crnx-10k_20191231.htm

请按“证券法”第405条的规定，用支票标记标明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。

如果注册人不需要根据该法第13或15(D)条提交报告，请用复选标记标明。是的

(1)已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的时间较短)；(2)在过去90天中一直受这类申报要求的限制；(2)在过去90天中一直遵守这类申报要求。(2)在过去90天里，已提交了所有要求由“1934年证券交易法”第13或15(D)条提交的报告。

通过检查标记，说明注册人是否以电子方式提交了在过去12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交的每一份交互数据文件(或要求注册人提交此类文件的较短期限)。

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见1934年“证券交易法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速备案者”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。

(如1934年“证券交易法”第12b条第2条所界定)，用检查标记标明注册人是否为空壳公司。

截至2019年6月28日(注册人最近一次完成第二财季的最后一个营业日)，注册人非附属公司持有的注册人普通股的总市值约为422.8美元，根据登记人在纳斯达克全球选择市场的普通股收盘价为每股25.00美元。

截至2020年2月28日，注册人普通股流通股数为24，566，896股，票面价值为0.001股。

登记人根据条例14A向证券交易委员会提交的2020年股东年度会议最后委托书中的某些部分，不迟于本表格10-K所涵盖的财政年度结束后120天，以参考方式纳入本表格第三部分10-K。

这份关于表10-K的年度报告包含了1934年“证券交易法”第21E节(经修正)或“交易法”所指的前瞻性陈述。本年度报告中除历史事实陈述外的所有陈述，包括关于我们未来运营结果和财务状况、业务战略、预期产品、产品批准、研发成本、成功时间和可能性、未来运营管理计划和目标以及预期产品的未来结果的陈述，都是前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性声明所表达或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。这份关于表10-K的年度报告还载有独立各方和我们就市场规模和增长所作的估计和其他统计数据以及有关我们行业的其他数据。这些数据涉及许多假设和限制，并告诫您不要过分重视这些估计。此外，对我们未来表现的预测、假设和估计，以及我们所经营的市场的未来表现，必然会受到高度的不确定性和风险的影响。

在某些情况下，你可以用“可能”、“将”、“应该”、“期望”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“沉思”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜力”或“继续”或这些术语或其他类似的表达方式来识别前瞻性陈述。这份年度报告中的前瞻性陈述只是预测.我们的这些前瞻性声明主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些预期和预测可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅限于本年度报告之日，并受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中所述的风险、不确定性和假设。我们前瞻性声明中所反映的事件和环境可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性声明中的预测结果大相径庭。此外，我们在一个不断发展的环境中运作。新的风险因素和不确定性可能会不时出现，管理层不可能预测所有的风险因素和不确定性。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修改本文所载的任何前瞻性声明，无论是由于任何新的信息、未来事件、改变的情况或其他原因。

我们在这份年度报告中使用了我们正在使用的商标密码。本年度报告还包括属于其他组织的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提到的商标和商号不带^®和™符号，但这些引用无意以任何方式表明，根据适用的法律，我们不会在最充分的范围内断言我们的权利，或者适用的所有者不会维护其权利，即这些商标和商号。

我们是一家临床阶段的制药公司，致力于罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的新疗法的发现、开发和商业化。内分泌通路通过G蛋白偶联受体(G蛋白偶联受体)调节生理的许多方面，包括生长、能量、代谢、胃肠功能和应激反应。我们已经组建了一支经验丰富的团队，在药物发现和内分泌GPCRs的开发方面拥有广泛的专业知识，并建立了一个高效的药物发现组织。我们发现了一条口服非肽(小分子)新化学物质的管道，其目标是肽GPCRs，用于治疗各种罕见的内分泌疾病，在这些疾病中，治疗方案具有显著的疗效、安全性和(或)耐受性限制。我们的领先产品候选品，前CRN 00808，目前正在临床开发中，以治疗肢端肥大症，我们正在通过临床和临床前研究，并行推进更多的产品候选。我们的愿景是建立一家领先的内分泌公司，该公司不断开创新的治疗方法，帮助患者更好地控制疾病和改善日常生活。

我们的重点是发现和发展口服非肽疗法，其目标肽GPCRs具有很好的生物学功能，有效的生物标记物，以及大幅度改善内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤治疗的潜力。我们的管道包括以下临床和临床前项目：

2018年3月，我们报告了第一阶段的初步结果，即双盲、随机、安慰剂对照、单次和多次上升剂量试验，以评估99名健康志愿者的安全性、药代动力学(Pk)和药效学(Pd)。在这些受试者中，帕拉托汀通过有效抑制刺激生长激素和基础胰岛素样生长因子-1，证明了概念的临床证明.血浆中的镇痛药暴露表明该药在42-50小时的半衰期内被很好地吸收，支持患者每天服用一次。本试验观察到的抑肽类药物的安全性和耐受性与已批准的肽生长抑素类似物(SSAs)的安全性和耐受性基本一致。

我们目前正在对肢端肥大症患者进行三项全球第二阶段的临床试验，即杂技的进化或进化，杂技的边缘，或边缘，以及预先的杂技试验。进化试验是一项双盲、安慰剂对照的随机戒断研究，目的是评估棕榈碱的安全性、有效性和药代动力学，在肢端肥大症患者中，其疾病由奥曲肽LAR或lanreotidepot单药治疗进行生物化学控制。边缘试验是一项开放的探索性研究，旨在评价帕拉托汀在肢端肥大患者中的安全性、有效性和药代动力学，这些患者采用生长抑素类似物治疗方案，但其疾病不受单一治疗的生物化学控制。先期试验是一项开放的、长期的延伸性研究，旨在评估在已经完成进化或边缘试验的患者中的安全性和有效性。我们在2019年3月对第一批患者进行了进化和边缘试验。

患有许多其他令人虚弱的内分泌疾病的患者正在等待新的治疗方案，我们正在不断评估下一步在哪里部署我们的药物发现工作。我们所有的产品候选产品都是在内部被发现、表征和开发的，是物质专利申请的主体，包括美国颁发的至2037年的帕拉托汀专利。我们保留了全球范围内的权利，使我们的产品候选人商业化，不承担任何版税义务。随着时间的推移，我们打算通过我们自己的商业组织销售我们的产品，如果获得批准的话，我们相信这些产品的规模可以很小，以涵盖治疗罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤患者的相对较少的专业内分泌学家。

我们由一个拥有药物发现和开发记录的科学家团队创建，为罕见的内分泌疾病患者创造重要的新的治疗选择。在公司成立之前，我们的首席执行官斯科特·斯特鲁瑟斯博士曾是神经科学生物科学公司的高级主任兼内分泌学和代谢主管。在那里，斯特劳瑟斯博士和他的共同创始人斯蒂芬·贝茨博士和弗兰克·朱博士，以及我们的发展部副总裁阿贾伊·马丹博士，D.A.B.T.在发现和开发ORILISSA(Elagolix)方面发挥了关键的领导作用，这是一种用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤的非肽产品候选产品，于2018年7月获得FDA的市场批准。此外，麦丹博士在发现和开发INGREZZA(缬苄嗪)方面起着关键的领导作用，该药物于2017年被FDA批准用于迟发性运动障碍。我们的首席医务官艾伦·克拉斯纳(Alan Krasner)在Shire制药公司担任全球发展主管，该公司是首个治疗甲状旁腺功能减退症的重组人完整甲状旁腺激素疗法。

我们的目标是改变治疗罕见的内分泌疾病和内分泌相关的肿瘤，创造多样化的新的治疗组合，以提高护理水平。为实现这一目标，我们正在采取以下战略：

内分泌系统通过激素的作用来调节人体的大部分生理活动，激素是由不同器官分泌的化学和生化信使，影响生长、胃肠功能、成熟发育、生殖、应激、代谢和几乎所有方面的稳态。激素在结构上是可变的，可以是单胺类、类固醇、氨基酸、多肽或较大的蛋白质。内分泌系统除其他腺体和器官外，还包括垂体、下丘脑、胰腺、肾上腺、甲状腺和甲状旁腺、卵巢和睾丸以及专门的肠内分泌细胞。

荷尔蒙分泌是复杂的，身体使用几种机制来施加积极和负反馈控制，以维持稳态。例如，位于大脑底部眼睛后面的脑垂体，有时被称为“主内分泌腺”，因为它调节多种内分泌系统。垂体激素分泌的正和负控制通常由相邻的下丘脑决定，它整合了来自身体其他区域的反馈反应，包括大脑。生长激素(GH)的合成和分泌受生长激素释放激素(GHRH)的刺激，生长抑素(生长抑素)抑制，两者均为下丘脑肽。另一个例子是分泌胰岛素和胰高血糖素的胰腺，它们分别降低和提高血糖水平。胰岛素和胰高血糖素的分泌都受到生长抑素的抑制，生长抑素也是胰腺局部产生和分泌的细胞。

激素失调可由内分泌器官缺陷引起，包括损伤、炎症、遗传异常或由内分泌细胞衍生的肿瘤的生长。这些侮辱可能导致分泌不足或分泌过多的一种或多种激素，破坏动态平衡并导致疾病。例如，一些严重的临床疾病，包括肢端肥大症和库欣氏病，是由垂体肿瘤分泌过多激素引起的。在胰腺中，遗传缺陷或细胞功能障碍会导致分泌不足或分泌过多的胰腺激素紊乱(如高胰岛素血症)。

各种GPCR在体内的每一种细胞中都有表达，它们的功能是通过细胞膜向细胞内、细胞之间和器官系统之间的信号传递信号。由于这些关键作用，GPCR超家族是最大和单一的最重要的药物目标家族，正如大量的针对这类药物的批准疗法所强调的那样。然而，大多数目前可用的gPCR靶向药物作用于受体，这些受体的天然配体是小分子，如组胺、肾上腺素和神经递质。

大多数肽激素选择性地结合到位于靶组织细胞表面的特定受体。肽激素的受体通常是GPCRs，它在许多生物过程中起着核心作用，并与广泛的疾病领域相联系。有超过80个已知的肽激素作用于120多个已知的不同受体。从历史上看，人们认为小分子不能复制或竞争肽与其同源GPCRs之间的复杂相互作用。因此，大多数为肽GPCRs开发的药物过去和现在仍然是肽本身，这就造成了制造和配方上的困难，并迫使患者经常接受注射，因为多肽通常不是口服生物可得的。我们相信，我们开发新的小分子产品候选产品的方法将使我们能够产生口服生物可利用的，并且可能更有选择性、更有效和更耐受性更好的治疗药物。

肽GPCRs的生长抑素受体家族是内分泌生物学和肽激素生理学内在复杂和微妙控制的一个例证。肽激素生长抑素是在40多年前首次分离出来的，由多种细胞类型产生，在全身具有多种促生作用，其中许多与抑制其他激素或神经递质的分泌有关，选择性激活这种活性使生长抑素激动剂成为一种成熟的、商业上有效的机制。这些作用是由五种不同的生长抑素受体蛋白(sst1-sst5)介导的，它们降低了环磷酸腺苷(CAMP)的水平，cAMP是由GPCR激活调控的一种关键的细胞内信号分子。每一种受体都在不同的组织亚群中表达。例如，Sst 2是网状结构中表达最广泛的亚型，是抑制垂体GH分泌的主要受体。Sst 5受体由胰岛细胞表达，其激活抑制胰岛素分泌。

图1.GPCR信号是由许多因素决定的，包括配体的结合特性，这些因素决定了不同信号和调节途径的反应。选择性地偏袒一种途径而不是其他途径被称为有偏见的信号。启动后，可将全球PCR贩运到细胞中，在该细胞中，它们要么被降解，要么被回收回细胞表面。

GPCRs最初被认为是对激素和神经递质作出反应的简单开关，但后来被证明具有复杂多样的分子和细胞行为。许多结构和机械研究表明，不同的信号级联和反馈机制创造了具有不同生理反应的多维通路。这些不同的反应是基于配体结合动力学，受体调节和贩运(图1)。有些将信号转换到细胞内部，以调节各种细胞功能。其他反应减弱荷尔蒙信号以防止过度刺激，包括受体内化(从细胞表面移除GPCR，使其不能用于外部配体)、脱敏和下调。GPCR配体优先影响这些途径之一的能力，如G蛋白信号，而不是其他途径，如受体下调，称为偏倚激动剂。我们相信，我们对这些不同信号通路的理解，使我们能够开发口服的、小分子的产品候选物，这些产品不仅对特定的受体亚型具有高度的选择性，而且还能进一步定制，以激活特定的gPCR特性，并最终改善患者的预后。

我们所有的产品候选产品都是在内部发现和开发的，我们保留了全球范围内将我们的产品候选产品商业化的权利，并且没有版税或许可义务。下表总结了我们的产品候选管道和预期的里程碑。

我们的铅产品，镇痛药，是一种口服选择性非肽Sst 2有偏见的激动剂，临床发展，以治疗肢端肥大症。帕拉托汀是第一种非肽类Sst 2激动剂，据报道，临床试验结果。我们的第一阶段试验的初步结果显示，基于观察到的抑制生长激素和胰岛素样生长因子-1分泌在健康志愿者的基础上的概念的临床证明。我们于2018年8月向FDA提交了一份研究新药应用程序(Ind)，并正在进行三项全球第二阶段的临床试验，即在肢端肥大症患者中进行帕拉托汀、进化、边缘和进展。我们在2019年3月对第一批患者进行了进化和边缘试验。

我们已经开发了第二种Sst 2激动剂CRN 01941，它和镇痛药一样，是一种口服的、选择性的非肽Sst 2有偏倚的激动剂。棕榈碱和CRN 01941都被设计用于治疗神经内分泌细胞中常见于肠道、肺或胰腺的神经内分泌细胞。我们目前正在使用CRN 01941进行第一阶段的人类概念验证临床试验，并期望在2020年初得到这一试验的结果。我们打算通过对临床前、非临床和临床项目的累积数据的分析，决定是否在2020年初将CRN 01941或Palutotine推向网状网的后期试验。

肢端肥大症通常是由分泌过量GH的垂体瘤引起的。垂体肿瘤通常是良性腺瘤，除GH分泌外，还表达生长抑素膜受体。GH分泌增加导致肝脏IGF-1下游分泌过多.Gh和IGF-1促进组织生长，并在全身产生其他代谢效应.

肢端肥大症的症状包括手和脚的异常生长和骨骼形状的改变，导致面部特征的改变。骨软骨过度生长和组织增厚可导致关节炎、腕管综合征、关节疼痛、唇、鼻、舌肿大，声带增大，睡眠呼吸暂停，心脏、肝脏等器官增大。其他症状可能包括厚厚的、粗糙的、油性的皮肤、皮肤标签、过多的出汗和皮肤气味、疲劳和虚弱、头痛、甲状腺肿、性欲下降、女性月经异常和男性勃起功能障碍。随着肿瘤的生长，它可以冲击神经在视交叉导致视力问题和潜在的视力丧失。压迫周围正常垂体组织可减少其他垂体激素的产生，导致垂体功能低下。肢端肥大症患者死亡率增加，主要是由于心血管疾病(糖尿病、高血压)、呼吸系统疾病和脑血管病。

当病人表现出四肢增大和面部特征改变时，通常怀疑是肢端肥大。脑垂体肿瘤也经常出现在临床检查严重头痛，视力变化或偶然的颅骨成像启动的其他原因。血清胰岛素样生长因子-1水平的升高证实了对肢端肥大症的怀疑，但正式诊断要求口服葡萄糖耐量试验不能抑制血清生长激素水平。然后利用脑垂体的磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)来定位肿瘤，确定肿瘤的大小，并评估手术的可能性。据估计，在美国有25，000名患者患有肢端肥大症。

治疗的主要目的是降低血清GH，使IGF-1水平正常化，改善症状，减轻肿瘤引起的压力。手术切除垂体瘤是首选的治疗方法，常常导致症状的迅速改善。如果肿瘤很小，而且可以完全切除，手术是可以治愈的。然而，据估计，40%到60%的肢端肥大症患者，如果他们不是手术或手术的候选人，他们会求助于药物治疗。生长抑素类似物奥曲肽(市场上称为生长抑素)和兰雷肽(市场上称为索马里碱)是Sst 2受体的选择性药物，是首选的一线药物治疗方法。然而，这些肽使许多病人没有得到充分的控制。例如，2014年“临床内分泌学与代谢杂志”发表的一项Meta分析显示，在4000多名接受奥曲肽或兰雷肽治疗的肢端肥大患者中，约有50%未能达到生化控制。苯维索胺是一种每日注射的生长激素受体拮抗剂，一般用于抵抗或不耐受生长抑素类似物的患者。pasireotide是一种选择性较低的sst受体激动剂，对sst 5、sst 3和sst 2受体具有活性，是一种选择性较低的sst受体激动剂。然而，帕西雷肽治疗会导致患者在治疗的前两周或三周内空腹血糖水平升高，并由于胰岛素抑制sst 5活性而在6个月内明显转向糖尿病前期和糖尿病(根据hbA1c水平判断)。口服多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡默戈林，也被使用，但在大多数患者中不能实现激素正常化。正因如此, 多巴胺激动剂通常被用作生长抑素类似物的辅助物。虽然这些目前批准的药物可以减轻疾病负担，但许多患者仍然报告尽管经过治疗，仍然出现肢端肥大症状，特别是在每月给药周期结束时。

目前可用于肢端肥大症的治疗方法是需要注射的肽类药物，使它们既痛苦又不方便。奥曲肽和帕西雷肽通常是每月肌肉注射，兰雷肽每月深度皮下注射，每天皮下注射。患者在注射时和注射后数日报告疼痛、肿胀和瘀伤。此外，奥曲肽、兰雷肽和阿西肽标签需要训练有素的医疗机构注射，因此对病人来说不方便。最后，奥曲肽和阿西肽的重组对医疗机构来说可能是复杂和容易出错的。

我们相信，每天口服非肽生长抑素激动剂，减少过多的GH分泌，使肢端肥大症患者IGF-1水平正常化，将是临床上的一大进步，因为它可以消除痛苦的注射，减少医生就诊的频率。此外，我们认为，与现有的药物库疗法相比，它应该能让医生更快地确定最佳的给药方案。

网状网产生于胃肠道的肠内分泌系统细胞(约70%的病例)，但也可以从肺内的神经内分泌细胞(约25%的病例)或更罕见的胰腺产生。这些肿瘤通常生长缓慢，通常一开始就没有症状。因此，许多患者仅在大范围转移性疾病发生时才被诊断，这些患者往往会发展为肝衰竭。在大约10%的病例中，这些肿瘤是

与5-羟色胺分泌过多有关，导致类癌综合征，其特征是严重腹泻和发红。根据发表在“临床肿瘤学杂志”上的一项研究，高分化和中分化肿瘤和远处转移的患者5年生存率为35%。在美国大约有17.1万名成人存在网状网，虽然它仍然是一种孤儿疾病，但它是继结肠癌之后第二常见的胃肠道恶性肿瘤。

大多数Nets过表达Sst 2受体和注射肽生长抑素类似物已成为类癌综合征患者治疗的标准。虽然生长抑素类似物在历史上主要用于类癌综合征患者，但对生长抑素类似物治疗对更广泛的网状网患者群体的积极影响的认识正在不断发展。例如，兰雷肽被批准用于治疗肠系膜胰腺网，其基础是一项长期研究，该研究显示无进展生存期有显著改善。然而，许多患者最终对生长抑素类似物产生了越来越大的耐药性，需要增加仓库制剂的剂量，或者使用短效类似物作为辅助治疗。2017年，5-羟色胺合成抑制剂telotristat被批准作为生长抑素类似物的附加疗法，以帮助预防类癌综合征的突破性症状。二线靶向治疗，依洛莫和舒尼替尼苹果酸盐，通常只用于高级别的肿瘤，只构成一小部分网状结构。

Sst 2在神经网络中的过表达也是生长抑素靶向放射显像诊断和分期肿瘤的基础。肽生长抑素类似物经修饰加入螯合剂后，可利用其Sst 2结合活性将放射性同位素浓缩到肿瘤组织中，然后利用正电子发射断层扫描(PET)对其进行成像。最近，这种方法已经被应用于提供β粒子发射器。¹⁷⁷鲁的抗肿瘤活性。使用这一机制的一种药物Lutathera显著改善了无进展生存期，与双剂量奥曲肽LAR相比，与两剂量奥曲肽LAR相比，添加奥曲肽LAR治疗可显著降低疾病进展或死亡的风险，在第三阶段的试验中，没有使用生长抑素类似物治疗的患者。

我们的主要产品候选品帕拉托汀开创了一种新型的口服选择性非肽Sst 2有偏见的激动剂，用于治疗肢端肥大症，是同类药物中第一种有临床疗效的药物。它旨在减少垂体良性肿瘤过多的GH分泌，并使肢端肥大症患者的IGF-1水平正常化。体外药理学研究表明，在表达人Sst 2受体(EC)的细胞中，通过减少cAMP的积累，可以有效地刺激Sst 2受体的活性。₅₀=0.25nm，达到50%cAMP抑制的浓度)。用其他Sst受体亚型进行的类似实验表明，对Sst 2的选择性是其他Sst受体亚型的4，000倍。

Sst 2的内化和脱敏被认为是导致一些患者无法完全对奥曲肽产生反应的原因之一。因此，在创造镇静剂的过程中，我们的发现工作集中在识别选择性抑制cAMP积累的有偏倚的激动剂，同时最小化受体的内化。体外研究表明，与受体内化相比，镇痛剂对cAMP的抑制作用强75倍。图2显示了奥曲肽与白术碱在偏倚上的差异。最大程度抑制cAMP的奥曲肽浓度也能引起Sst 2受体的大量内化，而在同一实验中，几乎所有受体都停留在细胞表面，而在棕榈碱最大抑制cAMP的浓度下，几乎所有受体都停留在细胞表面。我们认为，这种增加的偏倚表明，在相关的药物浓度下，帕拉托汀使Sst 2受体脱敏的可能性降低。

图2.从个别的代表性实验中显示了更高的剂量响应曲线。所有点均为三份或四份读数的平均±标准误差。白色圆圈是从一种测定Sst 2活性的cAMP实验中得到的。黑圈是通过内化实验来测量细胞表面受体的数量。m=相当摩尔浓度。

除了生长抑素受体导向的药理学外，在其他GPCRs、酶、离子通道和转运体的各种检测中，帕拉托汀也没有显示出多少非靶点的活性。在对大鼠和狗体内进一步研究的基础上，帕拉托汀抑制GH和IGF-1的作用机制与其作用机制相一致。我们在大鼠和狗身上进行了为期28天的毒性研究，也就是GLP，并且没有发现任何剂量限制的毒性，这支持了将巴马妥汀转移到人类临床试验中。

我们在2017年末开始了一项第一阶段的双盲安慰剂对照试验，以评估99名健康志愿者的安全性、耐受性、pk和pd。这个试验是在澳大利亚墨尔本的一个单一中心进行的，试验的总体设计如图3所示。所有受试者都对安全性、耐受性和PK进行了监测。在单次上升剂量，或SAD，ARM(高达20毫克)的受试者也被评估的能力，帕拉托汀抑制生长激素的分泌。由于GH分泌在白天是搏动的，前五个SAD队列的受试者被给予GHRH(50g)静脉药丸，以确保高GH分泌的可靠窗口。这些GH反应分别在第1天(给药前一天)和第1天(服用镇痛药或安慰剂)进行评估。在多个剂量组或MAD组中，评价棕榈碱抑制血清IGF-1的能力。下文概述了审判队列，并分析了这次审判的数据。

图3.帕拉托汀第一阶段试验设计SAD阶段(N=8*/队列(6个活性组，2个安慰剂组))最初使用口服液(1.25-20毫克)，随后改用胶囊(40-60毫克)。这10毫克sad队列还比较了服用棕榈油碱作为口服溶液时的血浆暴露量、禁食时的第一代胶囊和高脂早餐时作为第一代胶囊的情况。MAD阶段(N=9/队列(6例活动，3例安慰剂))仅使用胶囊(5-30 mg)。有一个额外的队列(N=8)来评估药物-药物相互作用的潜力(咪唑安定+/-20毫克帕拉托汀)。*由于某科目在最后一刻被取消，该20毫克SAD队列只登记了7项科目。

图4显示了试验中SAD部门的pK-PD数据摘要.如图4a中10毫克组所示，在第1天服用GHRH会导致血清GH迅速激增，持续约2小时。与第1天相比，血浆中的白术碱强烈抑制(约92%)刺激GH分泌，这与该化合物作为Sst 2激动剂的活性一致。这种反应是剂量依赖性的，如图4b所示。第一代胶囊达到大约75%的血浆总暴露量(曲线下面积，或AUC)与口服禁食者的剂量相同(图4c)。然而，当胶囊与标准化的高脂肪膳食时，血浆AUC降低了约83%，建议目前的配方应在禁食的条件下服用。在药物-药物相互作用的队列中，反复给药导致敏感的CYP3A4报告咪唑安定的暴露量没有变化，表明巴马妥汀不太可能通过抑制其他主要由肝脏中主要cYP酶代谢的药物的代谢而引起药物相互作用。

在MAD臂上，分别给药7天(5 mg队列)或10天(10~30 mg组)，每天测定血清IGF-1水平。在肢端肥大患者和健康志愿者中，持续抑制GH释放导致血清IGF-1水平降低。然而，与GH反应的快速效应不同，已知IGF-1水平会逐渐降低，并且需要几天的时间接触生长抑素激动剂才能产生明显的效果。图5a显示了PK-PD与血药浓度和IGF-1水平之间的关系.随着棕榈碱浓度达到稳定状态，血清IGF-1浓度开始下降.这一下降在大约七天内达到稳定状态。值得注意的是，IGF-1在最后剂量后仍被抑制了几天，但随着血浆浓度的下降，IGF-1开始恢复。

如图5b所示，百日咳碱的剂量与剂量成比例增加，半衰期为42至50小时，与每日一次给药的可能性相一致。10 mg、20 mg和30 mg组对IGF-1水平的抑制相似(图5c)，表明10 mg剂量的抑制作用最大。这种抑制胰岛素样生长因子-1的程度与先前报道的健康志愿者研究中观察到的肽生长抑素类似物(奥曲肽，兰雷肽)相似。在健康志愿者中，生长抑素类似物的浓度(在健康志愿者中导致这种抑制水平)与患者在批准剂量最高时的低谷浓度相当。这表明在健康志愿者中产生最大抑制IGF-1的药物浓度转化为对肢端肥大患者IGF-1的有意义的抑制。

本试验中镇痛药的安全性和耐受性与已批准的肽生长抑素类似物的安全性和耐受性基本一致。在试验中，大约30%的受试者会出现轻度胃肠道疾病(如腹痛、胀气、腹胀和腹泻)，约10%的受试者会导致胰酶轻度升高。一名受试者在一次40毫克剂量后出现中度腹痛。其他不良事件包括头痛、头晕和心律异常(包括非持续性室性心动过速或非持续性室性心动过速)，这些都不是剂量依赖性的，而且在安慰剂受试者和/或用药前也观察到。1例中度NsVT的严重不良反应在单次给药后观察到，并被认为不太可能与帕拉托汀有关。根据这个第一阶段的临床研究的结论，我们选择了10毫克作为我们的第二阶段试验的初始剂量。

根据我们第一阶段临床试验的初步结果，我们相信我们已经证明了棕榈碱抑制人体生长激素轴的能力。我们在2018年8月向FDA提交了一份IND申请，并正在进行三次全球第二阶段的临床试验，在肢端肥大症患者中使用帕拉托汀。其中第一个是双盲，随机，安慰剂对照试验，在大约36名患者中进行，他们的IGF-1水平由奥曲肽或兰雷肽单药生物化学控制。我们还在进行第二个开放标签的探索性试验，即EDGE，以评估大约45例仅用奥曲肽或兰尼肽生物化学控制的IGF-1水平的患者的疗效。我们在2019年3月对第一批患者进行了进化和边缘试验。进化和边缘试验正在全球同一中心进行。我们还在进行先期试验，这是一项第二阶段开放标签的长期扩展研究，目的是评估棕榈油碱的安全性和有效性。

已经完成进化或边缘试验的病人。同时，我们正在开发一种第二代配方，可以减轻第一代胶囊所观察到的食物效应。

CRN 01941是一种优化的、选择性的、口服的、非肽类的Sst 2受体激动剂，最初用于治疗网状网。CRN 01941的化学结构来源于一种与其不同的化学支架。体外药理学研究表明CRN 01941有效(EC)₅₀=0.1nm)刺激Sst 2受体活性(通过减少表达人Sst 2受体的细胞中cAMP的积累来衡量)，并且对G有很大的偏倚。_i信号与受体内化(88倍)。用其他sst受体亚型进行的类似实验表明，Sst 2的选择性大于其它sst受体亚型的100倍。

在临床前的啮齿动物模型中，CRN 01941能有效地抑制GHRH诱导的GH生成(图6)。这个模型类似于我们在第一阶段临床试验中的PK-PD组分。此外，CRN 01941的药物样特征符合我们严格的内部标准，我们使用这些标准来确定一个候选产品是否应该进入临床前开发阶段。这包括对多种物种的药理学、选择性、药物相互作用潜力、口服生物利用度和PK的广泛评价、合成可及性和初步的非GLP安全性评估，包括大鼠14天的筛选毒理学和狗的心血管安全性研究。

我们目前正在用CRN 01941进行第一阶段人体概念验证临床试验，预期结果将在2020年初完成。我们打算在分析来自临床前、非临床和临床项目的累积数据的基础上，决定是否将CRN 01941或Palutotine推向网状网的后期试验。

我们已经确定了选择性的，口服可用的非肽类ACTH拮抗剂，用于治疗库欣氏病，目的是通过库欣病患者体内循环较高的ACTH来防止过度刺激肾上腺。我们相信这些候选药物也可能被开发用于其他ACTH过量的疾病，包括CAH，这是一种由基因缺陷引起的疾病，阻止肾上腺分泌皮质醇，EAS是一种非垂体肿瘤分泌过量ACTH的疾病。目前，我们正在与我们领先的ACTH拮抗剂开发候选人进行人类首创的扶持性研究.

