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证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

(第一标记)

截至财政年度(一九二零九年十二月三十一日)

或

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的过渡时期 到

委员会档案编号：001-37359

蓝图药品公司

(其章程所指明的注册人的确切姓名)

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登记人的电话号码，包括区号：(617) 374-7580

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根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：无

如“证券法”第405条所界定，登记人是否为知名的经验丰富的发行人，请勾选。是 ☑不☐

如果注册人不需要根据第13节或章节提交报告，请用复选标记表示该法第15(D)条。是☐ 不 ☑

通过检查标记说明注册人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短)；(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。是 ☑不☐

通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交了条例S-T(本章第232.405节)规则第四零五条规定提交的每一份交互数据文件(或短时间内要求注册人提交此类文件)。是 ☑不☐

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“外汇法”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是☐不☑

截至2019年6月28日，注册人非附属公司持有的有表决权普通股和无表决权普通股的总市值，根据上次报告的注册人普通股的销售价格，票面价值$。0.001在这一天，纳斯达克全球精选市场的每股价格约为$4,627,796,219.

登记人普通股数量，每股面值0.001美元，于2020年2月10日发行：54,027,009

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以参考方式合并的文件

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除另有说明外，本年度10-K表格报告中对“我们”、“我们”、“蓝图”、“蓝图药品”、“我们”、“公司”和类似名称的所有提述均指蓝图药品公司及其合并子公司。

前瞻性陈述

这份10-K表格的年度报告包含前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性.除历史事实陈述外，本年度表10-K表所载的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，你可以用“目标”、“预期”、“相信”、“沉思”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“意愿”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“意志”等词语来识别前瞻性陈述。“Will”或这些词的否定词或其他类似术语，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。

本年度报告关于表格10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下方面的陈述：

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本年报表格10-K中的任何前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件或我们未来财务业绩的看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性声明所表达或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。我们在这份10-K表格的年度报告中包含了一些重要的因素，特别是在“风险因素”一节中，这些因素可能导致实际结果或事件与我们所做的前瞻性声明大不相同。考虑到这些不确定性，你不应该过分依赖这些前瞻性的声明.我们的前瞻性声明不反映未来任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份关于表10-K的年度报告，以及我们作为本年度10-K表格报告的证物提交的文件，并了解到我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除法律规定外，我们不承担任何理由更新或修改这些前瞻性声明的义务，即使将来有新的信息可用。

这份10-K表格的年度报告还载有关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模的数据，以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上受不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，我们从市场研究公司和其他第三方编写的报告、调查、研究和类似数据、工业、医学和一般出版物、政府数据和类似来源获得了这一行业、商业、市场和其他数据。

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第一部分

项目1.事项。

概述

我们是一家专注于基因定义的癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗的精密治疗公司。我们的方法是利用我们的新的目标发现引擎系统和重复性地识别作为疾病驱动因素的激酶，并设计高度选择性和有效的治疗方法，为没有适当治疗选择的患者提供重要和持久的临床反应。这种综合的生物学和化学方法使我们能够识别、表征和设计药物候选物，以抑制难以选择性抑制的新的激酶靶点。我们相信，我们独特的针对性和可扩展的方法能够快速设计和开发新的治疗方法，并增加成功的可能性。我们有一种经美国食品和药物管理局(FDA)批准的精确治疗，目前正在推进临床开发中的多种研究药物，以及多项研究项目。

Aspritinib和Blu-263-系统性肥大细胞增多症和其他肥大细胞疾病

阿凡利替尼

我们正在研制用于治疗系统性肥大细胞增多症(SM)的avapritinib，这是一种罕见的疾病，它会导致肥大细胞过度产生，并在骨髓和其他器官中积累肥大细胞，从而导致广泛的衰弱症状和器官功能障碍和衰竭。几乎所有的SM病例都是由试剂盒D816V突变驱动的，后者异常激活肥大细胞。

我们目前正在评估阿瓦普利替尼在一项正在进行的注册中--使能阶段1在高级SM中进行临床试验，我们称之为我们的探索者试验，一项正在进行的注册--在高级SM中启用第2阶段临床试验，我们称之为我们的开拓者试验，以及一项正在进行的注册--使第2阶段临床试验在惰性和阴燃状态下进行，我们称之为我们的先锋试验。我们计划在2020年下半年提供探索者和开拓者试验的最新数据。在2019年12月，我们在第61届美国血液学会年会或ASH年会上报告了先驱试验的剂量发现部分(第1部分)的初步数据。我们计划在2020年3月14日美国过敏、哮喘和免疫学学会年会(AAAAI)年度会议上，报告先锋试验第1部分的最新数据。根据这些数据，我们期望在2020年第二季度的先锋试验的第2部分开始病人筛查，并在2020年年底完成注册。

我们计划在2020年下半年向FDA提交一份用于治疗晚期SM的阿瓦普利替尼的补充新药申请，我们预计这些应用将集中在探索者和开拓者试验中的患者的数据上，这些患者每天一次服用阿瓦必利替尼200毫克，或QD，并由所有剂量的综合数据支持。美国食品和药物管理局授予阿伐利替尼治疗肥大细胞增多症的孤儿药物称号，欧洲联盟委员会授予阿伐利替尼治疗肥大细胞增生症的孤儿药物名称。此外，FDA还批准了阿维替尼治疗晚期SM的突破性治疗，包括侵袭性SM、SM与相关的血液病和肥大细胞白血病的亚型。

布鲁-263

我们正在开发用于治疗惰性SM和其他肥大细胞疾病的Blu-263。Blu-263是一种研究性、口服、强效和高选择性的试剂盒抑制剂，目前正处于发现阶段。根据临床前的数据，Blu-263被设计成与avapritinib具有同等效力，改进了试剂盒的选择性，具有低的非目标活性，以及相对于avapritinib的中枢神经系统的低穿透性，我们认为这将使Blu-263在广大的懒散性SM患者中得以发展，包括需要长期长期治疗的疾病负担较低的患者，以及其他由工具包驱动的肥大细胞紊乱的患者。我们计划提交一份研究新药申请，或IND，为Blu-263的惰性SM，并启动第一阶段试验健康志愿者在2020年上半年。

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Pralsetinib-新的RET-改变的癌症

我们正在研制用于治疗RET改变的非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌或MTC及其他实体肿瘤的pralsetinib。Pralsetinib是一种针对受体酪氨酸激酶RET的研究性、口服、强效和高选择性抑制剂。Pralsetinib的设计是为了抑制RET的活化融合和突变，从而驱动癌症的生长，并在我们预测的第一代治疗中会出现的耐药性突变中保持活跃。RET激活融合和突变驱动非小细胞肺癌和甲状腺癌，包括MTC和乳头状甲状腺癌(PTC)患者的疾病，我们的研究表明RET可能导致结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症患者的疾病。

我们目前正在评估pralsetinib在一个正在进行的注册阶段，使1/2临床试验对RET改变的NSCLC，MTC和其他晚期实体肿瘤，我们称之为我们的箭头试验。在2020年1月，我们报告了RET融合阳性的NSCLC患者在400 mg qd下接受pralsetinib治疗的箭头试验数据。我们计划在2020年第二季度报告RET突变的MTC患者的箭头试验的顶级数据。此外，我们还计划在2020年提交来自pralsetinib在RET融合阳性NSCLC和RET突变MTC中的箭头试验的注册数据。我们最近宣布启动我们第三阶段临床试验的第一个试验地点，评估第一线RET融合阳性NSCLC患者的pralsetinib，我们称之为AcceleRET肺试验，我们计划在2020年下半年启动第一行RET突变型MTC中pralsetinib的第三阶段临床试验。

在2020年1月，我们开始向FDA提交一份滚动NDA，用于治疗RET融合阳性的NSCLC患者，我们预计将在2020年第一季度完成提交。我们计划在2020年第二季度向FDA提交一份用于治疗MTC患者的NDA。此外，我们计划在2020年第二季度向欧洲药品管理局(EuropeanMedicineAgency，简称EMA)提交一份用于RET融合阳性NSCLC的pralsetinib的营销授权申请(MAA)。

FDA已批准普拉西替尼用于治疗RET重排的NSCLC、JAK 1/2阳性的NSCLC或TrkC阳性的NSCLC，并授予pralsetinib突破性治疗称号，用于治疗在铂基化疗后已进展的RET融合阳性的NSCLC患者，并用于治疗RET突变阳性的MTC患者，该患者需要全身治疗，而且没有可接受的替代治疗。

阿凡利替尼-胃肠间质瘤

我们还在开发治疗胃肠道间质瘤(GIST)的avapritinib，GIST是一种罕见的疾病，是一种肉瘤、骨或结缔组织肿瘤、胃肠道肿瘤。阿凡利替尼是一种口服，有效和高度选择性的抑制剂，针对试剂盒和PDGFRA突变。这些突变异常激活作为GIST驱动因子的受体酪氨酸激酶。

在2020年1月，FDA批准了AYVAKIT品牌的avapritinib，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的无法切除或转移的GIST成人，包括PDGFRA D842V突变。AYVAKIT的疗效来自43例不能切除或转移的GIST患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变。对204例在导航仪试验中接受300 mg QD或400 mg QD的患者进行了AYVAKIT在不可切除或转移性GIST患者中的安全性评价。

我们还在开发阿维他尼用于治疗三线和后来的GIST(包括第四行GIST)。我们目前正在评估阿瓦普利替尼用于治疗GIST的正在进行的注册-使Aavapritinib与regorafenib在第三行GIST中的全球随机阶段3临床试验相比较，我们称之为我们的旅行者试验(Voyager试验)。美国食品和药物管理局目前正在审查我们的国家药品管理局为治疗第四行GIST的阿瓦普利替尼，这一应用程序有一个处方药使用者收费法案，或PDUFA，行动日期为2020年5月14日。作为审查的一部分，美国食品和药物管理局已经要求我们的旅行者试验的顶级数据.我们希望在2020年第二季度早些时候向FDA提供最重要的数据，使FDA能够在PDUFA行动日期之前采取行动，我们还希望在2020年第二季度报告顶级数据。

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根据旅行者试验的数据，我们计划在2020年下半年向FDA提交一份用于治疗三线GIST的avapritinib的补充NDA。此外，EMA目前正在审查我们的MAA，用于治疗PDGFRA D842V突变型GIST的成人患者，而不考虑先前的治疗，我们预计欧盟委员会将在2020年第三季度作出决定。我们计划根据航海家试验的数据，为第三线和后来的GIST(包括第四行GIST)进行MAA。

FDA已授予阿维替尼突破性治疗方案，用于治疗无法切除或转移的GIST患者，该患者携带PDGFRA D842V突变。FDA还授予阿伐利替尼用于治疗GIST的孤儿药物名称，并授予Aavapritinib快速通道名称，用于(I)治疗在伊马替尼和第二种酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展中的无法切除或转移的GIST患者，以及(Ii)PDGFRA D842V突变治疗无法切除或转移的GIST患者。此外，欧盟委员会还授予阿瓦普利替尼治疗GIST的孤儿药品称号。

肝细胞癌

我们正在研制治疗晚期肝细胞癌(HCC)的非处方药。Fisogatinib是一种针对FGFR 4的研究性、口服、强效和高选择性抑制剂，FGFR 4是一种在肝癌患者中异常激活的激酶，肝癌是最常见的肝癌类型。我们目前正在评估非那替尼在一个正在进行的第一阶段临床试验的晚期肝癌患者。作为我们与CStone制药公司合作的一部分，我们也在结合CS1001(CStone公司正在开发的一种临床阶段抗PDL 1免疫疗法)评估非索加替尼，用于治疗在中国多个临床站点进行的1b/2期局部晚期或转移性肝癌。美国食品和药物管理局(FDA)已授予非索加替尼治疗肝癌的孤儿药物称号。

发现平台

我们计划继续利用我们的发现平台，系统地、可重复地识别激酶，这些激酶是基因组定义的病人群体中疾病的驱动因素，并设计出有可能和选择性地针对这些激酶的候选药物。在2020年1月，我们宣布了EGFR外显子19/L858R+T790M+C797S的发展候选基因，我们称之为耐EGFR阳性的三重突变型NSCLC。在此提名之后，我们目前有五个全资拥有的发现项目，包括：blu-263；治疗耐EGFR阳性的三重突变NSCLC的开发候选项目；针对EGFR外显子19/L858R+C797S的开发前候选项目，我们称之为抗EGFR阳性的双突变NSCLC；以及两个未公开的激酶靶点的开发前候选程序。EGFR外显子19/L858R+T790M+C797S和EGFR外显子19/L858R+C797S是Osimertinib治疗后NSCLC患者获得性耐药突变。我们计划在2020年年底前再提名两名发展候选人。

发展与商品化权利

我们目前在世界范围内拥有avapritinib、pralsetinib和fiogatinib的开发和商业化权，但在中国大陆、香港、澳门和台湾或Cstone地区的这些候选药物获得Cstone许可的权利除外。我们目前在世界范围内拥有对所有发现项目的开发和商业化权，但与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(我们统称为罗氏公司)和Blu-782公司合作实施的发现阶段癌症免疫治疗项目除外，后者被我们统称为罗氏公司，以及Blu-782公司，后者获得了Clementia制药公司的许可，或者是Ipsen S.A.的全资子公司。

合作和许可证

罗氏。我们于2016年3月与罗氏进行了合作。根据我们与罗氏公司的合作协议，我们正在与罗氏公司合作，以发现、开发和商业化多达四种针对激酶的小分子治疗药物，这些药物被认为在癌症免疫治疗中非常重要，作为单一产品或可能与其他治疗药物相结合。在2019年第四季度，我们和罗氏宣布了合作下的激酶靶点之一MAP4K1，据信MAP4K1在T细胞调控中起着重要作用。

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卡斯通。我们于2018年6月与Cstone进行了合作。根据我们与cstone的合作协议，我们正寻求开发和商业化avapritinib、pralsetinib和fiogatinib，包括备份形式和某些其他形式，作为单一疗法或联合疗法的一部分。

克莱门提亚。在2019年10月，我们与ipsen S.A.的全资子公司clementia签订了一项许可证协议，并向clementia授予了一份独家的、在全球范围内拥有特许权的许可证，以开发和商业化blu-782，以及与blu-782计划有关的其他特定化合物。Blu-782是一种研究性、口服、强效和高度选择性的抑制剂，其靶点是突变激活素样激酶2(Alk 2)，用于治疗进展性纤维发育不良症(FOP)。CLEMENTIA公司计划在2020年开始一项具有潜在重要性的BLU-782治疗FOP的第二阶段试验，作为一种单一疗法。美国食品和药物管理局已经批准了一个罕见的儿科疾病指定，孤儿药物指定和快车道指定为Blu-782，每一个用于治疗FOP。

我们将继续评估更多的合作、伙伴关系和许可证，以最大限度地提高我们的项目的价值，并使我们能够利用战略协作者、合作伙伴和许可方的专门知识，包括在我们可能没有当前业务或专门知识的其他地区。我们还专注于合作、伙伴关系和许可协议，以利用我们在癌症和罕见疾病这一主要战略重点领域之外的发现平台。

我们的战略

我们的愿景是利用我们的科学平台设计针对新型激酶生物学的创新一流或一流药物，并成为一家领先的平台支持、完全集成的全球精密治疗公司，专注于发现、开发针对癌症和罕见疾病患者的精确治疗组合并将其商业化。我们实现这一目标的战略的关键要素如下：

我们的焦点是高度选择性的用于基因定义的癌症和罕见疾病的激酶药物。

激酶是在许多信号通路中发挥作用的酶，可调节细胞的关键功能。激酶依赖的信号网络存在于多种不同的细胞类型中，解除这些网络的管制会导致疾病的病理。激酶的异常激活是肿瘤细胞生长、存活、代谢、运动和血管生成等多种关键活性的驱动因素。激酶可能通过多种机制被异常激活，包括：(1)一个基因突变，导致所产生的蛋白质发生变化。

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序列；(2)染色体重新排列，产生易位或融合基因；或(3)由于基因重复或调控失调导致过度表达而产生过多的蛋白质。在激酶的基因组改变和疾病，包括特定形式的癌症和罕见疾病之间有很强的联系。几种激酶已被证实为癌基因，这些基因一旦被改变，就能启动和维持癌症的生长。目前正在进行的肿瘤数据集基因组分析继续确定激酶作为疾病驱动因素的新角色。

尽管取得了这些成功，但激酶药物的发现和开发仍有许多机会。

我们的方法和平台

我们的方法是系统地和重复性地确定激酶是基因组定义的病人群体中疾病的驱动因素，并为患者提供重要和持久的临床反应。这种方法使我们能够对难以选择性抑制的已知激酶靶点进行药物治疗，并能识别、表征和设计药物候选物以抑制新的激酶靶点。通过关注基因组定义的患者群体中的疾病，我们相信我们能够快速识别出最有可能作出反应的病人，从而形成一条更有效的发展道路，更有可能取得成功。

我们的药物发现平台由两大支柱组成：

我们的专利化合物库是一个独特的收集小分子设计和开发完全内部由蓝图药物的科学家作为激酶抑制剂，并丰富了药物的性质。我们不欠任何与我们的新目标发现引擎和我们专有的复合库相关的版税或其他费用。这提供了高质量的化合物来启动激酶药物发现计划，并用于识别新的药物。

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激酶靶标。这些化合物被设计为激酶抑制剂，但没有考虑到特定的目标，这是一种设计策略，产生了多种新的化学结构，提供了获得独特化学物质的途径。每个化合物都有广泛的特征，可与450多个激酶和疾病相关的激酶突变体结合，大多数已知的激酶至少由一个化合物家族靶向。因此，这个“带注释的”复合库提供了高质量的药物化学起点，使药物发现程序能够快速启动，从而避免了运行高通量屏幕所花费的费用和时间。值得注意的是，我们的专利化合物库为以前难以使用的药物激酶提供了高质量的化学起点.我们继续扩大我们的专利化合物库，以涵盖很大一部分激酶，并期望作为我们发现努力的一部分，我们将继续增加抑制每个激酶靶点的化合物家族的数目。

我们建立了一个全新的靶点发现引擎，该引擎是在内部开发的，目的是提供对激酶作为疾病驱动因素的生物学的新见解，并确定新的激酶药物靶点。新的目标发现引擎有两个方面：

我们的新发现引擎的另一个方面是预测抗性突变。通过我们的结构和细胞生物学专业知识，我们预测激酶的突变，使酶对开发中的药物或化合物的抑制不敏感。虽然用靶向疗法治疗有基因组定义的癌症的患者通常会产生显著的抗肿瘤反应，但这种反应往往是不持久的。在由活化激酶驱动的肿瘤中，通过突变来重新激活激酶是一种常见的耐药机制。利用我们的结构生物学和计算化学专业知识，我们预测激酶的变化可能会导致一种抗性酶，然后在相关的细胞培养模型中证实这一预测。

我们的管道

我们利用我们的发现平台，开发了一条强有力的口服、有效和选择性小分子激酶抑制剂的药物管道，这些抑制剂的目标是基因定义的癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗中的基因组驱动因素。

我们目前在世界范围内拥有avapritinib、pralsetinib和fiogatinib的开发和商业化权利，而不是Cstone在Cstone领域为这些候选药物颁发的许可证。我们目前在世界范围内拥有对所有发现项目的开发和商业化权利，除了罗氏合作下的发现阶段癌症免疫治疗项目之外。

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下面的图表总结了我们最先进的程序，下面将详细介绍其中的每一个程序。

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精密治疗方法

我们批准的治疗AYVAKIT和我们目前所有的药物候选和发展计划的目标人群的基因组定义的疾病。一般来说，随着我们通过临床开发推进我们的候选药物，我们通过选择最有可能对我们的候选药物做出反应的患者来证实机械和临床的概念证明来丰富我们的临床试验。我们还与第三方合作，开发和商业化对avapritinib、pralsetinib和Fisogatinib的配套诊断测试。我们今后可能会与其他第三方合作，开发和商业化额外的配套诊断测试，或开发检测目标参与、路径调制和早期反应的检测方法。

患者的流行病学估计及靶基因改变的频率

下表列出了我们最先进的项目所针对的疾病和基因组驱动因素，以及美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本或主要市场中每一种疾病的相应估计病人人数。此外，该表列出了我们最初针对每种疾病进行的基因组改变的估计频率。

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Aspritinib和Blu-263-系统性肥大细胞增多症和其他肥大细胞疾病

疾病概况

SM是一种肥大细胞的紊乱，是过敏性炎症的重要效应细胞，具有创伤愈合、血管和上皮通透性调节、免疫细胞再生等多种生理功能。SM的特征是肥大细胞的过度产生和肥大细胞在骨髓和其他器官中的积累。在晚期SM中，异常肥大细胞也可能聚集在肝脏、脾脏、胃肠道和骨骼中。肥大细胞活化和组胺释放可导致严重的过敏症状，包括皮疹、麻疹、发热和过敏，而晚期SM患者肥大细胞的积累最终会导致器官功能障碍和衰竭。

SM包括一系列疾病，大约95%的患者拥有D816V突变试剂盒，这是大多数SM患者疾病的潜在驱动因素。这种诊断通常是在成年期进行的，涉及一种复杂的诊断算法，从确诊SM开始，然后将患者分为懒散型或高级亚型疾病。懒散的SM是SM最常见的形式，其特点是通常是严重的，

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肥大细胞激活导致的不可预知和衰弱的症状。症状可能包括过敏反应，包括不可预知的过敏反应，胃肠窘迫，包括严重的恶心，呕吐和腹泻，以及广泛的皮肤皮疹，导致疼痛，不适和社会隔离。晚期SM是一种罕见的SM，伴随着器官系统肥大细胞的浸润，对预期寿命造成越来越严重的影响，包括三种亚型：侵袭性SM，或ASM，晚期SM伴相关血液学肿瘤，SM-Ahn，肥大细胞白血病，或MCL。这些晚期SM的总生存期中值为3至5年，其特点是明显的器官病变和功能障碍，以及肥大细胞激活的症状。

人口研究估计，所有亚型SM的流行率约为每10万人9.6。在所有SM患者中，晚期SM约占患者的5%，而惰性SM，包括一种称为燃烧SM的中间形式，占其余95%的患者。

目前针对SM的治疗模式因疾病亚型而异。目前，还没有经过批准的针对大约95%的SM患者的D816V突变的靶向治疗。美多司他林于2017年4月被FDA批准用于治疗晚期SM，它是一种多激酶抑制剂，具有有限的试剂盒D816V抑制活性，伊马替尼不针对携带D816V突变的患者。

对于迟钝的SM患者，治疗是症状导向的，包括避免触发肥大细胞活化(如昆虫叮咬)。对惰性SM的治疗包括组胺阻滞剂、克罗莫林、肾上腺素、皮质类固醇，对于难治性患者，还包括细胞还原剂。患者往往采取多种症状导向的治疗来管理他们的疾病，减少多药负担是一个重要的治疗目标。在懒惰的SM中，关键的意见领袖看到了最大程度的未得到满足的需求，而这些患者的症状负担很重，而目前的治疗方法却无法解决这些问题。

对于晚期SM患者，治疗方法包括中星素、干扰素-α或细胞还原剂，以减轻肥大细胞负担，或旨在治疗相关血液疾病。晚期SM患者一般有三到五年的总体生存预后。

阿斯巴替尼-SM患者的临床进展

我们正在开发阿维他尼，一种口服、有效和高度选择性的抑制剂，针对试剂盒和PDGFRA突变，治疗全身性肥大细胞增多症。

我们目前正在评估avapritinib在注册-启用阶段1的探索者试验，注册-使能阶段2开拓者试验，和注册-使能阶段2先驱试验。我们计划在2020年下半年提供探索者和开拓者试验的最新数据。在2019年12月，我们在第61届ASH年会上报告了先驱试验的剂量发现部分(第一部分)的初步数据。我们计划在2020年3月14日的AAAAI年会上进行一次最新的口头报告，报告来自先锋试验第一部分的最新数据。根据这些数据，我们期望在2020年第二季度的先锋试验的第2部分开始病人筛查，并在2020年年底完成注册。

我们计划在2020年下半年向FDA提交一份Aavapritinib治疗晚期SM的补充NDA，我们预计这些数据将集中在探索者和开拓者试验中患者的数据上，他们的提议剂量为200 mg QD，并得到来自所有剂量的汇总数据的支持。美国食品和药物管理局授予阿伐利替尼治疗肥大细胞增多症的孤儿药物称号，欧洲联盟委员会授予阿伐利替尼治疗肥大细胞增生症的孤儿药物名称。此外，FDA还批准了阿维替尼治疗晚期SM的突破性治疗，包括侵袭性SM、SM与相关的血液病和肥大细胞白血病的亚型。

第一阶段探索者试验

探索者试验是一项开放标签的单臂试验，旨在确定推荐的第二阶段剂量，或RP2D，并在晚期SM患者中演示概念的证明。主要试验终点包括总体反应

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Rate，ORR，应答持续时间，或DOR，肥大细胞负担的定量测量，病人报告的结果和安全性。探索者试验已完成病人登记。

在2019年6月欧洲血液学协会第24届大会上提出的数据

截止数据截止日期为2019年1月2日，69例患者在第1期探索者临床试验中接受了阿维替尼治疗，其中ASM 7例，SM-Ahn 37例，MCL 9例，惰性或隐匿SM 15例，无SM伴慢性粒细胞白血病1例。根据当地调查人员的初步评估，由SM专家委员会对诊断进行集中审查。42例患者(61%)曾接受过治疗，其中15例(22%)曾接受过多激酶抑制剂RydAPT(Midostaurin)治疗。

临床活动数据-高级SM。39例晚期SM患者(3例ASM，28例SM-Ahn，8例MCL)可根据改良的IWG-MRT-ECNM标准或IWG标准进行疗效评价，这是一种评估在美国和欧洲有规范先例的晚期SM患者临床疗效的方法。确认反应被定义为至少12周的反应持续时间。可评估的病人在基线时通常比整个试验人群有更多的晚期疾病。

在所有剂量的可评估患者中，确认的ORR为77%。9例完全缓解，外周血计数全部或部分恢复，CR/CRH(23%)，部分缓解18例(46%)，临床好转3例(8%)。无进展性疾病作为首发反应。此外，12个月的DOR率为74%，49名患者(71%)仍在接受长达近三年(34个月)的治疗。

在所有接受治疗的患者中，总体生存率(OS)的中位数没有达到。在所有晚期SM患者中，估计24个月的OS率为78%：ASM患者为100%，SM-Ahn患者为70%，MCL患者为88%。

阿凡利替尼在SRSF 2、ASXL1和/或RUNX 1或S/A/R突变阳性基因型的患者中表现出很强的临床活性，他们的预后历来特别差。22例S/A/R基因型患者中，ORR确诊率为73%，CR/CRH 5例(23%)。

几乎所有患者的肥大细胞负荷的客观指标均有明显下降。在所有可以评估这些指标的患者中，100%的患者血清类胰蛋白酶(≥)下降50%，93%的患者骨髓肥大细胞≥减少50%，84%的患者脾脏变得不明显，88%的患者D816V突变等位基因的≥减少了50%。

临床活动数据-懒惰或燃烧SM。阿凡利替尼在临床上表现出较强的临床活性。几乎所有患者血清类胰蛋白酶、骨髓肥大细胞和试剂盒D816V突变等位基因片段均有50%的≥降低。此外，对这些措施的改进是深刻和迅速的。15例患者中有13例血清类胰蛋白酶水平恢复正常，12例患者骨髓中肥大细胞聚集物完全清除。在基线后的第一次评估中，所有懒惰和闷热的SM患者血清类胰蛋白酶的≥降低了50%。

安全数据。阿凡利替尼通常耐受性好，大多数不良事件，或AES，据调查人员报告为1级或2级。在所有级别中，调查人员报告的最常见的非血液学治疗(无论与阿维替尼的关系如何)是眼眶周围水肿、腹泻、恶心、疲劳、周围水肿、呕吐、认知效应、发色改变、关节痛、腹痛、头晕、食欲减退、瘙痒、便秘和胃功能障碍。研究人员报告的最常见的血液学治疗(>10%)是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。此外，6例先前存在血小板减少症的患者发生颅内出血，这是已知的颅内出血的危险因素，1例在颅内出血前有生命危险的下降。其中五名病人继续接受治疗。

目录

阿维他尼(Avapritinib)的剂量调整如下。细胞带菌是最常见的3级和4级治疗相关的急症。研究人员没有报告与治疗相关的5级急症。

2019年12月报告的最新数据

截至2019年8月30日的数据截止，来自探索者试验的最新疗效数据显示，48名患者的ORR在48名患者中得到了77%的集中确认，可根据修改后的IWG标准对其进行评估。ORR被定义为完全缓解，外周血计数完全或部分恢复，部分缓解或临床改善。DOR中位数和OS中位数均未达到。中位随访21个月，患者接受持续治疗长达3.5年.

