美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(马克一号)

2019年12月31日终了的财政年度

或

佣金档案编号：001-36644

卡里特拉生物科学公司

(“注册章程”所指明的注册人的确切姓名)

登记人电话号码，包括区号：(650)电话号码870-1000

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

按照“证券法”第405条的定义，以支票标记表示注册人是否是知名的经验丰富的发行人。☐C_

如果注册人不需要根据该法第13或15(D)节提交报告，则用复选标记表示。☐C_

(1)已提交1934年“证券交易法”第13或15(D)节规定在前12个月内提交的所有报告(或要求注册人提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90天内一直受这类申报要求的约束。(2)在过去90天内，已提交了所有须由“证券交易法”第13或15(D)条提交的报告。C_☐

通过检查标记说明注册人是否以电子方式提交了在前12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交的每个交互式数据文件(或在较短的时间内，注册员必须提交此类文件)。C_☐

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“交易所法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义：

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。亚细亚☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义的)。☐C_

根据注册人在纳斯达克全球选择市场上的普通股收盘价，截至注册人最近一季度完成的最后一个营业日，注册人持有的普通股的总市值约为1.894亿美元。

截至2020年3月4日，注册官普通股流通股数量为64，683，621股。

以参考方式合并的文件

登记人与2020年股东年会有关的最终委托书将在本年度报告所涵盖的表10-K所涵盖的财政年度结束后120天内提交证券交易委员会，其中部分将以参考方式纳入本年度报告关于表10-K的第III部分。

目录

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关于前瞻性声明的警告信息

这份关于2019年12月31日终了年度的10-K表格的年度报告载有1933年“证券法”第27A节或经修正的“证券法”第27A节或经修正的1934年“证券交易法”第21E节或“交易法”所指的前瞻性陈述，这些条款涉及我们的业务、业务、财务业绩和条件，以及我们的计划、目标和对商业经营以及财务业绩和条件的期望。本文所载的任何非历史事实的陈述，可视为前瞻性陈述。你可以用“预期”、“假设”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“应该”、“意志”、“会”等词语来识别这些陈述，以及其他类似的表达方式，它们都是对未来事件和未来趋势的预测或指示。这些前瞻性陈述是基于目前对我们经营的业务和行业的预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，并不是对未来业绩或发展的保证，而是涉及已知和未知的风险、不确定因素，以及在某些情况下我们无法控制的其他因素。因此，我们的任何或所有前瞻性陈述在本年度报告的表10-K可能会被证明是不准确的。可能对我们的业务运作及财务表现及状况有重大影响的因素包括，但不限于, 本文中在“1A项-风险因素”项下描述的风险和不确定因素。我们敦促你在评估前瞻性陈述时仔细考虑这些因素，并告诫你不要过分依赖前瞻性陈述。前瞻性报表的依据是截至本年度报告提交日(表格10-K)所提供的信息。除非法律要求，我们不打算公开更新或修改任何前瞻性的声明，以反映新的信息或未来事件或其他。不过，你应检讨我们会不时向证券交易委员会(SEC)或证券交易委员会(SEC)提交的报告中所描述的因素和风险。

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第一部分

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现和开发针对细胞代谢的新型小分子药物来对抗癌症和其他危及生命的疾病。肿瘤代谢和免疫肿瘤学已成为肿瘤药物发现的新领域，近年来各领域治疗药物在临床上的成功为癌症患者创造了全新的潜在治疗方法。通过我们独特的方法，我们已经建立了一条广泛的小分子药物候选管道，目标是控制肿瘤细胞和免疫细胞代谢关键途径的酶。我们有多个内部发现的临床阶段化合物，它们都是酶抑制剂。虽然我们主要集中在肿瘤学上，但我们可能会在肿瘤学之外发展治疗学，利用我们现有的免疫细胞代谢专门知识来治疗那些没有得到满足的疾病。

通过改变基本代谢途径的基因突变，癌细胞可以获得不受控制的生长能力，但它们也会获得营养依赖，从而将它们与正常细胞区分开来。通过抑制癌细胞的特定代谢途径来靶向这些营养依赖是阻止肿瘤无控制生长的一种新的治疗方法。我们的主要产品候选产品telaglenastat(CB-839)利用了许多癌症对营养谷氨酰胺的严重依赖来促进生长和生存。我们相信，替拉司他有潜力成为一种重要的新型治疗药物，具有治疗广泛癌症的新机制，是第一个进入临床试验的选择性变构谷氨酰胺酶抑制剂。我们保留对telaglenastat的所有商业权利，并已被授予美国专利，其中包括到2032年为止，telaglenastat的物质覆盖构成。

我们目前正在开发与标准疗法结合，在一组选定的实体肿瘤中使用telaglenastat。我们的铅发展途径是肾细胞癌，在肾细胞癌中我们正在评估康塔塔试验(NCT 03428217)中的telaglenastat，这是一项全球性的随机双盲试验，旨在评估替拉司他汀联合卡博扎替尼(Cabozantinib)与安慰剂加卡博扎替尼(Cabozantinib)联合使用的安全性和有效性。通过盲目的独立检查，主要终点是无进展生存(PFS)，而一个关键的次要端点是总体生存。审判是出于注册目的而设计的。美国食品和药物管理局(FDA)已批准将替拉司他(Telaglenastat)与卡博扎替尼(Cabozantinib)联合使用，用于治疗曾接受过一两次治疗的转移性肾癌患者。康塔塔试验于2019年10月完成了444名患者的登记工作，我们计划在2020年第三季度末或第四季度报告对线的疗效和安全数据。在2019年6月，我们报告了随机、双盲、安慰剂对照的telaglenastat的ENTRATA研究结果，该研究达到了其主要终点。ENTRATA在一项随机试验中为替拉司他司他的概念提供了第一个临床证据。

我们还计划研制替拉司他汀治疗NRF 2/Keap 1突变型非小细胞肺癌(NSCLC)。众所周知，NRF 2/Keap 1通路通过调节活性氧(ROS)，使细胞高度依赖谷氨酰胺酶活性，推动某些癌症的发展，其中包括很大一部分非小细胞肺癌(NSCLC)。我们计划在2020年上半年开始一项随机的安慰剂对照试验(NCT 04250545)，治疗非鳞状非小细胞肺癌患者中存在Keap 1或NRF 2基因突变的肿瘤。我们将评估替拉司他司他加彭溴利祖单抗和标准化疗与安慰剂与彭溴利唑单抗和标准化疗的结合。我们计划在2021年提供这次试验的中期数据。

我们的候选产品INCB 001158是精氨酸酶的口服抑制剂，精氨酸是T细胞的关键代谢营养素。INCB 001158是由卡里特拉发现的，目前正在与英特公司共同开发，用于肿瘤学和血液学适应症，目前正在进行1/2期试验，作为一种单一疗法，并与其他抗癌药物联合使用。精氨酸是一种营养物质，对机体抗癌免疫细胞(如细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞(NK))的激活和增殖至关重要。在母胎免疫耐受等生理环境中，精氨酸介导的精氨酸耗竭在抑制免疫系统中起着重要作用。但在许多肿瘤中，表达精氨酸酶的髓样细胞聚集并维持免疫抑制环境，阻断T细胞和NK细胞杀伤癌细胞的能力。我们已经证明，表达精氨酸酶的髓样细胞可在肺癌、胃肠道、膀胱、肾、鳞状细胞头颈部和急性髓系白血病中积聚。我们认为精氨酸酶抑制剂可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫反应，从而激活机体自身的免疫细胞，包括细胞毒性T细胞和NK细胞。

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精氨酸酶抑制剂在治疗囊性纤维化方面也有潜力；因此，我们选择了独特的口服精氨酸酶抑制剂CB-280，用于治疗囊性纤维化或CF患者。它是一种新型口服精氨酸酶抑制剂，属于卡里特拉公司所有。我们完成了第一阶段单次剂量试验，以评估健康志愿者口服CB-280的安全性、耐受性和药动学特征，并计划在2020年上半年对CF患者开展一项研究。我们计划在2021年提供这次试验的数据。

我们是一家完全集成的生物制药公司，具有生物和化学方面的专业知识，我们正在进行的研究工作集中在为治疗癌症和其他危及生命的疾病寻找更多的产品候选产品。我们发现并开发了临床候选的CB-708，这是一种有效的、选择性的口服小分子，可以抑制CD 73，这是一种将一磷酸腺苷转化成免疫抑制剂腺苷的酶。我们还开发了一种新的肿瘤免疫肿瘤学研究方法，即一流的、有效的、口服的IL4I1抑制剂。

我们的战略

我们的目标是成为新的小分子药物的发现、开发和商业化的领先者，以解决因影响肿瘤和免疫细胞生物学的疾病而无法满足的医疗需求。利用我们的肿瘤和免疫代谢专业知识的潜在广泛适用性，我们的主要重点是肿瘤学，尽管我们可以在肿瘤学之外机会主义地发展治疗学，我们可以利用现有的专门知识来治疗那些没有得到满足的疾病。我们正处于早期计划阶段，准备建立一个商业团队，如果获得批准，我们将成功地执行我们为RCC提供的远程电信的商业化计划。我们战略的关键要素是：

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我们的研究和发展计划

下表总结了我们正在进行的和计划中的临床试验为我们的领先项目。我们还打算从我们在这些领域的研究和发现工作中开发出更多的产品候选产品。

肿瘤治疗药物的进展

癌症的特点是身体中异常细胞的不受控制的生长，导致重要器官的侵入和死亡。与正常细胞不同的是，癌细胞是在没有外部信号的情况下才能增殖。癌细胞通过改变蛋白质表达或功能的基因改变而获得了这种能力。侵袭性肿瘤，也称为转移性肿瘤，是对患者最大的威胁，通常有多个基因突变、缺失或扩增，编码调控细胞生长的关键蛋白。这些改变使癌细胞得以生长，侵入其他组织，并避免机体免疫系统的识别和破坏。

最初，肿瘤的药物治疗使用非特异性的细胞毒性药物，针对所有快速分裂的细胞，包括正常细胞。这些非特异性的细胞毒性药物具有抗肿瘤作用，但它们的使用往往受到严重毒性的限制。随着对使癌细胞茁壮成长的蛋白质和途径的理解不断发展，新的更有针对性的药物被开发出来，阻止在癌细胞中激活的特定蛋白质。

肿瘤代谢和肿瘤免疫学是治疗学发展的两个新兴领域，可以解决治疗多种突变或难以抑制突变所带来的挑战。在许多具有不同突变背景的癌症类型中，可以观察到癌细胞代谢途径的某些基本变化。新兴的治疗药物，可以利用这些代谢的变化，有潜力广泛地作用于许多癌症。同样，基因上不同的肿瘤类型已经形成了逃避机体免疫系统破坏的机制。我们相信，有更多的机会发展新的治疗方法，可以进一步提高免疫系统的抗癌能力，无论是作为单一药物，还是与批准的治疗方法相结合。

靶向肿瘤细胞代谢的理论基础

癌细胞通过积累控制生长和存活的重要基因的基因改变，获得快速生长和扩散到体内新部位的能力。这些相同的基因变化也会导致癌细胞内代谢途径的改变，从而促进对能量的高需求，并产生快速所需的新蛋白质、脂质、RNA和dna。

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扩散。我们和其他人观察到，许多类型的癌细胞对特定的代谢途径有一种独特的依赖，而正常细胞则不那么依赖这些途径。因此，当这些代谢途径被阻断时，癌细胞基本上会缺乏关键的营养，停止生长或死亡，而正常细胞则基本不受影响。

重组代谢信号通路是许多癌症的特征。靶向共代谢是阻断肿瘤生长的一种新的治疗方法。许多癌细胞过度消耗营养素，如谷氨酰胺和葡萄糖，以满足日益增加的代谢需求。谷氨酰胺是肿瘤细胞生长代谢所需的重要燃料。谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，并经常在癌症中过度表达。肿瘤细胞可以通过对原癌基因信号的反应而依赖谷氨酰胺酶，因此谷氨酰胺酶是肿瘤治疗的新靶点。

我们的节目

我们的谷氨酰胺酶抑制剂计划

50多年来，大多数癌细胞都需要谷氨酰胺才能茁壮成长。谷氨酰胺酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸，这是细胞几种基本功能所必需的氨基酸。许多癌细胞与正常细胞不同，依赖于谷氨酰胺酶来制造足够数量的谷氨酸来生长和存活。这种对谷氨酰胺酶途径的高度依赖可能是由于在癌细胞中交替使用三羧酸循环(也称为TCA或Krebs循环)来产生细胞生长和存活所需的能量和代谢中间体。移植瘤中谷氨酰胺酶抑制导致肿瘤缩小，下游代谢中间体(氨基酸、核苷酸和谷胱甘肽)明显减少，而这些代谢中间体在正常组织中基本不受影响。这支持了我们的假设，即谷氨酰胺酶抑制剂可以选择性地针对肿瘤。结合以生长因子受体和下游信号通路为靶点提高肿瘤细胞葡萄糖利用率的治疗药物，可以阻断肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的利用，我们认为这可以提供更高的治疗效益。

在免疫应答过程中，T细胞代谢部分类似于癌细胞的代谢，同时对葡萄糖和谷氨酰胺的需求也显著增加。活化后T细胞上Pd-1检查点的表达抑制了葡萄糖的摄取和利用，阻断了细胞的快速增殖。阻断PD-L1或PD-1的检查点抑制剂恢复T细胞利用葡萄糖的能力.然而，T细胞需要葡萄糖和谷氨酰胺才能增殖.我们认为，谷氨酰胺的积累通过抑制肿瘤细胞谷氨酰胺酶具有间接作用，为T细胞和NK细胞提供所需的营养。由于T细胞增殖与肿瘤细胞增殖不同，T细胞增殖不受telaglenastat的明显抑制，因此我们认为，与PD-L1/PD-1检查点抑制剂联合使用，可以支持细胞毒免疫细胞在缺乏营养的肿瘤微环境中活化和增殖，增强抗肿瘤反应。

谷氨酰胺酶抑制剂Telaglenastat(CB-839)

我们的主要产品候选产品telaglenastat利用了许多癌症对营养谷氨酰胺的明显依赖性来促进生长和生存。Telaglenastat是一种新型的选择性谷氨酰胺酶抑制剂，它能阻断肿瘤细胞中谷氨酰胺的消耗，并在临床前的研究中显示出与多种抗癌疗法的协同抗肿瘤作用。

许多肿瘤细胞依赖于这种代谢途径来生长和生存。Telaglenastat的目标是一个对谷氨酰胺酶具有高度特异性的变构结合位点。谷氨酰胺酶的抑制阻止谷氨酰胺发挥其在核酸合成、DNA修复、细胞周期进程、能量生成和保护免受氧化应激等方面的关键作用。在临床前的研究中，Telaglenastat与多种抗癌疗法结合使用会产生协同抗肿瘤作用。由于telaglenastat具有多种影响细胞代谢的机制，它与多种不同的药物结合，包括酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、化疗药物(如铂类药物和紫杉烷类)、免疫检查点抑制剂、CDK 4/6抑制剂和PARP抑制剂，对多种不同的肿瘤类型都有抗肿瘤作用。

Telaglenastat与谷氨酰胺结合活性位点不同，与谷氨酰胺酶上的一个位点结合，使之成为一种高度选择性和独特的变构抑制剂。Telaglenastat的耐受性很好，部分原因在于这种选择性。我们相信，替拉司他有潜力成为一种重要的新型治疗药物，具有治疗广泛癌症的新机制，是目前临床试验中第一种选择性变构谷氨酰胺酶抑制剂。我们保留对telaglenastat的所有商业权利，并已获得美国专利，该专利为telaglenastat提供了2032年以前的物质覆盖构成，以及在其他地区申请/颁发的专利。

2014年2月，我们启动了三项第一阶段临床试验，以评估替拉司他在实体肿瘤和血液病患者中的安全性和耐受性。这些试验中的大多数患者都是复发性的，并且无法接受多种批准的治疗。这些研究表明，药物浓度一般随剂量的增加而增加，而血中特来那司他汀浓度的增加与血小板和肿瘤中谷氨酰胺酶抑制作用的增加有关。泰拉司他在血液中的半衰期约为4小时。我们观察到，这种给药方案在稳态给药时提供了足够的谷氨酰胺酶抑制作用，并且平均暴露量高于我们所针对的水平。Telaglenastat以每日两次的方式服用。

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Telaglenastat通常具有良好的耐受性，使用剂量可达1000毫克，每日两次或三次。迄今观察到的单药替拉司他的主要治疗毒性包括疲劳、胃肠道事件(恶心、呕吐和便秘)、肝功能测试升高，或LFT和光恐惧症。这些不良反应大多是轻微到中度(1/2级)的严重程度。

替拉司他在肾细胞癌中的应用价值

需要新的治疗方案来减缓疾病进展，提高晚期肾癌患者的整体生存率。转移性肾癌与低生活质量和高死亡率有关，5年生存率为12%。据美国癌症协会(AmericanCancerSociety)估计，到2020年，美国将有73，750例新的肾癌病例被确诊。这是男性诊断出的第六大最常见癌症。约16%的肾癌患者存在转移性疾病，但40%的患者在局部肾癌的外科治疗后出现转移性疾病。尽管最近在抗血管生成和免疫治疗方面取得了新的进展，但仍需要具有新的作用机制的新药物。

RCC通常表现出基因驱动的代谢改变，这增加了他们对谷氨酰胺的依赖，从而创造了开发针对谷氨酰胺代谢的新型药物的机会，可以改善患者的预后。透明细胞癌是最常见的RCC亚型，占75%-85%，与VHL抑癌基因失活密切相关，可通过HIFs(缺氧诱导转录因子)激活缺氧相关通路。缺乏VHL的细胞和肿瘤依赖于谷氨酰胺，因为HIF介导的从葡萄糖中生成脂肪酸的能力丧失，这是一种对谷氨酰胺缺乏敏感的特性。靶向治疗，剥夺缺乏VHL的RCC细胞谷氨酰胺，可以证明是有益的治疗VHL缺陷肿瘤。因此，我们认为大多数RCC肿瘤患者对谷氨酰胺酶的抑制作用会增加。

替拉司他的发展计划包括两个阶段的随机双盲，安慰剂对照的临床试验，替拉司他用于治疗肾癌。Telaglenastat正在调查中的县审判(NCT 03428217)，这是为登记目的而设计的。这是一项由444名患者组成的全球随机双盲试验，目的是评价替拉司他联合卡博扎替尼与安慰剂与卡博扎替尼联合治疗晚期透明细胞癌患者的安全性和有效性，这些患者曾接受过一到两种系统治疗，包括至少一种血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂或尼伏鲁马和ipilimumab的联合治疗。通过盲目的独立检查，主要端点是PFS，一个关键的次要端点是总体生存。患者将按国际转移性肾癌数据库联盟(IMDC)、风险类别和抗PD(L)1治疗前治疗进行分层。这项研究有85%的能量显示，无进展生存率提高了31%。为支持对Cantata的审判，Exelixis公司。已经和我们签订了一份物质供应协议。美国食品和药物管理局(FDA)已批准将替拉司他(Telaglenastat)与卡博扎替尼(Cabozantinib)联合使用，用于治疗曾接受过一两次治疗的转移性肾癌患者。我们在2019年10月完成了嘉年华试验的注册，我们预计将在2020年第三季度末或第四季度发布顶级业绩。

Cantata审判是在特拉格拉司他与卡博扎蒂尼联合在农村合作委员会完成第1b阶段审判之后启动的。在12例可评价的晚期肾癌患者中，10例为透明细胞型，2例为乳头型，100%为肿瘤缩小和疾病控制。透明细胞患者的有效率为50%，与卡博扎替尼单药治疗的历史数据相比，Exelixis流星试验的总有效率为17%。参加本试验的患者患有晚期或转移性疾病，并接受了三种治疗的中位数，其中包括酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂。患者口服替拉司他600~800毫克，每日两次，同时口服卡布沙替尼60毫克，每日一次。

