美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(第一标记)

截至财政年度十二月三十一日2019

的过渡时期                到                

委员会档案编号001-37766

Intellia治疗公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

(857) 285-6200

(登记人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

如“证券法”第405条所界定，登记人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒没有☐

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记标明。是☐  不 ☒

通过检查标记表明注册人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短)，(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的限制。是☐  不 ☒

通过检查标记说明注册人是否已在前12个月内以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)中要求提交的每个交互式数据文件(或在较短的时间内要求注册人提交此类文件)。是 ☒  不 ☐

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“交易所法”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果一家新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义)。是☐不能再作再加工☒

注册人非附属公司所持有的注册人普通股的总市值约为$。741,046,311截至2019年6月28日(按16.37美元收盘价计算) 根据纳斯达克全球市场截至该日的报价)。在确定非附属公司普通股的市值时，不包括注册人有权受益者由高级人员、董事和联营公司拥有的普通股的股份。这种从属地位的确定不一定是其他目的的决定性决定。

登记人50,507,681普通股，每股面值0.0001美元，截至2020年2月21日已发行。

Intellia治疗公司

截至2019年12月31日的财政年度表10-K年度报告

目录

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前瞻性信息

这份关于表10-K的年度报告载有前瞻性的陈述，这些陈述是根据1933年“证券法”第27A节(经修正)和1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的安全港规定作出的。这些表述可以用“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“继续”或这些术语的负面或其他类似术语来识别。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，并不是对未来业绩或业绩的保证，而是涉及大量的风险和不确定性。我们可能实际上无法实现这些前瞻性声明中披露的计划、意图或期望.实际结果或事件可能与这些前瞻性声明中披露的计划、意图和期望有很大的不同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们关于以下方面的声明所固有的风险和不确定性：

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我们所有明示或隐含的前瞻性报表都是截至本年度报告之日，仅为表格10-K。在每一种情况下，实际结果可能与这些前瞻性信息大相径庭。我们不能保证这样的期望或前瞻性的声明将被证明是正确的。本年度10-K表中提到的风险因素或风险及不确定因素中的一个或多个发生或任何重大不利变化，或包括在我们的其他公开披露或其他定期报告或向证券交易委员会(“SEC”)提交或提供的其他定期报告或文件中，可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大和不利的影响。除法律规定外，我们不承诺或计划更新或修订任何此类前瞻性报表，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或影响本表格10-K号年度报告日期后发生的此类前瞻性报表的其他情况，即使这些结果、更改或情况清楚地表明，任何前瞻性信息都不会实现。我们在本表格10-K年度报告后所作的任何公开陈述或披露，如修改或影响本表格10-K年度报告所载的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本表格10-K年度报告内的该等报表。

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第一部分

概述

我们是一家领先的基因组编辑公司，致力于利用一种叫做CRISPR/Cas9的生物学工具开发治疗学。C罗莎德R千篇一律I无间距S霍尔特P阿林Repeats(“CRISPR”)/CRISPR关联9(“Cas9”)。这是一种基因组编辑技术，是改变基因组脱氧核糖核酸(DNA)序列的过程。我们相信CRISPR/Cas9技术有潜力通过用单一的治疗过程编辑疾病相关基因来改变医学，它也可以被用来创造新的工程细胞疗法，可以替代病人的疾病细胞或有效地针对各种癌症和自身免疫性疾病。我们正在利用我们领先的科学专门知识、临床开发经验和知识产权(“IP”)地位，为CRISPR/Cas9基因组编辑打开一套广泛的治疗应用程序，并开发一种潜在的新的治疗产品。

我们的使命是建立一家公司，开发治疗基因组编辑治疗，能够积极地改变那些患有严重和危及生命的疾病的人的生活。我们相信，我们能够实现我们的使命，并通过专注于四个关键要素为我们的所有利益相关者提供长期利益-

我们的战略是建立一个全谱基因组编辑公司，利用我们的crispr/ca 9平台跨越两个领域：体内将CRISPR/Cas9作为治疗的应用程序，提供给身体内的目标细胞；和体外应用中，CRISPR/Cas9创造了对工程人类细胞的治疗。

我们的CRISPR/Cas9平台和交付技术的广度使我们能够追求多种治疗目标/临床适应症。具体来说，我们可以通过直接编辑特定基因(即基因敲除、修复或插入)以及基因工程细胞疗法可能针对的疾病来针对有可能被解决的疾病。这些疾病的成功治疗可能需要各种类型的基因组编辑，CRISPR/Cas9元素和DNA模板。我们已经组装了多个体内和工程细胞治疗能力的管道，反映我们的全光谱方法，并利用我们的平台固有的模块化。

我们多样化的管道包括体内针对遗传病的发展计划，包括转基因淀粉样变(ATTR)，我们正在与Regeneron制药公司共同开发。(“再生”)和遗传性血管水肿(“HAE”)。我们的管道也包括体外由两项单独的努力组成的项目：(1)一套专门的项目，集中于治疗各种癌症和自身免疫性疾病的工程细胞疗法，包括我们的领导。体外针对急性髓系白血病(“AML”)的Wilms肿瘤1(“WT1”)的计划；(2)与诺华生物医学研究所合作开发的合作项目。诺华(Novartis)，主要研究嵌合抗原受体(CAR)T(CAR-T)细胞、造血干细胞(HSCs)、各种血细胞来源的干细胞和眼内干细胞(OSCs)。

CRISPR/Cas9技术

CRISPR/Cas9基因组编辑技术源于细菌的适应性防御机制。2012年，我们的科学联合创始人之一詹妮弗杜德娜博士和她的同事在杂志上发表了一篇论文。科学描述CRISPR/Cas9作为基因组编辑工具的用途。基因组编辑是对细胞或病毒的遗传物质进行精确、有针对性的修饰。Cas9内切酶是CRISPR/Cas9的关键组成部分，可以编程在特定位置切割双链DNA。核糖核酸(Rna)分子，称为引导RNA(GRNA)，结合至Cas9，并可编程引导Cas9酶的特定DNA序列。

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CRISPR/Cas9系统为治疗的发展提供了一种革命性的方法，因为它具有精确编辑基因组的广泛潜力。这个系统可以用来制作三种一般类型的编辑：敲除、修理和插入。这些编辑策略中的每一种都利用自然发生的生物机制来实现期望的基因改变。基于CRISPR/Cas9技术的产品可能是两种产品之一：CRISPR本身构成治疗和编辑发生的产品体内，以及使用CRISPR创建编辑发生的治疗的产品。体外. 体内编辑有潜力为基于基因的疾病患者提供治疗选择，同时前 体内编辑这个有潜力创造基于细胞的疗法来对抗癌症或自身免疫性疾病。

战略

我们的目标是建立一个全方位的、完全集成的、由产品驱动的生物技术公司，专注于开发和商业化基于CRISPR/Cas9的治疗学。我们提高基因组编辑的广泛潜力的方法包括：

重点关注使我们能够充分开发CRISPR/Cas9系统潜力的迹象。为了最大限度地利用我们迅速开发临床成功产品的机会，我们采用了一种风险减轻的方法，根据四项主要标准选择有重大医疗需求的适应症：

我们认为，这些选择标准使我们能够建立一个多样化的管道，在这条管道中，我们不依赖任何单一的交付技术或编辑方法来取得成功。此外，我们相信，我们可以从我们目前的项目学习，以告知我们选择更多的迹象和感兴趣的目标。我们也在探索方法，以确定潜在的新的治疗目标，适合于使用CRISPR/Cas9技术进行调制。我们相信，这种方法有助于增加我们最初迹象中成功的可能性，产生洞察力，从而加速开发更多的治疗产品，并扩大潜在战略联盟的机会。

积极追求在现场用我们的专有给药系统快速发展治疗学。为了我们的体内适应症，我们选择了有效的目标，在重大的医疗需求未得到满足的疾病，有预测生物标记物，或一种生物学状况或状态的可测量指标，与疾病有很强的相关性，以及现有的CRISPR/Cas9技术和交付工具可用于开发一种新的治疗手段。我们目前的体内我们相信我们可以利用我们专有的脂质纳米粒子(LNP)传递系统来解决肝脏疾病，包括ATTR和HAE。

积极发展壮大前Vivo治疗计划。我们正在独立研究和开发治疗各种癌症和自身免疫性疾病的专有工程细胞疗法，例如使用T细胞受体(TCR)工程T细胞进行免疫肿瘤学应用，为自身免疫性疾病设计调节T细胞，以及为这些潜在的应用使用工程诱导多能干细胞等其他细胞类型。此外，我们还支持诺华公司开发CAR-T细胞、HSC和OSC疗法.

继续利用战略伙伴关系加快临床发展。我们认为战略伙伴关系是加速实现我们迅速发展的治疗方法的目标的重要推动力。CRISPR/Cas9的潜在应用非常广泛，我们计划继续寻找能够为我们的项目贡献有意义的资源和见解的合作伙伴，并使我们能够更快地将科学创新带给更广泛的患者群体。我们的合作重点是hscs、osc和car-T细胞，与诺华公司合作，诺华是业界的领先者，拥有首个商用的car-T cell产品，我们目前的合作伙伴是体内在基因驱动的药物发现和开发方面领先的Regeneron和我们与IRCCS Ospedale San Raffaele(“OSR”)在工程T细胞治疗方面的研究合作，米兰，一家领先的欧洲研究型大学医院，就是这一战略的典范。

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提高我们在基因组编辑领域的领导地位。我们致力于扩大我们的能力，以保持在最前沿的基因组编辑研究。我们将继续在内部投资，发展我们的平台能力，包括创新的交付方式，技术和工具，以推进我们的治疗计划。我们也会继续探索利用外部技术或机会，以提高我们在发展创新疗法方面的领导地位。

我们的管道

我们多样化的管道包括体内和体外节目。我们的体内项目的重点是治疗那些由于肝ATTR(我们正在与Regeneron共同开发)和HAE中表达的基因导致的疾病而没有满足医疗需求的患者。交货在我们的生产中起着关键的作用。体内治疗方法。我们已经在动物模型中证明，我们的专有LNP传递技术，将治疗性Cas9信使RNA(“mRNA”)和gRNA封装在LNPs中，能够系统地将这些治疗成分传递到肝脏。

为体外应用，我们的全资项目集中在下一代，工程细胞治疗解决方案，利用抗原特异性TCR。要修改的细胞体外可以来自个体患者(自体来源)，也可以来自另一个个体(异基因来源)。我们的目标是体外管道将从自体移植到异基因治疗，从液体转移到实体肿瘤。

我们相信我们的全光谱方法体内和体外项目使我们能够建立一条跨越各种迹象的管道。

下表总结了我们最先进的程序的现状：

在现场节目

我们的选择标准包括识别起源于肝脏的疾病；有明确的突变，可以通过单一的基因敲除、修复或插入方法来解决；有易于测量的治疗终点，具有可观察的临床反应；对这些疾病缺乏有效的治疗，限制或过度负担。我们最初的目标体内主要针对遗传性肝病，包括ATTR和HAE。我们目前在体内分娩的重点是使用LNPs将CRISPR/Cas9复合物交付到肝脏。

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转胸腺素淀粉样变(ATTR)计划

背景

ATTR是一种渐进和致命的疾病，其原因是不溶性淀粉样纤维沉积到多个器官和组织中，导致全身衰竭。血传转胸腺肽(TTR)蛋白由肝细胞产生，通常以可溶性同型四聚体的形式循环，通过视黄醇结合蛋白以及甲状腺激素甲状腺素促进维生素A的转运。突变TTR基因导致TTR蛋白的产生，这些蛋白质以四聚体的形式不稳定。这些四聚体更容易分解成单体形式，然后形成聚集形式，从而导致淀粉样物质在组织中沉积。这些沉积物在这些组织中造成损害，导致一种称为遗传性TTR淀粉样变的疾病(“hATTR”)。目前已知有120多种不同的基因突变会引起hATTR。

TTR淀粉样蛋白在心脏、神经和/或其他组织中的沉积可导致多种疾病表现，包括两种主要的遗传形式--hATTR伴多神经病(“hATTR-PN”)和hATTR伴心肌病(“hATTR-CM”)。典型的疾病症状发生在成年期，可能在2至15年内死亡。据估计，全世界约有50，000名患者患有hATTR。

除了上述的遗传形式外，ATTR也可以在没有任何遗传形式的情况下自发发展。TTR基因突变这种野生型ATTR(“wtATTR”)正被越来越多地认为是老年人心力衰竭的一个重要和经常未被诊断的原因，并且是积极调查的对象。最近的估计表明，全球范围内，有20万至50万人可能患有心肌病wtATTR(“wtATTR-CM”)。

现行治疗方案的局限性

目前，有两种治疗hATTR-PN的疗法在美国(“美国”)获得批准，三种在美国以外的大多数主要市场得到批准。虽然这些疗法显示了减缓或阻止神经病理性症状进展的潜力，而且在一些患者中导致症状的改善，但他们批准的处方说明要求它们在病人的生命中长期使用，以维持利益。此外，病人对这些疗法的反应也各不相同。虽然一些患者在接受这些治疗后可能会出现症状改善，但在许多接受治疗的患者中，这种疾病仍在继续发展，这突出了对有效和潜在的治疗方法的持续需要。目前，对于ATTR-CM(包括hATTR-CM和wtATTR-CM)只有一种疗法被批准，这表明了改善患者预后的能力，尽管大多数患者似乎仍有进展性疾病。对于hATTR-PN的治疗，需要长期服用，才能维持治疗效果。

我们的方法

我们相信，我们可以应用CRISPR/Cas9技术来潜在地治愈ATTR，方法是使用一个敲除编辑来禁用TTR肝脏中的基因。我们期望这种方法能大大降低循环中TTR蛋白的产生，这将减缓或阻止不想要的TTR蛋白在神经和心脏中的积累，从而阻止疾病的进展。使用这种方法，我们的目标是解决这两种疾病-hATTR和wtATTR。目前的治疗和正在进行的hATTR-PN临床试验表明，TTR蛋白的降低与临床效益之间存在显著的相关性。此外，这些研究表明TTR肝脏的基因表达在成人中是很好的耐受性的。我们相信，我们的方法可以通过在单一剂量内消除有缺陷的亚型TTR蛋白来改善患者的预后，而不是终生治疗。我们已经评估了针对gRNAs的交付。TTR通过LNPs与cas 9基因结合，实现了肝细胞编辑的高水平。体外脱氮和体内多个非人类物种血清TTR蛋白的降低。

在非人类灵长类动物(“NHP”)的研究中，我们已经证明了我们的能力，减少循环TTR蛋白，以估计治疗相关水平后，一个单一的LNPs，包括我们的CRISPR/Cas9复合物。在2019年12月，我们完成了我们的铅LNP配方的为期一年的耐用性研究，在NHPs单一剂量后，平均降低了95%以上的血清TTR蛋白。我们各种NHP研究的数据也显示了Intellia公司专有的模块化LNP输送系统的瞬态性质，该系统已被迅速清除，所有CRISPR/Cas9复合物在给药后10天内无法在血液和肝脏中检测到。

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2019年8月1日，我们宣布我们的前-I调查N电子战DRUG(“IND”)与美国食品和药物管理局(FDA)的会议和启动IND-使能毒理学研究. 此外，我们预期会提交一份NTLA-2001的IND申请。，我们治疗ATTR的主要候选人，到2020年中期，预计在2020年下半年给第一批病人下药。在2020年2月27日，我们宣布那我们仍将在2020年中期提交NTLA-2001的IND申请，并预计在2020年下半年为第一批患者提供剂量。

临床发展途径

我们对ATTR的首次人体研究预计将在已经开始表现出与淀粉样蛋白沉积相关的症状的ATTR患者身上进行。这些研究的主要目的将是表明治疗可以安全地交付给病人。第二个目标是确定早期疗效指标，其中可能包括降低血中TTR蛋白水平。我们预计，我们临床前研究的结果，以及与FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他相关监管机构以及患者倡导团体的讨论，将为我们的临床试验设计提供重要信息。根据我们与Regeneron的合作协议，我们和Regeneron签订了一项共同开发和共同促进(Co/Co)协议，该协议针对的是第一个合作目标TTR(“ATTR Co/Co”)，根据该协议，各方分担开发成本和世界范围的商业利润，我们是该协议的临床和商业领先者。根据ATTR公司/公司的协议，再生能源公司在2019年之前为该项目的开发成本提供了大约50%的资金。从2020年6月开始及其后，再生能源公司将为ATTR项目分担全球开发成本和商业利润的大约25%。有关我们与Regeneron合作的更多信息，请参见下面题为“合作-Regeneron制药公司”

遗传性血管水肿(“HAE”)计划

背景

Hae是一种罕见的遗传性疾病，其特点是反复发作、疼痛和不可预测的严重肿胀。身体最常见的肿胀部位是四肢、面部、肠道和气道。轻微的创伤或压力可能引发攻击，但肿胀通常发生在没有已知触发的情况下。涉及肠道的发作会引起严重的腹痛、恶心和呕吐。气道肿胀会限制呼吸，导致危及生命的气道阻塞。这种疾病是由引起肿胀的一种蛋白质--缓激肽水平升高引起的。大多数HAE患者缺乏C1酯酶抑制剂(C1-INH)蛋白，这通常阻止缓激肽的不受管制的释放和积累。据估计，50，000人中有1人受到Hae的影响，在美国和欧洲，估计有11，000至21，500名被诊断为HAE的患者。

现行治疗方案的局限性

目前有多种疗法被批准用于治疗HAE，包括急性和预防性治疗。急性治疗是用来治疗正在遭受攻击的病人。预防性治疗是用来减少病人可能遭受的攻击次数。预防治疗已证明在减少大多数患者的发作次数方面是有效的，尽管有些患者仍然遭受突破性攻击，这种治疗选择需要定期注射，这可能与重大的治疗负担和对生活质量的影响有关。

我们的方法

使用我们模块化的lnp传输系统，我们的目标是摧毁激肽释放酶B1(“KLKB 1”))基因与单一疗程的治疗，以减少自发激活的生物通路负责生成缓激肽，从而改善HAE攻击的频率和强度。我们相信KLKB 1敲除是安全的，因为人的前激肽释放酶缺乏似乎没有已知的健康影响。此外，抑制激肽释放酶活性已被证明是一种临床上有效的方法作为一种预防治疗HAE。

在2020年2月，我们分享了数据，证明了KLKB 1NHPs中产生的激肽释放酶活性在一次剂量后下降了90%。观察到的激肽释放酶活性的降低与患者体内酶水平的降低相对应，这对HAE的发病率有意义(资料来源：Banerji等人，NEJM，2017年)。在一项正在进行的研究中，这种激肽释放酶活性降低至少持续了5个月，在啮齿动物和NHP研究中都观察到了这一高度重复性。我们预计将在2020年上半年提名一名治疗HAE的发展候选人。

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根据我们的合作协议与再生在启动IND-扶持研究之前、再生子可以选择变成文书主任/协议我们的HAE专业克。如果Regeneron选择埃德进入这样的阿双方将共同分担开发成本和世界范围的商业利润，以及我们 会是临床和商业的领头羊。有关我们与Regeneron合作的更多信息，请参见下面题为“协作s - Regeneron制药公司”

前Vivo节目

我们正在独立研究和开发用于治疗各种肿瘤和自身免疫性疾病的专有工程细胞疗法，例如用于免疫肿瘤学应用的tcr工程T细胞和针对自身免疫性疾病的工程调节T细胞。我们多元化的产品策略包括多种元素。特别是：

此外，我们的合作伙伴诺华公司正在开发用于肿瘤学适应症的CAR-T细胞疗法，以及HSC和OSC疗法。

急性髓系白血病(“AML”)

背景

AML包括由骨髓系造血细胞恶性扩张而产生的一组异种血癌。AML是与衰弱、疲劳和出血有关的健康髓样细胞耗竭，通常是快速进展和致命的，不立即治疗。AML是一种具有侵略性和难以治疗的癌症，导致不到30%的患者在确诊五年后存活。AML是成年人中最常见的急性白血病，在美国每年死于白血病的人数最多。据估计，2019年美国有近1.1万人死于AML，另有超过2.1万例新的AML病例。虽然AML可以在任何年龄发生，但随着年龄的增长，该疾病的流行率也会增加，从而导致诊断年龄为67岁时的中位年龄。

现行治疗方案的局限性

诱导化疗，最常见的与阿糖胞苷和蒽环类药物，代表了标准的一线治疗方案的病人谁可以忍受一个强化治疗方案。通过诱导缓解的患者通常会接受额外的化疗或HSC移植作为巩固治疗。虽然这种治疗方法有可能导致持续缓解甚至治愈患者，但这些治疗的强度与严重的发病率和死亡率有关。年龄较大的患者占患者总数的很大比例，他们通常无法接受强化治疗，通常使用低强度化疗或低甲基化药物治疗。虽然这些治疗提供了延长生存期和解决一些与AML相关的临床症状的潜力，但它们通常不被认为是潜在的治疗方法。即使在被认为适合接受强化治疗的患者中，也有很大比例的患者是难治性的(即不能完全缓解)。此外，即使在缓解的病人中，复发也是很常见的。虽然额外的治疗可能是可能的，但复发性和难治性患者的治愈率极低。综上所述，无法耐受强化的潜在治疗方案的患者比例高，难治性患者的比例高，且复发率高，导致AML患者的整体生存率较低。

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在过去的几年里，针对不同机制的AML出现了新的治疗方法。s行动。虽然这些治疗提高了反应率，并在某些情况下提高了整体存活率，但迄今为止所显示的结果在性质上是递增的，长期疗效仍然非常差。.

我们的方法

我们已经提名NTLA-5001作为我们的第一个治疗AML的工程T细胞治疗的发展候选，利用我们的TCR导向的方法来靶向WT1细胞内抗原。我们的WT1导向的TCR T细胞治疗旨在开发一种广泛适用的治疗AML的方法，而不考虑患者白血病的突变背景。该方法利用CRISPR/Cas9复合物敲除内源性TCR，用天然的、高亲和力的治疗性TCR替代内源性TCR。由此产生的细胞被设计成能够在没有骨髓细胞毒性的情况下对AML细胞进行特殊而有效的杀伤。在2020年2月，我们展示了数据选择一种天然的、高亲和力的TCR，再加上我们的CRISPR支持的工程和靶向插入，就会产生一种能够特异而有力地杀死原发性AML细胞的工程T细胞。重要的是，我们的研究表明，CRISPR支持的工程克服了传统TCR方法的关键挑战，例如治疗性TCR与内源性TCR之间的错配，从而创造了一种更均匀的T细胞产品。用我们的铅WT1 TCR构建的细胞对低水平表达WT1的骨髓细胞也没有明显的非靶点反应性。我们继续推进良好的制造实践(“GMP”)制造业相关的开发活动，以支持第一阶段的临床试验。我们希望在2021年上半年提交一份使用NTLA-5001治疗AML的IND申请。

与诺华公司的研究合作

根据我们与诺华公司的合作协议，我们从诺华公司获得了1，000万美元的前期技术访问费，我们在五年合作期间总共收到了5，000万美元的额外技术访问费和研究费用。2019年12月，研究期结束，尽管2014年诺华协议仍然有效。因此，诺华选择了各种汽车-T细胞，HSC和OSC目标继续发展，我们将有资格获得里程碑和特许权使用费在未来。此外，我们有资格为诺华公司开发的产品在开发、监管和销售基础上获得高达230.3美元的里程碑式支付和中个位数的版税，在每种情况下，都受到某些基于目标的限制。有关我们与诺华公司合作的更多信息，请参见下面题为 “合作诺华生物医学研究所

CAR-T细胞计划

2017年，包括诺华(Novartis)在内的首款汽车-T细胞产品金姆里亚，被FDA批准用于治疗某些肿瘤学适应症，如儿童急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。目前正在为血液癌症(如AML、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病)以及几种实体肿瘤癌症开发更多的治疗方法。在CAR-T细胞治疗中，自然产生的免疫细胞，特别是T细胞，被修饰为辅助性T细胞。体外将汽车插入T细胞，从而将反应转向癌细胞。

Car-T信元产品可通过多种方式从CRISPR/Cas9的应用中获益，其中包括：

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诺华公司正在推进CRISPR/Cas9编辑的汽车-T细胞直接针对其选定的汽车目标。目标甄选过程于2019年年底完成，所有非选汽车目标我们的发展。

HSC计划

造血干细胞是各种血细胞来源的干细胞。移植骨髓、动员外周血或脐带血中存在的HSCs可使患者的血液系统再生。使用工程hscs治疗患者有多种潜在的机会，包括治疗三类常见的血液相关疾病。，如血红蛋白紊乱，包括镰状细胞病和β地中海贫血；原发性免疫缺陷，如X-连锁严重联合免疫缺陷；骨髓衰竭，如范可尼贫血。对于这些类型的血液疾病，可供选择的治疗方案有限，可用的选择通常需要长期输血或骨髓移植。这些手术有很大的风险，包括死亡率。我们相信CRISPR/Cas9系统可以通过纠正这些疾病患者血细胞中潜在的遗传缺陷来提供潜在的治疗效益。在其他应用中，正常的hscs可能会被工程化。体外使用CRISPR/Cas9表达一种治疗蛋白，然后给需要该蛋白的病人服用。在2019年，诺华公司完成了IND研究，以支持针对镰状细胞病的潜在IND项目，该项目利用我们的CRISPR/Cas 9技术。我们有权在提交IND时收到与此监管里程碑相关的500万美元的付款。在与诺华公司于2019年12月结束的研究合作中，我们与诺华一起探索了许多潜在的基因靶点和治疗适应症。诺华公司从这些目标中选择了数量有限的HSC目标，将其发展为人类治疗学。诺华根据该协议选择更多HSC治疗目标的能力于2019年12月到期。

OSC计划

2018年我们 宣布扩大我们与诺华现有的细胞治疗合作包括体外利用某些OSCs开发创新细胞疗法。作为最新合作条款的一部分，诺华获得了为有限数量的使用这些干细胞的目标开发基于CRISPR/Cas9的产品的权利。我们收到了一次1，000万美元的现金付款，并符合最初的合作协议，我们也有资格获得下游成功的里程碑和版税。 我们保留了对所有其他人的权利体内和体外CRISPR/Cas9的应用，包括眼疾的应用。诺华公司额外OSC目标的选择期于2019年12月到期。

其他研究项目

我们正在寻找一些体内和体外基因组编辑程序。在我们体内研究工作，我们继续致力于计划，如原发性高草酸尿1型(“PH1”)，α-1抗胰蛋白酶缺乏(“AATD”)，和血友病B，利用我们的能力敲除，插入和连续编辑基因组。我们还在研究以肝外组织为靶点的输送策略。

在我们体外研究工作，我们正在开发工程细胞疗法，以治疗一系列血液学和实体肿瘤。我们正在寻求在多种迹象方面具有广泛潜力的模式，例如TCR。我们继续推进努力，从自体移植到异基因治疗，从液体肿瘤转移到实体肿瘤。

我们的平台

建立基于CRISPR/Cas9技术的全光谱治疗产品管道的一个组成部分是开发一个基于专有和授权技术的健壮的技术平台。我们的模块化平台基于我们的专有组件，可以同时服务于这两个组件。体内和体外程序，以及我们的交付技术，可以用于任何一种程序类型。除了下面描述的组件之外，我们正在开发健壮的、高容量的(高吞吐量)功能，其核心是支持战略目标识别和验证，我们相信这将为我们创造成功的治疗产品提供竞争优势。

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信息学

我们已经建立了一个高吞吐量，可伸缩的数据处理和分析，或信息学基础设施，以支持我们的平台的各个方面，包括gRNA选择和评估在细胞上和非目标编辑。根据所需的编辑策略，我们使用专有生物信息学方法设计候选指南，并选择那些我们认为是高度特异性和高切割效率的候选指南。随着我们的实验数据集的增长，我们继续将gRNA的性能纳入我们的算法中，以提高它们的预测能力。

引导RNA鉴定

作为为潜在发展候选基因识别gRNAs的过程的一部分，我们筛选了许多gRNAs，以确定它们是否有能力在感兴趣的基因组站点生成所需的编辑，即所谓的目标活动，以及在基因组其他位置产生不想要的事件的任何潜在倾向，也称为非目标活动。为了评估靶标活性，我们使用高通量测序方法分析被编辑细胞的基因组，使我们能够评估整体编辑效率，并检查编辑事件的性质，例如特定的插入或缺失。

对于通过我们的主要目标屏幕选择的gRNAs，我们进行各种分析以寻找可能的非目标编辑事件，包括生物信息预测和实验方法。我们的部分方法包括根据对基因组范围dna断裂的实验测量，找出没有或很少有非目标位点的候选点，以及对这些候选位点进行有针对性的排序，以评估相关细胞类型中的实际非目标编辑事件。随着时间的推移，我们继续优化我们的gRNA鉴定能力，提高我们的吞吐量，提高我们的非目标活动检测的准确性，并提高我们的生物信息学预测的准确性。

引导RNA格式

CRISPR/Cas9系统可以与具有多种修饰的gRNAs一起工作，如gRNA序列的改变或核苷酸的化学修饰。作为CRISPR/Cas9治疗学发展的一部分，我们正在工程改造gRNAs，例如，提高细胞内的编辑效率、特异性和稳定性，以及降低免疫应答的可能性。我们相信，我们在这一领域的工作将使我们能够开发最合适的gRNAs治疗应用。

核酸酶

我们目前偏爱的Cas9蛋白是从一种叫做Cas 9的细菌中提取出来的。化脓性链球菌 (“间谍“)，这是迄今为止出版的绝大多数CRISPR/Cas9文献中使用的Cas9。作为治疗发展过程的一部分，我们正在进行改造和工程。间谍以提高其特异性、活性和可制造性为目标。此外，我们还在探索其他细菌中其他天然存在的cas 9蛋白和核酸酶，这些蛋白质和核酸酶可能与其他细菌不同。间谍Cas 9在DNA识别、结合和切割的特异性、大小或机制等方面。我们正在通过正在进行的内部工作、与我们现有的合作伙伴和科学创建者的合作以及在许可范围内的机会来追求这些可选的Cas9形式和其他核酸酶。我们还在研究CaS 9的靶向修饰，它可以通过除切割以外的机制来调节DNA的活性。我们认为，不同的治疗应用可能最好使用不同形式的Cas9或其他核酸酶，这取决于目标细胞或感兴趣的组织、传递方法和所需的编辑类型。

Cas9编辑类型

敲除

CRISPR/Cas9系统本身主要起切割DNA的作用，而所产生的治疗性编辑事件则由细胞在切割后进行，因为细胞寻求重新连接切割的末端。一种类型的编辑是由DNA修复机制引起的，这种机制很容易在切割部位周围丢失或添加短长度的DNA。由此产生的DNA变化损害了任何编码蛋白质的功能，导致基因敲除编辑。利用我们的信息学，gRNA资格和格式和核酸酶平台能力的结合，我们开发了一种高效的方法来识别产生这种编辑的高频率的gRNAs，同时对目标位点具有很高的特异性，并且没有明显的非目标效应。

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在NHP和啮齿动物疾病模型中，我们已经证明了在肝脏中剔除包括TTR在内的多种靶子的能力，KLKB 1, SERPINA 1, 羟酸氧化酶1(“HO1“)和乳酸脱氢酶A(“LDHA”)。这些数据显示了我们适当的lnp交付系统的模块化性质。.