一个多世纪前，哈维·库欣首次描述了库欣综合征，这是由于长期暴露于糖皮质激素，特别是皮质醇水平升高所致。常见的症状包括：脂肪垫(锁骨、颈背、面部、躯干)的生长、过度出汗、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛症、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗和高血糖、心脏病和一系列其他代谢紊乱，导致高发病率。过量使用合成类固醇或肾上腺肿瘤可导致ACTH-不依赖于ACTH的疾病，但ACTH依赖性库欣综合征(称为库欣氏病)是最常见的形式，占所有病例的60-80%，最常见的原因是垂体促肾上腺皮质激素细胞分泌过量的ACTH。

库欣氏病是一种孤儿症状，在美国大约有12，000名患者。这种情况在妇女中更为普遍，通常在30至50岁之间。库欣氏病通常需要很多年才能确诊，而且很可能在普通人群中被诊断不足，因为它的许多症状，如嗜睡、抑郁、肥胖、高血压、多毛症和月经失调，都可能被错误地归咎于其他更常见的疾病。

CAH包括一系列由导致皮质醇合成受损的基因突变引起的疾病。皮质醇的缺乏导致反馈机制的崩溃，导致持续高水平的ACTH，进而导致肾上腺皮质的过度刺激。由此导致的肾上腺增生和其他类固醇(特别是雄激素)和类固醇前体的过度分泌会导致多种影响，从不适当的性腺发育到危及生命的矿物质皮质激素调节失调。在13，000至15，000名活产中，有1例发生CAH。

EAS是一种罕见的疾病，它是由分泌过量ACTH的非垂体肿瘤引起的。EAS中ACTH分泌的生理上程度可能因其作用的不同而不同，从Cushingoid到急性生命威胁。

和肢端肥大症一样，库欣氏病的一线治疗方法是手术切除垂体瘤。当手术延迟、禁忌或不成功时，需要药物治疗。肾上腺酶抑制剂(如美他酮和酮康唑)可阻止皮质醇的合成，并可改善症状，但由于前体类固醇的积累和缺乏负反馈而产生机械性副作用。例如，美拉奉与女性多毛症有关，患者必须仔细监测以避免肾上腺素低下。酮康唑经常需要逐步增加剂量以维持疾病控制，但这最终受到药物的肝毒性的限制。此外，它是肝脏中最重要的药物代谢酶之一CYP3A4的一种有效的抑制剂，它可能产生副作用的药物相互作用。米非司酮是一种强效的糖皮质激素受体拮抗剂，被批准用于控制库欣综合征的高血糖，但由于其抗孕激素活性强，很难滴定，并有明显的负债。最近被批准的生长抑素类似物

目前CAH的治疗算法包括终生补充糖皮质激素，以平衡合成皮质醇的能力，缓解负反馈不足。无法精确地使用糖皮质激素，往往会导致长期过度治疗或正在治疗的周期。未经治疗可导致肾上腺危象，肌内应激剂量的糖皮质激素对于急性疾病是常见的。与普通人群相比，CAH患者患骨骨折的风险是普通人群的两倍，并且通常患有高胆固醇血症、胰岛素抵抗和高血压。与一般人群相比，CAH患者的预期寿命缩短了7岁，超过20%的CAH患者会死于肾上腺危象。因此，我们认为需要改进的药物来治疗库欣氏病和CAH，这是一个重要的未得到满足的医疗需求。

EAS的治疗选择是有限的，第一个目标是手术切除肿瘤，如果可能的话。如果手术不是一种选择，药物治疗可能被用来阻止皮质醇的产生。在某些情况下，肾上腺切除是必要的，如果肿瘤不能被定位和药物治疗没有完全阻止皮质醇的产生。

ACTH通过一种名为黑素皮质素2型受体(MC2R)的肽GPCR发挥作用，该受体在肾上腺中特异表达。ACTH激活MC2后，cAMP合成增加，皮质醇合成和分泌增加，肾上腺细胞肥大。我们的发现小组已经确定了有效的，选择性的MC2R非肽拮抗剂，旨在阻断ACTH的作用，并防止其过度刺激肾上腺库欣氏病和CAH患者。在体外和体内药理学数据，从我们的一个最初的拮抗剂如下图7所示。通过阻断放射标记的ACTH，以及抑制ACTH刺激表达MC2R细胞cAMP的活性，证实了ACTH的药理机制。在动物ACTH攻击模型中，拮抗剂阻断皮质酮(皮质醇的类似物)分泌的能力证明了概念的正确性，该模型模拟了库欣氏病的各个方面。

我们目前正在与我们的ACTH拮抗剂开发候选人进行人类首创的授权研究，如果成功的话，我们计划启动第一阶段的人类概念验证临床试验。

我们已经确定了口服选择性非肽sst 5受体激动剂，旨在抑制与先天性和获得性高胰岛素血症相关的过多胰岛素分泌，我们最初关注的是迟滞。目前，我们正在进行人类首创的扶持性研究，其中包括我们领先的sst 5激动剂开发候选项目。

高胰岛素血症是一种危险的低血糖状态，其原因是胰腺细胞胰岛素分泌增加。最严重的高胰岛素血症是由CHI引起的。CHI是一种疾病，其潜在的病理机制是由参与调节细胞分泌胰岛素的关键基因的基因突变驱动的。在美国，CHI的发病率约为30，000至50，000名新生儿中的1名。高胰岛素血症是新生儿和婴儿持续低血糖最常见的原因之一。早期诊断对于预防神经并发症的发生至关重要。

慢性低血糖，这可能会导致apneas，癫痫，发育迟缓，学习障碍，癫痫，甚至死亡。高胰岛素血症也是胰岛素分泌肿瘤(胰岛素瘤)的严重并发症。胰岛素瘤是一种特殊类型的网，来源于分泌胰岛素并导致低血糖的胰腺细胞。1，000，000人中胰岛素瘤的发病率为1至4。此外，在接受胃旁路手术(通常称为倾倒综合征)的患者餐后出现高胰岛素血症的比例约为10%至15%。胃旁路手术的数量继续增加，从2011年的估计158，000例增至2016年的216，000例。

通过喂养或葡萄糖输注来维持血糖水平是管理CHI的第一步。二氮嗪是唯一经批准的治疗高胰岛素血症的药物。它作用于ATP敏感的钾通道，即K。_{三磷酸腺苷}，参与胰岛素分泌，抑制胰岛素分泌。然而，大约55%到60%的CHI患者存在这些通道的突变，这限制了药物在这个人群中的疗效。二氮嗪也有严重的副作用，包括多毛症(身体许多部位毛发生长异常和过度)和肺动脉高压，FDA对此发出警告，警告婴儿和儿童使用这种药物。奥曲肽(使用标签外)是作为皮下注射多达六次/天，在那些对二氮唑的反应不佳的人。奥曲肽是一种Sst 2激动剂，能抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌(图8)。由于胰高血糖素是对抗低血糖的主要生理防御机制，针对Sst 2对CHI患者来说并不理想，奥曲肽治疗失败的比例约为70%~75%。药物治疗失败的病人通常会进展到部分或几乎完全的胰腺切除术，这可能导致I型糖尿病，必须在病人的余生中加以治疗。我们相信口服sst 5激动剂将提供一个重要的新的治疗选择，以抑制胰岛素分泌，同时避免胰高血糖素抑制，使这些患者能够维持正常的血糖水平，并可能避免胰腺切除术，手术切除全部或部分胰腺。

在发现抑肽酶的过程中，我们合成了许多其他类药物的非肽，其中一些还在其他生长抑素受体亚型中显示了活性，包括sst 5。由于已知sst 5的激活能强烈抑制胰岛素分泌，我们将重点放在优化选择性sst 5激动剂以确定潜在的产品候选物上。

我们的先导sst 5激动剂的发展候选在一个大鼠的CHI模型中进行了检测(图9)。在此模型中，大鼠服用磺酰脲甘脲，通过K作用促进胰岛素的释放。_{三磷酸腺苷}频道。这个活动模仿K_{三磷酸腺苷}在大约一半的CHI患者中发现了通道突变。这种高水平的胰岛素会降低大鼠的血糖。当这些大鼠接受我们的发育候选药物治疗时，血糖水平恢复到正常水平，并且在更高的剂量下，甚至恢复到高血糖状态。重复剂量实验显示，7天后胰岛素继续被抑制。此外，在这些实验中，胰高血糖素的分泌没有受到抑制。亚细亚

图9.图9.通过铅sst 5激动剂的发展候选物抢救甘氨酰胺所致大鼠低血糖。为了模拟类似CHI的降血糖状态，大鼠被给予磺胺酰脲(30 mg/kg，灰色方)或车辆(虚线)治疗。我们的铅sst 5激动剂发展候选药在给药后2小时口服格列本脲10毫克/千克(白圈)或30毫克/千克(黑圈)。(B)重复给药对大鼠葡萄糖和胰岛素分泌的影响。车辆(灰色方块)或我们领导的sst 5激动剂发展候选者每日一次，以10毫克/千克(白圆圈)或30毫克/千克(黑圈)，或7天。为确保大鼠在第7天处于高胰岛素状态，在给药后1h口服葡萄糖丸(1.5mg/kg，灰色方)，随后测定血糖和胰岛素水平。所有数据均为均值±标准差。

此外，我们的铅sst 5激动剂开发候选药物的药物样特征符合我们严格的内部标准，我们使用这些标准来确定产品候选是否应该进入临床前开发阶段。这包括对多种物种的药理学、选择性、药物相互作用潜力、口服生物利用度和PK的广泛评价、合成可及性和初步的非GLP安全性评估，包括大鼠14天的筛选毒理学和狗的心血管安全性研究。

我们的先导sst 5激动剂发展候选进入临床前发展于2019年。我们目前正与我们的sst 5激动剂开发候选方进行人类首创的扶持性研究，如果成功，我们计划启动第1阶段人类概念验证临床试验。

新药的商业化具有竞争性，我们可能面临来自世界各地一些制药或生物技术公司的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更方便的产品，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可以获得fda或其他监管机构对其产品的批准。

比我们更快。影响我们所有项目成功的关键竞争因素很可能是它们的有效性、安全性和便利性。

在棕榈碱方面，注射肽生长抑素激动剂和生长激素受体拮抗剂是肢端肥大症手术失败的主要药物治疗方法。有三种注射生长抑素类似物被批准用于治疗肢端肥大症：奥曲肽(诺华公司销售)，lanre肽(由Ipsen生物制药公司销售)。(诺华公司销售)。Pegvisomant(由辉瑞公司(Pfizer Inc.)销售)是一种每日注射生长激素受体拮抗剂，一般用于未完全控制生长抑素类似物的患者。口服多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡默戈林，也被使用。就临床开发的其他产品而言，它们都是肽生长抑素激动剂或生长激素受体拮抗剂的新剂型。恰斯马公司已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份新的药物应用程序(NDA)，用于治疗成年肢端肥大症患者的口服奥曲肽产品候选产品，其中生长抑素类似物的治疗已被证明是有效和耐受性的。为肢端肥大症开发新的药物疗法的其他公司包括Camurus AB、Daunless制药公司、Enesi制药有限公司、Ionis制药公司/反义治疗有限公司、Midatech制药公司、A能否治疗公司和Rani治疗公司。

注射肽生长抑素类似物作为网状网的治疗手段。对于生长抑素治疗不能充分控制类癌综合征症状的成年人，使用telotristat乙基制剂(由LDicon制药公司销售)是口服辅助治疗。诺华(Novartis)和苹果酸苏尼替尼(由辉瑞(Pfizer)销售)的靶向治疗通常只用于高级别肿瘤患者，这些肿瘤只占网状网的一小部分。2018年，FDA批准诺华公司(Novartis‘Lutathera)治疗生长抑素受体阳性的胃肠神经内分泌肿瘤。第三阶段开发的公司包括Progenics制药公司。和美国制药公司。其他开发网络潜在用途产品的公司包括：ApeIron科学公司、LLC公司、Camurus公司、Celgene公司、EpicentRx公司、Ipsen公司、Mateon治疗公司、Merck&Co.公司、Midatech公司、诺华公司、Oncoeutics公司。和罗氏控股公司。

和肢端肥大症一样，库欣氏病的一线治疗方法是手术切除垂体瘤。肾上腺酶抑制剂(甲缩酮，酮康唑)可以阻止皮质醇的合成，并能改善症状。米非司酮(由科西普治疗公司销售)是一种糖皮质激素受体拮抗剂，被批准用于控制库欣综合征的高血糖。生长抑素激动剂帕西雷肽也被批准用于库欣病。诺华公司和强桥生物药理学公司分别使用奥西洛他汀和左旋酮康唑进行第三阶段的临床试验。开发用于库欣氏病的潜在产品的其他公司包括Corcept，Cyclacel制药公司。还有Millendo治疗公司神经内分泌生物科学和云杉生物科学正在开发治疗CAH的CRF受体拮抗剂。

在CHI方面，通过喂养或葡萄糖输注来维持血糖水平是控制疾病的第一步。二氧化二氮(由Teva制药公司销售)是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的方法。奥曲肽(使用标签外)是作为皮下注射，谁对二氮氧化反应不良。药物治疗失败的病人通常会进展到部分或几乎完全的胰腺切除术，这可能导致I型糖尿病，必须在病人的余生中加以治疗。Xeris制药公司在2019年，该公司因其可供使用的胰高血糖素而获得市场认可。进入或进入第三阶段的公司是礼来公司和新西兰医药公司，A/S与胰高血糖素类似物。开发用于CHI的潜在产品的其他公司包括埃格尔生物制药公司。和Rezolute公司

可能还有其他早期临床项目，如果获得批准，将与我们的产品竞争。我们的许多竞争对手拥有比我们更多的财力、技术和人力资源。制药业的更多合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术在商业上的适用性方面取得的进展以及在这些领域投资的资本更多，竞争可能会进一步加剧。我们的成功将在一定程度上取决于我们建立和积极管理药物组合的能力，这些药物能够解决未得到满足的医疗需求，并在病人治疗中创造价值。

我们努力保护和加强对我们的业务具有商业重要性的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和维护我们的专利权。我们拥有已颁发的专利和专利申请，与我们的领先产品候选品棕榈油碱，以及我们的其他产品候选人。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，除其他方法外，包括在美国和美国以外的司法管辖区提出专利申请，这些申请针对的是我们的专利技术、发明、改进和产品候选，这些都对我们的业务的发展和实施很重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选者有关的商业秘密和技术诀窍，以及不断创新，以发展、加强和保持我们在内分泌学领域的专有地位。我们还计划依赖于数据排他性，市场排他性和专利展期时，当可用。我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否获得

维护我们的技术、发明和改进的专利和其他专利保护；保护我们的商业秘密的机密性；捍卫和执行我们的所有权，包括我们今后可能拥有的任何专利；在不侵犯有效和可强制执行的第三方专利和其他所有权的情况下运作。

我们拥有六项美国专利。更具体地说，我们拥有两项美国专利，其中一项是针对我们的主要产品候选品镇静剂和其他相关化合物的专利，作为物质的成分，另一项是针对药物组合物和此类化合物的用途，包括使用帕拉托汀治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤和/或疼痛。这些美国专利预计将于2037年7月到期，不会因监管延期而延长专利期限。其他专利和专利申请针对各种化合物，如物质组合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物的相关方法。这些已颁发的专利，以及任何可能从我们待决的专利申请中发放的专利，都将在2036年至2039年期间到期，而不会有任何专利期限的调整或延长。我们还拥有与产品候选产品的开发和商业化有关的大量技术和商业秘密，包括相关的制造工艺和技术。我们还拥有三份商标注册申请。

关于我们的产品候选产品和工艺，我们打算在正常的业务过程中开发和商业化，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，包括成分、使用方法、剂量和配方。我们也可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。

已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利的签发日期和获得专利的国家的专利的法定期限。一般来说，为在美国提出的申请颁发的专利可以从最早的生效之日起提供20年的排除权。此外，在某些情况下，涉及或声称FDA批准的产品的已颁发美国专利的期限可以延长，以收回由于FDA监管审查期，即所谓的专利期限延长而实际上失去的部分期限。修复期不得超过5年，包括修复期在内的总专利期限在FDA批准后不得超过14年。根据外国法域的法律，美国境外的专利期限各不相同，但通常也是从最早生效之日起20年。然而，一项专利所提供的实际保护因产品而异，因国而异，取决于许多因素，包括专利的类型、覆盖范围、与监管有关的扩展的可得性、某一特定国家的法律补救办法的可用性以及专利的有效性和可执行性。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。在美国，没有关于内分泌学领域专利允许的索赔范围的一致政策。相关的专利法及其在美国以外的解释也是不确定的。美国和其他国家修改专利法或对专利法的解释可能会削弱我们保护技术或产品候选者的能力，并可能影响这种知识产权的价值。我们能否阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品，这在一定程度上取决于我们能否获得和执行涉及我们的技术、发明和改进的专利要求。我们不能保证我们的任何待决专利申请或我们将来可能提出的任何专利申请都会被授予专利，我们也不能保证将来可能授予我们的任何专利将在保护我们的产品、使用方法或制造这些产品方面具有商业价值。此外，即使我们颁发的专利也不能保证我们有权在我们的产品商业化方面实践我们的技术。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定性。例如，第三方可能有阻止专利的可能，这些专利可能被用来阻止我们将产品候选产品商业化和实践我们的专利技术，而我们已颁发的专利可能会受到质疑、无效或规避。, 这可能限制我们阻止竞争对手销售相关产品的能力，也可能限制我们产品候选方可能存在的专利保护期限。此外，根据任何已发出的专利所给予的权利范围，亦未必能为我们提供保障或竞争优势，以对抗拥有同类技术的竞争对手。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术超出了根据任何已颁发的专利授予的权利的范围。由于这些原因，我们可能面临竞争的产品候选人。此外，由于开发、测试和对潜在产品进行监管审查所需的大量时间，有可能在任何特定产品候选产品商业化之前，此类产品的任何专利保护在商业化后可能会到期或只在短期内继续有效，从而减少专利所提供的商业优势。

此外，我们的大部分知识产权，包括我们牵头项目的知识产权，都是利用美国政府从我们的小企业创新研究赠款(SBIR Grants)中提供的资金获得的，该赠款是由美国国立卫生研究院的国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的“贝赫-多尔法案”，美国政府可能在我们目前或未来的产品候选者中有一定的知识产权权利。这些美国。

政府的权利包括非排他性、不可转让、不可撤销的世界范围内将发明用于任何政府目的的许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们在某些情况下向第三方授予这些发明的排他性、部分排他性或非排他性许可。如果我们不向政府披露发明或未能在规定时限内提出知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。

我们的非临床和临床研究产品候选产品的制造、测试和储存是在第三方合同制造商和分销商进行的。我们不打算建立工厂或设施，以发展或商业规模，制造或储存我们的产品候选。到目前为止，合同制造商已经满足了我们的生产要求，我们期望他们能够提供足够数量的产品，以满足估计的全面商业需求。然而，合同制造商可能需要增加生产规模，或者我们可能需要确保替代供应商。

我们打算在主要市场建立商业基础设施，以有效地支持我们的产品候选者的商业化，如果我们认为某一地理市场上第一批这类产品候选人的监管批准即将到来的话。孤儿产品的商业基础设施通常由一支有针对性的专业销售队伍组成，这支队伍需要一批有重点的医生，他们得到销售管理、医疗联络、内部销售支持、内部营销小组和分销支持的支持。将罕见疾病的治疗商业化所特有的一个挑战是，很难确定符合条件的病人，这是因为疾病人数很少，而且有时是异质性的。

对孤儿市场重要的其他能力包括管理关键账户，如管理护理机构、团体采购组织、专业药房和政府账户。为了发展适当的商业基础设施，我们必须投入大量的财政和管理资源，其中一些将在任何确认我们的产品候选人获得批准之前作出承诺。

在适当的情况下，我们可能会选择在未来利用战略合作伙伴，经销商或合同销售力量，以协助我们的产品商品化的候选产品。在某些情况下，我们可以考虑建立自己的商业基础设施。

美国联邦、州和地方各级政府当局以及其他国家对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等进行了广泛的管制。一种新药必须经FDA通过NDA程序批准后才能在美国合法销售。

在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药物进行监管。在获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程中，需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可包括林业发展局拒绝批准待决申请、撤销批准、临床搁置、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、扣押或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

FDA要求的药品在美国上市前所需的过程通常包括以下几个方面：

一旦一种药物候选物被确定用于开发，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前测试的结果，连同制造信息和分析数据，作为IND的一部分提交给FDA。主办方还将包括一项议定书，其中将详细说明临床试验第一阶段的目标、用于监测安全的参数以及如果第一阶段有助于进行疗效评估，将评估的有效性标准。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。由于对正在进行的或拟议中的临床试验或不符合fda特定要求的安全考虑，fda还可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床搁置，并且在FDA通知保证人暂停试验已经解除之前，这些试验不得开始或继续。

所有临床试验都必须在一名或多名合格调查人员的监督下，按照GCP条例进行，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床试验时必须以书面形式提供知情同意。它们必须根据详细说明试验目标、投药程序、主题选择和排除标准以及有待评估的安全和有效性标准的议定书进行。每个协议必须作为IND的一部分提交给FDA，对于严重和意外的不良事件，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。参加临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每项协议，还必须批准关于试验的信息和必须提供给每个试验对象或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，并以其他方式遵守IRB条例。

人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的试验，有时被称为第四阶段的研究，可以在初步的营销批准后进行.这些试验是为了获得额外的经验，从治疗的病人，在预期的治疗指征。在某些情况下，FDA可以强制执行第四阶段的临床试验，作为批准NDA的条件。

FDA或赞助商可以基于不同的理由随时暂停临床试验，包括研究对象或患者正面临不可接受的健康风险的发现。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可根据获得审判的某些数据，确定是否可以在指定的检查点进行审判。

在新药开发过程中，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在IND提交之前，在第二阶段结束时，在NDA提交之前。可要求在其他时间举行会议。这些会议可为主办方提供机会，分享迄今收集到的数据的信息，为林业发展局提供咨询意见，并为赞助方和林业发展局就下一阶段的发展达成协议提供机会。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议来讨论第二阶段的临床结果，并提出关键的第三阶段临床试验的计划，他们认为这将支持新药的批准。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于药物的化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求，最终确定一种商业化批量生产该产品的工艺。生产过程必须能够持续地生产出候选产品的高质量批次，除其他外，制造商必须开发检验最终药物的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的劣化。

虽然IND是活跃的，在批准之前，总结自上一次进度报告以来所进行的临床试验和非临床研究的结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，并且必须就严重和意外的可疑不良事件向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告，从其他研究中得出的结果表明使用相同或类似的药物对人类有很大的风险，动物或体外试验的结果表明对人类有很大的风险，任何临床上重要的严重可疑不良反应的发生率都必须比议定书或研究者手册中所列的增加。

还有关于向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果的要求。FDA监管产品的某些临床试验的发起人必须注册和披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开查阅。与产品、病人人数、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息随后作为登记的一部分予以公布。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到新产品或正在研究的新指示得到批准。

产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对生产过程的描述、对药物化学进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息，作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准该产品的市场销售。提交NDA需支付大量用户费用；在某些有限的情况下可以获得此类费用的豁免。FDA对NDA进行审查，以确定某一产品是否对其预期用途是安全和有效的，以及其生产是否符合cgmp，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前正在生效的“处方药使用者费用法”(PDUFA)，FDA的目标是从“提交”标准NDA之日起10个月内对一个新的分子实体进行审查并对其采取行动。这种审查通常从NDA提交给FDA之日起12个月，因为FDA在提交申请后大约有两个月的时间做出“归档”决定。林业发展局在提交后60天内对所有NDA进行初步审查，然后才接受提交，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查，FDA可以要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。

FDA可以将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是一个由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。在批准NDA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验场所，以确保符合GCP要求。

在FDA对NDA进行评估后，它将发出一封批准函或一封完整的回复信。一封批准函授权对该药物进行商业销售，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回信表明，申请的审查周期是完整的，申请不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述fda确认的nda的具体缺陷，并可能需要额外的临床数据，例如额外的关键阶段3试验或与临床试验、非临床研究或制造相关的其他重要和耗时的要求。如果发出完整的回复信，则

保荐人必须重新提交NDA，或解决信中发现的所有缺陷，或撤回申请。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能决定NDA不符合批准标准。

如果一种产品获得监管批准，其批准可能大大限于特定的疾病和剂量，或者使用的指征可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行第四阶段的测试，包括临床试验，目的是在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监测项目，以监测已商业化的核准产品的安全性。FDA还可以在批准时附加其他条件，包括制定风险评估和缓解战略(REMS)的要求，以确保药物的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA的发起人必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会批准未经批准的REMS的NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。对批准或销售的任何限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或配发。如果不符合法规要求，或者在初始营销之后出现问题，可以撤回营销审批。

“儿科研究公平法”(PREA)要求赞助商对大多数药物进行儿科临床试验，寻找新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始NDAs和补充剂必须包含儿科评估，除非担保人已收到延期或放弃。所需的评估必须评估产品的安全性和有效性，在所有相关的儿科亚群体声称的适应症，并支持给每一个儿童亚群体，该产品是安全和有效的。赞助方或FDA可能要求推迟对部分或全部儿童亚群体进行儿科临床试验。推迟使用可能有几个原因，包括在儿童临床试验完成之前，该药物已准备好供成人使用，或者需要在儿童临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须发送一封不符合要求的信件给任何没有提交所需的评估，保持延迟的当前或没有提交批准儿童配方的赞助商。

根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可以对一种旨在治疗一种罕见疾病或疾病的药物给予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者，如果它影响到美国20多万人，就无法合理地预期在美国为这类疾病或状况开发和生产一种药物产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交NDA之前，必须要求指定孤儿。在FDA授予孤儿的称号后，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途将由FDA公开披露。孤儿的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何好处或缩短其持续时间。

如果被指定为孤儿的产品随后因其指定的疾病或条件而获得FDA的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，为同一种药物销售同一指示，除非在有限的情况下，例如表明其临床优于具有孤儿排他性的产品或无法生产足够数量的产品。这种药物的指定还使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和免收使用费。但是，竞争对手可以就孤儿产品具有排他性的指示获得不同产品的批准，也可以获得对同一产品的批准，但可以获得对孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的同一种药物的批准，或者如果我们的产品候选产品被确定为包含在竞争对手的产品中用于相同的指示或疾病，那么孤儿排他性也可以阻止我们的产品候选人的批准七年。此外，如果孤儿指定的产品因比指定产品范围更广的指示而获得市场批准，则该产品不得享有孤儿排他性。

FDA有一个快速通道指定程序，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体来说，如果新药的目的是治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并证明有可能解决这种疾病或疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快车道指定。关于快车道产品，FDA可以考虑在提交完整申请之前对NDA各部分进行滚动审查，如果保荐人提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA部分，并确定时间表是可以接受的，并且保荐人在提交NDA的第一部分时支付任何所需的用户费用。

提交给FDA审批的任何产品，包括具有快速通道标识的产品，也可能有资格参加旨在加快开发和审查的其他类型的FDA项目，例如优先审查和加速审批。

如果一种产品是为了治疗严重的疾病而设计的，并且如果获得批准，它就有资格得到优先审查，与市场上的产品相比，它将在安全性或有效性方面提供显著的改善。FDA将试图将更多的资源用于评估一种指定用于优先审查的新药的申请，以促进审查工作。FDA致力于在提交日期后6个月内审查具有优先审查名称的申请，而不是在其目前的PDUFA审查目标下审查新分子实体NDAs的10个月。

此外，产品可能有资格加速批准。用于治疗严重或危及生命的疾病或条件的药物产品可能有资格在确定该产品对合理可能预测临床效益的代孕终点产生影响的情况下，或在比不可逆转的发病率或死亡率更早衡量的临床终点上，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性，以及可供选择的治疗方法的可得性或缺乏性，可合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为批准的条件，FDA可能要求接受加速批准的药品的保荐人进行充分和严格控制的营销后临床试验。如果主办方未能进行所需的上市后试验，或此类试验未能验证预期的临床效益，则获得加速批准的药物可能需要快速退出程序。此外，食品和药物管理局目前要求以加速批准促销材料为条件，这可能会对该产品的商业发布时间产生不利影响。

“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)规定了一类被称为“突破性疗法”的药物，有资格获得突破性治疗指定。如果该产品单独或与一个或多个其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，则可能要求FDA指定该产品为“突破性治疗”，初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出明显的改进，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。该名称包括所有的快车道程序功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破疗法是一种与加速批准和优先审查截然不同的地位，如果符合相关标准，也可以给予同一种药物。如果某一产品被指定为突破性疗法，FDA将致力于加速此类药物的开发和审查。

快车道指定，优先审查和突破治疗不改变标准的批准，但可能加快发展或批准过程。即使一个产品符合其中一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该产品不再符合资格认证条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。我们可以酌情为我们的产品候选人探索其中一些机会。

一旦获得批准，如果不遵守监管标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题可能会导致对该产品的限制，甚至导致该产品完全退出市场。经批准后，某些类型的被批准产品的变化，如添加新的适应症，某些制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的FDA审查和批准。药品制造商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并定期接受FDA和某些州机构的检查，以确保遵守cGMP条例和其他法律和条例。此外，美国食品和药物管理局可能会强制实施一些批准后的要求，作为批准NDA的一个条件。例如，FDA可能需要在上市后进行测试，包括第四阶段的临床试验和监测，以进一步评估和监测该产品商业化后的安全性和有效性。

