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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K

(第一标记)

截至财政年度2019年12月31日

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或

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从_

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委员会档案编号001-37687

Editas医药公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

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(617) 401-9000

(登记人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：

无

如“证券法”第405条所界定，登记人是否为知名的经验丰富的发行人。是 ☒没有☐

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如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记标明。是☐ 不 ☒

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通过检查标记表明注册人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短)，(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的限制。是 ☒没有☐

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通过检查标记说明注册人是否已在前12个月内以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)中要求提交的每个交互式数据文件(或在较短的时间内要求注册人提交此类文件)。是 ☒没有☐

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通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“交易所法”第12b-2条规则中“大型加速申报”、“加速申报”、“小型报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

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如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐ 

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通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条规则所定义)。是☐没有☒

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截至2019年6月28日，注册人最近一次完成第二财季的最后一个营业日，登记人非附属公司持有的注册人普通股的总市场价值约为$。1,222,233,659根据注册人2019年6月28日普通股的收盘价。

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截至二零二零年二月十四日，注册人普通股已发行股份数目为54,875,392.

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以参考方式合并的文件

登记人在2019年12月31日终了的财政年度结束后120天内，根据条例14A提交其2020年股东年度会议的最后委托书的部分，按本年度报告第三部分的规定纳入本年度报告第三部分。

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Editas医学公司

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对Editas的引用

在这份关于表格10-K的年度报告中，“公司”、“Editas”、“Editas Medicine”、“we”、“us”和“our”，除非上下文另有要求，都是指Editas Medicine公司。它的合并子公司和“我们的董事会”是指Editas医药公司的董事会。

关于前瞻性报表和行业数据的特别说明

这份表格10-K的年度报告载有前瞻性的陈述，其中包括我们未来的发现和发展努力，我们未来的经营业绩和财务状况，我们的业务战略，以及我们的业务的其他目标。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“意图”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“会”和类似的表达方式都是为了识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。有许多重要的风险和不确定因素可能导致我们的实际结果与前瞻性声明所指出的结果大不相同。我们可能不会真正实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或期望，您也不应该过分依赖我们的前瞻性声明。实际的结果或事件可能与我们在前瞻性声明中披露的计划、意图和期望有很大的不同。我们在这份关于表格10-K的年度报告中包含了重要的因素，特别是在第一部分中题为“风险因素”的一节中，该部分可能导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性声明没有反映出我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份关于表10-K的年度报告，以及我们作为本年度表10-K表的证物提交的文件，并了解到我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年报表10-K所载的前瞻性陈述，是截至本年报的日期。 表格10-K，我们不承担任何义务更新任何前瞻性的陈述，无论是由于新的信息，未来的事件或其他，除非根据适用的法律要求。

这份10-K表格的年度报告包括统计和其他行业和市场数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及行业和一般出版物、研究、调查和第三方进行的研究。工业出版物、研究和调查一般说，它们是从被认为是可靠的来源获得的，尽管它们不能保证这些信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些研究和出版物都是可靠的，但我们还没有从第三方来源独立核实市场和行业数据。虽然我们认为我们的公司内部研究是可靠的，市场定义是适当的，但这些研究和定义都没有得到任何独立来源的证实。

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第一部分

项目1.事务

我们是一家领先的临床阶段基因组编辑公司，致力于开发具有潜在转化作用的基因组药物，以治疗范围广泛的严重疾病。基因组药物的前景得到了人类基因组知识的支持，并利用了细胞治疗、基因治疗以及最近的基因组编辑技术的进步。我们认为，这一进展为我们创造了前所未有的、有可能为患者带来持久利益的药物奠定了基础。在EditasMedicine，我们在基因组编辑方面的核心能力使用了CRISPR技术(集群技术，定期间隔，短回文重复序列)，我们可以用它创建能够高效和专门编辑DNA的分子。我们的使命是将基因组编辑的承诺转化为一大类不同的、可转化的药物，以治疗高需求的疾病。

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我们开发了一个基于CRISPR技术的专有基因组编辑平台，并继续扩大其能力。CRISPR使用由一种酶组成的蛋白质-RNA复合物，包括Cas9(CRISPR相关蛋白9)或Cas12a(CRISPR来自Prevotella和弗朗西塞拉1，也被称为Cpf 1)，被绑定到一个用于识别特定DNA序列的引导RNA分子上。一旦复合物与它设计用来识别的DNA序列结合，复合物就会在DNA中做出一个特定的切割。我们相信，我们是唯一一家拥有CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a和这两种CRISPR系统工程形式的平台的人类基因组编辑公司。由于这个平台的广泛性，我们相信我们可以为超过95%的人类基因组创造基因组编辑分子。

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我们的战略

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我们的产品开发战略是针对高未满足需求的疾病，我们的目标是利用我们的基因编辑平台制造差异化的转化药物。我们都在推进体内CRISPR药物，将药物注射或注入病人体内的细胞，以及工程细胞药物，其中细胞用我们的技术编辑，然后给病人服用。虽然我们的发现工作涉及多个疾病和治疗领域，但我们的项目比较成熟的两个领域是眼部疾病和治疗血红蛋白病和癌症的工程细胞药物。

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为了我们体内CRISPR药物，我们正在利用腺相关病毒(“AAV”)介导的编辑平台与我们的专利。金黄色葡萄球菌第9条(“SACS 9”)开发这些药物。在眼科疾病方面，我们最先进的计划是为了解决一种特殊的遗传性视网膜变性，称为Leber先天性红斑狼疮10(LCA 10)，这种疾病我们在美国和欧洲的临床试验中不知道任何可用的治疗方法和其他一种潜在的治疗方法。在2019年年中，我们启动了一项1/2阶段的临床试验，用于编辑-101(也称为agn-151587)，这是一种治疗lca 10的实验性药物，我们于2018年10月提交了一份研究新药申请(“ind”)，并于2018年11月被美国食品和药物管理局(Fda)接受。. 我们和我们的合作伙伴Allergan制药国际有限公司(及其附属公司，“Allergan”)开始对病人进行检查，预计将在2020年第一季度末宣布病人的剂量。我们预计将在美国和欧洲招收大约18名病人。。此外，我们在2017年启动了一项临床自然史研究，以更广泛地评价LCA 10的临床过程和特点。

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我们相信到目前为止，ed-101的临床前结果证实了我们的平台技术，包括它在其他眼科疾病中的潜在应用，如Usher综合征2A(“USH2A”)和常染色体显性视网膜色素变性4(“adRP 4”)，以及其他器官和组织疾病。在2019年，我们实现了体内概念的临床前证明，并宣布为USH2A的发展候选，称为编辑-102。在2019年，我们还为我们的adRP4项目进行了临床前研究。我们正在利用AAV介导的编辑平台和眼科治疗方面的专门知识，寻求更多的治疗领域，以治疗AAV可以访问的其他器官和组织。例如，在2019年，我们与Asklepios生物制药公司(Asklepios生物制药公司，一家完全整合的AAV基因治疗公司(AskBio))进行了战略研究合作，探索使用AAV介导的编辑平台来治疗神经系统疾病。

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除了发展体内CRISPR药物，工程细胞药物的开发是我们研究工作和产品流程的核心部分。我们相信，基因组编辑技术的进步不仅将改善现有细胞药物的特性，而且还将扩大可以开发的细胞药物的范围。为此，我们已经建立了有效和专门地编辑造血干细胞(HSCs)、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的能力，我们认为这些功能可以为血红蛋白病和癌症提供一流的药物。

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对于我们的工程细胞药物，我们的主要项目是编辑-301，一种治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的实验药物。我们已经为编辑-301启动了IND-使能研究，并计划在2020年年底之前为Ed-301提交一份针对镰状细胞疾病的IND-301。CRISPR核酸酶用于我们的编辑-301程序是一种专有的工程形式的Cas12a，我们已经专门授权的基础知识产权，以开发和商业化的人类治疗。我们相信我们的编辑方法，包括针对HBG 1/2基因和Cas12a的使用，使我们有别于其他致力于镰状细胞疾病的基因组编辑公司，并使我们能够开发出一种治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的最有潜力的一流药物。

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我们还继续发展我们的能力，从诱导的多能干细胞(IPSCs)中产生细胞，并编辑从健康捐赠者那里获得的细胞，以开发治疗癌症的工程细胞药物。例如，在2019年，我们利用Bluerock治疗公司的技术，为实体肿瘤开发了ipsc衍生的nk(墨水)细胞药物。Lp(“Bluerock”)并从健康供者和IPSCs中产生编辑过的NK细胞，其抗癌活性显著增强。我们还在与Bristol-Myers Squibb公司(“Juno治疗公司”)全资子公司Juno治疗公司合作开发α-βT细胞药物。我们相信这些方法和专业知识将使我们能够开发出同种异体的、现成的工程细胞药物，而不是依赖于直接从病人那里获得细胞。对于我们的同种基因，现成的药物，我们编辑的细胞从一群健康的捐赠者或来自IPSCs，这些细胞随后被分化为效应细胞，如NK细胞或T细胞。然后将工程细胞注射到病人身上。这些异基因细胞药物有可能大大降低工程细胞的成本和复杂性，并增加我们可以解决的癌症的数量和类型。

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我们的核心能力-基因组编辑

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基因组编辑是修改、删除或修复有缺陷的dna的过程。原地。一般来说，基因组编辑可以纠正其固有基因组位置上的缺陷DNA，因此修复的遗传区域保留了细胞正常的控制和反馈机制。基因组编辑通常利用自然发生的DNA修复机制，包括非同源末端连接(NHEJ)和同源定向修复(HDR)，以达到预期的治疗效果。由nhej修复的编辑通常会破坏基因或消除致病突变。HDR修复的编辑，包括靶向插入，目的是纠正或替换异常的DNA序列。疾病的遗传驱动因素的多样性需要多种解决方案。基因组编辑有潜力提供各种类型的基因组修改，以解决广泛的疾病。

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CRISPR技术使用一种蛋白质-RNA复合物，由一种酶组成，称为DNA内切酶，与RNA分子结合，称为引导RNA，旨在识别特定的DNA序列。DNA内切酶是一种切割DNA的酶。这种DNA内切酶和引导RNA的结合只有在符合两个标准时才能结合和切割DNA：第一，蛋白质识别特定于该酶的短DNA，称为“PAM”(“PAM”)，第二，引导RNA的适当部分与相邻的DNA序列相匹配。DNA内切酶识别的PAM序列除了引导RNA外，还创造了第二层识别层。我们认为CRISPR技术在基因组编辑方面有三个主要优势：

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我们的基因组编辑平台

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我们开发了一个专有的基因组编辑平台，其中包括不同的天然和工程变异的Cas9和Cas12a。由于多种原因，我们对不同的Cas9和Cas12a酶进行了表征。首先，低分子量的酶具有使用病毒载体传递核酸内切酶的优势，这是由于大多数这种载体的固有尺寸限制。例如，Cas9酶金黄色葡萄球菌(“金黄色葡萄球菌“或”SaCas9“)明显小于化脓性链球菌 (“化脓性链球菌“或”SpCas9“(3，159对4，104个碱基对)，当使用AAV作为传递载体时，这种缩小的大小非常重要，因为AAV的有效封装限制约为4，700个碱基对。其次，我们获得了Cas12a和Cas12a指南RNA的修改版本，从而提高了Cas12a的活性。这种增加的活动可能允许我们使用Cas12a编辑在更多的迹象，在Cas12a易感站点的编辑是可取的从生物学的角度，但技术上困难的野生型Cas12a编辑系统。Ed-301是镰状细胞病和β-地中海贫血的一个例子。第三，识别具有不同编辑特性的Cas9和Cas12a酶将增加人类基因组中潜在编辑位点的数量。Cas9和Cas12a的天然和工程变体的范围极大地扩大了人类基因组中我们可能瞄准的位点的数量。与最常用的，自然发生的Cas9版本相比，细菌种类化脓性链球菌在我们的平台上，内切酶的范围大约是基因组位点的10倍。因此，当化脓性链球菌Cas9可以针对人类基因组中大约十分之一的碱基，由于我们拥有广泛的内切酶，我们有可能攻击95%以上的碱基。

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引导RNA分子是我们的基因组编辑平台的另一个组成部分。我们在导向RNA的设计、合成、修饰、分析和表征方面取得了重大进展。例如，为了加速和规范导向RNA的选择，我们开发了专有的分析软件，通过单核苷酸多态性分析、特异性预测和潜在目标位点相对重要性的评估来支持引导RNA的设计。

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在确定核酸内切酶导向RNA复合物的活性和特异性方面，至关重要的是了解引导RNA的质量和组成。理解指导RNA的质量和组成的能力是开发具有安全和有效药物潜力的产品候选品的重要组成部分。除了最先进的质谱和测序方法来了解我们的指导RNA的绝对组成之外，我们还开发了两步合成方法，从而产生了引导RNA，我们认为这些方法比其他方法产生的方法要好得多。这种方法允许我们独立地合成和纯化多个部分的引导RNA，并使用一种专有的无催化剂化学将它们共价配对。这些共价耦合的双引导RNA保留了单一引导RNA所提供的优势，我们相信比单一合成反应产生的引导RNA质量更高。我们相信这种方法将带来更高质量的基因组编辑药物。

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我们的基因组编辑平台包括多种模块化交付模式，可以有效地适应于交付不同的CRISPR基因组编辑组件，以满足每种疾病的特定需求。我们的策略是利用现有的交付技术来针对感兴趣的单元类型，同时根据需要开发下一代功能。我们目前使用，并将继续使用各种交付方式，包括AAV和电穿孔。例如，我们利用了较小的金黄色葡萄球菌Cas9和现有的AAV技术构建了一种“全合一”病毒载体，能够将核酸酶蛋白的DNA编码和一、两个引导RNA直接传递给细胞。我们相信，与依赖多种载体的方法相比，我们在“全合一”AAV载体中配置用于基因组编辑的所有组件的能力在制造和交付方面具有巨大的优势。此外，我们还在体外将CRISPR系统交付给若干小区类型。我们已经证明了超过90%体外在人T细胞中同时编辑多个遗传靶点并大于90%体外利用核糖核酸复合物编辑造血干细胞，该复合物由Cas9或Cas12a内切酶与其导向RNA结合而成。这些结果在多个细胞供体和多个靶基因上是一致的。

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为了优化我们产品候选产品的特异性，除了引导RNA的序列和质量外，我们还定制了许多不同的产品配置，包括引导RNA的长度、Cas9或Cas12a酶的类型，包括工程形式、传递载体、组织选择性启动子的使用以及暴露时间都有助于总体特异性。例如，为了减少基因组编辑活动的潜在持久性，我们正在开发自我调节的基因组编辑系统，它不仅提供核酸内切酶引导的rna复合物，而且还提供一个“关闭开关”，随着时间的推移，减少内切酶导向rna复合物的存在。我们已经完成了对这些系统的研究，这些系统既可以维护目标编辑，也可以在目标编辑完成后降低编辑组件的级别。

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我们的基因组医学计划

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我们已经在多个治疗和疾病领域开展了多样化的研究项目。我们的产品开发策略是针对可用于基因编辑的疾病，以支持或提高患者的治疗结果。我们相信，我们迄今选择的治疗方案和交付技术，将证明我们部署基因组编辑平台的能力的深度和广度，以便为高需求的患者开发差异化的、变革性的药物。以下概述我们的研究项目、产品候选和疾病领域：

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在现场CRISPR药物-眼科

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我们已经授予Allergan一个独家的选择，只从我们那里获得五个用于治疗眼部疾病的合作开发项目，包括编辑-101。正如下面所讨论的，Allergan已经在编辑-101方面行使了它的选择，并与我们在美国为这样的项目达成了利润分享安排。见“我们的合作及发牌策略“下面是更多信息。

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先天性黑斑病10例

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Leber先天性黑质坏死(LCA)是由至少18个不同基因突变引起的一组异质性遗传性视网膜营养不良，是遗传性儿童致盲最常见的原因，全世界每10万活产有2~3例。LCA的症状出现在生命的第一年，严重的视力丧失，眼睛的快速不自主移动，眼睛对强光的痛苦反应，以及由于缺乏功能的光感受器细胞而缺乏可测量的视网膜电图记录。这种疾病最常见的形式是LCA 10，这是一种单基因疾病，约占LCA所有亚型的20-30%。LCA 10是由CEP290基因的常染色体隐性突变引起的，该基因编码光感受器细胞生存和正常功能所需的一种蛋白质。CEP 2 90基因中最常见的突变发生在大约85%的患有LCA 10的北欧和西欧患者中，即A到G核苷酸的改变，破坏了基因信息的正常剪接或处理，最终导致功能上的CEP 2 90蛋白缺乏。随着时间的推移，CEP 2 90蛋白的减少会导致光感受器细胞外段的丢失和功能的发挥，从而导致失明。我们相信在美国和欧洲有2，000到5，000名LCA 10患者。

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Edt-101使用AAV 5载体将编码SaCas9的DNA和两个引导RNA传递到眼睛中的感光细胞。这种实验性的CRISPR药物是为了消除CEP 2 90基因非编码区或内含子中引起疾病的A到G核苷酸的变化，方法是切断该核苷酸和周围的DNA。我们相信，这种基因组编辑方法有可能恢复剩余的光感受器细胞的正常蛋白表达和功能，从而改善视力或阻止长期合作行动患者视力的进一步丧失。

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某些临床研究表明，10%的光感受器的保留可以给人类带来有意义的视觉。在这些研究的基础上，我们预先指定了10%的感光受体生产性编辑的治疗目标，并假设每个有效编辑的感光器都能完全发挥作用。我们已经在临床前的研究中测试了ed-101，方法是在具有人源化CEP290基因的小鼠体内提供几剂量的ed-101亚视黄醇。编辑-101在人源化CEP 2 90小鼠中的视网膜下传递显示CEP 2 90基因的快速和持续编辑。这些研究表明，ed-101最早在给药后一周就在治疗相关水平上编辑相关细胞，并根据先前的临床研究，在AAV剂量水平上编辑超过10%的AAV剂量。

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研究基因组编辑体内我们对非人类灵长类动物进行了研究，方法是在视网膜下注射AAV 5，表达Saca 9和非人类灵长类特异的引导RNA。无论是6或13周后，动物被安乐死和视网膜组织从注射区被移除进行分析。这些研究表明AAV基因组和Cas9的表达仅限于光感受器。此外，我们估计在6周和13周分别有12-22%和50%的CEP-290等位基因被编辑。在这些研究中，生产性编辑被定义为以一种我们认为将恢复CEP 2 90蛋白功能的方式编辑的感光细胞的比例。所有这些值都超过了我们预定的10%生产编辑的治疗目标。此外，根据视觉和免疫组织化学分析，这些剂量在随后的研究中表明在非人类灵长类动物中是很好的耐受性的。在小鼠身上进行的类似研究表明，编辑速度很快，在6周前达到最高水平，并且在研究的26周内保持了稳定的变化。

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2017年，我们开始了对LCA 10患者的自然历史研究。在这项研究中，我们评估了在美国和欧洲7个地点的大约40名患者的LCA 10疾病的表现和病程。在一年的时间里，对病人进行了六次评估。该研究的目的是通过描述患者的基线状态和疾病的变化率，为我们的第1/2期编辑-101临床试验的临床试验设计和登记提供信息，并验证第1/2期临床试验的终点以供编辑-101。

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在2019年中期，我们和Allergan发起了一项初步的1/2临床试验，这是一项开放标签的单剂量编辑-101试验，用于患有CEP 2 90基因纯合子或复合杂合子突变的成人和儿童(即3至17岁)视网膜变性患者，称为IVS 26突变。患者将接受单一剂量的编辑-101通过视网膜下注射在一只眼睛。大约18名患者将在美国和欧洲的大约8个试验中心注册。三种剂量的多达五组人将参加这项临床试验。试验的主要终点是对安全性和耐受性的评估，次要终点是评价单一剂量的编辑-101对各种参数从基线变化的效果。疗效将在多个时间点进行评估，包括第一年每三个月一次的核心措施，之后就不那么频繁了。我们和艾尔根开始为第1/2期临床试验的编辑-101的病人筛查，并期望在2020年第一季度末宣布病人的剂量。

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其他眼病

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我们还致力于开发治疗LCA 10以外的眼疾的方法，包括USH2A和常染色体显性视网膜色素变性4。我们相信，LCA 10项目的经验将支持这些其他眼科疾病的治疗。例如，我们所追求的编辑-101的AAV载体组件的成功构建和测试将继续为我们治疗USH2A最常见原因的方法提供信息。

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招待员综合征2A

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USH2A基因突变是Usher综合征最常见的原因，Usher综合征是一种视网膜色素变性，也包括听力损失。USH2A基因编码的usherin蛋白的缺失会导致视网膜的退化和进行性视力的丧失。已经发现了200多个这种基因的突变。我们在这个研究项目的最初目标是解决外显子13内的突变，其中包含最高比例的USH2A基因突变。我们相信大约有14，000名USH2A患者，其中包括大约4，000名Usher综合征患者。

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通过突变我们的目的是纠正。我们已经宣布一个发展的候选，编辑-102，治疗USH2A患者。编辑-102是由相同的专有酶，载体和启动子编辑-101。

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我们在人类细胞株的临床前研究中测试了编辑-102，结果显示这些细胞中大约有47%的有效编辑，与未经编辑的细胞相比，这些细胞表达的USH2A信使RNA增加了60%。在其他的临床前研究中，我们在人源化视网膜器官中测试了编辑-102，这些器官是从人多能干细胞衍生而来的三维结构，可以作为视网膜的体外模型，并且在120~140天时，在光感受器细胞中的正确定位明显增加，而在外显子13中含有患者衍生突变的细胞形成的视网膜细胞器明显增加。

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视网膜色素变性

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人视紫红质(Rho)基因突变在所有形式的adRP 4中占25%，是一种进行性的视网膜变性，其特征是在生命早期开始夜盲，随后失去周围的视黄斑，并最终完全失明。在Rho基因中已经发现了150多个突变，其中美国最流行的等位基因约占所有adRP 4患者的10%。我们相信大约有26，000例adRP 4患者有Rho基因突变。利用我们的编辑-101和编辑-102的学习，我们正在开发一种新的方法，以处理所有形式的adRP 4在Rho基因突变，并争取宣布一个发展候选，可能使用相同的酶和载体编辑-101，到2020年年底。

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在现场CRISPR药物-早期发现计划

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除了我们的眼科计划外，我们还希望利用我们的专业知识，利用AAV提供的基因药物来扩大我们的范围。体内治疗其他疾病和治疗领域的项目，包括DMD、外周神经系统、神经肌肉、肝脏、中枢神经系统和心脏病。在我们与AskBio的战略研究合作下，我们的目标是开发一种治疗神经疾病的疗法。

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工程细胞药物

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我们最先进的工程细胞医学，编辑-301，旨在治疗镰状细胞病和β-地中海贫血.我们还在开发多种工程细胞药物，用于治疗各种癌症，包括实体肿瘤。在我们与Juno治疗学的合作下，我们正在研究和开发工程α-β(αβ“)治疗癌症和自身免疫性疾病的T细胞疗法。在我们全资拥有的肿瘤学项目中，我们正在进一步发展我们的能力，从IPSCs和健康供体来源的NK细胞中产生某些工程NK细胞，我们编辑这些细胞来治疗实体肿瘤。我们还与布鲁洛克和桑德希尔治疗公司合作。以提高我们在此类项目中的技术能力。

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工程细胞药物血红蛋白病

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我们正在开发一种HSCs基因组编辑方法，以支持研究项目的进展，以治疗非恶性血液病，包括镰状细胞病和β地中海贫血。患有镰状细胞病的患者平均预期寿命为42-47岁，美国每年有100，000多名镰状细胞病住院患者。我们正在积极寻求一种独特的基因编辑方法来治疗这些血红蛋白病。我们的主要标准，一个成功的产品候选人包括高和全细胞胎儿血红蛋白(“HBF”)与最佳的级别安全简介。为此，我们开发了ed-301，一种针对HBG 1/2β-珠蛋白基因的启动子可以刺激HBF的产生，治疗镰状细胞病，并计划在2020年年底前向FDA提交一份IND报告。

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我们一直致力于编辑β-珠蛋白位点中的一个位点，我们认为该位点有创造胎儿血红蛋白优势表达的潜力，因为胎儿血红蛋白水平升高的患者有更好的临床结果。我们认为编辑-301可能通过增加HBF和降低镰状珠蛋白来影响β-珠蛋白的表达。特别是，临床前的数据显示，编辑-301比靶向的hbf引发更多的hbf。BCL11A红系增强子(BC11Ae)。同样，我们相信我们的方法将减少镰状球蛋白，因此，与慢病毒基因治疗方法不同，我们不必在同一细胞中竞争α珠蛋白。此外，

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人类遗传学研究支持在β-珠蛋白位点进行编辑，而不是在BC11Ae轨迹。我们的临床前研究也发现了一个潜在的担忧BC11Ae编辑时发现有害的谱系倾斜。BCL11Ae轨迹。最后，基因编辑比慢病毒表达更具有特异性。为了获得有效治疗所需的高水平的β-珠蛋白，CD 34+群体中将有细胞，这些细胞含有长期干细胞，这些干细胞能使造血系重新繁殖，携带超过20份病毒基因组。这些随机整合事件有可能无意中激活或灭活与细胞功能和肿瘤发生有关的基因。因此，我们认为我们编辑β-珠蛋白位点的方法为患者提供了提供临床益处的最大可能性，同时我们努力将潜在的安全风险降到最低。

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基于我们认为编辑β-珠蛋白位点是首选的治疗方法，我们对β-珠蛋白位点进行了全面筛选，以寻找能提高胎儿血红蛋白水平的位点。特别是，我们筛选了26，000多个跨β-珠蛋白位点300 kb区域的引导RNA。这一筛选成功地识别了几个位点，包括人类遗传学预测的升高HBF的位点。然后我们检查了Cas9或Cas12a是否是首选的编辑酶。我们发现indels是切割位点上的小插入和缺失，大于三个核苷酸缺失导致的hbf比较小的缺失更多，并且nhej修复过程产生的indels优先保留。体内与微同调介导的连接修复过程所产生的indels相比较。最后，我们发现Cas12a使NHEJ比Cas9更大的缺失。

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在临床前的研究中，我们用我们的方法编辑了人类CD 34+细胞。HBG 1/2启动子位点，然后将这些编辑的细胞注入免疫受损小鼠.在输注后8周和16周，我们从小鼠体内采集骨髓.这些研究表明，经过编辑的细胞能够在小鼠体内重新繁殖所有的造血系，包括红细胞前体，从而增加胎儿血红蛋白的产生。相反，我们发现在BCL11A红系增强子位点不能完全重新填充小鼠的红细胞系。如果这些结果是在人类身上看到的，那么在这样的站点编辑可能不是治疗镰状细胞病或β-地中海贫血的有效方法。因此，我们认为我们编辑血红蛋白位点以增加胎儿血红蛋白的方法有可能产生分化药物，以造福镰状细胞病和β地中海贫血患者。我们还测试了在β-珠蛋白位点编辑的细胞诱导胎儿血红蛋白的能力。正如我们从我们的离体研究表明，与Cas12a在β-珠蛋白位点上的编辑导致HBF的强烈诱导，比背景水平高出大约45%，并且HBF的诱导是全细胞的。

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工程细胞药物α-βT细胞

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工程T细胞，包括α-βT细胞，已经显示出抗多种癌症的令人鼓舞的临床活性，最近在美国批准了两种这样的治疗方法。由于这些有希望的结果，医学界对将这项技术的应用扩展到更广泛的癌症和病人领域有着极大的兴趣。我们相信我们的基因组编辑技术有潜力改善这些α-βT细胞疗法的多种特性。α-β细胞是适应性免疫系统的一部分，通过内源性α-βT细胞受体或嵌合抗原受体(CARS)或工程T细胞受体(“工程TCRs”)识别肿瘤。如果我们成功的话，基因组编辑的α-βT细胞有可能显著扩大CAR/tcRα-βT细胞治疗的癌症类型，并改善这些治疗的结果。

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通过与Juno治疗学的合作，我们将基因组编辑技术应用于多种基因靶点，以提高针对多种肿瘤类型的CAR/工程TCRα-βT细胞的有效性和安全性。此外，我们还优化了基因组编辑组件和交付方法，以符合Juno治疗学开发的工程α-βT细胞制造方法。见“我们的合作及发牌策略下面是有关我们与Juno治疗学合作的更多信息。

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工程细胞药物自然杀伤细胞和Gamma Delta T细胞

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我们正在开发治疗实体肿瘤的工程NK细胞药物。NK细胞是通过多种机制识别肿瘤细胞的先天免疫细胞，包括识别不表达T细胞抗原的细胞和表达应激配体的细胞。NK细胞也是被称为抗体导向的过程的一部分。

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细胞毒性(ADCC)是指针对肿瘤细胞的治疗性抗体。此外，NK细胞引起移植物抗宿主病的风险较低。如果我们成功的话，基因组编辑的NK细胞有可能增加ADCC通路的信号传递能力，提高NK细胞的持久性和/或增加肿瘤的微环境抵抗力。基因组编辑的NK细胞可能通过一个或多个CARS或先天受体进一步工程，以进一步改善这些特性中的一个或多个。例如，基因组编辑的工程NK细胞可用于提高对缺乏T细胞抗原的肿瘤细胞的识别能力，包括pd-1无反应的肿瘤。

