美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(马克一号)

2019年12月31日终了的财政年度

或

佣金档案编号：001-36352

阿基比亚治疗公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

登记人电话号码，包括区号：(617)电话号码871-2098

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

按照“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。

如果登记人不需要根据该法第13或15(D)节提交报告，则用支票标记表示。

(1)已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短)；(2)在过去90天中一直受这类申报要求的约束。

通过检查标记说明注册人是否以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或要求注册人提交此类文件的较短期限)。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“交易所法”第12b-2条中“大型加速备案者”、“加速备案者”、“小型报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义的)。

根据登记人普通股2019年6月28日在纳斯达克全球市场的收盘价计算，登记人非附属公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值为565，808，424美元。

截至2020年3月1日，登记发行的普通股数量为129，858，262股。

以参考方式合并的文件

注册人2020年年度股东会议代理声明的部分内容以参考方式纳入本年度报告第三部分(表格10-K)。

目录

关于前瞻性陈述的说明

这份关于表10-K的年度报告载有根据1995年“美国私人证券诉讼改革法”的规定所作的前瞻性陈述，目的是获得该法“安全港”规定的利益。除历史事实陈述外，本年度表10-K表所载的所有陈述均为前瞻性陈述。这些前瞻性的陈述可能伴随着诸如“预期”、“相信”、“构建”、“可以”、“沉思”、“继续”、“可能”、“应该”、“设计”、“估计”、“项目”、“预期”、“预测”、“未来”、“目标”、“意愿”、“可能”、“可能”、“计划”、“可能”等词语。“潜力”、“预测”、“战略”、“寻求”、“目标”、“意志”、“会”等具有类似含义的词汇和术语，但没有这些词语并不一定意味着一项声明不具有前瞻性。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的声明：

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任何或所有这些前瞻性陈述在本年度报告的表10-K可能会被证明是不准确的。这些前瞻性陈述涉及风险和不确定性，包括第一部分第1A项所述的风险和不确定性。风险因素包括在本年度报告和本年度报告的其他表格10-K中，这些因素可能导致我们的实际结果、财务状况、业绩或成就与这些前瞻性报表中的风险因素大不相同。考虑到这些风险和不确定性，你不应该过分依赖这些前瞻性的声明.展望报表只在本年度报告的日期(表格10-K)发表。除法律要求外，我们没有义务以任何理由公开更新或修改这些前瞻性声明。除非另有说明，我们的前瞻性声明并不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

这份10-K表格的年度报告还载有关于某些疾病的行业和市场的估计和其他信息，包括关于这些市场的估计规模的数据，以及某些医疗条件的发病率和流行率的数据。除非另有明确说明，我们从市场研究公司和其他第三方、行业、医学和一般出版物、政府数据和类似来源编制的报告、研究调查、研究和类似数据中获得了这一行业、市场和其他数据。

在本表格10-K的年度报告中，除非另有说明或上下文另有要求，对“Akebia”、“we”、“us”、“our”、“the Company”的提述，以及类似的提述，均指Akebia治疗公司。在适当的情况下，它的子公司，包括Keryx。

奥丽霞^®阿基比亚^®治疗学及其相关标志是Akebia和/或其附属公司的商标。所有其他商标，商标和服务标志出现在本年度报告表10-K是其各自所有者的财产。本年报表格10-K所载的所有网站地址只供参考，并不打算成为活跃的连结或将任何网站资料纳入本文件。

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第一部分

概述

我们是一家生物制药公司，致力于为肾病患者开发肾脏治疗药物并将其商业化。我们的投资组合包括一个后期产品候选产品和一个商业产品：

如果我们的全球第三阶段的研究结果是积极的，我们计划申请在美国和其他地区的监管批准。关于我们计划在美国申请对Vadustat的监管批准，我们于2020年2月14日与Vifor(International)Ltd.或Vifor pharma签订了一份信函协议，涉及Vifor制药公司与第三方签订的购买优先审查Voucher或PRV的协议，该协议由美国食品和药物管理局(FDA)签发，但须满足惯例的关闭条件，或购买PRV。PRV使持有者有权优先审查新药申请(NDA)或新药物的生物制品许可证申请，从而将FDA的目标审查时间缩短到正式接受提交后6个月，并可能导致快速批准。根据合同，我们将在PRV收购结束后的15个工作日内向Vima支付1000万美元。Vifor制药公司有义务保留PRV的所有权利，并保持PRV的有效性，直到我们和Vifor医药(A)达成一项明确的协议，规定Vifor医药将把PRV转让给我们，以便与我们计划的NDA一起使用，用于治疗DD-CKD和NDD-CKD患者因CKD引起的贫血，或者(B)共同决定出售PRV并根据特定条件分享收益。

我们计划与我们现有的以肾病为中心的商业组织在美国将vadustat商业化，但须经FDA批准，同时也要利用我们与大冢制药有限公司或大冢制药有限公司及其美国商业组织的合作。我们还授予大冢公司在欧洲、中国和某些其他市场商业化的独家权利，但须经市场批准。在日本和亚洲的某些其他国家，我们授予三菱Tanabe制药公司(MTPC)独家的权利，使Vadustat商业化，但须经市场批准。此外，我们还授予Vifor制药独家许可证，将Vadustat独家出售给Fresenius Kidney Care Group LLC，或FKC，该公司管理着美国约40%的透析患者，在其美国透析诊所和美国的某些第三方透析组织，经我们批准，或第三方透析组织，占美国透析市场的20%。授予Vifor制药公司的许可证将在FDA批准DD-CKD指示中的Vadadustat、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)更早确定Vadadustat将包括在Medicare的捆绑报销模式或Vadustat将使用过渡性药品附加付款调整(TDAPA)或TDAPA偿还，以及Vifor医药公司的里程碑付款后生效。

我们在美国销售奥利夏，我们拥有完善的、以肾病为中心的商业组织.我们的日本子公司，日本烟草公司，或JT，及其子公司，Torii制药有限公司，或Torii，使Riona在日本商业化。

我们于2007年根据特拉华州的法律成立。2018年12月12日，我们与Keryx生物制药公司或Keryx完成了合并，或合并，将一个以肾病为中心的商业组织与我们强大的开发组织相结合。在合并之后，Keryx是我们的全资子公司，我们正在整合我们的业务和Keryx的业务，目标是定位Akebia，以实现合并带来的潜在增长机会和协同效应。

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战略

我们的使命和文化以改善肾病患者的生活为中心，通过创新疗法的发现、发展和商业化。我们的策略是推行以下措施，我们相信这些措施会为我们创造重要的市场机会：

我们的管理团队在开发和商业化治疗肾脏和代谢性疾病的药物方面有丰富的经验，对肾脏疾病所涉及的肾脏空间和生物途径，包括HIF生物学和铁代谢的深入了解，以及广泛的业务发展专门知识。有了这个管理团队，全面整合了研究、制造、开发和商业化的能力，商业收入流和强大的资产负债表，我们就能够很好地执行我们的战略。

肾脏疾病背景

在全球范围内，肾脏疾病是一个主要的未得到满足的领域，导致了巨大的医疗费用，而且预后一般很差：最终，许多患者将发展到依赖透析的阶段，发病率高，死亡率显著上升。

肾脏疾病可由多种不同的伴随因素引起，包括心脏代谢紊乱(主要是糖尿病和高血压)、遗传性肾脏疾病、自身免疫性疾病和衰老。鉴于这些潜在疾病的流行率和增长率，预计全球肾脏疾病的发病率将继续上升。在美国，慢性肾脏疾病对美国的医疗体系产生了重大影响，影响到大约3700万患者，并在2017年每年花费超过1200亿美元用于治疗老年肾脏病患者CKD的医疗保险受益人。美国卫生和公共服务部已认识到这一全国性流行病，并与美国肾病学会合作，建立了“肾脏X创新加速器”，这是一个公私伙伴关系，旨在通过加快肾脏疾病预防、诊断和治疗方面的创新，改善目前全世界8.5亿肾病患者的生活。

“肾病”一词所涵盖的大多数情况可能导致依赖透析或肾移植生存，通过加速CKD的出现直接或间接导致肾功能衰竭。对透析的依赖与死亡率和住院率的显著增加以及患者生活质量的显著下降有关。显然需要改善肾病患者的临床和生活质量。我们的愿景是及时提供或促进更好的替代办法，以改善受肾病影响的人的生活。

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作为向我们的愿景迈出的第一步，我们的目标是促进对CKD患者的护理，这是我们目前的工作重点和已批准的适应症组合。

CKD是一种情况，在这种情况下，肾脏会逐渐受损，以至于无法正确过滤血液在体内循环。这种损害导致病人血液中产生废物，导致其他健康问题，包括贫血、心血管疾病和骨病。如下表所示，CKD患者根据肾小球滤过率(GFR)和尿蛋白水平(称为白蛋白尿)，分为五个阶段之一。

美国慢性肾脏病的分期及流行

资料来源：

在美国各阶层人口中，CKD的流行率和发病率都在增加。CKD发病的危险因素包括高血压、糖尿病、心血管疾病、吸烟、不活动等生活方式因素、家族史、母亲糖尿病、低出生体重、胎龄轻等产前因素。根据“柳叶刀”(Lancet)2013年5月发表的一篇文章，预计全球人口变化表明，在日本、中国和印度等老年人人数不断增加的国家，CKD的潜在病例(特别是末期病例)将不成比例地增加。如果高血压和糖尿病患病率的增长持续下去，伴随着中风和心血管疾病风险的增加，而获得治疗的机会得不到改善，这一效应将进一步加速。

CKD向肾功能衰竭的进展是复杂的多种情况，进一步恶化肾功能和患者的整体健康，如果不治疗。典型的情况是，这些疾病的发病率随着CKD的进展而增加。例如，贫血的特点是血红蛋白水平低，通常与生活质量恶化、住院人数增加和死亡率增加有关。贫血的患病率随着CKD的严重程度而增加，从3期NDD-CKD患者的估计20%增加到5期DD-CKD患者的95%。

在CKD患者中，贫血，或低血红蛋白/红血球数，最常见的原因有两种：

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NDD-CKD和DD-CKD患者因CKD引起的贫血是Vadadustat第三阶段临床试验中正在研究的两个指征，成人NDD-CKD的IDA是FDA批准的Aury峡的适应症。

高磷血症是与CKD有关的另一种疾病，其特点是血清磷水平升高，而且通常还与健康恶化有关，包括增加心血管风险和增加死亡率。DD-CKD患者的高磷血症也是FDA批准的青壮年的指示.

除了这些条件是我们目前的工作重点和一系列已批准的适应症外，还有其他一些对病人健康有有害影响的疾病，包括高钙血症、高血钾、低钠血症、高钠血症和高甲状旁腺功能亢进。这些情况通常没有得到很好的控制，特别是在CKD的后期和病人向透析的过渡阶段。

在考虑CKD的临床和商业机会时，必须注意DD-CKD和NDD-CKD之间的市场动态对比。

DD-CKD患者因CKD的各种并发症而接受治疗，包括贫血和高磷血症。鉴于透析诊所集中在大型网络中，达维塔和菲涅纽斯肾脏护理占美国透析人口的绝大多数，治疗通常由整个诊所网络上推出的医疗协议驱动。这些协议通过非常大的数据集提供信息，一旦更新，就会导致适用于广大患者群体的快速变化。这尤其适用于终末期肾病(ESRD)、预期支付系统(PPS)、医疗保险(Medicare)或ESRD捆绑(ESRD Bundle)下的药物。如果透析相关药物属于功能类别，如贫血管理、骨和矿物质代谢，则包括在ESRD束中，但口服药物在2025年之前除外。在2018年11月公布的最终ESRD PPS规则中，CMS确认将把过渡性药物附加支付调整(TDAPA)扩展到FDA在2020年1月1日之后批准的所有新的透析药物。TDAPA将根据药品的平均销售价格ASP，为新药物提供两年的单独付款，该价格将被添加到基本费率中，以便于采用创新疗法。尽管有一些细节需要澄清，但该规则为我们的假设提供了支持，即新的贫血治疗方法，包括HIF-PHI类。将包括在ESRD捆绑，并将有资格获得单独的付款，最初根据TDAPA。

相比之下，NDD-CKD的特点是患者人数多，与CKD相关的治疗率较低.除了提高心血管风险和生活质量外，未得到满足的需求还包括延缓CKD的进展，从而向透析过渡。在非透析环境下的补偿与传统的商业和政府支付门诊药品的偿还相一致。

瓦多特

概述

Vadustat是全球第三阶段研究的HIF-PHI产品候选产品，用于两种适应症：成人DD-CKD患者因CKD引起的贫血和NDD-CKD成人患者因CKD引起的贫血。我们相信，Vadadustat有可能为因CKD而贫血的患者制定新的口腔护理标准，但须经监管部门批准。Vadustat是为了模拟海拔对氧气利用度的生理影响而设计的。在较高的海拔高度，机体对低氧利用度的反应与HIF的稳定有关，这会导致红细胞的产生，并改善组织的氧输送。2019年诺贝尔奖和2016年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖承认了HIF途径的重要性，该奖项表彰了发现HIF途径的三位医生--科学家，并阐明了这一生存所必需的初级氧感应机制。

市场机会

慢性肾脏病贫血

贫血在CKD患者中很常见，其患病率随着疾病的进展而增加，由CKD引起的贫血是由于EPO水平过低而导致的，这对红细胞的产生产生了负面影响。如果不加以治疗，贫血会加速病人健康的全面恶化，增加发病率和死亡率。根据第三方流行率数据和公司估计，美国约有3 700万人患有CKD，其中约570万人患有贫血。目前治疗CKD所致贫血的标准是注射重组人Esa，例如Epogen。^®(Epoetin Alfa)和Aranesp^®(达比泊汀阿尔法)，或输血。根据第三方供应商汇编的关于欧空局销售的公开信息和市场数据，2018年，用于所有用途的可注射环境协定的全球销售额估计约为61亿美元。这些销售的绝大部分被认为是用于治疗因CKD引起的贫血。

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当注射给病人时，可注射的ESAs提供生理上水平的外源性EPO，以刺激RBCs的产生。虽然可注射的ESAs可以有效地提高血红蛋白水平，但它们有可能引起显著的副作用，需要皮下或静脉注射。尤其是，可注射的ESA可能导致血栓形成、中风、心肌梗死和死亡。虽然这些安全问题从2006年开始变得明显，导致注射性ESAs的使用显著减少，但注射性ESAs仍然是NDD-CKD和DD-CKD贫血患者目前的护理标准。

NDD-CKD市场

来自美国肾数据系统(USRDS)2015年年度数据报告的数据表明，美国NDD-CKD患者的总注射欧空局治疗率从2009年至2013年下降了大约一半。由于与ESAs有关的安全问题，今天，有很高比例的NDD-CKD贫血患者，尽管血红蛋白水平较低，但要么没有得到治疗，要么没有得到充分的治疗。与ESAs的治疗相比，我们认为Vadadustat在获得监管批准的情况下，有可能通过为因CKD引起的贫血提供一种具有不同安全性的替代口服治疗来增加接受治疗的NDD-CKD患者的数量。

DD-CKD市场

根据USRDS 2019年度数据报告，2017年美国约有524，000名透析患者，其中88%为中心血液透析，其余为腹膜或家庭血液透析。大约90%的中心血液透析患者和75%的腹膜透析患者接受了ESAs治疗。

对于因CKD而贫血的患者，仍有未得到满足的治疗方案，这些方案提供了不同的和(或)改善的安全状况，这些药物将具有巨大的市场潜力。

Vadustat有潜力制定新的口腔护理标准

我们认为，根据HIF-PHI的作用机制和迄今为止的临床数据，Vadadustat有可能在NDD和DD市场上为治疗CKD引起的贫血制定新的口腔护理标准。以下是主要临床发现的摘要，详情如下。

根据这一数据和其他数据，我们认为，Vadadustat有可能成为治疗CKD所致贫血的一种方法，其安全性与目前的护理标准-可注射的ESAs相比，具有不同的安全性，方法是：

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基于这些关键的特征，我们相信Vadadustat有可能降低与注射型ESA相关的心血管和血栓事件的风险。Vadadustat在目标范围内提高/维持血红蛋白水平的有效性，以及与可注射的ESA-Darbepoetin Alfa相比-的心血管安全性，正在我们的全球第三阶段临床方案中进行评估。

Vadustat临床发展计划

我们相信，Vadadustat有潜力解决注射型ESAs的局限性，并为治疗CKD引起的贫血制定了新的口腔护理标准，但须经监管机构批准。我们正在为Vadadustat开展一个全球第三阶段的临床开发项目，我们的合作伙伴MTPC最近在日本完成了其对Vadadustat的第三阶段临床开发计划，并于2019年第三季度提交了一份JNDA，用于治疗CKD引起的贫血。我们期待从我们的全球第三阶段计划，INNO的顶级数据。₂VATE和PRO₂TECT，将分别在2020年第二季度和2020年中期宣读.如果试验结果是肯定的，我们相信这些研究将支持美国和其他地区的监管审批申请。

Vadustat全球第三阶段临床计划

我们正在为vadustat进行一个全球第三阶段的临床开发项目，其中包括两个独立的项目，称为inno。₂VATE和PRO₂技术人员。因诺₂VATE对因CKD引起贫血的DD-CKD患者分别进行两项研究和PRO的研究₂TECT在两个单独的研究中研究NDD-CKD患者因CKD所致贫血的Vadadustat。综合起来，我们在这些研究中吸收了大约7，500名患者，并正在评估每日一次口服给药与欧空局可注射的主动比较器--达比泊汀--阿尔法之间的关系。

2016年8月，第一位病人在因诺接受了治疗。₂瓦特。我们完成了两个INNO中较大的一个的注册。₂Vate研究于2019年2月招募了3，554名患者，我们完成了Inno的注册。₂该研究于2019年4月对369名患者进行了研究。我们期望报告inno的顶级数据。₂在2020年第二季度进行研究。

第一个病人服用了PRO。₂技术中心于2015年12月。我们完成了PRO的注册₂在2019年8月，对1，761名和1，752名患者进行了TECT校正和转换研究。我们期望报告专业人员的顶级数据。₂技术研究在2020年中期。

在两个职业₂TECT和INNO₂第三阶段计划，每个项目的主要功效终点是血红蛋白在基线和初步评估期之间的平均变化。如果95%置信区间的平均血红蛋白变化的置信区间不低于预定的NI值，则达到非自卑感。两人₂TECT和INNO₂VATE项目包括评估主要心血管不良事件(MACE)的主要安全终点，并将其与达比泊汀阿尔法(Darbepoetin Alfa)进行比较。MACE被定义为全因死亡率、非致命性心肌梗死或非致死性中风的复合终点.对每个项目的初步分析是基于每个项目的两个阶段的第三阶段研究(PRO)中的组合Mace事件。₂TECT和INNO₂(Vate)如果95%置信区间的95%置信区间的上限不超过预先指定的NI边际，则达到ni。我们与美国和欧洲监管当局前瞻性地界定并同意非自卑的边际，并就统计分析计划的关键组成部分与美国监管当局达成一致。

除了我们的第三阶段临床发展计划外，我们还在进行一项关于fo的vadustat的第二阶段的临床研究。₂RWARD-2，评估一次每日和三次每周剂量的修正方法，包括根据个人在进入研究之前的转换前欧空局剂量和更高的瓦多特滴定剂量(750毫克和900毫克)评估防波器起始剂量。我们相信来自这项研究和其他研究的数据可以支持一次每日投药和三次每周投药补充登记的修改方法的注册，并进一步加强我们的潜在商业地位，如果批准销售的话。

我们完成了一系列临床药物与药物相互作用的研究，主要集中在转运途径上，评估作为药物相互作用的受害者(使用探针抑制剂)或犯罪者(使用探针底物)的Vadustat。阿托伐他汀(P-GP/OATP 1B1底物)、普伐他汀(OATP 1B1/1B3底物)、地高辛(P-GP底物)、速尿(OAT 1/OAT 3底物)、阿德福韦(OAT 1底物)、环孢菌素(P-GP/BCRP/OATP抑制剂)、丙磺舒(OAT 3和UGT抑制剂)、雷贝拉唑(胃酸还原剂)均未观察到有意义的药物相互作用。同时使用Vadadustat，观察到辛伐他汀(OATP 1B1/B3底物)和罗伐他汀(BCRP/OATP 1B1/1B3底物)、硫酸亚铁和柳氮磺胺嘧啶(BCRP底物)的轻度-中度相互作用。此外，体外药物相互作用研究表明，由于代谢酶活性的改变，即细胞色素P 450或UDP-葡萄糖醛酸转移酶亚型，药物相互作用的风险很低。与塞来昔布(CYP2C9)无临床药物相互作用。

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MTPC日本Vadadustat第三阶段临床计划

在2019年3月12日和2019年11月9日，我们宣布了两项第三阶段积极控制的关键研究的正面结果，评估因CKD而贫血的日本人的Vadustat(J01和J03研究)。这些研究是由我们在日本的开发和商业化合作伙伴MTPC进行的。每个研究，一个在NDD-CKD患者和一个在DD-CKD患者，达到了它的主要终点.此外，由MTPC对腹膜透析患者和DD-CKD患者(J02和J04研究)进行的两期单臂研究的结果进一步支持了Vadustat在这些适应症中的潜力。MTPC于2019年第三季度提交了一份JNDA，用于治疗CKD引起的贫血。

第三阶段随机、开放标签、主动控制的校正和转换研究(J01研究)与达比泊汀阿尔法相比，对304例日本NDD-CKD贫血患者的疗效和安全性进行了评估，治疗时间为52周。计划于2019年3月公布的24周分析数据显示，该研究达到了其主要终点：平均血红蛋白(Hb)的差值为-0.26g/dL(95%CI-0.50，-0.02 g/dL)，达到了预先规定的-0.75 g/dL的非劣性标准。治疗组20周和24周的平均Hb水平分别为11.66g/dL(95%CI11.49，11.84g/dL)，而达比泊汀治疗组为11.93g/dL(95%CI11.76，12.10g/dL)。治疗组52周平均Hb水平为11.51g/dL(95%CI11.35，11.67g/dL)，而治疗组为11.58g/dL(95%CI11.43，11.74g/dL)。阿霉素治疗组不良反应发生率为90.1%，达比泊汀治疗组为92.2%。治疗组中最常见的三种AEs分别是鼻咽炎(24.5%)、腹泻(11.9%)和便秘(9.3%)。治疗组的严重不良反应发生率为27.8%，而达比泊汀治疗组为32.0%；未发现SAE与研究药物有关。治疗组无死亡报告。

第三阶段随机、双盲、主动对照的转换研究(J03研究)与达比泊汀阿尔法(Darbepoetin Alfa)对323例贫血患者的疗效和安全性进行了评估，后者在研究筛选前接受了ESA治疗，治疗时间为52周。计划于2019年3月公布的24周分析数据表明，该研究达到了其主要终点：平均Hb为-0.05g/dL(95%CI-0.26，0.17g/dL)，达到了预先规定的-0.75 g/dL的非劣性标准。治疗组20周和24周的Hb水平分别为10.61 g/dL(95%CI 10.45，10.76 g/dL)，而达比泊汀治疗组为10.65 g/dL(95%CI 10.50，10.80g/dL)。治疗组52周平均Hb水平为10.39g/dL(95%CI10.24，10.54g/dL)，而治疗组为10.62g/dL(95%CI10.48，10.76g/dL)。阿霉素治疗组的AES发生率为95.1%，而达百泊汀治疗组为98.1%。治疗组中最常见的三种AEs分别为鼻咽炎(45.7%)、腹泻(15.4%)和分流狭窄(14.2%)。治疗组SAE发生率为25.3%，而达百泊汀治疗组为27.3%，未发现SAE与研究药物有关。据报道，治疗组有两人死亡，达比泊汀治疗组有一人死亡，所有三人都被评估为与非法药物或达比泊汀阿尔法无关。

Vadustat第一阶段和第二阶段研究

到目前为止，我们已经完成了二十四期第一阶段和第二阶段的研究。第二阶段三阶段研究的结果表明，每天服用Vadadustat可以在目标范围内提高和/或维持血红蛋白水平，并改善铁动员指标，以支持CKD患者的红细胞生成。在对健康志愿者的第一阶段研究中，这些第二阶段研究中使用的剂量范围曾被证明是为了刺激内源性EPO的产生，同时避免生理上的EPO水平。这些研究的第一阶段和第二阶段的研究结果概述如下。

健康志愿者第一阶段研究(CI-0002)

我们完成了一项第1阶段的随机、双盲、安慰剂对照、多剂量上升剂量的研究，以评估维多司他汀对健康男性志愿者10天的安全性、耐受性、药效学反应和药代动力学。研究表明，网织红细胞和未成熟红细胞的剂量反应增加，血红蛋白水平增加，平均血清EPO水平比基线增加36%、48%和89%，在Vadadustat 500毫克/天、700毫克/天和900毫克/天剂量组分别比基线高36%、48%和89%，并在给药后24小时恢复到基线水平。AES的发生率与安慰剂组相似，分别为76.5%和78%。有26.5%的受试者出现胃肠道急症，但没有服用安慰剂，其中轻度至中度腹泻是最常见的AE(24%)，有剂量效应的证据。本研究未见SAES或死亡报告。

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非透析性CKD患者2b期研究(CI-0007)

我们完成了NDD-CKD贫血患者的多中心2b期研究。本研究采用双盲、随机、安慰剂对照研究方法，对210例CKD阶段3~5期患者(138例和72例安慰剂)在20周内给药的有效性和安全性进行了评价。患者被分为三组：(1)ESANA注射血红蛋白≤10.5g/dL，(2)以前可注射血红蛋白≤10.5g/dL，或(3)积极接受欧空局注射血红蛋白≥9.5和≤12.0g/dL的治疗，并随机分为2：1：1/日剂量组或安慰剂组。主要终点是平均血红蛋白≥为11.0g/dL或≥1.2g/dL较基线增加的患者的百分比。采用一种协议定义的剂量调整算法，以达到主要终点，并将血红蛋白漂移降至最低，≥为13g/dL。

患者的平均年龄为66岁，78%的患者患有糖尿病，平均估计GFR为25 mL/min/173万。²。治疗组为54.9%，安慰剂组为10.3%(p=0.0001)。Vadustat组仅有4.3%的患者有血红蛋白漂移，≥为13.0g/dL。在第1组和第2组(两个校正队列；ESA-天真和ESA以前治疗)之间，平均Hb从剂量前的平均水平上升到研究结束时的平均水平(第19/20周)。在第3组(转换队列；ESA积极治疗)中，安慰剂治疗的患者在头两周内的平均血红蛋白下降，而被随机分配到vadustat的患者在整个研究过程中保持了稳定的血红蛋白。

Vadadustat组血红蛋白增加前，网织红细胞增多，总铁结合能力增加，血清庚烯素和铁蛋白下降。在研究期间，Vadadustat组和安慰剂组的血管内皮生长因子(VEGF)水平没有差异。

Vadadustat和安慰剂治疗组类似比例的患者经历AE(vadadustat为74.6%，而安慰剂为73.6%)；然而，某些AEs--腹泻、恶心、高血压和高钾血症--的频率高于安慰剂。在Vadustat臂，与安慰剂相比，报告的急慢性肾功能衰竭患者中SAES的比例更高(分别为9.4%和2.8%)；然而，研究者认为没有人与药物有关。SAE导致透析开始的患者比例(被认为是更客观的肾脏疾病严重程度的衡量标准)可与安慰剂组相比(分别为8.0%和9.7%)，而因CKD恶化需要透析而停止研究的患者数量也与Vadadustat组(4.3%)和安慰剂组(5.6%)相当。一位同时患有多种疾病和伴随药物的受试者，包括氯沙利酮，被认为是肝功能测试(Lft)异常者，认为一例药物性肝损伤符合Hy‘s定律的生化标准，被认为可能与非法药物有关。有三例患者死于瓦杜特治疗，其中两例心血管死亡被认为与瓦多特无关，一例死亡归因于心肌缺血，被调查者认为可能与瓦多特有关；没有进行尸检。安慰剂组没有死亡。

总之，Vadadustat达到了提高和维持血红蛋白和增加铁动员的预期效果，同时最小化了血红蛋白漂移(≥13g/dL)。Pergola等人在2016年国际肾脏杂志上发表了这项研究的结果。

透析依赖性CKD患者的第二阶段研究(CI-0011)

我们完成了一项多中心、开放标签、为期16周的研究，以评估DD-CKD患者血红蛋白反应、安全性和耐受性。这项研究招募了94名基础血红蛋白水平为9-12g/dL的血液透析患者，他们在进入研究之前一直维持在可注射的ESAs上。病人被从可注射的ESA转化为Vadadustat，并被分配到三个剂量组之一：每天300毫克；每天450毫克；或每周三次450毫克。对每个剂量组，研究开始时的平均血红蛋白水平与第7和第8周的平均血红蛋白水平以及第15和16周的平均血红蛋白水平进行了比较。为了评估血红蛋白对每种剂量方案的反应，在本研究的前8周，患者应保持规定的起始剂量，或在必要时降低血红蛋白水平，以将血红蛋白控制在目标范围内。从第8周开始，视需要增加或减少药物剂量以维持血红蛋白水平。静脉注射铁是允许的。

这些CKD患者的基本人口结构和特征在这三组人群中得到了很好的平衡，并反映了文献中报道的美国DD-CKD人群。平均年龄58岁，平均透析时间4.6岁。终末期肾病最常见的原因是糖尿病和/或高血压。基线血红蛋白水平在10.4-10.6g/dL的三个队列中相似，血清铁蛋白水平表明患者在研究开始和整个研究过程中铁含量都很高。

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对于完成这项研究的所有三个剂量组(从ESA转换而来)的患者来说，维持16周内平均血红蛋白水平的稳定的主要终点已经实现。在最近一次观察来解释早期中断的敏感性分析中，300 mg每日剂量组的平均Hb水平保持稳定，450 mg日剂量组和450 mg每周剂量组的Hb水平略有下降。事后分析表明，基线转换前ESA剂量与血红蛋白的平均变化成反比关系。与先前的研究一致，所有三种开始剂量方案都表明铁的动员有所改善，如总铁结合能力和血清铁含量的增加，血清铁蛋白和庚类化合物水平的降低。每天300 mg组中只有一名受试者的血红蛋白单次漂移至13.1g/dL。

这些数据支持进一步的发展，每天给药量，以评估其长期安全性和有效性的血液透析患者。这些数据还支持进一步调查每周三次向部队提供药物的情况。

不良事件在三个队列中得到平衡，83%的患者至少有一个AE。按剂量组计算，AES或SAES的频率没有明显的变化趋势。最常见的不良反应为恶心和腹泻，分别为11.7%和10.6%，与剂量无关。大多数AES的严重程度为轻度或中度。SAES报告13例，占13.8%，其中2例急性心肌梗死患者被研究者认为与非心梗无关。在研究过程中，没有任何SAE报告与非法药物有关，也没有发生死亡事件。Haase等人在2018年肾透析移植中发表了这项研究的结果。

商业化

我们正在准备在日本、美国和某些其他市场进行潜在的商业发射。我们能否在美国推出“防波堤”，取决于我们的全球第三阶段计划的成功结果、美国国家药品监督管理局(FDA)和其他监管机构的批准，以及美国国家药品监督管理局(NDA)的成功申请和辩护。

我们计划与我们的成熟的、以肾病为中心的商业组织一起，在美国将vadustat商业化，但须经FDA批准，同时利用我们与大冢公司及其美国肾病商业组织的合作。我们还授予大冢公司在欧洲、中国和某些其他市场商业化的独家权利，但须经市场批准。在日本和亚洲的某些其他国家，我们授予MTPC独家的权利，将挂载器商业化，但须经市场批准。此外，我们还授予Vifor制药公司独家许可证，将Vadadustat出售给FKC和第三方透析组织，后者合并管理美国约60%的透析患者，这将在FDA批准Vadadustat、Vadadustat按捆绑偿还模式偿还或Vadadustat将使用TDAPA偿还，以及Vifor制药公司支付里程碑付款后生效。在许可证协议期间，Vifor制药公司不得向FKC或其附属公司或任何第三方透析组织出售任何与美国Vadustat竞争的HIF产品，我们也不得直接向FKC或FMCNA或任何第三方透析组织的任何其他附属机构提供Vadadustat。有关我们的许可证、协作和与Vadadustat有关的战略协议的更多信息，请参见第一部分，第1项。业务-许可证、协作和其他战略协议-Vadustat。

我们的商业产品：奥利霞

概述

奥利夏(柠檬酸铁)是一种非钙、非咀嚼、口服的片剂，2014年9月FDA批准将其作为一种磷酸盐粘合剂用于高磷血症的指示，并在此后不久在美国上市。2017年11月，奥利夏获得美国食品和药物管理局(FDA)的第二项指示，国际开发协会(IDA)指示的市场批准，并在此后不久在美国启动了这一指示。

2014年1月，我们的日本次级许可证JT获得日本卫生、劳工和福利部批准在日本销售柠檬酸铁水合物，商品名为Riona，作为改善CKD患者高磷血症的一种口头治疗，包括DD-CKD和NDD-CKD，此后不久在日本上市。在2019年7月，JT及其子公司Torii报告了一项关键的第三阶段比较研究的阳性结果，该研究评估了Riona对日本成人成人IDA的治疗效果。在成功完成其第三阶段方案后，JT和Torii表示，他们希望提交一份开发协会批准申请，作为日本Riona公司的另一项指示。

2015年9月，我们在欧洲联盟获得批准，在贸易名称Fexule下销售柠檬酸铁。根据欧盟法律中的日落条款，欧盟委员会批准在欧盟的费克赛尔，除其他外，取决于我们在三年内开始销售费克赛尔；虽然我们成功地谈判了延长至2019年12月23日的期限，但我们没有在此日期之前开始销售费克赛尔，因此欧盟的费克赛尔批准已不再有效。

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我们已经从Panion&BF生物技术公司或Panion公司获得了涉及Aury峡的某些知识产权的许可和再授权。有关我们对Aury峡的知识产权和我们与Panion的许可协议的更多信息，见第一部分，第一项.商业-知识产权-奥利夏和第一部分，第一项.商业-许可、合作和其他战略协议-与Panion&BF生物技术公司的许可证协议。我们收到了关于缩写新药申请(ANDAs)的第四段认证通知，提交给FDA，要求批准Aury峡片剂的非专利版本(每片210毫克铁)，第一份已于2018年10月31日收到。我们已就此类ANDA的专利侵权提出了某些申诉，并与一名ANDA备案者达成了和解和许可协议。关于ANDAs、诉讼和和解的进一步信息，见第一部分，第3项。

市场机会

高磷血症

高磷血症是一种以血清磷水平升高为特征的代谢紊乱。磷是大多数细胞过程所必需的重要元素，在肾功能正常的个体中，过量的膳食磷由肾脏排出，并在尿液中排出。在肾功能正常的成年人中，正常的血清磷水平为2.5至4.5mg/dL。在患有DD-CKD的成年人中，磷水平升高或高磷血症可能与不良影响有关，包括心血管疾病、骨病和死亡的风险增加。

磷结合剂是治疗高磷血症的唯一干预措施。根据USRDS 2019年度数据报告，2017年美国约有524，000名患有DD-CKD的成人患者，其中约87%使用磷酸盐粘合剂治疗。磷酸盐结合剂需要与膳食和小吃一起服用，对于DD-CKD患者来说，每天开出多达12粒或更多的磷酸盐粘结剂药丸和其他药物并不少见。服用磷酸盐粘合剂的患者也会出现胃肠道耐受性问题。由于药丸负担和耐受性问题相关的磷酸盐结合剂，处方磷酸盐结合剂往往是无法忍受的许多病人，导致缺乏治疗依从性和依从性。

此外，在2017年，大约35%的接受磷酸结合剂治疗的患者仅使用钙基粘合剂，这可能导致心血管风险增加、高钙血症和胃肠道相关不良事件等副作用。由于钙基结合剂的相关风险，2017年“肾脏疾病：改善全球结果”(KDIGO)建议临床医生限制钙基结合剂的使用。

塞弗拉默尔和镧基磷酸盐结合剂是其他的替代品。镧是一种稀土元素，在胃肠道吸收最少。在动物体内观察到较低水平的组织沉积，特别是在骨和肝脏中，然而，由于镧在这些组织中的积累所造成的长期的、潜在的有害影响还没有被清楚地确定。

铝型磷酸盐粘结剂在过去得到了广泛的应用.然而，这些药剂对铝的系统吸收以及与其使用有关的潜在毒性使这种粘结剂不再是一种可行的长期治疗选择。

缺铁性贫血

贫血是一种以血红蛋白异常低为特征的疾病。血红蛋白包含在红细胞内，并将氧气输送到身体的其他部位。如果红细胞数量太少，或者血红蛋白水平较低，体内细胞将得不到足够的氧气。缺铁性贫血是一种常见的贫血，是由于患者没有足够的铁来制造健康的红细胞。虽然任何人都可以发展IDA，但IDA在NDD-CKD患者中尤为常见.Ida与疲劳、嗜睡、生活质量下降、心血管并发症、住院和死亡率增加有关。

我们估计，在美国有超过50万的成人患者被诊断为患有IDA的NDD-CKD。目前，用于治疗IDA的铁疗法有两种形式：口服铁补充剂和静脉注射铁。目前，口服铁是大多数医生首选的铁替代疗法；然而，口服铁补充剂被许多患者吸收不足，这可能会对其疗效产生不利影响，并伴随着某些副作用，如便秘、腹泻和抽筋，可能会对患者的依从性产生不利影响。IV铁被认为是一种有效的治疗方法；然而，就像其他静脉药物一样，在办公室里很难在后勤上使用，因为那里的NDD-CKD患者更经常得到治疗。

商业化

我们通过完善的、以肾病为中心的销售队伍和商业组织，在美国推销奥利夏.