ENTRATA试验(NCT 03163667)是一项第二阶段随机双盲试验，目的是评估替拉司他联合安定与安慰剂联合治疗晚期透明细胞肾癌患者的安全性和有效性，这些患者至少接受了两种系统治疗，包括至少一种VEGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。患者按2：1比例随机分为两组。试点于2017年8月开始招生，2019年1月完成招生工作。这项试验在美国的多个中心招募了69名患者，并于今年早些时候公布了结果。两个治疗武器之间的主要人口统计数据是平衡的。接受治疗的患者接受了大量的预先治疗，中位治疗前三行为晚期转移性疾病，其中70%(分别为72%对65%)有两个或两个以上的TKI，68%(70%vs.65%)有中/差的MSKCC预后评分。88%的患者曾接受PD-1/PD-L1治疗(91%对83%).将Telaglenastat添加到Everolimus中位后，将中位PFS增加一倍至3.8个月，而仅对Everolimus则为1.9个月，并将疾病进展或死亡的风险降低了36%(HR=0.64，p=0.079单侧)。试验的主要终点是每位研究人员的PFS，其预定阈值为p≤0.2，单侧。实体瘤1.1版(RECIST v.1.1)的总体疗效评价标准为2.2%vs.0，稳定型为56.5%比47.8%。整体生存的次要终点尚未成熟。

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在含替拉司他的手臂中，所有级别不良事件的发生频率与仅依洛莫司的相当。3级或以上不良反应发生率为80.4%的患者发生在telaglenastat+everolimus手臂，而在Everolimus+安慰剂臂的患者中，有60.9%的患者发生了不良事件。最常见的≥3级不良事件分别为贫血(17.4%比17.4%)、肺炎(6.5%比4.3%)、腹痛(6.5%比0%)、血小板减少(6.5%比0%)和疲劳(4.3%比8.7%)。导致停止任何研究药物的不良事件具有可比性(28.3%对30.4%)。

本文于2018年1月介绍了替拉司他联合艾氏灵治疗肾癌的1b期试验结果。对24例患者进行了治疗，中位数为3次，并对其疗效进行了评价。92%(92%)的患者经历了疾病的控制，包括1例部分缓解和21例稳定的疾病。中位无进展生存期为5.8个月，这与这一患者群体的历史数据相比是有利的。患者口服替拉司他400~800毫克，每日两次，同时口服10毫克，每日一次。特来那司他加到全剂量的艾弗洛利莫司已经被很好地容忍了，与已知的仅依洛利莫司相似的安全简介。

在我们的实体肿瘤一期临床试验的剂量扩张阶段，Telaglenastat被评价为一组RCC的单药治疗。21例疗效可评价的肾癌患者，采用单药替拉司他治疗，每日两次。1例患者取得部分反应，目标病灶显著减少(32%)，包括患者的广泛淋巴结肿大的显着改善。共有10例患者表现为病情稳定或更好。

替拉司他联合NRF 2/Keap 1通路突变治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效观察

美国癌症协会(AmericanCancerSociety)的数据显示，肺癌是最常见的癌症之一，预计到2020年，美国新增病例约228，820例，死亡人数为135，720人。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占所有肺癌诊断的84%。NRF 2/Keap 1通路突变是非小细胞肺癌患者原发性耐药的主要驱动因素，约有20-25%的非小细胞肺癌患者发生NRF 2/Keap 1基因突变。最近提出的临床数据表明，通过失去Keap 1功能激活这一途径，在接受一线护理标准、化疗或化学免疫治疗的NSCLC患者中，结果非常差。在最近发表的一项观察性研究(Skoulidis，ASCO 2019)中，接受标准护理第一线化疗治疗的Keap 1基因改变患者的存活时间与未发生突变的患者相比，有统计学意义(7.8个月vs 20.4个月，p=0.002)。

激活NRF 2/Keap 1通路的突变可以促进某些癌症的发展，包括相当比例的NSCLC和HNSCC。增殖性肿瘤具有代谢活性，可积累较高水平的活性氧(ROS)。NRF 2/Keap 1通路的激活诱导了许多基因的表达，使肿瘤能够更好地管理这些高水平的ROS。这些激活基因中的一个关键子集调控谷氨酰胺的摄取和代谢，以及谷胱甘肽的合成，从而使存在这些突变的肿瘤依赖于谷氨酰胺酶的活性。多个体内前模型已经证明，该途径的激活，通过失去Keap 1功能或功能增益的NRF 2突变，加速肿瘤的形成和扩散。NRF 2/Keap 1通路的激活除了使肿瘤模型更具侵略性外，还使其对telaglenastat对谷氨酰胺酶活性的抑制非常敏感。对非小细胞肺癌患者腺癌基因的分析表明，NRF 2/Keap 1基因突变在肿瘤发生早期发生。在非小细胞肺癌人群中，明确的机械原理、强大的临床前数据和高未满足的医疗需求促使了一项随机的临床研究，该研究将评估telaglenastat，并结合一线NSCLC患者的护理标准进行化学免疫治疗，这些肿瘤中存在Keap 1或NRF 2中激活该通路的突变。随机双盲试验将纳入约120例IV期非鳞状非小细胞肺癌患者，NRF 2或Keap 1突变由下一代测序确定。患者将被随机分为服用替拉司他司他或安慰剂，并与彭布鲁克利苏单抗联合使用。, 卡铂和培美曲塞。这项研究将包括一个初步的安全运行期.共同的主要终点是安全和调查人员评估无进展生存，并计划进行临时分析。这项试验预计将于2020年上半年开始。

替拉司他与他拉唑巴利(Talzenna)联合应用的评价

2018年10月，我们宣布与辉瑞公司合作，评估聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂他拉唑巴利(Talzenna)和替拉司他司他(Telaglenastat)联合治疗肾癌和三阴性乳腺癌的双重机制。PARP抑制剂阻断了单链DNA断裂的修复，并且是DNA修复突变的有效的癌症药物。Telaglenastat与PARP抑制剂协同作用，抑制DNA合成，增强DNA损伤，阻止癌细胞增殖。替拉司他与PARP抑制剂的结合在一些临床前癌症模型中显示出协同作用，包括RCC、TNBC、CRC、NSCLC、卵巢癌和前列腺癌。对于有或没有DNA修复突变的患者，有发展联合治疗的潜力。基于这些数据，我们于2019年3月在RCC和TNBC患者中启动了一项关于telaglenastat和talazoparib联合应用的1/2期临床试验。

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替拉司他联合巴比西利布的评价

2018年10月，我们宣布与辉瑞公司合作，评估CDK 4/6抑制剂Palbociclib(Ibrance)与telaglenastat联合治疗KRAS突变性大肠癌和KRAS变异非小细胞肺癌患者的疗效。临床前期研究表明，替拉司他通过促进细胞周期阻滞和阻断癌细胞增殖，与CDK 4/6抑制剂协同作用。替拉司他与CDK 4/6抑制剂联合应用，在结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)和ER+乳腺癌等多种癌前模型中显示出协同作用。基于这些数据，我们于2019年7月在KRAS突变型CRC患者和KRAS突变型NSCLC患者中启动了一项关于telaglenastat+Palbociclib联合应用的1/2期临床试验。

替拉司他在辅助适应症中的应用评价

Telaglenastat也是几个额外的研究者赞助的临床试验的主题，根据NIH/NCI癌症治疗评估计划(CTEP)的合作协议，可用于临床和非临床研究。研究人员赞助的第二阶段试验正在进行中，正在招募PIK3CA突变型CRC、RAS野生型CRC和骨髓增生异常综合征(MDS)患者。一项针对PIK3CA突变型CRC患者的临床试验正在案例西部和克利夫兰诊所进行。这项研究得到了“站起来对抗大肠癌梦之队翻译研究资助”(拨款号：SU2C-AACR-DT22-17)的支持。截至2018年6月，共有16名患者登记，其中包括12名CRC患者。CRC患者必须经过先前含氟嘧啶的治疗。在试验的剂量上升阶段，没有剂量限制毒性，而特拉格拉司他加卡培他滨在全剂量时耐受性很好。所有晚期CRC患者都至少采用了一种含氟嘧啶的方案。PIK3CA突变型大肠癌(n=7)中位PFS为26周，PIK3CA野生型癌(n=5)中位PFS为16周(p=0.058)。这些结果与接受治疗标准的第三行CRC患者的历史数据相比，具有较好的效果。, PFS中位数约为8周。本研究在PIK3CA突变型结直肠癌患者中的第二阶段剂量扩展部分正在进行中。对KRAS野生型CRC患者的临床试验正在Vanderbilt进行，评估telaglenastat和Panitumab在抗EGFR难治性患者中的作用。剂量上升已经完成，试验的第二阶段正在进行中。新诊断的高危MDS患者的临床试验正在MD安德森癌症中心进行。第二阶段正在进行中，并在2019年美国血液学学会年会上提出了一项临时分析。

除了调查员赞助的试验外，计划或正在进行总共5项NIH/NCI CTEP试验。这些审判包括：

Telaglenastat的临床前活性

Telaglenastat是一种新型的选择性谷氨酰胺酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞中谷氨酰胺的消耗，并在临床前研究中显示出协同抗肿瘤作用。Telaglenastat的目标是一个对谷氨酰胺酶具有高度特异性的变构结合位点。谷氨酰胺酶的抑制阻止谷氨酰胺发挥其在核酸合成、DNA修复、细胞周期进程、能量生成和保护免受氧化应激等方面的关键作用。单药替拉司他能阻断谷氨酰胺依赖性癌细胞株和异种移植瘤的生长和存活。

在300 nm及以上浓度时，对肿瘤中谷氨酰胺和谷氨酸的影响最大。相比之下，相同动物的正常组织中谷氨酰胺和谷氨酸水平的变化很小，尽管暴露在高水平的替拉司他司他(Telaglenastat)中。我们认为，正常细胞和组织可以利用其他途径产生谷氨酸，而大多数肿瘤细胞通过基因重组，高度依赖谷氨酰胺酶作为谷氨酸的主要来源。这提供了一个潜在的解释为什么高剂量的泰拉司他在动物中是良好的耐受性。

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在临床前的研究中，Telaglenastat与多种标准的抗癌疗法结合使用，会产生协同的抗肿瘤作用。Telaglenastat与靶向RAS/RAF和PI3K/mTOR生长因子信号通路分支的药物协同作用。这两种药物共同作用对肿瘤细胞的生长和存活的影响比单独使用的任何一种药物都大。Telaglenastat与非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体(EGFR)、抑制剂erlotinib(市场上称为Tarceva)或NSCLC细胞具有协同作用，与多激酶抑制剂sunitinib(市场上为Sutent)、sorafenib(销售为Nexavar)、trametinib(销售为Mekinist)、Selumetinib(正在开发中)、pazopanib(销售为Votrient)、cabozantinib(销售为Cabyx Metix)和cabozantinib(销售为Afinitor)和cabozantinib(销售为Toricel)协同作用。我们认为，这些协同作用可能是由于生长因子途径也控制肿瘤代谢，最终控制肿瘤细胞对谷氨酰胺和葡萄糖的依赖。

谷氨酰胺酶抑制能阻断肿瘤细胞核苷酸合成所需的关键代谢中间体的形成，增强DNA合成阻断剂(如CDK 4/6抑制剂)和DNA修复抑制剂(如PARP抑制剂)的活性。Telaglenastat与雌激素耐药乳腺癌细胞系ER+的CDK 4/6抑制剂Palbociclib有协同作用，这是由于细胞周期阻滞增强所致。此外，最近发现telaglenastat能诱导肿瘤细胞双链DNA断裂，在体外和体内与PARP抑制剂olaparib(市场名为Lynparza)有协同作用。

谷氨酰胺酶的抑制也导致抗氧化分子谷胱甘肽的还原。主转录调控因子NRF 2诱导了200多个与抗氧化应激相关的基因，包括与谷胱甘肽生物合成有关的基因。NRF 2/Keap 1通路的体细胞突变存在于肺癌、头颈部癌、肝细胞癌和其他癌症类型中。NRF 2/Keap 1通路突变的肺癌模型对telaglenastat的抑制表现出明显的敏感性，这可能是由于肿瘤细胞谷胱甘肽的产生受到谷氨酰胺酶的抑制所致。

在临床前模型中，telaglenastat通过减轻肿瘤微环境中营养物质的竞争，增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，从而潜在地支持T细胞功能。Telaglenastat与抑制PD-1/PD-L1免疫细胞检查点的I-O类药物协同作用。由于许多肿瘤细胞消耗大量谷氨酰胺，而谷氨酰胺是T细胞和NK细胞的重要营养物质，肿瘤微环境被认为是这种营养素的严重消耗。我们认为T细胞和NK细胞因肿瘤微环境中谷氨酰胺的增加而间接受益。Telaglenastat与抗Pd-1检查点抑制剂联合使用可显著增加携带CT-26结直肠肿瘤的同基因小鼠的肿瘤消退数。当使用抗PD-L1检查点抑制剂与telaglenastat联合使用时，也观察到了类似的活性。抗PD-1可提高T细胞葡萄糖的利用率，我们认为，替拉司他通过阻断肿瘤对谷氨酰胺的消耗，增加肿瘤微环境中谷氨酰胺的浓度，进一步激活和刺激T细胞和NK细胞的增殖。

在印地安毒性研究中，替拉司他的耐受性很好，没有观察到剂量限制毒性。本研究测定的大鼠血浆中最高剂量的telaglenastat浓度比小鼠体内300 NM浓度高出10倍以上，以达到对肿瘤中谷氨酰胺和谷氨酸水平的最大影响并抑制肿瘤生长。在独立的研究中，telaglenastat被证明广泛分布于除大脑之外的所有组织，这表明谷氨酰胺酶在正常组织中可以被强烈抑制，而不会引起任何重大的毒理学效应。

我们的精氨酸酶抑制剂INCB 001158

免疫监视是身体识别病原体和异常细胞的过程，这些细胞要么被病毒感染，要么已经癌变。一旦识别出异物或异常细胞，许多免疫过程就会被激活，以使身体能够攻击和清除细胞。然而，过度或不适当地激活免疫系统会产生负面后果，如自身免疫性疾病、炎症或母胎排斥反应。代偿机制通过抑制免疫刺激来控制过度的炎症活动。成功逃避免疫监视的癌细胞部分是通过阻断或减少免疫刺激和/或增强免疫抑制活性来做到这一点的。免疫肿瘤学疗法会干扰肿瘤抑制免疫反应的机制。

肿瘤已经进化出许多策略来避免免疫系统的识别和破坏。一个关键的机制是通过抑制细胞毒性T细胞，否则会攻击和杀死癌细胞。精氨酸是一种氨基酸，是细胞毒性T细胞功能的基础.没有精氨酸，肿瘤特异性的细胞毒性T细胞就不能激活、增殖和产生有效的抗肿瘤反应.

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在肿瘤分泌因子的作用下，骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和中性粒细胞聚集在肿瘤中，分泌精氨酸酶，导致肿瘤微环境精氨酸的耗尽。在肺癌、结直肠食管、膀胱、头颈部、肾癌和其他肿瘤类型中，有大量表达精氨酸酶的髓样细胞浸润。我们已经证实精氨酸酶表达MDSCs是通过免疫组织化学，或IHC，在广泛的肿瘤类型，包括非小细胞肺癌(包括腺癌和鳞状细胞)，胃肠癌和膀胱癌。广泛的恶性肿瘤患者血浆中精氨酸酶水平升高。我们认为精氨酸酶抑制剂可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫反应，从而激活机体的细胞毒性T细胞。

我们的产品候选品INCB 001158是由我们发现的，它是一种有效的、选择性的口服生物可利用的酶精氨酸酶抑制剂，目前正在与INCEL共同开发。精氨酸是一种营养物质，对机体抗癌免疫细胞(如细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞(NK))的激活和增殖至关重要。在免疫系统正常激活过程中，精氨酸酶由抑制性髓系免疫细胞表达，在抑制T细胞增殖中起重要作用。但在许多肿瘤中，包括肺、胃肠道、膀胱、肾癌、头颈部鳞状细胞癌和急性髓系白血病，表达精氨酸的髓样细胞聚集并维持免疫抑制环境，阻断T细胞和NK细胞杀伤癌细胞的能力。我们认为精氨酸酶抑制剂可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫反应，从而激活机体自身的免疫细胞，包括细胞毒性T细胞和NK细胞。INCB 001158于2016年9月进入临床试验，目前正在四个正在进行的临床试验中进行测试。第一阶段1b/2试验(NCT 02903914)旨在评估INCB 001158的安全性和推荐的第二阶段剂量，作为一种单一治疗，并与免疫检查点抑制剂pbrobrolizumab联合使用。我们在2017年6月的美国临床肿瘤学协会(ASCO)年会上展示了单一疗法的数据。2019年9月, 数据发表在INCB 001158的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)上，作为一种单一疗法，并与微卫星稳定(MSS)结直肠癌患者中的检查点抑制剂pbrolizumab联合使用。这项研究被设计为INCB 001158单独的剂量提升，并与彭布鲁克利祖马联合使用，然后是扩展队列，后者遵循西蒙2阶段的设计。有3个单药扩张队列(非小细胞肺癌、大肠癌和其他实体肿瘤)和8个联合扩张队列，包括pd-(L)1-na ve(MSS结直肠癌、头颈癌、胃癌和间皮瘤)和PD-(L)1例难治性(非小细胞肺癌、尿路癌、黑色素瘤和MSI结直肠癌)。结果是截止到2019年7月22日的数据截止。

对PD-(L)1-天真MSS结直肠癌(CRC)患者队列进行了Pd-(L)1-天真MSS结直肠癌(CRC)患者的临床研究，并将其进展到西蒙2期设计的第2期。在接受过3种治疗的43例可评价的患者中，3例获得了确认的部分缓解(7%)；在接受检查点抑制剂治疗的MSS CRC患者中，历史总有效率为0-1%。在数据截止时，三个响应者中的两个正在进行中，响应时间分别为2.4+和7+个月。第三位应答者的应答时间为6.7个月。6个月的PFS率为20%.MSS CRC患者经INCB 001158+pbrolizumab治疗后，肿瘤内CD8+细胞总数的药效学增加。

结直肠癌单药组已进入西蒙2期设计的第2阶段.在33例可评价的MSS CRC患者中，1例获得部分缓解(3%)，1例获得持续7个月的稳定疾病。两位患者在治疗前6个月内均有疾病进展。单药MSS CRC队列的疾病控制率为27%。INCB 001158可抑制所有剂量的血浆精氨酸酶活性，并诱导血浆精氨酸的剂量增加，其中在推荐的第二阶段剂量为100 mg Bid时，平均增加3倍。

接受彭布鲁克利祖马和INCB 001158的PD-1天真患者的HNSCC队列也已进入西蒙2阶段设计的第2阶段，并正在进行中。

应用INCB 001158单次治疗晚期实体瘤85例，剂量为50~150 mg，安全性评价。未达到最大耐受剂量。免疫相关的不良反应包括1次剂量限制毒性(DLT)，分别为2级疾病(150 Mg)和3级结肠炎(100 Mg)。临床上未见明显的尿素循环抑制。共有114例PD-(L)1-天真和PD-(L)1难治性患者在INCB 001158联合pbrobrolizumab治疗，并可在多个疾病特异性队列中评估安全性。免疫相关不良事件的总体频率和严重程度符合彭布鲁克利祖马的安全状况。

第二项临床试验(NCT 03314935)旨在评估INCB 001158与化疗的结合，于2017年11月开始招生。对实体肿瘤(包括转移微卫星稳定的结直肠癌、胆道癌、胃食道癌、子宫内膜癌或卵巢癌)的第1/2期试验正在评估INCB 001158，每日两次口服FOLFOX、吉西他滨/顺铂或紫杉醇。主要终点包括安全和客观反应率。

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另外两个第1/2阶段的审判正在进行中。一是评价INCB 001158联合达瘤单抗治疗难治性多发性骨髓瘤的安全性和抗肿瘤活性(NCT 03837509)。另一种是单独评价INCB 001158的安全性和药代动力学，并与实验Pd-1抑制剂INCMGA 00012(NCT 03910530)联合使用。

