美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(马克一号)

2019年12月31日终了的财政年度

或

佣金档案编号：001-32157

萨瓦拉公司

(“注册章程”所指明的注册人的确切姓名)

登记电话号码，包括区号：(512)614-1848

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

如“证券法”第405条所界定，登记人是否为知名的有经验的发行人。是的，☐不同意。

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，则用复选标记表示。

(1)已提交1934年“证券交易法”第13或15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求注册人提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90天中，该注册人一直受这类申报要求的约束。

通过检查标记说明注册人是否以电子方式提交了在前12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交的每个交互式数据文件(或在较短的时间内，注册员必须提交此类文件)。是的，不提交☐。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“外汇法案”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b-2条规则所定义)。

根据2019年6月28日纳斯达克全球精选市场普通股收盘价计算，注册公司非附属公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值为77，999，482美元。

截至二零二零年三月十二日，注册官普通股已发行股份总数为五万零八十三万八千八百七十九股。

登记人关于定于2020年5月27日举行的股东年会的最后委托书的部分内容被纳入本报告第三部分。

目录

i

关于前瞻性声明的警告性声明

这份关于表格10-K的年度报告，特别是在第1项“业务”和第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中，以及在此以参考方式纳入的信息，包括经修正的1933年“证券法”第27A条和经修正的1934年“证券交易法”第21E条所指的前瞻性报表。这些前瞻性陈述基于当前的期望和信念，涉及许多风险和不确定性，这些风险和不确定性可能导致实际结果与预期大不相同。这些前瞻性的陈述不应作为对未来事件的预测，因为我们不能向你们保证，这些陈述中所反映的事件或情况将得到实现或将发生。在本报告中，“相信”、“可能”、“可能”、“将”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“预期”、“表示”、“寻求”、“应”、“会”等词语旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。除历史事实陈述外，所有陈述都是可视为前瞻性陈述的陈述.例如，前瞻性语句包括但不限于以下语句：

关于可能导致我们的实际结果、业绩或成就与任何未来结果或业绩或业绩或在这种前瞻性陈述中表达或暗示的业绩或成就大相径庭的因素的讨论，见本报告第一部分，第1A项，“风险因素”。

如果这些风险或不确定因素中的任何一个成为现实，或者这些假设中的任何一个被证明是不正确的，我们的结果可能与本报告中的前瞻性陈述大相径庭。本报告中的所有前瞻性陈述仅在本报告发表之日才是最新的.我们不承担任何义务，公开更新任何前瞻性的声明，以反映事件或情况后，作出任何声明，或反映意外事件的发生。除非上下文另有要求，否则本报告中所有对“Savara”、“我们的公司”、“我们”或类似词语的引用都是指Savara公司。以及合并后的子公司。

1

第一部分

项目1.事项。

业务概况

萨瓦拉是一家孤儿肺病公司。我们目前的药物开发管道包括Molgradex，一种吸入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，用于自身免疫性肺泡蛋白沉积(APAP)，2a期为非结核性分枝杆菌(NTM)肺部感染，2a期为治疗囊性纤维化(CF)患者的NTM肺部感染，AeroVanc为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肺感染的持续耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)肺部感染的第三阶段发展阶段(“CF”)。我们的战略包括扩大我们的潜在最佳产品的管道，通过指示扩展，战略开发伙伴关系和产品收购，目标是成为孤儿肺病市场的领先公司。我们的管理团队在孤儿药物开发和肺医学、管理环境导航、确定未满足的需求、开发和获取新产品候选人并有效地推动他们获得批准和商业化方面有着丰富的经验。

下表概述了我们的主要药物开发候选人的现状和预期里程碑。

企业战略

我们的目标是成为孤儿肺病治疗学的领导者，通过开发和商业化新的、最好的药物来解决这一领域未得到满足的医疗需求。我们战略的关键要素包括：

2

Molgradex-APAP

我们的主要产品候选产品Molgradex，一种重组人GM-CSF的吸入制剂，正在开发用于治疗APAP。肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种罕见的肺部疾病，其特征是肺泡(或气囊)中肺表面活性物质的增多。有不同类型的PAP，其中APAP是最常见的。

在2019年，我们宣布Molgradex治疗APAP的第3期临床研究Impala未达到其主要终点--动脉血氧梯度(A-a)Do。_2,与安慰剂相比有所改善，而且FDA指出，我们的简报包中的数据并没有提供足够的证据来证明其有效性和安全性。虽然我们需要提供更多的证据来满足FDA的要求，但我们相信从Impala研究中获得的全部数据表明Molgradex有潜力解决这一罕见疾病中的重大未满足的需求。这些数据超出了主要端点，包括：

我们认为Molgradex有一个引人注目的风险收益简介，并对该项目的未来保持信心。我们的最高优先事项是继续与监管机构讨论，计划在APAP中对Molgradex进行额外的第三阶段研究。

在2019年5月，FDA批准Molgradex治疗APAP快车道，这有助于加速开发和审查旨在治疗严重或危及生命的新药或生物制品，并显示出解决未满足的医疗需求的潜力。在2019年12月，FDA还批准了“突破疗法”项目，该项目提供了一个进程，以加快旨在治疗严重疾病的药物的开发和审查，初步证据表明，该药物可能比现有疗法有很大的改善。此外，Molgradex在美国和欧盟被授予治疗APAP的Orphan药物称号，这两种药物分别允许7年和10年的独占性。萨瓦拉有独家访问PAI调查eFlow Nebulizer系统，为这一指示，以及一个专有的细胞库，非糖化形式的GM-CSF和有效药物的Molgradex。

据估计，在美国至少有2，200名PAP患者，其中绝大多数患有APAP。APAP的发病过程涉及对GM-CSF的自身免疫反应，GM-CSF是一种自然产生的蛋白，其功能是清除肺泡中多余的表面活性物质。更具体地说，与APAP相关的抗GM-CSF自身抗体抑制GM-CSF对肺巨噬细胞的刺激活性，导致过量表面活性物质的积累，从而阻碍气体交换，导致呼吸急促和运动耐受性降低。患者也可能经历慢性咳嗽，急性咳嗽或胸痛，以及发烧发作，特别是当继发性肺部感染发展。从长远来看，这种疾病可能导致严重的并发症，包括肺纤维化和需要进行肺移植。目前，还没有批准治疗APAP的疗法。目前的护理标准是一种叫做全肺灌洗(WLL)的手术方法，它需要在全麻下逐段用生理盐水冲洗肺。从本质上说，WLL是一种侵入性和不方便的手术，需要经验丰富的医生和住院专家。根据研究人员赞助的吸入GM-CSF的治疗经验和Impala研究的数据，我们相信Molgradex有可能取代APAP患者中灭活的GM-CSF，从而恢复肺泡巨噬细胞的表面活性剂清除活性。如果获得批准，Molgradex可能成为APAP的一线治疗方法.

这是一项第三阶段的随机、双盲、安慰剂对照研究，于2019年6月完成.目的是比较莫格拉司与安慰剂对APAP患者的疗效和安全性。这项研究招募了138名患者，并在18个国家进行，包括美国、日本和整个欧洲。黑斑羚的主要终点是(A-a)do₂，一种常用的氧合损伤指标，还包括三个主要次级终点和多个其他二级和探索性终点，旨在评估疾病病理、病理生理、临床症状和功能的改善情况。患者被随机分为三组，治疗24周：(1)Molgradex 300 g每日1次，2)Molgradex 300 g并每隔一周服用一次安慰剂，或3)每日吸入安慰剂一次。有关黑斑羚研究结果的详细信息，请参阅本报告中的“Molgradex-APAP的临床发展：第3阶段的Impala研究”一节。

3

2018年3月，开始了Impala-X临床研究。这一开放标签延伸研究允许完成该研究的患者继续治疗长达三年，并将提供关于长期安全性和使用Molgradex在APAP患者的额外数据。2020年2月，Impala-X注册完成，在总共64名符合条件的患者中，有60名患者注册。

Molgradex-NTM

Molgradex也在研究如何治疗NTM肺部感染。最近，这项名为擎天柱(Optima)的公开标签、非控制的2a阶段研究公布了一线微生物学研究结果。NTM肺部感染是一种罕见和严重的肺部疾病，与发病率和死亡率增加有关。非结核分枝杆菌是自然发生的有机体，当有机体(在环境中发现)被吸入，个体发展成一种进展缓慢且具有破坏性的肺部疾病时，就会发生NTM肺部感染。NTM肺部感染的典型特征是咳嗽、疲劳和体重减轻。NTM感染通常是慢性的，需要长期使用多种抗生素，尽管采取了积极的治疗方案，但治疗失败率很高，感染复发也很常见。慢性NTM肺部感染对生活质量有显著影响，在美国有80，000人受到NTM感染，其中最常见的类型为禽分枝杆菌复合体(MAC)和脓肿分枝杆菌(MABSC)。NTM肺部感染的新的系统性治疗进展甚微。

NTM肺部感染是一个相当大的治疗挑战，因为这些细菌具有独特的能力来逃避肺泡巨噬细胞的正常杀伤机制，而肺泡巨噬细胞是一种负责杀死肺内细菌的免疫细胞。越来越多的科学文献表明，GM-CSF在增强巨噬细胞清除分枝杆菌的能力方面发挥着重要作用。¹例如，接种MABSC的GM-CSF敲除小鼠会产生一种类似于人类慢性感染的慢性肺病，而具有完整GM-CSF生产能力的野生型小鼠通常会迅速清除细菌，而不能发展为慢性感染。在动物研究中，GM-CSF与常用的NTM抗生素相比具有相似的杀灭作用，同时使用GM-CSF和抗生素可以进一步提高GM-CSF或单独使用抗生素的抗菌效果。

梅奥诊所的怀亚姆博士在“欧洲呼吸杂志”上发表了两份临床病例报告，²吸入GM-CSF可根除或显著减轻慢性MABSC肺部感染患者的细菌负担。这表明这些有前景的动物数据可能对人类是可译的，GM-CSF在NTM肺部感染中的潜在治疗作用值得更深入的研究。

非CF患者的多中心最优研究于2018年第一季度开始，调查了Molgradex降低痰NTM细菌负荷、NTM痰培养转为阴性、运动能力、患者报告结果和安全性的效果。两组受试者均接受Molgradex 300 g，每日一次。治疗组第一组患者在目前采用基于多药NTM指南的抗分枝杆菌方案的同时，痰培养仍呈阳性，该方案在基线访问前至少持续了6个月。治疗组第二组是痰培养阳性的患者，但由于缺乏反应或不耐受，至少在筛查前28天停止了基于多药NTM指南的抗分枝杆菌方案，或者从未开始这样的治疗。主要终点是治疗期间痰培养的转换，定义为至少三个连续的阴性痰样本。Optima研究的中期结果于2018年12月公布。根据微生物数据和安全状况，为继续治疗患者提供了更长时间的基础，Optima研究的持续时间从24周延长到48周，在治疗结束时有12周的随访期。在2020年3月，Optima公布的一线微生物结果显示，24例MAC感染患者中有5例(21%)实现了痰培养转换，定义为至少3例连续的痰标本，48周前无非结核分枝杆菌生长。有关Optima研究结果的详细信息，请参阅本报告中的“Molgradex-NTM的临床发展：2a期最优研究”一节。

4

2018年第三季度，FDA接受了慢性NTM肺部感染患者对Molgradex的IND申请。一项名为ENCORE的对cf感染的NTM肺部感染患者Molgradex的2a期研究于2019年第1季度开始。ENCORE是一种开放的、非控制的、多中心的、2a期的Molgradex在有持续性肺NTM肺部感染的CF患者中的临床研究。ENCORE将登记约30名患者(≥18岁)患有慢性MAC或MABSC感染，所有患者要么患有抗生素难治性感染，要么对标准NTM抗生素不耐药，或目前未达到抗生素治疗建议。这项研究包括48周的治疗周期，300克莫格拉德克，每日一次和24周的随访期。本研究的主要终点是痰培养转化，定义为至少三个连续的阴性NTM痰样本，每一个样本间隔四周。次要终点包括：(一)痰涂片转为阴性患者的数量，定义为至少三个连续的阴性抗酸杆菌(“AFB”)染色痰涂片，用于基线涂片阳性患者；(Ii)减少痰细菌负荷；(Iii)其他微生物指标、肺措施和病人报告的结果。

AeroVanc

我们的第二阶段第三阶段产品候选产品，AeroVanc，是一种盐酸万古霉素吸入粉。AeroVanc是第一个用于治疗CF患者持续MRSA肺部感染的吸入抗生素。AeroVanc被授予Orphan药品名称和合格传染病产品(QIDP)地位，用于治疗美国CF患者的持续MRSA肺部感染。孤儿药品名称使AeroVanc有资格在美国获得7年的独家认证，而QIDP的认证使AeroVanc有资格在美国再获得5年的独家待遇。2017年，美国专利和商标局(USPPTO Office)颁发了一份涵盖AeroVanc的物质专利组合，为该产品(美国)的最大市场项目提供了重要的保护。加强我们的市场保护策略，不会在2032年到期。

CF是一种遗传性疾病，包括肺部黏液堆积，持续肺部感染，以及永久性和进行性呼吸障碍。在美国，大约有30，000人感染了CF，感染了MRSA的CF患者中约有26%的人患有这种肺感染，这种肺部感染已经变得越来越普遍。长期感染CF患者的MRSA感染与静脉(“IV”)抗生素的使用增加、住院人数增加、肺功能下降的速度更快和预期寿命的缩短有关。由于与CF相关的肺病理，持续的MRSA肺部感染很难根除或管理使用口服或静脉注射抗生素，目前没有标准的护理来管理这种情况。虽然吸入性抗生素已成为治疗铜绿假单胞菌(Pseudomonas铜绿假单胞菌)的基石，而铜绿假单胞菌是CF患者中最常见的慢性病原体，但目前尚无经批准的治疗MRSA肺部感染的吸入抗生素。在一项随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段研究中，Aerovanc遇到了降低痰中MRSA浓度的主要终点，并显示了改善肺功能和呼吸症状的令人鼓舞的趋势，以及延长使用其他抗生素的时间，21岁以下患者的最佳疗效。

AeroVanc目前正在进行一项重要的第三阶段临床研究，在美国和加拿大被称为ACEL，用于治疗患有CF的人持续的MRSA肺部感染。研究登记从2017年末开始，目标是招收大约200名患者(≤21岁150例，21岁以上50例)。在第一阶段的研究中，病人被随机分配到盲目的1：1的方式，要么每日两次服用AeroVanc(30毫克)，要么通过吸入24周或3个给药周期服用安慰剂。剂量周期被定义为28天的治疗，然后是28天的观察。在研究的第2阶段，患者每天两次接受公开标签的AeroVanc(30毫克)，持续24周或3个剂量周期，以评估AeroVanc的长期安全性。主要终点是从基线预测的第一秒钟(“FEV 1”)中强制呼气量的平均绝对变化，该百分比将在第4周(第1周期结束)、第12周(第2周期结束)和第20周(第3周期结束)依次进行分析。对主要终点的分析将以6-21岁的患者为基础。次要终点包括：(1)使用另一种抗生素药物(口服、静脉和/或吸入)治疗肺部感染的时间；(2)患者在第1期(第4、12和20周)内获得成功的FEV 1应答周期的次数；(3)相对于第4、12和20周预测的FEV 1%的基线的相对变化；(4)在囊性纤维化问卷中的基线变化--在第4、12和20周修正评分；(V)在4周时从基线上改变--慢性呼吸症状评分。十二, 20.我们将继续招收病人参加这项有益的研究，直至2020年第二季度。我们预计在预期的150名患者中，约有140-145人参加初步分析。这项研究的最高结果预计在2021年年初。

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详细程序说明

莫格拉德

APAP的背景

自身免疫性PAP(APAP)是一种特殊的疾病，属于一种独特的罕见肺部疾病，统称为PAP综合征。APAP约占所有PAP综合征患者的90%，据估计，在美国，每百万人中就有7人受到影响。³，世界其他地方报告的流行率类似或更高。例如，日本，一个对诊断和治疗APAP采取更加集中的方法的国家，被诊断出患有APAP的人数一直在增加。现在估计，日本的流行率可能是最初估计的每百万人7人的三倍。⁴PAP的特点是肺表面活性物质在肺的肺泡或气囊中的积聚.表面活性剂由蛋白质和脂类组成，是一种重要的生理物质，它连接肺泡内部，防止肺塌陷。肺部不断产生新的活性表面活性剂。在健康的肺中，衰老和灭活的表面活性物质被称为肺泡巨噬细胞的免疫细胞清除和消化。然而，在APAP患者的肺中，巨噬细胞未能清除肺泡表面活性物质，导致肺泡内过量表面活性物质的逐渐积累。APAP的根本原因是机体对一种天然蛋白GM-CSF的自身免疫反应。肺巨噬细胞需要GM-CSF刺激才能正常运作，但在APAP中，GM-CSF被抗GM-CSF抗体灭活，使巨噬细胞无法完成其任务，包括肺泡表面活性物质的清除。

APAP最常影响的是中年早期的男性，但任何年龄的男性和患者都可能受到影响。由于过量的表面活性物质的积累，肺部气体交换受阻，患者开始出现呼吸急促和运动耐受性下降。通常情况下，呼吸急促首先是在用力时观察到的，但随着疾病的进展，即使一个人处于休息状态，也可以经历呼吸短促。患者可能经历慢性咳嗽，以及发烧，胸痛，或咳嗽血液，特别是当继发性肺部感染发展。从长远来看，这种疾病会导致严重的并发症，包括肺纤维化和肺移植的需要。在过去的几十年中，APAP的死亡率随着临床管理的改善而下降，但在罕见的情况下，严重的肺部感染或呼吸功能不全可能导致死亡。

目前APAP的治疗方案

目前APAP的护理标准是一种叫做全肺灌洗(WLL)的手术方法，它需要在全麻下用生理盐水冲洗肺。Wll是一种侵入性和不方便的程序，是在专家现场进行的，需要经验丰富的医生。这种手术是在全麻下在手术室进行的，因此需要住院治疗，然后才能进入重症监护病房。在许多患者中，WLL只提供暂时的症状缓解，一旦肺内充满表面活性剂，就需要重复WLL手术。

由于APAP没有经过批准的药物治疗，因此非常需要一种方便有效的药物治疗。我们认为直接吸入GM-CSF有可能取代灭活的GM-CSF，从而恢复肺泡巨噬细胞表面活性剂的清除活性，从而大大提高氧合和运动耐受性。一种可注射形式的GM-CSF，沙格拉姆，被批准并在美国市场上用于IV和皮下注射治疗癌症化疗引起的中性粒细胞减少，但目前还没有批准的GM-CSF吸入制剂。

6

吸入GM-CSF在APAP中的潜在好处，加上沙拉格洛辛用于非标签药物合成的有效性，促使美国、欧洲和日本的独立临床医生和学术研究人员研究吸入性GM-CSF在APAP患者中的安全性和有效性。除了我们对Molgradex(Molgraostim)的第三阶段研究(Molgradex(Molgraostim))，这是这一人群中最大的安慰剂对照研究(n=138)之外，几个研究者赞助的、开放标签的临床研究和吸入GM-CSF治疗的案例研究已经发表，在治疗的有效性和安全性方面取得了有希望的结果。^5,6,7在公开标签研究或回顾性队列中，报告了使用吸入GM-CSF治疗近150例APAP患者的情况，以及一些个案报告。最近公布的数据来源于一项名为PAGE的研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，共对64例轻中度疾病患者进行了为期25周的吸入沙格拉姆治疗.在主要终点观察到一个温和但显著的影响，即从(A-a)中的基线变化。₂。次要终点，包括肺活量、一氧化碳扩散能力(DLCO)、6分钟步行距离(6 MWD)和APAP血清生物标志物的变化，显示出治疗效果，但在大多数情况下没有统计学意义。总的来说，这项研究首次在安慰剂对照环境下证明了GM-CSF吸入疗法在APAP中的概念.这些研究者赞助的临床研究和案例研究的结果表明，molgram ostim和sargram ostim都有可能对APAP患者的氧合和临床症状产生积极影响。

根据我们对已发表的文献的回顾，很少有与莫拉格洛辛或沙格拉姆吸入有关的安全问题在APAP患者中被报道。然而，关于吸入GM-CSF的长期安全性的信息仍然有限.在APAP以外的适应症中，主要是癌症诊断的100多名患者接受了吸入沙格拉姆，剂量高达4000克/天。大剂量肺毒性是最常见的毒性。随着剂量的增加，不良事件的数量和严重程度都有所增加。然而，由于潜在的疾病，调查人员往往难以评估不良事件的因果关系。

Molgradex产品描述

Molgradex是一种正在研制的用于治疗APAP的重组人GM-CSF的新型吸入制剂。该活性药物是一种非糖基化的GM-CSF.GM-CSF是一种内源性生长因子，能促进造血细胞(血液和免疫细胞)的增殖和分化，主要是粒细胞和单核细胞株，是机体抵御细菌和病毒的第一道防线，也能清除体内的细胞碎片和废物。Molgraostim是在一株大肠杆菌中产生的，该大肠杆菌含有人GM-CSF基因的基因工程质粒。

Molgradex是一种无菌雾化器溶液，含有300克莫拉莫斯丁，设计每日一次，通过高效率调查eFlow Nebulizer系统进行吸入(Pari pharma GmbH，德国)。用于研究药物产品的Pari eFlow喷雾器系统是一种可重复使用的电子吸入系统，已为Molgradex的使用进行了优化。

Molgradex分别于2012年10月和2013年7月分别被FDA和EMA指定为治疗APAP的孤儿药物。Molgradex还分别于2019年5月和2019年12月被FDA授予“快车道”和“突破疗法”称号，用于治疗APAP。自2014年以来，Molgradex已在几个欧洲国家提供治疗APAP的命名病人，应医生的要求，不请自来。

我们预计Molgradex将用于APAP患者的长期治疗.目前尚不清楚最佳的治疗时间，而且根据疾病的严重程度和疾病的自然病程，患者可能会有所不同。使用Molgradex治疗并不能完全消除所有患者对WLL的需求。然而，根据我们进行的访谈，使用长期吸入GM-CSF的PAP中心已经看到了WLL程序的显著减少。在Impala研究中，我们观察到主动治疗臂的WLL手术次数减少，但由于手术次数相对较少，差异没有统计学意义。在该研究的开放标签延长期(第2期)，当所有患者接受活性药物时，WLL程序进一步减少，表明长期使用Molgradex治疗可能大大减少对WLL的需求。

7

Molgradex关键优势

根据已完成的第三阶段黑帕拉研究的数据，并根据研究人员赞助的吸入GM-CSF的治疗经验，我们相信Molgradex有可能成为APAP的首选治疗方法。Molgradex具有以下特征，这可能有助于产品候选产品的临床特征，并有助于潜在的监管批准和成功的商业化。

具体而言，Molgradex提供：

Molgradex-APAP的临床研究进展

第三阶段黑斑羚研究

在2019年6月，我们宣布了一项名为Impala的Molgradex临床研究的关键阶段的结果，这项研究在18个国家进行，包括美国、日本和欧洲各国。Impala是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在比较Molgradex和安慰剂对APAP患者的疗效和安全性。患者被随机分为三组，治疗24周：(1)Molgradex 300 g每日1次，2)Molgradex 300 g并每隔一周服用一次安慰剂，或3)每日吸入安慰剂一次。在24周的双盲期结束时，所有患者在24周的开放标签随访期内，每天接受Molgradex 300微克的连续7天间歇给药。这项研究的主要终点是(A-a)do。₂，一种常用的氧合损伤测量方法。此外，还评估了三个次级终点--圣乔治呼吸问卷(“SGRQ”)、6 MWD和WLL的时间/要求，以及其他多个次级和探索性终点，以确定疾病病理、病理生理、临床症状和功能的改善情况。

APAP的发病机制是众所周知的，GM-CSF对该病的影响是众所周知的。₂、呼吸困难、6 MWD、肺功能测试、CT评分和生物标记物，已在发表的临床研究中得到了很好的记录。当我们查看全部证据时，我们相信来自Impala研究的数据显示肺病理和病理生理学的逆转，临床结果的改善，以及救援治疗需求的减少，并且有明显的剂量频率依赖，有利于持续剂量的手臂。这些结果详述如下：

在这四名病人中，(A-a)做₂与其他研究人群相比，价值观的分布有很大不同--从高度负面到高度积极不等。在一项排除这四名病人的修正分析中，有统计学意义的平均值(A-a)确实如此。₂连续给药组较安慰剂组有明显改善。

8

气体输送和氧合损伤是APAP的主要病理生理特征，并与气短症状和运动能力受限有关。除了(A-a)以外₂评估DLCO作为辅助终点，评价Molgradex对气体转移的影响。连续给药组DLCO的平均改善率为11.6%，间歇给药组和安慰剂组的预测分别为7.7%和3.9%。连续给药组与安慰剂组的治疗差异预测值为7.9%(p=0.007)，与(A-a)DO比较，差异有统计学意义(P<0.01)。₂改善，意味着肺部气体交换的改善。

2018年3月，开始了Impala-X临床研究。这一开放标签延伸研究允许完成该研究的患者继续治疗长达三年，并将提供关于长期安全性和使用Molgradex在APAP患者的额外数据。2020年2月，Impala-X注册完成，在总共64名符合条件的患者中，有60名患者注册。

该研究于2020年3月公布的开放标签期的结果显示，长期暴露于Molgradex后，治疗效果持续或持续改善。结果摘要见下文。

在双盲期，连续给药可观察到剂量、频率的依赖关系，效果优于间歇给药。因此，下面提到的开放标签期的结果集中在在双盲期内接受了连续剂量的Molgradex(OD)的组，而那些接受了安慰剂(PBO)的组--这两组都在开放标签期间接受了间歇性的剂量(OD)。

