美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

根据第13或15(D)节提交的年度报告

1934年证券交易所ACT的{Br}

2019年12月31日终了的财政年度

委托文件编号001-36177

糖蜜公司

(章程中指定的注册人的确切名称)

登记员的电话号码，包括区号：(240)243-1201

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是著名的经验丰富的发行人，按照“证券法”第405条的定义，请用复选标记表示。是的，◻No

如果不要求登记人根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的，◻No

用支票标记表明登记人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短)，(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。是的没有◻

通过检查标记表明注册人是否已以电子方式提交了在过去12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交的每个交互式数据文件(或在较短的时间内，登记人必须提交此类文件)。是的没有◻

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“外汇法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果一家新兴的成长型公司，请用支票标明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或订正的财务会计准则。◻

通过复选标记指示注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b-2条所定义)。是的，◻No

截至2019年6月28日，即注册人最后一个营业日，根据纳斯达克全球市场报告的登记人普通股收盘价，登记人持有的非关联公司持有的普通股的总市值约为3.995亿美元。

在2020年2月26日，43，582，979股糖蜜公司的普通股，每股面值0.001美元，已发行。

引用合并的文档

根据1934年“证券交易法”第14A条，根据1934年“证券交易法”第14A条提交给股东2020年年度会议的糖蜜公司的最后委托书的一部分，在本表格第三部分中以提及方式并入本表格第三部分(10-K. )。

关于前瞻性语句的特别说明

这份关于表10-K的年度报告或本年度报告载有1933年“证券法”第27A节(经修正)和1934年“证券交易法”(经修正)第21E节或“交易法”所指的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。前瞻性发言主要载于第一部分第1项。“业务”，第一部分，第1A项。“危险因素”和第二部分第7项。“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”，但也包含在本年度报告的其他部分。在某些情况下，你可以用“可能”、“可能”、“会”、“应该”、“期望”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜力”、“继续”和“正在进行的”等词来识别前瞻性陈述，或其他类似的术语，以确定关于未来的陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、活动水平、绩效或成就与这些前瞻性声明所表达或暗示的信息大不相同。虽然我们相信我们对本年度报告所载的每一份前瞻性声明都有合理的依据，但我们提醒各位，这些声明是基于我们目前所知道的事实和因素，以及我们对未来的期望，我们无法确定这些事实和因素。前瞻性语句包括关于： 的语句。

您应该参考项目1A。本年度报告中的“风险因素”一节讨论可能导致我们的实际结果与我们前瞻性声明所表达或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们不能向你保证，本年度报告中的前瞻性陈述将证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，不准确可能是实质性的.鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何其他人的陈述或保证，即我们将在任何特定的时间框架内或根本实现我们的目标和计划。我们没有义务公开更新任何前瞻性的声明，无论是由于新的信息，未来的事件或其他原因，除非法律要求。因此，你不应该依赖这些前瞻性的声明来代表我们在本年度报告之后的任何日期的观点。

目录

第一部分

项目1商业

公司概况

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于发现和开发新型的糖类药物，以解决因疾病而引起的无法满足的医疗需求，而碳水化合物生物学在其中起着关键的作用。我们正在开发一套专有的糖类化妆品，它们是一种小分子，可以模仿碳水化合物在重要生物过程中的结构，以抑制碳水化合物与疾病相关的功能，比如它们在炎症、癌症和感染中所起的作用。我们相信，这是一种创新的药物发现方法，以治疗广泛的疾病。我们正在集中精力研究稀有疾病的候选药物，我们认为这些疾病有资格被指定为孤儿药物。

我们专有的糖类化妆品平台是基于我们在碳水化合物化学方面的专业知识，以及我们对碳水化合物在关键生物过程中所起的作用的理解。大多数人类蛋白质都是通过在蛋白质表面添加复杂的碳水化合物结构来修饰的，这影响了蛋白质的功能及其与其他分子的相互作用。我们最初的研究和开发工作集中在针对选择素的候选药物上。选择素是一种蛋白质，作为粘附分子，与碳水化合物结合，参与多种疾病的炎症成分和进展，包括血液疾病、癌症和心血管疾病。例如，我们认为选择素家族成员在肿瘤转移和化疗耐药中起着关键作用。抑制特定的碳水化合物与选择素的结合一直被认为是一种潜在的有吸引力的治疗干预方法。碳水化合物化学的复杂性限制了与选择素结合的类药物化合物的成功开发，这种化合物被称为选择素拮抗剂。我们相信，我们在碳水化合物化学方面的专门知识和我们对碳水化合物-蛋白质结合相互作用的理解，使我们能够设计选择素拮抗剂和其他可能抑制某些碳水化合物与疾病有关的功能的糖类化合物，以便开发新的药物候选药物，以治疗高未满足的医疗需求的孤儿疾病。

我们的药物候选人概况

Uproleselan

我们正在开发一种特殊的E-选择素抑制剂，用于治疗急性髓系白血病，或急性髓系白血病，一种危及生命的血液癌和其他可能的血液病患者。Uproleselan已被美国食品和药物管理局(FDA)指定为治疗复发性或难治性AML的成年人。此外，连根利塞兰还被FDA和欧洲委员会指定为治疗AML的孤儿药物。

E-选择素在骨髓血管壁上结合癌细胞中起着至关重要的作用，从而阻止细胞进入循环，从而更容易被化疗杀死。在动物研究中，连翘兰将AML癌细胞从骨髓中动员出来，使它们对化疗更加敏感。在这些研究中，与单独化疗动物相比，联合化疗和连翘多糖治疗动物的肿瘤负担显著降低。此外，与单纯化疗相比，连翘兰联合化疗可提高治疗动物的存活率。在其他动物研究中，连翘兰似乎也能保护正常细胞免受化疗的一些副作用。化疗的常见副作用包括骨髓毒性，导致中性粒细胞减少(中性粒细胞数量异常少)，白细胞是抵御感染的主要屏障，黏液炎是消化道粘膜的炎症和脱落。与单纯化疗相比，连翘多糖和化疗治疗动物的中性粒细胞减少和粘液炎严重，骨髓毒性降低。我们认为，连翘兰治疗骨髓毒性较低，因为它抑制了E-选择素，从而使骨髓干细胞分裂频率降低，从而保护它们不受化疗药物的影响，而化疗药物的目标是快速分裂的细胞。

我们在健康志愿者中完成了一项第一阶段的试验，用于治疗连翘兰，在2017年5月，我们完成了第1/2阶段临床试验的登记工作，其对象是复发/难治或新发/继发急性髓细胞白血病患者。2018年12月，在美国血液学学会(ASH)年会上，我们介绍了第1/2期试验的最终临床数据，显示了高缓解率，提高了整体生存率和无事件生存率，

所有这些都与来自第三方临床试验的历史对照对照，评估标准化疗的治疗效果。2018年11月，我们在第三阶段的临床试验中给第一位患者注射了药物，以评估复发性/难治性AML成人的连翘宁。2018年，我们与国家癌症研究所(NCI)达成了一项协议，在另一项临床试验中进一步评估连翘兰，以治疗有资格接受强化化疗的老年人的急性髓细胞白血病(AML)。这个由nci赞助的试验中的第一个病人是在2019年4月服用的。

GMI-1687

作为一个潜在的生命周期延长连翘兰，我们的科学家已经合理地设计了一种创新的拮抗剂E-选择素，GMI-1687，可以适用于皮下给药。在动物模型中皮下注射时，观察到GMI-1687的活性与连翘兰相当，但剂量大约低1000倍。我们相信GMI-1687可以用来扩大E-选择素拮抗剂的临床用途，以适应门诊治疗的需要。我们目前正在与gmi-1687进行研究，以支持我们计划向fda提交一份调查新药申请(Ind)。

GMI-1359

我们正在开发一种额外的临床候选药物，GMI-1359，它同时针对E-选择素和一种称为CXCR 4的趋化因子受体。由于E-选择素和CXCR 4与肿瘤细胞在骨髓和骨髓中的滞留有关，我们认为用单一化合物靶向E-选择素和CXCR 4可以提高对有骨转移倾向的实体肿瘤(如乳腺癌和前列腺癌)的治疗效果。我们在健康志愿者中完成了GMI-1359的第一阶段随机、双盲、安慰剂对照、单剂量升级试验.在本试验中，志愿者接受了GMI-1359或安慰剂的单次注射，然后对他们的安全性、耐受性和药代动力学(PK)进行了评估。这项试验是在美国的一个单一地点进行的。GMI-1359在这个试验中通常被很好地容忍，没有参与者经历严重的不良事件.我们于2019年第四季度对激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者的GMI-1359进行了1b试验，第一位患者于2020年1月服用。这项试验是在杜克大学进行的，将评估剂量的增加以及安全性，PK和药效学，或PD，这些患者的生物活性指标。在2020年1月，FDA批准GMI-1359名孤儿药物和罕见的儿科疾病指定用于治疗骨肉瘤，这是一种罕见的癌症，每年影响到美国大约900名青少年。预计这些指定将使gmi-1359符合fda优先审查的资格。

加菌素拮抗剂

加菌素-3是一种碳水化合物结合蛋白，其表达在纤维化和癌症中发挥着核心作用。加连蛋白-3与许多生物过程有关，包括炎症、细胞异常活化和增殖(巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞)、纤维形成和最终器官功能障碍。实验数据表明，加连蛋白-3参与了许多器官系统的各种疾病，包括肝脏、肾脏、肺、眼睛和心脏。在我们的临床前研究中，阻断加连素-3可以预防器官损伤后的纤维化，我们认为这是进一步评估和发展的一个有希望的靶点。

目前的研究还表明，半乳糖苷在调节肿瘤的免疫和炎症反应中起着重要的作用，这种反应有助于肿瘤的转化、肿瘤细胞的存活、血管生成和转移。根据我们对碳水化合物生物学和化学的认识，我们合理地设计了几种高效能、选择性的小分子糖基模拟拮抗剂-3。这些新化合物在我们的疾病动物模型中被观察到具有抗纤维化作用。

Rivipansel

我们以前开发了利维潘塞尔，一种模拟糖基的药物，作为泛选择素拮抗剂，与选择素家族的所有三个成员E-，P-和L-选择素结合，用于治疗血管闭塞性危象，VOC是一种衰弱和痛苦的疾病，在镰状细胞病(SCD)患者的一生中周期性地发生。2011年，我们专门向辉瑞制药公司(Pfizer Inc.)或辉瑞公司(Pfizer Inc.)授权，用于临床开发和全球商业化。辉瑞(Pfizer)进行了一项关键的第三阶段临床试验，以评估利维司(Rivipansel)对6岁及以上SCD患者的疗效和安全性，这些患者因VOC住院，需要静脉注射阿片类药物治疗。

在2019年8月2日，辉瑞宣布，临床试验没有达到其主要或关键的次级疗效终点。2020年2月5日，辉瑞公司向我们发出终止许可证协议的通知，自2020年4月5日起生效。我们将与辉瑞公司合作，执行与终止许可证协议有关的任何必要的过渡活动，并将在更全面地审查第三阶段的数据之后，确定在Rivipansel项目方面采取的下一步措施。

在与辉瑞公司的许可协议终止后，世界范围内对Rivipansel的开发和商业化权将回归给我们。我们保留了所有其他药物候选人的这类权利，但在连根拔起和GMI-1687方面，我们只为这些药物候选人在中国内地、香港、澳门和台湾，或集体在大中华区的开发和商业化权利，向阿波罗经济学(香港)有限公司或阿波罗经济学有限公司(简称阿波罗经济学)颁发许可证。

“糖原化妆品”，该标志和其他商标或服务商标的糖果店，公司。出现在本年度报告中的是糖蜜公司的财产。本年报载有其他人的额外商标、商标及服务标记，而这些商标、商标及服务标记是其各自拥有人的财产。

我们的战略

我们的目标是在新的糖类药物的发现、开发和商业化方面处于领先地位，以解决因碳水化合物生物学起关键作用的疾病而产生的未满足的医疗需求。利用我们专有的糖蜜产品平台的潜在广泛适用性，我们最初的重点是在内部开发和推进针对血液病和其他疾病的孤儿药物候选产品，并向我们可能开发的针对更大市场机会的任何药物候选产品发放许可证。我们战略的关键要素是：

我们的平台

我们专有的糖类化妆品平台是基于我们在碳水化合物化学方面的专业知识，以及我们对碳水化合物在关键生物过程中所起的作用的理解。细胞表面的碳水化合物结构负责复杂的碳水化合物-蛋白质结合相互作用.抑制这些结合作用会影响这些蛋白质的功能及其与其他分子的相互作用。我们相信，我们的专业知识使我们能够设计出能够模拟碳水化合物结构从而抑制其疾病相关功能的特定糖类分子。

我们最初的重点是选择素拮抗剂，我们认为它有潜力解决一些孤儿和巨大的市场机会中未得到满足的医疗需求。选择素在广泛的疾病中发挥着关键作用，包括血液疾病、炎症疾病、感染、癌症和心血管疾病。

我们最初的药物设计工作集中在一个自然发生的，三维复杂的碳水化合物核心结构，被称为刘易斯结构。这种核心结构被自然地以各种方式改变，形成许多不同的功能碳水化合物。这些变化决定了碳水化合物的生物学功能，包括与上述条件有关的功能。因此，我们认为这一结构为设计可用于治疗各种疾病的模拟糖基药物提供了基础。

一旦我们确定了与疾病途径有关的碳水化合物结构，我们就设计出类似于这种碳水化合物结构的分子，并通过与碳水化合物的目标受体结合来抑制其与疾病相关的功能，从而阻断了天然碳水化合物本身的结合。例如，一种天然修饰的Lewis结构与选择素结合，选择素在AML细胞与骨髓血管的粘附中起着关键作用。Uproleselan模仿碳水化合物的结构，因此与选择素结合，我们相信这会抑制AML细胞的粘附，使它们更容易被细胞毒性化学疗法杀死。此外，我们的糖模拟分子被设计成对碳水化合物的目标受体比天然碳水化合物具有更大的亲和力。这意味着糖类分子在自身与目标受体之间具有更强的分子间力，从而在与相关目标受体结合方面“竞争”于天然碳水化合物，从而抑制了它们与疾病相关的功能。利用我们的糖蜜平台，我们设计并合成了针对不同生物过程的这些结构的专有库。

我们的糖类化妆品平台包括知识产权、技术、专业知识、专有生物信息和生化分析，所有这些都支持有效的糖模拟化合物的合理设计。其中包括：

我们的管道

我们通过合理的药物设计方法在内部发现了我们的药物候选人，这种方法将我们在碳水化合物化学方面的专长与我们对碳水化合物生物学的知识结合起来。我们正在积极开发基于这一专业知识的糖模拟药物候选人。下表概述了我们的候选药物及其目标适应症和发展状况。

Uproleselan-靶向骨髓微环境治疗血液病性癌症

我们正在开发雷利塞兰，一种特殊的E-选择素拮抗剂，用于辅助治疗AML和其他血液系统癌症的标准化疗。我们认为连翘膏可作为老年AML患者或复发或难治性AML患者的一线治疗。Uproleselan主要针对癌细胞与骨髓微环境之间的相互作用。在临床前的研究中，连翘兰和化疗联合使用使癌细胞对化疗更加敏感。在其他临床前研究中，连翘兰还减少了化疗对正常细胞的一些毒性作用，包括中性粒细胞减少和粘液炎。

2015年5月，Uproleselan被FDA指定为孤儿，用于治疗AML患者。2016年6月，雷利塞兰被FDA指定为治疗复发或难治性AML的成年患者和60岁或60岁以上的急性髓细胞白血病患者。2017年5月，

FDA制定的治疗成人复发性或难治性AML的突破性治疗方案。2017年5月，欧洲联盟委员会根据孤儿药品EMA委员会的一项有利建议，批准指定雷利塞兰作为治疗AML患者的孤儿。

急性髓系白血病

AML是一种血液病，其特征是骨髓中积累的异常白细胞迅速生长，并干扰正常血细胞的产生。AML是一种相对罕见的疾病，但在美国每年死于白血病的人数最多。根据NCI管理的监测、流行病学和最终结果方案，美国在2019年估计有21，450例新诊断的AML病例。据估计，2019年，AML在美国造成10，920人死亡。

急性髓细胞白血病在老年患者中较为常见，根据NCI的诊断年龄中位数为68岁。在发表在“临床肿瘤学杂志”上的一篇评论中，60岁或60岁以上患者的总生存期中位数为9个月。2009年至2015年，所有AML患者的总体5年相对生存率为28.3%.相对存活是一种对净存活的统计度量，其计算方法是将观察到的生存率与一组无AML患者的预期生存进行比较，以衡量与AML诊断相关的超额死亡率。

一些已发表的研究表明，只有一些接受化疗的AML患者才能获得完全的疗效，即AML的所有症状消失，而且大多数完全反应的患者最终会复发。未进入缓解期的患者被称为难治性患者，这意味着他们对化疗有抗药性。

我们认为有必要为老年AML患者以及那些复发或发展为难治性疾病的AML患者提供新的治疗方案。大多数有复发或难治性疾病的AML患者没有既定的治疗方案，因此，可能会被推荐参加潜在新疗法的临床研究。对于选择不参与或不能参与治疗的患者，治疗方案通常包括化疗方案、催眠药和支持性护理。此外，许多老年急性髓细胞白血病患者因其他疾病而不能接受化疗，可能只能忍受疼痛安慰或控制措施。然而，如果不进行治疗，AML是一致致命的。

E-选择素在AML中的作用

E-选择素已被证明在AML的进展中起着重要的作用.在一些研究中已经观察到了这一点，这些研究表明E-选择素水平与AML的肿瘤浸润和复发有关。因此，我们认为，我们的E-选择素拮抗剂，雷利塞兰，有潜力改善目前的治疗急性髓细胞白血病患者。

Uproleselan临床前进展

白血病细胞可以与骨髓中的E-选择素结合，在那里他们受到相对保护，不受化疗的影响。这种现象现在被称为环境介导的耐药性，或EMDR。我们认为，E-选择素抑制会破坏EMDR所涉及的细胞粘附，并动员骨髓和血液中的爆炸，使其更易受化疗的影响。我们相信，这种作用机制可能允许连翘兰提高化疗的有效率，缓解的时间，并最终，在血液病患者如急性髓细胞白血病患者的生存。

在小鼠急性髓细胞白血病模型中，连翘兰与化疗联合应用，动员了AML细胞，与单纯化疗相比，明显减轻了肿瘤负担。在一项体外研究中，曾经与E-选择素结合的AML细胞对化疗更有耐受性.在一项相关的研究中，当用连翘兰治疗时，这些细胞对化疗的抗药性降低了。复发AML患者的肿瘤细胞，在实验室检测时，其E-选择素水平在最初诊断时明显高于肿瘤细胞。在小鼠急性髓细胞白血病(AML)模型中，观察到E-选择素被上调，进一步的临床前研究表明，与E-选择素结合的AML细胞增加了化疗耐药性。这是由于E-选择素结合所致的肿瘤细胞存活信号通路的诱导。与其他血管粘附分子相比，E-选择素在骨髓微环境中的这种作用是独一无二的，可以被

连根拔起。这项临床前研究的结果是在2017年12月举行的第59届ASH年会上口头介绍的，我们相信这些发现提供了关于雷利塞兰治疗如何提高化疗敏感性的重要信息。

雷公藤破坏癌细胞与骨髓微环境的相互作用，其作用机制不限于单一的肿瘤类型。除了我们对AML的研究之外，我们还测试了其他癌症模型中的候选药物。体内研究涉及多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病的动物模型，作为标准护理化疗的辅助手段，减少肿瘤负担，提高生存率。

雷利塞兰除了具有抗肿瘤作用外，在动物模型中，对化疗的毒性也有一定的保护作用。特别是，与单独化疗相比，连翘兰联合化疗的动物具有较轻的中性粒细胞减少和粘液炎和较低的骨髓毒性。我们认为连翘兰的治疗会降低骨髓毒性，因为它抑制了E-选择素，从而减少了造血干细胞分裂的频率，并使其免受化疗药物的影响，而化疗药物的目标是快速分裂细胞。造血干细胞是产生所有其他类型血细胞的血细胞，主要集中在骨髓中。类似的效应已经在里维菌素上得到了证明，并于2012年12月发表在“自然医学”杂志上。根据这些减少化疗毒性的方法，我们在临床试验中将这些效果评估为二级疗效终点。

扩大E-选择素拮抗剂 的效用

在2018年ASH年会上，我们报告了一种强效的E-选择素拮抗剂gmi-1687的临床前进展，它在以前报道的连翘兰动物模型中显示出显著的活性，但其剂量大约低了1000倍。这种水平的活动是在皮下注射后获得的，可以减轻静脉输液的需要。基于这些化合物的特点，我们相信GMI-1687有可能应用于门诊环境中，而E-选择素拮抗剂具有治疗作用。我们目前正在进行对gmi-1687.