由我们或我们的合作伙伴根据FDA批准生产或销售的任何药物产品将受到FDA的持续监管，除其他外，包括记录保存要求、报告药物不良经验、向FDA提供最新的安全和功效信息、药物取样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。美国食品和药物管理局严格管制产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告有关的要求和限制，禁止为产品的用途或病人群体推广产品，这些产品没有在产品的核准标签(称为“标签外使用”)、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的宣传活动中加以说明。发现以前未知的问题或不遵守适用的监管要求，可能导致对产品销售的限制或产品退出市场，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事制裁，并受到不利的宣传。美国食品和药物管理局的制裁可包括拒绝批准待决的申请、撤回批准、临床搁置批准后的临床试验、警告或未命名的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝

政府合同，授权的纠正广告或与医生的通信，取消，归还，利润的分配，或民事或刑事处罚。

FDCA的市场独家条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一位获得NDA批准的新化学实体的申请人提供了五年的非专利营销独占权。药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准任何其他新药物含有相同的活性单元，这是对药物物质的作用负责的分子或离子。在排他期内，FDA不得批准或甚至不接受另一家公司根据同一活性单元为另一种药物提交的简略新药申请、ANDA或根据第505(B)(2)条或505(B)(2)NDA提交的NDA申请，无论该药物是用于与原创新药物相同的指示，还是用于另一指示，申请人不拥有或有法律权利参照所有需要批准的数据。然而，如果一项申请包含对创新者NDA持有者向FDA列出的专利的无效或不侵犯的证明，则可以在四年后提交申请。此外，fdca还为nda或现有nda提供了三年的市场独占性，或者是对现有nda的补充，如果申请人进行或赞助的新的临床研究，除生物利用度研究外，被fda认为是批准申请所必需的，例如新的适应症。, 现有药物的剂量或强度。这三年的独占性仅包括在新的临床调查的基础上获得批准的药物的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDAs用于含有活性药物的药物，用于最初的适应症或使用条件。五年和三年的独家经营不会延误完整的NDA的提交或批准.然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性。

儿科排他性是另一种类型的营销独家在美国提供。如果赞助商响应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，那么儿科专卖规定了附加于另一段独家期的另外六个月的营销专卖权。书面请求的发布并不要求担保人进行所述的临床试验。此外，如上文所述，孤儿药品专卖可以提供七年的营销专卖期，但在某些情况下除外。

对于我们可能寻求监管批准的任何治疗产品的承保范围和报销状况，都存在很大的不确定性。在美国的销售部分将取决于是否有足够的保险和来自第三方支付者的足够补偿，包括政府的医疗项目，如医疗保险，医疗补助，TRICARE和退伍军人管理局，以及管理的保健组织和私人健康保险公司。价格，我们或我们的客户要求偿还我们的治疗产品候选人可能会受到挑战，削减或拒绝付款人。

确定付款人是否为产品提供保险的过程通常与设置付款人为产品支付的偿还率的过程是分开的。付款人为产品提供保险的决定并不意味着将提供适当的偿还率。此外，在美国，付款人之间没有统一的保险或偿还政策。第三方支付者在设置自己的保险范围和报销政策时，往往依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制，但也有自己的方法和审批过程。因此，产品的承保范围和补偿可能因付款人的不同而大不相同。如果没有覆盖范围和适当的补偿，或者只能在有限的水平上获得，成功的商业化和获得令人满意的经济回报，我们开发的任何产品都可能是不可能的。

第三方支付者除了对医疗产品和服务的安全性和有效性进行检验外，还对医疗产品和服务的价格提出了越来越大的挑战，并对其医疗必要性和成本效益进行了检验。为了获得任何可能被批准用于营销的产品的覆盖范围和补偿，我们可能需要进行昂贵的研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是除了为获得监管批准而花费的费用之外。与其他可用疗法相比，第三方支付者可能认为我们的产品选择是医疗上必要的或具有成本效益的，或者获得有利覆盖所需的回扣百分比可能无法产生超过成本的足够的利润率，也可能使我们无法维持足以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报的价格水平。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会防止或推迟药品候选产品的营销审批，限制或规范批准后的活动，并影响药品候选产品的有利可图的销售。

在美国和其他地方的决策者和付款人中，很有兴趣促进保健系统的改革，其既定目标是控制保健费用、提高质量和(或)扩大获得服务的机会。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法举措的重大影响。2010年3月，“病人保护和平价医疗法案”获得通过，该法案随后经“卫生保健和教育和解法”(又称ACA)修正，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对美国制药业产生了重大影响。经修订的“反补贴法”除其他外：(1)增加了制造商根据“医疗补助药品回扣计划”欠下的最低医疗补助回扣，并将退税计划扩大到参加医疗补助管理护理机构的个人；(2)对任何生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的实体，按其在某些政府保健项目中的市场份额，规定了年度、不可扣减的费用；(3)增加了340 B药品定价方案下的较低价格，在该方案中增加了新的实体；(4)增加制造商在医疗补助药品退税计划下必须支付的法定最低折扣；(5)扩大医疗补助计划的资格标准；(6)建立一个新的以病人为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项和开展临床疗效比较研究，并为这类研究提供资金；(7)制定新的医疗保险D部分差距折扣计划。, 其中，制造商必须同意在覆盖缺口期间向合格的受益人提供70%的可适用品牌药品协议价格的销售点折扣，作为医疗保险D部分涵盖制造商门诊药品的条件；(8)建立一个以病人为中心的新的以病人为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项和开展比较临床疗效研究，并为此类研究提供资金；(9)在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)设立了一个医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了ACA，从2019年1月1日起生效，以缩小大多数医疗保险药物计划的覆盖面差距，通常被称为“甜甜圈洞”。

“反腐败法”的一些规定尚未得到执行，对“反腐败法”的某些方面以及特朗普政府最近废除或取代“反腐败法”某些方面的努力提出了司法和国会挑战。例如，特朗普总统签署了行政命令和其他指令，目的是推迟执行“反腐败法”的某些规定，或以其他方式规避“反腐败法”规定的某些健康保险要求。同时，国会审议了废除或废除以及取代全部或部分ACA的立法。虽然国会尚未通过全面废除法案，但影响根据“反腐败法”执行某些税收的法案已签署成为法律。2017年的减税和就业法案(简称“税法”)包括一项规定，自2019年1月1日起，废除ACA对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的共同责任支付，这通常被称为“个人授权”。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官或得克萨斯州地区法院法官裁定，个人授权是ACA的一个关键和不可缺少的特征，因此，由于其作为税法的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院确认了地区法院关于个人授权违反宪法的决定，但将案件发回地区法院，以确定“刑事诉讼法”的其余条款是否也是无效的。目前尚不清楚这些决定、随后的上诉(如果有的话)或其他废除、质疑或取代ACA的努力将如何影响ACA或我们的业务。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法改革，包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，以及减少对几类医疗保险提供者的付款。此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了国会的多项调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，以及改革政府对药品产品的报销方法。国会和特朗普政府都表示，它将继续寻求新的立法和/或行政措施，以控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、销售成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

2018年5月30日，Trikett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年的“审判权法”或“审判权法”签署成为法律。该法律，除其他外，为患者提供了一个联邦框架，以获取某些已完成第一阶段临床试验的研究新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗而不参加临床试验，也不需要根据FDA扩大准入计划获得FDA批准。“审判权法”没有规定任何一方或个人有任何新的权利或积极的权利，也没有制定任何新的授权、指令或附加条例，要求合格调查新药的制造商或赞助者提供更多的机会。

联邦和州的医疗保健法律法规限制生物制药行业的商业实践。这些法律包括反回扣和虚假索赔的法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规。

“联邦反Kickback法规”除其他外，禁止个人或实体故意故意直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购在医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健方案下可偿还的任何项目或服务的报酬。个人或实体不需要实际了解本法规或违反该法规的具体意图即可实施违法行为。

联邦民事和刑事虚假索赔法，包括“民事虚假索赔法”，除其他外，禁止任何个人或实体明知而向联邦政府提出或安排提交虚假的付款要求，或故意向联邦政府提出、使用或导致作出或使用虚假记录或陈述材料来向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。此外，政府可以声称，因违反联邦反Kickback法规而提出的包括物品或服务在内的索赔，就“民事虚假索赔法”和民事罚款法规而言，构成虚假或欺诈性索赔。

1996年的“联邦健康保险运输和问责法”(HIPAA)制定了更多的联邦民事和刑事法规，其中除其他外，禁止故意故意实施欺骗任何医疗福利方案的计划。此外，经“卫生信息技术促进经济和临床健康法”修订的HIPAA对HIPAA涵盖的实体规定了与受保护健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求，其中包括某些保健提供者、保健计划和医疗信息交换所及其代表其开展某些涉及受保护健康信息的活动的商业伙伴。

“联邦医生支付阳光法”要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商在“医疗保险”、“医疗补助”或“儿童健康保险方案”下支付费用，但具体例外情况除外，每年向CMS报告与支付或以其他方式转让给医生的价值有关的信息(定义包括医生、牙医、视光师、足医师和脊医)、2022年开始的某些其他保健专业人员、教学医院、适用的制造商和适用的团体采购组织，每年向医师及其直系亲属所持有的合作医疗所有权和投资权益报告。

类似的州和外国法律法规也可以限制生物制药业的商业惯例，如州反回扣法和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业惯例，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排，以及涉及由非政府第三方付款人，包括私营保险公司或病人本身偿还的医疗项目或服务的索赔；要求制药公司遵守制药行业自愿遵守指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项；州法律和法规要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告，这些报告要求跟踪提供给医生、其他保健提供者和实体的礼物和其他报酬及价值项目；要求药品销售代表登记的州和地方法律；以及在某些情况下关于健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，而且常常不被HIPAA所抢先，从而使遵守工作复杂化。

确保遵守适用的医疗保健法律和条例的努力可能涉及大量费用。违反医疗保健法可能导致重大处罚，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他美国医疗保健项目之外、诚信监督和报告义务、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、以及削减或重组业务。

到2020年2月28日，我们有68名全职员工，其中20人拥有博士学位或博士学位，我们的雇员中没有一人有工会代表，也没有集体谈判协议。我们认为我们与员工的关系很好。此外，我们还依赖一些顾问来协助我们。

我们为临床试验提供有限的产品责任保险，每次保险金额为1 000万美元，总额为1 000万美元。然而，保险日益昂贵，我们可能无法以合理的费用或足够的数额获得或维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。

我们是在2008年11月18日成立的特拉华州公司。我们的主要执行办公室位于巴恩斯峡谷路10222号，2号，圣地亚哥，加利福尼亚州92121，我们的电话号码是(858)450-6464。2017年1月，我们成立了一家全资拥有的澳大利亚子公司

我们关于表格10-K的年度报告，关于表格10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据“交易法”第13(A)和15(D)条提交的报告的修正案，在我们向证券交易委员会以电子方式提交或提供给SEC之后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站www.crinetics.com上免费获得。证券交易委员会维持一个网站，其中包括报告，代理和信息陈述和其他有关发行人的电子文件向证券交易委员会提供的信息。该网站的网址是www.sec.gov。证券交易委员会和我们的网站上的信息或通过我们的网站获得的信息没有被纳入本文件，也不被认为是本文件的一部分。此外，我们对这些网站的网址的引用只是不活跃的文本引用。

投资我们的普通股涉及高度的风险。在作出购买或出售我们普通股股份的投资决定之前，你应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本年度10-K表所载的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。如果实现以下任何一种风险，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都可能受到重大和不利的影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失一部分或全部投资。以下所述的风险并不是我们可能面临的唯一风险，我们不知道或我们目前认为不重要的额外风险或不确定因素也可能损害我们的业务和未来前景。

我们的经营历史有限，自成立以来就遭受了重大的经营损失，预计在可预见的将来将遭受重大损失。我们可能永远不会产生任何收入或盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法维持它。

药品开发是一项高度投机性的事业，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的制药公司，有有限的经营历史，您可以据此评估我们的业务和前景。我们于2010年开始运营，到目前为止，我们主要集中在组织和配置我们的公司、业务规划、筹集资金、发现潜在的产品候选人以及进行临床前研究和临床试验。我们发现和开发产品候选产品的方法还没有得到证实，我们不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。此外，我们的产品候选产品中只有两种，即帕拉托汀和CRN 01941，正在进行临床开发，而我们的其他开发项目仍处于临床前或发现阶段。我们尚未证明有能力成功地完成第一阶段以后的任何临床试验，获得监管批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或开展成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，任何关于我们未来成功或生存能力的预测，如果我们有成功地开发和商业化制药产品的历史的话，可能不像他们所能做的那样准确。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。如果我们的产品候选人没有成功开发和批准，我们可能永远不会产生任何收入。自成立以来，我们遭受了累计的净亏损，截至2019年12月31日，我们的累计赤字为9 380万美元。我们的损失主要是由于与我们的研究和开发计划有关的费用，以及与我们的业务有关的一般和行政费用。我们所有的产品候选人都需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管批准，并开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的将来将继续遭受损失，我们预计，随着我们继续开发、寻求监管批准并可能使任何经批准的产品商业化，这些损失将大幅度增加。

为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和对产品候选人的临床试验，发现更多的产品候选人，获得对这些产品候选人的监管批准，以及生产、营销和销售任何我们可能获得监管批准的产品。我们只是处于这些活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远无法创造足够可观的收入来实现盈利。此外，我们还没有证明有能力成功地克服公司在新的和迅速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在生物制药行业。由于与制药产品开发有关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或数额，也无法准确预测何时或如果我们能够实现盈利。即使我们确实有盈利能力，我们也可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。我们不能成为和保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们的能力，以筹集资金，扩大业务，保持我们的研究和开发努力，多样化我们的产品候选人，甚至继续我们的业务。我们公司价值的下降也会使你失去全部或部分投资。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时不能以可接受的条件获得这一必要的资金，或根本就会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他业务。

生物制药产品的开发是资本密集型的.我们期望我们的开支会随着我们正在进行的活动而增加，特别是在我们进行我们正在进行和计划中的临床试验的同时，我们将继续我们的研究和开发活动，并为我们的其他开发项目进行临床前研究，并为我们目前的产品候选人和任何未来的产品候选人寻求监管批准，包括我们可能为我们的ACTH拮抗剂和sst 5激动剂开发项目开发的产品候选产品。另外，如果我们

如果我们的任何产品候选产品获得监管批准，我们将承担与产品制造、营销、销售和分销相关的大量商业化费用。由于任何临床前研究或临床试验的结果高度不确定，我们无法合理地估计成功完成产品候选产品的开发和商业化所需的实际数量。此外，我们预计会招致额外的成本，作为一个上市公司的运作。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发计划或任何未来的商业化努力。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资证券将使我们能够至少在未来12个月为我们的业务提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们的经营计划和对我们现金资源的其他需求可能由于目前我们所不知道的许多因素而发生变化，我们可能需要通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，例如战略合作，尽早寻求更多的资金。我们目前并不预期未来的赠款收入会成为重要的收入来源。此外，我们可能会寻求额外的资本，因为有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金，我们目前或未来的经营计划。例如，在2019年8月，我们与SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.签订了一项销售协议，或销售协议，或销售代理，根据该协议，我们可不时通过销售代理出售至多7 500万美元的普通股。然而，我们不能保证销售代理商能够根据当前的市场条件，或按我们认为适当的数量或价格，成功地完成未来的销售。此外，我方或销售代理人可随时通知其他各方，或任何销售代理人在某些情况下随时终止销售协议，包括发生重大不利变化。试图获得额外的资金可能会使我们的管理层偏离日常活动，这可能会对我们开发产品候选人的能力产生不利影响。

确定潜在的产品候选者并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得监管机构的批准并实现产品销售。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售的产品，我们不期望在许多年，如果是在商业上提供。

因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。此外，我们可能会寻求额外的资本，因为有利的市场条件或战略考虑，即使我们认为我们有足够的资金，我们目前或未来的经营计划。

筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的权利。

在此之前，由于我们能够创造大量的产品收入，我们希望通过股票发行来满足我们的现金需求，包括根据“销售协议”、债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。

如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条件授予许可证。

我们在早期的发展努力，只有两个产品的候选临床开发。我们的其他研究项目仍处于临床前或发现阶段。如果我们不能成功地开发产品候选人，或者在开发过程中遇到重大延误，我们的业务就会受到实质性的损害。

我们正处于开发努力的早期阶段，在临床开发中只有两种产品候选品，即镇静剂和CRN 01941。我们的所有其他发展计划仍处于临床前或药物发现阶段。我们已投入大量的努力和财政资源，以发展我们目前的产品候选人，潜在的产品候选人，并进行临床前研究和临床试验。我们创造产品收入的能力-我们预计这将在许多年内不会出现-将在很大程度上取决于我们产品候选人的成功开发和最终商业化。我们的产品候选人的成功将取决于以下几个因素：

我们的业务能否成功，包括我们是否有能力为我们的公司提供资金并在未来产生任何收入，主要取决于我们的成功开发、管制批准和我们的其他产品的商业化，而这可能永远不会发生。将来，我们也可能会依赖我们可能开发或获得的其他产品候选产品；然而，鉴于我们的早期开发阶段，我们可能需要几年时间，如果有的话，我们可能需要几年时间才能证明一种治疗方法的安全性和有效性，足以获得商业化的批准。如果我们不能开发，或获得监管批准，或如果获得批准，成功商业化我们的产品候选人，我们可能无法创造足够的收入，以继续我们的业务。

我们不能向您保证，我们将能够成功地开发任何产品候选人。

我们的业务的成功主要取决于我们发现、开发和商业化用我们的内部能力创造的产品的能力，包括我们的科学家和药物开发人员的经验。虽然我们相信我们有一个高效的药物发现和开发组织，但我们还没有成功，也可能无法在临床试验中为任何产品候选人展示有效性和安全性，或在此后获得营销批准。我们可能无法将其他产品候选产品从临床前研究转移到临床开发，包括我们的ACTH拮抗剂和sst 5激动剂项目，发现更多的产品候选产品，以及我们目前正在开发的任何产品候选产品可能会被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他特性，这些特性可能需要额外的临床测试，或者使产品候选产品无法销售或不太可能获得市场认可。如果这些事件发生，我们可能被迫放弃对一个或多个项目的开发努力，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并有可能导致我们停止运作。

临床前和临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们的产品候选人可能在以后的临床试验中没有良好的结果，如果有的话，或获得监管机构的批准。

临床前和临床药物的开发是昂贵的，可能需要很多年才能完成，其结果本身是不确定的。失败可能在任何时候发生在临床前的研究或临床试验过程中。尽管临床前或临床上的结果是有希望的，但在临床前或临床发展的任何阶段，任何候选产品都可能意外失败。在我们这个行业中，产品候选者的历史失败率是很高的。

临床前研究或早期临床试验的结果可能不能预测产品候选产品以后临床试验的结果，临床试验的中期结果不一定是最终结果的指示。在临床试验的后期阶段，尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展，但候选产品可能无法显示出所期望的安全性和有效性特征。特别是，虽然我们已经进行了临床前研究，并取得了第一阶段的结果，但我们不知道在今后的临床试验中，棕榈碱将如何发挥作用，包括由于我们在以后的临床试验中可能使用的新制剂而产生的任何差异。在基于临床前研究和早期临床试验的临床试验中观察到的结果并不少见，尽管有很好的早期结果，但许多产品的候选产品在临床试验中还是失败了。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析。一些制药和生物技术行业的公司在临床发展方面遭遇重大挫折，即使在早先的研究取得了有希望的结果之后。此外，我们的第一阶段临床试验结果显示，目前的胶囊配方显示，当使用高脂早餐时，血浆浓度大约降低了85%，因此，我们的第二阶段试验方案要求患者在药物治疗之前快速治疗。这可能会给我们的第二阶段的结果带来变异，因为病人的依从性。我们预期会进行额外的活动，以改善胶囊配方，但不能提供任何保证，我们将成功这样做。此外, 虽然我们的产品候选对象都是内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤，但我们不能向您保证，我们的临床前项目将能够从候选人识别进展到健康志愿者的第一阶段临床概念证明。

由于上述原因，我们无法确定我们正在进行的和计划中的临床试验和临床前研究是否会成功。在我们的任何一项临床试验中观察到的任何有针对性的适应症的安全问题，都可能限制我们的产品候选产品在这些和其他适应症中获得监管批准的前景，这可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

任何延误我们临床试验的开始或完成，或终止或暂停，都会增加我们的成本，延误或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景造成不利影响。

在我们为我们的产品候选人启动临床试验之前，我们必须将临床前研究的结果提交给FDA或类似的外国监管机构，以及其他信息，包括关于产品候选化学、制造和控制以及我们建议的临床试验协议的信息，作为IND或类似监管文件的一部分。

我们必须进行广泛的临床研究，以证明产品候选产品在人体内的安全性和有效性。临床检测昂贵，耗时，结果不确定。此外，我们可以部分依赖临床前、临床和质量数据，这些数据是由临床研究机构、CRO和其他第三方为我们的产品候选人提交的。虽然我们已经或将要就这些第三方的服务达成协议，但我们对它们的实际表现的影响有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或在适用的情况下，根据我们与他们的协议及时提交监管文件，我们的发展计划可能会被大大推迟，我们可能需要进行更多的研究或独立地收集更多的数据。无论是哪种情况，我们的开发成本都会增加。我们在澳大利亚进行了我们的第一阶段临床试验，在2018年末开始我们的第二阶段临床试验之前，我们在2018年8月向FDA提交了一份IND报告。我们的第二阶段临床试验正在美国、南美洲、澳大利亚、新西兰以及某些欧洲国家的中心进行。此外，我们的CRN 01941第一阶段临床试验目前正在澳大利亚进行。我们可能在未来的第一阶段临床试验，为我们的其他产品候选人以外的美国。fda或类似的外国监管机构可能要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们根据任何ind或类似的监管文件启动临床试验。, 这可能会导致更多的延误，并增加我们的临床前发展计划的成本。任何这样的延误，在开始或完成我们正在进行的和计划中的临床试验，我们的产品候选人，可能会严重影响我们的产品开发成本。

我们不知道我们计划中的审判是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能因若干原因而推迟，包括与下列方面有关的延误：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。这些当局可能会因若干因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照规管规定或我们的临床协议进行临床试验，由FDA或类似的外国规管当局检查临床试验操作或试验地点，结果导致临床搁置、意外的安全问题或副作用、未能证明使用药物有好处、政府规例或行政行动有所改变，或缺乏足够的资金继续进行临床试验。此外，监管要求和政策可能发生变化，我们可能需要修订临床试验规程，以符合这些变化。修正案可能要求我们重新提交我们的临床试验规程，以供重新检查，这可能会影响成本，时间或成功完成临床试验。

此外，在外国进行临床试验，就像我们目前和将来一样，为我们的产品候选人提供额外的风险，可能会延误我们临床试验的完成。这些风险包括外国登记的病人因保健服务或文化习俗的不同而未能遵守临床协议，管理与外国监管计划有关的额外行政负担，以及与这些外国有关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的主要调查人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并就这些服务获得补偿。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们和主要调查人员之间的财务关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验现场生成的数据的完整性，而临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能导致fda批准或拒绝我们的营销申请或类似的申请。

外国监管机构，视情况而定，最终可能导致拒绝我们的一个或多个产品候选人的营销批准。

如果我们在完成或终止对我们产品候选人的任何临床试验方面出现延误，我们的产品候选人的商业前景将受到损害，我们从这些产品候选人中的任何一个产生产品收入的能力将被推迟。此外，任何延误完成我们的临床试验将增加我们的成本，减缓我们的产品候选开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

此外，导致或导致终止或中止临床试验或延迟开始或完成临床试验的许多因素也可能最终导致拒绝对产品候选产品进行监管批准。我们可能会对我们的产品候选产品进行配方或制造上的更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以便将我们的修改产品候选产品与早期版本连接起来。因此，我们临床试验的任何延误，都会缩短我们可能有专有权将我们的产品候选产品商业化的时间，而我们的竞争对手也可能在此之前将产品推向市场，而我们的产品候选产品的商业可行性可能会大大降低。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们可能会发现很难在我们的临床试验中登记病人，因为我们的产品候选产品正在开发的疾病患者数量有限。如果我们在临床试验中遇到了入学困难，我们的临床发展活动可能会受到延迟或其他不利影响。

受试者登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者的人数和性质、患者与临床地点的距离、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、登记的病人无法完成临床试验的风险、我们招募具有适当能力和经验的临床试验调查员的能力、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品候选人与其他可用疗法的潜在优势和风险的看法，包括任何可能被批准用于我们正在调查的适应症的新药以及任何正在开发中的药物。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定和注册足够数量的科目。任何计划或正在进行的临床试验的潜在受试者可能无法充分诊断或鉴定我们所针对的疾病，或不符合此类试验的进入标准。例如，我们的每一项目标指标都是一个孤儿指示，特别是我们的主要产品候选品-帕拉托汀-以肢端肥大症为目标，这种情况目前影响到美国约25 000人。我们也可能会遇到困难，以确定和登记一个阶段的疾病，适合我们的计划或正在进行的临床试验，并在治疗期间和治疗后对这些患者进行充分的监测。如果我们无法找到足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构所要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能会代价高昂。

我们临床试验的时间，在一定程度上取决于我们能以多快的速度招募病人参加我们的试验，以及完成所需的随访期。我们目前计划评估产品候选的条件是孤儿或罕见的疾病，患者池有限，可供临床试验使用。我们的临床试验的资格标准一旦确定，将进一步限制现有试验参与者的人数。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的试验，包括对类似患者群体同时进行临床试验，如果他们不愿意以安慰剂控制的设计参加临床试验，或无法获得批准的疗法，或者我们在登记足够数量的病人时遇到困难，那么招募受试者、进行研究和获得产品候选人的监管批准的时间表可能会被推迟。我们无法为我们未来的任何临床试验登记足够数量的受试者，会导致严重的延误，或者可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预期会倚赖CRO和临床试验场地，以确保日后的临床试验能妥善和及时地进行。虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

我们不能向您保证，我们在确定预期临床试验时间表时所使用的假设是正确的，或者我们不会在注册过程中出现延迟，这将导致这些试验的完成延迟到我们预期的时间范围之外。

使用我们的产品候选人可能与副作用或不良事件有关，这可能严重损害我们的业务、前景、经营结果和财务状况。

与一般药品的情况一样，我们的候选产品的使用可能会产生副作用和不良反应。我们的临床试验结果可以揭示一个高度和不可接受的严重程度和发生率的副作用或意想不到的特点。我们的产品候选引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或延迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构的监管批准。药物相关的副作用可能会影响患者的招募或登记病人完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可以选择放弃它们的开发，或者将其开发限制在更窄的用途上。

从风险利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易被接受的亚人群，如果获得批准，可能会限制对候选产品的商业期望。我们也可能需要根据我们正在进行的临床试验的结果来修改我们的研究计划。例如，我们在第一阶段试验中观察到的最常见的不良事件是大约30%的受试者发生轻度胃肠道疾病(如腹痛、胀气、腹胀和腹泻)，以及大约10%的受试者胰腺酶轻度升高。一名受试者在一次40毫克剂量后出现中度腹痛。其他不良事件包括头痛、头晕和心律异常(包括非持续性室性心动过速，或非持续性室性心动过速)，这些都不是剂量依赖性的，在安慰剂受试者和/或用药前也观察到。一个中度NsVT的严重不良事件是在单剂量1.25毫克后观察到的，研究人员认为这不太可能与苯丙氨酸有关。进一步的分析可能会发现不良事件与迄今观察到的安全结果不一致。此外，虽然我们还没有开始临床试验的任何其他产品的选择，这很可能有可能有副作用与其使用。许多最初在早期测试中显示出前景的化合物后来被发现会产生副作用，从而阻碍了该化合物的进一步发展。此外，管理当局可能会得出不同的结论或需要额外的测试来确认这些决定。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的产品候选人时，包括使用不同剂量方案的产品，或者随着这些产品候选产品的使用变得更加广泛，如果它们得到了监管机构的批准，那么在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或未被发现的情况，将由受试者报告。如果这些副作用在开发过程中或在批准后(如果有的话)被发现，这些发现可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的一个或多个产品候选人获得营销批准，而我们或其他人后来发现这类产品所造成的不良副作用，则可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一件都可能阻止我们获得或保持市场对特定产品候选产品的认可，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

虽然我们已经完成了第一阶段的临床试验，但作为一个组织，我们还没有完成后期的临床试验或提交了NDA，并且可能无法为我们的任何产品候选人这样做。

我们将需要成功地完成第一阶段和第二阶段的临床试验以及后期和关键的临床试验，以便获得FDA或类似的外国监管机构的批准，使其与市场上的镇静剂、CRN 01941或我们的任何其他产品候选产品相媲美。进行后期临床试验和提交一份成功的NDA是一个复杂的过程.作为一个组织，我们正在进行我们的第一阶段的第二阶段的临床试验，以及第一阶段的临床试验为CRN 01941，还没有为我们的其他产品的候选产品进行任何临床试验。我们以前没有进行过任何后期或关键的临床试验，在准备和提交监管文件方面的经验有限，也没有为任何产品的候选产品提交NDA或其他类似的外国监管报告。此外，我们与FDA的互动有限，无法确定还需要多少额外的临床试验，如帕拉托汀、CRN 01941或我们的任何其他产品候选产品，或如何设计此类试验。因此，我们可能无法成功和有效地执行和完成必要的临床试验，导致提交和批准棕榈油碱，CRN 01941或任何其他产品的候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法获得我们开发的产品候选产品的监管批准。如果不能开始或完成我们计划中的临床试验，或推迟我们的临床试验，可能会使我们无法或延迟我们将帕拉托汀、CRN 01941或任何其他产品的候选产品商业化。