2017年1月，我们与英特公司签订了一项合作与许可协议，或称INTER协作协议。根据国际细胞合作协议的条款，我们授予INCEL全球独家许可证，共同开发和共同商业化我们的小分子精氨酸酶抑制剂用于血液学和肿瘤学的适应症。双方正在合作开发授权产品并共同出资，英特承担全球开发成本的70%，美国承担全球开发成本的30%。双方将分享在美国的利润和亏损，60%给英塞，40%给我们。我们将有权共同详细说明在美国获得许可的产品，英特将向我们支付从美国境外特许产品净销售额的低至十几岁不等的分级版税。我们可以选择免除我们的共同出资义务，在这种情况下，美国的利润分享将不再有效，英特将向我们支付分级的版税，从美国和美国境外特许产品净销售额的低至两位数不等，以及额外的版税，以偿还我们以前承担的开发成本。

2014年12月，我们与MARS公司签订了一项独家许可协议，或称为Arginase许可证协议，由和通过其火星共生生物科学部门或SymBiocience公司签订，根据该协议，我们获得了开发和商业化SymBiocience系列精氨酸酶抑制剂用于人类保健的独家全球许可权。根据“第一条许可协议”，我们负责全球范围内的许可产品的开发和商业化，并要求我们在这种开发和商业化活动中使用商业上合理的努力，并必须履行某些一般性的义务。我们拥有在全世界范围内第一次起诉和执行所有根据第一条许可协议获得许可的权利，而Symbicience将保留某些强制执行的权利。根据“精氨酸酶许可协议”的独家条款，双方同意不在“精氨酸酶许可协议”范围之外开发用于人类医疗保健的任何其他精氨酸酶抑制剂。

我们的精氨酸酶抑制剂CB-280

精氨酸酶已被认为是几种非肿瘤性疾病，包括囊性纤维化(CF)的病理生理学的关键。CF患者在编码囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)的基因中有一个突变，使他们特别容易受到肺功能进行性损害的影响。气道疾病在CF有一个复杂的病理生理学，尽管最近在发展治疗CF的进展，仍然有一个未得到满足的需求。CB-280是一种选择性强效的精氨酸酶口服抑制剂.精氨酸酶在CF气道疾病的病理生理过程中起着重要作用。中性粒细胞聚集在CF患者的肺部，并分泌精氨酸酶。CF患者的痰中精氨酸酶活性升高，导致精氨酸水平降低。精氨酸的减少被认为是通过抑制一氧化氮的产生而加重CF的肺部疾病，从而导致抗微生物免疫反应减弱和气道功能受损。众所周知，CF患者的气道一氧化氮(NO)水平低于正常水平，NO水平的降低与肺功能的恶化和与包括铜绿假单胞菌在内的病原体的定殖增加直接相关。对CF患者的研究表明，增加精氨酸水平可以增加一氧化氮的生成，改善肺功能。此外，发表的临床前数据还表明，精氨酸依赖的NO基信号与增强CFTR功能有关(Wu等人)。分子药理学(2019年)。结果表明，在CFTR调制器存在或不存在时，使用精氨酸酶抑制剂可以改善Δ508突变型CFTR的功能，FLIPR荧光从基线变化可以证明这一点。

我们和我们的临床前合作者，已经证实精氨酸酶抑制剂在小鼠模型的CF.基于CFTR突变CF小鼠模型的临床前研究，我们认为精氨酸酶抑制可导致CF患者感染减少和肺功能改善，这些数据支持CB-280在CF中的临床发展。在2019年2月，我们启动了在IND申请下进行的第一阶段试验。人体第一阶段CB-280单剂量试验现已完成，对健康志愿者口服CB-280的安全性、耐受性和药动学特征进行了评价。一项针对CF患者的1b期临床研究预计将于2020年上半年开始登记，该研究将测试CB-280的多剂量剂量与32例成人CF患者的安慰剂相比较，以确定CB-280患者的最大耐受剂量(MTD)范围。患者将接受CB-280或安慰剂治疗14天；肺功能以及痰中的微生物将被评估。本研究的剂量发现扩展计划中，额外的病人队列将接受不同剂量的CB-280或安慰剂28天，以选择最佳剂量的CB-280改善肺功能。在整个研究中，患者将继续他们现有的治疗CF(包括CFTR调节剂)。精氨酸酶在特发性肺纤维化和其他纤维化疾病、原发性肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征等疾病中也发挥重要的病理生理作用。根据我们与INCEL的合作协议，我们保留了CB-280在特定的非肿瘤学罕见疾病适应症(包括CF)中开发和商业化的唯一权利。

早期免疫肿瘤学课程

我们的研究重点仍然是代谢酶。我们有两个早期免疫治疗方案，其中包括我们的候选CB-708，它的目标是CD 73，肿瘤微环境中的一种酶，以及IL4I1抑制剂程序。

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CD 73是一种产生腺苷的酶，它是肿瘤免疫功能的一种强有力的抑制剂。CD 73在多种肿瘤和肿瘤浸润的白细胞中均有表达，常与预后不良有关。CD 73抑制抑制腺苷的产生有望逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，增强免疫系统抗肿瘤的能力。我们开发了一种口服生物可用的CD 73小分子抑制剂CB-708，它在小鼠同基因模型中具有抗肿瘤活性，既可作为单药治疗，也可与检查点抑制剂和化疗联合使用。临床前数据是在2019年4月美国癌症研究协会年会和11月癌症免疫治疗学会会议上提出的，证明CB-708是CD 73的一种有效的选择性抑制剂，在同基因小鼠肿瘤模型中具有免疫介导的单一药物活性。在临床前的研究中，CB-708耐受性好，当与抗PD-L1免疫疗法或化疗药物如奥沙利铂或阿霉素联合使用时，抗肿瘤活性增强。尽管CB-708的临床前数据很有希望，但我们已经选择在这个时候取消这个项目的优先发展，并且我们没有计划在今年将候选人推进到临床试验中。

IL4I1是一种主要由肿瘤细胞和抗原提呈细胞表达的酶，它代谢苯丙氨酸，产生过氧化氢，这是T细胞功能的抑制剂。IL4I1在多种肿瘤类型中的表达与预后不良有关，在免疫侵袭中具有潜在的作用，并可能降低检查点治疗刺激抗肿瘤免疫应答的能力。IL4I1在多种肿瘤类型中表达增高，在卵巢和B细胞肿瘤中的表达尤其高。我们开发了一种一流的、有效的、口服的IL4I1抑制剂.在11月的SITC会议上提出了临床前的数据，证明我们的新型IL4I1小分子抑制剂在同基因小鼠肿瘤模型中具有单一的抗肿瘤活性，并且增强了检查点抑制剂的活性。

知识产权

我们的商业成功在很大程度上取决于我们能否为我们的产品候选者获得和保持知识产权保护，包括telaglenastat、INCB 001158、我们的临床前化合物和我们的核心技术。我们的政策是寻求保护我们的知识产权地位，除其他方法外，提出与技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请，这些对我们的商业战略的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续不断的技术创新来发展和维护我们的专利地位。

我们向我们的产品候选者、临床前化合物和相关技术提交专利申请，以建立关于这些化合物及其在治疗疾病中的用途的知识产权地位。我们正在寻求专利保护的使用生物标记物，以确定病人最有可能受益于治疗与我们的产品候选人。截至2019年12月31日，我们在下列外国管辖区拥有15项美国专利，25项外国专利，约285项美国和外国专利申请：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、哥伦比亚、哥斯达黎加、厄瓜多尔、欧亚专利组织、欧洲、香港、印度尼西亚、印度、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、韩国、斯里兰卡、台湾、泰国、乌克兰、委内瑞拉和越南。将于2031年4月至2039年6月到期。

截至2019年12月31日，包括telaglenastat在内的谷氨酰胺酶抑制剂项目的知识产权组合包括9项美国专利。这些美国专利中的四项于2032年或2035年到期，并声称使用telaglenastat治疗癌症的物质成分和方法。美国的其他专利在2035年至2037年之间到期，声称使用telaglenastat治疗癌症的方法。我们还颁发了24项外国专利，8项美国待决专利申请，112项相应的PCT专利申请和外国专利申请，这些专利是针对替拉司他及其相关化合物的物质成分，以及使用这些化合物的方法。这一组合包括一项授予美国专利和一项美国专利申请，涉及测量癌症患者生物标志物的方法，以确定适合使用谷氨酰胺酶抑制剂治疗的患者。我们预计，这些专利和专利申请，如果发布，将于2032年11月至2038年11月到期。

我们的精氨酸酶抑制剂项目的知识产权组合包括INCB 001158和CB-280，其中包括我们专门从SymBiocience获得许可的已颁发专利和待决专利申请，以及我们拥有的已颁发专利和待决专利申请。这一组合包括12项美国已颁发专利、7项美国专利申请、146项相应的外国专利申请和38项针对各种精氨酸酶抑制剂的外国专利、使用这些化合物的治疗方法、合成化合物的方法以及在制备这些化合物方面有用的中间体。我们预计，这些专利和专利申请如获颁发，将于2031年4月至2038年5月到期。

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制造业

我们没有拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方生产临床供应的telaglenastat，INCB 001158，CB-280和CB-708。Telaglenastat、INCB 001158、CB-280和CB-708是低分子量有机化合物。我们的第三方合同制造商目前正在生产telaglenastat，INCB 001158，CB-280和CB-708，用于我们的临床试验，使用可靠和可重复的合成工艺和常见的制造技术。我们以采购订单的方式从制造商那里获得我们的供应品，并且没有任何长期的安排。此外，我们目前还没有为telaglenastat、INCB 001158、CB-280或CB-708的大宗药物或药物产品服务作出安排。我们打算在向FDA提交新的药物申请之前，确定并限定更多制造商提供大宗药物和药物产品服务，以确保有足够数量的telaglenastat、CB-280和CB-708的商业用途。英特公司已经承担了生产INCB 001158药品和药品产品的责任。

研究与开发

在正常的业务过程中，我们与第三方，如合同研究机构、医疗机构、临床调查员和合同实验室签订协议，进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的各个方面。这些第三方提供项目管理和监测服务以及监管咨询和调查服务。

覆盖范围和补偿

我们可以获得监管许可的任何药物的覆盖范围和报销状况都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场上，任何药品的销售都将取决于第三方付款人是否能获得保险和补偿。第三方支付者包括政府当局、管理下的医疗保险计划、私人医疗保险公司和其他组织。确定第三方支付者是否会为一种药物提供保险的过程可能与确定付款人将支付该药物的偿还率的过程是分开的。第三方付款人决定支付某一特定药物，并不能确保其他付款人也为该药物提供保险，或以适当的偿还率提供保险。我们可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们对药物开发投资的适当回报。

竞争

制药和生物技术工业的特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调专利产品。虽然我们认为我们的技术、发展经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构。我们成功开发和商业化的任何产品候选产品都将与现有的疗法和未来可能出现的新疗法相竞争。

也有许多产品在临床前和临床上由第三方开发，通过靶向细胞代谢来治疗癌症。我们在肿瘤免疫学、肿瘤代谢和/或其他正在开发的先进癌症治疗产品领域的主要竞争对手包括Agios制药有限公司、阿库斯生物科学公司、AstraZeneca plc、Boehringer Ingelheim GmbH、拜耳制药公司、Bristol-Myers Squibb公司、Celgene公司、Corvus制药公司、Eisai Co.有限公司、Eli Lilly and Company、葛兰素史克公司、免疫医学公司、英塞公司、易卜生公司、伊特奥斯治疗公司、默克公司、默克盖亚公司、Nektar治疗公司、诺华公司、国际公司、辉瑞公司、罗氏控股公司、罗氏制药有限公司。和辛尼科制药公司

我们在囊性纤维化领域的主要竞争对手包括AbbVie公司、Ait治疗学公司、Corbus制药公司、Flatley探索实验室、LLC、Galapagos NV、Novartis AG、Novoteris、LLC、ProQR治疗学公司、Transform Bio公司和Vertex制药公司。

治疗癌症患者最常用的方法是手术、放疗和药物治疗，包括化疗、激素治疗、靶向药物治疗和免疫治疗。有各种各样的可用于治疗癌症的药物疗法。在许多情况下，这些药物是联合使用，以提高疗效。我们开发的任何产品都将与许多现有的药物和其他疗法竞争。在最终将它们与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助手段时，我们的产品候选人可能无法与他们竞争。目前批准的一些药物疗法是品牌的，并受到专利保护，而另一些是在通用的基础上提供。其中许多已获批准的药物是公认的治疗方法，并被医生、病人和第三方付费者广泛接受。总的来说，尽管在过去几十年中在治疗癌症方面取得了相当大的进展，目前市场上的疗法为许多患者提供了益处，但这些疗法在某种程度上都在疗效和不良事件发生频率方面受到限制，没有一种疗法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然很高。

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除了目前市场上的疗法，还有一些治疗在后期的临床发展，以治疗癌症。这些正在发展中的治疗方法可能提供疗效、安全性、方便性和其他目前市场上没有提供的好处。因此，它们可能为我们获得市场批准的任何产品候选人提供重大竞争。

与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销认可疗法方面可能拥有更多的财政资源和专门知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

影响telaglenastat、INCB 001158和我们开发的任何未来产品候选产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、与其他经批准的疗法的协同作用、便利性、价格以及从政府和其他第三方支付者那里获得的补偿。

我们的竞争对手可能开发和商业化的治疗药物更安全，更有效，有较少的严重副作用，更方便或更便宜的任何治疗方法，我们可能发展。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其治疗药物的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前就建立了强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他试图控制医疗成本的第三方和政府项目的影响。

政府管制

美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛管制制药产品的研究、开发、测试、制造，包括任何制造变更、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告、进出口药品，例如我们正在开发的药品。

美国药品审批程序

在美国，FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)对药物进行监管，并执行相关规定。获得法规批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。如果在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候不遵守美国适用的要求，申请人可能会受到各种行政或司法制裁，例如林业发展局拒绝批准待决申请、撤回批准、实行临床扣留、发出警告信和无名称信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收利润或民事或刑事处罚。

FDA要求的药品在美国上市前所需的过程通常包括以下几个方面：

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临床前研究与IND

临床前研究包括对产品化学和配方进行实验室评估，以及进行体外和动物研究，以评估不良事件的潜在可能性，并在某些情况下确定治疗用途的理论依据。临床前研究的进行须遵守联邦法规和要求，包括GLP安全/毒理学研究条例。IND赞助商必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一个或多个建议的临床试验提出关切或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

临床试验

临床试验包括根据GCP要求，在合格调查人员的监督下，对人体受试者进行新药研究，其中除其他外，要求所有研究对象在参加任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的任何协议修正案。此外，参与临床试验的每间机构的内部覆检委员会，必须在该机构开始进行临床试验前，先检讨和批准任何临床试验的计划，而该局必须继续进行检讨。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究协议和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。关于某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院，以便在www.clinicaltrials.gov上公开传播。人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何规定的时间内成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

市场认可

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息，作为国家药品监督管理局的一部分，作为国家药品监督管理局的一部分提交给FDA，要求批准为一种或多种适应症销售该产品。根据联邦法律，大多数NDA的提交还需要缴纳大量的申请使用费，批准的NDA的发起人也要支付每年产品和机构用户的费用，这些费用通常每年都会增加。

FDA在提交报告后的前60天对所有NDAs进行初步审查，然后接受NDAs的提交，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA已同意在NDAs评审中确定具体的绩效目标。根据这些目标，FDA已承诺在10个月内审查大多数非优先产品的此类应用，而大多数优先审查产品的申请，即FDA确定的药物，在6个月内代表了对现有治疗的重大改进。FDA可能会将审查过程再延长三个月，以考虑某些信息或对提交材料中已经提供的信息的澄清。FDA还可将提出安全或疗效难题的新药或产品的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组进行审查、评估，并就申请是否应获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

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在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，每个过程可能需要很多年才能完成。从临床活动中获得的数据并不总是结论性的，可能会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。FDA可能不会及时批准，或者根本不批准。我们在努力开发产品候选人和获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意外的费用，这可能会延误或阻止我们销售我们的产品。

在FDA对NDA进行评估和对生产设施进行检查之后，FDA可以发出一封批准函或一封完整的回复信。批准函授权商业销售该药物，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷在国家药品监督管理局的重新提交中得到了FDA的满意，FDA将签发一封批准信。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准，并拒绝批准NDA。即使FDA批准某一产品，它也可能限制该产品使用的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌、警告或预防措施，要求在批准后进行研究，包括第4阶段临床试验，以便在批准后进一步评估一种药物的安全性，要求测试和监测项目来监测该产品商业化后的使用，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括风险评估和缓解战略，或REMS，这些条件可能对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，对批准的产品进行某些类型的更改，如添加新的标识、制造更改和附加标签声明等。, 均需接受进一步的检测要求和FDA的审查和批准。

快速道指定

FDA必须促进药物的开发，并加快对那些用于治疗严重或危及生命的疾病的药物的审查，因为这些药物没有有效的治疗方法，而且有可能解决这种疾病的医疗需求未得到满足的问题。根据“快车道”计划，新产品候选人的发起人可以要求FDA将特定指示的产品指定为与产品候选人提交IND同时或之后的快车道产品。FDA必须在收到保荐人的请求后60天内确定该产品的候选产品是否符合快速通道指定条件。

除了其他好处，如赞助商能够与FDA进行更频繁的互动，FDA还可以在申请完成之前启动对快车道产品NDA部分的审查。如果申请人提供并由FDA批准提交剩余信息的时间表，并且申请人支付适用的用户费用，则可使用此滚动评审。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么FastTrack的指定可能会被FDA撤销。

优先审查

根据食品和药物管理局的政策，产品候选人可能有资格得到优先审查，或通常在六个月的时间框架内，一个完整的申请被接受备案。由FDA药物评估和研究中心(CDER)监管的产品，如果与治疗、诊断或预防疾病方面的市场产品相比，有资格获得优先审查。快速通道指定的产品候选人通常会满足FDA的优先审查标准。

加速批准

根据FDA的加速批准条例，FDA可能批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，这种药物可以根据合理可能预测临床效益的替代终点为患者提供有意义的治疗益处。在临床试验中，替代终点是对一种疾病或疾病的实验室或临床迹象的测量，以替代直接测量患者的感觉、功能或生存情况。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。在此基础上批准的产品候选人必须遵守严格的营销后合规要求，包括完成第四阶段或批准后的临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后试验，或者在营销后的研究中确认其临床效益，FDA就可以在快速的基础上从市场上撤出该药物。所有根据加速条例批准的药品候选人的宣传材料都必须事先接受FDA的审查。

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突破疗法设计

赞助商可以要求指定产品候选人为“突破性疗法”。突破性治疗被定义为一种单独或与一种或多种其他药物一起治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，初步的临床证据表明，该产品的候选产品可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改进，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供咨询意见，以加快开发和审查批准突破性治疗的申请。FDA以后可能会决定，该产品的候选产品不再符合突破性治疗指定的条件。

孤儿药物

根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可授予孤儿药物名称，用于治疗一种罕见疾病或疾病，通常定义为一种在美国影响不到20万人的疾病或疾病。在提交NDA之前，必须要求指定孤儿药物。在FDA授予孤儿药物的称号后，FDA公开披露了该药物的通用身份及其潜在的孤儿用途。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。第一位获得美国食品药品管理局批准的特定活性成分用于治疗某一特定疾病的FDA孤儿药物指定申请人有权在美国为该产品获得七年的独家销售期。在七年的独占期内，fda不得批准任何其他申请，为同一孤儿的指示销售相同的药物，除非在有限的情况下，例如显示临床优势的产品与孤儿的药物排他性，因为它被证明是更安全，更有效或作出重大贡献的病人。孤儿药物的排他性并不能阻止FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物，或针对不同疾病或条件的同一种药物。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免收NDA申请使用费。

儿科排他性和儿科用途

根据“儿童最佳药品法”(BPCA)，如果担保人提交FDA书面要求的关于儿童使用药物活性成分的信息(书面请求)，某些药物可获得额外6个月的独家待遇。FDA不得书面要求对未经批准或经批准的适应症进行研究，或确定与儿童人口或部分儿童人口中使用药物有关的信息在该人群中不可能产生健康益处。