基因插入

虽然敲除编辑可以仅仅使用Cas9蛋白和gRNA，但其他类型的编辑，包括修复和插入，还需要一个模板DNA，其中包含可能插入或用于校正原始序列的所需的基因组序列。为体外除了提供Cas9-gRNA复合物外，DNA模板还可以通过物理手段(如电穿孔)与Cas9-gRNA复合物相结合，也可以通过病毒载体或化学手段传递。为体内应用中，我们开发了LNP提供编辑机制和腺相关病毒(AAV)载体修复和插入模板的组合方法。例如，在2019年美国基因和细胞治疗学会年会上，我们介绍了正在进行的一项研究的初步数据，该研究证明了第一次CRISPR/Cas9介导的定向转基因插入NHPs的肝脏，使用F9 作为模型基因。在2019年8月，我们宣布了NHP研究的生命部分的额外结果.对混合lnp-aAV给药系统中含有F9DNA模板，我们证明循环人类固定蛋白水平在NHPs中达到或高于正常水平。此外，NHP数据扩展了临床相关的人类固定蛋白水平在小鼠体内持续超过12个月的持久性。目前，我们正与regeneron密切合作，推动该项目向前推进，并独立评估混合lnp-aAV传输系统，以便将目标插入到其他几个感兴趣的转基因中。体内设置.

连续编辑

连续编辑是剔除和插入策略的任何组合。在2019年欧洲基因和细胞治疗学会年会上，我们报告了连续第一次展示体内基因敲除和插入小鼠模型的AATD。在整个研究过程中，连续的编辑导致致病蛋白减少98%以上，缺失的蛋白质持续恢复到治疗相关的循环蛋白水平。

在现场送货

我们正在集中精力体内在肝脏的应用中，我们使用我们专有的LNP平台向患者提供CRISPR/Cas9治疗。

LNPs包封治疗性药物，为其提供稳定性、选择性给药、改善药理性能和控制循环时间。我们的治疗性货物被设计成相对快速的降解，导致Cas9的瞬时表达。我们认为使用LNPs作为体内交付工具，特别是我们为交付CRISPR/Cas9系统或其组件而优化的车辆。首先，某些LNPs历来表现出有效性、安全性和良好的耐受性，目前被用作mRNA和小干扰RNA(SiRNA)的传递系统。mRNA是编码蛋白质的RNA，siRNA是导致特定细胞mRNAs降解的RNA。此外，LNPs在化学上有很好的定义，并且有一个完全合成的制造路线，这允许更大的可伸缩性.我们目前正在使用我们专有的lnp传输系统来推进我们的项目，该系统使用了一套生物降解的、耐受性好的脂质，其基础是诺华最初开发的脂质，并由我们授权用于所有基因组编辑技术，包括CRISPR/Cas9产品。到目前为止，我们已经成功地证明了良好的耐受性。体内编辑各种动物模型，包括小鼠、大鼠和NHP肝脏，只需一次系统地传递LNPs。我们还展示了通过直接注射我们的一种专利LNP制剂，将CRISPR/Cas9直接注射到小鼠和NHPs的脑细胞中，并在小鼠脑细胞中进行编辑。

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凭借我们团队在LNP传递技术方面的专业知识，我们希望能够将用于临床前评估的LNPs转化为人类的临床发展。此外，我们正在探索多种形式将Cas9纳入治疗产品的备选方案。例如，Cas9可以以其蛋白质形式传递，也可以以核酸(如mRNA)的形式传递。对于Cas9mRNA的表达，我们已经确定并继续进行研究，这些修饰可以提高表达和稳定性，并降低免疫应答的可能性。 我们计划继续改进我们的LNP系统的各种CRISPR/Cas9治疗成分，包括修复和插入编辑模板。同时，我们正在探索更多的运载工具，包括合成粒子和病毒载体。我们也我们相信这将使我们能够瞄准其他组织。

前Vivo送货

细胞疗法是以工程人类细胞的管理为基础的，这些细胞经过修饰，以提供或恢复病人细胞中的必要功能，或瞄准和消除具有有害属性的细胞，如癌细胞。体外可以来自个体患者(自体来源)，也可以来自另一个个体(异基因来源)。我们使用CRISPR/Cas9系统进行修改，并使用一种经过临床验证的方法--电穿孔--交付该系统。在人类细胞中，我们已经实现了强大的高编辑效率，其中包括超过90%的两个拷贝的单一基因(双等位基因编辑)，同时保持细胞活力。同时，我们正在探索其他交付方法前 体内将生物材料引入细胞内，可提供传递效率等优点。

我们还同时针对多个基因体外设置并实现了两个基因的高双等位基因编辑率，证明了我们认为是治疗相关的多个基因同时编辑(多重编辑)。在针对某些疾病时，实现多重编辑的能力可能是至关重要的。

合作

为了加速CRISPR/Cas9产品在多个治疗领域的开发和商业化，我们已经与能够增强我们在CRISPR/Cas9治疗发展中的领导地位的合作者结成战略联盟，并打算寻求其他机会。

诺华生物医学研究所(“诺华”)

2014年12月，我们与诺华签订了一项战略许可和合作协议(“2014年诺华协议”)，主要侧重于新技术的研究。体外CRISPR/Cas9编辑疗法使用CAR-T细胞和HSCs。该协议于2018年12月修订，也包括了对OSCs的研究。2019年12月，根据2014年诺华协议的条款，研究期限结束，尽管2014年诺华协议仍然有效。按照协议的规定，诺华已经选择了各种汽车-T细胞，HSC和OSC的目标继续发展，我们将有资格在未来获得里程碑和特许权使用费。

协议结构根据2014年诺华协议，t他同意利用我们的CRISPR/Cas9平台开展合作研究活动，以确定和研究与下列应用有关的治疗、预防和姑息性产品和服务：体外HSC和(B)体外车载T细胞。此外，在合作期的最后两年，诺华被允许从事有限数量的研究和开发。体内目标使用我们的平台。

合作范围。在为期五年的研究期间，双方研究了潜在的治疗性、预防性和姑息性。体外CRISPR/Cas9技术在HSCs和CAR-T细胞中的应用。诺华公司偿还了我们为支持合作而支付的研究费用。

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HSC计划. 我们和诺华同意在研究期间专门合作进行体外根据双方商定的研究计划，将CRISPR/Cas9技术应用于HSC目标。在2019年12月的研究期结束时，这一独家的HSC研究合作结束了。在体外在HSC治疗空间，诺华获得了为有限数量的HSC靶标研究和开发人类治疗学的专有权利，诺华在一系列的选择窗口中选择了这些目标。在研究期间，我们有权选择有限数量的HSC目标作为我们的独家开发和商业化根据指定的选择时间表。根据诺华和我们的选择，诺华有权在非排他性的基础上研究更多数量有限的HSC目标，但诺华没有行使这一权利。由于研究期限已经结束，双方不能再选择额外的独家hsc目标，而novartis拥有研究、开发和商业化的独家许可。人体治疗针对其选定的HSC目标的产品。诺华公司完全负责为我们的合作选择的HSC目标开发和商业化人类治疗产品，并单独负责其HSC产品的开发、制造和商业化的成本和费用。为了保持对目标的独家许可，诺华被要求使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化至少一种针对其选定的HSC目标的hsc产品。在2019年，诺华公司宣布它已经完成了对IND的研究。支持潜在的IND一项针对镰状细胞病的计划利用了我们的CRISPR/Cas 9技术。

CAR-T程序。我们和诺华公司还同意在研究期间专门合作研究如何应用CRISPR/Cas9技术。到CAR-T细胞目标根据双方商定的研究计划。在2019年12月的研究学期结束时，这种独家的研究合作就结束了。根据2014年诺华协议，诺华完全负责为我们合作选定的有限数量的汽车目标开发人体治疗产品，并单独负责开发、制造和商业化选定的目标的成本和费用。诺华公司拥有专门针对其选定的汽车-T细胞目标的汽车产品研究、开发和商业化的独家许可证。在目标对目标的基础上保持其独家许可，诺华被要求使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化至少一种针对其选定的汽车目标的汽车-T细胞产品。

治理。缔约方成立了HSC和CAR-T细胞指导委员会，负责监督这些各自的研究计划和批准相关的研究计划。从2018年12月开始，HSC指导委员会也开始负责OSC项目(见下面题为“2018年协定修正案”)。这些指导委员会又由一个联合指导委员会监督，并由一个 每个缔约方的代表人数相等。指导委员会在2019年12月完成研究任期后终止。

财务条款。我们在2015年1月收到诺华公司的1 000万美元的前期技术访问费，并有权获得2 000万美元的额外技术访问费和100万美元的季度研究付款，或高达2 000万美元。总计，在五年的研究期内。到目前为止，我们已经收到了2，000万美元的技术访问费和2，000万美元的技术访问费。与这些项目相关的研究费用达百万美元。此外，对于诺华在合作下的每一种产品(无论是HSC还是CAR-T细胞产品，从2018年12月开始，OSC产品)，我们可能有资格获得(I)高达3，030万美元的开发里程碑，包括提交IND申请，以及在IIa、第三阶段和第三阶段的每个临床试验中给第一位病人配药，(2)产品第一适应症的监管里程碑最高可达5，000万美元，包括在美国和欧洲联盟(“欧盟”)的监管批准，(Iii)该产品第二项指示的监管里程碑高达5，000万美元，包括美国和欧盟的监管批准，(4)以中个位数计的净销售特许权使用费，和(5)销售额里程碑付款净额，最高达1，000万美元。2019年，诺华已完成的IND-支持潜在IND项目的研究，该项目利用我们的CRISPR/Cas 9技术针对镰状细胞疾病为此，我们有权在提交IND时获得500万美元的里程碑付款。

股权投资。此外，在当时Intellia是一家私营公司的安排开始时，诺华公司投资900万美元购买我们的A级和A2级优先单元(“优先单元”)。这些单位从诺华公司收到的现金收益与发行之日这些单位的1 160万美元估计公允价值之间的差额确定为260万美元。因此，260万美元的前期技术使用付款用于记录诺华按公允价值购买的首选单位。

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授予诺华许可证。2014年诺华协议，我们向诺华公司授予了CRISPR/Cas9平台技术的许可证，包括从加勒比生物科学公司获得许可的某些平台权利的次级许可证。(“加勒比”)，在体外HSC，CAR-T细胞和Car-T细胞体内诺华根据协议和研究计划选择的每一个目标的领域，只要诺华继续利用商业上合理的努力来研究、开发和商业化CRISPR编辑的针对这些目标的产品。

授权给Intellia。在2014年诺华协议中，在下面描述的诺华修正案之前，诺华公司授予我们一项非独家许可，授权我们对其覆盖一个小分子的IP进行hsc扩展，并授予lnp平台技术研究、开发和商业化hsc和体内基因组编辑产品。

知识产权。我们在与CRISPR/Cas9平台相关的合作中开发的IP将由我们单独拥有，而在合作中开发的所有其他IP，包括合作产生的IP产品，将由我们和诺华共同拥有。

2018年对“协定”的修正。2018年12月，我们与诺华达成了一项协议修正案(“诺华修正案”)。扩大2014年诺华协议的范围，包括体外CRISPR/Cas9细胞疗法的研究进展角膜缘干细胞，一种OSC，主要针对诺华选择的基因靶点。与诺华修正案有关，我们在2018年12月一次性收到了1，000万美元的付款。与任何OSC计划和产品相关的治理、许可权利和开发责任，以及里程碑和版税，都遵循HSC项目和产品的要求。由于研究期限已经结束，正如HSC项目一样，各方对角膜缘干细胞的独家研究合作已经结束，诺华公司拥有针对有限数量OSC目标的OSC产品研究、开发和商业化的独家许可。作为诺华修正案的一部分，Intellia对诺华的LNP技术的许可被扩展，包括在这两个领域的所有基因组编辑应用程序中使用。体内和体外设置。

任期和终止。2014年诺华协议的期限将于(1)诺华在协议下的付款义务到期，(2)根据协议向我们或诺华授权的专利权最后到期的日期届满。诺华公司的特许权使用费支付义务在以下日期届满：(一)该产品在该国涉及该产品的专利的最后有效要求到期，或(二)在该国家首次商业销售该产品十年后，该产品的副产品到期。如果诺华或其附属公司对我们的知识产权提出专利质疑，并根据协议授权给诺华，我们可能会终止协议。诺华公司可在90天书面通知我们后无故终止协议，但须遵守某些条件和持续的义务。任何一方可在另一方因重大违约或破产或破产相关事件而终止协议。

Regeneron制药公司(“再生”)

2016年4月，我们与Regeneron签订了许可证和合作协议(“再生协议”)。

协议结构“再生协定”有两个主要组成部分：(一)一个产品开发组成部分，根据该组成部分，缔约方将研究、开发和商业化主要侧重于肝脏基因组编辑的基于CRISPR/CA的治疗产品；(二)技术协作部分，根据该部分，缔约方将开展旨在发现和开发新技术和改进CRISPR/CAS技术的研究和开发活动，以加强我们的基因组编辑平台。根据Regeneron协议，我们还可以访问Regeneron遗传中心和专有小鼠模型，由Regeneron提供给我们有限数量的肝脏程序。

合作范围。根据为期六年的研究合作条款，Regeneron可以获得最多10个目标的专有权，在合作期间由Regeneron选择，但须经过目标选择过程和协议中规定的各种调整和限制。在这十个目标中，再生子最多可以选择五个非肝脏目标，而其余的目标必须集中在肝脏。当时Intellia正在进行的和计划中的研究中的某些非肝脏目标，以及包含在另一个Intellia协作中的任何目标，都被排除在这个协作之外。在协议开始时，Regeneron选择了其10个目标ATTR中的第一个，ATTR受我们和Regeneron之间的Co/Co协议约束，其一般条款和条件在Regeneron协议中得到了概述。

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研究合作。合作下的研究活动将由评估和研究与发展计划管理，这些计划将概述各缔约方根据各种方案的预期时限和预算所承担的责任。我们将协助Regeneron对其选定的肝脏目标进行初步评估，Regeneron将负责临床前的研究，并对针对其每一个专属目标的产品进行临床开发、制造和商业化。我们可以根据Regeneron的要求，协助对任何选定目标的产品候选人的后续发现和研究。对于每个选定的目标，Regeneron必须在商业上作出合理的努力，提交必要的监管文件，以实现至少一种产品的IND验收，并遵循IND对至少一种产品的接受，以开发此类产品并使其商业化。

保留肝脏的目标。我们保留通过CRISPR/CAS基因编辑专门针对某些特定遗传目标开发产品的专有权利。在合作期间，在目标选择过程中，我们有权通过商业上合理的努力，为我们自己的发展选择更多的肝脏目标。我们或再生能源公司在任期内选择的某些目标，可在适用的情况下，由我们或再生能源公司选择进一步的公司/公司协议，可以根据规定的条件行使。

治理。根据“再生协定”，双方成立了一个联合指导委员会，负责确定研究目标和监督双方开展的一般战略和研究与发展活动。此外，根据ATTR公司/公司，双方组成了一个联合开发和商业化委员会(“JDCC”)，以监督所有利润份额产品的公司/公司协议如下所讨论的。JDCC负责监督ATTR的开发、制造、管理事项和商业化(包括定价和补偿)，这是Regeneron协议下的第一个利润份额产品。

财务条款。我们收到了7，500万美元的预付款项。此外，在不受Co/Co协议约束的再生能源项目中，我们可能有资格在每项授权目标的基础上获得(1)高达2 500万美元的发展里程碑，包括第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验的第一位患者的剂量；(2)最高1.1亿美元的监管里程碑，包括在美国接受监管文件，并在美国和某些其他确定的国家获得监管批准；(3)以销售额为基础的里程碑付款高达1.85亿美元。我们也有资格获得版税，从高个位数到低十位数不等，在每种情况下，每种产品的版税都可能受到各种削减和抵消的影响，并根据与加勒比的许可协议纳入我们现有的低至中个位数的版税义务。

股权投资。在这种合作下，Regeneron根据股票购买协议购买了我们5000万美元的普通股，并与我们的首次公开发行(IPO)同时进行。

任期和终止。研究合作期将于2022年4月结束，但再生能源公司可能一次性支付2500万美元，将该期限再延长两年。“再生协议”将持续到不应支付特许权使用费或其他付款义务的日期，除非按照本协议的规定提前终止。再生能源公司的特许权使用费支付义务在以下日期届满：(一)该产品在该国涉及该产品的专利的最后有效要求到期，(二)自该产品在该国首次商业销售起计12年，或(三)该产品的监管排他性到期。如果再生能源公司或其任何联营公司对我们的CRISPR/CA或某些其他背景专利权利提出专利质疑，或在规定的时间内不进行针对选定目标的产品开发，我们可以按目标逐个终止该协议。如协议所述，雷杰伦可无因由地在180天内向我们发出书面通知，全部或按目标逐项终止协议，在这种情况下，终止的目标和相关知识产权中的某些权利将归还给我们。在这样的终止之后，在某些情况下，我们可能对任何终止的目标欠下再生版税，而我们随后在产品副产品基础上商业化的时间是在此类产品第一次商业销售后的12年内。任何一方均可在另一方未治愈的材料违约情况下，完全或就研究合作或再生公司选定的一个或多个目标终止“再生能源协定”。

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共同发展和共同促进协议。 2018年7月，我们和Regeneron最后确定了文书主任/ 协议这将作为针对目标的每一项Co/Co协议的基础。同时，我们和Regeneron公司执行了针对第一个协作目标ATTR的Co/Co协议，我们是该项目的临床和商业牵头方(见下文)和再生子是参与缔约方(见下文)。

共同发展和共同促进：协议结构。根据Regeneron协议，Regeneron有权对我们的肝脏目标(Intellia的保留肝脏目标除外)至少行使五种选择，以达成Co/Co协议，而我们可以至少行使一种选择，就Regeneron的肝脏目标缔结Co/Co协议，但确切的数量取决于目标选择过程中的某些条件。达成Co/Co协议的每一项选择必须在目标达到确定的临床前阶段后行使(或丧失)。在行使选择权后15天内，行使选择权的一方必须向另一方支付150万美元，作为对先前工作的补偿。ATTR计划免缴了这笔款项。一方为“牵头方”，另一方为“参与方”。牵头方对开发、制造、监管和商业活动负有控制和主要责任。参与方有权通过参与JDCC就这些活动进行协商，并有权共同资助开发和商业化活动，以换取一定的利润。一般而言，根据每一项Co/Co协议，双方将平等分担未来产品在世界范围内的开发成本和利润。在达到特定的发展里程碑之前，参与方可选择将其在全球开发成本和利润中的份额减少50%。

根据ATTR公司/公司的规定，再生能源公司有义务为ATTR项目提供50%的研发费用。2019年12月13日，Regeneron通知我们，它将行使ATTR公司/公司的权利，将ATTR计划在全球开发成本和商业利润中所占的份额从50%调整到25%，从通知后的6个月开始生效。

共同发展和共同促进：终止。任何一方可通过提供180天的书面通知而终止合同。如果Intellia终止，该产品成为再生产品，并受所有未来里程碑和版税支付义务根据再生协议。如果Regeneron终止并根据Co/Co协议承担了至少500万美元的开发成本，Intellia将根据共同出资的百分比、终止阶段以及(如果有的话)将Regeneron的知识产权纳入产品中，为产品的净销售支付低至中等个位数的版税。

IRCCS Ospedale San Raffaele(“OSR”)，米兰

2017年6月，我们与米兰的Ospedale San Raffaele签订了合作和许可证选择协议(“OSR协议”)。双方之间的研究合作包括确定新的WT1 TCRs，用CRISPR/Cas9编辑T细胞以敲除内源性TCR并插入WT1 TCR，并测试工程T细胞以评估其攻击肿瘤的能力，特别是表达WT1的AML和实体肿瘤的能力。一般而言，OSR负责识别、鉴定和测试新的WT1特异性TCR，我们负责开发和提供CRISPR/Cas9试剂、方法和其他技术来编辑T细胞。我们拥有专有的权利使用在合作下开发的IP来开发治疗产品。这次合作的发现包括在我们的第一份报告中。体外针对AML的产品候选产品，我们称之为NTLA-5001。各方正在研究更多的WT1 TCR T细胞作为治疗其他类型癌症的方法，包括那些由实体肿瘤引起的癌症。OSR协议还允许我们获得OSR和IP在合作中开发的某些专利家族的独家许可，以研究、开发和商业化由OSR在合作中确定的WT1 TCRs组成的工程WT1 TCR T细胞。2019年12月，我们行使了这一选择权。

我们还将向OSR支付低于1%的许可产品净销售额的版税，以及如果我们将OSR协议下的权利转授给第三方，我们将获得的分许可证收入的低至中个位数百分比的份额。研究合作将于2020年6月结束，但缔约方可以延长。“OSR协议”将持续到不应支付特许权使用费或其他付款义务的日期，除非根据本协议的条款提前终止。.

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潜在的未来合作

我们认为战略伙伴关系是帮助加快快速治疗病人目标的重要驱动力。CRISPR/Cas9的潜在应用非常广泛，我们计划继续寻找能够为我们的项目贡献有意义的资源和见解的合作伙伴，并使我们能够更快地将科学创新带给更广泛的患者群体。

知识产权

我们认为我们在知识产权方面处于有利地位，因为我们：

我们获得许可的专利组合包括关于使用CRISPR/Cas9系统进行基因组编辑、改进这些CRISPR系统的改进、LNP技术、针对特定目标的TCR和与基于干细胞的治疗相关的细胞扩展技术的基础文件。我们从包括加勒比、诺华和OSR在内的许可方获得这些专利财产。我们还积极申请、维护和计划在必要时捍卫和执行我们内部开发和外部授权的专利权。此外，我们继续寻找和评估与我们有针对性的治疗项目和平台相关的许可知识产权的机会，并与第三方合作开发和获得新的知识产权。

除了我们拥有许可的知识产权之外，我们的知识产权组合包括自2015年以来注册的30多个专利家族，涵盖我们独立开发或通过与诺华、雷公和OSR合作开发的全部或联合拥有的技术。专利家族声称与CRISPR/Cas9改进有关的发明，交付CRISPR/Cas9复合物的方法，使用CRISPR/Cas9基因组编辑治疗疾病的方法，以及分析编辑事件的方法等等。由我们的内部投资组合产生的专利，如果发布，将不早于2036年到期。

我们积极申请、维护和计划在必要时捍卫和执行我们内部开发和外部授权的专利权。此外，我们继续寻找和评估与我们有针对性的治疗项目和平台相关的许可知识产权的机会，并与第三方合作开发和获得新的知识产权。

获得许可的知识产权中的驯鹿生物科学(“加勒比”)

2014年7月，我们与加勒比地区签订了一项许可证协议(“加勒比许可证”)，随后对其进行了修订和补充，用于全球人类治疗、预防和姑息用途的独家许可证，但许可证协议中界定为我们使用领域的抗真菌和抗微生物用途除外，所有CRISPR/Cas9相关专利和应用程序均由加勒比拥有、控制或许可，以及我们产品或产品候选产品的配套诊断。该许可协议还包括在我们的使用领域的专有权利，任何CRISPR/Cas9相关的知识产权由加勒比开发后，2014年7月16日，通过截止日期为2018年1月30日。该协议还包括对产品候选人和产品进行研究和开发的非排他性研究许可证。加勒比特许专利组合包括几项由加勒比拥有的美国和外国专利和专利申请，以及加利福尼亚大学、维也纳大学和埃曼纽埃尔·夏彭特博士共同拥有的美国和外国专利和专利申请，以及由先锋国际公司(“先锋”)及其附属公司拥有或控制的外国专利和专利申请。我们有权向我们使用领域内的第三方授予加勒比许可专利组合。Caribou保留在所有其他领域(包括为其特定治疗目的)实施经许可的知识产权的权利，条件是它不涉及CRISPR/Cas9技术在我们使用领域的产品开发中的应用。

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根据与加勒比签订的与许可证协议同时签订的服务协议，我们还从加勒比获得了为期两年的研究和开发服务，该服务将于2016年11月结束。根据服务协议开发的任何知识产权都属于加勒比所有，并包括在我们与加勒比的许可协议中，并遵守该协议的条款。

关于我们的成立，我们发行了加勒比8，110，599股我们的次级优先股。我们在为期两年的服务协议期间向加勒比支付了500万美元；并同意支付加勒比专利起诉、备案和维护费用的30.0%，总额为4.3美元。 截至2019年12月31日支付了百万欧元。我们还在2014年7月16日至2018年1月30日期间，在我们拥有或开发的加勒比保留的使用领域，授予了加勒比独有的、免费的、全球范围的许可，并有权将CRISPR/Cas9的任何专利、专利申请和诀窍转让给我们。Caribou公司有义务为任何此类获得许可的知识产权支付部分专利申请、起诉和维护费用，它也有权将我们许可的任何CRISPR/Cas9 IP转授给其保留使用领域的用途和活动。

加勒比许可证授予我们在我们的领域使用的知识产权，由加勒比从加州大学和维也纳大学执政官许可。此外，根据许可协议，我们可以选择在2018年1月30日之前对我们使用的任何新IP进行再许可。2015年7月，我们根据下文所述条款，行使了我们的选择权，从先驱者那里获得加勒比许可证的投资组合。

“加勒比许可证”的有效期是到最后一次到期的专利权到期为止，该专利权是被许可给任何一方的。我们必须用商业上合理和勤奋的努力来研究、开发、制造和使至少一种产品商业化。任何一方在另一方因重大违约、破产或破产相关事件或违反其对包括在许可证中的义务的情况下，可终止协议。与加勒比的许可协议也使我们能够在我们的使用领域获得加勒比内部开发的知识产权。自2013年3月以来，通过IP截止日期，加勒比在美国和国际上提出了50多项专利申请，涉及CRISPR/CAS平台，包括修改和改进的CRISPR/Cas9系统或组件，以及作为我们许可证一部分的使用方法。我们不能确保这些申请会导致我们的产品或活动的索赔。任何从这些申请授予的专利将在2034年或之后到期，前提是支付必要的维持费。

2018年10月17日，我们启动了一项针对加勒比的仲裁程序，声称加勒比违反了“加勒比许可证”的条款和条件以及其他合同和法律权利，使用并设法向第三方颁发了两个专利家族，涉及gRNAs的具体结构或化学修饰，据称这些专利家族是由加勒比在我们的专门人类治疗领域发明或控制的。根据“加勒比许可证”，加勒比地区向我们颁发了一份全世界范围的独家许可证，涉及CRISPR/Cas9技术在人类任何或所有疾病和疾病中的所有治疗、预防和姑息用途及应用，唯一的例外是抗微生物和/或抗真菌应用。许可证涵盖了加勒比自2014年7月16日至2018年1月30日开发或控制的所有CRISPR/Cas9 IP，这对于我们开发、制造或商业化我们领域的产品以及加勒比根据我们和加勒比于2014年7月签订的服务协议开发的任何技术都是必要或有用的。驯鹿声称这两个IP家族不属于我们的许可范围。根据“加勒比许可证”，我们提出了仲裁请求，要求宣布有争议的知识产权包括在“加勒比许可证”规定的许可范围内，根据加勒比的行为给予补偿性、相应性和惩罚性损害赔偿，以及禁止加勒比人在我们的独家人类治疗领域颁发许可证或使用这一知识产权的禁令等。

2019年9月26日，我们宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，结论是结构和化学gRNAs修饰技术都是由加勒比国家根据“加勒比许可证”专门授权给我们的。在得出结论认为化学修饰技术属于我们从加勒比获得的独家许可的范围内之后，仲裁小组指出，它的决定可能会推迟或以其他方式对这些经过修饰的gRNAs作为人类治疗学的发展产生不利影响。它还指出，我们目前没有使用这些修改的gRNAs在我们的任何一个活跃的程序。因此，仲裁小组仅就特定的修改后的gRNAs声明，它将宣布加勒比拥有公平的“租赁”，它称之为排他性、永久性和世界性(“加勒比裁决”)。小组指示双方就加勒比奖的条款进行谈判，包括今后向我们支付同样的款项，但双方的谈判陷入僵局。

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2020年2月6日，在审议了各方提交的更多材料后，小组澄清说，加勒比奖仅限于a特别正在进行的加勒比计划，寻求开发针对CD 19的汽车-T细胞产品.小组指示各方设法根据这一范围谈判条款。因此， 这个驯鹿奖将受条款约束，包括加勒比今后向下列各方支付的款项：我们到由双方协商，或在不成功的情况下，由附加仲裁或司法诉讼程序.