(a-a)做₂在研究的开放期内，这些患者从基线上继续改善，在研究的第48周和第72周逐渐得到更大的改善。同样，DLCO和SGRQ在第48和第72周观察到比基线有更大的改善。

转为活性药物的PBO患者在(A-a)DO中表现出类似的平均改善。₂、DLCO和SGRQ在开放标记期与OD组在双盲期比较，72周前达到与OD组相似的改善水平。

在第48和72周的6 MWD中也出现了类似的趋势，但数据不太确定。

在研究的双盲阶段，需要33个WLL程序，连续组9例，安慰剂组17例。在研究的48周开放期内，所有患者都接受了活性药物，只有5个WLL程序被进行。

9

NTM背景

NTM肺部感染是一种罕见和严重的肺部疾病，与发病率和死亡率增加有关。非结核分枝杆菌是自然发生的有机体，当个体从环境中吸入有机体并发展为一种缓慢进行性和破坏性的肺部疾病时，就会发生NTM肺部感染。NTM肺部感染的典型特征是咳嗽、疲劳和体重减轻。NTM感染通常是慢性的，需要长期使用多种抗生素，尽管采取了积极的治疗方案，但治疗失败率很高，感染复发也很常见。慢性NTM肺部感染对生活质量有显著影响，在美国有多达8万人感染NTM，最常见的NTM肺部感染类型包括MAC和MABSC。NTM肺部感染的新的系统性治疗进展甚微。然而，在2018年，FDA批准了一种直接进入肺部的吸入形式的阿米卡星。在2017年的第三阶段研究中，该药物在治疗难治性肺部MAC感染的患者中被证明是有效的。这表明，在感染部位直接使用高浓度药物提供了一种有吸引力的新途径，可以改善这种慢性肺部感染和其他难以治疗的肺部感染的临床结果。

NTM肺部感染是一个相当大的治疗挑战，因为这些细菌具有独特的能力来逃避肺泡巨噬细胞的正常杀伤机制，而肺泡巨噬细胞是一种负责杀死肺内细菌的免疫细胞。越来越多的科学文献表明，GM-CSF在增强巨噬细胞清除分枝杆菌的能力方面发挥着重要作用。⁸例如，接种MABSC的GM-CSF敲除小鼠会产生一种类似于人类慢性感染的慢性肺病，而具有完整GM-CSF生产能力的野生型小鼠通常会迅速清除细菌，而不能发展为慢性感染。在动物研究中，GM-CSF与常用的NTM抗生素相比具有相似的杀灭作用，同时使用GM-CSF和抗生素可以进一步提高GM-CSF或单独使用抗生素的抗菌效果。

梅奥诊所的怀亚姆博士在“欧洲呼吸杂志”上发表了两份临床病例报告，⁹吸入GM-CSF可根除或显著减轻难治性MABSC肺部感染患者的细菌负担。这表明这些有前景的动物数据可能对人类是可译的，GM-CSF在NTM肺部感染中的潜在治疗作用值得更深入的研究。在各种NTM物种中，MABSC是一个特别具有挑战性的临床问题，因为它是对抗生素最具抗药性的生物之一。重要的是，GM-CSF不是一种针对细菌的抗生素.相反，它是一种针对人类免疫反应而不是直接针对细菌的抗感染免疫疗法，从而避免了日益严重的抗生素耐药性问题。

Molgradex-NTM的临床研究进展

2a相优化研究

一项名为Optima的2a期多中心临床研究于2018年第一季度开始，研究了Molgradex降低痰中NTM细菌负荷、NTM痰培养转为阴性、运动能力、患者报告结果和安全性的效果。

Optima是一个开放标签，非控制，多中心，2a期临床研究的32名受试者(≥18岁)，持续的NTM肺部感染。Optima纳入慢性MAC或MABSC感染的受试者，所有患者均有抗生素难治性感染或对标准NTM抗生素的不耐受。这项研究最初包括24周的治疗期和12周的随访期。将两组受试者纳入Optima研究，两组均接受Molgradex 300 g，每日一次。治疗组第一组患者在目前采用基于多药NTM指南的抗分枝杆菌方案的同时，痰培养仍呈阳性，该方案在基线访问前至少持续了6个月。治疗组第二组是痰培养阳性的患者，但由于缺乏反应或不耐受，至少在筛查前28天停止了基于多药NTM指南的抗分枝杆菌方案，或者从未开始这样的治疗。Optima研究的中期结果于2018年12月公布。根据微生物数据和安全状况，为继续治疗患者提供了更长时间的基础，Optima研究的持续时间从24周延长到48周，在治疗结束时有12周的随访期。

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本研究的主要终点是痰培养转化，定义为至少三个连续的痰样本，没有生长的NTM。次要终点包括：(一)痰涂片转为阴性患者的人数，定义为基线涂片阳性患者至少连续三次痰涂片阴性；(二)持续痰培养转阴的患者数，定义为48周或48周前痰培养转阴，12周随访NTM生长阴性的患者人数；(3)持续痰涂片转阴的患者数，定义为48周或之前痰涂片转阴，基线涂阳患者随访12周，(Iv)其他微生物指标、运动能力和病人报告的结果。

2020年3月，擎天柱公布了一线微生物学结果。其中MAC感染24例，MABSC感染8例。治疗组11例，治疗组13例。MABSC感染3例，治疗组1例，治疗组5例。

结果表明，24例MAC感染患者中有5例(21%)达到痰培养转归，定义为48周前至少连续3例痰标本无结核分枝杆菌生长。其中两名患者，每组一名，在12周的随访期内仍保持阴性。MABSC感染患者痰培养转阴不明显。在32例患者中，14例发生了严重不良事件(SAES)，其中一例被认为可能与治疗有关。最常见的SAE是支气管扩张的感染性加重。三名患者在研究中死亡，所有的死亡都被认为不太可能与研究治疗有关。

2018年第三季度，FDA接受了慢性NTM肺部感染患者对Molgradex的IND申请。一项名为ENCORE的对cf感染的NTM肺部感染患者Molgradex的2a期研究于2019年第1季度开始。ENCORE是一种开放的、非控制的、多中心的、2a期的Molgradex在有持续性肺NTM肺部感染的CF患者中的临床研究。ENCORE将登记约30名患者(≥18岁)患有慢性MAC或MABSC感染，所有患者要么患有抗生素难治性感染，要么对标准NTM抗生素不耐药，或目前未达到抗生素治疗建议。这项研究包括48周的治疗周期，300克莫格拉德克，每日一次和24周的随访期。本研究的主要终点是痰培养转化，定义为至少三个连续的阴性NTM痰样本，每一个样本间隔四周。次要终点包括：(一)痰涂片转为阴性患者的数量，定义为基线涂片阳性患者至少连续三次痰涂片阴性，(二)减少痰细菌负荷，(三)其他微生物指标、肺措施和病人报告结果。

航空万科综述

CF中MRSA感染的背景

CF是一种遗传病，其部分特点是肺部产生厚厚的黏液，肺部感染频繁，导致肺功能下降。随着疾病的发展，病人的肺部通常会感染很难根除的细菌。吸入性抗生素已成为治疗最常见的慢性病原菌--假单胞菌的基石，以控制感染，提高肺功能和生活质量。近年来，MRSA肺部感染在CF中越来越普遍，根据囊性纤维化基金会最新(2017年)的数据报告，其患病率为26%。重要的是，持续的MRSA肺部感染与CF的临床结果有关，包括肺功能下降的速度更快。¹⁰以及更短的预期寿命。¹¹在CF中MRSA感染的发病率和高度的临床影响导致了改善治疗以帮助解决这一状况的需要没有得到满足。鉴于慢性假单胞菌感染采用吸入抗生素治疗慢性假单胞菌感染的既定做法，所有这些抗生素对MRSA的活性都有限，因此，尝试用一种抗MRSA活性的吸入抗生素治疗慢性MRSA感染是合乎逻辑的。我们相信，AeroVanc是第一个用于治疗MRSA肺部感染的吸入抗生素。

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目前CF中的MRSA治疗方案

慢性纤维细胞癌患者持续的MRSA肺部感染很难根除或管理使用口服或静脉注射抗生素。目前，尽管有很高的需求，但仍没有管理感染的护理标准。¹²与已确定的用吸入性抗生素治疗假单胞菌感染相比，目前尚无经FDA批准的可用于MRSA感染的吸入性抗生素治疗。

对于患有MRSA感染的CF患者，静脉注射万古霉素或利奈唑类药物是治疗急性肺恶化最常用的药物，这些药物可与其他IV类抗生素联合应用于革兰氏阴性感染患者，如假单胞菌。对于MRSA肺部感染，万古霉素仅以IV形式存在，虽然对MRSA和其他革兰氏阳性细菌有很高的疗效，但长期在家使用万古霉素是不可行的，慢性使用与全身毒性有关，尤其是肾毒性和耳毒性。

根据我们的研究，越来越多的临床需要治疗慢性MRSA感染的CF。在缺乏可吸入抗生素的情况下，正在出现口服抗MRSA抗生素，以抑制MRSA感染，减少急性肺恶化的发生。根据我们对美国CF专家的调查，27%的接受调查的人定期使用以MRSA为目标的抗生素作为一种抑制性治疗(任何剂型)，治疗频繁恶化或其他症状，MRSA被认为是病因或致病因素。这一做法正在出现，尽管在CF中使用口服抗MRSA抗生素方面缺乏既定的共识或指导方针，也没有在对照研究中确定疗效的证据。

与目前吸入的抗假单抗药物一样，我们认为，将抗MRSA抗生素(如万古霉素)直接送到感染部位具有显著的临床优势，以最大限度地提高临床疗效，减少全身暴露和不良反应风险，并使该产品在医院外方便使用。雾化IV型万古霉素雾化吸入，已用于多次发表的小型临床研究，主要用于重症监护环境下呼吸机相关性肺炎的治疗。在这些研究和案例报告中，雾化万古霉素具有良好的抗菌效果和一般的耐受性。根据我们的研究，近年来，美国许多主要的CF中心已经探索了使用吸入万古霉素来长期治疗MRSA的方法，方法是将IV型万古霉素雾化吸入。从这种治疗中获得的经验是令人鼓舞的，并提供了一些关于吸入万古霉素的安全性和临床效用的轶事报告。同样，在20世纪90年代，雾化静脉注射妥布霉素被用来治疗CF患者的假单胞菌感染。这一探索导致了世界范围内最广泛使用的抗生素TOBI的发展，它是慢性治疗CF中肺假单胞菌感染的基石。

我们相信，吸入抗生素，以及其他姑息治疗，将继续在CF的管理中发挥中心作用。各种疾病修饰药物，如CF跨膜电导调节剂(CFTR)，试图解决CF的根本原因(即恢复或改善CFTR蛋白在患有CF的人中存在缺陷或功能失调的功能)。这种治疗疾病的药物，平均来说，会导致肺功能的改善，并有可能减缓肺功能下降的速度。尽管如此，服用这些药物的患者仍将继续患有需要抗生素治疗的慢性感染，他们的肺功能预计将继续下降。来自CF基金会和主要意见领袖的反馈意见表明，管理慢性感染和炎症仍然是管理CF的关键挑战，解决这些问题仍应是新药开发的高度优先事项。

AeroVanc产品描述

AeroVanc是一种新型吸入万古霉素制剂，用于治疗CF患者持续MRSA肺部感染。万古霉素是20世纪50年代中期发现的一种糖肽抗生素，广泛用于预防和治疗革兰氏阳性菌引起的感染。万古霉素通过抑制好氧和厌氧革兰氏阳性菌的细胞壁合成作用，对革兰氏阴性菌一般不具有活性。

AeroVanc是通过一种胶囊交付的，胶囊中含有盐酸万古霉素的干粉配方，用于口服吸入AeroVanc吸入器。AeroVanc吸入器是一种商业化的、手持的、人工操作的、呼吸激活的装置，由塑料制品有限公司生产。(意大利莱科)。

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我们预计，如果获得批准，AeroVanc将主要用于抑制慢性MRSA肺部感染，这种感染有可能改善患者的肺功能和呼吸症状，并延长肺部恶化的时间和全身抗生素的需要。AeroVanc不打算替代IV万古霉素或其他IV抗生素治疗与MRSA相关的急性肺恶化。然而，长期使用AeroVanc有可能减少这些恶化的发生，从而减少IV治疗和住院的需要。

如果获得批准，我们相信AeroVanc在CF中将被广泛采用，这是基于对直接临床医生调查对该产品的高度兴趣，以及CF领域的关键意见领袖的市场研究。值得注意的是，在美国接受调查的大多数CF医生(94%)表示，如果得到FDA的批准，他们希望为MRSA肺部感染开AeroVanc。同样，根据美国付费人的采访，AeroVanc的推出将获得补偿支持，因为孤儿的需求很高，而且目前缺乏类似的产品。

AeroVanc主要优势

有一些重要的特点，我们相信，有助于AeroVanc的总体临床概况，并可能促进监管批准，并有可能，成功的商业化。具体而言，AeroVanc提供：

航空万科的临床进展

第3阶段研究

AeroVanc目前正在进行一项重要的第三阶段临床研究，在美国和加拿大名为ACEL，用于治疗CF患者持续的MRSA肺部感染。这项研究于2017年末开始在美国和加拿大的临床站点登记病人。

AeroVanc目前正在招收大约200名患者(150名≤21岁，50名21岁以上的患者)，可能会减少下面讨论的注册人数，以评估AeroVanc的长期安全性。在第一阶段的研究中，病人被随机分配到盲目的1：1的方式，要么每日两次服用AeroVanc(30毫克)，要么通过吸入24周或3个给药周期服用安慰剂。剂量周期被定义为28天的治疗，然后是28天的观察。在研究的第二阶段，患者每天两次接受开放标签的AeroVanc(30毫克)，持续24周或3个剂量周期。主要终点是从基线预测的FEV 1%的平均绝对变化，在第4周(第1周期结束)、第12周(第2周期结束)和第20周(第3周期结束)依次进行分析。对主要终点的分析将以6-21岁的患者为基础。次要终点包括：(1)使用另一种抗生素药物(口服、静脉和/或吸入)治疗肺部感染的时间；(2)患者在第1期(第4、12和20周)内获得成功的FEV 1应答周期的次数；(3)FEV 1%在第4、第12和第20周预测的相对变化；(4)从基础的囊性纤维化问卷中改变--在第4、12和20周修正评分；(V)在第4、12和20周时从基础水平上改变。

我们将继续招收病人参加这项有益的研究，直到2020年第二季度。我们预计在预期的150名患者中，约有140-145人参加初步分析。这项研究的最高结果预计在2021年年初。

完成临床研究

第二阶段研究

在对持续性MRSA肺部感染的CF患者进行的第二阶段临床研究中，AeroVanc达到了降低痰MRSA浓度的一个主要终点，显示了改善肺功能、延长使用其他抗生素的时间和改善呼吸道症状的令人鼓舞的趋势，21岁以下患者的反应最好。不同终点反应的一致性，以及年轻患者的变化幅度，支持了AeroVanc进入第三阶段的临床研究。在第二阶段会议结束时，对第二阶段研究的结果进行了总结并提交给林业发展局，该机构随后就我们目前第三阶段研究的设计和分析提供了详细的指导，这是上文在“第三阶段研究”标题下介绍的。

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第二阶段研究评价了AeroVanc治疗持续MRSA肺部感染的CF患者的安全性和有效性。这项为期28天的随机双盲安慰剂对照研究对87名患者进行了研究.患者每天两次服用AeroVanc 32毫克(“出价”)或64毫克，并进行8周的随访。本研究在美国的40个地点进行，以自发性痰标本中的定量MRSA培养作为研究的主要终点。活性药物组和安慰剂组的平均基线值都很高，从6.78至7.65个对数10个集落形成单位(“CFU”)/mL不等。在主要终点分析中(经修改的意向治疗人群)，在32毫克和64毫克剂量队列中观察到MRSA CFU的基线比AeroVanc和安慰剂剂量分别减少-0.52 log 10 CFU/mL和-0.06 log 10 CFU/mL(p=0.0312)；在64 mg剂量组中，AeroVanc和安慰剂剂量分别为-0.63 log 10 CFU/mL和0.16 log 10 CFU/mL(p=0.0145)；在32 mg剂量组中，AeroVanc和安慰剂剂量分别为-0.25log 10 cfu/mL和-0.30log 10 cfu/mL(p=0.8352)。

从痰标本中培养的MRSA中万古霉素的米克菌(MIC)在基线时、每次服用AeroVanc期间和用药后的后续时间点使用肉汤微稀释技术进行测定。MIC值的分布范围很窄，基线浓度为0.5g/mL时MIC 50和MIC 90均为0.5μg/mL。基线时，所有菌株均对万古霉素敏感，MIC值为1μg/mL，在基线取样后的任何时间点，MIC分布无明显变化。这表明MRSA对万古霉素的敏感性不受AeroVanc 28天的影响。

第8天和第29天痰中万古霉素峰值和谷浓度均高于一般接受的MIC水平(平均C谷/MIC比值>35)，两种剂量水平下的患者均表现出明显的剂量依赖性，但两时间点间C谷无显着性差异(P>0.05)。

报告的最常见的不良事件是与呼吸有关的。AeroVanc 32 mg Bid剂量耐受性好，与安慰剂相比，不良反应无显着性差异。然而，与服用AeroVanc或安慰剂的患者相比，64 mg Bid剂量的成人患者出现较高的不良事件发生率(最常与支气管收缩的体征和症状相一致)，以及早期研究药物中断的比率显著高于服用AeroVanc或安慰剂的患者。停药最常见的原因是药物不耐受(主要是支气管收缩和/或胸闷)或肺恶化，通常发生在用药开始后的前两周。

根据32 mg年龄组21岁以下患者的临床观察结果，两种剂量水平下痰中万古霉素浓度高，64 mg剂量成人患者停用的频率高，第三阶段研究进一步评估32 mg剂量，登记对象为21岁以下患者。

人因素研究

我们对14名患有CF的患者(年龄12-56岁)进行了一项人类因素研究，以更好地了解患者对AeroVanc吸入器、药物胶囊和书面说明的反应。研究参与者代表了各种性别和种族的人口统计，以及主要的手偏好。病人被给予装置，胶囊和指示，以模拟使用(没有药物)，并提供反馈。总之，所有患者都能正确使用该设备，没有发现可能影响其正确使用的设备设计问题。

制造与供应

我们不拥有或经营生产任何产品候选产品的临床或商业数量的生产设施。我们与公认的药物制造商以及药品制造商签订了收费服务合同，涵盖了我们产品候选产品生产过程的所有步骤。我们期望在可预见的将来继续采用这种外包模式。我们所有的制造和供应供应商都根据现行的良好制造规范(“cGMP”)运作，这是一种药品生产的管理标准。

Molgradex制造

Molgradex中的药物molgraostim，目前由GEMA生物技术有限公司生产。(阿根廷布宜诺斯艾利斯)。迄今为止，所有临床和非临床研究都使用了来自GEMA生物技术公司的材料，并且正在进行验证活动，为商业制造做准备。

Patheon UK Limited(意大利Ferentino)是Thermo Fisher科学公司的一个分部，已被选为商业药品制造商。目前正在进行技术转让，并已开始规划过程验证活动。

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Molgradex是使用研究eFlow Nebulizer系统，由PAI制药有限公司(斯坦伯格，德国)制造的，应用于肺部。eFlow雾化器已根据医疗器械指令93/42/EEC(经2007/47/EC号指令修正)被CE认证(CE 0123)为IIa类设备。该设备在美国获得510(K)个通用设备的批准。我们有一个独家许可证和长期供应协议与帕里制药有限公司，如下文进一步讨论，包括eFlow雾化器用于管理重组人GM-CSF。

AeroVanc制造

AeroVanc是一种高效的盐酸万古霉素粉剂，是一种商用的胶囊吸入器.AeroVanc所用的药物，即盐酸万古霉素USP，是由微生物发酵后纯化而成，来源于Xellia制药公司(丹麦哥本哈根)，这是一家商业制造商，拥有两家生产设施(一家在中国，一家在丹麦)。这两个站点使用相同的细胞系和制造工艺，并生产出质量相当的材料。与西利亚制药APS达成了长期的商业供应协议.

AeroVanc吸入剂是一种喷雾干粉，其质量比为9：1，盐酸万古霉素与L-亮氨酸的质量比为9：1。L-亮氨酸是一种必需的氨基酸，一般认为是一种安全的食品添加剂.制剂研究表明，L-亮氨酸的加入提高了体外吸入性，通过改进的发射剂量和细颗粒剂量进行了测量。粉末制造是由Hovione有限责任公司(东温莎，新泽西州)进行的，该供应商有两个营业地点(一个在美国，一个在欧洲)。这两个设施都有相同的基础设备，可以升级为生产质量相当的材料。专利的AeroVanc喷雾干燥过程产生了非常细的颗粒(小于5微米)，需要有效地输送到肺部。专利喷嘴和旋流器技术的发展，以满足产品性能和生产吞吐量要求。粉末生产工艺已成功地从实验室推广到商用设备.

该药物产品是由葛兰素史克贸易服务有限公司(“GSK”)生产的散装AeroVanc粉末制成的。在制造的最后阶段，AeroVanc粉末被调节并自动填充到万古霉素的16毫克胶囊中。然后将胶囊包装成铝箔水泡，以保护它们不受光线和水分的影响。与葛兰素史克就成品达成了长期的商业供应协议.

用于航空万科的吸入器是由普拉蒂普公司制造的。(意大利莱科)。该装置于2010年10月5日在美国获得批准，成为Aridol新药应用程序(NDA 022368)的一部分。2011年7月1日，作为Arcapta Neohaler新药应用程序(NDA 022383)的一部分，美国批准了该设备的一个经过表面修饰的版本。公司已与公司签订了独家的长期商业供应协议.

我们一直与我们的制造伙伴合作，以扩大流程，提高产量和生产率，并将流程转移到商业设备的商业设施。我们已经使用同样的生产地点、设备和工艺生产了用于第三阶段临床研究的供应品，这些设备和工艺将用于商业供应。

商业化

我们拥有Molgradex和AeroVanc在美国和所有其他主要市场的独家权利，但日本除外，在日本，我们已将Molgradex的权利授予Nobelpharma有限公司。(“Nobelpharma”)，位于日本东京，下文将对此作进一步说明。我们最近收到Nobelpharma的通知，通知它打算终止将于2020年8月21日生效的许可证协议。然而，我们继续计划在美国和欧盟对我们的产品进行临床和监管批准，并在美国独立地将AeroVanc和Molgradex商业化。在这样做时，我们可以与战略伙伴合作，帮助实施最佳的销售和促销活动。我们的商业化战略将针对关键的处方医生，以及为病人提供支持计划，以确保产品的获取。在EMA批准之前，我们希望在欧盟的某些关键市场将Molgradex和AeroVanc商业化，并可能与战略伙伴接触，以优化其余欧盟地区的销售和促销活动。

许可证和供应协议

普拉蒂普S.p.A.

2012年9月，我们与普拉蒂普公司签订了一项与AeroVanc有关的供应协议，随后于2016年6月进行了修订(“塑料协议”)。根据“塑料制品协定”的规定，公司将为我们提供干粉吸入器，专门用于万古霉素的诊断、管理、预防或治疗。根据“塑料协议”定价是以单位为基础，单位价格随着数量的增加而下降。

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锡利亚制药APS

2016年9月，我们与Xellia制药公司签订了一项供应AeroVanc活性药物成分(“API”)的协议(“Xellia协议”)。根据“锡利亚协议”，我们有义务从西利亚制药APS购买我们所有的API需求。“希利亚协定”规定的价格为每公斤固定价格，在AeroVanc正式上市后价格有所下降。

帕里制药有限公司

2014年11月，我们Savara APS子公司的前身Serendex与pari pharma GmbH(统称为“pari许可证协议”)签订了与Molgradex有关的许可证和合作协议，我们将该协议作为Serendex收购的一部分(如本报告第1项“收购Serendex制药”的小标题所界定)。根据PARI许可协议，我们拥有一项全球性的独家许可证，将PARI的研究项目eFlow Nebulizer装置商业化，用于将任何含人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(HGM-CSF)的液体制剂(HGM-CSF)作为APAP雾化的唯一有效药物。此外，我们还可以选择在某些条件下将该装置改为Pari的eFlow Technology Nebulizer CS，并在获得市场批准之前，可选择通过Pari eFlow内联设备将许可证扩大到包括通过Pari eFlow在线设备进行肺部输送的商业化，以治疗某些其他适应症。

2018年7月23日，我们加入了自2018年5月23日起生效的第1号修正案(“PARI修正案”)，该修正案将NTM肺部感染添加到许可证所列的适应症中，并允许我们在未来的适应症中添加其他肺部感染。

根据PARI许可协议的条款，我们不允许与第三方合作开发任何吸入装置或雾化吸入器，用于肺部输送含有HGM-CSF作为唯一有效成分的药物产品。这一限制延伸到：(I)在欧洲经济区内，产品在欧洲或美国市场上获得批准，两者以较晚者为准，或(Ii)在世界其他地区，即“PAI许可协议”的条款。

考虑到PARI授予的权利，Serendex支付了一次预付费用，并同意根据根据PAI许可协议发布的工作命令，为PARI所做的工作支付每小时的费用。此外，我们有义务在以下基础上向PARI支付未来的里程碑付款：(一)某些临床试验的成功完成；(二)提交美国、欧洲联盟或日本的监管批准；以及(三)美国、欧盟或日本对该产品的第一次市场营销批准。PAI修正案扩大了协议中的发展里程碑，包括NTM和任何额外的肺适应症。

如果我们在一个国家成功地将任何符合PAI许可协议的产品商品化，我们将负责支付相当于净销售额百分比的版税。我们有义务支付这种特许权使用费，直到(一)在一项已签发的专利中的最后一项有效权利要求在适用国家的一部分专利中到期为止，或者(二)在Molgradex第一次商业销售之后的15年内，在该国出售该PARI装置(“Pari Royalty期间”)。如果没有这种有效的专利主张涉及适用的PARI装置，欠PARI的专利使用费将减少一个特定的百分比。

许可证期限依国家而延长，直至保税期结束，或直至双方双方同意为止。

2015年4月，Serendex公司与Pari公司签订了一项商业供应协议(“PARI供应协议”)，涉及在获得销售批准后，向我们的产品提供调查用Pari eFlow Technology Nebulizer及其相关配件。我们假定PARI供应协议是Serendex收购的一部分(如本报告第1项“收购Serendex制药”副标题所界定)。根据PARI供应协议的条款，我们有义务在欧洲经济区内向PARI(I)购买，(A)在销售批准后的头五年内，我们对设备和相关配件的所有要求，以及(B)此后80%和(Ii)在世界其他地区，我们的所有需求都是在巴黎皇家税期间。定价是以单位为基础的，一旦设备和起动机套件的采购量在12个月内超过5000台，雾化器手机的价格超过4万台，价格就会下降。

Gema Biotech S.A.

