目录

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美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

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佣金档案号0-26301

联合治疗公司

(“注册章程”所指明的注册人的确切姓名)

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(301) 608-9292

登记人的电话号码，包括区号

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根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：

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无

(职称)

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如果注册人是经验丰富的发行人，如“规则”中所定义的，请用复选标记表示。“证券法”第405条。是 ☒没有◻

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如果注册人不需要根据第13节或章节提交报告，请用复选标记表示该法第15(D)条。是◻ 不 ☒

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用支票标记说明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90年间一直受到这类申报要求的限制几天。是 ☒没有◻

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请检查注册人是否已以电子方式提交了每一份交互数据文件，这些文件必须在前12次提交期间根据条例S-T(本章第232.405节)第405条的规定提交。几个月(或要求登记人提交此类档案的较短期限)。是 ☒没有◻

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通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“交易所法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义：

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如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如规则12b中所定义的)-(“法案”第2条)。是☐没有☒

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据纳斯达克全球选择市场报告，根据2019年6月30日收盘价计算，注册人非附属公司持有的普通股的总市值约为美元。2,976,670,801.

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截至2020年2月19日，发行人普通股的流通股数目为每股0.01元。43,884,990.

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以参考方式合并的文件

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登记人将于2020年6月26日举行的2020年股东年会的最后委托书的部分内容以参考方式纳入本表格的第三部分，即第10-K部分。

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第I部

项目1.业务

概述

联合治疗公司专注于平衡、创造价值的生物技术模式的力量.我们对未来充满信心，这要归功于我们的基本特性，即我们对质量和创新的执着、我们品牌的力量、我们的创业文化和我们的生物信息学领导能力。我们还相信，我们决心成为负责任的公民-对病人、环境和社会产生积极影响-将维持我们的长期成功。

通过我们的全资子公司--肺科生物技术中国人民银行，我们致力于解决全国可移植肺和其他器官严重短缺的问题，采用各种技术来推迟对这些器官的需求或扩大供应。肺生物技术是公共生物技术或制药公司的第一家公益公司子公司。

我们在美国销售和销售四种治疗肺动脉高压(PAH)的商业疗法：Remodulin^®(曲普司替尼)注射液(Remodulin)；Tyvaso^®(曲普司替尼)吸入液(Tyvaso)；Orenitram^®(曲普司替尼)缓释片(Orenitram)；^®(他达拉非)片。我们还在美国销售和销售一种肿瘤学产品--Unituxin。^®(地努妥昔单抗)注射(联合新)，被批准用于治疗高危神经母细胞瘤.我们还通过在美国以外地区销售Remodulin、Tyvaso和Unituxin获得了收入。

我们正在积极推进一系列研究和开发项目，其中包括我们现有产品的新适应症、配方和交付装置，以及治疗多环芳烃、癌症和其他疾病的新产品。

联合治疗学于1996年6月在特拉华州成立。我们的主要执行办公室位于20910马里兰州银泉大街1040号和北卡罗莱纳州研究三角公园亚历山大大道55号。

除非上下文另有规定，或除非另有说明，本年度报告(本报告)中对“联合治疗学”和“公司”、“我们”、“我们”或“我们”的所有提述都是指联合治疗公司及其附属公司。

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我们的商业产品

我们的商业产品组合包括：

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*在英国和西班牙以外的大部分主要欧洲市场上销售和销售的主要欧洲市场都是无成本的、无价的、无价的雷莫多林。

治疗肺动脉高压的产品

PAH是一种危及生命的疾病，它影响肺部的血管，其特点是肺动脉压力升高，肺动脉是从心脏到肺的血管。肺动脉压力的升高会使心脏的右侧感到紧张，因为它会将血液输送到肺部。这最终会导致右心衰竭，最终导致死亡。PAH的特点是血管壁结构改变，血小板聚集，平滑肌细胞功能改变。我们认为，PAH影响到全世界约50万人。我们看到诊断出这种疾病的人数有所增加，但由于这种疾病的罕见和诊断的复杂性，只有一小部分PAH患者正在接受治疗。

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目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的PAH治疗主要集中在三种不同的分子途径上：前列环素途径、一氧化氮(NO)途径和内皮素(ET)途径。针对这三种途径的药物类别如下：

因为这三种途径中的任何一种或全部都可能是患者的治疗目标，所以这类药物被单独使用或联合使用来治疗PAH患者。我们目前在这两个类别中销售药物。Remodulin、Tyvaso和Orenitram都是前列环素类似物treprostinil的制剂，AdCirca是PDE-5抑制剂.

PAH的临床严重程度根据最初由纽约心脏协会开发的心力衰竭系统分类，然后由世界卫生组织(WHO)对PAH患者进行修改，从功能性一级(无症状)到功能性Ⅳ级(严重症状)。PAH治疗的标记适应症经常指出，药物的临床研究主要包括一个或多个功能类的患者。

PAH是该疾病的一个子集，更广泛地称为肺动脉高压。世卫组织将肺动脉高压分为五组，其中PAH被指定为WHO第1组，包括多种病因，如特发性(原因不明)和遗传性PAH，以及与结缔组织疾病相关的PAH。虽然我们的PAH疗法的标签仅限于世卫组织第1组PAH的治疗，但我们正在进行研究和开发工作，以扩大Tyvaso在世卫组织第3组某些类别中用于治疗肺动脉高压的用途。研究与开发下面。

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雷莫丁

Remodulin分别于2002年和2004年被FDA批准用于皮下和静脉用药，并自2002年起在美国进行商业销售。我们向美国的专业药品经销商和国际药品经销商销售Remodulin。在Remodulin的净产品销售中，我们确认了5.87亿美元、5.99亿美元和6.709亿美元，分别占截至2019、2018年和2017年12月31日的总收入的40%、37%和39%。Remodulin用于治疗PAH患者，减少与运动相关的症状。确定疗效的研究包括有功能性II-IV级(中到重度)症状的患者.如上表所示，在美国以外的地区，Remodulin在欧洲大部分地区以及亚洲、中东和南美洲各国销售，用于治疗PAH。

我们相信Remodulin有许多优点，使它成为一种有吸引力的竞争疗法的替代方案。Remodulin在室温下是稳定的，所以它不需要在输液过程中冷却，病人不需要使用冷却包或制冷来保持它的稳定。曲普司替尼在某些情况下具有很高的可溶性和很强的药效，这使我们能够在浓缩的溶液中生产Remodulin。这使得治疗浓度的Remodulin可以通过微型输液泵以非常低的流速提供给皮下和静脉输液。REMODULIN可持续输注48小时，然后再加注外输液泵。本资料与市场上非曲普司替尼类药物持续注入前列环素疗法形成良好对比。^®维莱特里^®以及属属的环氧前列醇。

佛洛兰和普通环氧前列醇在室温下不稳定(因此需要冷藏或使用冷却包)，但Veletrii在室温下可能会根据其浓度而稳定。氟兰酸、普通环氧前列醇和维莱特里的半衰期比Remodulin短，需要在再灌装泵前进行混合。这些有竞争力的产品都不能通过皮下注射，因此只能通过静脉输注。

我们还面临着来自美国和国外非专利版Remodulin制造商的竞争。见下面题为专利和其他专有权利、战略许可证和市场排他性-通用竞争.

病人必须使用第三方制造的外部泵来运送Remodulin。史密斯医疗公司(史密斯医疗公司)制造美国大多数病人使用的泵来使用Remodulin，包括CADD-MS。^®3(MS-3)泵用于输送皮下Remodulin和cdd-遗留物^®泵用于静脉滴注。2015年，史密斯医疗公司通知我们，它计划停止生产MS-3泵和相关墨盒。我们与史密斯医疗公司签订了一项协议，为进一步供应MS-3泵和墨盒提供资金，这些泵和墨盒仅用于品牌Remodulin。我们预计，这种供应将足以确保持续支持皮下Remodulin数年。如下文所述研究与开发我们还在为Remodulin开发各种新一代的交付系统，包括Trevyent、Remunity、Remodulin和RemoLife的植入系统。在2020年2月24日，我们宣布FDA批准了REREUNION系统，我们计划在2020年7月之前启动该系统。

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与Remodulin有关的严重副作用。例如，当皮下注射时，Remodulin会引起不同程度的输液部位疼痛和反应(红肿和肿胀)。不能耐受输液部位疼痛的患者使用皮下雷莫定，可改用静脉注射雷莫多林。静脉瑞莫多林通过手术植入的中心静脉导管持续输送，类似于佛洛兰，瓦莱特里和普通的环氧前列醇。通过植入静脉导管接受治疗的患者有发生血流感染和严重全身感染(即脓毒症)的风险。因此，皮下给药是首选的Remodulin分娩方法，并被大多数美国的Remodulin患者所使用。其他常见的副作用包括头痛、腹泻、恶心、颌骨疼痛、血管扩张和水肿。如下文所述研究与开发我们正在研制一种名为RemoPro的前药物版本，以减少皮下注射曲普司替尼引起的输液部位疼痛。

泰瓦索

Tyvaso得到了FDA的批准，并于2009年在美国上市。我们把Tyvaso卖给在美国销售Remodulin的同一家专业药品分销商。在Tyvaso的净产品销售中，我们确认了4.156亿美元、4.152亿美元和3.729亿美元，分别占截至2019、2018年和2017年12月31日的总收入的29%、25%和22%。Tyvaso在美国、以色列和阿根廷得到批准并商业化。

蒂瓦索每天给药四次，在每次治疗过程中吸入多达九次呼吸，大约需要三分钟。Tyvaso需要使用我们专有的Tyvaso吸入系统进行管理，该系统由一个超音速喷雾器和相关附件组成。含有Tyvaso的单壶每天一次进入Tyvaso吸入系统，因此Tyvaso吸入系统每天只需要清洗一次。Tyvaso是由FDA监管的一种药物设备组合产品，由Tyvaso药物产品和Tyvaso吸入系统组成。

文塔维斯^®伊洛前列素(Iloprost)是FDA批准的唯一的吸入前列环素类似物.病人每天需要通过雾化吸入六到九次。根据其封装插入，每个Ventavis吸入包括四到十分钟的持续吸入通过雾化。我们在美国完成了一项开放标签的研究，以研究将病人从文塔维斯转移到蒂瓦索的临床效果。在这项研究中的病人平均节省了大约1.4小时，每天使用Tyvaso与Ventavis相比。

确定Tyvaso疗效的研究主要包括有功能性III级症状的患者(可能在休息时没有症状，但活动受到呼吸短促、疲劳或近昏厥的严重限制)。在我们的试验中，泰瓦索通常被很好地容忍。最常见的副作用是暂时性咳嗽、头痛、恶心、头晕和脸红。

2018年8月，我们与沃森实验室解决了专利诉讼。(沃森)与其简写的新药应用程序(ANDA)有关，该公司寻求在美国销售一种非专利版的Tyvaso。根据这项和解协议的条款，沃森可能从2026年1月开始在美国推出其通用版本的Tyvaso，尽管在某些情况下沃森可能被允许提前进入市场。有关更多细节，请参见下面题为专利和其他专有权利、战略许可证和市场排他性-通用竞争.

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奥伦

Orenitram是FDA批准的唯一口服前列环素类似物，也是美国批准的唯一一种口服PAH前列环素类治疗，可滴定到最大耐受剂量，没有剂量上限。2013年，FDA批准Orenitram治疗PAH患者，以提高运动能力。支持奥利尼坦疗效的主要研究是一项为期12周的单药研究(自由-M)PAH患者未接受任何批准的背景PAH治疗。2018年8月，我们宣布我们对奥利尼特拉的第四阶段研究被称为自由电动汽车已达到第一次临床恶化事件延迟时间的主要终点。特别是，初步结果显示奥利尼坦口服PAH背景疗法后，临床恶化事件的风险比安慰剂降低了25%(p=0.0391)，这是因为服用奥利尼特的患者的疾病进展风险比安慰剂降低了61%(p=0.0002)。在2019年10月，FDA批准了一项对我们的新药申请(Nda)的补充，以更新orenitram标签以反映这些情况。自由电动汽车结果。因此，奥利尼坦现在被认为可以延缓疾病的发展，提高运动能力。在随机治疗结束时，Orenitram组和安慰剂组的死亡率相似。然而，在有数据的参与者中(89%)，奥利尼坦与研究结束时安慰剂相比死亡率降低了37%(p=0.0324)。这一死亡率数据没有反映在FDA批准的标签中，因为它包括在开放标签扩展研究中积累的数据。

类中的次要端点。自由电动汽车研究包括6分钟步行距离(6 MWD)、Borg呼吸困难评分(呼吸短促试验)、功能等级、NT-proBNP水平以及合并6 MWD和Borg呼吸困难评分的变化。次级端点数据不包括在FDA批准的最新标签中，概述如下：

我们销售奥利尼特拉姆给相同的专业药品经销商在美国，分销Remodulin和Tyvaso。我们确认Orenitram净产品销售额分别为2.253亿美元、2.051亿美元和1.858亿美元，分别占截至2019、2018年和2017年12月31日的总收入的16%、13%和11%。确定疗效的研究主要包括功能性II-Ⅲ类症状和特发性或遗传性PAH的病因(66%)或与结缔组织病相关的PAH(26%)。在我们的临床研究中观察到的最常见的副作用是头痛、恶心和腹泻。Orenitram目前只在美国获得批准，但我们正在评估自由电动汽车结果可以支持在其他国家的营销应用。

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2018年2月，我们与Actavis实验室FL公司解决了专利诉讼。(Actavis)与它的ANDA试图在美国销售一种通用版本的Orenitram有关。根据这项协议的条款，Actavis可能从2027年6月起在美国推出其通用版本的Orenitram，尽管在某些情况下可能允许Actavis提前进入市场。有关更多细节，请参见下面题为专利和其他专有权利、战略许可证和市场排他性-通用竞争.

阿达尔卡

AdCirca是一种PDE-5抑制剂，其活性药物成分为他达拉非.他达拉非也是Cialis的有效药物成分。^®，由礼来公司(礼来公司)销售，用于治疗勃起功能障碍。2008年，我们从礼来公司获得了AdCirca公司在美国治疗PAH的商业权利。我们以礼来公司制定的价格出售阿达卡，价格与Cialis的价格相当。我们确认AdCirca的净产品销售额分别为1.072亿美元、3.237亿美元和4.197亿美元，分别占截至2019、2018年和2017年12月31日的总收入的7%、20%和24%。

2009年，FDA批准了推荐剂量为40毫克的阿霉素，使其成为治疗PAH的唯一每日PDE-5抑制剂。提示ADCIRCA可提高PAH患者的运动能力。确定疗效的研究主要包括有功能性II-Ⅲ类症状的患者.头痛是最常见的副作用。

2014年9月，Gilead科学公司。吉列(Gilead)宣布了一项研究结果，在PAH患者中使用安布里森坦(An Etra)和他达拉非作为一线联合治疗，而非单用氨喋呤或他达拉非治疗PAH患者。在这项研究中，两种疗法的一线治疗都降低了临床失败的风险(这是一种综合终点，包括临床恶化事件--死亡、住院和疾病恶化--以及不能令人满意的长期临床反应的一个组成部分)，与单一治疗相比，降低了50%。根据这些结果，美国食品和药物管理局于2015年10月批准了莱特里斯国家药品监督管理局的最新情况。^®(Ambrisentan)，允许使用利泰利与他达拉非联合用于PAH，以减少疾病进展的风险，减少PAH恶化的住院风险，并提高运动能力。

2017年5月，我们修订了与礼来公司的AdCirca许可证协议，以澄清和延长协议的期限，并在2017年11月涵盖AdCirca的专利到期后修改协议的经济条款。由于这项修正，从2017年12月1日开始，我们对AdCirca公司产品净销售的版税率从5%提高到10%，我们必须向礼来公司支付里程碑式的付款，相当于每100万美元产品净销售额就支付325，000美元。由于这些成本的增加，自2017年12月1日以来，AdCirca的产品销售成本在AdCirca净产品销售中所占的百分比显著上升。2018年8月，MylanN.V.宣布推出其通用版AdCirca，这对AdCirca的净产品销售产生了实质性的不利影响。更多的公司于2019年2月推出了AdCirca的通用版本。有关更多细节，请参见下面题为专利和其他专有权利、战略许可证和市场排他性-通用竞争.

我们与礼来公司有关的许可证协议将于2020年12月31日到期。

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抗癌产品 — 团结新

2015年3月，美国食品和药物管理局批准了我们的生物制剂许可证申请(BLA)，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素-2(IL-2)和13-顺式维甲酸(RA)联合使用，用于治疗高危神经母细胞瘤(一种罕见的儿童癌症)患者，他们至少对第一类多药治疗有部分反应。团结素是一种嵌合物，由小鼠和人的dna结合而成，单克隆抗体诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性，这是细胞免疫的一种机制，免疫系统通过这种机制主动地攻击受特定抗体约束的细胞。联合疗法与严重副作用相关，包括感染、输液反应、低钾血症、低血压、疼痛、发热和毛细血管渗漏综合征。2018年11月，我们获得加拿大卫生部的批准，开始销售联合新品，并于2019年末在加拿大推出了该产品的商业销售。

我们确认联合新社净产品销售额分别为1.137亿美元、8，480万美元和7，600万美元，分别占截至2019、2018年和2017年12月31日年度总收入的8%、5%和4%。

研究与开发

我们的大部分研究和开发工作集中在以下近期管道项目(旨在在2020年至2022年期间推出产品)和中期管道计划(旨在在2023-2026年期间推出产品)。我们还参与了各种额外的中期和长期研究和开发工作，包括旨在通过再生医学、异种移植、生物力学肺和活体肺灌注增加可移植器官和组织的供应和改善移植受者的结果的技术。

近期管道计划(2020-2022)

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中期管道计划(2023-2026)

REModulin植入系统

2018年7月30日，我们在美国获得FDA批准的Remodulin植入系统。我们与Medtronic公司合作开发了这个系统。(美敦力)该系统结合了专有Medtronic血管内输注导管与Medtronic公司的同步系统^®二是植入式输液泵及相关输液器组件(统称REMODULIN植入系统)，用于治疗PAH。我们相信这项技术有潜力减少许多病人负担和其他并发症，使用外部泵来管理前列环素类似物。FDA在2017年12月批准了Medtronic的市场前批准申请(PMA)，并于2018年7月批准了我们在植入泵中使用Remodulin的NDA。Medtronic在推出Remodulin植入系统之前，必须满足一定的PMA批准条件。由于食品和药物管理局最近的通信，Medtronic已经表示，这些条件将不能在2020年期间得到满足。我们无法控制何时或是否满足这些条件。

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在2019年2月，我们签订了一项商业化协议，根据这项协议，Medtronic将生产和供应Remodulin的植入系统，我们将生产和供应Remodulin用于该系统。每一方将执行某些额外的活动，以支持雷莫杜林植入系统的商业化，我们将偿还Medtronic公司提供这种支持的费用。我们将向Medtronic支付相当于我们通过Remodulin可移植系统管理的Remodulin净销售额的10%的版税。我们已经和Caremark，L.L.C达成了协议。(CVS专业)在其输注中心提供注入泵的再灌注。一旦Medtronic满足了其剩余的PMA条件，我们计划以谨慎和慎重的方式接近发射，以确保患者的安全和该项目的长期成功。在2019年12月，我们宣布从2020年到2021年，潜在的REMODULIN可移植系统的推出将推迟。这些时间表取决于我们无法控制的许多因素，包括Medtronic公司对其PMA条件的满意程度，以及医院完成培训和其他必要准备的能力。我们还与Medtronic合作开发了一个包含各种增强功能的下一代系统。