Uproleselan临床试验

在2014年，我们完成了健康志愿者中连根拔起菌的第一阶段试验。单点第一阶段试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次上升静脉剂量试验.在试验中，我们评估了连翘兰的安全性、耐受性和PK。28名健康成年受试者被纳入队列，接受三个剂量水平的研究药物。在试验中，我们观察到受试者对连翘有很好的耐受性，连翘的PK与根据临床前数据预测的结果是一致的。

在2015年，我们开始了一个多国，第1/2阶段，开放标签的试验，作为标准化疗在AML患者的辅助。这一试验是在美国、爱尔兰和澳大利亚的一些学术机构对男性和女性急性髓系白血病患者进行的。审判由两部分组成。在第一阶段，进行升级测试，以确定推荐的连翘宁剂量，并结合标准化疗在第二阶段使用。在试验的第2阶段，以推荐剂量10 mg/kg连翘兰与标准化疗联合进行剂量扩张。试验的主要目的是评价连翘兰联合化疗的安全性。次要目的是鉴定PK和PD，并观察抗白血病活性。共有19例复发或难治性AML患者在试验的第1阶段接受单周期连用连翘兰和化疗的治疗。在第二阶段，25名60岁以上新诊断的AML患者和47名复发或难治性AML患者的第二组被纳入。与第一阶段不同的是，第二阶段的一些患者有资格接受多周期的连环素化疗。

2018年12月，我们在ASH年会上介绍了第1/2阶段试验的最终效果和相关结果。第1/2期临床数据的重点包括：

在这些阳性结果的基础上，我们正在进行一个随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床试验，以评估复发性/难治性AML患者的连翘宁，其试验设计与FDA的指导相一致。根据与FDA的协商，这一单一的关键试验计划在美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的中心招收大约380名患有复发或难治性AML的成人患者。为了最好地抓住连根草的全部好处，主要的疗效终点将是整体存活；重要的是，FDA建议我们，在初步的疗效分析中，关于整体存活的数据将不需要被审查用于移植，这意味着继续将进行移植的患者作为生存分析的一部分。

所有患者都将接受MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)或FAI(氟达拉滨、阿糖胞苷和依达拉比星)的标准化疗，大约一半的患者随机接受连环素治疗。接受连翘兰治疗的患者在开始化疗前服用1天，通过化疗方案每天两次，然后在化疗结束后服用两天，这与第1/2期试验的第2阶段相同。剂量方案将是固定的，而不是基于体重，我们相信这将简化用药，我们将提供多达三个周期的巩固治疗，在两个手臂的试验，以达到缓解的病人。我们认为，对有反应的患者进行多周期治疗可能会促使使用连翘灵治疗的患者产生更深层次的反应。如果是这样的话，它可以延长缓解的时间，并有可能对生存带来额外的好处。第三阶段试验的主要次要终点将包括严重黏液炎的发病率和缓解率，这将以分级的方式进行评估，以提供支持性数据。这个关键的试验从2018年第四季度开始注册，我们预计将在2021年下半年完成试验的注册。

2018年5月，我们与NCI签署了CRADA协议。根据CRADA的条款，我们将与NCI和肿瘤学临床试验联盟合作，进行第2/3阶段随机对照临床试验，试验在适合于密集化疗的老年人中加入雷利塞兰标准的阿糖胞苷/柔红霉素化疗方案(7&3)。主要终点将是总体存活，即从随机化之日到因任何原因死亡的时间，并在前250名患者被纳入试验后，根据无事件生存计划进行中期分析。整个试验预计将招收约670名病人。根据CRADA的条款，NCI也可以资助更多的研究，

包括涉及儿童AML患者的临床试验，以及临床前试验和评估替代化疗方案的临床试验。我们将提供连根拔起，以及提供财政支持，以加强数据分析和监测的第三阶段计划。本试验于2019年4月开始注册。

GMI-1359-靶向E-选择素和CXCR 4 的候选药物

趋化因子CXCR 4是一种重要的促炎细胞因子，参与细胞在体内的迁移。与E-选择素一样，肿瘤细胞也可能使用CXCR 4细胞途径，从而导致化疗抗药性、转移性疾病，最终降低生存率。我们有一个额外的药物候选，GMI-1359，同时针对E-选择素和CXCR 4。由于E-选择素和CXCR 4与保留骨髓中的癌细胞有关，我们认为用单一化合物靶向E-选择素和CXCR 4可以提高治疗影响骨髓的癌症的疗效，例如血液癌症，包括AML和多发性骨髓瘤，某些实体肿瘤(如乳腺癌和前列腺癌)的转移，以及骨肉瘤等骨原发肿瘤，这在美国是一种每年影响大约900名青少年的罕见癌症，而仅以CXCR 4为靶点。

白血病细胞和来自腺癌的循环肿瘤细胞通过表达E-选择素和可溶性介质(如C-X-C基序趋化因子12(CXCL 12，又称干细胞衍生因子1)的正弦血管通路而保留在骨髓中。这种归巢和滞留是通过与E-选择素配体和在肿瘤细胞上表达的CXCL 12，CXCR 4的趋化因子受体相互作用而实现的。阻断E-选择素介导的细胞活化、粘附和归巢，以及CXCR 4介导的归巢和细胞迁移和滞留可能是协同的，可能对许多未满足医疗需要的恶性肿瘤具有治疗价值。我们认为，使用E-选择素/CXCR 4双拮抗剂作为化疗和可能的免疫治疗的辅助手段，可以提高疗效和缓解率、缓解期，并最终提高生存率，特别是在骨侵犯是癌症生长和转移的主要标志的恶性肿瘤中。

与单用多西紫杉醇相比，GMI-1359与多西紫杉醇联合应用在小鼠体内的骨转移性前列腺癌模型中，明显减轻了肿瘤负担，减轻了骨破坏。在两种小鼠原发性骨肉瘤模型中，GMI-1359对肿瘤生长和向肺扩散均有抑制作用。这些结果分别在2015年和2018年美国癌症研究协会的会议上公布。在这两种小鼠模型中，gmi-1359都表现出单剂活性。

GMI-1359已经完成了健康志愿者第一阶段单剂量提升试验.在这项试验中，志愿者接受了GMI-1359的单次注射，然后对他们的安全性、耐受性、PK和PD进行了评估。这个随机，双盲，安慰剂对照，剂量上升的试验是在美国的一个单一地点进行的.GMI-1359在本试验中被普遍接受，没有发生严重的不良事件.我们在2019年第四季度对肿瘤扩散到骨的HR+乳腺癌患者进行了GMI-1359的1b期试验，第一名患者于2020年1月接受了治疗。该试验正在杜克大学进行，并将评估这些患者的安全性、PK和PD标志物的生物活性。在2020年1月，FDA批准GMI-1359名孤儿药物和罕见的儿科疾病指定用于治疗骨肉瘤。预计这些指定将使gmi-1359符合fda优先审查的资格。

加勒菌素抑制剂

利用我们的糖类化妆品平台，我们设计了加勒菌素-3抑制剂，专门阻止与碳水化合物结构的结合。加连蛋白-3是一种在许多病理过程中发挥关键作用的蛋白质，包括纤维化、肿瘤免疫治疗过程中T细胞衰竭的检查点、化疗耐药和心血管疾病。我们计划在2020年继续优化这些化合物，并进行更多的临床前实验，以进一步研究我们的加连素-3抑制剂对免疫过程和纤维化的影响。其中一种化合物，GMI-1757，是E-选择素和加连素-3的双重拮抗剂，被证明能抑制腔静脉血栓形成和角膜新生血管模型的纤维化。这些结果已于2018年提交给ASH。

我们与辉瑞达成的Rivipansel许可证协议

2011年10月，我们与辉瑞达成了一项许可证协议，根据该协议，我们授予辉瑞全球独家许可证，用于所有领域和用途的Rivipansel的开发和商业化。根据该协议获得许可的产品还包括某些备用化合物，以及对满足特定化学特性的Rivipansel的修改和改进。2020年2月5日，我们收到辉瑞的书面通知，宣布辉瑞将于2020年4月5日终止许可协议。

在终止时，根据许可协议授予辉瑞的所有权利和许可将终止，辉瑞将恢复对受许可协议约束的产品(包括Rivipansel)的开发和商业化的权利，并将授予我们使用辉瑞公司在开发此类产品方面开发的知识产权的非专有许可，但须遵守许可协议的条款。我们将与辉瑞公司合作，执行与许可证协议有关的任何必要的过渡活动，并将在更全面地审查第三阶段数据之后，确定在Rivipansel项目方面采取的下一步措施。

我们与阿波罗组公司为Uproleselan和GMI-1687 的合作和许可协议。

在2020年1月，我们与阿波罗公司签订了独家合作和许可协议，以开发和商业化雷利塞兰和GMI-1687在大中华区的所有领域和所有用途。阿波罗经济学将负责大中华区的所有临床开发和商业化活动。我们和阿波罗经济学也将合作推进GMI-1687的临床前和临床发展。作为协议的一部分，我们预先收到了900万美元的现金付款，根据具体的开发、监管和商业里程碑以及从高个位数到基于净销售额15%的分级版税，我们将有资格获得总额约为1.8亿美元的潜在里程碑付款。阿波罗公司将负责所有与大中华地区的开发、监管审批和商业化相关的费用，这些费用将用于“喧嚣”和“GMI-1687”。我们在世界其他地区保留这两种化合物的所有权利，并已同意根据临床和商业供应协议向阿波罗经济学提供雷克斯兰和GMI-1687。

我们和阿波罗经济学已经成立了一个联合开发委员会，以监督合作和许可协议下的活动。合作与许可协议将在每一地区的特许使用费期满后逐个区域终止，除非任何一方提前终止。任何一方可在事先书面通知的情况下终止合作和许可协议，但须符合规定的条件，包括未治愈的重大违约行为，或另一方的破产或破产。由于任何原因，阿波罗公司可以在事先书面通知后终止合作和许可协议。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的知识产权，包括寻求和保持专利保护，以涵盖我们药物候选人的组成及其使用方法。我们已经发布了针对里维潘塞尔的专利和预计将于2023年至2030年到期的使用方法。我们还颁发了一些专利，涵盖了预计在2032年至2033年期间到期的连根拔起的专利和使用方法。此外，我们还有几项悬而未决的专利申请，包括连根拔起的专利申请和/或使用专利的方法，如果最后一项申请到期，目前预计将于2040年到期。我们还颁发了一项专利，包括GMI-1359和预计将于2036年到期的使用方法。此外，我们还有几项涉及GMI-1359和/或使用GMI-1359的专利申请，如果最后一项申请到期，目前预计将于2040年到期。我们还依靠商业秘密保护我们的机密和专有信息，并仔细监测这些信息，以保护我们业务的各个方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力为商业上重要的发明和技术-与我们的业务有关的-获得和维护专利和其他专利保护，捍卫和执行我们的专利，保护我们的商业机密，并在不侵犯第三方的有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运作。我们还依靠技术诀窍和持续不断的技术创新来开发、加强和维护我们在糖类化妆品领域的专利地位。

第三方可能拥有知识产权，包括对我们药品候选人的发展非常重要或必要的专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选药物商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。

派对。如果我们不能获得这样的许可，或者不能以商业上合理的条件获得这样的许可，我们的业务就会受到实质性的损害。

我们计划继续扩大我们的知识产权领域，向更多的糖模拟化合物及其衍生物、含有它们的成分和配方以及使用它们的方法提出专利申请。此外，我们将寻求专利保护在美国和国际上的新物质组合物涵盖的化合物及其在各种疗法中的应用。

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请所要求的范围在专利发布前可大大缩小，其范围可在签发后重新解释，包括就已签发的专利提出再发申请，以纠正在起诉过程中出现的问题或错误，这些问题或错误可能使已签发专利的主张完全或部分无效或无法强制执行。因此，我们不知道我们的药物候选人是否会受到保护，或者继续受到可强制执行的专利的保护。我们无法预测我们目前正在申请的专利是否会作为某一特定司法管辖区的专利发放，或者任何已颁发专利的申请是否会提供充分的专利保护，使其免受竞争对手的侵害。我们拥有的任何专利都可能受到第三方的质疑、规避或失效。

由于在美国和某些其他司法管辖区的专利申请保密18个月，而且由于科学或专利文献中的发现的公布往往落后于实际发现，我们无法确定待决专利申请所涵盖的发明的优先次序。此外，我们可能必须参加美国专利和商标局(USPTO)或外国专利局(USPTO)宣布的干涉程序，以确定发明的优先权或授予后的质疑程序，如反对、对发明的质疑优先权或其他可专利性特征。即使最终的结果对我们有利，这样的程序也会造成巨大的成本。

制造

我们没有任何制造设施或人员。我们目前依赖并期望继续依靠第三方来制造我们的药物候选品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的药品候选方获得市场批准，我们也将进行商业生产。在Rivipansel的情况下，最初的工艺开发、制造和规模扩大由我们管理，并由第三方根据合同执行。根据我们与辉瑞的许可协议，在执行该协议时，制造Rivipansel的责任移交给辉瑞，并将一直留在辉瑞，直到许可证协议终止一周年。对于我们的其他候选药物，我们预计将继续管理过程开发，规模扩大和与第三方的合同制造。对于连根拔起的人，我们期待着制造业的大幅增长，因为我们准备了潜在的监管申请，以供市场批准。

我们所有的候选药物都是小分子，用可靠和可重复的合成工艺从现成的原料中制造。在制造过程中，化学不需要特殊的设备。我们期望继续开发能够在合同生产设施中生产出符合成本效益的候选药物。

商业化

我们尚未建立销售、营销或药品分销基础设施。我们通常希望保留美国的商业权利，为我们目前的药物候选人，所有这些仍在临床前或临床发展。我们相信，我们将有可能通过一支专注的、专门的销售队伍，为这些药物候选人进入美国市场。关于连根利塞兰和GMI-1687，我们已授予阿波罗经济学在大中华区的独家商品化权，我们也可能为我们在世界各地其他司法管辖区的药物候选人授予类似的权利。

如果获得营销许可，我们希望通过在美国建立一个重点突出的销售和营销机构来开始商业化活动，以销售我们的药品。我们相信，这样一个组织将能够以医生社区为目标，这些医生是治疗我们的病人群体的关键专家。

正在开发药物候选人。在美国以外的地方，我们希望与第三方达成分销和其他营销安排，以满足任何获得营销许可的药品候选人的需求。

我们还计划建立一个营销和销售管理机构，为我们通过自己的销售机构销售的任何药物制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。营销组织的职责包括制定关于核准药物的教育倡议，并与相关医学领域的思想领袖建立关系。

竞争

我们尚未建立销售、营销或药品分销基础设施。我们通常希望保留美国的商业权利，为我们目前的药物候选人，所有这些仍在临床前或临床发展。我们相信，我们将有可能通过一支专注的、专门的销售队伍，为这些药物候选人进入美国市场。关于连根利塞兰和GMI-1687，我们已授予阿波罗经济学在大中华区的独家商品化权，我们也可能为我们在世界各地其他司法管辖区的药物候选人授予类似的权利。

如果获得批准，影响我们所有药物候选人成功的关键竞争因素很可能是他们的安全性、有效性、便利性、价格、非专利竞争的水平以及政府和其他第三方支付方提供的保险和报销。

由于AML治疗前景的变化，有很大的风险，连根拔起可能不会提供比其他现有疗法更多的好处。治疗复发/难治性AML患者的一个关键考虑因素是患者是否适合强化抢救化疗。我们正在进行的三期连翘临床试验中研究的患者群体包括被认为能够耐受抢救化疗的AML患者。虽然目前还没有公认的单一标准方法来挽救化疗，但现有的治疗复发/难治性AML患者的方案包括以阿糖胞苷为基础的联合方案。此外，我们知道其他几种产品的候选产品是商业上提供的或正在开发中的，作为AML患者的潜在治疗选择。一些正在为这些产品候选产品研究的患者群体与我们在连翘兰第三阶段临床试验中研究的患者群体重叠。现有的治疗方案和对复发性/难治性急性髓细胞白血病患者的竞争疗法的发展可能对我们成功地将连翘兰商业化的能力产生负面影响。

以下疗法最近被FDA批准用于治疗AML：

虽然许多在发展中的血液恶性肿瘤化疗可能是补充连翘兰，也有发展中的疗法，可以直接竞争与连翘兰。特别是在临床开发中，有许多CXCR 4拮抗剂是以骨髓微环境为靶点，以动员和增强癌细胞对化疗的敏感性，其中包括赛诺菲-安万特(MOZOBIL)、布里斯托尔·迈尔斯·斯基布(BMS-936564)、NOXXON制药(NOX-A12)、ELI Lilly(LY 2510924)和BiolineRX(BL-8040)开发的候选药物。

{Br}与我们竞争的许多公司，或将来可能与之竞争的公司，在研究和开发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得管制批准和销售经批准的药物方面拥有的财政资源和专门知识大大超过我们。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

政府法规和产品批准

美国、联邦、州和地方各级的政府当局以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛管制药品的研究、开发、试验、制造、包装、储存、保存、标签、广告、促销、分销、销售、进口和出口，例如我们正在开发的药品。在美国和外国获得规章批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国政府条例

在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法(FDCA)及其实施条例对药物进行监管。获得法规批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在药物开发过程、批准过程或批准之后的任何时候不遵守适用的美国要求，都可能使申请人受到各种行政或司法制裁，例如林业发展局拒绝批准待决的新药申请，或NDAs，撤销批准，实行临床搁置，发出警告或无标题的信件，召回产品，没收产品，完全或部分暂停生产或分销，禁令，罚款，拒绝政府合同，归还原状，没收或民事或刑事处罚。