安全结果与欧洲血液学协会(EHA)第24届大会报告的数据基本一致。在截至截止日期的80例患者中，阿维利替尼一般耐受性良好，研究者报告的大多数AES为1级或2级。在所有级别中，研究者报告的最常见的治疗方法是眼眶周围水肿、贫血、腹泻、疲劳、外周水肿、恶心、血小板减少、呕吐和认知效应。只有6名患者因治疗相关不良事件而停止治疗。截至数据截止日期，自我们上次在epa年会上介绍数据以来，没有发现新的颅内出血事件出现在探索者试验中。

第二阶段先驱试验

先驱者试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、登记的试验.关键的试验终点包括病人报告的疾病症状的变化，如惰性SM症状评估表所测量的那样。总症状评分，或ISM-SAF TSS肥大细胞负荷和安全性的定量测量。先驱者试验的第一部分旨在测试三种剂量的阿伐利替尼(25毫克、50毫克和100毫克qd)与安慰剂，以确定RP2D。主要的资格标准包括经中央病理检查确认为迟钝SM的成年人和中度至严重的症状负担，尽管有最佳的支持性护理药物。先锋试验的剂量发现部分已经完成了病人的登记.我们预计将于2020年第二季度在先锋试验的第2部分启动患者筛查，并在2020年年底前完成注册。

在2019年12月ASH年会上提交的初步数据

截至2019年11月12日的数据截止日期，在先锋试验的第一部分中，39名患者被随机分为四个并行队列，包括10名阿瓦普利替尼剂量组和9名安慰剂组患者。研究对象的学习时间中位数为12周(范围：1~30周)。

基线病人特征。在基线，所有患者都有症状性疾病，尽管最好的可用治疗。中位ISM-SAF TSS为52[范围：19-100(总范围：0-110)]。患者服用三种药物的中位数(范围：1-7)来治疗他们的疾病。血清胰蛋白酶平均84微克/升。

目录

临床活动数据。在所有阿瓦利替尼剂量组中，血清类胰蛋白酶的下降是强劲的，迅速发生，并且在治疗30周内持续。安慰剂组12周时血清类胰蛋白酶没有变化。

锥虫酶是一种由活化的肥大细胞释放的酶。血清中的类胰蛋白酶升高是SM的一个特征，也是世界卫生组织诊断标准中的一个组成部分。血清类胰蛋白酶的还原是高级SM的IWG标准的一个组成部分。

安全数据。所有剂量的avapritinib均耐受性好，大多数报告的AES为1或2级，没有报告的颅内出血、血小板减少或贫血病例。在所有的avapritinib队列中，5名患者(16.7%)有3级AES，而没有一名患者有严重的AES。在接受安慰剂治疗的患者中，有2例(22.2%)有3级AES，2例(22.2%)有严重的AES。在100毫克组中有一个三级认知效应报告。该事件在剂量调整后得到解决，患者在数据截止日期仍在接受治疗。无患者因AE而停止治疗。

第二阶段开拓者试验

开拓者试验是一项开放的、单臂注册的试验，旨在确认阿维他尼在晚期SM患者中的临床活性。主要试验终点包括ORR，DOR，肥大细胞负荷的定量测量，病人报告的结果和安全性.病人登记正在进行中。我们计划在2020年下半年提交开拓者试验的最新数据。

Blu-263-计划用于SM和其他肥大细胞疾病患者的临床发展

我们正在开发用于治疗惰性SM和其他肥大细胞疾病的Blu-263。Blu-263是一种研究性、口服、强效和高选择性的试剂盒抑制剂，目前正处于发现阶段。根据临床前的数据，Blu-263被设计成与avapritinib具有同等效力，改进了试剂盒的选择性，具有低的非目标活性，以及相对于avapritinib的中枢神经系统的低穿透性，我们认为这将使Blu-263在广大的懒散性SM患者中得以发展，包括需要长期长期治疗的疾病负担较低的患者，以及其他由工具包驱动的肥大细胞紊乱的患者。我们计划在2020年上半年提交一份针对迟钝SM的Blu-263 IND，并在健康志愿者中启动第一阶段试验。

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Pralsetinib-RET-改变性癌症

疾病概况

RET是一种受体酪氨酸激酶，能激活细胞增殖和存活的多种下游通路。RET可以通过突变来激活，或者当编码激酶结构域的RET基因的一部分被连接到另一个基因的一部分时，产生一个编码异常激活的RET融合蛋白的融合基因。RET激活突变涉及进展期MTC(约90%的患者)，RET融合与几种癌症有关，包括甲状腺乳头状癌(约占患者的10-20%)和非小细胞肺癌(占患者的1-2%)。我们对激酶融合前景的基因组分析确定了乳腺癌和结肠癌患者的RET融合(两者都是)。

在某些癌症中，RET融合被确认为驱动因素，这促使使用具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗肿瘤表达RET融合蛋白的患者。然而，我们认为，由于抑制主要靶点所产生的毒性，这些药物不能被剂量控制到足以抑制RET的水平。例如，与选择性激酶抑制剂(如EGFR、ALK和ROS 1)相比，目前已被批准的治疗方法，如万多尼和卡博桑提尼，在RET改变的NSCLC患者中的目标反应率和DOR较低。

治疗癌症的最大挑战之一是肿瘤细胞对治疗产生抗药性的能力。通过突变使激酶重新激活以逃避小分子抑制是一种常见的耐药机制。我们预测了具有RET抑制活性的药物的未来耐药突变。因此，显然需要一种选择性RET抑制剂，该抑制剂既针对致癌RET融合，也针对激活突变及其预测的RET抗药性突变。

Pralsetinib-RET改变的非小细胞肺癌MTC及其他实体肿瘤的临床进展

我们正在研制用于治疗RET改变的NSCLC、MTC和其他实体肿瘤的pralsetinib。Pralsetinib是一种针对受体酪氨酸激酶RET的研究性、口服、强效和高选择性抑制剂。Pralsetinib的设计是为了抑制RET的活化融合和突变，从而驱动癌症的生长，并在我们预测的第一代治疗中会出现的耐药性突变中保持活跃。RET激活融合和突变在非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌(包括MTC和PTC)患者的亚群中驱动疾病，我们的研究表明RET可能在结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症患者的亚群中驱动疾病。

我们目前正在评估pralsetinib正在进行的箭头试验。在2020年1月，我们报告了RET融合阳性的NSCLC患者在建议剂量为400 mg qd时使用pralsetinib治疗的RET融合阳性NSCLC患者的箭头试验数据。我们计划在2020年提交来自pralsetinib在RET融合阳性NSCLC和RET突变MTC中的箭头试验的注册数据。我们最近宣布启动AcceleRET肺试验的第一个试验地点，评估第一线RET融合阳性NSCLC患者的pralsetinib，我们计划在2020年下半年启动第一行RET突变型MTC中pralsetinib的第三阶段临床试验。

在2020年1月，我们开始向FDA提交一份滚动NDA，用于治疗RET融合阳性的NSCLC患者，预计将于2020年第一季度完成。我们计划在2020年第二季度向FDA提交一份用于治疗MTC患者的NDA。此外，我们计划在2020年第二季度向EMA提交一份MAA，并提交用于RET融合阳性NSCLC的pralsetinib的MAA。

FDA已批准普拉西替尼用于治疗RET重排的NSCLC、JAK 1/2阳性的NSCLC或TrkC阳性的NSCLC，并授予pralsetinib突破性治疗称号，用于治疗在铂基化疗后已进展的RET融合阳性的NSCLC患者，并用于治疗RET突变阳性的MTC患者，该患者需要全身治疗，而且没有可接受的替代治疗。

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阶段1/2箭头试验

箭头试验是一个阶段1/2开放标签，注册授权试验，在RET改变的非小细胞肺癌，MTC和其他晚期实体肿瘤。试验目标包括评估反应、药动学、药效学和安全性。剂量-升级部分该箭头试验已经完成，扩展部分正在不同队列中积极招募患者。

在2019年6月ASCO年会上提交的数据

提供的数据包括120例RET融合的非小细胞肺癌、64例RET突变型MTC和12例其他RET改变的癌症(9例PTC、2例胰腺癌和1例肝内胆管癌)，截止日期为2019年4月28日。RET融合型NSCLC和RET突变型MTC的起始剂量为400 mg/d，即RP2D。其他RET改变的癌症患者包括在不考虑起始剂量的情况下。

在基线，40%的RET融合非小细胞肺癌患者有脑转移.非小细胞肺癌患者多发生脑转移，预后较差。无论开始剂量和包括剂量上升部分的箭头试验，RET融合NSCLC患者已经进行了长达24个月的治疗。

对于临床活动数据，NSCLC和MTC患者如果在2018年11月14日被注册，并通过数据截止日期进行跟踪，至少可以进行两次X线扫描，就可以进行评估。肿瘤反应的评估标准为实体肿瘤，或RECIST，1.1版。

临床活动数据-RET-融合NSCLC。截止数据截止日期，48例RET融合型非小细胞肺癌患者进行了疗效评估，其中35例曾接受铂基化疗治疗。

临床活动数据-RET突变体MTC和其他RET改变的癌症。截止数据截止日期，32例RET突变型MTC患者进行了疗效评估，其中16例曾接受过多激酶抑制剂卡博坦替尼或万度他尼的治疗。

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截至数据截止日期，报告了其他RET改变的癌症患者的临床活动数据：

4例患者(其中2例为RET融合型NSCLC，2例为RET-突变型MTC)曾接受过Selpercatinib治疗。其中：

安全数据。截止数据截止日期，226例患者开始剂量为400 mg/d，安全性评价。在所有患者中，普拉西替尼耐受性良好，研究者报告的大多数AES为1级或2级。在所有级别中，调查人员报告的最常见的治疗方法是便秘、高血压、天冬氨酸转氨酶升高、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、丙氨酸转氨酶升高和血肌酐升高(≥15%)。在所有级别中，最常见的紧急治疗是便秘、高血压、天冬氨酸转氨酶升高、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血。研究人员报告3或4级治疗相关的AES(≥2%)包括中性粒细胞减少、高血压、贫血、血肌酸磷酸激酶升高和白细胞减少。

在所有患者中，只有4%的患者因与治疗相关的不良反应而停止使用普拉西替尼治疗。7%的RET融合的NSCLC患者因治疗相关的AEs而停止使用pralsetinib治疗，而没有任何RET突变的MTC患者因治疗相关的AEs而停止使用pralsetinib的治疗。

2020年1月非小细胞肺癌患者普拉西替尼的第一线数据

报告了使用pralsetinib治疗的患者的一线疗效数据，这些患者可根据RECIST 1.1版评估疗效，这是由盲目的独立中央审查确定的。，截止日期为2019年11月18日。所有患者均接受400 mg qd的拟议剂量。

在80例RET融合阳性NSCLC患者中，以铂为基础的化疗治疗后，ORR为61%(95%可信区间，或CI：50-72%)。总的来说，95%的患者有肿瘤缩小，其中14%的患者有完全消退的目标肿瘤。DOR中位数未达到(95%CI：11.3个月，不可估计)。

26例接受非小细胞肺癌治疗的非小细胞肺癌患者的ORR为73%(95%CI：52-88%)(所有反应均得到证实)，12%的患者达到CR。所有患者均有肿瘤缩小。

上线安全数据与2019年6月ASCO年会报告的数据一致。Pralsetinib耐受性良好，大多数AES为1级或2级。在所有参加ART试验的患者中，以400 mg qd(N=354)的拟议剂量治疗的所有患者中，只有4%的患者因与治疗相关的AEs而停止使用pralsetinib治疗。

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第3期AcceleRET肺试验

我们最近宣布启动AcceleRET肺试验的第一个试验点，评估一线RET融合阳性NSCLC患者的pralsetinib。。AcceleRET肺试验的主要目的是评估pralsetinib在一线RET融合阳性NSCLC患者中延长无进展生存期(Pfs)的潜力。试验的主要端点是PFS，次要端点包括OS、ORR和DOR。

阿凡利替尼-胃肠间质瘤(GIST)

疾病概况

GIST是一种罕见的疾病，是胃肠道肉瘤。肿瘤发生在胃肠道壁的细胞内，最常见于胃或小肠。大多数患者的诊断年龄在50-80岁之间，诊断为消化道出血，手术或影像学检查中的偶然发现，或罕见的肿瘤破裂或肠梗阻引起的急性表现。标准的初诊检查包括病理确认和影像学检查，以评估疾病的程度。

GIST治疗模式在过去几年中取得了显著进展。诊断为局限性疾病的患者接受潜在的治疗性肿瘤切除，而伊马替尼用于高危切除患者以延长复发时间。伊马替尼的出现将无法切除或转移性疾病的患者的预后改善到五年中位总生存期。无法切除或转移的患者通常会接受伊马替尼，然后是苏尼替尼和瑞格拉非尼(Regorafenib)。

对于装备驱动的gist患者，目前的药物治疗减缓了疾病的进程，但在大多数情况下进展是不可避免的。多达50%的患者使用前线伊马替尼治疗后大约18个月内复发。在导致复发的继发性耐药突变中，许多突变会对目前的治疗产生抗药性。一种有效地抑制广泛的试剂盒突变，并有可能与现有药物结合的疗法是必要的。

PDGFRA D842V驱动的GIST患者有很大的未得到满足的医疗需求，因为没有批准的药物治疗是有效的。进展可在3个月内发生，晚期疾病患者的中位总生存期为15个月。

GIST是一种肿瘤类型，依赖于单个异常活性激酶的持续信号传递。大多数GIST是由KIT或PDGFRA的原发突变引起的。大约80%的病人有工具包驱动的GIST.伊马替尼有效地抑制了大多数试剂盒初级突变。然而，随着时间的推移，试剂盒基因中的次级突变会导致激酶的激活，尽管伊马替尼存在，从而导致疾病的进展。PDGFRA基因中最常见的突变是D842V，约有5-6%的一线GIST患者存在D842V突变。目前，AYVAKIT是FDA批准的唯一治疗D842V突变型PDGFRA驱动的GIST患者。PDGFRA具有与kit非常相似的活性位点结构，PDGFRA D842V突变与kit D816V同源。

AYVAKIT(Avapritinib)-FDA批准的治疗无法切除或转移的GIST携带PDGFRA外显子18突变

我们正在开发治疗GIST的avapritinib，这是一种罕见的疾病，是一种肉瘤，或骨或结缔组织肿瘤，胃肠道。阿凡利替尼是一种口服，有效和高度选择性的抑制剂，针对试剂盒和PDGFRA突变。这些突变异常激活作为GIST驱动因子的受体酪氨酸激酶。

在2020年1月，FDA批准了AYVAKIT品牌的avapritinib，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的无法切除或转移的GIST成人，包括PDGFRA D842V突变。AYVAKIT的疗效来自43例不能切除或转移的GIST患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变。这个

目录

对204例在导航仪试验中接受300 mg QD或400 mg QD的患者进行了AYVAKIT在不能切除或转移的GIST患者中的安全性评价。

此外，FDA还授予了阿维替尼突破性治疗方案，用于治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移的GIST患者。FDA还授予阿伐利替尼用于治疗GIST的孤儿药物名称，并授予Aavapritinib快速通道名称，用于(I)治疗在伊马替尼和第二种酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展中的无法切除或转移的GIST患者，以及(Ii)PDGFRA D842V突变治疗无法切除或转移的GIST患者。

阿维替尼-晚期GIST患者的临床进展

我们还在开发阿维他尼用于治疗三线和后来的GIST(包括第四行GIST)。我们目前正在评估阿瓦普利替尼治疗GIST在旅行者试验中的作用。美国食品和药物管理局目前正在审查我们的NDA治疗第四行GIST的阿瓦普利替尼，该应用程序的作用日期为2020年5月14日。作为审查的一部分，美国食品和药物管理局已经要求我们的旅行者试验的顶级数据.我们希望在2020年第二季度早些时候向FDA提供最重要的数据，使FDA能够在PDUFA行动日期之前采取行动，我们还希望在2020年第二季度报告顶级数据。

根据旅行者试验的数据，我们计划在2020年下半年向FDA提交一份用于治疗三线GIST的avapritinib的补充NDA。此外，EMA目前正在审查我们的MAA，用于治疗PDGFRA D842V突变型GIST的成人患者，而不考虑先前的治疗，我们预计欧盟委员会将在2020年第三季度作出决定。我们计划根据航海家试验的数据，为第三线和后来的GIST(包括第四行GIST)进行MAA。

FDA已授予阿维替尼突破性治疗方案，用于治疗无法切除或转移的GIST患者，该患者携带PDGFRA D842V突变。FDA还授予阿伐利替尼用于治疗GIST的孤儿药物名称，并授予Aavapritinib快速通道名称，用于(I)治疗在伊马替尼和第二种酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展中的无法切除或转移的GIST患者，以及(Ii)PDGFRA D842V突变治疗无法切除或转移的GIST患者。此外，欧盟委员会还授予阿瓦普利替尼治疗GIST的孤儿药品称号。

第一阶段领航员试验

导航仪试验是一项注册试验，旨在评估阿维替尼在无法切除或转移的GIST患者中的安全性、耐受性和临床活性。试验由两个部分组成，一个剂量上升部分和一个扩展部分。试验目标包括使用盲中心放射学评估反应，以及药物动力学和药效学测量。导航员试验已完成病人登记。

在2019年6月ASCO年会上提交的数据四线GIST

截至2018年11月16日数据截止日期，204名患者接受了阿维他尼的治疗，起始剂量为300或400毫克qd。在领航员试验中。第四行或更晚的GIST患者在接受阿维他替尼治疗之前，有四种治疗方案的中位数(从3到11)。

临床活动数据截止数据截止日期，111例第四行GIST患者开始剂量为300或400 mg qd，并可进行疗效评估。如果患者至少做了一次集中检查的X线扫描，并且数据是基于GIST的改良的RECIST版本1.1，那么他们是可以评估的。

可评价的第四行GIST患者：

目录

安全数据。在开始剂量为300或400毫克qd的患者中，阿凡利替尼具有良好的安全性，调查人员确定，在数据截止日期时，大多数AES为1级或2级。所有病人在数据截止日期，8%的患者因与治疗相关的阿维替尼停用阿维替尼治疗。与400 mg QD相比，300 mg QD剂量的AES发病率较低。

在所有级别中，研究者报告的最常见的治疗方法是恶心、疲劳、贫血、认知效应、眼眶周围水肿、呕吐、食欲减退、腹泻、泪液增多和外周水肿。研究人员报告说，3级或4级治疗相关的AES(≥2%)包括贫血、疲劳、认知效应、血胆红素升高、腹泻、低磷血症、中性粒细胞计数下降、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。

第三阶段航海家试验

旅行者试验是一个全球性的、开放标签的、随机的、注册的第三阶段试验，旨在评估阿瓦普利替尼与瑞泊拉非尼在第三或第四行GIST患者中的安全性和有效性。这项试验的目的是将病人随机分为1：1，在多个地点接受阿维他替尼或雷戈拉非尼的治疗。该试验的主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS和欧洲癌症研究和治疗组织患者的个人评分。我们希望在2020年第二季度早些时候向FDA提供顶级数据，并在2020年第二季度报告顶级数据。

肝细胞癌

疾病概况

肝癌是世界上第二大与癌症相关的死亡原因，而肝癌是大多数肝癌的病因。肝癌发病率最高的地区是有地方性乙型肝炎病毒或乙肝病毒的地区，包括东南亚和撒哈拉以南非洲地区。在美国，肝癌是癌症相关死亡中增长最快的原因。在过去的二十年里，肝癌的发病率增加了两倍，而五年的生存率仍然低于12%。

肝硬化是肝细胞癌的主要危险因素，其病因因地而异，其共同的主题是导致肝硬化的慢性疾病。在北美，肝硬化的主要危险因素是丙型肝炎病毒(HCV)感染，其次是HBV感染、饮酒和非酒精性脂肪性肝炎。在欧盟，肝硬化的主要危险因素是丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和饮酒。在亚洲和撒哈拉以南非洲，主要的危险因素是慢性乙肝病毒感染。

肝细胞癌的诊断通常是在70岁左右的成年人中进行的。疾病管理是复杂的并发肝病，往往损害这些患者的肝功能。患者的分期取决于肝病的程度、表现状况和肝功能状况，这些因素指导治疗的选择。诊断时的分期分布因地区而异。台湾和日本等国家进行积极的国家筛查，往往会在疾病的早期诊断出更多的病人。目前还没有针对肝癌分子定义的患者亚组的治疗方法。

尽管在肝癌治疗方面取得了进展，包括批准了nivolumab、pbrobrolizumab和levantinib，但晚期HCC患者的预后仍然很差，而且对HCC的新治疗(包括由FGFR 4驱动的HCC)仍有很大的未得到满足的需求。早期诊断的患者可接受潜在的治疗性移植、切除或消融治疗。对中晚期患者的治疗包括直接经肝(经动脉化疗栓塞)的高剂量化疗、多激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)、反式磷酸酶(Regorafenib)、卡博扎替尼(Cabozantinib)和左旋维替尼(Levantinib)，以及免疫疗法尼沃鲁马(Nivolumab)和目前还没有经过批准的针对FGFR 4的治疗方案。在治疗中，索拉非尼和左反替尼的总有效率分别为2%和19%。Nivolumab、pbrobrolizumab、regorafenib和cabozantinib的总有效率在4%至17%之间。在临床实践中，由于耐受性问题，患者经常需要调整剂量或停止使用多激酶抑制剂的治疗。有一个明确的需要，具有良好的风险效益的医疗治疗，并有潜力单独使用，或与其他批准的或正在出现的治疗中晚期肝癌。

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FGFR 4信号通路是肝癌分子靶向治疗的新动力。FGFR 4信号异常与HCC的联系最早是在HCC患者中发现一个复制DNA区，其中包括激活FGFR 4的配体FGF 19。我们估计，超过5%的肝癌患者有此扩增。受体FGFR 4及其配体FGF 19的生理作用是调节肝细胞中胆汁酸的代谢和肝损伤后的再生。FGF 19通常产生于小肠，通过内分泌机制向肝细胞发出信号。FGF 19与FGFR 4及其受体Klotho-β共同形成一个活跃的信号复合物.活性复合物的信号传递导致CYP7A1转录减少，导致胆汁酸合成减少，并增加生长、增殖和存活信号。

随后的数据表明，FGFR 4信号在肝癌患者中是一个驱动因素，在这些患者中，该通路被异常激活。在这些患者中，FGF 19在肝细胞(通常不表达FGF 19)中过度表达，导致自分泌信号和肿瘤生长。基因工程小鼠模型的临床前实验证明外源性GFF 19的表达足以诱导肝癌的生长，肿瘤的发生依赖于FGFR 4。FGFR 19、FGFR 4和Klotho-β这三个组成FGFR 4信号复合物的元件在肝癌中有独特的表达，但也有可能发生在其他实体肿瘤的罕见病例中。

我们已经使用我们的新的药物发现平台，以确定一个潜在的更广泛的目标应答者群体，以及FGF 19扩增的病人群体。我们估计约有25%的肝癌肿瘤在没有扩增的情况下过表达FGF 19。我们还证实了FGFR 4抑制剂在肝癌患者来源的异种移植模型中有显著的抗肿瘤反应，该模型在没有扩增的情况下过表达FGF 19。其中一些结果发表在癌症发现2015年。我们估计约有30%的患者有FGFR 4激活的HCC，并且有数据表明，与其他HCC患者相比，FGFR 4通路激活导致FGFR 4通路激活的HCC患者的预后一般较差。

菲索加蒂尼b—晚期肝癌的临床研究进展

我们正在研制治疗晚期肝癌的非处方药。Fisogatinib是一种针对FGFR 4的研究性、口服、强效和高选择性抑制剂，FGFR 4是一种在肝癌患者中异常激活的激酶，肝癌是最常见的肝癌类型。我们目前正在对晚期肝癌患者进行第一阶段的临床试验。作为我们与Cstone合作的一部分，我们还在结合CStone开发的临床阶段抗PDL 1免疫疗法CS 1001评估非沙替尼，用于治疗在中国多个临床地点进行的1b/2期肝癌的局部晚期或转移性肝癌。有关更多信息，请参见下面的“协作和许可证”。美国食品和药物管理局(FDA)已授予非索加替尼治疗肝癌的孤儿药物称号。

合作和许可证

罗氏

2016年3月，我们与罗氏签订了一项合作许可协议，即可能会不时修订的罗氏协议，以发现、开发和商业化针对激酶的小分子治疗药物，这些激酶被认为是癌症免疫治疗中重要的单一产品，也可能是与其他治疗药物相结合的药物。由于在2019年第四季度对罗氏协议进行了修正，我们和罗氏目前正在合作开展多达四个项目的活动。在2019年第四季度，我们和罗氏宣布了合作下的激酶靶点之一MAP4K1，据信MAP4K1在T细胞调控中起着重要作用。

根据“罗氏协议”，罗氏最初获得了多达五项自愿选择权，以获得开发癌症免疫治疗领域合作项目衍生产品的独家许可。这种选择权是在实现第一阶段概念证明时触发的.如果罗氏行使其选择权，罗氏将获得世界范围内特许产品的独家商品化权利。如果罗氏公司行使其选择权，我们将保留许可产品在美国的商业化权，而罗氏公司将在美国以外获得许可产品的商业化权。我们还将保留任何产品的世界范围内的权利，罗氏选择不行使其适用的选择。在.之前

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罗氏的选择之一，我们将负责药物发现和临床前开发的所有合作项目。此外，我们将负责进行所有第一阶段的临床试验，但任何产品的第一阶段临床试验除外，再加上罗氏的治疗学组合，罗氏将有权领导第一阶段临床试验的进行。根据罗氏协议，各方将分担每个合作项目的第一阶段开发费用。此外，罗氏还将负责保留全球商业化权的每一种特许产品的后第一阶段开发成本，我们和罗氏将分担在美国保留商品化权的每一种特许产品的后第一阶段开发成本。

在执行罗氏协议后，我们在2016年3月收到了4 500万美元的预付现金付款，并根据罗氏协议的条款，我们将有资格获得约9.4亿美元的或有期权费用和与特定研究、临床前、临床、监管和销售相关的里程碑付款。在全部或有付款中，大约1.9亿美元是用于支付研究、临床前和临床开发活动的期权费和里程碑费，然后再对所有四个潜在的合作项目进行许可。2018年第二季度，我们获得了1，000万美元的研究里程碑付款。在2019年第四季度，我们获得了800万美元的研究里程碑付款。此外，对于罗氏保留全球商品化权的任何授权产品，我们将有资格获得分级版税，从低两位数到未来许可产品净销售的高十位数不等。对于我们在美国保留商品化权的任何授权产品，我们和罗氏将有资格获得分级的版税，从中个位数到低两位数，它们将在对方各自的领土上销售许可产品。预付现金付款和任何里程碑付款，期权费和版税是不可退还的，不信用，不受抵销。

根据罗氏协议，每一方都授予另一方特定的知识产权许可证，以使另一方能够履行其义务并行使其根据罗氏协议享有的权利，包括许可赠款，使每一方能够根据罗氏协议的条款开展研究、开发和商业化活动。在罗氏就其将获得全球权利的合作项目行使其选择权之后，我们将在我们的知识产权下授予罗氏独家许可，以开发并使通过这种合作计划产生的许可产品商业化。同样，罗氏将根据罗氏的知识产权授予我们独家许可，在美国为我们保留在美国保留权利的合作项目开发和商业化特许产品，而罗氏将根据我们的知识产权获得许可，以便在美国境外开发和销售此类特许产品。

根据罗氏协议的条款和条件，我们同意与罗氏就每个合作目标进行专门合作。我们没有义务在癌症免疫治疗领域专门与罗氏公司合作。此外，除特定例外情况外，罗氏有权进行第一次谈判，如果我们希望在任何一项合作计划下授予任何第三方开发或商业化许可产品的权利，而我们将保留在美国的商业化权利。罗氏的第一次谈判权将不适用于我们的控制权变更、我们根据罗氏协议的条款或与合同研究机构、合同制造组织、学术机构的某些协议进行的转让，而不适用于-利润第三方或分销商。

除非按照罗氏协议的条款提前终止，否则罗氏协议将持续到未到期或即将到期的特许权使用费或其他付款义务之日为止。在行使其第一选择之前，罗氏可在事先120天书面通知我们的基础上，完全或按协作目标终止罗氏协议。在行使选择权之后，罗氏可在整个合作目标的基础上，或在协作计划的基础上，或在经许可的产品已按国家进行商业销售的情况下，按国家逐个地终止罗氏协议，(I)在未经商业销售的情况下，在120天的事先书面通知后终止，或(Ii)在未经商业销售的情况下，提前180天发出书面通知。任何一方可因另一方未治愈的重大违约或破产而终止罗氏协议，并在当事各方同意的某些其他情况下终止该协议。在某些终止的情况下，我们有权保留特定的许可证，以便能够继续开发许可的产品。

目录

卡斯通

2018年6月1日，我们与cstone签订了一项合作和许可协议，或cstone协议，根据该协议，我们授予cstone开发和商业化avapritinib、pralsetinib和Fisogatinib的独家权利，包括某些备份形式和其中的某些形式，我们将其统称为特许产品，在cstone领域，要么作为一种单一疗法，要么作为综合疗法的一部分。我们将保留特许产品的专有权利以外的Cstone领域。

我们预先收到了4 000万美元的现金付款，如果符合Cstone协议的条款，我们将有资格获得大约3.46亿美元的里程碑付款，其中1.185亿美元涉及发展和监管里程碑，2.275亿美元涉及销售里程碑。此外，cstone有义务按许可产品向我们支付按许可产品分类的版税，从十几岁到20岁以下，每个特许产品在cstone领域的年净销售额都要支付，但须根据具体情况进行调整。CStone将负责与在CStone领域的许可产品开发相关的费用，但与在CStone领域开发作为一种组合疗法的非特定费用有关，该组合疗法将由我们和Cstone共同分担。在截至2019年12月31日的一年中，我们实现了几个发展和监管里程碑，导致Cstone根据CStone协议支付或应付的里程碑付款总额为1，200万美元。

根据Cstone协议的条款，Cstone将负责在Cstone领域内进行与许可产品相关的所有开发和商业化活动。除特定例外情况外，在CStone协定的期限内，每一方都同意，其及其附属机构均不得在CStone领土内开展与FGFR 4、GIT、PDGFRA和RET的选择性抑制剂有关的具体开发和商业化活动。此外，根据CStone协议，每一方都授予另一方特定的知识产权许可证，以使另一方能够履行其义务并行使其根据CStone协议所享有的权利，包括许可赠款，使每一方能够根据CStone协议的条款开展研究、开发和商业化活动。

Cstone协议将继续按许可产品和按区域划分的产品进行，直到(I)在Cstone地区的某一地区首次商业销售许可产品12年后，以及(Ii)与我们的专利权有关的最后有效专利要求的到期日期，或涉及在该地区生产此类许可产品的物质组成、使用方法或方法的任何联合合作专利权的后期。在不违反CStone协议条款的情况下，CStone可以在2019年6月1日之后向我们提供书面通知，从而完全或就一个或多个特许产品终止CStone协议；CStone可以在任何时候通过在发生指定事件后向我们提供书面通知来终止与许可产品有关的CStone协议。此外，如果CStone或某些其他各方对我们的专利权或任何联合合作专利权提出质疑，或者CStone或其关联公司在规定的时间内不对一种或多种特许产品进行任何物质开发或商业化活动，我们可以在特定情况下终止CStone协议，但有特定例外情况除外。任何一方可因另一方未治愈的重大违约或破产而终止Cstone协议。在某些终止的情况下，双方有权保留特定的许可证，以便能够继续开发被许可的产品，如果Cstone因我们未固化的材料违约而终止，我们将有义务向Cstone支付特许产品按许可产品在Cstone领域的年净销售额的一位数百分比的低版税，但有上限和其他特定例外情况除外。

黑体

2019年10月15日，我们与ipsen S.A.的全资子公司clementia签订了一项许可协议，即clementia协议。根据CLEMENTIA协议，我们授予CLEMENTIA独家的、世界范围的、具有特许权的许可证，以开发Blu-782，并将其商业化。Blu-782是一种口服的、高度选择性的研究性ALK 2抑制剂，用于治疗FOP，以及与Blu-782计划有关的其他特定化合物，我们称之为Clementia许可的产品。

我们预先收到了2500万美元的现金付款，并根据Clementia协议的条款，我们将有资格获得多达5.1亿美元的其他付款，以及潜在的开发、监管和销售基础上的里程碑付款。此外，clementia有义务向我们支付版税。

目录

世界范围内特许产品的年总净销售额按层次百分比计算，从低至十几岁不等，但须根据clementia协议在特定情况下进行调整，并从我公司购买特定的制造库存。

根据CLEMENTIA协议的条款，我们将负责过渡期间的具体活动，包括完成健康志愿者正在进行的第一阶段临床试验数据库锁定所需的所有活动，并将负责开展与Clementia许可的产品有关的所有其他开发和商业化活动，包括设计、计时和进行任何第二阶段临床试验，评估用于治疗FOP的Blu-782。

在协议期间，我们已同意不使用任何化合物的特许专利治疗FOP或多发性骨软骨瘤，或MO。此外，关于未被许可专利涵盖的任何小分子化合物，我们同意从“克莱门蒂亚协定”生效之日起五年内不研究、开发或制造任何用于治疗FOP或MO的小分子化合物，也不将任何用于治疗FOP或MO的小分子化合物商业化，从“Clementia协议”生效之日起七年。

除非按照clementia协议的条款提前终止，否则该协议将在未支付或将到期的特许使用费到期之日，以国家间的、经许可的产品的方式到期。CLEMETIA可在协议生效之日之二周年当日或之后的任何时间终止协议，至少提前12个月书面通知我们，该通知不能在生效之日一周年之前交付。任何一方可因另一方未治愈的重大违约或破产而终止协议，并在当事人同意的某些其他情况下终止协议。在某些终止情况下，我们有权保留特定的许可证，以便能够继续利用Clementia许可的产品。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否获得和维护对avapritinib、pralsetinib、Fisogatinib和Blu-263的专利或知识产权保护，以及我们的核心技术，包括我们的新目标发现引擎、我们专有的复合图书馆和其他技术；在不侵犯他人的专有权利的情况下运作；以及防止其他人侵犯我们的所有权或知识产权。我们的政策是寻求保护我们的专利和知识产权地位，除其他方法外，包括美国、国际和外国专利申请，这些申请与我们的专利技术、发明和改进有关，对我们的业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续不断的技术创新来发展和维护我们的专利和知识产权地位。

我们向AYVAKIT和我们的药物候选人提交专利申请，以努力建立有关这些新的化学实体的知识产权地位，以及这些新的化学实体在治疗疾病和其他技术方面的使用，包括病人选择标记和诊断发现，这些可能对我们的药物和药物候选人有用。我们还提交了专利申请，针对的是我们通过目标发现引擎发现的新融合，以及这些融合在诊断和治疗疾病中的应用。截至2020年1月31日，我们拥有美国专利31项，美国专利申请19项，美国临时申请12项，外国专利38项，外国专利申请141项，国际专利合作条约(PCT)5项。这些外国专利和专利申请包括阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧盟、海湾合作委员会、香港、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非和台湾。我们已颁发的专利和悬而未决的专利申请与我们的管道有关，包括我们的avapritinib、pralsetinib、Fisogatinib、blu-263的程序，以及额外的激酶发现程序和新的反复融合。

截至2020年1月31日，我们最先进项目的知识产权组合概述如下。起诉是一个漫长的过程，在这一过程中，最初提交给USPTO和其他国家的专利局审查的索赔的范围往往会因签发的时间而大大缩小(如果有的话)。我们期望下文所述的待决专利申请就是这样。

目录

KIT和PDGRFA方案-AYVAKIT(Avapritinib)和Blu-263

我们的试剂盒和PDGFRA项目的知识产权组合包括针对avapritinib、Blu-263及其类似物的物质组成、不同化合物族的试剂盒和PDGFRA抑制剂的物质组合以及使用和制造方法的专利申请。截至2020年1月31日，我们拥有9项美国专利，10项外国专利，包括在38个国家验证的1项欧洲专利、2项美国非临时专利申请、7项美国临时申请、1项PCT国际专利申请和21项针对我们的试剂盒和PDGFRA计划(包括avapritinib和Blu-263)的外国专利申请。已经或将要发布的涉及我们的工具包和PDGFRA项目的专利将在2034年至2040年之间有一个法定的到期日期。专利期限的调整或专利期限的延长可能导致较晚的到期日期。

