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从转轨时期开始，从转轨时期到转轨时期，从转轨的转轨阶段到转轨时期的转轨时期，从转轨的转轨阶段到转轨时期的转

根据“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。是的

如果注册人不需要根据“交易法”第13条或第15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的

(2)已在过去12个月内提交1934年“证券交易法”第13或15(D)条规定须提交的所有报告(或较短的期限，即注册人须提交该等报告)；及(2)在过去90天内，该注册主任须提交该等报告。是的

通过检查标记说明注册人是否以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的所有交互数据文件(或短时间内要求注册人提交此类文件)。是的

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“交易所法”第12b-2条中“大型加速备案者”、“加速备案者”、“小型报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。

通过复选标记指示注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义)。是的

根据纳斯达克全球市场报告的登记人普通股6.85美元的收盘价计算，2019年6月30日(注册官第二会计季度的最后一个营业日)，登记人非附属公司持有的有表决权股票的总市值约为1.77亿美元。

注明发行人每一类别普通股的流通股数目，以最新可行日期为准。

书记官长的最后委托书(“委托书”)中与2020年股东年会有关的部分将在书记官长2019财政年度结束后120天内提交委员会，并以参考方式纳入本报告第三部分。

这份关于表10-K或年度报告的年度报告载有1934年“证券交易法”第21E节、经修正的“交易法”第21E节或经修正的1933年“证券法”第27A条或“证券法”所指的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中所载的所有陈述，包括关于我们未来的经营业绩和财务状况、业务战略、市场规模、潜在增长机会、非临床和临床开发活动、产品候选人的功效和安全状况、我们产品候选人的潜在治疗效益和经济价值、我们公开发行产品的净收益的使用、我们维持和承认产品候选人所收到的某些指定的利益的能力、非临床研究和临床试验的时间和结果、与第三方的商业合作以及产品候选人可能的监管设计、批准和商业化的接收和时间安排等，都是前瞻性的陈述“相信”、“可能”、“会”、“潜在”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“会”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”以及类似的表达未来事件或结果的不确定性的表达，旨在识别前瞻性的陈述，尽管不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词。

这些前瞻性陈述受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括本年度报告第1A项“风险因素”和其他部分所述的风险、不确定性和假设。此外，我们在一个竞争激烈和瞬息万变的环境中运作，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际结果与我们可能作出的前瞻性声明中所载的结果大相径庭。鉴于这些风险、不确定因素和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性报表中的预期或隐含的结果大相径庭。

你不应该把前瞻性的陈述作为对未来事件的预测.虽然我们认为前瞻性声明中所反映的期望是合理的，但我们不能保证未来的成果、活动水平、业绩或事件以及前瞻性声明中所反映的情况将得到实现或发生。我们没有义务在本报告发表之日之后，以任何理由公开更新任何前瞻性声明，以使这些声明符合实际结果或我们预期的变化，但法律规定的情况除外。您阅读本年度报告时应了解到，我们未来的实际结果、活动水平、绩效、事件和环境可能与我们预期的大不相同。

除非上下文另有说明，如本年度报告所用，术语“Aeglea”、“the Company”、“We”、“us”和“Our”指的是特拉华州的Aeglea生物治疗公司，公司及其整个子公司，除非另有说明。“Aeglea”和所有产品候选名称都是我们的普通法商标。本年报载有其他公司的额外商标、商标及服务标记，而这些商标、商标及服务标记是其各自拥有人的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标记来暗示与这些其他公司的关系，或由这些公司对我们的背书或赞助。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，开发下一代人类酶疗法，作为治疗罕见疾病和其他高负担疾病的破坏性解决方案。我们相信，我们在酶医学、先进的生物工程技术和有重点的方法方面的专门知识使我们能够找出并寻求机会，以满足几乎没有选择的病人社区的重要医疗需求。

我们使用一个独特的、可复制的平台来为我们的创新管道提供燃料，我们相信这将降低整个开发过程中的关键风险，并为临床成功和商业应用提供更大的可能性。

我们被病人社区的迫切需要所驱使，他们没有足够的或根本没有治疗办法来处理这些使人衰弱的疾病。我们以目标为导向、以病人为中心的方法，选择和发展新的资产为临床评估，是以明确的战略考虑为指导：

我们不断向我们的愿景迈进，成为卓越的人类酶公司，致力于发现、开发和商业化下一代人类酶治疗学，以解决明确的未满足的医疗需求和改变生活。按照战略方针，我们：

我们的重点是罕见的和其他高负担疾病，在疾病的发展，进展和代谢物水平，包括氨基酸之间有一个合理的联系，开辟了一个新的工程酶治疗的机会。在我们的酶专业知识的基础上，我们有目的地选择项目，以进入临床发展基于强有力的生物学基础和强有力的临床前证据，潜在的治疗可以改变病人的结果。

我们的产品开发方法的一个组成部分是确定最有潜力从我们的新陈代谢重点方法中受益的病人群体。在罕见的遗传病中，这一策略的重点是识别误诊和未确诊的患者。例如，在美国，我们正在积极寻求提高对精氨酸酶1缺乏的认识和诊断的途径。

我们相信，佩格齐拉金酶是唯一的治疗在临床发展，解决潜在的驱动因素的疾病进展，以治疗精氨酸酶1缺乏症。佩齐拉金酶目前正在进行中的两项临床试验中评估精氨酸酶1缺乏症，包括全球关键的第三阶段和平(PEGZILARGINE对精氨酸酶1缺乏临床终点的影响)试验和我们的开放标签延伸研究。和平试验是一个单一的、全球性的关键试验，其主要终点是血浆精氨酸减少和次级终点，包括主要侧重于移动性的临床结果评估，以及安全性和药代动力学。我们预计将在2020年第三季度完成和平试验的招生工作，并预计2021年第一季度将提供图线数据。

我们正在建立一个多样化的组合，多人的酶治疗候选人，与互补的机会，以评估酶的解决方案的病人社区，只有很少的选择今天。通过这种多资产战略，我们正在利用组织效率和规模经济，并投资于我们的内部研究、开发和商业化能力，以不断丰富我们的投资组合。

在开发有大量未满足医疗需求的疾病的项目中，我们寻求具有有意义的商业潜力和有限的或没有当前竞争的机会。我们为我们的所有产品候选人保留全球知识产权，并打算在美国和国际上进行临床和监管项目的批准。随着时间的推移，我们打算建立一个多国商业组织的罕见遗传病与商业伙伴关系在选定的地区。

我们利用我们的酶工程能力，致力于开发治疗药物来治疗代谢物含量异常高的疾病。这些疾病中有许多是由于与生俱来的新陈代谢错误而产生的。新陈代谢是指对维持生命的过程至关重要的基本化学反应。代谢遵循特定的途径，由各种生化反应组成，通常由被称为酶的蛋白质催化。酶通过响应细胞环境的变化或来自其他细胞的信号，加速复杂的反应，并作为代谢途径的关键调节者。

深入了解异常代谢途径对于开发治疗方法是至关重要的，这些疗法可以解决各种疾病，包括罕见的遗传病。我们利用这些异常代谢途径的核心能力使我们能够设计人类酶疗法，从而有可能减少有害的代谢物水平，包括氨基酸，这些氨基酸可能在罕见的遗传病中解决重要的未得到满足的需要。

单个代谢异常的发病率通常发生在每100 000名活产中不到一例。虽然罕见，但这些疾病大多具有严重或危及生命的特点，许多代谢异常很可能是诊断不足的。目前对这些疾病的治疗方案有限。虽然改变饮食或补充营养可以为患者提供一些好处，但一些代谢异常已经成功地通过酶治疗得到了治疗。

我们针对精氨酸酶1缺乏症与我们的主要产品候选品，聚齐拉酶。精氨酸酶1缺乏症是一种严重的进行性疾病，发病率高，死亡率高。这种疾病是由精氨酸代谢酶缺乏引起的。这导致了两种重要的有害代谢效应：(1)精氨酸和其他精氨酸衍生代谢产物的大量积累；(2)尿素循环的损害，导致氨水平的升高，特别是在压力下。高水平的血浆精氨酸水平被认为是痉挛，发育延迟和癫痫发作的关键驱动因素，这些都发生在儿童早期并随着时间的推移而发展。尿素循环的损害还意味着这些患者可能会有间歇性高氨血症的风险，有时还会持续高氨血症，导致易怒、恶心和呕吐，并有可能发展为脑肿胀、脑病、预期寿命缩短和死亡。

目前还没有针对精氨酸酶1缺乏症的有效治疗方案或批准的治疗药物来治疗这种疾病的根本原因。目前的疾病管理实践包括限制蛋白质的医学饮食、氨清除剂和必需氨基酸的调整。医学文献表明，严格遵守饮食蛋白质限制可以减缓疾病的进展，这通常包括使用特殊配方的补充剂。这种饮食改变已经被证明可以部分降低血浆精氨酸水平，但通常不会达到医疗指南规定的范围。因此，这种疾病管理方法一般不足以治疗大多数患者，令人难以接受，难以管理。清除氨的药物，如拉维蒂(甘油苯丁酸)和布苯基(苯丁酸钠)，是用来管理上升的氨水平。在某些情况下，肝移植已经被用于治疗精氨酸酶1缺乏；然而，这种干预只适用于一小部分患者，并且具有很大的程序性风险。

缺乏直接解决精氨酸酶1缺乏症原因的有效治疗方案，因此需要进行治疗，以管理高水平精氨酸和其他精氨酸衍生代谢物(也称为胍类化合物)的积累所造成的有害代谢影响。一种精氨酸还原疗法的发展在患者生命早期就被引入，它可能会减少暴露在升高的精氨酸、其代谢物和氨的神经毒性效应中，并有可能提高蛋白质的摄入量。将血浆精氨酸水平降低并维持在药物指导推荐的水平范围内，在佩吉拉金酶给药计划期间的一段长时间内，有可能减缓或阻止疾病的进展，从而为这些患者提供更正常生长和发育的可能性。

精氨酸酶1缺乏症是一种罕见的疾病，其发病率在医学文献中尚未得到很好的证实。根据我们委托进行的遗传流行分析，我们估计在全球可寻址的市场中，精氨酸酶1缺乏的人群超过2500人。以遗传流行率为基础的方法有能力解释对该疾病的误诊，并解决新生儿筛查方法的局限性，包括新生儿体内精氨酸水平自然偏低，以及缺乏地理可得性或检测标准化。目前，美国只有34个州和管辖区对精氨酸酶1缺乏进行筛查，而欧洲的筛查并不普遍。由于精氨酸酶1缺乏的症状可能与其他疾病(如遗传性痉挛性截瘫、脑瘫或癫痫)重叠，因此在不要求新生儿筛查该疾病的地区，精氨酸酶1缺乏症的发病率可能被低估。到目前为止，我们已经在主要的可寻址市场确定了200多名患者，主要是在美国和欧洲。在美国，我们已经发现了100多名患者，代表了40%的普及率。

同晶体尿症是一种遗传性的甲硫氨酸代谢紊乱，导致血浆和尿液中的同型半胱氨酸和同型半胱氨酸或同型半胱氨酸(THcy)升高。这导致范围广泛的严重后果，不可逆转的发病率由晶状体脱位，骨骼异常，血管并发症和智力障碍，以及缩短预期寿命。

由于膀胱硫氨酸β-合成酶(Cbs)缺乏症引起的同系尿症，也被称为经典的高尿症，是最常见的一种疾病，已发现超过160个基因突变。这些突变可能对CBS酶的功能有不同的影响，而后者又可能影响tHcy水平和对治疗的反应。CBS缺乏引起甲硫氨酸和同型半胱氨酸减少的患者被认为是B6应答者，但许多患者无法通过饮食和/或吡多辛达到目标水平，因此甜菜碱被推荐为一种辅助治疗。因此，一些受试者患有严重的儿童期多系统疾病，而另一些人则可能在成年后无症状，同样，疾病的范围和严重程度也是不同的。

CBS缺乏症的自然史在医学文献中得到了理解和记载。虽然新生儿筛查在美国是普遍采用的(在其他地方广泛使用)，但出于技术原因，它只检测到一定比例的病例。在儿童时期，患者可出现严重事件，如血栓形成、晶状体脱位、严重近视、骨骼骨折和/或其他表现，如发育迟缓或认知障碍。在成年期，最常见的表现是血栓事件。未经治疗，该疾病导致更高的死亡率，与B6无反应的病人有23%的死亡率在30岁。医学文献报道，tHcy低、并发症少、智力功能改善的患者预后更好。虽然没有长期的前瞻性数据存在，但最近基于专家审查的指导方针建议目标thcy小于120 M，尽管一些医生采用组合方法将目标瞄准更低的目标。

治疗CBS缺乏症所致的同型尿症的目的是使血浆tHcy水平尽可能接近正常，或至少低于目前确定的生化指标。目前的疾病管理是终身的，包括限制饮食中的蛋白质(蛋氨酸)和氨基酸替代物(维生素B6)，以及补充甜菜碱，这通常不足以有效控制疾病的所有形式，但最轻微的疾病除外。和其他医学饮食一样，坚持是很有挑战性的，营养补充往往是必要的，以防止由于缺乏正常的天然饮食蛋白质摄入而产生的缺陷。有些CBS缺乏的患者对维生素B6的高剂量反应导致蛋氨酸和同型半胱氨酸的减少，但许多患者无法通过饮食和/或吡多辛来达到目标水平，因此甜菜碱被推荐为一种辅助治疗。虽然一般都能容忍，但有些受试者不喜欢味道和/或鱼腥味，这可能会导致依从性差。遵约也因所需的大量剂量而受到阻碍。

对于那些tHcy水平仍然很高的患者来说，有一个很大的未得到满足的需求，并且并发症的风险仍然存在。此外，许多患者发现对饮食的依从性是限制性的，不能在目标范围内维持tHcy水平。由于缺乏有效的干预措施，无法直接解决CBS缺乏的后果，因此有必要进行治疗，以减少持续升高的tHcy的有害影响。采用tHcy减少治疗可以最终防止主要的血栓、眼部和骨骼并发症，为降低这些患者的发病率和死亡率提供潜力。

据估计，美国的流行率在1：133 000至1：375 000之间，全球流行率从1：1 800至1：900 000不等，视人口群体而定。假设寿命低于正常寿命，我们认为全球可寻址市场中至少有5000人由于cbs缺乏而出现b6无反应的同心蛋白尿。

以下概述了我们最先进的产品候选产品，每一个都将在下面进一步详细描述。

综述：我们的主要产品候选酶，聚齐拉酶，是一种重组人精氨酸酶1，酶解氨基酸精氨酸。我们通过修饰使该酶在人血浆中的稳定性和精氨酸降解活性得到了改善。对于精氨酸酶1缺乏症，这是一种罕见的进行性疾病，我们认为佩格齐拉酶可以减少高水平的精氨酸和其他精氨酸代谢产物的积累所造成的有害代谢效应。

和平-全球关键阶段3研究佩齐拉金酶在精氨酸酶1缺乏症患者：我们目前正在进行我们的第三阶段和平试验，以评估佩吉拉金酶的安全性和有效性。这项试验被认为是有史以来第一次直接解决精氨酸高水平的调查治疗，而精氨酸水平被认为是导致精氨酸酶1缺乏患者这种毁灭性疾病的关键因素。我们根据FDA和EMA的意见设计了和平试验。我们预计将在2020年第三季度完成和平试验的招生工作，并预计第三阶段和平研究的数据将于2021年第一季度提供。

和平是一项单一的、全球性的、随机的、双盲的、安慰剂对照的试验，旨在评估24周内使用哌吉拉金酶与安慰剂治疗的效果，其主要终点是从基线上显著降低血浆精氨酸水平。本研究的主要终点是评估聚己氨酸酶降低血浆精氨酸水平的效果，证明血浆精氨酸控制对改善精氨酸缺乏患者的临床状态和延缓疾病进展有潜在的作用。次要终点除安全性和药动学外，还将包括主要侧重于移动性的临床结果评估。这项关键试验将跨越大约10个国家和25至30个临床地点。在24周的治疗期结束后，患者可能有资格参加一项长期延长的佩吉那精氨酸酶的研究。FDA和EMA表明，这一第三阶段和平试验的数据显示，血浆精氨酸水平的降低，以及在临床上有意义的疾病方面的改善，可能足以支持在精氨酸酶1缺乏症中应用佩吉拉金酶的市场应用。

我们计划登记大约30名(儿科和成人)精氨酸酶1缺乏患者。参加试验的患者被随机分为两对一组，每周注射哌齐拉糖酶(0.1mg/kg)或安慰剂，疗程为24周。在此期间可进行剂量调整，以优化血浆精氨酸的控制，使其控制在50至150毫克以外的水平。

如果患者的血浆精氨酸平均水平大于250 M，大于2岁，且至少存在一个活动和/或适应行为方面的缺陷，则在筛查期间将被视为有资格接受和平试验。所有评估和剂量调整将在预先规定的时间间隔内以盲目的方式进行.在第三阶段和平试验期间，患者将继续接受目前的疾病管理。

除了血浆精氨酸减少的主要终点外，第三阶段和平试验的次级终点将通过多维临床反应评估与安慰剂相比。临床反应者被定义为一名病人，由2分钟步行测试或粗壮运动功能测量D(站立)或E(步行、跑步和跳跃)来测量，表明患者的活动能力比基线有所改善。其他次要终点包括每项评估的应答率、每个病人的移动性和适应性行为反应的总数以及血浆精氨酸水平低于200毫克的患者的比例。

第1/2期PEGZILARginase在精氨酸酶1缺乏患者中的开放标记研究：我们完成了1/2期治疗精氨酸酶1缺乏患者的临床试验，以评估佩齐拉金酶的安全性和临床活性。第1/2期，多中心、单臂、开放标签试验，在美国、加拿大和欧洲招募了16名患有精氨酸酶1缺乏的成人和儿童患者，超过了10名患者的最初目标。第1/2期给药于2019年2月完成，14名患者完成了8周的重复给药。试验调查了单次上升剂量和重复剂量。本试验的主要终点是在精氨酸酶1缺乏的患者中静脉给药的安全性和耐受性。该试验还评估了重复剂量的吡嗪精氨酸酶对血浆精氨酸水平的药动学和药效学效应。此外，完成第1/2期试验重复剂量部分的患者有资格参加长期开放标签延伸研究，14名完成第1/2阶段试验的患者中有14名参加了扩展研究。

第二阶段开放标签延伸研究，以评估佩齐拉金酶长期安全，耐受性和效果，谁在先前的研究中接受治疗的精氨酸酶1：完成重复剂量部分的第1/2期研究和至少四个星期后的观察，病人被允许继续使用佩吉里拉精氨酸酶长期开放标签延伸研究。这项研究有望为降低血浆精氨酸的长期临床效果提供重要的见解。

在2019年9月，我们公布了14名患者的20剂量数据，这些数据来自我们完成的第1/2阶段试验和正在进行的对精氨酸酶1缺乏患者的佩吉拉金酶开放延伸试验。我们报告说，所有患者在服用20剂聚乙二醇后，血浆精氨酸水平持续显著下降，79%(14人中有11人)是临床应答者，使用与关键的和平试验次级终点相对应的移动性评估成分。佩齐拉金酶耐受性好，治疗相关不良事件的发生率随着时间的推移而下降。严重的不良反应包括过敏和高氨血症，这是罕见的，预期的和管理的标准治疗，并没有导致任何病人中断。

此外，我们在2019年9月宣布，在我们正在进行的对精氨酸酶1缺乏症患者进行的第二阶段开放标签延伸试验的14名患者中，有10名患者皮下注射了佩奇拉金酶，即sc。皮下给药可控制血浆精氨酸水平，一般耐受性较好，200余次注射中只有四次轻微的注射部位反应。所有10名符合条件的病人都转到，并继续使用佩格齐拉金酶(Sc)，在宣布日期前没有病人中断。在我们的第二阶段开放标签扩展试验中，我们正在评估Pegzilarginase(Sc)的管理路线，并将对数据进行审查，以确定为我们提交BLA而选择首选的管理路线的最佳途径。

监管名称：我们已获得FDA和EMA的Orphan药品名称，以及FDA的快速通道和突破疗法名称，用于治疗精氨酸酶1缺乏的病人。此外，FDA还授予了一种罕见的用于治疗精氨酸酶1缺乏症的儿科学名称。FDA的这一指定确认了我们获得罕见的儿科疾病优先审查凭证的资格，如果在2022年10月1日前完成的话，我们将获得合格的生物制剂许可证申请。

我们在2019年10月与FDA会面，在接受突破疗法指定之前的一次事先安排的会议上，讨论了吡咯烷酮酶的监管批准途径。会议更加明确了通过完成第三阶段和平试验来支持批准的几项要求，包括我们提交的BLA的CMC部分的计划、免疫原性评估和安全数据库的汇总。我们希望继续与FDA后突破治疗指定的额外互动.

概述：我们的产品候选品ACN 00177是一种新型的聚乙二醇修饰酶，用于降解游离同型半胱氨酸和高辛烷。我们通过直接突变人胱硫醚γ-裂解酶活性位点内的氨基酸残基，构建了ACN 00177基因，从而获得了一种对同型半胱氨酸和同型晶体具有较高底物特异性的分子，但对天然底物--半胱氨酸不具有特异性。对于经典的同系尿症患者，我们认为ACN 00177可能通过提供一种替代途径来改善CBS酶缺乏对转硫途径的不良影响，从而促进血浆总同型半胱氨酸水平的酶降解。

第1/2期ACN 00177在同系尿症患者中的开放标记研究：我们预计在2020年第二季度开始一项1/2阶段的临床试验，以治疗同眼肌蛋白尿患者，并期望在2021年第一季度获得初步数据。本试验的主要目的是评价ACN 00177在CBS缺乏所致同质尿症患者中的安全性和耐受性。作为次要目的，本试验还将描述静脉注射和皮下给药后ACN 00177单次和多次给药后的药代动力学和药效学关系，以及血浆tHcy的变化幅度。在2020年1月，我们宣布向英国药品和保健产品监管局(MHRA)提交ACN 00177的临床试验申请。

小细胞肺癌1/2期联合试验：我们结束了与默克公司的公开标记的第二阶段临床合作，以评估佩奇拉金酶与默克抗-PD1疗法的联合应用，KEYTRUDA。^®(彭博利祖马)用于治疗小细胞肺癌，或小细胞肺癌，在铂基化疗后复发或进展。第二阶段的主要目标是客观有效率，次要目标包括安全性、临床受益率、反应时间、反应持续时间、无进展生存率和总体生存率。

在2019年8月，我们公布了这一阶段1/2联合临床试验的35名患者的中期数据。截至2019年10月31日，临床试验已导致1例完全缓解，6例部分缓解，9例病情稳定。这一组合一般耐受性好，安全性观察与以前对癌症患者的佩格齐拉金酶的研究相一致。我们打算在最终数据集可用后提交结果以供表示或发布。我们目前正在探索进一步发展的伙伴关系机会。

晚期实体肿瘤患者PEGZILARGIN酶第1期剂量提升试验：我们完成了晚期实体肿瘤患者的第1期开放标记、多次剂量、剂量增加的临床试验。剂量增加的主要目的是确定最大耐受剂量，次要目标是评价吡嗪精氨酸酶的安全性、耐受性和药动学特征。纳入标准包括局部进展期或转移性实体瘤患者，这些患者在标准治疗下没有反应或进展，不能耐受标准治疗，或没有标准治疗。

在晚期实体肿瘤患者的剂量增加完成后，我们对SCLC、葡萄膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤患者进行了三种不同的队列扩张。之所以选择这些癌症类型，是因为非临床研究和医学文献表明，很大一部分患者有望患上依赖细胞外精氨酸的癌症。每个队列扩张的主要终点是评估聚齐拉酶在不同肿瘤类型患者中的安全性。次要终点包括药物动力学、药效学和临床反应的评估。

在2019年3月，我们宣布完成了三个独立的队列扩张的患者的治疗前大量治疗的小细胞肺癌，葡萄膜黑色素瘤，和皮肤黑色素瘤。我们之前在2018年10月的欧洲医学肿瘤学会大会上展示了临时的临床数据，表明聚己那精氨酸酶单药治疗能在深度预处理的晚期葡萄膜和皮肤黑色素瘤患者中产生抗肿瘤活性。在两组晚期黑色素瘤患者中，28名患者在8周时观察到1例部分反应，8例病情稳定。3例患者均经历了与治疗相关的三级严重不良事件，包括乏力、衰弱、呕吐和脱水.对于SCLC队列来说，在经过严格预处理的13名患者中，没有发现任何客观的反应，也没有发现新的安全发现，这些患者在2018年12月完成了登记。缺乏精氨酸琥珀酸合成酶1(arginino琥珀酸合成酶1)表达的黑色素瘤具有较强的抗肿瘤活性，这与临床前研究表明缺乏ASS 1表达的肿瘤依赖于细胞外精氨酸才能存活。此外，佩格齐拉金酶可迅速和可持续地消耗血浆精氨酸。我们目前正在探索进一步发展的伙伴关系机会。

膀胱尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特点是肾结石的形成频繁且反复，需要多种程序干预，并增加患慢性肾脏疾病的风险。膀胱尿症的发生是由于氨基酸转运蛋白基因突变导致尿中胱氨酸含量增加。这导致高浓度的胱氨酸在尿液和形成肾结石。因此，我们设计了AEB 5100项目候选方案，以降低血浆胱氨酸和半胱氨酸水平，同时降低尿胱氨酸浓度，以此作为抑制胱氨酸晶体和肾结石形成的途径。我们估计，在全球可寻址的市场上，有超过10，000人患有膀胱尿症。

2018年10月，我们从我们的AEB 5100项目中提供了一种早期铅分子的数据，显示血浆和尿胱氨酸水平下降，同时在临床前膀胱尿症模型中出现肾结石形成减少。我们正在研究新药(IND)--从AEB 5100项目中对改进的铅分子进行研究，并期望在2020年第二季度提供剂量响应和生物利用度数据，并在2020年下半年为该项目提交IND或CTA。

大量的代谢性疾病仍未得到有效的治疗。我们由科学家和临床医生组成的内部团队评估人类酶是否可以减少潜在的疾病，促进代谢物在医疗需求未得到满足的疾病中发挥作用。如果没有人用的酶，我们的蛋白质工程师团队将对替代的人类酶支架进行改变，以改变其对提议的致病代谢物的特异性。使用这种方法产生的铅分子使我们能够研究这些分子在疾病动物模型中的临床前影响，并通过支持阳性数据，可以进行额外的工程，以确保临床候选分子满足制造要求，并具有符合病人需要的特性。

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的产品候选人获得和维护专利和其他形式的知识产权，包括其他人的知识产权许可、用于生产我们产品候选产品的方法和治疗使用我们产品候选产品的病人的方法，以及我们是否有能力保护我们的商业机密，防止第三方侵犯我们的所有权，以及在不侵犯他人专有权利的情况下运作。

我们拥有美国授予的三项专利，涉及聚乙二醇酰胺酶的组成以及精氨酸酶1氨基酸序列的各种突变。这些专利将在2029年到期，因为没有任何专利展期。在欧洲和日本，也有针对聚乙二醇酯酶成分的专利授予，以及在美国、欧洲和加拿大的待决专利申请。我们还拥有一份美国申请和一份PCT申请，用于治疗精氨酸酶1缺乏症。在没有任何专利期限调整或专利期限延长的情况下，从这些美国或PCT申请中颁发的任何专利将于2038年到期。我们还拥有一份美国申请和外国对口申请，旨在治疗癌症。这些申请中的任何专利都将在2037年到期，不需要任何专利期限的调整或专利期限的延长。

我们是美国申请的独家许可，以及针对AEB 4104计划的外国同行申请。AEB 4104包括降解氨基酸、同型半胱氨酸和高辛酸的重组人酶。在没有任何专利期限调整或专利期限延长的情况下，从这些申请中发放的任何专利将于2038年到期。我们也是一项美国申请和外国对应申请的独家许可，该申请旨在使用一种具有活性降解血浆胱氨酸和半胱氨酸的修饰的胱硫醚-γ-裂解酶(Cgl)酶，这些申请的任何专利将在2037年到期，而不需要任何专利期限调整或专利期限延长。我们还批准了针对AEB 5100计划的PCT专利申请，该程序涵盖了降解血浆胱氨酸和半胱氨酸的新型重组人酶，并且在没有任何专利期限调整或专利期限延长的情况下，从这一PCT申请中颁发的任何专利将于2039年到期。AEB 2109计划涵盖针对氨基酸甲硫氨酸降解的工程人类酶。我们拥有四项已授予的美国专利，以及针对AEB 2109计划的组成部分的美国和外国专利申请。这些专利和从这些申请中发放的任何进一步专利将在2031年到期，不需要任何专利期限调整或专利期限延长。

我们的目标是利用我们可以获得的所有知识产权，并相信这种全面的方法将为我们的产品候选人提供专利职位，如果有的话。

专利可以根据专利申请或者授予的日期和获得专利保护的各国的专利的法定期限而延长不同的期限。专利所提供的实际保护可能因国家而异，这取决于专利的类型、覆盖范围和该国是否有法律补救办法。

我们还保护我们的专有信息，要求我们的雇员、顾问、承包商和其他顾问在他们各自的雇佣或聘用开始时执行不披露和转让发明协议。此外，我们还要求第三方提供保密或服务协议，以获取我们的机密信息或材料。

2013年12月24日，我们的两个全资子公司AECase公司或AECase公司和AEMase公司或AEMase公司与该大学签订了许可协议，根据该协议，该大学向AECase和AEMase在全球范围内独家授予了可转接许可的许可证。大学授予AECase一项与我们AEB 3103产品候选产品有关的使用、开发、制造和市场技术的专利申请许可。该大学授予AEMase许可证的专利与我们的AEB 2109产品的候选产品相关的技术使用权。2017年1月，我们与美国大学签订了一项经修订和恢复的专利许可协议，该协议合并了2013年12月24日的两项许可协议，修订了某些义务，并批准了Aeglea公司的额外专利申请。我们还在2017年8月、2017年12月和2018年12月对RESTED许可证进行了修订，以批准更多的专利申请。

对于“恢复许可证”涵盖的每一个产品候选人，我们可能需要支付大学高达640万美元的里程碑付款，其基础是实现某些发展里程碑，包括临床试验和监管批准，其中大部分应在实现以后的开发里程碑后支付，其中包括对一项产品的监管批准支付500万美元，以及在第二项指示的最后监管批准时支付50万美元。此外，我们被要求支付大学在全球范围内的产品销售的低个位数的特许经营许可证所涵盖的产品，以及收入份额的非版税考虑从分许可证持有人。收入份额的比例从6.5%到25%不等，具体取决于签署分包协议的日期。“恢复许可”的期限一直持续到根据其授权的最后一项专利到期为止。大学可在某些情况下终止协议，包括我们在接到通知后30天或60天内未被纠正的违约行为(取决于违反的类型)，或如果我们或我们的任何附属公司或分特许人参加任何诉讼，以质疑已获许可的专利权(除非就分许可证持有人而言，我们终止适用的分许可证)。截至2019年12月31日，我们已根据这些许可协议支付了20万美元。