FDA在药品在美国上市前所要求的过程通常包括：

临床前期研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前研究的结果，连同制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等，作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA提出与一项或多项拟议临床试验有关的关切或问题，并将临床试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格调查人员的监督下，对人体进行新药的调查管理，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床试验时必须以书面形式提供知情同意。临床试验是根据协议进行的，除其他外，详细说明了试验的目的、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的任何协议修正案。此外，参与临床试验的每间机构的内部覆检局，必须在该机构开始进行任何临床试验前，先检讨和批准该计划，而该委员会在进行临床试验时，必须继续监察有关的临床试验。关于某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在他们的ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

人类临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能是重叠的，也可能是合并的。在第一阶段，该药物最初用于健康的人体受试者或目标疾病或病情的患者，并测试其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄，并在可能的情况下获得其有效性的初步指示。在第二阶段，该药物通常用于有限的病人群体，以确定可能的副作用和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在第三阶段，该药物用于扩大的病人群体，通常在地理上分散的临床试验地点，在控制良好的临床试验中产生足够的数据来统计评估该产品的安全性和有效性以供批准，建立该产品的总体风险效益概况，并为该产品的标签提供充分的信息。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何规定的时间内成功完成，或者根本不可能完成。此外，FDA或赞助商可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

担保人可要求特别议定书评估或SPA，其目的是与FDA就第三阶段临床试验协议的设计和分析达成协议，这将构成功效要求的主要基础。根据FDA公布的关于SPA过程的指南，满足先决条件的发起人可以对SPA提出具体的请求，并提供有关建议的临床试验的设计和规模的信息。FDA应在提出请求后45天内对该协议进行评估，以评估试验的协议设计和计划分析是否可以接受，以支持监管机构批准产品候选产品对所研究的指示的有效性，这种评估可能导致讨论和要求提供更多的信息。SPA请求必须在建议的审判开始前提出，所有未决问题必须在审判开始前得到解决，才能批准SPA。如果达成了书面协议，它将记录在SPA信件或会议的会议记录在保证人和FDA之间，并作为行政记录的一部分。

即使FDA同意在SPA程序审查的协议中提议的设计、执行和分析，FDA也可以在下列情况下撤销或更改其协议：

{Br}有文件记载的SPA可以修改，这种修改将被视为对FDA的审查部门具有约束力，除非在上述情况下，如果FDA和发起人书面同意修改协议，这种修改是为了改进这项研究。然而，SPA并不能保证审判会成功。

营销审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等有关的详细信息，作为国家药品监督管理局的一部分，作为国家药品监督管理局的一部分，要求批准将该产品用于一种或多种适应症的销售。在大多数情况下，提交NDA需要支付大量的申请使用费。根据目前正在生效的“处方药使用者费用法”(PDUFA)指导方针，FDA已就其审查申请的时间安排达成了某些绩效目标。

{Br}此外，根据“儿科研究公平法”，NDA或NDA的补充必须包含足够的数据，以评估药物在所有相关儿科亚群体中的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一儿童亚群体进行剂量和管理。FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于孤儿名称的产品。

林业局还可能要求提交风险评估和缓解战略(REMS)，以减轻任何已查明或怀疑的严重风险。REMS计划可包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如限制分配方法、病人登记或其他风险最小化工具。

{Br}林业发展局在提交后的头60天内对所有NDAs进行初步审查，然后才接受提交，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA对NDA进行审查，以确定该药物是否安全有效，以及生产、加工、包装或持有该药物的设施是否符合旨在确保该产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA通常会将有关新药的问题提交给外部咨询委员会。咨询委员会是一个由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验场所，以确保遵守GCP。

NDA的测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，可能需要几年的时间才能完成。从临床前和临床试验中获得的数据并不总是结论性的，可能会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。FDA可能不会及时批准NDA，或者根本不批准。

在评估国家药品监督管理局和所有有关信息，包括咨询委员会的建议(如果有的话)以及关于制造设施和临床试验场所的检查报告之后，林业发展局可发出批准函，或在某些情况下发出完整的答复函。一封完整的回复信通常包含一份必须满足的具体条件的陈述，以便获得NDA的最终批准，并且可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能决定申请不符合审批的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会发出一封批准信。批准函授权商业销售该药物，并提供特定适应症的具体处方信息。

林业发展局特别快速审查和批准程序

{Br}FDA有各种方案，包括快速通道指定、加速批准、优先审查和突破性治疗指定，目的是加快或简化开发过程，以及FDA审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，并展示解决未得到满足的医疗需求的潜力。这些项目的目的是比标准的fda审查程序更早地向病人提供重要的新药。

为了有资格获得快车道指定，FDA必须根据赞助商的要求，确定某一产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并显示出解决未满足的医疗需求的潜力。美国食品和药物管理局将确定，如果一种产品能够满足未得到满足的医疗需求，它将提供一种不存在的治疗，或者提供一种可能优于基于疗效或安全因素的现有治疗的治疗方法。FDA可以在提交完整的申请之前对NDA的快车道产品进行滚动审查，如果保荐人提供了提交NDA各部分的时间表，FDA同意接受NDA的章节，并确定该时间表是可以接受的，并且保荐人在提交NDA的第一部分时支付任何所需的用户费用。

FDA可以优先审查那些在治疗方面取得重大进展的药物，或者在没有适当治疗的情况下提供治疗。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是根据现行PDUFA准则对10个月的标准审查。这六个月和十个月的审查期是从“提交”日期而不是新分子实体的国家发展援助收到日期来衡量的，这通常会使审查和决定的时间从提交之日起增加大约两个月。大多数符合快速通道指定条件的产品也可能被认为是接受优先级评审的合适产品。

此外，为治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性而研究的产品，如果比现有的治疗方法提供有意义的治疗效益，则可获得加速批准的资格，并可根据充分和严格控制的临床试验批准，证明该药物产品对

合理地可能预测临床效益的替代终点，或可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及可供选择的治疗方法的可得性或缺乏性。作为批准的条件，FDA可能要求获得加速批准的药品的发起人进行营销后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预测影响，并且该药物可能需要加速戒断程序。

赞助商也可以要求指定一个产品候选人作为“突破疗法”。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他药物一起治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，初步的临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。林业发展局必须采取某些行动，例如及时举行会议和提供咨询意见，以加快制定和审查批准突破性治疗的申请。

即使一种产品符合其中一个或多个项目的资格，FDA以后也可能决定该产品不再符合资格认证条件，或者决定不缩短FDA审查或批准的时间。我们可以酌情为我们的产品候选人探索其中一些机会。

后批准要求

根据林业局批准生产或分发的药品须受林业局普遍和持续的监管，除其他外，包括与保存记录、定期报告、产品取样和分销、广告和宣传以及报告与该产品有关的不良经验有关的要求。经批准后，对批准的产品的大多数更改，如添加新的指示、制造变更或其他标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA事先的审查和批准。对于任何市场上的产品，还有持续的年度用户费用要求，以及对临床数据的补充应用程序的申请费。

即使FDA批准某一产品，它也可能限制该产品的批准使用指示，要求在产品标签中列入禁忌、警告或预防措施，包括盒装警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段的临床试验，以便在批准后进一步评估一种药物的安全性，要求测试和监测程序来监测该产品商业化后的使用，或施加其他条件，包括分销限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能对该产品的潜在市场和利润产生重大影响。FDA可能会根据营销后研究或监督计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。

此外，药品制造商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向林业发展局和州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和这些州机构的检查，以确保其符合cGMP的要求。对生产过程的改变是严格管理的，在实施之前通常需要事先得到FDA的批准。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cgmp的情况，并将报告和文件要求强加给保荐人和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。

一旦获得批准，如果不维持对监管要求和标准的遵守，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。

后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致强制性修订核准的标签，以添加新的安全信息；实施后市场研究或临床研究。

评估新的安全风险的试验；或在REMS计划下实施分配或其他限制。其他潜在后果包括：

食品和药品管理局严格管制投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。虽然医生在行医时可以为未经批准的适应症开经批准的药品，但一般要求制药公司只为经批准的适应症和按照经批准的标签的规定推销其药品。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，而发现不适当地推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。然而，医生可以在他们独立的医疗判断中，为标签外的用途开一些合法的产品.fda不规范医生在选择治疗时的行为，但fda确实限制制造商就其产品的标签外使用问题进行交流。

此外，处方药产品的销售受“处方药销售法”(PDMA)的约束，该法规定了联邦一级药品和药品样品的分配，并为各州药品经销商的登记和监管规定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药样品的分发，并规定了确保分配责任的要求。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和条例

除了FDA对药品销售的限制外，联邦和州的医疗保健法律和法规还限制生物制药行业的商业行为。这些法律包括但不限于反回扣和虚假索赔的法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规。

“联邦反Kickback法规”除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购根据医疗保险、医疗补助或其他联邦保健方案偿还的任何项目或服务的回报。“报酬”一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。“反Kickback规约”被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管安全港保护一些共同活动不受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，需要严格遵守才能提供保护。涉及可能被指控旨在诱导处方、采购或建议的报酬的做法，如果不符合豁免或安全港的资格，可能会受到审查。几个法院对该法令的意图要求的解释是，如果涉及薪酬的安排的任何目的都是为了促使转介联邦医疗保险公司，则违反了该法规。

“联邦反Kickback法”的适用范围也因经2010年“保健和教育和解法”修订的2010年“病人保护和平价医疗法案”或综合“PPACA”而扩大，该法案除其他外，修订了“联邦反Kickback规约”的意图要求，使一个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法的具体意图才能实施违法行为。此外，PPACA还规定，政府可以声称，因违反联邦反Kickback法规而提出的包括物品或服务在内的索赔，就“联邦民事虚假索赔法”或“民事罚款法规”而言，构成虚假或欺诈性索赔，对任何个人或实体实施处罚。

确定已向或导致向联邦卫生项目提出索赔，而该人知道或应当知道该项目或服务不是按要求提供的，或者是虚假或欺诈性的。

“联邦虚假索赔法”，包括“联邦民事虚假索赔法”，禁止任何人或实体故意向联邦政府提出或导致提出虚假的付款要求，或故意向联邦政府提出、使用或导致作出或使用虚假记录或陈述材料。索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的“任何要求或要求”。根据这些法律，制药和其他医疗公司受到起诉，除其他外，据称这些公司向客户提供免费产品，并期望客户为该产品支付联邦项目费用。此外，由于公司销售未经批准的产品，因而不获偿还的用途，公司亦因导致虚假申索而被检控。1996年的“联邦健康保险可携性和责任法”(HIPAA)制定了更多的联邦刑事法规，除其他外，禁止蓄意和故意实施一项计划，以欺骗任何医疗福利方案，包括私营第三方支付者，并故意故意伪造、隐瞒或掩盖一个重要事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何实质性的虚假、虚假或欺诈性陈述。此外，许多州也有类似的欺诈和滥用法规或条例，适用于根据医疗补助和其他州方案偿还的物品和服务，或在几个州，不论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全条例的约束。经“经济和临床保健健康信息技术法”(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月25日公布的“HIPAA总括规则”，对某些类型的个人和实体规定了与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“业务伙伴”，即为被覆盖实体创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的独立承包商或代理人，为被覆盖实体或代表被覆盖实体提供服务。HITECH还增加了可能对被覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用。此外，在某些情况下，州法律对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多信息不是被HIPAA抢占的，它们在重大方面存在差异，而且可能没有同样的效果，从而使合规工作复杂化。

{Br}联邦医生支付阳光法要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商根据“医疗保险”、“医疗补助”或“儿童健康保险方案”提供付款，除具体例外情况外，每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与此类法律所界定的给予医生的付款或其他价值转移有关的信息，并要求教学医院、适用的制造商和适用的团体采购组织每年向医生及其直系亲属持有的合作医疗所有权和投资权益提出报告。

我们还可能受到州法律的约束，这些法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，以及要求药品制造商向医生和其他医疗保健提供者或营销支出报告与付款和其他价值转移有关的信息的州法律。

由于这些法律的范围很广，而且现有的法定和管制豁免范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的质疑。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到处罚，包括行政、刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、扣押、监禁、额外报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、索赔、被排除在政府保健项目之外以及限制或重组我们的业务的指控，任何这些都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律和法规的约束，例如，可能包括适用的售后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律以及

执行公司合规计划，并向医疗保健专业人员报告支付或转移价值的情况。

承保范围和偿还额

我们的药物候选人的未来商业成功或我们的任何合作者成功地将任何批准的药物候选人商业化的能力将在一定程度上取决于联邦和州一级的政府支付计划，包括医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方支付者为我们的药物候选人提供保险和建立适当的报销水平。政府卫生行政部门、私人医疗保险公司和其他组织通常决定他们将支付哪些药品，并确定医疗费用的报销水平。特别是在美国，私人医疗保险公司和其他第三方支付者通常根据政府通过医疗保险或医疗补助计划为此类治疗提供补偿的水平来偿还产品和服务。在美国，欧盟和其他可能对我们的药品候选人、政府当局和第三方付款者具有潜在重要性的市场正越来越多地试图限制或管制医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法的价格，这往往导致平均销售价格低于本来的价格。此外，更多地强调美国有管理的医疗保健以及欧盟国家和地区的定价和偿还控制将给产品定价、补偿和使用带来额外压力，这可能对我们今后的产品销售和业务结果产生不利影响。这些压力可能来自管理下的护理团体的规则和做法、司法裁决以及与医疗保险、医疗补助和医疗保健改革、药品覆盖面和报销政策以及一般定价有关的法律和条例。

第三方付款人越来越多地对医疗产品的承保范围施加额外的要求和限制，并限制医疗产品的报销水平。例如，联邦和州政府以通常低于平均批发价的不同费率偿还涵盖的处方药。这些限制和限制影响保健服务和产品的购买。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准清单上的特定药物产品或处方中，这可能不包括所有FDA批准的特定指示药品。第三方支付者除了对医疗产品和服务的安全性和有效性进行检验外，还对医疗产品和服务的价格提出了越来越大的挑战，并对其医疗必要性和成本效益进行了检验。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。我们的候选药物可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。付款人为药物产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。进一步, 一名付款人决心为某一药品产品提供保险，并不能保证其他付款人也会为该药物产品提供保险。我们可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们对药物开发投资的适当回报。关于改革医疗保健或降低政府保险项目费用的立法建议可能会导致我们的药品和药品候选人的报销降低，或者我们的药品和药品候选人被排除在保险范围之外。医疗费用支付者和提供者正在实施的控制成本措施和任何医疗改革都可能大大减少我们出售任何经批准的药物候选人的收入。我们不能保证我们将能够获得和维持第三方保险，或为我们的药物候选人提供全部或部分的充分补偿。

医疗改革对我们企业的影响

美国和一些外国司法机构正在考虑颁布或颁布一些额外的立法和监管提案，以改变医疗系统，从而影响我们销售产品的能力。在美国和其他地方的决策者和付款人中，有很大的兴趣促进保健系统的改革，其既定目标是控制保健费用、提高质量和扩大获得服务的机会。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，其中包括通过改变医疗系统来降低医疗费用的主要立法举措，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖面和报销，特别是在政府资助的医疗保健方案下，以及加强政府对药品定价的控制。

在过去的几年里，美国政府采取了一些措施来资助和激励某些相对有效性的研究，包括在PPACA之下建立以病人为中心的结果研究所。虽然比较效果研究的结果并非旨在强制规定公共或私人付款人的保险政策，但尚不清楚该项研究对任何产品的销售有何影响，如果有这类影响的话。

产品或它打算处理的条件是研究的主题。也有可能是比较有效性研究，证明在竞争对手的产品中的利益可能会对我们的产品的销售产生不利的影响。如果第三方支付者不认为我们的药物候选人比其他可用的疗法具有成本效益，他们可能不包括我们的药物候选人，一旦批准，根据他们的计划，或，如果他们的利益，付款水平可能不足以让我们出售我们的药物在盈利的基础上。PPACA于2010年3月成为法律，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式。在可能对我们的业务产生影响的其他措施中，PPACA对任何生产或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体规定了年度非扣减费用；一个新的医疗保险D部分缺口折扣方案；以及一个新的公式，增加制造商必须根据医疗补助药品回扣计划支付的回扣。此外，PPACA扩大了制造商的医疗补助退税责任，扩大了医疗补助方案的资格标准，并扩大了根据公共卫生服务药品定价方案有资格享受折扣的实体。PPACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，特朗普政府最近努力废除或取代PPACA的某些方面。

自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“巴勒斯坦人民医疗保险法”的任何规定，或以其他方式规避“公共医疗保险法”规定的一些健康保险要求。同时，国会审议了将废除或废除并取代全部或部分“PPACA”的立法。虽然国会尚未通过全面废除立法，但有两项法案影响到根据“PPACA”实施某些税收，已签署成为法律。2017年的减税和就业法案包括一项规定，从2019年1月1日起，废除PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的共同责任支付，这通常被称为“个人授权”。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出计划永久取消，对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。2018年12月14日，德克萨斯州地区法院的一名法官裁定，PPACA完全违反宪法，因为“个人授权”已被国会废除，作为税法的一部分。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权不符合宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“PPACA”的其余条款是否也无效。

此外，美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，旨在为药品定价带来更大的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府的药品项目报销方法。在联邦层面，特朗普政府在2020年财政年度的预算提案中包含了进一步的药物价格控制措施，这些措施可以在预算过程中或在未来的其他立法中实施，例如，允许医疗保险D部分(Medicare Part D)计划在医疗保险B部分(Medicare Part B)下谈判某些药物的价格，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者非专利药品的费用分摊。此外，特朗普政府还发布了一份“蓝图”，旨在降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格、以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的建议。卫生和公共服务部(HHS)已就其中一些措施征求反馈意见，并在其现有权力下实施了其他措施。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级, 立法机关越来越多地通过立法和执行条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

{Br}由于PPACA，医疗保险的支付越来越多地与保健质量和价值措施以及医生和医院等提供者报告相关数据挂钩。所谓的“基于价值的补偿”措施可能会给生物制药制造商带来挑战和潜在的机遇。对满足某些质量措施的提供者的医疗保险激励措施最终可能证明对制造商有利，这些制造商能够确定他们的产品可以帮助供应商满足这些措施。然而，制造商以质量或价值为基础推销其药品的能力受到高度管制，并不总是被允许的。此外，对那些未能充分遵守质量报告要求的提供者的医疗保险补偿可能会降低。

转化为可用于购买产品的资源减少，并可能对我们的药品候选人的营销或利用产生负面影响，如果他们被批准进行营销。我们目前无法预测，如果有什么影响，长期转向价值为基础的报销将对我们的任何药物候选人在医疗保险计划，或在任何其他第三方支付项目，可能类似地将支付与供应商的质量联系在一起。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，总统签署了经修正的“2011年预算控制法”，其中除其他外，设立了减少赤字联合特设委员会，向国会建议削减开支的提案。2013年至2021年，削减赤字联合特别委员会没有实现至少1.2万亿美元的赤字削减目标，导致该立法自动削减了几个政府项目。这些削减包括从2013年开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，在通过2015年两党预算法之后，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年“美国纳税人救济法”，该法除其他外，减少了对几个提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗资金的额外削减。