RET计划-Pralsetinib

我们RET项目的知识产权组合包括针对pralsetinib的物质成分和不同化合物族RET抑制剂的类似物和物质组合物的专利申请，以及使用方法。截至2020年1月31日，我们拥有5项美国专利，4项美国非临时专利申请，2项PCT国际申请，30项针对我们的RET计划的外国专利申请，包括pralsetinib。已经或将要发布的涉及我们的RET项目的专利将在2036年至2039年之间法定到期日。专利期限的调整或专利期限的延长可能导致较晚的到期日期。

FGFR 4计划-Fisogatinib

我们FGFR 4项目的知识产权组合包括针对非索加替尼物质成分和不同化合物家族的FGFR 4抑制剂的类似物和物质组成的专利申请以及使用方法。截至2020年1月31日，我们拥有美国专利8项，美国专利申请3项，PCT国际申请1项，外国专利申请31项，外国专利22项，涉及我国FGFR 4计划的专利有22项，其中包括Fisogatinib。已经或将要发布的涉及我国FGFR 4计划的专利将在2033年至2039年之间法定到期日。专利期限的调整或专利期限的延长可能导致较晚的到期日期。

平台

针对我们平台的知识产权组合包括针对新基因融合的专利申请，以及将这些融合用于检测和处理与这些融合相关的条件。截至2020年1月31日，我们拥有6项美国专利，7项美国专利申请，7项欧盟待决专利申请，5项针对这一技术的欧洲专利，如果发布，其法定有效期将从2034年到2035年不等。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期限是从非临时专利申请的最早提交日期起20年。在美国，专利期限调整可以延长专利期限，对美国专利和商标局或USPTO在审查和授予专利方面的行政延误给予专利权人补偿，或者如果专利因先前提出的专利而被最终拒绝，则可以缩短专利期限。涵盖药物或生物制品的专利期限，在符合法定和管理要求的情况下，在获得FDA批准时，也有资格延长专利期限。请参阅“-政府条例-美国专利条款的恢复和营销的独占性”，以获得关于这种专有性的更多信息。将来，如果我们的药物候选人获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，申请延长这些药物的专利期限。我们无法保证我们的任何待决专利申请都会发出，或者我们将从任何专利期限的延长或对任何专利期限的优惠调整中获益。

与其他生物科技和制药公司一样，我们能否维持和巩固我们的专利和知识产权地位，为我们的药物、药品候选产品和技术提供专利和知识产权，将取决于我们能否取得成功。

目录

有效的专利要求，并在批准时强制执行这些权利要求。然而，我们正在等待的专利申请，以及我们将来可能从第三方获得的任何专利申请，都不可能导致专利的发放。我们也无法预测专利中可能允许或强制执行的索赔的范围。我们未来可能获得的任何专利都可能受到质疑、失效或规避。例如，我们不能确定正在等待的第三方专利申请所涉及的发明的优先权。如果第三方在美国准备和提交专利申请，同时要求我们拥有权利的技术或治疗技术，我们可能必须参加美国专利条约组织的干涉程序，以确定发明的优先权，这可能会给我们带来巨大的成本，即使最终的结果对我们有利，这是非常不可预测的。此外，由于我们可能需要大量时间对药物或候选药物进行临床开发和监管审查，因此，在我们批准的任何药物或候选药物能够商业化之前，任何相关专利可能在商业化后短期内过期或继续有效，从而限制了对该专利的保护，使其能够提供相应的产品和该专利可能提供的任何竞争优势。

除了专利之外，我们依靠未获得专利的商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，在一定程度上，通过与我们的合作者、第三方服务提供商和科学顾问签订保密协议，以及与我们的员工签订不竞争、非邀约、保密和发明转让协议。我们还与选定的科学顾问、顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在使我们拥有通过我们与各自对手的关系而开发的技术。然而，我们不能保证这些协定将为我们的知识产权和专有信息权利提供充分的保护。

关于我们的专有复合图书馆的建设，我们认为商业秘密和知识是我们的主要知识产权。商业秘密和诀窍是很难保护的。特别是，我们预计，在我们的发现平台方面，这些商业秘密和技术将随着时间的推移在业界内通过描述方法的独立开发和公开介绍来传播。

竞争

制药和生物技术工业的特点是技术迅速发展，竞争激烈，并大力强调专利药品。虽然我们认为我们的技术、发展经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构。AYVAKIT和我们成功开发和商业化的任何其他药物候选人将与现有药物和未来可能出现的新药竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场中竞争，这些市场致力于抑制癌症和其他罕见疾病中的激酶。还有其他公司致力于在抑制癌症和其他疾病的激酶方面开发治疗方法。这些公司包括大型制药公司的部门和各种规模的生物技术公司。

与我们竞争或将来可能与之竞争的许多公司，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售经批准的药物等方面的财政资源和专门知识都比我们大得多。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可以获得fda或其他监管机构的批准。

目录

因为他们的药物比我们获得批准的速度更快，这可能导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立一个强大的市场地位。影响AYVAKIT成功的关键竞争因素和我们目前或未来的药物候选人，如果获得批准，很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、辅助诊断测试在指导相关治疗药物的使用方面的有效性、非专利竞争的水平以及政府和其他第三方支付方是否能偿还费用。

AYVAKIT或我们的候选药物，如果被批准用于我们目前正在进行或计划进行的临床试验，将与下面讨论的药物竞争，并可能与目前正在开发的其他药物竞争。

SM

我们正在开发用于SM的avapritinib，包括先进的SM、惰性的和燃烧的SM，以及用于治疗惰性SM和其他肥大细胞疾病的Blu-263。如果avapritinib获得市场认可的先进SM，它将面临竞争诺华公司的中星，一种多激酶抑制剂，试剂盒D816V抑制活性。此外，如果avapritinib被批准用于高级SM，或者avapritinib或blu-263被批准为惰性SM，则他们可能面临来自其他药物候选人的竞争，这些候选药物正在开发中，包括AB Science S.A.和Allakos Inc.正在开发的药物候选人。

要旨

我们正在为先进的GIST开发avapritinib。目前，AYVAKIT是FDA批准的唯一治疗无法切除或转移的GIST患者，其中包括PDGFRA第18外显子突变，包括PDGFRA D842V突变。如果avapritinib获得第三线gist的市场批准，它将面临来自拜耳公司(拜耳AG)的反垄断竞争，如果avapritinib获得二线gist的市场批准，它将面临辉瑞公司sunitinib的竞争。此外，AYVAKIT可能面临来自GIST开发中的药物候选人的竞争，其中包括PDGFRA D842V突变型GIST，包括AB Science S.A.、ARIAD制药公司、Takeda制药有限公司全资子公司ARIAD制药公司、AROG制药公司、Celldex治疗公司、Decphera制药公司、LLC公司、Exelixis公司、宁波泰康医疗技术有限公司和Xencor公司。

RET-改变性癌症

我们正在为RET改变的非小细胞肺癌、MTC和其他晚期实体肿瘤患者开发普拉西替尼。如果pralsetinib获得由RET驱动的癌症患者的营销许可，它可能面临来自其他正在开发中的药物候选人的竞争，其中包括AstraZeneca plc、波士顿制药公司、Eisai公司、Exelixis公司、葛兰素史克公司、Loxo Oncology公司，这是eli礼来公司的全资子公司，Mirati治疗公司，Inc.，Novartis AG，Pfizer公司。罗氏公司、Stemline治疗公司和转折点治疗公司，以及在临床试验中正在评估RET活性的多激酶抑制剂，包括alectinib、Apatinib、cabozantinib、dovitinib、lenvatinib、sorafenib、sunitinib和vandeinib。

肝癌

我们正在为晚期肝癌患者开发非索加替尼。如果非索加替尼获得FGFR 4激活的肝癌患者的市场批准，它将面临来自Bristol-Myers Squibb Company的nivolumab和Merck&Co.公司的pbrolizumab，FDA批准的用于治疗HCC的免疫检查点抑制剂，以及索拉非尼b、卡博津替尼、regorafenib和lenvatinib的竞争，这些抑制剂被批准用于治疗HCC。此外，菲索加替尼可能面临来自Abbisko治疗有限公司、AstraZeneca plc、Bayer AG、Celgene公司、Eisai Inc.、H3生物医学公司、In8个公司、强生公司、诺华公司、赛诺菲S.A.公司、太和制药有限公司、U3制药有限公司、第一三育公司有限公司和Xoma有限公司全资子公司开发的其他药物候选人的竞争。

目录

商业化

我们的愿景是利用我们的科学平台设计针对新型激酶生物学的创新一流或一流药物，并成为一家领先的平台支持、完全集成的全球精密治疗公司，专注于发现、开发针对癌症和罕见疾病患者的精确治疗组合并将其商业化。我们已经在美国建立了自己的商业组织，与我们在2020年1月推出的AYVAKIT进行商业合作。我们正在继续扩大我们的商业化能力，并建立我们的分销能力，最初的重点是美国和欧洲。

我们相信，我们专注于基因定义的癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗的投资组合策略，将使我们能够在最初和长期内，利用与其他罕见疾病公司类似的小型和高度专业化的销售队伍，有效地将美国和欧洲的任何批准药物商业化。然而，我们也可能与制药公司建立合作关系，以利用它们的能力，最大限度地发挥我们管道的潜力。我们目前在世界范围内拥有avapritinib、pralsetinib和fiogatinib的开发和商业化权利，而不是Cstone在Cstone领域为这些候选药物颁发的许可证。

制造与供应

我们没有拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并期望继续依赖第三方来制造我们的候选药物，用于临床前和临床测试，以及任何我们可能商业化的药物的商业制造。到目前为止，我们已经从第三方制造商那里获得了avapritinib、pralsetinib、blu-263和Fisogatinib的材料，用于我们正在进行的和计划中的临床测试。我们以采购订单的方式从这些制造商那里获得我们的供应，而且没有长期的供应安排。虽然我们将来可能会为AYVAKIT的商业供应订立长期的供应安排，但我们目前以购买订单的方式从这些制造商取得AYVAKIT的供应，并可能在不久的将来继续这样做。

我们现时并无安排供应商业活性药物成分或原料药、药物物质或临床及商业药物产品的过剩供应。正如我们为AYVAKIT所做的那样，对于我们所有的候选药物，我们打算在向FDA提交NDA和/或向EMA提交药品管理局之前，确定并认证更多的制造商提供原料药、药物物质和药物产品。

阿凡利替尼、普拉西替尼、布鲁-263和菲加替尼是低分子量的化合物，一般称为小分子。他们可以在可靠和可重复的合成过程中，从现成的原料。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要不寻常的设备.我们期望继续开发药物候选产品，可以在合同制造设施生产成本效益。

根据我们关于辅助诊断试验的发展和商业化的协议，第三方负责阿瓦普利替尼的配套诊断试验的商业化，以鉴定GIST患者的PDGFRA D842V突变，pralsetinib，以确定NSCLC患者的RET融合和非小细胞肺癌患者的FGFR 4通路激活。我们通常希望依赖第三方来制造我们可能寻求开发的任何其他配套诊断测试。

政府管制

美国联邦、州和地方各级政府当局以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛管制药物产品的研究和临床开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销、以及我们正在开发的药品的进出口。一般而言，在一种新药上市之前，必须获得大量数据，证明其质量、安全性和有效性，并将其组织成每个监管当局特有的格式，提交审查并经监管当局批准。

目录

在获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程中，需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守适用的法规要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可包括监管当局拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、无命名或警告信、自愿召回或退出市场、扣押产品、完全或部分暂停生产或分销、禁令、禁止、罚款、拒绝政府合同、归还、没收、或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

美国药物开发

在美国，FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药物进行监管。毒品也受其他联邦、州和地方法规的制约。我们的药物候选人必须通过NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法销售。FDA在美国上市前所要求的过程通常包括以下几个方面：

支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床前。对于新的化学实体，临床前发展阶段通常包括合成活性成分、开发配方和确定制造工艺，以及在实验室进行非人类毒理学、药理学和药物代谢研究，以支持随后的临床测试。临床前测试的进行必须符合联邦法规，包括适用的GLPs。主办方必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床协议，作为IND的一部分提交给FDA。IND是要求FDA授权对人类使用一种调查性药物产品。IND提交报告的中心焦点是临床前数据、一般研究计划和人类试验的协议。IND自动生效

目录

在FDA收到报告后30天内，除非FDA对拟议的临床试验提出关切或问题，并在30天的时间内对IND进行临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的关切或问题，才能开始临床试验。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不遵守规定，对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能肯定提交IND将导致FDA允许开始临床试验，或者一旦开始，就不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床发展阶段涉及在合格调查人员的监督下对健康志愿者和/或病人进行药物候选的管理，这些医生一般不是由试验赞助人雇用或控制的医生，根据GCPs的规定，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床试验时都必须征得他们的知情同意。临床试验是根据规程进行的，除其他外，详细说明了临床试验的目的、给药程序、主题选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。每个协议，以及随后对协议的任何修改，都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每一项临床试验都必须由独立的机构审查委员会(IRB)审查和批准，或为每一进行临床试验的机构提供服务。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑是否将参与临床试验的个人的风险降到最低，与预期的利益相比是否合理。IRB还批准必须提供给每个临床试验对象或其法律代表的知情同意表，并必须对临床试验进行监督，直到完成为止。还有关于向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并，称为第1期、第2期和第3期临床试验。第一阶段肿瘤学适应症的临床试验通常涉及少数受疾病影响的患者，他们接受药物候选药物的治疗。这些临床试验的主要目的是确定MTD，或在未达到MTD的情况下推荐的剂量，评估药物的药动学，或PK，概况，药理作用，副作用耐受性和安全性。第一阶段肿瘤学适应症的临床试验也可以评估临床活动的初步证据。第二阶段临床试验通常涉及疾病患者的研究，以确定产生预期效益所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的PK和PD信息，以及识别可能的不良影响和安全风险，并初步评估疗效。第三阶段的临床试验通常涉及在多个国家的多个地点的大量病人(从几百至几千人)，目的是提供必要的数据，以证明该药物对其预定用途的有效性、其使用的安全性，并建立该药物的总体利益/风险关系，并为医生贴标提供充分的依据。第三阶段临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的时间往往延长，以模拟实际使用的药物在市场上。一般来说，美国食品和药物管理局需要进行两项充分和控制良好的第三阶段临床试验，以获得国家药品管理局的批准。

批准后的试验，有时被称为第四阶段的临床试验，可以在初步的营销批准后进行。这些试验是为了获得额外的经验，从治疗的病人，在预期的治疗指征。在某些情况下，FDA可以强制执行第4阶段的临床试验。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以应对严重和意外的不良反应、其他临床研究的任何发现、实验室动物的测试，或离体测试表明对人类受试者有很大的风险，或者严重的可疑不良反应的发生率在临床上比规程或调查人员手册中所列的要高。第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何规定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或临床试验发起人可以在任何时候以各种理由暂停或终止临床试验，包括研究对象或患者面临不可接受的健康风险的发现。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验发起人组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对审判的某些数据的访问，授权审判是否可以在指定的检查点继续进行。我们还可以根据不断发展的商业目标和/或竞争环境，暂停或终止临床试验。在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，同时还必须开发关于药物的化学和物理特性的更多信息，并最终确定一个过程。

目录

用于按cGMP要求批量生产药品。生产过程必须能够持续地生产药品候选产品的高质量批次，除其他外，cgmp规定了广泛的程序、实质性和记录保存要求，以确保和维护最终药物产品的长期稳定性和质量。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选药物在其保质期内不会经历不可接受的变质。

NDA和FDA审查程序

试验结束后，对试验数据进行分析，以评估安全性和有效性。然后，将临床前研究和临床试验的结果作为NDA的一部分提交给FDA，并附上药品的拟议标签和将用于确保药品质量的制造工艺和设施的信息、药物化学分析测试的结果以及其他相关信息。NDA是一项批准销售该药物的请求，并且必须包含足够的安全性和有效性的证据，这是通过广泛的临床前和临床测试来证明的。该应用程序包括临床前研究和临床试验的阴性或模棱两可的结果以及积极的发现。数据可能来自公司赞助的旨在测试一种药物使用的安全性和有效性的临床试验，也可能来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。为支持市场批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定调查药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。FDA必须获得NDA的批准，才能在美国出售一种药物。

此外，根据经修订的“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或NDA的补充必须包含数据，以评估药物在所有相关儿童亚群体中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。FDA可批准推迟提交数据或全部或部分豁免。

根据经修订的“处方药使用费法”(PDUFA)，每个NDA必须附有用户费用。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA 2020年财政年度的收费时间表，从2020年9月30日起，需要临床数据的应用程序(如NDA)的用户费用为2，942，965美元。PDUFA还对人体药物征收年度处方药产品费用(325，424美元)。在某些情况下可以免收或减免费用，包括免除小企业提出的第一次申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，NDAs不进行用户费用评估，除非该产品还包括非孤儿指示。

FDA在接受NDA备案之前对提交的所有NDA进行审查，并可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的备案。FDA必须在收到NDA后的60天内就接受NDA的申请作出决定。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对NDA进行深入的审查.根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，对于一个新的分子实体，FDA有10个月的时间来完成对标准NDA的初步审查并对申请人作出回应，以及从提交日期起6个月内优先处理NDA。在审查周期内的任何时候提交一项重大修订，可将PDUFA的行动日期延长最多三个月。每个审查周期只能延长一次。FDA并不总是满足其标准和优先NDAs的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清时，通常会大大延长审查过程。

在NDA申请被接受备案后，FDA对NDA进行审查，以确定除其他事项外，拟议中的药物对其预定用途是否安全和有效，以及该药物是否按照cGMP制造，以确保和保持该药物的特性、强度、质量和纯度。FDA可将提出安全或疗效难题的新药或候选药物的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组进行审查、评估，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能导致FDA和我们在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对NDA的审查和评估是广泛和耗时的，可能需要比最初计划的更长的时间来完成，如果有的话，我们可能不会得到及时的批准。

在批准NDA之前，FDA将对新药的生产设施进行预批准检查，以确定它们是否符合cgmp。fda将不会批准这种药物，除非它确定

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生产工艺和设备符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格范围内一致生产该药物。此外，在批准NDA之前，FDA还可以通过检查赞助商或临床试验场所来审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求。在FDA评估将生产药品和/或其原料药的申请、制造过程和制造设施之后，它可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权商业销售该药物，并提供特定适应症的具体处方信息。完整的回复信表示申请的审核周期已经完成，申请还没有准备好审批。一封完整的回复信通常描述FDA确认的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键临床试验，以及/或与临床试验、临床前研究或制造有关的其他重要、昂贵和耗时的要求。如果发出完整的回复函，申请人可以重新提交NDA，解决信中发现的所有缺陷，撤回申请或请求听证。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

目前还没有保证FDA最终会批准一种药品在美国销售，我们在审查过程中可能会遇到很大的困难或成本。药品经市场批准后，可以对特定的疾病和剂量进行大幅度的批准，或者限制使用的适应症，从而限制药品的商业价值。此外，FDA可能要求在药品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或者要求NDA批准对拟议的标签进行其他修改，制定适当的控制和规范，或承诺进行市场后测试或临床试验和监测，以监测已批准药物的效果。例如，FDA可能要求进行第4阶段的测试，这涉及旨在进一步评估药物的安全性和有效性的临床试验，还可能需要测试和监测项目，以监测已商业化的核准药物的安全性。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求制定风险评估和缓解战略(REMS)，以确保药物的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA的发起人必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会批准未经批准的REMS的NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。对批准或销售的任何限制都可能限制药品的商业推广、分销、处方或配药。药品批准可能会因不符合监管要求或在最初营销后出现问题而被撤销。

FDA特别快速审批计划

FDA有各种项目，包括快车道指定、加速批准、优先审查和突破性治疗指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未得到满足的医疗需求的潜力。这些项目的目的是为患者提供比标准FDA审查程序更早的重要新药。为了有资格获得快车道认证，FDA必须根据赞助商的要求，确定一种药物旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或疾病，并根据临床前或初步的临床数据证明有可能解决未得到满足的医疗需求。美国食品和药物管理局将确定，如果一种产品能够满足未得到满足的医疗需求，它将提供一种不存在的治疗，或者提供一种可能优于基于疗效或安全因素的现有治疗的治疗方法。

FDA可以优先审查那些在治疗方面提供重大进展的药物，或者在没有适当治疗的情况下提供治疗。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是根据现行PDUFA准则对10个月的标准审查。这六个月和十个月的审查期是从“提交”日期而不是新分子实体的NDAs收到日期来衡量的，这通常会使审查和决定的时间从提交之日起增加大约两个月。有资格获得快车道指定的产品也可能被认为是接受优先审查的适当产品。

此外，为治疗严重或危及生命的疾病并为现有治疗提供有意义的治疗效益而研究的药物可能会得到加速批准，

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批准的依据是充分和严格控制的临床试验，确定该药物对合理可能预测临床效益的代孕终点有影响，或对能够比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有影响，该终点合理地有可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、罕见或流行程度以及替代治疗的可得性或缺乏。作为批准的条件，FDA可能要求接受加速批准的药品的发起人进行营销后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预测影响，并且该药物可能需要加速戒断程序。

此外，主办方可以要求指定一名药物候选人为“突破性治疗”。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他药物一起治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，初步的临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准和优先审查。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供咨询意见，以加快开发和审查批准突破性治疗的申请。

即使一个产品符合其中一个或多个项目的资格，FDA可能会在以后决定该产品不再符合资格认证条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。此外，快速通道指定，优先审查，加速批准和突破性治疗指定，不会改变批准标准，并可能最终加快发展或批准过程。

儿科试验

计划为一种包括新活性成分、新指示、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药物提交营销申请的发起人，必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与fda之间可能达成的协议，提交一份儿童初步研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括发起人计划进行的儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括这些详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据和辅助信息的要求的要求。FDA和保证人必须就PSP达成协议。如果需要根据临床前研究、早期临床试验和/或其他临床发展计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助者可以随时提交对初步PSP的修正。

营销后要求

在批准一种新药之后，一家制药公司和经批准的药物须继续受到FDA的监管，除其他外，包括监测和保存记录活动，向适用的监管当局报告与该药物有关的不良经验，向监管当局提供最新的安全和功效信息，药品取样和分销要求，以及遵守宣传和广告要求，其中除其他外，包括对消费者直接广告的标准、对推广药物的限制，或在药物批准的标签中未描述的病人群体中的药品使用，即所谓的“标签外使用”，以及涉及互联网的宣传活动的要求。虽然医生可以为标签外的用途开出合法有效的药物，但制造商可能不会销售或推广这种标签外的用途。处方药宣传材料必须连同第一次使用一起提交给FDA。工业赞助的科学和教育活动也受到限制。对该药物或其标签的修改或增强，或对制造地点的更改，往往须经FDA和其他监管机构批准，这些批准可能会收到，也可能不会收到，或可能导致冗长的审查过程。任何处方药和药品样品的分发必须符合美国处方药营销法，或PDMA，FDCA的一部分。

在美国，一旦一种药物获得批准，它的生产就会受到FDA的全面和持续的监管。FDA的规定要求药品必须在特定的经批准的设施内并按照cGMP生产。我们依赖并期望继续依赖第三方生产临床和商业数量。

目录

根据cGMP规定我们的药品。cGMP规定除其他外，要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。药品制造商和参与生产和分销核准药物的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并定期接受FDA和某些州机构的检查，以确保遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的NDA持有者负责挑选和监测合格的公司，在某些情况下，负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商在任何时候都要接受食品和药品管理局的检查，如果发现违反条件，包括不符合cGMP的规定，可能会导致执法行动中断任何这类设施的运作，或影响其生产、加工或测试药物的分销能力。在批准后发现药物的问题可能导致对批准的NDA的药品、制造商或持有者的限制，其中包括召回或退出市场，并可能需要大量资源加以纠正。

fda还可能要求批准后的承诺，其中可能包括有时被称为营销后研究或临床研究的测试、风险最小化行动计划和营销后监视，以监测经批准的药物或场所条件对可能限制药物分发或使用的批准的影响。发现一种药物以前未知的问题或不遵守食品和药物管理局的适用要求，可能会产生负面后果，包括不利的宣传、司法或行政执法、FDA的无题或警告信、授权的纠正广告或与医生的通信、民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全或有效性数据可能需要对药物批准的标签进行修改，包括增加新的警告和禁忌，还可能需要实施其他风险管理措施。药品的分销须遵守更多的要求和条例，包括广泛的记录、许可证、储存和安全要求，以防止非法销售药品。

此外，可能会制定新的政府要求，包括新立法产生的要求，或者FDA的政策可能改变，这可能会推迟或阻止对我们正在开发的药物的监管批准。

其他管理事项

药品批准后的生产、销售、促销和其他活动也受到许多监管机构的监管，其中包括美国的医疗保险和医疗补助服务中心、卫生和人类服务部的其他部门、受管制物质的药物管制局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全和健康管理局、环境保护局、州和地方政府。在美国，销售、营销和科学/教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。定价和回扣方案必须符合1990年“美国总括预算调节法”的医疗补助退税要求，以及经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”的最新要求，或统称为“平价医疗法案”。如果向一般服务管理局的联邦供应计划的授权用户提供药品，则适用其他法律和要求。任何受管制物质的处理必须符合“美国管制物质法”和“受管制物质进出口法”。药品必须符合适用的儿童抗药性包装要求，根据美国的防毒包装法案.制造业、销售、促销和其他活动也有可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的限制。

不遵守监管要求使公司面临可能的法律或管制行动。视具体情况而定，如果不符合适用的监管要求，可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、自愿召回、扣押毒品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。此外，即使一家公司符合FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤销产品批准。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会对我们的业务产生不利的影响。

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更改规例、法规或现行规例的释义，可能会影响我们未来的业务，例如要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)对产品标签作出附加或修改；(Iii)自愿召回或终止我们的产品；或。(Iv)额外的备存纪录规定。如果实施这种改变，可能会对我们的业务产生不利影响。

美国专利条款恢复和市场独占性

根据FDA批准我们药品候选人的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利展期。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限的恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的14年以上。专利期限恢复期一般为IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间，再加上从NDA提交日期到批准该申请之间的时间。只有一项适用于已批准药物的专利才有资格被延长，并且必须在专利期满前提交延期申请。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。将来，我们打算申请恢复我们目前拥有或授权的专利之一的专利期限，以延长专利的有效期，这取决于临床试验的预期时间和相关的NDA申请所涉及的其他因素。

FDCA下的营销独家条款也可能推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一位获得NDA批准的新化学实体的申请人提供了五年的非专利营销独占权。药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准任何其他新药物含有相同的活性单元，这是对药物物质的作用负责的分子或离子。在排他期内，FDA不得接受另一家公司基于同一活性单元为另一种药物提交的缩写新药申请，或ANDA，或505(B)(2)NDA，无论该药物是用于与原创新药物相同的指示，还是用于另一指示，申请人不拥有或没有法律权利查阅所有需要批准的数据。然而，如果一项申请包含对创新者NDA持有者向FDA列出的专利的无效或不侵犯的证明，则可以在四年后提交申请。FDCA还为NDA提供了三年的市场独占性，或者是对现有NDA的补充，如果申请人进行或赞助的新的临床研究，除生物利用度研究外，被FDA认为是批准申请所必不可少的，例如，现有药物的新的适应症、剂量或强度。这三年的独占性仅包括在新的临床调查的基础上获得批准的药物的修改，并不禁止FDA批准含有活性药物的ANDAs作为最初的适应症或使用条件。五年和三年的独家经营不会延误完整的NDA的提交或批准.不过, 提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的参考权，以证明安全性和有效性。孤儿药品专卖，如下文所述，可能会提供七年的营销专卖期，除非在某些情况下。在美国，儿科排他性是另一种监管市场的排他性。儿科排他性，如果被授予，将使现有的排他性期限和专利条款增加6个月。这六个月的独占性，从其他排他性保护或专利期限结束后，可以根据FDA签发的“书面请求”自愿完成儿科试验。

孤儿药物名称

美国食品和药物管理局可以授予孤儿药品名称，用于治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者如果它影响到美国20多万人，那么开发和销售这种疾病或疾病的药物的成本将无法从美国的销售中收回。在欧洲联盟，欧盟委员会在收到EMA的孤儿药品委员会(COMP)的意见后，授予药品指定以促进用于诊断的产品的开发，预防或治疗欧洲联盟共同体每10 000人中不超过5人的危及生命或长期衰弱的状况。此外，还指定用于诊断、预防或治疗危及生命的、严重的产品。

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衰弱或严重的慢性疾病，如果没有奖励措施，欧洲联盟的药物销售不可能足以证明有必要投资开发药物或生物制品。

在美国，对孤儿药品的指定使一方有权获得财政奖励，例如为临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和用户费用豁免。此外，如果一种产品因其指定为孤儿的指示而获得FDA的第一次批准，该产品有权获得孤儿药品专卖权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，为同一指示销售同一种药物，除非在有限的情况下，例如显示具有孤儿排他性的产品在临床上优于该产品。

在欧洲联盟，医药产品的指定也使缔约方有权获得财政奖励，例如减少费用或免收费用，以及在批准药品或生物制品后给予十年的市场独占权。如果不再符合医药产品指定标准，则这一期限可缩短为六年，包括证明该产品有足够的利润而不足以维持市场排他性。

申请上市批准前，必须申请指定孤儿药品。在监管审查和批准过程中，孤儿药物的指定并不意味着任何好处，也不会缩短其持续时间。

诊断试验规则

我们预计，我们的候选药物可能需要使用诊断，以确定适当的病人群体，为我们的产品。这些诊断学，通常被称为伴随的诊断测试，是医疗设备，通常是。离体提供安全有效使用相应药物所必需的信息的装置。例如，我们已与第三方达成协议，开发和商业化阿维替尼的配套诊断试验，以确定GIST患者的PDGFRA D842V突变，pralsetinib，以确定NSCLC患者的RET融合和非小细胞肺癌患者，以确定肝癌患者的FGFR 4通路激活。在美国，FDCA及其实施条例，以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，对医疗设备的设计和开发、临床前和临床试验、市场前批准或批准、建立登记和设备上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口和市场后监督等作出规定。除非有例外情况，否则诊断测试需要得到FDA的市场许可或批准，然后才能进行商业销售。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是市场前通知，也称为510(K)许可和市场前批准或PMA批准。我们期望为我们的候选药物开发的任何配套诊断测试都将利用PMA途径。

PMA应用必须得到有效的科学证据的支持，这通常需要广泛的数据，包括技术、临床前、临床和制造数据，以证明FDA对该设备的安全性和有效性感到满意。对于诊断测试，PMA应用程序通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分，FDA将对生产设施或设施进行预批准检查，以确保符合质量体系条例(QSR)，该法规要求制造商遵循设计、测试、控制、文件和其他质量保证程序。FDA对初始PMA的审查可能需要几年才能完成。如果FDA对PMA申请和制造设施的评价都是有利的，FDA将签发批准函或批准信，其中通常包含一些必须满足的条件，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或生产设施的评估是不利的，FDA将拒绝PMA的批准或发出一封不可批准的信函。一封不可批准的信件将概述申请中的缺陷，并在实际可行的情况下，确定需要什么才能使PMA获得批准。FDA还可以确定是否需要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会被推迟几个月或几年，同时进行试验，然后将数据提交给PMA修正案。一旦获得批准，PMA的批准可能会被FDA撤回，如果不遵守批准后的要求、批准的条件或其他监管标准，或者在最初的营销之后发现问题。

2014年8月6日，FDA发布了一份最终指导文件，涉及“体外辅助诊断设备”的开发和批准过程。根据指南，对于新药，如我们的候选药物，应批准或清除配套的诊断测试装置及其相应的药物。

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同时被FDA用于治疗产品标签中所示的用途。该指南还解释说，用于在药物临床试验中作出治疗决定的配套诊断测试设备通常将被视为一种调查设备，除非它被用于已批准或清除该设备的预定用途。如果用于作出关键的治疗决定，如病人的选择，诊断设备通常将被认为是一个重大的危险设备，根据FDA的调查设备豁免，或IDE，条例。因此，诊断设备的发起人将被要求遵守IDE法规。根据指南，如果要同时研究诊断设备和药物以支持其各自的批准，则如果研究既符合IDE法规的要求，又符合IND法规的要求，则可以在同一项调查研究中对这两种产品进行研究。指南规定，根据学习计划和主题的详细情况，主办方可以单独提交IND，或者同时提交IND和IDE。

在欧洲经济区，即欧洲经济区(由27个欧洲联盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)，离体医疗设备必须符合欧盟指令的基本要求离体诊断医疗设备(经修正的第98/79/EC号指令)。为了证明符合基本要求，制造商必须经过合格评定程序。合格评定因医疗器械的类型及其分类而异。对于低风险设备，合格评估可以在内部进行，但对于高风险设备，则需要经认证的EEA通知机构的干预。如果成功，合格评估结束时由制造商起草一份欧共体合格声明，授权制造商在其产品上贴上CE标记并在整个EEA中销售。