2015年6月，我们与得克萨斯州癌症预防研究所(CPRIT)签订了一项癌症研究补助金合同，根据该合同，CPRIT授予我们一笔不超过1 980万美元的赠款，用于开发利用癌细胞独特代谢的新型癌症治疗方法。合同于2018年5月结束，收到的全部赠款收益为1 980万美元，并确认为赠款合同下的收入。

根据授予合同，我们向CPRIT授予非排他性、不可撤销的、免费的、永久的、在世界范围内的许可，以授权资助的活动产生的任何技术和知识产权，以及任何其他由我们拥有并只为教育、研究和其他非商业性目的开发技术和知识产权所必需的知识产权，只适用于CPRIT和德克萨斯州的其他政府实体和机构，以及位于德克萨斯州的私立或独立高等教育机构，仅用于教育、研究和其他非商业性目的。该授权合同的条款要求我们支付按低至中个位数的销售收入和基于、利用、开发或实质性合并项目成果的产品或服务的许可证的分级特许权使用费。这样的版税减少到不到百分之一，因为在特许使用费中，赠款基金的倍数已经被偿还给了CPRIT。只要我们拥有适用产品或服务的营销专属权或专利，或在某些国家首次商业销售这类产品或服务的12年(如果没有这种专有性或专利保护)，则应支付此类特许权使用费。

如果我们在某些主要市场国家放弃专利申请或涉及项目结果的专利，CPRIT可以自己承担起诉和维护此类专利的费用，并获得一项非排他性、不可撤销的、免使用费的永久许可，并有权在该国家对适用的项目结果进行再许可。我们需要使用勤奋和商业上合理的努力，使至少一种商业产品或服务商业化，或以其他方式将项目成果投入实际应用。如果CPRIT通知我们我们在上述方面的失败，而这种失败并不是由于材料安全方面的考虑，那么，根据CPRIT的选择，适用的项目结果将被转移到CPRIT，并且CPRIT将被授予任何其他知识产权的非专有许可，这些知识产权是我们拥有的，是开发项目结果所必需的，CPRIT可以自己的成本将基于、利用、开发或实质上合并项目结果的产品或服务商业化。CPRIT的选择取决于我们有能力在60天内纠正CPRIT确定的任何失败，并要求与我们就180天的替代商业化战略进行真诚的谈判。

虽然我们相信，我们在酶医学、先进生物工程技术、临床前开发经验和科学知识方面的专门知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自各大制药公司、专业制药公司、生物技术公司以及最终生物相似和仿制药公司等多种不同来源的潜在竞争。基因治疗等基因医学的最新进展使得某些罕见的遗传病的dna和rna治疗技术得到了市场上的认可。然而，目前还没有基因治疗药物在复杂疾病类型的临床上取得成功，我们的研究方法以新的酶疗法为目标。我们成功开发和商业化的任何产品候选产品都将与现有的疗法和未来可能出现的新疗法相竞争。

获得或发放药品许可证也具有很强的竞争力，一些比较成熟的公司承认有许可或获得产品的战略，它们可能具有竞争优势，其他新兴公司对产品收购采取类似或不同的做法也可能具有竞争优势。由于它们的规模、现金流和机构经验，这些老牌公司可能比我们有竞争优势。

我们在制药、生物技术和其他相关市场中竞争，这些市场都是针对罕见基因疾病的。

关于治疗精氨酸酶1缺乏症的佩格齐拉金酶，目前没有任何有效的治疗方案或经批准的治疗剂来解决该疾病的根本原因，而且我们也不知道在临床发展中有其他治疗方法这样做。这是可能的竞争对手可能生产，发展和商业化的治疗，或利用其他方法治疗精氨酸酶1缺乏症。目前针对精氨酸酶1缺乏患者的疾病管理实践包括饮食蛋白质限制、必需氨基酸补充和氨清除剂，这在某些情况下似乎延缓了疾病的进展。氨清除剂，如Horizon制药公司的Ravicti(甘油苯丁酸酯)和丁苯(苯丁酸钠)，被用于治疗尿素循环障碍中的血氨升高，并结合饮食方法。Erytech制药公司宣布了一项潜在的合作，以探索精氨酸酶1缺乏症的临床前发展。

关于ACN 00177治疗高尿症，目前有一种FDA批准的治疗同眼肌尿症的处方疗法，以及几种用于同眼血尿患者饮食管理的医疗食品。同心蛋白尿患者的主要治疗目标是保持血浆tHcy水平尽可能接近正常，或至少低于目前确定的生化指标。目前的疾病管理实践对大多数同质性尿症患者包括饮食限制，维生素B6，B12，叶酸补充，医疗食品和甜菜碱。CYSTADANE(口服无水甜菜碱)于1986年被FDA批准用于治疗同型尿症和Recordati罕见疾病公司。目前拥有该产品的北美市场营销权。医疗食品是由布雷肯里奇制药公司生产的。和Upsher-Smith实验室，有限责任公司。

我们也意识到在临床发展中有一种治疗同眼肌性尿症的研究方法。孤儿技术有限公司正在进行一项OT-58的1/2期研究，这是一种治疗半胱氨酸β合酶缺乏的同晶体尿症患者的一种酶替代疗法。竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗药物，或者利用其他方法来治疗同型尿症。

与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、非临床试验、进行临床试验、获得监管批准和销售核准药物方面可能拥有更多的财政资源和专门知识。制药和生物技术行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。

如果获得批准，影响我们所有产品候选人成功的关键竞争因素很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、对确定适当的病人群体至关重要的化验或测试的有效性，我们称之为“伴随诊断”，以指导相关治疗药物的使用、生物相似竞争的程度以及政府和其他第三方付款人是否能偿还费用。

我们目前与第三方签订合同，负责非临床和临床研究的产品开发、制造和测试，并打算在今后的研究中这样做。我们可能有资格提供更多的制造商提供潜在的替代来源的活性药物成分和填充和完成服务的佩奇齐拉金酶，ACN 00177和其他管道候选，随着化合物的进展，通过临床发展。我们相信，我们目前正在进行的第三阶段关键试验，以及治疗精氨酸酶1缺乏患者的开放标签延伸研究，以及计划中的1/2期治疗同心蛋白尿患者的ACN 00177的供应充足。

2018年11月，我们与富士国际生物技术英国有限公司、富士生物技术公司、得克萨斯州富士生物技术有限公司和美国富士生物技术公司签订了一项主服务协议。(统称为Fujifilm)。根据生产协议，Fujifilm为我们的某些产品提供研究、开发、测试和制造服务，这些产品是或将根据工作范围协议指定为项目。这些服务的费用已在或将在每项工作范围协议中列明。我们可就某些研究及发展及技术顾问服务支付额外费用，这些服务包括消耗品的采购、测试及管理、分包工程(包括向该等分包商运送物料)、特定工序的设备(包括安装及鉴定)、改装及特殊废物等。任何一方可通过向另一方发出六个月的书面通知而终止“分销协议”，条件是在发出通知之日或重大违约时不存在未完成的程序。我们还可能被要求支付Fujifilm取消费用，如果我们决定在工作完成之前终止任何工作范围，按根据适用的工作范围协议支付的费用的百分比计算。此外，在提供书面通知后，我们可以为了方便而取消某些阶段或项目，富士可能因某些不可预见的技术错误而终止。

美国、联邦、州和地方各级的政府当局，以及包括欧洲联盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制医药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、销售、批准后监测和报告以及进出口。在美国、外国和法域获得监管批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他监管当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

在美国，药品受到美国食品和药物管理局(FDA)的广泛监管。“联邦食品、药品和化妆品法”或“联邦药品和化妆品法”以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，对医药产品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、推广和销售、分销、批准后监测和报告、取样和进出口进行了管理。用于预防、治疗或治疗人类疾病或疾病的生物制品受“FDC法”的管制，但关于批准新药申请的“FDC法”的条款除外。根据“公共卫生服务法”或“公共卫生服务法”的规定，生物产品是通过生物制剂许可证申请或BLA批准销售的。然而，批准BLAS的申请程序和要求与NDAs的申请程序和要求非常相似，而且生物制剂与药物类似的审批风险和费用也是相关的。如果不遵守适用的美国要求，一家公司可能会受到各种行政或司法制裁，例如临床拘留、FDA拒绝批准待批准的NDAS或BLAS、警告或无名称信件、产品召回、产品扣押、完全或部分停产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，一种新产品的生物制品开发或对核准产品的某些改变通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交一份必须在临床测试前生效的调查新药应用程序或IND，并进行充分和严格控制的临床试验，以确定药物的安全性和有效性，以满足要求获得FDA批准的每一种适应症。满足FDA的市场前批准要求通常需要很多年，而实际所需时间可能因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性、潜在安全性和有效性的动物试验。进行一些临床前测试必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室做法。临床前测试的结果作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验协议。长期的临床前试验，如生殖毒性和致癌性动物试验，可能在IND提交后继续进行。在开始对人体进行临床测试之前，每个IND必须在提交后30天等待一段时间。如果FDA在这30天内既没有对IND进行评论，也没有对IND提出质疑，那么IND中提出的临床试验可能会开始。临床试验涉及对健康志愿者或病人在合格调查员的监督下进行生物学研究的管理。必须进行临床试验：(一)符合联邦条例；(二)符合良好的临床做法，即GCP，这是一项国际标准，旨在保护病人的权利和健康，并确定临床试验的发起人、管理人和监测员的作用；以及(三)根据协议详细说明试验的目标、用于监测安全的参数和要评估的有效性标准。每一项涉及美国病人测试和随后的协议修订的协议都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者给临床试验患者带来不可接受的风险，则FDA可以命令在任何时候暂时或永久停止临床试验，或实施其他制裁。临床试验中患者的试验协议和知情同意信息也必须提交机构审查委员会(IRB)批准。IRB还可要求因不遵守IRB的要求而暂时或永久停止在现场进行的临床试验，或可施加其他条件。

支持BLAS的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠。在第一阶段，最初将生物技术引入健康的人体受试者或患者，对该产品进行测试，以评估安全性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量有关的副作用，并在可能的情况下，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的病人群体中进行试验，以确定药物或生物学对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定共同的副作用和安全风险。如果一种化合物在第二阶段的评估中显示出有效性和可接受的安全状况，则进行第三阶段的试验，以获得更多关于临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以使FDA能够评估药物或生物的总体利益-风险关系，并为产品的标签提供充分的信息。在大多数情况下，食品和药物管理局需要两个充分和良好控制的第三阶段的临床试验，以证明生物的有效性。一次具有其他确认性证据的第三阶段试验在极少数情况下可能就足够了，在这种情况下，试验是一项大型多中心试验，显示内部一致性，在统计上非常有说服力地发现对死亡率、不可逆转的发病率或预防疾病具有潜在严重后果的有临床意义的结论，而在第二次试验中证实结果在实际上或在道德上是不可能的。

此外，对于严重或危及生命的疾病，在第二阶段或第三阶段临床试验中，研究药物的制造商必须提供，例如在其网站上公布其评估和回应扩大获得这种研究药物的请求的政策。

在完成所需的临床测试后，BLA被准备好并提交给FDA。FDA批准的BLA是之前，产品营销可能开始在美国。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与该产品的药理学、化学、制造和控制有关的数据汇编。编写和提交一份BLA的费用很大。大多数BLAS的提交还需支付大量的申请用户费用，而在批准的BLA下的申请人也要为每种处方药收取每年的计划费用。这些费用通常每年增加。FDA从收到一份BLA开始有60天的时间来确定申请是否会被接受提交，这是基于FDA的门槛决定，因为它已经足够完整，允许进行实质性的审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始进行深入的审查.FDA在评估BLAS时同意了某些绩效目标。大多数标准审查生物产品的申请在FDA提交BLA之日起10个月内得到审查；大多数优先审查生物制剂的申请在FDA提交BLA之日起六个月内得到审查。优先审查可应用于生物，FDA确定有潜力治疗严重或危及生命的情况，如果获得批准，将是一个安全或有效的重大改善相比，现有的疗法。标准审查和优先审查的审查过程可能会被FDA延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交文件中已经提供的信息的信息。

FDA还可以向咨询委员会(通常包括临床医生和其他专家)提交对新生物产品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物产品申请，以便对申请进行审查、评估，并就申请是否应获得批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这些建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保遵守GCP。此外，FDA将检查生产生物产品的设施或设施。FDA将不会批准该产品，除非符合目前良好的生产惯例，或cGMP，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明生物在预期的指示中是安全、纯净、有效和有效的。

在FDA对BLA和生产设施进行评估之后，它会发出一封批准函或一封完整的回复信。一封完整的回复信通常概述提交文件中的缺陷，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果，或何时，这些缺陷已经解决到FDA满意在BLA的重新提交，FDA将发出一封批准函。FDA已承诺根据所包含的信息类型，在两六个月内对此类重新提交材料进行审查。一封批准函授权对生物进行商业营销，并为特定的适应症提供特定的处方信息。作为批准BLA的一个条件，FDA可能需要一个风险评估和缓解策略，或REMS，以帮助确保生物的益处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药的特别培训或认证、仅在某些情况下配药、特别监测和使用病人登记处。对REMS的需求会在很大程度上影响产品的潜在市场和盈利能力。此外，产品审批可能需要大量的批准后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果不保持对监管标准的遵守，或者在初始营销之后发现问题，则可能撤回产品批准。在批准的申请中确定的一些条件的改变，包括在适应症、标签或制造工艺或设施上的变化，需要提交和FDA批准一个新的BLA或BLA补充才能实施。一种新适应症的BLA补充剂通常需要类似于最初应用程序的临床数据，FDA在检查BLA补充剂时使用的程序和行动与检查BLA补充剂的程序和行动相同。

食品和药物管理局必须促进开发和加速审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的生物制剂，而这些疾病或疾病没有得到有效的治疗，而且有可能解决这种疾病的医疗需求未得到满足的问题。在快速通道计划下，新生物候选人的发起人可以要求FDA指定该候选人为某一特定指示的快速通道生物，与该候选人的IND文件同时提交，或在此之后提交。FDA必须在收到保荐人的请求后60天内确定生物候选是否符合快速通道指定条件。根据“快车道计划”和FDA的加速批准条例，FDA可能会批准一种针对严重或危及生命的疾病的生物疗法，这种疾病可以根据合理可能预测临床效益的代孕终点，或比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，而这种终点可以合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见性或普遍性，以及替代疗法的可用性或缺乏性。

在临床试验中，替代终点是对一种疾病或疾病的实验室或临床迹象的测量，以替代直接测量患者的感觉、功能或生存情况。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。在此基础上批准的生物候选药物需要严格的上市后合规要求，包括完成第四阶段或批准后的临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后试验，或在营销后试验中确认临床效益，将使fda能够在快速的基础上从市场上撤出生物。所有根据加速条例批准的生物候选人的宣传材料都要经过FDA的事先审查。

除了其他好处，如能够使用代理端点和与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会启动对快速通道产品的BLA部分的审查，在申请完成之前。如果申请人提供并获得FDA批准提交剩余信息的时间表，并且申请人支付适用的用户费用，则可使用此滚动评审。然而，FDA审查申请的期限目标直到BLA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，那么快速通道的指定可能会被FDA撤销。

FDA还需要加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的生物产品的批准申请，如果初步的临床证据表明，在一个或多个临床意义的终点上，生物可能比现有的疗法有很大的改善。根据突破性治疗计划，新生物候选者的发起人可以要求FDA指定该候选人为突破治疗的具体适应症，同时或在为该生物候选药物提交IND文件之后。FDA必须在收到保荐人的请求后60天内确定该生物制品是否符合突破性治疗的指定条件。

根据“孤儿药物法”，食品和药物管理局可以授予孤儿药品名称，用于治疗一种罕见疾病或状况的生物制品--通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或疾病，或者如果它影响到美国20多万人，就无法合理地预期在美国为这种疾病或状况开发和提供产品的成本将从产品的销售中收回。

在提交BLA之前，必须要求指定孤儿药物。在FDA授予孤儿药物的称号后，FDA公开披露了该生物制品的通用标识及其潜在的孤儿用途。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。第一位获得FDA批准的BLA申请人可以通过FDA的孤儿药物认证来治疗某一特定疾病，因此该产品在美国的独家销售期限为七年。在七年的排他期内，fda不得批准任何其他的申请，以销售含有相同疾病的主要分子结构特征的生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出比具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。如果产品更安全，更有效，或者对病人的护理做出重大贡献，那么它在临床上是优越的。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物或生物产品，或针对不同疾病或条件批准同一种生物产品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和对BLA用户费用的免除。

根据“罕见儿科疾病优先审查Voucher计划”，FDA可向批准的治疗或预防儿童罕见疾病的产品的营销申请的发起人颁发优先审查凭单。凭单使保荐人有权优先审查随后的一项营销申请。

一张代金券只能颁发给经批准的罕见儿科疾病产品申请。一种罕见的儿科疾病产品应用程序是NDA或BLA，用于治疗或预防严重或危及生命的疾病，其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；一般来说，这种疾病在美国必须影响不到20万人；NDA或BLA必须被视为有资格得到优先审查；NDA或BLA不得就不同的成人指示(即不同的疾病/情况)寻求批准；该产品不得含有事先经FDA批准的有效成分；NDA或BLA必须依赖于通过对儿童群体进行检查的研究得出的临床数据，这样才能为儿童人群适当地标记该产品。在NDA或BLA批准之前，FDA可以指定一种正在开发中的产品作为一种罕见的儿科疾病的产品，但这种指定并不需要获得凭单。

若要获得罕见的儿科疾病优先审查凭证，保荐人必须在提交NDA或BLA后通知FDA其申请凭证的意向。如果FDA确定NDA或BLA是一种罕见的儿科疾病产品申请，如果NDA或BLA获得批准，FDA将在NDA或BLA批准后授予NDA或BLA的担保人一张代金券。FDA可能会撤销一个罕见的儿科疾病优先审查凭证，如果该产品被授予的产品没有在美国销售的365天内，该产品的批准。

该凭单可转让给另一担保人，可与随后的NDA或BLA一起提交，并使持有人有权对所附的NDA或BLA进行优先审查。提交优先审查凭证的保荐人必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA其向NDA或BLA提交凭证的意向，并必须支付除任何其他所需的用户费用外的优先审查用户费用。FDA必须在收到NDA或BLA后6个月内对NDA或BLA进行优先审查。

“21世纪医疗法案”重新授权了“罕见儿科疾病优先审查Voucher计划”，允许在2020年10月1日前被指定为罕见儿科疾病产品的产品在2022年10月1日前获得符合条件的NDA或BLA批准后，才有资格获得罕见的儿科疾病优先审查凭证。

FDA监管产品临床试验的发起者，包括生物制品，必须注册和披露某些临床试验信息。与产品、病人人数、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息随后作为登记的一部分公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可在审判结束之日后推迟两年。竞争对手可以利用这些公开的信息来获取有关开发项目进展的知识。

根据“儿科研究公平法”(PREA)，NDAS或BLAS或NDAS或BLAS补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对生物制品安全有效的每一儿童亚群体进行剂量和管理。FDA可批准全部或部分豁免或延期，以提交数据。除非法规或法规另有规定，PREA一般不适用于已被授予孤儿称号的药物；然而，从2020年起，PREA将适用于孤儿指定药物，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定的与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶标。

为了帮助减少引入不定剂和相关工艺杂质的风险增加，PHSA强调了对其属性无法精确定义的产品的制造控制的重要性。“公共卫生协定”还授权林业发展局在公共卫生存在危险的情况下立即吊销许可证，在出现短缺和关键的公共卫生需要时准备或采购产品，并授权制定和执行条例，以防止传染病在美国和各州之间的传入或传播。

在BLA被批准后，作为批准的条件，该产品也可能要经过正式的批次释放。作为制造过程的一部分，制造商必须对每一批产品进行一定的测试，然后才能分发。如果该产品由FDA正式发布，制造商将每批产品的样品提交给FDA，同时提交一份发布协议，其中显示该批产品的生产历史以及制造商对该批产品进行的所有测试的结果。FDA可能还会对很多产品进行验证性测试，比如病毒疫苗，然后再将批次分发给制造商。此外，FDA对生物制品的安全性、纯度、效力和有效性的监管标准进行了实验室研究。与药品一样，经生物制剂批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，被召回或停止生产，并在批准后接受定期检查。

经批准，有关药品或者生物专利的所有者可以申请五年以下的专利延期。允许的专利展期计算为药物试验阶段的一半--从IND申请到提交NDA或BLA的时间--以及所有审查阶段--NDA或BLA提交和批准之间的时间最长为五年。如果FDA确定申请人没有尽职尽责地寻求批准，那么时间就可以缩短。延长后的专利期限不得超过14年。

对于在申请阶段可能过期的专利，专利所有人可以请求临时延长专利期限。临时专利展期可将专利期限延长一年，并可延长四倍。每授予一次临时专利，批准后的专利展期将减少一年.美国PTO的主管必须确定申请专利延期的专利所涵盖的药物的批准是可能的。对于未提交NDA或BLA的药物或生物，不提供临时专利扩展。

2009年的“生物制品价格竞争和创新法案”(简称BPCIA)为与FDA许可的参考生物产品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简化的批准途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度上没有差别，生物制品与参考产品在安全性、纯度和效力方面也没有临床意义上的差异。生物相似性必须通过分析试验、动物试验和一项或多项临床试验来显示，除非卫生和人类服务部部长放弃所需的要素。如果生物相似产品遇到了更高的障碍，证明它可以产生与参考产品相同的临床结果，则可视为可与先前批准的产品互换；对于多次使用的产品，生物和参考生物可在先前给药后切换，而不增加相对于单独使用参考生物的安全风险或降低疗效的风险。2015年，FDA批准了第一种生物相似产品，但BPCIA没有批准任何可互换的产品。生物制品的更大、往往更复杂的结构以及制造这类产品的过程的复杂性对实施构成重大障碍，林业发展局仍在对此进行评估。

参考生物被授予自参考产品首次许可之日起12年的排他性，自参考产品获得许可之日起四年内不得提交类似生物的申请。根据简化批准途径提交的第一种生物产品，经确定可与参考产品互换，对于其他生物制剂在相同使用条件下的可互换性的发现具有排他性(一)在第一可互换生物相似的第一次商业化销售后一年，(二)在第一可互换生物相似物获得批准后18个月内，如果没有专利质疑，(三)对第一可互换生物相似申请人的专利的诉讼解决后18个月，或者(Iv)如果专利诉讼在42个月内持续进行，则在第一次可互换生物相似申请获得批准后42个月内进行。

一旦BLA获得批准，产品将受到某些批准后的要求.例如，fda对生物制剂的批准后营销和推广进行了严格的监管，包括直接面向消费者的广告、标签外宣传、工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的宣传活动的标准和条例。生物制品只能用于经批准的适应症，并按照经批准的标签的规定销售。

在FDA批准BLA后，必须报告不良事件并提交定期报告。FDA还可能要求进行营销后测试，即第四阶段测试、REMS和监督，以监测经批准的产品的效果，或者FDA可能对可能限制该产品的分销或使用的批准施加条件。此外，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须在批准后继续符合cGMP。生物制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记其机构。FDA的注册要求实体定期接受FDA的不事先通知的检查，在此期间，FDA对生产设施进行检查，以评估遵守cgmp的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司不遵守监管标准，在初始营销之后遇到问题，或者后来发现以前未被承认的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

如果使用体外诊断对于药物或生物产品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常需要在FDA批准该治疗产品的同时，批准或清除该诊断(称为辅助诊断)。FDA通常要求在体外辅助诊断，目的是选择对癌症治疗有反应的患者，以获得市场前的批准，即PMA，同时获得治疗的批准。对这些体外辅助诊断方法的审查，连同对癌症治疗的审查，涉及到FDA的药物评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心的审查工作的协调。批准和批准配套诊断还需要药物或生物制造商和设备制造商之间的高度协调，如果是不同的公司的话。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集以及FDA的提交和审查，可能需要数年或更长时间。这涉及严格的市场前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签等方面的信息。PMA申请需缴纳大量的申请费，通常每年都会增加。此外，PMAs通常必须包括广泛的临床前和充分的、控制良好的临床试验的结果，以确定装置的安全性和有效性，以便获得FDA的批准。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的敏感性和特异性，具有足够的标本和试剂稳定性，并在多个实验室由多个用户多次测试同一样本时产生可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系条例(QSR)，QSR规定了详细的测试、控制、文件和其他质量保证要求。

PMA的批准没有得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对pma的提交做出不可批准的决定，并且需要额外的临床试验或其他数据，这些数据可能昂贵且耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出一封批准信，要求申请人同意特定的条件，如标签的变化，或者特定的附加信息，如提交最终标记，以确保最终批准PMA。如果FDA得出结论认为适用的标准已经满足，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初要求的更有限。PMA可以包括FDA认为确保设备安全和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

在一种设备投放市场后，它仍须遵守重要的监管要求。医疗器械的销售只能是为了获得许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须注册他们的机构，包括支付年度机构注册费，并向FDA列出他们的设备。医疗设备制造商及其供应商的制造工艺必须遵守QSR的适用部分，这些部分包括医疗器械的设计、测试、生产、过程、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文件。国内设施记录和制造过程受到FDA定期的计划外检查。FDA还可以检查向美国出口产品的外国工厂。

在美国，除了FDA之外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，其中包括但不限于美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生和公共服务部(如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)、美国司法部(DOJ)、各州和地方政府的其他部门。例如，销售、营销和科学/教育补助金方案必须符合“社会保障法”、“虚假索赔法”、“健康保险可携性和责任法”(HIPAA)和类似州法律的反欺诈和滥用条款，每项法律均经修正。

“联邦反Kickback法规”除其他外，禁止任何个人或实体故意故意提供、支付、索取或收取任何报酬，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式，诱使或以购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗保健方案偿还的任何项目或服务作为回报。薪酬一词被广义地解释为包括任何有价值的东西。“反Kickback规约”被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。有若干法定例外情况和监管安全港，保护一些共同活动不受起诉。例外情况和安全港的范围很窄，如果不符合例外情况或安全港的条件，涉及报酬的做法可能会受到审查，因为这些做法可能是为了诱导处方、采购或建议。未能满足某一特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不使该行为本身在“反Kickback规约”下成为非法行为。相反，这项安排的合法性将根据对其所有事实和情况的累积审查逐案评估。我们的做法在所有情况下都可能不符合法定例外或监管安全港下的所有保护标准。

此外，“反收费医疗法案”(ACA)对“反Kickback规约”下的意图标准进行了修订，使其达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图才能实施违法行为。此外，“反腐败法”规定，包括违反联邦反Kickback法规所产生的物品或服务在内的索赔构成“联邦虚假索赔法”(下文所述)的虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，这些人或实体被确定向联邦保健方案提出或导致提出索赔，而该人知道或应当知道该项目或服务不是按要求提供的，或者是虚假或欺诈性的。

“联邦虚假索赔法”除其他外，禁止任何人或实体明知而向联邦政府提出或导致提交虚假要求，要求联邦政府付款或批准，或故意向联邦政府提出、使用、或造成或使用虚假记录或陈述材料，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。由于2009年“欺诈强制执行和追回法”的一项修改，一项索赔包括向美国政府提出的对金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他保健公司因据称向客户提供免费产品而被起诉，预期客户会为该产品支付联邦项目费用。其他公司因导致提交虚假索赔而被起诉，原因是该公司将该产品销售给未经批准的用途，因此通常是无偿使用。

HIPAA制定了新的联邦刑事法规，禁止故意故意实施或试图执行一项计划，以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式，禁止任何医疗福利方案拥有、控制或保管的任何金钱或财产，包括私人第三方付款者，并故意以欺骗、计划或装置、重大事实或作出任何实质性虚假、虚构或欺诈性陈述，以提供或支付医疗福利、物品或服务。

此外，许多州也有类似的欺诈和滥用法规或条例，适用于根据医疗补助和其他州方案偿还的物品和服务，或在几个州，不论付款人如何，都适用。我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。经“经济和临床健康健康信息技术法”(HITECH)修订的HIPAA及其实施条例对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴、独立承包商或被覆盖实体的代理人，因为他们接受或获得与代表被覆盖实体提供服务有关的受保护健康信息。HITECH还设立了四层新的民事罚款，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用。此外，各州法律对特定情况下健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多在重大方面存在差异，可能没有同样的效果，从而使遵守工作复杂化。

此外，“联邦医生支付阳光法”及其实施条例要求，根据“医疗保险”、“医疗补助”或“儿童健康保险方案”(某些例外)可获得付款的某些药品、设备、生物和医疗用品制造商(除某些例外)，应医生和教学医院的请求，向医生和教学医院或实体或个人报告与某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属所拥有的某些所有权和投资利益。报告的数据每年以可搜索的形式张贴在公共网站上。如果不提交所需资料，可能会受到民事罚款。从2022年1月1日起，我们还将被要求向医生助理、护士从业人员或临床护士专家、注册护士麻醉师和认证护士-助产士报告价值转移情况。

为了在商业上销售产品，我们必须遵守州法律，这些法律要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发经销商进行登记，包括在某些州将产品运往该国的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在国内没有营业地。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州在产品通过分销链时采用能够跟踪和追踪产品的新技术。一些州颁布了立法，要求制药和生物技术公司制定营销合规方案，向国家提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，并(或)登记其销售代表，并禁止药房和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据，用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销做法。我们的所有活动都有可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。

如果发现我们的业务违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到处罚，包括但不限于、民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、没收、被排除在政府项目之外，如医疗保险和医疗补助、禁令、个人告密者以政府名义提起的私人“Qui Tam”行动，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害赔偿、名誉损害、行政负担、利润和未来收入减少，以及限制或重组我们的业务，其中任何一项都会对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。

对于我们获得监管批准的任何产品的承保范围和报销状况，都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场中，我们获得商业销售监管批准的任何产品的销售，部分取决于第三方付款人提供保险的程度，并为这些产品确定适当的偿还水平。在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗项目、私人管理的医疗服务提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否为产品提供保险的过程可能与确定产品价格或确定该付款人为该产品支付的偿还率的过程不同。第三方付款人可能会将保险范围限制在批准清单上的特定产品，也被称为处方，这可能不包括所有FDA批准的特定指示产品。第三方支付者对价格提出了越来越大的挑战，除了质疑医疗产品、疗法和服务的安全性和有效性外，还在审查医疗产品、疗法和服务的成本效益。我们可能需要进行昂贵的药理学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。我们的产品候选人可能被认为是医学上必要的或成本效益的。付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。进一步, 一个付款人决定为一个产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。

其他国家有不同的定价和偿还办法。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家卫生保健系统的控制来影响药品的价格，这些制度为这些产品的大部分成本提供资金给消费者。有些法域实行肯定和否定的清单制度，在这种制度下，产品只有在商定偿还价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能需要完成临床试验，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司自行决定药品价格，但监督和控制公司利润。医疗费用的下降压力变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价构成了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得商业销售监管批准的任何产品的可销售性都可能受到影响。此外，在美国，对有管理的护理的重视已经增加，我们预计将继续增加对医疗保健价格的压力。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的保险和补偿地位，但在未来可能会实施较不优惠的保险政策和偿还率。