竞争产品的排他性和批准

Hatch-Waxman专利列表

在通过NDA申请批准一种药物时，申请人必须向FDA列出每一项专利，包括申请人的产品或使用该产品的方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中所列的每一项专利都将在FDA批准的药品产品中公布，并进行治疗等效性评估，俗称“橘子书”。“橙色手册”中列出的药物反过来也可以被潜在的竞争对手引用，以支持批准一项缩写的新药申请，即ANDA，或505(B)(2)NDA。一般而言，ANDA规定销售具有与所列药物相同的强度、剂型和给药路线的活性成分的药物产品，并通过体外或体内试验或以其他方式证明对所列药物具有生物等效性。除生物等效性测试要求外，Anda申请人无需进行或提交临床前或临床试验的结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为清单所列药物的“通用等价物”，而且通常可以由药剂师根据为原来列出的药物开出的处方来替代。505(B)(2)NDAs一般是提交给以前批准的药物产品的更改，例如新的剂型或指示。

ANDA或505(B)(2)NDA申请人必须就FDA“橙色手册”中为批准的产品列出的任何专利向FDA证明，但涉及ANDA申请人不寻求批准的使用方法的专利除外。具体而言，申请人必须就每项专利证明：

一般来说，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利过期之前都不能获得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人对所列药物提出质疑。建议的产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的证明称为第四款认证。如果申请人不对所列专利提出质疑，或表明其未寻求专利使用方法的批准，则ANDA或505(B)(2)NDA申请将在所有声称所引用的产品已过期之前不予批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人向FDA提供了第四款认证，申请人还必须在申请被FDA接受后，将第四款认证通知NDA和专利持有人。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款的证明通知提起专利侵权诉讼。专利侵权诉讼自收到之日起45天内提起

第四款认证通知自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到30个月之前，专利到期、诉讼和解或对ANDA申请人有利的侵权案件的决定。

Hatch-Waxman非专利排他性

“公平贸易协定”的市场和数据独家条款也可能推迟对竞争产品的某些申请的提交或批准。FDCA为第一位获得NDA批准的新化学实体的申请人提供了五年的非专利数据独占权。药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准任何其他新药含有相同的活性单元，这是对药物物质的活性负责的分子或离子。在排他期内，FDA不得接受由另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA，该公司包含先前批准的活性单元。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含专利无效或不侵权的证明，则在四年后可以提交。

FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或对现有NDA的505(B)(2)NDA或505(B)(2)NDA提供了三年的营销专卖权，如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床调查(生物利用度研究除外)对批准申请或补充至关重要，则为NDA或505(B)(2)NDA。对于以前批准的药物产品的变更，如现有药物的新适应症、剂量、强度或剂型，可以授予三年的专用权。这项为期三年的独家专利仅涵盖与新的临床调查相关的使用条件，而且作为一般事项，不禁止FDA批准ANDAs或505(B)(2)NDAs的非专利版本的原始，未经修饰的药物产品。五年和三年的独占性将不会延迟完整的NDA的提交或批准；然而，提交完整NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究和充分和严格控制的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性。

Orphan毒品排他性

根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可对旨在治疗一种罕见疾病或疾病的药物或生物制品给予孤儿称号，这种疾病或条件通常影响美国不到20万人，或在美国超过200 000人，而且没有合理的预期，即美国开发和制造用于这类疾病或条件的药物或生物制品的成本将从产品销售中收回。在提交NDA或生物制剂许可证申请之前，必须请求指定孤儿。孤儿的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何好处或缩短其持续时间。我们已经收到了里维潘塞尔，连根利塞兰和GMI-1359的孤儿药物的称号，我们打算寻求孤儿药物的指定和我们的其他药物候选人，只要有机会。

如果一种被指定为孤儿的产品随后因其指定的疾病或疾病而获得FDA的第一批批准，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一药品或生物制品，但在有限情况下除外，例如在临床上优于具有孤儿排他性的产品。然而，竞争对手可以因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，也可以获得对同一产品的批准，但可以获得对孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。被指定为孤儿产品的药品或生物制品，如果因比指定的产品范围更广的指示而获得市场批准，则不得享有孤儿产品的排他性。在欧盟，孤儿的毒品地位有类似的，但不一样的好处。

儿科排他性

儿童排他性是美国的另一种非专利营销独占性，如果获得批准，则规定在任何现有的监管排他性期限内再附加六个月的营销保护，包括上述的非专利和孤儿药品专属期。如果NDA赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面要求，这一六个月的独占性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果要求的报告

儿科研究在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，无论法定或监管期的排他性或橘子书所列专利保护涵盖该药物的期限延长6个月。这不是专利展期，但实际上延长了FDA因监管排他性或上市专利而无法批准ANDA或505(B)(2)申请的监管期。如果我们的任何药物候选人被批准，我们期待寻求儿科排他性时，它是适当的。

外国法规

为了在美国以外销售任何产品，我们需要遵守其他国家在安全和功效方面的许多不同的管制要求，以及除其他外，管制我们的药物候选人的临床试验、销售授权、商业销售和分销。例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请(CTA)的授权。无论我们是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国类似监管机构的必要批准，才能在这些国家开始临床试验或销售。批准过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，也可能更长。一国的监管批准并不能确保另一国的监管批准，但一国未能获得监管批准或拖延可能会对另一国的监管进程产生不利影响。

雇员

截至2019年12月31日，我们有57名员工，他们都是全职员工，都在美国。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

法律程序

我们目前不是任何重大法律程序的当事方，我们也不知道对我们提出的任何待决或威胁进行的法律程序，我们认为这些程序可能对我们的业务、经营结果或财务状况产生重大不利影响。

客户集中与地理信息

在截至2019年12月31日或2018年12月31日的年度内，我们没有确认任何收入。我们所有的长期资产都位于美国.

公司信息

我们于2003年4月根据特拉华州的法律成立，并于2003年5月开始运作。我们的主要执行办公室位于马里兰州洛克维尔9708医疗中心路20850。我们的电话号码是(240)243-1201.

可用信息

我们的互联网网址是：www.grocomiemes.com。除了本年报所载的资料外，有关我们的资料可在我们的网站上查阅。我们的网站和信息包括在我们的网站或链接到我们的网站不是本年度报告的一部分。

我们关于表格10-K的年度报告、关于表10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告以及根据1934年“证券交易法”第13(A)或15(D)条提交或提交的修正报告，在以电子方式向证券交易委员会或证券交易委员会提交后，在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费提供。此外，SEC还维护一个互联网站点，其中包含报告、代理和信息声明以及其他信息。证券交易委员会的网址是www.sec.gov。

项目1A。危险因素

我们的生意面临许多风险。您应该仔细考虑以下风险，以及一般的经济和商业风险，以及本年度报告中所包含的所有其他信息，以及我们向SEC提交的任何其他文件。以下任何风险都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响，并导致我们普通股的交易价格下跌。

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在未来几年将继续遭受亏损，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.584亿美元。近年来，根据我们与辉瑞的许可证协议，我们通过注册公开发行普通股和里程碑付款的收益为我们的业务提供资金，该协议已于2020年4月终止。自从我们成立以来，除了我们的许可证和合作协议的前期和里程碑付款之外，我们没有任何有意义的收入。

我们已将大量的财政资源和努力用于研究和发展，包括临床前研究和临床试验。我们的候选药物还处于发展的早期阶段，我们还没有完成任何药物的开发。我们预计在今后几年内将继续发生重大开支和经营损失。我们的净亏损可能在每个季度和一年之间大幅波动。我们预计，我们的开支将大幅度增加，因为我们：

为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发并最终使产生大量收入的药物商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成对我们的候选药物的临床前测试和临床试验，获得对这些候选药物的监管批准，以及制造和商业化任何我们可能获得监管批准的药物，以及发现更多的药物候选药物。我们只是处于这些活动的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远无法创造足够可观的收入来实现盈利。

在连根拔起和GMI-1687的情况下，我们的创收能力在一定程度上取决于能否实现发展、监管和商业里程碑以及足以根据我们与阿波罗经济学的许可协议产生特许权使用费的销售，而这些里程碑的实现在很大程度上是我们无法控制的。如果阿波罗经济学

如果不能或不选择继续、继续、进一步发展、寻求监管批准或将大中华区连连忘返商业化，我们为连根拔起创造收入的能力可能会大大降低或消失。

由于与药物开发有关的许多风险和不确定因素，我们无法准确预测增加费用的时间或数额，也无法准确预测何时或如果我们能够实现盈利。如果监管当局要求我们在目前预期的基础上进行研究，或者在完成临床试验或开发任何药物候选人方面有任何延误，我们的开支可能会增加。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法在季度或年度的基础上维持或增加盈利能力。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资金、扩大业务、保持研究和开发努力、甚至继续我们的业务的能力。我们公司价值的下降也可能对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的商业目标。如果我们不能在需要时筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的药物开发计划或潜在的商业化努力。

我们相信，截至2019年12月31日，我们的现金和现金等价物将使我们能够支付2022年的业务费用和资本支出需求。然而，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选药物并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年才能完成，我们或任何目前或未来的合作者可能永远不会产生必要的数据或结果，以获得监管机构的批准并实现产品销售。此外，我们的药物候选人，如果获得批准，可能无法取得商业成功。我们的商业收入(如果有的话)将来自销售我们预计数年内无法在市场上出售的药物，如果有的话。因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研究和开发计划或任何未来的商业化努力。

筹集更多的资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃药品候选人的权利。

在此之前，如果有的话，由于我们能够从出售毒品中获得大量收入，我们期望通过股票发行、债务融资以及许可证和发展协议的结合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源，除了可能的里程碑付款和可能的版税，根据我们与阿波罗公司的许可协议。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他可能对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和

优先股融资，如果有，可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的协议，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能被要求放弃对我们的研究项目或药物候选人的宝贵权利，或以可能对我们不利的条件授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或与第三方的其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或今后的商业化努力，或授予第三方权利，以开发和销售我们本来更愿意自己开发和推销的药物候选人。

我们的经营历史可能会使你很难评估我们的业务到目前为止的成功和评估我们的未来的生存能力。

我们于2003年开始运作，到目前为止，我们的业务主要集中在筹集资金、发展我们在碳水化合物化学和碳水化合物生物学方面的专门知识、确定潜在的候选药物、进行临床前研究和进行临床试验。我们在临床开发方面有两种候选药物，但我们尚未证明我们有能力成功完成后期临床试验、获得监管批准、生产一种商业规模的药物，或安排第三方代表我们这样做，或开展成功商业化所需的销售和营销活动。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂、延误和其他已知或未知的因素。我们需要在某一时刻从一家以研发为重点的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。在这种过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度、季度和年内大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应将任何季度或年度的结果作为未来经营业绩的指标 。

我们使用净经营亏损抵消未来应纳税收入的能力可能受到限制。

截至2019年12月31日，我们有联邦和州净营业亏损结转1.94亿美元，研发税收抵免910万美元，孤儿药品税收抵免2，610万美元。如果不加以利用，联邦和州的净经营损失结转额将于2026年开始失效，研究与开发税抵免将于2023年到期，孤儿药品税抵免将于2033年到期。这些净营业损失和税收抵免结转可能过期未用，无法抵消未来的所得税负债。根据联邦所得税法，2018年和今后几年发生的联邦净营业损失可能会无限期结转，但这种联邦净营业损失的扣减是有限的。此外，根据经修订的1986年“国内收入法”第382条和州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变动”，通常定义为在三年期间股权所有权的变化大于50%，公司利用其变化前净营业亏损结转和其他税前税种抵消其变化后所得税或税金的能力可能受到限制。今后，我们可能会经历所有权的变化，这将限制我们使用净运营亏损结转的能力。

与发现和开发我们的候选药物有关的风险

我们的研究和开发集中在发现和开发新型的糖原类药物，我们正在采取一种创新的方法来发现和开发药物，而这些药物可能永远不会带来市场上的药物。

我们战略的一个关键要素是利用和扩大我们的平台，建立一条新型糖拟药物候选材料的管道，并通过临床开发使这些药物候选药物用于治疗各种疾病。以模拟碳水化合物结构的分子为基础的治疗药物的发现是一个新兴领域，而作为我们努力发现和开发候选药物的基础的科学发现相对较新。根据这些发现来支持开发候选药物的可行性的科学证据是初步的，也是有限的。虽然我们迄今为止的研究和开发努力已经产生了一系列的糖基模拟药物候选药物，但我们可能无法开发安全有效的药物候选产品。即使我们

成功地继续建设我们的管道，我们确定的潜在候选药物可能不适合临床发展，包括由于被证明具有有害的副作用或其他特性，表明这些药物不太可能获得市场认可并获得市场接受。如果我们不成功地开发和商业化基于我们的糖类化妆品平台的药物候选产品，我们将无法在未来获得产品收入，这很可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

我们只有两种药物在临床试验中。我们所有的其他候选药物仍处于临床前的发展阶段。如果我们或我们的合作者不能将我们的候选药物商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务就会受到实质性的损害。

Uproleselan和GMI-1359是我们在临床试验中唯一的候选药物。我们的其他候选药物仍在临床前开发阶段。我们还没有完成任何候选药物的开发，我们目前没有从销售任何药物中获得任何收入，而且我们可能永远无法开发出一种适销对路的药物。我们投入了大量的努力和财政资源，用于开发我们的糖蜜平台，确定使用该平台的潜在药物候选人，以及开发我们的药物候选产品。我们是否有能力从我们的其他候选药物中获得收入-我们预计在许多年内都不会这样做-将在很大程度上取决于它们的成功发展和最终的商业化。这些药物候选人的成功取决于几个因素，包括：

如果我们不能及时或完全实现这些因素中的一个或多个，我们可能会经历重大的拖延或无法成功地将我们的药物候选人商业化，这将极大地损害我们的业务。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成药物候选人的开发和商业化方面承担额外的费用或经历延误。

除两名外，我们的所有药物候选人都处于临床前发展阶段，他们失败的风险很高。这是不可能预测什么时候，或如果我们的药物候选人将证明安全或有效的人，或将得到监管机构的批准。在获得销售任何药物候选药物的监管机构的市场许可之前，我们或合作者必须完成临床前的开发，然后进行广泛的临床试验，以证明候选药物在人体内的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何发展阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多认为其候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其药物的营销批准。

我们或我们目前或未来的合作者可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或妨碍我们或他们获得营销批准或使我们的药物候选品商业化的能力，包括：

如果我们被要求在我们目前所设想的范围之外对我们的候选药物进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功地完成我们的候选药物的临床试验或其他测试，如果这些临床试验或测试的结果不是阳性或只是中度阳性，或者如果存在安全问题，我们可以：

如果我们在试验或市场批准方面遇到延误，我们的药物开发成本也会增加。我们不知道我们的临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成。重大的临床前研究或临床试验延误，也可以缩短我们可能拥有将我们的候选药物商业化或允许我们的竞争对手在我们之前将药物推向市场的专属权利的任何时期，从而削弱我们成功地将我们的候选药物商业化的能力。

如果我们或我们的合作者在临床试验的患者登记过程中遇到延误或困难，我们收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

如本报告所述，我们目前正在对我们的候选药物雷利塞兰进行第三阶段临床试验，目前我们预计将在2021年下半年完成这一试验。然而，在这个和其他临床试验中完成注册的时间可能会因为以下几个原因而延迟。例如，我们或我们的合作者

如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者，按照FDA或美国以外类似的监管机构的要求参加这些试验，我们可能无法启动或继续为我们的药物候选人进行临床试验。特别是，由于我们的候选药物旨在治疗诸如AML和骨肉瘤等孤儿疾病，我们或我们的合作者登记符合条件的病人的能力可能受到限制，或者可能导致登记速度比我们预期的要慢。此外，我们的一些竞争对手正在为药物候选人进行临床试验，这些试验的适应症与我们的药物候选人相同或相似，而那些本来有资格参加我们的临床试验的病人可能会参加竞争对手的药物候选人的临床试验。病人登记也受到其他因素的影响，包括：

我们或我们的合作者无法登记足够数量的病人进行临床试验将导致重大延误，并可能要求我们或他们完全放弃一项或多项临床试验。在这些临床试验的注册延迟可能导致我们的药物候选人的发展成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。

如果在开发我们的候选药物过程中发现了严重的不良或不可接受的副作用，我们可能需要放弃或限制我们一些药物候选人的发展。

如果我们的候选药物在临床试验中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的发展，或将其发展限制在更窄的用途或亚群体，从风险-利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更可接受。许多在早期试验中表现出希望的药物候选药物后来被发现会产生副作用，从而阻碍了它们的进一步发展。

我们可能会将有限的资源用于寻找某一特定的药物候选人或适应症，而未能利用可能更有利可图或更有可能取得成功的药物候选人或适应症。

由于我们有有限的财政和管理资源，我们集中在有限的研究项目和药物候选人。因此，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他药物候选人或其他迹象，后来证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及特定适应症的候选药物，可能无法生产出任何商业上可行的药物。如果我们不准确地评估某一特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他安排，放弃该药物候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们保留唯一的开发和商业化权利会更有利。

与我们依赖第三方有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于当前和未来的合作。如果我们不能保持任何这些协作，或者如果这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利的影响。

我们在药物开发方面的能力有限，而且还没有任何销售、营销或分销能力。我们不能向你保证，我们目前或未来的合作者将及时培养我们的药物候选人。

这种合作者将成功地将候选药物商业化的方式，或者根本没有，或者，如果获得了药品候选药物的监管批准。

我们可能进行的任何协作都可能带来一些风险，包括：

如果我们可能进行的任何合作都不会导致药物的成功开发和商业化，或者如果我们的合作者之一终止了与我们的协议，我们可能不会在合作下获得任何未来的研究资金或里程碑或版权费。例如，在2020年2月，辉瑞公司终止了与我们的许可证协议，在全球范围内开发和商业化里维潘塞尔，从而取消了我们获得任何未来开发或商业化里程碑或药品候选产品销售使用费的权利。此外，即使我们有资格从合作者那里得到任何这样的付款，它们也可能被大大推迟。如果我们得不到这些协议所期望的资金，我们的药物候选人的发展可能会被推迟，我们可能需要更多的资源来培养我们的药物候选人。本报告中描述的与药物开发、管制批准和商业化有关的所有风险也适用于我们合作者的活动。

如果我们目前或未来的合作者参与了某一商业组合，该合作者可能会削弱或终止我们授权给它的任何药物候选人的开发或商业化。如果我们的合作伙伴之一终止与我们的协议，我们可能会发现更难以吸引新的合作者，我们在商业和金融界的声誉可能受到不利影响。我们将来可能决定与制药和生物技术公司合作，为我们的候选药物的发展和潜在的商业化而努力。在寻找合适的合作者方面，我们面临着巨大的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。如果我们不能及时、以可接受的条件与适当的合作者达成协议，或者根本无法达成协议，我们就可能不得不限制药物候选人的发展，减少或推迟其发展或我们的一项或多项其他发展计划，推迟其潜在的商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择自行资助和进行发展或商业化活动，我们可能需要获得更多的专门知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们不能进行合作，并且没有足够的资金或专门知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的药物候选人或将它们推向市场。, 这会损害我们的商业前景。