此外，“儿科研究公平法”(PREA)要求赞助者对大多数药物和生物制剂进行儿科研究，寻找新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始NDAs、生物制剂许可证申请及其补充剂必须包含儿科评估，除非担保人已收到延期或放弃。除非条例另有规定，否则PREA不适用于任何药物，说明是否已授予孤儿称号。所需的评估必须评估产品的安全性和有效性，在所有相关的儿科亚群体声称的适应症，并支持给每一个儿童亚群体的剂量和给药，该产品是安全和有效的。赞助方或FDA可能要求推迟对部分或全部儿童亚群的儿科研究。推迟使用可能有几个原因，包括发现该药物或生物在儿童研究完成之前已准备好供成人使用，或需要在儿童研究开始前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须发送一封不符合要求的信件给任何没有提交所需的评估，保持延迟的当前或没有提交批准儿童配方的赞助商。

美国食品药品监督管理局(FDA)对辅助性诊断学的监管综述

我们可能寻求开发体外伴侣诊断，用于选择病人，我们相信这将对我们的治疗反应。2014年8月，FDA发布了一份指导文件，其中指出，如果治疗产品的安全和有效使用取决于体外诊断，那么FDA通常需要在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断。该指南解决了对开发和获得批准或批准的配套诊断至关重要的问题，并就FDA何时要求作为医疗设备的体外诊断和药物同时获得批准提供指导。FDA要求进行体外辅助诊断，目的是选择对癌症治疗有反应的患者，在批准药物的同时获得批准。

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其他监管要求

我们根据FDA的批准生产或销售的任何药物都要受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与保存记录、定期报告、产品取样和分销、广告和宣传以及报告产品不良经验有关的要求。经批准后，对批准的产品的大多数更改，如添加新的指示或其他标签声明，将受到美国食品和药物管理局的审查和批准。

FDA可能会实施一些批准后的要求，包括REMS，作为批准NDA的一个条件。例如，FDA可能需要在上市后进行测试，包括第四阶段的临床试验和监测，以进一步评估和监测该产品商业化后的安全性和有效性。对肿瘤学产品的监管批准通常要求临床试验中的患者被长期跟踪，以确定该药物的总体生存效益。

此外，制药商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向FDA和州机构登记其机构，并定期接受FDA和这些州机构的检查，以确保符合cGMP要求。对生产过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp的情况，并将报告和文件要求强加给我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订核准的标签以增加新的安全信息，进行市场后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据风险评估和减轻战略计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管制投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能用于经批准的适应症，并按照经批准的标签的规定进行推广。食品和药物管理局和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和条例，发现不当推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。

附加规定

除了食品和药物管理局对药品销售的限制外，近年来还适用了其他几种州和联邦法律来限制制药业的某些营销做法。这些法律包括，除其他外，反回扣法规和虚假索赔法规。联邦医疗项目反回扣法规除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可根据医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗项目偿还的医疗项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管安全港保护某些共同活动不受起诉或其他监管制裁，但豁免和安全港的范围很窄，而涉及旨在诱导处方的报酬的做法，如果不符合豁免或安全港的资格，则可能受到审查。

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联邦虚假索赔法禁止任何人故意向联邦政府提出或导致提出虚假的付款要求，或故意作出或造成虚假陈述，要求支付虚假索赔。最近，几家制药和其他医疗保健公司因涉嫌向定价服务部门报告药品价格虚报而被起诉，而政府则利用这些价格来制定医疗保险和医疗补助报销率，并据称向客户提供免费产品，期望消费者为该产品制定联邦计划。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法.违反反回扣法规和虚假索赔法的行为将受到监禁、刑事罚款、民事罚款、可能被排除在联邦医疗保健计划之外的处罚，以及为解决不遵守该法的指控而承担的诚信监督和报告义务。大多数州也有类似于联邦反回扣法和虚假索赔法的法规或条例，这些法规适用于医疗补助和其他州计划偿还的物品和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

我们还可能受到与医生透明度、数据隐私和安全以及制药厂商遵守准则有关的其他联邦和州法律的约束，包括1996年的“联邦健康保险运输和问责法”和“医生付款阳光法”。

如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到处罚，包括重大行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，不参加政府医疗保健项目，如医疗保险和医疗补助、放假、监禁、合同损害、抵赖损害以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能损害我们经营业务的能力和我们的业务成果。

外国管制

为了在美国以外的地方销售任何产品，我们需要遵守其他国家在安全和功效方面的许多不同的监管要求，以及除其他外，管理我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对某一产品的批准，我们都需要获得外国类似监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。批准过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，也可能更长。一国的监管批准并不能确保另一国的监管批准，但一国未能获得监管批准或拖延可能会对另一国的监管进程产生不利影响。

新的立法和条例

国会不时地起草、提出和通过立法，这将大大改变FDA管制的产品的测试、批准、制造和销售的法律规定。除了新的立法，FDA的法规和政策经常由FDA以可能会对我们的业务和产品产生重大影响的方式加以修订或解释。不可能预测是否会颁布进一步的立法修改，或者FDA的法规、指南、政策或解释是否有所改变，如果有的话，这些变化的影响可能是什么。

员工

截至2019年12月31日，我们有93名员工，其中90名是全职员工，包括29名拥有博士学位或博士学位的员工。在这些全职员工中，65人从事研发活动.我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。

设施

在加州的旧金山南部，我们占用了大约54，000平方英尺的办公室和实验室空间。我们的租期为2024年1月，可选择将租期再延长两年至2026年1月。根据一项于2020年2月到期的转租协议，约21，000平方英尺的实验室空间租给了另一家生物技术公司。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要，必要时将提供适当的额外空间。

法律程序

有时，我们可能会参与与一般业务所引起的申索有关的诉讼。我们的管理层认为，目前没有任何针对我们的索偿或诉讼待决，其最终处置可能对我们的业务结果、财务状况或现金流动产生重大不利影响。

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可得信息

我们于2010年3月9日被并入特拉华州。我们的网址是www.calthera.com。在我们的网站上找到或通过我们的网站获得的信息不是本年度报告的一部分，也不是纳入本年度报告的表格10-K。

我们以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)提交我们的年度报告表10-K，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据1934年“证券交易法”第13(A)或15(D)条提交或提供的修正报告。我们在我们的网站上免费提供这些报告的副本，在向证券交易委员会提交这些报告或将其提供给证券交易委员会后，应在合理可行的情况下尽快将这些报告提交给证券交易委员会。

我们的业务涉及重大风险，其中一些风险将在下文介绍。除了这份10-K表格的年度报告中所载的其他信息外，您还应该仔细考虑这些风险，包括我们的合并财务报表和相关说明以及本报告中题为“管理人员对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分。发生下列风险因素所述的任何事件或事态发展以及本报告其他部分所述的风险，都可能损害我们的业务、财务状况、业务结果、现金流量、我们普通股的交易价格和我们的增长前景。我们目前所不知道或我们认为不重要的额外风险和不确定因素也可能损害我们的业务运作。这份关于表格10-K的报告还包含了涉及风险和不确定性的前瞻性陈述.我们的实际结果可能与前瞻性声明中的预期结果大不相同，原因是以下风险因素和本报告其他部分所述的风险因素。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失，并预计在可预见的将来，我们将继续遭受巨大的经营损失。我们可能永远无法实现或保持盈利。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，我们的净亏损分别为8 990万美元、5 460万美元和2 780万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.861亿美元。到目前为止，我们已经通过出售我们的资本存量和支付英特公司的合作协议来为我们的业务提供资金。我们已将大量的财政资源和努力用于研究和发展。我们预计，这可能需要几年，如果有的话，在我们获得监管批准，并有一个产品的候选产品准备商业化。在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。我们的净亏损可能在每个季度和一年之间大幅波动。我们预计，如果我们：

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我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。为了成为和保持盈利，我们和/或我们的合作者必须开发并最终商业化一个或多个具有巨大市场潜力的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和对产品候选人的临床试验，为这些产品候选人获得市场营销批准，制造、营销和销售我们可能获得市场营销批准的产品候选人，以及满足任何营销后要求。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远无法创造足够可观或足够大的收入来实现盈利。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低公司的价值，并可能损害我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也会使你失去全部或部分投资。

我们将需要大量额外资金。如果我们不能在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们继续研究和开发，继续和开始临床试验，有可能准备商业推出，并寻求市场批准，我们的产品候选人，特别是电信公司和INCB 001158，并随着我们有义务支付里程碑付款根据我们尚未达成的许可协议。此外，如果我们获得任何产品候选人的营销批准，我们预计将招致与产品销售、营销、制造和销售有关的大量商业化费用。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的产品候选者并进行临床前研究和临床试验是耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得营销批准，并为我们目前或未来的任何产品候选人实现产品销售。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售的产品，这些产品可能在许多年内无法在商业上获得，如果是的话。

我们没有任何物质承诺的外部资金来源或为我们的发展努力提供的其他支持，除了为发展和商业化小分子精氨酸酶抑制剂在血液学和肿瘤学适应症，包括INCB 001158，该协议可终止的INCEL，以方便或继我们未治愈的违规行为。如果INTER终止我们的合作协议，我们将需要获得大量额外的资金来源来开发INCB 001158，正如目前所设想的那样。如果这样的额外资金不能以优惠的条件获得，我们可能需要推迟或缩小INCB 001158开发计划的范围，或者将分配给其他项目的资源用于为INCB 001158提供资金。我们还可能需要在美国和美国以外的地方，向一个或多个合作伙伴授予INCB 001158的权利。

因此，我们将需要为我们的持续行动和实现我们的目标提供大量额外资金。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以使我们至少在今后12个月内实现目前的运营计划。然而，我们现有的现金、现金等价物和投资可能不足以应付这些活动。如果我们不能在必要或有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发计划或未来的商业化努力。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。此外，我们可能会寻求额外的融资，因为有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金，我们的经营计划。

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筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的权利。

在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入，我们希望通过股权和债务融资以及新的合作、战略联盟和许可证安排来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们的合作，这是有限的范围和期限。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。如果有债务融资，可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息，并可由我们的全部或部分资产担保。如果我们将来通过与第三方进行新的合作、战略联盟或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来的收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条件授予许可证。如果我们无法通过股权或债务融资或必要时通过合作、战略联盟或许可证安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或今后的商业化努力，或授予开发和推销我们本来更愿意开发和推销的产品候选人的权利。

我们短暂的经营历史可能使您难以评估我们迄今业务的成功和评估我们未来的生存能力。

我们成立于2010年3月，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配置我们的公司、业务计划、筹集资金、开发我们的技术、确定潜在的产品候选者、进行临床前研究以及开始第一和第二阶段的产品候选临床试验。CB-280、INCB 001158和telaglenastat目前分别在第1阶段、第1/2阶段和第2阶段进行临床试验。我们所有的其他项目都在进行研究和临床前开发。我们还没有证明我们有能力成功地完成任何临床试验，包括对我们的产品候选人进行监管批准所需的大规模、关键的临床试验、获得营销批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或者进行成功商业化所必需的销售和营销活动。通常情况下，开发一种新产品需要很多年，从发现到市场上都是如此。因此，任何关于我们未来成功或生存能力的预测，如果我们有一个更长的操作历史，或者如果我们在高级临床试验中有产品候选者，他们的预测可能不那么准确。

此外，我们可能会遇到意外的开支，困难，复杂，延误和其他已知和未知的因素，可能改变或推迟我们的计划。我们需要继续从一家以研究为重点的公司过渡到一家能够支持开发活动的公司，如果一个产品候选人获得批准，一家能够支持成功的商业活动的公司。在这种过渡的任何步骤中，我们可能都不会成功。

我们使用我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

第382和383条对应纳税收入的数额作出限制，在控制权发生变化后，这些收入可通过结转税收属性(如净经营损失或税收抵免)予以抵销。一般而言，在控制发生变化后，损失公司不能扣除超过第382和383条规定的限额的结转税款属性。因此，公司的某些结转税收属性可能会受到未来期间应纳税收入对其使用的年度限制。由于该公司2014年首次公开募股，公司引发了“国税法”第382节和相关规定所界定的“所有权变动”。此外，由于投资者收购并根据第13(G)节报告的股票，该公司认为2018年也发生了“所有权变动”。此后自2018年以来的所有权变动可能会使该公司每年受到净运营亏损和信用结转的限制。这种年度限制可能导致使用前净营业损失和贷项结转到期。

此外，我们是否有能力利用我们的净经营亏损和其他税收属性来抵消未来可能应纳税的收入和相关的所得税，而这些税额本来是应缴的，这取决于我们在净营业亏损到期前的未来应纳税收入的产生，而且我们无法确切地预测何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的净营业亏损。2018年以前产生的联邦净营业亏损将继续受净营业损失税规则的管辖，因为这些规则在通过新的2017年减税和就业法(即税法)之前就已经存在，这意味着，如果在此之前不使用，这些损失通常将在产生20年后到期。许多州也有类似的法律。因此，我们的联邦和州净经营损失可能到期未用，无法抵消未来的所得税负债。根据新颁布的税法，2018年和今后几年发生的联邦净营业损失可以无限期结转，但这种联邦净营业损失的扣减仅限于当年应纳税收入的80%。

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我们的有效税率可能会波动，税务当局可能不同意我们关于某些税收立场的立场和结论，从而导致意外的成本、税收或预期利益的未实现。

我们的实际税率可能与过去不同，原因有很多因素，包括新制定的联邦所得税法的通过、我们正在或可能要纳税的司法管辖区之间的利润组合的变化、我们的报税文件的审查和审计结果、我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议、所得税的会计核算方面的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能使我们的实际税率与以往或目前的预期大不相同，并可能导致税收义务超过我们财务报表中应计数额。

税务当局可能不同意我们所采取的税收立场，这可能导致增加税收负债。例如，税务当局可以断言，在我们认为尚未建立应纳税关系的司法管辖区，我们必须纳税，而根据国际税务条约，这种关系通常被称为“常设机构”，如果这种主张成功，可能会增加我们在一个或多个法域的预期税务责任。税务当局可能会采取我们须支付的重要所得税、利息和罚款的立场，在这种情况下，我们希望我们可以对这种评估提出异议。对这种评估提出异议可能是冗长和昂贵的，如果我们未能对评估提出异议，所涉问题可能会在适用情况下提高我们预期的有效税率。

与药物发现、开发和商业化有关的风险

我们的方法，以肿瘤代谢和肿瘤免疫学为目标的产品候选人的发现和开发是未经证实的，可能永远不会导致适销对路的产品。

我们的科学方法侧重于利用我们对细胞代谢途径和谷氨酰胺酶在这些途径中的作用的理解，以及精氨酸酶在抗肿瘤免疫反应中的作用，来确定有可能成为治疗癌症适应症的分子。我们开发的任何产品都可能无法有效地调节代谢或免疫学途径。支持以抑制肿瘤代谢或影响抗肿瘤免疫反应为基础开发候选产品的科学依据尚属初步和有限。尽管临床前的研究表明抑制谷氨酰胺酶可以抑制某些癌细胞的生长，但迄今为止还没有一家公司将这种机制转化为一种获得市场认可的药物。即使我们能够在临床前研究中开发出一种候选产品，我们也可能无法在人类临床试验中成功地证明该产品候选产品的安全性和有效性。我们在细胞代谢途径方面的专长，谷氨酰胺酶在这些途径中的作用，以及精氨酸酶在抗肿瘤免疫反应中的作用，可能不会导致发现和开发商业上可行的治疗癌症的产品。

我们的药物发现和开发努力可能不会产生成功的产品候选人。

我们投入了很大一部分努力和财政资源，以确定我们最先进的产品候选产品，telaglenastat，INCB 001158和CB-280，它们分别在第二阶段、第一阶段/第二阶段和第一阶段临床试验中得到评估。虽然我们认为第二阶段的康塔塔试验，如果符合其主要终点，可能足以支持FDA批准新药申请，但FDA可能不同意，而且我们可能需要进行额外的试验，以支持对第二或第三行治疗肾癌联合使用替拉司他司他的批准。我们已经为INCB 001158的开发和商业化签订了INTER合作协议。根据我们的协议，我们合作并共同资助开发国际血液学和肿瘤学适应症的INCB 001158，并且，除非我们选择放弃我们的共同供资义务，否则InCommission将为全球开发成本的70%提供资金，其余的30%将由我们负责。我们所有的其他项目都在进行研究和临床前开发。Telaglenastat和INCB 001158将与其他经批准的疗法结合使用，因此，我们将依赖于与它们结合使用的药物的持续市场供应。因此，我们将遵循的监管路径的时间和成本仍然不确定。我们创造产品收入的能力--如果有的话在许多年内可能不会实现--将在很大程度上取决于telaglenastat和INCB 001158的成功开发和最终商业化。Telaglenastat、INCB 001158和我们可能开发的任何其他产品的成功取决于许多因素，包括以下因素：

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如果我们不及时完成这些目标中的一个或多个，或者根本没有实现这些目标，我们可能会经历重大的延误或无法成功地将我们的产品候选产品商业化，这将损害我们的业务。

我们可能没有成功的努力，以确定或发现潜在的产品候选人的临床发展。

我们的药物发现工作可能无法成功地确定对治疗癌症有用的化合物。我们的研究项目一开始可能在确定潜在的产品候选人方面显示出希望，但由于一些原因，我们未能为临床开发提供产品候选产品。特别是，我们使用的研究方法可能无法成功地识别出具有足够潜力或生物利用度的化合物，使其成为潜在的产品候选者。此外，我们的潜在产品候选人，在进一步的研究，可能会有有害的副作用或其他负面特性。

确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在产品候选人身上。如果我们不能为临床前和临床的发展找到合适的化合物，我们将无法创造产品收入，这将损害我们的财务状况，并对我们的股票价格产生不利影响。

如果对我们的产品候选人进行的临床试验未能使监管当局满意地证明安全和有效，或在其他方面没有产生积极的结果，我们在完成或最终无法完成产品候选产品的开发和商业化方面可能会招致额外的费用或经历延误。

在获得销售我们的产品候选产品的市场许可之前，我们必须完成临床前的开发，在INCB 001158的情况下，我们必须与INCB 001158一起进行广泛的临床试验，以证明我们的产品候选产品在人体中的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，而特定临床试验的中期结果不一定能预测该试验的最终结果。

此外，临床前和临床数据往往容易受到多种解释和分析的影响。许多公司认为自己的产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得产品的市场认可。

在临床前测试或临床试验期间，我们可能会经历许多无法预料的事件，这些事件或试验可能会延迟或妨碍我们获得市场认可或将产品候选产品商业化的能力，包括：

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如果我们被要求在我们目前考虑的范围之外对我们的产品候选人进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功地完成我们的产品候选人的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或只是中度阳性，或者如果存在安全问题，我们可以：

产品开发成本也会增加，如果我们在测试或获得营销批准方面遇到延误。我们不知道是否会按计划开始任何临床试验，是否需要重组，或是否会如期完成，或根本不知道。临床试验的重大拖延也可以缩短我们可能拥有将产品候选产品商业化的专属权利的任何时期，允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并可能损害我们成功地将我们的产品候选产品商业化的能力，而这些产品中的任何一种都可能损害我们的业务和经营结果。

如果我们在临床试验中遇到延误或困难，我们收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

如果我们无法按照美国食品和药物管理局(FDA)或美国以外类似的监管机构的要求，确定和注册足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续为我们的产品候选人进行临床试验。此外，我们的一些竞争对手可能正在为产品候选人进行临床试验，这些试验将处理与我们的产品候选人相同的适应症，而本来有资格参加我们的临床试验的病人可能会报名参加竞争对手产品候选人的临床试验。病人登记也受到其他因素的影响，包括：

我们不能为我们的临床试验登记足够数量的病人会导致严重的延误，或者可能要求我们完全放弃一个或多个临床试验。临床试验中的注册延迟可能会导致产品开发成本的增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。

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如果在开发过程中发现了产品候选人的严重不良影响或意想不到的特性，我们可能需要放弃或限制我们的部分或所有产品候选人的开发。

我们目前正在评估CB-280，INCB 001158和telaglenastat在第1阶段，第1/2期和第2阶段的临床试验，分别。我们所有的其他项目都在进行研究和临床前开发，其失败的风险很高。这是不可能预测什么时候，或如果我们的任何产品候选人将证明有效或安全的人，或将获得营销批准。由我们的产品候选者引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能导致我们、任何当前或未来的合作者、机构审查委员会或管理当局中断、延迟或停止对我们的一种或多种产品候选产品的临床试验，并可能导致更严格的标签，或导致FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝市场批准。如果与我们的任何候选产品一起治疗的患者会产生不良影响，就可能要求我们停止、推迟或中断该产品候选产品的临床试验，或者对我们获得必要批准以促进该产品候选产品的开发和商业化的能力产生不利影响。如果我们的产品候选产品与不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在某些用途或亚群体中，从风险利益的角度来看，这些不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易被接受。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期试验中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，从而阻碍了该制剂的进一步发展。