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奥利霞，作为一种口服药物，仅包括在D部分下的医疗保险。我们已经在美国的医疗保险D部分和商业渠道中获得了奥利夏的广泛准入。Auryxiia目前涵盖了十大最大的医疗保险部分D计划中的9个计划中的高磷症，该计划为大约3 580万人提供了保险，在美国为大约1.31亿人提供了10项最大的商业计划和医药福利管理人员的保险。2018年9月，医疗保险和医疗补助服务中心(简称CMS)决定，Aury峡将不包括在医疗保险范围内，以满足IDA的要求。虽然这一决定不影响CMS覆盖高磷血症的指示，但它要求所有Aury峡处方的医疗保险患者必须经过事先批准，以确保他们在高磷血症的适应症中使用。2019年10月15日，我们在美国马萨诸塞州地区法院对CMS和美国卫生和公共服务部提出申诉，质疑CMS的决定，即Aury峡将不再被医疗保险所涵盖，因为IDA指示和CMS的相关决定对Auryxix在高磷血症的指示中规定了事先授权的要求。详情见第一部分，项目3.法律程序。

JT及其子公司Torii在日本销售Riona。根据在日本的销售情况，我们从JT和Torii那里获得两位数的版税.

制造与供应

概述

我们既不拥有也不经营，目前也没有计划拥有或经营任何制造或分销设施。我们目前依赖第三方合同制造机构，或CMO，生产我们所有的临床前和临床材料和商业供应和第三方经销商分发奥利夏。我们期望继续依赖现有的或替代的分销商和CMO来分发我们的产品，并提供我们正在进行的和计划中的临床前和临床研究以及商业化生产。

我们与几家CMOs建立了合作关系，在此基础上，CMOs生产临床前和临床上供应的有效药物和药物产品，以及奥利夏药物和药物产品的临床和商业供应。所有的临床和商业用品都是根据目前的良好制造方法(CGMP)制造的，这是一种生产将用于人体的药品的监管标准。

瓦多特

目前，我们有多余的供应安排，用于临床前和临床上的非法药物供应。我们已与Esteve Química、S.A.和Patheon Inc.签订了供应协议。用于制造药品和药品，分别用于商业用途。我们打算作出额外的供应安排，以供商营制造业使用。我们计划通过药物和药物产品的库存管理和冗余制造安排，减轻非法贩运者可能面临的商业供应风险；但是，这种安排的时间不确定，如果获得批准，这种安排可能会在挂号后发生。

Vadustat是一个小分子。使用不寻常的制造设备，从多个来源获得的、具有商业意义的原料，合成的防波器是可靠和可重复的。Vadustat可以使用专有工艺制成压缩药片。与任何供应计划一样，我们无法保证获得所需质量和数量的原材料和成品，也不能保证我们将在这一努力中取得成功。

奥丽霞

我们已经为奥利夏的供应建立了CMO关系，以帮助确保我们将有足够的材料用于正在进行的商业销售和临床试验。Aury峡的药物由SiegfriedEvionnaz SA(两个站点)和BioVectra公司提供。(一个地点)，根据供应协议，价格结构以每公斤为基础。Auryxiia药品由Patheon制造服务有限公司(Thermo Fisher)(三个站点)根据主制造服务协议提供，每瓶价格按层次结构，随着产品数量的增加，价格降低。这些协议要求我们满足某些最低采购要求，但我们没有义务使用它们作为我们的唯一供应商。有关奥利夏制造协议的更多信息，见第二部分第7项.管理层的讨论和分析以及第二部分第8项.财务报表和补充数据中我们合并财务报表的附注16.

我们的CMOs有其他客户，也可能有其他优先事项，这些优先事项可能会影响他们令人满意地和/或及时地完成工作的能力。这两种情况都是我们无法控制的。

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枸橼酸铁是金银花的活性成分，是一种小分子。从多种来源的原料在商业规模上合成柠檬酸铁是可靠和可重复的。柠檬酸铁可以用专有的制造工艺制成压缩片。与任何供应计划一样，我们无法保证获得所需质量和数量的原材料和成品，也不能保证我们将在这一努力中取得成功。

我们利用第三方为奥利夏的商业分销，包括批发经销商和某些专业药房供应商。我们还聘请红衣主教健康作为独家第三方物流分销代理的商业销售奥利霞。

许可证、合作和其他战略协定

瓦多特

与大冢制药有限公司合作。

2016年12月18日，我们与大冢签订了一项合作和许可协议，即大冢美国协议，根据该协议，我们同意与大冢在美国开发和商业化Vadadustat方面完全合作，但须经美国食品和药物管理局批准。我们继续领导进行中的全球第三阶段的开发计划。我们和大冢将在美国共同商业化，但须经FDA批准。

根据“大冢美国协议”的条款，大冢向我们支付了1.25亿美元的预付款项，我们预计大冢公司将提供2.668亿美元或更多的额外资金，这取决于实际发生的费用，以用于Vadadustat全球第三阶段开发项目。由于在2019年第二季度完成当前全球发展计划下的活动所需费用超过某一阈值，我们选择要求大冢将其根据“大冢美国协定”和“大冢国际协定”供资的当前全球发展成本的总百分比从52.5%提高到80%，或大冢投资方案。由于已行使大冢基金的选择或额外的资金，预计将产生的额外资金将完全抵减根据该安排应支付给我们的未来款项，但在任何日历年，未来应付给我们的款项不得减少50%以上，任何日历年剩余的可贷记金额超过50%将适用于以后的付款，直至完全贷记为止。我们有资格从大冢获得1.9亿美元的发展和监管里程碑，以及5.75亿美元的指定商业里程碑。

“大冢美国协议”规定，在美国，Vadustat的商业化可获得一定的利润份额。如果获得批准，双方将平均分担在美国的所有净销售费用，一般来说，每一方将承担美国所有费用的一半，包括医疗、商业化和制造费用。

根据“大冢美国协议”，我们和大冢将根据双方商定的计划，共同开展所有医疗事务和商业化活动，并将承担同等责任。我们将继续负责制造工厂。此外，双方同意不在协议所涉领土内推广、销售或销售任何竞争产品。

与大冢制药有限公司的国际合作。

2017年4月25日，我们与大冢签订了一项合作和许可协议，即“大冢国际协定”，根据该协议，我们授予大冢在美国以外的某些领土开发和商品化的独家许可证。“大冢国际协定”涵盖的领土包括欧洲联盟、俄罗斯、中国、澳大利亚、加拿大、中东和某些其他国家，或大冢国际领土，但不包括拉丁美洲和以前获得许可的管辖权。根据“大冢国际协定”，大冢负责在大冢国际领土内的某些开发活动并将其商业化，而我们则领导正在进行的全球第三阶段发展方案。大冢公司将为这类全球发展项目的成本提供很大比例的资金，而不管最终发生的实际总成本如何。我们和大冢对某些事情有最终的决策权。此外，双方同意不在协议所涉领土内推广、销售或销售任何竞争产品。

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根据“大冢国际协定”的条款，我们期望大冢至少向我们支付2.872亿美元，其中包括执行“大冢国际协定”时支付的7 300万美元和发展资金的2.142亿美元或更多(视实际发生的费用而定)。此外，我们有资格从大冢获得1.32亿美元的发展和监管里程碑，以及高达5.25亿美元的商业里程碑。大冢还同意进行分层、不断升级的版税支付，从低两位数到大冢国际领土内价值统计的净销售额的30%不等。在有限的情况下，如果我们向大冢公司收取的价格超过了某些商定的门槛，那么上层特许权使用费可能会被降低，如果一个国家推出一种仿制产品，也可以降低特许权使用费。大冢可选择在欧洲联盟进行更多的研究，但我们有权根据我们在大冢国际领土以外的目标推迟进行这种研究。大冢将支付任何这样的研究费用的一个百分比，我们将支付它的部分费用的形式，从未来的金额应根据大冢国际协议欠我们。

与三菱Tanabe制药公司的合作

2015年12月11日，我们与MTPC或MTPC协议签订了一项合作协议，为MTPC在日本和某些其他亚洲国家或MTPC领土提供独家开发和商业化权利。此外，我们还将为MTPC地区的临床和商业使用提供挂号，这取决于MTPC在MTPC地区生产商业药物产品的选择。我们计划与MTPC达成一项供应协议，以便在商业发射前为Vadustat提供商业供应。

我们和MTPC一致认为，与其将日本病人纳入我们的全球第三阶段的Vadadustat项目，MTPC将是日本的一个第三阶段的项目的发起者。MTPC报告了两期第三阶段关键试验的上线数据和2019年3月两项支持性第三阶段研究的数据，以及2019年11月第三阶段两次关键试验的52周数据。2019年7月，MTPC向日本卫生、劳动和福利部提交了一份日本新药物申请(JNDA)，要求其生产和销售Vadustat，作为治疗CKD所致贫血的一种方法。

根据MTPC协议的条款，MTPC将根据实现某些发展、监管和销售里程碑，以及在MTPC领土上销售Vadadustat最多20%的两位数专利使用费，向我们支付总额达2.45亿美元的款项，但在一个国家推出一种非专利产品时，将按国家减少。MTPC负责日本Vadadustat的第三阶段计划的费用，并且不会为我们的全球第三阶段的Vadustat计划支付额外的资金。此外，我们在日本进行的第二阶段研究的开发费用约为2 050万美元，MTPC向我们偿还了这笔费用。

此外，2017年9月，我们同意向MTPC提供一种选择，即使用我们的全球第三阶段的Vadadustat项目的数据，以获得对日本Vadustat的监管批准。如果行使，MTPC将向我们支付高达2 500万美元的款项。

Vifor医药许可证协议

2017年5月12日，我们与Vifor制药公司签订了许可证协议，即Vifor协议。在2019年4月8日，我们与Vifor制药公司签订了一项经修正和恢复的许可证协议，或Vifor修订后的协议，该协议对Vifor协议进行了全面修订和重申，根据该协议，我们授予Vifor制药公司独家许可证，将Vadadustat出售给菲涅纽斯医疗护理公司北美分公司的FKC和美国的第三方透析组织，该协议将在Vadadustat被FDA批准为DD-CKD患者时生效，将Vadadustat纳入捆绑偿还模式，或者Vadadustat将使用TDAPA偿还，Vadadustat将在发生这两次事件时由Vima支付2 500万美元。Vifor协议的结构是我们和Vifor制药公司之间的利润分享安排，我们将从Vifor制药公司向FKC和美国第三方透析机构出售Vadustat中获得大部分利润。根据大冢美国协议，我们将与大冢分享里程碑付款和利润份额的收入。我们保留在NDD-CKD市场和美国其他透析组织中将Vadadustat商业化的所有权利，如果由FDA批准，这将与大冢合作进行。

在未经FDA批准的情况下，我们和Vifor制药公司计划为Vadadustat签订一项商业供应协议，根据该协议，我们将在美国为Vadadustat提供Vifor制药公司的所有商业要求。此外，根据Vifor协议，Vifor制药将签订供应协议，其中规定Vifor制药公司将向FKC和第三方透析组织提供Vadustat，供其透析中心的病人使用，但须经FDA批准；然而，FKC和第三方透析组织没有义务在其诊所使用Vadadustat。在Vifor协议期间，Vifor制药公司将不向FKC、其附属公司或第三方透析组织出售任何与美国Vadadustat竞争的HIF产品，我们也不得直接向FKC或FMCNA或任何第三方透析组织的任何其他附属机构提供Vadadustat。

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Janssen制药公司NV研究与许可协议

2017年2月9日，我们签订了一项研究和许可协议，即Janssen协议，根据该协议，Janssen根据某些知识产权授予我们独家许可，在全世界开发和商业化某些HIF-PH靶向化合物。

根据Janssen协议的条款，Janssen授予我们为期三年的研究授权，对Janssen的HIF复合投资组合进行研究，该研究期限现已到期。在研究期间，我们可以指定一个或多个化合物作为发展和商业化的候选。一旦一个化合物被指定用于开发和商业化，我们将独自负责开发和商业化的世界范围内，由我们自己的成本和费用。

根据“詹森协定”的条款，我们预先向詹森支付了100万美元的现金，并签发了购买509 611股我们普通股的认股权证，其公允价值约为340万美元。此外，Janssen可能有资格从我们获得1650万美元的具体开发里程碑付款，在产品副产品的基础上。Janssen还将有资格在指定的商业里程碑和分级的商业里程碑中从我们那里获得至多2.15亿美元的版税，版税从产品销售净额的低到中等个位数的百分比，按副产品计算，在专利权到期或在香港推出一种仿制产品时可能会减少。

Janssen还有权与我们进行排他性谈判，以开发和商业化由我们开发的某些产品，其中含有用于治疗炎症性肠病的化合物。

奥丽霞

与Panion&BF生物技术公司签订的许可证协议。

在合并之前，Keryx与Panion&BF生物技术公司(Panion&BF Biotech，Inc.)签订了一项许可证协议，或不时修订的泛离子许可协议(Panion License Agreement)，根据该协议，Keryx在特许范围内享有全球独家权利，不包括某些亚太国家或许可方领地，用于柠檬酸铁的开发和商业化。

在2019年4月17日，我们和Panion公司签订了第二份经修正和重新声明的许可证协议，或者说是经Panion修正的许可协议，该协议对自2019年4月17日起生效的“泛水许可证协议”进行了全面修订和重申。“泛离子修正许可协议”为Keryx提供了Panion公司拥有的专有许可证，包括转让、开发、制造、使用、销售、向全世界出售、进出口柠檬酸铁的权利，但不包括许可方领土。“泛离子修正许可协议”还规定，根据Keryx拥有的专利，Panion拥有以下权利：再许可(经我们书面同意)，在许可方领土内的某些国家开发、制造、使用、销售、提供销售、进出口柠檬酸铁的权利。根据泛离子许可协议，根据经泛离子修正的许可协议，Panion有资格从我们或任何次被许可方收取基于在我们许可领土内柠檬酸铁销售额的中、单位数百分比的特许使用费。我们有资格从Panion或任何子持牌人的特许使用费中获得基于在Panion领有牌照地区柠檬酸铁净销售额的中、中、单位数百分比的支付。

修改后的“特许协议”将在我们和Panion公司根据该协议支付特许权使用费的义务到期时终止。此外，我们可以在90天的通知后，终止关于我国境内一个或多个国家的经泛安修正的许可协议(一)或(二)。我们和泛神职人员也都有权在另一方发生重大违反经修订的“特许协议”的情况下终止“泛神修正许可协议”，但须遵守某些补救规定或某些破产事件。经泛离子修订的许可证协定还规定，在一国一国的基础上，直至本公司或泛离子的义务到期两周年为止，在该方在到期日有柠檬酸铁出售的国家支付特许权使用费之前，另一方及其附属公司均不得直接或间接出售、分销或以其他方式商业化或供应或供应，或安排向第三方供应柠檬酸铁供在该国家销售或分销。此外，经泛欧修订的许可协议规定，我们每个人都有权利，但没有义务，在某些领土上对某些专利权利的侵权人提起诉讼。

在截至2019年12月31日的一年中，Panion公司获得了1020万美元的特许权使用费，涉及Aury峡在美国的销售以及日本Riona的JT和Torii的净销售额，因为我们必须按照许可协议的条款向Panion支付较低的两位数的分许可证收入，不包括JT和Torii分许可证下的任何收入。

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与日本烟草公司签订的分许可证协议。和Torii制药有限公司。

2007年9月，Keryx与JT和Torii签订了一项分许可证协议，根据该协议，JT和Torii获得了在日本开发柠檬酸铁并将其商业化的独家再许可权。自2009年6月8日起，Keryx与JT和Torii签订了经修正和恢复的分许可证协议，该协议于2013年6月修订，或经修订的协议。

2014年1月，JT和Torii获得日本卫生、劳动和福利部批准生产和销售柠檬酸铁。枸橼酸铁于2014年5月推出，目前正由Torii以Riona品牌在日本市场销售，被认为是一种改善CKD患者高磷血症的口服疗法，包括NDD-CKD和DD-CKD。JT和Torii目前正在进行一项第三阶段的临床项目，评估Riona对日本成人患者IDA的治疗效果。JT和Torii表示，在其第三阶段项目成功完成后，他们希望提交一份开发协会批准申请，作为日本Riona的另一项指示。根据与JT和Torii签订的经修订的协议条款，我们有资格获得版税付款，其基础是日本Riona的净销售额的两位数比例上升到十几岁，但在经修订的许可证协议到期或终止后，我们还可以获得至多5，500万美元的额外收入，因为达到了某些年度净销售里程碑。根据我们的收入确认政策，特许权使用费收入在本季度被确认，JT和Torii向我们提供了他们关于Riona销售的书面报告和相关信息，这通常是在JT和Torii进行基础销售的季度之后的四分之一。在截至2019年12月31日的12个月中，我们从Riona在日本的净销售额中获得了590万美元的许可收入。在记录JT和Torii的特许权收入的同时，我们记录了柠檬酸铁许可人Panion在净销售版税费用中所占的相关中个位数百分比。

修订后的协议下的分包许可在所有基本专利权到期时终止。另外，JT和Torii可以在至少提前六个月书面通知我们的情况下终止修改后的协议。此外，任何一方可在违反经修订的协议的任何未治愈材料条款后或在某些破产事件发生后提前60天书面通知，因因由而终止经修订的协议。

知识产权

我们的产品、产品候选者和我们的发现程序、流程和技术的专有性质和保护对我们的业务非常重要。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，提出专利申请与我们的专利技术，发明和改进是重要的发展和实施我们的业务。我们还依靠技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可机会来发展和保持我们的专利地位。此外，我们还可以从美国、欧洲和其他国家的各种法定框架中受益，这些框架为合格分子提供了非专利的排他性。见“-管制事项”。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们目前的产品以及当前和未来的产品的专利保护，其使用方法和用于开发和制造它们的方法，以及成功地保护这些专利以抵御第三方的挑战。我们阻止第三方生产、使用、销售、提议销售或进口我们的产品的能力取决于我们根据涉及这些活动的有效和可执行的专利所享有的权利的程度。我们不能肯定我们的任何待决专利申请或我们在未来提出的任何专利申请都将授予专利，我们也不能确定我们现有的任何专利或将来可能授予我们的任何专利将在保护我们的产品候选、发现程序和程序方面具有商业价值。即使专利获得成功，第三方也可能对其有效性、可执行性、发明权或范围提出质疑，从而可能导致此类专利的范围缩小、失效或持有，而不是侵犯或无法强制执行。关于与我们的知识产权有关的更全面的风险，请参见“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

个人专利的期限不同，取决于专利申请的提交日期或专利的签发日期以及获得专利的国家的专利的法定期限。一般来说，在美国提出的申请所颁发的专利自美国非临时申请或根据“专利合作条约”提出的国际申请的最早提交之日起生效20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以收回由于FDA监管审查期而实际上丧失的部分专利，但恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期限在FDA批准后不得超过14年。外国专利的期限因适用的当地法律的规定而异，但通常也是从最早的国际申请日起20年。某些外国法域可获得因监管审查期间而丧失的专利期限。在美国，专利期限调整也可以延长专利期限，这可以补偿美国专利和商标局(USPTO)在授予专利方面的行政延误，或者如果专利因较早提出的专利而被最终拒绝，则可以缩短专利期限。

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美国和其他国家修改专利法或对专利法的解释，都会削弱我们保护发明和执行知识产权的能力。因此，我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能授予的索赔的广度或可执行性。生物技术和制药业的特点是就专利和其他知识产权进行广泛的诉讼。我们能否维持和巩固我们在药物和技术方面的专利地位，将取决于我们能否成功地获得有效的索赔要求，并在获得批准后执行这些要求。我们不知道我们可以提交的任何专利申请或第三方的许可是否会导致任何专利的颁发。我们所拥有或许可或将来可能获得或获得的已颁发的专利，可能会受到质疑、失效或规避，而根据任何已颁发的专利所授予的权利，可能无法为我们提供足够的保护或竞争优势，以对抗具有类似技术的竞争对手。此外，我们的竞争对手可以在不侵犯我们的专利的情况下独立开发和商业化类似的药物，或复制我们的技术、商业模式或战略。由于开发一种药物的临床开发和监管审查所需的时间很长，因此，在我们的任何药物商业化之前，任何相关的专利都可能在商业化后的短期内过期或继续有效，从而减少任何此类专利的任何优势。Aury峡和Vadadustat的专利地位概述如下。

Vadustat专利组合

我们在美国拥有11项专利，涉及物质组成、多形性、治疗贫血的方法和药物成分，在包括欧洲、日本、中国、韩国、巴西、墨西哥、俄罗斯、以色列和印度在内的世界各地的许多其他主要司法管辖区，我们拥有更多的专利。这些专利的预期到期日期为2027年至2034年，加上根据国家法律可获得的任何期限的延长或调整。

我们还拥有专利和专利申请，适用于生产防喷器、投药方案、配方和其他与使用真空罐治疗贫血有关的其他方面，预计将在2032年至2040年期间到期，但不包括可能的专利期限延长或调整。

我们正在进行中的反对和无效诉讼。有关这些事项的进一步资料，见第二编第3项.法律程序。

奥利夏专利组合

根据Keryx公司与Panion&BF生物技术公司的许可证，我们拥有一系列专利和专利申请的专有权利，使奥利霞在全球范围内商业化，不包括某些亚太国家。这些专利和专利申请包括针对物质成分、药物组合物、治疗方法以及奥利霞制造方法的索赔。

Keryx的专利权包括在“橙色图书”中列出的15项美国专利，涉及物质的组成、治疗高磷血症的方法以及奥利霞的药物成分。这些专利的预期到期日期为2020年至2030年，再加上可能获得的任何额外的专利展期。

根据与我们的日本合作伙伴日本烟草公司(JT.)及其子公司Torii医药有限公司(Torii Medicine Co.Ltd.)或Torii的分包许可，我们已将某些日本专利完全转授给JT和Torii。这些分许可的权利包括几项日本专利和未决专利申请，其中包括物质索赔和使用方法索赔，涉及Riona，日本JT和Torii市场柠檬酸铁的商号。这些专利和待决专利申请的预期到期日期为2022年至2027年。到目前为止，据我们所知，没有对任何这些日本专利提出有争议的诉讼程序或第三方索赔。

我们收到了向FDA提交的关于ANDAs的第四段认证通知，要求批准Auryxix的非专利版本(每片210毫克铁)，就此类ANDAs的专利侵权提出了某些申诉，并与其中一名ANDA备案者达成了和解和许可协议。我们还就一项涉及Auryxiia的欧洲专利的反对程序提出了上诉。有关这些事项的进一步资料，见第二编第3项.法律程序。

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其他知识产权

我们依靠商标、商业秘密、技术诀窍和持续的技术进步来发展和保持我们的竞争地位。为了保持商业机密和专有信息的机密性，我们要求我们的雇员、科学顾问、顾问和合作者在开始与我们建立关系时，执行保密协议，如果不是我们的研发合作者，我们必须同意将他们的发明转让给我们。这些协议旨在保护我们的专有信息，并允许我们拥有与其关系有关的技术。不过，这些协议在未经授权披露这些资料时，可能不会为我们的商业机密提供保障。

除了专利保护外，我们还可以利用孤儿药品条例、儿科专卖权或经修正的1938年“食品、药品和化妆品法”或FDCA的其他规定，例如新的化学实体专卖权或新的制剂排他性，为候选药品提供市场专卖权。在美国，FDA有权为批准的药物提供额外的数据保护，如果赞助商在儿童或青少年人群中进行特定的检测。如果获得批准，这一儿科排他性可能会提供额外的六个月，这些额外的六个月加上了数据保护的期限以及相关专利的期限，只要这些保护尚未到期。我们也可能寻求利用其他地区的市场排他性。我们不能保证我们的药品或我们可能获得或获得许可的任何药物候选人，将在美国、欧洲联盟或任何其他地区获得此类孤儿药品的指定、儿科专卖权、新的化学实体专卖权或任何其他市场专卖权，或者我们将首先获得此类药品的相关监管批准，以便有资格获得任何市场独家保护。

技术诀窍

除了专利，我们依靠未获得专利的技术和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，在一定程度上使用与我们的合作者、雇员和顾问的保密协议，以及与我们的雇员签订的保密协议中的发明转让条款。这些协议旨在保护我们的专有信息，并在发明转让条款的情况下，授予我们对我们雇员开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施。

如果我们的商业伙伴、合作者、雇员和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，可能会就相关的或由此产生的技术和发明的权利产生争议。

Hatch-Waxman法案

橙色图书上市

在通过NDA申请批准一种药物时，申请人必须向FDA列出其申请涉及申请人产品的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中所列的每一项专利都将在FDA批准的药品产品中公布，并进行治疗等效性评估，俗称“橘子书”。橙色图书中列出的药物，反过来也可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持ANDA的批准。ANDA规定销售具有与所列药物相同强度和剂型的活性成分的药物产品，并通过生物等效性测试表明，该药物在治疗上与所列药物相当。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请人通常不需要进行或提交非临床或临床测试的结果来证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为清单所列药物的“通用等价物”，而且通常可以由药剂师根据为最初列出的药物开出的处方来替代。

ANDA申请人必须就FDA的橙书中所列的任何专利向FDA作出某些认证。具体而言，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交;(Ii)上市专利已过期;(Iii)上市专利尚未过期，但将在某一特定日期到期，并在专利过期;或(Iv)上市专利无效或不会被新产品侵犯之后申请批准。ANDA申请人也可以选择提交一份第VIII节声明，证明其提议的ANDA标签不包含或切割任何关于专利使用方法的语言，而不是对所列的使用方法专利进行认证。

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如果申请人不对所列专利提出质疑，则在所有声称所述产品的上市专利都已过期之前，ANDA将不会获得批准。新产品不侵犯已批准产品的上市专利或此类专利无效的证明，称为第四款认证。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发送第四款认证通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证之日起45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至30个月前收到第四款认证、专利期满、诉讼和解或者对ANDA申请人有利的侵权案件裁决。此外，ANDA将不会被批准，直到任何适用的非专利排他性列出在橙色图书中所引用的产品已经过期。

排他性

NDA批准了一种新的化学实体，即NCE，这是一种含有未经FDA在任何其他NDA中批准的活性成分的药物，在此期间，FDA不能接受任何寻求批准该药物非专利版本的ANDA。某种药物的某些变化，如在包装插入中增加了一个新的指示，与三年的排他性时间有关，在此期间，FDA不能批准一种包含此类变化的非专利药物的ANDA。

如果提交了第四款认证，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。如果“橙书”中没有列出的专利，则不可能有第四款的认证，因此，在排他性期限届满之前，不得提交ANDA。

2018年8月23日，Keryx提交了一份公民请愿书，除其他外，要求FDA承认Auryxiia有资格根据其新的有效成分获得五年的NCE专卖权，并为IDA的指示申请三年的排他权。在2019年1月19日，FDA回复说，Auryxiia有资格享受国际开发协会指示的三年专有权期，该期限将于2020年11月6日到期。然而，美国食品和药物管理局根据其确定的Aury峡含有先前批准的活性基元(铁阳离子)，否认了NCE的排他性。FDA关于公民请愿的决定将在FDA内部和法庭上进一步审查。2019年2月21日，阿基比亚提交了一份请愿书，要求重新考虑FDA关于NCE对Auryxiia的裁定的决定。

专利展期

经国家药品监督管理局批准后，相关药品专利的所有者或其代理人可申请长达五年的专利延期，原因是FDA监管审查造成的延误。许可专利展期计算为药品试验阶段的一半，即IND提交和NDA提交之间的时间，以及所有审查阶段，即NDA提交和批准之间的时间，最长不超过五年。如果FDA确定申请人没有尽职尽责地寻求批准，那么时间就可以缩短。延长后的专利期限不得超过14年。

我们已根据“美国法典”第35编第156节的专利期限延长条款，就美国专利编号8，299，298，8，093，423，7，767，851，5，753，706和8，338，642号提出申请，其中每一项包括奥利夏因FDA监管审查而造成的延误。如果获得批准，我们可以利用这些专利之一的专利期限延长，然而，我们不能保证我们可以获得任何延长这些专利的期限。这些专利期满后，获得必要的管理批准的竞争者可能会提供与我们的产品相同的成分和/或使用方法的产品，只要竞争对手不侵犯我们可能拥有或许可的任何其他专利。

对于在对专利期限延长作出决定之前可能过期的专利，专利所有人或其代理人可以请求临时延长专利期限。临时专利展期可将专利期限延长一年，并可延长四倍。每授予一次临时专利，批准后的专利展期将减少一年.USPTO主任必须确定，申请专利延期的专利所涵盖的药物有可能获得批准。我们已根据“美国法典”第35编第156(E)(2)条的规定，为美国专利编号5，753，706申请并收到了临时专利展期，该专利目前的有效期为2021年2月3日。

此外，美国以外的某些司法管辖区，包括日本，也有规定延长专利期限的条款。2014年10月，在日本监管机构批准Riona之后，日本专利局批准了我们的子公司JT为日本4964585和4173553专利申请的专利展期。由于专利期限的延长，日本的4964585和4173553专利将分别于2025年和2022年11月到期。

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竞争

制药和生物技术产业具有高度的竞争力。我们的竞争对手包括制药公司和生物技术公司，以及大学、公共和私人研究机构。此外，活跃在不同但相关领域的公司对我们来说是实质性的竞争。与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更多的资本资源、更多的研发人员和设施以及更多的药物开发、监管、制造和营销经验。这些组织还与我们竞争招聘合格的人员，吸引合资或其他合作伙伴，以及许可与我们竞争的技术。要想在这个行业取得成功，我们必须找到新的和独特的药物或治疗方法，然后在我们的竞争对手之前完成这些药物的开发。

瓦多特

如果Vadadustat获得批准并在商业上投放市场，竞争的品牌药物可能包括Epogen。^®(Epoetin Alfa)和Aranesp^®(达比泊汀·阿尔法)，均由安进(Procrit)商品化^®(Epoetin Alfa)和Eprex^®(Epoetin Alfa)，分别由美国和欧洲的强生公司(Johnson&Johnson)和米尔塞拉公司(Mircera)商业化。^®(甲氧基聚乙二醇-环氧素β)，由Vifor制药公司在美国和罗氏控股有限公司在美国以外的商业化。我们还可能面临潜在的新贫血疗法的竞争。还有其他几个HIF-PHI产品在积极发展的不同阶段的贫血迹象，可能是直接竞争，如果和当他们被批准和商业推出。这些候选人正在由FibroGen、日本烟草国际、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司和拜耳医疗公司(Bayer HealthAG)等公司开发。FibroGen公司及其合作伙伴Astellas制药公司。和阿斯利康公司，目前正处于全球第三阶段的临床开发，其产品的候选产品，roxadustat。该产品已在日本推出了DD-CKD，并在中国推出了DD-CKD和NDD-CKD.FibroGen公司宣布，FDA已经完成了对DD-CKD和NDD-CKD的NDA的备案审查，并设定了一项处方药用户费用法案的日期为2020年12月20日。他们表示，他们预计Astellas将在2020年第二季度向欧盟(EU)或MAA提交营销授权申请。葛兰素史克公司目前正处于其产品候选产品daprodustat的全球第三阶段临床开发中。日本烟草国际公司和拜耳医疗公司目前正在日本开发其产品候选产品的第三阶段。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司和日本烟草国际公司(Japan烟草国际)已经提交了NDAs，用于在日本治疗肾性贫血。此外, 某些公司正在为肾脏相关疾病开发潜在的新疗法，这种疗法可能会降低可注射的ESA的利用率，从而限制市场潜力，如果这些药物获得批准并投入商业使用的话。其他新疗法正在开发中，用于治疗包括肾性贫血在内的可能影响贫血治疗市场的疾病。

生物相似是一种生物产品，它是通过证明它与现有的、FDA批准的品牌生物产品高度相似而获得批准的。现有的品牌生物产品的专利必须在某一特定市场过期，然后生物相似产品才能进入该市场，而不会因专利侵权而被起诉。此外，生物相似产品的申请直到现有的品牌产品在生物制剂许可申请(BLA)下获得批准12年后才能得到FDA的批准。欧洲联盟可注射的欧空局环氧锡阿尔法的专利已于2004年在欧盟过期，其余专利则于2012年至2016年在美国过期。由于可注射的环境协定是生物产品，如果我们能够获得批准并在商业上推出我们的产品，将向美国可注射的ESA市场引进生物相似物将构成对防爆器的额外竞争。几种可注射的ESA的生物相似版本可在欧洲联盟出售。在美国，辉瑞(Pfizer)的生物相似版本的可注射型ESAs，Retacrit^®(Epbx)，由FDA于2018年5月批准，并于2018年11月由Vifor制药公司推出。

奥丽霞

高磷竞争

奥利霞在美国与其他FDA批准的磷酸盐结合剂(如雷纳格尔)竞争高磷症的适应症。^®(盐酸塞弗勒姆)和伦维拉^®(碳酸塞韦勒姆)，均由genzyCorporation(赛诺菲的全资子公司)phoslo销售。^®和Phoslyra^®(醋酸钙)，由北美弗雷森纽斯医疗公司销售，福斯瑞诺^®(碳酸镧)，由Shire制药集团公司和Velphoro公司销售^®(蔗糖氧化铁)，由菲森纽斯医疗北美市场，以及非处方药碳酸钙产品，如TUMS。^®以及铝、镧和镁等金属的选择。上面列出的许多磷酸盐结合剂现在也以通用形式提供。此外，其他磷酸盐结合剂也处于不同的开发阶段，包括奥维和卫生公司的Alpharen™片剂(铁镁片)和Ardelyx公司的tenapanor，这可能会影响Aury峡的市场。

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缺铁性贫血竞争

奥利霞在美国与非处方药口服铁、其他处方口服铁制剂，包括硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁和多糖铁复合物，以及包括费拉赫姆在内的四种铁制剂竞争。^®(阿罗莫托尔注射液)，维诺费尔^®(蔗糖铁注射液)，铁氧体^®(葡萄糖酸铁钠配合物在蔗糖注射中)，注射器^®(羧麦芽糖铁注射液)^®(柠檬酸焦磷酸铁)。

此外，还有其他新疗法可用于治疗可能影响奥利夏市场的IDA，例如盾牌治疗公司的铁麦芽醇，目前在欧洲被批准为Ferracru。^®为IDA和最近在美国作为累加费^®.