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我们获得NK细胞的两个主要途径是从健康的捐赠者那里获得这种细胞，或者将IPSCs分化成这样的细胞。一旦我们获得了这些细胞，我们就编辑它们，以增加细胞的某些自然特性，使它们能够更好地治疗实体肿瘤，例如细胞的持久性。体内它能承受肿瘤的微环境，提高了引起ADCC的能力，提高了对肿瘤细胞的识别能力。在临床前的研究中，我们已经证明了我们有能力有效地编辑健康的供体来源的NK细胞，与未经编辑的NK细胞相比，这使得培养细胞的细胞溶解量增加了54%。此外，我们还对我们分化为NK细胞的IPSCs进行了高效的编辑，以治疗癌症。

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我们还开始研究和开发伽马三角洲T细胞疗法来治疗癌症。和NK细胞一样，γδT细胞是先天免疫系统的一部分。我们希望利用我们在α-βT细胞和自然杀伤细胞计划方面的能力和专长来开发这种疗法。

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我们的合作及发牌策略

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Juno治疗合作与许可协议

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2015年5月，我们与Juno治疗公司签订了一项合作和许可协议，研究和开发带有CARS的工程T细胞和经过转基因以识别和杀死其他细胞的工程TCR。我们和Juno治疗公司于2018年5月和2019年11月修订并重申了这一协议(“朱诺合作协议”)，并在2019年11月的修正和重述中，我们与Juno治疗公司签订了许可证协议(此类协议，“Juno许可协议”，以及集体的Juno合作协议，即“Juno协议”)。根据“朱诺合作协议”的条款，我们收到了2 500万美元的预付款项、总计7 500万美元的修正费，并收到了总额为1 000万美元的四笔里程碑付款。

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朱诺协议涉及用于编辑或修改细胞基因组的技术，涉及表达或曾经表达由α(α)链和β(β)链组成的T细胞的研究、开发、制造、商业化或其他开发利用，以及从多能干细胞或任何其他前体细胞(如细胞、“其他衍生T细胞”)衍生的T细胞。对α-βT细胞和其他衍生T细胞的开发特别不包括对表达由γ(γ)链和δ(δ)链组成的T细胞受体二聚体的T细胞的开发，我们称之为γ-δT细胞，因此，由于加入了Juno协议，我们可能会开发这样的γδT细胞，这些T细胞以前在我们以前的合作下属于Juno治疗学的专有权利。

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在“朱诺合作协议”下的研究期间，我们可以研究由RNA引导的工程核酸酶和寡核苷酸(“RNP复合物”)组成的核蛋白复合物，该复合物识别或调节Juno治疗学(每个项目，一个“研究计划”)选择的多达20个基因靶点的表达，以确定可用于创造潜在药物开发候选物的RNP复合物。最初的研究期限为自“朱诺合作协议”生效之日起五年。“朱诺治疗学”可以延长两个一年的研究期，书面通知我们，并支付给我们一个中到高个位数的百万美元付款在每次延期。朱诺治疗学将研究期限延长到第二个一年的权利须经我们同意。

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根据“朱诺合作协议”，如果朱诺治疗学选择加入某一研究项目，它将向我们支付六位数美元的费用，我们将修改“朱诺许可协议”，通过执行该研究计划的许可程序增编，将该研究项目包括在内。朱诺被选中后

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对于每一个项目，我们将授予Juno治疗公司一项专有的(即使对我们来说也是如此)、在世界范围内拥有特定知识产权的权利和许可，以研究、开发、制造、商业化或以其他方式开发这种研究计划中的RNP复合体，以创造包含、包含、包括或包含α-βT细胞和/或其他衍生T细胞的产品，在每种情况下都使用这种研究计划中的RNP复合体进行修改(每一种都是一种“Juno许可产品”)。

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我们有权从Juno治疗公司、其附属公司和任何Juno许可产品的分销商的净销售中获得较高的一位数到两位数的版税，但在某些情况下会减少。我们还有权获得总计1.35亿美元的发展里程碑，在实现某些临床里程碑和具体的监管批准和商业里程碑付款后，为实现指定的净销售里程碑，前两款Juno授权产品中的每种产品的总金额高达6，000万美元。

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在“朱诺合作协议”期间，我们同意不使用(直接或间接)或许可他人使用任何与任何α-βT细胞或其他衍生T细胞的研究、开发、制造、商业化或其他开发有关的基因组编辑技术。我们的排他性义务将不适用于与以下方面有关的活动：(I)Juno治疗公司选择不行使其选择权的项目中的任何已确定的RNP综合体；(Ii)我们对第三方的某些现有义务；(Iii)我们公司在控制权变更时获得的某些现有方案。

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在“朱诺许可证协议”规定的任何许可程序增编期间，我们同意不使用(直接或间接)或许可他人使用任何基因编辑技术，该技术调制或承认这类许可程序增编所涵盖的基因目标，以便对构成、纳入、包括或包含任何α-βT细胞或其他衍生T细胞的任何产品进行任何研究、开发、制造、商业化或其他开发。

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“朱诺合作协议”继续有效，直到研究期限晚些时候或朱诺治疗学对任何研究项目的选择权过期为止。朱诺治疗公司可在提前六个月书面通知我们的情况下酌情终止“朱诺合作协议”。任何一方可因另一方未治愈的重大违约而终止“朱诺合作协议”，条件是违约方有60天的时间来补救这种违约行为，或在另一方破产或破产的情况下。

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“Juno许可协议”在以Juno许可的产品和逐个国家的基础上继续有效，直到在该国家和在所有国家对所有Juno许可产品的所有特许使用费期限到期时为止。朱诺治疗公司可以完全终止“朱诺许可协议”，或者在朱诺许可的产品基础上，在90天前书面通知我们，自行决定终止“朱诺许可协议”。任何一方可在另一方未治愈的重大违约情况下，根据Juno许可产品协议终止“Juno许可证协议”，条件是违约方有60天时间来补救这一违约行为，或者在另一方破产或破产的情况下。如果Juno治疗公司没有向我们支付任何无可争议的付款，并且在治疗期间内没有治愈这种付款违约，我们有权在逐程序的基础上终止Juno许可协议。除Juno治疗公司在终止生效之日后12个月内对Juno许可产品进行停牌的权利外，根据“Juno许可协议”授予的所有许可证和其他专有权均应终止。

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艾尔根战略联盟与期权协议及共同开发与商业化协议

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2017年3月，我们与艾尔根达成了一项战略联盟和选择协议，以发现、开发和商业化治疗一系列眼部疾病的新基因编辑药物。在为期7年的研究期间，艾尔根将拥有独家授权，从我们那里获得最多5个治疗眼部疾病的合作发展项目(每个项目，都是“协作发展计划”)，包括编辑-101，艾尔根已经行使了自己的选择。我们将利用商业上合理的努力，开发至少五个协作开发项目，并提供符合每个项目的特定标准的临床前结果和数据。

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合作发展计划(每个项目，一个“选项包”)给Allergan。我们通常将对每个协作发展计划的实施负责，并对每个协作发展计划的所有开发成本承担全部责任，然后由Allergan根据协议条款选择获得此类合作发展计划的独家许可。如果在七年研究期结束时，我们还没有交付满足每个合作发展计划的选项包标准的五个合作开发项目，则研究期限应自动延长一年，直到该义务得到满足为止，最多可延长三年(“研究期限”)。在签订这项协议的过程中，艾尔根向我们支付了一笔9，000万美元的预付款项。Allergan还支付了1，500万美元用于执行LCA 10计划的选择权，2，500万美元用于接受LCA 10计划的IND。

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在向Allergan交付一套关于协作发展方案的期权时，Allergan有权在此后的特定时期(每一段“初始期权期”)行使一项期权(一项“期权”)，以便从我们(甚至我们和我们的附属公司)世界范围内获得我们的背景知识产权和我们对合作发展计划知识产权的兴趣的独家权利和许可，以开发、商业化、制造、制造、使用、出售、出售，并通过使用工程T细胞，并在特定的其他限制条件下，在任何类别的人类疾病和疾病中进口任何类别的人类疾病和条件，而不是通过使用工程T细胞进行诊断、治疗或预防任何癌症。在协议期限内，这种合作开发计划产生的任何基因编辑治疗产品(一种“Allergan许可产品”)(“Allergan许可产品”)都将被进口。在行使选择权之后，Allergan将有权根据Allergan对我们的背景知识产权和我们对合作开发计划知识产权的兴趣，授予附带条件的次级许可证，以开发、商业化、制造、制造、使用、提供、销售和进口Allergan许可的产品。

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当在初始期权期内行使期权时，Allergan必须向我们支付1，500万美元的期权行使费。在初始期权期内的任何时候，Allergan也可以选择延长它可以行使选择权的期限，以允许在合作发展计划方面进行更多的开发工作，在这方面，Allergan必须向我们支付500万美元的期权延期费。如果在延长之后，Allergan可以在最初的选项期之后执行该选项，艾尔根公司须向我们支付2，250万元的较高期权行使费，另加我们因额外发展工程而招致的指定费用，如艾尔根公司在指定的期权行使期内及任何延展期内不行使选择权，则该选项将终止。

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此外，在受特定限制的情况下，在研究期结束时，Allergan将有权在一段特定的时间内，对我们尚未交付期权的每一个合作发展计划行使一项选择权。在Allergan行使任何这类选项时，Allergan必须向我们支付一笔低-7位数的期权练习费。

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在Allergan实施了一项关于合作发展计划的备选方案之后，Allergan将负责根据该方案开发、制造和商业化任何Allergan许可的产品，并将需要使用商业上合理的努力来开发、获得监管批准并将其中至少一种Allergan许可产品商业化。

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我们有权从Allergan获得临床、监管和启动里程碑付款，总金额不超过9位数，对Allergan行使其选择权的每一项协作发展计划支付总额高达8位数的进一步商业里程碑付款，某些此类里程碑付款在某些情况下会减少。总的来说，我们有资格获得临床、监管、启动和商业里程碑付款，可在第一次实地协作发展计划中表明这一点。此外，我们还有可能在更多的两个领域增加对指标的监管里程碑。我们还有权获得以很高的个位数百分比计算的特许使用费，但在特定情况下会有所减少，而且我们仍有义务支付所有的许可费、里程碑费。以及由于其上游许可人对Allergan许可的产品行使其许可权而产生的特许权使用费。在适用的Allergan许可产品的专利基础上，Alergan支付特许使用费的义务将在适用的Allergan许可产品的专利基础上到期。

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适用国家、对适用国家的适用的Allergan许可产品的基于监管的排他性到期，以及Allergan在适用国家销售适用的Allergan许可产品十周年。我们一般被要求以低至中个位数的百分比支付给Allergan的版税，这些产品是根据合作开发项目开发的产品在行使其选择权后终止的，在每种情况下都超过相当于根据协议应付给我们的版税的特许权使用费条款。

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我们有权选择参加与美国Allergan公司达成的一项额外的合作发展计划的利润分享安排，这项合作发展计划将根据我们和Allergan双方商定的条件，在某些情况下拒绝这种选举的权利。如果我们作出这样的选择，我们和Allergan将按我们和Allergan之间商定的具体条件平均分享净利润和亏损，而不是Allergan支付任何适用的Allergan许可产品在美国的净销售的版税，在这种情况下，Allergan的里程碑付款义务将被减少，我们有资格接受临床、医疗监管和启动里程碑付款，总额将降至9位数以下，而商业里程碑付款将达到最高-总计8位数，但在某些情况下可能会减少。如果我们选择参与利润分享安排，我们有义务偿还Allergan在适用的合作发展计划方面的开发费用的一半，而Allergan将保留对适用的Allergan许可产品的所有开发和商业化活动的控制。根据协议，我们和艾尔根将成立一个联盟指导委员会(“asc”)，由我们和艾尔根各三名成员组成，该委员会将负责审查、监督和决策，为协作发展方案选择目标和指标，并确定合作发展方案的选项包标准是否得到满足。就某一合作发展方案而言，该委员会的所有决定将以协商一致方式作出。, 以特定的最终决策权为前提，我们和艾尔根各有一票。

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在研究期内，我们和任何附属公司均不得在协议中规定例外的情况下，开发、制造或商业化任何眼科基因编辑疗法，或授予开发、制造或商业化眼科任何基因编辑疗法的许可证或分许可证。在研究期间，除协议中规定的例外情况外，Allergan及其任何附属公司均不得开发、制造或商业化任何基因编辑疗法，或授予开发、制造或商业化的许可证或分许可证，眼场中的任何基因编辑治疗，指向任何非终止协作发展计划中的任何基因编辑治疗指向的任何眼部指示，或任何非终止协作发展计划中的任何基因编辑治疗指向的相同目标。在研究期结束后，我们、Allergan及其任何各自的附属公司都不会在协议中规定的例外情况下，开发、制造或商业化或授予开发、制造或商业化的许可证或分许可证，任何眼科领域的基因编辑治疗都将指向任何经过Allergan许可的产品所指向的任何眼部指示，或任何经过Allergan许可的产品所指向的任何目标。(鼓掌)

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除非提前终止，否则本协议的期限将在(一)研究期届满时到期，如果艾尔根不行使任何选项或(二)协议规定的所有付款义务到期。除了其他终止权外，艾尔根还有权终止协议(一)因我们未治愈的重大违约而全部终止，(二)在合作发展项目中，由于任何原因，艾尔根有权以90天的书面通知，逐个计划地终止协议。艾尔根可以终止研究期(一)在合作发展计划的合作发展计划的基础上，如果我们的控制发生改变，或者(二)对所有的合作发展计划，如果在任何这样的终止之后，艾尔根没有任何权利为任何这样的合作发展计划行使任何选择。如果艾尔根终止了我们的重大违约协议，以Allergan继续支付、报告和根据协议承担的审计义务为前提，Allergan有权保留根据该协议授予的所有许可证，并且Allergan将不再对Allergan许可的产品承担任何义务。

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在2019年2月，我们与Allergan Sales，LLC签订了LCA 10共同开发和商业化协议(“Allergan Sales”)。根据这项协议，我们和艾尔根的销售已经同意分担费用。

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以及在处理LCA 10的方案下产生的产品的某些开发责任，以及在这种方案下产生的任何产品的商业化所产生的利润和损失，在每一种情况下，都发生在美国。

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知识产权许可证

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我们是许多许可协议的缔约方，根据这些协议，我们从第三方获得专利、专利申请和其他知识产权许可。许可的知识产权部分包括与CRISPR相关的物质组成及其用于基因组编辑。这些许可证对我们施加了各种勤奋和金融支付义务。我们期望在未来继续签订这些类型的许可协议。我们认为以下许可协议对我们的业务是重要的。

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博德学院和哈佛大学许可协议的主席和研究员

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2014年10月，我们与布罗德研究所公司签订了一项许可证协议。(“大”)和哈佛学院(“哈佛”)校长和研究员，为特定的专利权。2016年12月，我们修订并重申了这一许可协议，并于2017年3月进一步修订了该协议(经修正的“Cas9-I许可证协议”)。除其他外，Cas9-I许可证协议修订了原来的许可协议，将额外的领域排除在授予我们的独家许可的范围之外；将专用权转换为三个特定目标，但须受特定限制；修改有关哈佛和广博公司在特定情况下向希望开发和商业化针对某一特定基因的产品并将其商业化的第三方的某些规定，否则将属于我们的独家许可范围；并向哈佛大学和广博公司提供某些权利，指定和保留指定机构有意研究和开发的基因目标的所有权利，否则这些产品将被我们获得许可的权利所涵盖。根据Cas9-I特许协议授予我们的许可包括哈佛大学(“哈佛Cas9-I专利权利”)拥有的某些专利的权利，麻省理工学院(MIT)和博德公司共同拥有的某些专利，麻省理工学院、洛克菲勒大学(“洛克菲勒大学”)和布罗德公司共同拥有的某些专利，以及麻省理工学院、布罗德大学和哈佛大学共同拥有的某些专利。我们将根据Cas9-I许可协议授权给我们的所有专利和专利申请称为哈佛/广Cas9-I专利权利。

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哈佛大学/博德卡斯9-I专利公司的某些专利申请是洛克菲勒共同拥有的。2017年2月，布罗德公司和洛克菲勒公司签订了一项机构间协议，根据协议，洛克菲勒授权布罗德公司作为其独家独家代理，为洛克菲勒在此类哈佛/博德洛Cas9-I专利权利以及洛克菲勒可能与BRoad共同拥有的任何其他相关专利或专利申请颁发许可证。2017年3月对Cas9-I许可证协议的修正包括对洛克菲勒在此类专利和专利申请中的权利的许可。

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哈佛大学/广卡公司的专利权利部分是针对某些CRISPR/Cas9物质组成及其在基因组编辑中的使用，以及某些CRISPR/Cas9相关交付技术。根据“Cas9-I许可协议”，截至2019年12月31日，我们拥有美国42项专利、52项美国专利申请、20项欧洲专利和相关认证、28项欧洲专利申请以及美国和欧洲以外地区的其他相关专利申请的某些权利。

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根据Cas9-I许可证协议，哈佛大学和博德公司授予我们一个专有的、世界范围的、具有特许权的、可分许可的许可证，授予哈佛/广域网Cas9-I专利权利，使我们有权作出、作出、使用、出售、要约出售、销售、进口和出口人类疾病预防和治疗领域的产品和服务，但须受某些限制和保留权利的限制。布罗德和哈佛大学授予的独家许可证排除了某些领域，包括对动物或动物细胞进行改造，以创造和销售适合于异种移植的器官；研究、开发和商业化牲畜应用领域的产品或服务；以植物为基础的农产品；以及在某些限制条件下提供营养益处的产品。此外，Bland公司授予的许可证对于髓质囊性肾病1和其他三个特定目标的治疗是不独家的，但对这三个目标的限制是，对于这三个目标，每一个Bland和Harvard只允许一次向一个第三方授予非排他性许可，而在授予我们的独家许可范围内，每一个这样的目标都是如此。哈佛大学和博德大学还授予我们一份非排他性的、全球范围内的、具有特许权的、可转授给哈佛大学/宽带Cas9-i专利权利的许可，所有用途包括：

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例外情况是，某些哈佛Cas9-I专利权利的非专有许可不包括对动物或动物细胞进行改造，以创造和销售适合于人类异种移植的器官，以及在家畜应用领域的产品或服务的开发和商业化。除上述排除外，以下内容被排除在根据Cas9-I许可证协议授予我们的独家和非专属许可的范围之外：人类种系改良；刺激植物或动物群体中特定基因或性状的偏颇遗传；无菌种子的研究、开发、制造或商业化；以及除特定例外情况下的烟草植物改良。

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根据Cas9-I许可证协议，我们有义务使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化用于预防或治疗人类疾病的产品。此外，我们还必须在特定的时间内实现某些发展里程碑，以便将哈佛/宽限Cas9-I专利权利所涵盖的技术纳入产品。哈佛大学和博德大学有权终止我们对哈佛/博德公司9-I专利权利的许可，包括我们未能实现这些发展里程碑的技术或技术。

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布罗德大学和哈佛大学根据Cas9-I特许协议授予我们的许可证，须符合美国政府在哈佛/哈佛大学第9-I号专利协议中保留的权利，以及由布罗德、哈佛、麻省理工学院和洛克菲勒代表自己和其他学术、政府和非营利实体为研究、教育或教学目的实践哈佛/博洛德-卡斯特-I专利权利所保留的权利。此外，在Cas9-I许可协议下授予我们的某些权利将进一步受到霍华德休斯医学研究所用于研究目的的非独家许可。我们的独家许可权还须受Bland、Harvard、MIT和Rockefeller等第三方保留的研究、开发、制造、制造、使用、出售、销售、销售、进口或以其他方式利用哈佛/BRoad Cas9-I专利权利和许可产品作为研究产品或研究工具，或用于研究目的的权利为限。

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我们有权再许可我们的许可权利，但分许可证协议必须符合和符合Cas9-I许可协议的条款。任何转授许可协议都不能包括未经布罗德和哈佛的书面同意而授予进一步转授许可证的权利。此外，任何分许可证协议都必须包含某些条款，包括一项规定，要求转授许可方按照“Cas9-I许可协议”规定的相同条款向哈佛、布罗德、麻省理工学院和霍华德·休斯医学研究所提供补偿，并声明Bland、Harvard、MIT和Howard Hughes Medical Institute是分包许可协议的第三方受益人，目的是为了某些目的。

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根据该协议，哈佛大学和博德大学还保留了在特定情况下向希望开发和商业化针对某一特定基因的产品的第三方授予进一步许可的权利，这些第三方希望开发和商业化针对某一特定基因的产品，否则将属于我们从哈佛和博德公司获得的独家许可的范围。如果第三方请求根据“哈佛/广域网Cas9-I专利权利”获得许可，以开发和商业化一种产品，而该产品将接受我们的哈佛独家许可授权，并根据Cas9-I许可证协议获得我们的许可，则哈佛大学和博德公司可将请求(“Cas9-I第三方提议的产品请求”)通知我们(“Cas9-I第三方提议的产品请求”)。从2018年12月开始，我们处理Cas9-I第三方提议的产品请求的过程已经符合在下面描述的Cpf 1许可协议中建立的相同流程。

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“Cas9-I许可证协议”还规定，在规定的一段时间内并受某些限制的情况下，宽带有权指定基因目标，无论是单独还是与附属公司或第三方一起，都有兴趣研究和开发产品，否则这些产品将被根据Cas9-I许可协议许可给我们的权利所涵盖。WARGE可能不指定我们直接或通过我们的附属公司、子许可人或合作者正在研究、开发或商业化某一产品的任何基因目标，或者我们可以证明我们对产品的研究、开发和商业化感兴趣，我们有商业上合理的研究、开发和商业化计划的任何基因目标，我们根据这一计划开始并继续进行合理的商业努力。如果我们直接或通过我们的附属公司、子许可人或合作者，没有研究、开发或商业化针对广路公司指定的基因目标的产品，并且无法制定和实施一项对宽路公司相当满意的计划，则Bland有权根据Cas9-I许可证协议保留所有权利，包括向第三方授予独家或非专有许可，开发和商业化针对这类基因目标和我们的产品的权利。

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针对这类基因目标颁发的许可证将终止，根据Cas9-I许可协议，我们无权开发和商业化针对该基因目标的产品。

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根据Cas9-I许可证协议，我们以较低的6位数向博德和哈佛大学支付了一笔预付许可费，并将我们普通股的一位数比例的股份发放给了博道公司(Bland)(宽德拥有向其指定人(包括麻省理工学院或麻省理工学院的指定人)和哈佛大学(MIT))要求重新发行股票的权利。我们还必须每年支付执照维持费，从低到中五位数到低六位数不等，视日历年而定。本年度许可证维持费可与支付维持费的同一年内所欠的特许产品和服务的使用费抵扣。我们有义务向布罗德大学和哈佛大学偿还与起诉和维护哈佛大学/布罗德Cas9-I专利权利有关的费用，包括与USPTO的任何干涉程序、EPO中的任何反对程序或任何其他相关的费用。党际或在这些或其他我们寻求专利保护的司法管辖区内进行的其他批予程序。因此，我们有责任就涉及根据本协议获批予我们的专利的干扰及反对程序所涉及的开支，向宽德及/或哈佛大学作出偿还(在本年报第一部份第1A项(表格10-K)中，“风险因素-与我们的知识产权有关的风险-我们的部分持牌专利须受优先权及有效性争议”一节较详细地描述)。

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广博和哈佛大学共同有权获得总计1 480万美元的临床和监管里程碑付款，这是美国、欧洲联盟和日本批准的用于预防或治疗美国至少有特定数量的病人的人类疾病的每种特许产品的总价值1 480万美元。如果我们在Cas9-I许可证协议期间进行控制变更，这些临床和监管里程碑付款将在两位数中间增加一定百分比。我们也有义务在每种经许可的产品出现某些销售里程碑时，总共向布罗德和哈佛支付总额高达5 400万美元的额外款项，用于预防或治疗美国至少有特定数目的病人的人类疾病。广博和哈佛大学共同有权获得总计410万美元的临床和监管里程碑付款，总额为美国批准的每种特许产品总计410万美元，并在美国境外至少有一个管辖区用于预防或治疗一种人类疾病，该疾病在美国的总人数少于某一特定数目，在美国每年有一定数量的患者，我们称之为超孤儿疾病。我们也有义务向博德和哈佛支付更多的款项，总额高达3，600万美元，因为每种特许产品都有特定的销售里程碑，用于预防或治疗一种超孤儿疾病。

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广博和哈佛大学，共同有权获得用于预防或治疗人类疾病的特许产品净销售的中个位数的版税，以及从低个位数到高一位数的其他特许产品和服务净销售的版税，这是我们、我们的附属公司或我们的次级许可人所做的。特许使用费的百分比取决于许可产品和许可服务，以及这类特许产品或许可服务是否属于哈佛/宽限公司9-I专利权利范围内的有效索赔范围。如果我们在法律上被要求向第三方支付特许产品净销售的版税，因为该第三方拥有涉及此类许可产品的专利权，那么我们可以在同一时期内支付给第三方的版税中，以两位数的百分比支付给该第三方。我们支付专利使用费的义务将在产品副产品和逐国基础上到期，直到最后一项过期有效的哈佛/博德卡9-I专利权利到期，该专利权利涵盖每个国家的每一项涵盖的产品或服务的组成、制造或使用，或许可产品或许可服务首次商业销售之日十周年。如果我们根据“Cas9-I特许协议”的独家许可，将哈佛/博德集团的任何一项专利权利转授给第三方，博德公司和哈佛大学共同有权获得低至中两位数的分许可证收入百分比，这一比例在2018年下降到两位数的低百分比，但在我们达到某一临床里程碑后，仍有可能降低到用于预防或治疗人类疾病的特许产品的较低的一位数百分比。

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博大和哈佛大学保留对各自专利权的起诉的控制权。如果宣布干涉或启动衍生程序，对任何哈佛/博德Cas9-I专利权利，则我们与起诉有关的权利，包括我们从专利局收到信函的权利，将被暂停对干涉或派生程序所涉及的专利权的权利，直到在某些情况下，我们与该机构达成共同利益协议。尽管如此，我们仍然要对这些项目的费用负责。

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干扰或推导过程。我们负责这些专利和本专利申请的干涉诉讼和上诉的费用。只要我们履行义务，偿还与起诉有关的费用，博德大学和哈佛大学就必须在哈佛/广博专利权利范围内维持任何申请或专利，而且这样做是有诚意的。如果我们停止支付起诉任何哈佛/宽专利的权利，那么授予我们的有关哈佛/宽专利权利的任何许可都将终止。

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我们有第一项权利，但不是义务，在符合某些条件的情况下，对我们的特许产品强制执行“哈佛/博德Cas9-I专利权利”，例如向Bland和Harvard提供证据，表明对第三方提起诉讼的诚意基础。我们单独负责任何诉讼的费用，我们选择启动，不能达成和解，未经事先书面同意的宽和哈佛(以及麻省理工学院和洛克菲勒，如果适用的话)。在这些诉讼中追回的任何款项都将由我们、布罗德和哈佛共同分担。

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除非提前终止，否则“Cas9-I许可协议”的期限将在该国家的哈佛/广域Cas9-I专利权利的有效权利到期后逐个国家终止。然而，我们的特许权使用费义务，如上文所述，可能在到期或终止后继续存在。我们有权在四个月前向布罗德和哈佛大学发出书面通知后随意终止协议。宽和哈佛可以终止协议在指定的通知期内，如果我们的未治愈的材料违约，该通知期限因违约的性质而异。如果我们对任何哈佛/广泛专利权的可执行性、有效性或范围提出质疑，或协助第三方这样做，或在我们破产或破产的情况下，Bland和Harvard都可以立即终止Cas9-I许可协议。无论是布罗德还是哈佛都无权终止“Cas9-I许可证协议”。然而，Bland和Harvard可能会在发生相同事件时单独终止授予我们的有关其各自专利权的许可，这些事件将导致两个机构集体行动终止Cas9-I许可协议的权利。

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宽研究所-Cpf 1许可证协议

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2016年12月，我们与Bland签订了一项特许协议，涉及主要涉及Cas12a物质组成及其用于基因编辑的特定专利权(“Cpf 1专利权”)(经修正的“Cpf 1许可协议”)。根据Cpf 1许可证协议，布罗德公司代表自己、哈佛大学、麻省理工学院、瓦格宁根大学(“瓦格宁根”)和东京大学(“东京”)，并与其他机构共同授予了“Cpf 1机构”在全球范围内对Cpf 1专利权的专属、具有特许权、可分许可的许可，使我们有权制造、使用、使用、销售、出售、销售、出口和进口仅用于使用基因疗法、编辑基因材料或针对遗传物质的预防或治疗领域的产品，但须受某些限制和保留的权利的限制和保留的权利(集体，“专有Cpf 1领域”)，以及一个非排他性的，世界范围的，包含版税的，可用于所有其他目的的Cpf 1专利权利的次许可许可，但须受某些限制和保留的权利的限制。根据Cpf 1许可证协议授予我们的许可证排除了某些领域，包括人类种系的修改；刺激植物或动物群体中特定基因或性状的偏倚遗传；无菌种子的研究、开发、制造或商业化；以及除特定例外情况下对烟草植物的改造。

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东京和国家卫生研究所(NIH)是某些Cpf 1专利权利的共同所有者。广博公司只就其利益和东京在这些美国专利申请中的利益授予了我们许可证，但没有授予任何与其相当的外国专利。根据我们的协议，加宽不授予NIH在这些美国专利申请中的任何权益，也不打算授予任何权利。因此，我们可能没有在美国专利申请中颁发的任何美国专利的排他性权利，我们也可能没有任何外国专利下的任何权利，而这些专利的任何外国专利都是由外国专利的等价物颁发的。

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根据Cpf 1许可协议，截至2019年12月31日，我们在一项美国专利、11项待决美国专利申请、2项欧洲专利和相关验证、9项欧洲专利申请以及在美国和欧洲以外的司法管辖区内的其他相关专利申请下享有某些权利。

