美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式10-K

(马克一号)

截至财政年度十二月三十一日，2019

或

佣金档案号码001-37923

CRISPR治疗公司

(“注册章程”所指明的注册人的确切姓名)

登记人的电话号码，包括区号：+41 (0)41561 32 77

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

如“证券法”第405条所界定，登记人是否为知名的经验丰富的发行人。☒没有☐

根据该法第13条或第15(D)节，通过检查标记说明是否不要求注册人提交报告。是☐没有☒

(1)已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在前12个月内提交的所有报告(或要求注册人提交此类报告的较短期限)；(2)在过去90天内一直受这类申报要求的约束。是☒没有☐

通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交了在前12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)所要求提交的每个交互式数据文件(或在较短的时间内，注册人必须提交此类文件)。是☒没有☐

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。

如果是一家新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。亚细亚☐

通过复选标记指示注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义)。是☐没有☒

注册官非附属公司所持有的普通股的总市值约为$。2.5以2019年6月28日纳斯达克全球市场普通股收盘价(2019年注册官第二财季最后一个交易日)为基础。

截至二零二零年二月七日，注册官发行的普通股数目为60,845,708.

以参考方式合并的文件

目录

i

在这份关于表格10-K的年度报告中，“公司”、“CRISPR”、“CRISPR治疗学”、“我们”、“我们”和“我们”(除非上下文另有要求)指CRISPR治疗公司及其合并子公司，“我们的董事会”指CRISPR治疗公司的董事会。

“CRISPR治疗学”是CRISPR治疗学公司的注册商标。“CTX 001”商标^TM，“CTX 110”^TM，“CTX 120”^TM，“和”CTX 130^TM“正在美国待决，”CRISPR治疗学“的商标在欧洲联盟或欧盟、瑞士和联合王国待定。本年度报表10-K所载的其他品牌、标识、名称和商标是其各自所有者的财产。为方便起见，本年报(表格10-K)所提述的商标、服务标记及商品名称，可不使用^®或^™符号，但这些提述并不表示我们不会根据适用的法律，在最充分的程度上维护我们对这些商标、服务标志和商品名称的权利。

关于前瞻性报表和行业数据的特别说明

这份关于表格10-K的年度报告包含“前瞻性陈述”，涉及重大风险和不确定性.除历史事实陈述外，本年度表10-K表所载的所有陈述均为前瞻性陈述。这些表述往往是通过使用诸如“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜力”、“将”、“将”、“会”或这些词的否定或复数或类似的表达或变体等词语来识别的，尽管并非所有前瞻性的陈述都包含这些识别词。本年度报告关于表10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下方面的陈述：

本年度报告中关于表10-K的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或未来财务业绩的当前看法，并涉及已知和未知的风险、不确定因素和假设，这些风险、不确定性和假设可能导致我们的实际结果和某些事件的时间与前瞻性报表所表达或暗示的未来结果大不相同。可能导致或导致这种差异的因素包括，但不限于本文中确定的因素，以及本年度报告第一部分1A中所述的“风险因素”一节中讨论的因素，即表格10-K。你不应将前瞻性的陈述作为对未来事件的预测。这种前瞻性的发言只在本报告发表之日发表。我们的前瞻性声明不反映未来任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份关于表10-K的年度报告，以及我们作为本年度表10-K表的证物提交的文件，并了解到我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除法律规定外，我们没有义务更新任何前瞻性声明，以反映此类声明日期之后发生的事件或情况。

这份10-K表格的年度报告包括统计和其他行业和市场数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及行业和一般出版物、研究、调查和第三方进行的研究。工业出版物、研究和调查一般说，它们是从被认为是可靠的来源获得的，尽管它们不能保证这些信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些研究和出版物都是可靠的，但我们还没有从第三方来源独立核实市场和行业数据。虽然我们认为我们的公司内部研究是可靠的，市场定义是适当的，但这些研究和定义都没有得到任何独立来源的证实。

二

第一部分

项目1.事项。

商业

概述

我们是一家领先的基因编辑公司，专注于基于CRISPR/Cas9的治疗技术的发展。CRISPR/Cas9代表C罗布德R千篇一律I无间距S霍尔特P阿林Repeats(CRISPR)/CRISPR-如社交蛋白9它是一种革命性的基因编辑技术，是精确改变基因组DNA特定序列的过程。我们的目标是应用这一技术来破坏、删除、修正和插入基因来治疗基因界定的疾病，并设计先进的细胞疗法。我们相信，我们的科学专长，加上我们的基因编辑方法，可能会为那些目前的生物制药方法取得有限成功的罕见和常见疾病的患者提供一种全新的高效和潜在的治疗方法。我们最先进的项目针对的是血液病、输血依赖的β地中海贫血(TDT)和严重镰状细胞病(SCD)，这是两种无法满足医疗需求的血红蛋白病。我们还在推进几个基因编辑的异基因细胞治疗方案，首先是三个异基因嵌合抗原受体T细胞，或CAR-T候选细胞，用于治疗血液病和实体肿瘤。

CRISPR/Cas9在基因编辑中的应用来源于细菌中一种自然发生的病毒防御机制，并被领先的科学期刊描述为一项突破性的技术。CRISPR/Cas9在基因编辑方面的应用是由我们的科学创建者之一、德国柏林马克斯·普朗克病原体科学小组代理和创始主任埃曼纽尔·夏彭特博士共同发明的。Charpentier博士和她的合作者发表了一项研究，阐明cas 9内切酶(crispr/ca 9的关键组成部分)可以在特定位置切割双链dna的机制。我们已经从Charpentier博士那里获得了包括CRISPR/Cas9和相关技术在内的知识产权的权利，并通过我们自己的研究和额外的授权工作，继续加强我们的知识产权产业，从而在基于CRISPR/Cas9的治疗技术的发展中进一步发挥我们的领导作用。

我们的产品开发和合作战略旨在开发CRISPR/Cas9平台的全部潜力，同时最大限度地提高成功开发我们的产品候选人的可能性。对于我们最先进的产品候选人，我们已经采取了体内外在给病人使用CRISPR/Cas9之前，我们使用CRISPR/Cas9编辑人体外的细胞。我们也在追求精选的产品。体内在这些应用中，我们将CRISPR/Cas9治疗技术直接交付给人体内的靶细胞。

血红蛋白病

我们的主要产品候选产品CTX 001是一项调查研究。体外CRISPR基因编辑的治疗，正在对患有TDT或严重SCD的患者进行评估，其中患者的造血干细胞被设计成在红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白(HBF；HbF)。HBF是携氧血红蛋白的一种形式，它在出生时自然存在，然后被成人形式的血红蛋白所取代。CTX 001升高HBF有可能减轻TDT患者的输血需求，减轻SCD患者的痛苦和衰弱的镰状危机。CTX 001是根据我们和顶点制药有限公司共同开发和共同商业化协议开发的。

β地中海贫血

我们和顶点正在研究CTX 001在第1/2期开放标签临床试验，爬升Thal-111，旨在评估单一剂量的CTX 001在18至35岁患者的TDT，非β零/贝塔零亚型的安全性和有效性。试验中的前两名患者将按顺序进行治疗，在等待来自最初两名患者的数据之前，该试验将开放给更广泛的并发注册。爬升Thal-111的目的是登记多达45名患者，并跟踪病人大约两年后输液。每个病人将被要求参加长期随访研究。CTX 001已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗TDT，以及由欧盟委员会(European Commission)指定为孤儿药物。

正在全球多个临床试验地点进行注册。在2019年第四季度，我们公布了第一位使用tdt的CTX 001患者的初步临床数据，并将CTX 001的TDT患者人数扩大到了β0/β0亚型。有关初步临床数据的更多信息，请参见“Business”。—我们的主要血红蛋白病产品候选产品--CTX 001。“

1

镰状细胞病

我们和顶点还在第1/2期开放标签临床试验中研究CTX 001，该试验旨在评估单剂量CTX 001在18至35岁严重SCD患者中的安全性和有效性。类似于β地中海贫血的试验，试验中的前两名患者将按顺序进行治疗，并且，在等待来自最初两名患者的数据之前，该试验将开放给更广泛的并发登记。爬升SCD-121的目的是登记多达45名患者，并跟踪病人大约两年后输液。每个病人将被要求参加长期随访研究。CTX 001已被FDA授予快车道指定用于治疗SCD，也被欧洲委员会授予ODD。

正在全球多个临床试验地点进行注册。在2019年第四季度，我们公布了第一位接受CTX 001合并严重SCD治疗的患者的初步临床数据。有关初步临床资料的补充资料，请参阅“业务”。—我们的主要血红蛋白病产品候选产品--CTX 001。“

免疫学

我们相信CRISPR/Cas9有潜力创造下一代的CAR-T细胞疗法，与目前的自体疗法相比，这种疗法可能具有更好的产品配置，并允许更广泛的患者群体获得。抽奖体外通过我们的领先项目获得的基因编辑能力，我们正在推进几个免疫肿瘤学细胞治疗计划。

我们的主要候选基因ctx 110是一种健康的供体基因编辑的异基因car-T疗法，针对CD 19的分化簇，用于治疗CD 19。⁺恶性肿瘤。我们正在研究CTX 110在1/2期临床试验中，旨在评估CTX 110在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中的安全性和有效性。这一多中心、开放标签的临床试验旨在招募多达95名患者，并对CTX 110的几种剂量水平进行调查。该试验目前正在全球多个临床试验地点注册。

我们的第二个基因编辑异基因CAR-T程序，CTX 120，目标B细胞成熟抗原，或BCMA.我们正在研究CTX 120的一期临床试验，旨在评估CTX 120治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性。这一多中心、开放标签的临床试验旨在招募多达80名患者，并对CTX 120的几种剂量水平进行调查。目前正在进行审判。

我们的第三个基因编辑的CAR-T候选基因CTX 130针对CD 70。CTX 130可用于治疗肾细胞癌、T细胞和B细胞恶性血液病等实体肿瘤。

其他程序

再生医学进一步扩展我们的应用体外基因编辑的专业知识，我们已经在再生医学领域加大了我们的努力。再生医学或利用干细胞修复或替换因疾病、损伤或年龄而丧失的组织或器官功能，具有治疗罕见和常见疾病的潜力。我们正在寻求基因编辑的方法，通过使免疫逃避、改善现有细胞功能和使用crispr/ca 9来指导细胞命运，从而允许异基因利用干细胞衍生疗法。我们在这方面的第一个主要努力是糖尿病，与我们的合作伙伴，ViaCyte，Inc.，或ViaCyte。

在维沃。除我们体外我们正在进行一些项目体内基因编辑程序。我们最初的目标体内应用的目标是肝脏、肺和肌肉疾病，并利用成熟的基因治疗技术，如基于脂质纳米粒的运载工具或lnp，以及腺相关病毒载体或aAV载体。

战略伙伴关系

鉴于CRISPR/Cas9有许多潜在的治疗应用，我们已经在战略上合作，通过获取特定的技术和/或疾病领域的专门知识，扩大我们可以追求和加快项目发展的迹象。我们保持着三种广泛的战略伙伴关系，在特定的疾病领域发展基于基因编辑的治疗技术。

顶点。我们在2015年与顶点建立了初步的合作协议，重点是TDT、SCD、囊性纤维化和选择其他适应症。2017年12月，我们与顶点达成了联合开发和商业化协议，作为合作的一部分，共同开发和共同商业化CTX 001。在2019年6月，我们扩大了合作范围，1型杜氏肌营养不良和肌强直性营养不良治疗产品的开发和商业化的战略合作和许可协议。关于这一伙伴关系的更多信息，请参阅“商业-战略伙伴关系和合作”。.”

2

ViaCyte. WE进入r研究和c劳作a2018年9月的绿色与ViaCyte寻求基因编辑的异基因干细胞治疗糖尿病的发现、开发和商业化。ViaCyte干细胞能力和我们基因编辑功能有潜力，使β细胞替代产品，可以提供持久的利益，病人不需要免疫抑制。有关此伙伴关系的更多资料，请参阅电子束“商业-战略伙伴关系与合作.”

拜耳。在2019年第四季度，我们达成了一系列交易，根据这些交易，我们与拜耳医疗有限责任公司(Bayer Healthcare LLC)或拜耳公司(Bayer)终止了我们在2015年达成的协议。该协议创建了凯斯比亚治疗有限责任伙伴关系(Casebian治疗有限责任伙伴关系)，旨在发现、开发CRISPR/Cas9基因编辑疗法并将其商业化，以治疗出血障碍、自身免疫性疾病、失明、听力损失和心脏病的遗传原因。与此相关，凯斯比亚公司成为我们公司的全资子公司。我们和拜耳还签订了一项新的期权协议，根据这一协议，拜耳可以选择共同开发和共同商业化两种产品，用于诊断、治疗或预防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病--在特定时期内，或在特定情况下，专门授权这类可选择的产品。关于这一伙伴关系的更多信息，请参见“业务-战略伙伴关系和协作”。.”