2019年4月26日，我们与阿根廷法律成立的公司GEMABIOTECH SAU签订了一项制造和供应协议(“GEMA协议”)，根据该协议，GEMA将为我们的Molgradex产品(“API”)供应活性药物成分。该协议取代了Savara APS(本报告第1项“收购Serendex制药”副标题)与2012年12月10日经2016年2月22日和2017年9月20日修正的GEMA之间的供应和许可证协议。

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根据GEMA协议，GEMA将专门为我们生产和供应该API以供商业销售，并继续为我们提供该API用于临床研究、研究和开发活动。根据“GEMA协定”的条款，GEMA同意采取必要行动，遵守林业发展局和其他类似监管机构的要求，并获得必要的批准，以生产和供应原料药供商业销售。此外，GEMA向我们转让并分配给我们生产API所必需的主单元库和工作单元库的所有权利、所有权和兴趣。

作为对GEMA授予的权利的考虑，我们需要支付GEMA每瓶1克原料药的商定价格。此外，我们有义务在(一)“GEMA协定”生效日期、(二)完成某些发展活动、(三)成功完成林业发展局的审计和(四)销售批准含有该API的产品时向GEMA支付里程碑付款。如果我们在一个国家成功地将含有API的产品商业化，我们必须支付GEMA每年净销售额的一位数百分比的版税。我们有义务支付这类特许权使用费，直到(I)在该国首次收到该产品的销售批准后10年或(Ii)该产品的生物相似产品首次在该国销售之日。

“GEMA协议”的期限一直持续到任何国家收到含有API的产品的市场批准之日20周年，并可根据双方的协议延长12个月的期限。我们可以立即终止GEMA协议，前提是：(I)含有该API的产品将不销售或将退出市场；(Ii)FDA或其他监管机构撤回对含有该API的产品的市场批准，或未批准包含该API的产品；(Iii)在任何六个月内供应的三批或更多批API不符合规格；(Iv)GEMA收到其制造缺陷的通知，未作出充分反应；或(V)GEMA未能达到符合FDA和其他必要的监管机构的要求，以生产和供应该API供商业销售。

英国Patheon有限公司

在2019年6月26日，我们与Patheon UK Limited(“Patheon”)签订了一项主制造服务协议(“主制造协议”)。“主制造协议”规定了一般条款，根据这些条款，Patheon或其附属公司将为我们不时指定的药物产品提供制造服务。

我们期望根据主制造协议签订一个或多个相关的产品协议(每个协议都是“产品协议”)，以规范我们的主要产品候选产品Molgradex的Patheon生产商业用品的条款和条件。根据主制造协议，我们已同意至少在一定百分比的商业需求下，根据产品协议从Patheon订购产品。我们可能不时签订的每一项产品协议都将受主制造协议的约束，除非在该产品协议中有明确的修改。

主制造协议的初始期限截止于2024年12月31日，如果存在有效的产品协议，则在初始期限后自动续签两年，除非我们在当时的任期结束前至少12个月发出终止主制造协议的意向的通知，或者巴塞恩在当时的任期结束前至少24个月发出终止主制造协议的意向的通知。除非在产品协议中另有约定，产品协议将在最初的期限之后自动续签，每次为期两年，除非任何一方在其当时的任期结束前至少18个月通知其终止产品协议的意向。

如果另一方(I)未能在规定的时间内对重大违约行为作出补救，或(Ii)被宣布破产或破产，自愿提出破产呈请，或为债权人的利益而转让该协议，任何一方可在书面通知后终止主制造协议或产品协议。如果任何政府机构采取任何阻止公司在有关地区销售相关产品的行动，我们可以在30天的事先书面通知后终止产品协议，如果公司因某产品在市场上的停止销售而不打算订购制造服务，则可在6个月前书面通知该公司终止产品协议。如果我们将该协议转让给受让人，但由于某些原因而不能接受，或者由于我们未能及时支付发票，或者如果我们预测6个月内为零，那么Patheon可以终止主制造协议或产品协议。

来宝制药有限公司

Serendex于2016年5月12日与Nobelpharma有限公司签订了许可协议，这是我们在Serendex收购(本报告第1项“收购Serendex制药”副标题)中提出的，并于2018年6月4日与Nobelpharma有限公司进行了修订(“Nobelpharma协议”)。(“Nobelpharma”)根据这项规定，Nobelpharma获得在日本进口、销售、销售、分销和推广Molgradex治疗APAP的独家权利。作为回报，Nobelpharma将向我们支付总额为1，050万美元的营销和监管里程碑付款，以及相当于日本卫生劳动和福利部确定的国家健康保险价格的35%(35%)的基于销售的特许权使用费。

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根据Nobelpharma协议，我们有义务为Nobelpharma提供50%(50%)的资金，最多不超过80万美元，这笔费用将由Nobelpharma公司就Molgradex在日本治疗APAP的商业化进行的具体监管和归档活动进行。我们收到Nobelpharma的通知，通知它将于2020年8月21日终止许可证协议。

梅奥医学教育服务和研究基金会

根据2018年10月8日与Mayo医学教育服务和研究基金会达成的一项协议，我们必须支付某些里程碑费用，以便在与Molgradex应用于NTM治疗有关的具体知识产权文件中使用专有信息和材料。我们将根据Molgradex处理NTM的净销售额向该基金会支付版税，当知识产权文件公布时，处理NTM的比例为0.5%(0.5%)，在出版之前或在未出版的情况下，对指定的知识产权文件支付四分之一(0.25%)的版税。

政府管制

FDA和其他联邦、州和地方各级的监管机构，以及外国的监管机构，都对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、后批准监督和审批报告等进行了广泛的监管，比如我们正在开发的药品。我们和第三方承包商将被要求通过各种临床前，临床和商业审批要求的管理机构的国家，我们希望进行研究，或寻求批准或许可，我们的产品候选人。在获得法规批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程中，需要花费大量的时间和财政资源。

政府对药物的管制

FDA要求的药品候选产品在美国上市的过程通常包括以下几个方面：

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们不能确定我们的产品候选人的任何批准都将被及时批准，如果有的话。在开始第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交一份IND报告。IND是向FDA申请授权，向人类管理一种调查性的新药产品。IND提交报告的中心焦点是临床研究的一般调查计划和协议。IND还包括动物和体外研究的结果，评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特性；化学、制造和控制信息；以及任何现有的支持使用研究产品的人类数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间内对拟议的临床试验提出安全问题或问题。在这种情况下，IND可能处于临床搁置状态，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能导致或不可能导致FDA授权开始临床试验。

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临床试验涉及在符合cGCPs的合格调查人员的监督下，对人体受试者进行研究产品的管理，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床研究时都必须得到其知情同意。临床试验是根据协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。在产品开发期间进行的每一次临床试验以及随后的任何协议修订，都必须单独提交给现有的IND。此外，每个拟进行临床试验的地点，均须由独立的IRB在临床试验开始前，检讨和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并须监察该项研究，直至完成为止。监管当局、IRB或保荐人可在任何时候以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到规定的目标。一些研究还包括由临床研究发起人组织的一个独立的合格专家小组(称为数据安全监测委员会)进行监督，该小组授权一项研究是否可以在指定的检查点进行，其依据是获取该研究的某些数据，如果该小组确定受试者或其他理由存在不可接受的安全风险，例如没有证明其有效性，则可能停止临床试验。还有关于向公共登记处报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

为了获得NDA的批准，人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这三个阶段可能会重叠。此外，在某些情况下，第四阶段-员额核准-可能是必要的或需要的。

第一阶段、第二阶段和第三阶段的测试可能无法在指定的时间内成功完成，如果有的话，并且无法保证收集的数据将支持FDA批准或许可该产品。在进行临床试验的同时，公司可以完成更多的动物研究，并开发关于候选产品的药物特性的更多信息，并且必须按照cGMP的要求，最终确定生产该产品的商业数量的过程。生产过程必须能够持续地生产出产品候选产品的高质量批次。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的劣化。

FDA提交和审查NDA的报告

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有所需的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准将该产品用于一个或多个适应症的销售。NDA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括负面或模棱两可的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。提交NDA要求向FDA支付大量的用户费用，并且批准的NDA的发起人也要支付年度产品和机构用户费用。这些费用通常每年增加。在某些有限的情况下，可以获得免收使用费。

在申请提交后60天内，FDA对NDA进行审查，以确定该申请在机构接受备案之前是否已基本完成。FDA可拒绝在提交时提交其认为不完整或不能适当审查的任何NDA，并可要求提供更多信息。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交。一旦NDA被提交，FDA的目标是在接受申请后10个月内审查申请，如果申请涉及严重或危及生命的医疗需求，则在FDA接受备案申请后6个月内进行审查。FDA要求提供更多信息或澄清，往往大大延长了审查过程。FDA对NDA进行审查，除其他外，确定某一产品是否安全有效，是否适用于所追求的指示，以及生产、加工、包装或持有该产品的设施是否符合旨在确保该产品继续使用的标准。

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安全和有效。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合CGCP。如果FDA确定申请、制造过程或制造设施是不可接受的，它将概述提交文件中的缺陷，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求提供的补充信息，FDA最终仍可能决定申请不符合审批的管理标准。

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，每个过程可能需要几年才能完成。FDA可能不会及时或根本不批准，而且我们在争取必要的政府批准时可能会遇到困难或意外的费用，这可能会延误或阻止我们销售我们的产品。在FDA对NDA进行评估并对生产研究产品和/或我们的药物的生产设施进行检查之后，FDA可以发出一封批准函或一封完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。完整的回复信表示申请的审核周期已经完成，申请还没有准备好审批。一封完整的回信可要求提供补充资料或作出澄清。如果适用的监管标准不符合，FDA可能会延迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息，和/或要求上市后的测试和监督来监测产品的安全性或有效性。

如果批准了对某一产品的监管批准，这种批准可能会对该产品可能销售的指定用途产生限制。例如，食品和药物管理局可能批准“NDA”的“风险评估和减轻战略”(“REMS”)，以减轻风险，其中可包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。FDA还可以在其他方面，包括对拟议中的标签的修改或制定适当的控制和规范的条件下予以批准。一旦获得批准，fda可以撤回产品批准，如果不遵守营销前和营销后的监管标准，或者在产品进入市场后出现问题的话。FDA可能要求一个或多个阶段后的市场研究和监督，以进一步评估和监测产品的安全性和商业化后的有效性，并可能限制进一步营销的产品根据这些后营销研究的结果。此外，可能会制定新的政府要求，包括新立法产生的要求，或者林业发展局的政策可能改变，这可能会推迟或阻止对其正在开发的产品的监管批准。

赞助商可以根据旨在加速FDA审查和批准符合特定标准的新药的计划，寻求其产品候选方的批准。具体来说，如果新药的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快车道指定。对于快车道产品，如果符合相关标准，FDA可以在提交完整的申请之前考虑NDA的章节进行滚动审查。快车道指定的产品候选人也可能有资格接受优先审查，根据这项审查，FDA将FDA对NDA采取行动的目标日期定为FDA接受申请后的6个月。如果有证据表明拟议的产品将大大提高治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性，则应给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，则申请须在FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期内进行。优先审查的指定不会改变批准的科学/医疗标准或支持批准所需的证据质量。

根据加速批准计划，FDA可以根据合理可能预测临床效益的替代终点批准NDA，也可以根据可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点来批准NDA，该终点可以合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度，以及替代治疗的可得性或缺乏性。营销后研究或在市场营销批准后完成的研究通常需要验证生物学的临床效益与代理终点的关系或最终结果与临床利益的关系。此外，2012年颁布并签署的“美国食品和药物管理局安全与创新法案”确立了突破性疗法的名称。如果候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，则赞助商可寻求FDA指定其产品候选为突破性治疗，初步的临床证据表明，在一个或多个临床重要终点上，该疗法可能显示出明显的改进，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。赞助商可以要求FDA在IND提交后的任何时候指定突破性治疗，但最好是在与FDA的第二阶段会议结束之前。如果FDA指定一种突破性疗法，它可以采取适当行动加快开发和审查申请，包括在整个治疗过程中与主办方和审查小组举行会议；及时向以下方面提供咨询意见：, 与主办方就药物开发问题进行互动沟通，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与协作、跨学科审查；为FDA审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发项目的有效审查，并充当审查小组与主办方之间的科学联系；并在科学上适当时考虑替代临床试验设计，这可能会导致较小或更有效的临床试验，这些试验需要较少的时间才能完成，并可能使接受潜在不太有效治疗的病人人数减少。突破指定也允许主办方在滚动的基础上提交NDA的章节供审查。我们可能会为我们的部分或所有产品候选人寻求一种突破性的治疗。在2019年12月23日，FDA授予我们对Molgradex治疗APAP的突破性治疗指定。

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快车道指定、优先审查和突破性治疗的指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或批准过程。

对我们的药物候选人的审查和批准过程也可能在政府关闭的情况下被大大推迟，如果有的话。

孤儿药物状况

根据“孤儿药物法”，FDA可以对打算治疗罕见疾病或疾病的药物候选人授予孤儿药物称号。这种疾病或疾病通常影响到美国不到20万人，或者在美国有超过20万人，而且没有合理的预期，研究和开发这种药物的费用可以通过在美国销售该药物来收回。在提交NDA之前，必须先要求孤儿指定药物。在FDA授予孤儿药物的称号后，FDA公开披露了治疗剂的通用身份及其潜在的孤儿用途。虽然可能有一些增加的沟通机会，孤儿药物的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何好处或缩短时间。

如果被指定为孤儿药物的药物候选人随后获得FDA对其指定的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药品专卖权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内以同样的指示销售同一药物，除非在非常有限的情况下，例如第二申请人证明其产品的临床优势，或者如果FDA发现孤儿药物专卖权持有人没有证明它能够保证有足够数量的孤儿药物来满足指定该药物的病人的需要。孤儿药物的排他性并不能阻止FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物，或针对不同疾病或条件的同一种药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免收NDA申请使用费。

如果竞争对手获得FDA定义的同一产品的批准，或者如果我们的候选药物被确定为包含在竞争对手的产品中，以相同的指示或疾病，则孤儿药品专卖权可能会阻止我们的药品候选人批准七年。

与美国一样，在申请市场授权之前，必须在欧盟指定为孤儿药物，用于治疗某一特定适应症。欧洲的孤儿药品享有经济和市场利益，包括在批准的指示方面享有长达10年的市场排他性，除非另一申请人能够证明其产品比孤儿指定的产品更安全、更有效或在临床上优于其指定产品。

FDA和外国监管机构预计，孤儿药物的独家持有者将确保他们的孤儿药物有足够数量的供应，以满足患者的需求。如果不这样做，就可能导致孤儿药物的市场独家性被取消。

突破标志

在2019年12月，FDA批准使用Molgradex来治疗APAP项目突破疗法，该名称为加速开发和审查旨在治疗严重疾病的药物提供了一个过程，初步证据表明，该药物可能比现有疗法有很大的改善。

抗生素的增益法案排他性

2012年，国会通过了一项名为“现在就产生抗生素奖励法案”(“增益法”)的立法。这项立法旨在鼓励开发抗菌和抗真菌药物产品，用于治疗导致严重和危及生命的感染的病原体。为此，新的法律规定，在FDA指定为QIDP的药物产品的NDA批准后，可再延长五年的独家经营期。因此，对于被指定为孤儿药物的QIDP来说，5年的独占期和7年的孤儿药物专卖期将为12年。

在“增益法”中，QIDP的定义是“用于治疗严重或危及生命的感染的人类使用的抗菌或抗真菌药物，包括(1)一种抗菌或抗真菌抗药性病原体，包括新的或新出现的感染性病原体，或(2)某些合格病原体。”“合格病原体”是指有可能对公众健康构成严重威胁的病原体(如耐药革兰氏阳性病原体、多重耐药革兰氏阴性菌、多重耐药结核病和艰难梭菌)，该病原体被列入美国食品和药物管理局制定和维护的一份清单中。药品保荐人可要求FDA在提交NDA之前随时将其产品指定为QIDP。FDA必须在指定请求后60天内对QIDP进行测定。被指定为QIDP的产品将得到FDA的优先审查，并有资格获得“快车道”地位。

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根据“增益法”，将FDA指定为合格国内流离失所者的药物产品延长五年，不适用于：对任何有效或已过期的QIDP的FDCA第505(B)条规定的申请的补充；针对FDA批准的一种改变的产品提出的随后的申请，导致新的指示、给药路线、投药时间表、剂量形式、交付系统、交付装置或强度；或不符合第505(G)节中关于QIDP的定义的基于其批准用途的产品。

核准后要求

我们根据FDA的批准生产或销售的任何产品都要受到FDA的普遍和持续的监管，除其他外，包括与保存记录、报告不良经验、定期报告、分销以及产品的广告和推广有关的要求。在批准后，大多数被批准的产品，如添加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的审查和批准。此外，对任何销售产品和制造这类产品的机构，每年都有持续的用户费用要求，并对临床数据的补充申请收取新的申请费。药品制造商及其分包商必须向fda和某些州机构注册他们的机构，并定期接受fda和某些州机构对cgmp的遵守情况的检查，而cgmp对我们和我们的第三方制造商规定了某些程序和文件要求。对制造过程的改变是严格管制的，并且根据变化的重要性，在实施之前可能需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp的情况，并将报告要求强加给我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规合规。我们不能确定我们或我们目前或未来的供应商将能够遵守cGMP条例和其他FDA监管要求。如果我们目前或未来的供应商不能遵守这些要求，FDA可能会中止我们的临床试验。, 要求我们从分销中召回产品，或撤回NDA的批准。

今后的FDA和州检查可能会在我们的工厂或我们的合同制造商的设施中发现可能扰乱生产或分配的合规问题，或者需要大量的资源来纠正。此外，发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能导致对产品、制造商或经批准的NDA持有者的限制，包括从市场上撤回或召回该产品或其他自愿的、FDA发起的或司法行动，从而可能推迟或禁止进一步的销售。

如果不遵守监管要求和标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤销对NDA的批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订核准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA对药品和生物制品的营销、标签、广告和推广进行了严格的监管。一家公司只能根据经批准的标签的规定，对FDA批准的与安全和功效有关的索赔作出声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规。不遵守这些要求，除其他外，可能导致不利的宣传、警告信、纠正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以为该产品的标签中没有描述的用途开一些合法可用的产品，这些产品与我们测试并经FDA批准的产品不同。这种标签外的用途在医疗专业中很常见。医生可能认为，这种标签外的用途是最好的治疗对许多病人在不同的情况下。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制制造商就其产品的标签外使用问题进行交流.

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政府对组合产品的管制

我们正在开发的产品将被作为组合产品加以管理，这意味着它们由两个或更多不同的组成部分组成，如果单独销售，它们将受到不同的监管途径的制约，并将需要FDA批准独立的营销申请。然而，一种组合产品被分配到FDA内的一个中心，该中心将对其对确定组合产品的主要作用模式的规定有主要的管辖权，这是提供最重要的治疗作用的单一行动模式。我们相信，我们的产品候选产品包括药品和医疗设备组件，并将作为一种药物受到FDA药物评估和研究中心的审查。FDA的药物评估和研究中心将对市场前的开发和批准拥有首要管辖权。FDA的设备和放射健康中心将为我们的产品候选产品的吸入器组件提供支持和审查。

其他医疗保健法律和法规

产品批准后，我们的销售、促销、医学教育、临床研究和其他活动将受到美国许多监管和执法机构的监管，此外还将受到FDA的监管，这些机构可能包括联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)、司法部(Department Of Justice)、医疗保险和医疗补助服务中心(Center For Medicare And Medicaid Services)、美国卫生和公共服务部(Department Of Health And Human Services)的其他部门以及州和地方政府。我们的推广和科学/教育项目以及与医疗保健专业人员的互动必须遵守联邦反Kickback法规、“民事虚假索赔法”(FCA)、医生支付透明度法、隐私法、安全法以及与上述类似的其他联邦和州法律。

“联邦反Kickback法”除其他外，禁止知道和愿意、直接或间接提供、收取、索取或支付报酬，以换取或诱使病人转诊，包括购买、订购或租赁将全部或部分由医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健方案支付的任何商品、设施、物品或服务。薪酬已被广泛定义为包括任何有价值的东西，包括现金、不适当的折扣以及免费或减价物品和服务。联邦反Kickback法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者、处方经理和受益人之间的安排。虽然有一些法定例外和监管安全港保护一些共同的活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄。涉及报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，可能会受到更严格的审查和审查，而这些做法可能被指控是为了诱导处方、采购或建议。未能满足某一特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使该行为本身在“联邦反Kickback规约”下成为非法行为。相反，这项安排的合法性将根据对其所有事实和情况的累积审查逐案评估。有几家法院将该法令的意图要求解释为：如果涉及薪酬的任何一项安排的目的之一是促使提交联邦医疗保险业务, 联邦反Kickback法规已经被违反。政府已强制执行联邦反Kickback法规，根据虚假的研究或咨询以及与医生的其他财务安排，与医疗保健公司达成大规模和解。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违法行为。此外，政府可以声称，因违反联邦反Kickback法规而提出的索赔，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的项目或服务，就“联邦反腐败法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。许多州有类似的法律，适用于他们的州医疗保健计划以及私人支付者。

联邦虚假索赔和虚假陈述法，包括“联邦医疗保健法”，对知情提出或导致提出虚假或欺诈性索赔或未按联邦医疗保健方案的要求付款或批准的个人和/或实体规定赔偿责任。FCA被用于起诉“导致”提交不准确或欺诈性付款要求的个人或实体，例如，向客户提供不准确的账单或编码信息，推销产品标签外的产品，就未按要求提供的服务提出索赔，或就所提供但非医学上必要的服务提出索赔。根据“公平竞争法”提起的诉讼可由总检察长提起，也可由私人个人或举报人以政府名义提起诉讼。违反“公平竞争法”可造成重大的罚款和三倍的损害。联邦政府在对全国各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉时，使用了FCA，以及随之而来的重大责任威胁，例如，在推广用于未经批准用途的产品以及其他非法销售和营销做法方面。除了根据适用的刑事法规对个人进行刑事定罪外，政府还根据“公平竞争法”获得了数百万美元和数十亿美元的和解。此外，某些被发现违反“公平竞争法”的公司被迫执行广泛的纠正行动计划，而且往往受到同意法令或公司诚信协议的约束，限制了它们开展业务的方式。

1996年的“联邦健康保险可携性和问责制法”(“HIPAA”)制定了额外的联邦刑事法规，其中除其他外，禁止蓄意和故意实施或企图实施欺骗任何医疗福利计划的计划，包括私营第三方付款者；故意故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何实质性的虚假、虚假或欺诈性陈述；故意阻挠对医疗保健罪的刑事调查。与联邦反Kickback法规一样，“平价医疗法案”修订了HIPAA下某些医疗欺诈法规的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图才能实施违法行为。

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鉴于实际和潜在和解的规模很大，预计政府将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。此外，许多州也有类似的欺诈和滥用法规或条例，其范围可能更广，除了医疗补助和其他州计划偿还的项目和服务外，无论付款人如何，都可以适用。此外，如果我们的产品一旦商业化，就会在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州对支付给医生和其他医疗服务提供者的规定有所增加。“医生付款阳光法”被称为“公开付款”，作为“病人保护和平价医疗法案”(经“保健和教育和解法”修订)的一部分实施，或统称为“平价医疗法案”，除其他外，对某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商实施了新的报告要求，根据“医疗保险”、“医疗补助”或“儿童健康保险方案”，除具体例外，医生向医生和教学医院支付的款项或其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，都有新的报告要求。被覆盖的制造商必须收集和报告详细的付款数据，并每年向政府提交关于这些数据准确性的法律证明。如果不提交所需资料，每年对所有未及时、准确和完整地在年度报告中报告的付款、价值转让或所有权或投资权益，可处以总计179，495美元的民事罚款(或因“明知失败”而每年总计高达1，176，638美元)。2018年10月24日，特朗普总统签署了“药物使用-促进病人和社区阿片类药物恢复和治疗的疾病预防法”，其中部分(根据题为“用阳光防治阿片流行病”的规定)将公开付款下的报告和透明度要求扩大到医生助理、护士从业人员和其他中级从业人员(2022年对2021年支付款项的报告要求生效)。另外, 不遵守强制性报告要求的实体可能须遵守公司廉正协议。某些州还授权实施商业合规方案，对涵盖的制造商的营销做法施加限制，并(或)要求跟踪和报告向医生和其他保健专业人员提供的礼品、报酬和其他报酬。