我们期望依赖第三方为药物候选人进行我们今后的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在完成这些试验的最后期限之前完成。

我们已经聘请了一个第三方合同研究组织，或cro，进行我们正在进行的和计划中的临床试验的雷利塞兰和GMI-1359，并期望与CRO的任何其他药物候选人，可能取得进展，临床发展。我们期望继续依赖第三方，例如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床调查员来进行这些临床试验。与这类第三方的协议可能因各种原因而终止，包括第三方未能履行协议。如果我们需要作出替代安排，这将拖延我们的药物开发活动。

我们对这些第三方的研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。此外，FDA要求我们遵守通常被称为良好临床做法或GCPs的标准，以便进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们还需要注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府支持的数据库ClinicalTrials.gov上。如果不这样做，可能导致罚款、不利的宣传以及重大的民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责，不遵守预期的最后期限，或按照监管要求或我们规定的协议进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们的药物候选人的营销批准，也无法或可能拖延我们成功地将我们的药物候选人商业化的努力。

我们也期望依赖其他第三方储存和分配药品供应给我们的临床试验。我们分销商的任何业绩不佳都可能延误临床开发或药品候选品的营销批准，或使我们的药物商业化，造成更多损失，并剥夺我们潜在的收入。

我们与第三方签订合同，为临床前和临床试验生产我们的一些候选药物，并期望继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了这样一种风险，即我们将没有足够数量的候选药物或药物，或以可接受的代价获得此类数量的药物，这可能会拖延、防止或损害我们的发展或商业化努力。

我们没有任何制造设施或人员。对于我们的药品候选方，除利维司外，其生产责任将由辉瑞公司负责，直至我们的药品终止生效一周年。

与他们的许可协议，我们依赖，并期望继续依赖第三方来制造我们的药物候选人进行临床前和临床测试，以及商业制造，如果我们的任何药物候选人获得营销批准。对我们供应安排的干扰可能来自影响这些第三方的不可预见的事件，包括流行病、流行病或诸如目前影响中国和世界其他地区的冠状病毒爆发等疾病的爆发等事件。我们对第三方的依赖增加了这样的风险，即我们将没有足够数量的候选药物或药物，或以可接受的成本或质量获得此类数量，这可能会延误、防止或削弱我们及时进行临床试验或其他开发或商业化努力的能力。

我们还期望依赖第三方制造商或第三方合作者制造商业供应的任何其他药品候选人，我们或我们的合作者获得营销许可。我们可能无法与第三方制造商签订任何协议，或以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守美国以外的现行良好生产惯例、cGMP、法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、查封或召回药物候选人或药品、限制经营和刑事起诉，其中任何一种都可能对我们的药品供应产生重大和不利的影响。

此外，如果我们的任何第三方制造商没有遵守这些要求或在质量、时间或其他方面不履行对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应由于其他原因而受到限制或中断，我们可能被迫自己制造这些材料，因为我们目前没有能力或资源，或者与另一个第三方签订协议，如果我们根本无法在商业上合理的条件下这样做的话。我们目前没有多余供应的安排，也没有批量药物的第二个来源。如果我们目前的合同制造商不能按照协议履行，我们可能需要更换这些制造商，我们可能会招致额外的费用和延误，以确定和资格的任何这种替换。任何更换我们的制造商可能需要大量的努力和专门知识，因为可能有有限的合格的替代者。如果我们因任何原因需要更换制造商，我们将被要求核实新制造商是否拥有符合质量标准和所有适用的条例和指南的设施和程序。与新制造商核查有关的拖延可能对我们及时或在预算范围内培养药品候选人的能力产生不利影响。

我们目前和预期未来依赖他人生产我们的候选药物或药品，可能会对我们未来的利润率和我们在及时和竞争基础上获得销售批准的任何药物商业化的能力产生不利影响。

我们，或我们的第三方制造商，可能无法成功扩大我们的药品候选产品的质量和数量，这将推迟或阻止我们进行我们正在进行和计划的临床试验和开发我们的药物候选。

为了进行我们正在进行和计划中的临床试验，我们的药物候选人，我们将需要大量生产。我们，或我们的制造伙伴，可能无法以及时或符合成本效益的方式成功地增加我们的任何药物候选人的制造能力，甚至根本不可能。此外，在规模扩大活动中可能会出现质量问题.如果我们或我们的生产伙伴无法在足够的质量和数量上成功地扩大我们的药品候选产品的生产，那么该药物的开发、测试和临床试验就无法成功。

候选人可能被推迟或变得不可行，任何由此产生的药物的市场批准或商业推广可能被推迟或得不到，这可能严重损害我们的业务。

与药品候选人商业化有关的风险

即使我们的任何药物候选人获得营销批准，它可能无法达到市场接受程度的医生，病人，第三方支付人和其他在医学界的商业成功所必需的程度。

如果我们的任何药物候选人获得营销批准，它仍然可能无法获得足够的市场接受的医生，病人，第三方付款人和其他在医学界。如果我们的候选药物不能达到足够的接受水平，我们可能无法从药品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。我们的候选药物的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于许多因素，包括：

如果我们不能为我们的药品候选人建立销售、营销和分销能力，如果这些药物候选人获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有药品销售、销售或分销方面的经验。为使任何可能获得市场营销批准的药品候选人取得商业成功，我们将需要建立一个销售和营销机构来销售或共同推广这类药物。建立我们自己的销售、营销和分销能力是有风险的。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的推出。如果我们招募一支销售队伍并建立营销能力的药物候选人在商业上的推出被推迟，或由于任何原因而不发生，我们就会过早或不必要地承担这些商业化费用。这可能是昂贵的，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将失去。

可能阻碍我们自己将药物商业化的因素包括：

如果我们无法建立我们自己的销售、营销和分销能力，并与第三方作出安排来提供这些服务，我们的收入和盈利能力(如果有的话)很可能低于我们销售、销售和分销我们自己开发的任何药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，销售、销售和分发我们的候选药物，或者无法按照对我们有利的条件这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的药物。如果我们不建立销售，市场营销和

分销能力-无论是靠我们自己还是与第三方合作-我们将无法成功地将我们的药物候选人商业化。

我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人在发现、开发或商业化毒品之前或比我们更成功。

新药的开发和商业化具有很强的竞争力。我们目前的药物候选人面临竞争，我们将面临来自主要制药公司、专业制药公司、生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私营研究机构今后可能寻求开发或商业化的任何药物候选人的竞争。如果任何竞争对手的药品候选人在我们之前获得监管或营销批准，他们可能会建立一个强大的市场地位，难以取代或减少对我们的药物候选人的需求。

如果获得批准，影响我们所有药物候选人成功的关键竞争因素很可能是他们的安全性、有效性、便利性、价格、非专利竞争的水平以及政府和其他第三方支付方提供的保险和报销。如上文在“商业竞争”下所述，我们期望我们的药物候选人将与批准的疗法和目前正在由其他公司开发的药物竞争。如果其他人开发的竞争性药物或候选药物能够成功地治疗我们的目标适应症，就会减少我们药品候选人的市场机会。

{Br}与我们竞争的许多公司，或将来可能与之竞争的公司，在研究和开发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得管制批准和销售经批准的药物方面拥有的财政资源和专门知识大大超过我们。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

如果我们的竞争对手开发和商业化更安全、更有效、副作用较少、更方便或更便宜的药物，则我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。

此外，由于我们没有关于我们的糖蜜制剂平台的专利，我们的竞争对手可能使用我们的方法，或获得类似的专业知识，以开发糖苷类药物候选药物，并通过临床开发和商业化使这些药物候选药物取得进展，这可能会损害我们成功地将我们的药物候选人商业化的能力，或以其他方式限制我们的商业机会。

即使我们或我们的合作者能够商业化我们的任何药物候选人，这些药物可能会受到不利的定价规则或第三方的保险和补偿政策的限制。

我们和我们的合作者成功地将任何药物候选人商业化的能力将在一定程度上取决于这些药物和相关治疗的覆盖率和足够的报销将在多大程度上可以从联邦和州一级的政府支付计划中获得，其中包括医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司、管理的保健计划和其他组织。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定价格的折扣，并对药品收费提出质疑。我们或我们的合作者商业化的任何药物都可能得不到保险和补偿，即使有这些药品，偿还额也可能不令人满意。补偿水平不足可能会对我们或我们的合作者获得营销许可的任何药物候选人的需求或价格产生不利影响。获取和维护

我们的药品可能很难得到足够的补偿。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖面和补偿或相对于其他疗法的补偿水平是合理的。如果无法获得保险和足够的补偿，或者只能在有限的水平上得到补偿，我们或我们的合作者可能无法成功地将任何获得营销许可的药物候选人商业化。

{Br}在获得新批准的药物的覆盖面和报销方面可能出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或美国以外类似的管理当局批准该药物的适应症更为有限。此外，获得保险和报销的资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销费用在内的费用的费率支付一种药物。如果适用的话，新药物的临时偿还水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。偿还率可能因药物的使用和使用的临床环境而异，可根据已为较低成本的药物确定的偿还水平，并可纳入其他服务的现有付款。药品的净价格可以通过政府保健项目或私人付款者所要求的强制性折扣或回扣，以及通过今后放松目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的任何放松措施来降低。第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。然而，一名付款人为一种药物提供保险的决心并不能保证其他付款人也会为该药物提供保险。我们或我们的合作者无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们研发的任何批准药物的覆盖范围和适当的偿还率，这可能会对我们的经营结果、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。

管制新药的销售批准、定价、覆盖面和报销的规定因国家而异。目前和今后的立法可能会极大地改变批准要求，可能涉及额外费用，并在获得批准方面造成延误。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或许可批准之后开始的。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们或我们的合作者可能在某一特定国家获得药品的销售许可，但随后会受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延药物的商业销售，可能会拖延很长时间，并对我们在该国销售药物产生收入的能力产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个候选药物的投资，即使我们的药品候选人获得了营销许可。

不能保证我们的药物候选人，如果在美国或其他国家被批准出售，将被认为在医学上是合理的和必要的，因为一个具体的指示，他们将被第三方付款者视为具有成本效益，保险范围或适当的偿还水平，或者第三方付款人的偿还政策不会对我们出售我们的药物候选人的能力产生不利的影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们开发的任何药物的商业化。

我们面临着与在人类临床试验中测试我们的候选药物有关的产品责任暴露的固有风险，如果我们商业化销售我们可能开发的任何药物，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的药物候选人或药物造成伤害的说法辩护，我们将承担很大的责任。无论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

我们提供的临床试验保险的金额，与我们在美国和外国进行的临床试验相比，我们认为是足够的，因为我们在美国和外国有或计划设立场址，作为我们对连根岛进行临床试验的一部分。在临床试验中使用我们的药物候选人可能会导致责任索赔，而我们目前的保险不足以支付我们可能承担的所有责任。此外，我们可能需要增加我们的保险范围，因为我们扩大了我们的临床试验，或者如果我们开始商业化我们的药物候选人。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们的药品候选人获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化与我们的药品相似或相同的候选药物，我们成功地使我们的药物候选人商业化的能力可能会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得和维持对我们药品候选人的专利保护。我们寻求保护我们的专利地位，在美国和国外的专利申请与我们的药物候选人有关。

{Br}专利起诉过程昂贵且耗时，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提出和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。我们可能没有权利控制专利申请的准备、提交和起诉，也没有权利保留对第三方许可的专利的权利。因此，这些专利和申请不得以符合我们业务最大利益的方式被起诉和强制执行。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的对象。此外，外国法律对我们的权利的保护程度可能与美国法律不同，反之亦然。例如，欧洲专利法对人体处理方法的专利性的限制比美国法律多。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在专利或待决专利申请中提出要求的发明，还是我们是第一个对这些发明提出专利保护的。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致专利的颁发，从而保护我们的药物候选人的全部或部分，或有效地阻止其他竞争药物候选人商业化。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。

最近的专利改革立法可能会增加对我们专利申请的起诉和对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”或“莱希-史密斯法案”签署成为法律。“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包括了对美国专利法的一些重大修改.这些规定包括影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。美国专利和商标局最近制定了管理“莱希-史密斯法案”的新条例和程序，许多与“莱希-史密斯法案”相关的专利法实质性修改，特别是第一批提交条款的，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能会增加起诉我们的专利申请以及执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的商业和财务状况产生重大的不利影响。

此外，我们可能受到第三方预发证，提交美国专利和商标局，或参与反对，衍生，复审，各方之间的审查，授予后审查或干涉程序，我们的专利权或其他人的专利权。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利的裁定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的药品候选品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或导致我们无法

不侵犯第三方专利权的药品生产、商品化。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，使目前或未来的候选药物获得许可、开发或商业化。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们也不能以一种为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手与我们竞争或以其他方式提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手也许能够绕过我们的专利，以一种非侵权的方式开发类似的或替代的候选药物。

此外，对于专利的发明权、范围、有效性或可执行性，专利的颁发并不是决定性的，我们的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。这种挑战可能导致丧失独占性或经营自由，或导致专利主张的范围缩小、失效或无法全部或部分强制执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同药物候选人或将其商业化的能力，或限制我们药品候选人的专利保护期限。鉴于新药候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久失效。因此，我们的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，排除其他人将类似或相同的药物商业化。

我们可能卷入保护或执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们颁发的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为是侵权者提出的任何索赔都可能引起这些当事方对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭义地解释专利主张，或以我们的专利不包括技术为由拒绝阻止另一方使用有关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效或狭义解释的风险。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，这种许可可能无法获得，也可能无法以商业上合理的条件获得。

第三方可能拥有知识产权，包括专利，这些权利对于我们药品候选人的发展是重要的或必要的。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选药物商业化，在这种情况下，我们将被要求以商业上合理的条件从这些第三方获得许可证，否则我们的业务可能会受到损害，可能会受到重大损害。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们公司的成功产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力，以及我们的合作者在不侵犯第三方所有权的情况下开发、制造、销售和销售我们的药物候选人的能力。生物技术和制药业中有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为未来针对药品候选人的知识产权诉讼或诉讼的一方，或受到威胁，包括美国专利和商标局的干预或衍生程序。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利，对我们提出侵权索赔。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要从第三方那里获得许可证，以便继续开发和推销我们的药物候选人。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能会被迫，包括通过法庭命令，停止侵权药物的商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现有侵权行为，可能会阻止我们将候选药物商业化，或迫使我们停止某些业务。

行动。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们或我们的雇员盗用了他们的知识产权，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司。虽然我们试图确保我们的雇员在工作中不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，称这些雇员或我们使用或披露了任何这类雇员的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与开发知识产权的雇员和承包商执行将这种知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法执行与事实上开发我们自己的知识产权的每一方的这种协议。我们和他们的转让协议可能不是自动生效的，也可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

如果我们不起诉或辩护任何这类索赔，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地检控或辩护这类申索，诉讼也可能导致大量费用，令管理层分心。

知识产权诉讼可能导致我们花费大量资源，分散我们的人员的正常责任。

即使有利于我们的解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担大量费用，并可能分散我们的技术人员和管理人员的正常责任。此外，可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。有些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上竞争的能力。

如果我们不能保护我们的商业机密，我们的业务和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的药品候选人申请专利外，我们还依靠商业机密，包括未获专利的技术、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。例如，我们的平台基于商业秘密，这些秘密主要由碳水化合物化学和碳水化合物生物学知识组成。我们不相信我们能够为我们的平台获得专利保护。因此，我们的竞争对手可能会使用我们的方法，或获得类似的专业知识，以开发糖模拟药物候选药物，并通过临床开发和商业化使这些候选药物取得进展，这可能会损害我们成功地将我们的候选药物商业化的能力。

我们寻求保护我们的商业秘密，在一定程度上，通过与能够接触到这些秘密的各方，如我们的雇员、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方签订保密和保密协议。我们还与我们的员工和顾问签订了保密、发明或专利转让协议。尽管作出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而且我们可能无法就此类违反行为获得充分的补救。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的主张是困难、昂贵和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们就没有权利阻止这些秘密，也没有权利阻止他们。

通过使用这种技术或信息来与我们竞争，来沟通它。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位就会受到损害。

与药品候选人的监管审批和其他法律法规事项有关的风险

如果我们或我们的合作者无法获得所需的监管批准，或在获得所需的监管批准方面出现拖延，我们或他们将无法将我们的药物候选人商业化，我们的创收能力将受到重大损害。

我们的候选药物以及与其开发和商业化有关的活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，均须受美国FDA和其他监管机构、欧洲药品管理局(EMA)和美国以外的类似监管机构的全面监管。如果不能获得药品候选产品的市场许可，我们或我们的合作者将无法将候选药物商业化。我们还没有从任何管辖范围内的监管机构那里得到任何药品候选品的销售许可。我们只有有限的经验，在备案和支持的申请，以获得营销批准，并期望依赖第三方CRO协助我们在这一过程。要获得营销批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向管理当局提供每种治疗指示的辅助信息，以确定候选药物的安全性和有效性。获得营销批准还需要向适用的管理当局提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们的候选药物可能无效，可能只是中度有效，或可能被证明具有不良或无意的副作用、毒性或其他特性，可能妨碍我们获得营销批准或防止或限制商业用途的能力。如果我们的任何药物候选人获得市场许可，伴随的标签可能限制我们的药物的批准使用，这可能限制药物的销售。

{BR}在美国和国外获得营销批准的过程是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果完全获得批准，可能需要许多年，而且可能因各种因素而有很大的不同，包括所涉药物候选人的类型、复杂性和新颖性。在开发期间，营销批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一份药品申请的监管审查的变化，都可能造成批准或拒绝申请的延误。监管当局在审批过程中有相当大的酌处权，可拒绝接受任何申请，或可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，对临床前和临床测试数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止对候选药物的市场批准。任何市场批准，我们最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的药物不具有商业可行性。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得药物候选人的批准，我们的药物候选人的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到重大损害。

{Br}即使我们已经为我们的几位药物候选人获得了孤儿药品的称号，我们可能无法为这些或我们的任何其他药物候选人获得孤儿药品营销专卖权。

某些司法管辖区的监管当局，包括美国和欧洲联盟，或欧盟，可将较少病人的药物指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可以指定一种药物为孤儿药物，如果它打算治疗一种罕见的疾病或疾病，一般定义为美国每年少于20万人的病人人口。我们已获得FDA指定的孤儿药物，用于治疗AML，以及治疗SCD和GMI-1359用于治疗骨肉瘤。然而，为了在特定的管辖范围内获得市场专卖权，我们必须获得该药物的第一次营销批准。此外，孤儿药品的指定在监管审查或批准过程中没有任何好处，也没有缩短审批过程的时间。

一般来说，如果指定为孤儿药物的药物后来因其指定的指示而获得第一次销售批准，则该药物有权获得一段销售专卖期，这就排除了FDA或EMA在同一时期内批准同一药品的另一项营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者该药物已足够，欧盟的排他性期限可缩短为六年。

盈利，使市场排他性不再合理。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药品满足罕见疾病或疾病患者的需要，则可能失去孤儿药物的排他性。

