没有参与任何知识产权诉讼，但我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们的许可人的专利。虽然我们目前没有卷入任何知识产权诉讼，但如果我们或我们的许可伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们产品候选人之一的专利，被告可以反诉我们产品候选人的专利无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不允许性。不可执行性断言的理由可以是一种指控，即与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了USPTO的相关信息，或作了误导性陈述。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。

由第三方挑起或由我们提出或由USPTO宣布的干涉程序可能是必要的，以确定发明相对于我们的专利或专利申请或我们许可人的发明的优先权。一个不利的结果可能要求我们停止使用相关的技术，或试图许可它的权利，从主导的一方。如果盛行方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的生意就会受到损害。我们对诉讼或干预程序的辩护可能失败，即使成功，也可能导致大量费用，分散我们的管理层和其他雇员的注意力。此外，与诉讼有关的不确定性可能对我们筹集必要的资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或与我们建立发展伙伴关系的能力产生重大的不利影响，这将有助于我们将我们的产品候选人推向市场。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大的不利影响。

我们可能会被指我们的雇员、顾问或独立承办商错误地使用或披露第三者的机密资料，或我们的雇员错误地使用或披露其前雇主的指称商业秘密。

我们雇用以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司的人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争者。虽然我们已订立协议，并尽力确保我们的雇员、顾问及独立承办商不会在其工作论坛内使用他人的专有资料或知识产权，而我们现时亦不会受到任何声称，指我们的雇员、顾问或独立承办商曾错误地使用或披露第三者的机密资料，但我们日后可能会受到这些要求。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

全世界所有国家对产品候选人提出申请、起诉和辩护的专利费用都会高得令人望而却步，而且在美国以外的一些国家，我们的知识产权也可能比美国少得多。此外，一些外国的法律并没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

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许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们很难制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，而这种做法一般侵犯我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，不论是否成功，都可能导致大量费用，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，使我们的专利有可能被狭义地作废或解释，而我们的专利申请亦有可能不发，并可能促使第三者向我们提出申索。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

与我们的业务运作有关的风险

我们未来的成功在一定程度上取决于我们是否有能力留住我们的总裁和首席执行官，以及吸引、留住和激励其他合格的人员。

我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官戴维·科里，失去他的服务可能对实现我们的目标产生不利影响。科里先生随时可能离开我们的工作岗位，因为他是一名“随意”的雇员。招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。目前，我们这个行业缺乏高素质的人才，这种情况可能会持续下去。因此，对人员的竞争十分激烈，人员更替率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人员，因为许多制药和生物技术公司都在竞争具有类似技能的个人。此外，未能成功地开发和商业化我们的产品候选人可能会使招聘和留住合格的人员更具挑战性。没有能力招聘和留住合格的人员，或失去科里先生的服务，可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并会对我们在许可证战略方面取得成功的能力产生负面影响。

我们将需要扩大我们的组织，我们可能在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

截至2019年12月31日，我们有24名全职员工.随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们希望需要更多的管理、运营、制造、销售、营销、金融、法律和其他资源。我们的管理层可能需要将过多的注意力转移到日常活动上，并投入大量的时间来管理这些成长活动。我们可能无法有效地管理业务的扩展，这可能导致我们的基础设施薄弱、操作失误、失去商业机会、失去雇员和降低剩余雇员的生产力。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中挪用财政资源，例如开发更多的产品候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们产生和/或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法执行我们的业务战略。我们未来的财务表现和我们将产品候选产品商业化和有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长。

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不遵守与隐私或数据安全有关的现行或未来法律和条例，可能导致政府采取执法行动(其中可能包括民事或刑事罚款或处罚)、私人诉讼、其他责任和/或不利的宣传。遵守或不遵守这些法律可能会增加我们产品和服务的成本，限制它们的使用或采用，否则会对我们的经营结果和业务产生不利影响。

随着联邦、州和外国政府继续采用新的或修改现有的关于数据隐私和安全以及数据的收集、处理、存储、传输和使用的法律和条例，数据处理的监管正在不断发展。我们和我们的合作伙伴可能要遵守现行的、新的或修改过的联邦、州和外国数据保护法律和条例(例如，涉及数据隐私和数据安全的法律和条例，包括但不限于健康数据)。这些新的或拟议的法律和条例有不同的解释，可能在法域之间不一致，关于实施和遵守做法的指导意见经常得到更新或以其他方式修订，这增加了处理个人数据的复杂性。这些要求和其他要求可能要求我们或我们的合作伙伴承担额外费用，以实现合规，限制我们的竞争力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，限制我们使用、储存、转移和处理数据的能力，影响我们或我们的合作伙伴处理或使用数据的能力，以支持我们的产品或服务的提供，影响我们或我们的合作伙伴在某些地点提供我们的产品和服务的能力，或导致监管机构拒绝、限制或干扰我们的临床试验活动。

在美国，许多关于收集、使用、披露和保护健康相关和其他个人信息的联邦和州法律和条例，包括州数据违反通知法、州健康信息保密法以及联邦和州消费者保护法(例如，“联邦贸易委员会法”第5条)，都可以适用于我们的业务或合作伙伴的业务。此外，我们可能会错误地从第三方(包括我们可以从其获得临床试验数据的研究机构)那里获得非预期的健康信息，这些信息根据经2009年“经济和临床健康信息技术促进经济和临床健康法”(HITECH)修正的“1996年联邦健康保险便携式和问责法”(HIPAA)的隐私和安全要求。根据事实和情况，我们可能会受到刑事处罚，包括如果我们知情地获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式保存的个人可识别的健康信息。

国际数据保护法，包括在2018年5月生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)，以及成员国的数据保护立法，也可能适用于在美国以外获得的与健康相关的信息和其他个人信息。这些法律对处理欧盟数据主体的健康相关信息和其他个人信息的能力规定了严格的义务，包括在此类个人信息的使用、收集、分析和转移方面。这些法律包括以下方面的几项要求：获得与个人有关的个人的同意、对数据处理的限制、为处理建立法律基础、向适当的数据保护当局或数据主体通报数据处理义务或安全事件、个人数据的安全和保密以及数据主体可行使的各种权利。

GDPR禁止在没有适当法律依据的情况下将个人数据转移到欧洲经济区(EEA)以外的国家，如美国，欧洲联盟委员会认为这些国家没有提供适当程度的数据保护。瑞士也采取了类似的限制措施。虽然有允许将个人数据从欧洲经济区和瑞士转移到美国的法律机制，但在遵守欧盟数据保护法方面仍然存在不确定性，在研究、开发和推销我们的产品和服务所必需的个人数据处理活动方面，这种机制可能不存在或不适用。例如，欧洲正在对允许公司将个人数据从欧洲经济区转移到美国的机制提出法律挑战，这可能会进一步限制跨国界转移个人数据的能力，特别是如果各国政府无法或不愿意达成新的或不愿达成支持跨境数据传输的现有协议，例如欧盟-美国和瑞士-美国隐私保护框架。此外，其他国家已经通过或正在考虑通过要求当地数据居住和(或)限制数据国际转移的法律。

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根据GDPR，监管机构可能会对违规行为处以巨额罚款和处罚.违反GDPR的公司将面临高达2000万欧元的罚款，相当于其全球年营业额(收入)的4%。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和责任，要求我们建立更多的机制，以确保遵守GDPR和其他欧盟和国际数据保护规则。

此外，2018年6月，加州颁布了“加州消费者隐私权法案”(CCPA)，该法案于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更多的访问和要求删除其个人信息的权利，选择不共享某些个人信息，并获得关于如何使用其个人信息的详细信息。“刑事诉讼法”规定了对违法行为的民事处罚，以及对可能增加数据泄露诉讼的数据泄露行为的私人诉讼权利。尽管CCPA包含了对某些临床试验数据的豁免，以及HIPAA保护的健康信息，但这项法律可能会增加我们的合规成本，以及我们收集的有关加州居民的其他个人信息的潜在责任。CCPA为新的联邦和州隐私立法提出了许多建议，如果通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

不遵守美国和国际数据保护法律和条例可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚、罚款或制裁)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。此外，我们或我们的伴侣获得信息的病人，以及与我们分享这一信息的提供者，在合同上可能限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人的隐私权，没有遵守数据保护法，或者违反了我们与安全或隐私有关的合同义务，即使我们没有被追究责任，辩护也可能是昂贵和费时的，可能会导致不利的宣传，可能损害我们的业务。遵守数据保护法可能会耗费时间，需要额外的资源，并可能导致开支增加，减少对我们产品和服务的总体需求，并使客户或合作伙伴的期望或承诺更加难以实现。

这些问题中的任何一件都会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大的不利影响。

我们的信息技术和存储系统或安全措施出现故障，包括但不限于、数据泄露或业务连续性和灾后恢复计划和程序不足，都可能严重影响我们的业务运作。

我们执行业务计划和维持业务的能力取决于我们的信息技术(IT)系统的持续和不间断的性能，以及与我们的产品、服务和业务有关的数据的可用性。信息技术系统和数据容易受到各种来源的风险和损害，包括灾难或自然灾害、电信或网络故障、恶意人类行为、破坏安全、网络攻击、丧失电力或其他自然或人为事件。此外，尽管网络安全和备份措施，我们和我们的一些供应商的服务器可能容易受到物理或电子入侵，计算机病毒和类似的破坏性问题。如果我们的业务连续性和灾后恢复计划和程序在出现问题时中断、不充分或不成功，我们的业务就会受到重大的不利影响。