我们的任务是为严重的人类疾病创造基于基因的转化药物。我们相信，我们经验丰富的团队，加上我们的科学专长、产品开发战略、合作伙伴关系和知识产权，将我们定位为基于CRISPR/Cas9的治疗技术发展的领先者。

基因编辑背景

有数千种疾病是由DNA序列异常引起的。传统的小分子和生物疗法在治疗这些疾病方面取得了有限的成功，因为它们未能解决潜在的遗传原因。较新的方法，如RNA治疗学和病毒基因治疗更直接针对与疾病相关的基因，但每种方法都有明显的局限性。以RNA为基础的治疗，如mRNA和siRNA，面临重复剂量和相关毒性的挑战。非整合的病毒基因治疗平台，如aAV，可能具有有限的持久性，因为它们不会永久改变基因组，并且由于产生免疫反应而在重新使用时效果有限。整合病毒基因治疗平台，如慢病毒，会永久改变基因组，但会随机改变基因组，从而导致潜在的不受欢迎的突变。此外，细胞可能会将被转导的基因识别为外源基因，并通过减少其表达来作出反应，从而限制了它们的功效。因此，虽然我们对基因疾病的理解在人类基因组的绘制之后有了极大的提高，但我们有效治疗它们的能力受到了限制。

我们相信基因编辑有潜力使下一代治疗，并通过精确的基因修饰为许多遗传病提供潜在的治疗方法。基因编辑的过程包括精确地改变细胞基因组中的DNA序列，利用酶在特定的位置切割DNA。切割后，自然细胞过程修复DNA要么沉默，要么纠正不受欢迎的序列，有可能逆转它们的负面影响。重要的是，因为基因组本身在这个过程中被修改，这种改变在病人中是永久的。

此外，精确改变dna序列的能力在基因定义的疾病治疗之外也有应用.CRISPR/Cas9基因编辑还可以使基于细胞的治疗的基因组工程，使其更有效、更安全和更广泛的患者群体使用。细胞疗法已经开始对某些疾病产生有意义的影响，基因编辑可以帮助加速不同疾病领域的进展，包括肿瘤学和糖尿病。

早期的基因编辑技术，如锌指核酸酶(ZFNs)、转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)和巨核酶(Meganase)，都依赖于基因工程蛋白-dna的相互作用。虽然这些系统是展示基因编辑潜力的重要的第一步，但由于工程蛋白-DNA相互作用的复杂性，它们的发展在实践中具有挑战性。相反，CRISPR/Cas9是以RNA-DNA相互作用为指导的，而RNA-DNA相互作用更易于工程和应用。此外，鉴于CRISPR/CAS系统的优势，多个学术团体开发了基于CRISPR/Cas9的新技术，如基础编辑和基本编辑。虽然还处于初级阶段，但这种基于crispr/ca的新技术在某些应用上可能比现有的基因编辑技术(包括crispr/ca 9技术)具有优势。

CRISPR/Cas9技术

CRISPR/Cas9是一种自然发生的防御机制，可以保护细菌免受病毒感染。Charpentier博士和她的合作者阐明了这一机制，并开发了调整和简化其用于基因编辑的方法。他们描述的CRISPR/Cas9技术包括三个基本组成部分：CRISPR-如社交蛋白9，或Cas9，CRISPR RNA，或crRNA，和反式激活CRISPR RNA，或tracrRNA。Cas9，结合这两个RNA分子，被描述为“分子剪刀”，可以在选定的双链DNA中进行特定的切割和编辑。

3

Charpentier博士和她的合作者通过将crRNA和tracrRNA组合成一个叫做引导RNA的RNA分子，进一步简化了用于基因编辑的系统。该引导RNA与Cas9结合，并可编程引导Cas9酶根据沃森-克里克碱基配对规则建立特定的DNA序列。CRISPR/Cas9技术可用于切割特定基因位点的DNA，为开发基因编辑提供了强有力的工具。-基础治疗学。

一旦DNA被切割，细胞利用自然发生的DNA修复机制重新连接切割的末端。如果进行一次切割，一个称为非同源末端连接的过程可能导致碱基对的增加或删除，破坏原始的dna序列并导致基因失活。一个较大的DNA片段也可以通过两个针对不同位点的引导RNA被删除。在每个位点发生断裂后，非同源端连接将分离的末端连接起来，删除中间序列。或者，如果在CRISPR/Cas9机器旁边添加一个DNA模板，细胞可以通过一个称为同源定向修复的过程纠正一个基因，甚至插入一个新基因。

CRISPR/Cas9基因编辑

我们相信CRISPR/Cas9是一种多用途的技术，可以用来破坏、删除、纠正或插入基因。我们打算利用CRISPR/Cas9系统的多功能性和模块化来适应和快速定制用于特定疾病应用的各个组件。因此，我们认为CRISPR/Cas9可能构成一种新的治疗方法的基础，具有治疗罕见和常见疾病的潜力。

4

我们的管道

下表概述了我们的产品开发流水线的现状：

造血程序

背景

我们主要是利用体外治疗与造血系统有关的疾病的方法，造血系统是指参与血液生产的器官和组织系统，如骨髓、脾脏和淋巴结。今天，我们针对的许多造血系统疾病都是用异基因造血干细胞移植(allo-hsct)来治疗的。在执行allo-hsct时，医生用从另一个人那里获得的含有正常基因的细胞替换含有缺陷基因的患者的血液形成细胞。不幸的是，并不是所有的病人都能与合适的捐献者相匹配。接受异源HSCT治疗的患者面临与免疫抑制相关的感染、移植排斥反应和移植物抗宿主病等并发症的高风险，其中移植组织(移植物)中的免疫细胞识别受体(宿主)为“外来”，并开始攻击宿主细胞。

与allo-hsct不同，我们的方法是直接从病人身上获取干细胞，编辑目标基因。体外，并将同样的细胞重新导入病人体内。我们相信体外使用患者自身细胞的基因编辑方法可能比allo-HSCT提供更好的结果.

我们的主要项目-血红蛋白病

血红蛋白病是一种由血红蛋白合成或结构变化引起的遗传性血液疾病。我们在血红蛋白病方面的领导项目，我们已经与顶点合作，目的是开发一种单一的，潜在的治疗CRISPR/Cas9基础的疗法，以治疗β地中海贫血和SCD。这些疾病是由β珠蛋白基因突变引起的。β珠蛋白是血红蛋白的重要组成部分，血红蛋白是红细胞中的一种蛋白质，能输送氧气，并在全身清除二氧化碳。有几个因素使这些有吸引力的导联迹象，包括：(一)高度未满足的医疗需求，(二)令人信服的市场潜力，(三)隐性遗传学，和(四)使用基因的能力。体外基因破坏策略

5

贝塔T卤素血症

概述

β地中海贫血是一种血液疾病，与减少血红蛋白的产生有关。这种疾病是由导致β珠蛋白表达不足的突变引起的，这不仅会导致血红蛋白缺乏，而且还会导致红细胞中未配对的α球蛋白蛋白的积累。与β地中海贫血相关的症状的严重程度取决于血细胞中功能性β珠蛋白的水平。未配对的α珠蛋白链对红细胞有毒，并降低红细胞寿命。在描述为大β地中海贫血的最严重病例中，功能性β珠蛋白要么完全缺失，要么减少，导致严重贫血。在这些病人中，骨髓跟不上红细胞的破坏，因此需要定期输血。虽然慢性输血可以有效地解决症状，但往往会导致铁超载，进行性心脏和肝脏衰竭，最终导致死亡。轻度β地中海贫血患者可能有轻度贫血，甚至无症状。全世界乙型地中海贫血的总发病率估计为每年60 000人，美国和欧盟的总流行率估计约为19 000人，全世界有200 000多人活着并登记接受这种疾病的治疗。

现行治疗方案的局限性

β地中海贫血最常见的治疗方法是慢性输血。患者通常每2至4周接受输血，慢性血液注射往往会导致体内铁含量升高，并在相对较短的时间内造成器官损害。患者经常被给予铁螯合剂，或降低血液中铁含量的药物，这与他们自身的重大毒性有关。低依从这一沉重的制度往往导致30岁以下的病人死亡的输血依赖的β地中海贫血。在没有慢性输血的发展中国家，大多数患者在幼儿期死亡。此外，一种治疗β地中海贫血的疾病疗法，reblozyl(贝塔西普-AAMT)，最近获得了FDA的批准.

这种疾病的一种潜在的治疗方法是异种HSCT，但考虑到其相关的发病率和死亡率，很少有患者选择采用这种治疗方法。此外，欧洲药品管理局(EMA)最近给予Zynteglo(自体CD 34)有条件的营销授权。⁺编码β的细胞^A-T87Q-珠蛋白基因)，一种慢病毒基因疗法，用于治疗某些TDT患者。我们相信，我们的治疗方法可以为这种毁灭性疾病提供一种潜在的治疗方法。

镰状细胞病

概述

SCD是一种遗传性红细胞疾病，是由于β珠蛋白基因突变导致红细胞功能异常所致。在低氧浓度的情况下，异常的血红蛋白蛋白聚集在红细胞内，使它们变得病态、僵化。这些镰状细胞阻碍血管，限制血液流向器官，最终导致贫血、严重疼痛、感染、中风、总体生活质量差和早期死亡。全世界SCD的发病率估计为每年30万例，全世界有2000万至2500万人患有此病。在美国，总流行率估计为100 000人。

现行治疗方案的局限性

与β地中海贫血一样，在可获得现代医疗服务的地区，SCD的标准治疗涉及慢性输血，与螯合疗法相关的铁超载和毒性风险相同。 两种治疗SCD的疾病疗法，Adakveo(crizanlizumab-TMCA)和Oxbryta(体食动物)，最近也获得了FDA的批准。Allo-HSCT是另一种潜在的治疗方案。尽管allo-HSCT为SCD提供了唯一潜在的治疗途径，但考虑到这些患者与移植相关的发病率和死亡率的显著风险，往往可以避免。

我们的基因编辑方法

我们治疗β地中海贫血和SCD的治疗方法是利用基因编辑来上调γ珠蛋白的表达，这是一种血红蛋白亚单位，通常只存在于新生儿中。含有γ球蛋白而不是β珠蛋白的血红蛋白被称为胎儿血红蛋白，即HBF。在大多数个体中，由于γ珠蛋白通过自然出现的抑制γ珠蛋白基因被β珠蛋白所取代，HBF在婴儿期就消失了。β地中海贫血和SCD的症状通常要到出生几个月后才会显现，那时HBF水平已经显著下降。一些患有β地中海贫血或SCD的患者的HBF水平一直持续到成年，这种情况称为胎儿血红蛋白的遗传性持久性，即HPFH。HPFH患者通常是无症状的，或经历了更轻微的疾病。

6

这种保护性的HPFH状态已被证明是由于这些患者基因组DNA的特定变化所致，无论是在珠蛋白基因的区域，还是在控制珠蛋白基因表达水平的某些基因调节元件中。

镰状细胞病和β地中海贫血患者HBF水平与发病率的关系

另一种治疗血红蛋白病的CRISPR/Cas9方法是纠正变异的β珠蛋白基因。我们选择HBF上调策略作为我们的初步方法，因为所涉及的基因破坏策略的技术相对简单，该策略能够对抗各种不同的β-珠蛋白突变，并且在HBF水平较高的患者中没有症状。

我们的主要血红蛋白病产品候选产品-CTX 001

我们的候选产品CTX 001使用CRISPR/Cas9模拟HPFH患者自然发生的高水平HBF。为了达到这一效果，CTX 001使用CRISPR/Cas9来破坏BCL11A基因的红系特异性增强子。该基因编码BCL11A蛋白，这是使大多数个体HBF水平保持在较低水平的关键因素。阻断BCL11A红系特异性增强剂可降低BCL11A在红系细胞中的特异性表达，从而上调γ珠蛋白的表达，提高HBF水平。

我们的治疗方法包括从病人中分离出产生红细胞的造血干细胞(Hscs)来治疗这些细胞。体外用CRISPR/Cas9干扰BCL11A红系特异性增强子，并将编辑后的细胞重新导入患者体内。我们相信，一旦重新引入患者，这些转基因干细胞将产生含有高水平HBF的红细胞。在β地中海贫血中，升高HBF可降低未配对α珠蛋白链的毒性，从而提高红细胞寿命。因此，CTX 001有可能减少甚至消除这些患者的输血需求。在SCD中，HBF升高可以防止细胞萎缩，因此在大多数红细胞中获得足够高的HBF可以显著减少或消除与疾病相关的症状。

临床前研究

在使用CTX 001进行的临床前研究中，我们的CRISPR/Cas9基因编辑过程显示了在大量细胞群体中编辑HSCs的能力，在临床范围内具有约80%的等位基因编辑效率。我们观察到所有干细胞亚群的编辑效率都很高，包括长期再植入的干细胞.后离体红系分化，这种编辑导致HBF在编辑的细胞中占总血红蛋白的30%以上，而对照臂的HBF约占10%。在每个细胞的基础上，90%以上的细胞在期望的位置进行了修改，76%的细胞编辑了目标基因的两个拷贝，16%的细胞编辑了目标基因的一个拷贝。我们估计之后离体红系分化这一编辑率导致HBF表达水平超过35%的细胞，在两个拷贝的目标基因编辑，超过20%的细胞编辑在一个基因。

7

人CD 34的编辑效率⁺细胞并由此产生HBF比值离体红系分化

在为检验CTX 001的安全性而设计的临床前小鼠模型中，基因编辑的HSCs保持了长期移植和分化为多个系的能力。毒理学研究表明，与对照组相比，编辑后的细胞的生物分布没有显着性差异。最后，在评估了5，000多个基于同源性的位点和2，000多个不依赖于同源性的位点之后，CTX 001引导RNA没有发现任何非目标活性。

CTX 001植入体内小鼠¹

我们相信，在治疗血红蛋白病方面，我们的CRISPR/Cas9基因编辑策略在发展中可能比其他基因疗法有明显的优势。例如，基于慢病毒的治疗涉及到在整个基因组中随机整合珠蛋白基因的一个或多个拷贝。新引入的基因的表达水平可能因基因组中DNA的确切位置而异，从而导致表达水平的不一致和变化。我们相信我们的策略可能导致更多的细胞表达更一致的珠蛋白。此外，与每一个随机的慢病毒整合，可能会产生一个突变，这可能有一个相关的安全问题，包括潜在的致癌。相反，CRISPR/Cas9针对一个特定的基因组位点进行编辑，而且我们还没有检测到CTX 001引导RNA的非目标活性。

8

临床试验

我们和顶点正在两期1/2开放标签临床试验中研究CTX 001，目的是评估单剂量CTX 001在18至35岁的TDT(爬升Thal-111)和重度SCD(攀爬SCD-121)患者中的安全性和有效性。在2019年11月19日，我们和Vertex宣布了在这些正在进行的1/2期临床试验中使用CTX 001治疗TDT或严重SCD的前两名患者的阳性安全性和有效性数据。

爬升Thal-111和攀爬SCD-121阶段1/2试验的研究程序示意图

TDT患者β0/IVS-I-110基因型，在参加临床试验前每年需输血16.5次(试验前两年的年化率)。患者输注CTX 001后33天获得成功的中性粒细胞植入，37天后获得血小板植入。两个严重的不良事件，或SAES发生，这两个主要调查人员认为与CTX 001无关。SAES是中性粒细胞减少和静脉闭塞性肝病所致的肺炎，这两种疾病随后都得到了解决。患者输注CTX 001后1个月接受外周血红细胞输注，自那时起，自输注后9个月数据点开始不输血，总血红蛋白水平为11.9g/dL，10.1g/dL胎儿血红蛋白，99.8%F-细胞(表达胎儿血红蛋白)。

SCD患者在参加临床试验前每年经历七次血管闭塞性危象(在接受试验之前的两年中按年率计算)。患者输注CTX 001后30d，获得中性粒细胞及血小板植入。发生了三次SAE，主要调查员认为没有一次与CTX 001有关。SAES在中性粒细胞减少症、胆石症和腹痛的存在下出现脓毒症，所有这些症状随后都得到解决。CTX 001输注后4个月，患者无血管闭塞危象，总血红蛋白为11.3g/dL，胎儿血红蛋白为46.6%，F-细胞为94.7%。

这些试验正在进行中，病人将在输液后随访大约两年。

9

免疫肿瘤学程序

O在过去的几年里，人们对肿瘤学社区的兴趣在免疫学或利用免疫系统攻击癌细胞的治疗领域迅速增长。工程免疫细胞疗法就是这样一种方法，即免疫系统细胞，如T细胞，经过基因改造，使其能够识别和攻击癌细胞。