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我们有义务使用商业上合理的努力，研究，开发和商业化特许产品在独家Cpf 1领域。我们还被要求在特定的时间内实现Cpf 1专利权利所涵盖的产品的某些发展里程碑，如果我们未能在规定的时间内达到这些里程碑，我们就有权终止Cpf 1许可证协议。我们有权再授权我们的许可权利，只要分许可证协议必须符合并且符合Cpf 1许可协议的条款。任何转授许可协议都不能包括未经宽带书面同意而授予进一步转授许可的权利。此外，任何分许可证协议都必须包含某些条款，包括一项规定，要求被转授人按照“第一次许可证协议”规定的相同条款向第一次许可协议的机构提供赔偿，并说明“第一次许可协议”的目的是将第一次许可协议的第三方受益人用于某些目的。

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根据Cpf 1许可协议授予我们的许可须受美国政府在CFF 1专利权利中保留的权利以及Cpf 1机构代表自己和其他学术、政府和非营利实体为研究、教学或教育目的行使CFF 1专利权利所保留的权利。我们的独占许可权还受Cpf 1机构和任何第三方保留的研究、开发、制造、制造、使用、出售、销售、销售、进口或以其他方式利用Cpf 1专利权利或许可产品作为研究产品或研究工具，或用于研究目的的权利。

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根据Cpf 1许可协议，Bland还保留在特定情况下向希望开发针对某一特定基因的产品并将其商业化的第三方授予进一步许可的权利，否则将属于我们对BRoad的独家许可范围。从2018年12月开始，如果第三方请求根据Cff 1专利权利获得许可，以开发和商业化将须接受我们从Bland获得的独家许可的产品(“Cpf 1第三方提议的产品请求”)，BRoad可将这一请求通知我们。Cf1第三方提议的产品请求必须附有一份对宽带相当满意的研究、开发和商业化计划，包括第三方能够或合理地期望获得任何必要的知识产权和资金的证据。如果我们直接或通过我们的附属公司、子许可人或合作者正在研究、开发或商业化一个针对Cpf1Third提议的产品请求(“Cpf1Licenview产品”)所针对的同一基因目标的产品，WARD可能不会批准Cpf 1第三方提议的产品请求(I)，如果我们直接或通过我们的附属公司或被许可方希望单独或与合作伙伴一起这样做，我们就可以展示这种正在进行的努力，以获得BRoad的合理满意；或(Ii)如果我们直接或通过任何附属公司或被许可方希望这样做，则可以单独或与合作伙伴一起这样做，我们可以证明我们对Cpf 1被许可方产品的研究、开发和商业化感兴趣，我们有一个商业上合理的研究、开发和商业化计划，并根据这一计划开始并继续进行合理的商业努力。如果我们直接或通过我们的附属公司、分销商或合作者，不进行研究、开发。, 或者将Cpf 1被许可方产品商业化，也不能制定和实施一项对宽带来说相当令人满意的计划，BRoad公司可以在基因目标-逐个基因目标的基础上向第三方授予独家或非独家许可。

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Cpf 1许可证协议还规定，从2017年12月起，在某些限制的情况下，宽带有权指定基因目标，无论是单独还是与Cpf 1机构、附属机构或第三方一起，都有研究和开发产品的利益，否则，根据Cpf 1许可协议，我们将获得许可。WARGE可能不指定我们直接或通过我们的附属公司、子许可人或合作者正在研究、开发或商业化某一产品的任何基因目标，或者我们可以证明我们对产品的研究、开发和商业化感兴趣，我们有商业上合理的研究、开发和商业化计划的任何基因目标，我们根据这一计划开始并继续进行合理的商业努力。如果我们直接或通过我们的附属公司、子许可人或合作者，没有研究、开发或商业化针对Bland指定的基因目标的产品，并且无法制定和实施一项对Bland相当满意的计划，BRoad有权保留Cpf 1许可协议下的所有权利，包括向第三方授予独家或非独家许可，开发和商业化针对这类基因目标的产品，我们对该基因目标的许可将不会被授予，我们将无权根据Cpf 1许可证协议开发和商业化针对这类基因目标的产品。

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根据Cpf 1许可证协议，我们以7位数的中间位数向Bland和Wageningen支付了一笔预付许可费，并向Bland和Wageningen期票(“初始本票”)发放了总额为1，000万美元的本票，并于2017年全部结算。Wageningen和Wageningen共同有权获得总计2000万美元的临床和监管里程碑付款，这是美国、欧洲联盟和日本批准的用于预防或治疗美国至少有特定数量的病人的人类疾病的每种特许产品的总价值2 000万美元。如果我们在Cpf 1许可证协议期间进行控制变更，某些临床和监管里程碑付款将在两位数中间增加一定百分比。我们还有义务在每种经许可的产品出现某些销售里程碑时，集体向Bland和Wageningen支付总额高达5 400万美元的额外付款，用于预防或治疗美国至少有特定数量的病人的人类疾病。Wageningen和Wageningen共同有权获得美国、欧盟和日本批准的用于预防或治疗一种超孤儿疾病的每种特许产品的临床和监管里程碑付款总额达600万美元。我们也有义务支付更多的款项给宽带和瓦格宁根，在每种特许产品出现某些销售里程碑时，总计高达3，600万美元，用于预防或治疗一种超孤儿疾病。

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Wageningen和Wageningen共同有权获得用于预防或治疗人类疾病的产品的净销售的中个位数的版权费，以及我们、我们的附属公司或分许可证持有人生产的其他产品和服务的净销售的从亚个位数到高个位数百分比的版税。特许权使用费的百分比取决于产品和服务，以及这类特许产品或许可服务是否属于在第一专利权利范围内的有效要求。如果我们在法律上被要求就我们产品的净销售向第三方支付版税，因为该第三方拥有涉及此类许可产品的专利权，那么我们可以在同一时期内支付给该第三方的版税中，以支付给该第三方的金额的两位数为中间百分比。我们支付特许使用费的义务将在产品副产品和国家-逐个国家的基础上到期，直到最后一次过期的有效权利到期时为止，该专利权利涵盖每个国家的每一项特许产品或许可服务，或产品或服务第一次商业销售之日十周年。如果我们将Cpf 1专利权利中的任何一项转授给第三方，Bland和Wageningen，共同有权获得高一位数到低两位数的再许可收入百分比，这取决于在分许可证时所涉及的产品或服务的开发阶段。

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根据Cpf 1许可证协议，如果我们的市值达到指定的阈值，从高达9位数的美元上升到100亿美元(“市场上限成功支付”)，或者我们公司出售超过这些门槛的产品(“公司销售成功付款”，即“成功成功支付”)，我们也有权集体地获得成功支付(“公司销售成功支付”，即“成功支付”)。我们以现金或本票(“本票”)的形式支付市场上限的款项。本票年息4.8%。本票的本金和利息，除某些例外情况外，应在发行后150天内支付(如果较早，则在本公司出售后一段规定的时间内支付)。如果我们的普通股随后在纳斯达克股票市场上市，我们可以选择以现金或在某些条件下以同等价值普通股的形式支付本票下的任何未付金额，并为此目的按我们的普通股收盘价在紧接支付日期前的交易日按我们普通股的收盘价进行估值。如本公司的控制权发生变动或本公司被出售，我们须在此事件发生后的一段指定期间内，以现金支付本票的所有剩馀本金及应计利息。在我们公司的控制权发生变化后，市场部的成功付款必须以现金支付。公司销售成功付款仅以现金支付。2017年，两笔市值成功付款各500万美元到期应付，我们发行了如此数额的本票, 我们通过在2017年和2018年发行普通股完全解决了这一问题。其余的成功付款可能支付给宽带和瓦格宁根，金额从低-8位数美元到中-8位数美元，合计不会超过115.0，000，000美元，只有在我们达到100亿美元的市值门槛，并且至少有一个产品候选人根据“Cpf 1许可协议”或Cas9-I许可协议申请专利的情况下，我们才能支付最高限额，该协议是或曾是根据我们或我们的任何附属公司或被许可方的发展努力进行临床试验的对象。

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此外，如果发生了我们公司的销售或控制权的改变，而且根据“CFF 1许可证协议”可能成功支付的最高金额尚未支付给Bland和Wageningen、Bland和Wageningen，则在随后实现具体的管理里程碑后，百分比从高个位数到中、低两位数不等，是剩余未付最高成功金额的最高两位数。WARGE和Wageningen还有权在随后实现指定的销售里程碑时获得最多剩余的未支付的最大金额的成功付款。所有这些售后或变更后控制里程碑付款都必须以现金支付.

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WARGE保留对CFF 1专利权利的起诉和维护的控制权。我们有权在起诉Cf1专利权利方面提供投入，包括指导广大国家在某些国家提交和起诉专利。我们也有义务偿还宽带和Wageningen在Cpf 1许可协议签署日期之前与起诉和维护Cpf 1专利权利有关的所有未偿还费用，并在“Cpf 1许可协议”签署之日之后偿还与起诉和维护Cpf 1专利权利有关的费用。

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我们有第一权利，但不是义务，强制执行Cpf 1专利权利对我们特许产品在专属的Cpf 1领域，只要满足某些条件，如向宽和适用的Cpf 1机构提供证据证明对第三方提起诉讼的诚意基础。我们单独负责任何诉讼的费用，我们选择发起，不能达成协议，未经事先书面同意的宽。在这类诉讼中追回的任何款项都将由布罗德、瓦格宁根和我们共同分担。

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除非提前终止，否则Cpf 1许可协议的期限将在最后一次到期有效的Cpf 1专利权利在该国家的有效期届满时逐个国家终止。然而，我们的特许权使用费义务，如上文所述，可能在到期或终止后继续存在。我们有权终止Cpf 1许可协议在四个月的书面通知后，随心所欲。任何一方可在另一方未治愈的重大违反重大义务的情况下，在规定的通知期限内终止Cpf 1许可证协议，通知期限视违约性质而异。如果我们对任何Cpf 1专利权利的可执行性、有效性或范围提出质疑，或协助第三方这样做，或在我们破产或破产的情况下，WARD可能立即终止Cpf 1许可协议。

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其他广泛协定

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除了“Cas9-I许可协议”和“Cpf 1许可证协议”外，我们还于2016年12月与BRoad签订了一项许可证协议，涉及某些Cas9物质组成及其用于基因编辑的用途(“Cas9-II协议”)，并于2018年12月与BRoad签订了一项赞助研究协定，规定BRoad在基因组药物领域进行有益或相关的研究，利用我们的资金(“赞助研究协定”)进行基因组药物的基因组编辑。根据“Cas9-II协议”和“赞助研究协定”，我们对成功付款负有潜在义务，这些义务载于本年度报告第10-K表第8项中的“合并财务报表说明”附注8。

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知识产权

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我们的成功在一定程度上取决于我们能否获得和维护与我们的业务相关的平台技术、程序和技术的专有保护，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们商业机密的机密性，以及在不侵犯他人的有效和可执行知识产权的情况下运作的能力。除其他外，我们寻求保护我们的专利地位，除其他外，特别是美国和某些与我们的平台技术、现有和计划中的程序有关的外国专利申请，以及对我们的业务发展非常重要的改进，这些都是有专利保护的地方。我们还依靠商业机密、技术诀窍、持续不断的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专利地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合于专利保护的方面。我们寻求保护我们的专有技术和过程，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和承包商的保密协议。我们还寻求

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我们的数据和商业机密的完整性和保密性是通过维护我们的房地的物理安全和信息技术系统的物理和电子安全来实现的。

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我们的授权专利和专利申请涵盖了我们基因组编辑平台技术的各个方面，包括使用Cas9的crispr系统，包括金黄色葡萄球菌Cas9，高保真Cas9核酸酶和Cas9PAM变异体，Cas9，Cas9昵称酶的自失活形式，使用Cas12a的CRISPR系统(包括Cas12a的昵称和其他变异体和Cas12a的自失活形式)，以及使用病毒载体的CRISPR系统、单一的引导RNA或改进的引导RNA。我们还提交了专利申请，并拥有针对我们基因组编辑平台技术的四个组成部分的专利申请的授权。我们打算在可能的情况下，对我们平台技术的每一个组成部分进行额外的专利保护，包括物质的组成、使用方法和过程索赔。我们还打算通过第三方的一个或多个许可证获得对现有交付技术的权利。

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尽管我们作出了这些努力，但我们仍不能肯定将来会否就我们已批出或提交的任何专利申请批出专利，亦不能确保将来我们已获发牌照或获批给我们的专利，不会受到质疑、失效或规避，或该等专利对保护我们的技术会有商业上的帮助。此外，商业秘密可能难以保护。虽然我们对我们为保护和保护商业机密所采取的措施有信心，但这些措施可能会被违反，而且我们可能没有足够的补救办法来对付任何这类违反规定的行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。有关我们知识产权相关风险的更多信息，请参见“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

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个人专利的期限取决于授予专利的国家的专利的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期限是从适用国家的非临时专利申请的最早提出申请之日起20年。在美国，在某些情况下，专利的期限可以通过专利期限的调整而延长，这可以补偿专利权人在审查和授予专利方面的行政延误，或者如果专利因共同拥有的专利或指定共同发明人的专利而被终止并有较早的届满日期而被终止，则可以缩短专利期限。1984年延长的“药品价格竞争和专利期限恢复法”不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年以上，只能延长适用于每一监管审查期的一项专利，只有涉及已批准药物或使用方法的专利才可延期。

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CRISPR

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截至2019年12月31日，我们拥有8项美国专利，45项美国非临时专利申请，4项欧洲专利和相关验证，40项欧洲专利申请，7项美国临时专利申请，19项PCT专利申请，以及在美国和欧洲以外地区与我们的CRISPR技术相关的其他相关专利申请，其中包括针对我们的基因组编辑平台的索赔，包括我们的定向编辑组件，以及我们的治疗项目(包括LCA 10和其他基因和传染性眼疾)的物质组成和使用方法，以及工程T细胞。其中一项是美国专利，其中一项是欧洲专利，还有他们的美国专利，欧洲和外国的专利申请是与博德和爱荷华州共同拥有的，我们已经从这些第三方那里获得了通过基因治疗或基因组编辑来预防或治疗人类疾病的共同所有权。此外，其中8项待决的PCT专利申请和3项美国非临时专利申请与我们的某些合作者共同拥有，因为它们包括在我们合作下开发的发明。我们目前颁发的美国专利，如果支付了适当的维护费，预计将在2034年至2038年到期，但不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。如果作为美国专利颁发，如果支付了适当的维护费用，美国专利申请预计将在2034年至2039年到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

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截至2019年12月31日，我们拥有60项美国专利、27项欧洲专利和相关认证，550多项有待批准的专利申请，其中包括约89项有待批准的美国非临时专利申请、59项欧洲专利申请以及美国和欧洲以外地区与我们的CRISPR技术有关的其他相关专利和专利申请。

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机构。美国和欧洲以外的专利和专利申请主要在加拿大、日本和澳大利亚持有，尽管我们的一些授权专利家族是在更多的国家申请的。我们在授权组合中的索赔包括对物质成分、使用方法和某些过程的索赔。其中包括针对雇用Cas9的CRISPR系统的索赔，包括Cas9昵称，金黄色葡萄球菌Cas9，高保真度Cas9核酸酶，Cas9PAM变异体和Cas9的自失活形式，使用Cas12a的CRISPR系统，包括Cas12a的昵称和其他变体以及Cas12a的自失活形式，以及使用病毒载体的CRISPR系统、单一的引导RNA或改进的引导RNA。如果支付了适当的维护费，我们目前持有的美国专利预计将于2033年至2038年到期，但不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。如果作为美国专利颁发，如果支付了适当的维护费用，美国专利申请预计将于2033年至2039年到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

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我们的许可专利和专利申请要求各大学和机构的调查人员的发明，而这些特许专利和专利申请大多是独家许可的。在某些情况下，专有许可证仅限于某些技术领域。某些美国专利申请许可给我们包括东京和NIH作为联合申请人。广博公司只就其利益和东京在这些美国专利申请中的利益授予了我们许可证，但没有授予任何与其相当的外国专利。根据我们的协议，加宽没有也不打算授予NIH在这些美国专利申请中的任何权益。因此，我们可能没有在美国专利申请中颁发的任何美国专利的排他性权利，我们也可能没有任何外国专利下的任何权利，而这些专利的任何外国专利都是由外国专利的等价物颁发的。有关这些许可协议的更多信息，请参见本年度报告中题为“商业-知识产权许可证”的10-K表格。

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LCA 10

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截至2019年12月31日，我们拥有两项美国专利，四项美国非临时专利申请，一项欧洲专利及相关验证申请，两项欧洲专利申请，五项外国专利申请，以及一项PCT专利申请，这些专利申请涉及物质成分，包括指向CEP 2 90的引导RNA，以及用于处理LCA 10的方法。我们目前颁发的美国专利，如果支付了适当的维护费，预计将于2035年到期，不包括任何延长专利期限的额外期限。如果作为美国专利颁发，如果支付了适当的维护费，美国专利申请预计将于2035年至2039年到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。

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商标

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截至2019年12月31日，我们的注册商标组合包括在美国注册Editas、Editas在样式化信函中注册和Infinity Logo注册、在澳大利亚、中国、欧洲联盟、日本和瑞士注册Editas、在澳大利亚、中国、欧洲联盟、日本和瑞士注册Infinity Logo，以及在欧盟注册UDITAS。

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竞争

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生物技术和制药工业，包括基因治疗、基因组编辑和细胞治疗领域，其特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调知识产权和专利产品。虽然我们相信我们的技术、发展经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药、生物技术公司、政府机构以及公共和私营研究机构。我们成功开发和商业化的任何产品都可能与现有的疗法相竞争，新的疗法也可能在未来出现。

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我们在医药、生物技术和其他相关市场中竞争，利用包括基因组药物在内的技术创造治疗方法，包括基因组编辑和基因治疗。还有一些公司正在致力于开发与我们的研究项目相关的治疗方法。我们的平台

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产品重点是利用CRISPR技术开发治疗。使用CRISPR技术开发CRISPR技术或疗法的其他公司包括：乔木生物技术、加勒比生物科学、CRISPR治疗学、ERS基因组学、Intellia治疗学、Locus生物科学、ToolGen公司。TRACR血液学和顶点药物。此外，新的基于crispr的基因编辑技术已经并可能继续发现。还有一些公司利用其他基因组编辑技术开发治疗方法，包括碱基编辑、初级编辑、转录激活剂样效应核酸酶、巨核酶、巨型核酸酶和锌指核酸酶。开发这些其他基因组编辑技术的公司包括束治疗学、初级医学、蓝知更鸟生物、细胞炎、波塞达治疗学、精密生物科学和桑格莫治疗学。其他开发基因治疗产品的公司包括Abeona治疗学、Adverum生物技术、AGTC治疗学、Audentes治疗学、同源药物、Regenxbio、Sarepta治疗学、固体生物科学、SPark治疗学、uniQure和Voyager治疗学。除了来自其他基因组编辑疗法、基因疗法或细胞药物疗法的竞争之外，我们开发的任何产品也可能面临其他疗法的竞争，例如小分子、抗体、蛋白质、寡核苷酸或核糖核酸疗法。例如，ProQR治疗学N.V.正在进行一期/二期临床试验，利用LCA 10反义寡核苷酸技术进行实验治疗。

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此外，与我们相比，我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与其合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、临床试验和销售核准产品方面都可能拥有更多的财政资源和专门知识。制药、生物技术和基因治疗行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和可偿还性。

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如果我们目前的项目被批准用于我们目前计划临床试验的适应症，他们可能会与目前正在开发的其他产品竞争，包括基因组编辑和基因治疗产品。与目前正在开发的其他相关产品的竞争可能包括对临床试验场所、病人招聘和产品销售的竞争。

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制造业

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我们目前在内部从事一些生产活动，例如为我们的各种内部和合作项目生产指南RNA，以及为我们的工程细胞药物生产一些临床前毒理学和第一阶段的产品，并与第三方签订合同，为临床前研究和计划中的临床试验制造所有其他材料。我们有有限的制造业务，不拥有或经营任何实质性的生产设施，以生产我们的项目材料。我们目前没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。使用合同制造和依赖合作伙伴相对具有成本效益，并消除了我们对制造设施的直接投资和在开发初期增加工作人员的需要。虽然我们依靠合同制造商，但我们有生产经验的人员来监督我们的合同制造商。我们期望第三方制造商能够提供足够数量的项目材料，以满足临床前研究和临床试验的预期需求。为了满足我们对商业制造的预期需求，我们目前与之合作的第三方可能需要增加他们的生产规模，或者我们需要确保替代供应商。我们认为，有其他供应来源可以满足我们的临床前、临床和商业需要，但我们不能肯定，如果必要，确定并与这些来源建立关系不会造成重大延误或重大额外费用。

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商业化

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我们目前打算在美国和欧洲建立必要的商业基础设施，以便有效地支持我们所有项目的商业化，前提是我们首先相信，在特定的地理市场上，我们的一个项目下的产品候选人可能会得到监管批准。孤儿产品的商业基础设施通常由一支目标明确的专业销售队伍组成，这支队伍需要一支有限和有重点的医生队伍，他们得到销售管理、医疗联络、内部销售支持、内部营销小组和分销支持的支持。此外，根据LCA 10共同开发和商业化协定，Allergan将负责编辑-101方面的所有商业化努力。

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对孤儿市场重要的其他功能包括管理托管机构、团体采购组织、专业药房和政府账户等关键账户的管理。为了发展适当的商业基础设施，我们必须投入大量的财政和管理资源，其中一些资源将在确认我们可能开发的任何产品候选人获得批准之前作出承诺。

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在美国和欧洲以外，在适当的情况下，我们可以选择在未来利用战略伙伴，经销商，或合同销售力量，以协助我们的产品商业化。在某些情况下，我们可以考虑建立自己的商业基础设施。

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随着产品的候选通过我们的管道，我们的商业计划可能会改变。特别是，我们的一些研究项目的目标是潜在的更大的迹象。数据、发展计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模和制造需求都可能影响我们在美国、欧洲和世界其他地区的战略。

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政府管制

美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制包括生物制品在内的医药产品的研究、开发、测试、制造、定价、偿还、销售、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、事后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得营销批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国生物制剂的许可与监管

在美国，我们的候选产品将根据“公共卫生服务法”(“公共卫生服务法”)和“联邦食品、药品和化妆品法”(“FDCA”)及其实施条例和指南作为生物制品或生物制品加以管制。在产品开发过程中的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，包括非临床试验、临床试验、批准程序或批准后程序，都可能使申请人在进行研究、法规审查和批准以及/或行政或司法制裁方面受到延误。这些制裁可能包括但不限于FDA拒绝允许申请人进行临床试验、拒绝批准待决的申请、吊销许可证或撤销许可、撤回批准、警告信、不利宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事或刑事调查以及FDA或司法部(“司法部”)和其他政府实体，包括州机构提出的处罚。

申请在美国市场和分销一种新生物的申请人通常必须令人满意地完成以下每一项步骤：

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临床前研究与新药应用研究

在人体内测试任何生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，该产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估动物研究中的有效性和毒性潜力的研究。进行临床前试验和配制用于测试的化合物必须符合联邦法规和要求。临床前测试的结果，连同制造信息和分析数据，作为IND应用的一部分提交给FDA。

IND是FDCA的一种豁免，允许未经批准的产品候选产品在州际商业中运输，用于调查性临床试验，并请求FDA授权将此类研究产品管理给人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在此之前对拟议的临床试验的产品或进行提出关切或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决FDA的任何悬而未决的问题，才能开始或重新开始临床试验。

因此，IND的提交可能导致FDA不允许试验开始，或允许试验按照IND发起人最初规定的条件开始。如果FDA提出担忧或质疑

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无论是在最初的30天期间，还是在IND过程中的任何时候，它都可以选择实施部分或完全的临床保留。临床搁置是由FDA无论何时出现对病人安全的关注，并可能是临床、非临床和/或化学、制造和控制方面的新数据、新发现或发展的结果。 FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床研究，或中止正在进行的研究，直到所有尚未解决的问题都得到充分解决，并且FDA已通知该公司可以进行调查。这可能导致在及时完成计划中的临床研究方面出现重大延误或困难。

根据基因治疗方案，如果FDA允许IND继续进行，但NIH的重组DNA咨询委员会(RAC)决定，有必要对该协议进行全面的公开审查，FDA将在IND审查完成时要求赞助商将该协议的启动推迟到RAC审查程序完成之后。FDA还可以在临床试验之前或期间，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物产品的候选产品实施临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置，未经FDA授权不得重新开始试验，而且只能根据FDA授权的条款开始试验。

扩大获得用于治疗的调查药物的机会

扩大治疗范围，有时被称为“同情使用”，是指在没有类似或令人满意的替代治疗方案的情况下，使用临床试验以外的调查产品来治疗严重或立即危及生命的疾病或疾病的患者。与扩大准入有关的规则和条例旨在改善可能受益于调查疗法的患者获得调查产品的机会。美国食品和药物管理局的规定允许公司或治疗医生在个案基础上为治疗目的获取调查产品：个人病人(在紧急情况和非紧急情况下进行治疗的单一病人住院申请)；中等规模的病人群体；以及根据治疗协议或治疗IND应用程序使用调查产品的更多人群。

在考虑为治疗病人或一群病人而扩大获取调查产品的IND申请时，担保人和治疗医生或调查人员将确定是否适用下列所有标准：病人有严重或立即危及生命的疾病或状况，没有可比较或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗疾病或状况；潜在的病人利益证明治疗的潜在风险是合理的，在所治疗的情况或条件中，潜在的风险并非不合理；而且，扩大使用调查药物用于所要求的治疗不会干扰临床调查的启动、进行或完成，这些调查可能支持产品的市场批准，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

主办方没有义务为扩大获取提供药品；然而，按照2016年通过的“21世纪保健法”(“保健法”)的要求，如果主办方对如何回应扩大的获取请求制定了政策，就必须公开该政策。尽管这些要求是随着时间的推移而推出的，但现在已经完全生效。这项规定要求药物和生物公司公开其政策，扩大个别病人获得用于严重疾病的产品的机会。赞助方必须在第二阶段或第三阶段研究开始之初，或在研究药物或生物被指定为突破性疗法、快车道产品或再生药物先进疗法后15天，公布此类政策。

此外，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。该法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已经完成第一阶段临床试验并正在接受调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。由于“试验权法”，制造商没有义务向符合条件的病人提供其调查产品。

支持BLA的人体临床试验

临床试验包括管理健康志愿者或疾病患者的研究产品候选品，在符合gcp的合格首席调查员的监督下进行治疗。

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所需经费。临床试验是根据研究协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、纳入和排除标准、用于监测安全的参数以及需要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的任何协议修正案。

希望在美国境外进行临床试验的担保人可以，但不需要获得FDA的授权，以便在IND下进行临床试验。当外国临床试验在IND下进行时，除非放弃，否则所有FDA IND要求都必须得到满足。如果外国临床试验不是在IND下进行的，保荐人必须确保试验符合FDA的某些监管要求，以便使用该试验作为IND的支持或市场审批申请。具体而言，FDA要求此类试验必须按照GCP进行，包括由一个独立的道德委员会进行审查和批准，并得到受试者的知情同意。GCP要求包括临床试验的道德标准和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保在非IND国外临床试验中登记的人类受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们进一步有助于确保非IND国外试验的进行方式与美国临床试验所需的方式相媲美。

此外，每项临床试验都必须在进行临床试验的每一机构集中或个别地得到IRB的审查和批准。IRB除其他外，将考虑临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、人体受试者的安全以及该机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验发起人可能因各种原因而在任何时候暂停或中止临床试验，包括发现临床试验没有按照FDA的要求进行，或者受试者或病人面临不可接受的健康风险。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。

此外，一些临床试验由临床试验发起人组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会(DSMB)。该小组可能建议继续按计划进行研究，改变研究行为，或根据只有DSMB才能接触到的研究的某些现有数据，在指定的检查点停止研究。最后，涉及传染病剂、危险化学品、重组DNA以及转基因生物和制剂的研究活动可根据NIH“重组或合成核酸分子研究指南”接受机构生物安全委员会的审查和批准。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠或合并。经批准后，可能需要进行更多的研究。

在某些情况下，FDA可能批准产品候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估产品候选人的安全性和有效性。诸如此类

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批准后试验通常称为第四阶段临床试验.这些研究被用来从治疗患者的预期治疗指征中获得更多的经验，并记录根据加速批准条例批准的生物制剂的临床益处。如果FDA批准某一产品，而一家公司正在进行的临床试验并不需要批准，一家公司可能能够使用这些临床试验的数据来满足任何第四阶段临床试验的全部或部分要求，或者要求更改产品标签。没有在进行第四阶段临床试验时表现出应有的注意，可能导致撤销对产品的批准。

根据2003年“儿科研究公平法”，BLA或其补编必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群体中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含提议的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或放弃的请求，以及规章所要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成协议。FDA或申请人可随时要求修改计划。

对于用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，FDA必须应申请人的请求，开会讨论儿童初步研究计划的准备工作，或讨论推迟或放弃儿科评估的问题。此外，FDA将在开发过程的早期与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在第一阶段会议结束前，在严重或危及生命的疾病的会议结束之前，并在FDA收到研究计划后90天内，与赞助商会面。

FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的额外要求和程序载于FDASIA。除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于孤儿名称的产品。