我们还须遵守联邦政府和我们开展业务的各州以及欧盟的数据隐私和安全条例，以及2018年5月生效的“通用数据保护条例”(GeneralDataProtectionRegulationRules)。经“卫生信息技术和临床健康法”(“HITECH”)修订的“卫生信息技术和临床卫生法”(“HITECH”)及其各自的实施条例对某些保健提供者、计划和信息交换所(统称为“覆盖实体”)及其“商业伙伴”规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“业务伙伴”，即为被覆盖实体创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的独立承包商或代理人，为被覆盖实体或代表被覆盖实体提供服务。HITECH还增加了可能对被覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行HIPAA，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用。此外，某些州有自己的法律，在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在重大方面存在差异和(或)HIPAA，可能没有同样的效果，从而使遵守工作复杂化。

如果我们的业务被发现违反了任何这类法律或适用于它们的任何其他政府条例，我们可能会受到惩罚，包括(但不限于)民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、没收、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州保健项目之外、监禁、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少，任何这些都可能对我们经营业务和财务结果的能力产生不利影响。

除上述医疗保健法外，我们还须遵守美国“反海外腐败法”(FCPA)和类似的全球反贿赂法，这些法律一般禁止公司及其中间人为获取或保留业务而向政府官员或私营部门接受者支付不当款项。我们采取了一项反腐败政策，要求遵守“反海外腐败法”和适用于我们在世界各地的业务的类似反贿赂法。然而，我们不能保证为执行这一政策而执行的政策或程序将保护我们的雇员、分销商、合作伙伴、合作者或代理人不受蓄意、鲁莽或疏忽行为的影响。违反这些法律，或对这些违法行为的指控，可能导致罚款、处罚或起诉，并对我们的业务、经营结果和声誉产生负面影响。

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覆盖范围和补偿

药品的销售在很大程度上取决于第三方支付方提供的覆盖范围和足够的补偿。第三方支付者包括州政府和联邦政府的医疗保健项目、受管理的医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织。虽然我们目前相信第三方付款人将为我们的产品候选人提供保险和补偿，如果获得批准，我们不能肯定这一点。第三方支付者越来越多地挑战价格，审查成本效益，减少医疗产品和服务的报销。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。美国政府、州立法机构和外国政府继续实施控制成本的计划，包括价格控制、覆盖范围限制和补偿限制以及替代非专利产品的要求。实行价格管制和控制成本措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会限制我们的净收入和结果。我们可能需要进行昂贵的临床研究来证明我们产品的相对成本效益。我们开发的产品可能不会被认为是符合成本效益的，因此可能不会被覆盖或得到足够的补偿。第三方支付者寻求保险和补偿是费时费力的.因此，一个付款人决定为一个产品提供保险和适当的补偿，并不能保证另一个付款人会提供保险或补偿水平是足够的。而且, 付款人决定为药物产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。补偿可能无法或不足以让第三方付款者在竞争和盈利的基础上销售我们的产品。

医疗改革

美国和一些外国司法机构正在考虑或已经颁布了许多立法和监管提案，以改变医疗体系，从而对我们销售产品的能力产生实质性影响。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大兴趣促进医疗系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大服务范围。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法举措的重大影响。

例如，2010年3月，“平价医疗法案”签署成为法律，目的是扩大获得健康保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强对欺诈和滥用的补救措施，对医疗和健康保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施更多的卫生政策改革。“平价医疗法案”中对我们潜在的候选药物具有重要意义的条款包括：

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括，除其他外，2011年的“预算控制法”规定，从2013年4月1日起，每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额减少2%，而且由于随后的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则该法案将一直有效到2029年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年的“美国纳税人救济法”，其中包括进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回对医疗机构的多付款项的时效期限从3至5年延长到了法定期限。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，这可能会对我们的产品候选产品的客户产生实质性的不利影响，如果获得批准，并相应地对我们的财务业务产生不利影响。

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“平价医疗法案”的某些方面受到了司法和国会的挑战，我们预计今后还会有更多的挑战和修正。特朗普政府和美国国会可能就“平价医疗法案”采取进一步行动，包括但不限于废除或替换。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权违反宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“刑事诉讼法”的其余条款是否无效。目前尚不清楚这一决定、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响医疗行业或我们的业务运作。医疗保险或其他由政府资助的项目偿还费用的任何减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的药物商业化。

外国管制

除了美国的法规外，我们还将在选择开发或销售美国以外的任何产品的范围内，接受各种国外有关临床试验以及产品的商业销售和分销的规定。审批过程因国家而异，时间可能比获得FDA批准所需的时间更长或更短。各国对临床试验、产品许可、定价和报销的要求差别很大。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务非常重要的专有技术，包括我们的产品候选者和我们的流程。我们寻求在美国和国际上的专利保护，我们的产品，他们的使用方法和制造工艺，以及任何其他技术，我们拥有的权利，酌情，如设备排他性。我们也依赖商业机密，这对我们的业务发展可能很重要。

我们拥有为AeroVanc的专利配方而在全球范围内颁发的专利和额外的待决专利申请。专利和待决申请来自PCT申请(Pub)。没有。(WO2012159103)，题为“万古霉素干粉成分及相关方法”。2017年2月，美国专利商标局发布了美国“干粉万古霉素成分及相关方法”专利编号9，572，774，该专利将为AeroVanc计划在美国提供关键的知识产权保护，并将在2032年到期。这为我们在美国的AeroVanc计划提供了重要的物质保护成分，美国是该产品最大的市场，也是我们的市场保护战略的一个关键组成部分，其中也包括孤儿药物和QIDP保护。我们也有相应的专利申请AeroVanc在不同的起诉阶段在其他主要市场在世界各地。截至2019年12月31日，专利已在美国、加拿大、澳大利亚、中国、以色列、日本、墨西哥、新西兰、韩国和新加坡颁发。截至2019年12月31日，我们在美国、阿根廷、巴西、欧洲、香港和印度有专利申请。

我们在美国和其他国家有悬而未决的专利申请和专利，包括AeroVanc的配方。然而，这些专利可能不会为我们提供重大的竞争优势，因为专利的有效性或可执行性可能会受到质疑，如果实施，其中一项或多项挑战可能会成功。在美国，专利可以通过授予后复审程序、当事人间复审、单方面复审或在地区法院提出质疑。在外国司法管辖区颁发的专利可以在外国专利局或法院进行类似的诉讼。这些程序可能导致专利的丧失或专利的一项或多项索赔范围的丧失或缩小。即使某项专利是有效和可执行的，竞争对手也可以围绕我们的专利进行设计，例如使用现有的或新开发的技术，在这种情况下，竞争对手可能不会侵犯我们提出的权利要求，也可以在我们的专利期满之前和之后直接销售和销售与我们竞争的产品。

我们的成功在一定程度上将取决于能否在商业上重要的技术、发明和技术方面获得和维护专利和其他专有权利--与我们的业务有关的技术、发明和技术、我们的专利的有效性和可执行性、我们的商业机密的持续机密性以及我们在不侵犯有效和可执行的专利和第三方所有权的情况下运作的能力。我们还依靠持续的技术创新和许可的机会来发展和保持我们的专利地位.

我们不能肯定我们的任何待决专利申请或我们将来可能拥有或许可的任何专利申请都会被授予专利，我们也不能确定我们现有的任何专利或我们将来可能拥有或许可的任何专利都将有助于保护我们的技术和产品。关于与我们的知识产权相关的更全面的风险，请参见“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

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贸易机密

除了专利，我们依靠商业机密和技术来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们的流程和专有技术组合的重要方面都是基于未获得专利的商业秘密和技术诀窍。商业秘密和诀窍是很难保护的。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与我们的雇员、顾问、科学顾问、承包商和商业伙伴签订保密协议和发明转让协议。这些协议旨在保护专有信息，并在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方关系开发的技术的所有权。虽然我们对我们的关键个人有信心，但顾问、伙伴组织和系统可能被违反协议或安全措施，对任何违反行为可能没有适当的补救办法。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。如果我们的承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关的或由此产生的技术和发明的权利产生争议。

竞争

制药业竞争激烈，技术不断变革。我们的潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。我们相信，影响我们产品候选产品商业成功的关键竞争因素将是有效性、安全性和耐受性、可靠性、剂量的方便性、价格和补偿。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在发现和开发产品候选产品、制造、获得FDA和其他产品的监管批准以及这些产品的商业化方面，拥有比我们多得多的财政、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能更快和更成功地获得FDA批准的治疗和获得广泛的市场接受。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数非常有能力的竞争对手手中。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们的竞争对手的产品可能比我们可以商业化的任何产品更有效，或更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化费用之前，可能会使我们的疗法过时或缺乏竞争力。

我们不知道其他公司正在开发一种吸入形式的GM-CSF.一种糖基化的GM-CSF产品-沙格拉姆(Leukine)，在美国市场上上市，用于癌症化疗后中性粒细胞减少患者的静脉注射或皮下分娩。Leukine尚未被批准用于治疗APAP或任何其他急性或慢性肺病，但可以在标签外使用。由NIH/TRND与辛辛那提大学医学院合作开展的一项非临床研究项目中使用了Leukine中的药物Sargraostim，探讨吸入GM-CSF作为APAP治疗的潜在应用。到目前为止，还没有在这一合作项目下进行临床研究。我们知道一项多中心的吸入白血病临床研究，使用的是一种标准的商用雾化吸入器，目前正在日本进行，由独立的临床研究人员组成的财团进行。我们不知道这项研究，以及其他可能提供的相关临床或非临床信息，是否可能或将被用于支持日本潜在的新产品批准。如果这样一种新产品在日本获得批准和推出，我们相信它有可能对Molgradex在日本的商业成功构成实质性的竞争威胁。此外，2018年11月，合作伙伴治疗公司，一家商业生物技术公司，被FDA授予Orphan药物名称为Leukine，用于治疗PAP。

我们不知道有其他公司发展吸入形式的万古霉素。市面上或开发中有几种吸入性抗生素，但我们不知道有任何其他可用于治疗MRSA感染的吸入性抗生素产品。某些正在研制中的吸入抗生素，包括左氧氟沙星和环丙沙星吸入制剂，可能具有一定程度的体外或体内抗MRSA活性，尽管这些化合物一般不被认为是MRSA-抗生素。因此，这类产品，如果获得批准，可能会对航空万科构成竞争威胁。一种含有磷霉素和妥布霉素吸入剂(“FTI”)的联合产品由Gilead Sciences(加利福尼亚州福斯特市)开发，并在第二阶段的研究中显示具有抗革兰氏阴性和革兰阳性细菌的活性，包括MRSA。Gilead Sciences终止了该产品的开发，并于2014年2月将其授权给CURx制药公司(加利福尼亚州圣地亚哥)。没有由CURx制药公司发起的关于FTI的临床研究。如果FTI被开发出来，并被批准用于治疗CF中的MRSA肺部感染，我们相信它有可能对AeroVanc的商业成功带来实质性的竞争威胁。

许多小型和大型制药公司已在市场上静脉注射或口服MRSA-抗生素，并/或正在开发中。虽然这些抗生素在治疗许多急性和慢性MRSA感染(如皮肤和软组织感染、肺炎或心内膜炎)中很重要，但我们认为这些产品对于长期治疗CF患者的慢性MRSA肺部感染是不现实的或足够有效的和/或安全的。因此，我们不认为这些产品和产品的候选是对AeroVanc商业成功的物质竞争威胁。

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员工

截至2020年3月12日，我们有39名全职员工和1名兼职员工，以及数名全职或兼职顾问。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

收购Serendex制药公司

2016年7月15日，我们通过日期为2016年5月13日的“商业转移协议”(“BTA”)完成了一项收购(“Serendex收购”)，根据该协议，我们收购了某些资产，包括Molgradex(一种用于治疗APAP的重组人GM-CSF的吸入制剂)、根据丹麦法律组建的上市有限公司Serendex制药A/S(“Serendex”)的负债、雇员和子公司。采购价格包括1 965 400股我们的普通股和2 150万美元的或有现金考虑，其基础是实现某些里程碑(“里程碑付款”)。2019年5月27日，我们在我们全资拥有的子公司Aravas和Serenova A/S(前Serendex制药公司A/S(“Serenova”)之间签订了一项对BTA的修正案(“BTA修正案”)。BTA修正案修改了BTA协议，规定发行我们的普通股(“结算股”)1，105，216股，相当于我们普通股在2019年5月23日终了的十个交易日内，在BTA修正案生效之日起五个工作日内发行的相当于我们普通股价值1，250万美元的股份。BTA修正案进一步规定，Serenova将不出售、合同出售或以其他方式转让或处置结算股份，直到(I)FDA或(Ii)在BTA修正案生效后12个月内对我们的Molgradex产品进行营销批准。

2017年合并和公司信息

2017年4月27日，Savara通过与Mast治疗公司的反向合并完成了其业务合并。(“Mast”)，一家上市公司，根据2017年1月6日“合并和重组协议”(“合并协议”)的规定(“合并”)。与合并有关，Mast公司改名为Savara公司。萨瓦拉合并前成立于2007年，是特拉华州的一家公司.桅杆最初于1995年12月在特拉华州成立。

我们的网站位于http://www.savarapharma.com.本年报表格10-K并没有参考本网站所载的资料。我们向美国证券交易委员会(“证券交易委员会”)提交了我们的年度报告，包括我们关于表10-K的年度报告，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据1934年“证券交易法”(“交易法”)第13(A)或15(D)条提交或提供的那些报告的任何修改和证据，在我们向证券交易委员会电子存档或提供这些材料之后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费获得。美国证交会拥有一个网站，其中包含报告、代理和信息声明，以及有关我们在http://www.sec.gov.提交的文件的其他信息。

商标

“Savara公司”、“Savara徽标”、“AeroVanc”和“Molgradex”是Savara公司的未注册商标。或其在美国和其他司法管辖区的子公司。其他第三方商标和产品/商品名称是其各自公司的注册商标或商标。我们使用或展示其他各方的商标、服务商标、商品名称、商装或产品，并不意味着与商标、服务商标、商号、贸易服装或产品所有人有任何关系，也不意味着与我们有任何关系，也不意味着对我们的背书或赞助。

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项目1A。危险因素

对我们普通股的投资涉及高度的风险和不确定性。我们的业务、经营业绩、增长前景和财务状况都受到各种风险的影响，其中许多风险并不完全在我们的控制范围内，可能导致实际业绩与历史或预测的未来业绩大相径庭。我们促请投资者在就我们的证券作出投资决定前，小心考虑以下所述的风险，以及本报告及其他公开文件所载的所有资料。这些风险因素中的每一个，以及我们目前所不知道或我们认为不重要的额外风险，都可能对我们的业务、经营业绩、增长前景或财务状况，以及我们普通股的交易价格产生不利影响，在这种情况下，你可能会损失全部或部分投资。

与资本要求和财务状况有关的风险

自成立以来，我们蒙受了重大损失，预计在可预见的未来，我们将继续遭受损失，这使我们难以评估未来的生存能力。

我们是一家临床开发阶段的生物制药公司，自从我们开始运营以来，我们一直没有盈利，而且可能永远无法实现盈利。此外，我们作为一个组织的历史有限，还没有表现出成功克服公司在新的和迅速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素的能力，特别是在生物制药业。药物开发是一项高度投机的事业，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们还没有获得任何产品候选产品的监管批准，也没有将任何产品候选产品商业化，也没有产生任何产品收益。我们已经投入了大量的资源用于研究和开发，以及与我们正在进行的临床试验和操作相关的其他开支，此外，我们还获得了产品候选人。

截至2019年12月31日，我们净亏损7，820万美元，用于经营活动的现金净额为4，510万美元。截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资证券为1.218亿美元，营运资本为1.132亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计亏损为2.079亿美元。我们预计，在未来几年里，随着我们寻求通过临床开发、全球监管批准和商业化来推动产品候选产品的推广，我们预计将继续遭受巨大的运营亏损。除非，我们的产品候选人获得FDA或另一家监管机构的批准并成功销售，否则我们将无法从运营中获得收入，或者我们将达成一项协议，提供许可收入或其他与合作有关的资金，这是我们可能无法实现的结果。

我们将需要额外的资金，以获得对Molgradex和AeroVanc的监管批准，如果不能以可接受的条件获得这一必要的资金，或根本不可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发工作或其他业务。

自我们的Aravas子公司于2007年成立以来，我们的大部分资源都用于开发和收购我们的产品候选者Molgradex和AeroVanc。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的资本资源将足以为我们计划中的2022年业务提供资金。然而，我们可能会筹集更多的资金，包括通过我们的“在市场上提供”计划来资助新的研究，包括在APAP、项目或收购中为Molgradex额外的第三阶段，或者解决我们现有发展计划中的变化。我们无法合理肯定地估计成功完成产品候选产品的开发和商业化所需的实际数额，也无法确定我们是否能够以合理的条件或根本不可能筹集到所需的资金。

在可预见的未来，我们的资本需求将在很大程度上取决于我们在发展项目上的支出，而且可能会大幅增加。我们的发展方案的未来支出受到许多不确定因素的影响，将取决于许多因素，而且可能由于许多因素而大幅增加，其中包括：

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当我们需要额外的资本时，我们可能无法以我们可以接受的或完全可以接受的条件获得额外的资本。如果我们没有及时获得足够的资金，我们将被要求推迟、限制、减少或终止我们的销售和销售能力、制造或分销能力、开发活动、为使我们的产品候选产品商业化所必需的其他活动，或进行临床前或临床研究。

如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃某些宝贵的权利给我们的产品候选者、技术、未来的收入来源或研究项目，或者以对我们不利的条件授予许可。如果我们通过公开或私人股本发行筹集更多的资金，我们的股东的所有权将被稀释，任何新的股权证券的条款都可能对我们的普通股享有优先权利。特别是，由于我们普通股的每股价格，任何出售我们的股权证券，以筹集大量资金，将导致我们的股东大量的所有权稀释。如果我们通过债务融资筹集更多资本，则可能受到限制或限制我们采取具体行动的能力的限制，例如增加债务或进行资本支出，或受特定财务比率的限制，其中任何一项都可能限制我们开发和商业化产品候选产品或经营业务的能力。

我们未来的任何收购都可能扰乱我们的业务，损害我们的财务状况。

我们希望不时评估对互补业务、产品或技术的潜在战略收购，此外，我们还希望评估合资企业、许可机会和其他合作项目。我们可能无法确定合适的收购候选人或战略合作伙伴，或成功谈判、融资或整合任何企业、产品或技术的收购。此外，任何合作项目的任何收购和管理的整合可能会使我们的管理层的时间和资源从我们的核心业务中转移，并扰乱我们的业务。我们追求的任何现金收购都会减少我们可以用于其他用途的资金。任何使用我们股票的收购都会削弱我们股东的所有权利益。

如果我们为了执行我们的商业战略而进行公司、产品或技术的收购，我们可能需要筹集更多的资金。我们将来可透过一个或多个可供我们使用的融资工具筹集额外资本，包括(I)新的合作协议；(Ii)扩大或修订现有的合作关系；(Iii)私人融资；(Iv)其他股权或债务融资；(V)将资产货币化；及(或)(Vi)公开发行证券。

如果我们需要在未来筹集更多的资金，它可能无法在所需的时间内以优惠的融资条件获得，或者根本无法获得。如果在需要时不能以优惠条件获得额外资金，我们将被要求以不利条件筹集资金，或通过调整业务结构或推迟战略业务行动来大幅度减少运营费用。如果我们通过公开发行证券或股票来筹集更多的资金，可能会发行大量的额外股票，这可能会对我们的股价产生负面影响，而这些额外的股份会削弱我们目前投资者的所有权利益。

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我们的贷款协议载有可能对我们的业务造成不利影响的契约；如果不遵守这些契约，我们的未偿债务就会立即到期。

2017年4月28日，我们签订了一项贷款和安全协议，随后于2017年10月31日、2018年12月4日和2020年1月31日由我们共同借款者和硅谷银行(“经修订的贷款协议”)修订。经修订的“贷款协定”包括若干限制性公约，包括限制增加债务、进行投资、给予留置权、处置资产、支付股息、赎回或回购股本，但有某些例外。总的来说，这些契约可能限制我们通过收购或从事其他交易来扩大业务的能力。此外，经修订的贷款协议还包括一些契约，除其他外，要求我们提供财务报表、遵守所有法律、缴纳所有税款、维持保险和满足一个基于公平的里程碑。如果我们不能遵守这些公约，修订后的贷款协议下的未偿还贷款便会即时到期应付，对我们的流动资金、财务状况、经营业绩、业务和前景都会造成重大的不良影响，令我们的普通股价格下跌。

我们有重大的知识产权和开发，未来的知识产权和开发的损害可能会对我们未来的财务状况和经营结果产生重大的不利影响。在截至2019年12月31日的一年中，我们的商誉完全受损。

截至2019年12月31日，我们已进行了约1，110万美元的知识产权研发，这些无形资产以前已经减值，每当发生事件或情况变化表明此类资产的账面金额可能无法收回时，这些无形资产仍将接受额外的减值分析。如果我们有商誉，我们每年都要测试我们的商誉和知识产权，如果某一事件或情况的变化表明资产可能受损，我们就会更频繁地检测我们的商誉。如果确认了减值，我们将被要求将受损资产的减值费用记录在我们的综合经营报表和综合损益表中。巨额减值费用可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大负面影响。根据会计政策，我们将继续评估无形资产的潜在减值。例如，我们确定一个触发事件发生在2019年第二和第四季度。在每一次情况下，我们的股价都大幅下跌，需要对我们的商誉进行减值测试，这导致2019年第二季度的减值费用为740万美元，2019年第四季度的减值为1 940万美元，使我们的商誉的账面价值降至其确定为零的公允价值。(见合并财务报表附注2)。

导致损伤的事件很难预测，也是制药业固有的风险。可能导致我们商誉和知识产权受损的一些潜在风险包括：负面的临床研究结果、不利的监管发展、延迟或未能获得监管批准、额外的开发成本、我们使用或开发产品候选产品的方式的改变、竞争、比预期更早的排他性损失、定价压力、更高的运营成本、税法的变化、第三方愿意为我们的知识产权和研发或类似资产支付低于我们的知识产权和开发的账面价值的价格，以及其他市场和经济环境的变化或趋势。事件或情况的变化可能导致我们的商誉(如果有的话)和/或未来的知识产权的重大减值费用，这可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

与我们的业务战略和业务相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的产品候选产品Molgradex和AeroVanc的临床、监管和商业成功。临床药物开发涉及漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果，我们的临床试验可能无法充分证明我们产品候选产品的安全性和有效性，使监管当局满意。

我们公司的成功取决于我们是否有能力推动Molgradex的临床发展，以治疗APAP患者，治疗NTM肺部感染患者，并将其扩展到与CF患者一起的NTM肺部感染，以及AeroVanc治疗CF患者肺部MRSA感染的能力。

被命名为Impala的Molgradex第三期治疗APAP的临床研究结果已于2019年6月12日公布。与安慰剂相比，这项研究没有达到肺泡动脉氧梯度(A-aDO2)的主要终点。持续治疗臂(Molgradex 300 g，每日一次，持续24周)确实显示出12.1 mmHg的改善，类似于在先前发表的研究中观察到的结果，但也看到了比预期更大的安慰剂效应(8.8 mmHg改善)。然而，来自Impala的结果显示，在两个次级终点上有统计学意义的改善：圣乔治呼吸问卷(SGRQ)和肺一氧化碳扩散能力(DLCO)。另外两个次级终点在数值上有利于Molgradex的连续给药臂，但没有统计学意义(6分钟步行距离和整个肺灌洗时间)，而不良事件频率在治疗臂和安慰剂之间相似。

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2019年10月1日，我们收到了FDA就APAP的Molgradex开发计划举行的C类会议的书面答复，以及Impala研究的结果，其中FDA表示，C型会议简报包中提供的数据没有提供足够的证据证明其有效性和安全性。

在2019年12月23日，FDA批准了Molgradex治疗APAP的突破疗法，这一过程旨在加速开发和审查旨在治疗严重疾病的药物，初步的临床证据表明，该药物可能比临床上重要的端点上的现有疗法有很大的改进。因此，我们正在努力为我们的Molgradex开发计划确定下一步，重点是第三阶段研究的范围和设计。目前尚不清楚这项额外的第三阶段研究的时间和费用以及成功的可能性。

Molgradex关于(I)治疗被称为Optima的NTM肺部感染和治疗患有CF的人的NTM肺部感染的研究，已进入2a发展阶段。AeroVanc第三阶段的研究于2017年第三季度在美国和加拿大开始。我们预计在预期的150名患者中，约有140-145人参加初步分析。这项研究的最高结果预计将在2021年上半年公布。

临床试验费用昂贵，可能需要许多年才能完成，其结果本身就不确定。我们的一个或多个临床试验的失败可以在临床试验过程中的任何时候发生，正如我们最近的Impala研究结果所证明的那样。我们的候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。药物在临床试验中的失败率很高，在临床试验的后期阶段，尽管经过临床前研究和初步临床试验取得了进展，但在临床试验的后期可能无法显示所需的安全性和有效性。由于缺乏疗效或不良的安全状况，制药行业的一些公司在高级临床试验中遭遇重大挫折，尽管先前的临床试验取得了可喜的结果，但我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。即使我们的临床试验已经完成，结果也不足以为我们的产品候选人获得监管批准。

考虑到我们的产品候选产品的发展性质，我们面临着发起、完成和取得目前和未来临床试验的积极成果的风险，包括：

如果我们成功地为我们的产品候选人完成了必要的临床试验，我们的成功将面临与获得监管批准、产品发布和商业化相关的风险，包括：

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这些临床、法规和商业事项中有许多是我们无法控制的，而且还会受到本“风险因素”一节其他部分所述的其他风险的影响。因此，我们不能保证通过最终临床开发，我们将能够进一步推进我们的产品候选产品，或者获得监管机构的批准，商业化，或者从他们那里获得可观的收入。如果我们不能这样做，或在这样做时被严重拖延，我们的业务将受到重大损害。