我们正在使用telaglenastat和INCB001158进行早期临床试验，我们在每个项目中都看到了一些可能或可能与研究药物有关的不良事件，或AES。例如，在我们对替拉司他与尼沃卢马的评价中，在联合治疗的剂量上升过程中，有一项报告显示，3级ALT的剂量限制上升。我们治疗的病人数量不足以充分评估telaglenastat和INCB 001158的安全性，随着这些试验的进展，我们可能会遇到频繁或严重的不良事件。我们正在进行的和计划中的Telaglenastat试验以及我们和INCEL公司正在进行的和计划中的INCB 001158试验可能由于安全问题而失败，我们可能需要放弃telaglenastat或INCB 001158的开发。由于临床前或临床上的安全问题，我们的其他研究项目可能会失败，导致我们放弃或延迟从这些项目中选择产品的开发。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来临床试验的结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能并不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测今后临床试验的成功。许多制药和生物技术行业的公司在早期发展取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们也可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持对某一产品的批准，在临床试验进展良好之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。我们可能会在设计和执行临床试验以支持营销批准方面出现延误。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析。许多公司认为他们的产品候选人在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得产品候选人的市场许可。即使我们，或我们目前和未来的合作者认为，我们的产品候选产品的临床试验结果值得市场推广批准，FDA或类似的外国监管机构可能不同意，也可能不批准我们的产品候选人的营销批准。

在某些情况下，由于许多因素，同一产品候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括协议中规定的试验程序的变化、患者群体规模和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的辍学率。如果我们不能在我们的产品候选产品的临床试验中获得积极的结果，我们最先进的产品候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应地，我们的业务和财务前景将受到负面影响。

我们可能会花费有限的资源去追求某一特定的产品候选人或指示，而不能利用可能更有利可图或更有可能成功的产品候选人或迹象。

我们的财政和管理资源有限。因此，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他产品候选人或其他迹象，后来证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及针对特定指标的产品候选品，可能无法生产出任何商业上可行的产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排，包括我们与INCEL的协议，放弃该产品候选人的宝贵权利，如果在这种情况下，我们保留该产品候选人唯一的开发和商业化权利将更为有利。此外，根据我们与INCEL的协议，INCEL有权在血液学和肿瘤学的适应症方面商业化INCB 001158。如果INTER未能成功地将INCB 001158商业化，我们可能无法从我们与INCEL的合作中实现全部价值。

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即使我们的任何一个产品候选人获得了市场营销的批准，我们或其他人可能会发现该产品的有效性不如以前所认为的那么有效，或者造成了以前没有确定过的不良副作用，这可能会损害我们或任何未来合作者的能力，从而使产品的市场营销能力受到损害。

我们的产品候选产品的临床试验是在一组已经同意进入临床试验的仔细定义的患者中进行的。因此，我们的临床试验，或任何未来合作者的临床试验，都有可能表明产品候选人的明显的积极效应，如果有的话，这种效应大于实际的积极效应，或者没有发现不良的副作用。如果在获得产品候选人批准后，我们或其他人发现该产品的效果不如先前所认为的那么有效，或造成了以前未确定的不良副作用，则可能发生下列任何一种不良事件：

即使我们的任何产品候选人获得营销批准，他们可能无法达到市场接受程度的医疗保健专业人员，病人，第三方支付人和其他在医学界的商业成功所必需的程度。

如果我们的任何产品候选人获得市场认可，他们可能无法获得医疗专业人员、病人、第三方支付人和其他医疗机构的足够市场认可，以使我们在商业上取得成功。例如，目前对于某些疾病和条件的癌症治疗，如化疗和放射治疗，在医学界已经建立起来，医生可能继续依赖这些治疗。如果我们的产品候选人没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生大量的产品收入来盈利。我们的产品候选产品的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于多个因素，包括：

如果我们今后无法建立足够的销售和营销能力，或有选择地与第三方达成协议，销售和推销我们的产品候选人，那么，如果我们的产品候选人获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有药品销售、营销或分销方面的经验。为了在任何我们保留销售和营销职责的认可产品上取得商业成功，我们必须发展一个强大的销售和营销组织，或者将这些职能外包给其他第三方。对于我们在血液学和肿瘤学方面的小分子精氨酸酶抑制剂，包括INCB 001158，除非我们建立我们自己的销售和营销能力，否则我们将非常依赖INCEL的销售和营销基础设施来有效地将这些产品商业化。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施，以销售我们的一些产品候选人，如果和何时获得批准。

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建立我们自己的销售和营销能力，以及与第三方作出安排来执行这些服务，都涉及到风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的推出。如果我们为其招聘销售人员并建立营销能力的产品在商业上的推出被推迟或不因任何原因而发生，我们就会过早或不必要地承担这些商业化费用。这可能是昂贵的，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将失去。

可能妨碍我们自己将产品候选人商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议来提供销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些产品对我们的盈利能力可能会低于我们自己开发的任何产品的市场和销售。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，销售和销售我们的产品候选人，或者无法按照对我们有利的条件这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能没有投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的产品。如果我们不建立成功的销售和营销能力，无论是我们自己或与第三方合作，我们将无法成功地商业化我们的产品候选人。

我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人发现、开发或比我们更成功地将产品商业化。

新药的开发和商品化具有很强的竞争力。其他人的研究和发现可能会带来突破，这可能会使我们的产品在产生收入之前就过时了。我们目前的产品候选人面临竞争，我们今后可能寻求开发或商业化的任何产品候选人都将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。一些大型制药和生物技术公司目前正在销售和销售产品，或正在开发治疗癌症迹象的产品，我们正在集中精力进行产品开发。其中一些有竞争力的产品和疗法是建立在与我们的方法相同或相似的科学方法的基础上的，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私营研究组织。

我们正在开发治疗各种癌症的产品候选产品。有各种各样的可用于治疗癌症的药物疗法。在许多情况下，这些药物是联合使用，以提高疗效。目前批准的一些药物疗法是品牌的，并受到专利保护，而另一些是在通用的基础上提供。其中许多已获批准的药物是公认的治疗方法，并被医疗保健专业人士、病人和第三方付费者广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品.我们预计，如果我们的产品候选人获得批准，他们的价格将大大高于有竞争力的仿制产品。这可能使我们难以实现我们的商业战略，使用我们的产品候选组合与现有的疗法，或取代现有的疗法，我们的产品候选。

也有许多产品在临床前和临床上由第三方开发，通过靶向细胞代谢来治疗癌症。我们在肿瘤免疫学、肿瘤代谢和/或其他正在开发的先进癌症治疗产品领域的主要竞争对手包括Agios制药有限公司、阿库斯生物科学公司、AstraZeneca plc、Boehringer Ingelheim GmbH、拜耳制药公司、Bristol-Myers Squibb公司、Celgene公司、Corvus制药公司、Eisai Co.有限公司、Eli Lilly and Company、葛兰素史克公司、免疫医学公司、英塞公司、易卜生公司、伊特奥斯治疗公司、默克公司、默克盖亚公司、Nektar治疗公司、诺华公司、国际公司、辉瑞公司、罗氏控股公司、罗氏制药有限公司。和辛尼科制药公司

我们在囊性纤维化领域的主要竞争对手包括AbbVie公司、Ait治疗学公司、Corbus制药公司、Flatley探索实验室、LLC、Galapagos NV、Novartis AG、Novoteris、LLC、ProQR治疗学公司、Transform Bio公司和Vertex制药公司。

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我们的竞争对手可能会开发出比我们正在开发的任何产品更有效、更安全、更方便或更便宜的产品，或者会使我们的产品候选产品过时或缺乏竞争力。此外，我们的竞争对手可能会发现比我们的方法更有效地测量代谢途径的生物标记物，这可能使他们在开发潜在产品方面具有竞争优势。我们的竞争对手也可能比我们的产品更早获得FDA或其他监管机构的市场批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售核准产品方面拥有大量的财政资源和专门知识。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。规模较小和其他早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些第三方可以与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

即使我们能够将任何产品的候选产品商业化，这些产品也可能受制于不利的定价法规、第三方补偿做法或医疗改革举措，这将损害我们的业务。

管制新药的市场批准、定价和报销的规定因国而异。在美国，新的和未来的立法可能会极大地改变批准要求，可能涉及额外的费用，并在获得批准方面造成延误。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的.在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步营销批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能在某一特定国家获得药品的销售批准，但随后受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延其商业推广，可能会拖延很长时间，并对我们在该国销售药物所能产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们从一个或多个产品候选产品中商业化并产生收入的能力，即使我们的产品候选人获得了营销许可。

我们成功地将任何产品的候选产品商业化的能力也将在一定程度上取决于政府保健项目、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的补偿程度。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个重要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和支付金额来控制成本。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定价格的折扣，并对医药产品的收费提出质疑。对于我们商业化的任何产品，可能无法得到补偿，如果可以得到补偿，补偿的水平可能是不够的。报销可能影响任何产品的需求，或价格，任何产品的候选人，我们获得营销批准。如果补偿是不可得的，或只能在有限的水平，我们可能无法成功商业化任何产品的候选产品，我们获得营销批准。

在获得新批准的产品的报销方面可能会出现重大延误，而且覆盖范围可能比FDA或美国以外类似的管理当局批准该产品的目的更有限。此外，获得补偿的资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何产品。如果适用的话，新药物的临时偿还水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。偿还率可能因药物的使用和使用的医疗情况而异，可以根据已经为较低成本的产品或程序确定的偿还水平，也可以纳入其他服务的现有付款。药品的净价格可以通过政府保健项目或私人付款者所要求的强制性折扣或回扣，以及通过今后放松目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的任何放松措施来降低。第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。我们无法及时从政府资助的项目和私人支付者那里获得我们开发的任何批准产品的覆盖范围和盈利支付率，这可能会对我们的经营结果、我们筹集资金的能力、我们批准的产品商业化所需的能力以及我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，政府对药品定价做法进行了更严格的审查。这种审查导致国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府的药品项目报销方法。我们继续监察和评估这些立法行动的潜在影响及其对我们的业务和业务的影响。

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针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制任何我们可能开发的产品候选产品的商业化。

我们面临与在人类临床试验中测试我们的产品候选产品有关的产品责任暴露的内在风险，如果我们在商业上销售任何经批准后可能开发的产品，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的产品候选人造成伤害的索赔辩护，我们可能会承担大量的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

虽然我们维持产品责任保险的承保额高达每宗申索1，000万元及合计，但可能不足以支付我们可能招致的所有负债。我们预计，我们将需要扩大我们的保险范围，因为我们继续临床试验，如果我们成功地商业化任何产品。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的行动包括使用危险和易燃材料，包括化学品和生物及放射性材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们设有工人补偿保险，以支付我们在工作场所因雇员受伤而可能招致的费用及开支，包括因使用危险物料而引致的费用，但这项保险未必足以应付潜在的责任。我们不为可能就我们储存或处置生物、化学、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和条例也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们依赖第三方有关的风险

我们依靠第三方来进行我们的临床试验，以及我们的研究和临床前测试的某些方面，并制造我们的产品候选产品，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在完成这些试验、研究或测试的最后期限之前完成这些试验、研究或测试。

我们目前依赖并期望继续依靠第三方，例如我们的合作者、合同研究机构、临床数据管理机构、医疗机构和临床调查员，进行我们的临床试验，并进行我们的研究和临床前测试的某些方面。这些第三方中的任何一方可以随时终止与我们的合同。如果这些第三方不成功地履行他们的合同职责，不遵守预期的最后期限，或者按照我们规定的要求或我们所声明的协议进行临床试验，我们将无法或在获得我们的产品候选人的营销批准方面被拖延，我们将无法或在我们成功地将我们的产品候选人商业化的努力中被拖延。此外，这些第三方也可能与其他实体建立关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。如果我们需要作出替代安排，就会推迟我们的产品开发活动。

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我们对这些第三方的研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行，并确保我们的合同研究机构进行的所有临床试验活动都遵守适用的法律和条例，并以合乎道德和合规的方式进行。此外，FDA要求我们遵守通常被称为良好临床做法的标准，以便进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们还必须登记正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果张贴在政府赞助的数据库上，可在一定时间内查阅www.clinicaltrials.gov。我们或任何代表我们工作的第三方如不这样做，可能导致罚款、不利宣传以及民事和刑事制裁。

我们没有任何制造设施。我们目前依赖并期望继续依赖第三方制造商来制造我们的产品候选产品，用于临床前研究和临床试验，以及商业供应我们获得营销批准的任何这些产品候选产品。到目前为止，我们已经或计划从第三方制造商那里获得或计划为我们目前和计划中的临床试验获得用于telaglenastat、INCB 001158和CB-280的材料。我们已聘请第三方制造商，以获得有效成分为Telaglenastat，INCB 001158和CB-280，用于临床前测试和临床试验。我们没有与任何第三方制造商签订长期供应协议，我们以定购方式购买我们所需的药品供应。

我们可能无法与第三方制造商签订协议，或以可接受的条件这样做.即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守美国现行的良好制造规范要求，或CMMP，或美国以外类似的法律和法规要求。我们或第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、没收或召回产品候选产品、限制操作和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品候选产品的供应产生不利影响，损害我们的业务和经营结果。

我们可能开发的任何产品都可能与其他产品候选人和产品竞争，以获得进入这些生产设施的机会。有有限数量的制造商，他们运作的cgmp，并可能有能力为我们制造。

任何表现方面的失败，我们现有的或未来的制造商可能会延迟临床开发或营销批准。我们目前没有安排大量药物的多余供应。如果我们目前的任何一个合同制造商不能按照协议履行，我们可能需要更换该制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的产品候选，但我们可能会招致额外的成本和延误，以确定和资格的任何这样的替换。

我们目前和预期的未来依赖他人来制造我们的产品候选人或产品可能会对我们未来的利润率和我们在及时和竞争的基础上获得营销批准的任何产品商业化的能力产生不利影响。

我们目前也依赖并期望继续依赖第三方为我们的临床试验储存和分配药品供应。这些第三方的任何表现失败都可能推迟临床开发或对我们的产品候选产品的营销批准，或使我们的药物商业化，造成额外的损失，并使我们失去潜在的收入。虽然我们相信有几个潜在的替代第三方可以为我们的临床试验储存和分发药物供应品，但我们在确定和鉴定任何此类替代药物方面可能会招致额外的费用和延误。

COVID-19冠状病毒可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验。

2019年12月，一种新的冠状病毒(COVID-19)在中国武汉出现。从那时起，COVID-19冠状病毒已经扩散到多个国家，包括美国，特别是我们总部所在的加利福尼亚，以及几个欧洲国家。如果COVID-19冠状病毒继续在美国、中国和

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在欧洲，我们可能会经历可能影响我们的业务、临床试验和产品候选开发努力的中断。COVID-19冠状病毒可能会在多大程度上影响我们的业务，我们的临床试验和产品候选开发工作将取决于未来的发展，这是高度不确定的，目前无法充满信心地预测。

我们的精氨酸酶抑制剂计划在血液学和肿瘤学的适应症，包括INCB 001158，部分依赖于INCEL的成功发展和商业化的及时。如果INCEL不投入足够的资源用于INCB 001158的开发，努力失败，或选择终止与我们的协议，我们的业务、经营业绩和财务状况将受到损害。

我们已经签订了INCES合作协议，根据该协议，我们已授予INCEL独家全球许可证，用于开发和商业化用于血液学和肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂，其中包括INCB 001158，目前正在进行1/2阶段的临床试验。

根据该协议，我们将与INCEL共同开展INCB 001158的开发，并与INTER公司领导全球开发活动。除非我们选择不承担共同出资的义务，否则INTER将承担全球开发成本的70%，其余30%由我们负责。如果我们在临床开发或商业化战略上不同意INTER公司的意见，我们可以将分歧扩大到联合指导委员会的代表那里以供解决。我们和INTER有义务以善意的努力来解决这些争端；然而，在出现僵局的情况下，INTER将拥有决定性的投票权。如果协议被终止，而不是由于我们的违约，对于一个或多个产品或国家，终止的产品和国家的所有权利都归还给我们。由于若干重要因素，INCEL的合作可能无法在临床上或商业上取得成功，其中包括：

如果INTER违反了我们的合作协议，我们可能需要执行协议规定的我们的权利，这可能是代价高昂的。如果我们因INCES违约而终止与INCEL的协议，或者INCEL无缘无故地终止协议，我们可能会延迟恢复INCB 001158的权利，而INCB 001158的开发和商业化将被推迟、限制或终止，因为我们可能没有足够的财政资源或能力来独自继续发展和商业化。

INCEL可能与第三方进行一项或多项交易，包括合并、合并、重组、出售大量资产、出售大量股票或其他控制方式的改变，这可能转移其管理层的注意力，并对INCEL留住和激励关键人员的能力产生不利影响，这些人员对小分子精氨酸酶抑制剂计划的持续发展非常重要。此外，任何此类交易的第三方都可以重新确定INTER的开发计划的优先顺序，这可能会延迟我们项目的开发，或者导致INCEL终止协议。

我们过去和将来可能会有选择地建立合作关系，如果我们不能以商业上合理的条件建立它们，我们可能不得不改变我们的发展和商业化计划。

我们的药物开发计划和潜在的商业化我们的产品候选人将需要大量额外的现金来支付费用。除了我们与INCEL的合作外，对于我们的一些产品候选人，我们可能决定与更多的制药和生物技术公司合作，以开发这些产品的候选产品并将其商业化。

根据现有的许可协议，我们也可能受到限制，不能从事研究和开发活动，也不能按某些条件与潜在的合作者签订协议。例如，根据我们的许可协议

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同族生物科学，我们已经同意不开发任何其他用于人类医疗保健的精氨酸酶抑制剂，超出该协议的范围。此外，根据我们与INCEL的协议，我们不允许开发任何残留的精氨酸酶抑制剂(除INCB 001158外，由我们保留用于研究和开发非血液学/肿瘤学适应症的小分子精氨酸酶抑制剂)，除血液学和肿瘤学之外的特殊孤儿适应症外，我们不允许开发任何适应症。

在寻找合适的合作者方面，我们面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、美国以外的FDA或类似的监管机构批准的可能性、主题产品候选产品的潜在市场、制造和向病人交付此类产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、技术所有权方面存在的不确定性，如果对这种所有权提出质疑，而不考虑挑战的优点、行业和一般市场条件，这种可能性就可能存在。协作者还可以考虑其他产品候选方案，以获得类似的可供协作的指示，以及此类合作是否比与我们合作的产品更具吸引力。

合作是复杂和耗时的谈判和文件。此外，大型制药公司最近出现了大量的商业组合，导致未来潜在合作者的数量减少。

如果我们决定与任何其他第三方就我们的任何开发项目或产品候选人进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条件或根本不可能就合作进行谈判。如果我们不能这样做，我们可能不得不削减开发计划或我们寻求合作、减少或推迟其开发计划或其他一个或多个开发计划的产品候选人，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支以资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步发展我们的产品候选人，或将他们推向市场并创造产品收入。

在我们加入任何其他合作的范围内，我们可能依赖于这样的合作来开发和商业化我们的产品候选人。如果这些合作不成功，我们可能无法利用我们的产品候选人的市场潜力。

我们可以有选择地寻找更多的第三方合作者来开发和商业化我们的产品候选人。我们目前和未来的合作伙伴包括大型和中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。根据这些安排和任何潜在的未来安排，我们将有限地控制资源的数量和时间，我们的合作者将致力于我们的产品候选人的开发或商业化。我们能否从这些安排中获得收入，将取决于我们的合作者能否成功地履行这些安排中分配给他们的职能。

涉及我们的产品候选人的合作，包括我们与INCEL的合作，给我们带来了许多风险，包括：

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我们已经获得了一系列精氨酸酶抑制剂的许可，作为我们努力为精氨酸酶项目开发产品候选产品的一部分，我们在很大程度上依赖于该项目的授权。如果这一许可终止，我们的业务可能会受到损害.