即使我们获得了一个药物候选人的孤儿药物排他性，这种排他性可能不能有效地保护候选人不受竞争，因为不同的药物可以在相同的条件下批准。即使在一种孤儿药物得到批准之后，如果FDA认为后一种药物在临床上更优越，则FDA随后可以批准另一种具有相同活性的药物，因为它更安全、更有效或对病人的护理做出了重大贡献。

{Br}FDA快速通道指定和额外的突破性治疗指定对连翘兰可能实际上不会导致一个更快的发展或监管审查或批准程序。

如果一种药物旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或疾病，并且该药物显示有可能解决这种疾病或状况的未得到满足的医疗需求，药物赞助者可申请fda快速通道名称。如果获得了快车道指定，FDA可以在申请完成之前对新药应用程序(NDA)的各个部分进行审查。如果申请人提供，并经FDA批准，该“滚动评审”可用于提交申请的各个部分。

虽然我们已获得FDA指定连翘兰治疗AML和突破性治疗指定雷利塞兰治疗AML，但与常规FDA程序相比，我们可能没有更快的发展过程、审查或批准。我们的快车道指定可能会被FDA撤销，如果它认为我们的临床开发项目的数据不再支持这一指定。我们的快车道指定并不保证我们将有资格或能够利用快速审查程序，或我们最终将获得监管批准的喧嚣。

如果不能在国际法域获得营销许可，我们的药品候选人将无法在国外销售。

为了在欧盟和任何其他管辖区销售和销售我们的药品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的监管审批过程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，药品在获准在该国销售之前，必须经批准才能报销。如果有的话，我们或我们的合作者可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。然而，没有在一个法域获得批准，可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们或我们的合作者可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使我们的药物在任何市场上商业化。

与在国际上开发和推销我们的药物候选人有关的各种风险可能会损害我们的业务。

我们或我们的合作者可能会寻求监管机构的批准，在美国以外的其他药品候选人，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，包括： ，我们将面临与在外国经营相关的额外风险。

根据我们的合作和许可协议的条款，阿波罗经济学负责在大中华区的雷利塞兰和GMI-1687的临床开发和商业化。最近首次在中国湖北省武汉发现的冠状病毒的爆发，可能对阿波罗经济学公司及时培养这些候选药物的能力产生重大不利影响，原因是该地区受到干扰、旅行受到限制、企业暂时关闭以及服务和供应暂停。任何此类延误或临床开发中断都可能导致根据许可证和合作协议向我们支付任何潜在里程碑付款的延迟，这可能对我们的财务状况和业务结果产生重大不利影响。

任何药品候选人，如果我们获得营销批准，可能受到营销后的限制，或召回或退出市场，因此，我们可能会受到处罚，如果我们不遵守监管要求，或如果我们遇到意外的问题，我们的药物候选人，何时和如果他们被批准。

任何药品候选人，我们获得市场批准，以及生产过程，批准后的临床数据，标签，广告和推广活动，将受到FDA和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了药品候选品的营销批准，批准也可能受到可能销售药物的指定用途的限制，或受批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解战略的要求。如果我们的任何药物候选人获得市场许可，伴随的标签可能限制我们的药物的批准使用，这可能限制其销售。

FDA还可能要求昂贵的营销后研究或临床试验和监测，以监测该药物的安全性或有效性。FDA对药品的批准、销售和推广进行了严格的监管，以确保药品的销售只针对经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。FDA对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们的药品销售给他们批准的适应症，我们可能会因为标签外的营销而受到执法行动的影响。违反与推广处方药有关的“联邦食品、药品和化妆品法”，可能导致对违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查。

此外，后来发现我们的药品、制造商或制造过程中以前未知的不良事件或其他问题，或不遵守监管要求，可能会产生负面后果，包括：

不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿童开发药物有关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人信息的要求，也可能导致重大的惩罚和制裁。

我们目前和未来在美国和其他地方与客户和第三方付款人的业务和关系可能直接或间接地受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和条例的约束，这可能使我们面临重大的惩罚，包括刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害、行政负担和利润及未来收入的减少。

在美国和其他地方，医疗保健提供者和第三方付款人将在我们获得市场营销批准的任何药物候选人的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户达成的协议可能会使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法规的影响，包括但不限于“联邦反Kickback法规”和“联邦虚假索赔法”，这可能限制我们进行临床研究、销售、销售和分销任何获得营销许可的药物的商业或财务安排和关系。此外，我们可能受到透明度法律和病人数据隐私和安全监管，由美国联邦政府和州政府，以及在外国政府的政府，我们的业务。可能影响我们运作能力的联邦、州和外国医疗保健法规包括：

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗法律和条例可能涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括(但不限于)损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决关于不遵守这些法律、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、发怒、被排除在政府保健项目(如医疗保险和医疗补助)之外的指控，以及削减或重组我们的业务，这可能对我们的业务产生重大不利影响。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体，包括我们的合作者，被发现不遵守适用的法律，则可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府保健项目之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

最近颁布和未来的立法可能增加我们的困难和成本，以获得营销批准和商业化我们的药物候选人，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，已经对医疗保健系统进行了一些立法和管理方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对我们的药品候选人的营销批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们出售任何获得市场营销批准的药品候选人的能力。

{Br}在美国和其他地方的决策者和付款人中，对促进保健系统的改革具有重大兴趣，其既定目标是控制保健费用、提高质量和扩大获得服务的机会。在美国，制药业一直是这些努力的一个特别重点，其中包括通过改变医疗系统来降低医疗费用的主要立法举措，包括限制药品和生物制药产品的定价、覆盖面和报销，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药物的控制。2010年3月，奥巴马总统签署了经“卫生保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”(PPACA)，这是一项全面的法律，旨在扩大获得健康保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，提高医疗保健的质量，加强对欺诈和滥用的补救措施，为医疗和健康保险行业增加新的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施更多的医疗政策改革。

PPACA中对我们的业务和潜在的候选药物很重要的条款包括：

对PPACA的某些方面以及特朗普政府废除或取代PPACA某些方面的努力，仍然存在司法和国会的挑战。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟执行“公共医疗保险法”的某些条款，或以其他方式规避“公共医疗保险法”规定的一些健康保险要求。同时，国会

曾考虑过废除或废除并取代全部或部分“PPACA”的立法。虽然国会尚未通过全面废除法案，但有几项法案影响到“反腐败法”下某些税收的执行，但已签署成为法律。2017年的减税和就业法案(简称“税法”)包括一项规定，自2019年1月1日起，废除了PPACA对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的共同责任支付，这通常被称为“个人授权”。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出计划永久取消了ACA强制对雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。2018年12月14日，德克萨斯州地区法院的一名法官裁定，PPACA完全违反宪法，因为“个人授权”已被国会废除，作为税法的一部分。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院关于个人授权不符合宪法的裁决，并将案件发回地区法院，以确定“PPACA”的其余条款是否也无效。目前尚不清楚这一决定、今后的决定、随后的上诉以及其他废除和取代PPACA的努力将如何影响PPACA和我们的业务。

此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2011年“预算控制法”，从2013年开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%。2013年3月1日，总统签署了一项行政命令，实施2%的医疗保险支出削减，2013年4月1日，这些削减生效。根据2015年两党预算法案，除非国会采取额外行动，否则这些削减将持续到2029年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年“美国纳税人救济法”，该法除其他外，减少了对几个提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些新的法律可能会导致医疗保险和其他医疗资金的额外减少，这可能会对我们的药品的客户产生实质性的不利影响，如果获得批准，并相应地对我们的金融业务产生不良影响。

目前和未来的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得的任何批准药物的价格造成额外的下行压力。医疗保险或其他由政府资助的项目偿还费用的任何减少都可能导致私人支付者的付款减少。美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，并改革政府的药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2020年财政年度的预算提案载有进一步的药物价格控制措施，这些措施可以在预算过程中或在今后的其他立法中颁布。此外，特朗普政府还发布了一份“蓝图”，旨在降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格、以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的建议。卫生和公共服务部(HHS)已就其中一些措施征求反馈意见，并在其现有权力下实施了其他措施。虽然其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。在州一级, 立法机构越来越多地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的药物商业化。

立法和监管建议已经提出，以扩大批准后的要求，限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法改革，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对我们的药品候选方的营销批准会产生什么影响，如果有的话。此外，美国国会加强对FDA审批程序的审查，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们受到更严格的产品标签和营销后测试及其他要求的限制。

美国境外的政府往往实行严格的价格管制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是在欧盟，处方药的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到药品的销售许可。为了在一些国家获得保险和报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选药物的成本效益与其他可用疗法进行比较。如果我们的药品无法偿还，或者在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平上，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

如果我们不遵守环境、健康和安全的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

{Br}我们须遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料而对雇员造成伤害的费用和开支，但这种保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、卫生和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和条例也可能导致大量罚款、处罚或其他制裁。

与员工事务有关的风险和管理我们的成长

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官雷切尔·金(Rachel King)、研究和首席科学官高级副总裁约翰·马格纳尼(John Magnani)、临床开发高级副总裁兼首席医务官海伦·萨克雷(Helen Thackray)、我们的高级副总裁兼首席业务官阿尔芒·吉拉德(Armand Girard)以及我们的财务高级副总裁兼首席财务官布赖恩·哈恩(Brian Hahn)以及我们科学和临床团队的其他成员的管理、研发、临床、金融和商业发展方面的专门知识。特别是，我们依赖马格纳尼博士在碳水化合物化学方面的关键专业知识和糖生物学方面的知识，而失去他的服务将极大地损害我们未来的药物发现努力。虽然我们已与行政人员订立雇佣协议，但现时每一位行政人员均可随时终止与我们的雇佣关系。我们不为任何高管或员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学和临床人员，如果我们推动药品管道的发展，扩大商业化、销售和营销人员的规模，也将是我们成功的关键。失去我们的行政官员或其他关键雇员的服务可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施我们的商业战略的能力。此外，更换行政主任和关键雇员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为在我们的行业中，拥有成功开发、获得监管机构批准和商业化所需的广泛技能和经验的个人人数有限。在我们这个行业，招聘合格人才的竞争十分激烈，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员，因为许多制药和生物技术公司之间都有类似的竞争。

人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

我们期望扩大我们的发展和管理能力，并有可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

随着我们的发展取得进展，我们预期我们的雇员人数和业务范围将显著增加，特别是在研究、药物开发、监管事务以及如果我们的药品候选人获得营销批准、销售、营销和分销等领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财政资源，以及我们的管理团队在管理一家具有预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理业务的扩展或招聘和培训更多的合格人员。我们业务的扩大可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延误我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营。

我们的雇员和合作者的雇员可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们和我们的合作者面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA规定、向FDA提供准确信息、遵守我们制定的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。雇员的不当行为也可能涉及不适当地使用个别可识别的信息，包括在临床试验过程中获得的信息，这些信息可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们已通过了一项商业行为和道德守则，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止不当活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，或对我们的任何合作者采取任何这类行动，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁和减少版税。

与我们普通股所有权有关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法维持。

虽然我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，但我们不能保证我们股票的活跃交易市场会持续下去。如果我们普通股的活跃市场持续不下去，我们普通股的投资者可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售股票，也很难出售股票。

我们普通股的交易价格一直并且很可能会继续波动。

自2014年1月首次公开募股以来，我们的股价一直波动不定。股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法出售他们的股票。

普通股按或高于所付股票价格的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，在过去，在制药和生物技术公司的股票市场价格波动时期之后，股东对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这类诉讼，可能会使我们承担大量费用，并转移管理层对我们业务的注意力和资源。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者发表不利的研究或报告，我们的股票价格和交易量就会下降。

我们普通股的交易市场受到股票研究分析师发表的有关我们和我们业务的研究和报告的影响。我们只有有限的研究覆盖面的股票研究分析师。股票研究分析师可能选择不发起或继续提供我们的普通股的研究覆盖面，而这种缺乏研究覆盖范围可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。即使我们有股票研究分析师的报道，我们也无法控制分析师或他们报告中的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级，或者发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一位或多位股票研究分析师停止对我们公司的报道或不定期发布我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来会导致我们的股价或交易量下降。

发行与融资、收购、投资、股票激励计划、员工购买计划或其他相关的额外股票将稀释所有其他股东。

我们的注册证书授权我们发行至多100，000，000股普通股和至多5，000，000股优先股，其权利和偏好由我们的董事会决定。在符合有关规定的情况下，我们可以不时发行普通股或可转换为普通股的证券，涉及融资、收购、投资、股票激励计划、员工股票购买计划等。任何这样的发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并导致我们普通股的交易价格下降。

如果我们的流通股中有相当一部分出售给市场，或者市场认为可能会发生这种销售，那么即使我们的业务做得很好，我们的普通股的市场价格也会大幅下跌。

在任何时候，在公开市场上出售我们的大量普通股都可能发生。如果我们的股东在公开市场上出售大量我们的普通股，或者市场认为我们的股东打算出售我们的普通股，我们的普通股的市场价格可能会大幅下跌。我们所有普通股的流通股都可以在公开市场上出售，但仅受“证券法”第144条对我们附属公司的限制。

此外，我们已在S-8表格上提交登记声明，登记根据我们的股票奖励计划发行的普通股股份，但须符合我们的股票奖励计划所规定的期权或其他股权奖励，或保留供日后发行。根据这些登记声明登记的股份可在公开市场出售，但须作出归属安排和行使选择权，如属我们的附属公司，则须符合规则第144条的规定。

此外，我们普通股的一些股东在首次公开募股前获得我们股票的股份，或他们的受让人，在符合某些条件的情况下，有权要求我们提交一份或多份关于其股票的登记表，或将他们的股份列入我们可以为自己或其他股东提交的登记表。如果我们登记转售这些股票，它们就可以在公开市场上自由出售。如果这些额外的股票被出售，或者被认为会在公开市场上出售，我们的普通股的交易价格可能会下降。

在我们的公司章程文件和特拉华州法律中的规定可能会阻止或挫败我们的股东改变我们管理层的企图，阻碍我们取得控制权益的努力，因此我们的普通股的市场价格可能会降低。

{Br}在我们的注册证书和细则中有一些条款可能使第三方难以获得或试图获得我们公司的控制权，即使我们的一些或所有股东认为控制权的改变是有利的。例如，我们的董事会有权发行至多500万股优先股。董事会可以确定优先股的价格、权利、偏好、特权和限制，而不需要我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会推迟或阻止控制权交易的改变。因此，我们的普通股的市场价格以及股东的表决权和其他权利可能受到不利影响。发行优先股可能导致其他股东失去表决权控制。

我们的包机文件还包含可能产生反收购效果的其他条款，包括：

此外，我们受“特拉华普通公司法”第203条的反收购规定的约束，该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的商业组合来规范公司收购。这些规定可能会阻止潜在的购置建议，并可能推迟或防止控制权交易的改变。它们也可能会阻止其他人对我们的普通股进行投标报价，包括可能符合你最大利益的交易。这些规定也可能阻止我们管理层的变动，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们的公司注册证书还规定，特拉华州法院将是我们与股东之间基本上所有争端的唯一论坛。

将我们普通股的所有权集中在我们现有的执行官员、董事和主要股东之间，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。

我们5%或以上普通股的执行官员、董事和现任实益所有人及其各自的附属公司有权拥有我们大部分的普通股。此外，由一名投资者新企业协会(NEA)控制的基金，受益地拥有我们大约21%的普通股。因此，NEA能够对需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事的选举和撤职、任何合并、合并、出售我们全部或实质上的所有资产或其他重要的公司交易。这组股东的利益可能与我们的利益或其他股东的利益不一致。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力就会受到损害。

我们必须遵守1934年“证券交易法”、2002年“萨班斯-奥克斯利法案”、2010年“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”和“纳斯达克全球市场规则和条例”的报告要求。“萨班斯-奥克斯利法案”除其他外，要求我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制，并对我们对财务报告的内部控制进行系统和程序评估和测试，以使管理层能够报告我们对财务报告的内部控制的有效性，然后必须由我们的独立注册会计师事务所对其进行评估。这就要求我们承担大量额外的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理工作。

我们今后可能会发现我们内部财务和会计控制和程序中需要改进的领域。我们对财务报告的内部控制不会防止或发现所有错误和所有欺诈行为。一个控制系统，无论设计和运行如何良好，只能提供合理的，而不是绝对的保证，控制系统的目标将得到实现。由于所有控制系统的固有局限性，对控制的任何评价都无法绝对保证不会发生因错误或欺诈而造成的误报，或将发现所有控制问题和欺诈事件。

如果我们今后不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法及时和准确地编制财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制是无效的。如果发生这种情况，我们的股票市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证交会或其他监管机构的制裁或调查。

在可预见的将来，我们不会为我们的普通股支付任何现金红利，我们的股票可能不会升值。

我们迄今尚未申报或支付普通股的现金红利。我们目前打算保留未来的收益，如果有的话，为我们的业务的发展和增长提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。不能保证我们普通股的股份会升值，也不能保证我们的股东购买股票的价格能够维持。

由于我们是一家上市公司，我们的成本增加了，对管理层的要求也增加了。

作为一家在美国上市的上市公司，我们已经并将继续承担，因为我们已经不再是一家“新兴的成长型公司”，这是法律、会计和其他方面的重大成本。这些成本可能会对我们的财务结果产生负面影响。此外，改变有关公司治理和公开披露的法律、法规和标准，包括美国证交会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。

我们打算投入资源，以遵守不断变化的法律、法规和标准，这种投资可能导致增加一般和行政开支，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们不遵守新的法律、法规和标准，监管当局可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能受到损害。

不遵守这些规则也可能使我们更难以获得某些类型的保险，包括董事和官员责任保险，而且我们可能被迫接受减少的保单限额和承保范围，或为获得同样或类似的保险而招致更高的费用。这些事件的影响，亦会令我们更难吸引和挽留合资格的人士出任董事局成员、董事局各委员会成员或高级管理人员。

项目1B未解决的工作人员意见

没有。

项目2特性

根据一项于2023年10月到期的租赁协议，我们的主要办事处在马里兰州罗克维尔占用约42 000平方英尺的租赁办公空间。我们相信，我们的物业一般情况良好，保养良好，适合并足以经营业务。我们相信，我们的资本资源足以出租任何额外的设施，以满足我们预期的增长需要。

项目3法律诉讼

我们时常受到诉讼和在正常业务过程中发生的索赔。我们目前不是任何重大法律程序的当事方，我们也不知道对我们的任何待决或威胁进行的法律程序可能对我们的业务、经营结果、现金流动或财务状况产生重大不利影响。

项目4。矿山安全披露

不适用。

第二部分

项目5注册人普通股市场、股东相关事项及发行人购买权益证券

普通股市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代号为“glc.”