欧洲药物开发

在欧洲联盟，我们未来的药物也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，只有获得主管监管机构的营销授权，才能销售医药产品。

与美国类似，欧盟临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管。尽管目前的欧盟临床试验指令2001/20/EC或临床试验指令力求统一欧洲联盟的临床试验管理框架，为欧洲联盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧洲联盟成员国已将该指令的规定作了不同的修改和适用。这导致成员国制度发生重大变化。在现行制度下，在临床试验开始之前，必须在每个欧洲联盟国家批准由两个不同的机构进行试验：国家主管当局，或NCA，和一个或多个道德委员会或ECs。在现行制度下，在临床试验期间发生的对所调查药物的所有怀疑意外严重不良反应都必须报告给成员国的NCA和ECs。

2014年4月，欧洲联盟通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，即“临床试验条例”，该条例将取代“临床试验指令”。预计新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号将在通过独立审计确认临床试验信息系统(CTIS)的全部功能后适用，该系统是欧洲联盟的中央门户网站和条例所预见的临床试验数据库。在欧盟委员会(EuropeanCommission)发布这一确认通知六个月后，该条例就开始适用了。“临床试验条例”将对欧盟现行的临床试验批准制度进行改革。具体而言，将直接适用于所有成员国的新立法旨在简化和简化欧洲联盟批准临床试验的程序。例如，新的“临床试验条例”规定通过单一入境点简化申请程序，并严格规定评估临床试验申请的最后期限。

欧洲药品审查与批准

在英国和欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权或MA之后才能商业化。有两种类型的营销授权：

共同体MA，由欧洲联盟委员会根据人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中式程序发布，有效

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整个欧洲经济区的领土。对某些药物，如生物技术药物、孤儿药物和含有治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物，实行集中程序。对于含有欧洲经济区尚未授权的新活性物质的药物，或构成重大治疗、科学或技术创新或有利于欧洲联盟公共卫生的药物，均可采用集中程序。

国家药品协定由欧洲经济区成员国主管当局颁发，仅涵盖其各自领土，可用于不属于中央程序强制性范围的药物。如果一种药物已获准在欧洲经济区的一个成员国销售，则可通过相互承认程序在另一成员国承认该国家药品管理局。如果药物在申请时没有在任何成员国获得国家MA，则可以通过分散程序在各成员国同时批准。根据权力下放程序，向申请海洋环境状况评估的每个成员国的主管当局提交一份相同的档案材料，其中一份由申请方选定为参考成员国。药管局主管当局编写一份评估报告草稿、一份药物特性摘要草稿或SPC，以及一份标签和包装传单草稿，送交其他会员国(称为有关会员国)，供其批准。如果有关成员国不反对RMS提议的评估、SPC、标签或包装，其依据是对公共健康的潜在严重风险，则药物随后在所有成员国(即RMS和有关成员国)获得国家MA。

根据上述程序，在批准药品管理局之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国的主管当局根据关于药物质量、安全性和有效性的科学标准，对药物的风险效益平衡进行评估。

欧洲化学实体排他性

在欧洲联盟，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，在获得销售授权后，有资格享有8年的数据专属权和两年的市场排他性。这一数据排他性如果获得批准，将使欧洲联盟的监管当局无法参照创新者的数据对通用申请进行八年的评估，在此之后，可以提交通用营销授权，创新者的数据可能会被参考，但在两年内不会得到批准。如果在这十年的前八年，市场授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长到最多11年。

“世界规则”的其他部分

对于欧洲联盟和美国以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，各国对临床试验、药品许可、定价和报销的要求各不相同。在所有情况下，临床试验都必须按照“赫尔辛基宣言”中的GCP要求、适用的规章要求和道德原则进行。

如果我们不遵守适用的外国监管要求，除其他外，我们可能受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、限制经营和刑事起诉。

数据保密法和安全法

制药公司可能受到美国联邦和州健康信息隐私、安全和数据违反通知法的约束，这些法律可能规范健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。州法律可能比HIPAA和州法律在受保护的健康信息或PHI方面更严格、范围更广或提供更多的个人权利，这可能使遵守工作复杂化。因违反不安全的PHI、对隐私做法的投诉或卫生和人类服务部(HHS)的审计而被发现违反HIPAA的实体可能受到处罚

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对重大的民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以解决对HIPAA不遵守的指控。

许多州的法律规定在特定情况下个人信息的隐私。例如，在加利福尼亚，于2020年1月1日生效的“加利福尼亚消费者保护法”(CCPA)为被覆盖企业建立了一个新的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者确立新的数据隐私权，对收集未成年人的消费者数据制定特别规则，并为违反“保护所有人保护法”的行为和未能执行合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业建立一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。虽然由HIPAA管理的临床试验数据和信息目前不受CCPA当前版本的限制，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能改变可能扩大其范围。

欧洲联盟成员国、联合王国、瑞士和其他司法管辖区也通过了数据保护法律和条例，规定了重要的遵守义务。在欧洲经济区和英国，个人数据的收集和使用，包括临床试验数据，均受“一般数据保护条例”(GDPR)的规定管辖。“GDPR”与欧盟成员国和联合王国关于处理个人数据的国家立法、条例和准则一道，对收集、分析和转让个人数据，包括临床试验和不良事件报告中的健康数据的能力规定了严格的义务和限制。特别是，这些义务和限制涉及与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、从欧洲经济区或联合王国转移个人数据、违反安全通知、个人数据的安全和保密以及对违反数据保护义务的行为处以巨额罚款。欧洲数据保护当局可能会对“全球地质雷达”和国家法律作出不同的解释，并提出更多的要求，这增加了在欧洲经济区或联合王国处理个人数据的复杂性。关于执行和遵守做法的指导意见经常得到更新或以其他方式修订。

覆盖范围和补偿

我们药品的销售在一定程度上将取决于我们的药品将在多大程度上被第三方支付者所覆盖，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗机构。在美国和其他国家的市场上，为自己的疾病开处方治疗的病人和提供指定服务的提供者通常依赖第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。因此，即使一种药物获得批准，该药物的销售在一定程度上将取决于第三方支付者，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和受管理的医疗机构在多大程度上为该产品提供保险，并确定适当的报销水平。在美国，第三方支付方之间没有统一的药品覆盖和报销政策。因此，药物产品的覆盖范围和补偿可能因付款人而有很大差异。确定第三方支付者是否将为产品提供保险的过程可能与一旦承保范围被批准付款人将为产品支付的价格或偿还率的设定过程不同。第三方付款人可以将保险范围限制在核准清单上的特定产品上，也称为公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有产品。

这些第三方支付者正在日益减少或限制医疗药品和服务的报销。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、报销限制和替代非专利药品的要求。采取价格控制和控制成本的措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。减少第三方报销，如果批准，或由第三方付款人决定不包括我们的药物候选人，可以减少医生使用这种药物，并对我们的销售，经营结果和财务状况有重大的不良影响。

2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法案”(MMA)制定了“医疗保险部分D”计划，为医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据第D部分，医疗保险受益人可登记参加私营实体提供的处方药计划，该计划涵盖

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门诊处方药。与医疗保险的A和B部分不同，D部分的医疗保险没有标准化。第D部处方药计划的主办方无须为所有涵盖的D部分药物支付费用，每个药物计划都可以制定自己的药品配方，以确定其所涵盖的药物以及在何种级别或级别上的药物。然而，D部分处方药处方必须包括每一类治疗类和涵盖范围内的D类药物，但不一定包括每个类别或类别中的所有药物。任何由D部份处方药计划使用的处方必须由药房和治疗委员会制定和审查。政府支付一些处方药的费用可能会增加对药品的需求，因为我们获得了销售许可。我们的药品在D部份处方计划中所涉及的任何协商价格，可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药物福利，但私人支付者在制定自己的支付费率时往往遵循医疗保险的保险政策和付款限制。任何由MMA导致的付款减少都可能导致来自非政府支付方的类似的付款减少。

2009年的“美国复苏和再投资法案”为联邦政府提供了资金，用于比较不同疗法对同一疾病的治疗效果。这项研究计划于2012年由卫生和人类服务部、保健研究和质量机构以及国家卫生研究所公布，将向国会提交关于研究状况和相关支出的定期报告。虽然比较成效研究的结果并不是要强制规定公共或私人付款人的保险政策，但尚不清楚这项研究对我们的药物候选人的销售有何影响，如果有这类药物或他们打算治疗的条件是试验的话。也有可能，证明竞争对手的药物的益处的相对有效性研究可能会对我们候选药物的销售产生不利影响。如果第三方支付者不认为我们的药物比其他可用的疗法具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为他们计划中的一项利益，或者，如果他们这样做了，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上出售我们的药物。

经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”，或2010年3月颁布的“平价医疗法案”，对保健行业产生了重大影响。“平价医疗法案”扩大了未投保者的保险范围，同时控制了总体医疗费用。关于药品，“平价医疗法案”除其他外，处理了一种新的方法，根据该方法，制造商根据“医疗补助药品退税方案”所欠的回扣额计算用于吸入、注入、注入、植入或注射的药品，增加了制造商根据“医疗补助药品退税方案”所欠的最低医疗补助折扣，并将退税计划扩大到在医疗补助管理的护理机构注册的个人，确定了某些品牌处方药制造商的年费和税收，以及新的“医疗保险D”覆盖缺口折扣方案，在该方案中，制造商必须同意提供50%的折扣-在覆盖期内向符合资格的受益人提供谈判商定的品牌药品销售价格的50%作为制造商门诊药品被纳入医疗保险部分的条件。

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，除其他外，2011年的预算控制法案制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括从2013年4月开始的每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取进一步行动，否则将持续到2029年。2013年1月2日，当时的奥巴马总统签署了2012年美国纳税人救助法案(ATRA)，该法案还减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险支出，并将政府向医疗机构多付款项的期限从3至5年延长至法定期限。我们预计，今后将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健药品和服务支付的金额，进而可能大大降低某些发展项目的预期价值，并降低我们的盈利能力。

2017年的减税和就业法案(TJCA)包括一项废除个人授权的条款，自2019年1月1日起生效。此外，2017年1月20日，美国总统唐纳德·特朗普(Donald Trump)签署了一项行政命令，指示联邦机构根据“平价医疗法案”的授权和责任，免除、推迟、免除或推迟实施“平价医疗法案”中任何将给各州带来财政负担的条款，或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司、药品或医疗器械制造商施加成本、费用、税收、罚款或监管负担。2017年10月13日，特朗普总统签署了一项行政命令

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终止根据“平价医疗法案”补偿保险公司的费用分摊补贴。几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止这些补贴，但在2017年10月25日，加州的一名联邦法官拒绝了他们的限制令请求。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的“平价医疗法案”(AffordableCare Act)风险支付给第三方付款人，后者辩称这些款项是欠他们的。2019年12月10日，美国最高法院在Moda健康计划公司五.美国，这将决定政府是否必须支付风险走廊的款项。美国最高法院的裁决将在未来几个月内公布，但我们无法预测美国最高法院将如何裁决。此外，负责管理联邦医疗保险计划(Medicare Program，简称CMS)的机构--联邦医疗保险中心(Center for Medicare&Medicaid Services)--最近提出了一些规定，让各州能够更灵活地在个人和小团体市场上为保险公司设定基准，这样做的效果可能是放宽“平价医疗法案”对通过这些市场销售的计划所要求的健康福利。还可以采取进一步行动，废除、取代或修改“平价医疗法案”。虽然任何立法和监管方面的改变都可能需要时间来制定，而且可能或可能不会对我们所受的监管制度产生影响，但我们无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时间或效果，或潜在立法对我们的影响。

此外，在一些外国，药品的拟议价格必须得到批准，才能合法销售。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的药用药品的范围，并控制人用药用药品的价格。一成员国可以批准该药品的具体价格，也可以采取直接或间接控制公司利润的制度，将该药品投放市场。我们不能保证，任何对药品实行价格管制或报销限制的国家都将允许对我们的任何药品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，而且通常会大幅降低。

其他保健法

我们还可能受到联邦政府、各州和外国政府的医疗监管和强制执行，如果获得批准，我们可以在这些地方推销我们的药品候选人。这些法律包括，但不限于，州和联邦反回扣，欺诈和滥用，虚假索赔，隐私和安全，医生阳光的法律和条例。

“联邦反Kickback法”除其他外，禁止任何人故意故意直接或间接地提供、索取、接受或支付报酬，以诱使个人转介某项物品或服务，或购买或订购商品或服务，这些物品或服务可根据联邦医疗保健方案(如医疗保险和医疗补助方案)支付。政府已强制执行“反Kickback法规”，根据虚假咨询和其他与医生的财务安排，与医疗保健公司达成大规模和解。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图才能实施违法行为。此外，政府可以声称，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的物品或服务在内的索赔，就“联邦虚假索赔法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。大多数州还制定了反回扣法，其中规定了类似的禁令，在某些情况下，可能适用于由任何第三方支付者(包括商业保险公司)偿还的物品或服务。

此外，“民事虚假索赔法”除其他外，禁止故意向美国政府提出或造成虚假、虚构或欺诈性的付款要求。根据“虚假索赔法”提起的诉讼可由总检察长提起，也可由私人以政府名义提起诉讼。违反“虚假索赔法”可造成非常严重的罚款和三倍的损害。联邦政府正在利用“虚假索赔法”以及随之而来的重大责任威胁，对美国各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉，例如在推广用于未经批准的用途的药物以及其他销售和营销做法方面。除了根据适用的刑事法规对个人刑事定罪外，政府还根据“虚假债权法”获得了数百万美元和数十亿美元的和解。鉴于实际和潜在和解的规模很大，预计政府将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

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1996年的“联邦健康保险可携性和问责法”(HIPAA)还制定了新的联邦刑事法规，除其他行动外，禁止蓄意和故意执行或企图实施一项计划，以欺骗任何医疗福利项目，包括私人第三方支付者，故意贪污或窃取医疗福利项目，故意阻挠对医疗保健罪的刑事调查，并故意故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在提供或支付医疗福利、物品或服务方面作出任何实质性的虚假、虚假或欺诈性陈述。类似于联邦反Kickback法规，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违法行为。

最近还出现了一种趋势，即联邦和州对支付给医生和其他医疗服务提供者的规定有所增加。除其他外，“平价医疗法案”对药品制造商规定了新的报告要求，要求他们向医生和教学医院付款，以及医生及其直系亲属所拥有的所有权和投资利益。如果不提交所需资料，可能会对所有付款、转让价值或所有权或投资权益的行为处以民事罚款，而这些付款、转让或投资权益在年度报告中没有及时、准确和完整地报告。药品制造商必须向CMS提交年度报告，CMS在其网站上公开发布数据。某些州还强制执行合规方案，对药品制造商的营销做法施加限制，并/或要求跟踪和报告对医生的礼品、补偿和其他报酬。

我们还可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。经“卫生信息技术和临床卫生法”(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月25日公布的最终总括规则，规定了与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于“业务伙伴”，即为被覆盖实体创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理人，为被覆盖实体或代表被覆盖实体提供服务。HITECH还增加了可能对被覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，可向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并要求收取与提起联邦民事诉讼有关的律师费和费用。此外，我们还可能受到上述每一项联邦法律的同等州法律的约束，如反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)偿还的项目或服务，以及在某些情况下关于健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律在重大方面存在差异，从而使合规工作复杂化。

员工

截至2020年1月31日，我们有383名全职员工，包括114名拥有博士学位或博士学位的员工。在这些全职雇员中，有22人1雇员从事研究和开发活动。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们于2008年10月在特拉华州注册为免疫公司。2010年5月，我们更名为Hoyle制药公司，2011年6月，我们再次更名为Blueprint医药公司。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥西德尼街45号，我们的电话号码是(617)374-7580。

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因特网上提供的信息

我们的网站地址是http://www.blueprintmedicines.com.本网站所载或可透过本网页查阅的资料，并非表格10-K的一部分或参考资料。我们已将我们的网站地址纳入本年度报告中的表格10-K，仅作为不活跃的文字参考。我们通过我们的网站免费提供我们关于表格10-K的年度报告，关于表10-Q的季度报告，关于表格8-K的当前报告，以及根据“交易法”第13(A)和15(D)条提交或提供的对这些报告的修正。在我们向证券交易委员会(SEC)或证券交易委员会(SEC)或证券交易委员会(SEC)以电子方式提交此类报告或向其提供此类报告后，我们在合理可行的情况下尽快通过我们网站的“投资者-SEC文件”部分提供这些报告。我们还在我们的网站上免费提供由我们的执行官员、董事和10%的股东根据“交易法”第16条向证券交易委员会提交的报告，在这些人向我们提供这些文件副本后，这些报告将在合理可行的情况下尽快提交给我们。您可以查看我们在http://www.sec.gov.网站上向证交会提交的电子报告和其他信息。

投资者和其他人应注意，我们使用我们的公司网站(https://www.blueprintmedicines.com/)，)向我们的投资者公布实质性信息(包括“投资者和媒体”和“演示和出版物”部分、证券交易委员会文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播，但不限于此。我们利用这些渠道和社交媒体，与公众沟通我们的公司，我们的业务，我们的毒品和药品候选人和其他事项。我们在社交媒体上发布的信息有可能被认为是实质性的信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人审查我们在我们公司网站的“投资者与媒体”栏目上发布的社交媒体频道上的信息。然而，我们的网站和社交媒体频道的内容并不是本年度报告中表格10-K的一部分。

项目1A。危险因素

应仔细考虑下列风险因素和本年度报告中关于表10-K的其他信息。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前所不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定因素也可能损害我们的业务运作。请参阅本年度报告表10-K的第1页，以讨论一些具有前瞻性的、符合这些风险因素的陈述。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景都可能受到重大和不利的影响。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

我们是一家经营历史有限的精密治疗公司。自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失，并预计在可预见的将来，我们将遭受持续的亏损。

我们是一家精密治疗公司，有着有限的经营历史，投资者可以在此基础上做出投资决策。生物制药开发是一项高度投机性的事业，涉及到相当程度的风险。我们于2011年4月开始运作。到目前为止，我们的业务主要限于组织和配置我们的公司、业务规划、筹集资金、开发我们的技术、确定潜在的药物候选人、进行临床前研究和为我们的药物候选人进行临床试验以及建立一个商业基础设施。在2020年1月，FDA批准了AYVAKIT品牌的avapritinib，用于治疗患有无法切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)的成人，其中包括PDGFRA第18外显子突变，包括PDGFRA D842V突变。我们还在开发阿瓦普利替尼，以便在美国和其他地区有更多的适应症。除AYVAKIT外，我们的所有候选药物仍处于市场前临床前和临床开发阶段。

我们还没有证明我们有能力成功地完成任何大规模或关键的临床试验.通常，开发一种新药需要很多年，从被发现到可用于治疗病人的时间。因此，如果我们有更长的经营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像它们那样准确。我们正处于从一家以研究为重点的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司的早期阶段，而且我们还没有证明我们有能力进行大规模的销售和营销活动，这是成功商业化所必需的。在这种过渡中，我们可能不会成功。

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自成立以来，我们的所有努力和财政资源都集中在组织和配置我们公司的人员、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权、建立我们的发现平台(包括我们的专利化合物图书馆和新的目标发现引擎)、确定激酶药物目标和潜在的药物候选物、生产活性药物成分或API、药物物质和药物产品材料以用于临床前研究和临床试验、进行临床前研究并开始临床开发、商业活动和AYVAKIT的商业启动。到目前为止，我们主要通过公开发行普通股、私募发行可转换优先股、合作、许可证协议和债务融资等方式为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们从此类交易中共获得15亿美元，其中包括2015年5月首次公开发行(IPO)中出售普通股的总收入12亿美元，以及2016年12月、2017年4月份、2017年12月和2019年4月之后--公开发行、发行可转换优先股的总收益115.1百万美元、在我们以前与Alexion医药控股公司(Alexion Pharma Holding)或Alexion的合作下预付的1880万美元和里程碑付款。根据我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Hoffmann-La Roche Inc.(我们统称为Roche)的合作，我们的前期和里程碑付款为6 300万美元，我们与Cstone制药公司或CStone公司合作，预付5 000万美元和里程碑付款，根据我们与Clementia制药公司或Clementia公司的许可协议，预付额为2 500万美元，债务融资的总收益为1 000万美元。此外, 在扣除承销折扣和佣金后，我们从2020年1月的后续公开募股中获得了3.082亿美元的估计净收入。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至2019、2018年和2017年12月31日，我们的净亏损分别为3.477亿美元、2.366亿美元和1.481亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为9.452亿美元。基本上，我们所有的经营损失都是由于与我们的研究和开发计划有关的费用以及与我们的业务有关的一般和行政费用造成的。我们预计，在未来几年和可预见的将来，我们将继续承担重大费用和经营损失。我们先前的损失，加上预期的未来损失，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，我们的研究和开发费用将大大增加与继续我们现有的临床试验和开始更多的临床试验。此外，我们将承担大量的销售，营销和外包-制造费用与商业化的任何我们批准的药物。我们已经并将继续承担与作为一家上市公司经营有关的额外费用。因此，我们预计在可预见的将来将继续遭受重大和不断增加的经营损失。由于与开发药品有关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来任何损失的程度，或者我们何时会盈利，如果有的话。即使我们确实盈利，我们也可能无法在季度或年度基础上维持或增加我们的盈利能力。我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。

到目前为止，我们还没有从AYVAKIT的销售中获得可观的收入。我们还没有获得美国以外的AYVAKIT或任何其他适应症的营销批准，我们也没有获得任何其他药物候选人的营销批准，这些候选药物正处于临床前或临床发展阶段。我们不期望从我们的药品候选人中产生可观的收入，除非我们获得这种药物候选人的市场许可，并开始销售。我们创造收入的能力取决于若干因素，包括但不限于：

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当我们将AYVAKIT商业化时，我们将承担大量的销售和营销成本，如果获得批准，我们准备将我们的候选药物商业化。即使我们发起并成功地完成了对我们的药物候选人的关键临床试验，而且我们的药物候选人被批准进行商业销售，而且尽管花费了这些费用，我们的药物候选人可能不会在商业上成功。在药品销售之后，我们可能不会很快实现盈利，如果有的话。如果我们不能创造药品收入，我们就不会盈利，如果没有持续的资金，我们可能无法继续运作。

我们可以 需要筹集大量额外资金。如果我们不能在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的一些药物开发项目或商业化努力。

医药的发展是资本密集型的.我们目前正在通过临床开发推动avapritinib、pralsetinib和fiogatinib的发展，我们计划在2020年上半年提交一份研究新药，即IND申请Blu-263的惰性SM。我们预计，我们的费用将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们继续研究和开发，启动或继续临床试验，并寻求营销批准，为我们的药物候选人，包括营销批准的AYVAKIT，以获得更多的迹象或在更多的地理位置。此外，我们预计，如果获得批准，AYVAKIT和其他药物候选人将承担与药品销售、营销、制造和分销有关的额外大量商业化费用，但这种销售、营销、制造和分销并不是潜在合作者或许可人的责任。如果我们选择为任何经批准的药物或药物候选人寻找更多的适应症或地理位置，或以其他方式以比我们目前预期更快的速度扩张，我们也可能需要更早地筹集更多资金。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的某些研究和开发项目或未来的商业化努力。

截至2019年12月31日，我们有现金、现金等价物和投资5.48亿美元。根据我们目前的运营计划，我们认为，我们现有的现金、现金等价物和投资，包括我们从2020年1月开始的估计净收入3.082亿美元，加上预期的产品收入，但不包括任何额外的潜在期权费用、里程碑付款或根据我们的合作或许可证协议支付的其他款项，将足以使我们在2022年下半年支付我们的业务费用和资本支出要求。我们未来的资本需求将取决于并可能由于许多因素而大幅增加，其中包括：

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找出潜在的候选药物并进行临床前开发、测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年的时间才能完成，而且我们可能永远无法产生必要的数据或结果，以获得额外的营销批准，包括在额外的适应症或地理位置上的阿维利替尼，并为任何获得市场营销批准的药品候选人实现销售。此外，我们批准的药物和候选药物，如果获得批准，可能无法取得商业成功。因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。

任何额外的筹款努力都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们开发和商业化我们批准的任何药物或药物候选人的能力产生不利影响。金融市场的混乱通常使股权和债务融资变得更加困难，并可能对我们满足筹资需求的能力产生实质性的不利影响。我们不能保证将来的资金将有足够的数额或我们可以接受的条件，如果有的话。此外，任何融资条款都可能对我们的股东持有或享有的权利产生不利影响，我们发行更多证券，无论是股票还是债务，或发行这种证券的可能性，都可能导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有的股东。负债会导致固定付款义务增加，我们可能被要求同意某些限制性公约，例如限制我们承受额外债务的能力，限制我们获得、出售或许可知识产权的能力，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他经营限制。我们还可能被要求通过合作、伙伴关系、许可证安排或其他比理想的更早阶段寻求资金，我们可能被要求放弃对我们的一些技术、药物或药物候选者的权利，或以其他方式同意对我们不利的条件，任何这些条件都可能对我们的业务、经营结果和前景产生重大的不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能需要大幅度削减、推迟或停止我们的一项或多项研究或开发计划，或我们批准的任何药物的商业化，或无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们所希望的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响。

筹集更多的资本可能会给我们的股东造成稀释，限制我们的经营，或者要求我们放弃我们的技术或药品候选的权利。

在此之前，由于我们能够创造可观的药品收入，我们希望主要通过公共和私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源，除了我们与罗氏(Roche)和CStone的合作以及与Clementia的许可协议之外，这些资金在范围和期限上受到限制，并取决于在销售许可产品(如果有的话)方面实现里程碑或特许权使用费。如果我们通过出售普通股或可转换或可转换为普通股的证券筹集额外资本，我们的股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东的权利产生重大不利影响的优惠。如果有债务融资，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的公约，例如增加债务、作出资本支出或宣布股息。

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如果我们通过与第三方的额外合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目、药物或药物候选人的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可证。如果我们在需要时无法通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或今后的商业化努力，或授予我们开发和销售我们本来更愿意开发和推销的药品和药品候选人的权利。

与药品开发和监管审批有关的风险

如果我们不能把我们的候选药物推向临床发展，获得监管批准对于我们的候选药物，包括阿维他尼的额外适应症或其他地理位置，并最终将它们商业化, 或者遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

在临床发展中，我们只有三种候选药物：阿维他替尼、普拉西替尼和非沙替尼。我们所有的其他药物候选人目前正处于临床前或早期的发展阶段。我们在激酶抑制剂的鉴定和临床前开发方面投入了大量的努力和财政资源，包括开发我们的药物和候选药物。我们产生药物收入的能力，如果有的话，将在很大程度上取决于我们的药物和药物候选人的成功开发和商业化。我们的每一位候选药物，包括阿瓦普利替尼用于其他适应症或其他地理位置，都需要额外的临床前或临床开发、临床前、临床前和制造活动的管理、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、建立一个商业组织、大量投资和重大的营销努力，然后我们才能从药品销售中获得任何收入。进一步的临床开发，制造和管理活动，和大量的投资将需要之前，我们可以获得市场批准的阿维利替尼在额外的适应症或地理，如果有。此外，对于我们的一些候选药物，为了选择最有可能对治疗有反应的患者，并迅速确认机械和临床上的概念证明，或者为我们获得批准的任何药物候选确定合适的患者，我们可能需要或我们可能寻求开发配套的诊断测试，即检测或测试，以确定合适的患者群体。例如，我们已与第三方签订协议，开发和商业化对avapritinib的配套诊断，以确定具有PDGFRA D842V突变的GIST患者。, 为了鉴别HCC患者FGFR 4通路激活和pralsetinib，以鉴别NSCLC患者是否合并RET融合。伴随的诊断测试作为医疗设备受到监管，在我们将我们的候选药物商业化之前，必须通过FDA或某些其他外国监管机构的批准或批准。我们批准的药物和候选药物的成功取决于以下几个因素：

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如果我们不能及时或完全实现这些因素中的一项或多项，我们可能会经历重大的拖延或无法成功地将我们的药物候选人商业化，这将极大地损害我们的业务。如果我们不能获得药物候选人的监管批准，我们可能无法继续我们的业务。

我们不知道我们能否研制出任何其他有商业价值的药物。

我们的科学方法集中在使用我们的新的目标发现引擎和我们的专利化合物库来识别疾病适应症中的新的激酶靶点。我们的重点是使用我们的新的目标发现引擎来识别疾病适应症中潜在的激酶靶点，这可能不会导致这些疾病的商业上可行的药物的发现和开发。使用我们的专利化合物图书馆可能不会导致开发商业上可行的药物。即使我们能够在临床前的研究中开发出一种成功地针对这些激酶的药物候选药物，我们也可能无法在临床试验中成功地证明该药物候选药物的安全性和有效性。

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成药物候选人的开发和商业化方面承担额外的费用或经历延误。

阿凡利替尼正在临床开发中寻找更多的适应症，我们所有其他药物的候选药物都在临床前或临床开发中。临床前和临床发展失败的风险很高。这是不可能预测什么时候，或如果我们的药物候选人将证明是有效和安全的人，或将得到监管机构的批准。在获得销售任何药物候选药物的市场许可之前，我们必须完成临床前的研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体内的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，需要很多年才能完成，结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前发展试验和早期临床试验的结果可能不能预测以后临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，而一种适应症的结果可能不能预测其他适应症的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得药品候选药物的市场认可。我们的临床前研究，目前的临床试验和未来的临床试验可能不会成功.