我们的内部电脑系统，或我们的临床研究机构或其他承包商或顾问所使用的系统，可能会发生故障或遭受安全破坏。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统，以及我们的临床研究组织和其他我们所依赖的第三方系统，很容易受到计算机病毒和未经授权的访问、恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信、电力故障、网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、我们组织内人员或我们组织内部系统的访问所造成的损害。安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括由计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子进行的攻击或破坏的风险，随着来自世界各地的企图和入侵的数量、强度和复杂程度的增加而普遍增加。虽然我们迄今还没有经历过任何这样的物质系统故障或安全破坏，但如果这种事件发生并在我们的业务中造成中断，可能会对我们的开发程序和业务运作造成实质性的破坏。例如，从已完成的、正在进行的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制这些数据的成本。同样，我们依靠第三方来制造我们的产品候选产品并进行临床试验，而与他们的计算机系统有关的类似事件也可能对我们的业务产生重大的不利影响。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们未来产品候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

与我们的知识产权有关的风险

最近美国法院的法律和裁决使我们很难预测专利将如何在我们的行业中发放或执行。

美国和其他国家对专利法或专利法的解释的变化可能对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。最近，专利法和美国专利和商标局(USPTO)的规则发生了许多变化，这可能对我们保护我们的技术和执行我们的知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年签署成为法律的“莱希-史密斯美国发明法案”(Leahy-Smith America Instituents Act)包括了从“先发明”制度向“第一文件”制度的过渡，并改变了所颁发的专利受到挑战的方式。某些变化，如政党间审查程序的启动，于2012年9月16日生效。与“美国发明法”相关的专利法的实质性修改可能会影响我们获得专利的能力，如果获得专利，我们可能会在诉讼或授予后程序中执行或辩护，所有这些都会损害我们的业务。

此外，从事生物制剂和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。最高法院最近裁定了两起涉及诊断方法索赔和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo合作服务诉普罗米修斯实验室(Prometheus Lab，Inc.)一案中发布了一项裁决。普罗米修斯案涉及针对患者体内代谢产品的专利索赔，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加诸如“管理”或“确定”等被充分理解的常规或常规活动，不足以将本来不符合专利资格的自然现象转变为符合专利资格的主题。2012年7月3日，USPTO发布了指导意见，表明对自然规律、自然现象或抽象概念的过程索赔不包括将自然原则纳入所称发明的其他要素或步骤，从而使自然原则得到实际应用，索赔额达到显著水平。

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超过自然原则本身就应该被拒绝，因为它是针对非法定主题的.2013年6月13日，最高法院在“分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，或Myriad Genetics，Inc.”案中作出裁决，该案涉及Myriad Genetics公司持有的专利主张。与乳腺癌易感基因BRCA 1和BRCA 2有关。霍尔德认为，自然存在的DNA的分离片段，如构成BRCA 1和BRCA 2基因的DNA，并不是符合条件的专利，但互补DNA是一种人工构造，可能是由基因的RNA转录本产生的，可能具有专利资格。

我们不能向你保证，我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他情况下的裁决或USPTO发布的指南或程序的改变的负面影响。我们无法完全预测最高法院在普罗米修斯和米利亚德案中的裁决可能对生命科学公司今后获得或执行与其产品和技术有关的专利的能力产生何种影响。

此外，尽管最高法院在myriad案中认为，自然存在的DNA的分离部分不符合专利资格，但某些第三方可能会指控，我们可能从事的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张非侵权和/或无效地位来为自己辩护，或支付获得这些权利主张的许可。在上述任何一种情况下，或在涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能就专利侵权的要求进行辩护，我们可能被迫支付损害赔偿或受到禁制令，这将阻止我们使用专利的标的物。这样的结果可能会损害我们的生意。

如果我们被指控侵犯第三方的知识产权，我们的生意就会受到损害。

我们的研究、开发和商业化活动可能被指控侵犯其他各方拥有的专利、商标或其他知识产权。我们的某些竞争对手和该行业的其他公司拥有大量的专利投资组合，并可能试图利用专利诉讼作为获取竞争优势的手段。我们可能是这类诉讼的目标。即使我们即将提出专利申请，也可能与我们的竞争对手的活动有关，因而不会阻吓对我们的诉讼。参与这类诉讼的风险也可能增加，因为我们作为一家上市公司变得更加引人注目，并进入新的市场和为我们的产品候选人申请。也可能有与我们的技术相关的专利和专利申请，或者我们不知道的产品候选产品。例如，某些相关的专利申请可能已经提交，但没有公布。如果存在这样的专利，或者如果某一专利对其中任何一项专利申请作出裁决，则可以对我们提出该专利。第三方可以向我们提出索赔，这将使我们承担大量费用，如果对我们的索赔是成功的，我们可能会支付大量的损害，包括三倍的损害赔偿和律师费故意侵权。这种诉讼的辩护也会转移我们管理人员和技术人员的注意力。此外，如果对我们提起知识产权侵权诉讼，我们可能被迫停止或推迟对诉讼标的产品的研究、开发或销售。

由于侵权索赔，或为了避免潜在的索赔，我们可能选择或被迫向第三方申请知识产权许可。这些许可证可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。即使我们能够获得许可，许可证也很可能要求我们支付许可费或版权费，或者两者兼而有之，而授予我们的权利可能是非排他性的，这意味着我们的竞争对手也可以获得对同一知识产权的许可。最终，如果由于实际或威胁的侵权要求，我们无法以可接受的条件获得相关知识产权的许可，我们可能无法将产品候选品和/或技术商业化，或被迫停止业务的某些方面。此外，如果我们试图修改产品候选和/或技术，或开发其他方法或产品，以应对侵权索赔或避免潜在的索赔，我们可能会招致大量费用，在产品引进方面遇到延误或销售中断。

我们可能会卷入其他诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵和耗时的，一个不利的结果可能会损害我们的业务。

除了可能对我们提出的侵权诉讼之外，我们还可能成为其他专利诉讼和其他诉讼的一方，包括当事人之间的复审程序、批出后的复审程序、USPTO宣布的派生程序以及在外国就我们目前或未来的技术或产品候选或产品的知识产权提起的类似程序。任何专利诉讼或其他诉讼程序，即使对我们有利，也会给我们带来很大的代价。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源大大增加。专利诉讼和其他诉讼程序也可能占用大量的管理时间。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

竞争对手可能侵犯或以其他方式侵犯我们的知识产权，包括可能向我们颁发或获得许可的专利。因此，我们可能需要提出索赔，以努力制止第三方侵权或未经授权的使用。任何此类索赔都可能

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挑起这些当事方对我们提出反诉，包括声称我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。这可能是昂贵的，特别是对我们这样规模的公司，而且耗时，即使我们是成功的，任何金钱损害赔偿或其他补救办法，我们可能得到的可能是没有商业价值的。此外，在侵权诉讼中，法院可裁定我们声称的知识产权无效或不可执行，或以我们的知识产权不包括其技术为由，拒绝阻止另一方使用所涉技术。在任何诉讼或辩护程序中作出不利的裁定，都可能使我们的知识产权处于无效或狭义解释的危险之中，并可能使我们的专利申请处于不颁发的风险之中。

如果我们的专利或其他知识产权的广度或力量受到损害或威胁，它可能允许第三方将我们的技术或产品商业化，或导致我们无法在不侵犯第三方知识产权的情况下将我们的技术和产品商业化。此外，第三方可能被劝阻不与我们合作。

USPTO或其外国对应方提出的干涉或派生程序可能是确定发明相对于我们专利申请的优先权所必需的，我们也可能参与其他程序，例如在USPTO或其外国对应方面前的复审程序。由于制药领域的激烈竞争，这类诉讼的数量可能会增加。这可能会延误对我们待决专利申请的起诉，或影响我们将来可能获得的任何专利的有效性和可执行性。此外，任何此类诉讼、提交或诉讼程序都可能对我们产生不利影响，即使成功，也可能给我们的管理层带来大量费用和分散精力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。此外，与我们经营领域有关的知识产权法仍在演变，因此，我们行业中的专利和其他知识产权地位可能会发生变化，而且往往是不确定的。我们可能无法在任何这些诉讼或其他努力保护我们的技术，损害或其他补救措施，如果任何，可能没有商业价值。在这类诉讼过程中，可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果为负值，我们普通股的市场价格可能会受到重大损害。

我们可能无法在世界各地保护或充分利用我们的知识产权，这可能会损害我们的竞争地位。

在全世界范围内，对我们的所有技术、产品候选产品和产品申请、起诉、辩护和强制执行专利的费用都会高得令人望而却步。因此，我们在美国和某些外国司法管辖区提出专利申请，以保障我们的专利地位，而不能保证我们会获得所需的专利保护，以保障我们在所有主要市场的竞争地位。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们可以获得专利保护但执行力度不如美国的地区。这些产品可能与我们目前和未来的产品在我们没有任何已颁发专利的地区竞争，我们的专利主张或其他知识产权可能不具有效力，也不足以防止它们相互竞争。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成专利的强制执行和其他知识产权保护，这可能使我们很难制止侵犯我们的专利或销售侵犯我们的所有权的竞争产品。某些国家的法律制度使得药品和服务难以或不可能获得专利保护。在外国司法管辖区执行我们的专利权的程序可能会导致大量费用，并可能使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。

即使我们确实在外国法域获得专利，其中某些国家的法律制度也可能要求我们，作为例子，通过一个由当地投资者部分拥有的实体开展业务，或以我们目前运作的法域不需要的方式向当地伙伴授予许可权利。上述要求可能限制我们充分利用产品候选人和专利并在今后将其货币化的能力，并可能给我们在这些法域的执法工作带来更多困难。

如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了为我们的一些技术和产品候选人申请专利之外，我们还依靠商业机密，包括未获得专利的技术、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，在一定程度上，通过与能够接触到这些秘密的各方，如我们的雇员、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方签订保密和保密协议。我们还与我们的员工和顾问签订了保密和发明转让协议，要求他们为我们分配他们在工作过程中开发的任何发明。然而，我们不能保证我们已经与可能或已经接触到我们的商业机密的每一方签署了这些协议，或者我们执行的协议将提供充分的保护。尽管作出了这些努力，但任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，

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包括我们的商业机密，我们可能无法获得足够的补救措施。因此，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。监察未经授权的披露是困难的，我们不知道我们为防止这类披露而采取的程序是否足够或会否足够。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们作为商业机密所保护的任何技术或信息是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们没有权利阻止它们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露，或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务也可能受到损害。

我们的商标或商号可能受到质疑、侵犯、规避、宣布为通用商标或被认定为侵犯其他商标。为了执行我们的商标权和防止侵权，我们可能需要向第三方提出商标索赔或发起商标反对程序。这既昂贵又费时，特别是对于我们这样规模的公司.此外，在侵权诉讼中，法院可裁定本公司的商标无效或不可执行，或拒绝阻止对方使用所涉商标。我们可能无法保护我们对这些和其他商标和商品名称的权利，我们需要这些商标和商品名称在我们感兴趣的市场上建立潜在的合作伙伴或客户的名称识别。我们目前在美国没有任何注册商标。任何商标申请在美国和其他外国司法管辖区，我们可以提出，可能不允许或随后可能被反对。此外，生物制药领域的其他公司可能正在使用与我们类似的商标，今后可能声称我们使用该商标侵犯或以其他方式侵犯了它们的商标。从长远来看，如果我们不能建立基于我们的商标和商品名称的名称识别，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到损害。

第三方可以对我们开发的发明主张所有权或商业权利。

第三方将来可能对我们的知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。在某些情况下，可能没有适当的书面规定来明确处理合作可能产生的知识产权的解决问题。如果我们不能成功地谈判我们合作产生的发明的充分所有权和商业权利，或者如果在合作过程中发展的知识产权出现了其他争端，我们利用这些发明的市场潜力的能力就可能受到限制。

此外，我们可能会面对第三者的申索，指我们与雇员、承建商或顾问签订的合约，规定他们有责任将知识产权转让给我们，这些协议是无效的，或与先前或相互竞争的转让合约义务相抵触，这可能会导致与我们所发展的知识产权有关的所有权纠纷，或会发展及干扰我们取得这些发明的商业价值的能力。为了解决所有权纠纷，诉讼可能是必要的，如果我们不成功，我们可能无法使用某些知识产权，也可能失去我们在该知识产权中的专有权利。这两种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

与产品候选方的监管审批及其他法律法规相关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵的、耗时的和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部产品候选产品商业化的批准。如果我们或我们的合作者无法获得或拖延获得所需的监管许可，我们将无法将产品候选产品商业化或推迟商业化，我们的创收能力也将受到损害。

我们的产品候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，均受美国林业发展局和其他国家和类似机构的全面监管。如果不能获得产品候选产品的市场许可，我们将无法将产品候选产品商业化。我们还没有从任何管辖范围内的监管机构那里获得任何产品候选产品的销售许可。我们只有有限的经验，在归档和支持的申请，以获得营销批准，并期望依赖第三方合同研究机构，以协助我们在这一过程。要获得监管批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向各监管机构提供各种治疗指示的辅助信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们的产品候选产品可能无效，可能只是中度有效，或可能被证明具有不良或无意的副作用、毒性或其他可能妨碍我们获得营销批准或防止或限制商业用途的特性。

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无论是在美国还是在其他地方，获得营销批准的过程都是昂贵的，可能需要许多年，而且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。我们不能向你保证，我们将获得任何营销批准在任何地区。在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝出现延误。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有很大的酌处权，可以拒绝接受任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要进行更多的临床前或其他研究和临床试验。此外，对从临床前测试和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止对产品候选产品的市场批准。此外，我们最终获得的任何营销批准可能是有限的，或受到限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

我们获得市场推广许可的任何产品候选人都可能受到营销限制或退出市场，如果我们不遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

我们获得市场认可的任何产品，以及生产过程、批准后的临床数据、标签、广告和此类产品的推广活动，都将受到FDA和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、cGMP要求、质量保证和相应的记录和文件维护，以及关于向保健专业人员分发样本和保存记录的要求。即使获得了产品候选产品的营销批准，该批准也可能受制于可能销售该产品的指定用途或批准条件的限制，或包含对昂贵的营销后测试和监督的要求，以监测该药品的安全性或有效性。FDA对药品的批准、销售和推广进行了严格的监管，以确保药品的销售只针对经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。FDA对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们的产品推销给他们认可的适应症，我们可能会因为标签外的营销而受到执法行动的影响。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造过程中以前未知的问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能导致：

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害、利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者，医生和第三方支付在推荐和处方的任何产品候选人，我们获得营销批准的首要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能限制我们销售、销售和分销药品的商业或金融安排和关系，而我们通过这些安排获得了营销许可。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

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努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果我们的业务被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助、转移、监禁、诚信监督和报告义务，以解决关于不遵守这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。如果发现任何保健专业人员或我们希望与之做生意的其他提供者或实体不遵守适用的法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。

最近颁布和未来的立法可能会增加我们获得市场认可和商品化产品的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售任何获得市场营销批准的产品候选人的能力。

2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”或“医疗保健现代化法案”改变了医疗保险涵盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人购买药品的医疗保险范围，并采用了一种新的报销方法，其依据是医生给药药品的平均销售价格。此外，这项立法规定了限制任何治疗类药物数量的权力。降低成本的倡议和这项立法的其他规定可能会降低我们获得的任何批准产品的覆盖面和价格。虽然“医疗保险现代化法案”只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的偿还率时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。因此，“医疗保健现代化法”导致的任何补偿减少都可能导致私人支付者的付款减少。

此外，经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”，或2010年颁布的“公共医疗保健和教育协调法”，在政府和私营保险公司资助医疗保健的方式方面发生了一些重大变化。在这方面继续有重大发展，并继续开展立法活动，

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试图废除或废除并取代PPACA。由于这些努力，PPACA的未来存在很大的不确定性。

自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“公共医疗保险法”的任何特定条款，或以其他方式规避“反腐败法”规定的某些医疗保险要求。例如，自2020年1月1日起，2020年联邦支出计划永久取消，对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，自2021年1月1日起，还取消了医疗保险税。此外，医疗保险和医疗补助服务中心发布了最后一条规则，该规则将于2020年计划生效，使各州在为个人和小团体市场中的保险公司设定基准方面具有更大的灵活性，这可能会放松“公共医疗保险和医疗补助法”规定的通过此类市场销售计划所需的基本健康福利。特朗普政府还宣布，它将停止向保险公司支付的费用分摊削减(CSR)付款，直到国会批准为企业社会责任支付拨款。社会责任付款的损失预计将增加根据“社会责任和社会责任法”规定的合格保健计划签发的某些保单的保险费。参议院已经提出了一项两党共同拨款用于支付企业社会责任的法案，但该法案的前景尚不明朗。此外，每个国会两院都提出了多项法案，旨在废除或废除和取代部分的PPACA。虽然国会尚未通过全面废除立法，但已签署了几项法案，影响根据PPACA实施某些税收。“2017年减税和就业法案”(简称“税法”)包括一项废除的条款，自2019年1月1日起生效。, PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实行的以纳税为基础的分担责任支付，通常被称为“个人授权”。2018年12月14日，德克萨斯州地区法院的一名法官裁定，PPACA完全违反宪法，因为“个人授权”已被国会废除，作为税法的一部分。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权不符合宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“PPACA”的其余条款是否也无效。目前尚不清楚这一决定、今后的裁决、随后的上诉以及废除和取代“PPACA”的其他努力将如何影响“PPACA”。我们继续评估PPACA的潜在影响，以及它对我们业务的可能废除或替代。

政策上的改变，包括可能修改或废除所有或部分“公共医疗保健法”或实施新的保健立法，可能会使保健制度发生重大变化，使我们无法产生收入、获得利润或使药物商业化。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，这可能导致产品需求减少或产品价格降低，或增加价格压力。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，政府对药品定价做法进行了更严格的审查。这种审查导致国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府的药品项目报销方法。例如，特朗普政府2021年财政年度的预算提案包括1，350亿美元的补贴，以支持旨在降低药品价格、增加竞争、降低患者自掏腰包药品成本的立法提案，以及增加患者获得成本较低的仿制和生物相似药物的机会。此外，特朗普政府此前发布了一份“蓝图”，旨在降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格、以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的建议。卫生和公共服务部已就其中一些措施征求反馈意见，并在其现有权力下实施了其他措施。国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。此外，已经并将继续在州一级采取类似举措，以减少药品费用。

我们预计，今后可能采取的医疗改革措施可能会对我们的整个行业以及我们维持或增加我们成功商业化的任何产品候选产品的能力产生重大不利影响。

已提出立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对我们的产品候选人的营销批准会有什么影响，如果有的话。此外，美国国会加强对FDA审批程序的审查，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们受到更严格的产品标签和营销后测试及其他要求的限制。

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与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住我们的高级管理团队，并吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们的高级管理团队，以及我们研发团队的其他主要成员。我们所有的行政人员都是“随意”雇用的，这意味着我们或他们可以随时终止雇佣关系。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人的服务可能妨碍我们实现研究、发展和商业化目标。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员，因为许多制药和生物技术公司都在争夺类似人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。

我们期望扩大我们的业务，在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

我们期望扩大我们的业务范围，特别是在药物开发、监管事务、销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。我们可能无法有效地管理预期的业务扩展，也无法招聘和培训更多的合格人员。此外，我们业务的预期扩展可能会导致大量费用，并可能挪用我们的管理和业务发展资源。例如，我们的设施费用可能会增加或减少，这将取决于我们可能不时签订的任何设施租赁或转租的时间和条款。任何无法管理增长的行为都可能延误我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营。

我们可能从事的收购可能会扰乱我们的业务，对我们的股东造成稀释，或减少我们的财政资源。

在未来，我们可能进行交易，以获得其他业务，产品或技术。因为到目前为止，我们还没有进行任何收购，所以我们成功收购的能力还没有得到证实。如果我们确实找到合适的候选人，我们可能无法在有利的条件下进行这样的收购，或者根本不可能。我们进行的任何收购都可能无法加强我们的竞争地位，这些交易可能会被客户或投资者负面看待。我们可能决定因收购或向被收购公司的股东发行普通股或其他股权证券而产生债务，这将降低我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因未被发现的被收购业务的责任而蒙受损失，而这些责任不包括在我们可能从卖方那里获得的赔偿范围之内。此外，我们可能无法以有效、及时和非破坏性的方式成功地将所获得的人员、技术和业务整合到我们现有的业务中。收购也可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的开支，减少可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时机或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们的业务在国际上的扩展使我们面临着与在全球各地开展业务有关的商业、监管、政治、操作、金融和经济风险。