Medtronic公司完全负责与其输液泵及相关部件相关的法规批准和所有生产和质量体系。Medtronic于2015年4月与FDA签署了一项同意令，要求Medtronic完成对SynchroMed II泵和相关质量体系的某些修正和增强。同意令限制Medtronic制造和分销SynchroMed II输液系统的能力，除非满足具体条件，包括保留一名第三方专家检查受影响的质量体系，并证明质量体系符合同意令的要求。Medtronic在2017年1月完成了第三方认证审核，并在2017年6月成功完成了fda的检验。检查后，FDA于2017年9月解除了对制造、分销和设计的同意令。同意令仍然有效，对第三方年度审计的持续义务持续到2020年9月。Medtronic公司不遵守其同意法令，可能会中断Remodulin植入系统的生产和销售。

REMOUNION，RemoPro和RemoLife

2014年12月，我们与DEKA研发公司签订了独家协议。(德卡)开发一种预先填充，半一次性的系统，用于皮下输送特洛普司替尼，我们称之为雷蒙系统。根据协议条款，我们将资助与REREUNITY系统相关的开发成本，并将根据该系统的商业销售和出售给该系统使用的特洛普司替尼药品支付产品费用和一位数的版税给DEKA。REREUNION系统由一个小型的、重量轻的、耐用的泵组成，该泵的使用寿命至少为三年。雷蒙系统使用的一次性墨盒预先填充了特洛普司替尼，可以连接到泵上的病人操作较少，通常涉及到填充目前可用的皮下泵。在2019年11月，我们与DEKA的一个附属公司签订了一项供应协议，以生产和供应给我们的剩余系统。根据协议的条款，我们将偿还所有DEKA及其附属公司的成本，以制造再团结系统。

在2019年5月，DEKA获得了FDA 510(K)对病人填充版本的REREUNION系统的批准.在2020年2月24日，我们宣布FDA批准另外510(K)文件，使雷蒙药盒可以由签约的专业药房预填充，以改善病人的方便。我们计划在2020年7月之前向病人提供充满药房的留置系统。

我们还在开发该系统的一个版本，其中将包括作为制造过程的一部分预填充的一次性组件。该版本预计将延长保质期和简化供应链，并将允许患者保留更多的药物产品在手边。

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我们还在进行一系列的I期研究，以开发一种名为RemoPro的新的曲普司替尼前体药物，该药物的目的是通过皮下注射曲普司替尼，而不产生目前与皮下Remodulin相关的部位疼痛。作为一种前药，RemoPro被设计成在皮下组织中不起作用，这将减少或消除部位疼痛，并在吸收到血液中后代谢成曲普司替尼。

最后，我们还与史密斯医疗公司在远程生活，一种新一代泵的Remodulin.

特雷弗

2018年8月，我们收购了SteadyMed有限公司。(SteadyMed)，该公司正在开发Trevyent，一种药物设备组合产品，将SteadyMed的两天一次性使用的一次性PatchPump技术与曲普司替尼(Treprostinil)结合起来，用于PAH的皮下治疗。2017年8月，SteadyMed收到了FDA关于其505(B)(2)Trevyent NDA的一封垃圾信件。SteadyMed于2017年11月与FDA会面，FDA表示SteadyMed不需要进行任何临床试验来证明Trevyent的安全性或有效性。我们于2019年6月向FDA提交了一份505(B)(1)Trevyent的NDA。FDA于2019年9月接受了国家药品监督管理局的审查，指定国家药品管理局制定“处方药使用者费用法案”(PDUFA)的目标行动日期为2020年4月27日。

最近FDA的互动包括FDA的中期信息请求，指出了几个重大的缺陷。我们已经向FDA提供了书面答复，以解决这些缺陷，希望保留目前的PDUFA日期；然而，根据最近与FDA的讨论，我们认为我们的PDUFA日期可以延长到2020年4月以后，如果FDA对我们对其评论的答复不满意，我们可能会收到FDA的完整回复信。

奥伦普罗

我们正在研制一种口服前药版本的奥利尼特拉，我们称为奥伦普罗，以提供增加耐受性和方便通过一次每日给药方案。我们于2020年1月向FDA提交了一份调查新药申请(IND)，并计划在近期内开始第一阶段的研究。

团结新

根据我们的BLA对联合新品的批准，FDA对我们实施了某些营销后要求和营销后承诺。我们正在进行额外的临床和非临床研究，以满足这些要求和承诺.虽然我们相信我们将能够完成这些研究，但任何不满足这些要求或承诺的行为都可能导致处罚，包括罚款或将联合新公司撤出市场，除非我们能够证明失败的原因。根据儿童肿瘤科进行的ANBL 1221研究结果，我们正在寻求联合新与其他两种治疗癌症的药物--伊立替康和替莫唑胺联合使用的标签扩展，以治疗儿童复发性或难治性神经母细胞瘤患者。我们计划在2020年上半年与美国食品和药物管理局(FDA)会面，讨论扩大标签的提议，并在此之后不久将补充性BLA提交审批。

我们最近完成了一项研究(独树一帜)联合尿激酶在成人小细胞肺癌患者中的表达，这是另一种GD2表达的肺癌。在2020年2月，我们宣布这项研究未能达到其主要终点。我们也正在进行临床前研究，以确定联合毒新对其他类型GD2表达肿瘤的潜在活性。

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联合疗法与严重副作用相关，包括感染、输液反应、低钾血症、低血压、疼痛、发热和毛细血管渗漏综合征。在批准使用联合毒欣后，观察了长期尿潴留、横脊髓炎和可逆性后白质脑病综合征的不良反应。Unituxin标签还包括一个与严重输液反应和神经毒性相关的盒装警告。

最后，我们正在开发一种完全人性化(非嵌合)版本的地努妥昔单抗，这是联合毒新的有效成分。我们期望这个新版本能减少联合蛋白的一些副作用，这是一种由老鼠和人类蛋白质组合而成的嵌合体。

泰瓦索

在2020年2月24日，我们报告了增加世卫组织第3组合并间质性肺疾病(包括特发性肺纤维化和合并肺纤维化合并肺气肿)患者Tyvaso的III期登记研究(PH-ILD)。根据我们对结果的初步分析，增加研究达到了证明改进6 MWD的主要终点。治疗16周后，Tyvaso的6 MWD比安慰剂增加了21米(P=0.0043，霍奇斯-莱曼估计)。Tyvaso还显示了对几个关键亚组的益处，包括PH-ILD的病因、疾病的严重程度、年龄、性别、基线血流动力学和剂量。该研究的每一个次级终点都观察到显著的改善，包括心脏生物标记物NT-proBNP的减少，首次临床恶化事件的发生时间，12周时6 MWD峰值的改变，15周时6 MWD的变化。每天4次使用Tyvaso最多12次呼吸的治疗是耐受性的，其安全性与先前的Tycyclo研究和已知的与前列环素相关的不良事件相一致。

我们期望在年中之前将结果提交给fda，以支持一种功效补充，这将导致修改标签，以反映出增加学习。详细的研究结果将通过即将召开的会议和同行评审的出版物中的科学披露来提供。

我们还正在进行第三阶段登记研究，称为完美本研究为WHO第3组慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)合并肺动脉高压患者的Tyvaso研究。

目前还没有FDA批准用于治疗世卫组织第3组肺动脉高压的疗法。仅在美国，我们相信大约有30，000名PH-ILD患者和100，000名PH-COPD患者.

我们正在评估增加结果可以支持在美国以外的市场应用。

曲普司替尼技术球

我们正在开发一种名为Treprostinil技术球的干粉制剂，用于治疗PAH，并获得了MannKind公司(MannKind)的许可。曲普司替尼技术球结合了干粉配方技术和梦想船技术。^®吸入器技术在MannKind‘s Afrezza中的应用^®(人胰岛素)吸入粉剂产品，该产品于2014年获得FDA批准。如果FDA批准Treprostinil技术球体，我们相信这种新的吸入曲普司替尼治疗将为PAH患者提供实质性的生活方式益处，因为与Tyvaso疗法相比，它将是：(1)更少的管理时间和更容易维护，因为设备和药物将被提供在预先填充的一次性一次性盒式磁带中，不需要清洁和填充；(2)移动和更方便，因为与Treprostinil技术球一起使用的Dreamket装置和药物盒的紧凑设计可以很容易地安装到患者的口袋中，而且不需要用电。

我们开始了一项临床研究微风)于2019年9月评估PAH患者从Tyvaso转为Treprostinil技术球的安全性和药代动力学。在2020年上半年，我们计划在健康志愿者中开展第二项临床研究，以比较

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特洛斯特替尼技术球体到蒂瓦索。FDA已经表示，这两项研究如果成功，将是支持FDA批准的唯一必要的临床研究。

Unexisome

Unexisome是利用外源体治疗支气管肺发育不良(BPD)的下一代、发展阶段的细胞疗法，它是一种影响新生儿(主要是早产儿)和婴儿的慢性肺部疾病。BPD是由机械通气(呼吸机)和长期使用氧气造成的肺损伤造成的，每年影响大约12，000名婴儿。外显子是由几乎所有细胞产生的细胞分泌的小泡，包括治疗应用中使用的细胞类型.外显子是细胞间通讯的有力工具，包括多种作用机制.在2019年，我们开始了对高危早产儿使用Unexisome的第一阶段安全性研究。

雷利

Ralinepag是一种新一代口服、选择性强效的前列环素受体激动剂，用于治疗PAH。我们正在对ralinepag进行两项第三阶段的研究：(1)预先成果，这是一项由事件驱动的对PAH患者ralinepag的研究(主要终点为第一次临床事件)；和(2)前进能力研究ralinepag对PAH患者运动能力的影响(以心肺运动试验的峰值摄氧量变化为主要终点)。这两项研究都是全球性的，多中心的，安慰剂对照试验的患者在批准的口服背景PAH疗法.

奥罗拉-GT

我们正在进行第二/第三阶段研究(称为蓝宝石)一种名为Aurora-GT的基因治疗产品，在该产品中分离出PAH患者自身的内皮祖细胞，将该基因转染到人内皮型一氧化氮合酶(ENOS)基因中，在体内扩增，然后传递给同一患者。本产品旨在重建肺部血管，这些血管被PAH破坏。这项研究是在加拿大进行的，由北方治疗公司赞助，这是一个加拿大实体，我们拥有49.7%的投票权和71.8%的财务股份。我们拥有在美国从事这项技术的专属权利，并计划在下列情况下向FDA申请Aurora-GT公司的批准蓝宝石是成功的。

LNG 01(原SM 04646)

我们正在开发LNG 01，一种Wnt通路抑制剂，原名SM 04646，我们于2018年9月从Samumed LLC(Samumed)获得许可，用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。Wnt通路是所有多细胞动物正常发育和各种成体组织生长和维持所必需的主要信号通路之一。最近的研究表明，Wnt信号异常可能参与了慢性肺疾病(如IPF)的发病机制。Samumed于2019年4月完成了第一阶段的多剂量临床试验，我们的子公司，肺生物技术PBC，正在计划更多的临床研究。

目录

器官制造

每年，终末期器官衰竭导致数以百万计的人死亡。这些病人中有相当一部分本来可以从器官移植中获益。不幸的是，在过去半个世纪里，可供移植使用的捐赠器官的数量并没有显著增加，而需求却急剧上升。我们的长期目标是解决这一短缺问题。随着技术的进步，我们相信创造一个无限供应可容忍的人造器官现在主要是一个工程挑战，我们致力于寻找工程解决方案。自2011年以来，我们一直在研究和开发各种技术，旨在增加可移植器官和组织的供应，并改善移植受者的结果。这些项目包括通过组织和器官异种移植、再生医学、生物力学肺和其他技术进行临床前研究和开发替代组织来源，以创造工程器官和器官组织。虽然我们的主要重点是工程肺，但我们也在为其他工程器官开发技术，如肾脏和心脏，我们的人造肺、肾脏和心脏在FDA要求的动物模型中创造了生存能力的记录。2018年2月，我们在FDA所需的动物模型中实现了转基因猪肺的30天存活，达到了一个重要的里程碑。在2019年，我们与阿拉巴马大学在伯明翰签订了一项合作协议，以开发一个试验性的无病原体设施来饲养转基因猪。, 目的是在短期内开始从猪到人的异种移植肾的人类临床试验。我们还在开发技术，以改善肺移植受者的结果，并通过活体肺灌注增加供体肺的供应。虽然我们继续开发和商业化治疗的罕见和危及生命的条件，我们认为器官制造是最终的技术解决方案的广泛的疾病，其中许多(如PAH)已被证明是无法治愈通过更传统的药物和生物疗法。因此，我们在2015年成立了一家名为龙生物科技中国人民银行的全资公益性公司，其宗旨是“地址”。[英]全国严重缺乏可移植的肺部和其他器官，而这些器官的各种技术要么推迟了对这些器官的需要，要么扩大了供应。“

销售与营销

我们的商业PAH产品的营销策略是利用我们的销售和营销团队与处方社区接触：(1)提高对PAH的认识；(2)提高人们对PAH的渐进性和早期治疗重要性的认识；(3)提高人们对我们的商业产品的认识，以及它们如何适应疾病发展和治疗的各个阶段。

商品分销

美国Remodulin、Tyvaso、Orenitram和Unituxin的分布

我们通过两个签约的专业药品经销商：AccredoHealthGroup，Inc.在美国各地分销Remodulin、Tyvaso和Orenitram。及其附属机构，包括CuraScript SD专用分发(集体Accredo)和CVS专用。这些经销商需要保持一定的最低库存水平，以确保不间断的供应给病人谁是处方我们的治疗。我们补偿Accredo和CVS专业在服务收费的基础上，与这些产品的销售有关的某些辅助服务。如果我们的任何分销协议到期或终止，在某些情况下，我们可能被要求回购任何未售出的Remodulin，Tyvaso或Orenitram库存持有的分销商。

目录

这些专业的药品分销商负责帮助病人获得我们以特洛斯特替尼为基础的产品的费用偿还，并提供其他支持服务。根据我们的销售协议，我们以我们设定的转让价格向这些分销商出售我们的每一种以特洛斯特替尼为基础的产品。我们还在美国建立了病人援助计划，向合格的无保险或保险不足的患者免费提供我们的特洛斯特替尼产品。Accredo和CVS专业协助我们管理这些项目。

我们通过与ASD专业医疗保健有限公司的独家分销协议，在美国各地分销Unituxin。(ASD)，是AmericisourceBergen公司的附属公司。根据这项协议，我们以我们确定的转让价格将联合新社出售给ASD，并支付ASD费用，以支付与联合新社的分销和支持有关的服务。

在我们提高任何这些产品的价格的范围内，每年的增长率都是以个位数为单位的。

美国分布的阿达尔卡

根据我们与礼来公司的制造和供应协议，礼来公司通过其批发商网络代表我们生产和分销阿达尔卡公司，就像它销售自己的药品一样。根据本协议的条款，我们将在礼来公司完成其生产后，获得AdCirca公司的所有权。按照礼来公司收到的定购单将AdCirca发运给客户。在装船时，礼来公司会寄一张发票，并向客户收取应付金额，如果有折扣和回扣的话。虽然礼来为我们提供这些服务，但我们保持损失的风险，因为它涉及库存，产品退货和发票不付款。该生产和供应协议将继续有效，直到2020年12月31日，我们的许可协议到期或提前终止。根据许可证协议，礼来保留了对AdCirca及其零售定价的所有监管活动的授权，该定价一直并预计将保持与Cialis相同的价格。我们还在美国建立了一个病人援助计划，免费为符合条件的无保险或保险不足的病人提供阿达尔卡服务。

Remodulin、Tyvaso和Unituxin的国际分布

我们目前在美国境外销售Remodulin给不同的经销商，每个经销商在欧洲、中东、亚洲和中南美洲的一个或多个国家拥有独家销售权。我们向在以色列和阿根廷拥有独家销售权的经销商销售Tyvaso。我们还通过一家专业的药品批发商在加拿大销售Remodulin和Unituxin。在某些欧洲市场，如西班牙和英国，我们没有获得向市场销售Remodulin的许可，我们在指定病人的基础上销售(但不销售)Remodulin，这种疗法是由国家医疗审查委员会、医院或卫生计划逐案批准的。我们还在某些国家为Tyvaso提供了类似的命名病人项目。

专利和其他专有权利、战略许可和市场排他性

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品获得和保持专利保护，保护商业秘密，防止第三方侵犯我们的所有权，以及在不侵犯美国和世界各地其他人的所有权的情况下运作。这些所有权中有许多来自许可证和与第三方的其他战略关系。除了知识产权之外，美国和国际监管机构还经常为生物制药产品的制造商提供市场独占期。

目录

专利赋予所有者将他人排除在发明实践之外的权利。专利可涵盖产品的活性成分、用途、配方、剂量、管理、交付机制、制造工艺和其他方面。任何特定产品的专利保护期限一般取决于各种专利的过期日期，并根据专利类型、覆盖范围和一国可利用的侵权补救办法而有所不同。我们的大部分商业产品和调查产品都受到不同日期到期的专利的保护。

在美国和其他地方，生物制药产品和工艺专利保护的范围和范围存在重大法律问题。因此，我们所拥有或获发牌照的专利申请，是否会以专利的形式发出，或我们所批出的专利会对竞争对手提供有意义的保障，并不一定。专利一经颁发，就会通过美国和其他国家的行政和司法程序受到质疑。这些程序包括复核，党际美国专利和商标局的审查、授予后审查和干涉程序，以及欧洲专利局的反对程序。诉讼可能需要强制执行，捍卫或获得我们的专利和其他知识产权。任何行政诉讼或诉讼都可能需要我们投入大量资源，并视结果而定，可能对我们某些专利或其他所有权权利的范围、有效性或可执行性产生不利影响。

Remodulin、Tyvaso和Orenitram所有权

我们有许多已颁发的专利和悬而未决的专利申请，包括我们基于treprostinil的产品，Remodulin，Tyvaso和Orenitram。.我们获得了两项与生产特洛普司替尼有关的专利，该专利将于2028年到期，并被列入FDA批准的针对Remodulin、Tyvaso和Orenitram的治疗等效性评估产品，俗称“橙书”(见下文)。

除了上面提到的特洛普司替尼专利之外，我们还有其他针对我们个人特罗普司替尼产品的专利，包括：

我们还有其他与Remodulin、Tyvaso和Orenitram有关的美国和国际专利申请。

目录

橙书

在通过NDA申请药物批准或在NDA批准后颁发新专利时，申请人必须向FDA提交每一项涉及申请人产品或使用该产品的方法的申请专利。提交的每一项专利都会发表在“橙书”中。看见政府规制-专利条款与监管排他性下面是更多细节。Remodulin目前有8项未过期的橙书专利，有效期从2024年到2029年不等。蒂瓦索目前有四项未过期的橙色图书上市专利，于2028年到期。Orenitram目前有12项未过期的橙书专利，有效期从2024年到2031年不等。其他专利申请正在等待中，如果获得批准，可能有资格在橙色图书上上市。