如果我们不能吸引和留住高级管理人员和关键的科学人员，我们可能无法成功地开发和商业化我们的产品候选人。

历史上，我们的员工数量有限，他们管理着大多数开发活动的第三方。机构知识集中在少数雇员身上。我们的成功取决于我们吸引、留住和激励高素质管理、临床和科学人员的持续能力。我们未来的成功在很大程度上取决于我们的高级管理层以及我们的高级科学家和其他高级管理团队成员的贡献。这些人中的任何一个人如果失去服务，他们都会随心所欲地与我们达成雇佣安排，这可能会延误或阻止我们的产品管道的成功开发，或阻止我们计划中的临床试验的完成，或使我们的产品候选人商业化。

更换关键员工可能是一个困难、昂贵和旷日持久的过程，我们可能没有其他有能力在关键员工离职时承担所有责任的人员。过渡时期很难管理，可能会对我们的业务造成干扰。此外，其他公司和组织可能会对人才进行激烈的竞争。与我们竞争的其他公司和组织可能拥有比我们更多的财政和其他资源以及不同的风险状况，以及成功发展和商业化的历史。如果我们不能按需要吸引和留住技术人员，我们可能无法实现我们的发展和其他目标。

此外，我们的业务的成功将取决于我们是否有能力发展和保持与受尊敬的服务供应商和行业领先的顾问和顾问的关系。如果我们不能根据需要发展和保持这种关系，我们开发和商业化产品候选人的速度和成功可能是有限的。此外，我们的外包战略，包括聘请花费大量时间管理关键职能领域的顾问，可能会使我们受到劳动法律法规的监督，这可能会转移管理时间和注意力，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们没有，也没有建立商业制造设施的计划。我们完全依赖第三方来制造和供应我们的临床试验药品和递送设备用品，如果批准的话，商业产品的材料。失去任何这些供应商，或供应商未能以商业上可接受的条件及时向我们提供足够的临床试验或商业产品材料，或根本损害我们的业务。

我们外包生产我们的产品候选人，不打算建立我们自己的生产设施。为了制造我们的产品候选产品，我们在合同制造机构(“CMO”)做了许多定制的修改，使我们高度依赖这些CMO。对于临床和商业用品，如果获得批准，我们与第三方CMO就药品、成品、药物输送装置和我们产品候选产品的其他必要部件达成供应协议。虽然我们已经与许多第三方的CMOs签订了长期的商业供应协议，但我们需要与几个重要的CMOs谈判商业供应协议，而且我们可能无法就可接受的条款达成协议。此外，我们还依靠这些第三方开展或协助我们开展关键的制造开发活动，包括设备资格鉴定、开发和验证方法、确定关键工艺参数、释放元件材料和进行稳定性测试等。如果这些第三方无法在

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由于技术、财政或其他原因，我们可能无法及时获得临床试验材料，或获得批准的商业供应材料，这可能会延误我们临床研究的启动、进行或完成，或阻止我们有足够的商业供应材料出售，这将对我们的业务产生材料和不利影响。例如，2019年12月，据报道，中国武汉出现了一株新的COVID-19冠状病毒，其影响尚不清楚，而且正在迅速演变。冠状病毒在多大程度上影响我们为我们的产品和产品的开发和商业化采购足够供应的能力，将取决于冠状病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制冠状病毒或治疗其影响而采取的行动。

我们的临床试验材料的所有制造商，如果获得批准，商业产品，包括药物制造商，必须遵守cGMP要求由FDA通过其设施检查计划和适用的要求，外国监管机构。这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。我们的临床试验材料的制造商可能无法遵守这些cGMP要求和其他FDA，州和外国的监管要求。虽然我们和我们的代表通常监督和审计我们的制造商的系统，但我们不能完全控制他们对这些法规的遵守情况。虽然维护cgmp合规的责任由我们和第三方制造商共同承担，但我们对我们的供应链和遵守监管标准负有最终责任。不遵守这些要求可能导致罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或延迟或未能获得产品批准、产品扣押或召回或撤回产品批准。

目前，我们没有替代供应商支持我们的主要供应商的临床试验材料，或，如果批准，商业供应材料。与其他供应商的确认和讨论可能会旷日持久和(或)不成功，或者这些新供应商可能无法产生与目前生产材料的主要供应商相同的结果。因此，如果我们的主要供应商无法或不愿意执行他们所要求的活动，我们可能会在提供临床试验材料和最终用于商业销售的产品方面经历长期的拖延或中断，这将对我们的开发计划、商业活动、经营结果和财务状况产生重大和不利的影响。此外，FDA或美国以外的监管机构可能要求，在批准药品产品在美国或国外销售之前，我们必须有一家替代制造商，并且在批准NDA或BLA之前确保此类替代制造商的安全，可能会在批准NDA或BLA之前带来相当多的额外时间和成本。

任何新的成品或其成分材料的制造商或供应商，包括药物物质和交付装置，都必须符合适用的管理要求，并需要根据适用的知识产权法，对我们所要求的制造这种产品或成分的方法拥有足够的权利。fda或外国监管机构可能要求我们进行额外的临床研究，收集稳定性数据，并提供关于任何新供应商的额外信息，或在经过验证的生产过程中进行更改，包括扩大生产，然后我们才能分发来自该制造商或供应商的产品或修改后的流程。例如，如果我们聘请第三方(而不是我们现有的CMO)为今后的临床试验或商业产品提供药物或药物产品，FDA或美国以外的监管当局可能要求我们进行额外的临床和非临床研究，以确保我们目前的CMO生产的药物或药物产品与新供应商生产的药物或药物产品具有可比性。更换供应商或设备对像我们这样的吸入性产品公司尤其具有挑战性，因为任何改变都可能改变药物产品的性能。

制药产品的制造需要大量的专门知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。制药产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初期生产方面.这些问题包括生产成本和产量的困难，质量控制，包括产品候选和质量保证测试的稳定性，以及合格人员的短缺。我们的一些产品候选产品尚未按我们认为的规模生产，我们认为这将是最大限度地提高其商业价值所必需的，因此，我们在扩大生产方面可能会遇到困难，而且可能无法及时或完全成功地完成这一努力。此外，FDA或其他监管机构可能会在我们扩大初始生产能力时施加额外的要求，这可能会推迟我们的规模活动和/或增加开支。

如果我们的制造商遇到上述任何困难，或未能履行合同义务，或由于资本限制而延误签订商业供应协议，我们可能没有足够的材料支持正在进行的和/或计划中的临床研究，或满足商业需求，如果获得批准。此外，任何延迟或中断供应必要或有用的材料，以制造我们的产品候选产品，都可能推迟完成我们的临床研究，增加与我们的开发计划有关的成本，并根据延迟时间，要求我们以大量额外费用开始新的临床研究，或完全终止研究。商业产品供应的延误或中断可能导致销售成本增加和销售损失。我们不能保证我们的临床试验材料或商业产品的制造或质量控制问题不会出现，如果获得批准，或者第三方制造商将能够保持必要的政府许可证和批准继续生产这种临床试验材料或商业产品(视情况而定)。此外，Molgradex和AeroVanc目前

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完全或部分在美国以外制造，因此，由于航运或海关困难或地区不稳定，我们可能会遇到供应中断。此外，货币波动、航运成本或进口关税的变化可能会对销售商品的成本产生不利影响。上述任何因素都可能导致我们推迟或暂停预期或正在进行的试验、提交监管文件或产品候选品的商业化，导致成本上升，或导致我们的产品无法有效商业化。我们依赖第三方来制造我们的临床试验材料，这可能会对我们未来的成本以及我们在及时和竞争的基础上开发和商业化我们的产品的能力产生不利的影响。

我们在很大程度上依赖第三方来进行我们的非临床测试和临床研究以及我们开发项目的其他方面，如果这些第三方不能令人满意地履行他们的合同义务或未达到预期的最后期限，我们的产品候选产品的开发可能会受到不利的影响。

我们不雇用人员或拥有必要的设施来进行与我们的项目相关的许多活动。我们聘请顾问、顾问、合同研究机构(“CRO”)、CMOs和其他人员协助设计和进行非临床和临床研究，以解释这些研究的结果和管理活动，我们希望继续外包所有或大量此类活动。因此，我们的开发计划的许多重要方面现在和将来都不受我们的直接控制，我们的第三方服务提供商可能不会按照我们的要求或预期执行他们的活动，包括维护良好的临床实践(“gcp”)、良好的实验室实践(“glp”)和cgmp合规，这些最终都是我们确保的责任。此外，这些第三方可能不像我们自己的员工那样致力于我们项目的成功，因此，也不可能像我们自己的员工那样，在完成项目或解决问题上投入同样的时间、周到或创造性。如果我们无法成功地管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。

我们从事临床研究的CRO在进行研究，包括收集和分析研究数据方面发挥着重要作用，我们很可能将依靠CRO和临床研究人员来进行未来的临床研究，并协助分析已完成的研究的数据，并为我们的产品候选者制定监管策略。在与我们签订合同的CRO工作的个人，以及在我们进行研究的地点的调查人员，都不是我们的雇员，我们对他们用于项目的资源的数量和时间控制有限。此外，我们的CRO可能因多种原因而受到商业或劳动力中断的影响，包括冠状病毒或其他传染病的爆发，他们和我们对此的控制有限。如果我们的CRO、研究人员和/或第三方赞助商没有投入足够的时间和资源对我们的产品候选人进行研究，如果我们和/或我们的CRO不符合所有的GLP和GCP的监管和合同要求，或者如果他们的表现不合格，我们可能会延迟这些研究的开始和/或完成，提交管理审批申请，监管批准，以及我们的产品候选产品的商业化。CRO不履行对我们的义务可能会对我们的产品候选人的发展产生不利影响。

此外，我们聘用的CRO可能与其他商业实体有关系，其中一些可能与我们竞争。通过有意或无意的手段，我们的竞争对手可能从我们的项目中吸取教训，最终可能损害我们的竞争地位。此外，如果CRO未能在临床研究中适当地或根本不执行我们的活动，我们可能无法以可接受的条件、及时或根本不能够与替代CRO作出安排。转换CRO可能会增加成本，转移管理时间和注意力。此外，在新的CRO开始工作之前，可能会有一个过渡时期。这些挑战可能导致我们临床研究的开始或完成延迟，这可能对我们实现我们期望的和/或宣布的发展时间表的能力产生重大影响，并对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

我们目前的营销能力有限，没有销售机构。如果我们不能建立我们自己或通过第三方的销售和营销能力，我们将无法成功地商业化我们的产品，如果批准，或创造产品收入。

要使我们的产品商业化，如果我们试图进入美国和其他地区，我们必须建立我们的营销、销售、管理和其他非技术能力，或者与第三方作出安排来提供这些服务，我们可能无法做到这一点。如果我们的产品获得监管机构的批准，我们希望通过一支专注的、专门的销售队伍在美国销售此类产品，这将是昂贵和耗时的。在体制上，我们在医药产品的营销和销售方面没有经验，在建立和管理销售组织方面存在重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格个人、产生足够的销售领导、向销售和营销人员提供充分培训以及有效管理地理分散的销售和营销团队的能力。在美国之外，我们可以考虑合作安排。如果我们不能以可以接受的条件达成这样的安排，我们可能无法在某些市场上成功地将我们的产品商业化。任何在开发我们的内部销售、营销和分销能力方面的失败或延误都会对我们产品的商业化产生不利影响。如果我们不能成功地将我们的产品商业化，无论是靠我们自己，还是通过与一个或多个第三方的合作，我们未来的产品收入将受到损失，我们将遭受重大的额外损失。

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为了建立一个销售和营销基础设施，并扩大我们的制造能力，我们将需要扩大我们的组织的规模，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难。

截至2020年3月12日，我们有39名全职员工，其中28名从事研发工作.随着我们通过开发过程和商业化推进我们的产品候选人，我们将需要继续扩大我们的开发、管理、质量、管理、销售和营销、业务、财务和其他资源，以管理我们的业务和临床试验，继续我们的开发活动，并在获得批准后使我们的产品候选人商业化。随着业务的扩展，我们希望我们将需要管理与各种制造商和合作伙伴、供应商和其他组织的额外关系。

由于我们有限的财政资源和有限的管理经验，在这样的预期增长，我们可能无法有效地维持或管理我们的业务扩展，或招聘和培训更多的合格人员。此外，我们业务的实际扩大可能会导致大量费用，并可能转移我们管理层的注意力和资源。任何无法管理增长的行为都可能延误我们的发展和战略目标的实现，或扰乱我们的运营，这将对我们的业务、收入和运营结果产生重大影响。

我们的产品候选可能导致不良的副作用或不良事件，或具有其他特性，可能会延迟或阻止我们的临床开发，监管批准，或商业化。

由我们的产品候选人引起的不良副作用或不良事件可能会中断、延迟或停止临床研究，并可能导致FDA或其他监管机构拒绝批准任何或所有的适应症，进而阻止我们将产品候选品商业化。临床发展面临的一个重大挑战是，早期研究中的病人群体与后期研究中观察到的病人群体不同，后者需要更多的患者群。例如，早期研究中的患者可能比大型研究中的患者更生病、更顺从或更有动机。因此，在不同的研究中，疗效或安全性结果可能有很大差异。AeroVanc早期研究中所见的高剂量副作用，如支气管收缩或其他气道刺激，可在较低剂量下大量出现，供以后的研究使用。另外，对于AeroVanc来说，虽然在第二阶段的临床研究中没有观察到，但万古霉素耐药MRSA的出现可能发生在AeroVanc的较长剂量期，目前已在第三阶段的临床研究中实施。如果出现这种或其他不良副作用，它们可能会阻止批准，这将对我们的业务产生实质性和不利的影响。

如果我们的任何产品候选人获得市场认可，而我们或其他人随后发现该产品所造成的不良副作用：

任何这些事件都可能使我们无法获得或维持市场对受影响产品的接受，或大幅度增加产品商业化的成本和费用，这反过来又可能推迟或阻止我们从其销售中获得大量收入。

我们可能无法在我们宣布的时间框架内实现我们预计的发展目标。

我们为完成某些目标设定了目标，这些目标对于成功开发我们的产品候选人来说是非常重要的。这些事件的实际时间可能会因许多因素而有所不同，包括我们的非临床测试、临床研究、制造和监管活动的延迟或失败，以及监管审批过程中固有的不确定性。我们不时地为完成我们的产品候选产品的临床研究的注册或公布数据而创建估计数。然而，预测入学率或从完成招生到公布任何临床研究的数据都需要我们做出可能被证明是不正确的重要假设。例如，我们在AeroVanc项目中经历了招生延迟。我们的估计入学率和实际比率可能有很大的不同，完成任何临床研究所需的时间可能比我们估计的要长得多。这种延误可能会对我们的财务状况和业务结果产生不利影响。

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即使我们完成了一项临床研究并取得了成功的结果，我们也可能无法在我们最初预期或宣布的时间框架内实现我们的预期发展目标。如果产品候选产品的开发计划比预期的范围更广、成本更高，我们可以确定相关的时间和成本在财务上是不合理的，因此，可能会停止某一特定指示或整个产品候选的开发。此外，即使一项研究确实取得了成功的结果，但在产品开发和/或对NDA或BLA的监管审查期间，可能会发生管理要求或政策方面的变化，这些变化涉及需要纳入NDAs或BLAS的数据，而这些数据可能需要额外的研究，而这些研究可能需要花费很大的成本和时间。任何这些行动都可能被认为是负面的，这可能对我们的财政状况产生不利影响。

此外，在整个开发过程中，我们必须向FDA和其他监管机构提供充分的保证，使我们能够始终如一地开发和生产符合GLP、GCP、cGMP和其他监管标准的产品候选产品。如上文所述，我们依靠CMO生产临床和未来商业，我们的产品候选数量。如果未来fda或其他监管机构的检查在这些第三方设施中发现cgmp合规缺陷，我们临床试验材料或未来商业产品的生产可能会被中断，可能导致我们的产品候选产品的开发或商业化出现重大延误或失败。

我们的雇员、独立承包商和顾问、主要调查人员、CRO、CMOs和其他供应商以及任何未来的商业伙伴都可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对我们造成重大责任并损害我们的声誉。

我们面临的风险是，我们的雇员、独立承包商和顾问、主要调查人员、CRO、CMOs和其他供应商以及任何未来的商业伙伴可能从事欺诈行为或其他不当行为，包括故意不遵守FDA法规或类似外国监管机构的类似条例，向FDA或可比的外国监管机构提供准确信息，遵守cGMP或我们的标准所要求的制造标准，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律和条例，以及类似的外国监管机构制定和实施的法规，并准确地报告财务信息或数据，或向其披露未经授权的活动。我们的雇员和其他服务提供者的不当行为，可能涉及不适当地使用临床试验过程中获得的信息，从而可能导致监管制裁，严重损害我们的声誉。虽然我们已通过了一项商业行为和道德守则，但并不总是能够查明和制止这种不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。如果对他们采取任何此类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。例如，如果我们的制造伙伴之一被置于同意法令之下，我们生产临床或商业用品的能力可能会受到阻碍。

如果发生第三方计算机系统故障、对第三方系统的网络攻击或我们的网络安全缺陷，我们的业务和业务就会受到影响。

我们依赖于信息技术(IT)系统，包括第三方“基于云”的服务提供商，以保存财务记录、维护实验室数据、临床数据和公司记录、与工作人员和外部人员进行沟通以及操作其他关键功能。这包括关键系统，如电子邮件、其他通信工具、电子文档存储库和档案。如果这些第三方信息技术提供商中的任何一个由于计算机病毒、未经授权的访问、恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信故障、电力故障、网络攻击或互联网上的网络入侵而受到损害，那么敏感的电子邮件或文件就可能被泄露或删除。同样，如果我们对互联网的访问受到损害，而且我们无法与第三方IT提供商建立联系，我们可能会引起业务中断。安全漏洞或破坏的风险，特别是通过计算机黑客、外国政府或网络恐怖分子的网络攻击或网络入侵，随着来自世界各地的企图和入侵的数量、强度和复杂程度的增加而普遍增加。此外，我们依靠这些第三方来保护有关我们临床试验中登记的员工和病人的重要机密个人资料。如果一个干扰事件发生并导致第三方IT提供商的操作中断，它可能会导致我们的药物开发项目的中断。例如，从已完成的、正在进行的或计划中的临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们回收或复制数据的成本。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息, 我们可能会承担责任，我们的产品开发可能会被推迟或失败。我们曾经并可能继续经历有人企图破坏我们的安全，并企图将恶意软件引入我们的资讯科技系统；然而，据我们所知，至今为止，这类攻击并没有对我们造成任何物质上的损害。

我们不断努力维护可靠的系统，以控制成本和改善我们的运作。我们的工作包括但不限于以下方面：防火墙、防病毒保护、修补程序、日志监视器、存储介质的非现场保留的常规备份、系统审核、数据分区和常规密码修改。我们的内部IT系统环境继续发展，随着新威胁的出现，我们的业务策略和内部安全控制可能无法跟上。我们不能保证我们继续加强我们的系统的努力将是成功的。

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如果我们不遵守保护数据的法律和条例，我们可能会受到政府的执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或不利的宣传，这可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。

许多国家、国家和外国的法律和法规适用于个人资料的收集、使用、保留、保护、披露、转移和其他处理。由于我们的丹麦子公司Savara APS，我们的临床试验活动和在欧洲的业务，我们受欧盟的数据保护法，包括一般数据保护条例(“GDPR”)。GDPR于2018年5月25日生效，使欧盟对保护个人数据的要求变得更加严格，并加重了对不遵守规定的处罚。罚款可包括最高2000万欧元的罚款，或占全球年收入的4%，以较高的数额为准。因此，我们被要求实施更多的机制，以确保遵守新的欧盟数据保护规则，这可能导致我们承担额外的费用。同样，2018年6月，加州颁布了2018年加州消费者隐私权法案(“CCPA”)，并于2020年1月生效。除其他外，CCPA要求被覆盖的公司向加州消费者提供新的信息披露，并赋予这些消费者选择退出某些个人信息销售的新权利。“刑事诉讼法”规定了对某些违反信息行为的法定损害赔偿的私人诉讼权利。加州总检察长已经根据“刑事诉讼法”提出了规定，但这些规定尚未最后确定。“刑事诉讼法”及其解释和执行方面目前仍不清楚。此外，其他州已颁布或提议立法，规范个人信息的收集、使用和销售，这种制度可能与“探地雷达”或“民事诉讼法”不相容。我们可能需要执行额外的机制，以遵守“中华人民共和国行动纲领”或其他州法律，这些法律可能难以执行，并可能要求我们承担额外费用。

如果我们或我们的供应商不遵守适用的数据保密法，包括GDPR或CCPA，我们可能会受到政府的执法行动和对我们的重大惩罚，我们的业务可能受到不利的影响。

如果我们或我们的供应商不遵守适用的数据保密法，包括GDPR，我们可能会受到政府的执法行动和对我们的重大处罚，我们的业务可能受到不利的影响。

我们的业务和财政结果可能受到自然灾害、战争、系统故障、恐怖主义、战争、电信和电力故障或其他灾难性事件或公共卫生危机，如2019年小说“冠状病毒”(COVID-19)在中国和包括美国在内的世界其他地区爆发的影响。

我们的公司总部位于美国得克萨斯州奥斯汀的单一商业设施中。我们在丹麦的一个商业设施中设有第二个办事处，我们的许多产品开发人员都在那里。重要的文件和记录，包括我们的监管文件和其他产品候选记录的副本，既位于安全的场外文件储存设施，也存放在我们自己的设施中，我们依靠我们的设施继续经营我们的业务。自然灾害和其他灾难性事件，如野火和其他火灾、地震和长时间停电、恐怖袭击、公共卫生危机或恶劣天气状况，都可能严重扰乱我们的行动，并造成额外的、计划外的费用。作为一家资源有限的小公司，我们没有制定或实施正式的业务连续性或灾后恢复计划，任何自然灾害或灾难性事件都可能扰乱我们的业务运作，并导致我们的发展计划受到挫折。即使我们相信我们有商业上合理的保险，但我们可能会遭受这些保险单所不包括或超过保险范围的损失。

据报道，2019年12月，一种新型冠状病毒(COVID-19)在中国武汉出现，严重扰乱了中国的制造和供应链，并限制了许多国家的旅行。虽然目前的COVID-19冠状病毒爆发对我们的业务和财务结果的影响程度尚不确定，但持续和长期的公共卫生危机，如COVID-19冠状病毒爆发，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生负面影响。由于COVID-19冠状病毒的爆发，我们的产品候选产品的制造供应链可能会出现延误，包括由于疫情而推迟为我们的某些临床研究采购材料，延迟临床试验或招聘，或在更严重的情况下，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到更严重的影响。鉴于这些情况的动态性质，COVID-19冠状病毒对我们业务造成的任何业务中断或潜在影响的持续时间难以预测。

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与药物开发和商业化有关的风险

我们依赖于我们的产品候选人的临床研究的成功完成，而在以前的临床研究中任何积极的结果都不能保证正在进行的或未来的临床研究是成功的。

制药产品在质量、安全和功效方面受到严格的监管要求。像我们这样的制造商有责任用大量的临床数据证明任何新药的风险/效益是有利的。只有在成功地完成广泛的药物开发、非临床测试和临床研究之后，才能考虑对一种产品进行监管审批。

临床研究是昂贵的，难以设计和实施，它们可能需要很多年才能完成，结果本身是不确定的。尽管通过非临床试验和初步临床研究取得了令人满意的进展，但一种药物产品在任何阶段的测试中都可能无法显示出积极的结果。临床发展的风险很大，因为后期临床研究是基于对早期研究数据的分析而设计和提供动力的，这些早期研究涉及较少的病人，而早期研究的结果主要是由一组有反应的病人推动的。此外，临床研究的中期结果并不一定能预测最终结果。此外，临床研究数据往往容易受到不同解释的影响。医疗专业人员和/或监管机构可能分析或权衡与赞助公司不同的研究数据，从而导致产品候选产品的市场审批延迟或失败。此外，多个调查地点可能缺乏标准化，这可能导致结果的多变性，从而影响对治疗效果的评估。

如果我们授权独立的第三方开发我们的产品候选人，或者允许这些第三方在临床研究中评估我们的产品候选人，我们可能对那些临床研究有有限的控制权。在第三方赞助的研究中发现的任何安全或效能问题都可能对我们或另一被许可方的产品开发和其监管批准的前景产生不利影响，即使来自该研究的数据会受到不同的解释和分析。

有很大的风险，我们的产品候选人正在进行的和未来的临床研究是不成功的，例如最近公布的黑斑羚研究的结果。否定或不确定的结果可能导致FDA和其他监管机构要求我们重复或进行额外的临床研究，这可能会大大增加与该产品候选产品开发相关的时间和费用，或者使我们选择停止一个或多个临床项目。例如，由于我们的黑斑羚的研究结果和来自FDA的相关通信，我们正计划为治疗APAP而对Molgradex进行额外的第三阶段研究。如果不能完成产品候选产品的临床研究或临床研究的不成功结果，可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

Molgradex和AeroVanc已被FDA指定为孤儿药物，Molgradex也在欧洲获得了Orphan药物的认证。虽然孤儿的指定提供了某些好处，但也存在相关的风险。

Molgradex在美国被FDA指定为Orphan药物，在欧洲被EMA指定用于治疗APAP，AeroVanc在美国被FDA授予Orphan药物，用于治疗CF患者的MRSA肺部感染。孤儿药物的指定不会缩短监管审查或减少获得批准所需的临床数据要求。如果批准Molgradex或AeroVanc销售各自的适应症，FDA将在7年内不批准具有相同活性成分的类似产品到Molgradex或AeroVanc，而EMA将在十年内不批准与Molgradex类似的产品，除非我们无法生产足够的供应以满足市场上的需求或其他具有相同活性成分的类似产品被认为具有临床优势。在开发相关产品期间，具有相同有效成分和交付路线的同类产品候选品可能会被授予Orphan药品名称，但Orphan药品专卖权仅授予第一批此类产品，这意味着竞争对手产品候选人有可能在我们面前获得批准和Orphan药品专卖权，从而阻止我们在竞争产品的排他性到期之前销售我们的一个或多个产品候选产品。此外，孤儿药物的地位将不会阻止竞争对手与不同的有效成分与我们的产品候选人竞争。如果由于竞争对手的Orphan药品专卖，我们无法销售一个或多个产品候选产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

