美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(第一标记)

截至2019年12月31日的财政年度

或

为了从过渡时期开始，从一种转轨时期-从

佣金档案编号：001-38085

奥维德治疗公司

(注册人的确切名称，一如其章程所指明者)

百老汇15044套房

纽约，纽约10036

(646) 661-7661

(地址，包括邮编，以及注册主任行政办公室的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

按照“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。

如果注册人不需要根据“证券法”第13或15(D)节提交报告，则用支票标记表示。

用支票标记说明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的时间较短)；(2)在过去90天中，登记人是否遵守了提交此类报告的要求；(2)是的，是的，在过去的90天里，该注册人提交的报告要求较短。

通过检查标记，说明注册人是否以电子方式提交了在过去12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交的每一份交互数据文件(或要求注册人提交此类文件的较短期限)。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“外汇法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是一家新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)节规定的任何新的或修订的财务会计准则。

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b条第2款所规定)，是的，☐，CPT，ETC，No，AXT。

截至2019年6月30日，即注册人最近一次完成第二财季的最后一天，注册人的非附属公司持有的普通股的总市场价值根据登记人2019年6月28日普通股的收盘价约为2，550万美元。计算不包括登记人持有的由现任执行官员、董事和股东持有的股份，登记人得出的结论是登记人的附属公司。这种对附属机构地位的确定并不是为了其他目的而确定的。

截至2020年3月4日，已发行普通股54，710，322股。

以参考方式合并的文件

登记人关于2020年股东年会的最后委托书的部分内容，登记人打算在登记人2019年12月31日终了的财政年度后120天内，根据条例14A向证券交易委员会提交，并参考本年度报告第三部分(表格10-K)。

目录

i

关于前瞻性声明的特别说明

这份关于表10-K的年度报告载有1933年“证券法”第27A节或经修正的“证券法”第21E节或经修正的1934年“证券交易法”第21E节或“交易法”所指的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，所有陈述均为“前瞻性陈述”，本年报采用表格10-K。在某些情况下，你可以用“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“意愿”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“应该”、“威尔”、“会”或这些术语的否定或复数等术语来识别前瞻性陈述。

前瞻性发言包括但不限于以下方面的声明：

可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括，除其他外，第一部分第1A项“风险因素”中列出的因素，以及本年度报告表10-K中所述的原因。本年报表格10-K中的任何前瞻性陈述，反映了我们目前对未来事件的看法，并受到与我们的业务、运营结果、行业和未来增长有关的这些和其他风险、不确定性和假设的影响。考虑到这些不确定性，你不应该把这些前瞻性的陈述作为对未来事件的预测。虽然我们认为前瞻性声明中所反映的期望是合理的，但我们不能保证未来的成果、活动水平、业绩或成就。除法律规定外，我们不承担任何理由更新或修改这些前瞻性声明的义务，即使将来有新的信息可用。

这份10-K表格的年度报告还载有关于我们的行业、我们的业务以及某些药物和消费品的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息本质上受不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息所反映的事件和情况大相径庭。除另有明文规定外，我们从第三方编制的报告、研究调查、研究和类似数据、工业、医学和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据，但我们没有从第三方来源独立核实这些数据。在某些情况下，我们没有明确提到这些数据的来源。

在本表格10-K的年度报告中，除另有说明或上下文另有要求外，凡提及“Ovid”、“the Company”、“we”、“us”、“our”及类似的提述，均指Ovid治疗公司。及其全资子公司。这份10-K表格的年度报告也提到了我们的商标和属于其他实体的商标。仅为方便起见，所提及的商标和商号，包括徽标、艺术品和其他视觉显示器，可能不带商标或商标符号，但这种提及并不是要以任何方式表明其各自的所有者不会在适用法律规定的范围内最充分地维护其对该商标和商标的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商号或商标来暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司代言或赞助我们。

二

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家晚期临床生物制药公司，专门为患有罕见神经疾病的患者和家庭开发有效药物。我们相信，这些疾病代表了药物开发的一个有吸引力的领域，因为在过去的几年里，对潜在生物学的理解已经有了意义，直到现在才得到业界的重视。我们有经验的团队一开始就有远见，将罕见的神经疾病的生物学和症状学结合起来，采用创新的研究和临床策略来开发我们的候选药物。基于最近在遗传学和大脑生物通路方面的科学进展，我们创建了一张疾病相关通路的专有地图，并利用它来识别和获取用于治疗罕见神经疾病的新化合物。我们还在建立对这些疾病的深入了解，以及在这些罕见的神经疾病中开发一种化合物所需的有临床意义的终点。我们继续执行我们的战略，在许可和与领先的生物制药公司和学术机构合作。我们开发了一流和唯一一流的临床资产，最初的重点是神经发育障碍、发育性和癫痫性脑病(Dee)。

OV 101(Gaboxadol)

我们最先进的候选药物是OV 101(Gaboxadol)。我们的OV 101发展计划突出了我们将新的科学和临床见解转化为药物候选的能力。我们认为OV 101可以调节强迫性抑制，这是大脑中一个重要的生理过程，它被认为是一些脑部疾病症状的潜在中心原因。紧张性抑制的中断可导致多种症状，包括但不限于运动缺陷、睡眠异常、行为表现、发育迟缓、智力残疾和严重的语言障碍。我们认为，调节补药抑制对Angelman综合征和脆性X综合征患者可能有重要的临床影响。我们已经成功地在成人和青少年中完成了OV 101在成人和青少年中的第二阶段试验，我们称之为STARS临床试验。STARS临床试验达到了安全性和耐受性的主要终点，并且在预先指定的医生级的临床全球印象改善(CGI-I)、探索性终点以及睡眠、运动功能和行为等相关症状的改善方面，OV 101剂量组在统计学上显示了显著的改善。在与美国食品和药物管理局(FDA)和德国监管部门讨论了STARS临床试验之后，我们于2019年6月在OV 101设计并启动了一项关键的第三阶段临床试验，我们称之为海王星临床试验。在2019年9月，我们宣布第一个病人已经被随机分配到海王星，我们希望在2020年中期报告这项关键试验的数据。我们还启动了Elara, 一个开放的标签延伸试验，它登记了它的第一个病人在2019年2月，是开放的任何病人谁曾是OV 101临床试验的一部分。目前尚无其他药物批准，用于治疗安杰尔曼综合征。

我们目前还在进行一项第二阶段的试验，评估患有脆弱X综合征的青少年和青年男性的OV 101，我们称之为火箭临床试验。火箭的主要终点是OV 101在治疗12周后的安全性和耐受性，分别为每天5mg、每天5mg、每天5mg或每天3次。另一种疗效终点是使用活动特异性平衡置信量表来评估在使用OV 101治疗12周期间的行为变化，该量表已在以前的脆弱X综合征试验中使用过。我们预计将在2020年第二季度早些时候公布火箭的数据。我们还在进行一项非药物观察性研究，称为“飞升”，以评估量表对脆弱X综合征患者的行为、睡眠和功能的适宜性。我们预计将在2020年第二季度早些时候公布飞涨的数据。

OV 935(索克利尔统计局)

此外，我们还与武田公司合作开发TAK-935，并将其商业化，我们已从Takeda获得许可，并将其称为OV 935(SOXINCSTAT或TAK-935)。我们认为，OV 935抑制脑胆固醇代谢途径中的一种关键酶，可能调节癫痫所涉及的兴奋信号，从而抑制癫痫发作。除了这些对癫痫发作和大脑兴奋性的影响外，我们相信OV 935可以减少炎症和对大脑的神经毒性损害，这可能会导致长期的疾病改善作用。因此，我们的目标是治疗罕见和困难的癫痫，目标是开发OV 935，不仅作为治疗癫痫的潜在药物，而且可能具有长期的疾病治疗潜力。我们正在初步研究OV 935为那些患有严重的，通常是顽固性的DIE，包括Draview综合征，Lennox-Gastaut综合征，CDKL 5缺乏症，或CDD，重复15q，或Dup15q综合征。每种疾病都有有限的或没有治疗的选择。我们在一组患有DIE的成年人中完成了第1b/2a期的OV 935临床试验，并于2018年12月宣布了结果。该试验达到了安全性和耐受性的主要终点，一种名为24 HC的潜在血浆生物标志物的剂量比例减少，以及发作频率的显著降低(92天时为61%)，两名患者在治疗结束时不再发作。在此试验之后，如下文所进一步讨论的，我们报告了来自Endymion第2期开放标记扩展研究的6例患者的初步数据，他们先前完成了12周的1b/2a期的OV 935在成人DIE中的临床试验。OV 935目前正在进行多阶段的2期临床试验。, 我们称之为ARCADE和Elektra临床试验。我们希望在

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我们希望在2020年第三季度报告Elektra的数据。FDA已批准OV 935孤儿药物用于治疗Draview综合征和Lennox-Gastaut综合征。

此外，武田选择启动一项由安慰剂控制的TAK-935二期试验，以治疗慢性复杂区域疼痛综合征(CRPS)患者。本试验将观察TAK-935作为CRPS患者辅助治疗的有效性、安全性和耐受性。根据我们与武田的协议，我们有一次选择加入这个项目的权利，但我们不负责资助这项试验，如果我们决定行使我们选择加入CRPS项目的权利，该项目将成为与武田联合合作的一部分，我们将根据合作协议对我们在该项目中的份额负责。

我们的焦点：罕见的神经疾病

罕见的神经疾病是对病人及其家人影响最严重的疾病之一。患有这些疾病的患者通常需要全职护理，但却是服务最不足的患者之一.我们认为，至少有100种神经发育障碍，癫痫性脑病和其他相关的罕见神经疾病，我们可能可以针对。这些疾病的特征是大脑生长发育过程中的损伤和病理。由于历史上绝大多数药物工业倾向于开发用于更广泛的神经学适应症的药物，许多这些疾病没有经过批准的治疗方法。因此，最近的科学进步被忽视了，我们认为这为我们提供了一个机会来寻求这些迹象。这些理由包括：

Ovid战略

Ovid战略旨在以科学驱动、以病人为中心、以商业发展为导向的方式，开发治疗罕见神经疾病的药物。随着我们对这些罕见的神经疾病的了解，我们了解到这些疾病背后的不同分子途径如何帮助驱动患者所遭受的症状。这反过来使我们能够将所获得的有关分子通路和临床终点的知识从一种紊乱转移到另一种疾病，我们相信这将使我们能够建立一个可扩展的商业模型。Ovid已经开始成为这一领域的领导者，通过我们对神经病学的关注，我们相信我们的模式为我们提供了在未来生产多种药物的潜力，从而成功地完成了我们的使命。

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科学驱动

我们采取科学推动的方法，为我们的药物管道确定有希望的候选药物。我们正在建立我们的投资组合，其基础是存在明确的生物学理论，包括在可能的情况下将重点放在具有直接遗传联系的疾病上。我们使用我们的专利地图，在开发的所有阶段确定初始的药物候选药物，以便进行潜在的获取或许可。当我们推动我们的药物候选人进入和通过临床评估时，我们正在建立在我们和其他生物制药行业正在形成的科学和临床洞察力的基础上，以大脑的这些新的疾病路径为目标。当我们评估来自先前和正在进行的临床前研究和临床试验的数据时，我们打算改进我们的科学方法并应用这些洞察力来继续建立我们的管道并进行我们的临床试验。目前，我们的研究主要集中在GABA(‘GABA-Ergic’通路)和谷氨酸信号介导的兴奋性神经元通路(‘谷氨酸能’通路)介导的抑制性神经元信号通路上。我们的策略是治疗模式不可知论，因此我们正在进行神经学科学研究，在高未满足的医学领域，使用小分子或分子靶向方法。

特别是，Ovid方法是由下列科学原则驱动的：

以病人为中心

我们高度关注受我们正在处理的罕见神经疾病影响的患者社区。我们认为，我们方法的这一方面至关重要，因为这些疾病影响到少数病人，但有严重的疾病，需要患者家属、照顾者、医生和病人宣传团体的广泛参与。

Ovid战略由以下以病人为中心的原则驱动：

面向业务发展

我们已经建立了一个潜在的候选药物的广泛管道，以治疗罕见的神经疾病通过许可或合作的药物候选人。这一过程取得成功的核心是高度集中和纪律严明的业务开发工作，目的是在我们选定的每一种罕见的神经疾病中确保相关资产的安全。

我们正在开发一个专门的、可扩展的和强大的基础设施，我们相信这些基础设施将使我们成为罕见神经疾病领域的领先者，并成为希望在这些领域最大限度地发挥其神经病学药物候选人价值的领先生物制药公司或学术机构的首选伙伴。这一基础设施跨越药物开发的关键领域。如果我们的药物候选人获得批准，我们还计划在美国和欧洲建立一个高度集中的商业和分销网络，专门处理罕见的神经疾病，我们认为那里的病人和医疗专家已经足够集中，能够有效地推销我们的药物候选人。

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我们认为，我们特别有能力执行我们的业务发展战略，因为我们的主席和首席执行官杰里米·莱文博士和我们管理团队的其他成员建立了广泛的网络，他们在孤儿药物开发和评价方面取得了成功。

我们的管道

下表列出了我们的药物候选人的地位和行动机制：

OV 101(Gaboxadol)

我们正在开发治疗Angelman综合征和脆性X综合征的OV 101，这两种神经发育障碍的特征是由于紧张抑制减少而出现类似症状，这是大脑区分信号和噪音的重要机制。Angelman综合征和脆性X综合征有重叠症状，包括睡眠障碍、异常行为、焦虑和认知或智力障碍。这两种疾病通常可在幼儿期诊断，并需要对受影响的患者进行全职护理。2016年9月，FDA授予OV 101治疗Angelman综合征的孤儿药物称号；2017年10月，FDA授予OV 101治疗脆弱X综合征的孤儿药物名称；2017年12月，FDA批准了治疗Angelman综合征的快速通道指定；2018年3月，FDA批准了治疗脆性X综合征的快速通道指定。2019年6月，欧洲委员会根据STARS临床试验的结果，授予OV 101孤儿治疗安杰尔曼综合征的药物。

安杰尔曼综合征-临床进展

2018年7月，我们完成了第二阶段的明星试验，这是一项为期12周的双盲安慰剂对照研究，对患有安杰尔曼综合征的成年人和青少年进行了随机化的88名年龄在13至49岁之间的患者。这项研究达到了安全性和耐受性的主要终点，与OV 101和安慰剂治疗臂的不良事件(AES)的发生率相似。该研究药物显示了良好的安全性和良好的耐受性成人和青少年的安杰尔曼综合征，通过12周的治疗。试验中报告的最常见的不良反应是呕吐、嗜睡、易怒、攻击性和发热。两名有癫痫病史的患者报告了严重的发作不良事件(SAES)：每日一次的QD剂量组的一名患者经历了一次被认为与研究药物无关的癫痫发作；一名患者在每日两次的Bid剂量组中经历了癫痫发作，该剂量组被研究人员评估为可能与研究药物有关。在12周的预先疗效分析中，OV101QD组和Bid剂量组与CGI-I组相比，有统计学意义的改善。CGI-I在统计分析计划的预定等级中排名第一。充分分析的数据表明，OV 101对Angelman综合征的几个相关临床特征(全球功能、睡眠、运动障碍)有积极的影响。我们在2018年11月与FDA会面，讨论OV 101作为我们第二阶段会议结束的一部分。继与FDA和德国监管机构讨论STARS临床试验之后，我们设计并启动了Neptune，这是一项为期12周、双臂、随机、双盲、安慰剂对照的试验，于2019年6月在OV 101中进行，估计有60名年龄在4岁至12岁之间的患者患有安杰尔曼综合征(Angelman Syndrome)。没有其他批准的药物, 治疗安杰尔曼综合征。我们

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还启动了Elara，一项开放标签扩展试验，该试验于2019年2月随机化了其第一位患者，并向任何先前参与OV 101临床试验的患者开放。

脆性X综合征

2018年7月，我们启动了我们的第二阶段火箭临床试验，这是一项信号发现、随机、双盲、平行分组试验，评估OV 101治疗患有脆弱X综合征的青少年男性成年人的疗效。该试验目前已全部登记，年龄在13岁至22岁之间的男性确诊为脆性X综合征。主要终点是OV 101在治疗12周后的安全性和耐受性，分为3组，分别为每天一次5mg、每天5mg两次或每天5mg 3次。第二个疗效终点评估在使用OV 101治疗12周期间的行为变化，使用异常行为检查表-社区量表，或ABC-C，在以前的脆弱X综合征试验中使用。我们预计这次试验的数据将在2020年第二季度初开始。

我们还在2018年第四季度启动了这项研究。“飞升”是一项为期12周的非药物研究，目的是评估几种行为量表在脆弱X综合征患者中的适用性。该试验是一项观察性研究，目的是提供关于火箭试验中正在探索的关键终点的额外数据，并提供有关照护标准所提供惠益的背景数据。这项研究的全部对象是年龄在5到30岁之间的男性，他们患有脆性X综合征，预计在2020年第二季度早些时候就会出现暴涨的数据。

OV 101与张力抑制

紧张抑制是一种重要的调节机制，使健康的人脑能够正确地解读兴奋和抑制性神经信号，而不会过度负荷。该系统的缺陷被认为在多种疾病状态中起着重要作用，包括Angelman综合征和脆性X综合征。由于其独特的作用方式，OV 101是一种很有前途的针对这种机制的化合物。

减少的紧张抑制导致兴奋与抑制的比例不平衡。如果减少紧张抑制，大脑就会被信号淹没，失去将背景噪声与关键信息分离开来的能力。这种不平衡破坏了正常的大脑功能，包括感官处理和整合。这会导致神经发育障碍的症状，包括与行为、学习、认知发育、运动功能、睡眠障碍和癫痫发作有关的症状。通过调节张力抑制，OV 101可能具有减轻重要症状的潜力，并为包括Angelman综合征和脆性X综合征在内的多种神经发育障碍的患者提供有意义的临床益处。

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紧张抑制与神经发育障碍

神经传递

大脑是由一个巨大的相互连接的神经元组成的网络，它促进了细胞之间的交流。这些通讯受化学信号或神经递质从一个神经元释放到另一个神经元的控制。释放神经递质的神经元称为突触前神经元。接受神经递质的神经元称为突触后神经元。突触前神经元将神经递质释放成物理间隙，将这两个神经元分离开来，称为突触间隙。神经递质随后扩散到突触间隙，与突触后神经元上的受体结合。这种结合会触发一个信号来刺激、抑制或以其他方式调节突触后神经元的活动。

脑内主要的抑制性神经递质是γ-氨基丁酸(GABA).GABA神经递质在调节感觉、运动、认知和其他脑功能方面起着重要作用。GABA通过突触后神经元膜上的突触间隙与特定的突触受体结合，以及突触区外的受体，称为突触外的GABA受体。下图描述突触间隙和突触间隙外的GABA受体：

图1：神经递质GABA从突触前神经元释放，扩散到突触GABA，并激活突触GABA。_A突触后神经元的受体。部分释放的GABA在突触外扩散，与突触外结合并激活突触外受体，介导紧张抑制。上面的图表说明，在某些疾病，如Angelman或脆性X综合征中，存在GABA不同步外浓度的缺陷，与异步外GABA的相互作用减少。_A受体和减少紧张抑制。OV 101通过选择性激活异步外GABA，有助于恢复补药抑制作用。_A 与某些疾病相关的低GABA浓度背景下的受体信号。

GABA在相抑制和痛经抑制中的作用

突触后神经元对传入刺激的适当反应和不适当反应之间有很好的平衡。神经元接受兴奋性和抑制性信号，其对兴奋性信号的反应是通过整合兴奋性输入和抑制性信号来平衡的，抑制信号要么是短暂的(相位抑制)，要么是长期的(强迫性抑制)。

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相性抑制：神经元的亚相抑制是短暂的，是通过激活突触GABA在突触膜上发生的。_AGABA从突触前神经元释放的受体(见图1，Synaptic GABA受体)，提供了神经元电活动的短暂抑制性变化(见图2，顶部追踪)。这些短暂的或“相”的抑制性改变，在短暂的氯离子流入的介导下，与在毫秒时间尺度内整合在神经元内的短暂的兴奋性变化结合在一起。总的来说，神经元被组织成反馈系统，使大脑和身体能够在毫秒的基础上适当地调整响应，以适应一系列不断传入的信号。当身体决定它应该停止对特定信号的反应时，它就会触发这些反馈系统，从而抑制接收神经元的反应。这是由参与反馈系统的神经元有效地释放与GABA结合的神经递质GABA实现的。_A突触后细胞的受体。一旦接收到的突触后神经元整合了兴奋信号和相抑制信号，就可以恢复平衡，接收神经元就可以准备接受新的刺激。

强迫性抑制：神经元中的亚型亚型Tonic抑制是一个较长时间的生理过程，它使突触后神经元膜对传入的兴奋性和抑制性相信号的整体电敏感性(见图2，底部追踪)。补药抑制归因于GABA的刺激。_A突触外突触后神经元膜上含有专门的δ(δ)亚单位的受体。这些异步外GABA_A受体由从突触外溢出的GABA激活，导致氯离子的长时间流入，随后整个突触后神经元膜的电位和对兴奋的敏感性会长期降低(见图1，突触外GABA)。_A受体和图2，底部追踪)，一个被称为补药抑制的过程。在某些不同脑区出现GABA浓度缺失的疾病中，GABA含量下降。_A受体激活和相应的紧张抑制丧失。OV 101通过选择性地作用于这些异步外GABA来改善补药抑制。_A受体甚至面临GABA浓度缺失。

下图描述了相抑制和补药抑制的生理水平，这是神经元间信号传递的两种水平：

图2：相抑制是快速而短暂的.补药抑制更持久，持续时间更长。

在正常情况下，突触区及其周围存在足够的GABA，两组受体均受到刺激。然而，在某些神经发育障碍中，GABA的总体水平会降低。这种减少会导致突触中有足够的GABA来维持正常的短期信号，但突触外的GABA不足以占据突触外的受体和维持较长的信号。GABA缺乏症引起的紧张抑制减弱导致接受突触后神经元的慢性过度激活/过度兴奋和正常脑网络活动的中断。

补药抑制是神经调节的一种关键机制，据我们所知，它尚未被任何批准的药物专门处理。紧张抑制已被证明是重要的，有助于区分重要的信号和“噪音”产生的大量感官信号进入大脑。在紧张抑制减弱的患者，大量的传入信号淹没了大脑处理这些信号的能力。

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强直性抑制的临床表现可分为几种神经发育障碍，包括Angelman综合征和脆性X综合征。当补药抑制减弱时，在这种慢性过度刺激神经元的情况下，身体就会出现功能障碍。其结果是以癫痫发作、焦虑和运动功能、行为、睡眠、认知、学习、记忆和有效沟通能力障碍为主要表现。

此外，学习和记忆与大脑建立和维持神经细胞之间联系的能力密切相关。许多大脑过程，包括补药抑制，在这些连接的建立和维持中发挥作用。减少补药抑制的长期后果之一是记忆的中断。在成年动物模型中，已观察到补药抑制的恢复可导致记忆的改善。

OV 101与Angelman综合征和脆性X综合征的Tonic抑制

根据生物途径和现有的临床前数据，我们期望开发口服活性的异步外GABA。_A受体激动剂OV 101以弥补某些罕见神经疾病患者由于GABA浓度不足而造成的紧张性抑制的损失。我们认为OV 101是唯一一种通过选择性激活异步外GABA而优先发挥其生物活性的药物。_A受体。我们正在为Angelman综合征和脆性X综合征开发OV 101，我们相信它具有治疗多种神经发育障碍的潜力，其特征是紧张性抑制减少。

Angelman综合征

研究综述：GAngelman综合征是一种罕见的遗传性疾病，在美国，当父母注意到严重的发育延迟或儿童癫痫发作时，通常在一岁后诊断出这种疾病。这种疾病的特征包括发育迟缓、智力残疾、严重的语言障碍、运动和平衡问题、癫痫发作、睡眠障碍和焦虑。个别的Angelman综合征患者可能有不同的症状，包括不能行走或控制运动，这可能限制他们处理日常功能，如喂食、穿衣或洗澡的能力。这些病人也经常过度活动，导致各种行为问题。安杰尔曼综合征的症状，如睡眠模式差，可能导致严重后果，包括增加发作频率和恶化的行为表现。具有相同遗传缺陷的不同患者可以表现出不同程度的这些症状。大多数安杰尔曼综合症患者需要全职护理，无法独立生活，这可能给他们的家庭带来巨大的情感和经济负担。此外，Angelman综合征还与父母睡眠不良和父母压力过高有关。

根据全国罕见疾病组织的统计，安杰尔曼综合症的发病率大约在12，000人到20，000人之间。目前在美国或前美国还没有专门用于治疗安杰尔曼综合征的批准疗法。安杰尔曼综合征没有标准的治疗标准，目前的治疗方案都有症状，说明临床需要很高。考虑到安杰尔曼综合征的高负担，针对该综合征病因的新治疗方法即使能使该综合征的特征得到微小的改善，对患者及其家属也可能具有临床意义。

补药抑制和安格曼综合征。1997年，科学家们追踪到安格曼综合征的基因原因是突变和UBE3A基因的其他干扰。UBE3A基因编码UBE3A蛋白，在蛋白质降解中起核心作用。蛋白质降解是细胞内受损或不必要的蛋白质分解，是维持正常细胞功能的一个重要方面。UBE3A蛋白触发了一种叫做泛素的蛋白质与其他细胞蛋白的结合。这些泛素附件是标记标记细胞蛋白质的标签。UBE3A基因的改变，以及UBE3A蛋白的改变，导致对降解蛋白质的标记不足，导致不适当的蛋白质在细胞内积累。