成功完成我们的临床试验是向FDA提交新药申请或NDA的先决条件，也是在欧洲联盟为每个药物候选提交营销授权申请(MAA)的先决条件，因此，我们的药物候选人，包括avapritinib和pralsetinib的最终批准和商业营销。我们不知道我们是否会如期完成任何有关阿维他替尼或我们的药物候选人的临床试验，或提供足够的临床资料，以支持就该等额外的适应症或药物候选人提交规管申请或批准。

我们可能会在完成临床前研究和开始或完成临床试验方面遇到延误，我们可能会在当前或未来的任何临床试验中经历许多不可预见的事件。

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可能会延误或妨碍我们获得营销批准或使我们的药物候选品商业化的能力，包括：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、数据安全监测委员会或DSMB暂停或终止临床试验，或由FDA或其他监管当局中止或终止，我们可能会遇到延误。这些当局可能会因若干因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照规管规定或我们的临床规程进行临床试验，由林业局或其他规管当局检查临床试验操作或试验地点，结果导致临床搁置、意外的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物有好处、政府规例或行政行动有所改变或缺乏继续进行临床试验所需的足够经费。导致或导致临床试验的开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致对我们批准的药物或我们的药物候选人的额外适应症的管制不获批准。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者FDA或任何其他监管机构在对我们临床试验的设计进行审查和评论之后也可能改变审批要求。

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如果我们被要求在我们目前考虑的范围之外对我们的候选药物进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功地完成我们的药物候选人的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或只是中度阳性，或者如果存在安全问题，我们可以：

我们的药物开发成本也将增加，如果我们遇到测试或监管批准的延误。我们不知道我们的临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或根本不知道。重要的临床前研究或临床试验的延迟也可以缩短任何时间，在此期间，我们可能有专有权将我们的候选药物商业化，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功地将我们的候选药物商业化的能力，并可能损害我们的业务和经营结果。任何延误我们的临床前或未来的临床发展计划可能会严重损害我们的业务，财务状况和前景。

如果我们在临床试验中遇到病人登记的延误或困难，我们收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者，以便按照FDA或美国以外类似的监管机构的要求参与这些试验，我们可能无法为我们的候选药物启动或继续进行临床试验，包括阿维利替尼(Avapritinib)，如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者参加这些试验的话。特别是，由于我们关注的是基因组定义的患者群体中的疾病，我们登记合格患者的能力可能有限，或者可能导致登记速度低于我们的预期。此外，我们的一些竞争对手正在为药物候选人进行临床试验，这些试验的适应症与AYVAKIT和我们的药物候选人相同，而那些本来有资格参加我们的临床试验的病人可以转而参加竞争对手的药物候选人的临床试验。

病人登记可能受到其他因素的影响，包括：

目录

由于AYVAKIT的目标患者群体和我们的候选药物相对较少，因此很难成功地识别患者，这可能会推迟我们试验的注册时间。

我们的研究和开发的重点是治疗癌症和罕见疾病，包括基因定义的癌症和疾病驱动的异常激酶激活。由于AYVAKIT的目标患者群体和我们的候选药物相对较少，因此很难成功地识别患者。我们已与第三方达成协议，为avapritinib开发一个配套的诊断测试，以确定GIST患者的PDGFRA D842V突变，Fisogatinib，以确定HCC患者的FGFR 4通路激活和pralsetinib，以确定NSCLC患者与RET融合，我们可能聘请第三方开发配套的诊断试验，以用于我们的其他一些目前或未来的临床试验。然而，我们可能在与第三方就可接受的条件达成协议方面遇到延误或未能达成协议，而我们聘用的任何第三方在开发配套诊断测试方面可能会出现延误或不成功，从而加大了为临床试验确定病人的难度。此外，目前商业上可用的诊断测试，以确定适合我们的临床试验的病人或任何批准的药物候选人可能在未来变得不可能。

我们无法在临床试验中登记足够数量的病人，或无法确定适合参加临床试验的病人，这将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验的注册延迟可能导致我们的药物候选人的发展成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。如果我们不能包括这种疾病的驱动者的患者，包括在基因组定义的患者群体中适用的疾病基因组改变，这可能会损害我们寻求参与FDA快速审查和批准项目的能力，包括突破性治疗指定和快速通道指定，或者以其他方式寻求加速临床发展和监管时间表。

如果我们不能取得药物候选人及其他相关诊断测试所需的规管批准，或在取得该等药物的批准方面出现延误，我们便无法将这些药物候选人商业化或延迟商业化，而我们创造收入的能力亦会受到重大损害。

我们的候选药物和任何与我们批准的药物或候选药物相关的配套诊断测试，包括我们正在为AYVAKIT开发的配套诊断测试，以便识别具有PDGFRA D842V突变的GIST患者，即pralsetinib，以便鉴别具有RET融合和非小细胞肺癌患者，以识别具有FGFR 4通路激活的HCC患者，以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、有效、记录保存、标记、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口，受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。在我们将任何候选药物商业化之前，我们必须获得营销许可。我们可能还需要任何相关的配套诊断测试的市场许可或批准，包括我们正在为avapritinib、pralsetinib和fiogatinib开发的配套诊断测试。除AYVAKIT外，我们并没有获得监管机构授权，可在任何司法管辖区内推销我们的候选药物或相关的辅助诊断测试。, 而且，这些目前或未来的药物候选人或相关的辅助诊断测试都有可能获得监管机构的批准。我们只有有限的经验，在提交和支持申请，以获得监管批准，并期望依赖第三方CRO和/或监管顾问，以协助我们在这一过程。获得监管批准需要提交广泛的临床前和临床数据，并向各监管机构提供各种治疗适应症的辅助信息，以确定候选药物的安全性和有效性。获得监管批准还需要向相关监管当局提交有关药品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们的候选药物可能无效，可能只是中度有效，或可能具有不良或非预期的副作用、毒性或其他特性，可能妨碍我们获得市场许可，或阻止或限制商业用途。

如果在美国和国外获得批准，获得监管批准的过程是昂贵的，如果需要更多的临床试验，可能需要很多年，而且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉药物候选人的类型、复杂性和新颖性。在开发期间，市场审批政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的药品候选、市场前批准或pma的每一项条例审查的变更、对配套诊断测试或同等应用类型的申请，都可能造成批准或拒绝批准的延误。

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申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的酌处权，可以拒绝接受任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。例如，美国食品和药物管理局正在审查我们的NDA对阿维利替尼治疗第四行GIST的疗效.作为审查的一部分，FDA已经要求我们的旅行者试验提供最高级别的数据.我们预计将在2020年第二季度早些时候向美国食品和药物管理局提供最重要的数据。

由于多种原因，我们的药物候选人可能会因以下原因而延迟或无法获得监管批准：

此外，即使我们获得批准，监管当局也可能批准我们的任何药物候选人的适应症比我们所要求的更少或更有限，可能不批准我们打算对我们的药物和相关的配套诊断测试收取的价格，可以根据昂贵的营销后临床试验或其他营销后要求的表现给予批准，或者批准一种标签不包括该药物候选药物成功商业化所必需或可取的标签要求的药品候选人。上述任何一种情况都可能对我们的候选药物的商业前景造成实质性损害。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者我们未能获得药物候选人的批准，以及与我们批准的药物和药物候选人有关的配套诊断测试，我们的核准药物或药物候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害。

我们的药物和药物候选人可能会造成不良的副作用，这可能会延迟或阻止他们的监管批准，限制已批准的标签的商业形象，或在市场批准后产生重大的负面后果(如果有的话)。

由我们批准的药物或候选药物引起的不良副作用可能导致我们中断、延迟或停止临床前的研究，或导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或导致FDA或其他监管机构拒绝批准监管许可。与所有肿瘤学药物一样，我们批准的药物和候选药物的使用可能会产生副作用。我们的试验结果可能显示出高度和不可接受的严重性和普遍性。

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这些或其他副作用。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的药物或药物候选人的任何或所有有针对性的指示。药物相关的副作用可能会影响患者的招募，或影响登记病人完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，我们批准的药物和候选药物可能会在临床前研究或与目标毒性有关的临床试验中造成不良副作用。例如，FGF 19/FGFR 4信号轴在调节新生胆汁酸合成中起着重要作用。用小分子FGFR 4抑制剂调节这一信号轴，可引起临床症状，可通过注射FGF 19抗体观察到的症状。如果观察到目标上的毒性，或者我们批准的药物或候选药物具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的发展，或者将其发展限制在更狭窄的用途或亚群体，从风险利益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易被接受。许多最初在治疗癌症的早期试验中显示出前景的化合物后来被发现会产生副作用，从而阻碍了这种化合物的进一步发展。

此外，临床试验本质上利用了潜在患者群体的样本。由于患者数量有限，接触时间有限，我们的药物或候选药物的罕见而严重的副作用可能只会暴露在大量接触药物或候选药物的患者身上。如果我们或其他人在销售批准后发现任何经批准的药物或候选药物(或任何其他类似药物)所造成的不良副作用，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

我们认为，任何这些活动都可能使我们无法获得或维持市场对受影响药物或候选药物的接受，如果获得批准，我们的核准药品和候选药物商业化的成本将大大增加，并严重影响到我们成功地将我们的核准药品和候选药物商业化并创造收入的能力。

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FDA为我们的候选药物(包括阿维利替尼和普拉西替尼)指定的突破性疗法可能不会导致更快的发展或监管审查或批准过程，也不会增加我们的药物候选人获得营销批准的可能性。

FDA已授予阿瓦利替尼突破性治疗方案，用于治疗患有PDGFRA D842V突变的无法切除或转移的GIST患者，并授予阿瓦利替尼治疗晚期SM的突破疗法，包括侵袭性SM、SM与相关的血液病和肥大细胞白血病的亚型。此外，FDA还授予pralsetinib突破性治疗方案，用于治疗在铂基化疗后已进展的RET融合阳性NSCLC患者，并授予pralsetinib用于治疗RET突变阳性MTC患者，该患者需要系统性治疗，且没有可接受的替代治疗。我们也可能寻求突破性的治疗指定为我们的一些其他药物候选人。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他药物一起治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，初步的临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。对于那些被指定为突破性治疗的药物，FDA和试验的发起者之间的互动和沟通可以帮助找出最有效的临床发展途径，同时减少被置于无效控制方案中的病人的数量。

指定为突破性治疗是由FDA酌处。因此，即使我们相信我们的药物候选人之一符合被指定为突破性治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不作出这样的指定。无论如何，与其他药物相比，接受对候选药物的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发、审查或批准，也不能保证最终得到FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选药物符合突破性疗法的资格，FDA以后可能会决定这些药物不再符合资格认证的条件。

FDA的快速指定可能实际上不会导致更快的发展或监管审查或批准我们的药物候选人。

FDA已授予阿瓦普利替尼快速通道的称号，用于(I)治疗在伊马替尼和第二酪氨酸激酶抑制剂治疗后取得进展的无法切除或转移的GIST患者，以及(Ii)使用PDGFRA D842V突变治疗无法切除或转移的GIST患者，而不考虑先前的治疗。我们还可能为我们的一些其他药物候选人寻求快速通道指定。如果一种药物的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示有可能满足这种疾病的医疗需要，药物赞助者可以申请快速通道指定。FDA有广泛的酌处权是否授予这一称号，所以即使我们认为某一特定的药物候选人有资格获得这一称号，我们也不能向你保证FDA会决定授予它。尽管我们已经被指定为阿维他替尼用于治疗在伊马替尼和第二酪氨酸激酶抑制剂治疗后取得进展的无法切除或转移的GIST患者，也可以用于治疗无法切除或转移的GIST患者，而不论以前的治疗方法是PDGFRA D842V突变，或者即使我们获得了其他药物候选药物的快速通道指定，我们也可能不会经历更快的发展过程、审查或批准。如果FDA认为这种指定不再得到我们临床开发项目数据的支持，它可能会撤销快速通道指定。

虽然我们已为我们的药物候选人阿瓦普利替布、普拉西替尼和非沙吉替尼获得孤儿药物的指定，但我们可能会为我们的一些其他药物候选人寻求孤儿药物指定。。不过，我们可能会失败在获得或者可能无法保持与指定孤儿药物相关的利益，包括潜在的市场排他性。

美国食品和药物管理局(FDA)已授予阿瓦比替尼用于治疗GIST和肥大细胞增多症的孤儿药物名称、用于治疗RET重排的NSCLC、JAK 1/2阳性的NSCLC或TrkC阳性的NSCLC的pralsetinib，以及用于治疗HCC的Fisogatinib。此外，欧洲联盟委员会还授予阿瓦比替尼用于治疗GIST和治疗肥大细胞增多症的药用产品。作为我们的商业战略的一部分，我们可能会为我们的其他药物候选人寻求孤儿药物指定，我们可能是不成功的。包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者的药物指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”，FDA可以指定一种药物为孤儿药物，如果它是一种治疗罕见疾病或疾病的药物，一般定义为病人群体。

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在美国，每年只有不到20万名病人，或者在美国，病人人数超过20万。在美国，研发这种药物的成本将无法从销售中收回。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政奖励，例如向临床试验费用提供资助的机会、税收优惠和免收使用费。

同样，在欧洲联盟，欧洲联盟委员会在收到欧洲药品管理局(EMA)关于孤儿医药产品指定申请的意见后，给予药品指定。指定孤儿药品的目的是促进开发旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期损害生命的疾病的药物，这种疾病影响到欧洲联盟每10 000人中不超过5人，而且没有批准任何令人满意的诊断、预防或治疗方法(或该药物将对受影响者有重大好处)。此外，还指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的药物，如果没有奖励措施，欧洲联盟的药物销售不可能足以证明有必要投资开发这种药物。在欧洲联盟，指定孤儿医药产品使一方有权获得财政奖励，例如减少费用或免除费用。

一般而言，如果被指定为孤儿药物的药物后来因其指定的指示而获得第一次营销批准，则该药物有权享受一段营销专卖期，这就排除了EMA或FDA批准同一时期同一药物的另一项营销申请和指示，但在有限情况下除外。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准，或者该药物有足够的利润，以致市场排他性不再合理，则欧洲联盟的排他性期限可缩短为六年。

即使我们获得了一种药物的孤儿药物排他性，这种排他性可能无法有效地保护指定药物不受竞争的影响，因为在相同的条件下可以批准不同的药物。即使在一种孤儿药物得到批准之后，如果FDA认为后一种药物在临床上更优越，证明它更安全、更有效或对病人的护理做出了重大贡献，FDA也可以批准同样的药物用于同样的情况。此外，被指定为孤儿的药物如经批准用于比其被指定为孤儿的用途范围更广的用途，则不得获得孤儿药物专卖权。此外，如果美国食品和药物管理局(FDA)后来确定指定申请存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药品能够满足罕见疾病或疾病患者的需要，美国的孤儿药品独家销售权可能会丧失。孤儿药物的指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会给药物在监管审查或批准过程中带来任何优势。虽然我们打算继续为我们的药物候选人寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会得到这样的指认。即使我们获得任何药物候选人的孤儿药物指定，也不能保证我们将享受这些指定的好处。

我们将受到持续的义务和对我们批准的药物和药物候选人的持续监管审查，即使我们获得监管批准，这可能导致大量的额外开支。此外，我们的药物及候选药物，如获批准，可能会受到标签及其他限制及撤销市场的限制。如我们未能遵守规管规定，或药物出现意外问题，我们可能会受到惩罚。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何药品候选产品，则该药物的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的制约。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告，注册，以及继续遵守目前的良好制造惯例，或cgmp，良好的临床做法，或gcp，任何临床试验，我们进行后批准。我们为我们的药品候选人获得的任何监管许可也可能受到药物可能销售的已批准用途或批准条件的限制，或包含可能昂贵的营销后测试的要求，包括第四阶段的临床试验，以及监视药物的安全性和有效性。后来发现了以前未知的药物问题，包括

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意外的严重程度或频发的不良事件，或与我们的第三方制造商或制造过程的不良事件，或不遵守监管要求，除其他外，可能导致：

FDA的政策可能会改变，政府可能会颁布更多的法规，以防止、限制或延迟对我们药品候选药物的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何可能获得的营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们可能无法成功地利用和扩大我们的发现平台来建立一条候选药物的管道。

我们战略的一个关键要素是使用我们的新的目标发现引擎来识别基因定义的、医疗需求高的患者群体中驱动疾病的激酶，以便建立一条候选药物的管道。虽然到目前为止我们的研究和开发工作已经产生了一批候选药物，但我们可能无法继续确定新的激酶驱动因素并开发药物候选物。即使我们成功地继续建设我们的管道，潜在的候选药物，我们确定可能不适合临床发展。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特性，表明它们不太可能成为在临床试验中成功或获得市场认可并获得市场接受的药物。如果我们不能根据我们的做法成功地开发药物候选人并将其商业化，我们将无法在今后获得药品收入，这很可能对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。

我们可能会花费有限的资源去寻找某一特定的药物候选人或适应症，而不能利用那些可能更有利可图或更有可能成功的药物候选人或适应症。

由于我们的财政和管理资源有限，我们把重点放在研究项目和药物候选，我们确定了具体的适应症。因此，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他药物候选人或其他迹象，后来证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及特定适应症的候选药物，可能无法生产出任何商业上可行的药物。如果我们不准确地评估某一特定药物候选人的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，放弃该药物候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对该药物候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。

我们可能选择不开发一个潜在的药物候选，或者我们可以暂停，剥夺或终止一个或多个发现项目或临床前药物候选人或项目。

在任何时间和任何原因，我们可能确定，我们的一个或多个发现项目或临床前药物候选人或项目没有足够的潜力，以保证资源分配给这样的项目或药物候选人。因此，我们可能选择不开发一个潜在的药物候选人，或选择暂停，剥夺或终止我们的一个或多个发现项目或临床前药物候选人或项目。为

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例如，我们先前决定暂停神经营养酪氨酸受体激酶抑制剂(NTRK)的发现程序，并预测NTRK耐药突变体，并剥夺我们针对蛋白激酶cAMP激活的催化亚基α融合的发现程序，以治疗纤维板层癌。如果我们中止、剥夺或终止一个我们投入了大量资源的项目或药物候选人，我们将把资源用于一个无法为我们的投资提供充分回报的项目，并且可能已经错过了将这些资源分配给可能更有成效的用途的机会，包括现有或未来的项目或药物候选人。

与商业化有关的风险

我们作为一家商业公司的经验有限，销售和销售AYVAKIT或任何未来批准的药物可能不成功或低于预期。

在2020年1月，FDA批准AYVAKIT治疗具有PDGFRA外显子18突变的无法切除或转移的GIST成人，包括PDGFRA D842V突变。虽然我们已经在美国启动了AYVAKIT的商业启动，但作为一家商业公司，我们的经验有限，而且我们成功克服生物制药行业药物商业化所遇到的许多风险和不确定性的能力有限。目前，美国和欧洲正在审查或计划对阿瓦普利替尼(Avapritinib)和普拉西替尼(Pralsetinib)的营销应用进行评估。为了执行我们的业务计划，除了成功地营销和销售AYVAKIT之外，我们还需要成功地：

如果我们未能实现这些目标，我们可能无法成功地开发药物候选人，使AYVAKIT或任何未来的药物商业化，筹集资金，扩大我们的业务或继续我们的业务。

AYVAKIT和任何未来药物的商业成功将取决于医生、病人、第三方付费者和医学界其他人对市场的接受程度。

AYVAKIT和任何未来药物的商业成功将在一定程度上取决于医学界、患者以及第三方或政府支付者。AYVAKIT和任何其他药物，我们可能带来的市场，可能无法获得医生，病人，第三方支付人和其他在医学界接受。如果这些药物不能达到足够的接受水平，我们可能不会产生大量的产品收入，也可能无法盈利。市场接受AYVAKIT和任何未来药物的程度将取决于若干因素，包括：

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即使一种潜在的药物在临床前和临床研究中显示出良好的疗效和安全性，市场对该药物的接受程度要等到它推出之后才能知道。我们教育医学界和第三方付费者了解我们药品的好处的努力可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。我们教育市场的努力可能需要比竞争对手销售的传统技术所需要的更多的资源。任何这些因素都可能导致AYVAKIT，或任何未来的药物，不成功或低于预期。

虽然我们已经建立了我们最初的商业基础设施，但我们仍在继续建立我们的商业能力，并拥有有限的销售和分销经验，以及有限的营销和市场准入能力。我们希望投入大量的财政和管理资源来建立这些能力和基础设施，以支持出售AYVAKIT的商业业务。如果我们不能建立这些额外的商业能力和基础设施，我们可能无法创造足够的收入来维持我们的业务。

虽然我们已经建立了初步的商业基础设施，但我们仍在继续建设我们的商业能力和基础设施，销售和分销经验有限，营销和市场准入能力有限。为了成功地将AYVAKIT和任何其他药物商业化，我们将需要开发这些能力，并进一步扩大我们的基础设施，以支持美国、欧洲和其他地区的商业运作，无论是我们自己还是其他地区。我们可能正在与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。没有一个重要的内部团队或第三方的支持来履行这些职能，包括营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

我们不能肯定我们是否能够招募、雇用和保留足够数量的销售代表，或者他们是否能够有效地推广我们的药品。此外，我们还需要投入大量额外的管理和其他资源来维持和发展我们的销售组织。我们可能无法以符合成本效益的方式实现必要的发展和增长，或实现投资的积极回报。我们还必须与其他公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住销售和营销人员。可能阻碍我们将药物商业化的因素包括：

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如果我们无法及时有效地部署我们的销售组织或销售战略，如果有的话，我们的候选药物的商业化可能会被推迟，这将对我们产生产品收入的能力产生不利影响。

我们对单一来源的第三方供应商的依赖可能会损害我们将AYVAKIT或其他可能在未来获得批准的药物候选品商业化的能力。

我们目前不拥有或经营生产AYVAKIT或任何其他药物候选人可能在未来批准的生产设施。我们依赖于单一来源的第三方供应商来制造和供应ayvakit，并期望最初依赖单一来源的第三方供应来进行商业生产，如果批准的话，可能无法生产足够的库存来满足商业需求，或者根本就无法满足pralsetinib的供应。我们的第三方供应商可能不需要向我们提供任何保证的最低生产水平，或有专门的能力，我们的药物。因此，我们无法保证将来能够获得足够数量的AYVAKIT或任何其他可能获得批准的药物候选人，这可能对我们的整个业务产生重大的不利影响。

我们批准的药物和候选药物的目标病人群体的发病率和流行率还没有准确地确定。如果我们的认可药物或候选药物的市场机会比我们估计的为小，或如果我们所获得的批准是基于对病人人数的较窄定义，我们的收入和盈利能力将受到不利影响，可能会受到重大影响。

GIST、SM、RET改变的NSCLC、MTC和HCC的确切发病率和/或患病率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数、我们的药物候选人所针对的基因改变的频率以及有可能从我们的候选药物治疗中受益的这些疾病患者的子集的预测都是基于估计数的。我们估计，在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本，大约有75，000名SM患者，其中3，750名为进展期SM患者，71，250名为惰性SM或Sm(不论症状严重与否)；500例PDGFRA D842V突变型GIST患者(包括可切除、转移和不可切除的GIST)；7，500例GIST二线患者，其中约75%-80%的GIST患者没有试剂盒V654A或T670I突变；8，900例RET改变了NSCLC的一线和二线患者；1，300例MTC患者(不论治疗或改变)；25，900例FGFR 4激活的HCC一线和二线患者。

Aavapritinib治疗GIST和SM患者的总体可寻址市场机会，用于治疗RET改变的NSCLC和MTC患者的pralsetinib和治疗晚期HCC患者的Fisogatinib最终将取决于我们目前和未来销售的这些适应症药品的最终标签中包含的诊断标准、医学界接受和病人获取、药物定价和报销。在主要市场及其他地方的病人数目，包括在这些市场的可寻址病人的数目，可能比预期为低，病人可能无法接受我们的药物治疗，而我们的药物治疗的病人及药物候选人可能会发展出对治疗产生抗药性的突变，或新病人可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都会对我们的运作和业务造成不利的影响。

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我们面临着巨大的竞争，这可能导致其他人比我们更成功地发现、开发或使药物商业化。

新药的开发和商业化具有很强的竞争力。我们面临着药品和目前临床阶段候选药物的竞争，我们将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的任何药物和药物候选人的竞争，这些药物和候选药物是我们将来可能寻求开发或商业化的。目前有一些大型制药和生物技术公司在癌症和其他疾病的激酶抑制方面销售和销售药物或寻求开发治疗方法。其中一些有竞争力的药物和疗法是建立在与我们的方法相同或相似的科学方法的基础上的，而另一些则是基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私营研究组织。

具体来说，有许多公司开发或销售癌症治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。 如果avapritinib获得市场认可的先进SM，它将面临竞争诺华公司的中星，一种多激酶抑制剂，试剂盒D816V抑制活性。此外，如果avapritinib被批准用于高级SM，或者avapritinib或blu-263被批准为惰性SM，则他们可能面临来自其他药物候选人的竞争，这些候选药物正在开发中，包括AB Science S.A.和Allakos Inc.正在开发的药物候选人。

如果avapritinib获得第三线gist的市场批准，它将面临来自拜耳公司(拜耳AG)的反垄断竞争，如果avapritinib获得二线gist的市场批准，它将面临辉瑞公司sunitinib的竞争。此外，AYVAKIT可能面临来自GIST开发中的药物候选人的竞争，其中包括PDGFRA D842V突变型GIST，包括AB Science S.A.、ARIAD制药公司、Takeda制药有限公司全资子公司ARIAD制药公司、AROG制药公司、Celldex治疗公司、Decphera制药公司、LLC公司、Exelixis公司、宁波泰康医疗技术有限公司和Xencor公司。

如果pralsetinib获得由RET驱动的癌症患者的营销许可，它可能面临来自其他正在开发中的药物候选人的竞争，其中包括AstraZeneca plc、波士顿制药公司、Eisai公司、Exelixis公司、葛兰素史克公司、Loxo Oncology公司，这是eli礼来公司的全资子公司，Mirati治疗公司，Inc.，Novartis AG，Pfizer公司。罗氏公司、Stemline治疗公司和转折点治疗公司，以及在临床试验中正在评估RET活性的多激酶抑制剂，包括alectinib、Apatinib、cabozantinib、dovitinib、lenvatinib、sorafenib、sunitinib和vandeinib。

如果非索加替尼获得FGFR 4激活的肝癌患者的市场批准，它将面临来自Bristol-Myers Squibb Company的nivolumab和Merck&Co.公司的pbrolizumab，FDA批准的用于治疗HCC的免疫检查点抑制剂，以及索拉非尼b、卡博津替尼、regorafenib和lenvatinib的竞争，这些抑制剂被批准用于治疗HCC。此外，菲索加替尼可能面临来自Abbisko治疗有限公司、AstraZeneca plc、Bayer AG、Celgene公司、Eisai Inc.、H3生物医学公司、In8个公司、强生公司、诺华公司、赛诺菲S.A.公司、太和制药有限公司、U3制药有限公司、第一三育公司有限公司和Xoma有限公司全资子公司开发的其他药物候选人的竞争。

与我们竞争或将来可能与之竞争的许多公司，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售经批准的药物等方面的财政资源和专门知识都比我们大得多。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会就会减少或消失。

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我们或我们的合作者可能研发的任何药物。我们的竞争对手也可能比我们获得批准我们的药物更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立一个强大的市场地位。如果获得批准，影响我们所有药物候选人成功的关键竞争因素很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、任何相关的配套诊断测试的有效性、非专利竞争的水平以及政府和其他第三方支付方是否能偿还费用。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们开发的任何已批准药品或药品候选品的商业化。

我们面临着产品责任暴露的固有风险，这些风险与在人类临床试验和通过同情使用方案使用我们的药物候选药物方面的认可药物和候选药物的测试有关，而与我们目前和未来药物的商业化有关的风险甚至更大。如果我们不能成功地为自己辩护，因为有人声称我们批准的药物或候选药物会造成伤害，我们可能会承担很大的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

虽然我们维持产品责任保险，但可能不足以涵盖我们可能承担的所有责任。我们预计，我们可能需要进一步扩大我们的保险范围，因为我们开始更多的临床试验，或如果我们成功地商业化更多的药物候选人。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

如果我们或我们的合作者不能成功地为我们的药物和药物候选人开发和商业化配套诊断测试，或者在这样做中遇到重大延误，我们可能无法充分发挥我们的药物和药物候选人的商业潜力。

由于我们侧重于精确医学，在这种医学中，预测生物标志物将被用来为我们的药物和药物候选确定合适的患者，因此我们认为，我们的成功可能在一定程度上取决于配套诊断测试的开发和商业化。到目前为止，在开发和商业化这些类型的配套诊断测试方面，整个行业的成功是有限的。为了取得成功，我们需要应对一些科学、技术和后勤方面的挑战。我们已与第三方达成协议，开发AYVAKIT的配套诊断试验，并将其商业化，以鉴定GIST患者的PDGFRA D842V突变，费格替尼，以鉴定具有FGFR 4通路激活的HCC患者和pralsetinib，以鉴定具有RET融合的非小细胞肺癌患者。如果我们决定在二线GIST启动计划的第三阶段临床试验，在启动之前，我们将需要与第三方达成协议，为avapritinib开发一个配套的诊断测试，以便选择PDGFRA和试剂盒驱动的二线GIST患者，这些患者没有检测出试剂盒V654A或T670I突变的阳性。我们还没有开始商业化这些配套诊断测试或开发和商业化的配套诊断测试，为我们的任何其他项目。我们在配套诊断测试的开发和商业化方面缺乏经验，在开发和商业化适当的配套诊断测试以与我们批准的药物或候选药物配对方面可能不成功。

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接受市场营销批准。此外，目前市面上提供的诊断测试今后可能无法获得。配套的诊断测试作为医疗设备受到FDA和美国以外类似的监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管许可或批准。鉴于我们在开发和商业化配套诊断测试方面的有限经验，我们依靠第三方来设计、制造、获得监管许可或批准，并将阿瓦普利替尼、普拉西尼和非沙吉替尼的配套诊断测试商业化，我们期望完全或部分依赖第三方来设计、制造、获得监管许可或批准，并将我们的药物和药物候选药物的任何其他配套诊断测试商业化。我们和我们的合作者可能在开发和获得相关诊断测试的许可或批准方面遇到困难，包括与选择性/特异性、分析性验证、重复性或临床验证相关的问题。此外，我们的合作者为我们可能寻求开发的任何同伴诊断测试：

我们或我们的合作者在开发或获得监管许可或批准配套诊断测试方面的任何延迟或失败都可能延迟或阻止批准我们的药物候选人。如果我们或我们已经或今后可能参与协助我们的任何第三方无法成功地为我们的药物和药物候选人开发和商业化配套诊断测试，或在此过程中遇到延误：

因此，我们的业务将受到损害，可能是物质上的损害。

此外，第三方合作者可能会遇到生产困难，这可能会限制配套诊断测试的供应，他们和我们都可能很难在临床社区中接受辅助诊断测试。如果这些配套的诊断测试不能获得市场的认可，它将对我们从销售我们目前和未来的药物中获得收入的能力产生不利影响。此外，与我们签订合同的诊断公司可能决定停止销售或制造与我们批准的药物和候选药物的开发和商业化有关的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得替代诊断测试的供应，以便与我们的药物和药物候选产品的开发和商业化有关，或在商业上这样做。

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合理的条件，可能对我们的药物和候选药物的开发或商业化产生不利影响和/或推迟。

即使我们能够将任何已批准的药品或候选药品商业化，如果获得批准，这些药品或药品候选人可能会受到不利的定价规定或第三方保险和报销政策的限制，这将损害我们的业务。

管制新药的批准、定价和报销的条例因国而异。一些国家要求批准药品的销售价格，然后才能上市。在许多国家，定价审查期是在获得市场营销批准后开始的。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能会在某一特定国家获得药品候选人的营销批准，但随后会受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延我们的药品候选产品的商业推出，可能会持续很长时间，并对我们在该国销售药品候选人所能产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个候选药物的投资，即使我们的药品候选人获得了营销许可。

我们成功地将任何药物候选人商业化的能力，在一定程度上还将取决于政府当局、私营医疗保险公司和其他组织对这些候选药物和相关治疗的覆盖和补偿程度。在美国和其他国家的市场上，患者通常依靠第三方支付者来偿还与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如医疗保险和医疗补助)以及商业支付方的充分覆盖和补偿对于新产品的接受至关重要。我们成功地将我们的产品商业化的能力将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些产品和有关治疗的覆盖和充分补偿的程度。政府当局和第三方支付者，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。政府和私人付款人提供的保险范围和报销的程度对于大多数病人能够负担得起治疗是必不可少的。这些或其他产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理护理、药房福利和类似的医疗管理机构支付，或者由政府卫生行政部门、私营医疗保险公司和其他第三方支付方偿还。如果没有覆盖范围和足够的补偿，或者只能达到有限的水平，我们可能无法成功地将我们的产品商业化。即使提供了保险, 批准的偿还额可能不足以使我们建立或维持足以实现我们投资的充分回报的价格。美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定价格的折扣，并对药品收费提出质疑。我们不能确定我们商业化的任何药物候选人都能得到保险，如果有保险的话，也不能确定报销的数额。报销可能会影响对任何药品候选人的需求或价格，我们已获得营销批准。如果无法获得补偿，或者只能在有限的水平上获得补偿，我们可能无法成功地将任何获得市场营销批准的候选药物商业化。

在获得新批准的药品的报销方面可能会出现重大拖延，而且覆盖面可能比FDA或美国以外类似的监管机构批准的用途更有限。此外，报销资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付任何药物。如果适用的话，新药物的临时偿还水平也可能不足以支付我们的费用，也可能不会成为永久性的。偿还率可能因药物的使用和使用的临床环境而异，可能基于已为低成本药物规定的偿还水平，并可纳入其他服务的现有付款中。药品的净价格可以通过政府医疗项目或私人支付者所要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格出售药品的国家进口药品的法律的放宽来降低。第三方支付方在制定自己的报销政策时通常依赖医疗保险政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们开发的任何批准药物的覆盖率和有利可图的付款率。

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这对我们的经营结果、我们筹集资金的能力、药品商业化所需的能力，以及我们的整体财务状况都产生了重大的不利影响。

医疗立法改革措施可能会对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续采取一些立法措施来控制医疗费用。例如，2010年3月，经“卫生保健和教育和解法”或“平价医疗法案”修订的“病人保护和平价医疗法案”获得通过，极大地改变了政府和私营保险公司资助医疗保健的方式，并对美国制药业产生了重大影响。“平价医疗法案”除其他外，将生物产品置于成本较低的生物相似产品的潜在竞争之下，解决了一种新的方法，通过这种方法，制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的回扣额计算用于吸入、注入、注入、植入或注射的药物，增加了制造商根据“医疗补助药品退税计划”所欠的最低医疗补助折扣，并将退税计划扩大到参加医疗补助管理的医疗机构的个人，规定了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，以及一个新的“D部分医疗补助缺口折扣方案”，其中，制造商必须同意提供50%的销售点折扣(2018年1月1日生效的2018年两党预算法案将折扣提高到70%)，将适用的品牌药品的协商价格在覆盖期内提供给符合条件的受益人，作为医疗保险D部分涵盖制造商门诊药品的一个条件。

此外，自“平价医疗法案”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法改革。2011年8月2日，除其他外，2011年的预算控制法案制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议2013年至2021年至少削减1.2万亿美元赤字，但未能达到所需目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对规约进行了立法修正，除非国会采取进一步行动，否则这些削减将持续到2029年。2013年1月2日，美国2012年“纳税人救济法”签署成为法律，除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险支付。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的变化的影响。例如，2012年“中产阶级减税和创造就业法”要求医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)在2013年将医疗保险临床实验室收费表减少2%，这是2014年及其后几年的基础。此外，从2014年1月1日起，CMS还开始对某些实验室测试的医疗保险付款进行捆绑，同时病人在医院门诊接受服务。我们预计，今后将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们的药物候选人或配套诊断测试或额外定价压力的需求减少。