ACA极大地改变了政府和私营保险公司医疗保健融资和交付的某些方面。ACA影响了现有的政府医疗保健项目，并导致了新项目的发展。

除上述规定外，在对制药和生物技术行业具有重要意义的“非加太法”条款中，有以下几项：

2017年1月20日，根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构被指示放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”中任何将给各州带来财政负担或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商造成费用、费用、税收、罚款或监管负担的条款。最近，“减税和就业法”于2017年12月签署成为法律，取消了“反腐败法”的某些要求，包括个人授权，并建议废除“反腐败法”的所有或部分规定。我们无法预测这些挑战是否会继续下去，是否会提出或通过其他建议，或这些努力可能对我们产生什么影响。

“反海外腐败法”(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，以影响外国实体的任何行为或决定，以协助个人或企业获得或保留业务。“反海外注册会计师”还规定，证券在美国上市的公司必须遵守会计规定，即公司必须保持准确、公正地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。

除上述情况外，有关环境保护和危险物质的州和联邦法律，包括“职业安全和健康法”、“资源保护和回收法”和“有毒物质管制法”，影响到我们的业务。这些法律和其他法律指导我们使用、处理和处置在我们的行动中使用的各种生物、化学和放射性物质以及产生的废物。如果我们的行动导致环境污染或使个人接触到危险物质，我们将承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在物质上遵守了适用的环境法，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化将如何影响我们今后的运作。

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验和产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对某一产品的批准，在这些国家开始临床试验或销售该产品之前，我们必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求提交临床试验申请，就像人类临床试验开始之前的IND一样。例如，在欧盟，临床试验申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，与FDA和IRB非常相似。一旦根据一国的要求批准了临床试验申请，就可以进行临床试验发展。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，因此在某些国家可能限制其使用。

指导临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据“赫尔辛基宣言”中适用的监管要求和道德原则进行的。

为了在欧盟监管体系下获得调查药品或生物制品的监管批准，我们必须提交一份营销授权申请。用于在美国提交BLA的应用程序类似于欧盟的要求，但除其他外，国家特定的文档要求除外。

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，各国对临床试验、产品许可证、定价和报销的要求各不相同。在所有情况下，临床试验都是根据“赫尔辛基宣言”中适用的监管要求和道德原则进行的。

如果我们或我们的潜在合作者不遵守适用的外国监管要求，除其他外，我们可能受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、限制经营和刑事起诉。

我们于2013年12月根据特拉华州的法律成立了一家有限责任公司，并于2015年3月转为特拉华州的一家公司。我们的主要执行办公室位于德克萨斯州奥斯汀100号套房805 LasCimas Parkway，我们的电话号码是(512)942-2935。我们的网址是www.aegleabio.com。本年报所载或可透过本网站查阅的资料并非本年报的一部分，阁下亦不应将本年报内的资料视为本年报的一部分。

截至2019年12月31日，我们共有76名全职员工.我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们没有经历过任何停工，我们认为我们与员工的关系良好。

我们管理我们的业务和分配资源作为一个单一的报告部分。关于我们业务、资产和负债的财务信息，包括截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2019和2017年的净亏损以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日的总资产，均列入本年度报告第8项的综合财务报表。

我们向证券交易委员会(SEC)提交10-K表的年度报告、10-Q表的季度报告、8-K表的当前报告以及其他信息。我们向证券交易委员会提交的文件可在证券交易委员会的网站www.sec.gov上免费查阅，并在我们的网站“投资者”标签下，在我们以电子方式向证券交易委员会提交或向其提供这些材料后尽快提供。

投资我们的普通股涉及高度的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑下面描述的风险和不确定因素，以及本年度10-K表中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们不知道或我们目前认为不是实质性的额外风险和不确定因素也可能成为影响我们的重要因素。如果出现以下任何风险，我们的业务、经营成果和前景都可能受到重大损害。在这种情况下，我们普通股的价格可能会下跌，你可能会损失一部分或全部投资。

我们有限的经营历史可能使您难以评估我们的业务迄今的成功和评估我们的未来生存能力。

我们是一家临床阶段的生物技术公司.我们于2013年12月以有限责任公司的身份开始运营，并于2015年3月转变为特拉华州的一家公司。到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司、业务计划、筹集资金、获取和开发我们的技术、确定潜在的产品候选人、进行非临床研究，以及准备、开始和进行我们最先进的产品候选产品-聚己那精氨酸酶的临床试验。

我们尚未证明我们有能力成功地完成一项关键的临床试验、获得市场营销批准、生产商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或开展成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。产品，平均需要十到十五年的时间来开发，从他们被发现的时间，到他们被批准和可用于治疗病人的时间。虽然我们招募了一支具有临床试验经验的团队，但作为一家公司，我们在临床试验方面的经验有限。部分由于这种有限的经验，我们无法确定计划中或正在进行的临床试验是否会准时开始或完成，如果有的话。因此，如果我们在产品商业化或进行临床试验方面有一个较长的历史或既定的记录，根据我们迄今的短操作历史对我们的未来成功或生存能力所作的任何预测都不可能是准确的。

此外，作为一个新的业务，我们可能会遇到意外的费用，困难，复杂，延误等已知和未知的因素。我们需要从一家以研究为重点的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。在这种过渡中，我们可能不会成功。

我们没有产品收入来源，自成立以来我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来将遭受损失，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

我们有有限的经营历史和没有批准的产品。我们创造收入和盈利的能力取决于我们是否有能力成功地完成我们的任何产品候选产品的开发，包括培济拉金酶的开发，以满足我们的任何目标指标，并获得必要的监管批准。到目前为止，我们只从政府拨款中确认收入，并没有产生任何产品收入。即使我们获得任何产品候选人的监管批准，我们也不知道这些产品候选人什么时候会为我们带来收入，如果有的话。

此外，自成立以来，我们遭受了重大的经营损失。截至12月31日、2019年、2018年和2017年，我们报告净亏损分别为7，830万美元、4，430万美元和2，720万美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为1.51亿美元。我们主要通过私募发行优先股、首次公开发行我们的普通股、跟进我们的普通股的公开发行以及收集研究补助金来为我们的业务提供资金。我们已将大量的努力用于研究和发展。目前，我们正在为治疗精氨酸酶1缺乏症进行临床开发，并在一项联合临床试验中对小细胞肺癌或小细胞肺癌进行治疗。我们已经完成了我们的联合临床试验的登记，我们的联合临床试验对小细胞肺癌的治疗，目前正在探索进一步发展在肿瘤学的伙伴关系的机会。我们预计将在2020年第二季度开始一次1/2期的同心尿症临床试验，我们还没有启动其他产品候选产品的临床开发，而且我们的产品候选产品都没有准备商业化。我们预计，在可预见的未来，我们将继续承担重大开支和不断增加的运营亏损，而我们所产生的净亏损可能在每个季度之间都有很大的波动。我们预计，如果我们：

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加开支的时间或数额，也无法预测何时或是否能够实现或保持盈利能力。此外，如果FDA、EMA、MHRA或其他相关监管机构或卫生当局要求我们修改临床试验规程或进行我们目前预期之外的研究，我们的费用可能会大大超出预期。即使Pegzilarginase或我们的任何其他产品的候选产品被批准用于商业销售，我们也将承担与任何产品候选产品的商业推出相关的重大成本。

为了成为和保持盈利，我们必须开发和最终商业化的产品候选人或产品候选人具有巨大的市场潜力。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成非临床测试、启动和完成我们的一个或多个产品候选人的临床试验、为这些产品候选人获得市场营销批准、制造、营销和销售我们获得市场营销批准的产品候选人，以及满足任何营销后要求。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远无法创造足够可观或足够大的收入来实现盈利。我们目前正在推进用于治疗精氨酸酶1缺乏症的佩格齐拉金酶的临床开发，预计将在2020年第二季度启动一项1/2期的同晶性尿症治疗，其余产品的候选产品正处于非临床开发阶段。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加盈利的基础上的季度或年度。我们如果不能成为并保持盈利，就会降低公司的价值，并可能损害我们筹集资金、维持或扩大研究和开发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也会使你失去一部分甚至全部投资。

我们可能不能成功地推进我们的产品候选产品的临床开发，包括佩格齐拉金酶(Pegzilarginase)。

为了执行我们推进产品候选产品临床开发的战略，我们正在进行全球关键的第三阶段和平(PEGZILARGINE对精氨酸酶1缺乏临床终点的影响)临床试验，以及正在进行的对我们完成的治疗精氨酸酶1缺乏的1/2期临床试验的开放标签延伸研究。我们还希望在2020年第二季度开始一项1/2期的同心蛋白尿临床试验。如果我们的产品候选者未能按照我们的预期工作，或者我们需要进行更多的研究来更好地理解我们的产品候选人与临床活动之间的关系，我们评估治疗效果、寻求监管批准或以其他方式开始或进一步的临床开发的能力可能会受到损害。例如，由于缺乏临床效益的证据，我们于2017年12月停止了用于治疗血液恶性肿瘤-急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的临床开发。此外，我们完成了治疗晚期实体肿瘤的第一阶段临床试验，以研究小细胞肺癌、葡萄膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤，并结束了我们的佩齐拉金酶与彭布罗利珠巴联合治疗小细胞肺癌患者的临床试验。我们目前正在探索在肿瘤学方面进一步发展的伙伴关系机会。此外，虽然我们在治疗精氨酸酶1缺乏症的第1/2阶段试验中表明，精氨酸及其代谢物的减少似乎会带来临床益处，但卫生当局可能不同意我们的评估。这种事件可能导致更长的开发时间，更大的试验和更大的可能性终止试验或不获得监管机构的批准。

在我们追求肿瘤相关应用的范围内，由于不同肿瘤类型的自然历史是不同的，我们需要在特定肿瘤类型的临床试验中研究我们的候选产品，这将导致增加时间和成本。如果我们正在进行的或计划中的任何临床试验失败，我们的业务将受到影响。

我们将需要大量额外资金。如果我们不能在需要时筹集资金，我们将不得不推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们期望我们的开支与我们正在进行的活动同时增加，特别是当我们继续我们的研究和非临床开发，以确定新的临床候选人，并开始和继续我们的产品候选人的临床试验，并寻求市场批准。此外，如果我们获得任何产品候选人的营销批准，我们预计将承担大量的商业化费用与产品销售，营销，制造和分销。此外，我们预计将继续承担与作为上市公司经营有关的额外费用。因此，我们需要获得大量额外资金，以支持我们的持续行动。如果我们因任何原因(包括但不限于联邦政府停摆)或以可接受的条件而无法筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的发现和非临床开发项目、我们正在进行的临床开发，或任何未来的临床开发或商业化努力。

根据我们计划从2019年12月31日起使用现金、现金等价物、有价证券和限制性现金，我们估计这些资金将足以使我们(I)为治疗精氨酸酶1缺乏症患者的全球关键阶段第三期和平临床试验的完成提供资金，(Ii)资助完成我们正在为精氨酸酶1缺乏症患者进行的开放标签扩展研究，以及(Iii)发起一阶段1/2临床试验治疗人尿症。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们的产品候选人，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售产品的候选产品，我们不期望在许多年，如果是在商业上提供。因此，我们将继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标，这可能是我们无法接受的条件，或根本无法实现的目标。

筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或产品的权利。

在此之前，如果我们能够创造大量的产品收入，我们希望通过股权或股权相关的发行、债务融资、研究机构的赠款以及许可和合作协议的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，或者如果现有认股权证持有人行使购买普通股的权利，你的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能高于我们的普通股，包括清算或其他优惠、契约或其他对你作为普通股持有人的权利产生不利影响的条款。此外，我们今后出售普通股或现有股东转售我们的普通股，都可能导致我们普通股的市场价格下降。债务融资和优先股融资(如果有的话)可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或产品候选人的宝贵权利，或以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条件授予许可证。

我们在很大程度上依赖于我们最先进的产品候选者--聚乙二醇酰精氨酸酶的成功。现有和未来的临床试验，我们的产品候选，包括佩格齐拉金酶，可能是不成功的。如果我们无法将我们的产品候选产品商业化，或者在此过程中遇到重大延误，我们的业务就会受到实质性的损害。

我们投入了很大一部分努力和财政资源，用于非临床和临床开发和测试我们最先进的产品候选产品--聚乙二醇酶，用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者和某些肿瘤学试验。我们创造产品收入的能力--我们预计这在许多年内都不会出现--将在很大程度上取决于聚乙二醇酶的成功开发和最终商业化。Pegzilarginase、ACN 00177和我们的其他产品候选人的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

如果我们不能及时或完全实现这些因素中的一项或多项，我们可能会经历重大的延误或无法成功地将我们的产品候选产品商业化，这将极大地损害我们的业务。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会遇到延迟完成，或最终无法完成，我们的任何产品候选人的开发和商业化。

我们已经开始了临床试验，我们的主要产品候选产品，佩格齐拉金酶。对于我们所有的产品候选人来说，失败的风险是很高的。在获得销售任何产品候选产品的市场管理机构批准之前，我们必须完成非临床开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的产品候选产品在人体中的安全性和有效性，以满足各自的目标适应症。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要许多年的时间才能完成，其结果本身是不确定的。在临床试验过程中，任何时候都可能发生故障。

非临床研究和我们的产品候选早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，这些结果在设计和规模上可能与早期临床试验不同，而临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。例如，虽然我们观察到精氨酸和精氨酸代谢物水平的下降是由于在精氨酸酶1缺乏的患者中使用了佩吉那精氨酸酶，而在晚期实体肿瘤患者中由于佩奇那精氨酸酶而降低了血精氨酸水平，但这些数据不一定能预测所有打算参加我们正在进行的或未来的临床试验的患者的最终结果，也可能不能预测佩吉拉尼娜酶在较长期内降低这些患者精氨酸或精氨酸代谢物水平的能力，也不一定能预测阳性的临床结果。此外，虽然我们打算不时公布临床试验的中期数据，但这些报告可能是基于我们的临床试验调查员提供的未经审计的数据。对这些数据的审计或随后的审查可能会改变我们的临床试验研究人员从这些未经审计的数据中得出的结论，表明结果不如我们预期的那么有希望。此外，我们通过临床医生和评价者反馈或评估工具观察临床改善情况，在第1/2期开标研究中观察到精氨酸酶1缺乏症患者服用8周和20次剂量后，可能不能代表以下情况：

我们对随后给药的病人的观察持续到20周或更长时间。我们已开始在我们的单一、全球关键的第三阶段和平临床试验中进行剂量测定，以评估哌齐拉金酶的安全性和有效性，并预计第三阶段和平临床试验的数据将于2021年第一季度提供。此外，虽然我们完成了治疗精氨酸酶1缺乏症患者的1/2期临床试验，主要评估了我们产品候选产品的安全性，但这些非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，而且许多认为其产品候选产品在非临床研究和临床试验中表现令人满意的公司仍然未能获得其产品的市场认可。此外，虽然我们已经在某些肿瘤学适应症中进行了佩格齐拉酶的临床试验，但我们目前正在探索进一步发展肿瘤学的合作机会。这是不可能预测何时或如果我们的任何产品候选人将证明是有效的或安全的，或将获得监管机构的批准。

我们可能会在我们正在进行和计划进行的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或登记，登记的受试者是否会按时完成试验，是否需要重新设计，或者是否能够按时完成，如果有的话。我们无法保证卫生当局将允许我们开始临床试验，也不能保证我们的任何进入或已经进入临床开发阶段的产品候选人在今后都不会进行任何临床试验。我们可能会在临床试验期间或由于临床试验而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得营销批准或将产品候选产品商业化的能力。临床试验可能被推迟、中止或过早终止，因为费用高于我们的预期，或出于各种原因，例如：

如果我们需要修改我们正在进行的临床试验规程，对我们的产品候选人进行我们目前设想之外的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功地启动或完成我们的产品候选人的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果没有显示出足够的临床效益，或者如果我们的产品候选人没有一个可接受的安全状况，我们可以：

我们不知道我们的任何计划或目前的非临床研究，或正在进行或计划中的临床试验，将需要重组，或将按计划完成，或完全。例如，2017年6月，我们推迟了儿科患者的注册，因为我们与FDA就支持纳入儿科患者所需的数据存在意见分歧，因此推迟了我们用于治疗精氨酸酶1缺乏症的第1/2阶段临床试验。虽然我们在2017年11月与FDA达成了协议，并开始给儿科病人下药，但FDA可能需要更多的信息或研究，或者施加可能进一步推迟或限制我们未来计划中的其他临床活动的条件。我们开始了全球关键的第三阶段和平临床试验，其中我们正在研究血浆精氨酸从基线下降超过24周作为我们的主要终点。然而，除了主要终点外，可能还需要有稳定或改善精氨酸酶1缺乏症的临床体征和症状的证据，例如我们的二级终点，包括主要侧重于流动性的临床结果评估，以及临床医生和照顾者对有效性的全球印象。我们的某些临床结果，次级终点将被测量的运动评估，以前还没有验证精氨酸酶1缺陷，包括总运动功能分类系统。这种运动评估仅在脑性瘫痪的流动儿童中得到验证。我们相信这些运动功能评估对于精氨酸酶1缺乏症患者来说是可以翻译的，因为大脑性瘫痪和精氨酸酶1缺乏症儿童的症状有相似之处，但是FDA或其他卫生当局可能不同意。

我们还可能在加入全球关键的第三阶段-精氨酸酶1缺乏症的和平临床试验-方面遇到困难或延误，因为我们正在限制对基线临床异常患者的登记，使其有机会展示神经运动和/或神经认知结果。如果我们不能证明在这些临床终点上有足够的改善，FDA可能会确定没有充分的理由支持我们选择的端点是合理地可能预测临床效益的，这可能会禁止在各种批准途径下的批准。例如，FDA表示，我们第三阶段和平临床试验的剂量持续时间可能不足以评估临床上有意义的变化。重大的非临床或临床试验延误也可能缩短我们可能拥有将产品候选产品商业化的专属权利的任何时期，或允许我们的竞争对手在产品上市之前将产品推向市场，并损害我们成功地将产品候选产品商业化的能力，并可能对我们的业务和运营结果造成重大损害。

我们可能无法在我们预期的时间框架内为产品候选人提交IND或国外同等产品的临床试验，即使我们能够这样做，卫生当局也可能不允许我们进行计划中的临床试验。

我们目前正在进行非临床开发，我们的产品候选产品，而不是我们的临床试验，为治疗患者的精氨酸-1缺乏症。我们提交了一份CTA，并希望在2020年第二季度开始一项1/2期临床试验。任何候选人进入临床试验的过程本身就是危险的，并且取决于在非临床项目中获得的结果，以及其他潜在的结果，如其他临床项目的结果和第三方项目的结果。如果在预期的情况下无法获得结果，或者在治疗过程中发现问题，我们可能会在临床发展中遇到明显的延迟。这也可能影响我们实现某些财务里程碑的能力，以及我们的任何产品候选人的预期时间框架。此外，开始任何未来的临床试验将取决于试验设计的最后定稿，并在其他司法管辖区提交IND、CTA或类似的意见书。即使我们在其他司法管辖区提交了IND、CTA或类似的意见书，卫生当局也可能不同意我们已经满足他们的要求，开始我们的临床试验，不同意我们的研究设计，或者改变他们的指导标准，这可能要求我们完成更多的非临床研究，或者修改我们的协议，或者在开始临床试验时施加更严格的条件。如果不能提交或拥有有效的IND、CTAs或其他类似的国外同类产品，以及启动临床项目，将极大地限制我们创收的机会。

我们设计的人类酶产品候选产品代表了一种新的治疗方法，它可能导致更严格的监管审查，延迟临床开发，或延迟我们的产品候选产品获得监管批准或商业化的能力。

工程酶产品是一类新的治疗方法。由于这是一个相对较新和不断扩大的新治疗干预领域，因此无法确定试验期的长短、监管机构要求达到的制造和质量控制标准、卫生当局需要登记的病人人数，以确定工程人类酶产品的安全性、有效性、纯度和效力，或者这些试验产生的数据将为FDA或其他支持营销批准的适用监管机构所接受。

我们只为治疗某些疾病而开始了佩格齐拉金酶的临床试验。我们没有在人类身上服用任何其他产品的候选药物。我们现有和未来计划的临床试验可能会揭示我们的非临床研究或早期临床试验中未见的重大不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，从而阻碍监管机构批准或市场接受我们的任何产品候选产品。

为了获得任何产品候选产品的市场认可，我们必须通过非临床研究和临床试验以及额外的支持数据来证明相关临床指征或适应症的产品候选产品的安全性和有效性。如果我们的产品候选品在非临床研究或临床试验、单药治疗或联合治疗中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特性，我们可能需要中断、延迟或放弃它们的发展，或者将其发展限制在更狭窄的用途或亚群体，从风险利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易被接受。

我们目前正在进行治疗精氨酸酶1缺乏症患者的临床试验，并正在完成以前治疗过的小细胞肺癌患者的培济拉金酶联合临床试验。鉴于参加这些试验的患者群体的性质，我们已经观察到并期望继续观察可能与哌齐拉金酶有关或无关的严重不良事件，并可能影响佩格齐拉金酶的安全性或有效性。

在我们以前的临床试验中，我们观察了一些患者的严重不良事件，包括死亡。我们在治疗晚期实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤AML和MDS的患者中观察到了一些严重的不良事件。我们报告了这些试验的结果，在这些试验中，我们观察到严重的不良事件，这些不良事件可能或可能与使用佩吉拉金酶有关，包括虚弱、疲劳、无法茁壮成长、高血压、腹泻、恶心、呕吐、脱水、头晕、颅内出血和脑病。在我们对以前治疗过的小细胞肺癌患者中，佩格齐拉金酶和彭布罗利珠单抗的联合试验中，安全性观察与先前的研究结果一致。

在完成的1/2期临床试验和一项正在进行的用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的开标延伸研究中，我们观察到一些患者的严重不良事件，包括过敏和高氨血症，这是罕见的，预期的和可管理的。高氨血症是部分精氨酸缺乏患者所经历的重要代谢效应。这些试验中没有一名患者因不良事件而停止治疗，而有两名患者因非医疗原因而停止治疗。

在我们正在进行和计划中的临床试验中，佩格齐拉金酶的受试者可能会遭受轻微、重大、严重甚至危及生命的不良事件，包括那些与药物有关的副作用。在我们正在进行的和计划中的临床试验中，受试者也可能遭受我们先前和正在进行的任何临床或非临床研究中尚未观察到的副作用，包括但不限于对神经系统、肝脏、心脏、肺、肾、血液、肺或免疫系统的毒性。我们没有在人类身上服用任何其他产品的候选药物。

在动物身上进行的试验，例如我们的灵长类动物试验，可能无法揭示人类的所有副作用，或者动物中观察到的任何副作用在人类中可能更严重。例如，病人的免疫系统可能认识到我们的工程人类酶是外来的，并触发免疫反应。对于缺乏目标酶的许多基因酶缺陷患者，包括我们在全球关键阶段3和平试验中治疗的精氨酸酶1缺乏症患者，我们的第二阶段试验开放标签延伸研究，以及我们为这一罕见的遗传病进行的任何未来临床试验，这种风险都会增加。此外，我们的产品候选品如聚乙二醇酰胺酶会分解目标氨基酸，如精氨酸，从而将鸟氨酸等代谢物释放到血液中。有些患者可能对这些代谢物敏感，增加了由于治疗而产生不良反应的风险，这种风险可能无法通过剂量减轻。最后，虽然我们的工程人类酶产品的候选产品，如佩格齐拉金酶是从人类基因组中设计出来的，但它是在大肠杆菌中产生的。这一制造过程可能会导致聚乙二醇酰基精氨酸酶产品比我们预期的更容易引发免疫反应。

如果在我们的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募病人参加临床试验，病人可能退出我们的试验，或我们可能被要求完全放弃该产品候选产品的试验或开发努力。一些在生物技术工业中开发的、在早期研究中最初显示出治疗前景的潜在疗法后来被发现会产生副作用，从而阻碍它们的进一步发展。即使副作用并不妨碍药物获得或维持市场认可，不良的副作用也可能会因为其耐受性而抑制市场对批准的产品的接受。任何这些发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，与我们的产品候选人相关的毒性也可能在监管批准后发展，并导致该产品退出市场。我们无法预测我们的产品候选人是否会对人体造成器官或其他伤害，从而阻止或导致基于非临床研究或早期临床测试的监管审批被撤销。

如果我们在我们正在进行的或计划中的临床试验中遇到病人登记的延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

如果我们无法按照卫生当局的要求找到和登记足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划中的临床试验。更具体地说，我们的许多产品候选者，包括Pegzilarginase和ACN 00177，最初针对的指标可能是孤儿市场，如果不能及时登记足够的病人，就可以延长临床试验时间表。精氨酸酶1缺乏是一种罕见的疾病，目前还没有关于疾病流行的报道。我们委托进行了一项基因流行分析，并在此基础上估计，在全球可寻址市场上，精氨酸酶1缺乏人群超过2，500人。以遗传流行率为基础的方法旨在解释对该疾病的误诊，并解决新生儿筛查方法的局限性，包括新生儿体内精氨酸水平自然偏低，以及缺乏地理可得性或检测标准化。目前，美国只有34个州和管辖区对精氨酸酶1缺乏症进行新生儿筛查，目前欧洲国家还没有广泛开展新生儿筛查。由于我们临床试验协议中的筛查要求和入学限制，或者监管机构可能施加的任何额外限制，并非所有患者都有资格参加我们计划中的全球关键阶段三期和平临床试验。到目前为止，我们已经在全球可寻址市场中确定了200多名患者，主要是在美国和欧洲。在美国，我们已经发现了100多名患者，代表了40%的普及率。此外，我们预计在2020年第二季度开始一项1/2期临床试验。, 并估计全球可寻址市场的病人人数将超过5，000人，但我们可能无法按预期启动试验，也无法按照卫生当局的要求找到和登记足够数量的合格患者，而必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

延迟病人登记可能导致增加成本，推迟我们的产品开发，延迟测试我们的技术的有效性，或者完全终止临床试验。

此外，部分精氨酸酶1缺乏症患者氨水平增高，或高氨血症。地平线治疗公司积极推销Ravicti(甘油苯丁酸酯)和Bu基苯(苯丁酸钠)治疗高氨血症患者的尿素循环障碍。一些有资格参加我们正在进行的或计划中的临床试验的病人可以通过服用Ravicti(甘油苯丁酸酯)来进行治疗。我们无法为我们的任何临床试验登记足够数量的病人可能导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。临床试验中的注册延迟可能会导致我们的产品候选产品的开发成本增加，如果获得批准，我们的产品候选产品的商业推出也会延迟，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。

佩格齐拉金酶的安全性或有效性简介，或任何目前或未来的产品选择，可能与其他现有或未来药物的联合治疗不同，因此可能妨碍其进一步开发或批准，这将极大地损害我们的业务。

有时，我们的商业化战略可能包括我们的产品候选人与第三方产品或产品候选人的组合。例如，我们正在完成我们与默克公司的联合试验，以评估佩吉拉金酶与默克公司抗PD-1疗法KEYTRUDA的联合应用。^®用于治疗小细胞肺癌患者。这种组合研究涉及额外的风险，因为它们依赖于我们无法控制的环境，例如那些与研究中涉及的第三方产品的可用性和可销售性有关的风险。此外，在商业上合理的条件下，我们可能无法保证和维持此类第三方产品的充足供应。任何这样的短缺都可能导致我们推迟或终止我们的联合试验。

这也是很难预测的方式，佩格齐拉金酶，或任何目前或未来的产品候选，将与第三方产品使用的联合临床试验。因此，这种联合试验可能显示出疗效降低、增加或加剧单独使用哌吉拉金酶或任何目前或未来的产品候选品所见的副作用，或导致以前未单独使用培吉拉金酶或任何目前或未来的产品候选品发现的新的副作用。此外，从任何合并审判中获得的数据可能会有各种解释。例如，积极的数据可能无法保证有能力取得进展，因为在治疗有针对性的迹象方面，竞争环境或监管环境发生了变化，而未能达到我们的主要终点并不一定会妨碍一条可行的商业道路。任何不良副作用、联合试验中缺乏疗效、对批准的监管和商业要求不断变化、对临床数据的不同解释或其他不可预见的情况，都可能影响我们继续并获得监管批准的综合治疗能力，以及我们继续接受和获得管制批准的能力。

此外，与临床开发中的其他产品相结合，评估佩格齐拉金酶，或任何目前或未来的产品候选品，可能需要我们与第三方建立合作、许可安排或联盟。我们不能保证能在优惠的条件下达成这样的安排。

尽管我们已经在美国和欧洲获得了治疗高精氨酸血症的佩格齐拉金酶孤儿药物的称号，但我们可能无法获得或维持对佩格齐拉金酶的孤儿药物专卖权，我们也可能无法获得我们的任何其他产品或适应症的孤儿药品名称或排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管当局可以将针对相对较少患者的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”，如果某一产品是一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物，FDA可以指定该产品为孤儿药物，通常定义为美国病人人数不足20万人。同样，在某些情况下，欧盟委员会可以指定某一产品为孤儿药物。

一般来说，如果被指定为孤儿药物的产品随后因其指定的指示而获得第一次营销批准，则该产品有权享受一段营销专卖期，这使得FDA或EMA无法在同一时期内批准同一种药物的另一种营销申请。适用期限在美国为七年，在欧洲联盟为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物有足够的利润，以致市场排他性不再合理，则欧洲的排他性期可缩短为六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药品以满足罕见疾病或疾病患者的需要，则可能失去孤儿药物的排他性。

2015年3月，我们在美国获得了用于治疗精氨酸酶1缺乏患者的吡嗪精氨酸酶的孤儿药物称号。2016年7月，我们还在欧洲获得了用于治疗精氨酸-1缺乏患者的吡咯烷酮酶的孤儿药物称号。首先获得FDA或EMA批准的指定稀有疾病或疾病的指定孤儿药物的公司，在美国或在欧洲联盟分别获得针对该指定疾病的该药物的孤儿药品销售专卖权，为期七年或十年。这种孤儿药物的排他性使FDA或EMA无法批准另一项申请，包括在美国的生物制剂许可证申请，或欧洲联盟的MAA，以便为同一孤儿的指示销售具有相同主要分子结构特征的药物，除非在非常有限的情况下，包括当FDA或EMA得出结论后的药物更安全、更有效或对病人护理作出重大贡献时。此外，被指定为孤儿的药物如经批准用于比其被指定为孤儿的用途范围更广的用途，则不得获得孤儿药物专卖权。

尽管在美国和欧洲，我们已经获得了治疗精氨酸酶1缺乏症的哌齐拉金酶的孤儿药物称号，但由于开发药品候选产品的不确定性，我们可能不是第一个获得这些法域孤儿指定适应症的市场批准的人。我们还可以寻求在其他国际管辖范围内获得孤儿药物的指认。然而，不能保证我们能够及时或完全做到这一点。此外，即使我们为某一产品获得了孤儿药物排他性，这种排他性可能也不能有效地保护该产品不受竞争的影响，因为在相同的条件下，可以批准具有不同活性单元的不同药物，或者可以批准一种具有相同主要分子结构特征的药物作为不同的指示物。孤儿药物的指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会给药物在监管审查或批准过程中带来任何优势。此外，即使我们打算为其他产品候选人或适应症寻求孤儿药物指定，我们也可能永远不会得到这样的指认或获得孤儿药物的排他性。