我们的业务战略包括国际扩张，包括与全球服务供应商、分销商和制造商建立和保持关系。在国际上开展业务涉及许多风险，包括：

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英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)，可能会对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生负面影响。

继2016年公投结果之后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，通常被称为英国退欧。根据联合王国和欧洲联盟之间商定的正式退出安排，联合王国将接受2020年12月31日之前的过渡期，在此期间，欧洲联盟的规则将继续适用。预计在过渡期结束后，联合王国和欧洲联盟之间将继续就联合王国与欧洲联盟之间的海关和贸易关系进行谈判。

在过渡时期之后，联合王国将继续执行哪些欧盟法律和条例(包括金融法律和条例、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、卫生和安全法律和条例、移民法和就业法)，这可能会对联合王国的外国直接投资产生不利影响，增加成本，抑制经济活动和限制获得资本。过渡时期后联合王国与欧盟的法律、政治和经济关系的不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大的货币波动和/或以其他方式对贸易协定或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

这些事态发展，或任何一种可能发生的事态发展，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场的流动性，并限制主要市场参与者在某些金融市场上运作的能力。特别是，它还可能导致联合王国金融和银行市场以及欧洲监管进程出现相当大的不确定性。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

如果联合王国和欧洲联盟无法就可接受的退出条件进行谈判，或者如果其他欧盟成员国寻求退出，联合王国与其他欧盟成员国或欧洲经济区或欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于英国与欧洲联盟之间达成的任何协议(或缺乏协议)，尤其是英国在过渡期后保留进入欧盟市场的任何安排。

这种退出欧洲联盟的做法是前所未有的，尚不清楚联合王国进入欧洲联盟内的商品、资本、服务和劳工单一市场或单一市场以及更广泛的商业、法律和监管环境将如何影响我们。

与我们普通股有关的风险

我们普通股的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会蒙受重大损失。

我们的股价过去一直在波动，将来可能会波动。整个股票市场，特别是生物技术公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者对我们普通股的投资可能会遭受损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，在过去，在公司股票市场价格波动期间，股东对这些公司提起集体诉讼。这种诉讼，如果对我们提起诉讼，可能会导致我们付出大量费用，转移管理层的注意力和资源。

将我们的普通股的所有权集中在我们现有的执行官员、董事和主要股东之间，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。

我们的执行人员、董事和现任受益所有人这些人共同行动，将能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事的选举和免职以及任何合并或其他重大公司交易。这类股东的利益不得与其他股东的利益相一致。

如果证券或行业分析师不发表对我们业务的研究，或发表不利的研究，我们的股票价格和交易量可能会下降。

我们的普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的关于我们或我们的业务、我们的市场和我们的竞争对手的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果一位或多位分析师调降我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道或不定期发布有关我们的报告，我们可能在金融市场上失去能见度，这可能导致我们的股价或交易量下降。

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由于遵守影响美国上市公司的法律和条例，我们已经并将对管理层造成成本和要求，这可能会损害我们的经营成果。

作为一家在美国上市的上市公司，我们已经并将继续承担大量额外的法律、会计和其他费用。此外，改变有关公司治理和公开披露的法律、法规和标准，包括由证券交易委员会(SEC)和纳斯达克全球选择市场(Nasdaq Global Selected Market)实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这种投资可能会增加一般和行政开支，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、规章和标准，但如果我们不遵守，监管当局可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能受到损害。

此外，不遵守这些法例、规例和标准，亦可能令我们更难取得某些保险，包括董事及高级人员的责任保险，而我们可能被迫接受减少的保单限额及承保范围，或为取得相同或相若的保险而招致更高的费用。这些活动的影响，亦会令我们更难吸引和挽留合资格的人士出任董事局成员、董事局各委员会成员或高级管理人员。

我们不期望对我们的普通股支付任何现金红利，因此，任何回报都将限于我们普通股价值的变化。

我们从未就我们的普通股申报或支付现金红利。我们目前打算保留未来的收益，如果有的话，为我们的业务的发展和增长提供资金。此外，任何现有的或未来的信贷安排的条款可能会限制我们支付股息的能力。因此，给股东的任何回报都将仅限于我们股票价格的上涨(如果有的话)。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们的财务报告的准确性和及时性以及我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。

有效的内部控制对于我们提供可靠的财务报告和防止欺诈、非法或未经授权的交易是必要的。如果我们不能提供有效的控制和可靠的财务报告，我们的业务和经营结果就会受到损害。我们过去发现并可能在将来发现我们内部控制中需要改进的领域。根据“萨班斯-奥克斯利法案”第404条，我们必须提供管理层关于财务报告内部控制有效性的报告。我们的独立注册会计师事务所也需要证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

如果今后出现重大缺陷或控制缺陷，我们无法及时遵守第404条的要求，我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见，我们可能无法及时准确地报告我们的财务结果，这可能导致我们报告的财务结果被重大错报，导致投资者信心丧失，导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的规定可能会阻止或挫败我们的股东改变我们管理层的企图，或阻碍我们获得控制权的努力，因此我们的普通股的市场价格可能会降低。

我们的注册证书和章程中有一些规定可能使第三方难以获得或试图获得我们公司的控制权，即使我们的股东认为控制权的改变是有利的。

我们的租船文件还载有可能产生反收购效果的其他条款，例如：

45

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们15%或更多未偿有表决权股票的人在交易之日后三年内与我们合并或合并，除非该合并或合并是以规定的方式批准的。我们公司注册证书或我们的附例或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权改变的规定，都可能限制我们的股东获得我们普通股股份溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意支付我们普通股的价格。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州法院是我们与股东之间基本上所有争端的专属法院，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、官员或雇员之间的争端获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的专属法院；任何声称违反信托义务的诉讼；根据“特拉华普通公司法”、我们修订和重述的注册证书或我们的章程对我们提出的索赔的任何诉讼；或任何声称对我们提出的受内部事务原则管辖的索赔的诉讼。法院的选择可能会限制股东在司法法庭上提出有利于与我们或我们的董事、高级官员或其他雇员发生纠纷的权利主张，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级官员和其他雇员提起此类诉讼。一些采用类似的联邦地区法院法院选择条款的公司目前在特拉华州大法官法院受到股东的起诉，这些股东声称该条款不可执行。如果法院认为我们经修订和重述的公司注册证明书所载的法院地条款在诉讼中是不适用或不可执行的，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等诉讼而招致额外费用，而这会损害我们的业务及财政状况。

没有。

我们的总部位于加州旧金山南部200号Oyster Point Blvd.343号，租期将于2024年1月到期，并可选择再延长两年至2026年1月。根据2020年2月到期的三年转租协议，我们将这部分办公和实验室空间转租给另一家生物技术公司。我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要，因为这些设施有足够的实验室空间来容纳更多的雇员，以便在我们扩大业务时雇用。

我们可能不时参与与一般业务所引起的申索有关的法律程序。我们的管理层认为，目前没有任何针对我们的索偿或诉讼待决，其最终处置可能对我们的业务结果、财务状况或现金流动产生重大不利影响。

不适用。

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第二部分

市场信息

我们的普通股于2014年10月2日在纳斯达克全球精选市场开始交易，代号为“CALA”。

纪录保持者

截至2020年3月5日，约有21人持有我们的普通股记录。

股利政策

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们打算保留所有可动用的资金和任何未来的收入(如果有的话)，以资助我们业务的发展和扩展，我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。任何与股利政策有关的未来决定将由我们的董事会自行决定。

最近出售未注册证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

不需要。

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你应结合本报告第二部分第8项所载的合并财务报表和有关说明，阅读以下对我们财务状况和业务结果的讨论和分析。

这一讨论和分析一般涵盖我们的财务状况和2019年12月31日终了年度的运营结果，包括与2018年12月31日终了年度的年度比较。我们于2019年3月7日向SEC提交的2018年12月31日终了年度表10-K的年度报告，可在证券交易委员会网站www.sec.gov和我们的投资者关系网站www.calthera.com免费查阅，其中包括对我们2017年12月31日终了年度财务状况和运营结果的讨论和分析，该报告载于第二部分“管理对财务状况和经营结果的讨论和分析”第7项。

这份关于表10-K的年度报告载有经修正的1933年“证券交易法”第27A条、经修正的“证券法”和1934年“证券交易法”第21E节或“交易法”所指的前瞻性陈述。前瞻性陈述由诸如“相信”、“将”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“应该”、“计划”、“预期”、“预测”、“可能”、“潜在”或这些术语或类似表达的否定词来识别。你应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了未来的预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或者陈述了其他“前瞻性”信息。这些报表涉及我们今后的计划、目标、期望、意图和财务执行情况，以及这些报表所依据的假设。这些前瞻性声明受到某些风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性报表中的预期结果大不相同。可能造成这种差异的因素包括但不限于本报告第一部分第1A项“风险因素”和本报告其他部分讨论的因素。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设，以及我们管理层目前可以获得的信息。这些发言同本报告中的所有发言一样，只在日期之前发言，我们没有义务根据今后的事态发展更新或修订这些发言。我们提醒投资者，我们的业务和财务表现受到重大风险和不确定性的影响。此外, “我们相信”的陈述和类似的陈述反映了我们对相关问题的信念和意见。这些报表所依据的是截至本年度报告之日(表格10-K)向我们提供的信息。虽然我们认为，信息为这些声明提供了合理的基础，但这种信息可能是有限的，也可能是不完整的。我们的声明不应被解读为我们对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，并告诫投资者不要过分依赖这些陈述。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现和开发针对细胞代谢的新型小分子药物来对抗癌症和其他危及生命的疾病。肿瘤代谢和免疫肿瘤学已成为肿瘤药物发现的新领域，近年来各领域治疗药物在临床上的成功为癌症患者创造了全新的潜在治疗方法。通过我们独特的方法，我们已经建立了一条广泛的小分子药物候选管道，目标是控制肿瘤细胞和免疫细胞代谢关键途径的酶。我们有多个内部发现的临床阶段化合物，它们都是酶抑制剂。虽然我们主要集中在肿瘤学上，但我们可能会在肿瘤学之外发展治疗学，利用我们现有的免疫细胞代谢专门知识来治疗那些没有得到满足的疾病。

通过改变基本代谢途径的基因突变，癌细胞可以获得不受控制的生长能力，但它们也会获得营养依赖，从而将它们与正常细胞区分开来。通过抑制癌细胞的特定代谢途径来靶向这些营养依赖是阻止肿瘤无控制生长的一种新的治疗方法。我们的主要产品候选产品telaglenastat(CB-839)利用了许多癌症对营养谷氨酰胺的严重依赖来促进生长和生存。我们相信，替拉司他有潜力成为一种重要的新型治疗药物，具有治疗广泛癌症的新机制，是第一个进入临床试验的选择性变构谷氨酰胺酶抑制剂。我们保留对telaglenastat的所有商业权利，并已被授予美国专利，其中包括到2032年为止，telaglenastat的物质覆盖构成。

我们目前正在开发与标准疗法结合，在一组选定的实体肿瘤中使用telaglenastat。我们的铅发展途径是肾细胞癌，在肾细胞癌中我们正在评估康塔塔试验(NCT 03428217)中的telaglenastat，这是一项全球性的随机双盲试验，旨在评估替拉司他汀联合卡博扎替尼(Cabozantinib)与安慰剂加卡博扎替尼(Cabozantinib)联合使用的安全性和有效性。通过盲目的独立检查，主要终点是无进展生存(PFS)，而一个关键的次要端点是总体生存。审判是出于注册目的而设计的。美国食品和药物管理局(FDA)已批准将替拉司他(Telaglenastat)与卡博扎替尼(Cabozantinib)联合使用，用于治疗曾接受过一两次治疗的转移性肾癌患者。康塔塔试验于2019年10月完成了444名患者的登记工作，我们计划在2020年第三季度末或第四季度报告对线的疗效和安全数据。在2019年6月，我们报告了随机、双盲、安慰剂对照的telaglenastat的ENTRATA研究结果，该研究达到了其主要终点。ENTRATA在一项随机试验中为替拉司他司他的概念提供了第一个临床证据。

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我们还计划研制替拉司他汀治疗NRF 2/Keap 1突变型非小细胞肺癌(NSCLC)。众所周知，NRF 2/Keap 1通路通过调节活性氧(ROS)，使细胞高度依赖谷氨酰胺酶活性，推动某些癌症的发展，其中包括很大一部分非小细胞肺癌(NSCLC)。我们计划在2020年上半年开始一项随机的安慰剂对照试验(NCT 04250545)，治疗非鳞状非小细胞肺癌患者中存在Keap 1或NRF 2基因突变的肿瘤。我们将评估替拉司他司他加彭溴利祖单抗和标准化疗与安慰剂与彭溴利唑单抗和标准化疗的结合。我们计划在2021年提供这次试验的中期数据。

我们的候选产品INCB 001158是精氨酸酶的口服抑制剂，精氨酸是T细胞的关键代谢营养素。INCB 001158是由卡里特拉发现的，目前正在与英特公司共同开发，用于肿瘤学和血液学适应症，目前正在进行1/2期试验，作为一种单一疗法，并与其他抗癌药物联合使用。精氨酸是一种营养物质，对机体抗癌免疫细胞(如细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞(NK))的激活和增殖至关重要。在母胎免疫耐受等生理环境中，精氨酸介导的精氨酸耗竭在抑制免疫系统中起着重要作用。但在许多肿瘤中，表达精氨酸酶的髓样细胞聚集并维持免疫抑制环境，阻断T细胞和NK细胞杀伤癌细胞的能力。我们已经证明，表达精氨酸酶的髓样细胞可在肺癌、胃肠道、膀胱、肾、鳞状细胞头颈部和急性髓系白血病中积聚。我们认为精氨酸酶抑制剂可以通过恢复精氨酸水平来促进抗肿瘤免疫反应，从而激活机体自身的免疫细胞，包括细胞毒性T细胞和NK细胞。

精氨酸酶抑制剂在治疗囊性纤维化方面也有潜力；因此，我们选择了独特的口服精氨酸酶抑制剂CB-280，用于治疗囊性纤维化或CF患者。它是一种新型口服精氨酸酶抑制剂，属于卡里特拉公司所有。我们完成了第一阶段单次剂量试验，以评估健康志愿者口服CB-280的安全性、耐受性和药动学特征，并计划在2020年上半年对CF患者开展一项研究。我们计划在2021年提供这次试验的数据。

我们是一家完全集成的生物制药公司，具有生物和化学方面的专业知识，我们正在进行的研究工作集中在为治疗癌症和其他危及生命的疾病寻找更多的产品候选产品。我们发现并开发了临床候选的CB-708，这是一种有效的、选择性的口服小分子，可以抑制CD 73，这是一种将一磷酸腺苷转化成免疫抑制剂腺苷的酶。我们还开发了一种新的肿瘤免疫肿瘤学研究方法，即一流的、有效的、口服的IL4I1抑制剂。

关键会计政策和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则(美国公认会计准则)编制的。这些合并财务报表的编制要求我们作出估计和假设，以影响在合并财务报表之日报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露以及报告所述期间发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。我们认为，下面讨论的会计政策对于理解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及涉及管理层判断和估计的更重要领域。

收入确认

自2018年1月1日起，我们采用了会计准则编码(ASC)，即与客户签订合同的收入(主题606)，或ASC 606，采用修正的回顾性方法，在2018年1月1日记录了累计调整，以减少累积赤字和递延收入880万美元。根据ASC 606，实体在其客户获得对承诺货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体为交换这些货物或服务而期望得到的考虑。为了确定对实体确定属于ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(1)与客户确定合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履行义务；(5)在实体满足履约义务时确认收入。我们只在有可能收取我们有权获得的货款或服务以换取我们转让给客户的货物或服务时，才将五步模型应用于合同。在合同开始时，一旦合同确定在asc 606的范围内，我们就对每项合同中承诺的货物或服务进行评估，并确定这些是履行义务，并评估合同是否属于履行义务。

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每一项承诺的商品或服务都是不同的。然后，当(或作为)履约义务得到满足时，我们将分配给各自履约义务的交易价格的数额确认为收入。

我们有一个在ASC 606的范围内的合作和许可协议，根据该协议，我们向英特公司授权我们的产品候选人之一的某些权利。这一安排的条款包括向我们支付一笔不可退还的预付许可费，以及潜在的开发、监管和销售里程碑，以及销售版税。这些付款中的每一项都会产生协作收入，但特许产品净销售的特许权使用费除外，这将被归类为特许使用费收入。

在确定在履行协议义务时应确认的适当收入数额时，我们采取以下步骤：(一)确定合同中承诺的货物或服务；(二)确定承诺的货物或服务是否为履行义务，包括它们在合同中是否不同；(三)交易价格的衡量，包括对可变考虑的限制；(四)将交易价格分配给履行义务；以及(V)当我们履行每项履约义务时，我们必须确认收入。作为这些安排的会计核算的一部分，我们必须制定需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。

知识产权许可：如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履约义务，我们将确认在许可证转让给被许可人时分配给许可的不可退还的预付费用的收入，并且被许可人能够使用该许可并从中受益。对于与其他承诺的货物或服务捆绑在一起的许可，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并的履约义务是否在时间上或某一时间点上得到满足，如果随着时间的推移，为确认不可退还的收入而衡量进展的适当方法。预付费用。我们评估每个报告期的进度衡量标准，并在必要时调整业绩和相关收入确认的衡量标准。

里程碑付款：在每项包括开发、监管或商业里程碑付款的安排开始时，我们评估里程碑是否被认为可能达到，并估计交易价格中将包含的金额。如果可能不会出现累积收入的重大逆转，则相关的里程碑值将包括在交易价格中。不属于我们控制或被许可方控制的里程碑支付，如监管批准，在收到这些批准或基本活动完成之前，被认为是不可能实现的。然后，交易价格将以相对独立销售价格为基础分配给每项履约义务，在下一个报告期结束时，我们重新评估这些发展里程碑和任何相关限制的实现可能性，并在必要时调整我们对整个交易价格的估计，任何此类调整都是在累积的基础上记录的，这将影响调整期间的合作收入。

特许权使用费：对于包括以销售为基础的特许使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可证被认为是与特许权使用费有关的主要项目，我们在(一)相关销售发生时或(二)部分或全部分配特许权使用费的履约义务得到履行(或部分履行)时确认收入。到目前为止，我们还没有确认我们的任何许可安排产生的任何特许权使用费收入。

合同余额

预付款项和费用在收到或到期时记作递延收入，可能需要将收入确认推迟到今后一段时间，直到我们履行根据这些安排承担的义务为止。当我们的考虑权是无条件的时，应付我们的款项记作应收帐款。

我们根据合同中规定的付款时间表从INCEL收到付款。前期付款和费用在收到时或到期时记为递延收入，可能需要将收入确认推迟到我们根据这些安排履行义务的未来期间。当我们获得考虑的权利是无条件的时，金额被记为应收账款。如果合同开始时的期望是这样的话，我们不评估合同是否有一个重要的融资部分，即许可方付款到将承诺的货物或服务转让给被许可人之间的期限将是一年或更短。

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应计研究和发展费用

我们记录由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前和临床研究，以及合同制造活动。我们根据所提供但尚未开具发票的服务的估计数额记录研究与开发活动的估计费用，并将这些费用列入资产负债表中的应计负债中，并在业务报表中列入研究与开发费用。这些费用是我们研发费用的重要组成部分。我们根据工作完成的估计和根据服务协议与第三方服务提供商达成的协议等因素来计算这些成本。

我们在实际发生的费用和应计费用之间没有任何实质性差异。然而，实际服务的状况和时间，注册的病人人数，和病人注册率可能与我们的估计不同，导致在未来期间的费用调整。这些估计中的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的经营结果产生重大影响。

股票补偿

我们确认与授予雇员、非雇员董事和非雇员股票期权有关的补偿费用，根据授予日期的估计公允价值，扣除没收后的损失。我们对发生的没收作了解释。我们使用Black-Schole期权定价模型，估计员工、非雇员董事和非雇员的授予日期公允价值以及由此产生的基于股票的补偿费用。以股票为基础的奖励的授予日期公允价值通常在所需服务期内按比例确认，这通常是相应奖励的归属期。