政府规例及产品批准

美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、保存、标签、广告、促销、分销、销售、销售、定价、偿还、批准后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得监管批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他监管要求，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国药品的审查和批准

在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)和实施条例批准和监管药物。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守FDCA和其他适用法律的适用要求，申请人和(或)担保人可能会受到各种行政或司法制裁，包括林业发展局拒绝批准待决申请、撤回批准、实施临床搁置、发出警告函和其他类型的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分停产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收利润、或林业发展局和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

申请在美国销售和销售新药的申请人通常必须从事以下工作：

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临床前研究

在申请人开始测试对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前研究包括实验室评估所制造的药物物质或活性药物成分以及配方药物或药物产品的纯度和稳定性，以及进行体外和动物研究，以评估候选产品在人体中的安全性和活性，并确定治疗用途的理由。临床前研究的进行要遵守联邦法规和要求，包括GLP法规。临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，很可能在国家药品管理局提交后继续进行。

IND和IRB过程

临床试验涉及根据GCP要求，在合格调查人员的监督下，向人类病人管理调查产品，其中除其他外，要求所有研究病人在参加任何临床试验之前都必须以书面形式自愿提供书面同意。临床试验是根据书面研究协议进行的，除其他外，详细说明了纳入和排除标准、研究目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的任何协议修正案。

IND是FDCA的一种豁免，允许一种未经批准的药物通过州际商业运输，用于调查性临床试验和请求FDA授权为人类管理一种研究药物。这种授权必须在州际运输和管理任何未经批准的NDA的新药之前获得。作为IND申请的必要组成部分，申请人必须为每次临床试验和随后的任何协议修改提交一份协议。此外，临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后30天等待一段时间，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在让FDA审查IND，以确定人类研究患者是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间的任何时候，或此后，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出关切或问题，并强制实施临床暂停或部分临床搁置，或者要求保荐人修改临床协议以包括额外的安全测量。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验(如果临床试验在实施临床搁置时仍在进行，则恢复临床试验)。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验进行临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是美国食品药品监督管理局(FDA)向保荐人发出的命令，目的是推迟拟议的临床调查或暂停正在进行的调查。部分临床搁置是对IND要求的部分临床工作的延迟或中止。例如，不允许进行特定的协议或协议的一部分，而其他协议可能会这样做。不超过30天后，实施临床搁置或部分临床搁置，FDA将向保证人书面解释的基础搁置。在发布临床搁置或部分临床搁置后，调查只能在FDA通知保荐人调查可以进行之后才能继续进行。FDA将以赞助商提供的信息为依据，纠正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA确信调查可以进行。无论何时出于对病人安全的考虑，FDA都会实施临床搁置，这可能是临床、非临床和/或化学、制造和控制或CMC方面的新数据、新发现或发展的结果。

担保人可以选择(但不需要)在IND下进行国外临床试验。当外国临床试验在IND下进行时，除非放弃，否则所有FDA IND要求都必须得到满足。如果国外临床试验不是在IND下进行的，保荐人必须确保试验符合FDA的某些法规要求，以便使用该试验作为IND的支持或市场审批申请。这些保护病人的权利、福利和安全的要求也在适用的ICH指南中作了规定。

除上述IND规定外，代表参加临床试验的每一机构的IRB必须在该机构开始进行任何临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，而IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该试验。除其他事项外，IRB必须审查和批准为研究病人提供的试验协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选人与患者有意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止在其机构或它所代表的机构的临床试验的批准。

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此外，一些临床试验由一个独立的合格专家小组监督，该小组由试验发起人组织，称为数据监测委员会(DMC)。dmc可负责监测效能、安全性和/或研究行为。DMC建议临床试验是否应根据试验的现有数据在指定的检查点进行；如果确定参与者或病人正面临不可接受的健康风险，则可由DMC建议在临床试验的任何阶段暂停或终止发展。

关于某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其网站上公开传播。

扩大获得用于治疗的调查药物的机会

扩大治疗范围，有时被称为“同情使用”，是指在临床试验之外使用调查性新药产品来治疗严重或立即危及生命的疾病或情况，而没有类似或令人满意的替代治疗方案。与扩大使用范围有关的规则和条例旨在改善可能受益于调查疗法的病人获得调查药物的机会。美国食品和药物管理局的规定允许公司或治疗医生在个案基础上为治疗目的获取调查药物，这些药物包括：个别病人(在紧急情况和非紧急情况下进行治疗的单一病人住院申请)；中等规模的病人群体；以及根据治疗协议或治疗IND应用程序使用该药物的更多人群。

在考虑为治疗病人或一群病人而扩大获取调查产品的IND申请时，担保人和治疗医生或调查人员将确定是否适用下列所有标准：病人有严重或立即危及生命的疾病或状况，没有可比较或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗疾病或状况；潜在的病人利益证明治疗的潜在风险是合理的，在所治疗的情况或条件下，潜在的风险并非不合理；扩大使用调查药物用于所要求的治疗不会干扰临床调查的开始、进行或完成，这些调查可能支持产品候选人的市场批准，或以其他方式损害产品候选产品的潜在开发。

2016年12月13日，“21世纪治疗法”(21世纪治疗法)(又称“21世纪治疗法”(Cures Act))确立了一项要求(2017年食品和药物管理局(FDA)重新授权法案后来修正)，要求一种或多种用于治疗严重疾病或疾病的研究药物的赞助者公开公布他们的政策，以评估和回应扩大患者获得治疗机会的请求。尽管这些要求是随着时间的推移而推出的，但现在已经完全生效。这项规定要求药物和生物公司公开其政策，扩大个别病人获得用于严重疾病的产品的机会。赞助方必须在第二阶段或第三阶段研究开始之初，或药物或生物被指定为突破性疗法、快车道产品或再生医学高级疗法后15天，公布此类政策。

此外，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。这项法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够接触某些已经完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。药品制造商没有义务根据“审判权法”向符合条件的病人提供其产品候选人，但该制造商必须制定一项内部政策，并根据这一政策对病人的要求作出回应。

支持NDA的人类临床试验

临床试验包括根据GCP要求，在合格调查人员的监督下，对人体受试者进行调查产品的管理，其中除其他外，要求所有研究对象在参加任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究协议进行的，除其他外，详细说明了纳入和排除标准、研究目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。

人类临床试验通常分四个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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详细说明在IND下进行的临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，必须就下列任何一项向FDA提交IND安全报告：严重和出乎意料的可疑不良反应；其他研究或动物或体外试验的结果，这些结果表明暴露于该药物的人类面临重大风险；与议定书或研究人员手册所列的严重怀疑不良反应相比，任何临床上重要的增加。FDA、赞助商或数据监测委员会可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止在其机构或它所代表的机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP和提交的临床数据的完整性。

根据2003年“儿童研究公平法”或PREA，NDA或其补充必须包含足够的数据，以评估药物产品在所有相关儿童亚群体中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。随着2012年“食品和药物管理局安全和创新法案”(FDASIA)的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含提议的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或放弃的请求，以及规章所要求的其他信息。该法案要求FDA不迟于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前以及在FDA收到研究计划后90天内与药物赞助商会面。FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。

向FDA提交NDA

假设成功完成所需的临床测试和其他要求，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息，作为国家药品监督管理局的一部分，作为国家药品监督管理局的一部分提交给FDA，要求批准为一个或多个适应症销售该产品的候选产品。根据联邦法律，大多数NDAs的提交都要缴纳申请使用费，2020年联邦财政年度的申请费用为2，942，965美元，用于需要临床数据的应用程序。批准的NDA的发起人还必须缴纳年度计划费用，2020年财政年度的费用为325，424美元。其中一些费用可获得某些例外和豁免，例如对被指定为孤儿的产品候选人的申请费的例外，以及对某些小企业的豁免。

FDA在收到NDA后60天内对NDA进行初步审查，并努力在FDA收到申请后第74天通知保荐人，以确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。这就是所谓的备案决定。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA在NDAs的评审过程中已经同意了某些绩效目标。大多数这类申请应在提交之日起10个月内进行审查，而“优先权审查”产品的大多数申请则应在提交之日起六个月内进行审查。被指定为突破性治疗的产品如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也可以在6个月内接受审查。审查过程可由林业发展局延长三个月，以审议申请人提供的新信息或澄清，以解决林业发展局在提交原始材料后发现的一项尚未解决的缺陷。

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在批准NDA之前，FDA通常会检查该产品正在或将要生产的设施。这些预先批准的检查可涵盖与NDA提交文件有关的所有设施，包括药物成分制造(如活性药物成分)、成品制造、控制测试实验室以及包装和标签设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。国家药品监督管理局的申请人也可以在检查期间对其记录、过程、程序、培训和其他方面进行审查。林业发展局必须执行一项议定书，以加速审查对涉及某些药物申请的检查报告的答复，包括对短缺药品的申请，或取决于对检查报告中确定的条件进行补救的药物的批准。

此外，作为批准条件，FDA可能要求申请人开发REMS。REMS在专业标签之外使用风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。

最后，FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常情况下，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

快车道，突破疗法，优先审查

FDA有权指定某些产品进行快速检查，如果这些产品是为了解决治疗严重或危及生命的疾病或疾病时未得到满足的医疗需要的话。这些程序被称为快车道指定，突破治疗指定，优先审查指定。

具体来说，FDA可以指定一种产品进行快速检查，无论是单独使用还是与一种或多种其他药物联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，而且它显示出解决此类疾病或疾病未得到满足的医疗需求的潜力。对于快车道产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快车道产品NDA部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后，确定快速通道产品可能是有效的，则可以提供此滚动审查。保荐人还必须提供，并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且保荐人必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么快速通道的指定可能会被FDA撤销。

第二，2012年，国会颁布了“食品和药品管理局安全和改进法”。该法建立了一个新的监管计划，允许对被指定为“突破性疗法”的产品进行快速审查。如果某一产品单独或与一种或多种其他药物一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破性疗法。初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一名跨学科项目负责人；并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。亚细亚

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的药物，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。fda根据具体情况确定，与其他可用的治疗方法相比，拟议中的药物是否意味着一个重大的进步。有证据表明，在治疗某种疾病、消除或大幅减少一种限制治疗的药物反应、有记录地提高患者的依从性、可能导致改善严重后果的情况下，以及在新的人群中有安全和有效的证据，都可以说明显著的改善。优先指定的目的是将总体注意力和资源用于评估这类应用程序，并将FDA对营销应用采取行动的审查时钟目标从10个月缩短到6个月。对于新的化学实体，即NCEs，审查时钟是在NDA分别以12个月和8个月的总时钟提交后开始的。

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优先审查凭单

PRV是FDA在批准销售申请时发给罕见的儿科疾病或热带疾病产品应用的保证人的凭证。代金券可转让给其他可能将其应用于NDAS或BLAS的赞助商。PRV使持有者有权指定根据“美国联邦食品、药品和化妆品法”第505(B)(1)条或“公共卫生服务法”第351条提交的单一人类药物申请符合优先审查的资格。FDA的优先审查可以加快营销应用程序的评审过程，将审查时间从正式接受该文件后的10个月缩短到正式接受该文件后的6个月。将PRV应用于营销应用并不能确保FDA批准营销申请，并且必须满足所有支持产品安全性和有效性的要求。

FDA对NDA的决定

根据FDA对NDA的评估和相关信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试、分析或信息，以便FDA重新考虑申请。这可能包括进行另一项或多项临床研究的要求。如果这些缺陷在国家药品监督管理局的重新提交中得到了FDA的满意，FDA将签发一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。

如果FDA批准某一产品，它可能会限制该产品使用的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施，要求进行批准后研究，包括第四阶段临床试验，以便在批准后进一步评估该药物的安全性，要求测试和监测项目来监测该产品商业化后的使用，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，这些都可能对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

核准后的要求和承诺

如果一种产品获得监管批准，其批准可能大大限于特定的疾病和剂量，或者使用的指征可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。此外，NDA批准的条件可能包括PMR或PMC研究的赞助协议，其目的是进一步评估药物安全和有效性，并可能需要测试和监督方案来监测已商业化的核准产品的安全性。这些可能包括额外的研究、登记、数据收集、分析和/或信息。

根据食品和药品管理局批准生产或分发的药物须受林业发展局的普遍和持续的监管，其中除其他外，包括与保存记录、定期报告、产品取样和分销、广告和宣传以及报告与该产品有关的不良经验有关的要求。在批准后，大多数被批准的产品，如添加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。此外，对任何销售产品和制造这类产品的机构，每年都有持续的用户费用要求，并对临床数据的补充申请收取新的申请费。

此外，制药商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向FDA和州机构登记其机构，并定期接受FDA和这些州机构的检查，以确保符合cGMP要求。对生产过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp的情况，并将报告和文件要求强加给保荐人和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。

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一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管制处方药产品在市场上的销售、标签、广告和促销。该条例除其他外，包括直接面向消费者的广告的标准和条例、关于未经批准的用途的通信、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的宣传活动。在产品候选人获得批准之前，禁止对产品候选人的安全或有效性进行宣传。经批准后，药品产品一般不会推广到未经FDA批准的用途，或者其使用方式与该产品的处方信息不一致。在美国，医疗保健专业人员通常被允许为这种用途开药，而这种药物在药品标签上没有描述过，也就是所谓的标签外用途，因为FDA没有对药物的使用进行监管。然而，FDA的规定对制造商的通讯施加了严格的限制，禁止推广标签外的用途。在非常具体的条件下，允许制造商就标签外信息进行非促销、真实和非误导性的交流，例如分发科学或医学期刊信息。此外，公司还可以宣传与处方信息相一致的信息，并有能力在FDA最近的一些指导下，就未经批准的药物或未经批准的药物使用的数据，主动与付款人的规定委员会成员交谈。然而，如果一家公司被发现推广了标签外的用途，它可能会受到FDA(司法部)不利的公共关系及行政和司法执法的制约。, 或卫生和公共服务部监察主任办公室以及州当局。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及在实质上限制一家公司推销或销售药物产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令改变或限制具体的促销行为。

此外，处方药产品和药品样品的分配受“处方药营销法”(PDMA)及其实施条例以及“药品供应链安全法”(DSCA)的约束，该法案规定了联邦一级处方药和处方药样本的分配和追踪，并为各州管制药品分销商规定了最低标准。“药品管理法”、其实施条例和州法律限制了处方药产品样品的分发，“药品和药品管制条例”要求确保在分销过程中追究责任，并查明和清除市场上的假冒伪劣和其他非法产品。

缩略新药在仿制药中的应用

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会制定了一项简化的监管计划，授权FDA批准含有与FDA先前根据NDAs批准的药物相同的活性成分并具有生物等效性的非专利药品。要获得非专利药品的批准，申请人必须向该机构提交一份简写的新药申请(ANDA)。ANDA是一份全面的意见书，除其他外，其中包括有关活性药物成分、生物等效性、药物产品配方、规格和稳定性以及分析方法、制造工艺验证数据和质量控制程序的数据和信息。ANDA是“缩写”，因为它们通常不包括临床前和临床数据，以显示安全性和有效性。取而代之的是，为了支持这些应用，仿制药制造商可能依赖于先前根据nda批准的药品(即参考上市药物)进行的临床前和临床测试。

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具体来说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现，在活性成分、给药途径、剂型、药物的强度和使用条件方面，非专利版与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药物具有“生物等效性”。根据法规，如果“药物的吸收率和吸收程度与所列药物的吸收率和吸收程度没有显着性差异”，则非专利药物与RLD具有生物等效性。在ANDA获得批准后，FDA在其出版物“经批准的具有治疗等效性评价的药物产品”(也称为“Orange Book”)中指出，该非专利产品是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为一种治疗性相当的非专利药物可以完全替代RLD。此外，通过实施某些州法律和许多健康保险计划，食品和药物管理局指定的治疗等价物往往导致在未得到处方医生或病人的知情或同意的情况下替代非专利药物。

根据Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到对RLD适用的非专利排他性期限到期为止。FDCA为一种含有新化学实体的新药提供了五年的非专利数据独占权。为了本条款的目的，一种新的化学实体，或NCE，是一种药物，它不含任何以前经FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。如果批准了这种NCE专卖权，则在五年期满之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款认证，在此情况下，申请人可在原产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的一项或多项新的临床调查(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并对批准申请至关重要，则FDCA还规定三年的独家性。这三年的独占期经常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药路线、组合或指示。如果满足新的临床调查的法定要求，含有以前批准的活性组分的药物产品将有三年的独家性。不像五年的NCE排他性，三年的专利授予并不阻止FDA接受ANDA寻求批准的非专利版本的药物，从批准之日起，原药物的产品。FDA通常会在产品被批准前不久做出关于数据排他性奖励的决定。

FDA必须建立对某些非专利药品的优先审查跟踪，要求FDA在八个月内审查一种药物的申请，该药品的批准药物列在“橙书”上，不再受到任何专利或监管豁免的保护，或者在FDA的药品短缺名单上。新立法还授权FDA加快审查“竞争对手非专利疗法”或非专利药品竞争不足的药物，包括在提交申请之前与药品赞助者举行会议或提供咨询意见。

Hatch-Waxman专利认证和30个月逗留

在NDA或其补充剂获得批准后，NDA保荐人必须向FDA列出每一项涉及申请人产品或已批准使用该产品的方法的专利。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在“橙书”上。当ANDA申请人向FDA提交其申请时，申请人必须就Orange手册中为参考产品列出的任何专利向FDA证明，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)节申请人依赖对已经批准的产品进行的研究，申请人必须就“橙色手册”中所列的任何核准产品的任何专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所作的相同。

具体而言，申请人必须就每项专利证明：

证明新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利，或证明这些专利无效或不能强制执行的，称为第四款认证。如果申请人不对所列专利提出质疑，或表示不寻求专利使用方法的批准，则在所有声称所述产品的所列专利均已过期(涉及申请人未寻求批准的迹象的专利使用方法除外)之前，该申请将不予批准。

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如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发送第四款认证通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、专利期满或有利于ANDA申请人的侵权案件裁决之日起30个月前。亚细亚

儿科研究与排他性

在美国，儿科排他性是另一种非专利营销独占性，如果获得批准，将在任何现有的监管专属条款中附加额外的六个月的营销保护，包括非专利和孤儿专有性。如果NDA赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面要求，这一六个月的独占性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的，相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能批准另一项申请。关于专利，6个月的儿科排他性期限不附加于ANDA或505(B)(2)申请人提交第四款专利认证的任何专利，除非NDA的发起人或专利所有者首先获得法院裁定该专利是有效的，并被拟议的产品所侵犯。

专利期限恢复与延长

声称新药的专利可以根据“哈奇-瓦克斯曼法案”获得有限的专利期限延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复五年。恢复期通常为IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，加上NDA提交日期到最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上。只有一项适用于经批准的药品的专利才有资格被延长，并且必须在该专利到期之前提交延期申请。涉及申请批准的多种药物的专利只能与其中一项批准相联系才能延长。美国专利和商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

美国境外药品的审查和批准

为了在美国以外市场销售任何产品，一家公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理药品的临床试验、营销授权、商业销售和分销。无论是否获得FDA对某一产品的批准，该公司都需要获得类似外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售该产品。批准程序最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，时间也可能更长。一国或一法域的监管批准并不能确保另一国或法域的监管批准，但一国或某一法域未能获得监管批准或拖延可能对其他国家或法域的监管进程产生不利影响。

欧盟临床试验批准

在欧洲联盟进行临床试验的要求，包括GCP，载于临床试验指令2001/20/EC、临床试验指令、GCP指令2005/28/EC或GCP指令。根据经修正的“临床试验指令”和“GCP指令”2005/28/EC，通过欧盟成员国的国家立法实施了欧洲联盟临床试验核准制度。根据这一制度，计划进行研究的每个欧盟成员国的主管国家当局必须批准。为此目的，临床试验申请(CTA)提交给正在进行临床试验的每个国家(或成员国)的当地主管当局，必须得到调查药品档案或IMPD的支持，以及临床试验指令和GCP指令及其他适用指导文件规定的进一步佐证信息。欧共体可随时修改和/或更新这些文件。此外，只有在主管伦理委员会对该国的临床试验申请发表了良好的意见之后，才能开始临床试验。

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2014年4月，欧洲联盟通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，或新的“临床试验条例”，该条例将取代现行的“临床试验指令”。为了确保整个欧洲联盟的临床试验规则是相同的，新的欧盟临床试验立法作为一项直接适用于所有欧盟成员国的条例获得通过。在欧洲联盟进行的所有临床试验都必须按照临床试验指令进行，直到新的临床试验条例生效为止。根据欧洲药品管理局(EMA)目前的计划，新的临床试验条例有望在2020年生效。不过，由新的临床试验规例生效之日起计，“临床试验指令”仍适用于：(I)在申请前提交的临床试验申请；及(Ii)如保证人选择采用旧制度，则在申请生效后1年内提交临床试验申请。

新的临床试验条例旨在简化和简化欧洲联盟对临床试验的批准。该条例的主要特点包括：通过单一入境点欧盟门户网站简化申请程序；为申请编写和提交一套单一文件，以及简化报告程序，以免赞助者分别向各机构和不同成员国提交大致相同的信息；统一的临床试验申请评估程序分为两部分(第一部分由所有有关成员国共同评估，第二部分由每个有关成员国单独评估)；严格规定评估临床试验申请的最后期限；根据有关成员国的国家法律，但在“临床试验条例”规定的总体时限内，道德委员会参与评估程序。

与美国一样，欧洲联盟也有类似的要求，要求在网上公布临床试验信息，在其他国家也是如此。

欧洲联盟的总理任命

2016年3月，EMA发起了一项名为“优先药物”的计划，以促进开发目前几乎没有或根本没有治疗的适应症的候选产品。该计划旨在鼓励在医疗需求未得到满足的领域发展药物，并加速评估在中央程序审查下具有重大创新意义的产品。来自中小型企业或中小企业的产品可能比大公司更有资格提前加入该计划。具有首要地位的产品候选人的保荐人获得了许多好处，包括但不限于，与EMA的早期和积极的监管对话，经常讨论临床试验设计和其他开发项目，以及一旦提交了档案，就加快了营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级疗法委员会(CAT)的专门机构联系人和报告员在最初的计划中被任命，以促进在EMA委员会一级对该产品的更多了解。启动会议启动这些关系，并包括一个多学科专家小组在环境管理协会，以提供指导的整体发展和管理战略。

营销授权

为了在欧盟监管体系下获得产品的营销批准，申请人必须按照集中或分散的程序提交营销授权申请(MAA)。中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对特定产品，包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿药品的产品、先进的治疗产品和用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化过程符合患者利益的产品，集中式程序可以是可选的。

根据集中式程序，在EMA设立的人用药品委员会(CHMP)负责对产品进行初步评估。CHMP还负责若干授权后和维护活动，例如评估现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，评估MAA的最长时间为210天，不包括时钟停止，申请人应就CHMP的问题提供补充资料或书面或口头解释。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，CHMP可能会给予加速评估。在这种情况下，环境管理委员会确保在150天内提出该委员会的意见。

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这种分散的程序适用于那些希望在欧盟各成员国销售产品的申请者，如果这些产品以前没有在任何欧盟成员国获得营销批准。分散程序规定由一个或多个其他成员国或有关成员国批准由申请人指定的一个成员国(称为参考成员国)执行的申请。根据这一程序，申请人根据相同的档案和相关材料，包括产品特征摘要草稿、标签草案和包装传单，向参考成员国和有关成员国提交申请。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草稿和相关材料草案。各有关成员国在收到参考成员国的评估报告和有关材料后90天内，必须决定是否批准该评估报告和相关材料。

如果一个成员国以可能严重危害公共健康为由无法批准评估报告和相关材料，则争议点将受到争端解决机制的制约，并可能最终提交欧盟委员会，欧盟委员会的决定对所有成员国都具有约束力。

在这一框架内，制造商可根据第2001/83/EC号指令第10(3)条寻求批准混合医药产品。混合应用在一定程度上依赖于参考产品的信息和数据，以及来自适当的临床前测试和临床试验的新数据。如果拟议的产品不符合非专利药品的严格定义，或者生物利用度研究不能用来证明生物等效性，或者在活性物质、治疗适应症、强度、药物形式或给药途径与参考药用产品相比发生变化时，这类应用是必要的。在这种情况下，测试和试验的结果必须符合经第2003/63/EC号指令修正的第2001/83/EC号指令附件所要求的数据内容标准。

混合药用产品应用程序在参考产品获准通过该程序销售时，可自动进入集中式程序。如果参考产品是通过分散程序授权的，如果申请人证明该药用产品构成重大的治疗、科学或技术创新，或授予该药物产品的社区授权符合社区一级病人的利益，则可根据中央程序接受混合申请。

营销授权只能授予在欧洲联盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)或“儿科条例”规定，在获得欧洲联盟的营销授权之前，申请人必须证明遵守了EMA儿科委员会批准的所有儿童调查计划或PIP中的所有措施，涵盖所有儿童群体子集，除非EMA批准了一项产品-具体的豁免、类别豁免或对一项或多项措施的推迟。PIP列出了生成数据的时间和措施，以支持正在寻求销售授权的药物的儿科适应症。PDCO可以允许推迟执行PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当这些数据不需要或不适当时，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品所针对的疾病或疾病仅发生在成人人群中，或者当该产品不代表对儿童患者现有治疗的重大治疗效益时。一旦在欧洲联盟所有成员国获得营销授权，并将研究结果列入产品信息，即使是否定的，该产品也有资格获得6个月的补充保护证书延期。对于孤儿指定的医药产品，市场专卖期为10年，延长至12年.

欧洲联盟的授权期和续延期

原则上，营销授权有效期为五年，并可在五年后根据欧洲环境管理局或相关欧盟成员国主管当局对风险-利益平衡的重新评估而延长授权。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效前六个月向欧盟成员国EMA或有关主管当局提供一份关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来采用的所有变体。一旦续签，营销授权的有效期是无限的，除非欧盟委员会或欧盟成员国的有关主管当局基于与药物警戒有关的正当理由，决定再延长一个五年的有效期。任何营销授权，如果不随后在欧盟市场(在集中式程序情况下)或在欧盟成员国市场上销售，而在授权后三年内交付销售授权，则不再有效。

欧盟的监管数据排他性

在欧洲联盟，欧洲联盟根据完全的营销授权申请(而不是依靠销售授权档案中现有数据为另一种以前核准的医药产品提供的销售授权申请)授权的创新医药产品有权享受8年的数据专属权。在此期间，申请批准这些创新产品的仿制药的申请人不能依赖为该创新医药产品提交的营销授权档案中所载的数据。创新的医药产品也有十年的市场份额。

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排他性。在这十年期间，这种药物的非专利产品不能投放到欧盟市场。如果在这十年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长至11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，以使创新者获得规定的数据排他性期限，另一家公司也可以销售该产品的另一种版本，如果该公司获得了基于MAA的营销授权，并有一套完整的独立药物测试、临床前测试和临床试验。

儿科研究与排他性

在向欧洲联盟提交营销授权申请之前，申请人必须证明符合EMA批准的PIP中包括所有儿童群体子集的所有措施，除非EMA已对PIP中包含的一项或多项措施给予特定产品豁免、类别豁免或延期执行。“儿科条例”规定了所有营销授权程序的相关要求。这一要求也适用于一家公司希望为一种已获授权的药品添加新的指示、药物形式或管理途径时。EMA的儿科委员会(PDCO)可能会对某些药物给予延期治疗，允许公司推迟开发用于儿童的药物，直到有足够的信息证明其在成人中有效和安全为止。如果不需要或不适合为儿童开发药物，例如只影响老年人口的疾病，PDCO也可以给予豁免。在提交MAA或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中所列的商定研究和措施。如果申请人在所有欧盟成员国获得营销授权，或获得欧洲委员会在中央程序中授予的营销授权，而对儿童人口的研究结果也包括在产品信息中，即使结果为否定，该药品也有资格通过延长补充保护证书的期限，再享受6个月的合格专利保护。

英国退欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。到目前为止，联合王国和欧盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。许多问题仍未解决，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国不会接受与欧洲联盟在监管方面的高度一致。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销许可方面的任何拖延，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国和/或欧洲联盟为我们的产品候选人寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

一般资料保护规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，须遵守欧盟通用数据保护条例(GDPR)，该条例于2018年5月25日生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求，在需要时获得个人数据所涉个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性，提供数据泄露的通知，以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据规定了严格的规则，并允许数据保护当局对违反“GDPR”的行为处以重刑，包括最高可处以2 000万欧元的罚款，或占全球年收入4%的罚款，以数额较大者为准。GDPR还赋予对数据主体和消费者协会采取行动的私人权利，以便向监督当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反“GDPR”所造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格的和时间密集型的过程，这可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变他们的商业惯例以确保完全遵守。

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药品覆盖、定价和报销

在美国和其他国家的市场中，为他们的病情而开处方治疗的病人和提供规定服务的提供者通常依靠第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状况存在很大不确定性。因此，即使产品候选人获得批准，产品的销售也将在一定程度上取决于第三方支付者，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和受管理的医疗机构，在多大程度上为该产品提供保险，并确定适当的报销水平。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方支付者对收费价格提出了越来越大的挑战，审查了医疗必要性，审查了医疗产品和服务的成本效益，并实施了管理成本的控制措施。第三方付款人可以将保险范围限制在核准清单上的特定产品上，也称为公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有产品。

为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销许可所需的费用。尽管如此，产品候选可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。第三方支付者不包括产品候选人的决定一旦产品获得批准，可能会降低医生的利用率，并对销售、经营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一名付款人为某一药品产品提供保险的决心并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，而且付款人的保险和报销水平可能因付款人而有很大差异。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。各国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使一家公司或其合作者获得市场批准的一种或多种产品获得优惠的承保范围和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和现任行政当局各表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品费用。例如，2018年5月11日，政府发布了降低药品价格的计划。根据这份行动蓝图，政府当局表示，卫生及人类服务部(HHS)会：采取步骤，终止制药商为不公平地保护垅断而利用规管及专利程序进行赌博；提供生物仿制药及仿制药，以促进价格竞争；评估将价格纳入制药商的广告内，以加强价格竞争；透过澄清保险公司与药物制造商之间分享资料的政策，加快取得新药的机会及降低新药物的成本；透过扩大医疗保险公司的结果付款及医疗资助，以更多地依赖以价值为基础的定价，以避免定价过高；致力给予D计划发起人更多与药物制造商谈判的权力；通过D部分计划审查哪些医疗保险B部分药物可以以较低的价格谈判，并改进B部分竞争性收购计划的设计；更新医疗保险的药品定价仪表板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止药剂师通知病人他们可以通过不使用保险而支付较少费用的“封口规则”；并要求D部分计划成员每年都得到一份计划付款报表。, 自掏腰包消费，药品价格上涨。此外，在2019年12月23日，政府公布了一项拟议的规则制定，一旦最后确定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。预计今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或增加定价压力。

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在美国以外，确保产品的充分覆盖和支付也涉及到挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的控制。与政府当局进行的定价谈判可以远远超出对一种产品获得市场监管批准的范围，并可能需要一项临床试验，将一种产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。进行这样一项临床试验的费用可能很高，并导致商业化方面的拖延。

在欧洲联盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定药物候选药物的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供选择，限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。欧盟成员国可以批准某一产品的具体价格，也可以采用直接或间接控制公司盈利能力的制度，将该产品投放市场。其他成员国允许公司自行确定产品价格，但监督和控制处方数量，并向医生发布限制处方的指导。最近，欧洲联盟许多国家增加了药品折扣，这些努力可以继续下去，因为各国试图管理医疗支出，特别是考虑到许多欧洲联盟国家面临严重的财政危机和债务危机。医疗保健费用，特别是处方药的下降压力已变得十分严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。各欧盟成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利。, 可以进一步降低价格。没有人能保证，对药品实行价格控制或报销限制的任何国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品进行有利的补偿和定价安排。

医疗卫生法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在获得营销许可的药品的推荐和处方中起着主要作用。与提供者、咨询人、第三方支付人和客户达成的协议受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、向医生报告付款情况、教学医院和其他医疗服务提供者、病人隐私法律和条例以及其他可能限制商业和/或金融安排的医疗法律法规的制约。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

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一些州的法律要求制药公司遵守制药业的自愿遵守准则，如“美国制药研究和制造商与保健专业人员互动守则”(PhRMA Code)。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。在过去几年中，联邦和州就药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖面和报销、政府管制以及美国医疗系统的其他改革提出了若干建议。

例如，美国和州政府继续提出和通过旨在降低医疗费用的立法。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括修改政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付。ACA中对我们潜在的候选药物很重要的条款包括：

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自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括：2011年“预算控制法”，其中除其他外，导致从2013年开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年生效；2012年“美国纳税人救济法”，其中除其他外，减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品候选人的价格，或任何此类产品候选人被规定或使用的频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府的药品项目报销方法。

自“反腐败法”颁布以来，为废除和取代该法的规定，出现了许多法律挑战和国会行动。例如，随着2017年12月22日总统签署的2017年减税和就业法案的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人必须携带最低水平的健康保险，这项规定在2019年不再生效。据国会预算办公室称，废除个人授权将导致到2027年美国保险人数减少1300万，保险市场的保费可能会上升。此外，2018年1月22日，总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了某些ACA规定的费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额对某些医疗保险供应商征收年费，以及对非豁免医疗设备征收医疗设备消费税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了ACA，从2019年1月1日起生效，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。国会可能会在下一届国会会议上考虑其他立法来取代ACA的内容。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本和不可缺少的特征，因此，由于这项授权作为减税和就业法案的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。现任政府和CMS均表示，该裁决不会立即生效，2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。现任政府最近代表上诉法院考虑到它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

政府当局亦已采取行政行动，破坏或延迟实施机场核心计划。自2017年1月以来，总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些规定，或规避“反腐败法”规定的某些医疗保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些条例，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司制定基准，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的aca风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们欠他们的。补偿缺口对第三方支付方的影响、ACA市场的生存能力、供应商以及潜在的我们的业务，目前还不清楚。

与对外贸易有关的法律

我们受各种联邦和外国法律的约束，这些法律规范着我们的国际商业惯例。这些法律包括“反海外腐败法”，其中禁止美国公司及其代表向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付、许诺或授权支付任何有价值的东西，以获取或保留业务，或以其他方式获得优惠待遇或影响以官方身份工作的人。在许多国家，我们经常接触的保健专业人员可能符合“反海外腐败公约”对外国政府官员的定义。此外，与我们的合作伙伴、合作者、合同研究组织、供应商或其他代理人的互动也可能涉及“反海外腐败法”。“反海外腐败法”还要求上市公司制作和保存准确的账簿和记录。

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并公平地反映他们的交易，并设计和维持一个适当的内部会计控制制度。遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，“反海外腐败法”在制药业提出了独特的挑战，因为在许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。制药公司向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致“反海外腐败法”的执法行动。