根据2019年9月的临时裁决，该小组的加勒比裁决不包括在仲裁中涉及的结构指南修改-在仲裁中，任何其他由加勒比国家特许或转授给我们的知识产权(包括但不限于加利福尼亚大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier博士共同拥有的基本的CRISPR/Cas9 IP)，或我们的任何其他知识产权(包括但不限于基本的CRISPR/Cas9 IP-由加利福尼亚大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier博士共同拥有)或我们的任何其他知识产权。

在进一步仲裁或法律程序以及双方之间可能进行的额外谈判之后，最后裁决的条款，并在此基础上，加勒比地区可将所涉及的修改后的gRNAs用于针对CD 19的CAR-T细胞人类治疗学。我们或加勒比人可以在有限的情况下对仲裁小组的决定提出异议。

除了有争议的技术外，临时裁决不影响我们的权利或加勒比国家根据“加勒比许可证”承担的义务。这项临时裁决对我们目前的任何计划都没有影响，尽管它可能会影响到2014年诺华协议.

加州大学和维也纳大学知识产权委员会

加利福尼亚大学和维也纳大学(统称为“UC/维也纳”)和Emmanuelle Charpentier博士共同拥有一个全球专利组合，其中包括与工程CRISPR/Cas9系统相关的使用方法和组合，除其他外，用于切割或编辑DNA和改变包括人类在内的各种有机体中的基因产品表达。我们将这个共同拥有的全球专利组合称为UC/维也纳/Charpentier专利家族。该专利家族最早的申请优先权日期是2012年5月25日。截至2019年12月31日，这一家族包括在美国以外的许多司法管辖区授予的专利，例如联合王国、德国、澳大利亚、中国和大约40个属于欧洲专利公约成员的国家。相应的申请正在美国专利和商标局(“USPTO”)和世界各地的其他专利机构进行起诉。任何最终从这个家族颁发并得到适当维护的专利都将在2033年或之后到期。

Caribou公司于2013年4月与UC/维也纳公司签订了所有领域的独家全球许可证，并有权将该专利系列转让给UC/维也纳，完全属于UC/维也纳的所有权范围。驯鹿的许可证在最后到期的专利或最后放弃的专利申请的有效期内仍然有效，以较晚的日期为准。通过我们与加勒比的许可协议，我们对UC/维也纳在这个基础CRISPR/Cas9专利系列中的兴趣拥有独家的再许可，用于人体治疗，但许可协议中定义为我们的使用领域的抗真菌和抗微生物用途除外。对于本许可证所涵盖的产品及其配套诊断，我们将在净销售额上承担中个位数的版税。此外，在首次提交IND申请时，我们可能会收到10万美元的里程碑付款，第二阶段和第三阶段临床试验总共需要50万美元，在美国前三次批准的新药申请或生物制剂许可证申请中，每项支付50万至100万美元，在欧洲，头三项批准的适应症各支付20万美元。驯鹿有权在任何时候终止其与UC/维也纳的协议，否则协议可能因未治愈的物质违约而终止。我们不能保证加勒比将维持UC/维也纳许可证的全部期限。如因任何原因终止加勒比与维也纳合作委员会/维也纳之间的许可证，任何符合规定的加勒比分许可证在终止之日仍将有效，并将分配给联合总会/维也纳，以取代加勒比。具体而言，如果我们遵守了我们的分许可证规定的义务，并且加勒比和UC/维也纳终止他们的协议，UC/维也纳将取代加勒比作为我们的许可人。

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二零零五年四月十三日，UC/维也纳/Charpentier联合向USPTO提出请求，要求在UC/维也纳/Charpentier专利申请与向宽带研究所、麻省理工学院颁发的某些专利和哈佛学院校长和研究员(统称为“宽带研究所专利家族”或“大公司”)之间宣布干涉，后者声称CRISPR/Cas9系统和编辑真核细胞基因的方法，包括人类细胞。干涉是USPTO专利审判和上诉委员会(“PTAB”)为确定在美国专利和不同当事方拥有的专利申请中所声称的某项特定发明的初始发明人而进行的一种对抗性程序。2016年1月11日，PTAB宣布一项干扰，涉及一项UC/维也纳/Charpentier申请、12项广泛颁发的专利和一项广泛的专利申请。在宣布干扰的命令中，PTAB指定UC/维也纳/Charpentier为“高级缔约方”，大范围指定为“初级缔约方”。2016年3月，PTAB重新宣布了这一干扰，以增加另一项美国专利申请。2017年2月15日，PTAB驳回了该程序的裁决，即双方在干扰中各自提出的专利主张是不同的，以至于它们不符合进行干涉的法律要求。具体而言，PTAB的结论是，Bland公司的索赔仅针对在真核细胞中使用CRISPR/Cas9，因此明显有别于UC/维也纳/Charpentier的索赔，后者的目的是在所有情况下使用CRISPR/Cas9。由于这一程序被驳回，PTAB没有就究竟是哪一方发明了CRISPR/Cas9系统和方法来编辑真核细胞中的基因作出决定。2017年4月, UC/维也纳/Charpentier向美国联邦巡回上诉法院(“联邦巡回法院”)提出上诉，要求对联邦巡回上诉委员会的裁决进行复审和推翻。2018年9月10日，联邦巡回法院确认PTAB终止干涉程序的决定. UC/维也纳/Charpentier要求联邦巡回法院重审或美国最高法院允许上诉的时间已经过了。因此，联邦巡回法院在终止对USPTO的干扰中退回了UC/维也纳/Charpentier专利申请。2019年2月8日，USPTO发布了一份允许专利申请的通知，该通知一旦发布，将涵盖CRISPR/Cas9技术在任何情况下(包括蜂窝设置)使用单一RNA指南的一般情况。 一九一九年六月二十五日，PTABUSPTO宣布UC/维也纳/Charpentier真核专利家族与Bland Institute专利家族之间存在干扰，以确定哪个研究小组首先发明了在真核细胞中使用CRISPR/Cas9技术，因此有权获得涉及本发明的专利。在2019年8月26日，PTAB重新声明了干扰，以包括额外的UC/维也纳/Charpentier专利申请，涉及的发明也被USPTO发现允许。 截至2020年1月31日，干扰涉及14项允许的专利申请。UC/维也纳/Charpentier真核专利家族和13项专利和1项专利申请博德研究所专利家族. 如果它要在干扰中取得成功，它可以根据我们基于CRISPR/Cas9的活动，包括商业化，寻求针对我们的专利申请。 到2019年年底，除了USPTO发布的干扰或允许UC/维也纳/Charpentier公司的20多项专利，涉及CRISPR/Cas9技术的组成和使用方法.

先驱Hi-育成国际(杜邦公司)知识产权

先驱Hi-育成国际公司及其附属公司，包括杜邦公司，已在全世界范围内向加勒比、与CRISPR/CA系统、部件和一般使用方法有关的各种专利系列以及CRISPR/Cas9在某些领域的具体使用取得了许可，这些领域包括Intellia公司在我们与加勒比的许可协议下的使用领域。2015年7月，我们根据与加勒比的许可协议行使了我们的选择权，将这些先锋专利家族在我们的使用领域进行了再许可。从先锋到加勒比的许可证将在最后一项从先锋到加勒比的专利或专利申请到期、放弃或无效时失效。

许可的先锋组合包括维尔纽斯大学(Vilnius University)提出的一系列申请，其中披露了非细菌生物基因编辑所需的CRISPR/Cas9系统的组成部分。2017年5月2日，USPTO发布了美国专利编号9，637，739，其中包括离体重组CRISPR/Cas9复合物的组装和使用来修饰DNA。从这个专利家族获得的专利将在2033年或之后到期，前提是支付必要的维护费。我们不能确保这些额外的申请在这个家庭将导致发出的索赔，涵盖我们的产品或活动。

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发明管理协议

2016年12月15日，我们就转让、许可、共同所有权和发明管理协议(“发明管理协议”)签署了一份同意书(“发明管理协议”)，与加州大学维也纳大学的执委会、加勒比地区的Charpentier博士、CRISPR治疗公司、ERS基因组有限公司和TRACR血液学有限公司签订了一份同意书，根据“发明管理协议”，Charpentier博士追溯同意UC/维也纳的CRISPR/Cas9许可证，并将其某些权利转授给加勒比，但须受我们从加勒比获得的许可的限制。根据协议，双方承诺维护和协调全球范围内CRISPR/Cas9基础专利组合的起诉、辩护和执行，并根据另一共同所有者的权利，对所有现有和未来的许可和分包许可进行交叉同意。“发明管理协定”还包括某些当事方追溯批准某些先前将专利权转让给其他各方的权利，除其他事项外，还规定：(一)双方在专利维护、辩护和起诉方面的真诚合作；(二)自愿费用分摊安排；(三)第三方侵犯专利时的通知和协调。除非双方提前终止，否则“发明管理协定”将继续有效，直到UC/维也纳/Charpentier作为CRISPR/Cas9技术基础的最后一项专利的最后期限或最后一项专利申请被放弃的日期。

诺华获得许可的知识产权

2014年诺华协议授予我们14个诺华专利家族在美国和国际上与LNP组成、使用方法和修饰核酸有关的专利和待决申请的全球非排他性、无专利权利。根据2014年诺华协议颁发的许可证允许我们使用诺华公司的lnp开发基于治疗性、预防性和姑息性的crispr。体内主要产品。根据对2014年诺华协议的2018年12月修正案，我们获得了同时使用这些LNPs的权利。体内和体外 任何基因组编辑产品。获得许可的专利家族最早申请的优先权日期为2009年12月至2013年6月，因此将在2030年12月或之后到期。该许可的期限将持续到最后一次到期的专利权到期，该专利权被许可给任何一方。如果我们试图挑战许可家族中的任何一项专利，诺华公司可能会在专利基础上终止该专利。我们不能保证我们的产品或交货方法将包括在这些家庭发出的索赔。

此外，根据2014年诺华协议，诺华还授予我们使用其专有小分子进行HSC扩张的权利。我们对这项技术的权利取决于一位数的版税，这取决于我们是单独开发和商业化相关产品，还是与另一个第三方合作。

根据2014年诺华协议，任何作为合作一部分开发的平台IP都由我们单独拥有，而在合作中开发的所有其他IP，包括基于产品的IP，都由我们和诺华共同拥有。我们不能保证基于协作数据提交的IP将导致发布的索赔涉及我们的产品或交付方法。根据我们与诺华的协议，我们还为诺华选择的hsc和car-T细胞产品，根据我们与加勒比的协议，授予novartis的分许可证。体内适用的产品，只要诺华公司使用商业上合理的努力来开发这些产品并将其商业化，这种次级许可就是专有的。

2018年12月，我们与诺华签订了一项协议修正案，扩大2014年诺华协议的范围，包括体外CRISPR/Cas9细胞疗法的开发利用角膜缘干细胞主要针对诺华选定的基因靶点。

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制造业

我们已经与第三方供应商达成了一定的制造和供应安排，以支持我们的产品候选产品及其部件的生产。我们计划继续依靠这些合格的第三方组织和我们自己的能力来生产或加工大量化合物、配方化合物、病毒载体或工程细胞，用于印支活动和早期临床试验。我们期望任何的临床和商业数量体内 产品或者我们可能寻求开发的工程细胞将在符合FDA和其他法规的设施和过程中制造。在产品开发过程中的适当时候，我们将决定是否建立制造设施，还是继续依赖第三方来生产我们可能成功开发的任何产品的商业数量。在某些情况下，我们可以考虑建立自己的商业基础设施。.

竞争

生物技术和制药业在开发新产品方面具有极大的竞争力。虽然我们相信，我们在基因组编辑、临床开发专业知识和优势知识产权方面拥有行业领先的专业知识，但我们目前和将来都面临着来自使用基因组编辑或基因治疗开发平台的公司以及专注于小分子和抗体等更传统治疗模式的公司对我们的开发项目的竞争。竞争可能来自多种来源，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。这些竞争对手中的许多人可能获得比我们更多的资本和资源。对于我们可能最终商业化的任何产品，我们不仅将与现有的疗法和目前正在开发的疗法竞争，而且我们还将不得不与将来可能出现的新疗法竞争。

在我们为病人提供基因疗法的努力中，竞争者可以根据他们的产品发现平台至少分为三组：

我们的竞争对手还将包括正在或将要开发其他基因组编辑方法的公司，以及小分子、生物制剂，体内基因治疗，工程 细胞疗法(包括自体和异基因疗法)和基于核酸的疗法与我们的CRISPR/Cas9疗法的目标是相同的。

政府监管与产品审批

作为一家生物制药公司，我们受到广泛的法律和监管要求。例如，我们的非临床和临床研究、开发、制造、分销、出口和进口、商业化、营销以及与我们的产品和产品候选人有关的报销，可能需要得到监管机构的批准。相关监管当局包括但不限于以下机构：FDA、EMA、欧洲联盟委员会、欧盟成员国机构，如德国联邦药品和药品设备研究所(“BfArM”)，以及其他国家的类似机构，如联合王国药品和保健产品监管机构(“MHRA”)。

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我们期待着我们的未来体内和体外作为生物制品的候选产品。生物制品受“食品、药品和化妆品(FD&C)法”和“公共卫生服务法”(“小灵通法”)以及其他联邦、州、地方和外国法规和条例的管制。除其他事项外，“FD&C法”和“小灵通法”及其相应的条例对涉及药物和生物制品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动作出了规定。在美国开始对生物制品进行临床测试之前，我们必须向FDA提交一份IND，FDA审查临床协议和其他资料，IND必须在临床试验开始前生效。

生物产品必须经FDA批准后才能在美国合法销售，在国外合法销售之前必须经过有关外国监管机构的批准。获得法规批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源，我们可能无法获得所需的监管批准。

在FDA内，生物制品评估和研究中心(“CBER”)管理生物制品，包括基因和细胞疗法。CBER的组织和高级治疗办公室(OTAT)负责监督基因治疗和相关产品，细胞、组织和基因疗法咨询委员会(CTGTAC)就其审查向CBER提供咨询意见。人类基因治疗产品被定义为通过转录或翻译转移的遗传物质或通过特定改变宿主(人类)遗传序列来介导其效应的所有产品。基因治疗产品的一些例子包括核酸、转基因微生物(例如病毒、细菌、真菌)、用于人类基因组编辑的基因工程位点特异性核酸酶，以及体外基因修饰的人类细胞。除其他外，FDA还发布了与基因治疗产品及其临床前评估、效力或其他质量测试、基因治疗ind中的化学、制造和控制信息以及临床试验对象的长期不良事件监测有关的指导文件；所有这些文件都旨在促进这些产品的工业发展。最近，作为实施“21世纪保健法”的一部分，FDA发布了一些有关再生医学高级疗法的指南，这些指南的定义包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。此外，基因治疗，包括转基因细胞，导致细胞或组织的持久改变，可能符合再生医学疗法的定义。一些指南已经修订，以反映更新技术的日益增长的知识和融入，包括基因组编辑的某些考虑因素。越来越多的基因治疗产品得到了监管机构的批准。2012年，美国食品药品管理局授权销售西方世界任何地方的监管机构批准的第一种基因治疗产品。在美国，2017年，FDA批准了前两种基于细胞的基因治疗产品以及一种基因治疗产品。2018年和2019年，美国已经批准了更多的基因疗法。

对基因组编辑技术、基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律关注可能导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府已表示有兴趣进一步管制生物技术。更严格的规定或声称我们的产品不安全或构成危险，可能会阻止我们将任何产品的候选产品商业化。可能会建立新的政府要求，以推迟或阻止对我们正在开发的产品候选人的监管批准。不可能预测立法变化、法规、政策或指导方针是否改变，或机构或法院的解释是否改变，或这些变化的影响可能是什么。

美国基因和细胞治疗产品开发过程

FDA通过“生物制剂许可证申请程序”(“BLA”)批准生物制剂，包括基因和细胞治疗产品，然后才能在美国合法销售。这一过程通常包括以下几个方面：

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在人体内测试任何药物或生物制品候选产品，包括基因和细胞疗法候选产品之前，该产品候选品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品的潜在安全性和活性的动物研究。临床前测试的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

临床试验主办方必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床协议，作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间对生物产品的候选产品实施临床搁置，原因包括安全问题或不符合法规要求。如果FDA强制实施临床搁置，未经FDA授权不得重新开始试验，而且只能根据FDA授权的条款开始试验。因此，我们不能肯定提交IND将导致FDA允许开始临床试验，或者一旦开始，就不会出现导致中止或终止此类试验的问题。

临床试验包括在合格的调查人员的监督下，对健康志愿者或病人进行产品候选管理，这些人员一般不是由研究发起人雇用或控制的医生。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了临床试验的目的、剂量程序、主体选择和排除标准，以及用于监测受试者安全的参数，包括确保在某些不良事件发生时停止临床试验的停止规则。每项协议和对协议的任何修正都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括所有研究对象必须提供知情同意的要求。此外，每一项临床试验必须由独立的机构审查委员会(“IRB”)审查和批准，或为每一进行临床试验的机构提供服务。IRB负责保护研究参与者的福利和权利，并考虑是否将参与临床试验的个人的风险降到最低，与预期的利益相比是否合理。IRB还批准每个临床试验对象或其法律代表必须签署的知情同意的形式和内容，并必须监督临床试验直到完成为止。某些临床试验也必须由机构生物安全委员会(IBC)审查。, 审查在该机构进行的涉及重组或合成核酸分子的所有形式的研究的地方机构委员会。IBC评估研究的安全性，确定对公共健康或环境的任何潜在风险，并确保所有研究都符合美国国立卫生研究院(NIH)的“涉及重组DNA分子的研究指南”。

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人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，可在初步市场批准后进行。这些临床试验是为了获得额外的经验，从治疗的病人在预期的治疗指征，特别是长期安全随访。FDA通常建议赞助商在长达15年的时间内观察与基因治疗相关的延迟不良事件，包括至少五年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自进行还是问卷调查。

在临床发展的各个阶段，监管机构需要对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验状况的年度进展报告必须提交给FDA。书面的IND安全报告必须及时提交给fda和调查人员，以应对严重和意外的不良事件、其他试验的任何结果、实验室动物的测试或试验结果。离体表明对人类受试者有重大风险的检测，或严重怀疑不良反应的发生率比规程或调查人员手册中所列的严重不良反应率有任何临床上重要的增加。保荐人必须在保荐人确定该信息符合报告资格后的15个日历日内提交一份IND安全报告。主办方还必须在发起人最初收到信息后的七个日历日内，将任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何规定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或其赞助商或其数据安全监测委员会可在任何时候以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者产品候选人与患者有意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

还有关于向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA调控产品的某些临床试验的发起者，包括基因和细胞治疗产品等生物制品，必须注册并向NIH披露某些临床试验信息。有关产品、病人人数、调查阶段、研究地点和调查人员以及临床试验的其他方面的信息随后作为登记的一部分公开公布，网址是www.clinicaltrials.gov。赞助商也有义务在完成后公布他们的临床试验结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新指示得到批准，最多两年。

基于基因组编辑技术的人类治疗产品是一类新的治疗技术。由于这是一个相对较新和不断扩大的新的治疗干预领域，因此无法确定研究期间的长短，FDA将需要多少病人参加试验，以确定作为人类基因编辑疗法的BLA产品的安全性、纯度和效力，或者这些试验中产生的数据将为FDA提供支持营销批准的可接受的数据。

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在进行临床试验的同时，公司通常完成额外的动物试验，还必须开发关于候选产品物理特性的更多信息，并根据cGMP和某些情况下，CGTP的要求，最终确定生产该产品的商业数量的过程。为了帮助减少使用生物制品引入不定剂的风险，“小灵通法”强调了对其属性无法精确界定的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的高质量批次，除其他外，保荐人必须开发测试最终产品的身份、强度、质量、效力和纯度的方法，以支持BLA。 此外，必须选择合适的包装并进行测试。, 必须进行稳定性研究，以证明该产品的候选产品在其保质期内不会发生不可接受的劣化。

美国审查和批准程序

在完成生物制品候选产品(如基因和细胞治疗产品)的临床试验之后，FDA必须在该产品的商业销售前获得BLA的批准。BLA必须包括产品开发的结果、实验室和动物试验、人体试验、关于产品的制造和组成的信息、拟议的标签和其他相关信息。此外，根据“儿科研究公平法”(“PREA”)，对于具有某些新特征的产品候选品，BLA或BLA的补充必须包含数据，以评估产品候选品在所有相关儿科亚类中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全和有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。2012年“食品和药物管理局安全和创新法”(“FDASIA”)要求，计划提交一份包括新活性成分、新指示、新剂型、新剂量方案或新给药途径的生物制品营销申请的主办方，必须在第二阶段会议结束后60天内或按照保证人与FDA之间可能达成的协议，提交一份初步的儿科研究计划(“PSP”)。最初的PSP除其他外，必须包括赞助方计划进行的一项或多项研究的大纲，包括在实际可行的情况下，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括这些详细信息的理由，以及要求推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据和辅助资料的要求。, 以及FDA规定的任何其他信息。FDA和保证人必须就PSP达成协议。如果需要根据非临床研究、早期临床试验或其他临床发展项目收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以在任何时候提交已商定的初步PSP的修正案。FDA可批准推迟提交数据或全部或部分豁免。除非条例另有规定，PREA不适用于任何生物产品，说明是否给予孤儿称号。测试和批准过程需要大量的时间和精力，不能保证FDA将接受BLA的备案，即使提交，任何批准都将及时批准，如果有的话。

根据经修订的“处方药使用费法”(“PDUFA”)，每个BLA必须附有一份使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下可以免收或减免费用，包括免除小企业提出的第一次申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对BLAS进行评估，除非该产品还包括非孤儿指示。

在提交申请后的60天内，FDA对BLA进行审查，以确定在该机构接受提交申请之前，BLA是否已基本完成。FDA可拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，包括未支付所需费用，并可要求提供更多信息。在这种情况下，应用程序必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查.食品和药物管理局审查其应用，以确定除其他事项外，建议的产品是否安全和有效(或就生物制品而言，是否安全、纯净和有效)，以及产品是否按照cGMP制造，在某些情况下，CGTP要求确保和维护产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可将提出安全或功效难题的新产品或产品的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组负责审查、评估和就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。在FDA审查和批准过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略(REMS)，以确保药物或生物制品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，BLA的发起人必须提交一份建议的REMS；如果需要的话，FDA将不会批准没有REMS的申请。

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在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。fda将不批准该产品，除非它确定生产过程和设施符合cgmp，如果适用的话，cgtp要求aRe足够确保产品在规定的规格范围内持续生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保临床试验符合IND研究要求和GCP要求。为了确保cGMP、CGTP和GCP的遵守，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准，并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准目前形式的BLA，FDA将发出一封完整的回复信，其中通常描述FDA确定的申请中的所有具体缺陷。所发现的缺陷可能是轻微的，例如，需要澄清标签的变化，或主要的，例如，需要产品重新配方或额外的临床试验。此外，完整的回复信可能包括建议申请人采取的行动，以便将申请置于批准的条件下。如果发出了完整的回复函，申请人可以重新提交申请书，解决信中指出的所有缺陷，要求听讯，对信中所列的裁定提出质疑，或者撤回申请。

如果一种产品获得监管批准，该批准可能大大限于特定的疾病、剂量或患者分组，或者使用的适应症可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告、预防措施或不良事件。FDA可以以REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求在市场营销后进行临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监测项目，以监测已商业化的核准产品的安全性。

FDA根据PDUFA VI(2018-2022财政年度)商定的绩效目标之一是从60天申报之日起10个月内审查90%的BLAS，从60天提交之日起6个月内审查90%的优先BLAS，然后作出审查决定。FDA并不总是满足其PDUFA目标日期的标准和优先的BLAS和它的审查目标会随着PDUFA的重新授权而改变。审查过程和PDUFA目标日期可以延长三个月，如果FDA的请求或BLA的发起人在PDUFA目标日期之前的三个月内对提交的文件中已经提供的信息(也称为“重大修正”)提供更多的信息或澄清。

孤儿药物名称

FDA可能会批准对包括细胞和基因治疗产品在内的生物制品指定孤儿药物，其目的是治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者，如果它影响到美国20多万人，如果没有合理的预期，为这类疾病或状况开发和销售产品的成本将从在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须要求指定孤儿产品。在FDA授予孤儿产品名称后，FDA会公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿产品的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何优势或缩短其持续时间。

在美国，Orphan药品的指定使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和用户费用豁免。此外，如果一种产品因其指定为孤儿的指示而获得FDA的第一次批准，该产品有权获得孤儿药品专卖权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，为同一孤儿指示销售同一药品，除非在有限的情况下，例如显示出比具有孤儿排他性的产品更具有临床优势，或者有孤儿排他性的制造商无法保证获得足够数量的经批准的孤儿指定产品。然而，竞争对手可以就孤儿产品具有排他性的指示获得不同产品的批准，也可以获得对同一产品的批准，但对于孤儿产品具有排他性的不同指示，则可能允许在标签外使用该孤儿指示。如果竞争对手获得FDA为同一孤儿指示所定义的同一药物或生物产品的批准，或者如果我们的产品候选产品被确定为包含在竞争对手的产品中，则孤儿产品的排他性还可能阻止我们的产品的批准七年。被指定为孤儿产品的药品或生物制品，如果因比指定的产品范围更广的指示而获得市场批准，则不得享有孤儿产品的排他性。

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加速发展和审查方案

在美国、欧盟以及其他国家，有许多项目旨在加速开发、审查和批准针对严重或危及生命的疾病或疾病的产品，以解决相关监管管辖范围内未得到满足的医疗需求。在美国，这些FDA项目包括快速通道指定，优先审查，加速批准和突破性指定。欧盟的类似项目包括加速评估、有条件批准和代表优先药物的Prime。

FDA的快车道计划旨在加快或促进审查符合某些标准的新药和生物制品的过程。具体而言，如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并证明有可能满足未满足的疾病或疾病的医疗需求，则有资格获得快车道指定。快车道标识适用于产品的组合和它正在研究的具体指示。一个新的生物，包括基因和细胞治疗产品的赞助者，可以要求FDA在该产品的临床开发过程中的任何时候指定该产品为快速通道产品，但最好不迟于BLA会议前的时间。FDA可在提交完整申请之前，考虑对快速通道产品的营销申请进行滚动审查，如果保荐人提供了提交申请各部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定该时间表是可以接受的，并且保荐人在提交申请的第一部分时支付任何所需的用户费用。

在美国，任何产品如果治疗严重的情况，都有资格接受优先审查，如果获得批准，将大大提高治疗、预防或诊断的安全性或有效性。FDA将试图将更多的资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的申请，以促进审查工作。此外，产品可能有资格加速批准。研究的生物产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及对现有治疗提供有意义的治疗效益的生物产品可能有资格获得加速批准，这意味着它们可以在充分和良好控制的临床试验的基础上得到批准，这些试验确定该产品对替代终点有影响，这是合理地可能预测临床效益的，或者是基于对一个临床终点的影响，而不是生存或不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性以及替代治疗的可得性或缺乏性。作为批准的一个条件，FDA可能要求被加速批准的产品的保荐人进行充分和严格控制的后营销临床试验。此外，食品和药物管理局目前要求以加速批准促销材料为条件，这可能会对该产品的商业发布时间产生不利影响。

此外，根据FDASIA的规定，FDA制定了突破疗法的名称，旨在加速开发和审查治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品。突破疗法被定义为一种药物或生物产品，其目的是单独或与一种或多种其他药物一起治疗严重或危及生命的疾病或疾病，初步的临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。该名称包括所有的快车道指定功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破疗法的指定是一个明显的地位，两者都加速批准和优先审查，但这些也可以给予同一产品的候选产品，如果符合相关的标准。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供咨询意见，以加快开发和审查批准突破性治疗的申请。所有指定突破性治疗的请求将在收到后60天内进行审查，FDA将批准或拒绝这一请求。

