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美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
___________________________________________________________________________
形式10-K
___________________________________________________________________________
(第一标记)
| | | | | |
| ☒ | 依据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的年报 |
截至财政年度2019年12月31日
或
| | | | | |
| ☐ | 根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)条提交的过渡报告 |
的过渡时期 到
委员会档案编号：001-35966
___________________________________________________________________________
蓝鸟生物公司
(注册人的确切名称，如其约章所指明者)
___________________________________________________________________________
| | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 13-3680878 |
(国家或其他司法管辖区)
成立为法团或组织) | | (国税局雇主
(识别号) |
| 宾尼街60号 | | |
剑桥, 马萨诸塞州 | | 02142 |
| (首席行政办公室地址) | | (邮政编码) |
(339) 499-9300
(登记人的电话号码，包括区号)
___________________________________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每一班的职称 | 交易符号 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | 蓝色 | 纳斯达克股票市场有限责任公司 |
按照“证券法”第405条的定义，通过检查标记表明注册人是否是知名的经验丰富的发行人。是 ☒ 不 ¨
如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，则用复选标记表示。是 ¨ 不 ☒
(1)已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短)；(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。是 ☒电话号码 ¨
通过检查标记说明注册人是否以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一个交互数据文件(或要求注册人提交此类文件的较短期限)。是 ☒电话号码 ¨
通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。见“交易所法”规则12b-2中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速箱 | ☒ | | 加速机 | ☐ |
| 非加速滤波器 | ☐ | | 小型报告公司 | ☐ |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐
通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条规则所界定)。是 ☐电话号码 ☒
根据注册人的普通股收盘价计算，注册人的非附属公司持有的普通股的总市值是2019年6月30日纳斯达克全球选择市场(注册人最近完成的第二季度的最后一个营业日)的收盘价。7,025,034,290.
截至2020年2月13日，55,611,565注册人的普通股，每股面值0.01美元，已发行。
以参考方式合并的文件
登记人与2020年股东年会有关的最后委托书的部分内容被纳入本年度10-K表第三部分(如有说明)。该委托书将在本报告所涉财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
目录
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第一部分I. | | |
项目1. | 商业 | 1 |
第1A项. | 危险因素 | 47 |
第1B项 | 未解决的工作人员意见 | 77 |
第2项 | 特性 | 77 |
第3项 | 法律程序 | 78 |
第4项 | 矿山安全披露 | 78 |
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第二部份 | | |
第5项 | 注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买 | 79 |
第6项 | 选定财务数据 | 80 |
第7项 | 管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析 | 82 |
第7A项 | 市场风险的定量和定性披露 | 100 |
第8项 | 财务报表和补充数据 | 100 |
第9项 | 会计与财务披露的变化及与会计人员的分歧 | 100 |
第9A项 | 管制和程序 | 100 |
第9B项 | 其他资料 | 103 |
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第III部 | | |
第10项 | 董事、执行干事和公司治理 | 104 |
项目11. | 行政薪酬 | 104 |
第12项 | 某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项 | 104 |
项目13. | 某些关系及相关交易与董事独立性 | 104 |
第14项 | 首席会计师费用及服务 | 104 |
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第四部分。 | | |
项目15. | 证物及财务报表附表 | 105 |
第16项 | 表格10-K摘要 | 105 |
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签名 | | |
前瞻性陈述
这份关于表格10-K的年度报告包含前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，以及假设，如果这些假设从未成为现实或被证明是不正确的，则可能导致我们的结果与这种前瞻性陈述所表达或暗示的结果大不相同。我们根据1995年“私人证券诉讼改革法”和其他联邦证券法的“安全港”条款，做出了这样的前瞻性声明。除历史事实陈述外，本年度10-K表格报告所载的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，你可以用“预期”、“相信”、“沉思”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“会”等词语来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的声明：
•我们临床前和临床研究的开始、时间、进展和结果，以及我们的研究和发展计划；
•我们有能力推动产品候选进入并成功完成临床研究；
•我们的能力，以提高我们的病毒载体和药物产品的制造能力；
•为我们的产品候选人申请和批准监管文件的时间或可能性；
•我们批准的产品和任何未来批准的产品商业化的时机或成功；
•我们批准的产品的定价和补偿，以及未来批准的任何产品；
•实施我们的业务模式，战略计划，我们的业务，产品候选人和技术；
•我们能够建立和维护知识产权的保护范围，包括我们批准的产品、产品候选和技术；
•估算我们的开支、未来收入、资本需求以及我们对额外融资的需求；
•战略合作协定的潜在好处和我们订立战略安排的能力；
•我们的能力，以保持和建立合作和许可证；
•与我们的竞争对手和我们的工业有关的发展；以及
•其他风险和不确定因素，包括第一部分第1A项所列风险和不确定性。危险因素
本年报表格10-K中的任何前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件或我们未来财务业绩的看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性声明所表达或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与目前预期大不相同的因素包括，除其他外，列在第一部分第1A项下的因素。风险因素和本年度报告中关于表10-K的其他部分。考虑到这些不确定性，你不应该过分依赖这些前瞻性的声明.除法律规定外，我们不承担任何理由更新或修改这些前瞻性声明的义务，即使将来有新的信息可用。
这份10-K表格的年度报告还载有关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模的数据，以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上受不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，我们从市场研究公司和其他第三方编写的报告、调查、研究和类似数据、工业、医学和一般出版物、政府数据和类似来源获得了这一行业、商业、市场和其他数据。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家致力于研究、开发和商业化对严重遗传疾病和癌症具有潜在转化作用的基因疗法的生物技术公司。基于我们的慢病毒基因添加平台、基因编辑和癌症免疫治疗能力，我们已经建立了一个在各种适应症方面具有广泛治疗潜力的集成产品平台。我们认为，对严重遗传疾病的基因治疗有可能改变这些疾病患者的治疗方式，方法是解决这些疾病的根本遗传缺陷，而不是提供仅针对其症状的治疗。我们的基因治疗项目包括用于β地中海贫血的LentiGlobin，用于镰状细胞病的LentiGlobin，以及用于脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的Lenti-D。我们的肿瘤学项目的重点是开发新的基于T细胞的免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)T细胞疗法。bb2121(Idecabtagene Vicleucel)和bb21217是治疗多发性骨髓瘤的car-T细胞产品候选产品，并在我们与Bristol-Myers Squibb的合作安排下合作。
在2019年6月，我们获得了欧洲委员会关于地中海贫血β基因治疗的有条件的市场批准，并在欧盟被销售为ZYNTEGLO。TM基因治疗(编码β的CD 34+细胞)A-T87Q-珠蛋白基因)，对于12岁及以上的输血依赖型β地中海贫血(Tdt)患者，他们没有β。0/β0基因型，谁的造血干细胞，或HSC，是合适的移植，但一个人的白细胞抗原匹配，或HLA，相关的hsc供体是不可得的。我们已经开始在欧盟将ZYNTEGLO商业化，并期望在2020年上半年开始创造产品收入。在2019年第四季度，我们开始向美国食品和药物管理局(FDA)提交一份生物制剂许可证申请(Bla)，以获得美国对β地中海贫血的LentiGlobin的监管批准，用于治疗没有β的tdt患者。0/β0基因型我们正在与食品和药物管理局讨论提供关于β地中海贫血的各种释放试验的某些信息的要求和时间，并且在这些正在进行的讨论的前提下，我们目前正在计划在2020年下半年完成BLA的提交。我们正与fda和欧洲药品管理局(Eca)就tdt和β患者β地中海贫血的lentiglobin发展计划进行讨论。0/β0基因型
我们目前正在美国和欧盟为SCD开发LentiGlobin基因疗法。我们正与FDA和EMA就我们拟议的发展计划进行讨论，并预计将在2022年根据我们正在进行的HGB-206和HGB-210研究的临床数据，首次提交LentiGlobin用于治疗SCD患者的营销批准申请。
我们目前正在美国和欧洲联盟为CALD开发Lenti-D基因疗法.基于我们与FDA和EMA的讨论，我们相信我们可以根据我们正在进行的StarBEAM研究和完成的ALD-103观察研究的临床数据，为我们的Lenti-D基因治疗CALD患者寻求批准。我们预计将在2020年首次提交一份潜在的上市申请，批准我们的Lenti-D基因疗法用于治疗CALD患者。
与Bristol-Myers Squibb或BMS合作，我们正在开发bb 2121(idecabtagene vicleucel，或ide-cel)和bb21217产品作为治疗多发性骨髓瘤的药物。我们与BMS在美国共同开发和共同推广ide-cel，我们专门授权BMS在美国境外开发ide-cel并将其商业化的权利授予BMS。我们和BMS预计将于2020年上半年首次提交市场认可的ide-cel作为复发和难治性多发性骨髓瘤的治疗方案。我们已经完全授权bb 21217产品的开发和商品化权给bms，我们可以选择在美国境内共同开发和共同推广bb21217。
我们也有以下项目来发现和开发治疗血液和实体肿瘤恶性肿瘤的T细胞产品候选物：急性髓系白血病、默克尔细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和MAGE-A4阳性实体肿瘤。在严重遗传疾病领域，我们有一个基因治疗方案，用于治疗粘多糖病I型(MPSI)，这是一种极罕见的遗传代谢状况，可导致严重的神经功能损害和器官损害。
我们的平台
我们的平台是基于慢病毒载体，这种载体用于将基因的功能拷贝引入患者自己分离的HSCs，对于我们的严重遗传病患者，或者病人自己分离的白细胞(包括T细胞)，在肿瘤学的项目中。异基因造血干细胞移植(异基因HSCT)是一种现有的治疗方法，其使用的是由供者以外的供者提供的HSC，该供体中含有突变导致潜在疾病的基因的正常功能拷贝。然而，这种方法在治疗严重的遗传病方面有很大的局限性，包括很难找到合适的HLA匹配的供者，并且存在与移植相关的排斥反应、移植物抗宿主病(Gvhd)或死亡的风险。我们的方法旨在解决异基因HSCT的重大限制，同时利用现有的干细胞移植基础设施和程序。此外，由于我们的方法有潜力推动基因插入所编码的功能蛋白的持续表达，因此我们相信，我们的产品候选人为病人、家庭、医疗保健提供者和付款人提供的价值主张将是重要的。
虽然我们最初关注的严重遗传疾病是在TDT，SCD和CALD，肿瘤学是在多发性骨髓瘤，我们相信我们的基因治疗平台具有广泛的治疗潜力，在各种适应症。我们相信，我们的慢病毒载体可以用于将几乎任何基因导入细胞，并且具有在商业规模上可重复和可靠地制造的潜力，因为每一种新的载体都是使用基本相同的方法生产的。
我们也有发现研究项目，利用我们的细胞信号和基因编辑技术平台跨越我们的管道。例如，我们正在探索我们的CAR和TCR T细胞技术和专门知识在癌症免疫治疗中的应用，以及基于合成生物学的新型蛋白质的应用。这些技术可能会使我们未来的基于T细胞的产品候选物能够检测肿瘤的微环境，或者，对于未来的car-T细胞产品候选产品，可以被小分子调控。此外，我们还致力于利用归巢酶和megaTAL基因编辑技术在各种潜在的应用和疾病领域，包括肿瘤学、血液学和其他疾病，它是一种新的酶，它提供了一种高特异性和高效率的方法来修改DNA序列，编辑或插入基因成分，以潜在地治疗各种疾病。
我们在严重遗传疾病方面的计划
β地中海贫血
概述
β地中海贫血是一种罕见的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变导致红细胞产生缺陷。基因突变导致血红蛋白β链的缺失或减少，即β-珠蛋白，从而阻止血红蛋白A的正常形成，而血红蛋白A通常占成人血液中血红蛋白的95%以上。血红蛋白是血液中一种含铁的蛋白质，它将氧气从呼吸器官输送到身体其他部位。血红蛋白A由四条链组成，两条链分别是α-珠蛋白和β-珠蛋白.影响β-珠蛋白产生的基因突变会导致α-珠蛋白相对过量，导致红细胞过早死亡。α-珠蛋白/β-珠蛋白失衡的临床意义有两方面：第一，患者缺乏足够的红细胞和血红蛋白，无法在全身有效地输送氧气，导致严重贫血；第二，红细胞的无效产生可能导致一系列多系统并发症，包括但不限于脾肿大、骨髓扩张、骨畸形和主要器官铁超载。
β地中海贫血的临床过程与珠蛋白链失衡程度有关.在β地中海贫血患者中已经描述了近350个不同的突变.突变可以被归类为没有功能β-珠蛋白产生的突变(β)。0)以及导致功能性β-珠蛋白生产(β)下降的原因。+)。TDT指因严重贫血而需要慢性输血的任何基因型。受影响的患者产生的血红蛋白只有1至7克/dL(相比之下，正常成人产生的血红蛋白为12至18克/dL)。
现行治疗方案的局限性
在有治疗的地区，TDT患者接受慢性输血以生存。这些方案包括定期输注红细胞压积单位，通常每2至5周一次，目的是维持血红蛋白水平和控制疾病的症状。虽然慢性输血可以有效地减少tdt的症状，但它们往往会导致铁超载，随着时间的推移，这可能通过铁相关的心脏和肝脏毒性导致显著的发病率和死亡率。为了帮助减少铁超载相关的风险和由此产生的并发症，接受定期输血的病人必须坚持治疗铁螯合方案，以减少铁超载。尽管输血和螯合治疗在支持性护理方面有所改善，但患者的总体预期寿命仍有改善。
与一般人群相比，TDT明显降低。此外，与TDT和慢性病管理相关的并发症也会严重影响患者和照顾者的生活质量。
治疗β地中海贫血的唯一潜在治疗方法是异基因hsct，其最佳疗效出现在有与之匹配的同胞供体的儿童患者身上。然而，异基因hsct与严重风险相关，其中一些可能危及生命并导致死亡。异基因hsct的潜在并发症包括不相关的HLA匹配患者植入失败的风险，威胁生命的感染风险，以及Gvhd的风险，这是一种常见的并发症，供体免疫细胞(移植细胞中的白细胞，或移植物)承认受体(宿主)的细胞是“外来的”，并由于这些安全挑战而攻击它们。异基因HSCT与显著的死亡率有关，特别是在接受供体细胞治疗的患者和11岁以上的患者中。因此，我们认为有必要为更多的患者找到一种解决TDT潜在遗传原因的选择。
扁豆素治疗β地中海贫血
我们的方法包括使用慢病毒载体将带有单一氨基酸替换的正常β-珠蛋白基因插入到患者自身的hsc中。在体内，使患者形成正常功能的血红蛋白A和正常红细胞。重要的是，这种被称为T87Q的氨基酸替代物也是一种独特的生物标志物，用于定量表达来自基因治疗的β-珠蛋白蛋白在tdt患者中的表达水平。我们指的是我们所经历的细胞体外β地中海贫血基因修饰HSC的制造工艺。
我们正在进行或已经进行了以下治疗β地中海贫血的慢珠蛋白临床研究，以评估其在治疗TDT患者中的有效性和安全性：
•Northstar研究(hgb-204)是一项在美国、澳大利亚和泰国完成的、单剂量、开放标签、非随机、多位点的1/2期临床研究，目的是评价LentiGlobin治疗β-地中海贫血的安全性和有效性，以提高血红蛋白产量，消除或减少治疗后的输血依赖。2014年3月，我们宣布第一位患者在这项研究中接受了治疗。这项研究于2018年2月完成，参与这项研究的患者被纳入了一项长期随访方案，以评估Northstar研究后续期之后的安全性和有效性。18名成年人和青少年参加了这项研究。为了有资格参加这项研究，患者年龄在12岁至35岁之间，诊断为TDT，并在登记前的两年中每年至少接受100 mL/kg的pRBCs或每年至少8次输注。患者在医学上也有资格接受异基因HSCT。主要通过生产含≥的含β的血红蛋白A 2.0g/dL评价疗效。A-T87Q-治疗后6个月的周期为18至24个月。探索疗效终点包括每个月和一年的pRBC输血需求，以及治疗后。在研究过程中进行的安全性评估包括：hsc植入的成功和动力学、治疗后与移植相关的死亡率的发生率、总体存活率、检测任何患者的载体衍生复制能力慢病毒，以及插入突变导致克隆优势或白血病的事件的特征。对受试者进行定期筛查。每个病人在同意后的大约26个月内继续进行研究，然后被纳入一个长期随访方案，该方案是评估研究方案随访期以外的安全性和有效性的。
•Northstar-2研究(hgb-207)是一项正在进行的单剂量、开放标签、非随机、国际、多位点的3期临床研究，目的是评估扁豆素治疗β地中海贫血治疗tdt和非β患者的安全性和有效性。0/β0基因型2016年12月，我们宣布第一位患者在我们的Northstar-2研究中接受了治疗。23名患者参加了这项研究，其中包括15名12至50岁的青少年和成人患者，以及8名12岁以下的儿童患者。登记时，有tdt和非β的病人0/β0基因型必须在过去两年中每年至少接受100 mL/kg的pRBCs或至少8次输血。所有患者必须有资格接受异基因HSCT，但没有匹配的家庭HSCT供体。本研究的主要终点是获得输血独立的患者比例，其定义为在治疗后的任何一段时间内，不进行任何红细胞输注的加权平均血红蛋白水平≥9.0g/dL，持续至少12个月。本研究的次要终点是量化基因转移效率和表达，并测量治疗β地中海贫血的LentiGlobin治疗对治疗后输血需求和临床事件的影响。在研究期间进行的安全性评估包括：hsc植入的成功和动力学、治疗后与移植相关的死亡率的发生率、总体存活率、检测任何患者中的载体衍生复制能力慢病毒，以及插入突变导致克隆优势或白血病的事件的特征。每名患者在治疗后大约24个月将继续接受研究，然后将被纳入长期随访方案，该方案将评估研究方案的后续期以外的安全性和有效性。
•Northstar-3研究(hgb-212)是一项正在进行的单剂量、开放标签、非随机、国际、多位点的3期临床研究，目的是评估扁豆素治疗β-地中海贫血的疗效和安全性，以治疗tdt和β患者。0/β0基因型或IVS-I-110突变。2017年11月，我们宣布第一位患者在我们的Northstar 3研究中接受了治疗。预计约有18名登记年龄在50岁以下的患者将参加这项研究。为了符合条件，患有tdt和β的患者0/β0基因型或IVS-I-110突变必须在过去两年中每年至少接受100 mL/kg的pRBCs或至少8次输血。所有患者都必须临床稳定，有资格接受HSCT治疗，并至少在过去两年中在一个保存详细医疗记录(包括输血史)的专科中心接受治疗和跟踪。本研究的主要终点是符合“输血减少”定义的接受治疗的患者比例，其定义是表明治疗后12至24个月期间pRBC输血量(以mL/kg)比登记前24个月的平均年输血量减少。本研究的次要终点是测量符合“输血独立性”定义的患者比例，量化基因转移效率和表达，以及用扁豆凝集素治疗β-地中海贫血对治疗后输血需求和临床事件的影响。每名患者在治疗后大约24个月将继续接受研究，然后将被纳入长期随访方案，该方案将评估研究方案的后续期以外的安全性和有效性。
•HGB-205是一项完整的、单剂量、开放标签、非随机的1/2期临床研究，在法国的一个地点进行，以检查LentiGlobin在4例TDT患者和3例SCD患者中的安全性和有效性。2013年12月，我们宣布在我们的HGB-205研究中治疗了第一位TDT患者，2014年10月，我们宣布第一位患有SCD的患者在我们的HGB-205研究中得到了治疗。患者被要求年龄在5至35岁之间，并在登记时被诊断为TDT或SCD。要登记，TDT患者必须在过去两年中每年至少接受100 mL/kg的pRBCs。那些患有SCD的患者肯定无法从羟基脲治疗中获得临床上的好处，并且还有一个不良的预后危险因素(例如，复发性血管闭塞事件，或胸腔积液，或急性胸部综合征，或ACS)。所有患者都有资格接受异基因HSCT，但没有匹配的异基因HSCT供体。我们的HGB-205研究的主要目的是确定LentiGlobin植入的安全性、耐受性和成功与否。该研究的次要目的是量化基因转移效率和表达，并测量治疗对特定疾病生物学参数和临床事件的影响。对于TDT和SCD患者，这意味着pRBC输血量，对于SCD患者来说，这也意味着与治疗前的两年时间相比，每个患者的VES和ACS的数量。在研究过程中进行的安全性评估包括hsc植入的成功和动力学、移植相关死亡率的发生率、治疗后的死亡率、总体生存率。, 在任何病人中检测载体衍生复制敏感慢病毒，并描述导致克隆优势或白血病的插入突变事件。
β地中海贫血的LentiGlobin已被FDA和EMA授予β地中海贫血的孤儿药物地位，并被美国食品和药物管理局授予治疗β地中海贫血的快速通道。美国食品和药物管理局已授予β地中海贫血的LentiGlobin突破性治疗名称，用于治疗β地中海贫血的输血依赖患者，并授予用于治疗β地中海贫血的罕见儿科疾病的称号。我们正在参加EMA的适应性路径试验项目(以前称为适应性许可)，这是EMA努力改善患者及时获得新药的努力的一部分。此外，EMA还授予优先治疗β地中海贫血的LentiGlobin的资格。
我们正在将β地中海贫血的LentiGlobin商业化，作为一种潜在的一次性治疗TDT的方法。在2019年6月，欧盟委员会批准了β地中海贫血的LentiGlobin(编码β的CD 34+细胞)的有条件营销授权。A-T87Q-珠蛋白基因治疗12岁及以上无β者0/β0基因型，HSCT是合适的，但与HLA相匹配的HSC供体是不可及的.在2019年第四季度，我们在美国发起了一份滚动提交的bla报告，该报告将基于Northstar研究和Northstar-2对β地中海贫血的lentiGlobin的研究，用于治疗tdt和非β患者。0/β0基因型我们正在与食品和药物管理局讨论提供关于β地中海贫血的各种释放试验的某些信息的要求和时间，并且在这些正在进行的讨论的前提下，我们目前正在计划在2020年下半年完成BLA的提交。此外，如果成功的话，我们相信我们的Northstar-3研究的数据，以及我们的Northstar-2研究和hgb-205研究的数据，足以为美国的β地中海贫血的lentiGlobin补充报告和在欧盟的maa变异报告，为tdt和β患者的治疗奠定基础。0/β0基因型
在2019年12月，我们介绍了以下更新的临床数据，我们的北极星-2和北极星-3的研究在61。圣美国血液学学会年会，或ASH年会。
•Northstar研究(HGB-204)-截止数据截止日期为2019年6月12日：
◦非β患者10例0/β0基因型与8例β患者0/β0基因型接受β地中海贫血的LentiGlobin治疗，随访5年(中位数44.9个月；最小-最大值：34.8~61.3个月)。
◦十个没有β的接受治疗的病人中有八个0/β0 基因型达到并继续维持输血独立，持续51.3个月，中间加权平均血红蛋白在TI期间为10.3g/dL。Ti定义为加权平均Hb、≥、9g/dL，不输注红细胞超过12个月。在未达到TI的两例患者中，输血量分别减少了79%和52%。
◦在八位β患者中0/β0 基因型，三种达到并继续保持TI，目前持续时间为30.4个月，中间加权平均血红蛋白在TI期间为9.9g/dL。
◦在达到TI的患者中，随着时间的推移，包括肝脏铁浓度、血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度等铁负荷指标的降低。在11例达到TI的患者中，8例肝脏铁浓度开始下降。在有48个月数据的7名患者中，下降幅度最大。这7例患者平均减少44%(从17%到83%)。
•Northstar-2项研究(HGB-207)-在ASH年会上提交的所有数据如下：截止日期为2019年6月12日的数据截止日期：
◦23例患者中有21例接受了治疗，随访时间中位数为11.6个月。这些病人年龄从8岁到34岁不等，其中包括6名儿童(
◦在有足够随访时间的10例患者中，有9例达到TI的主要终点，平均血红蛋白中位数为12.2g/dL(11.4~12.8g/dL)。截至数据截止时，所有9名患者的平均持续时间为15.2个月(从12.1个月到21.3个月)。
◦治疗后1年，总血红蛋白中位数>12g/dL。
◦随访至少5个月的20例患者中，18例停止输注至少3.5个月，随访6个月、12个月和18个月的总血红蛋白中位数分别为11.5 g/dL(n=17)、12.3 g/dL(n=11)和12.2 g/dL(n=8)。HBAT87Q6月龄为8.7g/dL，12个月为9.3 g/dL，18个月为9.4g/dL。
◦在一项探索性分析中，对9例随访12个月并取得TI的患者的骨髓进行了骨髓与红血球比值的评估。在所有9例患者中，观察到骨髓与红细胞的比值增加，表明骨髓红细胞的产生有所改善。可溶性转铁蛋白受体(红细胞生成量的标志)和网织红细胞计数(溶血或红细胞破坏的标志)也呈正常化趋势。
•Northstar-3项研究(HGB-212)-在ASH年会上提交的所有数据如下：截止日期为2019年9月30日的数据截止日期：
◦13例(8例β)0/β0，两个β0/IVS-I-110，3个纯合子IVS-I-110基因型)，中位随访8.8个月(2.5~20.0个月)。登记年龄中位数为17岁(从7岁至33岁不等)；4名患者年龄在12岁以下。
◦两名患者至少有12个月的随访，并可对TI进行评估。两位患者(一位有β的病人)0/β0基因型与1例β患儿0/IVS-I-110基因型)获得并继续保持TI水平，Hb水平分别为13.2g/dL和10.4g/dL。
◦随访至少6个月的11名患者中，有9名在最后一次随访中至少有3个月没有接受输血。这些患者的总血红蛋白水平在8.3至14.2g/dL之间。
在hgb-204、hgb-207和hgb-212的研究中观察到的非严重不良事件分别为热潮红、呼吸困难、腹痛、四肢疼痛、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症和非心脏性胸痛。血小板减少的一个严重不良事件可能与β地中海贫血的慢珠蛋白有关.在临床研究中观察到的其他不良事件与已知的HSC收集和骨髓消融术的不良反应是一致的，包括静脉闭塞性疾病的严重不良事件。目前还没有新的意外安全事件，没有死亡，没有移植失败，也没有载体介导复制的有能力的慢病毒或克隆优势的病例。此外，在ASH提供的数据断点中，还没有关于静脉闭塞性肝病的新报告。
镰状细胞病
概述
β-珠蛋白基因突变导致血红蛋白蛋白聚合，导致红细胞功能异常，是一种遗传性血液疾病。本病以贫血、VES为特征，是SCD的一种常见并发症，其主要原因是体内小血管血流受阻、多器官累积损害、感染、卒中、整体生活质量差和早期死亡等。在低氧条件下，由于红细胞异常而加剧，突变血红蛋白聚合导致红细胞呈镰刀状，使其聚集和阻塞小血管，从而限制血液流向器官，导致疼痛、细胞死亡和器官损伤。如果氧水平恢复，血红蛋白可以解聚，红细胞会恢复正常形态，但随着时间的推移，反复镰刀损伤细胞膜，即使在高氧条件下，细胞也不能恢复正常形态。
现行治疗方案的局限性
在有足够的医疗服务的情况下，SCD患者的一般治疗主要围绕着对急性疾病发作的管理和预防。慢性治疗可能包括羟基脲，在某些情况下，慢性红细胞输注。红细胞输注治疗可将镰状血红蛋白维持在30%~50%以下，减少红细胞的病态，降低脑卒中复发的风险，降低相关的发病率。虽然输血治疗在急性疾病的治疗中是至关重要的，在预防SCD的某些慢性表现方面也是至关重要的，但它并不能为所有患者提供同等的好处。此外，在患有SCD的患者中，它与感染经血液传播的病原体、异体免疫以及可能导致致命后果的不良输血反应等风险有关。慢性输血的其他并发症包括铁超载。
羟基脲是目前批准的四种药物之一，用于治疗SCD，推荐用于复发的中度至重度疼痛危象患者，以减少痛苦危机的发生频率。然而，并不是所有的SCD患者都对羟基脲有反应，或者能够耐受白细胞和血小板数量减少的细胞毒性作用。大量的SCD患者发现很难坚持羟基脲治疗，而且对大多数患者来说没有有效的长期治疗。l-谷氨酰胺于2017年获得FDA批准，voxelotor和crizanlizumab-TMCA于2019年获得FDA批准用于治疗镰状细胞疾病，因此，关于这些治疗的安全性或有效性的长期数据有限。
目前可用于SCD的唯一潜在的治疗方法是异基因HSCT，但它仅限于有严重疾病表现的患者，并且具有与移植相关的发病率和死亡率的显著风险。因此，这一选择通常主要提供给有血缘关系匹配供体的儿科病人.特别难以为非洲人后裔找到合适的捐赠者，据估计，只有一小部分符合条件的病人接受移植。鉴于这些因素，我们认为SCD是一种严重衰弱和危及生命的疾病，其医疗需求没有得到满足。
扁豆素治疗镰状细胞病
我们正在为SCD开发LentiGlobin，作为SCD患者的一次治疗。就像我们在tdt中使用慢珠蛋白治疗β地中海贫血的方法一样，我们在cdd中的方法包括体外用慢病毒载体将正常的β-珠蛋白基因插入到患者自身的HSC中，形成正常功能的血红蛋白A和正常的红细胞。在LentiGlobinforSCD中，T87Q是一种独特的生物标记物，用于定量表达功能性β-珠蛋白的水平，同时也在SCD的背景下提供抗病态的特性。我们指的是我们所经历的细胞体外制造过程使转基因HSC成为SCD的LentiGlobin。
我们正进行或计划进行以下的慢珠素临床研究，以评估其安全性和有效性：
•HGB-206是一项单剂量、开放标签、非随机、多位点的1/2期临床研究，目的是评价LentiGlobin治疗SCD的安全性和有效性。预计将有多达50名成人和青少年患者参加这项研究。患者必须是18岁的≥，并诊断为镰状细胞病，并患有β之一。S/βS或βS/β0基因型镰状细胞病的定义必须是严重的，如反复发作的严重胸腔积液、ACS、明显中风史或超声心动图显示三尖瓣返流速度升高，这是肺动脉高压的一个指标，患者必须未能从羟基脲治疗中获得临床效益。患者也必须符合HSCT的条件。我们将根据原始研究方案登记的病人称为
“A组”2016年10月，我们宣布了对研究协议的修订，以纳入几项旨在提高抗镰刀菌β-珠蛋白产量的变化，例如通过改进制造方法来提高转导细胞的百分比，增加曲线下的目标布硫扇面积，在收集干细胞之前引入最少的定期输血，以及在动员后从外周血收集造血干细胞，而不是通过骨髓采集。我们将根据经修订的研究方案注册的患者称为“B组”患者，使用骨髓收获的HSCs作为“B组”的患者。我们指的是在“C组”中，根据修正的研究方案使用外周血造血干细胞动员的患者。2017年2月，我们宣布，第一位患者已根据修订后的研究方案接受治疗。本研究的主要功效终点是基于β的珠蛋白反应。A-T87Q本研究的第二功效终点是VES的发生频率。安全终点包括监测实验室参数、不良事件的频率和严重程度；HSC植入的成功和动力学；与治疗相关的死亡率和总体存活率的发生率；检测任何患者的病媒衍生复制--合格慢病毒；以及对导致克隆优势或白血病的插入突变事件的特征描述。每个病人将在同意后的大约26个月内继续进行研究，然后将被纳入长期随访方案，该方案将评估研究方案的后续期以外的安全性和有效性。
•HGB-210是一项单剂量、开放标签、非随机、多位点、国际第三阶段的临床研究，目的是评价LentiGlobin治疗SCD患者的疗效和安全性，以及血管闭塞性事件的病史。预计将有大约35名儿童、青少年和成人患者参加这项研究。患者必须在登记时至少两岁，并有镰状细胞病的诊断，并患有β之一。S/βS或βS/β0基因型镰状细胞病必须是严重的，如复发性重度恶病质所定义的那样，患者必须未能从羟基脲治疗中获得临床益处。患者也必须符合HSCT的条件。本研究的主要功效终点是基于β的珠蛋白反应。A-T87Q本研究的第二功效终点是VES的发生频率。安全终点包括监测实验室参数、不良事件的频率和严重程度；HSC植入的成功和动力学；与治疗相关的死亡率和总体存活率的发生率；检测任何患者的病媒衍生复制--合格慢病毒；以及对导致克隆优势或白血病的插入突变事件的特征描述。每个病人将在同意后的大约26个月内继续进行研究，然后将被纳入长期随访方案，该方案将评估研究方案的后续期以外的安全性和有效性。
•HGB-211，我们的计划，单剂量，开放标签，非随机，多位点的第三阶段临床研究，以评估LentiGlobin治疗SCD的有效性和安全性。这项研究预计将纳入大约18名年龄在2至14岁之间的患者。这项研究的主要终点是不输血的经颅多普勒反应。
•HGB-205是一项在法国完成的单中心阶段1/2的SCD患者研究，其中也包括TDT患者。2014年10月，我们宣布第一位患有SCD的患者在这项研究中接受了治疗。
LentiGlobin用于SCD已被FDA和EMA授予孤儿药物地位，并被FDA指定为治疗某些SCD患者。FDA还将再生医学高级治疗(RMAT)授予慢珠素(LentiGlobin)用于SCD。
我们正在与FDA和EMA就我们为SCD提议的LentiGlobin的发展计划进行讨论。具体来说，我们正在寻求验证基于β的珠蛋白响应的主要功效端点的使用。A-T87Q在我们正在进行的HGB-206研究中，HGB-206的表达和总血红蛋白作为其他SCD临床结果(如VES)的替代终点。根据我们与FDA和EMA的讨论，我们认为正在进行的HGB-206和HGB-210研究可能足以构成在美国提交BLA或在欧洲用于治疗SCD患者的MAA的基础。这些研究已经计划并正在进行，目的是为我们的LentiGlobin产品候选人实现更快的发展道路，并有可能在2022年首次提交监管机构批准。
在2019年12月，我们在ASH年会上介绍了来自HGB-206研究的最新临床数据。截至2019年8月26日，在ASH年会上提交并概述的所有数据，包括以下安全结果摘要，均为截止日期：
•功效结果摘要-
◦A组患者：A组共7例接受慢球素类药物的输注，至少3年后随访。
▪7例患者中有5例在治疗后不需要定期输注红细胞.
▪HBA水平T87Q所有七名病人的总血红蛋白维持不变，中位HbA。T87Q血清总血红蛋白为9.0g/dL，总血红蛋白为0.9g/dL。
▪患者在治疗后两年内经历了血管闭塞性危象(VOC)和ACS事件的减少，但没有完全消除。
◦B组患者：B组2例接受慢球素药物的输注，治疗后随访2年以上。
▪两位患者治疗后都不需要定期输注红细胞.
▪HBA水平T87Q两位患者治疗后两年的总血红蛋白维持不变。HBAT87Q血红蛋白含量分别为3.6g/dL和7.1g/dL，总血红蛋白分别为11.3g/dL和13.0g/dL。
▪患者在治疗后两年经历了减少，但没有完全消除VOC和ACS事件.
◦C组：C组17例接受慢球素药物的输注。
▪在12个有6个月或6个月以上随访的病人中， 基因治疗抗镰状血红蛋白水平中位数T87Q，至少占总血红蛋白的40%。总血红蛋白和HBAT87Q血药浓度分别为9.3~15.2 g/dL和2.7~9.0 g/dL。
▪治疗后3个月内，HBAT87Q占全球蛋白总量的30%以上，而在随后的后续行动中，这一比例上升到44-59%。这导致血红蛋白S水平随着时间的推移下降到不到总血红蛋白的50%。
▪治疗可降低溶血的关键指标，包括网织红细胞计数、乳酸脱氢酶水平和总胆红素浓度。
▪在治疗前两年内有4个或4个以上VOC或ACS事件的至少6个月随访的9名患者中，VOC和ACS的年化率下降了99%。这些患者在治疗后21个月内没有发生ACS或严重VOC的报告。1例患者输液后约3.5个月观察到一例非严重的2级VOC.
•安全结果摘要-截止数据截止时，所有HGB-206患者的安全数据反映了潜在的SCD、HSC收集的已知副作用以及用丁硫扇进行清髓调节。对于SCD来说，没有出现与LentiGlobin有关的严重不良事件。据报道，一次轻微的、非严重的热潮红事件是研究者认为与慢珠蛋白有关的SCD；它发生并解决在药物产品输注的当天，不需要治疗。
Lenti-D产品候选人
肾上腺脑白质营养不良
概述
肾上腺脑白质营养不良是一种罕见的X-连锁代谢紊乱，它是由ABCD 1基因突变引起的，导致肾上腺脑白质营养不良蛋白(Aldp)的缺乏，以及随后非常长链脂肪酸(VLCFA)的积累。VLCFA聚集发生在血浆和所有组织类型，但主要影响肾上腺皮质和脑和脊髓的白质，导致一系列的临床结果。ALD最严重的形式是炎症性脑表型，称为CALD，它涉及髓鞘的逐渐破坏，髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童早期，如果不加以治疗，症状会迅速发展，导致大多数患者严重丧失神经功能并最终死亡。我们估计大约35%到40%的患有ALD的男孩会发展为CALD。
现行治疗方案的局限性
目前，对CALD唯一有效的治疗方案是异基因HSCT。在此过程中，患者接受HSCs治疗，HSC包含由患者以外的供者贡献的基因的功能拷贝。异基因HSCT是脑疾病早期患者的一种有效的治疗方法，尤其是使用未受影响的人类白细胞抗原(HLA)配型的同胞供体细胞，使异基因HSCT的风险降至最低。然而，大多数同种异体hsct程序是在非兄弟姐妹匹配的供体细胞或部分匹配的情况下进行的。
相关或不相关的供体细胞，包括脐带血细胞，因为没有匹配的兄弟姐妹供体。虽然安全风险，包括移植相关的发病率和死亡率、移植失败、gvhd和机会性感染，在没有匹配的同胞供体的情况下进行移植是特别值得关注的，但即使有HLA匹配的兄弟姐妹供体，也可能存在危及生命的风险。供体的可用性和移植相关的风险限制了异基因HSCT的广泛应用。
由于移植时HSCT的结果随着临床分期的不同而不同，早期诊断CALD是非常重要的。在美国，2016年2月，新生儿ALD筛查被添加到推荐的全民筛查小组中，这是一份由美国卫生和公共服务部(Department Of Health And Human Services)部长推荐的疾病清单，由美国卫生和公共服务部(Department Of Health And Human Services)推荐各州筛查，作为各州全民新生儿筛查计划的一部分。疾病的选择依据的证据，支持潜在的净利益筛查，以及其他因素。越来越多的州将ALD测试纳入了他们的新生儿筛查计划，但目前只有有限的几个州处于活跃状态。在美国境外，荷兰卫生部长批准在新生儿筛查项目中增加肾上腺白质营养不良，并于2019年开始试点。
Lenti-D产品候选产品的开发
我们正在开发我们的Lenti-D产品作为CALD的自体治疗方案，具有提供异基因HSCT疗效的潜力，但不存在免疫风险。我们的方法包括体外通过慢病毒载体将ABCD 1基因的功能拷贝插入患者自身的HSCs中。植入后，我们期望转导的HSCs分化为其他类型的细胞，包括巨噬细胞和脑小胶质细胞，从而产生功能性的ALDP。我们认为，功能性ALDP可以促进VLCFAs在脑中的局部降解，这反过来又可以通过预防CALD的进一步的脑炎症和脱髓鞘来稳定疾病。
我们正在进行星束研究(ALD-102)，这是我们的Lenti-D产品候选产品的国际第2/3期多位点研究，以评估其在治疗CALD患者中的安全性和有效性，以及ALD-104研究，这是我们的Lenti-D产品候选产品用于治疗CALD患者的多位点第3阶段研究，以便在完成Starbeam研究后能够进入，并评估用于Lenti-D产品候选的附加条件方案的适宜性。
基于我们与FDA和EMA的讨论，我们相信我们可能能够根据我们正在进行的星束研究的安全性和有效性数据、我们正在进行的ALD-104研究的安全数据以及正在进行的ALD-103观测研究，为我们的Lenti-D产品候选产品申请治疗CALD患者的批准。为了评估疗效，我们期望StarBEAM研究的临床结果将与基于ALD-101中收集的医学文献和数据的有临床意义的基准进行比较，这是一项回顾性分析，评估CALD的自然历史以及接受异基因HSCT治疗的CALD患者的结果。为了评估安全性，我们预计Starbeam研究的临床结果将与ALD-103研究收集的数据进行比较。ALD-103研究是一项多国、多地点、前瞻性和回顾性的观察研究，目前正在与Starbah研究同时进行，旨在评估CALD患者异基因HSCT的结果。我们预计将在2020年提交一份潜在的第一份申请，供我们的Lenti-D产品候选产品用于治疗CALD患者的监管审批。Lenti-D已被FDA和EMA授予Orphan药物地位，用于治疗肾上腺脑白质营养不良.FDA已授予突破疗法指定，EMA已授予Lenti-D产品的CALD候选资格。
Lenti-D产品候选者的临床结果
•完成非介入性回顾性研究(ALD-101研究)
Cald是一种罕见的疾病，因此，关于该疾病的自然史以及异基因HSCT的疗效和安全性的资料在科学文献中是有限的。为了进一步描述CALD的自然史，描述HSCT后的预后，并确定积极治疗结果的预测因子，我们对72例未治疗的CALD患者和65例接受异基因HSCT的CALD患者进行了大规模的多中心回顾性图表检查，并收集了65例接受异基因HSCT的CALD患者的数据。在本研究中，我们收集了治疗和未治疗患者的生存、功能和神经心理评估以及神经影像学数据；然而，鉴于这项研究的回顾性，我们无法收集所有患者的全面数据。我们还进行了额外的分析，以进一步了解HSCT术后持续存在的风险和成功结局的决定因素，确定适合治疗的人群，并确定可能对未来临床研究有用的终点。
•STABEAM研究(ALD-102)--治疗CALD患者的2/3期研究
我们的星束研究是一项单剂量、开放标签、非随机、国际、多位点的2/3期研究，目的是评价伦蒂-D药物产品对17岁男性≤患者的安全性和有效性。2013年10月，我们在美国的星束研究中治疗了第一位患者。我们宣布2018年9月实现了招生目标。
在这项研究中，患者必须在17岁或17岁以下，确诊为活动型CALD，包括血浆VLCFA水平升高，Loes评分为0.5至≤9，包括钆增强的证据和NFS≤1。自愿的、未受影响的10/10 HLA匹配的HSCT供体患者被排除在研究之外。
本研究的主要疗效终点是治疗后24个月存活和无主要功能障碍(MFD)的患者比例，表现为晚期疾病的MFDs对CALD患者独立功能的能力有最显著的影响，表现为明确和深刻的神经功能退化。这些MFDs是：失去沟通，没有自愿运动，皮质失明，管喂养，轮椅依赖和完全尿失禁。次级和探索性端点包括：
◦神经功能评分(NFS)的变化，这是一个25分的量表，通过在多个领域对15种神经异常进行评分，来评估总体神经功能障碍的严重程度。
◦Loes评分的变化，这是一个34分的量表，旨在客观地衡量CALD患者的脱髓鞘和萎缩程度，这是基于脑部磁共振成像(MRI)的研究。越来越多的Loes评分表明疾病在恶化。
◦钆增强(GDE)Cald进展迅速，并伴有严重的炎症和血脑屏障的破坏，这可以通过大脑MRI上的钆增强来检测。钆增强的证据，被临床医师称为钆阳性结果，是神经学快速下降的高度预测。然而，尽管移植前钆的状态与疾病的快速进展有着明显的关系，但临床成功的HCST后钆增强的动力学还不清楚。移植后最长24个月，每6个月进行一次磁共振成像(MRI)评估，此后每12个月进行一次。
主要安全终点是在治疗后2年内经历≥2级、急性GVHD或慢性GVHD的患者比例。其他安全评估包括：HSC植入的成功和动力学、与移植相关的死亡率、检测载体衍生复制相关慢病毒以及与将功能基因插入靶细胞的位置有关的事件的定性和定量。根据本方案，患者将在治疗后24个月内接受随访。根据fda和epa的适用指导，我们将在单独的长期随访协议中对患者进行监测，以评估长达15年的安全性，并将监测疗效终点以显示持续的治疗效果。
在2019年9月，我们在第13届欧洲儿科神经病学协会(EPNS)大会上介绍了最新的临床数据。除下文另有说明外，截至2019年4月25日截止日期的所有数据如下：
◦这些数据反映了研究中32名患者的总人数，平均随访时间为21.2个月，零至60.2个月。
◦在32名接受过Lenti-D治疗的患者中，15名已经完成了两年的随访期并参加了长期随访方案，14名目前正在学习，3名不再继续学习。在不再参与研究的三名患者中，有两人在研究人员的自由裁量权下退出了研究，其中一人在研究后早期因疾病的快速发展和MFDs的发展而死亡。
◦在已经或将要进行24个月随访并完成这项研究的17名患者中，88%(N=15/17)在长期随访方案中仍然存活且无MFD。目前接受研究的14名患者的随访时间不足24个月，而且没有显示出MFDs的任何证据。14例患者最长随访时间为20.4个月。
◦在32例接受过Lenti-D治疗的患者中，有30例在治疗后出现了稳定的NFS(NFS≤4，与基线相比无改变)，
◦截止数据截止，没有急性或慢性gvHD报告后治疗，没有报告的移植物失败，插入癌发生的案例，或复制能力强的慢病毒。Lenti-D治疗的安全性与丁硫丹和环磷酰胺的清髓作用基本一致。三种不良反应(AE)被认为可能与Lenti-D类药物的治疗有关，包括BK介导的病毒性膀胱炎(N=1，3级)和呕吐(N=2，1级)。
•ALD-103研究-观测研究
我们还在进行ALD-103研究，这是对60例17岁接受异基因≤患者的前瞻性和回顾性数据收集研究。这项研究正在进行中，旨在收集在同一时期接受异基因HSCT治疗的患者的疗效和安全性结果数据。本研究测量了四个患者组的CALD相关结果：早期疾病1组(N=21；Loes≤4和NFS≤1)；早期疾病2组(N=9；LOES>4~9和NFS≤1)；所有早期疾病(N=30；Loes≤9和NFS≤1)；晚期疾病(N=10；LOES>9或NFS>1)。移植相关的结果是通过供体干细胞来源和调节方案来评估的。我们预计我们的Lenti-D产品候选产品的安全性和有效性将由FDA和EMA根据星束研究中收集的数据和我们的回顾性观察性ALD-101研究和我们的回顾性和前瞻性观察性ALD-103研究以及我们正在进行的ALD-104研究的安全性结果进行评估。
在2019年9月，我们在第13届EPNS大会上展示了ALD-103研究的中期临床数据。以下是截止截止日期2019年4月25日的所有数据：
◦截至2019年2月11日，有47名患者参加了ALD-103研究，并接受了异基因HSCT治疗. 最新的研究结果表明，异基因HSCT的早期治疗可以改善CALD患者的整体和无MFD生存，而不考虑疾病的早期阶段。
◦在异基因HSCT后24个月，77.2%的早期疾病组患者获得无MFD生存，89.1%的患者获得整体存活，而在晚期疾病组中这一比例分别为35.0%和52.5%。
◦与异基因HSCT相关的风险因供体来源而异。虽然ALD-103组之间没有明显差异，但接受非亲缘供体脐带干细胞治疗的患者更多(38.9%)。[7/18])与接受骨髓或脐带细胞的患者相比，在24个月前经历植入失败的患者来自与之匹配的同胞供体骨髓或脐带细胞或来自不相关供体的骨髓细胞(这两组患者均为0%)。
◦用预处理方案进行的分析显示急性发作率较高(42.9%)。[6/14])和慢性(54.5%)[6/11])与布舒芬和氟达拉滨治疗骨髓清髓的患者相比，布舒芬和环磷酰胺治疗骨髓清髓患者的GvHD发生率为6.3%。[1/16]和13.3%[2/15]分别)。
◦分析表明，使用布舒芬和氟达拉滨进行清髓预处理的患者植入失败的几率较高。28.6%(6/21)的患者植入失败24个月，而布舒丹和环磷酰胺组为0%。
◦23.5%(8/34)和27.6%(8/29)的患者分别经历了急性和慢性GvHD。100天和一年移植相关死亡率分别为0%(0/38)和12.1%(4/33)。37例可评价患者中，8例24月植入失败率为21.6%。
我们与波士顿儿童医院在SCD的合作
我们正与波士顿儿童医院(BostonChildren‘sHospital，简称BCH)的研究人员合作，提出一种产品候选产品，该产品利用嵌在微RNA(MicroRNA)或miRNA(通常称为shMIR)中的短发夹RNA(ShRNA)的慢病毒载体，抑制基因靶点BCL11A，以提高胎儿血红蛋白水平，以治疗SCD患者。我们拥有该项目的独家许可证，以及BCH的相关知识产权。在2019年12月，BCH在ASH年会上介绍了研究者发起的第一阶段研究的临时临床数据。在ASH年会上，有8名患者参加了这项研究，5名患者接受了药物治疗，随访期从1个月到18个月不等。
我们在严重遗传疾病方面的临床前研究机会
我们相信，我们目前的基因治疗平台将使我们能够开发和测试新的载体，基于类似的病毒载体脊骨携带不同的基因序列为其他严重的遗传病。通过这种方式，我们相信，通过临床前的开发，我们可以有效地推进产品的开发。我们可以考虑针对其他单基因遗传病的研究和开发项目，这些疾病涉及从hscs中提取的细胞，用于体外背景。这些项目可能涉及严重的基因和罕见疾病，这些疾病可以自行开发和商业化。例如，我们正在与明尼苏达大学合作开展一项基因疗法的研究项目，以治疗粘多糖病。
1型(MPSI)是一种极罕见的代谢疾病，可引起严重的神经功能损害和器官损害，也称为Hurler综合征。
此外，我们相信，我们在基因编辑和细胞转导方面的专业知识也为开发新产品提供了机会。体内背景。在这种情况下，归巢内切酶和巨型TAL可以提供一种高度特异和高效的方法来修改DNA序列以编辑或插入遗传成分，可以直接传递到疾病部位(例如，大脑、肝脏或眼睛)或患者的血液中，体内将遗传物质传递给或修饰这些目标细胞。我们相信体内基因编辑开辟了更多的罕见疾病和巨大的市场迹象，这种方法更适合疾病和目标细胞。例如，我们与Novo Nordisk A/S公司进行了研究合作，共同开发体内基因组 编辑治疗遗传病，包括血友病。我们还与47公司进行了研究合作。结合我们的研究，寻求一种基于抗体的调理方案的临床概念证明。体外慢病毒基因治疗平台。
我们在CAR和TCR T细胞技术方面的项目
就像我们的hscs项目一样，我们基于T细胞的免疫疗法使用定制的慢病毒载体来改变T细胞。体外使T细胞能够识别癌细胞表面的特定蛋白质或蛋白质片段，从而杀死这些疾病细胞。通过基因工程制造CAR或TCRs的超抗原T细胞被设计用来帮助病人的免疫系统克服癌症细胞所使用的生存机制。CAR T细胞技术引导T细胞根据特定细胞表面抗原的表达来识别癌细胞，而TCR T细胞技术则为T细胞提供了一种识别细胞内或细胞外蛋白片段的特异性T细胞受体。对于我们的CAR和TCR T细胞技术，我们在一种叫做白细胞分离的过程中获取患者的白细胞，激活某些T细胞生长，然后使用慢病毒载体将CAR或TCR构建的基因序列转移到T细胞DNA中。这些基因工程细胞一旦回到患者体内，就会与癌细胞上的目标蛋白结合，引发一系列信号，导致肿瘤细胞死亡，产生抗癌细胞因子，并进行多轮细胞分裂，从而大大增加患者体内这些抗肿瘤T细胞的数量。这些工程T细胞具有正常T细胞的自然“自我调节”能力，一旦含有靶抗原的肿瘤细胞被破坏，工程T细胞数量减少，但有可能在体内留下较少数量的记忆T细胞，作为一种潜在的肿瘤再生长的免疫监视形式。基因工程T细胞是为了补充病人的免疫系统而设计的，并可能被进一步改造以克服癌症细胞所使用的免疫逃避机制。
我们的CAR和TCR T细胞技术也将基因组工程工具引入免疫治疗领域，例如，我们正在探索我们的CAR和TCR T细胞技术与基于合成生物学的新蛋白相结合的应用。这些技术可能会使我们未来的基于T细胞的产品候选物能够检测肿瘤的微环境，或者，在未来的CAR T细胞产品候选产品中，受到小分子的调控。此外，利用我们的基因编辑技术，我们可能有许多额外的选择来操纵癌症患者T细胞的基因组，以进一步提高抗肿瘤活性的特异性，并使这些细胞更加强大。肺癌和结肠癌。我们的癌症免疫治疗研究小组的工作人员来自业界和学术研究中心的科学家，他们是T细胞治疗领域的先驱。这个团队的重点是下一代T细胞工程，以发现和开发治疗各种血液和实体肿瘤的T细胞产品候选产品。我们有针对急性髓系白血病(与西雅图儿童研究所合作)、Merkel细胞癌(与弗雷德·哈钦森癌症研究中心合作)、大型B细胞淋巴瘤和MAGE-A4阳性实体肿瘤的研究项目。
我们与BMS的合作重点是针对BCMA的CAR T细胞产品。BCMA是一种在多发性骨髓瘤细胞、浆细胞和一些成熟B细胞表面表达的蛋白。我们正在与BMS、ide-cel和bb21217合作开发产品候选产品，目的是在全球范围内申请多发性骨髓瘤的监管批准。
我们还在癌症领域与Regeneron制药公司或Regeneron公司合作，以发现、开发和商业化新的细胞疗法；与Medigene AG合作，通过其子公司Medigene免疫疗法有限公司，发现TCR产品的候选产品；与Gritstone肿瘤公司合作，验证目标并发现TCR产品的候选产品；与TC生物伤害有限公司合作，研究和开发γDelta CAR T细胞。
抗bcma汽车T细胞产品候选产品：ide-cel和bb 21217。
概述
在与BMS的合作下，我们正在开发ide-cel和bb21217，目的是在全球范围内申请多发性骨髓瘤的监管批准。Ide-cel和bb21217都与BCMA结合，BCMA是在癌细胞上表达的一种细胞表面蛋白。多发性骨髓瘤是一种恶性血液病，在骨髓中正常产生抗体的浆细胞转化为骨髓瘤。骨髓中癌细胞的生长阻碍了正常血细胞和抗体的产生，同时也会导致骨损伤。BCMA在正常浆细胞、一些成熟B细胞和恶性多发性骨髓瘤细胞中均有表达，但在其他正常组织中被认为是缺失的。
与房舍管理处的合作
Ide-cel和bb21217是我们与Celgene公司多年合作的结果，该公司于2019年11月被BMS收购。自从我们在2013年3月宣布与Celgene的合作安排以来，我们一直在合作发现、开发和商业化Car T细胞产品在肿瘤学上的候选产品。我们的协作安排在2015年6月进行了修订，重点是针对BCMA的汽车T细胞产品候选产品。2018年3月，我们与Celgene(现在的bms)签订了一项协议，在美国共同开发和共同推广ide-cel，双方将按照以下“战略合作--我们与BMS的战略联盟”下的条款，平等分享成本和利润。2017年9月，BMS公司行使了其在全球范围内获得开发和商业化bb21217的独家许可证的选择权，我们保留了一个共同开发和共同商业化该产品的选择。
BMS收购Celgene可能会导致组织和人员的变化、业务重心的转移或其他可能对我们的合作产生重大不利影响的发展。不能保证BMS将同样重视ide-cel或bb21217的合作或开发和商业化。
ide-cel和bb21217的研制
在BMS的合作下，我们正在开发ide-cel和bb21217，其目标是在全球范围内申请多发性骨髓瘤的监管批准。FDA和EMA已授予ide-cel和bb 21217治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的Orphan药物地位，FDA已批准突破性治疗，EMA已授予ide细胞治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的基本资格。我们和BMS预计将在2020年上半年提交一份用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的ide-cel营销批准书。
为开发ide-cel，BMS正在或计划对多发性骨髓瘤进行以下临床研究：
•CRB-401，一种开放的标签，单臂，多中心，对复发性和难治性多发性骨髓瘤患者的一期研究。
•KarMMa，一个开放的标签，单臂，多中心，复发性和难治性多发性骨髓瘤患者的第2期研究。
•KarMMa-2，一个开放标签，多队列，多中心阶段的研究，对复发和难治性多发性骨髓瘤和高风险多发性骨髓瘤患者。
•KarMMa-3是一项开放的、随机的、多中心的、第3期研究，比较ide-cel与标准三联方案治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的疗效和安全性。
•KarMMa-4，一种开放的标签，单臂，多中心，第一阶段的研究，旨在确定最佳的目标剂量和安全性，在高风险的新诊断的多发性骨髓瘤患者。
为了开发bb 21217的候选产品，我们正在进行CRB-402研究，这是一个开放的标签，单臂，多中心，第一阶段研究的复发和难治性多发性骨髓瘤。2017年9月，我们宣布第一位患者在这项研究中接受了治疗。
德赛尔的临床疗效
•KarMMa研究-第2期治疗复发性难治性多发性骨髓瘤的疗效及安全性研究
KarMMa研究是一项关键的开放标记、单臂、多中心、第二阶段的研究，在北美和欧洲评估ide-cel治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性。所有登记的患者都至少接受过三种治疗方案，包括免疫调节剂(Imid)、蛋白酶体抑制剂(Pi)和抗CD 38抗体，所有患者都对他们的最后一种治疗方案不耐药。
在他们最后一次治疗后的60天内。94%的患者对抗CD 38抗体不耐药，84%的患者对IMiD药物、PI和抗CD 38抗体不耐药。
这项研究的主要终点是由独立审查委员会(IRC)根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准评估的总体答复率。完全响应率是辅助端点的关键。其他疗效终点包括反应时间、反应持续时间、无进展生存期、总生存期和采用下一代测序法评估的最小残留疾病。这项研究招募了140名患者，其中128名患者接受了超过150-450 x 10的目标剂量水平的ide-cel治疗。6化疗后CAR+T细胞减少。在2019年12月，我们和BMS发布了这项研究的以下主要结果：
◦128例患者在目标剂量水平150×10范围内接受ide-cel治疗。6, 300x106，和450x106CAR+T细胞。所有受试者的中位随访时间为11.3个月。
◦结果对于主要终点和关键次级终点，以及中位反应持续时间(DOR)和中位无进展生存期(Pfs)，在目标剂量水平和在本研究中探索的三种目标剂量中的每一种，其结果如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| CAR+T细胞剂量水平 | 150 x 106 | 300 x 106 | 450 x 106 | 150-450 x 106 |
| N | 4 | 70 | 54 | 128 |
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| 措施： | | | | |
| 总答复率，n(%) | 2 (50.0) | 48 (68.6) | 44 (81.5) | 94 (73.4) |
| 完全响应(CR)/严格CR，n(%) | 1 (25.0) | 20 (28.6) | 19 (35.2) | 40 (31.3) |
| 月中位数 | * | 9.9 | 11.3 | 10.6 |
| 月PFS中位数 | * | 5.8 | 11.3 | 8.6 |
*150 x 10没有报告DOR中位数和PFS中位数6CAR+T细胞剂量组由于可评价患者人数少 | | | | |
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◦安全性结果与CRB-401期研究结果一致，初步评价了ide-cel治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性。3级以上细胞因子释放综合征(CRS)发生率为5.5%(7/128)，其中1例为致死性CRS。研究人员发现3级或以上的神经毒性事件(INT)发生在3.1%(4/128)的患者中，没有报告4级iNT事件。3级或以上的crs和int事件
•CRB-401期治疗复发性难治性多发性骨髓瘤的疗效观察
CRB-401研究是一项单剂量、开放标签、非随机、多位点的1期剂量提升/剂量扩张临床研究，目的是在67例复发和难治性多发性骨髓瘤患者中检查ide-cel的安全性和有效性。为了符合CRB-401的要求，患者必须预先接受三种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂(PI；硼替佐米或卡夫唑米)和免疫调节剂(IMID；雷纳利多胺或柚皮胺)，或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂“双不耐药”。在扩张队列中，患者必须至少接受一种PI、IMiD和Daratumumab，并且对治疗的最后路线不能耐受。患者在注bb 2121药物之前接受环磷酰胺和氟达拉滨一个周期的淋巴消耗。2017年9月，我们宣布，这项研究的扩展队列是在第一位患者接受治疗的情况下启动的，参与这项研究的最后一位患者是在2018年2月接受治疗的。
这项研究的主要终点是不良事件和异常实验室测试结果的发生率，包括剂量限制毒性。该研究还寻求评估疾病的具体反应，包括：完全反应(CR)，非常好的部分反应(VGPR)，和部分反应(PR)根据国际骨瘤工作组统一的反应标准对多发性骨髓瘤。这项研究还寻求确定最大耐受剂量和推荐剂量，以供进一步的临床试验。每个病人在治疗后被跟踪长达60个月，然后被纳入一项长期随访方案，该方案将评估超过60个月的安全性和有效性。
2018年6月，CRB-401研究的最新临床数据提交给了美国临床肿瘤学年会(ASCO)。以下是截至2018年3月29日截止日期的所有数据：
◦43名患者在研究的剂量提升组中接受了四个剂量水平(50x10)的治疗。6, 150 x 106, 450 x 106和800 x 106)，或在剂量扩展队列中，剂量范围为150至450 x 10。6汽车T细胞。研究中的患者接受了大量的预先治疗，剂量增加组(n=21)的中位数为七个先前的骨髓瘤治疗方案(范围为3至14)，剂量扩张队列中的中位数为8个先前的方案(范围为3至23)(n=22)。大约90%的患者曾接受过两种IMiD疗法、两种蛋白酶体抑制剂、Daratumab和自体干细胞移植的治疗。
◦可评估疗效的病人的反应结果，至少有2个月的反应数据或2个月内的进展性疾病/死亡情况如下：
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| CAR T细胞剂量水平 | 50 x 106 | 150 x 106 | > 150 x 106 |
| N | 3 | | 14 | | 22 | |
| 中位随访(最小，最大) | 84天(59、94) | 87天(36，638) | 194天(46，556) |
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措施: | | | |
| 总响应率(ORR) | 33.3% | | 57.1% | | 95.5% | |
| 完全响应(CR) | 0% | | 42.9% | | 50% | |
| 非常好的部分响应(VGPR) | 0% | | 7.1% | | 36.4% | |
| 中位反应持续时间(MDOR) | 1.9个月 | 不可估量 | 10.8个月 |
◦BCMA低表达和高表达均与剂量相关.在接受450 x 10治疗的病人中6骨髓瘤细胞表达低水平的CAR T细胞(占BCMA阳性细胞的0%~50%)，8例有反应。在高表达BCMA(≥50%BCMA阳性)的人群中，11例中有10例有反应。
◦活动剂量治疗期患者的中位无进展生存期估计值(≥150 x 10)6CAR T细胞)为11.8个月(95%CI 8.8，NE)，接受50×106 CAR T细胞的患者PFS中位数为2.7个月(95%CI1.0，2.9)。
◦在研究的剂量上升和扩展阶段，所有对最小残留病(MRD)有反应并可评估的患者(n=16)在一个或多个时间点上均为阴性。另外，两个没有反应并被评估为MRD的患者在第一个月时MRD呈阳性。MRD阴性反应者(n=16)的PFS中位数估计值为17.7个月(95%CI：5.8，NE)。
◦43例患者中，63%有细胞因子释放综合征(CRS)，以1~2级居多，3级2例(5%)。9例(21%)接受托西利单抗治疗，4例(9%)同时服用类固醇，CRS中位持续时间为6d(1，32)。接受150 x 10的病人6CAR T细胞18例，CRS发生率39%，无3级。接受≥150x10的病人6CAR T细胞22例，CRS发生率为82%，3级事件发生率为9.1%。在所有输液患者中，有14例(33%)发生了神经毒性，其中1例发生了3级或以上的事件。其他常见的3/4级AEs包括常伴有淋巴消耗化疗的细胞带菌，如中性粒细胞减少症(79%)、血小板减少症(51%)和贫血(44%)，以及感染(任何级别)，其总发生率为61%，第一个月为23%。3级或以上感染发生率为21%，1个月为5%。
bb21217候选产品的临床结果
•bb 21217治疗复发性难治性多发性骨髓瘤1期临床研究
我们的crb-402研究是一项单剂量、开放标签、非随机、多位点的1期剂量提升/剂量扩张临床研究，目的是在74例复发和难治性多发性骨髓瘤患者中检查我们的bb 21217产品候选产品的安全性和有效性。为了符合crb-402的要求，患者必须事先接受三种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂(PI：bortezomb或carfilzomb)和免疫调节剂(imid：lenalidomide或umalidomide)，或者对蛋白酶体均“双不耐药”。
抑制剂和免疫调节剂。在扩张队列中，患者必须至少接受了PI、IMiD和daratumumab，并且对他们的最后一种治疗方案难以接受。患者在注b21217药物之前接受环磷酰胺和氟达拉滨一个周期的淋巴消耗。2017年9月，我们在这项研究中宣布了第一例复发难治性多发性骨髓瘤患者的治疗方案。
这项研究的主要终点是不良事件和异常实验室测试结果的发生率，包括剂量限制毒性。该研究还寻求评估疾病的具体反应，包括：完全反应(CR)，非常好的部分反应(VGPR)，和部分反应(PR)根据国际骨瘤工作组统一的反应标准对多发性骨髓瘤。这项研究还寻求确定最大耐受剂量和推荐剂量，以供进一步的临床试验。每名患者将在治疗后被跟踪60个月，然后被纳入一个长期随访方案，该方案将在60个月后评估安全性和有效性。
在2019年12月，我们和BMS在ASH年会上介绍了CRB-402研究的临床数据。截至2019年9月4日数据截止日期，在ASH年会上提交的所有数据摘要如下：
◦38例因资料中断而接受治疗。患者有6个先前的治疗线的中位数(范围为3至17行)和82%的病人至少接受过一次自体干细胞移植。34%的患者和95%接受抗CD 38抗体治疗的患者报告了高危细胞遗传学。
◦38名病人中有24名 在剂量上升队列中以三个剂量水平接收bb21217；以150 x 10接收到126CAR+T细胞，6，300 x 106CAR+T细胞，450x10为6个6CAR+T细胞。另外14名患者接受了剂量扩展队列中的bb 21217，剂量为两个剂量水平；8例为300 x 10。6CAR+T细胞和450x10的6个T细胞6CAR+T细胞。
◦所有接受CRB-402治疗的患者(n=38)先前至少接受过三种治疗，包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。剂量扩张队列的登记标准要求所有登记的患者(n=14)对他们之前的治疗方案不敏感，并且以前接受过抗CD 38抗体。
◦38名患者中有33名可根据国际骨髓瘤工作组对多发性骨髓瘤的统一反应标准进行临床疗效评估
◦12名可评估的病人(定义为≥治疗的病人，有两个月的反应数据或进展性疾病/死亡/失去随访)。6CAR+T细胞队列，中位随访时间为17.6个月(12~23个月)。12例中有10例(83%)有临床反应，其中4例有严格的完全反应(SCR)或完全反应(CR)，6例有非常好的部分反应(VGPR)。在10名确认的应答者中，中位反应持续时间为11.1个月(95%可信区间(CI)；3.3-不可估计)。
◦追踪两个高剂量组(300 X 10)6 和450 x 106 (CAR+T细胞)仍然是早期的，而且没有确认的应答者经历过疾病的进展。在300x106CAR+T细胞组14例有疗效，6例(43%)有临床疗效，其中4例有VGPR，2例有部分缓解，中位随访4个月(2~10个月)。在450 x 106 CAR+T细胞组，7例患者可评价疗效，7例(57%)患者中有4例(57%)有临床反应，其中1例有Scr，2例有VGPR，1例有PR，中位随访3.3个月。
◦骨髓中骨髓瘤的证据，也就是所谓的微小残留病(Mrd)，在敏感性水平为10的下一代测序中是无法检测到的。-594%(n=16/17)的患者有可评价骨髓样本(>PR和>1有效的基线后MRD评估)。
◦10例患者中有8例持续应答，6个月可评价，2例持续应答，18个月可评价。
◦使用bb 21217观察到的不良反应与CAR T治疗的已知毒性一致，无论剂量水平如何。
▪38例患者中，最常见的3/4级毒性反应包括中性粒细胞减少(82%)、白细胞减少(55%)、血小板减少(55%)、贫血(50%)、淋巴细胞减少(34%)、低磷血症(21%)、低钠血症(13%)和发热性中性粒细胞减少(11%)。3/4级感染7例(18%)。
▪38例患者中有25例(66%)出现bb 21217相关细胞因子释放综合征(CRS)，12例为1级，11例为2级，1例为3级，1例为5级(死亡)。致命的CRS事件发生在450 x 10时。6CAR+T细胞剂量水平，15天后随访。38例患者中有9例(24%)出现神经毒性，3例为1级，3例为2级，2例为3级(1例为眩晕/眩晕，1例为脑病)，1例为4级(先前报道为脑病)。对于一名先前报告为4级神经毒性的患者，也报告了3级CRS，两者均已得到解决。
我们在癌症方面的其他项目
我们正在寻求多个项目，利用慢病毒载体的独特特性，以T细胞为靶点治疗各种癌症。这代表了我们在基因治疗方面的专业知识的直接应用，以及我们与慢病毒基因治疗和基因编辑相关的能力、技术和专利。体外申请。通过与Regeneron、Medigene AG、Gritstone肿瘤学公司和TC生物伤害有限公司合作，我们在研究和临床前发展的各个阶段都有针对与血液和实体肿瘤相关的各种目标的项目。我们还在北卡罗来纳大学西雅图儿童研究所和弗雷德·哈钦森癌症研究中心进行了不同阶段的学术合作或研究和临床前发展。我们还在独立研究和开发针对各种癌症目标的其他汽车T细胞产品候选产品。
我们的基因编辑能力
2014年6月，我们收购了总部设在华盛顿西雅图的私营生物技术公司Pregenen。通过收购，我们获得了Pregenen基因编辑技术平台和细胞信号技术的版权。自收购以来，我们整合了这些技术和研究团队，扩大了我们在这一领域的研究范围。我们致力于利用归巢内切酶和megaTAL基因编辑技术在各种潜在的应用和疾病领域，包括肿瘤学和血液学领域。
目前制药工业正在探索的所有基因编辑技术，包括锌指核酸酶、CRISPR/Cas9和TALEN，都具有DNA结合域和DNA切割区的共同特征。它们在特异性、大小、易用性和自然发生的核酸酶与工程核酸酶上都不相同。与其他基因编辑技术相比，归巢内切酶和巨型TALs有多种优势，最显著的是：它们在切割dna方面具有很高的特异性和效率，而且它们的紧凑尺寸简化了对治疗相关细胞类型的传递。我们正在利用我们的基因编辑平台，以及与多个学术机构的合作，潜在地发现和开发下一代基因治疗和肿瘤学产品候选人。
制造业
我们的基因治疗平台有两个主要组成部分：慢病毒载体的产生和靶细胞的转导过程，从而产生药物产品。
我们的慢病毒制造工艺
我们的慢病毒载体是用一株名为HEK293T的人细胞系组装而成的。HEK293T细胞被保存在一次性瓶中，直到产生足够的细胞数量来填充大约40个托盘细胞工厂(TTCFs)，然后转移并允许粘附在托盘底部。贴壁细胞被转染多个质粒，这些质粒编码组装携带感兴趣功能基因的慢病毒载体所需的所有遗传物质。转染后的HEK293T细胞组装我们的慢病毒载体，包装上感兴趣的功能基因，这些基因在细胞培养中萌芽。含有组装载体的培养基被收集、纯化、浓缩，并在冷冻前配制成保存。这些已完成的慢病毒载体最终被用来传递从病人身上分离出来的靶向细胞。
我们认为，我们的慢病毒平台具有广泛的适用性，因为大多数病毒生产系统可以保持不变，而我们只改变治疗基因“盒式”取决于疾病。换句话说，载体“主干”保持不变，而只有治疗基因和相关序列被改变。如果我们要在另一种适应症中进行药物开发，我们相信我们可以利用这种慢病毒载体主干和相关的检测方法，通过切换治疗基因插入和相关的控制元件，迅速向前推进。
此外，我们还开发了一种专有的基于单元的矢量制造工艺，既可复制又可扩展.虽然我们打算继续在TTCF中制造我们的Lenti-D载体，但我们正在使我们的LentiGlobin、ide-cel和bb21217矢量生产技术适应可扩展的生产系统，有可能产生足够的数量来治疗每一个生产周期中越来越多的病人，而且我们已经证明了我们的LentiGlobin、ide-cel和bb21217载体的成功生产，我们相信这将支持潜在的商业需求。我们打算使用内部和第三方制造能力的混合，以适应未来的需求，如果我们的药物候选人，在他们目前的指示，以及那些超出我们最初的重点。
我国重型遗传病HSC的转导过程
在治疗严重的遗传病，我们的生产过程的最终产品是病人自己的基因修饰细胞，我们称之为我们的药物产品。为以HSC为基础的候选产品生产药物产品的过程如下：
1.选择：我们从患者外周血单个核细胞中提取HSCs，这些细胞是在动员后(或以前在SCD中，通过骨髓收获)从患者血液中提取的。这一过程是利用现有的医院基础设施进行的，并基于目前用于干细胞移植程序的标准协议，并加强了对提取细胞的控制，这些细胞将用于生产我们的药物产品。
2.预刺激：分离的HSCs被混合生长因子处理，这有助于有效的转导过程。
3.传导：分离的、纯化的和预处理后的HSCs暴露于含有适当功能基因和附加专有元素的慢病毒载体中一段时间，以促进治疗性DNA的转导和插入到靶细胞的基因组中。
4.最后收获：一旦转染完成，收获的含有基因修饰的hSCs的细胞被洗涤并重新悬浮到细胞培养液中，以去除任何残留的杂质。部分收获细胞被移除用于质量控制释放测试，这包括确保转导成功和载体所传递的功能基因被靶细胞充分表达。
5.配方和冷冻：：剩余的细胞经过适当的配制和冷冻保存。
最后一步是通过干细胞移植将基因修饰的hSCs归还给患者。
我们的T细胞在癌症中的转导过程
在癌症中，我们制造过程的最终产品是病人自己的基因修饰T细胞，我们称之为我们的药物产品。为我们的T细胞产品候选产品生产药物产品的过程如下：
1.白细胞清除术我们从病人的血液中收集白血球，这个过程叫做白细胞分离。这一过程是利用现有的医院基础设施和目前为献血程序制定的标准协议进行的，并加强了对提取用于生产我们药品的细胞的控制。
2.激活：白细胞混合物，其中包括T细胞，被处理的专有过程，以使一个有效的转导过程。
3.传导：分离的、纯化的和预处理的T细胞暴露于含有适当功能基因的慢病毒载体中一段时间，以促进治疗性DNA的转导和插入到靶细胞的基因组中。
4.扩展：然后，将转导的T细胞扩大，以增加基因修饰的T细胞的数量.