工程细胞治疗已经证明了令人鼓舞的结果，导致了两种批准的自体CD 19-靶向的Car-T产品，并可能成为一个全新的类别肿瘤学治疗；然而，充分发挥潜力将需要克服一些关键的挑战。大多数正在开发中的工程细胞疗法需要为每一位接受治疗的患者创造独特的产品，这种方法在过去证明是具有挑战性的，而且在肿瘤学领域成本也很高。此外，这些版本的工程细胞疗法似乎在其治疗实体肿瘤的能力有限，并已显示出次优不理想的安全配置。相比之下，异基因工程T细胞疗法可以立即获得，因为它们具有“现成”的能力，由于使用健康的供体起始材料而提高了效力，由于每一批药物产生了更大的一致性，通过避免病人分离以及通过剂量滴定或再给药灵活地给药，从而改善了获得治疗的机会。

我们期望最终在免疫肿瘤学上取得成功的细胞工程策略将涉及多种基因修饰，我们相信CRISPR/Cas9将在其中发挥中心作用。尽管其他基因编辑平台可能被用于这些目的，但crispr/ca 9特别适合于多重编辑，即在单个细胞内修改和/或插入多个基因。由于效率、细胞毒性和/或制造方面的挑战，目前需要不同蛋白质酶的基因编辑技术在同时进行的编辑数量上可能受到限制。相反，CRISPR/Cas9具有使用单个Cas9蛋白和多个小引导RNA分子进行多个编辑的潜力。

在我们的免疫肿瘤学细胞治疗中，我们计划利用CRISPR/Cas9的多路复用能力，不仅使异基因治疗成为可能，而且引入额外的基因编辑来提高这些产品候选产品的有效性和安全性。这类编辑可以包括取消免疫检查站或引入安全要素。我们继续扩大我们的多路复用能力，以帮助我们实现免疫肿瘤学工程细胞治疗的全部潜力，包括实体肿瘤在内的所有肿瘤类型。鉴于我们相信CRISPR/Cas9将在工程细胞治疗中发挥重要作用，我们迄今已选择保留我们免疫肿瘤学项目的全部所有权。

我们的主要免疫肿瘤学候选产品-CTX 110

我们的主要免疫肿瘤学候选产品CTX 110是一种健康供体来源的同种异体CAR-T细胞疗法，针对CD 19阳性的恶性肿瘤，如某些淋巴瘤和白血病。CTX 110的一个主要目标是克服为每一个特定肿瘤类型的患者创建一种独特产品的低效和成本，方法是从一批不同的患者中治疗许多不同的患者，我们称之为“现成的”治疗。为了产生ctx 110，我们使用我们的基因编辑技术对来自健康供者的T细胞进行了三次修改：(I)消除了T细胞受体(Tcr)，以降低产品候选者的移植物抗宿主病(Gvhd)的风险；(Ii)将cd19导向的car插入到特定的位点中。特拉克将基因和(Iii)Ⅰ类主要组织相容性复合物MHC I从细胞表面去除，以提高Car-T细胞在“现成”条件下的持久性。我们相信，这种方法将有优势，比其他同种异体的汽车-T产品在开发中，半随机插入汽车使用的整合病毒，不包括MHC I基因敲除，以增加持久性。

如下图所示，我们展示了高效生成CTX 110所需的编辑功能，以及在临床前测试中CTX 110延长CD 19阳性异种移植瘤模型小鼠存活的能力，该模型与目前的CAR-T产品相当。

10

通过多路编辑和多路编辑高效生产CTX 110长期生存CTX 110播散性Nalm 6异种移植瘤模型小鼠的实验研究

我们目前正在一个1/2期临床试验中对CTX 110进行研究，该试验旨在评估CTX 110在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中的安全性和有效性。这一多中心、开放标签的临床试验旨在招募多达95名患者，并对CTX 110的几种剂量水平进行调查。该试验目前正在全球多个临床试验地点注册。

CTX 120

我们的第二个基因编辑的异基因Car-T细胞候选产物，或CTX 120，是针对BCMA的，目前正在发展中，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。BCMA在CAR-T细胞治疗中具有独特的优点，即在B系细胞(尤其是多发性骨髓瘤中的浆细胞)表面表达，以及在其他组织和细胞类型中的缺失。因此，BCMA已成为自体CAR-T细胞治疗的一个很有前途的靶点。我们相信，在多发性骨髓瘤中，由于患者T细胞的健康状况不佳，经过多次治疗后，异基因治疗方法可能比自体CAR-T有明显的优势。

为了产生CTX 120，我们对健康供体T细胞进行了同样的三次修改，就像我们对CTX 110所做的一样，但是插入了一个BCMA专用的CAR。CTX 120利用了为CTX 110开发的许多功能和试剂，加速了它的开发。如下图所示，在CTX 120的临床前研究中，我们观察了CTX 120治疗小鼠移植性多发性骨髓瘤模型的完全消除。

CTX 120消除皮下RPMI-8226多发性骨髓瘤模型

11

我们目前正在研究CTX 120的一期临床试验，该试验旨在评估CTX 120治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的安全性和有效性。这一多中心、开放标签的临床试验旨在招募多达80名患者，并对CTX 120的几种剂量水平进行调查。这项试验目前正在美国的一个临床试验场进行。

CTX 130

我们的第三个基因编辑的同种异体CAR-T细胞产品的候选，或CTX 130，是针对CD 70和正在开发的两种实体肿瘤，如肾癌，以及T细胞和B细胞血液系统恶性肿瘤。有几种肿瘤表达CD 70，包括非霍奇金淋巴瘤、某些T细胞淋巴瘤、肾细胞癌、胶质母细胞瘤以及胰腺癌、肺癌和卵巢癌，而正常组织中CD 70的表达或表达非常有限。这一目标使我们能够从血液学癌症，如非霍奇金淋巴瘤，转变为实体肿瘤，如肾细胞癌。

为了生成CTX 130，我们计划在CTX 110和CTX 120中使用的三个修改之外包括额外的编辑。如下图所示，在CTX 130的临床前研究中，我们观察了CTX 130治疗小鼠移植肾细胞癌模型的完全消除。

CTX 130消除皮下A 498肾癌模型的实验研究

再生医学计划

再生医学或利用干细胞修复或替换因疾病、损伤或年龄而丧失的组织或器官功能，具有治疗罕见和常见疾病的潜力。这一领域正在接近概念的临床证据可能开始出现的点。这些努力大多使用未经修饰的干细胞，通过基因编辑对这些细胞进行基因工程的潜力很大。我们正在寻求基因编辑的方法，通过使免疫逃避、改善现有细胞功能和使用crispr/ca 9来指导细胞命运，从而允许异基因利用干细胞衍生疗法。我们在这方面的第一个主要努力是糖尿病与我们的合作伙伴，ViaCyte。

ViaCyte在糖尿病中的协作

C胰岛移植的线状数据表明，β细胞替代方法可能对胰岛素需要的糖尿病患者有好处。ViaCyte公司开创了从干细胞中产生胰系细胞并将其安全有效地传送给病人的方法。ViaCyte目前正在接受临床评估的领先产品PEC-Direct使用一种非免疫保护传递装置，允许细胞治疗的直接血管化。这种方法有可能带来持久的益处；然而，由于病人的免疫系统会将这些细胞识别为外来细胞，PEC-Direct将需要长期免疫抑制以避免排斥反应。其结果是，PEC-Direct正被开发作为一种治疗1型糖尿病患者的高风险并发症的治疗方法。

我们的基因编辑技术提供了保护移植细胞免受病人免疫系统影响的潜力。体外在干细胞中编辑免疫调节基因，用于产生胰系细胞。我们认为CRISPR/Cas9的速度、特异性和复用效率使我们的技术非常适合这项任务。通过我们的异基因CAR-T程序，我们已经建立了免疫回避基因编辑方面的专门知识.ViaCyte的干细胞能力和我们的基因编辑能力的结合，有潜力使β细胞替代产品能够为患者提供持久的益处，而不需要免疫抑制。

12

在Vivo程序中

除了血红蛋白病，我们还在寻求治疗几种遗传病的方法。这些程序中的大部分包括体内基因编辑，或以CRISPR/Cas9为基础的治疗药物直接送到人体内的组织。我们的初始体内应用程序将利用成熟的交付技术，如LNPs和AAV载体.

我们正在研究肝脏疾病，因为核酸疗法已经在临床上建立，并且已经得到验证。我们相信，这一概念的证明减少了与提供基于crispr/ca 9的治疗相关的挑战。体内肝脏。在肝脏内，我们正在研究那些有着很好的遗传联系的疾病，如Ia型糖原储存疾病，或GSDIa。有证据表明，只有一小部分肝细胞中突变基因的校正可能对本病有显著的治疗作用，因此基因校正策略是可行的。

糖原贮存病Ia

GSDIa又称Von Gierke病，是一种由G6PC基因突变引起的常染色体隐性遗传葡萄糖代谢错误，编码葡萄糖-6-磷酸酶蛋白(G6Pase)。在GSDIa患者中，G6Pase的缺乏阻止了葡萄糖从肝脏中的释放，从而导致了一种称为糖原的大链葡萄糖的积累。GSDIa患者不能调节血糖水平会导致低血糖，或低血糖，当患者不进食时会产生高水平的乳酸，这就要求患者遵守繁重的饮食制度。GSDIa患者还面临长期风险，如生长迟缓、神经病变和肾结石.此外，由于糖原在肝脏中的积累，70%至80%的25岁以上患者将发展为肝细胞腺瘤，这是一种非癌变的肝细胞瘤，其中约10%将发展为肝细胞癌，这是一种潜在的致命肝癌。全世界每年约有1 000例新的GSDIa病例。

目前还没有针对GSDIa患者的疾病改良治疗方案。碳水化合物输送的任何中断都可能导致低血糖，这可能导致危及生命的后果，包括癫痫、昏迷和死亡。为了最大限度地减少急性并发症的风险，患者需要坚持非常繁重的终生饮食方案，例如一夜之间使用未煮熟的玉米淀粉或一种像糖这样的缓慢释放的碳水化合物产品。这些方案有很高的不依从率，导致严重的长期并发症的风险增加.

我们正在开发一个CRISPR/Cas9产品候选来纠正GSDIa患者的突变。动物模型实验表明，添加G6PC基因的功能拷贝可以纠正GSDIa中G6Pase蛋白的缺失，G6Pase在正常水平的3%以下能恢复血液和肝脏中葡萄糖和糖原的平衡。我们的方法是直接纠正G6PC基因的原产位置。我们相信这种直接的基因校正将导致G6Pase蛋白的适当表达。其他方法依赖于通过病毒传递方法增加基因的拷贝，我们认为这可能导致G6Pase蛋白的过度表达和对葡萄糖水平的无效控制。

顶点合作程序

我们在其他疾病领域，如杜氏肌营养不良症(DMD)，1型肌营养不良，或DM1型肌营养不良，以及囊性纤维化(CF)等领域，与我们的某些项目进行了合作。我们已经就这三个项目与顶点达成了合作协议，这是一个在CF领域拥有广泛疾病领域专长的罕见疾病的全球领先企业。我们相信，我们的CRISPR/Cas9基因编辑技术非常适合解决DMD、DM1和CF的问题，所有这些技术都有大量的病人群体，而这些人群的医疗需求都很高。

杜氏肌营养不良症(DMD)

DMD是一种由dystrophin基因突变引起的X连锁隐性遗传病，其结果是缺乏dystrophin蛋白。由于肌营养不良蛋白在肌肉纤维功能中起着关键的结构作用，这种蛋白在肌肉细胞中的缺失导致了细胞的严重损伤，最终导致肌肉细胞死亡和纤维化。患者有肌肉变性，丧失活动能力和过早死亡。DMD是最常见的严重遗传病之一，发生在全世界每3，300名男性新生儿中。目前，美国已经批准了两种治疗DMD的疾病修饰疗法，一种是针对已证实的DMD基因突变的患者，一种是针对可以跳过外显子51突变的患者，另一种是已证实的DMD突变的患者。这些突变分别影响13%和8%的DMD人群。

13

1型肌强直性营养不良(DM1)

DM1是一种常染色体遗传病，由ctg三核苷酸重复序列在ctg非编码区的扩增引起。DMPK基因。这种疾病影响骨骼和平滑肌，以及其他器官系统，如眼睛、心脏、内分泌系统和中枢神经系统。DM1的临床表现由轻到重是一个连续的过程。根据这些表型，DM1可分为三种重叠形式：轻度、经典型和先天性。轻度DM1患者的寿命正常，典型的白内障和轻微的持续肌肉收缩，或肌张力障碍。典型的DM1患者往往有肌肉无力和消瘦、肌张力障碍、白内障和心脏传导异常，可能身体残疾，寿命缩短。先天性DM1患者一般有智力残疾，出生时有低张力和严重的全身无力，常伴有呼吸功能不全和早期死亡。DM1影响着全世界大约8，000人中的1人。目前还没有批准的治疗方法来治疗潜在的疾病；相反，到目前为止，大多数干预措施的目标都是针对该疾病的特定症状。

囊性纤维化

CF是由囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)基因突变引起的一种进行性疾病，导致CFTR蛋白功能丧失或功能下降。CF患者在重要器官中产生厚厚的粘液，尤其是在肺、胰腺和胃肠道。结果，CF患者出现慢性严重呼吸道感染、慢性肺部炎症、营养吸收不良、进行性呼吸衰竭和早期死亡。2017年，美国CF的死亡年龄中位数为31岁，其中大多数死于呼吸衰竭。 CF是一种孤儿疾病，据估计，在美国和欧洲有7万多名患者。CF患者需要使用多种日常药物和几个小时的自我护理来进行终生治疗。他们往往需要经常住院，有时甚至需要肺移植，这可以延长生存期，但不能治愈。

拜耳合作项目

我们还在调查诊断、治疗或预防某些自身免疫性疾病、眼疾和血友病A障碍，拜耳可选择与我们共同开发和共同商业化两种产品，或在某些情况下，专门授权这类可选产品。

进一步挖掘CRISPR/Cas9平台的潜力

我们正在努力优化我们的CRISPR/Cas9平台。我们的主要重点领域如下。

14

核酸酶工程

在自然界中发现的Cas9核酸酶具有高效率和特异性。我们相信，在许多基因编辑应用中，天然存在的Cas9变异体具有支持有效治疗所需的所有特性。然而，我们也看到了某些疾病领域和器官系统的潜力，在这些领域中，Cas9的修改版本可能更有效，我们正在内部和通过我们的外部合作来设计Cas9。

我们的研究和开发努力试图提高Cas9的几个特点，包括大小、特异性、免疫原性和支持不同类型编辑策略的能力。我们认为，优化这些不同参数的过程可能会产生具有不同特性的新的Cas9版本，每个版本都可能最适合某一疾病区域或某一类型的遗传编辑。

引导RNA优化

在设计产品候选产品的过程中，选择引导RNA的序列是关键的一步。一旦我们选择了一种基因编辑策略，我们就寻求找出能够以高效率和不可探测的或极低的离目标切割来执行所需编辑的引导RNA。虽然计算模型能够以合理的精度预测效率和离目标效应，但我们认为，为了可靠地选择最佳的引导RNA，必须将计算方法和实验方法相结合。