孤儿指定、快车道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准标准，但可以加快发展或批准进程。在适用的情况下，我们计划要求快速通道和突破治疗指定我们的产品候选人。即使我们收到了我们的产品候选人的一种或两种指定，FDA以后也可能决定我们的产品候选人不再符合资格条件。此外，这些指定可能不会为我们提供实质性的商业优势。

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再生医学高级疗法(“rmat”)名称

作为21世纪的一部分^圣对“世纪护理法”、“FD&C法”进行了修订，以促进高效发展方案，加速审查再生医学先进疗法，其中包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。该项目旨在促进再生医学疗法的有效发展和加速审查，该疗法旨在治疗、修改、逆转或治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并符合rmat的指定条件。药物赞助商可要求FDA在提交IND之后或在提交后的任何时候指定一种药物为rmat。FDA有60个日历日来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步临床证据表明该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或疾病的医疗需求未得到满足的问题。被指定为rmat的再生药物疗法的BLA可能有资格通过合理地预测长期临床效益的代孕点或中间端点，或依赖于从有意义的站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。rmat的好处还包括与FDA的早期交互作用，对于那些获得加速批准的人，批准后的要求可能通过提交临床研究、病人登记或其他真实世界证据来源而得到满足，例如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。

核准后要求

保持对适用的联邦、州和地方法规的大量遵守，以及在适用的情况下，其他司法管辖区的对应方，需要花费大量的时间和财政资源。严格和广泛的FDA监管生物制品，包括基因和细胞治疗产品，继续在批准后，特别是在cGMP的要求。我们将依赖，并期望继续依赖第三方生产临床和商业数量的某些成分的产品，我们可以商业化。我们产品的制造商必须遵守cGMP条例中适用的要求，包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求包括报告可能影响分布式产品的标识、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差，记录保存要求，报告不良影响，报告更新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA被批准后，该产品也可能被正式批次释放。作为制造过程的一部分，制造商必须对每一批产品进行一定的测试，然后才能分发。如果该产品由FDA正式发布，制造商将每批产品的样品提交给FDA，同时提交一份发布协议，其中显示该批产品的生产历史以及制造商对该批产品进行的所有测试的结果。FDA还可以对许多产品进行验证性测试，比如病毒疫苗，然后再将批次分发给制造商。此外, FDA对包括基因和细胞治疗产品在内的生物制品的安全性、纯度、效力和有效性的监管标准进行实验室研究。

我们还必须遵守fda的广告和促销要求，例如那些与直接对消费者的广告有关的要求，禁止在产品的批准标签(称为“标签外使用”)中未描述的产品的用途或患者群体中推广产品，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网和社交媒体平台的宣传活动。发现以前未知的问题或不遵守适用的监管要求，可能导致对产品的标识或营销施加限制，实施REMS或上市后研究要求，或将产品退出市场，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事制裁，并受到不利的宣传。食品和药物管理局的制裁可包括拒绝批准待决申请、撤销批准、临床搁置、警告或无名称信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、授权的纠正性广告或与医生的通信、禁止、归还、没收利润或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

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生物产品制造商和其他实体参与生产和销售经批准的生物制品，包括基因和细胞治疗产品美国要求其机构向FDA和某些其他联邦和州机构登记，并定期接受FDA和某些其他联邦和州机构的检查，以确保遵守cGMP，在某些情况下，还须接受CGTP、要求和其他法律的检查。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA持有者的限制，包括产品退出市场，以及潜在的民事和刑事责任。 此外，对生产工艺或设施的更改通常需要FDA事先批准才能实施，而对核准产品的其他类型的更改，如添加新的标识和附加标签声明，也须经FDA进一步审查和批准。

生物相似与排他性

2010年3月23日签署的经2010年“卫生保健和教育和解法”(统称为“平价医疗法案”或“ACA”)修订的“病人保护和平价医疗法案”包括一个副标题，名为“2009年生物制剂价格竞争和创新法”(“BPCIA”)，该副标题为生物相似或可与FDA认证的参考生物产品提供了一个简化的批准途径。从2015年起，FDA开始根据BPCIA发放生物相似产品许可证，目前有许多生物相似产品在美国和欧洲获得批准。FDA发布了几份草案和最终指导文件，概述了审查和批准生物相似物和可互换生物产品的方法。

BPCIA还载有关于参考和可互换产品的排他性的各种规定，以及涉及参考产品的专利分享和诉讼程序。然而，BPCIA是复杂的，只是刚开始被FDA解释和实施。此外，拟议的立法力求缩短12年的参考产品独家有效期.BPCIA的其他方面，其中一些可能影响到BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和意义受到重大不确定性的影响。

附加规例

除上述情况外，各州和联邦关于环境保护和危险物质的法律，包括“职业安全和健康法”、“资源保护和回收法”和“有毒物质管制法”，都影响到我们的业务。这些法律和其他法律指导我们使用、处理和处置在我们的行动中使用的各种生物、化学和放射性物质以及产生的废物。如果我们的行动导致环境污染或使个人接触到危险物质，我们将承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在物质上遵守了适用的环境法，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化将如何影响我们今后的运作。

其他保健和隐私法

除了FDA对生物制品营销的限制外，美国其他联邦和州医疗监管法律也限制制药行业的商业行为，包括但不限于州和联邦的反回扣、虚假索赔、数据隐私和安全以及医生支付透明度法律。可能影响我们运作能力的法律包括：

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由于这些法例范围广泛，而法定例外和安全港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。

如果我们决定进行临床试验或在今后的临床试验中注册受试者，我们可能会受到额外的隐私限制。截至2018年5月25日，“一般数据保护条例”(“GDPR”)规定在欧盟收集、使用、储存、披露、转移或处理包括个人健康数据在内的个人数据。“全球地质雷达”涵盖向欧盟居民提供货物或服务的任何企业，不论其所在地如何，因此，可将我们在欧盟成员国的活动纳入其中。GDPR对个人数据的控制人员和处理者规定了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，其中包括居住在欧盟的个人的健康和遗传信息、获得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性、提供数据泄露通知，以及在与第三方处理器接触时采取某些措施。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下请求删除个人信息，并在个人认为其权利受到侵犯的情况下，给予个人寻求法律补救的明确权利。此外，GDPR还对将个人数据从欧盟转移到尚未被视为提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规定，比如目前的美国。不遵守“全球地质雷达条例”和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能与“全球地质雷达”稍有偏离，可能导致发出警告函、强制审计和罚款。, 包括高达全球年收入4%的罚款，或2万欧元，以数额较大者为准。由于实施了“全球地质雷达”，我们可能需要建立更多的机制，确保遵守新的数据保护规则，包括个别国家执行的规则。此外，联合王国退出欧盟(通常被称为英国退欧)，给联合王国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，目前尚不清楚如何管制进出联合王国的数据转让，以及联合王国将通过、拒绝或修改欧盟隐私权法律的哪些其他方面。此外，加利福尼亚最近颁布了“加利福尼亚消费者隐私权法”(“CCPA”)，该法案为加利福尼亚消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并增加了处理消费者或家庭个人数据的实体的隐私和安全义务。CCPA将要求被覆盖的公司向消费者提供新的信息披露，说明这些公司的数据收集、使用和共享做法，为这些消费者提供选择退出某些销售或转让个人信息的新途径，并向消费者提供更多的行动原因。“刑事诉讼法”于2020年1月1日生效，加州总检察长将于2020年7月1日开始对违法行为采取执法行动。加州总检察长提出的条例草案至今尚未最后定稿，如果这些条例草案获得通过，可能会进一步影响我们的商业活动。CCPA实施过程中的不确定性表明，我们的企业很容易受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

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如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括(但不限于)行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、扣押、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、削减或重组我们的业务、不参加联邦和州医疗保健项目。,个人监禁， 和额外报告义务和如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决不遵守该协议的指控，则应进行监督。是法,其中任何一项都会对我们经营业务和财务业绩的能力造成不利影响。.

如果我们的任何产品候选人，一旦获得批准，在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律和法规的约束，例如，可能包括适用的售后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律，以及执行公司合规计划和向保健专业人员报告付款或其他价值转移。

欧洲联盟的条例

在欧洲联盟，医药产品，包括先进的治疗药物(ATMP)，受到欧盟和国家各级监管机构广泛的市场前和市场后的监管。ATMPS包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品，它们是经过大量操作并用于人体再生、修复或替换人体组织的细胞或组织。我们预计，我们的基因治疗开发产品将作为ATMP在欧盟的监管。

为了获得欧盟监管体系下的调查产品的监管批准，我们必须提交一份营销授权申请(MAA)。用于在美国提交BLA的应用程序类似于欧盟的要求，但除其他事项外，还包括特定地区的文档要求。欧盟还为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，创新医药产品在获得营销授权后，一般可获得8年的数据独占权和另外两年的市场独占权。数据排他性使欧盟的监管当局无法参考创新者的数据来评估8年期间的通用或生物相似应用程序。在额外两年的市场排他性期间，可以提交仿制或生物相似的营销授权，并可参考创新者的数据，但在市场排他性期限结束之前，不得销售仿制或生物相似产品。然而，不能保证某一产品将被欧盟管理当局视为一种创新的医药产品，因此，该产品可能不符合数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品，在获得孤儿产品营销授权后，将获得十年的市场排他性，在此期间，不得向市场投放同一指示的“类似医药产品”。“类似的药用产品”被定义为含有类似活性物质的药用产品，这些物质包含在授权的孤儿医药产品中。, 这是为了同样的治疗指征。一个孤儿产品还可以在欧盟获得另外两年的市场排他性，在那里，儿童研究的一项商定的儿科调查计划(“PIP”)已经得到遵守。任何补充保护证书都不能在儿童孤儿适应症研究的基础上得到延长。

欧盟指定“孤儿医药产品”的标准原则上类似于美国的标准。根据第(EC)141/2000号条例第3条，如果某一医药产品旨在诊断、预防或治疗(1)在欧盟提出申请时危及生命或长期衰弱的情况，影响到欧盟10，000人中不超过5人的生命危险或长期衰弱的情况；或(2)在欧盟存在威胁生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的情况，则不能在欧盟内产生充分的投资回报；(3)在欧盟，没有令人满意的诊断、预防或治疗这种条件的方法，如果有这种方法，产品将对受该条件影响的人有重大好处，如第(EC)847/2000号条例所界定的那样。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如减免费用或免收费用，并在获得销售授权后，有权为经批准的治疗指示享有十年的市场独占权。孤儿药品指定申请必须在申请市场授权前提交。如果批准了孤儿药物的指定，申请人将获得MAA的费用减免，但如果在提交营销授权时指定仍在等待中，则不予考虑。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。

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如果在第五年年底，确定该产品不再符合指定孤儿的标准，则10年的市场排他性可能会减少到6年，例如，如果产品利润足以维持市场排他性。此外，在下列情况下，可随时对同一指示的类似产品授予营销授权：

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，各国对临床试验、产品许可证、定价和报销的要求各不相同。在所有情况下，临床试验都必须按照“赫尔辛基宣言”中的GCP和适用的监管要求及道德原则进行。

如果我们不遵守适用的外国监管要求，除其他外，我们可能受到罚款、暂停临床试验、暂停或撤销监管许可、召回产品、扣押产品、限制经营和刑事起诉。

小儿发育

在欧盟，开发一种新的医药产品的公司必须与EMA就PIP达成协议，并且必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关的疾病或状况只发生在成年人身上)。该产品的MAA必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非有豁免申请，或者已经批准推迟，在这种情况下，儿科临床试验必须在稍后的日期完成。根据PIP进行的儿科临床试验获得市场授权的产品，有资格根据补充保护证书(如果批准时有效的话)延长六个月的保护期限，或者，如果是孤儿医药产品，则可延长孤儿市场专卖权的两年。这种儿科奖励受特定条件的限制，当符合PIP的数据被开发和提交时，不能自动获得。

审批后控制

营销授权的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括快速报告可疑的严重不良反应和提交定期安全更新报告(“PSUR”)。

所有新的MAA必须包括一个风险管理计划(RMP)，描述公司将要建立的风险管理系统，并记录防止或最小化与产品相关的风险的措施。监管当局也可以规定特定的义务作为销售授权的一个条件。此类风险最小化措施或授权后的义务可能包括额外的安全监测、更频繁地提交PSURs、或进行额外的临床试验或授权后的安全研究。RMPS和PSURs通常提供给请求访问的第三方，但需进行有限的修改。

所有产品的广告和促销活动必须符合产品特性的认可摘要，因此所有的非标签促销都是被禁止的。欧盟也禁止向消费者直接宣传处方药。虽然对医药产品的广告和宣传的一般要求是根据欧盟的指令确定的，但具体情况由每个欧盟成员国的条例管辖，而且各国之间也可能有所不同。

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其他政府规例

除了上述美国和欧盟的医疗保健法律法规外，我们还可能在这些和其他管辖范围内受到各种法规的制约，其中包括动物研究、临床研究、制造、营销批准以及生物制品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，因此在某些国家可能限制其使用。

覆盖范围和补偿

我们获得监管批准的任何生物产品的覆盖范围和报销状况都存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，为自己的疾病开处方治疗的病人和提供指定服务的提供者通常依赖第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险和补偿足以支付我们的产品的大部分成本。因此，我们获得商业销售监管批准的任何产品的销售将在一定程度上取决于保险范围的可获得性和第三方支付方的充分补偿。第三方支付者包括政府当局、受管理的护理提供者、保健维护组织、私营健康保险公司和其他组织。

在美国，第三方支付者之间没有统一的生物制品覆盖和补偿政策，包括基因和细胞治疗产品。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得此类产品的承保范围和报销批准，是一个耗时且代价高昂的过程，可能要求我们向每一位付款人提供科学、临床和成本效益数据，说明该产品的临床效益和按付款人计算的风险，但不能保证将获得保险和充分的补偿。即使我们获得了某一特定产品的覆盖范围，由此产生的偿还率也可能不足以使我们获得或维持盈利能力，或者可能需要患者发现无法接受的高水平的共同支付。此外，第三方支付者可能不包括，或提供足够的补偿，长期跟踪评估后，使用我们的基因改造产品。病人不太可能使用我们的产品，而保健提供者也可能不开处方，除非提供保险，而且偿还费用足以支付给病人的产品成本的很大一部分。由于我们的产品候选产品的成本可能比传统疗法高，并且可能需要长期的后续评估，因此，覆盖范围和补偿率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。此外，美国和国外的政府和第三方支付者越来越多地努力限制或降低医疗费用，这可能导致此类组织限制生物制品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法支付或提供足够的费用给我们的产品候选人。此外, 我们预计，我们的任何产品候选人一旦获得批准，都将面临价格压力，原因是医疗保健管理的趋势、卫生维护组织影响力的增加、控制成本的举措以及额外的立法改革。由于这些原因，在我们未来产品的覆盖范围和补偿方面存在很大的不确定性。目前很难预测第三方付款人将决定我们的产品候选产品的覆盖范围和补偿。

第三方和政府支付者正在日益减少医疗产品和服务的报销。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采取价格控制和控制成本的措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。减少第三方补偿我们的产品，或由第三方付款人决定不包括我们的产品可能会减少医生对产品的使用，并对我们的销售，经营结果和财务状况有重大的不利影响。

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2003年“医疗保健处方药、改进和现代化法案” (“MMA”)建立医疗保险部分D计划，向医疗保险受益人提供自愿处方药补助。根据D部分，医疗保险受益人可以参加由提供门诊处方药覆盖面的私营实体提供的处方药计划。与医疗保险的A和B部分不同，D部分的医疗保险没有标准化。第D部处方药计划的主办方无须为所有涵盖的D部分药物支付费用，每个药物计划都可以制定自己的药品配方，以确定其所涵盖的药物以及在何种级别或级别上的药物。然而，D部分处方药处方必须包括每一类治疗类和涵盖范围内的D类药物，但不一定包括每个类别或类别中的所有药物。任何由D部份处方药计划使用的处方必须由药房和治疗委员会制定和审查。政府支付一些处方药的费用可能会增加对我们获得营销批准的产品的需求。然而，根据D部份处方药计划，我们的产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的支付费率时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。任何由MMA引起的付款减少，都可能导致非MMA支付的类似减少。-政府付款人。

2009年的“美国复苏和再投资法案”为联邦政府提供了资金，用于比较不同疗法对同一疾病的治疗效果。这项研究计划于2012年由卫生和人类服务部、保健研究和质量机构以及国家卫生研究所公布，将向国会提交关于研究状况和相关支出的定期报告。

很可能，我们的产品候选人，一旦获得批准，将必须由一个医疗服务提供商管理。根据目前适用的美国法律，某些通常不自行管理的产品(包括注射药品)可能有资格享受B部分医疗保险的保险。作为获得医疗保险B部分补偿的条件，治疗的制造商必须参加其他政府医疗项目，包括医疗补助药品退税计划和340 B药品定价计划，这两项计划都要求制造商在特定条件下提供折扣价格。例如，“医疗补助药品回扣计划”要求制药商与联邦政府签订国家退税协议，作为各州获得向医疗补助患者提供的制造商门诊药品的联邦匹配资金的条件。根据340 B药品定价计划，制造商必须向符合条件的实体提供折扣，这些实体通常是由联邦政府资助的诊所和医院，为大量低收入和无保险患者提供服务。

此外，在一些外国，药品的拟议价格必须得到批准，才能合法销售。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供选择，限制其国家健康保险制度提供报销的医药产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。成员国可以批准某一药品的具体价格，也可以采取直接或间接控制将该药品投放市场的公司盈利能力的制度。我们不能保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家都将允许对我们的任何产品进行有利的补偿和定价安排。从历史上看，欧盟推出的产品不符合美国的价格结构，而且价格一般都会大幅下降。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经并有可能继续对保健系统进行一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，目的是扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，控制或降低医疗费用。

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例如，在2010年3月，在美国ACA包括一些措施，这些措施已经发生了重大变化，预计还将继续发生重大变化，即政府和私营保险公司资助医疗保健的方式。对制药业最重要的条款包括：

国会还可以考虑制定更多的立法，以废除、取代或进一步修改“反腐败法”的内容。因此，ACA或任何取代ACA的法律的全面影响，以及废除和更换ACA的政治不确定性，对我们的业务仍不清楚。

此外，还有一些旨在降低处方药价格的拟议管制行动和立法建议。在2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许医疗保险优势计划对B部分药物使用一种预先授权的步骤疗法。这一最终规则编纂了CMS的政策变化，从2019年1月1日起生效。

我们无法预测未来可能采取哪些医疗改革举措。进一步的联邦，州和外国立法和监管的发展是可能的，我们期待正在进行的举措，以增加对药物定价的压力。这种改革可能会对预期的产品候选收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发产品候选人的能力。

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员工

截至2020年2月21日，我们有270名全职员工，其中208人主要从事研发活动，其中73人拥有博士学位或博士学位。

我们的企业信息

我们于2014年5月根据特拉华州的法律注册为AZRN公司。我们的主要执行办公室位于伊利街130号，剑桥，马萨诸塞州02139。我们的电话号码是(857)285-6200，我们的网站是www.Intelliatx.com。对我们网站的引用仅为无效的文本引用，我们网站的内容不应被视为以引用方式纳入表格10-K的本年度报告。

可得信息

我们根据1934年“证券交易法”第13(A)或15(D)节提交或提供的关于表10-K的年度报告、关于表10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告以及对这些报告的任何修正，在向证券交易委员会(“证券交易委员会”)提交或提供后，可在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费查阅。

证交会拥有一个互联网网站，其中包含报告、代理和信息陈述，以及与我们和其他发行人有关的其他信息，这些信息都是以电子方式提交给证券交易委员会的。证券交易委员会的网站地址是http://www.sec.gov.

我们的公司治理准则、行为守则和商业道德准则以及审计委员会、赔偿委员会以及提名和公司治理委员会章程的副本张贴在我们的网站www.Intelliatx.com上，标题为“投资者关系”。

投资我们的普通股涉及高度的风险。在评估我们和我们的业务时，除了本年度10-K表截至2019年12月31日的年度报告以及我们向SEC提交的其他文件中所列的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。如果实际发生下列任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大和不利的影响。下文所述的风险并不是详尽无遗的，也不是我们面临的唯一风险。新的风险因素时有发生，无法预测任何因素或因素组合可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生的影响。

与产品候选人的发现、开发、制造和商业化有关的风险

CRISPR/Cas9基因组编辑技术尚未被临床验证用于人体治疗。我们正在使用CRISPR/Cas9系统发现和开发新的治疗学的方法还没有得到证实，而且可能永远不会导致市场上的产品。如果我们无法开发可行的产品候选产品，无法对任何此类产品候选产品或市场进行监管审批并销售任何产品候选产品，我们可能永远无法实现盈利。

我们致力于利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术开发治疗药物，包括体内治疗和工程细胞疗法。尽管近年来在基因治疗领域取得了重大进展，其中通常包括在患者细胞中引入一个基因的拷贝，以及近年来的基因组编辑，体内 基于CRISPR的基因组编辑技术是相对较新的，它们的治疗作用在很大程度上还没有得到证实.此外，尽管细胞治疗产品已经开发，并得到了美国(美国)等主要司法管辖区的监管批准。和欧洲联盟(“欧盟”)，没有基因组编辑体内治疗或基因组编辑的工程细胞治疗已经获得批准，成功获得批准的潜力仍未得到证实。

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CRISPR/Cas9疗法体内我们打算开发的工程细胞疗法还没有经过临床试验，我们也不知道第三方已经完成了任何安全性或有效性的临床试验，这些基于CRISPR/Cas9的疗法已经完成。支持发展可行性的科学依据体内基于CRISPR/Cas9技术的产品或工程细胞疗法是初步的和有限的。我们成功开发产品将需要解决许多问题，包括开发或获得技术，安全地将治疗剂输送到人体内的靶细胞中，或在人体外进行人体细胞工程，使经修饰的细胞在交付病人时能够产生治疗效果，优化这些产品的功效和特异性，并确保这些产品的治疗选择性、有效性、效力、纯度和安全性。不能保证我们将成功地解决任何或所有这些问题。

到目前为止，我们的研究主要集中在将基于CRISPR/Cas9的治疗方法引入临床以获得不同的初始适应症，我们未来的成功在很大程度上取决于基于CRISPR的基因组编辑技术、细胞传递方法和这些适应症的治疗应用的成功发展。这些迹象是我们正在进行的发展努力的主要焦点，我们可能决定改变或放弃这些程序，因为新的数据变得可用，我们在开发基于CRISPR/Cas9的治疗学方面获得了经验。我们不能肯定我们的CRISPR/Cas9努力和技术将产生安全和有效、足够纯净或有效、可制造、可扩展或有利可图的产品，无论是在我们选定的适应症中还是在我们追求的任何其他指标上。我们不能保证开发任何特定的CRISPR/Cas9治疗产品的进展或成功将转化为其他CRISPR/Cas9产品。

公众对潜在治疗相关疗效或安全问题的看法和相关媒体报道，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，以及专门与基因组编辑和CRISPR/Cas9相关的伦理问题，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果任何治疗获得批准，则可能会影响医生和病人接受这些新的个性化治疗的意愿。医生、医疗服务提供者和第三方付费者在采用新产品、新技术和治疗实践方面往往进展缓慢，特别是那些可能还需要额外的前期费用和培训的产品、技术和治疗做法。医生可能不愿意接受培训，以采用这些新的和潜在的个性化治疗，可能会决定特定的治疗过于复杂或潜在的风险，不采取适当的培训，并可能选择不执行治疗。此外，由于健康状况、遗传状况或其他原因，某些患者可能不适合接受治疗。此外，美国、州或外国政府对公众负面看法、道德关切或财政考虑的反应可能会导致新的立法、法规或医疗标准，限制我们开发或商业化任何产品候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。基于这些和其他因素，医疗保健提供者和付款人可能决定这些新疗法的好处不会或不会超过他们的成本。

我们创造产品收入的能力取决于我们将CRISPR/Cas9技术应用于人类治疗应用的成功，该技术目前处于开发的早期阶段，需要大量额外的发现工作、临床前测试和临床研究及制造能力，以及美国食品和药物管理局(“FDA”)和其他监管机构在临床前测试和临床研究方面的适用监管指南，然后我们才能寻求监管机构的批准并开始任何潜在产品的商业销售。

我们创造产品收入的能力在很大程度上取决于我们能否获得监管机构的批准，并成功地将我们的一个或多个产品候选产品商业化。我们发现的任何产品候选都需要临床前活动和临床研究、监管审查和批准，我们打算在每一个领域推销产品、大量投资、建立制造能力、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。在获得销售产品候选产品的市场监管机构批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明产品候选产品在人体中的安全性、纯度和效力以及有效性。我们不能肯定我们将在这些努力中取得成功，或者我们的任何产品候选人将在临床试验中获得成功，即使成功，我们也将获得监管机构的批准。

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我们开发治疗的方法集中在使用CRISPR/Cas9技术来改变、引入或删除遗传信息。体内治疗各种疾病，或改造人类细胞体外创造治疗细胞，可以引入人体，以解决潜在的疾病。由于这些是新的治疗方法，发现、开发、制造和使我们的产品候选产品商业化使我们面临许多挑战，包括：

另外，因为我们的体内技术可能涉及多种细胞和组织类型的基因组编辑，我们面临着其他基因组编辑疗法和基因疗法面临的许多挑战和风险，包括：

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进一步说，因为我们的体外产品候选涉及到编辑人体细胞，然后将修改后的细胞传递给患者，我们将面临许多挑战和风险，而工程细胞疗法则面临许多挑战和风险。例如，使用基于工程细胞的基因疗法的临床试验可能需要为每个病人创造独特的产品，而这种个人化的制造可能效率低下，成本高得令人望而却步。

到目前为止，只有少数人类临床试验使用了体内或体外CRISPR/Cas9疗法已在美国和欧盟成员国获得批准。此外，只有数量有限的人类临床试验体内使用其他基因组编辑技术开发的疗法或工程细胞疗法已获得美国FDA或欧盟成员国相关监管机构的授权。目前尚不确定FDA或EMA是否会对CRISPR/Cas9产品候选人适用与其他产品相同的监管途径和要求。体内治疗或体外工程治疗学；fda和其他监管机构尚未就临床前或临床研究或监管批准提供具体的书面指导。体内或体外基于基因组编辑的治疗学。此外，如果任何产品候选人遇到安全或效能问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务可能会受到严重损害。此外，正在发展中的竞争对手体内或体外具有类似技术的产品可能会遇到产品候选者或项目的问题，而这些问题反过来又会导致我们发现产品候选人和可能会损害我们业务的项目的问题。

此外，FDA对CRISPR/Cas9疗法应用其监管框架的未来范围和效果存在不确定性，特别是与审查和批准人类治疗产品有关的问题，因为美国现任政府和联邦立法者已公开宣布他们打算修改管理FDA的现行法律框架。对FDA要求的任何此类改变都会影响我们获得批准或销售产品的能力。此外，联合王国在退出欧盟后，可颁布有关批准和监督该国人体疗法的立法。在制定任何这类法例之前，我们会不清楚该法例对我们的业务有何影响，包括我们是否有能力在英国寻求及取得我们的产品的批准。

结果，包括积极的结果，从我们的初步临床前活动和研究不一定预测我们的其他正在进行和未来的临床前和临床研究，并没有保证或表明任何潜在的产品候选人的可能性由FDA，EMA或任何其他监管机构批准。如果我们不能复制我们的任何临床前或临床活动和研究的积极结果，我们可能无法成功地开发，获得监管批准和商业化任何潜在的产品候选。

对于经过临床和临床研究的候选产品来说，有很高的故障率，以及潜在的大量和意想不到的延迟。即使我们能够成功地完成我们正在进行的和未来的临床和临床活动以及对任何潜在的候选产品的研究，我们也可能无法复制或必须投入大量的努力和资源及时间投资来复制这些或任何其他研究在我们未来的临床和临床试验中的任何积极结果，而且它们也不能保证FDA、EMA或任何其他必要的监管机构及时或完全批准任何潜在的产品候选产品。制药业和生物科技行业的公司在早期发展取得积极成果后，在临床研究方面经常遇到重大挫折或延误，我们不能肯定我们不会遇到类似的挫折。除其他外，这些挫折是由于在进行临床研究之前、期间和之后作出临床前发现，或观察临床研究缺乏安全性或有效性，其中可能包括新的或以前未报告的不良事件。此外，由于许多因素，包括在产品开发期间相关法律、法规或管理政策的变化，可能会出现监管方面的延误或拒绝。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其产品候选产品在此类研究中表现令人满意，但未能获得FDA、EMA或其他必要的监管机构批准。如果我们目前、计划和未来的临床和临床活动和研究未能取得结果，足以满足有关监管机构的要求，则任何潜在产品候选人的发展时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的商业和财政前景，都将受到重大不利影响。

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负面的公众舆论和对CRISPR/Cas9使用、基因组编辑或基因治疗的更严格的监管审查通常会损害公众对我们开发的任何产品候选产品的安全性的认识，并对我们开展业务或获得此类产品候选人的监管批准的能力产生不利影响。