我们的产品候选人受到广泛的监管和遵守，这是昂贵和耗时的，这可能会造成意想不到的延误或阻止收到所需的批准，使我们的产品候选人商业化。

我们的产品候选产品的临床开发、制造、标签、存储、记录、广告、促销、进口、出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场上类似的外国监管机构的广泛监管。在美国，我们不允许推销

产品候选人，直到我们得到FDA的批准。获得监管批准的过程费用高昂，在临床试验开始后往往需要许多年，而且可能因所涉产品的种类、复杂性和新颖性以及目标适应症和病人人数而有很大差异。批准政策或法规可能会发生变化，FDA在药品审批过程中拥有相当大的酌处权，包括基于多种原因推迟、限制或拒绝批准产品候选人的能力。尽管在产品开发上投入了大量的时间和费用，但监管机构的批准从来没有得到保证。我们和任何未来的合作者都不允许在美国市场上销售我们的任何产品，直到我们获得FDA的NDA批准。

在获得批准在美国或国外将某一产品候选产品商业化之前，我们或我们未来的潜在合作者必须通过充分和良好控制的临床试验提供大量证据，并使fda或类似的外国监管当局满意地证明，此类产品候选产品对其预期用途是安全和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，可能也会要求我们在批准之前或之后为我们的产品候选人进行额外的临床前研究或临床试验，或者反对我们的临床开发计划的内容。

FDA或类似的外国监管机构可以基于多种原因推迟、限制或拒绝批准产品候选产品，其中包括：

关于外国市场，各国的批准程序各不相同，除上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局的协议。此外，引起对某些销售药品的安全问题的事件可能导致FDA和类似的外国监管当局在基于安全、功效或其他监管考虑的基础上审查新药时更加谨慎，并可能导致在获得监管批准方面出现重大延误。任何延迟获得或无法获得适用的监管批准都将阻止我们或任何潜在的合作伙伴将我们的产品候选产品商业化。

在大量开发中的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并被商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预见性可能导致我们无法获得监管机构的批准来推销我们的产品候选产品，这将极大地损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们最终完成临床试验，并为我们的产品候选人获得NDA或国外营销申请的批准，FDA或类似的外国监管机构也可能根据昂贵的额外临床试验(包括第四阶段临床试验)和/或实施REMS的执行情况给予批准，这可能是确保批准后安全使用药物所必需的。FDA或类似的外国监管机构也可能批准一种产品的候选产品，其适应症或患者数量可能比我们最初要求的要有限，而FDA或可比的外国监管机构也可能不批准我们认为对产品的成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误

将推迟或阻止该产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大的负面影响。

我们可能会花费有限的资源去追求某一特定的产品候选人，而无法利用那些可能更有利可图或更有可能成功的产品候选人或迹象。

由于我们的资金和管理资源有限，我们专注于特定的产品候选、适应症和发现项目。因此，我们可能会放弃或延迟追求机会，与其他产品的候选人，本来可以有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及针对特定指标的产品候选品，可能无法生产出任何商业上可行的产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选人的商业潜力或目标市场，我们可能会通过今后的合作、许可证和其他类似安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们保留对该产品候选人的唯一开发和商业化权利将更为有利。

我们计划为帕拉托汀和某些其他产品的候选产品寻找孤儿药品。我们可能无法获得或维持我们的任何产品候选人的孤儿药物指定，我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的利益，包括潜在的市场排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管当局可以将针对相对较少患者的药物指定为孤儿药物。根据1983年的“孤儿药物法”，食品和药物管理局可以指定一种产品为孤儿产品，如果它打算治疗一种罕见的疾病或疾病，一般定义为在美国不足20万人的病人人口，或在美国超过20万人的病人人口，但没有合理的预期，开发这种药物的费用将从美国的销售中收回。在欧洲联盟，欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药品委员会(EMA)授予孤儿药品称号，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的产品的开发-在欧洲联盟中，这种疾病的影响人数不超过十分之五。我们计划在美国和欧洲联盟为肢端肥大症患者寻求孤儿药物指定，我们打算为我们的某些其他产品候选人寻求孤儿药物指定。我们不能保证FDA或EMA的孤儿医药产品委员会会为我们申请的任何指示授予孤儿称号。

在美国，孤儿的指定使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和用户费用豁免。此外，如果被指定为孤儿的产品随后获得FDA对其指定的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药品专卖权，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括NDA，在七年内为同一指示销售同一药物，除非在有限的情况下，例如表明临床优于具有孤儿药品专卖性的产品，或制造商无法保证足够的产品数量。在欧洲，适用的排他性期限为十年，但如果某一产品不再符合指定孤儿的标准，或该产品利润充足，以致市场排他性不再合理，则这种排他性期限可缩短为六年。

即使我们获得了一个产品的孤儿药物排他性，这种排他性可能不能有效地保护产品不受竞争的影响，因为不同的药物可以在相同的条件下被批准。即使在一种孤儿药物得到批准之后，如果FDA或类似的外国监管机构得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对病人的护理作出了重大贡献，则该药物在相同的情况下也可以批准相同的药物。孤儿药物的指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会给药物在监管审查或批准过程中带来任何优势。

我们已经并将继续在美国境外进行帕拉托汀和CRN 01941的临床试验，我们可能会为我们的其他产品候选人进行临床试验。然而，FDA和其他外国同行可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的发展计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成重大损害。

我们在澳大利亚进行了我们的第一阶段临床试验，在美国、南美洲、澳大利亚、新西兰和某些欧洲国家的中心进行了我们的第二阶段的临床试验。此外，我们的CRN 01941第一阶段临床试验目前正在澳大利亚进行。我们认为，在美国境外产生的临床数据将被FDA和国外同等机构接受，从而使我们能够在美国或欧洲联盟开始临床试验注册，而无需重复我们的第一阶段和第二阶段临床试验。如果FDA、英国药品和医疗保健产品监管局(MHRA)或其他外国同行不接受任何此类数据，我们很可能需要进行更多的临床试验，这将耗费成本和时间，并推迟我们发展计划的某些方面，这可能会损害我们的业务。

虽然FDA、MHRA和其他外国同等机构可能接受完全在美国以外而不是在IND之下进行的临床试验的数据，但接受这些研究数据通常要受某些条件的限制。例如，

FDA要求临床试验必须按照GCPs进行，如果FDA认为有必要，则必须能够通过现场检查验证临床试验的数据。此外，当研究只在美国以外的地方进行时，FDA通常不会为这些研究的临床协议提供预先的评论，因此，FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或协议是不够的，这可能需要我们进行额外的临床试验。

在美国境外进行临床试验也会使我们面临更多的风险，包括与以下方面有关的风险：

例如，自2020年1月31日起，联合王国开始退出欧盟，通常称为“英国退欧”。在过渡时期(将于2020年12月31日到期)，英国政府将继续就英国与欧盟未来关系的条款进行谈判。这些谈判的结果是不确定的，我们不知道英国退欧最终将在多大程度上影响英国、欧盟其他国家或其他国家的商业和监管环境。这可能对我们计划在联合王国进行的临床试验和活动造成干扰，并造成不确定性，包括影响我们与现有和潜在客户、合作伙伴、供应商和雇员的关系，并可能对适用于我们计划在联合王国进行的临床试验的监管制度产生重大影响。影响我们在联合王国或其他欧洲联盟国家开展业务的能力的变化，或适用于我们在这些国家的业务的监管制度的变化(例如批准我们的产品候选人)，可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大的不利影响。

我们不时公布或公布的临床试验的临时、直线和初步数据可能会随着更多病人数据的提供而改变，并接受可能导致最终数据发生重大变化的审计和核实程序。

我们可不时公开披露我们的临床研究的初步数据或数据，这些数据是基于对现有数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，其结果及相关的结果和结论可能会发生变化。作为对数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，我们可能还没有收到或有机会对所有数据进行全面和仔细的评估。因此，我们报告的图线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者，一旦收到并充分评估了额外的数据，不同的结论或考虑因素可能会限定这些结果。Topline数据还需接受审计和验证程序的制约，这些程序可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎对待托线数据。我们还可以不时公布临床研究的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险：一个或多个临床结果可能随着患者登记的继续和更多的病人数据的提供而发生重大变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他机构可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，也不可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定项目的价值、特定产品候选人或产品以及我们公司的批准或商业化。此外，我们选择公开披露某项研究或临床试验的信息所依据的通常是广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的材料或其他适当的信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对有关某一特定药物、药物候选人或我们的业务的未来决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的数据与实际结果不同，或者包括监管当局在内的其他人不同意所得出的结论，我们获得批准和商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营结果、前景或财务状况。

我们依靠第三方来进行我们的许多临床前研究和临床试验。任何第三方未能按照GCPs及时进行临床试验，可能会延误或阻止我们寻求或获得监管批准或使我们的产品候选产品商业化的能力。

我们依赖第三方来进行我们的临床前研究和临床试验，包括我们正在进行的帕拉托汀和CRN 01941的临床试验，以及我们产品候选者今后的任何临床试验和临床前研究。具体来说，我们使用、依赖和打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，根据我们的临床协议和监管要求进行临床试验。这些CRO，

调查人员和其他第三方在这些审判的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥了重要作用。虽然我们有协议管理我们的第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的议定书和法律、规章和科学标准进行，而我们对CRO和其他第三方的依赖并不免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，GCP是由FDA和类似的外国监管机构为临床开发中的所有产品候选人实施的条例和指南。监管当局通过对审判发起人、主要调查人员和审判地点的定期视察来执行这些全球合作伙伴关系。如果我们或我们的任何CRO或试验站点不遵守适用的GCPs，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须与产品生产的cGMP规定。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程。

不能保证任何这类CRO、调查员或其他第三方将为这类审判投入足够的时间和资源，或按合同的要求执行。如果这些第三方中的任何一方未能达到预期的最后期限，不遵守我们的临床协议或满足监管要求，或以低于标准的方式执行，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止。此外，我们与之签订合同的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们还可能正在进行可能损害我们竞争地位的临床试验或其他药物开发活动。此外，我们临床试验的主要调查人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与这些服务有关的现金或股本补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致明显的或实际的利益冲突，或者FDA的结论是，财务关系可能影响了对研究的解释，那么在适用的临床试验现场生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到损害，这可能导致FDA提交的任何NDA延迟或被拒绝。任何这样的延迟或拒绝都会阻止我们将产品的候选产品商业化。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成协议，或以商业上合理的条件这样做。转换或增加额外的CRO、调查员和其他第三方需要额外的成本，需要管理时间和重点。此外，有一个自然过渡时期，一个新的CRO开始工作。因此，延迟会发生，这会对我们满足我们期望的临床发展时间表的能力产生实质性的影响。虽然我们仔细管理我们与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但我们无法保证今后不会遇到挑战或延误，或这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们依赖第三方为临床前和临床开发生产我们的产品候选产品，并期望在可预见的将来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本拥有足够数量的产品或产品或此类数量的风险，这可能会拖延、阻止或损害我们的发展或商业化努力。

我们没有拥有或经营制造设施，也没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖并期望继续依赖第三方来制造我们的产品候选产品和相关的原材料，用于临床前和临床的开发，以及如果我们的任何产品候选人获得市场营销批准，则用于商业制造。第三方制造商用于生产我们的产品候选产品的设施必须在我们向FDA提交我们的NDA后进行的检查中得到FDA的批准。我们不控制生产过程，并完全依赖于第三方制造商是否符合cgmp的药品生产要求。如果这些第三方制造商不能成功地制造符合我们的规格和严格的fda或其他方面的监管要求的材料，包括与生产高效能化合物有关的要求，他们将无法获得和/或保持对其生产设施的监管批准。此外，我们没有控制第三方制造商的能力来保持足够的质量控制、质量保证和合格的人才。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设备用于生产我们的产品候选产品，或者如果它在将来撤回任何此类批准，我们可能需要找到替代的制造设施，这将极大地影响我们开发、获得监管批准或销售我们的产品候选产品的能力，如果批准的话。我们或我们的第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们的制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延误。, 暂停或撤销对产品候选或产品的批准、扣押或召回、操作限制和刑事起诉，任何这些都会对我们产品的供应产生重大和不利的影响。

此外，我们可能无法与第三方制造商签订任何协议，或以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

我们的产品候选者和我们可能开发的任何产品都可能与其他产品候选人和产品竞争，以获得进入生产设施的机会。有有限数量的制造商，经营cGMP的规定，并可能有能力为我们制造。

我们现有的或未来的制造商的任何表现失败都可能延迟临床开发或市场的批准，而任何相关的补救措施都可能花费昂贵或花费时间来实施。我们目前没有安排多余的供应，也没有第二个来源，所有所需的原材料，用于制造我们的产品候选。如果我们目前的第三方制造商不能按照协议执行，我们可能需要更换这些制造商，我们可能无法及时或根本取代他们。

我们目前和预期的未来依赖他人来制造我们的产品候选人或产品，可能会对我们未来的利润率和我们在及时和竞争的基础上获得营销批准的任何产品商业化的能力产生不利影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

由于我们目前依赖其他第三方来制造我们的产品候选产品，并进行质量测试，我们有时必须与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业机密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前，与我们的顾问、雇员和顾问签订保密协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了这种商业秘密被我们的竞争对手知道、故意或无意中被纳入他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

即使我们获得任何产品候选产品的监管批准，我们也将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致重大的额外开支。此外，我们的产品候选人，如果获得批准，可能受到标签和其他限制营销或退出市场，我们可能会受到处罚，如果我们不遵守监管要求，或如果我们遇到意外的问题，我们的产品候选人，如果他们中的任何一个被批准。

在我们的任何候选产品获得潜在批准后，FDA可能会对产品的指定用途或市场营销施加重大限制，或者对潜在的昂贵和耗时的批准后研究、后市场监测或临床试验实施持续的要求，以监测产品的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS作为批准我们产品候选产品的条件，其中可能包括对药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的附加要素的要求，例如限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的产品候选产品，我们的产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的制约。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告，注册，以及继续遵守cGMP和gcp要求的任何临床试验，我们进行后批准。后来发现我们的产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造过程，或不遵守监管要求，除其他外，可能导致：

上述任何事件或处罚的发生，都可能妨碍我们将产品候选品商业化并产生收入的能力，并可能要求我们花费大量时间和资源作出反应，并可能产生负面宣传。

此外，如果我们的任何产品候选人获得批准，我们的产品标签，广告和推广将受到监管要求和持续的监管审查。食品和药物管理局严格管制可能对药品产品作出的宣传要求。特别是，一个产品可能不会被推广到未经FDA批准的用途，正如该产品的批准标签所反映的那样。如果我们获得了产品候选产品的市场认可，医生可能会以一种与批准的标签不一致的方式给他们的病人开处方。如果我们被发现促进了这种标签外的用途，我们可能会承担重大责任。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和条例，如果发现一家公司不适当地推广标签外用途，则可能受到重大制裁。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销活动。林业局还要求公司签署同意法令或永久禁令，以改变或限制具体的宣传行为。

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布更多的政府法规，以防止、限制或延迟对我们产品候选产品的审批。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们也无法预测，无论是在美国还是在国外，未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。例如，美国现任政府的某些政策可能会影响我们的商业和工业。也就是说，美国现任政府已经采取了几项行政行动，包括发布了多项行政命令，这些行动可能会给FDA的日常监管和监督活动带来重大负担或重大延误，例如通过规则制定、发布指导以及审查和批准营销应用程序来执行法规。很难预测这些行政行动，包括行政命令将如何执行，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其管理权力的能力。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

林业发展局和其他政府机构的资金变化可能会妨碍它们雇用和保留关键领导和其他人员的能力，或以其他方式阻止新产品和服务的及时开发或商业化，这可能对我们的业务产生不利影响。

林业发展局审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法定、管理和政策变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间波动不定。此外，政府为资助研究和发展活动的其他政府机构提供的资金受制于政治进程，而政治进程本身就是流动的和不可预测的。

美国食品和药物管理局(FDA)和其他机构的中断，也可能会延缓必要的政府机构审查和(或)批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年里，包括2018年12月22日开始的35天内，美国政府已几次关闭，而某些监管机构，如美国食品药品监督管理局(FDA)，不得不对关键员工停职，并停止关键活动。如果政府长期关机，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

我们的产品候选人能否在商业上取得成功，将取决于医生、病人、医疗保健付款人和医学界其他方面对此类产品候选人的市场接受程度。

我们的产品候选人可能没有商业上的成功。即使我们的任何产品候选人获得监管机构的批准，他们也可能无法获得医生、病人、医疗费用支付人或医学界的市场认可。任何我们目前或未来产品候选人的商业成功将在很大程度上取决于医生和病人对产品的广泛采用和使用以获得批准的适应症。市场对我们产品的接受程度将取决于多个因素，包括：

如果任何产品候选人获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人或病人的接受程度，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，也可能无法或保持盈利。我们教育医学界和第三方支付者有关我们产品的利益的努力可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。

我们的产品候选产品能否成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司在多大程度上建立保险范围、适当的补偿水平和优惠的定价政策。如果不能获得或维持我们产品的覆盖范围和足够的补偿，就会限制我们推销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

医疗保险和医疗补助等政府医疗项目、私人医疗保险公司和其他第三方支付者的保险范围和偿还费用的充足性对于大多数患者能够负担得起处方药(如我们的产品候选人)至关重要，如果获得批准的话。我们获得政府当局、私营医疗保险公司和其他组织对我们产品的承保范围和可接受的补偿水平的能力将对我们成功地将这些产品商业化的能力产生影响。即使我们由第三方支付者为某一特定产品提供保险，由此产生的偿还率也可能是不足够的，或者可能要求患者共同支付患者认为难以接受的高额费用。我们不能肯定美国、欧洲联盟或其他地方将为我们可能开发的任何产品提供保险和补偿，今后可能得到的任何补偿可能会减少或取消。

第三方支付者对药品和服务收费的挑战越来越大，许多第三方支付者可能会拒绝提供特定药物的保险和报销，如果可以获得同等的非专利药物或较便宜的治疗方法。第三方付款人可能会认为我们的产品是可以替代的，并且只提供补偿病人较便宜的产品。即使我们成功地证明了我们的产品的有效性提高或管理方便，对现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能拒绝或撤销对某一特定产品的偿还地位，或确定新的或现有的销售产品的价格，其水平太低，使我们无法实现产品开发投资的适当回报。如果无法获得补偿，或只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法对我们可能开发的产品获得令人满意的经济回报。

在新批准的产品的保险范围和报销方面存在很大的不确定性。在美国，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如医疗保险和医疗补助计划，在确定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方支付者在补偿使用这种疗法的医疗服务提供者之前，可能需要事先批准新的或创新的设备或药物疗法的覆盖范围。目前很难预测第三方付款人将决定我们产品的承保范围和补偿。

获得和维持报销地位是费时、昂贵和不确定的.医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付人和其他政府支付人如何制定其药品覆盖范围和报销政策的模式。然而，在美国，第三方付款人之间没有统一的产品保险和报销政策。因此，产品的承保范围和补偿可能因付款人的不同而大不相同。因此，保险范围确定过程通常是一个耗时和昂贵的过程，这将要求我们为每个付费人分别使用我们的产品提供科学和临床支持，而不能保证保险和足够的补偿将在第一次得到一致的应用或获得。此外，关于偿还费用的规则和条例经常发生变化，在某些情况下是在短时间内发生的，我们认为这些规则和条例有可能发生变化。

在美国以外，国际业务通常受到政府广泛的价格控制和其他市场规定的制约，我们认为，欧洲和其他国家日益强调控制成本的举措已经并将继续对我们产品的定价和使用施加压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受制于不同的价格控制机制。其他国家允许公司自行决定医疗产品的价格，但监督和控制公司的利润。额外的外国价格管制或价格管制的其他改变可能会限制我们能够对我们的产品收取的费用。因此，在市场上

在美国以外，我们产品的偿还额可能比美国减少，而且可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方支付者越来越多地努力限制或降低医疗费用，这可能导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法支付或提供足够的我们产品的费用。我们期望在销售我们的任何产品时都会遇到价格压力，这是由于管理医疗的趋势，健康维护组织的影响力越来越大，以及更多的立法变化。医疗保健费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下降压力已经变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们面临着来自已经开发或可能开发生长抑素激动剂产品或其他产品的实体的竞争。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们快，或者它们的技术更有效，我们开发和成功地将产品商业化的能力可能会受到不利影响。

生物技术和制药业的特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调专利和新产品及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的产品候选人竞争的产品、产品候选人和流程。我们成功开发和商业化的任何产品候选产品都将与现有的疗法和未来可能出现的新疗法相竞争。我们认为，目前有相当数量的产品正在开发中，并可能在今后商业化，以处理我们可能试图开发产品候选产品的条件。尤其是在内分泌失调领域存在着激烈的竞争。我们的竞争对手包括规模更大、资金更多的制药、生物制药、生物技术和治疗技术公司。此外，我们还可能与大学和其他可能积极从事内分泌研究的研究机构竞争，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将面临在建立临床试验场所、登记临床试验对象以及确定新产品候选人的资格和发放许可证方面的竞争。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

在棕榈碱方面，注射肽生长抑素激动剂和生长激素受体拮抗剂是肢端肥大症手术失败的主要药物治疗方法。有三种注射生长抑素类似物被批准用于治疗肢端肥大症：奥曲肽(诺华公司销售)，lanre肽(由Ipsen生物制药公司销售)。(由Recordati销售)。Pegvisomant(由辉瑞公司(Pfizer Inc.)销售)是一种每日注射生长激素受体拮抗剂，一般用于未完全控制生长抑素类似物的患者。口服多巴胺激动剂，如溴隐亭和卡默戈林，也被使用。就临床开发的其他产品而言，它们都是肽生长抑素激动剂或生长激素受体拮抗剂的新剂型。恰斯马公司已向FDA提交了一份NDA作为口服奥曲肽产品的候选产品，用于成年肢端肥大症患者的维持治疗，其中生长抑素类似物的治疗已被证明是有效和耐受性的。为肢端肥大症开发新的药物疗法的其他公司包括Camurus AB、Daunless制药公司、Enesi制药有限公司、Ionis制药公司/反义治疗有限公司、Midatech制药公司、A能否治疗公司。和Rani治疗公司

和肢端肥大症一样，库欣氏病的一线治疗方法是手术切除垂体瘤。肾上腺酶抑制剂(甲缩酮，酮康唑)可以阻止皮质醇的合成，并能改善症状。米非司酮(由科西普治疗公司销售)是一种糖皮质激素受体拮抗剂，被批准用于控制库欣综合征的高血糖。生长抑素激动剂帕西雷肽也被批准用于库欣病。Recordati和Strongbridge生物药理学分别使用osilodrostat和左旋酮康唑进行第3期临床试验。开发用于库欣氏病的潜在产品的其他公司包括Corcept，Cyclacel制药公司。还有Millendo治疗公司神经内分泌生物科学和云杉生物科学正在开发治疗CAH的CRF受体拮抗剂。

在CHI方面，通过喂养或葡萄糖输注来维持血糖水平是控制疾病的第一步。二氧化二氮(由Teva制药公司销售)是唯一被批准的治疗高胰岛素血症的方法。在对二氮嗪反应不佳的病人中，使用奥曲肽和兰利肽(使用标签外)作为注射剂。药物治疗失败的病人通常会进展到部分或几乎完全的胰腺切除术，这可能导致I型糖尿病，必须在病人的余生中加以治疗。Xeris制药公司在2019年，该公司因其可供使用的胰高血糖素而获得市场认可。进入或进入第三阶段的公司是礼来公司和新西兰医药公司，A/S与胰高血糖素类似物。开发用于CHI的潜在产品的其他公司包括埃格尔生物制药公司。和Rezolute公司

我们的许多竞争对手拥有比我们更丰富的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得任何产品候选人的批准，我们将面临许多不同的因素的竞争，包括我们的产品的安全和有效性、我们的产品管理的容易程度、病人接受相对新的管理方式的程度、这些产品的监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。竞争产品可以提供更好的治疗方案，包括比我们开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地销售和销售。有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回开发和商业化产品候选产品的费用。例如，竞争对手可以开发另一种口服生长抑素激动剂或其他技术，使肽治疗更方便。如果我们不能有效地竞争，我们从销售我们开发的产品中获得收入的机会，如果获得批准，可能会受到不利的影响。

我们针对的罕见内分泌疾病，包括肢端肥大症、网状结肠、库欣氏病、CAH、EAS和CHI患者数量较少，尚未准确确定。如果我们的产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们的研究和产品开发集中在孤儿和罕见疾病的治疗上。鉴于我们所针对的疾病患者数量不多，我们继续成功地确定这些疾病的患者对我们成长和盈利的能力至关重要。我们对患有这些疾病的人数，以及那些有可能从我们的产品治疗中受益的人的子集的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、病人基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能比预期的要少。我们寻求治疗的疾病患者的鉴定工作还处于早期阶段，我们无法准确预测可能治疗的病人人数。此外，我们每种产品的潜在可寻址病人人数可能有限，或无法接受我们产品的治疗，新病人可能越来越难以识别或接触，这将对我们的手术结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的产品获得了巨大的市场份额，因为潜在的目标人口非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远无法实现盈利。

我们可能寻求与我们的产品进行合作、许可和其他类似的安排，但可能无法成功地这样做，即使我们这样做了，我们也可能没有意识到这种关系的好处。

我们可能寻求合作，许可证和其他类似的安排，以开发或商业化我们的产品候选产品，因为在这些市场上开发或商业化所需的资本成本。我们可能无法成功地为我们的产品候选人建立这样的合作关系，因为我们的产品候选人可能被认为处于合作努力发展的早期阶段，或者第三方可能认为我们的产品候选人没有必要的潜力来展示安全和效率或重要的商业机会。此外，在寻找合适的战略伙伴方面，我们面临着巨大的竞争，谈判过程可能是费时而复杂的。此外，任何未来的合作协议都可能限制我们与潜在的合作者签订额外的协议。我们不能肯定，在一项战略性交易或许可证之后，我们将取得经济利益，证明这种交易是正当的。

即使我们在建立这种合作的努力中取得了成功，我们商定的条件也可能不利于我们，如果产品候选产品的开发或批准被推迟，产品候选人的安全受到质疑，或者认可产品的销售不能令人满意，我们可能无法保持这种合作。如果我们不能成功地将它们与我们现有的业务和公司文化结合起来，我们也可能无法实现这种合作的好处。

此外，我们的战略伙伴今后可能终止任何潜在的合作，我们可能无法充分保护我们在这些协定下的权利。此外，战略伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制我们产品候选产品的开发和商业化方面的决定，如果批准的话，也可以不这样做。

以与我们同样的方式开展这些活动。我们今后终止的任何合作，或与我们的产品候选人有关的合作的任何拖延，都可能推迟我们的产品候选人的开发和商业化，如果他们进入市场，就会降低他们的竞争力，这可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

我们目前没有营销和销售组织，也没有产品商业化的经验，我们可能需要投入大量的资源来开发这些能力。如果我们不能建立营销和销售能力，或与第三方签订协议来销售和销售我们的产品，我们可能无法创造产品收入。

我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何产品候选人最终获得监管批准，我们期望建立一个具有技术专长和辅助分销能力的营销和销售组织，以便在主要市场上将每一种产品商业化，这将是昂贵和耗时的。我们以前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，在建立和管理销售组织方面存在重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售领导、向销售和营销人员提供充分培训以及有效管理地理分散的销售和营销团队的能力。在开发我们的内部销售、销售和分销能力方面的任何失败或拖延都会对这些产品的商业化产生不利影响。我们还可以选择与拥有直接销售力量和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售力量和分销系统，或取代我们自己的销售力量和分销系统。我们可能无法在可接受的财务条件下参与合作，或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们履行销售、营销和分销职能。此外，如果我们在这些功能上依赖第三方，我们的产品收入和利润(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的市场、销售和分销。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品商业化, 无论是我们自己或通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法创造任何未来的产品收入，我们将承担重大的额外损失。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场经营的能力，在这些市场上，我们将承受额外的监管负担以及其他风险和不确定性。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发和商业化产品的能力。在我们获得外国市场适用的监管机构的批准之前，我们不允许推销或推销我们的任何产品候选人，而且我们可能永远不会为我们的任何产品候选人获得这样的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守关于安全性和有效性的许多不同的监管要求，以及除其他外，管理我们的产品候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销。如果我们获得产品候选方的监管批准，并最终将我们的产品在国外市场上商业化，我们将面临更多的风险和不确定性，包括：

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们可能提供的任何指导。

我们的季度和年度经营业绩可能波动很大，这使我们很难预测我们未来的经营业绩。这些波动可能是由于各种因素造成的，其中许多因素是我们无法控制的，包括但不限于：

这些因素的累积影响可能导致我们的季度和年度经营业绩大幅波动和不可预测。因此，将我们的经营业绩按期对期进行比较可能是没有意义的.投资者不应以我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种多变性和不可预见性也可能导致我们在任何时期都未能满足行业或金融分析师或投资者的期望。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们可能向市场提供的任何预测，或者如果我们对市场的预测低于分析师或投资者的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。这样的股价下跌可能发生，即使我们已经满足了任何以前公开声明的收入或收益的指导，我们可能提供。

我们依赖我们的管理人员和其他临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些人或招聘更多的管理人员或临床和科学人员，我们的业务就会受到影响。