5.最后收获：将基因修饰的T细胞洗涤后再悬浮到细胞培养液中，去除任何残留的杂质。部分收获细胞被移除用于质量控制释放测试，这包括确保转导成功和载体所传递的功能基因被靶细胞充分表达。
6.配方和冷冻：：剩余的细胞经过适当的配制和冷冻保存。
最后一步是将基因修饰的T细胞返回给病人。
制造安排
2017年11月，我们以1150万美元购买了位于北卡罗莱纳州达勒姆的一个部分完工的制造工厂。我们收购了这个125，000平方英尺的工厂，为我们的慢病毒载体提供制造能力，以支持我们目前和计划中的基因和细胞治疗产品的候选产品。2019年3月，我们宣布正式开放这一设施，其中一部分已投入使用，其余部分正在建设中。我们目前预计它将在2021年开始产生慢病毒载体。我们还与美国和欧洲的外部制造伙伴(Brammer Bio(现为Thermo Fisher Science，Inc.的一部分)、Novasep和SAFC Carlsbad，或MilliporeSigma的子公司SAFC)签订了多年协议，这些伙伴正在与我们合作，在我们的所有项目中生产慢病毒载体。此外，我们还与Lonza休斯顿公司签订了多年协议.并为Lenti-D、LentiGlobin和bb21217生产药物产品。目前，SAFC是唯一的慢病毒载体制造商，apceth是支持ZYNTEGLO在欧洲用于治疗TDT的药物产品的唯一制造商。根据我们与SAFC的制造协议，我们必须每季度对产品提供滚动预测，其中一部分将被视为具有约束力的坚定订单，但须符合购买承诺。在我们与apceth的制造协议中，我们为我们的药品产品的生产保留了生产能力。2019年4月，apceth被日立化工有限公司收购。2019年12月，日立化工有限公司宣布，它已达成协议，将由昭和登科收购。BMS为ide-cel生产药品.我们相信我们的技术人员队伍有着广泛的制造。, 分析和质量经验，以及强大的项目管理纪律，以有效地监督这些合同制造和测试活动，并为我们的监管提交和潜在的商业启动汇编制造和质量信息。我们正在与移植中心合作，这些中心将是从病人那里收集HSCs的中心，也是向病人注入药物的中心。为了在商业环境下使用我们的药品治疗患者，我们正在与参与的治疗中心合作，我们称之为合格的治疗中心。随着ZYNTEGLO在欧洲推出治疗TDT，我们正在与德国的合格治疗中心签订协议，并期望在2020年在更多的市场上与合格的治疗中心合作。
商业运作
在我们于2019年6月收到欧盟委员会有条件的营销批准后，我们正在欧盟将ZYNTEGLO商业化。我们预计将在2020年上半年开始创造产品收入。当我们转型为一家商业阶段的公司时，我们已经在欧洲建立了商业运作，并开始在美国建立商业运作，目的是在获得批准后，通过合格的治疗中心向患者提供我们的基因疗法。在准备在2020年治疗第一批商业病人的过程中，我们继续分阶段建立商业能力，增加了在质量保证和合规、医学教育、营销、供应链、销售、公共政策、病人服务、市场准入和产品偿还方面具有广泛经验的雇员。我们期望在2020年及以后继续扩大这些能力，因为我们将继续实施适当的质量体系、合规政策、系统和程序，以及内部系统和基础设施，以支持我们复杂的供应链，对治疗中心进行资格认证和培训，建立以病人为中心的方案，教育保健专业人员，并确保报销。此外，我们希望扩展这些能力，因为我们完成了我们的提交给监管当局，以便在更多的地区和更多的潜在未来产品的营销批准。这些商业活动的时间和进行将取决于监管批准和我们已经或将来可能与战略协作者达成的协议。作为商业化进程的一部分，我们正在与整个医疗系统的利益相关者进行讨论，包括公共和私人支付者、病人倡导者和组织、专业协会和医疗服务提供者。, 探索新的支付模式，我们希望这将使更多的病人。最终，我们打算利用我们所构建的商业基础设施来支持在多个地理区域依次发布多个产品的潜力。对于许多地区和国家，我们也可以选择利用战略合作伙伴、分销商或以合同为基础的团队来协助我们的产品和未来潜在产品的商业化。
战略协作
我们的目标是开发和商业化的产品，基于转化潜力的基因治疗，以治疗严重的遗传病和癌症。为了获得在这些疾病中开发和商业化基因治疗产品所需的大量资金和其他资源，我们已经形成并打算寻求其他机会与第三方形成战略合作，这些第三方可以加强我们行业领先的基因疗法、T细胞免疫疗法、慢病毒载体和基因编辑的专门知识。到目前为止，我们一直致力于与领先的制药公司和学术研究中心建立有限的重要战略合作，在这些合作中，双方都提供专门知识，以便能够发现和开发潜在的产品候选人。
我们的战略协作包括：
•BMS，在开发ide-cel和bb 21217产品候选物中的多发性骨髓瘤；
•再生，在发现，发展和商业化的新的细胞疗法的癌症；
•Medigene AG，以发现TCR产品在癌症领域的候选产品；
•石英石肿瘤学公司，以验证目标和发现TCR产品在癌症领域的候选产品；
•诺和诺德A/S，共同开发下一代体内基因组 编辑治疗遗传病，包括血友病；
•47，Inc.，与我们的活体慢病毒基因治疗平台相结合，寻求基于抗体的调节方案的临床概念证明；以及
•TC生物有限公司，致力于研究和开发针对血液学和实体肿瘤靶点的γδCAR T细胞。
我们与BMS的合作
2013年3月，我们开始与Celgene(现称BMS)进行战略合作，发现、开发和商业化嵌合抗原受体修饰的T细胞(即CAR T细胞)，将其作为可能改变疾病的肿瘤学基因疗法，并于2015年6月进行了修正和重申，并在2016年2月和2017年9月再次修正。多年的研究和开发合作集中于将我们在基因治疗技术方面的专门知识应用于基于CAR T细胞的治疗，以瞄准和摧毁癌细胞。研究合作期于2018年6月结束，其中ide-cel和bb 21217的产品候选产品也由此产生。
2016年2月，BMS对ide-cel产品候选人行使了选择权，我们专门授权bms在全球范围内开发和商业化ide-cel产品候选产品，同时保留在美国共同开发和共同推广ide-cel产品候选人的选择权。为了行使其获得独家许可证的选择权，房舍管理处向我们支付了1 000万美元的期权费。2018年3月，我们行使了我们的选择，共同开发和共同推广的ide-cel产品候选人在美国。根据我们与BMS共同开发和商业化ide-cel协议的条款，我们在美国境内平等分担开发、商业化和制造产品候选产品的所有成本，我们将平等地分享美国的利润。2019年，BMS向我们支付了1，000万美元的临床里程碑付款。我们还有权获得高达5，400万美元的监管里程碑付款和高达3，600万美元的商业里程碑付款，用于美国境外的销售。此外，在ide-cel商业化的程度上，我们有权根据在美国以外产生的净销售额的百分比，获得从中个位数到低至十几岁不等的分级版税。支付给我们的特许权使用费将受到一定程度的削减，包括BMS为获得专利权利所需支付的任何特许权使用费，但总下限是最低的。
从2017年9月起，BMS已经对bb21217产品候选人行使了它的选择权，我们专门授权BMS在全世界范围内开发bb21217产品并将其商业化，同时保留一个在美国共同开发和共同推广bb21217产品候选人的选择，其条件与ide-cel产品候选人的共同开发和共同促进安排非常相似。为了行使其获得独家许可证的选择权，房舍管理处向我们支付了1 500万美元的期权费。根据与BMS的独家开发和商业化bb 21217许可协议的条款，我们现在和将负责进行和资助通过完成CRB-402研究而完成的所有研究和开发活动。在2019年，该协议被修订，以登记更多的病人和房舍管理处已同意偿还我们的额外病人的具体数额。此外，如果我们不选择在美国共同开发和共同推广bb21217产品的候选产品，我们也将有资格获得高达1，000万美元的临床里程碑付款、1.17亿美元的监管里程碑付款和高达7，800万美元的商业里程碑付款，以及从中至个位数到低至十几岁不等的净销售额占版税的百分比。支付给我们的特许权使用费将受到一定程度的削减，包括BMS为获得专利权利所需支付的任何特许权使用费，总下限。房舍管理处将承担某些发展义务，必须每季度报告实现这些里程碑的进展情况。
我们与BMS的合作由我们和BMS的代表组成的联合治理委员会(JGC)管理。除其他活动外，联合咨询委员会审查并核准了在美国开展活动的发展和商业化计划和预算。双方对ide-cel产品候选产品的制造和供应负有责任，如果我们行使共同开发和共同推广的选择，则对bb21217产品的候选产品承担责任。在我们的演习之前
选择共同开发和共同促进bb 21217产品的候选产品，BMS完全负责制造和供应bb21217产品候选产品的所有成本和费用，超出进行CRB-402研究的要求。在向BMS授予传统的“备份”供应权的前提下，我们拥有制造或制造载体和相关有效载荷的唯一权利。BMS将补偿我们制造和供应这类载体和相关有效载荷的费用，外加标记。
我们从房舍管理处收到了与合作有关的初步预付款项7 500万美元，以及2015年6月与修正案有关的额外2 500万美元。任何一方如遇另一方未治愈的重大违约，可在向另一方发出书面通知后终止协议。BMS可因任何原因在事先书面通知我们的情况下终止本协议。如果这些协议被终止，在终止时正在开发中的产品候选人的权利将通过协议中所包括的机制分配给各方。此外，如果BMS有权终止任何共同开发和共同促进协议或许可协议，BMS可以选择继续这样的协议，然而，BMS根据该协议向我们支付的任何金额将被减少。
BMS收购Celgene可能会导致组织和人员的变化、业务重心的转移或其他可能对我们的合作产生重大不利影响的发展。不能保证BMS将同样强调ide-cel或bb21217产品的开发和商业化。
知识产权
我们努力保护和加强对我们的业务发展具有商业重要性的专利技术、发明和改进，包括寻求、维护和维护专利权利，无论是在内部开发还是从第三方获得许可。我们还依靠与我们的专有技术平台有关的商业秘密和技术诀窍、持续的技术创新和许可证发放机会，以发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位，这对我们的业务发展可能很重要。此外，我们还依靠监管保护，通过孤儿药品的指定，数据排他性，市场排他性，以及专利期限的延长(如果有的话)。
我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务有关的商业重要技术、发明和技术的专利和其他专利保护；捍卫和执行我们的专利；保护我们的商业秘密的机密性；以及在不侵犯第三方有效的可强制执行的专利和专有权利的情况下运作。我们阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的产品的能力可能取决于我们在涉及这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下所享有的权利的程度。就持牌和公司拥有的知识产权而言，我们不能肯定将来我们的任何待决专利申请或我们提出的任何专利申请都会获批专利，我们亦不能肯定我们现有的专利或将来可能批给我们的任何专利，对保护我们的商业产品和制造方法都会有商业上的帮助。
我们已经开发或许可了许多专利和专利申请，并拥有与基因治疗产品的开发和商业化有关的大量技术和商业秘密。我们的专利知识产权，包括专利和非专利知识产权，一般用于，例如某些基因、转基因、将遗传物质转移到细胞中的方法、转基因细胞、制造基于慢病毒的产品候选产品的过程以及其他与我们领先的产品开发候选产品相关的专有技术和工艺。截至2020年1月31日，我们的专利组合包括：
•大约232项专利或专利申请，我们拥有或完全在许可从第三方有关的慢病毒载体和载体系统；
•大约40项专利或专利申请，我们有非完全在许可从第三方有关的慢病毒载体和载体系统；
•大约81项专利或专利申请，我们拥有或完全在许可从第三方，包括8是与麻省理工学院共同拥有，与矢量制造或生产；
•大约120项专利或专利申请，我们拥有，或独家或共同授权，从第三方相关的治疗性细胞产品候选人；
•大约440项专利或专利申请，我们拥有或完全在许可或选择从第三方有关的肿瘤产品候选，包括汽车T细胞载体系统和制造，T细胞制造，和治疗性T细胞；
•(A)我们拥有或拥有或完全由第三方授权的约217项专利或专利申请，涉及基因编辑、组合和方法；以及
•大约44个专利申请，我们有非完全在许可从第三方有关基因编辑，成分和方法。
我们的目标是继续扩大我们的专利和专利申请的组合，以保护我们的基因治疗产品候选产品的制造工艺。我们的知识产权组合所涵盖的产品和技术领域的例子如下所述。另见“-许可证协议”。有时，我们也会评估是否有机会将我们拥有或完全授权的专利和专利申请重新授权，我们也可以不时地加入这样的许可。
β-地中海贫血
β地中海贫血/cdd计划包括以下专利组合。
•巴斯德研究所。巴斯德公司的专利组合包括针对FLAP/cPPT元件和慢病毒载体的专利申请，这些病毒载体用于生产用于β-地中海贫血和cdd的LentiGlobin产品候选产品。截至2019年1月31日，我们获得了四项美国专利的独家许可。相应的外国专利包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、以色列和日本的专利。我们预计，在美国和世界其他地区(不包括可能的专利期限延长)，已颁发的物质专利的组成将于2020年至2023年到期。
•RDF来自研究开发基金会(Rdf)的特许专利组合，部分包含针对我们的慢病毒载体的专利和专利申请，这些病毒载体用于生产我们的β地中海贫血和cdd的扁豆病毒产品候选品。截至2020年1月31日，我们获得了与我们的慢病毒载体平台相关的8项美国专利(从RDF)到8项专利。与我们的慢病毒载体平台相关的相应外国专利和专利申请包括加拿大、欧洲和以色列的待决申请或已颁发专利。我们预计，在美国和世界其他地区(不包括可能的专利展期)，已发放的物质专利组合将于2021-2027年到期，以及2022年(不包括可能的专利展期)。此外，我们预计，如果从待决专利申请中获得的物质专利的构成，以及如果支付了适当的维护、维护、年金或其他政府费用，将于2021-2022年到期(不包括可能的专利展期)。我们期望本组合中的任何其他专利和专利申请将于2021-2022年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)，但物质专利的组成除外；如果已支付适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则除外。
•麻省理工学院/蓝知更鸟生物。这一共同拥有的专利组合包含针对慢病毒β-珠蛋白表达载体特定物质组分的专利和专利申请。截至2020年1月31日，我们共同拥有3项已颁发的美国专利和1项美国专利申请，以及在欧洲和香港发布的相应外国专利。我们预计所颁发的物质专利组合将于2023年到期(不包括可能的专利期限延长)。此外，我们预计，如果从待决专利申请中颁发的物质专利的构成，以及如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2023年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，如果该组合中的任何其他专利和专利申请获得颁发，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用将于2023年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。我们注意到，我们对麻省理工学院在这一共同拥有的知识产权中的权益拥有独家许可。
•儿童医疗中心公司/蓝知更鸟生物。这一共同拥有的专利组合包含针对治疗β-地中海贫血/cdd的某些特定物质的专利申请。截至2020年1月31日，我们共同拥有一项美国专利申请，以及9项相应的外国专利申请。我们预计，任何物质或方法专利的构成，如果是从待决的专利申请中发放的，以及如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2038年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用已支付，将于2038年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们注意到，我们有一种选择，完全许可中建在这一共同拥有的知识产权的利益。
我们的β地中海贫血/cdd研究项目还包括以下所述的附加专利组合。
•β-地中海贫血/SCD产品候选许可证。我们有授权专利和专利申请，针对某些特定的物质成分和治疗β地中海贫血/cdd的方法。截至2020年1月31日，我们获得了美国颁发的一项专利和专利。 一 正在等待美国专利申请和17
相应的外国专利和相应的国外申请22项。我们预计，在美国和世界其他地区(不包括可能的专利期限延长)，所颁发的物质专利的组成将于2035年到期。此外，我们预计，任何物质或方法专利的构成，如果是从待决专利申请中颁发的，如果适用，以及如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2035年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用被支付，将于2035年到期(全球范围，不包括可能的专利期限延长)。另外，截至2020年1月31日，我们已获得美国4项专利、1项美国专利申请、6项相应的外国专利申请和29项外国专利的非独家许可。我们预计，在美国和世界其他地区(不包括可能的专利期限延长)，所颁发的物质和方法专利的组成将于2029年到期。我们预计，任何物质或方法专利的构成，如果是从待决专利申请中颁发的，如果适用的话，以及如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2029年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用被支付，将于2029年到期(全球范围，不包括可能的专利期限延长)。
脑肾上腺白质营养不良症(CALD)
CALD计划包括以下专利组合。
•巴斯德研究所.准许可证巴斯德专利组合包含上述专利和专利申请，这些专利和专利申请针对的是我们用于生产用于CALD的Lenti-D产品候选产品的慢病毒载体的各个方面。
•RDF在许可的RDF专利组合中包含上述的专利和专利申请，这些专利和专利申请针对的是我们用于生产用于CALD的Lenti-D产品候选产品的慢病毒载体的各个方面。
•蓝鸟生物1.蓝知更鸟生物专利组合包括针对CALD基因治疗载体物质组合物的专利和专利申请，以及在肾上腺白质营养不良或肾上腺髓鞘神经病细胞基因治疗中使用载体和组合物的组合和方法。截至2020年1月31日，我们拥有3项美国专利和26项已颁发的国外专利。我们预计CALD基因治疗载体的物质专利组合将于2032年到期(不包括可能的专利期限延长)。此外，我们期待物质或方法专利的组成，如果是从待决的专利申请中颁发的，如果适当的维护、更新、年金或其他政府费用被支付，则将于2032年到期(全球范围，不包括可能的专利期限延长)。我们预计，如果本组合中的任何其他专利被颁发，如果适当的维护、更新、年金或其他政府费用被支付，则将于2032年到期(世界范围，不包括可能的专利展期)。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤计划包括以下专利组合描述如下。
•巴斯德研究所。在特许巴斯德专利组合包含上述专利和专利申请，是针对我们的慢病毒载体用于生产我们的产品候选多发性骨髓瘤的各个方面。
•RDF在授权的rdf专利组合中包含上述的专利和专利申请，这些专利和专利应用于我们用于生产多发性骨髓瘤候选产品的慢病毒载体的各个方面。此外，RDF组合还包含针对我们肿瘤学项目各个方面的额外专利申请。截至2020年1月31日，我们获得了与肿瘤学平台相关的5项专利和2项美国专利申请的独家许可(从RDF)。我们预计已颁发的专利将于2021年至2022年到期(不包括可能的专利展期)。此外，我们预计，如果从待决专利申请中获得物质或方法专利，如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则2021年至2022年(不包括可能的专利展期)到期。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2021-2022年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
•生物原。来自BiogenInc.(前BiogenIdec MA Inc.)的许可专利组合。这里被称为生物原，包含针对以BCMA为目标的基于T细胞的产品的专利和专利申请。截至2020年1月31日，我们已获得与bb2121相关的10项美国专利和1项待决美国专利申请以及5项待决外国申请和114项相应的外国专利的共同专属许可。我们预计所颁发的专利将于2020-2030年间到期(不包括可能的专利展期)。此外，我们预计，如果从待决专利申请中获得的物质或方法专利的构成，如果支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将从到期起失效。
2020年至2032年(不包括可能的专利展期)。我们预计，如果本投资组合中的任何其他专利和专利申请得到发放，如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2020至2030年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
•NIHNIH的授权专利组合包含针对以BCMA为目标的基于T细胞的产品的专利和专利申请。截至2020年1月31日，我们获得了与bb2121相关的一项美国专利、12项待决的美国专利申请和20项相应的外国专利申请以及15项相应的外国专利的独家许可。我们预计，已颁发的物质专利组合将于2033-2034年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，如果从待决专利申请中获得任何其他物质和方法专利，如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则2033年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，该项目中的任何其他专利和专利申请都将于2033年到期(不包括可能的专利展期)。如果发放，并支付适当的维护、更新、年金或其他政府费用，将于2033年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。
•蓝鸟生物.蓝知更鸟生物专利组合包含用于产生汽车T细胞的特定物质组合的专利和专利申请。截至2020年1月31日，我们拥有2项美国专利，10项待决美国专利申请，114项相应的外国专利申请，53项外国专利和2项美国临时申请。我们预计所颁发的物质和方法专利的组成将于2035年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计任何物质或方法专利的组合，如果是从相应的非临时申请或国家阶段申请发出的，或相应的外国申请(如果适用的话)，如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2035-2040年(全球范围内)到期。(不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2035-2040年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
慢病毒平台(如载体、制造和细胞治疗产品)
慢病毒平台可能适用于β地中海贫血、cdd、cdd、肿瘤学和其他潜在项目，包括以下专利组合。
•巴斯德研究所。巴斯德专利组合包含上述专利和专利申请。
•RDF持牌RDF专利组合包含上述专利和专利申请.
•天狼星。Sirion生物技术有限公司(Sirion Biotech GmbH，简称Sirion)的许可专利组合包含了专利和专利申请，其目的是利用慢病毒载体生产体内外基因治疗产品。截至2020年1月31日，我们获得了一项美国专利、一项待决美国专利申请、三项相应的外国专利申请和一项相应的外国专利专利的独家许可。我们预计已颁发的方法专利将于2033年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，如果从待决专利申请中获得任何其他物质和方法专利的构成，如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则2033年(不包括可能的专利期限)，我们预计该专利组合中的任何其他专利和专利申请将到期。如果支付了适当的维护费、续期费、年金费或其他政府费用，则将于2033年到期(不包括可能的专利展期)。
•蓝鸟生物。蓝知更鸟生物专利组合的另一个组成部分包括载体制造平台，可能适用于CALD、β地中海贫血、cdd、肿瘤学和其他项目。截至2020年1月31日，我们拥有2项美国专利，3项待决的美国专利申请，41项相应的外国专利申请和51项相应的外国专利。我们预计已颁发的方法专利将于2032年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，如果从待决专利申请中发放物质和方法专利，如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2032-2037年到期(不包括可能的专利展期)。年金或其他政府费用将于2032-2037年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
肿瘤学平台(如载体、制造和基于T细胞的产品)
我们基于T细胞的肿瘤学平台和肿瘤学研究项目，适用于我们的多发性骨髓瘤项目和其他潜在的癌症项目，包括以下专利组合。
•巴斯德研究所。巴斯德专利组合包含上述专利和专利申请。
•RDF上述授权的rdf专利组合包含同样适用于我们的肿瘤学平台的专利和专利申请。此外，rdf组合还包含针对我们肿瘤学项目各个方面的其他专利申请。从2020年1月31日起，我们拥有与肿瘤学平台相关的5项专利(从rdf)到5项专利，以及2项美国专利申请。我们预计已颁发的专利将于2021年至2022年到期(不包括可能的专利展期)。年金或其他政府费用将于2021-2022年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2021-2022年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
•蓝鸟生物。蓝知更鸟生物专利组合的一个方面包括针对某些特定物质成分的专利申请，用于产生针对各种癌症的汽车T细胞和改进的CAR T细胞组成。截至2020年1月31日，我们拥有3项美国专利，6项美国专利申请，45项相应的外国专利申请和2项外国专利，4类美国临时申请。以及11项待决的PCT申请。我们预计所颁发的物质专利的合成将于2034年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们期望任何物质或方法专利的组合，如果是从相应的非临时申请或国家阶段申请中发出，或相应的外国申请(如果适用的话)，以及如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2034-2040年到期(世界范围内，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2034-2040年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
•T单元制造方法许可证我们有授权专利和专利申请，针对产生汽车T细胞的某些特定方法。截至2020年1月31日，我们获得了两项美国专利、一项美国专利申请和30项相应的外国专利的非独家许可。我们预计所颁发的方法专利将于2026年到期(不包括可能的专利期限延长)。此外，我们还期待方法专利，如果是从待决专利申请中颁发的，如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，将于2026年到期(不包括可能的专利展期)。我们期望此组合中的任何其他专利和专利申请，如果已发放，如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2026年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
•T细胞免疫治疗产品候选许可证。我们有针对某些特定物质组合的专利和专利申请，用于产生针对各种癌症和相关治疗方法的汽车T细胞。截至2020年1月31日，我们拥有美国颁发的一项专利和十项相应的外国专利和共同拥有的一项待决美国申请和七项针对特定目标抗原的相应的外国专利申请。 我们预计已发布的物质专利组合将于2025年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，任何物质或方法专利的构成，如果由相应的非临时申请或外国申请(如果适用)颁发，以及如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2036年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用已支付，将于2036年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。此外，截至2020年1月31日，我们拥有美国三大临时应用的独家许可证，这些申请针对的是用于治疗表达特定目标抗原的癌症的组合物和方法。我们预计颁发的专利使用方法将于2029年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，任何物质或方法专利的构成，如果由相应的非临时申请或相应的外国申请(如果适用)颁发，以及如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2029年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用已支付，将于2029年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。同时，自2020年1月31日起，我们共同拥有一项外国专利申请，该专利适用于用于治疗表达某种特定抗原的癌症的组合物和方法。 我们预计，任何物质或方法专利的构成，如果由相应的非临时申请或外国申请(如果适用)颁发，如果适当的话，续展、年金或其他政府费用将于2040年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用已支付，将于2040年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。同样在2020年1月31日，我们共同拥有三个美国临时专利申请，这些专利申请针对的是用于治疗表达某种特定抗原的癌症的组合物和方法。 我们预计，任何物质或方法专利的组成，如果由相应的非临时申请或外国申请(如适用的话)颁发，以及如果支付了适当的维持费、续延费、年金费或其他政府费用，则在2040年到期。
(全球范围内，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，将于2040年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。同样，从2020年1月31日起，我们可以选择专门授权两个专利家族，这些专利家族针对的是用于治疗表达某种特定抗原的癌症的组合物和方法。我们预计，任何物质或方法专利的构成，如果由相应的非临时申请或外国申请(如果适用)颁发，以及如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2037-2039年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2037-2039年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
基因编辑平台(如归巢内切酶、嵌合内切酶、巨型细胞、转基因细胞)
基因编辑平台包括以下专利组合。
•巴斯德研究所。上述巴斯德专利组合可能包含可能适用于我们基因编辑平台的专利和专利申请。
•RDF上述许可的RDF专利组合可能包含可能适用于我们的基因编辑平台的专利和专利申请。
•基因编辑执照。我们拥有许可的专利组合，其中包括针对我们基因编辑平台的各个方面的专利和专利申请，以生产可能适用于我们的β地中海贫血、cdd、肿瘤学和其他项目的基因组修饰酶和转基因细胞。截至2020年1月31日，我们对6项已颁发的美国专利、1项美国专利申请和33项相应的外国专利以及与我们的基因编辑平台相关的3项相应的专利申请获得了独家/共排许可。我们预计，发布的物质专利组合将于2030年到期(不包括可能的专利期限延长)。此外，我们预计，如果从待决专利申请中颁发的物质或方法专利的构成，以及如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2030年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用将于2030年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。此外，截至2020年1月31日，我们获得了与我们的基因编辑平台相关的两项美国专利和六项相应的外国专利的独家许可。我们预计，在美国(不包括可能的专利展期)和2027年世界其他地区，所颁发的物质专利的组成将于2027-2031年到期。
•学术基因编辑执照。我们拥有来自多个学术医疗中心的特许专利组合，每个专利组合都包含针对我们基因编辑平台各个方面的专利和专利申请，以生产可能适用于我们的β地中海贫血、cdd、肿瘤学和其他项目的基因组修饰酶和转基因细胞。截至2020年1月31日，我们已获得美国专利专利1项，美国专利申请6项，国外专利14项，基因编辑平台相关专利3项。 我们预计，该专利将于2027年(不包括可能的专利展期)在美国和2027-3032年在世界其他地区到期。我们预计，物质或方法专利的组成，如果是从待决专利申请中颁发的，如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2027-2032年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2027-2032年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。 截至2020年1月31日，我们还获得了与我们的基因编辑平台相关的一项美国专利申请和两项美国专利申请的非排他性许可。我们预计已发布的物质专利组合将于2035年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，任何其他物质或方法专利的构成，如果由相应的非临时申请或外国申请(如果适用)颁发，以及如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2035年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，将于2035年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。此外，截至2020年1月31日，我们获得了与我们基因编辑平台相关的两项美国申请、19项相应的外国专利和17项相应的外国专利申请的独家许可。我们预计所发布的物质专利的组成将于2033年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，其他物质或方法专利的组成，如果是从待决专利申请中颁发的，如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2031-2033年到期(不包括可能的专利展期)。我们期待在本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果被颁发，如果适当的维护，更新，年金，或其他政府
我们支付的费用将于2031-2033年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。截至2020年1月31日，我们还获得了与我们基因编辑平台相关的两项美国专利、一项美国申请、13项相应的外国专利申请和25项相应的外国专利的非排他性许可。我们预计所发布的物质专利的组成将于2033年到期(不包括可能的专利期限延长)。此外，我们预计，如果从待决专利申请中颁发的物质或方法专利的构成，以及如果支付了适当的维护、续展、年金或其他政府费用，则将于2033年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用已支付，将于2033年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。
•蓝鸟生物。蓝知更鸟生物专利组合的一个方面包含的专利申请可能适用于我们基因编辑平台的某些方面，以生产可能适用于我们肿瘤学和其他项目的基因组修饰酶和转基因细胞。截至2020年1月31日，我们拥有9个专利家族，其中包括11项美国待决专利申请和64项与我们的基因编辑平台相关的相应外国专利申请。我们预计，任何物质或方法专利的组成，如果由相应的非临时申请或国家阶段申请颁发，或相应的外国申请(如果适用)，以及如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2037-2038年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果发放，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2037-2038年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。从2020年1月31日起，我们拥有了6个与基因编辑平台相关的PCT应用程序。我们预计，任何物质或方法专利的组成，如果由相应的非临时申请或国家阶段申请颁发，或相应的外国申请(如果适用)，以及如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2038-2039年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果获得颁发，并支付适当的维护、续展、年金或其他政府费用，将于2038-2039年到期(全球范围内，不包括可能的专利展期)。截至2020年1月31日，我们共同拥有(与Cellectis SA)共同拥有的两项美国专利。, 三个相应的国外专利申请，16个相应的国外专利相关的基因编辑平台。我们预计，如果从待决专利申请中颁发的物质或方法专利的组成，以及如果支付了适当的维护、更新、年金或其他政府费用，则将于2034年到期(不包括可能的专利展期)。我们预计，本投资组合中的其他专利和专利申请，如果发放，以及适当的维护、更新、年金或其他政府费用支付，将于2034年到期(全球范围，不包括可能的专利展期)。(鼓掌)
个人专利的期限取决于获得专利的国家的专利的法律期限。在我们提出申请的大多数国家，专利期限从提出非临时申请之日起20年。在美国，专利期限调整可以延长专利期限，对美国专利和商标局授予专利的行政延误给予专利权人补偿，或者如果专利因先前提出的专利而被最终拒绝，则可以缩短专利期限。
涵盖fda批准的药物的专利期限也可能符合延长专利期限的资格，该专利期限允许恢复美国专利，作为对在FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”允许专利有效期延长至专利期满后五年。延长专利期限的时间长短与药物接受监管审查的时间长短有关。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上，并且只能延长一项适用于已批准药品的专利。此外，一项专利只能延长一次，因此，如果一项专利适用于多项产品，则只能根据一项产品加以扩展。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长专利的期限，包括批准的药物。在可能的情况下，根据临床试验的时间长短和申请BLA所涉及的其他因素，我们期望申请专利展期，包括我们的产品候选产品及其使用方法。
在某些情况下，我们可能依靠商业机密来保护我们的技术。然而，商业秘密是难以保护的。我们寻求保护我们的专有技术和程序，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和第三方签订保密协议。我们亦致力维护我们的数据和商业机密的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救办法来对付任何违反行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。如果我们的顾问或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关的或由此产生的技术和发明的权利产生争议。
许可证协议
Inserm-Transfer
2009年5月，我们与Inserm-Transfer公司签订了独家许可证，Inserm-Transfer是Inserm-Transfer公司的全资子公司，是国家研究机构的全资子公司，负责使用与ABCD 1基因和相应蛋白质相关的某些专利和技术，用于人类ALD治疗领域。Inserm-Transfer在此称为Inserm。Inserm许可专利组合中的最后一项专利已于2016年2月到期。Inserm公司保留了根据该协议为教育、临床和临床前研究目的而获得许可的知识产权的执业权。
当我们的产品包括在许可范围内的知识产权的商业化，我们希望包括我们的Lenti-D产品候选人，我们将有义务支付Inserm的净销售额的百分比，作为专利的专利寿命更长的产品或10年的首次商业销售。这个版税是低个位数的。支付给Inserm的版权费将因任何第三方付款而减少，最低限额为低个位数。
我们须尽一切商业上合理的努力，发展持牌产品，并在实际可行的情况下，尽快将其引入商业市场，以符合我们的合理商业惯例和根据商定的发展计划所作的判断。我们承担了某些发展、监管和商业里程碑义务，必须每年报告在实现这些里程碑方面取得的进展。
我们可以在任何时候单方面终止许可协议。任何一方可在另一方重大违约的情况下终止协议，该违约行为在收到关于该违约行为的书面通知后60天仍未治愈，或在另一方成为自愿或非自愿破产呈请的标的时，该一方在提交后120天内不因受到损害而被驳回。此外，如果我们无法在Inserm发出书面通知后60天内证明我们一直在努力开发许可产品并将其引入商业市场，Inserm可能会终止许可协议。
如果没有提前终止，本协议将在协议所涵盖的专利权范围内的所有已颁发专利和已提交的专利申请期满时自动终止，或自许可产品首次商业销售之日起10年内自动终止，以较晚者为准。与任何此类终止有关的许可证发放都将停止。根据协议授权给我们的最长寿的专利权于2016年到期。
巴斯德研究所
我们已与巴斯德研究所签订了与dna序列、慢病毒载体和重组细胞在以下领域的使用有关的某些专利的许可证。体外基因治疗和基于CAR T细胞的治疗在一系列适应症中，不包括疫苗接种.2012年对该协定进行了两次修正，2013年和最近一次分别于2013年和2015年进行了修正。巴斯德研究所许可的专利组合包括至少52项美国和外国专利和专利申请。在这一组合中，任何已经发行或可能发行的专利都将在2020年至2023年法定到期。本许可证只适用于含有人类和非人类慢病毒载体的产品。巴斯德研究所本身、其被许可人和研究伙伴保留使用许可知识产权进行研究的权利。
根据协议，我们有权直接向第三方授予分包许可。对于包括针对β-血红蛋白病(包括TDT和SCD)或ALD(包括CALD和AMN)的产品在内的第一次许可证，我们必须向巴斯德研究所支付300万欧元的额外付款。如果我们获得任何收入(现金或非现金)与针对β-血红蛋白病(包括TDT和SCD)或ALD(包括CALD和AMN)或ALD(包括CALD和AMN)以外的产品的次级许可证有关，我们必须向巴斯德研究所支付从低个位数到低个位数不等的收入的百分比，如果该次级许可证还包括我们控制的知识产权的许可，那么如果该子许可证不包括由我们控制的知识产权的许可，则在中等范围内两位数的子许可收入中所占百分比。
当我们的产品被许可的知识产权所涵盖的商业化时，我们期望包括我们的LentiGlobin，Lenti-D，ide-cel和bb21217的产品候选，我们将有义务向巴斯德学院支付一定百分比的净销售额作为版税。这一版税因产品的指示而异，但在任何情况下都是以较低的个位数为准。此外，从2016年开始，我们必须根据这一协议每年支付一笔按年计算的可抵免于特许权使用费的维持费。如果我们需要支付给巴斯德研究所和第三方的合并版税高于预先规定的百分比，我们可以要求巴斯德学院在这一关系下重新谈判我们的特许权使用费。
我们必须作出一切合理的商业努力(与类似规模和范围的公司相比)，在许可领域开发和销售一种或多种产品，并取得任何必要的政府批准，并在许可领域销售产品(如果有的话)。此外，我们承担了某些发展和管理里程碑的义务。我们必须每年报告在实现这些里程碑方面取得的进展。我们可以在任何时候单方面终止许可协议，提前90天向巴斯德研究所发出书面通知。任何一方可在另一方重大违约的情况下终止许可证，但在收到该违约的书面通知后60天内仍未治愈。巴斯德研究所也可以终止协议，如果对我们启动破产程序，并没有在60天内被驳回。
如果没有提前终止，本协议将在最后一项授权专利期满或第一批产品第一次市场授权五年后自动终止，以较晚出现者为准。在协议终止的情况下，当许可证发放终止时，我们将保留在终止后一段时间内制造、进口、使用和销售特许产品的权利。此外，我们在某些由特许专利共同作出的改善中所拥有的股份，将在协议终止后得以维持。根据协议授权给我们的最长寿的专利权目前预计将于2023年到期。
斯坦福大学
2002年7月，我们与利兰斯坦福初级大学董事会签订了一项非排他性许可协议，在此称为斯坦福大学，我们于2012年4月对该协议进行了修订和重申。根据这项协议，我们获得许可将HEK293T细胞系用于任何商业或非商业用途，用于研究、非临床和临床开发目的以及人类和动物基因治疗产品。
根据协议，我们有权直接向第三方授予分包许可。对于我们授予的每一个这样的分许可证，我们必须向斯坦福支付一笔费用(除非分许可证是给合作伙伴、合同制造商或合同研究组织的)。
当我们的产品被许可的知识产权所涵盖的商业化时，我们预计它将包括我们的LentiGlobin，Lenti-D，ide-cel和bb21217产品的候选产品，我们将有义务向斯坦福支付一定百分比的净销售额作为版税。这一版税随着净销售额的不同而不同，但在任何情况下都是以较低的个位数为单位，对于每一个要求我们支付授权产品的第三方许可证，前提是斯坦福的版权费不低于规定的百分比，也就是低于1%。自2013年4月以来，我们一直在向斯坦福支付年度维修费，这将与我们的版权费相抵。
我们可以单方面终止协议，给予斯坦福30天的书面通知。斯坦福大学还可以终止许可协议，如果在30天后，我们拖欠任何报告或付款，没有利用商业上合理的努力开发、制造和/或使一种或多种特许产品商业化，严重违反任何规定或提供任何虚假报告。该协议的终止可能要求我们利用不同的单元类型进行载体制造，这可能导致延迟。
如果没有提前终止，许可证将于2037年4月到期。我们可以选择将有效期再延长25年，只要当时我们在市场上有一种商业产品，而且我们在实质上遵守许可协议。
麻省理工学院
1996年12月，我们与麻省理工学院(MIT)签订了专用许可证，用于任何领域的某些专利。本许可证协议于2003年12月、2004年5月和2011年6月修订。获得许可的专利组合包括至少12项美国和外国专利和专利申请。本投资组合中任何已发行或可能发行的专利都将在2023年法定到期日到期。这个许可证也被修改了，包括了麻省理工学院和我们共同拥有的一个案例，在这个案例中，我们获得了MIT的独家许可。麻省理工学院保留为非商业研究目的而行使根据协议许可的知识产权的权利。
根据协议，我们有权直接向第三方授予分包许可。如果我们将专利权转授给麻省理工学院，我们必须向麻省理工学院支付我们从子被许可方收到的所有款项的一个百分比。这个百分比从中个位数到低两位数不等.