具体来说，雇员或其他人无意或故意破坏数据安全，可能会向未经授权的人泄露专有信息、商业秘密、个人信息、临床试验数据或其他敏感数据，影响我们的IT系统或数据的完整性、可用性或机密性(包括但不限于数据丢失)，或扰乱或中断我们的IT系统或操作。我们的合作伙伴和供应商面临着类似的风险，任何对其系统的安全破坏都可能对我们的安全态势产生不利影响。第三方的恶意攻击越来越复杂，具有广泛动机的集团和个人(包括但不限于工业间谍)和专门知识，包括有组织犯罪集团、“黑客分子”、民族国家和其他国家，都可以发动这种攻击。外国、联邦和州的法律或条例允许对不正当使用或披露个人个人信息的实体施加民事责任、罚款和/或纠正行动，包括通过数据安全漏洞。因此，我们、我们的合作者或承包商所经历的数据安全破坏可能导致巨额罚款、需要纠正的行动、商业机密或其他知识产权的损失，也可能导致公开我们的雇员、合作者、临床试验患者和其他人的个人可识别信息(包括敏感的个人信息)。数据安全漏洞或隐私

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违反行为导致披露或修改或阻止获取个人信息，包括个人身份信息、病人信息或受保护的健康信息，可能导致民事责任，损害我们的名誉，迫使我们遵守联邦和(或)州违反通知法，要求我们采取强制性纠正行动，要求我们核实数据库内容的正确性，并要求我们根据保护个人数据的法律和条例承担责任，导致成本增加或收入损失。如果我们不能防止数据安全受到破坏或侵犯隐私，不能作出适当反应或采取令人满意的补救措施，我们的业务就可能中断，我们可能会因丢失或挪用信息，包括敏感的病人数据，而对我们的客户或个人承担民事责任、名誉损失、经济损失和其他监管处罚。此外，这些违规行为和其他不适当的进入事件可能难以发现，在识别和应对这些事件方面的任何拖延都可能导致上述类型的伤害增加。此外，普遍使用获取机密信息的移动设备增加了数据安全受到破坏的风险，这可能导致机密信息、商业机密或其他知识产权的损失。虽然我们实施了旨在保护我们的数据安全和信息技术系统的安全措施，但没有一套安全措施是绝对可靠的，而且这些措施可能无法防止此类事件的发生。

尽管采取了预防措施，以防止包括数据泄露在内的预期和意外问题，但我们保护我们的数据和信息技术系统的努力将无法确保我们的系统(或我们的第三方供应商)发生故障或漏洞。这些事件可能会影响我们的资讯科技系统，持续或重复的系统故障会影响我们产生、使用和维持资料的能力，或我们的资讯科技系统可能会对我们经营业务的能力造成不利影响，并会增加我们的成本或收入损失、对我们造成其他财政及声誉损害、窃取商业机密及其他专有资料、法律申索或诉讼程序、根据保护个人资料私隐的法律责任及规管上的罚则。

我们可能没有成功的任何努力，以确定，许可证，发现，开发或商业化的额外的产品候选人。

虽然我们的大量努力将集中在我们现有产品候选人的持续临床测试、潜在批准和商业化上，但我们业务的成功在一定程度上也将取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他产品候选人的能力。确定新产品候选人的研究项目需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会把我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在项目或产品候选人上。由于多种原因，我们的研究计划或许可工作可能无法为临床开发和商业化提供更多的产品候选产品，其中包括但不限于以下几个方面：

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如果这些事件中的任何一个发生，我们可能被迫放弃对一个或多个程序的开发工作，或者我们可能无法识别、许可、发现、开发或商业化更多的产品候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。

医疗立法改革措施可能会对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续采取一些立法措施来控制医疗费用。例如，2010年3月，经“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA的许多条款仍面临司法和国会挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。虽然国会尚未通过全面废除法案，但它颁布了一些法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日起取消处罚，原因是不遵守ACA规定的医疗保险的个人授权，以及推迟执行某些ACA规定的收费。2018年12月14日，德克萨斯州地区法院的一名法官裁定，ACA完全违反宪法，因为作为2017年减税和就业法案的一部分，“个人授权”已被国会废除。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权不符合宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“刑事诉讼法”的其余条款是否也无效。目前尚不清楚，这一决定、未来的裁决、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力，将如何影响ACA和我们的业务。此外，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的任何条款，或以其他方式规避ACA规定的一些医疗保险要求。此外，2018年两党预算法案, 除其他事项外，修正自2019年1月1日起生效的ACA，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出计划永久取消了ACA强制对雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，政府最近对药品定价做法进行了更严格的审查。这种审查导致了国会最近的几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在为产品定价带来更大的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府对产品的报销方法--例如，特朗普政府发布了一份“蓝图”，以降低药品价格，并降低药品的自掏腰包成本，其中载有增加药品制造商竞争力、提高某些联邦医疗保健项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格、以及降低消费者支付的药品口袋外成本的“蓝图”。此外，特朗普政府2021年财政年度的预算提案包括1，350亿美元的补贴，以支持旨在降低药品价格、增加竞争、降低患者自掏腰包药品成本的立法提案，以及增加患者获得成本较低的仿制和生物相似药物的机会。卫生和公共服务部(HHS), 征求了对其中一些措施的反馈意见，同时在其现有权力下执行了其他措施。例如，在2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日起对B部分药物使用分步治疗。最后一条规则编纂了CMS的政策变化，该规则于2019年1月1日生效。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。任何废除和取代立法的做法都可能会限制政府机构支付保健产品和服务的金额。政策上的改变，包括可能修改或废除机场管制计划的全部或部分，或实施新的医疗法例，可能会对医疗制度带来重大改变，令我们无法赚取收入、赚取利润或使药物商品化。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，这可能导致产品需求减少或产品价格降低，或增加价格压力。

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在美国，欧盟和其他潜在的重要市场对我们的产品候选人、政府当局和第三方支付者越来越多地试图限制或管制医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致平均销售价格下降。例如，在美国，国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府的药品项目报销方法。此外，美国日益强调管理的医疗保健以及欧盟国家和地区的定价和报销控制，将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理下的护理团体的规则和做法、司法裁决以及与医疗保险、医疗补助和医疗保健改革、药品报销政策和一般定价有关的政府法律和条例。

我们可能直接或间接地受制于外国、联邦和州医疗欺诈和滥用法律，虚假索赔法，以及健康信息隐私和安全法。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们就可能面临重大的惩罚、制裁或其他责任。

我们的业务可能受到各种外国、联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括(但不限于)联邦“反Kickback法规”、“联邦虚假索赔法”、“医生阳光法”、“GDPR”和其他条例。这些法律可能会影响到，除其他外，我们建议的销售、营销和教育项目。此外，我们可能受到外国，联邦和州政府的病人隐私管理，我们在其中开展业务。可能影响我们运作能力的法律包括：

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由于这些法例的范围广泛，而法定的例外情况和安全港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。此外，最近的保健改革立法加强了这些法律。

如果发现我们的业务违反了上述任何法律或适用的任何其他政府条例，我们可能会受到处罚，包括重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、扣押、罚款、制裁、被排除在政府保健项目之外，如医疗保险和医疗补助、监禁、廉正监督和报告义务、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及削减或重组我们的业务，其中任何可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

联合王国预期退出欧盟，通常被称为“英国退欧”，可能会对我们在欧盟获得产品候选人的监管批准的能力产生不利影响，导致限制或征收将我们的产品候选人进口到欧盟的税收和关税，并可能要求我们承担额外费用，以便在欧盟开发、制造和商业化我们的产品候选人。

2016年6月23日，英国举行全民公决，多数合格选民投票支持英国退出欧盟。英国退出欧盟通常被称为英国退欧。英国和欧盟已经达成了一项撤军协议(“退出协议”)，预计英国议会将在不久的将来批准该协议。预计英国将于2020年1月31日或之前正式离开欧盟。根据退出协议，英国将面临一个过渡期，直到2020年12月31日(过渡期)，在此期间，欧盟规则将继续适用。英国和欧盟之间的谈判预计将在过渡期结束后就英国与欧盟之间的海关和贸易关系继续进行。

由于英国适用于我们的业务和产品候选者的监管框架很大一部分来自欧盟的指令和条例，因此，在过渡期之后，英国退欧可能会对我们在英国或欧盟的产品候选人的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生重大影响。例如，由于英国退欧的不确定性，欧洲药品管理局(EMA)从伦敦迁至阿姆斯特丹。在过渡期之后，英国将不再被从EMA获得欧盟范围内的营销授权的中央程序所涵盖，除非达成一项具体协议，否则英国将需要一个单独的药物产品授权程序，包括我们的产品候选产品，而目前尚不清楚这一过程的潜在可能性。由于英国退欧或其他原因，任何拖延或无法获得任何营销批准都将妨碍我们在英国或欧盟将我们的产品候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。此外，我们可能被要求交税或关税，或在将我们的产品候选人输入欧盟方面遇到其他障碍，或我们可能会在欧盟设立制造设施以规避这些障碍而招致开支。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟在英国或欧盟为我们的产品候选方寻求监管批准的努力，或为我们的业务带来大量额外费用，这可能会严重损害或拖延我们创造收入或实现业务盈利的能力。国际贸易的任何进一步变化, 由于英国退欧或其他原因，关税和进出口条例可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或任何一种情况都可能发生的看法，可能会大幅减少全球贸易，尤其是受影响国家与英国之间的贸易。英国退欧也可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，尤其是那些来自欧盟的雇员。