我们的成功在一定程度上取决于我们吸引、留住和激励高素质管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是我们的首席执行官，以及我们的高级科学家和高级管理团队的其他成员。失去这些个人的服务可能会推迟或阻止我们的产品管道的成功开发，启动或完成我们计划的临床试验，或使我们的产品候选产品商业化。虽然我们已与我们的高级管理小组的每一名成员签订雇佣协议或提供信件，但这些合约可随意终止，不论是否通知他们，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们目前不为我们的管理人员或任何员工的生命维持“关键人物”人寿保险。这种缺乏保险的情况意味着，我们可能对这些人失去的服务没有足够的赔偿。

我们需要扩大和有效管理我们的管理、业务、财政和其他资源，以便成功地开展我们的临床开发和商业化工作。由于制药、生物技术和其他业务，特别是在圣地亚哥地区，我们可能无法保持我们独特的公司文化，并在今后继续吸引或留住合格的管理人员和科学及临床人员。近几年来，我们这个行业的管理人员流失率很高。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到严重阻碍实现我们的发展目标、我们筹集更多资本的能力和我们执行业务战略的能力的制约因素。

截至2020年2月28日，我们有68名全职员工.随着我们继续开发和追求产品候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司的职能，我们将需要扩大我们的金融、开发、监管、制造、营销和销售能力，或与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计我们将需要管理与各种战略伙伴、供应商和其他第三方的额外关系。我们未来的财务表现，以及我们开发和商业化产品候选人和有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们是否有能力有效地管理未来的任何增长。

我们通过澳大利亚全资子公司进行某些研发业务.如果我们失去了在澳大利亚经营的能力，或者我们的子公司无法获得澳大利亚法规允许的研发税收抵免，我们的业务和经营成果就会受到损害。

2017年1月，我们成立了一个全资拥有的澳大利亚子公司capl，为我们在澳大利亚的产品和开发候选人开展各种临床前和临床活动。由于地理距离遥远，目前在澳大利亚缺乏员工，以及我们在澳大利亚缺乏经验，我们可能无法有效或成功地监测、开发和商业化我们在澳大利亚的领先产品，包括进行临床试验。此外，我们不能保证我们在澳大利亚为我们的产品候选人进行的任何临床试验的结果将被FDA或外国监管机构接受，以便进行开发和商业化批准。

此外，澳大利亚现行税收条例规定，可退还的研发税抵免额相当于合格支出的43.5%。如果我们失去了在澳大利亚经营CAPL的能力，或者我们没有资格或无法获得研发税收抵免，或者澳大利亚政府大幅减少或取消税收抵免，我们的业务和经营结果可能会受到不利影响。

我们受各种外国、联邦和州医疗法律法规的约束，如果不遵守这些法律和条例，可能会损害我们的经营结果和财务状况。

我们的业务运作以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方支付人和客户的当前和未来安排使我们接触到广泛适用的联邦和州欺诈、滥用和其他医疗法律法规。这些法律可能限制我们开展业务的商业或金融安排和关系，包括我们如何研究、销售、销售和分销任何我们获得营销许可的产品。这些法律包括：

确保我们的内部运作和与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和条例可能涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业做法，包括我们与医生和其他保健提供者的咨询和咨询委员会安排(其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿)，不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用行为的法规、条例、机构指南或判例法或其他保健法律和条例。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和条例，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，或其他国家或司法管辖区的类似项目、扣押、个人监禁、合同损害、名誉损害、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，利润减少和业务的缩减或重组。此外，防范任何此类行动都可能代价高昂、耗时，而且可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御可能对我们不利的任何此类行动，我们的业务也可能受到损害。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚。, 包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外和监禁。如果出现上述情况，可能会对我们经营业务的能力和业务结果产生不利影响。

我们受政府监管和其他与隐私、数据保护和信息安全有关的法律义务的约束。遵守这些要求可能会给我们带来额外的费用和责任，或妨碍我们收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大的不利影响。

隐私和数据安全已成为美国、欧盟和许多其他司法管辖区的重大问题，我们未来可能会在这些地区开展行动。当我们接收、收集、处理、使用和存储个人和机密数据时，我们受到与数据隐私和安全有关的各种法律和法规的约束，包括在美国、HIPAA和CCPA(下文定义)，以及在欧洲联盟和欧洲经济区，即称为“一般数据保护条例”(GDPR)的第2016/679号条例。遵守这些隐私和数据安全要求是严格和耗时的，可能会增加我们做生意的成本，尽管作出了这些努力，我们仍有可能受到罚款和处罚、诉讼和名誉损害，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果造成重大和不利的影响。

在美国，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全监管的约束。经“经济和临床健康健康信息技术法”(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例规定了与被涵盖实体及其业务伙伴持有的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“业务伙伴”，即创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的独立承包商或实体代理人，为被覆盖实体提供服务，尽管我们认为我们不会在正常业务过程中被视为“业务伙伴”。HITECH还增加了可能对被覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用。即使HIPAA不适用，根据联邦贸易委员会或联邦贸易委员会的说法，没有采取适当步骤确保消费者个人信息的安全，也构成违反“联邦贸易委员会法”第5(A)条或“美国联邦贸易委员会法”第15编第45(A)节的不公平行为或做法，或影响商业的不公平行为或做法。联邦贸易委员会期望一家公司的数据安全措施是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性。, 以及用于提高安全性和减少漏洞的可用工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感的数据，需要更有力的保障。联邦贸易委员会关于适当保护消费者个人信息的指导与HIPAA安全条例的要求类似。

此外，各州的法律在某些情况下对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多情况在很大程度上彼此不同，可能没有相同的要求，从而使遵守工作复杂化。例如，加州颁布了“加州消费者隐私权法案”(CCPA)，自2020年1月1日起生效，赋予加州居民更多的权利，有权访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得关于如何使用其个人信息的详细信息。“刑事诉讼法”规定了对违法行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉讼权利，预计这会增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。一些观察家指出，CCPA可能标志着在美国出现一种更加严格的隐私立法的趋势，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。

在欧洲，截至2018年5月25日，“通用数据保护条例”(GDPR)取代了关于在欧盟处理个人数据的数据保护指令。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了许多要求，例如，获得个人同意处理其个人数据的更高标准、对个人更有力的披露和加强个人数据权利制度、缩短数据泄露通知的时限、对保留和二次使用信息的限制、对健康数据和化名(即密钥编码)数据的更高要求以及在我们与第三方处理器签订合同时的额外义务。

与处理个人数据的连接。GDPR允许欧盟成员国制定更多的法律法规，进一步限制基因、生物特征或健康数据的处理。如果不遵守GDPR的要求和欧盟成员国适用的国家数据保护法，可能会被处以至多2000万欧元的罚款，或相当于上一个财政年度全球年营业额总额的4%，以较高者为准，并处以其他行政处罚。此外，在英国退出欧洲联盟后，我们必须遵守“全球探地雷达”和“英国探地雷达”，每一个政权都有能力罚款2 000万欧元/GB 1 750万欧元，占全球营业额的4%。联合王国与欧洲联盟之间在数据保护法某些方面的关系仍然不明确，例如关于如何在每个法域之间合法地转移数据，这使我们面临进一步的遵守风险。

最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们获得市场认可和商品化产品的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行一些立法和监管方面的改革，包括控制成本的措施，这些措施可能会减少或限制新批准药品的覆盖面和报销，并影响我们销售任何获得营销许可的产品候选产品的能力。特别是，在美国联邦和州一级，已经并继续有许多旨在降低医疗费用和提高医疗质量的举措。

例如，2010年3月，美国颁布了“反腐败法”。在ACA对我们的潜在产品候选人具有重要意义的条款中，ACA：对任何生产或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体制定年度、不可扣减的费用；扩大医疗补助项目的资格标准；增加制造商必须在医疗补助药品退税计划下支付的法定最低折扣；创建新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣方案；建立一个以病人为中心的新的结果研究所，以监督、确定优先事项和开展比较临床有效性研究，并为此类研究提供资金；并在医疗和医疗补助服务中心设立一个医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务提供模式，以降低医疗和援助支出。此外，2018年两党预算法案，或BBA，除其他外，修正了ACA，从2019年1月1日起生效，以缩小大多数医疗保险药物计划的覆盖面差距，通常被称为“甜甜圈洞”。

自“反腐败法”颁布以来，“反腐败法”的某些方面一直受到司法和国会的挑战，特朗普政府最近努力废除或取代“反腐败法”的某些方面，我们预计这些挑战和修正案将继续下去。例如，“税法”包括一项规定，从2019年1月1日起，废除“平价医疗法案”对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任，这通常被称为“个人授权”。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官或得克萨斯州地区法院法官裁定，个人授权是ACA的一个关键和不可缺少的特征，因此，由于其作为税法的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院确认了地区法院关于个人授权违反宪法的决定，但将案件发回地区法院，以确定“刑事诉讼法”的其余条款是否也是无效的。目前尚不清楚这些决定、随后的上诉和其他质疑、废除或取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，“2011年预算控制法”签署成为法律，其中除其他外，包括将每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用减少2%，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对该法规的立法修正案，包括“联邦医疗管理局”，除非国会采取进一步行动，否则该法案将一直有效到2029年。2013年1月2日，“2012年美国纳税人救济法”签署成为法律，其中除其他外，减少了对包括医院在内的几家提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。

此外，鉴于处方药成本不断上升，美国政府对药品定价做法进行了更严格的审查。这种审查导致国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，除其他外，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府项目产品的报销方法。国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。

在州一级，美国各州也越来越积极地通过立法和执行条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。第三方付款人对支付金额的法定价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、经营结果、财务状况和前景。此外，地区卫生当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品和哪些供应商将包括在其处方药和。

其他医疗项目。如果获得批准，这可能会减少对我们产品候选人的最终需求，或给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们预计，ACA、这些新的法律以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及对我们所获得的任何批准产品价格的额外下行压力。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得盈利或使我们的产品候选产品商业化(如果获得批准)。

我们和我们的任何第三方制造商和供应商可能使用有效的化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能耗费时间或代价高昂。

我们和我们的任何第三方制造商或供应商将使用生物材料，有效的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品和生物制剂和化合物，可能危及人类健康和环境安全。我们的运作和我们的第三方制造商和供应商的运作也生产危险废物产品.联邦、州和地方的法律和条例对这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置作出了规定。遵守适用的环境法律法规可能是昂贵的，目前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们没有具体的生物或危险废物保险，我们的财产、伤亡和一般责任保险单明确排除因生物或危险废物接触或污染而造成的损害和罚款。如果受到污染或伤害，我们可能要承担损害赔偿的责任，或被处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管审批也可能被暂停。

虽然我们为某些费用和费用维持工人补偿保险，但由于使用危险材料或其他与工作有关的伤害，我们可能会因雇员受伤而招致伤害，但这项保险可能无法为潜在的责任提供足够的保障。我们不为与我们储存或处置生物、危险或放射性材料有关的可能对我们提出的有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守目前或将来的环境、卫生和安全法律和条例，我们可能会付出大量费用，这些法律和条例随着时间的推移而趋于更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。如果不遵守这些法律和条例，还可能导致巨额罚款、罚款或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

由于产品候选产品的临床试验，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将产品候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的产品候选人据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现在其他方面不合适，我们可能会被起诉。任何这类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未警告产品候选产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保证的指控。临床试验参与者、病人或其他使用、管理或销售未来可能批准的产品的人可能会对我们提出索赔。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。

如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

我们目前持有总额为1000万美元的产品责任保险。我们可能需要增加我们的保险范围，因为我们扩大了我们的临床试验，或者如果我们开始商业化我们的产品候选。保险费用越来越高。我们无法以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制产品候选产品的商业化。虽然我们维持这类保险，但任何可能向我们提出的申索，都可能导致法院作出判决或和解，而该款额并非全部或部分由我们的保险所涵盖，或超出我们的保险范围的限额。我们的保险单也将有各种除外，我们可能受到产品责任索赔，但我们没有保险。我们可能必须支付法院裁定的任何金额，或在和解协议中谈判达成的任何金额，这些数额超出我们的承保范围限制，或未列入我们的保险范围，而且我们可能没有或能够获得足够的资本支付这些款项。

如果我们批准的任何产品导致或助长不利的医疗事件，我们和我们未来的任何潜在合作者将被要求向监管当局报告，如果不这样做，将导致对我们的业务造成重大损害的制裁。

如果我们和任何潜在的未来合作者成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们未来的任何潜在合作者报告关于不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件性质的日期触发。我们和我们未来的任何潜在合作者或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们或我们未来的任何潜在合作者或CRO不遵守这种报告义务，林业发展局或外国监管当局可以采取行动，包括刑事起诉、民事罚款、扣押我们的产品或推迟批准或批准未来的产品。

我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来的潜在合作者的计算机系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏。

尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统，以及我们目前和今后任何CRO和其他承包商的计算机系统，顾问和合作者很容易受到计算机病毒、网络安全威胁、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。如果这样的事件发生，并在我们的运作中造成中断，它可能导致我们的发展计划和业务运作受到实质性的破坏，无论是由于我们的商业机密的损失或其他类似的干扰。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。我们也依赖第三方来制造我们的产品候选产品，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们正在实施一个新的会计制度，NetSuite。新系统和增强的实施可能会对我们的业务造成干扰，而且可能会耗费时间和转移管理层的注意力。与我们的系统有关的任何干扰或执行方面的任何问题，特别是影响我们业务的任何干扰，或我们在执行期间能够及时准确报告我们的财务状况的能力，都可能对我们的业务和业务产生重大和不利的影响。

业务中断可能严重损害我们未来的收入和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或商业中断的影响，我们主要是自保的。我们依靠第三方制造商来生产我们的产品候选产品。如果这些供应商的业务受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得产品候选产品的临床供应的能力可能会受到影响。例如，2019年12月，据报道，一种新的冠状病毒在中国湖北省武汉出现，导致我们的某些第三方制造商和临床供应商倒闭。虽然这些闭包是临时的，但是

这些供应商继续关闭或人手不足可能会延误我们及时开展和/或完成我们正在进行的临床前研究的能力。在这一点上，冠状病毒以及中国政府或任何其他受影响国家所采取的任何措施可能对我们的结果产生影响的程度是不确定的，也是无法预测的。此外，我们的公司总部位于加利福尼亚州圣迭戈，靠近重大地震断层和火区，而位于重大地震断层和火区附近并被整合在某一地理区域对我们的最终影响是未知的。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的业务和财务状况，增加我们的成本和开支。

我们的雇员和独立承包商，包括首席调查员、CRO、顾问和供应商，可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的雇员和独立承包商，包括主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽地向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(1)林业发展局的法律和条例及其他类似的监管要求，包括要求向此类当局报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、(2)联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及美国和国外其他医疗保健法律和条例，或(3)要求真实、完整和准确地报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不适当地使用或歪曲临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创建虚假数据，或非法盗用药品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。不一定能够查明和制止雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们面临的风险是，一个人或一个政府可能指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的商业和财务结果产生重大影响，包括(但不限于)。, 施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、报销、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、个人监禁、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，以及限制我们的业务，其中任何一项都可能对我们的经营能力和业务结果产生不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上竞争的能力。我们可能会因违法行为而面临刑事责任和其他严重后果，这会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律和条例的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱的法律和条例，包括1977年“美国反海外腐败行为法”，经修正后，载于“美国法典”第18编第201节，“美国旅行法”，“美国爱国者法”，以及其他国家和国家的反贿赂和反洗钱法在我们开展活动的国家。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其雇员、代理人、临床研究机构、承包商和其他合作者和合作伙伴授权、许诺、提供、直接或间接地向公共或私营部门的受援者提供、索取或接受不当付款或其他有价值的东西。我们可以聘请第三方在美国境外进行临床试验，一旦我们进入商业化阶段，将我们的产品销往国外，并/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们可以为我们的雇员、代理人、临床研究机构、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致大量的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消关税、重新评估税收。, 违约和欺诈诉讼、名誉损害等后果。

我们可能从事的战略性交易可能会影响我们的流动性，增加我们的开支，并给我们的管理层带来很大的干扰。

有时，我们可能会考虑战略性交易，例如收购公司、资产购买和知识产权、产品或技术的许可或许可。我们今后可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括分拆、战略伙伴关系、合资企业，

重组、剥离、企业合并和投资。任何未来的交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们的股票证券(包括我们的普通股)可能稀释发行，或产生债务、或有负债、摊销费用或获得的过程中研究和开发费用，其中任何一项都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。未来的收购也可能需要我们获得额外的融资，这可能是无法以优惠的条件或在任何情况下。这些交易可能永远不会成功，可能需要大量的时间和管理人员的关注。此外，我们将来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、冒险和代价高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部利益。因此，虽然无法保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易都可能对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品候选者、专利技术及其用途获得和维持专利保护和商业秘密保护，以及我们能否在不侵犯他人所有权的情况下运作。我们通常寻求保护我们的专利地位，在美国和国外的专利申请与我们的产品候选人，专利技术和他们的用途是重要的，我们的业务。我们的专利申请不能对在此类申请中使用所要求的技术的第三方强制执行，除非和直到从这类申请中颁发专利，然后只有在所签发的索赔涉及该技术的范围内。我们不能保证我们的专利申请会导致专利获批，或已批出的专利可提供足够的保障，以对抗拥有类似技术的竞争对手，亦不能保证所发专利不会被第三者侵犯、设计或失效。即使是已颁发的专利后来也可能被认定无效或无法执行，或者在第三方向各专利局提起的诉讼中或在法院被修改或撤销。未来保护我们的所有权的程度是不确定的。可能只有有限的保护，不能充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。这种未能获得与我们的产品候选人有关的知识产权可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

虽然我们在美国拥有6项已签发的专利，但我们不能肯定美国其他待决专利申请、相应的国际专利申请和某些外国领土的专利申请，将被美国专利和商标局或USPTO、美国的法院或外国的专利局和法院视为可申请专利，我们也不能肯定，如果对我国已颁发的专利提出质疑，其要求将不会被认定无效或不可执行。

专利申请过程受到许多风险和不确定因素的影响，不能保证我们或任何未来的潜在合作者能够通过获得和捍卫专利来成功地保护我们的产品候选者。这些风险和不确定性包括但不限于以下方面：

专利起诉程序也是昂贵和费时的，我们可能无法以合理的费用或及时的方式或在所有可能对商业有利的司法管辖区提出和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。

此外，虽然我们与我们的研究和开发成果中可获得专利的各方，如我们的雇员、外部科学合作者、CRO、第三方，签订了不公开和保密协议。

制造商、顾问、顾问和其他第三方，任何一方都可以在申请专利之前违反这类协议并披露其产出，从而损害我们寻求专利保护的能力。

鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能不会赋予我们足够的权利，排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的产品候选产品商业化的能力就会受到不利影响。

生物制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的焦点。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来的专利申请可能不会导致专利的颁发，以保护我们的产品候选人，或有效地阻止其他竞争产品候选人商业化。

此外，专利申请所要求的范围在专利发布前可以大大缩小，其范围可在签发后重新解释。即使我们目前或将来拥有专利申请作为专利，它们也不可能以一种为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手或其他第三方与我们竞争、或以其他方式提供任何竞争优势的形式发出。我们拥有的任何专利都可能受到第三方的质疑或规避，或者由于第三方的质疑而被缩小或失效。因此，我们不知道我们的产品候选人是否会受到保护，或者继续受到有效和可执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这些技术或产品可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们可能受到第三方预先向USPTO提交之前的技术，或参与反对，衍生，撤销，复审，批准后审查，或PGR，和各方之间的审查，或知识产权，或其他类似的程序，挑战我们拥有的专利权。在任何这类提交、诉讼或诉讼中的不利决定可能会缩小我们的专利权的范围，或使我们的专利权失效或无法执行，允许第三方将我们的产品候选品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或使产品商业化。此外，我们的专利可能会受到授予后的质疑程序，例如在外国专利局的反对，这挑战了我们的发明优先权或与我们的专利和专利申请有关的可专利性的其他特征。这种挑战可能导致专利权的丧失、专利权利的丧失或专利主张的缩小、失效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或使类似或相同的技术和产品商业化的能力，或限制我们产品候选方的专利保护期限。即使最终的结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量的费用，并需要我们的科学家和管理层的大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，无论结果如何，都有可能劝阻公司与我们合作，使目前或未来的产品候选人获得许可、开发或商业化。

我们的大部分知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“进军”权利、某些报告要求和对美国公司的偏爱。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们的大部分知识产权，包括我们牵头项目的知识产权，都是利用美国国家卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予我们的SBIR赠款提供的美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，美国政府可能根据1980年的“贝赫-多尔法案”或“贝赫-多尔法案”，在我们目前或未来的产品候选人身上体现出某些知识产权权利。这些美国政府的权利包括非排他性、不可转让、不可撤销的世界范围内将发明用于任何政府目的的许可。此外，美国政府有权在某些有限的情况下，要求我们向第三方授予其中任何一项发明的专有、部分排他性或非排他性许可，条件是：(一)尚未采取适当步骤将该发明商业化；(二)政府行动是满足公共卫生或安全需要所必需的；或(三)政府行动是必要的，以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“权利进军”)。如果我们不向政府披露发明或未能在规定时限内提出知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。产生的知识产权

在政府资助的项目下，也要遵守某些报告要求，这可能需要我们花费大量的资源。此外，美国政府还要求，任何体现这些发明或通过使用这些发明而生产的产品都必须在美国大量生产。提供资金的联邦机构可能放弃对美国工业的这种优惠，如果知识产权的所有者或受让人能够表明，已作出合理但不成功的努力，以类似的条件向可能在美国生产的潜在许可人授予许可证，或在这种情况下，国内制造不具有商业可行性。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权所涵盖的产品签订合同的能力。如果我们未来的任何知识产权也是通过使用美国政府的资金产生的，那么“贝赫-多尔法案”的规定也可能同样适用。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，也不允许我们保持我们的竞争优势。例如：

如果这些事件发生，可能会严重损害我们的业务、经营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他所有权的情况下经营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的所有权，可能导致损害赔偿责任，或阻止或拖延我们的发展和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和所有权。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得可能限制我们制造、使用、销售、提议或进口我们的产品候选人和未来可能获得批准的产品或产品的能力的专利或专有权利，或损害我们的竞争地位。在美国境内外有大量涉及生物制药业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、反对、复审、知识产权诉讼和美国专利贸易组织和/或相应的外国专利局的专利程序。在我们正在开发产品候选产品的领域中，存在着许多第三方美国和外国颁发的专利和正在申请的专利。可能有第三方专利或专利申请，要求材料、配方、制造方法或与我们产品的使用或制造有关的处理方法。

随着生物制药业的发展和专利的发放，我们的产品候选方可能会受到第三方专利权侵犯的风险越来越大。因为专利申请在一段时间内都是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何产品候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，而且我们也不能确定我们是第一个提出与产品候选或技术相关的专利申请的人。此外，由于专利申请可能需要数年才可发出，所以现时可能会有一些待决的专利申请，日后可能会导致我们的产品申请人可能会侵犯已批出的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索是不完善的，因为专利之间的术语不同，数据库不完整，以及难以评估专利索赔的含义。我们也不能保证没有我们所知道的现有技术，但我们认为这些技术与我们的业务无关，尽管如此，我们最终可能被发现限制我们制造、使用、销售、提供或进口我们今后可能批准的产品或削弱我们的竞争地位的能力。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方提出的任何专利侵权主张都将耗费时间，并可能：

虽然截至本年度报告表10-K的日期，没有第三方对我们提出侵犯专利的主张，但其他人可能拥有可能阻止我们的产品候选方销售的专有权利。任何与专利相关的法律诉讼，如果我们要求损害赔偿，并试图禁止与我们的产品或工艺有关的商业活动，可能会使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括三倍的损害赔偿，如果我们决定故意侵权，并要求我们获得制造或销售我们的产品候选人的许可证。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源大量从我们的业务中转移出去。我们无法预测我们是否会在任何这类行动中获胜，或者任何这些专利所要求的任何许可都将以商业上可接受的条件提供，如果有的话。此外，即使我们或我们未来的战略伙伴能够获得许可证，这些权利也可能是非排他性的，这可能导致我们的竞争对手获得同样的知识产权。此外，我们不能确定我们可以重新设计我们的产品候选人或程序，以避免侵权，如果必要的话。因此，在司法或行政程序中作出不利的决定，或未能取得必要的许可证，可能妨碍我们开发产品候选人并使其商业化，这可能损害我们的业务、财务状况和经营结果。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能引起负面宣传，并可能禁止我们推销或以其他方式使我们的产品候选人和技术商业化。

对我们提出索赔的当事方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于知识产权诉讼或行政诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能因披露而受到损害。此外，任何诉讼的提起和继续所造成的任何不确定因素，都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能卷入保护或执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出异议，我们已颁发的专利可能被认定无效或不可执行。

竞争对手可能侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可裁定我们拥有的专利无效、不可执行和/或未被侵犯。如果我们或我们未来的任何潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的产品候选人之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不能全部或部分强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括被指控未能满足几项法定要求中的任何一项，包括但不限于缺乏新颖性、明显性、书面描述或不允许。不可执行性断言的理由可以包括一项指控，即与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了USPTO的相关信息或作了误导性陈述。

第三方也可以向USPTO或国外专利局提出类似的无效索赔，甚至在诉讼范围之外。这些机制包括复审、PGR、IPR、派生程序和相应的诉讼程序。

外国法域(例如，间接反对程序)。这种程序可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的技术或平台，或我们可能开发的任何产品候选产品。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在使我们和专利审查人员在起诉期间不知道的现有技术无效。如果第三方对无效或不可强制执行的法律主张获胜，我们将至少失去对我们的技术或平台的专利保护的一部分，甚至全部，或我们可能开发的任何产品候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

关于无效和/或不可执行性的法律主张之后的结果是不可预测的，现有的技术可能使我们的专利无效。没有任何保证，所有与我们的专利和专利申请有关的潜在相关的现有技术已经找到。我们也不能保证没有我们所知道的现有技术，但我们不认为它影响到我们的专利和专利申请中的权利要求的有效性或可执行性，尽管如此，最终可能会发现这些技术影响到索赔的有效性或可执行性。

如果被告以无效和(或)不可强制执行的法律主张为依据，我们将至少失去对该产品候选产品的部分或全部专利保护。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，使目前或未来的产品候选人获得许可、开发或商业化。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。

即使是对我们有利的解决，与我们知识产权有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们付出大量费用，并可能分散我们的技术人员和管理人员的正常责任。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。有些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权有关的其他法律程序需要大量的披露，在这类诉讼或其他诉讼过程中，我们的一些机密资料有可能因披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大的不利影响。此外，专利的签发并没有赋予我们实施专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。

知识产权诉讼可能导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们的普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可以公开宣布提起诉讼的情况以及审理结果、对动议的裁决以及诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些公告是负面的，我们现有产品、项目或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下跌。这样的公告还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

为了确定发明的优先权，衍生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从被许可方获得权利。

由第三方发起或由我们提起或由USPTO宣布的衍生程序可能是确定发明相对于我们的专利或专利申请的优先权所必需的。一个不利的结果可能要求我们停止使用相关的技术，或试图许可它的权利，从主导的一方。如果盛行方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的生意就会受到损害。我们对衍生程序的辩护可能失败，即使成功，也可能导致大量成本，分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与这类程序有关的不确定性可能对我们筹集必要的资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术或参与开发或制造伙伴关系的能力产生重大不利影响，这将有助于我们将我们的产品候选产品推向市场。

最近的专利改革立法可能增加围绕起诉我们的专利申请和执行或辩护我们的专利的不确定性和成本。

2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”(Leahy-Smith America Instituents Act，简称Leahy-Smith Act)签署成为法律。“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包括了对美国专利法的一些重大修改.这些规定包括影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。特别是，根据“莱希-史密斯法案”，美国于2013年3月过渡到“第一位提交文件的发明人”制度，在这种制度中，假设符合其他可申请专利的要求，第一位提出专利申请的发明人将有权获得专利，而不论第三方是否首先发明了声称的发明。在2013年3月之后向USPTO提出专利申请，但在我们面前的第三方，即使在该发明由第三方作出之前，也可以获得一项涉及我们发明的专利。这就要求我们认识到从发明到申请专利的时间。此外，我们获得和保持有效和可执行专利的能力取决于我们的技术和现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术具有专利性。由于在美国和其他大多数国家的专利申请在提交后或在签发前的一段时间内是保密的，我们无法确定我们是第一个提出任何与我们的产品候选人有关的专利申请，或(2)发明在我们的专利或专利申请中声称的任何发明的人。

“莱希-史密斯法案”还包括一些重大变化，这些变化影响到专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这包括允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交现有技术，并允许附加程序攻击USPTO管理的授予后程序(包括PGR、知识产权和衍生程序)的专利有效性。在任何此类提交或程序中作出不利的决定，都会减少我们专利权的范围或可执行性，或使我们的专利权失效，这可能对我们的竞争地位产生不利影响。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院使专利请求无效所必需的证据标准，第三方可能在USPTO程序中提供足以使USPTO认为索赔无效的证据，即使同样的证据不足以使第一次在地区法院诉讼中提出的索赔无效。因此，第三方可能试图利用USPTO程序使我们的专利主张无效，如果第三方首先作为地区法院诉讼中的被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，“莱希-史密斯法案”及其实施可能增加围绕起诉我们的专利申请和执行或辩护我们的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。

美国专利法的改变，或其他国家的法律，可能会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品候选者的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。在制药业获得和执行专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行药品专利是昂贵、耗时和固有的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释方面的变化，可能会降低我国知识产权的价值，并可能增加起诉专利申请以及执行或辩护已颁发专利的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的索赔的范围。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对几个专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有人的权利。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这些事件的结合也给一旦获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、USPTO或外国司法管辖区类似机构的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们今后可能获得的现有专利和专利的能力。

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的质疑。

我们也可能被要求前雇员或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益。诉讼可能是必要的，以捍卫这些和其他权利，挑战发明权或所有权。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品候选产品上的竞争地位。