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UBE3A蛋白通常用于降解的蛋白质之一是GABA。_A转运体1，或GAT1，一种负责神经元摄取GABA的蛋白质。UBE3A基因的破坏导致GAT1过量，导致GABA的摄取过度。这导致突触区和突触外区GABA水平较低。GABA在突触外区的缺乏导致补药抑制的减少，触发下游神经元的慢性激活。下图描述了安吉尔曼综合征患者UBE3A基因改变导致补药抑制减少的生物学途径：

图3.UBE3A基因改变与补药抑制的连锁关系。

通过加入OV 101，一种GABA激动剂，我们相信通过补偿低GABA水平可以解决这种减少的紧张性抑制。一旦加入OV 101，异步外受体就被激活以转运氯化物或Cl。 ^-离子，从细胞外进入突触后神经元。带负电荷CI ^-突触后神经元内的离子增加了紧张性抑制，减少了下游神经元的过度激活。

在独立学术团体对Angelman综合征小鼠模型进行的临床前研究中，观察到OV 101对安吉尔曼综合征患者的补药抑制和主要运动症状的缓解作用。这些结果随后得到另一个学术实验室的证实。

2012年，研究人员在“科学翻译医学”杂志上发表了一项研究，报告说他们创造了缺乏UBE3A基因功能拷贝的小鼠。在这些小鼠模型中，研究人员观察到了Angelman综合征的几个特征，包括失去控制的身体运动和运动缺陷。研究人员进一步观察到，缺乏UBE3A基因功能拷贝的小鼠在补药抑制方面存在缺陷，GABA的增加可以部分恢复这一缺陷。

本研究通过对UBE3A基因缺陷小鼠单个神经细胞活性的分析，证实了补药抑制作用的减弱。紧张性抑制的减少导致过度的神经元活动，导致大脑内正常、紧密协调和调节的信号中断。OV 101直接加入这些神经细胞后，其活动和局部脑网络活动基本恢复。基于这些结果，我们认为OV 101在增加当归综合征患者的补药抑制方面可能有类似的作用。

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OV 101对步行步态的影响也证明了这些Angelman综合征小鼠模型的实用性。安杰尔曼综合征患者通常有一个改变的步行步态，那里的腿是宽间距，脚被检查出来。Angelman综合征小鼠模型被观察到有一个改变的步态，包括后爪向外旋转。在本研究中，安杰尔曼综合征小鼠模型和正常小鼠分别服用OV 101和安慰剂。观察到OV 101对Angelman综合征小鼠后足旋转有显著影响，但对正常小鼠无明显影响。下图描述了注射OV 101的Angelman综合征小鼠后爪旋转的减少情况，与服用安慰剂的小鼠相比：

图4：OV 101的使用导致后爪旋转的程度降低。

OV 101在Angelman综合征小鼠模型中也被观察到改善了整个运动和夹紧反射功能，这是通过rotarod试验和尾巴悬吊来测量的。在rotarod测试中，老鼠被要求栖息在旋转的圆柱体上，并以协调的方式使用它们的腿和身体，以避免掉下来。我们观察到服用OV 101的Angelman综合征小鼠在rotarod上的时间比服用安慰剂的小鼠长得多。未观察到OV 101对正常小鼠有影响。实验结果表明，治疗后罗盘上时间的增加具有统计学意义(约20%，p )。

脆性X综合征

概述：变焦易碎X综合征是一种遗传疾病，导致智力残疾、焦虑症、行为和学习挑战以及各种身体残疾。脆弱X综合征患者表现出自闭症样症状，包括认知障碍、焦虑、情绪波动、多动症、注意力不足和对各种刺激(如声音)的敏感性提高。个别病人的损伤的严重程度可以从轻度学习障碍到更严重的认知或智力残疾。脆性X综合征是最常见的遗传性智力残疾障碍之一。患有脆性X综合征的儿童通常也有不寻常的睡眠模式，并且可能难以进行日常活动，如喂食和穿衣。脆弱X综合征带来的挑战往往超出患者的范围，并可能给其家人的情感和经济健康带来重大困难。

脆性X综合征是由脆性X智力低下基因(FMR 1)的突变引起的。FMR 1是一种导致正常大脑发育所需的脆性X智力低下蛋白(FMRP)合成的基因。FMR 1基因在其序列中通常包含DNA中一个短的、重复的基序或重复模式的5到44个拷贝。在脆性X综合征中，FMR 1基因有200多个拷贝，这是一种阻止FMRP合成的基因改变。中间重复数的病人可以做一些FMRP，并有较轻的症状。

根据国家脆弱X基金会的资料，脆弱X综合征大约影响到3，600至4，000名男子和4，000至6，000名妇女中的1名。脆性X综合征的平均诊断年龄约为3年。目前，还没有批准的治疗脆弱X综合征的方法。目前对脆弱X的精神挑战的护理标准

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综合症是为每个病人量身定做的，可以包括抗精神病药、抗抑郁药和治疗注意力不足和睡眠障碍的药物。对焦虑和易怒的特殊教育和症状治疗常常被用来减轻疾病的负担。脆性X综合征患者也可能经历癫痫，这是用传统的抗惊厥药治疗。

补药抑制与脆性X综合征。由于FMR 1基因突变，脆性X综合征患者在FMRP水平上存在缺陷，FMRP是一种调节谷氨酸脱羧酶(GAD 65)和GAD 67(GAD 65/67)等蛋白质合成的RNA结合蛋白。GAD 65/67是合成GABA所需的关键酶。敲除FMR 1基因可降低GAD 65/67在小鼠模型中的表达。下图显示GAD 65/67在含有FMR 1基因敲除的小鼠中的表达减少：

图5：FMR 1基因敲除导致小鼠GAD 65/67表达降低。

GAD 65/67在该模型中的表达减少，导致GABA的产生减少，GABA的异步外水平降低，补药抑制减少。减少紧张抑制被认为是导致一些脆弱X综合征相关的症状，如行为和认知问题。下图描述了FMR 1基因改变导致紧张抑制减少的生物途径：

图6：FMR 1基因改变与补药抑制的联系。

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脆性X综合征的临床前资料。FMR 1基因与脆性X综合征患者的生理变化之间的关系已在一个独立的学术小组进行的临床前研究中得到了评估。含有FMR 1基因敲除的小鼠表现出与脆弱X综合征患者相似的行为，如多动症、焦虑和对声音的敏感性增加。

在这些研究中，FMR 1缺陷小鼠的多动症通过野外试验中的旅行距离和平均速度来评估。FMR 1缺乏的小鼠比正常小鼠更活跃。观察到用OV 101对这些小鼠进行治疗后，其旅行距离和平均速度有统计学意义上的下降。这些结果被认为是多动症减少的标志，我们认为这是由于补药抑制增加造成的。下图描述了在注射OV 101时，含有FMR 1基因敲除的小鼠的多动症的正常化情况：

图7：观察到OV 101可以减少含有FMR 1基因敲除的小鼠的多动迹象。

在这些研究中，OV 101在脉冲前抑制实验中将小鼠对令人吃惊的声音的反应部分正常化，在该实验中给予预刺激以抑制惊吓反应并提高信噪比。此外，还观察到与正常小鼠相比，FMR 1基因敲除的小鼠具有更高的神经元活性和较低的动作电位(AP)阈值，从而导致AP爆发增加，随着OV 101的使用，AP爆发恢复到正常水平，如下图所示：

图8：观察到OV 101能降低FMR 1基因敲除小鼠的神经元活动水平。

OV 101及其对神经发生和学习记忆的潜在影响

根据临床前的数据，我们认为OV 101可能促进神经发生，或创造和成熟新的神经元，这可能导致认知的好处。在一个独立的学术小组对小鼠进行的临床前研究中，观察到OV 101能促进某些记忆行为的表现，并促进神经发生。

异步外GABA_A受体包含一个独特的δ亚基，它是异步外GABA上的一个特定结构域。_A突触GABA不表达的受体_A受体。OV 101通过δ亚基的活性和

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我们认为这是我们药物的一个关键区别方面。人们认为GABA_A受体依赖的信号调节记忆，也促进神经元在出生后在大脑中的生长。

OV 101长期应用于正常小鼠，而非GABA缺乏小鼠。_A受体δ亚基，导致神经发生显著增加。这些接受治疗的老鼠在挑战中表现也更好，这些挑战依赖于长期记忆。我们认为，这些结果在小鼠体内表明，长期使用OV 101治疗Angelman综合征和脆性X综合征可能导致认知能力的改善。

OV 101的临床研究进展

我们于2015年3月从H.Lundbeck A/S或Lundbeck获得了OV 101的全球权利。在收购之前，Lundbeck向FDA提交了一份用于治疗失眠的新药申请(Ind)。在此基础上，Lundbeck和默克公司(Merck&Co.，Inc.)合作，在2004年至2007年期间对原发性失眠症进行了几次第三阶段试验。在OV 101的发展过程中，超过4，000名成人服用了OV 101，导致OV 101暴露于大约950个病人年。这些试验主要是随机、安慰剂对照的短期和长期安全性和有效性的临床研究，使用了典型的睡眠参数，如总睡眠时间、睡眠起病时间、起病后觉醒和夜间觉醒次数等作为临床终点。

第三阶段包括三个试验：在美国进行的两个为期三个月的安慰剂对照试验和在欧洲和加拿大进行的一个为期两周的试验，每个试验评估针对安慰剂的OV 101和活性对照剂唑吡坦(Ambien)。试验的主要终点包括总睡眠时间和睡眠开始时间，次要终点包括夜间觉醒次数、睡眠后觉醒和白天功能。在为期12个月的第三阶段试验中，观察到OV 101的疗效与唑吡坦(Ambien)的几种睡眠指标基本相当。在第一个3个月的试验中，与安慰剂相比，15毫克的OV 101在第一周和第三个月达到了两个主要终点和次要终点。在第二个3个月的试验中，同样的剂量只会在第一周出现总睡眠时间和觉醒次数，但是在调整第三个月的多重性之后就失去了显着性。为期2周的试验在第一周和第二周达到所有的主要终点和睡眠后觉醒，15毫克的OV 101。此外，服用OV 101的受试者在停止短期治疗后没有表现出戒断症状或反弹失眠症的迹象，而在接受唑吡坦治疗的受试者中则观察到短暂的反弹失眠症。此外，从睡眠结构的角度观察到OV 101与唑吡坦之间的明显差异。与唑吡坦相比，OV 101显示慢波睡眠持续增加，对健康成人和老年人的第2阶段睡眠或快速眼动睡眠无显著影响。人们相信慢波睡眠对于编码长期的、基于事实的记忆是很重要的.慢波睡眠与神经元连接的物理变化有关。

安全性和耐受性

总之，观察到OV 101在第二阶段和第三阶段试验中在18至64岁的成人患者中具有良好的耐受性，晚上剂量为5mg至15 mg。以前这些试验的成功并不能保证我们在OV 101中的临床试验能产生同样的结果，或者提供足够的数据来证明OV 101的有效性和安全性。最常见的不良反应是头痛、恶心、呕吐、嗜睡和头晕。一般来说，这些不良事件似乎与剂量有关.观察到的大多数严重不良事件被认为与OV 101治疗无关。Lundbeck和Merck认为一种名为疲劳的SAE可能与OV 101治疗有关。在Lundbeck和Merck认为可能与OV 101治疗有关的9例SAE中，有3例晕厥，各1例：桡骨骨折、QRS轴异常、短暂性缺血发作、非心源性胸痛、刺激无效和心房颤动。在不同的试验中，对于SAES在频率、系统器官类别的分布或首选术语方面没有明显的临床趋势。另外，与安慰剂相比，没有明显的临床差异。在15毫克剂量的第3阶段试验中，1.3%的受试者在两个星期和3个月时至少观察到一次SAE，12个月时观察到3.0%的SAE，而在同一时间框架内，安慰剂的SAE为0.0%至1.0%。

与其他失眠药物的临床发展相一致，FDA要求Lundbeck和Merck进行一系列临床前和临床滥用研究，作为其发展计划的一部分。在临床前的研究中，OV 101显示出较低的滥用潜力。在一项临床试验中，对有催眠/镇静滥用史和其他药物滥用史的男性和女性受试者进行了剂量高达45毫克的OV 101滥用潜力的调查。安全结果表明，服用OV 101的妇女剂量为30毫克和45毫克，男子为45毫克，与以往健康志愿者相同剂量的情况相反，这一人群对药物滥用者没有耐受性。这表明药物滥用史使这些受试者的耐受性下降到OV 101。在本试验中，与剂量依赖性缺乏耐受性相关的不良事件包括精神、神经系统、肌肉骨骼和胃肠疾病。

2007年，在完成OV 101失眠的所有临床试验之后，Lundbeck和Merck停止了失眠症的开发计划，并宣布总体临床概况不支持OV 101失眠的进一步发展。

临床发展计划

OV 101

OV 101是Delta选择的异步外GABA。_A 受体激动剂激动剂是一种与受体结合并激活受体产生生物反应的化学物质。OV 101通过δ亚基特异性地发挥其生物活性。

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GABA_A受体。根据生物学途径和现有的临床前数据，我们预计OV 101是一种口服活性的选择性非异步性GABA。_A在某些罕见的神经疾病患者中观察到的GABA浓度缺失的激动剂。我们认为OV 101是唯一的药物在发展中发挥其生物活性优先通过δ亚基的外异步受体。我们正在为Angelman综合征和脆性X综合征开发OV 101，我们相信它具有治疗多种神经发育障碍的潜力，其特征是紧张性抑制减少。

OV 101在Angelman综合征中的应用

市场概况及目前的处理方法

安杰尔曼综合征是一种严重的、终身的、罕见的遗传疾病，在幼儿期出现，导致行为、运动、睡眠和认知功能方面的重大功能限制。根据全国罕见疾病组织的统计，普通人口中大约有1/12 000至20 000人患有此病。目前在美国或前美国还没有专门用于治疗安杰尔曼综合征的批准疗法。安杰尔曼综合征没有标准的治疗标准，目前的治疗方案都有症状，说明临床需要很高。考虑到安杰尔曼综合征的高负担，针对该综合征病因的新治疗方法即使能使该综合征的特征得到微小的改善，对患者及其家属也可能具有临床意义。

OV 101在当归综合征中的研究进展

星星审判

“明星”是一项为期12周、双盲、安慰剂控制的第二阶段研究。与安慰剂相比，试验的主要终点是评估OV 101的安全性和耐受性。这项研究探索了OV 101在改善临床整体印象、不良行为、睡眠以及粗壮和精细运动技能方面的临床效用。

88例患者(成人66例，青少年22例)，年龄13~49岁，被随机分为美国和以色列的13个临床试验点。该研究将患者随机分为三组：夜间服用OV 101的QD剂量(15毫克)，口服OV 101的Bid剂量(早上10毫克，夜间15毫克)，以及安慰剂。

试验设计详情如下：

主端点：安全性和可容性数据

这项研究达到了安全性和耐受性的主要终点，因为OV 101治疗的AES与安慰剂治疗相似，大多数AES是轻度的。通过12周的治疗，OV 101显示出良好的风险状况和良好的耐受性。总的来说，这些数据与先前在OV 101失眠症试验中观察到的有利风险状况是一致的。

试验中报告的最常见的不良反应是呕吐、嗜睡、易怒、攻击性和发热。

表1：最常见的不良事件*

与安慰剂相比，两位或两位以上患者在两种治疗臂中发生的事件都超过5%，包括发热、皮疹、癫痫、遗尿症和肌阵挛性癫痫。

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表2：OV 101武器和安慰剂中发生的更频繁的不良事件*

有两名患者报告了癫痫发作情况：一名QD剂量的患者经历了一次发作，被认为与OV 101无关；一名患者在Bid剂量组中经历了癫痫发作，并被调查人员评估为可能与研究药物有关。

AES引起的治疗中断率较低。安慰剂臂中有一名患者与无患者相比停止治疗，一天剂量组和两天剂量组分别有三名患者停用。

功效终点数据

在治疗12周时，CGI-I的第一个预先指定的疗效终点在联合OV 101治疗臂和安慰剂之间表现出稳健和统计学上的显着性差异(p=0.0206；Fisher‘s确切检验)。这反映了三分之二的联合治疗组与三分之一的安慰剂组相比有了改善。

表3：根据cgi-i在第12周的反应；与安慰剂比较

采用混合模型重复测量(MMRM)对每一例OV 101治疗臂分别与安慰剂分别进行预定向分析，12周时CGI-I平均评分与安慰剂比较差异有统计学意义(p=0.0006)，联合OV 101治疗组与安慰剂组差异有统计学意义(p=0.0103)。

表4：第12周按剂量分组的CGI症状总分；与安慰剂比较

在对“多”或“最小”改善的患者进行的一项事后分析中，cgi-i评分为≤3，数据表明，与年龄较大的年龄组相比，每日一次剂量的年轻患者对ov 101的反应最大。

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表5：CGI-I评分“多”或“最小”的患者(≤3)(后特别分析)

第二阶段会议结束

我们在2018年11月与FDA会面，讨论星空试验结果，并计划进入第三阶段试验(海王星试验)。在这项研究的数据得出结果之前，海王星试验数据和星号试验数据将是支持向FDA提交新药申请(NDA)的核心研究。

海王星

在第二阶段会议结束后，我们发起了海王星试验，并于2019年9月注册了我们的第一个病人。海王星是一项为期12周、两臂、随机、双盲、安慰剂对照试验，每天一次，体重为基础的剂量为ov 101，与安慰剂相比，估计有60名年龄在4至12岁之间的患者。一些年龄在2至3岁的病人也将被登记参加PK和安全评估。主要终点是适应于Angelman综合征评分(CGI-I-AS)的总体CGI-I从基线到OV 101和安慰剂臂之间的12周的变化。海王星的线线数据预计在2020年中期。

埃拉

根据星空试验数据，我们启动了Elara，一个开放的标签扩展试验，它在2019年2月注册了它的第一个病人，目前正在招募。所有在我们的OV 101临床试验中接受治疗的患者都有资格注册。

脆弱X综合征的OV 101

市场概况及目前的处理方法

脆性X综合征是一种遗传性智力残疾，表现为行为、运动、睡眠和认知功能的紊乱，是全世界最常见的孤独症病因。根据国家脆弱X基金会的资料，脆弱X综合征大约影响到3，600至4，000名男子和4，000至6，000名妇女中的1名。目前，还没有批准的治疗脆弱X综合征的方法。目前针对脆弱X综合征的精神挑战的护理标准是针对每个患者的，可能包括抗精神病药、抗抑郁药和治疗注意力不足和睡眠障碍的药物。对焦虑和易怒的特殊教育和症状治疗常常被用来减轻疾病的负担。脆性X综合征患者也可能经历癫痫，这是用传统的抗惊厥药治疗。

脆弱X综合征OV 101的研究进展

火箭

2018年7月，我们启动了我们的第二阶段火箭临床试验，这是一项随机、双盲、平行的小组试验，评估OV 101对患有脆弱X综合征的青少年和年轻男性的治疗作用。该试验目前已全部登记，年龄在13岁至22岁之间的男性确诊为脆性X综合征。主要终点是OV 101在治疗12周后的安全性和耐受性，分为3组，分别为每天一次5mg、每天5mg两次或每天5mg 3次。第二个终点使用ABC-C评估在使用OV 101治疗的12周中的行为变化，这在以前的脆性X综合征的试验中已经使用过。我们预计这次试验的数据将在2020年第二季度初开始。

飞升

我们还在2018年第四季度启动了这项研究。“飞升”是一项为期12周的非药物研究，目的是评估几种行为量表在脆弱X综合征患者中的适用性。该试验是一项观察性研究，目的是提供关于火箭试验中正在探索的关键终点的额外数据，并提供有关照护标准所提供惠益的背景数据。这项研究的全部对象是年龄在5到30岁之间的男性，他们患有脆性X综合征，预计在2020年第二季度早些时候就会出现暴涨的数据。

OV 935

OV 935治疗癫痫性脑病

我们正在与武田联合开发OV 935，用于治疗罕见的癫痫性脑病。OV 935是胆固醇24-羟化酶(CH24H)的一种强效、高选择性抑制剂。我们相信，如果获得批准，OV 935将拥有

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有可能成为CH24H的一流抑制剂。CH24H主要在大脑中表达，它在胆固醇稳态和神经元生理学中起着核心作用。最近的文献表明，除了它对中枢神经系统中的膜胆固醇稳态的影响外，CH24H的调节还可能对神经递质通路的过度激活产生影响，这些神经递质通路与许多神经系统疾病有关，如癫痫。临床前资料提示，抑制脑CH24H可通过NMDA受体间接降低谷氨酸能信号，调节神经胶质功能和炎症，从而影响疾病的病理和癫痫的发生。

OV 935已经完成了四个第一阶段的试验，显示了良好的耐受性，在剂量上被认为是治疗相关的。OV 935在成人中的1b/2a期试验达到了安全性和耐受性的主要终点，表明OV 935一般有良好的耐受性。2017年12月，FDA授予OV 935孤儿药物，用于治疗Draview综合征和Lennox-Gastaut综合征。我们认为，正如临床前研究所观察到的那样，V 935不仅提供了抑制癫痫发作的可能性，而且还提供了调节导致癫痫发展的潜在生物途径的可能性。这可能具有长期的疾病治疗潜力。第1b/2a期临床试验的主要目的是描述OV 935在成人患者中的安全性和耐受性。第二个目的是在有记录的DIE成人患者中描述OV 935的多剂量PK谱。

德拉维综合征

Draview综合征是一种严重的儿童期癫痫，主要是由SCN1A基因的突变引起的。SCN1A基因通常出现在出生的第一年。80%的患者有SCN1A基因突变。儿童经常发作，失去肌肉控制，认知障碍，在大约10%的情况下，12岁前死亡。儿童一生中继续遭受癫痫发作和严重的认知和发育障碍。虽然有些病人可能活到成年，但他们的长期智力发育和癫痫发作的结果通常是非常差的。美国德拉韦综合征的发病率从15 700人中的1人到20 900人中的1人不等。

Lennox-Gastaut综合征

Lennox-Gastaut综合征是一种罕见的疾病，通常在三到五岁之间被诊断出来。被诊断为Lennox-Gastaut综合征的患者经历了多种癫痫类型，这些类型很难管理，并且与其他罕见的儿童癫痫有许多相同的症状。Lennox-Gastaut综合征在美国影响着3万多人，其中大约一半是18岁以下的儿童。一些患者有新的基因突变，包括SCN2A基因的突变。据估计，儿童时期Lennox-Gastaut综合征的年发病率为每100 000名儿童2例。据估计，1%至4%的儿童癫痫是Lennox-Gastaut综合征的结果。

CDKL 5缺乏症

细胞周期素依赖性激酶样5(CDKL 5)突变患者早期癫痫。特别是，早期耐药癫痫，通常始于生命的头几个月，往往是最常见的特征。复杂的部分性发作、婴儿痉挛、肌阵挛、全身性强直阵挛和强直性发作都有报道.典型的手部运动、严重的低张力和精神运动发育受损通常与CDKL 5突变有关，并与一般的临床表现有关。

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Dup15q综合征

染色体15q11.2-q13.1染色体近端臂重复出现Dup15q综合征。包括UBE3A在内的多个基因参与了自闭症谱系障碍、癫痫和精神分裂症的发病机制。UBE3A基因表达的增加与Dup15q综合征癫痫的发生有关，UBE3A基因的表达也被认为是Dup15q综合征自闭特征的潜在原因。Dup15q综合征最具破坏性的特征是难以控制发作。最常见的发作类型是婴儿痉挛和全身性强直阵挛发作，其次是无张力性发作、肌阵挛发作、局灶性发作和强直性发作。控制不善的癫痫发作严重影响受影响个人及其照顾者的生活质量。目前对Dup15q综合征相关癫痫的治疗方案往往无效。GABA能促进癫痫的药物通常是无效的，而广谱的抗癫痫药物，如丙戊酸和鲁非那酰胺提供了一些缓解作用。

胆固醇代谢在癫痫性脑病中的作用

大脑是一个富含胆固醇的器官，约占体内总胆固醇的25%.胆固醇是细胞膜的重要组成部分，包括有助于细胞间信号传递的突触膜。胆固醇也是髓鞘的关键成分，髓鞘是脂质和蛋白质的保护层，起到绝缘鞘的作用，促进神经细胞的传导。

胆固醇在脑中完全合成和代谢局部，以保持生理水平。当胆固醇在大脑中被代谢时，它被CH24H分解为24-羟基胆固醇，即24 HC，一种主要在大脑中表达的酶。将胆固醇转化为24 hc使其通过血脑屏障进入循环系统，使其从体内被清除。由于CH24H主要存在于大脑中，所以24 HC的循环血液水平与脑水平之间有很强的相关性。因此，24 HC的水平可以作为大脑CH24H活动的生物标志。

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24 HC水平能深刻影响脑内的关键信号通路，包括谷氨酸能信号，或神经递质谷氨酸的信号传递。在一种名为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的谷氨酸受体亚型中，在各种细胞和组织模型中，24 HC水平的升高导致谷氨酸信号通路的激活。NMDA受体的激活与许多神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默病和癫痫。因此，胆固醇代谢的调节被认为是治疗几种神经疾病的一种可能的方法。我们认为，降低24 HC水平，从而调节NMDA受体活性，为解决癫痫性脑病的潜在生物学问题提供了合理的理论依据。下图描述了OV 935对CH24H的抑制作用及其对脑内兴奋性信号的影响。