基因治疗，特别是基因组编辑，仍然是新技术，到目前为止，美国和欧盟批准的基因治疗产品数量有限。公众的看法可能受到以下说法的影响：基因治疗或基因组编辑，包括使用CRISPR/Cas9，是不安全或不道德的，或带有不当的副作用风险，例如将基因序列不当插入患者的染色体可能导致癌症，而基因治疗或基因组编辑可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于那些专门治疗我们的产品候选人所针对的疾病的医生，这些医生处方的治疗方法涉及使用我们的产品候选药物，以取代或补充他们更熟悉的现有治疗方法，并且可以获得更多的临床数据。此外，美国、州或外国政府对公众负面看法或道德关切的反应可能会导致新的立法或条例，限制我们开发或商业化任何产品候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更具限制性的法定制度、政府规例或负面民意，会对本港的业务、财政状况、经营结果及前景造成不利影响，并可能会延误或削弱我们的产品候选产品的发展和商业化，或影响对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了一些广为人知的不良事件，包括白血病和死亡。严重的不良事件，例如我们的临床试验，或其他涉及基因治疗或基因组编辑产品或竞争对手产品的临床试验，即使并非最终可归因于有关的产品候选人。, 由此产生的宣传可能会导致政府监管的增加、公众的负面看法、在测试或批准我们的产品候选产品方面可能出现的监管延误、对已获批准的产品候选人实施更严格的标签要求以及减少对任何此类产品候选产品的需求。此外，第三方在我们不追求的领域中使用这项技术，例如针对和编辑胚胎细胞，可能会对公众和政府对CRISPR/Cas9技术的伦理和风险的看法产生不利影响，并导致社会或法律上的变化，从而限制我们应用这项技术开发人类治疗疾病的能力。例如，关于中国和俄罗斯使用CRISPR/Cas9编辑胚胎的报道宫内已经产生并可能继续造成公众对人类使用这项技术的负面看法。公众和政府对技术的负面看法，或政府对我们技术的额外管制，也可能对我们的股价或我们参与创收合作或从公共市场获得额外资金的能力产生不利影响。

在我们或其他人进行的临床试验中，不确定的结果、缺乏疗效、不良事件或额外的安全考虑可能会阻碍我们未来产品候选产品的监管审批过程或整个市场的接受。

基因组编辑技术，特别是CRISPR/Cas9的治疗应用体内产品和工程细胞治疗，是未经证实的，必须经过严格的临床试验和监管审查，才能获得营销授权。如果我们的临床研究或任何其他第三方的研究结果，包括基因组编辑技术或工程细胞疗法的结果，都没有定论，无法发挥效力，或者如果此类临床试验引起安全问题或不良事件，我们可以：

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此外，我们未来的产品候选可能会引发其他尚未预测的不良事件，基因组编辑的潜在永久性效应，包括CRISPR/Cas9对基因的影响或人体器官中新的细胞疗法，可能会使这些不良事件不可逆转。将危重病人纳入我们的临床研究或竞争对手的研究，可能会导致死亡或其他不良医疗事件，包括这些病人可能正在使用的其他疗法或药物所致的死亡或其他不良医疗事件。这些事件中的任何一件都可能阻止我们获得或维持对我们未来产品候选产品的监管批准或市场接受，并损害我们实现盈利的能力。

临床发展涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能在完成或最终无法完成任何产品候选产品的开发和商业化过程中承担额外的费用或经历延迟。

我们所有的领先项目仍处于发现或临床前阶段，其失败的风险很高。这是不可能预测什么时候，或如果我们的任何项目将证明是有效和安全的，在人类或将获得监管批准。在获得销售任何产品候选产品的市场许可之前，我们必须完成临床前的开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们未来的产品候选产品在人体内的安全性和有效性。临床前和临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。我们可能无法建立适用的管理当局认为临床有意义的临床终点，临床试验可能在任何阶段的测试失败。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得其产品的营销批准。

成功完成临床试验是向FDA提交BLA、向EMA提交营销授权申请以及向可比的外国监管机构提交类似申请的先决条件，也是每个产品候选产品的最终批准和商业营销的先决条件。我们不知道我们的临床试验是否会开始或按时完成，如果有的话。

我们可能会在完成临床前研究和开始或完成临床试验方面遇到延误。我们还可能在今后进行的任何临床试验中或由于我们可能进行的任何临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或妨碍我们获得营销批准或将我们的产品候选产品商业化的能力，其中包括：

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如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构、数据安全监测委员会(“DSMB”)或FDA或其他监管机构的IRBS暂停或终止，我们也可能遇到延误。这些当局可能会因若干因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管规定或我们的临床协议进行临床试验，由FDA或其他管理当局检查临床试验操作或试验地点，结果造成临床搁置、制造或质量控制问题、意外安全问题或不良副作用、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现临床有意义的试验终点、政府规章或行政行动的改变或缺乏继续进行临床试验所需的足够资金。导致或导致临床试验的开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致我们的产品候选人被拒绝接受监管批准。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，甚至在他们审查和评论了我们临床试验的设计之后，也可能改变批准的要求。

我们的产品开发成本将增加，如果我们遇到临床测试或市场批准的延误。我们不知道我们的临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成。重大的临床前或临床试验延误也可能缩短我们可能拥有将产品候选产品商业化的专属权利的任何时期，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会损害我们成功地将产品候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和经营结果。任何延误我们的临床前或未来的临床发展计划可能会严重损害我们的业务，财务状况和前景。

在技术迅速变化的环境中，我们面临着巨大的竞争。我们的竞争对手可能会在我们做或开发出比我们更先进或更有效的疗法之前获得监管批准，这可能会损害我们的商业和财务状况，或损害我们成功地推销或使我们的产品候选产品商业化的能力。

生物技术和制药工业，包括基因组编辑领域和工程细胞疗法，其特点是技术迅速变化，竞争激烈，并大力强调知识产权。我们面临许多不同来源的实质性竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

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在我们为病人提供基因疗法的努力中，竞争者可以根据他们的产品发现平台至少分为三组：

我们的竞争对手还包括正在或将要开发其他基因组编辑方法的公司，以及小分子、生物制品，体内基因治疗，工程 细胞疗法(包括自体和异基因疗法)和基于核酸的疗法与我们的CRISPR/Cas9疗法的目标是相同的。

竞争对手在基因治疗、工程细胞疗法或基因组编辑技术方面取得的任何进展，都可能被用于开发能够与我们的任何产品候选人竞争的疗法。

其中许多竞争对手的研发能力和金融、科学、技术、知识产权、制造、营销、分销和其他资源都比我们大得多，我们可能无法与他们成功竞争。

为了成为并保持盈利，我们必须发现、开发、制造并最终使具有巨大市场潜力的产品候选产品商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可以包括完成临床前研究和临床试验的产品候选，获得市场认可的产品候选人，制造足够的规模，营销和销售的产品，并满足任何前批准，批准和营销后的要求。即使我们在选择和开发任何产品的候选产品方面都是成功的，为了成功的竞争，我们可能需要成为市场的第一位，或者证明我们基于crispr/ca 9的产品优于基于相同或不同治疗方法的治疗方法。如果我们不是先到市场，或无法证明这种优势，任何产品，我们可以获得批准，可能不会在商业上成功。此外，在某些管辖范围内，如果竞争对手对某一产品具有孤儿药物地位，如果我们的产品候选人被确定为被限制在竞争对手的孤儿药物专属范围内，那么我们的产品对该指示或疾病的批准可能会被阻止，例如在美国长达7年和在欧盟长达10年。

我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们这样做了，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加盈利的基础上的季度或年度。如果我们不能实现并保持盈利，我们的价值就会下降，并会削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

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如果我们在临床试验中遇到病人登记的延误或困难，我们完成临床试验或获得必要的监管批准的能力可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或美国以外类似监管机构的要求，找到和注册足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续为任何未来的产品候选产品进行临床试验。如果患者不愿意参加我们的临床研究，因为他们担心基因组编辑、基因治疗或工程细胞治疗领域中的不良事件或负面宣传、CRISPR/Cas9基因组编辑技术的新性质、CRISPR/Cas9效应的不可逆性或其他原因，包括类似患者群体的竞争性临床研究，那么招募病人的时间表，对潜在产品进行研究和获得监管批准可能会被推迟。这些延迟可能会导致成本增加，推迟我们的产品开发，延迟测试我们技术的有效性，或者完全终止临床研究。此外，任何有资格参加我们可能进行的临床试验的病人，都可以报名参加我们竞争对手的产品候选产品的临床试验。

病人登记受其他因素影响，包括：

我们无法登记足够数量的病人进行临床试验将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一个或多个临床试验。临床试验中的注册延迟可能会增加我们未来任何潜在产品候选人的开发成本，这将导致我们的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。此外，我们预期会倚赖CRO和临床试验场地，以确保我们的临床试验能妥善和及时地进行，而虽然我们期望就他们所承担的活动订立协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

生物制药产品的研究和开发具有内在的风险。我们可能无法成功地利用和加强我们的基因组编辑技术来建立一条产品候选管道，建立必要的制造能力，获得监管批准并开发商业上成功的产品，或者我们可能将有限的资源用于那些不能产生成功的产品候选产品的项目，并且无法利用潜在的产品候选产品或可能更有利可图或更有可能获得成功的疾病。如果我们不能开发产品候选人，我们的商业机会，如果有的话，将是有限的。

虽然我们已经为我们的临床开发选择了初步的产品转胸腺素淀粉样变(ATTR)项目，我们正处于开发的早期阶段，我们的技术和方法还没有，也可能永远不会导致任何被监管机构或任何认可的或商业上成功的产品认为适合临床开发的产品的候选产品。即使我们成功地建立了我们的产品候选管道，完成了临床开发，建立了必要的制造工艺和能力，获得了监管批准并使产品候选产品商业化将需要大量的额外资金，而且很容易出现治疗产品开发中固有的失败风险。对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何潜在的产品候选产品都将无法证明足够的有效性或可接受的安全状况，无法获得监管批准，或成为商业上可行的产品。

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我们不能提供任何保证，我们将能够成功地推进任何产品候选人，我们发现通过研究过程。我们的研究项目一开始可能会显示出希望，但由于许多原因，包括以下原因，我们无法为临床开发或商业化提供候选产品：

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如果这些事件中的任何一个发生，我们可能被迫放弃我们的开发努力，为一个或多个产品候选人，或我们可能无法确定，发现，开发，制造或商业化的产品候选人，这将对我们的业务产生重大的不利影响，并有可能导致我们停止运作。

由于我们的财政和管理资源有限，我们最初侧重于具体的研究项目。因此，我们可能无法利用其他可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或拖延向其他产品候选人或其他后来可能证明具有更大商业潜力的疾病寻求机会，或在我们保留唯一的开发和商业化权利的情况下，通过合作、许可或其他特许权安排，放弃这些产品候选人的宝贵权利。有关影响我们从产品销售中获得收入的因素的更多信息，请参阅题为“我们从未从产品销售中获得任何收入，以及我们从产品销售中获得收入并获得盈利的能力”的风险因素，这在很大程度上取决于我们在许多领域的成功。

如果我们不能根据我们的做法成功地开发、制造和使产品候选产品商业化，我们将无法在今后获得产品收入，这很可能对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。此外，我们目前的重点是CRISPR/Cas9技术，用于开发产品，而不是用于产品开发的多项、更成熟的技术，这增加了与我们的业务相关的风险。如果我们不能成功地开发一个使用CRISPR/Cas9技术的候选产品，我们可能无法成功地实施另一种产品开发策略。

即使我们获得任何产品候选人的监管批准，这些候选人也不可能获得医生、病人、医院、第三方支付人和医学界其他人的市场认可。

使用crispr/ca 9系统作为开发基于基因组编辑的疗法的框架是最近的发展，可能不会被医生、病人、医院、第三方付费者和医学界其他人广泛接受。各种因素将影响我们的产品候选人是否被市场接受，例如：

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即使我们的产品获得市场认可，如果我们引进的新产品或新技术比我们的产品更受欢迎，成本效益更高，或者使我们的产品过时，我们可能无法维持市场的接受。此外，由于围绕治疗的伦理和社会争议而引起的负面宣传。体内使用CRISPR/Cas9、基因编辑的修饰细胞或其他治疗介质，例如我们可能在临床试验中使用的病毒载体，可能会限制市场对我们产品候选品的接受。如果我们的产品候选人获得批准，但未能在医生、病人、医院、第三方支付人或医学界其他人中获得市场认可，我们将无法产生可观的收入。我们教育医疗服务提供者、病人和第三方付费者有关我们产品的努力可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。

如果我们今后无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方签订协议，根据我们的技术销售、销售和销售产品，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，如果任何产品的候选产品或疗法获得批准，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售、营销或分销基础设施，而且作为一家公司，我们没有销售、营销或销售治疗产品的经验。为了使任何我们保留销售和营销职责的产品候选人取得商业成功，我们必须建立我们的销售、市场营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方作出安排来执行这些服务。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施来销售，或者与我们的合作者一起参与销售活动，如果我们的一些产品被批准的话。

建立我们自己的销售和营销能力，并与第三方达成协议来执行这些服务，都涉及到风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的推出。如果我们为其招聘销售人员并建立营销能力的产品在商业上的推出被推迟或不因任何原因而发生，我们就会过早或不必要地承担这些商业化费用。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，这可能是昂贵的，我们的投资将失去。

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可能妨碍我们自己将产品候选人商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议，提供销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些收入来源给我们的利润可能会低于我们自己开发的任何产品的市场和销售。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，销售和销售我们的产品候选人，或者无法按照对我们有利的条件这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和推销我们的产品。如果我们不成功地建立销售，营销和分销能力，无论是我们自己或与第三方合作，我们可能无法成功地商业化我们的产品候选人。此外，我们的业务、经营结果、财务状况和前景将受到重大不利影响。

保险范围和补偿可能是有限的，或无法在某些市场细分，我们的产品候选人，如果获得批准，这可能使我们难以出售任何产品候选或治疗有利可图。

我们的产品候选人的成功，如果获得批准，取决于是否有足够的保险和偿还第三方支付，包括政府机构。在新批准的产品，特别是基因编辑和工程细胞产品的保险范围和报销方面存在重大不确定性。覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准治疗的目的更有限。此外，由于我们的产品候选产品代表了治疗基于基因的疾病的新方法，我们无法确定我们的产品候选产品的覆盖范围和补偿将提供给或准确估计我们产品的潜在收入，或确保我们可能开发的任何产品都能获得覆盖和补偿。

为自己的病情提供医疗服务的病人通常依靠第三方付款人来偿还与其治疗有关的全部或部分费用。政府医疗保健计划，如医疗保险和医疗补助，以及商业支付对新产品的接受至关重要。

政府当局和其他第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物和治疗以及报销金额。在美国，关于新药品报销的主要决定通常由美国卫生和公共服务部下属的医疗和医疗补助服务中心(CMS)做出。CMS决定一种新药是否和在多大程度上将在医疗保险范围内得到覆盖和补偿，而私人支付者通常会遵循CMS的承保决定。

第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于若干因素，包括第三方付款人确定某一产品的用途是：

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在美国，第三方付款人之间没有统一的产品保险和报销政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的覆盖范围和报销批准是一个耗费时间和代价高昂的过程，可能要求我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便按付款人使用我们的产品，但不能保证将获得覆盖范围和足够的补偿。即使我们获得了某一特定产品的保险，由此产生的偿还率也可能不足以使我们保持足够的价格达到或维持盈利能力，或可能需要病人发现高得令人无法接受的共同支付。此外，第三方支付者可能不包括，或提供足够的补偿，长期跟踪评估后，使用我们的基因改造产品。患者不太可能使用我们的产品候选人，除非提供保险和报销足以支付我们的产品候选人的很大一部分成本。由于我们的产品候选产品的成本可能比传统疗法高，并且可能需要长期的后续评估，因此，覆盖范围和补偿率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。在保险范围和新批准产品的报销方面存在重大不确定性。目前很难预测第三方付款人将决定我们的产品候选产品的覆盖范围和补偿。

此外，美国和国外的政府和第三方支付者越来越多地努力限制或降低医疗费用，这可能导致这些组织限制新批准产品的保险范围和报销水平，因此，它们可能无法支付或为我们的产品候选人提供足够的付款。我们预计，在销售我们的任何产品候选产品时，都会遇到价格压力，原因是医疗管理的趋势、健康维护组织影响力的增加、控制成本的举措以及额外的立法变革。

我们打算寻求批准，以市场我们的产品候选人在美国和选定的外国管辖区。如果我们在一个或多个外国管辖区获得批准，我们的产品候选人，我们将受到规则和法规在这些管辖区。在一些外国，特别是在欧盟和英国的国家，包括生物制品在内的医药产品的定价受到政府管制和其他市场管制，这可能对我们的候选产品的定价和使用造成压力。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能获得产品候选人的营销批准。此外，市场接受和销售我们的产品候选人将在很大程度上取决于我们的产品候选人是否有足够的保险和从第三方支付的补偿，并可能受到现有和未来的医疗改革措施的影响。

体内基因组编辑产品和体外基于CRISPR-Cas9基因组编辑技术的工程细胞治疗是一种新的方法，可能是复杂而难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致产品开发、批准或商业化的延误，或以其他方式损害我们的业务。

基于CRISPR/Cas9的制造工艺体内和 工程细胞治疗 产品候选产品可能很复杂，因为它们是新颖的，尚未对临床和商业生产进行验证，而且可能需要按必要数量和规章要求难以获得或制造的部件。有几个因素可能造成生产中断，包括设备故障；设施无法供应或污染；原材料成本、短缺或污染；自然灾害；公用事业服务中断；人为错误；人员不足；无法满足法律或管理要求；或我们供应商的业务中断。

我们的产品候选产品作为生物制品，将需要比大多数小分子药物更复杂的加工步骤。此外，与小分子不同的是，像我们这样的复杂产品的物理和化学性质通常不能被完全描述。因此，对成品或相关部件的检测可能不足以确保产品以预期的方式执行。因此，我们将采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程工作，并使产品候选人严格和一致地遵守该过程。制造过程中的问题，即使与正常过程稍有偏差，也可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量失败、产品召回、产品责任索赔和诉讼、库存不足或生产中断。我们可能会遇到问题，以达到足够的数量和质量的临床级材料，以符合FDA，EMA或其他适用的标准或规格，以一致和可接受的生产产量和成本。

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此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能要求我们在任何时候提交任何批次批准产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在相关机构批准其释放之前不进行大量分发。生产过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品不可接受的变化，从而导致批量失败、产品召回或生产中断。大量失败、产品召回或生产中断可能导致我们推迟产品的发布或临床试验，这可能对我们造成代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们生产过程中的问题可能会限制我们满足市场对我们产品的需求的能力。

此外，我们的某些产品候选者可能需要在必要的规模和符合监管要求的情况下无法获得或难以获得或制造的部件，以支持我们的临床试验，或者，如果获得批准，则支持商业努力。此外，我们可能不得不依赖第三方CMOs来制造这些组件和最终的产品候选产品。我们可能无法完全控制这些CMO，它们可能会优先考虑其他客户，或者无法为我们提供足够的制造能力，以满足我们的目标。即使我们决定自己制造产品的候选产品或其部件，我们也可能面临建造和维护生产设施的极高成本和漫长的时间安排。我们可能依赖美国以外的CMO提供产品的某些部件，并可能受到进口法规的限制，这可能会影响我们生产或增加产品候选产品成本的能力。

我们还可能在雇用和留住操作或监督必要的制造过程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员方面遇到困难，这可能导致生产延误或难以遵守适用的监管要求。

制造过程或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴，包括大型制药公司和学术研究机构的不那么有吸引力的合作者，这可能限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全破坏，这可能会对我们的业务和发展努力造成实质性的破坏。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来经营我们的业务。在正常的业务过程中，我们收集、存储和传输大量的机密信息(包括但不限于知识产权、专有商业信息和个人信息)。我们必须以安全的方式这样做，以保持这类机密资料的机密性和完整性。我们还将业务的内容外包给第三方，因此我们管理了一些第三方供应商，这些供应商可能或可以访问我们的机密信息。我们的第三方合作者也可以获得与我们的业务有关的大量机密信息，包括我们的研究和开发工作。我们的信息技术系统的规模和复杂性，第三方供应商和合作者的系统，以及存储在这些系统上的大量机密信息，使得这些系统可能容易受到服务中断或系统故障，或由于我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的无意或故意行为或恶意第三方的网络攻击而造成的安全漏洞。除了这些风险之外，采用新技术也可能增加我们遭受网络安全破坏和失败的风险。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、拒绝服务攻击、社会工程、“网络钓鱼”骗局以及其他影响服务可靠性和威胁机密性、完整性的手段。, 以及信息的提供。这些信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能对我们的业务活动和(或)造成损失、挪用和(或)未经授权的访问、使用、披露或防止获取机密信息(包括但不限于商业机密或其他知识产权、专有商业信息和个人信息)产生不利影响，并可能对我们造成财务、法律、商业和名誉损害，并将对我们的业务产生不利影响，包括我们的发现、研究和开发方案。例如，任何导致未经授权获取、使用或披露个人信息，包括有关我们未来临床试验参与者雇员的个人信息的事件，都可能损害我们的声誉，要求我们遵守联邦和/或州违反通知法和外国法律等价物，并根据保护法律和条例，追究我们的责任，包括罚款和罚款。

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个人信息的隐私和安全。此外，分别从完成的或未来的临床前或临床试验中丢失临床前或临床试验数据，可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的竞争地位可能受到损害，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能被推迟。安全漏洞和其他不适当的进入可能很难被发现，在识别它们方面的任何拖延都可能导致上文所述类型的更大伤害。虽然我们已采取保安措施，以保护我们的资讯科技系统和基础设施，是不能保证这些措施将防止服务中断或可能对我们的业务产生不利影响的安全漏洞。.

中断服务器系统或与互联网或基于云的服务的通信，或未能维护存储在这些系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，都可能损害我们的业务。

我们依靠各种互联网服务提供商、第三方网络托管设施和云计算平台提供商来支持我们的业务。不维护储存在这类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，可能导致我们的业务中断，损害我们在市场上的声誉，增加我们的服务成本，使我们承担大量费用，使我们承担损害和/或罚款的责任，并将我们的资源转用于其他任务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果我们的安全措施或我们的第三方数据中心托管设施、云计算平台提供商或第三方服务伙伴的安全措施遭到破坏，我们的数据或信息技术系统遭到未经授权的访问，我们可能会承担重大的法律和金融风险和责任。

我们也无法控制我们的云服务提供商和第三方网络托管提供商的设施的运作，它们也可能容易受到自然灾害、网络安全攻击、恐怖袭击、停电和类似事件或不当行为的破坏或中断。此外，这些供应商服务水平的任何改变都可能对我们满足要求和经营业务的能力产生不利影响。

围绕联合王国计划退出欧洲联盟的法律、政治和经济不确定性是不稳定和不确定的根源。

2016年6月，英国大多数合格选民在全国公投中投票决定退出欧盟，通常被称为“英国退欧”。随后，联合王国和欧盟商定了一项退出协定(“退出协定”)。英国议会和英国于2020年1月31日正式退出欧盟。根据“退出协定”，联合王国在2020年12月31日之前处于过渡期(“过渡期”)，在此期间，欧盟规则将继续适用。预计在过渡期结束后，联合王国和欧盟之间将继续就联合王国与欧盟之间的海关和贸易关系进行谈判。

过渡时期后联合王国与欧盟的法律、政治和经济关系的不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成巨大的货币波动，和/或以其他方式对贸易协定或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

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由于英国药品的质量、安全性和功效、临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管框架来自欧盟的指令和条例，英国脱欧可能会对未来的监管制度产生重大影响。那适用于英国的药品和药品候选人的批准。英国退欧将如何影响英国产品候选产品和产品的监管要求，目前仍有待观察。鉴于缺乏可比较的先例，尚不清楚联合王国退出欧盟会产生什么金融、贸易和法律影响，尤其是在这种情况下的U型编结K丁丁在没有确定各自贸易权利和义务的协议的情况下离开欧盟,会有这样的后果以及这种撤退会对我们产生怎样的影响。英国脱欧的长期影响，包括对我们的商业和行业的影响，将取决于与英国未来关系有关的谈判条款。欧盟和我们正在密切监测英国脱欧的发展，以便确定、量化和积极地处理这些变化。.

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

我们从未从产品销售中获得任何收入，我们从产品销售中获得收入和盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功。

我们没有批准进行商业销售的产品，也没有从产品销售中产生任何收入，并且在我们发现的产品候选产品的商业销售获得监管批准之后，我们才期望从产品销售中产生任何收入。我们创造收入、实现和保持盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：

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即使我们发现和开发的一个或多个产品候选产品被批准用于商业销售，我们预计将任何批准的产品候选产品商业化会产生重大成本，而这些成本的时间可能超出我们的控制范围。如果FDA或其他国内外的监管机构要求我们改变我们的制造流程或检测，或者进行临床、非临床或其他类型的额外研究，我们的开支可能会超出预期。如果我们成功取得规管批准，以推销一种或多种产品，我们的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的接受价格、以任何价格获得偿还的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果我们的可寻址疾病患者的人数没有我们估计的那么多，监管当局批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生的选择或治疗指南而缩小了合理接受的治疗人群，我们可能不会从这些产品的销售中获得很大的收入，即使获得批准。如果我们不能从销售任何经批准的产品中获得收入，我们可能永远不会盈利。

我们有限的经营历史可能会使评估我们的业务迄今为止的成功和评估我们未来的生存能力变得困难。.