红利策略

我们从未宣布或支付任何股息我们的普通股。我们预计，我们将保留我们未来的所有收益，如果有的话，用于我们的业务运作和扩展，并且预计在可预见的将来不会支付现金红利。

股东

截至2020年2月26日，共有普通股43，582，979股，由25名股东持有。股东的实际人数大于这一记录持有人的数目，其中包括实益所有人但其股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的股东。这一数目的记录持有人也不包括其股票可由其他实体信托持有的股东。

性能图

下图将我们的普通股五年累计总回报率与纳斯达克综合指数(美国)进行了比较。纳斯达克生物技术指数。这一比较假设2014年12月31日对我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的股票进行100美元的投资，并假定对所有股利(如果有的话)进行再投资。历史股东回报不一定表示未来任何时期的预期业绩。

累积总收益 的比较

糖蜜公司、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数

{Br}绩效图不应被视为通过引用任何一般性陈述而纳入根据1933年经修正的“证券法”或“交易法”提交的任何文件中，除非我们以引用的方式具体纳入这些信息，否则不得视为根据这些法案提交。

最近出售未注册证券

无。

发行人及其关联方购买股权证券

没有。

项目6选定的财务数据

下列截至2019、2018年、2017、2016和2015年12月31日终了年度的选定财务数据来自我们已审计的财务报表，这些财务报表已由独立注册公共会计师事务所安永有限公司审计。截至2016年12月31日和2015年12月31日的业务报表数据以及截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日的资产负债表数据是从本报告未包括的已审计财务报表中得出的。我们的历史结果不一定表明未来预期的结果。选定的财务数据应与项目7一并阅读。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及本年度报告其他部分所载的财务报表、相关附注和其他财务信息。

项目7管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析

{Br}您应阅读以下讨论和分析，我们的财务状况和经营结果，以及我们的合并财务报表和相关附注和其他财务资料，包括在本年度报告其他地方。本年度报告中的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们的业务计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。你应该复习一下1A项。本年度报告中的“风险因素”和“前瞻性陈述特别说明”，用于讨论可能导致实际结果与下文讨论和分析中所述或隐含的前瞻性陈述中所描述或隐含的结果大不相同的重要因素。

关于2018年12月31日终了年度与2017年12月31日终了年度相比，我们对2018年12月31日终了年度财务状况和业务结果的讨论情况，请参阅我们2018年3月6日向证券交易委员会提交的2018年12月31日终了年度财务状况和结果年度报告第二部分第7项“管理层对财务状况和业务结果的讨论和分析”。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，致力于发现和开发新型的糖类药物，以解决因疾病而引起的无法满足的医疗需求，而碳水化合物生物学在其中起着关键的作用。我们正在开发一条糖类化合物的管道，这些分子模仿碳水化合物在重要生物过程中的结构，以抑制碳水化合物与疾病相关的功能，例如它们在炎症、癌症和感染中所起的作用。我们相信，这是一种创新的药物发现方法，以治疗广泛的疾病。我们正致力于针对稀有疾病的候选药物，我们认为这些疾病有资格被指定为孤儿。

我们专有的糖类化妆品平台是基于我们在碳水化合物化学方面的专业知识，以及我们对碳水化合物在关键生物过程中所起的作用的理解。大多数人类蛋白质都是通过在蛋白质表面添加复杂的碳水化合物结构来修饰的，这影响了蛋白质的功能及其与其他分子的相互作用。我们最初的研究和开发工作集中在针对选择素的候选药物上。选择素是一种蛋白质，作为粘附分子，与碳水化合物结合，参与多种疾病的炎症成分和进展，包括血液疾病、癌症和心血管疾病。例如，我们认为选择素家族成员在肿瘤转移和化疗耐药中起着关键作用。抑制特定的碳水化合物与选择素的结合一直被认为是一种潜在的有吸引力的治疗干预方法。由于碳水化合物化学的复杂性，成功地开发出抑制与选择素结合的类药物化合物(即选择素拮抗剂)的能力一直受到限制。我们相信，我们在碳水化合物化学方面的专门知识使我们能够设计选择素拮抗剂和其他可能抑制某些碳水化合物与疾病有关的功能的糖类化妆品，以便开发新的药物候选药物，以治疗高未满足的医疗需求的孤儿疾病。

我们的糖基模拟药物候选药物雷利塞兰，是一种特殊的E-选择素抑制剂，我们正在开发与化疗结合使用，以治疗急性髓系白血病，或急性髓系白血病，威胁生命的血液癌，和潜在的其他血液病患者。我们在健康志愿者中完成了第一阶段的雷克斯兰试验，在2017年5月，我们完成了第1/2阶段的临床试验，患者要么是复发的/难治性的，要么是新的/继发性的急性髓细胞白血病患者。2018年12月，在美国血液学协会(ASH)年会上，我们展示了这一阶段1/2临床试验的临床数据，显示了很高的缓解率，提高了整体生存率和无事件生存率，所有这些都与评估标准化疗治疗的第三方临床试验的历史对照相比。

在2018年3月，我们宣布了我们的设计，一个随机的，双盲的，安慰剂对照的第三阶段临床试验，来评估复发性/难治性AML患者的连翘兰，这一设计符合美国食品和药物管理局(FDA)的指导。根据与FDA的协商，计划在美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的中心为大约380名复发或难治性AML患者进行单一的关键试验。我们在2018年11月给这个试验中的第一个病人下药。主要功效终点

重要的是，FDA建议我们，在初步疗效分析中，关于整体存活的数据不需要被审查用于移植，这意味着进行移植的患者将继续作为生存分析的一部分。所有患者都将接受标准的MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)或FAI(氟达拉滨、阿糖胞苷和依达鲁比星)的化疗，约有一半的患者在化疗的同时随机接受连环素治疗。接受连翘兰治疗的患者在开始化疗前服用1天，通过化疗方案每天两次，然后在化疗结束后服用两天，与第1/2期试验相同。剂量方案将是固定的，而不是基于体重，我们认为这将简化用药。我们计划在试验的两个手臂上为达到缓解的患者提供最多三个周期的巩固治疗。我们认为，对有反应的患者进行多周期治疗可能会促使使用连翘灵治疗的患者产生更深层次的反应。如果是这样的话，它可以延长缓解的时间，并有可能对生存带来额外的好处。第三阶段试验的主要次要终点将包括严重黏液炎的发病率和缓解率，这将以分级的方式进行评估，这可能提供支持性数据。我们预计将在2021年下半年完成审判的报名工作。

2015年5月，Uproleselan被FDA指定为孤儿，用于治疗AML患者。2016年6月，雷利塞兰被FDA指定为治疗复发或难治性AML的成年患者和60岁或60岁以上的急性髓细胞白血病患者。2017年5月，雷利塞兰被FDA指定为治疗复发或难治性AML的成人患者。2017年5月，欧洲联盟委员会根据孤儿药品EMA委员会的一项有利建议，批准指定雷利塞兰作为治疗AML患者的孤儿。2018年6月，我们收到了EMA对我们关于市场授权应用程序(MAA)发展计划的科学建议的回应。在此指导下，我们正在进行全球第三阶段临床试验，并打算寻求对连翘兰治疗AML的监管批准。

2018年5月，我们与国家癌症研究所(NCI)签署了一项合作研究与开发协议(CRADA)，该协议是美国国立卫生研究院(NationalInstitutionofHealth)的一部分。根据CRADA的条款，我们将与NCI和肿瘤学临床试验联盟合作，进行第2/3阶段随机对照临床试验，试验在适合于密集化疗的老年人中加入雷利塞兰标准的阿糖胞苷/柔红霉素化疗方案(7&3)。主要终点将是总体存活，即从随机化之日到因任何原因死亡的时间，并在前250名患者被纳入试验后，根据无事件生存计划进行中期分析。整个试验预计将招收约670名病人。根据CRADA的条款，NCI还可以资助额外的研究，包括涉及儿童AML患者的临床试验，以及临床前实验和评估替代人群和化疗方案的临床试验。我们将提供连根拔起，以及提供财政支持，以加强数据分析和监测的第三阶段计划。该试验于2019年初开始注册，并于2019年4月登记了第一位患者。

作为一个潜在的生命周期延长连翘兰，我们的科学家已经合理地设计了一种创新的拮抗剂E-选择素，GMI-1687，可以适用于皮下给药。在动物模型中皮下注射时，观察到GMI-1687的活性与连翘兰相当，但剂量大约低1000倍。我们相信GMI-1687可以用来扩大E-选择素拮抗剂的临床用途，以适应门诊治疗的需要。我们目前正在与gmi-1687进行研究，以支持我们计划向fda提交一份调查新药申请(Ind)。

我们正在开发一种额外的候选药物，GMI-1359，它同时针对E-选择素和一种称为CXCR 4的趋化因子受体。由于E-选择素和CXCR 4与肿瘤细胞在骨髓和骨髓中的滞留有关，我们认为用单一化合物靶向E-选择素和CXCR 4可以提高对影响骨髓和骨髓的癌症的治疗效果，特别是具有骨转移倾向的实体肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌。我们在健康志愿者中完成了GMI-1359的第一阶段随机、双盲、安慰剂对照、单剂量升级试验.在本试验中，志愿者接受了GMI-1359或安慰剂的单次注射，然后对他们的安全性、耐受性和药代动力学(PK)进行了评估。这项试验是在美国的一个单一地点进行的。GMI-1359在这个试验中通常被很好地容忍，没有参与者经历严重的不良事件.在2019年第四季度，我们在激素受体阳性的乳腺癌患者中启动了GMI-1359的第1b期试验，肿瘤已经扩散到骨骼，第一个病人在2020年1月开始服用。这项试验正在杜克大学进行，并将评估剂量

这些患者的安全性、安全性、PK和药效学指标。在2020年1月，FDA批准GMI-1359名孤儿药物和罕见的儿科疾病指定用于治疗骨肉瘤，这是一种罕见的癌症，每年影响到美国大约900名青少年。预计这些指定将使gmi-1359符合fda优先审查的资格。

除上述项目外，我们还在推进其他临床前阶段计划.这些计划包括小分子的糖基类化合物，抑制蛋白-3，我们认为它可能有潜力用于治疗纤维化，癌症和心血管疾病。

我们之前开发了另一种类似糖类药物的候选药物，Rivipansel，一种泛选择素拮抗剂，用于潜在的血管闭塞性危机的治疗，这是一种衰弱和痛苦的疾病，在镰状细胞病(SCD)患者的一生中周期性地发生。Rivipansel获得了FDA以及美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)在欧洲联盟指定的孤儿药物的快车道认证。我们与辉瑞公司(Pfizer Inc.)或辉瑞协议(Pfizer Agreement)签订了独家许可协议，以便辉瑞进一步发展，获得监管批准，并有可能在全球范围内将瑞维司商业化。辉瑞(Pfizer)进行了一项关键的第三阶段临床试验，以评估利维司(Rivipansel)在6岁及6岁以上的SCD患者中的疗效和安全性，这些患者因血管闭塞性危象而住院，需要静脉注射阿片类药物治疗。临床试验没有达到其主要或关键的二级疗效终点。我们将与辉瑞公司合作，开展与辉瑞协议有关的任何必要的过渡活动，并将在更全面地审查第三阶段数据之后，确定在里维潘塞尔项目方面采取的下一步措施。

我们于2003年开始运营，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们公司的人员、业务规划、筹集资金、开发我们的糖苷类化妆品平台、确定潜在的药物候选方、进行临床前研究，并单独和与第三方合作进行连根利塞兰、GMI-1359和Rivipansel的临床试验。到目前为止，我们的业务主要通过我们的证券的私人配售、根据我们的许可和合作协议进行的前期和里程碑付款以及公开发行普通股的净收益，包括在市场上与考恩和公司有限责任公司(Cowen and Company LLC，简称Cowen)一起出售普通股。我们现时并无获批准的药物可供出售，而至今为止，我们的全部收入均来自前期及里程碑式的付款，虽然我们已从研究拨款项下获得名义上的收入。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为2.584亿美元，我们预计至少在未来几年内将继续发生重大支出和运营亏损。根据临床试验的时间和其他研究和开发活动的开支，我们的净损失可能在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，我们的开支将大幅度增加，因为我们：

为了资助进一步的行动，我们需要筹集资金。我们将来可能通过发行普通股，通过其他股权或债务融资，包括利用我们与考恩的市场销售设施，或通过与其他公司的合作或伙伴关系，获得额外的融资。我们可能无法按照我们可以接受的条件筹集更多的资金，或者根本无法筹集资金，任何在需要时不筹集资金的行为都会损害我们执行业务计划的能力。虽然很难预测未来的流动性需求，但我们相信，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们的业务到2022年提供资金。然而，我们能否成功地过渡到盈利，将取决于能否获得足够的收入来支持我们的成本结构。我们不能向你保证我们将从经营活动中获利或产生积极的现金流。

我们的协作和许可协议

在2020年1月，我们与阿波罗经济学(香港)有限公司(简称阿波罗经济学)签订了独家合作和许可协议，在中国大陆、香港、澳门和台湾(又称大中华区)开发和商业化雷利塞兰和GMI-1687。根据协议条款，阿波罗经济学将负责大中华区的临床开发和商业化。我们还将与阿波罗组学合作，推动GMI-1687的临床前和临床发展。我们收到了900万美元的预付现金付款，根据协议条款，我们将有资格获得总额约为1.8亿美元的潜在里程碑付款，以及按净销售额的百分比从高个位数到15%不等的分级版税。在大中华区，阿波罗公司将负责与雷利塞兰公司和GMI-1687公司的开发、监管批准和商业化活动有关的所有成本，我们和阿波罗经济学公司预计将就我们向阿波罗公司提供雷克斯莱森和GMI-1687的产品达成临床和商业供应协议。在世界其他地方，我们对这两个大院都保留一切权利。

2011年10月，我们签署了辉瑞协议，根据该协议，我们授予辉瑞全球独家许可证，用于开发和商业化用于所有领域和用途的含有利维链的产品。辉瑞公司被要求利用商业上合理的努力，以牺牲它，以开发，获得监管批准，并在美国的SCD的Rivipansel商业化。在2019年8月2日，辉瑞公司宣布，其关键的第三阶段临床试验，以评估利维司在6岁以上的SCD患者的有效性和安全性，这些患者因血管闭塞性危象而住院，需要静脉注射阿片治疗，但没有达到其主要或关键的二级疗效终点。2020年2月5日，辉瑞公司向我们发出终止辉瑞协议的通知，该协议的终止将于2020年4月5日生效。在辉瑞协议终止的生效日期之后，我们将保留所有潜在的Rivipansel未来开发和商业化的权利。在截至2019、2018年和2017年12月31日的几年中，我们没有从辉瑞那里获得任何收入或任何付款，在辉瑞协议终止后，我们也没有资格从辉瑞获得任何未来的付款。

我们已与巴塞尔大学或大学签订了一项研究服务协定或研究协定，以便对选择素拮抗剂进行生物评估。虽然“研究协定”的工作范围已于2017年结束，但涉及该病毒化合物的某些专利须遵守“研究协定”的规定。根据研究协议的条款，我们欠大学10%的里程碑和版税从辉瑞收到的里维潘塞尔。截至2019年12月31日、2018年或2017年12月31日，大学未收到任何付款，由于“辉瑞协定”的终止，我们预计今后不会向该大学支付任何款项。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，我们的财务报表是根据美国公认的会计原则(GAAP)编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计、判断和假设，这些估计、判断和假设影响到所报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露，以及报告所述期间的收入和支出数额。根据公认会计原则，我们的估计是基于历史经验和其他各种假设，我们认为在作出这种估计时，这些假设是合理的。在不同的假设或条件下，实际结果可能与我们的估计和判断大相径庭。我们会根据情况、事实和经验的变化，定期检讨我们的估计数字。我们的财务报表从估计数变动之日起，前瞻性地反映了对估计数的重大修订所产生的影响。

我们将我们的关键会计政策定义为那些在美国普遍接受的会计原则，这些会计原则要求我们对不确定和可能对我们的财务状况和业务结果产生重大影响的事项作出主观的估计和判断，以及我们适用这些原则的具体方式。虽然我们的重要会计政策在本年度报告其他地方的财务报表附注2中有更全面的说明，但我们认为，在编制我们的财务报表时所使用的关键会计政策需要作出重大的判断和估计。

收入识别

自2018年1月1日起，我们采用了主题606“与客户签订合同的收入”。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围内的合同除外，如租赁、保险、合作协议和融资工具。在主题606下，一个实体在其客户获得对承诺的货物和服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体期望以这些货物和服务为交换条件而得到的考虑。为了确定实体确定的安排是否属于主题606的范围，我们执行以下五个步骤：(一)确定与客户的合同；(二)确定合同中的履约义务；(三)确定交易价格；(四)将交易价格分配给合同中的履约义务；(五)在(或作为)履行履约义务时确认收入。我们只适用于五步模式的合同，当我们很可能会收取我们有权得到的考虑，以交换我们转让给客户的货物或服务。在合同成立时，一旦确定合同属于主题606的范围，我们将评估每项合同中承诺的货物或服务，并将其确定为履行义务，并评估每项承诺的货物或服务是不同的。然后，当(或作为)履约义务得到履行时，我们将分配给相应履约义务的交易价格的数额确认为收入。

我们签订了属于主题606范围内的许可协议，根据该协议，我们将某些产品候选人的权利授予第三方。这些安排的条款通常包括支付以下一项或多项：不可退还的预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；以及特许产品净销售的版税。在确定适当的收入数额时，我们履行我们的协议义务，我们执行上述五个步骤。作为这些安排核算的一部分，我们必须制定需要判断的假设，以确定非重叠销售价格，其中可能包括预测的收入、发展时间表、人事费用的偿还、贴现率以及技术和监管成功的可能性。

知识产权许可：如果我们的知识产权许可被确定与协议中确定的其他性能义务不同，我们将确认在许可转让给被许可方时，分配给许可的不可退还的预付费用的收入，并且被许可人能够使用该许可并从中受益。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并的履约义务是否随着时间或时间的推移而得到满足，如果随着时间的推移，则采用适当的方法来衡量进度，以确认来自不可退还、预付费用的收入。我们评估每个报告期的进展情况，并在必要时调整业绩和相关收入确认的衡量标准。

里程碑付款：在包括开发里程碑付款的每一项安排开始时，我们评估是否认为可能达到里程碑，并使用最可能的金额方法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，则相关的里程碑值将包括在交易价格中。不属于我们控制范围或被许可方控制的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前，是不可能实现的。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每项履约义务，我们在履行合同规定的履约义务时确认收入。在每个随后的报告期间结束时，我们重新评估实现这些发展里程碑和任何相关限制的可能性，并在必要时调整我们对整个交易价格的估计。任何这类调整都是在累积的基础上记录的，这将影响其调整期间的许可证、合作及其他收入和收入。

版税：对于包括基于销售的版税的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，许可证被认为是与特许使用费相关的主要项目，我们在

(I)有关出售发生时，或(Ii)已获分配部分专营权费的履行义务已获履行(或部分履行)。到目前为止，我们还没有从我们的许可协议中确认任何特许权使用费收入。

基于股票的补偿

我们向员工和非员工董事发放基于股票的薪酬，包括股票期权.我们根据授予日奖励的公允价值来衡量与这些奖励相关的股票补偿费用，并在奖励的必要服务期内以直线确认基于股票的补偿费用，这通常等于归属期。我们授予股票期权的行使价格等于我们的普通股在授予之日的估计公允价值。自2017年1月1日起实施会计准则更新(ASU)，即ASU，No.2016-09，我们对发生的没收行为进行核算。我们选择了布莱克-斯科尔斯-默顿期权定价模型来确定股票期权奖励的公允价值，该模型需要输入各种需要管理层作出判断并作出假设和估计的假设，包括：