有关临床试验的信息必须在特定时间内提交给NIH，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

基因治疗产品的特殊规定和指导

应用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何CRISPR产品，但目前仍不确定。FDA已将基因治疗产品定义为通过转录和/或翻译转移的遗传物质和/或整合到宿主基因组中，作为核酸、病毒或基因工程微生物使用的基因治疗产品。该产品可用于修饰细胞。体内或转移到细胞体外在对收件人进行管理之前。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(“CBER”)管理基因治疗产品。在CBER内部，细胞、组织和基因治疗办公室合并了对基因治疗和相关产品的审查，FDA设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，就其审查向CBER提供咨询意见。NIH，包括其新颖和特殊的技术研究咨询委员会(NExTRAC)，也就基因治疗问题和其他与新兴生物技术相关的问题向FDA提供建议。FDA和NIH发表了关于基因治疗方案的制定和提交的指导文件。

美国食品和药物管理局发布了关于基因治疗的各种指导文件，包括最近于2020年1月发布的关于基因治疗IND的化学、制造和控制信息的最终指导文件、基因治疗产品管理后的长期随访、罕见疾病的基因治疗以及视网膜疾病的基因治疗。虽然fda已经表示，这些以及它以前发布的其他指导文件不具有法律约束力，但要获得任何基因治疗产品的批准，遵守这些文件可能是必要的。

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候选人。指导文件提供了FDA在上述每个发展阶段将考虑的额外因素，除其他外，这些因素涉及对基因疗法进行适当的临床前评估；应包括在IND应用中的化学、制造和控制信息；为支持IND或BLA应用而测量产品效力的测试的适当设计；以及在研究基因疗法的风险高时观察这些延迟不良影响的措施。此外，FDA通常建议赞助商在15年内观察潜在基因治疗相关的延迟不良事件，包括至少五年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自进行还是问卷调查。

直到2019年，大多数基因治疗临床试验都需要由NExTRAC的前身进行预审查，然后提交给IRBs和任何当地的生物安全委员会批准。在2019年，美国国立卫生研究院取消了前审查过程，今后，对未来基因治疗临床试验方案的审查将主要由IRBs处理。此外，在2019年，NIH从公众访问中删除了遗传修饰临床研究信息系统数据库，该数据库以前包含大量关于迄今为止进行的人类基因治疗研究的安全和其他患者信息。

遵守cGMP和GTP要求

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。PHSA强调了生产控制对于无法精确定义属性的生物制剂等产品的重要性。

对于基因治疗产品，如果制造商不遵守GTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可在FDA的法规和指南中找到，这些法规和指南规范了用于制造人类细胞、组织、细胞和组织产品(“HCT/Ps”)的方法、设施和控制，这些产品是人体细胞或用于植入、移植、输注或转移到人体内的组织。GTP要求的主要目的是确保以防止传染病的传入、传播和传播的方式制造基于细胞和组织的产品。食品和药物管理局的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/Ps，并在适用时，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

制造商和参与产品制造和销售的其他人也必须向FDA和某些州机构登记其机构。国内和国外的制造机构必须在其最初参与制造过程时登记并向FDA提供补充信息。任何由未经注册的设施生产或进口的产品，无论是外国的还是国内的，都被认为是FDCA下的错误品牌。各机构可能会受到政府当局的定期不事先通知的检查，以确保遵守cgmp和其他法律。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能导致某些机构更频繁地接受检查。制造商还可能需要应要求提供有关其机构的电子或实物记录。拖延、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。

审查和批准一项BLA

产品候选开发、临床前测试和临床试验的结果，包括阴性或模棱两可的结果以及积极的发现，作为BLA的一部分提交给FDA，以申请销售该产品的许可证。BLA必须包含广泛的制造信息和产品组成的详细信息，以及建议的标签和用户费用的支付。根据联邦法律，大多数BLAS的提交都要缴纳申请使用费，对于需要临床数据的应用程序，2020年联邦财政年度的使用费为2，942，965美元。有执照的BLA的赞助者还必须缴纳每年的项目费用，2020财政年度的费用为325，424美元。其中一些费用可获得某些例外和豁免，例如对指定为孤儿的产品的申请费例外，以及对某些小企业的豁免。

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FDA在提交申请后有60天的时间进行初步审查，以确定是否足以根据机构的门槛确定是否足以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对申请进行深入审查.根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间来完成对标准申请的初步审查并对申请人作出回应，还有6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是满足其PDUFA目标日期的标准和优先的BLAS。FDA要求提供更多信息或澄清，这往往会大大延长审查过程。如果FDA提出要求，或者申请人在PDUFA目标日期之前的三个月内就提交的信息提供补充信息或澄清，审查过程和PDUFA目标日期可以延长三个月。

根据PHSA，FDA可以批准BLA，如果它确定该产品是安全的、纯的和有效的，并且该产品的生产设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准。

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对生产设施的检查结果，以及FDA对非临床和临床试验场所的任何审计，以确保遵守GCPs，FDA可以发出一封批准函或一封完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。如果申请未获批准，林业发展局将发出一封完整的回复信，其中将载有确保最终批准申请所必须满足的条件，并在可能的情况下概述保荐人为获得批准而可能采取的建议行动。收到完整回复函的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整答复的信息。这种重新提交的材料在PDUFA项下被归类为第1级或第2级。重新提交材料的分类是根据申请人根据行动函提交的资料进行的。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，FDA有两个月的时间来审查一级再提交和6个月的再提交。FDA将不会批准申请，直到在完整的回复信中确定的问题得到解决。

FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估，并就是否批准该申请提出建议。特别是，FDA可能会将提出安全或功效难题的新型生物产品或生物产品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

如果FDA批准一种新产品，它可能会限制批准使用该产品的适应症。它还可能要求在产品标签中包括禁忌说明、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行批准后的研究，包括第四阶段的临床试验，以进一步评估产品的安全性。该机构还可能要求测试和监督方案，以监测产品商业化后，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的利益大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特殊监督和专利登记处的使用。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，制造的变化和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快车道，突破疗法，优先审查和再生高级疗法

FDA有权指定某些产品进行快速检查，如果这些产品是为了解决治疗严重或危及生命的疾病或疾病时未得到满足的医疗需要的话。这些程序是指

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包括快车道设计、突破疗法设计、优先审查设计和再生晚期治疗设计。

具体来说，fda可以指定一种产品进行快速检查，无论是单独使用，还是与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，而且它显示出解决这种疾病或疾病未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可能会在应用程序完成之前对快速通道产品的应用部分进行审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后，确定快速通道产品可能是有效的，则可以提供此滚动审查。保荐人还必须提供，并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且保荐人必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么快速通道的指定可能会被FDA撤销。

第二，2012年，国会颁布了“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)。该法建立了一个新的监管计划，允许对被指定为“突破性疗法”的产品进行快速审查。如果某一产品单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破性疗法。初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一名跨学科项目负责人；并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的产品，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。fda根据具体情况确定，与其他可用的治疗方法相比，拟议的产品是否意味着显著的改进。显著的改善可以从以下方面得到证明：治疗条件的有效性提高，治疗限制性产品反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，这可能导致严重后果的改善，以及在新的人群中安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将总体注意力和资源用于评估这类应用程序，并将FDA对营销应用采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

随着2016年12月“治疗法”的通过，国会授权FDA加速审查和批准被指定为再生高级疗法的产品。如果该产品是一种再生药物疗法，旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或疾病，并且初步的临床证据表明，该产品有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得这一称号。再生先进疗法的好处包括：早期与FDA互动以加快开发和审查，突破性疗法的益处，优先审查的潜在资格，以及基于代理或中间终点的加速批准。

加速审批途径

美国食品及药物管理局(Fda)可能会批准一种严重或危及生命的产品，该产品能为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而该终点有合理的可能预测临床效益的可能性。如果该产品对中间临床终点的影响早于对不可逆转的发病率或死亡率(“IMM”)的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重程度、罕见性或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏，FDA也可以批准这种情况。加速批准的产品必须符合与传统批准相同的安全和有效的法定标准。

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为了加速批准，替代终点是一个标志，如实验室测量，射线图像，物理标志，或其他测量被认为是预测临床效益，但本身并不是一个衡量临床效益的指标。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。中间的临床终点是一种治疗效果的测量，它被认为可以合理地预测某一产品的临床效益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面的经验有限，但指出，如果端点测量的治疗效果本身并不是临床效益和传统批准的基础，则这类端点一般可以支持加速批准，如果有根据得出结论，认为治疗效果有可能合理地预测产品的最终临床效益。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床效益的环境，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速批准已广泛用于开发和批准治疗各种癌症的产品，其中治疗的目的一般是提高生存率或降低发病率，而典型疾病病程的持续时间需要长时间的、有时是大规模的试验，以证明临床或生存效益。

加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以验证和描述产品的临床效益。因此，在此基础上批准的产品候选人必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第4阶段或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的后批准研究，或在营销后研究期间确认临床效益，将允许fda在快速的基础上从市场上撤出该产品。所有根据加速条例批准的产品候选人的宣传材料都必须事先接受FDA的审查。

批准后规例

如果获得了产品营销的监管批准或现有产品的新指示，保荐人将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为审批过程的一部分实施的任何批准后要求。赞助商必须向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全和功效信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向林业局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以遵守现行的监管要求，包括对制造商规定某些程序和文件要求的cGMP条例。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、资金和精力，以保持符合cgmp法规和其他监管要求。

一种产品也可能受到正式批次的限制，这意味着制造商必须对每一批产品进行特定的测试，然后才能发行。如果该产品需要正式批量发布，制造商必须向FDA提交每批样品，以及一份显示该批产品的生产历史和制造商对该批产品进行的所有测试结果的发布协议。此外，FDA可能还会对许多产品进行某些验证性测试，然后再将批次分发。最后，FDA将对药品的安全性、纯度、效力和有效性进行实验室研究。

一旦获得批准，如果不遵守监管要求和标准，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。日后发现某产品以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不良事件，或制造工序，或未能遵守规管规定，可能导致修订认可的标签，以加入新的安全资料；进行市场后研究或临床试验，以评估新的安全风险；或

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在REMS计划下实施分配或其他限制。其他潜在后果包括：

FDA严格管制投放市场的产品的营销、标签、广告和促销。药品只能根据经批准的适应症和经批准的标签的规定进行推广。虽然卫生保健提供者可以在他们的专业判断中为标签外的用途开一些产品，但药品制造商被禁止招揽、鼓励或推广未经批准的产品用途。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，而发现不适当地推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。

FDA严格管制处方药产品在市场上的销售、标签、广告和促销。除其他外，该条例还包括直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的宣传活动的标准和条例。在药品被批准之前，禁止对药物的安全性或有效性进行宣传。批准后，药物产品一般不会推广到未经FDA批准的用途，如该产品的处方信息所反映的那样。在美国，卫生保健专业人员通常被允许为该药物的标签所未描述的此类用途开药，即所谓的标签外用途，因为fda不规范药物的使用。然而，FDA的规定对制造商的通讯施加了严格的限制，禁止推广标签外的用途。在非常具体、狭窄的条件下，可以允许制造商就标签外信息进行非促销性、非误导性的交流，例如分发科学或医学期刊信息。

如果发现一家公司推广了标签外的用途，它可能会受到FDA、司法部、卫生和公共服务部监察长办公室以及州当局不利的公共关系和行政及司法执法的制约。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及在实质上限制一家公司推销或销售药物产品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当晋升的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令改变或限制具体的促销行为。

孤儿药物名称

美国对孤儿药品的指定旨在鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，一种罕见的疾病或状况在法律上被定义为一种在美国影响不到20万人或影响到美国20多万人的状况，而且没有合理的预期，为该疾病或状况开发和提供生物的成本将从在美国的产品销售中收回。

如果FDA批准，孤儿药品指定公司在产品市场批准之日起七年内有资格享受税收抵免和市场排他性。申请指定为孤儿产品，可在申请批准销售该产品之前的任何时间提出。一个产品变成一个

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孤儿在接受FDA孤儿产品开发办公室根据监管规定提出的可接受的保密要求的基础上指定的孤儿药物。然后，该产品必须经过审查和批准过程，就像任何其他产品一样。

保荐人可以要求对先前未经批准的产品指定孤儿药物，或者为已经销售的产品申请新的孤儿指示。此外，如果某一产品与已获批准的孤儿药物是同一产品，则其赞助者可以寻求并获得针对同一罕见疾病或情况的后续产品的孤儿药物名称，如果它能提出一种合理的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物。同一种罕见疾病、同一种情况的同一产品，可以由一家以上的保荐人指定，但每一家寻求指定孤儿药品的保荐人必须提出完整的指定申请。

如果被指定为孤儿的产品因其指定的疾病或条件获得FDA的第一批批准，或在其被指定的罕见疾病或条件内选择指示或使用，则该产品一般将获得孤儿药品专卖权。孤儿药物排他性意味着FDA在七年内不得批准另一赞助商对同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。特别是，在基因疗法的背景下，什么是孤儿药物的“同一种药物”的概念仍在不断变化，FDA最近发布了指导草案，表明它不会仅仅基于转基因或载体的微小差异而认为两种基因治疗产品是不同的药物。如果被指定为孤儿药物的产品最终因其孤儿药品申请中指定的范围更广的指示而获得市场批准，则该产品可能无权享有排他性。

排他期从销售申请获得FDA批准之日开始，只适用于指定产品的说明。FDA可以批准同一产品的第二次申请，用于不同的用途，也可以批准第二次申请，用于同一用途的临床高级版本的产品。但是，林业发展局不能批准另一家制造商在市场专卖期内生产的同一产品，除非得到保荐人的同意或保荐人无法提供足够的数量。

儿科排他性

在美国，儿科排他性是另一种非专利营销独占性，如果获得批准，将在任何现有的监管专属条款中附加额外的六个月的营销保护，包括非专利和孤儿专有性。如果BLA的赞助商提交了符合FDA书面要求的儿科数据，这一六个月的独家性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能批准另一项申请。

生物相似与排他性

2010年3月签署的“2010年病人保护和平价医疗法案”中有一个副标题为“2009年生物制剂价格竞争和创新法”(“BPCIA”)。BPCIA建立了一个监管计划，授权FDA批准生物相似物和可互换的生物相似物。生物相似是指与美国食品及药物管理局现有的“参考产品”高度相似的生物产品。截至2020年1月1日，FDA批准了26种生物相似产品在美国使用。然而，没有可互换的生物相似物获得批准。FDA发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物相似剂的方法。更多的指导预计将在近期内由FDA最后确定。

根据BPCIA，制造商可以提交一份申请许可的生物产品是“生物相似”或“可与”以前批准的生物产品或“参考产品”。为了让FDA批准一种生物相似产品，它必须发现在安全性、纯度和效价方面，参考产品和所提出的生物相似产品在临床上没有任何有意义的差别。FDA批准

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作为可与参考产品互换的生物相似产品，该机构必须发现，该生物相似产品可与参考产品产生相同的临床结果，并且(对于多次使用的产品)，生物和参考生物可以在先前给药后切换，而不会增加相对于单独使用参考生物的安全性风险或降低疗效的风险。

根据BPCIA的规定，生物相似产品的申请必须在参考产品批准之日后四年才能提交给FDA。FDA不得批准生物相似产品，直到参考产品被批准之日起12年后才能批准。即使某一产品被认为是一种具有排他性的参考产品，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本，如果FDA批准这种产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和严格控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物相似产品创造了特定的排他性时期。目前尚不清楚FDA认为“可互换”的产品是否会被州药房法律管辖的药房所取代。自从BPCIA获得通过以来，许多州都通过了法律或法律修正案，包括关于制药实践的法律，这些法律都是由国家监管的，以规范生物相似剂的使用。

专利期限恢复与延长

声称一种新的生物产品、其使用方法或制造方法的专利可根据“哈奇-瓦克斯曼法”获得有限的专利展期，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复最多五年。对涉及产品的专利给予的恢复期通常是从涉及人类的临床调查的生效日期到申请提交日期之间的一半时间，再加上申请提交日期到最终批准日期之间的时间的一半。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上。只有一项适用于经批准的产品的专利才有资格获得延长，并且必须在有关专利到期之前提交延期申请。涉及申请批准的多个产品的专利只能与其中一项批准相关联。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

FDA批准公司诊断

2014年8月，食品和药物管理局发布了最后指南，澄清了将适用于批准治疗产品和离体同伴诊断。根据指南，对于新药，配套的诊断设备及其相应的治疗设备应由FDA同时批准或清除，以便在治疗产品的标签上注明使用。对配套诊断设备的批准或清除将确保该设备已得到充分评估，并在预期人群中具有充分的性能特征。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，旨在帮助该药物的赞助者离体与产品共同开发相关问题的配套诊断设备。

在FDCA的领导下，离体诊断学，包括配套诊断学，作为医疗设备加以规范。在美国，FDCA及其实施条例，以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，管理医疗设备的设计和开发、临床前和临床试验、市场前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口和市场后监督。除非有例外情况，否则诊断测试需要得到FDA的市场许可或批准，然后才能进行商业销售。

FDA以前曾要求离体配套诊断，旨在选择病人谁将响应产品的候选，以获得市场前批准(“PMA”)，同时批准的治疗产品候选。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要数年或更长时间。这涉及严格的市场前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签等方面的信息。PMA

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申请须缴交申请费。2020年联邦财政年度的标准费用为340，995美元，小企业费用为85，249美元。

PMA的应用通常需要临床试验，在一小部分病例中，FDA可能需要一项临床研究来支持510(K)的申请。一家希望进行一项涉及该设备的临床研究的制造商受到FDA IDE的监管。IDE规则区分了重大和非显着性风险装置研究和获得批准开始研究的程序相应的不同。此外，某些类型的研究不受IDE法规的约束。一个重大的风险装置可能会对一个对象的健康、安全或福利造成严重的风险。重大危险装置是在诊断、治疗、减轻或治疗疾病或预防对人类健康的损害方面具有实质重要性的装置。对具有重大风险的设备的研究需要FDA和IRB批准才能启动临床研究。非重大风险装置是指对人体不构成重大风险的装置.一项非显着的危险装置研究只需要在临床研究开始前获得IRB的批准.

在一种设备投放市场后，它仍须遵守重要的监管要求。医疗器械的销售只能是为了获得许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须与FDA建立注册和设备清单。医疗设备制造商及其供应商的制造工艺必须遵守“质量系统条例”中适用的部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、过程、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文件。国内设施记录和制造过程受到FDA定期的计划外检查。FDA还可以检查向美国出口产品的外国工厂。

欧盟药品批准条例和程序

为了在美国以外的地方销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得FDA对某一产品的批准，申请人都需要获得类似外国监管机构的必要批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售该产品。具体而言，欧洲联盟批准医药产品的程序一般遵循与美国相同的方针。它需要令人满意的完成前临床研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品的安全性和有效性，为每一个建议的指征。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请(“MAA”)，并由这些主管当局在欧洲联盟销售和销售产品之前给予营销授权。

临床试验批准

根据目前适用的第2001/20/EC号临床试验指令和关于GCP的第2005/28/EC号指令，通过成员国的国家立法实施了欧洲联盟批准临床试验的制度。根据这一制度，申请人必须获得进行临床试验的欧洲联盟成员国主管国家当局的批准，如果要在若干成员国进行临床试验，申请人必须在多个成员国获得批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表有利意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请必须附有调查药品档案，并附有第2001/20/EC号指令和第2005/28/EC号指令所规定的辅助资料以及成员国相应的国家法律，并在适用的指导文件中作进一步详细说明。

2014年4月，欧洲联盟通过了新的第536/2014号临床试验条例，但尚未生效。它将对欧盟目前的临床试验审批制度进行彻底改革。具体而言，将直接适用于所有成员国的新立法旨在简化和简化欧洲联盟批准临床试验的程序。例如，新的临床试验规则

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提供一个简化的申请程序，通过一个单一的入境点和严格界定的最后期限，以评估临床试验申请。

截至2020年1月1日，欧洲联盟委员会网站报告说，新的临床试验条例的实施取决于开发一个全面运作的临床试验门户和数据库，该门户和数据库将经独立审计确认，新立法将在欧洲联盟委员会发布确认通知六个月后生效。该网站表示，预计将于2020年12月开始审计。

进行某些临床研究的各方必须像在美国一样，在欧洲联盟的EudraCT网站上发布临床试验信息：https://eudract.ema.europa.eu.

欧盟总理任命

2016年3月，欧洲药品管理局(“EMA”)发起了一项倡议，以促进产品候选产品的开发，其适应症通常很少见，目前几乎没有或根本没有疗法。“优先药物”计划旨在鼓励在医疗需求未得到满足的领域发展药物，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品进行加速评估。来自中小型企业的产品可能比大公司更有资格提前进入该计划。具有首要地位的产品候选人的保荐人获得了许多好处，包括但不限于，与EMA的早期和积极的监管对话，经常讨论临床试验设计和其他开发项目，以及一旦提交了档案，就加快了营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(“CHMP”)或高级疗法委员会的专职EMA联系人和报告员在最初的计划中被任命，以促进在EMA的委员会级别上对该产品的更多了解。启动会议启动这些关系，并包括一个多学科专家小组在环境管理协会，以提供指导的整体发展和管理战略。

营销授权

为了在欧洲联盟监管制度下获得产品营销授权，申请者必须提交一份MAA，或者按照EMA管理的集中程序提交，或者由欧洲联盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互承认程序)提交。营销授权只能授予在欧洲联盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)规定，在获得欧洲联盟的营销授权之前，申请人必须证明遵守了EMA批准的儿科调查计划(“PIP”)中所列的所有措施，包括儿童人口的所有子集，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免，或对PIP中包括的一项或多项措施推迟执行。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。根据第726/2004号条例(EC)，对特定产品，包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，都必须实行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品和具有高度创新性或集中化过程符合患者利益的产品，集中式程序可以是可选的。制造商必须向EMA展示其产品的质量、安全性和有效性，EMA提供有关MAA的意见。根据EMA提供的意见，欧盟委员会授予或拒绝销售授权。

具体而言，欧洲联盟对含有可行人类组织或细胞的产品，如基因疗法药物产品，给予销售授权，受关于高级治疗药物的第1394/2007/EC号条例的管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会第2001/83/EC号指令(俗称共同体医药产品代码)相结合。第1394/2007/EC号条例规定了关于基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒的具体规则。先进治疗药物的制造商必须

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向EMA展示其产品的质量、安全性和有效性，并就市场授权申请提供意见。根据EMA提供的意见，欧盟委员会授予或拒绝销售授权。

根据中央程序，在环境管理评估处设立的CHMP负责对产品进行初步评估。根据欧洲联盟的中央程序，评估MAA的最长时间为210天，不包括申请人在答复CHMP的问题时提供补充资料或书面或口头解释时的时钟停止。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，则CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这一要求，210天的时间限制将减至150天，但如果CHMP确定不再适宜进行加速评估，则有可能恢复到中央程序的标准时限。

基因治疗的专门程序

欧洲联盟对基因疗法产品的销售授权由关于高级治疗药物的第1394/2007/EC号条例管理，该条例与欧洲议会和欧洲理事会第2001/83/EC号指令(俗称“共同体医药产品代码”)相结合。第1394/2007/EC号条例载有关于基因疗法药物产品的授权、监督和药物警戒的具体规则。先进治疗药物的制造商必须向EMA展示其产品的质量、安全性和有效性，而EMA则对MAA提供意见。根据EMA提供的意见，欧盟委员会授予或拒绝销售授权。

欧盟的监管数据保护

在欧洲联盟，在完整的独立数据包基础上核准的新化学实体，可根据经修正的第(EC)726/2004号条例和经修正的第2001/83/EC号指令，在获得销售授权后获得8年的数据排他权，并根据第(EC)726/2004号条例获得两年的市场排他性。数据排他性使欧洲联盟的监管当局无法参照创新者的数据评估通用(简称)申请8年。在额外两年的市场排他性期间，可以提交一份非专利营销授权申请，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期之前，不能销售非专利药品。如果在这十年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长至11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，以使创新者获得规定的数据排他性期限，另一家公司也可以销售该产品的另一种版本，如果该公司获得了基于MAA的营销授权，并有一套完整的独立药物测试、临床前测试和临床试验。

欧盟和其他司法管辖区的专利展期

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欧洲联盟还规定通过补充保护证书或SPC延长专利期限。获得SPC的规则和要求与美国相似。国家药品监督管理委员会可以将专利期限从原定的有效期后延长至五年，并可为药品提供最多15年的营销专卖权。这些期间可以延长6个月，如果儿童独家获得，这将在下文详细说明。尽管在整个欧洲联盟都有SPC，但赞助方必须逐个国家申请。欧盟以外的某些其他外国法域也存在类似的专利展期权利。

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授权期和续延期

营销授权原则上有效期为五年，并可在五年后由环境管理局或授权成员的主管当局重新评估风险收益平衡。

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状态。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供一份关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来采用的所有变体。一旦续签，营销授权的有效期是无限的，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由，决定再延长一个五年的有效期。任何授权之后，如未在授权后三年内将药物投放到欧盟市场(在中央程序的情况下)或在授权成员国的市场上，则不再有效。

营销授权后的监管要求

经批准后，营销授权持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以规定授权后的研究和额外的监测义务。此外，对授权产品的生产也必须严格遵守EMA的GMP要求和欧洲联盟其他监管机构的类似要求，欧洲联盟的其他监管机构规定了用于药品生产、加工和包装的方法、设施和控制措施，以确保其安全和身份。最后，欧洲联盟根据经修正的第2001/83EC号指令，对授权产品的销售和推广，包括工业赞助的继续医学教育和针对药品处方者和(或)普通公众的广告进行严格管制。

孤儿药物的命名和排他性

第141/2000号条例和第847/2000号条例(EC)规定，欧洲联盟委员会可将某一产品指定为孤儿药物，条件是其赞助者能够确定：该产品的目的是诊断、预防或治疗(1)在提出申请时，欧洲联盟内每万人中就有不超过5人受到威胁生命或长期衰弱的情况，或(2)生命危险、严重衰弱或严重和慢性疾病，如果不采取奖励措施，在欧洲联盟内销售该药物不太可能产生足够的回报，从而有理由进行必要的投资。对于这两种情况中的任何一种，申请人必须证明对欧洲联盟授权的有关疾病没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受这种情况影响的人有很大的好处。

孤儿药品的指定提供了许多好处，包括降低费用、监管援助和申请集中的欧洲联盟营销授权的可能性。对一种孤儿药物的营销授权将导致长达十年的市场独占期。在这一市场排他性时期，EMA、欧盟委员会或成员国都不能接受“类似的医药产品”的申请或授予营销授权。“类似的药用产品”被定义为含有一种或多种类似活性物质的药用产品，这些物质包含在经授权的孤儿医药产品中，其目的是用于同样的治疗指示。然而，如果在第五年年底确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则核准治疗指示的市场独家期可缩短为六年，例如，该产品的利润足以证明其市场排他性是不合理的。

英国退欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。迄今为止，联合王国和欧洲联盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定的大纲，许多协定仍未达成，但首相表示，联合王国将不寻求将过渡时期延长到2020年年底以后。

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在过渡期结束之前，可能会出现严重的市场和经济混乱。首相还表示，联合王国不会接受与欧洲联盟在监管方面的高度一致。

由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全性和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于产品的监管制度和联合王国产品候选人的批准产生重大影响。

一般资料保护规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，须遵守自2018年5月25日起生效的“欧盟一般数据保护条例”(“GDPR”)。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据的要求、获得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和保密性、提供数据泄露的通知以及在雇用第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护机构对违反“GDPR”的行为处以高额处罚，包括最高可处以2000万欧元的罚款，或占全球年收入4%的罚款，以数额较大者为准。GDPR还赋予对数据主体和消费者协会采取行动的私人权利，以便向监督当局提出申诉，寻求司法补救，并就违反“GDPR”所造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格的和时间密集型的过程，这可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变他们的商业惯例以确保完全遵守。

承保范围、定价和补偿

我们可以寻求FDA或其他政府机构的监管批准的任何产品候选产品的覆盖范围和报销状况都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场中，为他们的病情而开处方治疗的病人和提供规定服务的提供者通常依靠第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何产品候选产品，除非提供保险，并且偿还费用足以支付这类产品候选产品的大部分费用。即使我们可能开发的任何产品候选产品都获得批准，这些产品候选产品的销售在一定程度上将取决于第三方支付者，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和受管理的医疗机构，为这类产品候选人提供保险，并建立适当的报销水平。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方支付者对收费价格提出了越来越大的挑战，审查了医疗必要性，审查了医疗产品和服务的成本效益，并实施了管理成本的控制措施。第三方付款人可以将保险范围限制在核准清单上的特定产品上，也称为公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有产品。

为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销许可所需的费用。尽管如此，产品候选可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。第三方付款人决定不包括我们可能开发的任何产品候选人，一旦获得批准，可能会减少医生对此类产品候选人的使用，并对我们的销售、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人为产品提供保险的决心并不能保证其他付款人也会为产品提供保险和补偿，而且承保范围和补偿的水平也可能不同

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从出纳员到出纳员。第三方补偿和保险可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在产品开发投资的适当回报。

控制医疗费用也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这项努力的重点。各国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代仿制产品的要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使一家公司或其合作者获得市场批准的一种或多种产品获得优惠的承保范围和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

在美国之外，确保我们开发的任何产品的覆盖范围和报酬都将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的控制。与政府当局的定价谈判可以远远超出对一种产品的监管营销批准，并可能要求我们进行一项临床试验，将我们可能开发的任何产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。进行这样一项临床试验的费用可能很高，并导致我们商业化努力的拖延。

在欧洲联盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定产品候选产品的成本效益与目前可用的疗法(所谓的卫生技术评估)进行比较，以获得补偿或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供选择，限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。欧盟成员国可批准某一产品的具体价格，也可采用直接或间接控制公司盈利能力的制度，将该产品投放市场。其他成员国允许公司自行确定产品价格，但监督和控制处方药数量，并向医生发布限制处方的指导。最近，欧洲联盟许多国家增加了药品折扣，这些努力可以继续下去，因为各国试图管理医疗支出，特别是考虑到许多欧洲联盟国家面临严重的财政危机和债务危机。医疗保健费用，特别是处方药费用的下降压力已变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利), 可以进一步降低价格。我们不能保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的补偿和定价安排。