我们的国际业务也可以遵守其他国家的国家法律，例如“联合王国贿赂法”。2010年英国贿赂法。“英国贿赂法”适用于在英国“经营业务”的任何公司，不论犯罪行为发生在何处。“英国贿赂法”适用于公共和私营部门的贿赂活动，禁止提供旨在诱导或奖励受赠人“不当履行”职能的“好处”。一家公司未能阻止第三方为其提供贿赂，也可能构成犯罪。“英国贿赂法”规定的处罚包括对公司的潜在无限罚款和在某些情况下对公司官员的刑事制裁。

在我们正在进行临床试验的国家，例如巴西和俄罗斯，有当地的反贿赂和反腐败法律，其中许多法律也有可能受到严重的财政或刑事处罚。我们的临床试验操作也可能导致美国、英国或其他政府机构的执法行动。美国和其他地区也有贸易法，管制货物、货币、产品、材料、服务和技术的销售、购买、进口、出口、再出口、转让和装运。违反这些法律可能导致严重后果，包括巨额罚款。

其他条例

我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全的工作条件、生产惯例、环境保护、火灾控制以及危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律和条例可能会招致很大的费用。

员工

截至2019年12月31日，我们有360名员工，其中358人是全职员工.我们的雇员中没有一个是由任何集体谈判单位代表的。我们相信我们与员工保持着良好的关系。

可得信息

我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥第一街245号，马萨诸塞州02142。我们的电话号码是(617)871-2098.我们的网址是www.akebia.com。我们网站上的信息或可通过我们网站上的链接访问的信息不以参考方式纳入本表格(10-K.)。我们免费并通过我们的网站提供我们关于表10-K的年度报告、关于表10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告，以及根据1934年“证券交易法”第13(A)或15(D)条提交或提供的任何此类报告的任何修正案，这些报告在以电子方式提交或提供给美国证券交易委员会之后，将在合理可行的范围内尽快提供。

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第1A项.危险因素

我们的业务面临各种各样的风险和不确定性。额外的风险和不确定因素也可能成为影响我们业务的重要因素。我们目前不知道这些风险和不确定因素，或者我们认为这些风险和不确定性并不重要。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务报表和未来的增长前景可能会受到重大和不利的影响。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

自成立以来，我们蒙受了重大损失，预计我们将继续遭受重大损失，而且无法保证，如果有的话，我们何时会盈利或实现正现金流。

对医药产品开发和商业化的投资具有高度的投机性，因为它需要前期的资本支出，以及产品候选人无法获得营销批准或核准的产品不具有商业可行性的重大风险。自成立以来，我们已将大部分资源用于研究和开发，包括临床前和临床开发活动，并在合并或合并之后，Keryx生物制药公司或Keryx公司成为我们公司的全资子公司，商业化。我们主要通过出售股票、我们的战略合作以及合并后的产品收入和债务来为我们的业务提供资金。在合并之前，我们没有批准进行商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。我们目前没有盈利，自成立以来每年都有净亏损，其中包括截至2019年12月31日的年度净亏损2.797亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为7.941亿美元。我们不能保证什么时候，如果有，我们将变得有利可图。我们创造产品收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：

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我们预计在可预见的将来将继续发生重大开支和经营损失。我们未来净亏损的数额将在一定程度上取决于我们未来的支出速度，我们的财务状况将部分取决于我们从奥利夏获得的产品收入，如果获得批准，将取决于我们获得额外资金的能力。如果我们：

我们也可能被迫在我们的法律程序中花费大量资源，如第一部分第3项所述，法律程序，或今后由我们提出或针对我们的任何其他此类法律程序。

由于与药品开发和商业化有关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或数额。我们所遭受的净亏损可能在每个季度和一年之间都有很大的波动，因此，对我们的业务结果进行一次逐期的比较可能并不能很好地反映我们未来的业绩。在任何一个季度，我们的临床发展和我们的经营结果都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。

即使我们成功地获得了销售许可，并能够将Vadadustat商业化，我们也将继续承担大量的研发和其他开支，以开发和销售任何其他产品候选产品，以及与Aury峡、Vadadustat和任何其他可能获得营销批准的产品或产品候选人的持续商业化和售后需求相关的成本，包括那些可能在-许可或收购中的产品或产品。我们先前的损失和预期的未来损失已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们，或者如果我们认为有必要改变我们的制造流程或测试，修改或替换我们的研究规程，重复我们的任何临床试验，进行与目前预期不同或更大的研究，或者在完成临床试验或开发我们的任何产品候选产品方面有任何延误，我们的开支可能会超出预期。即使我们的产品候选产品被批准用于商业销售，我们预计将承担与商业化相关的大量成本。此外，如果我们可寻址的病人人数不像我们估计的那么大，管理当局批准的指标比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择、保险或报销、付款或治疗指导方针，我们的治疗人群缩小，那么我们的创收能力就会受到负面影响。尽管我们从奥利夏公司获得产品收入，并可能从销售产品和任何未来可能获得批准的产品候选人中获得收入，包括那些获得许可或收购的产品，但我们可能永远不会产生足够可观的收入，使之成为并保持盈利，而且我们可能需要获得更多的资金才能继续运营。

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为了实现我们的目标，我们将需要大量的额外资金。如果在需要时得不到这种必要的资金，就会迫使我们拖延、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物以及可供出售的证券价值为147.7美元。我们预计，在可预见的将来，我们将继续花费大量资金，继续奥利夏的商业化，如果获得批准，将开发和商业化防波堤，以及任何其他产品或产品的候选产品，包括那些可能已获得许可或收购的产品或产品。这些支出将包括与研究和开发有关的费用，可能获得营销批准和我们的产品制造，以及销售和销售产品，如果有的话。此外，可能会产生其他未预料到的费用，包括我们决定将某些因素纳入我们的开发方案。由于我们目前和预期临床试验的结果非常不确定，我们无法合理地估计成功完成产品候选产品的开发和商业化所需的实际资金数额。我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

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此外，我们预计在合并后作为一家更大的公司和作为一家上市公司继续承担更多的费用，包括任何必要的额外基础设施和资源，以支持我们从先前作为新兴增长公司的地位过渡。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发计划或任何未来的商业化努力。

我们预计，我们的现金资源和从MTPC收到1，500万美元的监管里程碑，假设在日本批准了Vadustat，将为我们目前的运营计划提供很好的资金，直到2021年。我们根据可能被证明是错误的假设作出了这些估计，我们可以比我们目前预期的更快地使用我们现有的资本资源。此外，我们的发展里程碑可能无法实现，我们可能得不到我们合作伙伴的预期资金，我们也可能得不到其他资金来源。如果和直到我们能够产生足够的产品收入，我们期望通过公共或私人股本或债务交易、我们的合作者的付款、特许权交易、战略交易或这些方法的组合来满足未来的现金需求。即使我们认为我们有足够的资金来进行我们目前或未来的经营计划，如果市场条件有利，或者我们有具体的战略目标，我们也可以寻求更多的资本。

任何额外的筹资努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化Aury峡、vadustat和任何其他产品或产品的能力产生不利影响。此外，我们可能得不到足够的额外资金，或以可以接受的条件，或根本不能在有需要时或以我们可以接受的条件，筹集足够的额外资金，我们可能要大大延迟、缩减或停止Aury峡、Vadadustat和任何其他产品或产品的发展或商业化。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们在与法尔马贡签订的贷款协议方面的义务可能会对我们的财务状况产生不利影响，并限制我们的业务。

我们与制药公司签订了一项贷款协议，或贷款协议，根据该协议，定期贷款总额为1亿美元，或定期贷款，分两批提供给我们。第一批8，000万美元于2019年11月25日结束，我们可以选择在2020年12月31日或之前提取第二批2，000万美元，但须符合惯例条件。关于我们在贷款协议下的义务的补充资料，见第二部分第8项-财务报表和补充数据-综合财务报表附注11。我们与制药公司签订的贷款协议包含适用于我们和我们子公司的肯定和消极契约，包括从2021年开始每年保持最低流动性门槛，以及从2020年第四季度开始每季度维持奥利夏最低净销售门槛。不遵守这些公约可能会导致贷款协议规定的违约。

如果由于违约事件，我们和某些子公司根据贷款协议承担的债务加速增加，我们可能没有足够的资金，或无法安排额外的资金来偿还债务或加速付款，而且制药公司可以寻求在担保贷款协议和Keryx的定期贷款担保方面强制执行担保权益，这可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

贷款协议允许在任何时候全部或部分自愿提前还款，但须支付预付保险费，并在特定日期前支付全部保险费。在控制权变更时，强制性预付条款要求我们预付未付本金、适用的预付保险费，并支付全部保险费和应计利息及未付利息。此外，我们在“贷款协定”方面的义务可能会产生其他重大的不利后果，其中包括：

任何这些因素都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大和不利的影响。

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筹集更多的资本可能会对我们现有的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们在不利的条件下将权利让给我们的产品和产品的候选者。

我们希望通过产品收入、公共或私人股本或债务交易、合作者的付款、特许权交易、战略交易或这些方法的结合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们的普通股股东的所有权将被稀释，我们的固定支付义务可能会增加，任何此类证券的权利可能高于我们的普通股，这些条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这些都会对我们的普通股股东的权利产生不利影响。如果有债务融资，可能涉及限制我们的业务并可能损害我们的竞争力的协议，例如限制我们承担额外债务、进行资本支出、宣布股息、获取、出售或许可知识产权的能力，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他业务限制。如果我们通过特许权使用费交易筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的投资组合和未来收入流的宝贵权利，并达成协议，限制我们的业务和战略灵活性。如果我们通过与第三方的战略交易筹集更多资金，我们可能必须在较早阶段这样做，否则是可取的。在任何这样的战略交易，我们可能需要放弃宝贵的权利，我们的产品和产品的候选人，未来的收入来源或研究项目，或授予许可的条件，对我们不利。如果我们不能在需要的时候筹集到额外的资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化的努力。, 或我们开发或获取的任何其他产品或产品候选人，或授予开发和市场产品候选人的权利，否则我们更希望开发和推销自己。

我们可能从事战略性交易，以获得资产、业务或产品、产品候选或技术的权利，或形成合作关系，或投资于可能损害我们的经营成果、稀释股东所有权、增加债务或导致我们承担重大费用的其他公司或技术。

作为我们业务战略的一部分，我们可以进行更多的战略交易，以扩大我们的投资组合并使其多样化，包括通过收购资产、业务或产品、产品候选人或技术的权利，或通过类似于合并以及我们的合作和许可安排的战略联盟或合作。我们可能找不到合适的战略交易，或在成本效益的基础上，或根本没有及时完成此类交易。此外，我们可能会将资源用于那些从未完成的潜在机会，或者我们可能错误地判断这些机会的价值或价值。即使我们成功地进行了一项战略性交易，我们也可能无法实现这种交易的预期效益，可能会产生额外的债务，或承担与此有关的未知或或有负债，并可能遭受与我们在此类交易中的投资有关的损失。将一家被收购的公司或资产并入我们现有的业务可能不成功，可能会扰乱我们目前的业务，需要雇用更多的人员和实施更多的内部系统和基础设施，并需要管理资源，否则将侧重于发展我们现有的业务。即使我们能够从战略交易中获得长期利益，我们的支出和短期成本也可能大幅增加，并对我们的流动性产生不利影响。上述任何一项都可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

此外，今后的交易可能带来许多业务、财务和法律风险，包括：

如果我们不能成功地管理任何我们可能参与的交易，我们开发新产品和继续扩大我们的投资组合并使其多样化的能力可能是有限的。

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与我们与Keryx合并有关的风险

我们可能无法实现我们与Keryx合并的预期利益，这些好处可能需要比预期更长的时间来实现，我们可能会遇到重大的整合困难和负债，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

2018年12月12日，我们完成了合并。不能保证我们将充分实现与合并有关的预期协同增效和成本节约，也无法保证这些好处将在预期时限内或根本实现。我们能否实现合并带来的预期利益，在很大程度上将取决于我们能否继续整合我们的业务和Keryx的业务，并实现预期的增长机会和协同效应。如果我们不能成功地整合这些业务，或无法及时整合这些业务，我们可能面临重大的不利影响，包括但不限于：(一)转移管理层和关键人员的注意力，并可能扰乱我们目前的业务；(二)员工的流失；(三)管理大公司的挑战，包括标准、控制、程序和会计及其他政策和赔偿结构方面的挑战；(四)实现预期成本节约的困难；(五)业务、财务状况或现金流的下降；(六)我们普通股的市场价格下降，(Vii)合并完成后与本公司有关的潜在负债、不利后果、增加的开支或其他问题。这些因素中有许多是我们无法控制的，其中任何一个因素都可能导致成本增加、预期收入减少以及管理时间和精力的进一步转移，这可能对我们的业务、财务报表和前景产生重大影响。

此外，在合并之后，我们已经开始负责Keryx的责任和义务，包括法律、金融、监管和合规方面的责任和义务，包括Aury峡的某些批准后监管要求和合作、许可、供应和制造协议下的义务。这些债务将导致我们增加成本和投资，如果我们低估了这些成本和投资的数额，或者如果我们未能履行任何此类义务，我们可能无法实现交易的预期效益。此外，由于合并和正在进行的整合，我们可能放弃或延迟追求其他的机会，可能已经证明有更大的商业潜力。

此外，将来可能会出现未知、或有或有其他负债或问题，而我们以前并不知道这些负债或问题的存在和(或)规模。任何此类负债或问题都可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

已经提出了对合并提出质疑的诉讼，今后可能会提出更多的诉讼。任何金钱损害或其他不利判断都可能对我们产生重大不利影响。

据称Keryx的股东正在提起集体诉讼，对与合并有关的披露提出质疑。此外，Keryx的一名股东根据“特拉华普通公司法”第220条对Keryx提出了申诉，该节要求检查Keryx的各种账簿和记录，据称是为了调查Keryx谈判和批准合并的“可能的不当行为”，以及Keryx董事会前成员的独立性(其中一些人是我们董事会的现任成员)。有关诉讼的进一步资料，见第一部分第3项.法律程序。由于合并而产生的其他诉讼可能会在将来提出。我们可能被迫花费大量资源为这些诉讼辩护，包括但不限于与Keryx和Akebia董事和官员的赔偿有关的费用，而这些诉讼无论结果如何，都可能对我们的声誉、股价和运营结果产生负面影响。此外，金钱损害或其他不利判断将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们的财务报表包括合并后的商誉和其他无形资产。这些资产今后可能在某些条件下受损。

截至2018年12月12日，合并为我们的财务报表增加了约3.847亿美元的商誉和确定的无形资产。我们确定存在的无形资产按其估计使用寿命摊销。根据公认的会计原则(GAAP)，我们每年或更频繁地使用某些减值指标，当有减值指标时，我们必须审查我们作为商誉公允价值和确定活的无形资产的公允价值的估计和假设。可能表明损害和有必要进行这种审查的条件包括，但不限于奥利夏的商业表现、我们无法执行我们的战略倡议，以及我们的市场资本化程度的恶化，使其大大低于我们的净账面价值。如果我们得出结论，商誉和/或确实存在的无形资产已受到损害，我们可能被要求承担与此类减值有关的实质性注销，任何此类注销都可能对我们未来的经营业绩和财务状况产生重大影响。

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与商业化有关的风险

我们的能力，成功商业化我们的产品，奥利霞，我们的后期产品候选人，vadadustat，如果获得批准，以及任何其他产品或产品的候选，包括我们的能力，以获得他们广泛的市场接受，是我们的业务成功的关键。

我们创造大量产品收入的能力将几乎完全取决于我们执行我们的商业化计划的能力、我们的产品Aury峡的市场采用程度、以及我们的产品Auryxiia的可用性和继续使用，如果我们的后期产品候选产品Vadadustat获得批准，我们将由医生、医院、透析诊所、批发商、病人和/或医疗支付者(包括政府支付人、消费者、管理护理机构、药房福利经理和药房)执行。如果我们不能成功地将Aury峡和Vadadustat商业化，如果获得批准，包括实现和保持适当的市场采纳水平，我们的盈利能力和未来的业务前景将受到不利影响。市场对奥利夏和任何其他可能获得批准的产品或产品的接受程度取决于其他一些因素，包括：

市场接受是我们创造大量产品收入的关键。此外，任何产品或产品的候选，如果获得批准和商业化，只能取得有限的市场接受或根本没有。如果我们的任何认可产品不被市场接受，达到我们预期的程度，我们可能无法产生产品收入，我们的业务将受到影响。

仿制竞争对手正在寻求对奥利夏仿制版的批准，一个或多个仿制药竞争者的进入市场将限制奥利夏的销售，并对我们的业务和经营结果产生不利影响。

虽然Auryxiia的组成和使用目前已被FDA的Orange图书中列出的15项已颁发的专利所宣称，但我们不能保证我们将成功地抵御试图使我们的专利无效或设计无效或无法强制执行或不被侵犯的第三方，或者在与第三方竞争中引入类似Auryxiia的通用产品或我们未来的任何产品。

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“Hatch-Waxman法案”允许申请人销售一种仿制药，该仿制药完全或部分依赖于FDA事先批准的专利商标名称药物，如果申请人在专利有效期届满前寻求销售其产品，并以商标药品为由，向新药物申请(NDA)的持有者提供申请商标药品的通知，称为第IV段认证通知。在引入通用竞争对手之后，为某一产品编写的处方中很大一部分可能会填充仿制版，从而导致品牌产品的销售损失。我们收到了关于缩写新药申请(ANDA)的第四段认证通知函，提交给FDA，要求批准Aury峡片剂(每片210毫克铁)的仿制版本，并就此类ANDA专利侵权提出了某些申诉，并与一名ANDA备案者达成了和解和许可协议。关于ANDAs、诉讼和和解的进一步信息，见第一部分，第3项。对奥利夏或我们未来任何产品的非专利竞争可能会对我们的销售、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

此外，执行或维护知识产权的诉讼是复杂的、昂贵的，涉及大量的管理时间。如果我们的橙色图书上市专利成功地受到第三方的挑战，并且一个仿制版的奥利夏获得批准和推出，奥利夏的收入可能会大幅下降，这将对我们的销售、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

如果我们无法保持销售、营销和分销能力，或无法与第三方签订附加协议，我们可能无法成功地将Aury峡、Vadustat或任何其他产品或产品的候选产品商业化，如果获得批准。

为了销售奥利霞，我们打算继续投资于销售和营销，这将需要大量的努力和大量的管理和财政资源。我们需要作出重大努力，特别是招聘具有医药产品销售和营销经验的个人。对具备这些技能的人员的竞争是非常重要的。

维持我们自己的销售、营销和分销能力存在风险，其中包括：

如果我们无法保持我们自己的销售、营销和分销能力，以及我们与第三方在销售、营销和分销方面的安排，或者我们未能与第三方达成销售、市场和分销的额外安排，或无法按照对我们有利的条件这样做，我们将无法成功地将Aury峡、Vadadustat或任何其他产品或产品的候选产品商业化。

保险范围和补偿可能是有限的，或无法在某些市场细分奥利夏，瓦杜特或任何其他产品或产品的候选，如果获得批准，这可能使我们难以销售任何核准的产品盈利。

任何核准产品的市场接受和销售在很大程度上取决于是否有足够的保险和从第三方付款人的补偿，并可能受到现有和未来的医疗改革措施的影响。政府当局、第三方付款人和药房福利管理人员(PBMS)决定其所涵盖的药品，并制定处方或实施其他机制，以管理产品的使用和确定报销水平。第三方付款人或PBM的覆盖范围和补偿可能取决于若干因素，包括确定某一产品的用途是：

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从政府或其他第三方付费机构获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗时且代价高昂的过程，可能要求我们为使用我们的产品向付款人提供科学、临床和成本效益方面的支持数据。在美国，有多个政府和私人第三方付款人，其医药产品的覆盖范围和报销水平各不相同，政府付款人开始偿还的时间取决于通过医疗共同程序编码系统分配代码的时间，该系统的代码是按季度分配的。在医疗保险范围内，由药房配发的口服药物，以及在医疗设施中使用的口服药物，其覆盖面和报销额可能因情况而异。医疗保险和医疗补助服务中心，或CMS，当地医疗保险行政承包商，医疗保险D部分计划和/或代表医疗保险D部分计划运作的PBM，可能对确定这类药物的医疗必要性，从而为不同的病人提供医疗保险负有一定的责任。不同的补偿方法可能适用，CMS在解释其在某些情况下的应用时可能有一定的酌处权。

作为一种口服药物，奥利霞仅属于D部分。2018年9月，CMS告知医疗保险D部分的赞助者，CMS不认为Auryxix仅用于治疗未进行透析的CKD患者的缺铁性贫血，或IDA指征。然而，CMS确实认为Aury峡是一种覆盖部分D的药物，当它被用于FDA批准的其他指示，控制CKD患者透析时的血清磷水平，或高磷血症的指示。因此，D部分的赞助者要求对所有奥利夏处方的医疗保险受益人事先授权，以确保奥利夏被用于D部分涵盖的指示。2019年10月15日，我们在美国马萨诸塞州地区法院对CMS和美国卫生和公共服务部(HHS)提出申诉，对CMS的决定提出质疑，即Aury峡将不再被医疗保险所涵盖，因为IDA指示和CMS的相关决定规定了Aury峡在高磷血症指示中的事先授权要求。2020年2月4日，法院驳回了我们的初步禁令请求。我们向第一巡回上诉法院提出了快速上诉，对地区法院拒绝我们的初步强制令的动议提出质疑。上诉目前正在审理中。如果我们未能为国际开发协会的指示获得D部分的保险，我们为这一指示将Aury峡商业化的能力将继续受到不利影响。虽然我们认为今天为奥利夏开出的D部分处方绝大多数是为了高磷症的适应症，因此将在事先授权的情况下继续列入D部分计划。, 先前的授权要求和CMS决定已经并可能继续对奥利霞的市场接受、高磷指示和IDA指示的销售产生不利影响，并最终影响处方的时间和数量以及奥利夏产品的收入，并可能影响医生的处方决定。由于合作医疗的决定，Aury峡对高磷指标和IDA指标的销售受到了负面影响，并可能继续受到负面影响。即使我们成功地推翻了CMS的决定，最初的决定对Aury峡的高磷指标和IDA指标的销售增长的负面影响仍将继续存在，尽管没有推翻CMS的决定会显着地减少。我们无法预测CMS的确定或事先授权的改变对我们的业务的未来影响，它们可能对我们的收入和未来业务的结果产生重大的不利影响。

药品的医疗补助费用也将因州而异。私人第三方支付者补偿政策也可能有所不同，可能与医疗保险报销方法相一致，也可能不一致。门诊处方药制造商可能需要根据政府保健计划或某些第三方付款者提供折扣或回扣，以获得这类产品的覆盖范围。

此外，我们可能需要与第三方付款人和(或)PBM签订合同，为我们的产品提供折扣或折扣，以获得有利的公式化地位。我们可能无法与此类第三方付款人或PBMs就商业上合理的条款达成协议，或提供足够的数据以获得有利的保险和补偿，原因有很多，包括与产品线更广泛的公司相比，我们可能处于竞争劣势。此外，第三方付款人、PBM和其他实体购买我们的产品可能会限制我们提高产品价格的能力，而不会产生额外的成本。我们不能确定我们的产品或我们未来的任何潜在产品都能得到覆盖范围或足够的补偿。即使我们获得任何认可产品的保险，第三方付款人也可能无法确定足够的补偿金额，这可能会减少对我们产品的需求，并促使我们不得不降低产品的价格。如果补偿是不可得的或有限的，我们可能无法使我们的某些产品商业化。

如果我们无法获得或保持与关键分销伙伴的合同，我们的业务可能会受到重大损害。

正如本年度10-K表截至2019年12月31日的年度报告所披露的，我们有四家分销商，弗雷森尤斯医疗保健公司、McKesson公司、红衣主教保健公司。而截至2019年12月31日，美国资源卑尔根药品公司的应收账款总额占我们应收账款总额的很大比例。如果我们不能及时或完全以优惠的条件与这些主要分销商保持合同，或者如果这些分销商的一项或多项业务做法或财务状况发生任何不利变化，或这些经销商的最终用户的处方做法或临床协议出现任何不利变化，这将对Aury峡公司的市场机会、我们的产品收入和经营结果产生不利影响。

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此外，如果Vadadustat获得批准，并被包括在一组透析服务的固定偿还模式中，我们将被要求签订合同，向特定的透析供应商，而不是通过分销商供应，我们认为这可能是一项挑战。透析市场是独特的，由两个供应商主导：DaVita公司或DaVita公司和Fresenius医疗保健公司，它们占美国透析人口的绝大多数。2017年5月，我们签订了一项许可证协议，该协议于2019年4月修订和重申，根据该协议，我们批准了Vifor(International)Ltd.，即Vifor制药有限公司(Vifor Pharma)，这是我们在美国批准的向弗雷森纽斯肾脏护理集团有限公司(FKC)和某些第三方透析组织或第三方透析组织出售Vadadustat的独家许可证。该许可证将在以下情况下生效：FDA批准用于患有依赖透析的CKD的成人患者因CKD导致贫血的Vadadustat，CMS确定Vadustat将使用过渡性药物附加支付调整(TDAPA)或TDAPA获得补偿的时间越早，并将其纳入捆绑偿还模式，以及Vifor制药公司的里程碑付款。根据与Vifor医药或Vifor协议的经修订的许可证协议，FKC和第三方透析组织没有义务在其诊所使用Vadustat。此外，即使FKC和第三方透析组织选择在其在美国的诊所使用杀毒剂, 由于CKD，他们不受限制使用其他治疗贫血的方法。Vifor协议限制我们直接向FKC或任何菲涅纽斯医疗机构北美和第三方透析组织的其他分支机构提供非法药物。“Vifor协定”并不限制我们与其他透析诊所，如DaVita签订供应协议；然而，这些透析诊所可能选择不与我们签订合同，购买非法武器，也可能选择与我们签订合同，以获得有限的毒物供应。如果Vadadustat获得批准，我们无法维护Vifor协议或与DaVita签订供应协议，我们的业务可能会受到重大损害。

尽管我们目前认为，Vadadustat，如果获得批准，将被偿还使用TDAPA，然后通过捆绑偿还模式偿还，如果Vadustat既没有根据TDAPA偿还，也没有捆绑偿还模式，那么Vifor协议将不会生效，患者将通过我们与第三方付款人谈判的合同进入Vadadustat，以偿还Vadadustat，这将受到上述风险和不确定因素的影响。此外，如果对TDAPA规则进行了更新，从而降低了过渡时期偿还或资格标准的依据，或者TDAPA被取消，那么我们的盈利能力可能会受到不利影响。

此外，如果获得批准，我们可能无法向透析服务提供商出售增值服务，如果CMS大幅度降低对透析服务的补偿水平，供应商选择使用替代疗法或与我们谈判他们的合同，我们可能会盈利。如果我们的生产成本增长快于偿还水平的增加，我们的盈利能力也可能受到影响。通过政府和私人保险计划对我们的产品进行充分的保险和报销，对于我们获得市场营销批准的任何产品的耐心和提供者的接受来说，都是至关重要的。

Aury峡、Vadadustat或任何其他产品或产品候选人的成功商业化，如果获得批准，部分将取决于第三方付款人和政府当局在多大程度上确定适当的偿还水平和定价政策。

第三方支付者越来越多地试图通过限制新药的覆盖范围和报销水平来控制医疗成本。因此，对于第三方付款人是否和多少将提供新批准的药品，这将对药品的定价造成下行压力，这方面存在很大的不确定性。成本控制措施可能会降低任何药物的覆盖率和支付水平，进而降低我们能够收取的价格和/或我们的销售量。某些第三方付款人要求预先授权，甚至拒绝提供对Aury峡的偿还，而其他人将来可能会这样做，涉及Aury峡、Vadustat和我们的任何其他产品或产品候选人。此外，在非透析患者群体中，某些第三方支付者需要某种形式的事先批准才能管理因CKD引起的贫血，并且类似的事先授权可能适用于HIF-PHI类，用于治疗非透析患者群体中因CKD引起的贫血。如果我们不能在广泛、及时或令人满意的基础上得到第三方付款方的偿还批准，我们的业务就会受到重大的不利影响；如果偿还要求过于广泛或限制性，事先授权要求过于宽泛；或者如果偿还不能维持在令人满意的水平，或得到事先授权。我们无法预测私人或政府付款人将采用的覆盖范围或补偿方法的所有变化。

此外，在一些国家，包括欧洲联盟成员国或欧盟，处方药的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的营销批准。此外，各国政府和其他利益攸关方可能对价格和补偿水平施加相当大的压力，包括作为控制费用措施的一部分。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。各欧盟成员国使用的参考定价和平行分配，或低价与高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格，在某些情况下，从金融角度看，某些市场的商业化是不可行或不利的。在一些国家，我们或我们的合作者可能需要进行临床试验或其他研究，将我们的产品和/或我们的产品候选品的成本效益与其他可用产品进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或政府当局公布折扣可能会对价格或补偿水平造成进一步压力。如果我们的产品得不到偿还，或在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平上，我们的产品和/或产品候选产品的商业推出可能会推迟很长一段时间，我们或我们的合作者可能根本不会在某个国家推出，我们可能无法收回我们对一个或多个产品候选产品的投资，而且可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

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最近，美国公众和政府对药品定价进行了相当多的审查，并提出了解决药品高成本问题的建议。最近还有几项解决药品成本问题的州立法努力，这些努力通常侧重于提高药品成本方面的透明度，或限制药品价格或价格上涨。在联邦或州一级通过新的立法可能会影响对我们的产品候选人的需求或定价，如果获得批准，可能会削弱我们为我们的产品确定我们认为公平的价格的能力，最终如果我们的产品获得批准，我们的收入就会减少。

我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药的开发和商业化具有很强的竞争力，并受到迅速而重大的技术变革的影响。我们未来的成功取决于我们在产品和产品的开发和商业化方面展示和保持竞争优势的能力。我们的目标是继续商业化奥利霞，开发和商业化的新产品，具有更好的功效，方便，耐受性和/或安全性。在许多情况下，我们商业化的任何核准产品都将与现有的、市场领先的产品竞争.

奥利霞正在美国高磷市场与其他FDA批准的磷酸盐结合剂(如雷纳格尔)竞争。^®(盐酸塞弗勒姆)和伦维拉^®(碳酸塞韦勒姆)，均由genzyCorporation(赛诺菲的全资子公司)phoslo销售。^®和Phoslyra^®(醋酸钙)，由北美弗雷森纽斯医疗公司销售，福斯瑞诺^®(碳酸镧)，由Shire制药集团公司和Velphoro公司销售^®(蔗糖氧化铁)，由菲森纽斯医疗北美市场，以及非处方药碳酸钙产品，如TUMS。^®以及铝、镧和镁等金属的选择。上面列出的大多数磷酸盐结合剂现在也以通用形式提供。此外，还在开发其他代理程序，包括OPKHealthInc.的Alpharen。^™ 平板电脑和Ardelyx公司的tenapanor，这可能会影响Aury峡的市场。

奥利霞在美国的IDA市场上与非处方药口服铁、硫酸亚铁、其他处方口服铁制剂(包括葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁和多糖铁复合物)以及包括费拉希姆在内的四种铁制剂竞争。^®(阿罗莫托尔注射液)，维诺费尔^®(蔗糖铁注射液)，铁氧体^®(葡萄糖酸铁钠配合物在蔗糖注射中)，注射器^®(羧麦芽糖铁注射液)^®(柠檬酸焦磷酸铁)。

此外，其他治疗IDA的新疗法可能会影响Aury峡的市场，例如盾疗法的Feraccru。^®(麦芽糖铁)，在欧洲可供IDA和Accrufer使用^®(麦芽铁)，在美国被批准用于开发协会。

此外，如果我们的竞争对手开发和销售比奥利夏更便宜、更有效或更安全的产品，奥利霞的商业机会可能会减少或消失。其他公司在临床前或临床开发的各个阶段都有产品候选产品，以治疗我们正在销售的Aury峡疾病的疾病和并发症。

如果Vadadustat获得批准并在商业上投放市场，竞争药物可能包括Epogen。^®(Epoetin Alfa)和Aranesp^®(达比泊汀·阿尔法)，均由安进(Procrit)商品化^®(Epoetin Alfa)和Eprex^®(Epoetin Alfa)，分别由美国和欧洲的强生公司(Johnson&Johnson)和米尔塞拉公司(Mircera)商业化。^®(甲氧基聚乙二醇-环氧素β)，由Vifor制药公司在美国和罗氏控股有限公司在美国以外的商业化。我们还可能面临潜在的新贫血疗法的竞争。有其他几个HIF-PHI产品在不同发展阶段的贫血迹象，可能是直接竞争，如果和何时他们被批准和商业推出。这些候选人正在由FibroGen、日本烟草国际、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司和拜耳医疗公司(Bayer HealthAG)等公司开发。FibroGen公司及其合作伙伴Astellas制药公司。和阿斯利康公司，目前正处于全球第三阶段的临床开发，其产品的候选产品，roxadustat。该产品已在日本用于治疗透析患者的CKD贫血，在日本用于治疗DD-CKD，并用于治疗非透析患者(NDD-CKD)的CKD贫血。FibroGen公司宣布，FDA已经完成了对DD-CKD和NDD-CKD的NDA的备案审查，并设定了一项处方药用户费用法案的日期为2020年12月20日。他们表示，他们预计Astellas将在2020年第二季度向欧盟(European Union，简称MAA)提交营销授权申请。葛兰素史克公司目前正处于其产品候选产品daprodustat的全球第三阶段临床开发中。日本烟草国际公司和拜耳医疗公司目前正在日本开发其产品候选产品的第三阶段。葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司和日本烟草国际公司(Japan烟草国际)已经提交了NDAs，用于在日本治疗肾性贫血。此外, 某些公司正在为肾脏相关疾病开发潜在的新疗法，这种疗法可能会降低可注射的ESA的利用率，从而限制市场潜力，如果这些药物获得批准并投入商业使用的话。其他新疗法正在开发中，用于治疗包括肾性贫血在内的可能影响贫血治疗市场的疾病。

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生物相似是一种生物产品，它是通过证明它与现有的、FDA批准的品牌生物产品高度相似而获得批准的。现有的品牌生物产品的专利必须在某一特定市场过期，然后生物相似产品才能进入该市场，而不会因专利侵权而被起诉。此外，生物相似产品的申请直到现有的品牌产品在生物制剂许可申请(BLA)下获得批准12年后才能得到FDA的批准。可注射的欧空局环氧锡阿尔法的专利已于2004年在欧盟过期，其余专利于2012年至2016年在美国过期。由于可注射的环境协定是生物产品，如果我们能够获得批准并在商业上推出我们的产品，将向美国可注射的ESA市场引进生物相似物将构成对防爆器的额外竞争。几种可注射的ESA的生物相似版本可在欧盟出售。在美国，辉瑞(Pfizer)的生物相似版本的可注射型ESAs，Retacrit^®(Epbx)，于2018年5月获得FDA批准，并于2018年11月推出。

我们的许多潜在竞争对手的财力、制造、营销、药物开发、技术和人力资源都远远超过我们。特别是大型制药公司，在临床试验、获得市场批准、招聘病人和制造药品方面有丰富的经验。安进(Amgen)、罗氏(Roche)等大型老牌公司在治疗肾病的药物产品市场上展开竞争。特别是，这些公司在进行临床前测试和临床试验、获得营销批准、大规模生产这类产品和销售经批准的产品方面有更多的经验和专门知识。这些公司的研究和营销能力也比我们大得多，它们还可能拥有已获批准或处于后期开发阶段的产品，并在我们的目标市场上与主要公司和研究机构作出合作安排。老牌制药公司也可能投入巨资，以加速新化合物的发现和开发，或在许可范围内开发新化合物，从而使我们正在开发的候选产品变得过时。规模较小和其他早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能在我们之前或比我们更有效地获得专利保护和/或市场批准，或发现、开发和商业化有竞争力的产品。如果我们不能有效地与潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和业务也会受到影响。