自颁布以来，“平价医疗法案”的一些条款尚未得到充分执行，而某些条款则受到司法、国会和行政方面的挑战。自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟实施“平价医疗法案”的某些条款。同时，国会审议了废除或废除并取代全部或部分“平价医疗法案”的立法。尽管国会迄今尚未通过废除立法，但它已颁布了修改“平价医疗法案”某些条款的法律。2017年的减税和就业法案(Tcja)包括一项规定，从2019年1月1日起，废除了“平价医疗法案”(AffordableCare Act)对某些未能在一年全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的共同责任支付，这通常被称为“个人授权”。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，“平价医疗法案”中的个人授权部分是“平价医疗法案”的一个基本和不可缺少的特点，因此，由于这项授权作为TCJA的一部分被废除，“平价医疗法案”的其余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院裁定，个人授权是违宪的，并将此案发回下级法院，以重新考虑其早先宣布的“平价医疗法案”的无效。在审查之前，“平价医疗法案”仍然有效，但目前尚不清楚最新的裁决将对“平价医疗法案”的地位产生什么影响。关于“平价医疗法案”的诉讼和立法可能会继续下去, 有着不可预测和不确定的结果。我们将继续评估“平价医疗法案”及其可能废除和取代对我们业务的影响。

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此外，2017年1月20日，美国总统唐纳德·特朗普(Donald Trump)签署了一项行政命令，指示联邦机构根据“平价医疗法案”的授权和责任，免除、推迟、免除或推迟实施“平价医疗法案”中任何将给各州带来财政负担的条款，或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司、药品或医疗器械制造商施加成本、费用、税收、罚款或监管负担。2017年10月13日，特朗普总统签署了一项行政命令，终止根据“平价医疗法案”向保险公司偿还费用的费用分摊补贴。几个州检察长提起诉讼，阻止政府终止这些补贴，但在2017年10月25日，加州的一名联邦法官拒绝了他们的限制令请求。2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府不需要支付超过120亿美元的“平价医疗法案”风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们欠他们的。2019年12月10日，美国最高法院在Moda健康计划公司五.美国，这将决定政府是否必须支付风险走廊的款项。美国最高法院的裁决将在未来几个月内公布，但我们无法预测美国最高法院将如何裁决。补偿差距对第三方支付方的影响、平价医疗法案市场的可行性、供应商，以及潜在的我们的业务，目前还不清楚。

此外，2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了某些“平价医疗法案”(AffordableCare Act)的实施。该法案规定的费用，包括对某些高成本雇主发起的保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税，即根据市场份额对某些医疗保险供应商征收的年费。然而，在2019年12月20日，特朗普总统签署了“进一步综合拨款法”(H.R.1865)，该法案废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。2018年7月，合作医疗中心公布了一项最后规则，允许根据“平价医疗法案”风险调整方案，向某些“平价医疗法案”的合格医疗计划和医疗保险发放机构收取和支付进一步的款项，以回应联邦地方法院就合作医疗公司确定这种风险调整方法的诉讼结果。此外，CMS公布的条例将使各州在为个人和小团体市场中的保险公司设定基准方面具有更大的灵活性，这可能会放松“平价医疗法案”对通过这些市场销售的计划所要求的健康福利。

美国对药品定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商病人计划之间的关系，以及改革政府的药品报销方法。在联邦层面，特朗普政府2020年财政年度的预算提案包含了进一步的药品价格控制措施，这些措施可以在预算过程中或未来的其他立法中实施，包括允许医疗保险D部分(Medicare Part D)计划在医疗保险B部分(Medicare Part B)下谈判某些药物的价格，允许一些州在医疗补助下谈判药品价格，以及取消低收入患者的非专利药品的费用分摊。虽然一些拟议措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。例如，在2019年9月25日，参议院财政委员会推出了2019年的处方药减价行动，该法案旨在降低医疗保险和医疗补助处方药的价格。拟议的立法将调整D部分的福利，修改某些药品的支付方法，并对药品价格上涨规定通货膨胀上限。一项限制性更强的法案，即2019年“降低药品成本法案”，于2019年9月19日在众议院提出，将要求卫生和公共服务部(Department of Health and Human Services，简称HHS), 直接与制药商协商药品价格。2019年的“降低药品成本法案”已经在众议院通过，并于2019年12月16日提交参议院。不过，目前尚不清楚这两项法案中的任何一项是否会在两院通过并签署成为法律，如果这两项法案都获得通过，对我们的业务会产生什么影响。

此外，特朗普政府还发布了一份降低药品价格和降低药品自掏腰包成本的“蓝图”，其中载有关于增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格以及降低消费者支付的药品外销成本的额外建议。卫生和保健处已开始征求对其中一些措施的反馈意见，同时在其现有权力下立即执行其他措施。例如，在2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许医疗保险优势计划从2020年1月1日开始对B部分药物使用分步治疗。这一最终规则编纂了CMS的政策变化，从2019年1月1日起生效。国会和特朗普政府可能将继续考虑随后的立法和进一步行动，以废除、取代或修改“平价医疗法案”。不清楚对“平价医疗法案”的任何修改将对提供医疗保健和控制或降低医疗费用产生什么影响。我们

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计划继续评估“平价医疗法案”及其可能废除和替换对我们业务的影响。

此外，各国也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的获取和销售成本披露的限制以及透明度措施，并在某些情况下鼓励从其他国家进口和批量采购。

废除和可能取代“平价医疗法案”的医疗改革可能会导致更严格的覆盖标准，降低受监管的第三方支付方的报销，并对我们目前和未来药品的销售价格造成额外的下行压力。医疗保险或其他由政府资助的联邦计划，包括退伍军人健康管理局，或州医疗项目的报销费用的任何减少，都可能导致私人商业支付者支付的费用减少。因此，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入或实现盈利。

除了对“平价医疗法案”的挑战外，还颁布了其他立法措施，可能会给我们的业务带来额外的定价和产品开发压力。例如，2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。除其他外，这项法律为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。药品制造商没有义务根据“审判权法”向符合条件的病人提供其药品，但制造商必须制定一项内部政策，并根据这一政策对病人的要求作出反应。我们预计，今后将采取更多的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致覆盖面有限，报销费用有限，如果获得批准，我们对药品和药品候选人的需求减少，或增加价格压力。

此外，2019年12月18日，特朗普总统、美国卫生和公共服务部以及食品和药物管理局发布了一份拟议规则制定通知，如果最后确定，将允许从加拿大进口某些处方药。FDA还发布了一份指导文件草案，概述了制造商获得FDA批准的药物的附加国家药品法典(NDC)的潜在途径，该药物最初打算在外国销售，并获准在该外国销售。目前尚不清楚拟议规则制定通知和指导草案对监管和市场的影响，但允许药物再进口的立法、条例或政策如果颁布和实施，可能会降低我们产品的价格，并对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。

在欧洲联盟提供保健服务，包括建立和经营保健服务以及药品定价和报销，几乎完全是由国家而不是欧盟的法律和政策决定的。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和偿还方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗保健预算限制导致相关卫生服务提供者对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟对我们的药品候选产品的市场审批，限制或规范批准后的活动，并影响我们将我们获得市场许可的任何已批准药品或候选药品商业化的能力。

我们现时无法预测将来可能会有甚麽额外的法例或规例(如有的话)，或最近制定的联邦法例或任何这类额外法例或规例，会对我们的业务产生甚麽影响。这些建议或改革的待决或批准可能导致我们的股价下降，或限制我们筹集资本的能力或为进一步开发和商业化我们核准的药物和药物候选人而订立合作协议的能力。

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如果我们将来无法维持销售和销售能力，或无法与第三方达成协议，出售和销售我们的药品和候选药品，我们可能无法成功地将我们的药品和药品候选品商业化，如果它们获得批准，我们可能无法产生任何收入。

建立我们自己的销售和营销能力，并与第三方达成协议来执行这些服务，都涉及到风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又费时，可能会推迟任何药物的上市。如果我们招募一支销售队伍并建立营销能力的药物候选人在商业上的推出被推迟，或由于任何原因而不发生，我们就会过早或不必要地承担这些商业化费用。这可能是昂贵的，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将失去。

如果我们与第三方达成协议，提供销售、营销和分销服务，我们的药品收入或这些药品收入的盈利能力很可能低于我们自己销售和销售任何当前或未来药物的收益。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，销售和销售我们目前和未来的药物，或者无法以对我们有利的条件来销售。我们很可能对这些第三方几乎没有控制，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和销售我们的药物。如果我们不成功地建立销售和营销能力，无论是靠我们自己还是与第三方合作，如果获得批准，我们将无法成功地将我们的药品和药品候选品商业化。此外，我们的业务、经营结果、财务状况和前景将受到重大不利影响。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少。

我们受制于额外的医疗保健、法规和监管要求，以及由联邦政府、各州和外国政府执行我们的业务。医疗保健提供者，医生和第三方付款人在推荐和处方我们批准的药品和药品候选人方面起着首要的作用，我们获得了市场营销的批准。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规，这些法律和法规可能限制我们销售、销售和分销药品和药品候选人的业务或财务安排和关系，而我们通过这些法律和法规获得了营销许可。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

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在美国，为了帮助病人买得起我们的药物，我们有一个病人援助计划。病人援助项目收到了一些负面的宣传，涉及使用这些药品来推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。近年来，制药企业在集体诉讼中被点名，根据各种联邦和州法律，对其病人援助计划的合法性提出质疑。此外，病人援助计划已成为加强政府和监管审查的主题。如果我们或我们的供应商被认为没有遵守相关的法律、法规或不断发展的政府指南，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政制裁或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以保护我们的雇员、商业伙伴或供应商不受可能违反我们所在司法管辖区的法律或条例的行为之害。无论我们是否遵守法例，政府的调查都会影响我们的营商手法，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的开支，以及减少对病人的援助。

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确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规，可能涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果我们的业务，包括预计将由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及我们业务的缩减或重组。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗项目之外。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们是否有能力打入外国市场，在这些市场上，我们将承受更多的监管负担以及其他风险和不确定性。

我们未来的盈利可能在一定程度上取决于我们是否有能力在国外市场将我们的候选药物商业化，而我们可能依赖于与第三方的合作。在我们获得该外国市场上适用的监管机构的批准之前，我们不允许推销或推广我们的任何药物候选人，而且我们可能永远不会为我们的任何药物候选人获得这样的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性方面的许多不同的监管要求，以及除其他外，管理我们的候选药物的临床试验、制造、商业销售、定价和分销等方面的监管要求，我们无法预测这些国家的成功。如果我们寻求发展我们的药物候选人或获得我们的药物候选人的批准，并最终使我们的药物候选人在国外市场商业化，我们将面临更多的风险和不确定因素，包括：

政府实行管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化也会对我国候选药物的外国销售产生不利影响。

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美国以外的政府往往实行严格的价格管制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受政府控制。在这些国家，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间才能收到药品的销售许可。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选药物的成本效益与其他可用疗法进行比较。如果我们的药品无法偿还，或者在范围或数量上受到限制，或者如果定价设定在不能令人满意的水平上，我们的业务可能会受到重大损害。此外，2016年，联合王国就其在欧洲联盟的成员资格举行了全民投票，导致联合王国多数选民投票退出欧洲联盟(通常被称为英国退欧)。英国退欧已经并可能继续对欧洲和/或世界范围的监管条件产生不利影响。英国退欧可能导致法律不确定性，以及可能存在分歧的国家法律和法规，包括与处方药定价有关的法律和条例，因为英国决定复制或取代哪些欧盟法律。如果联合王国大幅度改变其影响处方药定价的规定，我们可能面临巨大的新费用。因此，英国退欧可能会削弱我们在欧盟和英国开展业务的能力。

如果我们不遵守环境、卫生和安全方面的法律和条例，我们可能会受到罚款或罚款，或招致可能对我们业务的成功产生重大不利影响的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的行动包括使用危险和易燃材料，包括化学品和生物及放射性材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料受到污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们设有工人补偿保险，以支付因使用危险品而引致雇员受伤而引致的费用及开支，但这项保险未必足以应付潜在的责任。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

与我们依赖第三方有关的风险

我们可能会寻求订立额外的合作和发牌安排，如果我们不能以商业上合理的条件订立这些合作和发牌安排，我们可能要改变我们的发展和商业化计划。

我们的药物开发计划以及我们批准的任何药物和药物候选人的商业化将需要大量的额外现金来支付费用。我们可能决定与更多的制药和生物技术公司合作，开发和商业化某些经批准的药物或药物候选产品，或向第三方发放某些经批准的药物或药物候选人的开发和商业化权利。

我们在寻找适当的合作者和许可证发放伙伴方面面临着重大的竞争。我们是否就合作或许可达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者或许可伙伴的资源和专门知识的评估、拟议协议的条款和条件以及拟议伙伴对若干因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、获得FDA或美国以外类似监管机构批准的可能性、主题药物或候选药物的潜在市场、制造和向患者交付此类药物或候选药物的成本和复杂性、相互竞争的药物的潜力、技术所有权方面存在的不确定性，如果对这种所有权提出质疑，而不考虑挑战的优点、行业和一般市场条件，这些因素可能存在。合作者或许可伙伴也可考虑替代药物候选人或技术，以寻找可供合作的类似迹象，以及这种合作或许可安排是否比与我们合作对我们的药物候选人更具吸引力。我们可能建立的任何附加合作、许可或其他安排的条款可能不利于我们。我们也可能受到我们与罗氏和Cstone的合作协议的限制，以及我们与clementia的许可协议的限制。

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与潜在合作者就某些条款达成未来协议。合作是复杂和耗时的谈判和文件。此外，大型制药公司最近出现了大量的商业组合，导致未来潜在合作者的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条件或根本就额外的合作和许可证安排进行谈判。如果我们不能这样做，我们可能不得不限制我们寻求合作或许可的药物候选人的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发方案，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支以资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步发展我们的药物候选人，或将他们推向市场并创造药品收入。

此外，我们与罗氏和CStone的合作，以及我们与Clementia的许可协议，以及我们未来的任何合作或许可，都可能是不成功的。这些安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者和许可证发放伙伴的努力和活动。协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源时通常有很大的酌处权。在临床开发和商业化事项上，合作安排各方之间的分歧可能导致开发进程的延误或可适用的候选药物的商业化，在某些情况下还可能导致合作安排的终止。如果双方都没有最终的决策权，这些分歧就很难解决。许可人在决定他们将适用于被许可产品的努力和资源时通常拥有唯一的酌处权。与制药或生物技术公司和其他第三方的合作和许可证往往被另一方终止或终止。例如，在2017年第四季度，Alexion在Alexion对其研究和开发组合进行了战略审查之后，为了方便起见，终止了我们与纤维化增生组织进展相关的合作。我们与罗氏和Cstone的任何合作协议的终止或到期，我们与Clementia的许可协议，或任何未来的合作或许可协议，都可能对我们的财务产生不利影响或损害我们的商业声誉。

我们依靠第三方为我们批准的药物和候选药物进行临床试验。如果这些第三者不成功地履行他们的合约责任，不遵守规管规定或在预期的期限内完成，我们可能无法取得规管批准，或将我们批准的药物及药物候选人商业化，而我们的业务可能会受到很大的损害。

我们没有能力独立地进行临床试验。我们依靠医疗机构、临床调查员、CRO、合同实验室和其他第三方为我们批准的药物和药物候选人进行或以其他方式支持临床试验。我们在很大程度上依赖这些各方为我们的药物和药物候选人进行临床试验，并仅控制其活动的某些方面。不过，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的规程、法律和规管规定及科学标准进行，而我们对CRO的依赖，并不会免除我们的规管责任。在进行临床试验期间，如有任何违反法例及规例的情况，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括直至刑事检控为止的民事罚则及刑事检控。

我们和我们的CRO必须遵守包括GCP在内的进行、监测、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和结果在科学上是可信和准确的，并确保试验病人充分了解参加临床试验的潜在风险，并保护他们的权利。这些条例由食品和药物管理局、欧洲经济区成员国的主管当局和临床开发中的任何药物的类似外国管理当局执行。FDA通过定期检查临床试验发起人、主要调查人员和试验场所来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCPs，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行更多的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们目前或未来的临床试验是否符合GCPs。此外，我们的临床试验必须对根据cgmp条例生产的药物候选人进行。我们的CRO未能遵守这些规定，可能要求我们重复临床试验，这将拖延监管审批过程，也可能使我们受到执法行动的制约。我们还需要注册正在进行的临床试验，并公布已完成的结果。

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在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上进行临床试验。不这样做可能导致罚款、不利宣传以及民事和刑事制裁。

虽然我们打算为我们批准的药物和候选药物设计临床试验，但CRO将进行所有的临床试验。因此，我们的发展计划的许多重要方面，包括他们的行为和时间，将不受我们的直接控制。我们依靠第三方进行目前或未来的临床试验，也将导致对通过临床试验开发的数据的管理的直接控制将比我们完全依靠自己的工作人员的情况要少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，有可能导致错误以及协调活动的困难。外部缔约方可：

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们承受超出我们控制范围的意外费用增加。如果CRO不以令人满意的方式进行临床试验，不履行他们对我们的义务或不遵守监管要求，我们的批准药物的开发、监管批准和商业化可能会被推迟，我们的候选药物可能会被推迟，我们可能无法获得监管批准并将我们的药物候选品商业化，或者我们的发展计划受到物质和不可逆转的损害。如果我们不能依靠CRO收集的临床数据，我们可能需要重复、延长临床试验的时间或扩大其规模，这可能会大大推迟商业化，并需要大量的支出。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成协议。如果CRO未能成功地履行其合同职责或义务，或未能满足预期的最后期限，如果它们需要被替换，或者由于不遵守我们的临床协议、监管要求或其他原因，它们所获得的临床数据的质量或准确性受到损害，则任何与CRO相关的临床试验都可能被延长、延迟或终止，并且我们可能无法获得监管批准或成功地将我们的药物商业化以用于更多的适应症或我们的药物候选。因此，我们认为，我们的财务结果和药物的商业前景，或主题所指的候选药物，都会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会受到延误。

我们与第三方签订合同，生产用于临床前开发和临床试验的候选药物，以及用于商业化的AYVAKIT的制造。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的药物或候选药物的风险，或以可接受的成本获得这些数量的风险，这可能会拖延、防止或损害我们的发展或商业化努力。

我们目前没有拥有或经营，也没有任何计划在未来建立任何制造设施或人员。我们依赖并期望继续依赖第三方来制造我们的候选药物，用于临床前的开发和临床测试，以及我们目前和未来的药物的商业制造。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的药品或候选药物的风险，这可能会拖延、防止或损害我们的发展或商业化努力。

我们的合同制造商用于生产我们的药品和药品候选品的设备必须在我们向FDA提交我们的营销申请后进行的检查中得到FDA的批准。我们并不控制我们的生产过程，也将完全依赖于我们的合同制造商是否遵守与我们的药品和候选药物的生产有关的cgmp。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和严格规定的材料

目录

FDA或其他机构的要求，他们将无法确保和/或保持对其生产设施的监管批准。此外，我们没有控制我们的合同制造商的能力，以保持充分的质量控制，质量保证和合格的人员。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些生产药品和候选药物的设施，或者在将来撤销任何此类批准，我们可能需要找到替代的生产设施，这将大大影响我们开发、获得监管批准或销售我们的药物候选人的能力，如果批准的话。此外，我们或我们的第三方制造商不遵守适用的规定，可能导致对我们实施制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、拖延、暂停或撤销批准、吊销许可证、没收或召回药物候选人或药品(如果获得批准)、经营限制和刑事起诉，其中任何一种都可能对我们的药品和候选药品的业务和供应产生重大和不利的影响。

我们与我们的合约制造商并无任何长期供应协议，我们以订购订单的方式购买所需的药物供应，包括原料药、药物产品及在候选药物中使用的药物。此外，我们可能无法与第三方制造商建立或维持任何协议，或以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商建立和维持协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括：

我们可能开发的任何经批准的药物和药品候选人，都可以与其他经批准的药物和药物候选人竞争，以获得进入生产设施的机会。有有限数量的制造商，经营cGMP的规定，并可能有能力为我们制造。

任何表现方面的失败，我们现有的或未来的制造商可能会延迟临床开发或营销批准。我们目前没有安排大量药物的多余供应。如果我们目前的合同制造商不能按照协议履行，我们可能需要更换这些制造商。虽然我们相信有几家潜在的替代制造商可以生产我们批准的药物和候选药物，但我们在识别和鉴定任何此类替代品方面可能会招致额外的费用和延误。

我们目前和预期未来依赖他人制造我们的药品或候选药物可能导致此类药物或候选药物供应方面的重大延误或差距，并可能对我们未来的利润率和我们在及时和竞争性基础上获得营销批准的任何药物商业化的能力产生不利影响。

我们所依赖的供应阿维利替尼和普拉西尼的原料药、药物和药品的第三方是我们唯一的供应来源，失去任何这些供应商都可能严重损害我们的业务。

阿瓦普利替尼和普拉西尼所用的原料药、药物和药物产品目前由单一来源的供应商提供给我们。我们能否成功发展我们的候选药物，为临床试验提供我们的候选药物，并最终供应足以满足市场需求的商业药物，部分取决于我们是否有能力根据监管规定，获得这些药物的原料药、药物物质和药物产品，以便进行临床试验和商业化。虽然我们已作出安排，为avapritinib及pralsetinib提供部分原料药、药物产品或药物的过剩或第二来源的供应，但如有供应商因任何原因而停止运作，或不能或不愿意供应，则该等药物的供应仍会有问题。

目录

空气污染指数、药物产品或药物的数量或所需的时间，以满足我们的需要，它可能会对我们的业务，我们的药品候选人的供应和我们的财务状况产生重大和不利的影响。

对于我们的所有候选药物，我们打算在向FDA提交NDA和/或向EMA提交药品前，确定并认证更多的制造商提供此类原料药、药物物质和药物产品。然而，我们不确定我们的单一来源供应商是否能够满足我们对其产品的需求，要么是因为我们与这些供应商的协议的性质，要么是由于我们与这些供应商的经验有限，或者我们作为客户对这些供应商的相对重要性。根据过去的表现，我们可能难以评估他们是否有能力在未来及时满足我们的需求。虽然我们的供应商过去已经及时满足了我们对他们产品的需求，但他们可能会把我们未来的需求从属于他们的其他客户。

如果需要的话，为我们的候选药物所使用的原料药、药物物质和药品建立额外的或替代的供应商，可能不会很快完成。如果我们能够找到一个替代供应商，这种替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管批准，这可能导致进一步的拖延。虽然我们设法保持我们的候选药物所使用的原料药、药物物质和药物产品的充分清单，但任何中断或拖延供应成分或材料的情况，或我们无法以可接受的价格从其他来源获得这种原料药、药物物质和药物产品，都会妨碍、拖延、限制或阻止我们的发展努力，这会损害我们的业务、业务结果、财务状况和前景。

我们的某些研究和开发，临床试验和制造和供应某些原料使用的AYVAKIT和我们的药物候选人是在中国通过第三方CRO，合作者或制造商。这些CRO、合作者或制造商的运作受到重大干扰，可能会对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大的不利影响。

我们一直依赖在中国的某些第三方来制造和供应AYVAKIT所用的某些原材料，以及我们的候选药物，我们希望继续为此目的使用这些第三方制造商。此外，在我们与Cstone的合作下，以及通过位于中国的CRO，我们的某些药物候选人正在中国的临床试验场所接受评估。自然灾害、流行病或大流行疾病的爆发，包括最近2019年新的冠状病毒爆发、贸易战、政治动乱或其他事件，都可能扰乱我们现在或将来与其开展业务的CRO、合作者、制造商或其他第三方的业务或业务。在中国的任何干扰都会严重影响到这些第三方，包括CRO为我们的研究和开发项目提供的服务，CRO或我们的合作者进行的临床试验操作，或者我们的制造商生产足够数量的原材料以满足我们的需求的能力，可能会损害我们日常经营业务的能力，并阻碍、延迟、限制或阻止我们目前和未来批准的药物或药物候选人的研究、开发或商业化。此外，对于在中国开展的任何活动，如果美国或中国政府的政策发生变化，中国的政治动荡或不稳定的经济状况，我们可能会受到产品供应中断和成本增加的影响，我们可能会受到中国货币对商品和服务的币值波动的影响。这些服务或活动中的任何一项，我们的成本也会增加，因为未来人民币在中国升值，或者如果中国对熟练工人的需求增加，而中国熟练劳动力的供应减少，劳动力成本就会增加。

与知识产权有关的风险

如果我们不能充分保护我们的专利技术，不能为我们的技术和药品取得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手就可以开发和商业化与我们类似或相同的技术和药物，我们成功地使我们的技术和药物商业化的能力可能会受到损害。

我们在商业上的成功在一定程度上取决于我们能否在美国和其他国家为我们的药物和药品候选产品获得和维护专利或知识产权保护，包括avapritinib和pralsetinib，以及我们的核心技术，包括我们新颖的目标发现引擎和专利化合物库以及其他技术。我们寻求保护我们的专利和知识产权地位，除其他方法外，在美国和国外提出专利申请，涉及我们的专利化合物、技术、发明和改进，这些对我们的业务的发展和实施非常重要。我们还依靠版权、商业秘密、技术诀窍和持续不断的技术创新来发展和维护我们的专利和知识产权地位。

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我们拥有与avapritinib、pralsetinib、Fisogatinib和blu-263物质组成有关的专利和专利申请。我们还拥有多个化合物家族的KIT和PDGFRA抑制剂的物质组成，具有多个化合物家族的FGFR 4抑制剂的物质组成，RET抑制剂的物质组成，包括预测的RET抗性突变，以及这些新化合物的使用方法。美国颁布的物质组成专利的法定失效日期为2034年，美国针对物质组成的专利的法定有效期为2036年，美国针对物质组成的专利的法定失效日期为2034年。专利期限的调整或专利期限的延长可能导致较晚的到期日期。

截至2020年1月31日，我们拥有9项美国专利，10项外国专利，包括在38个国家验证的1项欧洲专利、2项美国非临时专利申请、7项美国临时专利申请、1项PCT国际申请和21项外国专利申请，涉及我们的工具包和PDGFRA项目，包括avapritinib和Blu-263。已经或将要发布的涉及我们的工具包和PDGFRA项目的专利将在2034年至2040年之间有一个法定的到期日期。专利期限的调整或专利期限的延长可能会导致avapritinib或blu-263的过期日期。

截至2020年1月31日，我们拥有5项美国专利，4项美国非临时专利申请，2项PCT国际申请，30项针对我们的RET计划的外国专利申请，包括pralsetinib。已经或将要发布的涉及我们的RET项目的专利将在2036年至2039年之间法定到期日。专利期限的调整或专利期限的延长可能导致较晚的到期日期。

截至2020年1月31日，我们拥有8项美国专利，3项美国非临时专利申请，1项PCT国际申请，22项外国专利和31项外国专利申请，涉及我们的FGFR 4项目，包括Fisogatinib。已经或将要发布的涉及我们的FGFR 4项目的专利将在2033年至2039年之间有一个法定的到期日期。专利期限的调整或专利期限的延长可能导致较晚的到期日期。

针对我们平台的知识产权组合包括针对新基因融合的专利申请，以及将这些融合用于检测和处理与这些融合相关的条件。截至2020年1月31日，我们拥有6项美国专利、7项美国非临时专利申请、7项欧盟专利申请和5项欧洲专利申请。任何美国或前美国专利的签发，从即将提出的申请，针对这项技术，如果发布，将有法定的到期日期，从2034年至2035年不等。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是诉讼的主题。

在某些情况下，我们为成功地将任何已批准的药物和候选药物商业化所需的专利保护程度可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利，也可能不允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能提供任何保证，我们的任何专利，或我们的任何待决专利申请，成熟成为已颁发的专利将包括，其范围足以保护avapritinib，pralsetinib，Fisogatinib或Blu-263。此外，外国的法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利，而且专利的寿命也是有限的。在美国，专利的自然过期通常是在专利提交20年之后。可以提供各种扩展；然而，专利的寿命及其提供的保护是有限的。鉴于新药候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久失效。因此，我们拥有的专利组合可能不会为我们提供足够和持续的专利保护，不足以排除其他人将与我们的药物和药物候选人相似或相同的药物商业化，包括这类药物的非专利版本或药物候选品。

其他当事方开发的技术可能与我们自己有关或具有竞争力，这些当事方可能已经或可能提出专利申请，或可能已经或可能获得专利，声称可能与我们自己的专利申请或已颁发的专利重叠或冲突的发明，无论是就相同的方法或配方，还是在任何一种情况下，我们都可能依赖于支配我们在市场上的专利地位。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，

目录

美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才会公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能肯定地知道，我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或待决的专利申请中提出要求的发明，还是我们是第一个对这些发明提出专利保护的。因此，我们的专利权的签发、范围、有效性、可执行性和商业价值都无法确切地预测。例如，我们知道第三方拥有的专利具有物质的一般成分、抑制方法和可能涵盖非索加替尼的治疗方法要求，或可能涵盖pralsetinib的一般治疗方法要求。如果这些第三方专利中的任何一项是针对我们的，我们不相信fiosogatinib、pralsetinib或我们提议的与这些化合物相关的活动会侵犯这些专利的任何有效要求。虽然我们可能决定在将来提起诉讼，对这些专利的有效性提出质疑，但我们可能不成功，美国和国外的法院或专利局可以维护任何此类专利的有效性。如果我们要在法庭上质疑任何美国专利的有效性，我们就需要克服每一项美国专利的法定效力推定。这意味着，为了占上风，我们必须就专利主张的无效提出明确和令人信服的证据。

此外，专利起诉程序昂贵且耗时，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提出和起诉所有必要或可取的专利申请。专利起诉是一个漫长的过程，在此过程中，最初提交美国专利和商标局(USPTO)审查的权利主张的范围，如果有的话，已经大大缩小了。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括我们从第三方获得许可的技术。因此，这些专利和申请不得以符合我们业务最大利益的方式被起诉和强制执行。

即使我们所期望的专利保护能够使我们保持这种竞争优势，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，从而可能导致这些专利缩小、失效或无法执行。就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们拥有的和许可的专利可以在美国和国外的法院或专利局提出质疑。例如，我们可能会受到第三方向USPTO提交现有技术的挑战，该发明在我们的一项专利中声称的优先权，也可以在专利颁发之前提交，从而排除了我们任何待批准的专利申请。我们可能会参与反对、衍生、复审、当事人间审查、批出后审查或干涉程序，以挑战我们的专利权或我们从这些权利中获得许可的其他人的专利权。竞争对手可能会声称他们在我们之前发明了在我们已经发布的专利或专利申请中声称的发明，或者可能在我们之前提交专利申请。竞争对手也可能声称，我们侵犯了他们的专利，因此，如果我们获得专利，我们就不能按照我们的专利要求使用我们的技术。竞争对手也可以通过向专利审查员证明发明不是原创性的、不新颖的或明显的，而对我们的专利提出质疑。在诉讼中，竞争对手可以声称，如果我们的专利，如果发放，是无效的，有以下几个原因。如果法院同意，我们将失去那些被质疑的专利的权利。

此外，我们将来可能会受到我们的前雇员、顾问、顾问和其他第三方的索赔，他们有权获得我们的专利或专利申请的所有权，这是他们代表我们所做的工作的结果。虽然我们一般要求所有雇员、顾问和顾问，以及任何其他拥有我们专有技术、信息或技术的第三方，将他们的发明转让或授予我们类似的权利，但我们不能肯定，我们已经与可能对我们的知识产权作出贡献的所有各方执行了此类协议，我们也不能确定，面对潜在的挑战，我们与这些当事方的协议将得到维护，或不会被违反，因为我们可能没有足够的补救办法。

在任何这类提交材料或程序中作出不利的决定，可能会导致丧失排他性或经营自由，或导致专利主张的范围缩小、失效或无法全部或部分强制执行，这可能限制我们不向我们付款而阻止其他人使用或使类似或相同的技术和药物使用或商业化的能力，或限制涉及我们的技术、药物和候选药物的专利保护的期限。这些挑战也可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化我们的药物或候选药物，如果获得批准的话。此外，如果我们的专利和专利所提供的保护的广度或强度