医疗卫生法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在获得营销许可的药品的推荐和处方中起着主要作用。与供应商、咨询人、第三方支付人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、向医生和教学医生报告付款情况、病人隐私法律和条例以及其他可能限制我们的业务和/或金融安排的医疗法律法规的制约。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

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一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药企业报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

医疗改革

美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。在过去的几年里，联邦和州对药品和生物制药的定价提出了一些建议。

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产品，限制药品和其他医疗产品的覆盖面和报销，政府控制和其他对美国医疗系统的改变。

例如，美国和州政府继续提出和通过旨在降低医疗费用的立法。2010年3月，美国国会颁布了PPACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付。PPACA的规定对我们潜在的产品候选人非常重要，其中包括：

自“PPACA”颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月的“2011年预算控制法”，除其他外，制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议在2012年至2021年期间至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所要求的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，自2013年4月起生效，直到2029年，除非国会采取进一步行动，否则将继续有效。2012年颁布的“美国纳税人救济法”

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2013年1月，除其他外，进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险支付，并将政府收回多付给医疗机构的期限从3年延长到5年。

自“PPACA”颁布以来，废除和取代该法律规定的法律挑战和国会行动已经并将继续存在。例如，随着2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”，从2019年1月1日起生效。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年生效。此外，自2020年1月1日起，将永久取消2020年联邦支出计划，对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了PPACA，从2019年1月1日起生效，从50%提高到70%，这是参加医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣的50%到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。此外，特朗普政府还采取了行政行动，破坏或拖延了PPACA的实施。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“公共医疗保险法”的某些条款，或以其他方式规避“医疗保险法”规定的一些医疗保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了根据PPACA补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令申请于2017年10月25日被加州一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些条例，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司制定基准，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。更有甚者，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的PPACA风险通道付款给第三方付款人，而第三方付款人是欠他们的。美国最高法院在本届任期内正在对这一裁决进行审查。这一差距的充分影响，在偿还第三方支付，PPACA市场的生存能力，供应商，潜在的我们的业务，尚不清楚。

此外，2018年12月14日，得克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，PPACA的个别授权部分是PPACA的一个基本和不可缺少的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。特朗普政府和CMS均表示，这一裁决不会立即生效。2018年12月30日，同一名法官发布了一项命令，暂缓判决，等待上诉。特朗普政府最近代表上诉法院考虑到这一判决，认为它不反对下级法院的裁决。2019年7月10日，第五巡回上诉法院听取了本案的口头辩论。2019年12月18日，该法院确认了下级法院的裁决，即PPACA的个人授权部分不符合宪法，并将案件发回地区法院重新考虑可分割性问题，并对“PPACA”的规定进行补充分析。2020年1月21日，美国最高法院拒绝对这一裁决进行快速复审。有关PPACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果难以预测和不确定。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品费用，并改革政府对药品产品的报销方法。例如，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议并颁布的州立法，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。例如，2018年5月11日，政府发布了降低药品价格的计划。根据这一行动蓝图，政府当局表示，卫生和人类服务部将采取步骤，结束制药商在监管和专利程序方面的博弈

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不公平地保护垄断；促进生物仿制药和仿制药，以促进价格竞争；评估药品制造商广告中的价格，以加强价格竞争；通过澄清保险商和制药商之间分享信息的政策，加快获得新药的机会并降低新药品的成本；通过扩大医疗保险和医疗补助的基于结果的付款，更多地依赖基于价值的定价来避免定价过高；努力给予D部分计划发起人更多的谈判权力；审查哪些医疗保险B部分药物可以通过D部分计划以较低的价格谈判，并改进B部分竞争性采购方案的设计；更新医疗保险的药品定价仪表板以增加透明度；禁止D部分合同，其中包括防止药剂师告知患者什么时候可以通过不使用保险支付较少费用的合同；并要求D部分计划成员每年获得一份计划付款、自掏腰包支出和药品价格上涨的报表。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定方案，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时，FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或增加定价压力。

在外国、联邦和州各级，已经并有可能继续提出更多的立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗费用。这些改革可能会对预期的产品候选人收入产生不利影响，我们可能会成功地开发这些产品，并可能获得营销批准，并可能影响我们的整体财务状况和开发产品候选人的能力。

附加条例

除上述规定外，各州和联邦关于环境保护和危险物质的法律，包括“职业安全和健康法”、“资源保护和回收法”和“有毒物质管制法”，都影响到我们的业务。这些法律和其他法律规定使用、处理和处置作业中使用的各种生物、化学和放射性物质以及产生的废物。如果我们的行动导致环境污染或使个人接触到危险物质，我们将承担损害赔偿和政府罚款的责任。第三国通过了类似的法律，规定了类似的义务。

员工

截至2020年2月1日，我们有208名全职员工，包括54名拥有博士学位或博士学位的员工。在这些全职员工中，有164人从事研发活动.我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的企业信息

我们是以GEngine公司的名义成立的。2013年9月，作为特拉华州的一家公司，我们更名为EditasMedicine，Inc。2013年11月。我们的执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市赫利街11号，电话号码是(617)401-9000。

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可得信息

我们拥有一个互联网网站：www.edasMedicine ine.com，并通过我们的网站免费提供我们关于表10-K的年度报告、关于表10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告以及根据1934年“交易法”第13(A)条和第15(D)节或“交易所法”提交或提供的对这些报告的修正。在我们以电子方式向证券交易委员会(SEC)或证券交易委员会(SEC)提交此类报告或向其提供此类报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。您可以查看我们在http://www.sec.gov.网站上向证交会提交的电子报告和其他信息。我们还在我们的网站上免费提供由我们的执行官员、董事和10%的股东根据“交易法”第16条向证券交易委员会提交的报告，在这些人向我们提供这些文件副本后，这些报告将在合理可行的情况下尽快提交给我们。此外，我们定期使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是“投资者和媒体”部分中的信息，作为我们的信息来源。

我们网站上的资料并没有以参考的方式纳入本年报内的表格10-K，亦不应被视为表格10-K的本年报的一部分。我们的网站地址包含在本年度报告的表10-K，作为一个不活跃的技术参考。

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项目1A。危险因素

我们的业务面临许多风险。除其他外，以下重要因素可能导致我们的实际结果与我们或代表我们在本年度报告中就表10-K和其他向证券交易委员会(“SEC”)提交的文件、新闻稿、与投资者的沟通和口头陈述所表达的结果大相径庭。未来的实际结果可能与我们的前瞻性声明中预期的结果大不相同。我们没有义务更新任何前瞻性的声明，无论是由于新的信息，未来的事件，或其他。

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与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来将遭受损失，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至2019、2018年和2017年12月31日，我们的净亏损分别为1.337亿美元、1.1亿美元和1.203亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为5.492亿美元。我们主要通过公开发行普通股、私募发行优先股、与Juno治疗公司，Bristol-Myers Squibb公司(“Juno治疗学”)的全资子公司，以及我们与Allergan制药国际有限公司(及其附属公司“Allergan”)的战略联盟下的付款。我们已将大量的努力用于研究和发展。在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。我们所遭受的净损失可能在每个季度都有很大的波动。我们预计，如果我们：

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我们只是在最近才开始使用编辑-101的Allergan进行临床开发，并且期望在我们有一个产品候选产品准备商业化之前，这将是许多年的事情。为了变得并保持盈利，我们必须开发一种具有巨大市场潜力的药品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括确定产品候选人、完成产品候选产品的临床前测试和临床试验、获得这些产品候选人的营销批准、制造、营销和销售我们可能获得营销批准的药物，以及满足任何营销后要求。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。除了编辑-101，我们目前只是在我们最先进的研究项目的临床前测试阶段。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加盈利的基础上的季度或年度。我们不能成为和保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们的能力，以筹集资金，保持我们的研究和开发努力，扩大我们的业务，或继续我们的业务。我们公司价值的下降可能使我们的股东失去他们对我们的全部或部分投资。

我们将需要大量额外资金。如果我们不能在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或商业化努力。

我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们确定，继续研究和开发，启动临床试验，并寻求市场批准的产品候选人。此外，如果我们为我们开发的任何产品候选人获得市场营销批准，我们预计会招致与产品销售、营销、制造和分销有关的大量商业化费用，因为这类销售、营销、制造和分销并不是合作者的责任。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。

我们预计，在2019年12月31日之前，我们现有的现金、现金等价物和有价证券以及预期的利息收入将使我们能够在本年度报表10-K的日期之后至少24个月内支付我们的运营费用和资本支出需求。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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确定潜在的产品候选者并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远不会产生获得营销批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，即使我们成功地识别和开发了产品候选人并获得批准，我们也不会取得商业上的成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售的药品，我们不希望在许多年内在商业上提供，如果是的话。因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。

筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的权利。

在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入，我们希望通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。我们没有任何重要的承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们的股东的所有权可能会被实质性地稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。债务融资，如果有，可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的协议，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的额外合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或者我们可能不得不以对我们不利的条件授予许可。如果我们不能在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或今后的商业化努力，或授予我们开发和推销我们自己更愿意开发和推销的产品候选人的权利。

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我们短暂的经营历史可能使我们的股东难以评估我们迄今业务的成功，并评估我们未来的生存能力。

我们是一家早期公司.我们于2013年下半年成立并开始运作。到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司、业务计划、筹集资金、获取和开发我们的技术、确定潜在的产品候选人、进行临床前研究和准备进行临床试验。除了编辑-101治疗LCA 10，我们所有的研究项目仍处于临床前或研究发展阶段，他们的失败风险我们所有的研究项目是很高的。我们还没有证明我们有能力成功地完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验，获得营销许可，制造商业规模的药物，或者安排第三方代表我们这样做，或者进行成功商业化所必需的销售和营销活动。通常情况下，开发一种新药需要10到15年的时间，从被发现到可用于治疗病人的时间。因此，如果我们有更长的经营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像它们那样准确。

此外，作为一个新的业务，我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误，以及其他已知和未知的因素。我们需要从一家以研究为重点的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。在这种过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素的影响，我们的财务状况和经营业绩将继续大幅波动，其中许多因素超出了我们的控制范围。因此，我们的股东不应将任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。

我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，取决于我们是否有能力单独或与合作伙伴一起成功地完成产品的开发，并获得必要的监管批准，以便将我们可能确定的用于开发的产品候选产品商业化。我们预计未来几年产品销售不会产生收入，如果有可能的话。我们从产品销售中创造未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者能否成功地：

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即使我们开发的一个或多个产品候选产品被批准用于商业销售，我们预计将任何已批准的产品候选产品商业化将产生重大成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们进行临床和其他研究，除了我们目前预期的研究之外，我们的开支可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

与发现、开发和商业化有关的风险

我们打算基于一种新的基因组编辑技术来识别和开发产品候选人，这使得我们很难预测产品候选开发的时间和成本。利用基因组编辑技术的治疗产品还没有在美国或欧洲获得批准，而且只有有限数量的人类临床试验的基因组编辑产品候选。

我们的研究和开发工作集中在我们的基因组编辑平台上，该平台使用了CRISPR技术。我们未来的成功取决于这种新的基因组编辑治疗方法的成功发展。到目前为止，美国或欧洲尚未批准利用基因组编辑技术(包括CRISPR技术)的治疗性产品，涉及使用治疗性利用基因组编辑技术的临床试验数量有限。由于我们尚未能够充分评估人体的安全性，因此，与我们未来的任何产品候选人进行治疗可能会产生长期影响，而我们目前还无法预测这种影响。我们开发的任何产品都将在DNA水平上发挥作用，而且，由于动物DNA与人类DNA不同，我们将很难在动物模型中测试我们未来的产品候选产品的安全性或有效性。另外，动物模型并不存在于某些我们希望在我们的项目中追求的疾病中。由于这些因素，我们更难以预测产品候选开发的时间和成本，我们无法预测我们的基因组编辑平台或任何类似或竞争的基因组编辑平台的应用是否会导致任何药物的鉴定、开发和监管批准。我们无法保证，我们今后遇到的任何与我们的基因组编辑平台或我们的任何研究项目有关的开发问题都不会造成重大的拖延或意外的成本，也无法保证这样的开发问题能够得到解决。我们也可能会在开发可持续的、可复制的产品方面遇到延误。, 以及可扩展的制造流程或将该流程转移给商业伙伴。任何这些因素都可能妨碍我们完成临床前研究或任何临床试验，如果有的话，我们可能会启动或商业化任何我们及时或有利可图的产品候选产品。

因为基因组编辑是新颖的，我们开发的任何产品候选产品的监管前景都是不确定的，而且可能会发生变化，因此，我们无法预测获得监管批准的时间和成本，如果我们得到批准，我们开发的任何产品候选产品。

我们开发的任何新的基因组编辑产品候选产品的监管要求还不完全清楚，而且可能会发生变化。在更广泛的基因组医学领域，我们知道有限数量的基因。

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已获得FDA和EMA市场授权的治疗产品。即使对于更成熟的、适合基因疗法或细胞疗法类别的产品，监管领域仍在发展中。对基因治疗产品和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，并可能在今后继续变化。此外，负责调控现有基因治疗产品和细胞治疗产品的人之间存在大量的重叠，有时甚至是不协调的。例如，在美国，FDA在其生物制剂评估和研究中心(“CBER”)内设立了组织和高级疗法办公室，以巩固对基因治疗和相关产品的审查，并设立细胞、组织和基因疗法咨询委员会，就其审查向CBER提供咨询意见。基因治疗临床试验也受到机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督，该委员会负责审查和监督生物制剂的使用。尽管FDA决定个别基因治疗方案是否可以继续进行，但审查过程和其他审查机构的决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了试验并允许其启动。欧洲联盟也是如此。EMA的高级治疗委员会(CAT)负责评估高级治疗药物的质量、安全性和有效性。“禁止酷刑公约”的作用是编写一份关于向EMA提交的基因治疗药物候选药物的营销授权申请的意见草案。在欧洲联盟, 基因治疗药物产品的开发和评价必须结合有关的欧洲联盟准则加以考虑。EMA可能会发布关于基因治疗药物的开发和销售授权的新指南，并要求我们遵守这些新的指南。因此，适用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们开发的任何CRISPR产品，但目前仍不确定。

由其他人进行的基因治疗产品、细胞治疗产品或通过应用CRISPR或其他基因组编辑技术开发的产品的临床试验的不利进展可能导致FDA、EMA和其他管理机构修改批准我们开发或限制使用利用基因组编辑技术的产品的任何产品候选产品的要求，其中任何一种都可能对我们的业务造成重大损害。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定产品候选产品的安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性、预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他、知名度更高或研究范围更广的药品或其他产品候选人花费更多的费用和时间。管理现有或未来条例或立法的管理机构不得允许及时或在技术或商业上可行的条件下利用基因组编辑技术生产和销售产品。此外，管制行动或私人诉讼可能导致费用、延误或其他障碍，我们的研究计划或商业化的结果产品。

上述监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新准则可能会延长监管审查程序，要求我们进行更多的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的改变，推迟或阻止这些治疗候选人的批准和商业化，或导致批准后的重大限制或限制。随着我们推进我们的研究计划和开发未来的产品候选人，我们将被要求咨询这些监管和咨询小组，并遵守适用的指导方针。如果我们不能做到这一点，我们可能需要延迟或停止开发任何产品候选人，我们确定和开发。

公众对基因组药物的负面看法，特别是基因组编辑，可能会对我们的潜在产品的审批或需求产生负面影响。

我们潜在的治疗产品包括编辑人类基因组。我们的潜在产品能否在临床和商业上取得成功，部分取决于公众对使用基因组编辑疗法预防或治疗人类疾病的理解和接受程度。公众的态度可能受到基因组编辑不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能得不到公众或医学界的接受。不良的公众态度可能会对我们注册临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出处方，以及他们的病人愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们开发的替代或补充现有治疗方法的候选产品，而这些治疗他们已经熟悉，而且可以获得更多的临床数据。

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此外，由于将基因组编辑技术应用于人类胚胎或人类生殖细胞，基因组编辑技术受到公众辩论和加强监管审查。例如，包括美国在内的几个国家的学术科学家报告了他们试图编辑人类胚胎基因组的尝试，作为基础研究的一部分。2018年11月，中国生物物理学研究员何建奎博士(Dr.Jiankui He)宣布，他创造了第一批人类基因编辑的婴儿，双胞胎女孩，并帮助制造了第二种基因编辑的怀孕。何建奎博士是中国深圳南方科技大学(Southern University Of Science And Technology)生物系的副教授。公众，特别是科学界的公众对这一宣布表示否定。在美国，自从2015年12月美国FDA颁布禁令以来，用于临床应用的生殖系编辑被明确禁止。英国、欧洲大部分地区、中国和世界上许多其他国家也实施了禁令。在美国，国家卫生研究院宣布，它将不资助在人类胚胎中使用基因组编辑技术，并指出，对这类工作有多项现行的立法和监管禁令，包括“Dickey-柳条修正案”，该修正案禁止将划拨的资金用于人类胚胎的研究或销毁人类胚胎的研究。联合王国的法律禁止将转基因胚胎植入妇女体内，但在人类受精和胚胎学管理局的许可下，可以在实验室对胚胎进行改造。在其他许多欧洲国家，对胚胎的基础研究受到更严格的控制。

此外，在2016年2月提交给美国国会的年度全球威胁评估报告中，美国国家情报总监表示，对基因组编辑的研究可能会增加制造包括大规模杀伤性武器在内的潜在有害生物制剂或产品的风险。他指出，基因组编辑技术的广泛分布、低成本和加速发展可能导致故意或无意地滥用这种技术。

虽然我们不使用我们的技术来编辑人类胚胎或人类生殖线，但关于在人类胚胎中使用基因组编辑技术和加强监管审查的公开辩论，可能会阻止或推迟我们开发产品的候选产品。更严格的政府管制或负面的舆论会对我们的商业或财政状况产生负面影响，并可能延误或损害我们的产品候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。在我们的临床前研究或临床试验中，或在我们的竞争对手或使用基因组编辑技术的学术研究人员的不良事件中，即使不是最终可归因于我们可能识别和开发的产品候选人，由此产生的宣传也可能导致政府监管的增加、公众对我们可能识别和开发的潜在产品候选人的测试或批准中可能出现的监管延误、对那些获得批准的产品候选人更严格的标签要求，以及对任何这类产品候选人的需求减少。第三方或政府利用基因组编辑技术开发威胁美国国家安全的生物制剂或产品，也可能对我们造成同样的负面影响。

我们可能无法成功地识别、开发或商业化潜在的产品候选人。

我们的业务的成功主要取决于我们在基因组编辑平台上识别、开发和商业化产品的能力。除了编辑-101治疗LCA 10，我们的所有产品开发计划仍处于临床前或研究阶段的发展。我们的研究项目，包括我们与Juno治疗学合作的项目，以及我们与Allergan公司的战略联盟，可能由于以下几个原因而无法确定临床开发的潜在产品人选。我们的研究方法在确定潜在的产品候选人方面可能不成功，或者我们的潜在产品候选人可能被证明有有害的副作用，或者可能具有其他的特性，这些特性可能使产品无法制造，无法销售，或者不太可能获得营销批准。

如果这些事件中的任何一个发生，我们可能被迫放弃对一个或多个项目的开发努力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。确定新产品候选人的研究项目需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会把我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在项目或产品候选人上。

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基因组编辑领域相对较新，发展迅速。我们正在研究和开发使用Cas9和Cas12a酶的CRISPR基因编辑技术，但可能会发现其他基因组编辑技术比CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a具有显著优势，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

到目前为止，我们已经集中精力于使用CRISPR和Cas9和Cas12a(也称为Cpf 1)酶的基因组编辑技术。其他公司以前也进行过使用锌指核酸酶、工程巨核酶和转录激活剂样效应核酸酶的基因组编辑技术的研究和开发，但到目前为止，还没有一家公司获得产品候选产品的市场批准。不能肯定CRISPR/Cas9或CRISPR/Cas12a技术将导致基因组药物的发展，其他基因组编辑技术不会被认为对药物开发更好或更有吸引力，或者我们使用的两种CRISPR相关蛋白Cas9或Cas12a在开发治疗学方面可能是有用或成功的。例如，Cas9或Cas12a可能被确定不如其他CRISPR酶具有吸引力，包括尚未被发现的CRISPR酶。同样，一种尚未被发现的新的基因组编辑技术可能比CRISPR更有吸引力。此外，如果我们决定开发使用Cas9或Cas12a酶的CRISPR技术以外的基因组技术，我们无法确定我们是否能够获得这些技术的权利。任何这些因素都可能减少或消除我们的商业机会，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们在很大程度上依赖于编辑101的成功。除了编辑-101，我们所有的产品开发计划都处于临床前或研究阶段.产品候选产品的临床前测试和临床试验可能不成功。如果我们无法将我们开发的任何产品的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到了严重的延误，我们的业务就会受到实质性的损害。

我们投入了很大一部分的努力和财政资源，以确定和发展编辑-101，以治疗LCA 10。我们创造产品收入的能力--如果有的话，在很多年内都不会出现--将在很大程度上取决于Allergan的编辑-101的成功开发和最终商业化，以处理LCA 10和我们今后可能确定的其他产品候选产品。我们确定和开发的产品候选人的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

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上述也适用于我们的合作者，只要我们已经合作，出售或许可任何我们的研究项目给他们。例如，Allergan公司行使了许可编辑-101的选择权，尽管我们已经在美国签订了一项利润分享安排，平均分配这类项目的利润和成本，我们将继续与Allergan合作开发这类程序并将其商业化，如果出现争议，Allergan将拥有最终的决策权。如果我们或我们的合作者不能及时或完全实现这些因素中的一项或多项，我们可能会经历重大的延误或无法成功地将我们开发的任何产品的候选产品商业化，这将极大地损害我们的业务。

在制药工业正在开发的大量生物制剂和药物中，只有一小部分的结果是向FDA提交了生物制剂许可证申请(“BLA”)或向EMA提交了营销授权申请(“MAA”)。并不是所有提交给管理机构的BLAS或MAA都被批准商业化。此外，即使我们确实获得监管机构的批准，以推销我们可能识别和开发的任何产品候选产品，但任何这类批准都可能受到我们可能销售该产品的指定用途的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的研究项目，我们也不能保证我们或我们的合作者将成功地开发编辑-101或我们的任何其他研究项目。如果我们或我们的任何合作者和未来的发展伙伴无法为我们确定和开发的任何产品候选人开发，或获得监管批准，或成功地商业化，我们可能无法创造足够的收入来继续我们的业务。

如果在我们开发的任何产品候选产品的开发过程中发现了严重的不良事件、不良副作用或意外特性，我们可能需要放弃或限制这些产品候选产品的进一步临床开发。

我们没有在人体临床试验中评估任何产品的候选产品，而且我们建议的交付模式，再加上CRISPR技术，在临床测试方面的历史有限，如果有的话。这是不可能预测什么时候，或如果我们开发的任何产品候选人将证明在人类安全。在基因组医学领域，基因治疗在过去曾发生过几次重大的不良事件，包括白血病和死亡的报告病例。不能保证基因组编辑技术不会产生严重或不良的副作用。

在任何基因组编辑产品的一个重大风险是，编辑将是“非目标”，并导致严重的不良事件，不良的副作用，或意想不到的特点。例如，非目标切割可能导致基因或基因调控序列在dna中的一个非预期位置被破坏，或者，在我们还提供了一段dna作为修复模板的情况下，在非目标切割事件之后，这种修复模板中的dna可能被整合到一个非预期位置的基因组中，从而可能破坏另一个重要的基因或基因组元素。我们不能确定在我们的任何临床研究中，非目标编辑都不会发生。由于用于携带遗传物质的遗传物质或其他成分具有持续生物活性的潜力，在接受基因组编辑治疗后，也可能出现延迟不良事件的潜在风险。

如果我们开发的任何产品候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的开发，或将开发限制在某些用途或亚群体中，其中严重的不良事件、不良副作用或其他特性从风险效益角度来看不那么普遍、不那么严重或更容易被接受，而从风险效益的角度来看，任何这类产品都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的产品候选产品后来被发现会产生副作用，从而阻碍了产品候选产品的进一步临床开发。

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如果我们开发的任何产品候选产品或我们所依赖的交付模式造成不良的副作用，它可能会延迟或阻止它们的监管审批，限制商业潜力，或在任何潜在的营销批准之后造成重大的负面后果。

我们开发的产品候选产品可能与非目标编辑或其他严重不良事件、不良副作用或意外特性有关。由于遗传物质或其他用于携带遗传物质的产品的持续生物活性，在接受基因编辑治疗后，也存在延迟不良事件的潜在风险。除了我们开发的任何产品的严重不良事件或副作用外，管理过程或相关程序也可能导致不良的副作用。如果发生任何此类事件，我们的临床试验可能被暂停或终止。

如果今后我们不能证明这些不良事件是由我们的产品候选人以外的其他因素引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们能够为任何或所有有针对性的指标开发的任何产品候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都与产品无关，这些事件也会影响患者的招募或登记病人完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止对我们开发的任何产品候选产品的临床试验，这些产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们从这些产品候选产品中产生产品收入的能力可能会被推迟或消除。任何这些事件都可能损害我们识别和开发产品候选人的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们成功地开发了一个产品候选产品，并获得了市场营销批准，FDA可能要求我们通过一个风险评估和缓解策略(REMS)，以确保与该产品候选产品治疗的益处超过对每个潜在患者的风险，其中可能包括一份药品指南，概述该产品分发给患者的风险，与保健从业人员的沟通计划，广泛的病人监测，或分销系统和流程，这些系统和流程都是严格控制、限制性的，而且比行业的典型情况更昂贵。此外，如果我们或其他人后来确定了我们要开发的任何产品候选人所造成的不良副作用，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一件都可能妨碍我们获得或保持市场对我们可能识别和开发的任何产品的接受，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们没有在临床试验中测试任何我们建议的交付方式和产品候选。

我们建议的交付方式，结合我们的产品候选，有有限的历史，如果有的话，在人类临床试验中进行评估。我们开发的任何产品都可能无法在临床发展的后期阶段显示出所期望的安全性和有效性，尽管我们已经成功地通过了初步的临床试验。

药物和生物制剂在临床试验中的失败率很高。一些制药和生物技术行业的公司在后期的临床试验中遭受了很大的挫折，甚至在之后。

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在早期临床试验中取得了有希望的结果。从临床前和临床活动中获得的数据会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。此外，由于许多因素，包括在产品开发期间监管政策的变化，可能会遇到监管方面的延误或拒绝。

任何此类不良事件都可能导致我们推迟、限制或终止计划中的临床试验，其中任何一项都会对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生重大不利影响。

由于我们正在开发用于治疗几乎没有临床经验的新技术的疾病的产品候选产品，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不考虑我们临床试验的终点以提供临床有意义的结果，这些结果可能难以分析，这就增加了风险。

在监管审查过程中，我们需要确定成功标准和终点，以便FDA、EMA或其他监管机构能够确定我们开发的任何产品的临床有效性和安全性。由于我们最初寻求确定和开发产品候选品，以治疗那些几乎没有使用新技术的临床经验的疾病，因此，FDA、EMA或其他监管当局可能不考虑我们建议提供临床有意义的结果的临床试验终点(反映出对患者有实际好处)的风险更高。此外，由此产生的临床数据和结果可能难以分析。即使FDA确实发现我们的成功标准是足够有效的和临床上有意义的，我们可能无法达到预先指定的端点达到一定程度的统计意义。对于我们计划开发产品候选产品的许多基因定义的疾病来说，这可能是一个特别大的风险，因为其中许多疾病的患者人数较少，而设计和执行具有适当统计能力的严格临床试验比对病人人数更多的疾病更困难。此外，即使我们确实达到了预先规定的标准，我们也可能产生不可预测或与非主要端点或其他相关数据的结果不一致的结果。FDA还权衡了产品的好处和风险，FDA可能会从安全性的角度来看待药效结果，因为它不支持监管机构的批准。欧洲联盟和其他国家的其他监管机构，如“禁止酷刑公约”, 可能对这些端点和数据提出类似的评论。我们开发的任何产品候选产品都将基于一种新技术，这使得我们很难预测开发的时间和成本，并随后获得监管机构的批准。在美国和欧洲，没有一种基因组编辑治疗产品获得批准。

如果我们可能鉴定和开发的任何产品候选人的临床试验未能证明安全和有效，使监管当局感到满意，或在其他方面没有产生积极的结果，我们可能会在完成或最终无法完成此类产品候选产品的开发和商业化方面产生额外的费用或经历延误。

在获得管理当局批准销售我们可能识别和开发的任何产品候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明任何此类产品候选产品在人体中的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析。许多公司认为他们的产品候选人在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得产品候选人的市场认可。

我们或我们的合作者可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或妨碍我们获得营销批准或将我们可能确定和开发的任何产品候选产品商业化的能力，包括：

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如果我们或我们的合作者被要求对我们目前设想之外的任何产品候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者无法成功地完成对我们开发或其他测试的任何产品候选人的临床试验，或者如果这些试验或测试的结果不是阳性或只是温和的阳性，或者如果存在安全问题，我们或我们的合作者可以：