由FDA指定的罕见儿科疾病并不能保证产品的NDA或BLA在获得批准后将有资格获得优先审查凭单，也不会导致更快的开发或监管评审过程，也不会增加我们的任何产品候选人获得营销批准的可能性。

根据“罕见儿科疾病优先审查Voucher计划”，一旦获得合格的BLA或NDA来治疗一种罕见的儿科疾病，这种申请的发起人将获得一张罕见的儿科疾病优先审查凭证，可用于为随后的BLA或NDA获得优先审查。2018年9月，FDA通知我们，我们获得了罕见的儿科疾病名称，用于治疗精氨酸酶1缺乏的患者。如果产品候选人在2020年10月1日前被指定，如佩格齐拉金酶(Pegzilarginase)的情况，则如果NDA或BLA在2022年10月1日前获得批准，该产品的合格NDA或BLA的保荐人有资格获得代金券。然而，不能保证我们的任何产品候选人将在该日期之前获得批准，或者根本不会，因此，我们可能无法在项目到期前获得优先审查凭证，除非国会进一步重新授权该项目。此外，指定一种药物治疗一种罕见的儿科疾病并不能保证一种BLA在申请获得批准时将满足罕见的儿科疾病优先审查凭证的其他资格标准。最后，一个罕见的儿科疾病的名称不会导致更快的开发或监管审查的产品，或增加它将获得市场批准的可能性。

如果不能在国际法域获得营销许可，我们的产品候选人将无法在国外销售。

为了在欧盟和许多其他地区销售和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作者必须获得单独的营销许可，并遵守许多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试和不同的批准标准。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求在批准该产品在该国销售之前，该产品必须得到偿还。我们，或我们的第三方合作者，可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准，如果有的话。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。不过，有些国家或司法管辖区未能取得批准，可能会影响我们在其他地方取得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使我们的产品在任何市场上商业化。

如果我们的产品候选人需要的话，我们或第三方可能无法成功地开发配套的诊断测试。

在开发一些适应症的候选产品时，我们可能决定使用一种基于生物标志物的测试来识别需要注册的患者，或者在临床试验中监视患者。在这种情况下，FDA可能要求开发和监管批准的配套诊断分析，作为批准产品的候选条件。此外，利用基于生物标志物的测试来选择患者的临床试验可能需要更长的时间并需要额外的资金。我们没有开发或商业化这些配套诊断的经验或能力，计划在很大程度上依赖第三方履行这些职能。作为医疗设备，配套的诊断性检测要受到FDA的监管，并且在使用此类诊断试验之前需要单独的监管批准和治疗产品的候选。如果我们，或我们聘请的任何第三方帮助我们，不能成功地开发用于我们的产品候选人的配套诊断测试，或者在开发过程中遇到延迟，我们可能无法识别出我们的产品候选人在我们的临床试验中注册的特定特征的患者。因此，可能需要进一步投资，以进一步开发或获得相关配套诊断分析所需的监管批准，这将推迟或严重影响我们进行进一步临床试验或获得监管批准的能力。此外，如果我们的任何一种产品候选产品都需要有相应的诊断，延迟或未能获得相关诊断的监管批准将延迟或阻止治疗产品候选产品的批准。或者，我们也可以做出这样的决定，即我们的治疗不需要伴随的诊断。, 然而，卫生当局可能不同意，并要求开发和监管批准配套诊断分析作为批准产品候选人的一个条件，造成额外的成本和延迟将我们的产品候选人推向市场。

如果我们的产品候选者的市场机会比我们认为的要小，我们未来的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对患有精氨酸酶1缺乏症或同系尿症等疾病的人数，以及那些有可能从我们的产品候选者治疗中受益的人的潜在子集的理解，都是建立在估计的基础上的。我们期望我们针对罕见疾病的产品候选对象将针对那些患有我们寻求治疗的疾病的较小患者群体。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲或其他地方的病人人数可能低于预期，可能无法接受与我们的产品候选人进行治疗，或病人可能越来越难以识别和接触，所有这些都会对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生不利影响。

此外，有几个因素可能会导致接受我们潜在产品候选的患者的实际数量低于潜在的可寻址市场。这包括在许多不发达市场上缺乏新疗法的广泛供应和有限的补偿。此外，我们关于可寻址市场的假设可能是不正确的，可寻址市场可能会随着时间的推移而改变，包括从产品候选人的宣布日期到卫生当局的批准和商业化。即使我们为我们的产品候选人获得了巨大的市场份额，因为某些潜在的目标人群很小，我们可能永远无法实现盈利，除非获得监管批准的额外迹象。

即使我们的任何一个产品候选人获得营销批准，它可能无法达到市场接受程度的医生，病人，第三方支付人和其他在医疗社区的商业成功所必需的程度。

即使我们的任何一个产品候选人获得营销批准，它仍然可能无法获得足够的市场接受，医生，病人，第三方支付人和其他医疗团体的商业成功所必需的。目前对精氨酸酶1缺乏和同频尿症的治疗包括饮食蛋白限制和精氨酸酶1缺乏，在某些情况下，清除氮的药物，如拉维蒂(甘油苯丁酸酯)。如果我们的产品候选人没有达到足够的接受水平，我们可能永远不会产生重大的产品收入，我们可能无法盈利。我们的产品候选产品的市场接受程度，如果获准商业销售，将取决于多个因素，包括：

我们期望扩大我们的发展和监管能力，并有可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

我们预计员工人数和业务范围将显著增长，特别是在产品候选开发、监管事务以及如果我们的任何产品候选人获得营销批准、销售、营销和分销等领域。

我们目前没有一个营销或销售团队，以营销，销售和分配的任何我们的产品候选人，有可能获得监管机构的批准。为了使任何产品的候选产品商业化，我们必须在逐地销售、销售、分销、管理和其他非技术能力的基础上建立起来，或者与第三方作出安排来提供这些服务，而我们可能无法成功地做到这一点。如果我们的产品候选人获得监管批准，我们打算建立一个具有技术专长和辅助分销能力的内部销售或营销团队，使我们的产品候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，将需要我们的执行官员的大量关注来管理。我们还必须与其他制药和生物技术公司竞争，招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。在开发我们的内部销售、营销和分销能力方面的任何失败或延误都会对我们获得市场批准的任何产品候选人的商业化产生不利影响。

关于我们所有或某些产品候选产品的商业化，我们可以选择在全球或逐地的基础上与拥有直接销售力量和既定分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售力量和分销系统，或者取代我们自己的销售力量和分销系统。我们可能对这类第三方的营销和销售努力几乎没有或根本没有控制权，而且我们的产品销售收入可能低于我们自己将产品候选产品商业化的收入。我们也面临着竞争，我们寻找第三方，以帮助我们的销售和市场努力，我们的产品候选人。如果我们不能在需要时以可接受的条件作出这种安排，或根本无法成功地将任何获得管制批准的产品候选产品商业化，或任何这种商业化可能会受到拖延或限制。如果我们自己或通过与一个或多个第三方的合作，不能成功地将我们的产品候选产品商业化，我们未来的产品收入将受到损失，我们可能会遭受重大的额外损失。

为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财政资源和我们的管理团队在管理一家具有预期增长预期的上市公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理业务的扩展或招聘和培训更多的合格人员。我们业务的扩大可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延误我们业务计划的执行，或扰乱我们的运营。

我们面临来自其他生物技术和制药公司的重大竞争，如果我们不能有效地竞争，我们的经营结果将受到影响。

生物技术和制药行业竞争激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更多的研发人员、经验丰富的营销和制造机构以及完善的销售队伍。由于技术在商业上的适用性的进步和投资于这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能成功地在独家基础上开发、获取或许可产品候选人，这些产品比我们目前正在开发或我们可能开发的任何产品候选人更有效或成本更低。

我们面临着来自开发产品以解决尿素循环紊乱和其他疾病的公司的激烈竞争。例如，Horizon治疗公司积极推销Ravicti(甘油苯丁酸酯)和Bu基苯(苯丁酸钠)，用于治疗患有高氨血症的尿素循环障碍患者，其中可能包括精氨酸酶1缺乏的患者。精氨酸酶1缺乏的患者也可以受益于服用拉维蒂(甘油苯丁酸酯)。Erytech制药公司宣布了一项潜在的合作，以探索精氨酸酶1缺乏症的临床前发展。Polaris集团一直在进行ADI-PEG 20的临床试验，ADI-PEG 20是一种从支原体中提取的酶，能在血液中降解精氨酸。

我们还预计在同心尿症中会有一个竞争的局面。目前有一种美国食品和药物管理局批准的治疗方法，用于治疗同型尿症和多种医学食品。CYSTADANE(口服无水甜菜碱)于1986年获得FDA批准，目前由Recordati稀有疾病公司在北美销售。我们也意识到在临床发展中有一种治疗同眼肌性尿症的研究方法。孤儿技术有限公司正在接受一项关于OT-58的1/2期研究，这是一种酶替代疗法，用于治疗半胱氨酸β合酶缺乏的同晶体尿症患者。竞争对手可能会生产、开发和商业化治疗药物，或者利用其他方法来治疗同型尿症。

我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们是否有能力利用我们在产品候选人发现和开发方面的经验来：

我们的竞争对手的产品的可用性和价格可能限制需求，以及我们能够收取的价格，任何我们的产品候选人，如果获得批准。如果价格竞争或医生不愿从现有的药物产品或其他疗法转向我们的产品候选产品，或者医生转而使用其他新药或选择在有限的情况下使用我们的产品候选人，我们将无法实现我们的商业计划。

成熟的生物技术公司可能会投入巨资，以加速产品的发现和开发，从而降低产品的竞争力。此外，任何与核准产品竞争的新产品都必须在功效、方便、耐受性和安全性方面显示出令人信服的优势，以克服价格竞争并取得商业上的成功。因此，我们的竞争对手可能在获得专利保护、获得fda或非美国监管机构的批准或在我们之前发现、开发和商业化产品候选人方面取得成功，这将对我们的业务产生重大的不利影响。此外，批准的产品可以在批准的病人群体之外使用，特别是在癌症患者群体之外，在那里，经批准的药物往往在新的适应症和替代疗法方面得到优先的商业和管制治疗。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的资源，并且已经建立了销售和营销能力，无论是内部还是通过第三方。如果不建立内部或通过战略合作伙伴的销售和营销能力，我们将无法成功地将我们的产品候选人商业化。

新批准产品的保险范围和报销状况尚不确定.如果不能获得或保持对新产品或现有产品候选人的充分覆盖和补偿，就会限制我们推销这些产品候选人的能力，并降低我们创造收入的能力。

政府和私人付款人的可得性和偿还的程度对于大多数病人能够负担得起昂贵的治疗是必不可少的。在美国和国际上，我们任何获得营销批准的产品候选人的销售将在很大程度上取决于我们产品候选人的费用将在多大程度上由健康维护、管理护理、药房福利和类似的医疗管理机构支付，或者由政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他第三方支付方偿还。如果无法获得补偿，或者只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将我们的产品候选产品商业化。即使提供保险，经批准的偿还额也可能不足以使我们确定或维持足以实现我们投资的充分回报的价格。

在新批准的产品的保险范围和报销方面存在很大的不确定性。在美国，关于偿还新产品的主要决定通常由美国卫生和公共服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，因为CMS决定是否和在多大程度上将新产品纳入医疗保险范围。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将决定如何偿还像我们这样的新产品，因为这些新产品没有既定的惯例和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更为保守。例如，一些癌症药物在美国已获批准报销，而在某些欧洲国家尚未获准报销。

在美国以外，国际业务通常受到政府广泛的价格控制和其他市场监管的限制，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家日益强调控制成本的举措，已经并将继续对我们的产品候选产品等治疗药物的定价和使用施加压力。在许多国家，特别是欧洲联盟国家，医疗产品的价格作为国家卫生系统的一部分，受制于不同的价格控制机制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到产品的营销批准。为了在一些国家获得补偿或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的产品候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。一般来说，这些制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行决定产品价格，但监督和控制公司利润。额外的外国价格控制或价格监管的其他变化可能会限制我们能够为我们的产品候选人收取的费用。因此，在美国以外的市场，我们产品的偿还额可能比美国减少，而且可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人为限制或降低医疗费用而加大努力，可能会导致这些组织限制新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法支付或提供足够的费用给我们的产品候选人。美国政府也对药品的定价表示了同样的担忧，对于这种审查将如何影响整个药品的未来定价也无法保证。我们期望在销售我们的任何产品候选产品时会遇到价格压力，这是因为管理医疗的趋势，健康维护组织的影响力不断增加，以及更多的立法变革。医疗保健费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下降压力已经变得非常严重。因此，对新产品进入保健市场设置了越来越高的壁垒。

除了CMS和私人付费机构之外，国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学协会等专业组织还可以通过确定护理标准来影响新产品的报销决策。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供指导方针，试图限制对某些产品的使用，并因此对某些产品进行补偿，这些产品被视为对现有替代品的好处有限。这些组织可能制定限制我们产品候选人的报销或使用的指导方针。

此外，我们的一些目标适应症，包括精氨酸酶1缺乏的聚乙二醇酶，是孤儿的适应症，在那里的病人人数较少。为了使旨在治疗较少病人的疗法在商业上可行，这种疗法的费用必须相对较高，才能解释数量不足的原因。因此，我们将需要实施一个覆盖和补偿战略，任何已批准的产品候选人，占较小的潜在市场规模。如果我们无法建立或维持覆盖范围和任何未来产品候选人从第三方付款人的适当补偿，这些产品的采用和销售收入将受到不利的影响，这反过来，这可能会对市场或销售这些产品的能力，如果获得批准，并最终影响我们的财务结果。

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，经营历史有限，截至2019年12月31日，我们有76名员工，其中包括5名高管。我们高度依赖我们的行政人员以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研究和开发、临床和业务发展方面的专门知识。我们的任何管理团队成员可以随时终止他们在我们的工作。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去我们的行政官员或其他关键雇员的服务可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施我们的商业战略的能力。此外，更换行政主任和关键雇员可能很困难，而且可能需要较长时间，因为在我们的行业中，拥有成功开发、便利监管批准和商业化产品候选人所需的广泛技能和经验的个人人数有限。从这个有限的人才库招聘人员的竞争十分激烈，鉴于许多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，如我们的科学顾问委员会，帮助我们制定我们的发现和非临床和临床发展和商业化战略。我们的顾问和顾问，包括我们的科学顾问委员会的成员，可能被我们以外的雇主雇用，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同作出承诺，这可能限制我们获得这些顾问和顾问的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

我们的产品候选人，我们打算寻求批准，因为生物产品可能会面临比预期更快的竞争。

随着2009年“生物制剂价格竞争和创新法案”(BPCIA)的颁布，创建了一条简化的途径，用于批准生物相似生物产品(包括高度相似和可互换的生物制品)。简略的调控途径为FDA提供了审查和批准生物相似生物制剂的法律授权，包括根据其与现有参考产品的相似性，可能将生物相似物命名为可互换的生物制剂。根据BPCIA的规定，生物相似产品的申请必须在BLA许可的参考产品的第一个许可日期后12年后才能得到FDA的批准。2015年3月6日，FDA批准了BPCIA下的第一个生物相似产品。然而，该法律是复杂的，仍在由林业发展局解释和执行。因此，其最终影响、实施和意义都会受到不确定性的影响。虽然不确定何时实施BPCIA的过程可能会被FDA完全采用，但任何这样的过程都可能对我们的生物制品的未来商业前景产生重大的不利影响。

根据“生物法”申请许可的生物产品有资格享受从其许可日期开始的一段排他期，除非其许可日期不被视为第一次许可的日期，因为它属于“BPCIA”的排除范围。由于国会的行动或其他原因，这种排他性有可能被缩短，有可能比预期更早地创造生物相似竞争的机会。此外，这一时期的监管排他性不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。大多数州都颁布了替代法，只允许替换可互换的生物相似物。在何种程度上，高度相似的生物相似，一旦获得批准，将取代我们的任何一种参考产品，可能被批准的方式类似于传统的非生物制品的仿制替代，这还不清楚，并将取决于一些市场和监管因素，仍在发展中。

我们可能无法成功地找到更多的产品候选人。由于我们有限的资源和获得资金的机会，我们必须优先发展某些产品候选人，这可能被证明是错误的，并可能对我们的业务产生不利影响。

虽然我们打算探索其他治疗机会，但除了我们目前正在开发的产品候选产品外，我们可能由于以下几个原因而无法为临床开发找到可行的新产品候选人。如果我们不能确定更多的潜在产品候选人，我们的业务可能会受到实质性的损害。

为了继续发展我们现有的和计划中的产品候选产品以获得更多的适应症，并确定新的产品候选人和疾病目标，研究方案需要大量的技术、财政和人力资源，不管它们最终是否成功。我们的研究项目最初可能在确定潜在的适应症和/或产品候选方面有希望，但由于以下几个原因未能为临床开发提供结果：

由于我们的财力和人力资源有限，我们最初打算把重点放在研究项目和产品候选人上，以满足有限的指标要求。因此，我们可能放弃或延迟对其他产品候选人的机会的追求，或为了后来证明具有更大的商业潜力或更大的成功可能性的其他迹象。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，我们无法保证能够为我们的产品候选人确定更多的治疗机会，或通过内部研究项目开发合适的潜在产品候选人，这将对我们未来的发展和前景产生重大的不利影响。我们可能会把我们的努力和资源集中在潜在的产品候选人或其他最终被证明是不成功的潜在项目上。

如果我们不能开发更多的产品候选人，我们的商业机会将是有限的。

为我们确定的任何其他产品候选产品开发并获得监管批准和商业化将需要大量的额外资金，并且很容易出现医疗产品开发中固有的失败风险。我们不能向您提供任何保证，我们将能够成功地推进更多的产品候选人，如果任何，通过开发过程。

即使我们获得FDA批准，为治疗我们所针对的疾病销售更多的产品候选产品，我们也不能向您保证，任何这类产品的候选产品都将被成功商业化，在市场上得到广泛接受，或者比其他商业上可获得的替代品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的产品候选人，我们的商业机会将是有限的。此外，如果无法获得对其他产品候选人的监管批准，可能会对我们其他产品候选人的审批过程产生负面影响，或导致任何已批准产品候选人的审批失败。

我们的信息技术系统，或我们的CRO、承包商或顾问使用的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会损害我们的业务和业务。

网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难以察觉。尽管实施了安全措施，但我们的信息技术系统，以及我们的战略伙伴和我们所依赖的第三方的系统，很容易受到网络攻击、计算机病毒的破坏、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、赎金、拒绝服务攻击、社会工程和其他影响服务可靠性的手段，并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼企图或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传送给非预期的收件人。此外，我们对第三方的安全措施和计算机系统几乎没有或根本没有控制权，包括我们今后可能与之合作的任何CRO。据我们所知，我们和我们的第三方战略伙伴到目前为止还没有经历过任何这样的系统故障、事故或安全漏洞，如果这样的事件发生，可能会给我们带来重大的负面后果，包括我们的业务、我们的战略合作伙伴或我们的制造商或供应商的运营中断、窃取机密商业信息和商业秘密、泄露公司战略计划，以及造成我们的产品候选开发计划的重大中断。例如，从已完成或正在进行的或计划中的临床试验中丢失临床试验数据，可能会导致我们的监管审批工作出现延误，我们可能会为试图恢复或复制这些数据而付出大量费用。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏, 或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，或进一步开发我们的产品候选人可能会被推迟。

我们依靠信息技术系统的高效和不间断运作来管理我们的业务，处理、传输和存储电子和金融信息，并遵守监管、法律和税务方面的要求。我们还依靠我们的信息技术基础设施在我们的人员、承包商、顾问和供应商之间进行通信。系统故障或故障可能会严重损害我们及时履行这些职能的能力，这可能会损害我们开展业务的能力或推迟我们的财务报告。此外，我们依靠第三方来操作和支持我们的信息技术系统。这些供应商未能充分提供合约服务，可能会对我们的业务造成不良影响，而这又可能会对我们的经营业绩及财务状况造成重大影响。

我们目前依靠并将依靠第三方进行我们正在进行的和今后计划中的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在完成这些试验的最后期限之前完成。

我们目前依赖并将继续依赖第三方提供制造和临床开发能力。例如，我们目前依赖第三方合同制造机构，生产和供应非临床和临床试验数量的生物物质，我们的主要产品候选产品，佩格齐拉金酶，ACN 00177在同心蛋白尿，并为更多的管道产品候选。我们还期望继续依赖这些第三方生产和供应生产和供应商用数量的佩格齐拉金酶，以及ACN 00177作为我们预期的第1/2阶段临床试验。

我们依靠第三方CRO来进行我们正在进行的和未来计划的临床试验。我们不打算独立地对我们的其他产品候选人进行临床试验。这些协议可能因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要作出替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们正在进行的和今后计划的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。此外，FDA要求我们遵守监管标准，通常被称为进行、记录和报告临床试验结果的良好临床做法，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。其他国家的监管机构也有临床试验的要求，我们必须遵守这些要求。我们还将被要求注册正在进行的临床试验，并在政府支持的数据库ClinicalTrials.gov上发布完成的临床试验的结果。不这样做可能导致罚款、不利宣传以及民事和刑事制裁。

此外，这些第三方也可能与其他实体建立关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不成功地履行他们的合同职责，不遵守预期的最后期限，或者按照监管要求或我们声明的协议进行我们正在进行和计划中的临床试验，我们将无法完成我们的临床试验、获得或可能延迟获得我们产品候选人的营销批准，也不能或可能在我们成功地使我们的产品候选人商业化的努力中被推迟。

我们还期望依赖其他第三方来储存和分发我们临床试验所需的药品。我们分销商的任何业绩失败都可能延误临床开发或对产品候选产品的市场批准或产品候选产品的商业化，从而造成额外的损失，并使我们失去潜在的产品收入。

我们与第三方签订合同，为我们的非临床研究和我们正在进行的和未来计划的临床测试提供我们的产品候选产品，并期望继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本和质量拥有足够数量的产品候选产品的风险，这可能会拖延、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或经营生产我们的产品候选人的设施。我们目前没有计划建立我们自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并期望继续依赖第三方，为我们的非临床研究和我们现有和未来计划的临床试验的产品候选人的制造。我们也期望依赖第三方，如果我们的任何产品候选人获得市场认可的商业制造。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量拥有足够数量的产品或此类数量的风险，这可能会拖延、阻止或损害我们的发展或商业化努力。

任何表现方面的失败，我们现有的或未来的制造商可能会延迟临床开发或营销批准。我们目前没有多余供应的安排，也没有大宗药物的来源。目前，第三方制造商正在供应并预计将继续供应我们正在进行的和计划中的临床试验所需的药物。如果这些第三方制造商不能按照商定的产品要求向我们提供足够的数量，我们可能需要确定替代制造商，这将导致我们在识别和鉴定任何替代产品方面增加成本和延误。

早期研究中使用的配方并不是商业化的最终配方。如果我们无法证明我们的商业规模产品可以与临床试验中使用的产品相媲美，如果没有额外的临床试验，我们可能无法获得对该产品的监管批准。我们已与第三方制造商签订合同，进行与潜在商业规模生产聚乙二醇酰基酶有关的某些研究，但不能保证这些研究、向这些设施转让技术或在该设施进行任何可能的生产都能成功、按时或完全完成。我们也不能保证我们将能够在目前预期的时间框架内作出任何必要的修改，或者这些修改，如果和当作出，将获得监管批准，或新的过程或修改的过程将成功实施或转移到任何第三方合同供应商在目前预期的时间框架内。这些可能需要额外的研究，并可能推迟我们的临床试验和/或商业化。

我们期望依赖第三方制造商，或第三方战略合作伙伴来制造商业供应的任何产品，我们的战略合作伙伴或我们获得营销批准。我们可能无法与第三方制造商签订任何附加协议，或以可接受的条件这样做。即使我们能够以可接受的条件与第三方制造商达成协议，这些第三方制造商生产用于商业化的药品的经验可能有限，而依赖第三方制造商为我们的产品提供商业供应可能会使我们面临各种风险，包括：

第三方制造商可能无法遵守目前的良好生产惯例，或cgmp，或类似的监管要求以外的美国。虽然我们没有对第三方制造商遵守这些法规和标准的日常控制，但我们有责任确保这些法规和标准得到遵守。我们或第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、没收或召回产品候选人、限制操作和刑事起诉，其中任何一种都会对我们的产品候选人和我们的业务的供应产生重大和不利的影响。如果第三方制造商的设备没有通过预先批准的检验，或者没有符合fda或类似的外国监管机构接受的cgmp的状态，我们的产品候选人将不会被批准。

此外，生产和管理我们的产品候选人的过程是复杂和高度管制的。由于情况复杂，我们的制造和供应成本可能会高于较传统的制造工序，而制造过程则较不可靠，更难以复制。

我们的产品候选者和我们可能开发的任何产品都可能与其他产品候选人和产品竞争，以获得进入生产设施的机会。有有限数量的制造商，经营cGMP的规定，并可能有能力为我们制造。

我们目前和预期的未来依赖他人来制造我们的产品候选产品可能会对我们未来的利润率和我们在及时和竞争的基础上获得营销批准的任何产品的商业化的能力产生不利的影响。

任何未来的第三方合作者如果不能成功地将用于治疗产品候选产品的配套诊断方法商业化，可能会损害我们将这些产品候选产品商业化的能力。

我们不计划在内部开发配套诊断，因此，我们依赖于我们的第三方战略伙伴的努力，以成功商业化任何必要的配套诊断。我们的战略伙伴：

如果与我们的治疗产品候选人一起使用的配套诊断无法获得市场的认可，我们从这些治疗产品候选产品的销售中获得收入的能力可能会受到损害。如果我们的战略伙伴未能将这些配套诊断方法商业化，这可能会对我们的治疗产品候选产品的开发或商业化产生不利影响和拖延。

我们可能无法成功地找到战略伙伴，继续开发我们的某些产品候选人，或成功地在市场上商业化或竞争某些迹象。

我们可能寻求发展战略伙伴关系，以发展我们的某些产品候选人，由于开发产品候选人或制造限制所需的资本成本。我们可能无法成功地为我们的产品候选者建立这样的战略伙伴关系或其他替代安排，因为我们的研究和开发渠道可能不足，我们的产品候选方可能被认为处于合作努力发展阶段的过早，或者第三方可能认为我们的产品候选方没有必要的潜力来证明安全和有效。此外，根据现有的合作协议，我们可能受到限制，不能与潜在的战略伙伴签订未来的协议。我们不能肯定，在一项战略性交易或许可证之后，我们将取得经济利益，证明这种交易是正当的。

如果我们无法及时、以可接受的条件或根本不能够与适当的战略伙伴达成协议，我们可能不得不限制产品候选产品的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择自己为发展或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的专门知识和额外的资本，这可能是我们无法接受的条件，也可能是根本无法得到的。如果我们不能进行合作，没有足够的资金或专门知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步发展我们的产品候选人，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大和不利的影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当行为，包括不遵守监管标准和要求，这可能给我们造成重大责任，损害我们的声誉。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，包括故意不遵守FDA的规定或类似的非美国监管机构的条例；(Ii)向FDA或可比的非美国监管机构提供准确的信息；(Iii)遵守我们制定的制造标准；(Iv)遵守“外国腐败行为法”以及联邦和州的医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的法律和条例，这些法律和法规是由可比的非美国监管机构制定和执行的，或者(V)向我们报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。员工不当行为也可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，严重损害我们的声誉。不一定能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不遵守这些法律、标准或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们的产品候选产品的商业化。

由于在临床试验中测试我们的产品候选产品，我们面临产品责任的固有风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，我们可能会被起诉，如果我们的产品候选人造成或被认为造成伤害，或被发现在临床试验，制造，营销或销售不合适。任何这类产品责任索赔可能包括对制造中的缺陷、设计上的缺陷、对产品固有危险的警告、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会承担重大责任，或者被要求限制产品候选产品的商业化。即使是成功的防御，也需要大量的财政和管理资源。不论其优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

我们的产品责任保险单也可能有各种除外，我们可能会受到产品责任索赔，但我们没有保险。我们可能必须支付法院裁定的任何金额，或在和解协议中谈判达成的任何金额，这些数额超出我们的承保范围限制，或未列入我们的保险范围，而且我们可能没有或能够获得足够的资本支付这些款项。即使我们与任何未来的公司合作者达成的协议使我们有权对损失进行赔偿，如果有任何索赔，这种赔偿可能是不可行的，也是不够的。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的雇员或我们盗用了他们的知识产权，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们试图确保我们的雇员在工作中不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到指控，称这些雇员或我们使用或披露了任何这类雇员的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与发展知识产权的雇员和承建商执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能与每一方执行这项协议，而事实上，每一方都发展我们认为属于我们自己的知识产权。我们和他们的转让协议可能不是自动生效的，也可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

如果我们不能起诉或辩护任何这类索赔，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地检控或辩护这类申索，诉讼也可能导致大量费用，令管理层分心。

我们和我们所依赖的战略伙伴可能受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

自然灾害可能严重扰乱我们的业务或第三方制造商的设施的运作，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部或研究实验室的全部或大部分，破坏了关键的基础设施，例如我们的第三方制造商的设施，或以其他方式扰乱了运作，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾后恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾害或类似事件时可能证明不够。基本上，我们目前所有产品的供应都位于一个第三方制造商的设施中，而且我们没有任何现有的后备设施，也没有此类后备设施的计划。由于灾后恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会招致大量费用，这可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能取得美国或外国司法管辖区所需的规管批准，或在取得这些批准方面出现延误，我们便无法将产品的候选产品商业化，而我们创造收入的能力亦会受到重大损害。

我们的产品候选人必须通过FDA根据BLA在美国，由EMA根据MAA，和其他类似的监管机构在美国商业化之前。无论是在美国还是在国际上，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果获得批准，需要花费很多年，而且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。在欧洲或其他非美国管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大的不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求在批准该产品在该国销售之前，该产品必须得到偿还。我们或我们的第三方战略伙伴可能无法及时获得美国以外的监管机构的批准，如果有的话。林业发展局的批准并不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准，而由美国以外的一个管理当局批准并不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局的批准。此外，英国退欧的实施可能会扰乱欧洲任何授权前和授权后临床试验基础设施和监管框架的运作，详见下文。我们可能无法申请营销批准，也可能得不到必要的批准，使我们的产品候选人在任何市场上商业化。

如果不能获得产品候选产品的市场许可，我们将无法将产品候选产品商业化。我们还没有从任何管辖范围内的监管机构那里获得任何产品候选产品的销售许可。我们没有经验，在归档和支持的申请，以获得营销批准，并期望依赖第三方CRO协助我们在这一过程。要获得市场批准，就需要提交广泛的非临床和临床数据，并向监管机构提供每种治疗指示的辅助信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得营销批准还需要向管理当局提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们的产品候选产品可能无效，可能只是中度有效，或可能被证明具有不良或无意的副作用、毒性或其他可能妨碍我们获得营销批准或防止或限制商业用途的特性。监管当局在审批过程中有很大的酌处权，可以拒绝接受任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的非临床、临床或其他研究。此外，从非临床和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止产品候选产品的市场批准。开发期间市场批准政策的变化、附加法规或条例的变更或对每一项提交的产品申请的监管审查的变化，也可能造成申请的延误或阻止批准。