图9：通过抑制CH24H，OV 935被认为降低了24 HC的大脑水平，从而减少了兴奋性信号。

谷氨酸能途径和NMDA受体已成为许多药物的靶点。其中许多已批准的药物，包括麻醉剂，如氯胺酮，被开发为NMDA受体的拮抗剂，从而阻断了受体。这些药物尚未用于癫痫等疾病，其目的不是完全阻断NMDA受体，而是调节其活性。长期使用的NMDA受体完全阻断常与耐受性差有关.在某些情况下，低剂量的NMDA受体拮抗剂在其处方用途之外已显示出临床益处，包括用于治疗神经疾病。例如，美金刚，一种低亲和力的NMDA受体拮抗剂，已经被用于治疗中重度阿尔茨海默病患者，因为它没有完全阻断NMDA受体。调节NMDA受体，而不是NMDA受体拮抗作用，可以为神经疾病的治疗提供一种更有效的方法。

一些独立学术团体的研究表明，24 HC是NMDA受体的一种强有力的调节因子。这些文献将24HC描述为一种正变构调节剂，一种在受体的蛋白质结构中诱导构象变化并提高其活性的分子。缺乏CH24H表达的小鼠脑组织24 HC水平降低，NMDA受体信号转导减弱。因此，在不阻断正常受体功能的情况下，抑制CH24H和降低24 HC水平为调节NMDA受体活性提供了一种替代机制。我们认为，降低24 HC水平是一种创新的方法，以影响谷氨酰胺能通路治疗癫痫性脑病。这一目标的潜在重要性，以及支持它的数据的强度，是吸引我们使用OV 935作为这些疾病的潜在治疗方法的原因。

OV 935临床前资料

OV 935已在多种临床前癫痫和癫痫模型中得到评价。在这些研究中，观察到OV 935在遗传、药理学和炎症性癫痫模型中具有抗惊厥作用。根据我们可以得到的临床前数据，OV 935可能对整个脑功能有不同的影响，影响发作的强度和频率，并有可能改变潜在的疾病生物学。我们相信这些数据为在多发性癫痫性脑病中检测OV 935提供了理论依据。这些模型概述如下：

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SCN1A基因敲入模型的建立

OV 935在SCN1A基因失活所构建的Draview综合征的敲入模型中进行检测。这个基因编码一个电压门控的钠通道，它在大脑抑制通路的正常运作中起着至关重要的作用。这种通道功能的缺陷使大脑兴奋性通路的功能不受限制，导致严重的癫痫发作。大多数Draview综合征病例是由该基因突变引起的。含有SCN1A基因突变的小鼠有热致惊厥或高温性癫痫发作。观察到，与未治疗的小鼠相比，服用OV 935的小鼠在服用7天后出现癫痫发作的阈值温度明显升高，如下所示。

资料来源：RIKEN脑科学研究所，神经遗传学实验室(实验室主任；山川和一郎)。

图10：OV 935提高了含有SCN1A基因突变的小鼠因温度引起的癫痫发作的阈值。

PTZ Kindling模型

OV 935在临床前点燃发作模型中进行测试。科学家使用点燃模型来研究反复发作对大脑的影响。这里描述的一个这样的点燃模型是戊四氮(PTZ)模型。如下图所示，观察到重复刺激可增加癫痫发作的可能性，大概是因为有发生癫痫发作的阈值，而重复刺激降低了这一阈值。在此模型中，PTZ被用于化学刺激小鼠的亚惊厥水平.PTZ还能提高大脑特定区域谷氨酸受体的密度和敏感性。每天服用OV 935的小鼠在此模型中表现出明显的癫痫发作延迟。

图11：OV 935在PTZ诱导的点燃小鼠模型中延迟发作。

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弗林(氏)耳源性发作模型

OV 935在临床前听源性发作模型中进行测试。Fring的听觉发作模型被科学家广泛应用于研究药物对声音诱发惊厥敏感的模型中的作用。实验中，OV 935每天给药一次，持续一天或三天。OV 935对癫痫发作持续时间的影响是在最后一次给药后1小时或24小时后确定的。如下图所示，观察到OV 935治疗后，单次和3d重复给药后声致癫痫发作的剂量依赖性显著减少。

图12：OV 935剂量依赖于减少Fring的听觉发作模型中的发作。

90APP/PS1转基因小鼠模型

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其他疾病模型

早产儿素-1小鼠

OV 935在临床前阿尔茨海默病模型中测试，其中淀粉样前体蛋白(APP)过表达的小鼠与易发生自发性癫痫的突变小鼠PS1杂交。我们相信，在这个模型中取得的结果提供了一些关于神经紊乱的有价值的见解，特别是在大脑的生物化学方面。这种模型中的小鼠通常有较高的猝死发生率，其中只有50%的小鼠在3个月后存活。如下图所示，观察到在此模型中服用OV 935的小鼠总体存活率有显著提高。虽然目前尚不清楚存活率的增加是否与癫痫发作的减少直接相关，但APP/PS1小鼠在CH24H基因的一个拷贝被灭活时，曾观察到存活率的增加，这表明OV 935治疗后所观察到的存活益处可能是由于其预定靶点CH24H受到抑制所致。

图13：OV 935提高APP/PS1转基因小鼠模型的存活率。

TMEV小鼠模型

OV 935在泰勒氏脑脊髓炎病毒(TMEV)模型中进行了试验，以确定OV 935在减轻炎症性癫痫发作中的作用。在这个模型中感染TMEV会导致急性癫痫发作和炎症信号分子(称为细胞因子)的显著升高。一大部分小鼠在几周后会出现自发、反复发作和各种行为共病。如下图所示，用OV 935治疗小鼠急性期癫痫发作的总次数和平均严重程度均有所下降。此外，观察到长期的好处，基础上显著改善的焦虑测试，如开放式实地测试。

图14：OV 935减少了

TMEV模型

OV 935临床资料

在四个阶段的试验中，86名健康志愿者测试了OV 935。口服1，350 mg OV 935，耐受性好。最常见的不良事件是头痛、心电图电极涂敷部位皮炎和恶心。所有报道的事件都是轻微的，没有明显的剂量反应。在14天重复给药试验中，100 mg qd、300 mg qd和400 mg qd的剂量耐受性好。一名300毫克申办志愿者经历了一次混乱状态，另一名志愿者在600毫克QD剂量时经历了急性精神病。两名志愿者在第11天停止试验。一名志愿者服用安慰剂。

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所报道的噩梦、空间定向障碍、失眠和头晕等事件。所有的AES在持续给药后第15天得到解决，没有报告SAES。总的来说，在第1阶段的试验中没有发现任何安全问题，这些试验是基于身体检查、生命体征测量、临床实验室值或12导联心电图结果的评估。

下表汇总了每一次审判：

在第一阶段PET成像试验中，服用OV 935后，血浆24 HC水平随着剂量的增加而降低，在300 mg剂量时达到60%的明显水平，如下图所示。

图15：在第1期多次上升剂量试验中，OV 935降低血浆24 HC的剂量依赖性。

OV 935临床发展计划

第1b/2a阶段的审判-2001年

OV 935的1b/2a期试验达到了其安全性和耐受性的主要终点，表明OV 935总体上具有良好的耐受性。审判分为两部分。第一部分为随机、双盲、安慰剂对照(OV 935与安慰剂的比值为4：1)，30天为滴定期(20天：100毫克，200毫克，每日两次)和治疗期(10天)。

试验设计详情如下：

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在20天的滴定周期后，最终剂量可达到300 mg。第二部分是为期60天的开放期，以探讨OV 935降低癫痫发作频率以及长期安全性、耐受性、PK和24 HC血浆水平的程度。转至第2部分的患者开始口服OV 935，每次200 mg，持续10天(第二次滴定)，持续至第85天增至300 mg，然后降至第92天(疗程结束)。除了标准的抗癫痫治疗方案外，患者还接受了OV 935或安慰剂。

主要终点：安全和耐受性结果

OV 935达到了安全性和耐受性的主要终点。在接受OV 935治疗的患者中，AES与第1部分接受安慰剂的患者相似，两种治疗臂的大多数AES都是轻度的。总体上，这些数据符合良好的安全性和耐受性，支持OV 935的临床持续发展。

与安慰剂组相比，OV 935治疗组的AES发生频率更高：构音障碍、失眠、嗜睡、癫痫发作和上呼吸道感染。4例患者由于AE或OV 935治疗臂的SAE停止治疗。其中，在第1部分中，1例因行走困难和嗜睡恶化而停止治疗，另1例因虚弱而停止治疗。在第二部分中，一位病人因发作一次而停止，另一位则经历了多次发作。

3例患者的发作频率增加，所有患者均在检查中。这表明药物与不同谷氨酸受体作用的药物相互作用的潜力。因此，在1b/2a期试验的发作频率数据的变化，现在报告，包括和排除三名病人分别在每个小组。

次级和探索性终点结果

PK参数：数据重申了在以前的研究中看到的PK轮廓。具体来说，OV 935暴露水平是剂量成比例的，并且与健康志愿者先前第一阶段研究中观察到的水平一致。

在第一部分中，与安慰剂相比，OV 935治疗后血浆24 HC水平呈剂量依赖性降低。在第2部分中观察到了同样的减少，无论是在OV 935治疗臂还是在安慰剂手臂上，他们都跨越过来接受研究药物。重要的是，OV 935治疗后，24 HC的减少与癫痫发作频率的中位数降低之间存在关联。到治疗结束时，14例患者中有12例可解释24 HC数据和发作频数。达到血浆 水平的个体

癫痫发作数据的探索性分析：据报告，在60天开放标签的第2部分60天内，所有类型的癫痫患者的癫痫发作频率中位数均低于基线发作频率(表1)。根据个别病人的分析，有三名患者在研究期间增加了发作频率，这与上述潜在的药物-药物相互作用是一致的。对11例患者进行了子集分析。(表1)。

总体上，癫痫发作次数减少，在治疗后期效果最大。

表1：

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对OV 935数据的探索性分析显示，癫痫发作频率的降低与成人24-羟基胆固醇(24 HC)水平的下降有关。OV 935是一种高效、高选择性的胆固醇24-羟化酶(CH24H)抑制剂，是治疗癫痫的一种新方法。根据从1b/2a试验中获得的见解，Ovid和Takeda将继续采用OV 935的第二阶段Elektra试验在2至17岁的患者中使用的剂量和滴定时间表，以及在2至55岁的患者中使用的第2阶段的拱廊试验。此外，OVID还修订了这些试验的议定书，以排除接受PeramPanel治疗的患者，并根据OV 935的行动模式，将治疗时间延长到20周，有可能观察OV 935对随着时间推移而减少发作的影响程度。

恩迪米翁

Ovid和Takeda将继续在Endymion开放标签扩展研究中招收符合条件的患者.Endymion是一项前瞻性的、多中心的、开放标签的OV 935扩展研究，用于参与先前的OV 935临床研究的DIE患者。主要目的是评估长期安全性和耐受性的OV 935治疗四年的罕见癫痫患者。辅助终点评估OV 935对癫痫发作频率的影响。

Endymion患者-成人DIE翻转患者的初步分析

在2019年9月，我们公布了Endymion的前6名患者的初步数据，他们先前参加了OV 935在成人DIE中的1b/2a期临床试验，随后在6周至12个月期间停止服用OV 935。因此，在大多数情况下，发作频率从成人Dee试验结束到他们登记进入Endymion。如表2所示，从Endymion到48周的长期数据显示，延长治疗OV 935可以减少癫痫发作，并且符合人们认为的OV 935的作用机制。治疗后25~36周(n=6)和37~48周(n=4)发作次数中位数分别减少84%(n=6)和90%(n=4)。

表2：缉获频率比基线减少%

患者基线发作频率为2~71(中位数=11.5)。一般而言，在基线发作频率较高的人群中，癫痫发作频率下降幅度更大。在治疗期间，1例患者经历了264天，1例患者连续150天没有发作。

除了包括在此数据分析中的第1b/2a期成人Dee试验的6名患者外，所有完成拱廊试验和Elektra试验的患者都已进入Endymion。我们的第二阶段，多中心，开放标签，评估OV 935治疗癫痫发作伴CDD或Dup15q综合征患者的数据，没有包括上述分析，因为他们在恩迪米恩有限的治疗时间。由于正在进行的试验是双盲和安慰剂对照的，上述分析中没有包括以前在Elektra治疗过的患者的数据。

总的来说，在48周时，安全性观察与成人DIE患者完成的1b/2a期临床试验一致。OV 935继续显示出良好的安全性和耐受性。大多数不良反应轻微，可与1b/2a期试验进行比较。具体而言，发生的不良事件包括上腹部疼痛、发热、支气管壁增厚和罗音。有一次治疗相关的不良反应恶心。未观察到严重不良反应。

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我们预计将公布2020年第一季度进入恩迪米恩的街机病人的长期数据。

埃莱卡

Elektra是一项国际性的2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，将评估126名2-17岁儿童癫痫发作与Draview综合征或Lennox-Gastaut综合征相关的OV 935的治疗情况。该试验包括4至6周的筛选期，以确定基线发作频率，然后是20周的治疗期，包括8周的剂量滴定期和12周的维持期。主要终点是服用OV 935的患者与安慰剂失调患者相比，癫痫发作频率的变化(Draview和Lennox-Gastaut综合征)。次要终点包括安全性、耐受性和PK评估，以及被考虑治疗应答者的百分比，临床医生临床全球严重程度和变化的影响，或CGI-S/C，以及OV 935浓度与血浆24 HC水平的相关性。在2019年9月，我们宣布Elektra的注册速度比预期的快，我们现在预计Elektra将在2020年第三季度报告Elektra的结果，比原先预期的要早。本研究的招生工作已经完成，我们将其强大的招生归因于来自世界各地的多个网站对这一试验的高度兴趣。在Elektra完成后，患者有资格参加Endymion开放标签扩展试验.

拱廊

ARCADE是一项2期、多中心、开放标签的先导研究，将评估2至55岁伴有CDD或Dup15q综合征的癫痫发作患者对OV 935的治疗。主要终点是OV 935患者在维持期间运动发作频率的百分比变化(CDD或Dup15q综合征)。关键的次要终点包括安全性和耐受性，包括被认为是治疗应答者的参与者百分比，CGI-S/C的评估，以及OV 935浓度与血浆24 HC水平的相关性。

AIRADE正在美国临床试验场所注册受试者。这项研究包括四到六周的筛选期，以确定基线发作频率，然后是20周的治疗期(8周的剂量优化和12周的维持期)。在治疗结束时，符合条件的患者可以进入Endymion研究。我们预计将在2020年第一季度报告来自拱廊的初步数据，并提供2021年初试验的全部数据。

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许可证和合作协议

与H.Lundbeck A/S签订的许可证协议

2015年3月，我们与Lundbeck签订了许可证协议，我们随后于2019年5月对该协议进行了修订，或Lundbeck协议，根据该协议，我们从Lundbeck获得独家(受某些保留的非商业权利限制)、全球开发、制造和商业化OV 101(又称gaboxadol)的许可证，用于治疗人类疾病。根据Lundbeck协议，我们负责并将使用商业上合理的努力来实现OV 101的所有未来开发和商业化。最初，我们将从Lundbeck现有库存中以指定价格购买OV 101大院。在现有库存耗尽后，我们可以从第三方购买该化合物，或者，如果各方同意，Lundbeck可以继续向我们供应该化合物。我们也有义务向Lundbeck支付某些与制造有关的款项，包括为OV 101准备一份药品主档案。

关于Lundbeck协议，我们向Lundbeck发行了489，756股普通股。我们还同意在实现某些全球发展、监管和销售里程碑事件后，向Lundbeck里程碑支付总额达189.0美元的里程碑付款。此外，如果我们成功地开发和商业化了OV 101，我们将有义务支付Lundbeck分级的版税，其基础是OV 101的一位数和低两位数的销售净额百分比，但非专利产品销售和支付给第三方知识产权的许可证的版税将受到一定的削减。如果Lundbeck在特许权期满后为我们生产OV 101化合物，我们将向Lundbeck支付，除了这种制造的全部负担的成本之外，Lundbeck生产的OV 101的净销售的低的、单一位数的制造版税。

Lundbeck协议将持续到所有相关的特许权使用费条款到期为止，并可能因另一方未治愈的重大违约或破产而提前终止。此外，为了方便起见，我们可以在第一次批准OV 101之前的任何时间终止Lundbeck协议。如果我们为了方便而终止Lundbeck协议，或者Lundbeck因我们的违约或破产而终止，OV 101大院将恢复Lundbeck，我们将授予Lundbeck开发和商业化OV 101的独家许可；这种许可将是特许权使用费--如果我们在终止前提交了管理批准申请。如果我们终止Lundbeck违约或破产的Lundbeck协议，我们的许可证将继续存在，我们向Lundbeck支付特许权使用费和与Lundbeck分享亚洲合作伙伴付款的义务将继续，但我们没有义务向Lundbeck支付进一步的里程碑付款，也没有义务从Lundbeck的现有库存中购买任何额外数量的OV 101大院。

与武田的许可与合作协议

2017年1月，我们与武田签订了许可和合作协议，或称武田合作协议。与OV 935有关的所有合作活动都将以Takeda/Ovid“一个团队”概念为指导，这是两家公司的一个综合性跨学科团队，致力于成功地推动OV 935跨越罕见癫痫综合症。根据武田合作协议，我们将率先开展非临床和临床开发活动，并在美国、加拿大、欧洲联盟和以色列等国开展非临床和临床开发活动，并将含有该化合物的产品(以及某些其他类似化合物，包括TAK-935为主要药理活性代谢物的任何前体药物)用于治疗某些罕见的神经系统疾病。武田公司将在日本率先实现OV 935的商业化，并可选择在亚洲和世界其他地区或武田地区领先。虽然我们和武田已经同意最初专注于某些罕见的神经疾病，但合作的范围在未来可能包括其他共同商定的罕见神经疾病。

根据武田合作协议，武田在我国领土上授予了武田控制的某些专利和其他知识产权下的独家许可，使OV 935和含有OV 935的产品商业化，用于治疗某些罕见的神经系统疾病。武田还授予我们一项全球性的、共同专有的许可证，用于开发、制造和以其他方式开发(但不是商业化)OV 935和含有OV 935的产品，用于治疗某些罕见的神经系统疾病。

根据武田合作协议，我们授予武田在武田地区的某些专利和我们控制的其他知识产权下的独家许可，使OV 935和含有OV 935的产品商业化，用于治疗某些罕见的神经系统疾病。我们还向武田授予了全球共同独家许可证，用于开发、制造和以其他方式开发、制造和以其他方式开发(但不是商业化)OV 935和含有OV 935用于治疗某些罕见神经疾病的产品，以及在某些国家将OV 935商业化的共同独家许可证，以及用于治疗某些随后被列入合作范围的罕见神经疾病的产品。

我们将与武田公司合作开发OV 935。根据武田合作协定的条款，每一方都必须利用商业上合理的努力，按照共同商定的发展计划开发OV 935，用于治疗某些罕见的神经疾病。我们主要负责与OV 935的开发有关的活动，因此武田将把某些发展活动移交给我们。武田最初负责所有国家(不包括以色列)的监管活动。我们最初负责以色列的监管活动，在美国、加拿大和欧洲联盟获得监管批准后，我们将负责在这些管辖范围内开展进一步的监管活动。

我们和武田公司将在OV 935的商业化方面进行合作。根据武田合作协议的条款，每一方都必须利用商业上合理的努力将OV 935商业化，以处理某些稀有的产品。

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在其领土上出现神经紊乱。我们负责OV 935在美国、加拿大、欧洲联盟和以色列的商业化，武田公司负责OV 935在日本的商业化，并有权选择在武田地区将产品商业化。此外，武田公司有权在美国和(或)欧洲联盟与我们共同将该产品商业化，以获得双方就罕见神经症状达成的任何额外协议。

根据武田合作协议，我们和武田公司将在产品发布前平均分担所有开发和商业化成本和费用，以及产品推出后的所有收入和商业化成本和费用。如果我们和武田同意扩大合作的范围，以包括更多罕见的神经系统疾病，任何一方都可以选择不资助这种指示的全部或部分发展，在这种情况下，在某种情况下，该方在产品推出后的收入和商业化成本及开支的总体份额可能会减少。

在“武田合作协定”生效之日起的一段时间内，我们和武田都同意，我们不会直接或间接地使我们各自的附属公司，而不是单独或与他人一起，在罕见的神经疾病领域使任何竞争产品商业化。为此目的，竞争产品是针对CH24H的任何产品或化合物，作为其主要的、预定的行动方式。如果在此期间，我们或我们的任何附属公司被正在使竞争产品商业化的第三方收购，那么我们必须放弃我们的利益或终止竞争产品的商业化，或使我们的附属公司这样做。

武田合作协议将在我们和武田公司停止产品商业化后终止。任何一方可因另一方未治愈的重大违约或无力偿债而终止武田合作协议，理由是安全原因，或在完成机制临床试验的第一份证据之后，为方便起见。武田可以终止武田合作协议，因为我们(或我们的子被许可方)对根据武田合作协议授权的专利提出质疑。如果本协议因重大违约、破产或专利质疑而被武田终止，或因便利或安全原因而被我们终止，我们对产品的权利将停止，我们将将与产品有关的所有活动移交给武田，我们将授予武田在我们控制的某些专利和其他知识产权下的独家、含特许权的许可证，使OV 935和含有OV 935用于治疗某些罕见的神经系统疾病的产品商业化。如果我们因武田的重大违约或破产而终止协议，或因方便或安全原因而终止武田，武田对产品的权利将停止，武田将将与产品有关的所有活动移交给我们，武田将在武田控制的某些专利和其他知识产权下授予我们专有的、带有专利权的许可证，使OV 935和含有OV 935的产品商业化，用于治疗某些罕见的神经系统疾病。

根据武田合作协议，如果某些类型的收购者在第一阶段第三阶段试验中最后给出病人剂量之前收购我们，武田将有权选择接管与产品有关的所有开发和商业化活动，只要武田当时有(或将)有足够的商业基础设施将这些产品商业化。即使武田行使这一权利，接管与产品有关的所有开发和商业化活动，我们和武田将继续在产品推出之前平均分担所有开发和商业化成本和费用，以及在产品推出后的所有收入和商业化成本和费用，除非协议另有规定。

根据武田合作协议，并考虑到武田授予我们的某些许可权利，我们向武田发行了我们B-1系列可转换优先股的1，781，996股股份。武田持有的B-1系列优先股在2017年5月自动转换为我们普通股的1，781，996股。根据武田合作协议，我们有义务支付武田未来的付款，如果和当某些里程碑是实现的。在第一阶段的第三阶段试验中，我们和武田共同关注的第一项疾病的第一次患者登记后，我们有义务向武田发行我们的普通股的未注册股份数量，其数量相当于(A)发行日我们未发行股本的8%，或(B)5000万美元除以适用的股价，除非某些事件发生。如果这样的付款将导致武田拥有超过19.99%的我们的未偿还股本或其他事件发生，这种付款必须以现金支付。剩余的潜在全球商业和监管里程碑付款相当于约3，500万美元，可在我们当选时以现金或未登记的普通股支付。

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西北许可证

2016年12月，我们与西北大学(NorthwesternUniversity)签订了一项许可协议，根据该协议，西北大学授予我们对某些发明的专利权利的独家全球许可，或西北专利权(涉及此类化合物的特定化合物和相关使用方法)，以及与西北专利中所声称的发明实践有关的某些技术。

根据西北协定，我们被授予研究、开发、制造和商品化产品的专有权利，使用西北专利的所有用途。我们已经同意，我们不会使用西北专利权来开发用于治疗癌症的任何产品，但西北航空公司可能不会将这项技术的权利授予其他人用于治疗癌症。我们也有一种选择，可在协议期限内行使某些知识产权下的独家许可，包括具有与许可协议标的的主要化合物相同或类似的行动机制的新化合物。西北航空公司代表自己和其他非营利机构保留了使用西北专利权并将其中所称发明用于教育和研究目的的权利，并有权公布西北专利权所涵盖的发明信息。

在加入西北协定时，我们预先支付了一次不可信的一次性许可证颁发费75，000美元，并要求我们每年支付20，000美元的执照维持费，这将在根据该协议第一次商业销售许可产品后支付给西北大学的任何特许使用费中抵扣。我们负责所有正在进行的申请、起诉和维护西北专利的费用，但我们也有权使用我们自己的专利顾问来控制这些活动。考虑到西北协议赋予我们的权利，我们必须在实现西北专利所涵盖的第一种产品的某些开发和管理里程碑之后，向西北公司支付总计530万美元的费用，并在任何这类产品商业化后，向西北航空公司、其附属公司或子许可方支付此类产品净销售的分级特许使用费，按低至中个位数的百分比计算，但须受标准削减和抵消的限制。我们的特许权使用费义务在产品副产品和逐国基础上继续，直到在该国家适用产品的许可专利的最后到期的有效权利到期之日和在该国家首次商业销售后的10年为止。如果Ovid转授西北专利权，它将有义务向西北大学支付我们所获得的分许可证收入的一个特定百分比，从高个位数到低到十几岁不等。

“西北协定”要求我们利用商业上合理的努力来开发和商业化至少一种被西北专利权所涵盖的产品。

除非提前终止，否则西北协定将继续有效，直到我们的付款义务到期为止。我们有权因任何原因在事先书面通知或因西北航空公司未治愈的重大违约而终止本协议。西北航空公司可能因我方未治愈的重大违约或破产而终止协议。