如果我们或我们的合作者在测试或市场批准方面遇到延误，产品开发成本也会增加。我们不知道是否会按计划开始任何临床试验，是否需要重组，或是否会如期完成，或根本不知道。临床试验的重大拖延也可以缩短我们可能拥有将我们开发的任何产品候选产品商业化的专属权利的任何时期，允许我们的竞争对手在我们开发的产品之前将产品推向市场，并可能损害我们成功地将我们开发的任何产品候选产品商业化的能力，其中任何一种产品都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们在临床试验中遇到病人登记的延误或困难，我们收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

我们或我们的合作者可能无法为我们确定或开发的任何产品候选人启动或继续临床试验，如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者，以便按照美国FDA或类似的监管机构的要求参加这些试验，或视需要为某项试验提供适当的统计力量。对于我们针对的罕见的基因定义的疾病来说，注册可能是一项挑战。此外，如果病人不愿意参加我们的基因组编辑试验，因为与生物技术、基因治疗或基因组编辑领域有关的不良事件的负面宣传，对类似患者群体的竞争性临床试验，竞争产品的临床试验，或出于其他原因，我们开发的任何产品候选人招募病人、进行研究和获得监管批准的时间表可能会被推迟。此外，我们的一些竞争对手可能正在为产品候选人进行临床试验，这些试验将处理与我们开发的任何产品候选人相同的适应症，而那些本来有资格参加我们临床试验的病人可能会报名参加竞争对手产品候选人的临床试验。例如，ProQR治疗学N.V.已经将LCA 10患者纳入其临床试验，这可能限制了可供登记参加第1/2期临床研究编辑-101的潜在患者的数量。

病人登记也受到其他因素的影响，包括：

特别是，用于治疗LCA 10的编辑-101有一个有限的病人池，可供临床试验注册，因为估计全世界每10万活产中有2至3例LCA 10的全球发病率。我们临床试验的资格标准将进一步限制现有试验参与者的人数。此外，发现和诊断病人的过程可能证明是昂贵的。

我们在任何外国成功启动、注册和完成临床试验的能力都面临着在外国开展业务所特有的诸多风险，其中包括：

临床试验中的注册延迟可能会增加我们开发的任何产品的开发成本，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。如果我们或我们的合作者难以按计划登记足够数量的病人进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划进行的临床试验，其中任何一项都会对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生不利影响。

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我们可能会花费有限的资源去追求某一特定的产品候选人或指示，而不能利用可能更有利可图或更有可能成功的产品候选人或迹象。

由于我们的财政和管理资源有限，我们把重点放在研究项目和产品候选人上，我们在许多潜在的选择中确定了具体的指标。因此，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他产品候选人或其他迹象，后来证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及特定适应症的产品候选品，可能无法生产出任何商业上可行的药物。如果我们不准确地评估某一特定产品候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们保留对该产品候选人的唯一开发和商业化权利将更为有利。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们无法成功地确定那些可能从我们开发的任何药物中受益的患者，或在这方面遇到重大延误，我们可能无法充分发挥我们可能开发的任何药物的商业潜力。

我们的成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力确定哪些患者可能从我们开发的任何药物中受益，这就要求那些潜在的患者进行DNA分析，以确定是否存在某种特定的序列。例如，尽管LCA可以根据患者的症状和视网膜扫描进行诊断，但从LCA患者身上提取DNA样本，以检测导致LCA的已知基因突变，并在可能的情况下，识别特定的基因定义的疾病，如LCA 10。如果我们或我们聘请的任何第三方无法成功地确定这些病人的身份，或在这方面遇到延误，那么：

因此，我们可能无法成功地开发和实现我们可能确定和开发的任何产品的商业潜力，我们的业务、财务状况、经营结果和前景将受到重大不利影响。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时，或是否，我们将获得监管机构的批准，使我们开发的产品候选产品商业化，而任何这样的批准都可能比我们所寻求的更狭隘。

我们不能商业化一个产品的候选产品，直到适当的管理当局审查和批准该产品的候选。即使我们开发的任何产品在临床试验中符合其安全性和有效性终点，监管当局也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管机构的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会因未来立法或行政行动中的额外政府监管或监管权力政策的变化而受到延误或拒绝。

监管当局也可以批准一种比要求更有限的指示的候选产品，或者它们可能以狭窄的指示、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构

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可能需要在使用条件方面采取预防措施或控制适应症，或者在实施昂贵的营销后临床试验的情况下给予批准。此外，监管当局可能不批准标签声明，这是必要的或可取的，成功商业化的任何产品，我们开发。上述任何一种情况都可能对我们开发的任何产品候选人的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

即使我们开发的任何产品候选人都获得了营销批准，他们也可能无法达到医生、病人、医疗保健支付人和其他医疗机构对商业成功所必需的市场接受程度。

我们的任何产品候选人的商业成功将取决于它的市场接受程度的医生，病人，第三方支付者，以及其他在医学界。对基因组药物的伦理、社会和法律关注，以及基因组编辑技术，可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使我们开发的任何产品都得到了市场的认可，但它也可能无法获得医生、病人、医疗保健支付人和医学界其他人对市场的充分认可。我们开发的任何产品的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于若干因素，包括：

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如果我们开发的任何产品候选人没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生大量的产品收入，我们也可能无法盈利。

如果今后我们无法建立销售和营销能力，或与第三方达成协议，销售和销售我们开发的任何产品候选人，如果这些产品候选人获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有药品销售、营销或分销方面的经验。为了使我们保留销售和营销职责的任何认可药物取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将这些职能外包给第三方。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售、营销和商业支持基础设施来销售，或者与我们的合作伙伴一起参与销售活动，如果我们的一些产品被批准的话。

建立我们自己的商业能力和与第三方作出提供这些服务的安排都有风险。例如，招聘和培训销售人员或报销专家是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的推出。如果我们为其招聘销售人员并建立营销和其他商业化能力的产品在商业上的推出被推迟或不因任何原因而发生，我们就会过早地或不必要地支付这些商业化费用。这可能是昂贵的，如果我们不能留住或重新定位我们的商业化人员，我们的投资就会损失。

可能妨碍我们自己将药品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议，进行销售、营销、商业支持和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入对我们的盈利能力可能低于我们销售和销售任何药物的收益，我们可以自行开发。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，将我们的产品候选产品商业化，或者无法在对我们有利的条件下做到这一点。我们可能对这些第三方几乎没有控制，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的药品。如果我们不能成功地建立商业化能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将我们的产品候选产品商业化。

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在技术迅速变化的环境下，我们面临重大竞争，我们的竞争对手有可能在我们面前获得监管批准，或开发出比我们更安全、更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的财务状况和我们成功推销或使我们开发的任何产品候选产品商业化的能力。

新药的开发和商品化具有很强的竞争力。此外，生物技术和制药工业，包括基因治疗、基因组编辑和细胞治疗领域，其特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调知识产权和专利产品。我们将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司今后可能寻求开发或商业化的任何产品候选人的竞争。潜在的竞争者还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。

目前有一些大型制药和生物技术公司销售和销售产品，或正在开发治疗疾病适应症的产品，我们有研究项目。其中一些有竞争力的产品和疗法是建立在与我们的方法相同或相似的科学方法的基础上的，而另一些则是基于完全不同的方法。

我们的平台和产品重点是利用CRISPR技术开发治疗。使用CRISPR技术开发CRISPR技术或疗法的其他公司包括：乔木生物技术、加勒比生物科学、CRISPR治疗学、ERS基因组学、Intellia治疗学、Locus生物科学、ToolGen公司。(“ToolGen”)，TRACR血液学和顶点制药。此外，新的基于crispr的基因编辑技术已经并可能继续发现。还有一些公司利用其他基因组编辑技术开发治疗方法，包括碱基编辑、初级编辑、转录激活剂样效应核酸酶、巨核酶、巨指核酸酶和锌指核酸酶。这些公司包括BEAM治疗学、PrimeMedicine、蓝鸟生物、Cellectis、Poseida治疗学、精密生物科学和Sangamo治疗学。其他开发基因治疗产品的公司包括Abeona治疗学、Adverum生物技术、AGTC治疗学、Audentes治疗学、同源药物、Regenxbio、Sarepta治疗学、固体生物科学、SPark治疗学、uniQure和Voyager治疗学。除了来自其他基因组编辑疗法、基因疗法或细胞药物疗法的竞争之外，我们开发的任何产品也可能面临其他疗法的竞争，例如小分子、抗体、蛋白质、寡核苷酸或核糖核酸疗法。例如，ProQR治疗学N.V.正在用LCA 10反义寡核苷酸技术进行其实验性治疗的临床试验。

与我们相比，我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售核准产品方面都可能拥有更多的财政资源和专门知识。制药、生物技术和基因治疗行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。如果我们的竞争对手开发和商业化更安全、更有效、副作用更小、更方便、更便宜的产品，或者比我们开发的任何产品更便宜，或者使我们可能开发的任何产品过时或缺乏竞争力，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们潜在的产品候选产品变得不经济或过时，而且我们可能无法成功地向竞争对手推销我们开发的任何产品候选产品。

此外，由于我们的专利权到期或被成功质疑，我们可能会面临更多关于与竞争对手产品有关的专利的有效性和(或)范围的诉讼。我们

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竞争对手的产品可能会限制我们开发和商业化的任何产品的需求，以及我们能够收取的价格。

即使我们能够将任何产品的候选产品商业化，这类产品也可能受到不利的定价法规、第三方偿还措施或医疗改革举措的制约，这将损害我们的业务。

关于新药的市场批准、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会极大地改变批准要求，可能涉及额外费用，并在获得批准方面造成延误。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能会在某一特定国家获得药品的销售批准，但随后会受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延我们的商业销售，可能会拖延很长时间，并会对我们在该国销售药品所产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个产品候选产品的投资，即使我们开发的任何产品候选人都获得了营销批准。

我们成功地将任何药物商业化的能力，在一定程度上还将取决于政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他组织对这些药品和相关治疗的报销程度。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定价格的折扣，并对医药产品的收费提出质疑。我们不能肯定我们商业化的任何药物都能得到补偿，如果可以得到补偿的话，偿还的数额也是可以得到的。报销可能影响任何产品的需求，或价格，任何产品的候选人，我们获得营销批准。如果补偿是不可得的，或只能在有限的水平，我们可能无法成功商业化任何产品的候选产品，我们获得营销批准。

在获得新批准的药品的报销方面可能出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或美国以外类似的管理当局批准该药物的目的更有限。此外，报销资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何药品。如果适用的话，新药品的临时偿还数额也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。偿还率可能因药物的使用和使用的临床环境而异，可根据已为较低成本的药品确定的偿还水平，并可纳入其他服务的现有付款。药品的净价格可以通过政府保健项目或私人付款者所要求的强制性折扣或回扣，以及通过今后放松目前限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的任何放松措施来降低。第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得对我们可能开发的任何批准药物的覆盖范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营结果、我们筹集药品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

由于我们的技术具有新的性质，而且我们开发的任何产品候选产品都有可能在单一管理或有限数量的管理下提供治疗效益，因此我们面临与这些产品候选产品的定价和补偿有关的不确定性。

我们的一些项目的最初目标病人人数相对较少，因此，我们开发的任何产品的定价和报销，如果获得批准，必须足以支持必要的商业基础设施。如果我们无法获得足够的补偿，我们成功地推销和销售任何这类产品的能力将受到不利的影响。方式和水平

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为我们开发的任何产品候选产品提供补偿，例如，为病人管理我们的产品，也是很重要的。对这些服务的补偿不足可能会导致医生的抵制，并对我们推销或销售我们产品的能力产生不利影响。此外，为了实现适当的价值，我们可能需要开发新的偿还模式。付款人可能无法或不愿意采用这种新的模式，病人可能无法负担这些模式可能要求他们承担的部分费用。如果我们确定这些新模式是必要的，但我们在开发这些模式方面没有成功，或者如果付款人不采用这种模式，我们的业务、财务状况、经营结果和前景都可能受到不利影响。

我们预计，单一次管理基因组药物产品的成本，例如我们正在寻求开发的产品，在获得监管批准的时候和如果获得批准的话，将是相当大的。我们预计，由政府和私人付款人提供的医疗保险和偿还费用对于大多数患者能够负担得起这些治疗是必不可少的。因此，任何这类产品候选产品的销售将在很大程度上取决于我们开发的任何产品候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理护理、药房福利和类似的医疗管理机构支付，或者将由政府当局、私营医疗保险公司和其他第三方支付方偿还。第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于几个因素，包括第三方付款人确定某一产品的用途是：

从第三方支付者获得产品的覆盖范围和补偿是一个耗时和昂贵的过程，这可能要求我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据。在新批准的产品的第三方覆盖范围和补偿方面存在很大的不确定性.我们可能无法提供足够的数据，以获得接受的保险和偿还。如果覆盖范围和补偿是不可用的，或只有在有限的水平，我们可能无法成功商业化任何产品的候选产品，我们开发。即使提供了保险，核准的偿还额也可能不足以实现我们投资的充分回报。

此外，医疗费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下降压力已经变得非常严重。因此，对我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。如果我们无法获得足够的补偿，我们成功地推销和销售我们开发的任何产品的能力将受到损害。

如果我们开发的任何产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们开发的许多产品候选产品的目标患者群体较少，我们必须能够成功地识别患者，并取得巨大的市场份额，以保持盈利能力和增长。

我们的一些最先进的程序，包括编辑-101，集中于治疗罕见的基因定义的疾病。我们对患有这些疾病的人数，以及那些有可能从我们开发的产品候选产品中受益的人的子集的预测，都是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲和其他地方的病人人数可能低于预期，病人可能无法接受我们的产品治疗，或越来越难以确定或获得治疗，所有这些都会对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生不利影响。

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针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们开发的任何药物的商业化。

我们面临产品责任暴露的固有风险，这与我们开发的任何产品候选产品在人体临床试验中的测试有关，如果我们商业化销售我们可能开发的任何药物，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的产品候选人或药品造成伤害的说法辩护，我们可能会承担大量的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

虽然我们维持产品责任保险，但可能不足以涵盖我们可能承担的所有责任。我们预计，如果我们成功地将任何药物商业化，我们将需要增加我们的保险范围。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

如果我们或我们雇用的任何合同制造商和供应商不遵守环境、健康和安全法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或招致可能对我们业务的成功产生重大不利影响的费用。

我们和任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、卫生和安全法律、法规和允许要求，包括实验室程序的要求；危险和受管制材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；有害物质的排放和排放到地面、空气和水；以及雇员的健康和安全。我们的行动包括使用危险和易燃材料，包括化学品和生物及放射性材料。我们的业务也产生危险废物。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。根据某些环境法，我们可能要对与我们目前或过去的设施和第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

遵守适用的环境法律和条例可能是昂贵的，目前或未来的环境法律和条例可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险品而引致雇员受伤而引致的费用及开支，但这项保险未必足以应付潜在的责任。我们没有具体的生物或危险废物保险，我们的一般商业责任和总括责任保险(我们目前的保险总额为700万美元)特别不包括因接触或污染生物或危险废物而造成的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能要承担损害赔偿责任，或被处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，

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目录

这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求，也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们聘请的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律和法规的约束。他们根据这些法律和条例承担的责任可能导致重大费用或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

基因组药物是新的，我们开发的任何产品都可能是复杂的和难以制造的。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划的延误，限制我们的产品供应，或以其他方式损害我们的业务。

我们开发的任何产品候选产品都可能需要比大多数化学药品更复杂的处理步骤。此外，与化学药物不同的是，生物的物理和化学特性，例如我们打算开发的产品，一般都不能被完全定性。因此，对成品的测试可能不足以确保产品以预期的方式执行。制造过程中的问题，甚至与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量失败、产品召回、产品责任索赔或库存不足。如果我们成功地开发出产品候选产品，我们可能会遇到问题，达到足够的数量和质量的临床级材料，符合fda，epa或其他类似的适用的外国标准或规格，以一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他监管机构可能要求我们在任何时候提交任何经过批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他监管机构可能要求我们在该机构批准其释放之前不进行大量分发。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品不可接受的变化，从而导致批量失败或产品召回。批量失败或产品召回可能导致我们推迟临床试验，包括正在进行的第1/2期临床试验的编辑-101，或产品的发布，这可能对我们来说代价高昂，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们还可能在雇用和留住管理我们的生产过程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员方面遇到困难，这可能导致我们的生产出现延误，或难以维持对适用的管理要求的遵守。

鉴于生物制剂制造的性质，在制造过程中存在污染的风险。任何污染都可能严重损害我们按时生产产品候选产品的能力，并可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。我们预计生产过程中需要的一些原材料来自生物资源。这些原料很难采购，可能会受到污染或召回。物质短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物质制造我们开发的任何产品，可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或干扰，这可能严重损害我们的发展时间表和业务、财务状况、经营结果和前景。

我们生产过程中的任何问题或我们与之签订合同的设施，都可能使我们成为潜在合作伙伴，包括大型制药公司和学术研究机构的不那么有吸引力的合作者，这可能限制我们获得更多有吸引力的开发项目。第三方制造过程或设备方面的问题也会限制我们确保为任何临床提供足够的临床材料的能力。

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我们可能正在进行试验，或计划对我们开发和商业化的任何产品进行和满足市场需求。

与我们依赖第三方有关的风险

我们希望依靠与第三方的合作来研究、开发和商业化我们开发的某些产品，或者开发我们的某些研究项目。如果任何这样的合作是不成功的，我们可能无法充分利用这些产品候选人或研究项目的市场潜力。

我们期望为我们开发的某些产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作者，或者为我们的某些研究项目的开发寻找第三方合作者。例如，2017年3月，我们与Allergan建立了战略联盟，致力于发现、开发和商业化治疗一系列眼部疾病的新基因编辑药物。我们可能为任何其他合作安排的合作者包括大型和中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何这类安排，我们很可能对我们的合作者用于开发或商业化我们可能寻求与他们合作开发的任何产品的资源的数量和时间控制有限，如果我们与艾尔根结成战略联盟，他们是否会行使任何额外的选择使某一产品商业化。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者能否成功地履行这些安排中分配给他们的职能。我们无法预测我们所进行的任何合作的成功。

涉及我们的研究项目或我们开发的任何产品候选人以及我们可能参与的联盟安排的合作，可能涉及我们的研究项目，并可能开发潜在的产品候选人，包括我们与艾尔根的战略联盟，对我们构成以下风险：

如果我们的合作不能导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的合作伙伴之一终止了与我们的协议，我们可能不会在这种合作下获得任何里程碑或特许权使用费。如果我们得不到这些协议所期望的资金，我们的产品候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发产品候选人。此外，如果我们的合作伙伴之一终止与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或我们在商业和金融界的看法可能受到不利影响。与产品开发、监管审批和商业化有关的所有风险在本年度10-K表格报告中都适用于我们合作者的活动。

我们将来可能决定与制药和生物技术公司合作，开发我们开发的任何产品并使其商业化。这些关系，或类似关系，可能要求我们承担非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临巨大的竞争，谈判过程既费时又复杂。我们能否达成明确的合作协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评估。如果我们授权给我们或我们的合作者可能开发的任何产品候选产品，如果我们不能成功地将它们与我们现有的业务和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的利益。

如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作关系，我们可能不得不改变我们的发展和商业化计划。

我们的产品开发和研究项目以及我们开发的任何产品候选产品的潜在商业化将需要大量的额外现金来支付费用。对于我们开发的一些产品候选人或我们的某些研究项目，我们可能决定与其他制药和生物技术公司合作开发这些产品候选人或项目并将其商业化。

在寻找合适的合作者方面，我们面临着巨大的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、获得FDA或美国以外类似监管机构批准的可能性、主题产品候选产品的潜在市场、制造和向病人交付此类产品候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、技术所有权方面存在的不确定性，如果对这种所有权提出质疑，而不考虑挑战的优点，以及一般的行业和市场条件，这些因素就可能存在。协作者还可以考虑其他产品的候选或技术，以获得类似的迹象，以便进行合作，以及这种合作是否比与我们合作更有吸引力。

根据现有的合作协议，我们也可能被限制与潜在的合作者或盟友签订某些条款的未来协议。例如，根据我们与Juno治疗学的修正和重申的合作，我们可能不会直接或间接地使用或许可他人使用相关的基因组编辑技术。

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对某些T细胞的任何研究、开发、制造、商业化或其他探索，除某些例外情况外，如“第一部分-业务-我们的合作和许可战略”中所描述的那样。合作也是复杂和耗时的谈判和文件。此外，大型制药公司最近进行了大量的商业合并，包括布里斯托尔-迈尔斯·斯基布公司收购Juno治疗公司的母公司Celgene公司，以及AbbVie公司即将收购Allergan，导致未来潜在合作者的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条件或根本就合作进行谈判。如果我们不能这样做，我们可能不得不削减产品候选人的开发，我们寻求合作，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并承担开发或商业化活动由我们自己承担。如果我们选择增加开支以资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发产品候选人或将他们推向市场并创造产品收入。

我们期望依赖第三方来进行我们的临床试验，以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能并不令人满意，包括未能在完成这些试验、研究或测试的最后期限之前完成。

我们期望依靠第三方，如CRO、临床数据管理机构、医疗机构和临床调查员来进行我们的临床试验。我们目前依赖并期望继续依赖第三方来进行我们的研究和临床前测试的某些方面。这些第三方中的任何一方可以随时终止与我们的合同。如果我们需要作出替代安排，就会推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。此外，FDA要求我们遵守通常被称为良好临床实践的标准，以便进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们还需要注册正在进行的临床试验，并在政府支持的数据库ClinicalTrials.gov上发布完成的临床试验结果。如果不这样做，可能导致罚款、不利的宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体建立关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不成功地履行其合同职责，不遵守预期的最后期限，或按照监管要求或我们规定的协议进行临床试验，我们将无法或在获得我们开发的任何产品候选产品的市场批准方面受到拖延，我们将无法或在我们成功地使我们的药物商业化的努力中被拖延。

我们还期望依赖其他第三方来储存和分发我们临床试验所需的药品。我们分销商的任何业绩不佳都可能延误临床开发或我们开发的任何产品的营销批准，或使我们的药品商业化，造成额外的损失，并使我们失去潜在的产品收入。

我们与第三方签订合同，为我们的研究项目和临床前研究生产材料，并期望继续这样做，用于临床试验和我们开发的任何产品候选产品的商业化。这种对第三方的依赖增加了这样的风险，即我们将没有足够数量的此类材料、产品替代品或我们可能开发和商业化的任何药物，或者这种供应将无法以可接受的成本提供给我们，从而可能拖延、阻止或损害我们的发展或商业化努力。

我们为我们的研究计划和临床前研究制造材料的能力有限，而且我们也有。

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不经营任何重要的制造设施。我们主要依靠第三方制造商来制造我们的临床前研究材料，并期望继续这样做，用于临床测试，以及我们开发的任何产品的商业供应，以及我们或我们的合作者获得营销许可的产品。我们与任何一家第三方制造商没有长期的供应协议，我们根据采购订单购买所需的供应。

我们可能无法与第三方制造商签订任何协议，或以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法在美国以外遵守cgmp法规或类似的监管要求。我们，或我们的第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、没收或召回产品候选或药品、限制经营和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的药品供应产生重大和不利的影响，损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们可能开发的任何药物都可能与其他产品和产品竞争，以获得进入生产设施的机会。有有限数量的制造商，经营cGMP的规定，并可能有能力为我们制造。

任何表现方面的失败，我们现有的或未来的制造商可能会延迟临床开发或营销批准。我们目前没有安排大量药物的多余供应。如果我们目前的合同制造商中有任何一家不能按约定履行义务，我们可能需要更换该制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产任何我们开发的产品候选产品，但我们在识别和鉴定任何此类替代品方面可能会招致额外的成本和延误。

我们目前和预期的未来依赖他人来制造我们开发的任何产品候选产品，可能会对我们未来的利润率和在及时和竞争的基础上获得营销批准的任何产品的商业化的能力产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能为我们开发的任何产品和我们的技术获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化类似或相同的产品和技术，我们成功地将我们开发的任何产品的候选产品商业化的能力，我们的技术可能会受到不利的影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力，以及我们开发的CRISPR平台技术和任何专利产品的候选和技术。我们寻求保护我们的专利地位，在许可知识产权与我们的平台，技术和专利申请在美国和国外与我们的技术和产品候选人是重要的我们的业务。如果我们或我们的许可人和/或合作者无法获得或保持我们的CRISPR平台技术和我们开发的任何专利产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大损害。

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在美国，对于基因组编辑领域允许的索赔范围，包括CRISPR技术，没有出现一致的政策。美国以外的专利保护范围也不确定。美国和其他国家修改专利法或对专利法的解释可能会削弱我们保护发明、获得、维护和执行知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们知识产权的价值，或缩小我们拥有和获得许可的专利的范围。至于持牌和拥有的知识产权，我们无法预测我们和我们的许可人目前所申请的专利是否会作为某一司法管辖区的专利而发出，或任何已批出的专利的申索是否会提供足够的保障，使我们不受竞争对手的影响。

专利起诉过程昂贵、耗时、复杂，我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时查明我们的研究和开发成果的可专利方面，以获得专利保护。虽然我们与获得我们研究和开发成果的机密或可专利方面的各方，如我们的雇员、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方签订了不公开和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能在专利申请提出之前违反协议并披露这些产出，从而损害我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他法域的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在我们拥有的或任何许可的专利或待决的专利申请中提出要求的发明，也不能确定我们是第一个对这些发明提出专利保护的。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的主题。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致专利的颁发，以保护我们的技术或产品候选人，或有效地阻止其他人商业化竞争技术和产品候选产品。

此外，专利申请所要求的范围在专利发布前可以大大缩小，其范围可在签发后重新解释。即使我们将专利申请许可或拥有专利，它们也不可能以一种为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手或其他第三方与我们竞争、或以其他方式提供任何竞争优势的形式发布。任何我们拥有或许可的专利都可能被第三方质疑、缩小、规避或失效.因此，我们不知道我们的平台进步和产品选择是否会受到保护，或者继续受到有效和可执行的专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避我们的专利。例如，我们知道第三方建议将CRISPR技术与Cas9或Cas12a以外的一种蛋白质结合使用。我们拥有的和许可的专利可能不包括CRISPR技术与一种蛋白质，而不是Cas9或Cas12a。如果我们的竞争对手将CRISPR技术与Cas9或Cas12a以外的一种蛋白质一起商业化，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。

关于专利的发明权、范围、有效性或可执行性，专利的颁发并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们的许可人是目前的，我们或我们的许可人将来可能成为第三方预先向美国专利和商标局(“美国专利商标局”)提交现有技术或反对、衍生、撤销、复审、授予后和党际审查，或干预程序和其他类似的程序，挑战我们的专利权或其他专利权。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利决定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或使产品商业化。此外，我们，或我们的许可人之一，可能必须参加USPTO宣布的干扰程序，以确定发明的优先权或授予后的质疑程序，例如外国专利局的反对意见、对发明优先权的质疑或其他可专利性的特征。这些挑战可能会导致专利权的丧失、排他性的丧失，或者专利主张被缩小、失效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的能力。

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我们技术和产品的专利保护期限。即使最终的结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量的费用，并需要我们的科学家和管理层的大量时间。如下文所述，我们的一些授权专利受到干扰、反对和反对。单方面复审程序，因此会受到这些风险的影响。

此外，考虑到开发、测试和监管审查新产品候选人所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能不会赋予我们足够的权利，排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些拥有和许可的专利和专利申请是，并可能在未来，与第三方共同拥有。如果我们不能获得任何这样的第三方共同所有者在此类专利或专利申请中的利益的独家许可，这种共同所有者可能能够将他们的权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争的产品和技术。此外，我们或我们的许可人可能需要任何这样的共同所有者的合作，我们拥有的和在许可的专利，以执行这些专利对第三方，这种合作可能不会提供给我们或我们的许可人。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们拥有和持有许可的专利和专利申请可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，这项导致我们拥有和授权的专利权和技术的研究部分是由美国政府资助的。因此，美国政府对这类专利权和技术拥有一定的权利，包括进行权。当在政府资助下开发新技术时，政府通常在任何由此产生的专利中获得某些权利，包括授权政府使用该项发明的非专有许可。例如，我们的许可人，包括博德研究所，公司。(“广”)，授予美国政府非排他性、不可转让、不可撤销、付费的许可证，为美国或代表美国实践或实践我们的某些许可专利和专利申请中所描述的发明，包括我们在许可内的crispr技术的某些方面。如果政府决定行使这些权利，便无须聘请我们作为承办商参与这项工作。这些权利可能允许美国政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们授权的技术的进行权。如果美国政府决定采取行动是必要的，因为我们无法实现政府资助的技术的实际应用，因为采取行动来缓解健康或安全需要，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，美国政府就可以行使其进军权。此外, 我们在这类发明中的权利可能受到在美国制造体现这类发明的产品的某些要求的限制。政府对上述任何权利的任何行使都会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们开发和商业化我们的技术和产品候选人的权利，在一定程度上，受其他人授予我们的许可证的条款和条件的约束。

我们严重依赖来自第三方的某些专利权和专利技术的许可，这些专利和专有技术对于我们基因组编辑技术的发展非常重要或必要，包括我们的CRISPR技术和产品候选者。这些许可证和其他许可证可能不提供在所有有关的使用领域和在我们将来可能希望开发或使我们的技术和产品商业化的所有领土上使用这种知识产权和技术的专有权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在包括在我们所有许可证的地区开发和商业化有竞争力的产品。例如，根据我们与布罗德、布罗德和哈佛学院(“哈佛”)院长和研究员的许可协议，许可人在某些情况下可以向第三方授予此类许可协议所涉及的专利。这类第三方将享有作为此类许可证主体的专利权的全部权利，这可能会影响我们的竞争地位，并使第三方能够将类似于我们未来产品的候选产品和技术的产品商业化。此外，根据这些许可协议，宽带有权在规定的时间内并受某些限制，指定基因目标，无论是单独还是与附属公司或第三方一起，都有兴趣研究和开发本协议许可我们的权利所涵盖的产品。上述任何一项都将缩小我们的专利和专利申请的专有权范围。这些许可证协议的条款在“第一部分-业务-我们的合作和许可战略”中在表格10-K的本年度报告中作了更全面的描述。此外，我们的权利