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我们的雇员、主要调查人员、顾问和商业伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为，不遵守FDA和非美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的促销、销售、营销和某些商业安排都要遵守广泛的法律，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他商业安排。这种不当行为还可能涉及不当使用在病人招募或临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已通过了一项适用于所有雇员的商业行为和道德准则，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们面临潜在的产品责任，如果向我们提出成功的索赔，我们可能会承担大量的责任和费用。如果使用或滥用我们的产品候选人伤害病人或被认为损害病人，即使这种损害与我们的产品候选人无关，我们的管制许可可能会被撤销或受到其他负面影响，我们可能会受到代价高昂和具有破坏性的产品责任索赔。

在临床试验中使用或误用我们的产品候选人，以及销售我们获得市场营销批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。产品责任索赔可能由消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人提出。我们的产品候选者有可能引发不良事件。如果我们不能成功地为产品责任索赔辩护，我们可能会承担大量的责任和费用。此外，无论是否有价值或最终结果，产品责任索赔都可能导致：

我们相信，根据我们的临床计划，我们目前的产品责任保险是适当的；然而，我们可能无法以合理的费用或足够的金额来维持保险范围，以保护我们免受责任损失。如果我们获得产品候选人的市场认可，我们打算增加保险范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法按商业上合理的条件或以足够的数额获得产品责任保险。有时，在基于药物或医疗治疗的集体诉讼中作出了重大判决，而这些药物或治疗产生了意想不到的不良影响。成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能导致我们的股价下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会对我们的经营和业务结果产生不利影响。

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我们的候选产品所针对的疾病患者通常已经处于严重和晚期的疾病阶段，并且具有已知的和未知的、预先存在的和潜在的危及生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能是或可能与我们的产品候选人无关。这种事件可能使我们面临昂贵的诉讼，要求我们向受伤的病人支付大量的钱，拖延、消极影响或终止我们获得或维持管制批准以销售我们的产品的机会，或要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不利事件与我们的产品有关的情况下，对这种情况的调查也可能是费时或无结论的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维持的监管批准的类型。由于这些因素，即使成功地为产品责任索赔辩护，也可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

如果我们不遵守环境、卫生和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或罚款，或招致可能对我们业务的成功产生重大不利影响的费用。

我们的研究和开发活动以及第三方制造商和供应商的活动涉及危险材料的控制储存、使用和处置，包括我们的产品候选部件和其他危险化合物。我们和我们的制造商和供应商在使用、制造、储存、处理和处置这些危险材料时都要遵守法律法规。在某些情况下，这些危险材料和因使用而产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待其使用和处置。我们无法消除污染的风险，这可能会中断我们的商业化努力、研究和发展努力以及商业运作，造成成本高昂的清理工作，并根据适用的法律和条例对这些材料和特定废物的使用、储存、处理和处置承担责任。虽然我们相信，我们的许可人和第三方制造商在处理和处置这些材料时所采用的安全程序一般符合这些法律和条例规定的标准，但我们不能保证这种情况，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此造成的损害负责，这种责任可能超出我们的资源，州或联邦或其他适用当局可能限制我们使用某些材料和/或中断我们的业务活动。此外，环境法律和条例很复杂，变化频繁，而且趋于更加严格。我们无法预测这种变化的影响，也无法确定我们今后的遵守情况。我们目前没有提供生物或危险废物保险。

我们目前正在并将继续在国外进行临床试验，这可能使我们面临可能对我们业务的成功和临床试验数据的提供产生重大不利影响的风险。

我们过去曾进行过临床试验，目前正在美国、加拿大、澳大利亚、土耳其、德国、巴基斯坦、新西兰、蒙古、西班牙、法国、保加利亚、罗马尼亚、台湾、瑞典、意大利、比利时、瑞士、联合王国、希腊、摩尔多瓦和以色列进行临床试验。东欧、拉丁美洲、亚洲和非洲等新兴地区以及英国、法国、德国和澳大利亚等较发达的市场为我们提供了临床研究机会。此外，我们还可能受到下列因素的干扰：军事冲突；潜在不稳定的政府或法律制度；民事或政治动乱或动乱；地方劳工政策和条件；可能的征用、国有化或没收资产；外国收入遣返问题；经济或贸易制裁；进口市场关闭；反美情绪；恐怖主义或其他类型的美国境内外暴力；健康流行病；全球旅行大幅减少。例如，土耳其和巴基斯坦都是与三角洲肝炎有关的临床活动的关键地区，该区域暴力和政治不稳定的进一步爆发可能会扰乱我们的临床业务，或以其他方式限制我们在这些地区获得或进行临床研究的能力。我们的成功在一定程度上将取决于我们是否有能力克服这些风险所带来的挑战，以及影响美国公司全球业务的其他因素。如果我们的全球临床试验因这些风险或其他原因而遭受重大破坏，它可能对我们的财务结果产生重大的不利影响。

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我们或我们所依赖的第三方可能受到地震、自然流行病或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

地震、流行病或其他自然灾害可能严重扰乱我们的业务，并对我们的业务产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用总部的全部或大部分，破坏关键的基础设施，如第三方CMO的制造设施，或以其他方式中断运作，我们可能很难，或在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。例如，2019年12月，一种新型冠状病毒(COVID-19)的爆发起源于中国武汉。由于我们从第三方化学品供应商那里获得的某些原料是在中国和日本制造的，该地区爆发传染病，或者认为可能爆发这种疾病，以及受影响国家政府采取的措施，可能会对我们的业务、财务状况或业务结果产生不利影响，限制我们在中国和日本境内或国外生产产品的能力，迫使我们依赖或增加与获取起始材料和我们的候选产品的临床供应有关的成本的设施暂时关闭。冠状病毒对我们结果的影响程度将取决于今后的事态发展，这些事态发展高度不确定，无法准确预测，包括可能出现的关于冠状病毒严重程度的新信息，以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动等。此外，我们的公司总部位于旧金山湾区。, 过去曾经历过严重的地震和其他自然灾害。我们不投保地震保险。我们目前有有限的灾后恢复和业务连续性计划，一旦发生严重灾害或类似事件，我们的业务将受到损害。我们可能会为制定和执行任何灾难恢复和业务连续性计划而花费大量费用，这可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

我们的业务可能受到健康流行病的影响，包括最近的COVID-19爆发，在我们或第三方有重要的制造设施、集中临床试验场所或其他商业活动的地区。我们在那些直接受COVID-19影响并依赖于中国和日本制造业务的国家，在我们供应链的各个阶段都有大量的临床试验场所。COVID-19已成为一种世界性大流行，它可能对我们的全球业务产生重大影响，包括我们在旧金山湾区的总部和我们在全球各地的临床试验场所。

我们的业务可能受到健康流行病的不利影响，在这些地区我们有重要的制造设施，集中的临床试验场所或其他业务活动。

如果COVID-19疫情继续蔓延，我们可能需要限制操作或实施限制，包括在家工作政策。有一种风险是，其他国家或地区在控制COVID-19方面可能不那么有效，或者如果疫情蔓延到更大的人口或更广泛的地理范围，则更难以控制，在这种情况下，本文所述的风险可能会大大提高。

特别是，我们的某些用于生产药品的材料的供应商位于中国和日本。虽然许多这些材料可能是由一个以上的供应商获得的，包括中国和日本以外的供应商，但由于该区域爆发冠状病毒而造成的港口关闭和其他限制可能会破坏我们的供应链，或限制我们为我们的药品产品获得足够材料的能力。

此外，我们的临床试验可能会受到COVID-19疫情的影响。现场启动和病人登记可能会推迟，例如，由于医院资源优先考虑COVID-19疫情，政府实施旅行限制，以及无法进入启动和监测地点。在我们的D-livr试验中，COVID-19大流行可能会推迟我们全球临床试验的登记，如果隔离措施妨碍病人的行动或中断医疗服务，我们可能无法获得供检测的血样，而且我们可能无法向病人提供研究药物，一些患者可能无法遵守临床试验协议。

此外，FDA正在暂停或推迟某些外国检查，EMA也可能，如果继续暂停或延迟检查，我们的产品申请审查和可能的批准可能会受到影响或延迟。

64

COVID-19疫情或类似的健康流行病的最终影响是非常不确定的，而且可能发生变化。我们还不知道对我们的业务、临床试验、医疗系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的行动产生重大影响，我们将继续密切监测COVID-19的情况。

与我们普通股所有权有关的风险

我们普通股的市场价格可能波动很大，你可能无法以预期的市场价格转售你的部分或全部股票。

我们普通股的市场价格一直并且很可能继续波动。我们的股票价格可能会受到多种因素的影响，其中包括：

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此外，股票市场的整体波动往往与个别公司的经营表现无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。

在过去，随着公司证券市场价格的波动，股东经常对这些公司提起集体诉讼证券诉讼。如果提起这类诉讼，可能会导致大量费用，转移管理层的注意力和资源，严重损害我们的盈利能力和声誉。

从2019年12月31日起，我们不再是一家“新兴成长型公司”，适用于“新兴成长型公司”的减少报告要求也不再适用，这就增加了我们作为一家上市公司的成本，并对管理层提出了更多的要求。

从2019年12月31日起，我们不再被归类为“Jumpstart Our Business Startups Act”(“就业法案”)中定义的“新兴增长公司”，我们将承担大量额外费用，而这是我们以前在遵守“萨班斯-奥克斯利法案”和美国证交会实施的规则时没有承担的。由于我们不再被归类为“新兴成长型公司”，遵守第404条的成本已经并将继续要求我们承担大量会计费用，并在合规相关问题上花费大量管理时间，因为我们实施了更多的公司治理做法，并遵守了报告要求。此外，如果我们或我们的独立注册会计师事务所发现，我们对财务报告的内部控制存在缺陷，被认为是重大弱点，我们可能会受到SEC或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