目录

申请受到威胁，它可能劝阻公司与我们合作，以许可，开发或商业化目前或未来的药物和药物候选人。

即使我们的专利没有受到质疑，我们的专利和正在申请的专利，如果被授予，也不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利主张设计绕开我们拥有或许可的专利，以非侵犯性的方式开发类似的或替代的技术或药物。例如，第三方可能开发出一种具有竞争力的药物，其好处类似于我们的一种或多种药物和候选药物，但其组成不同，不属于我们专利保护的范围。如果我们对药品和药品候选人的专利和专利申请所提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍这种竞争，我们成功地将我们的药物或药品候选品商业化的能力如果获得批准，就会受到不利影响，这将损害我们的业务。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务的成功产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力和我们的合作者开发、制造、销售和销售我们目前和未来的药物和使用我们的专利技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药业的特点是就专利和其他知识产权进行广泛和频繁的诉讼。我们将来可能成为或威胁参加有关我们的药物、药物候选和技术的知识产权的对抗诉讼或诉讼，包括在USPTO进行的干涉诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可以对我们提出侵权索赔，声称我们的药品被他们的专利所涵盖。鉴于我们的技术领域拥有大量专利，我们不能肯定我们没有侵犯现有的专利，也不能确定我们不会侵犯将来可能授予的专利。许多公司已经并将继续提交与激酶抑制剂有关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或颁发，而另一些则可能在未来发布。例如，我们知道第三方拥有的专利具有物质的一般成分、抑制方法和可能涵盖非索加替尼的治疗方法要求，或可能涵盖pralsetinib的一般治疗方法要求。如果这些第三方专利中的任何一项是针对我们的，我们不相信fiosogatinib、pralsetinib或我们提议的与这些化合物相关的活动会侵犯这些专利的任何有效要求。虽然我们可能决定在将来提起诉讼，对这些专利的有效性提出质疑，但我们可能是不成功的。, 美国和国外的法院或专利局可以维护任何此类专利的有效性。如果我们要在法庭上质疑任何美国专利的有效性，我们就需要克服每一项美国专利的法定效力推定。这意味着，为了占上风，我们必须就专利主张的无效提出明确和令人信服的证据。

由于这一领域具有竞争性，制药和生物技术公司对此非常感兴趣，今后可能会有更多的专利申请和授予更多的专利，以及预期今后还会有更多的研究和开发项目。此外，由于专利申请需时数年才可发出，并可在提交专利后18个月或以上的时间内保密，以及由于待决专利申请可在批出前作出修订，因此，现时仍有申请待决，日后可能会因制造、使用或出售我们的药物及候选药物而侵犯已批出的专利。如果专利持有人认为我们批准的药品或候选药品侵犯了其专利，即使我们的药品、药品候选品和技术获得专利保护，专利持有人也可以起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权指控，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能没有威慑作用。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能需要获得第三方的许可才能继续开发和推销我们的药物候选人和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性的条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得授权给我们的相同技术。如果没有这样的许可，我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止开发侵权技术、毒品或毒品候选品并将其商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯了这些第三方专利权，我们可能会被发现对金钱损害负有责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现侵权行为，我们将无法将当前和未来的药品商业化，或迫使我们停止一些可能会对我们的业务造成实质性损害的业务活动。

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我们可能会卷入诉讼，以保护或执行我们的专利和其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、滥用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能被要求提出侵权索赔。然而，法院可能不同意我们的指控，并可能以我们的专利不包括第三方技术为由，拒绝阻止对方使用争议中的技术。此外，这些第三方可以反诉说，我们侵犯了他们的知识产权，或者我们对他们提出的专利是无效的或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告对所称专利的有效性、可执行性或范围提出质疑的反诉屡见不鲜。此外，第三方可以对我们提起法律诉讼，对我们的知识产权提出这种质疑。任何这类程序的结果通常是不可预测的。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不允许性。如果与专利起诉有关的人向USPTO隐瞒了相关信息或在起诉过程中做出了误导性陈述，则专利可能无法强制执行。我们和专利审查员在起诉期间不知道的现有技术有可能使我们的专利无效。此外，我们知道但不相信与我们目前或未来的专利有关的现有技术也有可能存在，但可以决定使我们的专利无效。

任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效或狭义解释的风险。如果被告在法律上声称我们的专利是无效或不可执行的，而我们的专利涉及我们的任何核准药物或候选药物，我们将至少失去部分，也许是全部的专利保护，包括该药物或药物候选。竞争药品也可能在其他国家出售，在这些国家，我们的专利覆盖面可能不存在，也可能如此强大。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药品。任何这些结果都会对我们的业务产生实质性的不利影响。

知识产权诉讼会使我们花费大量的资源，分散我们的工作人员的正常责任。

与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，不论是否有法律依据，都是不可预测的，而且通常费用高昂，而且耗费时间，而且很可能会转移我们核心业务的大量资源，包括分散我们的技术人员和管理人员的正常职责。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼中被披露而受到损害。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为它们拥有更多的财政资源，以及更成熟和更发达的知识产权组合。因此，尽管我们作出了努力，但我们可能无法防止第三方侵犯或盗用或成功地挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

获得和维护专利保护取决于政府专利机构对各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、单据、费用支付和其他类似规定。此外，在专利有效期内，通常必须向USPTO和外国专利机构支付所颁发专利的定期维护费。虽然在许多情况下，非故意过失可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或放弃。

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专利或专利申请失效，导致部分或全部丧失在有关管辖范围内的专利权。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不遵守事件包括但不限于未在规定时限内对官方行动作出反应、不支付费用和未将正式文件适当合法化和提交。如果我们不能维持药品或程序的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的药品或候选药物相同或类似的药品，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

我们可能无法在全世界有效地执行我们的知识产权。

在全世界所有国家，对我们的药物和药物候选人提出申请、起诉和辩护的专利将是昂贵得令人望而却步的。某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。此外，我们保护和执行我们的知识产权的能力可能会受到外国知识产权法未预料到的变化的不利影响。此外，国外一些国家的专利法对知识产权的保护程度与美国法律不一样，在某些外国法域，许多公司在保护和维护知识产权方面遇到了重大问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权的强制执行。这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或盗用我们的其他知识产权。例如，许多外国都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，如果我们没有获得专利保护，竞争对手可以利用我们的技术来开发自己的药品，而且，如果我们执行专利以停止侵权活动的能力不够，我们还可以向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权药品。这些药物可能与我们的药品和候选药物竞争，我们的专利或其他知识产权可能不足以阻止它们竞争。

在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，不论是否成功，都可能导致大量费用，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移到其他方面。此外，虽然我们打算在主要市场保护我们的药物及候选药物的知识产权，但我们不能确保我们能够在所有司法管辖区展开或维持类似的努力，在所有地区推广我们的药物候选人。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够。

美国和其他司法管辖区对专利法的修改可能会降低专利的整体价值，从而损害我们保护药品和药品候选的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及到技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时和固有的不确定性。最近美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的Leahy-Smith美国发明法案，可能会增加这些不确定性和成本。“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包括了对美国专利法的一些重大修改.这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及为竞争对手挑战专利有效性提供更有效和成本效益更高的途径。此外，“莱希-史密斯法案”将美国专利制度转变为“第一文件”制度。然而，第一批条款直到2013年3月16日才生效.因此，目前还不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能使我们的发明更难以获得专利保护，增加了围绕起诉我们的专利申请以及执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、经营结果和财务状况。

近年来，美国最高法院对若干专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有人的权利。此外，最近有人建议对美国和其他国家的专利法作进一步修改，如果通过，可能会影响我们为专利技术获得专利保护的能力，或影响我们执行专利技术的能力。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家相关立法机构的未来行动，有关专利的法律和法规可能会发生不可预测的变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。

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如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利所提供的保障外，我们依靠未获专利的商业秘密保护、未获专利的知识和持续的技术创新，以发展和维持我们的竞争地位。关于我们的专有复合图书馆的建设，我们认为商业秘密和知识是我们的主要知识产权。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与我们的合作者、科学顾问、雇员和顾问签订保密协议，以及与我们的顾问和雇员签订发明分配协议。我们可能无法阻止这些协议的当事方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制。监测未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术所采取的步骤是否有效。如果任何合作者、科学顾问、雇员和顾问违反或违反这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施，对任何此类违反或违反，我们可能因此失去我们的商业机密。强制要求第三方非法获取并利用我们的商业机密，如专利诉讼，是昂贵和耗时的，其结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。

否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手公开或独立发现。竞争对手可以购买我们的药品和药品候选品，并试图复制我们从发展努力中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或开发不属于我们知识产权范围的竞争技术。如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们就没有权利阻止他们或他们与他们交流的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业机密得不到充分保护，以保护我们的市场免受竞争对手的毒品之害，我们的竞争地位就会受到不利影响，我们的业务也会受到不利影响。

我们可能会受到损害，因为我们或我们的雇员错误地使用或泄露了我们竞争对手的商业秘密，或者违反了与我们的竞争对手的非竞争或非邀约协议。

将来，我们或我们的雇员可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或竞争对手的指称商业机密或其他专有资料。虽然我们试图确保我们的雇员和顾问在他们的工作中不使用他人的知识产权、专有信息、诀窍或商业秘密，但我们今后可能会受到这样的指控：我们导致雇员违反了他或她的不竞争或非邀约协议的条款，或者我们或这些个人无意或其他地使用或泄露了指称的前雇主或竞争对手的商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些指控的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害外，如果发现我们的技术或特征包含或来自前雇主的商业机密或其他专有信息，法院可以禁止我们使用对我们的药物候选人至关重要的技术或特征。如果不能纳入这些技术或特征，将对我们的业务产生重大的不利影响，如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的药物和药品候选品商业化。此外，我们可能因此而失去宝贵的知识产权或人员。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们雇用雇员或与独立销售代表签订合同的能力产生不利影响。失去关键人员或他们的工作产品可能会妨碍或妨碍我们将药品和候选药物商品化的能力，如果获得批准的话。, 这会对我们的业务、经营结果和财务状况产生不利影响。

与员工相关的风险，管理增长和与我们的业务相关的其他风险

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们的总裁兼首席执行官杰弗里·W·阿尔贝尔斯的研发、临床、商业发展、财务和法律专业知识，我们的首席医务官安东尼·L·博拉尔，

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我们的首席科学官Marion Dorsch，凯瑟琳·哈维兰，我们的首席运营官Michael Landsittel，我们的首席财务官Tracey McCain，我们的首席法律和合规官Debra Durso-Bumpus，我们的首席人事官Christopher Murray，我们的技术业务高级副总裁Christopher Murray，以及我们的首席商业官Christina Rossi，以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员。虽然我们已与行政人员订立雇佣协议，但我们的每一位行政人员均可随时终止其在我们的雇佣。此外，保险范围日益昂贵，包括董事和高级人员责任保险或D&O保险。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持D&O保险。由于无法获得和维持D&O保险，我们很难留住和吸引有才能和技能的董事和高级人员为我们公司服务，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

我们希望继续雇用合格的发展人员。招聘和留住合格的科学、临床、管理、制造、销售和营销人员是我们成功的关键。失去我们的行政官员或其他关键雇员的服务可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施我们的商业战略的能力。此外，更换主要雇员和行政人员可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中的个人人数有限，具备成功开发、获得管制批准和使药物商业化所需的广泛技能和经验。从这个有限的人才库招聘人员的竞争十分激烈，鉴于许多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。临床试验不成功可能会使招聘和留住合格的科学人员更具挑战性。

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会遇到困难，在管理这种发展和扩张，这可能会扰乱我们的业务。

到2020年1月31日，我们有383名全职员工，我们希望继续增加我们的员工数量，扩大我们的业务范围。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多合格的人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移开来，并将大量时间用于管理这些开发活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理业务的扩展，也无法招聘和培训更多的合格人员。这可能导致我们的基础设施薄弱，导致运作失误，失去商业机会，失去雇员，以及降低剩余雇员的生产力。我们今后业务的实际扩大可能导致包括资本支出在内的大量费用，并可能从其他项目中挪用财政资源，例如开发我们的药物候选项目。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务表现，以及能否将我们的候选药物商业化，如果获得批准，并进行有效的竞争，将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理我们公司未来的发展和扩张。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的业务结果可能受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，全球金融危机造成资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济衰退，例如全球金融危机，可能会对我们的业务带来各种风险，包括我们对候选药物的需求减弱，以及我们提高额外资金的能力。

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资金需要时，如果条件可以接受的话，如果有的话。疲软或衰退的经济也可能使我们的供应商感到紧张，可能导致供应中断，或导致我们的客户延迟支付我们的服务。

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，通常被称为英国退欧。此后，2017年3月29日，该国正式通知欧洲联盟，它打算根据“里斯本条约”第50条退出。英国于2020年1月31日正式离开欧盟。过渡时期于2020年2月1日开始，在此期间，欧洲联盟的制药法仍然适用于联合王国。这一过渡期将于2020年12月31日结束。由于联合王国药品的监管框架涉及药品的质量、安全和功效、临床试验、营销授权、商业销售和药品分销，因此，英国退欧可能对未来适用于药品的监管制度和联合王国药品候选人的批准产生重大影响。英国退欧将如何影响英国产品候选者和产品的监管要求，这仍有待观察。鉴于缺乏类似的先例，尚不清楚联合王国退出欧洲联盟涉及哪些金融、贸易和法律问题，尤其是在“艰难”的情况下脱欧,以及这样的撤退会对我们产生什么样的影响。英国退欧的长期影响，包括对我们的企业和行业的影响，将取决于与英国未来与欧盟关系有关的谈判条款，我们正在密切关注英国退欧的发展，以便确定、量化和积极应对明显的变化。

例如，英国退欧可能导致联合王国或欧洲联盟大幅度修改其条例，影响联合王国制定的批准或批准我国药品候选人的规定。任何新的条例都会增加我们的业务进行的时间和费用，以及我们的药物候选人在联合王国、欧洲联盟和其他地方获得管制批准的程序。此外，宣布退欧和联合王国退出欧洲联盟已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场的流动性，并限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。除其他外，英国退欧的任何影响都可能对我们的业务、运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

地震或其他自然灾害可能严重扰乱我们的业务，并对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生了自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用总部的全部或大部分，破坏了关键的基础设施，如临床试验场地或第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式扰乱了运作，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾害或类似事件时，我们制定的灾后恢复和业务连续性计划可能证明是不够的。由于灾后恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会招致大量费用，这可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的计算机系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的药品和候选药物的开发程序造成实质性的破坏，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大的不利影响。

我们的内部计算机系统和我们目前或未来的第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持久力、复杂程度和强度方面都在增加，而且是由越来越复杂和有组织的团体和个人进行的，这些团体和个人具有广泛的动机和专门知识。除了提取敏感信息外，此类攻击还可能包括部署有害的恶意软件、赎金、拒绝服务攻击、社会工程和其他影响服务可靠性的手段，并威胁信息的机密性、完整性和可用性。移动设备的普遍使用也增加了发生数据安全事件的风险。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生了这样的事件的话。

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并导致我们的业务或第三方合作者、服务提供者、承包商和顾问的运作中断，这可能会对我们的药物和药物候选人的发展计划造成实质性的破坏，并对声誉、金融、法律、监管、商业或业务造成重大损害。例如，我们的药物或候选药物的临床试验数据的丢失可能导致我们的监管审批工作延迟，并大大增加我们回收或复制数据的成本。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或药物候选人有关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的药物候选人的进一步发展可能会被推迟。此外，我们的责任保险在种类或数额上可能不足以使我们免受与安全漏洞、网络攻击和其他相关的违法行为有关的索赔。

如果我们或任何第三方合作者、服务提供者、承包商或顾问不遵守我们对第三方的隐私、保密、数据安全或类似义务，或任何数据安全事件或其他安全漏洞，导致未经授权访问、泄露或转让敏感信息，包括医生数据、病人数据或任何个人可识别的信息，都可能导致政府对我们进行调查、执法行动、监管罚款、诉讼或公开声明，可能导致第三方对我们失去信任，或导致第三方声称我们侵犯了我们的隐私、保密、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。此外，很难发现数据安全事件和其他安全漏洞，在识别这些事件方面的任何拖延都可能导致更大的损害。虽然我们实施了旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但不能保证这些措施将成功地防止服务中断或数据安全事件。

中断服务器系统或与因特网或基于云的服务的通信，或未能维护存储在这些系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，都可能损害我们的业务。

我们依靠各种互联网服务提供商、第三方托管设施和云计算平台提供商来支持我们的业务。不维护储存在这类系统上的数据的安全性、保密性、可访问性或完整性，可能会损害我们在市场上的声誉，使我们失去收入或市场份额，增加我们的服务成本，使我们承担大量费用，使我们承担损害和(或)罚款的责任，并将我们的资源转用于其他任务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。这类系统的任何损坏或故障，或这些系统之间的通信，都可能导致我们操作的中断。如果我们的安全措施或我们的第三方数据中心托管设施、云计算平台提供商或第三方服务伙伴的安全措施遭到破坏，我们的数据或信息技术系统遭到未经授权的访问，我们可能会承担重大的法律和金融风险和责任。

我们无法控制我们的云服务提供商设施的运作，我们的第三方供应商可能容易受到自然灾害、网络安全攻击、恐怖袭击、停电和类似事件或不当行为的破坏或中断。此外，我们的云服务提供商的服务水平的任何变化都可能会对我们满足需求和运营业务的能力产生不利影响。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的费用和责任，或妨碍我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大的不利影响。

隐私和数据安全已成为美国、欧洲和许多其他司法管辖区的重要问题，我们在这些地区开展或可能在未来开展我们的行动。全球范围内收集、使用、保护、分享和转让信息的监管框架正在迅速发展，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们运作的几乎每一个管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。2018年5月25日，欧洲通用数据保护条例2016/679(俗称GDPR)生效。GDPR适用于在欧洲联盟设立的任何公司以及在欧洲联盟以外收集或以其他方式处理与向欧洲联盟个人提供货物或服务或监测其行为有关的个人数据的任何公司。GDPR加强了对个人数据处理器和控制器的数据保护义务，例如，扩大了对如何使用个人信息的披露，对保留信息的限制，

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强制性数据违反通知要求，并对服务提供者承担繁重的新义务。GDPR对我们的业务增加了额外的义务和风险，并且大大增加了在任何不遵守的情况下我们可能受到的惩罚，包括最高可达2000万欧元或占全球年营业额的4%的罚款，以较高的数额为准。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守全球地质雷达的要求已经并将继续需要大量的时间、资源和对我们的技术、系统和做法的审查，以及处理或转让在欧盟收集的个人数据的任何第三方合作者、服务提供者、承包商或顾问的技术、系统和做法。如获通过，我们将须遵守欧盟的“电子私隐规例”，该规例是建议中的一项有关私隐及电子通讯的规例。此外，我们将受到加州消费者隐私权法案的约束，该法案于2020年1月1日生效，并对许多在加州开展业务的公司规定了全面的隐私和安全义务，并规定对不遵守规定的公司处以巨额罚款，并在某些情况下，对因涉及未经编辑或未加密的个人信息的数据泄露行为而受害的消费者，处以巨额罚款。虽然目前有一个例外的保护健康信息是受HIPAA和临床试验条例，如目前所写，CCPA可能影响我们的商业活动。加州总检察长已经提出了条例草案(到目前为止还没有最后确定)，并将从2020年7月1日开始对违反者采取执法行动。 与加强保护某些类型的敏感数据有关的GDPR和其他法律或条例的变化，如医疗保健数据或其他个人信息，可能导致政府采取执法行动，并对我们进行重大处罚，并可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

我们的员工、首席调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临的风险是，我们的雇员、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些活动违反了林业发展局和其他监管当局的规定，包括要求向这些当局报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律和条例；或要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。受这些法例规管的活动，亦包括不当使用临床试验过程中取得的资料，或在临床前研究或临床试验中制造虚假资料，可能导致规管制裁，严重损害我们的声誉。我们通过了一项适用于所有雇员的行为守则，但并不总是能够查明和制止雇员和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或不遵守这些法律或条例而采取的其他行动或诉讼。此外，我们还面临着一个人可能指控此类欺诈或其他不当行为的风险。, 即使没有发生。如果对我们提起任何此类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少、以及我们的业务受到限制，其中任何一种都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

我们将来可能会获得或获得许可的业务或药品，或者形成战略联盟，而我们可能没有意识到这些收购的好处。

我们可以收购或许可更多的业务或药品，形成战略联盟，或与第三方建立合资企业，我们相信这将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购有前景的市场或技术的企业，如果我们不能成功地将这些业务与我们现有的业务和公司文化结合起来，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和销售因战略联盟或收购而产生的任何新药物时可能会遇到许多困难，这些新药物会延误或阻碍我们实现其预期利益或加强我们的业务。我们不能向您保证，在任何这样的收购后，我们将实现预期的协同作用，以证明交易是合理的。

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我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财政状况产生负面影响。

有关美国联邦、州和地方所得税的规定不断受到参与立法程序的人以及国税局和美国财政部的审查。税法的修改(这些修改可能具有追溯性)可能会对我们的股东或我们产生不利的影响。近几年来，发生了许多这样的变化，而且今后可能会继续发生变化。我们不能预测是否、何时、什么形式或有什么生效日期可以颁布、颁布或决定税法、条例和裁决，这可能导致我们或股东的税务责任增加，或需要改变我们的运作方式，以尽量减少我们的税务责任的增加。

2017年12月22日，TCJA颁布。“TCJA”对经修订的1986年“国内收入法”进行了重大改革。除其他外，TCJA还包括美国联邦税率的变化，对利息的扣除和净营业亏损结转施加了重大的额外限制，并允许支出资本支出。截至2017年12月31日，我们的递延税款净资产和负债按新颁布的美国公司税率重新估值，其影响在颁布当年的税收支出中得到确认，但因估值免税额的相应下调而被抵消。我们继续研究这项税务改革法例可能对我们的业务造成的影响。这种税收改革的影响是不确定的，可能是不利的。

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与我们普通股有关的风险

我们的普通股的价格过去和将来都是不稳定和波动很大的。

我们的股价过去和将来都会受到大幅波动的影响。此外，股票市场，特别是纳斯达克上市公司，特别是生物制药公司，经历了与这些公司的经营业绩不相关或不成比例的价格和数量的极端波动。例如，从2015年4月30日起，我们的股票在109.00美元的高价位和13.04美元的低价区间内交易，这是我们在纳斯达克全球选择市场(Nasdaq Global SelectMarket)交易的第一天，直到2020年2月13日。由于这种波动，我们的股东可能遭受重大损失。此外，我们的普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

这些因素和其他市场及行业因素，可能导致市场价格及对普通股的需求大幅波动，而不论我们的实际经营表现如何，这可能会限制或阻止投资者轻易出售普通股，或对我们普通股的流动资金造成负面影响。在过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有人对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们就会为这起诉讼付出很大的代价。这样的诉讼也会转移我们管理层的时间和注意力。

我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场，投资者可能无法以或高于他们支付的价格转售他们的股票。

尽管我们已经在纳斯达克全球选择市场上市，但我们股票的活跃交易市场可能不会持续。在我们的普通股没有活跃的交易市场的情况下，投资者可能无法以或高于他们购买股票的价格或他们想出售的时间出售他们的普通股。一个不活跃的交易市场亦会削弱我们筹集资金以继续为营运提供资金的能力。

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出售股票，并可能损害我们的能力，以收购其他公司或技术，以我们的股票为考虑。

如果股票研究分析师公布对我们普通股的负面评价或降级，我们普通股的价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于股票研究分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。我们并不控制这些分析师。如果涉及我们业务的一位或多位分析师下调了他们对普通股的评级，我们普通股的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个不再覆盖我们的普通股，我们的普通股可能会在市场上失去能见度，这反过来又会导致我们的普通股价格下跌。

我们的执行人员、董事、主要股东及其附属公司保持对我们公司和所有提交股东批准的事项施加重大影响的能力。

我们的高级管理人员、董事和股东拥有我们超过5%的未偿普通股，以及他们的附属公司和相关人员，他们实益地拥有普通股股份，占我们资本存量的很大一部分。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响我们的管理和事务以及提交给我们的股东批准的事项的结果，包括董事的选举和我们全部或实质上所有资产的出售、合并、合并或出售。这种投票权的集中可能会推迟或阻止根据其他股东可能希望的条件收购我们的公司。此外，所有权的这种集中可能对我们普通股的市场价格产生不利影响，原因是：

根据我们的租船文件和特拉华州的法律，反收购条款可能会使我们的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，也可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现有管理层。

本公司经修订及重述的注册证书及经修订及重述的附例内的条文，可能会延迟或阻止对我们的收购或我们的管理方式的改变。这些规定包括设立分类董事会，禁止经股东书面同意而采取行动，以及禁止我国董事会在未经股东同意的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册的，我们受“特拉华普通公司法”第203条的规定管辖，该条款限制了股东拥有超过15%的未清有表决权股票的能力，以便与我们合并或合并。虽然我们认为这些条文集体提供了机会，要求潜在的收购人与我们的董事会谈判，从而为股东带来更大的价值，但即使我们董事会拒绝的提议被一些股东认为是有益的，这些条款也会适用。此外，这些规定可能会使我们的股东更难以更换负责委任我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

将来出售我们的普通股，包括由我们或我们的董事和执行官员出售，或在行使目前未清偿的期权时发行的股份，可能导致我们的股票价格下跌。

我们很大一部分已发行的普通股可以在任何时候不受限制地进行交易。此外，由于联邦证券法的原因，我们的部分未偿普通股目前受到限制，但可以随时出售，但须受适用的数量限制。因此，我们在公开市场上出售大量普通股的情况随时可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人，我们或其他人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格，或

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透过出售额外权益证券，削弱我们筹集足够资金的能力。此外，我们有相当数量的股票是受未偿期权的限制。行使这些期权，以及随后出售基本普通股，可能会使我们的股票价格进一步下跌。这些出售也可能使我们今后难以以我们认为适当的时间和价格出售股票证券。我们无法预测未来发行股票的数量、时间或规模，或任何未来发行对我们普通股市场价格的影响(如果有的话)。

由于我们是一家上市公司，我们已经并将继续承担更高的成本，我们的管理层需要投入大量时间用于新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，我们已经并期望继续承担大量的法律、会计和其他费用。此外，2002年“萨班斯-奥克斯利法案”以及随后由证券交易委员会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)实施的规则对上市公司实施了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理人员和其他人员将需要为这些遵守规定的倡议投入大量时间。此外，这些规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更耗时和更昂贵。

根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404条或第404条的规定，我们必须提交一份年度报告，说明我们对财务报告的内部控制。为了在规定的期限内遵守第404款的规定，我们一直并将继续参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并为财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。

尽管我们作出了努力，但今后无论是我们还是我们的独立注册会计师事务所都无法在规定的时限内得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404条的要求是有效的，或者我们无法及时遵守第404条的要求。如果出现这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证交会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财政和管理资源。此外，如果发现缺陷，投资者对我们公司的看法可能会受到影响，这可能导致我们股票的市场价格下降。无论遵守第404条的规定，我们对财务报告的任何内部控制的失败都可能对我们所述的经营结果产生重大的不利影响，并损害我们的声誉。如果我们不能有效或高效地执行这些要求，可能会损害我们的业务、财务报告或财务结果，并可能导致我们的独立注册会计师事务所对财务报告的内部控制产生不利意见。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此，资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，资本增值，如果我们的普通股，将是唯一的收益来源，我们的股东在可预见的未来。

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我们利用我们的净经营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

根据经修订的1986年“国内收入法典”第382条，如果一家公司经历“所有权变动”(一般定义为在三年期间其股权所有权的变化大于50%)，公司利用其变化前净营业亏损结转额和某些其他税前税种抵消其变化后收入的能力可能有限。我们可能在过去经历过这种所有权的变化，我们也可能由于我们的股票所有权的变化而在未来经历所有权的变化，其中有些是我们无法控制的。截至2019年12月31日，我们的联邦净营业亏损结转额约为8.021亿美元，我们利用这些净营业亏损结转的能力可能受到上述“所有权变动”的限制，这可能会增加我们的税务负担。此外，根据TCJA的规定，我们不得使用净营运亏损结转，使我们在任何一年的应课税入息减少超过80%，亦不得将任何净经营亏损拨回以往各年度。无论所有权发生什么变化，这些新规则都适用。

项目1B。未解决的工作人员意见。

没有。

项目2.财产。

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥的西德尼街45号，根据2017年10月1日开始并将于2029年11月30日到期的租约，我们占用了大约99，833平方英尺的办公室和实验室空间。2018年9月19日，我们修改了租赁协议，将可出租面积从约99，833平方英尺扩大到约139，216平方英尺。扩建楼宇的初期租约由二零九九年三月一日起生效，至二零二九年十一月三十日届满，但如在此之前终止，则属例外。根据租契修订，扩建楼宇的租金生效日期为2019年7月1日。

我们还租赁了位于马萨诸塞州剑桥西德尼街38号的公司总部，租约将于2022年10月31日到期。租约为我们提供了将租约再延长五年的选择。2018年第一季度，我们将这些房屋全部转租至2020年10月31日。转租人可选择将转租期延长至2022年10月31日，但分租协议规定的例外情况除外。

我们相信，我们现有的办公和实验室空间足以满足我们在可预见的未来的需要，并在需要时会提供适当的额外空间。

项目3.法律程序。

我们目前不是任何实质性法律程序的当事方。

项目4.矿山安全披露。

不适用。

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第二部分

第五项登记人普通股市场、有关股东事项及发行人购买权益证券。

关于我国普通股交易的若干信息

我们的普通股在纳斯达克全球选择市场上以“BPMC”的名义进行交易，自2015年4月30日以来一直公开交易。

持有人

截至2020年1月31日，约有16人持有我们的普通股记录。这一数字不包括实益业主，其份额由被提名人以街头名义持有。

股利

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留所有可用的资金和任何未来的收益(如果有的话)，以资助我们业务的发展和扩展，而且我们预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。日后任何派息决定，均由董事局酌情决定，并视乎各种因素，包括适用的法律、营运结果、财务状况、未来前景及董事局认为有关的任何其他因素而定。投资者不应在购买我们的普通股时期望得到现金红利。

股票绩效图

下列绩效图和相关信息不应被视为“征求材料”或“提交”给证券交易委员会或证券交易委员会，以执行经修正的1934年“证券交易法”第18条或“交易法”，也不得以参考方式将这些信息纳入今后根据经修正的“交易法”或“证券法”或“证券法”提交的任何文件中，除非我们将其具体纳入此类备案。

以下业绩图表将我们的普通股的表现与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数进行了比较，从2015年4月30日(我们的普通股首次上市日期)到2019年12月31日。这一比较假设在2015年4月30日市场收盘后，100美元投资于我们的普通股和上述指数中的每一种，如果有的话，假设股息再投资。包括在此图表中的股票价格表现不一定表示未来的股票价格表现，也不打算预测未来的股价表现。

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项目6.选定的财务数据。

你应阅读以下选定的综合财务数据，以及我们的财务报表和本年度报告(表10-K)末尾的相关说明，以及本年度报告中关于表10-K的第7项“管理人员对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。我们得出了截至12月31日、2019年、2018年和2017年的业务综合报表数据，以及截至12月31日、2019年和2018年12月31日、2019和2018年的合并资产负债表数据，这些数据来自本年度报告其他部分所载的10-K表格中的审计合并财务报表。我们得出了截至2016年12月31日和2015年12月31日终了年度的合并业务报表数据和截至12月31日、2017年、2016年和2015年12月31日的综合资产负债表数据，这些数据来自我们的经审计的合并财务报表和本表格10-K年度报告未包括的相关附注。本节中选定的历史财务信息无意取代我们的财务报表及其相关附注。我们以往任何时期的历史成果都不一定表明未来任何时期的预期结果。

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项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，应与本年度报告表10-K中其他地方所载的经审计的合并财务报表和相关附注一并阅读。本年度报告中关于10-K表的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们的业务计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告表10-K中“风险因素”一节所述的因素，我们的实际结果或某些事件的时间可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果或时间有很大的不同。

概述

我们是一家专注于基因定义的癌症、罕见疾病和癌症免疫治疗的精密治疗公司。我们的方法是利用我们的新的目标发现引擎系统和重复性地识别作为疾病驱动因素的激酶，并设计高度选择性和有效的治疗方法，为没有适当治疗选择的患者提供重要和持久的临床反应。这种综合的生物学和化学方法使我们能够识别、表征和设计药物候选物，以抑制难以选择性抑制的新的激酶靶点。我们相信，我们独特的针对性和可扩展的方法能够快速设计和开发新的治疗方法，并增加成功的可能性。我们有一种经美国食品和药物管理局(FDA)批准的精确治疗，目前正在推进临床开发中的多种研究药物，以及多项研究项目。

Aspritinib和Blu-263-系统性肥大细胞增多症和其他肥大细胞疾病

阿凡利替尼

我们正在研制用于治疗系统性肥大细胞增多症(SM)的avapritinib，这是一种罕见的疾病，它会导致肥大细胞过度产生，并在骨髓和其他器官中积累肥大细胞，从而导致广泛的衰弱症状和器官功能障碍和衰竭。几乎所有的SM病例都是由试剂盒D816V突变驱动的，后者异常激活肥大细胞。

我们目前正在评估阿瓦普利替尼在一项正在进行的注册中--使能阶段1在高级SM中进行临床试验，我们称之为我们的探索者试验，一项正在进行的注册--在高级SM中启用第2阶段临床试验，我们称之为我们的开拓者试验，以及一项正在进行的注册--使第2阶段临床试验在惰性和阴燃状态下进行，我们称之为我们的先锋试验。我们计划在2020年下半年提供探索者和开拓者试验的最新数据。在2019年12月，我们在第61届美国血液学会年会或ASH年会上报告了先驱试验的剂量发现部分(第1部分)的初步数据。我们计划在2020年3月14日美国过敏、哮喘和免疫学学会年会(AAAAI)年度会议上，报告先锋试验第1部分的最新数据。根据这些数据，我们期望在2020年第二季度的先锋试验的第2部分开始病人筛查，并在2020年年底完成注册。

我们计划在2020年下半年向FDA提交一份用于治疗晚期SM的阿瓦普利替尼的补充新药申请，我们预计这些应用将集中在探索者和开拓者试验中的患者的数据上，这些患者每天一次服用阿瓦必利替尼200毫克，或QD，并由所有剂量的综合数据支持。美国食品和药物管理局已经批准了阿瓦普利替尼的孤儿药物称号。 治疗肥大细胞增多症，欧洲联盟委员会已授予阿伐利替尼治疗肥大细胞增多症的孤儿药物名称。此外，FDA还批准了阿维替尼治疗晚期SM的突破性治疗，包括侵袭性SM、SM与相关的血液病和肥大细胞白血病的亚型。

布鲁-263

我们正在开发用于治疗惰性SM和其他肥大细胞疾病的Blu-263。Blu-263是一种研究性、口服、强效和高选择性的试剂盒抑制剂，目前正处于发现阶段。布鲁-263是

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它被设计成与avapritinib具有同等效力，改进了试剂盒的选择性，具有较低的非目标活性，以及根据临床前数据，相对于avapritinib，中枢神经系统的渗透性较低，我们认为这将使Blu-263能够在广泛的无负荷SM患者中发展，包括需要长期长期治疗的疾病负担较低的患者，以及其他由工具包驱动的肥大细胞疾病患者。我们计划提交一份研究新药申请，或IND，为Blu-263的惰性SM，并启动第一阶段试验健康志愿者在2020年上半年。

Pralsetinib-新的RET-改变的癌症

我们正在研制用于治疗RET改变的非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌或MTC及其他实体肿瘤的pralsetinib。Pralsetinib是一种针对受体酪氨酸激酶RET的研究性、口服、强效和高选择性抑制剂。Pralsetinib的设计是为了抑制RET的活化融合和突变，从而驱动癌症的生长，并在我们预测的第一代治疗中会出现的耐药性突变中保持活跃。RET激活融合和突变驱动非小细胞肺癌和甲状腺癌，包括MTC和乳头状甲状腺癌(PTC)患者的疾病，我们的研究表明RET可能导致结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症患者的疾病。

我们目前正在评估pralsetinib在一个正在进行的注册阶段，使1/2临床试验对RET改变的NSCLC，MTC和其他晚期实体肿瘤，我们称之为我们的箭头试验。在2020年1月，我们报告了RET融合阳性的NSCLC患者在400 mg qd下接受pralsetinib治疗的箭头试验数据。我们计划在2020年第二季度报告RET突变的MTC患者的箭头试验的顶级数据。此外，我们还计划在2020年提交来自pralsetinib在RET融合阳性NSCLC和RET突变MTC中的箭头试验的注册数据。我们最近宣布启动我们第三阶段临床试验的第一个试验地点，评估第一线RET融合阳性NSCLC患者的pralsetinib，我们称之为AcceleRET肺试验，我们计划在2020年下半年启动第一行RET突变型MTC中pralsetinib的第三阶段临床试验。

在2020年1月，我们开始向FDA提交一份滚动NDA，用于治疗RET融合阳性的NSCLC患者，我们预计将在2020年第一季度完成提交。我们计划在2020年第二季度向FDA提交一份用于治疗MTC患者的NDA。此外，我们计划在2020年第二季度向欧洲药品管理局(EuropeanMedicineAgency，简称EMA)提交一份用于RET融合阳性NSCLC的pralsetinib的营销授权申请(MAA)。

美国食品和药物管理局已批准普拉西替尼用于治疗重新排列的非小细胞肺癌、JAK 1/2阳性的nSCLC或trkC阳性的nSCLC，并授予pralsetinib突破性治疗指定的pralsetinib治疗在铂基化疗后已进展的RET融合阳性的nSCLC患者，并将pralsetinib用于治疗需要系统性治疗且没有可接受的替代治疗的rtt突变阳性mtc患者。.