由于多种原因，我们可能会延迟或拒绝批准我们的产品候选人，其中包括：

用于癌症治疗的新产品最初只针对那些对现有治疗没有反应或已经复发的患者。如果我们的任何产品候选人获得市场认可，经批准的标签可能会限制我们的产品候选人的使用，这可能会限制产品的销售。此外，我们最终获得的任何营销批准可能是有限的，或受到限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

此外，联合王国退出欧洲联盟(即“英国退欧”)的实施，可能会造成欧洲现行监管框架的混乱和不确定性。英国退欧导致EMA从英国转移到荷兰。在联合王国，这种过渡可能会破坏EMA和MHRA之间的行政和医疗科学联系。在联合王国脱离欧洲联盟之后，它不再自动遵守欧洲药品指令所适用的临床疗效、安全和化学控制及制造标准。根据集中EMA程序提交的营销授权申请将不再在联合王国自动得到批准，联合王国进行的利益风险评估可能与EMA的结论不一致。对监管框架的破坏所产生的累积影响可能大大增加欧洲联盟和(或)联合王国产品销售、授权和商品化的筹备时间。鉴于目前在英国退欧过渡方面缺乏细节和决心，我们无法自信地预测这种破坏对欧洲监管框架的影响，以及这将如何拖延或损害任何潜在的监管批准、我们任何产品候选产品的商业化以及我们产生潜在收入的能力。如果我们在获得批准方面遇到延误，或者我们未能获得产品候选人的批准，我们的产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害。

FDA的任何快车道指定，即使授予我们的任何产品候选，可能不会导致更快的发展或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选人将获得营销批准的可能性。

我们已经被FDA指定为治疗精氨酸酶1缺乏症继发的高精氨酸血症的主要产品候选品佩格齐拉金酶，并可能寻求对我们的部分或全部产品的指定。如果一种药物或生物被用于治疗严重或危及生命的疾病，且药物或生物显示有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，则药物或生物赞助者可申请fda快速通道认证。FDA有广泛的酌处权，是否授予这一称号。即使我们认为某一特定的产品候选人有资格获得这一称号，我们也不能向你保证FDA会决定批准它。尽管我们已经获得了用于治疗因精氨酸酶1缺乏症继发的高精氨酸血症的佩格齐拉金酶快速通道指定，而且即使我们在未来获得其他产品候选人或适应症的快速通道指定，我们也可能不会经历比传统的FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床发展计划中的数据不再支持这一指定，那么它可能会撤销FastTrack的指定。许多获得快车道认证的药物或生物制剂都没有获得批准。

我们也可以寻求加速批准的产品。根据FDA的加速批准计划，FDA可能批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物或生物疗法，该药物或生物可以为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，这种治疗的基础是合理地可能预测临床效益的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，这种终点可以合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度，以及替代疗法的可用性或缺乏性。对于获得加速批准的药物或生物制品，需要在销售后进行验证性试验，以描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，在某些情况下，FDA可能要求在批准之前设计和/或启动试验。此外，食品和药物管理局可以撤销对我们的产品候选人或在加速批准途径下批准的指示的批准，例如：

FDA指定的突破疗法，即使授予我们的任何产品候选，可能不会导致更快的发展或监管审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选人将获得营销批准的可能性。

我们已经被FDA指定为治疗精氨酸酶1缺乏症的主要产品候选品Pgzilarginase，并可能会为我们的部分或全部产品选择这样的名称。突破疗法被定义为一种药物或生物疗法，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗一种严重或危及生命的疾病或疾病，初步的临床证据表明，该药物或生物疗法在一个或多个临床重要终点方面可能表现出明显的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破疗法的药物或生物制剂，FDA与主办方之间的互动和沟通有助于确定最有效的发展道路。

被指定为突破疗法是由FDA自行决定的。因此，即使我们认为，在完成早期临床试验后，我们的产品候选人之一符合被指定为突破疗法的标准，FDA可能会不同意，而是决定不作出这样的指定。即使我们获得了治疗精氨酸酶1缺乏症的佩格齐拉金酶突破性疗法的称号，或者即使我们在将来获得其他产品候选人或适应症的突破疗法指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比根据传统的FDA程序考虑批准的药物或生物制品更快，而且这样的指定并不能保证最终得到FDA的批准。此外，即使我们获得了治疗精氨酸酶1缺乏症的穿透疗法的称号，或者如果我们的另一个或多个产品候选品符合突破疗法的资格，FDA以后可能会决定这些产品的候选产品不再符合合格条件。

我们可能会为我们的一个或多个其他产品候选人寻求优先审查指定，但我们可能不会得到这种指定，即使我们这样做了，这种指定也可能不会导致更快的监管审查或批准过程。

如果FDA确定某一产品候选产品为严重疾病提供治疗，如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可指定该产品候选产品的申请进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是10个月的标准审查期。我们可能要求优先审查我们的产品候选人的申请。FDA在是否给予申请优先权审查方面拥有广泛的酌处权，因此，即使我们认为某一特定产品候选人的申请有资格获得这种指定，FDA也可能决定不予批准。此外，优先审查的指定不一定导致快速的监管审查或批准过程，或与传统的FDA程序相比，在批准方面具有任何优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内或根本不批准。

任何产品候选人，如果我们获得营销批准将受到广泛的后批准营销监管要求，并可能受到批准后营销限制或退出市场，我们可能会受到处罚，如果我们不遵守监管要求，或如果我们遇到意外的问题，我们的产品候选人，何时和如果他们被批准。

我们的产品候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括测试、制造、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求，包括FDA和其他监管当局的定期检查、关于向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA对药品和生物制品的后批准、营销和推广进行了严格的监管，以确保药品和生物制品的销售只针对经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。美国食品和药物管理局对制造商使用其产品的通信施加了严格的限制，如果我们在他们批准的适应症之外推广我们的产品，我们可能会因为标签外的促销而受到执法行动的影响。违反与推广处方药有关的“联邦食品、药品和化妆品法”，可能导致对违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查。

FDA还可能对昂贵的批准后营销研究或临床试验和监督实施要求，以监测任何经批准的产品的安全性或有效性。特别是，我们的某些产品候选人，如果获得批准，预计将长期服用，因此可能需要后续研究和在获得监管批准后对患者进行密切监测，以建立更广泛、更长期的对潜在不良影响的理解，而不是临床研究。这些研究可能是昂贵和耗时的进行，并可能揭示副作用或其他有害的影响，使用我们的治疗产品后，他们在市场上，这可能导致我们的药物限制或退出市场。或者，我们可能无法进行这样的额外临床试验，这可能迫使我们放弃开发或商业化某些产品候选产品的努力。即使不要求或不要求进行批准后的研究，在我们的产品获得批准和进入市场后，随着时间的推移，可能会出现安全问题，这些问题需要改变产品标签，或者要求产品退出市场，这将导致我们的收入下降。如果我们不遵守任何这样的批准后的监管要求，我们的产品的批准可能会被撤销，产品销售可能被暂停。我们可能无法恢复合规，也可能只有在长期拖延、巨额开支、收入损失和声誉受损之后才能恢复合规。

此外，后来发现我们的产品候选者、制造商或制造过程中以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿童开发产品有关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守欧洲关于保护个人信息的要求，也可能导致重大的惩罚和制裁。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害、利润和未来收入的减少。

医疗服务提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场营销批准的任何产品候选人方面发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们销售、销售和分发任何产品的商业或财务安排和关系，而这些产品我们都获得了市场营销许可。根据适用的美国联邦和州医疗保健法律和条例规定的限制包括：

一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与支付和其他价值转移给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。其他州要求报告价格信息，包括价格上涨。在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果我们的业务被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品候选人排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及削减或重组我们的业务。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健项目之外。

我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。

我们有大量的敏感资料，包括与临床试验有关的机密商业资料和病人健康资料，并须遵守有关这些资料的私隐和安全的法例和规例。在美国，有许多关于收集、使用、披露和保护个人信息的联邦和州隐私和数据安全法律和条例，包括联邦和州健康信息隐私权法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些法律中的每一项都有不同的解释和不断的演变。2018年5月，一项新的隐私制度-一般数据保护条例(GDPR)-在欧洲经济区(EEA)生效。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，要求改变知情同意的做法，以及向临床试验对象和调查人员发出更详细的通知。此外，“全球地质雷达”加强了对从欧洲经济区的临床试验地点向美国转移个人数据的监督，并对违规和违规行为处以巨额罚款。此外，英国退欧带来的任何潜在影响都可能导致这种监管框架的不确定性。虽然联合王国政府表示，联合王国仍将遵守“全球地质雷达条例”的规定，但仍有可能出现不确定性和干扰，我们目前无法预测这种监管框架可能受到任何破坏。遵守这些隐私和数据安全法律和条例是一个严格和耗时的过程，如果我们不遵守任何这样的法律或条例，我们可能面临严重的罚款和处罚，可能会对我们的业务产生不利影响。, 操作的最终条件和结果。

最近颁布和未来的立法可能会增加我们获得市场认可和商品化产品的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，对医疗保健系统进行了一些立法和监管方面的修改和拟议的改革，这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的市场批准，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售任何获得市场营销批准的产品候选人的能力。

在美国，2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”(MMA)改变了医疗保险涵盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人购买药品的医疗保险范围，并采用了一种新的报销方法，其依据是医生给药药品的平均销售价格。此外，这项立法规定了限制任何治疗类药物数量的权力。降低成本的倡议和这项立法的其他规定可能会降低我们为任何批准的产品候选人所获得的保险范围和价格。虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的报销标准时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。因此，MMA造成的任何偿还额的减少都可能导致私人付款人的付款减少。

经“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”，或统称“ACA”，是一项全面的法律，旨在扩大获得健康保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗和健康保险行业的透明度要求，对保健行业征收新的税费，并实施更多的卫生政策改革。

对我们的潜在产品候选者来说，“非加太协定”的规定如下：

此外，自“反腐败法”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年开始，每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%。2013年1月，2012年“美国纳税人救济法”签署成为法律，其中除其他外，减少了对若干提供者的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。2017年1月20日，根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构被指示放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”中任何将给各州带来财政负担或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商造成费用、费用、税收、罚款或监管负担的条款。最近，“减税和就业法”签署成为法律，取消了“反腐败法”的某些要求，包括个人授权，并建议废除“反腐败法”的所有或部分规定。我们无法预测这些挑战是否会继续下去，是否会提出或通过其他建议，或这些努力可能对我们产生什么影响。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖范围标准，并对我们所获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得盈利或使我们的产品候选产品商业化。

已提出立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和推广活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法修改，或者FDA的法规、指南或解释是否会被改变，或者这些变化对我们的产品候选人的营销批准会产生什么样的影响，如果有的话。此外，美国国会加强对FDA审批程序的审查，可能会大大推迟或阻止市场批准，并使我们受到更严格的产品标签和营销后测试及其他要求的限制。

全面的税收改革法案可能会增加我们的孤儿毒品项目的税收负担，并对我们的商业和财政状况产生不利影响。

2017年12月，美国政府颁布了全面的税收立法，其中包括对商业实体征税的重大改变。除其他外，这些变化包括：(一)永久降低公司所得税税率；(二)对企业利息费用的扣除实行部分限制；(三)美国对跨国公司的征税从全球所得税制度转向领土制度(以及某些旨在防止美国所得税基础受到侵蚀的规则)；(四)对以现金和非流动资产积累的海外收益征收一次性税，后者的税率较低。

此外，全面的税收立法，除其他外，将孤儿的毒品信贷从资格开支的50%减少到25%。当我们盈利时，这种税收抵免的减少可能会增加我们的孤儿药物项目的联邦所得税负担，因为它可能导致我们根据修订的税法比以前的法律更早地缴纳联邦所得税，尽管公司税率从35%的最高边际税率降低到21%的统一税率可能会增加我们可归因于这些计划的联邦所得税总额。

虽然调低了公司所得税税率，但这项税制改革的整体影响并不明朗，我们的业务和财政状况可能会受到不利影响。此外，目前还不确定各州是否和在多大程度上符合新颁布的联邦税法。

如果我们不遵守环境、健康和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或处罚，或承担可能损害我们的业务的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们维持工人补偿保险，我们相信这是符合行业标准的，以保障我们可能因使用危险品而引致雇员受伤而招致的费用，但我们不能向你保证，在这种情况下，我们的赔偿责任是足够的。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的发现、非临床和临床开发或生产努力。我们不遵守这些法律和条例也可能导致大量罚款、处罚或其他制裁。

如果我们不能为我们的技术和产品候选人获得和保持知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可以开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品候选产品，我们成功地将我们的技术和产品候选人商业化的能力可能会受到损害。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议来保护与我们的技术和产品候选产品相关的知识产权。

特别是，我们的成功在很大程度上取决于我们的能力，以及我们的许可人在美国和其他国家获得和维持专利保护的能力，包括我们或第三方战略伙伴开发的任何配套诊断。我们寻求保护我们的专利地位，在美国和国外提出与我们的新技术和产品候选人有关的专利申请，并依靠我们的许可人为我们的许可知识产权获得专利保护。我们的专利组合包括我们拥有的专利和专利申请，或者我们专门从奥斯汀的德克萨斯大学获得许可。该专利组合包括已颁发的专利和包括物质组成和使用方法在内的待决专利申请。

专利起诉过程是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的费用或及时的方式或在所有法域提出、起诉、维持、执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们可以选择不为某些创新寻求专利保护，也可以选择在某些法域不寻求专利保护，根据某些法域的法律，专利或其他知识产权可能无法获得或范围有限。也有可能，我们将无法确定我们的发现和非临床和临床开发成果的可专利方面，在获得专利保护为时已晚之前。此外，与我们的专利和知识产权相关的风险也适用于我们从第三方获得许可的知识产权。在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括我们从第三方获得许可的技术。我们也可能需要我们的许可人的合作，以执行许可的专利权，这种合作可能不会被提供。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们企业最大利益的方式被起诉和强制执行，我们获得许可的权利可能会被削减或取消。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的主题。美国专利和商标局(美国专利商标局)并没有就生物技术专利允许的广泛范围制定一致的政策。此外，外国司法管辖区的法律对我们的权利的保护程度可能与美国法律不同。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定地知道，我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或待决的专利申请中提出要求的发明，或者我们是第一个对这些发明提出专利保护的，我们也不知道我们的专利是第一个提出的，还是第一个提出申请的。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致专利的颁发，从而保护我们的技术或产品的全部或部分候选产品，或有效地阻止其他人将竞争性技术和产品候选品商业化。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。此外，在起诉任何专利申请期间, 基于申请的任何专利的颁发可能取决于我们是否有能力产生额外的非临床或临床数据来支持我们提出的申请的可专利性。我们可能无法及时生成这样的数据，使美国PTO感到满意，甚至根本无法。

此外，我们还可能受到第三方预先向美国专利组织或外国专利局提交现有技术，或参与反对、衍生、复审、当事人间审查、批出后审查或干涉程序，对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利的决定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，允许第三方将我们的技术或产品候选品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造产品候选产品或使其商业化。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，使目前或未来的产品候选人获得许可、开发或商业化。

即使我们的专利申请是以专利的形式发出，也未必能为我们提供有意义的保障，防止竞争对手与我们竞争，或为我们提供竞争优势。我们的竞争对手可能能够绕过我们拥有的或许可的专利，开发类似的或替代的技术或产品的候选产品，以非侵权的方式。

一项专利的签发虽然根据法律推定有效，但对其发明权、范围、有效性或可执行性并没有定论，我们拥有和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。这种挑战可能导致丧失独占性或经营自由，或导致专利主张的范围缩小、失效或无法全部或部分强制执行，这可能限制我们阻止他人使用或使类似或相同的技术和产品候选产品商业化的能力，或限制我们的技术和产品候选者的专利保护期限。此外，专利的寿命有限。在美国，专利的自然有效期通常是专利家族第一次非临时申请20年后。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有的和获得许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品候选产品商业化。

如果我们不能充分保护我们的知识产权，可能会对我们的业务、经营成果和财务状况产生重大的不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

对专利和/或申请的定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府费用将在专利和/或申请期内分几个阶段支付给美国专利组织和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依靠我们的外部顾问支付这些费用，因为这些费用是由非美国专利代理机构支付的。美国专利贸易组织和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉良好的律师行及其他专业人士，协助我们遵守有关规定，而在某些情况下，疏忽的过失可透过缴付迟交的费用或根据适用的规则，以其他方法加以补救。然而，我们也依赖许可人来支付我们所拥有的专利和专利申请的费用。此外，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关管辖范围内的专利权部分或完全丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能能够进入市场，这种情况将对我们的业务产生重大的不利影响。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务的成功产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力，以及我们的合作者的能力，开发、制造、销售和销售我们的产品候选人和使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利。生物技术和制药业中有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为未来有关产品候选人和技术的知识产权诉讼或诉讼的当事方，或受到这种诉讼的威胁，包括在美国PTO和其他司法管辖区的类似机构进行的干涉或衍生程序。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利，对我们提出侵权索赔。

我们也有可能找不到相关的第三方专利或申请.例如，在2000年11月29日之前提出的申请和在该日期之后提出的某些在美国境外提出的申请，在专利签发之前都是保密的。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定所有可能与我们的产品候选者和技术相关的第三方专利权，因为专利搜索是不完美的，原因是专利之间的术语不同、数据库不完整以及难以评估专利主张的含义。我们可能找不到相关的专利或专利申请，也可能找不到可能感兴趣的待决专利申请，但不正确地预测这种专利申请可能会提出与我们的技术有关的索赔要求。此外，我们可能不知道一个或多个已颁发的专利将被当前或未来的产品候选产品的制造、销售或使用所侵犯，或者我们可能错误地得出结论，认为第三方专利是无效的、不可执行的或不被我们的活动侵犯的。此外，已公布的待决专利申请可在某些限制的情况下，随后加以修改，以便涵盖我们的技术、我们的产品或我们产品的使用。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要获得第三方的许可才能继续开发和销售我们的产品候选人和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能被迫，包括通过法院命令，停止侵权技术或产品的商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现侵权行为，可能会阻止我们将产品的候选产品商业化，或者迫使我们停止一些可能会对我们的业务造成实质性损害的业务活动。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会被指我们的雇员、顾问或独立承办商错误地使用或披露第三者的机密资料或商业机密，或我们的雇员、顾问或独立承办商错误地使用或披露前雇主或其他雇主的指称商业机密。

我们的许多雇员、独立承包商和顾问，包括我们的高级管理人员，以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。此外，我们的许多顾问公司目前被其他生物技术公司或制药公司聘用，并可能受到对这些第三方的相互冲突的义务的约束。虽然我们试图确保我们的雇员、顾问和独立承包商在其工作中不使用第三方的专有信息或诀窍，也不为我们执行与他们对另一雇主或任何其他实体的义务相冲突的工作，但我们可能会受到索赔，称我们或我们的雇员、顾问或独立承包商无意或以其他方式不当地使用或披露了前雇主或其他第三方的机密信息，包括商业秘密或其他专有信息。我们也可能会受到这样的要求，即雇员、顾问、顾问或独立承包商为我们执行了与该人对第三方(如雇主)的义务相冲突的工作，因此，第三方对为我们所做的工作所产生的知识产权拥有所有权。我们不知道与这些事项有关的任何威胁或未决的索赔，但今后可能有必要对这些索赔进行辩护。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与发展知识产权的雇员、独立承建商和顾问，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能及时与每一方取得这样的协议，而事实上，每一方都发展我们认为属于我们自己的知识产权。即使及时取得，这些协议也可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的人员或知识产权，例如有价值的知识产权的专属所有权或使用权。因此，我们也可以选择签订许可协议，以解决专利侵权索赔或在诉讼前解决争端，任何此类许可协议都可能要求我们支付可能很大的特许权使用费和其他费用。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

第三方非法分销和销售我们的产品或被盗产品，可能会对我们的声誉和业务造成负面影响。

第三方可能非法分销和销售我们的产品，这些产品不符合我们严格的生产和测试标准。如果病人接受了一种合格的、伪劣的或不合适的药物，就可能面临一些危险的健康后果。我们的声誉和业务可能会受到损害，因为我们的品牌名称下销售的伪劣药品或不合适的药品。此外，仓库、工厂或运输途中的库存失窃，如果储存不当，并通过未经许可的渠道出售，可能会对病人的安全、我们的声誉和我们的业务产生不利影响。

任何与侵犯知识产权有关的诉讼，对于保护我们自己或执行我们的权利是必要的，将是昂贵和耗时的，而且可能是不成功的。

由于我们行业的竞争激烈，竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们颁发的专利、许可人的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们对被认为是侵权者提出的任何索赔，都可能促使这些当事方对我们提出反诉，除其他主张外，还指控我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权程序中，一方当事人可根据许多理由声称专利无效或不可执行，法院可裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行，狭义地解释专利的主张，或拒绝以我们的专利不涵盖有关技术为由，阻止另一方使用所涉技术。诉讼是不确定的，我们无法预测我们在任何此类诉讼中是否会成功。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政、管理或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政、管理和其他资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续产生的不确定性可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能因披露而受到损害。

知识产权纠纷会使我们花费大量的资源，分散我们的工作人员的正常责任。

即使以我们的利益解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担大量费用，并可能分散我们的技术人员和/或管理人员的正常责任。此外，可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。在某些情况下，我们可能会选择不向侵犯我们专利或未经授权而使用专利的人士提出诉讼，原因是有关的开支及监察这些活动的时间。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位就会受到损害，这可能会损害我们的经营成果。

通过收购和许可，我们可能无法成功地获得或维护我们的发展管道所必需的权利。

目前，我们拥有知识产权来开发我们的产品候选人，包括我们拥有的专利和专利申请，或者完全来自德克萨斯大学奥斯汀分校的许可。由于我们的项目可能涉及更多的产品候选人，可能需要使用第三方拥有的专有权利，我们的业务的发展可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权利的能力。我们可能无法从第三方获得或许可任何产品的成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，这些都是我们确定的产品候选方所必需的。第三方知识产权的许可和收购是一个具有竞争力的领域，一些比较成熟的公司也在寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，现金资源和更大的临床开发和商业化能力。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资。如果我们无法成功地获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们不能防止泄露我们的商业机密和其他专有信息，我们的技术和产品候选人的价值可能会大大降低。

我们依靠商业秘密保护来保护我们在专有技术和不可专利或专利难以获得或执行的过程中的利益。我们可能无法充分保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的顾问、顾问和战略合作伙伴签订保密协议，并要求我们的员工签订发明、禁止披露和禁止竞争的协议。然而，我们不能保证，我们已与所有接触我们的商业机密、技术或其他专有资料的各方订立适当的协定，或这些协议将在任何未经授权使用或披露资料的情况下，对我们的商业机密、知识或其他专有资料作出有意义的保护。强制执行非法披露或盗用商业秘密的一方是困难、昂贵和

时间很长，结果是不可预测的。即使我们成功地检控这些申索，任何已判给的补救办法，也可能不足以充分补偿我们的不当披露或盗用款项。此外，虽然我们力求维护我们的数据、商业秘密和诀窍的完整性和机密性-通过维护我们房地的实体安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全-但我们的商业秘密、知识或其他专有信息也可能因这些系统受到破坏而被第三方获取。

任何向公共领域或第三方披露机密信息都可以让我们的竞争对手了解我们的商业秘密，并利用这些信息与我们竞争。此外，其他人可能独立发现或开发我们的商业秘密和专有信息或实质上等同的技术。任何执行我们权利的行动都可能耗费时间和代价，最终可能不成功，或者可能导致一种没有商业价值的补救办法。这些风险在外国更加突出，因为这些国家的法律或执法做法可能不像美国或欧洲那样充分保护所有权。任何未经授权泄露我们的商业机密或机密信息都可能损害我们的竞争地位。

在世界各地为我们的所有产品候选人申请、起诉和辩护专利的费用将令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的专利权利可能比在美国以外的国家少得多。某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。此外，一些外国的法律并没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。

作为普通课程起诉和维护活动的一部分，我们决定是否在美国以外和哪些国家寻求专利保护。这也适用于我们从第三方获得或获得许可的专利.在某些情况下，这意味着我们或我们的前任或在我们的专利组合中的专利许可人在有限的几个国家寻求专利保护，以保护我们的产品候选产品的专利。竞争对手可以利用我们的技术，在我们没有追求和获得专利保护的地区开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执行力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的产品在我们没有任何已发专利的司法管辖区竞争，而即使在我们拥有或能够取得已发专利的司法管辖区内，我们的专利申索或其他知识产权可能并不有效或不足以防止它们互相竞争。许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药有关的知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，普遍侵犯我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权的程序可能会导致大量费用，使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。, 可能会使我们的专利面临被狭义地失效或解释的风险，使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔要求。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。此外，某些国家制定了强制性许可法律，根据这些法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。在这些国家，如果我们的专利受到侵犯，或者我们被迫向第三方授予专利许可，我们可能有有限的补救办法，这可能会大大降低这些专利的价值。此外，外国法域可能会进行专利法改革，这可能会增加在起诉我们的专利申请以及在这些外国司法管辖区执行或辩护我们已颁发的专利方面的不确定性和成本。这可能会限制我们潜在的收入机会。

因此，我们在世界各地取得、登记和执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得重大的商业优势。此外，专利保护最终必须在逐国的基础上寻求，这是一个代价高昂且耗时且结果不确定的过程。因此，我们可以选择在某些国家不寻求专利保护，而在这些国家，我们也得不到专利保护的好处。

如果我们违反了任何一项协议，根据这些协议，我们允许我们的产品候选者或我们的技术从第三方获得使用、开发和商业化的专利权，或者，在某些情况下，我们未能满足某些开发期限，我们就可能失去对我们的业务很重要的许可权。

我们是许可协议的缔约方，根据这些协议，我们获得了对我们的业务很重要的知识产权，我们希望我们将来可能需要签订更多的许可协议。

2013年12月，我们的全资子公司AECase，Inc.和AEMase公司每一家公司都与得克萨斯大学奥斯汀分校签订了独家的、全球范围的许可协议，包括授予分包许可的权利，因为得克萨斯大学奥斯汀分校拥有的某些知识产权与我们在AEB 3103和AEB 2109项目下的项目候选人有关。2017年1月，我们与得克萨斯大学奥斯汀分校签订了一项经修正和恢复的专利许可协议，即“恢复许可协议”，该协议合并了两项许可协议，修订了某些义务，并向我们颁发了额外的专利申请和发明披露。“恢复许可”于2017年8月、2017年12月和2018年12月进行了修订，以批准更多的专利申请，包括我们在AEB 4104和AEB 5100项目下的项目候选人。根据“恢复许可”获得许可的知识产权包括一项在美国政府支持下做出的发明。因此，根据适用的资助协议和适用的法律，美国政府在这类发明中享有某些权利。此外，我们还须遵守一项规定，即在美国销售或使用的适用专利所涵盖的产品必须在美国大量生产，除非事先从美国政府获得书面豁免。恢复许可使我们有义务在实现某些里程碑时并在许可证的整个生命周期内定期支付一定的费用。得克萨斯大学奥斯汀分校可在某些情况下终止“恢复许可”，包括我们在接到通知后30或60天内未被纠正的违约行为(取决于违约类型)，或如果我们或我们的任何附属公司或次级许可人参加任何诉讼，以质疑已获许可的专利权(除非除外), 关于分许可证持有人，我们终止适用的分许可证)。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们可能签订的任何其他许可或其他知识产权协议可能会对我们施加各种努力、里程碑付款、特许权使用费和其他义务。如果我们与许可人之间发生争端，或者我们未能履行我们根据现行或未来知识产权协定所承担的义务，可能使我们的对手方有权终止这些协议，我们可能无法开发、制造或销售协议所涵盖的任何产品，或面临协议规定的其他惩罚。这种情况可能对根据任何此类协议正在开发的产品候选产品的价值产生重大不利影响。终止这些协定或减少或取消我们在这些协定下的权利，可能导致我们不得不以不太优惠的条件谈判新的或恢复的协定，或使我们丧失根据这些协定所享有的权利，包括我们对重要的知识产权或技术的权利。

失去我们目前的任何一个许可证，或我们今后可能获得的任何其他许可证，都会妨碍或削弱我们成功开发和商业化受影响产品的能力，从而极大地损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，给我们的竞争对手或潜在竞争对手提供进入壁垒，或使我们能够保持我们的竞争优势。此外，如果第三者拥有涵盖我们技术或产品候选者做法的知识产权，我们可能无法充分行使或从我们的知识产权中提取价值。以下例子是说明性的：

任何这些事件都可能严重损害我们的业务、经营结果和前景。

专利法的改变一般会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品的能力，而最近的专利立法可能会增加对我们专利申请的起诉和对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本。

与其他生物科技公司一样，我们的成功在很大程度上取决于专利。在生物技术产业中获得和执行专利涉及到技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时和固有的不确定性。此外，美国最近颁布了专利改革立法。除了在未来取得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这对获得专利的价值造成了更大的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利组织的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。

2011年9月16日，“莱希-史密斯美国发明法”或“莱希-史密斯法案”签署成为法律。美国PTO颁布了管理Leahy-Smith法案的条例和程序。“莱希-史密斯法案”及其实施可能增加对我们专利申请的起诉以及对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的商业和财务状况产生重大的不利影响。

“莱希-史密斯法案”还要求发明人在任何其他真正的独立发明者之前就他们的发明提出专利申请。由于美国和其他大多数国家的专利申请在提交后一段时间内是保密的，我们不能肯定我们是第一个提出与我们的产品候选人有关的任何专利申请的人，或(Ii)发明我们的专利或专利申请中所声称的任何发明的人。

“莱希-史密斯法案”允许第三方在美国PTO诉讼中提供证据，从而使我们的专利主张无效。因此，第三方可以使用美国PTO程序使我们的专利申请无效。在这种情况下，这种情况可能对我们的业务产生重大的不利影响。

如果我们不根据“哈奇-瓦克斯曼法案”和类似的立法获得专利展期，从而不延长我们产品的独家销售期限，我们的业务可能会受到重大损害。

如果我们的产品候选人(如果有的话)的话，这取决于FDA营销批准的时间、期限和具体情况，涵盖每一种已批准产品或其使用的美国专利中的一项可能有资格获得长达五年的专利期限恢复。专利期限的延长允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利.专利展期也可在某些外国获得我们产品候选方的批准。然而，在美国或任何外国，我们都不可能获得专利展期，因为例如，我们未能在适用的最后期限内提出申请，未能在有关专利期满前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延长期限以及在任何此种延长期间的专利保护范围可能比我们所要求的要少。此外，如果我们希望延长的专利是由另一方拥有并授权给我们的，我们可能需要获得许可方的批准和合作才能请求延期。

如果我们不能获得专利期限的延长或恢复，或任何此类延长的期限小于我们的要求，我们将缩短我们的产品独家销售的期限，我们的竞争对手可以在我们的专利期满后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