延迟开始和完成临床研究是常见的，并有许多原因。延迟对我们的产品候选产品的临床研究可能会增加整体开发成本，并危及我们获得监管批准并成功地将任何经批准的产品商业化的能力。

临床测试通常是昂贵的，可能需要很多年才能完成，其结果本身就是不确定的。临床研究可能不能按时开始或按时完成，如果有的话。临床研究的开始和完成可能因各种原因而推迟，其中包括：

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患者登记是成功完成临床研究的一个重要组成部分，它受到许多因素的影响，包括研究人群的规模和性质、患者与临床站点的接近程度、研究的资格标准、临床研究的设计、正在进行的与同一患者群体竞争的研究以及临床医生和病人对所研究药物相对于现有替代方案的潜在优势的看法，包括可能被认为对研究更有利或更重要的其他公司正在调查的疗法、担心被随机使用安慰剂臂、以及护理标准的变化。完全注册的挑战可能会在孤儿的症状中加剧，就像我们正在追求的那样，合格的病人数量有限，而且缺乏必要的专业知识和经验来进行我们的研究。此外，完成一项临床研究和/或其结果可能会受到以下因素的不利影响：未能留住那些报名参加研究但由于不良副作用而退出的患者，认为他们缺乏疗效，相信他们在服用安慰剂，在治疗结束前，由于个人原因，没有理由，或由于未能返回或完成治疗后随访的患者，情况有所改善。我们目前在AeroVanc第三阶段研究中的注册速度低于预期，原因包括患者的可获得性和随机化之前的恶化，因此，排除了他们参加这项研究的可能性。COVID-19冠状病毒的爆发可能会导致我们临床试验的进一步延误，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

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临床研究可能不能按时开始或在我们预期的时间框架内完成，而且由于各种原因，包括上述的一个或多个原因，其成本可能比我们预期的要高。成功完成临床研究所需的时间长短差别很大，很难准确预测。我们可能就完成临床研究的预期时间和/或临床研究结果的可用性发表声明，但这些预测取决于许多重要的假设，而实际时间可能因各种原因而大不相同，包括病人入学率、准备原始研究数据以供分析、然后审查和分析数据所需的时间长度以及上述其他因素。如果我们在完成一项临床研究方面遇到延误，如果一项临床研究被终止，或者没有按照监管要求或研究协议进行研究导致安全和/或功效数据不足，我们的产品候选方的监管批准和/或商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力也会被推迟。此外，任何延误完成我们的临床研究可能会增加我们的发展成本。此外，导致或导致临床研究的开始或完成延迟的许多因素在过去和将来可能最终导致拒绝对某一产品的候选产品进行监管批准。即使我们最终将产品的候选产品商业化，护理的标准可能已经改变，或在此期间可能已向市场推出了针对同样迹象的其他疗法，并可能对我们构成竞争性威胁，或减少对我们产品的需求。

临床研究非常昂贵，难以设计和实施，往往要花很多年才能完成，而且其结果本身就是不确定的。

用于人类的药物产品的临床开发通常是非常昂贵的，需要很多年才能完成，并且在临床测试的任何阶段都可能发生失败。我们估计，我们的产品候选产品的临床开发需要几年时间才能完成，但由于影响临床研究设计、时间和结果的各种因素，我们无法估计完成研究和开发、获得监管批准和将所有产品候选产品商业化所需的确切资金。我们将需要大量的额外资金，以继续推进我们的产品，按照目前的业务计划。

在临床测试的任何阶段失败并不罕见，我们可能会遇到需要额外的、计划外的研究或导致我们放弃临床开发计划的问题。

此外，临床研究可能会被我们、IRB、数据安全监测委员会、FDA或其他监管机构暂停或终止，原因包括：

与临床研究有关的政府法规和指南可能会发生变化，我们可能需要修改研究协议以反映这些变化，或者我们可能出于其他原因修改研究协议。修正案可能要求我们重新向IRBs提交协议，以便重新审查和批准，或与CRO、研究地点和调查人员重新谈判条款，所有这些都可能对费用、时间安排或我们成功完成审判的能力产生不利影响。

任何研究新药的监管审批程序都存在很大的不确定性，可能需要对我们的产品候选产品和相关的生产工艺进行大量的进一步测试和验证，而且监管批准可能有条件、延迟或被拒绝，其中任何一种可能会延误或阻止我们成功地推销我们的产品候选人，并大大损害我们的业务。

药品通常要经过严格的非临床检验和临床研究，以及FDA和外国监管机构授权的其他批准程序。各种联邦和外国法规和条例也对制药产品的制造、安全、标签、储存、记录保存和销售产生了或实质性的影响。获得这些批准以及随后遵守适当的美国和外国法规和条例的过程是耗时的，需要花费大量的资源。Molgradex目前正在美国、欧洲和日本进行第三阶段的临床测试。我们于2019年6月12日公布了临床研究结果，没有达到所有的统计目标和协议终点。2019年10月1日，我们收到了FDA关于APAP的Molgradex开发计划的C类会议的书面答复，以及Impala第三阶段研究的结果，其中FDA表示，C型会议的简报包中提供的数据没有为治疗APAP提供足够的有效性和安全性证据。在2019年12月23日，fda向我们提供了关于批准突破疗法的通知，这是一个过程。

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旨在加速开发和审查旨在治疗严重疾病的药物，初步的临床证据表明，该药物可能比临床上具有重要意义的端点上的现有治疗方法有很大的改进，对于Molgradex治疗APAP而言。因此，我们正在与FDA和EMA合作，为治疗APAP的Molgradex开发项目确定额外的第三阶段研究的范围和设计。额外研究的范围、动力、成本和时间目前尚不确定，但第三阶段的额外研究将需要我们花费大量的额外资源，在市场批准之前大大延长临床开发的时间，并可能导致无法实现Molgradex治疗APAP的临床开发。

我们已经开始了AeroVanc的第三阶段试验，这一试验的成功将需要FDA批准在美国销售AeroVanc，以治疗患有CF的个人持续的MRSA肺部感染。虽然已经与FDA就第三阶段的研究设计进行了重要的沟通，即使第三阶段的临床研究达到了所有的统计目标和协议的终点，但FDA可能并不认为这些结果是可靠和令人信服的。他们可能需要额外的临床研究和/或其他昂贵的研究，这可能需要我们花费大量的额外资源，并可以大大延长临床发展的时间表之前，市场批准。此外，我们正在进行一项为期两年的非临床致癌性的研究，这是FDA要求的。这项研究的结果将不会被知道，直到一个短时间之前，可能提交的NDA或BLA的AeroVanc。如果由于技术或其他原因无法完成致癌性研究，或者提供FDA确定有关的结果，这可能会导致获得AeroVanc批准的延迟或失败。

对于任何调查新药，包括Molgradex和AeroVanc，在监管审批过程中存在着很大的不确定性。无论FDA或外国监管机构在药品开发过程中提供何种指导，FDA或外国监管机构在决定是否接受NDA或BLA或同等的外国监管机构提交备案申请或(如果被接受)是否批准NDA或BLA时，保留完全的酌处权。除了临床研究数据外，NDA或BLA或市场授权申请的提交还有许多组件。例如，FDA或外国监管机构将审查保荐人的内部系统和流程，以及与其产品候选产品开发有关的CRO、CMO和其他供应商的系统和流程，包括与其临床研究和制造工艺有关的系统和流程。在接受NDA或BLA审查之前，或在批准NDA或BLA之前，FDA或外国监管机构可能要求我们提供额外的信息，这些信息可能需要大量的资源和时间来生成，并且不能保证我们的产品候选产品将被批准用于我们可能申请的任何指示。FDA或外国监管机构可能出于各种原因选择不批准NDA或BLA，包括与安全或效能数据、制造控制或系统有关的决定，或该机构可能确定的与其产品候选产品开发有关的任何其他问题。即使一个或多个第三阶段的临床研究成功地提供了研究药物的有效性和安全性的有统计学意义的证据。, 林业发展局或外国监管机构可能不考虑从提交的研究中获得的有效性和安全性数据，为得出有效性和/或安全性的结论提供足够的科学支持，并且可能需要在批准销售前进行一个或多个额外的第三阶段或其他研究。如果出现这种情况，产品候选方的总体开发成本将大大增加，竞争对手可能会将产品推向市场，这可能会损害我们从产品候选方获得收入的能力，甚至如果被竞争对手的Orphan药品专卖所阻止，甚至寻求批准，这将对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

此外，由于我们无法控制的原因，我们产品候选产品的开发和/或监管审批可能会被推迟。例如，美国联邦政府的关闭或预算冻结，例如2018年1月和2018年12月至2019年1月期间发生的关闭或预算冻结，可能导致食品和药物管理局的预算、雇员和业务大幅度减少，这可能导致反应时间变慢和审查期延长，可能会影响我们推进产品候选产品开发或获得产品候选人监管批准的能力。此外，如果监管机构和行业专业人员正在花费大量和出乎意料的资源来应对疫情，那么，在特别受冠状病毒影响的地区，监管监督和行动可能会受到干扰或拖延。

即使FDA或外国监管机构批准我们的产品候选产品，批准的条件或范围也可能限制产品候选产品的成功商业化，并损害我们创造大量销售收入的能力。例如，FDA可能会批准AeroVanc有年龄限制和/或治疗时间限制的标签申请，或者Molgradex只允许对目前的护理标准没有反应的患者使用。他们可能将Molgradex或AeroVanc的标签限制在对哪些患者组在临床研究中有最有效反应的审查的基础上，将其局限于一组患者。这种标签限制可能是不可取的，并可能限制成功的商业化。fda或外国监管机构也只能根据昂贵的批准后非临床或临床研究的表现，或受到限制商业化的警告或禁忌症的表现，才能给予营销许可。此外，即使获得批准，我们的产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存也将受到广泛和持续的监管要求的制约。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和继续遵守cgmp、gcp、国际统一条例会议和glp，这些是FDA或外国监管机构为所有临床开发和我们在批准后进行的任何临床研究执行的条例和指南。FDA或外国监管机构可能决定

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撤销审批，添加警告，或缩小产品标签中已批准的标识，或建立可能限制我们产品分销的风险管理程序。除其他外，这些行动可能源于安全问题，包括意外的副作用或药物相互作用问题，或对滥用产品的担忧。如果任何这些行动是在批准后发生的，我们可能不得不停止产品的商业化，限制我们的销售和营销努力，实施风险最小化程序和/或进行审批后的研究，这反过来可能导致大量的开支，延迟或限制我们创造销售收入的能力。

在提交营销申请之前，条例可能会被修改，这需要比目前预期的更高的障碍。这可能是由于药品丑闻、召回或与我们的产品无关的政治环境造成的。

即使我们获得了产品候选产品的监管批准，我们也可能面临监管方面的困难，这些困难可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和不利的影响。

即使获得了初步的监管批准，作为初步批准的一个条件，fda或外国监管机构也可能对产品的指定用途或市场营销施加重大限制，或者对可能代价高昂的批准后研究或营销监督项目施加持续的要求，其中任何一项都会限制该产品的商业潜力。我们的产品候选者还将受到FDA有关生产过程，标签，包装，储存，分销，广告，促销，记录保存，提交安全和其他有关产品的后市场信息的要求。例如，FDA可能要求对批准的药品标签进行修改，要求进行批准后的临床研究，并对某些药物产品实行分配和使用限制。此外，经批准的产品、制造商和制造商的设施将受到持续的监管审查和定期检查。如果发现了以前未知的产品问题，如意外的严重程度或频率的不良事件，或产品生产设施的问题，FDA可能会对该产品或我们施加限制，包括要求从市场上撤出该产品。如果我们或我们的CMO不遵守适用的监管要求，监管机构可以：

如果我们获得监管批准的任何产品候选产品未能在医学界、患者或第三方支付方中获得市场的重大认可，我们从其销售中获得的收入将是有限的，我们的业务可能永远无法实现盈利。

我们的成功在很大程度上将取决于我们的产品候选人，如果获得批准，将被医学界和病人接受，并由第三方付款人，包括政府付款人偿还。我们的每一项认可产品(如有的话)的市场接受程度，会视乎多项因素而定，包括：

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我们无法合理准确地预测医生、病人、医疗保险公司、健康维护机构或整个医学界是否会接受或使用我们的任何产品，如果获得批准。如果我们的产品候选人获得批准，但没有达到足够的接受水平，我们可能无法产生足够的收入成为或保持盈利。此外，我们教育医学界和第三方付费者有关我们产品利益的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。

如果我们确定某一产品候选人可能无法获得足够的市场接受，或者潜在的市场规模不足以证明在该项目上增加开支是合理的，我们可能会减少我们在开发和/或寻求对该产品候选人的监管批准的过程上的开支，同时我们评估是否以及在什么时间内推进该项目。

即使我们获得监管部门的批准，在美国销售我们的一个或多个候选产品，我们也可能永远得不到美国以外的产品的批准或商业化，这将限制我们充分发挥产品候选者的商业潜力的能力。

为了在美国以外的市场上销售产品，我们必须建立和遵守其他国家对安全和效能的众多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在其他国家，获得批准所需的时间通常不同于获得FDA批准所需的时间。其他国家的监管审批过程可能包括上述有关美国FDA批准的所有风险，以及其他风险。一国的监管批准并不能确保另一国的监管批准，但一国未能获得监管批准或拖延可能会对另一国的监管进程产生负面影响。没有获得其他国家的监管批准或在获得这种批准方面的任何拖延或挫折，可能会产生与上述美国FDA批准相同的不利影响。如上所述，这些影响包括我们的产品候选产品可能不会被批准的风险，这可能限制我们的产品候选产品的使用，并对产品销售产生不利影响，而且这种批准可能会受到对所指用途的限制，这些用途可能用于销售产品，或需要进行昂贵的事后营销跟踪研究。相反，如果产品候选人将来确实在美国境外获得批准，我们可能无法满足FDA在美国的审批要求。

我们必须遵守美国的“外国腐败行为法”和类似的外国反腐败法.

美国“外国腐败行为法”禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，企图获得或保留业务，或以其他方式影响以官方身份工作的人，均属违法。其他国家，如英国，也有类似的法律，我们必须遵守这些法律。我们面临的风险是，雇员或代理人可能被控违反其中一项或多项法律，特别是在地方政府与医疗行业之间存在重大重叠的地区。这种指控，即使毫无根据，也可能对我们的发展和商业化努力造成破坏。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功将取决于为我们的产品候选者和专有技术获得和保持有效的专利和其他知识产权保护。

AeroVanc因其配方在美国的主要市场--美国--获得了一份美国专利公告。AeroVanc已在美国以外的许多国家获得专利或正在起诉专利申请。我们没有对Molgradex治疗APAP的专利保护，我们主要依靠Orphan药品排他性作为我们竞争的主要障碍。用于治疗NTM的Molgradex已在美国(在美国受到起诉)颁发了专利。另一项国际专利申请正在等待中。Molgradex和AeroVanc都使用具有独家供应协议的专有交付设备。Molgradex通过用于生产药物的专有细胞库获得额外的保护。

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我们的成功将取决于我们是否有能力：

生物制药公司的专利和知识产权地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，过去和现在都是许多诉讼的主题。我们不能保证我们拥有或将开发或获得可获得专利的产品或工艺的权利，也不能保证从任何待决的申请中获得专利，或允许的权利要求将足以保护我们开发或已经开发的技术，或我们、我们的CMO或我们的其他服务提供者所使用的技术。此外，向我们颁发的任何专利可能在范围上受到限制，或受到质疑、无效、侵犯或规避，包括我们的竞争对手，而我们根据已颁发的专利所拥有的权利可能不会为我们提供竞争优势。如果竞争对手能够开发出与我们类似的技术和产品并使之商业化，我们成功地将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害。

在美国，专利申请在公布之前必须保密一段时间，而科学或专利文献中的发现的公布通常比实际发现落后几个月。因此，我们无法确定，我们拥有的任何专利或专利申请中所列的发明者是第一个设想这些专利和专利申请所涵盖的发明的(2013年3月16日前提出的美国专利申请)，或者这些发明者是第一个在美国境外和2013年3月15日之后在美国提出专利申请的发明者。此外，美国和外国专利法的变化或不同的解释可能影响我们的专利权，限制我们可以获得的专利数量，这可以让其他人利用我们的发现或开发和商业化我们的技术和产品而不给我们任何补偿。

我们的AeroVanc专利专门用于AeroVanc粉末的配方。虽然这可能会阻止相同的产品进入市场，但它不可能阻止精通该技术的人发明一种具有可比或改进特性的替代配方方法。

我们还依靠未获得专利的技术和商业秘密以及持续不断的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与雇员、顾问、合作者和其他人的保密协议来保护竞争地位。我们还与我们的员工和某些顾问签订了发明或专利转让协议。然而，我们为保护我们的所有权而采取的步骤可能不足以防止盗用或以其他方式保护我们的专有信息或防止侵犯我们的知识产权，而且我们可能没有足够的补救办法来对付任何这类盗用或侵权行为。此外，与我们的业务有关的发明可能由不受与我们签订的发明转让协议约束的人开发，或由竞争对手独立发现。

我们还打算依靠监管的排他性，以保护我们的产品候选人，如果批准的商业销售。监管排他性的实施和执行，可能包括监管数据保护和市场保护，但各国差别很大。如果没有资格获得监管排他性，或未能获得或维持我们预期对产品候选人的这种保护的程度或期限，如果获得批准，可能会影响我们决定是否在某一或几个国家销售产品，或者对我们的收入或业务结果产生不利影响。对于通过雾化管理的Molgradex，我们可以依赖于Molgradex及其配送系统的整合。然而，不能保证我们的Molgradex产品及其交货系统，如果获得批准，将受益于这种类型的市场保护。

我们可以依靠商标，商标和品牌来区分我们的产品，如果我们的产品商业销售，与我们的竞争对手的产品。我们打算为符合FDA和国外监管要求的AeroVanc和Molgradex的新名称寻求批准。但是，我们的商标申请可能得不到批准。第三方也可能反对我们的商标申请或以其他方式质疑我们对商标的使用，在这种情况下，我们可能会花费大量资源来维护我们的拟议或批准的商标，并可能与第三方达成协议，限制我们对商标的使用。如果我们的商标被成功的挑战，我们可能被迫重新品牌，这可能导致品牌认知度的丧失，并可能要求我们投入大量的资源在广告和营销这些新品牌。例如，我们为“Savara”的名称申请了商标，并受到质疑。我们决定终止申请，但我们可能会在以后的某个日期重新审议这类申请。此外，我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，或者我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

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我们的成功取决于我们是否有能力防止竞争对手复制或开发我们产品的同等版本，并将其商业化，但专利保护可能很难获得，任何已发布的权利要求都可能受到限制。

我们在美国和其他国家有悬而未决的专利申请和专利，包括AeroVanc的配方。然而，这些专利可能不会为我们提供重大的竞争优势，因为专利的有效性或可执行性可能会受到质疑，如果实施，其中一项或多项挑战可能会成功。在美国，专利可以通过授予后复审程序、当事人间复审、单方面复审或在地区法院提出质疑。在外国司法管辖区颁发的专利可以在外国专利局或法院进行类似的诉讼。这些程序可能导致专利的丧失或专利的一项或多项索赔范围的丧失或缩小。即使某项专利是有效和可执行的，竞争对手也可以围绕我们的专利进行设计，例如使用现有的或新开发的技术，在这种情况下，竞争对手可能不会侵犯我们提出的权利要求，也可以在我们的专利期满之前和之后直接销售和销售与我们竞争的产品。

我们已在美国和其他国家申请专利保护，以涵盖我们产品候选产品的各种治疗方法，包括使用Molgradex治疗NTM肺部感染和AeroVanc治疗CF患者肺部MRSA感染。在已发表的文献中的案例报告中描述了系统应用GM-CSF治疗系统性NTM疾病的潜在用途和潜在治疗效益，因此，使用吸入形式的GM-CSF可能会被视为缺乏新颖性和创造性步骤，因而是不可专利的。

专利起诉过程昂贵且耗时.我们和任何未来的许可人和被许可人不得以合理的成本、及时的方式或根本不起诉我们的产品候选人的某些方面的专利。我们可能无权控制与我们的产品候选人或技术有关的某些专利申请的准备、归档和起诉。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们最大利益的方式受到起诉和强制执行。此外，我们或任何未来的许可人或持牌人，亦有可能在取得专利保护前，未能确定在发展和商业化活动中所作发明的可专利方面。此外，在准备或提交我们的专利申请时可能存在或将来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权要求、发明权、转让或求偿范围方面。如果我们的专利或专利申请的形式或准备存在重大缺陷，这些专利或申请可能无效或不可执行。此外，一个或多个缔约方可以独立开发类似的技术或方法，复制我们的技术或方法，或围绕我们产品、技术或方法的专利方面进行设计。这些情况中的任何一种都可能损害我们保护产品的能力，如果得到批准，可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。

此外，就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们拥有和授权的专利可能会在美国境内外的法院或专利局受到质疑。这种挑战可能导致专利的排他性或操作自由的丧失，或专利主张被缩小、失效或无法部分强制执行，从而限制我们利用我们的专利阻止其他人使用或商业化类似或相同的产品或技术的能力，或限制我们的技术和药物的专利保护期限。考虑到开发、测试和监管审查新药候选人所需的时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久失效。因此，一旦孤儿药物和QIDP专利过期，我们拥有的和获得许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，禁止其他人将类似或相同的药物商业化。请参阅题为“与我们的行业有关的风险”一节，以进一步说明孤儿药物和QIDP的例外情况。

在美国以外的某些国家，知识产权的执行是有限的或根本不存在的。在许多其他国家，未来专利和所有权的执行可能会有问题或无法预测。此外，一国专利的签发并不能保证在另一国颁发类似的专利。索赔解释和侵权法律因国家而异，因此任何专利保护的范围都是不确定的，而且在不同的法域可能有所不同。

获得和维护专利保护取决于政府专利机构对各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府专利和申请费，须在专利和申请有效期内分几个阶段支付给美国专利和商标局(“美国专利商标局”)和美国以外的各种政府专利机构。美国专利贸易组织和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发之后遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利期限调整减少或专利或专利申请放弃或失效，导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。

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第三方可能会声称，我们的产品如果获得批准，侵犯了他们的所有权，并可能通过诉讼或行政诉讼质疑产品或其专利权的批准使用或使用，为此类行为辩护可能代价高昂，耗费时间，转移管理层对我们业务的注意力，并导致可能对我们的业务产生不利影响的不利结果。

我们的商业成功取决于我们的能力和我们的CMO和组件供应商开发、制造、销售和销售我们的产品和产品候选人以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方的所有权的能力。许多由第三方拥有的美国和国外已颁发的专利和待决专利申请，都存在于我们正在或可能开发的产品领域。由于专利申请可能需要很多年才能公布和发布，因此目前可能有一些悬而未决的申请，我们不知道，这些申请可能会导致我们的产品、产品候选人或技术受到侵犯，或者我们的产品或我们各自的任何部件材料，或组件材料本身的制造过程受到侵犯，或者我们的产品、产品候选人或技术的使用受到侵犯。

我们或我们的CMOs或组件材料供应商可能会受到第三方的诉讼或威胁，声称我们的产品、产品候选人和/或技术侵犯了我们的专利和/或其他知识产权，或我们的产品或任何零部件材料的一个或多个制造过程，或组件材料本身，或使用我们的产品、产品候选或技术，侵犯了我们的专利和/或其他知识产权。如果发现第三方专利或其他知识产权包括我们的产品、产品候选产品、技术或我们的用途，或任何潜在的制造工艺或部件，我们可能被要求支付损害赔偿，除非我们能够获得专利或知识产权的许可，否则我们就无法将我们的产品商业化或使用我们的技术或方法。我们可能无法及时或以可接受的条件获得许可，或根本无法获得许可。此外，在诉讼期间，指控侵权的第三方可以获得初步禁令或其他公平的补救办法，禁止我们制造、使用、销售或进口我们的产品、技术或方法。

一般来说，在我们经营的行业，涉及专利和其他知识产权的诉讼相当多，而这类诉讼的成本可能相当高。我们不能保证我们的产品候选人或技术不会侵犯他人拥有的专利或权利，我们可能无法及时或以可接受的条件获得这些许可。如果第三方声称我们或我们的CMOs或组件材料供应商侵犯了其知识产权，我们可能面临一些问题，包括但不限于：

可能会就我们的产品、产品候选或技术，或我们的CMO或组件材料供应商的技术，或我们的产品、产品候选或技术的使用，发出或提交索赔。此外，这类专利可能会在今后颁发或提交。由于在我们经营的行业中有大量的专利和专利申请，第三方可能会声称他们拥有专利权，包括我们的产品、产品候选或技术，或我们的CMO或组件材料供应商的专利，或我们产品、产品候选或技术的使用。

今后，我们可能有必要通过诉讼或其他争议程序，强制执行我们的所有权，或确定其他当事方的所有权的范围、有效性和不可执行性，这些诉讼或程序可能代价高昂，而且如果我们不成功，则会对我们的权利产生不利影响。在这些诉讼中，法院或行政机构可以确定，我们的主张，包括与执行专利权有关的主张，是无效的，或者被指控的侵权人没有侵犯我们的权利。任何与专利或其他所有权有关的诉讼或干涉程序的设立和继续所造成的不确定性可能对我们的业务前景、经营结果和财务状况产生重大和不利的影响。