销售与营销

考虑到我们的发展阶段，我们还没有建立一个商业组织或分销能力，然而，在2019年11月，我们聘请了一名首席商业干事开始计划建立一个商业组织，如果我们关于Angelman综合征OV 101的关键数据是阳性的，该组织将得到实施。我们计划在美国和欧盟建立集中的能力，将我们的开发项目商业化，把重点放在脑内的孤儿疾病上。我们相信，针对我们所针对的适应症的病人群体和医学专家已经足够集中，以便我们能够有效地推广我们的产品，如果我们被批准用于商业销售的话，我们将有一个有针对性的销售团队。在我们资本效率可能较低的其他市场，我们可以有选择地与第三方进行战略合作，以最大限度地发挥我们候选药物的商业潜力。

制造与供应

我们目前没有制造设施，我们打算在可预见的将来使用我们的合作者和合同制造商。不过，我们的某些管理人员在制造业方面有丰富的经验，我们相信这些经验可提供竞争优势。

我们目前依赖Lundbeck为我们计划中的OV 101临床试验提供药物供应。根据Lundbeck协议，我们同意从Lundbeck购买，Lundbeck同意将他们现有OV 101大院的全部库存出售给我们。我们已经购买并进口了Lundbeck重新确认的部分库存，并期望通过完成计划中的安杰尔曼综合征和脆弱X综合征的第二阶段试验，这种供应将足以满足我们的需要。我们进一步预计Lundbeck的现有库存将足以满足我们的需求，通过完成我们在OV 101的所有计划临床试验，并有可能进入商业化，如果获得批准。在Lundbeck现有库存耗尽之后，我们可以从第三方购买OV 101大院，或者，如果双方同意，Lundbeck可以继续以完全负担的制造成本向我们供应该化合物。我们已与第三方合同开发和制造机构签订合同，为我们计划和正在进行的在ov 101进行的临床试验生产药物产品，并且我们期望与另一个第三方合作包装、标签和分发该药物。我们计划继续依赖Lundbeck和/或一家或多家替代合同制造商向我们提供商业数量的药物和药品供应，包括OV 101，如果批准的话。

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我们将继续依赖武田公司为我们计划中的OV 935临床试验提供药品供应，如果获得批准，我们将继续为OV 935的商业用途提供药物供应。我们将被要求与第三方开发和制造机构签订合同，为我们的商业用途生产药品，我们还希望聘请另一个第三方来包装、标签和销售该药物。

竞争

目前尚无治疗Angelman综合征或脆性X综合征的方法。然而，某些症状疗法，包括传统的抗惊厥药、镇静剂和抗焦虑药物，被用来减轻这些疾病的负担。我们相信SAGE治疗公司，Marinus制药公司。和Zynerba制药公司是我们在OV 101方面最直接的竞争对手。我们相信Zogenix公司、GW制药公司、Sage治疗公司、Marinus制药公司、Zynerba制药公司。和PTC治疗公司是我们在OV 935方面最直接的竞争对手。Biogen/Ionis、Roche、Agilix和Ultragenyx(与GeneTx合作)正在研究AS的遗传方法。

药物开发具有高度的竞争力，并受到迅速而重大的技术进步的影响。我们的竞争能力将在很大程度上取决于我们是否有能力完成必要的临床试验和监管审批过程，并有效地销售我们可能成功开发的任何药物。我们目前和潜在的竞争对手包括制药和生物技术公司、学术机构和政府机构。影响我们可能获得市场认可的任何药物候选人的商业成功的主要竞争因素包括药效、安全性和耐受性简介、投药方便程度、价格、覆盖面和报销。我们的许多现有或潜在竞争对手的财力、技术和人力资源大大超过我们，而且在发现和开发药物候选人以及在美国和外国获得这些药物候选人的监管批准方面的经验也大大丰富。

我们目前和潜在的未来竞争对手也有更多的经验，商业化的药物，已批准的营销。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。

因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得管理批准的治疗和在获得广泛的市场接受他们的药物。也有可能，开发治疗或更有效的治疗方法，我们的目标是一个竞争对手的疾病，可能会使我们目前或未来的药物候选人失去竞争力或过时，或减少对我们的药物候选人的需求，才能收回我们的发展和商业化的费用。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们目前和未来的药物候选人、新发现、产品开发技术和诀窍获得和保持专利保护，在不侵犯他人所有权的情况下运作，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，包括美国和外国专利和专利申请，以及与技术、发明和改进有关的专利申请，这些都对我们的业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商标、商业秘密、版权保护、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可机会来发展和维护我们的专利地位。例如，我们开发的与疾病相关的大脑孤儿障碍的相关生物途径的专有地图不适合专利保护，因此，我们依靠商业秘密来保护我们业务的这一方面。

虽然我们在现有的专利申请中寻求广泛的保护，但对产品或工艺的更改总是有可能为竞争对手提供足够的依据，以避免侵权要求。此外，专利申请所要求的范围可在专利发布前大幅缩小，法院可在签发专利后重新解释专利范围。此外，包括美国在内的许多法域允许第三方在行政诉讼中对已颁发的专利提出质疑，这可能导致专利债权的进一步缩小甚至取消。此外，我们亦不能保证我们的待决申请或日后的申请会批出任何专利，或任何可能发出的专利，都会充分保护我们的知识产权。

我们专门授权了从Lundbeck到OV 101的多态形式及其制备的一系列美国和国际专利，这些专利的有效期从2025年到2028年不等。此外，我们已从Lundbeck独家批准了一项针对OV 101制造工艺的待决申请，如果该申请获得颁发，将于2036年法定到期。我们还申请并拥有多个专利家族，针对的治疗方法和配方与OV 101。特别是，我们目前拥有专门用于治疗Angelman综合征和脆弱X综合征的美国专利，OV 101将于2035年到期，但不包括任何监管扩展。另外颁发的专利和待决的申请是针对治疗神经退行性疾病和发育障碍的方法。我们打算在许多国家和地区为这些发明寻求专利保护，其中包括欧洲、澳大利亚、加拿大、墨西哥、以色列、日本、中国和韩国。

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我们从武田获得了一系列美国和国际专利和应用程序，这些专利和申请都是针对OV 935物质组成的，这些专利和申请将于2032年到期，不包括任何监管扩展。

个人专利的期限不同，取决于专利申请的提交日期或专利的签发日期以及获得专利的国家的专利的法律期限。一般情况下，为在美国提出的申请颁发的实用专利，自非临时专利申请的最早生效之日起，任期为20年。此外，在某些情况下，可以延长专利期限，以收回美国专利和商标局(USPTO)的一部分专利，延迟颁发专利，以及由于FDA监管审查期而实际上丧失了部分专利期限。然而，就FDA的组成部分而言，修复期不能超过5年，包括修复期在内的总专利期限在FDA批准后不得超过14年。外国专利的期限因适用的当地法律的规定而异，但通常也是从最早的生效之日起20年。专利提供的实际保护可能因产品而异，因国家而异，可能取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、与监管有关的扩展的可得性、某一特定国家的法律补救办法的可用性以及专利的有效性和可执行性。

此外，我们依靠商业秘密和技术诀窍以及持续不断的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，在一定程度上使用与我们的雇员和顾问以及任何潜在的商业伙伴和合作者的保密协议，以及与我们的雇员签订的发明转让协议。我们也已经或打算与我们选定的顾问和任何潜在的商业伙伴执行保密协议或发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，并在发明转让协议的情况下，授予我们通过与第三方关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。如果我们的商业伙伴、合作者、雇员和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，可能会就相关的或由此产生的技术和发明的权利产生争议。

我们的商业成功也在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。任何第三方专利的颁发是否会要求我们改变我们的发展或商业战略，或者我们的药物或工艺，获得许可证或停止某些活动，这是不确定的。我们违反任何许可协议或未能获得我们开发或商业化未来药物所需的所有权许可，都可能对我们产生不利影响。由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月或甚至更长时间，而且由于科学或专利文献中的发现的公布往往落后于实际发现，我们无法确定待决专利申请所涵盖的发明的优先权。此外，我们可能必须参与干涉，推导，复试，批准后审查，党派间审查，或由第三方提出或由USPTO宣布的反对程序。

政府管制

FDA和州、地方和其他国家的类似监管机构对参与药物临床开发、生产、销售和分销的公司，如我们正在开发的药品，提出了大量而繁琐的要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体规定，除其他外，我们的药品候选人的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、事后监测和报告、抽样和进出口。

美国政府条例

在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药物进行监管。获得法规批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准有待批准的新药物申请(NDA)、撤销批准、实施临床搁置、发出警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、扣押或民事或刑事处罚。

FDA要求的药品在美国上市前所需的过程通常包括以下几个方面：

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临床前研究

临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出与一项或多项拟议临床试验有关的关切或问题，并将临床试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格调查人员的监督下，向人类病人提供调查新药的管理，其中包括要求所有研究病人在参加任何临床试验时都必须以书面形式提供知情同意。临床试验是根据协议进行的，除其他外，详细说明了试验的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的任何协议修正案。此外，参加临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始之前审查和批准任何临床试验的计划。关于某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其www.clinicaltrials.gov网站上公开传播。

人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段的每一项临床试验都不可能在任何规定的时间内成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

市场认可

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息，作为国家药品监督管理局的一部分，作为国家药品监督管理局的一部分提交给FDA，要求批准为一种或多种适应症销售该产品。在大多数情况下，提交NDA需要支付大量的申请使用费。根据目前正在生效的“处方药使用者费用法”(PDUFA)，FDA的目标是从“提交”标准NDA之日起10个月内对一个新的分子实体进行审查并对其采取行动。这种审查通常需要12个月，从NDA提交给FDA的日期起，因为FDA大约有两个月的时间来做出“备案”决定。

此外，根据经修订和重新授权的2003年“儿科研究公平法”或PREA，NDA的某些NDAs或补充剂必须包含足够的数据，以评估药物在所有相关儿童亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每一儿童亚群体进行剂量和管理。FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解战略(REMS)，以确保该药物的益处大于其风险。REMS计划可包括药物指南、医生沟通计划、评估计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登记或其他风险最小化工具。林业发展局在提交后的头60天内对所有NDAs进行初步审查，然后才接受提交，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA对NDA进行审查，以确定该药物是否安全有效，以及生产、加工、包装或持有该药物的设施是否符合旨在确保该产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可以将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是一个由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验场所，以确保符合GCP要求。

在评估了国家药品监督管理局和所有相关信息，包括咨询委员会的建议(如果有的话)，以及关于生产设施和临床试验场所的检查报告之后，FDA可以发出批准函，或者在某些情况下发出完整的回复信。一封完整的回复信通常包含一份必须满足的具体条件的陈述，以便获得NDA的最终批准，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会发出一封批准信。批准函授权商业销售该药物，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准某一产品，它也可能限制该产品使用的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施，要求在批准后进行研究，包括第四阶段临床试验，以便在批准后进一步评估一种药物的安全性，要求在商业化后对该产品进行测试和监测，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这些都可能对该产品的潜在市场和利润产生重大影响。FDA可能会根据营销后研究或监督计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，某些类型的被批准产品的变更，如添加新的适应症，制造的变化，和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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孤儿药物法

根据1983年的“孤儿药物法”，食品和药物管理局可将一种旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病通常影响美国不到20万人，或在美国超过20万人，而且没有合理的预期，即在美国研制和提供一种治疗这种疾病或状况的药物的费用将从在美国销售这种药物的销售中收回。在提交NDA之前，必须要求指定孤儿药物。在FDA授予孤儿药物的称号后，FDA会公开披露保证人的姓名、药物或生物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定并没有缩短监管审查或批准过程的时间，但确实提供了某些优势，如免除PDUFA费用、加强与FDA工作人员的接触以及可能免除儿科研究要求等。

如果被指定为孤儿药物的产品随后获得FDA对其指定的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完全的NDA，在七年内以同样的指示销售同一药物或生物，除非在有限的情况下，例如表明其临床优于具有孤儿药物排他性的产品。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物或生物，或同一药物或不同疾病或条件下的生物。孤儿药品指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和申请用户费用的免除。被指定为孤儿的药品，经批准使用比其被指定为孤儿的指征范围更广的，不得获得孤儿药品专卖权。此外，如果美国食品和药物管理局后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法确保足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需要，则可能丧失在美国的独家销售权。

快速道指定

美国食品和药物管理局被要求促进开发和加速审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物产品，这些产品没有有效的治疗方法，而且有可能解决这种疾病的医疗需求未得到满足的问题。在快车道计划下，新药候选人的发起人可以要求FDA指定某一特定指示的产品为与产品候选人的Ind同时或之后的快车道产品。FDA必须在收到保荐人的请求后60天内确定该产品的候选产品是否符合快速通道指定条件。

除了其他好处，如能够与FDA进行更频繁的互动，该机构可能会在申请完成之前启动对快车道产品NDA部分的审查。如果申请人提供并由FDA批准提交剩余信息的时间表，并且申请人支付适用的用户费用，则可使用此滚动评审。然而，FDA的PDUFA审查期的快车道申请并不开始直到NDAA的最后一部分提交。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么快速通道的指定可能会被FDA撤销。

核准后要求

根据食品和药品管理局批准生产或分发的药物须受林业发展局的普遍和持续的监管，其中除其他外，包括与保存记录、定期报告、产品取样和分销、广告和宣传以及报告与该产品有关的不良经验有关的要求。经批准后，对批准的产品的大多数更改，如添加新的指示或其他标签声明，将受到美国食品和药物管理局的审查和批准。此外，对任何销售产品和制造这类产品的机构，每年都有持续的用户费用要求，并对临床数据的补充申请收取新的申请费。

美国食品和药物管理局(FDA)可能会规定一些批准后的要求，作为批准NDA的一个条件。例如，FDA可能需要在上市后进行测试，包括第四阶段的临床试验和监测，以进一步评估和监测该产品商业化后的安全性和有效性。

此外，制药商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向FDA和州机构登记其机构，并定期接受FDA和这些州机构的检查，以确保符合cGMP要求。对生产过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp要求的行为，并将报告和文件要求强加给保荐人和任何第三方制造商，由保荐人决定使用。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守管理要求，可能导致强制性修订核准的标签，以增加新的安全信息；

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评估新的安全风险的市场后研究或临床试验；或在REMS项目下实施分配或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管制投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能用于经批准的适应症，并按照经批准的标签的规定进行推广。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，而发现不适当地推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。

覆盖范围和补偿

如果获得批准，我们的药品候选人的销售将在一定程度上取决于这类产品将在多大程度上被第三方支付者所覆盖，如政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗机构。这些第三方支付者越来越多地限制医疗产品和服务的覆盖范围或减少报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施控制成本的计划，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。第三方支付者决定他们将支付哪种疗法，并确定报销水平。第三方支付者在制定自己的医疗保险和报销政策时，往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。然而，对于我们开发的任何药物候选人的覆盖范围和报销金额的决定，将在付费的基础上作出。每个付款人决定是否提供治疗的保险，它将支付给制造商的治疗金额，以及它的配方的哪一层将被放置。受款人的药物清单上的位置，或处方，通常决定了病人为了获得治疗所需的共同支付，并能对病人和医生采用这种疗法产生强烈的影响。采取价格控制和控制成本的措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。减少对药物候选人的第三方报销，或由第三方付款人决定不包括我们的药物候选人，一旦获得批准，可能会减少医生对我们候选药物的使用，并对我们的销售产生重大的不利影响。, 经营结果和财务状况。

其他保健法

由于我们目前和未来与医疗专业人员、首席调查人员、顾问、客户和第三方付费人员达成的协议，我们还将受到联邦政府、各州和外国政府的医疗监管和强制执行，其中包括我们的临床研究、拟议的销售、营销和教育项目。如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事、刑事和行政处罚。

除其他外，美国可能影响我们运作能力的法律包括：1996年的“联邦健康保险可携性和问责制法”，即经“经济和临床健康保健健康信息技术法”修订的“卫生信息技术促进经济和临床健康法”，该法规范某些电子保健交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和安全；在某些情况下，有关健康信息的隐私和安全的某些州法律，其中有些法律比HIPAA更为严格，其中许多法律与其他法律有很大不同，可能没有同样的效果，从而使遵守工作复杂化；“联邦反Kickback法”，其中除其他外，禁止个人或实体故意故意直接或间接地索取、接受、提供或支付报酬，以换取或诱使个人转介或购买、订购或推荐在联邦医疗保健方案(如医疗保险和医疗补助方案)下可能支付的任何商品或服务；联邦虚假索赔法，除其他外，禁止个人或实体在知情情况下提出或导致提交医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人提出的虚假或欺诈性要求；禁止实施欺骗任何医疗福利计划或就医疗事项作出虚假陈述的联邦刑法；“医生支付阳光法”要求药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商每年向美国卫生和公共服务部报告与支付和其他价值转移给医生(定义为医生、牙医、视光师、足科医生和脊医)和教学医院有关的信息。, 医生及其直系亲属拥有的所有权和投资权益。

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此外，许多州也有类似的法律和法规，例如反回扣和虚假索赔法，这些法律的范围可能更广，而且可以适用于不论出资人，以及医疗补助和其他州计划偿还的项目和服务。此外，如果我们的产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

医疗改革

目前和未来关于进一步改革医疗保健或降低医疗费用的立法建议可能会导致我们产品的报销减少。付款人和供应商正在采取的控制成本措施以及今后实施的任何医疗改革举措的效果，都可能大大减少我们产品销售的收入。

例如，“病人保护和平价医疗法案”经“保健和教育和解法”、“平价医疗法案”(PPACA)修订后，大大改变了政府和私营保险公司的医疗融资和提供服务，并对制药业产生了重大影响。除其他外，PPACA对任何生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的实体规定了年度、非扣减费用，修订了计算制造商对州和联邦政府在“医疗补助药品退税计划”下覆盖的门诊药品的退款的方法，增加了大多数制造商在“医疗补助药品退税计划”下所欠的最低医疗补助回扣，将“医疗补助药品退税计划”扩大到使用在医疗补助管理下的组织中注册的个人处方，为增加联邦政府相对有效性研究的方案提供奖励，并为后续--生物产品--创造了一个合法的框架。自该法案颁布以来，该法案的某些方面一直受到司法和国会的挑战。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟执行“PPACA”的某些条款，或以其他方式规避“PPACA”规定的一些医疗保险要求。同时，国会审议了将废除或废除并取代全部或部分“PPACA”的立法。虽然国会尚未通过全面废除立法，但已签署了几项法案，影响到根据“PPACA”执行某些税收的规定。2017年的减税和就业法案包括一项废除自2019年1月1日起生效的条款。, PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的以纳税为基础的分担责任支付，通常被称为“个人授权”。此外，自2020年1月1日起，将永久取消2020年联邦支出计划，对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案，或BBA，除其他外，修正了从2019年1月1日起生效的PPACA，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈”)的覆盖面差距。此外，2018年12月14日，德克萨斯州地区法院的一名法官裁定，PPACA完全违反宪法，因为“个人授权”已被国会作为税法的一部分废除。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权不符合宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“PPACA”的其余条款是否也无效。国会可以考虑通过更多的立法来废除或废除PPACA，并取代PPACA的其他内容。因此，PPACA对我们业务的全面影响仍然不清楚。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，当时的奥巴马总统签署了2011年“预算控制法”，除其他外，该法案设立了减少赤字联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。从2013年到2021年，联合特别委员会没有实现至少1.2万亿美元的赤字削减目标，这引发了该立法对几个政府项目的自动削减。这包括在2013年4月生效的每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险费用减少2%，由于随后的立法修正案，包括“联邦医疗保险法”，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。此外，2013年1月，当时的奥巴马总统签署了2012年“美国纳税人救济法”，该法案除其他外，减少了对几个提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。此外，政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。例如，国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府的药品项目报销方法。此外，特朗普政府2021年财政年度的预算提案包括1，350亿美元的补贴，以支持旨在降低药品价格、增加竞争、降低患者自掏腰包药品成本的立法提案，以及增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药物的机会。

我们预计，今后将采取更多的联邦和州以及外国的医疗改革措施，其中任何一项措施都可能导致对我们产品的需求减少或增加定价压力。

员工

截至2019年12月31日，我们有59名全职员工，其中36人主要从事研发活动，14人拥有博士或博士学位。

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设施

我们租给我们的主要行政办公室，位于1460百老汇，纽约，每月一次。我们认为，我们的设施足以满足我们目前的需要。

公司和其他信息

我们于2014年4月在特拉华州成立。我们的主要执行办公室位于1460百老汇，套房15044，纽约，纽约10036和我们的电话号码是(646-661-7661)。我们的公司网址是www.ovidrx.com。本年报不包括在本年报内或可透过本年报查阅的资料，而将本年报的网址纳入本年报内，只属不活动的文字参考资料。

我们以电子方式向证券交易委员会或证券交易委员会提交我们关于表10-K的年度报告、关于表10-Q的年度报告、关于表格8-K的当前报告，以及根据“交易法”第13(A)或15(D)条提交或提交的报告的修正案。我们在我们的网站www.ovidrx.com的“投资者”下免费提供这些报告的副本，尽快在合理可行的情况下，向美国证交会提交或提供这些报告。

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第1A项.危险因素

对我们的证券的投资涉及高度的风险。在决定投资我们的普通股之前，你应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本年度报告中其他表格10-K中出现的其他信息，包括我们未经审计的浓缩财务报表和相关附注。以下任何一种风险的发生都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景产生重大不利影响，或使我们的实际结果与我们在本报告中所作的前瞻性陈述以及我们不时作出的报告中所载的结果大相径庭。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。我们不能向你保证，下面讨论的任何事件都不会发生。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

自成立以来，我们遭受了巨大的运营亏损，预计在可预见的未来，我们将继续遭受巨大的运营亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

自2014年4月成立以来，我们遭受了重大的经营损失。截至2019年12月31日，我们的净亏损为6050万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.132亿美元。在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。自成立以来，我们一直致力于我们的药物候选人的研究和临床前和临床的发展，以及雇用雇员和建设我们的基础设施。如果有的话，可能要过几年，我们才会有一种商品化的药物。我们所遭受的净损失可能在每个季度和一年之间都有很大的波动。我们预计，如果我们：

此外，由于与药物产品和发展有关的众多风险和不确定因素，我们无法准确预测增加费用的时间或数额，也无法准确预测何时或是否能够实现盈利。如果我们决定或被美国食品和药物管理局(“FDA”)或欧洲药品管理局(“EMA”)等其他监管机构要求，除目前预期的研究或试验外，或者在开发或完成任何计划的或未来的临床前研究或临床试验时，我们的开支可能会增加，盈利能力可能会进一步推迟。即使我们完成了上述的开发和监管过程，我们预计将承担与启动和商业化我们目前和未来的候选药物相关的大量费用。

即使我们确实有盈利能力，我们也可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

我们从来没有从毒品销售中获得任何收入。我们的经营历史可能使我们难以评估迄今业务的成功和评估我们未来的生存能力。

自2014年4月成立以来，我们的业务消耗了大量现金，主要原因是我们公司的组织和人员配置、业务规划、筹集资金、收购资产以及开展OV 101和OV 935的开发。我们还没有证明我们有能力获得市场许可，制造商业规模的药物，或者进行成功商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有更多的开发药物候选人的经验，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像它们那样准确。

我们能否从药品销售中获得收入并实现盈利，取决于我们是否有能力单独或与任何目前或未来的合作伙伴一起，成功地完成我们目前和未来药物候选人的开发，并获得使其商业化所需的监管批准。我们预计未来几年药品销售不会带来收入。

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如果有几年的话。我们从药品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们或任何目前或未来的合作者在以下方面取得的成功：

我们预计，由于各种因素的影响，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度、季度和年复一年地波动，其中许多因素是我们无法控制的。我们最终需要从一家以研发为重点的公司转变为一家能够从事商业活动的公司。我们可能会遇到意外的开支、困难、复杂和延误，在这种过渡中可能不会成功。

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我们将需要额外的资本来为我们的业务提供资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，如果有的话。如果必要时得不到这一必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的某些药物开发努力或其他行动。

自成立以来，我们的业务消耗了大量的现金。我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的和计划中的活动，特别是当我们继续开发和商业化我们的药物候选人，以及相关的费用，购买或许可任何额外的药物候选人，我们可能追求。如果FDA或其他监管机构要求我们进行临床和其他研究，除了我们目前预期的研究之外，我们的开支可能会增加到超出预期的水平。此外，如果我们获得了我们的药品候选人的营销批准，我们预计将招致大量的生产，营销，销售和分销方面的开支。此外，我们预计会招致额外的成本，作为一个上市公司的运作。

截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资为7，670万美元.我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们目前的运营计划提供至少12个月的资金，从提交这份10-K表格的年度报告开始。

我们将需要更多的资金，以继续我们的临床前和临床活动，以获得监管批准和商业化，我们目前或未来的药物候选人。任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们开发和商业化我们目前和未来药物候选人的能力产生不利影响。

如果我们不以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能无法继续进行发展和商业化努力，这将损害我们的业务、经营成果和前景。

通过发行股票或债务证券筹集额外资本或获取或发放资产许可证，可能会对股东造成稀释，而通过贷款和许可证安排筹集资金可能会限制我们的业务，或要求我们放弃所有权。

在我们能够从药品销售中获得大量收入之前，如果有的话，我们期望通过股权和债务融资、战略联盟以及与任何合作有关的许可证和发展协议来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们发行额外股权证券的范围内，我们的股东可能会经历大量稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对你作为股东的权利产生不利影响的优惠。此外，我们还可以发行股票或债务证券，作为获得额外化合物的权利的考虑。例如，在我们与武田的安排中，当达到某一发展里程碑时，我们将有义务在某些情况下向武田增发相当于我们未偿股本8%的证券，以稀释我们的股东。此外，如果我们选择向武田发行普通股以支付剩余的潜在全球商业和监管里程碑付款，可能会发生进一步稀释，这些付款总计约为3 500万美元。