专利的寿命有限。在美国，如果所有的维持费都及时支付，专利的自然有效期通常是从美国最早的非临时提交日期起20年。可以获得各种扩展，但专利的寿命及其所提供的保护是有限的。即使我们的产品候选人获得了专利，一旦专利有效期届满，我们可能会接受来自竞争性产品的竞争。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们不为我们的产品申请延长专利期限，我们的业务可能会受到重大损害。

根据美国食品和药物管理局(FDA)产品候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法案”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman修正案)获得有限专利期限的恢复。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。根据FDA批准的产品，最多可以延长一项专利，作为对在FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上，只有涉及该核准药品的申请、使用方法或者制造方法可以延长。专利展期也可在某些外国获得我们产品候选方的批准。不过，我们可能不会获准延期，例如未能在适用的限期内提出申请，或未能在有关专利期满前提出申请，或未能符合适用的规定。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利展期或恢复专利期限，或者任何此类展期的期限小于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利期满后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，如果出现这种情况，我们的竞争对手可以利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，并比其他情况下更早地推出他们的产品。

虽然我们在美国已批出6项专利，而在美国及其他国家则仍有专利申请，但世界各国的专利申请、检控和辩护，都会令人望而却步，而在美国以外的一些国家，我们的知识产权也可能较美国为少。此外，一些外国的法律并没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品候选人竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不赞成专利的强制执行和其他知识产权的保护，这会使我们难以阻止侵犯专利或销售侵犯我们的所有权的竞争产品。在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，可能会导致大量费用，转移我们的努力和注意力，使我们的专利有可能被推翻或被狭义地解释，而我们的专利申请亦有可能不发出专利，并可能促使第三者向我们提出申索。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

许多国家都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制针对政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利所有人可能有有限的补救办法，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫就与我们的业务有关的任何专利向第三方颁发许可证，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护专利保护取决于遵守法规和政府专利机构规定的各种程序、单据、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

定期维持费、续期费、年金费和各种其他政府专利和/或申请费用将在我们的专利和/或申请期内的不同时期，由USPTO和各外国专利局负责。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，USPTO和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉良好的律师行及其他专业人士，协助我们遵守有关规定，而在很多情况下，疏忽的过失可透过缴付迟交的费用或根据适用于该司法管辖区的规则，加以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

即使我们已向USPTO提交了三份商标注册申请，但我们的注册或未注册商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立起潜在的合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出可能的商标或商标侵权索赔，其中包括我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能建立基于商标和商品名称的名称识别，那么我们可能无法进行有效的竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能无效，可能导致大量费用和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营结果产生不利影响。

如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位将受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业机密，包括未获得专利的技术、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。虽然我们已采取措施，保护我们的商业机密和未获专利的技术，包括与第三者订立保密协议，以及与雇员、顾问及顾问签订保密资料及发明协议，但我们不能保证所有这类协议均已妥为执行，而其中任何一方可能会违反协议，并披露我们的专有资料，包括我们的商业机密，而我们亦可能无法就这类违规行为取得足够的补救。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。

此外，第三方仍可能获得这一信息，或可能独立地获取这一或类似的信息，我们没有权利阻止他们利用这一技术或信息与我们竞争。如果这些事件中的任何一个发生，或者如果我们失去了商业机密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位也会受到损害。如果我们在公布专利前不申请专利保护，或不能以其他方式保持专利技术及其他机密资料的机密性，我们获得专利保护或保护商业机密资料的能力便会受到损害。

我们可能会受到指控，称我们从竞争对手那里雇用了一名员工，或者我们或我们的雇员错误地使用或泄露了其前雇主的所谓机密信息或商业秘密。

正如制药业中常见的情况一样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的产品候选人。其中很多顾问及我们的雇员，曾受雇于其他制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手，过去曾或可能曾经或目前正为这些公司提供顾问服务。我们可能会受到指控，称我们、我们的雇员或顾问无意中或以其他方式使用或披露了其前雇主或其前任或现任客户拥有的商业秘密或其他信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散我们的管理团队和其他雇员的注意力。

我们的普通股在2018年才在纳斯达克全球选择市场(Nasdaq Global SelectMarket，简称纳斯达克)开始交易，我们无法保证我们的普通股能够保持活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会损害你在你想出售股票的时候或在你认为合理的价格上出售你的股票的能力。一个不活跃的市场也可能损害我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能损害我们以股票为代价收购其他业务或技术的能力，而这反过来又会对我们的业务产生重大的不利影响。

我们普通股的交易价格可能极不稳定，而购买我们普通股的人可能会蒙受重大损失。

我们的股价可能会波动。整个股票市场，特别是制药公司的股票市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以他们支付的价格或更高的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到本“风险因素”一节和许多其他因素讨论的因素的影响，包括：

此外，过去，在制药公司股票市场价格波动期间，股东对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提出这种诉讼，可能会使我们付出大量费用，转移管理层的注意力和资源，从而对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。

我们未能满足纳斯达克全球选择市场的持续上市要求，可能导致我们的普通股退市。

如果我们不能满足纳斯达克全球选择市场的持续上市要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施使我们的普通股退市。这样的退市很可能会对我们的普通股的价格产生负面影响，并且当你想这样做的时候会损害你出售或购买我们普通股的能力。在退市的情况下，我们不能保证我们为恢复符合上市要求而采取的任何行动将使我们的普通股再次上市，稳定市场价格或改善我们普通股的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低出价要求，或防止今后不符合纳斯达克的上市要求。

我们的执行官员，董事和主要股东，如果他们选择共同行动，有能力控制或重大影响所有提交股东批准的事项。

截至2020年2月28日，我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们大约80%的未偿普通股。因此，这些人共同行动，有能力控制或显著影响提交我们股东批准的所有事项，包括董事的选举和免职，任何重大交易的批准，以及我们的管理和商业事务。这种所有权集中可能造成拖延、推迟或阻止控制权的改变，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他商业合并，或阻止潜在的收购者提出投标要约或以其他方式试图控制我们的业务，即使这种交易会使其他股东受益。

我们目前不打算对我们的普通股支付红利，因此，你们能否从你们的投资中获得回报，将取决于我们普通股的价格(如果有的话)的升值。

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股。我们目前预计，我们将保留未来的收益，以发展，经营和扩大我们的业务，并预计不会宣布或支付任何现金红利在可预见的未来。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，给股东的任何回报将仅限于其股票的增值。不能保证我们普通股的股份会升值，甚至维持股东购买股票的价格。

在公开市场上，我们现有的股东出售大量我们的普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场出售大量我们的普通股，或认为这些出售可能发生，都会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售更多股本证券筹集充足资本的能力。

截至2019年2月28日，12，398，097股我们已发行普通股的持有者，或大约我们全部已发行普通股的50%，有权根据“证券法”登记其股票。根据“证券法”登记这些股份将导致根据“证券法”不受限制地自由流通股份，但“证券法”第144条所界定的附属公司持有的股份除外。这些股东出售证券可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

我们是一家新兴的成长型公司和一家规模较小的报告公司，适用于这些公司的信息披露要求的降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴的成长型公司，如“就业法”中所定义的，也是一家规模较小的报告公司，正如根据“证券法”颁布的规则所定义我们可能仍然是一家新兴的成长型公司，直到本财年的最后一天，即我们的首次公开募股(IPO)完成五周年之后。然而，如果某些事件发生在这五年结束之前，包括如果我们成为一个“大型加速申报者”，我们的年总收入超过10.7亿美元，或者我们在任何三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券，我们将在这五年期间结束之前不再是一家新兴的增长公司。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

此外，“就业法”规定，新兴成长型公司可以利用较长的过渡期遵守新的或修订的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用这些会计准则，直到它们本来适用于私营公司。我们不可撤销地选择不利用这一豁免，因此，我们将受到与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或修订会计准则的约束。

我们也是一家较小的报告公司，我们将继续是一家较小的报告公司，直到我们确定非附属公司持有的有表决权和无表决权的普通股在我们第二财政季度的最后一个营业日超过2.5亿美元之后，或在最近一个财政季度我们的年收入超过1亿美元之前，我们仍将是一家较小的报告公司。

在第二会计季度的最后一个营业日，非附属公司持有的有表决权和无表决权的普通股超过7亿美元。与新兴成长型公司类似，较小的报告公司能够提供简化的高管薪酬披露，并有某些其他减少的披露义务，除其他外，包括只要求提供两年的审定财务报表，而不要求提供选定的财务数据、补充财务信息或风险因素。

我们可以选择利用新兴成长型公司和规模较小的报告公司可以获得的一些豁免，但不是全部。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股更具吸引力。如果一些投资者认为我们的普通股不那么有吸引力，我们的普通股可能会出现一个不那么活跃的交易市场，我们的股票价格可能会降低或波动更大。

由于我们是一家上市公司，我们的成本很高，我们的管理层将需要投入大量时间来执行新的合规计划。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他开支，而作为一家私人公司，我们并没有承担这些费用。我们受“交易法”的报告要求，除其他外，要求我们向美国证券交易委员会(SEC)提交关于我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利(Sarbanes-Oxley)以及美国证交会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)随后通过的执行萨班斯-奥克斯利(Sarbanes-Oxley)条款的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制，以及公司治理实践的此外，根据2010年的“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”，美国证交会在这些领域通过了更多的规则和法规，比如强制性的“薪酬上的话语权”投票要求，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，这些要求将适用于我们。股东激进主义、当前的政治环境以及目前政府干预和监管改革的高度水平，可能导致大量新的监管和披露义务，这可能导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预料的方式经营业务的方式。

适用于上市公司的规则和条例可能会大大增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求转移了我们管理层和人员对其他商业问题的注意力，就会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。增加的成本将减少我们的净收入或增加我们的净亏损，并可能要求我们在我们业务的其他领域降低成本。例如，我们期望这些规则和规例会使我们获得董事及高级人员责任保险时，更困难及更昂贵，而我们可能须支付大量费用，以维持相同或相若的保险范围。我们不能预测或估计额外费用的数额或时间，我们可能会招致回应这些要求。这些规定的影响，亦会令我们更难吸引和挽留合资格的人士出任董事局、董事局委员会或行政人员。

如果证券或行业分析师不发表研究报告或报告，或发表不利的研究或我们的业务报告，我们的股票价格和交易量可能下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。我们目前证券和行业分析师的研究范围有限。如果证券或行业分析师不继续报道我们的公司，我们的股票的交易价格将受到负面影响。如果一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一人或多人不再报道我们，或者没有定期发布我们的报告，我们的股票利息就会下降，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力就会受到损害，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的规定，我们的管理层必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位时，除非我们不再是一个加速的备案者，否则我们的独立注册公共会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。为评估我们对财务报告的内部控制，管理层必须遵守的标准规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。为了符合“外汇法”规定的报告公司的要求，我们正在实施更多的财务和管理控制、报告制度和程序，并雇用更多的会计和财务人员。如果我们或必要时，我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能下降。

虽然我们已确定我们对财务报告的内部控制从2019年12月31日起生效，但我们不能向您保证，今后我们对财务报告的内部控制不会出现重大缺陷或重大缺陷。任何不对财务报告保持内部控制的行为都会严重地限制我们的能力。

准确报告我们的财务状况，经营结果或现金流量。如果我们无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册公共会计师事务所确定我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷，那么一旦该公司开始第404条审查，投资者可能对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。如果不能纠正我们对财务报告的内部控制方面的任何重大弱点，或不执行或维持要求上市公司的其他有效控制制度，也可能限制我们今后进入资本市场的机会。

我们的租船文件和特拉华州法律中的规定可能会阻止股东认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们经修订和重述的公司注册证书和修订及重述的附例，均载有一些条文，可将我们的股份价值大幅降低至可能的收购或延迟，或防止在未经董事局同意的情况下，改变我们的控制或管理层。我们的宪章文件中的规定包括：

我们还受“特拉华普通公司法”第203条所载反收购条款的约束。根据第203条，公司一般不得与任何持有其15%或以上股本的人进行商业合并，除非持有人持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该项交易。

我们经修订和重述的公司注册证书和修订及重述的附例规定，特拉华州法院将是我们与股东之间实质上所有争端的专属论坛，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级官员或雇员之间的争端获得有利的司法论坛的能力。

我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的附例规定，特拉华州法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼、任何声称违反信托义务的诉讼、根据“特拉华普通公司法”对我们提出索赔的任何诉讼、我们经修订和重述的公司注册证书或我们修订和重申的附例的专属论坛，或任何声称对我们提出的受内部事务理论管辖的索赔的诉讼的专属论坛；但条件是，这一专属法院条款不适用于为执行“证券法”或“交易法”规定的任何责任或义务而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。本规定可能限制股东向法院提起诉讼的能力，该法院认为有利于与我们或我们的董事、高级官员或其他雇员发生纠纷，

这可能会阻止针对我们和我们的董事、官员和其他雇员的此类诉讼。此外，如果法院认为我们经修订及重述的成立为法团证明书及经修订及重述的附例，在诉讼中是不适用或不能执行的，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等诉讼而招致额外费用，这会对我们的业务及财务状况造成不利影响。

我们使用净经营亏损结转和其他税收属性的能力可能受到限制。

我们在历史上蒙受了巨大的损失，预计在不久的将来也不会盈利，而且我们可能永远也无法实现盈利。在我们继续产生应纳税损失的范围内，未使用的损失将结转以抵消未来的应纳税收入(如果有的话)，直到这些未使用的损失到期为止(如果有的话)。截至2019年12月31日，在减少了净运营亏损(NOLs)和研究与开发信贷后，我们得到了联邦、州和国外NOL的结转额，分别约为5，450万美元、6，160万美元和40万美元。除非事先使用，否则联邦和州NOL的结转将于2035年到期。国外北环线的结转不会过期。该公司还拥有联邦和加州研究和开发信贷结转总额分别为400万美元和190万美元。除非事先使用，否则联邦研发贷款结转将于2030年到期。加州的研究学分不会过期。

根据最近颁布的美国税收立法，2017年12月31日以后产生的联邦NOL结转可能被无限期结转，但只能用来抵消我们每年应纳税收入的80%。加州的研发税结转是无限期的。我们的北环线结转将受到国税局和国家税务当局的审查和可能的调整，如果重大股东的所有权权益在三年内发生某些累积变化，超过50个百分点，则可能受到年度限制，这是1986年“国内收入法典”第382条所规定的。我们利用我们的NOL结转和其他税收属性来抵消未来的应税收入或税收负债的能力可能由于所有权的变化而受到限制，包括与我们的首次公开募股或未来发行有关的潜在变化。州税法也可以适用类似的规定。我们尚未确定由于首次公开募股或由此产生的税负限制而导致的所有权累计变动的数额。这些限制可能导致我们的结转款在使用之前到期，如果我们盈利，我们未来的现金流动可能会因为我们的税务责任增加而受到不利影响。由于最终实现这些资产的未来利益的不确定性，我们记录了与NOL和其他递延税资产有关的全额估价备抵。

美国税法的变化可能会对我们的财务状况、经营结果和现金流产生实质性的不利影响。

2017年的减税和就业法案显著改变了美国企业的联邦所得税。“税法”在许多方面仍然不明确，过去和将来都是财政部和国税局修正和技术更正以及解释和执行条例的主题，从而减轻或增加了税法的某些不利影响。此外，目前还不清楚这些美国联邦所得税的变化将如何影响州和地方的税收，这些税收通常以联邦应税收入作为计算州和地方税收负债的起点。我们继续与我们的税务顾问和审计师合作，以确定税法将对我们产生的全面影响。我们敦促我们的投资者就税法与他们的法律和税务顾问进行协商。

在过去，证券集体诉讼往往是在证券市场价格下跌后对一家公司提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为制药公司在最近几年经历了巨大的股价波动。如果我们面对这类诉讼，可能会导致庞大的成本和转移管理层的注意力和资源，从而损害我们的业务。

我们的公司总部包括一个29，499平方英尺的设施在圣地亚哥，加利福尼亚州。我们使用我们的公司总部主要用于公司，研究，开发，临床，管理，制造和质量的职能。我们对这一设施的租约将于2025年8月到期，可选择将租赁期限再延长五年，但须视某些条件而定。

我们相信我们的设施已足够应付目前的需要，而将来如有需要，我们会以商业上合理的条件，提供合适的额外空间。

我们目前不是任何实质性法律程序的当事方。有时，我们可能会参与法律程序，或受到与正常业务有关的申索。无论结果如何，这种诉讼或索赔都会对我们产生不利影响，因为国防和和解费用、资源转移和其他因素，都不能保证取得有利的结果。

第五项登记人普通股市场、相关股东事项及发行人购买权益证券

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，股票代号为“CRNX”。

截至2020年2月28日，共有19名注册股东持有我们的普通股记录。这一数字来自我们的股东记录，不包括以各种交易商、清算机构、银行、经纪人和其他受信人的名义持有普通股的实益所有人。

我们从来没有宣布或支付任何现金股利，我们的股本。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，以便为我们的业务提供资金，并且在可预见的将来不会支付任何现金红利。任何与股利政策有关的未来决定，将由董事会在考虑我们的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素之后酌情作出，并受任何未来融资工具的限制。

请参阅本年度报告第三部分第12项，即表格10-K，以获取有关我们的股权补偿计划的资料，并在此参考。

2018年7月17日，美国证交会宣布，我们在表格S-1(文件编号333-225824)上的注册声明生效，并对我们的首次公开募股(IPO)进行了修改。IPO于2018年7月20日结束，我们以每股17.00美元的价格发行和出售了690万股普通股，其中包括充分考虑承销商购买更多股票的选择权。我们从首次公开募股中获得了1.173亿美元的总收入，扣除了承保折扣和佣金约820万美元，并估计发行费用约为260万美元。发行的管理承销商是摩根大通证券有限公司、Leerink Partners LLC和Piper Jaffray&Co.。发行费用没有支付或直接或间接支付给我们的董事或高级人员、持有我们任何类别股票证券10%或10%以上的人或我们的任何附属公司。我们的首次公开募股招股说明书中所描述的使用这些收益的计划并没有发生重大变化。

下图显示了从2018年7月18日(我们的普通股在纳斯达克全球选择市场开始交易的日期)到2019年12月31日我们的普通股、纳斯达克生物技术指数(NBI)和纳斯达克综合指数(IXIC)累计总回报率的比较。图中假设2018年7月18日的初始投资为100美元。图表中的比较并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。

以下选定的财务数据是从我们已审计的综合财务报表中得出的。这些数据应与第7项“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本表格其他地方所载的合并财务报表及其相关附注一并阅读。我们的历史成果不一定表明未来的经营成果。

	截至12月31日的年度，
除每股数据外，以千计的数额：	2019			2018			2017			2016
业务报表数据：
赠款收入	$	1,193		$	2,428		$	2,045		$	589
研发费用	$	41,506		$	24,479		$	9,233		$	5,100
一般和行政费用	$	13,519		$	6,659		$	1,939		$	1,533
业务费用共计	$	55,025		$	31,138		$	11,172		$	6,633
业务损失	$	(53,832	)	$	(28,710	)	$	(9,127	)	$	(6,044	)
净损失	$	(50,422	)	$	(27,115	)	$	(9,157	)	$	(6,019	)
每股净亏损-基本损失和稀释损失	$	(2.09	)	$	(2.23	)	$	(6.68	)	$	(5.96	)
加权平均流通股-基本和稀释		24,175			12,142			1,371			1,011

	截至12月31日的年度，
数额(千)：	2019			2018			2017			2016
资产负债表数据：
现金、现金等价物和短期投资	$	118,392		$	163,875		$	14,192		$	12,152
营运资本	$	114,999		$	158,758		$	14,268		$	11,475
总资产	$	130,377		$	171,415		$	15,598		$	12,599
负债总额	$	13,238		$	11,190		$	920		$	1,063
可转换优先股	$	—		$	—		$	29,700		$	17,740
累积赤字	$	(93,802	)	$	(43,380	)	$	(16,265	)	$	(7,108	)
股东权益总额(赤字)	$	117,139		$	160,225		$	(15,022	)	$	(6,204	)

请参阅以下有关本公司财务状况及经营结果的讨论，以及本年报其他部分所载的合并财务报表及附注(表格10-K)。

我们的重点是发现和发展口服非肽疗法，目标肽GPCRs具有很好的生物学功能，有效的生物标记物和潜力，大幅度改善内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤的治疗。我们的项目包括以下两个产品选择和临床前项目：

到目前为止，我们已将大量资源用于药物发现、进行临床前研究和临床试验、获得和维持与产品候选人有关的专利，以及为这些业务提供一般和行政支助。我们承认来自各种研究和开发赠款的收入，但没有任何产品获准销售，也没有产生任何产品销售。到目前为止，我们主要通过赠款收入、优先股的私人配售以及2018年7月的首次公开发行(IPO)等方式为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们拥有价值118.4美元的无限制现金、现金等价物和投资证券。

自成立以来，我们遭受了累计净亏损，截至2019年12月31日，我们的累计赤字为9 380万美元。根据临床试验和临床前研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出，我们的净损失可能在季度到季度之间和每年都有很大的波动，这取决于我们的临床试验和临床前研究的时间。我们预计我们的费用和运营损失将大幅增加，因为我们正在进行和计划中的临床试验，继续我们的研究和开发活动，进行临床前研究，雇用更多的人员，保护我们的智力。

财产和承担与上市公司相关的费用，包括审计、法律、监管和税务相关服务，这些服务与保持符合交易所上市和证券交易委员会(SEC)、要求、董事和高级官员保险费以及投资者关系费用有关。

我们不期望从产品销售中产生任何收入，除非和直到我们成功地完成开发，并为我们的一个或多个产品候选人获得监管批准，我们预计这将需要数年的时间。如果我们获得任何我们的产品候选人的监管批准，我们将承担与产品销售，营销，制造和分销相关的大量商业化费用。因此，在我们能够从产品候选产品的销售中获得可观收入之前，我们期望通过股权发行、债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排，为我们的现金需求提供资金。但是，我们可能无法筹集更多的资金，或在必要时以优惠的条件或完全没有其他安排。如果我们不能筹集资金或在需要时作出其他安排，将对我们的财务状况产生不利影响，并可能迫使我们推迟、缩减或停止现有产品候选产品的开发，或我们扩大产品管道的努力。

2017年1月，我们成立了澳大利亚克利能科技有限公司(Capl)，这是一家全资子公司，成立的目的是为我们的产品和开发候选人开展各种临床前和临床活动。我们相信Capl将有资格获得澳大利亚政府提供的某些财政奖励，用于研究和开发费用。具体而言，澳大利亚税务局向在澳大利亚经营与此类项目有关的大部分研究和开发活动的澳大利亚公司提供可退还的税收抵免，其形式是相当于澳大利亚研究和发展税收奖励方案下合格研发支出的43.5%的现金退款。一家非澳大利亚母公司的全资澳大利亚子公司有资格获得可退还的税收抵免，条件是该澳大利亚子公司保留在澳大利亚产生的数据和知识产权的权利，并规定母公司及其合并子公司在可退还税收抵免期间的总收入低于2 000万澳元。如果我们失去了在澳大利亚经营Capl的能力，或者我们没有资格或无法获得研发税收抵免，或者澳大利亚政府大幅减少或取消了税收抵免，我们收到的实际退款金额可能与我们的估计不同。

到目前为止，我们还没有从已批准的产品的商业销售中获得任何收入，而且我们也不期望至少在可预见的将来从我们的产品候选产品的商业销售中产生任何收入。2019年、2018年和2017年的收入来自美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予我们的小企业创新研究赠款(SBIR Grants)。我们目前并不认为未来的赠款收入会成为资金的重要来源。

到目前为止，我们的研究和开发费用主要与我们的产品候选人的发现努力和临床前和临床开发有关。研究和开发费用确认为已发生的费用，在收到用于研究和开发的货物或服务之前支付的款项在收到货物或服务之前予以资本化。

我们认为，澳大利亚的税收优惠是为了减少研发费用。数额是根据合格的研究和开发支出确定的。如果有合理的保证，澳大利亚将得到税收奖励，相关支出已经发生，而且澳大利亚税收奖励的数额可以可靠地衡量，澳大利亚的税收奖励就会得到确认。

我们的直接研究和开发费用主要包括外部费用，例如支付给CRO、调查地点和顾问的与我们的临床试验、临床前和非临床研究有关的费用，以及与制造临床试验材料有关的费用。我们在2019年、2018年和2017年的第三方开支中，大部分与研究和开发帕拉托特碱有关。我们在所有的研究和开发活动中部署我们的人员和设施相关资源。

我们计划在可预见的将来大幅增加我们的研究和开发费用，因为我们将继续开发我们的产品候选人和发现新的产品候选人。由于临床前和临床发展的内在不可预测性，我们无法确定目前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前的发展时间表，成功的可能性和发展成本可能与预期大相径庭。我们预计，我们将根据正在进行的和今后的临床研究和临床试验的结果、监管的发展以及我们对每个产品候选人的商业潜力进行的评估，不断确定应追求哪些产品候选人，以及向每个产品候选人提供多少资金。我们将来需要筹集大量的额外资本。此外，我们无法预测哪些产品候选人可能需要将来的合作，以及这些安排何时会得到保证，如果有的话，以及这些安排会在多大程度上影响我们的发展计划和资本需求。

一般费用和行政费用主要包括行政、财务和其他行政职能人员的薪金和与雇员有关的费用，包括以股票为基础的薪酬。其他重大费用包括与设施有关的费用、与知识产权和公司事务有关的法律费用、会计和咨询服务的专业费用、保险费用和商业规划费用。我们预计，我们的一般和行政开支将在未来增加，以支持我们持续的研究和开发活动，如果我们的任何产品候选人获得营销批准，商业化活动。我们还预计，与审计、法律、监管和税务相关服务相关的支出将增加，这些服务涉及保持符合交易所上市和SEC要求的相关服务、董事和高级人员保险费，以及与上市公司运营相关的投资者关系成本。

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则(美国公认会计准则)编制的。编制这些财务报表要求我们作出估计和判断，以影响在合并财务报表中报告的资产、负债、收入和支出以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括那些与收入确认，应计费用和基于股票的补偿。我们的估计依据的是历史经验、已知的趋势和事件以及我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度10-K表其他地方出现的合并财务报表附注2中有更详细的说明，但我们认为以下会计政策和估计对编制综合财务报表至关重要。

CAPL有资格从澳大利亚税务办公室获得现金退款，用于澳大利亚税收优惠项下的符合条件的研究和开发支出。澳大利亚的税收奖励被确认为减少研究和开发费用，只要有合理的保证，将收到澳大利亚的税收奖励，相关的支出已经发生，而且数额可以可靠地计量。虽然我们不期望我们的估计会与实际收到的款额有重大的不同，但如果我们对澳洲税收优惠的数额和时间的估计与实际所收到的款额不同，则可能会导致我们在任何特定期间所报的款额过高或过低。

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们必须估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程涉及审查未结合同和定购单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并估计在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际费用时所执行的服务水平和所产生的相关费用。我们根据当时我们所知道的事实和情况，对每个资产负债表日期的应计费用作出估计。我们定期与服务供应商确认我们估计的准确性，并在必要时作出调整。我们应计研发费用中的重要估计数包括我们的供应商为我们尚未开具发票的研究和开发活动所提供的服务所产生的费用。

我们的研究和开发活动的相关开支是基于我们对所收到的服务的估计和根据与代表我们进行研究和开发的供应商签订的报价和合同所付出的努力。这些协定的财务条件须经过谈判，合同各不相同，可能造成付款流动不平衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用将超过所提供的服务水平，并导致提前支付研究和开发费用。在收取服务费时，我们估计每段时间内所需的服务时间，以及在每段期间所付出的努力程度。如果服务绩效的实际时间或工作水平与我们的估计不同，我们将相应地调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款，在已开展活动或收到货物时，而不是在付款时支付。

虽然我们不期望我们的预算与实际发生的数额有很大不同，但如果我们对所提供服务的状况和时间的估计与所提供服务的实际状况和时间不同，则可能导致我们在任何特定时期报告数额过高或过低。到目前为止，我们对这些费用的估计与实际发生的数额之间没有重大差异。

自2019年1月1日起，本公司将在该安排开始时确定一项安排是否为租约。被确定为经营租赁的期限超过12个月的租约，根据该安排规定的最低租赁付款现值，列入综合资产负债表中的经营租赁资产、应计费用及其他流动负债和非流动经营租赁负债。最低租赁付款的租赁费用在租赁期限内按直线确认.