阿凡利替尼-胃肠间质瘤

我们还在开发治疗胃肠道间质瘤(GIST)的avapritinib，GIST是一种罕见的疾病，它是一种肉瘤，或骨或结缔组织肿瘤，属胃肠道肿瘤。阿凡利替尼是一种口服，有效和高度选择性的抑制剂，针对试剂盒和PDGFRA突变。这些突变异常激活作为GIST驱动因子的受体酪氨酸激酶。

在2020年1月，FDA批准了AYVAKIT品牌的avapritinib，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的无法切除或转移的GIST成人，包括PDGFRA D842V突变。AYVAKIT的疗效来自43例不能切除或转移的GIST患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变。对204例在导航仪试验中接受300 mg QD或400 mg QD的患者进行了AYVAKIT在不可切除或转移性GIST患者中的安全性评价。

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我们还在开发阿维他尼用于治疗三线和后来的GIST(包括第四行GIST)。我们目前正在评估阿瓦普利替尼用于治疗GIST的正在进行的注册-使Aavapritinib与regorafenib在第三行GIST中的全球随机阶段3临床试验相比较，我们称之为我们的旅行者试验(Voyager试验)。美国食品和药物管理局目前正在审查我们的国家药品管理局为治疗第四行GIST的阿瓦普利替尼，这一应用程序有一个处方药使用者收费法案，或PDUFA，行动日期为2020年5月14日。作为审查的一部分，美国食品和药物管理局已经要求我们的旅行者试验的顶级数据.我们希望在2020年第二季度早些时候向FDA提供最重要的数据，使FDA能够在PDUFA行动日期之前采取行动，我们还希望在2020年第二季度报告顶级数据。

根据旅行者试验的数据，我们计划在2020年下半年向FDA提交一份用于治疗三线GIST的avapritinib的补充NDA。此外，EMA目前正在审查我们的MAA，用于治疗PDGFRA D842V突变型GIST的成人患者，而不考虑先前的治疗，我们预计欧盟委员会将在2020年第三季度作出决定。我们计划根据航海家试验的数据，为第三线和后来的GIST(包括第四行GIST)进行MAA。

FDA已授予阿维替尼突破性治疗方案，用于治疗无法切除或转移的GIST患者，该患者携带PDGFRA D842V突变。FDA还授予阿伐利替尼用于治疗GIST的孤儿药物名称，并授予Aavapritinib快速通道名称，用于(I)治疗在伊马替尼和第二种酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展中的无法切除或转移的GIST患者，以及(Ii)PDGFRA D842V突变治疗无法切除或转移的GIST患者。此外，欧盟委员会还授予阿瓦普利替尼治疗GIST的孤儿药品称号。

肝细胞癌

我们正在研制治疗晚期肝细胞癌(HCC)的非处方药。Fisogatinib是一种针对FGFR 4的研究性、口服、强效和高选择性抑制剂，FGFR 4是一种在肝癌患者中异常激活的激酶，肝癌是最常见的肝癌类型。我们目前正在评估非那替尼在一个正在进行的第一阶段临床试验的晚期肝癌患者。作为我们与CStone制药公司合作的一部分，我们也在结合CS1001(CStone公司正在开发的一种临床阶段抗PDL 1免疫疗法)评估非索加替尼，用于治疗在中国多个临床站点进行的1b/2期局部晚期或转移性肝癌。美国食品和药物管理局(FDA)已授予非索加替尼治疗肝癌的孤儿药物称号。

发现平台

我们计划继续利用我们的发现平台，系统地、可重复地识别激酶，这些激酶是基因组定义的病人群体中疾病的驱动因素，并设计出有可能和选择性地针对这些激酶的候选药物。在2020年1月，我们宣布了EGFR外显子19/L858R+T790M+C797S的发展候选基因，我们称之为耐EGFR阳性的三重突变型NSCLC。在此提名之后，我们目前有五个全资拥有的发现项目，包括：blu-263；治疗耐EGFR阳性的三重突变NSCLC的开发候选项目；针对EGFR外显子19/L858R+C797S的开发前候选项目，我们称之为抗EGFR阳性的双突变NSCLC；以及两个未公开的激酶靶点的开发前候选程序。EGFR外显子19/L858R+T790M+C797S和EGFR外显子19/L858R+C797S是Osimertinib治疗后NSCLC患者获得性耐药突变。我们计划在2020年年底前再提名两名发展候选人。

发展与商品化权利

我们目前在世界范围内拥有avapritinib、pralsetinib和fiogatinib的开发和商业化权，但在中国大陆、香港、澳门和台湾或Cstone地区的这些候选药物获得Cstone许可的权利除外。目前，除了与F.

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霍夫曼-拉罗氏有限公司和霍夫曼-拉罗氏公司，我们统称为罗氏， 和Blu-782，该公司获得了clementia制药公司的许可，或者是ipsen S.A.的全资子公司clementia。

合作和许可证

罗氏。我们于2016年3月与罗氏进行了合作。根据我们与罗氏公司的合作协议，我们正在与罗氏公司合作，以发现、开发和商业化多达四种针对激酶的小分子治疗药物，这些药物被认为在癌症免疫治疗中非常重要，作为单一产品或可能与其他治疗药物相结合。在2019年第四季度，我们和罗氏宣布了合作下的激酶靶点之一MAP4K1，据信MAP4K1在T细胞调控中起着重要作用。

卡斯通。我们于2018年6月与Cstone进行了合作。根据我们与cstone的合作协议，我们正寻求开发和商业化avapritinib、pralsetinib和fiogatinib，包括备份形式和某些其他形式，作为单一疗法或联合疗法的一部分。

克莱门提亚。在2019年10月，我们与ipsen S.A.的全资子公司clementia签订了一项许可证协议，并向clementia授予了一份独家的、在全球范围内拥有特许权的许可证，以开发和商业化blu-782，以及与blu-782计划有关的其他特定化合物。Blu-782是一种研究性、口服、强效和高度选择性的抑制剂，其靶点是突变激活素样激酶2(Alk 2)，用于治疗进展性纤维发育不良症(FOP)。CLEMENTIA公司计划在2020年开始一项具有潜在重要性的BLU-782治疗FOP的第二阶段试验，作为一种单一疗法。美国食品和药物管理局已经批准了一个罕见的儿科疾病指定，孤儿药物指定和快车道指定为Blu-782，每一个用于治疗FOP。

我们将继续评估更多的合作、伙伴关系和许可证，以最大限度地提高我们的项目的价值，并使我们能够利用战略协作者、合作伙伴和许可方的专门知识，包括在我们可能没有当前业务或专门知识的其他地区。我们还专注于合作、伙伴关系和许可协议，以利用我们在癌症和罕见疾病这一主要战略重点领域之外的发现平台。

到目前为止，我们主要通过公开发行普通股、私募发行可转换优先股、合作和债务融资等方式为我们的业务提供资金。截至2019年12月31日，我们从此类交易中共获得15亿美元，其中包括我们2015年5月首次公开发行(IPO)中出售普通股的总收入12亿美元，以及2016年12月、2017年4月、2017年12月和2019年4月的后续--公开发行，发行可转换优先股的总收入115.1百万美元，在我们以前与Alexion医药控股公司(Alexion Medicine Holding)或Alexion公司合作下的前期和里程碑付款1 880万美元，在我们与罗氏公司(Roche)合作下的前期支付6 300万美元，以及我们与Cstone合作支付的5，000万美元前期和里程碑付款，根据我们与Clementia的许可协议，我们预先支付了2，500万美元，债务融资的总收益为1，000万美元。此外，在扣除承销折扣和佣金后，我们还从2020年1月的后续公开募股中获得了3.082亿美元的估计净收入。

自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。截至2019、2018年和2017年12月31日，我们的净亏损分别为3.476亿美元、2.366亿美元和1.481亿美元。截至2019年12月31日，我们的累计赤字为9.452亿美元。我们预计在今后几年内将继续发生重大开支和经营损失。我们预计，与我们正在进行的活动有关，我们的开支将大幅度增加，特别是在我们：

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财务业务概览

收入

截至2019年12月31日，我们的收入包括在我们与罗氏和CStone合作下的合作收入，包括与前期付款、里程碑付款和应支付给我们的研发服务款项有关的金额，以及根据我们与Clementia公司的许可协议获得的许可收入。

在2020年1月，FDA批准了AYVAKIT品牌下的avapritinib，用于治疗携带PDGFRA第18外显子突变(包括PDGFRA D842V突变)的无法切除或转移性GIST的成人，我们已经开始在美国销售AYVAKIT。因此，我们将在2020年从AYVAKIT的销售中获得收入。在未来，我们期望通过销售我们批准的药品、药品销售的特许权使用费和费用偿还，以及在任何当前或未来的合作和许可证下的预付、里程碑、特许权使用费和其他付款，包括与向CStone地区开发和商业化活动提供我们的药物候选人或批准的药物有关的收入，来产生收入。我们预计，我们创造的任何收入都会因产品销售的时间和数量、许可证费用、研发服务和相关的偿还款、制造服务的付款以及根据我们的合作或许可协议(如果有的话)的选择费、里程碑付款或其他付款的时间和数量而波动。

费用

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究和开发活动的费用，包括我们的药物发现努力和开发我们的药物候选人的费用，这些费用包括：

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研究和开发费用按已发生的费用计算。某些活动的费用是根据对完成具体任务的进展情况的评估确认的。将来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款被资本化。资本化金额在交付相关货物或提供服务时支出。

我们的药物候选人的成功发展是高度不确定的。因此，目前我们无法合理地估计或知道为完成这些候选药物的剩余发展所需的努力的性质、时间和估计费用。我们也无法预测，如果有的话，物质净现金流入何时将开始从我们的药物候选人。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

如果改变这些变量中任何一种药物候选人的发展结果，就会大大改变开发该药物候选人的成本和时间安排。

研发活动是我们商业模式的核心。临床发展后期的候选药物通常比临床发展的早期阶段具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。我们预计，在可预见的未来，随着药物候选开发项目的进展，研发成本将大幅增加。然而，我们不相信在这个时候，通过商业化能够准确地预测具体项目的总开支。与我们的任何药物候选人成功商业化有关的因素很多，包括今后的试验设计和各种管制要求，其中许多因素目前无法根据我们的发展阶段准确地加以确定。此外，我们无法控制的未来商业和监管因素将影响我们的临床发展计划和计划。

我们的研发费用中有很大一部分是外部费用，在被提名为发展候选人后，我们会逐项跟踪这些费用。我们的内部研发费用主要是与人员有关的费用，包括基于股票的补偿费用.除

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对于与合作协议相关的内部研究和开发费用，我们不跟踪我们的内部研究和开发费用在逐项目的基础上，因为它们被部署在多个正在开发的项目中。

下表按项目汇总了截至12月31日、2019、2018和2017年12月31日的外部研发费用。其他开发和开发前候选费用、未分配费用和内部研究和开发费用分别分类。

我们预计，我们的研究和开发费用将在未来期间增加，因为我们扩大我们的业务，并承担额外的费用与我们的临床试验和准备监管文件。这些增加可能包括与实施和扩大临床试验地点和相关病人注册、监测、程序管理和生产API、目前和未来临床试验的药物产品和药物以及商业清单有关的费用。此外，我们预计，我们的研究和开发费用在今后期间将增加，因为我们在与罗氏公司的合作下承担研究和开发活动的额外费用，在我们与Cstone合作下的开发活动，以及为当前和未来药物候选人的配套诊断测试而开展的开发活动。

一般费用和行政费用

一般费用和行政费用主要包括行政、财务、会计、商业、商业发展、信息技术、法律和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括股票报酬。其他重大费用包括研究和开发费用、商业前开发活动、与知识产权和公司事务有关的法律费用以及会计和咨询服务费用，但不包括其他费用。

我们预计，今后我们的一般和行政开支将继续增加，以支持更多的研究和开发活动和商业化活动，包括扩大我们的销售、营销和分销基础设施，使我们可以在更多的适应症或地区获得营销批准的任何药物商业化，并扩大我们在美国和美国以外的业务。这些增加可能包括增加与雇用更多人员、法律、审计和归档费用以及一般合规和咨询费用等有关的费用。我们已经并将继续承担与作为一家上市公司的运作和扩大我们的业务范围有关的额外费用。

利息收入(费用)，净额

利息收入(费用)，净额主要由现金等价物和投资赚取的收入构成。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)净额主要包括外汇交易损益。

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关键会计政策和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出判断和估计，以影响报告的资产、负债、收入和支出数额，并在合并财务报表中披露或有资产和负债。我们的估计是基于历史经验、已知的趋势和事件，以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。在不断的基础上，我们根据环境、事实和经验的变化来评估我们的判断和估计。如果对估计数作任何重大修订，其影响将从估计数变动之日起反映在合并财务报表中。

我们的关键会计政策是在编制财务报表时需要作出最重要的判断和估计的政策。管理层已经确定，我们最关键的会计政策是与收入确认、应计研发费用、可供销售的投资、股票补偿和租赁有关的政策。

收入确认

2018年1月1日起，我们采用会计准则编纂，或ASC，主题606，从与客户签订的合同中获得的收入，我们称之为ASC 606，采用改进的回顾性转换方法。根据这一方法，2018年1月1日以后各报告期的结果列在ASC 606项下，而前期数额不作调整，继续按照ASC专题605报告，收入确认。我们只对截至2018年1月1日(ASC 606生效日期)尚未完成的合同采用修改后的追溯过渡方法。本标准适用于与客户签订的所有合同，但属于其他标准范围内的合同除外，如租赁、保险、合作安排和融资工具。根据ASC 606，一个实体在其客户获得承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体期望以这些货物或服务为交换条件而得到的考虑。为确定实体确定的安排是否属于ASC 606的范围，该实体执行以下五个步骤：(1)与客户确定合同；(2)确定合同中的履约义务；(3)确定交易价格；(4)将交易价格分配给合同中的履约义务；(5)在实体履行履约义务时确认收入。我们只适用于五步模式的合同，当我们很可能会收取我们有权得到的考虑，以交换我们转让给客户的货物或服务。在合同开始时，一旦合同被确定在ASC 606的范围内，我们将评估每个合同中承诺的货物或服务，确定那些是履行义务的货物或服务，并评估每个承诺的货物或服务是不同的。然后，当履行义务得到履行时，我们将分配给相应的履约义务的交易价格的金额确认为收入。

我们签订了属于ASC 606范围内的许可协议，根据该协议，我们完全可以授权第三方研究、开发、制造和使我们的药物和药物候选产品商业化。这些安排的条款通常包括支付下列一项或多项：不可退还的预付许可费；偿还某些费用；客户选择权行使费；开发、监管和商业里程碑付款；特许产品净销售的特许使用费。

在确定在履行协议义务时应确认的适当收入数额时，我们采取以下步骤：(一)确定合同中承诺的货物或服务；(二)确定承诺的货物或服务是否为履约义务，包括它们在合同中是否不同；(三)衡量交易价格，包括对可变考虑的限制；(四)将交易价格分配给履行义务；以及(五)在(或作为)履行每项履约义务时确认收入。作为对这些安排的会计核算的一部分，我们必须作出重大判断，以确定：(A)根据上文第(2)项确定的履约义务数目；(B)上文第(3)项下的交易价格；(C)合同中为上文第(4)项所述交易价格分配确定的每项履约义务的非重叠销售价格。我们使用判断来确定是否应该将里程碑或其他可变的考虑因素(除了版税和基于销售的里程碑)包括在交易价格中，如下文所述。交易价格分配给每个性能。

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在相对独立的销售价格基础上的义务，我们在履行合同规定的义务时或在履行合同规定的义务时确认收入。

收入确认前收到的数额记作递延收入。预计在资产负债表日期后12个月内确认为收入的数额在所附综合资产负债表中列为递延收入的当期部分。预计在资产负债表日期后的12个月内未被确认为收入的数额被归类为递延收入，扣除当期部分。

独家许可证。如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他承诺或履行义务，我们确认在许可证转让给客户并且客户能够使用和受益于许可时，分配给许可的不可退还的预付费用带来的收入。在评估一项承诺或履行义务是否有别于其他承诺时，我们考虑到诸如合作伙伴的研究、开发、制造和商业化能力以及一般市场上相关专门知识的可用性等因素。此外，我们还考虑到协作伙伴是否可以在未收到剩余承诺的情况下受益于其预定目的的承诺，承诺的价值是否取决于未实现的承诺，是否有其他供应商能够提供剩余的承诺，以及是否可以单独识别其与剩余的承诺。对于与其他承诺相结合的许可证，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履行义务是在一段时间内还是在某一时间点上得到履行，如果随着时间的推移，为了确认收入的目的而衡量进展情况的适当方法。我们评估每个报告期的进展情况，必要时调整业绩计量和相关收入确认。衡量进展的尺度，以及应确认收入的时期，须经管理层估计，并可能在研究、开发和许可协议的过程中发生变化。这种变化可能会对我们在未来期间记录的收入数额产生重大影响。

研究和发展服务处。我们在合作协议下的承诺可能包括由我们的员工代表合作伙伴履行的研究和开发服务。我们的研究和开发工作所产生的付款或补偿被确认为服务是按毛额提供和提供的，因为我们是这些努力的主体。作为与合作伙伴合作关系的结果而不是客户关系(如共同开发活动)的补偿和支付，被记录为减少研发费用。

顾客选择。如果一项安排被确定为包含允许客户获得额外货物或服务的客户选择，则未确定为实质性权利的客户选择权所依据的货物和服务在安排开始时不被视为履约义务，因为这些义务取决于选择权的行使。我们评估客户选择的物质权利，或选择购买额外的商品或服务的免费或折扣。如果客户选择被确定为代表一项实质性权利，则在安排开始时，该物质权利被确认为一项单独的履行义务。我们根据相对独立的销售价格将交易价格分配给物权法，该价格是根据已确定的折扣和客户行使期权的概率来确定的。分配给一项实质性权利的数额在最早行使选择权之前不被确认为收入。

里程碑付款。在每一项包括研究或开发里程碑付款的安排开始时，我们评估这些里程碑是否被认为是可能实现的，并使用最有可能的金额方法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会出现重大的收入逆转，则相关的里程碑值将包括在交易价格中。不属于我们控制范围或被许可方的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前，被认为是不可能实现的。我们评估的因素，如科学，临床，监管，商业和其他风险，必须克服，以实现特别的里程碑在作出这一评估。在确定是否可能不会出现重大收入逆转时，需要作出相当大的判断。在每个随后的报告所述期间结束时，我们重新评估所有受限制的里程碑的实现概率，并在必要时调整其对总体交易价格的估计。任何这类调整都是在累积的基础上记录的，这将影响调整期间的收入和收入。

版税。对于包括以销售为基础的版税的安排，包括第一次商业销售的里程碑付款和基于销售水平的里程碑付款，这是客户-供应商的结果。

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当许可被视为与特许权使用费有关的主要项目时，我们在(一)相关销售发生时确认收入，或者(二)当部分或全部特许权使用费被分配给的履约义务得到履行或部分履行时，确认收入。到目前为止，我们并没有承认任何发牌安排所带来的专利税收入。

协作安排。我们分析我们的协作安排，以评估此类安排是否涉及既积极参与活动又面临重大风险和回报的缔约方所开展的联合经营活动，这些活动取决于此类活动的商业成功，因此在ASC 808的范围内，协作安排，我们称之为ASC 808。这一评估是在整个安排期间根据安排中各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的ASC 808范围内的协作安排，我们首先确定哪些协作元素被认为属于ASC 808的范围，哪些协作元素更能反映供应商与客户的关系，因此在ASC 606的范围内。对于根据ASC 808核算的协作安排的要素，通常通过类比ASC 606来确定和一致地应用适当的识别方法。欠合作伙伴的数额被确认为对协作收入的抵消，因为这些数额是由协作伙伴承担的。如果每个季度拖欠合作伙伴的金额超过我们的合作收入，这些金额被归类为研究和开发费用。对于按照ASC 606计算的安排要素，我们应用上述ASC 606下描述的五步模型。

应计研发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们必须估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程涉及审查未结合同和定购单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并估计在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际费用时所执行的服务水平和所产生的相关费用。我们的大多数服务供应商每月向我们开出拖欠服务的发票，或在合同里程碑达到时支付。我们根据当时我们所知道的事实和情况，对每个资产负债表日期的应计费用作出估计。我们定期与服务供应商确认我们估计的准确性，并在必要时作出调整。我们应计研发费用中的重要估计数包括我们的供应商为我们尚未开具发票的研究和开发活动所提供的服务所产生的费用。

我们的研究和开发活动的相关开支是基于我们对所收到的服务的估计和根据与代表我们进行研究和开发的供应商签订的报价和合同所付出的努力。这些协定的财务条件须经过谈判，合同各不相同，可能造成付款流动不平衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用将超过所提供的服务水平，并导致提前支付研究和开发费用。在收取服务费时，我们估计每段时间内所需的服务时间，以及在每段期间所付出的努力程度。如果服务执行的实际时间或工作水平与我们的估计不同，我们将相应地调整应计或预付款项。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款不予退还，在活动已经开展或货物已经收到时，而不是在付款时支付。

虽然我们不期望我们的预算与实际发生的数额有很大不同，但如果我们对所提供服务的状况和时间的估计与所提供服务的实际状况和时间不同，则可能导致我们在任何特定时期报告数额过高或过低。到目前为止，我们对这些费用的估计与实际发生的数额之间没有重大差异。

可供出售的投资

我们将购买超过三个月的有价证券归类为可供出售的有价证券。剩余到期日超过一年的有价证券被归类为非流动证券.可供出售的证券由投资经理管理，可由美国国库券和美国政府机构证券组成。可供出售的证券按公允价值记账，未实现的损益作为股东权益的一个组成部分，包括在其他综合收益(损失)中。

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实现了。购买时产生的任何溢价或折扣均在票据有效期内摊销和/或计入利息、收入和/或费用。已实现损益采用特定识别方法确定，并列入其他收入(费用)。如果对公允价值的任何调整反映了投资价值的下降，我们将考虑所有现有的证据，以评估这种下降在多大程度上是“暂时的”，如果是的话，则通过计入我们的综合业务报表和综合亏损来标记投资进入市场。

股票补偿

我们根据asc 718，薪酬-股票补偿， 我们称之为ASC 718我们在必要的服务期内支付给员工和董事会成员的股票奖励的公允价值，这通常是归属期。发放给雇员的股票奖励的补偿成本在发放日使用估计的公允价值进行计量，并进行调整以反映实际的没收情况。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估算在发放补助金之日授予雇员的期权的公允价值，该模型要求管理层作出判断和估计，包括：

 向非雇员(包括非董事会相关服务的董事)颁发的股票奖励，是根据收到的此类服务的公允价值或发行的股票工具的内在价值计算的，以较可靠的计量为准。非雇员奖励的衡量日期为授予日期，以服务为基础的归属条件下的以股票为基础的奖励在归属期内按直线计算。

根据我们经修正的2015年员工股票购买计划，即2015年ESPP，普通股的购买价格相当于以下较小部分的85%：(一)发行期第一个营业日的普通股每股公允市场价值，以及(二)购买日普通股每股公允市场价值。根据我们2015年ESPP进行的折现购买的公允价值是使用Black-Schole估值模型计算的。回扣条款的公允价值加上15%的贴现被确认为180天购买期内的补偿费用。

租赁

2019年1月1日，我们通过了ASU No.2016-02，ACT租约(主题84)，我们称之为ASC 842，它需要确认资产负债表上的使用权以及相关的经营和融资租赁负债。

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我们对2019年1月1日存在的所有租赁采用了改良的追溯方法，采用了ASC 842。ASC 842的采用对我们的综合资产负债表产生了重大影响，对我们的综合业务报表没有任何影响。在采用ASC 842后，我们确认对经营租赁使用权资产和相关租赁负债分别进行了5 420万美元和7 410万美元的调整。经营租赁负债是以2019年1月1日起生效的有担保增量借款利率折现的剩余最低租赁付款现值为基础的。

对于在合同生效之日或之后签订的合同，在合同开始时，我们评估合同是租赁还是包含租约。评估的依据是：(1)合同是否涉及使用明确的资产；(2)我们是否有权从整个期间使用该资产获得实质上的所有经济利益；(3)我们是否有权直接使用该资产。在租赁开始时，我们根据租赁的相对独立价格将合同中的考虑因素分配给每个租赁组件，以确定租赁付款。

租赁分为融资租赁和经营租赁。如果租赁符合下列任何一项标准，则将租赁归类为融资租赁：租约在租赁期限结束前转让资产所有权，租赁包含一种购买资产的选择权，该资产合理地肯定要行使，租赁期限是资产剩余使用寿命的主要部分，或租赁付款的现值等于或大大超过资产的所有公允价值。如果租约不符合上述任何一项标准，则将其归类为经营租赁。

对于租赁开始之日的所有租赁，都确认了使用权、资产和租赁负债.使用权是指在租赁期间使用租赁资产的权利.租赁负债是租赁付款的现值。

使用权资产最初是按成本计量的，主要包括租赁负债的初始数额，加上任何初始直接成本(如果有的话)，减去所收到的任何租赁奖励。所有的使用权资产都会被审查减值。租赁负债最初是按租赁付款的现值计算，贴现时使用租约中隐含的利率，如果不能轻易确定，则按与租赁有关的同一期限的有担保增量借款利率计算。

租赁责任计量中包括的租赁付款包括以下内容：固定的不可取消租赁付款，在合理地确定续约期将得到行使的情况下，可选择延长期限的付款，以及支付提前终止选择的付款，除非合理地确定租约不会提前终止。

经营租赁的租赁成本包括租赁付款加上任何初始直接费用，主要是经纪佣金，并在租赁期限内按直线确认。租赁费用包括在这一期间发生的不包括在初始租赁责任中的任何可变租赁付款，以及在最初期限为12个月或更短的任何租赁期间发生的租赁付款。融资租赁的租赁成本包括使用权资产在租赁期限内的直线摊销和按摊销成本确定的利息费用。租赁付款在减少租赁负债和利息费用之间进行分配。

我们做出会计政策选择，不承认最初期限为12个月或更短的租赁在我们的合并资产负债表内，并在租赁期间的合并收益报表中以直线方式确认这些租赁付款。

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业务结果

2019和2018年12月31日终了年份比较

下表汇总了截至12月31日、2019年和2018年12月31日终了年度的业务结果，以及这些项目的美元和百分比变化：

合作收入

协作收入增加了2，200万美元，从2018年12月31日终了年度的4，450万美元增加到2019年12月31日终了年度的6，650万美元。截至2019年12月31日的年度合作收入与Cstone、Roche和Clementia协议有关。截至2018年12月31日的年度合作收入与Cstone和Roche协议有关。根据Cstone协议，我们分别在截至2019和2018年12月31日的年度内实现了1，210万美元和4，000万美元的收入。2019年12月31日终了年度与CStone协议有关的协作收入包括与该年期间实现的若干发展和监管里程碑有关的1 200万美元里程碑收入和用于特定地区试验的药物供应10万美元。与CStone协议相关的2018年12月31日终了年度的协作收入包括在执行Cstone协作协议时确认的4 000万美元的预付款项。根据罗氏协议，我们分别在截至2019年12月31日和2018年12月31日终了的年度中实现了820万美元和450万美元的收入，主要与截至这些期间收到的预付和里程碑付款总额摊销有关。我们在截至2019年12月31日的Clementia许可证协议下记录了4，620万美元的收入，其中包括预先收到的2，500万美元的预付款，2020年第三季度到期的2，000万美元的现金里程碑付款，以及一笔120万美元的库存转移。

研发费用

研究和开发费用增加了8780万美元，从2018年12月31日终了年度的243.6美元增加到2019年12月31日终了年度的3.315亿美元。研发费用的增加主要与以下方面有关：

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一般费用和行政费用

一般费用和行政费用增加了4850万美元，从2018年12月31日终了年度的4790万美元增加到2019年12月31日终了年度的9640万美元。一般开支和行政开支的增加主要与增加的费用和人事开支有关，其中包括以股票为基础的补偿费用增加了1 250万美元，这与我们的商业基础设施建设和支持我们业务的总体增长有关。

利息收入(费用)，净额

利息收入(支出)净额增加了320万美元，从2018年12月31日终了年度的1060万美元增至2019年12月31日终了年度的1370万美元。增加的主要原因是平均投资结余较高和投资回报率较高。

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)净额减少了不到10万美元，从2018年12月31日终了年度的20万美元降至2019年12月31日终了年度的10万美元。减少的主要原因是外币汇率的变化。

2018年12月31日和2017年12月31日终了年份的比较

下表汇总了我们在2018年12月31日和2017年12月31日终了年度的业务结果，以及这些项目的美元和百分比变化：