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与本港工业有关的风险

我们期待在市场上竞争我们的产品候选人，如果他们中的任何一个获得监管批准。

Molgradex和AeroVanc获得了FDA的Orphan药品认证，Molgradex从EMA获得了Orphan药物的认证。孤儿药品公司将在美国提供七年和十年的欧洲市场专卖权，但前提是：(I)Molgradex和AeroVanc在竞争对手使用相同活性化合物作同样指示之前获得市场批准；(Ii)我们能够生产足够的供应以满足市场需求；(Iii)另一个具有相同活性成分的产品在临床上不被认为是优越的。AeroVanc还获得了QIDP地位，除了在美国获得的任何其他排他性之外，还将市场排他性延长了5年。

我们经营的行业(生物制药、专业制药、生物技术和制药)具有很强的竞争力，并且会发生迅速而重大的变化。其他人的发展可能会使我们的任何产品候选人在某一特定指示中的潜在应用过时或不具竞争力，甚至在完成该指示的开发和批准之前。如果成功开发和批准，我们期望我们的产品候选人将面临竞争。我们可能无法成功地与具有竞争性产品的组织竞争，特别是大型制药公司。我们的许多潜在竞争对手拥有比我们更多的财力、技术和人力资源，并且可能有更好的设备来开发、制造、销售和销售产品。这些公司中的许多经营着大型的、资金充足的研究、开发和商业化项目，在非临床和临床研究、获得fda和其他监管机构的批准以及生产和营销产品方面有丰富的经验，并且拥有多个已经获得批准或处于后期开发阶段的产品。这些优势可能使他们能够得到FDA或任何外国监管机构的批准，并阻止我们因为他们的孤儿药物保护而相互竞争。小公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型制药和生物技术公司的合作安排。此外，学术机构、政府机构和其他公共和私人研究机构提高了对其发明的潜在商业价值的认识，促使它们积极寻求将它们开发的技术商业化，从而增加了对我们项目投资的竞争。有竞争力的产品可能更有效，更容易使用。, 或者比我们更有效地销售和销售，这将对我们创造收入的能力产生实质性的不利影响。

我们面临医疗改革措施和报销政策方面的不确定性，如果我们的任何产品候选人获得批准，这些措施和补偿政策如果对我们的产品不利，可能会阻碍或阻止我们的产品在商业上的成功。

第三方支付者的覆盖范围和补偿的不可得性或不足可能会对我们的产品候选产品的市场接受以及我们预期从这些产品中获得的未来收入产生负面影响。我们的产品候选人的商业成功，如果获得批准，将取决于这类产品的成本将由第三方支付者，如政府健康计划，商业保险，和其他组织支付的程度。第三方支付者对医疗产品和服务的价格提出了越来越大的挑战，并对医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益进行了审查，同时也对其安全性和有效性进行了审查。这些对价格的挑战可能会对我们造成问题，因为我们的产品是针对少数病人(那些患有孤儿疾病的病人)，因此要求我们收取很高的价格，以收回发展成本，并从我们的收入中获得利润。如果这些第三方付款人不认为我们的产品比其他疗法具有成本效益，我们可能无法获得我们的产品的保险后，根据第三方付款计划作为一项利益，或，即使我们这样做，保险或付款水平可能不足以让我们出售我们的产品在盈利的基础上。

新批准的药品的报销状况存在很大不确定性，包括编码、覆盖面和付款。美国的第三方支付方对药品的承保和报销没有统一的政策要求，因此药品的承保范围和报销方式在不同的支付方之间可能有很大的不同。保险范围确定过程通常是一个耗时和昂贵的过程，这将要求我们为我们的产品的使用分别提供科学和临床支持，没有保证覆盖范围和足够的支付将是一致的或获得的。确定付款人是否支付和偿还产品多少费用的过程可能与寻求产品批准或确定产品价格的过程不同。即使提供了补偿，如果我们产品的付款金额证明对医疗保健提供者无利可图或低于替代治疗，或者如果行政负担使我们的产品不那么适宜使用，我们的产品的市场接受可能会受到不利影响。第三方付款人向我们的产品供应商偿还，如果获得批准，可能要支付捆绑付款，其中也包括管理我们的产品的程序，或第三方付款者可能要求供应商进行额外的病人测试，以证明我们的产品的使用是合理的。在我们的产品没有单独付款的情况下，偿还金额是否充足可能会有进一步的不确定性。

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政府、私营保险公司和其他组织为控制或减少医疗保健费用而继续作出的努力可能会对下列方面产生不利影响：

我们成功地将我们的产品商业化的能力将取决于政府当局、私营医疗保险公司和其他组织在多大程度上确定我们产品的适当承保范围和补偿。控制医疗费用已成为世界各地联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，改革政府对药品的报销方法，特朗普总统也指出，降低药品价格是他的政府的一个优先事项。我们预计，美国和其他国家的联邦、州和地方政府将继续考虑旨在降低医疗总成本的立法。此外，在某些外国市场，药品的定价受到政府的管制，在某些情况下，偿还可能是无法得到或不充分的。目前尚不确定未来的立法，无论是国内还是国外的立法，是否会影响我们产品候选人的前景，或者联邦、州或私人医疗和服务支付方可能采取何种行动来应对任何此类医疗改革提案或立法。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会妨碍或限制我们创造收入、实现盈利或将产品候选产品商业化的能力，特别是考虑到我们计划将产品候选产品定价在一个较高水平。

此外，我们预计，未来可能采取的医疗改革措施是不可预测的，对我们的业务和财务状况的潜在影响是不确定的，但可能导致更严格的覆盖标准、较低的偿还率以及对我们可能获得的批准产品价格的额外下行压力。医疗保险或其他由政府资助的项目偿还费用的任何减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法产生收入，获得利润，或使我们的产品商品化，如果获得批准。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出成功的索赔，我们可能会为产品或产品候选人承担重大责任，并可能不得不限制其商业化。今后，我们预计我们将需要获得更多或更多的产品责任保险，目前尚不确定是否能够以商业上合理的条件获得这种增加或增加的保险。

我们的业务(特别是在临床研究中使用我们的产品候选人和销售任何我们获得营销许可的产品)将使我们面临产品责任风险。产品责任索赔可能由病人、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或参与使用我们产品的人提出。如果我们不能成功地为任何此类索赔辩护，我们将承担很大的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

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我们为临床研究维持有限的产品责任保险，但我们的保险范围可能无法偿还我们，或不足以补偿我们可能遭受的所有费用或损失。此外，保险日益昂贵，将来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。

我们预计，如果我们获得任何产品候选人的市场认可，我们将扩大保险范围，将商业产品的销售包括在内，但我们可能无法以商业上可接受的条件获得产品责任保险，或无法以合理的成本或足够的数额维持这种保险，以保护我们免受潜在损失。在基于药物产品的集体诉讼中，已经做出了巨大的判决，这些药品都有意想不到的副作用。一个成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，如果判断超出我们的保险范围，可能消耗我们的大部分现金，并对我们的业务产生不利影响。

与我们普通股有关的风险

我们的股价预计将继续波动。

自从我们于2019年6月12日宣布了我们的Impala第三阶段对APAP的Molgradex研究的第三阶段研究结果以来，我们普通股的市场价格经历了大幅度的下跌，我们的股票价格一直并将继续受到巨大的波动和波动的影响。从历史上看，早期制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格波动特别大。一些可能导致我们普通股市场价格波动的因素包括：

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此外，股票市场的整体波动往往与个别公司的经营表现无关。这些广泛的市场波动也可能对我们普通股的交易价格产生不利影响。

过去，随着公司证券市场价格的波动，例如股票价格下跌，股东往往会对这些公司提起集体诉讼。如果提起这类诉讼，可能会导致大量费用，转移管理层的注意力和资源，严重损害我们的盈利能力和声誉。

如果我们不能满足纳斯达克所有适用的上市要求，包括1.00美元的最低收盘价要求，我们的普通股可能会从纳斯达克退市，这可能会对我们普通股的流动性和市场价格产生不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克全球选择市场上市，该市场具有定性和定量的持续上市要求，包括公司治理要求、公开上市要求和最低收盘价要求。如果我们的普通股连续30个工作日以低于1美元的收盘价进行交易，或者我们无法满足任何其他持续上市要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们的普通股的市场流动性产生不利影响，降低我们普通股的市场价格，使投资者、供应商、客户和雇员失去信心，减少商业发展机会，并对我们为继续经营而获得资金的能力产生不利影响。

例如，2019年11月15日，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司的书面通知，表明在过去的三十个工作日里，我们普通股的出价已低于纳斯达克全球选择市场根据纳斯达克上市规则5550(A)(2)继续上市的最低每股1.00美元。然而，在2019年12月10日，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司的书面通知说，由于我们的股票的收盘价为每股1美元或以上，至少连续10个工作日，我们的股票重新符合纳斯达克全球选择市场上继续上市的最低出价要求，即每股1美元，这一规定载于纳斯达克上市规则5450(A)(1)。

我们将继续因遵守影响上市公司的法律和法规而对管理层产生成本和要求。

我们将继续承担大量的法律、会计和其他费用，包括与上市公司报告要求相关的费用。我们还将继续承担与公司治理要求相关的费用，包括“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-OxleyAct)规定的要求，以及美国证交会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)这些规则和规定也可能使我们难以和昂贵地获得董事和高级官员的责任保险。因此，我们可能更难吸引和挽留合资格的人士出任董事局成员或行政人员，这可能会影响投资者对我们的信心，令我们的业务或股价受到影响。

我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。

我们期望保留任何未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金，而不期望支付任何现金红利。因此，在可预见的将来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是股东唯一的收益来源。

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我们已经完成了某些交易，这些交易很可能导致根据“国内收入法典”第382条改变所有权，限制使用我们的净营业亏损结转额和某些其他税收属性。

如果一家公司经历了“国内收入法典”第381、382和383节所指的“所有权变动”，该公司的净营业亏损结转额和所有权变更前产生的某些其他税收属性在所有权变更后的使用上受到限制。一般说来，如果某一股东在三年的滚动期内，公司股权的累计变化超过了50个百分点，就会发生所有权变化。州税法也可以适用类似的规定。我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性将受到使用的限制。未来额外的所有权变动可能会对我们的净运营亏损结转造成额外的限制。因此，即使我们实现了盈利，我们也可能无法利用我们的净营业亏损结转额和其他税收属性中的实质性部分，这可能对现金流动和经营结果产生重大不利影响。

项目1B。未解决的工作人员意见。

我们没有任何未解决的意见，由证券交易委员会的工作人员发布。

项目2.财产。

我们的公司总部位于得克萨斯州奥斯汀，根据2021年到期的转租合同，我们分租了大约6151平方英尺的办公空间。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们的短期需要，但根据商业活动，可能需要额外的空间。当我们的现有租约到期时，我们可以为我们的业务寻找备用空间。我们相信，如果将来有需要，我们会以商业上合理的条件提供适当的替代空间。

项目3.法律程序。

有时，我们可能会参与各种索赔和法律诉讼。无论结果如何，诉讼和其他法律和行政诉讼都会因辩护和和解费用、管理资源的转移等因素而对我们产生不利影响。我们目前不是任何待决诉讼或其他重大法律程序的当事人。

项目4.矿山安全披露。

不适用。

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第二部分

第五项登记人普通股市场、有关股东事项及发行人购买权益证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球选择市场上交易，股票代号为“SVRA”。

截至2020年3月11日，我们的普通股保持者约有141人。受益所有人的人数大大多于记录持有人的人数，因为我们的普通股很大一部分是通过经纪公司以“街头名称”持有的。

未经注册的股本证券出售

没有一个以前没有报告过。

项目6.选定的财务数据。

不适用。

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项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

以下对我们财务状况和业务结果的讨论和分析，应与本报告其他地方的合并财务报表和相关附注一并阅读。除了历史信息，这一讨论和分析包含前瞻性陈述，涉及风险、不确定性和假设。由于某些因素，包括但不限于本报告第1A项“风险因素”下确定的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预期结果大相径庭。

概述

萨瓦拉公司(连同其附属公司。“萨瓦拉”、“公司”、“我们”或“我们”)是一家孤儿肺病公司。我们的管道包括Molgradex，一种吸入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，在自身免疫性肺泡蛋白沉积(APAP)的第三阶段发展中，在非结核性分枝杆菌(NTM)肺部感染的2a期发展中，在2a发展阶段用于治疗囊性纤维化(CF)患者的NTM肺部感染，以及AeroVanc(吸入性万古霉素)，用于治疗对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的持续肺部感染。萨瓦拉及其全资子公司在美国得克萨斯州奥斯汀设有主要办事处。

自成立以来，我们已投入大量的努力和资源，以确定和发展我们的产品候选人，招聘人员，并筹集资金。我们的运营亏损和负现金流，并没有物质产品的收入，从成立至今。从成立到2019年12月31日，我们已经筹集了大约2.641亿美元的净现金收益，主要来自我们普通股的公开发行、可转换优先股的私人发行和债务融资。

自成立以来，我们一直没有盈利，而且每年都出现运营亏损。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的净亏损分别为7820万美元和6150万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为207.9美元。基本上，我们所有的经营损失都是由于与我们的研究和开发计划有关的开支，以及与我们的业务有关的一般和行政费用造成的。

我们选择通过外包我们的生产和我们的大部分临床操作来经营。我们预计至少在未来几年将承担大量额外费用，并增加我们的运营亏损，因为我们将开始并继续开发我们的产品，并为我们的产品候选人寻求监管批准，并相应地增加必要的人员。我们预计，由于临床开发项目的时间安排和为获得监管批准所做的努力，我们的运营亏损将从一个季度到一个季度和逐年大幅波动。

截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物为4980万美元，短期投资为7200万美元。我们将继续需要大量的额外资金来继续我们的临床开发和潜在的商业化活动。因此，我们需要筹集大量额外资本，以继续为我们的业务提供资金。我们未来所需资金的数量和时间将取决于许多因素，包括我们临床发展努力的速度和结果。如果没有在必要的时候，以优惠的条件筹集资金，或者根本没有筹集资金，就会对我们的财务状况和我们开发产品候选人的能力产生负面影响。

突破标志

在2019年12月23日，FDA批准了Molgradex治疗APAP的突破疗法，这一过程旨在加速旨在治疗严重疾病的药物的开发和审查，初步的临床证据表明，该药物可能比临床上具有重要意义的终点的现有治疗方法有很大的改进。

2017年合并

2017年4月27日，萨瓦拉根据合并协议的条款，完成了与上市公司Mast的业务合并。与合并有关，Mast公司改名为Savara公司。

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2017年全面税制改革

2017年12月，美国政府颁布了全面的税收立法，其中包括对商业实体征税的重大改变。除其他外，这些变化包括：(一)降低公司所得税税率；(二)对企业利息费用的扣除实行部分限制；(三)美国对跨国公司的征税从全球所得税制度转向领土制度(以及旨在防止美国所得税基础受到侵蚀的某些规则)；(四)对持有现金和非流动资产的海外累积收益征收一次性税，后者的税率较低。

此外，新颁布的全面税收立法，除其他外，将孤儿药品信贷从合格支出的50%降至25%。当我们盈利时，这种税收抵免的减少可能会增加我们的孤儿药物项目的联邦所得税负担，因为它可能导致我们根据修订的税法比以前的法律更早地缴纳联邦所得税，尽管公司税率从35%的最高边际税率降低到21%的统一税率可能会增加我们可归因于这些计划的联邦所得税总额。

虽然降低了公司所得税税率，但这项税制改革的整体影响并不明朗，我们的业务和财务状况也可能受到影响。

关键会计政策和估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们按照美国普遍接受的会计原则编制的合并财务报表。这些财务报表的编制要求我们作出影响所报告的资产、负债和支出数额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断。我们的估计是基于历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种假设。这些估计和假设构成了判断资产和负债的账面价值和记录其他来源不太明显的费用的基础。实际结果可能与这些估计大不相同。我们认为，下面讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要领域。

应计研发费用

我们记录由外部服务提供商进行的研究和开发活动的估计费用，包括临床试验、合同制定和制造活动的应计费用。我们根据所提供但尚未开具发票的服务的估计数额记录发展活动的估计费用，并将这些费用列入综合资产负债表的应计负债，并在综合业务报表和综合损益表中列入发展费用。这些费用是我们研发费用的重要组成部分。我们根据已完成的估计工作量和与这些外部服务提供者订立的协议记录这些费用的应计费用。

我们通过与内部人员和外部服务提供者讨论完成服务的进度或阶段，以及就这些服务商定的费用，估计完成的工作量。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的为人所知，我们调整了我们的应计估计数。

业务合并

我们根据会计准则编纂(“ASC”)主题805，“业务组合”，以及“会计准则更新”(“ASU”)2017-01，“业务组合(主题805)”的进一步定义，对业务组合进行核算，其中要求以公允价值衡量采购价格。当购买价完全由我们普通股的股份组成时，我们通过确定在收购结束时发行的股票的公允价值来计算购买价格；如果交易涉及基于里程碑的实现或收益事件的或有可能的考虑，则在收购日期时，根据有关业务合并的协议条款，在未来事件或条件发生时发行的股票的概率加权公允价值。如果交易涉及这种偶然的考虑，我们对采购价格的计算涉及概率输入，这是由于药物开发固有的不可预测性所造成的。尤其是像我们这样的发展阶段公司。我们确认所获得的有形资产和无形资产(包括知识产权与开发)的估计公允价值，以及截至收购日所承担的负债，并将购置的有形和无形资产的公允价值和超过收购价的负债记为商誉。

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商誉与被收购的知识产权

根据ASC的主题350，“无形财产-商誉和其他”，我们的善意和获得的知识产权和开发决定有无限期的寿命，因此，不摊销。相反，如果我们意识到某一事件或表明账面价值可能受损的环境变化，则每年和两次测试之间都会对其进行减值测试。

ASU 2017-04，“无形资产-商誉和其他(主题350)：简化商誉损害测试”概述了一个减值模型，为我们提供了一种确定商誉减值的一步方法，从而简化了随后的商誉计量，取消了第二步(通过比较报告单位商誉的隐含公允价值与商誉的账面金额进行比较来计量商誉损害损失)的商誉减值测试。根据本指南的修正案，实体应通过将报告单位的公允价值与其账面金额进行比较，履行其年度或中期商誉减值测试。实体应对账面金额超过报告单位公允价值的数额确认减值费用；但是，确认的损失不应超过分配给该报告单位的商誉总额。此外，单位在计量商誉减值损失时，应考虑任何可扣税商誉对报告单位账面金额的所得税影响。

关于获得的知识产权和开发公司的减值测试，ASU 2011-08年，“无形资产-亲善和其他(主题350)：测试商誉是否受损”，以及ASU 2012-02，“无形资产-亲善和其他(主题350)：测试无形无形资产减值”为我们提供了一个两步减值过程，即首先评估质量因素，以确定事件或环境的存在是否导致我们确定我们获得的知识产权和发展受损的可能性更大(即超过50%)。如果我们选择首先评估质量因素，并确定它更有可能-而不是没有-获得的知识产权和开发没有受到损害，我们就不需要采取进一步的行动来测试是否受损。

如果我们对获得的知识产权进行定量评估，我们将其账面价值与估计的公允价值进行比较，以确定是否存在损害。前几年，由于缺乏一级或二级投入，在进行定量评估时，采用了多期超额收益法(MPEEM)，这是收益法的一种形式，用于估算所获得的知识产权和开发的公允价值。根据MPEEM，无形资产的公允价值等于资产预计税后现金流量(剩余收益)的现值，该资产在剩余使用年限内扣除分担资产估计价值(分摊费用)的市场回报率后仍存在。我们每年在9月30日评估我们收购的知识产权的潜在损害，采用定性方法，并确定公允价值是否更有可能受到损害。我们每年6月30日评估我们获得的商誉的潜在损害，并根据市场资本进行定量分析。虽然我们继续评估将我们获得的资产货币化的机会，但我们不能保证我们能够这样做。然而，我们相信，我们的方法是一种更合适的方法来评估我们目前业务范围内的公允价值。

我们对商誉和获得的知识产权是否受到损害，如果是的话，我们的决定是高度评判的，在采用MPEEM方法估计公允价值的情况下，是基于对我们预测的未来财务状况和经营结果的重大假设、我们对收购资产的使用方式的变化、我们获得的资产的发展或我们的整体业务战略以及监管、市场、经济环境和趋势的变化。

股份补偿费用

我们确认以股票为基础的奖励的成本，根据奖励的估计授予日期公允价值授予员工。最终预期授予的部分的价值被确认为在所需服务期内的费用。我们承认在归属期内在直线基础上授予数年的赔偿金的赔偿成本。没收在发生时予以确认，这可能会导致随后各期的赔偿费用随着没收的发生而发生逆转。

我们使用Black-Schole期权定价模型(“Black-Soles模型”)估算股票期权授予日期的公允价值。在根据布莱克-斯科尔斯模型确定股票期权授予的授予日期公允价值时，我们必须做出一些假设，包括奖励期限、股票价格在授予期限内的波动以及无风险利率。这些假设或其他假设的变化可能对我们所承认的补偿费用产生重大影响。

收入

我们根据ASC 606的五步模式记录收入，即“与客户签订合同的收入”。到目前为止，我们还没有从我们的产品候选人中获得任何产品收入。

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里程碑收入

关于与我们的Molgradex产品有关的许可协议，其中包括被许可人向我们支付的某些里程碑付款，我们确定了履约义务，确定了交易价格，将合同交易价格分配给了履约义务，并在履行(或作为)履约义务时确认了收入。我们识别许可协议中包含的性能义务，并评估哪些性能义务是不同的。

里程碑付款是一种可变的考虑形式，因为付款取决于实质性活动的完成情况。里程碑付款是估计的，并包括在交易价格，当我们确定，在可变的考虑约束下，很可能不会有一个重大逆转累积收入确认在未来的时期。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，我们在履行合同规定的履约义务时确认收入。在每个随后的报告期结束时，我们重新评估实现这些里程碑和任何相关约束的可能性，并在必要时调整整个交易价格的估计。许可证协议将于2020年8月21日终止，我们将根据ASC 606记录该日期的任何递延里程碑收入。

赠款和奖励

到目前为止，我们已经确认了来自美国国家卫生研究院卫生和人类服务部小企业创新研究项目的联邦赠款，以及非营利组织“囊性纤维化基金会”的一项奖励。我们记录与联邦赠款有关的收入，作为合格费用发生，以及当有合理保证的情况下，补助金的表现条件已得到满足，并将收到补助金。我们记录了与囊性纤维化基金会的奖励相关的收入，在完成和实现所定义的里程碑时，以及当有合理的保证，该奖项的表现条件已经达到，并合理地保证了可收取性。

所得税

我们采用资产负债法对所得税进行核算。根据这一方法，递延税资产和负债因资产和负债的账面数和税基之间的临时差额而产生的预期未来税收后果而得到确认。递延税资产和负债的计量采用预期适用于预期收回或解决这些临时差额的年度内应纳税收入的已颁布税率。税率变动对递延税资产和负债的影响将在包括颁布日期在内的期间内予以确认。对递延税资产设立估价备抵，以将其账面价值降至更有可能实现而非未实现的数额。

财务业务概览

研发费用

我们承认所有的研发费用。这些费用主要包括：

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历史上，我们最大的业务开支是我们对研究和开发活动的投资。下表按产品候选者列出截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度的研发费用：

我们预计，未来研发费用将增加，因为我们将推动我们的产品候选人进入临床试验和通过临床试验，并寻求监管批准，这将需要在监管支持和合同制造及库存积累相关成本方面大量增加投资。此外，我们继续评估获得或许可其他产品候选人和技术的机会，这可能导致更高的研究和开发费用，因为许可费和/或里程碑付款。

进行必要的临床试验以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的。我们可能永远不会成功地为我们的产品候选人及时开发和获得监管批准。我们的产品候选人成功的可能性可能受到许多因素的影响，包括临床数据、竞争、知识产权、制造能力和商业可行性。因此，我们无法准确地确定我们的开发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在什么时间和多大程度上从我们的任何产品候选产品的商业化和销售中获得收入。

一般费用和行政费用

一般和行政费用或G&A费用主要包括行政、财务和会计、法律和营销职能人员的薪金、福利和相关费用，以及会计、法律、投资者关系、业务发展、商业战略和研究、人力资源和信息技术服务的专业和咨询费。其他G&A费用包括设施租赁和保险费用。

其他收入/(费用)，净额

其他收入/(费用)包括与债务发行成本有关的利息费用和根据我们与硅谷银行的修订贷款协议提供的债务折扣。利息费用通常是净利息收入，其中包括我们的现金赚取的利息，现金等值，和短期投资余额。其他收入/(费用)还包括未实现和已实现的外汇交易净损益、未指定为套期保值的外汇衍生工具、部分外国子公司可退还的税收抵免、按公允价值核算的证券以及任何其他非经营损益。

业务结果-2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的比较

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研究与开发

截至2019年12月31日的年度，研发费用增加了160万美元(4.3%)，从2018年12月31日终了年度的3720万美元增加到3880万美元。增加的主要原因是开发用于治疗CF患者APAP、NTM和NTM的Molgradex的开发和管理费用，以及与AeroVanc方案的注册和其他第三阶段研究活动有关的发展费用。

一般和行政

截至2019年12月31日的年度，一般和行政费用增加了240万美元，即22.8%，从2018年12月31日终了年度的1 070万美元增加到1 310万美元。增加的主要原因是与Molgradex的市场研究和类似活动有关的商业费用增加，人事费用、法律、会计、保险、商业发展和其他业务活动增加。

知识产权与开发与商誉的损害

在截至2019年12月31日的一年中，我们确认了我们商誉账面价值的2 690万美元减值费用，这是由于我们对Molgradex治疗APAP的第三阶段研究的结果。在2018年12月31日终了的一年中，由于第二阶段研究的不利结果，我们确认了一笔2170万美元的减值费用，与我们先前在2017年合并时承担的一项附属药物候选品有关的已获得的知识产权的账面价值，我们不再支持或追求这一辅助性药物候选品。