此外，如果将来发现我们公司的重大弱点，投资者对我们公司的看法可能会受到影响，这可能导致我们股票的市场价格下降。无论遵守第404条的规定，我们对财务报告的任何内部控制的失败都可能对我们所述的业务结果产生重大影响。如果我们不能有效或有效率地实施这些改变，可能会损害我们的业务、财务报告或财务结果，并可能导致我们的独立注册会计师事务所对内部控制提出不利意见。

此外，我们以前曾利用“就业法案”减少了适用于“新兴成长型公司”的有关高管薪酬的信息披露要求，并免除了就高管薪酬举行咨询意见表决的要求。由于我们不再被归类为“新兴成长型公司”，我们不再有资格获得这种减少的披露要求和豁免，因此，我们被要求在2019年股东年会上举行发言权投票和频发投票。因此，我们预计，由于我们不再被归类为“新兴成长型公司”，我们将需要管理层对我们的披露给予更多关注，这可能会导致成本增加。

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包括较高的律师费、会计费、咨询费和与投资者关系活动有关的费用等。

我们将因遵守影响上市公司的法律和法规而对管理层产生成本和要求。

我们已经并将继续承担与上市公司报告要求相关的大量法律、会计和其他费用。我们还承担与公司治理要求相关的费用，包括“萨班斯-奥克斯利法案”的要求，以及美国证交会和纳斯达克股票市场有限责任公司(Nasdaq Stock Market LLC)实施的规则。这些规则和条例规定了重大的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们的管理团队由某些执行官员组成，他们以前没有管理和经营过一家上市公司。这些执行干事和其他人员将需要投入大量时间来获得关于作为一家上市公司的业务和遵守适用的法律和条例方面的专门知识。此外，我们可能更难吸引和挽留合资格的人士出任董事局成员或行政人员，这可能会影响投资者的信心，并可能令我们的业务或股价受到影响。

我们的租船文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们的管理层。

本公司注册证书及附例中之规定，可延迟或阻止取得或变更管理。这些规定包括设立分类董事会，禁止经我国股东书面同意采取行动，禁止董事会未经股东同意发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受DGCL第203条的约束，该条款禁止持有超过15%的有表决权股票的股东与我们合并或合并。虽然我们相信这些条文会集体提供机会，要求潜在的收购者与我们的董事局谈判，从而获得较高的出价，但即使有些股东认为收购要约是有益的，这些条文也会适用。此外，这些规定可能会使股东更难以更换负责委任管理人员的董事局成员，从而挫败或阻止我们的股东企图取代或撤换当时的管理层。

我们预计在可预见的将来，我们不会支付任何现金红利。

我们期望保留我们未来的收入，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的将来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东(如果有的话)唯一的收益来源。

现有股东将来出售股票可能导致我们的股价下跌。

如果现有股东在法律上限制转售失效后，在公开市场出售大量普通股，或表示有意出售，我们的普通股的交易价格可能会下降。我们现有的某些股东，包括RA Capital、Vivo Ventures Fund VI、L.P.和Adage Capital Partners及其各自的附属实体，拥有我们普通股的大量所有权权益，任何出售大量股票的决定都可能对我们普通股的价格产生负面影响。

我们的普通股的所有权高度集中，它可能阻止股东影响重大的公司决策，并可能导致利益冲突，可能导致我们的股票价格下跌。

我们的执行人员、董事和5%的股东及其附属公司有权拥有或控制我们普通股的大部分流通股。因此，这些执行官员、董事、5%的股东及其附属公司作为一个集团，对需要股东批准的公司行动的结果具有重大影响，包括董事的选举、我们所有或实质上所有资产的合并、合并或出售，或任何其他重大的公司交易。这些股东也可能推迟或阻止我们改变控制权，即使这种改变控制将有利于我们的其他股东。这个

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由于投资者认为可能存在利益冲突或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我国普通股的交易价格产生不利影响。

2017年的全面税制改革法案可能会对我们的商业和财政状况产生不利影响。

2017年12月22日，特朗普总统签署了美国税法(税法)，该法案显著改变了1986年的“国税法”(“国税法”)。除其他外，“税法”对美国联邦所得税进行了重大修改，包括将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率；对于2017年12月31日之后产生的净经营亏损，将扣减额限制在本年度应税收入的80%以内；从2022年开始强制将研发费用资本化；对某些新投资立即扣减，而不是对折旧费用进行扣减；进一步扣减高管薪酬；修改、废除和创造许多其他企业扣除额和抵免，包括将孤儿药品信贷从符合条件的支出的50%降至25%。我们继续研究这项税务改革法例可能对我们的业务造成的影响。尽管公司所得税税率降低，但税法的总体影响仍不确定，我们的业务和财务状况可能受到不利影响。“税法”可予修订或进行技术修正，可能具有追溯效力，这可能改变2019年12月31日记录的财务影响，或预计在今后的时期内记录在案。

我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性现在受到限制。

我们的联邦和州净营运亏损(NOL)结转将开始到期，如果不使用，从2030年开始，从联邦所得税的目的和2028年的加利福尼亚州所得税的目的。这些北环线结转可能到期，未使用，无法抵消未来的所得税负债.虽然“税法”允许在2019年和今后几年无限期地结转联邦净营业损失，但2019年和今后几年这种联邦净营业损失的扣减将受到限制。此外，如果一家公司经历了“守则”第382条(第382条)所指的所有权变化(第382条)，公司的NOL结转和所有权变更前产生的某些其他税收属性在“所有权变更”之后的使用上受到限制。一般说来，如果某一股东在三年的滚动期内，公司股权的累计变化超过了50个百分点，就会发生所有权变化。州税法也可以适用类似的规定。我们与Celladon的合并导致了这种所有权的改变，因此，Celladon的NOL结转和某些其他税收属性将在使用上受到进一步的限制。此外，我们还评估了埃格尔是否因从我们成立到2019年8月5日的合并和其他股票发行而发生了“守则”第382条所界定的所有权变动。基于这一评估，我们得出结论，艾格尔在2016年4月20日和2018年10月18日经历了所有权变化。由于这些所有权的变化, 根据这些规则，公司的净经营和税收抵免结转额有所减少。由于所有权的改变，我们还没有评估对NOL结转和税收抵免的限制。未来所有权的额外变化可能会对我们的净运营亏损和税收抵免结转造成额外的限制。因此，即使我们取得了盈利，我们也可能无法利用我们的北环线结转和其他税收属性的重要部分，这可能对现金流动和经营结果产生重大不利影响。已为我们剩余净营业损失的全部数额提供了全额估价津贴。

第1B项未解决的工作人员意见

不适用。

项目2.属性

我们的公司总部位于加州帕洛阿尔托市的公园大道2155号，位于我们租用的一处设施内，占地面积8，029平方英尺。租约于2018年3月1日开始，在开始日期后五年到期。租约在到期前有一个为期三年的续约选项，并包括租赁期限内的租金提升条款。

项目3.法律程序

我们不时会参与法律程序，或在一般业务过程中受到申索的影响。我们目前并不是任何法律程序的一方，我们的管理层认为，如果对我们不利，将对我们的业务、财务状况、经营结果或现金流动产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼都会对我们产生不利的影响，因为诉讼涉及到辩护和和解费用、管理资源的转移等因素。

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项目4.矿山安全披露

不适用。

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第二部分

第五项登记人普通股市场、相关股东事项和证券发行人购买证券

市场信息

2016年3月22日，塞拉顿和埃格尔完成了合并。就在合并之前，塞拉登完成了15比1的反向股票拆分.合并后，我们将合并后的公司更名为埃格尔生物制药公司。把符号改成“Eigr”我们的普通股最初于2014年1月30日在纳斯达克全球市场开始交易。在2014年1月30日之前，我们的普通股没有公开市场。

纪录保持者

截至2020年3月5日，约有26名股东持有我们的普通股记录。某些股份以“街道”的名义持有，因此，这些股份的受益所有人的数目不知道或包括在上述数字中。

股利政策

我们从未宣布或支付任何股息我们的普通股。我们目前打算保留所有可动用的资金和未来的收益(如果有的话)，以资助我们业务的发展和扩展，而且我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。日后任何派息决定，如获批准，将由董事局酌情决定。

根据权益补偿计划获授权发行的证券

下表概述了截至2019年12月31日我国股票证券获准发行的补偿计划：

项目6.选定的财务数据

作为“交易所法”第12b-2条所定义的“较小的报告公司”，该公司不需要提供这些信息。

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

您应阅读下列讨论和分析，以及本年度报告其他部分所载的财务报表和相关说明。下面的讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于各种因素，包括“1A项”标题下所列的因素，我们的实际结果可能与任何前瞻性声明中表示或暗示的结果大相径庭。危险因素。“

除另有说明外，凡提及“联合公司”、“埃格尔”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”等术语，均指埃格尔生物制药公司。(前称Celladon公司)及其附属公司在本文所述的合并之后。“私人埃格尔”一词是指私人持有的埃格尔生物制药公司。在与Celladon公司合并之前，Sub公司。Celladon公司的全资子公司。“Celladon”一词是指合并前的Celladon公司及其子公司。