如果有的话，债务和股权融资可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如赎回我们的股份、进行投资、发行更多的股本、增加债务、进行资本支出、宣布股息或限制我们获得、出售或许可知识产权的能力，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他业务限制。如果我们通过未来的合作、战略联盟或第三方许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目或药物候选人的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可。

如果我们不能在需要时筹集更多的资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或今后的商业化努力，或授予开发和销售我们本来会自行开发和推销的药物候选人的权利。

我们可能需要支付与我们从隆德贝克的OV 101和来自武田的OV 935的许可证有关的大量款项。

我们根据2015年3月与H.Lundbeck A/S(“Lundbeck”)签订的许可证协议(“Lundbeck协议”)获得了OV 101的权利，该协议于2019年5月10日修订。根据经修正的“伦德贝克协定”，我们必须承担重大义务，包括在达到规定的里程碑和药品销售的特许权使用费后支付的义务，以及其他物质义务。我们有义务支付Lundbeck里程碑付款，在实现某些发展、监管和销售里程碑事件后，支付总额高达1.89亿美元。此外，我们有义务支付伦德贝克级版税的基础上，销售净额的OV 101。如果根据伦德贝克协定的规定这些付款到期，我们可能没有足够的资金来履行我们的义务，我们的发展努力可能受到损害。

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我们还根据2017年1月与武田公司(“武田合作公司”)签订的许可和合作协议，获得了OV 935的权利。根据武田合作，我们有义务支付武田未来付款，一旦实现指定的里程碑。在第一阶段的第三阶段试验中，我们和武田根据武田合作计划重点关注的第一阶段试验中，我们有义务向武田发行我们的普通股的未登记股份数量，其数量相当于(I)发行日期我们未发行股本的8%，或(Ii)5000万美元除以适用的股价，除非发生某些事件。其余潜在的全球商业和监管里程碑付款相当于约3 500万美元，可在我们当选时以现金或未登记的普通股支付，除非发生某些事件，武田可要求我们以现金支付这种付款。如果以我们普通股的股份结算付款会导致武田拥有超过19.99%的未偿还股本或发生其他事件，这种付款必须以现金支付。如果这些付款根据武田合作的条款到期，而我们只能支付或选择支付这些现金，我们可能没有足够的资金来履行我们的义务，我们的发展努力可能会受到损害。

2017年“减税和就业法”(“税法”)以及今后可能对税法或条例作出的修改可能会对我们的商业和财务状况产生不利影响。

2017年12月22日，特朗普总统签署了税法，该法案对经修订的1986年“国内收入法”(“税法”)进行了重大修订。美国国内税务局和其他税务机关对税法的未来指导可能会影响到我们，而且税法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。公司税率的变化，与我们的美国业务相关的递延净资产的实现，外国收益的征税，费用的可扣减，以及根据税法或未来税收改革立法将孤儿药物抵免从临床成本的50%降至25%，可能会对我们的递延税收资产的价值产生重大影响，在当前或未来的应税年份可能导致重大一次性费用，并可能增加我们未来的美国税收支出。上述项目，以及未来税法的任何其他变化，都可能对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。此外，目前还不清楚各州是否和在多大程度上将遵守“税法”或任何新颁布的联邦税收立法。

我们使用我们的净营运亏损(“NOL”)结转和某些其他税收属性来抵消未来的应税收入的能力可能受到限制。

自成立以来，我们遭受了巨大的损失，预计在不久的将来也不会盈利。在我们继续产生应纳税损失的范围内，未使用的损失将结转，以抵消未来的应纳税收入(如果有的话)。

根据“守则”第382条和第383条以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变动”，这通常被定义为在三年期间股权所有权的变化超过50%，公司利用其变化前NOL结转和其他变化前税收属性(例如研究税抵免)来抵消其变更后所得税或税金的能力可能是有限的。我们可能在过去经历过所有权的变化，也可能由于我们的股票所有权的改变而在未来经历所有权的变化(其中一些变化是我们无法控制的)。因此，如果我们获得了净应税收入，我们使用我们的变化前的NOL来抵消这种应税收入的能力将受到限制。国家税法的类似规定也可以适用于限制我国积累的国家税收属性的使用。此外，“税法”将NOL的使用限制在2018年或2018年以后产生的NOL的应纳税收入的80%以内。此外，2018年和今后几年发生的任何联邦NOL可能会无限期地结转，但NOL的背带已经被消除。在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加所欠的州税。因此，即使我们取得盈利能力，我们也可能无法利用北环线结转业务的重要部分和某些其他税收属性，这可能会对我们的现金流和运营结果产生重大不利影响。

与药物候选人的发展及商业化有关的风险

我们未来的成功取决于我们目前和未来药物候选人的成功临床开发、监管批准和商业化。如果我们不能取得所需的规管批准，我们便不能将我们的药物候选人商业化，而我们创造收入的能力亦会受到不利的影响。

我们没有得到监管部门批准的任何药物。我们的业务取决于我们能否成功地完成临床前和临床的开发，获得监管机构的批准，如果获得批准，将我们目前和未来的候选药物及时商业化。与我们目前和未来药物候选人的开发和商业化有关的活动受到美国FDA和其他监管机构以及美国以外类似的监管机构的全面监管。如果不能在美国或其他司法管辖区获得监管批准，我们将无法将目前和未来的候选药物商业化和营销。

即使我们获得FDA和类似的外国监管机构对我们目前和未来药物候选人的批准，任何批准都可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、预防措施或违禁品有关的重大限制，或者可能受到繁琐的批准后研究或风险管理要求的限制。如果我们是

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如果不能获得监管机构的批准，或者任何批准都有很大的局限性，我们可能无法获得足够的资金或足够的收入来继续发展该药物候选人或我们今后可能获得的任何其他药物候选人-许可、开发或收购。

此外，即使我们目前和未来的候选药物获得监管批准，我们仍需要发展一个商业组织，建立一个商业上可行的定价结构，并获得第三方和政府支付方的批准，以获得足够的补偿。如果我们不能成功地将我们目前和未来的候选药物商业化，我们可能无法创造足够的收入来继续我们的业务。

由于临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果，我们的候选药物在计划的或未来的临床研究或临床试验中可能没有良好的结果，或者可能得不到监管机构的批准。

临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保随后的临床试验将产生类似的结果，或以其他方式提供足够的数据来证明候选药物的有效性和安全性。通常，在早期临床试验中显示出有希望的结果的药物候选人随后在以后的临床试验中遭受重大挫折。例如，我们的Starts试验是评价OV 101对Angelman综合征患者疗效的第一次临床试验，而OV 101在治疗脆性X综合征的临床试验中还没有得到评估。我们可能无法在任何未来的试验，包括任何未来的临床试验OV 101治疗安吉尔曼综合征的有效性。同样，我们在OV 935中进行的第1b/2a期成人研究显示了减少癫痫发作频率的探索性信号，但我们可能无法在今后对DIE患者的试验中或在Draview综合征、Lennox-Gastaut综合征、CDKL 5缺乏症或重复15q(“Dup15q”)综合征的相关指征中显示出有效性，而且FDA尚未就OV 935在上述任何一种适应症中的安全性和有效性作出任何确定。OV 101和OV 935在动物模型上的临床前研究结果和OV 101在Angelman综合征患者中的临床试验结果以及OV 101在原发性失眠症患者中的临床试验结果可能不能预测这些化合物在晚期临床试验中的作用。我们针对异步外GABA的方法_AOV 101的受体和OV 935的胆固醇24-羟化酶(CH24H)都是新的和未被证实的，因此，开发OV 101和OV 935所需的成本和时间是很难预测的，我们的努力可能不会成功。如果我们在临床试验中没有观察到我们的候选药物的良好结果，我们可能决定推迟或放弃该药物候选药物的临床开发。任何这样的延误或放弃都会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

从我们的临床试验中，我们不时宣布或公布的临时最高层和初步结果可能会随着更多病人数据的提供而改变，并接受审计和核实程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们不时地公布或报告我们临床试验的初步或中期数据，例如我们在2019年9月从Endymion开放标签扩展试验中宣布的初步数据，其中涉及参加延长试验的前6名患者的数据，这些数据在治疗期间显示出了有希望的疗效迹象。我们和我们的合作伙伴的临床试验的初步或中期数据可能并不能表明试验的最终结果，而且随着病人登记的继续和/或更多的病人数据的提供，一个或多个临床结果可能发生重大变化的风险。初步或上线的结果也仍然受审计和核实程序的制约，这些程序可能导致最终数据与我们先前公布或报告的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应仔细和谨慎地审议初步或中期数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

与许可或获取药物候选人相关的风险可能导致我们的候选药物的临床前和临床开发出现重大延误。

在2015年3月之前，我们没有参与或控制OV 101的临床前和临床研究与开发。我们依靠Lundbeck或其先前的许可人按照适用的议定书、法律、规章和科学标准进行这种研究和开发，准确地报告了在我们获得OV 101之前进行的所有临床试验的结果，并正确地收集和解释了这些试验的数据。如果在我们收购OV 101之前的研究和开发过程或开发方案的结果证明是不可靠的，这可能导致开发OV 101的成本增加和延迟，这可能会对该药物候选人今后的任何收入产生不利影响。

同样，我们在2017年1月从武田获得了OV 935的版权。由于我们在2017年1月之前没有参与OV 935的开发，我们可能在从武田及其附属公司向我们过渡某些发展活动时遇到困难，这可能导致临床试验的延误，以及我们的发展努力中的问题，特别是如果我们不能及时从武田及其附属公司获得所有必要的产品、信息、报告和数据。如果其中任何一种药物尚未发生，预计开发时间和成本可能会增加，这可能会对该药物候选人今后的任何收入产生不利影响。

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随着我们继续建设我们的管道，我们也可能在未来为临床前或临床开发获得或许可更多的药物候选人。与获取或许可目前或未来的药物候选人相关的风险可能导致我们临床前研究和临床试验的开始或完成延迟，我们从我们的药物候选人中产生收入的能力可能会被推迟。

我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全和有效，使适用的管理当局满意。

在为销售我们的候选药物获得监管部门的市场许可之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选药物的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，耗费时间，结果不确定.我们不能保证任何临床试验都会按计划进行或如期完成。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床发展的事件包括：

此外，我们所针对的某些疾病的临床终点，如Angelman综合征和脆性X综合征，尚未建立，因此，我们可能需要制定新的模式或修改现有的终点来衡量疗效，这可能会增加我们开始或完成临床试验所需的时间。此外，我们认为，由于目前缺乏治疗这些疾病的药物，这一领域的调查人员可能缺乏在这一领域进行试验的经验，这可能会增加培训调查人员和开放临床场所的时间和费用。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都会给我们带来额外的成本，或削弱我们从未来药品销售、监管和商业化里程碑中获得收入的能力。此外，如果我们对我们的候选药物进行制造或制剂上的更改，我们可能需要进行额外的测试，以使我们的改良药物候选品与早期版本相衔接。临床试验的延误也可以缩短任何时间，在此期间，如果我们批准了我们的候选药物，我们可能拥有将候选药物商业化的专属权利，或者允许我们的竞争对手在我们之前将可比药品推向市场，这可能会损害我们成功地将我们的药物候选人商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或与我们的候选药物有关的安全问题或严重不良事件，我们可以：

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我们的药物开发成本也将增加，如果我们遇到测试或获得市场批准的延误。我们不知道我们的临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或者是否需要如期完成。

此外，我们、FDA或机构审查委员会(“IRB”)可能在任何时候暂停我们的临床试验，如果我们或我们的合作者似乎没有按照监管要求进行试验，包括FDA目前的良好临床实践(GCP)条例，即我们正在使参与者面临不可接受的健康风险，或者如果FDA发现我们的研究新药(“IND”)申请或这些试验的进行中存在缺陷。因此，我们无法确切地预测未来临床试验的开始和完成时间表。如果我们在临床试验的开始或完成方面遇到延误，或者如果我们在完成之前终止临床试验，我们的药物候选人的商业前景可能会受到不利影响，我们从我们的药物候选人中产生收入的能力可能会被推迟。

安杰尔曼综合征没有经过FDA批准的治疗方法，而且获得批准的临床终点也没有明确的定义.

我们打算寻找一个广泛的指征，OV 101治疗安杰尔曼综合征。然而，安杰尔曼综合征的特点是发育迟缓、智力残疾、严重的语言障碍、运动和平衡问题、癫痫发作、睡眠障碍和焦虑等。为了从FDA获得治疗Angelman综合征的广泛指征，我们可能需要证明对Angelman综合征的几个主要症状的有效性。如果我们不这样做，我们的临床发展可能会延迟和/或我们的标签可能是有限的。根据FDA的反馈，我们开发了可接受的端点，并在开始第三阶段海王星试验之前获得了FDA的同意。对于欧洲，我们将获得欧洲药品管理局(EMA)的建议，如果我们不能与EMA就如何进行第三阶段安杰尔曼试验达成协议，我们在欧洲的临床开发计划将被推迟。

我们可能需要开发一种新的液体儿科配方的OV 101最初用于幼儿，并最终用于婴儿和幼儿，我们可能无法成功地开发出一个合适的配方。

我们现有的OV 101配方是口服胶囊。我们最近开发了低强度胶囊，可以打开并撒在苹果酱或类似的半固态食品上。然而，我们可能需要开发OV 101口服液制剂，用于非常年轻的儿童患者。虽然我们已经开始开发这种制剂，但我们不知道我们的努力是否会成功，或者FDA是否会同意新的配方与我们目前的配方相当。我们可能会遇到制造问题，可能会影响溶解度或稳定性，或者我们可能会发现，新的配方是不那么有效的口服胶囊。此外，我们将需要进行过渡性研究，以证明新的制剂相当于我们的口服胶囊，这可能导致开发的延误和额外的费用。

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我们可能无法获得或保持我们的药物候选人的孤儿药物指定或排他性，这可能限制我们的药物候选人的潜在利润。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可以将针对相对较少的病人群体的药物指定为孤儿药物。根据1983年的“孤儿药物法”，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以指定一种药物为孤儿药物，一般定义为美国病人人数不足20万人。一般而言，如果被指定为孤儿药物的药物随后因其获得指定的指示而获得第一次营销批准，则该药物有权享受一段营销专卖期，这一时期禁止适用的管理当局批准同一药物的另一项营销申请，除非在有限的情况下，在专用期内对同一指示进行相同的说明。就小分子药物而言，FDA将“同一种药物”定义为一种含有相同活性成分的药物，其用途与所涉药物相同。被指定为孤儿的药品，经批准使用比其被指定为孤儿的指征范围更广的，不得获得孤儿药品专卖权。

对于OV 101，FDA分别于2016年9月和2017年10月批准了OV 101用于治疗Angelman综合征和治疗脆性X综合征的孤儿药物。EMA于2019年6月授予OV 101孤儿称号，用于治疗Angelman综合征。FDA于2017年12月批准OV 935孤儿药物用于治疗Draview综合征和Lennox-Gastaut综合征。我们打算在更多的适应症中为OV 101以及OV 935和未来可能的其他候选药物寻求孤儿药物的指定。获得孤儿药物的指定对我们的商业战略是重要的；然而，获得孤儿药物的指定可能是困难的，而且我们可能无法成功地做到这一点。即使获得候选药品的孤儿药品称号，也不一定能获得孤儿的排他性，也不能有效地保护药品在同一条件下不受不同药物竞争的影响，而在同一条件下才能获得批准。此外，在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对病人的护理作出了重大贡献，FDA随后可以批准同一种药物的另一种申请，以获得同样的指示。如果食品和药物管理局后来确定指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药品以满足罕见疾病或疾病患者的需要，美国的孤儿药品独家销售权也可能丧失。未能为我们可能开发的任何药物候选人获得孤儿药物指定，无法在适用期间维持该指定, 或者，由于无法获得或保持孤儿药物的排他性，我们无法充分销售适用的候选药物，以平衡开发该药品所需的费用，这将对我们的经营结果和财务状况产生不利影响。

我们已经收到用于治疗Angelman综合征和脆性X综合征的OV 101快速通道指定，但这种指定可能实际上不会导致更快的发展或监管审查或批准过程。

FDA分别于2017年12月和2018年3月批准OV 101快速道指定用于治疗Angelman综合征和脆性X综合征。如果一种药物被用于治疗严重的疾病，而非临床或临床数据显示有可能解决这种疾病的医疗需求未得到满足的问题，担保人可以申请FDA快速通道认证。尽管我们收到了OV 101的快车道指定，但这种快车道的指定并不能保证我们将获得营销批准，或者在任何特定的时间框架内批准这些快车道指定的指标。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的发展或监管审查或批准过程。此外，FDA可能会撤销快速通道指定，如果它认为指定不再支持从我们的临床发展计划的数据。单凭快车道指定并不能保证FDA优先审查程序的资格。

如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的药物候选人，我们扩大业务和实现我们的战略目标的能力就会受到损害。

我们战略的一个关键因素是开发一组药物候选药物，并可能将其商业化，以治疗罕见的神经疾病。我们打算通过授权和与领先的生物制药公司或学术机构为新药候选人进行合作来做到这一点。确定新的药物候选人需要大量的技术、财政和人力资源，无论是否最终确定了任何药物候选人。我们的商业发展方法，包括我们努力绘制与脑孤儿疾病相关的生物途径，以及我们与制药业之间的关系，可能不会为临床开发带来可行的药物候选。即使我们确定了最初表明承诺的候选药物，我们也可能无法获得许可证或获得这些资产，也可能由于许多原因而未能成功开发和商业化这些候选药物，包括以下原因：

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我们的财政和管理资源有限，因此，我们可能放弃或推迟与其他药物候选人或其他后来证明具有更大市场潜力的迹象寻求机会。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。如果我们不准确地评估某一特定药物候选人的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，放弃该药物候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对该药物候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。

如果我们无法确定和开发更多的候选药物，或无法做到这一点，我们的关键增长战略和业务将受到损害。

我们在很大程度上依赖与武田公司的关系来开发和商业化OV 935。我们与武田关系的任何中断都可能导致OV 935的开发延迟或终止，这将极大地损害我们的业务。

根据武田合作协议，我们正在与武田共同开发OV 935，该合作还授予我们OV 935的知识产权。OV 935的开发和商业化在很大程度上取决于我们与武田的关系，包括武田将IND提交给FDA。如果武田的合作因任何原因被终止，或者我们失去了OV 935的知识产权，我们的业务就会受到不利的影响。武田合作规定了美国的权利和义务，包括但不限于排他性、领土权利、发展、商业化、资金、支付、勤勉、分包许可、保险和知识产权保护。经过一段时间的谈判，双方有权在接到对方6至12个月的通知后，为方便而终止许可证，这将使我们无法共同开发和销售OV 935。此外，如果我们违反了任何实质性义务，或者以未经授权的方式使用授权给我们的知识产权，我们可能需要向武田支付损害赔偿，武田可能有权终止许可。武田还可能违反协议规定的义务，也可能没有承付足够的资源来履行其义务，这将导致OV 935的开发受到重大拖延或终止。

我们可以探索更多的战略合作，这些合作可能永远不会实现，也可能会失败。

我们的经营战略是基于获取或许可的化合物，针对罕见的神经疾病.因此，我们打算定期探讨各种可能的额外战略合作，以努力获得更多的药物候选人或资源。目前，我们无法预测这种战略协作可能采取何种形式。在寻找合适的战略合作者方面，我们可能面临重大的竞争，战略合作可能很复杂，谈判和文件记录也会很费时。我们可能无法在可接受的条件下或根本就战略合作进行谈判。我们无法预测何时，如果有的话，我们将加入任何额外的战略合作，因为建立这些合作的风险和不确定因素很多。

临床试验费用昂贵，费时费力，难以设计和实施.

我们的药物候选人将需要临床测试，然后我们准备提交一个新的药物申请(“NDA”)，以供监管机构批准。我们无法确切地预测我们是否或何时会为我们的任何药物候选人提交一份NDA以供监管机构批准，也无法预测任何此类NDA是否会得到FDA的批准。人体临床试验非常昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。例如，FDA可能不同意我们建议的任何药物候选药物临床试验的终点，这可能会推迟我们临床试验的开始。此外，我们可能无法成功地发展和验证疾病相关的临床终点，基于对我们正在研究的疾病的生物学途径的洞察力。临床试验过程也很费时.我们估计，成功完成我们的药物候选人的临床试验至少需要几年的时间，如果不是更长的话。此外，失败可能发生在任何阶段，我们可能会遇到问题，导致我们放弃或重复临床试验。

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在临床试验中登记和保留病人是一个昂贵和耗时的过程，而且由于我们无法控制的多种因素，可能会使其变得更加困难或变得不可能。

确定和合格的病人参加我们的临床试验是我们成功的关键。Angelman综合征、脆性X综合征、Dee等患者的人数较少，如Draview综合征、Lennox-Gastaut综合征、Dup15q综合征和CDKL 5缺乏性障碍等，尚未准确确定。如果这些疾病患者的实际人数比我们预期的要少，我们在临床试验中可能会遇到一些困难，从而推迟或阻止我们的药物候选人的开发和批准。即使注册后，我们也可能无法保留足够数量的病人来完成我们的任何一项试验。临床试验中病人的登记和保留取决于许多因素，包括病人人数、试验协议的性质、现有的安全和疗效数据、竞争治疗的数量和性质以及为同一适应症正在进行的竞争性治疗的临床试验、患者是否接近临床地点以及试验的资格标准等，任何这类登记问题都可能造成延误，或阻碍我们的药物候选人的开发和批准。因为我们专注于治疗罕见的神经疾病，所以有有限的病人池可以从中提取，以便以及时和低成本的方式完成我们的临床试验。此外，我们与病人社区建立关系的努力可能不会成功，这可能导致我们临床试验中病人登记的延迟。此外，我们在临床试验中对候选药物报告的任何阴性结果都可能使在同一种药物候选药物的其他临床试验中难以或不可能招募和保留患者。计划中的病人登记或保留的延迟或失败可能导致费用增加、项目延迟或两者兼而有之。, 这可能会对我们培养药物候选人的能力产生有害影响，或者使我们无法进一步发展。例如，公共卫生流行病的影响，例如目前影响中国和其他地方的冠状病毒，可能会推迟或阻止患者按照议定书和规定的时间表登记或接受治疗，这可能会延误我们的临床试验，或使我们或我们的伙伴完全无法完成临床试验，并损害我们获得此类产品候选人批准的能力。此外，我们可能会倚赖CRO和临床试验场地，以确保日后的临床试验得以妥善和及时地进行。虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们迫使他们实际工作的能力有限。

我们的候选药物可能会引起不良的副作用，或具有其他特性，可能会延迟或阻止其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的营销批准之后造成重大的负面后果。

在进行临床试验期间，病人向医生报告其健康状况的变化，包括疾病、伤害和不适。通常，不可能确定研究中的候选药物是否导致了这些情况。管理当局可能得出不同的结论，或要求进行额外的测试，以确认这些决定(如果发生的话)。此外，随着我们在更大、更长和更广泛的临床项目中测试我们的药物候选人，或者随着这些药物候选药物的使用变得更加广泛，如果这些药物候选人得到了监管机构的批准，那么在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或未被发现的情况，将由受试者报告。很多时候，只有在大规模的、第三阶段的试验中，或者在某些情况下，在批准后以商业规模向患者提供这些药物后，才能检测到副作用。例如，在Lundbeck进行的一项试验中，有报告称药物滥用者出现30毫克和45毫克剂量的OV 101幻觉，高于有效治疗失眠的10毫克和15毫克剂量。此外，在Lundbeck第三阶段试验中使用OV 101治疗的一些患者出现头痛、恶心和头晕。在星号研究中，OV 101治疗过的手臂最常见的不良反应包括发热、皮疹、癫痫、遗尿症、肌阵挛性癫痫、中耳炎和病毒感染。在我们正在进行或计划中的临床试验中，患者在使用OV 101治疗后可能会遇到类似的或其他的不良事件。在第1b/2a期OV 935试验中，治疗组与安慰剂组相比，更频繁发生的不良事件是构音障碍、失眠、嗜睡、癫痫发作。, 上呼吸道感染。如果额外的临床经验表明，我们目前的任何药物候选人，包括OV 101和OV 935，或任何未来的药物候选人都有不良事件或导致严重或危及生命的不良事件，该药物候选药物的开发可能失败或被推迟，或者，如果该药物候选人已获得监管批准，这种批准可能被撤销，这将损害我们的业务，前景，经营结果和财务状况。

此外，如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止对我们的药物候选人的任何临床试验，我们的药物候选人的商业前景可能会受到损害，我们通过出售这些药物而产生收入的能力可能会被推迟或消除。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何药物候选人获得营销许可，FDA可能会要求我们在标签中加入一个黑匣子警告，或者采用REMS来确保好处大于其风险，其中可能包括，除其他外，一份药品指南，概述药物分发给病人的风险，以及一项与保健从业人员的沟通计划。此外，如果我们或其他人后来查明我们的候选药物所造成的不良副作用，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

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任何这些事件都可能妨碍我们获得或维持市场对我们的候选药物的接受，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和业务结果。

我们可能被要求将我们的药物候选人的发展和商业化的重要权利和控制权让给任何未来的合作者。

我们目前和今后的合作可能使我们面临一些风险，包括：

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如果我们的候选药物的市场机会比我们所认为的要小，即使假设获得了药物候选人的批准，我们的业务也可能受到影响。因为我们的候选药物在市场上的患者人数可能很少，我们必须能够成功地识别患者，并获得巨大的市场份额，以实现盈利和增长。