以股票为基础的补偿费用是指估计的授予日期、股票期权奖励的公允价值和员工股票购买计划权利的费用，这些权利在奖励的必要服务期(通常是归属期)上按直线摊销。我们使用Black-Schole期权定价模型对所有股票期权的公允价值进行估计，并对出现的没收行为进行识别。

使用估值模型(如Black-Schole期权定价模型)估算股票授标的公允价值受到一些复杂变量的假设影响，这些变量包括预期股票价格波动、无风险利率、股票期权期望值、预期股利收益率和授予日基础普通股的公允价值。假设中的变化会对公允价值产生重大影响，并最终影响到以股票为基础的补偿费用被确认的金额。这些输入是主观的，通常需要进行重要的分析和判断。

由于我们的普通股交易缺乏足够的公开市场历史，也没有足够的公司特有的历史和隐含波动率数据，我们对预期波动率的估计是基于一组公开交易的类似公司的历史波动。为进行这些分析，我们选择了与我们的公司具有可比性的公司，包括企业价值、风险简介和行业内的地位。在历史股价信息足以满足基于股票的奖励的预期寿命的情况下，我们使用选定公司股票在计算出的股票预期期内的每日收盘价计算历史波动数据。我们将继续应用这一过程，直到有足够数量的有关我们普通股价格波动的历史信息可用。我们已经使用“简化”方法估算了员工股票期权的预期寿命。该期望值等于该期权的归属期和原始合约期的平均值。该期权预期寿命内期间的无风险利率是以零息美国国债的收益率为基础的。

下表汇总了我们截至2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的业务结果(千)：

赠款收入。与我们的SBIR赠款有关的可偿还费用，截至12月31日、2019年和2018年分别为120万美元和240万美元。我们2019年的收入主要与一笔SBIR赠款的研究活动有关，而2018年的收入主要与两笔此类赠款的研究活动有关。我们预计，在今后的时期内，赠款收入不会很大。

研发费用。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，更高级的研究和开发费用分别为4 150万美元和2 450万美元。增加的主要原因是，用于生产和开发活动的支出增加了990万美元，用于我们的临床和非临床活动，以及我们的其他临床和临床前项目。此外，我们2019年的业绩反映了由于雇用更多人员(其中包括210万美元的额外库存补偿)，费用增加了450万美元。

一般和行政费用。截至2019年12月31日和2018年12月31日为止的年度中，更主要的一般费用和行政费用分别为1 350万美元和670万美元。增加的主要原因是人事费用增加了320万美元(其中包括190万美元的额外股票补偿)，用于商业化前活动和公司法律服务的支出为160万美元，以及与作为一家上市公司经营有关的费用。

其他收入(费用)。截至2019年12月31日和2018年12月31日的其他收入(支出)净额分别为340万美元和160万美元。增加的主要原因是2018年从投资者筹集的资金增加的现金和投资结余中赚取的利息收入增加。

下表汇总了截至2018年12月31日和2017年12月31日的业务结果(千)：

赠款收入。在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度中，再优惠补贴收入分别为240万美元和200万美元。增加的主要原因是2018年在SBIR赠款项下可偿还的研发费用增加。

研发费用。截至2018年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日为止的年度中，更高级的研究和开发费用分别为2450万美元和920万美元。增加的主要原因是与我们的临床和非临床活动有关的生产和开发活动的支出增加，以及我们的其他临床前项目，由于雇用更多的开发人员而增加了与人员有关的费用，包括100万美元的额外库存补偿，以及由于我们租用的设施的扩大而增加的设施费用。

一般和行政费用。截至2018年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日为止的年度中，更重要的一般费用和行政费用分别为670万美元和190万美元。增加的主要原因是与人员有关的费用增加，包括110万美元的额外股票补偿，以及与作为一家上市公司经营有关的费用。

其他收入(费用)。2018年12月31日终了年度的其他净收入为160万美元，而2017年12月31日终了年度的其他净支出为3万美元。增加的主要原因是2018年从投资者筹集的资金增加的现金和投资结余中赚取的利息收入增加。

自成立以来，我们的业务累积净亏损和负现金流，并预计在可预见的将来，我们将继续发生净亏损。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为9380万美元，无限制的现金、现金等价物和投资证券为118.4美元。

下表提供了截至2019年12月31日的三年期间每年的现金流动情况(单位：千)：

经营活动。截至2019年12月31日和2018年12月31日，用于业务活动的现金净额分别为4 640万美元和1 950万美元。业务现金的增加主要是由于我们的其他临床和临床前项目的开发和制造活动以及与人员有关的费用增加。2019年12月31日终了年度营业活动中使用的现金净额主要是由于我们净亏损5 040万美元和营业资产和负债的210万美元变化，其中包括基于股票的补偿和折旧费用在内的620万美元非现金费用。2018年12月31日终了年度营业活动中使用的净现金主要是由于我们净亏损2710万美元，其中包括240万美元的非现金费用，主要是股票补偿和折旧费用，以及530万美元的营业资产和负债变动。

投资活动。投资活动主要包括购买投资证券和到期日，其次是与购买财产和设备有关的现金流出。这些活动导致2019年资金净流入约4 170万美元，而2018年使用的资金约为1.195亿美元。

筹资活动。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，供资活动提供的现金净额分别为67 000美元和1.702亿美元。2019年期间筹资活动提供的现金净额是行使股票期权的结果，扣除了股票回购活动。2018年筹资活动提供的净现金主要是由于出售B系列可转换优先股所得净收入6 330万美元，我们7月份首次公开募股筹资净收入1.065亿美元，以及行使普通股期权净收入50万美元。

经营活动。截至12月31日、2018年和2017年，用于业务活动的现金净额分别为1 950万美元和950万美元。2018年12月31日终了年度用于经营活动的现金净额主要是由于我们净亏损2 710万美元，经240万美元非现金费用和530万美元经营资产和负债变化调整后的净亏损。业务所用现金的增加主要是由于我们的临床和临床前项目和更高的人事费用有关的开发和制造活动。非现金费用主要涉及230万美元的股票补偿费和50万美元的折旧费。2017年12月31日终了年度内用于经营活动的现金净额主要是由于我们净亏损920万美元，扣除40万美元的非现金费用和70万美元的经营资产和负债变化。非现金费用主要涉及30万美元的股票补偿费和10万美元的折旧费。

投资活动。投资活动是指与我们的投资证券有关的活动，其次是与购买财产和设备有关的现金流出。这些活动导致2018年净使用资金约为119.5百万美元，而2017年同期使用的资金约为30万美元。

筹资活动。2018年12月31日终了年度，融资活动提供的净现金为170.2百万美元，主要原因是出售B系列可转换优先股所得净收入为6 330万美元，7月份首次公开发行筹资净收入为1.065亿美元，行使普通股期权净收入为50万美元。2017年12月31日终了年度融资活动提供的净现金是出售A系列可转换优先股所得净收入1 200万美元和行使普通股期权带来的10万美元现金净额，由未偿还银行贷款本金抵消，该贷款已于2017年全额偿还。

我们相信，我们现有的不受限制的现金、现金等价物和投资证券，加上投资收入，以及根据SBIR赠款应支付的未来款项，将足以满足我们目前和预计到2021年下半年的资金需求。我们预计，这些资金将使我们能够完成我们正在进行的第二阶段的临床试验，并继续推进我们的管道计划。不过，我们对财政资源足以支持我们运作的时间所作的预测，是一份具前瞻性的声明，涉及风险和不明朗因素，而实际结果可能会有很大的差异。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们预期的更快地使用我们的资本资源。此外，在临床试验中测试产品候选人的过程是昂贵的，这些试验的进度和费用的时间是不确定的。

在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入来支持我们的成本结构，我们期望通过股票发行、债务融资或其他资本来源来满足我们的现金需求，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们的股东的所有权权益将会或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们共同股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或者以可能不利于我们和/或降低我们普通股价值的条件授予许可证。如果我们不能在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或今后的商业化努力，或授予开发和推销我们的产品候选人的权利，即使我们本来更愿意自己开发和推销这些产品候选人。

在2019年8月，我们与SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.签订了一项销售协议或销售协议，或者是销售代理，根据该协议，我们可以不时通过销售代理商出售我们普通股的股票，总发行价高达7 500万美元。根据“销售协议”进行的普通股出售(如果有的话)将在纳斯达克全球选择市场直接或通过纳斯达克全球选择市场进行，根据我们于2019年8月19日提交的S-3表格的有效货架登记声明，以市场价格进行普通经纪商的交易。此外，根据“销售协议”的条款，我们也可以通过销售代理，在纳斯达克全球选择市场或其他地方，以谈判价格或与当前市场价格有关的价格出售我们的普通股。我们没有义务，也不能提供任何保证，我们将根据销售协议出售股份。销售协议可由销售代理人(就其本身而言)或我们在10天前通知其他各方后随时终止，或由销售代理人在某些情况下随时终止，包括发生重大不利变化。我们将向销售代理支付佣金，作为销售普通股的代理，金额相当于每股销售总价的3%。截至2019年12月31日，尚未根据“销售协议”发行股票。

从2020年1月1日到2020年3月6日，该公司在ATM发行中发行了275，764股普通股，净收益640万美元，扣除佣金。

我们在正常的业务过程中与临床试验场所和临床用品制造商签订合同，并与供应商签订合同，用于临床前研究、研究用品及其他服务和产品的操作。这些合同一般规定在通知期后终止合同，因此是可撤销的合同，不包括在上表中。

在提交的期间，我们没有，而且我们目前也没有，任何表外安排，如适用的证券交易委员会规则所定义的那样。

我们的现金、现金等价物和投资证券包括在随时可用的支票和货币市场账户中持有的现金以及短期债务证券。我们面临与利率和市场价格波动有关的市场风险。我们对市场风险的主要风险是利率敏感性，利率敏感性受美国利率总体水平变化的影响。然而，由于我们投资组合中工具的短期性质，市场利率的突然变化不会对我们的财务状况或经营结果产生重大影响。

我们与几个外国的供应商、CRO和调查地点签订合同，包括南美洲、欧洲和亚太地区的国家。因此，就这些协议而言，我们受到外币汇率波动的影响。我们不对冲外币汇率风险。到目前为止，我们还没有因外汇变动对这些合同产生任何实质性的不利影响。

2017年1月，我们成立了capl，这是一家在澳大利亚的全资子公司，使我们面临外汇汇率风险。CALL的功能货币是美元。我们的外国子公司不以功能货币计价的资产和负债按资产负债表日有效的外币汇率重新计量为美元，但非货币资产和资本账户除外，这些资产和资本账户按交易日的历史外币汇率重新计量。费用一般按每一期间的平均汇率重新计算。外币交易和重计产生的已实现和未实现损益净额在合并业务报表中列报在其他收入(费用)净额中，截至2018年12月31日、2019年和2018年12月31日终了年度的总额分别约为50 000美元和144 000美元。截至2019年12月31日，澳元汇率理论上的10%变动所带来的影响不会造成实质性的损益。

通货膨胀通常会通过增加我们的劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们不相信通胀对我们在报告所述期间的运作结果有重大影响。

我们的合并财务报表和本项目所要求的独立注册会计师事务所的报告在此参考本报告第15项所载的适用信息，并从第F-1页开始列报。

我们维持信息披露控制和程序，旨在确保在证券交易委员会规则和表格规定的时限内记录、处理、汇总和报告需要在“外汇法”报告中披露的信息，并将这些信息积累起来并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和主要财务官，以便及时作出关于所需披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，管理部门必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。此外，任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，无法保证任何设计在所有可能的未来条件下都能成功地实现其既定目标；随着时间的推移，控制可能因条件的变化而变得不充分，或政策或程序的遵守程度可能会恶化。由于成本效益控制系统固有的局限性，可能会发生错误或欺诈所导致的误报，而不会被发现。

截至2019年12月31日，我们在管理层(包括我们的首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，对“交易所法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条规定的披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。根据这一评价，我们的首席执行干事和首席财务官得出结论，截至2019年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上有效。

我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制，因为“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条对这一术语作了界定。财务报告的内部控制是在我们的管理层，包括我们的首席执行干事和首席财务官的监督和参与下设计的，目的是为财务报告的可靠性提供合理的保证，并根据公认会计原则为外部目的编制财务报表。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(1)保持记录，以合理的细节准确、公正地反映我们资产的交易和处置情况；(2)提供合理保证，证明交易记录是必要的，以便能够按照公认会计原则编制财务报表，而且我们的收支只是根据管理层和董事的授权进行；(3)就防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现所有误报。因此，即使那些确定有效的制度也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。

截至2019年12月31日，我们的管理层使用特雷德韦委员会内部控制-综合框架(2013年)-赞助组织委员会制定的标准，评估了我们对财务报告的内部控制的有效性。根据这一评估，我们的管理层得出结论，截至2019年12月31日，根据这些标准，我们对财务报告的内部控制是有效的。

在截至2019年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响，或相当可能对财务报告的内部控制产生重大影响。

本项目所要求的信息将载于我们提交给证券交易委员会的与我们2019年股东年度会议有关的最终委托书，或最终委托书，预计在2019年12月31日终了的财政年度结束后120天内提交，标题为“选举董事”、“公司治理”、“我们的执行官员”，以及(如果适用)“拖欠行为第16(A)条报告”，并以参考方式纳入本报告。

我们通过了一项适用于我们的官员、董事和雇员的“商业行为和道德守则”，该守则可在我们的网站www.crinetics.com上查阅。“商业行为和道德守则”载有按照最高商业道德标准经营本公司业务的一般准则，旨在成为2002年“萨班斯-奥克斯利法”第406节和条例S-K第406项所指的“道德守则”。此外，我们打算迅速披露：(I)我们对“商业行为及道德守则”所作的任何修订，适用于我们的首席行政人员、首席财务主任、主要会计人员或控权人，以及(Ii)任何豁免的性质，包括默示豁免的性质，包括给予其中一名指明人员的道德守则条文、获豁免的人士的姓名及豁免日期。

本项所要求的信息将载于我们在“行政补偿和其他信息”标题下的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

项目12.某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项。

本项所要求的信息将载于我们在“某些受益所有人的安全所有权和管理”标题下的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

本项目所要求的信息将载于我们在“某些关系和相关人员交易”、“董事会独立性”和“董事会各委员会”标题下的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

本项所要求的信息将载于我们在“独立注册会计师费用”标题下的最终委托书中，并以参考的方式纳入其中。

Crinetics制药公司的财务报表，以及独立注册的公共会计师事务所BDO USA LLP的财务报表，载于本年度报告表10-K。

所有附表都被省略，因为它们不适用，或者所要求的信息显示在财务报表或附注中。

表10-K的本年度报告的展品清单列在签名页前面的展览索引上，并以参考的方式纳入本报告。

我们审计了所附的Crinetics制药公司的合并资产负债表。截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日、2019和2018年12月31日，其附属公司(“公司”)、2019年12月31日终了期间的相关业务和综合亏损综合报表、可转换优先股和股东权益(赤字)和现金流量，以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司及其子公司在2019年12月31日、2019年和2018年12月31日的财务状况，以及该公司在2019年12月31日终了的三年内每年的经营结果和现金流量。

如合并财务报表附注2所述，由于采用了“会计准则”编纂主题842“租约”，公司于2019年改变了租赁会计核算方法。

这些合并财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和美国证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否存在重大错报，无论是由于错误还是欺诈。公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有进行审计。作为我们审计的一部分，我们必须了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是因为错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及综合财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

	十二月三十一日 2019			十二月三十一日 2018
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	40,326		$	44,973
投资证券		78,066			118,902
预付费用和其他流动资产		4,947			2,808
流动资产总额		123,339			166,683
财产和设备，净额		3,946			4,232
经营租赁使用权资产		2,510			—
限制现金		500			500
其他资产		82			—
总资产	$	130,377		$	171,415
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款和应计费用	$	5,498		$	5,265
应计补偿及有关开支		2,118			2,279
其他流动负债		724			381
流动负债总额		8,340			7,925
经营租赁责任，非流动		4,849			—
未归属股票负债		49			202
递延租金		—			3,063
负债总额		13,238			11,190
承付款和意外开支(附注7)
股东权益：
优先股，面值0.001美元；10，000股授权，无股份截至2019年12月31日或2018年12月31日已发行或未缴		—			—
普通股和已缴入资本，面值0.001美元；200，000股授权，在2019年12月31日发行和发行的24，296股和24，263股； 2018年12月31日发行和发行股票24 188股和24 061股		210,793			203,544
累计其他综合收入		148			61
累积赤字		(93,802	)		(43,380	)
股东权益总额		117,139			160,225
负债和股东权益共计	$	130,377		$	171,415

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017
赠款收入	$	1,193		$	2,428		$	2,045
业务费用：
研发		41,506			24,479			9,233
一般和行政		13,519			6,659			1,939
业务费用共计		55,025			31,138			11,172
业务损失		(53,832	)		(28,710	)		(9,127	)
其他收入(费用)：
利息收入		3,460			1,748			26
其他收入(费用)，净额		(50	)		(153	)		(56	)
其他收入(费用)共计，净额		3,410			1,595			(30	)
净损失		(50,422	)		(27,115	)		(9,157	)
其他综合收入：
投资证券未变现收益		87			61			—
综合损失	$	(50,335	)	$	(27,054	)	$	(9,157	)
每股净亏损：
每股净亏损-基本损失和稀释损失	$	(2.09	)	$	(2.23	)	$	(6.68	)
加权平均股份-基本和稀释		24,175			12,142			1,371

	可转换优先股						普通股		共同股票和已付		累积其他综合		累积			共计股东‘
	股份			金额			股份		资本		收入		赤字			权益(赤字)
2017年1月1日结余		17,258		$	17,740			1,165	$	904	$	—	$	(7,108	)	$	(6,204	)
发行A系列敞篷车优先发行净额费用40美元		11,505			11,960			—		—		—		—			—
股份归属主体回购		—			—			287		2		—		—			2
行使股票期权		—			—			98		66		—		—			66
股票补偿		—			—			—		271		—		—			271
净损失		—			—			—		—		—		(9,157	)		(9,157	)
2017年12月31日结余		28,763			29,700			1,550		1,243		—		(16,265	)		(15,022	)
B系列可转换债券的发行优先发行净额费用225美元		19,641			63,275			—		—		—		—			—
首次发行普通股公开发行，发行净额费用10 829美元		—			—			6,900		106,472		—		—			106,472
优先股转换入股		(48,404	)		(92,975	)		14,713		92,975		—		—			92,975
股份归属主体回购		—			—			541		21		—		—			21
行使股票期权		—			—			337		231		—		—			231
根据下列规定发行股票股票购买计划		—			—			20		282		—		—			282
股票补偿		—			—			—		2,320		—		—			2,320
综合收入		—			—			—		—		61		—			61
净损失		—			—			—		—		—		(27,115	)		(27,115	)
2018年12月31日结余		—			—			24,061		203,544		61		(43,380	)		160,225
股份归属主体回购		—			—			63		94		—		—			94
行使股票期权		—			—			90		126		—		—			126
根据下列规定发行股票股票购买计划		—			—			49		735		—		—			735
股票补偿		—			—			—		6,294		—		—			6,294
综合收入		—			—			—		—		87		—			87
净损失		—			—			—		—		—		(50,422	)		(50,422	)
2019年12月31日结余		—		$	—			24,263	$	210,793	$	148	$	(93,802	)	$	117,139

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017
业务活动：
净损失	$	(50,422	)	$	(27,115	)	$	(9,157	)
对用于业务活动的净损失与现金净额的对账：
股票补偿		6,294			2,320			271
折旧和摊销		887			471			128
非现金租赁费用		226			—			—
投资证券的购买折扣和溢价摊销，净额		(1,229	)		(433	)		—
其他		(4	)		—			—
增加(减少)现金，原因是：
预付费用和其他流动资产		(2,221	)		(1,802	)		(783	)
应付帐款和应计费用		696			7,361			47
经营租赁责任		(608	)		—			—
递延租金		—			(261	)		15
用于业务活动的现金净额		(46,381	)		(19,459	)		(9,479	)
投资活动：
购买投资证券		(108,136	)		(118,399	)		—
投资证券到期日		150,295			—			—
购置财产和设备		(492	)		(1,059	)		(304	)
投资活动(用于)提供的现金净额		41,667			(119,458	)		(304	)
筹资活动：
发行可转换优先股的收益，净额		—			63,275			11,969
发行普通股的收益，净额		—			106,472			—
行使股票期权的收益		126			451			66
回购未归属股份		(59	)		—			—
偿还长期债务下的借款		—			—			(212	)
筹资活动提供的现金净额		67			170,198			11,823
现金、现金等价物和限制性现金的净变动		(4,647	)		31,281			2,040
现金、现金等价物和限制性现金-期初		45,473			14,192			12,152
现金、现金等价物和限制性现金-期末	$	40,826		$	45,473		$	14,192
补充披露现金流动信息：
支付利息的现金	$	—		$	—		$	8
非现金融资活动：
根据股票购买计划购买股份	$	735		$	282		$	—
未归属股票负债的变化	$	94		$	21		$	2
购置财产和设备的应计数额	$	112		$	42		$	—
租户改善津贴	$	—		$	3,304		$	—

Crinetics制药公司(“公司”)是一家临床阶段制药公司，于2008年11月18日在特拉华州注册，总部设在加利福尼亚州圣迭戈。本公司致力于罕见内分泌疾病和内分泌相关肿瘤的新疗法的发现、开发和商业化。2017年1月，该公司成立了一个全资拥有的澳大利亚子公司

2018年7月6日，该公司对其普通股进行了1比3.29的反向股票分割.普通股的票面价值和授权股份未因反向股票分拆而调整。反向股票分割导致调整了公司A和B系列优先股的转换价格，以反映转换后发行的普通股数量的比例下降。所附合并财务报表和合并财务报表附注对所列所有期间的反向股票分割具有追溯效力。

合并财务报表包括本公司和Capl的账目。公司间的所有账户和交易都在合并过程中被取消。该公司和Capl的功能货币都是美元。不以功能货币计价的资产和负债按资产负债表日有效的外币汇率重新计量为美元，但非货币资产除外，非货币资产按交易日有效的历史外币汇率重新计量。外币交易和重计产生的已实现和未实现损益净额在合并业务报表中在其他收入(费用)中列报，并不是列报的所有期间的重大损益。

运营部门被确定为一个企业的组成部分，其中有离散的财务信息可供首席经营决策者在作出有关资源分配和业绩评估的决策时进行评估。本公司视其业务，并在一个业务部门管理其业务。

自成立以来，公司一直致力于药物的发现和开发，并进行临床前研究和临床试验。本公司的经营历史有限，公司业务和市场的销售和收入潜力尚未得到证实。成功过渡到实现盈利业务取决于实现足够的收入水平，以支持公司的成本结构。

截至2019年12月31日，该公司拥有1.184亿美元的无限制现金、现金等价物和投资证券。该公司认为，它有足够的现金，以满足其资金需求，至少在未来12个月。然而，该公司自成立以来经历了经营活动的净亏损和负现金流，截至2019年12月31日，累计亏损为9 380万美元。该公司预计在可预见的未来将继续遭受净亏损，并相信它将需要筹集大量额外资本，以在未来几年内完成其业务计划。该公司计划继续通过股票发行、债务融资或其他来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排，为其业务和资本资金需求的损失提供资金。如果公司无法获得足够的额外资金，公司可能被迫削减开支，延长与供应商的付款条件，在可能的情况下清算资产，或暂停或削减计划中的项目。任何这些行动都可能对公司的业务、运营结果和未来前景造成重大损害。对于今后提供这种融资和资本的可能性或条件无法保证。

2019年8月13日，该公司与SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.(统称“销售代理”)签订了一项销售协议(“销售协议”)，根据该协议，公司可不时通过销售代理(“ATM要约”)出售其普通股的股票，总发行价高达7 500万美元。

2019年8月13日，该公司还在S-3表格(“货架登记表”)上提交了一份登记表，涉及至多3000万美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证和单位的发行。“货架登记声明”包括一份招股说明书，内容涉及公司高达7，500万美元的发售、发行和出售

通过自动取款机的供应，普通股时有发生。注册声明于2019年8月29日生效。根据“销售协议”出售的股份可以根据“货架登记表”发行和出售。

公司的合并财务报表是按照美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。公司综合财务报表的编制要求它作出影响报告的资产、负债、收入和费用数额的估计和假设，并在公司合并财务报表和所附附注中披露或有资产和负债。公司合并财务报表中最重要的估计数涉及澳大利亚研究与发展税收奖励计划下的应计未收金额、应计费用和相关的研究与开发费用、确定确定公司经营租赁使用权资产的估计增量借款利率的假设，以及为确定基于股票的补偿而确定股权授予公允价值的假设。虽然这些估计是基于公司对其未来可能采取的当前事件和行动的了解，但实际结果最终可能与这些估计和假设大相径庭。

会计准则界定了公允价值，建立了衡量公允价值的一致框架，并扩大了按公允价值计量的每一主要资产和负债类别的披露范围，无论是经常性的还是非经常性的。公允价值被定义为退出价格，指在市场参与者之间有秩序的交易中出售资产或为转移负债而支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量方法，应当根据市场参与者在资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑这些假设的基础，会计准则建立了三级公允价值等级，按以下顺序排列用于计量公允价值的投入：

二级：投入，不包括活跃市场中的报价，可直接或间接观察到。

第三级：无法观察到的投入，其中几乎没有或根本没有市场数据，这就要求报告实体制定自己的假设。

由于这些工具的短期性质，公司的当期金融资产、限制现金和流动金融负债的账面金额被视为其各自公允价值的代表。

现金和现金等价物包括在随时可用的支票和货币市场账户中持有的现金，以及在购买时期限不超过三个月的短期债务证券。限制现金是作为公司设施租赁的抵押品持有的现金，并在伴随的合并资产负债表中作为长期资产报告。

所有投资都被归类为“可供出售的”，并以公允价值记账，根据市场报价或类似证券在期末的定价模式确定。在资产负债表日，合同期限少于12个月的投资被视为短期投资.合同期限超过一年的投资也被归类为短期投资，因为公司有能力在未来12个月内清算用于运营的投资。

投资证券的已实现损益包括在收益中，并使用确定出售证券成本的具体识别方法得出。在提交的任何一段时间内，本公司在出售可供销售的投资证券方面没有实现任何重大的损益。由于公司的所有投资都是以债务证券的形式持有，因此确定为临时性的未实现损益作为累积的其他综合收益的一个组成部分予以报告。任何低于成本的证券公允价值的下降被认为是非临时的，这将导致对收益的收费，并为证券建立一个新的成本基础。利息收入在赚取时确认，并包括在投资收入中，购买溢价的摊销和投资证券购买折扣的增加也是如此。

可能使公司面临重大信贷风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和投资证券。该公司在联邦保险金融机构中的存款超过联邦保险限额。公司在这类账户中没有遭受任何损失，并认为，由于持有这些存款的存托机构的财务状况，公司的现金余额不存在重大风险。此外，该公司还制定了关于核准投资和投资到期日的指导方针，旨在保持安全和流动性。

公司在该安排开始时确定一项安排是否为租约。从2019年1月1日起，经确定为经营租赁的期限超过12个月的租约，根据该安排规定的最低租赁付款现值，列入业务租赁资产、应计费用及其他流动负债和非流动经营租赁负债的综合资产负债表。最低租赁付款的租赁费用在租赁期限内按直线确认.