概述

我们是一家后期生物制药公司，致力于为严重、罕见和极罕见的疾病开发和商品化的药物，具有很高的医疗需求和未经批准的治疗方法。我们在所有项目中都报告了概念上的临床结果，一流的药物正朝着提交监管审批、第三阶段临床发展或第三阶段临床发展的方向前进。我们的五个项目中有四个项目被指定为突破疗法。

我们的项目有几个方面的共同之处：疾病目标代表高度未满足的医疗需求的条件，没有经过批准的疗法；治疗方法得到我们学术研究关系所阐明的对疾病生物学和机制的理解的支持；与产品候选者的先前临床经验指导对安全性的理解；开发途径利用我们有经验的、以商业为重点的管理团队的经验和能力。

我们的领先项目是在第三阶段，开发Lonafarnib，一种一流的婚前化抑制剂，在利托那韦的推动下，用于治疗肝炎三角洲病毒(Hdv)感染，这是人类病毒性肝炎最严重的形式，目前还没有得到批准的治疗方法。关键的3D-livr研究(n=400)是正在进行和登记的病人.这项研究横跨二十个国家和大约一百个地点，有可能产生两种基于龙法尼的利托那韦(Ritonavir)方案的数据，以供批准。与利托那韦联合利托那韦联合聚乙二醇干扰素α-2a联合使用利托那韦的龙法尼的全口手臂将被分别与安慰剂进行比较。我们也正在开发龙脑单药治疗ProgeriaandProgeroidLamindisease。在2019年12月，我们根据滚动审查程序向食品和药物管理局(FDA)提交了一份新的药物申请(NDA)，并计划在2020年第一季度完成该申请。我们还于2020年3月向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份营销授权申请(MAA)，该申请获得了加速评估。早衰，又称哈钦森-吉尔福德性早衰综合征(HGPS)，是一种极罕见且快速致命的加速儿童衰老的遗传性疾病。

聚乙二醇干扰素(LAMBDA)是我们治疗HDV的第二个方案。Lambda是一种特征良好的晚期Ⅲ型干扰素。我们先前报告了第2期LIM(Lambda单次治疗)的研究结果(33例)，结果显示治疗后24周有36%的持久病毒学反应。在Lift研究中，HDV患者被联合使用我们的两种专利产品，Lambda和Lonafarnib，由ritonavir促进。2019年11月间的研究结果表明，超过50%的患者在24周时检测不到或低于定量限值(BLQ)，95%的患者在24周达到HDV RNA>2 log下降的主要终点。不良反应多为轻度至中度。

我们正在开发阿昔肽，一种特征良好的肽，作为治疗肥胖后低血糖(PBH)的一种方法。PBH是一种衰弱和可能危及生命的疾病，目前还没有经过批准的治疗方法。我们已经完成了四项临床研究，对54名患有严重难治性PBH的患者进行了概念证明，并期望在2019年年底前获得FDA对潜在的第三阶段试验的指导。

阿维西肽还证明了治疗先天性高胰岛素症(CHI)的概念，这是一种极罕见的儿童代谢性遗传病。

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我们没有批准进行商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。自成立以来，我们一直没有盈利，而且每年都出现亏损，我们预计我们不会在短期内实现盈利。截至2019、2018年和2017年12月31日，我们的净亏损分别为7，030万美元、5，240万美元和4，240万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.414亿美元。基本上，我们所有的经营损失都是由于与我们的研究和开发计划有关的开支，以及与我们的业务有关的一般和行政费用造成的。

我们预计，至少在未来几年里，我们将承担大量费用和不断增加的运营损失，因为我们将开始并继续开展临床开发，并寻求监管机构的批准，并有可能使我们的产品候选产品商业化，并增加必要的人员，以便作为一家拥有先进临床候选产品流水线的上市公司运作。此外，随着我们从一家新兴的成长型公司转型，我们将承担额外的人员和信息技术系统升级的费用。我们预计，由于临床开发项目的时间安排和为获得监管批准所做的努力，我们的运营亏损将从一个季度到一个季度和逐年大幅波动。

最近的发展

龙法尼治疗棘球蚴病及预后型层流病的临床研究

向欧洲药品管理局(EMA)提交营销授权申请(MAA)并给予加速评估

在2020年3月，我们将MAA提交给了用于治疗Progeria和ProgeroidLamindisease的Lonafarnib的EMA。我们还收到了加速评估的通知，并给予了加速评估。

聚乙二醇干扰素Lambda(LAMBDA)治疗HDV感染

完成与fda的第2阶段会议结束，将lambda作为治疗HDV感染的一种单一疗法

在2020年2月，我们完成了与FDA的第二阶段会议的积极结束，将LAMBDA作为治疗HDV感染的一种单一疗法。我们与FDA就第三阶段的研究设计和终点达成协议，并期望在2020年完成与EMA和LAMBDA全球发展计划的科学建议。

任命行业资深人士埃尔登·梅耶为执行副总裁兼首席商务官

在2020年1月7日，我们宣布任命EldonMayer为执行副总裁兼首席商务官。我们同时宣布，梅耶尔先生已从我们的董事会辞职，专注于他作为执行小组成员的新角色。

财务业务概览

研发费用

研究和开发费用是进行研究和开发的费用，例如我们产品候选人的开发费用。我们承认所有的研究和开发成本。研究和开发费用主要包括：

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历史上，我们最大的营运开支是在临床试验方面的投资，包括合约制造安排、临床试验材料相关费用及其他研究及发展活动。然而，我们不分配内部研发成本，如工资，福利，股票为基础的补偿费用和间接成本的产品候选人在特定的基础上。下表显示了截至2019、2018年和2017年12月31日的研究和开发费用(千)：

我们预计，随着我们推动我们的产品候选人进入和通过后期临床试验和寻求监管批准，研究和开发费用今后将增加，这将需要在监管支持和合同制造及临床试验材料相关成本方面进行大量投资。此外，我们继续评估获得或许可其他产品候选人和技术的机会，因为许可证费用和/或里程碑付款可能导致更高的研究和开发费用。

进行必要的临床试验以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的。我们可能永远不会成功地为我们的产品候选人及时开发和获得监管批准。我们的产品候选人成功的可能性可能受到许多因素的影响，包括临床数据、竞争、知识产权、制造能力和商业可行性。因此，我们无法确定我们的开发项目的持续时间和完成费用，也无法确定我们将在什么时候和多大程度上从我们的任何产品候选产品的商业化和销售中获得收入。

一般费用和行政费用

一般和行政费用包括人事费用、分配的费用和外部专业服务费用，包括法律、审计、会计服务、保险费用和与上市公司有关的费用。人事费用包括工资、福利和基于股票的薪酬.分配的费用包括设施和其他费用，包括设施租金和维修费、折旧费和其他用品的直接和分配费用。我们的费用包括与遵守证券交易委员会和纳斯达克的规章制度有关的费用、保险、投资者关系、银行费用和其他行政费用和专业服务。

利息费用

利息费用包括与牛津贷款有关的债务贴现的利息和摊销。

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利息收入

利息收入包括我们对债务证券和现金等价物的投资所赚取的利息。

其他(费用)收入，净额

其他(费用)收入，2019年的净额不是实质性的。

关键会计政策和估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据美国普遍接受的会计原则编制的。编制这些财务报表要求我们作出影响所报告的资产、负债和支出数额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计是基于历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种假设。这些估计和假设构成了判断资产和负债的账面价值和记录其他来源不太明显的费用的基础。实际结果可能与这些估计大不相同。我们认为，下面讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要领域。

应计研究和发展费用

我们记录由外部服务提供商进行的研究和开发活动的估计费用，包括进行临床研究、合同制定和制造活动的应计费用。我们根据所提供但尚未开具发票的服务的估计数额记录发展活动的估计费用，并将这些费用列入综合资产负债表的应计负债中，并在综合业务报表中列入研究与开发费用。我们根据已完成的估计工作量和与这些外部服务提供者订立的协议记录这些费用的应计费用。

我们通过与内部人员和外部服务提供者讨论完成服务的进度或阶段，以及就这些服务商定的费用，估计完成的工作量。我们在确定每个报告期的应计余额时作出判断和估计。随着实际成本的为人所知，我们调整了我们的应计估计数。

股票补偿

我们确认与授予员工股票期权有关的补偿费用，这是基于授予日期的奖励的估计公允价值。我们使用Black-Schole期权定价模型估算了授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的补偿费用。以股票为基础的奖励的授予日期公允价值通常在所需服务期内以直线方式确认，这通常是相应奖励的归属期。我们记录没收发生时的情况。

布莱克-斯科尔斯期权定价模型包括以下假设：

预期任期。我们的期望值代表了我们的股票奖励预期未兑现的时期，并使用简化的方法确定(基于归属日期和合同期限结束之间的中点)。

预期波动。由于我们只是在短期内公开交易，而且我们的普通股没有足够的交易历史，所以预计波动率是根据可比上市生物制药公司在相当于股票期权授予的预期期限的一段时期内的平均波动率估算的。可比较的公司是根据其相似的规模、生命周期的阶段或专业领域来选择的。从2019年第三季度开始，由于我们已经公开交易了四年半，我们开始在计算预期波动时增加历史波动性。

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无风险利率。无风险利率的基础是美国财政部在授予时发行的与预期期权期限相对应的零息票。