我们的执行人员、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，将继续有能力控制所有提交股东批准的事项。

我们有一个集中的股东基础，我们的执行官员和董事，再加上我们的股东，据我们所知，每个股东都拥有我们现有普通股的5%以上，从总体上说，他们都有实益拥有的股份，代表了我们在2019年12月31日的大量股本。因此，如果这些股东选择共同行动，他们可能能够控制提交给我们的股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们就会控制董事的选举和对我们全部或实质上所有资产的合并、合并或出售的批准。所有权控制的这种集中可能：

我们对财务报告的内部控制目前不符合“萨班斯法案”第404节所要求的标准，如果不按照“萨班斯法案”第404条实现和维持对财务报告的有效内部控制-奥克斯利法案可能对我们的业务和股价产生重大的不利影响。

根据第404条，我们被要求提供一份关于财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据美国普遍接受的会计原则，为财务报告的可靠性和编制财务报表提供合理的保证。我们可能会遇到问题或延误，在实施任何必要的改变，以便对我们的财务报告的内部控制作出有利的评估。如果我们不能很好地评估我们对财务报告的内部控制的有效性，或者如果我们的独立注册会计师事务所不能在需要时提供一份关于我们内部控制的不合格的认证报告，投资者可能会对我们的财务信息失去信心，我们普通股的价格可能会下跌。

此外，如果存在任何重大重大缺陷或重大缺陷，管理部门将需要投入大量时间和大笔费用来弥补任何这类重大缺陷或重大缺陷，管理部门可能无法及时纠正任何此类重大缺陷或重大缺陷。我们对财务报告的内部控制存在任何重大缺陷，这也可能导致财务报表中出现错误，要求我们重述财务报表，导致我们无法履行报告义务，使股东对我们报告的财务信息失去信心，所有这些都可能对我们产生重大和不利的影响。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的规定可能会使我们公司的收购变得更加困难，这对我们的股东可能是有利的，也可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现有管理层。

我们公司注册证书和章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止股东认为有利于我们公司的合并、收购或其他控制权的改变，包括以其他方式获得股票溢价的交易。这些规定也可能限制投资者未来愿意支付的普通股价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事局负责委任我们的管理团队成员，这些条文可能会使我们的股东更难以更换董事局成员，从而挫败或阻止我们的股东企图取代或撤换我们现时的管理层。除其他外，这些规定：

此外，我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条款禁止拥有超过15%我们未偿有表决权股票的人在交易之日后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并是以规定的方式批准的。

在某些情况下，我们的租船文件或特拉华州法律的任何条款都会压低我们普通股的市场价格。

我们经修订和重述的公司注册证书指定特拉华州法院为唯一和专属的法院，处理可能由我们的股东发起的某些类型的诉讼和诉讼，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级人员、雇员或代理人之间的争端获得有利的司法论坛的能力。

经修订和重述的注册成立证明书规定，除非我们以书面同意另一法院，否则特拉华州法院将是代表我们提出的任何衍生诉讼或诉讼、任何声称违反任何董事、高级人员、雇员或代理人对我们或股东欠下的信托责任的申索的唯一和专属的法院，任何声称我们的董事、高级人员、雇员或代理人对我们或股东欠下的信托责任的诉讼、任何根据“中华人民共和国宪法”任何条文而产生的申索的诉讼、我们经修订及重述的成立为法团证明书或我们经修订及重述的附例，或任何声称受内部事务管理的申索的诉讼，在每宗案件中，法院均须对被指名为被告人的不可或缺的各方具有属人司法管辖权，而申索并非归属于法院或法院以外的法院或法院的专属司法管辖权，或法院对其并无标的司法管辖权的申索。任何人购买或以其他方式获取本公司股本股份的任何权益，须当作已就我们经修订及重述的成立为法团证明书的条文发出通知，并已同意该条文。这种选择法院的规定可能会限制我们的股东在司法法庭上提出索赔的能力，因为它认为这有利于与我们或我们的董事、高级人员、雇员或代理人之间的争端，这可能会阻止对我们和我们的董事、高级人员、雇员和代理人提起这种诉讼，即使一项行动如果成功，可能会使我们的股东受益。向法院提出索赔的股东在提出任何这类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近。法院也可作出与其他法院不同的判决或结果。, 包括考虑诉讼的股东可能会提出诉讼或选择提起诉讼的法院，这样的判决或结果可能比我们的股东更有利。此外，如法院认为我们经修订及重述的成立为法团证明书的条文，不适用于一种或多于一种指明类型的诉讼或法律程序，或不能强制执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决该等事宜而招致额外费用，而这些费用可能会对我们的业务、财务状况或运作结果造成重大不良影响。

我们的普通股价格可能波动很大，可能会给购买我们普通股的人带来巨大损失。

我们的股价不稳定。整个股票市场，特别是小型生物技术公司的市场，经历了极大的波动，而这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

我们可能会受到证券诉讼，这是昂贵的，可能转移管理层的注意力。

我们的股票价格是不稳定的，过去经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼事件的影响。我们将来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，转移我们管理层对其他业务的关注，从而严重损害我们的业务。

如果证券或行业分析师不发表有关我们业务的研究报告或报告，或发布关于我们业务的负面报告，我们的股票价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。我们无法保证分析师会对我们进行报道或提供有利的报道。如果包括我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级或改变了他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中有一人或多人停止对我们公司的报道，或不定期发布有关我们的报告，我们就可能失去在金融市场上的能见度，这可能导致我们的股价或交易量下降。亚细亚

我们在使用公开募股所得的净收益时，有广泛的酌情权，但可能不能有效运用。

我们的管理层在应用我们公开发行的净收益时拥有广泛的酌处权，您将没有机会作为您的投资决定的一部分来评估净收益是否被适当使用。我们的管理层可以将公开发行的净收益用于改善我们的运营结果或提高我们普通股的价值。我们的管理层未能有效运用这些资金，可能会造成财务损失，对我们的业务产生重大不利影响，导致普通股价格下跌，并推迟产品候选产品的开发。在使用之前，我们可以将公开发行的净收益投资于不产生收入或失去价值的方式。

将来在公开市场上出售我们的普通股可能会导致我们普通股的市价大幅度下跌，即使我们的生意很好。

在公开市场出售大量我们的普通股，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格，使你更难在你认为适当的时间和价格出售你的普通股。

我们普通股的某些股东在符合条件的情况下，有权要求我们提交涉及其股票的登记声明，或将其股份列入证券法登记报表，以便我们可以为自己或其他股东提交。一旦我们注册了这些股票，它们就可以在公开市场上自由出售。此外，我们还根据“证券法”登记了普通股，我们可以根据我们的股权补偿计划发行这些股份。

此外，在2019年2月13日，我们在表格S-3上对我们可能发行和出售的普通股、优先股、债务证券、认股权证、优先股和债务证券、购买我们普通股、优先股和债务证券的认股权证、购买我们普通股、优先股和债务证券的认购权以及由所有或部分这些证券组成的单位的认购权宣布生效。关于这份货架登记声明，我们已经根据我们和JefferiesLLC或Jefferies之间的销售协议，在市面上提供我们的普通股。在销售协议的某些限制和遵守适用法律的情况下，我们有权在整个销售协议期间的任何时候向Jefferies递交一份安置通知，该通知的期限等于表格S-3上的登记声明的期限，除非我们或Jefferies根据销售协议的条款提前终止。在发布配售通知后，Jefferies出售的股票数量将根据我们在销售期间普通股的市场价格和我们与Jefferies设定的限制而波动。由于出售期内每只股票的每股价格会根据普通股的市价波动，因此现阶段无法预测最终发行的股票数目。根据销售协议出售的任何股票的发行将对我们现有的股东产生稀释作用。此外，如果我们按照表格S-3的货架登记表在其他交易中出售普通股、优先股、可转换证券和其他股权证券, 现有的投资者可能会因随后的出售而被实质性地稀释，新的投资者可以获得比我们现有的股东更好的权利。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股或其他股票或债务证券，可转换为普通股，涉及融资、收购、诉讼和解、雇员安排或其他事宜，包括行使我们的预支认股权证。任何这样的发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们的股价下跌。

在2019年2月的公开发行中，我们所发行的预购股认股权证没有公开交易市场，我们预计不会有一个市场发展。此外，我们不打算在任何证券交易所或国家认可的交易系统(包括纳斯达克全球市场)上，申请将预投资的无价认股权证上市。如果没有活跃的市场，预购认股权证的流动性就会受到限制，其价值可能会受到不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”，适用于新兴成长型公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，在2012年的“创业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(Jobs Act)中定义为“新兴成长型公司”。只要我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

“就业法”规定，新兴成长型公司可以利用较长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用这些会计准则，直到它们本来适用于私营公司。我们不可撤销地选择不利用这一豁免，因此，我们将受到与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或修订会计准则的约束。

我们将继续因作为一家上市公司而承担更高的成本，我们的管理层将需要投入大量时间用于新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们承担了大量的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私营公司并没有承担这些费用。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司规定了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理人员和其他人员将需要为这些遵守规定的倡议投入大量时间。此外，这些规则和条例将继续增加我们的法律和财政合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。举例来说，我们预期这些规则和规例可能会令我们获得和维持董事及高级人员责任保险的难度及成本更高，而这又会令我们更难吸引和挽留合资格的董事局成员。

我们正在评估这些规则和条例，无法预测或估计我们可能招致的额外费用的数额或此类费用的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，这些规则和条例在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致在遵守事项方面继续存在不确定性，并由于不断修订披露和治理做法而导致费用增加。

根据第404条的规定，我们必须由管理层提供一份报告，说明我们对财务报告的内部控制。如上文所述，如果我们不再是一家新兴的成长型公司，我们将必须按照404(B)节的要求，列入我们独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内遵守第404款的规定，我们将参与一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并为财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时限内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404款的要求是有效的。如果我们发现一个或多个重大弱点，就可能由于对综合财务报表的可靠性失去信心而在金融市场产生不利反应。

我们使用我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年“国税法”第382条，如果一家公司经历了“所有权变动”，一般定义为其股权在三年期间的变化大于50%(按价值计算)，公司使用其变化前净营业亏损结转或NOL的能力，以及其他税前税前属性(如研究税抵免)抵消其变化后所得税或税金的能力可能是有限的。我们可能引发了“所有权变更”的限制。我们还可能在未来经历所有权的变化，这是由于我们的股票所有权随后发生了变化(其中有些是我们无法控制的)。因此，如果我们获得了净应税收入，我们利用我们变化前的NOL和其他变化前的税收属性来抵消美国联邦应税收入或税收的能力可能会受到限制，这可能会增加我们未来的税收负担。我们在2015年将特拉华有限责任公司转变为特拉华州公司之前产生的NOL和其他税收属性也可能受到单独的退税限制年规则的限制，这可能会增加我们的美国联邦税收责任。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加所欠的州税。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此股票价格的上涨(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，在可预见的将来，如果我们的普通股市价升值，将是你们唯一的收益来源。

在2019年4月，我们签订了公司总部和位于得克萨斯州奥斯汀的实验室空间的租赁协议(“LAS Cimas Leases”)。拉斯西马斯租赁约有3万平方英尺，于2019年4月30日开始，有效期为2028年4月30日。此外，我们还在得克萨斯州奥斯汀租用了大约10，100平方英尺和4，560平方英尺的额外办公和实验室空间。额外办公和实验室空间的租约将分别于2020年12月和2021年9月到期。如果我们增加员工并在地域上扩张，我们打算租用更多的空间。我们相信，我们的设施足以应付我们在短期内的需要，如有需要，当局会以商业上合理的条件，提供适当的额外空间，以配合我们的业务扩展。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中产生的法律诉讼。无论结果如何，诉讼都会对我们产生不利影响，原因包括辩护和和解费用、管理资源的转移、负面宣传和名誉损害等因素。

第五条登记人普通股的转手市场、相关股东事项和发行人购买权益证券

截至2020年2月20日，根据我们的转让代理提供的信息，大约有24名股东持有我们的普通股记录。股东的实际人数大于这一记录持有人的数目，其中包括实益所有者的股东，但其股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有。这一数目的记录持有人也不包括其股票可由其他实体信托持有的股东。

为“交易法”第18节的目的，本图表不应被视为“征求材料”或被视为“存档”，或以其他方式受该节规定的责任制约，也不应被视为以参考方式纳入我们根据“证券法”提交的任何文件，不论在此日期之前或之后提出，也不论在任何此类备案中使用任何一般的注册语言。

以下股票表现图将我们的总股票回报率与(I)纳斯达克综合指数和(Ii)纳斯达克生物技术指数的总回报进行比较，从2016年4月7日(我们的普通股在纳斯达克全球市场开始交易之日)到2019年12月31日。下面的数字假设我们的普通股在2016年4月7日以9.77美元的收盘价投资100美元，在2016年4月7日以9.77美元的收盘价投资纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并将股息再投资于普通股。表中的比较是美国证券交易委员会(SEC)的要求，并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。

我们从来没有宣布或支付任何现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有可用的资金和任何未来的收益，以支持我们的业务，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算对我们的普通股支付现金红利。

本项目所要求的信息将包括在本年度报告的修正表10-K中，或参考我们根据第14A条提交的最终委托书中所包含的信息。

截至12月31日、2019年、2018年和2017年的业务数据综合报表以及截至12月31日、2019年和2018年12月31、2019和2018年的资产负债表数据是从本年度报告的其他部分(表10-K)中我们审计的财务报表中得出的。截至2016年12月31日和2015年12月31日的年度业务数据综合报表和截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日的资产负债表数据是根据我们审计的财务报表得出的，这些报表未列入本年度表10-K。

我们的历史结果并不一定表明未来的预期结果。你应该结合本报告中题为“管理部门对财务状况和经营结果的讨论和分析”的一节，阅读下面选定的财务数据，以及我们的财务报表和本年度报表10-K表中的相关说明。

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017			2016			2015
				(单位：千，但份额和每股数额除外)
业务数据综合报表：
收入：
格兰特	$	—		$	3,888		$	5,205		$	4,628		$	6,085
业务费用：
研发		64,600			36,719			22,815			18,143			11,453
一般和行政		15,734			12,632			10,066			8,391			5,947
业务费用共计		80,334			49,351			32,881			26,534			17,400
业务损失		(80,334	)		(45,463	)		(27,676	)		(21,906	)		(11,315	)
其他收入(费用)：
利息收入		2,143			1,172			482			244			22
其他费用，净额		(63	)		(57	)		(42	)		(36	)		(2	)
其他收入共计		2,080			1,115			440			208			20
净损失		(78,254	)		(44,348	)		(27,236	)		(21,698	)		(11,295	)
视为可转换优先股股利股东		—			—			—			—			(228	)
可归因于普通股股东的净亏损和股东	$	(78,254	)	$	(44,348	)	$	(27,236	)	$	(21,698	)	$	(11,523	)
普通股：
每股净亏损，基本损失和稀释损失	$	(2.45	)	$	(2.13	)	$	(1.80	)	$	(2.22	)	$	(19.21	)
可归因于普通股股东的净亏损	$	(78,254	)	$	(44,348	)	$	(27,236	)	$	(21,698	)	$	(11,523	)
加权平均普通股已发行，碱性稀释		31,949,633			20,822,560			15,128,192			9,791,728			599,788

	截至12月31日，
	2019			2018			2017			2016			2015
	(单位：千)
综合资产负债表数据：
现金，现金等价物，有价证券，和限制现金	$	73,449		$	74,513		$	50,299		$	63,502		$	33,062
营运资本		56,146			66,432			49,362			62,459			35,763
总资产		83,183			77,739			56,077			67,063			38,654
负债总额		23,102			10,311			5,740			4,097			2,550
可转换优先股		—			—			—			—			58,311
累积赤字		(195,115	)		(116,861	)		(72,513	)		(45,277	)		(23,579	)
股东权益总额(赤字)		60,081			67,428			50,337			62,966			(22,207	)

你应该阅读以下的讨论和分析，我们的财务状况和经营结果，以及我们的财务报表和相关附注出现在本年度报告。本年度报告中的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中所述或暗示的结果大不相同。如本报告所用，除非上下文另有说明，“我们”、“公司”或“Aeglea”指的是Aeglea生物治疗公司。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，开发下一代人类酶疗法，作为治疗罕见疾病和其他高负担疾病的破坏性解决方案。我们相信，我们在酶医学、先进的生物工程技术和有重点的方法方面的专门知识，使我们能够找出并寻求机会，以满足没有多少选择的病人社区的重要医疗需求。

我们的主要产品候选产品--聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)被设计成降解氨基酸精氨酸，并正在开发以降低精氨酸缺乏患者的精氨酸水平，这是一种罕见的遗传性进行性疾病，在儿童早期出现，导致严重并发症和早期死亡。PEGZILARGINE目前正在全球关键的第3期和平(PEGZILARGINE对精氨酸酶1缺乏的临床终点的影响)试验和第2期开放标签延伸研究中对精氨酸酶1缺乏的患者进行评估。此外，我们还宣布向英国药物和保健产品监管局提交一份临床试验申请，用于ACN 00177，这是一种新型的人类酶疗法，旨在治疗同型尿症，这是一种严重的代谢紊乱，导致血浆同型半胱氨酸水平升高。我们还在建设一条针对关键氨基酸和代谢物的额外产品候选产品，包括用于治疗膀胱尿症的AEB 5100。

自成立以来，我们已投入大量的努力和资源，以确定和开发产品候选人，开展非临床研究，发起和进行临床试验，招聘人员和筹集资金。到目前为止，我们主要通过私募发行优先股、首次公开发行普通股、后续公开发行普通股，以及收集研究赠款，为我们的业务提供资金。

自成立以来，我们每年都有净亏损。截至12月31日、2019年、2018年和2017年，我们的净亏损分别为7，830万美元、4，430万美元和2，720万美元，这是由于与我们的研究和开发项目有关的费用以及与我们的业务有关的一般和行政费用造成的。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为1.51亿美元。我们预计在未来几年内将继续遭受运营亏损。我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，我们的开支将大幅增加，因为我们将继续为我们的产品候选人开展临床开发活动，并为我们的主要产品候选产品Pegzilarginase的潜在商业化做准备；同时开发我们的流水线产品候选产品，包括计划在2020年第二季度进行1/2期同型尿症临床试验；扩大和保护我们的知识产权组合；雇用更多的人员；并继续作为一家上市公司运作。

到目前为止，我们只承认来自得克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)的研究拨款的收入，也没有从销售我们的任何产品候选人中获得任何收入。我们创造产品收入的能力，如果有的话，将在几年内实现，这在很大程度上取决于我们产品候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化。

2015年6月，我们与CPRIT(即赠款合同)签订了一项赠款协议，提供1 980万美元，用于开发利用癌细胞新陈代谢的癌症治疗方法。该赠款合同为期四年，从2014年6月1日至2018年5月31日.这笔赠款使我们能够在发生的费用和允许费用之前得到资金。我们记录了收入，因为发生了符合条件的费用，并有合理的保证，裁决的条件已得到满足以供收取。在发生费用或履行裁决条件之前收到的收益被确认为递延收入，直到服务得到履行和裁决的条件得到满足为止。

我们每季度必须提交一份财务报告，概述已支付的可偿还费用的性质和程度，并要求在赠款项下予以偿还。在每一期间结束时，在偿还之前支付的符合资格的费用导致确认了一笔应收赠款。截至2018年12月31日，我们收到了全部1，980万美元的赠款收益，并将在未来期间不承认合同规定的赠款收入。

研究和开发费用主要包括发现和开发我们的产品候选产品的费用，包括我们的主要产品候选产品--聚乙二醇酰精氨酸酶和ACN 00177。除了经营一个内部研究实验室外，我们还与外部供应商签订合同，进行非临床研究和临床试验。我们的研究和开发费用包括：

研究和开发费用按已发生的费用计算。对今后用于研究和开发活动的货物或服务的预付款将递延并资本化。资本化金额在交付相关货物或提供服务时支出。

研究和开发费用历来是我们业务费用总额中最大的组成部分。我们计划在可预见的将来增加我们的研发费用，因为我们将继续开发我们的产品候选人。

我们在当前和未来的非临床和临床开发项目上的支出在完成时间和成本方面受到许多不确定性的影响。临床试验和产品开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

进行必要的临床研究以获得FDA和其他监管机构的批准的过程是昂贵和耗时的，并且我们的产品候选产品的成功开发是高度不确定的。与我们的研究和开发项目相关的风险和不确定性将在本年度报告第一部分1A项中更全面地讨论，题为“风险因素”。由于这些风险和不确定因素，我们无法确定我们的研究和开发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们是否、何时、或在何种程度上将从任何获得监管批准的产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地为我们的任何产品候选人获得监管批准。

一般费用和行政费用主要包括行政、财务、会计、商业发展、业务和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括股票薪酬。其他重大费用包括与公司事务有关的法律费用和保险、会计、咨询、设施和招聘服务的费用。

我们预计，我们的一般和行政开支将在未来增加，以支持我们继续的研究和开发活动，以及我们的产品候选人的潜在商业化。这些增加可能包括与雇用更多人员和向外部顾问、律师和会计师收取费用有关的较高费用，以及其他费用。此外，我们已经并预计将继续承担与上市公司相关的费用，包括与保持符合纳斯达克上市规则和SEC要求、保险和投资者关系成本相关的服务费用。

利息收入包括从我们的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金中赚取的利息。

我们是美国七家全资子公司的控股公司，并提交一份合并的公司联邦所得税申报表。我们采用资产负债法对所得税进行核算。根据这一方法，递延税资产和负债因财务报表与资产和负债税基之间的临时差异而产生的预期未来税收后果得到确认。对递延税资产规定了估值备抵，以将其账面价值降至更有可能实现的数额。递延税资产和负债与相关的估值备抵一起列为非流动资产和负债。由于我们缺乏盈利历史，递延税净资产已被估值免税额完全抵消。

我们认识到不确定的税收状况所带来的好处，如果这类职位更有可能仅仅根据技术优点进行审查，这是在最终解决办法后更有可能实现的最大数额的好处。我们的政策是将与未确认的税收福利有关的利息和罚款确认为所得税支出的一部分。

我们的合并财务报表是根据美国公认的会计原则(GAAP)编制的。在编制这些综合财务报表时，我们必须对报告的资产、负债、收入、成本和支出以及相关披露作出估计和假设。这些估计构成了我们对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而从其他来源来看，这些价值并不明显。我们根据历史经验和其他各种我们认为在当时情况下是合理的假设作出估计。在持续的基础上，我们评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计值大相径庭。

我们的关键会计政策是在编制综合财务报表时需要作出最重要的判断和估计的政策。我们认为，与我们最重要的会计政策有关的假设和估计数是与应计研究和开发费用有关的假设和估计数。

我们把我们的关键会计政策定义为那些在美国被普遍接受的会计原则，这些会计原则要求我们对不确定和可能对我们的财务状况和经营结果产生重大影响的事项作出主观的估计和判断，以及我们适用这些原则的具体方式。我们的重要会计政策在本年度报告其他地方出现的经审计的综合财务报表附注2中作了更全面的说明。

我们记录与研究，非临床研究，临床试验和制造开发相关的成本。这些费用是我们研究和开发费用的重要组成部分，我们正在进行的研究和开发活动有很大一部分是由第三方服务提供商进行的，包括合同研究机构或CRO，以及合同制造组织或CMO。

我们将根据与CRO、CMOs和其他外部服务提供商的协议承担的费用进行计算，这些费用的支付流量与向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们根据与CRO、CMOs和其他外部服务提供商签订的协议所收到的服务和付出的努力的估计来记录应计项目。这些估计数通常是根据订约承办的数额计算的，这些数额适用于通过与内部人员和外部服务提供者就服务的进展或完成阶段进行分析而完成和确定的工作比例。我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。在向CRO、CMO或外部服务提供商支付预付款的情况下，这些付款将被记录为预付资产，并将在履行合同服务时摊销。当实际成本被知晓时，我们调整我们的应计项目。投入，如所提供的服务，登记的病人人数，或学习时间，可能与我们的估计不同，导致未来的研究和开发费用调整。这些估计中的变化会导致我们的应计项目发生重大变化，这可能会对我们的经营结果产生重大影响。

对我们2017年12月31日终了年度的财务状况和经营结果的讨论和分析载于我们于2019年3月7日向证券交易委员会提交的关于2018年12月31日终了年度10-K表格的年度报告第二部分“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”第7项。

下表汇总了截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日终了年度的业务结果，以及这些项目的美元和百分比变化：

	截至12月31日的年度，						美元
	2019			2018			变化			%变化
	(千美元)
收入：
格兰特	$	—		$	3,888		$	(3,888	)		100	%
业务费用：
研发		64,600			36,719			27,881			76	%
一般和行政		15,734			12,632			3,102			25	%
业务费用共计		80,334			49,351			30,983			63	%
业务损失		(80,334	)		(45,463	)		(34,871	)		77	%
利息收入		2,143			1,172			971			83	%
其他费用		(63	)		(57	)		(6	)		11	%
净损失	$	(78,254	)	$	(44,348	)	$	(33,906	)		76	%

赠款收入：截至2019年12月31日的年度未确认赠款收入，导致2018年12月31日终了年度390万美元(100%)减少。赠款合同于2018年5月终止，赠款总额为1 980万美元，确认为授予期内的收入。

研发费用：截至2019年12月31日止的年度，可再生研发费用增加了2790万美元(76%)，从2018年12月31日终了年度的3 670万美元增加到6 460万美元。研究和开发费用的变化主要是由于：

一般费用和行政费用：2019年12月31日终了年度的一般和行政费用增加了310万美元，即25%，从2018年12月31日终了年度的1 260万美元增加到1 570万美元。一般费用和行政费用增加的主要原因是增加了雇员人数、薪酬和办公空间，以支持公司的增长。非现金股票补偿费用的增加占了增加的40万美元.

利息收入：2018年12月31日终了年度利息收入从2018年12月31日终了年度的120万美元增加到210万美元，主要是由于投资多样化和由于我们在2019年2月公开募股而收到的额外资金的投资。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，经营历史有限，由于我们的大量研发开支，我们自成立以来就产生了运营亏损，没有从销售任何产品中获得任何收入。自成立以来，直至2019年12月31日，我们主要通过出售和发行可转换优先股和普通股证券、预支股票认股权证和收取赠款收益，筹集总额2.735亿美元的总收益，为我们的业务提供资金。

2019年2月，我们以每股8.00美元的公开发行价格出售了462.5万股普通股，并以每股7.9999美元的公开发行价格购买了至多400万股普通股。这包括承销商充分行使其购买至多1 125 000股普通股的选择权。这次公开募股的总收入为6 900万美元，扣除承保折扣、佣金和提供费用后，净收入为6 450万美元。此外，我们还在表格S-3上提交了一份新的货架登记表，SEC于2019年2月宣布，对我们可能提供、发行和出售至多2亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证、优先股和债务证券、购买普通股的认股权证以及由所有或部分这些证券组成的单位生效。

2018年12月，我们与Jefferies有限责任公司签订了一项销售协议，即2018年的销售协议，根据2019年的注册声明，我们将以6，000万美元的总发行价发行和出售我们的普通股。截至2019年12月31日，根据2018年销售协议，我们所有6，000万美元的普通股仍可供出售。

2019注册声明和2018年自动取款机计划取代了2017年表格S-3(2017年登记声明)的货架登记声明和与JonesTrading机构服务有限责任公司(2017年ATM)的销售协议，作为销售代理和承销商，我们于2017年5月向SEC提交了申请。

在2017年12月31日终了的一年中，我们根据2017年登记总收益1，230万美元在承销公开发行中出售了300万股普通股，扣除承销折扣、佣金和提供费用后，净收益为1，140万美元。

2015年6月，我们与CPRIT签订了赠款合同，根据该合同，CPRIT同意提供至多1 980万美元的赠款资金，以资助我们开发Pegzilarginase。截至2018年12月31日，我们已经收到了全部1 980万美元的赠款收益。有关这项赠款的详细讨论，请参阅“商业-赠款协议”。

我们对现金的主要用途是为我们的产品候选人的开发提供资金，为我们的主要产品候选产品Pegzilarginase的潜在商业化做好准备，并推进我们的管道。这既包括研究和开发费用，也包括支助这些业务所需的一般和行政费用。由于我们是一家临床阶段的生物技术公司，我们自成立以来就遭受了巨大的运营损失，我们预计这些损失，以绝对美元计算，将随着我们继续产品候选产品的临床开发而增加，为潜在的聚齐拉糖酶商业化做准备，并扩大我们在非临床候选产品的开发过程中的努力。

我们近期的业务计划是继续对精氨酸酶1缺乏症的主要产品候选品佩奇拉金酶和治疗同型尿症的ACN 00177产品候选品进行临床试验，为潜在的哌齐拉金酶商业化做好准备，并推进我们的AEB 5100方案的开发活动。因此，我们计划通过非临床研究、临床试验、制造和商业开发增加我们的研究和开发开支以及一般和行政开支。我们期望这段时间内的主要开支包括下列开支：

由于我们的大量研发开支，自成立以来，我们在每一个时期都造成了巨大的损失。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为1.51亿美元。我们预计，我们将继续生产我们的产品候选人，寻求这些候选人的监管批准，并开始商业化的任何已批准的产品。在我们能够产生可观的产品收入之前，我们希望通过股权或债务融资、研究赠款、合作或其他来源的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有债务，信贷安排或额外的承诺资本。在我们筹集额外权益的范围内，我们股东的所有权权益将被稀释。

根据我们截至2019年12月31日的现金、现金等价物、有价证券和7，340万美元的限制现金，我们相信我们有足够的资源为2021年第一季度的业务提供资金。然而，我们基于可能被证明是不正确的假设作出了这一估计，而且我们可能会比我们预期的更早地耗尽我们的资本资源。

对我们2017年12月31日终了年度的财务状况和现金流量的讨论和分析载于我们于2019年3月7日向证券交易委员会提交的关于2018年12月31日终了年度10-K表的年度报告第二部分“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”第7项。

2019年12月31日终了年度用于业务活动的现金为6 570万美元，净亏损7 830万美元。我们净亏损的现金影响被以下非现金费用所抵消：股票补偿490万美元，经营租赁费用50万美元，折旧和摊销40万美元，以及有价证券超过这一期间购买折扣的净增值30万美元。业务资产和负债净变动710万美元，原因是应付帐款和应计负债增加770万美元，原因是用于治疗精氨酸酶1缺乏症患者的临床试验和生产活动的研究和开发费用增加，但由于我们继续进行临床试验以治疗精氨酸酶1缺乏症的临床试验，以及业务租赁负债减少30万美元，预付费用和其他资产增加30万美元，部分抵消了这一变化。

2018年12月31日终了年度用于业务活动的现金为3 220万美元，净亏损4 430万美元。我们净亏损带来的现金影响被非现金支出抵消，其中430万美元用于股票补偿，30万美元用于购买和购买有价证券的贴现净额，30万美元用于折旧和摊销。业务资产和负债变动720万美元，主要是由于增加了420万美元的应计负债和其他负债，这是因为在精氨酸酶1缺乏症和癌症患者进行临床试验时增加了研究和开发费用，以及由于签订赠款合同和收取剩余收益，应收赠款减少了310万美元。