里奥纳在日本的商业化以及我们目前和今后在美国境外开发和商业化我们的产品和产品的潜在努力使我们面临着与国际业务有关的各种风险，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。

我们的日本子公司，日本烟草公司，或JT，及其子公司Torii制药有限公司，或Torii，将日本柠檬酸铁水合物的商标名称Riona商业化，作为改善CKD患者高磷血症的口服治疗，包括日本的DD-CKD和NDD-CKD。我们还授予大冢制药有限公司，或大冢，在欧洲，中国和某些其他市场商业化的独家权利，但须经市场批准。在日本和亚洲的某些其他国家，我们授予三菱Tanabe制药公司(MTPC)独家的权利，使Vadustat商业化，但须经市场批准。我们还在进行全球第三阶段的发展，以治疗因CKD引起的贫血，MTPC正在日本开展开发工作。2019年7月，MTPC向日本卫生、劳动和福利部提交了一份日本新药物申请(JNDA)，要求其生产和销售Vadustat，作为治疗CKD所致贫血的一种方法。由于这些活动和其他活动，我们在美国境外开发和商业化我们的产品和产品时面临或可能面临更多风险，包括：

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这些因素中的任何一个都可能单独或作为一个整体对我们的业务和经营结果产生重大的不利影响。如果我们继续扩大商业化努力，我们可能会遇到新的风险。

与Vadustat临床开发相关的风险和我们的其他产品候选人

除了奥利夏之外，我们将继续在很大程度上依赖于我们的产品候选者，Vadadustat的成功，它目前正处于第三阶段的开发中。临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们将承担额外的费用，并可能在完成或最终无法完成的开发和商品化的任何其他产品的选择。

药物开发失败的风险很高。我们目前只有一个商业产品，奥利夏，和一个产品的候选者，vadadustat，在临床发展，我们在很大程度上依赖于奥利夏的成功商业化和成功的临床开发，营销批准和商业化，这可能永远不会发生。在获得销售任何产品候选产品的市场许可之前，我们必须完成临床前的开发，并进行广泛的临床试验，以证明我们的产品候选产品在人体内的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年才能完成，其结果本身就不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生故障。此外，我们的产品候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，而临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其产品候选产品的市场认可。这是不可能预测什么时候，或如果我们的任何产品候选人将证明有效或安全的人，或将获得营销批准。

我们可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得或维持市场认可或将产品候选产品商业化的能力。我们的临床试验可能需要比目前预期的更长的时间完成，或可能被推迟、中止、需要重复、过早终止或由于各种其他原因而无法成功地证明安全性和/或有效性，例如：

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如果我们无法成功地完成对我们的产品候选人或其他研究的临床试验，如果这些试验和研究的结果不是肯定的或只是适度的阳性，或者如果由于效能或安全原因而对有关情况感到关切，或者如果发生上述任何因素，则可能发生以下情况：

我们的产品开发成本也将增加，如果我们在临床前和临床开发或获得必要的营销批准的延迟。我们的临床前研究或临床试验可能需要重组，或者没有按时完成，或者根本没有完成。重大的临床前或临床试验延迟也可以缩短任何时间，在此期间，我们可能有专有权使我们的产品候选产品商业化，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场。这可能会损害我们成功地将产品候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

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我们可能会发现很难将病人纳入我们的临床研究，这可能会延迟或阻止我们的产品候选产品的临床研究。

确定和合格的病人参与我们的产品候选人的临床研究是我们成功的关键。我们临床研究的时机在一定程度上取决于我们能以多快的速度招募病人参与测试我们的产品候选人。患者可能不愿意参加我们的临床研究，因为我们担心目前的护理标准、竞争产品和/或其他调查剂所观察到的不良事件，在每种情况下，都有相同的适应症和/或类似的病人群体。此外，目前正在接受目前标准护理或竞争产品治疗的患者可能不愿意参加一种研究药物的临床试验。最后，对临床试验场所的竞争可能会限制我们接触适合研究Vadadustat和任何其他产品候选人的病人。因此，招募病人和进行研究的时间表可能会被推迟。这些延迟可能导致增加成本，推迟我们的产品开发，或完全终止临床研究。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的病人，或那些具有所需或期望特征的患者，以便及时完成我们的临床研究。病人登记受到许多因素的影响，包括：

如果我们不能招收足够数量的符合资格的病人参加监管机构要求的临床研究，我们可能无法开始或继续进行临床研究。如果我们难以接纳足够的病人按计划进行我们的临床研究，我们可能需要延迟、限制或终止正在进行或计划进行的临床研究，而任何一项研究都可能对我们的业务造成重大的不良影响。

我们可能无法在美国以外的一些司法管辖区进行临床试验。

我们和我们的合作伙伴目前期望在美国以外的市场(包括欧盟)寻求Vadadustat的销售批准，用于治疗因CKD引起的贫血。我们的合作伙伴MTPC于2019年7月在日本提交了一份用于治疗因CKD引起的贫血的JNDA。我们在美国以外的任何国家成功开展、注册和完成临床研究的能力，在美国以外的司法管辖区开展业务所特有的许多额外风险包括：

从美国进行的研究中获得的数据可能不被EMA、PMDA和美国以外的其他监管机构所接受。此外，某些法域要求从本国进行的研究中获得数据，以便在该国获得批准。例如，在日本，MTPC实施了一项第三阶段的“破坏者”计划，这与我们的全球第三阶段的“破坏者”计划是分开的。

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如果我们或我们的合作伙伴难以按计划在美国以外的司法管辖区进行临床研究，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划进行的临床研究，其中任何一项研究都可能对我们的业务产生重大不利影响。

临床前和临床研究的阳性结果并不一定能预测未来任何临床研究的结果。

临床试验费用昂贵，可能需要许多年才能完成，其结果本身就不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生故障。临床前研究的成功可能不能预测临床试验期间人类的类似结果，早期或小型临床试验的成功结果可能不会在后期和较大的临床试验中复制，而正在进行的临床研究的成功中期结果可能不能表明在这些研究完成后取得的结果。例如，迄今为止，我们令人鼓舞的临床前和临床结果并不能确保今后任何临床试验的结果都会显示出类似的结果。我们的全球Vadadustat第三阶段发展计划登记了更多的病人，并将治疗患者的时间比我们以前的试验长，这将导致更大的可能性，不良事件可能会被观察到。由于这些和其他方面的差异，我们的全球第三阶段的发展计划和我们以前的试验，我们的积极结果，从临床前和临床研究，可能不会复制在我们的全球第三阶段的发展计划，我们的价值。许多生物制药行业的公司在早期发展取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能面临类似的挫折。如果我们正在进行的或今后的临床试验的结果在疗效方面是不确定的，如果我们没有达到具有统计意义的临床终点，或者如果存在安全问题或不良事件，我们可能会被阻止或延迟获得对vadadustat或任何其他产品候选产品的营销批准。

我们可能无法成功地识别、获取、发现、开发和商业化更多的产品或产品，这可能会损害我们的增长能力。

尽管我们继续将大量精力集中在Aury峡的商业化以及Vadustat的开发和潜在商业化上，但我们长期增长战略的一个关键因素是获得、开发和/或销售更多的产品和产品。确定产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了产品候选人。我们的研究和开发项目最初可能会显示出希望，但由于许多原因，包括以下原因，我们无法为临床开发或商业化提供产品候选产品：

如果这些事件中的任何一个发生，我们可能被迫放弃我们的研究和开发的努力，我们的一个或多个项目，或者我们可能无法确定，发现，开发或商业化更多的产品候选人，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

由于我们的财政和管理资源有限，我们把重点放在研究项目和特定指标的产品候选人上。因此，我们可能放弃或延迟对其他产品候选人的机会的追求，或为了后来证明具有更大的商业潜力或更大的成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

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由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖其他制药和生物技术公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可产品或技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择和获得有前途的产品候选人和产品的能力。提出、谈判和实施许可证或获得产品候选或核准产品的过程是漫长而复杂的。其他公司，包括一些拥有更多财务、营销和销售资源的公司，可能会与我们竞争一种产品候选产品或经批准的产品的许可或收购。我们的资源有限，无法识别和执行第三方产品、企业和技术的收购或许可，并将其整合到我们目前的基础设施中。

此外，我们可能会将资源用于从未完成的潜在收购或授权机会，或者我们可能无法实现这些努力的预期效益，例如，在合并方面。我们获得的任何产品候选产品在商业销售前都可能需要额外的开发工作，包括FDA、EMA、PMDA或其他监管机构的广泛临床测试和批准，或者批准后的测试或其他要求(如果批准的话)。所有产品候选人都容易面临药品开发中典型的失败风险，包括产品候选人不足以安全和有效地获得监管当局批准的可能性。此外，我们不能保证，我们开发或批准的任何产品，我们获得的产品将是有利可图的，达到市场接受与否，不需要大量的营销后临床试验。

因此，我们不能保证能够为我们的产品候选人确定更多的治疗机会，或获得或开发合适的潜在产品候选人或经批准的产品，这将对我们未来的发展和前景产生重大的不利影响。我们可能会把我们的努力和资源集中在潜在的产品候选人或其他最终被证明是不成功的项目上。

Auryxiia、vadadustat或任何其他产品和产品候选品可能会造成不良副作用，或具有其他延迟或限制其商业潜力的特性，或者在我们的产品候选产品的情况下，阻止它们的营销审批。

我们的产品或产品候选人或正在开发中的竞争商业产品或产品候选人使用共同的行动机制所造成的不良副作用可能导致我们或管理当局中断、推迟或停止临床试验，可能导致更严格的标签，或导致FDA或其他监管当局推迟、拒绝或撤销市场批准，并可能导致潜在的产品责任索赔。我们的临床试验结果可以揭示一个高度和不可接受的严重程度和发生率的副作用或意想不到的特点。

如果我们或其他人在获得营销批准之前或之后查明Aury峡、Vadadustat或任何其他产品或产品候选人所造成的不良副作用，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一件都可能阻止我们获得或保持市场认可，并最终阻止我们在市场上接受Aury峡、Vadadustat或任何其他产品或产品的候选产品，这会大大增加我们的成本，并可能严重影响我们成功地将Aury峡、Vadadustat或任何其他产品和产品候选产品商业化并产生收入的能力。

奥利夏治疗的患者和我们的临床研究中的患者都患有CKD，这是一种严重的疾病，增加了心血管疾病的风险，包括心脏病发作和中风，最终可能导致肾功能衰竭。许多CKD患者是有共同疾病的老年人，使他们容易受到重大健康风险的影响。因此，这些患者在参与我们的研究时发生不良事件，包括严重不良事件的可能性很高。

在我们的第一阶段和第二阶段的研究中，我们报告了不良事件。例如，在我们对因CKD引起贫血的非透析患者的2b期研究中，一位患有多种共病和伴随药物(包括氯酞酮)的患者发生了肝功能测试异常的严重不良事件，认为一例药物性肝损伤符合Hy‘s定律的生化标准，这可能与肝损害有关。严重的不良事件被认为是与瓦多特和任何其他产品候选人相关的，可能会对这些产品候选人的发展和我们的整个业务产生重大的不利影响。当我们收集更多的信息时，我们对产品候选产品先前临床试验中的不良事件的理解可能会随着我们收集更多的信息而发生变化，并且在未来的临床试验中可能会观察到

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在临床试验中，最常见的不良反应支持Aury峡在美国用于高磷血症的适应症，包括腹泻(21%)、变色粪便(19%)、恶心(11%)、便秘(8%)、呕吐(7%)和咳嗽(6%)。在高磷血症的临床试验中，最常见的原因是胃肠道不良反应(14%)。在临床试验中，最常见的不良反应支持美国Aury峡对IDA指征的批准，其中包括变色粪便(22%)、腹泻(21%)、便秘(18%)、恶心(10%)、腹痛(5%)和高钾血症(5%)。在IDA适应症的临床试验中，腹泻是导致呼吸暂停的最常见原因(2.6%)。

此外，任何经过营销后的临床试验，如果成功，都可能扩大使用奥利夏治疗的患者人数，或我们在目前适应症或患者群体内外获得或获得营销批准的任何其他产品，这些产品可能导致识别先前未知的副作用、增加已知副作用的频率或严重程度或检测意外的安全信号。此外，随着Aury峡和任何其他产品商业化，它们将被用于更大的患者群体和比临床研究更少严格控制的环境中。因此，监管部门、医疗从业者，第三方付款人或病人可能认为或得出结论，使用Aury峡或任何其他产品与严重的不良影响，破坏我们的商业化努力。

此外，如果我们或其他人发现以前未知的副作用，如果已知的副作用比过去更频繁或更严重，如果我们或其他人发现我们的产品或产品候选者的意外安全信号，包括Aury峡、Vadadustat，或任何被认为与Aury峡、Vadadustat或任何其他产品或产品候选者相似的产品或产品候选品，或如果认为上述任何一种情况在营销批准之前或之后发生过，则可能产生一些潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件都可能会延迟或阻止我们获得或维持市场认可，损害或阻止Aury峡的销售，或如果批准的话，会增加我们的开支，削弱或阻止我们成功地将Aury峡、Vadadustat或任何其他产品或产品的候选产品商业化的能力。

与我们产品候选产品的监管审批相关的风险

在美国以外的某些国家，我们可能会延迟获得或无法获得销售批准或报销，以获得非法销售或任何其他产品的候选产品。

美国以外的监管当局将要求遵守许多不同的要求。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及额外测试的要求，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。此外，在美国以外的许多国家，药品必须经批准才能在该国销售或销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也须经批准。林业发展局的批准并不能确保得到美国以外的管理或偿还当局的批准，而由美国以外的一个管理或偿还机构的批准并不能确保得到林业发展局或任何其他管理或偿还当局的批准。然而，未能在一个法域获得批准或偿还可能会对我们在另一个法域获得批准或补偿的能力产生不利影响。美国以外国家的营销审批过程可能包括与获得FDA批准有关的所有风险，在某些情况下还包括额外的风险。如果有的话，我们可能无法及时获得这种监管或报销批准。我们可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使我们的产品候选人在任何市场上商业化。此外，某些国家的优惠定价取决于若干因素，其中一些因素是我们无法控制的。

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此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。迄今为止，联合王国和欧洲联盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定纲要。许多问题仍未解决，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。如果在过渡时期结束之前没有达成贸易协定，可能会造成严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国不会接受与欧洲联盟在监管方面的高度一致。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销许可方面的任何拖延，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国和/或欧盟为我们的产品候选方寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

获准销售的产品受广泛的营销后监管要求的制约，可能受到营销后的限制或退出市场，如果我们不遵守监管要求，或者如果我们的产品或产品候选人遇到意外的问题，我们可能会受到处罚，如果他们中的任何一个被批准的话。

营销批准可能受到对产品可能销售的指定用途的限制或其他批准条件的限制，或者包含对可能昂贵的营销后研究和监视的要求，以监测产品的安全性和有效性，包括REMS，或注册或观察性研究。例如，在FDA批准Auryxiia的情况下，我们最初承诺FDA根据2003年的“儿童研究公平法”(PREA)对Aury峡进行某些批准后的儿科研究。关于我们高磷血症的适应症，我们承诺在2019年12月31日前完成批准后的儿科研究，并向FDA提交一份最终报告。关于我们的IDA指标，我们承诺在2023年1月之前完成批准后的儿科研究，并向FDA提交一份最终报告。我们不能保证我们能够及时完成这些研究并提交最后报告。例如，关于高磷症的适应症，我们没有在2019年12月31日前完成并提交儿科临床研究报告，我们收到了不符合PREA的通知。我们要求延长这一最后期限。如果我们不能成功地完成这些研究，我们将需要通知FDA，进行进一步的讨论，如果FDA发现我们没有遵守儿科研究的要求，它可能会提起诉讼，扣押或禁止出售Aury峡，这将对我们将Aury峡商业化的能力和我们从Aury峡产生收入的能力产生实质性的不利影响。此外，奥利霞的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存，以及我们获得监管批准的任何其他产品。, 将受到广泛和持续的监管要求的制约。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告，以及继续遵守cGMP和gcp的任何临床试验，我们进行后批准。

此外，FDA和其他监管机构对药品的批准后营销和推广进行了严格的监管，以确保药品的销售只针对经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。食品及药物管理局和其他监管当局对公司使用其产品的通讯施加严格限制，如果我们推销的产品超出其批准的标志或不符合批准的标签，我们可能会受到执法行动或因此类活动而受到起诉。违反与推广处方药有关的美国联邦食品、药品和化妆品法(FD&C Act)，可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗欺诈和滥用以及其他法律，以及州消费者保护法、保险欺诈法、第三方付款人诉讼、股东诉讼和其他诉讼。

在批准后发现批准的产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或与制造操作或工艺有关的不良事件，或不遵守监管要求，除其他外，可能导致：

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不遵守FDA、EMA、PMDA和其他监管机构关于安全监测或药物警戒的要求，也可能导致重大的经济处罚。

FDA的政策和其他监管机构的政策可能会改变，并可能颁布更多的政府法规。我们无法预测美国或其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府条例的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或无法保持遵守规章的规定，我们可能失去可能获得的任何营销批准，也可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

即使我们在第三阶段的研究中取得了良好的临床结果，我们也可能无法获得市场认可，或成功地将瓦杜特商业化，或者我们可能会经历重大延误，其中任何一项都会对我们的业务造成重大损害。

我们的产品候选人的临床试验，以及我们产品候选人的制造和销售将受到美国许多政府当局的广泛和严格的审查和管制，在其他国家，我们和我们的合作者打算测试和销售任何产品候选人。在获得任何产品候选产品商业销售的市场批准之前，我们必须通过广泛的临床前测试和临床试验，证明该产品的候选产品是安全有效的，可用于每个目标指示。这一过程可能需要很多年，市场的认可可能永远不会实现。在美国和其他法域正在开发的大量药物中，只有一小部分成功地完成了FDA和其他法域的营销批准程序并商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的发展项目，我们也可能无法成功地开发和商业化vadustat或任何其他产品的候选产品。

我们和我们的合作伙伴大冢，在得到FDA的批准之前，在欧盟，直到我们得到EMA的批准，或者在任何其他地区，直到得到这一管辖范围内的管理当局的必要批准，才允许在美国销售Vadadustat。MTPC是我们在亚洲的合作伙伴，未经PMDA或任何其他地区的批准，将不被允许在日本销售Vadadustat，除非获得该管辖范围内的监管机构的必要批准。作为获得Vadadustat市场批准的一个条件，我们必须完成第三阶段的研究以及FDA、EMA、PMDA或其他监管机构所要求的任何额外的临床前或临床研究。Vadustat在临床试验中可能不成功，也不可能获得市场认可。此外，即使在临床试验中取得成功，Vadadustat也可能得不到市场认可。

在美国和其他法域获得营销批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，通常需要多年时间，并取决于许多因素，包括监管当局的重大酌处权。即使我们的产品候选人在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成评审过程，或者我们可能无法获得市场营销批准。此外，批准一种药物并不能确保成功的商业化。例如，2015年9月23日，欧盟委员会(EuropeanCommission)或欧盟委员会(EC)批准了用于控制成人CKD患者的高磷血症。根据欧盟法律中的日落条款，欧盟委员会批准在欧盟的费克赛尔，除其他外，取决于我们在三年内开始销售费克赛尔；虽然我们成功地谈判了延长至2019年12月23日的期限，但我们没有在此日期之前开始销售费克赛尔，因此欧盟的费克赛尔批准已不再有效。

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如果我们的全球第三阶段的研究结果是积极的，我们计划申请在美国和其他地区的监管批准。在2020年2月，我们与Vifor制药公司签订了一项书面协议，即合同协议，涉及Vifor制药公司与第三方签订的协议，即购买FDA或PRV签发的优先审查Voucher，但须符合惯例的关闭条件，或购买PRV。虽然PRV使持有者有权优先审查NDA或生物制剂新药的许可证申请，这将目标FDA审查时间缩短到正式接受提交后6个月，但使用PRV并不能确保比根据常规FDA程序审批的产品更快或更快，而且无论如何也不能保证最终得到FDA的批准。此外，即使使用PRV可以更快地批准Vadadustat，也不会导致更快的Vadadustat商业化。欲了解与Vadadustat商业化相关的风险的更多信息，请参见“与商业化有关的风险”。此外，根据“合同协议”，我们将在PRV收购结束后的15个工作日内向Vima支付1000万美元。Vifor制药公司有义务保留PRV的所有权利，并保持PRV的有效性，直到我们和Vifor医药(A)达成一项明确的协议，规定Vifor医药将把PRV转让给我们，以便与我们计划的NDA一起使用，用于治疗透析依赖和不依赖透析的患者因CKD引起的贫血，或者(B)共同决定出售PRV并根据特定条件分享收益。我们可能不会与Vifor制药公司就将PRV分配给我们达成协议，即使我们这样做了。, 我们和Vifor制药公司可能会决定不使用PRV进行非法交易，而是转售。如果PRV以低于购买价格的价格转售，我们从转售所得收益中所占的份额将低于我们1 000万美元的供款。

此外，与我们正在为我们的产品候选人寻求市场批准的适应症的当前护理标准相关的安全关切可能影响FDA、EMA、PMDA或其他监管当局对我们正在开发的化合物的安全结果的审查。此外，政策或法规，或获得批准所需的临床数据的类型和数量，可能在产品候选人的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。这是可能的，vadustat和任何其他产品的候选人将永远不会获得营销批准。FDA可能会推迟、限制或拒绝批准Vadadustat或任何其他产品候选产品，原因包括：

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此外，类似的原因可能导致EMA或PMDA或其他监管机构延迟、限制或拒绝批准美国以外的任何其他产品候选产品。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者我们未能获得产品候选人的批准，我们的产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

与政府监管和合规有关的风险

我们有一个复杂的监管计划，需要大量资源来确保遵守。不遵守适用的法律可能会使我们受到政府的监督或政府的强制执行，可能导致昂贵的调查和/或罚款或制裁，或影响我们与FDA、SEC或EMA等关键监管机构的关系。

各种法律适用于我们，或可能以其他方式限制我们的活动，其中包括：

遵守这些和其他适用的法律和条例要求我们花费大量资源。如果不遵守这些法律和条例，我们可能会受到政府的调查、监管当局的执法行动、处罚、损害赔偿、罚款、重组我们的业务或实施临床拘留，其中任何一种都可能对我们的业务产生重大不利影响，并会导致成本增加和管理层注意力转移，并可能推迟或阻止产品候选产品的开发、监管批准和商业化，其中任何一种都可能对我们的业务产生重大不利影响。

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我们将承担重大责任，如果我们确定，我们正在推广任何“标签外”使用奥利霞或任何其他产品，我们可以开发，获取或许可，如果我们的任何活动确定违反联邦反Kickback法规。

医生被允许为与FDA或其他适用的监管机构批准的用途不同的药物产品开具处方。尽管FDA和其他监管机构不规范医生的治疗选择，但FDA和其他监管机构确实限制制造商就未经批准的药物用途进行沟通。公司不允许为未经批准的用途或以不符合FDA批准的标签的方式推广药物。对基于安全或效能的比较或优势索赔也有限制，但没有实质性证据支持。因此，我们不得在美国推广Auryxix，用于除高磷血症和IDA指示外的任何适应症，所有宣传要求必须与FDA批准的Aury峡标签一致。推广药品标签外是违反FD&C法案，并可能引起责任，根据联邦虚假索赔法，以及根据联邦和州的法律和保险法规。食品和药品管理局、司法部和其他监管和执法当局执行法律和法规，禁止推广标签外用途和推广尚未获得营销许可的产品，以及对药品进行虚假广告或误导性宣传。此外，有关处方药和处方药样品的分配和追踪的法律和条例，包括1976年“处方药销售法”和“药品供应链安全法”, 规定了美国联邦一级处方药和处方药样品的分配和追踪，并为各州管制药品分销商规定了最低标准。发现有不当推广标签外用途或以其他方式从事虚假或误导性推销或不当分销药物的公司将承担重大责任，包括民事和行政补救办法以及刑事制裁。

尽管对标签外促销有监管限制，fda和其他监管机构允许公司在某些情况下就其产品进行真实、非误导性和非促销性的科学交流。此外，在FDA最近的一些指导下，公司还可以推广与处方信息相一致的信息，并主动就未经批准的药物或未经批准的药物使用的数据与付款人的规定委员会成员进行交谈。我们打算按照所有适用的法律、监管指南和行业最佳做法，参与这些讨论，并与医疗保健提供者、付款人和其他群体进行沟通。尽管我们认为我们已经制定了一个强有力的合规计划和流程，以确保所有此类活动都以合法和符合规定的方式进行，但Aury峡是我们的第一个商业产品，因此，我们在商业化活动方面实施的合规计划仍然相对较新。

此外，如果一家公司的活动被认定违反了联邦反Kickback法规，这也可能导致根据“联邦虚假索赔法”承担责任，这种违法行为可能导致巨额罚款、刑事和民事补救，并将其排除在医疗保险和医疗补助之外。政府越来越重视制药业与医生、药房(特别是专业药房)和其他转诊来源之间的关系。常见的行业活动，如演讲者计划、保险援助和支持、与提供合作援助的基金会的关系以及与病人组织和病人的关系，正受到政府越来越多的关注。如果我们的任何关系或活动被确定违反适用的联邦和州反回扣法、虚假索赔法或其他法律或条例，公司和/或公司高管、雇员和其他代表可能会受到重大罚款和刑事制裁、监禁，并可能被排除在医疗保险和医疗补助之外。

最近推行监管改革的努力可能会限制FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，这可能会对我们的业务产生负面影响。

最近，已经采取了若干行政行动，包括发布若干行政命令，这些行动可能对林业发展局从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或在其他方面造成重大延误，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销应用程序来执行法规。2017年1月30日，发布了一项适用于包括林业发展局在内的所有执行机构的行政命令，其中要求，对于拟于2017年财政年度发布的每一份拟议规则制定通知或最后条例，除非法律禁止，否则该机构应确定至少两项应废除的现行条例。这些要求被称为“一对一”条款.这一行政命令包括一项预算中立条款，要求2017年财政年度所有新条例的总增量成本，包括已废除的条例，不得超过零，但在有限情况下除外。对于2018年及以后的财政年度，行政命令要求各机构确定法规，以抵消新监管的任何增量成本。管理和预算办公室信息和管理事务办公室于2017年2月2日发布的临时指导意见表明，“一对一”规定不仅适用于机构规章，而且也适用于重要的机构指导文件。很难预测这些要求将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

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遵守隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的费用和责任，或妨碍我们在全球收集和处理数据的能力，如果不遵守这些要求，我们可能会受到严重的罚款和处罚，这可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

全球范围内收集、使用、保护、分享、转让和其他处理信息的监管框架正在迅速演变，在可预见的将来很可能仍然不确定。在全球范围内，我们运作的几乎每一个管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，须遵守“全球环境政策审查”，该方案于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求，在需要时获得个人数据所涉个人的同意，向个人提供有关数据处理活动的信息，实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性，提供数据泄露的通知，以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并为临床试验患者和调查人员提供更详细的通知，从而增加了我们对在欧洲经济区内设立临床试验地点的赞助者的义务。此外，GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)传输个人数据规定了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验站点应适用于将个人数据从这些地点转移到那些被认为缺乏适当数据保护水平的国家的审查。, 比如美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不当收集或使用的个人信息，并(或)对违反“GDPR”的行为处以巨额罚款，这种罚款可高达全球收入的4%或2 000万欧元，两者以较大者为准，它还赋予数据患者和消费者协会向监督当局投诉、寻求司法补救和获得因违反“GDPR”而造成的损害的赔偿的私人权利。此外，GDPR还规定，欧盟成员国可制定进一步的法律和条例，限制个人数据的处理，包括遗传、生物测量或健康数据。亚细亚

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，遵守全球地质雷达的要求是严格和耗时的，需要大量资源和对我们的技术、系统和做法以及处理或转让在欧盟收集的个人数据的第三方合作者、服务提供者、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。与加强保护某些类型的敏感数据有关的GDPR和其他法律或法规的变化，如医疗保健数据或临床试验中的其他个人信息，可能要求我们改变我们的商业做法，建立更多的合规机制，可能会中断或推迟我们的发展、监管和商业化活动，增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的重大罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

此外，还有许多其他联邦和州法律，包括州安全违规通知法、州健康信息保密法以及联邦和州消费者保护法，管理个人信息的收集、使用和储存。例如，“消费者隐私保护法”于2020年1月1日生效，为消费者创造了新的个人隐私权(因为该词在法律中有广泛的定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。在我们进行临床试验的国家，如果不遵守这些法律，以及美国以外的地方法律，有关个人信息的隐私和安全，我们就会面临此类法律规定的罚款和处罚。即使我们没有决心违反这些法例，政府对这些问题的调查，通常也需要动用大量资源，并引起负面宣传，从而损害我们的声誉和业务。

我们与医疗提供者、医生和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗法律法规的制约，如果发生违反行为，这些行为可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者，医生和第三方付款人在Aury峡和任何其他产品的推荐和处方中扮演着首要的角色，我们获得了市场营销的批准。我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人达成的协议使我们面临广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规，这些法律和法规可能限制我们销售、销售和分销Aury峡和任何其他产品或产品候选人的业务或财务安排和关系，并为此获得营销许可。此外，我们可能受到透明度法律和病人隐私管理的联邦和州政府，以及在外国政府的政府，我们的业务运作。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

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由于这些美国法律的广泛性，以及它们在美国以外的法律，以及现有的法定例外和安全港的狭窄性，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。此外，最近的医疗改革加强了这些法律。例如，“卫生保健改革法”除其他外，修正了“联邦反Kickback法规”的意图要求。个人或实体不再需要实际了解法规或违反法律的具体意图。“保健改革法”还修订了“虚假索赔法”，因此，违反“反Kickback法”的行为现在被视为违反了“虚假索赔法”。

一些州的法律要求制药公司遵守制药业的自愿遵守准则，如“美国制药研究和制造商与保健专业人员互动守则”(PhRMA Code)。此外，一些州和地方法律要求在辖区内对药品销售代表进行登记。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，涉及大量费用。政府审查的一个潜在领域是联邦和州要求制药企业向政府提交准确的价格报告。由于我们计算适用的政府价格的过程和作出这些计算所涉及的判断涉及主观决定和复杂的方法，这些计算有可能出现错误和不同的解释。此外，它们还会受到适用的政府机构的审查和质疑，或潜在的Qui Tam投诉，这种审查有可能导致可能产生不利法律或财政后果的变化、重新计算或辩护费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及削减或重组我们的业务。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健项目之外。

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最近颁布和未来的立法可能会增加我们获得产品候选人的营销批准和商业化的难度和成本，并影响在美国或外国管辖区批准的任何产品的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售奥利霞和任何其他产品或产品候选人的能力，而我们对这些产品或产品的销售获得了市场营销批准。制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到立法举措的重大影响。目前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对FDA批准的任何产品(如Aury峡)的价格造成额外的下行压力。

在美国，2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”(MMA)改变了医疗保险涵盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人购买药品的医疗保险范围，并采用了一种新的报销方法，其依据是医生给药药品的平均销售价格。此外，这项立法规定了限制任何治疗类药物数量的权力。降低成本的倡议和该立法的其他条款可以降低我们获得的奥利霞和任何其他批准的产品的覆盖面和价格。虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的报销标准时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。因此，MMA造成的任何偿还额的减少都可能导致私人付款人的付款减少。

2010年3月，奥巴马总统签署了经2010年“卫生保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”，或统称为“ACA”，使其成为法律。在ACA对我们的业务具有潜在重要性的条款中，包括(但不限于)我们的商业化能力和我们为Aury峡获得的价格，以及我们的任何产品候选产品可能获得的、被批准出售的价格如下：

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改和规章。这些变化包括：2011年“预算控制法”，其中除其他外，导致每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，直到2029年，除非国会采取进一步行动，否则将继续有效；2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三至五年延长。此外，还提出了其他立法和规章方面的修改，但尚未通过。例如，2019年7月，HHS提议在肾脏卫生政策和补偿方面作出调整。任何新的立法或监管变化都可能导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们可能为Aury峡或任何产品候选人获得监管批准的价格，或奥利夏和任何此类产品候选产品的处方或使用频率。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了州和联邦立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府的药品项目报销方法。

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我们预计，这些医疗改革以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及对我们获得的任何核准产品的价格和/或医生因管理任何核准产品而得到的补偿水平造成的额外下行压力。补偿水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的产品被指定或管理的频率产生负面影响。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。

随着2017年减税和就业法案的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定的废除将于2019年生效，该条款要求大多数美国人必须拥有最低水平的健康保险。据国会预算办公室称，废除个人授权将使2027年美国保险人数减少1300万，保险市场的保费可能会上升。此外，2018年1月22日，总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了某些ACA规定的费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额对某些医疗保险供应商征收年费，以及对非豁免医疗设备征收医疗设备消费税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了ACA，从2019年1月1日起生效，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。此外，美国国会的每一个议院都提出了多项法案，旨在废除或废除和替换部分美国国会法案。虽然国会迄今尚未颁布这些措施，但国会可考虑其他立法，以废除和取代“反腐败法”的内容。

本届政府还采取行政行动，破坏或推迟实施“反腐败法”。自2017年1月以来，总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“反腐败法”的某些条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些条例，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司制定基准，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不必向第三方付款人支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款。补偿缺口对第三方支付人、供应商和潜在的我们业务的影响还不清楚。

此外，2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本和不可缺少的特征，因此，由于这项授权作为减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。现任政府和CMS均表示，该裁决不会立即生效，2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。现任政府最近向上诉法院代表，考虑到它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。在这些论点中，现任政府支持维持下级法院的判决。然而，在随后的一份文件中，美国司法部争辩说，ACA只应该在起诉的州而不是所有的州被废除。2019年12月18日，该法院确认下级法院的裁决，即“反腐败法”的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“反腐败法”的规定进行补充分析。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

处方药的费用也在美国引起了相当大的讨论，美国国会议员和现任政府已经表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这些费用问题。迄今为止，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和现任政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。包括允许医疗保险的措施D部分计划在医疗保险B部分下谈判某些药物的价格，允许一些州在医疗补助下协商药品价格，并取消低收入患者的非专利药品的费用分摊。

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具体而言，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和现任政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如，2018年5月11日，本届政府发布了一项降低药品价格的计划。根据这一行动蓝图，本届政府表示，HHS将采取步骤，结束制药商为不公平地保护垄断而对监管和专利程序进行的博弈，推进生物仿制药和仿制药，以促进价格竞争，评估药品制造商广告中是否包括价格，通过澄清保险商和制药商之间分享信息的政策，加快获得新药的机会和降低新药的成本，通过扩大医疗保险和医疗补助中基于结果的付款来避免定价过高，努力给予医疗保险D部分计划发起人与制药商更多的谈判权力，审查哪些医疗保险B部分药品价格可以由医疗保险部分D部分计划协商，改进医疗保险B部分竞争性收购计划的设计，更新医疗保险的药品定价仪表板以提高透明度，禁止医疗保险D部分合同，其中包括防止药剂师通知病人他们什么时候可以通过不使用保险支付较少的费用，并要求向医疗保险D部分计划成员提供一份年度计划付款明细表-口袋里的支出, 此外，在2019年12月23日，本届政府公布了一项拟议的规则制定，一旦最终确定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健项目。这些措施可能会降低对我们产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。

美国和外国政府的联邦和州立法机构很可能会继续考虑修改现有的医疗立法。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，这可能导致对奥利霞和我们获得营销批准或额外定价压力的任何产品的需求减少。我们不能预测将来可能采取的改革倡议，也不能预测已经通过的倡议是否会被废除或修改。政府、保险公司、管理下的保健组织和其他保健服务的付款人为控制或减少保健费用而继续努力，可能会对下列方面产生不利影响：