预期股息。我们从来没有支付我们的普通股红利，也没有计划支付股息我们的普通股。因此，我们使用了预期股息率为零。

2018年1月1日，在采用ASU 2018-07“薪酬-股票补偿”(主题718)之前，以公允价值记录授予非雇员顾问的股票期权，并在每一阶段结束时重新计量，因为它们使用的是Black-Schole期权定价模型。在ASU 2018-07通过后，我们选择使用合同条款来确定非雇员奖励在授予日期的公允价值。根据该计划授予的期权的合同期限为十年。我们的董事会根据我们普通股的收盘价来确定每一股股票的公允价值，正如纳斯达克全球市场在批出股票之日所报告的那样。

业务结果

2019和2018年12月31日终了年度比较

下表汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的业务结果(千)：

研发费用

截至2019年12月31日的年度，研发费用增加了1 470万美元，从2018年同期的3 710万美元增加到5 180万美元。增加的主要原因是：合同制造和临床支出因临床项目活动增加而增加1 230万美元；支持临床项目的人数增加120万美元；UPenn/CHOP协议的管理费用增加100万美元；其他与管理有关的费用增加30万美元。分配的设施相关费用减少20万美元，部分抵消了增加额。

一般和行政费用

截至2019年12月31日的年度，一般费用和行政费用从2018年同期的1 400万美元增加到1 710万美元，增加了310万美元。增加的主要原因是薪酬和人事相关费用增加160万美元，包括基于股票的补偿，原因是员工人数增加，法律、咨询、咨询和会计服务外部服务增加100万美元，保险费用增加50万美元。

利息费用

截至2019年12月31日的年度，利息支出增加了110万美元，从2018年同期的230万美元增至340万美元。利息支出主要是由于2018年和2019年牛津贷款项下借入的额外资金而增加的。

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利息收入

截至2019年12月31日的年度，利息收入从2018年同期的100万美元增加到210万美元，增加了110万美元。增加的主要原因是投资现金结存增加。

流动资金来源

截至2019年12月31日，我们有3，940万美元的现金和现金等价物，5，560万美元的短期债务证券，以及2.414亿美元的累积赤字。我们认为，目前可用的资源将足以为这些合并财务报表印发后至少12个月的业务提供资金。然而，如果我们的预期业务成果不能在今后的时期内实现，我们认为可能需要减少计划中的支出，或者我们需要筹集资金，以便为我们的业务提供资金。

在2019年12月，我们在表格S-3(档案号333-235655)上向证券交易委员会提交了一份货架登记表，允许我们发行、发行和出售我们的普通股、优先股、债务证券和认股权证的最高总价1.5亿美元。在1.5亿美元的最高总发行价中，最高可达5000万美元，可根据与Jefferies有限责任公司达成的销售协议，根据ATM融资机制发行和出售。

截至2019年12月31日，仍有约1.5亿美元的证券可供我们在货架登记报表下发行，其中包括我们可随时根据ATM融资设施销售协议通过Jefferies LLC作为销售代理提供和出售的大约5000万美元普通股。

在2019年3月，我们对牛津贷款(经修订的牛津贷款)进行了第三次修正，以便为牛津贷款提供再融资。经修订的牛津贷款使可供借款的总额增加到3 500万美元，并将到期日延长至2024年3月1日。在加入经修订的牛津贷款时，我们在经修订的牛津贷款下又借入670万元本金，使借款总额增至3，000万元(经修订的A档)。余下的500万元(经修订的B档)，将於最近一次(I)取得阳性的长圆病毒第三期HDV配线数据后，提供给我们，这些资料足以提出新的药物申请(临床里程碑)及(Ii)2021年1月1日。

我们对现金的主要用途是支付业务费用，包括研究和开发开支以及一般和行政开支。用于支付业务费用的现金受到支付这些费用的时间的影响，这反映在未付应付帐款和应计费用的变化中。

未来所需经费

我们没有从产品销售中获得任何收入。我们不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入。我们不期望从产品销售中获得任何收入，除非我们获得监管机构的批准，并将我们的任何产品候选产品商业化。同时，我们期望我们的开支会因我们正在进行的开发和制造活动而增加，特别是在我们继续对我们的产品候选人进行研究、开发、制造和临床试验，并寻求监管批准的情况下。

我们对资本的主要用途是并将继续资助研究工作和开发我们的产品候选人、补偿和相关费用、雇用更多的工作人员，包括临床、科学、业务、财务和管理人员，以及与作为一家上市公司经营有关的费用。我们预计，在可预见的将来，我们的产品候选人的开发和潜在商业化将招致大量开支。

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我们计划通过未来的股权和(或)债务融资，以及与其他公司的潜在额外合作或战略伙伴关系，继续为业务和资本融资需求带来的亏损提供资金。出售更多的股本或可转换债务可能会给我们的股东带来更多的稀释。债务的产生会导致还本付息的义务，并可能导致操作和融资契约，从而限制我们的业务。我们不能保证资金将以我们需要的数额或我们可以接受的条件获得，如果有的话。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能被迫推迟、削减开支、延长与供应商的付款条件、在可能的情况下清算资产和/或暂停或削减计划的项目。任何这些行动都会对我们的生意造成实质性的伤害。

现金流量

下表汇总了所述期间的现金流量(以千为单位)：

业务活动现金流量

2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金为6 360万美元，主要包括净亏损7 030万美元和债务证券摊销贴现50万美元，其中一部分被570万美元股票补偿费、70万美元与债务贴现摊销有关的非现金利息和40万美元营业租赁使用权摊销所抵消。此外，业务活动中使用的现金反映了营业净资产的变化，原因是预付费用和其他流动资产增加370万美元，主要原因是付款的时间安排，其他资产增加210万美元，主要是由于IQVIA的长期存款增加，而应付账款和应计负债增加620万美元，主要与业务活动增加有关。

2018年12月31日终了年度用于业务活动的现金为4 270万美元，主要包括净亏损5 240万美元和债务证券贴现摊销额40万美元，其中一部分被基于股票的补偿费用、60万美元与债务贴现摊销有关的非现金利息以及40万美元与根据“产品开发协议”发行的普通股的归属有关的费用所抵消。此外，业务活动中使用的现金反映了业务净资产的变化，原因是应付账款、应计负债和其他长期负债增加500万美元，主要与业务活动增加有关，但由于预付费用和其他流动资产增加80万美元，主要是因为付款的时间而增加，其他非流动资产增加了10万美元，部分抵消了这一变化。

投资活动的现金流量

2019年12月31日终了年度用于投资活动的现金为1 650万美元。现金净减少的主要原因是购买债务证券9 630万美元，购买财产和设备50万美元，债务证券到期后的收益8 030万美元部分抵消了这一减少。

2018年12月31日终了年度用于投资活动的现金为2 910万美元。现金净减少的主要原因是购买债务证券5 720万美元以及购买财产和设备10万美元，但债务证券到期收益2 820万美元部分抵消了这一减少。

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来自融资活动的现金流量

2019年12月31日终了年度筹资活动提供的现金为5 820万美元，主要包括公开发行普通股所得净收入5 320万美元、与牛津贷款有关的借款收入400万美元(扣除偿还款项)和股票期权发行所得收益80万美元。

2018年12月31日终了年度筹资活动提供的现金为1.01亿美元，包括公开发行普通股所得的9 070万美元、与牛津贷款有关的借款净收入990万美元、股票期权发行所得收益30万美元以及根据我们的ESPP购买普通股所得收益10万美元。

合同义务和其他承诺

租赁和定期贷款

关于2019年12月31日我们合同义务的说明，请参阅本年度报告第10-K表第8项中我们合并财务报表的附注8和13。

资产和许可证协议

我们有义务根据资产购买和许可协议向第三方支付未来款项，包括在实现某些发展和商业化里程碑时到期和应付的特许权使用费和付款。我们没有将这些潜在的付款义务列入上表，因为不知道这些付款的数额和时间。

牛津金融定期贷款

2016年12月30日，我们向牛津金融有限责任公司(Oxford Finance LLC)(牛津贷款)发放了总计2，500万美元的贷款。我们在2016年12月借款1 500万美元(A档)、2018年5月借款500万美元(B档)和2018年8月借款500万美元(C档)。牛津银行贷款年利率浮动，相当于“华尔街日报”(The Wall Street Journal)报道的30天美元libor中较大的一笔，加上6.41%或6.95%，只支付到2018年7月1日的利息，然后每月支付36笔本金和利息，直到2021年7月1日到期。2018年5月收到B档后，仅借款的利息期限延长了6个月，至2019年2月1日，随后每月支付30笔等额本金加应计利息。此外，在最后缴付B档时，我们须额外缴付10万元的离境费。2019年3月5日，我们对牛津贷款(经修订的牛津贷款)进行了第三次修正，以便为牛津贷款再融资。经修订的牛津贷款使可供借款的总额增加到3 500万美元，并将到期日延长至2024年3月1日。2019年3月5日，在进入经修订的牛津贷款之前，牛津贷款的未偿余额为2，330万美元。在加入经修订的牛津贷款时，我们在经修订的牛津贷款下又借入670万元本金，使借款总额增至3，000万元(经修订的A档)。余下的500万元(经修订的B档)，将於最近一次(I)取得阳性的长圆病毒第三期HDV配线数据后，提供给我们，这些资料足以提出新的药物申请(临床里程碑)及(Ii)2021年1月1日。

修订后的牛津贷款年利率浮动，相当于“华尔街日报”(Wall Street Journal)报道的30天美元libor中的更高利率加6.64%或9.15%。修订后的牛津贷款的利息期限仅为2021年4月1日，其次是36个月平均支付本金和利息。在收到经修订的B档后，只供借入款项的利息期会延长一年至二零二二年四月一日，然后每月24笔相等的本金付款加应计利息。在最后付款时，我们须缴付借款本金余额的7.5%，即230万元。此外，我们须额外缴付100万元的离境费。