我们是一家临床前阶段的公司。我们于2014年年中成立并开始运营。到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司、商业和科学规划、筹集资金、获取和开发技术、确定潜在的产品候选者、为我们自己和合作者进行潜在产品候选产品的研究和早期临床前研究，以及开发必要的制造能力。并为我们的项目评估一条临床路径。我们所有的产品候选产品仍处于临床前开发阶段。我们还没有证明我们有能力成功地启动任何临床试验，包括大规模的关键临床试验，获得营销批准，制造临床和商业规模的治疗，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所必需的销售和营销活动。我们创造产品收入或利润的能力-我们预计这些收入或利润在许多年内都不会出现-将在很大程度上取决于我们产品候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们可能永远无法开发或商业化一种适销对路的产品。

我们的每一个项目都可能需要额外的发现研究，然后是临床前和临床开发，在多个管辖范围内获得监管批准，获得制造供应，能力和专门知识，建立一个商业组织，大量投资和重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。此外，我们的产品候选人必须获得FDA或包括EMA在内的其他外国监管机构的认可，才能将任何产品商业化。

我们有限的经营历史，特别是考虑到快速发展的基因组编辑领域，可能使我们很难评估我们目前的业务和预测我们的未来表现。我们作为一家经营公司的历史相对较短，对我们未来的成功或生存能力的任何评估都会受到重大不确定性的影响。在快速发展的领域，我们将遇到早期公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功地解决这些风险，我们的业务就会受到影响。

自成立以来，我们在每一段时间都发生了净亏损，预计今后我们将继续遭受净亏损，而且可能永远无法实现盈利。

自成立以来，我们没有盈利，在每一段时间里都发生了亏损。我们的净亏损是99.5美元 截至2019年12月31日的年度收入为百万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为300.9美元。 百万我们预计这些损失将增加，因为我们将继续承担与我们正在进行的业务有关的重大研究和开发及其他开支，为我们未来的产品候选人寻求监管批准，扩大我们的制造能力，维持、扩大和保护我们的知识产权组合，并雇用更多的人员来支持我们的产品候选人的开发，并加强我们的业务、财务和信息管理系统。

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我们战略的一个关键方面是对我们的技术进行重大投资，以提高我们发现的潜在产品候选人的有效性和安全性。即使我们成功地发现、开发并最终使其中一个或多个产品候选产品商业化，在可预见的将来，我们将继续遭受损失，因为我们为开发我们的技术而进行大量的研究和开发开支。我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们今后开支的增长率和我们创造收入的能力。我们先前的损失和预期的未来损失已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。此外，我们所遭受的净亏损可能在季度、季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的业务结果进行一次逐期的比较可能并不能很好地反映我们未来的业绩。

我们可能需要筹集大量额外资金来资助我们的行动。如果我们不能获得额外的资金，我们可能无法完成任何产品的开发和商业化。

自成立以来，我们的业务一直需要大量的现金，我们期望将大量的财政资源用于我们未来的发现计划和未来的开发工作。在获得销售任何产品候选产品的市场许可之前，我们必须完成临床前的开发、生产(或已经制造)产品候选产品和部件，然后进行广泛的临床试验，以证明我们未来任何产品候选产品在人体中的安全性和有效性。由于临床前和临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，因此，我们可能需要额外的资金来完成这些工作。此外，如果我们能够确定最终获得批准的产品候选人，我们将需要大量额外的资金来启动和商业化我们的产品候选产品。在可预见的将来，我们期望继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。

我们将需要更多的资本来进一步开发和商业化任何产品的候选产品，如果我们选择以比我们目前预期的更快的速度扩张，或者由于其他意想不到的因素，我们可能需要更早地筹集更多的资金。

我们不能肯定是否会以可接受的条件提供额外的资金。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法以我们可以接受的条件筹集到足够的额外资本，我们可能不得不大大推迟、缩减或停止开发、制造或停止我们的产品候选产品的开发、制造或商业化或其他研究和开发活动。如果我们无法履行协议规定的付款或其他义务，我们的合作和许可协议也可能被终止。我们可能会被要求在较早的阶段为产品候选人寻找合作者，否则会是可取的，或以低于其他条件的条件寻找合作者，或以不利的条件放弃或许可我们在市场上的产品候选人的权利，否则我们将寻求发展或商业化自己。

上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并使我们的普通股价格下跌。

筹集更多的资本可能会对我们的股东造成稀释，并限制我们的经营。

我们将来需要额外的资金来继续我们计划中的业务。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。

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不利的国家或全球经济状况或政治发展可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的业务结果可能受到国家或全球经济和金融市场的一般情况的不利影响。例如，政府的声明、行动或政策、政治动乱和全球金融危机可能造成资本和信贷市场的极端动荡和混乱。严重或长期的经济衰退、政治动荡或更多的全球金融危机可能给我们的业务带来各种风险，包括对我们产品的需求减弱(如果获得批准)，或者我们在需要时以可接受的条件筹集更多资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们也无法预料目前的经济气候、进一步的政治发展和金融市场状况会对我们的业务造成不利影响的所有方式。

对林业发展局和其他政府机构的资金不足可能妨碍它们雇用和保留关键领导和其他人员的能力，阻止及时开发新产品和服务或使其商业化，或以其他方式阻止这些机构履行我们的业务可能依赖的正常业务职能，这可能对我们的业务产生不利影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付用户费用的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，近年来，该机构的平均审查时间波动不定。此外，我们的业务可能依赖的其他政府机构，包括为研究和发展活动提供资金的其他政府机构的政府资金，受到政治进程的制约，而政治进程本身就是流动的和不可预测的。

FDA和其他机构的干扰也可能会减慢新药需要经过必要的政府机构审查和/或批准的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年中，包括2018年12月22日开始，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA和SEC，不得不对批评的FDA、SEC和其他政府雇员进行休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。

与我们对第三方的信赖有关的风险

我们的技术进步和任何收入潜力可能部分来自我们与诺华公司和再生能源公司的合作，如果这些合作协议中的任何一项被终止或实质性改变，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都将受到损害。

2014年12月，我们与诺华生物医学研究所达成了一项合作协议。(“诺华”)，经修正(“2014年诺华协议”)，涉及发现新的CRISPR/Cas9疗法，主要使用嵌合抗原受体T(“CAR-T”)细胞和造血干细胞(“HSCs”)。根据诺华公司的合作协议，我们得到了推进多个项目的承诺。根据2014年诺华协议，我们授予诺华在研究期间进一步开发和商业化汽车-T细胞项目所产生的产品的独家权利。关于HSC，我们正在与诺华联合推进多个项目，并已同意开发和所有权分配的程序，这可能使我们能够开发我们自己的专有HSC管道。2018年12月，我们扩大了与诺华的合作协议，包括利用某些角膜缘干细胞发现基于crispr/ca 9的疗法。主要针对诺华公司选定的基因靶点。我们与诺华公司的研究部分于2019年12月结束，我们不能保证诺华公司将继续从事它通过我们的合作选择的项目。

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2016年4月，我们与Regeneron制药公司达成了合作协议。(“Regeneron”)包括研究、开发和商业化主要侧重于肝脏基因组编辑的基于CRISPR/CA的治疗产品的一个产品组成部分，以及一个技术协作部分，根据该组件，我们和Regeneron将从事旨在发现和开发新技术和改进CRISPR/Cas9技术的研究和开发活动，以加强我们的基因组编辑平台。根据Regeneron合作协议，我们授予Regeneron独占权利选择多达10个目标，但受到某些限制。除ATTR外，我们保留单独开发某些适应症的权利，而ATTR须符合公司与Regeneron的协议。我们也有权在合作期间为我们自己的发展选择更多的肝脏目标， 这可能会受到再生公司额外的Co/Co选择的影响。2018年7月，我们签订了第一个针对ATTR的Co/Co协议(“ATTR Co/Co”)，在此基础上，我们将成为ATTR活动的临床和商业领头羊。在2019年12月13日，Regeneron通知我们，它将根据ATTR公司/公司协议行使其权利，将其在全球开发成本和利润中的份额从50%修改为25%，从通知后的6个月开始生效。依据 ATTRCo/Co协议, 到2019年，再生能源公司资助了该项目大约50%的开发成本。 从2020年6月开始，再生能源公司将为ATTR计划分担全球开发成本和商业利润的大约25%。. 我们继续领导任何由此产生的ATTR产品的开发和商业化。.

诺华公司或再生能源公司可能会改变其战略重点，或以一种导致我们减少、延迟或没有收入的方式追求替代技术。诺华公司和再生能源公司各自都有各种各样的营销产品和产品候选产品，无论是自己还是与包括我们的竞争对手在内的其他公司合作，诺华或再生能源各自的公司目标可能不符合我们的最佳利益。再生公司可能会改变其参与和资助我们联合ATTR活动的立场，这可能会影响我们成功开展该项目的能力。如果我们的合作伙伴中的任何一个未能开发、获得监管批准或最终使任何产品候选产品在适用的领域内从各自的合作协议管理的开发项目中商业化，或者如果我们的任何一个合作伙伴违反或终止了我们与其的合作，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到损害。此外，我们今后可能与诺华公司或再生能源公司进行的任何重大合作协议变更或争议或诉讼程序，都可能推迟开发项目，造成知识产权所有权或获取方面的不确定性，分散管理对其他商业活动的影响，并产生大量费用。

我们现有的和未来的合作将对我们的业务很重要。如果我们不能保持任何这些协作，或者如果这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利的影响。

我们在产品发现和开发方面的能力有限，还没有任何销售、营销或分销能力。因此，我们已经并计划与其他公司合作，包括我们与诺华公司和Regeneron公司的治疗性合作协议，我们相信这些合作协议能够提供这样的能力。这些以治疗为重点的合作为我们的项目和技术提供了重要的技术和/或资金，我们希望在今后的这些和其他合作中获得额外的技术和资金。我们现有的治疗合作，以及我们今后的任何合作，都可能带来一些风险，包括：

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如果我们的治疗合作不能导致产品的成功发现、开发和商业化，或者如果我们的合作者之一终止了与我们的协议，我们可能不会在合作下获得任何未来的研究资金或里程碑或版权费。如果我们得不到这些协议所期望的资金，我们的技术和产品候选产品的开发和商业化可能会被推迟，我们可能需要更多的资源来开发产品候选人和我们的技术。本报告中描述的与产品发现、开发、监管批准和商业化有关的所有风险也适用于我们的治疗合作者的活动。

此外，如果我们的合作者之一终止与我们的协议，我们可能会发现更难以吸引新的合作者，我们在商界和金融界的看法可能受到不利影响。

对于我们的一些项目，我们可能在未来决定与制药和生物技术公司合作，以发现、开发和潜在的商业化治疗产品。我们在寻找合适的合作者方面面临着巨大的竞争，因为，例如，第三方拥有与CRISPR/Cas9系统或类似的基因组编辑技术相当的权利。我们能否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。如果我们无法及时、以可接受的条件或在

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总之，我们可能不得不限制产品的发现努力或开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的制造或商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择自行资助和进行发现、开发、制造或商业化活动，我们可能需要获得额外的专门知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的，也可能是根本无法获得的。如果我们不能进行合作，并且没有足够的资金或专门知识来进行必要的发现、开发、制造和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的产品候选人、制造产品候选人、将他们推向市场或继续发展我们的技术，我们的业务可能会受到重大和不利的影响。

我们希望在一定程度上依赖第三方来制造我们的临床产品供应品，如果获得批准，我们打算至少依靠第三方来完成我们的产品候选产品的制造过程。如果第三方不向我们提供足够数量的产品投入，或未能以可接受的质量水平或价格提供产品投入，或未能满足法律和监管要求，我们的业务就会受到损害。

我们目前没有任何可用作临床规模生产和加工设施的设施，必须依赖外部供应商，如CMO，来制造供应品和处理我们的产品候选产品。我们只是最近才开始生产和加工临床规模的候选产品组件，可能无法成功地完成或继续为我们的产品候选人完成或继续这样做。我们将作出改变，因为我们的工作，以优化生产工艺，我们不能肯定，即使是微小的改变，在这一过程将导致治疗是安全的，有效的，纯的或有效的。

我们的合同制造商用于生产我们的产品候选产品的设施必须由FDA或其他外国监管机构根据我们向FDA或其他外国监管机构提交申请后进行的检查，进行检查和批准。我们将依赖于我们的合同制造伙伴，以生产足够的供应，我们的产品候选人和组件，以及时和符合我们的规格。我们还将依赖这些实体遵守生产方面的法律和法规要求，包括目前的良好制造惯例(“cGMP”)，以及在某些情况下，目前良好的组织实践(“CGTP”)，以及我们产品候选产品的要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格的监管要求的材料，他们将无法获得和/或保持对其生产设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商是否有能力保持足够的质量控制、质量保证和合格的人员，特别是随着我们扩大制造材料的规模。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设备用于生产我们的产品候选产品，或者如果它在将来撤回任何此类批准，我们可能需要找到替代的制造设施，这将极大地影响我们开发、获得监管批准或销售我们的产品候选产品的能力，如果批准的话。

我们将依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同义务，或不遵守预期的最后期限或遵守法律和法规要求，我们可能无法获得任何潜在产品候选人的监管批准或商业化。

我们将依靠第三方，包括独立的调查人员，根据与大学、医疗机构、CRO、战略合作伙伴和其他方面的协议进行我们的临床试验。我们预计将不得不与CRO和试验场谈判预算和合同，这可能会导致我们开发时间表的延迟和成本的增加。

在我们的临床试验过程中，我们将严重依赖第三方，因此，对临床研究人员的控制有限，对他们日常活动的能见度也有限，包括他们遵守经批准的临床协议和其他法律、监管和科学标准的情况。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的议定书和法律、规章和科学标准进行，我们对第三方的依赖并不免除我们的法律责任。我们和这些第三方必须遵守良好的临床实践(“GCP”)要求，这些要求是由FDA和类似的外国监管机构为临床开发中的产品候选实施的条例和指南。监管当局通过定期检查试验发起人、临床调查人员和试验场所来执行这些GCP要求。如果我们或这些第三方中的任何一方不遵守

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在适用的GCP要求下，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们暂停或终止这些试验，或者在批准我们的营销申请之前进行更多的临床前研究或临床试验。我们不能肯定，在检查后，这些监管当局将确定我们的任何临床试验是否符合GCP的要求。此外，我们的临床试验必须与产品生产cGMP，在某些情况下，CGTP的要求，并可能需要大量的测试病人。

我们的失败或这些第三方未能遵守这些要求或招募足够数量的病人，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反适用的联邦、州或地方以及外国的法律法规，如欺诈和滥用或虚假索赔法律和条例或隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们未来临床试验的任何第三方都不是我们的雇员，除了根据我们与这些第三方的协议我们可以获得的补救办法外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源用于我们正在进行的临床前、临床和非临床项目。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为他们进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功地履行其合同义务或义务，或未能满足预期的最后期限，如果它们需要被替换，或由于不遵守我们的临床协议或监管要求或由于其他原因而使它们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们的产品候选产品的开发、获得监管批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和我们的产品候选人的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

如果我们与这些第三方CRO或其他人的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO或其他第三方达成协议，或以商业上合理的条件这样做。转换或添加额外的CRO需要额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，过渡到新的CRO可能导致延迟，这可能会对我们满足我们期望的临床发展时间表的能力产生重大影响。虽然我们仔细管理我们与CRO的关系，但我们无法保证今后不会遇到类似的挑战或延误，也无法保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大的不利影响。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们期望扩大我们的研究、开发、制造、临床和管理能力，因此，我们在雇用有能力的人员和管理我们的增长方面可能遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

我们预计员工人数和业务范围将有所增长，包括技术研究、产品开发和制造、临床、监管和质量事务，如果有任何产品候选人被提交或获得营销批准、销售、营销和分销等。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财政资源、市场和行业对合资格雇员的激烈竞争，以及我们的管理团队在管理一间预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法招聘和培训更多合资格的人员，或以其他方式有效地管理业务的扩展。扩大我们的业务可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延误我们的业务和发展计划的执行，或扰乱我们的运营。

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我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖医学博士约翰·伦纳德(John M.Leonard)、总裁兼首席执行官格伦·戈达德(Glenn Goddard)、执行副总裁兼首席财务官若泽·E·里维拉(JoséE.Rivera)、执行副总裁兼总法律顾问安德鲁·席尔迈尔(Andrew Schiermeier)、执行副总裁兼首席运营官劳拉·塞普-洛伦齐诺(Laura Sepp-Lorenzino)以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、法律、金融和商业发展专门知识。虽然我们已与行政人员订立雇佣安排，但每一位行政人员均可随时终止与我们的工作。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的重要因素。失去我们的行政官员或其他关键雇员的服务可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施我们的商业战略的能力。此外，更换执行主任和关键雇员可能很困难，而且可能需要较长时间，因为在我们的行业中，拥有成功开发、获得监管批准和使用我们的技术使产品商业化所需的广泛技能和经验的个人人数有限。从这一有限的人才库招聘人员的竞争十分激烈，鉴于许多制药和生物技术公司、大学和研究机构对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员。生物技术领域的人才市场，特别是马萨诸塞州剑桥及其周边地区的基因组编辑和基因治疗领域尤其具有竞争力。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。此外，我们雇用和招聘的一些合格人员不是美国公民, 由于现任美国政府宣布打算修改非美国公民在美国就业的法律框架，他们的未来就业状况存在不确定性。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

与政府管制有关的风险

尽管基因治疗(包括基因组编辑产品)批准的监管框架已经存在，但缺乏对基因组编辑产品的具体指导和先例，使得监管审批过程可能更加不可预测，我们可能会在临床开发和监管审批方面遇到重大延误，如果我们的产品候选产品有任何延误的话。

药物产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、营销和分销，包括基因组编辑疗法和工程细胞疗法，都受到美国FDA和其他监管机构的广泛监管。我们不允许销售任何药物或生物产品，包括体内产品或工程细胞疗法，在美国，直到我们得到FDA的监管批准。我们以前没有向FDA提交BLA，也没有向类似的外国机构提交类似的批准文件。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持性信息，以确定该产品的候选产品是安全和有效的，或者，对于生物制品来说，对于每个期望的适应症来说，都是安全、纯净和有效的。申请还必须包括有关该产品的化学、制造和控制的重要信息，而生产设施必须在产品批准或许可之前完成FDA或适用的外国当局的成功的预批准检查。我们期望我们的产品候选人的新性质将在获得监管批准方面带来进一步的挑战。例如，FDA还没有批准任何核酸酶编辑的细胞疗法用于人类治疗。林业发展局还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，审议安全和功效数据是否足够以支持批准。咨询委员会的意见虽然不具约束力，但可能对我们根据已完成的临床试验开发的任何产品候选人获得批准的能力产生重大影响。此外，虽然我们不知道有任何特定的基因或生物标志物诊断测试需要得到监管批准，才能将我们的任何产品候选人推向临床试验或潜在的商业化，但今后监管机构可能需要开发和批准这类测试。因此，此类产品候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和冗长的，而且可能无法获得批准。

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2018年12月，世界卫生组织(世卫组织)设立了制定人类基因组编辑治理和监督全球标准专家咨询委员会。虽然这些标准预计将主要集中在胚芽系的修改上，但这些指导方针可能会影响体细胞编辑研究项目。

2019年8月，世卫组织专家咨询委员会建议启动一个新的全球登记册的第一阶段，以跟踪人类基因组编辑的研究。世卫组织接受这一建议，宣布了利用国际临床试验登记平台(“ICTRP”)进行初步登记的计划。这一阶段将包括世界范围内的体细胞编辑和生殖细胞编辑临床试验的注册。这些临床试验在世卫组织登记登记是自愿的。

此外，临床试验可能因各种原因而推迟或终止，包括与下列方面有关的延误或失败：

患者登记是影响临床试验时机的重要因素，受多种因素的影响。此外，临床试验可能被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于这种试验的DSMB或FDA或其他监管当局由于若干因素而暂停或终止，包括没有按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验，由FDA或其他管理当局对临床试验操作或试验场进行检查，结果导致临床搁置、意外的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品候选人、改变政府规章或采取行政行动或缺乏足够资金继续进行临床试验。如果我们终止或延迟完成对产品候选人的任何临床试验，我们的产品候选人的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将受到损害。此外，任何延迟完成任何临床试验都会增加我们的成本，减慢我们的产品开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创收的能力。

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取得和维持对我们在一个管辖区的产品候选人的监管批准并不意味着我们将成功地获得其他管辖区的产品候选人的监管批准。

在一个法域获得并维持我们的产品候选人的监管批准并不能保证我们能够在任何其他法域获得或保持监管批准，但如果在一个法域得不到或延迟获得监管批准，则可能会对另一个法域的监管审批过程产生负面影响。例如，即使食品和药物管理局批准了产品候选产品的销售，外国管辖范围内的类似监管机构也必须授权在这些国家生产、销售和销售产品候选产品。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个法域进行的临床研究可能不为其他司法管辖区的管理当局所接受。在美国以外的许多地区，产品的候选产品必须经过批准才能在该地区销售。在某些情况下，我们被允许对我们的产品收取的价格也要经过批准。

获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求，可能会给我们造成严重的延误、困难和成本，并可能延误或阻止我们在某些国家引进我们的产品。如果我们不遵守国际市场的监管要求或获得适用的营销批准，我们的目标市场将被削弱，我们充分发挥产品候选者的市场潜力的能力将受到损害。

即使我们获得任何产品候选产品或疗法的监管批准，我们也将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致重大的额外开支，如果我们不遵守监管要求或我们的产品候选产品出现意外的问题，我们可能会受到处罚。

如果我们的任何产品候选人获得批准，他们将受到持续的监管要求，如制造、标签、包装、分销、储存、广告、促销、取样、记录保存、进行营销后研究、提交安全和功效数据以及其他市场后信息，包括美国联邦和州的要求以及类似的外国监管机构的要求。此外，我们将继续遵守cgmp和gcp，在某些情况下，cgtp，任何临床试验的要求，我们进行后批准。

制造商和制造商的设施必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，在某些情况下符合CGTP的要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估cGMP的遵守情况和在任何BLA、其他营销应用中所作承诺的遵守情况，以及以前对检查结果的反应。因此，我们和我们工作的其他人必须继续在遵守法规的所有领域，包括生产、生产和质量控制方面，花费时间、金钱和精力。

我们为我们的产品候选人获得的任何监管批准都可能受到对产品可能销售的已批准用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对潜在昂贵的营销后测试的要求，包括第四阶段临床试验和监测，以监测产品候选产品的安全性和有效性。FDA还可能需要一个REMS项目作为我们产品候选人批准的条件，这可能需要对长期的病人跟踪、药物指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素，如限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的产品候选产品，我们将必须遵守法律或法规要求，包括提交安全和其他营销后信息和报告及注册。

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如果未维持对监管要求和标准的遵守，或在产品上市后出现问题，FDA可寻求实施同意令或撤销批准。后来发现我们的产品候选产品之前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订核准的标签以添加新的安全信息；实施后市场研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管理投放在美国市场上的产品的营销、标签、广告和促销。产品只能根据批准的标志并按照批准的标签的规定进行推广。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和条例，发现不适当地推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布更多的政府法规，以防止、限制或推迟对产品候选产品的监管审批。我们无法预测未来美国或国外的立法、行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，美国现任或未来政府的某些政策可能会影响我们的企业和行业。也就是说，现任政府已经或可能采取了多项行政行动，包括发布多项行政命令，这可能会对我们的企业和行业造成重大负担，或以其他方式造成重大延误，FDA有能力参与日常的监管和监督活动，例如通过规则制定和发布指导来执行法规。很难预测这些规则或要求将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规和法律的遵守，我们可能失去任何我们可能获得的营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

医疗成本控制举措，包括医疗保健立法和监管改革措施，可能对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

美国和许多外国司法机构已经颁布或提议了影响医疗体系的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟对我们的产品候选人或任何未来的产品候选人的营销审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们销售任何获得市场营销批准的产品候选人的能力。修改条例、法规或对现有条例的解释可能会影响我们今后的业务，例如要求：(一)改变我们的制造安排；(二)增加或修改产品标签；(三)附加规定或限制定价和偿还；(四)改变私人或政府保险做法；(五)召回或停止我们的产品；或(六)额外的记录保存要求。如果实施这种改变，可能会对我们的业务产生不利影响。

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第三方支付者，无论是国内的还是国外的，还是政府的或商业的，都在开发越来越复杂的控制医疗费用的方法。在美国和某些外国司法管辖区，对医疗保健系统已经并将继续进行一些立法和监管方面的改革，这些变化可能会影响我们销售产品的能力。然而，在美国，由于现任政府和联邦立法者公开宣布他们打算大幅度修改现行的医疗保健制度的法律和规章框架，因此在提供和资助医疗保健方面存在很大的不确定性，但细节尚未商定或披露。

目前美国、联邦和州两级的立法旨在降低医疗成本和提高医疗质量。2010年3月，颁布了经2010年“保健与教育和解法”(统称为“平价医疗法案”，简称“ACA”)修订的“病人保护和平价医疗法案”，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药和生物技术行业产生了重大影响。“平价医疗法案”除其他外，将生物产品置于成本较低的生物相似产品的潜在竞争之下，提出了一种新的方法，即对吸入、注入、注入、植入或注射的药品计算制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的退款，增加大多数制造商在“医疗补助药品返还计划”下所欠的最低医疗补助折扣，将医疗补助药品回扣计划扩大到使用在医疗补助管理的医疗机构注册的个人处方，让制造商缴纳新的年费，并对某些品牌的处方药和生物制剂征税，建立一个新的医疗补助D部分覆盖缺口折扣方案，其中，制造商必须同意提供50%(根据2018年两党预算法案，从2019年1月1日起生效)，在适用品牌药品的覆盖期内向合格的受益人提供销售点折扣，作为医疗保险D部分涵盖制造商门诊药品的一个条件，并为提高联邦政府相对有效性研究的项目提供奖励。目前，“平价医疗法案”对我们业务的全面影响仍不清楚。

“平价医疗法”的一些规定尚未得到执行，“平价医疗法”的某些方面受到司法和国会挑战，本届政府最近努力废除或取代“平价医疗法”的某些方面。自2017年1月以来，奥巴马签署了两项行政命令和其他旨在推迟实施“平价医疗法案”某些条款的指令。同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分“平价医疗法案”的立法。虽然国会没有通过全面的废除法案，但它颁布了修改“平价医疗法案”某些条款的法律。此外，“平价医疗法案”未来的范围和效果存在很大不确定性，因为本届政府和联邦立法者公开宣布他们打算大幅度修改或废除该立法，而且至少有一个联邦法院裁定该法律是否符合宪法的问题，存在着相互冲突的司法决定。我们无法预测对“平价医疗法案”的任何修改或废除的最终形式或时间，也无法预测这种修改或废除将对我们的业务产生的影响。美国政府和美国国会议员的公开声明强调了奥巴马政府对推行医疗改革的重大兴趣。这种改革努力以及由此产生的对“平价医疗法案”或相关条例和法律的任何修改，都可能影响我们销售产品的能力。

自“平价医疗法案”颁布以来，美国通过了与医疗保健系统有关的其他立法改革。2011年8月，2011年“预算控制法”，除其他外，制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括在2013年4月生效的每个财政年度向医疗保险提供者支付的医疗保险付款总额减少2%，并由于随后的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2029年。2013年1月，“2012年美国纳税人救济法”签署成为法律，除其他外，进一步减少了对包括医院、成像中心、癌症中心和其他治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款，并将政府向提供者多付款项的时效期限从三年延长到五年。2017年12月，美国总统签署了减税和就业法案(Tcja)，其中除其他外，废除了“平价医疗法案”(AffordableCare Act)对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人(“个人授权”)所规定的基于税收的共同责任支付，自2019年1月1日起生效。2018年12月14日，美国地方法院

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得克萨斯州北区法官或得克萨斯州地区法院法官裁定，个人授权是“平价医疗法案”的一个关键和不可缺少的特点，因此，因为该法案作为“合理医疗费用法案”的一部分被废除。TCJA“平价医疗法案”的其余条款也是无效的。这个电流美国第五巡回上诉法院于2019年12月18日裁定，个人授权是违宪的，并将此案发回下级法院，以重新考虑其早先宣布的全部无效。“负担得起的护理法”.加州和本案中的其他原告要求美国最高法院授权对第五巡回法院的裁决提出上诉。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。我们会继续评估机场管理局及其可能撤销及取代对我们业务的影响。。这些法律可能会导致医疗保险、医疗补助和其他医疗基金的额外削减，或者一般的保险病人，这可能会对我们的未来，潜在的客户，以及相应的我们的财务运作产生重大的不利影响。.

在外国、联邦和州各级，已经并有可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗费用。如前所述，目前的保健立法和条例的未来范围和效果存在很大不确定性，因为现任政府和联邦立法者已公开宣布他们打算大幅度修改或废除现行立法框架。我们无法预测未来可能采取的举措，其中任何一项举措都可能限制或修改外国、联邦和州政府以及包括患者在内的私人支付者为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或增加定价压力。

各国政府、保险公司、管理下的保健组织和其他保健服务付款人继续努力控制或降低保健费用和(或)实行价格管制，可能会损害我们的业务、财务状况和前景，并可能对下列方面产生不利影响：

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减，更严格的覆盖标准，更低的报销，以及新的支付方法。这可能会降低我们获得的任何批准的产品的价格。任何拒绝医疗保险或其他政府资助项目的报销可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会使我们无法产生足够的收入，获得盈利，或使我们的产品候选产品商业化，如果获得批准。

我们的雇员、独立承包商、临床调查员、CMOs、CRO、顾问、商业伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们面临员工、独立承包商、临床调查员、CMOs、CRO、顾问、商业合作伙伴和供应商不遵守规定、欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为，这些行为不能：遵守联邦和州法律以及其他适用司法管辖区的法律；向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守制造标准；遵守美国联邦和州的数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和条例以及类似的外国隐私或欺诈行为法律；或准确报告财务信息或数据；或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得美国食品和药物管理局的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在这些法律下的潜在曝光率将大大增加，我们遵守这些法律的相关成本也可能会增加。这些法律可能会影响，除其他外，我们目前的活动与临床调查人员和研究病人，以及建议和未来的销售，营销和教育计划。特别是保健产品和服务的推广、销售和销售，以及

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医疗保健行业的某些业务安排，须遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规可以限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销，包括推广和销售我们产品的标签外用途、结构和佣金、某些客户奖励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，或在临床前研究或临床试验中制造虚假数据，这可能导致监管制裁，严重损害我们的声誉。不一定能够查明和制止雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。此外，我们面临的风险是，一个人或一个政府可能指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法、医生支付透明度法、健康信息隐私权和安全法以及反腐败法的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律或其有关的外国对应方，我们将面临严重的惩罚。

如果我们获得FDA批准的任何产品候选人，并开始在美国商业化这些产品，我们的业务可能是直接，或间接通过我们的未来，潜在客户和第三方支付，受各种联邦和州欺诈和滥用法律，包括，但不限于，联邦反Kickback法规，联邦虚假索赔法(FCA)，以及数据隐私和医生阳光法律和条例。这些法律或其相关的外国对应方可能影响到，除其他外，我们提出的销售、营销和教育方案，以及我们与医疗保健提供者、医生和其他各方的关系，通过这些关系，我们可以销售、销售和销售我们获得营销许可的产品。此外，我们可能受到联邦政府和美国各州以及其他司法管辖区的病人隐私监管。可能影响我们运作能力的法律包括：

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药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的纪录、发牌、贮存及保安规定，以防止未经授权出售药剂制品。.