管制排他性

Remodulin在美国和欧洲的监管排他性已经过期。2010年，FDA批准了Tyvaso的孤儿药物认证，这导致了一个孤儿排他性期于2016年7月到期。2004年，欧洲药品管理局(EMA)指定Tyvaso为治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的孤儿药物，如果获得市场批准，将给予10年的独家治疗期。由于FDA批准我们的NDA作为一种新的剂型，奥利尼坦对PAH有三年的市场排他性，于2016年12月到期。于2019年11月，在批准我们的补充NDA后，以反映自由电动汽车结果在Orenitram标签中，FDA授予孤儿排他性，因为这一新的迹象表明Orenitram延缓了PAH患者的疾病进展。这种排他性将于2026年10月到期。此外，我们正在进行诉讼，挑战FDA早些时候拒绝对奥利尼特拉姆进行孤儿药物指定的初步迹象，即它提高了PAH患者的运动能力。

Supernus许可证

2006年，我们与Supernus签订了独家许可协议，将其某些技术用于制造Orenitram。根据协议，我们支付了Supernus特定的里程碑，基于开发和商业推出Orenitram的PAH，如果我们有义务作出额外的里程碑付款，如果我们发展奥利尼特拉作为第二指示。此外，该协议还规定，我们将支付一个单位数字百分比的版税的基础上的净世界销售。本特许权使用费的期限于2026年第二季度届满。

通用竞争

我们与Sandoz公司解决了诉讼。(Sandoz)有关其ANDA寻求FDA批准销售一种通用版本的Remodulin。根据和解协议，Sandoz最早可在2018年6月上市其通用版本Remodulin。在2019年3月25日，Sandoz宣布其仿制产品在美国上市，在其他公司获准在美国销售其非专利产品Remodulin之前，它有权获得6个月的市场独家营销权。我们还与美国Teva制药公司签订了类似的和解协议。(Teva)，PAR无菌产品，LLC(PAR)，Reddy博士的实验室，公司。(Reddy博士)和Alembic制药有限公司。(Alembic)允许他们中的每一个人在美国销售一种通用的Remodulin。PAR和Teva于2019年9月底获得FDA的ANDA批准，并于2019年10月初宣布了推出其通用版本Remodulin的计划。据我们所知，FDA尚未批准Reddy博士或Alembic博士提交的ANDA。到2019年12月31日，由于美国的非专利产品竞争，雷莫杜林的销售受到了最小程度的侵蚀。我们目前正在与Sandoz及其营销合作伙伴RareGen，LLC进行诉讼，涉及用于皮下输送Remodulin的输液设备。见注16-诉讼，本报告中所列的合并财务报表。

目录

在国际上，欧洲各国的监管当局于2018年开始批准Remodulin的通用版本，随后于2019年在这些国家中的某些国家进行定价批准和发布，预计2020年将有更多的定价批准和发布。因此，我们预计，我们的国际Remodulin收入将面临越来越大的压力，原因是竞争加剧，以及某些国际分销商销售Remodulin的合同转让价格降低，以便在受非专利竞争影响的国家销售Remodulin。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们在美国以外的产品销售额分别为1.209亿美元和9540万美元。

我们还解决了与沃森和Actavis有关的诉讼，他们的ANDA要求FDA批准分别在美国专利到期前销售Tyvaso和Orenitram的非专利版本。根据和解协议，Watson和Actavis可以分别于2026年1月和2027年6月在美国销售其通用版本的Tyvaso和Orenitram，尽管在某些情况下可能允许它们提前进入市场。

由于我们与Watson和Actavis建立了定居点，我们希望最早从2026年和2027年开始在美国看到Tyvaso和Orenitram的通用竞争。来自这些非专利公司的竞争可能会降低我们的净产品销售和利润。此外，虽然我们打算大力执行与我们的产品有关的知识产权，但不能保证我们将在捍卫我们的专利权方面占上风，也不能保证我们的产品不会面临来自其他ANDA申请方或其他挑战者的额外挑战。我们的专利可能无效，发现无法执行，或被发现不涵盖一种或多种通用形式的我们的产品。如果任何ANDA备案者获得批准销售我们的产品的非专利版本和/或在任何专利诉讼中占上风，受影响的产品将受到更多的竞争，这可能会降低我们的净产品销售和利润。

美国的一项治疗肺动脉高压的专利于2017年11月到期，FDA授予的专利于2018年5月到期，导致Mylan N.V.于2018年8月和2019年2月更多的公司推出了一款通用版的AdCirca。对AdCirca的非专利竞争对AdCirca的净产品销售产生了重大的不利影响。此外，我们预计，病人需求的下降将导致分销商和其他下游客户持有的AdCirca库存过期未售出。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的产品退货津贴分别为1，420万美元和2，240万美元。

专利到期、专利诉讼和对我们的任何商业PAH产品的竞争都可能对我们的收入、利润和股票价格产生重大的不利影响，而且本来就很难预测。关于进一步的讨论，请参阅题为我们的知识产权可能不会有效地阻止竞争对手开发竞争产品，这些产品如果成功，可能会对我们的收入和利润产生实质性的不利影响。，载于第一部分，项目1A-危险因素列入本报告。

目录

AdCirca许可证协议

2008年，礼来公司授予我们独家许可证，在美国开发、销售、推广和商业化治疗肺动脉高压。我们同意支付莉莉版税的基础上，我们的净产品销售的阿达尔卡。礼来保留开发、制造和商业化含有阿达拉卡活性药物成分他达拉非的药品的独家权利，用于治疗美国境外的肺动脉高压和治疗世界各地的其他疾病。礼来公司保留了与AdCirca有关的所有监管活动的权力，以及确定AdCirca批发价的权力，该批发价过去和现在预计将继续保持与Cialis相同的价格。2017年5月，我们修订了与礼来公司的AdCirca许可证协议，以澄清和延长协议的期限，并在2017年11月专利到期后修改协议的经济条款。经修订后，我们的许可协议将于2020年12月31日到期，此后，除非我们和礼来同意延长我们的许可协议期限，否则我们将不再出售AdCirca。到期后，我们仍有义务退还任何我们以前出售给经销商到期未售出的购买价格。有关其他讨论，请参阅阿达尔卡所载产品说明第一部分，第1项-业务概述-治疗肺动脉高压的产品。

我们还同意以固定的制造成本购买阿达尔卡。该协议提供了一种机制，通常与国家药品制造成本的增加有关，根据这一机制，礼来公司可能会提高AdCirca公司的制造成本。

联合新城所有权与监管排他性

我们在美国有联合新公司的孤儿药品专卖权，截止日期为2022年3月，这使FDA无法批准任何销售同一指示药物的申请，但在有限的情况下除外。此外，我们的BLA的批准授予了长达12年的数据独占期，直到2027年3月，在此期间，FDA可能不会批准Unituxin的生物相似产品。根据与斯克里普斯研究所签订的非独家许可协议，我们支付联合新网销售额的百分之一的版税。我们没有涉及联合新集团的专利。

目录

美敦力协议

如前所述，我们正与Medtronic合作开发和商业化Remodulin的植入系统。继FDA批准了Remodulin植入系统后，我们于2019年2月与Medtronic签署了一项商业化协议，根据该协议，我们将与Medtronic合作，在美国实现Remodulin植入系统的商业化。该协议规定，Remodulin的植入系统将是Remodulin独有的，并进一步规定，我们将不与任何第三方合作开发一种相互竞争的可植入系统，以在美国交付Remodulin。商业化协议的初始期限为五年，如果双方同意，可以延长一年的期限。在另一方破产或破产的情况下，或在另一方重大违约而在有关补救期后仍未治愈的情况下，任何一方可因安全、质量或监管方面的关切而立即终止商业化协议。此外，如果Medtronic选择停止其药品配送业务，则Medtronic可以在180天的通知后终止商业化协议，并且在最初的五年任期后，任何一方都可以在180天通知对方的180天内无故终止商业化协议。有关详细信息，请参阅上文题为重组蛋白植入系统的研究与开发.

Remodulin植入系统是根据与Medtronic公司达成的一项发展协议开发的，该协议涵盖美国、联合王国、加拿大、法国、德国、意大利和日本对多环芳烃的治疗。发展协定规定，在这些国家，该系统将由Remodulin独家使用，但须符合某些条件。我们继续根据发展协议与Medtronic合作，为该系统的进一步改进提供资金。开发协议具有与上文所述商业化协议类似的终止权。

德卡协定

在2014年12月，我们与DEKA达成了一项独家协议，开发一种预先填充的、半一次性的系统，用于皮下输送Remodulin，我们称之为Remunite。我们与DEKA的协议在最近的25年内到期，从该协议下的第一次产品发布起，或在DEKA根据该协议从DEKA获得许可的专利的最后有效要求到期时。任何一方可在另一方在有关补救期后重大违约后立即终止协议，或在另一方破产或破产的情况下终止协议。在2019年11月，我们与DEKA的一个附属公司签订了一项供应协议，以制造和供应REREUNION系统。见上文在研究与开发-REMOUNION、RemoPro和RemoLife关于这些协议的更多细节。留级制度包括在美国和其他国家颁发的专利和待决的专利申请。目前颁发的美国专利的有效期从2027年到2033年不等。

特雷弗

2016年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了特雷维特(Trevyent)治疗PAH的孤儿称号。因此，如果Trevyent的NDA获得批准，FDA应该授予孤儿药物专卖权；从批准开始，这种专属权将延长7年。Trevyent受到从2024年到本世纪30年代初的各种专利的保护，这些专利的有效期从2024年到本世纪30年代初不等。Trevyent的其他专利申请正在等待中。

treprostinil技术领域与曼金德协议

2018年9月，我们与MannKind签订了一项全球独家许可和合作协议，用于开发治疗PAH的Treprostinil技术领域并将其商业化。该协议于2018年10月15日生效。

目录

根据我们与MannKind的协议，我们负责与Treprostinil技术领域相关的全球开发、监管和商业活动，并与MannKind分担制造责任。根据协议条款，在2018年10月协议生效后，我们向曼金德支付了4 500万美元，并要求我们在实现具体发展目标后向曼金德支付高达5 000万美元的潜在里程碑付款。2019年，第一笔和第二笔里程碑付款到期，我们分别支付了1 250万美元和1 250万美元。MannKind还有权从我们产品的净销售中获得两位数的低版税.此外，我们有权自行决定扩大许可证范围，将治疗肺动脉高压的其他有效成分包括在内。我们将向MannKind支付高达4，000万美元的额外期权练习和开发里程碑付款，以支付根据此选项添加到许可证中的每一种产品(如果有的话)，以及任何这类产品的净销售的低两位数版税。

根据我们与MannKind的许可协议，我们拥有与特洛斯特替尼吸入剂和梦想船相关的各种已授予和正在申请的专利和专利申请的独家许可。^®设备，包括覆盖美国和其他主要市场国家的多个专利系列。这些专利包括药物配方、设备和装置部件、制造工艺和中间体。专利的有效期从20世纪20年代中期到本世纪30年代中期不等。如果有更多的专利申请获得批准，那么这些专利将在本世纪30年代末到期。这些专利中的许多将有资格被列入“橙色图书”(Orange Book)。

Ralinepag和竞技场协定

2018年11月15日，我们与Arena制药公司签订了独家许可协议。(竞技场)与ralinepag有关。2019年1月24日，关于许可证协议所设想的交易的结束：(1)在整个宇宙范围内授予我们永久、不可撤销和专属的开发、制造和商业化ralinepag的权利；(2)Arena向我们转让了与ralinepag有关的某些其他资产，除其他外，包括相关域名和商标、许可证、某些合同、库存、管理文件、IND第109021号申请(与ralinepag有关)和非临床、临床和临床试验数据；(3)我们承担了竞技场的某些有限责任，除其他外，包括根据上述假定合同和IND在结束后产生的所有债务；和(4)我们向竞技场支付了8.00亿美元，我们将这笔费用列为在过程中的研究和开发，并列入我们截至2019年12月31日的年度综合业务报表中。我们还将向竞技场支付：(1)一次性支付2.5亿美元，用于我们在美国获得的第一次(如果有的话)销售批准，用于吸入版雷利那帕治疗PAH；(2)一次性支付1.5亿美元，用于支付在日本、法国、意大利、联合王国、西班牙或德国任何一个国家获得的销售批准，用于口头版本的ralinepag，用于治疗任何迹象；(3)含雷利那帕的任何药品销售净额的低两位数的分级使用费，但须对第三方许可证支付进行某些调整。

根据我们与竞技场的许可协议，我们拥有与雷利那帕格有关的各种专利和申请的独家许可，这些专利和申请涉及药物的配方、制造和剂量等。其中许多专利和专利申请将有资格被列入“橙色图书”。基于潜在的专利展期和额外的专利申请，我们相信美国对雷里那帕格的专利保护可能至少持续到本世纪30年代中期。

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LNG 01与协议

2018年9月，我们与Samumed签订了独家许可协议，向我们提供美国和加拿大专有的SM 04646(现称为LNG 01)治疗IPF的权利。根据我们与Samumed的协议，我们预先支付了Samumed 1，000万美元，并且在实现具体的开发里程碑后，我们将支付Samumed高达3.4亿美元的额外费用，以及我们产品净销售的两位数的版税。根据协议条款，我们的子公司龙生物技术有限公司将在美国和加拿大开展和资助LNG 01的所有开发、监管和商业化活动。Samumed保留了LNG 01在这两个国家以外的所有市场的开发和商业化权利。

根据我们与Samumed的许可协议，我们拥有与LNG 01相关的各种已授予和待决的专利和申请的独家许可，包括药品配方、制造和剂量等。其中许多专利和专利申请将有资格被列入“橙色图书”。基于潜在的专利展期和额外的专利申请，我们相信美国对LNG 01的专利保护可能至少持续到本世纪30年代中期。

其他

我们是与正在开发的治疗和技术相关的各种其他许可协议的缔约方。如果我们成功地在商业上开发了这些疗法，这些许可协议要求我们根据销售的一个百分比进行支付，并且可能需要在实现某些里程碑后支付其他费用。

制造与供应

我们在自己的工厂生产Remodulin，Tyvaso，Orenitram和Unituxin的主要产品。特别是，我们在马里兰州银泉的工厂里合成了雷莫多林和泰瓦索的有效成分特罗普司替尼替尼，以及奥利尼特拉姆的有效成分特普前列尼二醇胺。我们生产地努妥昔单抗，联合新的有效成分，在我们的银泉工厂。我们在我们的银泉工厂生产成品的Tyvaso，Remodulin和Unituxin。我们生产Orenitram，并在我们位于北卡罗莱纳州研究三角公园的工厂包装、仓库和分销Remodulin、Tyvaso、Orenitram和Unituxin。

我们根据预期需求对Remodulin、Tyvaso和Orenitram进行为期两年的库存，并与第三方合同制造商签订合同，以补充我们的产能，以减少我们可能无法在内部生产足够数量以满足病人需求的风险。例如，巴克斯特制药解决方案，有限责任公司是由FDA，EMA和其他各种国际监管机构批准为我们生产Remodulin。我们依赖于Catalent制药解决方案公司。作为Tyvaso的另一家制造商，我们完全依赖Minnetronix公司。制造用于我们的Tyvaso吸入系统的喷雾器。我们获得了美国食品和药物管理局批准的第三方合同制造商，作为另一家制造商的成品联合药品。我们已经在马里兰州的银泉建造了一座新的工厂，并正在进行生产，这将增加我们的生产能力，生产联合新的活性成分迪努妥昔单抗(Dinutuximab)，并生产正在开发中的丁妥昔单抗(Dinutuximab)的人性化版本。我们没有计划为成品奥利尼特制药产品开发一个多余的制造来源。

Medtronic将完全负责制造Remodulin的植入系统。Deka及其附属公司将完全负责制造REREUNION系统，至少在一开始是这样的。我们目前依靠第三方合同制造商生产ralinepag，LNG 01(原SM 04646)，Trevyent和Treprostinil技术领域。

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虽然我们相信更多的第三方可以提供类似的产品、服务和材料，但很少有公司能够取代我们现有的第三方制造商和供应商。供应商或制造商的改变可能导致与我们各自产品相关的制造、分销和研究工作的延误，或导致成本的增加。另见第1A项-危险因素列入本报告。

竞争

许多制药公司从事治疗心肺疾病和癌症的产品的研究、开发和商业化。在治疗PAH方面，我们与美国和世界其他地区的许多认可产品竞争，包括：

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在后期发展阶段也有各种研究性PAH疗法，包括：

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口服非前列环素疗法(如PDE-5抑制剂和ETRAs)通常作为治疗病情轻的PAH患者(功能性Ⅱ级患者)的一线药物。随着患者疾病严重程度的进展(功能等级为III和IV)，通常会添加不太方便的批准疗法，如吸入前列环素类似物(如Tyvaso)或注入前列环素类似物(如Remodulin)。Orenitram是美国第一个批准口服前列环素类治疗PAH的药物，它提供了一种比Remodulin和Tyvaso更小的侵袭性和更方便的替代疗法。使用有效的口服疗法可以推迟许多患者吸入或注入前列环素治疗的需要。因此，口服疗法的提供影响了对我们吸入和输液产品的需求。

Orenitram面临着来自Uptravi的直接竞争，这表明它可以延缓疾病的进展，降低PAH的住院风险。Orenitram的最初指征仅限于运动能力的提高，这可能导致医生们开的是Uptravi而不是Orenitram。然而，如上所述，Uptravi是口服IP前列环素受体激动剂。而前列环素类似物，如奥利硝仑，则广泛模仿前列环素的作用，而IP前列环素受体激动剂则选择性地与前列环素受体之一的IP受体结合。此外，Orenitram的标签允许医生根据耐受性将每个病人的剂量滴定到一个水平，而没有任何规定的最大值。相反，Uptravi的标签将Up滴定限制在一个特定的最大剂量。考虑到PAH的进展性质，我们相信许多患者会在他们的疾病进展到Uptravi后开始使用奥利尼坦或我们的另一种基于特罗普司替尼的治疗方法。2018年8月，我们公布了自由电动汽车临床研究显示Orenitram延迟了临床恶化的时间，显示了主要临床措施的改善，并且在研究结束时显示了对生存率的积极影响。在2019年10月，FDA批准了一项对我们的奥利尼特拉姆NDA的补充，扩大奥利尼特拉姆的标签，以表明它也延迟了疾病的发展，除了提高运动能力。我们相信这些临床结果和更新的标签将导致奥利尼坦的使用增加。

自2018年8月在美国推出非专利达达拉非公司以来，我们一直面临着对阿达尔卡公司的非专利竞争，这大大降低了我们的AdCirca公司的收入。自2019年以来，我们还在美国和某些欧洲国家面临着对Remodulin的非专利竞争。最后，我们与Actavis和Watson签订了和解协议，允许他们分别于2027年6月和2026年1月或更早在某些情况下推出Orenitram和Tyvaso的通用版本。有关这些和其他潜在的通用竞争者的详细信息，请参阅上面题为专利和其他专有权利、战略许可证和市场排他性-通用竞争.