其他收入净额

与2018年12月31日终了年度相比，2019年12月31日终了年度的其他收入净额减少60万美元，主要原因是丹麦和澳大利亚截至2019年12月31日终了年度产生和赚取的可退款研究和发展信贷减少。

所得税利益

截至2019年12月31日，所得税优惠减少了710万美元(100.0%)，与2018年12月31日终了的年度相比减少了100.0%。2018年第一季度，我们记录了460万美元的税收优惠，这与我们之前在2017年合并时收购的知识产权减值相关的递延税负债的逆转有关。此外，2018年第四季度，我们记录了250万美元的税收优惠，这是因为在无限期结转期的情况下，我们减少了与我们的净经营损失有关的递延税务资产的估值备抵额。

流动性与资本资源

流动资金来源

自成立至2019年12月31日，我们的业务主要由大约2.641亿美元的净现金收益提供资金，主要来自普通股的公开发行、私人发行和债务融资。截至2019年12月31日，我们有现金4980万美元，短期投资7200万美元，累计赤字207.9美元。我们预计，我们的研究和开发以及一般和行政费用将增加，因此，我们预计在可预见的将来，我们将继续遭受越来越大的损失。因此，我们需要筹集更多资本，为我们的业务提供资金，这可能是通过发行更多的股本，并可能通过借款。

债务贷款机制

2017年4月28日，我们与硅谷银行达成了一项经2017年10月31日修正的贷款和担保协议(“贷款协议”)，该协议规定了1，500万美元的信贷安排，分两批提供。2018年12月，我们对“贷款协议”(“修正案”)进行了修正，将定期贷款额度从1 500万美元增加到4 500万美元，并作了某些其他修改。经“修正”修正的“贷款协定”规定，资金可分两批提供：(1)修正案生效后可动用2 500万美元，其中1 500万美元用于再融资贷款机制下的现有未偿款项；(2)2 000万美元将在2019年9月30日之前根据我们的要求提供，但须符合某些条件。截至2019年9月30日，我们没有要求第二批资金。因此，第二档下的2 000万美元已经过期，我们再也得不到这些资金。

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硅谷银行在我们的所有资产上都获得了完善的第一优先留置权，对我们的知识产权作出了消极的承诺。“贷款协议”载有习惯上的肯定和否定契约，其中包括限制我们和我们子公司处置资产的能力、允许改变控制、合并或合并、进行收购、负债、授予留置权、进行投资、作出某些限制付款以及与附属公司进行交易的契约，但每一种例外情况除外。

修订后，贷款按“华尔街日报”(Wall Street Journal)公布的最优惠利率计算利息，外加3.0%的利差(从4.25%降至4.25%)。至2020年10月，只应支付利息，随后在随后25个月内每月支付本金加利息，到期日为2022年11月1日。经修订后的贷款协议，亦规定：(I)预付费用(於13至24个月内占已获拨款款额的2.0%，其后各占1.0%)；及(Ii)在贷款协议期内，以有效利息法摊销的借入本金的期末收费，须相等于借入本金的6.0%。与修正案有关的是，Savara向硅谷银行支付了60万美元的期末支付费，并减轻了贷款协议所设想的预付罚款。在执行该修正案后，硅谷银行根据“贷款协定”的条款，根据“贷款协定”的条款，为我们提供了额外的1 000万美元(扣除法律费用)和60万美元的期限付款，而根据该修正案部分减少了这笔款项，以全额支付修正案规定的第一批款项。我们并没有从修订的第二批拨款中提取任何款项。

2020年1月31日，该公司对2017年4月28日与硅谷银行(“贷款协议”)分别修订的2017年10月31日和2018年12月4日的贷款和担保协议(“第三修正案”)执行了第三项修正案(“第三修正案”)，其中规定了2 500万美元的定期贷款安排。第三项修订将还本付息期延长至2022年6月30日，其后按月分期支付本金加利息，为期18个月。然而，如果到2021年3月31日，该公司还没有正在进行的第三阶段或第四阶段临床试验，以评估其Molgradex产品治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症的疗效，而第一位患者已经服用了该产品，则仅利息期将结束，本金加利息将于2021年4月1日起24个月内分期支付。

在第三次修订生效日期后，该公司须根据“贷款协议”向硅谷银行缴付部分期末费用，相等于50万元。这些贷款的利息是(I)“华尔街日报”(Wall Street Journal)公布的最优惠利率，加上3.0%或(Ii)7.75%的利差。经第三项修订(“经修订的贷款协议”)修订的贷款协议，亦须缴付预付费用(在13至24个月内占已获资助款额的2.0%，其后则需缴付1.0%)，而期末收费则相等于借入本金的6.0%。

除了习惯上的肯定和否定契约外，经修订的贷款协议还载有一项肯定契约，要求萨瓦拉在2021年6月30日前提供证据，证明通过行使目前未清认股权证或发行其他股票证券，至少收到了2 500万美元的现金收益。

与第三修正案的执行有关，该公司修订了先前向硅谷银行及其附属公司发出的每一笔未清认股权证，共计77 792股，将行使价格修改为每股2.87美元。这一修正导致这些认股权证的公允价值下降，这是根据Black-Soles-Merton期权定价模型确定的，价值为10万美元，将作为债券发行成本入账，并将在规定的到期日期间使用有效利息法作为抵消利息费用。

资本正被用于资助我们正在进行的发展项目和一般的公司用途。

普通股买卖协议

2017年4月28日，我们与H.C.Wainwright&Co.，LLC(“Wainwright”)签订了一份普通股销售协议(“Wainwright”)，作为销售代理，该协议于2018年6月29日经“普通股销售协议”(“修订”)第1号修正案(“修订”)修订，根据该协议，我们可以通过Wainwright不时提供和出售我们普通股的股票，每股票面价值为0.001美元(“股份”)，总发行价不超过6，000万美元，除了修订前售出的230万美元的股份外。修正案于2018年7月13日生效，当时我们在表格S-3(2018年6月29日)上的登记声明(“新登记声明”)被证券交易委员会宣布生效。这些股票将根据新登记声明进行要约和出售。根据销售协议的条款和条件，温赖特将根据我们的指示，利用其商业上合理的努力，不时出售股份。我们已向温赖特提供了习惯上的赔偿权利，而温赖特将有权按固定佣金率获得佣金，相当于每股收益总额的3.0%。根据“销售协议”出售股份(如有的话)，可在经修正的1933年“证券法”第415条所界定的“在市场发售”的交易中进行。我们没有义务出售任何股份，并可以在任何时候中止销售协议下的销售或终止销售协议。

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，我们根据“销售协议”出售了4 769 726股和48 600股普通股，净收益分别约为2 960万美元和50万美元。

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公开发行

2017年6月7日，我们完成了由9，034，210股我们的普通股组成的承销公开发行，其中包括承销商部分行使以公开发行价格购买更多普通股的选择权时持有的613，157股股票。在扣除承销折扣、佣金和发行费用后，此次发行的净收益约为3，950万美元。此次公开募股是根据之前于2015年8月12日提交给证交会的现有货架登记声明执行的，并于2015年8月19日宣布生效。

2017年10月27日，我们完成了由6，037，500股我们的普通股组成的承销公开发行，其中包括在承销商行使以公开发行价格购买我们的普通股的选择权时持有的787，500股股票，以及购买我们普通股775，000股的预付认股权证。在扣除承销折扣、佣金和发行费用后，此次发行的净收益约为5，000万美元。此次公开募股是根据之前于2015年8月12日提交给证交会的现有货架登记声明执行的，并于2015年8月19日宣布生效。

2018年7月30日，我们完成了一次承销的公开发行，以公开发行的价格发行了我们的普通股中的425万股。在扣除承销折扣、佣金和提供费用后，发行的净收益约为4 580万美元。2018年7月的公开募股是根据新登记声明执行的。

我们已经并打算将这些产品的净收益用于营运资本和一般公司用途，其中包括但不限于为我们的产品候选人的临床开发和寻求监管批准提供资金，启动Molgradex商业化前活动，以及一般和行政费用。

私人安置

2019年12月24日，我们根据证券购买协议(“购买协议”)，与某些机构和认可投资者(“投资者”)完成了在一个公共实体(“私人安置”或“管道”)的私人配售，据此，我们向投资者发行并出售了我们的普通股和预支认股权证(“预支管道认股权证”)的9，569，430股股份，总共购买了5，780，537股我们的普通股。扣除安置费和提供费用前的总收入约为2 680万美元。我们还发行了随附认股权证(“里程碑认股权证”)，以购买我们的普通股中最多32，577，209股的额外股份，并可能在到期前从执行这些里程碑认股权证中获得大约4，820万美元，在扣除配售代理费用和估计发行费用之前，这些权证的总毛收益总额可达7，500万美元。里程碑认股权证可在完成某一确定的临床里程碑后的30天之前或在私人安置结束日期后两年后的任何时间行使。预先投资的管道认股权证在原始发行后的任何时候都可以行使，并且不会过期.关于私募股权和购买协议，我们与投资者签订了一项登记权协议，根据该协议，除其他事项外，我们已同意准备并向SEC提交一份登记声明，并计划在2020年第二季度之前完成备案工作。

现金流量

下表汇总了所述期间的现金流量：

业务活动现金流量

2019年12月31日终了年度用于经营活动的现金为4 510万美元，包括净亏损7 820万美元，由非现金费用3 220万美元部分抵销，主要包括商誉减值、折旧、非现金利息、公允价值变动、短期投资贴现增值、债务发行费用摊销和股票补偿，并由资产和负债净减少80万美元进一步抵消。我们的净经营资产和负债的变化主要是由于应计负债的增加，主要与AeroVanc和Molgradex的研发成本有关。

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2018年12月31日终了年度用于经营活动的现金为3 930万美元，包括净亏损6 150万美元，由非现金费用1 980万美元部分抵销，这些费用主要包括知识产权减值、折旧、非现金利息、公允价值变动、递延税备抵、短期投资贴现、债务发行费用摊销和股票补偿，资产和负债净增240万美元。

投资活动的现金流量

2019年12月31日终了年度投资活动提供的现金主要是短期投资的净出售和到期日的结果。

2018年12月31日终了年度用于投资活动的现金是用于购买短期投资的现金的结果。

来自融资活动的现金流量

2019年12月31日终了年度融资活动提供的现金主要与2019年12月24日完成的私募基金净收益2 520万美元和“销售协议”下的“市场发售”净收入2 960万美元有关。

2018年12月31日终了年度融资活动提供的现金主要涉及2018年7月30日完成的公开募股净收益4 580万美元、“销售协议”下的“市场发售”净收入50万美元以及经修订的“我们的贷款协议”借款净额940万美元，这些净增额被我们资本租赁债务的50万美元本金部分抵销。

未来所需经费

我们没有从产品销售中获得任何收入。我们不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入。我们不期望从产品销售中获得任何收入，除非我们获得监管机构的批准，并将我们的任何产品候选产品商业化。同时，我们期望我们的开支会因我们正在进行的开发和制造活动而增加，特别是在我们继续对我们的产品候选人进行研究、开发、制造和临床试验，并寻求监管批准的情况下。此外，如果获得我们的任何产品候选人的监管批准，我们预计我们将需要大量额外的资金与我们的持续业务。

截至2019年12月31日，我们有现金、现金等价物和短期投资1.218亿美元.我们将继续需要大量的额外资金来继续我们的临床开发和潜在的商业化活动。因此，我们需要筹集大量额外资本，以继续为我们的业务提供资金。我们未来所需资金的数量和时间将取决于许多因素，包括我们临床发展努力的速度和结果。如果没有在必要的时候，以优惠的条件筹集资金，或者根本没有筹集资金，就会对我们的财务状况和我们开发产品候选人的能力产生负面影响。

在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前，我们期望主要通过发行更多的股权和可能通过借款、赠款和与伙伴公司的战略联盟来满足我们未来的现金需求。只要我们通过发行额外的股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们的股东的所有权权益就会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。债务融资，如果有，可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的协议，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的营销和分销安排或其他合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或以可能对我们不利的条件授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或授予第三方开发和推销产品的权利，否则我们更愿意开发和推销自己。

许可证和皇室协议

我们还将接受某些或有支付与一项赠款有关的囊性纤维化基金会(“CFF”)。2013年9月，我们收到了CFF颁发的170万美元奖金(“CFF奖”)，随后又增加到670万美元，如下文所述。CFF奖包括在实现某些里程碑的基础上支付给我们的款项。我们将根据我们的AeroVanc产品的商业化和某些销售量的实现或控制交易的改变，根据CFF奖向CFF支付一定的特许权使用费，如下所示。

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商业批准税

当我们的AeroVanc产品被批准用于商业用途时，向CFF支付的版税相当于CFF奖励金额的三(3)倍。第一次商业销售后60天内应支付的特许权使用费为33%；第一次商业销售一周年后90天内应支付33%；第一次商业销售二周年后90天内应支付34%。这一特许权使用费将在以下所述的控制权交易付款或AeroVanc计划与第三方的销售或许可变更时降低，但不得超过CFF奖励的三(3)倍。由于我们的产品，AeroVanc，尚未被批准用于商业用途，我们没有记录的责任，商业批准特许权使用费。

额外版税

此外，如果AeroVanc的净销售额超过5000万美元，发生在第一次商业销售后的头五年，我们必须将款项汇给CFF，相当于CFF奖的一(1)倍。此外，如果AeroVanc在第一次商业销售后的头五年内的任何日历年的净销售额超过1，000万美元，我们必须向CFF再汇一笔相当于CFF奖的1(1)倍的额外款项。由于我们没有确认从我们的产品的任何销售，我们没有记录任何应作为额外的版税应支付的数额的负债。

控制税的变动

在控制权交易发生变更时，我们必须向CFF支付相当于控制权交易收益5%的特许权使用费，但金额不得超过CFF奖励的3(3)倍。

控制权交易的变更是指(在一次或一系列交易中)完成(一)合并、股票交易所或其他重组；(二)由一名或多名股东出售过半数表决权；或(三)实质上出售我们所有的资产。我们已确定控制权的改变是不可能的，因此，我们没有记录变更控制权特许权使用费的责任。

未经另一方同意，CFF奖励不得由任何一方(附属公司或实质上与CFF裁决有关的该方的所有资产或业务的继承人除外)转让。

如果我们按照CFF奖的定义发起“中断”，在AeroVanc项目第一次商业销售之前的任何时候，我们停止进行或停止使用商业上合理的努力来推进AeroVanc计划的研发或商业化一年以上，我们将向CFF转让我们在AeroVanc计划下的产品研发的独家全球许可，仅限于制造、制造、许可、销售、使用、支持或提议销售我们AeroVanc项目的任何相关发明的权利。

修正

2017年11月28日，我们签订了一项修正协议，从2017年9月30日起，对CFF奖(“修正的CFF奖励”)进行修正，根据该协议，我们可获得的开发奖励金额增加了500万美元，达到670万美元。根据修正后的CFF奖励条款，如果我们选择从增加的奖励中提取资金，我们有义务在AeroVanc商业化后向CFF支付特许权使用费。

一笔相当于我们根据修正的CFF奖收到的金额的四(4)倍的款项分三部分支付：33%在AeroVanc首次商业销售后60天到期；33%在AeroVanc第一次商业销售一周年后90天内到期；34%在AeroVanc第一次商业销售两周年后90天内到期。此外，如果AeroVanc的净销售额超过5000万美元，发生在AeroVanc第一次商业销售后的头五年，我们必须将款项汇给CFF，金额相当于我们根据修正的CFF奖励收到的金额。此外，如果在AeroVanc首次商业销售后的头七年内发生的任何日历年的净销售额超过1亿美元，我们必须向CFF再汇一笔相当于我们根据修正的CFF奖收到的金额的款项。我们也有义务向CFF支付特许权使用费，如果我们与第三方签订了变更控制交易或AeroVanc计划的销售或许可证，其金额相当于从第三方收到的与这种交易有关的金额的7.5%，总共是我们根据修正的CFF奖励收到的金额的四(4)倍。任何此类付款均应贷记AeroVanc商业化后应支付的特许权使用费，我们必须继续支付或促使第三方承担根据修正的CFF奖励向CFF支付的任何剩余特许权使用费。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们仅从2013年9月的CFF奖中提取了170万美元。

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制造业及其他承付款及意外开支

我们受到各种制造版税，付款和其他承诺，与我们的产品候选人，莫格拉德克。

关于或有里程碑付款和承付款的摘要，请参阅本报告合并财务报表附注2“重大会计政策-制造及其他承付款和意外开支摘要”。

其他合同

我们在正常的业务过程中与各种第三方签订了研究、临床试验、测试和其他服务的合同。这些合同一般规定在通知后终止，因此我们认为我们在这些协议下不可取消的义务是不重要的。

表外安排

我们没有达成任何表外安排，也没有持有任何可变利息实体。

管理观

最近的会计公告

见本报告综合财务报表附注2，“重大会计政策摘要-最近的会计公告”，以讨论最近的会计声明及其对我们的影响(如果有的话)。

64

项目7A.市场风险的定量和定性披露。

我们有与现金、现金等价物和短期投资证券有关的市场风险敞口.这种赚取利息的工具有一定程度的利率风险；然而，由于利率的变化，我们没有也没有预料到会受到重大风险的影响。假设在任何一段时间内利率变动1%，都不会对我们经审计的综合财务报表产生重大影响。此外，我们的投资证券是以美元计价和应付的固定收益工具，其短期期限通常少于12个月，通常由三个国家认可的统计评级机构中的两个组织，特别是穆迪、标准普尔或惠誉评级机构给予“A”的信用评级。因此，我们不认为我们的现金、现金等价物和短期投资证券存在严重的违约或流动性不足风险。

我们正在丹麦的业务，并支付这些供应商当地货币(丹麦克朗)或欧元。我们试图通过使用衍生工具和短期外汇远期外汇合约来限制外汇波动的影响，而不是指定为套期保值工具。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的几年里，我们没有确认任何重大的汇率损失。2019年12月31日，克朗兑美元汇率或欧元兑美元汇率的10%变动，不会对我们的运营结果或财务状况产生重大影响。

由于我们与硅谷银行的贷款协议，我们也有利率敞口。截至2019年12月31日，有担保定期贷款的未偿本金总额为2 500万美元。这笔贷款的利率为“华尔街日报”(Wall Street Journal)报道的最优惠利率，外加3.00%的利差。因此，最优惠利率的变动可能会影响我们与有担保的定期贷款有关的利息开支。如果利率较2019年12月31日的利率有10%的变动，这一变动不会对我们的投资组合价值或我们的利息支出义务产生重大影响。

通货膨胀通常会通过增加我们的劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们不相信通胀对我们在报告所述期间的运作结果有重大影响。

项目8.财务报表和补充数据。

如项目15所述，合并财务报表和本项目所要求的补充财务资料随本报告一并提交。

项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计人员的分歧。

没有。

项目9A.控制和程序。

对披露控制和程序的评估

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的监督和参与下，根据“外汇法”第13a-15(B)条的规定和要求，评估了截至2019年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。根据这一评价，我们的首席执行官和首席财务官得出结论认为，截至2019年12月31日，我们根据“外汇法”第13a-15(E)条规定的披露控制和程序是有效的，旨在确保：(1)根据“外汇法”提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时限内得到记录、处理、汇总和报告，(2)积累信息并酌情将信息传递给管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时作出必要的披露决定。

65

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制，因为“外汇法案”第13a-15(F)条对这一术语作了定义。在我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会(COSO)发布的内部控制框架-综合框架(2013年)，评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。通过这一评估，管理层得出结论，根据COSO发布的“内部控制-综合框架”(2013年)的标准，我们对财务报告的内部控制自2019年12月31日起生效。截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性，已由独立注册公共会计师事务所RSM US LLP审计，其报告载于本年度报告第15项表格10-K。

财务报告内部控制的变化

在萨瓦拉(Savara)截至2019年12月31日的年度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们财务报告的内部控制产生了重大影响，或相当可能会对其产生重大影响。

项目9B.其他信息。

不适用。

66

第III部

本报告第III部所要求的某些资料，根据表格10-K的一般指示G(3)，从本报告中略去，因为我们将在本报告所涵盖的财政年度结束后120天内，根据条例14A为我们2020年股东年会提交一份明确的委托书(“委托书”)，本报告第三部分所要求的委托书中所载的信息将以参考方式纳入本报告。

项目10.董事、执行干事和公司治理。

道德守则

我们采用了一套道德守则，适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或履行类似职能的人员，以及我们的所有其他高级官员、董事和雇员。本道德守则是我们的商业行为和道德准则的一部分，可在我们的公司网站上查阅，网址是：www.savarapharma.com。我们打算在修订或放弃后的4个工作日内，在本公司网站上披露适用于我们的主要行政人员、首席财务主任、主要会计主任或履行类似职能的人士的道德守则某些条文的修订或豁免。

本项目所需的其他信息将在委托书中列出，并以参考方式纳入本报告。

项目11.行政报酬。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式纳入本报告。

项目12.某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式纳入本报告。

项目13.某些关系和有关交易以及独立主任。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式纳入本报告。

项目14.主要会计费用和服务。

本项目所要求的信息将在委托书中列出，并以参考方式纳入本报告。

67

第IV部

项目15.展览、财务报表附表。

(A)提交的文件。下列文件作为本报告的一部分提交：

(1)财务报表。以下是密克罗尼西亚联邦、美国有限责任公司的报告和财务报表：

(2)财务报表附表。见下文(C)分节。

(3)证物。见下文(B)分节。

(B)证物。与本报告一起存档或提供的展品列在本报告签名页之后的展览索引上，本报告的签名页是本报告的附件索引。

(C)财务报表附表。所有附表都被省略，因为它们不适用，或者所要求的信息显示在财务报表或附注中。

项目16.表格10-K摘要。

不适用。

68

展览索引

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70

71

72

签名

根据经修订的1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节的规定，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

授权书

通过这些礼物了解所有的人，每一个签名出现在下面的人在此构成并任命罗伯特·内维尔和戴夫·洛伦斯，每个人作为他或她的代理人--事实上，每个人都以任何和所有身份以完全替代权--签署对本报告的任何和所有修改，并将其连同与此相关的证物和其他相关文件提交证券交易委员会，在此批准和确认我们的签名，就像我们所说的代理人对上述报告的任何和所有修正可能签署的那样。

根据经修正的1934年“证券交易法”的要求，下列人员以登记人的身份和日期签署了本报告。

73

合并财务报表索引

F-1

独立注册会计师事务所报告

萨瓦拉公司的股东和董事会。

关于财务报表的意见

我们已经审计了伴随的萨瓦拉公司的综合资产负债表。截至2019年12月31日，其子公司(公司)、截至2019年12月31日终了期间的业务和综合亏损、股东权益变化和现金流量的相关综合报表以及合并财务报表的相关附注(统称财务报表)。我们认为，这些财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2019年12月31日的财务状况及其业务结果和2019年12月31日终了期间的现金流量。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据“内部控制-特雷德韦委员会赞助组织委员会2013年发布的综合框架”中确立的标准，审计了截至2019年12月31日公司对财务报告的内部控制，我们在2020年3月12日的报告中对公司财务报告内部控制的有效性发表了无保留意见。

意见依据

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

/S/RSM US LLP

自2019年以来，我们一直担任公司的审计师。

得克萨斯州奥斯汀

2020年3月12日

F-2

独立注册会计师事务所报告

萨瓦拉公司的股东和董事会。

关于财务报告内部控制的几点看法

我们审计了Savara公司(该公司)截至2019年12月31日对财务报告的内部控制，其依据是2013年Treadway委员会赞助组织委员会发布的“内部控制-综合框架”中确立的标准。我们认为，截至2019年12月31日，该公司在所有重大方面都根据内部控制确立的标准-Treadway委员会赞助组织委员会发布的综合框架，对财务报告进行了有效的内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(美国会计监督委员会)的标准，审计了截至2019年12月31日的合并资产负债表，以及截至2019年12月31日的相关业务和综合亏损报表、股东权益变化和现金流量，以及公司合并财务报表的相关附注和我们2020年3月12日的报告，提出了无保留意见。

意见依据

公司管理层负责对财务报告保持有效的内部控制，并在所附管理部门关于财务报告内部控制的报告中评估财务报告的内部控制的有效性。我们的职责是根据我们的审计，就公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些标准要求我们规划和进行审计，以合理保证是否在所有重大方面保持对财务报告的有效内部控制。我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估重大弱点存在的风险，并根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作效果。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

财务报告内部控制的定义与局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(1)保存记录，以合理的细节准确、公正地反映公司资产的交易和处置情况；(2)提供合理保证，认为记录交易是必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，而且公司的收支只是根据公司管理层和董事的授权进行；(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权的公司资产的收购、使用或处置提供合理保证。

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

/S/RSM US LLP

得克萨斯州奥斯汀

2020年3月12日

F-3

独立注册会计师事务所报告

萨瓦拉公司的董事会和股东。

关于财务报表的意见

我们审计了Savara公司的综合资产负债表。截至2018年12月31日，其子公司(“公司”)及其相关的综合经营和全面亏损报表、股东权益变化报表和截至该日终了年度的现金流量报表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了截至2018年12月31日公司的财务状况以及该日终了年度的经营结果和现金流量。

意见依据

这些合并财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否存在重大错报，无论是由于错误还是欺诈。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是因为错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及综合财务报表的总体列报方式。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

/S/普华永道有限公司

得克萨斯州奥斯汀

(一九二零九年三月十三日)

从2015年到2019年，我们担任了公司的审计师。

F-4

萨瓦拉公司及附属公司

合并资产负债表

(单位：千，除份额和每股数额外)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-5

萨瓦拉公司及附属公司

经营和综合损失综合报表

(单位：千，除份额和每股数额外)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-6

萨瓦拉公司及附属公司

股东权益变动综合报表

截至2019年12月31日和2018年12月31日的年份

(单位：千，份额除外)

所附附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-7

萨瓦拉公司及附属公司

现金流动合并报表

(单位：千)