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订使用和处置这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们的雇员、承建商或顾问使用危险物料而引致污染或受伤，我们可能须为所造成的损害负上法律责任，而任何责任亦可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

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虽然我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险品而引致雇员受伤而引致的费用及开支，但这项保险未必足以应付潜在的责任。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和条例也可能导致大量罚款、处罚或其他制裁。

与我们对第三方的信赖有关的风险

如果与奥利夏有关的某些知识产权的许可人终止、修改或威胁终止与我们的现有合同或关系，我们的业务可能受到重大损害。

我们不拥有我们的产品的权利，奥利霞。我们已经批准和转授了Aury峡的权利，不管是专利还是其他，来自第三方Panion的专利，而后者又从Aury峡的发明者那里获得了Aury峡的某些权利。与Panion签订的许可协议，或Panion许可协议，要求我们满足发展里程碑，并对我们实施发展和商业化的尽职调查要求。此外，根据许可协议，我们必须支付专利使用费，并支付与许可相关的专利申请、起诉和维护费用。如果我们不及时履行我们的义务，或者如果我们违反了许可协议的条款，泛神就会终止协议，我们就会失去奥利霞的权利。例如，在宣布合并后，Panion书面通知Keryx，如果Keryx不能治愈Panion所指控的违规行为，Panion将于2018年11月21日终止许可协议，具体而言，Keryx未能利用商业上合理的最大努力将Aury峡商业化，使其在美国境外商业化。Keryx不同意Panion的主张，双方就解决这一争端进行了讨论。2018年10月24日，在合并完成之前，我们、Keryx和Panion达成了一项信函协议，即泛离子协议，根据该协议，Panion同意撤销任何和所有先前与许可协议有关的终止威胁或通知，并放弃终止许可协议的权利，因为我们违反了我们的义务，利用商业上合理的努力将Aury峡在美国境外商业化，直到各方根据“万安信协议”的条款对许可协议进行修正为止。, 完成合并后。在2019年4月17日，我们和Panion签订了一项对Panion许可协议的修正和重声明，该协议反映了与Panion信函协议条款相一致的某些修订。请参阅本年度报告表10-K中所载的合并财务报表附注4，以获得关于经修订的许可证协议的补充信息。即使我们加入了经修订的“泛神庙许可证协议”，也没有保证将来会不会有其他违反经修正的“特许协议”的情况或试图终止“泛神修正的许可证协定”的情况。

此外，如果泛神龙违反了它与发明人的协议，它向奥利霞授予了权利，它可能会失去它的许可证，这可能会损害或延迟我们开发和商业化Aury峡的能力。

有时，我们可能会与泛神殿产生分歧，或者会与它授权给奥利夏的发明人有分歧，比如协议条款或所有权，这些条款可能会影响奥利夏的商业化，可能要求或导致诉讼或仲裁，这将耗费时间和代价，可能会导致修改后的许可协议的终止，或者迫使我们就修改后的或新的许可协议进行谈判，而协议的条款不如原协议那么有利。此外，如果我们许可的权利的所有人和(或)许可人进入破产或类似程序，我们可能会失去奥利夏的权利，否则我们的权利可能会受到不利影响，这可能妨碍我们继续将奥利霞商业化。

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我们依靠第三方为我们的产品和产品候选人进行临床前和临床研究。如果他们不成功地履行他们的合同职责，遵守监管要求或在预期的最后期限之前，我们可能无法优化Aury峡的商业化，也无法获得市场批准或使Vadadustat或任何其他产品的候选产品商业化，我们的业务可能会受到很大的损害。

我们没有能力独立地进行临床前和临床试验。我们目前依赖并期望继续依靠第三方，如CRO、临床数据管理机构、医疗机构和临床调查员，开展我们目前和今后的临床研究和临床试验，包括我们的全球Vadadustat第三阶段发展计划。我们所依赖的第三方可能无法有效履行或终止与我们的接触，原因如下：

任何这些事件都可能导致我们的临床前和临床试验，包括批准后的临床试验，被延长、延迟、中止、被要求重复或终止，或者我们可能收到不附带名称的警告信，或者成为强制执行行动的对象，这可能导致我们无法及时获得Vadadustat或任何其他产品候选人的营销批准，或者根本没有保持对Aury峡或任何其他认可产品的营销批准，这些都会对我们的业务业务产生不利影响。此外，如果我们所依赖的第三方未能有效履行职责或终止与我们的接触，我们可能需要作出替代安排，这可能会大大推迟继续优化奥利夏的商业化，以及开发和商业化瓦多特和任何其他产品的候选产品。

即使我们不直接控制我们所依赖的第三方进行临床前和临床试验，因此不能保证他们满意和及时地履行对我们的义务，但我们仍有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的议定书、法律和规章要求，包括GXP要求和科学标准进行，我们对这些第三方，包括CRO的依赖，也不会免除我们的监管责任。如果我们或我们的任何CRO、其分包商或临床试验场所不符合适用的GXP要求，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为不可靠或不充分，我们的临床试验可能被搁置，并且/或FDA、EMA或其他管理当局可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须进行的药物产品，符合一定的规格，并根据适用的cGMP规定生产。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及令人满意的记录和文件维护。

我们还依赖第三方为我们的临床试验储存和分发药物供应品。我们分销商的任何业绩不佳都可能延误临床开发或对产品候选产品的市场批准或产品的商业化，从而造成额外的成本，并剥夺我们潜在的产品收入。此外，我们在PRO中使用了一个主动比较器。₂TECT和INNO₂为Vadadustat制定临床程序。如果我们的分销商因任何原因无法获得足够的主动比较器供应，或及时向临床试验地点供应主动比较器，我们的临床试验可能会延长、推迟、暂停或终止。

我们依靠第三方来进行我们产品制造的各个方面。这些制造商的损失、未能及时向我们供货、或未能成功履行合同义务或遵守监管要求，都可能造成我们目前和未来能力的延误，严重损害我们的业务。

我们没有任何制造设施，也不期望独立生产任何产品或产品。我们目前依靠第三方制造商生产我们所有的商业，临床和临床前材料供应。我们期望继续依靠现有的或替代的第三方制造商来提供我们正在进行的和计划中的临床前和临床试验以及商业化生产。我们对第三方制造商的依赖增加了我们没有足够数量的产品和产品的风险，也增加了以可接受的成本或质量获得此类数量的能力的风险，这可能会拖延、阻止或损害我们的发展或商业化努力。

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目前，我们有两家奥利夏药品供应商，其中一家有两家经批准的场址，一家有三家经批准的奥利夏药品供应商。如果我们的任何供应商限制或终止生产，或以其他方式不满足供应奥利霞所需的质量或交货要求，我们可能会遭受收入损失，这可能会对我们的经营结果产生重大和不利的影响。我们已与Esteve Química、S.A.和Patheon Inc.签订了供应协议。用于制造药品和药品，分别用于商业用途。虽然我们打算作出额外的供应安排，以便以商业方式制造维管处，但由于多项因素，包括我们可能无法以商业上合理的条款谈判具约束力的协议，我们可能未能这样做或达致足够的冗余。例如，合同制造商可能需要大量的财务承诺，包括为购买新设施或设备提供资金的承诺。如果我们未能为商业数量的价值实行多余的供应安排，如果我们的Aury峡或Vadadustat的商业供应安排被终止，或者如果我们的任何第三方制造商无法履行与我们的协议的条款，受到监管审查，或因任何原因而停止运作，这可能导致我们的销售审批出现延误，我们的产品候选和产品没有足够的数量用于临床试验和商业化。即使我们最终成功地达成了商业制造瓦杜特的冗余供应安排，但这些额外安排的时间仍是不确定的。

如果我们的任何第三方制造商不能按协议行事，包括盗用我们的专有信息，或者如果他们终止与我们的合同，我们可能被迫自己制造我们目前没有能力或资源的材料，或者与其他第三方制造商达成协议，如果我们根本无法在优惠或合理的条件下这样做的话。在某些情况下，可能有数量有限的合格替代制造商，或生产某一产品或产品候选产品所需的技术技能或设备对原制造商来说可能是独特或专有的，我们可能难以将这些技能或技术转让给另一第三方，或可能不存在可行的替代办法。这些因素将增加我们对这种制造商的依赖，或者要求我们从这样的制造商那里获得许可证，以便有另一个第三方生产Aury峡或我们的产品候选。如果我们因任何原因需要更换制造商，我们将被要求核实新制造商是否拥有符合质量标准和所有适用的条例和指南的设施和程序。与新制造商核查有关的延误可能会对我们继续使奥利夏或任何其他产品候选人的需求商业化或满足其需求的能力产生负面影响，因为我们已获得市场营销批准，或及时或在预算范围内为我们的产品候选人开发和获得营销批准。

我们的第三方制造商用于制造Aury峡的设施和工艺可以在任何时候由FDA和其他监管机构进行检查，而我们的第三方制造商用于制造我们的产品候选产品的设施和过程将在我们提交营销申请之前或之后由FDA、EMA、PMDA和其他监管机构进行检查。我们不控制我们的第三方制造商的制造过程，并且完全依赖于他们是否符合cGMP的要求，以生产某些原料、药品和成品。如果我们的第三方制造商不能成功地制造符合我们的规格和法规要求的材料，我们将无法维持对Aury峡的营销批准，或确保和/或保持对我们的产品候选人的营销批准。此外，我们没有控制我们的第三方制造商的能力，以保持足够的质量控制，质量保证和合格的人员。如果FDA、EMA或其他监管机构不批准用于生产我们的产品候选产品的设施，或者撤回对用于制造Aury峡的设施的任何批准，或者我们获得营销批准的任何其他产品候选产品，我们可能需要找到替代的制造设施，这将极大地影响我们继续将Auryxix商业化或开发、为我们的产品候选人获得营销许可或在获得批准的情况下销售我们的产品候选产品的能力。此外，我们的第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们的制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证。, 扣押或召回奥利霞或我们的产品候选人操作限制或刑事起诉，其中任何可能对奥利夏或我们的产品候选人的供应产生重大和不利的影响。此外，如果我们的原料、药品或药品在第三方制造商的控制下被损坏或丢失，可能会影响我们供应产品或候选产品的能力，并可能造成重大的财务损失。此外，奥利霞和我们的产品候选人可能会与其他产品和产品候选人竞争进入第三方制造设施。第三方制造商也可能会遇到因突然出现的内部资源限制、劳资纠纷或监管协议变更而造成的延误。由于与竞争对手达成的协议中的排他性条款，某些第三方制造设施可能被合同禁止生产我们的产品候选产品或产品。有有限的制造商，根据cGMP的规定运作，并有能力制造奥利霞和我们的产品候选人为我们。

我们目前和预期的未来依赖第三方制造奥利夏和我们的产品候选人可能会对我们继续商业化奥利夏或任何在及时和竞争的基础上获得营销批准和任何未来利润率的产品候选人的能力产生不利影响。

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第三方制造商可能无法以足够的质量和数量制造我们的产品和产品候选产品，这将推迟或阻止我们将批准的产品商业化和开发我们的产品候选产品。

由于奥利夏生产所需的大量材料和我们的商业成功所需的大量奥利夏片剂，奥利夏能否继续在商业上生存下去，取决于我们能否提供足够的符合质量、数量和成本标准的原料，以及我们的合同制造商能否继续在商业范围内生产药品和成品。如果不能达到和维持这些供应水平，就会危及并阻止Aury峡成功地继续商业化。此外，在奥利夏的任何规模和技术转让以及持续的商业规模制造中可能出现的问题可能导致我们的开发和商业时间表出现重大延误，并对我们的财务业绩产生负面影响。例如，一个与生产有关的问题导致2016年第三和第四季度奥利夏的供应中断。供应中断对Keryx 2016年的收入产生了负面影响。虽然这一供应中断已得到解决，并采取了旨在防止Aury峡今后供应中断的行动，但Aury峡或我们任何获得市场营销批准的产品的未来供应中断都将对我们的声誉和财务状况产生负面和实质性的影响。

此外，为了完成我们的开发和商业化，如果批准，瓦杜特和任何其他产品的候选产品，我们将需要与第三方制造商合作，以大量生产。我们目前和未来的第三方制造商可能无法成功地实现Vadadustat的商业规模生产，或增加任何其他产品候选产品的生产能力，以便及时或以符合成本效益的方式进行临床试验和商业化(如果有的话)。此外，在规模扩大活动中可能会出现质量问题.由于规模扩大，我们生产过程中的任何变化都可能导致需要获得更多的营销批准。如果我们的第三方制造商无法实现商业规模的生产，或者需要更多的市场营销批准，以支持Vadadustat或任何其他产品的候选产品，或者如果在增加任何其他产品候选产品的制造能力方面有困难，则该产品候选产品的开发、营销批准和商业化可能会被推迟或不可行，或者正在进行的商业化可能不成功，其中任何一种都可能严重损害我们的业务。

我们不知道我们的第三方制造商是否能够满足我们的需求，要么是因为我们与这些第三方制造商的协议性质，要么是由于我们与这些第三方制造商的经验有限，或者我们作为这些第三方制造商的客户的相对重要性。根据过去的表现，我们可能难以评估他们是否有能力在未来及时满足我们的需求。虽然我们目前的第三方制造商过去通常能及时满足我们对他们产品的需求，但他们可能会将我们未来的需求从属于他们的其他客户。

我们依靠与第三方的合作来开发和商业化“霸王龙”和“奥利夏”。如果我们的合作不成功，或者如果我们的合作者终止他们与我们的协议，我们可能无法利用Aury峡和霸主的市场潜力，我们的业务可能会受到重大损害。

我们将将Riona商业化的权利转授给日本的JT和Torii。我们与大冢公司签订了合作协议，在美国、欧洲、中国和某些其他地区开发和商业化非法贸易。我们还与MTPC签订了一项合作协议，在日本和某些其他亚洲国家开发和商业化非法武器。我们可以组建或寻求其他战略联盟、合资企业或合作，或与第三方签订额外的许可证安排，我们认为这些安排将补充或加强我们在奥利夏的商业化努力，以及我们在瓦多特和任何其他产品候选产品方面的开发和商业化努力。我们可能为任何合作安排的合作者包括大型和中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。

我们可能无法维持我们的合作，我们的合作可能由于以下几个重要因素而无法成功：

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如果这些事件中的任何一个发生，我们的产品和产品候选人的市场潜力就会减少，我们的业务可能会受到实质性的损害。我们也不能确定，在协作之后，协作的好处将超过潜在的风险。

我们可能寻求建立更多的合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立它们，我们可能不得不改变我们的发展和商业化计划。

我们将需要大量的额外现金来资助Aury峡的持续商业化，以及开发和潜在的Vadadustat和任何其他产品候选产品的商业化。我们可能决定加入更多的合作，以发展和商业化的霸王龙或奥利夏。任何这些关系都可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。

由于许多因素，包括以下因素，我们可能无法成功地进行额外的合作：

如果我们无法进行额外的合作，我们可能不得不限制产品的商业化或我们寻求合作的产品候选人的开发，减少或推迟其开发计划或我们的其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支以资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步商业化奥利霞，或开发或商业化我们的产品候选。

即使我们签订了更多的合作协议和战略伙伴关系，或许可我们的知识产权，我们也可能无法维持它们，或者它们可能不成功，这可能会延误我们的时间表，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

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我们可能因意外或灾难性事件而蒙受损失，包括出现大流行病、恐怖袭击、极端天气事件或其他自然灾害。

意外或灾难性事件的发生，包括新的冠状病毒病(COVID-19)等流行病的出现，或其他广泛的卫生紧急情况(或对可能发生这种紧急情况的担忧)、恐怖袭击、极端的地面或太阳天气事件或其他自然灾害，都可能造成经济和金融混乱，并可能导致业务困难，损害我们管理业务的能力，或导致销售减少或临床研究延误，这可能对我们的财务结果产生重大不利影响。特别是，COVID-19的爆发可能导致CMO设施关闭，我们依赖这些设施供应我们的产品和产品候选产品，这可能导致供应的延误或中断。COVID-19的爆发也可能导致临床试验场所的关闭，我们依靠这些场所完成临床试验。此外，COVID-19的传播可能导致隔离和旅行限制，或影响我们雇员的旅行，包括我们的销售专业人员的旅行，并造成操作上的困难。此外，医疗设施可能会限制非患者(包括我们的销售专业人员)获得医疗服务，或者建议我们的销售专业人员限制他们对医疗设施的访问，这可能会对我们获得医疗保健服务提供者的机会产生负面影响，并最终影响到我们的销售。此时，COVID-19的爆发已开始对一般商业活动和世界经济产生无法确定的不利影响。然而，COVID-19可能在多大程度上影响我们的业务和业务尚不确定.如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇停业或其他业务中断, 我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能受到重大和负面影响，这可能对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能充分保护我们的知识产权，第三方可能会使用我们的知识产权，这可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们的能力，以及我们的许可人是否有能力获得和维持对我们的药品和技术的专利保护，并成功地保护这些专利免受第三方的挑战。我们寻求保护我们的专利产品和技术，在美国和某些外国司法管辖区提出专利申请。获得专利保护的过程既昂贵又费时，我们可能无法以成本有效或及时的方式提出和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能无法及早确定可申请专利的主题，以获得专利保护。此外，与第三方的许可协议可能不允许我们控制专利申请的准备、提交和起诉，或专利的维护或执行。如无我们的参与，该等第三者可决定不执行该等专利或强制执行该等专利。因此，在这种情况下，不得以符合公司最大利益的方式起诉或执行这些专利申请和专利。

我们的待决专利申请不得作为专利颁发，也不得在我们开发、制造或可能销售我们的产品的所有国家或在其他使用我们的技术开发、制造和可能销售产品的国家发布。此外，我们的专利申请，如果作为专利发放，可能不会为我们的产品提供额外的保护。

制药和生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题。到目前为止，还没有就制药和生物技术专利允许的索赔范围采取一致的政策。美国和其他司法管辖区对专利法的修改或对专利法的解释可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。因此，我们拥有的专利或许可可能不足以阻止其他人使用我们的技术或开发相互竞争的产品。此外，其他人可能会独立开发类似或替代药物产品或技术，或围绕我们专利药品和技术进行设计，这些产品和技术可能对我们的业务产生不利影响。如果我们的竞争对手在美国准备和提交专利申请，声称我们也声称拥有技术，我们可能必须参加美国专利和商标局(USPTO)的干涉或衍生程序，以确定发明的优先权，这可能会造成巨大的成本，即使最终的结果对我们有利。由于开发、测试和对潜在产品进行监管审查所需的大量时间，任何相关专利都有可能在商业化之前失效，或在商业化之后的短期内继续存在，从而减少专利的任何优势。我们拥有的专利或许可可能被质疑或无效，或可能无法为我们提供任何竞争优势。由于我们已从第三方获得许可或转授了许多专利，如果没有专利所有者和许可人的合作，我们可能无法对第三方侵权人强制执行此类专利，而这种合作可能不会出现。此外, 我们可能不会成功或及时地获得任何我们提交申请的专利。

此外，外国的法律保护我们的知识产权的程度可能与美国的法律不一样。例如，针对人体处理方法的专利申请，在许多非美国国家是不可专利的或受到限制的。此外，我们不可能在所有主要市场追求或获得专利保护。此外，在我们拥有或许可专利权利的美国以外的司法管辖区，我们可能无法阻止未经许可的当事方使用我们的专利技术销售或进口从其他地方获得的产品或技术。

一般来说，第一个提出专利申请的人如果符合所有其他可申请专利的要求，就有权申请专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，第一个发明的人有权获得这项专利。由于科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，而美国和其他司法管辖区的专利申请通常不是

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我们不能肯定，我们是第一个在专利或待决专利申请中提出申请的人，还是第一个申请专利保护的人。此外，2011年“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Investents Act)颁布的法律，或改革美国某些专利法的该法，引入了允许竞争对手在授予后对我们在美国专利条约组织(USPTO)的专利提出质疑的程序，包括当事人之间的审查和授予后的审查。美国以外也有类似的法律。例如，“欧洲专利公约”的法律规定，允许竞争对手在欧洲专利局以行政方式质疑或反对我们的欧洲专利的授予后反对程序。

2011年7月，一个第三方对我们已颁发的欧洲专利，即欧洲专利编号2044005，或涵盖Vadustat的‘005 EP专利--提出了反对意见。在2013年4月10日举行的口头诉讼中，欧洲专利局反对派司决定维持针对从八种化合物中挑选的化合物的某些专利主张，包括非法药物，以及治疗各种疾病的成分和方法，包括但不限于贫血。双方对反对党分部的决定提出上诉。2018年2月27日，我们撤销了“005 EP专利”的上诉，并提出了一项部门专利申请，以寻求一套重点突出的索赔，其中包括对Vadustat的索赔，以及药物组合物和治疗贫血的方法。我们不能保证，在分区申请中的这类索赔将由欧洲专利局批准。如果这类申索不获批准，或申索范围大大收窄，我们可能无法充分保障我们的权利、提供足够的排他性，或维持我们的竞争优势。

我们可能参与解决基于第三方提交参考文件的可专利性反对意见，或在美国或其他地方参与在反对、衍生程序、复审、当事人间审查、批核后审查、干涉程序或其他专利局程序或诉讼中捍卫我们的专利权，对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑。任何这类诉讼或诉讼的不利结果可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用。

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们拥有的和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局以此为基础受到质疑。由于这些挑战，我们可能失去排他性或经营自由，或专利主张可能被缩小、失效或无法执行，全部或部分无法执行，这可能限制我们阻止第三方使用类似或相同产品或使之商业化的能力，或限制我们产品的专利保护期限。

此外，保护我们的产品候选人的专利可能在该候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能无法提供足够的权利，排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们还依靠商业秘密和知识来保护我们的知识产权，如果我们认为专利保护是不适当的或不可能获得的。商业秘密很难保护。虽然我们要求我们的雇员、持牌人、合作者和顾问签订保密协议，但这可能不足以充分保护我们的商业机密或其他专有资料。此外，我们与我们的研究合作者和科学顾问分享与我们的药物产品和技术有关的数据的所有权和发表权。如果我们不能保持这些信息的机密性，我们获得专利保护或保护我们的商业机密或其他专有信息的能力将受到威胁。

我们拥有或拥有与我们的产品Aury峡有关的知识产权和相关的非专利专有性是有限的，这可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响，并对Aury峡的价值产生不利影响。

专利和相关的非专利排他性，我们拥有或已许可与奥利夏有关的方式是有限的，可能会影响我们的能力，排除第三方与我们竞争。例如，第三方可能围绕我们拥有的或获得许可的物质专利索赔来设计产品，或者不销售我们拥有的或许可的专利所涵盖的使用方法的产品。

要获得竞争对手对专利使用方法的直接侵权证明，我们必须证明竞争对手为专利用途制造和销售产品。或者，我们可以证明我们的竞争对手诱使或帮助他人从事直接侵权行为。证明竞争对手促成或诱使另一竞争对手侵犯专利方法，有额外的证明要求。例如，证明诱使侵权需要竞争对手的意图证明。如果我们被要求保护自己免受索赔，或者保护自己的所有权不受他人的侵害，这可能会给我们带来巨大的成本，也会分散我们管理层的注意力。在任何诉讼或行政诉讼中作出不利裁决，都可能妨碍我们推销和销售奥利夏，增加仿制或其他类似版本的奥利霞进入市场与奥利夏竞争的风险，限制奥利夏的发展和商业化，或以其他方式损害我们的竞争地位，并造成额外的重大成本。此外，对我们提出的任何成功的侵权索赔都可能使我们受到金钱损害或强制令，从而阻止我们制造或出售Aury峡。我们还可能需要获得使用相关技术的许可证。这类许可证可能无法以商业上合理的条件获得，如果有的话。

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此外，医生还可以为适用专利所涵盖的产品已获批准的其他适应症或“标签外”适应症，开一种有竞争力的相同产品。虽然这类非标签处方可能直接侵犯、促成或导致侵犯专利使用方法，但这种侵权是难以防止的。

此外，我们上述专利保护的任何限制可能会对我们的药物产品的价值产生不利影响，并可能妨碍我们以我们可以接受的条件获得合作伙伴的能力(如果有的话)。

在美国，FDA有权对经批准的药物给予额外的监管性保护，如果赞助商在儿童或青少年人群中进行特定的检测。如果获得批准，这一儿科排他性可以提供额外的六个月，这些额外的期限，任何非专利独占，以及与相关专利的期限有关的监管保护，在这些保护尚未到期的情况下。

除专利保护外，如果FDA批准，我们还可以利用儿科专用权或FDCA的其他条款，如新的化学实体，或NCE，为新用途或新制剂提供非专利专有性。FDCA为第一位获得NCE新药申请(NDA)批准的申请人提供了五年的非专利专属期。药物是NCE，如果FDA以前没有批准任何其他新药物含有相同的活性成分，它包括负责药物物质作用的分子或离子(但不包括导致它成为盐或酯或不以共价键或类似键与分子结合的分子的那部分)。在排他期内，FDA不得接受由另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA申请另一版本此类药物的审查，如果申请人不拥有或拥有查阅所有需要批准的数据的合法权利。但是，ANDA或505(B)(2)NDA如果包含专利无效或不侵权的证明，则在四年后可以提交引用具有NCE排他性的NDA产品。FDCA还规定了NDA，505(B)(2)NDA或现有NDA的补充，如果申请人进行或赞助的除生物利用度研究以外的新的临床研究被认为是批准申请的关键(例如，新的适应症、剂量或现有药物的强度)，FDCA还规定了三年的排他性。这三年的独家只涉及与新的临床调查有关的条件，不禁止FDA批准ANDA对含有原活性药物的药物。三年的排他性时期，不像五年的独占期。, 不妨碍提交竞争性ANDA或505(B)(2)NDA。相反，它只会阻止FDA在排他期到期之前对这类产品给予最终批准。根据FDCA第505(B)(1)条提交的一份完整的NDA，五年和三年的排他性将不会延迟提交(在五年的情况下)或批准(在三年的情况下)；然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行其自己所需的所有研究，以独立地支持对拟议产品的安全性和有效性的调查，或者有充分的权利引用所有不是由申请人进行的研究。

2018年8月23日，Keryx提交了一份公民请愿书，除其他外，要求FDA承认Auryxiia有资格根据其新的有效成分获得五年的新化学实体(NCE)专卖权，并为IDA的指示申请三年的排他性。在2019年1月19日，FDA回复说，Auryxiia有资格享受国际开发协会指示的三年专有权期，该期限将于2020年11月6日到期。然而，美国食品和药物管理局根据其确定的Aury峡含有先前批准的活性基元(铁阳离子)，否认了NCE的排他性。FDA关于公民请愿的决定将在FDA内部和法庭上进一步审查。在2019年2月21日，我们提交了一份请愿书，要求重新考虑FDA关于NCE对Aury峡的决定。

FDA关于是否将NCE专卖权授予Aury峡的决定也可能影响30个月的逗留时间，因为FDA不批准Aury峡的非专利版本。当ANDA申请人向FDA提供了第四款认证时，一旦ANDA被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款证明后45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、专利期满或有利于ANDA申请人的侵权案件裁决之日起30个月前。我们已收到非专利药品制造商向FDA提交的关于缩写新药申请(ANDA)的第四段认证通知函，要求批准Aury峡片剂(每片210毫克铁)的仿制版本，并就此类ANDA专利侵权提出了某些申诉，并与一名ANDA备案者达成了和解和许可协议。关于ANDAs、诉讼和和解的进一步信息，见第一部分，第3项。

在NCE专利已授予新药的情况下，这类诉讼引发的30个月的中止期将延长到从NDA批准该产品之日起7.5年。如果没有NCE的排他性，在FDA最终批准ANDA的30个月内，从推荐上市药物的保荐人收到ANDA申请人的第四段认证通知之日起算。

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我们不能保证奥利夏或任何我们可能获得或获得许可的药品候选人将在美国、欧盟或任何其他地区获得这种儿科专卖权、NCE专卖权或任何其他市场排他性药品，或者我们将首先获得此类药物的相关监管批准，以便有资格获得任何非专利的排他性保护。我们也不能保证奥利霞或任何我们可以获得或许可的药物候选人将获得专利展期。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来协助我们的产品候选人的研究、开发和制造，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、雇员、第三方承包商、合作者和顾问签订保密协议，并在适用的情况下与我们的顾问、雇员、第三方承包商、合作者和顾问签订服务协议、材料转让协议、咨询协议、研究协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息，包括我们的商业机密的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但由于需要分享商业机密和其他机密信息，我们的竞争对手更有可能知道这些信息，或无意中将这些信息纳入他人的技术，或违反这些协议予以披露或使用。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大的不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业机密有关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的出版权利。例如，我们可能与之合作的任何学术机构通常都会被授予公布这种合作产生的数据的权利。我们经常给予这种权利，只要我们事先得到通知，并有机会在有限的时间内推迟出版，以便我们获得对合作产生的知识产权的专利保护，并从任何此类出版物中删除机密或商业秘密信息。今后，我们还可能开展联合研究和开发项目，要求我们根据研究和开发或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业机密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，要么是通过违反我们与第三方的协议，要么是由我们的任何雇员、顾问、顾问、第三方承包商或合作者独立开发、披露或公布信息。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

关于知识产权侵权的诉讼或第三方索赔可能代价高昂，耗费时间，并可能拖延或损害我们的药物发现、开发和商业化努力。

我们可能被迫提起诉讼以执行我们的合同和知识产权，或者我们可能被第三方起诉，声称基于合同、侵权或侵犯知识产权的索赔。此外，第三方将来可能拥有或可能获得专利，并声称我们的产品或任何其他技术侵犯了他们的专利。如果我们被要求就第三方的诉讼进行辩护，或者我们为了保护我们的权利而起诉第三方，我们可能需要支付大量的诉讼费用，我们的管理层的注意力可能被转移到经营我们的业务上。此外，对我们的许可人或我们采取的任何法律行动，如果要求损害我们与我们的产品或其他技术有关的商业活动的损害或强制令，可能会使我们承担金钱责任、临时或永久禁令，阻止我们的产品或此类技术的开发、销售和销售，并/或要求我们的许可人或我们获得继续使用我们的产品或其他技术的许可证。我们无法预测我们的许可方或我们是否会在任何这类行动中获胜，或者任何必要的许可都将以商业上可接受的条件提供，如果有的话。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和所有权。制药和生物技术行业的特点是对专利和其他知识产权进行广泛的诉讼。我们过去和将来可能成为与我们的药物候选人有关的有关知识产权的未来对抗性诉讼或其他诉讼的当事方，或受到威胁。随着制药和生物技术行业的扩大和专利的发放，我们的药品候选方可能会引起侵犯他人专利权的指控的风险增加。

虽然我们的产品候选人正在进行临床前研究和临床试验，但我们认为，在美国进行这些临床前研究和临床试验时使用我们的产品候选人属于35美国法典第271(E)条规定的豁免范围。第271(E)条规定，作出、使用、要约出售或在美国境内销售或向美国进口一项专利发明仅用于与开发和向FDA提交信息有关的合理用途，不应构成侵权行为。由于合并，我们的投资组合现在包括一个商业产品，奥利霞。因此，对我们提出专利侵权索赔的可能性增加了。我们试图确保我们的产品候选者和我们使用的制造方法，以及我们打算推广的使用方法，不会侵犯其他各方的专利和其他所有权。然而，没有人能保证他们不这样做，竞争对手或其他各方可能声称我们在任何情况下都侵犯了他们的所有权。

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第三方可能持有或获得专利或其他知识产权，并在今后声称，我们的产品或产品的使用侵犯了这些专利或知识产权，或我们未经授权而使用他们的专有技术。我们不认为目前已颁发的任何美国专利会阻止我们将Aury峡或Vadadustat商业化；我们也不承认任何此类专利都是有效的、可执行的或被侵犯的。根据美国法律，只要新发现的化合物是新颖且不明显的，即使这种化合物本身已经获得专利，当事人也可以申请专利，以一种新的方式使用以前已知的化合物。然而，这样一种使用专利的方法，如果有效的话，只对专利中所要求的特定方法的使用提供保护。这种类型的专利并不阻止人们将该化合物用于任何以前已知的化合物用途。此外，这类专利并不妨碍人们为超出专利方法范围的指示而制造和销售该化合物。我们不知道有任何有效的美国专利颁发给FibroGen或任何其他人，声称使用我们的任何产品候选物来抑制缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶(HIF-PHS)用于治疗因CKD引起的贫血。例如，我们知道FibroGen获得的某些专利是针对某些被描述为脯氨酸-4-羟化酶抑制剂的杂环羧酰胺化合物的。然而，这些专利据信已于2014年12月到期。

FibroGen还在美国和其他国家提出了其他专利申请，据称这些新方法是为了处理或影响特定条件而使用以前已知的杂环羧酸酰胺化合物，其中一些申请后来已作为专利颁发。如该等专利已获批出或已批出，我们可就该等专利提出反对或其他法律程序。我们在第一部分第3项中讨论了针对某些FibroGen专利的反对和/或无效宣告程序的现状，本年度报告的法律程序载于表格10-K。

可能有其他专利的FibroGen或其他第三方的专利，我们目前不知道有关化合物，材料，配方，制造方法或治疗方法与我们的药物候选人的使用或制造。此外，由于专利申请可能需要数年才可发出，因此，现时可能会有一些待决的专利申请，日后可能会导致我们的产品申请人可能会侵犯已批出的专利。

第三方，包括FibroGen，在未来可能会声称我们的产品候选者和其他技术侵犯了他们的专利，并且可能会挑战我们将vadustat商业化的能力。对我们提出索赔的各方可寻求并获得禁令或其他公平的救济，这将有效地阻碍我们继续将奥利夏商业化或进一步发展和商业化非法贸易或任何其他产品的候选产品的能力。如果任何第三方专利是由具有管辖权的法院持有的，以涵盖我们的任何产品或产品候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该产品或产品候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被裁定为无效或不可强制执行。同样，如果任何第三方专利是由具有管辖权的法院持有的，以涵盖我们的配方、制造过程或我们打算使用的方法的各个方面，包括病人选择方法，则任何这类专利的持有者可能能够阻止或损害我们开发和商业化适用产品候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被裁定无效或不可执行。我们也可以选择订立许可证，以便解决诉讼或在诉讼前解决争端。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可才能推进我们的研究，或者允许我们的产品或产品的商业化。如果第三方专利的许可变得必要，我们无法预测我们是否能够获得许可，或者，如果许可是有效的。, 是否会以商业上合理的条件提供。如果这种许可是必要的，并且在商业上合理的条件下不能获得适用专利的许可，或者根本没有，我们使我们的产品或产品候选品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来会严重损害我们的业务。

此外，对侵权索赔的辩护，无论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源从我们的业务中大量转移。如果成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和律师费，如故意侵权、支付版税或重新设计我们的产品，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱开支。

我们目前正在进行专利侵权诉讼和反对和无效诉讼，今后可能会参与其他诉讼或行政诉讼，以挑战竞争对手的专利或保护或执行我们的专利，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或挪用我们的商业机密或机密信息。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权或挪用索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们可能无法防止侵犯我们的专利或盗用我们的商业秘密或机密资料，特别是在那些法律可能没有美国那样充分保护这些权利的国家。此外，在侵权诉讼中，法院可裁定我们的专利无效或不可执行，或以我们的专利不包括有关技术为理由，拒绝另一方使用有关的技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效、不可执行或狭义解释的风险，而且不受侵犯，并可能使我们的专利申请处于不颁发的风险之中。

此外，对于目前被我们所拥有或许可的专利或申请的发明权或所有权，可能存在质疑或争议。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用和