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至于本港的持牌专利及专利申请，部分取决于该等持牌专利及专利申请的联名拥有人之间的机构间或其他运作协议。如果一名或多名此类共同拥有人违反这种机构间或运营协议，我们获得此类许可专利和专利申请的权利可能受到不利影响，这可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们可能无权控制涉及我们从第三方许可的技术的专利和专利申请的准备、归档、起诉、维护、执行和辩护。例如，根据我们与布罗德、哈佛和麻省总医院的总医院公司的每一项知识产权许可，我们的许可人保留对其专利和专利申请的准备、归档、起诉和维护的控制权，以及在某些情况下对其专利和专利申请的执行和辩护。因此，我们不能肯定这些专利和专利申请是否会以符合我们企业最大利益的方式准备、提交、起诉、维持、执行和辩护。如果我们的许可人不起诉、维护、执行和维护这些专利，或丧失对这些专利或专利申请的权利，我们获得许可的权利可能会被减少或取消，我们开发和销售属于这种许可权利的任何产品的权利可能会受到不利影响。此外，鉴于我们需要偿还我们的许可人在起诉、维护、执行和辩护专利和专利申请方面的所有费用，我们从他们那里获得许可，鉴于我们与哈佛和布罗德的许可协议所涉及的涉及许可给我们的专利的干扰、反对和重新审查程序的持续性质，并且考虑到我们的偿还义务不受任何限制，我们预计我们偿还许可人与这些事项有关的费用的义务将继续是实质性的。在这些偿还义务方面，我们在截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2019、2018年和2017年12月31日、2019、2018年和2017年12月31日、2019年、2018年和2017年

我们的许可人可能依赖第三方顾问或合作者，或者依赖第三方的资金，这样我们的许可人就不是我们拥有的专利和专利申请的唯一和独家所有人。例如，博德公司授予我们的某些专利申请与NIH共同拥有.根据我们的协议，加宽不授予NIH在这些专利申请中的任何权益，也不打算授予任何权利。如果其他第三方拥有我们在许可内的专利和专利申请的所有权，他们可能能够向我们的竞争对手授权这些专利和专利申请，而我们的竞争对手可以销售竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

尽管我们尽了最大的努力，我们的许可人可能会得出结论，我们在物质上违反了我们的许可协议，因此可能终止许可协议，从而取消了我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可被终止，或者潜在的专利未能提供预定的排他性，竞争对手将有寻求与我们相同的产品的监管批准和销售的自由。此外，我们可能寻求从我们的许可人那里获得更多的许可，并且，在获得这些许可时，我们可能同意以一种对许可人更有利的方式修改我们现有的许可，包括同意使第三方(可能包括我们的竞争对手)能够获得属于我们现有许可范围的部分知识产权的许可的条款。任何这些事件都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们的一些授权专利存在优先权和有效性争议.此外，我们拥有和持有许可的专利、专利申请和其他知识产权可能会受到进一步的优先权和有效性争议，以及其他类似的知识产权程序，包括发明权纠纷。如果我们或我们的许可人在任何这些程序中都不成功，我们可能需要从第三方获得许可证，这些许可可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本无法获得，或者停止开发、制造和商业化我们开发的一种或多种产品，这可能对我们的业务产生重大的不利影响。

美国的某些专利(美国专利编号8，697，359；8，771，945；8，795，965；8，865，406；8，871，445；8，889，356；8，895，308；8，906，616；8，932，814；8，945，893，233和8，999，641)和一项美国专利申请(美国专利申请编号14/704，551)，属于BRoad和麻省理工学院(MIT)共同所有，在某些情况下，

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哈佛大学和我们授权的公司首次介入了一项美国专利申请(美国编号13/842，859，现为美国专利编号10，266，850)，该专利由加州大学、维也纳大学和埃曼纽尔·夏彭特共同拥有。干涉是指由USPTO专利审判和上诉委员会(“PTAB”)为确定不同当事人提出的专利索赔标的的发明优先权而进行的诉讼。

在诉讼的初步动议阶段，PTAB认为不存在事实上的干涉，这意味着不需要进行干涉来解决当事人之间的优先权问题，因为经许可的索赔是针对与加利福尼亚大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier的标的物有明显区别的。因此，干扰程序在没有达到优先阶段的情况下就结束了。在上诉时，联邦巡回上诉法院(“CAFC”)确认了PTAB的裁决，加利福尼亚大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier没有向美国最高法院提出上诉，要求对这一裁决进行复审。因此，对不干涉事实的判决是最终的，并禁止同一当事方之间对同一项在干扰中被考虑的发明的索赔进行任何进一步的干涉。在此第一干扰中考虑的本发明涉及一种方法，该方法涉及将真核细胞中的目标DNA与某些已定义的CRISPR/Cas9组分相接触，以便切割或编辑目标DNA分子或调节至少一个编码在其上的基因的转录。

因此，PTAB宣布干涉的12项美国专利和1项美国专利申请--我们从布罗德公司获得许可，代表自己、麻省理工学院和哈佛大学--并没有因为这第一次干涉程序而被修改或撤销。然而，如下文所述，这12项美国专利和1项美国专利申请现在和将来可能会受到进一步的知识产权诉讼和争端的影响，包括干涉程序。

2019年6月24日，PTAB宣布10项美国专利申请(美国编号15/947，680；15/947，700；15/947，718；15/981，807；15/981，808；15/981，809；16/136，159；16/136，165；16/136，168)之间发生第二次干扰；和16/136，175)，是由加州大学，维也纳大学和埃曼纽尔夏彭特共同拥有，同样的12项美国专利和一项美国专利申请涉及到第一次干涉，这是由布罗德和麻省理工学院共同拥有，在某些情况下是哈佛大学，并由我们授权。另一项美国专利(美国专利编号9，840，713)也包括在第二次干扰中，该专利由Bland和MIT共同拥有，由我们授权，不涉及第一次干扰。2019年8月26日，ptab重新宣布干扰，增加了四项有待批准的美国专利申请(美国第16/276，361号；第16/276，365号；第16/276，368号；和第16/276，374号)，这些申请是由加利福尼亚大学、维也纳大学和埃曼纽尔·夏彭特共同拥有的。. 干扰声明将干扰对象描述为与真核细胞有关，真核细胞包括目标DNA和某些已定义的CRISPR/Cas9组分，其中包括能够切割或编辑目标DNA分子或调控至少一个编码在其上的基因的转录的单分子引导RNA。

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虽然我们无法确切地预测第二次干扰实际需要多长时间，但在PTAB作出决定之前，每一阶段可能需要大约一年或更长的时间。在初步动议阶段提出的动议有可能是对干涉程序的处理，因此没有达到第二优先阶段。其他第三方也有可能寻求成为这种干涉的一方。

加利福尼亚大学、维也纳大学和埃曼纽尔·查彭蒂尔或其他第三方可以单独提出干涉我们拥有或持有许可的广泛专利和专利申请的建议或其他美国专利和专利申请。例如，ToolGen在2015年4月13日提交了干涉USPTO的建议，这表明他们认为ToolGen(美国系列编号14/685，568和美国系列编号14/685，510)在美国待决申请中的一些主张干涉了美国五项专利的某些主张，这些专利是我们从BRoad获得的，代表自己、麻省理工学院和哈佛大学授权的。这五项美国专利是PTAB宣布的第二项干扰的13项美国专利之一。ToolGen提出的干涉建议仍未解决，目前还不清楚USPTO何时和以何种方式对这些建议采取行动。

我们拥有的和持有许可的专利和专利申请正在或将来可能受到USPTO和其他外国专利局的有效性争议。例如，请求单方面2016年2月16日，我们向USPTO提交了对一项美国专利的重新审查，该专利是我们从博道公司获得许可的，代表以下各方行事：

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其本身和MIT(美国专利编号：8，771，945)是第二次干扰的一部分，并在ToolGen提交的干扰建议中引用。单方面复审是一种程序，第三方可以通过这种程序匿名请求USPTO重新审查已授予的专利，因为第三方认为，以印刷出版物或另一项专利的形式，授予的专利不可能对现有技术具有专利。在USPTO重新审查授予的专利之前，第三方请求者必须证明提交的现有技术确立了一个实质性的和新的可专利性问题。如果USPTO确定存在实质性和新的可专利性问题，它将批准复审请求，并在给予专利所有者提交初步声明的选择之后重新审查专利。要求单方面2016年5月9日，美国批准了8，771，945号专利的复审，从而启动了USPTO和BLOD之间的复审程序，代表自己和MIT行事。第三方请求人在提出请求后不参加复审程序，但如果专利所有人选择提交初始陈述书，则有权作出答复。2016年5月12日，ptab暂停了复审，指出它对任何涉及干扰专利的文件都有管辖权。在2019年1月3日，PTAB取消了暂停，因为CAFC确认PTAB在第一次干扰中不干涉事实。在2019年6月24日，当PTAB宣布第二次干扰时，它重新暂停了重新检查.目前尚不清楚PTAB何时会解除暂停。如果在复审中不成功，美国专利编号8，771，945可能被撤销或缩小，这可能对我们在该专利下的权利范围产生重大不利影响。

第二次干扰的主题是13项在许可的美国专利和1项在许可的美国专利申请(其中包括由ToolGen提出的干扰建议所涉及的五项美国在许可专利和作为复审主题的一项美国专利)一般与CRISPR/Cas9系统及其在真核细胞中的使用有关。13项获得许可的美国专利和1项经许可的美国专利申请的范围和覆盖面各不相同，其中包括针对使用病毒载体的CRISPR/Cas9系统、单一引导RNA、修改后的指南RNA的索赔，金黄色葡萄球菌Cas9，或Cas9的昵称，与我们的基因组编辑平台技术相关。一项或多项授权专利的丧失或缩小，可能对我们的业务运作、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们或我们的许可人也可能受到声称，前雇员，合作者，或其他第三方在我们拥有的或许可的专利或专利申请，或作为发明人或共同发明人的其他知识产权的利益。如果我们不能获得任何这样的第三方共同所有者在此类专利、专利申请或其他知识产权方面的利益的独家许可，这些共同所有者可能能够将他们的权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手。此外，我们可能需要任何这样的共同所有者的合作，以强制执行任何专利，包括任何专利申请的专利，对第三方，这种合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们或我们的许可人受到欧洲或其他外国司法管辖区类似程序或优先权争端的制约，并可能在将来成为当事方。例如，我们在欧洲拥有的四项专利-代表自己和麻省理工学院，或代表麻省理工学院和哈佛大学-获得授权(欧洲专利编号EP 2、764、103 B1、EP 2、771、468 B1、EP 2、784、162 B1和EP 2 931、898 B1)被欧洲专利局反对部(“反对部”)全部撤销。麻省理工学院和哈佛大学代表自己和麻省理工学院，或其本身，向EPO上诉委员会提出上诉通知，要求审查反对党司撤销这四项专利的决定。2020年1月16日，上诉委员会驳回了对欧洲专利2号771，468 B1的上诉，这意味着这一欧洲专利仍被全部撤销。2020年1月30日，布罗德代表自己，麻省理工学院和哈佛撤回了对欧洲专利编号的上诉。EP 2，931，898 B1，这意味着这一欧洲专利将继续被完全撤销。上诉委员会何时或以何种方式就余下的两宗上诉采取行动，实属未知数。上诉委员会何时或以何种方式对这些上诉采取行动，尚不得而知。另外两项欧洲专利(欧洲专利编号EP 2，896，697 B1和EP 2，898，075 B1)由我们代表自己，麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)获得特许。麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)代表自己向EPO上诉委员会提交了上诉通知，要求审查反对党司关于保留这两项专利的决定以及修改后的专利主张。其中两名反对者还就欧洲专利号提出了上诉通知。EP 2，896, 697 B1.上诉委员会何时或以何种方式对这些上诉采取行动，尚不得而知。反对党司还对其他7人提起了反对诉讼。

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我们拥有的欧洲专利3，066，201 B1)。EPO反对程序可能涉及问题，包括但不限于与提交欧洲专利申请有关的程序手续、优先权和所涉索赔的可专利性。失去这些欧洲专利的优先权或丧失这些专利可能对我们的业务运作产生重大的不利影响。对这些欧洲专利或其他第三方提出反对意见的第三方中，有一个或多个可能会对我们持有或拥有的其他欧洲专利提出未来的反对意见。例如，我们知道，我们对两项欧洲专利提出了反对对这些欧洲专利提出异议的截止日期分别为2020年6月18日和2020年11月5日。可能还有其他反对这些欧洲专利的反对意见，这些专利尚未提交或尚未向公众公开。

如果我们或许可人在任何与专利有关的纠纷中不成功，包括干扰程序、专利反对、复审或其他优先权、发明权或有效性争议，我们或他们所受的争议(包括上述任何一项程序)，我们可能会失去一个或多个专利拥有或许可，或我们拥有或许可的专利主张可能被缩小，无效，或持有不可强制执行的宝贵知识产权。此外，如果我们或许可人在我们或他们所受的任何发明权纠纷中不成功，我们可能失去宝贵的知识产权，例如我们拥有或在许可内的专利和专利申请的专有所有权或专有使用权。如果我们或许可人在任何干扰程序或其他优先权或发明权纠纷中不成功，我们可能需要从第三方获得和保持许可证，包括参与任何此类干扰程序或其他优先权或发明权纠纷的各方。这样的许可可能不会以商业上合理的条款获得，也可能根本不可能是非排他性的.如果我们无法获得和维护这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们开发的一个或多个产品候选产品。独占性的丧失或我们拥有的和持有许可的专利主张的缩小可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。即使我们在任何干涉程序或其他优先权、发明权或有效性纠纷中取得成功，也可能导致大量费用，并使我们的管理层和其他雇员分心。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权和所有权。

世界上所有国家对产品候选人提出、起诉和辩护专利的费用都会高得令人望而却步，而且外国的法律可能无法像保护美国法律那样保护我们的权利。此外，我们的知识产权许可协议可能并不总是包括全世界的权利。例如，某些美国专利申请许可给我们包括东京大学(“东京”)和NIH作为联合申请者。广博公司只就其利益和东京在这些美国专利申请中的利益授予了我们许可证，但没有授予任何与其相当的外国专利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护或许可证但执行力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们很难制止侵犯我们的专利和我们的知识产权或销售侵犯我们的知识产权和所有权的竞争产品。在外国司法管辖区执行我们的知识产权和专有权利的程序可能会造成大量费用，并使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面，从而使我们的专利面临风险。

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被认定无效或狭义地解释，可能会使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔要求。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和所有权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

许多国家都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制针对政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利所有人可能有有限的补救办法，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可证，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，我们的专利保护可能因不遵守这些要求而减少或消除。

定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府专利和申请费将在我们拥有或获得许可的专利和申请期间支付给USPTO和美国以外的各种政府专利机构。在某些情况下，我们依靠我们的许可合作伙伴支付这些费用，这些费用是由美国和非美国专利机构支付的。美国专利贸易组织和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们也依赖我们的许可人采取必要的行动，以遵守这些要求，我们的许可知识产权。在某些情况下，疏忽的过失可以通过支付迟交的费用或根据适用的规则以其他方式加以纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这些产品或技术可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不履行我们在协议中的义务，即我们从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可人的商业关系遭到破坏，我们就可能失去对我们的业务很重要的许可权。

我们已经与第三方签订了许可协议，并且可能需要从我们现有的许可人和其他人那里获得更多的许可，以推进我们的研究或允许我们开发的产品候选产品商业化。如果有的话，我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得任何额外的许可。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、产品候选或制造它们的方法，或者开发或许可替换技术，所有这些在技术或商业基础上都是不可行的。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的产品候选人，这可能会严重损害我们的业务，财务状况，经营结果和前景。我们不能保证不存在第三方专利，而这些专利可能不针对我们目前的技术，包括CRISPR基因组编辑技术、制造方法、产品候选或未来的方法或产品，从而导致禁止我们的制造或销售，或就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付特许权使用费和/或其他形式的赔偿，这可能是很重要的。

在我们的每一项许可协议中，我们期望在未来的协议中，我们有责任对任何侵犯我们许可的专利的第三方提起诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到维护许可的开发门槛，包括为产品的开发和商业化建立一个既定的时间表。在须遵守许可协议的知识产权方面可能出现争议，包括：

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议是复杂的，这些协议中的某些条款可能会有多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧可能缩小我们对有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为是我们在有关协议下的财政义务或其他义务，包括任何可能到期并支付给许可人的与分许可证收入有关的款项。如果这些事件发生，可能会对我们的业务、财务状况、经营成果和前景造成重大的不利影响；此外，如果我们因知识产权问题而发生的纠纷，妨碍或削弱了我们在商业上可接受的条件下维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功地开发和商业化受影响的产品候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能不会成功地获得必要的权利，任何产品的候选人，我们开发通过收购和在许可证。

我们目前拥有知识产权，通过来自第三方的许可，以确定和开发产品候选人。许多制药公司、生物技术公司和学术机构都在基因组编辑技术和专利申请方面与我们竞争，这可能与我们的业务有关。例如，我们知道第三方专利和专利申请可能被解释为涵盖我们的CRISPR技术和产品候选人。为了避免侵犯这些第三方专利或这些第三方专利申请的专利，我们可能认为有必要或谨慎地从这些第三方知识产权持有人那里获得许可。我们还可能需要第三方对某些非CRISPR技术的许可，包括我们正在评估的某些交付方法，以便与我们开发的产品候选产品一起使用。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要获得此类共同所有者对此类专利的权益的许可。然而，我们可能无法获得这样的许可，或以其他方式从第三方获得或许可我们开发的CRISPR技术和产品候选产品所必需的任何成分、使用方法、过程或其他知识产权。第三人知识产权的许可或取得是一个竞争性领域，其他几家已建立的公司可能会采取一些我们认为有吸引力或必要的战略来许可或获得第三方知识产权。由于它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外, 认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资或根本。例如，某些用于编辑免疫细胞、指导rna修改和传递方式的方法，包括我们正在评估用于使用的某些腺相关病毒载体技术，都是由第三方持有的专利所涵盖的。如果我们不能成功地获得所要求的第三方知识产权权利或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关项目或产品候选的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。

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美国专利法的改变可能会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品的能力。

无论是对专利法的修改，还是对美国专利法的解释，都可能增加围绕起诉专利申请以及执行或辩护已颁发专利的不确定性和成本。假设美国在2013年3月之前满足了关于可专利性的其他要求，第一个发明声称的发明的人有权获得专利，而在美国以外的国家，第一个提出专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的“莱希-史密斯美国发明法”(“美国发明法”)，美国向第一位发明人转变为第一位发明人，在该系统中，假设符合其他可专利性要求，第一位提出专利申请的发明人将有权对某项发明获得专利，而不论第三方是否是第一个发明声称的发明的人。“美国发明法”还包括一些重大变化，这些变化影响到专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这包括允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交先前的技术，以及通过USPTO管理的授予后程序(包括授予后审查)攻击专利有效性的附加程序，党际审查和推导程序。“美国发明法”及其实施可能增加对我们专利申请的起诉和对我们已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，削弱了专利所有者在某些情况下的权利。这些事件的结合造成了专利一旦获得后的有效性和可执行性方面的不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO今后的行动，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们今后保护和执行我们知识产权的能力产生实质性的不利影响。

涉及我们的技术和产品候选产品的专利可能被发现无效或无法执行，如果在法院或美国或国外的行政机构提出质疑。

如果我们或我们的许可人或合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们开发的产品候选人或我们的技术的专利，包括CRISPR基因组编辑技术，被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不允许性。不可执行性断言的理由可以是一种指控，即与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了USPTO的相关信息，或作了误导性陈述。第三人对我国某些持牌专利债权的有效性提出质疑，并可能在今后向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外。这些机制包括重新检查，赠款后审查，党际外国法域的复审、干涉程序、派生程序和同等程序(例如，类似的反对程序)。例如，正如上面所讨论的，我们的13项美国专利和一项在许可的美国专利申请涉及到了一种干扰，而干涉的建议已经针对我们的某些在授权的美国专利提出，其中一项美国专利受到重新审查程序的限制，对我们的几项在授权的欧洲专利发起了反对程序，另外还对我们的一些欧洲专利进行了干涉、重新审查、授权后审查，党际今后可能会启动复审、反对和其他知识产权程序。到目前为止，反对派的诉讼已经导致我们的四项在授权的欧洲专利被撤销，同时保留了我们的两项持有许可的欧洲专利，并对这些专利进行了修改。鉴于第三方对被撤销的专利提出的某些论点，以及第三方对其他持牌欧洲专利提出的类似反对论点，并鉴于上诉委员会驳回了就欧洲专利第2，771，468 B1号提出的上诉，反对程序很可能导致撤销更多的在许可范围内的欧洲专利。这些程序和其他程序可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的技术或平台，或我们开发的任何产品候选产品。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。关于有效性

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例如，我们不能确定是否有任何现有技术无效，我们或我们的许可伙伴和专利审查员在起诉期间都不知道这一点。如果第三方对无效或不可强制执行的法律主张获胜，我们将至少失去对我们的技术或平台的专利保护的一部分，甚至全部，或我们开发的任何产品候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

围绕基因组编辑技术，包括CRISPR在内的知识产权前景非常活跃，第三方可能会提起诉讼，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

基因组编辑领域，特别是在CRISPR技术领域，还处于起步阶段，还没有这类产品进入市场。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司正在这一领域进行密集的研究和开发，知识产权的前景正在变化，今后几年可能仍然不确定。将来可能会有大量与知识产权有关的诉讼和诉讼，涉及我们拥有的和在许可的，以及其他第三方、知识产权和所有权。

我们的商业成功取决于我们的合作伙伴开发、制造、销售和销售我们开发和使用我们的专有技术的任何产品的能力，而不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和所有权。生物技术和制药业的特点是就专利和其他知识产权进行广泛的诉讼。我们在技术和我们开发的任何产品的知识产权诉讼中，包括干涉、重新审查、赠款后审查，都会成为或将来可能成为对抗程序或诉讼的一方，或受到威胁。党际在USPTO和外国法域的类似程序(如EPO之前的反对)进行审查和派生程序。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利向我们提出侵权索赔，而不论其优点如何。我们知道在这一领域的某些第三方专利和专利申请可能被断言包含我们的CRISPR/Cas9技术。特别是，我们知道美国专利和/或美国专利申请的几个不同家族，以及与CRISPR/Cas9技术有关的外国专利申请，其中每个家族的最早优先权日期早于我们在许可内的专利和专利申请的优先日期，其中包括PCT出版物编号WO 2013/141680(及其相关的美国专利号9、637、739和其他相关的美国专利申请和包括欧洲专利编号在内的外国同行)。维尔纽斯大学(据报专门授予杜邦先锋公司的某些权利)，据报告，该大学已向加勒比生物科学公司颁发了某些权利，据报告，该公司对Intellia治疗学和CRISPR治疗学拥有非专利许可的某些权利)，wo 2013/176772(及其相关的美国专利，包括美国专利号10，000，772，10，113，167，10，227，611，和10，266，850，10，301，651，10，10，308，961、10、337、029、10、351、878、10、358、658和10，358，659等，以及其他美国专利申请和外国专利申请，其中包括欧洲专利编号EP 2、800、811 B1、EP 3、EP 3、241、902B1和EP 3、401、400 B1，这些专利被若干当事方反对)，由加利福尼亚大学、维也纳大学提出(据报告，这两项专利都专门授予加勒比生物科学公司的权利，而据报告，这些生物科学完全享有某些知识产权), 和Emmanuelle Charpentier(据报道，她专门获得CRISPR治疗学、ERS基因组学和TRACR血液学的许可)，WO 2014/065596(及其相关的美国专利申请和包括欧洲专利编号在内的外国同行)。ToolGen和WO 2014/089290(及其相关的美国专利申请和外国同行包括：被多个缔约方反对的EP 2，912，175 B1)欧洲专利编号2，928，496 B1，EP 3，138，910 B1，EP 3，138，911 B1，EP 3，138，912 B1，3 360 964埃普B1和Ep 3，363，902 B1，被几个缔约方反对)由Sigma-Aldrich有限公司提交。每个专利家族都由不同的第三方拥有，并包含可能被解释为涵盖CRISPR/Cas9技术的组件和用途的索赔。如果我们无法以商业上合理的条件获得或维持涉及我们产品候选或活动的任何第三方专利的许可，这些第三方可能会对我们提出侵权要求，这可能对我们的业务行为产生重大的不利影响。

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即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，法院也无法保证在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上对我们有利。主管法院

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管辖权可以认为，这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们开发的任何产品候选产品和任何其他产品候选产品或声称第三方专利所涵盖的技术商业化的能力产生重大和不利的影响。为了在联邦法院成功地质疑美国专利的有效性，我们需要克服有效性的推定。由于这一负担很大，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确和令人信服的证据，因此，没有人保证有管辖权的法院将使任何此类美国专利的权利主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，而我们未能证明这些专利是无效或不可执行的，我们可以被要求从第三方那里获得许可证，以便继续开发、制造和销售我们开发的任何产品和我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得同样的技术许可，而且它可能要求我们支付大量的许可和特许权使用费。我们还可能被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或产品的候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯了一项专利或其他知识产权，我们可以对重大的金钱损害承担责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务、财务状况产生类似的实质性不利影响。, 操作结果和前景。

我们可能会受到指控，称我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或泄露了他们目前或前任雇主的所谓商业秘密，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员、顾问和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们试图确保我们的雇员、顾问和顾问在为我们工作时不使用其他人的专有信息或知识，但我们可能会受到指控，称我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现有或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或发展的雇员和承建商，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能执行与每一方的协议，而事实上，每一方都构思或发展我们认为属于我们自己的知识产权。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。这种索赔可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利和其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们的许可伙伴的专利，或者我们可能被要求对侵权指控进行辩护。此外，我们的专利或我们的许可伙伴的专利也是，而且将来也可能成为，涉及到发明权、优先权或有效性的争端。对此类索赔进行反击或辩护既昂贵又费时。在侵权诉讼中，法院可裁定我们拥有或授权的专利无效或不可强制执行，或以我们拥有和许可的专利不包括有关技术为由，拒绝阻止另一方使用有关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们拥有或持有许可的一项或多项专利面临被狭义地失效或解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。

即使以我们的利益解决，与知识产权要求有关的诉讼或其他法律程序也可以

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使我们承担大量的费用，并可能分散我们的工作人员的正常责任。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这类诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为它们拥有更多的财政资源，以及更成熟和更发达的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些技术和产品候选人申请专利外，我们还依靠商业机密和保密协议来保护我们未获得专利的技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。关于我们的技术平台，我们认为商业秘密和知识是我们知识产权的主要来源之一。商业秘密和诀窍是很难保护的。特别是，我们预计，就我们的技术平台而言，这些商业秘密和诀窍将随着时间的推移通过独立发展、出版描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到工业科学岗位等方式在业界传播。

我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，在一定程度上，通过与我们的雇员、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等能够接触到这些秘密的各方签订保密和保密协议。我们还与我们的员工和顾问签订了保密、发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或已经接触到我们的商业秘密或专有技术和程序的每一方签订了这种协议。尽管作出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而且我们可能无法就此类违反行为获得充分的补救。强制要求一方非法披露或盗用商业秘密是困难、昂贵和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到重大和不利的损害。

如果我们不为我们开发的任何产品获得专利展期和数据排他性，我们的业务可能会受到重大损害。

根据我们开发的任何产品候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复行动”(“Hatch-Waxman修正案”)获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延期五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长十四年以上，只能延长一项专利，只有涉及批准药品、使用方法或者制造方法的专利申请可以延期。然而，我们可能不能获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期之前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利展期或任何此类展期的期限低于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能受到重大损害。

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知识产权不一定解决所有潜在威胁。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，也不允许我们保持我们的竞争优势。例如：

如果任何这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

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与监管审批和其他法律法规事项有关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵的、耗时的和不确定的，并且可能会阻止我们获得我们开发的任何产品候选产品商业化的批准。如果我们不能获得所需的监管许可，或在获得这些许可方面出现延误，我们将无法将我们开发的产品候选产品商业化或推迟商业化，而我们创造收入的能力也将受到重大损害。

我们开发的任何产品候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都要受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果不能获得产品候选产品的市场许可，我们将无法在给定的管辖范围内将产品候选产品商业化。我们尚未从任何管辖范围内的监管机构获得任何产品候选产品的市场许可。我们只有有限的

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在归档和支持申请的经验，以获得营销批准，并期望依赖第三方CRO协助我们在这一过程。要获得监管批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并就每种治疗指征向各监管机构提供支持信息，以确定生物产品候选产品的安全性、纯度和效力。获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们开发的任何产品都可能无效，可能只是中度有效，或者可能被证明具有不良或非预期的副作用、毒性或其他可能妨碍我们获得营销批准或防止或限制商业用途的特性。

无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果完全获得批准，可能需要很多年，而且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延误。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有很大的酌处权，可以拒绝接受任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止对产品候选产品的市场批准。任何营销批准，我们最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的药物不商业可行性。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者我们未能获得我们开发的任何产品候选人的批准，这些产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害。

如果不能在外国法域获得营销许可，我们开发的任何产品候选人都将无法在这些法域进行营销，这反过来会极大地损害我们创造收入的能力。

为了推销和销售我们在欧洲联盟和许多其他外国管辖区开发的任何产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求在批准该产品在该国销售之前，该产品必须得到偿还。如果有的话，我们或这些第三方可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。我们可能无法申请销售许可，也可能得不到必要的批准，使我们的药品在任何管辖范围内商业化，这将极大地损害我们创造收入的能力。