Tyvaso如果获得LIQ 861的批准，可能会面临来自Liquidia的竞争。LIQ 861是一种干粉吸入版的曲普司替尼。此外，我们预计，如果批准，利基迪亚的产品将直接与Treprostinil技术领域竞争。

如果Tyvaso最终被批准治疗世卫组织第3组肺动脉高压增加和/或完美研究表明，它可能面临着Bellerophon治疗公司的竞争，该公司于2020年2月宣布了inopulp第二/第三阶段研究的正面结果。^®对于合并肺纤维化的肺动脉高压患者。

联合新城可能面临来自察尔兹巴的竞争。^®(dinutuximabβ)，一种由ApeIron Biologics AG开发的抗体产品，已经在欧洲被批准用于治疗高风险的神经母细胞瘤。2016年10月，EUSA制药(英国)有限公司宣布已获得Qarziba的全球商业化权，并计划向FDA申请批准。此外，Y-mAb治疗公司。(y-mAb)，正在开发几种针对候选药物的gd-2，包括一种名为naxitamab的抗体，该抗体正在接受复发和难治性(二线)高风险神经母细胞瘤的关键二期试验，并已获得美国食品和药物管理局(Fda)的突破性治疗指定。y-mAb的滚动BLA提交纳西塔马布已于2019年11月启动，目标是在2020年获得FDA的批准。y-mAb也在研究naxitamab在一线高危神经母细胞瘤中的作用.

目录

我们与开发商、制造商和经销商竞争上述所有产品的客户，资金，获得许可证，人员，第三方合作者，产品开发和商业化。其中许多公司的财务、营销、销售、分销和技术资源，以及在研究和开发、产品开发、制造和营销、临床试验和监管方面的经验，都比我们有更多的经验。

政府管制

药品审批程序

美国和其他国家的政府机构对药品的研究、开发、测试、制造、推广、营销、分销、取样、储存、审批、标签、记录保存、审批后监测和报告以及进出口等进行了广泛的监管。在美国，不遵守“联邦食品、药品和化妆品法”(FDC法案)、“公共卫生服务法”(PHSA)和其他联邦法规和条例的要求，可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待批准的NDAS或BLAS、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

满足FDA的市场前批准要求是非常昂贵的，通常需要很多年。实际成本和所需时间可能因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。美国的FDA、欧盟的EMA和其他国家的类似监管机构对药物进行严格监管。在新药上市前通常需要的步骤可能在美国上市，这与大多数其他国家所要求的步骤类似，包括：(1)临床前测试；(2)向FDA提交IND；(3)在健康志愿者和病人中进行临床研究，包括良好控制的临床试验，以确定每种药物指示的安全性、有效性和剂量-反应特征；(4)向FDA提交NDA；(5)FDA审查和批准NDA。

临床前试验

临床前试验包括产品化学和配方的实验室评估，以及动物研究，以探索毒性和概念的证明。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室做法。

IND的提交

临床前测试的结果作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括有关产品化学、制造和控制以及拟议的临床试验协议的信息。如果FDA在提交IND后30天内提出异议，IND就会生效，而IND中提出的临床试验可能会开始。

临床研究

临床试验包括在合格调查员的监督下，对健康志愿者或病人进行新药管理。临床试验必须进行：(1)符合联邦条例；(2)符合良好的临床做法(GCP)，这是一项国际标准，旨在保护病人的权利和健康，并确定临床试验发起人、管理人和监测员的作用；(3)根据协议详细说明试验的目标、用于监测安全的参数和要评估的标准。每一项涉及美国病人测试和随后的协议修订的协议都必须作为IND的一部分提交给FDA。

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如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者给临床试验患者带来不可接受的风险，它可以命令在任何时候暂时或永久停止临床试验，或者施加其他制裁。临床试验患者的研究方案和知情同意信息也必须得到机构审查委员会(IRB)的批准。IRB还可要求因不遵守IRB的要求而在现场进行的临床试验暂时或永久停止，或可施加其他条件。

支持NDA的临床试验通常在序贯阶段进行，但这些阶段可能重叠。

FDA审批程序

在成功完成所需的临床测试之后，NDA通常提交给美国的FDA，而营销授权申请(MAA)通常提交给欧盟的EMA。FDA批准的NDA是之前，该产品可以在美国市场上销售。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与该产品的药理学、化学、制造和控制相关的数据汇编。

FDA从收到NDA开始有60天的时间来确定申请是否会被接受备案。如果林业发展局确定申请不够完整，无法进行实质性审查，则可要求提供补充资料，并拒绝接受在提供资料之前提出的申请。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的审查.FDA在NDAs的评审中已经同意了某些绩效目标。大多数非优先药物的申请将在10至12个月内得到审查。特殊途径，包括“加速批准”、“快车道”状态、“突破治疗”状态和“优先审查”状态，适用于某些在治疗方面取得重大进展的药物，或在没有适当治疗的情况下提供治疗。这些特殊的途径可以大大减少FDA审查NDA所需的时间，但不能保证产品会得到FDA的批准。2018年5月，“审判权法”建立了一条新的监管途径，为那些被诊断患有危及生命的疾病或疾病的患者提供更多未经批准的调查治疗，这些患者已经用尽了批准的治疗方案，无法参加临床试验。

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FDA可将提出安全或功效难题的新型医药产品或药品的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组进行审查、评估，并就申请是否应获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。在审查过程中，FDA还审查了该药物的产品标签，以确保适当的信息传达给卫生保健专业人员和消费者。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP和生产该药物的设施或设施，以确保它们符合FDA目前的良好生产实践(CGMP)。

在FDA对NDA和生产设施进行评估之后，FDA可以发出一封批准函或一封完整的回复信，其中通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交国家药品监督管理局时，这些条件已经达到FDA的满意程度，FDA将签发一封批准函。FDA已承诺在两六个月内根据所包含的信息类型，对此类重新提交材料进行审查。即使在重新提交后，FDA也可能决定该申请不符合审批的管理标准。

批准后管理要求

一旦NDA获得批准，该产品将继续受到监管。例如，药品的销售可能只针对其批准的适应症，并根据其批准的标签的规定。fda对处方药的后批准营销、标签和广告进行了严格的监管，包括直接对消费者的广告、标签外促销、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的宣传活动。

在FDA批准NDA后，不良事件报告和定期报告的提交仍然是必需的。此外，作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要进行营销后测试，包括第四阶段临床研究和/或风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保药物的益处大于潜在的风险。REMS可包括药物指南、保健专业人员的交流计划、处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特别监测和使用病人登记处。此外，质量控制以及药品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP要求。生产设施受到FDA和某些州机构的不断审查和定期检查。

如果一家公司不遵守监管标准，或者后来发现以前未被承认的问题时，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。发现产品以前未知的问题，包括不良事件或意外严重程度或频率的制造工艺问题，或未能遵守监管要求，也可能导致(1)修订批准的标签；(2)实施市场后研究或临床试验以评估新的安全风险；或(3)根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括：(1)对产品销售或制造的限制；(2)批准后临床试验的罚款、警告信或搁置；(3)FDA拒绝批准待批准的NDAs或对已批准的NDA的补充，或暂停或撤销产品许可证的批准；(4)产品的没收或扣留，或拒绝允许进出口产品；或(5)禁止或判处民事或刑事处罚。

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批准对核准产品的更改

在批准的申请中所确定的条件的某些改变，包括在适应症、标签、设备或制造工艺或设施上的变化，需要提交和FDA批准NDA或NDA的补充才能实施。新的适应症的NDA补充剂通常需要类似于原始应用中的临床数据，FDA在审查补充剂时使用的程序和行动与审查NDAs的程序和行动相同。

孤儿药物

根据“孤儿药物法”，申请人可以要求FDA指定一种产品为“孤儿药物”，如果该药物的目的是治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病。在提交NDA或BLA之前，必须要求指定孤儿药物。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。第一个NDA或BLA申请人获得孤儿药物的指定和FDA批准某一特定的有效成分通过一种特定的运送方法治疗一种特定的疾病，有权在美国进行为期七年的独家销售。在这七年期间，fda可能不会批准任何其他的申请来销售同一疾病的相同药物，除非在有限的情况下，例如显示出临床优势的产品与孤儿药物排他性，这意味着它有更大的有效性或安全性，或为病人的护理提供了一个重大贡献(如改变分娩系统)。孤儿药物的排他性并不能阻止FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物，或针对不同疾病或条件的同一种药物。在2016年12月成为法律的21世纪医疗法案(Cures Act)扩大了有资格获得孤儿药物补助的研究类型。指定孤儿药物也可能使申请人有资格申请与研究和开发费用有关的联邦税收抵免。

专利期限与监管排他性

1984年，“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)建立了一种更快的非专利药品审批程序，称为ANDA一般而言，ANDA规定销售一种药物产品，其活性成分与批准药物的强度、给药路线和剂型相同，并已通过生物等效性测试表明与批准的药物在治疗上相当。除生物等效性测试要求外，Anda申请人无需进行或提交临床前或临床试验的结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为批准药物的“通用等价物”，而且通常可以由药剂师根据为原批准药物开出的处方来替代。2018年，FDA提出了旨在促进药品竞争和患者获得仿制药的政策，例如发布关于生产复杂仿制药的指南，以及在何种情况下可能推迟批准仿制药申请。

NDA申请人必须确认每一项专利，其申请涉及该产品或FDA批准的使用该产品的方法。一旦产品获得批准，这些专利就会被列在FDA批准的药物产品中，并附有治疗等效性评估，通常被称为“橘子书”(Orange Book)。每个ANDA申请人必须向FDA证明：(1)原产品所需信息未被提交；或(2)Orange Book中为批准产品列出的每一项专利要么已过期，要么将在某一特定日期到期，并在专利到期后申请批准；或(B)专利失效或不会被新产品侵犯。新产品不侵犯已批准产品的上市专利或者此类专利无效的证明，称为第四款认证。如果申请人不对所列出的专利提出质疑，则ANDA的申请将在所有声称所述产品的上市专利到期之前不予批准。或者，对于涉及已批准的指示的专利，ANDA申请人可以向FDA提交一份声明，说明该公司不寻求对所涵盖的指示的批准。

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如果ANDA申请人已向FDA提交了第IV款认证，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发送第IV段认证通知。国家药品监督管理局和专利持有人可以根据第四款认证通知，提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证之日起45天内提起专利侵权诉讼，自动阻止FDA批准ANDA，直至30个月前、专利到期、诉讼和解或有利于ANDA申请人的侵权案件裁决。

“哈奇-瓦克斯曼法案”还规定，可以延长专利条款，以弥补在FDA监管审查期间对产品的某些专利寿命的损失。这一延长期通常是IND生效日期到NDA提交日期之间的一半时间，再加上从NDA提交日期到批准之间的所有时间，但最多可延长5年。根据欧洲法律，也可以获得类似的专利展期。

ANDA的申请也不会被批准，直到任何非专利的排他性，如获得NDA批准的新的化学实体，已经过期。联邦法律规定，在批准不含以前核准的有效成分的药物后五年内，这些药物的非专利药品的ANDA不能提交，除非提交的文件中含有第四款认证，在这种情况下，可以在原产品批准后四年提交。在批准一项以新剂型、给药途径或组合方式或新的使用条件销售含有以前批准的活性成分的药物的申请之后，FDC法案规定了三年的专有性，在此期间，FDA不能就满足某些法定要求的新的使用条件、剂型或强度给予ANDA有效的批准。新的使用条件、剂型或强度必须得到保荐人的新临床试验的支持。

第505(B)(2)条

大多数药物产品(生物制品除外)根据根据FDC法第505(B)(1)条提交的NDA或ANDA获得FDA营销批准。第三种选择是根据“FDC法”第505(B)(2)节提交的一种特殊类型的NDA，通常称为505(B)(2)节，使申请人能够部分依赖林业发展局对现有产品的安全性和有效性数据的调查结果或已发表的文献来支持其应用。

第505(B)(2)节可为FDA批准以前核准的产品的新的或改进的制剂或新用途提供替代途径。第505(B)(2)条允许提交NDA，其中申请人至少部分依赖于来自研究的资料，以证明一种药物是否安全或有效，而该药物不是由申请人或为申请人进行的，而且申请人没有获得查阅或使用的权利。第505(B)(2)条申请人可无须进行某些临床前或临床研究，但须证明对先前批准的产品所进行的研究是科学上适当的。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持与批准的产品的变化。然后，FDA可以批准所有或部分已批准参考产品的标记标志的新产品候选品，以及NDA申请人已提交数据的任何新的指示(第505(B)(2)节)。

如果第505(B)(2)条申请人依赖林业发展局先前关于安全和有效的调查结果，申请人必须就“橙色手册”中为先前批准的产品列出的任何专利向林业发展局证明，其程度与ANDA申请人所要求的程度相同。因此，对第505(B)(2)节的批准可以推迟到所有声称所引用的产品的所列专利都过期为止，直到任何非专利排他性，例如“橙色书”中所列新的活性成分的批准权，对于参考产品已经过期，如果是第四款认证和随后的专利侵权诉讼，则可推迟到30个月前，在有利于第505(B)(2)条的侵权案件中解决诉讼或作出有利于第505(B)(2)条申请人的决定。

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在美国境外销售医药产品

在美国之外，我们的产品营销能力也取决于获得来自监管机构的营销授权。外国监管机构的批准程序可能包括与上述FDA审查和批准程序有关的部分或全部风险，各国对临床试验和营销授权的要求差别很大。

生物制品

用于预防、治疗或治疗人类疾病或疾病的生物制品受“FDC法”和PHSA的管制。生物制品被批准通过BLA进行销售，BLA遵循申请过程，并带有与NDAs非常相似的审批要求。为了减少引入不稳定物质的风险增加，PHSA强调了对其属性无法精确定义的产品的制造控制的重要性。“公共卫生协定”还授权林业发展局在公共卫生受到威胁的情况下立即吊销许可证，在出现短缺和关键的公共卫生需要时准备或采购产品，并授权制定和执行条例，以防止传染病在美国的传入或传播。

在BLA获得批准后，该产品也可能被正式批次释放，这意味着制造商必须向FDA提交每批产品的样品，并附上一份发布协议，其中显示该批产品的生产历史以及制造商对该批产品进行的所有测试的结果。FDA可能还会对很多产品进行验证性测试，比如病毒疫苗，然后再将批次分发给制造商。与药品一样，经生物制剂批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，被召回或停止生产，并在批准后接受定期检查。

2009年的“生物制剂价格竞争和创新法案”(简称BPCI法案)为被证明与FDA许可的参考生物产品“生物相似”的生物制品创造了一条简化的批准途径，以尽量减少重复测试。生物相似性要求生物制品与参考产品在安全性、纯度和效率性方面没有临床意义上的差异，如果没有放弃，则必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床研究来证明这一点。与生物制品的更大、往往更复杂的结构有关的复杂因素，以及制造这类产品的工艺，对林业发展局仍在处理的实施工作构成重大障碍。2018年7月，FDA宣布了一项行动计划，以鼓励开发和有效审查生物相似剂，包括在该机构内设立一个新的办公室，重点关注治疗性生物制剂和生物相似剂。

参考生物被授予12年的独占性，从参考产品的首次许可开始。在简化批准途径下提交的第一种生物产品被批准为生物相似，并且还满足与参考产品互换性的附加标准，与在缩短批准途径下提交的其他生物制剂在一段时间内具有排他性。从2020年3月开始，目前根据FDC法案批准作为药物的某些产品，如胰岛素和人类生长激素，将被视为PHSA下的生物制品，这意味着它们可能面临通过生物相似途径的竞争，它们将没有资格参加授予新的blas的12年的独家专利。

由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，因此在某些国家可能限制其使用。

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基于细胞和组织的产品

以细胞和组织为基础的产品的制造商必须遵守fda目前的良好组织实践(Cgtp)，这是fda对此类产品的生产所使用的方法以及所使用的设施和控制进行管理的条例。CGTP要求的主要目的是确保以防止传染病的传入、传播和传播的方式制造基于细胞和组织的产品。基于细胞和组织的产品也可能与其他生物和药物产品一样，受到相同的批准标准，包括安全性和有效性的证明，如果它们符合某些标准，例如细胞或组织受到的操纵程度超过最低限度，或者它们是打算用于非同源用途(与细胞来源不同的用途)。

“保健法”设立了一个新的FDA组织和高级疗法办公室，并指定再生高级疗法(RATE)，这使一种产品符合FDA优先审查和加速批准的条件。有资格被指定为大鼠的疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法的任何组合产品，但有某些例外。对于老鼠的命名，该产品还必须用于治疗、修改、逆转或治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并且初步的临床证据必须表明该产品有潜力解决未满足的疾病或疾病的医疗需求。

美国对医疗器械的管制

医疗器械也可能受到FDA的批准和FDC法案的广泛监管。医疗器械分为三类：一级、二级或三级。较高的等级表示与该设备相关的更大程度的风险，以及确保安全和有效性所需的更大程度的控制。

所有设备，除非受FDA法规的豁免，必须遵守一套一般控制措施，包括遵守FDA的质量体系条例(QSR)的适用部分，其中规定了良好的生产惯例要求；设施注册和产品清单；不良医疗事件的报告；真实和非误导的标签；以及推广符合其已批准或批准的预期用途的设备。第二类和第三类设备需要额外的特殊控制，并可能需要FDA批准市场前通知(510(K))或批准市场前批准申请。

大多数I类设备不受FDA的市场前审查或批准。除某些例外情况外，第二类设备必须通过510(K)程序由FDA“批准”，这要求公司证明该设备与市场上已经上市的某些“谓词”设备“实质上等同”。2018年11月，FDA宣布了大幅修订510(K)计划的计划，以鼓励对现代谓词(例如，不到10年的谓词)的依赖。在2019年1月，食品和药物管理局还最后确定了关于510(K)替代路径的指导意见，该指南适用于众所周知的设备类型，即“基于安全和性能的途径”，该路径依赖于基于现代性能的标准和当前的技术原则，以证明实质上的等效性。第三类设备，除某些例外情况外，必须通过PMA批准。PMA通常需要从临床试验中获得数据，以确定该设备的安全性和有效性。在2019年，FDA发布了几份旨在简化PMA审批程序的指导文件，但这些新举措的效果尚不清楚。510(K)的应用有时也需要临床数据。

“治疗法”要求食品和药物管理局制定一项方案，加速获得对威胁生命或不可逆转地削弱生命的疾病或疾病提供更有效的治疗或诊断的设备，而这些疾病或疾病没有得到批准或清除，或与现有的核准或清除的替代方案相比具有重大优势。2018年12月，FDA发布了关于这一“突破”设备途径的最终指南，并宣布了建立“更安全技术方案”的计划，以鼓励那些比现有替代品更安全但不符合突破性设备标准的设备技术的创新和进入市场。

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医疗器械的临床试验与药物或生物制剂的临床试验有类似的要求。涉及重大危险装置的临床试验(例如，可能对人体健康、安全或福利造成严重危险的设备)必须在研究开始前获得FDA批准的调查设备豁免(IDE)申请和IRB批准。涉及非重大危险装置的临床试验不需要提交IDE供FDA批准，但必须在启动研究之前获得IRB批准。