当我们的产品被许可的知识产权所涵盖的商业化时，我们希望包括我们的LentiGlobin产品候选人，我们将有义务支付麻省理工学院的净销售额的百分比，由我们或我们的分许可证持有人作为
皇室成员。这一版税是在较低的个位数，并减少了对第三方支付的版税，条件是麻省理工学院的版权费不低于低于1%的特定百分比。此外，根据这项协议，我们每年支付一笔维持费，这笔款项可以从特许权使用费中扣除。
在协议期限内，我们必须努力推销特许产品，并继续积极、勤奋地开发和销售许可产品。在提高资本投资和监管进展方面，我们已经假定了某些里程碑。我们必须每年报告在实现这些里程碑方面取得的进展。
我们可在六个月前通知麻省理工学院，单方面终止许可协议。如果我们停止经营我们的业务，或者在我们的重大违约行为在收到书面通知后90天仍未治愈的情况下，MIT可以终止协议(30天的情况下不付款)。在协议终止的情况下，在许可证发放停止的情况下，我们将保留完成生产过程中的任何许可产品并出售当时的库存的权利。此外，麻省理工学院将在这样的终止后，给我们的子许可人一个直接的许可证。关于共同拥有的知识产权，任何终止将允许麻省理工学院在未经我们批准的情况下向此类知识产权的任何第三方授予许可证，除非已经有了分许可证，在这种情况下，麻省理工学院将授予我们的分许可证持有人直接许可。
研究发展基金会
2011年12月，我们与RDF签订了使用某些涉及慢病毒载体的专利的独家许可证。RDF许可的专利组合包括至少31项美国和外国专利和专利申请。在本投资组合中，任何已经发行或可能发行的专利都将在2021年至2027年之间有一个预期的法定到期日期。RDF保留代表自己和其他非营利学术研究机构为任何学术、非临床研究和教育目的实践和使用许可专利的权利。根据协议，我们有权直接向第三方授予分包许可。
当我们的产品被许可的知识产权所涵盖的商业化时，我们希望包括我们的Lenti-D，LentiGlobin，ide-cel和bb 21217产品的候选产品，我们有义务支付RDF一定百分比的净销售额作为版税。这一版税是在较低的个位数，并减少了一半，如果在接下来的十年内，从第一次市场批准，最后有效的权利要求，在许可的专利，涵盖被许可的产品到期或结束。
我们需要利用商业上合理和勤奋的努力，让我们这样的公司开发或商业化一个或多个授权产品，包括到2016年我们的第一个授权产品和2018年前的第二个许可产品。这些努力包括向RDF支付最低年度版权费，这可以从RDF获得的版税中扣除，以及在监管里程碑上支付。
如果我们的重大违约行为在收到关于违约的书面通知后90天仍未解决，RDF可以终止协议(如发生不付款，则为30天)，或如果我们破产，我们的业务或资产或财产被置于接收方、受让人或受托人手中，我们将提起或忍受在破产法院提起重组或重新安排财务事务的任何程序，为债权人的利益作出一般转让，或如果我们或附属公司或次被许可方机构对任何专利或专利申请的有效性或可专利性提出质疑，协议将立即终止。
如果没有提前终止，本协议将持续到晚些时候到期为止，在许可专利范围内不再有更有效的权利主张，或者我们对受所赚取的特许使用费管辖的产品的版税义务到期，如果这种获得的专利费是基于上述至少10年的特许使用费期间的话。如果协议被终止，而许可授予将停止，RDF将授予我们的子被许可方一个直接许可。根据协议授权给我们的最长寿的专利是目前预计将于2027年到期的一项美国专利。
生物原
2014年8月，我们与Biogen达成了一项许可协议，根据该协议，我们共同特许了针对针对BCMA的基于T细胞的产品的某些专利和专利申请。在这一组合中，任何已经或可能已经发布的专利都将在2020年至2032年期间法定到期。生物原保留在被许可的领域和领域内执业和使用许可专利的权利。我们有权在一定条件下向第三方授予分包许可。当我们的产品商业化，包括我们的ide-cel和bb 21217产品候选产品时，我们将有义务以较低的个位数支付生物原的净销售额的百分比，作为版税，我们希望包括我们的ide-cel和bb 21217产品。我们必须利用商业上合理的努力
在协议期限内研究和开发许可领域中的一个或多个许可产品。此外，我们承担了某些发展和管理里程碑义务，必须定期报告我们在实现这些里程碑方面取得的进展。在达到这些里程碑后，我们可能有义务为每一项持牌产品总共支付2，400万美元。我们可以在任何时候单方面终止许可协议，事先书面通知生物原。任何一方可在另一方发生重大违约的情况下终止许可证，并为违约方提供补救的机会。任何一方在对另一方提起破产程序时也可以终止协议，但在规定的期限内不被解除。如果没有提前终止，本协议将在协议所涵盖的所有专利权期满时自动终止，或自许可产品首次商业销售之日起十年内自动终止，以较晚的日期为准。根据该协议授权给我们的最长的专利是美国的一项专利，目前预计将于2032年到期。
NIH
2015年8月，我们与NIH签订了一项许可协议，根据该协议，我们专门批准了针对针对BCMA的基于T细胞的产品的某些专利和专利申请。在本投资组合中，任何已经发行或可能发行的专利都将在2033年有一个预期的法定到期日期。NIH保留代表美国政府行使根据协议许可的知识产权的权利。在一定条件下，我们有权向第三方授予分包许可证。对于我们授予的每一个这样的分许可证，我们必须向NIH支付一笔费用。当我们的产品商业化，包括我们的ide-cel和bb 21217产品候选产品时，我们将有义务向NIH支付一个百分比的净销售额，作为一个较低的个位数的版税。我们需要使用商业上合理的努力，研究和开发许可领域的一个或多个许可产品在协议期间。此外，我们承担了某些发展和管理里程碑义务，必须定期报告我们在实现这些里程碑方面取得的进展。我们可能有义务在达到这些里程碑后，总共支付970万美元购买一种经许可的产品。我们可以在任何时候单方面终止许可协议，事先书面通知NIH。NIH可在我们的重大违规事件发生时终止许可证，并根据我们补救重大违规的机会。国家卫生研究院也可以在针对我们的破产程序开始时终止协议，并且不会在规定的时间内被解雇。, 本协议将在协议所涵盖的专利权到期时自动终止。根据该协议授权给我们的最长的专利权目前预计将于2033年到期。
天狼星
2015年12月，我们与Sirion签订了一项许可证协议，根据该协议，我们专门授权了针对基因治疗产品制造方面的某些专利和专利申请。在本投资组合中，任何已经发行或可能发行的专利都将在2033年有一个预期的法定到期日期。在一定条件下，我们有权向第三方授予分包许可证。当我们的产品被许可的知识产权所涵盖的商业化时，我们希望包括我们的LentiGlobin产品候选产品，我们将有义务向Sirion支付一个百分比的净销售额，作为一个低个位数的版税。在协议期间，我们必须利用商业上合理的努力，在许可证领域研究和开发一种或多种许可产品，我们必须定期报告在实现这些里程碑方面取得的进展。在达到某些发展和管理里程碑后，我们可能有义务总共支付1 340万美元。我们可以在任何时候单方面终止许可协议，事先书面通知天狼星。天狼星可以终止许可，如果我们的重大违反通知和跟踪的机会，我们补救的重大违反。天狼星也可以终止协议，如果破产程序是针对我们的，并没有在规定的时间内被驳回。如果没有提前终止，本协议将在协议所涵盖的专利权到期时自动终止。根据该协议授权给我们的最长的专利权目前预计将于2033年到期。
果园治疗有限公司
2017年4月，我们与葛兰素史克知识产权开发有限公司(GSK)签订了一项许可协议，根据该协议，葛兰素史克非独家授权我们与慢病毒载体技术有关的某些专利权，以开发和商业化两种罕见的遗传性疾病Wiscot-Aldrich综合征和变质白质营养不良的基因疗法。自2018年4月起，GSK将此许可协议转让给Orchard治疗有限公司或Orchard。该协议的财务条款包括对我们的前期付款，以及潜在的发展和监管里程碑付款，以及对所涵盖产品的净销售的一位数的低版税。
诺华制药公司
2017年4月，我们与诺华制药(Novartis Pharma AG)或诺华(Novartis)签订了一项许可协议，根据该协议，诺华非独家授权了我们与慢病毒载体技术相关的某些专利权，以开发和商业化用于肿瘤学的嵌合抗原受体T细胞(CAR T)疗法，包括诺华公司批准的汽车T疗法金姆里亚(Kymriah)。该协议的条款包括预付给我们的预付款，以及潜在的开发和监管里程碑付款，以及覆盖产品净销售的低个位数版税。
竞争
生物技术和制药业的特点是，为开发新技术和专利产品而进行的激烈和迅速变化的竞争。我们面临许多不同来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更充足的制药和生物技术公司.我们不仅必须与专注于基因治疗产品的其他公司竞争，而且我们可能商业化的任何产品都必须与现有的疗法和未来可能出现的新疗法相竞争。
还有其他组织致力于改进现有疗法或为我们最初选择的适应症开发新的疗法。根据这些努力的成功程度，它们可能会增加我们的产品候选人和临床前基于T细胞的癌症免疫治疗产品候选人采用和成功的障碍。这些努力包括：
•β-地中海贫血：目前发达国家治疗β地中海贫血的标准是慢性输血，以解决患者的贫血问题。此外，这些病人经常接受铁螯合疗法，以帮助管理铁超载与他们的慢性输血。诺华公司和Apopharma公司提供领先的铁螯合疗法，他们正在寻求改进他们的产品概况和可获得性。许多不同的治疗方法正在调查中，这些方法旨在改善目前的护理治疗方案，包括一种旨在提高红细胞产量的蛋白质和胎儿血红蛋白调节物。卢斯帕西普(ACE-536)是一种皮下传递的蛋白质治疗药物，主要针对转化生长因子-β超家族中的分子，最近在美国被批准用于治疗需要定期输血的β地中海贫血患者的贫血。Acceleron制药公司BMS还于2019年上半年在欧洲提交了监管报告。此外，一些β地中海贫血患者接受了hsct治疗，特别是如果确定了一个完全匹配的供体细胞来源。此外，还有一些学术和工业赞助的研究和开发项目，以改善异基因HSCT的结果，或单相合HSCT的耐受性和安全性，同时增加合适的捐赠者的可用性。这些项目包括一种改良的供体T细胞疗法，与半相合HSCT联合使用，这是一项由Bellicum制药公司支持的1/2阶段的研究。尽管该程序目前处于搁置状态，而公司正在确定合作伙伴。还有几个不同的小组正在开发其他治疗β地中海贫血的方法，包括使用类似方法的方法。体外自体基因治疗方法，但使用不同的载体和不同的细胞处理技术和两种使用基因编辑方法。这些研究包括：San Raffaele Telethon基因治疗研究所(与Orchard治疗学合作)目前正在对患有输血依赖型β地中海贫血的成人和儿科患者进行第二阶段的基因治疗研究；Sangamo生物科学公司。(与赛诺菲公司Bioverativ Inc.合作)正在利用锌指核酸酶介导的基因编辑方法对ST-400进行调查，目前正在进行1/2阶段的研究；CRISPR治疗公司(与顶点制药公司合作)正在为其CTX-001进行1/2阶段的研究，利用CRISPR/Cas9基因编辑平台破坏BCL11A红系增强剂。
•镰状细胞病：目前发达国家治疗SCD的标准是慢性输血或羟基脲(一种通用药物)。此外，接受慢性输血治疗的患者经常接受铁螯合疗法，以帮助管理铁超载。Emmaus生命科学公司获得FDA批准，并已推出Endari(L-谷氨酰胺).我们知道正在进行的研究继续评估羟基脲在不同人群中的有效性和安全性。此外，有限数量的SCD患者接受异基因HSCT治疗，特别是如果发现了足够匹配的供体细胞来源。此外，还有一些学术和工业赞助的研究和开发项目，以提高异基因hsct的耐受性和安全性，同时增加合适的供体来源。这些项目包括一种改良的供体T细胞疗法，与半相合的HSCT结合使用。HSCT处于Bellicum制药公司支持的1/2阶段研究中，尽管该项目目前正在搁置，而该公司正在确定一个合作伙伴。此外，最近批准的血红蛋白S(HBS)聚合抑制剂(体素受体，全球血液治疗，公司)抗p-选择素抗体(crizanlizumab，novartis)，许多不同的治疗方法正在针对SCD病理生理学的各个方面进行研究，
包括：鸟苷酸环化酶刺激剂和一氧化氮的中介物，Olinciguat，在循环标准支持的第二阶段研究中，一种丙酮酸激酶受体激活物，mitapivat，在Agios制药公司支持的第一阶段研究中。以及Intellia治疗公司支持的基因编辑方法。(与诺华公司合作)，Editas Medicine，Inc.和CRISPR治疗公司(与Vertex制药公司合作)；以及Sangamo生物科学公司。(与Bioverativ合作)。也有几个不同的群体正在开发SCD的基因治疗方法。其中一些组使用类似的体外自体方法，但利用不同的载体和不同的细胞处理技术。这些研究包括：加州大学洛杉矶分校(UCLA)，它从加州再生医学研究所(California Institute Of Regeneration Medicine)获得资金，为SCD进行第一阶段的基因治疗研究；以及佐剂科学公司的ARU-1801，目前正处于SCD的1/2基因治疗研究阶段。
•卡尔德：目前治疗CALD的标准是异基因HSCT。我们了解到，世界各地的各个学术中心都在寻求改进异基因HSCT，例如Magenta治疗公司的脐带血扩张技术，该技术目前正在第二阶段临床试验中进行研究，以治疗遗传性代谢紊乱，包括肾上腺白质营养不良。其他可能的治疗方法正在调查中，包括奥费利斯公司的OP-101。
•多发性骨髓瘤：目前治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的标准包括IMID(例如，沙利度胺、利那度胺、柚皮酰胺)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡夫唑米、伊索唑米)、单克隆抗体(例如达瘤胺抗体、罗妥唑胺)、细胞毒性药物和HSCT。有几个小组正在开发治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的自体T细胞疗法，他们使用的是类似的自体T细胞疗法。体外方法，但不同的靶抗原，bcma单链可变片段或，我们相信，细胞处理技术。这些项目包括：在美国进行1b/2期研究的抗BCMA汽车T细胞治疗(南京传奇与詹森生物技术公司合作)；第一阶段研究中的反BCMA汽车T细胞治疗(波塞达治疗公司)；BMS在收购Juno治疗公司后赞助的抗BCMA汽车T细胞治疗(第1/2阶段)和第一阶段研究中的反BCMA汽车T细胞治疗(Innovt Biologics Inc.)。除了这些基于自体T细胞的方法外，同种基因治疗公司、波塞达公司和CRISPR治疗公司还披露了异基因BCMA CAR T细胞治疗的临床前方案。还有一些治疗方法是使用由几个小组开发的其他模式，包括多个双特异性T细胞注入者，包括安进公司(Amgen Inc.)、再生子(Regeneron)、詹森研究与发展(Janssen Research And Development)、LLC、BMS支持的临床研究项目，以及目前处于由辉瑞公司(Pfizer，Inc.)支持的第一阶段研究中的特定抗体治疗，以及接受BLA提交的GSK支持的抗体药物结合疗法，以及在临床前项目中开发的抗体药物结合疗法。
•默克尔细胞癌：默克尔细胞癌(MCC)是一种罕见的、高度侵袭性的皮肤内分泌肿瘤。大多数MCC是由Merkel细胞多瘤病毒感染引起的，其中一小部分是由紫外线突变引起的。在诊断时，MCC采用治疗和放疗相结合的方法治疗原发或局部肿瘤，目的是防止复发和继发转移性疾病。晚期MCC采用细胞毒性化疗(铂基方案、依托泊苷、蒽环类药物和紫杉烷类药物，以不同的组合或单独使用)治疗，其生存期很短，复发迅速，病情进展缓慢。检查点抑制剂，如由默克公司(Merck KGaA)和辉瑞公司(Pfizer Inc.)开发的Avelumab，以及由默克公司(Merck&Co.)开发的彭布罗利祖马公司(P正在取代上一代的疗法。一些临床试验正在探索检查点抑制剂在联合治疗以及联合疫苗，特别是在检查点后抑制剂设置。一些小分子，包括VEGF抑制剂和PARP抑制剂也在临床上得到评估，但迄今为止还没有一个分子得到调节性的认可。
•MAGE-A4阳性实体肿瘤：有几个小组开发了针对MAGE-A4的自体TCR-T细胞疗法，使用类似的自体。体外方法，但不同的MAGE-A4靶向TCRs、细胞处理技术和/或肽-MHC靶标。这些项目包括：针对HLA-A*02：01等位基因中所呈现的MAGE-A4肽的抗MAGE-A4 T细胞治疗，该等位基因在美国、加拿大和欧洲处于第一阶段和第二阶段研究中(Adaptimmune治疗方案)；针对HLA-A*24：02等位基因中的MAGE-A4肽的抗MAGE-A4 TCR治疗(天津医科大学癌症研究所和医院，Mie大学)。除了这些以自体T细胞为基础的方法外，还有一种针对MAGE-A4的治疗方法，使用双特异性T细胞起搏器，包括免疫有限公司目前正在进行1/2研究的项目。 最终，MAGE-A4阳性实体肿瘤描述的癌症包括黑色素瘤，膀胱，头颈部，口腔癌和肺癌，表达抗原。针对MAGE-A4的TCR细胞治疗的竞争前景也将取决于开发和商业化的适应症。
•弥漫性大B细胞淋巴瘤：目前大多数非霍奇金淋巴瘤的治疗标准，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(Dlbcl)，主要集中在CD 20免疫治疗，主要是利妥昔单抗(Rituximab)，联合化疗药物如本达莫司汀或四药环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)方案，作为首选方案；有某些突变的患者可能会接受不同的化疗方案。
化疗鸡尾酒叫做时代。当这些治疗失败并达到复发/难治性时，有资格接受干细胞移植的患者通常会接受CD 20抗体和高剂量化疗，然后进行自体干细胞移植。免疫调节药物连那度胺可与利妥昔单抗联合应用于不符合高剂量化疗条件的患者。CD 19嵌合抗原受体(CAR-T)细胞疗法在2017年被批准为DLBCL的治疗方法。多达60个DLBCL治疗方案正处于第一阶段至第三阶段的试验阶段，其中包括十一种CAR-T细胞疗法，其中大多数是针对CD 19的。这些项目包括：CD 19型汽车T细胞疗法-异卡帕他汀的一项关键阶段的试验-由BMS开发，预计最早将于2020年进入市场。Autolus治疗公司正在开发AUTO 3，一种CD 19/22双靶向CAR-T正在评估R/R DLBCL患者在美国和英国正在进行的1/2试验，其他目标出现在CD-19之后。除了细胞疗法，F.Hoffmann-La Roche Ltd.的抗体药物结合物polatuzumab于2019年在美国获得了复发/难治性DLBCL的批准，并在不符合干细胞移植资格的患者中获得了更广泛的EMA批准。包括Regeneron‘s REG 1979(CD 20 X CD3)在内的双特异性抗体治疗也引起了人们的兴趣，最近在第一阶段的试验中有很有希望的数据。
•急性髓系白血病：自2017年以来，随着一系列新的小分子和单克隆抗体的批准，目前治疗急性髓系白血病(AML)的标准正在迅速变化：米多司塔林(诺华公司商业化)、柔红霉素和阿糖胞苷(由Jazz制药公司商业化)、enasidenib(由BMS和Agios治疗优质学公司商业化)、吉图祖马奥扎米霉素(由辉瑞公司商业化)、ivosidenib(由Agios制药公司商业化)、Gilteritinib(由Astellas pharma US Inc.商业化)、venetoclax(由AbbVie公司商业化)、ivosidenib(由Agios制药公司商业化)、Gilteritinib(由Astellas制药公司商业化)、venetoclax(由AbbVie公司商业化)。以及美国基因技术公司(Genentech USA)和辉瑞公司(Pfizer Inc.)的商业化产品glasdegib。这些药物中有许多是一流的，有些是由生物标志物驱动的，因此有可能在反洗钱治疗模式中进行更多的分割。有许多小组在第一阶段试验中探索自体CAR-T疗法治疗复发和难治性AML，一些针对已经在市场上批准单克隆抗体竞争对手的目标，而另一些则有新的靶点。基于双靶点的CAR-T细胞治疗方法也开始进入临床，包括icell基因治疗公司的ICG-144项目。其他小组正在探索基于TCR的自体治疗新靶点。除了自体细胞疗法外，在AML早期试验中也有异基因CAR-T细胞疗法，包括由Mustang Bio公司开发的第1阶段试验中的MB-102，以及Cellectis开发的第1阶段试验中的UCART 123，其他治疗方式，如双特异性抗体和抗体-药物结合也在广泛的靶标范围内开发。
我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略伙伴，拥有的财力、技术和人力资源远远超过我们，而且在发现和开发产品候选产品、获得FDA和其他监管机构批准的治疗方法以及这些疗法的商业化方面有着显著的经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗的批准，并获得广泛的市场接受。我们的竞争对手的治疗方法可能比我们可能商业化的任何治疗方法更有效，或更有效地营销和销售，在我们能够收回开发和商业化任何治疗方法的费用之前，可能会使我们的治疗方法过时或缺乏竞争力。
这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，建立临床研究的临床研究场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。
我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何治疗方法，除其他外，其基础是药效、安全性、管理和交付方便、价格、通用竞争水平以及政府和其他第三方支付方偿还费用的可得性。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，他们试图鼓励使用非专利产品。如果我们的治疗产品候选人获得批准，我们预计他们的价格将是一个显著的溢价比竞争的非专利产品。
政府管制
在美国，生物制品，包括基因治疗产品，受“联邦食品、药品和化妆品法”或“FD&C法”、“公共卫生服务法”或“小灵通法”以及其他联邦、州、地方和外国法规和条例的管制。除其他事项外，“FD&C法”和“小灵通法”及其相应的条例对涉及生物制品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动作出了规定。在对生物制品进行临床测试之前，必须获得FDA的批准，每个基因治疗产品的临床研究方案都要经过FDA的审查。在销售生物制品之前，还必须获得FDA的批准。获得法规批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源，我们可能无法获得所需的监管批准。
在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责管理基因治疗产品。CBER与NIH密切合作。FDA和NIH发表了关于基因治疗方案的制定和提交的指导文件。FDA还发表了指导文件，除其他外，涉及一般的基因治疗产品、其临床前评估、观察参与基因治疗研究的对象的延迟不良事件、效力测试、以及基因治疗IND中的化学、制造和控制信息。
对基因治疗、基因检测和基因研究的伦理、社会和法律关注可能导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府已表示有兴趣进一步管制生物技术。更严格的规定或声称我们的产品不安全或构成危险，可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会建立新的政府要求，以推迟或阻止对我们正在开发的产品候选人的监管批准。不可能预测立法变化、法规、政策或指导方针是否会改变，或机构或法院的解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。
美国生物制品开发过程
FDA要求的在美国销售生物制品的过程通常包括以下几个方面：
•按照良好的实验室惯例或GLPs完成非临床实验室试验和动物研究，以及对实验室动物的人道使用或其他适用条例的适用要求；
•向FDA提交IND申请，该申请必须在人体临床研究开始前生效；
•根据FDA通常被称为良好的临床实践或GCPs的规定，以及保护人体研究对象及其健康信息的任何附加要求，根据FDA的规定进行充分和良好控制的人类临床研究，以确定拟用于其预期用途的生物产品的安全性和有效性；
•向FDA提交生物制剂许可证申请(BLA)，以供市场批准，其中包括非临床试验和临床研究的结果所提供的安全、纯度和效力的实质性证据；
•令人满意地完成FDA对生产生物制品的生产设施或设施的检查，以评估其遵守GMP的情况，确保设施、方法和控制措施足以保存生物制品的特性、强度、质量和纯度，并在适用情况下，保存FDA目前的良好组织做法，或GTPs，以供人类细胞和组织产品使用；
•潜在的FDA对产生支持BLA的数据的非临床和临床研究地点的审计；以及
•FDA审查和批准，或许可，BLA。
在人体内测试任何生物制品候选产品，包括基因治疗产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品的潜在安全性和活性的动物研究。临床前测试的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLPs。
在接受NIH资助的重组DNA研究机构进行基因治疗研究或由其赞助的情况下，在向FDA提交IND之前，过去会向NIH生物技术活动办公室(OBA)提交一份协议和相关文件，并根据NIH涉及重组DNA分子的研究指南(NIH Guidance for Recombinant DNA Partides，简称NIH Guidance)，或NIH准则，将该研究注册到NIH生物技术活动办公室(OBA)。根据目前国家卫生研究院的指导方针，研究
涉及重组或合成核酸分子必须得到机构生物安全委员会(IBC)的批准，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构进行的基础和临床研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。接受NIH资金用于重组DNA研究的机构的调查人员必须遵守NIH指南，但许多公司和其他不受NIH指导方针约束的机构自愿遵守这些准则。这些试验仍受FDA和其他临床试验法规的约束，只有在FDA、IBC和其他相关的批准措施到位之后，这些协议才能继续进行。
临床研究发起人必须将临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床协议，作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间内将临床研究放在临床上。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床研究。FDA还可以在临床研究之前或期间，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品的候选产品实施临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置，未经FDA授权，研究不得重新开始，且仅限于FDA授权的条款。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许开始临床研究，或者一旦开始，就不会出现中止或终止此类研究的问题。
临床研究包括在合格调查人员的监督下，对健康志愿者或病人进行生物制品候选品的管理，这些人员一般不是由研究发起人雇用或控制的。临床研究是根据规程进行的，除其他外，详细说明了临床研究的目的、剂量程序、主题选择和排除标准，以及用于监测受试者安全的参数，包括确保在某些不良事件发生时停止临床研究的停止规则。每项协议和对协议的任何修正都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床研究必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括所有研究对象必须提供知情同意的要求。此外，每项临床研究都必须由IRB审查和批准，或为每一所进行临床研究的机构提供服务。IRB负责保护研究参与者的福利和权利，并考虑是否将参与临床研究的个人的风险降到最低，与预期收益相比是否合理。IRB还批准每个临床研究对象或其法定代表必须签署的知情同意的形式和内容，并必须对临床研究进行监督，直到完成为止。
人类临床研究通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•第一阶段生物制品最初被引入健康人体，并进行安全性测试。对于一些针对严重或危及生命的疾病的产品，特别是当该产品可能具有内在毒性，无法对健康志愿者进行道德管理时，最初的人体测试通常是在患者身上进行的。
•第二阶段.在有限的患者人群中对该生物制品进行评估，以确定可能的不良影响和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定其剂量耐受性、最佳剂量和给药时间。
•第三阶段在地理上分散的临床研究地点，对扩大的病人群进行进一步的剂量、临床疗效、效力和安全性的评估。这些临床研究旨在确定产品的总体风险/效益比，并为产品标签提供充分的依据。
批准后的临床研究，有时被称为第四阶段的临床研究，可以在最初的营销批准之后进行。这些临床研究是为了获得额外的经验，从治疗的病人在预定的治疗指征，特别是长期安全随访。FDA建议赞助者在15年内观察与基因治疗相关的延迟不良事件，包括至少五年的年度检查，然后对研究对象进行为期十年的年度询问，包括亲自或通过问卷调查。
在临床发展的各个阶段，监管机构需要对所有临床活动、临床数据和临床研究人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床研究结果的年度进展报告必须提交给FDA。必须立即向FDA、NIH和调查人员提交书面的IND安全报告，以应对严重和意外的不良事件、其他研究的任何结果、实验室动物的测试或体外试验，这些结果表明人类受试者面临重大风险，或在临床上严重怀疑不良反应的发生率比议定书或调查人员手册中所列的高。保荐人必须在保荐人确定该信息符合报告资格后的15个日历日内提交一份IND安全报告。主办方还必须在发起人最初收到信息后的七个日历日内，将任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床研究可能无法在任何规定的时间内成功完成，
如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以基于各种理由随时暂停临床研究，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床研究没有按照IRB的要求进行，或者如果生物制品对病人造成了意想不到的严重损害，则IRB可以暂停或终止对其机构的临床研究的批准。
人类基因治疗产品是一种新的治疗学范畴。由于这是一个相对较新和不断扩大的新的治疗干预领域，因此无法确定研究期间的长短，FDA需要多少病人参加研究，以确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和效力，或者这些研究中产生的数据将为FDA提供支持营销批准的可接受的数据。NIH有一个可公开访问的数据库，即遗传修饰临床研究信息系统，其中包括关于基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，以便利报告和分析这些研究的不良事件。
在进行临床研究的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特性的更多信息，并根据GMP要求最终确定一种按商业数量生产该产品的工艺。为了帮助减少使用生物制品引入不定剂的风险，“小灵通法”强调了对其属性无法精确界定的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的高质量批次，除其他外，保荐人必须开发检验最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择适当的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明生物制品候选品在其保质期内不会经历不可接受的劣化。
美国审查和批准程序
在完成生物制品的临床研究之后，FDA必须在生物制品的商业销售前获得BLA的批准。BLA必须包括产品开发的结果、实验室和动物研究、人类研究、关于产品的制造和组成的信息、拟议的标签和其他相关信息。此外，根据经修订的“儿科研究公平法”(PREA)，BLA或BLA的补充必须包含数据，以评估生物产品在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。FDA可批准推迟提交数据或全部或部分豁免。除非条例另有规定，PREA不适用于任何生物产品，说明是否给予孤儿称号。测试和批准过程需要大量的时间和精力，不能保证FDA将接受BLA的备案，即使提交，任何批准都将及时批准，如果有的话。
在提交申请后60天内，FDA对提交的BLA进行审查，以确定在机构接受提交申请之前，BLA是否已基本完成。FDA可拒绝在提交时提交其认为不完整或不能适当审查的任何BLA，并可要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA的附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查.FDA审查BLA，以确定除其他外，建议的产品是否安全、有效或有效，可用于其预定用途，是否具有可接受的纯度轮廓，以及该产品是否按照GMP制造，以确保和维护产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可将提出安全或功效难题的新型生物制品或生物制品的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组审查、评估并就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略(REMS)，以确保生物制品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，BLA的发起人必须提交建议的REMS；如果需要的话，FDA将不会批准没有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定生产过程和设施符合GMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。对于基因治疗产品，如果制造商不遵守GTPs，FDA也不会批准该产品。这些是美国食品和药物管理局的法规，对人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品，或HCT/Ps的制造所使用的方法、设施和控制进行了管理，这些产品或HCT/Ps是拟用于植入、移植、注入或转移到人体接受者体内的人体细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础
产品的制造方式是为了防止传染病的传入、传播和传播。食品和药物管理局的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/Ps，并在适用时，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保临床研究符合IND研究要求和GCP要求。为了确保GMP、GTP和GCP的遵守，申请人必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。
尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准，并拒绝批准。从临床研究中获得的数据并不总是结论性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果该机构决定不批准目前形式的BLA，FDA将发出一封完整的回复信，其中通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。所发现的缺陷可能是轻微的，例如，需要标记改变，或主要的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可能包括建议申请人采取的行动，以便将申请置于批准的条件下。如果发出完整的回复函，申请人可以重新提交BLA，解决信中发现的所有缺陷，撤回申请，或者请求听证。
如果一种产品获得监管批准，其批准可能大大限于特定的疾病和剂量，或者使用的指征可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。FDA可以以风险管理计划的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行营销后临床研究，有时被称为第4阶段临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监测项目，以监测已商业化的核准产品的安全性。
FDA在PDUFA下同意的绩效目标之一是在10个月内审查90%的标准BLA，在6个月内审查90%的优先BLAS，然后作出审查决定。FDA并不总是满足其PDUFA目标日期的标准和优先的BLAS和它的审查目标是随时可能改变。审查过程和PDUFA目标日期可以延长三个月，如果FDA要求或BLA赞助商提供额外的信息或澄清已经在提交前三个月的PDUFA目标日期。
孤儿药物名称
根据“孤儿药物法”，FDA可对旨在治疗罕见疾病或疾病的药物或生物产品给予孤儿称号，这种疾病或状况通常影响到美国不到20万人，或在美国超过20万人，而且没有合理的预期，即在美国开发和制造用于这类疾病或条件的药物或生物产品的成本将从产品的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须要求指定孤儿产品。在FDA授予孤儿产品名称后，FDA会公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿产品的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何优势或缩短其持续时间。
如果被指定为孤儿的产品随后因其指定的疾病或条件获得FDA的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一种药物或生物产品，除非在有限的情况下，例如表明其临床优于具有孤儿排他性的产品。然而，竞争对手可以因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，也可以获得对同一产品的批准，但可以获得对孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果竞争对手获得FDA定义的同一种生物制品的批准，或者如果我们的产品候选产品被确定为包含在竞争对手的产品中用于相同的指示或疾病，那么孤儿产品的排他性也可以阻止我们的产品的批准七年。被指定为孤儿产品的药品或生物制品，如果因比指定的产品范围更广的指示而获得市场批准，则不得享有孤儿产品的排他性。在欧洲联盟，孤儿的毒品地位有类似的，但不是完全相同的好处。
加快发展和审查方案
FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药和生物制品的过程。具体来说，新药和生物制品有资格进入快车道
如果他们的目的是治疗严重或危及生命的情况，并证明有可能解决未满足的医疗需求。快车道标识适用于产品的组合和它正在研究的具体指示。新药或生物的赞助者可以要求FDA在该产品的临床开发过程中随时指定该药物或生物为快速通道产品。对于快车道产品而言，FDA可以在提交完整的申请之前考虑滚动地审查营销申请的各个部分，如果保荐人提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的各个部分，并确定时间表是可以接受的，并且保荐人在提交申请的第一部分时支付任何所需的用户费用。
任何提交给FDA销售的产品，包括在“快车道计划”下提交的产品，都可能符合FDA旨在加速开发和审查的其他类型的项目，例如优先审查和加速审批。在突破疗法计划下，当初步的临床证据显示该产品可能在一个或多个临床意义的终点上比现有疗法有很大的改善时，用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品可能有资格享受快车道计划的好处。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的主办方及时收到建议和互动沟通，以帮助主办方设计和实施尽可能有效的开发计划。任何产品如果有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全和有效的治疗，或与市场上的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有重大改进，则有资格得到优先审查。FDA将试图将更多的资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的申请，以促进审查工作。此外，产品可能有资格加速批准。为了治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性而被研究的药物或生物制品，如果比现有的治疗方法提供有意义的治疗效益，可能会得到加速批准，这意味着它们可以在充分和良好控制的临床研究的基础上得到批准，这些研究确定该产品对替代终点有影响，而该终点很可能合理地预测临床效益。, 或基于对临床终点的影响，而非存活或不可逆转的发病率。作为批准的条件，FDA可能要求药品或生物制品的赞助者接受加速审批，进行充分和严格控制的营销后临床研究。此外，食品和药物管理局目前要求以加速批准促销材料为条件，这可能会对该产品的商业发布时间产生不利影响。快车道指定、突破治疗指定、优先审查和加速审批不会改变审批标准，但可能会加快开发或批准过程。
再生医学高级疗法(RMAT)名称
作为21世纪的一部分圣“世纪医疗法案”，国会修订了“Fd&C法案”，以促进再生医学高级疗法的有效发展计划，并加快对再生医学先进疗法的审查，包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。可再生医学高级疗法不包括仅受“公共卫生服务法”第361条和第21 CFR部分1271节管制的人体细胞、组织、细胞和组织制品。该方案旨在促进有效发展和加速审查再生药物疗法，其目的是治疗、修改、逆转或治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并有资格被指定为rmat。药品保荐人可要求FDA指定一种药物为rmat，同时或在提交IND后的任何时候。FDA有60个日历日来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步的临床证据显示该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或疾病的医疗需求未得到满足的问题。对于已获rmat指定的再生药物疗法，转制BLA可能有资格获得优先审查或通过使用替代或中间终点来加速批准，这可能合理地预测长期的临床效益。, 或依赖于从大量网站获得的数据。指定rmat的好处还包括早期与fda互动，讨论任何潜在的替代或中间端点，以支持加速审批。具有rmat指定的再生医学治疗，如果获得加速批准，并受批准后的要求，可以通过从临床研究、病人登记或其他真实世界证据来源(如电子健康记录)提交临床证据来满足这些要求；收集更大的确认数据集；或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。
核准后要求
保持遵守适用的联邦、州和地方法规和条例需要花费大量的时间和财政资源。经过批准后，FDA继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是在GMP方面。我们将继续依赖第三方生产临床和商业数量的ZYNTEGLO和任何其他我们可以商业化的产品。我们产品的制造商必须遵守GMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证，以及记录和文件的维护。其他批准后适用于生物制品的要求，
包括报告可能影响分布式产品的标识、效力、纯度和总体安全性的GMP偏差，记录保存要求，报告不良影响，报告更新的安全和效能信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA被批准后，该产品也可能被正式批次释放。作为制造过程的一部分，制造商必须对每一批产品进行一定的测试，然后才能分发。如果该产品由FDA正式发布，制造商将每批产品的样品提交给FDA，同时提交一份发布协议，其中显示该批产品的生产历史以及制造商对该批产品进行的所有测试的结果。FDA还可以对许多产品进行验证性测试，比如病毒疫苗，然后再将批次分发给制造商。此外，FDA对生物制品的安全性、纯度、效力和有效性的监管标准进行了实验室研究。
生物制品制造商和参与生产和销售经批准的生物制品的其他实体必须向食品和药品管理局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以确保遵守GMPS和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持GMP的遵守。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或认可BLA持有者的限制，包括产品退出市场。此外，对生产工艺或设施的更改通常需要FDA事先批准才能实施，而对核准产品的其他类型的更改，如添加新的标识和附加标签声明，也须经FDA进一步审查和批准。此外，生产或销售药品或生物制品的公司或持有经批准的药品和生物制品的公司必须遵守其他监管要求，包括提交年度报告、报告不良药物经历的信息以及保存某些记录。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要对药物批准的标签进行修改，包括添加新的警告和禁忌，还可能需要实施其他风险管理措施，包括REMS或进行营销后研究，以评估新发现的安全问题。
我们还必须遵守食品和药品管理局和其他法律法规的广告和宣传要求，例如与直接面向消费者的广告和向保健专业人员做广告有关的要求，禁止为产品的用途或病人群体推广产品，这些产品没有在该产品的核准标签(称为“标签外使用”)中描述，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的宣传活动。发现以前未知的问题或不遵守适用的监管要求，可能导致对产品销售的限制或产品退出市场，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事制裁，并受到不利的宣传。其后果可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、警告或无名称信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、授权的纠正性广告或与保健专业人员的通信、禁止、归还、没收利润或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。
美国专利条款恢复和营销专门性
根据FDA批准使用我们的产品候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利展期。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限的恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的14年以上。专利期限恢复期通常是从IND的生效日期到BLA的提交日期之间的一半时间，再加上从提交BLA的日期到批准该申请的时间的一半。只有一项适用于经批准的生物制品的专利才有资格延期，并且必须在专利期满前提交延期申请。美国PTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。将来，我们可能打算申请恢复我们目前拥有或授权的专利之一的专利期限，以延长专利的有效期，这取决于临床研究的预期时间和相关的BLA申请所涉及的其他因素。
在美国，一种生物制品可以获得儿科市场的排他性。儿科排他性，如果被授予，增加了六个月现有的排他性期限和专利条款。这种为期六个月的独占性，从其他排他性保护或专利期限结束时起，可以根据FDA发布的“书面要求”自愿完成一项儿科研究。
2010年3月23日签署的“病人保护和平价医疗法案”(简称“平价医疗法案”)包括一个副标题，名为“2009年生物制剂价格竞争和创新法案”，该副标题规定了一种简化的生物产品审批途径，证明其与FDA许可的参考生物产品相似或可互换。这项对“小灵通法”的修正试图尽量减少重复测试。生物相似性，它要求生物产品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异，可以通过分析研究、动物研究和临床研究来显示。互换性要求一种产品与参考产品具有生物相似性，并且产品必须证明它能产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，生物和参考生物可以在先前给药后切换，而不增加相对于单独使用参考生物的安全性风险或降低疗效的风险。然而，生物制品的更大、而且往往更复杂的结构以及制造这类产品的过程的复杂性，对林业发展局仍在制定的执行工作构成重大障碍。
参考生物被授予12年的排他性从第一次许可的时候参考产品。根据简化批准途径提交的第一种生物产品，经确定可与参考产品互换，对下列较小者具有排他性：(一)在第一次商业营销之后一年；(二)批准后18个月(如果没有法律质疑)；(三)如果已提交申请，则在决议通过后18个月，有利于申请人对生物制剂专利提出质疑的诉讼；或者(四)如果在42个月期间内正在进行诉讼，则申请获得批准后42个月。
医疗保健和隐私法
除了对药品销售的限制外，近年来还适用了其他几类州/联邦法律和行业协会成员行为守则，以限制制药业的某些营销做法。这些法律包括反Kickback和虚假索赔法规。美国联邦医疗保健计划“反Kickback法案”除其他外，禁止故意故意直接或间接地以现金或实物形式提供、支付、索取或收取报酬，以诱使或换取购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购任何可根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗项目或服务全额或部分偿还的医疗项目或服务。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。个人或实体不必实际了解联邦“反Kickback规约”或违反该规约的具体意图，以实施违法行为。违法行为将被处以民事和刑事罚款，并对每项违法行为处以最高三倍的罚款、监禁和被排除在政府医疗保健项目之外的报酬。虽然有许多法定豁免和监管安全港保护某些共同活动不受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，涉及到处方、购买或推荐医药和生物制品者的报酬，包括某些折扣，或聘请保健专业人员或病人作为发言人或顾问。, 如果它们不完全符合豁免或安全港的要求，则可能受到审查。我们的做法可能不会在所有情况下都符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，许多常见做法没有安全港，例如教育和研究补助金或病人援助方案。
除其他外，“美国联邦民事虚假索赔法”禁止任何人故意提出或导致提交虚假或欺诈性的政府资金要求，或故意作出、使用、或导致或使用虚假记录或陈述材料，以履行向政府付款的义务，或故意隐瞒或明知而不正当地避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。制造商可根据“虚假索赔法”承担责任，即使他们不直接向政府付款人提出索赔，如果他们被视为“导致”提交虚假或欺诈性索赔。“虚假索赔法”还允许作为“举报人”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反“虚假索赔法”，并分享任何货币追回。近年来，几家制药和其他保健公司根据“联邦虚假索赔法”面临执法行动，除其他外，据称向政府医疗保健项目提交虚假或误导的价格信息，并向客户提供免费产品，期望客户对该产品提出联邦方案。其他公司因导致虚假索赔被提交而面临执法行动，原因是该公司将该产品推销给未经批准的、因而无法偿还的用途。联邦执法机构对制药公司的产品和病人援助项目也表现出了更大的兴趣，包括报销和共同付费支持服务，对这些项目的一些调查已经导致了重大的民事和刑事和解。此外, “平价医疗法案”修订了联邦法律，规定政府可以声称，包括违反联邦反Kickback法规所产生的物品或服务在内的索赔，就“联邦民事虚假索赔法”而言构成虚假或欺诈性索赔。刑事起诉可以向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性的主张。
1996年的“健康保险运输和问责法”(HIPAA)也造成了几种新的联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗事项有关的虚假陈述。医疗欺诈法规禁止故意故意实施欺骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方支付者。“虚假陈述法”禁止故意故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，禁止在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。类似于联邦反Kickback法规，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违法行为。
美国联邦医生支付阳光法案作为开放式支付计划正在实施，该法案要求某些药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商广泛跟踪向处方者和教学医院支付的款项和其他价值转移情况，包括医生的所有权和投资利益，以及这些数据的公开报告。从2022年1月1日起，这些报告义务将扩大到包括转让给某些非医生提供者，如医生助理和护士从业人员。医疗保险、医疗补助或国家儿童健康保险计划规定支付的产品的药品和生物制造商必须跟踪这些付款，并必须在每个日历年的第90天或之前提交一份报告，披露前一个日历年所作的应报告的付款。其他一些国家、州和市也实施了额外的付款跟踪和报告要求，如果不正确执行，可能会造成额外的处罚。
此外，美国“反海外腐败法”(FCPA)禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向另一国的任何官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，企图获得或保留业务，或以其他方式影响以该身份工作的人，都是非法的。在许多其他国家，处方药品的保健专业人员由政府实体雇用，药品的购买者是政府实体。我们与这些处方者和购买者的交易可能受到“反海外腐败法”的约束。
其他国家，包括一些欧盟成员国，也有类似的法律适用，包括反贿赂法或反腐败法，如英国贿赂法。英国“贿赂法”禁止向任何人提供、提供或许诺贿赂，以及要求、同意接受或接受任何人的贿赂。根据“英国贿赂法”，在联合王国经营某项业务或部分业务的公司可能要对雇员或与该公司有关联的其他人向任何国家的任何人行贿、提供贿赂或许诺行贿，以便为该公司取得或保留业务或商业利益承担责任。“英国贿赂法”规定的赔偿责任是严格的，但可以为制定适当的程序以防止贿赂提供辩护。
经2009年“经济和临床卫生法”或HITECH及其各自的实施条例，包括2013年1月发布的“总括规则”修订的HIPAA，对某些覆盖范围的保健提供者、保健计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴规定了要求，这些服务涉及使用或披露与个人可识别的健康信息有关的单独可识别的健康信息。HITECH还制定了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用。在加利福尼亚，于2020年1月1日生效的“加利福尼亚消费者保护法”(“CCPA”)为涵盖的企业建立了一个新的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者确立新的数据隐私权，对收集未成年人的消费者数据制定特别规则，并为违反“保护所有人保护法”和未能执行合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业建立一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。虽然由HIPAA管理的临床试验数据和信息目前不受CCPA当前版本的限制，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能改变可能扩大其范围。
大多数州也有类似于联邦反回扣法和虚假索赔法的法规或条例，这些法规适用于医疗补助和其他州计划偿还的物品和服务，或者在几个州，不管付款人是谁，都适用。一些州现在要求制药公司报告与这些州药品的销售和推广有关的费用，并向这些州的个别保健提供者报告礼品和付款情况。其中一些州还禁止某些与营销有关的活动，包括向某些保健提供者提供礼品、膳食或其他物品。此外，一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者、营销支出和药品定价信息有关的信息。某些州和地方的法律要求药品注册。
销售代表。州和外国的法律，例如“欧洲联盟一般数据保护条例”，在某些情况下也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。
由于这些不同的医疗保健和隐私法律的广泛性，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。这种挑战可能对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大不利影响。如果政府当局得出结论认为，我们的商业做法不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用行为的法规、条例或判例法或其他医疗保健和隐私法律和条例，它们可以根据这些法律实施制裁，这些法律可能很重要，可能包括民事罚款、损害赔偿、将一个实体或个人排除在政府保健方案之外、刑事罚款和监禁，以及可能限制或重组我们的业务。即使我们没有决心违反这些法例，政府对这些问题的调查，通常也需要动用大量资源，并引起负面的宣传，这会损害我们的财政状况，转移我们管理层对经营业务的注意力。
美国境外的政府管制
除美国的规例外，我们还须遵守其他司法管辖区的各种规例，其中包括临床研究，以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，因此在某些国家可能限制其使用。
无论我们是否获得FDA对某一产品的批准，在这些国家开始临床研究或销售该产品之前，我们必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求提交临床试验申请(CTA)，就像人类临床研究开始前的IND一样。例如，在欧洲联盟，每项临床试验都必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA按照一国的要求获得批准，相应的临床研究就可以进行。
指导临床研究、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据“赫尔辛基宣言”中适用的监管要求和道德原则进行的。
为了获得欧盟监管体系下的调查产品的监管批准，我们必须提交一份营销授权申请。用于在美国提交BLA的应用程序类似于欧洲联盟所要求的应用程序，但除其他事项外，还包括特定区域的文档要求。EMA已经建立了适应性路径试验项目，目的是加快或便利在具有高医疗需求的明确的患者分组中对药物产品的初步批准，并随后将适应症反复扩展到更大的患者群体，或者是前瞻性规划的早期监管批准(例如有条件的批准)，以及通过收集关于药物产品在病人中的使用的后批准数据来减少不确定性。这一办法建立在现有欧盟法律框架内已有的监管程序中。
欧洲联盟还为市场排他性提供了机会。例如，在欧洲联盟，创新医药产品在获得销售授权后，一般可获得8年的数据排他性和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将使欧盟的监管机构无法参考创新者的数据，以评估从授予创新药物营销授权之日起的8年时间内的仿制或生物相似应用程序。在额外两年的市场排他性期间，可以提交一份仿制或生物相似的营销授权申请，并可参考创新者的数据，但在市场排他性到期(以及授予相关的仿制或生物相似的营销授权)之前，不得销售仿制或生物相似产品。然而，不能保证某一产品将被欧洲联盟管理当局视为一种创新的医药产品，而且该产品可能不符合数据排他性的条件。在欧洲联盟获得孤儿称号并获得孤儿医药产品营销授权的产品可获得十年的市场排他性，在此期间，不得向市场投放相同指示的类似医药产品。一个孤儿产品还可以在欧盟获得另外两年的市场排他性，在那里申请营销授权包括根据儿童研究商定的儿科调查计划进行的所有研究的结果。任何补充保护证书都不能在儿童孤儿适应症研究的基础上得到延长。
欧洲联盟指定“孤儿医药产品”的标准原则上与美国相似。根据第(EC)141/2000号条例第3条，如果(1)旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的疾病，可将一种医药产品指定为孤儿；(2)(A)在提出申请时，这种情况对欧洲联盟每10，000人的影响不超过5%，或(B)如果该产品没有从孤儿身份获得的好处，将无法在欧洲联盟产生足够的回报来证明投资是合理的；(3)在欧洲联盟，没有令人满意的诊断、预防或治疗这种条件的方法，如果有这种方法，该产品将对受该条件影响的人有重大好处，如第(EC)847/2000号条例所界定的那样。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如减免费用或免收费用，并在获得销售授权后，有权为经批准的治疗指示享有十年的市场独占权。孤儿药品指定申请必须在申请市场授权前提交。如果批准了孤儿药品的指定，申请人将获得营销授权申请的费用减免，但如果在提交营销授权时该指定仍在等待中，则不予受理。孤儿药物的指定本身并不意味着在监管审查和批准过程中有任何好处，或缩短了其持续时间。
如果在第五年年底，确定该产品不再符合指定孤儿的标准，则10年的市场排他性可能会减少到6年，例如，如果产品利润足以维持市场排他性。此外，在下列情况下，可随时对同一指示的类似产品授予营销授权：
•第二申请人可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更优越；
•申请人同意第二次孤儿医药产品申请；或
•申请人不能提供足够的孤儿药品。
在欧盟，我们的产品的广告和推广也将受到欧盟成员国关于医药产品的推广、与医生的互动、误导和比较广告以及不公平的商业做法的法律以及其他可能适用于医药产品广告和推广的欧盟成员国立法的约束。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告必须符合该产品经批准的标签。欧盟禁止医药产品的标签外推广。欧盟一级和个别欧盟成员国的相关法律也禁止直接向消费者宣传处方药。违反欧盟医药产品推广相关法规的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能进一步限制或限制与我们的产品的广告和推广有关的通信，也可能限制我们与医疗专业人员的宣传活动。
不遵守执行“共同体医药产品守则”的欧盟成员国法律和欧盟关于推广医药产品、与医生互动、误导和比较广告及不公平商业做法的规则，不遵守适用于推广医药产品、法定健康保险、贿赂和反腐败的欧盟成员国法律，或其他适用的监管要求，可能导致欧盟成员国当局(或在一些成员国采取执法行动或竞争对手采取法律行动)采取执法行动，其中可能包括以下任何一项：罚款、监禁、命令没收产品或禁止或暂停向市场供应产品，或要求制造商发出公开警告，或进行产品召回。
某些欧盟成员国的国家法律要求向医生支付的款项必须公开披露。此外，欧洲制药工业和协会联合会(EFPIA)“关于披露制药公司向保健专业人员和保健组织转让价值的守则”规定，EFPIA或相关国家行业机构的成员一般有义务披露向保健专业人员转让价值的情况。此外，与医生签订的协议通常必须事先得到医生雇主、其主管专业组织和/或各欧盟成员国主管当局的通知和批准。国家法律、行业守则规定了这些要求。或适用于欧盟成员国的专业行为守则。
对于欧盟以外的其他国家，如东欧、中南美洲或亚洲国家，临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国而异。这一行为可能会影响我们与英国境内外医生的互动。同样，在所有情况下，临床试验都是根据GCP、适用的监管要求和源于“赫尔辛基宣言”的伦理原则进行的。
如果我们不遵守适用的外国监管要求，除其他外，我们可能会受到警告信或无名称信件、禁制令、民事、行政或刑事处罚、罚款或监禁、暂停或撤销监管许可、暂停正在进行的临床研究、拒绝批准我们提出的申请或补充申请、暂停或限制经营、产品召回、拒绝允许我们的产品进出口或扣押或扣留产品。
定价、覆盖范围和补偿
我们获得监管批准的任何药物产品的覆盖范围和报销状况都存在很大的不确定性。在美国，我们可以获得商业销售管理批准的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人和/或政府的偿还能力。在美国，第三方支付方之间没有统一的药品覆盖和报销政策。因此，药物产品的承保范围和补偿可能因付款人而有很大差异。第三方支付者可以包括政府医疗保健系统、受管理的医疗服务提供者、私人医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否为药物产品提供保险的程序可以与确定付款人将支付药物产品的价格或偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在经批准的清单上的特定药物产品或处方中，这可能不包括所有FDA批准的特定指示药品。第三方支付者可以提供保险，但对这种保险规定了严格的限制，例如要求先尝试替代治疗。这些第三方支付者正在越来越多地挑战医疗产品和服务的价格和医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性、有效性和整体价值。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。, 除了承担获得FDA批准所需的费用之外。我们的产品候选人可能不会被认为在医学上合理，必要或成本效益。即使药物产品包括在内，付款人为药物产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。
美国联邦、州和地方政府以及外国政府继续考虑立法限制医疗费用的增长，包括处方药的费用。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险制度下的处方药成本，审查定价与制造商病人项目之间的关系，以及改革政府对药品的项目报销方法。2013年1月2日，美国2012年“纳税人救济法案”签署成为法律，除其他外，该法案进一步减少了对几类供应商的医疗保险支出，并将政府向供应商多付的法定期限从3至5年延长到了5年。未来的立法可能会限制对药品的支付，比如我们正在开发的药品候选产品。
其他国家有不同的定价和偿还办法。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家卫生保健系统的控制来影响药品的价格，这些制度为这些产品向消费者提供大部分费用提供资金。有些法域实行只有在商定偿还价格后才能销售产品的制度。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能需要完成临床试验的研究或分析，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许企业自行制定药品价格，但以其他方式实施成本控制，包括但不限于对产品销售设置收入上限、只偿还一部分合格患者、规定在一段时间后进行价格谈判，或规定其他国家的价格不得超过一篮子平均价格。医疗费用，特别是治疗费用的下降压力已变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，欧洲各国政府可以根据下列因素定期审查和降低价格，这些因素包括但不限于市场上的年份、其他国家的价格、竞争性进入、新的临床数据、缺乏辅助临床数据或其他因素。
如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得商业销售许可的任何产品的可销售性都可能受到影响。此外，美国对管理下护理的重视已经增加，我们预计将继续对药品价格施加下行压力。保险政策、第三方偿还率和药品定价规则可能随时发生变化.即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的保险和补偿地位，但在未来可能会实施较不优惠的保险政策和偿还率。
我们提出了新的支付模式，包括基于结果的随时间付款的安排，以帮助实现潜在一次性治疗的价值和分担风险，例如我们的LentiGlobin产品候选产品。而我们
在与潜在支付方进行讨论时，无法保证这些支付模式将被支付方广泛采用。即使有了这些支付模式，付款人和公众对我们产品的成本也可能有很大的抵制。这些支付模式可能不足以让支付人提供保险，如果我们无法为我们的产品获得足够的保险，我们的产品的采用和病人获得的机会可能会受到限制。此外，如果我们的产品报销取决于基于结果的安排，我们未来从产品销售中获得的收入将面临更大的风险。这些因素可能影响我们成功地将我们的产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。
医疗改革
在美国，在过去几年中，有一些联邦和州提案涉及药品的定价、限制药品和其他医疗产品的报销范围和金额、政府管制以及美国医疗保健系统的其他改革。例如，2010年3月，美国国会颁布了“平价医疗法案”，其中除其他外，规定了政府保健方案下产品的覆盖范围和付款。“平价医疗法案”包括对我们的潜在产品候选者具有重要意义的条款，其中包括：
•对任何生产或进口特定品牌处方药和生物产品的实体制定年度、不可扣减的费用，并根据这些实体在某些政府保健项目中的市场份额在这些实体之间分摊；
•扩大医疗补助方案的资格标准，除其他外，允许各州向某些收入低于或低于联邦贫困水平133%的个人提供医疗补助保险，从而有可能增加制造商的医疗补助退税责任；
•通过提高品牌和非专利药品的最低回扣额和修订“平均制造商价格”(AMP)的定义，以计算和报告门诊处方药价格上的医疗补助药品折扣，扩大了“医疗补助药品退税计划”规定的制造商的退税责任；
•讨论了一种新的方法，根据该方法，制造商根据医疗补助药品回扣计划对吸入、输注、注入、植入或注射的药物计算回扣；
•扩大有资格享受340 B药品折扣计划的实体类型；
•建立医疗保险D部分覆盖差距折扣方案，要求制造商提供50%的销售点折扣，2018年“两党预算法”(截至2019年1月1日)将折扣率提高到70%，将适用品牌药品的谈判价格从适用的品牌药品在覆盖期内提供给符合条件的受益人，作为医疗保险D部分涵盖的制造商门诊药品的一个条件；
•创建了一个新的以病人为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行比较临床效果研究，并为此类研究提供资金。
“平价医疗法”自颁布以来，在司法、行政、行政和立法方面都遇到了许多挑战，我们预计今后将对“平价医疗法”提出更多的挑战和修订。“平价医疗法案”的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法方面的挑战。此外，特朗普政府还发布了多项行政命令，取消了成本分摊补贴，并出台了多项规定，这些规定将给各州带来财政负担，或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司、药品或医疗器械制造商造成成本、费用、税收、罚款或监管负担，国会还出台了几项旨在大幅修订或废除“平价医疗法案”的立法。目前尚不清楚“平价医疗法案”是否会被推翻、废除、取代或进一步修正。自“平价医疗法案”颁布以来，美国提出并通过了其他立法改革。2011年8月，除其他外，2011年“预算控制法”制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，自2013年4月起生效，由于随后对该法规的立法修正，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年“美国纳税人救济法”，使之成为法律。, 除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险付款，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府收回多付给提供者的时效期限从三年延长到五年。
此外，最近政府加强了对制造商为其商业产品定价的方式的审查，这导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度的州和联邦立法，审查定价与制造商病人方案之间的关系，以及改革政府的药品项目报销方法。例如，在联邦一级，特朗普政府发布了一份“蓝图”，以降低药品价格和降低药品的自掏腰包成本，其中载有关于增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低其产品的清单价格以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的额外建议。虽然一些拟议措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，它们将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。例如，在2019年9月25日，参议院财政委员会推出了2019年的处方药减价行动，该法案旨在降低医疗保险和医疗补助处方药的价格。拟议的立法将调整D部分的福利，修改某些药品的支付方法，并对药品价格上涨规定通货膨胀上限。2019年12月12日，众议院通过了一项更严格的法案，即2019年的“降低药品成本法案”，并提交参议院，要求美国卫生和公共服务部(HHS), 直接与制药商协商药品价格。目前尚不清楚这两项法案是否会在两院通过并签署成为法律，如果这两项法案都获得通过，它将对我们的业务产生什么影响。美国各州也越来越多地通过立法和实施管制药品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、销售成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
员工
截至2020年1月31日，我们有1090名全职员工，其中218人拥有博士、博士或药学学位。在这些全职雇员中，726人从事研究和开发活动，364人从事商业、金融、法律、商业发展、人力资源、信息技术、设施和其他一般行政职能。我们与雇员并无集体谈判协议，亦没有出现停工的情况。我们认为我们与员工的关系很好。
企业信息
我们于1992年4月在特拉华州注册，名为Genetix制药公司，后来更名为蓝鸟生物公司。2010年9月，我们的邮寄地址和执行办公室设在马萨诸塞州剑桥宾尼街60号，该地址的电话号码是(339)499-9300。我们有一个因特网网站，网址如下：www.BluebirdBio.com。我们网站上的信息不包含在这份10-K表格的年度报告中，也不包含在我们向证券交易委员会(SEC)提交的任何其他文件中。
我们在我们的网站上或通过我们的网站提供对这些报告的某些报告和修正案，这些报告是我们根据1934年“证券交易法”修订后提交或提供给SEC的。这包括我们关于表格10-K的年度报告，关于表格10-Q的季度报告，以及我们目前关于表格8-K的报告，以及根据“交易法”第13(A)或15(D)条提交或提供的报告的修正案。我们在我们的网站上或通过我们的网站免费提供这些信息，在我们将这些信息以电子方式提交给SEC或提供给SEC之后，我们将在合理可行的情况下尽快提供这些信息。
第1A项.危险因素
对我们普通股的投资涉及高度的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本年度报告中其他表格10-K中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明。以下任何一种风险的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来的增长前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。
与商业化有关的风险
作为一家商业公司，我们的经验有限，ZYNTEGLO或未来产品的营销和销售可能不成功或低于预期。
我们开始在欧盟将ZYNTEGLO商业化，用于治疗患有tdt和非β的成人和青少年患者。0/β0基因型，继我们在2019年6月收到欧盟委员会有条件的营销批准之后。作为一家商业公司，我们的经验有限，关于我们克服生物制药行业产品商业化所遇到的许多风险和不确定因素的能力有限。我们也有几个项目在后期的临床发展。为了执行我们的业务计划，除了成功地营销和销售ZYNTEGLO之外，我们还需要成功地：
•与合格的治疗中心建立并保持关系，这些中心将对接受我们产品和未来产品的患者进行治疗；
•为ZYNTEGLO和我们计划将批准的产品商业化的每个法域的任何未来产品获得适当的定价和补偿；
•在产品开发和商品化过程中获得监管部门的认可；
•发展和维持成功的战略联盟；
•管理我们的开支，因为成本和费用增加，由于临床试验，营销批准和商业化的任何额外迹象的ZYNTEGLO，以及任何未来的产品。
如果我们不能成功地实现这些目标，我们可能无法开发产品候选人，使ZYNTEGLO或任何未来的产品商业化，筹集资金，扩大我们的业务，或继续我们的业务。
ZYNTEGLO和任何未来产品的商业成功将取决于医生、病人、第三方付费者和医学界其他人对市场的接受程度。
ZYNTEGLO和任何未来产品的商业成功将在一定程度上取决于医学界、患者、第三方或政府付费者普遍接受基因治疗产品，特别是ZYNTEGLO和任何未来的产品，因为这些产品在医学上是有用的、成本效益的和安全的。ZYNTEGLO和任何其他产品，我们可能带来的市场，可能无法获得医生，病人，第三方付款人和其他在医学界接受。如果这些产品没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生大量的产品收入，也可能无法盈利。市场接受ZYNTEGLO和任何未来产品的程度将取决于若干因素，包括：
•与替代疗法相比的潜在疗效和潜在优势；
•任何副作用的普遍程度和严重程度，包括产品经批准的标签中所包含的任何限制或警告；
•化疗和清髓治疗引起的副作用的发生率和严重程度，与我们的产品和任何未来产品的使用程序有关；
•相对方便和易于管理；
•目标病人愿意尝试新疗法，医生愿意开这些疗法；
•市场营销力量和分销支持力度，以及市场引入竞争产品的时机；
•对我们的产品和任何未来产品的定价；
•宣传我们的产品、未来的产品、或竞争的产品和处理方法；以及
•足够的第三方保险或报销。
即使一种潜在的产品在临床前和临床研究中显示出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受程度要等到它推出之后才能知道。我们教育医学界和付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。我们教育市场的努力可能需要比竞争对手销售的传统技术所需要的更多的资源。任何这些因素都可能导致ZYNTEGLO或任何未来的产品不成功或低于预期。
如果我们的产品或未来产品的市场机会比我们想象的要小，如果我们不能成功地识别病人并取得巨大的市场份额，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们的研究和产品开发的重点是治疗严重的遗传病和癌症。我们对患有这些疾病的人数，以及那些有可能患上这些疾病的人的子集进行了预测。
与我们的产品或任何未来产品的治疗受益，都是基于估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、病人基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能比预期的要少或更难辨认。例如，由于新生儿对CALD的筛查是有限的，在没有基因筛查的情况下很难诊断CALD，因此我们很难接触到那些从我们的Lenti-D产品候选产品中受益的患者。此外，我们的产品和任何未来产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的，或者不适合使用我们的产品进行治疗。例如，我们在欧洲获得了ZYNTEGLO的有条件营销批准，用于治疗没有β的成人和青少年患者。0/β0基因型我们不确定是否或何时β地中海贫血的LentiGlobin可以提供给儿童患者或所有基因型的TDT患者或β-地中海贫血类型的患者。
即使我们在批准的指标范围内为一种产品获得了巨大的市场份额，因为我们的产品和我们正在筹备中的产品的潜在目标群体是很小的，如果没有额外的指标获得营销批准，我们就永远无法实现盈利。例如，在癌症领域，FDA通常会批准新的治疗方法，最初只用于复发或难治性晚期疾病的患者。在这种情况下，我们希望首先寻求基于T细胞的癌症产品候选人的批准。因此，对于那些证明是足够有益的产品(如果有的话)，我们期望在早期的治疗项目中寻求批准，并有可能作为第一线治疗，但我们的产品候选人即使获得批准，也不能保证将被批准用于早期治疗，而且在获得任何此类批准之前，我们可能需要进行更多的临床试验。
任何这些因素都可能对我们从我们的产品和未来产品的销售中产生收入的能力以及我们实现和保持盈利的能力产生负面影响，因此，我们的业务可能受到影响。
我们依靠复杂的供应链为ZYNTEGLO和我们的产品候选人。我们的慢病毒载体和药物产品的制造和交付给我们带来了巨大的挑战，我们可能无法在支持商业化和临床项目所需的质量、数量、地点或时间上生产我们的载体和药物产品。此外，我们可能会遇到挑战，参与或协调合格的治疗中心所需的支持商业化。
为了使ZYNTEGLO和任何未来的产品商业化，我们需要开发、承包或以其他方式安排必要的制造能力。我们目前依赖第三方在商业环境中制造载体和药物产品，以及我们发起的任何临床试验。目前，SAFC是唯一的慢病毒载体制造商，apceth是支持ZYNTEGLO在欧洲用于治疗TDT患者的药物产品的唯一制造商。虽然我们最终打算依靠内部制造商和第三方制造商来支持我们的商业化努力，但我们仍在完成我们内部能力的建设和认证过程，而且我们还没有在我们打算将zynteglo或未来产品商业化的所有地区获得商业规模的制造能力。通过建立我们自己的内部制造设施，我们已经承担了大量的开支，并期望在未来产生大量的额外开支。此外，建造一个新设施所固有的许多风险可能导致延误和额外费用，包括需要获得必要的设备和第三方技术(如果有的话)。此外，我们已经并将继续雇用和培训合格的雇员，为我们的生产设施配备工作人员。我们可能无法及时或成功地建立我们的内部能力，或在商业上合理的条件下与第三方制造商谈判具有约束力的协议。
我们的慢病毒载体和药物产品的制造是复杂的，需要大量的专门知识。即使有了相关的经验和专门知识，细胞疗法产品的制造商在生产中也常常遇到困难，特别是在扩大和验证初始生产和确保产品符合所要求的规格方面。这些问题包括生产成本和产量的困难、质量控制，包括产品的稳定性、质量保证测试、操作人员的错误、合格人员的短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。我们不能保证今后不会出现这些问题，也不能保证我们将能够及时或利用现有资金解决或解决这些问题。由于制造我们的产品和候选产品的复杂性，将慢病毒载体或药物产品的生产转变为备份或第二源生产，或向内部制造能力过渡，需要漫长的技术转让过程，可能需要额外的大量财政支出。此外，我们的货物开发成本还处于早期阶段。制造我们的慢病毒载体和药物产品的实际成本可能比我们预期的要高，而且可能会对我们的产品和任何未来产品的商业可行性产生实质性和不利的影响。如果我们或此类第三方制造商无法生产必要数量的慢病毒载体和我们的药品，或符合gmp或其他相关监管要求，并在我们计划的时间框架和成本参数内，我们的产品和任何未来产品的开发和商业化可能会受到重大损害。此外，如果我们或我们的第三方制造商无法生产
我们的病毒载体或我们的药物产品的数量，根据监管要求，包括质量要求，或在我们支持我们的开发和商业化活动所需的时限内，可能导致我们计划的延误或资本支出的增加。
此外，我们供应商关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。我们从第三方获得关键材料，直接通过与供应商的协议，或通过与供应商有协议的制造商间接获取。有少数供应商的某些关键材料，用于生产我们的产品和产品的候选。这些供应商可能不会在我们需要的时候或在商业上合理的条件下向我们或我们的制造商出售这些关键材料。我们对制造商获取这些关键材料的过程或时间没有任何控制。此外，我们目前还没有就所有这些关键材料的商业供应达成协议。
此外，由于HSC和T细胞作为我们药物产品的起始材料，在从病人那里采购之后，稳定的窗口有限，因此我们必须在我们希望使我们的产品和任何未来产品商业化的地区建立传导设施。目前，我们依靠美国和欧洲的第三方合同制造商生产用于商业化和临床研究的药物产品。由于我们的目标病人群体中有一部分将在美国和欧洲以外，我们需要建立额外的转导设施，以复制我们的传导过程，以解决这些病人群体。建立这类设施在财政上可能不切实际，或因与这些新场址有关的技术、质量或管理问题而受到阻碍，我们还可能遇到与转移我们的传导过程或其他发展问题有关的技术或科学问题，而这些问题我们可能无法及时或利用现有资金加以解决。