我们的引导RNA选择过程结合生物信息学和实验测试，以便在每个实验中筛选出大量的引导RNA。这个过程从专有的生物信息学算法开始，这些算法选择大量的引导RNA，预测它们具有所需的特性。然后，使用模型细胞系中的高通量筛选平台，测试这些指南的目标站点切割效率。最有效的指南，然后通过两个筛选过程，以可能的非目标效应。首先，生物信息学算法被用来识别基因组中最有可能表现出非目标效应的10到20个位点，这些位点通过高通量的检测来进行经验的非目标切割。第二，进行同源无关的筛选，以确定任何潜在的离目标切割，即使在未知的位置.最后，在选择一个或多个指南之前，对一小部分具有最高效率和最低离目标电位的指南在治疗兴趣的细胞类型中进行测试。

高级编辑

虽然现在使用CRISPR/Cas9可以实现基因校正，但与更为直接的基因破坏策略相比，它的难度更大，效率更低。我们最初的基因校正计划针对的疾病，治疗效果可以通过校正一小部分细胞，而其他潜在的迹象可能需要纠正一个明显更高百分比的细胞。我们正在努力提高基因校正的效率，以促进这些额外适应症的潜在治疗。

我们开发工作的一个中心重点是优化校正率通常较低的单元格类型中的校正率。其中的一些优化是在内部进行的，以测试CRISPR/Cas9系统的不同参数对校正效率的影响。我们还与DNA修复领域的领导者进行了更广泛的合作，以探索优化校正率的其他方法。

我们还专注于扩大我们同时执行多个编辑的能力。与其他基因编辑技术不同，这些技术需要广泛的蛋白质工程和每一个新的基因目标的附加结构，CRISPR/Cas9只需要使用简单的Watson-Crick碱基配对的新的引导RNA来定位新的基因位点。因此，您可以使用CRISPR/Cas9轻松地同时执行多个编辑，这是一个称为多路复用的过程。我们相信复接在细胞治疗中是有希望的，在细胞疗法中做一些修改可能会带来更安全和更有效的治疗。我们在这一领域的研究工作强调发展战略，以保持高的编辑率，同时不增加非目标活动的风险。

合成生物学

将工程原理应用于生物系统，广义上被称为合成生物学，可以促进改进的细胞治疗学的发展。这一领域的新策略和工具，这种基于布尔逻辑的基因表达调控电路，可能使我们能够控制特定的细胞活动，如蛋白质的分泌，以响应特定的输入，例如在细胞表面感受到的小分子或标记物。我们相信合成生物学与CRISPR/Cas9基因编辑相结合是有希望的，因为CRISPR/Cas9可以将这些回路精确地工程到细胞治疗的基因组中，以提高其治疗性能。鉴于这一潜力，我们有积极的努力，以开发和测试这种合成生物学工具，以纳入未来的免疫肿瘤学和再生医学细胞疗法。

15

战略伙伴关系和协作

我们打算独立开发基于CRISPR/Cas9的治疗技术，并与当前和未来潜在的合作伙伴合作。我们认为战略伙伴关系是我们战略的核心组成部分，使我们能够获得能力和资源来支持我们的治疗计划。我们建立了三个广泛的战略伙伴关系，在特定的疾病领域发展基于基因编辑的治疗技术。

顶点

我们与顶点签订了一系列协议，其中考虑了涉及各种目标的某些研究、开发、制造和商业化活动，自2015年10月以来，我们签订了经2017年和2019年修订的“战略协作、选择和许可协议”，或2015年“合作协议”；a联合开发和
商业化协议，或JDA；战略协作和许可协议，或2019年合作协议。

2015年合作协定

根据2015年合作协议，我们同意向顶点提供技术和选择，以获得与我们的CRISPR/CA技术相关的许可证，以换取7 500万美元的预付款项。2015年，在初步加入2015年合作协定的过程中，顶点公司还对我们进行了3 000万美元的股权投资。

2015年顶点协作的最初重点是使用CRISPR/Cas9技术来发现和开发基于基因的治疗血红蛋白病和囊性纤维化的方法。2017年，顶点公司(Vertex)行使了它的选择权，共同开发和共同商业化血红蛋白病项目，在适用的情况下，净利润和亏损将由各方平等分担。与血红蛋白病靶标有关的事项由JDA管辖，概述如下。进一步的发现工作集中在特定数量的其他基因目标上。根据2015年的合作协议，顶点可以选择专门授权特定数量的合作目标的治疗，这是在我们的某些平台和背景知识产权下的四年研究合作产生的，目的是开发、制造、商业化、销售和使用针对每个此类合作目标的治疗药物。我们负责发现活动，相关费用全部由顶点支付。

在2019年10月，顶点行使了2015年合作协议授予它的其他选择，专门授权另外三个目标使用基于crispr的基因编辑来开发基于基因的治疗。这些靶点包括囊性纤维化跨膜电导调节基因和两个未公开的靶点。根据2015年“合作协定”的条款，我们收到了一笔3 000万美元的提前付款，用于开展这一选择，并有可能在发展、监管和商业里程碑方面获得至多4.1亿美元，以及在这三个目标的每一个目标的净产品销售上以个位数支付至低至十几美元的版税。在2015年“合作协定”规定的某些特定条件下，里程碑和特许权使用费每一项都要减少。就这些目标而言，顶点完全负责所有研究、开发、制造和全球商业化活动，顶点在全球范围内获得开发与这些目标有关的产品并将其商业化的专属权利。2015年合作协议的研究期限已经到期，顶点不再拥有根据2015年合作协议获得许可的额外目标的权利。

任何一方均可在另一方重大违约时终止2015年合作协议，但须遵守具体的通知和补救规定。为方便起见，顶点还有权在任何产品获得营销批准前90天的书面通知和产品获得营销批准后270天的通知后的任何时间终止2015年合作协议。如果顶点挑战我们的任何专利权，我们也可能终止2015年合作协议。

如果没有提前终止，2015年“协作协定”将持续到2015年合作协议规定的顶点付款义务到期为止。

联合发展协定

2017年12月，我们加入了JDA与顶点。JDA最初的重点是为TDT和SCD开发CTX 001。在加入JDA的过程中，我们从顶点获得了700万美元的前期付款，并随后在第二个病人的临床试验中接受了一次低七位数的里程碑付款，并与最初的产品候选人一起进行了临床试验。在JDA下发生的净利润和净亏损将由我们和顶点平均分担。

16

“司法机关”除其他外，包括与以下方面有关的规定：

治理。我们和顶点将组成以下委员会：(一)联合指导委员会，对联合开发署所涵盖的活动提供高级别监督和决策；(二)联合发展委员会，对发展活动提供监督和决策；(三)联合商业化委员会，对商业化活动提供监督和决策；(四)联合制造委员会，对生产活动进行监督和决策。每个委员会将有同样数目的代表来自我们每个人和顶点。

商业化。JDA规定，我们将负责美国的商业化活动，顶点将负责美国以外的商业化活动。

终止。任何一方均可在另一方重大违约时终止JDA，但须遵守特定的通知和补救规定，或在顶点的情况下，如果我们受到指定的破产、清盘或类似情况的影响。任何一方可在另一方启动或参与任何诉讼或程序时终止JDA，该诉讼或程序对根据JDA授权给该质疑方的任何专利的有效性或可执行性提出质疑。为了方便起见，顶点也有权在发出事先书面通知后的任何时间终止JDA。

如果出现一种情况，一方有权因未固化的重大违约而终止JDA，该一方可选择保持JDA的有效，并安排将该违约方视为对与该未固化的重大违约相关的产品行使了其选择退出权(见下文)，并将向违约方支付的特许权使用费降低一个特定百分比。

选择退出权利。任何一方都可以选择退出在JDA之下的产品候选人的开发，在产品候选人开发的预定点之后，在候选人逐个候选的基础上。在选择退出的情况下，选择退出的一方将不再分享与该产品候选产品相关的净利润和净亏损，而选择退出的一方将有权在这类产品的净销售(如果商业化)上获得较高的单价至中成薪的特许使用费。

2019年合作协定

在2019年6月6日，我们和顶点签署了2019年合作协议，根据该协议，我们和顶点同意合作开发用于治疗DMD和DM1的产品并将其商业化。

“2019年合作协定”除其他外，包括与以下方面有关的规定：

治理。我们和顶点将组成一个联合咨询委员会，为2019年合作协议所涵盖的活动提供高级别的监督和协调。

发展与商业化。2019年合作协议规定，顶点将负责开发和商业化活动，如果我们的选择，可在特定的锻炼期内，共同开发和共同商业化的产品处理DM1。

财务条款。在加入2019年的合作协议方面，我们从顶点收到了1.75亿美元的前期付款。我们有资格从顶点获得高达8.25亿美元的里程碑付款，这取决于实现预定开发和商业里程碑的产品的数量和类型。我们也有资格获得从低个位数到低两位数的产品销售的版税。

共同发展与共同商业化选择。如果我们选择共同开发和共同商业化的产品处理DM1，我们将偿还顶点50%(50%)的DM1研究和开发费用，并将负责百分之五十(50%)这类费用的未来。我们将收到与DM1开发和商业化活动相关的更多里程碑或特许权使用费，50%(50%)来自销售这类产品的利润，并将承担50%(50%)的所有损失。

终止。任何一方可在另一方重大违约时终止2019年合作协议，但须遵守具体的通知和补救规定。如果顶点开始或参与任何根据2019年合作协议授权给顶点的专利的有效性或可执行性，我们也可以终止2019年合作协议。顶点也可以终止2019年的合作协议，在我们的破产或破产，或在任何时候，为了方便，在书面通知后。

17

如果出现了顶点因未固化材料违约而有权终止2019年合作协议的情况，顶点可选择保留2019年合作协定的效力，并将作为违约标的的产品的适用特许权使用费降低一定百分比。

拜耳

2015年12月，我们与拜耳签订了一项合资协议，即合资协议，根据该协议，我们和拜耳建立了Casebia，以发现、开发CRISPR/Cas9基因编辑疗法并将其商业化，以治疗出血障碍、自身免疫性疾病、失明、听力损失和心脏病的遗传原因。根据合资协议，拜耳公司提供了其蛋白质工程专业知识和相关的疾病知识，我们提供了我们专有的CRISPR/Cas9基因编辑技术和知识产权。我们和拜耳各持有50%的合作权益在凯斯比亚。

2019年12月，我们，拜耳，我们和拜耳的某些子公司和附属公司，和凯斯比亚进行了一系列交易，除其他事项外，凯斯比亚成为我们的全资子公司；我们和拜耳终止了合资企业；我们和拜耳签订了一项新的期权协议，即2019年期权协议。

退休协议

2019年12月13日，我们、拜耳和凯斯比亚签订了一项协议，或称退休协议，根据该协议，凯斯比亚退休了拜耳的未偿合伙权益，以换取从凯斯比亚的经营现金返还至多2，200万美元-不包括某些估计的中期运营费用，但须经可能的结束后调整或退休后调整。

在退休方面，我们的全资子公司同时在凯斯比亚获得1%的合伙股权，以换取相当于凯斯比亚公平市场价值1%的资本贡献。因此，在完成退休后，我们和我们的全资子公司在凯斯比亚拥有100%的合伙权益.退休工作的完成与“退休协议”的签署同时进行。

“退休协议”载有这类交易的习惯表述、保证和其他习惯条款。

在退休方面，双方还签订了某些其他辅助协议，包括合资企业终止协议和期权协议，每项协议概述如下。

合资终止协议

在签订退休协议方面，我们、拜耳、我们和拜耳的某些子公司和附属公司以及Casebiia签订了一项协议，即“合资终止协议”，根据该协议，我们和拜耳同意根据这一协议的条款终止合资协议。

根据合资终止协议，凯斯比亚拥有的专利、技术和技术现在由我们和拜耳共同拥有，但必须获得其中授予的某些独家许可。此外，双方还修改了经修订和重申的知识产权管理协议规定的权利和义务，并终止了双方与合资企业有关的其他协议，包括截至2016年3月16日与Casebia签订的CRISPR知识产权贡献协议，根据该协议，我们和我们的某些附属实体授予Casebia一个独家的、全球范围的、完全付费的、免费的许可证，包括使用crispr/cas技术在某些领域研究、开发、生产、商业化和销售产品的权利。现有的期权协议，截止到2016年3月16日，由我们，拜耳和凯斯比亚。

2019年备选协议

在签订退休协议和合资终止协议方面，我们和拜耳还签订了2019年期权协议，根据该协议，拜耳获得了一项期权(可在未来事件确定的特定锻炼期间内行使，但在2019年期权协议生效日期后不超过5年)，共同开发和共同商业化两种产品，用于诊断、治疗或预防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A障碍。如果拜耳选择共同开发和共同商业化一种产品，双方将谈判并达成一项共同开发和共同商业化协议，或共同商业化协议，而拜耳将为此类产品承担50%的研发成本。拜耳将从这类产品的销售中获得50%的利润，并承担50%的损失。

18

如果拜耳选择选择共同开发和共同商业化产品，拜耳将一次性支付2000万美元。，或期权支付,到我们这将成为不可退还的，一旦双方执行共同商业化协议，就这样选择的产品。第一次拜耳根据2019年期权协议行使期权时，只能支付一次期权付款。

此外，在拜耳行使其选择权和/或执行一项可选产品的共同商业化协定之后，从这种共同商业化协定生效之日起至该生效日期三个月之前或在这种共同商业化协定的90天谈判过程中，拜耳有权就开发和商业化这类被转让产品的独家许可进行谈判。如果拜耳行使这一权利，双方将根据双方都同意的条款，就这类可选产品签订独家许可协议。此外，为这类可选产品支付的期权付款将从根据这一专属许可或与2019年“选择权协定”有关的任何其他专属许可所应支付的款项中贷记。

任何一方可在另一方重大违约时终止2019年选项协议，但须遵守具体的通知和补救规定。如果拜耳公司开始或参与任何对任何CRISPR专利的有效性或可执行性提出质疑的行动或程序，我们也可以终止2019年期权协议所涉及的产品的研究、开发、制造或商业化所必需或有用的任何CRISPR专利的有效性或可执行性。拜耳在发出书面通知后，也可在我们破产或破产时，或在任何时候为方便起见，终止2019年期权协议。

ViaCyte

2018年9月，我们与ViaCyte签订了研究合作协议，即ViaCyte合作协议。根据ViaCyte合作协议，我们和ViaCyte制定了一项研究计划，即研究计划，目的是设计和推进人类干细胞基因编辑的异基因细胞疗法，用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病和胰岛素依赖型糖尿病，或外地。

为了在研究计划下执行双方各自的活动，每一方都授予另一方非排他性的、免费的、完全支付的、在研究期内执行这些活动的全球许可。此外，每一方还授予另一方非专有许可证，用于研究、开发、制造和商业化在外地使用的产品和产品候选品，只有在发生某些终止事件时才可行使这一许可。