我们的研究和药物开发的重点是治疗罕见的神经疾病。鉴于我们针对的疾病患者数量不多，我们的合格患者人数和价格估计可能与我们的候选药物可寻址的实际市场大不相同。我们对患有这些疾病的人数，以及那些有可能从与我们的药物候选人进行治疗中受益的患者的子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、病人基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能比预期的要少。同样，我们每一位药物候选人的潜在可寻址病人人数可能有限，或无法接受与我们的药物候选人进行治疗，新病人可能越来越难以识别或接触，这将对我们的手术结果和业务产生不利影响。

我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人比我们更成功地开发或商业化药物。

新药的开发和商业化具有很强的竞争力。我们目前面临药品候选人的竞争，也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的任何其他药物候选人的竞争，我们今后可能寻求开发或商业化这些候选药物。一些大型制药和生物技术公司目前正在销售和销售药品，或正在开发药物候选产品，以治疗我们所追求的各种迹象。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私营研究组织。

更多的老牌公司可能比我们有竞争优势，因为他们有更大的规模，资源和机构经验。特别是，这些公司在确保报销、政府合同、与主要舆论领袖的关系、进行测试和临床试验、获得和维持对市场产品的监管批准和分销关系以及销售经批准的药物方面有更多的经验和专门知识。这些公司也比我们有更大的研究和营销能力。如果我们不能有效地与现有和潜在的竞争对手竞争，我们的业务和财务状况可能会受到损害。

由于这些因素，我们的竞争对手可能在我们能够获得批准之前，对他们的药物进行管制，这可能会限制我们开发或使我们的药物候选药物商业化的能力。我们的竞争对手也可能开发出比我们更安全、更有效、更广泛接受和更便宜的疗法，在制造和销售他们的药物方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使我们的药物候选人过时或失去竞争力，才能收回这些药物候选人的发展和商业化的费用。

制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小公司和其他早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些第三方与我们竞争招聘和留住合格的科学、管理和商业人员，建立临床试验场所和进行临床试验的主题注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

即使我们目前或未来的药物候选人获得市场认可，他们也可能无法获得医生、病人、第三方付款人或其他医疗机构对商业成功所必需的市场认可。

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即使我们目前或未来的药物候选人获得市场认可，他们也可能无法获得医生、病人、第三方支付人和医学界其他人的充分市场认可。如果他们不能达到适当的接受水平，我们可能不会产生很大的药品收入，也可能无法盈利。我们现时或将来的候选药物，如获准商业销售，市场接受程度会视乎多项因素而定，其中包括但不限于：

我们教育医生、病人、第三方付款人和医学界其他人有关我们药物候选人的利益的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于药物候选人的复杂性和独特性，这种努力可能需要比通常需要的更多的资源。由于我们预期在可预见的将来，我们的药物候选药物的销售如果获得批准，将产生我们所有的药品收入，如果我们的药物无法获得市场的接受，将损害我们的业务，并可能要求我们寻求额外的资金。

即使我们目前或未来的药物候选人获得监管批准，他们仍将受到持续的监管监督。

即使我们目前或未来的候选药物获得任何监管批准，此类批准也将受到生产、标签、包装、储存、广告、推广、取样、记录保存和提交安全和其他后市场信息的持续监管要求的制约。我们为我们目前或未来的候选药物获得的任何监管许可也可能受到REMS的限制，对可能销售该药物的已批准用途的限制或批准条件，或包含对可能昂贵的营销后测试(包括第四阶段试验)的要求，以及监测药物的质量、安全性和有效性的监督。

此外，药品制造商及其设施还须支付使用费，并由FDA和其他监管当局进行持续审查和定期检查，以确保遵守cGMP要求和遵守在NDA或国外营销应用程序中所作的承诺。如果我们或监管当局发现一种药物以前未知的问题，例如意外的严重程度或频度的不良事件，或生产该药物的设施出现问题，或如果监管当局不同意该药物的推广、销售或标签，监管当局可对该药物、制造设施或我们施加限制，包括要求召回或要求将该药物撤出市场或暂停生产。

50

如果我们在批准我们目前或未来的药物候选人后未能遵守适用的监管要求，监管当局可以：

此外，食品和药物管理局严格管制可能对药品产品提出的促销要求。特别是，一个产品可能不会被推广到未经FDA批准的用途，正如该产品的批准标签所反映的那样。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，如果发现一家公司不适当地推广标签外用途，可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。

任何政府对涉嫌违法行为的调查，都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能妨碍我们将目前或未来的候选药物商业化的能力，并损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，并可能颁布更多的政府法规，这些法规可能会导致药品审查过程中的变化或延误，或者暂停或限制对我们的药品候选人的监管批准。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来的立法或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何我们可能获得的营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

如果我们无法建立销售和营销能力，或与第三方达成协议，将我们目前或未来的药品候选产品推向市场和销售，我们可能无法从药品销售中获得任何收入。

要成功地将任何药物候选产品商业化，这可能是我们开发项目的结果，我们将需要建立我们的销售和营销能力，无论是我们自己还是与其他人。建立和发展我们自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来推销我们可能开发的任何药物候选人将是昂贵和耗时的，可能会推迟任何药物的上市。此外，我们不能确定我们能否成功地发展这一能力。我们可能寻求与其他实体进行更多的合作，以利用其既定的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条件达成此类协议，如果有的话。如果任何目前或未来的合作者不投入足够的资源，使我们的药物候选人商业化，或者我们自己无法发展必要的能力，我们将无法创造足够的收入来维持我们的业务。我们与目前拥有广泛、经验丰富和资金充足的营销和销售业务的许多公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。我们也面临着竞争，我们寻找第三方，以帮助我们的销售和营销努力，我们目前和未来的药物候选人。没有一个内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

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即使我们从FDA获得并保持对我们目前或未来药物候选人的批准，我们也可能永远无法获得美国以外的当前或未来药物候选人的批准，这将限制我们的市场机会，并可能损害我们的业务。

FDA批准在美国的药物候选人并不能确保其他国家或法域的管理当局批准这类药物候选人，而一个外国监管机构的批准也不能确保得到其他国家的监管当局或林业发展局的批准。我们目前和未来在美国以外的药物候选人的销售将受到外国监管要求的限制，涉及临床试验和营销批准。即使FDA批准了药品候选药物的销售许可，外国的类似监管机构也必须批准这些国家的药品候选产品的制造和销售。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同、比美国更繁重的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，药物候选人必须获得批准才能在该国销售。在某些情况下，我们打算向任何药物候选人收取的价格，如获批准，亦须经批准。根据欧洲药品管理局的意见，从欧洲联盟委员会获得对我们目前和未来在欧洲联盟的药物候选人的批准，如果我们选择在那里提交营销授权申请，将是一个漫长和昂贵的过程。即使一名药物候选人获得批准，FDA或欧盟委员会(EuropeanCommission)(视情况而定)也可能限制该药物可能销售的适应症，要求在药品标签上发出广泛警告，或要求额外的昂贵且耗时的临床试验或报告作为批准条件。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求可能导致重大延误。, 我们面临的困难和费用，可能会推迟或阻止在某些国家引进我们目前和未来的药物候选人。

此外，在一个国家进行的临床试验可能不为其他国家的管理当局所接受。此外，对我们的药物候选人的监管批准可能会被撤销。如果我们不遵守规管规定，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥现有及未来候选药物的市场潜力的能力将会受到损害，而我们的业务、财政状况、经营结果及前景也会受到损害。

如果我们寻求批准将我们目前或未来的药物候选人商业化，特别是在欧洲联盟和以色列之外，那么与国际行动有关的各种风险可能会损害我们的业务。

如果我们在美国境外寻求批准我们目前或未来的药物候选人，我们预计我们在商业化方面将面临更多的风险，包括：

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我们在这些方面没有经验。此外，欧洲联盟、以色列和欧洲内外许多国家都规定了复杂的管理、税收、劳工和其他法律要求，我们需要遵守这些要求。许多生物制药公司发现，在国外推销自己的产品的过程是非常具有挑战性的。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们开发的任何药物候选产品的商业化。

在临床试验中，我们面临产品责任暴露的固有风险，这与我们目前和任何未来的药物候选药物的测试有关，如果我们将开发出的任何药物候选产品商业化，我们可能面临更大的风险。如果我们不能成功地为任何这类药物候选人造成伤害的说法辩护，我们就会承担很大的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

虽然我们维持产品责任保险，但这种保险可能不足以支付我们可能承担的所有责任。我们预计，我们将需要增加我们的保险范围，每次我们开始临床试验，如果我们成功商业化的任何药物候选人。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

与监管合规相关的风险

我们与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接地受制于联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法、健康信息隐私和安全法以及其他医疗法律和法规。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们将面临重大的惩罚。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得营销许可的任何药物候选人方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗专业人员、首席调查人员、顾问、客户和第三方付款人的安排可能会使我们受制于各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗法律，包括但不限于联邦反Kickback法规、联邦民事和刑事虚假索赔法以及通常被称为医生支付阳光法和条例的法律。这些法律将影响，除其他外，我们的临床研究，建议销售，营销和教育计划。此外，我们可能受到联邦政府和我们所从事或可能开展业务的州的病人隐私权法律的约束。影响我们运作的法律包括但不限于：

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由于这些法例的范围广泛，而法例上的例外情况和规管上的安全港又十分狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。

政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果我们的行动被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、被排除在外。

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参加政府资助的医疗项目，如医疗保险和医疗补助，附加的报告要求和监督，如果我们成为一个公司诚信协议或类似的协议，以解决指控不遵守这些法律和削减或重组我们的业务。

我们被发现违反这些法律的风险更大，因为其中许多法律没有得到管理当局或法院的充分解释，而且这些法律的规定可以作出各种解释。努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功地为之辩护，也会使我们承担重大的法律费用，并转移我们管理层对我们业务运作的注意力。不断变化的合规环境以及建立和维护健全和可扩展的系统以满足具有不同合规和/或报告要求的多个管辖区的需要，增加了一家医疗公司可能违反一项或多项要求的可能性。

我们目前或未来的药物候选人可能无法获得保险和适当的报销，这可能使我们难以出售，如果获得批准。

市场对我们商业化的任何药物候选人的接受和销售，如果获得批准，部分将取决于第三方支付者(包括政府卫生行政部门、受管理的医疗机构和其他私营健康保险公司)对这些药物和相关治疗的补偿程度。第三方支付者决定他们将支付哪种疗法，并确定报销水平。第三方支付者在制定自己的医疗保险和报销政策时，往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。然而，对于我们开发的任何药物候选人的覆盖范围和报销金额的决定，将在付费的基础上作出。第三方支付者决定为一种药物提供保险并不能保证其他付款人也会为该药物提供保险和足够的补偿。此外，第三方支付者提供治疗保险的决定并不意味着一个适当的偿还率将被批准。每个第三方支付者决定是否提供治疗的保险，它将支付给制造商的治疗金额，以及它的配方中的哪一层。在第三方付费者的涵盖药物清单上的位置，或处方，一般决定了病人将需要共同支付，以获得治疗，并可强烈影响患者和医生采用这种治疗。因病情而接受处方治疗的患者和提供此类服务的提供者通常依赖第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。病人不太可能使用我们的药物，除非提供保险，并且偿还费用足以支付我们药品费用的很大一部分。

美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们不能肯定我们商业化的任何药物都能得到保险和补偿，如果可以得到补偿，偿还的数额将是多少。不充分的覆盖率和报销可能会影响任何药品的需求，或价格，任何药物，我们获得营销批准。如果无法获得保险和适当的补偿，或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们目前和今后开发的任何候选药物商业化。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和经营结果产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续对医疗系统进行一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对药品候选人的营销批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们出售任何获得市场营销批准的药品候选人的能力。

在美国和其他地方的决策者和付款人中，很有兴趣促进保健系统的改革，其既定目标是控制保健费用、提高质量和(或)扩大获得服务的机会。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法举措的重大影响。2010年3月，PPACA获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对美国制药业产生了重大影响。

“PPACA”的一些规定尚未得到充分执行，而某些条款则受到司法和国会的挑战，以及特朗普政府最近为废除或取代“PPACA”的某些方面所作的努力。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟执行PPACA的某些条款，或以其他方式规避PPACA规定的一些医疗保险要求。与此同时，国会还审议了废除或废除PPACA的全部或部分条款的立法。虽然国会没有通过全面的废除法案，但它颁布了一些法律，修改了PPACA的某些条款，如从2019年1月1日起取消处罚，原因是不遵守PPACA规定的个人医疗保险规定，推迟执行某些PPACA规定的费用，以及提高参与医疗保险的制药制造商所欠的销售点折扣。

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取消，从2020年1月1日起，PPACA强制对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。2018年12月14日，德克萨斯州地区法院的一名法官裁定，PPACA完全不符合宪法，因为作为2017年减税和就业法案的一部分，“个人授权”已被国会废除。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权不符合宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“PPACA”的其余条款是否也是无效的。目前尚不清楚这一决定、今后的决定、随后的上诉以及其他废除和取代PPACA的努力将如何影响PPACA和我们的业务。

自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的“2011年预算控制法”，每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，而且由于随后对该法规的立法修正案，包括“联邦医疗保健法”，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。

可能影响我们业务的其他变化包括扩大新的项目，例如根据2015年“医疗保险准入和芯片再授权法”(“Macra”)为医生支付医疗保险绩效倡议，该法案终止了法定公式的使用，并建立了一个质量支付计划，也称为质量支付计划。在2019年11月，CMS发布了最后规则，最后确定了对质量支付计划的修改。目前，尚不清楚质量支付计划的实施将如何影响整个医生的报销。

此外，政府最近加强了对药品制造商为其销售产品设定价格的方式的审查，这导致了国会的多项调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者项目之间的关系，以及改革药品的政府项目报销方法。例如，特朗普政府在2021财政年度的预算提案中包括一项1350亿美元的补贴，用于支持旨在降低药品价格、增加竞争、降低患者口袋药品成本的立法提案，以及增加患者获得更低成本和类似生物药物的机会。此外，国会和特朗普政府表示，它们将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。

我们预计，未来可能采取的这些和其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何药物的价格造成额外的下行压力。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的药物商业化。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们目前或未来的任何药物候选人获得和维持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的结合来保护与我们的开发项目和药品候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得和维持对我们目前和未来任何药物候选人的专利保护。我们寻求保护我们的专利地位，在美国和国外的专利申请与我们目前和未来的发展计划和药物候选人。专利起诉程序昂贵且耗时，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

根据经修订的“伦德贝克协定”，我们获得了开发、制造和商业化用于治疗人类疾病的OV 101的全球独家许可证。然而，经修订的“伦德贝克协定”允许伦德贝克和某些其他实体制造和研究OV 101，并在某些情况下进行更多涉及OV 101的非商业活动，所有这些都可能导致有关制造或使用OV 101的新的可专利发明。虽然经修订的Lundbeck协定禁止Lundbeck提出关于OV 101的某些专利申请，并责成Lundbeck在授予我们的许可证中列入某些新申请的专利，但如果新的专利涉及到制造或使用OV 101的宝贵方法，除非我们获得这类专利的许可，否则我们将被禁止使用这些方法制造或使用OV 101。

我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。我们拥有的或获得许可的专利申请可能无法导致已颁发的专利，其中包括我们目前或未来在美国或其他国家的任何药物候选人。我们不能保证所有与我们的专利和专利申请有关的潜在相关的现有技术都已被发现，这些技术可以使专利无效或防止

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从待决的专利申请中获得的专利。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们目前或未来的药品候选，第三方也可能质疑其有效性、可执行性或范围，这可能导致这些专利被缩小、失效或持有无法强制执行。任何成功反对这些专利或由我们拥有或获得许可的任何其他专利，都可能剥夺我们成功地将任何药物候选人商业化所必需的权利，或剥夺我们可能开发的配套诊断的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到延误，我们可以缩短在专利保护下销售药品候选人和配套诊断的时间。

如果我们所拥有或拥有的关于我们的开发项目和药品候选的专利申请没有发布，如果他们的保护范围或力量受到威胁，或者如果他们不能为我们目前或未来的药物候选人提供有意义的排他性，这可能会阻止公司与我们合作开发药物候选产品，并威胁到我们将未来药物商业化的能力。任何这样的结果都可能对我们的业务产生负面影响。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的主题。此外，外国的法律对我们的权利的保护程度可能与美国的法律不同。例如，欧洲专利法对人体处理方法的专利性的限制比美国法律多。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们拥有的专利或许可的专利或待决的专利申请中提出要求的发明，还是我们是第一个对这些发明提出专利保护的。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致专利的颁发，从而保护我们的全部或部分技术或药物，或有效地阻止其他人将竞争的技术和药物商业化。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。

最近的专利改革立法可能增加围绕起诉我们的专利申请和执行或辩护我们的专利的不确定性和成本。2011年12月16日，Leahy-Smith美国发明法(“Leahy-Smith法案”)签署成为法律。“莱希-史密斯法案”包括了对美国专利法的一些重大修改.这些规定包括影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。美国专利局最近制定了管理“莱希-史密斯法”的新条例和程序，以及与“莱希-史密斯法”有关的专利法的许多实质性修改，特别是第一批提交条款的国家，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能会增加对我们专利申请的起诉以及对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的商业和财务状况。

此外，我们还可能受到第三方预先向美国专利和商标局(“美国专利商标局”)提交的专利和商标局(“美国专利商标局”)，或参与反对、衍生、复审、当事人间审查、批出后审查或干涉程序，对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利的决定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或药品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或使药品商业化。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，使目前或未来的候选药物获得许可、开发或商业化。

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发不是决定性的，我们拥有的和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。在任何这类挑战中的不利决定可能导致专利主张的丧失或专利主张的缩小、失效或无法全部或部分强制执行，这可能限制我们阻止其他人使用或使类似或相同的技术和药物商业化的能力，或限制我们的技术和药品专利保护的期限。此外，专利的寿命有限。在美国，专利的自然有效期通常是从非临时专利申请的最早提交日期起20年。可以提供各种扩展；然而，专利的寿命及其提供的保护是有限的。没有专利保护，我们目前或未来的药物候选人，我们可能是开放的竞争，从非专利版本的这类药物。鉴于新药候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久失效。因此，我们拥有的和获得许可的专利组合可能不能使我们有足够的权利排除其他人将类似或相同的药物商业化。

我们可能无法阻止第三方销售、制造、推广、制造或分销OV 101的其他多态形式。

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我们目前已经颁发了针对OV 101多态形式的专利。这些专利不会阻止第三方创造、制造和销售不属于这些专利主张范围的替代多态形式。不能保证任何这类替代多态形式在治疗上不会等价和/或在商业上可行。如果开发并批准了OV 101的另一种多态形式，用于我们可能寻求批准的迹象，则OV 101的可销售性和商业成功如果获得批准，可能会受到重大损害。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

关于专利和/或申请的定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府费用，将在我们拥有和许可的专利和(或)申请以及我们今后可能拥有的任何专利权或许可的任何专利权期间，向USPTO和美国以外的各种政府专利机构支付。我们依靠我们的外部顾问或我们的许可合作伙伴支付这些费用，因为这些费用是由非美国专利机构支付的。美国专利贸易组织和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉卓著的律师行及其他专业人士协助我们遵守有关规定，而我们亦须依赖我们的特许人采取所需的行动，以符合这些有关本港持牌知识产权的规定。在许多情况下，疏忽的过失可以通过支付迟交的费用或根据适用的规则以其他方式加以纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，而这种情况可能会损害我们的业务。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在候选药物方面的竞争地位。

鉴于开发、测试和监管审查新药物候选人(如OV 101)所需的时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。我们期望在美国寻求延长专利条款，如果可以的话，也将在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”允许专利期限延长五年，超过专利的正常有效期，仅限于经批准的指示(或延长期内批准的任何其他迹象)。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家的任何同等的监管机构，可能不同意我们对是否可获得此类延长的评估，并可能拒绝给予我们的专利延期，或给予比我们所要求的更有限的延期。如果出现这种情况，我们的竞争对手可能能够利用我们在开发和临床试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，并比其他情况下更早地推出他们的药物。

知识产权并不一定能解决我们企业面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，而且可能无法充分保护我们的业务。以下例子是说明性的：

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我们开发的与疾病相关的脑孤儿疾病相关生物通路的专有地图不适合专利保护，因此，我们依靠商业秘密来保护我们的业务的这一方面。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务的成功产生负面影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们目前或未来的合作者是否有能力开发、制造、销售和销售我们目前和未来的候选药物，并使用我们的专利技术，而不侵犯第三方的专有权利和知识产权。生物技术和制药业的特点是就专利和其他知识产权进行广泛而复杂的诉讼。我们今后可能会成为或受到有关我们目前和未来任何药物候选人和技术的知识产权方面的敌对程序或诉讼的威胁，包括干扰程序、赠款后审查和缔约国间对美国专利条约组织的审查。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利向我们提出侵权索赔，而不论其优点如何。第三方可能选择与我们进行诉讼，以强制执行或以其他方式对我们主张他们的专利权。即使我们认为这样的主张是没有根据的，一个有管辖权的法院也可以认为这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们目前和未来的药物候选人商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功地质疑任何这样的美国专利的有效性，我们需要克服一个有效性的推定。由于这一负担很大，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确和令人信服的证据，因此，没有人保证有管辖权的法院将使任何此类美国专利的权利主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权, 我们可能需要从这样的第三方获得许可证，以继续开发、制造和销售我们的药物候选人和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得同样的技术许可，而且它可能要求我们支付大量的许可和特许权使用费。我们可能被迫，包括法庭命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选药物。此外，如果我们被发现故意侵犯了一项专利或其他知识产权，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现有侵权行为，我们将无法生产和商业化现有或未来的候选药物，或迫使我们停止部分或全部业务活动，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到指控，声称我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或泄露了其现任或前任雇主的所谓商业秘密，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的某些雇员、顾问或顾问目前或以前受雇于大学、其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们试图确保我们的雇员、顾问和顾问在为我们工作时不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到这样的指控，即这些人或我们曾使用或披露任何此类个人的现有或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或发展的雇员和承建商，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能执行与每一方的协议，而事实上，每一方都构思或发展我们认为属于我们自己的知识产权。知识产权的转让可能不是自动执行的，也可能是违反转让协议的，而且我们可能是。

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被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利，我们的许可人的专利或我们的其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯或以其他方式侵犯我们的专利，我们的许可人的专利或我们的其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交法律索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可裁定我们或许可人的专利无效或不可执行，或以我们的专利不包括有关技术为由，拒绝另一方使用有关技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被狭义地失效或解释的风险，并可能使我们的专利申请处于不颁发的风险之中。对第三方提出索赔也可能导致第三方对我们提出反诉，例如声称我们的专利无效或无法执行的主张。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性、非授权性或缺乏法定主题。不可执行性断言的理由可以是一项指控，即与专利起诉有关的人在起诉过程中隐瞒了USPTO的相关材料信息，或作出了具有重大误导性的陈述。第三方也可以在批准后的诉讼中向USPTO提出类似的有效性要求，例如单方面复审、双方之间的审查、授予后的审查，或者在美国境外的反对或类似的程序。, 与诉讼并行，甚至在诉讼范围之外。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。我们不能确定是否有任何现有的技术无效，我们和专利审查员在起诉过程中都没有意识到这一点。对于我们已经许可的专利和专利申请，我们可能有有限的或没有权利参与任何授权专利的辩护，以抵御第三方的质疑。如果被告在法律上声称无效或不可强制执行，我们将失去至少一部分，也许是全部，对我们目前或未来的药物候选人的任何未来的专利保护。如此丧失专利保护可能会损害我们的业务。

我们可能无法单独或与许可人一起防止我们的知识产权被盗用，特别是在那些法律可能不像在美国那样充分保护这些权利的国家。如果胜诉方不以商业上合理的条件向我们提供许可，我们的业务就会受到损害。任何执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致大量费用，分散我们的管理层和其他雇员的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

修改美国专利法或其他国家或管辖区的专利法可能会削弱专利的一般价值，从而损害我们保护现有和未来任何药物候选人的能力。

美国最近颁布并实施了广泛的专利改革立法.近年来，美国最高法院对若干专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有人的权利。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这些事件的结合也给一旦获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的行动，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们已获得许可或将来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或法域的专利法和条例的变化，或执行专利法或条例的政府机构的变化，或有关政府当局执行专利法或条例的方式的改变，都可能削弱我们获得新专利或执行我们已获许可或将来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权，这可能对我们的业务产生负面影响。

申请、起诉和辩护涉及我们目前和未来世界各地任何药物候选人的专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的药品，此外，还可以向我们可以获得专利保护但专利执行力度不如美国的地区出口侵权药品。这些药物可能会与我们的药物竞争，在这些地区，我们并无任何已签发或获发牌照的专利，而日后的专利申索或其他知识产权，亦未必有效或不足以防止它们互相竞争。

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对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

如果我们依靠第三方来制造或商业化我们目前或未来的候选药物，或者如果我们与更多的第三方合作开发我们目前或任何未来的候选药物，我们必须有时与他们分享商业秘密。我们还可以开展联合研发项目，要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款共享商业秘密。我们寻求在一定程度上保护我们的专有技术，在开始研究或披露专利信息之前，与我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问签订保密协议，并在适用的情况下，与我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问签订物质转让协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息，包括我们的商业机密的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了这种商业秘密被我们的竞争对手了解、无意中被纳入他人的技术、或被违反这些协议披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能对我们的业务和经营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、雇员、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业机密有关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密，我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，或者通过违反我们与第三方的协议，独立开发或由任何第三方合作者发布信息。竞争对手发现我们的商业秘密会损害我们的生意。