贷款是通过完善的对我们的资产的第一优先权留置权来担保的，包括我们承诺不允许对我们的知识产权给予任何留置权。牛津银行贷款包括习惯上的违约事件，包括未支付到期款项、违反契约和担保、重大不利影响事件、某些交叉违约和判决以及破产。截至2019年12月31日，我们没有履行习惯上的肯定报告公约。在2020年3月，我们从牛津大学获得了对此类违约行为的完全豁免。

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表外安排

在报告所述期间，我们没有、目前也没有证券交易委员会(SEC)规定的任何表外安排，也没有持有任何可变利率实体。

最近的会计公告

请参阅本年度10-K表第8项所列合并财务报表附注2，以了解最近通过和尚未通过的2019年12月31日终了年度会计公告。

第7A项市场风险的定量和定性披露

我们是一家较小的报告公司，根据1934年“证券交易法”第12b-2条的规定，我们不需要提供这一项下的信息。

项目8.财务报表和补充数据

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独立注册会计师事务所报告

股东和董事会

埃格尔生物制药公司：

关于合并财务报表与财务报告内部控制的几点看法

我们对埃格尔生物制药公司的合并资产负债表进行了审计。截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的相关综合业务报表、综合亏损、股东权益和截至2019年12月31日的三年期间的现金流量以及相关附注(统称为合并财务报表)。我们还根据Treadway委员会赞助组织委员会发布的“内部控制-综合框架”(2013年)中确定的标准，审计了截至2019年12月31日公司对财务报告的内部控制。

我们认为，上述综合财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允地反映了公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日的三年期间的运营结果和现金流量。我们还认为，截至2019年12月31日，公司在所有重大方面都根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制-综合框架(2013年)中确定的标准，对财务报告进行了有效的内部控制。

意见依据

公司管理层负责这些合并财务报表，对财务报告保持有效的内部控制，并对财务报告的内部控制的有效性进行评估，这包括在所附的管理部门关于财务报告内部控制的报告中。我们的责任是就公司的综合财务报表发表意见，并根据我们的审计对公司财务报告的内部控制提出意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些标准要求我们规划和进行审计，以合理保证合并财务报表是否没有重大错报，是否因错误或欺诈而发生错报，以及是否在所有重大方面保持了对财务报告的有效内部控制。

我们对合并财务报表的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是因为错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及综合财务报表的总体列报方式。我们对财务报告内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估重大弱点存在的风险，并根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作效果。我们的审计工作还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

财务报告内部控制的定义与局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(1)与保持记录有关的政策和程序，以合理的细节，准确和公正地反映公司资产的交易和处置；(2)提供合理的记录

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保证交易记录为根据公认的会计原则编制财务报表所必需的，公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行；(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权的公司资产的获取、使用或处置提供合理的保证。

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

/s/毕马威有限责任公司

自2015年以来，我们一直担任该公司的审计师。

加州旧金山

(二零二零年三月十三日)

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埃格尔生物制药公司

合并资产负债表

(单位：千，但份额和每股数额除外)

见所附合并财务报表附注。

82

埃格尔生物制药公司

综合业务报表

(单位：千，但份额和每股数额除外)

见所附合并财务报表附注。

83

埃格尔生物制药公司

综合损失报表

(单位：千)

见所附合并财务报表附注。

84

埃格尔生物制药公司

股东权益合并报表

(单位：千，份额除外)

见所附合并财务报表附注。

85

埃格尔生物制药公司

现金流动合并报表

(单位：千)

见所附合并财务报表附注。

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埃格尔生物制药公司

合并财务报表附注

埃格尔生物制药公司(该公司或埃格尔公司)于2008年11月6日在特拉华州注册。艾格公司是一家后期生物制药公司，致力于开发和商业化具有良好特征的药物，用于威胁生命的、罕见的和极罕见的疾病，具有很高的未得到满足的医疗需求，也没有经过批准的治疗方法。艾格在四个项目中报告了概念上的阳性临床结果：Lonafarnib单药，Lonafarnib加ritonavir，pegIFN lambda单药，与龙法尼和利托那韦联合使用，以及avexitin，均与一级药物联合使用，目前已进入接受监管批准或第三阶段临床开发的阶段。

艾格的领导项目是在第三阶段，开发龙法尔，一种一流的婚前化抑制剂，在利托那韦的推动下，用于治疗肝炎三角洲病毒(Hdv)感染，这是人类病毒性肝炎最严重的形式，目前还没有得到批准的治疗。该公司还在开发龙脑单药治疗Progeria和Progeroid层流病。早衰，又称哈钦森-吉尔福德性早衰综合征(HGPS)，是一种极罕见且快速致命的加速儿童衰老的遗传性疾病。聚乙二醇干扰素(LAMBDA)是该公司治疗HDV的第二个方案。Lambda是一种特征良好的晚期Ⅲ型干扰素。该公司正在开发阿昔肽，一种特征良好的肽，作为治疗肥胖后低血糖(PBH)的一种方法.PBH是一种衰弱和可能危及生命的疾病，目前还没有经过批准的治疗方法。阿维西肽还证明了治疗先天性高胰岛素血症(CHI)的概念的临床证据，这是一种极罕见的儿童代谢紊乱。

该公司的主要业务是总部设在帕洛阿尔托，加利福尼亚州，并在一个部门运作。

流动资金

截至2019年12月31日，该公司拥有9 500万美元现金、现金等价物和投资，包括3 940万美元现金和现金等价物以及5 560万美元可供出售的债务证券。根据经修订的牛津贷款，该公司将可获得额外的500万元，而最新的贷款是：(I)取得足以提出新药物申请的正的Lonafarnib第三期HDV配线数据；及(Ii)2021年1月1日(注8)。截至2019年12月31日，该公司累计亏损2.414亿美元，经营活动现金流量为负数。该公司预计在未来几年将继续遭受亏损。

管理层认为，现有资源将足以至少在这些合并财务报表印发后的12个月内为其业务提供资金。

列报和合并的基础

合并财务报表包括埃格尔生物制药公司的账户。其全资子公司EBPI合并公司、EB制药有限公司、埃格尔生物制药欧洲有限公司和埃格尔生物欧洲有限公司是按照美利坚合众国公认的会计原则(美国GAAP)和证券交易委员会(SEC)的年度报告要求编制的。所有公司间结余和交易已在合并中消除。

估计数的使用

按照美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出影响报告的资产和负债数额的估计和假设，并在报告所述期间披露或有资产和负债以及报告的支出数额。该公司持续评估其估计数，包括与临床试验应计负债、以股票为基础的赔偿、经营租赁负债和所得税有关的估计，公司根据历史经验和公司认为在这种情况下合理的其他特定市场和相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计不同。

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风险集中

可能使公司面临集中信贷风险的金融工具包括现金、现金等价物和投资。公司的现金由美国的一家金融机构持有。存款金额有时可能超过联邦保险限额。管理层认为，金融机构的财务状况良好，因此，金融机构的信用风险最小。

对于每一个产品候选人，本公司依赖于四个产品候选人中的每一个供应链。如果任何供应链中的任何单一来源供应商未能及时满足该公司的要求，其临床开发方案和活动可能会受到延误，这可能会对其经营结果产生不利影响。

现金及现金等价物

现金和现金等价物包括从购买之日起3个月或以下的所有现金余额和流动性强的投资。现金等价物主要包括投资于金融机构持有的货币市场基金和公司债务证券的数额。记录的现金等价物账面金额与其公允价值近似。

债务证券

短期证券由可供出售的债务证券组成，期限超过90天，但自收购之日起不到365天。所有短期证券都是根据市场报价按公允价值记账的.可供出售证券的未实现损益不包括在收益中，并作为累计其他综合损失的一个组成部分报告。出售的可供出售证券的成本是基于特定的识别方法.出售债务证券的已实现损益采用特定识别法确定，并记入所附合并业务报表的其他收入(费用)净额。

财产和设备

财产和设备按成本计算，减去累计折旧。折旧费用是根据资产的估计使用寿命用直线法计算的。折旧从资产投入使用时开始。维护和修理按发生的情况记作业务费用。为特定研究和开发项目购买的财产和设备，无替代用途，按所发生的费用计算。

财产和设备的使用寿命如下：

长期资产减值

本公司评估其长期资产，包括财产和设备，以减值，当事件或情况的变化表明，这些资产的账面价值可能无法收回。公司评估长期资产的可收回性，确定这些资产的账面价值是否将通过未贴现的预期未来现金流量收回。如果该资产被视为受损，任何减值的数额将作为受损资产的账面价值和公允价值之间的差额来衡量。截至2019年12月31日，该公司没有减持任何长期资产.