我们的商业计划是与我们的主要发射地区的分离中心作为合格的治疗中心收集患者的HSCs和注入药物产品一旦制造。为了确保合格的治疗中心准备好收集患者的HSCs，并按照我们的规格和监管要求将它们运送到我们的传导设施，我们计划培训和进行每个中心的质量评估，作为参与的一部分。我们打算让这些合格的治疗中心成为我们复杂的供应链的第一个也是最后一个点，以便在商业环境中接触到患者。我们可能无法让所有地区的合格治疗中心参与我们的商业启动战略，或者我们可能会遇到其他的挑战或延误，让合格的治疗中心。我们可能无法管理收集和运送病人材料到生产地点的后勤工作，并将药品运回给病人。由于我们、第三方供应商和其他不受我们控制的因素(如天气)造成的物流和装运延误和问题，可能会阻止或延迟产品交付给病人。如果我们的合格治疗中心不能令人满意地运作，我们可能遭受声誉，运营和商业损害。我们预计，在病人材料的制造过程中，从合格的治疗中心到传导设施，再到病人，我们必须保持一个复杂的身份和监护链。如果不能维持身份链和监护链，可能会导致病人的不良后果、产品损失或管制行动。
虽然我们继续建立我们的商业能力，我们没有以前的销售或分销经验和有限的能力营销和市场准入。我们期望投入大量的财政和管理资源，以建立这些能力和基础设施，以支持商业运作。如果我们不能建立这些商业能力和基础设施，或无法与第三方达成协议，销售和销售我们的产品或未来的任何产品，我们可能无法创造足够的收入来维持我们的业务。
虽然我们正在继续建立我们的实地团队，作为我们在欧洲的第一次商业推出的一部分，但我们没有以前的销售或分销经验和有限的市场营销和市场准入能力。为了成功地将ZYNTEGLO和我们的开发项目可能产生的任何其他产品商业化，我们需要开发这些能力，并进一步扩大我们的基础设施，以支持美国、欧洲和其他地区的商业运营，无论是我们自己还是与其他地区一起。将像ZYNTEGLO这样的自体基因疗法商业化是资源密集型的，需要在商业能力方面进行大量投资。我们将与目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的许多公司竞争。没有一个重要的内部团队或第三方的支持来履行这些职能，包括营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。此外，ZYNTEGLO和我们的潜在产品的很大一部分患者是在美国和欧洲以外。我们可能无法及时或完全建立我们的全球能力和基础设施。鉴于任何特定产品和(或)任何特定地理区域可能产生的收入，建立这种能力和基础设施的费用可能是不合理的。我们目前预计将严重依赖第三方推出和销售ZYNTEGLO和我们在某些地区的潜在产品，如果获得批准。我们可能与第三方合作，以利用他们成熟的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条件达成协议，如果有的话。如果我们未来的合作伙伴没有做出足够的承诺
将ZYNTEGLO或我们未来的产品商业化的资源(如果有的话)，而且我们无法单独开发必要的商业和制造能力，我们可能无法创造足够的产品收入来维持我们的业务。
新批准产品的保险范围和报销状况尚不确定.由于我们的技术具有新颖的性质，而且我们的产品有可能在单一的管理下提供终生的治疗效益，我们面临着与产品的定价和补偿有关的额外不确定性。如果不能获得或保持对任何新产品或当前产品的充分覆盖和补偿，就会限制我们推销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
政府和私人支付者的可得性和偿还的程度对于大多数患者能够负担昂贵的治疗，如基因治疗产品是至关重要的。此外，由于我们的疗法代表了新的治疗方法，对潜在收入的估计将是复杂的。我们的产品和任何未来产品的销售将在很大程度上取决于我们的产品和任何未来产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理护理、药房福利和类似的医疗管理机构支付，或者由政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他第三方支付方偿还。
在新批准的产品的保险范围和报销方面存在很大的不确定性，包括可能的一次性治疗基因疗法。在美国，关于新药品报销的主要决定通常由美国卫生和公共服务部(Department of Health and Human Services，简称HHS)内的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，因为CMS决定一种新药是否和在多大程度上将在医疗保险范围内得到覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将决定对像我们这样的基本新产品的补偿，因为这些新产品没有既定的惯例和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更为保守。一些癌症药物在美国已获批准报销，而在某些欧洲国家尚未获准报销。此外，最初的基因疗法在获得销售授权时所经历的费用或困难可能会为其他基因疗法的补偿创造不利的环境。
在美国以外的一些国家，包括欧洲联盟的一些成员国，确定了药品或医药产品的价格和补偿，这是欧洲联盟中通常提到的，但市场授权人的参与有限。我们不能肯定这种价格和补偿将为我们或我们的合作者所接受。如果这些外国法域的管理当局制定对我们或我们的合作者没有商业吸引力的价格或补偿水平，我们或我们的合作者的销售收入，以及我们的产品和任何未来产品在这些国家的潜在盈利能力，将受到不利影响。越来越多的国家正在采取措施，试图通过将削减成本的努力集中在国家医疗保健系统的药品上，来减少巨额预算赤字。这些国际价格管制努力影响了世界所有区域，但在欧洲联盟中最为激烈。此外，一些国家还要求批准产品的销售价格，然后才能销售。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。因此，我们可能在某一特定国家获得产品的销售批准，但随后可能会在批准我们的产品偿还费用方面出现延误，或者受到价格管制的影响，这些规定可能会使我们的产品商业推出推迟很长时间，这可能会对我们在该特定国家销售产品所能产生的收入产生不利影响。
此外，美国和国外的政府和第三方付款者加大努力，限制或降低医疗费用，可能导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品或任何未来产品支付足够的费用。我们预计在销售我们的产品和任何未来的产品时会遇到价格压力，这是因为管理医疗的趋势，健康维护组织的影响力越来越大，以及更多的立法变革。药品的净价格可通过政府或私人付款人要求的强制性折扣或回扣以及今后放宽目前限制从可能以低于美国价格出售药物的国家进口的法律而降低。医疗保健费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下降压力已经变得非常严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
此外，由于我们的目标病人人数相对较少，我们的产品和任何未来产品的定价和偿还必须足以支付治疗和支持治疗病人的费用。如果我们无法获得足够的补偿，我们成功地销售和销售我们的产品和任何未来的产品的能力将受到不利的影响。即使提供保险，经批准的偿还额也可能不足以使我们确定或维持足以实现我们投资的充分回报的价格。
此外，我们的产品的管理需要从患者收集HSCs的程序，然后是化疗和清髓治疗，然后注入工程细胞治疗产品。偿还这些服务的方式和水平也很重要。对这些服务的补偿不足可能会导致医生的抵制，并对我们推销或销售我们产品的能力产生不利影响。
我们提出了新的支付模式，包括基于结果的随时间付款的安排，以帮助实现潜在一次性治疗的价值和分担风险，例如ZYNTEGLO。虽然我们正与潜在的付款人进行讨论，但我们并没有保证任何付款人会采用这些付款模式。这些支付模式可能不足以让支付方提供保险，如果我们无法为我们的产品或任何未来产品获得足够的保险，我们的产品或任何未来产品的采用可能会受到限制。此外，如果我们的产品报销取决于基于结果的安排，从产品销售中收到的付款总额可能会有所不同，我们对未来付款的现金收取和产品销售的收入假设将面临风险，收入确认的时间可能与收取现金的时间不一致。我们计划商业化我们的产品在美国的候选人一旦批准，并将受到价格报告义务规定的CMS。如果美国政府付款人对我们的产品或任何未来产品的补偿取决于基于结果的安排，复杂性的增加增加了CMS可能不同意我们在价格报告计算中使用的假设和判断的风险，这可能会导致巨额罚款和责任。
总的来说，这些因素可能影响我们成功地将我们的产品和任何未来的产品商业化的能力，并产生收入，这将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。
与产品研发相关的风险
我们无法预测何时或是否会获得市场许可，使我们的产品候选产品商业化，而我们的产品和任何未来产品的营销批准最终可能比我们预期的范围更窄。
在我们的产品候选产品商业化之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明产品候选产品在人体中的安全性、纯度和效力或功效。临床试验费用昂贵，耗时长，结果不确定.药物和生物制剂在临床研究中的失败率很高。一些制药和生物技术行业的公司在后期临床研究中遭受了重大挫折，即使在早期临床研究取得了有希望的结果之后也是如此。我们不能保证任何临床研究都会如期进行或如期完成。一个或多个临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床发展的事件包括：
•延迟与管理机构就研究设计达成共识；
•监管机构在对我们的临床研究作业或研究地点进行检查后，或因意外的安全问题而实施临床扣留；
•延迟测试，验证，制造和交付我们的产品候选人到临床现场；
•未能从病人那里获得足够的细胞，以制造足够的药物产品或达到目标细胞剂量；
•延迟病人完全参与研究或返回治疗后随访；
•临床研究地点或退出研究的病人；
•与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过其潜在利益；或
•需要修改或提交新的临床协议的法规要求和指南的变化。
此外，我们的临床研究的时间取决于我们能以多快的速度招募符合条件的病人参与测试我们的产品候选人。我们计划评估我们目前在严重遗传疾病中的产品候选的条件是罕见的疾病，患者池有限，可供临床研究使用。我们的临床研究的资格标准将进一步限制现有研究参与者的数量，而寻找和诊断病人的过程可能会被证明是昂贵的。患者可能不愿意参加我们的研究，因为在生物技术或基因治疗行业的不良事件的负面宣传，或出于其他原因，包括竞争的临床研究，为类似的病人群体。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的病人，或那些具有所需或期望特征的患者，以便在研究中实现多样性，及时完成我们的临床研究。我们在过去的一些临床研究中经历过延迟，将来我们可能会经历类似的延迟。另外，如果我们
我们的产品或产品的生产或配方变更，我们可能需要进行更多的研究，以证明修改版本与早期版本的可比性。
先前或正在进行的研究结果不一定能预测我们未来的临床研究结果，初步或中期结果可能不会继续或在研究完成后得到证实。关于基因治疗和基于T细胞的候选产品治疗后的长期安全性和有效性的数据有限。这些数据，或其他积极的数据，可能不会继续或发生在这些病人或任何未来的病人在我们正在进行的或未来的临床研究，并可能不会重复或观察在正在进行的或未来的研究涉及我们的产品候选人。例如，虽然接受过LentiGlobin治疗的SCD患者在成功植入后可能经历血管闭塞事件的减少，但不能保证他们将来不会经历血管闭塞事件。同样，复发性和难治性多发性骨髓瘤患者，如果接受了ide-cel或bb21217产品的治疗，可能会经历疾病进展。我们过去经历过意想不到的结果，将来也可能经历意想不到的结果。例如，我们对ZYNTEGLO的临床研究的初步结果表明，没有β的tdt患者0/β0基因型治疗效果优于有β的tdt患者。0/β0基因型因此，我们在欧洲联盟获得了有条件的批准，我们希望在美国寻求fda的批准，最初的目的是治疗没有β的tdt患者。0/β0基因型为支持β患者对ZYNTEGLO的营销审批申请0/β0基因型，我们发起了HGB-212的研究，但我们不知道ZYNTEGLO是否或何时可以在商业上提供给所有基因型的TDT患者，或类型的β地中海贫血。此外，我们的产品候选人也可能无法在临床发展的后期表现出所期望的安全性和有效性，尽管我们已经通过初步的临床研究成功地取得了进展。没有任何保证，这些研究最终将是成功的，或支持进一步的临床进展或我们的产品候选人的营销批准。
即使我们的产品候选人在临床研究中显示出安全性和有效性，由于许多因素，包括在产品开发期间监管政策的变化，也可能会遇到监管方面的延误或拒绝。在产品开发、临床研究和审查过程中，我们可能会因未来的立法或行政行动、监管机构政策的改变、或额外的监管反馈或指导而遭受延误或拒绝。监管机构也可以批准治疗候选人的数量少于或超过所要求的有限的适应症，也可以根据营销后研究的表现给予批准。此外，监管机构可能不批准标签声明，这是必要的或可取的成功商业化的我们的治疗候选人。例如，我们的儿科产品候选产品的开发是我们当前商业战略的一个重要组成部分，如果我们无法在预期的年龄范围内获得营销批准，我们的业务可能会受到影响。此外，EMA和欧盟委员会的批准可能并不表示FDA可能需要批准什么。
一般而言，FDA要求成功完成两项关键试验，以支持生物制剂许可申请的批准，但在某些情况下，只需根据一项关键试验批准一项BLA。由于β地中海贫血的LentiGlobin已被授予fda的快速通道和突破疗法的指定，我们正在与fda就β地中海贫血的发展计划进行讨论，以便能够在我们正在进行的研究完成之前提交一份bla。基于这些讨论，我们相信我们正在进行的Northstar-2研究的结果，以及我们的Northstar研究和已完成的hgb-205研究的数据，可能足以为zynteglo提交bla申请来治疗没有β的成人和青少年tdt患者奠定基础。0/β0基因型此外，如果成功的话，我们相信我们的Northstar-3研究的结果，以及我们来自Northstar的研究和正在进行的Northstar-2研究的数据，可能足以为zynteglo提供一份bla补充文件，用于治疗患有β的tdt患者。0/β0基因型然而，应该指出，我们提交并获得BLA批准的能力最终是FDA的审查决定，这将取决于当时的数据，从安全和/或效能的角度来看，现有数据可能不足以支持BLA的提交或批准。根据这些正在进行的临床研究的结果，fda可能要求我们进行额外的或更大的关键试验，然后我们才能提交或获得一份用于治疗没有β的tdt成人和青少年患者的ZYNTEGLO的bla。0/β0基因型此外，为了支持BLA的批准，食品和药物管理局需要关于β地中海贫血的LentiGlobin的制造和成分的信息。FDA可能允许我们在FDA对BLA进行实质性审查期间，在提交后提供关于各种释放试验的某些信息，以确认用于β地中海贫血的LentiGlobin的质量、纯度和强度(包括效力)。然而，FDA还可能要求我们在BLA中加入此类信息，作为完成提交和提交文件的条件，这可能会延迟我们在2020年下半年完成从我们目前的计划中提交BLA的能力，结果是推迟了潜在的批准和在美国商业推出β地中海贫血的LentiGlobin。
基于我们与FDA和EMA的讨论，我们相信我们可能能够根据我们正在进行的星束研究的安全性和有效性数据、我们正在进行的ALD-104研究的安全数据以及正在进行的ALD-103观测研究，为我们的Lenti-D产品候选产品申请治疗CALD患者的批准。我们的监管意见书
计划取决于我们的Lenti-D产品候选人在星束研究中显示出足够的有效性和安全性。我们的Lenti-D产品候选人是否有资格获得批准，最终将由FDA和EMA决定，并将取决于当时可用的数据，从安全性和/或有效性的角度来看，现有数据可能不足以支持批准。根据我们正在进行的研究的结果，FDA在美国和欧洲联盟的EMA和欧洲委员会可能要求我们进行更多或更大的临床试验，然后我们的Lenti-D产品候选人才有资格获得批准。
在开发用于治疗sscd患者的lentiglobin产品候选产品时，我们正在探索基于β的珠蛋白反应的疗效端点。A-T87Q表达和总血红蛋白，以及这些端点与临床结果的关系。我们在美国的发展计划取决于我们的LentiGlobin产品候选产品，在正在进行的HGB-206和HGB-210研究中显示出足够的有效性和安全性。我们的LentiGlobin产品候选人是否有资格获得批准，最终将由FDA自行决定，并将取决于当时可获得的数据，从安全和/或功效的角度来看，现有数据可能不足以支持批准。例如，fda可能不接受基于β的globin响应。A-T87Q表达和总血红蛋白作为替代终点的其他SCD临床结果，如血管闭塞事件的频率。根据我们正在进行的和计划中的研究的结果，FDA可能要求我们在我们的LentiGlobin产品候选人获得批准治疗SCD患者之前进行更多或更大的临床试验。此外，我们正在与欧洲环境管理协会讨论我们提议的欧洲SCD中LentiGlobin的发展计划，我们不能确定我们的HGB-206研究和HGB-210研究将足以为欧洲提交初步的MAA报告，以治疗SCD患者。
根据我们与FDA的讨论，我们和BMS相信，我们可以根据我们正在进行的CRB-401和KarMMa研究的临床数据，为治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤寻求ide-cel的批准。我们的监管提交计划取决于在这些研究中显示出足够的有效性和安全性。ide-cel是否有资格获得批准最终将由FDA自行决定，并将取决于当时可用的数据，从安全性和/或有效性的角度来看，现有数据可能不足以支持批准。根据我们正在进行的研究的结果，FDA可能要求我们在ide-cel获得批准之前进行更多或更大的临床试验。
我们面临着激烈的竞争和迅速的技术变革，我们的竞争对手可能开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财政状况和我们成功地将我们的产品和任何未来的产品商业化的能力产生不利的影响。如果我们的竞争对手获得监管当局确定的产品的孤儿药品排他性，并将与我们的产品或任何未来产品相同的适应症处理，我们可能在相当长的一段时间内无法获得适用的监管当局批准的竞争产品。
我们致力于发展严重的遗传病和癌症的基因治疗，这两个领域竞争激烈，变化迅速。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学以及其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的资金、技术和其他资源，例如更多的研发人员、制造能力、经验丰富的营销和制造组织。由于技术在商业上的适用性的进步和投资于这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能成功地在独家基础上开发、获取或许可比我们可能开发的任何产品更有效、更安全或更便宜的产品，或者比我们更早地实现专利保护、营销批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在产品不经济或过时，而且我们可能无法成功地针对竞争对手推销我们的产品候选产品。有关我们竞争的更多资料，请参阅表格10-K的“第一项.商业-竞争”。
即使我们成功地获得了市场认可，使一个产品的候选产品比我们的竞争对手更快地商业化，我们也可能由于监管环境的变化而面临来自生物相似产品的竞争。在美国，2009年的“生物制品价格竞争和创新法案”为被证明与FDA批准的生物制品“高度相似”或“生物相似”或“可互换”的生物制品创造了一条简化的批准途径。这条途径可以让竞争对手参考从批准之日起12年后已经批准的生物制品的数据。在欧洲，欧盟委员会根据过去几年发布的一套一般和产品类别的生物相似批准指南，批准了几种生物相似剂的销售授权。在欧洲，竞争对手可能参考已经批准的生物制品的数据，但在批准10年后才能进入市场。这10年期将延长至11年，如果在这10年中的头八年，营销授权人获得了一个或多个新的治疗适应症的批准，这将带来重大的临床效益。
与现有疗法相比。此外，公司可能正在开发其他国家的生物仿制品，可以与我们的产品竞争。如果竞争对手能够获得有关我们产品的生物仿制品的市场认可，我们的产品可能会受到这种生物相似产品的竞争，随之而来的竞争压力和后果。如果任何相关的专利期限已经到期，我们适用的专利权的到期或成功质疑也会引发来自其他产品的竞争。
此外，尽管ZYNTEGLO和我们的产品候选人已被FDA和EMA授予孤儿药物的地位，但其排他性是有限制的。在美国，孤儿药物的独占期为七年，而儿科的排他性则使任何现有的专利或独占期增加六个月。在欧洲，孤儿药物可能可以获得10年的营销独家，最多两年的基础上合格的儿科研究。然而，如果药物不再符合最初的指定标准，孤儿的排他性可能会减少到六年。此外，如果一个营销授权人同意第二个孤儿药物申请或不能提供足够的药物，它可能失去其孤儿的排他性。当第二个申请人证明其药物“临床上优于”原始的孤儿药物时，孤儿药物的排他性也可能丧失。一般而言，如果指定为孤儿药物的产品因其指定的指示而获得第一次营销批准，则该产品有权享受一段营销专卖期，这使FDA或欧洲联盟委员会无法批准构成同一药品的产品的另一项营销申请，除非在有限的情况下对同一指示进行治疗。如果另一个赞助商在我们之前得到了这样的批准(不管我们的孤儿药品的名称是什么)，我们将被排除在我们的产品的市场认可期内，因为适用的指示。
最后，由于我们的专利权到期或被成功质疑，我们可能会面临更多关于与竞争对手产品有关的专利的有效性和(或)范围的诉讼。我们竞争对手产品的供应可能会限制我们开发和商业化的任何产品的需求，以及我们能够收取的价格。
我们可能无法成功地确定或发现更多的产品候选人。
我们的业务的成功主要取决于我们基于平台技术的识别、开发和商业化产品的能力，包括我们的基因编辑技术和癌症免疫治疗能力。由于多种原因，我们在肿瘤学和严重遗传疾病方面的研究项目可能无法为临床开发确定其他潜在的产品。我们可能无法确定潜在的产品候选人，或者我们的潜在产品候选人可能被证明有有害的副作用，或者可能具有其他特性，这些特性可能使产品无法销售或不可能获得营销批准。确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会把我们的努力和资源集中在最终被证明是不成功的潜在项目或产品候选人上。如果这些事件发生，我们可能被迫放弃对一个或多个项目的研究、开发或商业化努力，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并有可能导致我们停止运作。
在以往有关病毒载体用于基因治疗的临床研究中，一些受试者经历了严重的不良事件，包括由于载体相关插入癌发生而导致的白血病的发展。如果我们的载体表现出类似的效果，我们可能需要停止或推迟我们的产品的进一步临床开发，我们的产品和任何未来产品的商业潜力将受到物质和负面的影响。
任何基于病毒载体的基因治疗产品的一个显著风险是，该载体将插入或接近致癌基因，导致患者成熟癌细胞不受控制的克隆增殖。在已发表的研究中，慢病毒载体比早期基因治疗研究中使用的γ-逆转录病毒载体具有更好的安全性，没有发现与基因治疗相关的不良事件，我们认为这是由于许多因素造成的，包括这些载体在基因内整合的趋势，而不是控制基因表达的领域，以及它们缺乏强大的病毒增强剂。但值得注意的是，在对HPV 569的1/2期研究中，我们首先观察到表达我们功能基因的细胞中有不成比例的表达我们功能基因的细胞有相同的插入位点，这一阶段利用了ZYNTEGLO和LentiGlobin中用于SCD的早期慢病毒载体。试验表明，这种部分克隆优势包括在HMGA 2基因中插入功能基因，持续2到3年。虽然最初有人担心观察到的克隆优势可能代表白血病前的事件，但在观察后的七年多时间里，这种事件并没有产生任何不良的临床后果，也没有任何癌症的迹象。随着时间的推移，HMGA 2克隆的存在在这个主题中逐渐减少，以至于它不再是在这个主题中观察到的最常见的克隆。
尽管有关于慢病毒载体的潜在安全性改进的历史数据，插入性致癌的风险仍然是基因治疗的一个重大关切，我们不能保证它不会发生在我们的任何临床研究或商业环境中。在暴露于基因之后，也存在延迟不良事件的潜在风险。
由于遗传物质或其他用于携带遗传物质的产品的持续生物活性而产生的治疗产品。FDA称慢病毒载体具有可能导致延迟不良事件的高风险。如果有任何这样的不良事件发生，我们的临床研究的进一步进展可能会停止或延迟，我们可能无法继续商业化我们的批准的产品。
此外，使用我们的基因治疗产品和产品候选产品的治疗涉及化疗或清髓治疗，这可能导致与我们的产品和产品候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响人们对我们的产品和任何未来产品的潜在利益的认识。例如，在我们正在进行的HGB-206研究中，一名接受慢病毒介导的SCD治疗的患者报告了骨髓增生异常综合征(MDS)的严重不良事件，没有证据表明它是由慢病毒介导的致癌机制，然而MDS是已知的某些清髓治疗方案的风险，其他接受我们产品或产品候选的患者将来可能会发展MDS，这可能会对我们产品或产品候选产品的商业前景产生负面影响。此外，我们的产品和任何未来的产品，或程序与我们的产品或收集病人的细胞，有可能导致其他不良事件，尚未预测。将危重病人纳入我们的临床研究可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些病人可能正在使用的其他疗法或药物，或其疾病的进展。任何这些事件都可能损害我们将我们的产品和任何未来产品商业化的能力，我们产品的商业潜力将受到物质和负面影响。
接受基于T细胞的免疫治疗的患者，如ide-cel和bb 21217的候选产品，可能会发生严重的不良反应，包括神经毒性和细胞因子释放综合征。如果我们的产品候选人暴露出高度和不可接受的严重程度和/或副作用或意外特性的普遍性，他们的临床开发、市场认可和商业潜力将受到负面影响，这将严重损害我们的业务、财务状况和前景。
Ide-cel和bb21217的候选产品是嵌合抗原受体，或CAR，T细胞免疫疗法。在以前和正在进行的有关CAR T细胞产品的临床研究中，包括涉及ide-cel和bb 21217产品的研究，患者经历了诸如神经毒性和细胞因子释放综合征等副作用。有严重的神经毒性和细胞因子释放综合征的生命威胁事件，需要进行强烈的医疗干预，如插管或升压支持，并在一些情况下，导致死亡。严重的神经毒性是目前临床上定义为脑水肿、混乱、嗜睡、言语障碍、震颤、癫痫或其他中枢神经系统副作用的一种疾病，当这种副作用严重到足以引起重症监护的时候。在某些情况下，严重的神经毒性被认为是与使用某些淋巴消耗方案使用之前使用的CAR T细胞产品。细胞因子释放综合征是目前临床上由某些与释放细胞因子有关的症状所定义的疾病，包括发热、寒战、低血压等，当这些副作用严重到足以导致重症监护时，需要机械通气或明显的血管紧张素支持。细胞因子释放综合征的确切原因和严重的神经毒性与治疗CAR T细胞产品目前还不完全清楚。此外，患者在这些研究中还经历了其他不良事件，例如血细胞减少(中性粒细胞减少、血小板减少、贫血或其他细胞带)、发热中性粒细胞减少、化学实验室异常(包括肝酶升高)和肾功能衰竭。
由于ide-cel或bb21217产品候选人、其他针对bcma的汽车T产品候选产品或我们的其他基于T细胞的免疫治疗产品候选产品所引起的不良副作用，可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床研究，并可能导致FDA或其他类似的外国监管机构的更严格的标签或延迟或拒绝市场批准。在某些情况下，副作用，如神经毒性或细胞因子释放综合征，已导致临床搁置正在进行的临床试验和/或停止开发的产品候选。我们的研究结果可以揭示一个高度和不可接受的严重程度和发生率的副作用或意外的特点。治疗相关的副作用也可能影响患者的招募或登记病人完成研究的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，这些副作用可能没有得到治疗人员的适当承认或管理，因为在普通病人和医务人员中通常不会遇到T细胞免疫疗法引起的毒性。医务人员可能需要关于T细胞免疫治疗产品候选人的额外培训，以了解他们的副作用。在识别或未能有效管理基于T细胞的免疫治疗产品候选产品的潜在副作用方面的培训不足可能导致患者死亡。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
负面舆论以及对基因治疗和基因研究加强监管审查，可能会损害公众对我们产品和任何未来产品的认识，或对我们开展业务的能力产生不利影响，或对我们的产品和产品候选人获得和维持营销批准的能力产生不利影响。
公众的看法可能受到以下说法的影响：基因治疗，包括基因编辑技术，是不安全或不道德的，以及该领域的研究活动和不良事件，即使不是最终可归因于我们或我们的产品或。
产品候选，可能会导致政府监管的增加，公众的负面看法，在招募病人参与我们的临床研究方面的挑战，在我们潜在产品的测试或批准方面可能出现的监管延迟，对那些获得批准的产品的更严格的标签要求，以及对任何这类产品的需求的减少。更严格的政府规例或负面的民意会对我们的业务或财政状况产生负面影响，并可能会延误或损害我们的产品候选人的发展和商业化，或任何获批准的产品的需求。
与我们依赖第三方有关的风险
我们依靠BMS成功地开发和商业化了ide-cel和bb21217。如果BMS不投入足够的资源开发ide-cel和bb21217，不成功，或者选择终止与我们的协议，我们的业务将受到重大损害。
我们在美国与BMS共同开发和共同推广ide-cel，根据我们与BMS的修正和重述的共同开发和共同促进协议，或Ide-cel CCPS。根据IDE-cel CCPS，我们和BMS共同承担在美国开发和商业化ide-cel的义务，我们将完全依赖BMS在美国以外开发和商业化ide-cel。此外，我们还专门授权BMS开发bb 21217产品并将其商业化，我们保留在美国根据与bms的许可协议共同开发和共同推广bb21217的选择。关于bb21217，我们负责完成正在进行的CRB-402研究，但BMS负责进一步的临床开发和商业化成本，除非我们选择在美国共同开发和共同推广bb21217。如果我们在美国行使共同开发和共同推广bb21217的选择，我们和BMS将分担在美国开发和商业化bb21217的义务，我们将完全依赖BMS在美国以外开发和商业化bb21217。
在我们与BMS的伙伴关系中，BMS有义务使用商业上合理的努力来开发ide-cel和bb21217并将其商业化。然而，BMS可以确定取消开发ide-cel和bb21217的优先级或停止开发是商业上合理的。这些结果可能有许多原因，包括内部业务原因(包括其他BMS项目可能与ide-cel和bb 21217相竞争)、临床试验结果或不利的监管反馈。此外，在审查安全性和有效性数据时，FDA可能会对其中一个或两个项目提出要求，使其在商业上不可行。此外，根据我们与BMS的协议，BMS在确定项目的开发和商业化计划和活动方面有一定的决策权。我们可能不同意BMS所采用的发展战略，但我们将有有限的权利将我们的发展战略强加给BMS。同样，BMS可能会决定寻求市场认可，并将ide-cel或bb21217的商业化限制在比我们所追求的范围更窄的范围内。更广泛地说，如果BMS选择停止ide-cel或bb 21217的开发，我们可能无法自己提前推出产品候选人。我们也将被阻止开发或商业化的另一个汽车T细胞为基础的产品候选人，目标BCMA以外，我们与BMS。
由于若干重要因素，这种伙伴关系可能无法在科学上或商业上取得成功，其中包括：
•房舍管理处在决定其将适用于与我们的伙伴关系的努力和资源方面有广泛的酌处权。任何开发里程碑的时间和数量，以及在这种伙伴关系下我们可能获得的下游商业利润、里程碑和特许权使用费，除其他外，将取决于BMS的努力、资源的分配以及ide-cel、bb21217和与我们合作的其他产品的成功开发和商业化。
•BMS可以单独或与其他公司一起开发和商业化类似于ide-cel、bb21217和其他与我们合作的产品的产品。例如，BMS目前正在为某些复发性和难治性多发性骨髓瘤患者将其现有产品，包括来那度胺和普马利度胺商业化，并正在开发jcar-H 125，这是另一种针对BCMA的汽车-T产品候选产品，该产品是通过收购Juno治疗公司获得的。2018年3月。
•房舍管理处可能在我们无法控制的情况下无故终止与我们的伙伴关系，这可能使我们难以吸引新的战略伙伴，或对我们在科学界和金融界的看法产生不利影响。
•BMS可能开发或商业化我们的产品候选人的方式，以引起诉讼，可能危及或使我们的知识产权无效，或使我们面临潜在的责任。
•BMS可能不符合所有适用的监管要求，也可能不按照所有适用的监管要求报告安全数据。
•如果房舍管理处违反其与我们的安排，我们可能需要在法律程序中强制执行终止协议的权利，这可能会造成费用高昂，并延误我们向有关产品候选人收回权利的能力。如果我们因BMS的违约而终止与BMS的协议，或BMS无故终止了该协议，与我们合作的ide-cel或bb21217产品候选产品的开发和商业化可能会被推迟、缩减或终止，因为如果我们选择不为这些产品候选人或无法为这些产品候选人进行新的合作，我们可能没有足够的财政资源或能力继续这些产品候选人的开发和商业化。
BMS可能与第三方进行一项或多项交易，包括合并、合并、重组、出售大量资产、出售大量股票或其他控制权变化，这可能转移管理层的注意力，并对BMS留住和激励关键人员的能力产生不利影响，这些人员对在与我们建立战略伙伴关系下继续发展这些方案非常重要。此外，任何此类交易的第三方都可以决定重新确定bms开发计划的优先顺序，这样bms就不再勤奋地追求我们程序的开发和/或导致与我们各自的合作终止。BMS在2019年11月完成对Celgene的收购后，并不能保证BMS同样重视ide-cel或bb21217产品的开发和商业化。BMS收购Celgene可能会导致组织和人员的变化、业务重心的转移或其他可能对我们的合作产生重大不利影响的发展。
我们依靠第三方来进行我们的慢病毒载体生产、药品生产和测试的一些或所有方面，而这些第三方的表现可能并不令人满意。
我们并不是独立地进行所有方面的我们的慢病毒载体生产，药品生产和测试。我们目前依赖，并期望继续依赖第三方在这些项目，包括制造和测试的商业背景。
我们依赖这些第三方进行制造、测试、研究和开发活动，这削弱了我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必要的规章和研究规程的责任。例如，对于我们自行开发和商业化的产品，我们将继续负责确保我们的每一项促进IND的研究和临床研究都按照研究计划和协议进行，并确保我们的慢病毒载体和药物产品按照适用于有关司法管辖区的GMP制造。
如果这些第三方不成功地履行他们的合同职责，不遵守预期的最后期限，按照监管要求或我们声明的研究计划和协议进行我们的研究，或者按照GMP制造我们的慢病毒载体和药物产品，我们将无法完成或可能延迟完成临床前和临床研究以及制造过程验证活动，以支持我们未来的IND、MAA和BLA提交和产品候选的批准，或者支持我们的产品的商业化(如果获得批准)。我们与这些第三方的许多协议包含终止条款，允许这些第三方在任何时候终止与我们的关系。如果我们需要作出替代安排，我们的产品开发和商业化活动可能会被推迟。
对第三方制造商的依赖会带来风险，如果我们自己生产这些产品，我们将不会受到这些风险的影响，包括：
•无法以商业上合理的条件与第三方谈判制造协议；
•由于在制造活动的各个方面使用第三方制造商而减少了控制；
•这些活动没有按照我们的研究计划和议定书进行的风险；
•终止或不延长与第三方的制造协议，其方式或时间对我们来说是昂贵的或有害的；以及
•由于与我们的业务或业务无关的条件，包括制造商或供应商的破产，导致我们的第三方制造商或供应商的业务中断。
我们可能被迫自己制造慢病毒载体和药物产品，为此我们可能没有能力或资源，或与另一家制造商达成协议，如果有的话，我们可能无法在合理的条件下这样做。在某些情况下，制造我们的慢病毒载体或药品候选品所需的技术技能可能是唯一的或对原制造商是专有的，我们可能有困难或合同上的限制禁止我们将这些技能转让给后备或替代供应商，或者我们可能根本无法转让这些技能。这些
事件可能导致临床研究延误或无法获得营销批准，或影响我们成功地将我们的产品或任何未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁制令、召回、扣押或完全或部分停产。
我们和我们的合同制造商在生产我们的产品和产品的选择方面受到重要的监管。我们所依赖的制造设施可能不能继续满足监管要求，而且能力有限。
所有参与为临床研究或商业销售准备治疗学的实体，包括我们现有的产品和产品候选合同制造商，都受到广泛的监管。一些成分的成品治疗产品批准商业销售或用于后期临床研究，必须按照GMP生产。这些规定规范了生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和操作，以控制和确保核准销售的调查产品和产品的质量。生产过程控制不善可能导致引入不稳定剂或其他污染物，或无意中导致我们产品和产品候选产品的特性或稳定性发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA或MAA的所有必要文件，并在需要时，必须遵守FDA或其他监管机构的良好实验室惯例，或GLP，以及FDA或其他监管机构通过设施检查项目实施的GMP法规。我们的一些合同制造商没有生产商业批准的产品，因此没有获得必要的fda或其他营销批准这样做。我们的设备和质量体系以及部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过预批准检验，以符合适用的规定，作为我们的产品和潜在产品的营销批准的条件。此外，监管当局可随时, 审核或检查与准备我们的产品或相关的质量体系有关的制造设施，以遵守适用于正在进行的活动的规定。如果这些设施没有通过工厂的预批准检查，FDA或其他营销批准的产品将不予批准。
监管当局也可以在批准销售产品后的任何时候，对我们的第三方承包商的制造设施进行审核。如果任何这类检查或审计发现没有遵守适用的规定，或者违反我们的产品规格或适用的条例而独立于这种检查或审计之外，我们或有关的管理当局可能需要采取补救措施，这对我们或第三方来说可能是昂贵和/或费时的，可能包括暂时或永久中止临床研究或商业销售，或临时或永久关闭一个设施。任何此类补救措施强加给我们或与我们签订合同的第三方，都可能对我们的业务造成实质性损害。
如果我们或任何第三方制造商未能保持监管合规，fda或其他监管机构可以实施监管制裁，除其他外，包括拒绝批准待决的生物产品申请，或撤销预先存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能受到重大损害。
此外，如果一家经核准的制造商的供应中断，商业供应可能会出现严重中断。具备必要制造能力的制造商数量有限。此外，另一家制造商需要通过一份BLA补充文件或类似的规章提交来获得资格，这可能会导致进一步的拖延。如果依赖一家新制造商进行商业生产，监管机构也可能需要进行额外的研究。转换制造商可能涉及大量的成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。
这些因素可能导致临床研究、监管提交、我们的产品和任何未来产品需要批准或商业化的延迟，使我们承担更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商未能符合合约的规定，而我们又不能取得一个或多个可以相当相等的成本生产的替代供应商，我们的临床研究可能会被延迟，或可能失去可能的收入。
我们期望依靠第三方来进行、监督和监督我们的临床研究，如果这些第三方的表现不尽如人意，可能会损害我们的业务。
我们期望依赖CRO和临床研究地点，以确保我们的临床研究能够正确和及时地进行。虽然我们将就他们的活动达成协议，但我们对他们的实际业绩的影响有限。我们只控制CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每一个临床
研究是根据适用的议定书、法律、规章和科学标准进行的，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。
我们和我们的CRO必须遵守FDA和其他监管机构的GCPs进行、记录和报告临床研究的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床研究参与者的权利、完整性和保密性得到保护。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCPs，我们在未来临床研究中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA和其他监管机构可能要求我们在批准任何营销申请之前进行额外的临床研究。
如果我们的CRO未能成功地履行其合同职责或义务，未能满足预期的截止日期，或者由于不遵守我们的临床协议或监管要求，或由于任何其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床研究可能会被延长、延迟或终止，我们可能无法获得市场许可，或成功地使我们的产品候选产品商业化。因此，我们的财务业绩和我们的产品候选人的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。
因为我们依靠第三方来制造我们的载体和我们的药物产品，而且由于我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗平台，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、雇员和顾问签订保密协议，并在适用的情况下与我们的合作者、顾问、雇员和顾问签订物质转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业机密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了这种商业秘密被我们的竞争对手了解、无意中被纳入他人的技术、或被违反这些协议披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大的不利影响。
此外，这些协议通常限制我们的合作者、顾问、雇员和顾问发布可能与我们的商业机密有关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权公布数据，条件是事先通知我们，并可将公布时间推迟一段时间，以确保我们因合作而产生的知识产权。在其他情况下，出版权完全由我们控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方分享这些权利。我们还开展联合研发项目，要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款共享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业机密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，或者是通过违反这些协议、独立开发或公布包括我们的商业机密在内的信息来发现我们的商业秘密，如果我们在公布时没有所有权或其他受保护的权利的话。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。
与我们的财务状况和资本要求有关的风险
自成立以来，我们遭受了重大损失，并预计在可预见的将来，我们将继续遭受重大损失。
自1992年成立以来，我们每年都发生净亏损，包括截至2019年12月31日的年度净亏损7.896亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为22.8亿美元。我们未来净亏损的数额将在一定程度上取决于我们未来的支出速度和我们创造收入的能力。我们投入了大量的财政资源用于研究和开发，包括我们的临床和临床前发展活动，我们期望在可预见的将来继续这样做。到目前为止，我们主要通过出售股票证券，在较小程度上通过政府机构和慈善基金会的合作协议和赠款为我们的业务提供资金。我们预计到2020年上半年才能从欧盟ZYNTEGLO获得任何产品收入，用于治疗没有β的成人和青少年患者。0/β0基因型市场批准后，我们未来的收入将取决于我们的产品和任何未来产品获得批准的任何市场的规模，以及我们是否有能力获得足够的市场接受、第三方支付方的补偿以及我们的产品和未来产品在这些市场上的足够市场份额。
在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。我们预计，如果我们：
•继续我们的研究和临床前和临床的发展，我们的产品候选，包括艾德-塞尔，我们正在与BMS共同开发；
•建立能力，支持我们的商业化努力，包括在美国和欧洲建立销售、营销和分销基础设施，并将ZYNTEGLO和任何其他我们可能获得营销批准的产品商业化；
•获得、建立和扩大制造能力，包括第三方制造商和我们自己的制造设施的生产能力；
•启动额外的研究，临床前，临床或其他项目，我们试图确定和验证更多的产品候选人；
•获取或许可其他产品的候选产品和技术；
•维护、保护和扩大我们的知识产权组合；
•吸引和留住技术人员；
•遇到任何延误或遇到上述任何问题。
我们所遭受的净亏损可能在每个季度和一年之间都有很大的波动，因此，对我们的业务结果进行一次逐期的比较可能并不能很好地反映我们未来的业绩。在任何特定的季度或季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。
我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。
我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们是否有能力单独或与战略合作伙伴一起成功地完成我们的产品和任何未来产品的商业化所需的管理、定价和偿还批准。我们从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：
•完成产品候选产品的研究和临床前及临床开发；
•为我们完成临床研究的产品候选人寻求并获得监管和市场许可；
•为我们的载体和药物产品开发可持续的、商业化的、可复制的和可转移的制造工艺；
•与第三方建立和保持供应和制造关系，以提供足够的(数量和质量)产品和服务，以支持我们的产品候选产品的临床开发和任何核准产品的商业需求；
•通过与合作伙伴合作，或在独立推出时，通过建立外地团队、营销和分销基础设施，发布和商业化任何经批准的产品；
•从私人和政府付款人获得足够的价格和偿还任何核准的产品；
•获得市场接受和采用任何经批准的产品和基因治疗作为一种可行的治疗方案；
•处理任何相互竞争的技术和市场发展；
•就我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中的有利条件进行谈判；
•维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和技术。
我们预计在可预见的将来将继续发生大量开支，而且我们预计，随着我们在欧洲联盟将ZYNTEGLO商业化，这些开支将增加，这一费用可能随着竞争的加剧而增加。如果FDA、EMA或其他国内或国外的监管机构要求我们进行临床和其他研究，除了我们目前预期的研究之外，我们的费用可能会增加到超出预期的水平。即使我们能够创造产品收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们不时需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。当需要时，如果不能获得必要的资金，可能会迫使我们延迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。
我们目前正在通过临床开发推进我们在β地中海贫血，cdd，cdd和多发性骨髓瘤方面的项目，并通过临床前开发其他产品候选产品。基因治疗产品的开发和商业化是昂贵的，我们期望我们的研究和开发费用以及我们的商业化费用将随着我们正在进行的活动而大幅增加，特别是在我们推动我们的产品候选产品和推进我们的商业化努力的时候。
截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为12.4亿美元。我们期望现金、现金等价物和有价证券、预期的合作付款，以及我们目前和未来潜在产品候选人的销售付款，为计划中的业务提供资金，直到2021年下半年。然而，我们的运营计划可能会因为目前我们所不知道的许多因素而发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金，通过公共或私人股本或债务融资、政府或其他第三方融资、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的结合。在任何情况下，我们将需要额外的资金，以获得营销批准，并商业化，我们的产品候选人。即使我们认为我们有足够的资金来进行我们目前或未来的经营计划，如果市场条件有利，或者我们有具体的战略目标，我们也可以寻求更多的资本。
任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们开发和商业化我们批准的产品和产品候选人的能力产生不利影响。此外，我们不能保证将来的资金将有足够的数额或我们可以接受的条件，如果有的话。此外，任何融资条款都可能对我们的股东持有或享有的权利产生不利影响，我们发行更多证券，无论是股票还是债务，或发行这种证券的可能性，都可能导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有的股东。负债会导致固定付款义务增加，我们可能被要求同意某些限制性公约，例如限制我们承受额外债务的能力，限制我们获得、出售或许可知识产权的能力，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他经营限制。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或在比其他更早的阶段寻求资金，这是可取的，我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选者的权利，或以其他方式同意对我们不利的条件，这些条款可能对我们的业务、经营成果和前景产生重大的不利影响。
如果我们不能及时获得资金，我们可能需要大幅削减、推迟或停止我们的一项或多项研究或开发计划或任何产品候选人的商业化，或无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们所希望的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响。
如果我们在编制综合财务报表时所作的估计或我们所依据的假设是不正确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计数中反映的结果不同。
我们的合并财务报表是按照美利坚合众国普遍接受的会计原则或公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出估计和判断，这些估计和判断影响到我们报告的资产、负债、收入和费用的数额、我们应计的费用数额以及有关的或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验和其他各种我们认为在当时情况下是合理的假设。然而，我们不能向你保证，我们的估计或它们所依据的假设将是正确的。我们可能不正确的假设，我们的药物定价方案和回扣的适用性，可能适用于我们的产品或任何未来的产品，这可能导致我们低估或高估我们的预期产品收入，特别是随着适用的法律和法规的价格演变了一段时间。此外，如果我们的产品或任何未来产品的付款随着时间的推移受到基于结果的安排的影响，从产品销售中收到的付款总额可能会有所不同，我们对未来付款的现金收取和产品销售的收入假设将面临风险，收入确认的时间可能与收取现金的时间不一致。
此外，我们不时发布有关我们对现金、现金等价物和可供业务使用的有价证券的期望的财务指导，这些指导是基于估计数和管理层的判断。如果由于任何原因，我们的支出与我们的指导有很大的不同，或者我们使用现金的速度比预期的要快，我们可能不得不调整我们公开宣布的财务指南。如果我们未能满足，或者要求我们改变或更新我们公开披露的财务指引或其他对我们业务的预期，我们的股价可能会下跌。
我们的经营业绩可能波动很大，这使我们的未来经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。
我们的经营业绩很难预测，而且很可能会在每季度和一年之间波动。由于最近获得欧盟委员会批准的ZYNTEGLO和缺乏历史销售数据，我们的产品销售将难以预测从一个时期到一个时期。
此外，我们还与其他公司签订了许可证和合作协议，其中包括研究和开发资金以及对我们的里程碑付款，我们期望从我们的合作协议中获得的收入将继续是我们收入的一个重要来源。因此，我们的收入还将取决于研究和开发资金以及在我们现有的合作和许可协议下实现发展和临床里程碑，特别包括我们与BMS和Regeneron的合作，以及缔结潜在的新合作和许可证协议。这些付款可能因季度而有很大差异，任何这类差异都可能导致我们的营业业绩从一个季度到下一个季度出现重大波动。
此外，我们业务的变化，如与我们不断扩大的管道项目有关的开发、制造和临床试验费用的增加，或我们开展更多的项目或业务活动，或进入战略交易，包括未来可能获得的产品、技术或业务，也可能导致我们开支的大幅波动。
这些因素的累积影响可能导致我们的季度和年度经营业绩大幅波动和不可预测。因此，将我们的经营业绩按期对期进行比较可能是没有意义的.投资者不应以我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种多变性和不可预见性也可能导致我们在任何时期都未能满足行业或金融分析师或投资者的期望。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们可能向市场提供的任何预测，或者如果我们对市场的预测低于分析师或投资者的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。这样的股价下跌可能发生，即使我们已经满足了任何以前公开声明的收入或收益的指导，我们可能提供。
与我们的业务运作有关的风险
我们正在将ZYNTEGLO商业化到美国以外的地方，因此我们将面临在美国境外做生意的风险。
因为我们把ZYNTEGLO在美国以外的地方商业化，我们的业务会受到与在美国以外做生意相关的风险的影响。因此，我们今后的业务和财务业绩可能会受到各种因素的不利影响，其中包括：
•努力发展一个国际商业和供应链组织可能会增加我们的开支，转移我们管理层对购买或开发产品候选人的注意力，或使我们放弃在这些地区的有利可图的许可机会；
•特定国家或地区对潜在合格治疗中心或适用于我国等自体基因疗法的其他商业化方面施加的要求或限制；
•特定国家或地区的政治和文化气候或经济状况的变化；
•外国法律和法规要求的意外变化；
•在当地法域有效执行合同规定的困难；
•外国知识产权保护不足；
•贸易保护措施、进出口许可证要求，如美国商务部颁布的“出口管理条例”以及罚款、处罚或暂停或取消出口特权；
•适用的外国税收结构的影响和潜在的不利税收后果；以及
•外汇汇率的重大不利变化，包括英国于2020年1月31日退出欧盟或英国退欧的结果。
除了美国食品和药品管理局以及美国和国外相关的监管要求外，我们还受到广泛的联邦、州和外国反贿赂条例的约束，其中包括美国的“外国腐败行为法”(U.U.S.ForeignCorrayPractionsAct)。
贿赂法，以及美国以外其他国家的类似法律。我们已经制定并实施了一项公司合规计划，其基础是我们认为与我们类似的公司目前在制药业的最佳做法，但我们不能保证我们、我们的员工、我们的顾问或第三方承包商是否遵守或将遵守有关贿赂和腐败的所有联邦、州和外国法规。此外，我们的合作伙伴和位于美国境外的第三方承包商可能没有充分的合规计划，或者可能不尊重其经营地区的法律和指导。即使我们没有决心违反这些法例，政府对这些问题的调查，通常也需要动用大量资源和负面宣传，这也会对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响。
随着我们从一家主要致力于发现、临床前研究和临床开发的美国公司发展为一家在国际范围内开发多种药物并将其商业化的公司，我们将需要扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。
我们在2019年为我们的第一款产品获得了有条件的营销授权，并将在2020年上半年推出ZYNTEGLO，以治疗商业环境中的第一位患者，我们希望这将是跨多个地区的多个产品的一系列营销批准和商业发布的第一个。随着我们通过后期临床研究和市场授权计划的提交来推进多个产品的候选产品，我们正在扩大我们在美国和欧洲的业务范围。截至2019年12月31日，我们有1060名全职员工.在我们追求发展和商业化战略的同时，我们希望扩大我们的全职员工基础，并在美国和欧洲雇用更多的顾问和承包商。这种预期的增长可能会给我们的行政和业务基础设施带来压力。因此，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力转移到日常活动上，并将大量时间用于管理这些增长活动。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中挪用财政资源，例如开发更多的产品候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们产生和/或增长收入的能力可能会降低，而且我们可能无法执行我们的业务战略。为我们的业务招聘和留住合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员。, 对我们的成功至关重要。对技术人员的竞争是激烈的，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人员，因为许多制药和生物技术公司都在竞争具有类似技能的个人。我们可能无法有效地管理业务的扩展，这可能导致我们的基础设施薄弱、操作失误、失去商业机会、失去雇员和降低剩余雇员的生产力。
即使我们获得市场认可的产品候选人，任何批准的产品将继续受到监管审查。
即使我们在一个管辖范围内获得营销许可，监管当局仍可能对ZYNTEGLO等任何已批准产品的指定用途或营销施加重大限制，或对潜在昂贵的批准后研究、市场后监视或病人或药物限制施加持续的要求。例如，fda通常建议接受基因治疗的患者在15年内对潜在的不良事件进行跟踪观察。此外，认可的BLA的持有人有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA规范的故障。获得批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA批准对批准的产品、产品标识或制造过程进行某些更改。广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查，以及其他可能适用的联邦和州法律。
此外，产品制造商及其设施还须支付用户费用，并由FDA和其他管理当局进行持续审查和定期检查，以确保遵守良好的生产惯例或GMP，并遵守在BLA中作出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品以前未知的问题，如意外的严重程度或频率的不良事件，或该产品生产的设施出现问题，监管机构可对该产品或制造设施施加限制，包括要求召回或退出市场或暂停生产。
如果在产品营销批准后，我们没有遵守适用的监管要求，监管机构可以：
•发出警告信，声称我们违法；
•寻求强制令或处以民事或刑事处罚或罚款；
•暂停或者撤销市场审批；
•暂停任何正在进行的临床研究；
•拒绝批准待定的营销申请，如BLA或对我们提交的BLA的补充；
•扣押产品；或
•拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。
任何政府对涉嫌违法行为的调查，都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能阻碍我们将任何已批准的产品商业化并产生收入的能力。
我们直接或间接地受制于联邦和州医疗欺诈和滥用法律，虚假索赔法和健康信息隐私和安全法。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们就可能面临重大的惩罚、名誉的损害、利润和未来收入的减少。
在美国，药品和生物产品的研究、制造、分销、销售和推广受联邦、州和地方当局的监管，包括FDA、HHS的其他部门(例如监察主任办公室)、美国司法部、联邦贸易委员会以及各州和地方政府。我们的业务是直接或间接通过我们的处方者，客户和购买者，受各种联邦和州欺诈和滥用法律和条例的更详细的描述。“项目1.企业-政府条例”在我们的年度报告中。这些法律包括联邦反Kickback法规、联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法律(包括虚假索赔法)、HIPAA、根据“平价医疗法案”制定的透明度要求以及类似的州和外国法律。
这些法律除其他外，适用于我们的销售、营销和教育项目。州和联邦监管和执法机构继续积极调查违反保健法律和条例的行为，美国国会继续加强执行工具的武器库。最近，2018年两党预算法案增加了对违反某些联邦医疗保健法的刑事和民事处罚，包括反Kickback法规。执法机构还继续根据这些法律寻求新的责任理论。特别是，政府机构最近加强了对制药公司支持或赞助的项目的监管审查和执法活动，包括报销和共同支付支持、为独立慈善基金会提供资金以及为病人提供福利的其他项目。对这些方案的几次调查导致了重大的民事和刑事和解。
由于这些法例的范围广泛，而法定的例外情况和安全港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府保健项目之外，如医疗保险和医疗补助、监禁以及限制或重组我们的业务，任何这些都可能对我们经营业务的能力和我们的业务结果产生不利影响。即使我们没有决心违反这些法例，政府对这些问题的调查，通常也需要动用大量资源，并引起负面的宣传，这会损害我们的财政状况，转移我们管理层对经营业务的注意力。
此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的病人隐私权法律的约束。例如，经2009年“卫生信息技术促进经济和临床健康法”或HITECH修订的HIPAA及其各自的实施条例对某些覆盖范围内的保健提供者、保健计划和医疗信息交换所及其各自的业务伙伴规定了要求，这些机构为其提供服务，涉及使用或披露与个人可识别的健康信息有关的单独可识别的健康信息。HITECH还制定了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起损害赔偿或禁令的民事诉讼，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与执行经HITECH修正的HIPAA以外的联邦民事诉讼有关的律师费和费用，以及它们各自的实施条例，最近，加利福尼亚州颁布了“加利福尼亚消费者保密法”(CCPA)，为加利福尼亚消费者(如法律所定义)规定了新的个人隐私权，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求被覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些信息，并向受影响的加州居民提供选择退出某些销售或个人信息转移的方法。“刑事诉讼法”于2020年1月1日生效，加州总检察长将于2020年7月1日开始对违法者采取执法行动。当
目前有一个例外是受HIPAA约束的受保护的健康信息，正如目前所写的，CCPA可能会影响我们的业务活动。加州总检察长提出的条例草案至今尚未最后定稿，如果这些条例草案获得通过，可能会进一步影响我们的商业活动。CCPA实施过程中的不确定性表明，我们的企业很容易受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。
在欧盟，制药公司、医疗专业人员和病人之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为守则的制约。欧洲联盟禁止向保健专业人员提供利益或好处，以诱导或鼓励医药产品的处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用。此外，在欧盟一级和各成员国都禁止向消费者直接宣传处方药。此外，“英国贿赂法”适用于在英国注册或“经营业务”的任何公司，不论所指控的贿赂活动发生在何处，这可能对我们与英国境内外医生的互动产生影响。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。
支付给某些欧盟成员国的医生的款项必须公开披露。此外，与医生达成的协议往往必须事先得到医生雇主、其主管专业组织和(或)欧洲联盟个别成员国管理当局的通知和批准。这些要求载于适用于欧洲联盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公众谴责、行政处罚、罚款或监禁。
欧盟成员国、瑞士和其他国家也通过了数据保护法律和条例，规定了重要的遵守义务。在欧洲联盟，个人健康数据的收集和使用目前受“一般数据保护条例”(GDPR)的规定管辖。GDPR与欧盟个别成员国关于处理个人数据的国家立法一道，对收集、分析和转移个人数据，包括临床试验和不良事件报告中的健康数据的能力规定了严格的义务和限制。特别是，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的同意被视为有效的信息、将个人数据从欧洲经济区转移出去、安全漏洞通知、在处理个人数据时使用第三方处理器、个人数据的机密性以及因违反数据保护义务而可能受到的重大罚款。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能会对GDPR和国家法律作出不同的解释，并提出更多的要求，这就增加了在欧盟处理个人数据的复杂性。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据规定了严格的规则，并允许数据保护当局对违反“GDPR”的行为处以重刑，包括最高可处以2 000万欧元的罚款，或占全球年收入4%的罚款，以数额较大者为准。GDPR还赋予了对数据主体和消费者协会采取行动的私人权利，以便向监督当局提出申诉，寻求司法补救。, 并获得因违反探地雷达而造成的损害赔偿。遵守全球地质雷达是一个严格和时间密集型的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管作出了这些努力，我们可能会受到罚款和处罚，诉讼，和名誉损害与任何属于全球地质雷达范围内的活动。此外，英国退欧给英国的数据保护监管带来了不确定性。具体而言，目前尚不清楚如何管制进出联合王国的数据传输。
我们面临潜在的产品责任，如果向我们提出成功的索赔，我们可能会承担大量的责任和费用。如果使用我们核准的产品或产品候选人伤害病人，或被认为损害病人，即使这种损害与我们核准的产品或产品候选人无关，我们的营销许可可能被撤销或受到其他负面影响，我们可能会受到昂贵和破坏性产品责任的索赔。
在临床研究中使用我们的产品候选人，以及销售我们获得市场营销批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。产品责任索赔可能由参与临床试验的病人、消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品或产品的人提出。我们的产品或产品候选人有可能引发不良事件。如果我们不能成功地为产品责任索赔辩护，我们可能会承担大量的责任和费用。此外，无论是否有价值或最终结果，产品责任索赔都可能导致：
•损害我们的商业声誉；
•撤回临床研究参与者；
•相关诉讼费用；
•分散管理层对我们主要业务的注意力；
•给予病人或其他索赔人的大量金钱赔偿；
•无法开发我们的产品候选产品或使任何核准的产品商业化；以及
•对任何核准产品的需求减少。
我们提供产品责任保险，我们相信根据我们目前的临床计划和已批准的产品，我们的产品责任保险范围是足够的；然而，我们可能无法以商业上合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。有时，在基于药物或医疗治疗的集体诉讼中作出了重大判决，而这些药物或治疗产生了意想不到的不良影响。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能导致我们的股价下跌，如果判断超出我们的保险范围，可能会对我们的经营和业务结果产生不利影响。
我们批准的产品和产品候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期的疾病阶段，并具有已知和未知的重大预先存在和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，其原因可能与我们批准的产品或产品候选人有关。这种事件可能使我们面临昂贵的诉讼，要求我们向受伤的病人支付大量的钱，拖延、消极影响或终止我们获得或维持任何经批准的产品的营销批准的机会，或要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不利事件与我们的产品有关的情况下，对这种情况的调查也可能是费时或无结论的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家的营销审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人可能得到的或任何认可的产品维护的营销批准的类型。由于这些因素，即使成功地为产品责任索赔辩护，也可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。
医疗立法改革措施可能会对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。
美国和许多外国司法机构已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟对我们的产品候选人或任何未来的产品候选人的营销审批，限制或规范批准后的活动，并影响我们销售任何获得市场营销批准的产品的能力。更改规例、法规或现行规例的释义，可能会影响我们未来的业务，例如要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或终止我们的产品；或(Iv)额外的记录规定。如果实施这种改变，可能会对我们的业务产生不利影响。
在美国，已经并将继续采取一些立法措施来控制医疗费用。例如，2010年3月，经2010年“保健和教育和解法”或“平价医疗法案”修订的“病人保护和平价医疗法案”获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对美国制药业产生了重大影响。“平价医疗法案”除其他外，涉及了一种新的方法，即制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的回扣额计算用于吸入、注入、注入、植入或注射的药物，增加制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的最低医疗补助回扣，并将退税计划扩大到参加医疗补助管理的护理机构的个人，对某些品牌处方药的制造商规定年费和税收，扩大有资格享受340 B药品折扣计划的实体类型，以及一个新的D部分医疗保险缺口折扣方案，其中制造商必须同意提供70%(根据2008年两党的“预算法”增加)，从2019年起生效)销售点折扣-在适用的品牌药品覆盖期内向合格受益人提供协商价格，作为医疗保险D部分涵盖制造商门诊药品的一个条件。
自该法案颁布以来，在司法、行政、行政和立法方面面临着许多挑战。
“平价医疗法案”的某些方面，我们预计今后将对“平价医疗法案”提出更多的挑战和修正。“平价医疗法案”的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法方面的挑战。此外，特朗普政府还发布了多项行政命令，取消了成本分担补贴，并出台了多项规定，这些规定将给各州带来财政负担，或对个人、医疗提供者、医疗保险公司或制造商造成成本、费用、税收、罚款或监管负担。
药品或医疗器械，国会已经出台了几项立法，目的在于
修订或废除“平价医疗法案”。目前尚不清楚“平价医疗法案”是否会被推翻、废除、取代或进一步修正。我们无法预测“平价医疗法案”的进一步修改会对我们的业务产生什么影响。
此外，自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，奥巴马总统签署了2011年“预算控制法”，其中除其他外，设立了减少赤字联合特设委员会，向国会建议削减开支的提案。削减赤字联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这促使该立法自动削减了几个政府方案。这包括，除非国会采取额外行动，否则截止2025年的每个财政年度，医疗保险向医疗保险提供者支付的费用平均减少2%。通过随后的立法修正案，这些削减延长到2029年。2013年1月，2012年的“美国纳税人救济法”，除其他外，进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款，并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。
美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商病人计划之间的关系，以及改革政府的药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2019和2020年财政年度的预算提案载有进一步的药品价格控制措施，这些措施可以在预算过程中或在未来的其他立法中实施，包括允许医疗保险D部分(Medicare Part D)计划在医疗保险B部分(Medicare Part B)下就某些药物的价格进行谈判的措施，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者非专利药品的费用分摊。此外，特朗普政府还发布了一份“蓝图”，旨在降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中还提出了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的建议。卫生和保健处已开始征求对其中一些措施的反馈意见，同时在其现有权力下立即执行其他措施。例如，CMS于2019年5月发布了一项最终规则，允许医疗保险优势计划从2020年1月1日起对B部分药物使用一种预先授权的步骤疗法。这一最终规则编纂了CMS的政策变化，从2019年1月1日起生效。虽然其中一些, 其他拟议的措施将需要通过额外立法的授权才能生效，国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施来控制药品成本。例如，在2019年9月25日，参议院财政委员会推出了2019年的处方药减价法案，该法案旨在降低医疗保险和医疗补助处方药的价格。拟议的立法将调整D部分的福利，修改某些药品的支付方法，并对药品价格上涨规定通货膨胀上限。2019年12月12日，众议院通过了一项更严格的法案，即2019年“降低药品成本法案”，并将其提交参议院，并要求卫生和公共服务部(HHS)与制造商直接谈判药品价格。目前尚不清楚这两项法案是否会在两院通过并签署成为法律，如果这两项法案都获得通过，它将对我们的业务产生什么影响。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
我们预计，已经采取和今后可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们所获得的任何核准产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府项目偿还费用的任何减少都可能导致私人第三方支付者的付款减少。
在欧洲联盟提供保健服务，包括建立和经营保健服务以及药品定价和报销，几乎完全是由国家而不是欧盟的法律和政策决定的。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和偿还方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗保健预算限制导致相关卫生服务提供者对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟对产品候选人的营销审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们将ZYNTEGLO和任何其他获得营销批准的产品商业化的能力。
在外国、联邦和州各级，已经并有可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗费用。执行
成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对预期的产品候选人收入产生不利影响，我们可能会成功地开发这些产品，并可能获得营销批准，并可能影响我们的整体财务状况和开发产品候选人的能力。
越来越多地使用社交媒体平台带来了新的风险和挑战。
社交媒体正越来越多地被用来交流我们的临床开发计划和我们的产品候选人正在开发治疗的疾病。我们打算利用适当的社交媒体与我们的商业化努力后，我们的产品候选人批准。社会媒体在生物制药业中的做法仍在不断演变，与这种使用有关的法规并不总是明确的。这种演变造成不确定因素和不遵守适用于我们业务的条例的风险。例如，患者可以使用社交媒体渠道报告所谓的不良事件。当此类披露发生时，我们有可能无法监测和遵守适用的不良事件报告义务，或者，面对社交媒体造成的政治和市场压力，我们可能无法捍卫我们的业务或公众的合法利益，因为我们对调查产品的评论受到限制。在任何社交网站上，敏感信息或负面或不准确的帖子或评论也有不适当披露的风险，或任何员工在社交网站上发布的帖子可能被视为不适当的晋升。如果这些事件中有任何一件发生，或者我们不遵守适用的规定，我们可能会承担责任，面临管制行动，或给我们的业务带来其他损害。
我们的计算机系统，或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品候选人的开发程序造成实质性的破坏，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大的不利影响。
我们的计算机系统和我们目前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的计算机系统可能会失败，并且容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。我们的信息技术系统的规模和复杂性，以及我们的合作者、服务提供商、承包商和顾问的规模和复杂性，以及这些系统上存储的大量信息，使得这些系统容易受到服务中断、安全漏洞或其他故障的影响，这是由于我们的员工或第三方商业伙伴的无意或故意行为，或恶意第三方的网络攻击造成的。对信息技术系统的攻击在频率、持久力、复杂程度和强度方面都在增加，而且是由越来越复杂和有组织的团体和个人进行的，这些团体和个人具有广泛的动机和专门知识。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害的恶意软件、赎金、拒绝服务攻击、社会工程和其他影响服务可靠性的手段，并威胁信息的机密性、完整性和可用性。移动设备的普遍使用也增加了发生数据安全事件的风险。如果我们遭遇重大系统故障、事故或安全漏洞，导致我们的业务或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运作中断，则可能造成严重的声誉、金融、法律、监管、商业或业务损害。例如, 失去临床试验数据为我们的产品候选人可能导致我们的营销审批工作的延误，并大大增加我们的成本，以恢复或复制数据。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或产品候选人有关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发可能会被推迟。我们还依赖第三方服务提供商对财务报告进行内部控制，而这类服务提供商可能在其他方面遭遇重大系统故障或未能履行其义务，这可能会影响我们编制准确和及时的财务报表的能力，从而损害我们的经营业绩、我们经营业务的能力和投资者对我们的看法。此外，我们的责任保险在种类或数额上可能不足以使我们免受与重大故障、安全漏洞、网络攻击和其他相关违法行为有关的索赔。
我们或任何第三方合作者、服务提供者、承包商或顾问不遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致未经授权地访问、发布或转移敏感信息，包括个人可识别的信息，都可能导致政府调查、执法行动、监管罚款、诉讼或公开声明。这些事件可能导致第三方对我们失去信任，或导致第三方声称我们违反了我们的隐私、保密、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。此外，很难发现数据安全事件和其他安全漏洞，在识别这些事件方面的任何拖延都可能导致更大的损害。虽然我们实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或数据安全事件。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能获得或保护与我们的产品候选人有关的知识产权，我们可能无法在我们的市场上进行有效的竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的结合来保护与我们产品候选人相关的知识产权。生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，而且可能是不确定的。我们拥有的或获得许可的专利申请可能无法导致在美国或其他国家涉及我们产品候选人的专利申请。我们不能保证，与我们的专利和专利申请有关的所有可能相关的现有技术都已被发现，这可以使一项专利无效或阻止一项专利从一项待决的专利申请中颁发。即使专利确实成功发布，即使这些专利涵盖了我们的产品候选，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，从而可能导致这些专利被缩小或失效。此外，即使它们没有受到质疑，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的产品候选人提供排他性或阻止其他人围绕我们的索赔进行设计。任何这些结果都可能损害我们防止第三方竞争的能力，这可能对我们的业务产生不利影响。
如果我们就我们的项目或产品候选人持有或持有许可的专利申请未能发布，如果他们的保护范围或力量受到威胁，或者他们未能为我们的产品候选人提供有意义的排他性，这可能会阻止公司与我们合作开发产品候选产品，并威胁到我们将未来产品商业化的能力。最近有几项涉及我们产品候选人的专利申请。我们不能提供任何保证，如果有的话，专利将颁发，任何这类专利的广度，或是否会发现任何已颁发的专利将被认为无效和不可执行，或将受到第三方的威胁。任何成功反对这些专利或我们拥有或许可的任何其他专利，都可能剥夺我们成功地将我们可能开发的任何产品的商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到延误，我们可以缩短在专利保护下销售产品候选产品的时间。由于美国和其他大多数国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些在发布之前一直是保密的，因此我们无法确定我们是第一个提出任何与产品候选人有关的专利申请的人。此外，如果第三方提出了这种专利申请，第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请专利主张所涵盖的任何标的物的人。此外，专利的寿命有限。在美国，专利的自然过期通常是在专利提交20年之后。然而，专利的寿命以及它所提供的保护，都可以得到各种扩展。, 是有限的。即使包括我们的产品候选人的专利被获得，一旦一个产品的专利寿命已经过期，我们可能会面临来自非专利药物的竞争。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有知识-这是不可专利的，或者我们选择不申请专利，专利难以实施的程序，以及我们产品候选发现和开发过程中涉及专有技术的任何其他要素-以及专利不涵盖的信息或技术。然而，商业秘密是难以保护的。我们寻求保护我们的专有技术和程序，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和承包商签订保密协议。我们亦致力维护我们的数据和商业机密的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救办法来对付任何违反行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。
虽然我们期望我们所有的雇员和顾问将他们的发明转让给我们，我们的所有雇员、顾问、顾问和任何第三方都能获得我们的专有技术、信息或技术来达成保密协议，但我们不能保证所有这些协议都得到了适当的执行，或者我们的商业机密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会获得我们的商业机密，或者独立地开发相当的信息和技术。盗用或未经授权披露我们的商业机密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外，如果我们认为维护我们的商业秘密的措施不够充分，我们可能对第三方挪用商业秘密的行为没有足够的追索权。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，林业发展局目前正在考虑是否定期公布更多信息，包括我们可能认为是商业机密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策今后可能会发生什么变化。
此外，一些外国的法律并没有以与美国法律相同的程度或同样的方式保护所有权。因此，我们在保护和保护我们的智力方面可能会遇到重大问题。
在美国和国外的财产。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术有关的非专利知识产权，并且无法保证我们将有任何这样的可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。
第三方的知识产权侵权主张可能会阻碍或拖延我们的发展和商业化努力.