布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用高度主观的假设来确定股票奖励的公允价值。这些假设包括：

预期任期。我们的期望值代表了我们的股票奖励预期未兑现的时期，并使用简化的方法确定(基于归属日期和合同期限结束之间的中点)。

预期波动。预期波动率是根据加权波动率估算的，使用的是我们普通股的交易历史和可比上市生物制药公司在相当于股票期权授予的预期期限内的平均波动率。可比较的公司是根据其相似的规模、生命周期的阶段或专业领域来选择的。

无风险利率。无风险利率的基础是美国财政部在授予时发行的与预期期权期限相对应的零息票。

预期股息。我们从来没有支付我们的普通股红利，也没有计划支付股息我们的普通股。因此，我们使用了预期股息率为零。

所得税

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们分别有大约2.474亿美元和1.673亿美元的联邦运营亏损结转，以及分别有5，350万美元和5，360万美元的州营业亏损结转，以减少未来的应税收入。在联邦净营业亏损结转中，1.293亿美元将于2030年到期，1.181亿美元将无限期结转，而州净营业亏损将于2030年到期。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们还为联邦目的提供了大约1，070万美元和810万美元的研究和发展税收抵免，以及用于州用途的510万美元和430万美元，以抵消未来的应税所得税。如果不加以利用，联邦结转额将从2030年起到期，各州信贷可以无限期结转。

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由于经修订的1986年“国内收入法典”和类似的州规定的所有权变动限制，净营业亏损结转的使用可能受到相当大的年度限制。我们进行了一项分析，以确定从成立到2014年12月31日是否发生了“所有权变化”。根据这一分析，管理层确定了所有权发生了变化。此外，由于投资者收购并根据第13(G)节报告股票，我们认为2018年也发生了“所有权变动”。我们认为，我们的一些净营业损失和信用结转可能受到这些所有权变动的限制，但任何限制都不会对财务报表产生重大影响，因为没有使用净营业损失和贷项结转，而且为了美国税收的目的，在净营业损失和贷记结转项下存在充分的估值备抵。自2018年以来，随后的所有权变动可能会使我们受到运营净亏损和信用结转的年度限制。这种年度限制可能导致使用前净营业损失和贷项结转到期。

财务概览

合作收入

协作收入是指在2017年第一季度从INTAL协作协议获得的4 500万美元预付费用和1 200万美元里程碑中确认的递延收入部分。5 700万美元的合并交易价格是根据截至2018年6月已履行的联合履约义务的完成进度计量，在“INTER协作协议”下的估计业绩期内确认的。自2018年1月1日起，我们采用了修改后的追溯方法通过了ASC 606。关于ASC 606和InCER协作协议的进一步信息，请参阅项目8，合并财务报表附注2和11。

研发费用

研究和开发费用是进行研究所需的费用，例如发现和开发我们的产品候选人。我们承认所有的研究和开发成本。根据我们与英特、布里斯托尔迈尔斯施贵宝和辉瑞的合作协议开展的共同开发活动的相关费用包括在研究和开发费用中，任何费用的偿还都反映为此类费用的减少。

研究和开发费用主要包括：

从历史上看，我们的总营运费用中最大的一部分是我们对研发活动的投资，包括我们产品候选产品的临床开发。我们将我们的临床和临床前项目的工资、福利、股票补偿费用和间接成本按具体项目分配给研发费用，并将这些费用包括在具体项目的费用中。

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下表显示了我们2019年和2018年的研究和开发费用：

我们预计，在未来几年里，我们的研究和开发费用将增加，因为我们将我们的产品候选产品推向临床试验并通过临床试验，并对我们的产品候选产品进行监管审批，并且随着我们开始努力为RCC潜在的商业推出telaglenastat，这也将需要在合同制造和库存积累相关成本方面进行大量投资。

进行必要的临床试验以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的。我们可能永远不会成功地为我们的产品候选人获得市场认可。我们的产品候选人成功的可能性可能受到许多因素的影响，包括临床数据、竞争、制造能力和商业可行性。因此，我们无法确定我们的研究和开发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在什么时间和多大程度上从我们的任何产品候选产品的商业化和销售中获得收入。

一般费用和行政费用

一般和行政费用包括人事费用、分配的费用和其他外部专业服务费用，包括法律、审计和会计服务。人事费用包括工资、福利和基于股票的薪酬.分配的费用包括设施和其他分配的费用，其中包括设施租金和维修费、折旧费用和其他用品的直接和分配费用。我们已经并预计将继续因作为上市公司而招致额外费用，包括遵守适用于在国家证券交易所上市的公司的规则和条例的费用，以及根据证券交易委员会的规则和条例履行和报告义务的费用。此外，我们已经并预期会继续增加与上市公司有关的开支，包括增加法律、保险、投资者关系，以及其他因需要额外人力资源和专业服务而增加的开支。

业务结果

2019和2018年12月31日终了年度比较

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合作收益再分配

协作收入从2018年的2，230万美元降至2019年的0美元，即100%。减少的原因是，我们和INCEL根据“INCEL协作协议”承担的综合业绩义务得到满足，该协议在每一期间确认的收入是根据2018年6月完成向INCEL提供的制造服务和技术转让的进展情况来确定的。请参阅项目8，综合财务报表附注2和11，以进一步了解INTER协作协议。

研究与开发

研发费用增加了1，010万美元，即15%，从2018年的6，620万美元增加到2019年的7，630万美元。增加1，010万美元的原因是，远程教育项目增加了670万美元，其中包括我们在2019年完成了我们的Cantata试验，预计2020年第三季度末或第四季度的顶级成绩，INCB 001158项目增加310万美元，CB-280项目增加20万美元，以及我们早期研究项目的投资增加10万美元。

一般和行政

一般和行政开支增加了330万美元，即24%，从2018年的1 330万美元增加到2019年的1 660万美元。增加330万美元的主要原因是，主要用于法律和会计服务的专业服务费用增加210万美元，与人事有关的费用增加100万美元，主要原因是人员人数增加、加薪以及向一名前雇员支付遣散费。

利息和其他收入净额

利息和其他收入净增40万美元，从2018年12月31日终了年度的260万美元增至2019年12月31日终了年度的300万美元。增加40万美元的原因是，我们的投资回报率较高，利息收入增加了20万美元，与前一年相比，平均现金等价物和投资结余有所减少，部分抵消了这一增加，并与我们设施转租的收益有关，增加了20万美元。

流动性与资本资源

截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资总额达1.574亿美元。我们的业务一直由出售我们的股本股份和从INTER合作协议支付的净收益提供资金。

2017年8月，我们在表格S-3上向美国证券交易委员会(SEC)提交了一份货架登记表，允许我们发行、发行和出售至多2.5亿美元普通股的总发行价。截至2019年12月31日，我们的普通股仍有1.316亿美元可供出售，其中多达760万美元可根据与Jefferies有限责任公司达成的销售协议在市面上发行和出售我们的普通股，但须符合销售协议中规定的某些条件。

2019年6月，根据与SVB Leerink LLC、WellsFargo Securities、LLC和William Blair&Company的承销协议，我们以每股4.00美元的公开发行价格出售了14，375，000股普通股，总收益为5，750万美元，扣除承销费和发行费用后，净收益为5，380万美元。

在截至2019年12月31日的一年中，我们根据与Jefferies llc和Cowen and Company LLC的上市发行计划，总共出售了9，929，742股普通股，平均价格约为每股4.54美元，总收入为4，510万美元，扣除承销费和发行费用后，净收益为4，400万美元。

我们对现金的主要用途是支付业务费用，主要是研究和开发开支。用于支付业务费用的现金受到支付这些费用的时间的影响，这反映在我们未付应付帐款和应计费用的变化中。

我们相信，截至2019年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和投资，将足以满足我们目前的运营计划，至少在我们提交2019年12月31日10-K表后的12个月内完成。不过，我们对财政资源足以支持我们运作的时间所作的预测，是一份具前瞻性的声明，涉及风险和不明朗因素，而实际结果可能会有很大的差异。为了完成为我们的产品候选人获得监管批准的过程，并建立销售、营销和分销基础设施，我们认为这些基础设施将使我们的产品候选产品商业化，如果获得批准，我们将需要大量的额外资金。

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我们对营运资本需求的预测，是基于可能被证明是不正确的假设，而我们可能会比预期更早运用所有可用的资本资源。由于制药产品的研究、开发和商业化存在许多风险和不确定因素，我们无法估计我们所需营运资金的确切数额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们计划继续通过偿还现有合作协议下的费用和通过股权和/或债务融资来满足我们的业务和资本资金需求。我们也可以考虑在临床开发和商业化方面进一步合作或有选择地合作。出售更多的股权会给我们的股东带来更多的稀释。债务融资的产生将导致还本付息义务，而管理这种债务的文书可以规定业务和融资契约，从而限制我们的业务。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能被迫削减开支，延长与供应商的付款条件，在可能的情况下清算资产，以及/或暂停或削减计划中的项目。任何这些行动都可能损害我们的业务、经营结果和未来前景。

下表汇总了所述期间的现金流量：

现金流量

2019年终了年度与2018年终了年度比较

2019年用于业务的现金为7 870万美元，而2018年为6 480万美元。用于业务的现金增加了1 390万美元，主要是由于临床试验研究和开发活动的增加，主要与我们的电信公司INCB 001158和CB 280项目有关。

投资活动提供的现金(1 080万美元)在2019年和2018年分别为5 280万美元，这两个年度主要涉及投资的购买、销售和到期。

供资活动提供的现金在2019年和2018年分别为9 890万美元和1 460万美元。在2019年，我们从出售和发行与我们的公开发行有关的普通股中获得了5 380万美元的净收益，通过我们在市场上发行的计划获得了4 390万美元的普通股净收益，以及在行使股票期权和购买员工股票计划时发行普通股所得的120万美元。2018年，融资活动提供的现金涉及通过我们的上市发行计划发行普通股，以及在行使股票期权和雇员股票计划购买90万美元时发行普通股的净收益1 370万美元。

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合同义务和其他承诺

下表汇总了截至2019年12月31日的合同义务：

表外安排

在2019年和2018年期间，我们没有任何表外安排。

最近的会计公告

请参阅我们在第二部分第8项下提出的经审计的合并财务报表附注2，以讨论最近的会计公告。

不需要。

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卡里特拉生物科学公司

合并财务报表索引

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独立注册会计师事务所报告

致卡里特拉生物科学公司股东和董事会。

关于财务报表的意见

我们审计了随附的卡里特拉生物科学公司的综合资产负债表。(本公司)截至2019年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日，截至2019年12月31日终了的三年的相关综合业务报表、综合亏损、股东权益和现金流量报表以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了该公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及该公司在截至2019年12月31日的三年内的经营结果和现金流量。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了截至2019年12月31日公司对财务报告的内部控制，其依据是Treadway委员会赞助组织委员会(2013年框架)发布的内部控制-综合框架-以及我们于2020年3月11日提交的报告对此发表了无保留意见。

通过ASU第2014-09号决议

如合并财务报表附注2所述，公司改变了收入确认会计核算方法，原因是采用了ASU第2014-09号“与客户签订合同的收入”(主题606)，采用了自2018年1月1日起生效的修改后的追溯方法。

通过ASU第2016-02号

如合并财务报表附注2所述，由于采用ASU第2016-02号租约(主题842)及相关修正案，公司于2019年改变了租赁会计方法。

意见依据

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

/S/Ernst&Young LLP

自2014年以来，我们一直担任该公司的审计师。

加州红木城

2020年3月11日

58

卡里特拉生物科学公司

合并资产负债表

(单位：千，但每股数额除外)

见附文。

59

卡里特拉生物科学公司

综合业务报表

(单位：千，但每股数额除外)

见附文。

60

卡里特拉生物科学公司

综合损失报表

(单位：千)

见附文。

61

卡里特拉生物科学公司

股东权益合并报表

(单位：千，但每股数额除外)

见附文。

62

卡里特拉生物科学公司

现金流动合并报表

(单位：千)

见附文。

63

卡里特拉生物科学公司

合并财务报表附注

1.介绍的组织和依据

组织

卡里特拉生物科学公司，或该公司，于2010年3月9日在特拉华州注册成立。该公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于发现和开发针对肿瘤和抗癌免疫细胞中新的关键代谢途径的小分子药物。该公司的主要业务是总部设在南旧金山，加利福尼亚州，并在一个部门运作。

展示

合并财务报表包括该公司及其全资子公司、卡里特拉生物科学英国有限公司和爱尔兰卡利泰拉生物科学有限公司的账目。所有重要的公司间账户和交易都已从合并财务报表中删除。

流动资金

在其开发活动中，该公司遭受了运营亏损，预计这种损失将在未来几年继续下去。公司的最终成功取决于其研发活动的结果。该公司自成立以来已发生净亏损，截至2019年12月31日，累计亏损为2.861亿美元。该公司打算通过发行更多的股权，并可能通过与伙伴公司的战略联盟来筹集更多的资金。然而，如果无法获得足够的资金，该公司将需要重新评估其运营计划。管理层认为，现有资源将提供足够的资金，使该公司能够至少在提交公司2019年合并财务报表后的12个月内完成其运营计划。然而，如果公司的预期运营结果无法在未来期间实现，管理层认为可能需要减少计划支出，以延长当时可用的资源能够为公司业务提供资金的期限。

2.重要会计政策摘要

估计数的使用

所附合并财务报表是按照美国公认的会计原则(GAAP)编制的。按照公认会计原则编制合并财务报表，要求管理层对报告的资产和负债数额以及截至合并财务报表之日或有资产和负债的披露以及报告所述期间的收入和支出数额作出估计和假设。管理层不断评估其评估，包括与临床试验应计负债、收入确认、有价证券公允价值、所得税和股票补偿相关的评估。管理层根据历史经验和管理层认为在这种情况下是合理的其他各种市场具体和相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计不同。

现金及现金等价物

公司认为，在购买之日，所有原始期限为三个月或更短的高流动性投资都是现金等价物。现金等价物主要是投资于货币市场账户的数额，按公允价值列报。

投资

所有投资都被归类为“可供出售的”，并按根据市场报价或类似证券的定价模式确定的估计公允价值记账。管理层在购买时确定其投资的适当分类，并在每个资产负债表日期重新评估这种指定。未实现的损益被排除在收益之外，并作为综合损失的一个组成部分报告。已实现的损益和公允价值的下降被认为是暂时的，如果有的话，在可供出售的证券中包括在利息和其他收入净额中。出售证券的成本是基于特定的识别方法。有价证券的利息包括在利息和其他收入净额中。

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合作应收款

来自合作的应收款项是指根据公司的合作协议，主要是其与INPETE公司的合作协议，或如注11-协作和许可协议-为偿还某些费用而应支付的款项。根据对信用价值和历史支付模式的评估，截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司没有记录任何可疑账户备抵。

限制现金

限制现金包括公司金融机构持有的货币市场资金，作为公司在加利福尼亚南旧金山公司总部设施租赁下的义务的担保品。

信贷风险集中

可能使公司面临集中信贷风险的金融工具包括现金、现金等价物、投资和限制性现金。该公司投资于各种金融工具，并根据其政策，将这些金融工具限制在由美国政府、美国政府支持的机构以及评级较高的银行和公司发行的高信用质量证券上，但须受一定的集中度限制。公司的现金、现金等价物、投资和限制性现金由美国的金融机构持有，管理层认为这些机构的信用质量很高。存款金额有时可能超过联邦保险限额。

公司的所有协作收入和公司从合作中收取的大部分应收款项都来自于公司与英特公司的合作和许可协议，如注11“协作和许可协议-InCEL协作和许可协议”中所述。

财产和设备

财产和设备按成本计算，减去累计折旧。折旧用直线法计算，计算各资产的估计使用寿命。折旧从资产投入使用时开始。维护和修理按发生的情况记作业务费用。资产出售或留存时，成本和相关累计折旧从资产负债表中删除，由此产生的损益反映在业务中。

财产和设备的使用寿命如下：

长期资产减值

本公司评估其长期资产，包括财产和设备，以减值，当事件或情况的变化表明，这些资产的账面价值可能无法收回。这些资产的可收回性是通过比较每项资产的账面金额与未来未折现的现金流量来衡量的。如果该资产被视为受损，任何减值的数额将作为受损资产的账面价值和公允价值之间的差额来衡量。本公司在提交的任何一段时间内均未记录任何长期资产的减值.

收入确认

公司根据会计准则编码，或ASC编号2014-09，与客户签订合同的收入(主题606)或ASC 606记录收入。根据ASC 606，实体在客户获得承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体期望收到的作为交换这些货物或服务的考虑。为确定实体确定的安排属于ASC 606的范围，该实体执行以下五个步骤：(1)与客户确定合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履行义务；(5)在(或作为)实体履行履约义务时确认收入。该公司只对合同适用五步模式，条件是该实体可能会收取它有权获得的报酬，以换取它向客户转让的货物或服务。在合同开始时，一旦确定合同属于ASC 606的范围，公司就对每项合同中承诺的货物或服务进行评估，并确定那些是履行义务的货物或服务，并评估每一项承诺的商品或服务是否不同。然后，当(或作为)履约义务得到履行时，公司将分配给各自履约义务的交易价格数额确认为收入。

65

该公司与英塞公司有一项合作与许可协议，也就是在ASC 606的范围内，根据该协议，它向英特公司授予其产品候选人的某些权利。该协议的条款包括向公司支付一笔不可退还的预付许可费，以及潜在的开发、监管和销售里程碑，以及销售版税。每笔付款都会产生协作收入，但特许产品净销售的特许权使用费除外，这些收入将被归类为特许使用费收入。

在确定履行协议义务时应确认的适当收入数额时，公司采取以下步骤：(一)确定合同中承诺的货物或服务；(二)确定承诺的货物或服务是否为履行义务，包括在合同中是否不同；(三)交易价格的衡量，包括对可变考虑的限制；(四)将交易价格分配给履行义务；以及(V)在公司履行每项履约义务时确认收入。作为对这些安排的会计核算的一部分，公司必须制定需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。

知识产权许可：如果对公司知识产权的许可被确定有别于该安排中确定的其他履约义务，则公司确认在许可证转让给被许可方时分配给许可证的不可退还的预付费用的收入，并且被许可人能够使用该许可并从中受益。对于与其他承诺的货物或服务捆绑在一起的许可证，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并的履约义务是否随着时间或时间的推移而得到满足，如果随着时间的推移，为确认不可退还的收入而衡量进展情况的适当方法，预付费用。公司评估每个报告期的进度，如有必要，调整业绩和相关收入确认标准。

里程碑付款：在每项包括开发、监管或商业里程碑付款的安排开始时，公司都会评估里程碑是否可能达到，并估计交易价格中将包含的金额。如果可能不会出现累积收入的重大逆转，则相关的里程碑值将包括在交易价格中。不属于公司或被许可方控制范围的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准或完成相关活动之前，不认为有可能实现这一目标。然后，将交易价格按相对独立销售价格分配给每项履约义务，公司在履行合同规定的履约义务时或在履行合同义务时确认收益。在随后的每个报告期结束时，公司重新评估此类发展里程碑和任何相关约束的实现概率，并在必要时调整其对总体交易价格的估计。任何此类调整都记录在累积捕获基础上，这将影响调整期间的合作收入。

特许权使用费：对于包括以销售为基础的特许使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可证被视为与特许权使用费有关的主要项目，公司在(一)相关销售发生时确认收入，或者(二)已分配的部分或全部特许权使用费已履行(或部分履行)的履行义务时，公司尚未确认从其任何许可安排中产生的任何特许权使用费收入。

合同余额

预付款项和费用在收到或到期时记作递延收入，并可能要求将收入确认推迟到公司履行其根据这些安排承担的义务。当公司的考虑权是无条件的时，应付公司的款项被记为应收帐款。

本公司不会评估合约是否有重要的融资部分，但如合约开始时的期望是由持牌人付款至将承诺的货品或服务转让予持牌人之间的期间为1年或不足1年，则该公司不会评估该合约是否有重大的融资成分。

下表列出截至2018年12月31日止年度的合约负债变动情况(单位：千)：