我们和ViaCyte成立了一个联合研究委员会(JRC)，由我们和ViaCyte的三名代表组成，负责审查研究活动的进展情况。司法委员会的所有决定均以协商一致方式作出，但须遵守特定的争端解决程序。“ViaCyte合作协定”的每一方将负责与其在研究计划中规定的各自活动有关的费用。在研究期内，任何一方或其任何附属公司不得单独或与第三方一起，就任何采用基因编辑的人类干细胞的异基因细胞疗法用于该领域的产品开展发现、研究、开发、制造或商业化活动。

根据ViaCyte合作协议，我们在2018年发行了380，148股股票，并向ViaCyte总共支付了120万美元，以履行我们的前期付款义务。有关补充资料，请参阅本年报表10-K所载的本公司合并财务报表附注7。

任何一方可终止ViaCyte合作协议，以方便或未治愈的材料违约，一旦通知一段时间。如果另一方对属于另一方的任何专利权的可执行性、有效性或范围提出质疑，任何一方也可在接到通知后终止“ViaCyte合作协议”，除非被质疑的一方撤回或安排在规定期限内撤回质疑。“ViaCyte合作协议”也可在另一方破产时由任何一方终止。如果任何一方被指定的第三方收购，则ViaCyte合作协议可在非获得第三方的选择结束时终止。

知识产权

我们努力保护和加强专利技术、发明、技术和改进，我们认为这些技术对我们的业务具有重要的商业意义，我们通过寻求、维护和维护专利权利，无论是在内部开发的，还是从第三方获得许可的，这些都涵盖了我们的基因编辑技术、现有的和计划中的治疗项目。我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的专利技术和诀窍，以保护我们业务中无法或我们认为不适合于专利保护的方面，以及持续的技术创新和寻求许可机会，以发展、加强和维持我们在基因编辑领域的专利地位。此外，我们还依赖商标保护，版权保护和监管保护，通过孤儿药品的指定，数据排他性，市场排他性和专利期限延长。我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力为我们的技术获得和保持专利和其他专利保护，我们是否有能力捍卫和执行我们的知识产权，以及我们是否有能力在不侵犯任何有效和可强制执行的第三方专利和所有权的情况下运作。我们还通过维护房地的物理安全和信息系统的物理和电子安全来保护我们的数据、技术和商业机密的完整性和机密性。

19

Charpentier博士授权的知识产权

2014年4月，根据Charpentier博士的独家许可，我们批准了全球专利组合的某些权利，涉及我们基因组编辑平台技术的各个方面，例如包括物质的组成，包括额外的CRISPR/TRACR/Cas9复合物，以及使用方法，包括它们在靶向或切割DNA方面的使用。我们将这一全球专利组合称为“专利组合”。本许可证仅限于用于治疗或预防人类疾病、疾病或疾病的治疗产品，如药品和生物制剂以及任何相关的配套诊断。有关此许可证的更多信息，请参见“Charpentier博士的Business-CRISPR许可证”。

除了Charpentier博士之外，专利组合还指定了将他们的权利转让给加利福尼亚大学、加利福尼亚、维也纳大学或维也纳大学的发明者。加州的权利必须对其研究的发起者，包括霍华德休斯医学研究所和美国政府承担某些压倒一切的义务。驯鹿生物科学公司(Caribou Biosciations)曾报告称，它拥有加州和维也纳专利权的独家许可，但保留了允许非营利实体将这些发明用于研究和教育目的的权利。Intellia治疗公司或Intellia治疗公司报告说，它在某些领域拥有加勒比地区此类权利的独家许可证。我们统称加州和维也纳的Charpentier博士为“CVC集团”。

2016年1月，美国专利和商标局(USPTO)宣布干涉(干扰编号106 048或‘048干扰)美国的专利申请之一(现以美国专利编号发出。10,266,850)包括在专利组合和12项已颁发的美国专利，共同拥有的博德研究所和麻省理工学院，在某些情况下，哈佛学院的校长和研究员，我们单独或统称为宽。2016年3月，这一干涉被重新宣布，以增加一项美国专利申请。干涉是专利审判和上诉委员会(PTAB)在USPTO进行的程序，目的是确定哪一方是第一个发明至少两个当事方声称的主题事项的一方。

在各方提出动议和其他程序事项后，PTAB在2017年2月得出结论，即‘048干扰应终止，而不应决定哪一方是第一个发明的。PTAB在裁决中得出结论，双方提交的索赔集被认为具有专利性质，因为所涉及的CVC集团专利申请的范围更广，因为它们不限于在真核细胞中使用，而布罗德的索赔非常有限。2017年4月，CVC集团就PTAB的裁决向美国联邦巡回上诉法院(United S.上诉法院)提出上诉。在上诉中，CVC集团要求法院审查并推翻PTAB 2017年2月的裁决，该裁决终止了干扰，但没有确定是哪些发明者首先发明了CRISPR/Cas9基因编辑技术在真核细胞中的使用。联邦巡回法庭于2018年4月30日和2018年9月10日举行了上诉听证会，确认PTAB终止干涉程序的决定。由于联邦巡回法院的决定，美国编号13/842，859，它以前被认为是允许的，是从干扰中释放出来的，并且被发布为美国专利编号10,266,850.  

2019年6月，我们收到通知说，USPTO在PTAB启动了新的干扰程序，PTAB于2019年8月重新宣布该程序(干扰号106、115或‘115干扰)。115年的干涉涉及到14(14)项由CVC集团共同拥有的美国专利申请，13(13)项专利和一项由大公司拥有的专利申请。具体而言，PTAB宣布了CVC集团待决的美国专利申请(第15/947、680、15/947、700、15/947、718、15/981、807、15/981、808、15/981、809、16/136、159、16/136、165、16/136、168、16/136、175、16/276、361、16/276、365、16/276、368和16/276、374和16/276、374、359号专利之间的115干扰；第8、771、945、8、795、965、8、865、406、8、871、445、8、889、356、8、895、308、8、906、616、8、932、814、8、945、839、8、993、233、8、999、641、9、840、713及美国专利申请第14/704、551号。这份清单包括与‘048干扰有关的12项广泛专利和申请。相比之下，CVC集团所拥有的美国专利中，没有一项属于这一程序。CVC集团在2012年5月首次向USPTO提交了“115干扰”的发明，7个月后于2012年12月向USPTO提交了第一份申请。然而，参与当前干扰的14项CVC集团专利申请仍在继续进行2018年提出的专利申请，并声称优先于CVC集团2012年的原始申请。由于PTAB没有给予任何一方第一个提交日期的利益，而是只给予了所涉专利和专利申请的实际提交日期的利益。, 默认情况下，CVC集团被命名为初级缔约方，双方都提出动议，要求从其最早的优先权日期中受益(CVC集团于2012年5月，宽则于2012年12月)。

我们预计CVC集团将继续起诉涉及专利组合中的发明的专利主张，这也可能导致在美国、欧洲或其他外国司法管辖区获得更多允许或已颁发的专利。专利组合中的专利和专利申请目前或将来可能在美国受到进一步的知识产权诉讼和争端的制约。CVC集团、广域网或其他各方可以寻求涉及专利组合中的部分或全部技术的新的干扰，任何现有或新的专利都可能成为对其可执行性有效性的其他挑战的对象。如果宣布干涉，任何一方都可以向联邦巡回法院提出反对决定的上诉。无论如何，可能要数年后才能最终确定优先权。根据与Charpentier博士的许可协议条款，我们负责支付或偿还Charpentier博士的专利起诉、辩护和与我们的许可技术相关的相关费用。

20

专利组合中的专利和专利申请如下，或者将来可能是，参与诉讼类似于干扰或欧洲或其他外国的优先权纠纷司法管辖区。例如，t他的反对党部已经启动了反对派的诉讼程序。 针对欧洲专利编号EP2，800，811 B1，EP 3，241，902 B1 和3，401，400埃普EPO的反对程序可能涉及一些问题，包括但不限于与提交欧洲专利申请有关的程序手续、优先权和所涉索赔的可专利性。4.我们无法确定这些结果中的哪一项(如果有的话)将实际发生或何时发生，以及任何此类结果可能对我们和我们的知识产权状况产生的影响目前尚不清楚。

关于第三方持有的干涉和专利权风险的进一步信息，请参阅“风险因素-与知识产权有关的风险”。

2016年12月15日，我们与加利福尼亚州、维也纳、Charpentier博士、Intellia治疗公司、加勒比地区、ERS基因公司或ERS公司以及我们全资子公司TRACR血液学有限公司(TRACR Hematology Ltd.)签订了转让、许可和共同所有权与发明管理协议(IMA)。根据IMA，加利福尼亚和维也纳追溯性地同意，根据我们与Charpentier博士、我们、TRACR和ERS在美国和全球的许可，授予她对CRISPR/Cas9知识产权的权利。IMA还提供了共同所有人对我们、TRACR和其他被许可方授予的转授许可的追溯性同意，对他们未来可能授予的转授许可的潜在同意，对某些当事人先前转让的追溯性批准，以及除其他外，规定(一)双方在专利维护、辩护和起诉方面的真诚合作，(二)费用分摊安排，以及(三)第三方侵犯主题专利和某些不利的CRISPR/Cas9知识产权索赔人时的通知和协调。除非双方提前终止，否则IMA将继续有效，直到基因编辑技术基础的专利的最后失效日期或最后一项基本专利申请被放弃的日期。关于美国和世界各地其他司法管辖区联合所有权的影响的进一步资料，请参阅“风险因素-”保护我们核心基因编辑技术的知识产权是共同拥有的，我们的许可来自于一个共同所有者，在美国和其他司法管辖区，这在很大程度上限制了我们的权利。.”  

CRISPR-拥有知识产权

除了专利组合之外，我们还拥有广泛的知识产权领域，包括众多的专利家族，涵盖我们CRISPR/Cas9技术和开发计划的关键方面，旨在提供多层次的保护。这些专利家族包括涉及我们的开发项目(如物质的组成、使用方法、制造工艺、剂量和配方)、CRISPR/Cas9基因编辑系统的使用和改进修改(例如改进了核酸酶和单一或修饰的引导RNA)、将蛋白质/核酸复合物和RNA导入细胞的技术(如改进的病毒载体系统和自激活系统)，以及与干细胞疗法相关的技术。

总体而言，我们的知识产权产业包括美国、英国、欧洲、日本、中国、乌克兰、新西兰、新加坡、澳大利亚、墨西哥、突尼斯、香港、以色列和南非的40多个有效专利家族和大约25项授予或允许的专利，以及美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、日本、墨西哥和中美洲、南美洲、中东、亚洲和非洲其他选定国家的专利申请，这些专利和最终可能从这些专利家族获得的任何其他专利将于2033年到期，不包括任何适用的专利展期。

我们的美国商标产业包括8项待决申请，包括CTX 001、CTX 101、CTX 110、CTX 120、CTX 130和CRISPR TX，以及一些美国注册，包括CRISPR治疗学和CRISPR治疗标识。我们的国际商标产业包括15个悬而未决的申请和3个国际注册，包括在欧盟、瑞士和英国的CRISPR治疗申请。我们也有国际注册CTX 001，CTX 101，和CRISPR治疗标志指定欧盟，瑞士和英国。

专利转让协议

2014年11月，我们与Charpentier博士、Ines Fonfara博士和维也纳签署了专利转让协议或专利转让协议。根据专利转让协定，Charpentier博士、Fonfara博士和维也纳授予我们与某些物质成分有关的专利申请的所有权利，包括额外的CRISPR/TRACR/Cas9复合物，以及使用方法，包括它们在靶向或切割DNA方面的使用。

作为对分配给我们的专利权的考虑，我们同意支付一笔前期付款，从在另一国家提交调查性新药申请或其同等费用开始的里程碑付款，最低年度专利费，对其生产、使用、销售或进口产品的净销售的一位数的低版税，以及一位数的授权收入百分比。

21

我们有义务使用商业上合理的努力，以获得监管批准来销售其生产、使用、销售或进口属于所转让专利权范围的产品，包括但不限于在2021年11月之前使用商业上合理的努力提交美国调查新药申请(或其在主要市场国家的类似产品)的义务。

许可证协议

拥有Charpentier博士的CRISPR执照

2014年4月，我们与我们的联合创始人之一Charpentier博士签订了一项许可证协议，即Charpentier许可协议，根据该协议，我们获得了Charpentier博士在专利组合中共同拥有的独家许可，研究、开发和商业化治疗产品，如药品或生物制剂，以及任何相关的配套诊断，用于治疗或预防人类疾病、疾病或疾病，而不是血红蛋白病，我们称之为CRISPR领域。该许可证是专有的，即使是对Charpentier博士来说，除了她保留了一项不可转让的权利，将该技术用于她自己的研究目的和在与学术和非营利合作伙伴的研究合作中。独家许可只根据Charpentier博士在专利申请中的利益而授予，而排他性并不是根据任何其他共同所有者的利益而授予的。此外，“Charpentier许可协议”授予我们一项全球专有的、免使用费的分许可证，包括分许可证、研究、开发、生产、商业化和销售与CRISPR领域有关的治疗性产品的权利，该领域包括TRACR在Charpentier博士许可下开发的任何知识产权。反过来，我们授予Charpentier博士独家许可证，并有义务向TRACR发放任何我们与Charpentier博士共同开发的用于治疗和预防人类血红蛋白病的知识产权，包括但不限于镰状细胞病和地中海贫血。

根据“Charpentier许可协议”的条款，作为许可证的考虑，Charpentier博士收到了一笔技术转让费、一笔非实质性的年度维持费、在临床试验开始后应支付的非实质性里程碑付款、一位数的特许产品净销售的低百分比版税，以及低一位数的再许可收入的版税。我们有义务使用商业上合理的努力，以获得监管批准，以市场许可的治疗产品。CRISPR必须利用商业上合理的努力，在2021年4月之前提交一份美国研究新药申请(或在主要市场国家申请CRISPR领域的治疗产品)。此外，CRISPR必须利用商业上合理的努力，在2024年4月之前为CRISPR领域的治疗产品提交一份美国研究新药申请(或其在主要市场国家的类似应用)。

除非提前终止，否则“Charpentier许可协议”的期限将在该国家的专利组合的有效权利要求到期时逐个国家终止。我们有权在60天书面通知Charpentier博士后随意终止协议。我们和Charpentier博士可以在90天的通知后终止协议，如果另一方有重大违约，在90天的通知期内不能治愈。如果我们对任何专利组合的可执行性、有效性或范围提出质疑，夏彭特博士可以立即终止许可协议。