我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和所有权。在美国境内外有大量涉及生物技术和制药业的专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干涉、反对，除部分e复试、补助金后审查，以及党际对美国专利和商标局(美国专利商标局)和相应的外国专利局进行审查。许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待决专利申请，都存在于我们正在寻找发展候选人的领域。随着生物技术和制药业的发展和专利的发放，我们的产品候选方可能受到第三方专利权侵犯的风险越来越大。
第三方可以声称我们未经授权就使用了他们的专有技术。可能有第三方专利或专利申请，要求材料、配方、制造方法或与我们产品的使用或制造有关的处理方法。由于专利申请可能需要数年时间才可发出，因此现时可能会有有待处理的专利申请，日后可能会导致我们的产品申请人可能会侵犯已批出的专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，以涵盖我们的任何产品候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，那么任何此类专利的持有者都可以阻止我们将该产品候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到这些专利到期为止。同样，如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，以涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括组合疗法，那么任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的产品候选产品的能力，除非我们获得了许可，或者直到该专利到期为止。在任何一种情况下，这种许可证都可能无法以商业上合理的条件获得，也可能根本得不到。
对我们提出索赔的各方可以获得禁令或其他公平的救济，这会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个产品候选人的能力。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将使雇员的资源大量从我们的业务中转移出去。如果我们成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和律师费，支付版权费，重新设计侵权产品，或者从第三方获得一个或多个许可证，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。
我们可能无法成功地获得或维护基因治疗产品组件和过程的必要权利，以便通过收购和许可证进行开发。
目前，我们拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的产品候选产品，并使我们批准的产品商业化。由于我们的项目可能涉及更多的产品候选人，可能需要使用第三方拥有的专有权利，我们的业务的发展很可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些专有权利的能力。此外，我们的产品候选人可能需要具体的配方，以有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能无法从第三方获得或许可我们识别的任何成分、使用方法、过程或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个具有竞争力的领域，一些比较成熟的公司也在寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，现金资源和更大的临床开发和商业化能力。
例如，我们有时与美国和外国的学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何技术权利的许可。不论知识产权的第一次谈判权如何，我们可能无法在规定的时限内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们不能这样做，该机构可能会向其他方面提供知识产权，可能会阻碍我们执行我们的计划的能力。
此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资。如果我们无法成功地获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
如果我们不履行我们在协议中的义务，即我们从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可人的商业关系遭到破坏，我们就可能失去对我们的业务很重要的许可权。
我们是一些知识产权许可协议的缔约方，这些协议对我们的业务很重要，并期望在未来达成更多的许可协议。我们现有的许可协议对我们施加了各种努力、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们也期待着未来的许可协议。如果我们不履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可证所涵盖的产品。
我们可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的产品候选产品的开发，或者允许我们批准的产品商业化，而且我们不时这样做。如果有的话，我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得这些许可证中的任何一个。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或许可替换技术。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的产品候选人，这可能会严重损害我们的业务。我们不能提供任何保证，第三方专利不存在，可能会对我们目前的产品候选人，批准的产品，或未来的产品，导致一项禁令禁止我们的销售，或就我们的销售，我们有义务支付特许权使用费和/或其他形式的补偿第三方。
在许多情况下，专利起诉我们的许可技术完全由许可人控制。如果我们的许可人未能为我们向其许可的专有知识产权获得和维持专利或其他保护，我们可能失去对知识产权的权利或对这些权利的排他性，我们的竞争对手可以利用知识产权销售竞争性产品。在某些情况下，我们控制对许可技术所产生的专利的起诉。如果我们违反了有关检控的任何义务，我们可能会对我们的发牌伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，而且由于我们这一行业科学发现的迅速步伐而变得复杂。在须遵守许可协议的知识产权方面可能出现争议，包括：
•许可协议赋予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和程序在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；
•在我们的合作开发关系下，专利和其他权利的再许可；
•我们在许可协议下的勤勉义务，以及哪些活动符合这些勤勉义务；
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和诀窍的所有权；以及
•专利技术发明的优先地位。
如果我们就知识产权而发生的纠纷妨碍或削弱了我们以可接受的条件维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功地开发受影响的核准产品或产品，并将其商业化。
我们可能卷入诉讼，以保护或执行我们的专利或我们的许可人的专利，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能侵犯我们的专利或我们的许可人的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可执行和/或不受侵犯，或以我们的专利不包括有关技术为由，拒绝阻止另一方使用所涉技术。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括专利合格标的物、缺乏新颖性、明显性或不允许。不可执行性断言的理由可以是一项指控，即与起诉专利有关的人被扣留了。
来自美国PTO的信息，或误导性陈述，在起诉期间。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、补助金后审查和外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。这种程序可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的产品候选人。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在使我们和专利审查人员在起诉期间不知道的现有技术无效。如果被告以无效和(或)不可强制执行的法律主张为依据，我们将至少失去对我们核准的产品和/或产品候选人的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。
由第三方挑起或由我们提出的干涉程序可能是必要的，以确定发明相对于我们的专利或专利申请或我们许可人的发明的优先权。一个不利的结果可能要求我们停止使用相关的技术，或试图许可它的权利，从主导的一方。如果盛行方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的生意就会受到损害。我们对诉讼或干预程序的辩护可能失败，即使成功，也可能导致大量费用，分散我们的管理层和其他雇员的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止我们的知识产权被盗用，特别是在那些法律可能不像在美国那样充分保护这些权利的国家。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大的不利影响。
我们可能会被指我们的雇员、顾问或独立承办商错误地使用或披露第三者的机密资料，或我们的雇员错误地使用或披露其前雇主的指称商业秘密。
我们雇用以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司的人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争者。虽然我们尽量确保我们的雇员、顾问及独立承建商不会在他们的工作中使用其他人的专有资料或知识，但我们可能会被指我们或我们的雇员、顾问或独立承办商无意或以其他方式使用或披露我们雇员的任何前雇主或其他第三者的知识产权，包括商业机密或其他专有资料。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。
我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的质疑。
我们还可能被要求前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权。我们过去和将来都曾有所有权纠纷，例如，由于顾问或参与开发我们的产品候选人的其他人的义务相互冲突而引起的所有权纠纷。诉讼可能是必要的，以捍卫这些和其他权利，挑战发明权或所有权。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如有价值的知识产权的专属所有权或使用权。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。
获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构提出的其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。
对专利和/或申请的定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府费用将在专利和/或申请期内分几个阶段支付给美国专利和/或申请机构和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依靠我们的外部顾问支付这些费用，因为这些费用是由非美国专利代理机构支付的。美国专利组织和各种非美国政府专利机构要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他方面的规定。
专利申请过程中的类似规定。我们聘请信誉良好的律师行和其他专业人士，协助我们遵守有关规定，而在很多情况下，疏忽的过失，可透过缴付迟交的费用或根据适用的规则，以其他方法加以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能能够进入市场，这种情况将对我们的业务产生重大的不利影响。
美国专利法的改变可能会削弱专利的价值，从而损害我们保护产品的能力。
与其他生物科技公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。在生物技术产业中获得和执行专利涉及到技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时和固有的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施广泛的专利改革立法.美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下的专利保护范围，削弱了专利所有者在某些情况下的权利。除了我们今后获得专利的能力方面日益增加的不确定性之外，这些事件的结合也给一旦获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利组织的决定，有关专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。
我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。
全世界所有国家对产品候选人提出申请、起诉和为其辩护的费用都会高得令人望而却步，而且在美国以外的一些国家，我们的知识产权可能不如美国那么广泛。此外，一些外国的法律并没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们很难制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，普遍侵犯我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，可能会导致大量费用，转移我们的努力和注意力，使我们的专利有可能被推翻或被狭义地解释，而我们的专利申请亦有可能不发出专利，并可能促使第三者向我们提出申索。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。
与我们普通股所有权有关的风险
我们普通股的市场价格可能波动很大，你可能无法以或高于你购买的价格转售你的股票。
在股票市场交易的公司，特别是纳斯达克全球选择市场，经历了与这些公司的经营业绩不相关或不成比例的价格和成交量的极端波动。广泛的市场、生物技术和制药行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。
我们普通股的市场价格可能不稳定。我们的股票价格可能会受到多种因素的影响，其中包括：
•临床前或临床研究的不良结果或延误；
•报告不良事件在我们的产品，产品候选或其他基因治疗产品，或在此类产品的临床研究；
•无法获得额外资金；
•在为我们的任何产品候选人提交IND、MAA或BLA方面的任何延迟，以及与FDA对IND、MAA或BLA的审查有关的任何不利发展或认为不利的发展；
•未能成功管理ZYNTEGLO的商业推出，或我们的产品在市场批准后的候选产品，包括未能管理我们在协调和向合格治疗中心的病人交付药物产品方面的供应链运作；
•没有为ZYNTEGLO或我们的产品候选人从私人和政府付款人获得足够的定价和补偿；
•在市场批准后未能获得市场接受和采用ZYNTEGLO或任何其他潜在产品；
•未能保持现有的战略协作或进行新的合作；
•我们或我们的许可人和战略合作伙伴未能起诉、维护或执行我们的知识产权；
•对未来产品适用的法律或法规的变化；
•无法为ZYNTEGLO或我们的产品候选人获得足够的产品供应，或无法以可接受的价格提供产品；
•不利的监管决定；
•竞争对手引进新产品、新服务或新技术；
•未能达到或超过我们可能向公众提供的财务预测；
•未达到或超过投资界的财务预测；
•公众、立法机构、监管机构和投资界对制药业的看法；
•宣布我们、我们的战略合作伙伴或竞争对手的重大收购、战略伙伴、合资企业或资本承诺；
•与专利权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•增加或离开关键的科学或管理人员；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•类似公司的市场估值变化；
•将来由我们或我们的股东出售我们的普通股；以及
•我们普通股的交易量。
我们的员工，包括我们的执行官员，根据预先安排的股票交易计划，实际或潜在地出售我们的普通股，可能导致我们的股票价格下跌，或由于多种原因阻止其上涨，而其他投资者则可能对这些人的实际或潜在销售持负面看法。
根据经修订的1934年“证券交易法”第10b5-1条规定的准则和我们的股票交易政策，我们的一些雇员，包括执行官员和董事会成员，已经并可能继续采用股票交易计划，根据这些计划，他们已安排今后不时出售我们普通股的股份。一般来说，根据这些计划，我们的执行官员和董事的销售需要公开备案。这些人实际或潜在地出售我们的普通股，可能导致我们的普通股价格下跌，或由于多种原因阻止其上涨。
今后出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会进一步稀释我们股东的所有权百分比，并可能导致我们的股价下跌。
为了继续我们计划中的业务，今后还需要更多的资金。在我们通过发行股票证券筹集额外资本的范围内，我们的股东可能会经历大量稀释。我们可以以我们不时确定的价格和方式，在一次或多次交易中出售普通股、可转换证券或其他股票证券。如果我们
在多个交易中出售普通股、可转换证券或其他证券，投资者可能会因随后的出售而被实质性稀释。这些出售也可能导致对我们现有股东的物质稀释，新投资者可以获得比我们现有股东更好的权利。
根据我们的2013年股票期权和激励计划，或2013年计划，我们的管理层被授权授予股票期权和其他基于股权的奖励给我们的员工、董事和顾问。可根据2013年计划获得未来赠款的股份数量每年自动增加至截至上一个日历年12月31日为止我们所有已发行股本的4%，但须取决于我们的董事会或赔偿委员会是否有能力采取行动，减少任何一年的增加额。目前，我们计划每年根据“2013年计划”登记更多可供发行的股票。如果我们的董事会或赔偿委员会选择以每年最高的数额增加可供未来授予的股份数量，我们的股东可能会遭受更多的稀释，这可能导致我们的股价下跌。我们也有一个员工股票购买计划，任何根据该计划购买的普通股也将导致稀释。
我们可能会受到证券集团诉讼。
在过去，证券集体诉讼往往是在证券市场价格下跌后对一家公司提起的。这种风险对我们来说尤其重要，因为生物技术和制药公司在最近几年经历了巨大的股价波动。如果我们面对这类诉讼，可能会导致庞大的成本和转移管理层的注意力和资源，从而损害我们的业务。
我们使用我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。
根据经修订的1986年“国税法”第382条，如果一家公司经历“所有权变动”，一般定义为在三年期间股权所有权的变化大于50%(按价值计算)，公司使用其变化前净营业亏损结转(NOL)或NOL的能力，以及其他变化前税收属性(如研究税抵免)来抵消其变化后收入的能力可能是有限的。自成立以来，我们已经完成了几次融资，我们认为，这导致了IRC第382节所定义的控制权的改变。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。因此，如果我们获得净应税收入，我们利用我们的预变动净营业亏损结转抵消美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会增加我们未来的税收负担。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加所欠的州税。
我们不打算对我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。
我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股。我们目前预计，我们将保留未来的收益，以发展，经营和扩大我们的业务，并预计不会宣布或支付任何现金红利在可预见的未来。因此，给股东的任何回报将仅限于其股票的增值。
我们修订和重述的公司注册证书和附则中的规定，以及特拉华州法律的规定，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或取消我们目前的管理层。
我们的修订和重新声明的注册证书，修订和重新声明的法律和特拉华州的法律，可能会有影响的影响，以延迟或防止改变我们的控制或改变我们的管理。我们经修订和重述的公司注册证书及附例，包括以下条文：
•授权“空白支票”优先股，该优先股可由本公司董事会未经股东批准发行，可包含表决权、清算权、股利等高于普通股的权利；
•设立一个分类董事会，其成员任期为三年错开；
•具体规定我们的股东特别会议只能由我们的董事会、董事会主席、我们的首席执行官或总裁召集；
•禁止股东以书面同意的方式采取行动；
•建立事先通知程序，将股东批准提交给我们的股东年度会议，包括建议的董事会成员提名人选；
•规定我们的董事只能因事由而被免职；
•规定我们董事会的空缺只能由当时任职的过半数董事填补，即使不足法定人数；
•指明任何股东不得在任何董事选举中累积选票；
•明文授权我们的董事局修改、更改或废除我们经修订及重订的法例；及
•要求持有我们普通股的人以绝对多数票的方式修改我们经修正和重新声明的注册证书中的具体规定，并通过法律对其进行修改和重申。
这些规定，单独或共同，可以推迟或防止敌意收购和改变控制或改变我们的管理。
此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203节的规定管辖，该条款限制股东拥有超过15%的未清有表决权股票与我们合并或合并的能力。
我们经修正和重报的公司注册证书或经法律或特拉华州法律修正和重申的任何条款，如果具有延迟或阻止控制权改变的效果，就会限制我们的股东获得我们普通股股份溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意支付我们普通股的价格。
第1B项未解决的工作人员意见
不适用。
项目2.财产
以下是截至2019年12月31日我们拥有及出租物业的摘要：
马萨诸塞州
我们的公司总部包括约253，108平方英尺的办公室和实验室空间，位于马萨诸塞州剑桥宾尼街60号。租约於二零一六年十月一日起生效，并将持续至二零二七年三月三十一日。我们可以选择将宾尼街60号租期延长两次，为期五年.
在2019年4月，我们签订了一个转租协议，约267，278平方英尺的办公空间，位于50宾尼街，剑桥，马萨诸塞州。租约将在该空间可供使用时开始，预计将于2021年下半年开始，预计将于2030年12月31日终止。
华盛顿
我们租用了华盛顿西雅图的办公室和实验室，总面积约58，314平方英尺。租约于2019年1月1日开始，有效期至2028年4月。我们可以选择将租期延长五年.
北卡罗来纳州
2017年11月，我们购买了位于北卡罗来纳州达勒姆的125，000平方英尺的制造工厂，以提供扁豆病毒载体的制造能力，以支持我们目前和计划中的基因和细胞疗法。
瑞士
我们的欧洲总部拥有1136平方米的办公空间，位于瑞士的祖格。我们欧洲总部的租约于2019年1月1日开始，将继续租赁60个月，并可连续续约2个60个月。
我们认为我们现有的设施足以满足我们目前的需要。
项目3.法律程序
在一般的业务过程中，我们不时会涉及与知识产权、商业安排、雇佣及其他事项有关的诉讼、申索、调查、法律程序及诉讼威胁。虽然无法肯定地预测这些诉讼和索赔的结果，但截至2019年12月31日，我们不是任何可能或在最近对我们的财务状况或盈利产生重大影响的法律或仲裁程序的当事方。我们认为，没有任何政府程序待决，或据我们所知，没有考虑对我们不利。如任何董事、高级管理人员或附属公司的任何董事、高级管理人员或附属公司对我们或我们的附属公司不利，或对我们或我们的附属公司有重大利益，我们并不是任何重要法律程序的一方。
项目4.矿山安全披露
不适用。
第二部分
第五项登记人普通股市场、相关股东事项及发行人购买权益证券
我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global SelectMarket)交易，代号为“蓝色”。2020年2月13日，纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Selected Market)上我们的普通股的最近一次公开发售价格为每股89.50美元。
股票绩效图
下图将2014年12月31日至2019年12月31日期间我国普通股累计股东总回报率与同期(A)纳斯达克生物技术指数和(B)纳斯达克综合指数累计总回报率进行了比较。这个图表假设2014年12月31日我们的普通股、纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数的投资为100美元，并假设股息的再投资(如果有的话)。
下图所示的比较是以历史数据为基础的。我们警告说，下图所示的股票价格表现并不一定表明，也不打算预测我们普通股未来的潜在表现。
持有人
截至2020年2月13日，我们的普通股记录保持者约有9人。股东的实际人数大于这一记录持有人的数目，其中包括实益所有者的股东，但其股份由经纪人和其他被提名人以街头名义持有。这一数目的记录持有人也不包括其股票可由其他实体信托持有的股东。
股利
自成立以来，我们没有对普通股支付任何现金红利，预计在可预见的将来也不会支付现金红利。
根据权益补偿计划获授权发行的证券
有关我们的权益补偿计划的资料，现参阅本年报第III部第12项(表格10-K)。
项目6.选定的财务数据
以下选定的综合财务数据应结合“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”、合并财务报表和相关附注以及本年度报表表10-K所载的其他财务信息一并阅读。
我们得出了截至12月31日、2019年、2018年和2017年的合并财务数据，截至12月31日、2019年和2018年12月31、2019和2018年的合并财务数据是从我们审计的合并财务报表中得出的，这些数据载于本年度报告的其他部分--表格10-K我们得出了截至12月31日、2016年和2015年以及截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年的合并财务数据，这些合并财务报表未列入本年度报告表10-K。
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| 截至12月31日的年度， | | | | | | | | |
| 2019 | | 2018 (2) | | 2017 (1) (2) | | 2016 (1) (2) | | 2015 (1) (2) |
| (单位：千，但每股数额除外) | | | | | | | | |
业务数据综合报表： | | | | | | | | | |
| 收入： | | | | | | | | | |
| 合作收益 | $ | 36,469 | | | $ | 52,353 | | | $ | 22,207 | | | $ | 6,155 | | | $ | 14,079 | |
| 许可证和特许权使用费收入 | 8,205 | | | 2,226 | | | 13,220 | | | — | | | — | |
| 总收入 | 44,674 | | | 54,579 | | | 35,427 | | | 6,155 | | | 14,079 | |
| 业务费用： | | | | | | | | | | | | | |
| 研发 | 582,413 | | | 448,589 | | | 273,040 | | | 204,775 | | | 134,038 | |
| 销售、一般和行政 | 271,362 | | | 174,129 | | | 93,550 | | | 65,119 | | | 46,209 | |
| 许可证费用和特许权使用费收入 | 2,978 | | | 885 | | | 1,527 | | | — | | | — | |
特遣队公允价值变动
考虑 | 2,747 | | | 2,999 | | | (525) | | | 4,091 | | | 2,869 | |
| 业务费用共计 | 859,500 | | | 626,602 | | | 367,592 | | | 273,985 | | | 183,116 | |
| 业务损失 | (814,826) | | | (572,023) | | | (332,165) | | | (267,830) | | | (169,037) | |
| 利息收入(费用)，净额 | 34,761 | | | 14,624 | | | (2,001) | | | 3,782 | | | 1,591 | |
| 其他(费用)收入，净额 | (10,088) | | | 1,961 | | | (1,267) | | | (71) | | | 723 | |
| 所得税福利(费用) | 545 | | | (187) | | | (210) | | | 612 | | | (60) | |
| 净损失 | $ | (789,608) | | | $ | (555,625) | | | $ | (335,643) | | | $ | (263,507) | | | $ | (166,783) | |
| 每股净亏损-基本损失和稀释损失 | $ | (14.31) | | | $ | (10.68) | | | $ | (7.71) | | | $ | (7.07) | | | $ | (4.81) | |
加权平均普通股数
用于计算每股净亏损
稀释 | 55,191 | | | 52,032 | | | 43,535 | | | 37,284 | | | 34,669 | |
(1)2018年1月1日起，公司采用会计准则编纂，主题606，与客户签订合同的收入(“主题606”)采用修正的回顾性过渡方法，因此，上表所披露的与截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日、2017年、2016年和2015年有关的协作收入及研究和开发费用的数额按以往会计准则列报，因此无法与专题606下披露的截至12月31日、2019年和2018年的数额相比较。
(2)从2019年1月1日起，公司采用会计准则编纂，主题842，租赁(“专题842”)采用所要求的经修改的追溯过渡方法，因此，上表所披露的与12月31日、2018、2017、2016和2015年终了年度有关的数额是在以往会计准则下列报的，因此无法与2019年12月31日终了年度在专题842下披露的数额相比较。关于通过议题842和对合并财务报表的影响的进一步信息，见附注2，重要会计政策摘要和列报依据，在综合财务报表的说明中。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | | | | | | | |
| 2019 | | 2018 (1) | | 2017 (1) | | 2016 (1) | | 2015 (1) |
| (单位：千) | | | | | | | | |
| 综合资产负债表数据： | | | | | | | | | |
现金、现金等价物和可销售的
证券 | $ | 1,237,966 | | | | $ | 1,891,427 | | | | $ | 1,614,302 | | | | $ | 884,830 | | | | $ | 865,763 | |
| 总资产 | 1,727,424 | | | | 2,242,844 | | | | 1,900,567 | | | | 1,118,122 | | | | 1,002,337 | |
| 流动负债总额 | 223,580 | | | | 146,431 | | | | 95,612 | | | | 74,533 | | | | 40,368 | |
| 长期负债总额 | 218,851 | | | | 211,343 | | | | 181,523 | | | | 174,149 | | | | 111,473 | |
| 股东权益总额 | $ | 1,284,993 | | | | $ | 1,885,070 | | | | $ | 1,623,432 | | | | $ | 869,440 | | | | $ | 850,496 | |
(1)从2019年1月1日起，公司采用会计准则编纂，主题842，租赁(“专题842”)采用所要求的经修改的追溯过渡方法，因此，上表所披露的与12月31日、2018、2017、2016和2015年终了年度有关的数额是在以往会计准则下列报的，因此无法与2019年12月31日终了年度在专题842下披露的数额相比较。关于通过议题842和对合并财务报表的影响的进一步信息，见附注2，重要会计政策摘要和列报依据，在综合财务报表的说明中。
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析
以下资料应与本年度报告表10-K所载的合并财务报表及其相关附注一并阅读。
除了历史信息外，本报告还包含前瞻性陈述，其中涉及风险和不确定性，这可能导致我们的实际结果与前瞻性声明中讨论的计划和结果大不相同。我们鼓励你们审查题为项目1A的章节中讨论的风险和不确定因素。“风险因素”和“前瞻性报表”包括在本年度报告的表10-K。风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性声明中的预测或历史结果和趋势中隐含的预测有很大不同。
我们告诫读者不要过分依赖我们所作的任何前瞻性的声明，因为这些声明只在发表之日为止。我们否认任何义务，除非法律和美国证交会规则明确要求，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或任何此类声明所依据的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性报表中所列结果不同的可能性。
概述
我们是一家致力于研究、开发和商业化对严重遗传疾病和癌症具有潜在转化作用的基因疗法的生物技术公司。基于我们的慢病毒基因添加平台、基因编辑和癌症免疫治疗能力，我们已经建立了一个在各种适应症方面具有广泛治疗潜力的集成产品平台。我们认为，对严重遗传疾病的基因治疗有可能改变这些疾病患者的治疗方式，方法是解决这些疾病的根本遗传缺陷，而不是提供仅针对其症状的治疗。我们的基因治疗项目包括用于β地中海贫血的LentiGlobin、用于SCD的LentiGlobin和用于CALD的Lenti-D。我们的肿瘤学项目的重点是开发新的基于T细胞的免疫疗法，包括CAR和TCR T细胞疗法。bb2121(idecabtagene vicleucel，或ide-cel)和bb21217是治疗多发性骨髓瘤的CAR-T细胞产品候选产品，并在我们与Bristol-Myers Squibb或BMS的合作安排下合作。
我们正在欧盟将ZYNTEGLO商业化，并期望在2020年上半年开始创造产品收入。我们正与美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)就我们提出的ZYNTEGLO治疗TDT和a患者的发展计划进行讨论。β0/β0基因型我们正在与食品和药物管理局讨论提供关于β地中海贫血的各种释放试验的某些信息的要求和时间，并且在这些正在进行的讨论的前提下，我们目前正在计划在2020年下半年完成BLA的提交。
我们正在与FDA和EMA就我们拟议的发展计划进行讨论，并根据我们正在进行的HGB-206和HGB-210研究的临床数据，预计将在2022年首次提交LentiGlobin用于治疗SCD患者的营销批准申请。
根据我们与FDA和EMA的讨论，我们相信我们可以根据我们正在进行的StarBEAM研究和正在进行的ALD-103观察性研究中的临床数据，为我们的Lenti-D产品候选产品CALD寻求批准。我们预计将在2020年提交一份潜在的第一份申请，供我们的Lenti-D产品候选产品用于治疗CALD患者的监管审批。
与BMS(该公司于2019年11月收购Celgene)合作，我们正在开发ide-cel和bb21217产品候选产品，作为治疗多发性骨髓瘤的药物。多发性骨髓瘤是一种血液病性恶性肿瘤，在骨髓中发展，如果不治疗是致命的。我们与BMS在美国共同开发和共同推广ide-cel，我们专门授权BMS在美国境外开发ide-cel并将其商业化的权利授予BMS。我们和BMS预计将在2020年上半年提交一份潜在的第一份申请，作为治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的一种药物。我们已经完全授权bb 21217产品的开发和商品化权给bms，我们可以选择在美国境内共同开发和共同推广bb21217。
自一九九二年成立以来，我们已将大量资源投入与产品候选者有关的发展工作，包括按照良好的制造惯例(GMP)制造产品候选产品的活动，以便对我们的产品候选产品进行临床研究，为这些业务提供销售、一般和行政支助，并保护我们的知识产权。我们没有从产品销售中获得任何收入。我们已经为我们的
业务主要通过出售我们公开发行的普通股，私人发行优先股和认股权证，以及通过合作。
截至2019年12月31日，我们拥有约12.4亿美元的现金、现金等价物和有价证券。自成立以来，我们从未盈利过，每年都有净亏损。截至2019年12月31日，我们的净亏损为789.6美元，累计赤字为22.8亿美元。我们的净亏损主要是由于与我们的研究和开发计划有关的费用，以及与我们的业务有关的销售、一般和行政费用。我们预计至少在未来几年内将继续发生重大开支和运营亏损。我们预计，由于我们正在进行和计划中的活动，我们的开支将大幅度增加，因为我们：
•为β-地中海贫血、慢性萎缩性贫血和急性髓系白血病的临床项目进行临床研究，与骨髓基质干细胞系统合作，为我们的多发性骨髓瘤项目的临床研究费用提供资金，并将我们的临床前项目推向临床发展；
•加强与研究和开发有关的活动，以发现和开发严重遗传疾病和肿瘤学方面的候选产品；
•继续在内部和通过我们与外部伙伴的合作，例如与Regeneron的合作，进行研究和开发工作；
•制作临床研究材料，建立支持和发展大规模制造能力所需的基础设施；
•为我们的产品候选人寻求监管批准；
•增加人员，以支持我们的产品开发和商业化努力；
•增加与在多个市场商业推出ZYNTEGLO有关的活动。
我们预计要到2020年上半年才能从产品销售中获得收入。当我们正在完成我们的内部慢病毒载体制造能力的建设和认证过程中，目前我们所有的制造活动都外包给第三方。此外，我们目前利用第三方合同研究机构，或CRO，开展我们的临床开发活动。当我们寻求为我们的产品候选人获得监管批准并开始将ZYNTEGLO商业化时，我们期望在准备产品销售、营销、制造和分销时，除了我们的大量和不断增加的研究和开发费用之外，还将承担大量的商业化费用。因此，在我们从产品销售中产生可观收入之前，我们将寻求通过公共或私人股本或债务融资、战略合作或其他来源为我们的业务提供资金。但是，我们可能无法筹集更多的资金，或在必要时以优惠的条件或完全没有其他安排。我们不能在必要时筹集资金或作出其他安排，将对我们的财务状况和我们开发产品的能力产生不利影响。
由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加开支的时间或数额，也无法预测何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够从销售我们的产品中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们不能盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法在计划的水平上继续我们的业务，并被迫减少我们的业务。
财务业务概览
收入
到目前为止，我们还没有从销售产品中获得任何收入。我们的收入来自合作安排、许可外安排、研究费用和赠款收入。2018年1月1日起，我们采用了会计准则编纂(ASC)，主题606，与客户签订合同的收入(“主题606”)，使用修正的回顾性过渡方法。
到目前为止，我们的合作收入主要来自我们与BMS的合作安排。与ide-cel有关的安排条款包含多个承诺的货物或服务，其中包括：(一)研发服务，(二)ide-cel许可证，以及(三)根据许可证将载体和相关有效载荷纳入ide-cel。 截至2017年9月，合作还包括以下承诺的有关bb21217的货物或服务：(一)研究和开发服务，(二)bb21217的许可证，以及(三)根据许可证纳入bb21217的载体和相关有效载荷的制造。2018年3月，我们与BMS签订了一项协议。
共同开发和共同促进双方将在美国平等分享成本和利润的ide-cel。合作收益被确认为满足绩效义务。
我们分析我们的合作安排，以评估它们是否在ASC 808的范围内，协作安排(“ASC 808”)确定此类安排是否涉及既积极参与活动又面临重大风险和回报的缔约方开展的联合经营活动，这些活动取决于这类活动的商业成功。这一评估是在整个安排期间根据安排中各方责任的变化进行的。对于ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定哪些协作元素被认为属于ASC 808的范围，哪些元素更能反映供应商与客户的关系，因此在主题606的范围内。对于根据ASC 808核算的协作安排的要素，通常通过类比主题606来确定和一致地应用适当的识别方法。欠合作伙伴的数额被确认为对协作收入的抵消，因为这些数额是由协作伙伴承担的。如果欠合作伙伴的款项在季度内超过了我们的合作收入，超出的数额被归类为研究和开发费用。对于按照主题606计算的安排要素，我们应用了主题606中规定的五步模型。
不可退还的许可费在交付许可证时被确认为收入，前提是协议中没有未履行的履约义务。许可证收入历来是从我们与诺华制药公司(Novartis Pharma AG)或诺华制药(Novartis)、果园治疗有限公司(Orchard Treeutics Limited)或果园(Orchard)签订的许可证外协议中产生的。根据我们的许可协议，我们也可能承认来自潜在的未来里程碑支付和特许权使用费的收入。
对于与知识产权许可证的安排，其中包括以销售为基础的特许权使用费，包括基于销售水平的里程碑付款，而且许可证被视为与特许权使用费有关的主要项目，我们在(一)相关销售发生时或(二)在履行分配特许权使用费的履行义务时确认收入。
研发费用
研究和开发费用主要包括为开发我们的产品候选人而产生的费用，其中包括：
•与员工有关的费用，包括工资、福利、旅费和股票补偿费用；
•根据与CRO和临床站点的协议进行我们的临床研究的费用；
•采购、开发和制造库存的成本，包括启动前库存；
•可偿还给我们的合作伙伴的合作活动费用；
•设施、折旧和其他费用，包括用于设施租金和维修费、信息技术、保险和其他支持研究和开发活动的用品的直接和分配费用；
•与我们的研究平台和临床前活动相关的费用；
•里程碑和前期许可付款，以获得和维护与我们的技术方面有关的知识产权；
•与我们的监管、质量保证和质量控制业务有关的成本；以及
•某些无形资产的摊销。
研究和开发费用按已发生的费用计算。某些开发活动的成本是基于对完成特定任务的进展的评估，使用我们的供应商和临床站点提供给我们的信息和数据。我们无法确定我们产品候选产品目前或未来临床研究的持续时间和完成成本，也无法确定我们的任何产品候选产品的商业化和销售是否、何时或在多大程度上将产生收入，而这些产品都得到了监管机构的批准。我们可能无法为我们所有的产品候选人获得监管批准。临床研究的持续时间、成本和时间以及产品候选产品的开发将取决于各种因素，其中任何因素都可能意味着与开发我们的产品候选产品相关的成本和时间发生重大变化，包括：
•临床前计划向临床发展的进展；
•我们正在进行的临床研究和其他研究开发活动的范围、进度和费用；
•未来的临床研究结果；
•临床研究入学率的不确定性；
•更改审批标准；以及
•任何监管批准的时间和接收。
我们计划在可预见的将来增加我们的研究和开发费用，因为我们将继续在β-地中海贫血、SCD、CALD和多发性骨髓瘤方面开展临床开发项目(包括资助我们在与bms合作中分担的费用)，将我们在严重遗传疾病和肿瘤学方面的临床前项目推进到临床开发中，并继续在严重遗传病和肿瘤学领域研究和发现新的候选产品。我们的研究和开发费用包括与下列活动有关的费用：
•Northstar-2研究(HGB-207)是一项多位点的国际3期研究，目的是研究LentiGlobin治疗TDT和非β0/β0基因型患者的安全性和有效性。
•Northstar-3研究(HGB-212)--一项多位点的国际3期研究，目的是研究LentiGlobin治疗β0/β0基因型或IVS-I-110突变的安全性和有效性。
•HGB-206研究--一项在美国进行的多位点1/2期研究，目的是研究LentiGlobin治疗SCD的安全性和有效性。
•HGB-210研究-我们的多地点，国际第三阶段的研究，在治疗SCD患者的慢球蛋白和血管闭塞事件的历史。
•HGB-211研究--我们计划在治疗SCD和脑卒中风险增高的患者中对LentiGlobin进行多位点第3期研究，我们计划在2020年开始这项研究。
•星束研究(ALD-102)-一项多位点的国际2/3期研究，目的是检验我们的Lenti-D产品候选产品在治疗CALD患者中的安全性和有效性。
•ALD-104研究-我们的多地点，国际第三阶段的研究，以检查我们的Lenti-D产品候选在治疗CALD患者后，使用布舒丹和氟达拉滨清髓处理的安全性和有效性。
•CRB-401研究-一个开放的标签，单臂，多中心，第一阶段的研究，以检查在治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性。
•KarMMA研究--一项开放标签、单臂、多中心的2期研究，目的是检查ide-cel治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的有效性和安全性。
•Karmma-2研究--一项多队列、开放标签、多中心的2期研究，目的是检查ide-cel治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤和高危多发性骨髓瘤的安全性和有效性。
•KarMMA-3研究--一项多中心、随机、开放的3期研究，比较ide细胞与标准三联方案治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的疗效和安全性。
•Karmma-4研究是一项多队列、开放标签、多中心的第一阶段研究，旨在确定新诊断的多发性骨髓瘤患者的最佳目标剂量和安全性。
•CRB-402研究-一个开放的标签，单臂，多中心，第一阶段的研究，以检查bb 21217产品候选在治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性。
•为支持我们的临床研究而制作临床研究材料的相关费用。
•支持早期管道活动中的战略协作，包括我们的严重遗传疾病和肿瘤学项目。
•支持早期管道活动中的学术合作，包括在我们的严重遗传病和肿瘤学项目中由研究者发起的概念验证临床试验。
我们的直接研究和发展费用主要包括外部费用，例如支付给调查员、顾问、中央实验室和CRO的与我们的临床研究有关的费用，以及与获取和制造临床研究材料有关的费用。我们分配与特定项目直接相关的工资和福利成本。我们不分配与人员有关的任意奖金或基于股票的补偿成本，与我们的一般发现相关的费用。
在开发中的多个项目中部署的平台改进、折旧或其他间接费用，因此，这些费用在下表中分别列为其他研究和开发费用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| (单位：千) | | | | |
LentiGlobin(包括ZYNTEGLO)(1) | $ | 124,692 | | | $ | 125,058 | | | $ | 85,710 | |
| 伦蒂-D | 40,352 | | | 38,244 | | | 16,223 | |
| 艾德塞尔 | 121,182 | | | 75,667 | | | 32,144 | |
bb21217(2) | 19,827 | | | 15,624 | | | 7,402 | |
临床前程序(2) | 49,700 | | | 50,115 | | | 40,167 | |
| 直接研发费用总额 | 355,753 | | | 304,708 | | | 181,646 | |
| 与雇员和承包商有关的开支 | 52,617 | | | 35,697 | | | 23,698 | |
| 股票补偿费用 | 80,139 | | | 54,422 | | | 26,633 | |
| 与平台有关的费用 | 19,229 | | | 18,187 | | | 15,414 | |
| 设施费用 | 67,274 | | | 32,158 | | | 24,700 | |
| 其他费用 | 7,401 | | | 3,417 | | | 949 | |
| 其他研究和开发费用共计 | 226,660 | | | 143,881 | | | 91,394 | |
| 研究和开发费用总额 | $ | 582,413 | | | $ | 448,589 | | | $ | 273,040 | |
(1) 在我们于2019年6月收到欧盟委员会对ZYNTEGLO的销售授权的有条件批准后，我们将评估与在欧洲联盟用于ZYNTEGLO商业销售的LentiGlobin生产有关的所有制造成本，并将其作为我们综合资产负债表上的库存进行资本化评估。
(2) 我们的bb 21217计划的相关费用包括在上表所示的临床前项目中，直到2017年6月30日。我们的bb21217计划的相关费用在上表中单独列出，从2017年第三季度开始，因为我们在2017年第三季度开始了第一项对bb21217的临床研究。
销售、一般和行政费用
销售、一般和行政费用主要包括员工的工资和相关费用，包括员工在行政、业务、财务、法律、业务发展、商业、信息技术和人力资源职能方面的基于库存的薪酬和差旅费。其他销售、一般和行政费用包括设施相关费用、会计、税务、法律和咨询服务的专业费用、董事费用以及与获取和维护专利有关的费用。
我们预计，我们的销售，一般和行政费用，包括工资，销售和营销费用，将在未来增加我们的员工数量，并继续开发和商业化我们的产品候选人。
许可证费用和特许权使用费收入
许可证费用和特许权使用费收入是与欠第三方许可人的金额有关的费用，这是根据我们与诺华公司和果园的许可外协议确认的收入造成的。
我们预计，我们的许可成本和特许权使用费收入在未来将随着诺华或果园实现监管里程碑而增加。此外，我们预计，我们的许可证成本和特许权使用费收入将在未来增加，因为我们期望继续确认与诺华公司商业销售水龙头相关的特许权使用费收入。
或有代价公允价值的变化
2014年6月30日，我们收购了精密基因组工程公司(Pregenen)。该协议规定，在实现与Pregenen技术有关的某些临床前、临床和商业里程碑之后，我们今后将支付至多1.35亿美元的或有现金。
截至2019年12月31日，未来或有现金支付1.2亿美元，其中2 010万美元用于临床里程碑，9 990万美元用于商业里程碑。我们估计，截至2019年12月31日，未来或有现金支付的公允价值为800万美元，所有这些都被列为我们综合资产负债表上的非流动负债。
利息收入(费用)，净额
截至2019年12月31日止的年度，利息收入(支出)主要由投资所得利息收入构成。截至2018年12月31日和2017年12月31日的利息收入(支出)净额主要包括投资所得利息收入和马萨诸塞州坎布里奇宾尼街60号总部融资租赁义务利息费用。ASU 2016-02通过后，租约(主题842)(“ASU 2016-02”或“ASC 842”)在2019年1月1日，我们取消了融资租赁义务，因此不再确认与融资租赁义务相关的利息费用。请参阅注2，重要会计政策摘要和列报依据，和附注8，租赁，“综合财务报表说明”，供进一步参考。
其他(费用)收入，净额
其他(费用)收入净额主要包括股票有价证券未实现损益、固定资产处置损益、债务证券已实现损益以及外币交易损益。
关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出影响所报告的资产、负债和支出数额的估计和判断，并在我们的财务报表中披露或有资产和负债。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括预期的业务和业务变化，与编制估计所使用的假设相关的敏感性和波动性，以及历史趋势是否能够代表未来的趋势。我们的估计依据的是历史经验、已知的趋势和事件以及在当时情况下被认为是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。在作出估计和判断时，管理层采用了重要的会计政策。
虽然我们的重要会计政策在本年度报告其他地方的财务报表附注中有更详细的说明，但我们认为以下会计政策对编制财务报表所用的判断和估计数至关重要。
收入确认
收入确认
2018年1月1日起，我们采用了会计准则编纂(ASC)，主题606，与客户签订合同的收入(“主题606”)，使用修改的回顾性转换方法。在这个方法下，我们已认识到采用的累积效应是对本期综合资产负债表累积赤字期初结余的调整，而我们并没有修订以往各期的合并财务报表。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围内的合同除外，例如协作安排和租赁。
在主题606下，一个实体在其客户获得承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体期望以这些货物或服务为交换条件而得到的考虑。为确定某一实体确定的安排是否属于主题606范围内的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(1)与客户确定合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格，包括任何可变的考虑；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；(5)在实体履行履约义务时确认收入。我们只将五步模型应用于合同时，该实体很可能会收取它有权获得的报酬，以换取它转让给客户的货物或服务。
一旦确定合同属于主题606的范围，我们将评估每项合同中承诺的货物或服务，并确定哪些是履约义务。
根据客户的自由裁量权可以行使的权利通常被认为是选项。我们评估这些选项是否为客户提供了实质性权利，如果是的话，它们被认为是履约义务。物质权利的识别需要判断与确定潜在许可相对于期权行使价格的价值有关的判断，包括关于技术可行性的假设和开发一个受选择权约束的候选人的可能性。为会计目的，物质权利的行使作为合同变更入账。
我们评估每一项承诺的货物或服务是否不同，以确定合同中的履约义务。这种评估涉及主观判断，要求管理层对承诺的个人货物或服务作出判断，以及这些货物或服务是否与合同关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被认为是不同的，前提是：(一)客户可以单独受益于货物或服务，也可以与其他随时可供客户使用的资源(即货物或服务能够区分)受益；(二)实体向客户转让货物或服务的承诺与合同中的其他承诺是不同的(也就是说，转让货物或服务的承诺在合同范围内是不同的)，在评估所承诺的货物或服务是否不同时，我们考虑诸如研究等因素，合作伙伴的制造和商业化能力以及在一般市场上相关专门知识的可用性。在评估所承诺的货物或服务是否可与合同中的其他承诺分开识别时，我们还考虑到合同的预期效益。如果承诺的货物或服务不是不同的，则要求一个实体将该货物或服务与其他承诺的货物或服务结合起来，直到它识别出一捆不同的货物或服务。
然后根据相对SSP的独立销售价格(“SSP”)确定交易价格并分配给所确定的履约义务。SSP是在合同开始时确定的，不更新以反映合同成立和履行义务之间的变化。确定履行义务的SSP需要作出重大判断。在为履约义务制定SSP时，我们考虑到适用的市场条件和相关的具体实体因素，包括在与客户谈判协议时考虑到的因素和估计成本。我们通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排考虑的分配产生重大影响，从而验证SSP对于绩效义务的有效性。
如果合同中承诺的考虑包含可变的金额，我们估计我们将有权获得的考虑金额，以换取将承诺的货物或服务转移给客户。我们使用期望值法或最有可能的金额法来确定可变考虑的数额。我们在交易价格中包含了估计变量的无约束量。交易价格中包括的数额仅限于可能不会发生确认的累积收入大幅度逆转的数额。在每个随后的报告期结束时，我们重新评估包括在交易价格和任何相关约束中的估计可变因素，并在必要时调整我们对整个交易价格的估计。任何这类调整都是在调整期内以累积跟踪的方式记录下来的。
如果一项安排包括开发和监管里程碑付款，我们将评估里程碑是否被认为是可能达到的，并使用最可能的金额方法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会出现重大的收入逆转，则相关的里程碑值将包括在交易价格中。不属于我们控制或被许可人控制的里程碑付款，如监管批准，一般认为在收到这些批准之前是不可能实现的。
对于包括基于销售的特许权使用费在内的知识产权许可的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，以及许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们承认特许权使用费收入和销售基础的里程碑在(一)相关销售发生的时间，或者(二)在已分配特许权使用费的履行义务已得到履行时。
在厘定交易价格时，如果付款的时间对我们有重大的融资效益，我们会根据时间价值的影响作出调整。如果合约成立时的期望是，由持牌人付款至将承诺的货品或服务转让给持牌人，我们不会评估合约是否有重要的融资成分。我们评估每项创收安排，以确定是否存在重要的融资部分，并得出结论认为，我们的任何安排均不存在重要的融资成分。
然后，我们确认当(或作为)每项履约义务在某一时间点或一段时间内得到履行时，分配给各履约义务的交易价格数额作为收入，如果随着时间的推移，确认是以使用输出或输入方法为基础的。
合作收益
迄今为止，协作收入主要来自我们与房舍管理处的协作安排，该安排最初于2013年3月订立，随后于2015年6月修订，详见附注11，协作安排在“合并财务报表说明”中，2018年8月，我们与Regeneron达成了一项合作安排，并于2018年第四季度开始根据这一安排确认合作收入。
我们分析我们的合作安排，以评估它们是否在ASC 808的范围内，协作安排(“ASC 808”)以确定此类安排是否涉及既积极参与活动又面临重大风险和回报的缔约方开展的联合经营活动，这些活动取决于此类活动的商业成功，这种评估是在安排的所有各方的责任变化的基础上进行的。对于包含多个要素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定哪些协作要素被认为属于ASC 808的范围，哪些内容更能反映供应商与客户的关系，因此在主题606的范围内。对于根据ASC 808核算的协作安排的要素，通常通过与主题606的类比，确定和一致地应用适当的识别方法。欠合作伙伴的数额被确认为对协作收入的抵消。如果欠合作伙伴的金额超过了我们每个季度的协作收入，则这些金额被归类为研究和开发费用。对于那些根据主题606考虑到的安排要素，我们应用了上述五步模型。
承认合作收入(费用)需要管理层的判断，因为我们的协作安排的条款是复杂的，协作活动的性质随着时间的推移而变化。这一过程包括确定我们与每项具体合作安排有关的费用，评估这些费用的性质(例如，这些费用是否涉及特定的地理或领土，或费用是否与临床或商业活动有关)，并适用各自合作安排的条款，以确定在某些情况下由合作伙伴负责的部分，这在某些情况下需要作出重大判断。
租赁
从2019年1月1日起，我们通过了ASU 2016-02，租赁(主题842)，(“ASU 2016-02”或“ASC 842”)，采用所需的经修改的追溯方法，并将生效日期作为初次申请的日期。因此，以往的期间是按照ASC 840中以前的指导提出的，租赁(“ASC 840”)。
在一项安排开始时，我们根据该安排中所存在的独特事实和情况来确定该安排是否是或包含一份租约。期限超过一年的租约在资产负债表上确认为适用的使用权资产和短期和长期租赁负债。我们没有物质融资租赁。
经营租赁负债及其相应的使用权资产最初是根据预期剩余租赁期限内的租赁付款现值记录的。可能需要对使用权资产进行某些调整，以满足诸如奖励等项目的需要.租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，我们利用我们的递增借款利率来贴现租赁付款，这反映了在类似的经济环境下，我们可以在担保基础上以同样货币借入相同期限的租赁付款数额的固定利率。为了估计我们的递增借款利率，我们使用综合信用评级分析来估计适用于我们的信用评级，因为我们目前没有基于评级机构的信用评级。展望未来，我们将调整使用权资产的直线租金费用或任何奖励，并重新计量租赁负债的净现值，使用相同的增量借款利率，在租赁开始或过渡日期。
我们选择不承认资产负债表上最初期限为一年或更短的租约。我们通常只在评估租赁安排时列入初始租赁期限。除非我们有合理的把握，否则租约续期的选择不包括在我们的评核内。
我们在生效日期所作的假设，会在某些事件发生时重新评估，包括租契的修改。如果修改给予承租人一项未包括在原租赁中的额外使用权，以及租赁付款与附加使用权的独立价格相称，则租赁修改将产生单独的合同。当租赁修改导致单独的合同时，其核算方式与新租赁相同。
ASC 842过渡的实际权宜之计和过渡条款在过渡日期适用于租赁
我们选择了下列实际权宜之计，这些权宜之计必须作为一揽子办法选出，并在过渡日期一致适用于我们的所有租约(包括我们是承租人或出租人的租约)：(一)我们没有重新评估任何过期或现有合同是否是或包含租约；第二，我们没有重新评估任何过期或现有租约的租赁分类(即所有按照ASC 840被归类为经营租赁的现有租约都被归类为经营租赁，所有根据ASC 840被归类为资本租赁的现有租约都被归类为融资租赁)；第三，我们没有重新评估任何现有租约的初始直接成本。