FDA在医疗设备方面拥有广泛的监管和执法权力，类似于药品和生物制剂。FDA要求医疗器械制造商遵守有关设计和制造惯例、标签和推广、记录保存和不良事件报告的详细要求。

各国还对医疗器械制造商和分销商规定了监管要求。不遵守适用的联邦或州要求，除其他外，可能导致：(1)罚款、禁令和民事处罚；(2)召回或扣押产品；(3)生产限制、部分暂停或完全停止生产；(4)拒绝批准新产品的要求；(5)撤销已经批准的批准；(6)刑事起诉。

食品和药物管理局还对进出美国的医疗设备的进出口实行某些管制。此外，每个外国都要求医疗器械符合自己的管理要求。在欧盟，已经创建了一个单一的监管审批过程，批准由CE标记来表示。

组合产品

组合产品是由两个或两个以上由fda调控的产品组件或产品组合而成的产品，例如，药物设备或设备生物学。组合产品可以采取多种形式，例如由物理或化学组合组件制成的单个实体，或由单独包装的产品组成的单个单元。每个组合产品被指定为一个牵头FDA中心，该中心对市场前审查和监管具有管辖权，根据该中心，组合产品的组成部分提供了主要的行动模式，即预期对该产品的总体预期治疗效果作出最大贡献的行动模式。如果分类为组合产品或牵头中心的任务不明确或有争议，保荐人可要求召开会议，提交指定请求(RFD)，FDA将在提交指定文件后的60个日历日内发出指定函。根据组合产品的类型，FDA可能需要对组合产品的批准、批准或许可申请，或者对其组成部分单独申请。在审查营销申请期间，领导中心可以咨询或与其他FDA中心合作。2017年，FDA发布了涉及cGMP要求的应用和与组合产品相关的分类问题的最终文件。

“保健法”规定了一些与组合产品有关的规定，如保荐人与林业发展局之间谈判分歧的程序，以及旨在简化fda对含有已获批准成分的组合产品的市场前审查的要求。对于由FDA批准的药物和设备主要行动模式组成的药物设备组合产品，“Cures法案”将Hatch Waxman要求适用于市场前审查过程，以便有关上市药物的专利纠纷可能导致510(K)次批准或PMA批准组合产品的延迟。此外，“保健法”将排他性规定(例如，新的化学实体和孤儿药物的排他性)适用于具有设备主要行动模式的组合产品的设备审批程序。

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政府对医药产品的报销

在美国，许多独立的第三方医疗计划，以及政府的医疗保健计划，都是为病人使用我们的商业产品付费的。医疗保险是一项联邦计划，向老年人和某些残疾人和慢性病患者提供医疗福利。医疗补助(Medicaid)是由各州共同资助和管理的联邦计划，旨在根据收入或其他要求向符合资格的参与者提供医疗福利。UNITUXIN完全作为住院治疗使用，通常在医疗保险部分A项下得到补偿，该部分涵盖住院病人的医疗福利。然而，由于联合疗法是用于治疗儿童癌症的，因此医疗保险不太可能涵盖治疗，但医疗补助计划可能包括需要照顾的儿童患者。Remodulin和Tyvaso由医疗保险B部分-耐用医疗设备福利-偿还，其中包括医生服务和门诊护理。医疗保险B部分的承包商谁管理该计划提供偿还的Remodulin和Tyvaso根据法定准则。我们向那些偿还医疗保险D部分产品(AdCirca和Orenitram)的赞助商支付回扣，作为医疗保险D部分计划的一部分，这是对医疗保险受益人的自愿门诊处方药补助。国家医疗补助计划也偿还我们的商业产品的费用，按法定准则规定的费率。由于Remodulin、Tyvaso、AdCirca、Orenitram和Unituxin是由国家医疗补助计划偿还的，所以我们必须向这些国家医疗补助计划支付我们产品的回扣。此外，作为根据医疗补助报销我们产品的一个条件，法律要求我们根据与国防部退伍军人事务部签订的合同销售我们的商业产品, 公共卫生服务部门和许多其他联邦机构以及某些被指定为340 B的医院包括实体(被联邦方案指定以折扣价格接受药品的实体)，其价格低于我们向专业分销商收取的价格。这些项目和合同受到高度监管，受到我们无法控制的监管变化和修改的影响，并对我们的业务施加限制。不遵守这些规定和限制可能导致我们的药品不再得到偿还，我们的产品被排除在联邦医疗保健计划的范围之外，或被取消，并使我们面临联邦和州虚假索赔法规定的责任。我们的产品能否获得足够的政府补偿，也可能受到监管的改变和控制。我们估计，在Remodulin、Tyvaso、AdCirca和Orenitram的销售中，有40%-60%的销售额是在医疗保险和医疗补助计划下偿还的。

反反倾销法、虚假索赔法与处方药营销法

“联邦反Kickback法规”(AKS)除其他外，禁止故意故意提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或换取购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购，或将个人转交给提供医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的保健项目或服务的医疗项目或服务。这项法规被广义地解释为适用于制药制造商和处方者、购买者、处方经理和其他人之间的安排。“报酬”一词被广义地解释为适用于任何有价值的东西，例如礼物、现金付款、捐赠、放弃付款、所有权权益，以及为公平市场价值以外的东西提供任何物品、服务或补偿。违反“反歧视法”的行为可处以监禁、刑事罚款、民事罚款、不得参加联邦医疗保健方案以及“虚假索赔法”规定的责任。

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除其他外，“联邦宪法”禁止任何人向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔，或向虚假或欺诈性索赔提出虚假陈述材料。许多制药和其他医疗公司因涉嫌向定价服务部门报告药品价格虚高而受到起诉，而这些药品价格又被政府用来制定医疗保险和医疗补助报销标准；据称，它们向客户提供免费产品，期望客户为该产品支付联邦计划；违反AKS；严重偏离法定的制造标准；以及基于与某些营销做法有关的指控，包括标签外促销。许多州也有类似于AKS和FCA的法规或条例，适用于在医疗补助和其他州方案下偿还的项目和服务，或在几个州，不论付款人如何，都适用。根据这些联邦和州的法律，制裁可能包括三倍的损害赔偿，民事处罚，排除制造商的产品在政府计划下的报销，刑事罚款和监禁。

我们还受到许多其他反贿赂和反欺诈法律的约束，包括美国“外国腐败行为法”(FCPA)、“英国贿赂法”和“联邦民事货币惩罚法”。

作为销售和营销过程的一部分，制药公司经常向医生提供批准药品的样品。“处方药销售法”(PDMA)对药品和药品样品的分发规定了要求和限制，并禁止各州向处方药经销商发放许可证，除非州许可证方案符合某些联邦准则，其中包括储存和处理的最低标准，以及关于样品要求和分发信息的记录保存要求。“刑事诉讼法”规定了对侵权行为的民事和刑事处罚。此外，PDMA要求制造商和分销商向FDA提交类似的药物样本信息。

2010年“病人保护和平价医疗法案”(PPACA)

PPACA旨在扩大美国的医疗保险范围。法律中有几项规定的生效日期各不相同，对我们产生了影响，增加了我们的某些费用。PPACA根据制造商在前一年向某些美国政府项目销售品牌药品和生物制品(不包括孤儿药品)，对制药制造商征收年费；扩大340 B药品折扣计划(不包括孤儿药品)，包括对不遵守规定的新处罚；包括医疗保险D部分参与者的品牌药品50%折扣，即“甜甜圈洞”；并修改了“平均制造商价格”的定义，以报告目的，这可能增加向各州支付的医疗补助药品回扣的金额。

此外，PPACA对制药、生物和设备制造商规定了向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值的新年度报告要求。此外，制药、生物和设备制造商必须每年报告医生及其直系亲属在上一历年持有的投资利益。其中许多法律和条例载有尚未澄清的含糊不清的要求。此外，PPACA修正了AKS和联邦刑事医疗欺诈法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解这些法规或违反这些法规的具体意图。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务在内的索赔，就“虚假索赔法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。

2017年12月，美国国会废除了PPACA的一项要求，即个人必须获得医疗保险，否则将面临处罚，这可能会减少那些在医疗保险计划下为患者使用我们产品支付费用的患者数量。

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21世纪医疗法案

2016年12月13日签署成为法律的“Cures法案”包含了广泛的条款，旨在促进临床研究，简化和加快FDA的审查和批准过程。例如，该法律澄清了FDA在针对罕见疾病的药物方面的权威，并扩大了可用于支持药物或生物应用于基因靶向药物或变异型蛋白质靶向药物的数据和信息类型。该法律要求FDA为再生先进疗法的发展提供便利，并提供快速审查。该法律还要求fda建立一个评估真实世界证据使用情况的程序，即来自随机临床试验以外的其他来源的证据，以支持某些药物和生物制品申请的批准，并满足批准后的要求；2018年，fda发布了一个评估真实世界证据的框架。在2019年，FDA宣布了许多旨在改进和简化药物审批程序的举措和指导文件。这些仍在实施和宣布的倡议的效果尚不清楚。与孤儿药品、组合产品、医疗器械有关的其他关键规定另行讨论。

国家药品和医疗器械销售法

如果PPACA没有先发制人，几个法域要求制药公司报告与药品销售和推广有关的费用，并向这些管辖区的保健从业人员报告礼品和付款情况，或为销售代表取得许可证，并要求他们满足教育和其他要求。其中一些管辖区还禁止各种与营销有关的活动。还有一些州要求披露与药物定价和临床研究及其结果有关的信息。此外，某些州要求制药公司实施合规计划或营销守则，其他几个州也在考虑类似的提议。遵守这些法律既困难又费时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚或其他民事执行行动。

其他法律法规

许多其他的法定和监管制度影响到我们的业务和业务。例如，我们的研究和开发工作可能受到与数据隐私和保护、安全工作条件、实验室做法、在研究和开发活动中使用动物以及购买、储存、移动、进口、出口和使用及处置有害或潜在危险物质有关的法律、条例和建议的制约。反垄断法和竞争法可能会限制我们达成某些涉及独家许可权利的协议的能力。未来的立法和行政行动将继续影响我们的业务，我们无法准确预测其程度和程度。

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目录

环境事项

我们受许多法律和法规的约束，这些法律和法规要求遵守联邦、州和地方的环境保护条例。我们认为，我们的业务在所有重大方面都符合这些适用的法律和条例。在过去一年中，我们遵守这些要求的情况没有改变，预计不会对我们的资本支出、现金流量、收益或竞争地位产生实质性影响。

员工

截至2019年12月31日，我们约有920名员工。我们的业务的成功在很大程度上取决于吸引和留住高素质的人才。

企业网站

我们的互联网网站地址是http://www.unither.com。我们在表格10-K、表格10-Q、表格3、表格4、表格5、表格8-K以及表格8-K上的任何及所有修订，在合理可行的范围内，在向证券及交易委员会(SEC)提交或提供后，可免费透过本互联网网站索取。它们也可通过证券交易委员会在http://www.sec.gov/edgar/searchedgar/companysearch.html.

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有关行政主任的资料

以下是截至2020年2月26日的一份清单，列出有关我们执行官员的某些信息。每名执行干事任职至股东年会后的第一次董事会会议，直至其继任人当选和合格，或直至其先前的辞职或免职为止。每名执行干事的雇用将根据其雇用合同的条款终止。

MartinA.Rothblatt博士，J.D.，M.B.A..，于1996年成立联合治疗公司，自成立以来一直担任董事长和首席执行官，到2015年1月，她成为联合治疗公司的主席和联席首席执行官。她被提升为现任主席，灵魂2016年6月首席执行官。在创立联合治疗学之前，她创造了几项卫星通信技术，包括卫星无线电和卫星车辆定位。她是我们六项与特洛普司替尼有关的专利的共同发明者，也是我们最近获得的大脑-电脑接口设备专利的发明者。2014年，Rothblatt博士被任命为国家研究委员会科学、技术和法律委员会成员。

迈克尔·本科维茨2011年加入联合治疗公司担任组织发展执行副总裁。在这一职责中，他负责全公司的大多数行政职能，包括人力资源、信息技术、公司房地产和风险管理，还负责我们的许多业务发展努力和对我们几项关键合作的监督。他于2016年6月晋升为总裁兼首席运营官，当时他还负责我们所有的商业和医疗活动。

詹姆斯·C·埃德吉蒙德2013年1月加入联合治疗公司担任财务主任和战略财务规划副总裁。阿莫西·埃德吉蒙德先生于2015年3月晋升为首席财务官兼财务主任。在加入联合治疗公司之前，他曾在2008年至2013年1月期间担任克拉克建设集团副总裁、公司财务总监和财务主管。1998年至2008年，他还在公司执行董事会公司担任各种职务，2005年至2008年担任财务执行主任。1990年至1998年，他在毕马威会计师事务所(KPMG Peat Marwick LLP)担任公共会计师，在那里担任各种职务，包括离职前担任高级经理。

Paul A.Mahon，J.D.自1996年成立以来，一直担任联合治疗学总法律顾问和公司秘书。2001年，马洪先生加入联合治疗公司全职担任高级副总裁、总法律顾问和公司秘书.2003年，马洪先生被提拔为执行副总裁、总法律顾问和公司秘书。在2001年之前，他以一家专门从事技术和媒体法律的律师事务所的首席和管理合伙人的身份，从1996年成立之日起，为联合治疗学服务。

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第1A项.危险因素

前瞻性陈述

本报告载有根据1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节和1995年“私人证券诉讼改革法”的安全港条款作出的前瞻性声明。这些声明以我们对未来成果的信念和期望为基础，除其他外，包括与以下方面有关的声明：

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这些声明受到风险和不确定性的影响，我们的实际结果可能与预期结果大不相同。可能造成这种差异的因素包括但不限于下文讨论的因素。我们不承担公开更新前瞻性声明的义务，无论是由于新的信息、未来事件还是其他原因。

与我们业务有关的风险

我们非常依赖Remodulin、Tyvaso和Orenitram的销售来创造收入和支持我们的业务。

我们目前以特洛普司替尼为基础的PAH疗法(Remodulin、Tyvaso和Orenitram)的销售占我们收入的绝大部分.这些产品中任何一种的销量下降都会对我们的业务产生重大的不利影响。各种各样的事件，如撤销监管批准或处方做法或剂量模式方面的重大变化，其中许多在下文的其他风险因素中都有描述，可能导致这些产品的销售下降，或增长比预期慢。由于目前在美国于2019年3月和2019年在欧洲某些国家推出的通用REMODULIN仿制版的商业供应，以及我们预计2020年将在欧洲某些其他国家推出的非专利产品的竞争，这种竞争已经减少，而且可能继续减少我们的收入。此外，最早可在2026年1月和2027年6月(或在某些情况下)由沃森和阿克塔维斯在美国推出的Tyvaso和Orenitram的通用版本可能会减少我们的收入。许多公司正在开发新的PAH疗法，例如LIQ 861，这是一种用于深肺输送的干粉制剂，使用利基迪亚公司正在开发的一次性吸入器，如果获得批准，可能会对我们目前产品的销售和我们正在开发的PAH产品的潜在销售产生负面影响。此外，任何第三方不能生产、销售、分销或销售我们的任何商业产品，以令人满意地履行这些职能，或者我们无法管理我们的内部制造过程，可能导致无法满足病人的需求和减少销售。最后，我们的战略包括开发和成功推出下一代交付系统(如Remodulin的Implantable系统)。, 雷蒙和特雷弗)，并扩大了我们现有的特洛斯特替尼产品的适应症。由于监管或其他原因，我们可能无法成功推出REMODULIN、REMONTION或Trevyent的可移植系统，而这些产品推出后对这些产品的需求可能无法满足我们的期望。因此，我们的特洛斯特替尼产品的收入机会可能比我们预期的要低得多。

如果我们的产品在临床试验中失败，我们将无法获得FDA和国际监管机构的批准，也无法销售这些产品。

为了获得FDA和国际监管机构的批准，销售新产品，或者将我们现有产品的产品标签扩展到新的适应症，我们必须进行临床试验，证明我们的产品是安全和有效的。这些监管机构对我们的产品的审批过程有很大的酌处权，而且可能不同意我们已经证明产品的安全性和有效性达到了批准的必要水平。

FDA和其他监管机构可能要求我们修改正在进行的试验或进行超出我们计划的额外试验，这可能导致重大延误和额外费用，或可能不成功。例如，如果FDA确定不能审查或批准提交的申请，NDA或BLA的批准可能会被推迟。在这种情况下，FDA可能需要大量的额外研究、测试或信息，以完成对申请的审查。如果我们的临床试验不成功，或我们未能充分解决任何已查明的缺陷，我们将不会获得必要的批准，以市场新产品或新的指示。

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我们无法确切地预测完成必要的临床试验或获得与我们目前或未来产品相关的监管批准所需的时间。我们完成临床试验和获得法规批准所需的时间因产品、适应症和国家而异。

我们的临床试验过去和将来可能因各种原因而中止、推迟、取消或丧失资格，其中包括：

我们可能无法与现有和新开发的药物或产品，或开发和销售这些药品或产品的公司进行竞争。

我们与老牌制药公司竞争市场份额，以及资金、执照、专业知识、人员、临床试验患者和调查人员、顾问和第三方合作者等。这些竞争对手中的大多数比我们拥有更多的金融、营销、制造、销售、分销和技术资源，以及更多的批准产品。这些竞争对手在诸如研发、临床试验、销售和营销以及监管等领域也拥有更多的经验。

许多治疗目前与我们的商业疗法竞争，其他的正在开发中。例如，对于PAH的治疗，我们与Adempa竞争。^®佛洛兰^®伊洛米丁^®莱特里斯^®Opsumit^®教区^®Tracleer^®、Uptravi^®维莱特里^®、浮躁^®文塔维斯^®、复方他达拉非、曲普司替尼注射液、非专利环氧前列醇和枸橼酸西地那非。我们的竞争对手可能会引进新产品，使我们的所有或部分技术和产品过时或缺乏竞争力。例如，Liquidia正在开发LIQ 861，一种使用一次性吸入器设计的用于深肺输送的干粉制剂，如果成功，将直接与Tyvaso和Treprostinil技术球体竞争。此外，我们可能无法成功地与普通竞争者竞争。2018年8月推出的AdCirca通用版产品的销售对AdCirca的需求产生了重大的不利影响。Remodulin的通用版本于2019年3月在美国推出，某些欧洲国家于2019年推出，并如本报告其他部分所述，也可能在2020年(或以后)在欧洲的某些其他国家推出。这些发射可能会对我们的收入产生重大影响。此外，我们对批发分销商和药店持有的AdCirca库存水平的可见度有限，而且快速的仿制药渗透可能导致大量AdCirca过期未售出，使我们对产品退货承担更多的责任。我们估计的回报备抵额的任何变化，都可能对我们在变动所在季度的收入产生重大影响。