2019年12月31日终了年度用于投资活动的现金为170万美元，其中包括购买有价证券9 190万美元和购买财产和设备150万美元，但到期和出售有价证券的金额为9 170万美元。

2018年12月31日终了年度用于投资活动的现金为1 520万美元，包括购买有价证券6 220万美元和购买财产和设备40万美元，但有价证券到期日为4 740万美元。

2019年12月31日终了年度筹资活动提供的现金为6 570万美元，其中包括2019年2月公开发行的6 900万美元，由410万美元的承销折扣和佣金以及60万美元与要约和2019年登记表有关的已付发行费用以及根据我们的“2016年雇员股票购买计划”进行股票期权活动和出售普通股所得的140万美元收入所抵消。

2018年12月31日终了年度的融资活动提供的现金为5 740万美元，其中5 740万美元来自我们普通股的公开发行，被290万美元的承销折扣和佣金以及40万美元的发行成本以及根据我们的2016年员工股票购买计划股票期权和出售普通股所得的收益所抵消。

我们已在正常的业务过程中与临床试验和合同制造机构的合同研究机构达成协议，并与供应商就临床前研究和其他服务及产品的操作目的达成协议。这些合同义务可随时由我们取消，一般在30至60天前以书面通知供应商。

该授权合同的条款要求我们支付CPRIT分级的版税，以中低个位数的百分比支付销售和许可的产品或服务的收入，这些产品或服务是基于、利用、开发或实质性地结合了由佩吉拉济纳酶资助的活动所产生的知识产权。这样的版税减少到不到百分之一后，一个中等个位数的赠款基金已经偿还给CPRIT在版税。只要我们拥有适用的产品或服务的营销专属权或专利，或在某些国家商业销售产品或服务的12年(如果没有这种专有性或专利保护)，则应支付此类特许权使用费。

2013年12月24日，我们全资拥有的两个子公司，AECase，Inc.和AEMase，Inc.，或AEMase，或AEMase，与该大学签订了许可协议，根据该协议，大学授予AECase和AEMase在全球范围内的独家许可。大学授予AECase一项与我们的AEB 3103产品候选产品相关的技术使用权的专利申请许可。大学授予AEMase一项与我们的AEB 2109产品候选产品相关的技术使用权的专利许可。2017年1月31日，我们与美国大学签订了一份经修订和恢复的专利许可协议，该协议合并了2013年12月24日的两项许可协议，修订了某些义务，并向Aeglea公司批准了额外的专利申请和发明披露。2017年12月，“恢复许可证”作了进一步修订，以修订某些勤奋里程碑。

对于“恢复许可证”涵盖的每一个产品候选人，我们可能需要支付大学高达640万美元的里程碑付款，其基础是实现某些发展里程碑，包括临床试验和监管批准，其中大部分应在实现以后的开发里程碑后支付，其中包括对一项产品的监管批准支付500万美元，以及在第二项指示的最后监管批准时支付50万美元。此外，我们被要求支付大学在全球范围内的产品销售的低个位数的特许经营许可证所涵盖的产品，以及收入份额的非版税考虑从分许可证持有人。收入份额的比例从6.5%到25%不等，具体取决于分包协议签署的日期。大学可在某些情况下终止协议，包括我们在接到通知后30天或60天内未被纠正的违约行为(取决于违反的类型)，或如果我们或我们的任何附属公司或分特许人参加任何诉讼，以质疑已获许可的专利权(除非就分许可证持有人而言，我们终止适用的分许可证)。

截止2019年12月31日，我们没有任何可适用的证券交易委员会规定的表外安排。

我们是一家“新兴成长型公司”，如“就业法案”所定义的。根据“就业法”，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后颁布的会计准则，直到这些准则适用于私营公司为止。我们不可撤销地选择不适用新的或经修订的会计准则，因此必须遵守与其他非新兴成长型公司相同的新会计准则或经修订的会计准则。

2016年2月，FASB发布了ASU第2016-02号租约(主题842)，建立了一个全面的新的租赁会计模式。新标准：(A)澄清租赁的定义；(B)要求采用与现行租赁分类类似的双重租赁分类办法；(C)促使承租人将资产负债表上的租赁确认为具有相应使用权资产的租赁负债。2019年1月1日，我们根据ASU第2018-11号租约(主题842)：有针对性的改进，采用修改后的追溯方法通过了主题842。2019年12月31日终了年度的结果载于专题842下。没有根据以前的租赁指南(ASC主题840，租约)调整和继续报告上期数额。我们选出了在新标准的过渡指导下允许的所有可行的权宜之计，除其他外，这些权宜之计使我们得以继续推进从2019年1月1日起生效的这些租约的历史租赁分类。

下表概述了通过主题842对截至2019年1月1日所附资产负债表的影响(以千计)：

由于采用专题842所作的调整涉及到对现有经营租赁的经营租赁、使用权、资产和租赁负债的确认。不需要对初始累积赤字余额进行累积效应调整.

2016年6月，FASB发布了第2016-13号“金融工具-信贷损失”(主题326)：“金融工具信用损失的计量”，这改变了大多数金融资产和某些其他工具的减值模式。对于有未变现信用损失的可供出售债务证券，信贷损失将被确认为备抵，而不是证券摊销成本的减少。本指南适用于2019年12月15日以后的中期和年度。指南及其修正案将采用经修正的追溯办法，其累积效应被确认为对留存收益的调整。我们预计ASU 2016-13的通过不会对我们的合并财务报表产生重大影响。

2018年8月，FASB发布了ASU No.2018-15，“无形-亲善和其他-内部使用软件”(分主题350-40)，以使作为服务合同的托管安排所产生的实施成本资本化的要求与开发或获取内部使用软件所产生的实施成本资本化的要求(以及包括内部使用软件许可证在内的托管安排)相一致。更新中的修正要求作为服务合同的托管安排中的实体遵循分专题350-40中的指导方针，以确定哪些实现成本作为与服务合同相关的资产资本化，哪些成本由费用承担。新标准适用于2019年12月15日以后的财政年度和中期，可追溯或前瞻性地适用于通过之日后发生的所有执行费用。允许提前收养。我们预计ASU 2018-15的通过不会对我们的合并财务报表产生重大影响。

我们在正常的业务过程中面临市场风险。我们对市场风险的主要风险是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，其价值可能会下降。然而，我们相信，我们的利率风险敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期投资，而且由于我们的投资风险很低，利率10%的变动不会对我们投资组合的总市值产生重大影响。我们有能力持有有价证券，直至到期为止，因此，我们不会期望我们的经营业绩或现金流量会受到市场利率变动对我们投资的影响。

截至2019年12月31日，我们持有7，340万美元现金、现金等价物、有价证券和限制性现金，所有这些都以美元资产计价，主要包括对货币市场基金、反向回购协议、商业票据和公司债券的投资。

我们还面临着与外币汇率变化有关的市场风险，这是以美元以外的货币进行交易的结果。由于预期外币付款的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易在支付这些款项时，均以适用的即期汇兑方式结算。在截至2019年12月31日的一年中，我们的大部分支出都是以美元计价的。假设所述期间外汇汇率变动10%，不会对我们的合并财务报表产生重大影响。

我们审计了Aeglea生物治疗公司的合并资产负债表。以及截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日和2018年12月31日的子公司(“公司”)以及截至2019年12月31日终了的三年期间的业务、全面亏损、股东权益变化和现金流量变化的相关综合报表，包括相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美利坚合众国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了公司截至2019年12月31日、2019年和2018年12月31日的财务状况，以及截至2019年12月31日终了期间三年的经营结果和现金流量。

这些合并财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法和证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。

我们根据PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些标准要求我们规划和进行审计，以获得合理的保证，以确定合并财务报表是否存在重大错报，无论是由于错误还是欺诈。公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有进行审计。作为我们审计的一部分，我们必须了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表示这种意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是因为错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及综合财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。

	十二月三十一日，
	2019			2018
资产
流动资产
现金和现金等价物	$	19,253		$	22,461
有价证券		52,696			52,052
预付费用和其他流动资产		2,556			2,158
流动资产总额		74,505			76,671
限制现金		1,500			—
财产和设备，净额		2,385			1,018
经营租赁使用权资产		4,726			—
其他非流动资产		67			50
总资产	$	83,183		$	77,739

负债和股东权益
流动负债
应付帐款	$	3,154		$	663
经营租赁负债		351			—
应计及其他流动负债		14,854			9,576
流动负债总额		18,359			10,239
非流动经营租赁负债		4,712			—
其他非流动负债		31			72
负债总额		23,102			10,311
承付款和意外开支(附注14)

股东权益
优先股，面值0.0001美元；10，000，000股 2019年12月31日和2018年12月31日；截至2011年12月31日，未发行和发行股票 2019年12月31日和2018年12月31日		—			—
普通股，面值0.0001美元； 2019年12月31日和2018年12月31日，29 084 437股和24 140 097股截至2019年12月31日和2018年12月31日已发行和未缴		3			2
额外已付资本		255,142			184,314
累计其他综合收入(损失)		51			(27	)
累积赤字		(195,115	)		(116,861	)
股东权益总额		60,081			67,428
负债和股东权益共计	$	83,183		$	77,739

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017
收入：
格兰特	$	—		$	3,888		$	5,205

业务费用：
研发		64,600			36,719			22,815
一般和行政		15,734			12,632			10,066
业务费用共计		80,334			49,351			32,881
业务损失		(80,334	)		(45,463	)		(27,676	)

其他收入(费用)：
利息收入		2,143			1,172			482
其他费用，净额		(63	)		(57	)		(42	)
其他收入共计		2,080			1,115			440
净损失	$	(78,254	)	$	(44,348	)	$	(27,236	)

每股净亏损，基本损失和稀释损失	$	(2.45	)	$	(2.13	)	$	(1.80	)
加权平均普通股流通股、基础股和稀释股		31,949,633			20,822,560			15,128,192

	共同股票				额外已付		累积			累积其他综合			共计股东‘
	股份		金额		资本		赤字			收入(损失)			衡平法
结余-2016年12月31日		13,431	$	1	$	108,246	$	(45,277	)	$	(4	)	$	62,966
发行与雇员有关的普通股股票购买计划		39		—		131		—			—			131
发行与行使有关的普通股股票期权		200		—		702		—			—			702
发行与后续有关的普通股提供，扣除提供成本后		3,000		1		11,379		—			—			11,380
股票补偿费用		—		—		2,492		—			—			2,492
有价证券未变现亏损		—		—		—		—			(98	)		(98	)
净损失		—		—		—		(27,236	)		—			(27,236	)
结余-2017年12月31日		16,670	$	2	$	122,950	$	(72,513	)	$	(102	)	$	50,337
发行与雇员有关的普通股股票购买计划		56		—		207		—			—			207
发行与行使有关的普通股股票期权		521		—		2,829		—			—			2,829
发行与公众有关的普通股以及在市场上的发行，扣除了发行成本。		6,893		—		54,048		—			—			54,048
股票补偿费用		—		—		4,280		—			—			4,280
有价证券未变现收益		—		—		—		—			75			75
净损失		—		—		—		(44,348	)		—			(44,348	)
结余-2018年12月31日		24,140	$	2	$	184,314	$	(116,861	)	$	(27	)	$	67,428
发行与雇员有关的普通股股票购买计划		45		—		307		—			—			307
发行与行使有关的普通股股票期权		274		—		1,143		—			—			1,143
发行普通股及预支认股权证与公开发行的联系，扣除发行成本		4,625		1		64,502		—			—			64,503
股票补偿费用		—		—		4,876		—			—			4,876
有价证券未变现收益		—		—		—		—			78			78
净损失		—		—		—		(78,254	)		—			(78,254	)
结余-2019年12月31日		29,084	$	3	$	255,142	$	(195,115	)	$	51		$	60,081

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017
业务活动现金流量
净损失	$	(78,254	)	$	(44,348	)	$	(27,236	)
调整数，将净损失与用于业务活动的现金净额对账：
折旧和摊销		418			293			249
购买有价证券的净折扣		504			907			9
净(贴现增值)市场溢价摊销证券		(818	)		(593	)		75
股票补偿		4,876			4,280			2,492
以库存结算的研发服务		—			107			15
非现金经营租赁费用		483			—			—
其他，净额		(5	)		(40	)		(21	)
经营资产和负债的变化：
应收账款-赠款		—			3,078			(1,863	)
预付费用和其他资产		(346	)		(261	)		(114	)
应付帐款		2,583			239			164
递延收入		—			(20	)		(51	)
经营租赁负债		(258	)		—			—
应计负债和其他负债		5,125			4,165			1,666
用于业务活动的现金净额		(65,692	)		(32,193	)		(24,615	)

投资活动的现金流量
购置财产和设备		(1,492	)		(422	)		(619	)
购买有价证券		(91,926	)		(62,179	)		(64,115	)
到期及出售有价证券所得收益		91,679			47,370			42,205
用于投资活动的现金净额		(1,739	)		(15,231	)		(22,529	)

来自融资活动的现金流量
公开发行普通股及预支认股权证所得收益以及在市场上的发行，扣除了发行成本。		64,298			54,048			11,380
来自员工股票计划购买和股票期权的收益练习题		1,450			3,020			833
融资租赁债务本金支付		(25	)		—			—
筹资活动提供的现金净额		65,723			57,068			12,213
现金、现金等价物和限制现金		(1,708	)		9,644			(34,931	)

现金、现金等价物和限制性现金
期初		22,461			12,817			47,748
期末	$	20,753		$	22,461		$	12,817

非现金投融资补充披露资料：
以租赁债务换取的租赁资产	$	5,294		$	—		$	—
与购买财产和设备有关的未付款项	$	356		$	92		$	57

Aeglea生物治疗公司(“Aeglea”或“公司”)是一家临床阶段的生物技术公司，开发下一代人类酶治疗技术，作为治疗罕见和其他高负担疾病的破坏性解决方案。该公司于2013年12月16日在特拉华州以Aeglea生物治疗控股有限责任公司的名义成立，并于2015年3月10日从特拉华有限责任公司转变为特拉华州的一家公司。该公司在一个部门开展业务，并在得克萨斯州奥斯汀设有主要办事处。

截至2019年12月31日，该公司的营运资本为5，610万美元，累计赤字为195.1，现金、现金等价物、有价证券和限制性现金为7，340万美元。本公司没有产生任何产品收入，也没有实现盈利业务。没有任何保证能够实现有利可图的业务，如果实现，就能持续下去。此外，开发活动、临床和非临床测试以及公司产品的商业化将需要大量额外资金。

该公司面临与其他生命科学公司类似的一些风险，包括但不限于成功发现、开发和商业化产品候选产品、筹集更多资金、开发竞争性药物和疗法、保护专利技术和市场接受公司产品等风险。由于这些因素和其他因素以及相关的不确定因素，公司未来的成功是无法保证的。

根据该公司目前的运营计划，该公司认为它有足够的资源为2021年第一季度的业务提供资金，并拥有现有的现金、现金等价物和有价证券。该公司将需要在未来获得额外的资金，以执行其所有计划的研究和开发活动。如果公司无法获得额外的融资或产生许可证或产品收入，流动性的缺乏可能对公司的未来前景产生重大的不利影响。

合并财务报表是按照财务会计准则委员会(FASB)定义的美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，其中包括公司及其全资子公司的账目。所有公司间结余和交易已在合并中消除。

按照美国公认会计原则编制财务报表需要管理层作出影响合并财务报表和所附附注中所报告数额的估计和假设。这类管理估计数包括与研究和开发相关成本的应计项目、基于股票的薪酬以及某些与公司所得税有关的项目。管理层根据历史经验和管理层认为在这种情况下是合理的其他特定市场和相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计数大不相同。

公司认为，从购买之日起三个月或更短的原始期限的所有高流动性投资都是现金等价物。现金等价物包括货币市场基金和债务证券，并按公允价值列报。

所有投资都被归类为可供出售的投资，并按根据市场报价或类似证券的定价模型确定的估计公允价值记账。管理层在购买债务证券时确定其投资的适当分类。公司可持有或不得持有期限超过一年的证券，直至到期日。所有可供出售的证券被视为可用于支持当前业务，并被归类为流动资产.

未实现损益不包括在收益中，并作为累计综合损失的一个组成部分列报。已实现的损益和公允价值的下降被认为是暂时的，如果有的话，在可供出售的证券上包括在其他收入(费用)中。出售证券的成本是基于特定的识别方法。a已实现的收益包括在截至2019年12月31日的年度净支出中。截至2018年12月31日和2017年12月31日，有价证券没有实现收益或亏损。有价证券的利息包括在利息收入中。

限制现金包括金融机构持有的货币市场账户，作为公司在位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部的设施租赁义务的担保品。

可能使公司面临集中信贷风险的金融工具包括现金、现金等价物、有价证券和限制性现金。该公司的投资政策将投资限制在由美国政府、美国政府支持的机构、高评级银行和公司发行人发行的高信用质量证券上，但必须遵守一定的集中度限制和到期日限制。公司的现金、现金等价物、有价证券和限制性现金由美国的金融机构持有，管理层认为这些机构具有很高的信用质量。存款金额有时可能超过联邦保险限额。公司的现金存款、现金等价物和限制性现金没有遭受任何损失，其账户受到管理层的监督，以减轻风险。如果持有现金、现金等价物、受限现金和债券发行者的金融机构违约，公司将面临信用风险。

财产和设备按成本、累计折旧和摊销后列报。折旧和摊销是根据资产的估计使用寿命用直线法计算的。未延长使用寿命或改善资产的修理和维护按已发生的费用计算。在退休或出售时，已处置资产的成本及其相关的累计折旧和摊销将从资产负债表中删除。任何收益或损失都计入或记作业务费用。

当发生的事件或情况的变化表明资产的账面金额可能无法收回时，将对长期资产进行审查，以确定可能的减值迹象。可收回性是通过比较可归因于这些资产的未来未贴现现金流量的账面金额来衡量的。减值损失在资产组无法收回的情况下确认，账面金额超过预计这些资产未来的贴现现金流量。截至12月31日、2019年、2018年和2017年，这些公司的长期资产没有减值。

该公司记录了与研究，非临床研究，临床试验和生产开发相关的成本。这些成本是公司研发费用的重要组成部分，其中很大一部分是由第三方服务提供商(包括合同研究和制造机构)进行的研究和开发活动。

本公司因与合同研究组织(“CRO”)、合同制造组织(“CMO”)和其他外部服务提供商的债务而产生的费用，其付款流量与向公司提供材料或服务的期限不符。权责发生制是根据与CRO、CMOs和其他外部服务提供商订立的协议所收到的服务和付出的努力的估计数记录的。这些估计数通常是根据订约承办的数额计算的，这些数额适用于通过与内部人员和外部服务提供者就服务的进展或完成阶段进行分析而完成和确定的工作比例。公司在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。在向CRO、CMO或外部服务提供商支付预付款的情况下，这些付款将被记录为预付资产，并将在履行合同服务时摊销。当实际成本为人所知时，公司会调整其应计项目。投入，如所提供的服务，登记的病人人数，或学习时间，可能与公司的估计不同，导致在未来的研究和开发费用调整。这些估计中的变化会对公司的应计项目产生重大变化，从而对公司的经营结果产生重大影响。历史上，公司在实际研发费用和累计研发费用之间没有任何实质性的偏差。

公司决定一项安排在开始时是否为租赁。使用权(“ROU”)资产代表公司在租赁期间使用基础资产的权利，而租赁负债则代表公司对租赁所产生的租赁付款的义务。将公司的租约分类为经营或融资租赁，以及对相关的ROU资产和租赁负债的初步计量和确认，在租赁开始之日进行。租赁负债的计量是根据租赁期内未来租赁付款的现值计算的。由于公司的租约没有提供隐含的利率，公司在确定未来租赁付款的现值时，根据租赁开始日期的现有信息，使用其增量借款利率。ROU资产是基于对租赁负债的衡量，还包括在租赁开始之前或开始时支付的任何租赁付款，并酌情不包括租赁奖励措施和初始直接费用。在合理地确定公司将行使任何此类选择时，租约条款可能包括延长或终止租约的选择。本公司经营租赁的租金费用在租赁期限内以直线确认.与其融资租赁相关的ROU资产的摊销费用在租赁期限内按直线确认，与其融资租赁相关的利息费用在租赁负债余额上按照基于估计增量借款利率的有效利息法确认。

本公司有与租赁和非租赁组成部分的租赁协议.如主题842所允许的，本公司选择不将涉及房地产和办公设备类别资产的任何租赁中的租赁和非租赁部分分开，因此，将租赁和非租赁部分作为一个单独的租赁部分进行核算。公司还选择不对所有类别的资产适用主题842的承认要求，租期为12个月或更短。

公司使用公允价值计量记录对某些财务和非金融资产和负债的公允价值调整，并确定公允价值披露。会计准则界定公允价值，建立公允价值计量框架，并要求披露公允价值计量。公允价值是指在计量日市场参与者之间有秩序的交易中出售资产或为转移负债而支付的价格。在确定按公允价值记录的资产和负债的公允价值计量时，考虑公司将交易的主要或最有利市场以及市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设，如固有风险、转让限制和不履约风险。

公允价值会计准则建立了一个基于三个投入层次的公允价值层次，前两个层次被认为是可观测的，最后一个是不可观测的，这要求一个实体在计量公允价值时最大限度地利用可观测的投入，并尽量减少使用不可观测的投入。金融工具在公允价值层次中的分类是基于对公允价值计量具有重要意义的最低投入水平。

按公允价值计算的金融工具包括现金、现金等价物、有价证券和限制性现金。应收帐款、应付帐款和应计负债的账面金额由于其相对较短的到期日而接近公允价值。

该公司唯一的收入来源是来自得克萨斯州癌症预防研究所(“CPRIT”)的1，980万美元的研究赠款，涵盖2014年6月1日至2018年5月31日的四年期间。在发生合格费用时确认了赠款收入，并有合理的保证，裁定的条件已得到满足以供收取。在发生费用之前收到的收益或履行裁决的条件被确认为递延收入，直至服务得到履行和授标条件得到满足(见附注9)。

研究和开发费用按已发生的费用计算。研究和开发费用包括但不限于工资、福利、旅费、基于股票的补偿、咨询费用、合同研究服务费用、实验室用品和设施、合同制造费用，以及支付给代表公司进行研究和开发活动的其他第三方的费用。与许可证协议有关的费用也包括在研究和开发费用中。

未来将用于研究和开发活动的货物或服务的预付款记作预付资产，并在交付相关货物或提供服务时支出。

本公司根据奖励的估计授予日期公允价值确认授予员工和非员工的股票奖励的成本。赔偿金的价值被确认为在所需服务期间内以直线方式支付的补偿费用。没收在发生时予以确认，这可能会导致随后各期的赔偿费用随着没收的发生而发生逆转。员工和非雇员股票支付奖励的补偿费用，在业绩条件被认为可能的情况下，被确认为绩效条件。

该公司及其七家美国全资子公司采用资产和负债法对所得税进行会计核算。根据这一方法，递延税资产和负债因财务报表与资产和负债税基之间的临时差异而产生的预期未来税收后果得到确认。此外，所得税法的任何修改在颁布之年立即得到承认。

对递延税资产规定了估值备抵，以将其账面价值降至更有可能实现的数额。递延税资产和负债与相关的估值备抵一起列为非流动资产和负债。由于缺乏盈利历史，递延税净资产已被估值备抵额完全抵消。

该公司认识到不确定的税收状况的好处，如果它更有可能在仅仅基于技术优点的审查后维持这类职位，这是在最终结算时更有可能实现的最大数额的利益。公司的政策是将与未确认的税收利益相关的利息和罚款确认为所得税支出的一部分。

综合损失是指股东权益因交易和其他事件及情况而发生的变化，而非股东的投资和分配给股东所造成的变化。该公司的其他综合收入(损失)目前包括未实现的损益的变化，可供出售的证券。

2016年2月，FASB发布了ASU第2016-02号租约(主题842)，建立了一个全面的新的租赁会计模式。新标准：(A)澄清租赁的定义；(B)要求采用与现行租赁分类类似的双重租赁分类办法；(C)促使承租人将资产负债表上的租赁确认为具有相应使用权资产的租赁负债。2019年1月1日，该公司根据ASU第2018-11号租约(主题842)，采用修改后的追溯方法通过了主题842：有针对性的改进。2019年12月31日终了年度的结果列在专题842下。没有根据以前的租赁指南(ASC主题840，租约)调整和继续报告上期数额。该公司选出了在新标准的过渡指导下允许的所有可用的实际权宜之计，除其他事项外，这使公司得以继续执行自2019年1月1日起生效的这些租约的历史租赁分类。

下表概述了通过主题842对截至2019年1月1日所附资产负债表的影响(以千计)：

由于采用专题842所作的调整涉及到对现有经营租赁的经营租赁、使用权、资产和租赁负债的确认。不需要对初始累积赤字余额进行累积效应调整.

2016年6月，FASB发布了第2016-13号“金融工具-信贷损失”(主题326)：“金融工具信用损失的计量”，这改变了大多数金融资产和某些其他工具的减值模式。对于有未变现信用损失的可供出售债务证券，信贷损失将被确认为备抵，而不是证券摊销成本的减少。本指南适用于2019年12月15日以后的中期和年度。指南及其修正案将采用经修正的追溯办法，其累积效应被确认为对留存收益的调整。该公司预计ASU 2016-13的采用不会对其合并财务报表产生重大影响。

2018年8月，FASB发布了ASU No.2018-15，“无形-亲善和其他-内部使用软件”(分主题350-40)，以使作为服务合同的托管安排所产生的实施成本资本化的要求与开发或获取内部使用软件所产生的实施成本资本化的要求(以及包括内部使用软件许可证在内的托管安排)相一致。更新中的修正要求作为服务合同的托管安排中的实体遵循分专题350-40中的指导方针，以确定哪些实现成本作为与服务合同相关的资产资本化，哪些成本由费用承担。新标准适用于2019年12月15日以后的财政年度和中期，可追溯或前瞻性地适用于通过之日后发生的所有执行费用。允许提前收养。该公司预计ASU 2018-15的采用不会对其合并财务报表产生重大影响。

公司定期计量和报告某些金融工具，作为公允价值的资产和负债。下表列出按公允价值计算的公司金融资产和负债的公允价值，这些资产和负债按三层公允价值等级(千)定期计算：

该公司根据活跃市场上相同资产或负债的报价衡量货币市场基金和美国国债的公允价值。二级资产包括反向回购协议、美国政府证券、商业票据和公司债券，根据活跃市场中类似资产的报价和从可观察到的市场数据得出的报价以外的报价进行估值。

公司在每个报告期结束时评估级别之间的转移。在本报告所述期间，1级和2级之间没有调动。

下表汇总了公司现金等价物和有价证券的估计公允价值以及未实现损益毛额(千)：

	(一九二零九年十二月三十一日)
	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失			估计值公允价值
现金等价物：
货币市场基金	$	7,023	$	—	$	—		$	7,023
反向回购协议		6,250		—		—			6,250
商业票据		2,247		—		—			2,247
现金等价物共计		15,520		—		—			15,520

有价证券：
商业票据		12,931		15		—			12,946
公司债券		39,714		45		(9	)		39,750
可流通证券共计	$	52,645	$	60	$	(9	)	$	52,696

	(2018年12月31日)
	摊销成本		毛额未实现收益		毛额未实现损失			估计值公允价值
现金等价物：
货币市场基金	$	7,180	$	—	$	—		$	7,180
反向回购协议		6,250		—		—			6,250
商业票据		5,977		—		(1	)		5,976
现金等价物共计		19,407		—		(1	)		19,406

有价证券：
商业票据		47,964		—		(24	)		47,940
美国政府证券		4,114		—		(2	)		4,112
可流通证券共计	$	52,078	$	—	$	(26	)	$	52,052

截至2019年12月31日和2018年12月31日，所有未变现亏损的债务证券都处于亏损状态不到一年。截至2019年12月31日和2018年12月31日，处于未变现亏损状况的债务证券的公允价值总额分别为1 300万美元和4 560万美元，没有个别证券处于重大未变现亏损状况。该公司对其证券进行了非暂时性减值评估，并认为这些证券的市值下降主要是由于目前的经济和市场状况，在收回摊销成本法之前不需要出售这些证券。根据这一分析，截至2019年12月31日和2018年12月31日，这些可流通证券未被视为暂时受损。

下表汇总了按估计公允价值计算的公司有价证券的合同期限(单位：千)：

公司可随时出售投资，用于目前的业务，即使这些投资尚未到期。因此，公司将有价证券，包括期限超过12个月的证券归类为流动资产。

2019、2018年和2017年12月31日终了年度的折旧和摊销费用分别为40万美元、30万美元和20万美元。公司的所有长期资产都位于美国.

本公司租赁某些办公空间、实验室设施和设备。这些租约要求按月支付租金，在整个租赁期间可能每年增加租金。其中一些租约还包括公司选择续订或延长租约三至五年的选择。在确定与这些租约有关的使用权、资产或租赁负债时，没有考虑到这些可选期限，因为公司认为不能合理地肯定它将行使这些选择。该公司对其合同进行了评估，并确定其既有经营租赁，也有融资租赁。

2019年4月，该公司为位于德克萨斯州奥斯汀的公司总部和实验室签订了一项租赁协议(“LAS Cimas Less”)。拉斯西马斯租赁约有3万平方英尺，于2019年4月30日开始，2028年4月30日到期。该公司公布了一份价值150万美元的惯例信用证，作为担保，根据LACIMAS租约的条款，这一金额将自动减少。出租人提供最多100万美元的租户津贴。

下表概述了该公司对其经营和融资租赁的承认情况(单位：千)：

下表概述了公司经营和融资租赁的加权平均剩余租赁期限和贴现率：

在截至12月31日、2019年、2018年和2017年的年度内，该公司的经营租赁费用分别为130万美元、40万美元和40万美元，包括在运营结果中。为计量2019年12月31日终了年度业务租赁负债而支付的现金为70万美元，计入现金流量中用于业务活动的现金净额。

截至2019年12月31日，公司经营和融资租赁负债的到期日如下(千)：

截至2018年12月31日，ASC主题840以前的租赁会计准则所界定的未来年度最低租赁付款在每年12月31日不可取消的经营租赁下到期，具体情况如下(千)：

公司有权发行51亿股股本，其中5亿股被指定为普通股，1000万股被指定为优先股，每股票面价值为0.0001美元。普通股的每一持股人都有权对所持有的普通股的每一股投一票。公司的普通股不享有优先购买权，也不受转换、赎回或下沉基金规定的约束。在适用于当时发行的优先股股份的前提下，普通股持有人有权从可合法获得的资金中获得股息，条件是董事会酌情决定发行股利，然后只有在董事会可能决定的时间和数额下才能获得股息。截至2019年12月31日和2018年12月31日，董事会没有宣布普通股股息，也没有发行优先股。

2017年6月，该公司根据表格S-3的挂架登记声明，以每股4.10美元的公开发行价格，发行并出售了300万股普通股。这次公开募股给该公司的净收益为1 140万美元，扣除了60万美元的承保折扣和佣金，以及30万美元的发行成本。

2018年4月，该公司根据表格S-3的上市登记声明，以每股8.00美元的公开发行价格发行和出售了5，046，510股普通股，其中包括承销商部分行使购买额外股份选择权时发行的546，510股普通股。这次公开募股给该公司的净收入为3770万美元，扣除了240万美元的承销折扣和佣金，以及30万美元的发行成本。

在2019年2月，该公司以每股8.00美元的公开发行价格发行和出售了462.5万股普通股，并根据表格S-3的货架登记声明，以每股7.9999美元的公开发行价格购买至多4，000，000股普通股。这包括承销商充分行使其购买至多1 125 000股普通股的选择权。此次发行的净收益为6，450万美元，扣除了承销折扣和410万美元的佣金，并扣除了40万美元的发行成本。

预购认股权证的公开发行价格与普通股的公开发行价格相等，减去每只认股权证每股0.0001美元的发行价。这些认股权证作为股东权益的一个组成部分记录在额外的缴入资本中，而且没有到期日。根据认股权证协议的条款，如果持股人对公司普通股的所有权超过4.99%(“最高所有权百分比”)，则购买普通股股份的未清认股权证不得行使。持股人可以通过书面通知公司增加或降低最大所有权百分比。修订后的最高拥有率将在公司收到通知后61天生效。截至2019年12月31日，所有预支认股权证均未行使.