对于在首次适用ASC 842之日之前存在的租约(以前列为经营租赁)，承租人可选择使用根据ASC 840开始时计算的租赁总额，或使用ASC 842最初适用之日起的剩余租赁期限，以确定衡量其增量借款率的期限。在过渡到ASC 842时，我们利用其租约的剩余租赁期限来确定适当的增量借款利率。
ASC 842政策选举在收养后租赁中的应用
我们已经制定了某些政策选举，以适用于我们在收养后或2019年1月1日以后签订的租约，详情如下。
根据ASC 842，租赁的组件应分为三类：租赁组件、非租赁组件和非组件。固定和实质固定合同的考虑(包括任何与非组成部分有关的代价)必须根据相应的相对公允价值分配给租赁组件和非租赁组件。
实体可以选择不分开租赁和非租赁的组成部分.相反，实体将把每个租赁组成部分和相关的非租赁组成部分作为一个单独的租赁组成部分一并核算。我们选择将租赁部分和非租赁部分合并，作为所有基础资产的单一租赁部分，并将所有合同考虑只分配给租赁部分。
ASC 842允许使用判断来确定假定的租赁期限是否是基础资产剩余经济寿命的主要部分，以及租赁付款的现值是否实质上代表了相关资产的所有公允价值。我们应用ASC 842-10-55-2中引用的亮线阈值来帮助评估租约以进行适当的分类。上述亮光线一贯适用于我们的整个租赁组合。
应计研发费用
在编制财务报表的过程中，我们必须估算应计费用。这一过程涉及审查未结合同和定购单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并估计在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际费用时所执行的服务水平和所产生的相关费用。我们的大多数服务供应商每月向我们开出拖欠服务的发票，或在合同里程碑达到时支付。我们根据当时我们所知道的事实和情况，对财务报表中每个资产负债表日期的应计费用作出估计。
我们确认与临床研究相关的费用，基于我们对所收到的服务的估计和根据与多个代表我们进行和管理临床研究的CRO签订的合同所付出的努力。这些协定的财务条件须经过谈判，合同各不相同，可能造成付款流动不平衡。在某些情况下，支付给我们的供应商将超过提供的服务水平，并导致提前支付的临床费用。其中一些合同的付款取决于一些因素，如受试者的成功入学和完成临床研究里程碑。在收取服务费时，我们估计服务的执行时间和每个期间的工作水平，并作出相应的调整。
估计应计研究和开发费用的其他例子包括支付给：
•与临床研究有关的调查地点；
•与临床前开发活动有关的供应商；以及
•与临床试验材料的开发、制造和分销有关的供应商。
股票补偿
我们向员工和非员工发放股票奖励，一般以股票期权和限制性股票单位的形式发放。我们根据FASB ASC主题718对我们的股票奖励进行了记账，薪酬-股票补偿，或ASC 718。ASC 718要求所有以股票为基础向雇员支付的款项，包括授予雇员股票期权和修改现有股票期权，均须在根据公允价值编制的综合业务报表和全面损失报表中予以确认，在采用“会计准则更新”(“ASU”)第2018-07号“会计准则更新”之前，薪酬-股票薪酬(主题718)：对非雇员股票支付会计的改进(“ASU 2018-07”)-非雇员奖励的衡量日期通常是服务完成的日期，因此在奖励公允价值变动的归属条件下，财务报告期间调整了基于股票的赔偿，在ASU 2018-07之后，非雇员奖励的衡量日期是授予日期，而奖励的公允价值没有变化。非雇员的股票补偿费用按直线确认为转归期的费用。
我们的股票奖励是受服务或表现为基础的归属条件.与员工、非雇员和董事的奖励相关的补偿费用，在基于服务的归属条件下，是根据奖励的相关服务期内的授予日期公允价值(通常为归属期)直线确认的。与雇员和具有绩效归属条件的非雇员的奖励相关的补偿费用是根据授予日期公允价值在所需服务期内确认的，采用加速归因法，以业绩状况可能达到的程度为限。我们估计一定的性能标准将被满足的概率，并且不承认补偿费用，直到可能达到基于性能的归属条件。
我们采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，对员工、非雇员和董事的股票奖励进行公允价值估算，该模型需要输入主观假设，包括(一)我们股票的预期波动性，(二)奖励的预期期限，(三)无风险利率，(四)预期红利。由于缺乏公司特定的历史波动率和隐含波动率数据，我们对预期波动率的估计是基于具有代表性的上市公司集团的估计和预期波动率。在这些分析中，我们选择的公司具有与我们类似的特征，包括企业价值、风险简介、在行业中的地位，以及具有足以满足股票奖励预期寿命的历史股价信息。我们使用选定公司股票的每日收盘价计算历史波动数据，在计算出的基于股票的奖励的预期期限的等效期间内。我们将继续采用这一程序，直到有足够的历史资料表明我们的股票价格波动。我们使用“简化”方法估计员工股票期权的预期寿命，即期望值等于该期权的归属期和原始合同期限的平均值。在期权预期期限内的无风险利率是基于美国国债收益率曲线在期权发放期间有效的。
最近的会计声明
见注2，重要会计政策摘要和列报依据，在“综合财务报表说明”中说明最近适用于我们业务的会计公告。
业务结果
2019和2018年12月31日终了年度比较：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 变化 |
| (单位：千) | | | | |
| 收入： | | | | | |
| 合作收益 | $ | 36,469 | | | $ | 52,353 | | | $ | (15,884) | |
| 许可证和特许权使用费收入 | 8,205 | | | 2,226 | | | 5,979 | |
| 总收入 | 44,674 | | | 54,579 | | | (9,905) | |
| 业务费用： | | | | | | |
| 研发 | 582,413 | | | 448,589 | | | 133,824 | |
| 销售、一般和行政 | 271,362 | | | 174,129 | | | 97,233 | |
| 许可证费用和特许权使用费收入 | 2,978 | | | 885 | | | 2,093 | |
| 或有代价公允价值的变化 | 2,747 | | | 2,999 | | | (252) | |
| 业务费用共计 | 859,500 | | | 626,602 | | | 232,898 | |
| 业务损失 | (814,826) | | | (572,023) | | | (242,803) | |
| 利息收入(费用)，净额 | 34,761 | | | 14,624 | | | 20,137 | |
| 其他(费用)收入，净额 | (10,088) | | | 1,961 | | | (12,049) | |
| 所得税前损失 | (790,153) | | | (555,438) | | | (234,715) | |
| 所得税福利(费用) | 545 | | | (187) | | | 732 | |
| 净损失 | $ | (789,608) | | | $ | (555,625) | | | $ | (233,983) | |
收入。截至2019年12月31日的年度总收入为4，470万美元，而2018年12月31日终了年度的总收入为5，460万美元。减少990万美元主要是由于根据我们与BMS的协议确认的ide-cel许可证和制造服务的协作收入减少。根据我们与Regeneron的协议，这一减少被许可和特许权使用费收入的增加以及协作收入的增加部分抵消。
研发费用。截至2019年12月31日，研发支出为582.4美元，而2018年12月31日终了的年度为448.6美元。增加133.8百万美元的主要原因如下：
•6，610万美元的雇员薪酬、福利和其他与员工人数有关的开支增加，主要是由于研发人员数量增加以支持总体增长，其中包括以股票为基础的薪酬支出增加了2，570万美元。参见注14，以股票为基础的补偿，在“综合财务报表说明”中讨论以股票为基础的补偿费用，在业绩限制股上确认；
•增加的信息技术和设施相关费用3 480万美元，其中包括采用ASU 2016-02的影响；
•增加了2 630万美元的合作研究供资费用；
•增加的实验室费用、材料生产和其他平台费用1 310万美元；
•970万元增加的研究顾问及医疗研究费用；及
•增加的临床试验费用360万美元。
这些增加的费用被减少的许可证和里程碑费2 060万美元部分抵消。
销售、总务和行政费用。截至2019年12月31日，销售、总务和行政费用为271.4美元，而2018年12月31日终了的年度为174.1美元。增加9 720万美元的主要原因如下：
•6，530万美元的雇员薪酬、福利和其他与员工人数有关的开支增加，主要是由于销售、一般和行政人员数量增加，以支持总体增长，包括以股票为基础的薪酬费用增加2，410万美元。参见注14，以股票为基础的补偿，在“说明”中
合并财务报表，用于讨论以股票为基础的补偿费用，确认为业绩为基础的限制性股票单位；
•增加的与商业准备活动有关的费用1 840万美元；以及
•增加的咨询费1 320万美元。
许可证费用和特许权使用费收入。截至2019年12月31日，许可证成本和特许使用费收入为300万美元，而截至2018年12月31日的年度为90万美元。这一增长归因于同期专利税收入的增加。
或有代价公允价值的变化。或有考虑的公允价值的变化是由与估计的里程碑成就日期或成就概率有关的假设的变化所驱动的。
利息收入(费用)，净额。利息收入(费用)净额的变化主要与投资所得利息收入的增加有关，以及由于取消确认与宾尼街60号公司总部有关的融资租赁义务而产生的利息费用减少，这些债务与2019年1月1日采用ASU 2016-02有关。
其他(费用)收入，净额。其他(费用)收入净额的变化主要与股票证券公允价值的变化有关。
2018年12月31日和2017年12月31日终了年度的比较：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2018 | | 2017 | | 变化 |
| (单位：千) | | | | |
| 收入： | | | | | |
| 合作收益 | $ | 52,353 | | | $ | 22,207 | | | $ | 30,146 | |
| 许可证和特许权使用费收入 | 2,226 | | | 13,220 | | | (10,994) | |
| 总收入 | 54,579 | | | 35,427 | | | 19,152 | |
| 业务费用： | | | | | |
| 研发 | 448,589 | | | 273,040 | | | 175,549 | |
| 销售、一般和行政 | 174,129 | | | 93,550 | | | 80,579 | |
| 许可证费用和特许权使用费收入 | 885 | | | 1,527 | | | (642) | |
| 或有代价公允价值的变化 | 2,999 | | | (525) | | | 3,524 | |
| 业务费用共计 | 626,602 | | | 367,592 | | | 259,010 | |
| 业务损失 | (572,023) | | | (332,165) | | | (239,858) | |
| 利息收入(费用)，净额 | 14,624 | | | (2,001) | | | 16,625 | |
| 其他收入(费用)，净额 | 1,961 | | | (1,267) | | | 3,228 | |
| 所得税前损失 | (555,438) | | | (335,433) | | | (220,005) | |
| 所得税福利(费用) | (187) | | | (210) | | | 23 | |
| 净损失 | $ | (555,625) | | | $ | (335,643) | | | $ | (219,982) | |
收入。2018年12月31日终了年度的总收入为5460万美元，而2017年12月31日终了年度的总收入为3540万美元。增加1 920万美元的主要原因是，根据我们与房舍管理处的协议确认了与ide-cel许可证和制造服务有关的协作收入，其中1 390万美元是由于分别在截至2018年12月31日和2017年12月31日终了的一年中将主题606和ASC 605应用于我们与BMS的安排而产生的差异，但因许可证和特许权使用费收入的减少而被抵消。
研发费用。2018年12月31日终了年度的研发费用为4.486亿美元，而2017年12月31日终了的年度为2.73亿美元。增加1.755亿美元的主要原因如下：
•增加的材料生产、实验室费用和协作研究费用8 450万美元；
•增加的雇员薪酬、福利和其他与人员编制有关的费用6 110万美元，其中2 780万美元是以股票为基础的补偿费用，主要原因是增加了员工人数，以支持总体增长；
•增加的设施相关费用及专业和咨询费1 780万美元；
•增加1，050万元的临床试验相关费用，以支持我们的临床项目的进展；
•增加的许可证和里程碑费130万美元(不包括任何记录在许可证费用和特许权使用费收入中的费用)以及增加的助学金和奖学金。
销售、总务和行政费用。2018年12月31日终了年度的销售、一般和行政费用为1.741亿美元，而2017年12月31日终了的年度为9 360万美元。增加约8 060万美元的主要原因如下：
•增加的雇员薪酬和福利4 740万美元，其中包括2 980万美元增加的基于股票的补偿费用；
•增加的商业相关费用1 010万美元，主要归因于市场研究费用；
•1 460万美元，原因是顾问和专业服务费用增加；
•其他人事费570万元；及
•增加的办公室费用430万美元。
这些增加被170万美元的设施相关费用减少所抵消。
许可证费用和特许权使用费收入。2018年12月31日终了年度的许可证成本和特许使用费收入为90万美元，而截至2017年12月31日的年度为150万美元。
或有代价公允价值的变化。或有考虑的公允价值的变化是由与估计的里程碑成就日期或成就概率有关的假设的变化所驱动的。
利息收入(费用)，净额。利息收入(支出)净额的变化主要是由于投资有价证券增加而增加的投资利息收入，部分由60宾尼融资债务的利息费用抵销。
其他收入(费用)，净额。2018年12月31日终了年度的其他收入净额为200万美元，而2017年12月31日终了年度的其他支出净额为130万美元。这一变化主要与股票证券确认的未实现收益以及外币汇率波动有关。
流动性与资本资源
截至2019年12月31日，我们拥有约12.4亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们期望现金、现金等价物、有价证券、预期的合作付款，以及我们目前和未来潜在产品候选者的销售付款，为计划中的业务提供资金，直到2021年下半年。超过即时需要的现金是根据我们的投资政策进行投资的，主要是为了流动性和资本的保存。截至2019年12月31日，我们的资金主要持有美国国债、美国政府机构证券、股票证券、存单、公司债券、商业票据和货币市场账户。
自1992年4月成立以来，我们的业务造成了亏损和累积的负现金流，截至2019年12月31日，我们的累计赤字为22.8亿美元。我们期望我们的研究、开发和销售、一般和行政开支将继续增加，因此，我们将需要更多的资本来资助我们的业务，我们可以通过公共或私人股本或债务融资、战略合作或其他来源筹集这些资金。我们长期成功的可能性必须根据新药品的开发和商业化可能遇到的费用、困难和潜在的拖延、市场的竞争因素和我们经营的复杂的监管环境来考虑。我们可能永远无法取得可观的收入或盈利的业务。
我们的业务资金主要来自公开发行的普通股的出售，并通过与BMS和Regeneron的合作，概述如下：
•2017年6月，我们以每股105.00美元的价格，发行了440万股普通股(包括我们通过充分行使向承销商发放的超额配售期权而出售的60万股普通股)，总净收入为4.368亿美元。
•2017年12月，我们以每股185.00美元的价格出售了320万股普通股(不包括我们根据向承销商授予的超额配售期权出售的任何股票)，总净收入为5.698亿美元。
•2018年1月，我们以每股185.00美元的价格出售了30万股普通股，原因是我们部分行使了授予承销商的超额配售期权，涉及2017年12月的承销公开发行(IPO)，总净收入为4，870万美元。
•2018年7月，我们以每股162.50美元的价格向我们出售了390万股普通股，总净收入为6.06亿美元。
•2018年8月，我们以每股238.10美元的价格向Regeneron出售了40万股普通股，总净收益为1，000万美元，其中4，550万美元归因于联合研究活动的预付款。见注11，合作安排，在“综合财务报表说明”中获得更多信息。
流动资金来源
现金流量
下表汇总了我们的现金流量活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| (单位：千) | | | | |
| 用于业务活动的现金净额 | $ | (564,384) | | | $ | (413,426) | | | | $ | (280,553) | |
| 投资活动(用于)提供的现金净额 | 507,807 | | | (679,435) | | | (316,630) | |
| 筹资活动提供的现金净额 | 21,187 | | | 737,692 | | | 1,076,174 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金增加(减少) | $ | (35,390) | | | $ | (355,169) | | | $ | 478,991 | |
经营活动。截至2019年12月31日，用于经营活动的现金净额为5.644亿美元，主要包括非现金项目净亏损7.896亿美元，其中包括库存补偿金1.606亿美元，折旧和摊销1740万美元，以及我们净营运资本的变化。
2018年12月31日终了年度用于经营活动的现金净额为4.134亿美元，主要包括5.556亿美元的净亏损，其中包括基于库存的补偿1.108亿美元，折旧和摊销1 720万美元，以及我们净营运资本的变化。
在截至2017年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额为2.806亿美元，主要包括净亏损3.356亿美元，其中包括基于股票的补偿5 330万美元、折旧和摊销1 350万美元在内的非现金项目净亏损以及我们净营运资本的变化。
投资活动。2019年12月31日终了年度投资活动提供的净现金为5.078亿美元，主要原因是可供出售的有价证券的到期日收益13.4亿美元被购买7.566亿美元的有价证券和购买7 100万美元的不动产、厂房和设备所抵消。
2018年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额为6.794亿美元，主要原因是购买了15.2亿美元的有价证券，购买了5 570万美元的不动产、厂场和设备，但可供出售的有价证券的到期日收益8.943亿美元抵消了这些收益。
2017年12月31日终了年度用于投资活动的现金净额为3.166亿美元，主要原因是购买了6.862亿美元的可出售有价证券，购买了6 220万美元的不动产、厂房和设备，但可供出售的有价证券的到期日收益4.318亿美元抵消了这些收益。
筹资活动：2019年12月31日终了年度筹资活动提供的净现金为2 120万美元，主要原因是雇员期权活动和ESPP缴款带来的净现金收益。
2018年12月31日终了年度融资活动提供的净现金为7.377亿美元，主要原因是我们2018年1月和2018年7月普通股发行的现金净收入，以及我们向再生能源公司发行普通股。
2017年12月31日终了年度融资活动提供的净现金为11亿美元，主要是我们2017年6月和2017年12月普通股的现金净收入。
合同义务和承诺
下表汇总了我们在2019年12月31日的合同义务，其中不包括潜在的里程碑付款。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 共计 | | 2020 | | 2021 贯通 2022 | | 2023 贯通 2024 | | 2025 和 后 |
| (单位：千) | | | | | | | | |
| 经营租赁 | $ | 251,553 | | | $ | 33,257 | | | $ | 66,868 | | | $ | 63,092 | | | $ | 88,336 | |
| 合同制造 | 247,947 | | | 129,950 | | | 46,907 | | | 71,090 | | | — | |
合同债务共计(1) | $ | 499,500 | | | $ | 163,207 | | | $ | 113,775 | | | $ | 134,182 | | | $ | 88,336 | |
(1)我们受到几个许可证内的限制，包括年度执照维持费和最低许可使用费。未来与维持费支付有关的义务和许可证协议中的最低许可使用费不被认为是实质性的，不包括在上表中。
经营租赁
宾尼街租赁60号
2015年9月21日，我们就位于马萨诸塞州剑桥宾尼街60号的办公和实验室空间达成了租赁协议。根据租约条款，从2016年10月1日起，我们以每平方英尺72.50美元的价格租出了约253，108平方英尺的办公和实验室空间，或每年基本租金1，840万美元，按计划每年租金增加1.75%，外加一定的运营费用和税收。该公司目前持有1 380万美元的抵押信用证，根据租约条款和其中规定的某些削减要求，包括市值要求，随着时间的推移，这一数额可能会减少到920万美元。租约将持续到2027年3月31日。根据与租约有关的一封工作信，房东总共捐助了4 240万美元，用于大楼的建筑和租户改进费用。
宾尼街转租50号
在2019年4月，我们签订了一份位于马萨诸塞州剑桥宾尼街50号的办公空间转租协议(“50宾尼街转租”)，以补充我们位于马萨诸塞州剑桥宾尼街60号的公司总部。根据宾尼街50号分租的条款，我们会以每平方呎99.95元租出267，278平方呎的办公室面积，即每年2，670万元的基本租金，但须视乎某些营运开支、税项及每年租金加幅约3%而定。租约将在土地可供使用时开始，预计将于2021年下半年开始，至2030年12月31日结束，除非我们更早占用宾尼街50号转租所规定的房地或其他条件。通过向我们提供不少于9个月的书面通知，分租人有权将生效日期推迟到2022年1月1日。在签署宾尼街转租合同后，我们执行了一份价值4010万美元的现金担保信用证，该信用证今后可能会根据50宾尼街转租的条款和其中规定的某些减价要求而减少。在我们的综合资产负债表上，4，010万美元的信用证现金担保被归类为限制性现金和其他非流动资产。付款将在(I)开始日期后90天的较早日期及(Ii)我们占用全部或部分楼宇的日期开始。与宾尼街50号转租有关，我们还签订了一份家具和设备采购协议(“家具购买协议”)，该协议在租赁开始时位于房地内。在执行家具购买协议后，我们预付了750万美元, 截至2019年12月31日，所有这些都记录在我们的合并资产负债表上的限制性现金和其他非流动资产中。
西雅图，华盛顿租赁
2018年7月，我们签订了一份租赁协议，在华盛顿州西雅图的一栋大楼的一部分中，我们签订了一份办公室和实验室空间的租约。该租约于2018年10月修订，将可租总面积增加到大约36 126平方英尺，以每年54.00美元的基准租金计算，每年按计划增加2.5%的租金，外加某些业务费用和税收。租约于2019年1月1日开始，租约期限将持续至2027年1月31日。该公司于2019年6月搬入该工厂。根据租约，每平方英尺最多可获得215.00美元的房客改善津贴，约为800万美元。我们使用了800万美元的房客改善津贴，截至2019年12月31日，房东已全额偿还。
在2019年9月，我们对租约进行了第二次修正(“第二修正案”)。第二修正案在现有空间中增加了约22 188平方英尺，并将整个房地的租赁期限延长了16个月，或延长至2028年4月。由二0二一年一月起，扩展土地的固定月租将按每平方呎六十二点八元计算，但每年的增幅为百分之二点五。第二修正案包括延长任期的五年方案。
嵌入式租赁
2016年6月3日，我们与一家合同制造机构签订了一份关于Lenti-D和LentiGlobin产品候选产品未来商业生产的制造协议。根据这一12年协议，合同制造机构将在预期的产品候选商上市之前完成租赁套房的设计、建造、验证和过程验证。在建造过程中，我们必须在完成某些合同里程碑时支付1 250万美元，如果我们选择租赁更多套房，则可支付高达800万美元的额外合同里程碑。我们在2016年为实现第一和第二个合同里程碑支付了500万美元，为2017年实现的第三和第四个合同里程碑支付了550万美元。2018年3月，与第五个合同里程碑相关的200万美元可能达到并于2018年第二季度支付。考虑到工程已于2018年3月完工，从2018年4月开始，我们将每年支付510万美元的固定套房费，以及制造服务的某些固定劳动力、原材料、测试和运输成本。并可支付额外的套房费用，如果它选择预订或租赁额外的套房。
我们可以在任何时候终止本协议的一次性终止费用和最多24个月的固定套房和劳动力费用。我们的结论是，本协议包含嵌入租赁，因为套间是指定给我们专用的，在协议的期限内。我们的结论是，在建筑期间，我们既不是被视为业主，也不是ASC 840-10下的资本租赁--租赁--总体来说，这是一种资本租赁。因此，在前期，我们将该协议作为ASC 840项下的经营租赁进行核算，并在嵌入租约不可取消的期限内确认直线租金费用。作为自2019年1月1日起采用ASC 842的一部分，我们继续采用ASC 840下的现有租赁分类。此外，我们记录了该经营租赁的使用权、资产和租赁负债，并在整个嵌入租赁的剩余期限内以直线确认租金费用。
与业务合并有关的或有考虑
关于Pregenen的收购，我们同意向Pregenen的前股东支付或有现金。根据企业合并的会计准则，这些或有现金付款按公允价值记作我们综合资产负债表上的或有考虑负债。2017年第二季度，实现了500万美元的临床前里程碑，结果在2017年第三季度向Pregenen的前股东支付了500万美元。剩余未贴现的可能应付的或有代价总额为1.2亿美元。我们没有将这些付款列入上表，因为这些里程碑的实现和时间不是固定和确定的。截至2019年12月31日和2018年12月31日，800万美元和520万美元分别作为非流动负债反映在合并资产负债表中，这代表了截至目前为止我们的或有考虑债务的公允价值。
或有里程碑和皇室付款
我们也有义务在实现某些发展、监管和商业里程碑(如开始临床试验、提交BLA、FDA批准或产品推出)时向第三方支付到期和应付款项。我们没有将这些承诺列入我们的资产负债表或上表，因为这些里程碑的实现和时间不是固定和确定的。
根据我们截至2019年12月31日的发展计划，我们可能有义务在未来销售与我们相关的指定产品时，支付未来的开发、监管和商业里程碑付款以及特许权使用费。
合作和许可协议。这些协议下的付款一般在完成这些里程碑或销售后到期支付。由于截至2019年12月31日尚未实现这些里程碑或销售，因此这些意外开支未在我们的财务报表中记录。与或有里程碑付款和以销售为基础的特许权使用费有关的数额尚未被视为合同义务，因为它们取决于成功与否。
•根据与Inserm转让公司签订的许可协议，我们将授权某些专利和诀窍用于肾上腺脑营养不良治疗，我们将被要求根据开发、监管和商业里程碑支付在许可内知识产权范围内的任何产品的费用。我们可能有义务为每种产品支付每个里程碑类别的最高总付款分别为0.3欧元、0.2欧元和160万欧元。此外，我们亦须就持牌知识产权所涵盖的产品的净销售，以较低的个位数缴付专营权费。特许权使用费将以任何第三方支付的费用降低，最低限额为低个位数。
•根据与巴斯德研究所签订的许可协议，我们批准了某些专利用于体外基因治疗，我们将被要求支付每一个产品包括在许可的知识产权，一旦实现发展和监管里程碑，取决于适应症和治疗方法。我们可能有义务为每种产品支付每种里程碑类别的最高总付款分别为1.5欧元和200万欧元。此外，我们亦须就持牌知识产权所涵盖的产品的净销售额缴付专营权费，以较低的个位数计算，而这些数字视乎产品的指示而有轻微的差异。我们有权将本协议规定的权利转授给我们，我们将被要求支付从低个位数到中档两位数不等的许可证收入的百分比，这取决于分许可证的性质和发展阶段。我们被要求每年支付一笔维修费，这是按年计算的，可以抵扣特许权使用费。2015年4月1日，我们修改了与巴斯德研究所的许可证协议，在2015年第二季度支付了300万欧元。在截至2019年12月31日的一年中，我们向巴斯德研究所支付了50万欧元，涉及次级许可证持有者欠我们的款项，为达到的里程碑支付了50万欧元。
•根据与利兰斯坦福初级大学董事会的许可协议，根据该协议，我们授权HEK 293 T细胞系用于基因治疗产品，我们被要求支付许可内知识产权所涵盖的产品的净销售的版税，该数字随净销售额的变化而变化。每一个第三方许可证的版权费都会降低，这就要求我们支付授权产品的费用，前提是斯坦福大学的特许使用费不低于规定的百分比，也就是不到1%。我们一直在向斯坦福支付年度维修费，这将与我们的版权费相抵。
•根据与麻省理工学院(MIT)签订的许可协议，根据该协议，我们将获得多项专利的许可。根据这一协议，我们将被要求支付10万美元，这是基于监管申请的里程碑。我们亦须就我们或我们的分牌持牌人所涉及的在持牌知识产权范围内的产品的净销售，缴付专营权费。版权费以较低的个位数计算，对支付给第三方的版权费减少，条件是麻省理工学院的版权费不低于低于1%的特定百分比。我们有权将本协议规定的权利转授给我们，我们将被要求支付从中个位数到低两位数不等的许可证收入的百分比。我们被要求支付麻省理工学院的年度维修费的基础上的净销售许可产品，这是值得我们的版税支付。
•根据与研究开发基金会的许可协议，根据该协议，我们将获得涉及慢病毒载体的专利许可。根据这项协议，我们必须支付100万美元的费用，这是基于对许可内知识产权所涵盖的每一种产品的监管里程碑。我们还必须支付许可内知识产权所涵盖的产品的净销售额的特许权使用费，如果在第一次营销批准后的十年内，涉及许可产品的最后一项有效索赔到期或结束，则这一数字将减少一半。在截至2019年12月31日的年度内，我们在收到由许可的知识产权所涵盖的产品达到里程碑后，向研究开发基金会支付了100万美元。
•根据与BiogenInc.的许可协议，根据该协议，我们将批准与我们的ide-cel和bb 21217产品候选人相关的某些专利和专利申请，我们将被要求支付与某些发展里程碑义务有关的某些款项，并必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。在完成余下的里程碑后，我们可能有责任为每一项持牌产品支付总额达2，300万元的款项。当我们的产品商业化，包括在许可的知识产权，我们将有义务支付一个百分比的净销售，作为一个低个位数的版税。
•根据与美国国立卫生研究院(NIH)的许可协议，根据该协议，我们批准了与我们的ide-cel和bb21217产品候选者相关的某些专利申请，我们已经同意了某些发展和监管里程碑的义务，并且必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。我们可能有义务在达到这些里程碑后，总共支付970万美元购买一种经许可的产品。当我们的产品商业化，包括在许可的知识产权，我们将有义务支付NIH一个百分比的净销售，作为一个低个位数的版税。根据本许可协议应支付的特许权使用费将以任何第三方支付的费用减少为限，最低限额为低个位数。在截至2019年12月31日的年度内，我们支付了NIH 90万美元，因为我们为一项在许可内知识产权范围内的产品达成了里程碑。
•根据与Sirion生物技术有限公司(Sirion Biotech GmbH)或天狼星(Sirion)签订的许可协议，根据该协议，我们将批准与我们的LentiGlobin产品候选产品相关的某些制造专利，我们将被要求支付与某些发展里程碑义务相关的某些款项，并必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。我们可能须就持牌知识产权所涵盖的每一项产品，支付总额达1，340万元的款项。当我们的产品商业化，包括在许可内的知识产权，我们将有义务支付一个百分比的销售净额，作为一个低个位数的版税。根据本许可协议应支付的版权费将以任何第三方支付的费用减少，最低限额为低个位数。在截至2019年12月31日的年度内，我们向Sirion支付了400万美元，因为该产品涉及经许可的知识产权所涵盖的产品。
其他供资承诺
我们在正常的业务过程中与CRO签订了临床前研究和临床试验、研究用品及其他服务和产品的合同，并与美国和欧洲的制造伙伴签订了多年协议(Brammer Bio，现在是Thermo Fisher Science，Inc.，Novasep和SAFC Carlsbad，Inc.，或SAFC Carlsbad，Inc.，或SAFC，MilliporeSigma的子公司)，这些公司正在与我们合作，在我们的所有项目中生产慢病毒载体。此外，我们还与Lonza休斯顿公司签订了多年协议.并为Lenti-D、LentiGlobin和bb21217生产药物产品。目前，SAFC是唯一的慢病毒载体制造商，apceth是支持ZYNTEGLO在欧洲用于治疗TDT的唯一药物产品制造商。根据我们与SAFC的制造协议，我们必须每季度对产品提供滚动预测，其中一部分将被视为具有约束力的坚定订单，但须符合购买承诺。在我们与apceth的制造协议中，我们为我们的药品产品的生产保留了生产能力。我们相信我们的技术人员具有丰富的制造、分析和质量经验，以及强大的项目管理纪律，能够有效地监督这些合同的制造和测试活动，并为我们的监管提交和潜在的商业推广汇编制造和质量信息。我们正在与分离中心合作，我们称之为合格的治疗中心，这些中心将是从病人那里收集HSCs的中心，以及向病人注入药物的中心。用于在商业环境下使用我们的药品治疗病人, 我们正在与辖区内的合格治疗中心签订协议，我们计划在那里将我们的产品商业化。这些合约一般规定在通知后终止合约，凡合约包括规定的承担款项，我们已将该等付款列入合约义务及承诺表内。
表外安排
截至2019年12月31日，我们还没有证券交易委员会规定的任何表外安排。
第7A项市场风险的定量和定性披露
我们面临与利率变化有关的市场风险。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为12.4亿美元和18.9亿美元，主要投资于美国国债、美国政府机构证券、股票证券、联邦担保存单、公司债券、商业票据和货币市场账户。我们对市场风险的主要风险是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是短期证券。我们的可供出售的证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，其价值将下降。如果市场利率从2019年12月31日的水平上立即和一致地提高100个基点，或一个百分点，我们对利息敏感的有价证券的净公允价值就会导致400万美元的假设下降。
项目8.财务报表和补充数据
根据本项目8提交的财务报表附于本报告之后。这些财务报表的索引见项目15。
第9项.会计和财务披露方面的变化和与会计人员的分歧
没有。
第9A项管制和程序
对披露控制和程序的评估
我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告表10-K所涉期间结束时，我们的披露控制和程序的有效性(根据1934年“证券交易法”修订的“证券交易法”第13(A)-15(E)条和第15(D)-15(E)条的规定)。根据这种评估，我们的首席执行干事和首席财务官得出结论，截至该日，我们的披露控制和程序是有效的。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制。根据“外汇法”颁布的细则13(A)-15(F)和15(D)-15(F)规定了对财务报告的内部控制，这是由我们的首席执行官和主要财务官员设计或监督的一个程序，由我们的董事会、管理层和其他人员实施，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证，并包括下列政策和程序：
•涉及记录的维护，以合理的细节，准确和公正地反映我们资产的交易和处置；
•(B)提供合理保证，说明为按照公认的会计原则编制财务报表而记录的交易是必要的，而且我们的收支只是根据管理层和董事的授权进行的；以及
•为防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产提供合理保证。
在管理层(包括我们的首席执行官和财务干事)的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会(COSO)发布的内部控制-综合框架(2013年)中确立的财务报告有效内部控制标准，评估了截至2019年12月31日对财务报告的内部控制。我们管理层对财务报告内部控制有效性的评估包括测试和评估我们内部控制的设计和运作效果。我们管理层认为，截至2019年12月31日，我们根据2013年COSO框架确立的标准，对财务报告保持了有效的内部控制。
截至2019年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由安永会计师事务所(Ernst&Young LLP)进行审计，安永会计师事务所是一家独立注册的公共会计师事务所。
内部控制的固有局限性
我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，并不认为我们的披露控制和程序或内部控制将防止所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论构想和运作如何良好，只能提供合理的，而不是绝对的保证，以确保控制系统的目标得到实现。由于所有控制系统的固有局限性，对控制的任何评估都不能绝对保证我们公司内的所有控制问题和欺诈事件(如果有的话)都已被发现。这些固有的限制包括这样的现实：决策中的判断可能是错误的，而故障可能是由于一个简单的错误或错误而发生的。此外，某些人的个人行为、两人或两人以上的勾结或管理对控制的凌驾可规避控制。任何控制系统的设计也在一定程度上基于对未来事件可能性的某些假设，无法保证任何设计在所有可能的未来条件下都能成功地实现其既定目标。随着时间的推移，由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。由于成本效益控制系统固有的局限性，可能会发生错误或欺诈所导致的误报，而不会被发现。
财务报告内部控制的变化
我们对财务报告的内部控制没有任何变化，因为根据1934年“证券交易法”颁布的规则13(A)-15(F)和15(D)-15(F)对这一术语的定义在2019年第四季度对我们财务报告的内部控制产生了重大影响或相当可能产生重大影响。
独立注册会计师事务所报告
蓝鸟生物公司的股东和董事会。
关于财务报告内部控制的几点看法
我们审计了蓝知更鸟生物公司截至2019年12月31日对财务报告的内部控制，其依据是Treadway委员会赞助组织委员会(2013年框架)发布的内部控制标准-综合框架(COSO标准)。在我们看来，蓝知更鸟生物公司。(该公司)在所有重大方面，根据COSO标准，对截至2019年12月31日的财务报告保持有效的内部控制。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(美国会计监督委员会)的标准，审计了截至2019年12月31日和2018年12月31日的公司综合资产负债表、2019年12月31日终了三年期间的相关业务和综合亏损报表、股东权益和现金流量，以及相关附注和我们2020年2月18日的报告，对此发表了无保留意见。
意见依据
公司管理层负责对财务报告保持有效的内部控制，并对财务报告内部控制的有效性进行评估，并将其纳入管理部门关于财务报告的年度报告。我们的职责是根据我们的审计，就公司对财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。
我们按照PCAOB的标准进行审计。这些标准要求我们规划和进行审计，以合理保证是否在所有重大方面保持对财务报告的有效内部控制。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估重大弱点存在的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作效果，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们认为，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。
财务报告内部控制的定义与局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，目的是根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证。公司对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(1)保存记录，以合理的细节准确、公正地反映公司资产的交易和处置情况；(2)提供合理的保证，即为按照普遍接受的会计原则编制财务报表所必需的交易记录，公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行；(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的公司资产的未经授权收购、使用或处置提供合理保证。
由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现误报。此外，对未来期间的任何有效性评价的预测都有可能由于条件的变化而导致管制不足，或政策或程序的遵守程度可能恶化。
/S/Ernst&Young LLP
马萨诸塞州波士顿
2020年2月18日
第9B项其他资料
我们管理董事、高级人员和雇员在证券交易方面的政策允许我们的官员、董事和某些其他人根据1934年“证券交易法”第10b5-1条(经修正)订立交易计划。我们已获悉，我们的首席业务官Joanne Smith-Farrell已根据规则10b5-1和我们管理证券交易的政策，在本年度10-K表报告日期后订立了一项交易计划。一般来说，根据这些交易计划，一旦交易计划到位，个人就会放弃对交易的控制。因此，这些计划下的销售可能在任何时候发生，包括可能在涉及本公司的重大事件之前、同时或之后立即发生。我们不承诺报告任何高级人员或董事今后可能采用的规则10b5-1交易计划，或报告任何公开宣布的交易计划的任何修改或终止，除非法律规定的范围。
第III部
项目10.董事、执行干事和公司治理
参考我们2020年股东年会代理声明中的信息，我们将在本年度10-K报表所涉及的会计年度结束后120天内向证券交易委员会提交。
项目11.行政补偿
参考我们2020年股东年会代理声明中的信息，我们将在本年度10-K报表所涉及的会计年度结束后120天内向证券交易委员会提交。
第12项某些实益拥有人的担保拥有权及管理及有关股东事宜
参考我们2020年股东年会代理声明中的信息，我们将在本年度10-K报表所涉及的会计年度结束后120天内向证券交易委员会提交。
项目13.某些关系及相关交易和董事独立性
参考我们2020年股东年会代理声明中的信息，我们将在本年度10-K报表所涉及的会计年度结束后120天内向证券交易委员会提交。
项目14.主要会计师费用及服务
参考我们2020年股东年会代理声明中的信息，我们将在本年度10-K报表所涉及的会计年度结束后120天内向证券交易委员会提交。
第IV部
项目15.证物及财务报表附表
(A)(1)财务报表。
对第15项这一部分的答复载于上文第8项。
(A)(2)财务报表附表。
所有附表都被省略，因为它们不需要，或者因为所要求的资料载于上文第8项下的综合财务报表或说明。
(A)(3)证物。
请参阅表10-K中本年度报告签名页前的附录索引。展览索引中所列的展品以参考方式存档或合并，作为本年度报告的一部分，表10-K。
项目16.表格10-K摘要
不适用。
蓝鸟生物公司
综合财务报表索引
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| 页 |
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独立注册会计师事务所报告 | F-2 |
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合并资产负债表 | F-5 |
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经营和综合损失综合报表 | F-6 |
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股东权益合并报表 | F-7 |
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现金流动合并报表 | F-8 |
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合并财务报表附注 | F-9 |
独立注册会计师事务所报告
蓝鸟生物公司的股东和董事会。
关于财务报表的意见
我们审计了蓝鸟生物公司的合并资产负债表。(本公司)截至2019年12月31日、2019和2018年12月31日，截至2019年12月31日终了的三年的相关业务和综合亏损、股东权益和现金流量综合报表以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，合并财务报表按照美国普遍接受的会计原则，在所有重大方面公允列报了该公司截至2019年12月31日和2018年12月31日的财务状况，以及该公司在截至2019年12月31日的三年内的经营结果和现金流量。
我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，审计了截至2019年12月31日该公司对财务报告的内部控制，其依据是Treadway委员会赞助组织委员会(2013年框架)发布的“内部控制-综合框架”中确定的标准，以及我们于2020年2月18日提交的报告对此发表了无保留意见。
通过ASU第2016-02号
如合并财务报表附注2所述，由于采用了“会计准则最新更新”(ASU)第2016-02号，公司于2019年改变了租赁会计核算方法，租赁(专题842)和相关修正案。
通过ASU第2014-09号决议
如合并财务报表附注2所述，由于采用了ASU第2014-09号，公司改变了2018年的收入核算方法，与客户签订合同的收入(专题606)和相关修正案。
意见依据
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例，我们必须独立于该公司。
我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计，以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数，以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信，我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。
关键审计事项
下文通报的关键审计事项是本期间对财务报表进行的审计所产生的事项，这些事项已通知审计委员会或需要告知审计委员会，这些事项包括：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露，(2)涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。关键审计事项的通报丝毫不改变我们对合并财务报表的总体看法，我们也没有就关键审计事项或与其有关的账目或披露提供单独的意见。
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| | 协作安排 |
| 对此事的说明 | | 如合并财务报表附注2和11所述，公司确认根据合作安排收到的数额，其中双方都是活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这取决于这些活动作为协作收入的一个组成部分的商业成功，并抵消了欠合作伙伴的款项。如果欠合作伙伴的款项在季度内超过了公司从合作伙伴那里获得的协作收入，这些金额被归类为研究和开发费用。确认协作收入(费用)的过程包括确定公司与某一特定合作安排有关的成本，评估此类成本的性质，并适用各自合作安排的条款，以确定这些费用中属于合作伙伴责任的部分。这一过程还包括对协作伙伴所产生和报告的费用进行评估，以及确定每个季度报告期间的适当财务报表列报方式。该公司记录到2019年12月31日终了年度的协作收入为570万美元，扣除合作伙伴的数额，协作费用(包括研究和开发费用的一部分)为3 240万美元，扣除协作收入。
审计协作收入(费用)特别复杂，因为公司合作安排的合同条款很复杂，确定协作收入(费用)所需的信息是从多个来源积累的，在某些情况下，确定(1)发生的金额是否符合确定协作收入(费用)的条件，或(2)所发生的费用中由合作伙伴负责的部分需要判断。 |
| 我们如何在审计中处理这一问题 | | 我们获得了理解，评估了设计，并测试了内部控制的运作效果，这些控制涉及公司记录合作收入(费用)的过程中所使用的信息和确定的风险。
为了测试公司的合作收入(费用)，我们的程序包括，除其他外，检查公司的合作协议，将公司的协作收入(费用)计算与其合作安排的合同条款进行比较，测试用于计算协作收入(费用)的基础数据的准确性和完整性，以及根据成本的性质和相关的合同条款评估计算协作收入(费用)所包括的成本。我们还直接从公司的某些合作伙伴那里获得了关于合作伙伴在此期间发生的费用的信息，并同意将这些金额用于公司计算协作收入(费用)。 |
| | 应计临床和合同研究组织成本和制造成本 |
| 对此事的说明 | | 如合并财务报表附注2和7所述，公司记录临床试验活动和制造活动的费用，依据的是通过资产负债表日期发生的费用估计数，这些费用尚未由合同研究组织、临床研究地点、实验室、顾问、合同制造组织或其他供应商开具发票。截至2019年12月31日，该公司的临床和合同研究组织成本和制造成本累计为3990万美元。
审计公司的临床和合同研究、组织成本和制造成本的应计项目特别复杂，因为评估应计项目所需的信息是从多个来源积累的。此外，在某些情况下，确定在本报告所述期间收到的服务的性质和水平需要作出判断，因为供应商开具发票的时间和模式不符合所提供的服务水平，临床研究地点和其他供应商的发票开具可能会出现延误。 |
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| 我们如何在审计中处理这一问题 | | 我们获得了理解，评估了设计，并测试了内部控制的运作效果，这些内部控制涉及公司记录累计临床和合同研究组织成本和制造成本的过程中所使用的信息和确定的风险。
为了测试临床和合同研究机构成本和制造成本的权责发生制的完整性和估值，我们执行了审计程序，其中包括与合同研究机构、合同制造组织和临床研究地点一起阅读某些合同，以评估财务和某些其他合同条款，并测试在权责发生制计算中使用的基础数据的准确性和完整性。我们还将通过资产负债表日期完成的临床试验和制造进度与监督临床试验和制造活动的公司业务人员提供的信息进行了比较。此外，我们还直接从某些临床研究地点和合同制造机构获得信息，这些信息表明了通过资产负债表日期完成的临床试验进展和生产进度，并与公司的应计计算结果进行了比较。 |
/S/Ernst&Young LLP
自2012年以来，我们一直担任公司的审计师。
马萨诸塞州波士顿
2020年2月18日
蓝鸟生物公司
合并资产负债表
(单位：千，但每股数额除外)
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 327,214 | | | $ | 402,579 | |
| 有价证券 | 779,246 | | | 982,725 | |
| 预付费用 | 32,888 | | | 19,762 | |
| 应收款和其他流动资产 | 12,826 | | | 13,931 | |
| 流动资产总额 | 1,152,174 | | | 1,418,997 | |
| 有价证券 | 131,506 | | | 506,123 | |
| 不动产、厂房和设备，净额 | 151,176 | | | 246,622 | |
| 无形资产，净额 | 14,326 | | | 13,169 | |
| 善意 | 13,128 | | | 13,128 | |
| 经营租赁使用权资产 | 185,885 | | | | — | |
| 限制性现金和其他非流动资产 | 79,229 | | | 44,805 | |
| 总资产 | $ | 1,727,424 | | | $ | 2,242,844 | |
| 负债与股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 42,995 | | | $ | 17,831 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 141,556 | | | 99,393 | |
| 经营租赁负债，当期部分 | 20,175 | | | — | |
| 递延收入，当期部分 | 8,474 | | | 18,602 | |
| 合作研究进展，当前部分 | 10,380 | | | 10,605 | |
| 流动负债总额 | 223,580 | | | 146,431 | |
| 递延收入，扣除当期部分 | 9,791 | | | 16,338 | |
| 合作研究进展，扣除当前部分 | 27,834 | | | 33,349 | |
| 或有考虑 | 7,977 | | | 5,230 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分 | 170,812 | | | — | |
| 融资租赁债务，扣除当期部分 | — | | | 153,319 | |
| 其他非流动负债 | 2,437 | | | 3,107 | |
| 负债总额 | $ | 442,431 | | | $ | 357,774 | |
承付款和意外开支附注9 | | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，$0.01票面价值，5,000授权的股份；0已发行的股份和 2019年12月31日及2018年12月31日 | $ | — | | | $ | — | |
普通股，美元0.01票面价值，125,000授权的股份；55,368和54,738股份 2019年12月31日和2018年12月31日 | 554 | | | 547 | |
| 额外已付资本 | 3,568,184 | | | 3,386,958 | |
| 累计其他综合损失 | (1,893) | | | (3,627) | |
| 累积赤字 | (2,281,852) | | | (1,498,808) | |
| 股东权益总额 | 1,284,993 | | | 1,885,070 | |
| 负债和股东权益共计 | $ | 1,727,424 | | | $ | 2,242,844 | |
见所附合并财务报表附注。
蓝鸟生物公司
经营和综合损失综合报表
(单位：千，但每股数额除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 收入： | | | | | |
| 合作收益 | $ | 36,469 | | | $ | 52,353 | | | $ | 22,207 | |
| 许可证和特许权使用费收入 | 8,205 | | | 2,226 | | | 13,220 | |
| 总收入 | 44,674 | | | 54,579 | | | 35,427 | |
| 业务费用： | | | | | |
| 研发 | 582,413 | | | 448,589 | | | 273,040 | |
| 销售、一般和行政 | 271,362 | | | 174,129 | | | 93,550 | |
| 许可证费用和特许权使用费收入 | 2,978 | | | 885 | | | 1,527 | |
| 或有代价公允价值的变化 | 2,747 | | | 2,999 | | | (525) | |
| 业务费用共计 | 859,500 | | | 626,602 | | | 367,592 | |
| 业务损失 | (814,826) | | | (572,023) | | | (332,165) | |
| 利息收入(费用)，净额 | 34,761 | | | 14,624 | | | (2,001) | |
| 其他(费用)收入，净额 | (10,088) | | | 1,961 | | | (1,267) | |
| 所得税前损失 | (790,153) | | | (555,438) | | | (335,433) | |
| 所得税福利(费用) | 545 | | | (187) | | | (210) | |
| 净损失 | (789,608) | | | $ | (555,625) | | | $ | (335,643) | |
| 每股净亏损-基本损失和稀释损失 | (14.31) | | | $ | (10.68) | | | $ | (7.71) | |
加权平均普通股数用于计算净亏损 基础股和稀释股 | 55,191 | | | 52,032 | | | 43,535 | |
| 其他综合收入(损失)： | | | | | |
其他综合收入(损失)，扣除税款费用$1.2, $0.4和$0.0截至2019年12月31日， 2018年和2017年 | 1,734 | | | 578 | | | (3,056) | |
| 其他综合收入共计(损失) | 1,734 | | | 578 | | | (3,056) | |
| 综合损失 | $ | (787,874) | | | $ | (555,047) | | | $ | (338,699) | |
见所附合并财务报表附注。
蓝鸟生物公司
股东权益合并报表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | | | 额外
已付
资本 | | 累积
其他
综合
损失 | | 累积
赤字 | | 共计
股东‘
衡平法 |
| 股份 | | 金额 | | | | | | | | |
| 截至2016年12月31日的结余 | 40,691 | | | $ | 407 | | | $ | 1,447,856 | | | $ | (1,149) | | | $ | (577,674) | | | $ | 869,440 | |
追溯调整到开始
累积赤字及额外开支
所产生的已付资本
通过ASU 2016-09 | — | | | — | | | 491 | | | — | | | (491) | | | — | |
| 受限制股票单位的归属 | 88 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | |
发行普通股 公开发行，发行净额 主要费用$53,487 | 7,625 | | | 76 | | | 1,006,494 | | | — | | | — | | | 1,006,570 | |
| 行使股票期权 | 981 | | | 10 | | | 31,676 | | | — | | | — | | | 31,686 | |
购买普通股
ESPP | 21 | | | — | | | 1,153 | | | — | | | — | | | 1,153 | |
| 股票补偿 | — | | | — | | | 53,282 | | | — | | | — | | | 53,282 | |
| 其他综合损失 | — | | | | — | | | | — | | | | (3,056) | | | | — | | | | (3,056) | |
| 净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (335,643) | | | (335,643) | |
| 2017年12月31日结余 | 49,406 | | | $ | 494 | | | $ | 2,540,951 | | | $ | (4,205) | | | $ | (913,808) | | | $ | 1,623,432 | |
调整到开始
收养累计赤字
ASU 2014-09年度报告 | — | | | — | | | — | | | — | | | (29,375) | | | (29,375) | |
| 受限制股票单位的归属 | 152 | | | 2 | | | (2) | | | — | | | — | | | — | |
发行普通股 公开发行，发行净额 主要费用$34,588 | 4,169 | | | 42 | | | 649,326 | | | — | | | — | | | 649,368 | |
发行普通股
再生子 | 420 | | | 4 | | | 54,480 | | | — | | | — | | | 54,484 | |
| 行使股票期权 | 575 | | | 5 | | | 29,763 | | | — | | | — | | | 29,768 | |
购买普通股
ESPP | 16 | | | — | | | 1,604 | | | — | | | — | | | 1,604 | |
| 股票补偿 | — | | | — | | | 110,836 | | | — | | | — | | | 110,836 | |
| 其他综合收入 | — | | | | — | | | | — | | | | 578 | | | | — | | | | 578 | |
| 净损失 | — | | | — | | | — | | | — | | | (555,625) | | | (555,625) | |
| 2018年12月31日结余 | 54,738 | | | $ | 547 | | | $ | 3,386,958 | | | $ | (3,627) | | | $ | (1,498,808) | | | $ | 1,885,070 | |
调整到开始
收养累计赤字
ASU 2016-02 | — | | | | — | | | | — | | | | — | | | | 6,564 | | | | 6,564 | |
| 受限制股票单位的归属 | 251 | | | | 3 | | | | (3) | | | | — | | | | — | | | | — | |
| 行使股票期权 | 354 | | | | 4 | | | | 17,834 | | | | — | | | | — | | | | 17,838 | |
购买普通股
ESPP | 25 | | | | — | | | | 2,766 | | | | — | | | | — | | | | 2,766 | |
| 股票补偿 | — | | | | — | | | | 160,629 | | | | — | | | | — | | | | 160,629 | |
| 其他综合收入 | — | | | | — | | | | — | | | | 1,734 | | | | — | | | | 1,734 | |