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应计研究和发展费用

该公司为第三方服务提供商开展的研究和开发活动估算成本，包括进行临床前和临床研究，以及合同制造活动。该公司根据所提供但尚未开具发票的服务的估计数额记录研究与开发活动的估计费用，并将这些费用列入合并资产负债表的应计负债中，并在综合业务报表中列入研究与开发费用。本公司根据与其第三方服务提供商订立的协议，根据对已完成工作的估计等因素计算这些费用。公司在确定每个报告期的应计负债余额时作出判断和估计。当实际成本为人所知时，公司会调整其应计负债。

租赁

该公司为其在加利福尼亚州帕洛阿尔托的办公空间租赁了房地产。公司在租赁开始之日确定其使用权资产(ROU资产)和租赁负债的初始分类和计量，如果修改，则确定初始分类和计量。租约条款包括公司有合理保证行使的任何续约选择和终止选择。租赁付款的现值是根据租赁中隐含的利率来确定的，如果该利率易于确定，则公司使用其增量借款利率。递增借款利率是根据公司以担保方式借款的利率确定的，该利率相当于类似期限和类似经济环境下的租赁付款额。

经营租赁的租金费用按直线法确认，除非经营租赁ROU资产在按租赁总付款合理确定的租赁期限内减值，并列入综合经营报表中。对于反映减值的经营租赁，公司将在剩余租赁期限内以直线确认经营租赁ROU资产的摊销，租金费用仍包括在综合经营报表中的一般费用和行政费用中。

本公司选择了切实可行的权宜之计，不分租赁和非租赁的组成部分.该公司的非租赁部分主要涉及财产维护和保险，这取决于未来的结果，因此，在一般和行政费用时，发生确认。

递延融资费用

担保定期债务所产生的融资成本记录在公司的综合资产负债表中，作为对该期限债务的抵销，并在公司的综合业务报表中摊销利息费用，并在贷款的合同期内使用有效利息法进行摊销。

研究和开发费用

研究和开发费用作为已发生的费用，包括工资费用、基于库存的补偿费用、实验室用品和分配的设施费用，以及支付给代表公司进行某些研究、开发和制造活动的第三方的费用。与许可证和资产购买协议有关的费用也包括在研究和开发费用中。

股票补偿

对雇员和董事的股票奖励，包括股票期权，在授予之日以公允价值记录，采用Black-Schole期权定价模型，并在雇员或董事的必要服务期(一般为归属期)的直线基础上确认为费用。以股票为基础的奖励，非雇员记录在他们的公允价值，在授予日期，使用布莱克-斯科尔斯期权定价模式，并确认为费用，在这段时间内，有关的服务收到。使用期权定价模型在授予日期确定股票奖励的公允价值，需要管理层对Black-Schole期权定价模型的输入做出一定的假设。当基于股票的奖励发生时，本公司将予以没收.

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所得税

公司采用资产负债法进行所得税核算。根据这一方法，递延税资产和负债是根据财务报告与资产和负债的税基之间的差异确定的，并使用颁布的税率和预期差额逆转时生效的法律进行衡量。然后，公司必须评估由此产生的递延税资产变现的可能性。如果一项递延税收资产的某些部分或全部无法实现，则提供估值备抵。由于该公司缺乏盈利历史，递延税金净额已被估值津贴完全抵消。

该公司认识到不确定的税收状况的好处，如果这些职位更有可能仅仅根据其技术优点在审查后得以维持，这是在最终结算时更有可能实现的最大数额的利益。该公司的政策是确认利息和罚款与少付所得税，作为一个组成部分的所得税，费用或福利。到目前为止，没有对未确认的税收福利收取利息或罚款。

“国内收入法”第382条限制在公司股权发生变化的某些情况下使用净营业亏损和税收抵免结转。如果公司发生所有权变更，则可能会限制净经营损失和税收抵免结转的使用。

综合损失

综合损失是指股东权益的所有变化，但由股东产生和分配给股东的变动除外。公司在债务证券上的未实现损益是其他综合损失的唯一组成部分，这些损失不包括在报告的净亏损之外，并在综合亏损报表中列报。

每股净亏损

普通股每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股份数，而不考虑潜在稀释性证券。由于公司在所有期间都处于亏损状态，稀释后每股净亏损与所有时期每股基本净亏损相同，因为将所有可能发行的普通股包括在内会起到反稀释作用。

下表列出了在计算稀释后每股净亏损时不包括的未偿还的潜在稀释证券，因为包括这些证券将是反稀释的(在普通股等值股票中)：

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非物质误差校正

在编制2019年12月31日终了年度的合并业务报表时，该公司查明了在计算2018年12月31日终了年度普通股的加权平均流通股数(基本和稀释)时的非重大错误，造成加权平均普通股流通股的多报和每股净亏损的基本和稀释。如下表所示，对这些错误进行了修订，并反映在上一期间订正业务综合报表和所附说明中。这些错误的影响如下：

最近通过的会计公告

2016年2月，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)第2016-02号租约(主题842)，要求承租人承认资产负债表上的大部分租约。新准则适用于2018年12月15日以后的财政年度。早期采用是允许的。最初，实体被要求采用ASU 2016-02，使用修改后的回顾性过渡方法。然而，2018年7月，FASB发布了ASU第2018-11号，目标是改善租赁(主题842)，为实体提供了一种额外的过渡方法。根据ASU第2018-11号号，各实体可选择承认采用新标准的累积效应，将其作为对采用当年留存收益的调整，同时继续根据以前的租赁会计准则列报以往所有期间。2018年7月，FASB发布了ASU No.2018-10，“租约的编纂改进”(主题842)，其中澄清了如何适用ASU 2016-02年的某些方面。此外，2019年3月，FASB发布了ASU编号2019-01，“租赁的编码改进”(主题842)，其中澄清了过渡披露要求。该公司于2019年1月1日采用了ASU 2018-11允许的未来过渡方法，并仅适用于该日期存在的租赁。根据预期的过渡方法，公司不需要重复比较过渡期，并将继续根据ASC主题840提供2019年1月1日前期间的财务信息和披露信息。公司选择了ASC主题842所允许的一系列实用权宜之计，这使公司能够根据新的指南将其现有的经营租赁解释为经营租赁，而无需重新评估公司先前关于租约识别的结论。, 租赁分类和初始直接成本。由于采用了新的租赁会计准则，公司于2019年1月1日在综合资产负债表中确认经营租赁ROU资产为200万美元，经营租赁负债为220万美元。标准的采用对公司的累积赤字没有影响，对综合业务报表和现金流量表也没有重大影响。

2019年12月，FASB发布了2019-12年度所得税(专题740)：简化所得税会计，目的是简化与所得税会计有关的各个方面。该标准还删除了主题740中的一般原则的某些例外情况，并澄清和修正了现有的指导意见，以改进一致的应用。本公告自2021年1月1日起对本公司生效，并允许早日通过。该公司早在2019年第四季度就采用了这一指导方针。这种做法对公司的合并财务报表没有重大影响。

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会计公告尚未通过

2016年6月，FASB发布了ASU第2016-13号“金融工具-信用损失”(主题326)。该标准改变了实体将如何衡量大多数金融资产和某些其他工具的信用损失，而这些工具不是通过净收入按公允价值计量的。按摊销成本计量的金融资产将按预计通过信贷损失备抵收取的净额列报。2019年4月，FASB发布了ASU第2019-04号“对专题326(金融工具-信贷损失)、主题815(衍生工具和套期保值)的编纂改进”和主题825(“金融工具”)，其中澄清和纠正了每个经修正的专题所载指南的某些意外应用。此外，FASB于2019年5月发布了ASU第2019-05号，“金融工具-信贷损失”(主题326)，为不可撤销地选择以公允价值计量某些金融资产而不是摊销成本提供了一种选择。2019年11月，FASB发布了ASU编号2019-10，“金融工具-信贷损失”(主题326)、“衍生工具和套期保值”(主题815)和“租约”(主题842)，其中将较小报告公司的ASU第2016-13号会计准则的生效日期推迟到2022年12月15日以后的财政年度，包括该财政年度内的中期。从2018年12月15日开始的所有时期都允许提前通过。该公司不打算尽早采用，目前正在评估该标准将对其合并财务报表产生的影响。

2018年8月，FASB发布了ASU No.2018-13，“公允价值计量”(主题820)。该标准消除、修改和增加了公允价值计量的披露要求。该公告适用于财政年度，也适用于2019年12月15日以后的财政年度内的中期，并允许提前通过。该公司目前正在评估该标准将对其合并财务报表产生的影响。

公允价值会计适用于财务报表中按公允价值确认或披露的所有金融资产和负债(至少每年一次)。2019年12月31日和2018年12月31日，由于预付费用和其他流动资产、应付账款和应计负债期限相对较短，其账面价值接近其估计公允价值。管理层认为，长期债务的条款反映了具有类似期限和期限的票据的当前市场状况，因此公司债务的账面价值接近公允价值。

合并资产负债表中按公允价值定期记录的资产和负债根据用于衡量公允价值的投入的判断程度分类。公允价值是指在计量日市场参与者之间有条不紊地进行交易时，为转移本金或最有利市场上的负债而支付的资产或负债的交换价格或退出价格。关于公允价值计量的权威指南为公允价值计量的披露建立了以下三级公允价值等级：

第1级：投入是在计量日同一资产或负债的活跃市场未经调整的报价；

第2级：投入是指类似资产或负债活跃市场的可观测、未经调整的报价，非活跃市场中相同或类似资产或负债的未调整报价，或其他可观察到或可通过相关资产或负债整个期间的可观测市场数据证实的投入；以及

第3级：不可观测的投入，这些投入对衡量资产或负债的公允价值具有重要意义，而这些资产或负债得到很少或根本没有市场数据的支持。

该公司的货币市场基金被归类为一级基金，因为它们是按市场报价估值的。该公司的债务证券由可供出售的证券组成，并被归类为二级证券，因为它们的价值是基于使用从可观察的市场数据得到或得到可观察的市场数据证实的重要投入的估值。截至2019年12月31日和2018年12月31日，没有任何资产或负债被列为三级资产或负债。

在所述期间，公允价值等级的第1级、第2级或第3级之间没有转移。

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下表列出按公允价值计量的资产和负债的公允价值等级(单位：千)：