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例如21世纪的立法^圣“世纪护理法”于2016年12月颁布，旨在鼓励创新和更快地将药品推向市场，这可能使我们的竞争对手能够迅速将竞争产品推向市场。此外，治疗慢性疾病的替代方法，如基因治疗、细胞治疗或移植技术，可能会使我们的产品过时或缺乏竞争力。如果病人和医生认为我们的产品比我们的更安全、更有效、更少侵入性、更方便和/或更便宜，他们可能会停止使用我们的产品。或者，医生可以减少我们的产品的处方剂量，如果他们与竞争产品结合使用。此外，与Tyvaso和Remodulin相比，许多竞争疗法的侵入性更小或更方便，而且这些产品的使用往往会延迟或阻止Tyvaso或Remodulin治疗的开始。任何一种情况都可能对我们的经营结果产生负面影响。

我们产品的销售须由政府机构和其他第三方偿还。药品定价和报销压力可能会对我们的销售产生负面影响。

我们产品的商业成功在一定程度上取决于医疗保险和医疗补助等政府支付方以及私人保险公司的承保范围。我们在美国产品销售的很大一部分是根据医疗保险和医疗补助计划偿还的。减少国内或国外政府医疗保健项目的可得性或偿还范围，可能会对我们的业务和业务结果产生重大的不利影响。在美国，欧盟和我们产品的其他潜在重要市场、政府支付方和/或第三方支付方正越来越多地试图限制或规范医药产品的价格，并经常对新药或昂贵药品的定价提出质疑。财政压力可能导致美国政府的付款者更积极地寻求控制成本，办法是对我们的产品实行折扣或退税，限制今后的价格上涨，将药品的偿还率限制在国际支付的费率上，要求自动替代非专利产品，要求对新产品的初始覆盖范围或其他类似措施提出更严格的要求。美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)于2018年10月发布了一份关于拟议规则制定的预告，其中讨论了制定国际定价指数模型的问题，该模型将对在医疗保险B部分计划下支付的许多药物(可能适用于Remodulin和Tyvaso)向16个其他工业化国家支付的药品的报销额设置上限。然而，CMS尚未发布其拟议规则，目前尚不清楚任何此类规则的具体内容。

在美国以外的许多市场，政府通过实施参考定价、降价、退税、税收相关税收和利润控制来控制处方药的价格。

我们的前列环素类似产品(Remodulin，Tyvaso和Orenitram)和我们的肿瘤学产品(Unituxin)是昂贵的治疗方法。因此，我们的专业药房分销商很难从商业和政府付款人那里获得足够的产品补偿，以激励这些分销商来支持我们的产品。或者，第三方支付者可以根据对同一疾病的其他治疗方法的价格变化或开发新的支付方法来支付和补偿治疗费用，例如使用成本效益研究或基于价值的支付合同来降低我们产品的偿还额。此外，第三方支付者通常鼓励使用价格较低的非专利替代疗法，这对我们的adCirca收入产生了实质性影响，并可能对我们的Remodulin收入产生重大影响。如果商业和/或政府支付者不支付我们的产品或限制付款率，病人和医生可以选择相互竞争的产品，并可能有较低的自掏腰包成本。例如，医疗保险优势计划现在允许对B部分药物使用阶梯疗法，这可能会限制患者在使用特定疗法之前尝试其他药物，包括非专利产品，从而限制患者获得我们的产品。

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药品的病人援助方案受到政府、立法机构和执法机构越来越多的审查。这些活动可能导致降低价格或对我们产品的需求，损害我们的业务或声誉，或对我们处以罚款或处罚。

最近，对公司赞助的病人援助项目进行了更严格的审查，包括保险费和共同支付援助计划，以及制造商对提供此类援助的第三方慈善机构的捐助。美国司法部(DoJ)在2017年对包括美国在内的制药公司采取了执法行动，指控违反了“联邦虚假索赔法”和其他与病人援助计划有关的法律。2017年12月，我们与美国政府签订了民事和解协议，以解决司法部对501(C)(3)组织的调查，这些组织向病人提供财政援助，并在和解后向美国政府支付2.1亿美元的利息。我们还与卫生和公共服务部(OIG)监察主任办公室签订了“公司廉正协定”(CIA)，要求我们维持公司合规计划，并从协议签署之日起五年内承担一套明确的公司诚信义务。

为了遵守中情局的规定，我们将来可能要付出很大的代价。如果我们不遵守适用的监管要求或中情局，我们可能会受到处罚，包括罚款，暂停监管批准，导致我们暂停生产，分销或销售活动，产品召回，扣押我们的产品和/或刑事起诉。如果实施监管制裁或监管审批被延迟或撤销，我们的经营结果和我们公司的价值可能会受到不利影响。此外，我们的声誉可能会因任何这类规管限制或行动而受到损害，而病人和医生即使在解决了导致这类管制行动的问题后，也可能避免使用我们的产品。

今后，如果我们、我们的供应商或捐款接受者被认为没有遵守任何这些领域的相关法律、法规或政府指导，我们可能会受到更多的刑事和民事制裁，包括巨额罚款、民事罚款和被排除在政府保健项目之外，包括医疗保险和医疗补助，以及繁重的补救措施。还可以对监督我们的业务或其他雇员的行政人员提起诉讼。

国会议员最近呼吁OIG发布关于病人援助计划的修订指南。这些措施，或司法部或其他机构在这一全行业调查后采取的任何其他行动，都有可能减少对我们产品的需求和/或减少我们产品的覆盖面，包括联邦医疗保健项目，如医疗保险和医疗补助以及州医疗保健计划。如果任何或所有这些事件发生，我们的业务，前景和股价可能会受到重大和不利的影响。

此外，付款人和药房福利经理(Pbms)已经制定了几种不同的机制，以限制通过共同支付累加器计划为商业保险项目提供共同支付援助的好处。在这些项目下，使用共同支付帮助的病人无法计算制造商的共同支付贡献，以达到他们的年度自付付款的最高限额。因此，接受昂贵治疗的患者利用共同支付的援助来帮助支付昂贵药物的费用，这些项目的使用将在财政上受到惩罚。一些州通过了限制使用共同付费累加器项目的立法，而特朗普政府和其他州则表示，应该允许使用这些项目来限制护理成本，并鼓励患者使用更低成本的仿制药。越来越多地使用这样的项目可能会影响病人对我们产品的使用，限制产品的使用，这反过来可能会对我们的业务、前景和股价产生不利影响。

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我们的生产战略使我们面临重大风险。

我们必须能够生产足够数量的商业产品以满足需求。我们在自己的工厂生产Remodulin、Orenitram、Tyvaso和Unituxin，包括这些产品中的活性成分，并依赖第三方为Remodulin、Tyvaso和Unituxin完成药物产品提供额外的制造能力。然而，我们依赖各种第三方独家制造商提供我们的商业和开发阶段产品的某些要素，详见下面的风险因素，我们在一定程度上依赖第三方来执行对我们的业务至关重要的活动。如果我们的第三方供应商和服务提供商不能提供服务，我们过去和将来的商业销售或临床试验的能力都会受到影响。.

如果我们的任何内部或第三方制造和供应安排因合规问题或其他原因而中断，我们可能没有足够的库存来满足未来的需求。此外，供应商和/或服务提供者的任何变化都可能中断我们的商业产品的生产，并阻碍我们的商业启动计划和临床试验的进展。

此外，我们的内部制造过程使我们面临风险，因为我们从事日益复杂的制造过程。例如，Remodulin、Tyvaso和Unituxin都是无菌溶液，必须在高度控制的环境条件下配制，这是很难在商业规模上维持的。另外，团结素是一种单克隆抗体。与所有生物产品一样，单克隆抗体天生比我们基于特洛斯特替尼的产品更难制造，并且增加了病毒和其他污染物的风险。我们生产奥利尼特兰和地努妥昔单抗的全部供应，这是联合新公司的有效成分，但没有美国食品及药物管理局批准的生产基地。我们建立了一个新的工厂，以扩大我们的生产能力的迪努妥昔单抗，这是目前是合格的，并必须获得FDA的批准，然后才能投入商业使用。我们目前没有计划聘请第三方合同制造商生产奥利尼特兰或迪努妥昔单抗。我们的长期器官制造计划将涉及异常复杂的制造过程，其中许多从未在临床或商业规模上进行过尝试。开发和实施这类制造工艺需要大量的时间和资源，否则我们可能永远无法成功地做到这一点。

我们的生产战略面临的其他风险包括：

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任何这些因素都可能扰乱我们的商业产品的销售，推迟临床试验或新产品的商业化，导致产品责任索赔和产品召回，并带来更高的成本。考虑到通过第三方或内部制造流程为替代安排获得必要的监管批准所涉及的时间和复杂性，我们制造过程中的中断可能是很大的。

我们面临着与健康流行病和其他暴发有关的风险，这可能会严重破坏我们的业务和(或)业务。

我们的业务可能受到源自中国的冠状病毒(COVID-19)爆发的影响，也可能受到其他流行病的影响。虽然我们目前没有从中国采购活性药物成分(API)或药物产品，但我们的其他原材料和关键部件的供应链是全球范围的，因此可能会受到干扰。我们有意保留原料药、药品、关键原材料和部件的安全库存，但这些产品的保质期会影响再订货点，我们可能无法承受长时间的中断。我们的某些研究和开发工作是在全球范围内进行的，包括我们正在进行的瑞来那帕的临床试验，其中包括在中国的调查地点。健康流行病或其他爆发，包括当前的冠状病毒爆发，可能会对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大和不利的影响。

我们在一定程度上依赖第三方来执行对我们的业务至关重要的活动。在过去，如果我们的第三方供应商和服务提供商不能发挥作用，我们的商业销售或临床试验的能力过去就会受到影响，而且将来也会受到影响。

第三方协助我们开展对我们的业务至关重要的活动，例如：(1)制造我们的临床和商业产品；(2)进行临床试验、临床前研究和其他研究和开发活动；(3)获得监管批准；(4)开展药物警戒相关和产品投诉活动，包括药品安全、报告不良事件和产品投诉；(5)销售和分销我们的产品。

我们依靠各种经销商来市场，分销和销售Remodulin，Tyvaso，Orenitram和Unituxin。我们不时地提高向美国和国际分销商销售的产品的价格.我们的涨价可能不会得到第三方付款人的全额补偿.如果我们的分销商不能在我们的产品上达到可接受的利润率，他们可能会减少或停止我们产品的销售。此外，如果我们的经销商投入较少的资源来销售我们的产品，或者他们的销售努力失败，我们的收入可能会大幅下降。在美国以外，我们在很大程度上依赖于我们的国际分销商获得和维持对我们产品的监管批准，并按照适用的法律和法规销售和销售我们的产品。在美国，我们从销售给两家分销商，Accredo和CVS特产公司获得了我们所有的特产收入。如果任何一家分销商在一段时间内下的订单要大得多或少得多，我们的收入就会受到重大影响，无法准确跟踪病人的需求。

我们依靠礼来为我们生产和供应阿达尔卡，我们利用礼来的药品批发商网络来分销阿达夏。如果礼来公司无法生产或供应阿兹尔卡公司或其分销网络被破坏，它可能会延迟，扰乱或阻止我们出售阿德尔卡。此外，礼来公司有权决定阿达尔卡的价格。Lilly设定的AdCirca价格的变化可能会对AdCirca的需求或补偿产生不利影响。

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服务提供者的任何改变都可能中断我们的商业产品和其他产品和服务的分配，并阻碍我们的临床试验、商业启动计划和相关收入的进展。

我们在很大程度上依赖第三方合同研究机构、合同实验室、临床调查场所和其他第三方来进行我们的临床试验、临床前研究和其他研究开发活动。此外，我们正在开发的某些产品的成功将取决于第三方赞助的临床试验。任何第三方不按照研究协议、质量控制和GCP、或其他适用的美国或国际要求或提交相关的监管文件来指导或协助我们进行临床试验，可能会限制或阻止我们在寻求监管批准时依赖这些试验的结果的能力。

我们完全依赖第三方供应泵和其他供应品，以交付Remodulin。市场上可用的水泵数量有限，如果无法提供可行的备用泵，任何特定泵的停用都可能对我们的Remodulin收入产生实质性的不利影响。

我们完全依赖Minnetronix公司。作为蒂瓦索吸入系统的唯一制造商。由于Tyvaso是一种药物设备组合，没有Tyvaso吸入系统，我们就不能出售Tyvaso。

我们在很大程度上依赖Medtronic来成功地开发一种可植入泵来输送静脉注射Remodulin(Remodulin的植入系统)。尤其是，Medtronic公司完全负责与其输液泵及相关部件相关的监管审批和所有生产和质量体系。这包括在推出Remodulin植入系统之前满足fda规定的pma条件，Medtronic还没有像我们预期的那么快。Medtronic公司签署了一项与SynchroMed II植入式输液泵系统有关的同意书。Medtronic公司未能遵守“同意令”规定的现行义务，可能会对Medtronic公司制造和供应Remodulin植入系统的能力产生不利影响。如果Medtronic出于任何原因不愿或无法供应该系统，包括进一步延迟满足FDA规定的条件，我们满足病人需求和产生额外收入的能力将受到重大不利影响。

我们严重依赖曼金德的各种生产活动与特雷普斯蒂尼技术领域。MannKind宣布，其目前可用的现金和资金来源不足以继续满足目前和预期的现金需求，这使人们对其继续作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。如果MannKind无法为我们提供开发和制造Treprostinil技术领域所需的设备和其他组件，则该项目的时间和成功可能会受到重大的不利影响。

我们严重依赖DEKA及其附属公司开发，制造和监管批准的雷蒙，我们的预填充，半一次性系统的皮下曲普司替尼。

最后，我们还依赖各种单一来源的供应商，生产活动相关的ralinepag，lng 01(原SM 04646)和特雷维昂。

关于使用第三方合同制造商所产生的风险的进一步讨论，见上文题为：我们的生产战略使我们面临重大风险。.

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我们的业务必须符合美国和其他国家的广泛法律法规，包括FDA的规定。如果不及时获得批准或继续遵守这些要求，可能会延误、破坏或阻止我们的产品商业化。

我们开发的产品必须经过监管机构的批准才能进行营销和销售。我们的研发工作必须遵守广泛的法规，包括FDA和美国农业部颁布的法规。获得和维持新药监管批准的过程是漫长的、昂贵的和不确定的。我们的移植项目特别不确定，包括异种移植、再生医学、生物力学肺和基于细胞的产品的开发。一旦获得批准，我们的产品的生产、销售、广告和营销都受到广泛的监管，包括产品标签、严格的药物警戒、不良事件和医疗设备报告、投诉处理、储存、分销和记录保存要求。我们的产品候选人过去和将来可能没有及时获得监管批准，或者根本没有得到批准。如果获得批准，产品批准可以以完成营销后临床研究为条件，同时对某一特定产品的使用或营销进行重大限制，并因不遵守监管要求(如营销后要求和营销后承诺)或在商业引进后出现不良事件而撤销。如果销售后研究的数据表明，批准的产品存在不可接受的安全风险，监管当局可以撤销该产品的批准、暂停生产或对该产品实施其他营销限制。

FDA和其他监管机构对我们目前销售的产品的批准仅限于那些已经证明临床安全性和有效性的特定适应症和条件。

对我们产品的任何监管批准都限于特定的疾病和适应症，FDA认为我们的产品是安全和有效的。FDA还需要批准批准的产品的新配方和新的适应症。如果我们无法获得FDA对我们产品的任何预期的未来指示的批准，我们有效地销售和销售我们的产品的能力可能会降低。

虽然医生可能会选择为产品的标签中没有描述的用途以及与监管当局批准的用途不同的用途(称为“标签外”用途)开处方，但我们推广我们产品的能力仅限于FDA专门批准的那些适应症。如果我们的推广活动不符合与标签外宣传有关的规例或指引，我们可能会受到这些当局的警告或执法行动。此外，不遵守FDA有关促销和广告的规则和准则，可能导致FDA拒绝批准某一产品、暂停或撤回已批准的产品、召回产品、罚款、放款、经营限制、民事诉讼、禁令或刑事起诉。

我们必须遵守世界各地限制药品和医疗器械行业某些营销做法的各种法律。如果不遵守这些法律，可能会受到惩罚，并对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们的商业活动可能会受到法律的质疑，在世界各地的司法管辖区限制特定的营销做法，如反回扣和虚假索赔法规，外国腐败行为法和英国贿赂法。任何对我们不遵守规定的处罚都会对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

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在美国，“联邦反Kickback法规”除其他活动外，禁止故意故意提供、支付、索取或接受赔偿，以诱使或以购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何可根据联邦资助的保健方案偿还的保健产品或服务作为回报。这一法规被广义地解释为适用于药品制造商和处方者、购买者、处方经理、病人和其他人之间的安排。本法规规定的豁免和安全港可能范围狭窄，如果涉及赔偿的做法不符合豁免或安全港的资格，则可能受到审查。我们的做法并不总是符合安全港保护的资格。

经2010年“病人保护和平价医疗法案”修订的“联邦虚假索赔法”(PPACA)禁止任何人提出或导致提出虚假或欺诈性索赔，或对虚假或欺诈性索赔提出或造成虚假陈述材料。例如，根据这项法律，一些制药和保健公司因据称向客户提供免费产品而受到调查，期望客户为免费产品向联邦医疗保健方案收费。其他公司因导致虚假索赔而被起诉，因为这些公司销售一种未经批准和无偿使用的产品。“联邦虚假索赔法”规定的潜在责任包括强制性三倍的损害赔偿和重大的每次索赔处罚。大多数州也有类似于“联邦反Kickback法规”和“联邦虚假索赔法”的法规。根据这些联邦和州的法律，制裁可能包括三倍的民事罚款，排除制造商的产品在州政府计划的报销，禁止，刑事罚款和监禁。

根据这些法律进行的任何调查、调查或其他法律程序以及与我们的业务有关的任何法律程序都可能对我们的业务、经营结果或声誉产生不利影响。

PPACA还对制药、生物和设备制造商规定了向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值的报告要求，包括医生及其直系亲属在上一个日历年对这类制造商的投资权益。不提交所需信息可能会导致民事罚款，如果“知道失败”，这可能会大大增加。在逐国的基础上遵守这些法律和类似法律是困难和费时的.