向Charpentier博士颁发TRACR执照

2014年4月，在我们与Charpentier博士签署许可证协议的同时，TRACR在专利组合下与TRACR的小股东Charpentier博士签订了许可证协议，或TRACR许可协议。根据“TRACR许可证协议”，TRACR获得了全球专有的、含特许权的许可证，包括有权研究、开发、生产、商业化和销售用于治疗和预防人类血红蛋白病的治疗和诊断产品，包括镰状细胞病和地中海贫血，或TRACR领域。TRACR还获得了一份非排他性的、在全球范围内免费的许可证，包括分许可证，用于在TRACR领域以外对治疗产品进行内部药物研究，并在全世界范围内获得专属的、不含特许权的分许可证，包括分许可证的权利，以研究、开发、生产、商业化和销售与TRACR领域有关的治疗性产品，其中包括CRISPR在其许可下与Charpentier博士合作开发的任何知识产权。反过来，TRACR向Charpentier博士授予向CRISPR发放任何TRACR开发的知识产权的专有许可证，该许可由Charpentier博士与Charpentier博士共同开发，用于CRISPR领域。

TRACR有义务利用商业上合理的努力，研究、开发和商业化至少一种用于根据许可证协议预防或治疗人类疾病的治疗产品。TRACR必须利用商业上合理的努力，在2021年4月之前为TRACR领域的治疗产品提交一份美国研究新药申请(或其在主要市场国家的同类应用)。此外，TRACR必须利用商业上合理的努力，在2024年4月之前在TRACR领域提交一份美国研究新药应用(或其在主要市场国家的类似应用)。TRACR完全负责所有临床、法规和开发成本。

根据TRACR许可协议，Charpentier博士有权接受TRACR商业化的每种产品的非物质的临床和管理里程碑付款。TRACR还必须向Charpentier博士支付任何经批准的治疗或诊断产品的净销售的低个位数百分比的版权费，这些产品是由其、其附属公司或其分许可证持有人制造的，而转授许可证收入的版税仅为一位数。

22

除非提前终止，否则许可协议的期限将在最后一个有效的专利申请到期时逐个国家终止。投资组合在这样的国家。TRACR有权在60天书面通知Charpentier博士后随意终止协议。TRACR和Charpentier博士可在另一方重大违约时提前90天通知终止协议，但在90天通知期内不能治愈。如果TRACR对任何专利权利的可执行性、有效性或范围提出质疑，则Charpentier博士可以立即终止许可协议。

扶持技术

支持我们的领导体外我们已经与MaxCyte公司或MaxCyte公司签订了商业许可协议。该许可证为MaxCyte的细胞工程平台提供了CRISPR和Casebia的非专有商业使用权，以开发基于CRISPR/Cas9的治疗血红蛋白相关疾病和严重联合免疫缺陷的方法。我们的领先项目CTX 001利用MaxCyte的流动电穿孔技术将CRISPR/Cas9组件传递给造血干细胞。2018年11月，我们扩大了与MaxCyte的现有关系，部署MaxCyte的流动电穿孔技术，开发基于CRISPR/Cas9的免疫肿瘤学疗法。

为了支持我们的异基因Car-T平台，我们与KSQ治疗公司(KSQ治疗公司)签订了一项许可协议，通过该协议，我们获得了KSQ知识产权，用于在我们的异基因肿瘤细胞治疗方案中编辑某些新的基因靶点，而KSQ获得了我们的知识产权，用于编辑KSQ确定的新基因靶点，KSQ是其目前和未来的工程肿瘤浸润性淋巴细胞项目的一部分。

我们还成立了几个合作组织来支持我们的体内节目。我们与CureVac AG或CureVac合作开发了新的Cas9mRNA结构，改善了肝脏基因编辑的特性，例如增强了肝脏的效力，缩短了表达时间，降低了免疫原性。作为合作的一部分，CureVac将通过临床开发和商业化提供mRNA制造。

我们还与StrideBio公司或StrideBio公司签订了一项开发和选择协议，以开发新的AAV载体体内基因编辑应用。根据协议，StrideBio将使用其专有的结构导向进化平台，开发具有更好特性的aAV载体，例如组织特异性和降低对免疫应答的敏感性。根据这一协议，我们可以选择完全授权AAV向量，并为我们的某些用户提供所需的属性。体内计划。在2019年2月，我们扩展了与StrideBio的现有关系，为其他未公开的应用开发AAV载体。

我们还与ProBioGen AG(ProBioGen AG)签订了多年的研究合作和许可协议，专注于小说的开发。体内CRISPR/Cas9利用ProBioGen现有技术和专门知识的交付方式。这项合作包括CRISPR治疗学在成功完成研究目标后的许可选项。

此外，我们还可以通过麻省理工学院向在实验室开发的LNP技术家族获得非病毒传递技术，丹尼尔·G·安德森博士是CRISPR治疗学的科学创始人。

制造业

我们已经与第三方供应商达成了一定的制造和供应安排，以支持我们的产品候选产品及其部件的生产。我们计划继续依靠合格的第三方组织生产或加工大量化合物、配方化合物、病毒载体或工程细胞，用于印支活动和早期临床试验。我们预计，任何化合物，载体或工程细胞的商业数量，我们可能寻求开发将在设施和过程中，符合FDA和其他规定。在产品开发过程中的适当时候，我们将决定是否建立制造设施，还是继续依赖第三方来生产我们可能成功开发的任何产品的商业数量。在美国和欧洲以外，在适当的情况下，我们可以选择在未来利用战略伙伴，经销商或合同销售力量，以协助我们的产品商业化。在某些情况下，我们可以考虑建立自己的商业基础设施。

随着产品的候选通过我们的管道，我们的商业计划可能会改变。特别是，我们的一些研究项目的目标是潜在的更大的迹象。数据、发展计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模和制造需求都可能影响我们在美国、欧洲和世界其他地区的战略。

23

竞争

生物技术和制药工业，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗领域，其特点是技术发展迅速，竞争激烈，知识产权和专利产品受到高度重视。虽然我们认为，我们的技术、发展经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们目前面临并将继续面临许多不同来源的实质性竞争，包括大型制药、专业制药和生物技术公司；学术机构和政府机构；以及公共和私营研究机构，其中一些或所有这些机构可能比我们更容易获得资本或资源。对于我们可能最终商业化的任何产品，我们不仅将与现有的疗法和目前正在开发中的疗法竞争，我们还将不得不与将来可能出现的新疗法竞争。

我们在医药、生物技术和其他相关市场中竞争，利用包括基因组药物在内的技术创造治疗方法，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗。此外，我们与致力于在与我们的具体研究和开发项目相关的领域开发治疗的公司竞争。

我们的平台和产品重点是利用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发治疗。我们知道有几家公司致力于利用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发各种适应症的疗法，包括Intellia治疗学和Editas医学。此外，一些学术团体开发了基于CRISPR/Cas9的新的基因编辑技术，如基础编辑和初级编辑，这些技术在治疗发展中可能具有实用价值。寻求开发基于这些技术的治疗方法的公司包括BEAM治疗学和PrimeMedicine。

还有一些公司正在开发使用更多基因编辑技术的治疗方法，如TALEN、巨核酶和ZFNs。这些公司包括异基因治疗学、蓝知更鸟生物学、细胞炎、精密生物科学和桑格莫治疗学。

我们也意识到公司正在开发与我们的具体研究和开发计划相关的各个领域的疗法。在血红蛋白病方面，这些公司包括加速度制药公司、佐剂治疗公司、蓝鸟生物公司、Editas医药公司、全球血液治疗公司、诺华制药公司、果园治疗公司和桑格莫公司。在免疫学方面，这些公司包括异基因治疗学、蓝知更鸟生物公司、布里斯托尔·迈尔斯·斯基布公司、细胞炎公司、命运治疗公司、吉列科学公司、诺华制药公司、波塞达公司和精密生物科学公司。在再生医学方面，这些公司包括Bluerock治疗公司(由拜耳公司于2019年收购)、Sana生物技术公司和Semma治疗公司(于2019年被顶点公司收购)。在……里面体内，这些公司包括Editas医学公司、Intellia治疗公司、Sarepta治疗公司、Ultragenyx公司和Verve治疗公司。

基因编辑是一个非常活跃的研究领域，与CRISPR相关或无关的新技术可能被发现并创造新的竞争。在某些应用中，这些新技术可能比CRISPR/Cas9基因编辑具有优势，也无法确定其他基因编辑技术不会被认为比我们的产品开发技术更好或更有吸引力。例如，Editas专门授权了一个CRISPR系统，该系统涉及一种不同的CRISPR相关核酸酶Cas12a(Cpf 1)，它也可以编辑人类DNA，以及高级形式的Cas9。Editas和它的某些科学创建者声称，在某些情况下，Cas12a可能比Cas9工作得更好。Cas9可能被确定不如Cas12a或其他尚未发现的CRISPR蛋白更吸引人。多个学术实验室和公司也在其他可以编辑人类DNA的CRISPR相关核酸酶变异体上发表文章。

除了来自其他基因编辑疗法或基因或细胞疗法的竞争之外，我们开发的任何产品也可能面临来自其他疗法的竞争，如小分子、抗体或蛋白质疗法。此外，新的科学发现可能导致CRISPR/Cas9技术，或基因编辑作为一个整体，被认为是一种低劣的治疗形式。

此外，与我们相比，我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与其合作伙伴，在研究和开发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售核准产品方面都拥有更多的财政资源和专门知识。制药、生物技术和基因治疗行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。如果我们的竞争对手开发和使产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、得到更广泛的接受和第三方付款者更高的偿还率，或者比我们可能开发的任何产品更便宜，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们潜在的产品候选产品变得不经济或过时，而且我们可能无法成功地销售任何我们可能开发的针对竞争对手的产品候选产品。影响我们所有项目成功的关键竞争因素很可能是它们的有效性和安全性。, 方便，还可以报销。

24

如果我们目前的项目被批准用于我们目前计划进行临床试验的适应症，他们可能会与目前正在开发的其他产品竞争，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗产品。与目前正在开发的其他相关产品的竞争可能包括对临床试验场所、病人招聘和产品销售的竞争。此外，由于紧张的研究和开发在基因编辑领域，包括我们和我们的竞争对手，知识产权领域的变化和高度竞争。将来可能会有大量与知识产权有关的诉讼和诉讼，涉及我们拥有的和在许可的，以及其他第三方、知识产权和所有权。例如，参见我们对“商业-知识产权-商业-知识产权-”中关于‘048干涉、’115干涉和欧洲反对程序‘的讨论。Charpentier博士授权的知识产权在“法律诉讼”中。

此外，我们将来可能会参与其他干预程序或其他纠纷。。例如，ToolGen公司(ToolGen Inc.)在2015年4月13日和2015年12月3日提交了干涉USPTO的建议，暗示他们相信ToolGen(美国系列编号14/685，568和美国系列编号14/685，510)在等待中的美国申请中的某些索赔，干扰了先前涉及干扰Charpentier博士、加利福尼亚和维也纳的五项宽道专利的某些要求。USPTO可以在将来宣布我们的专利申请和一个或多个ToolGen专利申请之间的干扰。我们还注意到，还有更多的第三方正在等待CRISPR技术的专利申请，这些专利申请同样可能也可能不会导致进一步的干扰程序。例如，维尔纽斯大学，即维尔纽斯大学，在美国和其他司法管辖区提出申请(在国际上作为WO2013/141680和WO2013/142578出版，在美国作为美国专利获得9，637，739号专利)，哈佛大学或哈佛大学在美国和其他司法管辖区提出申请(在国际上作为WO2014/099744出版，在美国作为专利授予9，023，649号专利)，Sigma-Aldrich在美国和其他司法管辖区提出申请(国际上公布为WO2014/089290)，每一个声称基因编辑技术的方面都是基于2012年申请优先于临时文件的申请。许多其他文件是根据2012年以后提出的临时申请提出的。

哈佛大学，西格玛-奥尔德里奇和其他缔约方定期提交其美国申请的国际对应方，其中一些已获批准或将来可能在欧洲和/或其他非美国管辖范围内得到批准。我们和第三方对其中一些赠款提出了反对程序，将来我们可能会反对对这些或其他申请人的其他赠款。例如，我们和其他8个实体反对Bland的EP 2，771，468或‘468专利。’468‘468专利于2018年1月被撤销；该决定被专利权人上诉，上诉将于2020年1月审理。除了‘468项专利之外，布劳公司的另外三项欧洲专利已被撤销(EP 2，764，103，2，784，162和2，931，898)；还有两项已被撤销。保留但经修改的形式，但在索赔范围上有很大的限制。在欧洲授予他们的若干其他专利方面，目前也有反对意见待决。同样，我们的知识产权将来可能会参与欧洲或其他司法管辖区的反对程序。例如，我们从Charpentier博士那里获得许可的欧洲专利遭到了多个第三方的反对。对欧洲专利的反对可能导致全部或部分专利的撤销，也可能导致索赔的范围缩小，从而损害或排除我们对欧洲竞争对手执行专利的能力。

政府管制

美国、联邦、州和地方各级的政府当局以及包括欧盟在内的其他国家和管辖区的政府当局，除其他外，广泛管制包括生物制品在内的医药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口。美国以外的一些司法管辖区也对这类产品的定价作了规定。在美国和其他国家和法域获得营销批准的程序，以及随后遵守适用的法规和条例以及其他管理当局，都需要花费大量的时间和财政资源。

美国生物制剂的许可与监管

在美国，根据“公共卫生服务法”、“公共卫生服务法”、“联邦食品、药品和化妆品法”和“联邦食品、药品和化妆品法”以及它们的实施条例，我们的产品候选产品作为生物制品或生物制品受到管制。在产品开发过程中的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程，可能会使申请人在进行研究、法规审查和批准以及/或行政或司法制裁方面受到延误。这些制裁可能包括但不限于林业发展局拒绝允许申请人进行临床试验、拒绝批准待决的申请、暂停或撤销许可证、撤回批准、无名称或警告信、不利宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款以及FDA或司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

25

申请在美国市场和分销一种新生物的申请人通常必须令人满意地完成以下每一项步骤：

临床前研究与新药应用研究

在人体内测试任何生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，该产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估动物的有效性和毒性潜力的研究。进行临床前试验和配制用于测试的化合物必须符合联邦法规和要求。临床前测试的结果，连同制造信息和分析数据，作为IND应用的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA基于对所提议的临床试验的产品或问题的担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理和重大的健康风险而实施临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决FDA的任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。

因此，IND的提交可能导致FDA不允许试验开始，或不允许试验按照IND发起人最初规定的条件开始。如果FDA在最初的30天内，或在IND研究进行期间的任何时候提出了担忧或问题，包括安全问题或因不遵守法规而引起的担忧，它可能会强制实施部分或完全的临床搁置。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床研究，或中止正在进行的研究，直到所有悬而未决的问题都得到充分解决，并且FDA已通知该公司，调查可以继续进行或重新开始，但只能根据FDA授权的条款进行。这可能导致在及时完成计划中的临床研究方面出现重大延误或困难。

支持BLA的人体临床试验

临床试验涉及对健康志愿者或疾病患者的研究产品候选品的管理，根据GCP的要求，在合格的首席调查员的监督下进行治疗。临床试验是根据研究协议进行的，除其他外，详细说明了研究的目的、纳入和排除标准、用于监测安全的参数以及需要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的规程和随后的协议修正案。