与我们依赖第三方有关的风险

我们没有我们自己的制造能力，并将依赖第三方生产临床和商业供应，我们目前和任何未来的药物候选人。

我们不拥有或经营，我们也不期望拥有或经营药品制造，储存和分销，或测试设施。我们将依赖第三方来生产我们的候选药物的临床用品。OV 101的药物由Lundbeck公司生产。我们认为，根据“伦德贝克协定”从伦德贝克转让的药物将足以使我们完成我们正在进行的和今后的临床试验。我们还将继续依赖武田公司为我们计划中的OV 935临床试验提供药品供应。

此外，我们还将依赖第三方制造商向我们提供足够数量的候选药物，包括ov 101和ov 935，如果获得批准，将用于商业化。任何由于需要替换第三方制造商而导致的正在进行的临床试验的药品候选品或其原料成分的供应方面的任何重大延迟，都会大大推迟我们的临床试验、产品测试和潜在的药品候选监管批准的完成。

此外，我们对第三方制造商的依赖带来了风险，如果我们自己制造药品候选产品，我们将不会受到这些风险的影响，包括：

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这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟，无法获得监管机构的批准，或影响我们成功地将当前或未来任何药物候选人商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁制令、召回请求、扣押或完全或部分停产。

我们打算倚赖第三者进行、监管和监察我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三者表现欠佳，可能会损害我们的业务。

我们目前没有能力独立进行任何临床试验。我们打算倚赖CRO和临床试验地点，以确保我们的临床前研究和临床试验能妥善和及时地进行，而我们预期对这些研究和临床试验的实际表现的影响有限。我们打算依靠CRO来监测和管理我们的临床项目的数据，以及未来非临床研究的执行。我们期望只控制CRO活动的某些方面。不过，我们有责任确保我们的每项临床前研究或临床试验，都是按照适用的议定书、法律、规管和科学标准进行，而我们对CRO的依赖，并不会免除我们的规管责任。

我们和我们的CRO将被要求遵守良好的实验室惯例(“GLPs”)和良好的临床做法(GCPs)，这是FDA实施的条例和指南，也是欧洲经济区成员国主管当局和类似的外国监管当局以国际协调会议准则的形式对我们正在临床前和临床发展中的任何药物候选人的要求。监管当局通过定期检查试验发起人、主要调查人员和临床试验场所来执行GCP。尽管我们将依靠CRO进行符合GCP要求的临床试验，但我们仍有责任确保我们的每一项GLP临床前研究和临床试验都按照其调查计划和协议以及适用的法律和法规进行，而我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。如果我们或我们的CRO不遵守GCPs，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行更多的临床试验。因此，如果我们的CRO不遵守这些规定或没有招募足够的受试者，我们可能需要重复临床试验，这将推迟监管审批过程。

尽管我们将就他们的活动达成协议，但我们的CRO将不是我们的员工，我们也不会控制他们是否将足够的时间和资源用于我们未来的临床和非临床项目。这些CRO还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为他们进行临床试验，或其他可能损害我们业务的药物开发活动。我们面临着CRO可能未经授权披露或盗用我们的知识产权的风险，这可能会减少我们对商业秘密的保护，并允许我们的潜在竞争对手获取和利用我们的专利技术。如果我们的CRO未能成功地履行其合同职责或义务，未能遵守预期的最后期限，或由于未能遵守我们的临床协议或监管要求或由于任何其他原因，他们所获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管批准，或成功地将我们开发的任何候选药物商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何药物候选人的商业前景都会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

如果我们与这些CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成协议，或以商业上合理的条件这样做。转换或添加额外的CRO需要大量的成本，需要管理时间和重点。此外，有一个自然过渡时期，一个新的CRO开始工作。因此，延迟会发生，这会对我们实现理想的临床发展时间表的能力产生负面影响。虽然我们打算小心管理我们与CRO的关系，但我们无法保证今后不会遇到挑战或延误，也无法保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生负面影响。

此外，我们临床试验的主要调查人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与这些服务有关的补偿。在某些情况下，我们可能需要向FDA报告其中一些关系。FDA可能会得出结论，我们和一位首席研究员之间的财务关系创造了一个

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利益冲突或以其他方式影响对审判的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验现场生成的数据的完整性，而临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能导致FDA延迟批准或拒绝我们的营销申请，并最终导致拒绝我们目前和未来的药品候选人的营销批准。

与我们的业务运作、员工事务和管理增长有关的风险

我们高度依赖我们的高级管理团队的服务，包括我们的主席和首席执行官杰里米·莱文博士，如果我们不能留住我们管理团队的这些成员或招聘和留住更多的管理、临床和科学人员，我们的业务就会受到损害。

我们高度依赖我们的高级管理团队，包括我们的主席和首席执行官雷文博士。我们与这些人员订立的雇佣协议，并没有阻止他们在任何时候终止与我们的雇佣关系。失去这些人的服务可能妨碍我们实现研究、发展和商业化目标。

此外，我们还依赖于我们吸引、留住和激励高素质的额外管理人员、临床和科学人员的持续能力。如果我们不能保留我们的管理，不能以可接受的条件吸引更多的合格人员来继续发展我们的业务，我们可能无法维持我们的业务或发展我们的业务，这种风险可能会进一步扩大，因为纽约市的招聘市场竞争特别激烈，我们的公司总部所在地。

由于生物技术、制药和其他行业对人才的激烈竞争，我们今后可能无法吸引或留住合格的人才。我们与之竞争的许多其他制药公司都拥有比我们更多的财力和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。他们还可以提供更多的机会和更好的机会，为职业发展。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的候选人和顾问。如果我们不能继续吸引、留住和激励高素质的人才和顾问来实现我们的商业目标，我们发现和开发药物候选人和业务的速度和成功将是有限的，我们的发展目标可能会受到限制。

我们未来的表现，在一定程度上还取决于我们能否成功地将新聘用的执行干事纳入我们的管理团队，以及我们是否有能力在高级管理人员之间建立有效的工作关系。我们未能使这些人融入社会，并在他们和其他管理人员之间建立有效的工作关系，可能导致我们药品候选人的开发和商业化效率低下，损害今后的监管审批、药品候选人的销售和我们的业务结果。此外，我们目前没有为我们的主管或任何员工的生命维持“关键人物”人寿保险。

我们将需要扩大我们的组织，我们可能在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

截至2019年12月31日，我们有59名全职员工.随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们希望需要更多的管理、业务、销售、营销、财政、法律和其他资源。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力转移到日常业务上，并将大量时间用于管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理业务的扩展，这可能导致我们的基础设施薄弱、运作效率低下、失去商业机会、失去雇员和降低剩余雇员的生产力。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中挪用财政资源，例如开发我们目前和未来可能的候选药物。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们创造和增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务表现，我们使候选药物商业化、发展可扩展的基础设施和有效竞争的能力，将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长。

我们的雇员、主要调查人员、顾问和商业伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临的风险是，我们的雇员、顾问、分销商和合作者可能从事欺诈或非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为，或向我们披露违反fda和非美国监管机构规定的未经授权的活动，包括那些要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、医疗欺诈和滥用美国法律法规。

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以及要求真实、完整和准确地报告财务信息或数据的国外或法律。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排，包括药品销售，都要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。我们并不总是能够查明和制止我们的雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或不遵守这些法律或条例所引起的其他行动或诉讼的影响。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能导致处以重大罚款或其他制裁，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健方案之外、附加的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控、合同损害、名誉损害、利润减少、以及今后的收入和业务减少，其中任何一项都会对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。无论我们是否成功地为这类行动或调查辩护，我们都可能招致大量费用，包括律师费。, 并转移管理层的注意力，为自己辩护，反对任何这些索赔或调查。

冠状病毒可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验。

2019年12月，我国报道了一株新的冠状病毒。自那时以来，冠状病毒已经扩散到多个国家，包括美国和几个欧洲国家，包括我们计划或正在进行临床试验的国家。如果冠状病毒继续在美国传播，我们可能会经历可能严重影响我们的商业和临床试验的干扰，包括：

对于我们正在美国以外地区进行的临床试验，特别是在受冠状病毒影响更大的国家，除了上述风险之外，我们还可能受到以下不利影响：

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全球爆发的冠状病毒继续迅速演变。冠状病毒可能在多大程度上影响我们的商业和临床试验，将取决于未来的事态发展，这些事态发展非常不确定，无法有信心地预测，例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断以及在美国和其他国家为控制和治疗该疾病而采取的行动的有效性。

严重干扰我们的信息技术系统或数据安全事件可能对我们造成重大的财务、法律、监管、商业和声誉损害。

我们越来越依赖信息技术系统和基础设施，包括移动技术，来经营我们的业务。在正常的业务过程中，我们收集、存储、处理和传输大量的敏感信息，包括知识产权、专有商业信息、个人信息和其他机密信息。我们必须以安全的方式这样做，以保持这种敏感资料的机密性、完整性和可得性。我们还将我们的业务要素(包括我们的信息技术基础设施的要素)外包给第三方，因此，我们管理着一些第三方供应商，他们可能或可能访问我们的计算机网络或我们的机密信息。此外，其中许多第三方将其部分责任分包或外包给第三方。虽然所有信息技术业务本身都容易受到无意或故意的安全破坏、事件、攻击和曝光，但我们的信息技术系统的可访问性和分布式以及存储在这些系统上的敏感信息，使这些系统可能容易受到无意或恶意、内部和外部对我们技术环境的攻击。潜在的漏洞可以从我们的员工、第三方供应商、业务合作伙伴或恶意第三方的无意或故意行为中被利用。这种性质的攻击在频率、持久力、复杂程度和强度方面都在增加，而且是由具有广泛动机(包括但不限于工业间谍活动)和专门知识的复杂和有组织的团体和个人进行的，其中包括有组织犯罪集团，“黑客分子说。, “民族国家和其他国家。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害的恶意软件、赎金、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务的可靠性，并威胁信息的机密性、完整性和可用性。此外，移动设备的普遍使用增加了发生数据安全事件的风险。

严重干扰我们、第三方供应商和/或商业伙伴的信息技术系统或其他类似的数据安全事件，可能会对我们的业务运作和/或造成丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露或防止获取敏感信息造成不利影响，这可能会对我们造成财务、法律、监管、商业和声誉方面的损害。此外，信息技术系统的中断，无论是由于对我们的技术环境的攻击，还是由于计算机病毒、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障，都可能对我们的发展方案和商业运作造成实质性的破坏。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。

我们没有办法确切地知道我们是否经历过任何未被发现的数据安全事件。虽然我们没有理由相信这是事实，但攻击者在隐藏对系统的访问方面已经变得非常复杂，许多被攻击的公司都不知道他们受到了攻击。任何导致未经授权访问、使用或披露个人信息，包括但不限于有关患者或雇员的个人信息的事件，都可能扰乱我们的业务，损害我们的声誉，迫使我们遵守适用的联邦和/或州违反通知法和外国法律同等法律，使我们面临耗时、分散注意力和代价高昂的诉讼、监管调查和监督、强制性纠正行动，要求我们核实数据库内容的正确性，或以其他方式使我们承担法律、法规和合同义务所规定的责任，包括那些保护个人信息的隐私和安全的法律、法规和义务。这可能增加我们的成本，并造成重大的法律和财政风险和(或)名誉损害。此外，如果我们或我们的供应商或商业伙伴不遵守我们对第三方的隐私、保密或与数据安全有关的法律义务或其他义务，或任何进一步的安全事件或其他不适当的访问事件，导致未经授权获取、发布或转移敏感信息，其中可能包括个人可识别的信息，则可能导致政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或宣传团体或其他人对我们的公开声明，并可能导致第三方，包括临床站点、监管机构或现有和潜在的合作伙伴对我们进行调查、执法行动、罚款、诉讼或公开声明。, 失去对我们的信任，或者我们可能会受到第三方的指控，声称我们违反了我们的隐私或保密义务，这可能会对我们的业务和前景造成重大和不利的影响。此外，数据安全事件和其他不适当的访问可能很难被发现，在识别它们方面的任何拖延都可能导致上述类型的伤害增加。虽然我们实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或安全事故。

我们可能会受到许多不同的隐私和安全法的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会导致惩罚和名誉损害。

我们受法律和法规的约束，包括数据隐私和个人信息的保护，包括健康信息。在隐私和数据保护方面的立法和监管环境在继续发展，并且已经有了一个

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越来越多的关注隐私和数据保护问题，这可能影响我们的业务。在美国，我们可能受到州安全违规通知法、州健康信息保密法以及联邦和州消费者保护法的约束，这些法律规定了收集、使用、披露和传输个人信息的要求。这些法律中的每一项都受到法院和政府机构的不同解释，给我们造成了复杂的遵守问题。如果我们不遵守适用的法律和条例，我们可能会受到惩罚或制裁，包括刑事处罚，如果我们知情地从一个受保护的实体以未经HIPAA授权或允许的方式或协助和教唆违反HIPAA的方式获得可识别的个人健康信息。

许多其他国家也制定或正在制定关于收集、使用和传输个人信息的法律。欧盟成员国和其他司法管辖区通过了数据保护法律和条例，规定了重要的遵守义务。例如，2016年5月，欧盟正式通过了“通用数据保护条例”(GDPR)，该条例自2018年5月25日起适用于所有欧盟成员国，取代了前欧盟数据保护指令。该条例在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。欧盟成员国必须将GDPR纳入国家法律，对收集、分析和转移个人数据(包括临床试验和不良事件报告中的健康数据)的能力施加严格的义务和限制。来自不同欧盟成员国的数据保护当局对隐私法的解释有所不同，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性，而关于执行和遵守做法的指导意见往往是更新或以其他方式修订的。任何不遵守“全球地质雷达”规则和欧盟成员国相关国家法律的行为，都可能导致政府采取执法行动并对我们进行重大处罚，并对我们的经营结果产生不利影响。GDPR将增加我们在处理个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立更多的机制，确保遵守欧盟的数据保护规则。

此外，加州颁布了加州消费者隐私权法案(CCPA)，被称为美国第一部类似于GDPR的法律。CCPA赋予加州居民更多的访问和删除个人信息的权利，选择不分享某些个人信息，并通过要求被覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息(因为该术语的定义是广义的)，获得关于如何使用其个人信息的详细信息，并为此类消费者提供了选择不销售某些个人信息的新方法。“刑事诉讼法”对违法行为规定了民事处罚，并规定了对数据泄露的私人诉讼权利，预计这会增加数据泄露诉讼，可能会增加我们的合规成本和潜在的赔偿责任。

与我们普通股所有权有关的风险

我们的普通股的市场价格可能波动很大，这可能会给我们的普通股带来巨大的损失。

我们普通股的市场价格可能会波动。一般而言，股票市场，特别是生物制药或制药公司的市场，经历了与特定公司的经营业绩无关的剧烈波动。由于这种波动，您可能会损失您的全部或部分投资于我们的普通股，因为您可能无法出售您的股票或高于您所支付的价格的股票。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，在过去，在公司股票市场价格波动期间，股东对这些公司提起集体诉讼。这种诉讼，如果对我们提起诉讼，可能会导致我们付出大量费用，转移管理层的注意力和资源。

我们的A系列可转换优先股没有公开市场。

我们的A系列可转换优先股没有固定的公开交易市场，我们也不期望市场发展。此外，我们不打算申请将A系列可转换优先股在任何国家证券交易所或其他国家认可的交易系统上市。如果没有活跃的市场，A系列可转换优先股的流动性将是有限的。

我们可能出售额外的股本或债务证券，或达成其他安排，为我们的业务提供资金，这可能导致我们的股东被稀释，并对我们的业务施加限制或限制。

在我们能够从我们的产品中产生足够的收入之前，如果有的话，我们希望通过公共或私人股本或债务发行来满足未来的现金需求。2018年6月，我们在表格S-3(注册号为333-225391)上提交了一份货架登记表，允许我们出售总计2亿美元的普通股，其中包括在招股说明书增订本中指定的高达5000万美元的上市发行计划。在截至2019年12月31日的一年中，我们在我们的上市发行计划中出售了6，893，888股普通股，净收益为2，230万美元，扣除了销售代理佣金和我们应支付的其他发行费用。此外，在2019年2月、10月和11月，我们发行并出售了总计24，343，778股普通股和6，500股A系列可转换优先股，净收益总额为6，420万美元。这些融资活动可能会对我们的股东权利和我们的业务产生不利影响，而且这种额外的资金可能无法以合理的条件获得，甚至根本无法获得。如果我们通过发行更多的债务或股票证券来筹集更多资金，可能会导致对现有股东的稀释和/或增加固定支付义务。此外，这些证券可能拥有比我们的普通股更高的权利，可能包含限制我们的业务并可能损害我们的竞争力的契约，例如赎回我们的股票、进行投资、发行更多的股本、限制我们承受额外债务的能力、限制我们获得、出售或许可知识产权的能力，以及其他可能对我们经营业务的能力产生不利影响的经营限制。此外，如果我们通过与合作伙伴的安排寻求资金, 这些安排可能要求我们放弃我们的一些技术或产品候选人的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

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我们的普通股的所有权集中在我们的执行官员、董事和主要股东之间，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。

根据我们在2020年3月4日已发行的普通股中所占的份额，我们的执行官员、董事和股东持有我们已发行普通股的5%以上，这些股票总计实益地拥有约45%的已发行普通股。

武田，一个超过5%的持有人，可以获得额外的证券，一旦实现了某些发展，商业和监管里程碑，根据武田合作。具体来说，除非发生某些事件，否则我们有义务向武田公司发行相当于我们未偿股本的8%或5，000万美元的更多证券，并且在实现其他里程碑后，我们可以酌情向武田公司发行额外的证券。此外，根据2017年1月与武田签订的B-1系列优先股购买协议或武田股票购买协议，除其他事项外，武田已同意(一)暂停条款，(二)限制其出售或以其他方式转让我公司股票的能力，(三)根据我们普通股多数股份的持有人就某些事项投票，以及(四)限制我们可能持有的未清普通股的百分比。

如果我们的高管、董事和股东共同持有我们超过5%的未偿普通股，他们可能会对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事的选举和免职，以及对所有或实质上所有资产的合并、合并或出售的批准。表决权集中、武田暂停条款、表决义务和转让限制可能会推迟或阻止以其他股东不同意的方式收购我公司，其他股东可能希望或导致对我公司的管理。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者他们发布对我们股票的负面评价，我们的股票的价格就会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。我们目前确实有几个行业或金融分析师提供的研究报道。如果涉及我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止覆盖我们的股票，我们可能会失去市场对我们股票的能见度，而这反过来又会导致我们的股价下跌。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是您唯一的收益来源，在可预见的未来。

如果我们从事未来的收购或战略伙伴关系，这可能会增加我们的资本需求，稀释我们的股东，使我们承担债务或承担或有负债，并使我们承担其他风险。

我们的业务计划是继续评估各种收购和战略伙伴关系，包括许可或获取补充药物、知识产权、技术或企业。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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此外，如果我们从事未来的收购或战略合作，我们可能发行稀释证券，承担或承担债务义务，承担大量一次性费用，并获得无形资产，可能导致未来的摊销费用。此外，我们可能无法找到适当的收购机会，这种能力可能会削弱我们的能力，使我们能够成长或获得对我们的业务发展可能很重要的技术或药物。

在公开市场上出售大量我们的普通股可能会导致我们普通股的市场价格大幅下跌。

在公开市场上出售大量我们的普通股随时可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。在符合某些条件的情况下，我们的一些证券持有人有权要求我们提交涉及其股票的登记报表，或将其股份列入我们可以为自己或其他股东提交的登记报表。根据“证券法”，这些股份的注册将导致这些股份不受限制地自由流通，但我们的附属公司持有的股份除外。这些股东出售的任何证券都可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，适用于这类公司的披露要求降低，可能会使我们的普通股对投资者的吸引力减弱。

我们是一个新兴的成长公司(“EGC”)，如2012年“创业创业法案”(“就业法案”)所定义的。我们将继续是EGC，直到：(一)财政年度的最后一天，我们的年收入总额为10.7亿美元或更多；(Ii)2022年12月31日，即我们IPO完成五周年后的财政年度的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务的日期；或(Iv)根据证券交易委员会(“SEC”)的规则，我们被认为是一个大型加速申报人的日期。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于某些信息披露要求的豁免，这些要求适用于其他非新兴成长型公司的上市公司。这些豁免包括：

我们目前打算利用一些，但不是全部，减少的监管和报告要求，将提供给我们，只要我们有资格作为EGC。例如，只要我们符合EGC的资格，我们的独立注册会计师事务所就不需要提供关于我们财务报告内部控制有效性的认证报告，这可能增加我们对财务报告的内部控制中的重大弱点或重大缺陷未被发现的风险。同样，只要我们符合EGC的资格，我们可以选择不向您提供某些信息，包括某些财务信息和有关高管薪酬的某些信息，否则我们会提供这些信息。

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要求在我们向证交会提交的文件中提供，这可能会使投资者和证券分析师更难评估我们的公司。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股的交易市场可能就会不那么活跃，我们的股票价格可能会更加波动和下跌。

此外，“就业法”规定，EGC可利用较长的过渡期遵守新的或经修订的会计准则。这使环境管理委员会可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则不适用于私营公司为止。我们已不可撤销地选择不利用这项豁免而不受新的或经修订的会计准则所规限，因此，我们将受到与其他并非教育资助委员会的上市公司相同的新会计准则或经修订的会计准则的规限。

我们也是一家较小的报告公司，如“交易所法”所定义的。即使我们不再是一家新兴的增长公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。我们可以利用一些规模较小的报告公司可以获得的规模披露，并将能够利用这些规模的披露，只要(I)我们的投票和非附属公司持有的无表决权普通股在我们第二财政季度的最后一个营业日低于2.5亿美元，或(Ii)在最近一个财政年度，我们的年度收入不到1亿美元，而我们的投票和非附属公司持有的非投票权普通股在我们第二财政季度的最后一个营业日低于700.0美元。

由于我们是一间上市公司，我们的成本会继续增加，而我们的管理层亦会投入大量时间，推行新的合规措施。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是EGC之后，我们将承担大量的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私营公司并没有承担这些费用。此外，2002年“萨班斯-奥克斯利法案”以及随后由证券交易委员会和纳斯达克股票市场有限公司实施的规则对上市公司实施了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理人员和其他人员为这些和其他合规举措投入了大量时间。此外，这些规则和条例将继续增加我们的法律和财政合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的规定可能会使我们的收购变得更加困难，这对我们的股东可能是有利的，也可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现有管理层。

我们的公司章程和章程中的规定可能会阻止、推迟或阻止股东认为有利于我们的合并、收购或其他控制变化，其中包括你可能因股票而获得溢价的交易。这些规定也可能限制投资者未来愿意支付的普通股价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事局负责委任我们的管理团队成员，这些条文可能会使我们的股东更难以更换董事局成员，从而挫败或阻止我们的股东企图取代或撤换我们现时的管理层。除其他外，这些规定：

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此外，由于我们是在特拉华州注册的，所以我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条禁止拥有超过15%的未偿有表决权股票的人在交易之日后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并是以规定的方式批准的。

此外，“武田股票购买协议”中的武田暂停条款和转让限制可能会推迟或阻止股东认为有利的合并、收购或其他对我们控制权的改变，包括以其他方式获得股票溢价的交易。

我们可能会受到证券诉讼，这是昂贵的，可能转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能不稳定。例如，2018年8月6日，我们公布了明星临床试验的数据线结果，我们的股票经历了实质性的下跌。过去，那些经历过股价波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们将来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，转移我们管理层对其他业务的关注，从而严重损害我们的业务。

如果我们今后不能维持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的财务状况、经营结果或现金流量，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

萨班斯-奥克斯利法案要求，除其他外，我们要对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。根据“财务报告条例”第404条，我们须提交一份由管理层提交的报告，除其他外，说明我们对财务报告的内部控制是否有效。这一评估需要包括披露我们管理层在财务报告的内部控制中发现的任何重大弱点。重大缺陷是对财务报告的内部控制方面的缺陷，或各种缺陷的组合，导致年度或中期财务报表的重大错报无法及时得到预防或发现的合理可能性。第404条通常也要求我们的独立注册公共会计师事务所就我们对财务报告的内部控制的有效性进行认证。不过，只要我们仍是“就业法”所界定的新兴成长型公司，我们便打算利用这项豁免，使我们不符合独立注册会计师事务所的认证规定。

我们遵守第404条将要求我们承担大量的费用，并花费大量的管理努力。我们目前没有内部审计小组，我们将需要雇用更多具有适当上市公司经验和技术会计知识的会计和财务工作人员，并编制必要的系统和程序文件，以便按照第404节进行必要的评价。我们可能无法及时完成我们的评估、测试和任何必要的补救工作。在评估和测试过程中，如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在一个或多个重大缺陷，我们将无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的。我们不能向你保证，我们今后对财务报告的内部控制不会出现重大缺陷或重大缺陷。如果不对财务报告保持内部控制，就会严重影响我们准确报告财务状况、业务结果或现金流量的能力。如果我们无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册公共会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷，那么一旦该公司开始第404条审查，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们普通股的市场价格可能会下降，我们可能会受到纳斯达克股票市场有限责任公司、证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能纠正我们对财务报告的内部控制方面的任何重大弱点，或未能执行或维持要求上市公司的其他有效控制制度, 也会限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的租船文件和特拉华州法律中的一些条款可能会产生反收购效应，可能会阻止其他人收购我们，即使收购会使我们的股东受益，并可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现有管理层。

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我们修订和重述的公司注册证书和修订及重述的附例，以及特拉华州法律的规定，可能使第三方更难以收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或解除我们的现有管理层。这些规定包括：