政府医疗改革和其他改革可能会对我们的收入、成本和运营结果产生不利影响。

我们的行业受到高度管制，法律的改变可能对我们的业务、业务或财务结果产生不利影响。PPACA是一项广泛的措施，旨在扩大美国的医疗保健覆盖面，主要是通过对雇主和个人实施医疗保险任务和扩大医疗补助方案。同时，“Cures法案”包含了广泛的条款，旨在促进临床研究，简化和加快FDA的审查和批准过程。这些法律规定的改革将对制药业产生重大影响；然而，在所有这些规定得到执行、CMS、FDA和其他联邦和州机构颁布适用的条例或指南之前，PPACA和“保健法”的全面效果将是未知的。此外，在未来的几年里，政府的医疗保健计划或FDA的规定可能会发生更多的变化，这可能会对我们的产品或产品候选人的成功产生重大影响。由于联邦和行政当局努力废除、大幅度修改或废除PPACA的部分或全部规定，我们也可能面临不确定性。我们不能保证PPACA目前的颁布或未来的修订不会对我们的业务和财务结果产生不利影响，我们也无法预测未来与医疗改革有关的联邦或州立法或行政改革将如何影响我们的业务。因此，PPACA的未来稳定性及其对我们业务的影响是不确定的，而且可能是实质性的。

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此外，许多州还提出立法，要求生物制药制造商公开报告专利定价信息，或对国家机构购买的药品设定最高价格上限，以间接或直接管制药品定价。随着额外立法的通过，我们可能会遇到更多的定价和报告的压力，我们的产品。例如，2017年10月，加州州长签署了一项“处方药价格透明度州法案”，要求处方药制造商对某些超过特定门槛的药品的涨价提供事先通知和解释。此后，其他州也通过了类似的立法。类似的法案以前也曾在联邦层面出台过，特朗普政府已将注意力集中在拟议的控制处方药价格的努力上。2018年5月，特朗普总统和卫生和公共服务部(HHS)部长发布了“美国病人第一”蓝图，其中包括增加仿制药和生物相似竞争的措施、医疗保险计划谈判药品价格的能力、药品价格的公开透明度以及受益人可获得的降低自掏腰包成本的信息。特朗普政府已经开始实施其中的许多措施。

在正在进行的废除和替代讨论期间，医疗保险市场不稳定的潜在影响，以及药物费用偿还方式的潜在变化的影响，以及医疗补助方案如何通过行政命令、立法和/或监管得到资助，很可能会影响患者的保险来源、PBMS、专业制药供应商以及由此产生的药物覆盖面。除了特朗普政府的提议外，联邦层面还在继续讨论一些政策，这些政策将要求制造商支付医疗保险D部分的更高退税，让各州在医疗补助计划涵盖的药品方面有更大的灵活性，允许从加拿大或其他国家再进口处方药，以及其他可能影响我们产品报销的政策提案。2019年12月，FDA发布了一份拟议规则制定通知，如果最后定稿，将允许从加拿大进口某些处方药，FDA还发布了一份指南草案，说明药品制造商如何进口原本打算在外国销售的处方药。很难预测任何这类立法、行政行动或医疗补助的灵活性对我们在美国产品的使用和偿还，包括进口我们的产品的非专利版本的可能性的影响(如果有的话)。

此外，由于联邦基本医疗补助退税的增加，退税政策可以允许州医疗补助计划对我们的产品要求额外的补充回扣。私营保险公司也可以通过制定任何联邦政策来对我们的产品施加定价压力，如果私营保险公司或管理下的医疗项目遵循医疗补助的覆盖范围和付款发展，采用较低的付款时间表的私营保险公司可能会扩大不利的影响。

报告与我们的产品有关的实际或可感知的副作用和不良事件，如脓毒症，可能导致医生和病人避免或停止使用我们的产品，以替代治疗。

报告与我们的产品相关的副作用和不良事件可能对我们产品的销售产生重大的不利影响。一例已知的与静脉注射雷莫多林相关的风险是脓毒症，它是一种由多种细菌引起的严重和潜在的危及生命的血液感染。静脉留莫林通过放置在患者胸部大静脉的导管持续注入，脓毒症是已知的与这类分娩相关的风险。此外，联合毒新与严重的副作用有关，它的标签包含一个与潜在输注反应和神经毒性有关的盒式警告。我们必须向FDA报告某些不良事件。新产品的开发以及现有产品的新配方和适应症可能会产生新的副作用和不良事件，而这些副作用和不良事件可能具有严重的性质。对副作用的担忧可能会影响医生开处方的决定或病人使用我们产品的意愿。

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特殊利益集团的负面关注可能会损害我们的业务。

正如制药和生物技术公司一样，我们的早期研究和开发涉及监管机构所要求的动物测试，我们直接和第三方签订合同。我们的异种移植和再生医学项目在很大程度上依赖于使用动物来制造和测试我们的产品。某些特殊利益集团坚决反对将动物用于研究目的。今后任何针对我们动物研究活动的负面关注、威胁或破坏行为都可能妨碍我们的业务运作。

如果我们违反或终止任何许可或其他协议，根据这些许可或其他协议，我们继续开发、制造和销售这些协议所涵盖的产品的权利可能受到损害或丧失。

我们的业务取决于我们的持续能力，以利用我们的知识产权从第三方获得的产品许可和购买协议。根据我们的每一项购买协议，我们都有权获得涉及药物或其他产品或技术的某些知识产权。我们可能需要许可第三方拥有的额外知识产权，以继续开发和商业化我们的产品。

这种对他人开发的知识产权的依赖涉及以下风险：

我们的知识产权可能不会有效地阻止竞争对手开发竞争产品，这些产品如果成功，可能对我们的收入和利润产生重大不利影响。

我们的商业和发展疗法受到我们的专利权保护的期限是有限的。我们的三项美国专利涵盖了我们目前合成和生产特罗普司替尼的方法，特洛普司替尼是Remodulin、Tyvaso和Orenitram的有效成分，于2017年10月到期，还有三项将于2028年到期。在2018年到2031年期间，我们的专利在不同的时间到期。我们已与Sandoz和其他四家非专利药品公司达成和解协议，允许它们在美国推出雷莫多林的仿制药。Sandoz于2019年3月开始在美国销售其非专利产品。其中两家公司已获得FDA批准其ANDA，并宣布计划在2019年第三季度推出，据我们所知，其他两家公司尚未获得FDA批准其ANDA。我们还解决了与Actavis和Watson的专利诉讼，并签订了和解协议，允许它们分别于2027年6月和2026年1月在美国推出通用版本的Orenitram和Tyvaso，尽管在某些情况下可能允许它们提前进入市场。

目录

美国一项治疗肺动脉高压的专利于2017年11月到期，美国食品药品管理局(FDA)授予的监管专利于2018年5月到期，导致2018年8月推出了一款通用版的AdCirca。我们没有已颁发的专利，也没有涉及联合新集团的专利申请。欲知更多详情，请参阅第一部分，第1项-商业-专利和其他专有权利、战略许可证和市场排他性-非专利竞争。

我们继续对合成曲普司替尼的新方法进行研究，并有有待美国和国际专利申请以及与此类方法相关的专利。我们还有额外的专利，包括在新的适应症和新的设备中使用我们现有的商业产品。不过，我们不能肯定，我们现有的或任何新的专利，会有效地阻吓或拖延竞争对手向市场推介新产品的努力，或更多的专利申请会带来新的专利。在我们的任何专利到期后，竞争对手可以开发我们的产品的通用版本，并可能以较低的价格销售这些通用版本，以与我们的产品竞争。竞争对手也可能寻求围绕我们的专利设计，或排除专利处理方法，如专利保护的标志，从我们的非专利版本的产品标签，以努力开发不侵犯我们的专利的竞争产品。此外，外国法域的专利法对我国专利权的保护程度可能与美国专利法不同。

第三方已通过专利诉讼和/或启动程序，包括复审，对我们的专利的有效性提出质疑，并可能在今后提出质疑，党际在USPTO或其他适用的专利申请机构或其他方式面前进行评审、授予后审查和干涉程序。

专利诉讼可能耗费时间，分散我们的精力，代价高昂，可能对我们不利。此外，专利侵权诉讼的结果往往难以预测。如果我们在未来保护专利的任何法律行动中失败，而我们的专利被宣布无效或被认定不可执行，我们的业务可能会受到负面影响。即使我们的专利被确定为有效或可执行，竞争对手也有可能绕过我们的专利，有效地围绕我们的专利要求进行设计。因此，我们的专利可能不会为我们提供任何竞争优势。

除了专利保护外，我们还依靠商业机密来保护我们的专有技术和其他我们不向公众披露的技术进步。我们与我们的员工和其他我们向他们披露商业秘密和其他机密信息的人签订了保密协议。这些协议可能不一定阻止我们的商业秘密在未经我们授权的情况下被使用或披露，保密协议可能是困难的、耗时的和昂贵的强制执行，或者在未经授权的情况下不能提供足够的补救措施。此外，如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们无权阻止该第三方或他们向其传播这些技术或信息的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

目录

第三方可能声称我们的产品或服务侵犯了他们的专利和其他知识产权，这可能导致支付特许权使用费。支付版税会对我们的利润产生负面影响；此外，如果我们选择反驳这些指控，我们可能会受到昂贵和耗时的诉讼，或者失去继续销售相关产品的能力。.

如果第三方专利是我们生产、使用或销售我们的产品所必需的，我们需要获得必要的许可以防止侵权。对于利用战略协作者或其他供应商的知识产权的产品或服务，这些供应商可能有义务为这些专利取得所需的许可，而其费用则由其承担。否则，我们将负责这些许可证的费用。根据这些许可证支付的特许权使用费和其他费用将侵蚀我们从销售相关产品和服务中获得的利润。此外，我们可能无法以可接受的条件或在任何情况下获得这些许可证。如果我们不能获得所需的许可或无法改变产品的设计以避免侵犯第三方专利，我们将无法继续生产或销售相关产品。

如果第三方以侵权为由对我们提起法律诉讼，我们可能被迫承担大量费用来为诉讼辩护，我们的管理层的注意力可能会从我们日常的业务活动中转移开来，不管诉讼是否有任何价值。我们不能确定我们是否能够在诉讼中获胜，而诉讼所产生的不利判断或解决可能要求我们为侵权行为支付大量的损害赔偿，或要求我们获得许可继续使用属于侵权索赔标的的知识产权。

我们可能无法保持足够的保险范围，以保护我们免受重大产品责任索赔。

药品和诊断学的测试、制造、营销和销售涉及产品责任风险。如果有的话，我们可能无法以可接受的成本维持我们目前的产品责任保险。此外，我们的保险范围可能不足以满足所有潜在的索赔要求。如果索赔或损失大大超过我们的责任保险范围，我们可能会经历财政困难或可能被迫停业。虽然我们历史上有有限的产品责任索赔，但临床测试以及新产品的最终营销和销售、现有产品的重新制定版本或现有产品在新的适应症中的存在，可能使我们面临新的产品责任风险。新产品的推出将增加新产品的责任风险，在许多情况下，这些产品的质量将取决于我们不控制的第三方的表现(例如Medtronic，在Implantable System for Remodulin的情况下)。

如果我们不能吸引和留住关键的管理人员和合格的科技人员，我们可能无法实现我们的业务目标。

我们管理团队的成员，包括我们的创始人、董事长和首席执行官MartineRothblatt博士，在确定我们的业务战略和维护我们的企业文化方面发挥了关键作用。失去Rothblatt博士或我们高级管理团队的任何其他成员的服务和领导可能对我们的业务产生不利影响。我们不为我们的高级管理团队成员提供关键人物人寿保险。此外，有效的继任计划对于我们的长期成功也很重要。不为我们的高级管理团队成员确定、雇用和留住合适的接班人，以及有效地传授知识，可能会妨碍我们实现业务目标。我们未来的成功还取决于我们吸引和留住合格科技人员的能力。生物技术和制药业技术人员的竞争十分激烈。此外，我们的补偿安排可能不足以吸引新的合资格的科技雇员或挽留这些核心雇员。如果我们不能吸引和留住这些雇员，我们可能无法成功地开发和商业化治疗PAH和其他疾病的新疗法。

目录

不当处理在我们的活动中使用的危险材料可能会使我们面临重大的补救责任。

我们的研究、开发和制造活动涉及对化学品和危险物质的控制使用，我们正在扩大这些活动的规模和地点。此外，病人可以使用我们不控制的手段处置我们的产品。这些活动使我们受制于管理、储存和处置危险材料的许多联邦、州和地方环境和安全法律和条例。遵守现行和未来的环境法律和条例可能需要付出很大的代价；此外，如果不遵守，我们可能会受到大量的罚款和惩罚。这些材料造成意外污染或伤害的风险不能完全消除。此外，一旦化学品和危险材料离开我们的设施，我们就无法控制承包商处置这些危险废物的方式。如果发生事故，我们可能要承担重大的民事损害或与清除释放危险物质有关的费用。任何相关的责任都可能对我们的业务产生重大的不利影响。

如果我们需要额外的资金，但无法获得，我们的产品开发和销售努力可能是有限的。

我们可能需要寻求额外的资金来源，以应付计划外或计划中的支出。计划外的支出可能很大，可能是由于对产品开发计划或产品提供的必要修改，以应对临床试验中遇到的困难。我们也可能会面临意想不到的成本，在准备产品的商业销售，或在保持我们目前销售的治疗产品的销售水平。此外，我们的2018年信贷协议包含肯定和消极的契约，除其他外，限制了我们承担额外债务的能力。如果我们不能以商业上合理的条件获得额外的资金，或根本无法获得额外的资金，我们可能被迫推迟临床研究，限制手术，或通过合作安排获得资金，这些安排可能要求我们放弃某些产品或潜在市场的权利。

我们可能无法产生足够的现金来偿还我们的债务，这可能对我们的财务状况、业务结果和现金流动产生重大的不利影响。此外，我们可能被迫采取其他行动，以履行与我们的债务有关的义务，而这些行动可能并不成功。

我们可以根据2018年的信贷协议借款15亿美元，该协议将于2024年6月到期。目前，我们的未清本金余额为8.5亿美元。我们是否有能力偿还或再融资我们的债务，包括2018年信贷协议规定的任何未清余额，以及我们可能产生的任何未来债务，将取决于我们的财务状况和经营业绩，而这取决于我们目前的经济和竞争条件以及某些我们无法控制的金融、商业、立法、监管和其他因素。我们可能无法维持经营活动的现金流量，使我们能够支付本金、保险费(如果有的话)和债务利息。我们无法产生足够的现金流量来履行我们的债务义务，这将对我们的财务状况和业务结果产生重大和不利的影响。

如果我们不能按到期偿还或再融资我们的债务，我们可能被迫采取不利的行动，包括减少或推迟投资和资本支出，处置物质资产或业务，寻求更多的债务或股本，或重组或再融资我们的债务。我们可能无法在有需要时，以商业上合理的条款或根本不可能采取任何其他措施，即使成功，这些行动也不足以使我们履行任何这类偿债义务。此外，我们承受竞争压力和对行业变化作出反应的能力可能会受到损害。

目录

信息技术安全漏洞和其他干扰可能损害我们的信息，使我们承担法律责任，这将使我们的业务和声誉受到损害。

我们越来越依赖信息技术系统和基础设施，其中大部分外包给第三方，包括基于“云”的平台。在我们通常的业务过程中，我们收集、存储和使用敏感或机密的数据，包括知识产权、我们的专有商业信息以及我们的供应商、客户和商业伙伴的信息，以及可识别的个人信息。对这些信息的安全维护对于我们的运营和业务策略至关重要。我们受制于美国和国外的法律法规，如1996年的“健康保险可携性和问责制法”和欧洲联盟关于数据隐私的条例，这些规定要求我们保护某些类型信息的隐私和安全。我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客的攻击、因员工错误、渎职或其他干扰而被破坏或系统故障。我们必须持续监视和加强我们的信息安全控制，以防止、检测和/或包含未经授权的活动和恶意软件。由于用于获得未经授权的访问、禁用或降级服务或破坏系统的技术经常发生变化，很难在很长一段时间内被发现，因此我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。任何违规或失败都可能损害存储在我们网络或第三方网络上的敏感和机密信息，并使这些信息暴露在公开披露、丢失或盗窃面前。任何实际或指称的未经授权的获取、披露或其他信息损失，都可能导致法律要求或诉讼，根据保护个人信息隐私的法律承担责任，扰乱我们的业务。, 和损害我们的声誉，这可能会对我们的业务，财务状况，或经营结果产生不利影响。此外，我们可能因上述任何一项而引起的补救、修理和其他费用，包括为保护我们的信息技术系统和基础设施而增加的费用，以及增加的保险费，都可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生不利影响。

越来越多地使用社交媒体平台带来了新的风险和挑战。

社交媒体正越来越多地被用来传播关于我们的产品和我们的治疗方法所要治疗的疾病的信息。社会媒体在我们的行业中的做法在不断演变，与这种使用有关的条例并不总是明确的。这种演变造成不确定因素和不遵守适用于我们业务的条例的风险。例如，患者和其他人可以使用社交媒体渠道来评论产品的有效性，或者报告所谓的不良事件。当此类披露发生时，我们可能无法监测和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法抵御社交媒体造成的政治和市场压力，因为我们对产品的评论受到限制。在任何社交网站上，也有不适当披露敏感信息或负面或不准确评论的风险。如果发生这些事件中的任何一件，或者我们不遵守适用的规定，我们可能会承担责任，面临过于严格的管制行动或对我们的业务造成其他损害。

税务法例可能会对我们造成重大的负面影响。

税法是动态的，随着新法律的通过和对现行法律的新解释的颁布或实施而不断变化。政府税务机关越来越多地审查公司的税收状况。如果联邦、州或外国税务机关改变适用的税法或发布新的指导方针，我们的总体税收可能会增加，我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到不利影响。

目录

如果我们不能成功地识别、融资、完善和/或整合收购，我们的业务运营和财务状况就会受到不利影响。

2018年8月，我们收购了SteadyMed。我们还在2018年签订了几个与正在进行的开发项目相关的许可证，包括我们与Arena的ralinepag相关的许可，以及与Treprostinil技术领域相关的MannKind的许可。我们可能会继续寻求通过收购互补的业务、产品和技术，或通过商业组合或许可证来扩大业务。这一战略的成功将取决于我们是否有能力确定和提供合适的收购人选。我们可能在收购的初步阶段产生成本，但由于各种原因，我们最终可能无法或不愿意完成拟议的交易。此外，收购涉及许多风险，包括实现或利用预期协同作用的能力；管理人员、产品和已获得的基础设施和控制的整合；业务成本的潜在增加；管理地理位置偏远的业务；管理层对其他业务关注的转移和整合期间正在进行的业务的可能中断；进入我们经验有限或没有直接经验的市场和部门的固有风险；以及被收购公司的关键雇员、客户或供应商和其他业务伙伴的潜在损失。外部因素，如遵守法律和规章，也可能影响到被收购企业的成功整合。收购可能导致股本证券的稀释发行、债务的产生、商誉一次性核销以及其他无形资产的大量摊销费用。我们可能无法以优惠的条件获得融资，或者，如果有必要，我们将无法为未来的收购融资，这可能会使收购变得不可能或成本更高。如果我们能获得资金, 这些条款可能是繁重的，限制了我们的行动。此外，某些收购可能需要经过监管机构的批准，这可能会耗费时间，而且获得的费用可能会很高，或者可能被拒绝，如果获得批准，这些监管批准的条款可能会对我们正在进行的业务施加限制，或者要求我们剥离资产。

与我们普通股有关的风险

我们普通股的价格可能波动很大，可能会下跌。

在医药和生物技术部门，普通股的价格可能极不稳定。因此，市场上可能存在重大的价格和数量波动，而这些波动可能与经营业绩无关。下表列出了所述期间我国普通股的高收盘价和低收盘价：

由于下列因素，我们的普通股价格可能大幅下跌：

目录

特拉华州法律的规定和我们修改和重新声明的公司注册证书、第七次法律修订和重新声明以及就业和许可证协议，除其他外，可以防止或推迟可能对我们的公众股东有利的控制权的改变或管理上的改变。