此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。经过漫长的谈判，英国于2020年1月31日离开欧盟。根据撤军协议，在2020年12月31日之前有一个过渡期(可延长至两年)。迄今为止，联合王国和欧洲联盟之间的讨论主要集中在最后确定撤离问题和过渡协定，但迄今极为困难。到目前为止，只达成了一项贸易协定大纲，仍有不少未达成协议，但英国首相表示，英国不会寻求将过渡期延长至2020年年底以后，如果在过渡期结束前仍未达成贸易协议，可能会严重扰乱市场和经济。首相还表示，联合王国不会接受与欧洲联盟在监管方面的高度一致。

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由于英国药品的监管框架涵盖了药品的质量、安全性和功效，临床试验、营销授权、商业销售和药品分销都是根据欧洲联盟的指令和条例制定的，因此，英国退欧可以

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对联合王国未来适用于产品的管理制度和产品候选人的批准产生重大影响。由于英国退欧或其他原因，任何拖延获得或无法获得任何营销许可的情况，都可能迫使我们限制或拖延在联合王国为我们的产品候选人寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

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即使我们或我们可能拥有的任何合作者为我们开发的任何产品候选人获得市场批准，我们的产品的批准条件和正在进行的监管可能需要大量的资源支出，并可能限制我们或他们如何制造和销售我们的产品，这可能会极大地损害我们的创收能力。

我们获得市场认可的任何产品，以及生产过程、批准后的临床数据、标签、广告和此类药物的推广活动，都将受到FDA和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制有关的cGMP要求、记录和文件的质量保证和相应的维护，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使获得了产品候选产品的市场批准，该批准也可能受制于可能销售该药品的指定用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对昂贵的营销后测试和监督的要求，以监测该药物的安全性或有效性。

因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者为我们开发的一个或多个产品候选人获得市场批准，我们和这些合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在监管合规的所有领域，包括制造、生产、产品监控和质量控制方面花费时间、金钱和精力。如果我们和这样的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和这样的合作者可能会被监管机构撤回我们产品的营销许可，或者我们的合作伙伴的销售未来产品的能力可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利的影响。此外，遵守审批后规定的成本可能会对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们获得市场推广批准的任何产品，都可能受到限制或退出市场，如果我们不遵守监管要求，或者如果我们在药品方面遇到意想不到的问题，以及其中任何一种药物获得批准，我们可能会受到严重的处罚。

FDA和其他监管机构对药品批准后的营销和推广进行了严格的监管，以确保药品只为经批准的适应症和经批准的标签的规定销售。FDA和其他监管机构对制造商在标签外使用方面的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们的药品销售给他们批准的适应症，我们可能会受到FDA和包括司法部在内的其他联邦和州执法机构的非标签营销的执法行动的制约。违反“联邦食品、产品和化妆品法”和其他法规，包括“虚假索赔法”，涉及处方产品的推广和广告宣传，也可能导致对违反联邦和州保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，后来发现我们的药品、制造商或制造过程中以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

任何政府对涉嫌违法行为的调查，都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能妨碍我们将我们开发的任何产品候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们与医疗提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们开发的任何产品候选产品中起着主要作用，我们为这些产品开发了市场营销许可。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这些法律和法规可能限制我们销售、销售和分销药品的商业或金融安排和关系，从而获得营销许可。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

由于这些法例的范围广泛，而法定的例外情况和安全港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府保健项目之外，如医疗保险和医疗补助、监禁、限制或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

欧洲联盟禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用。向医生提供利益或好处也受欧盟成员国国家反贿赂法的管辖，如2010年“英国贿赂法”。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。

向某些欧洲联盟成员国的医生支付的款项必须公开披露。此外，与医生签订的协议往往必须事先得到医生雇主、其主管专业组织和(或)个别欧洲联盟成员国管理当局的通知和批准。这些要求载于适用于欧洲联盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的业务违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及我们的业务的缩减或重组。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗项目之外。他们根据这些法律承担的责任可能导致重大费用或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

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本届总统政府推行监管改革的努力可能会限制林业发展局在正常过程中进行监督和执行活动的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。

现任总统政府已经采取了几项行政行动，包括发布多项行政命令，这些行动可能对食品和药物管理局的能力造成重大负担，或在其他方面造成重大延误，例如通过规则制定、发布指导以及审查和批准营销应用程序来执行法规等日常监管和监督活动。2017年1月30日，总统发布了一项行政命令，适用于包括FDA在内的所有执行机构，其中要求，在2017年财政年度发布的每一份拟议规则制定通知或最终法规，除非法律禁止，否则该机构应确定至少两项应废除的现行法规。这些要求被称为“一对一”条款.这一行政命令包括一项预算中立条款，要求2017年财政年度所有新条例的总增量成本，包括已废除的条例，不得超过零，但在有限情况下除外。对于2018年及以后的财政年度，行政命令要求各机构确定法规，以抵消新监管的任何增量成本。在管理办公室内的信息和管理事务办公室发布的临时指导意见中，管理局表示，“一对一”规定不仅适用于机构规章，也适用于重要的机构指导文件。很难预测这些要求将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些执行行动限制了FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。

最近颁布的和未来的立法可能增加我们和任何未来的合作者获得我们的产品候选人的市场认可和商业化的困难和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化除其他外，可以防止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们的能力，或任何未来合作者的能力，以便销售我们或他们获得营销许可的任何产品。我们预计，目前的法律以及今后可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖范围标准，并对我们或任何未来合作者可能获得的任何核准产品的价格造成更大的下行压力。

在美国，2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”(“医疗现代化法案”)改变了医疗保险涵盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险范围，并采用了一种新的报销方法，其依据是医生给药的平均销售价格。此外，这项立法规定了限制任何治疗类药物数量的权力。降低成本的倡议和这项立法的其他规定可能会降低我们获得的任何批准产品的覆盖面和价格。虽然“医疗保险现代化法案”只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的偿还率时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。因此，“医疗保健现代化法”导致的任何补偿减少都可能导致私人支付者的付款减少。

经2010年成为法律的“卫生保健和教育负担能力调节法”(“PPACA”)修订的“病人保护和平价医疗法案”载有对我们的业务具有重要意义的条款，包括但不限于我们商业化的能力和我们任何产品候选人可能获得的价格，并批准出售如下：

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此外，自PPACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这些变化包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，自2013年4月起生效，直到2029年，除非国会采取进一步行动，否则将继续有效。2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，减少了对几个提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品候选人的价格，或任何此类产品候选人被规定或使用的频率。

自“PPACA”颁布以来，废除和取代该法律规定的法律挑战和国会行动已经并将继续存在。例如，随着2017年减税和就业法案(TCJA)的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的健康保险，这项规定于2019年生效。此外，自2020年1月1日起，将永久取消2020年联邦支出计划，对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案，除其他外，修正了PPACA，从2019年1月1日起生效，将参与医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数医疗保险药物计划(通常被称为“甜甜圈洞”)的覆盖面差距。国会可在下一届国会会议上审议其他立法，以取代PPACA的内容。

此外，每个国会两院都提出了多项法案，旨在废除或废除和取代部分的PPACA。虽然国会迄今尚未颁布这些措施，但国会可考虑其他立法，以废除和取代“PPACA”的内容。国会可能会在下一届国会会议上考虑其他立法，以取代PPACA的内容。如果将废除和替换举措纳入法律，最终有可能导致更少的人享有健康保险，或者个人的保险范围较少，而福利则较少。虽然在许多方面，未来任何可能废除和取代PPACA条款的立法的时间和范围都是非常不确定的，但也有可能随着PPACA覆盖范围的扩大，一些通常不利于以研究为基础的制药业的PPACA条款也可能被废除。

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我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步削减、更严格的覆盖标准、新的支付方法，以及对我们获得的任何已批准产品的价格和/或医生因管理我们可能带来的任何经批准产品而获得的补偿水平造成的额外下行压力。补偿水平的降低可能会对我们收到的价格或我们的潜在产品被指定或管理的频率产生负面影响。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。

现任总统行政当局还采取行政行动，破坏或拖延“和平行动计划”的执行。自2017年1月以来，总统签署了两项行政命令，旨在推迟执行“PPACA”的某些条款，或以其他方式规避“PPACA”规定的一些医疗保险要求。一项行政命令指示联邦机构根据“公共医疗保险法案”拥有权力和责任，免除、推迟、豁免或推迟执行“公共医疗保险法案”中任何规定，这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二项行政命令终止了根据PPACA补偿保险公司的费用分摊补贴。几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外，CMS最近还提出了一些条例，允许各州在个人和小团体市场上为保险公司制定基准，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的ppaca风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们欠他们的。美国最高法院在本届任期内正在对这一裁决进行审查。这一差距的充分影响，在偿还第三方支付，PPACA市场的生存能力，供应商，潜在的我们的业务，尚不清楚。

美国也对处方药的费用进行了大量讨论，国会议员和行政部门表示，他们将通过新的立法和行政措施来解决这些费用问题。迄今为止，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，目的之一是提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人项目之间的关系，降低医疗保险制度下的药品成本，并改革政府对药品产品的报销方法。在联邦一级，现任总统政府一直要求采取在2019年预算过程或其他未来立法期间可能颁布的药品价格控制措施，例如，允许医疗保险D部分计划在B部分下谈判某些药物的价格的措施，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，并取消低收入患者非专利药品的费用分摊。虽然任何拟议的措施都需要通过额外立法获得批准才能生效，但国会和现任总统行政当局都表示，它将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药物费用。此外，在2019年12月23日，特朗普政府公布了一项拟议的规则制定方案，如果最终敲定，将允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请人须证明其进口计划不会对公众健康及安全构成额外威胁，并会为消费者节省大量成本。同时, FDA发布了指南草案，允许制造商进口他们自己的经FDA批准的药品，这些药品被授权在其他国家销售(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和执行旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。此外，地区保健当局和个别医院越来越多地采用招标程序，以确定哪些药品以及哪些供应商将被纳入其处方药和其他保健方案。这些措施一旦获得批准，可能会减少对我们产品的最终需求，或给我们的产品定价带来压力。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们产品候选人的需求减少或增加定价压力。

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快速道指定由FDA可能实际上不会导致一个更快的发展或监管审查或批准过程，也不能保证FDA批准我们的产品候选人。

如果某一产品候选产品打算用于治疗严重或危及生命的疾病，且该产品候选人显示有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，保荐人可申请fda快速通道指定。然而，快车道的指定并不能保证产品候选人将获得营销批准，或者在任何特定的时间框架内获得批准。因此，虽然我们可能会为我们的产品候选人寻求和接受快速通道指定，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为这种指定不再得到我们临床开发项目数据的支持，它可能会撤销快速通道指定。单凭快车道指定并不能保证FDA优先审查程序的资格。

FDA指定的优先审查可能不会导致更快的监管审查或批准过程，而且在任何情况下，都不能保证FDA批准我们的产品候选产品。

如果FDA确定某一产品的候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者在没有适当治疗的情况下提供治疗，FDA可以指定该产品候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是10个月的标准审查期。我们可能要求优先审查我们的某些产品候选人。FDA在是否给予某一产品候选产品优先审查地位方面拥有广泛的酌处权，因此即使我们认为某一特定产品候选人有资格获得这种指定或地位，FDA也可能决定不予批准。此外，指定优先审查并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定意味着与传统的FDA程序相比，在批准方面具有任何优势。接受FDA的优先审查并不保证在六个月的审查周期内或其后获得批准。

我们可能无法为我们的一个或多个产品候选人获得孤儿药品专卖权，即使我们这样做，这种排他性可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。

根据“孤儿药物法”，如果某一产品是治疗罕见疾病或疾病的药物或生物，FDA可以指定该产品为孤儿药物。欧盟环境管理局批准孤儿产品也有类似的监管计划。一般而言，如果被指定为孤儿药物的产品候选人随后因其指定的指示而获得第一次营销批准，则该产品有权享受一段营销独家期，这使得FDA或EMA无法在同一时期内批准同一产品的另一项营销申请。适用期限在美国为七年，在欧洲联盟为十年。如果某一产品不再符合指定孤儿药物的标准，特别是如果该产品有足够的利润，以致市场排他性不再合理，则欧洲联盟的排他性期限可缩短为六年。

为了使美国食品和药物管理局允许我们的一种产品具有孤儿药物的排他性，该机构必须发现该产品用于治疗美国每年不足20万人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一个产品的孤儿药物排他性，这种排他性可能不能有效地保护产品不受竞争的影响，因为不同的产品可以在相同的条件下获得批准。特别是，在基因疗法的背景下，什么是孤儿药物的“同一种药物”的概念仍在不断变化，FDA最近发布了指导草案，表明它不会仅仅基于转基因或载体的微小差异而认为两种基因治疗产品是不同的药物。此外，即使在一种孤儿药物得到批准之后，如果FDA认为后一种产品在临床上更优越，证明它更安全、更有效或对病人的护理做出了重大贡献，FDA也可以批准同样的产品用于同样的情况。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品满足患有罕见疾病或疾病的患者的需要，那么孤儿药品的排他性也可能丧失。

2017年8月3日，国会通过了2017年FDA重新授权法案(FDARA)。FDARA，除其他外，编纂了美国食品和药物管理局先前存在的监管解释，要求药品保荐人演示临床。

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一种孤儿药物的优越性，该药物在其他方面与先前批准的同一种罕见疾病的药物相同，以获得孤儿药物的排他性。新的立法推翻了先前的先例，即“孤儿药物法”明确要求FDA承认孤儿的排他性时期，而不管临床优势的表现如何。FDA可能进一步重新评估“孤儿药物法”及其规定和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何改变未来的孤儿药品法规和政策，也不确定任何变化会如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药品法规和政策所做的改变，我们的业务可能受到不利影响。

我们的雇员、主要调查人员、顾问和商业伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、顾问和合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险，如果我们开始临床试验，我们的主要调查人员。这些当事方的不当行为可能包括故意不遵守林业发展局条例或适用于欧洲联盟和其他管辖区的条例，向林业发展局、欧盟委员会和其他管理当局提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律和条例，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这种不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或与FDA或其他监管当局的互动，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已通过一套适用于所有雇员的行为守则，但并非总能识别和阻吓雇员的不当行为，而我们为侦查和防止雇员不当行为而采取的预防措施，可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因不遵守这些法例或规例而采取的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况产生重大影响。, 行动结果和前景，包括处以巨额罚款或其他制裁。

关于我们今后可能拥有的任何国际业务的法律和法规可能会使我们无法在美国以外开发、制造和销售某些产品，并要求我们制定和实施代价高昂的合规计划。

我们在美国以外的每一个司法管辖区都受到许多法律法规的约束。建立、执行和维持国际商业惯例遵守方案的费用很高，这种方案难以执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

“反海外腐败法”(“反海外腐败法”)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。“反海外注册会计师”还规定证券在美国上市的公司必须遵守某些会计规定，要求该公司保持准确、公正地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。“反贿赂法”的反贿赂规定主要由司法部执行.证交会参与执行“反海外腐败法”的账簿和记录规定。

遵守“反海外腐败法”既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，“反海外腐败法”对制药业提出了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府经营，医生和其他医院雇员被视为外国官员。向医院支付的与临床试验和其他工作有关的某些款项被认为是对政府官员的不当付款，并导致“反海外腐败法”的执法行动。

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各种法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播或与某些非美国国民分享为国家安全目的分类的信息，以及与这些产品有关的某些产品和技术数据。我们在美国以外地区的扩张已经并将继续要求我们拨出更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能使我们无法在美国以外开发、制造或销售某些药物和药品候选产品，这可能限制我们的增长潜力，增加我们的发展成本。如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会造成重大处罚，包括暂停或禁止政府订约。违反“反海外腐败法”可导致重大的民事和刑事处罚。仅根据“反海外腐败法”提出的起诉就可能导致中止与美国政府做生意的权利，直到未决的索赔得到解决为止。对违反“反海外腐败法”的定罪可能导致长期丧失作为政府承包商的资格.由于我们未能履行有关国际商业惯例的法律所规定的任何义务，政府合同或关系的终止将对我们的业务产生不利影响，损害我们的声誉和采购政府合同的能力。SEC还可能因违反“反海外腐败法”的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

与员工事务、管理增长和信息技术有关的风险

我们未来的成功取决于我们吸引和留住关键管理人员的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖我们管理和科学团队的主要成员。这些人中的每一个都是“随意”受雇的，意思是我们或该个人可以随时终止雇佣关系。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员，因为许多制药和生物技术公司都在争夺类似人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。无法招聘或失去某些高管、其他关键雇员、顾问或顾问的服务，可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们已经扩大并期望进一步扩大我们的发展、管理、临床、制造和未来的销售和营销能力，因此，我们在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

我们预计员工人数和业务范围将显著增长，特别是在药品开发、监管事务、临床开发、制造、销售和营销领域。例如，我们的员工总数从2019年1月1日的132人增加到2020年2月1日的208人。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多的合格人员。由于我们有限的财政资源和我们的管理团队在管理这样一个预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的预期扩展或招聘和培训更多的合格人员。此外，我们业务的预期实际扩展可能会导致大量费用，并可能挪用我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延误我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营。

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安全漏洞和对我们信息技术结构的其他干扰可能会损害我们的信息、扰乱我们的业务并使我们承担责任，这将使我们的业务和声誉受到损害。

在我们的正常业务过程中，我们收集、处理和存储敏感数据，包括知识产权，以及我们的专有业务信息、供应商和商业伙伴的信息、雇员数据，我们还可以收集临床试验参与者与临床试验有关的个人身份信息。我们还在很大程度上依赖信息技术系统来经营我们的业务，包括我们的金融系统，我们已将我们的机密信息处理和信息技术结构的要素外包出去，因此，我们正在管理与第三方的独立供应商关系，这些第三方可能或可能获得我们的机密信息。同样，我们的商业伙伴和其他第三方供应商拥有我们的某些敏感数据.对这些信息的安全维护对于我们的运营和业务策略非常重要。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术基础设施(以及我们的合作伙伴、供应商和第三方供应商)可能容易受到黑客的攻击或由于员工错误、渎职或其他干扰而被破坏。我们、我们的合作伙伴、供应商和其他第三方供应商可能容易受到第三方对我们和他们的信息安全系统的攻击，这些系统的攻击越来越复杂，是由各种动机和专门知识的团体和个人制造的，其中包括有组织犯罪集团、黑客分子、国家国家和其他人。虽然我们投资于信息技术安全措施和保护机密信息，但我们的努力无法保证我们的努力将防止服务中断或安全漏洞。任何此类中断或违规行为都可能严重损害我们经营业务的能力，并会损害我们和他们的业务。, 网络和存储的信息可以被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类获取、披露或其他信息损失都可能导致法律索赔或诉讼，根据保护个人信息隐私、扰乱我们的业务和损害我们的声誉的法律承担责任，其中任何一种都可能对我们的业务产生不利影响。

与我们普通股有关的风险

我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场。

我们的普通股于2016年2月在纳斯达克全球精选市场开始交易。鉴于我们的普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场可能无法持续，这可能会对我们的普通股市场价格造成下行压力，从而影响我们的股东出售股票的能力。

我们普通股的市场价格可能会波动，这可能会给我们的股东带来巨大的损失。

我们的股价一直并且很可能会继续波动。一些可能导致我们普通股市场价格波动的因素包括：

近几年来，股票市场，特别是制药和生物技术公司的股票市场，经历了极端的价格和数量波动，这些波动往往与其股票正经历这些价格和数量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。广泛的市场和行业因素可能会严重影响我们普通股的市场价格，而不管我们的实际经营业绩如何。在一家公司的证券的市场价格出现这种波动的时期之后，证券集体诉讼往往会对该公司提起诉讼。由于我国股票价格的潜在波动性，我们有可能成为未来证券诉讼的目标。证券诉讼可能会导致巨额成本，转移管理层对我们业务的注意力和资源。

如果证券分析师不发表有关我们业务的研究或报告，或者发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格和交易量就会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于行业或金融分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果涉及我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中有一人或更多人停止报道我们的股票，或者没有定期发布有关我们的报告，我们的股票就可能失去市场的能见度，而这反过来又会导致我们的股价下跌。

我们总流通股的一部分可能在不久的将来出售给市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务做得很好。

在公开市场上出售大量我们的普通股随时可能发生。这些出售，或市场上的一种看法，即持有大量普通股的人打算出售。

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股票，可能会降低我们普通股的市场价格。

我们已经登记了大量的普通股股份，我们可以根据我们的股权补偿计划发行。这些股票可在发行时在公开市场自由出售，并一旦归属，但须受适用于附属公司的数量限制。如果这些额外股票中的任何一种被出售，或者如果人们认为它们将在公开市场上出售，我们的普通股的市场价格可能会下降。

此外，我们的某些雇员、执行官员、董事和附属股东已经或可能订立规则10b5-1计划，规定不时出售我们的普通股。根据一项规则10b5-1计划，经纪人在进入该计划时根据建立该计划的参与者确定的参数执行交易，而不需要该参与者的进一步指示。规则10b5-1在某些情况下可以修改或终止。我们的员工、执行官员、董事和附属股东也可以在规则10b5-1计划之外购买或出售额外的股份，如果他们不拥有实质性的、非公开的信息的话。

由于作为一家上市公司运营，我们的成本增加，我们的管理层需要投入大量时间用于新的合规计划和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担重要的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私营公司并没有承担这些费用。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克全球选择市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司规定了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们不得不雇用更多的会计人员、财务人员和其他人员，以便我们成为一家上市公司，并努力遵守该公司的要求。我们的管理层和其他人员花了大量时间来维持这些要求的遵守。这些要求增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，这些规则和条例在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致在遵守事项方面继续存在不确定性，并由于不断修订披露和治理做法而导致费用增加。

根据SOX 404条款，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的报告，并必须包括一份由我们独立注册会计师事务所发布的财务报告内部控制认证报告。为了保持对SOX 404部门的遵守，我们将继续记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要投入内部资源，聘用外部咨询人，通过详细的工作计划，评估和记录财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试确认控制是否如文件所示，并对财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都无法在规定的时限内或根本上得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如SOX第404节所要求的那样。如果我们发现一个或多个重大弱点，就可能由于对综合财务报表的可靠性失去信心而在金融市场产生不利反应。

我们在使用现金储备方面有广泛的酌处权，而且可能无法有效地使用这些储备。

我们的管理层有广泛的酌处权来使用我们的现金储备，并且可以使用我们的现金储备的方式不会改善我们的经营结果或提高我们的普通股的价值。我们的管理层未能有效运用这些资金，可能会造成财务损失，对我们的业务产生重大不利影响，导致普通股价格下跌，并推迟产品候选产品的开发。在使用之前，我们可以以不产生收入或失去价值的方式投资我们的现金储备。

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我们不期望在可预见的将来支付任何红利。因此，股东必须依靠资本增值(如果有的话)来获得投资的任何回报。

我们从未就我们的普通股申报或支付现金红利。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将成为股东唯一的收益来源，在可预见的未来。

我们重新声明的公司注册证书中的规定，以及修改和重申的附例或特拉华州法律，可能会阻止、拖延或阻止我们公司控制权的改变或我们管理层的改变，从而压低我们普通股的交易价格。

我们重新声明的公司注册证书中的规定，以及修改和重新声明的附例或特拉华州法律，可能会阻止、延迟或阻止股东认为有利的合并、收购或其他控制变化，包括以其他方式获得我们普通股股份溢价的交易。这些规定也可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。这些规定包括：

此外，特拉华州“普通公司法”第203条禁止公开持有的特拉华州公司与有利害关系的股东(通常是与其附属公司共同拥有或在过去三年内拥有我们有表决权股票15%的人)进行商业合并，为期三年，自该人成为有利害关系的股东的交易之日起三年内，除非以规定的方式批准合并业务。

上述规定的存在可能会阻止我们公司的潜在收购者，从而降低我们的股东在收购中获得普通股股份溢价的可能性。

我们重新声明的注册证书指定特拉华州的州法院，或者，如果特拉华州内没有州法院拥有管辖权，则指定特拉华州联邦法院，作为我们的股东可能提起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和专属论坛，这可能会阻止对公司以及我们董事和官员的诉讼。

我们重新声明的注册证书规定，除非我们的董事会另有决定，否则特拉华州的州法院，或者，如果特拉华州内没有州法院拥有管辖权，特拉华州联邦法院将是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的唯一和专属的论坛，任何声称违反了我们的董事或官员对我们的信托义务的诉讼。

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公司或我们的股东，根据特拉华州“一般公司法”的任何规定或我们重述的公司注册证书或修订和重述的附例，对我们或我们的任何董事或高级人员提出索赔的任何诉讼，或任何声称对我们或任何受内部事务理论管辖的董事或高级人员的索赔的行动。这一专属法院的规定可能限制我们的股东在司法法庭上提出索赔的能力，而这些股东认为有利于与我们或我们的董事或高级官员发生争端，这可能会阻止对我们和我们的董事和高级官员提起此类诉讼。这一专属法院条款不适用于为执行1934年“外汇法”规定的义务或责任而提起的诉讼，该法规定了联邦法院的专属管辖权。然而，它可以适用于属于专属法院地条款中列举的一个或多个类别的诉讼，以及根据经修正的1933年证券法(“证券法”)，因为“证券法”第22条规定联邦和州法院对为执行“证券法”或其规定的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼都具有并行管辖权。法院是否会根据“证券法”执行这类规定，我们的股东不会被视为放弃了我们遵守联邦证券法及其规定的规则和条例，这方面存在不确定性。

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项目1B。未解决的工作人员意见

不适用。

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第二项.基本性质。

我们在马萨诸塞州剑桥租赁了59，783平方英尺的办公和实验室空间，租约将于2023年11月到期。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要，并会在有需要时提供适当的额外空间。

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第3项.附属法律程序。

我们可能不时参与与一般业务所引起的申索有关的诉讼或其他法律程序。没有任何保证，任何诉讼程序，由这些第三方行动将解决有利于我们。此外，如果这些问题得不到有利于我们的解决办法，就无法保证这样的结果不会对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生实质性的不利影响。我们的某些知识产权，包括根据我们的发牌协议发给我们的知识产权，会受到优先权和效力争议的影响，而且可能不时受到争议。关于这些事项的补充资料，见“项目1A”。风险因素-与我们的知识产权有关的风险。“无论结果如何，诉讼或其他法律诉讼都会对我们产生不利影响，因为辩护和和解费用、管理资源的转移等因素。

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第四项。矿山安全信息披露。

不适用。

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第II部

第五项注册人普通股的股份制市场、相关股东事项和证券发行人购买。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球选择市场上交易，代号为“编辑”。我们的普通股交易于2016年2月3日开始，与我们的首次公开发行(IPO)有关。在此之前，我们的普通股没有固定的公开交易市场。

持有人

截至2020年2月14日，我们的普通股记录保持者约有12人。这一数字不包括以街道名义持有股份的受益所有人。

股利政策

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股。我们目前打算保留未来的收益，为我们业务的发展和增长提供资金。我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。此外，我们可能达成的任何未来债务协议的条款可能会使我们无法在未经放款人同意或根本没有同意的情况下支付股息。

性能图

下列绩效图和相关信息不应被视为“征集材料”或为1934年“证券交易法”(“交易法”)第18节的目的“提交”证券交易委员会，也不得以其他方式纳入该节规定的责任，也不得将这些信息以参考方式纳入今后根据“交易法”或经修正的“证券法”(“证券法”)提交的任何文件中，除非我们具体将其纳入此类备案。

下图将我们的普通股的表现与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数从2016年2月3日(我们的普通股首次公开交易的日期)到2019年12月31日的表现进行了比较。这一比较假设，在2016年2月3日市场收盘后，100美元投资于我们的普通股和上述指数中的每一种，如果存在股息再投资的话。包括在此图表中的股票价格表现不一定表示未来的股票价格表现。

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最近出售未注册证券

2019年10月28日，我们授予首席医疗官购买15万股普通股和2.5万股限制性股票的选择权，并于2020年1月9日授予首席财务官购买12万股普通股和2万股限制性股票的选择权，每一种奖励都是根据纳斯达克上市规则5635(C)(4)进行的。没有承销商参与上述证券的发行。这些证券是根据1933年“证券法”第4(A)(2)节发行的，该法经修订，涉及不涉及任何公开发行的发行人的交易。所有接收者要么获得了关于我们的充分信息，要么通过其他关系获得了这些信息。

在批出日期一周年时，该等股票期权将可就该等期权所依据的股份中的25%行使，而在该日期之后的每个月底，该期权所涉及的股份的另有2.0833%则可行使，但须视乎受赠人的继续服务而定。授予我们首席医疗官的期权的行使价格为每股21.61美元，授予我们首席财务官的期权的行使价格为每股30.65美元。受限制股票单位的奖励计划在授予之日的每一周年至授予之日的四周年之间授予四分之一的股份，但须以受赠人继续服务为限。

发行人及联营机构购买者购买权益证券

在2019年第四季度，我们或任何附属采购商，或代表我们行事的任何人，或任何附属买家，均未购买我们的普通股股份。

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第6项.附属产品

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你应阅读以下选定的综合财务数据，以及本年度报告其他地方所载的合并财务报表及附注，即表格10-K及本年报表格10-K的“管理层对财务状况及经营结果的讨论及分析”一节。以下选定的综合财务数据是从我们审计的合并财务报表中得出的。我们以往任何时期的历史结果都不一定表明未来任何时期的预期结果。我们的合并业务报表摘要如下(除份额和每股金额外，以千计)：

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我们的合并资产负债表摘要如下(除股票和每股金额外，以千计)：