财产和设备由实验室设备、计算机、软件和办公设备组成，在相关资产的估计使用寿命(一般为3至5年)中，按成本计算并按直线折旧。租赁权改进按成本计算，并按相关租赁剩余租赁期限的较短部分或租赁权改进的估计使用寿命直线摊销。

修理费和维修费记作已发生的费用，实质上延长资产使用寿命的支出资本化。

长期资产包括财产和设备.如果事件和情况表明资产可能受损，且这些资产估计产生的未贴现现金流量低于这些资产的账面金额，则记录减值损失。本公司在这些合并财务报表中所列的任何期间均未确认任何减值损失。

该公司的设施租赁包括以减租和租赁改进津贴的形式提供的奖励，以及固定的年度租金升级。公司在考虑了激励措施和规定的租金升级后，在租赁期限内以直线方式确认了租赁费用总额。在2019年1月1日之前，租金费用与根据租约支付的款额之间的差额在所附综合资产负债表中记作递延租金。

该公司的赠款收入来自美国国立卫生研究院的小企业创新研究赠款(“SBIR赠款”)。公司确认SBIR赠款收入为可偿还的授权费用，在预算期间内支付到预先批准的奖励限额。与这些偿还有关的费用在所附的综合业务报表中作为研究和开发费用的一个组成部分反映出来。超过账单的收益被列为预付费用和其他流动资产的组成部分。

研发费用主要包括工资、工资税、雇员福利和参与研发工作的个人的股票报酬，以及咨询费用、第三方研发费用、实验室用品、医疗材料和间接费用，包括设施和折旧费用，由下文讨论的澳大利亚税收激励抵消。研发费用记作已发生的费用。在收到用于研发的货物或服务之前支付的款项，在收到货物或服务之前资本化。与从事和管理公司临床试验的合同研究组织(“CRO”)签订的合同所产生的费用也包括在研究和开发费用中。这些协议的财务条款和活动因合同而异，可能导致费用水平参差不齐。一般而言，这些协议规定了推动记录费用的活动，如启动和启动活动、病人的登记和治疗，或完成其他临床试验活动。与临床试验有关的费用是根据服务提供者对所做工作的估计和/或陈述计算的，包括实际的病人登记水平、完成病人研究和临床试验的进展情况。其他

与病人登记或治疗有关的附带费用是在合理确定的情况下产生的。如果公司根据其临床试验协议有义务支付的数额被修改(例如，由于临床试验协议或将要进行的工作范围的变化)，公司将相应地调整其应计项目。合同付款义务的修订在导致修订的事实相当确定的时期内记作费用。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，应计研发费用分别为280万美元和360万美元，是综合资产负债表中应付账款和应计费用的组成部分。

根据澳大利亚研发税收奖励计划(“澳大利亚税收奖励”)，CAPL有资格从澳大利亚税务办公室获得现金退款，以支付合格的研发支出。澳大利亚的税收奖励被确认为减少研发费用，只要有合理的保证，有关支出已经发生，数额可以可靠地计量，并将收到澳大利亚的税收奖励。该公司确认，截至2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日，研发费用分别减少100万美元、120万美元和50万美元。

股票补偿费用是指公司股权奖励的估计授予日公允价值，包括股票期权和根据公司员工股票购买计划发行的股票，在这种奖励的必要服务期内(通常是归属期)，在直线基础上确认。公司在授予之日使用Black-Schole期权定价模型估算股权奖励的公允价值，并确认发生的没收行为。对于以业绩为基础的里程碑归属的股票奖励，费用记录在可能实现里程碑或业绩条件已经实现的剩余服务期之后。

公司根据资产和负债法核算所得税，该方法要求确认递延税资产和负债，以应付已列入合并财务报表的事件的预期未来税收后果。根据这一方法，递延税资产和负债是根据合并财务报表与资产和负债税基之间的差异确定的，所采用的税率是预期差额将逆转的年份实行的税率。税率变动对递延税资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间内确认为收入。

公司确认递延税净资产，只要公司认为这些资产更有可能变现。在做出这样的决定时，管理层会考虑所有可用的正面和负面证据，包括现有应税临时差额的未来逆转、预计未来的应纳税收入、税收筹划策略以及近期运营的结果。如果管理层确定公司今后能够将其递延税资产变现超过其净入账数额，管理层将对递延税资产估价备抵额作出调整，从而减少所得税准备金。

该公司根据两个步骤记录不确定的税收状况，其中(1)管理部门根据该职位的技术优点确定是否更有可能维持税收状况；(2)对于那些符合更有可能而非确认门槛的税务职位，管理层确认在与相关税务当局达成最终和解后可能实现的最大税收优惠额超过50%。公司在所得税费用范围内确认与未确认的税收利益有关的利息和处罚，任何应计利息和罚款将包括在相关的税务责任中。截至2019年12月31日的三年期间，没有记录此类费用。

综合亏损包括公司所有期间的净亏损和公司投资证券的未实现收益。

每股基本净亏损是通过将净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数计算的，而不考虑潜在稀释性证券。每股稀释净亏损的计算方法是，将净亏损除以普通股的加权平均股数和在用国库股和如果折算的方法确定的时期内已发行的稀释普通股等值股数。稀释普通股等价物由

可转换优先股、可回购普通股和根据公司股票期权计划未清偿的期权。在所述的所有期间，用于计算基本和稀释已发行股票的股票数量没有差异，因为将可能稀释的证券包括在内将具有反稀释作用。

2016年2月，财务会计准则委员会(“FASB”)发布了“2016-02年度会计准则更新”(“ASU”)、“租约(主题842)”(“ASU 2016-02”)，其中要求承租人承认资产负债表上的租约，并披露租赁安排的关键信息。ASU 2016-02建立了一种使用权(ROU)模式，要求承租人在资产负债表上确认超过12个月的所有租赁的ROU资产和租赁负债。ASU 2016-02还要求披露，以实现使财务报表用户能够评估租约产生的现金流量的数额、时间和不确定性的目标。2019年1月1日，公司采用ASU 2016-02，以及相关的华硕，采用改进的回顾性过渡方法。根据这一过渡方法，公司在综合资产负债表中确认和衡量了截至2019年1月1日在采用之日存在的租约。

ROU资产代表在租赁期间使用基础资产的权利，而租赁负债则代表从租赁中产生的租赁付款的义务。经营租赁ROU资产和经营租赁负债在开始日期根据租赁期内租赁付款的现值确认，并按租约中隐含的折现率折现。如果无法确定租赁中隐含的利率，专题842要求使用承租人在类似条件下以类似条件以担保方式借款的利率，以获得与类似经济环境下的租赁付款相同的数额。经营租赁ROU资产也会根据任何预付或应计租赁付款以及收到的任何租赁奖励进行调整。经营租赁条款可包括在合理地确定将行使这些选择的情况下延长或终止租约的选择。此外，该公司已选择承认短期租赁付款的直线基础上的相关租赁期限和可变租赁付款的期间，这些付款的义务是发生。短期和可变租赁付款在2019年上半年并不重要。

在采用ASU 2016-02时，公司选择了一套实用权宜之计，不要求重新评估任何过期或现有合同是否包含租约、任何过期或现有租约的租赁分类或任何现有租约的初始直接费用。该公司还作出会计政策选择，不对任何短期租约适用ASU 2016-02的承认要求，并将每个单独的租约和相关的非租赁部分作为公司租约的单一租赁部分进行核算。

ASU 2016-02的采用导致确认了与办公和实验室空间租赁有关的280万美元的ROU资产和620万美元的经营租赁负债；取消了对以前收到的某些租赁奖励的340万美元递延租金的确认。ASU 2016-02的通过还导致确认递延税资产和相应的递延税负债(70万美元)。上一期间的比较资料继续按照这些期间实行的会计准则报告。

2018年6月，FASB发布了ASU 2018-07，“补偿-股票补偿(主题718)：对非雇员股票支付会计的改进”，其中扩大了主题718的范围，将用于从非雇员获取货物和服务的基于股票的支付交易，并适用于所有基于股票的支付交易，其中设保人通过发行基于股票的支付奖励获取在设保人自身业务中使用或消费的商品或服务。该ASU于2019年1月1日被公司采用，采用了修正的回顾性过渡方法，对合并财务报表没有影响。由于采用了这一ASU，发放给非雇员的赔偿金的估计公允价值是在发放时确定的，不再因其归属条件而重新估价。

2016年6月，金融服务委员会发布了题为“金融工具-信贷损失(主题326)：金融工具信用损失的计量”(“主题326”)的ASU第2016-13号。主题326修改了关于报告按摊销成本法持有并可出售债务证券的资产的信贷损失的指导方针。对于按摊销成本法持有的资产，专题326取消了现行公认会计原则中可能的初始确认门槛，而是要求一个实体反映其目前对所有预期信贷损失的估计数。信贷损失备抵是从金融资产摊销成本法中扣除的估价账户，以反映预计收取的净额。对于可供出售的债务证券，信贷损失应以与现行公认会计原则类似的方式衡量，但主题326将要求将信贷损失作为备抵而不是减记。这一ASU更新影响到持有金融资产和租赁投资净额的实体，这些实体未通过净收入按公允价值入账。此更新对公司的财政年度有效。

2022年12月15日以后开始，包括这些财政年度内的中期。该公司目前正在评估即将采用的这一新标准对其合并财务报表的影响。

2018年8月，FASB发布了题为“披露框架-对公允价值计量披露要求的修改”的ASU 2018-13，这提高了ASC 820“公允价值计量和披露”所要求的披露的有效性，并修改了公允价值计量的披露要求，包括考虑成本和效益。新标准适用于2019年12月15日以后的财政年度，包括这些财政年度内的过渡时期，并允许尽早采用。该公司目前正在评估即将采用的这一新标准对其合并财务报表的影响。

截至2019年12月31日和2018年12月31日(千)，可供出售的投资证券如下：

所有在2019年12月31日和2018年12月31日持有的可供出售的投资证券的到期日都不到24个月。

截至2019年12月31日，该公司所有可供销售的投资证券均未出现重大未变现亏损.该公司审查了截至2019年12月31日的投资持有量，并根据(一)发行机构的财务实力和(二)在12个月或更长时间内没有证券处于未变现亏损状况这一事实，确定其未变现损失不属于临时损失。因此，本公司在其财务报表中未确认与其可供出售的投资证券有关的任何减值。

本公司持有由高流动性、投资级债务证券组成的投资证券。公司根据其投资会计和报告服务提供商报告的一个或多个估值确定其投资证券的公允价值。投资服务提供商使用等级证券定价模型对证券进行估值，该模型主要依赖于行业认可的估值服务提供的估值。这种估值可基于活跃市场中相同资产或负债的贸易价格(一级投入)或使用可直接或间接观察到的投入的估值模型(二级投入)，例如类似资产或负债的报价、收益率曲线、波动系数、信贷利差、违约率、损失严重程度、基础工具或债务的当前市场和合同价格、经纪人和交易商报价以及其他相关经济措施。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，按公允价值定期计量的金融资产如下(千)：

公司的政策是确认在事件发生之日公平价值等级之间的转移或导致转移的情况的变化。在截至2019年12月31日和2018年12月31日终了的年份中，未发生进入或退出三级转帐的情况。

2018年经营租赁。2018年2月，经2018年3月修订后，该公司在加利福尼亚州圣迭戈签订了一项不可取消的新设施运营租约。租约的初始期限为七年，于2025年8月到期，该公司可选择将租约期限再延长五年，并可选择终止合同，但须支付提前终止费。租赁须支付基本租金和公共地区维持费及其他费用，并包括某些租赁奖励和改善租户津贴。租金费用

在租赁期内以直线确认。该公司估计增加的完全抵押借款率为8.0%，用于其现值计算，因为设施租赁没有规定的利率，而且隐性利率也不容易确定。

根据租赁条款，公司向出租人提供了金额为50万美元的不可撤销信用证。如果公司根据租赁条款有任何违约，出租人有权开立信用证。

未来最低支付额。截至2019年12月31日，不可取消经营租赁的未来最低付款额如下(千)：

租金费用在本公司设施租赁期限内按直线记录.截至2019、2018年和2017年12月31日，租金分别为100万美元、60万美元和20万美元。

在截至2019年12月31日的年度内，用于衡量业务租赁现金流量的租赁负债数额的现金为110万美元。

有时，公司可能会受到在正常经营过程中产生的各种索赔和诉讼的影响。公司不期望这些问题的解决会对公司的财务状况或经营结果产生重大的不利影响。

2017年4月和12月，根据2015年10月签订的A系列优先股购买协议，该协议要求初步结束，并在实现某些特定里程碑之后，随后关闭，该公司总共发行了11，505，268股A系列可转换优先股，总收益为1，200万美元，扣除了40，000美元的发行成本。2018年2月和3月，该公司总共发行了19，641，200股B系列可转换优先股，总收益为6，350万美元，扣除与此次发行有关的发行成本20万美元。

可转换优先股的持有人有权享有一定的传统偏好，如股利和清算优先权与普通股股东的关系，以及一定的反稀释保护。可转换优先股被划分为股东权益(赤字)之外的类别，因为这些股票包含某些赎回特征，而这些特征并不完全在公司的控制范围之内。关于公司的首次公开发行(IPO)，公司A系列和B系列可转换优先股的流通股自动转换为14，712，571股普通股(见注9)。

与2018年7月20日完成公司首次公开募股有关，公司修改并重新声明了其注册证书，批准2000万股普通股，每股面值0.001美元，以及1000万股优先股，每股票面价值0.001美元。

该公司于2018年7月完成首次公开发行(IPO)，以每股1700美元的价格向公众出售了690万股普通股。此次IPO的收益约为1.065亿美元，扣除了承销折扣、佣金和发行成本。

2015年10月，在公司A系列可转换优先股的发行方面，公司的某些创始人签订了股份限制协议，其中1 914 893股以前不受限制的普通股在股东终止雇用或向公司提供服务时被公司回购。该公司的回购权于2015年10月失效，共有765，957股普通股，其余股份计划在此后按每月23，936股的速度递减，因此普通股的股份将于2019年10月全部归属。根据股票限制协议的条款，普通股的股份也必须在某些情况下加速归属，因此，在2018年2月公司B系列优先股融资结束时，所有这些限制性股份都已全部归属。股票限制协议导致普通股被视为注销和再发行，因此，就会计目的而言，待回购的股份在归属之前不被视为已发行。截至2015年10月，这些股票的公允价值被确认为归属期的补偿费用。在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度内，该公司分别确认了基于股票的赔偿金额分别为40万美元和20万美元。(鼓掌)

该公司于2018年7月通过了2018年奖励奖励计划(“2018年计划”)。2018年计划将于2028年7月到期，根据该计划，该公司可以向公司的雇员、高管、董事或顾问发放股权奖励。2018年计划下发放的期权一般将从授予之日起满十年，并在四年内授予。截至2019年12月31日，根据“2018年计划”，共有2 217 222股普通股可供发行。

“2018年计划”载有一项规定，允许每年增加截至2028年1月1日的每个日历年第一天可发行的股票数量，数额相当于以下两种之一：(I)公司在紧接前一个历年12月31日已发行普通股总数的5%，或(Ii)公司确定的较小数额。根据这项常绿规定，2020年1月1日，根据“2018年计划”，又有1 214 804股可供今后发行。

2015年2月，该公司采用了Crinetics制药公司。2015年股票奖励计划(“2015年计划”)，其中规定向公司雇员、董事会成员和顾问发放股权奖励。一般而言，根据本计划发放的期权有效期为四年，10年后到期。在通过“2018年计划”之后，根据“2015年计划”不得作出额外的股权奖励。

根据2015年计划颁发的某些裁决允许在归属之前行使。根据这种早期行使规定发行的股份将由公司回购，直到它们完全归属为止。截至2019年12月31日，根据早期行使规定发行的33，048股未归属股票可由公司回购。合并资产负债表反映出截至2019年12月31日和2018年12月31日未归属股票负债分别为49 000美元和202 000美元。

2018年7月，该公司通过了2018年员工股票购买计划(ESPP)。ESPP允许参与者通过工资扣除，购买普通股，最多可扣除20%的合格薪酬。截至2019年12月31日，共有423，137股普通股可根据ESPP发行。

ESPP载有一项规定，允许每年在截至2028年1月1日的每个日历年的第一天增加可供发行的股票数量，数额相当于以下两种之一：(I)公司上一个历年12月31日已发行普通股总数的1%，或(Ii)公司确定的较小数额。根据这项常绿规定，2020年1月1日，在ESPP下可再发行242，961股股票。(鼓掌)

在截至2019年12月31日的年度内，根据公司股票期权计划开展的活动如下：

				加权-		加权-		骨料
				平均		平均		内禀
	备选方案			运动		残存		价值
	突出			价格		术语		(000’s)
2018年12月31日余额		2,339,157		$	6.40
获批		900,175		$	23.96
行使		(90,322	)	$	1.40
被没收和过期		(21,619	)	$	17.35
2019年12月31日结余		3,127,391		$	11.52		8.4	$	42,777
2019年12月31日可运动		1,236,908		$	6.96		7.9	$	22,510

综合内在价值是指2019年12月31日公司普通股的收盘价与低于收盘价的股票期权行使价格之间的差额。

2019年和2018年期间行使的期权的内在价值总额分别为200万美元和240万美元。

下表汇总了用于估计根据公司股票期权计划授予的股票期权的公允价值的加权平均假设，以及在所述期间可根据ESPP购买的股票：

(I)期望值-期望值-预期期望值-该期望值表示预期未付期权的期限，并已使用简化方法估算，该方法是合同期权期限及其归属期的平均数；(Ii)预期波动率-预期波动假设是基于生物技术行业的同类公司的波动情况，其股票价格是公开的；(Iii)无风险利率-无风险利率是根据美国国库券零息票时的有效收益率计算的，这些债券的到期日接近预期的奖励条件；(Iv)预期股息收益率-预期股息率假设为零，因为该公司从未支付过股息，目前也无意这样做。

截至2019、2018和2017年12月31日，员工股票期权的加权平均公允价值分别为16.35美元、4.66美元和0.85美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，ESPP的加权平均公允价值分别为每股10.59美元和8.15美元。

以下所列期间公司向雇员和非雇员发放的股权奖励以股票为基础的赔偿费用如下(千)：

截至2019年12月31日，与期权授标相关的未确认股票补偿成本为1770万美元，预计将在大约2.8年的剩余加权平均期间内得到确认。截至2019年12月31日，与该公司ESPP规定的股票购买权相关的未确认股票补偿成本为40万美元，预计将在剩余的约1.2年加权平均期间内予以确认。

该公司在美国、加利福尼亚和澳大利亚都要纳税；然而，由于该公司自成立以来一直处于亏损状态，因此在其经营的任何司法管辖区内都没有缴纳所得税。截至2019年12月31日，该公司的联邦、州和国外净营运亏损(“NOL”)结转额分别约为5，450万美元、6，160万美元和40万美元。2017年以后产生的联邦亏损结转将无限期结转，可用于抵消未来年度应税收入的80%，而2018年以前产生的亏损结转将于2035年到期，除非事先使用。国家亏损结转也开始在2035年到期，除非以前使用，而公司的国外亏损结转不会到期。该公司还拥有联邦和加州研发贷款结转总额分别为400万美元和190万美元。除非以前使用过，否则联邦信贷将在2030年到期，而州信贷则不会到期。

公司未来使用NOL和R&D信用结转以抵消未来的应税收入可能受到很大的年度限制，这是因为根据“国内收入法典”第382和383条，所有权可能已经发生或可能在未来发生。这些所有权的变化可能限制NOL和R&D信用结转的数量，可以分别用来抵消未来的应纳税所得额和税金。一般而言，税法所定义的“所有权变动”是由一项交易或一系列交易在三年内产生的，结果是某些股东或公共集团改变了公司50%以上的流通股的所有权。公司尚未完成对NOL和R&D信用结转限制的分析。

该公司从2015年起的联邦所得税申报单、2014年的州所得税申报单以及2017年开始的澳大利亚纳税申报表均须接受税务当局的审查；然而，该公司的税收属性结转(如NOL)和封闭式年度产生的研发抵免额也要接受审查和重估。没有这样的审计正在进行中。

截至2019年12月31日和2018年12月31日止，递延税净资产包括下列资产(千)：

递延税资产的实现取决于未来收益(如果有的话)，其时间和数额是不确定的。管理层评估现有的正面和负面证据，以估计是否会产生足够的未来应税收入来使用现有的递延税款资产。根据现有证据的权重，包括公司经营亏损的历史，管理层已经确定，公司的递延净资产很可能无法实现。因此，公司设立了估价津贴，以充分抵销这些递延税款净额。

所得税支出与2019年12月31日终了的三年业务损失采用法定联邦所得税税率计算的数额的对账情况如下(千)：

由于估值免税额的存在，未来未获确认的免税额的变动不会对公司的实际税率产生任何影响。本公司预计在未来十二个月内，其未获确认的税务优惠不会有任何重大改变。

在计算稀释后每股净损失时未包括的潜在稀释证券(普通股等值股份)如下(千)：

管理层认为，以下季度财务数据反映了为公平列报所提期间的结果所需的所有调整，包括正常的经常性调整(千，每股数额除外)：

在2020年1月1日至2020年3月6日期间，该公司在扣除佣金后，以640万美元的净收入发行了275764股普通股。

陈列品

数

展品描述

以提述方式注册为法团

归档

随函

形式

日期

数

3.1

经修订及重订的法团证书

8-K

7/20/2018

3.1

3.2

修订及重订附例

8-K

7/20/2018

3.2

4.1

证明普通股股份的股票证明样本

S-1/A

7/9/2018

4.1

4.2

注册人和某些股东于2018年2月9日修订和恢复的投资者权利协定

S-1

6/22/2018

4.2

4.3

注册证券的描述

10.1#

Crinetics制药公司经修订的2015年股票奖励计划

S-1/A

7/9/2018

10.1

10.2#

根据Crinetics制药公司的股票期权协议的形式。经修订的2015年股票奖励计划

S-1

6/22/2018

10.2

10.3#

Crinetics制药公司2018年奖励奖励计划

S-1/A

7/9/2018

10.3

10.4#

根据Crinetics制药公司的股票期权协议的形式。2018年奖励奖励计划

S-1/A

7/9/2018

10.4

10.5#

Crinetics制药公司2018年员工股票购买计划及相关文件

S-1/A

7/9/2018

10.5

10.6#

修订和恢复就业协定，自2018年5月25日起生效，由R.Scott Struthers和书记官长签署

S-1

6/22/2018

10.6

10.7#

由Marc J.S.Wilson和书记官长于2018年5月22日起生效的经修订和重新安排的就业协议

S-1

6/22/2018

10.7

10.8#

“就业协议”，自2018年6月15日起生效，由Alan Krasner博士和注册官共同签署

S-1/A

7/9/2018

10.8

10.9#

董事及高级人员补偿协议表格

S-1/A

7/9/2018

10.9

10.10#

自2018年2月21日起，卢斯克投资者有限责任公司和注册人之间的6262份经修订的租赁协议

S-1

6/22/2018

10.9

10.11#

非雇员董事薪酬计划

S-1/A

7/9/2018

10.11

10.12

该公司、SVB Leerink LLC和Cantor Fitzgerald&Co.之间的销售协议，日期为2019年8月13日。

S-3

8/13/2019

1.2

21.1

注册官的附属公司名单

S-1

6/22/2018

21.1

23.1

英国BDO美国有限责任公司、独立注册公共会计师事务所的同意

31.1

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”第13a-14(A)条和第15d-14(A)条规定的首席执行干事认证。

31.2

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”第13a-14(A)条和第15d-14(A)条规定的首席财务官认证。

32.1*

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条通过的18 U.S.C.第1350条规定的首席执行官证书。

根据经修订的1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节的规定，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

根据经修正的1934年“证券交易法”的要求，下列人员以登记人的身份和日期签署了本报告。

特拉华州		26-3744114
(国家或其他司法管辖区) 成立为法团或组织)		(I.R.S.雇主) (识别号)

巴恩斯峡谷路10222号，2号楼，加州圣地亚哥		92121
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

大型加速机	☐	加速机
非加速滤波器	☐	小型报告公司
新兴成长型公司

		页
第一部分
项目1	商业	2
项目1A	危险因素	28
项目1B	未解决的工作人员意见	65
项目2	特性	65
项目3	法律程序	65
项目4	矿山安全披露	65

第二部分
项目5	注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买	66
项目6	选定财务数据	68
项目7	管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析	69
项目7A	市场风险的定量和定性披露	77
项目8	财务报表和补充数据	77
项目9	会计与财务披露的变化及与会计人员的分歧	77
第9A项	管制和程序	77
项目9B	其他资料	78

第III部
项目10	董事、执行干事和公司治理	79
项目11	行政薪酬	79
项目12	某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项	79
项目13	某些关系、相关交易和董事独立性	79
项目14	主要会计费用及服务	79

第IV部
项目15	证物、财务报表附表	80
项目16	表格10-K摘要	80
	签名

	按期间支付的款项
	共计		少于 1年		1 — 3 年数		3 — 5 年数		多过 5年
业务租赁债务(1)	$	6,899	$	1,123	$	2,381	$	2,524	$	871
共计	$	6,899	$	1,123	$	2,381	$	2,524	$	871

	页
独立注册会计师事务所报告	F-2
合并资产负债表	F-3
经营和综合损失综合报表	F-4
可转换优先股和股东权益合并报表(赤字)	F-5
现金流动合并报表	F-6
合并财务报表附注	F-7

每班职称	注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.001美元	纳斯达克全球精选市场



		图4.单次上升剂量臂的Pd分析.(A)与第1天(开放圆圈)相比，10 mg镇痛剂(原CRN 00808)可抑制GHRH刺激的GH(原CRN 00808)。血浆中的巴比妥汀暴露在黑色方格中。(B)生长激素抑制的剂量反应(数据排除1.25mg队列中的异常值，这可能与GHRH给药方法的变异性有关。修正了2.5毫克及以上队列的方法)。(C)口服10毫克镇静剂(黑方)和第一代胶囊(白色方)后血浆暴露量的比较。h=小时，PBO=安慰剂。所有数据均为均值±标准差。



		图5.多个剂量上升臂的Pd分析.(A)10 mg疯牛病组血浆白术碱(原CRN 00808)、谷浓度(黑方)和IGF-1浓度(灰平方)的时间历程。(B)给药前一天血药浓度。(C)与安慰剂(PBO)相比，IGF-1抑制在疯牛病组最后一天的剂量反应。所有数据均为均值±标准差。



		图7.非肽ACTH拮抗剂的体外和体内特性。(A)CRNX拮抗剂候选物显示放射性标记ACTH移位的竞争结合试验。(B)功能测定显示，CRNX拮抗剂的浓度增加会改变ACTH刺激MC2R细胞cAMP积累的剂量-反应曲线。(C)口服CRNX拮抗剂3 mg/kg(白圈)或10 mg/kg(黑圈)可抑制ACTH刺激大鼠皮质酮释放(CORT)，与车辆处理动物(灰色方)相比。

	截至12月31日的年度，						美元
	2019			2018			变化
赠款收入	$	1,193		$	2,428		$	(1,235	)
业务费用：
研发		41,506			24,479			17,027
一般和行政		13,519			6,659			6,860
业务费用共计		55,025			31,138			23,887
业务损失		(53,832	)		(28,710	)		(25,122	)
其他收入(费用)，净额		3,410			1,595			1,815
净损失	$	(50,422	)	$	(27,115	)	$	(23,307	)

	截至12月31日的年份，
	2019			2018			2017
用于业务活动的现金净额	$	(46,381	)	$	(19,459	)	$	(9,479	)
投资活动(用于)提供的现金净额		41,667			(119,458	)		(304	)
筹资活动提供的现金净额		67			170,198			11,823
现金、现金等价物和限制性现金的净变动	$	(4,647	)	$	31,281		$	2,040

	截至2019年12月31日
	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失			公平市场价值
可供出售的投资证券：
美国政府和机构的义务	$	43,275	$	94	$	(1	)	$	43,368
存单		5,931		51		—			5,982
商业票据		17,645		—		—			17,645
公司债务证券		11,067		7		(3	)		11,071
共计	$	77,918	$	152	$	(4	)	$	78,066

	截至2018年12月31日
	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失			公平市场价值
可供出售的投资证券：
美国政府和机构的义务	$	42,193	$	72	$	(1	)	$	42,264
存单		5,408		—		—			5,408
商业票据		47,686		—		—			47,686
公司债务证券		23,554		2		(12	)		23,544
共计	$	118,841	$	74	$	(13	)	$	118,902

	截至2019年12月31日
	一级		2级		三级		共计
投资证券：
美国政府和机构的义务	$	15,478	$	27,890	$	—	$	43,368
存单		—		5,982		—		5,982
商业票据		—		17,645		—		17,645
公司债务证券		—		11,071		—		11,071
按公允价值计量的资产总额	$	15,478	$	62,588	$	—	$	78,066

	十二月三十一日 2019		十二月三十一日 2018
预付研究和开发费用	$	2,478	$	8
澳大利亚税收激励应收账款		929		1,016
SBIR赠款应收款		225		568
应收利息		224		340
预付费用和其他资产		1,091		876
共计	$	4,947	$	2,808

	十二月三十一日 2019		十二月三十一日 2018
租赁改良	$	3,494	$	3,494
实验室设备		1,468		915
办公设备		567		523
计算机和软件		41		41
按成本计算的财产和设备		5,570		4,973
减去累计折旧和摊销		1,624		741
共计	$	3,946	$	4,232

截至12月31日的年度，	最小值付款
2020	$	1,123
2021		1,173
2022		1,208
2023		1,244
2024		1,280
此后		871
未来最低租赁付款总额		6,899
较少估算的利息		1,326
经营租赁负债总额		5,573
减去业务租赁负债，当期		724
经营租赁责任，非流动	$	4,849

	截至12月31日的年度，
股票期权奖	2019			2018			2017
期望值项	5.9岁			6.0年			6.0年
预期波动率		78	%		70	%		71	%
无风险利率		2.3	%		2.8	%		2.1	%
预期股利收益率		—	%		—	%		—	%

	截至12月31日的年度，
ESPP	2019			2018			2017
期望值项	1.8岁			1.1岁			N/A
预期波动率		65	%		66	%	N/A
无风险利率		2.2	%		2.4	%	N/A
预期股利收益率		—	%		—	%	N/A

	十二月三十一日，
	2019			2018
递延税款资产：
净营运亏损结转	$	15,990		$	2,664
资本化研究费用		4,864			6,355
R&D和其他税收抵免		4,676			1,788
租赁责任		1,560			—
应计费用和其他净额		2,229			2,636
递延税款资产共计		29,319			13,443
递延税款负债：
使用权资产		(702	)		—
其他递延税款负债		(22	)		(866	)
扣除递延税款资产和负债		28,595			12,577
减：估价津贴		(28,595	)		(12,577	)
递延税款净资产	$	—		$	—

	截至二零一零九年十二月三十一日止的年度
	第一四分之一			第二四分之一			第三四分之一			第四四分之一
赠款收入	$	367		$	—		$	505		$	321
研发费用	$	7,255		$	10,285		$	11,823		$	12,143
一般和行政费用	$	3,156		$	3,060		$	3,911		$	3,392
业务费用共计	$	10,411		$	13,345		$	15,734		$	15,535
净损失	$	(9,016	)	$	(12,427	)	$	(14,430	)	$	(14,549	)
每股净亏损-基本损失和稀释损失	$	(0.37	)	$	(0.51	)	$	(0.60	)	$	(0.60	)

	截至2018年12月31日止的年度
	第一四分之一			第二四分之一			第三四分之一			第四四分之一
赠款收入	$	442		$	657		$	548		$	781
研发费用	$	4,720		$	5,222		$	6,886		$	7,651
一般和行政费用	$	1,248		$	1,118		$	1,732		$	2,561
业务费用共计	$	5,968		$	6,340		$	8,618		$	10,212
净损失	$	(5,464	)	$	(5,568	)	$	(7,588	)	$	(8,495	)
每股净亏损-基本损失和稀释损失	$	(2.92	)	$	(2.41	)	$	(0.38	)	$	(0.35	)

	公司名称

日期：2020年3月9日	通过：	/S/R.斯科特·斯特鲁瑟斯
		斯科特·斯特鲁瑟斯博士。
		总裁兼首席执行官

名字	标题	日期

/S/R.斯科特·斯特鲁瑟斯	总裁、首席执行官和主任	(二零二零年三月九日)
斯科特·斯特鲁瑟斯博士。	(首席行政主任)

S/Marc J.S.Wilson	首席财务官	(二零二零年三月九日)
马克·威尔逊	(首席财务及会计主任)

/S/Wendell Wierenga博士	董事会主席	(二零二零年三月九日)
Wendell Wierenga博士

/s/Matthew K.Fust	导演	(二零二零年三月九日)
马修·K·福斯特

/S/Dr.Stephen Kaldor博士。	导演	(二零二零年三月九日)
斯蒂芬·卡尔多博士。

/S/Weston Nichols博士	导演	(二零二零年三月九日)
韦斯顿·尼科尔斯博士。

/S/Stephanie Okey	导演	(二零二零年三月九日)
斯蒂芬妮·奥基