| 净损失 | — | | | | — | | | | — | | | | — | | | | (789,608) | | | | (789,608) | |
| 截至2019年12月31日的结余 | 55,368 | | | $ | 554 | | | $ | 3,568,184 | | | $ | (1,893) | | | $ | (2,281,852) | | | $ | 1,284,993 | |
见所附合并财务报表附注。
蓝鸟生物公司
现金流动合并报表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 业务活动现金流量： | | | | | |
| 净损失 | $ | (789,608) | | | $ | (555,625) | | | $ | (335,643) | |
调整数，将净亏损与用于经营的现金净额对账 主要活动： | | | | | |
| 或有代价公允价值的变化 | 2,747 | | | 2,999 | | | (2,189) | |
| 折旧和摊销 | 17,434 | | | 17,158 | | | 13,538 | |
| 股票补偿费用 | 160,629 | | | 110,836 | | | 53,282 | |
| 权益证券未变现亏损(收益) | 9,297 | | | (2,154) | | | — | |
| 其他非现金项目 | (11,000) | | | (5,880) | | | 3,153 | |
| 经营资产和负债的变化： | | | | | |
| 预付费用和其他资产 | (13,913) | | | (24,288) | | | (20,092) | |
| 经营租赁使用权资产 | 22,496 | | | — | | | — | |
| 应付帐款 | 23,600 | | | 3,614 | | | 526 | |
| 应计费用和其他负债 | 46,291 | | | 37,832 | | | 5,848 | |
| 经营租赁负债 | (9,944) | | | — | | | — | |
| 递延收入 | (16,674) | | | (41,872) | | | 1,024 | |
| 合作研究进展 | (5,739) | | | 43,954 | | | — | |
| 用于业务活动的现金净额 | (564,384) | | | (413,426) | | | (280,553) | |
| 投资活动的现金流量： | | | | | |
购置不动产、厂房和设备 | (71,028) | | | (55,737) | | | (62,242) | |
| 购买有价证券 | (756,570) | | | (1,517,982) | | | (686,204) | |
| 有价证券到期日收益 | 1,340,629 | | | 894,284 | | | 431,816 | |
| 购置无形资产 | (5,224) | | | — | | | — | |
| 投资活动(用于)提供的现金净额 | 507,807 | | | (679,435) | | | (316,630) | |
| 来自筹资活动的现金流量： | | | | | |
| 为或有购买价格支付的现金 | — | | | — | | | (1,074) | |
| 偿还融资租赁债务下的资产 | — | | | 3,098 | | | 38,021 | |
| 融资租赁债务付款 | — | | | (1,017) | | | (574) | |
| 普通股公开发行所得，扣除发行成本 | — | | | 649,368 | | | 1,006,570 | |
| 行使股票期权和ESPP缴款的收益 | 21,187 | | | 31,759 | | | 33,231 | |
| 增发普通股所得收益 | — | | | 54,484 | | | — | |
| 筹资活动提供的现金净额 | 21,187 | | | 737,692 | | | 1,076,174 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金增加(减少) | (35,390) | | | (355,169) | | | 478,991 | |
| 年初现金、现金等价物和限制性现金 | 417,099 | | | 772,268 | | | 293,277 | |
| 年底现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 381,709 | | | $ | 417,099 | | | $ | 772,268 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金的对账： | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 327,214 | | | | $ | 402,579 | | | | $ | 758,505 | |
| 应收账款和其他流动资产中的限制性现金 | $ | — | | | | $ | 364 | | | | $ | — | |
| 限制现金和其他非流动资产 | $ | 54,495 | | | | $ | 14,156 | | | | $ | 13,763 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金共计 | $ | 381,709 | | | | $ | 417,099 | | | | $ | 772,268 | |
补充现金流量披露： | | | | | |
| 根据融资租赁债务获得的资产 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 3,271 | |
购置列入账户的不动产、厂房和设备 应付及应累算开支 | $ | 5,286 | | | $ | 7,449 | | | $ | 2,566 | |
| 为换取经营租赁负债而取得的使用权资产 | $ | 23,939 | | | | $ | — | | | | $ | — | |
| 本期间支付的现金利息 | $ | — | | | | $ | 15,494 | | | | $ | 11,411 | |
| 所得税期间支付的现金 | $ | 637 | | | | $ | 358 | | | | $ | 91 | |
见所附合并财务报表附注。
蓝鸟生物公司
合并财务报表附注
2019年12月31日2018年和2017年12月31日终了年度
1. 业务说明
蓝鸟生物公司(“公司”或“蓝知更鸟”)于1992年4月16日在特拉华州注册，总部设在马萨诸塞州剑桥。该公司是一家致力于研究、开发和商业化对严重遗传疾病和癌症具有潜在转化作用的基因疗法的生物技术公司。自成立以来，公司投入了大量的资源用于与其产品候选者有关的研究和开发工作，包括制造产品候选产品、对其产品候选产品进行临床研究、进行临床前研究以确定新产品候选人，并为这些业务提供销售、一般和行政支持，包括商业准备活动。
该公司的严重遗传病项目包括β地中海贫血(TDT)、镰状细胞病(SCD)和脑肾上腺白质营养不良症(CALD)。该公司的肿瘤学项目的重点是开发新的基于T细胞的免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)T细胞疗法。Idecabtagene vicleucel(或ide-cel)和bb 21217是根据公司与Bristol-Myers Squibb(前称Celgene Corporation)(在BMS于2019年11月收购之前)的合作安排在肿瘤学领域的产品候选人，是用于治疗多发性骨髓瘤的CAR T细胞产品候选产品。请参阅注11，合作安排，进一步讨论公司与BMS的合作。
2019年6月，该公司获得了欧洲委员会对ZYNTEGLO的有条件营销授权。TM基因治疗(编码β的CD 34+细胞)A-T87Q-珠蛋白基因)，亦称慢珠蛋白，用于治疗12岁及以上无β者。0/β0基因型，谁的造血干细胞(HSC)移植是合适的，但没有人的白细胞匹配相关的HSC供体。自获得ZYNTEGLO有条件的营销授权以来，该公司一直在继续推进其商业准备活动。直到2019年12月31日，该公司还没有从产品销售中获得任何收入。
根据会计准则编纂(“ASC”)205-40，持续经营，该公司评估了在合并财务报表发布之日后一年内是否有条件和事件引起了对其是否有能力继续作为持续经营企业的重大怀疑。该公司自成立以来遭受了损失，迄今主要通过出售股权证券，并在较小程度上通过政府机构和慈善基金会的合作协议和赠款为其业务提供资金。截至2019年12月31日，该公司累计亏损为美元2.28十亿在截至2019年12月31日的年度内，该公司蒙受了美元损失789.6百万美元564.4上百万现金投入运营。该公司预计在未来几年内将继续产生运营亏损和负经营现金流，并将需要额外资金通过盈利来支持其计划中的经营活动。向盈利能力的过渡取决于公司产品和产品的成功开发、批准和商业化，以及实现足以支持其成本结构的收入水平。
截至2019年12月31日，该公司拥有现金、现金等价物和有价证券(美元)1.24十亿该公司预计其现金、现金等价物和有价证券将足以至少在今后12个月内为这些财务报表的发布之日起的当前计划中的业务提供资金，尽管它可能通过公共或私人股本或债务融资或通过与其他公司建立更多的合作来寻求更多的现金资源。管理层对其为目前计划中的业务提供资金的能力的期望是基于受风险和不确定因素影响的估计数。如果实际结果与管理层的估计不同，公司可能需要比预期的更早地寻求更多的战略或融资机会。然而，不能保证这些战略或融资机会中的任何一个将以优惠的条件执行或执行，有些可能会稀释现有的股东。如果该公司无法及时获得额外资金，它可能被迫大幅削减、推迟或停止其一项或多项计划的研究或开发计划，或无法扩大其业务，或以其他方式利用其产品候选产品的商业化。
2. 重要会计政策摘要和列报依据
提出依据
所附合并财务报表是由公司按照美国普遍接受的会计原则(“公认会计原则”)和财务会计准则委员会(“财务会计准则委员会”)的会计准则更新(“会计准则更新”)编制的。本说明中任何提及适用指南的内容，都是指FASB的ASC和ASS中所载的权威的美国公认会计准则(GAAP)。
对上一年合并财务报表中的某些项目进行了重新分类，以符合现行列报方式，前一年合并财务报表中没有任何小计受到这些改叙的影响。
报告的金额是根据数千计算的，但百分比、每股金额或其他说明除外。因此，某些总数可能因四舍五入而不加之和。
巩固原则
所附合并财务报表包括公司及其全资子公司的账目.所有公司间结余和交易已在合并中消除。
公司不断评估它是否是一个可变利益实体的主要受益者，因为现有关系或未来交易的变化可能导致一个或多个合作者或合作伙伴的合并或解体。在确定公司利益可变的实体的主要受益人时，管理层采用定性方法，确定公司是否同时拥有(1)指导该实体具有重大经济意义的活动的权力，以及(2)吸收可能对该实体有重大影响的实体的损失的义务或从该实体获得利益的权利。
估计数的使用
按照公认会计原则编制财务报表需要管理层作出影响财务报表和所附附注中报告数额的估计和假设。实际结果可能与这些估计数大不相同。管理层在选择适当的财务会计政策和控制措施时，以及在编制这些财务报表时使用的估计数和假设时，考虑到许多因素。管理层必须在这一过程中运用重大判断。此外，其他因素可能影响估计数，包括：与编制估计数所用的假设有关的预期业务和业务变化、敏感性和波动性，以及是否预期历史趋势将代表未来趋势。评估过程往往会产生一系列对最终未来结果的可能合理的估计，管理部门必须选择一个在合理估计范围内的数额。这一过程可能导致实际结果与编制财务报表所用的估计数额大不相同。
估计和判断除其他外用于下列领域：未来未贴现现金流量和随后的公允价值估计，用于评估包括商誉和无形资产在内的长期资产的潜在减值和任何减值，计量使用权资产和租赁负债、或有考虑、基于股票的补偿费用、应计费用、所得税，以及评估公司从这些财务报表发布之日起至少12个月内为其业务提供资金的能力。此外，估计和判断被用于公司对其创收安排的会计核算，特别是因为它涉及确定履约义务的独立销售价格，评估购买额外货物和服务的选择权是否代表一项物质权利，估计交易总价格，包括估计可变的考虑因素和实现未来潜在发展和监管里程碑的可能性，以及可确认收入的业绩期限。
外币换算
公司子公司的财务报表使用资产和负债的期终汇率、股东权益的历史汇率和经营业绩的加权平均汇率，以美元以外的功能货币折算成美元。翻译损益包括在股东权益累计的其他综合收益(损失)中。外币交易损益计入其他收入(费用)，计入经营结果净额。
分段信息
该公司在一个单一部门开展业务，重点是研究、开发和商业化对严重遗传疾病和癌症具有潜在转化作用的基因疗法。该公司的首席经营决策者根据其运作结构，在全球统一的水平上管理和分配资源。因此，公司的经营结果是在合并的基础上报告的，以便进行分部报告。公司所有重要的长期资产都在美国境内。
现金和现金等价物
公司认为，从购买之日起90天或更短时间内购买的所有高流动性投资均为现金等价物。现金和现金等价物是指购买时期限不到90天的有价证券。现金等价物按公允价值列报。
有价证券
本公司将剩余期限超过三个月的有价证券归类为可供出售的证券。剩余到期日超过一年的有价证券被归类为非流动证券.该公司的有价证券由投资经理管理，包括美国国债、美国政府机构证券、股票证券、存单、公司债券和商业票据。债务证券按公允价值记账，未实现损益包括在其他综合收益(损失)中，作为股东权益的一个组成部分，直至实现为止。购买时产生的任何溢价将摊销至最早的买入日，而在购买时产生的任何折扣将累加至到期日。保费和折扣的摊销和增值记在利息、收入和/或费用中。具有容易确定的公允价值的权益证券也按公允价值进行，未实现损益包括在其他(费用)收入净额中。债务证券和权益证券的已实现损益均采用特定识别方法确定，并计入其他收入(费用)净额。
该公司将具有容易确定的公允价值的权益证券分类为流动资产，即使公司在今后12个月内可能无法处置此类可流通证券，但可在其现有业务中使用。股权证券包括在公司综合资产负债表上的有价证券余额中。
如果对公允价值的任何调整反映了投资价值的下降，公司将考虑所有现有的证据来评估这种下降在多大程度上是“暂时的”，如果是的话，则通过向公司的经营报表和全面亏损收取费用来标志投资进入市场。
信贷风险和表外风险的集中
使公司面临信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物以及可供出售的证券。该公司与高质量的金融机构保持其现金和现金等值余额，因此，公司认为这类资金的信用风险最小。该公司的有价证券主要由美国国债、美国政府机构证券、存单、公司债券和商业票据组成，有可能使公司面临集中的信贷风险。公司已采取一项投资政策，限制公司对任何一种投资的投资金额，并要求公司持有的所有投资至少评级为AA+/Aa1，从而减少信贷风险风险。
金融工具的公允价值
公司有某些按公允价值记录的金融资产和负债，按照公允价值计量会计准则的规定，按公允价值等级划分为1、2或3级。
一级-公允价值是利用活跃市场中的报价(未经调整)确定的，公司有能力在计量日获取相同的资产或负债。
二级-公允价值是利用活跃市场中相同或类似资产或负债的报价或其他可观察到的市场投入，如利率、收益率曲线和外币即期汇率确定的。
第三级-需要投入的价格或估值，这些投入对公允价值计量都很重要，而且是不可观测的。
如果估值是基于在市场上观察不到或无法观察到的模型或投入，那么确定公允价值就需要更多的判断力。因此，公司在
公允价值的确定对于被分类为三级的工具来说是最大的。金融工具在公允价值等级中的水平是基于对公允价值计量有意义的任何投入的最低水平。
按公允价值定期计量的项目包括有价证券(见附注3，有价证券，以及注4，公允价值计量)和或有代价(见附注4，公允价值计量)。应付帐款和应计费用的账面金额因其短期性质而近似于其公允价值。
业务合并
企业合并采用会计的获取方法进行核算。采用这种方法，所取得的有形和无形资产以及承担的负债在购置日按各自的公允价值入账。该公司将一项业务评价为一套综合的活动和资产，这些活动和资产能够以股息、较低成本或其他经济利益的形式加以管理，并由提供或有能力提供产出的投入和过程组成。在企业收购中，转让的公允价值超过所购净资产公允价值的部分记作商誉。在收购不构成企业的净资产时，不承认商誉。
合并财务报表包括收购完成后被收购企业的经营结果。见注4，公允价值计量，以获得更多信息。
善意
商誉是指在使用企业合并会计的收购方法核算时，购买价格超过所购净资产公允价值的超额金额。商誉不是摊销的，而是在第四季度按年度在公司单一报告单位内评估减值的，如果发生事件或情况发生变化，则更频繁地评估，而不是将公司报告单位的公允价值降低到其账面价值以下。在2019年第四季度，该公司早期采用ASU 2017-04，取消了商誉损害测试的第二步。根据这一会计准则，公司现在将进行一步定量测试，并记录商誉减损的数额(如果有的话)，作为报告单位账面金额超过公允价值的数额，但不得超过分配给报告单位的商誉总额。公司不未确认任何与商誉有关的减值费用。
无形资产，净额
无形资产，净额由获得的核心技术和有限寿命的许可权利构成，累计摊销净额。公司在估计的经济寿命内采用直线法摊销其无形资产，并定期审查其减值情况。
或有考虑
在每一报告期内，公司将与业务合并有关的或有考虑义务重新估值为公允价值，并在业务费用内记录公允价值增加作为或有考虑费用，公允价值减少作为或有考虑收入。或有考虑发生变化的原因是，关于成功实现相关里程碑的可能性的假设发生变化，可能实现里程碑的估计时间，以及用于估计负债公允价值的贴现率。随着公司项目的发展、某些迹象、进展和额外数据的获得，可能会发生重大变化，从而影响公司的假设。在估计公允价值时所使用的假设需要作出重大判断。使用不同的假设和判断可能导致对公允价值的重大不同估计。见注4，公允价值计量，以获得更多信息。
财产、厂房和设备
财产、厂房和设备按成本列报。未改进或延长各自资产使用寿命的维护和修理，将计入发生的业务。折旧和摊销采用直线法计算，对资产的估计使用寿命如下：
| | | | | | | | |
| 资产 | | 估计使用寿命 |
| 建筑 | | 40年数 |
| 计算机设备和软件 | | 3年数 |
| 家具和固定装置 | | 2-5年数 |
| 实验室设备 | | 2-5年数 |
| 租赁改良 | | 较短的使用寿命或剩余租赁期限 |
在通过ASU 2016-02之前，租约(主题842)(“ASU 2016-02”或“ASC 842”)，2019年1月1日(下文进一步讨论)，公司在综合资产负债表上记录了业主作为建筑资产和相应融资租赁义务而发生和报告的某些费用。见注8，租赁，以获得更多信息。
长期资产减值
当事件或情况的变化表明资产的账面价值可能无法收回时，公司会审查长期资产。可收回性是通过将资产的账面价值与资产预期产生的未来未贴现现金流量进行比较来衡量的。如果这些资产被视为减值，应确认的减值是以资产的账面价值超过公允价值的数额来衡量的，而公允价值是根据资产产生的预计未来现金流量贴现计算的。
租赁
自2019年1月1日起，公司采用ASC 842，采用所需的修改回顾法，并将生效日期作为首次申请日期。因此，以往期间是按照ASC 840租约(“ASC 840”)的先前指南列报的。
在一项安排开始时，公司根据该安排中存在的独特事实和情况确定该安排是否是或包含一份租约。期限超过一年的租约在资产负债表上确认为适用的使用权资产和短期和长期租赁负债。本公司没有实质性融资租赁。
经营租赁负债及其相应的使用权资产最初是根据预期剩余租赁期限内的租赁付款现值记录的。可能需要对使用权资产进行某些调整，以满足诸如奖励等项目的需要.租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，该公司利用其增量借款利率来贴现租赁付款，这反映了公司在类似的经济环境下以同一货币以相同货币借款的固定利率。为了估计其增量借款利率，适用于公司的信用评级是使用综合信用评级分析来估算的，因为该公司目前没有基于评级机构的信用评级。未来，公司将调整直线式租金费用或收到的任何激励措施的使用权资产，并使用自租赁开始或过渡之日起生效的相同增量借款利率，以净现值重新计量租赁负债。
公司选择在资产负债表上不承认最初期限为一年或一年以下的租约。通常，公司在评估租赁安排时只包括初始租赁期限。公司的评估中不包括延长租约的选择，除非公司有合理的把握将续约。
本公司在生效日期所作的假设，会在某些事件发生时重新评估，包括租契的修改。如果修改给予承租人一项未包括在原租赁中的额外使用权，以及租赁付款与附加使用权的独立价格相称，则租赁修改将产生单独的合同。当租赁修改导致单独的合同时，其核算方式与新租赁相同。
ASC 842过渡的实际权宜之计和过渡条款在过渡日期适用于租赁
公司选择了下列实际权宜之计，这些权宜之计必须作为一个整体来选择，并在过渡之日一致适用于其所有租约(包括该实体是承租人或出租人的租约)：(一)公司没有重新评估任何过期或现有合同是否是租约或包含租约；第二，公司没有重新评估任何过期或现有租约的租赁分类(也就是说，根据ASC 840被归类为经营租赁的所有现有租赁均为
根据ASC 840被归类为资本租赁的所有现有租约都被归类为融资租赁)；以及(Iii)公司没有重新评估任何现有租约的初始直接成本。
对于在首次适用ASC 842之日之前存在的租约(以前列为经营租赁)，承租人可选择使用根据ASC 840开始时计算的租赁总额，或使用ASC 842最初适用之日起的剩余租赁期限，以确定衡量其增量借款率的期限。在过渡到ASC 842时，该公司利用其租约的剩余租赁期限来确定适当的增量借款利率。
ASC 842政策选举在收养后租赁中的应用
该公司已作出某些政策选择，以适用于其租约签立后，或在2019年1月1日以后，如下文所述。
根据ASC 842，租赁的组件应分为三类：租赁组件、非租赁组件和非组件。固定和实质固定合同的考虑(包括任何与非组成部分有关的代价)必须根据相应的相对公允价值分配给租赁组件和非租赁组件。
实体可以选择不分开租赁和非租赁的组成部分.相反，实体将把每个租赁组成部分和相关的非租赁组成部分作为一个单独的租赁组成部分一并核算。公司选择将租赁部分和非租赁部分合并，作为所有基础资产的单一租赁部分，并将所有合同考虑只分配给租赁部分。
ASC 842允许使用判断来确定假定的租赁期限是否是基础资产剩余经济寿命的主要部分，以及租赁付款的现值是否实质上代表了相关资产的所有公允价值。本公司适用ASC 842-10-55-2中引用的亮线阈值，以协助评估租约以进行适当的分类。上述亮线一贯适用于公司的整个租赁组合。
收入确认
2018年1月1日起，公司采用ASC主题606，与客户签订合同的收入(“主题606”)，使用修改的回顾性转换方法。根据这一方法，公司已将采用该办法的累积效应确认为对当期合并资产负债表累积赤字期初余额的调整，公司没有修订其以往各期的合并财务报表。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围内的合同除外，例如协作安排和租赁。
在主题606下，一个实体在其客户获得承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体期望以这些货物或服务为交换条件而得到的考虑。为确定某一实体确定的安排是否属于主题606范围内的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(1)与客户确定合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格，包括任何可变的考虑；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；(5)在实体履行履约义务时确认收入。该公司只对合同适用五步模式，而该实体很可能会收取它有权获得的报酬，以换取它向客户转让的货物或服务。
一旦确定某项合同属于主题606的范围，公司就会评估每一份合同中承诺的货物或服务，并确定哪些是履约义务。包括可由客户自行决定行使的额外货物或服务的权利的安排通常被视为备选方案。公司评估这些选择是否为客户提供了实质性权利，如果是这样，则被视为履约义务。物质权利的确定需要与确定基础许可相对于期权行使价格的价值有关的判断，包括关于技术可行性的假设和开发符合期权权利的候选人的可能性的假设。为会计目的，物质权利的行使作为合同变更入账。
公司评估每一项承诺的货物或服务是否不同，以确定合同中的履约义务。这种评估涉及主观判断，要求管理层对承诺的个人货物或服务作出判断，以及这些货物或服务是否与合同的其他方面分开。
关系。承诺的货物和服务被认为是不同的，前提是：(一)客户可以单独受益于货物或服务，也可以与客户随时可以获得的其他资源(即货物或服务能够区分)一起受益；(二)实体向客户转让货物或服务的承诺与合同中的其他承诺是不同的(也就是说，转让货物或服务的承诺在合同范围内是不同的)，公司在评估所承诺的货物或服务是否不同时，考虑了研究等因素，合作伙伴的制造和商业化能力以及在一般市场上相关专门知识的可用性。公司在评估所承诺的货物或服务是否可与合同中的其他承诺分开识别时，还考虑到合同的预期效益。如果承诺的货物或服务不是不同的，则要求一个实体将该货物或服务与其他承诺的货物或服务结合起来，直到它识别出一捆不同的货物或服务。
然后根据相对SSP的独立销售价格(“SSP”)确定交易价格并分配给所确定的履约义务。SSP是在合同开始时确定的，不更新以反映合同成立和履行义务之间的变化。确定履行义务的SSP需要作出重大判断。在为履行义务制定SSP时，公司考虑适用的市场条件和相关的具体实体因素，包括在与客户谈判协议时考虑到的因素和估计成本。公司通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约义务之间的安排考虑的分配产生重大影响，从而验证SSP对履约义务的有效性。
如果合同中承诺的考虑包括可变的金额，公司估计它将有权获得的作为将承诺的货物或服务转让给客户的代价的数额。公司使用期望值法或最有可能的金额法确定可变考虑的金额。该公司在交易价格中包括估计可变因素的不受约束的金额。交易价格中包括的数额仅限于可能不会发生确认的累积收入大幅度逆转的数额。在每个随后的报告期结束时，公司重新评估包括在交易价格和任何相关约束中的估计可变因素，并在必要时调整其对整个交易价格的估计。任何这类调整都是在调整期内以累积跟踪的方式记录下来的。
如果一项安排包括开发和管理里程碑付款，公司将评估这些里程碑是否被认为是可能达到的，并使用最可能的金额方法估算将包括在交易价格中的金额。如果很可能不会出现重大的收入逆转，则相关的里程碑值将包括在交易价格中。不属于公司控制或被许可方控制的里程碑付款，如监管批准，一般认为在收到这些批准之前是不可能实现的。
对于与知识产权许可证的安排，其中包括基于销售的特许权使用费，包括基于销售水平的里程碑付款，而且许可证被视为与特许权使用费有关的主要项目，公司在(一)相关销售发生时，或(二)在已履行分配特许权使用费的履行义务时，确认特许权使用费收入和基于销售的里程碑。
在确定交易价格时，如果付款时间为公司提供了显著的融资效益，公司将调整对货币时间价值的影响。公司不评估一份合同是否有重要的融资部分，如果合同开始时的预期是，从被许可人付款到向被许可人转让承诺的货物或服务之间的期限为一年或更短。公司评估了每项创收安排，以确定是否存在重要的融资组成部分，并得出结论认为，在其任何安排中都不存在重要的融资组成部分。
然后，当(或作为)每项履约义务在某一时间点或一段时间内得到满足时，公司将分配给相应履约义务的交易价格数额确认为收入，如果随着时间的推移，确认是以使用产出或输入方法为基础的。
合作收益
迄今为止，该公司的合作收入是通过与BMS和Regeneron制药公司的合作安排产生的。(“Regeneron”)，另见注11，协作安排.
该公司分析其合作安排，以评估它们是否在ASC 808的范围内，协作安排(“ASC 808”)以确定此类安排是否涉及既积极参与活动又面临重大风险和回报的缔约方开展的联合经营活动
此类活动的商业成功。这一评估是在整个安排的整个生命周期中根据安排各方的责任变化进行的。对于ASC 808范围内包含多个要素的合作安排，公司首先确定哪些协作要素被认为属于ASC 808的范围，哪些更能反映供应商与客户的关系，因此在主题606的范围内。对于根据ASC 808核算的协作安排的要素，通常通过与主题606的类比，确定并一致应用适当的识别方法。欠合作伙伴的金额被确认为对协作收入的抵消。如果欠合作伙伴的金额超过公司每个季度的协作收入，则这些金额被归类为研究和开发费用。对于根据主题606说明的安排要素，公司采用上述五步模式。
许可证和特许权使用费收入
本公司签订的许可协议属于主题606的范围.本公司没有任何包含一项以上履约义务的物质许可安排。这种许可外协议的条款包括功能性知识产权的许可，因为知识产权的功能预计不会因许可人正在进行的活动而发生重大变化，通常包括支付以下一项或多项：预付许可费、开发和管理里程碑付款以及基于销售水平的里程碑付款；以及特许产品净销售的版税。不可退还的预付许可费被确认为在授权知识产权提供给客户使用和利益时的收入，这通常发生在协议的开始阶段。开发和监管里程碑式收费是一种可变的考虑因素，在很可能不会发生重大逆转的情况下，这些费用被确认为收入。本公司确认特许权使用费收入和销售基础的里程碑在(一)当相关的销售发生，或(二)当履行的履行义务，已分配的特许权使用费。
关于合作和其他创收安排会计核算的完整讨论，见注11，合作安排，注12，许可证和特许权使用费收入.
研发费用
研究和开发费用记作费用，因为执行研究和开发活动的费用包括工资和福利、设施费用、间接费用、临床研究和相关临床制造费用、许可证和里程碑费、合同服务、不符合资本化条件的启动前库存的制造费用以及其他相关费用。前期费用和支付给第三方的与尚未达到技术可行性和未来没有替代用途的技术有关的里程碑，将作为已发生的研究和开发费用支出。在支付金额超过所发生费用的情况下，公司记录预付费用。本公司根据合同研究组织、临床研究场所、实验室、顾问或其他临床试验供应商尚未开具发票的合同研究组织、临床研究场所、实验室、咨询人或其他临床试验供应商尚未开具发票的估计费用，计算临床试验活动的费用。该公司确认，在提供服务期间，与协作活动有关的费用偿还给其合作伙伴是研究和开发费用。
许可证费用和特许权使用费收入
许可证费用和特许权使用费收入是指由于本公司的许可外安排所确认的收入而欠第三方的费用。
股票补偿
公司的股份补偿计划给予奖励，其中包括股票期权、限制性股票单位、限制性股票奖励和根据员工股票购买计划发行的股票。公司的员工和非雇员，包括公司董事会，都会获得现金奖励。
本公司根据FASB ASC主题718对其股票赔偿金进行核算，薪酬-股票补偿(“ASC 718”)。ASC 718要求所有以股票为基础的付款，包括授予股票期权和限制性股票单位，以及对现有股票期权的修改，都必须在综合业务报表和基于公允价值的全面损失中予以确认。
本公司的股票奖励取决于服务或绩效归属条件.与基于服务的归属条件的奖励相关的补偿费用是根据奖励的相关服务期内的授予日期公允价值(通常为归属期)直线确认的。与基于业绩的归属条件的奖励有关的补偿费用是根据所需服务期内的授予日期公允价值确认的，采用加速归属法，在业绩条件可能实现的范围内予以确认。
该公司使用Black-Schole期权定价模型估算其期权奖励的公允价值，该模型需要输入主观假设，包括(一)预期股票价格波动，(二)预期奖励期限的计算，(三)无风险利率，以及(四)预期红利。由于缺乏完整的公司特定的历史和隐含波动率数据的全部预期期限的股票为基础的奖励，公司的基础上的预期波动率的基础上，一个有代表性的上市公司集团，以及它自己的波动性数据。为进行这些分析，本公司选择了具有与其自身特征相当的公司，包括企业价值、风险简介、在行业中的地位，以及具有足以满足股票奖励预期寿命的历史股价信息。该公司使用选定公司股票的每日收盘价计算历史波动数据，该股票在计算的股票预期期内相当于股票奖励期。该公司将继续适用这一程序，直到有足够的历史信息，其本身的股票价格波动。该公司采用“简化”方法估计其雇员股票期权的预期期限，根据该方法，由于缺乏充分的历史数据，预期期限等于归属期的算术平均数和原始合同期。该期权预期期限内的无风险利率是以美国国债为基础的，其到期日与相关授标的预期期限相称。在可预见的将来，公司从未支付过股息，也不期望支付股息。
公司对发生的没收作了记帐。财务报表中确认的以股票为基础的补偿费用是根据预期满足业绩或服务条件的奖励计算的。
在通过ASU第2018-07号决议之前，薪酬-股票薪酬(主题718)：对非雇员股票支付会计的改进(“ASU 2018-07”)，非雇员奖励的衡量日期通常是服务完成的日期，因此在授予裁决的公允价值的归属条件下，财务报告期间调整了基于股票的赔偿，在ASU 2018-07之后，非雇员奖励的衡量日期是授予日期，而奖励的公允价值没有变化。
利息收入(费用)，净额
利息收入(费用)，净额主要包括投资所得利息收入、溢价摊销净额和贴现增加额。利息收入约为$34.8百万美元30.1百万美元9.5截至12月31日2019 2018年和2017年12月31日止的年度分别为百万美元。0.0百万美元15.5百万美元11.4分别为2019、2018年和2017年12月31日终了的年份。请参阅附注8，租赁，关于宾尼街60号租约利息费用的进一步讨论。
其他(费用)收入，净额
其他(费用)收入净额主要包括股票有价证券未实现损益、固定资产处置损益、债务证券已实现损益以及外币交易损益。
每股净亏损
每股基本净亏损的计算方法是，将普通股股东的净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。摊薄每股净收入的计算方法是将普通股股东的净收益除以当期已发行普通股的加权平均股份数，包括使用国库股法发行的股票期权、未归属的限制性股票、限制性股票单位和员工股票购买计划股票的任何稀释效应。鉴于该公司记录了每段时间的净亏损，基本净亏损和稀释净亏损之间没有差别，因为普通股等价物的作用是反稀释的，因此不包括在稀释后的每股净亏损计算中。
当发行的股票符合参与证券的定义时，公司在计算每股净亏损时遵循两类方法。两类方法根据宣布或累积的股息和未分配收益中的参与权确定每类普通股和参与证券的每股净亏损。这两种方法要求普通股持有人在这段时间内可获得的收益，根据他们各自获得股息的权利，在共同证券和参与证券之间分配，就好像该期间的所有收入都有。
已经分发了。因此，在公司在未偿付参与证券时向普通股股东报告净亏损的期间，亏损不分配给参与证券。
所得税
所得税是根据FASB ASC主题740，所得税(“ASC 740”)记录的，其中规定了采用资产和负债办法的递延税。公司确认已列入财务报表或纳税申报表的事件的预期未来税收后果的递延纳税资产和负债。递延税资产和负债是根据财务报表与资产和负债税基之间的差额确定的，所采用的税率是预期差额将逆转的年份实行的税率。如果根据现有证据的权重提供估值津贴，则更有可能部分或全部递延税资产无法变现。
本公司根据ASC 740的规定，对不确定的税种进行核算。当不确定的税收状况存在时，公司确认税务职位的税收利益，只要收益更有可能实现。确定税收优惠是否更有可能实现，取决于税收状况的技术优点以及现有事实和情况的考虑。本公司因所得税费用中未确认的税收利益而产生潜在利息和罚款。
综合损失
综合损失由净亏损和其他综合收益(损失)组成。其他综合收入(损失)包括债务证券未实现损益、外币折算调整和其他项目。
最近的会计声明
最近通过
ASU No.2016-02，租约(主题842)，ASU第2018-10号编纂改进专题842，租约，ASU No.2018-11，租约(专题842)：定向改进，ASU No.2019-01租约(主题842)：编码改进
2016年2月，FASB发布了经修正的ASU 2016-02，取代了ASC 840的租赁会计要求，创建了ASC 842。ASC 842要求承租人在大多数租赁中确认资产负债表上的资产和负债，并更改许多关键定义，包括租赁的定义。新标准包括一年或一年以下的租约的短期租赁例外，作为其中的一部分，承租人可以作出会计政策选择，不承认租赁资产和租赁负债的这些租赁。承租人将继续区分融资租赁(以前称为资本租赁)和运营租赁，两者使用的分类标准与以前的指南基本相似。
自2019年1月1日起，该公司采用ASU 2016-02，采用所需的修改后的追溯方法，并将生效日期作为首次申请的日期。因此，以前的期间是按照ASC 840中先前的指南提出的。
采用这个标准后，营运租契资产及经营租契负债被确认为$。184.4百万美元177.0在采用时，公司合并资产负债表上分别有100万份与其马萨诸塞州坎布里奇宾尼街60号公司总部的租约(“60宾尼街租赁”)、在华盛顿西雅图的办公室和实验室空间、在瑞士祖格的办公空间以及与该公司某些合同制造协议有关的嵌入租约有关。标准的过渡指南的适用要求取消对宾尼街60号租赁建筑资产、融资租赁义务、当期部分和融资租赁债务的认可，扣除当期部分的金额为$。149.3百万美元1.4百万美元153.3百万美元，以及对相关账户余额的某些其他调整。在采用ASU 2016-02时，该公司共录得一次调整$6.6百万元至2019年1月1日累积赤字的期初余额，主要与取消认列宾尼街60号建筑资产及相关融资租赁债务有关。
由于采用ASU 2016-02，该公司录得递延税项资产及递延税项负债增加$5.3百万美元7.1分别是百万。美元1.8截至2019年1月1日，递延税负债净增加额和抵减估值津贴调整数通过累计赤字入账，因此，由于采用该公司的合并财务报表，对公司的合并财务报表没有税收影响。
ASU第2017-04期，无形物品-商誉及其他(主题350)：简化商誉损害测试
2017年1月，FASB发布ASU 2017-04，无形资产-商誉和其他(主题350)：简化商誉损害测试(“ASU 2017-04”)。为了解决对两步商誉减值测试的成本和复杂性的担忧，本ASU中的修正案删除了测试的第二步。实体将采用一步定量测试，并将商誉减值金额作为报告单位账面金额超过公允价值的盈余记录，但不得超过分配给报告单位的商誉总额。新指南不修订商誉减值的任择定性评估。新标准将于2020年1月1日起生效，该公司为在2019年第四季度进行2019年的年度商誉减值测试而及早采用了本ASU的规定。本标准的采用对公司的财务状况或采用时的经营结果没有重大影响。
ASU No.2017-08，应收账款-不可退还的费用和其他费用(主题310-20)：购买的可赎回债务证券的溢价摊销
2017年4月，FASB发布了177-08号ASU，应收账款-不可退还的费用和其他费用(主题310-20)：购买的可赎回债务证券的溢价摊销(“分专题310-20”)。新标准通过将溢价的摊销期缩短到最早的赎回日，修正了某些以溢价持有的可赎回债务证券的摊销期。分议题310-20要求修改追溯申请，在此情况下，将在采用指导方针的第一个报告期开始时对留存收益进行累积效应调整。该公司于2019年1月1日采用了这一标准，但没有对公司的财务状况或运营结果产生重大影响。
ASU No.2018-02，收益表-报告综合收入(主题220)：从累积的其他综合收入中重新分类某些税收影响
2018年2月，FASB发布ASU 2018-02，损益表-报告综合收入(主题220)：从累积的其他综合收入中重新分类某些税收影响。新标准允许将累积的其他综合收入改为留存收入，以应对减税和就业法案造成的滞留税收影响。该公司于2019年1月1日采用了这一标准，并做到了不会对公司产生实质性影响财务状况和业务结果在收养的时候。
ASU No.2019-07，“证券交易委员会章节的编纂更新-根据证券交易委员会最后规则发布对证券交易委员会段落的修正”
2019年7月，FASB发布ASU 2019-07，对证券交易委员会章节的编纂更新，它澄清或改进了各种编纂主题的披露和列报要求，使之与证券交易委员会的条例保持一致，从而消除了冗余，使编纂工作更容易适用。该公司在发行时前瞻性地采用了这一最新情况，对其财务状况和经营结果没有重大影响。
尚未通过
ASU第2016-13号，金融工具-信贷损失(主题362)：财务报表信贷损失的计量，ASU第2019-05号金融工具-信贷损失(专题326)：定向过渡救济，ASU No.2019-11，对议题326的编纂改进-金融工具-信贷损失
2016年6月，FASB发布ASU 2016-13，金融工具-信贷损失(主题362)：财务报表信贷损失的计量(“ASU 2016-13”)。新标准要求，与按摊销成本计算的金融资产有关的预期信贷损失和可供出售的债务证券，应通过信贷损失备抵记录。它还将可供出售的债务证券确认的信贷损失数额限制在账面价值超过公允价值的数额，如果公允价值增加，还要求逆转先前确认的信贷损失。有针对性的过渡救济标准允许报案人不可撤销地选择ASC 825-10的公允价值选项，金融工具-总的来说，对合格的票据适用于一种工具-的基础上。新标准将于2020年1月1日起生效。该公司目前正在评估ASU 2016-13的潜在影响，以及相关的最新情况，将在采用ASU 2016-13后对其财务状况和运营结果产生影响。
ASU第2018-13号，公允价值计量(主题820)：披露框架-公允价值计量披露要求的变化
2018年8月，FASB发布ASU 2018-13，公允价值计量(主题820)：披露框架-公允价值计量披露要求的变化(“ASU 2018-13”).新标准取消了某些披露，
修改某些披露，并增加与公允价值计量有关的额外披露。新标准将于2020年1月1日起生效。ASU 2018-13的采用预计不会对公司的财务状况或通过后的运营结果产生重大影响。
ASU No.2018-15，“无形资产-亲善和其他内部使用软件”(分主题350-40)：作为服务合同的云计算安排中发生的实施成本的客户会计
2018年8月，FASB发布ASU 2018-15，无形资产-亲善和其他内部使用软件(分主题350-40)：作为服务合同的云计算安排所产生的实现成本的客户会计(“ASU 2018-15”)。本更新中的修改使托管安排(即服务合同)中发生的实施成本资本化的要求与开发或获取内部使用软件(以及包含内部使用软件许可证的托管安排)的实施成本资本化的要求相一致。托管安排的服务元素(即服务合同)的核算不受本更新中的修改的影响。新标准将于2020年1月1日起生效。本更新中的修正应追溯或前瞻性地适用于通过之日后发生的所有执行费用。该公司目前正在评估ASU 2018-15可能对其财务状况和采用后的运营结果产生的潜在影响。
ASU第2018-18号，合作安排(主题808)：澄清主题808与主题606之间的互动
2018年11月，FASB发布ASU 2018-18，协作安排(主题808)：澄清主题808与主题606之间的相互作用(“ASU 2018-18”)。本更新中的修正说明，当协作安排参与者是帐户单位范围内的客户时，协作安排参与者之间的某些交易应作为收入入账，如果参与者不是客户，则排除将该参与者作为收入考虑因素确认为合作安排参与者的收入考虑。新标准将于2020年1月1日起生效。该公司目前正在评估ASU 2018-18可能对其财务状况和采用后的运营结果产生的潜在影响。
ASU No.2019-04，对主题326的编纂改进，金融工具-信贷损失，主题815，衍生工具和对冲，以及主题825，金融工具
2019年4月，FASB发布ASU 2019-04，专题326，金融工具-信贷损失，专题815，衍生工具和套期保值，以及议题825，金融工具的编码改进(“ASU 2019-04”). 本最新资料澄清了与金融工具会计有关的三个主题，其中一些问题适用于本公司。本次修订将于2020年1月1日起生效。ASU 2019-04的采用预计不会对公司的财务状况或采用后的运营结果产生重大影响。
ASU第2019-12号，所得税(主题740)：简化所得税会计
2019年12月，FASB发布ASU 2019-12，所得税(主题740)：简化所得税会计(“ASU 2019-12”)，旨在简化所得税的核算。ASU 2019-12删除了专题740中一般原则的某些例外，并澄清和修正了现有的指导意见，以改进一致的应用。新标准将于2021年1月1日起生效。该公司目前正在评估ASU 2019-12年可能对其财务状况和采用后的运营结果产生的潜在影响。
3. 有价证券
下表汇总了2019年12月31日和2018年12月31日持有的有价证券(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 摊销成本/成本 | | 未实现收益 | | 未实现损失 | | 公允价值 |
| (一九二零九年十二月三十一日) | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券和国库券 | | $ | 633,970 | | | $ | 2,014 | | | $ | (48) | | | $ | 635,936 | |
| 存单 | | 960 | | | — | | | — | | | 960 | |
| 公司债券 | | 185,827 | | | 824 | | | (43) | | | 186,608 | |
| 商业票据 | | 74,378 | | | — | | | — | | | 74,378 | |
| 权益证券 | | 20,017 | | | — | | | (7,147) | | | 12,870 | |
| 共计 | | $ | 915,152 | | | $ | 2,838 | | | $ | (7,238) | | | $ | 910,752 | |
| (2018年12月31日) | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券和国库券 | | $ | 1,459,649 | | | $ | 963 | | | $ | (3,011) | | | $ | 1,457,601 | |
| 存单 | | 9,080 | | | — | | | — | | | 9,080 | |
| 权益证券 | | 20,017 | | | 2,150 | | | — | | | 22,167 | |
| 共计 | | $ | 1,488,746 | | | $ | 3,113 | | | $ | (3,011) | | | $ | 1,488,848 | |
不截至2019年12月31日或2018年12月31日，可供出售的债务证券的剩余期限超过3年。
4. 公允价值计量
下表列出截至2019年12月31日和2018年12月31日(千)按公允价值计量的公司资产和负债：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 共计 | | 引文
价格
主动
市场
(1级) | | 显着
其他
可观察
投入
(第2级) | | 显着
看不见
投入
(第3级) |
| (一九二零九年十二月三十一日) | | | | | | | | |
| 资产： | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 327,214 | | | $ | 311,245 | | | $ | 15,969 | | | $ | — | |
| 有价证券： | | | | | | | | |
美国政府机构证券和国库券 | | 635,936 | | | — | | | 635,936 | | | — | |
| 存单 | | 960 | | | — | | | 960 | | | — | |
| 商业票据 | | 74,378 | | | — | | | 74,378 | | | — | |
| 公司债券 | | 186,608 | | | — | | | 186,608 | | | — | |
| 权益证券 | | 12,870 | | | 12,870 | | | — | | | — | |
| 总资产 | | $ | 1,237,966 | | | $ | 324,115 | | | $ | 913,851 | | | $ | — | |
| 负债： | | | | | | | | |
| 或有考虑 | | $ | 7,977 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 7,977 | |
| 负债总额 | | $ | 7,977 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 7,977 | |
| (2018年12月31日) | | | | | | | | |
| 资产： | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 402,579 | | | $ | 348,638 | | | $ | 53,941 | | | $ | — | |
| 有价证券： | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券 | | 1,457,601 | | | — | | | 1,457,601 | | | — | |
| 存单 | | 9,080 | | | — | | | 9,080 | | | — | |
| 权益证券 | | 22,167 | | | 22,167 | | | — | | | — | |
| 总资产 | | $ | 1,891,427 | | | $ | 370,805 | | | $ | 1,520,622 | | | $ | — | |
| 负债： | | | | | | | | |
| 或有考虑 | | $ | 5,230 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 5,230 | |
| 负债总额 | | $ | 5,230 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 5,230 | |
现金和现金等价物
公司认为，从购买之日起90天或更短的原始最终期限的所有高流动性证券都是现金等价物。截至2019年12月31日，现金和现金等价物包括现金、商业票据和货币市场账户。截至2018年12月31日，现金和现金等价物包括现金、美国国债、美国政府机构证券和货币市场账户。
有价证券
在估价等级中被归类为二级的有价证券通常包括存单、美国国库券和政府机构证券、公司债券和商业票据。该公司估计这些有价证券的公允价值时，考虑到从第三方定价来源获得的估值。这些定价来源利用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，对这些模型而言，所有重要的投入都是可以直接或间接观察到的，以估计公允价值。这些投入包括基于相同或类似证券的实时交易数据的市场定价、发行人信用利差、基准收益率和其他可观察的输入。公司通过了解所使用的模型、从其他定价来源获取市场价值以及在某些情况下分析定价数据来验证其第三方定价来源提供的价格。
可供出售的债务证券的摊销成本按保费摊销和折价增加调整至最早的到期日或折扣到期日。截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司累计其他综合损失的余额主要由与公司债务证券有关的活动构成。在截至2019年12月31日或2018年12月31日终了的年度内，在出售或到期可供出售的证券时没有确认任何已实现的实质性损益，因此，该公司没有从同期累积的其他综合损失中重新分类任何金额。
截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司持有的未变现亏损头寸不足12个月的债务证券公允价值总额为美元67.2百万美元787.5分别是百万。截至2019年12月31日和2018年12月31日，79.6百万美元315.3公司持有的未变现亏损超过12个月的证券，截至2019年12月31日和2018年12月31日公司持有的证券未变现累计亏损总额低于12个月0.1百万美元0.9分别是百万。截至2019年12月31日和2018年12月31日，公司持有的超过12个月的未变现证券损失总额低于美元0.1百万美元2.1分别是百万。公司的意图是持有这些证券，直到收回为止，而且公司在收回其可能到期的摊销成本基础之前，不太可能被要求出售这些证券。该公司确定上述投资的信贷风险没有重大变化。因此，公司决定不截至2019年12月31日和2018年12月31日，不持有任何临时减值以外的投资。
本公司持有总公允价值为$的权益证券12.9百万美元22.2截至2019年12月31日和2018年12月31日，在其综合资产负债表上的短期有价证券中，分别有100万欧元。公司记录了一美元9.3百万未实现损失和1美元2.2在截至12月31日、2019年和2018年12月31日终了年度，分别有100万未实现收益与其股票证券有关，这些证券包括在其他(费用)收入、合并业务报表净额和综合亏损中。
或有考虑
与先前收购精密基因组工程公司有关。(“Pregenen”)，该公司可能需要支付未来的考虑，这取决于实现指定的发展，法规批准或销售为基础的里程碑事件。或有考虑是以公允价值衡量的，其基础是在市场上无法观察到的重要投入，这是公允价值层次中的三级计量。或有考虑的估值使用公司认为将由市场参与者作出的假设。公司在持续的基础上评估这些估计，因为获得了影响这些假设的额外数据。与最新假设和估计数有关的或有考虑公允价值的未来变动在业务和综合损失综合报表中得到确认。
随着发展进展和获得更多数据，或有考虑因素可能发生重大变化，影响到公司关于成功实现相关里程碑的可能性的假设，这些里程碑用于估计负债的公允价值和预计实现这些里程碑的时间。在评估公允价值信息时，需要作出相当大的判断，以解释用于编制估计数的市场数据。公允价值的估计不得
指示可在当前市场交易所实现的金额。因此，使用不同的市场假设和(或)不同的估值技术，可能会产生截然不同的公允价值估计数。
公司或有考虑的公允价值计量所使用的重要的不可观测的输入是成功实现临床和商业里程碑的可能性，这些里程碑预期实现的时期为2021年至2028年，贴现率为2021年至2028年。12.7%14.3%。任何这些投入的大幅增加或减少都会导致公允价值计量的显著提高或降低。
下表列出了公司或有考虑义务的公允价值，其中包括三级投入(千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 期初余额 | $ | 5,230 | | | $ | 2,231 | |
| 加法 | — | | | — | |
| 公允价值变动 | 2,747 | | | 2,999 | |
| 付款 | — | | | — | |
| 期末余额 | $ | 7,977 | | | $ | 5,230 | |
请参阅注9，承付款和意外开支，以获取更多信息。
5. 不动产、厂房和设备，净额
不动产、厂房和设备净额由以下(千)组成：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 土地 | $ | 1,210 | | | $ | 1,210 | |
| 建筑 | 15,664 | | | 180,094 | |
| 计算机设备和软件 | 6,947 | | | 6,365 | |
| 办公设备 | 7,599 | | | 5,584 | |
| 实验室设备 | 44,560 | | | 35,693 | |
| 租赁改良 | 33,788 | | | 183 | |
| 在建工程 | 77,981 | | | 46,669 | |
| 不动产、厂房和设备共计 | 187,749 | | | 275,798 | |
| 减去累计折旧和摊销 | (36,573) | | | (29,176) | |
| 财产、厂房和设备，净额 | | $ | 151,176 | | | $ | 246,622 | |
与不动产、厂场和设备有关的折旧和摊销费用为美元13.4百万美元13.4百万美元9.8分别为2019、2018年和2017年12月31日。
北卡罗莱纳州制造设施
2017年11月，该公司收购了北卡罗莱纳州达勒姆的一家制造工厂，为该公司的基因疗法生产慢病毒载体。截至2019年12月31日，该设施的一部分已投入使用，其余部分仍在建设中。截至2019年12月31日和2018年12月31日，在建工程正在进行中，其中包括美元。74.2百万美元40.4分别与北卡罗莱纳州的制造设施有关。
宾尼街出租60号
由于ASU 2016-02的采用，该公司被取消认可的$156.0百万建筑资产和美元6.7百万美元的累计折旧与宾尼街60号的公司总部有关。在采用ASU 2016-02之前，该公司将与宾尼街60号大楼有关的租赁地改进列为建筑资产。在采用ASU 2016-02之后，与宾尼街60号大楼有关的公司拥有的租赁权改进被归类为租赁改进。请参阅注2，重要会计政策摘要和列报依据，和附注8，租赁，以获取更多信息。
6. 限制现金
截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司持有美元信用证54.5百万美元14.5百万美元，分别按照协议在金融机构的银行账户上作担保，包括以下(千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 宾尼街租赁60号 | $ | 13,763 | | | $ | 13,763 | |
| 宾尼街转租50号 | 40,072 | | | — | |
| 其他租赁 | 660 | | | 757 | |
| 限制现金共计 | $ | 54,495 | | | $ | 14,520 | |
参见附注8，租赁，有关本公司信用证的进一步信息。
7. 应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括下列(千)项：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 雇员补偿 | $ | 44,679 | | | $ | 28,567 | |
| 制造成本 | 23,126 | | | 21,618 | |
| 临床和合同研究组织成本 | 16,799 | | | 11,891 | |
| 合作研究成本 | 27,142 | | | 3,358 | |
| 财产、厂房和设备 | 2,354 | | | 5,451 | |
| 许可证和里程碑费 | 300 | | | 7,739 | |
| 专业费用 | 1,827 | | | 1,830 | |
| 融资租赁债务，当期部分 | — | | | 1,424 | |
| 其他 | 25,329 | | | 17,515 | |
| 应计费用和其他流动负债共计 | $ | 141,556 | | | $ | 99,393 | |
8. 租赁
本公司租用某些办公室和实验室。此外，该公司在合同制造机构嵌入租赁。
宾尼街租赁60号
2015年9月21日，该公司就位于马萨诸塞州剑桥宾尼街60号的一栋大楼(“大楼”)(“60宾尼街租赁”)签订了一项办公室和实验室空间租赁协议，该公司现在是该公司的公司总部。根据宾尼街60号租约的条款，自2016年10月1日起，该公司大约租赁253,108办公室和实验室面积，价格为$72.50每年每平方英尺，或$18.4每年以百万元基准租金计算，但须按计划每年加租1.75%加上某些业务费用和税收。该公司目前维持一美元13.8以百万作抵押的信用证，并在符合租约条款和其中规定的某些减价要求的情况下，包括市值要求，这一数额可能减少到$。9.2数以百万计。根据与宾尼街60号租约有关的一封工作信，房东总共捐助了$42.4百万元用于建造成本和房客改善的建筑物。
该公司自2017年3月27日起占用该大楼，宾尼街租赁60号将持续到2027年3月31日。该公司可选择延长宾尼街60号租约二逐次五-年期。
根据ASC 840的规定，由于公司参与了建筑项目，包括有责任支付完成工程的部分费用以及建筑物的机械、电气和管道部件等，因此，就会计而言，该公司被认为是建筑期间的业主。因此，根据ASC 840，业主直接或间接通过偿还
作为租户改进津贴的一部分，公司在不动产、厂房和设备中作为资产记录在公司的综合资产负债表上。
该公司于2017年3月27日对宾尼街60号租约进行了评估，并确定该60宾尼街租约不符合ASC 840规定的“出售-回租”待遇标准。这一决定的基础是，除其他外，公司继续以对出租人无追索权融资的形式参与该财产。因此，在占用时，公司开始折旧在使用寿命内使用的建筑物的部分。40与融资义务相关的年费和利息费用。
作为采用ASC 842的一部分，公司根据ASC 842过渡指南，取消确认截至2018年12月31日公司综合资产负债表上记录的建筑资产和相应的融资义务。在应用ASC 842过渡指南时，该公司将此租约归类为经营租赁，并记录了一项价值为$的使用权资产。127.3百万美元和租赁负债美元125.8生效日期为百万美元。在租赁的剩余期间，本公司正在以直线方式确认租金费用.
宾尼街转租50号
2019年4月，该公司就位于马萨诸塞州剑桥宾尼街50号的办公空间签订了转租协议(“50宾尼街转租”)，以补充位于马萨诸塞州剑桥宾尼街60号的公司总部。根据宾尼街50号转租的条款，该公司将租赁267,278办公室面积为$99.95每平方英尺，或$26.7基础租金每年百万元，但须缴付某些营运开支、税款及每年租金加幅约3%。除非该公司较早前占用宾尼街50号转租所指明的处所或其他条件，否则租约将於该公司可供使用的土地(预计将于2021年下半年租出)开始，并於2030年12月31日届满。承判人有权将生效日期延后至2022年1月1日，提供不少于九个月“事先书面通知本公司。签下宾尼街50号转租合同后，该公司签下了一笔$40.1以百万元现金作抵押的信用证，将来可根据宾尼街50号转租的条款和其中规定的某些减价要求而减少。美元40.1对信用证进行担保的百万现金在公司综合资产负债表上被归类为限制性现金和其他非流动资产。付款将于(I)日期的较早日期开始。90(Ii)公司占用全部或部分处所的日期。就宾尼街50号转租合同的执行而言，该公司还在租赁开始时签订了家具和设备采购协议(“家具购买协议”)。在执行购买家具协议后，该公司预付了$7.5截至2019年12月31日，公司合并资产负债表上的所有资产都记录在限制性现金和其他非流动资产中。
该公司将评估宾尼街50号分租契的租赁分类，并在租约开始时开始确认相关租金费用。
西雅图，华盛顿租赁
2018年7月，该公司签订了一项租赁协议，将位于华盛顿州西雅图一栋大楼的一部分办公和实验室空间。租约于2018年10月修订，将可租空间总额增加到大约36,126平方尺($)54.00每平方呎的基本租金，但须按计划每年加租2.5%加上某些业务费用和税收。租约于2019年1月1日开始，租约期限将持续至2027年1月31日(“初始期限”)。该公司于2019年6月搬入该工厂。租契容许租客改善(“TI”)津贴，最高可达$。215.00每平方英尺，或约$8.0百万公司使用了美元8.0截至2019年12月31日，房东已全额偿还了100万TI津贴。
公司确定本租约的分类为经营租赁，并在租赁开始时记录了使用权、资产和租赁负债。该公司被确定为房客改进工程的业主，因此将建筑物改进记录为不动产、厂房和设备净额，并在资产投入使用时开始在剩余的租赁期限内对建筑物的改进进行折旧。
2019年9月，该公司对租约进行了第二次修订(“第二修正案”)。第二修正案增加了大约22,188将面积扩大至现有空间，并将整个房地的租赁期限延长至16几个月，也就是2028年4月。扩大空间的固定每月租金将按$计算62.80从2021年1月起，每年每平方英尺增加2.5%。第二修正案包括五-年份选择
延长期限。该公司正在确认租金费用的直线基础上，通过剩余的延长租赁期。
第二次修订被认为是对租约的修改，在该修正案执行后，公司重新评估了在最初的租约生效日期所作的假设。公司决定第二修正案包括二ASC 842项下的单独合同。其中一项合同是与扩大后的新使用权有关的。22,188面积的平方尺，这是作为一种新的租赁，而另一个是与修改的原条款有关。36,126平方尺的空间。公司在扩建空间的租赁开始时记录了额外的使用权、资产和租赁负债.