由于这些法例范围广泛，而法定例外和安全港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。

这些法律的范围和执行情况都不确定，而且在当前的医疗改革环境中会发生迅速的变化，特别是由于缺乏适用的先例和条例。最近，联邦和州执法机构加大了对医疗公司与医疗服务提供商之间互动的审查力度，这导致了医疗行业的多项调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医疗保健法，以及对政府当局可能进行的调查作出反应，可能会耗费时间和资源，并可能转移公司对业务的注意力。

截至2018年5月25日，“一般数据保护条例”(“GDPR”)规定了欧盟个人数据的收集和使用。“全球地质雷达”涵盖向欧盟居民提供货物或服务的任何企业，不论其所在地如何，因此，可将我们在欧盟成员国的活动纳入其中。GDPR对个人数据的控制器和处理器实施了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，其中包括居住在欧盟的个人的健康和遗传信息。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下请求删除个人信息，并在个人认为其权利受到侵犯的情况下，给予个人寻求法律补救的明确权利。此外，GDPR还对将个人数据从欧盟转移到尚未被视为提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规定，比如目前的美国。如果不遵守“全球地质雷达条例”和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，而这些法律可能与“全球地质雷达”稍有偏离，则可能导致发出警告函、强制审计和罚款，包括最高占全球收入4%的罚款，或2000万欧元的罚款，两者以数额较大者为准。由于实施了“全球地质雷达”，我们可能需要建立更多的机制，确保遵守新的数据保护规则。

在数据保护当局寻求强制遵守探地雷达的方式方面存在重大不确定性。例如，目前尚不清楚当局是否会对在欧盟开展业务的公司进行随机审计，还是只在投诉称违反了“探地雷达”之后才采取行动。缺乏遵守标准和先例、执法方面的不确定性以及与确保全球地质雷达遵守有关的费用可能是繁重的，并可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生不利影响。此外，联合王国退出欧盟(通常被称为英国退欧)，给联合王国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，目前尚不清楚如何管制进出联合王国的数据转让，以及联合王国将通过、拒绝或修改欧盟隐私权法律的哪些其他方面。

加利福尼亚最近颁布了“加利福尼亚消费者隐私权法”(“CCPA”)，该法案为加州消费者(如法律所定义)创造了新的个人隐私权，并增加了处理消费者或家庭个人数据的实体的隐私和安全义务。CCPA将要求被覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些信息，并向受影响的加州居民提供选择退出某些销售或个人信息转移的方法。“刑事诉讼法”于2020年1月1日生效，加州总检察长将于2020年7月1日开始对违法者采取执法行动。正如目前所写的，CCPA可能会影响我们的业务活动。加州总检察长提出的条例草案至今尚未最后定稿，如果这些条例草案获得通过，可能会进一步影响我们的商业活动。CCPA实施过程中的不确定性表明，我们的企业很容易受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

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我们的业务活动日益全球化，使我们不得不接受国内外反贿赂和反腐败的法律法规，如“反海外腐败公约”(FCPA)。在美国以外的司法管辖区进行的活动可能造成未经授权的付款或根据“反海外腐败法”或类似的法律和条例禁止提供付款的风险。我们的政策是实施保障措施，以遏止雇员的这些行为。然而，这些保障措施可能最终证明是无效的，我们的雇员、顾问和代理人可能会从事我们可能要负责的行为。违反“反海外腐败法”可能导致严重的刑事或民事制裁，我们可能要承担其他责任，这可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

为确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和条例以及其他国内外法律要求，我们的努力将涉及大量费用。政府和执法当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或未来的法规、条例或判例法，解释适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法律和条例。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、扣押财产、罚款、个人监禁、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他美国联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、削减或重组我们的业务，以及附加的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决关于不遵守这些法律的指控，其中任何一项都会对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。任何违反这些法律的行动，即使成功地为其辩护，也可能导致制药商承担大量的法律费用，转移管理层对业务运作的注意力。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。禁止或限制销售或退出未来销售的产品可能会对商业产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何产品候选人的批准和商业化，也可能使我们受制于上述医疗保健法的外国等价物，以及其他外国法律。

不遵守卫生和数据保护法律和条例可能导致政府采取执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或不利的宣传，并可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。

我们和任何潜在的合作者都可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，许多关于收集、使用、披露和保护健康相关和其他个人信息的联邦和州法律和条例，包括联邦健康信息保密法、州数据违反通知法、州健康信息保密法、联邦和州消费者保护法(例如“联邦贸易委员会法”第5条)，都可以适用于我们的业务或我们合作者的业务。此外，我们还可以从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获得健康信息，这些信息必须符合经HITECH修正的HIPAA的隐私和安全要求。根据事实和情况，如果我们知情地获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式保存的可识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律和条例可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或在某些情况下影响我们在某些管辖区开展业务的能力。不遵守这些法律和条例可能会导致政府的执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或不利的宣传，并可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得个人信息的临床试验对象、雇员和其他个人，以及与我们分享这些信息的提供者，可能限制我们收集、使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人的隐私权，没有遵守数据保护法，或者违反了我们的合同义务，即使我们没有被追究责任，这可能是昂贵和费时的辩护，并可能导致不利的宣传，可能损害我们的业务。

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如果我们进行临床试验s在欧洲经济区(EEA)，我们可能受到额外的隐私法律的约束。GDPR于2018年5月25日生效，涉及个人数据的处理和此类数据的自由流动。GDPR对受GDPR约束的公司实施了范围广泛的严格要求，包括有法律依据处理与可识别个人有关的个人信息，并将此类信息转移到欧洲经济区以外，包括向U.S.向这些个人提供关于处理其个人信息、确保个人信息安全、与处理个人信息的第三方签订数据处理协议、回应个人行使其个人信息权利的请求、向主管国家数据保护机构和受影响个人报告涉及个人数据的安全违规行为、任命数据保护官员、进行数据保护影响评估和保存记录等方面的细节。GDPR大幅增加了我们在不遵守规定的情况下可能受到的处罚，包括最高可处以10，000，000欧元的罚款或最高可达10，000，000欧元的罚款。2%在我们的全球年营业额总额中，某些相对较小的罪行，最高可达2000万欧元，或最多可达4%我们在世界范围内的年营业额中，有更严重的违法行为。鉴于新的法律，我们面临对新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法执行数据保护当局或法院在解释新法律时所要求的所有措施。

特别是，欧盟成员国的国家法律正在适应“全球地质雷达”的要求，从而执行可能部分偏离“全球地质雷达”并对各国规定不同义务的国家法律，这样我们就不会期望在欧盟的统一法律环境中运作。此外，由于涉及基因数据的处理和转让，“全球地质雷达”特别允许国家法律规定更多和更具体的要求或限制，而欧洲法律在这一领域历来差别很大，从而造成了更多的不确定性。

如果我们在欧洲经济区进行临床试验，我们还必须确保我们保持足够的保障措施，以便能够按照欧洲数据保护法将个人数据转移到欧洲经济区以外的地方，特别是向美国。我们期望我们将继续面对不确定的情况，即我们为履行欧洲隐私法所规定的义务所作的努力是否足够。如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能面临罚款和其他处罚。欧洲数据保护当局的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务以及我们吸引和留住新客户或制药合作伙伴的能力产生负面影响。我们还可能经历欧洲或多国客户或制药合作伙伴的犹豫、不情愿或拒绝继续使用我们的产品和解决方案，原因是某些数据保护当局在解释现行法律，包括“全球地质雷达”时对他们规定了当前(特别是未来)的数据保护义务，从而造成潜在的风险风险。这类客户或制药合作伙伴也可能认为任何替代遵守办法代价太高、负担太重、法律上太不确定，或在其他方面令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

如果我们不遵守环境、健康和安全以及实验室动物福利法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

我们受到许多联邦、州和地方环境、卫生和安全以及实验室动物福利法律和法规的约束。这些法律要求包括实验室程序、危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置，以及在研究中对动物的照料和使用的规定。我们的业务将包括使用研究动物和使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料的研究。我们的业务也可能生产危险废物产品。我们一般预期与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们将无法消除这些材料的污染或伤害的风险。如果我们使用任何危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险品而引致雇员受伤而引致的费用及开支，但这项保险未必足以应付潜在的责任。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

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此外，为了遵守目前或将来的环境、健康和安全以及实验室动物福利法律和条例，我们可能会招致大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和条例也可能导致大量罚款、处罚或其他制裁。

不遵守劳动和就业法律法规可能会使我们承担法律责任和费用，包括罚款或罚款，以及可能损害我们业务的声誉。

我们受许多联邦、州和地方法律和法规的约束，这些法律和法规涉及雇员和承包商的招聘、雇用、补偿和待遇。这些法律和条例涉及经济补偿(包括工资和工时标准)、福利(包括保险和401 K计划)、歧视、工作场所安全和健康、福利和工人补偿。在不同程度和范围内，国家、州和地方法律禁止在工作场所以年龄、性别、种族、民族血统、宗教、残疾或性取向为由对雇员或候选人进行不利或不公平的待遇。残疾人法还扩大了退伍军人和残疾人的就业权利。在联邦一级，1964年“公民权利法”第七章禁止基于 种族、肤色、宗教、性别或民族血统。“公平劳动标准法”规定了国家最低工资，保障某些工作的加班“时间半”，并禁止对未成年人的压迫性就业。经修订的“美国残疾人法”禁止基于残疾的歧视。

马萨诸塞州的联邦法律也扩大了这些联邦法律的范围，或为雇员规定了额外的权利或为雇主规定了义务。例如，2018年7月1日，“马萨诸塞州同酬法”生效，该法增加了雇主必须遵守的关于“可比工作”的薪酬平等的保护措施。目前，这些新的法律限制的确切范围存在不确定性，在可预见的将来，这种不确定性可能仍然存在。为了确保我们遵守这项法律，我们可能面临更多的就业和法律费用。此外，2018年10月1日，马萨诸塞州的一项新的禁止竞争法律生效，对寻求与雇员签订非竞争协议的雇主施加了额外的限制。这项法律可能会对我们防止雇员将来与直接或间接竞争对手合作的能力产生负面影响，并可能影响我们在竞争激烈的市场中留住关键人才的能力。

我们不遵守这些法律和其他相关法律，可能会使我们面临民事责任，在某些情况下还可能承担刑事责任，包括罚款和处罚。此外，政府或雇员声称我们违反了其中任何一项法律，即使这些法律最终被推翻，也可能导致更多的开支和管理分散注意力，并对我们的声誉产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

对我们、我们的许可方或我们的合作者的知识产权侵权的第三方索赔可能会阻止或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的有效专利和所有权。

许多美国和外国颁发的专利和第三方拥有的专利申请都存在于我们正在开发的产品候选领域。随着工业、政府、学术界和其他生物技术和制药研究的扩大和专利的发放，我们的产品候选产品可能引起侵犯他人专利权的指控的风险增加。我们不能保证我们的技术，未来的产品候选人或使用这类产品候选人不侵犯第三方专利。我们也有可能找不到相关的第三方专利或申请.由于专利权是通过管辖权授予的，我们实行某些技术的自由，包括我们研究、开发和商业化产品候选产品的能力，可能因国家而异。

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第三方可以声称我们侵犯了他们的专利，或者我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术，并且可以起诉我们。可能有第三方的专利，我们目前不知道的组合物，配方，制造方法或使用或处理方法，包括我们发现和开发的产品候选。由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此目前可能会有一些悬而未决的专利申请，这些申请可能会导致我们的产品候选方可能会侵犯我们发布的专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术或生产、使用或销售我们的产品候选人侵犯了这些专利。如果任何此类第三方专利是由具有管辖权的法院持有的，以涵盖我们的技术或产品候选产品，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们将适用的产品候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期或最终被裁定为无效或不可强制执行。这种许可证可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。如果我们无法以商业上合理的条件获得第三方专利的必要许可，我们将产品候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来会严重损害我们的业务。

第三方可以寻求主张包含或与我们拥有的知识产权相重叠的知识产权，或者从他们或其他人那里获得许可。可以启动法律程序来确定这些权利的范围和所有权，并可能导致我们丧失权利，包括禁制令或其他公平救济，从而有效地阻碍我们进一步开发和商业化产品候选产品的能力。例如，通过加勒比许可证，我们将加利福尼亚大学和维也纳大学的摄政权(统称为“UC/维也纳”)再授权给全世界的专利组合，其中包括与工程CRISPR/Cas9系统有关的使用方法和组合，除其他外，用于切割或编辑DNA和改变包括真核细胞在内的各种生物体的基因产品表达。除抗真菌和抗微生物用途外，我们将UC/维也纳的权利再授权给人类治疗、预防和姑息用途，包括辅助诊断。迄今为止，这一专利组合包括在美国多次授予、允许和/或允许的专利申请，以及欧洲专利局、联合王国知识产权局、德国专利和商标局、澳大利亚知识产权署和中国知识产权局等机构授予的专利。由于UC/维也纳与Emmanuelle Charpentier博士共同拥有这一投资组合(我们没有转接许可权)，我们将这个共同拥有的全球专利组合称为UC/维也纳/Charpentier专利家族。UC/维也纳可对加勒比根据其许可协议享有的权利提出质疑，包括加勒比将其权利转授给其他人的权利，例如Intellia，以及在何种条件下将授予这种再许可, 每一项都可能对我们根据与加勒比的许可证协议所享有的权利产生不利影响。

同样，o2018年10月17日，我们启动了一项针对加勒比人的仲裁程序，声称加勒比公司违反“加勒比公司许可证”的条款和条件以及其他合同和法律权利，使用并试图向两个专利家族所涵盖的第三方技术颁发许可证(例如，PCT No.)。pct/US 2016/015145和PCT编号。PCT/US 2016/064860及相关专利和应用)，与特定结构或化学修饰的导向RNA，据称是由加勒比发明或控制，在我们的专属人类治疗领域。Caribou声称，根据根据加勒比许可证授予我们的许可权利，这两个知识产权家族不属于我们使用领域的范围。

2019年9月26日，我们宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，得出结论认为，结构和化学指南RNAs修饰技术都是由加勒比国家根据“加勒比许可证”专门发给我们的。仲裁小组在得出结论认为化学修饰技术属于我们从加勒比获得的独家许可的范围内后指出，仲裁小组的决定可能会推迟或以其他方式对这些经修改的指南RNA作为人类治疗学的发展产生不利影响。它还指出，我们目前没有在我们的任何活动程序中使用这些修改过的引导RNA。因此，仲裁小组仅就经修改的指南RNAs宣布，它将宣布加勒比具有公平的“租赁”，它将称之为排他性、永久性和世界性(“加勒比裁决”)。小组指示双方就加勒比奖的条款进行谈判，包括今后向我们支付同样的款项，但双方的谈判陷入僵局。

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2020年2月6日，在考虑来自当事各方、小组澄清说，加勒比奖仅限于a特别是正在进行中的加勒比计划，该计划旨在开发一种汽车。-T 细胞产品直接埃德在CD 19。小组指示各方设法根据这一范围谈判条款。因此，这个驯鹿裁决将受条款约束，包括加勒比未来支付给我们的款项将由双方协商决定，如果不成功，则在其他仲裁或司法程序中作出裁决。.

根据2019年9月的临时裁决，该小组的加勒比裁决不包括仲裁中涉及的结构指南修改-知识产权、任何其他完全由加勒比国家特许或根据加勒比许可证转发给我们的知识产权(包括但不限于加利福尼亚大学、维也纳大学和埃马纽埃尔·夏彭蒂尔博士共同拥有的基础CRISPR/Cas9知识产权)，或我们的任何其他知识产权。

在进一步仲裁或法律程序之后作出最后裁决并遵守裁决条款的情况下，加勒比地区可以使用所涉及的修正指南RNAs，用于针对CD 19的CAR-T细胞人类治疗学。我们或加勒比人可以在有限的情况下对仲裁小组的决定提出异议。 与谈判或仲裁加勒比裁决条款及其最后条款有关的额外时间和法律费用可能会对我们使用有争议的特定修改指南RNAs的专属权利产生不利影响，并使加勒比人在开发针对CD 19的CAR-T细胞人体疗法方面能够与我们(或我们的许可人)竞争，每一种都可能对我们的业务产生不利影响。

此外，第三方可声称UC/维也纳/Charpentier不享有CRISPR/Cas9技术的权利，或UC/维也纳/Charpentier拥有的任何权利受到限制。例如，根据我们从加勒比获得的次级许可证，我们有权获得UC/维也纳Charpentier拥有的专利申请，涉及CRISPR/Cas9系统的某些方面，以编辑真核细胞中的基因，包括人类细胞(统称为“UC/维也纳/Charpentier真核专利家族”)。布罗德研究所、麻省理工学院、哈佛学院和洛克菲勒大学(统称“宽研究所”)的校长和研究员共同拥有专利和专利申请，这些专利和专利申请也声称CRISPR/Cas9系统可以编辑真核细胞中的基因(统称为“宽带研究所专利家族”)。由于不同UC/维也纳/Charpentier专利申请的所有者和Bland Institute专利家族都声称拥有知识产权，声称CRISPR/Cas9系统和方法存在重叠，以编辑真核细胞中的基因，包括人体细胞，因此我们推销和销售基于CRISPR/Cas9的人体疗法的能力可能会受到不利影响，这取决于竞争专利组合中声称的发明的范围和实际所有权。2019年6月25日，美国专利和商标局(“USPTO”)专利审判和上诉委员会(PTAB)宣布，UC/维也纳/Charpentier真核专利家族和Bland Institute专利家族之间发生了干扰，以确定哪个研究小组首先在真核细胞中发明了CRISPR/Cas9技术，因此有权获得涉及这项发明的专利。2019年8月26日, PTAB重新声明了干扰，以包括额外的UC/维也纳/Charpentier专利申请，这些专利申请涵盖了USPTO也发现允许的发明。如果它要在干扰中取得成功，它可以根据我们基于CRISPR/Cas9的活动，包括商业化，寻求针对我们的专利申请。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，将导致管理层和其他雇员资源从我们的业务中大量转移，并可能影响我们的声誉。如果成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和任意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版权费或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的产品候选人，这可能会严重损害我们的业务。

此外，其他第三方，如维尔纽斯大学、ToolGen公司、MilliporeSigma(默克公司的一家子公司)和哈佛大学，在UC/维也纳/Charpentier申请提出前后或一年内提出了与CRISPR/Cas9有关的发明的专利申请，并可能声称他们在UC/维也纳/Charpentier之前发明了UC/维也纳/Charpentier声称的一项或多项发明。如果USPTO认为其中一个或多个当事方的索赔范围与UC/维也纳/Charpentier申请中允许的索赔充分重叠，USPTO可以宣布其他干涉程序，以确定此类索赔的实际发明人。如果这些第三方在他们的发明权主张中占上风，或者通过这些不同的法律程序获得涉及我们产品候选人或相关活动的专利权利，那么我们就无法开发和商业化我们所有或部分产品的候选产品，除非我们能够获得第三方知识产权的权利，或避免或使其无效。

78

第三方也可以对我们提出专利权，以寻求和获得禁令或其他公平的救济，这会有效地阻碍我们进一步开发和商业化产品候选产品的能力。例如，博德研究所或其他拥有专利的第三方，包括声称CRISPR-Cas9技术方面的专利，可以寻求对我们提出这样的专利主张，声称我们的活动，包括那些与CRISPR-Cas9技术有关的活动，侵犯了他们各自的专利。为这些或类似的索赔辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的法律开支，将使管理层和其他雇员资源从我们的业务中大量转移，并可能影响我们的声誉。如果成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括裁定的任意侵权行为的三倍损害赔偿和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付特许权使用费或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱开支。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的产品候选人，这可能会严重损害我们的业务。

第三方声称他们的专利权对我们可能寻求和获得禁令或其他公平的救济，这会有效地限制或阻碍我们进一步开发和商业化我们的产品候选人的能力。如果我们被发现侵犯了第三方的有效知识产权，我们可能需要获得第三方的许可才能继续开发和销售我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能被迫，包括法院命令，停止商业化、制造或进口侵权技术或产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现有侵权行为，我们就无法将一个或多个产品候选产品商业化，迫使我们重新设计侵权产品，或迫使我们停止部分或全部业务活动，其中任何一项业务都会对我们的业务造成实质性损害，并可能阻止我们进一步开发和商业化我们提议的未来产品候选产品，从而对我们造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

第三方拥有的知识产权涉及CRISPR/Cas9或开发、制造和商业化可行的CRISPR/Cas9治疗学所需的其他相关技术--如产品或部件的组合物、处理方法、交付技术、化学改造以及分析和制造方法--可能对我们最终销售和销售产品的能力产生不利影响。第三方可能拥有知识产权，包括专利，这些知识产权涵盖我们技术和潜在产品的所有或方面，对我们开发可行的产品或使其商业化可能是必要的。如果我们无法成功地授权、避免或挑战这种第三方知识产权，我们可能无法在所有或某些管辖范围内开发和商业化可行的产品。此外，如果涉及我们拥有或许可的产品或技术的知识产权在法律上受到损害或丧失，我们可能无法实现足够的经济回报，以支持我们产品的开发或商业化。

根据我们与加勒比的许可协议，我们从加州大学和维也纳大学的执政者那里分出一个专利家族，由Emmanuel Charpentier博士共同拥有。与这一专利家族有关的最近程序的结果以及今后可能进行的诉讼，可能会影响我们利用根据我们与加勒比的许可协议分发许可的知识产权的能力。

宽带研究所专利系列包括在美国和欧洲颁发的专利，旨在涵盖CRISPR/Cas9基因组编辑平台的某些方面，用于包括人类细胞在内的真核细胞。2019年6月25日，PTAB宣布UC/维也纳/Charpentier真核专利家族与声称在包括人类细胞在内的真核细胞中使用CRISPR/Cas9技术的宽专利家族之间存在干扰。在2019年8月26日，PTAB重新声明了干扰，以包括额外的UC/维也纳/Charpentier专利申请，涉及的发明也被USPTO发现允许。在这种干扰下，PTAB将设法确定哪个研究小组首先发明了该技术在真核细胞中的应用，因此，它有权获得涉及这项发明的专利。如果PTAB得出结论，UC/维也纳/Charpentier不是第一批发明者，我们可能没有这项发明的权利，这可能会对我们开发和商业化产品候选人的能力产生不利影响。如果它要在干扰中取得成功，它可以根据我们基于CRISPR/Cas9的活动，包括商业化，寻求针对我们的专利申请。对这些索赔的辩护，不论其价值如何，都将涉及大量的诉讼费用，

79

将导致管理层和其他员工资源从我们的业务中大量转移，并可能影响我们的声誉。如果成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和任意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版权费或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的产品候选产品，这可能会严重损害我们的业务。.

此外，其他第三方，如维尔纽斯大学、ToolGen公司、MilliporeSigma(默克公司的一家子公司)和哈佛大学，在UC/维也纳/Charpentier申请提出前后或一年内提出了与CRISPR/Cas9有关的发明的专利申请，并可能声称他们在UC/维也纳/Charpentier之前发明了UC/维也纳/Charpentier声称的一项或多项发明。如果USPTO认为其中一个或多个当事方的索赔范围与UC/维也纳/Charpentier申请中允许的索赔充分重叠，USPTO可以宣布其他干涉程序，以确定此类索赔的实际发明人。此外，UC/维也纳/Charpentier或其他第三方可寻求对其发明权要求进行司法审查。如果UC/维也纳/Charpentier未能就其中任何一项索赔为其发明权优先权辩护，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如使用此类知识产权的专属权利。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，任何争端也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权的质疑。

将来，我们可能会受到这样的要求：前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利或其他知识产权有利害关系，或者对我们的专利的发明权或我们的知识产权的所有权(包括我们拥有的专利和知识产权)提出质疑。例如，UC/维也纳/Charpentier专利家族是由UC/维也纳和Charpentier博士共同拥有的，而我们的子许可权来自前两个共同所有者，而不是Charpentier博士。因此，我们对这些专利的权利不是排他性的，包括竞争对手在内的第三方可能获得对我们的业务很重要的知识产权。此外，我们可能会因合作者、顾问或参与开发我们的技术和产品候选人的其他人的相互冲突的义务而产生发明权纠纷。诉讼或其他法律程序可能是必要的，以抗辩这些和其他索赔质疑发明权。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如有价值的知识产权的专属所有权或使用权。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

我们依赖于从第三方获得许可的知识产权，任何这些许可的终止或修改都可能导致重大权利的丧失，这将损害我们的业务。

我们依赖专利、技术和专利技术，包括我们自己的和从其他人那里获得的许可，包括加勒比、诺华和OSR。这些许可的任何终止，我们的许可人对他们从他人那里获得的权利的丧失，我们或许可人权利的减少，或者这种知识产权缺乏法律效力的结论，都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将任何产品候选产品商业化的能力。例如，UC/维也纳可对加勒比根据其协议享有的权利提出质疑，包括加勒比将其权利转授给其他人的权利，例如Intellia，以及按何种条件发放这种分许可证，每一种条件都可能对我们根据与加勒比达成的协议所规定的权利产生不利影响。同样，加勒比或其他许可人，或我们从中获得权利的其他第三方，可能对我们许可的权利或许可协议下的领域的范围提出质疑，这可能对我们在人类治疗领域使用CRISPR/Cas9技术的专属权利产生不利影响。

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例如，如上所述,在……上面2019年9月26日，我们宣布，一个仲裁小组发布了一项临时裁决，得出结论认为，结构和化学指南RNAs修饰技术都是由加勒比国家根据“加勒比许可证”专门发给我们的。仲裁小组在得出结论认为化学修饰技术属于我们与加勒比的独家许可的范围后指出，仲裁小组的决定可能会推迟或以其他方式对这些经修改的指南RNAs作为人类治疗学的开发产生不利影响。因此，仲裁小组仅就修改后的指南RNAs宣布，它将宣布加勒比具有公平的裁决，它称之为排他性、永久性和世界性。在进一步的法律程序之后作出最后裁决，但须遵守最后裁决的条款 在双方之间，加勒比人可以使用经修改的指南RNA进行人类治疗。虽然临时裁决不影响我们的权利或现行方案，也不影响加勒比许可证规定的加勒比义务，但我们无法预测临时裁决可能对我们的业务产生的潜在影响和影响。.

我们与我们的许可人、我们的许可人及其许可人或我们与许可人或其许可人共同拥有知识产权的我们和第三方之间，就须遵守许可协议的知识产权问题已经并可能发生争议，包括与以下方面有关的争端：

如果我们就知识产权而发生的纠纷妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现行发牌安排的能力，或不足以给予我们所需的使用知识产权的权利，我们可能无法成功发展受影响的产品，并将其商业化。如果我们或任何这样的许可人不能充分保护这一知识产权，我们使我们的产品商业化的能力就会受到损害。

我们在一定程度上依赖于我们的许可人提交、起诉、维护、维护和执行对我们的业务具有重要意义的专利和专利申请。

与我们的产品候选人有关的专利由我们的某些许可人或他们各自的许可人控制。我们的每一位许可人或他们的许可人一般都有权提交、起诉、维护和维护我们从这些许可人那里获得的专利。如果这些许可人或任何未来的被许可人，以及在某些情况下，我们还没有许可证的共同所有者，有权利提交、起诉、维护和维护我们的专利权，不能充分开展这些涉及我们任何产品候选人的专利或专利申请的活动，我们开发和商业化这些产品候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用或销售竞争产品。我们不能肯定，我们的许可人或其各自的许可人是否已经或将按照适用的法律和条例或为了我们的最大利益开展此类活动，或将产生有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与许可人签订的许可协议条款，许可人有控制权。

81

执行我们获得许可的专利或为任何声称这些专利无效的主张辩护，即使我们被允许进行这种强制执行或辩护，我们也不能确保我们的许可人或在某些情况下其他必要当事方的合作，例如我们尚未从其获得许可的知识产权的共同所有人。我们不能确定我们的许可人或他们的许可人，在某些情况下，他们各自的共同所有者，会分配足够的资源，或优先执行这些专利，或为这些权利主张辩护，以保护我们在许可专利中的利益。例如，关于我们从加勒比到UC/维也纳/Charpentier知识产权的分许可证权利，UC在其与加勒比的许可协议中保留了控制这一知识产权的起诉、执行和辩护的权利，并根据“发明管理协定”，与CRISPR治疗公司共同承担这些责任，在某些情况下，ERS基因组公司是该知识产权的指定管理人。由于这些原因，UC可能无法或不愿意起诉某些最适合我们产品的专利申请，或对UC/维也纳/Charpentier专利家族的侵权人强制执行其专利权。

即使我们不是涉及持牌知识产权的法律行动或其他纠纷的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为这可能会妨碍我们继续取得知识产权牌照，而我们可能需要继续经营我们的业务。此外，即使我们有权控制对许可专利和专利申请的专利起诉、执行许可专利或为声称这些专利无效的主张辩护，我们仍然可能受到我们的许可人及其律师在我们接管之前或之后所采取的行动或不作为的不利影响或损害。

我们可能无法成功地获得或维护产品组件和工艺或其他技术的必要权利，用于我们的产品开发管道。

我们的业务增长很可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得或获得额外的所有权。例如，我们的项目可能涉及额外的产品选择，交付系统或技术，可能需要使用第三方持有的额外专有权利。我们的最终产品候选人也可能需要具体的修改或配方，才能有效和高效地工作。这些修改或提法可由他人拥有的知识产权涵盖。我们可能无法获得或许可任何相关的第三方知识产权，我们认为这是必要的或重要的，我们的业务运作。

此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何技术权利的许可。不管这样的选择，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们不能这样做，该机构可能会向其他方面提供知识产权，可能会阻碍我们执行我们的计划的能力。

对第三方知识产权的许可和收购是一种竞争性的做法，而那些可能比我们更稳固或拥有更多资源的公司，也可能正在实施许可或获得第三方知识产权的战略，我们认为这些战略是必要的或有吸引力的，以便使我们的产品候选产品商业化。更多的老牌公司可能比我们更有竞争优势，因为他们拥有更大的规模和现金资源或更大的临床开发和商业化能力。我们不能保证我们能够成功地完成这种谈判，并最终获得我们可能寻求获得的更多产品候选人的知识产权。

如果我们不能成功地获得有效的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃这类项目的发展，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

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我们可能无法为我们的一个或多个产品或产品候选人获得或维持足够的专利保护，或主张和维护我们保护我们产品和技术的知识产权。

我们预计，我们将在美国和其他国家提出更多的专利申请，视情况而定。然而，我们无法预测：

生物和医药产品的物质专利组成通常被认为是保护这类产品的最有力的知识产权形式，因为这类专利提供保护而不考虑任何使用方法。然而，我们不能肯定，在我们即将或未来的专利申请中，涉及我们产品候选人的物质构成的任何要求将被USPTO或外国的专利局视为可申请专利，或者我们在任何最终颁发的专利中提出的要求都将被美国或外国法院视为有效和可执行的。专利使用方法保护特定方法的产品的使用，例如一种使用产品处理某一指示的方法。这种类型的专利并不妨碍竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，因为该产品是在专利方法范围之外的。此外，即使竞争对手没有为我们的有针对性的适应症积极推广他们的产品，医生也可以为我们的专利使用方法所涵盖的那些用途开这些产品“标签外”。虽然非标签处方可能会侵犯或促成侵犯专利使用方法，但这种做法很普遍，很难预防或起诉。

生物技术和制药领域的专利实力可能是不确定的，评估这类专利的范围需要复杂的法律和科学分析。我们所拥有或持有许可的专利申请可能无法导致在美国或其他国家涉及任何产品候选人或其用途的专利申请。

此外，专利起诉程序昂贵且耗时，我们可能无法以合理的成本、及时的方式或在所有司法管辖区提出和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括我们从第三方获得许可的技术。我们还可能需要我们的许可人或其他必要的各方的合作，如我们尚未从其获得许可的知识产权的共同所有人，以强制执行已许可的专利权，并且可能不提供这种合作。因此，这些专利和申请不得以符合我们业务最大利益的方式被起诉和强制执行。

外国的法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，我们可能无法在所有主要市场寻求或获得专利保护。例如，欧洲专利法对人体处理方法的专利性的限制比美国法律多。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定地知道，我们是第一个在任何专利或专利申请中提出任何要求的发明，还是我们是第一个对这些发明提出专利保护的，我们也不知道我们的专利是第一个提出要求的，还是第一个提出申请的。

83

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们拥有的和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。有大量的诉讼和行政诉讼对专利提出质疑，包括美国专利贸易组织的干涉、派生和复审程序以及外国法域的其他类似程序，涉及生物技术和制药业的专利和其他知识产权，我们预计CRISPR/Cas9空间也是如此。例如，一些第三方提出异议，质疑欧洲专利局迄今授予UC/维也纳/Charpentier的CRISPR/Cas9基因组编辑专利的有效性，并要求撤销这些专利。例如，在2020年1月，欧洲专利局(“EPO”)将举行一次听证会，讨论第三方对UC/维也纳/Charpentier第一项欧洲专利的有效性提出的挑战，该专利涉及由Cas9和单个引导RNA分子组成的成分，以及DNA编辑方法。离体或体外使用Cas9和单个引导RNA。如果UC/维也纳/Charpentier未能捍卫这一权利的有效性(或其其他欧洲专利也遭到同样的反对)，我们可能失去宝贵的知识产权，例如使用这种知识产权的专有权。这样的结果可能会对我们在欧洲的业务产生实质性的不利影响。此外，自2013年通过“美国发明法”以来，美国法律还规定了其他质疑专利的程序，包括党际评审和授予后评审，这增加了不确定的可能性，挑战我们的发展或许可的专利和专利申请在未来。此外，对于所有索赔都有权在2013年3月16日前获得优先权的美国申请，干涉程序可以由第三方发起，或由USPTO发起，以确定谁是第一个发明我们申请专利主张所涵盖的任何主题的人。见上述题为“对我们、我们的许可方或我们的合作者提出的知识产权侵权的第三方索赔可能会阻止或推迟我们的产品发现和开发工作。.”