无风险利率-无风险利率假设是基于观察到的固定到期美国国债利率，符合我们员工股票期权的预期寿命。

预期期限-期望值表示股票期权预计未完成的时间，并以简化方法为基础。根据简化方法，假定期权的预期寿命为归属日期至合同期限结束之间的中点。由于缺乏足够的历史操作数据，我们采用了简化的方法，为以其他方式估计股票期权的预期寿命提供了合理的依据。

预期波动率-预期波动率是基于同类上市公司与处于类似发展阶段的药品候选人的同行小组的历史波动，以及我们上市以来的历史波动。

预期股利-我们假定没有股息收益，因为我们不期望在未来支付股息，这与我们不支付股息的历史是一致的。

研究和发展费用，包括临床试验应计费用/费用

研发费用包括工资和福利，包括相关的库存补偿、实验室用品和设施费用，以及支付给代表我们开展某些研究和开发活动的其他实体的费用，如临床研究组织或CRO，以及合同制造组织或CMO。研究和开发费用按已发生的费用计算。

临床试验费用是研发费用的重要组成部分，我们将这些临床试验活动的很大一部分外包给第三方。第三方临床试验费用包括调查员费用、现场和病人费用、CRO费用以及中央实验室测试和数据管理费用。现场和病人费用的应计项目包括诸如病人登记的估计、病人周期、临床站点激活和其他传递成本等输入。由于收到第三方的实际临床信息滞后，需要估计这些投入。这些活动的付款是根据个别安排的条件支付的，这些安排可能与发生的费用模式不同，并作为预付资产或应计费用反映在资产负债表上。这些第三方协议通常是可以取消的，相关的费用作为所发生的研究和开发费用入账。将用于或提供于未来研究和开发活动的商品或服务的不可退还的预付临床付款记作预付资产，并在交付相关货物或提供相关服务时确认为费用。在评估应计费用是否充足时，我们分析研究的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同费用。在确定任何报告所述期间结束时的应计余额时，可作出重大判断和估计。实际结果可能与所作的估计不同。我们的历史临床应计估计数与我们的实际费用没有重大差别。

经营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们没有从出售毒品候选人中获得任何收入，也不期望在不久的将来从毒品销售中获得任何收入。基本上，我们所有的历史收入都包括根据辉瑞协议支付的前期和里程碑付款。

研究与开发

研究和开发费用包括进行研究和开发活动的费用，包括全职研究和开发人员的报酬和福利、设施费用、间接费用、实验室用品费用、临床试验和相关临床制造费用、付给CRO和其他顾问的费用和其他外部费用。其他的临床前研究和平台项目包括与探索性努力相关的活动，目标验证，我们早期项目的领先优化，以及我们专有的糖果糖化妆品平台。我们的研究和开发费用主要与利维泮、连翘兰和其他候选药物的开发有关。

我们目前没有使用正式的时间分配系统来逐个项目地记录费用，因为我们是由职能部门组织和记录费用的，我们的员工可能会将时间分配给多个开发项目。因此，我们只按功能领域和候选药物分配研究和开发费用的一部分。

研究和开发费用按已发生的费用入账。今后收到的用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还，并予以推迟和资本化。资本化金额在交付相关货物或提供服务时支出。

研究和开发活动是我们商业模式的核心。临床发展后期的候选药物通常比临床发展的早期阶段具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。我们预计在未来几年里，我们的研发费用将会增加，因为我们将致力于将雷克斯兰、GMI-1359和我们的其他药物候选药物推向临床发展。然而，很难确切地确定我们目前或未来的临床前研究和临床试验的时间和完成费用，也难以确定我们是否、何时或在何种程度上将从任何获得监管批准的药品候选品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管批准我们的任何药物候选人。

临床试验的持续时间、费用和时间以及药物候选药物的开发将取决于各种因素，其中包括：

此外，每一种药物候选人成功的可能性将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。我们将决定推行哪些项目，以及如何实施。

为每个药物候选药物的科学和临床成功，以及对每个候选药物的商业潜力的评估，为每个项目提供大量资金。

一般和行政

一般费用和行政费用主要包括行政、财务、会计、业务发展和人力资源职能人员的薪金和其他有关费用，包括以股票为基础的报酬。其他重大费用包括不包括在研究和开发费用中的设施费用、与专利和公司事项有关的法律费用以及会计和咨询服务费用。我们预计，我们的一般和行政开支将在未来增加，以支持我们继续的研究和开发活动。

利息收入

其他收入包括用我们的现金和现金等价物赚取的利息收入。

2019年12月31日和2018年12月31日终了年度业务业绩

下表列出了截至2019年12月31日和2018年12月31日的业务结果。

研发费用

下表按职能领域汇总了截至2019年12月31日和2018年12月31日的研究和开发费用：

下表按候选药物分列的2019年12月31日和2018年12月31日终了年度的研发费用摘要如下：

截至2019年12月31日的年度，研发费用增加690万美元(17%)，从2018年12月31日终了年度的4，010万美元增加到4，700万美元。临床开发费用增加了640万美元，主要是由于我们正在进行的全球第三阶段临床试验的临床费用增加，这些试验涉及复发/难治性AML患者的连翘兰临床试验，以及NCI正在进行的第2/3阶段临床试验，该试验于2019年年初开放供注册。由于临床员工人数和股票期权的增加，以及在2019年授予的限制性股票单位奖励，人事相关和股票补偿费用增加了。由于2019年原材料成本低于2018年，制造和配方费用减少260万美元，部分抵消了这些增加额。

一般费用和行政费用

下表列出截至2019年12月31日和2018年12月31日止年度的一般开支和行政费用的组成部分：

与2018年相比，截止2019年12月31日的年度，总务和行政费用增加了290万美元，即26%，主要原因是人事相关费用、库存补偿费用、法律和专利费用增加。由于2019年新增人员、一般和行政人员的年薪调整和股票期权以及2019年授予的限制性股票单位奖励，人事相关和库存补偿费用增加。由于在2019年对第三方合同进行了更多的审查，法律费用增加了。

利息收入

2019年12月31日终了年度的利息收入从2018年12月31日终了年度的320万美元增加到350万美元，增加了266 000美元，原因是2019年的现金余额高于2018年。

流动性与资本资源

流动性来源

历史上，我们主要通过公开发行和私募股本来资助我们的业务，包括与Cowen的销售协议，以及我们的许可证和合作协议的前期和里程碑付款。截至2019年12月31日，我们有1.582亿美元的现金和现金等价物。

2018年3月，我们完成了公开发行，我们以每股17.00美元的价格出售了8050，000股普通股。在扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，我们从这次发行中获得了1.284亿美元的净收益。

2017年5月，我们完成了公开发行，以每股11.50美元的价格出售了8050，000股普通股。在扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，我们从这次发行中获得了8，680万美元的净收益。

在2016年3月，我们与考恩签订了一项在市场上销售的协议，通过考恩作为我们的销售代理，出售我们普通股的股票，总发行价高达4，000万美元。在2017年12月31日终了的一年里，我们在市面融资机制下总共出售了1388647股普通股，净收入740万美元。我们和考恩于2017年5月终止了协议。截至终止时，我们已在市面融资机制下出售了总计2，057，438股股票，净收入为1，130万美元。

2017年9月，我们与Cowen签订了一项新的市场销售协议，根据该协议，我们可以通过Cowen担任销售代理，随时自行决定出售我们普通股的股票，总发行价高达1亿美元。在2017年12月31日终了的一年中，我们在市面融资机制下总共出售了160万股普通股，净收益为1，930万美元。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的几年里，该协议没有销售。截至2019年12月31日，根据与考恩达成的市场销售协议，我们有能力出售高达8，000万美元的普通股。

如上文所述，我们于2020年1月与阿波罗公司签订了一项合作和许可协议，并有可能根据该协议获得里程碑付款和版税。2020年1月，阿波罗公司提前向该公司支付了900万美元。我们赚钱的能力和他们的时间将取决于阿波罗经济学活动的结果，并在这个时候是不确定的。

资金需求

我们对资本的主要用途是

我们任何药物候选人的成功发展都是非常不确定的。因此，目前我们无法合理地估计或知道为完成雷克斯兰或我们其他药物候选人的剩余发展所需的努力的性质、时间和费用。我们也无法预测，如果有的话，物质净现金流入何时将开始从骚动或我们的其他药物候选人。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定因素，包括： 的不确定性。

任何这些变量的结果与我们任何药物候选人的发展有关的变化将大大改变与开发该药物候选人有关的费用和时间。由于我们的药物候选人正处于临床和临床前发展的不同阶段，而这些努力的结果是不确定的，因此我们无法估计成功完成药物候选人的开发和商业化所需的实际数额，也无法估计我们是否或何时能够实现盈利。直到这段时间，如果有的话

我们可以创造大量的产品收入，我们期望通过股权或债务融资和合作安排来满足我们的现金需求，包括我们与阿波罗公司现有的许可协议。除了阿波罗公司根据我们的许可协议支付里程碑和特许权使用费的义务外，我们没有任何承诺的外部流动性来源。

如果我们通过未来出售股权或债务筹集额外资本，我们的股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们现有普通股股东的权利产生不利影响的优惠。如果我们通过发行可转换债务证券筹集更多资金，这些证券可能包含限制我们运作的契约。

我们可能需要额外的资本超过我们目前预计的数额。额外的资本可能无法在合理的条件下获得，或者根本无法获得。如果我们将来通过合作安排筹集更多的资金，我们可能不得不放弃我们的药物候选人的宝贵权利，或者以对我们不利的条件颁发许可证。如果我们在需要时无法通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或今后的商业化努力，或授予开发和销售我们本来更愿意开发和推销的药物候选人的权利。

Outlook

根据我们的研究和发展计划以及我们对项目进展的时间预期，我们预计我们现有的现金和现金等价物将使我们能够在2022年支付我们的运营费用和资本支出需求。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们预期的更快地使用我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选药物的过程费用高昂，这些试验的进展时间也不确定。

现金流量

下表汇总了截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度的现金流量。

在评估用于经营活动的现金时，我们考虑了几个主要因素：(一)这一期间的净亏损；(二)非现金费用的调整，包括以股票为基础的赔偿费用以及财产和设备的折旧和摊销；以及(三)应收账款、应付帐款和其他负债或其他周转金组成部分增减的程度。

2019年12月31日终了的年度与2018年12月31日终了的年度相比

经营活动

2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金净额为5 200万美元，而2018年12月31日终了年度为4 330万美元。增加的主要原因是与我们的连根拔起的临床发展计划相关的持续费用，这些项目在2019年还包括与启动活动和注册全球第三阶段临床试验和NCI赞助的第2/3阶段试验有关的大量费用，如上所述。

投资活动

2019年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额(包括购买科学设备和计算机)为145 000美元，而2018年12月31日终了年度为126 000美元。

筹资活动

2019年12月31日终了年度筹资活动提供的现金净额为413 000美元，其中包括股票期权活动的收益。2018年12月31日终了年度筹资活动提供的净现金为1.294亿美元，其中包括2018年3月公开发行的1.284亿美元净收入，以及股票期权和认股权证活动的100万美元收益。

合同义务

截至2019年12月31日，我们的重要合同义务仅包括经修订的不可取消租约下的租金义务，即我们目前在马里兰州罗克维尔的办公空间，租期至2023年10月。

下表描述了截至2019年12月31日我们根据本租约承担的义务。

上表不包括我们与第三方供应商签订的各种协议，包括进行临床试验、制造产品以及由于服务的可取消性而提供咨询和其他合同服务的协议。我们根据迄今完成的工作估计数计算这些协定的费用。

表外安排

在提交的期间内，我们没有，而且我们目前也没有，任何表外安排，如证券交易委员会规则所定义的那样。

项目7A市场风险的定量和定性披露

我们的金融工具和我们的财务状况所固有的市场风险代表了利率的不利变化可能造成的损失。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的现金和现金等价物分别为1.582亿美元和2.099亿美元。我们通常把现金存入有息货币市场账户.我们对市场风险的主要风险是利率敏感性，利率敏感性受美国利率总体水平变化的影响。由于我们的现金等价物的短期期限和我们的投资风险很低，利率的立即100个基点的变化不会对我们的现金等价物的公平市场价值产生重大影响。

项目8。财务报表和补充数据

要求提交的财务报表和相关财务报表表列于本表格第四部分第15项10-K。

项目9会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧

没有。

项目9A.管制和程序

披露控制和程序的评估

在我们的管理层的监督和参与下，包括我们的首席执行官，我们的首席执行官，以及我们的首席财务官，我们的首席财务官，我们进行了

截至2019年12月31日，本年度报告所述期间结束时，我们的披露控制和程序的有效性评估。经修正的1934年“证券交易法”或“交易法”规则13a-15(E)和15d-15(E)中规定的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，其目的是提供合理保证，确保公司在其提交或提交的报告中披露的信息在证券交易委员会颁布的规则和表格规定的时限内记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括(但不限于)旨在确保一家公司在根据“外汇法”提交或提交的报告中披露的信息，并酌情向该公司管理层，包括其首席执行官和主要财务官员通报的控制和程序，以便及时作出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必然要运用自己的判断。根据对截至2019年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

管理部门关于财务报告的内部控制报告和注册会计师事务所的认证报告

我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制制度，如“外汇法”第13a-15(F)条所规定的那样。管理层根据特雷德韦委员会内部控制-综合框架赞助组织委员会2013年建立的最初框架，对我们对财务报告的内部控制进行了评估。根据评估，管理层得出结论，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性，已由独立注册公共会计师事务所安永有限责任公司审计，其报告载于本报告第74页。

财务报告内部控制的变化

{Br}在2019年12月31日终了的季度内发生的与“外汇法”第13a-15(D)条和第15d-15(D)条所要求的评价有关的财务报告内部控制没有变化，对财务报告的内部控制产生了重大影响或相当可能产生重大影响。

项目9B。其他资料

没有。

第三部分

根据第14A条，我们将在本财政年度结束后120天内，根据条例14A，向证券交易委员会提交一份关于2020年股东年会的明确委托书或2020年委托书。因此，根据一般指示G(3)表格10-K，第III部所规定的某些资料已被略去。只有2020年代理语句中专门针对本文所列项目的部分被引用。

项目10董事、执行主任及公司管治

{Br}现将第10项所要求的资料纳入2020年委托书声明的标题“关于董事会和公司治理的资料”、“选举董事”和“执行干事”的有关资料。

项目11。行政薪酬

现将第11项所要求的信息纳入2020年委托书的标题“行政薪酬”和“非雇员董事薪酬”标题下的相关信息。

项目12某些受益所有人的担保所有权、管理层和相关股东事项

现将第12项所要求的信息纳入2020年代理声明的标题“某些受益所有人和管理的安全所有权”和“根据股权补偿计划授权发行的证券”之下的相关信息。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立性

现将第13项所要求的信息纳入2020年委托书的标题“与相关人员的交易”和“董事会的独立性”之下的相关信息。

项目14。主要会计费用和服务

{Br}现将第14项所要求的资料纳入2020年委托书声明的标题为“批准挑选独立审计员”的有关资料。

第四部分

项目15. 证物、财务报表附表

(A) 以下文件作为10-K表格的年度报告的一部分提交：

(1) 财务报表：

(2) 财务报表附表：

所有财务报表附表都被省略，因为它们不适用，不需要，或所需资料载于财务报表或财务报表附注。

(3) 展示

^本年度报告依据“美国法典”第18节第1350条提供了这些证明，并不是为了1934年“证券交易法”第18条的目的而提交的，也不应以参考方式纳入注册人的任何存档，无论是在本报告提交日期之前或之后提出的，而不论这种提交文件中的任何一般注册语言如何。

+指示管理合同或补偿计划。

*对本展览的部分内容给予了保密处理(以星号表示)，这些部分已分别提交给证券交易委员会。

**本展览的某些部分(用星号标明)被省略，因为它们不是实质性的，如果公开披露，很可能会对注册人造成竞争损害。

项目16. 表10-K摘要

不适用

签名

{Br}根据经修正的1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

2020年2月28日

通过这些礼物认识所有的人，每一个签名出现在下面的人构成并分别任命Rachel K.King和Brian M.Hahn为其真实和合法的事实律师和代理人，具有完全替代和重新替代的权力，并以其名义、地点和替代者的身份，以任何和一切身份签署本年度报告，签署关于糖果店公司表10-K的本年度报告及其任何或所有修正案，并将该报告连同与此有关的所有证物和其他相关文件提交证券交易委员会，授予上述事实代理人及代理人以充分权力及权力在本处所内及附近作出和作出每项必需或必要的作为及事情，从而批准和确认所有上述事实代理人及代理人，或其本人、其替代者或代理人，可凭藉本条例合法作出或安排作出该等作为及事情。

根据经修正的1934年“证券交易法”的要求，下列人士代表登记人并在所列日期和身份签署了本报告。

财务报表索引

独立注册会计师事务所的报告-

关于财务报告内部控制的意见

向股东和糖蜜公司董事会。

论财务报告的内部控制

截至2019年12月31日，我们已根据Treadway委员会赞助组织委员会(2013年框架)发布的“内部控制-综合框架”(COSO标准)中确定的标准，审计了糖业公司对财务报告的内部控制。在我们看来，糖蜜公司。(公司)在所有重大方面，根据COSO标准，对截至2019年12月31日的财务报告保持有效的内部控制。

我们还按照公共公司会计监督委员会(美国会计监督委员会)的标准，审计了截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日的公司资产负债表、2019年12月31日终了的三年的相关业务报表和综合亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注和我们2020年2月28日的报告，对此发表了无保留意见。

意见依据

公司管理层负责维持对财务报告的有效内部控制，并对所附管理部门关于财务报告内部控制的报告中所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的职责是根据我们的审计，就公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些标准要求我们规划和进行审计，以合理保证是否在所有重大方面保持对财务报告的有效内部控制。

{Br}我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估重大弱点存在的风险，根据评估的风险测试和评价内部控制的设计和运作效果，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

财务报告内部控制的定义与局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(1)保存记录，以合理的细节准确、公正地反映公司资产的交易和处置情况；(2)提供合理的保证，即为按照普遍接受的会计原则编制财务报表所必需的交易记录，公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行；(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的公司资产的未经授权收购、使用或处置提供合理保证。

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对今后各期成效评价的预测也可能因条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

/s/Ernst&Young LLP

马里兰州巴尔的摩

2020年2月28日

独立注册会计师事务所的报告--对财务报表的意见

给糖蜜公司股东和董事会的

关于财务报表的意见

我们已经审计了伴随的糖蜜公司的资产负债表。(本公司)截至2019年12月31日和2018年12月31日，截至2019年12月31日终了的三年的相关业务和综合亏损报表、股东权益和现金流量报表以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了该公司2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及该公司在截至2019年12月31日的三年内的经营结果和现金流量。

{Br}我们还根据公共公司会计监督委员会(美国会计监督委员会)的标准，审计了截至2019年12月31日该公司对财务报告的内部控制，其依据是Treadway委员会赞助组织委员会(2013年框架)发布的内部控制-综合框架-以及我们2020年2月28日的报告对此发表了无保留意见。

意见依据

这些财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

/s/Ernst&Young LLP

自2011年以来，我们一直担任公司的审计师。
马里兰州巴尔的摩
2020年2月28日

糖蜜公司

资产负债表

见所附说明。