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会把员工的资源从我们的业务中转移出去。第三方挑起或USPTO提出的干涉程序可能是必要的，以确定发明相对于我们的专利或专利申请的优先权。

各种行政程序也可用于对专利提出质疑，包括干涉、复审、当事方间审查和授予后审查程序在USPTO或反对派或外国司法管辖范围内的其他类似程序。在我们对第三方专利提出质疑的任何当前或未来程序中，如果出现不利的结果，我们可能需要停止使用专利技术，或试图从普遍当事人那里获得对其权利的许可。如果当时的一方不以商业上合理的条件或根本不向我们提供许可证，我们的生意就会受到损害。即使我们成功了，对USPTO或外国专利局的干涉或其他行政程序的参与也可能导致大量的成本，分散我们的管理层和其他员工的注意力。

例如，我们目前正在联邦地区法院参与针对几家非专利公司的专利侵权诉讼。此外，我们目前正参与欧洲专利局、日本专利局、加拿大联邦法院和联合王国专利法院的反对或无效宣告程序。这些程序可能会持续数年，并可能涉及大量开支及将雇员资源从我们的业务转移出去。此外，我们将来可能会参与额外的反对程序或其他法律或行政程序。欲了解更多信息，请参阅“与我们的知识产权有关的风险”和第一部分第3项下的其他风险因素。本年度报告的法律程序载于表格10-K。

此外，由于在知识产权诉讼和某些行政诉讼中需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能因在发现过程中披露而受到损害。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

任何已颁发专利的定期维护费用应在专利有效期内分几个阶段支付给USPTO和外国专利机构。USPTO和其他法域的政府专利机构也要求在专利申请过程中遵守若干程序、单据、费用支付(例如年金)和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽的过失可以通过支付迟交的费用或根据适用的规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致在有关法域部分或完全丧失专利权。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不遵守事件包括，但不限于，未在规定时限内对官方行动作出反应，不支付费用，以及不适当地使正式文件合法化和提交。在这种情况下，我们的竞争对手也许能够进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

我们可能会被指控我们的雇员、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。

我们已经从潜在的合作者、潜在的许可证持有者和其他第三方那里获得了机密和专有的信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的人员。我们可能会被指我们或我们的雇员、顾问或独立承办商在无意中或以其他方式使用或披露这些第三者或我们雇员的前雇主的机密资料。我们还可能被要求前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权。我们将来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于顾问或参与开发我们的产品候选人的其他人的义务相互冲突。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如有价值的知识产权的专属所有权或使用权。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散我们的管理层和雇员的注意力。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

在世界各国为我们的产品候选人申请、起诉和辩护专利将是昂贵得令人望而却步的。因此，在美国以外的一些国家，我们的知识产权范围可能不如美国那么广泛。此外，有些国家的法律对知识产权的保护程度与美国的法律不同。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他国家销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的国家使用我们的技术来开发自己的产品，而且可能在我们拥有专利保护的地区侵犯我们的专利，但执法力度不如

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美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

在某些国家，许多公司在保护和维护知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权，特别是与制药和生物技术产品有关的知识产权，这可能使我们难以制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，而这种做法一般侵犯我们的专有权利。在美国以外的国家执行我们的专利权的程序可能会造成大量费用，使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面，可能使我们的专利受到狭义的无效或解释的危险，使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

与我们的商业和工业有关的风险

如果我们不能吸引、留住和激励高级管理人员和关键人员，我们就可能无法成功地开发“霸王”和将奥利霞商业化。

招聘和留住合格的科学、临床、医疗、制造、销售和营销人员是我们成功的关键。我们也高度依赖我们的行政人员、某些高级管理人员和我们商业组织的某些成员。失去我们的行政人员、高级管理人员或其他关键雇员，包括我们商业机构的雇员的服务，可能会妨碍我们的研究、发展和商业化目标的实现，并严重损害我们成功执行我们的商业战略的能力。此外，更换主管、高级管理人员和其他关键雇员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们这个行业的个人人数有限，拥有成功开发、获得市场认可和使产品商业化所需的广泛技能和经验。我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员，因为许多生物制药公司对类似人员的激烈竞争，特别是在我们地理区域。

我们还经历了从大学和研究机构招聘人员的竞争。此外，我们依靠承包商、顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定和执行我们的研究、开发和商业化战略。我们的承包商、顾问和顾问可能会被我们以外的公司雇用，并可能与其他实体有可能限制其提供给我们的承诺。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发展和实施我们的业务战略的能力将受到限制。

我们可能会花费有限的资源去追求某一特定的产品、产品的候选产品或指示，而无法利用那些可能更有利可图或更有可能成功的产品、产品候选人或迹象。

由于我们的资金和管理资源有限，我们将重点放在产品、研究项目和特定指标的候选产品上。因此，我们可能会放弃或延迟寻找机会与其他产品的候选人或其他迹象，后来证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及针对特定指标的产品候选品，可能无法生产出任何商业上可行的产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对该产品候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。

安全漏洞和未经授权使用我们的IT系统和信息，或我们的合作者和其他第三方拥有的IT系统或信息，可能会损害我们临床研究的完整性，影响我们的监管文件，损害我们保护知识产权的能力，并使我们受到可能导致巨额罚款或其他处罚的监管行动。

我们，我们的合作者，承包商和其他第三方在很大程度上依赖信息技术，而该技术的任何失败、不足、中断或安全失效，包括任何网络安全事件，都可能损害我们有效运营业务的能力。此外，我们和我们的合作者、承包商和其他第三方依靠信息技术网络和系统，包括因特网，处理、传输和存储临床试验数据、病人信息和其他电子信息，并管理或支持各种业务流程，包括业务和财务交易和记录、个人识别信息、薪金数据和劳动力日程信息。我们从系统依赖的供应商那里购买一些信息技术。我们依靠商业上可用的系统、软件、工具和监控为公司和客户信息的处理、传输和存储提供安全保障。

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在我们的正常业务过程中，我们和我们的第三方承包商在我们及其各自的网络上保存个人和其他敏感数据，包括我们的知识产权以及与我们的业务有关的专有或机密商业信息，以及与我们的临床试验对象和商业伙伴有关的信息。特别是，我们依靠CRO和其他第三方来存储和管理来自我们临床试验的信息。我们也依赖第三方来管理奥利夏的病人信息。对这些敏感信息的安全维护对我们的业务和声誉至关重要。

公司和其他实体和个人越来越多地受到各种各样的安全事件、网络攻击和其他未经授权访问系统和信息的企图。这些威胁可以来自各种各样的来源，从黑客个人到国家资助的攻击。网络威胁可能是广泛针对的，也可能是针对我们的信息系统或我们的供应商或第三方服务提供商而定制的。安全漏洞、网络攻击或未经授权访问我们的临床数据或其他数据，可能损害我们临床试验的完整性，影响我们的监管文件，对我们的业务造成重大风险，损害我们保护知识产权的能力，并使我们受到管制行动，包括在这些风险因素的其他部分讨论的GDPR和CCPA，以及联邦、州或美国以外保护机密或个人信息的其他地方法律下的隐私或安全规则，这些行为可能代价高昂，可能导致巨额罚款或其他处罚。网络攻击可能包括恶意软件、计算机病毒、黑客或其他未经授权的访问或对我们的计算机、通信和相关系统的其他重大危害。虽然我们已采取步骤管理和避免这些风险，并准备对攻击作出反应，但我们的预防和任何补救行动可能并不成功，而且没有任何此类措施可以消除系统不正常运作的可能性，也不能消除在发生网络攻击时不适当地获取或披露机密或个人身份的信息的可能性。安全漏洞，不论是通过物理或电子入侵、计算机病毒、赎金、假冒授权用户、黑客攻击或其他手段。, 可能造成系统中断或关闭或未经授权泄露机密信息。

同样，虽然我们相信我们的合作者、供应商和服务提供者，例如我们的CRO，采取步骤管理和避免信息安全风险并对攻击作出反应，但我们可能容易受到针对我们的合作者、供应商或服务提供者的攻击，在这种情况下，我们可能没有足够的合同补救措施来对付这些协作者、供应商和服务提供者。此外，外部各方可能试图通过使用“欺骗”和“网络钓鱼”电子邮件或其他类型的攻击，欺诈性地诱使雇员、合作者或其他承包商披露敏感信息或采取其他行动，包括进行欺诈性付款或下载恶意软件。我们的雇员可能成为此类欺诈活动的目标。外部方还可能使我们受到分布式拒绝服务攻击，或通过“特洛伊木马”程序向用户计算机引入病毒或其他恶意软件，以便访问我们的系统和存储在其中的数据。在最近的过去，网络攻击变得越来越普遍，更难以检测和防范，而且，由于用于获得未经授权的访问、禁用或降级服务或破坏系统的技术经常不断地发生变化，变得越来越复杂，在针对目标发起攻击之前往往无法被识别，而且很长一段时间内很难检测到，我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防或侦查措施，而且我们可能无法立即发现此类事件和此类事件所造成的损害。

这种攻击，无论成功与否，或与我们的信息安全有关的其他妥协，以及我们为防止、发现和应对这些攻击而采取的措施，都可能导致我们付出重大代价，例如重建内部系统、抵御诉讼、回应监管询问或行动、支付损害赔偿或罚款，或对第三方采取其他补救措施、无意挪用现金、转移我们管理层和关键信息技术资源的注意力、扰乱关键业务运作、损害我们的声誉和阻止商业伙伴与我们合作。对我们的信息安全的妥协可能导致公开我们的临床试验对象，奥利夏患者和其他患者的个人信息，以及负面宣传。关于漏洞和企图或成功入侵的公开可能会损害我们研究的完整性，或推迟它们的完成。如果我们的信息安全出现妥协，并在我们的业务中造成中断，它可能导致我们的开发程序和业务运作中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似的中断。例如，任何临床试验数据的丢失都可能导致我们对产品候选产品的监管审批工作出现延误，并大大增加我们回收或复制数据的成本。此外，这种攻击可能会损害我们保护商业机密和专有信息的能力，使其不受未经授权的访问或盗用，以及我们的数据或营销应用程序的损失或损坏。不适当的公开披露机密或专有信息可能会使我们承担责任，并造成我们产品研究的延误。, 发展和商业化努力。我们目前不提供网络安全保险，以防止因安全漏洞而造成的损失。

任何未能维护我们内部计算机和信息系统的适当功能和安全，都可能导致我们的数据或营销应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，中断我们的业务，损害我们的声誉，使我们根据各种联邦、州或其他适用的隐私法律，如HIPAA、GDPR或包括CCPA在内的州数据保护法，承担责任要求或受到监管处罚，损害我们的竞争地位，拖延我们产品和产品候选产品的进一步开发和商业化，或影响我们与Aury峡患者的关系。

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我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括违反适用法律的故意、鲁莽和/或疏忽行为或未经授权的活动，包括：

我们正在腐败盛行的国家进行全球临床试验，我们的人员或我们的任何供应商或代理人，例如我们的CRO或CMOs违反这些法律，可能对我们的临床试验和我们的业务产生重大的不利影响，并可能导致刑事或民事罚款和制裁。我们受复杂的法律约束，这些法律规范着我们的国际商业惯例。这些法律包括“反海外腐败法”，该法禁止美国公司及其中介机构，如CRO或CMO，为获取或维持业务或为公司获取任何好处而向外国政府官员支付不当款项。“反海外腐败法”还要求公司保持准确的账簿和记录，并保持适当的会计控制。美国司法部和美国证券交易委员会过去和最近对“反海外腐败法”的调查都集中在生命科学领域。

遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。我们正在进行临床试验的一些国家有腐败史，这增加了我们违反“反海外腐败法”的风险。此外，“反海外腐败法”对制药业提出了独特的挑战，因为在许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国政府官员。制药公司或CRO代表它们向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致“反海外腐败法”的执法行动。

此外，“英国贿赂法”适用于我们的全球活动，禁止贿赂个人和公职人员。英国“贿赂法”既禁止提供贿赂，也禁止接受贿赂，并对未能防止贿赂的公司规定了严格的责任，除非该公司能够证明它有防止贿赂的“适当程序”。在我们正在进行临床试验的国家，也有当地的反贿赂和反腐败法律，其中许多法律也有可能受到严重的经济或刑事处罚。

我们还受到贸易管制条例和贸易制裁法律的限制，这些法律限制某些货物、货币、产品、材料、服务和技术在各国或某些人之间的流动和某些业务。我们在某些国家之间转让人员和产品的能力取决于维持必要的许可证和遵守这些法律和条例。

我们为阻止违禁行为而实施的内部控制、政策和程序以及培训和合规计划，可能无法有效防止我们的雇员、承包商、顾问、代理人或其他代表违反或规避此类内部政策或违反适用的法律和法规。不遵守有关国际商业惯例的法律可能会影响我们的临床试验，对我们和任何这类个人造成重大的民事或刑事处罚，包括监禁、暂停或禁止政府订约、如果批准我们的产品退出市场或从纳斯达克全球市场除名。此外，我们在实施足够的制度、控制和程序以确保遵守上述法律方面可能会付出很大的代价。

上述法律法规可限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。不一定能够查明和制止雇员和第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，或者如果对我们的雇员、顾问、供应商或主要调查人员提起任何此类行动，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、削减我们的业务、披露我们的机密信息和监禁，其中任何可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

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我们在成功地管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

随着我们将奥利夏商业化，并通过开发和商业化推进我们的产品候选产品，我们已经扩大，并可能需要进一步扩大我们的临床、医疗、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。此外，在合并后，我们可能在管理一家规模更大、更复杂的公司的扩大业务方面遇到困难，以及与管理日益多样化的业务有关的挑战。

我们在里奥纳的商业化以及瓦杜特的开发和商业化方面进行了战略合作。随着我们业务的扩大，我们希望我们将需要管理与各种战略协作者，顾问，供应商，供应商和其他第三方的额外关系。未来的增长将给管理人员带来重大的额外责任。

此外，在合并方面，我们在销售、营销、业务、管理、财务、人力资源、合规、药物开发、质量、监管和医疗事务等领域的员工基础也经历了并可能继续取得显著增长。这种增长已经并将继续给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要招聘、雇用、保留、激励和融合更多的雇员，包括因合并而加入我们的雇员。此外，我们的管理层可能不得不将不成比例的注意力转移到日常活动上，并投入大量时间来管理这些增长活动，包括将Keryx的业务与我们的业务整合起来。

我们未来的财务表现，以及我们是否有能力将Aury峡和Vadadustat或任何其他产品的候选产品商业化，如果获得批准，并进行有效的竞争，将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理任何未来的增长。为了管理我们最近和预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财政资源，以及我们的管理团队在管理一家如此成长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理业务的扩展或招聘和培训更多的合格人员。此外，由于我们对业务的期望有所改变，我们可能需要调整我们的员工人数，这可能会转移管理层的注意力，扰乱我们的业务，以及相关的开支。我们业务的实际扩展可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延误我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营。我们可能无法完成这些任务，而我们未能完成其中任何一项任务都可能阻碍我们成功地发展我们的公司，或实现合并带来的预期利益。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的产品和产品候选人的商业化。

由于我们的产品在商业上的使用，以及我们的候选产品的临床测试，我们面临着产品责任的固有风险，如果我们在未来将任何额外的产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的产品或我们的任何产品候选人据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现在其他方面不合适，我们可能会被起诉。任何这类产品责任索赔可能包括对制造中的缺陷、设计上的缺陷、未就产品或产品候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保证的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或被要求限制我们的产品和产品候选人的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。不论其优点或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

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不以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，以防止潜在的产品责任索赔，可能会阻止或抑制我们开发的产品的商业化。我们目前承担产品责任保险，我们认为这是适合我们的公司。虽然我们维持产品责任保险，但任何可能向我们提出的索赔要求，都可能导致法院作出判决或达成和解，其数额不包括在我们的保险范围内，也可能超出我们的保险范围。我们的保险单也有各种除外条款，我们可能会受到产品责任索赔，但我们没有足够的保险。如果我们须支付法院判给的款项，或在和解协议中谈判达成的款额，而该款额超出我们的保险限额，或不包括在我们的保险范围内，则我们可能没有或能够取得足够的资本支付该等款项。此外，保险日益昂贵，我们可能无法以合理的费用维持保险范围。我们也可能无法获得足够的额外保险，以涵盖可能出现的产品责任风险。因此，产品责任索赔可能导致可能对我们的业务造成重大损失。

与我们普通股有关的风险

我们的股票价格一直而且可能继续波动，这可能会给购买我们普通股的人带来巨大损失，并对我们、我们的高级官员和董事提起诉讼。

我们的股价一直并且很可能会继续波动。整个股票市场，特别是小型制药和生物技术公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。自2014年3月首次公开发行(IPO)以来，纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)报道的普通股价格从2019年11月13日的2.99美元低点到2014年6月20日的31.00美元的高点不等。我们普通股股票的市场价格可能会受到以下因素的影响：本节所列的许多风险因素、与我们临床研究有关的发展和结果、与我们提交的监管报告有关的发展、与我们将Aury峡和任何其他经批准的产品候选产品商业化的能力有关的发展、我们或我们的竞争对手宣布的重大合并、收购、许可证、战略合作、合资企业、合作或资本承诺、围绕Aury峡、vadadustat或任何其他产品或产品候选产品的负面宣传、竞争性临床试验、产品或技术的结果，美国和其他国家的监管或法律发展、与专利申请、已颁发的专利或其他专有权利有关的发展或争端、关键人员的招聘或离职、与Aury峡、vadadustat或任何其他产品或产品候选产品或临床开发项目有关的支出水平、对财务结果的估计、发展时间表或证券分析师建议的实际或预期变化、我们或被认为与我们相似的公司财务业绩的变化、医疗保健支付系统结构的变化、制药和生物技术部门的市场状况、一般经济状况, 行业和市场状况等超出我们的控制范围。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售其普通股。

此外，经历过股票市场价格波动的公司经常成为证券集团诉讼和股东派生诉讼的对象。见第一部分，第3项，有关证券集团诉讼及股东衍生诉讼的资料，该等诉讼是针对Keryx及某些现任及前任董事及高级人员提出的，此外，我们将来可能会成为其他此类诉讼的目标。集体诉讼和股东派生诉讼，无论是否成功，都会导致巨额费用、损害赔偿或和解裁决，并转移我们管理层的资源和注意力，使我们的业务受到严重损害，损害我们的声誉、财务状况和经营结果。

任何董事、高级人员或大股东增发我们的普通股或出售我们的普通股，都会稀释我们股东对Akebia公司的所有权，并可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们大部分已发行的普通股可以在任何时候不受限制地进行交易。因此，我们在公开市场上出售大量普通股的情况随时可能发生。这种出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售这些股票，可能会降低我们普通股的市场价格。

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根据最近根据经修正的1934年“证券交易法”第13(D)和13(G)节或“交易法”提交的文件，Baupost Group Securities，L.L.C.，或Baupost，有权受益者拥有我国约16%的未偿普通股，以及我们的前董事Muneer Satter，有权受益者拥有我国约3%的未偿普通股。在受到某些限制的情况下，Baupost和Satter先生可以在公共市场上不时出售其普通股，而无需登记，但须对根据1933年“证券法”第144条规定的经修正的“证券法”第144条规定的出售的时间、数量和方法作出某些限制。此外，根据我们与Baupost的注册权利协议和我们与Satter先生的第四项经修正和恢复的投资者权利协议，Satter先生、Baupost先生和Satter先生在某些条件和例外情况下，有权要求我们提交关于他们所持有的股份的登记声明，或在登记声明中列入他们的股份，以便我们可以提交我们的普通股股票的上市或公开发行。在根据适用的登记表进行登记和出售之后，这些股份将成为自由交易。通过行使登记权和出售大量普通股，Baupost和Satter先生可能导致我们的普通股价格下跌。

我们有相当数量的股票受未发行期权、限制性股票单位和认股权证的限制，今后我们可能会发行额外的期权、限制性股票单位、权证或其他可转换为普通股的衍生证券。任何这类期权、受限制的股票单位、认股权证或其他衍生证券的行使或归属，以及随后出售的基本普通股，都可能导致我们的股票价格进一步下跌。这些出售也可能使我们今后难以以我们认为适当的时间和价格出售股票证券。此外，合并的资金来自向Keryx股东发行我们普通股的股份，约占我们已发行和流通股的50.6%，是根据我们在签署与合并有关的协议和合并计划之日充分稀释的市值计算的。Keryx股东可能决定不持有他们在合并中获得的普通股股份。其他Keryx股东，例如限制他们在个别发行人手中持有的股票数量的基金，可能被要求出售他们在合并中获得的普通股的股份。这样出售我们的普通股可能导致高于平均交易量，并可能导致市场价格，我们的普通股下跌。

此外，我们目前向证交会提交了一份通用的保质期登记表，允许我们根据一种或多种在出售时决定的价格和条件，不时地提供和出售某些注册证券，如普通股、优先股、认股权证和单位。

我们的员工或其他股东或我们根据我们的通用货架登记表，根据在市场上的发行，出售大量我们的普通股或其他证券，或以其他方式稀释我们的股东，降低我们普通股的市场价格，并损害我们通过出售股票证券筹集资金的能力。

内部人士和重要股东可能导致我们采取可能不符合或不采取可能符合我们最大利益或符合所有股东最佳利益的行动。

截至2019年12月31日，我们相信，我们的董事和执行官员，以及他们的附属公司，有权受益者，总计约2%的未偿普通股。此外，我们还有一些重要的股东，包括Baupost，根据最近根据“交易法”第13(D)和13(G)条提交的文件，该公司有权受益地拥有我国大约16%的未偿普通股。因此，如果某些重要的股东选择共同行动，他们将能够控制提交我们的股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务，例如：

所有权的这种集中可能会损害我们普通股的市场价格，原因是：

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此外，这些股东的利益可能与其他股东的利益相冲突，我们可能被要求从事可能不符合我们或其他股东最佳利益的交易。

由于我们是一家上市公司，我们将继续承担更高的成本，我们的管理层将需要投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，尤其是2019年12月31日之后，我们不再是一家“新兴成长型公司”，我们将继续承担大量的法律、会计和其他费用。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“索克斯法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司规定了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要继续为这些遵守规定的倡议投入大量时间。此外，这些规则和条例已经并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵，特别是自2019年12月31日起，我们不再是一家“新兴增长公司”，因此，我们可能不再利用适用于“新兴成长型公司”的各种报告要求的某些豁免。

我们不能预测或估计我们继续作为一家上市公司而可能招致的额外成本，也不能预测这些成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能随着时间的推移而演变，这可能导致在遵守事项方面继续存在不确定性，而且由于不断修订披露和治理做法，必然导致费用增加。

如果我们不能满足“萨班斯-奥克斯利法案”第404条的要求，或者不能对财务报告保持有效的内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止欺诈。因此，股东可能对我们的财务报告和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

我们必须对财务报告进行有效的内部控制，才能提供可靠的财务报告，并加上适当的披露控制和程序，以防止欺诈。任何不执行新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能使我们无法履行我们的报告义务。此外，我们在必要时根据“索克斯法”第404条或第404条进行的任何测试，或自2019年12月31日起需要由独立注册会计师事务所进行的任何测试，都可能显示我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被认为是重大缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行预期或追溯性的修改，或确定需要进一步注意或改进的其他领域。作为合并后规模较大的公司，实施和维持有效的控制可能需要更多的资源，我们可能会遇到内部控制整合的困难。例如，截至2019年12月31日，管理层和我们的独立注册公共会计师事务所的结论是，我们的披露控制和程序无效，因为我们对与库存过程有关的财务报告的内部控制严重薄弱。由于这一重大弱点，不需要对我们的本期或上期财务报表进行调整。内部控制不力也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。虽然我们期望在短期内弥补这一重大弱点，但我们这样做的努力可能并不成功。

我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤纠正控制缺陷，并酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否按文件规定运作，并对财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时限内得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404节的要求是有效的。如果我们每年不能及时遵守“萨班斯-奥克斯利法案”第404条的要求，我们可能会受到证券交易委员会、纳斯达克股票市场或其他监管当局的制裁或调查，这将需要额外的财政和管理资源，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。此外，如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和经营结果可能受到损害，投资者可能对我们报告的财务信息失去信心。

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我们的组织文件和特拉华州法律中的规定可能会产生反收购效应，可能会阻止其他人收购我们，即使收购对我们的股东有利，也可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现有管理层。

我们的“第九次修订和重新登记证书”、“经修订和重新修订的法律”中的规定可能会阻碍、拖延或防止我们改变对我们的控制或改变我们的管理。这些规定也可能限制投资者未来愿意支付的普通股价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的某些成员，这些规定可能会使我们的股东更难以更换董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。除其他外，这些规定：

这些规定，单独或共同，可以推迟或防止敌意收购，改变控制或改变我们的管理。

此外，“特拉华普通公司法”第203条禁止公开持有的特拉华公司与有利害关系的股东(通常是与其关联公司共同拥有或在过去三年内拥有我们有表决权股票15%的人)进行商业合并，为期三年，自该人成为有利害关系的股东的交易之日起三年内，除非该企业合并是以规定的方式批准的。

我们的“第九次修订和恢复注册证书”、“经修订和重新修订的法律”或“特拉华州法律”中任何具有延迟或阻止控制权变更的规定，都可能限制我们的股东获得我们普通股股份溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意支付我们普通股的价格。

我们利用净经营亏损抵消未来应纳税收入的能力可能受到某些限制。

根据“国内收入法典”第382条或第382条，经历“所有权变更”的公司在利用其变化前净营业损失(NOL)抵消未来应税收入的能力受到限制。2018年12月12日，我们完成了合并，我们认为这导致了第382条规定的控制权的改变。我们的股票所有权的未来变化，其中许多是我们无法控制的，可能导致第382节下的额外所有权变化。因此，如果我们产生应税收入，我们使用我们预先变更的北环线结转抵消联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的税负增加。此外，在州一级，我们可能会暂停或以其他方式限制使用北环线结转，这可能会加速或永久增加所欠的州税。

此外，我们利用NOL的能力取决于我们的盈利能力和创造美国应税收入。如上文“-与我们的财务状况和需要额外资本有关的风险”一节所述，我们自成立以来蒙受了重大净亏损，并预计在可预见的将来我们将继续遭受重大损失；因此，我们不知道是否或何时将产生使用我们的NOL所需的美国应税收入。已为我们的全部NOL提供了估价津贴。

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我们的第九次修订和恢复的公司注册证书指定位于特拉华州的州或联邦法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和专属的论坛，这可能限制我们的股东获得一个有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、官员或雇员之间的争端的能力。

我们的“第九次修订和重新登记证书”规定，除有限的例外情况外，位于特拉华州的州和联邦法院将是以下行为的唯一和专属论坛：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)任何声称我们的任何董事、高级人员或其他雇员违反了我们或我们的股东所欠的信托义务的诉讼；(3)根据“特拉华总公司法”、我们的第九次修订和恢复法人资格证书或我们经修订和恢复法律的任何规定对我们提出索赔的任何诉讼，或(4)任何其他声称对我们的要求是受内政原则管辖的行为。根据我们的第九次修订和重新登记证书，本专属法院条款不适用于不属于特拉华州法院或法院以外的法院或法院的专属管辖权或特拉华州法院对其不具有主题管辖权的索赔。例如，该条款不适用于根据联邦证券法提起的诉讼，包括为执行经修正的1934年“证券交易法”或其规定的规则和条例所规定的任何责任或义务而提起的诉讼。任何人或单位购买或以其他方式获取我公司股本股份的任何权益，应视为已通知并同意上述第九次修订和恢复注册证书的规定。这种选择法院的规定可能会限制股东在司法法庭上提出索赔的能力，因为它认为这有利于与我们或我们的董事、高级官员或其他雇员发生纠纷，从而可能阻止对我们和我们的董事、高级官员和雇员提起此类诉讼。交替, 如果法院认为我们的第九次经修订和重新登记的法团证书中的这些规定不适用于一种或多种特定类型的诉讼或程序，或无法执行，我们可能会在其他司法管辖区解决此类问题而招致额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们现时可能会受到证券集体诉讼及其他法律诉讼的影响，这些诉讼可能会引致大量费用，转移管理层的注意力，而我们亦可能会受到额外的法律诉讼程序的影响。

我们现正接受第一部分第三项法律程序所述的证券集体诉讼及其他法律程序。此外，在证券市场价格下跌之后，经常会针对公司提起类似证券集团诉讼、衍生诉讼和其他法律诉讼，以承担本年度报告表10-K所述的任何风险。就任何诉讼或其他法律程序而言，我们可能会招致相当大的费用，而该等费用及任何有关的和解或判决，可能不包括在保险范围内。我们的声誉也可能受到不利影响，管理层的注意力和资源也会被转移，这可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

由于我们预计在可预见的将来不会向我们的资本支付任何现金红利，因此资本增值，如果有的话，将是我们股东唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的发展和增长提供资金。此外，我们目前或未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是我们的股东唯一的收益来源，在可预见的未来。

无

我们的公司总部设在马萨诸塞州的剑桥。目前，我们在马萨诸塞州的剑桥租赁了大约65，167平方英尺的办公和实验室空间，在马萨诸塞州的波士顿租赁了27，300平方英尺的办公空间。不包括更新选项，马萨诸塞州剑桥办公空间的租约将于2026年9月11日到期，马萨诸塞州剑桥实验室的租约将于2021年11月30日到期，马萨诸塞州波士顿办公空间的租约将于2023年2月28日到期。2019年9月，Keryx公司与基金会达成协议，将波士顿的办公空间转租给基金会医疗公司(FoundationMedicine，Inc.)。我们相信我们现有的设施已足以应付目前的需要，将来会以商业上合理的条件，为我们的未来发展提供更多合适的替代空间。

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与Vadadustat有关的法律程序

针对Vadadustat专利的反对诉讼

2011年7月，第三方向欧洲专利局或欧洲专利局提出反对我们发布的欧洲专利编号2044005或‘005 EP专利。在2013年4月10日举行的口头诉讼中，EPO反对派部门维持了“005 EP专利”。这一决定的结果是，维持了一项针对从八组化合物中选出的化合物的索赔，其中包括Vadadustat，以及关于治疗各种疾病的成分和方法的索赔，包括但不限于贫血。双方都对EPO反对党分部的决定提出上诉。2018年2月27日，我们撤销了“005 EP专利”的上诉，并提出了一项部门专利申请，以寻求一套重点突出的索赔，其中包括对Vadustat的索赔，以及药物组合物和治疗贫血的方法。

2018年9月，雷迪博士的实验室有限公司向印度专利局提出反对我们发布的印度专利编号287720或‘720 in专利。

对FibroGen公司的反对和无效诉讼程序。

我们于2013年12月5日在欧洲专利法中对FibroGen公司或FibroGen公司的欧洲专利编号1463823或‘823 EP专利提出了反对意见，并于2016年3月8日和9日进行了口头诉讼。在口头诉讼之后，欧洲专利局反对派部裁定，所授予的专利不符合“欧洲专利公约”规定的可专利性要求，因此撤销了整个专利。FibroGen对这一决定提出了上诉。同样，我们还于2014年6月2日向日本专利局(JPO)提交了无效诉讼程序，对FibroGen的日本第4804131号专利或“131JP专利”(与‘823 EP专利相对应的日本专利)的某些指控提起诉讼，初级专业人员发布了一项初步裁决，裁定所有被质疑的申诉均无效。FibroGen随后修改了索赔要求，初级专业人员接受了这些修正案。由此产生的“131 JP专利”不包括任何吡啶羧酸类化合物。到目前为止，FibroGen一直未能在美国获得一项专利，其范围与欧洲和日本最初在“823 EP专利”和“131 JP专利”中获得的专利相同。如果FibroGen要在美国获得这样的专利，我们可能会像在欧洲和日本那样，决定挑战这项专利。

2015年5月13日，2015年5月20日和2015年7月6日，我们分别对FibroGen的欧洲专利编号2322155，或‘155个EP专利，1633333或’333 EP专利，和2322153，或153个EP专利在EPO中提出异议，要求全部撤销专利。除其他外，这些相关的专利声称，除其他外，各种化合物可以稳定HIFα或抑制HIF羟化酶或HIF-PH，用于治疗或预防各种疾病，除其他外，包括缺铁性、与缺铁性有关的微细胞增多症、慢性疾病贫血，其中受试者的转铁蛋白饱和度低于20%，贫血不能接受外源性红细胞生成素和微红细胞增多症的治疗。这种使用专利的方法并不妨碍人们将该化合物用于其他用途，包括以前所知的该化合物的任何用途。特别是，这些专利不主张使用我们的任何产品候选人的方法来抑制HIF-PH用于治疗慢性肾脏疾病引起的贫血，或CKD。虽然我们不认为这些专利会阻止我们将用于治疗因CKD引起的贫血的Vadadustat商业化，但我们提出了这些反对意见，以便为我们和我们的合作者提供最大的灵活性来开发Vadustat和我们的HIF-PHI化合物管道。

对“155 EP专利”和“153 EP专利”的反对也由葛兰素史克集团有限公司(Glaxo Group Limited)和拜耳知识产权有限公司(拜耳知识产权公司)、拜耳制药公司(Bayer Pharma Aktiengesellschaft)和拜耳动物健康有限公司(Bayer Properties Health GmbH)在EPO中提出。

关于我们在欧洲对‘333 EP专利提出的反对意见，2016年12月8日和9日进行了口头诉讼。在口头诉讼之后，欧洲专利局反对派部裁定，所授予的专利不符合“欧洲专利公约”规定的可专利性要求，因此撤销了整个专利。2016年12月9日，FibroGen提交了一份通知，对撤销‘333 EP专利的决定提出上诉。

在2017年5月29日举行的关于“155 EP专利”的口头诉讼中，欧洲反对分部裁定，所授予的155 EP专利不符合“欧洲专利公约”规定的可专利性要求，因此撤销了整个专利。FibroGen于2017年5月29日就撤销“155 EP专利”的决定提出上诉。

随后，在2017年5月31日和2017年6月1日就“153 EP专利”举行的相关口头诉讼中，EPO反对派部门维持了该专利，因为FibroGen大大缩小了索赔范围，以表明不打算开发Vadadustat。我们和葛兰素史克分别于2017年11月9日就维持153 EP专利的决定提出上诉。拜耳于2017年11月14日提出上诉通知。

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在2019年4月3日，我们分别对FibroGen的欧洲专利编号2289531，或‘531 EP专利，和2298301，或EPO中的’301EP专利提出异议，要求全部撤销这些专利。

2018年5月21日，我们向加拿大联邦法院提交了一份索赔声明，以质疑FibroGen在加拿大的三项与HIF相关的专利的有效性：CA 2467689、CA 2468083和CA 2526496。

2018年6月22日，我们和我们在日本的合作伙伴三菱Tanabe制药公司(简称MTPC)联合向初级专业人员提出申请，要求对FibroGen在日本与HIF相关的专利之一JP4845728的有效性提出质疑。2018年7月20日和2018年8月13日，我们和MTPC联合向初级专业人员提出申请，要求对日本另外两项与FibroGen HIF相关的专利的有效性分别提出质疑，分别为5474872日元和5474741日元。2019年9月26日，初级专业人员对5474872日元和4845728日元进行了无效审判。2019年11月11日，初级专业人员对5474741日元进行了无效审判。2020年2月10日，初级专业人员发布了对4845728日元的审判决定的预先通知，该决定使除两项经修正的索赔外，所有索赔无效，我们相信，这不会阻止我们的合作伙伴MTPC在日本启动治疗CKD引起的贫血的挂载器。