26

希望在美国境外进行临床试验的担保人可以，但不需要获得FDA的授权，以便在IND下进行临床试验。如果非美国的临床试验不是在IND下进行的，保荐人可以向FDA提交设计良好的临床试验的数据，以支持BLA，只要临床试验是按照GCP进行的，而且如果FDA认为有必要的话，FDA能够通过现场检查验证来自研究的数据。

此外，每项临床试验都必须在进行临床试验的每一机构集中或个别地得到IRB的审查和批准。IRB除其他外，将考虑临床试验设计、被试知情同意、伦理因素和人类受试者的安全。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA或临床试验发起人可以基于各种原因随时暂停或终止临床试验，包括发现临床试验没有按照FDA的要求进行，或者受试者或病人面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。此外，一些临床试验由临床试验发起人组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该小组可能建议继续按计划进行研究，改变研究行为，或根据获得研究的某些数据，在指定的检查点停止研究。最后，涉及传染性药物、危险化学品、重组DNA以及转基因生物和制剂的研究活动可能要经过一个机构生物安全委员会(IBC)的审查和批准，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在美国国立卫生研究院(NIH)下设立的该机构开展的基础和临床研究，即涉及重组或合成核酸分子的研究指南。, 或NIH准则。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的潜在风险。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能重叠或合并。经批准后，可能需要进行更多的研究。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交。保荐人或其代理人在确定信息符合快速报告的条件后，必须在15个日历日内向FDA和调查人员提交书面的IND安全报告。严重及 意外的可疑不良事件，其他研究或动物的发现离体检测表明，接触该药物的人类面临重大风险，任何临床上重要的严重怀疑不良反应的发生率都比议定书或调查人员手册中所列的要高。此外，保证人必须 收到任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应的信息后，在7个日历日内通知FDA。

在某些情况下，FDA可能批准产品候选产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估产品候选人的安全性和有效性。这类批准后试验通常称为第四阶段临床试验.这些研究被用来从治疗患者的预期治疗指征中获得更多的经验，并记录根据加速批准条例批准的生物制剂的临床益处。没有在进行第四阶段临床试验时表现出应有的注意，可能导致撤销对产品的批准。

27

基因治疗产品的特殊规定和指导

应用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何CRISPR/Cas9产品，但目前仍不确定。FDA已将基因治疗产品定义为通过转录和/或翻译转移的遗传物质或专门改变宿主(人类)基因序列来介导其影响的产品。基因治疗产品包括核酸(例如质粒、体外转录核糖核酸)、转基因微生物(如病毒、细菌、真菌)、用于人类基因组编辑的工程位点特异性核酸酶和体内外转基因人类细胞。该产品可用于在体内修饰细胞，或在给受体之前转移到体内外的细胞。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责管理基因治疗产品。在CBER内部，基因治疗和相关产品的审查被整合到组织和高级治疗办公室，FDA已经成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，就其审查向CBER提供咨询意见。FDA和NIH发表了关于基因治疗方案的制定和提交的指导文件。

尽管FDA已经表示，其关于基因疗法的指导文件不具有法律约束力，但我们相信，我们遵守这些指导文件很可能需要获得我们可能开发的任何产品候选产品的批准。指导文件提供了FDA在上述每个发展阶段将考虑的额外因素，除其他外，这些因素涉及对基因疗法进行适当的临床前评估；应包括在IND应用中的化学、制造和控制信息；为支持IND或BLA应用而测量产品效力的测试的适当设计；以及在研究基因疗法的风险高时观察这些延迟不良影响的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察潜在基因治疗相关的延迟不良事件.视产品类型而定，长期随访可长达15年或5年。

以前，如果接受NIH资助用于重组DNA研究的机构进行了基因治疗试验，或由这些机构赞助，则在向FDA提交IND之前，必须向NIH生物技术活动办公室(OBA)提交一份协议和相关文件，并向NIH生物技术活动办公室(OBA)登记。此外，许多公司和其他机构在其他方面不受国家卫生研究院指导方针的约束，自愿遵守这些准则。NIH将召集重组DNA咨询委员会(RAC)，一个联邦咨询委员会，在其每季度的一次公开会议上讨论提出新颖或特别重要的科学、安全或伦理考虑的协议。OBA向FDA通报了RAC关于对基因治疗方案进行全面公开审查的必要性的决定。RAC程序和报告张贴在OBA网站上，并可供公众查阅。2018年8月，国家卫生研究院在“联邦登记册”上发布公告，征求公众对其修订NIH指南的建议的评论，以简化对人类基因转移临床研究协议的监督，减少重复的报告要求，同时更具体地将NIH指南的重点放在与涉及重组或合成核酸分子的研究相关的生物安全问题上。该通知包括建议的修订，以取消rac审查和向nih报告人类基因转移研究协议的要求，并修改调查人员、机构、ibc、rac和nih的角色和责任，使其符合这些目标。在评论期间和2018年8月生效期间，nih表示，它将不再接受新的人类基因转移协议，用于根据nih指南进行的协议注册过程。, 或者召集RAC来审查单个的人类基因转移协议。NIH科学政策办公室(NIH Office Of Science Policy)也将不接受根据NIH指南注册的任何人类基因转移协议的年度报告、安全报告、修正案或其他文件。2019年4月，NIH宣布了最新的指南，该指南反映了这些拟议的改变，并澄清说，这些试验仍将受FDA的监督和其他临床试验法规的制约，地方一级的监督将继续按照NIH指南的规定进行。具体来说，根据国家卫生研究院的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能导致临床试验开始前的一些延迟。只有在FDA、IBC和其他相关批准到位之后，这些协议才能继续进行。

符合cGMP和cgtp要求

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。PHSA强调了生产控制对于无法精确定义属性的生物制剂等产品的重要性。

对于基因治疗产品，如果制造商不遵守CGTP，FDA也不会批准该产品。这些要求见于FDA的法规中，这些规定规范了用于制造人类细胞、组织、细胞和组织产品，或HCT/Ps的方法、设备和控制，这些产品或HCT/Ps是指用于植入、移植、灌注或转移到人体接受者体内的人体细胞或组织。CGTP要求的主要目的是确保基于细胞和组织的产品的制造方式能够防止传染病的传入、传播和传播。食品和药物管理局的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/Ps，并在适用时，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

28

制造商和参与产品生产和销售的其他人还必须向FDA和某些州机构登记其针对美国市场的产品，并向面向全球其他市场的类似的卫生监管机构登记。美国和非美国制造企业必须在其最初参与生产过程时向FDA和/或其他卫生监管机构注册并提供更多信息。任何由未注册的设施生产或进口的产品，无论是美国还是非美国，都被认为是FDCA下的错误品牌，并可能受到其他司法管辖区类似的和额外的合规问题的影响。各机构可能会受到政府当局的定期不事先通知的检查，以确保遵守cgmp和其他法律。制造商还可能需要应要求提供有关其机构的电子或实物记录。拖延、拒绝、限制或拒绝FDA或其他相关卫生监管机构的检查，可能导致产品被视为掺假。

审查和批准一项BLA

产品候选开发、临床前测试和临床试验的结果，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，作为BLA的一部分提交给FDA，要求获得销售该产品的许可证。BLA必须包含广泛的制造信息和产品组成的详细信息，以及建议的标签和用户费用的支付。

FDA在提交申请后有60天的时间进行初步审查，以确定是否足以根据机构的门槛确定是否足以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对申请进行深入审查.根据FDA根据“处方药使用者费用法”(PDUFA)商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对申请人作出答复，6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是满足其PDUFA目标日期的标准和优先的BLAS。FDA要求提供更多信息或澄清，这往往会大大延长审查过程。如果食品和药品管理局提出要求，或者申请人通过提交一项重大修订而提供补充资料或澄清在PDUFA目标日期之前三个月内已经提交的资料，审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

根据PHSA，FDA可以批准BLA，如果它确定该产品是安全的、纯的和有效的，并且该产品的生产设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准。

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果以及FDA对非临床研究和临床试验场所的任何审计，以确保分别遵守GLPs和GCPs，FDA可以发出一封批准函或一封完整的回复信。批准函授权对产品进行商业销售，并提供特定指示的具体处方信息。如果申请未获批准，林业发展局将发出一封完整的回复信，其中将载有确保最终批准申请所必须满足的条件，并在可能的情况下概述保荐人为获得批准而可能采取的建议行动。收到完整回复函的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整答复的信息。这种重新提交的材料在PDUFA项下被归类为第1级或第2级。重新提交材料的分类是根据申请人根据行动函提交的资料进行的。根据FDA在PDUFA下同意的目标和政策，FDA有两个月的时间来审查一级再提交和6个月的再提交。FDA将不会批准申请，直到在完整的回复信中确定的问题得到解决。或者，收到完整答复函的保荐人可以撤回申请或请求听证。

FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估，并就是否批准该申请提出建议。特别是，FDA可能会将提出安全或功效难题的新型生物产品或生物产品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否批准申请以及在何种条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。

如果FDA批准一种新产品，它可能会限制批准使用该产品的适应症。它还可能要求在产品标签中包括禁忌说明、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行批准后的研究，包括第四阶段的临床试验，以进一步评估产品的安全性。该机构还可能要求测试和监督方案，以监测产品商业化后，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的利益大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南，医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药、仅在某些情况下配药、特殊监督和专利登记处的使用的具体或特殊培训或认证。FDA可能会根据市场后研究或监测计划的结果来阻止或限制产品的进一步营销。经批准后，批准的产品的许多类型的变化，如添加新的指示，某些制造变更和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

29

快速通道，突破疗法,优先审查W与再生高级疗法称谓

FDA有权指定某些产品进行快速检查，如果这些产品是为了解决治疗严重或危及生命的疾病或疾病时未得到满足的医疗需要的话。这些计划被称为快车道指定，突破治疗指定，优先审查，再生晚期治疗指定。

具体来说，fda可以指定一种产品进行快速检查，无论是单独使用，还是与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，而且它显示出解决这种疾病或疾病未得到满足的医疗需求的潜力。对于快速通道产品，赞助商可能与FDA有更大的互动，FDA可能会在应用程序完成之前对快速通道产品的应用部分进行审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后，确定快速通道产品可能是有效的，则可以提供此滚动审查。保荐人还必须提供，并且FDA必须批准提交剩余信息的时间表，并且保荐人必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快车道应用程序的时间段目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为这种指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，或者如果指定的药物开发项目不再继续进行，那么FDA可能会撤回快车道指定。

第二，FDA有一个新的监管计划，允许对指定为“突破性疗法”的产品进行快速审查。如果某一产品单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，则可指定为突破性疗法。初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出明显的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA可就突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与主办方举行会议；就开发和批准问题及时向产品主办方提供咨询意见；让更多高级工作人员参与审查过程；为审查小组指派一名跨学科项目负责人；并采取其他步骤，以有效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的产品，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。fda根据具体情况确定，与其他可用的治疗方法相比，拟议的产品是否意味着显著的改进。显著的改善可以从以下方面得到证明：治疗的有效性提高，治疗的消除或治疗的实质性减少--限制不良反应，记录在案的患者依从性的提高，这可能导致严重后果的改善，以及新的人群中安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将总体注意力和资源用于评估这类应用程序，并将FDA对营销应用采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

最后，FDA可以加速审查和批准被指定为再生先进疗法的产品。如果该产品是一种再生药物疗法，旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或疾病，并且初步的临床证据表明，该产品有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得这一称号。再生先进疗法的好处包括：早期与FDA互动以加快开发和审查，突破性疗法的益处，优先审查的潜在资格，以及基于代理或中间终点的加速批准。

加速审批途径

美国食品及药物管理局(Fda)可能会批准一种严重或危及生命的产品，该产品能为患者提供比现有治疗更有意义的治疗优势，其基础是确定该产品对替代终点有影响，而该终点有合理的可能预测临床效益的可能性。如果该产品对中间临床终点的影响早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代疗法的可用性或缺乏，FDA也可以批准这种情况。加速批准的产品必须符合与传统批准相同的安全和有效的法定标准。

为了加速批准，替代终点是一个标志，如实验室测量，射线图像，物理标志，或其他测量被认为是预测临床效益，但本身并不是临床效益的衡量标准。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。中间的临床终点是一种治疗效果的测量，它被认为可以合理地预测某一产品的临床效益，例如对IMM的影响。fda在基于中间临床终点的加速批准方面的经验有限，但指出，当一项研究表明在慢性病环境中评估临床效益的持久性对于传统的批准是必要的，而短期效益被合理地认为有可能预测长期效益时，这种终点一般可以支持加速批准。

30

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量产品预期临床效益的环境，即使对替代或中间临床终点的影响迅速发生。因此，加速批准已广泛用于开发和批准治疗各种癌症的产品，其中治疗的目的一般是提高生存率或降低发病率，而典型疾病病程的持续时间需要长时间的、有时是大规模的试验，以证明临床或生存效益。

加速批准途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以验证和描述产品的临床效益。因此，在此基础上批准的产品候选人必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第4阶段或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的后批准研究，或在营销后研究期间确认临床效益，将允许fda在快速的基础上从市场上撤出该产品。所有根据加速条例批准的产品候选人的宣传材料都必须事先接受FDA的审查。

批准后规例

如果获得了产品营销的监管批准或现有产品的新指示，保荐人将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为审批过程的一部分实施的任何批准后要求。赞助商必须向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全和功效信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商及其某些分包商必须向林业局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以遵守现行的监管要求，包括对制造商规定某些程序和文件要求的cGMP条例。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、资金和精力，以保持符合cgmp法规和其他监管要求。

一种产品也可能受到正式批次的限制，这意味着制造商必须对每一批产品进行特定的测试，然后才能发行。如果该产品需要正式批量发布，制造商必须向FDA提交每批样品，以及一份显示该批产品的生产历史和制造商对该批产品进行的所有测试结果的发布协议。此外，FDA可能还会对许多产品进行某些验证性测试，然后再将批次分发。最后，FDA将对药品的安全性、纯度、效力和有效性进行实验室研究。

一旦获得批准，如果不遵守法规要求，或者在产品上市后出现问题，FDA可以撤回批准。后来发现一个产品以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或不遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以增加新的安全信息；实施市场后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。不遵守监管要求的其他潜在后果除其他外包括：

美国食品和药物管理局严格管理市场营销，标签，广告和推广的许可和批准的产品被投放市场。药品只能根据经批准的适应症和经批准的标签的规定进行推广。fda和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，而发现不适当地推广标签外用途的公司可能要承担重大责任。

孤儿药物名称

美国对孤儿药品的指定旨在鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，一种罕见的疾病或状况在法律上被定义为一种在美国影响不到20万人或影响到美国20多万人的状况，而且没有合理的预期，为该疾病或状况开发和提供生物的成本将从在美国的产品销售中收回。

31

如果FDA批准，孤儿药品指定公司在产品市场批准之日起七年内有资格享受税收抵免和市场排他性。申请指定为孤儿产品，可在申请批准销售该产品之前的任何时间提出。当一种产品根据监管规定提出的可接受的保密要求，在FDA接受孤儿药品开发办公室(OOPD)指定的孤儿药物时，它就会变成孤儿。与其他产品一样，该产品必须经过商业分销的审查和批准过程。