这些规定可能会使我们的股东更难以取代负责委任我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”(“DGCL”)第203节的规定管辖，该条款可能会阻止、拖延或阻止任何人收购我们或与我们合并，无论股东是否愿意或是否对我们有利。根据DGCL，公司一般不得与持有其15%或15%以上股本的人进行业务合并，除非持股人持有该股票三年，或除其他事项外，董事会已批准该交易。我们经修订和重述的公司注册证书或修订及重述的附例或特拉华州法例的任何条文，如有延迟或阻止更改控制权的作用，可能会限制我们的股东获得我们普通股股份溢价的机会，并可能影响某些投资者愿意支付我们普通股的价格。

第1B项未解决的工作人员意见

没有。

项目2.属性

我们租给我们的主要行政办公室，位于1460百老汇，纽约，每月一次。我们认为，我们的设施足以满足我们目前的需要。

项目3.法律程序

我们目前不受任何实质性法律程序的制约。

项目4.矿山安全披露

不适用。

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第二部分

第五项登记人普通股市场、相关股东事项和证券发行人购买证券

市场信息

我们的普通股于2017年5月5日在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global SelectMarket)开始交易，交易代号为“Ovid”。

股票绩效比较图

以下绩效图及相关信息不得视为“征集材料”或“提交”证券交易委员会，也不得以参考方式纳入今后根据“证券法”或“交易法”提交的任何文件中。下图显示了从2017年5月5日(我们的普通股在纳斯达克全球选择市场开始交易的日期)到2019年12月31日，我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术的累计总回报的比较。

图中假设2017年5月5日的初始投资为100美元。图表中的比较并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。

纪录保持者

截至2020年3月4日，我们的普通股记录保持者约有12人。某些股份以“街道”的名义持有，因此，这些股份的受益所有人的数目不知道或包括在上述数字中。这一数目的记录持有人也不包括其股票可由其他实体信托持有的股东。

股利政策

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股。我们目前打算保留未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金。我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。日后任何派息的决定，均由董事局酌情决定，并视乎当时的情况，包括我们的财务状况、经营结果、合约限制、资本要求、业务前景及董事局认为有关的其他因素而定。

最近出售未注册证券

没有。

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项目6.选定的财务数据

下表列出了我们选定的综合财务数据。我们得出截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年12月31日的业务数据综合报表和截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019年和2018年的合并资产负债表数据，这些数据来自本年度报告的其他部分，即表10-K。我们的历史结果不一定表明未来任何时期的预期结果。下列选定的综合财务数据应结合本年度报告表10-K所载的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及我们的合并财务报表及其相关附注一并阅读。本节中选定的合并财务数据无意取代我们的合并财务报表及其相关附注。

业务数据综合报表：

综合资产负债表数据：

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析

以下讨论和分析应结合“选定的财务数据”以及本年度报告表10-K所载的财务报表和相关说明一并阅读。这一讨论和分析以及本年度报告关于10-K表格的其他部分包含了基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，这些信念、计划和预期涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的计划、目标、期望、意图和预测的陈述。我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，因为这些因素包括“风险因素”项下所列的因素以及本年度报告表10-K的其他部分。您应该仔细阅读本年度报告中关于表10-K的“风险因素”一节，以了解可能导致实际结果与我们前瞻性声明大不相同的重要因素。另请参阅题为“关于前瞻性声明的特别说明”一节。

概述

我们是一家晚期临床生物制药公司，专门为患有罕见神经疾病的患者和家庭开发有效药物。我们相信，这些疾病代表了药物开发的一个有吸引力的领域，因为在过去的几年里，对潜在生物学的理解已经有了意义，直到现在才得到业界的重视。我们有经验的团队一开始就有远见，将罕见的神经疾病的生物学和症状学结合起来，采用创新的研究和临床策略来开发我们的候选药物。基于最近在遗传学和大脑生物通路方面的科学进展，我们创建了一张疾病相关通路的专有地图，并利用它来识别和获取用于治疗罕见神经疾病的新化合物。我们还在建立对这些疾病的深入了解，以及在这些罕见的神经疾病中开发一种化合物所需的有临床意义的终点。我们继续执行我们的战略，在许可和与领先的生物制药公司和学术机构合作。我们开发了一流和唯一一流的临床资产，最初的重点是神经发育障碍、发育性和癫痫性脑病(Dee)。

下表列出了我们产品候选人的现状和行动机制，以及预期在今后12个月内的关键里程碑：

我们最高级的候选人是OV 101(Gaboxadol)。我们已经成功地完成了一项针对成人和青少年的安杰尔曼综合征的第二阶段试验，我们称之为“星号”临床试验。正如先前宣布的那样，“星号”临床试验达到了安全性和耐受性的主要终点，并且在预先指定的医生评定的临床全球印象-改善(“CGI-I”)探索性终点以及睡眠等相关症状的改善上，显示了每日一次的OV 101剂量组在统计学上的显著改善，运动功能和行为。在星辰研究之后，我们对恒星数据进行了一次特别分析，结果表明，OV 101每日一次给药组的研究对象显示：(I)每日一次给药组的CGI-I量表比安慰剂组的CGI-I量表有了明显的改善；(2)一天一次给药组的CGI-I量表的改善在年轻患者中更加健壮。

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在与美国食品和药物管理局(FDA)和德国监管部门讨论了STARS临床试验之后，我们于2019年6月在OV 101设计并启动了一项关键的第三阶段临床试验。

作为海王星的临床试验。海王星是一项为期12周、双臂、双盲、安慰剂对照的试验，约60名年龄在4至12岁之间的患者随机分为每日一次、体重基础剂量的OV 101或安慰剂。一些2-3岁的病人也将被登记参加安全评估.主要终点是CGI-I-AS评分在12周时与安慰剂组之间的基线变化。2019年9月，我们宣布第一位患者已经被随机分配到海王星，我们希望到2020年中期报告这项试验的数据。在临床开发中没有其他药物候选，也没有批准的药物用于治疗Angelman综合征。

根据STARS临床试验数据，我们还启动了Elara，这是一项开放标签的扩展试验，于2019年2月注册了其第一位患者，目前正在进行登记。2019年6月，欧盟委员会根据STARS临床试验的结果，批准OV 101孤儿药物用于治疗安杰尔曼综合征。

我们目前还在进行一项第二阶段的试验，评估患有脆弱X综合征的青少年和青年男性的OV 101，我们称之为火箭临床试验。火箭的主要终点是OV 101在治疗12周后的安全性和耐受性，分别为每天5mg、每天5mg、每天5mg或每天3次。另一种疗效终点是使用活动特异性平衡置信量表来评估在使用OV 101治疗12周期间的行为变化，该量表已在以前的脆弱X综合征试验中使用过。我们预计将在2020年第二季度早些时候公布火箭的数据。我们还在进行一项非药物观察性研究，称为“飞升”，以评估量表对脆弱X综合征患者的行为、睡眠和功能的适宜性。我们预计将在2020年第二季度早些时候公布飞涨的数据。

此外，我们正在与武田制药有限公司(“武田”)合作，共同开发和商业化TAK-935，我们已从武田许可，并称为OV 935(索克里克斯特)。我们正在初步研究OV 935为那些患有严重的，往往是顽固性的DIE，包括Draview综合征，Lennox-Gastaut综合征(“LGS”)和CDKL 5缺乏症和重复15q，或Dup15q综合征。这些疾病中的每一种要么有有限的治疗选择，要么没有治疗选择。我们在一组患有DIE的成年人中完成了第1b/2a期的OV 935临床试验，并于2018年12月宣布了结果。该试验达到了安全性和耐受性的主要终点，一种名为24 HC的潜在血浆生物标志物的剂量比例减少，以及发作频率的显著降低(92天时为61%)，两名患者在治疗结束时不再发作。

在这项试验之后，我们报告了Endymion第2期开放标签扩展研究的六个研究对象的初步数据，他们先前完成了我们在成人DIE中12周的第1b/2a期OV 935的临床试验，从Endymion到48周的长期数据显示，延长治疗OV 935可以减少癫痫发作，并且符合人们认为的OV 935的作用机制。治疗后25~36周(n=6)和37~48周(n=4)发作次数中位数分别减少84%(n=6)和90%(n=4)。一般而言，基线发作频率较高者的发作频率下降幅度较大。

OV 935目前正处于多阶段的临床试验中，我们希望在2020年报告这些试验的数据。FDA已授予OV 935孤儿药物名称，用于治疗Draview综合征和LGS。Ovid和Takeda继续在另外两项临床试验中招收研究对象：一项是对德雷韦综合征或LGS(Elektra)儿童患者的第二阶段临床试验，另一项是针对患有CDKL 5缺乏症或Dup15q综合征(ARADE)的儿童的第二阶段临床试验。此外，所有完成ARAADE和Elektra试验的研究对象都有机会报名参加Endymion试验，到目前为止所有研究对象都已在Endymion注册。

此外，武田选择启动一项TAK-935的安慰剂对照试验，以治疗慢性复杂区域疼痛综合征(CRPS)的研究对象。本试验将观察TAK-935作为CRPS患者辅助治疗的有效性、安全性和耐受性。根据我们与武田的协议，我们有一次选择加入这个项目的权利，但是在我们行使我们的选择权之前，我们不负责资助这个试验。我们也有早期的研究项目，探索OV 329在婴儿痉挛/罕见癫痫中的应用，以及OV 881作为治疗Angelman综合征的一种潜在的微RNA基因治疗方法。

自2014年4月成立以来，我们一直致力于组织和规划我们的业务，建立我们的管理和技术团队，获取运营资产和筹集资金。

我们没有产生任何收入，主要是通过出售我们的股本来资助我们的业务。截至2019年12月31日，我们通过出售可转换优先股和普通股筹集了2.286亿美元的净收益。截至2019年12月31日，我们有7，670万美元的现金、现金等价物和短期投资.截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们分别录得6 050万美元和5 200万美元的净亏损。截至2019年12月31日，我们的累计赤字约为2.132亿美元。

我们预计，至少在未来几年内，我们将继续承担大量开支，并增加运营亏损。我们的净亏损可能会在不同时期大幅波动，这取决于我们计划临床试验的时间和我们对我们的投资。

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其他研究开发和商业开发活动。我们预计，随着时间的推移，我们的开支将大幅增加，因为我们：

近期事件

在11月和12月，我们根据自动取款机协议(如下所定义)出售了我们的普通股4，003，000股和普通股2，890，888股，每股价格分别为2.50美元和4.5001美元，扣除销售代理佣金和我们应付的其他提供费用后，净收益总额为2，230万美元。

财务业务概览

收入

我们没有从商业药品销售中获得任何收入，除非我们获得监管机构的批准，并将我们目前或未来的一名或多名药物候选人商业化，否则我们不期望产生任何收入。在未来，我们还可能寻求从研究和开发支付，许可证费用和其他前期或里程碑付款的收入。

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动的费用，包括我们的产品发现工作和产品候选人的开发费用，其中包括：

与研究和开发活动有关的费用按支出入账。某些开发活动的成本，如临床试验，是基于对完成特定任务的进展情况的评估，使用诸如病人登记、临床站点激活或供应商提供给我们的其他信息等数据。

研究和发展活动是并将继续是我们的商业模式的核心。我们预计，在可预见的将来，随着我们通过临床前研究和临床试验推进我们目前和未来的药物候选人，我们的研究和开发费用将会增加。进行临床前研究和临床试验是获得监管批准所必需的过程是昂贵和耗时的。很难确定我们可能进行的任何临床前研究或临床试验的持续时间和费用。临床试验项目的持续时间、费用和时间以及我们目前和未来药物候选人的发展将取决于各种因素，其中包括但不限于以下方面：

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此外，我们现时或将来任何药物候选人的成功可能性，都要视乎多方面的因素，包括竞争、制造能力和商业可行性等因素而定。我们将根据每个候选药物在科学和临床上的成功，以及评估每个候选药物的商业潜力，来决定要推行哪些项目，以及为每个项目提供多少资金。

一般费用和行政费用

一般费用和行政费用主要包括与员工有关的费用，包括与我们的行政、财务、业务发展和支助职能有关的工资、福利和股票补偿费用。其他一般和行政费用包括与以下所述的上市公司有关的费用、旅费、会议费用、审计专业费用、税务和法律服务费用以及与设施有关的费用。

我们预计，随着我们增加人员数量，以支持我们持续的研究和开发以及产品候选人的潜在商业化，今后的一般和行政开支将增加。

利息收入

利息收入包括在货币市场基金中维持的现金和现金等价物所赚取的利息收入，以及维持在美国国库券上的短期投资。

业务结果

2019和2018年12月31日终了年度比较

下表汇总了我们在所述期间的业务结果：

研发费用

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截至2019年12月31日，研发支出为4，220万美元，而2018年12月31日终了年度为3，380万美元。增加840万美元的主要原因是与我们正在进行的发展方案有关的发展活动增加。在截至2019年12月31日的年度内，研究和开发费用总额包括2 700万美元的临床前和开发费用，其中包括从武田向公司偿还的与武田合作有关的费用470万美元，工资单和与薪金有关的费用1 150万美元，其中240万美元用于股票补偿，360万美元用于其他费用。在2018年12月31日终了的一年中，研究和开发费用总额包括2 010万美元的临床前和开发费用，其中包括从武田向我们偿还的与武田合作有关的费用130万美元，工资单和与薪金有关的费用1 140万美元，其中310万美元与库存补偿有关，230万美元用于其他费用。

一般费用和行政费用

截至2019年12月31日的年度的一般和行政费用为1 930万美元，而2018年12月31日终了的年度为1 910万美元。增加10万美元的主要原因是法律和专业费用增加了90万美元，但一般办公室费用减少了0.2美元，与薪金和薪金有关的费用减少了60万美元，这是由于基于股票的补偿费用减少所造成的。

利息收入

截至2019年12月31日的年度利息收入为90万美元，截至2018年12月31日的年度为100万美元。

所得税

在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，没有为所得税编列备抵，因为我们历来遭受经营损失，我们根据我们的递延净资产保持全额估值备抵。截至2019年12月31日和2018年12月31日，估值津贴分别约为7 650万美元和5 400万美元。

流动性与资本资源

概述

截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资总额为7，670万美元，而2018年12月31日为4，150万美元。

在2019年2月，我们以每股2.00美元和2000美元的公开发行价格出售了我们的普通股13，993，778股和A类可转换优先股2，500股，净收益为3，050万美元，扣除了承保折扣和佣金以及我们应支付的其他发行费用或2月份的发行费用。在2019年10月和11月，我们出售了10，350，000股普通股，其中包括充分行使承销商购买更多股份的选择权，以及4，000股A类可转换优先股，发行价分别为2.50美元和2，500美元，扣除承保折扣和佣金以及我们应支付的其他发行费用或10月份发行后的净收益3，350万美元。

2018年6月，我们与考恩公司(Cowen And Company)、有限责任公司(LLC)或考恩(Cowen)签订了一项销售协议，或ATM协议，根据该协议，我们可以根据“在市场上提供的产品”随时提供和出售我们的普通股股票，其总发行价高达5000万美元，由考恩担任我们的销售代理或自动取款机(ATM)。在截至2019年12月31日的一年中，我们根据ATM协议出售了6，893，888股普通股，净收益为2，230万美元，扣除了销售代理佣金和我们应付的其他提供费用。

与其他发展阶段的生物科技公司类似，我们自成立以来一直没有任何收入。自成立以来，我们遭受了亏损，并经历了负经营现金流，预计至少在今后几年内，我们将继续遭受亏损和负经营现金流。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的净亏损分别为6，050万美元和5，200万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为213.2美元，营运资本为6930万美元。

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我们相信，截至2019年12月31日为止，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将足以为我们目前的运营计划提供资金，至少从提交这份10-K表格的年度报告起的12个月内是足够的。

我们计划通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟或许可协议或任何此类交易的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过未来的股权发行或债务融资筹集更多的资金，所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对你作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务和股权融资，如果有的话，可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、进行资本支出或宣布股息。我们不能保证这些资金会以我们可以接受的条件获得，如果有的话。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可协议为我们目前或未来的药物候选人中的一个或多个筹集额外资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或药物候选人的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条件授予许可证。我们若不能在需要时筹集资金，将会对我们的财务状况和我们推行业务策略的能力产生重大的不利影响。

现金流量

下表汇总了所述期间的现金流量：

用于经营活动的现金净额

2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金净额为5 110万美元，其中包括净亏损6 050万美元，由非现金费用净额940万美元抵消，而2018年12月31日终了年度的业务资产和负债变动为4 560万美元，其中包括净亏损5 200万美元，由非现金费用净额640万美元以及业务资产和负债变化抵消。用于经营活动的现金净额增加了540万美元，主要是由于我们的研究和开发项目的成本和前期付款增加，以及随着我们继续建立管理团队和扩大业务，我们的工资和与工资有关的支出增加。

用于投资活动的现金净额

2019年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额为3 000万美元，而2018年12月31日终了年度为540万美元。投资活动所用现金净额增加的主要原因是，与截至2018年12月31日的年度相比，在截至2019年12月31日的年度内购买了短期投资。

融资活动提供的现金净额

2019年12月31日终了年度融资活动提供的净现金为8 650万美元，主要是2月份发行、10月份发行和自动取款机发行的净收入所致。2018年12月31日终了年度的30万美元融资活动提供的净现金主要是由于根据2017年雇员股票购买计划行使股票期权和购买股票所得的收益。

合同义务和承诺

截至2019年12月31日，我们没有合同义务或承诺。我们没有长期债务、经营租赁或资本租赁，也没有与服务提供商的实质性的不可取消的购买承诺，因为我们通常是在可取消的采购订单的基础上签订合同的。我们排除了在我们取得临床、监管和商业活动(视情况而定)后可能支付的任何可能的或有条件的付款，或根据我们与不同实体订立的许可协议，我们可能需要支付特许权使用费，根据这些协议，我们已将某些知识产权作为合同义务或承诺获得许可，包括我们与H.Lundbeck A/S的许可协议、我们与西北航空公司的许可协议以及我们的Takeda合作。根据这些许可协议，我们同意在实现某些开发、监管和销售里程碑后支付总额达2.793亿美元的里程碑款。我们将这些或有付款排除在外，因为目前无法合理估计这种付款的时间和数额。见题为“业务-许可证和合作协议-与H.Lundbeck A/S的许可证协议”的章节，业务-许可证和合作协议-

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西北许可证，和“业务-许可和合作协议-许可和合作协议与武田”，以获得更多的信息。

表外安排

在提交的期间，我们没有，而且我们目前也没有，任何表外安排，如证券交易委员会的规则和条例所定义的那样。

新兴成长型公司地位和较小报告公司地位

我们是一家“新兴成长型公司”，如2012年“创业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(Jobs Act)中所定义的那样，并可能在2022年12月31日之前仍是一家只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们已经利用了在这份10-K表格的年度报告中减少的报告要求，并可能继续这样做，直到我们不再是一家新兴的增长公司。我们将继续是一家“新兴成长型公司”，直到(A)本财政年度的最后一天，即我们年总收入达到10.7亿美元或以上；(B)2022年12月31日，即我们IPO完成5周年后的财政年度的最后一天；(C)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；(D)根据证券交易委员会的规定，我们被视为一个大型加速提交人的日期。“就业法”第107条规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守新的或修订的会计准则。我们不可撤销地选择不利用这一漫长的过渡期，因此，我们将在其他上市公司需要采用这些准则的有关日期采用新的或经修订的会计准则。

此外，我们也是一个较小的报告公司定义的交易所法。即使我们不再是一家新兴的增长公司，我们也可能继续是一家规模较小的报告公司。我们可以利用一些规模较小的报告公司可获得的规模披露，并将能够利用这些规模的披露，只要(I)我们的投票和非附属公司持有的无表决权普通股在我们第二财政季度的最后一个营业日低于2.5亿美元，或(Ii)在最近完成的财政年度中，我们的年度收入不到1亿美元，而我们的投票和非附属公司持有的无表决权普通股在我们第二财政季度的最后一个营业日低于700.0美元。

关键会计政策和估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国普遍接受的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和假设，以影响在财务报表之日报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露以及报告所述期间发生的收入和支出。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括那些与应计费用和股票为基础的补偿。我们的估计依据的是历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不明显的资产和负债的账面价值作出判断的基础。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

我们的重要会计政策更详细地描述在我们的审计财务报表的附注2中，这些财务报表出现在本年度报表表10-K的其他地方。我们相信以下重要的会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最重要的。

应计临床费用

在编制综合财务报表时，我们必须估算应计的临床费用。这一过程涉及审查未公开的合同，并与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并估计在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际费用时所执行的服务水平和所产生的相关费用。我们与第三方签订的一些合同的付款取决于一些因素，如某些病人的成功注册、现场启动和完成临床试验里程碑。

在计算临床费用时，我们估计每段时间内提供服务的时间，以及每段时间所需付出的努力程度。如果可能的话，我们直接从我们的服务提供商那里获得有关非收费服务的信息。然而，

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我们可能只需要根据我们所掌握的资料来估计这些服务的成本。如果我们低估或高估与某一特定时间点的试验或服务有关的费用，则今后可能有必要调整研究和开发费用。从历史上看，我们估计的应计临床费用已接近实际发生的费用。

股票补偿

我们根据财务会计准则委员会会计准则编纂，或ASC，主题718，薪酬-股票补偿，或ASC 718(见附注2)，对基于股票的赔偿金进行核算。ASC 718要求所有基于股票的赔偿金根据其授予日期公允价值确认为费用。我们确认了所需服务期的费用，这通常是按直线法授予裁决的转归期。我们对发生的没收作了解释。我们记录以股票为基础的补偿金的费用，当管理层确定该里程碑的实现是可能的时，则以业绩为基础的里程碑在剩余的服务期内归属。管理部门根据每个报告日对业绩状况的预期满意程度，在可能实现基于绩效的里程碑时进行评估。

我们采用基于主观假设的Black-Soles期权定价模型来度量授予日期公允价值.这些假设包括：

我们预计，由于我们的普通股价值和员工人数的潜在增长，我们授予员工和非雇员股票期权的基于股票的补偿费用的影响将在未来增长。

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项目7A.市场风险的定量和定性披露。

我们的投资活动的主要目标是确保流动资金和保持资本。截至2019年12月31日，我们有4，190万美元的现金和现金等价物存在于一个计息货币市场账户中。我们对市场风险的主要风险是利率敏感性，利率敏感性受美国利率总体水平变化的影响。由于我们的现金等价物的短期期限和我们的投资风险很低，利率的立即100个基点的变化不会对我们的现金等价物的公平市场价值产生重大影响。为了减少未来的风险，我们打算在由美国财政部和美国财政部支持的回购协议组成的机构市场基金中维持我们的现金等价物投资组合。

项目8.财务报表和补充数据

我们的财务报表，连同我们独立注册的公共会计师事务所的报告，都出现在本年度报告中，表格10-K开始于第F-1页。

项目9.会计和财务披露方面的变化和与会计人员的分歧

没有。

项目9A.控制和程序。

管理层对我们的信息披露控制和程序的评估

我们保持披露控制和程序，以确保在我们根据1934年“证券交易法”(“交易法”)提交或提交的报告中所需披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时限内被记录、处理、汇总和报告；(2)积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时作出关于所需披露的决定。

截至2019年12月31日，我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性(根据“交易所法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条的规定)。我们的管理层认识到，任何管制和程序，无论其设计和运作如何完善，都只能为实现其目标提供合理的保证，而管理层在评估可能的管制和程序的成本效益关系时必然运用其判断。我们的首席执行干事和首席财务官根据上文所述的评价得出结论，截至2019年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

管理层财务报告内部控制披露年度报告

我们的管理层负责按照“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的适当内部控制。我们的管理层在我们的首席执行干事和首席财务和会计干事的监督和参与下，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的“内部控制框架-综合框架”(2013年框架)，对截至2019年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。根据评价结果，管理层得出结论，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制生效。

注册会计师事务所认证报告

这份10-K表格的年度报告不包括注册会计师事务所的认证报告，因为“就业法案”为“新兴成长型公司”规定了一项豁免。

财务报告内部控制的变化

在截至2019年12月31日的最近一个季度，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们财务报告的内部控制产生了重大影响或相当可能产生重大影响。

项目9B.其他信息。

没有。

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第III部

项目10.董事、执行干事和公司治理

本项目所要求的信息是参照我们2020年委托书中题为“提案1-选举董事”、“执行干事”和“关于董事会和公司治理的信息”和“违约第16(A)节报告”的章节中所载信息纳入的。

项目11.行政补偿

本项目所要求的信息是通过参考我们2020年委托书中题为“执行干事和主任薪酬”一节中的信息而纳入的。

第12项某些实益拥有人的担保拥有权及管理及有关股东事宜

本项目所要求的信息是通过参考我们2020年代理声明中题为“某些受益所有者的安全所有权和管理以及”公平补偿计划信息“”一节中的信息而纳入的。

项目13.某些关系及相关交易和董事独立性

本项目所要求的信息是通过参考我们2020年委托书中题为“与相关人员的交易”和“关于董事会和公司治理的信息-董事会独立性”一节中的信息而纳入的。

项目14.主要会计师费用及服务

本项目所要求的信息参照我们2020年委托书中题为“独立注册会计师事务所收费”的一节中的信息纳入。

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第IV部

项目15.证物、财务报表和附表

(A)(1)财务报表。

对第15项这一部分的答复载于本合同第8项。

(A)(2)财务报表附表。

所有附表都被省略，因为它们不是必需的，或者是因为所要求的资料载于财务报表或其附注中。

(A)(3)证物。

以下所列证物作为本年度报告的一部分提交，表10-K。

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