2017年5月，该公司与作为销售代理和承销商的琼斯贸易机构服务有限责任公司签订了一项销售协议，根据该协议，该公司可以根据“atm”发行计划，以2 000万美元的总发行价发行和出售其普通股。2018年10月，该公司根据自动柜员机在一次交易中出售了1 845 820股普通股，发行价为每股9.21美元，总收益为1 700万美元，扣除承销费和发行费用后净收益为1 640万美元。

该公司随后于2018年12月终止了与JonesTrading的ATM销售协议，并与作为销售代理和承销商的Jeffries LLC签订了一项销售协议，根据一项ATM发行计划，以6 000万美元的总发行价发行和出售公司普通股。截至2019年12月31日，公司普通股仍有6，000万美元可供出售。

2015年6月，该公司与CPRIT签订了一项癌症研究赠款合同(“赠款合同”)，根据该合同，CPRIT授予了一笔不超过1 980万美元的赠款，用于开发利用癌细胞新陈代谢的癌症治疗。该赠款合同为期四年，从2014年6月1日至2018年5月31日.

在产品商业化后，授予合同的条款要求公司以低至中个位数的百分比支付分级版税。这样的版税减少到不到百分之一后，一个中等个位数的赠款基金已支付给CPRIT作为特许权使用费。

合同于2018年5月终止，赠款总额为1 980万美元，被确认为授标期间的收入。截至2019年12月31日，该公司没有确认任何赠款收入。在截至2018年12月31日和2017年12月31日的年度中，该公司分别确认了390万美元和520万美元赠款收入，用于赠款下的合格支出。截至2018年12月31日，已收到所有赠款。

2015年3月，公司通过了由董事会管理的2015年股权激励计划(“2015年计划”)，规定公司可以出售或发行普通股或限制性普通股，或向公司员工、董事会成员和咨询人发放购买普通股的激励股票期权或无保留股票期权。根据2015年计划的条款，行使价格、归属和其他限制可由董事会或其委员会酌情决定，但股票期权每股行使价格不得低于授予之日普通股份额公平市场价值的100%，所有赠款的股票期权期限不得超过10年，持有各类股票总综合投票权10%以上的受赠者，任期不得超过5年。

该公司根据“2015年计划”授予期权，直到2016年4月终止以后的奖励为止，尽管该公司继续管辖根据“2015年计划”仍悬而未决的期权条款。

截至2019年12月31日，共有250 286股普通股受“2015年计划”规定的未偿期权影响，并将根据“2016年股权激励计划”(“2016年计划”)在这些期权被没收或未行使的情况下获得。

2016年计划于2016年4月生效，并成为2015年计划的后续行动。根据2016年计划，公司可授予股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位、业绩奖励和股票奖金。“2016年计划”规定初步储备1 100 000股普通股，加上“2015年计划”下剩余的509 869股普通股，以及随后根据“2015年计划”丧失或失效的任何股票奖励。保留的股份不包括根据2015年计划预留发行的普通股。

2018年10月，对2016年计划进行了修订，将根据该计划保留发行的普通股数量增加1，759，602股，将2016年计划的期限延长至2028年8月7日，并规定每年1月1日自动增加计划剩余期间(A)前一年12月31日已发行和流通股数量的4.0%，或(B)每年董事会核准的较小数额。“2016年计划”规定每年增加可供发行的股票数量，这一规定要求该公司董事会在每年1月1日之前批准增发至4%。由于每项规定的实施，分别于2019年1月1日、2018年1月1日和2017年1月1日新增了965 603、666 807和537 233股，供根据“2016年计划”发行。

截至2019年12月31日，根据“2016年计划”保留发行的股票总数为5，721，946股，其中3，538，992股为未发行期权授标。

2018年2月，董事会批准并通过了2018年股权激励计划(“2018年计划”)，该计划于同一天生效。董事会批准了110万股普通股的初始储备，专门用于以前不是雇员或董事的个人，或在真正的非雇佣期之后，作为个人在公司就业的诱因材料。根据2018年计划，非合格股票期权或限制性股票单位可由赔偿委员会或董事会酌情批准。该公司没有根据纳斯达克规则5635(C)(4)寻求股东批准2018年计划。

截至2019年12月31日，根据“2018年计划”保留发行的股票总数为1，100，000股，其中99，910股可获得未发行期权奖励。

根据“2016年计划”和“2018年计划”，该公司可以授予以股票为基础的奖励，包括服务条件(“服务基础”奖励)、业绩条件(“绩效”奖励)和市场条件(“市场基础”奖励)。“2018年计划”、“2016年计划”和“2015年计划”授予的基于服务的奖励一般在四年内授予，十年后到期，但授予期限不到四年。

2016年员工股票购买计划(“2016 ESPP”)于2016年4月生效。根据2016年ESPP，共有16.5万股普通股留作发行。符合条件的雇员可在每个发行期的第一天或最后一天，根据2016年ESPP，以公司普通股公平市价较低的85%购买普通股。雇员仅限于支付雇员的15%的合格补偿，在任何日历年不得购买超过25，000美元的股票，在任何一次购买期间不得购买超过2，000股，也不得购买董事会确定的较少数额。2016年ESPP将在该计划的第一个购买日期起十年内终止，除非董事会提前终止。

2018年6月，对2016年ESPP进行了修订，规定每年1月1日为该年剩余任期保留的股票数量每年自动增加，相当于(A)前一年12月31日已发行和流通股数量的1.0%，或(B)董事会每年批准的较少数额。由于这一规定的实施，2019年1月1日，根据2016年ESPP，又有241，400股股票可供发行。截至2019年12月31日，根据2016年ESPP，剩余和可供未来发行的储备为247，347股。

下表汇总截至2019年12月31日止年度的雇员和非雇员股票期权活动：

	股份可发行在……下面备选方案			加权平均运动价格		加权平均残存契约性术语		骨料内禀价值
						(以年份计)		(单位：千)
截至2018年12月31日未缴		3,142,687		$	6.67		8.52	$	4,798
获批		1,516,900			8.09
行使		(274,436	)		4.16
被没收		(495,963	)		6.94
截至2019年12月31日的未缴款项		3,889,188		$	7.37		8.10	$	3,642
既得的和预期将归属于.的期权 (一九二零九年十二月三十一日)		3,762,950		$	7.31		8.09	$	3,637
自2019年12月31日起可行使的期权		1,767,376		$	6.67		7.25	$	2,774

未偿还、可行使、既得和预期将归属的期权的内在价值总额是按截至报告日的期权行使价格与公司普通股公允价值之间的差额计算的。

截至12月31日、2019年、2018年和2017年的年度，授予期权的加权平均授予日公允价值分别为8.09美元、8.03美元和5.22美元。2019、2018年和2017年12月31日终了年度内行使的期权的内在价值总额分别为100万美元、190万美元和30万美元。

截至12月31日、2019、2018年和2017年12月31日，没有向非雇员发放股票期权。截至2018年12月31日，共有6，626个非雇员股票期权归属于这一时期.截至2019年12月31日和2017年12月31日止的年度内，无非雇员股票期权归属于这一期间。

截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2019、2018年和2017年12月31日、2019、2018和2017年公司股权激励计划、2018年计划和2016年ESPP确认的股票薪酬支出总额如下(千)：

截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日终了的年份没有确认相关的税收优惠(见附注12)。

员工奖励和非员工奖励包括绩效和基于服务的归属条件。在截止到2019、2018年和2017年12月31、2019、2018年和2017年的几年中，未获授权的员工和非雇员奖金均不计入支出，只有业绩条件。以绩效为基础的归属条件代表了具体的绩效指标.员工和非雇员股票支付奖励的补偿费用，在业绩条件被认为可能的情况下，被确认为绩效条件。

2018年11月，董事会之一辞职。在他辞职后，公司董事会批准立即转归所有未归属的股票期权和限制性股票，并将所有未偿股权的行使期限从90天延长到180天。其结果是修改了86 252份未偿股票期权和43 290份限制性股票奖励。在修改赔偿金方面，增加的30万美元公允价值被确认为辞职后的股票补偿费，不需要今后的服务或业绩条件。

截至2019年12月31日，该公司共有1，080万美元的未确认股票期权补偿费用，预计将在2.6年的加权平均期限内确认。

在确定以股票为基础的奖励的公允价值时，公司使用了下面讨论的Black-Schole期权定价模型和假设。这些输入中的每一个都是主观的，通常需要有重要的判断才能确定。

公司的期望值是指公司股票奖励预计未兑现的期间，并采用简化方法(基于归属日期至合同期限结束之间的中点)确定。由于缺乏历史数据和公司股票奖励的朴素性质，公司采用了这种方法。

由于该公司是在2016年4月之前由私人持有的，因此它没有相关的特定公司历史数据来支持其预期的波动性。因此，该公司使用了一组具有代表性的上市生物制药公司在相当于股票期权授予的预期期限的期间内的预期波动平均值。在公司首次公开募股之后，它开始考虑公司自身的历史性波动。然而，由于其作为上市公司的历史有限，该公司仍然使用同行公司的数据来协助这一分析。为了识别可比较的公司，本公司选择了具有与其具有可比特征的公司，包括企业价值、风险简介、在行业内的地位，以及具有足以满足基于股票的奖励的预期寿命的历史股价信息。历史波动数据使用选定公司股票的每日收盘价在计算的股票预期期内计算。该公司打算使用相同或类似的可比实体来始终如一地应用这一过程，直到有足够的关于公司自身股价波动的历史信息。

无风险利率的基础是美国财政部在授予时发行的与预期期权期限相对应的零息票。

该公司从未就其普通股支付过股息，也没有计划对其普通股支付股息。因此，该公司使用的预期股利为零。

“2018年计划”、“2016年计划”和“2015年计划”授予的股票期权的公允价值以及“2016年ESPP”下可供购买的股票的公允价值是使用Black-Schole期权定价模型确定的。下表汇总了在计算裁决的公允价值时使用的加权平均假设：

	截至12月31日的年度，
	2019			2018			2017
2018年计划、2016年计划和2015年计划
预期任期(以年份为单位)		6.01			5.20			5.88
预期波动率		80	%		74	%		86	%
无风险利息		2.32	%		2.42	%		2.00	%
股利收益率		0	%		0	%		0	%
2016年ESPP
预期任期(以年份为单位)		0.50			0.50			0.50
预期波动率		70	%		66	%		78	%
无风险利息		2.11	%		2.20	%		1.06	%
股利收益率		0	%		0	%		0	%

2016年9月，该公司开始赞助401(K)退休计划，基本上所有全职员工都有资格参加。参与人可向本计划缴纳一定比例的年度补偿，但须遵守法定限制。在截至2019、2018年和2017年12月31日的年度内，该公司分别为该计划提供了30万美元、20万美元和10万美元的捐款。

在截至12月31日、2019、2018年和2017年12月31日，该公司不承认任何拨备或受益于所得税。公司对所得税的规定与对所得税前收入适用法定联邦所得税税率计算的数额之间的差额如下(千)：

	十二月三十一日，
	2019			2018
递延税款资产
净营运亏损结转	$	36,093		$	20,276
无形资产		45			38
应计费用		605			508
股票补偿		1,237			682
联邦税收抵免		10,859			7,260
国家税收抵免		588			359
其他		126			73
递延税款资产共计		49,553			29,196
递延税款负债
应折旧资产	$	(72	)	$	(74	)
递延税款负债总额		(72	)		(74	)
减：估价津贴		(49,481	)		(29,122	)
递延税款资产净额	$	—		$	—

2017年12月22日，2017年税法签署成为法律，对“国内收入法典”进行了重大修改。该法案显著改变了美国税法，除其他外，将公司所得税税率从最高35%降至21%，并将孤儿药品抵免从符合条件的支出的50%降至25%，自2017年12月31日起生效。递延税资产和负债的计量采用预期适用于这些临时差额有望逆转的年度内应纳税收入的已颁布税率。由于根据2017年税法降低了美国企业所得税税率，该公司自2017年12月31日起对其递延税资产和负债进行了重新估值，导致递延资产净额减少790万美元，估值免税额也相应减少。2017年税法的所得税影响和相关调整的会计核算已经完成，并列入2017年12月31日终了年度的财务报表。在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度中，2017年税法对所得税没有其他影响。

公司根据公司缺乏盈利历史，设立了全额联邦和州估价备抵额，相当于递延税金净额，这是由于在实现递延税资产方面存在的不确定因素造成的。估值津贴在截至12月31日、2019年、2018年和2017年分别增加了2 040万美元、980万美元和270万美元，主要原因是业务持续亏损。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司在美国的净营业亏损结转(“NOL”)分别为1.719亿美元和9660万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司的美国税收抵免结转额分别为1，090万美元和730万美元，州税收抵免结转额分别为60万美元和40万美元。业务损失净额和税收抵免结转额分别为5 840万美元和1 090万美元，如果不使用，将于2033年到期。净营业损失和贷项结转须经国税局调整，直至在使用净营业损失或税收抵免的那一年规约结束为止。

该公司尚未完成一项研究，以评估自公司成立以来是否发生了所有权变化，或是否由于这种研究的复杂性和成本而发生多重所有权变化，以及今后可能会有更多的这种所有权变动。如果公司自成立以来在任何时候经历了所有权变化，则使用NOL或R&D信用结转将受到“国内收入法典”第382或383节规定的年度限制，该节的确定方法是首先将公司股权变动时的价值乘以适用的长期免税率，然后根据需要进行额外调整。此外，单独的回报限制年(“SRLY”)规则可能适用于公司的七家美国全资子公司的损失。SRLY规则将合并后的集团使用子公司的净经营损失限制在子公司成为集团成员后产生的收入数额。任何限制都可能导致部分NOL或R&D信用结转到期，然后再使用。此外，在完成一项研究并知道任何限制之前，没有任何数额被视为不确定的税收状况或披露为不承认的税收福利。此外，公司预计在未来12个月内，任何未经确认的税收优惠都不会发生重大变化。由于估值免税额的存在，公司未来未确认的税收福利的变化不会影响其有效税率。任何因这些限制而在使用前到期的结转款将从递延税资产中删除，并相应地减少估值备抵额。

该公司在美国和州管辖范围内提交所得税申报表。该公司将在2015年及其后几年接受其主要司法管辖区税务当局的审查。然而，由于NOL和税收属性结转，税务当局有能力调整NOL和其他与关闭年份相关的税收属性。截至2019年12月31日和2018年12月31日，由于税收状况不确定，没有记录在案的税额。

每股基本和稀释净亏损的计算方法是将净亏损除以当期未清普通股和预支认股权证的加权平均数量。在计算每股基本净亏损时，预支认股权证是包括在内的，因为行使价格可以忽略不计，而且这些权证是完全归属和可行使的。在公司净亏损期间，公司不包括稀释证券对每股稀释净亏损的潜在影响，因为这些项目的影响是反稀释的。

下列加权平均权益工具被排除在稀释后每股净亏损的计算之外，因为在所述期间，它们的效果将是反稀释的：

2013年12月，该公司的两家全资子公司AECase公司。(“AECase”)和AEMase公司(“AEMase”)，与奥斯汀得克萨斯大学(“大学”)签订许可协议，根据该协议，大学授予AECase和AEMase在世界范围内独家的、可分许可的许可证。该大学根据一项专利申请授予了AECase许可证，该专利申请涉及与公司的AEB 3103产品候选产品有关的技术使用权。该大学根据一项专利授予了AEMase许可证，该专利涉及与公司的AEB 2109产品候选产品相关的技术使用权。

2017年1月，该公司与大学签订了一项经修订和恢复的专利许可协议(“恢复许可”)，该协议合并了两项许可协议，修订了某些义务，并向公司颁发了额外的专利申请和发明披露。根据“恢复许可证”的条款，该公司可能需要支付大学高达640万美元的里程碑付款，其依据是某些发展里程碑的实现，包括临床试验和监管批准，其中大部分应在实现以后的发展里程碑时支付，其中包括对一项产品的管理批准支付500万美元的付款，以及在对一项产品进行第二次指示的最后监管批准时支付50万美元的付款。此外，该公司被要求支付大学在全球范围内恢复许可证所涵盖的产品的净销售的低个位数的版税，以及收入份额的非特许费考虑从分许可证持有人。收入份额的比例从6.5%到25%不等，具体取决于分包协议签署的日期。

在截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日的年度许可费中，该公司分别支付了5万美元、5万美元和3万美元。

截至12月31日、2019年和2018年12月31日终了年度业务的选定季度业绩如下(单位：千，但每股数额除外)：

我们的管理层在我们的首席执行官和主要财务官的参与下，在本年度10-K表报告所涉期间结束时，对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估。根据对截至2019年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行干事和首席财务官得出结论认为，截至这一日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上有效。经修正的1934年“证券交易法”或“交易法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条所界定的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据“交易法”提交或提交的报告中披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时限内记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括(但不限于)控制和程序，目的是确保我们在根据“外汇法”提交或提交的报告中必须披露的信息得到积累，并酌情传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时作出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，而我们的管理层在评估可能的管制和程序的成本效益关系时，必然会运用其判断。

我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制。根据“外汇法”颁布的细则13a-15(F)和15d-15(F)规定了对财务报告的内部控制，这是一个由我们的首席执行官和主要财务官员设计或监督的过程，由我们的董事会、管理层和其他人员实施，以便为财务报告的可靠性提供合理的保证，并按照美国公认会计原则为外部目的编制财务报表。我们对财务报告的内部控制包括：

由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。因此，即使那些确定有效的制度也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2019年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这一评估时，管理层采用了特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会(COSO)2013年内部控制-综合框架中规定的标准。根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。

这份10-K表格的年度报告不包括注册会计师事务所关于财务报告的内部控制的认证报告。只要我们仍然是1933年“证券法”第2(A)节或经2012年“创业创业法”修订的“证券法”第2(A)节所界定的“新兴增长公司”，我们就打算利用这一豁免，不遵守我们的独立注册会计师事务所提供关于我们对财务报告的内部控制有效性的证明的要求。

在截至2019年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们财务报告的内部控制产生了重大影响，或合理地可能对其产生重大影响。

本项所要求的信息在本年度报告表10-K所涵盖的财政年度结束后120天内提交证券交易委员会，在此参考我们的委托书声明。

项目12.某些受益所有人和管理层及相关股东事项的担保所有权

本项所要求的信息在本年度报告表10-K所涵盖的财政年度结束后120天内提交证券交易委员会，在此参考我们的委托书声明。

所有附表都被省略，因为它们不适用，或者所要求的信息显示在财务报表或附注中。

引用法

陈列品

日期

陈列品

归档

数

文件说明

形式

档案编号。

归档

没有。

随函

3.1*

重报法团证书

S-1/A

333-205001

9/14/2015

3.2

3.2*

重订附例

S-1/A

333-205001

9/14/2015

3.4

4.1*

普通股凭证的格式。

S-1/A

333-205001

9/14/2015

4.1

4.2*

经修正的2015年3月10日由注册人及其某些股东修订和恢复的投资者权利协定。

S-1

333-205001

6/16/2015

4.2

4.3*

经修正的“修正和恢复投资者权利协定”2018年12月4日第1号修正案

10-K

001-37722

3/7/2019

4.3

4.4*

预支认股权证的格式

8-K

001-37722

2/7/2019

4.1

4.5

注册人证券的描述

10.1*

经修订及恢复补偿协议的格式。

10-Q

001-37722

8/9/2018

10.1

10.2*‡

2015年股权奖励计划和奖励协议的形式。

S-1

333-205001

6/16/2015

10.2

10.3*‡

经修订的2016年股权奖励计划和奖励协议形式。

10-Q

001-37722

11/8/2018

10.2

10.4*‡

经修订的2016年员工股票购买计划和奖励协议形式。

10-K

001-37722

3/7/2019

10.4

10.5*‡

2018年公平诱因计划

S-8

333-223614

3/13/2018

99.2

10.6*‡

股份限制协议的形式。

S-1

333-205001

6/16/2015

10.5

10.7*‡

协议的形式

8-K

001-37722

4/16/2018

10.1

10.8*†

赞助研究协议编号2013年12月24日，德克萨斯大学奥斯汀分校(“UT-奥斯汀”)与Aeglea生物治疗公司、Aeglea Development Company公司、AERase公司、AEMase公司、AECase公司、AE4ase公司、AE5ase公司之间的UTA 13-001113。和经修正的AE6ase，Inc.

10-Q

001-37722

11/7/2017

10.3

引用法

陈列品

日期

陈列品

归档

数

文件说明

形式

档案编号。

归档

没有。

随函

10.9*

办公租赁，2014年11月24日，巴顿橡树办公中心，有限责任公司和注册机构之间。

S-1

333-205001

6/16/2015

10.11

10.10*

2014年11月24日，对办公租赁的第一修正案，即2016年9月20日对办公租赁的转让和承租，位于巴顿橡树公司办公中心、Aeglea开发公司和Aeglea生物治疗公司之间。

10-Q

001-37722

11/9/2016

10.1

10.11*#

修改后的专利许可协议号。PM 1401501，日期为2017年1月31日，代表得克萨斯大学系统管理委员会，在奥斯汀得克萨斯大学与注册机构之间

10-K

001-37722

3/7/2019

10.12

10.12*†

癌症研究补助金合同，日期：2015年6月15日，AERase公司。得克萨斯州癌症预防研究所。

S-1

333-205001

6/16/2015

10.15

10.13*‡

报盘函，2014年6月16日由书记官长向Charles N.York II先生发出。

10-K

001-37722

3/23/2017

10.19

10.14*‡

提供信，日期为2018年7月18日，由书记官长和Anthony G.Quinn提出

8-K

001-37722

7/23/2018

10.1

10.15*‡

“遣散费协议”，日期为2018年7月18日，由书记官长和Anthony G.Quinn签署

8-K

001-37722

7/23/2018

10.2

10.16*#

“主服务协议”，日期为2018年11月26日，注册公司Fujifilm生物技术有限公司、Fujifilm生物技术公司、得克萨斯州富士生物技术有限公司和Fujifilm生物技术公司。

10-K

001-37722

3/7/2019

10.18

10.17*

LAS Cimas所有者LP与注册人之间日期为2019年4月30日的租赁协议

10-Q

001-37722

5/7/2019

10.1

21.1

注册官的附属公司。

23.1

独立注册会计师事务所同意。

24.1

委托书。请参阅此处的签名页。

31.1

根据1934年“证券交易法”规则13a-14(A)或15d-14(A)认证首席执行官。

31.2

根据1934年“证券交易法”第13a-14(A)条或第15d-14(A)条认证首席财务官。

32.1(1)

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条通过的“美国法典”第18条第1350条规定的首席执行干事认证。

32.2(1)

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条通过的“美国法典”第18节第1350条对首席财务官的认证。

引用法

陈列品

日期

陈列品

归档

数

文件说明

形式

档案编号。

归档

没有。

随函

101.INS

XBRL实例文档。

101.SCH

XBRL分类法扩展模式文档。

101.CAL

XBRL分类法扩展计算链接库文档。

101.DEF

XBRL分类法扩展定义链接库文档。

101.LAB

XBRL分类法扩展标签链接库文档。

101.PRE

XBRL分类法扩展表示链接库文档

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。

通过这些礼物了解所有人，每一个签名出现在下面的人构成并任命Anthony G.Quinn，M.B.Ch.B，Ph.D.和Charles N.York II，共同和个别地，他们的律师-事实上，每个律师都有替代权，以任何身份签署对本报告的任何修正，以表格10-K签署对本报告的任何修正，并将其连同与此相关的证物和其他文件提交证券和交易委员会，特此批准和确认所有上述律师-事实上，或他的替代品，可凭藉本条例作出或安排作出的。

根据1934年“证券交易法”的要求，以下人员以登记人的身份和日期签署了本报告。

签名	标题	日期

/S/Anthony G.Quinn，M.B Ch.B，博士。	副总裁、总行政主任及总干事	2020年2月24日
安东尼·奎因(Anthony G.Quinn)，M.B.Ch.B，博士。	(特等行政主任)

S/Charles N.York II	首席财务官兼副总裁	2020年2月24日
查尔斯·约克二世	(首席会计主任及首席财务主任)

/S/Russell J.Cox	导演	2020年2月24日
罗素·考克斯

/S/Sandesh Mahatme，LLM	导演	2020年2月24日
Sandesh Mahatme，LLM

/S/Armen Shanafelt博士。	导演	2020年2月24日
Armen Shanafelt博士

/S/Suzanne Bruhn博士。	导演	2020年2月24日
苏珊娜·布鲁恩博士。

/S/Ivana Magovcevic-Liebisch博士。
伊万娜·马科夫切维奇-利比什博士。	导演	2020年2月24日

/S/Bryan Lawlis博士。
布莱恩·劳利斯博士。	导演	2020年2月24日

特拉华州		46-4312787
(国家或其他司法管辖区) 成立为法团或组织)		(I.R.S.雇主) (识别号)

805拉斯西马斯公园路 100套房德克萨斯州奥斯汀		78746
(首席行政办公室地址)		(邮政编码)

大型速动成型机	☐	加速机
非加速滤波器	☐	小型报告公司
		新兴成长型公司

班级		二0二0二0年二月二十日
普通股，每股面值0.0001美元		29，085，237股

		页
第I部
第1项	商业	4
第1A项.	危险因素	24
第1B项	未解决的工作人员意见	63
第2项	特性	63
第3项	法律程序	63
第4项	矿山安全披露	63
第II部
第5项	注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买	64
第6项	选定财务数据	65
第7项	管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析	67
第7A项	市场风险的定量和定性披露	75
第8项	财务报表和补充数据	76
第9项	会计与财务披露的变化及与会计人员的分歧	100
第9A项	管制和程序	100
第9B项	其他资料	101
第III部
第10项	董事、执行干事和公司治理	102
项目11.	行政薪酬	102
第12项	某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项	102
项目13.	某些关系和相关交易，以及董事独立性	102
第14项	首席会计师费用及服务	102
第IV部
项目15.	证物及财务报表附表	103
第16项	表格10-K摘要	105
签名		106

100美元股票或指数投资	滴答器	四月七日 2016		十二月三十一日 2016		十二月三十一日 2017		十二月三十一日 2018		十二月三十一日 2019
Aeglea生物治疗学公司	阿格尔	$	100.00	$	44.52	$	55.37	$	76.66	$	78.20
纳斯达克综合指数	九星	$	100.00	$	102.12	$	126.43	$	121.42	$	165.98
纳斯达克生物技术指数	NBI	$	100.00	$	98.88	$	118.33	$	107.34	$	134.30

	按期间支付的款项
	少于 1年		1至3 年数		4至5 年数		多过 5年		共计
经营租赁	$	1,167	$	2,068	$	2,106	$	3,796	$	9,137
融资租赁		32		32		—		—		64
共计	$	1,199	$	2,100	$	2,106	$	3,796	$	9,201

	(2018年12月31日)		.的效果收养专题报告第842条			(一九二零九年一月一日)
其他非流动资产⁽¹⁾	$	50	$	691		$	741

租赁负债：
当期经营租赁负债	$	—	$	339		$	339
非流动经营租赁负债	$	—	$	465		$	465
应计及其他流动负债⁽²⁾	$	9,576	$	(41	)	$	9,535
其他非流动负债⁽³⁾	$	72	$	(72	)	$	—

		页
经审计的合并财务报表
独立注册会计师事务所报告		77
合并资产负债表		78
综合业务报表		79
综合损失报表		80
股东权益变动综合报表		81
现金流动合并报表		82
合并财务报表附注		83

实验室设备		5年
家具和办公设备		5年
计算机设备		3年
软件		3年
租赁改良		较短的剩余租赁期限或估计使用寿命

	(一九二零九年十二月三十一日)
	一级		2级		三级		共计
金融资产
货币市场基金	$	7,023	$	—	$	—	$	7,023
反向回购协议		—		6,250		—		6,250
商业票据		—		15,193		—		15,193
公司债券		—		39,750		—		39,750
金融资产总额	$	7,023	$	61,193	$	—	$	68,216

	分类	2019年12月31日
资产
操作	经营租赁使用权资产	$	4,726
金融	其他非流动资产		56
租赁资产共计			4,782

租赁
电流
操作	经营租赁负债		351
金融	应计及其他流动负债		28
非电流
操作	非流动经营租赁负债		4,712
金融	其他非流动负债		31
租赁负债总额		$	5,122

	2019年12月31日
租赁期限(年份)
经营租赁		7.7
融资租赁		2.0

贴现率
经营租赁		10.6	%
融资租赁		9.5	%

	经营租赁			融资租赁
2020	$	1,167		$	32
2021		1,061			32
2022		1,007			—
2023		1,037			—
2024		1,069
此后		3,796			—
租赁付款总额		9,137			64
减：					—
推定利息		(3,070	)		(5	)
租户津贴		(1,004	)		—
共计	$	5,063		$	59

	2019年季度结束
	三月三十一日，			六月三十日，			九月三十日			十二月三十一日
业务损失	$	(17,657	)	$	(18,622	)	$	(22,146	)	$	(21,909	)
净损失		(17,167	)		(18,019	)		(21,573	)		(21,495	)
基本和稀释后普通股净亏损	$	(0.59	)	$	(0.55	)	$	(0.66	)	$	(0.65	)

	2018年季度结束
	三月三十一日，			六月三十日，			九月三十日			十二月三十一日
赠款收入	$	1,510		$	2,378		$	—		$	—
业务损失		(8,245	)		(9,670	)		(12,243	)		(15,305	)
净损失		(8,119	)		(9,414	)		(11,917	)		(14,898	)
基本和稀释后普通股净亏损	$	(0.49	)	$	(0.46	)	$	(0.54	)	$	(0.62	)

	AEGLEA生物治疗学公司

	通过：		/S/Anthony G.Quinn，M.B Ch.B，博士。
			安东尼·奎因(Anthony G.Quinn)，M.B.Ch.B，博士。
			总裁、首席执行官和主任
			(特等行政主任)