2018年12月13日，我们与我们的合作伙伴大冢制药有限公司或大冢向联合王国专利法院或英国专利法院提交了申请详情，以质疑FibroGen在英国的六项与HIF有关的专利的有效性：‘823 EP专利(英国)、’333 EP专利(英国)、‘153 EP专利(英国)、’155 EP专利(联合王国)、欧洲专利(英国)编号2，289，531或‘531 EP专利(联合王国)，以及欧洲专利(联合王国)第2，298，301号专利(联合王国)。2019年5月，联邦能源公司HIF相关专利的独家许可Astellas制药公司(Astellas pharma Inc.)向英国专利法庭起诉阿基比亚和大冢侵犯专利。在2019年9月，我们和大冢提交了修改后的索赔细节，包括FibroGen的欧洲专利编号1487472，或‘472 EP专利(英国)。在2020年2月28日，双方同意驳回‘472环保专利(英国)的审判。目前正在进行审判。

有关Aury峡的法律程序

安达诉讼

2018年10月31日、2018年11月6日、2018年12月24日、2018年12月24日和2019年2月4日，Keryx收到了由卢平·亚特兰蒂斯控股公司、卢平公司、蒂瓦制药公司(Teva)、化学研究有限公司(Chemo Research S.L.)或化疗公司(Chemo Research S.L.)或化学疗法公司(Chemo Research S.L.)或迈伦制药公司(Mylan制药公司)分别向美国食品药品监督管理局(FDA)提交的第四段认证通知书，要求批准Aury峡片剂的通用版本(每片210毫克铁)。2018年12月13日，Keryx及其许可人Panion&BF Biotech，Inc.和Chen Hsing Hsu，M.D.，在美国特拉华区地区法院或特拉华州地区法院就侵犯Lupin和Lupin Ltd.或Lupin被告提出了申诉，而特拉华州地方法院则因Lupin向FDA提交的ANDA文件而向特拉华州地方法院提起诉讼。2018年12月19日，Keryx和Panion就Teva和Teva制药业有限公司或Teva被告的专利侵权问题向特拉华区法院提起诉讼，这是Teva向FDA提交的ANDA文件引起的。2019年2月1日，Keryx、Panion和Hsu博士向特拉华州地区法院提起诉讼，指控化学药物和Insud医药S.A.或化疗被告侵犯专利，这是由于化学品管理局向FDA提交的ANDA文件。2019年3月15日，Keryx、Panion和Hsu博士向美国西弗吉尼亚州北区地区法院提出了针对Mylan专利侵权的申诉，这是由于Mylan向FDA提交的ANDA文件引起的。2019年4月18日，Keryx、Panion和Hsu博士向多区诉讼司法小组提出动议，要求将这4起案件合并到特拉华州地区法院进行预审程序。

2019年3月29日、2019年4月2日和2019年4月12日，Keryx收到了由Lupin有限公司、沃森实验室有限公司或沃森公司(Teva的全资间接子公司)和Endo国际公司(Endo International Company，简称Endo)的PAR公司或PAR公司向FDA提交的关于ANDAs的第四段认证通知，要求批准Aury峡平板的通用版本(每片210毫克)。2019年5月10日，Keryx、Panion和Hsu博士向特拉华州地区法院提起诉讼，指控Lupin有限公司侵犯Lupin Ltd.的专利，这是由于Lupin有限公司向FDA提交的ANDA文件。2019年5月10日，Keryx和Panion向特拉华州地区法院提出申诉，指控沃森和Teva被告或沃森被告侵犯专利，这是由沃森向FDA提交的ANDA文件引起的。2019年5月15日，Keryx和Panion在美国内华达州地区法院或内华达州地区法院就沃森向FDA提交的ANDA文件中对沃森被告的专利侵犯提出了申诉。2019年5月23日，Keryx和Panion向特拉华州地区法院提出了侵犯PAR专利的申诉，这是由PAR向FDA提交的ANDA文件引起的。2019年5月24日，Keryx和Panion向美国纽约南区地区法院或南纽约地区法院提出了侵犯PAR专利的申诉，这是由PAR向FDA提交的ANDA文件引起的。2019年6月4日，鉴于沃森被告同意特拉华地区法院的审理，Keryx和Panion向内华达州地区法院提交了一份自动驳回诉讼的通知。2019年6月26日，Keryx、Panion和Hsu博士向多区诉讼司法小组通报了特拉华州地区法院对Lupin被告和Watson被告采取的其他行动。2019年7月31日, 多区诉讼司法小组发布了一项命令，将我们在特拉华州地区法院的所有案件合并为预审程序。2019年8月26日，Keryx向特拉华州地方法院提交了一份修订后的针对Lupin被告的申诉，该申诉源于Lupin被告向FDA提交的ANDA文件。2019年9月19日，特拉华州地方法院将审判日期定为2021年2月8日。

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由于按照相关法规及时提出这些诉讼，FDA将对Lupin‘s ANDA、Teva’s ANDA、Chemo‘s ANDA、Mylan’s ANDA、Lupin Ltd.‘s ANDA、Watson’s ANDA和PAR‘s ANDA实施30个月的批准，这些申请预计将持续到2021年4月、2021年5月、2021年6月、2021年8月、2021年9月、2021年10月和2021年10月，但法院在上述诉讼中均未作出裁决，裁定所发布的专利无效、不可执行或不受侵犯。我们和其他在这些诉讼中的原告正在寻求一项命令，即FDA批准ANDA的生效日期不得早于每一项有争议的专利到期，并要求Lupin被告、Teva被告、化学被告、Mylan和Watson被告不得侵犯这些专利。

2019年7月22日，Keryx从Teva收到了关于其ANDA的补充的第四段认证通知信。2019年7月22日，Keryx收到了沃森公司关于其ANDA认证通知书的补充第四段。2019年7月31日，Keryx从Lupin收到了关于其ANDA的补充的第四段认证通知信。2019年7月31日，Keryx从Lupin有限公司收到一份关于其ANDA的补充第四段认证通知书。在2019年9月17日，Keryx从PAR收到了关于其ANDA的补充的第四段认证通知。2019年10月16日，Keryx从Mylan收到了关于其ANDA的第IV段补充认证通知信。

2019年8月2日，Keryx和Panion与PAR达成和解和许可协议，解决Keryx和Panion针对PAR‘s ANDA提出的专利诉讼，寻求在适用专利到期之前销售一种通用版本的Aury峡药片。根据和解协议的条款，Keryx和Panion将从2025年3月20日起(经FDA批准)或在某些情况下授予PAR许可证，在这种性质的和解协议的习惯情况下，在美国销售一种通用的Aury峡。此外，根据该协议，双方将终止Keryx与Panion和PAR之间就在特拉华州地区法院和纽约南部地区法院申请的Aury峡专利进行的所有诉讼。和解和许可协议是保密的，并受到美国联邦贸易委员会和美国司法部的审查。2019年8月5日，双方当事人提出了暂缓诉讼的请求，等待这些监管机构对和解和许可协议进行审查。2019年9月6日和2019年9月9日，纽约南部地区法院和特拉华州地区法院分别订立了当事各方提出的驳回诉讼的规定和命令。

CMS诉讼

2019年10月15日，我们向美国马萨诸塞州地区法院或马萨诸塞州地区法院提出申诉，控告美国卫生和公共服务部的医疗保险和医疗补助服务中心，卫生和公共服务部部长亚历克斯·M·阿扎尔二世，以及医务委员会行政长官西马·韦尔马对CMS的决定提出质疑，即医疗保险不再适用于不进行透析的成人CKD患者的缺铁性贫血或缺铁性贫血或IDA的医疗保险，或国际开发协会，并对老年CKD患者的透析治疗或高磷血症的适应症，对Aury峡的治疗提出了事先授权要求的有关决定。2019年10月29日，我们提出了一项初步禁令申请，要求法院在诉讼未决期间提供救济，特别是恢复Aury峡用于IDA指示时的覆盖范围，并取消Aury峡用于高磷血症指示时的事先授权要求。另外，我们向法院提出了一项请求即决判决的动议，要求法院现在对案件的是非曲直作出有利于我们的裁决。2020年2月4日，法院驳回了我们的初步禁令请求。我们向第一巡回上诉法院提出了快速上诉，对地区法院拒绝我们的初步强制令的动议提出质疑。上诉目前正在审理中。

股东诉讼-与Aury峡供应有关的诉讼

对Keryx生物制药公司或Keryx公司及其某些前任军官(Gregory P.Madison、Scott A.Holmes、Ron Bentsur和James Oliviero)提起了四起假定的集体诉讼，并在马萨诸塞州地区法院合并，标题为Karth诉Keryx Bioppredictitics，Inc.等。(2016年10月26日提交，2017年2月27日提交经修正的申诉)。原告试图代表所有在2013年5月8日至2016年8月1日期间购买Keryx普通股的股东。申诉称，Keryx和被指名的个人被告违反了经修正的1934年“证券交易法”或“交易法”第10(B)和/或20(A)节，以及根据该法颁布的规则10b-5，据称对Keryx、其供应商关系和未来前景作出了虚假和/或误导性的陈述，而据称具有误导性的陈述直到Keryx于2016年8月1日宣布中断其Aury峡供应时才向市场公布。根据日期为2018年7月19日的命令，马萨诸塞州地方法院部分批准并部分驳回了被告提出的驳回申诉的动议。2019年2月27日，被告提出了一项请求对诉状作出判决的动议。2019年4月30日，原告提出了进一步修改其申诉的动议，并提出了班级认证的动议。马萨诸塞州地方法院于2019年6月19日听取了对诉状和班级认证的判决动议的口头辩论。

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2019年9月23日，马萨诸塞州地方法院发布了一项备忘录和命令，驳回原告关于阶级认证的动议，批准被告对诉状作出判决的动议，并驳回原告请求许可进一步修改其申诉的动议。同一天，马萨诸塞州地方法院就所有申诉作出了有利于被告的最终判决。2019年9月24日，原告提交了上诉通知。原告于2019年12月16日提交了他的上诉摘要，并于2019年12月30日提交了这类案情摘要的更正版本。第一巡回上诉法院尚未为被告的上诉摘要设定最后期限，也未为上诉设定口头辩论日期。

2016年12月16日，还对Keryx及其某些前任(Gregory P.Madison、Scott A.Holmes、Ron Bentsur和James Oliviero)的某些前董事(Kevin J.Cameron、Daniel P.Regan、Steven C.Gilman、Michael Rogers Michael P.Tarnok、Joseph Feczko、Jack Kaye Wyche Fowler，Jr.和约翰·巴特勒(John P.Butler)，其中一些人是我们的现任董事和高级官员，在马萨诸塞州高等法院，有一份标题为Venkat Vara Prasad Malledi诉Keryx Bioppreadytics，Inc.等人，另有一份标题为James Anderson诉Keryx生物制药公司，Inc.等。这两项投诉中，每一项都普遍指控违反信托义务、不当得利、滥用控制权、管理不善和公司废物。2017年6月27日，马萨诸塞州高等法院(Superior Court Of MIT)批准了两党关于合并和中止衍生品诉讼的动议，该动议仍然有效。所有投诉都要求赔偿金额、利息、律师费和其他费用。预计，如果马萨诸塞州地方法院对根据证券法提出的案件中的被告作出判决的上述裁决成立，这些申诉将被驳回；然而，正如上文所讨论的，我们正在等待该判决的上诉结果。

我们否认任何关于不当行为的指控，并打算继续对本节所述的股东诉讼进行有力的辩护。然而，我们不能保证我们将成功地为这些诉讼或任何相关的上诉进行辩护，也不能保证有保险为这些诉讼的任何和解、判决或诉讼费用提供资金或足够的资金。此外，我们目前无法预测结果或合理估计一系列可能的损失。然而，以对我们不利的方式解决这些诉讼，可能会对我们在某一诉讼解决期间的财务状况和业务结果产生重大影响。

其他事项

2018年6月28日，我们与Keryx和Alpha治疗公司签订了合并协议和计划，或合并Sub，根据该协议，合并Sub将与Keryx合并并并入Keryx，Keryx将成为我们的全资子公司，或合并。2018年12月12日，我们完成了合并。2018年10月和11月，Keryx的四名据称股东分别对Keryx的前主管兼董事Keryx(现为我们董事的Jodie P.Morrison)、Keryx的前董事(Kevin J.Cameron、Mark J.Enyedy、Steven C.Gilman、Michael T.Heffernan、Daniel P.Regan和Michael Rogers，其中一些人是我们董事会的现任成员)提起了四项单独的集体诉讼或合并证券诉讼；就下文讨论的Rosenblatt行动而言，Sub和Akebia对与合并有关的披露提出了质疑。

合并证券诉讼中有三项是向特拉华州地区法院提出的：Corwin诉Keryx生物制药公司等。(2018年10月16日提交)；Van Hulst诉Keryx生物制药公司等。(2018年10月24日提交)；Andreula诉Keryx生物制药公司等。(2018年11月1日提交)第四次合并证券诉讼向马萨诸塞州地方法院提出：Rosenblatt诉Keryx生物制药公司等。(2018年10月23日提交)2019年2月19日，原告在Rosenblatt诉讼中提交了一份自愿驳回诉讼的通知，没有任何偏见。2019年3月27日，原告在Van Hulst案中提交了一份自愿驳回诉讼的通知，但没有任何偏见。

2019年4月2日，特拉华州地区法院批准了Andreula和Corwin诉讼中被认定为阶层的成员亚伯拉罕·基斯瓦尼和原告约翰·安德鲁拉关于合并特拉华地区法院待决的其余两项合并证券诉讼的动议，并将科温和安德鲁拉的案件合并为Keryx生物制药公司的标题或“综合行动”。特拉华州地区法院还任命基斯瓦尼和原告安德鲁拉为综合行动的主要原告。2019年6月3日，主要原告在“综合行动”或“综合申诉”中提交了经修订的综合申诉。综合申诉一般指称，与合并有关的登记声明中据称含有虚假和误导性陈述，或没有披露某些据称具有重大意义的信息，违反了经修正的1934年“证券交易法”第14(A)条和第20(A)节，或违反了“交易法”和根据该条颁布的规则14a-9。所称的误报或遗漏涉及：(1)对Keryx和Akebia的某些财务预测，以及我们的顾问进行的某些财务分析；(2)就Keryx的某些可兑换票据与合并有关的可能进行的任何据称谈判。综合申诉要求赔偿和/或减轻损失，宣布被告违反了“外汇法”第14(A)和第20(A)节和其中第14a-9条，并裁定原告的费用，包括合理的律师费和专家费。综合行动中的被告于2019年8月2日动议驳回综合申诉的全部内容。有关被告提出的罢免动议的简报会已于2019年11月20日完成。, 而有关罢免动议的决定，至今仍未公布。

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2018年12月10日，Keryx的股东迈克尔·唐纳利(Michael J.Donnelly)根据特拉华州普通公司法第220条向特拉华州法院提起诉讼，标题为Donnelly诉Keryx生物制药公司或Donnelly Action。唐纳利行动要求检查Keryx公司的各种账簿和记录，据称是为了调查与Keryx公司合并的谈判和批准有关的“可能的不当行为”，以及Keryx董事会前成员的独立性，其中一些成员是我们董事会的现任成员。除了制作书籍和记录外，唐纳利行动还要求支付诉讼中发生的费用和费用，包括合理的律师费。2019年1月31日，Keryx在唐纳利行动中回答了申诉，特拉华州法院于2019年3月28日发布了一项关于唐纳利行动的日程安排令。唐纳利行动的审判于2019年7月10日进行。2019年10月24日，特拉华州法院发布了一项书面裁决，批准了检查，驳回了原告提出的费用和费用请求，并指示双方就检查的适当范围作出决定。

不适用。

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第二部分

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代号为“akba”。

持有人

截至二零二零年三月一日，我们的普通股纪录持有人约有三十人，实际持有我们普通股的人数较此纪录持有人为多，其中包括实益股东，但其股份由经纪人以街头名义持有，或由其他被提名人持有。这一数目的记录持有人也不包括其股票可由其他实体信托持有的股东。

股利

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股。我们目前打算保留收益(如果有的话)用于我们的业务，并且预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付现金红利。在考虑到我们的财务状况、经营业绩、预期现金需求和扩张计划等各种因素后，我们的普通股未来股息的支付(如果有的话)将由我们的董事会酌情决定。

发行人购买股票证券

没有。

最近出售未注册证券

没有。

发行人及关联购买者购买权益证券

没有。

股票绩效比较图

以下绩效图表和相关信息不应被视为“征集材料”或“提交”给证券交易委员会，也不应受条例14A或14C的约束，也不应被视为“交易法”第18条规定的责任，除非我们具体要求将这些信息视为索取材料，或我们特别将其纳入经修正的1933年“证券法”或“交易法”的备案。

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下面的图表比较了Akebia治疗公司、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总收益。该图表假设2014年12月31日100美元投资于我们的普通股和每一种指数，所有股息(如果有的话)都进行再投资。所显示的业绩代表过去的业绩，不应被视为未来业绩的指标。

根据权益补偿计划获授权发行的证券

有关权益补偿计划的资料，现参阅本年报第10-K表第12项(某些实益拥有人及管理及有关股东事宜)。

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下文所列截至12月31日、2019年、2018年和2017年以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日的选定合并财务数据是从我们的经审计合并财务报表中得出的，这些合并财务报表载于本年度报告的其他部分，表格10-K。截至2016年12月31日、2015年12月31日和2015年12月31日以及截至2017年12月31日、2016年和2015年12月31日的选定合并财务数据是从本年度报告表10-K中未列入本年度报告的审计合并财务报表中得出的。您应该阅读这些数据连同“管理人员对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及本年度报告其他地方的合并财务报表和相关说明，本年度报告的标题为“财务报表和补充数据”。本节中选定的财务数据不是为了取代我们的合并财务报表和相关附注，而是由本年度报告其他部分所列的合并财务报表和相关附注(表格10-K)全部限定。我们以往任何时期的历史成果都不一定表明未来任何时期的预期结果。

95

你应阅读以下的讨论和分析，我们的财务状况和经营结果，以及我们的合并财务报表和相关附注出现在本年度报告的其他地方的表10-K。本讨论和分析中包含的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告表10-K中“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中所述或隐含的前瞻性陈述中所描述的结果或隐含的结果大相径庭。另请参阅标题“关于前瞻性声明的说明”一节.

业务概况

我们是一家生物制药公司，致力于为肾病患者开发肾脏治疗药物并将其商业化。我们的投资组合包括一个后期产品候选产品和一个商业产品：

如果我们的全球第三阶段的研究结果是积极的，我们计划申请在美国和其他地区的监管批准。关于我们计划在美国申请对Vadustat的监管批准，我们于2020年2月14日与Vifor(International)Ltd.或Vifor pharma签订了一份信函协议，涉及Vifor制药公司与第三方签订的购买优先审查Voucher或PRV的协议，该协议由美国食品和药物管理局(FDA)签发，但须满足惯例的关闭条件，或购买PRV。PRV使持有者有权优先审查新药申请(NDA)或新药物的生物制品许可证申请，从而将FDA的目标审查时间缩短到正式接受提交后6个月，并可能导致快速批准。根据合同，我们将在PRV收购结束后的15个工作日内向Vima支付1000万美元。Vifor制药公司有义务保留PRV的所有权利，并保持PRV的有效性，直到我们和Vifor医药(A)达成一项明确的协议，规定Vifor医药将把PRV转让给我们，以便与我们计划的NDA一起使用，用于治疗DD-CKD和NDD-CKD患者因CKD引起的贫血，或者(B)共同决定出售PRV并根据特定条件分享收益。

我们计划与我们现有的以肾病为中心的商业组织在美国将vadustat商业化，但须经FDA批准，同时也要利用我们与大冢制药有限公司或大冢制药有限公司及其美国商业组织的合作。我们还授予大冢公司在欧洲、中国和某些其他市场商业化的独家权利，但须经市场批准。在日本和亚洲的某些其他国家，我们授予三菱Tanabe制药公司(MTPC)独家的权利，使Vadustat商业化，但须经市场批准。此外，我们还授予Vifor制药独家许可证，将Vadustat独家出售给Fresenius Kidney Care Group LLC，或FKC，该公司管理着美国约40%的透析患者，在其美国透析诊所和美国的某些第三方透析组织，经我们批准，或第三方透析组织，占美国透析市场的20%。授予Vifor制药公司的许可证将在FDA批准DD-CKD指示中的Vadadustat、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)更早确定Vadadustat将包括在Medicare的捆绑报销模式或Vadustat将使用过渡性药品附加付款调整(TDAPA)或TDAPA偿还，以及Vifor医药公司的里程碑付款后生效。

我们在美国销售奥利夏，我们拥有完善的、以肾病为中心的商业组织.我们的日本子公司，日本烟草公司，或JT，及其子公司，Torii制药有限公司，或Torii，使Riona在日本商业化。

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奥利霞是我们唯一获准在美国销售的产品，在截至2019年12月31日的一年中，它从美国产品销售中获得了约1.111亿美元的收入。我们主要通过股票发行、战略合作和债务为我们的业务提供资金。

自成立以来，我们从未盈利过，每年都有净亏损。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我们的净亏损分别为2.797亿美元、1.436亿美元和7370万美元。我们的净损失实质上都是由于与我们的发展努力有关的费用造成的，这些费用包括准备和进行非法武器技术的临床研究，为这些行动提供一般和行政支助，以及保护我们的知识产权。

我们预计在可预见的将来将继续发生重大开支和经营损失。我们未来净亏损的数额将在一定程度上取决于我们未来的支出速度，我们的财务状况将部分取决于我们从奥利夏获得的产品收入，如果获得批准，将取决于我们获得额外资金的能力。如果我们：

我们有一个产品获准商业销售，但没有产生，也可能没有产生足够的产品收入，从销售奥利霞，以实现净利润的产品销售。我们没有制造设施，我们所有的生产活动都外包给第三方。此外，我们目前利用合同研究组织，或CRO，以开展我们的临床开发活动。如果我们获得任何产品候选人的营销批准，并且随着我们继续将Aury峡商业化，我们将承担与产品销售、营销、制造和分销有关的大量商业化费用。如果和直到我们能够从产品销售中产生足够的收入，我们期望通过公共或私人股本或债务交易、我们的合作者付款、特许权交易、战略交易或这些方法的组合来满足未来的现金需求。如果我们不能在需要时或以我们可以接受的条件筹集到足够的额外资本，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止我们的产品或我们的一个或多个产品的开发或商业化。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

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从成立到2019年12月31日，根据与Cantor Fitzgerald&Co的销售协议，我们从股权出售中筹集了约4.946亿美元的净收入，其中包括3.774亿美元来自各种承销的公开发行，6 720万美元来自市场上的发行或ATM产品，5 000万美元来自于将357.1429股普通股出售给Vifor医药公司。此外，在2019年11月11日，我们签订了一项贷款协议，即贷款协议，资金由法尔马贡顾问有限公司管理，根据该协议，我们可分两批获得总额为1亿美元的定期贷款，但须遵守一定的条款和条件，或定期贷款。2019年11月25日，我们从定期贷款中提取了第一批8，000万美元的贷款，并获得了7，730万美元的净收益。在2019年12月31日之后，到2020年2月4日，我们从自动取款机上筹集了5，670万美元。在我们与大冢和MTPC的合作协议开始时，我们的合作者承诺提供大约5.73亿美元或更多的成本分摊资金，我们通常继续在季度预付的基础上获得这笔资金，并支付许可证。在这些承诺中，我们在合作协议开始时收到约2.72亿美元。

财务概览

收入

到目前为止，我们的收入来自合作收入，其中包括许可证和里程碑付款以及费用分摊收入，这些收入是通过与合作伙伴的合作和许可证协议产生的，这些合作伙伴用于开发和商业化霸主，以及在合并之后，Aury峡的商业销售和Riona在日本销售的专利税收入。费用分摊收入是指我们的合作伙伴根据我们的合作协议为我们的研发活动和潜在的共同促进活动支付的费用。

我们预计我们的收入将继续主要来自我们与大冢和MTPC的合作，以及我们可能加入的任何其他合作，以及Aury峡在美国的商业销售，以及JT和Torii的专利税收入。

出售货物的成本

销售的商品成本包括为奥利夏制造商业药物和药品的直接成本，以及间接费用，包括包装、运输、保险和质量保证费用、闲置容量费用、不符合规格或不适合商业销售的库存注销，以及与在此期间确认的美国产品销售有关的Aury峡许可方应缴的特许权使用费。

由于合并和采购会计的应用，销售货物的成本还包括与Aury峡的已开发产品权益的公允价值有关的摊销费用，该费用将在9年内摊销，以及与公允价值库存增加有关的费用，我们预计从合并之日起大约两年半内会发生这种费用。

研发费用

研究和开发费用主要包括为开发我们的产品候选人而产生的费用，其中包括：

研究和开发费用按已发生的费用计算。某些开发活动的成本是基于对完成特定任务的进展的评估，使用我们的供应商和临床站点提供给我们的信息和数据。

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我们无法确定我们产品候选产品目前或未来临床研究的持续时间和完成成本，也无法确定我们是否、何时、或在多大程度上将从任何获得市场营销批准的产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地为我们的任何产品候选人获得市场认可。

临床研究的持续时间、成本和时间，以及我们的产品候选产品的开发，将取决于各种因素，包括但不限于第一部分第1A项所述的因素。危险因素与产品候选产品的开发有关的任何这些变量的结果的变化可能意味着与该产品候选产品的开发相关的成本和时间上的重大变化。例如，如果FDA、欧洲药品管理局、欧洲药品管理局或其他监管机构要求我们进行临床研究，或与我们目前预期的研究不同，或者如果我们的任何临床研究出现延误，我们可能需要在完成临床开发方面花费大量额外的财政资源和时间。

从成立到2019年12月31日，我们已经花费了10.768亿美元的研发费用。我们预计在可预见的将来将有大量的研发支出，因为我们将继续开发Vadadustat和任何其他产品候选产品。

我们的直接研究及发展开支，主要包括外部费用，例如支付予临床试验场地的费用、顾问、中央化验室及与临床研究有关的CRO费用，以及用于临床研究的药物及药物产品制造费用。

我们目前有四个临床试验为我们的全球第三阶段的临床计划，我们的研究和开发的大部分费用都归功于这个项目。我们的研发成本中有很大一部分是外部成本，我们在逐个项目的基础上跟踪这些成本。这些外部费用包括支付给调查员、顾问、中央实验室和合同研究机构的与我们的临床试验有关的费用，以及与获取和制造临床试验材料有关的费用。我们的内部研发成本主要是与人员相关的成本、折旧等间接成本.我们不跟踪我们的内部研究和开发费用的程序基础上，因为他们是部署在多个正在开发的项目。

在2019年之前，我们没有按计划跟踪或记录我们的外部研发费用。下表按项目分列了我们在2019年12月31日终了年度的外部研究和开发费用以及未分配给项目的费用：

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括人员的工资和相关费用，包括我们的商业人员，包括我们的外地销售人员和其他商业支助人员，以及担任行政和其他行政或非研究与开发职能的人员的基于库存的补偿和旅费。其他销售、一般和行政费用包括设施相关费用、董事费用、会计和法律服务费用、招聘费用以及与获取和维护专利有关的费用。

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业务结果

2019和2018年12月31日终了年度比较

产品收入净额净产品收入来源于我们唯一的商业产品Aury峡的销售。我们主要通过有限数量的批发经销商以及特定的专业药房供应商来销售我们的产品。在合并完成后，我们于2018年12月12日开始记录Aury峡在美国销售的产品收入。截至2019年12月31日的年度净产品收入为1.111亿美元，2018年12月12日至2018年12月31日期间的净收入为680万美元。与2018年12月12日至2018年12月31日期间相比，这一增长是由于Aury峡的净产品收入增加造成的，因为在合并前的2018年1月1日至12月11日期间，没有类似的净产品收入。

2018年9月，医疗保险和医疗补助服务中心(简称CMS)决定，Aury峡将不包括在医疗保险范围内，以满足IDA的要求。虽然这一决定不影响CMS覆盖高磷血症的指示，但它要求所有Aury峡处方的医疗保险患者必须经过事先批准，以确保他们在高磷血症的适应症中使用。2019年10月15日，我们在美国马萨诸塞州地区法院对CMS和美国卫生和公共服务部提出申诉，质疑CMS的决定，即Aury峡将不再被医疗保险所涵盖，因为IDA指示和CMS的相关决定对Auryxix在高磷血症的指示中规定了事先授权的要求。详情见第一部分，项目3.法律程序。虽然我们相信今天为奥利夏开出的医疗保险处方绝大部分是为高磷症的指示而开的，因此将继续得到医疗保险的事先授权，但先前的授权要求和CMS的决定已经并将继续对奥利夏的高磷指示和IDA指示的销售产生不利影响，并最终影响到处方的时间和数量以及Aury峡产品的收入。由于合作医疗的决定，Aury峡对高磷指标和IDA指标的销售受到了负面影响，并可能继续受到负面影响。即使我们成功地推翻了CMS的决定，最初的决定对Aury峡的高磷指标和IDA指标的销售增长的负面影响仍将继续存在，尽管没有推翻CMS的决定会显着地减少。

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许可证、合作和其他收入。截至2019年12月31日，许可证、协作和其他收入为2.239亿美元，而2018年12月31日终了的年度为2.09亿美元。在截至2019年12月31日的一年中，我们确认了2.169亿美元的合作收入，这些收入来自我们根据“大冢美国合作协议”、“大冢美国协定”、“大冢国际协定”或“大冢国际协定”所规定的成本分摊安排，以及与我们与日本石油总公司(MTPC)的合作协议或MTPC协议有关的收入。我们确认2018年12月31日终了年度的合作收入为2亿美元，来自我们根据“大冢美国协定”、“大冢国际协定”以及与“全球石油运输协定”有关的费用分摊安排。这两个期间收入增加的主要原因是，根据“大冢美国协定”和“大冢国际协定”确认的收入增加了1 570万美元，以及根据“保护所有人免遭强迫失踪国际协定”确认的收入增加了70万美元。剩余差异主要是由于我们与JT和Torii的分许可证协议相关的许可证收入增加，包括许可证费和日本Riona净产品销售的版税。我们期望我们的合作收入在短期内会减少。₂TECT和INNO₂研究接近完成。

商品销售成本-产品。截至2019年12月31日止的年度，商品销售成本为1.089亿美元，主要包括与奥利夏的制造相关的成本，以及与从采购会计的应用中逐步增加的公允价值库存有关的7040万美元的费用。2018年12月12日至2018年12月31日期间销售的商品成本为630万美元，主要包括与Aury峡的制造相关的成本，以及与应用购买会计的公允价值库存步骤相关的480万美元的费用。与2018年12月12日至2018年12月31日期间相比，这一增加是由于与Aury峡有关的费用，因为在合并之前的2018年1月1日至12月11日期间没有类似的费用。

货物销售成本-无形资产摊销。无形资产的摊销与Aury峡公司获得的已开发产品权利有关。这一无形资产正在用直线法摊销，其估计使用寿命约为9年。截至2019年12月31日和2018年12月31日的无形资产摊销额分别为3 640万美元和150万美元。

研发费用。截至2019年12月31日，研发支出为3.23亿美元，而2018年12月31日终了的年度为291.0美元。净增加3 200万美元，原因如下：

与开发Vadadustat有关的费用减少的主要原因是，与其他辅助临床和临床前活动以及监管活动有关的外部费用减少，日本第二阶段研究的费用减少，这些研究已于2018年完成。专业人员的外部费用也有所减少。₂TECT和INNO₂VATE第三阶段计划和降低与药物物质和药物产品的生产相关的成本。研究和开发费用的总体增长主要受到人力和咨询费用的增加的影响，以支持我们的研究和开发项目。尽管我们预计到2020年我们的研发费用会减少₂TECT和INNO₂在接近第一线数据读出的情况下，我们将在今后的时间里继续承担大量的研究和开发费用，以支持我们的全球第三阶段计划和其他研究成果，以支持我们的其他产品的开发。

销售，一般和行政费用。截至2019年12月31日，销售、一般和行政费用为149.5美元，而2018年12月31日终了的年度为8 710万美元。增加6 240万美元的主要原因是奥利夏的商业化费用，因为2018年前11个月没有类似的商业化成本，以及支持我们的研究和开发方案的费用增加。在2020年，我们预计我们的销售，一般和行政费用，我们正在进行的Aury峡商业化，我们正在进行的研究和开发，以及潜在的商业化的霸王龙和其他产品的候选人将相对一致的2019年。

执照费用。截至2019年12月31日止的年度，与奥利霞在日本销售相关的特许使用费相关的许可费用为350万美元，而2018年12月31日终了的年度为6.7万美元。增加340万美元的主要原因是，从2018年1月1日到合并前的2018年12月11日期间，没有任何许可费用。

其他费用净额。截至2019年12月31日，其他支出净额为2，000美元，而2018年12月31日终了年度的其他收入净额为620万美元。净支出净额主要是由于2019年第一季度与我们与硅谷银行(SVB)的信用额度相关的利息支出，以及2019年第四季度与我们定期贷款有关的利息支出，由截至2019年12月31日的年度投资余额利息收入抵消。截至2018年12月31日的一年中，我们没有类似的支出。

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所得税福利。截至2019年12月31日的年度所得税福利为660万美元，原因是我们的递延税负净额有所减少。在截至2019年12月31日的一年中，与这一期间产生的国家净营业亏损相关的递延税资产有所增加。递延税资产的增加减少了我们的净资产净值，从而为截至2019年12月31日的年度创造了所得税收益。

2018年12月31日和2017年12月31日终了年度比较

收入。净产品收入来源于我们唯一的商业产品Aury峡的销售。在合并完成后，我们于2018年12月12日开始记录Aury峡在美国销售的产品收入。在2018年12月12日至2018年12月31日期间，我们实现了约680万美元的净产品收入。

2018年12月31日终了年度的许可证、协作和其他收入为2亿美元，而2017年12月31日终了的年度为1.812亿美元。我们确认2018年12月31日终了年度的合作收入为2亿美元，来自我们根据“大冢美国协定”、“大冢国际协定”以及与“全球石油运输协定”有关的费用分摊安排。我们确认2017年12月31日终了年度的协作收入为1.812亿美元，这是我们根据2016年12月开始的“大冢美国协议”、2017年4月开始的“大冢国际协定”和“MTPC协定”规定的费用分摊安排带来的，根据ASC 606的要求，该协定的收入确认标准在2017年第四季度开始得到满足。这两个期间收入增加的主要原因是，根据“大冢美国协定”和“大冢国际协定”确认的收入增加了5 290万美元，但与“亚洲石油贸易协定”有关的确认收入减少了3 360万美元，部分抵消了这一增加。剩下的差异主要是由于我们与JT和Torii签订的分许可证协议的许可证收入增加了，并包括了Riona在日本净产品销售的许可费和版税。

商品销售成本-产品。2018年12月12日至2018年12月31日期间销售的商品成本为630万美元，主要包括与Aury峡的制造相关的成本，以及与应用购买会计的公允价值库存步骤相关的480万美元的费用。

货物销售成本-无形资产摊销。与Aury峡获得的已开发产品权利有关的无形资产摊销。这一无形资产正在用直线法摊销，其估计使用寿命约为9年。截至2018年12月31日，无形资产摊销额为150万美元。

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研发费用。2018年12月31日终了年度的研发支出为2.91亿美元，而截至2017年12月31日的年度为230.9美元。增加6 010万美元的原因如下：

与发展武装部队有关的费用增加的主要原因是与专业人员继续晋升有关的外部费用增加₂TECT和INNO₂VATE第三阶段计划，包括正在进行的注册、药物物质和药物产品的制造以支持全球第三阶段计划，以及监管活动以及其他临床和临床前活动。由于财务干事相关费用的减少，与开发防空洞有关的费用的增加被部分抵消。₂拉瓦尔德河₂日本第二阶段研究。研究和开发费用的增加进一步受到了人力和咨询费用的增加的影响，以支持我们不断扩大的研究和开发项目。