嵌入式租赁
2016年6月3日，该公司与一家合同制造机构签订了一项关于该公司的LentiGlobin和Lenti-D药品的未来商业生产的制造协议。在这个12在施工期间，公司支付了$12.0在实现某些合同里程碑后，可支付最多$8.0百万额外的合同里程碑，如果公司选择租赁额外的套房。工程于2018年3月竣工，2018年4月开始，公司支付费用5.1每年固定套房费100万美元，以及制造服务的某些固定劳动力、原材料、测试和运输费用，如果选择预订或租赁额外套房，可以支付额外的套房费用。
本公司可随时终止本协议，但须缴付一次性终止费用，但以24几个月的固定套房和劳务费。公司在前几个时期达成协议，该协议包含了ASC 840下的嵌入租赁，因为套间是在协议期间指定给公司专用的。该公司的结论是，它不是建筑期间的被视为业主，也不是ASC 840下的资本租赁。因此，在前期，公司将该协议列为ASC 840项下的经营租赁，并在嵌入租赁不可取消的期限内确认直线租金费用。作为自2019年1月1日起采用ASC 842的一部分，该公司延续了ASC 840下的现有租赁分类。此外，公司在生效日期记录了这一经营租赁的使用权、资产和租赁负债，并在整个嵌入租赁的剩余期限内以直线方式确认租金费用。
公司的其他嵌入租赁对合并财务报表并不重要。
ASC 842项下确认的所有租赁费用汇总表
下表汇总了ASC 842确认的租赁费用以及与2019年12月31日终了年度公司经营租赁有关的其他信息(千)：
| | | | | | | | |
| | 为 年终 2019年12月31日 |
| | |
租赁成本(1) | | |
经营租赁成本 | | $ | 35,346 | |
租赁费用总额 | | $ | 35,346 | |
| | |
| 其他资料 | | |
用于经营租赁的经营现金流 | | $ | 31,026 | |
加权平均剩余租赁期限 | | 7.4年数 |
加权平均贴现率 | | 6.70 | % |
(1)公司在截至2019年12月31日的12个月内发生的短期租赁成本和可变租赁成本都是无关紧要的。
租金费用按租赁期内的直线计算.所有租赁项下确认的租金费用，包括水电费、停车费、维修费和房地产税，均为美元。45.3百万美元9.8百万美元9.0分别为2019、2018年和2017年12月31日终了年度的百万美元。请注意，公司采用ASC 842
从2019年1月1日起，采用所要求的经修改的追溯办法，并将生效日期作为初始申请日期，因此，与截至12月31日、2018年和2017年12月31日终了年度有关的披露数额按以往会计准则列报，因此无法与ASC 842项下记录的当期金额相比较。
截至2019年12月31日，根据ASC 842根据该公司经营租赁规定的未来最低承诺如下(千)：
| | | | | | | | |
| | 截至 |
| 租赁负债到期日 | | (一九二零九年十二月三十一日) |
| 2020 | | $ | 33,257 | |
| 2021 | | 35,816 | |
| 2022 | | 31,052 | |
| 2023 | | 31,540 | |
| 2024 | | 31,552 | |
| 2025年及其后 | | 88,336 | |
| 租赁付款总额 | | 251,553 | |
| 减：估算利息 | | (60,566) | |
| 经营租赁负债总额 | | $ | 190,987 | |
上表不包括截至2019年12月31日已执行但尚未开始的租赁的具有法律约束力的最低租赁付款。
9. 承付款和意外开支
租赁承付款
本公司租赁某些办公室和实验室空间，并在合同制造机构内租赁。参见附注8，租赁，有关这些租赁协议条款的进一步信息。
与业务合并有关的或有代价
2014年6月30日，该公司收购了Pregenen。本公司可能须补足额外$120.0在实现与Pregenen技术有关的某些临床和商业里程碑后，向Pregenen的前股东支付100万美元的剩余或有现金，其中$20.1百万美元与临床里程碑有关99.9百万美元与商业里程碑有关。根据企业合并会计准则，或有考虑负债必须按公允价值在合并资产负债表上确认。估计或有考虑的公允价值需要使用主要与成功实现某些临床和商业里程碑的可能性、实现这些里程碑的预期时间和贴现率有关的重要假设。使用不同的假设可能导致对公允价值的重大不同估计。见注4，公允价值计量，以获得更多信息。
其他供资承诺
该公司是各种协议的缔约方，主要是与许可技术有关的协议，这些协议要求今后支付与以后各期可能达到的里程碑有关的付款，或未来销售指定产品的特许权使用费，其中包括2018年8月与Regeneron签订的合作协议。此外，该公司是与合同研究机构和合同制造商签订的各种合同的当事方，这些合同通常规定在通知后终止合同，并根据终止的时间和协议的条款确定终止合同的确切金额。请参阅注11，合作安排，有关与Regeneron的合作协议的进一步信息。
根据我们截至2019年12月31日的发展计划，我们可能有义务对未来与公司合作和许可协议相关的特定产品的销售支付未来的开发、监管和商业里程碑付款以及特许权使用费。这些协议下的付款一般在完成这些里程碑或销售后到期支付。当这些里程碑或销售没有实现时，这些意外事件不记录在公司的财务报表中，并被排除在下表之外。
本公司有各种制造、开发和许可协议，以满足临床和商业产品的需求。下表列出了这些安排所产生的不可取消的合同义务：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的年份， | | 购买
承诺 |
| 2020 | | $ | 129,950 | |
| 2021 | | 22,597 | |
| 2022 | | 24,310 | |
| 2023 | | 25,040 | |
| 2024 | | 46,050 | |
| 2025年及其后 | | — | |
| 采购承付款总额 | | $ | 247,947 | |
本公司在正常经营过程中签订载有标准赔偿条款的协议。根据这些条款，公司赔偿，保持无害，并同意补偿赔偿一方遭受或发生的损失，通常是公司的商业伙伴。这些赔偿协议的期限通常在协议执行后的任何时候都是永久的。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最高金额是无限的。本公司从未发生过为诉讼辩护或解决与这些赔偿协议有关的索赔的费用。
2020年1月，该公司对现有的合同制造安排进行了修订，将合同期限延长至一年，到2021年12月31日，这将使公司的合同义务增加额外的$24.7百万到上面的桌子。
10. 普通股和优先股
本公司获授权发行125.0百万股普通股。普通股持有人有权一每股投票。普通股持有人有权在公司董事会宣布时获得股息，并有权按比例分享公司资产，以便在清算时分配给公司股东。普通股持有人没有优先购买权、认购权、赎回权或转换权。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司55.4百万美元54.7普通股分别发行和流通股百万股。
2018年1月，该公司出售了0.3根据部分行使授予承销商的超额配售期权，在2017年12月承销的公开发行中持有100万股普通股，价格为美元185.00每股净收益总额$48.7百万2018年7月，该公司出售了3.9百万股普通股(不包括任何按超额配售权出售的股份)，该等股份是通过承销的公开发行而授予承销商的，发行价为$162.50每股净收益总额$600.6百万2018年8月，该公司出售了0.4百万股普通股，与合作安排有关，价格为$238.10每股净收益总额$100.0百万美元45.5百万美元是由于预付了联合研究活动的预付款。
本公司获授权发行5.0一个或多个系列的100万股优先股，并确定其权力、指定、偏好和相对参与期权或其他权利，包括股利权、转换权、表决权、赎回条件、清算偏好和构成任何系列的股份数量，公司股东无需进一步投票或采取任何行动。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司不发行或发行的优先股股份。
留待将来发行
本公司已预留下列数目的普通股(千元)供日后发行：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 购买普通股的期权 | 5,483 | | | 4,643 | |
| 限制性股票单位 | 1,127 | | | 931 | |
| 2013年股票期权和激励计划 | 2,007 | | | 1,458 | |
| 2013年员工股票购买计划 | 147 | | | 172 | |
| 8,764 | | | 7,204 | |
11. 协作安排
迄今为止，该公司的合作收入主要来自其与布里斯托尔-迈尔斯·斯基布(“BMS”)(前称Celgene公司(“Celgene”))的合作安排，之后于2019年11月被BMS收购。
布里斯托尔-迈尔斯·斯基布
BMS原始协作协议
2013年3月19日，该公司与Celgene(在2019年11月收购Celgene之后，现为BMS)签订了主协作协议(“BMS协作协议”)，以发现、开发和商业化肿瘤学中可能改变疾病的基因疗法。这项合作的重点是应用基因治疗技术对患者自身的T细胞(称为嵌合抗原受体)或CAR T细胞进行基因修饰，以攻击和破坏癌细胞。此外，2013年3月19日，该公司与BMS签订了一项平台技术分许可证协议(“分许可证协议”)，根据该协议，该公司从BMS获得了从BMS获得的、源自BMS许可的某些知识产权的再许可，供合作使用。
根据BMS合作协议的条款，该公司收到一美元75.0百万预付，不可退还的现金付款。本公司负责在BMS合作协议的初期期间完成第一阶段的临床研究(如果有的话)，进行发现、研究和开发活动，或三年。合作由一个联合指导委员会(“JSC”)管理，该委员会由公司和BMS的同等数量的代表组成。JSC，除其他活动外，审查合作计划，审查和评估产品候选人，并批准管理计划。除了JSC之外，BMS合作协议还规定，BMS和BMS各自指定专利委员会的代表，该委员会负责管理合作期间开发和使用的知识产权。
房舍管理处修订的合作协定
2015年6月3日，该公司和BMS修订并重申了“BMS协作协议”(“经修正的BMS协作协议”)。根据修订后的bms合作协议，双方将合作重点缩小到专门针对新产品的抗B细胞成熟抗原(Bcma)产品的候选产品上。三-年期。就经修订的BMS合作协议而言，本公司预先收到一笔一次性、不可退还、不可抵免的款项，款额为$。25.0以百万元资助该项合作下的研究及发展。该项合作由司法常务委员会管理。根据经修订的bms合作协议的条款，最多可达以下目的：二根据合作挑选的产品候选人，本公司负责开展和资助所有通过完成此类产品候选产品的第一阶段临床研究而完成的所有研究和开发活动。
在产品候选副产品的基础上，在第一阶段临床研究的第一位患者注册后的一段特定时期内(“选择期”)，该公司授予BMS一项选择，以获得开发和商业化此类产品的全球独家许可证。根据BMS对每个产品候选人的许可证，本公司有权选择共同开发和共同推广在美国的每一个产品候选人。
BMS Ide-cel许可证协议
2016年2月10日，BMS根据双方于2016年2月16日签订的执行许可协议(Ide-cel License Agreement)，选择获得开发和商业化ide-cel的全球独家许可证。ide-cel是修订后的BMS协作协议下的第一个产品候选产品，并向该公司支付了相关的美元。10.0百万期权费。根据Ide-cel许可证协议，BMS在第一阶段临床试验实质性完成后负责ide-cel的开发和相关资金，公司负责在整个发展过程中和在BMS的要求下，在BMS的整个商业化过程中制造载体和相关的有效载荷，其费用由BMS按照修正和恢复的Co-Development、Co-促进和利润分享协议的条款偿还，详情如下。BMS负责在整个开发和商业化过程中制造药物产品。
BMS Ide-cel共同开发、共同促进和利润分享协议
2018年3月28日，该公司决定在美国境内共同开发和共同推广ide-cel，该协议是根据“经修正和重组的公司-发展、共同促进和利润分享协议”(“Ide-cel CCPS”)执行的，该协议取代了“艾德-塞尔许可证协议”。与“艾德-塞尔许可证协议”中的各方相比，双方的责任保持不变，然而，该公司将平等分担与发展有关的所有利润和损失，在美国国内将ide-cel商业化和制造，并有权参与开发和推广ide-cel在美国。BMS负责制造在美国境外使用的载体和相关有效载荷的费用，外加一个标记。根据Ide-cel CCPS，该公司最多可收到$70.0在开发里程碑付款中，第一项指示将由ide-cel支付，并有能力为第二项指示和经修改的特许产品获得额外的里程碑付款。2019年第二季度，a$10.0已达到百万发展里程碑，因此截至2019年12月31日，关于ide-cel第一次指示的剩余潜在发展里程碑总数为$。60.0百万此外，在ide-cel商业化的程度上，该公司有权根据在美国以外地区产生的净销售额的百分比，从中个位数到低十位数，获得分级的版税，但一定程度上要降低。
BMSbb21217许可证协议
2017年9月22日，BMS根据双方于2017年9月28日签订的一项执行许可协议(Bb21217)，行使其在全球范围内获得开发和商业化bb21217的独家许可证的选择权，并向该公司支付了一笔期权费，后者是经修正的BMS协作协议下的第二个产品候选产品。15.0100万.根据bb21217许可证协议，BMS负责在正在进行的第一阶段临床试验大量完成后开发bb21217并提供相关资金。在2019年，双方修订了正在进行的第一阶段临床试验的协议，以登记更多的病人，该公司负责在整个发展过程中和应BMS的要求，在整个商业化过程中制造载体和相关的有效载荷。本公司与这些活动有关的费用由房舍管理处全额报销，费用加标记。在整个开发和商业化过程中，BMS负责药物产品的制造。
该公司目前预计将行使其在美国境内共同开发和共同促进bb21217的选择。该公司选择共同开发和共同促进bb21217必须通过对bb21217正在进行的第一阶段临床试验的实质性完成。如果当选，该公司预计各方的责任将基本保持不变，然而，该公司预计它将平等地分担与开发有关的所有利润和损失，在美国将bb21217商业化和制造，并有权参与在美国开发和推广bb21217，将负责制造用于美国境外使用的载体和相关有效载荷的费用，外加一个标记。在这种情况下，公司预计每种产品最多可获得$70.0在开发里程碑付款中，第一个指标将由bb21217的候选产品支付，并有能力为第二项指示和经修改的特许产品获得额外的里程碑付款。此外，在bb21217商业化的范围内，该公司将有权根据在美国以外产生的净销售额的一定百分比，从中个位数到低至十几美元，获得分级的特许权使用费，但前提是一定幅度的削减。
如本公司不选择共同发展及共同推广bb21217，公司将收取额外费用$21217。10.0百万在这种情况下，公司可能有资格获得最多$10.0百万美元的临床里程碑付款，最高可达$117.0百万美元的监管里程碑付款，并高达美元78.0百万的商业里程碑付款。此外，在bb 21217商业化的程度上，该公司将有权获得按净销售额百分比计算的从中个位数到低至十几个不等的分级版税，但一定程度上要降低。
会计分析-理想
ASC主题606，与客户签订合同的收入(“主题606”)，允许实体在确定在主题606通过之前修改的合同的已满足和未履行的履约义务时，反映所有合同修改的总体效果。BMS根据这一安排对第一个产品候选人ide-cel进行许可的选择在经修正的BMS合作协议于2015年6月执行时被视为一项重大权利，因为该产品候选人已被JSC正式提名，而且几乎所有调查性新药申请或IND授权活动到那时都已经完成。在作出这一决定时，公司还考虑了相对于基础许可证价值的期权价格。房舍管理处于2016年2月行使这一材料权，被确定为合同修改，是通过专题606之前的最后一次合同修改。因此，BMS协作协议、修正的BMS协作协议和IDE-cel CCPS是为会计目的而合并的，并被视为一种单一的安排。截至2016年2月，房舍管理处在合作下批准一名额外产品候选人的选择并不是一项实质性权利，主要原因是，是否将根据经修订的“房舍管理处协作协定”确定任何额外的产品候选人存在重大不确定性。因此，该公司于2017年9月执行的第二个产品候选产品bb21217的许可证作为一份单独的合同入账。有关bb21217会计分析的讨论，请参阅下文。
截至2016年2月合同修改之日，该公司缔结了载有以下承诺的货物和服务的安排：(一)研发服务；(二)ide-cel的许可证；(三)通过开发将载体和相关的有效载荷纳入ide-该公司确定，商业载体的制造是一种获得不代表物质权利的额外货物和服务的选择。此外，截至2016年2月合同修改之日，房舍管理处尚未行使购买任何商业载体的选择权。因此，商用载体的制造当时不被视为一项性能义务。
该公司的结论是，根据该安排，研发服务不同于其他承诺的货物和服务，因为BMS可以单独受益于研究和开发服务，而且这种服务在合同范围内是不同的，因此，这些服务被视为一种单独的履约义务。公司得出结论认为，ide-cel的许可证与矢量制造服务没有区别，因为制造是使用许可证所必不可少的。因此，这两种承诺的货物和服务被视为一种单一的联合履约义务。
艾德塞尔交易价格
下表汇总了交易总价格、交易总价分配给该安排下确定的履约义务以及截至2019年12月31日未清偿的交易价格数额(以千为单位)：
| | | | | |
| 截至2019年12月31日的成交价格 |
预付不退款付款-房舍管理处合作协议 | $ | 75,000 | |
| 预付不可退还款项-经修订的房舍管理处合作协议 | 25,000 | |
| Ide-cel许可费-Ide-cel许可协议 | 10,000 | |
| IDECEL发展里程碑 | 10,000 | |
| 估计变量考虑 | 87,189 | |
| $ | 207,189 | |
| | | | | | | | | | | |
| 分配
交易
价格
性能
义务 | | 截至2019年12月31日未清偿的成交价格 |
| Ide-cel研发服务公司 | $ | 40,912 | | | $ | — | |
| Ide-cel许可证和制造服务 | 166,277 | | | 17,815 | |
| $ | 207,189 | | | $ | 17,815 | |
估计可变因素$87.2百万美元与BMS用于通过开发制造载体和相关有效载荷的估计费用有关。
根据相对独立的销售价格(“SSP”)确定的性能义务。公司在考虑了许可证下潜在的未来现金流之后，对许可证的SSP进行了估算。然后，该公司将这些概率加权现金流贴现到其现值.公司根据公司提供这些服务的估计成本，加上与类似服务的可观测市场数据相称的适用利润率，估算了将提供的每项研究开发服务和制造服务的SSP。
所有的临床和监管里程碑，但尚未达到的期间结束时，完全受到限制，并被排除在交易价格之外。作为对限制因素的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括里程碑的实现超出了公司的控制范围，并取决于临床试验的未来成功、持牌人的努力或获得监管机构的批准。与基于销售的里程碑有关的任何考虑(包括特许权使用费)将在相关销售发生时予以确认，因为这些金额被确定主要与授予BMS的许可证有关，因此在履行履约义务或发生相关销售时得到确认。公司在每个报告期内重新评估交易价格，包括其在交易价格和所有受约束金额中所包含的估计可变因素，并在不确定事件得到解决或情况发生其他变化时重新评估。
Ide-cel研发服务公司
公司拨款$40.9以百万元的成交价格提供研发服务。公司在进行研发服务时，满足了这一绩效义务。公司确定研发服务的绩效期为三年预计的第一阶段临床研究将于2018年5月基本完成。该公司确认了与研发服务相关的收入，使用输入法计算了每段结束时发生的成本相对于预计发生的总成本。尽管该公司在2018年第二季度完全履行了这一业绩义务，但2018年5月完成这项履约义务后的总交易价格的任何变化都将在相对SSP基础上分配给该安排下的履约义务，因此，对总交易价格的任何变动都可能影响到在变化期间确认的这一履约义务的收入。
下表汇总了截至2019、2018和2017年12月31日、2018年和2017年12月31日、2018年和2017年与ide-cel研发服务有关的确认收入或收入调整数(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 (1) |
| 研究及发展服务收入 | $ | 2,264 | | | $ | 5,751 | | | $ | 6,208 | |
| $ | 2,264 | | | $ | 5,751 | | | $ | 6,208 | |
(1)自2018年1月1日起，公司采用了主题606，采用了修改后的追溯过渡方法。因此，上表中披露的2017年12月31日终了年度的金额是按照以前的会计准则列报的，因此无法与主题606项下当期记录的金额相比较。
Ide-cel许可证和制造服务
公司拨款$166.3交易价格的百万元到合并的会计单位，其中包括许可证、向量的制造和相关的有效载荷，以便并入ide-cel。
由于双方都是活动的积极参与者，而且双方都面临巨大的风险和回报，这取决于业务的商业成功。该公司在美国的开发工作中，在ASC 808的范围内核算了其用于美国发展的矢量制造服务。该公司通过主题606来确认其美国制造服务的合作收入。BMS在美国的开发成本中，该公司负责的部分被认为是对其合作收入的减少，或者，如果在某一季度超过此类收入，则确认BMS在美国的开发成本部分是减少的。剩余部分记作研究和开发费用。
合并会计单位的收入确认在2017年第一季度开始。该公司使用比例业绩法确认与合并会计单位有关的收入，因为公司将履行这项业绩义务，因为制造服务是通过发展进行的。在使用这种方法时，公司估计了其ide-cel的发展计划，包括来自BMS的预期需求，以及与制造载体和相关的有效载荷有关的成本，以便纳入ide-cel。按季度计算，该公司确定所付出的努力占其预期总努力的百分比。该比率适用于交易价格，其中包括可变的考虑因素，分配给由ide-cel许可证和制造服务组成的综合绩效义务。管理人员在发展智能交通系统的过程中运用了重大的判断。
预算估计数和这些估计数的任何变动将在这些估计数变化的时期内确认为累积赶超。
下表汇总了根据ASC 808在美国联合开展ide-cel开发工作所确认的净协作收入或支出，包括截至2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018年和2017年12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年为止，与美国ide-cel许可证和矢量制造
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 (2) |
ASC 808 ide-cel收入-美国(1) | $ | — | | | $ | 6,255 | | | $ | 4,905 | |
ASC 808 ide-cel研发费用-美国。(1) | $ | 32,415 | | | $ | 8,689 | | | $ | 3,037 | |
(1)如前所述，为美国联合开发努力确认的合作收入或研发费用的计算是按季度进行的。计算结果独立于以前的活动，这可能导致收入和费用确认期之间的波动，这取决于每一方在此期间所做努力的不同程度。
(2)自2018年1月1日起，公司采用了主题606，采用了修改后的追溯过渡方法。因此，上表中披露的2017年12月31日终了年度的金额是按照以前的会计准则列报的，因此无法与主题606项下当期记录的金额相比较。
与非美国许可证和矢量制造服务合并核算单位有关的收入按照主题606入账。下表汇总了截至12月31日、2019年、2018年和2017年12月31日、2019年、2018年和2017年与ide-cel非美国许可证和矢量制造服务合并核算单位有关的确认收入(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度 | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 (1) |
| ASC 606 ide-cel许可证和制造收入-在美国境外。 | $ | 25,522 | | | $ | 35,900 | | | $ | 10,372 | |
(1)自2018年1月1日起，公司采用了主题606，采用了修改后的追溯过渡方法。因此，上表中披露的2017年12月31日终了年度的金额是按照以前的会计准则列报的，因此无法与主题606项下当期记录的金额相比较。
截至2019年12月31日，分配给联合履约义务(包括ide-cel许可证和部分未满足的制造服务)的交易价格总额为$。17.8该公司预计将通过剩余的开发期(预计到2020年)提供作为制造服务的收入的百万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司拥有美元8.5百万美元23.0分别有百万递延收入与联合履约义务有关，包括ide-cel许可证和制造服务。
会计分析-bb21217
2017年9月22日，BMS根据双方于2017年9月28日签订的bb21217许可证协议，行使其在全球范围内获得开发和商业化bb21217的独家许可证的选择权。在应用实用的权宜之计时，bb21217许可证协议被认为是一项单独的会计合同，作为获得开发和商业化bb21217或任何其他产品候选产品的全球独家许可的选择，不被视为BMS的一项实质性权利。该公司在考虑了当时是否会根据修正后的BMS合作协议确定任何其他产品候选产品的重大不确定性后，做出了这一评估。特别是，该公司认为，bb21217当时没有被正式提名为合作下的产品候选人，主要原因是缺乏临床前数据以及无法成功完成各种使能活动的能力。
在合同开始时，该公司得出结论认为，该安排包含以下承诺的货物和服务：(一)研发服务，(二)第二产品候选产品bb21217的许可证，以及(三)通过开发将载体和相关有效载荷的制造纳入bb21217，该公司确定，商业载体的制造是一种获得不代表一项物质权利的额外货物和服务的选择。此外，房舍管理处目前尚未行使其购买任何商业载体的选择权。因此，目前不认为制造商业载体是一项履行义务。
该公司的结论是，双方最初设想的第一阶段临床试验的研究和开发服务不同于在该安排下承诺的其他货物和服务，因为BMS可以从
研究和开发服务本身和这类服务在合同范围内是不同的，因此，这类服务被视为一种单独的性能义务。与ide-cel类似，该公司得出结论认为，bb21217的许可证与矢量制造服务没有区别，因为制造对许可证的使用至关重要。因此，这两项承诺的货物和服务被视为一项单一的综合履约义务。
扩大bb21217第1阶段试验的协议被视为会计目的的合同修改，因为试验扩展是增加承诺的货物或服务，这是不同的，相关的考虑反映了额外承诺的货物或服务的独立销售价格。它将作为一个单独的合同从bb21217许可协议前瞻性地被核算。与这些额外病人有关的交易价格由可变的考虑因素组成，并以每名病人商定的金额为基础，当病人接受治疗时，该金额将被确认为收入。截至2019年12月31日，相关履约义务仍部分未得到履行。
bb21217许可证协议交易价格
下表汇总了交易总价格、交易总价分配给该安排下确定的履约义务以及截至2019年12月31日未清偿的交易价格数额(以千为单位)：
| | | | | |
| 截至2019年12月31日的成交价格 |
| bb21217许可费-bb21217许可证协议 | $ | 15,000 | |
| 估计变量考虑 | 26,687 | |
| $ | 41,687 | |
| | | | | | | | | | | |
| 交易分配
性价比
义务 | | 截至2019年12月31日未清偿的成交价格 |
| bb21217研发服务 | $ | 5,444 | | | $ | — | |
| bb21217许可证和制造服务 | 36,243 | | | 36,243 | |
| $ | 41,687 | | | $ | 36,243 | |
估计可变因素$26.7百万美元与BMS在开发过程中对制造服务的偿还有关，总交易价格已分配给基于相对SSP基础上确定的履约义务。公司在考虑了许可证下潜在的未来现金流后，估计了许可证的SSP值。然后，该公司将这些概率加权现金流贴现到其现值.公司根据公司提供这些服务的估计成本，加上与类似服务的可观测市场数据相称的适用利润率，估算了将提供的每项研究开发服务和制造服务的SSP。
所有的临床和监管里程碑都是完全受限的，并且被排除在交易价格之外。作为对限制因素的评估的一部分，公司考虑了许多因素，包括里程碑的实现超出了公司的控制范围，并取决于其临床试验的未来成功、持牌人的努力或是否得到监管机构的批准。与基于销售的里程碑有关的任何考虑(包括特许权使用费)将在相关销售发生时予以确认，因为这些金额被确定主要与授予BMS的许可证有关，因此在履行履约义务或发生相关销售时得到确认。公司重新评估交易价格，包括交易价格中包含的估计可变因素和所有受约束的金额，每个报告期，以及当不确定事件得到解决或情况发生其他变化时。
bb21217研发服务
公司拨款$5.4根据最初设想的第一阶段试验，向研发服务支付百万美元的交易价格。公司在进行研究和开发服务时，履行了这项业绩义务。公司确定，研究和开发服务的绩效期为两年，通过对这些病人的初步第一阶段临床研究的预计完成，或到2019年9月。该公司通过计算每一期间结束时发生的费用相对于预计发生的总费用，确认与研究和开发服务有关的收入。该公司使用一种输入方法确认与研究和开发服务有关的收入。
虽然该公司在2019年第三季度完全履行了这一履约义务，但在2019年9月完成这项履约义务之后，交易总价格的任何变化都将在相对的SSP基础上分配给该安排下的履约义务，因此，对交易价格总额的任何变动都可能影响到在变化期间确认的这项履约义务的收入。
下表汇总了截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年两年期与bb21217研究和开发服务有关的确认收入(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 (1) |
| b 21217研发服务收入 | $ | 2,163 | | | $ | 2,884 | | | $ | 721 | |
| $ | 2,163 | | | $ | 2,884 | | | $ | 721 | |
(1)自2018年1月1日起，公司采用了主题606，采用了修改后的追溯过渡方法。因此，上表中披露的2017年12月31日终了年度的金额是按照以前的会计准则列报的，因此无法与主题606项下当期记录的金额相比较。
bb21217许可证和制造服务
随着bb21217制造服务的执行，公司将履行其与制造载体和相关有效载荷有关的性能义务，并通过开发将其并入bb21217。截至2019年12月31日，bb21217的制造服务尚未开始。因此，不已在截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日、2019、2018和2017年的合并业务报表中确认了合并业绩义务的数额。
分配给综合履约义务(包括bb21217许可证和制造服务)的交易价格总额为$。36.2100万.公司预计不会在今后12个月开始确认，因此已将与合并履约义务有关的递延收入归类为递延收入，扣除其综合资产负债表上的当期部分。公司有$9.8截至2010年12月31日、2019年和2018年12月31日剩余的递延收入中，有100万与包括bb21217许可证和制造服务在内的综合业绩义务有关。
合约资产及负债-ide-cel及bb21217
该公司从其合作伙伴收到付款的基础上，在每个合同确定的记帐时间表。预付款项和费用在收到时或到期时记为递延收入，直至公司履行本安排规定的履约义务为止。合同资产是以公司转让给客户的货物或服务作为交换的有条件的考虑权。当公司的考虑权是无条件的时，相应金额记作应收帐款。
下表列出截至2019年12月31日止12个月公司房舍管理系统应收款和合同负债余额的变动情况(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 余额 2018年12月31日 | | 加法 | | 扣减 | | 余额 2019年12月31日 |
| 应收款项 | $ | 6,528 | | | $ | 11,250 | | | $ | (17,378) | | | $ | 400 | |
| 合同负债： | | | | | | | |
| 递延收入 | $ | 34,939 | | | $ | 10,000 | | | $ | (26,674) | | | $ | 18,265 | |
2019年12月31日终了年度应收账款余额的变化主要是由该期间从房舍管理处收取的款项推动的，但因2019年第二季度实现的一个发展里程碑而欠该公司的款项抵消。
2019年12月31日终了年度递延收入减少的主要原因是确认了包括ide-cel许可证和制造服务在内的综合业绩义务的数额。17.6本期间开始时的递延收入余额中有百万是从递延收入中释放出来的。
再生子
再生合作协议
2018年8月3日，该公司与Regeneron签订了一项合作协议(“再生协作协议”)，根据该协议，各方将应用各自的技术平台，发现、开发和商业化新的癌症免疫细胞疗法。2018年8月24日，在完成必要的监管审查之后，“再生能源合作协议”生效。根据协议条款，各方将利用雷公公司的专有平台技术，发现和表征完全人类抗体以及针对肿瘤特异性蛋白质和肽的T细胞受体，该公司将贡献其基因治疗领域的领先专长。
根据“再生合作协定”，双方共同选定六最初的目标，并打算平均分担研究的费用，直至提交IND申请潜在的基因治疗产品的特定目标。对象期间，可以选择其他目标来添加或替换任何初始目标。五-缔约方商定的年度研究合作期限。
随着双方在协议条款下达到某些里程碑，Regeneron将积累一定数量的针对目标的期权权利。在接受针对目标的第一个产品候选产品的IND后，Regeneron将有权在世界范围内或适用的区域内，对针对这一目标的产品候选人行使共同开发/共同商业化的选择权，但某些例外情况除外。如果再生能源公司选择选择加入，双方将平等分担开发和商业化的费用，并在适用的被选择领土内平等地分享由此产生的任何利润或损失。在适用的被选择领土之外，目标将成为一个有执照的目标，再生能源公司将有资格就任何结果产品获得最高可达美元的里程碑付款。130.0在适用的选择地区以外，每种产品的净销售额和版税为百万元，税率从中个位数到低两位数不等。如果再生能源公司没有选择这样的目标，或者再生能源公司不对这一目标行使其选择权，目标公司也将成为一个有执照的目标。
任何一方都可以为了方便而终止特定的研究项目，而另一方可以选择继续这样的研究项目，由其承担费用，获得适用的交叉许可。终止方将获得许可的产品版税和可能适用的基因治疗产品的里程碑付款。如果公司为了方便而终止某一研究项目，而Regeneron选择继续这样的研究项目，双方将签订过渡性服务协议。在某些条件下，在其选择加入后，Regeneron可能会终止一个特定的合作项目，公司可以选择继续开发和商业化可应用的潜在基因治疗产品作为许可产品。
再生股份购买协议
双方于2018年8月3日签订了股份购买协议(SPA)。2018年8月24日，即交易结束之日，该公司发布了Regeneron。0.4百万股公司普通股，但须受某些限制，以$238.10每股，或$100.0总金额为百万元。63.0价值百万的普通股加一美元37.0百万保费，这代表着合作研究的进步，或用于Regeneron初始阶段的信用50合作研究的资助义务百分比，在此之后，合作者将继续平等地资助正在进行的研究。合作研究的进展只适用于印前的研究活动，对于再生公司行使其选择权的任何项目，对于后印务研究活动，都是不可退还的或值得信任的。
会计分析-再生
在这项安排开始时，确定了两个会计单位，即0.4百万股公司普通股及联合研究活动期间五年度研究合作期。公司确定总成交价为$100.0百万美元，其中包括美元54.5百万美元归因于出售给Regeneron和美元的股权45.5百万归因于联合研究活动。在确定普通股收盘时的公允价值时，公司考虑了交易结束之日普通股的收盘价，包括缺乏可销售折扣，因为Regeneron收到的股票受某些限制。
该公司分析了联合研究活动，以评估这些活动是否属于ASC 808的范围，并将根据各方角色和责任的变化，在整个安排的整个生命周期内重新评估这些活动。根据上述安排的条款，对于在提交潜在基因治疗产品IND申请之前开展的协作研究，双方都被视为积极参与合作。双管齐下
缔约方正在开展研究和开发活动，并将通过IND平均分担这些费用。此外，Regeneron和本公司面临重大风险和回报，这取决于任何可能因合作而获得商业成功的产品。因此，合作安排被视为在ASC 808的范围内。
美元45.5用于联合研究活动的百万美元包括37.0对再生公司欠本公司的款项，可贷记百万元。随着时间的推移，由于双方同意平均分担合作研究的费用，Regeneron公司欠本公司的合作研究进展将减少。用于联合研究活动的其余款项将在五-年度研究合作期。
根据其合作会计政策，公司将根据每一方在某一报告期内发生的数额确认与联合研究活动有关的合作收入或研发费用。也就是说，如果公司的研究成本超过Regeneron在某一季度发生的研究成本，公司将记录合作收入，并减少原来的美元。37.0在此之后，公司将记录一笔由再生公司支付的款项，如果该公司发生的研究成本超过公司在某一季度发生的研究费用，公司将记录研究和开发费用，并记录应由再生公司承担的数额。截至2019年12月31日和2018年12月31日，该公司拥有美元38.2百万美元44.0在尚未确认的联合研究活动中，分别有百万美元被归类为协作研究进展、当前部分和协作研究进展，减去合并资产负债表上的当期部分。
公司确认$5.7在截至2019年12月31日的年度内，来自Regeneron合作协议的百万合作收入。1.62018年12月31日终了的年度，来自Regeneron合作协议的百万合作收入。
12. 许可证和特许权使用费收入
诺华制药公司
2017年4月26日，该公司与诺华公司签订了一项全球许可协议。根据协议条款，诺华公司不专门授权与慢病毒载体技术相关的某些专利权，以开发和商业化用于肿瘤学的汽车T细胞疗法，包括kymriah(前称CTL 19)，诺华公司的抗CD 19 CAR T疗法。在合同开始时，协议的财务条款包括一美元。7.5百万执行时付款，$7.5百万与监管审批相关的未来潜在里程碑付款，以及$1.1每一种随后获得许可的产品支付100万英镑，以及对所涵盖产品的净销售支付一位数的低版税。2017年8月，诺华公司获得FDA批准收购Kymriah，并向该公司支付了美元2.5由于实现了一个相关的里程碑。
在主题606下，该公司只确定一履行义务，包括在合同开始时履行的许可证。因此，不可退还的许可费$7.52017年第二季度合同执行收入确认为100万美元2.5100万监管里程碑也在2017年第二季度被确认为里程碑式成就后的收入，因为在该安排中没有其他未履行的业绩义务。监管批准不属于公司或持牌人的控制范围，一般认为在收到这些批准之前是不可能实现的。因此，这些里程碑受到限制，直到收到监管批准。由于单一业绩义务以前已得到履行，所有监管里程碑都将被确认为在实现相关里程碑期间的全部收入。
该公司在2017年第四季度开始确认Kymriah销售的特许权使用费收入。由于许可证被认为是与特许权使用费有关的主要项目，因此，当相关销售发生时，公司确认来自Kymriah销售的特许权使用费。截至2019年12月31日止的年度，公司确认特许权使用费收入为$8.2百万元，许可证费用和特许权使用费收入为$3.0百万.在2018年12月31日终了的年度内，该公司确认特许权使用费收入为$2.2百万元，许可证费用和特许权使用费收入为$0.9百万
果园治疗有限公司(由葛兰素史克知识产权发展有限公司指定)
2017年4月28日，该公司与葛兰素史克知识产权开发有限公司(GSK)签订了一项全球许可协议。根据该协议的条款，葛兰素史克非独家授权某些与慢病毒载体技术有关的专利权，以开发和商业化两种罕见的遗传性疾病Wiscot-Aldrich综合征和变色龙白质营养不良的基因疗法。协议的财务条款包括不可退还的预付款项。3.0
百万美元1.3在任何国家，每项销售授权的潜在里程碑付款数为百万，所涵盖的产品净销售的版税也很低。此许可协议由GSK转让给Orchard治疗有限公司，自2018年4月11日起生效。
在主题606下，该公司只确定一履行义务，包括在合同开始时履行的许可证。因此，$$的全部不可退还的许可费3.02017年第二季度，100万美元被确认为合同执行收入，原因是不安排中其他未履行的履约义务。监管批准不属于本公司的控制范围或被许可方的控制范围，一般认为在收到这些批准之前不可能实现。因此，这些里程碑受到限制，直到收到监管批准。不在截至12月31日、2019年和2018年12月31日的年度中，根据这一安排确认的收入。由于单一业绩义务以前已得到履行，所有监管里程碑都将被确认为在实现相关里程碑期间的全部收入。
鉴于不在截至2019年12月31日和2018年12月31日的年度内，根据这项安排确认的收入不相关的许可费用和特许权使用费收入。
自2018年1月1日起，该公司采用了主题606，采用了修正的追溯性过渡方法，因此，与前期有关的披露金额将在以前的会计指导下列报。
13. 无形资产
无形资产，除累计摊销外，汇总如下(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， | | | | | | 截至12月31日， | | | | |
| | 2019 | | | | | | 2018 | | | | |
| | 成本 | | | 累计摊销 | | 网 | | | 成本 | | | 累计摊销 | | 网 |
| 发达技术 | | $ | 30,100 | | | | $ | (20,694) | | | $ | 9,406 | | | | $ | 30,100 | | | | $ | (16,931) | | | $ | 13,169 | |
| 持牌权利 | | 5,224 | | | | (304) | | | 4,920 | | | | — | | | | — | | | — | |
| 共计 | | $ | 35,324 | | | | $ | (20,998) | | | $ | 14,326 | | | | $ | 30,100 | | | | $ | (16,931) | | | $ | 13,169 | |
无形资产的摊销费用为$4.1百万美元3.8百万美元3.8分别为2019年12月31日、2018年12月31日和2017年12月31日终了年度的百万美元。
发达技术
该公司开发的技术是通过收购私营生物技术公司Pregenen获得的.因此，该公司获得了基因编辑和细胞信号技术，具有广泛的潜在治疗应用。该公司认为所获得的无形资产是开发技术的，在收购之日，该无形资产可按打算用于某些正在进行的研究和开发活动的方式使用。基因编辑平台无形资产正以直线方式摊销，其预期使用寿命约为八年从收购之日起。请参阅注4，公允价值计量以及注9，承付款和意外开支，以获得更多信息。
持牌权利
许可内权利包括在获得欧盟ZYNTEGLO的监管批准后向第三方支付的资本化里程碑付款。持牌权利在相关专利的剩余寿命内按直线摊销。十年，因为相关专利的寿命反映了公司从许可内权利中受益的预期时间。
下表汇总了今后五年无形资产的估计未来摊销额(千)：
| | | | | |
| 截至2019年12月31日 |
| 2020 | $ | 4,285 | |
| 2021 | 4,285 | |
| 2022 | 2,404 | |
| 2023 | 522 | |
| 2024 | 522 | |
| 共计 | $ | 12,018 | |
14. 股票补偿
2013年6月3日，公司董事会通过了2013年股票期权和激励计划(“2013年计划”)，该计划随后得到其股东的批准，并于2013年6月24日公司IPO结束时生效。2013年计划取代2010年股票期权和赠款计划(“2010年计划”)。
2013年计划允许向公司雇员、董事会成员和公司顾问授予激励股票期权、不合格股票期权、限制性股票单位和限制性股票奖励。公司最初预定1.0100万股普通股，用于根据2013年计划发放奖励。“2013年计划”规定，从2014年1月1日起，根据“2013年计划”保留和发行的股票数量将自动增加。四在紧接12月31日之前的普通股流通股中所占百分比，或公司赔偿委员会确定的较少股份数。2019年1月和2020年1月，根据2013年计划可供发行的普通股数量增加了大约2.2百万和2.2由于这一自动增加的准备金，分别有百万股。
在通过2013年计划时，公司先前的股票期权计划(包括2010年计划和第二次修订和恢复的2002年员工、董事和顾问股票计划(“2002年计划”)下的任何期权或奖励仍未得到执行和生效。根据“2002年计划”和“2010年计划”被没收、取消、回购、过期或以其他方式终止(行使除外)的任何裁决的普通股份额，加在根据“2013年计划”可发行的普通股份额中。截至2019年12月31日，所有计划下可能发行的普通股总数如下：2.2百万
该公司目前不持有任何国库券股份。在进行股票期权时，公司发行新股并将其交付给参与者。
股票补偿费用
公司确认以股票为基础的补偿费总额为$160.6百万美元110.8百万美元53.32019、2018年和2017年12月31日终了的年份分别为100万欧元。按奖励类型确认的以股票为基础的补偿费用如下(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 股票期权 | $ | 95,668 | | | $ | 83,449 | | | $ | 42,262 | |
| 限制性股票单位 | 63,580 | | | 26,628 | | | 10,495 | |
| 员工股票购买计划 | 1,381 | | | 759 | | | 525 | |
| $ | 160,629 | | | $ | 110,836 | | | $ | 53,282 | |
以库存为基础的赔偿费用按分类列入综合业务报表和综合损失表如下(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 研发 | $ | 80,139 | | | $ | 54,422 | | | $ | 26,633 | |
| 销售、一般和行政 | 80,490 | | | 56,414 | | | 26,649 | |
| $ | 160,629 | | | $ | 110,836 | | | $ | 53,282 | |
2018年2月，该公司向员工发放了约有服务和业绩条件的限制性股票单位0.2截至2019年12月31日，这些奖项的授予取决于2019年6月达成的某一监管里程碑事件的发生以及剩余服务条件的履行。该公司于2019年第二季度开始确认这些奖项的费用，当时监管里程碑的实现被认为是可能的。公司确认$20.12099年第二季度与这些奖励相关的百万支出将继续确认与这些奖励相关的基于股票的补偿费用，直到2021年6月最后一批奖金归属时为止。
截至2019年12月31日，该公司拥有美元208.1百万美元105.8百万元以下0.1与未归属股票期权、限制性股票单位和雇员股票购买计划有关的未确认补偿费用，预计将在以下加权平均期间予以确认：2.5几年2.6年，和0.1分别是几年。
股票期权
发放给雇员的每一种期权的公允价值是在发放补助金之日使用Black-Schole期权定价模型估算的，其加权平均假设如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 预期波动率 | 70.7 | % | | 75.5 | % | | 78.1 | % |
| 预期任期(以年份为单位) | 6.0 | | 6.0 | | 6.0 |
| 无风险利率 | 2.3 | % | | 2.7 | % | | 2.1 | % |
| 预期股利收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
下表汇总了公司股权奖励计划下的股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股份
(单位：千) | | 加权-
平均
行使价格
每股 | | 加权-
平均
契约性
生命
(以年份计) | | 骨料
内禀
价值(A)
(单位：千) |
| 截至2018年12月31日未缴 | 4,643 | | | $ | 108.56 | | | | | |
| 获批 | 1,594 | | | $ | 129.76 | | | | | |
| 行使 | (354) | | | $ | 50.36 | | | | | |
| 取消或没收 | (400) | | | $ | 138.61 | | | | | |
| 截至2019年12月31日未缴 | 5,483 | | | $ | 116.30 | | | 7.3 | | $ | 68,511 | |
| 可于2019年12月31日运动 | 2,853 | | | $ | 94.77 | | | 6.0 | | $ | 64,899 | |
| 归属及预计将于2019年12月31日归属 | 5,483 | | | $ | 116.30 | | | 7.3 | | $ | 68,511 | |
(a)综合内在价值计算为基本期权的行使价格与2019年12月31日货币中的期权的普通股公允价值之间的差额。
2019年、2018年和2017年期间授予的期权的加权平均公允价值为美元。83.44, $125.12，以及$62.03在截至12月31日2019 2018年和2017年12月31日终了的年度内行使的期权的内在价值分别为美元。29.0百万美元73.1百万美元91.0分别是百万。
限制性股票单位
下表汇总了公司股权奖励计划下的限制性股活动：
| | | | | | | | | | | |
| 股份
(单位：千) | | 加权平均
授予日期
公允价值 |
| 2018年12月31日未归属余额 | 931 | | | $ | 155.99 | |
| 获批 | 570 | | | 128.87 | |
| 既得利益 | (251) | | | 138.93 | |
| 被没收 | (123) | | | 155.68 | |
| 2019年12月31日未转拨余额 | 1,127 | | | $ | 146.10 | |
截至十二月三十一日2019 2018年及2017年12月31日止的年度内，限制性股票单位的内在价值为$28.4百万美元25.5百万美元8.1分别是百万。
员工股票购买计划
2013年6月3日，该公司董事会通过了2013年员工股票购买计划(“2013年ESPP”)，该计划随后得到其股东的批准，并于2013年6月24日公司IPO结束时生效。2013年ESPP授权首次发行最多可达0.2公司普通股百万股给参股职工。2019年12月31日和2018年12月31日终了的年度0.12013年ESPP分别发行了100万股普通股。
15. 401(K)储蓄计划
1997年，该公司根据“国内收入法典”(“401(K)计划”)第401(K)节制定了一项明确的缴款储蓄计划。401(K)计划涵盖符合规定的最低年龄和服务要求的所有雇员，并允许参与者在税前基础上推迟支付部分年度薪酬。到2020年3月，该公司预计将提供大约美元的相应捐款4.6百万与2019年期间的雇员缴款有关。2019年2月，该公司赚了美元2.4与2018年期间雇员缴款相关的百万相应缴款。截至2019年12月31日和2018年12月31日的应计费用和其他流动负债中包括匹配缴款。与401(K)计划有关的相应费用总计为美元。4.6百万美元2.4百万美元1.5分别为2019、2018年和2017年12月31日。
16. 所得税
所得税前损失的组成部分如下(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 美国 | $ | (649,172) | | | $ | (440,473) | | | $ | (266,236) | |
| 外国 | (140,981) | | | (114,965) | | | (69,197) | |
| 共计 | $ | (790,153) | | | $ | (555,438) | | | $ | (335,433) | |
(受益于)所得税的规定如下(千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 目前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 国家 | 7 | | | 324 | | | 115 | |
| 外国 | 612 | | | 222 | | | 95 | |
| 推迟： | | | | | |
| 联邦制 | (966) | | | (307) | | | — | |
| 国家 | (198) | | | (52) | | | — | |
| 外国 | — | | | — | | | — | |
| 所得税(福利)费用总额 | $ | (545) | | | $ | 187 | | | $ | 210 | |
按法定联邦所得税税率计算的所得税规定(福利)与公司在财务报表中反映的实际所得税税率(准备金)福利的对账情况如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 按法定税率计算的联邦所得税费用 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 34.0 | % |
| 州所得税，扣除联邦福利 | 3.7 | % | | 5.1 | % | | 4.3 | % |
| 永久差异 | (1.1) | % | | 0.9 | % | | 2.7 | % |
| 研发信贷 | 5.4 | % | | 6.5 | % | | 12.8 | % |
| 外差 | (3.7) | % | | (4.4) | % | | (6.9) | % |
| 联邦税率变动 | — | % | | 0.1 | % | | (31.6) | % |
| 其他 | 0.4 | % | | (0.1) | % | | (0.8) | % |
| 估价津贴的变动 | (25.6) | % | | (29.1) | % | | (14.6) | % |
| 有效所得税税率福利(费用) | 0.1 | % | | — | % | | (0.1) | % |
截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日，该公司确认所得税(福利)费用为$(0.5)百万或0.1%, $0.2百万或0.0%和美元0.2百万或(0.1公司没有确认截至2019，2018年12月31日或2017年12月31日的任何重大税收支出，因为该公司必须享受全额估价津贴。
递延税是为财务报表和所得税目的的资产和负债基础之间的临时差额而确认的。公司递延纳税资产和负债的重要组成部分如下(千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日的年度， | | |
| 2019 | | 2018 |
| 递延税款资产： | | | |
| 美国净营业亏损结转(联邦和州) | $ | 439,839 | | | $ | 298,701 | |
| 税收抵免结转(联邦和州) | 213,810 | | | 167,517 | |
| 资本化许可费和研发费用 | 16,295 | | | 18,083 | |
| 宾尼街租赁60号 | — | | | 42,059 | |
| 递延收入 | 15,119 | | | 21,442 | |
| 股票补偿 | 46,111 | | | 31,858 | |
| 租赁负债 | 52,631 | | | — | |
| 应计项目和其他 | 15,432 | | | 8,886 | |
| 递延税款资产共计 | 799,237 | | | 588,546 | |
| 无形资产 | (2,518) | | | (3,579) | |
| 使用权资产 | (49,480) | | | — | |
| 固定资产 | (2,670) | | | (41,472) | |
| 减去估价津贴 | (744,569) | | | (543,495) | |
| 递延税净额 | $ | — | | | $ | — | |
如果部分或全部递延税款资产不可能变现，则估值备抵额将计入递延税资产。由于在未来的纳税申报表中实现有利的税收属性的不确定性，公司记录了对公司其他可识别的递延税净资产的全额估价备抵。估值津贴净额增加约$201.1在截至2019年12月31日的年度内，主要原因是净营业亏损、税收抵免结转和基于股票的补偿。自2019年1月1日起，该公司采用ASU 2016-02，取消了对宾尼街60号租约及相关固定资产的确认，并确认了租赁负债和使用权资产。由于采取了这种做法，公司调整了其递延税款余额。请参阅注2，重要会计政策摘要和列报依据，注释8，租赁，以获得更多信息。
截至2019年12月31日、2018年和2017年，该公司的美国联邦净营业亏损结转额约为美元1.62十亿美元1.10十亿美元716.1分别为百万元，可用以抵销日后的入息税。
负债。截至2019年12月31日的数额913.8百万美元将无限期结转711.0百万美元将在2037年的不同日期到期。截至2019年12月31日、2018年和2017年，该公司的美国州营业净亏损结转约为美元1.56十亿美元1.08十亿美元692.9分别为百万美元，可用于抵消未来的所得税负债，并可在2039年之前的不同日期到期。截至2016年12月31日195.4百万美元195.4联邦和州分别有百万的净营业损失与超额的基于股权的补偿税扣减有关，如果通过减少所付现金税来确认，这些损失的好处将被记录在额外的已缴资本中。由于在2017年第一季度采用FASB ASU 2016-09，该公司记录了对留存收益的累积影响调整数$76.7以百万计的递延税净资产相对于这些税收属性结转。递延税资产被相应调整的估值备抵额抵消。
截至2019年12月31日、2018年和2017年，该公司的联邦研发和孤儿药品税收抵免额约为美元203.1百万美元156.2百万美元124.1分别可用于减少在2039年不同日期到期的未来税收负债。截至2019年12月31日、2018年和2017年，该公司的国家信用结转额约为美元13.6百万美元14.3百万美元9.1百万元，分别可用于减少未来的税收负债，这些债务将在2034年的不同日期到期。2018年第四季度，该公司完成了对2013年至2017年美国研发和孤儿药物税收抵免的前一年估计数的分析。分析的结果是对公司所得税福利进行了无关紧要的调整，但由于对估价津贴的调整而抵消了这一调整。2018年和2019年，对美国研发和孤儿药物信贷的分析尚未完成。
根据“国税法”的规定，净营业损失和税收抵免结转须经国内税务局和国家税务当局审查和可能的调整。经营亏损净额及税款抵免结转额，如重大股东的所有权权益累积变动，则可能会受到每年的限制。三-年期超过50“国内收入法”第382条和383条以及类似的州规定所界定的百分比。这可能限制每年可用于抵消未来应纳税收入或税收负债的税收属性的数额。年度限额的数额是根据公司在所有权变更前的价值来确定的。随后的所有权变化可能进一步影响未来年份的限制。该公司自成立以来已经完成了几次融资，它认为这导致了“国内收入法典”第382和383节所界定的控制权的改变。
公司或其一家子公司在美国、各州和外国管辖区提交所得税申报表。在截至2016年12月31日至2018年12月31日的纳税年度，联邦、州和外国所得税申报表通常要接受税务审查。在公司有税收属性结转的情况下，产生该属性的纳税年份经国内税务局或州或外国税务当局审查后，仍可调整到今后一段时间使用的程度。
未确认的税收福利的开始和结束数额的核对如下(千)：
| | | | | |
| 未确认的税收福利 |
| 截至2017年12月31日的结余 | $ | — | |
| 与本期有关的税务职位增加 | 3,370 | |
| 与以往各期有关的税收增加额 | 8,725 | |
| 截至2018年12月31日的余额 | 12,095 | |
| 与本期有关的税务职位增加 | 3,554 | |
| 与以往各期有关的税收增加额 | 296 | |
| 截至2019年12月31日的结余 | 15,945 | |
2019年12月31日未经确认的税收优惠，如果得到承认，将不会影响公司的有效税率，因为其充分的估价免税额地位。该公司预计，在未来12个月内，现有的未获确认的税收优惠数额将大幅增加或减少。该公司已选择将与不确定的税收状况有关的利息和罚款作为其所得税规定的一部分。截至2019年12月31日、2018年和2017年12月31日，该公司因税额不确定而应计利息和罚款如下不材料。
17. 每股净亏损
在所述期间，在计算稀释后每股净亏损时，排除了下列普通股等价物，因为如果将它们包括在内，就会产生反稀释效应(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2019年12月31日止的年度 | | | | |
| 2019 | | 2018 | | 2017 |
| 未偿还股票期权 | 5,483 | | | 4,643 | | | 3,755 | |
| 限制性股票单位 | 1,127 | | | 931 | | | 477 | |
| ESPP股票 | 19 | | | 10 | | | 9 | |
| 6,629 | | | 5,584 | | | 4,241 | |
18. 选定的季度财务数据(未经审计)
下表载有2019年和2018年的季度财务信息。本公司认为，以下信息反映了所有正常的定期调整，以公平列报所提供的期间的信息。任何季度的经营业绩不一定表示任何未来期间的业绩。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2019 | | | | | | | | |
| 第一
四分之一 | | 第二
四分之一 | | 第三
四分之一 | | 第四
四分之一 | | 共计 |
| (单位：千，除每股数据外) | | | | | | | | |
| 总收入 | $ | 12,471 | | | $ | 13,296 | | | $ | 8,910 | | | $ | 9,997 | | | $ | 44,674 | |
| 业务费用共计 | 183,645 | | | 215,998 | | | 219,326 | | | 240,531 | | | 859,500 | |
| 业务损失 | (171,174) | | | (202,702) | | | (210,416) | | | (230,534) | | | (814,826) | |
| 净损失 | (164,446) | | | (195,782) | | | (206,033) | | | (223,347) | | | (789,608) | |
适用于普通股的每股净亏损
股东-基本和稀释 | $ | (2.99) | | | $ | (3.55) | | | $ | (3.73) | | | $ | (4.04) | | | $ | (14.31) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2018 | | | | | | | | |
| 第一
四分之一 | | 第二
四分之一 | | 第三
四分之一 | | 第四
四分之一 | | 共计 |
| (单位：千，除每股数据外) | | | | | | | | |
| 总收入 | $ | 15,957 | | | $ | 7,851 | | | $ | 11,528 | | | $ | 19,243 | | | $ | 54,579 | |
| 业务费用共计 | 132,586 | | | 156,465 | | | 161,347 | | | 176,204 | | | 626,602 | |
| 业务损失 | (116,629) | | | (148,614) | | | (149,819) | | | (156,961) | | | (572,023) | |
| 净损失 | (115,126) | | | (145,996) | | | (145,480) | | | (149,023) | | | (555,625) | |
适用于普通股的每股净亏损
股东-基本和稀释 | $ | (2.31) | | | $ | (2.91) | | | $ | (2.73) | | | $ | (2.72) | | | $ | (10.68) | |
展览索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 以引用方式合并 | | | |
陈列品
数 | 展览名称 | 形式 | 档案编号。 | 陈列品 | 提交日期 |
| 2.1 | 注册和精密基因组工程公司之间的股票购买协议。 | 8-K | 001-35966 | 2.1 | 2014年6月30日 |
| 3.1 | 注册人法团注册证明书的修订及复核 | 8-K | 001-35966 | 3.1 | 2013年6月24日 |
| 3.2 | 注册官的法律修订及重整 | 8-K | 001-35966 | 3.2 | 2013年6月24日 |
| 3.3 | 注册官条例修订及重订的第1号修订 | 8-K | 001-35966 | 3.1 | 2016年2月11日 |
| 4.1 | 普通股证样本 | S-1/A | 333-188605 | 4.1 | 2013年6月4日 |
| 4.2 | 注册人证券的描述 | — | — | — | 随函提交 |
| 10.1# | 第二次修订和重新安排2002年雇员、董事和顾问股份计划，以及根据该计划订立的奖励协议格式 | S-1 | 333-188605 | 10.1 | 2013年5月14日 |
| 10.2# | 经修订的2010年股票期权和赠款计划及其下的授予协议形式 | S-1 | 333-188605 | 10.2 | 2013年5月14日 |
| 10.3# | 2013年股票期权和奖励计划及其下的授予协议形式 | S-1/A | 333-188605 | 10.3 | 2013年6月4日 |
| 10.4 | 注册人与其执行干事和董事之间的赔偿协议形式 | S-1 | 333-188605 | 10.4 | 2013年5月14日 |
| 10.5† | “专利许可协议”，日期为1996年12月11日，由注册人(前称Genetix制药公司，Innogene制药公司的利益继承者)签署。和经修正的麻省理工学院 | S-1 | 333-188605 | 10.6 | 2013年5月14日 |
| 10.6† | “专利许可协议”第四次修正案，日期为2016年10月28日，由注册机构和麻省理工学院(MIT)签署，日期为2016年10月28日 | 10-K | 001-35966 | 10.7 | 2017年2月22日 |
| 10.7† | 专利和诀窍许可协议编号07554F30，日期为2009年5月14日，注册人(前称Genetix制药公司)和注册人之间和经修正的INSERM-Transfer | S-1 | 333-188605 | 10.7 | 2013年5月14日 |
| 10.8† | 2011年9月13日注册人和巴斯德研究所之间经修订的许可证协议 | S-1 | 333-188605 | 10.8 | 2013年5月14日 |
| 10.9† | 2013年9月10日注册机构和巴斯德研究所对许可证协议的第3号修正案 | 10-Q | 001-35966 | 10.2 | 2013年11月14日 |
| 10.10† | “许可证协定”第4号修正案，日期为2015年4月1日，注册人和巴斯德研究所之间 | 10-Q | 001-35966 | 10.1 | 2015年5月6日 |
| 10.11† | 许可证协议，日期为2011年12月7日，由注册和研究开发基金会及其之间签署 | S-1 | 333-188605 | 10.9 | 2013年5月14日 |
| 10.12† | “更新协定”，日期为2012年4月2日，由书记官长和利兰斯坦福初级大学董事会签署，日期为2012年4月2日 | S-1 | 333-188605 | 10.1 | 2013年5月14日 |
| 10.13† | 注册人和Celgene公司之间的主协作协议，日期：2013年3月19日 | S-1 | 333-188605 | 10.11 | 2013年5月14日 |
| 10.14† | 2015年6月3日注册人和Celgene公司修订和重组的主协作协议 | 10-Q | 001-35966 | 10.14 | (2015年8月7日) |
| 10.15 | 登记人和Celgene公司修订和恢复的主协作协议第1号修正案，日期：2016年2月17日 | 10-Q | 001-35966 | 10.15 | 2016年5月4日 |
| 10.16 | 注册人与Celgene公司于2017年9月28日修订和恢复主协作协议的第2号修正案 | 10-Q | 001-35966 | 10.17 | 2017年11月1日 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 以引用方式合并 | | | |
陈列品
数 | 展览名称 | 形式 | 档案编号。 | 陈列品 | 提交日期 |
| 10.17† | 登记人和Celgene公司于2016年2月16日修订和恢复许可证协议 | 10-Q/A | 001-35966 | 10.16 | 2016年11月2日 |
| 10.18† | 登记公司和Celgene公司于2017年9月28日修订和恢复许可证协议 | 10-Q | 001-35966 | 10.19 | 2017年11月1日 |
| 10.19† | 2018年3月26日登记人和Celgene公司与Celgene欧洲投资公司之间的共同发展、共同促进和利润分享协议 | 10-Q | 001-35966 | 10.2 | 2018年5月2日 |
| 10.20† | 注册人与BiogenIdec MA公司之间的许可协议，日期：2014年8月13日 | 10-Q/A | 001-35966 | 10.17 | 2016年11月2日 |
| 10.21† | 登记人与生物原MA公司之间的信函协议，日期：2017年9月29日 | 10-Q | 001-35966 | 10.21 | 2017年11月1日 |
| 10.22† | 注册机构与美国国立卫生研究院之间的独家专利许可协议，日期：2015年8月31日 | 10-Q/A | 001-35966 | 10.18 | 2016年11月2日 |
| 10.23† | 许可证协议，日期为2015年12月23日，由注册人和Sirion生物技术有限公司签署 | 10-K | 001-35966 | 10.23 | (一九二九年二月二十一日) |
| 10.24†† | “收费制造和服务协定”，日期为2016年11月18日，由注册人和apceth Bipharma GmbH公司签署，经修订 | 10-Q | 001-35966 | 10.24 | (2019年8月1日) |
| 10.25†† | 临床和商业供应协议-病毒载体产品，日期为2017年11月27日，由注册机构和SAFC Carlsbad公司签署，经修订 | 10-Q | 001-35966 | 10.25 | (2019年8月1日) |
| 10.26†† | 蓝知更鸟生物(瑞士)有限公司和SAFC Carlsbad公司之间关于临床和商业供应协议病毒载体产品的第2号修正案。 | 8-K | 001-35966 | 10.1 | (二零二零年一月二十一日) |
| 10.27# | 注册人和Nick Leschly修订和恢复雇用协议 | S-1/A | 333-188605 | 10.12 | 2013年6月4日 |
| 10.28# | 书记官长和Jeffrey T.Walsh修订和恢复就业协定 | S-1/A | 333-188605 | 10.13 | 2013年6月4日 |
| 10.29# | 由注册官和David M.Davidson(M.D.)修订和恢复雇用协议。 | S-1/A | 333-188605 | 10.15 | 2013年6月4日 |
| 10.30# | “就业协议”，日期为2014年2月3日，由书记官长和Jason F.Cole签署 | 10-Q | 001-35966 | 10.18 | 2014年5月13日 |
| 10.31# | “就业协定”修正案，日期为2016年3月7日，由登记官和Jason F.Cole提出 | 10-Q | 001-35966 | 10.25 | 2016年5月4日 |
| 10.32# | “就业协定”第2号修正案，日期为2016年11月3日，登记官和Jason F.Cole之间的修正案 | 10-K | 001-35966 | 10.27 | 2017年2月22日 |
| 10.33# | “就业协定”，日期为2015年5月30日，由登记官和Philip D.Gregory签署 | 10-Q | 001-35966 | 10.21 | (2015年8月7日) |
| 10.34# | 登记官和Philip D.Gregory于2016年11月3日修订的“就业协定” | 10-K | 001-35966 | 10.31 | 2017年2月22日 |
| 10.35# | 2013年员工股票购买计划 | S-1/A | 333-188605 | 10.17 | 2013年6月4日 |
| 10.36# | 蓝鸟生物公司的第一修正案。2013年员工股票购买计划 | 10-K | 001-35966 | 10.38 | 2018年2月21日 |
| 10.37# | 提供信，日期为2017年11月16日，由书记官长和科里·温特沃斯(Kory Wentworth)提交 | 10-K | 001-35966 | 10.39 | 2018年2月21日 |
| 10.38# | 行政现金奖励计划 | S-1 | 333-188605 | 10.18 | 2013年5月14日 |
| 10.39# | “就业协议”，日期为2018年12月18日，由登记官和William(“芯片”)Baird签署 | 8-K | 001-35966 | 10.1 | (一九二九年二月十一日) |
| 10.40† | 租约，日期为2015年9月21日，由登记人和Are-MA Region No.40 LLC | 10-Q | 001-35966 | 10.3 | 2015年11月5日 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 以引用方式合并 | | | |
陈列品
数 | 展览名称 | 形式 | 档案编号。 | 陈列品 | 提交日期 |
| 10.41 | 对租赁的第一次修正，日期为2016年6月21日，由注册人和Are-MA Region No.40 LLC | 10-Q | 001-35966 | 10.37 | 2016年8月3日 |
| 10.42 | 2016年11月14日由注册人和Are-MA Region No.40 LLC作出的第二次修订 | 10-K | 001-35966 | 10.44 | 2017年2月22日 |
| 10.43†† | 转租，日期为2019年4月16日，由注册人与安万特公司之间签订。 | 10-Q | 001-35966 | 10.42 | (2019年8月1日) |
| 10.44 | 注册官及安万特公司于2019年4月19日对分租契所作的修订。 | 10-Q | 001-35966 | 10.43 | (2019年8月1日) |
| 21.1 | 注册官的附属公司 | — | — | — | 随函提交 |
| 23.1 | 安永有限公司同意 | — | — | — | 随函提交 |
| 31.1 | 根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”规则13a-14(A)或规则15d-14(A)认证首席执行官。 | — | — | — | 随函提交 |
| 31.2 | 根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条通过的1934年“证券交易法”规则13a-14(A)或规则15d-14(A)认证首席财务官。 | — | — | — | 随函提交 |
| 32.1 | 根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条通过的“美国法典”第18条第1350条规定的首席执行干事和首席财务官的认证。 | — | — | — | 现随函提供 |
| 101.INS | 内联XBRL实例文档(该实例文档没有出现在InteractiveDataFile中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中) | | | | |
| 101.SCH | 内联XBRL分类法扩展架构文档。 | — | — | — | 随函提交 |
| 101.CAL | 内联XBRL分类法扩展计算链接库文档。 | — | — | — | 随函提交 |
| 101.DEF | 内联XBRL分类法扩展定义链接库文档。 | — | — | — | 随函提交 |
| 101.LAB | 内联XBRL分类法扩展标签链接库文档。 | — | — | — | 随函提交 |
| 101.PRE | 内联XBRL分类法扩展表示链接库文档。 | — | — | — | 随函提交 |
| 104 | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，其中包含适用的分类法扩展信息，见图101) | — | — | — | 随函提交 |
______________
根据保密处理的请求，本展览的†部分(以星号表示)已被省略，并且该展览已单独提交给证券交易委员会。
根据证券交易委员会的规则，††展览的其他部分(用星号表示)被省略了。
#表示管理合同或任何补偿计划、合同或安排。
签名
根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节的要求，登记人已正式安排由下列签名人代表其签署本报告，并经正式授权。
| | | | | |
| 蓝鸟生物公司 | |
| |
| 通过： | /s/Nick Leschly |
| 尼克·莱斯利 总裁、首席执行官和主任 |
签署及授权书
我们，蓝知更鸟生物公司的以下董事和官员。(“公司”)，现分别组成和委任Nick Leschly和芯片Baird，以及他们中的每一人，是我们真正和合法的律师，拥有全权，并以我们的名义，以下文所示的身份，代表我们签署对本年度报告的表格10-K的任何和所有修正，并向证券交易委员会提交或安排提交与此有关的所有证物和其他文件，授予上述律师，并授予他们每一人，凡与此有关的每一项作为、每一项必需及有需要作出的作为及事情，如我们中的每一人可以或能够亲自作出或能做到的一样，均有充分权力及权力作出及作出，并在此批准及确认所有上述的代理人，以及他们中的每一人，或他们的替代人，须凭藉本授权书作出或安排作出该等事情或安排作出该等作为及事情的替代者。
根据1934年“证券交易法”的要求，下列人士以登记人的身份和日期签署了本报告。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Nick Leschly | | 副总裁、总行政主任及总干事 | | 2020年2月18日 |
| 尼克·莱斯利 | | (首席行政主任及妥为授权的主任) | | |
| | | | |
| /s/芯片Baird | | 首席财务官 | | 2020年2月18日 |
| 晶片贝尔德 | | (首席财务主任及妥为授权的人员) | | |
| | | | |
| /S/Kory Wentworth | | 财务和财务副总裁 | | 2020年2月18日 |
| 科里·温特沃斯 | | (首席会计主任) | | |
| | | | |
| /S/Daniel S.Lynch | | 导演 | | 2020年2月18日 |
| 丹尼尔·林奇 | | | | |
| | | | |
| /S/John O.Agwunobi，M.D. | | 导演 | | 2020年2月18日 |
| 作者声明：John O. | | | | |
| | | | |
| /S/Wendy L.Dixon博士。 | | 导演 | | 2020年2月18日 |
| 温迪·L·迪克森博士。 | | | | |
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| /道格拉斯A.梅尔顿博士。 | | 导演 | | 2020年2月18日 |
| 道格拉斯·A·梅尔顿博士 | | | | |
| | | | |
| /S/David P.Schenkein，M.D. | | 导演 | | 2020年2月18日 |
| 作者声明：David P.Schenkein，M. | | | | |
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| /S/William R.Sellers，M.D. | | 导演 | | 2020年2月18日 |
| 作者声明：William R.Sellers，M.D. | | | | |
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| /s/Mark Vachon | | 导演 | | 2020年2月18日 |
| 马克·瓦肯 | | | | |