特拉华州法律的某些规定以及我们经修正和重述的公司注册证书和第七条经法律修正和重述的规定可能会防止、拖延或阻止：

例如，我们修改和重新声明的公司注册证书将我们的董事会分为三类。每个班的成员被选出，任期三年.这一规定可能使股东更难取代多数董事。它还可能通过限制我们普通股的投票权来阻止我们的大量普通股的积累。

在我们大多数雇佣协议中，禁止竞争和所有其他限制性公约将在我们董事会未经批准的控制权变更后终止。

目录

同样，在某些情况下，控制权的改变也会加速根据我们的股票跟踪奖励计划、股票期权和限制性股票单位授予未偿奖金。这样，再加上我们的股票价格因宣布改变控制而上涨，可能会使收购我们公司的费用大大增加。我们也有一个广泛的改变控制的离职计划，雇员可能有权获得解雇福利，如果他们被解雇后，没有任何理由(或他们有充分的理由)在改变控制。这个计划也会增加收购我们公司的成本。

我们签订了某些许可证协议，通常禁止我们的对手方或其附属公司采取必要步骤，在这些协议的整个期限内直接或间接地与我们取得或合并，再加上此后的一段具体期限。我们也是某些许可协议的缔约方，这些协议限制了我们将许可给我们的权利转让或转让给第三方的能力，包括我们希望与之合并的各方，或那些试图收购我们的人。这些协议往往要求，如果我们考虑改变控制权，我们必须事先征得这些协定的对手方的同意。如果对方不同意，相关协议就会终止，我们就会失去相关的许可权。例如，Lilly、Samumed和MannKind有权在控制事务发生某些变化时，分别终止与AdCirca、LNG 01(原SM 04646)和Treprostinil技术领域有关的许可协议。这些限制性的控制权变更条款可能会阻碍或阻止有利于我们股东的合并或其他交易。

由于我们不打算支付现金股息，我们的股东必须依靠股票升值来获得他们对我们的投资回报。

我们从未就我们的普通股申报或支付现金红利。此外，我们不打算在未来支付现金红利，我们的2018年信贷协议包含了可能限制我们这样做的契约。因此，我们普通股的投资回报将完全取决于我们普通股未来的升值。我们不能保证我们的普通股会给投资者带来回报。

第1B项未解决的工作人员意见

没有。

项目2.属性

马里兰州-我们拥有一个415，000平方英尺的组合实验室和办公楼综合体在银泉，马里兰州，作为我们的共同总部，用于商业制造。这些生产活动包括合成曲普司替尼，即Remodulin和Tyvaso中的活性成分，Orenitram中的有效成分treprostinil diolamine，以及Unituxin中的活性成分dinutuximab。我们还生产完成的Remodulin，Tyvaso和Unituxin在我们的银泉综合体。

北卡罗来纳州--我们在北卡罗来纳州的研究三角公园(rtp工厂)拥有38万平方英尺的联合制造设施和办公大楼，这是我们的共同总部，由我们的临床研究和开发、商业化以及我们的物流和制造人员占用。我们生产Orenitram片剂，并在这里包装、储存和销售Remodulin、Tyvaso、Orenitram和Unituxin。我们还拥有一个132英亩的占地面积约330，000平方英尺的建筑空间，毗邻我们的rtp设施，用于我们的研究、开发和制造设施，与我们的肺再生计划、办公空间和未来的扩张有关。

我们相信，这些设施，连同其他各种拥有和租用的设施，足以应付我们现时的运作，而日后扩展的额外土地和设施也是合理的。

目录

项目3.法律程序

目前，我们不时会在正常的业务过程中，在法律程序中受到索偿。虽然我们目前认为，这些诉讼的最终结果，无论是个别的还是总体的，都不会对我们的财务状况、现金流量或业务结果造成实质性损害，但法律程序本身是不确定的，不利的裁决可能个别或总体上对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。请参阅附注16-诉讼，我们的合并财务报表，在此以参考方式纳入。

第4项.矿场安全披露

不适用。

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目录

第II部

第五项登记人普通股的市场、有关股东事项及发行人购买权益证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球选择市场的代码是“UTHR”。

持证人人数

截至2020年2月19日，共有34人持有我们的普通股记录。

股利政策

在可预见的将来，我们从来没有支付过现金红利，现在也不打算向我们的普通股支付现金红利，我们的2018年信贷协议包含了可能限制我们这样做的契约。我们打算保留任何收入用于我们的业务运作。

发行人购买股票证券

在截至2019年12月31日的一年中，我们没有回购任何未偿还的股票证券。

五年累计股东报酬比较

下表显示了2014年12月31日至2019年12月31日期间我们普通股的表现，相比之下，在纳斯达克基准TR指数和纳斯达克ICB：4577制药股票指数中，假设期初投资100美元，股息再投资(如果有的话)。

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目录

项目6.选定的财务数据

下列选定的合并财务数据应与我们的合并财务报表和合并财务报表所附附注一并阅读项目7-管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析列入本报告。历史结果不一定表明今后各期的预期结果。除每股数据外，以下信息以百万计的单位提供。

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项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

以下讨论应结合我们的合并财务报表和合并财务报表的有关说明阅读。

市场产品概述

我们目前销售和销售下列商业产品：

目录

有关我们的商业产品的更多细节，请参见项目1-业务-我们的商业产品。

研究与开发

我们正在研究和开发我们现有产品的新配方、适应症和交付装置。特别是，我们正在开发REREUNITY、Trevyent和REMODULIN的植入系统，所有这些都是Remodulin的新交付系统。我们正在研究世卫组织第3组肺动脉高压患者的Tyvaso。我们还在研究地努妥昔单抗在其他肿瘤学适应症中的应用。

此外，我们正在开发治疗PAH的新产品(OreniPro、RemoPro、Treprostinil技术球、Trevyent、ralinepag和Aurora-GT)，以及治疗IPF的产品(LNG 01)和治疗bpd的产品(Unexisome)。我们还致力于一些器官移植相关技术的早期研究和开发，包括再生医学、异种移植、生物力学肺和体外肺灌注。最后，我们在PAH和其他疾病方面进行了额外的、早期的研究和开发工作.有关我们的研究和开发计划的更多细节，请参见项目1-企业-研究与发展.

收入

我们的净产品销售包括上述五种商业产品的销售。我们已与Accredo健康集团(Accredo Health Group，Inc.)签订了单独的、非独家分销协议.及其附属公司(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS专业)在美国销售Remodulin、Tyvaso和Orenitram，我们与ASD特种医疗公司签订了独家分销协议。(ASD)，是美国卑尔根公司的一家子公司，在美国销售Unituxin。我们还向国际经销商销售Remodulin、Tyvaso和Unituxin。我们通过礼来的药品批发网络销售阿达尔卡。在我们已经提高了任何这些产品的价格的范围内，每年的涨幅通常是一位数的百分比，除了由礼来公司单独设定的AdCirca以外。

我们要求我们的专业药品经销商保持合理的库存储备水平，因为雷莫多林、泰瓦索或奥利尼特治疗的中断可能危及生命。我们的专业药品分销商通常每月根据当前的使用趋势和合同的最低和最高库存要求下订单。因此，Remodulin、Tyvaso和Orenitram的销售可能会因这些订单的时间和大小而有所不同，而且不能准确地反映病人需求的变化。

收购SteadyMed有限公司

2018年4月29日，我们与SteadyMed有限公司签订了合并协议和计划。(SteadyMed)和丹尼尔24043收购有限公司，我们的全资子公司(合并Sub)。“合并协议”规定，与SteadyMed合并并并入SteadyMed(合并)，SteadyMed作为我们的全资子公司在合并后幸存下来。

目录

2018年8月30日，我们完成了合并。在合并生效时，每股SteadyMed普通股都被转换为获得(1)4.46美元现金的权利，这是对SteadyMed证券前持有者大约1.41亿美元的总价；和(2)一项或有价值权利，即在实现一个里程碑时获得2.63美元现金的权利，该里程碑被定义为在2023年8月30日或之前开始使用SteadyMed的Trevyent产品进行商业治疗的3 000名患者(里程碑)。如果达到这一里程碑，将需要支付7 500万美元的或有考虑总额。

营业费用

自我们成立以来，我们投入了大量的资源，我们的各种临床试验和其他研究和发展努力，这是进行内部和通过第三方。有时，我们也许可或获得更多的技术和化合物，以纳入我们的开发管道。

我们的业务费用包括下列费用：

产品销售成本

我们的产品销售成本主要包括制造和获取销售给客户的产品的成本、根据授权协议授予我们销售相关产品的权利的特许权使用费和里程碑付款、产品销售中发生的直接和间接分销成本以及当前和预计过时的库存储备成本。这些费用还包括直接制造人员和间接支助人员的基于份额的补偿和与薪金有关的费用、商业分配的质量审查和发放、直接材料和用品、折旧、与设施有关的费用和其他间接费用。从2017年12月1日开始，我们的产品销售成本在AdCirca公司收入中所占的百分比大幅上升，这是由于专利使用费和里程碑付款增加了，从5%增加到了约42.5%的有效比率，这一比例载于我们与礼来公司的修订许可协议中。即使在我们与礼来的许可协议于2020年12月31日到期后，我们仍将对过期的AdCirca产品的退货负责，在此之后，我们将无法再出售AdCirca，除非我们和礼来同意延长我们的许可协议的期限。

研究与开发

我们的研发费用主要包括与产品研发相关的费用和市场营销后的研究承诺。这些费用还包括研究和开发职能的基于份额的薪酬和与工资有关的费用、临床前和临床研究的专业费用、与临床制造有关的费用、与设施有关的费用、监管费用以及与fda向第三方合同制造商支付批准前付款有关的费用。费用还包括第三方安排的费用，包括前期费用和开发中的治疗许可安排所要求的里程碑付款。由于我们的管道项目的扩大，我们已经并期望继续承担大量的临床试验相关费用。

销售、一般和行政

我们的销售、一般和行政费用主要包括与核准产品商业化有关的费用，以及支持我们业务的一般和行政费用。销售费用还包括基于股票的补偿，与工资相关的费用，产品营销和销售运营成本，以及支持我们销售努力的其他费用。一般费用和行政费用还包括我们的核心公司支助职能，如人力资源、财务和法律、支持我们核心业务的外部费用，如保险费、律师费和其他专业服务费用。

目录

股份补偿

历史上，我们根据我们的修正和恢复股权激励计划(1999年计划)和我们的股票跟踪奖励计划(STAP)授予股票期权。根据这些计划颁发的奖项已于2015年停止发放。目前，我们根据联合治疗公司修订和恢复的2015年股票奖励计划(迄今已修订的2015年计划)授予股票期权和限制性股票单位，该计划规定发行至多9 500 000股我们的普通股，包括根据股东在2019年6月批准的2015年计划修正案和重报而增加的450 000股。在2019年2月，我们的董事会批准了2019年的激励计划(2019年激励计划)，该计划规定根据授予新雇用的雇员的奖励，我们的普通股最多可发行99，000股。目前，我们根据2015年计划以股票期权和限制性股票单位的形式向员工和董事会成员颁发股权奖励，并根据2019年激励计划向新聘用的员工授予限制性股票单位。股票期权和限制性股票单位的授予日期、公允价值被确认为在其归属期内以股票为基础的补偿费用。

STAP奖励和股票期权的公允价值是在Black-Soles-Merton模型下使用投入和假设来衡量的。受限制股票单位的公允价值是在授予之日用我们的股票价格来衡量的。

虽然我们不再授予STAP奖，但截至2019年12月31日，我们仍有大约260万个STAP奖尚未发放。我们将STAP赔偿金记作负债，因为它们是以现金结算的。因此，我们必须在每个财务报告期结束时重新衡量STAP奖励的公允价值，直到裁决不再突出为止。我们的STAP负债因这种重新测量而发生的变化被记录为基于股票的补偿费用(福利)的调整，并可能在我们的运营费用中从一个时期到另一个时期造成很大的波动。除其他外，下列因素对与STAP奖励有关的股票补偿费用(福利)的数额有重大影响：(1)普通股价格的波动(具体而言，我们普通股价格的上涨一般会导致我们的STAP负债和相关的赔偿费用增加，而我们的股价下降通常会导致我们的STAP负债和相关的赔偿费用减少)；(2)未支付的奖励数量的变化。

未来展望

我们预计，与2019年相比，2020年的收入增长将受到以下因素的推动：(A)使用我们基于treprostinil的产品处方的病人人数持续增长，包括在最近扩大orenitram标签以反映出该公司的结果之后，orenitram的收入增长。自由电动汽车研究；和(B)温和的价格上涨；部分抵消了对AdCirca的进一步一般性侵蚀和在欧洲的更多通用产品的发行。在2020年之后，我们预计不会从AdCirca公司的销售中获得任何收入(该公司在2019年的收入中占我们收入的1.072亿美元)，除非我们和礼来同意将与AdCirca有关的许可协议的期限延长到目前的截止日期(2020年12月31日)。我们相信，我们的新产品管道和现有产品的潜在标签扩张，可能会在2021年恢复收入增长，尽管准确的时间取决于许多因素，包括我们无法控制的因素。中所确定的风险。第一部分，项目1A-危险因素，包括在本报告中。

目录

我们相信，2020年以后的额外收入增长将由我们正在筹备中的六个关键治疗平台商业化推动，这些平台由以下所述的扶持技术组成：

有关我们的研究及发展计划的详情，请参阅项目1-企业-研究与发展。

我们能否实现这些目标、扩大业务和维持盈利能力将取决于许多因素，其中包括：(1)我们开发的产品的临床前研究、临床试验和监管批准的时间和结果；(2)我们在商业上推出新产品的时机和成功程度；(3)我们产品的需求；(4)我们产品的价格以及公共和私人医疗保险机构偿还我们产品的费用；(5)我们在行业内面临的竞争，包括来自非专利公司和新PAH疗法的竞争；(6)我们在日益复杂的法律及规管环境下有效管理业务的能力；(7)我们抵御专利挑战的能力；及(8)在第一部分，项目1A-危险因素，包括在本报告中。

我们在一个竞争激烈的市场中运作，少数大型制药公司控制了大多数可用的PAH疗法。这些制药公司在市场上建立良好，拥有比我们更多的财政、技术和营销资源。此外，有一些研究产品在后期开发，如果获得批准，可能会侵蚀我们现有的商业疗法的市场份额，并使市场接受更难以达到的任何疗法，我们试图在未来市场。

业务结果

这一表格10-K的这一部分通常讨论2019年、2018年和2017年的项目，以及2019年和2018年之间的年度比较。有关2018年至2017年之间的年度比较的讨论未包括在本表格10-K中，可在下列文件中找到：第二部分，第7项-管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析-经营结果我们的表格10-K于2019年2月27日提交(2018年年度报告)。

目录

收入

下表列出总收入的构成部分(百万美元)：

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2019年与2018年相比

2019年12月31日终了年度的收入与2018年同期相比减少了1.79亿美元，主要是由于2018年8月开始了对AdCirca的非专利竞争，导致AdCirca销售额下降。与2018年相比，我们基于treprostinil的产品(Remodulin、Tyvaso和Orenitram)的净收入在2019年增长了860万美元。

正如我们在本报告其他部分所指出的，我们的分销商通常根据使用趋势和合同规定的最低和最高库存要求下每月订单。因此，Remodulin、Tyvaso和Orenitram的销售可能会因这些订单的时间和大小而有所不同，而且不能准确地反映病人对这些产品的需求变化。我们第一次根据病人需求和病人使用我们的产品的信息是基于我们对我们的专业药品经销商提供给我们的病人使用数据的回顾。

2019年，美国病人对Remodulin的需求依然强劲。尽管推出了特罗普司替尼的通用版本，但2019年开始使用Remodulin的美国新患者数量达到了过去十年来的最高水平。在2019年第一种非专利版本问世时，少数高剂量Remodulin患者转变为非专利曲普司替尼，但这些转变在第四季度下降到可忽略不计的数量。在这些初步过渡到非专利曲普司替尼之后，美国病人对Remodulin的需求在第二、第三和第四季度保持一致。随着2019年开始使用Remodulin的新患者达到有效剂量，假设病人从Remodulin过渡到普通treprostinil的比率没有实质性变化，我们预计在2020年，我们的美国Remodulin收入将出现相应的增长。

在2019年第四季度，我们的一家美国分销商在其使用数据中发现了一个错误，导致经销商订购的产品比正常多，主要是在2019年第三季度。具体来说，我们估计，在2019年第三季度，经销商对Remodulin、Tyvaso和Orenitram的超额订单为这些产品创造了额外的净销售额，分别为1，560万美元、1，060万美元和520万美元，共计3，140万美元。在经销商对2019年第四季度的使用数据进行修正后，经销商减少了对我们产品的购买，以使其库存水平正常化。我们估计，这一调整使我们在2019年第四季度的Remodulin、Tyvaso和Orenitram的净销售额分别减少了2 190万美元、1 440万美元和730万美元，共计4 360万美元。我们相信，这个经销商的库存水平已经恢复正常，并期待更传统的订购模式向前发展。虽然这种库存波动对我们在2019年第三和第四季度的净销售额产生了重大影响，但对全年净收入的影响却微乎其微。

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与2018年相比，Remodulin产品净销售额在2019年减少了1，200万美元。美国Remodulin净产品销售额下降了3750万美元，主要原因是：(1)销售量减少了2，400万美元，主要原因是由于现有的较高剂量患者转向非专利特洛斯特替尼的人数有限，导致患者组合发生变化，以及新患者开始使用较低剂量的Remodulin，然后开始滴定其有效剂量；(2)收入扣减额增加了1，100万美元国际Remodulin产品净销售额增加了2 550万美元，主要原因是销售量增加了4 700万美元，部分被某些国际分销商的降价所产生的2 150万美元影响所抵消。

与2018年相比，Tyvaso的净产品销售额在2019年增加了40万美元。增加的主要原因是：(1)由于2019年1月实施了价格上涨，增加了2 160万美元；(2)2018年更换了一家美国经销商曾用于临床试验的620万美元商业蒂瓦索产品的影响。这一增长被更高的收入扣除额(2，430万美元)部分抵消，其中包括2018年取消了估计为1，540万美元的医疗补助退税负债。

与2018年相比，Orenitram的净产品销售额在2099年增加了2，020万美元，原因是：(1)1，640万美元，原因是接受Orenitram治疗的病人人数增加；(2)1，230万美元，原因是2019年1月价格上涨，部分抵消了850万美元的净收入扣减额。

与2018年相比，联合新联的净产品销售额在2019年增长了2 890万美元，原因是：(1)由于瓶数的增长而增加了2 150万美元；(2)由于2019年4月的价格上涨而增加了830万美元。

与2018年相比，AdCirca公司的净产品销售额在2019年下降了2.165亿美元，主要原因是自2018年8月开始对AdCirca的非专利竞争开始后，瓶装销量有所下降。

扣除总额至净额

我们确认收入扣除以下因素：(1)退税和回扣；(2)即时支付折扣；(3)销售退货津贴；(4)经销商费用。这些被称为毛额到净额扣除，主要是基于反映历史经验以及合同和法定要求的估计数。目前，我们使用来自分销商的报告和现有的行业数据来估算我们的销售退货额度，包括我们对销售渠道中剩余库存的估计。下表包括与这些扣减有关的负债账户对账情况(以百万计)：

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