这种挑战可能导致丧失独占性或经营自由，或导致专利主张被全部或部分缩小、失效或无法执行，这可能限制我们实践发明的能力，或阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和产品，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和获得许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，使其他人无法将与我们相似或相同的产品商业化。

此外，即使没有受到质疑，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，或阻止其他人设计其产品，以避免被我们的索赔所涵盖。如果我们持有的专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，这可能会劝阻公司与我们合作开发产品候选产品，并威胁到我们商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，我们可以在专利保护下推销产品的时间将会缩短。由于美国和其他大多数国家的专利申请在提交后一段时间内是保密的，我们无法确定我们是第一个提出与我们的产品候选人有关的任何专利申请的人。

我们的待决和未来专利申请或我们通过许可内安排获得权利的专利申请，不得导致颁发专利，从而保护我们的技术或未来产品的全部或部分候选者，或有效地阻止其他人将竞争性技术和产品商业化。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。

对知识产权提出质疑的诉讼或其他行政诉讼，包括干涉、派生、复审，党际审查和赠款后审查，可能导致对我们的利益不利的决定，即使我们是成功的，可能导致大量的成本，并分散我们的管理层和其他员工。此外，可以公开宣布审理结果、动议或其他临时程序的结果，或任何质疑我国已开发或许可知识产权的发放、范围、有效性和可执行性的程序的发展动态。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

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任何这些潜在的负面发展都可能影响我们专利权的范围、有效性、可执行性或商业价值，从而对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大不利影响。

与雇员和第三方签订的保密协议不得防止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息。

除了专利所提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的专利和机密信息。我们还利用专利程序，这将是很难执行专利。此外，我们的产品发现和开发过程的其他要素涉及专利不涵盖的专有技术、信息或技术。然而，商业秘密可能难以保护。我们寻求保护我们的专有程序，部分是通过与我们的雇员、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议，我们还依靠国家和州的法律要求我们的董事、雇员、承包商和合作者保护我们的专有信息。虽然我们使用合理的努力来保护我们的商业机密，但我们的雇员、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者可能有意或无意地向竞争对手披露我们的商业秘密信息。此外，竞争对手还可能获得我们的商业机密，或独立地开发相当多的信息和技术。此外，一些国家的法律并没有以与美国法律相同的程度或方式保护我们的知识产权，因此，无论是在美国还是在国外，我们在保护和保护我们的知识产权方面都可能会遇到重大的问题。如果我们不能防止我们的知识产权在未经授权的情况下向第三方披露，或被第三方盗用我们的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大的不利影响。

我们有有限的外国知识产权，可能无法保护我们的知识产权在世界各地。

我们在美国以外的地方有有限的知识产权。全世界所有国家对产品候选产品的申请、起诉、维护和保护专利的费用都要高得令人望而却步，我们在美国以外的一些国家的知识产权可以有一个不同于美国的范围和力量。此外，一些外国的法律，如中国、巴西、俄罗斯、印度和南非的法律，也不像美国联邦和州法律那样保护知识产权。我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者在美国或其他国家销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的地区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法权不如美国的强，这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。此外，在美国以外的司法管辖区，除非知识产权所有人都同意或同意许可，否则许可证不得强制执行。此外，病人可以选择前往我们没有知识产权或没有强制执行这些权利的国家，以便从这些国家的竞争对手那里获得产品或治疗。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，例如中国、巴西、俄罗斯、印度和南非，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权，特别是与生物制药产品有关的知识产权，这可能使我们难以在这些管辖区内制止侵犯或盗用我们的专利或其他知识产权，或违反我们的专有权利销售相互竞争的产品。在外国司法管辖区执行我们的专利和其他知识产权的程序可能会导致大量费用，并使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。此外，这种程序可能使我们的专利有失效的风险，无法执行，或狭义地解释，可能使我们的专利申请处于不发放的风险之中，并可能促使第三方对我们提出侵权或挪用的主张。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

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我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利，我们的许可人的专利或我们的许可，这可能是昂贵的，耗时的，不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利或我们的许可人的专利。为了停止这种侵权或未经授权的使用，我们可能需要提交专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在针对我们的侵权诉讼或宣告性判决诉讼中，法院可裁定我们的一项或多项专利无效或不可执行，或可能以我们的专利不包括有关技术为由，拒绝另一方使用有关技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效、不可执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请处于不颁发的风险之中。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源大量从我们的业务中转移出去。

由第三方挑起或由USPTO提出的干涉或派生程序可能是必要的，以确定发明相对于我们的专利或专利申请或许可人的发明的优先权或正确的发明权。不利的结果可能会导致我们现有专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关的技术，或试图从主要当事人那里获得许可。如果盛行方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的生意就会受到损害。诉讼、干预或衍生程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致大量费用，分散我们的管理层和其他雇员的注意力。

此外，如果我们许可的一方，无论是被许可方还是许可人，违反或质疑我们根据相关许可协议所享有的权利(或者如果我们的许可人自己的许可人之一质疑我们的许可人的权利)，我们可能不得不启动或参与法律程序来执行我们的权利。任何这样的法律程序都可能是昂贵和耗时的。此外，如果法庭或其他法庭作出不利于我们的裁决，我们可能会失去关键的知识产权和金融权利。追求或捍卫这些法律要求，不论其优点，将涉及大量的法律费用，并将是大量的员工资源从我们的业务转移。此外，由于知识产权诉讼或合约诉讼所需的大量披露，我们的一些机密资料有可能因在这类诉讼或诉讼程序中披露而受到损害。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。例如，如上所述,2019年9月26日，我们宣布，一个仲裁小组发布了一项临时裁决，得出结论认为，结构和化学指南RNAs修饰技术完全由加勒比国家根据“加勒比许可证”颁发给我们。然而，仲裁小组注意到，其裁决可能会推迟或以其他方式对这些经修改的指南RNA作为人类治疗学的发展产生不利影响。因此，仲裁小组仅就修改后的指南RNAs宣布，它将宣布加勒比具有公平的裁决，它称之为排他性、永久性和世界性。根据最终裁决的条款，最终裁决将遵循双方之间的进一步法律程序，加勒比人可以使用有关的修改指南RNAs开发针对CD 19的工程CAR-T作为人类治疗学。虽然临时裁决不影响我们的权利或现行方案，也不影响加勒比许可证规定的加勒比义务，但我们无法预测临时裁决可能产生的潜在影响和影响。

如果在法庭或USPTO或类似的外国权威机构提出质疑，所颁发的涉及我们产品候选产品的专利可能被认为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们的产品候选人之一的专利，被告可以反诉我们产品候选的专利是无效的或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可强制执行的反诉是很常见的，而且有许多第三方可以声称专利无效或不可执行的理由。第三方也可能向美国或其他司法管辖区的行政机构提出类似的索赔要求，甚至在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新检查，政党间在外国管辖范围内，如反对或衍生程序中的复审、授标后审查和同等程序。这种程序可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖和保护我们的产品候选人。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有专利。

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使我们、我们的专利顾问和专利审查员在起诉期间不知道的现有技术无效。如果被告以无效性、不可专利性和/或不可执行性的法律主张为依据，我们将至少失去对我们产品候选人的部分或全部专利保护。例如，许多第三方对UC/维也纳/Charpentier欧洲专利的有效性提出质疑，这些专利涉及由Cas9和gRNA分子组成的成分，以及编辑DNA的方法。离体或体外使用Cas9和gRNAs。如果UC/维也纳/Charpentier未能为这些专利的有效性辩护，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如使用此类知识产权的专有权。这样的结果可能会对我们在欧洲的业务产生实质性的不利影响。.

我们可能会被指控我们的雇员、董事、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。

我们已收到第三方的机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司以及学术研究机构的人员。我们可能会被指我们或我们的雇员、董事、顾问或独立承办商无意或以其他方式使用或披露这些第三者或雇员的前雇主的机密资料。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼，这可能会造成金钱损失或禁止使用某些知识产权的司法命令。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散我们的管理层和雇员的注意力。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

任何已颁发专利的定期维护费用应在专利有效期内分几个阶段支付给USPTO和外国专利机构。美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、单据、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，过失可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致有关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不符合规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动作出反应、不支付费用、以及没有适当地使正式文件合法化和提交正式文件。在任何这样的情况下，我们的竞争对手可能进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

我们可能需要支付某些里程碑和特许权使用费，根据我们与第三方特许人的许可协议。

根据我们目前和未来的许可协议，我们可能需要根据我们的收入，包括我们产品的销售收入，使用从包括加勒比、诺华、再生和OSR在内的第三方获得许可或再许可的技术支付里程碑和特许权使用费，这些里程碑和特许权使用费可能会对我们研究、开发和获得产品候选人批准的能力以及我们可能寻求商业化的任何产品的总体利润产生不利影响。为了维护我们在这些特许协议下的特许经营权，我们需要在开发我们的产品候选产品时达到某些特定的里程碑，但必须遵守某些治疗规定。此外，我们的许可人(或他们的许可人)或被许可人可能会对我们根据各自的许可协议必须支付的条款，包括金额提出异议。如果这些索赔导致我们必须向许可人支付的数额大幅度增加，或声称我们违反了许可证，我们研究、开发和获得产品候选人批准或使产品商业化的能力就会大大削弱。

此外，这些协议包含了勤奋的里程碑，我们可能无法及时或根本不成功地实现今后的所有里程碑。我们将需要外包和依赖于我们的产品的临床开发、销售和销售的许多方面的第三方，我们的产品包括在我们的特许协议。这些第三方的拖延或失败可能会对我们与第三方许可人的特许协议的继续产生不利影响。

87

如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。我们的未注册商标或商号可能被质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或未来潜在客户之间的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商标或商标侵权索赔，这些商标或商标包含了我们的未注册商标或商号的变体。长远来说，如果我们不能成功地注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商标名称建立名称识别，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利的影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能无效，可能导致大量费用和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营结果产生不利影响。

与我们普通股有关的风险

我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场。

2016年5月，我们结束了首次公开发行(IPO)。在这次发行之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们已经完成了首次公开发行，我们的普通股已经上市并在纳斯达克全球市场交易，但我们股票的活跃交易市场可能无法持续。如果我们普通股的活跃市场不继续，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售他们的股份，也很难在他们想出售股票时以或高于他们购买或出售股票的价格出售他们的股票。任何不活跃的普通股交易市场，也可能会削弱我们筹集资金以继续以出售股票的方式为我们的业务融资的能力，并可能损害我们以股票为代价收购其他公司或技术的能力。

历史上，我们普通股的价格一直波动不定，这可能会影响你出售我们普通股任何股票的价格。

我们的普通股的市场价格历来波动很大，并可能继续受到各种因素的广泛波动的影响。这种波动可能会影响你可以出售我们普通股的价格，而出售我们的大量普通股可能会对我们普通股的价格产生不利影响。我们的股票价格可能会继续波动，并会因市场和其他因素而受到重大价格和数量波动的影响，其中包括：

88

此外，在股票市场，特别是在纳斯达克全球市场交易的公司，经历了与这些公司的经营业绩不相关或不成比例的价格和成交量的极端波动。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。在过去，随着市场波动的时期，证券集体诉讼经常被提起对公司。如果对我们提起这类诉讼，可能会导致大量费用，转移管理层的注意力和资源，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大和不利的影响。

我们的主要股东和管理层拥有很大比例的股票，如果他们选择共同行动，将能够控制或行使对股东批准的事项的重大影响。

截至2019年12月31日，我们的高管、董事、5%或5%以上的股东及其附属公司有权受益地拥有我们约63%的未偿表决权股票。这些股东可能有能力通过他们的所有权地位来影响我们。这些股东可以决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可以控制董事的选举或任何合并、出售资产或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止我们的普通股的非邀约收购提议或要约，您可能认为这符合您作为我们的股东之一的最佳利益。

我们对现金和现金等价物的使用有广泛的酌处权，而且可能无法有效使用。

我们的管理层拥有广泛的酌处权，可以使用我们的现金和现金等价物为我们的业务提供资金，并且可以以不改善我们的经营结果或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。我们的管理层未能有效运用这些资金，可能会造成财务损失，对我们的业务产生重大不利影响，导致普通股价格下跌，并推迟产品候选产品的开发。在我们使用资金运作之前，我们可以将我们的现金和现金等价物以一种不产生收入或失去价值的方式进行投资。

今后出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能导致股东持股比例的进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

除了2016年5月首次公开发行(IPO)和2017年11月上市的收益外，我们还需要更多资本来继续我们计划中的运营。在我们通过发行股票证券筹集额外资本的范围内，我们的股东可能会经历大量稀释。我们可以以我们不时确定的价格和方式，在一次或多次交易中出售普通股、可转换证券或其他股票证券。如果我们在多个交易中出售普通股、可转换证券或其他股票证券，投资者可能会因随后的出售而被大幅稀释。这些出售也可能导致对我们现有股东的物质稀释，新投资者可以获得比我们现有股东更好的权利。

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2018年10月12日，我们a货架登记表关于表格S-3(“2018 (“架子”)与证券交易委员会就任何组合的普通股、优先股、认股权证及单位的注册事宜，不时出售我们的普通股。一次或多次发行的可转换证券或其他股票证券。我们也同时进入公开市场销售协议2018 )与Jefferies有限责任公司(“销售代理”)本条例旨在为2018年货架下的“市面”股票发行及出售总金额高达1，000万元的普通股，并受其限制而订定条文。e 已付销售代理现金佣金3.0% 出售普通股的总收益2018 销售协议。 2018年11月，我们根据2018年“销售协议”发行了1 659 300股普通股，净收益为2 850万美元，其中向销售代理人支付了现金佣金，与销售有关的法律、会计和其他费用约40万美元。在截至12月的12个月内余烬2019年，我们又发布了一份 4,231,348 我们的普通股，在一系列的销售中，平均价格为$16.57 每根据2018年销售协议，分享净收益总额$67.8 在向销售代理支付现金佣金和约20万美元与销售有关的法律、会计及其他费用。截至十二月 31, 2019, 没有根据2018年销售协议有资格出售的普通股股份.

2019年8月23日，我们向证券交易委员会提交了一份经修正的S-3表格(“2019年货架”)的登记声明，该表格于2019年9月12日宣布生效(档案号333-233448)，涉及普通股、优先股、债务证券、认股权证和任何组合的单位的登记。我们还同时与销售代理签订了公开市场销售协议(“2019销售协议”)，规定在2019年货架下的“市面”产品中，我们的普通股的总金额为1.5亿美元，并受其限制。我们将向销售代理支付现金佣金，相当于2019年销售协议普通股销售总收入的3.0%。 2019年12月，我们根据“2019年销售协定”发行了287 231股普通股，平均价格为每股16.48美元，净收益总额为440万美元，向销售代理人支付了现金佣金，与销售有关的法律、会计和其他费用约20万美元。此外，我们在公开市场上出售大量已发行普通股的情况随时可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。在我们首次公开募股之前，我们的股东继续持有大量我们的普通股，其中许多人现在能够在公开市场上出售。这些股份的很大一部分是由相对较少的股东持有的。我们的股东出售大量的股票，或者预期会发生这样的销售，可能会大大降低我们普通股的市场价格。.

根据我们的租船文件和特拉华州的法律，反收购条款可能会使收购我们变得困难，限制我们的股东更换或撤换我们现有管理层的企图，并对我们的股价产生不利影响。

本公司注册证书及附例的条文，可能会延迟或阻止涉及实际或可能改变我们的控制或改变管理的交易，包括股东可能因其股份而获得溢价的交易，或我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。因此，这些规定可能会对我们的股票价格产生不利影响。除其他事项外，公司注册证书和附则：

90

此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203节的规定管辖，该节一般禁止特拉华公司在股东成为“有利害关系的”股东之日起三年内与任何“有利害关系的”股东进行广泛的商业组合。

我们的公司注册证书和附例规定，特拉华州法院将是我们与股东之间某些争端的专属法院，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、官员或雇员之间的争端获得一个有利的司法论坛的能力。

本公司注册证书及附例规定，除非我们书面同意选择另一法院，否则特拉华州法院是任何州法律申索代表我们提出的任何衍生诉讼或诉讼、任何声称违反信托责任的诉讼、任何根据“特拉华普通公司法”向我们提出申索的诉讼、本公司注册证明书或我们的法律所规定的任何解释、适用、强制执行或裁定本公司注册证明书或附例有效性的任何法律申索的唯一和专属论坛，或任何声称对我们的要求是由内部事务理论管辖的行动。法院选择条款不适用于根据“交易法”或“证券法”提出的索赔。选择法院地条款可能会给股东提出上述索赔带来额外的诉讼费用，特别是如果股东不在特拉华州或附近居住。此外，法院地的选择可能会限制股东在司法法院提出索赔的能力，因为它认为这有利于与我们或我们的董事、高级官员或其他雇员发生纠纷，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级官员和其他雇员提起此类诉讼。此外，如果法院认为本公司注册证书及附例所载的法院选择条款在诉讼中是不适用或不能执行的，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等诉讼而招致额外费用，这会对我们的业务及财务状况造成不良影响。特拉华州法院也可作出与其他法院不同的判决或结果。, 包括考虑诉讼的股东可能会提出诉讼或会选择提起诉讼的法院，这样的判决对我们可能比我们的股东更有利。

91

我们由于作为一家上市公司而承担了大量的成本，我们的管理层需要投入大量的时间在合规计划和公司治理实践上。

作为一家上市公司，尤其是根据美国证交会的相关规定，我们不再是一家“新兴成长型公司”，因此我们承担了大量的法律、会计和其他费用。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司规定了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将大量时间用于这些遵守规定的倡议。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(“第404条”)第404条，我们必须提供一份关于财务报告内部控制的报告，包括由我们独立注册的公共会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。我们每年都进行一项程序，记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们投入内部资源，聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试确认控制是否有效，并对财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如404节所要求的那样。这可能会导致金融市场的不良反应，因为我们的综合财务报表的可靠性失去信心。.

如果证券或行业分析师不对我们的业务发表研究，或发表不准确或不利的研究，我们的股票价格和交易量就会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上将取决于证券或行业分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师可能不会对我们发表足够的研究报告，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。此外，如果一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或发表了对我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价可能会下跌。此外，如果我们的经营业绩达不到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道或不定期发布我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能导致我们的股价和交易量下降。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是您唯一的收益来源，在可预见的未来。

我们可能会受到重大的法律诉讼，这可能会对我们的业务结果或财务状况产生不利影响。

我们面临诉讼、衍生债权、证券集团诉讼、监管和政府调查以及其他诉讼的风险，包括投资者对我们的不满或我们的表现引起的诉讼。在过去，证券集体诉讼往往是在证券市场价格下跌后对一家公司提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为生物技术和制药公司在最近几年经历了巨大的股价波动。此外，如果代表我们行事的任何个人未能履行他或她的相关法律或合同义务，我们可以对第三方，包括政府或投资者承担责任。如果任何索赔都是针对我们提出的，结果导致我们承担了重大的法律责任，调查结果可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响，或对我们的声誉造成重大损害，这可能对我们的业务造成严重的不利影响。对私人诉讼当事人或监管机构不当行为的指控，不论其真实性如何，也可能损害我们的声誉，并对我们扩大业务的能力产生不利影响。如果我们面对这类诉讼，可能会导致庞大的成本和转移管理层的注意力和资源，从而损害我们的业务。

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税法的改变可能会对我们的商业和财务状况。

有关美国联邦、州和地方所得税的法律和规则经常受到政府机构、官员和监管机构的审查和修改，其中包括美国国税局和美国财政部。自我们于2014年成立以来，已经作出了许多这样的变化，而且今后可能会继续发生变化。无法预测的是，税收法律、法规和裁决是否会在何时、何时、何种形式或以何种生效日期颁布、颁布或发布，从而增加我们或我们股东的税收责任。.

我们使用我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

我们在历史上蒙受了巨大的损失，预计在不久的将来也不会盈利，而且我们可能永远也无法实现盈利。在我们继续产生应纳税损失的范围内，未使用的损失将结转，以抵消未来的应纳税收入(如果有的话)，直到这些未使用的损失到期为止。截至2019年12月31日，我们的联邦和州NOL为229.9美元。 百万美元和236.8美元 分别于2034年到期。截至2019年12月31日，我们的联邦和州研究开发及其他信贷结转额约为12.6美元。 百万美元和8.7美元 百万美元，分别于2035年和2031年到期。根据“守则”第382条和第383条，如果一家公司经历“所有权变动”，一般定义为某些股东在三年期间的股权变动(按价值计算)大于50个百分点的变化，公司利用其变化前的NOL和其他变化前税收属性(如研究和发展税收抵免)抵消其变化后的所得税或税收的能力可能受到限制。我们过去可能经历过所有权变化，也可能经历过2016年5月首次公开发行(IPO)、后续发行和(或)随后股权变动(其中一些变化不在我们控制范围内)的所有权变化。 因此，如果我们获得净应税收入，我们利用变化前的NOL和研发税收抵免来抵消这种应税收入和所得税的能力可能会受到限制。国家税法的类似规定也可以适用。因此，即使我们获得了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的物质部分。在2017年12月31日以后的应税年度内生成的NOL不受到期。

第1B项未定d工作人员评论

没有。

93

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥伊利街40号，在那里我们占用了大约65，000平方英尺的办公室和实验室空间。我们有一份10年期租约，于2026年9月到期，可选择在第六年年底终止租约，并可将租约期限再延长三年。此外，我们在马萨诸塞州剑桥布鲁克林街130号出租和转租了大约24，000平方英尺的办公室和实验室空间，这些办公和实验室空间分别于2025年和2021年到期。

在一般的业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排和其他事项有关的诉讼、申索、调查、诉讼和威胁诉讼，包括下文所述的事项，而任何这类法律程序的结果，不论其实质为何，都是不明朗的。此外，诉讼和有关事务费用高昂，可能会转移我们管理层和其他本来会从事其他活动的资源的注意力。如果我们不能在任何这样的法律诉讼中获胜，我们的业务、经营结果、流动性和财务状况都会受到不利影响。

驯鹿知识产权仲裁

2019年9月26日，我们宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，结论是结构和化学指南RNAs修饰技术都是由加勒比生物科学公司专门授权给我们的。(“加勒比”)根据2014年与加勒比的许可证协议(“加勒比许可证”)。仲裁小组在得出结论认为化学修饰技术属于我们从加勒比获得的独家许可的范围内后指出，仲裁小组的决定可能会推迟或以其他方式对这些经修改的指南RNA作为人类治疗学的发展产生不利影响。它还指出，我们目前没有在我们的任何活动程序中使用这些修改过的引导RNA。因此，仲裁小组仅就经修改的指南RNAs宣布，它将宣布加勒比拥有公平的“租回”，它称之为排他性、永久性和世界性(“加勒比裁决”)。小组指示双方就加勒比奖的条款进行谈判，包括今后向我们支付同样的款项，但双方的谈判陷入僵局。

2020年2月6日，在审议了各方提交的更多材料后，小组澄清说，加勒比奖仅限于一个正在进行的加勒比方案，该方案旨在开发针对CD 19的CAR-T产品。小组指示各方设法根据这一范围谈判条款。因此，加勒比裁决将受制于条款，包括加勒比今后支付给我们的款项将由双方谈判，如果不成功，则在其他仲裁或司法程序中作出裁决。

根据2019年9月的临时裁决，该小组的加勒比裁决不包括在仲裁中涉及的结构指南修改-在仲裁中，任何其他由加勒比国家特许或转授给我们的知识产权(包括但不限于加利福尼亚大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier博士共同拥有的基本的CRISPR/Cas9 IP)，或我们的任何其他知识产权(包括但不限于基本的CRISPR/Cas9 IP-由加利福尼亚大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier博士共同拥有)或我们的任何其他知识产权。

在进一步仲裁或法律程序之后作出最后裁决并遵守裁决条款的情况下，加勒比地区可以使用所涉及的修正指南RNAs，用于针对CD 19的CAR-T细胞人类治疗学。我们或加勒比人可以在有限的情况下对仲裁小组的决定提出异议。

除了有争议的技术外，临时裁决不影响我们的权利或加勒比国家根据“加勒比许可证”承担的义务。这项临时裁决对我们目前的任何计划都没有影响，尽管它可能会影响到2014年诺华协议.

不适用。

94

第二部分

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代号为“NTLA”。

截至2020年2月21日，持有我国普通股纪录的人数为22人。我们普通股的实际持股人人数大于这一记录持有人，其中包括实益所有人，但其股份由经纪人以街头名义持有，或由其他被提名人持有。这一记录号的持有人也不包括其股份可由其他实体信托持有的股东。

股利

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。我们不打算在可预见的将来向我们的股东支付现金红利。

股票绩效图

下图显示了从2016年5月6日(2019年12月31日我们的普通股首次公开交易)到同期假定投资100.00美元现金在纳斯达克综合指数(Nasdaq CompositeIndex)和纳斯达克生物技术指数(Nasdaq BioTechnologyIndex)的累计总回报的比较。这类回报是基于历史结果，并不是为了表明今后的业绩。纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的数据假设股息的再投资。

本项下的业绩图表5不被视为“征集材料”，也不视为为1934年“证券和交易法”第18节的目的向证券和交易委员会“备案”，或以其他方式受该款规定的责任制约，也不得被视为以参考方式纳入我们根据1933年“证券法”或1934年“证券交易法”提交的任何文件，但如我们具体以提及方式将其纳入此类备案，则不在此限。

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权益补偿计划

有关股权补偿计划的表格10-K第5项所要求的资料，在此以本年报第III部第12项为参考。

发行人购买股票证券

在本年报所涵盖的期间，我们并没有购买任何注册股本证券。

以下选定的财务数据是从我们的合并财务报表中得出的。下文所列信息应与项目7一并阅读。管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析我们的合并财务报表及其附注载于本文件其他地方。.