保荐人可以要求对先前未经批准的产品指定孤儿药物，或者为已经销售的产品申请新的孤儿指示。此外，如果某一产品与已获批准的孤儿药物是同一产品，则其赞助者可以寻求并获得针对同一罕见疾病或情况的后续产品的孤儿药物名称，如果它能提出一种合理的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物。同一种罕见疾病、同一种情况的同一产品，可以由一家以上的保荐人指定，但每一家寻求指定孤儿药品的保荐人必须提出完整的指定申请。

排他期从销售申请获得FDA批准之日开始，只适用于指定产品的说明。FDA可以批准同一产品的第二次申请，用于不同的用途，也可以批准第二次申请，用于同一用途的临床高级版本的产品。但是，林业发展局不能批准另一家制造商在市场专卖期内生产的同一产品，除非得到保荐人的同意或保荐人无法提供足够的数量。

儿科研究与排他性

根据经修订的2003年“儿科研究公平法”，BLA或其补编必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群体中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每一个儿童亚群体进行剂量和管理。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含提议的儿科研究的大纲或申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或放弃的请求，以及规章所要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成协议。FDA或申请人可随时要求修改计划。

FDA可主动或应申请人的请求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至成人使用的产品获得批准，或完全或部分放弃儿科数据要求。除非法规另有要求，儿科数据要求不适用于孤儿名称的产品。

在美国，儿科排他性是另一种非专利营销独占性，如果获得批准，将在任何现有的监管专属条款中附加额外的六个月的营销保护，包括非专利和孤儿专有性。如果BLA的赞助商提交了符合FDA书面要求的儿科数据，这一六个月的独家性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给美国食品和药物管理局并被FDA接受，则不论该产品的专利保护或专利保护的法定或管理期限延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能批准另一项申请。

生物相似与排他性

2010年3月签署的“病人保护和平价医疗法案”包括一个副标题，称为2009年“生物产品价格竞争和创新法”(BPCIA)。BPCIA建立了一个监管计划，授权FDA批准生物相似物和可互换的生物相似物。FDA发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物相似剂的方法。

根据BPCIA，制造商可以提交一份申请许可的生物产品是“生物相似”或“可与”以前批准的生物产品或“参考产品”。为了让FDA批准一种生物相似产品，它必须发现在安全性、纯度和效价方面，参考产品和所提出的生物相似产品在临床上没有任何有意义的差别。为使FDA批准生物相似产品与参考产品可互换，该机构必须发现，生物相似产品可产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次使用的产品)，生物和参考生物可能在先前给药后进行切换，而不增加安全风险或相对于单独使用参考生物制剂功效降低的风险。

32

根据BPCIA的规定，生物相似产品的申请必须在参考产品批准之日后四年才能提交给FDA。FDA不得批准生物相似产品，直到参考产品被批准之日起12年后才能批准。即使某一产品被认为是一种具有排他性的参考产品，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本，如果FDA批准这种产品的完整BLA，其中包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和严格控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物相似产品创造了特定的排他性时期。目前尚不清楚FDA认为“可互换”的产品是否会被州药房法律管辖的药房所取代。

专利期限恢复与延长

声称新的生物产品的专利可根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”或Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期限延长，该修正案允许在产品开发和FDA监管审查期间丧失的专利期限恢复最多五年。对涉及某一产品的专利所给予的恢复期通常为IND生效日期到营销申请提交日期之间的一半时间，加上从提交营销申请之日到最终批准日期之间的时间，减去申请人未尽责行事的任何时间。专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上。只有一项适用于经批准的产品的专利才有资格获得延长，并且必须在有关专利到期之前提交延期申请。涉及申请批准的多个产品的专利只能与其中一项批准相关联。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

欧盟药品审批条例和程序

为了在美国以外的地方销售任何产品，公司还必须遵守其他国家和法域在质量、安全和功效方面的许多不同的监管要求，并除其他外，管理临床试验、营销授权、商业销售和产品分销。无论是否获得FDA批准某一产品，申请人将需要获得必要的批准，由类似的卫生管理当局，才能开始临床试验或销售产品在这些国家或法域。具体而言，欧盟批准医药产品的程序一般与美国相同，尽管在美国批准某一医药产品并不能保证在欧盟内批准同一种产品，无论是在任何时间范围内还是在美国可能批准的时间范围内。该过程需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性，为每一个建议的指征。它还要求向EMA或有关主管当局提交营销授权申请，或MAA，并由EMA或这些主管当局授予营销授权，然后才能在欧盟销售和销售该产品。

临床试验批准

根据目前适用的关于GCP的第2001/20/EC和2005/28/EC号临床试验指令，通过欧盟成员国的国家立法实施了欧盟临床试验核准制度。根据这一制度，申请人必须获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准，如果要在若干成员国进行临床试验，申请人必须在多个成员国获得批准。此外，申请人只可在伦理委员会就临床试验发表有利意见后，才可在特定的研究地点进行临床试验。临床试验申请必须附有调查药品档案，并附有第2001/20/EC号指令和第2005/28/EC号指令以及相关欧盟成员国相应的国家法律规定的佐证信息，并在适用的指导文件中作进一步详细说明。

2014年4月，欧盟通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，该条例将取代现行的“临床试验指令”2001/20/EC。它将对欧盟目前的临床试验审批制度进行彻底改革。具体而言，新立法将直接适用于所有欧盟成员国(这意味着每个欧盟成员国不需要国家实施立法)，目的是简化和简化欧盟临床试验的批准工作。例如，新的“临床试验条例”规定，通过单一入境点和严格规定的评估临床试验申请的最后期限，简化申请程序。预计新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号将在通过独立审计确认临床试验信息系统的全部功能后生效。

33

营销授权

为了在欧盟监管制度下获得产品营销授权，申请者必须提交MAA，或者按照EMA管理的集中程序提交，或者按照欧盟成员国主管当局管理的程序(分散程序、国家程序或相互承认程序)提交。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。第1901/2006号条例(EC)规定，在获得欧盟的营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的儿科调查计划(PIP)中所列的所有措施，包括儿童人口的所有子集，除非EMA已对PIP中包含的一项或多项措施给予特定产品豁免、类别豁免或延期执行。

中央程序规定，由欧洲联盟委员会授予单一营销授权，对所有欧盟成员国(以及冰岛、挪威和列支敦士登)有效。根据第726/2004号条例(EC)，对特定产品，包括某些生物工艺生产的药品、指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症的产品，都必须实行集中程序。 对于不强制使用集中程序的产品，申请人可以选择使用集中程序，如果该产品含有一种用于治疗其他疾病的新活性物质， 或者申请人可以证明该产品构成重大的治疗、科学或技术创新，或集中处理符合欧盟一级患者利益的产品。

具体而言，欧盟对含有可行人类组织或细胞的产品，如基因疗法药用产品给予市场授权，受关于高级治疗药物的第1394/2007号条例(EC)的管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令(俗称共同体医药产品代码)相结合。第1394/2007号条例(EC)规定了关于基因治疗药物产品、体细胞疗法药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒的具体规则。高级治疗药物制造商必须向EMA先进疗法委员会(CAT)证明其产品的质量、安全性和有效性，该委员会就高级治疗药物的市场授权申请提供意见。根据EMA提供的意见，欧盟委员会授予或拒绝销售授权。

根据集中式程序，在EMA设立的人类使用药品委员会(CHMP)负责对某一产品是否符合所要求的质量、安全和功效要求以及某一产品是否具有积极的效益/风险状况进行初步评估。根据欧盟的中央程序，自收到有效的MAA后，评估MAA的最长时间为210天，不包括申请人在答复CHMP的问题时提供补充资料或书面或口头解释时的时钟停止。时钟停止可以大大延长评估MAA的时间框架超过210天。在CHMP提出积极意见的情况下，它向欧洲委员会提供意见和佐证文件，欧盟委员会作出最后决定，批准销售授权。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，医药产品具有重大利益，则CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这一要求，评估的210天时间将缩短到150天(不包括时钟停止)，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，则有可能恢复到中央程序的标准时限。

素方案

EMA现在提供了一项计划，旨在加强与EMA的早期对话和来自EMA的监管支持，以刺激创新、优化发展和加速评估优先药物，即PRIMAL。该计划旨在建立在EMA提供的科学咨询计划和加速评估程序的基础上。该计划是自愿的，必须符合合格药品的资格标准。

该计划向正在开发中的药品开放，申请人打算通过集中程序申请初步营销授权申请。合格产品必须针对没有满足医疗需求的条件(这意味着在欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，如果有，则新药物将带来重大治疗优势)，它们必须通过采用新方法或疗法或改进现有的新方法来证明解决未满足的医疗需求的潜力。这些方法或疗法通常将处于开发的探索性临床试验阶段。并将在患者中获得初步临床证据，以证明该药物的潜在活性及其在很大程度上解决未满足的医疗需求的潜力。在特殊情况下，来自学术部门或中小企业(中小型企业)的申请人可在发展的早期阶段提交合格申请，如果相关模型中令人信服的非临床数据提供了有希望的活动的早期证据，而在人类研究中的第一项研究表明，充分暴露于所希望的药物治疗效果和耐受性。

34

如果为该计划选择了一种药物，EMA：

在申请销售授权时，EMA的加速评估程序也将使被选定参加该计划的药物受益，如果在开发过程中，一种药物已不再符合资格标准，则可撤销对该计划的支持。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，在完整的独立数据包基础上核准的新化学实体在获得销售授权后，有资格获得8年的数据排他权，并根据经修正的第726/2004号条例(EC)第726/2004号条例和经修正的第2001/83/EC号指令，获得另外两年的市场排他性。数据排他性使欧盟的监管当局无法参考创新者的数据来评估通用(简称)应用程序长达8年的时间。在额外两年的市场独占期内，可以提交一份非专利营销授权申请，并可参考创新者的数据，但在市场排他性期限结束之前，不得销售非专利药品。如果在这十年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在授权前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个十年的时间将延长至11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，以使创新者获得规定的数据排他性期限，另一家公司也可以销售该产品的另一种版本，如果该公司获得了基于MAA的营销授权，并有一套完整的独立药物测试、临床前测试和临床试验。

授权期和续延期

原则上，营销授权有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国主管当局对风险利益平衡的重新评估予以延长。为此目的，营销授权人必须至少在营销授权失效前九个月向EMA或主管当局提供一份关于质量、安全和效能的综合文件，包括自授予营销授权以来所采用的所有变体。一旦续签，营销授权的有效期是无限的，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由，决定再延长一个五年的有效期。任何授权之后，如未在授权后三年内将药物投放到欧盟市场(在中央程序的情况下)或在授权成员国的市场上，则不再有效。

营销授权后的监管要求

经批准后，营销授权持有人必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的生产也必须严格遵守EMA的GMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些规定规定了用于药品生产、加工和包装的方法、设施和控制措施，以确保其安全和身份。最后，欧盟根据经修正的第2001/83/EC号指令，严格管制授权产品的销售和推广，包括针对药品处方的广告。在欧盟，只向公众投放处方药的广告是不允许的。

35

孤儿药物的命名和排他性

第141/2000号条例和第847/2000号条例(EC)规定，欧洲联盟委员会可将某一产品指定为孤儿药物，条件是该产品的发起人能够确定：该产品的目的是诊断、预防或治疗(1)在提出申请时，欧盟内每10 000人中就有5人受到威胁生命或长期衰弱的情况，或(2)在欧盟内存在威胁生命、严重衰弱或严重和慢性疾病的产品，如果不采取奖励措施，就不太可能产生足够的回报来证明必要的投资是合理的。对于上述任何一种情况(一)和(二)，申请人必须证明没有任何令人满意的方法来诊断、预防或治疗欧盟授权的有关疾病，或者，如果存在这种方法，药物将对受这种情况影响的人有重大好处。

孤儿药品的指定提供了许多好处，包括降低费用、监管援助和申请集中的欧盟营销授权的能力。对一种孤儿药物给予营销授权将导致十年的市场独家经营期。在这一市场排他性时期，欧盟委员会和成员国都不能接受一项申请，也不能就“类似的医药产品”给予相同的治疗指示的营销授权。“类似的药用产品”被定义为含有一种或多种类似活性物质的药用产品，这些物质包含在经授权的孤儿医药产品中，其目的是用于同样的治疗指示。然而，如果在第五年年底确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则核准治疗指示的市场独家期可缩短为六年，例如，该产品的利润足以证明其市场排他性是不合理的。在十年的市场排他性期限内，欧盟委员会可以在相同的治疗指示下，对类似的医药产品授予营销授权，包括第二申请人可以证明，尽管他们的产品与已经批准的孤儿药品相似，但第二种产品更安全、更有效或在临床上更优越。

对于我们今后可能寻求获得产品商业化销售批准的其他市场，还有其他卫生监管制度可供批准，我们需要确保不断遵守适用的卫生管理程序和标准，以及为每个适用的司法管辖区制定的其他有关法律和条例。

覆盖范围、定价和偿还

我们可以寻求FDA或其他政府机构的监管批准的任何产品候选产品的覆盖范围和报销状况都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场中，为他们的病情而开处方治疗的病人和提供规定服务的提供者通常依靠第三方支付者来偿还全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何产品候选产品，除非提供保险，并且偿还费用足以支付这类产品候选产品的大部分费用。即使我们可能开发的任何产品候选产品都获得批准，这些产品候选产品的销售在一定程度上将取决于第三方支付者，包括美国的政府医疗项目，如医疗保险和医疗补助、商业健康保险公司和受管理的医疗机构，为这类产品候选人提供保险，并建立适当的报销水平。确定付款人是否为产品提供保险的过程可以与一旦承保范围被批准而付款人将支付的价格或偿还率的设定过程分开。第三方支付者对收费价格提出了越来越大的挑战，审查了医疗必要性，审查了医疗产品和服务的成本效益，并实施了管理成本的控制措施。第三方付款人可以将保险范围限制在核准清单上的特定产品上，也称为公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有产品。

为了确保可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销许可所需的费用。尽管如此，产品候选可能被认为在医学上是不必要的，也不具有成本效益。第三方付款人决定不包括我们可能开发的任何产品候选人，一旦获得批准，可能会降低医生对此类产品候选人的利用率，并对我们的销售、经营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人为产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人为某一产品提供保险的决心并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和补偿，而且支付人的保险和报销水平可能因付款人而有很大差异。第三方补偿和保险可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在产品开发投资的适当回报。

36

控制医疗费用也已成为美国国内和全球其他国家各种联邦、州和/或地方政府以及其他付款人的优先事项，药品价格一直是这些努力的重点。政府和其他付款人对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采用价格控制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制一家公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使一家公司或其合作者获得市场批准的一种或多种产品获得优惠的承保范围和补偿地位，今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。

在美国之外，确保我们开发的任何产品的覆盖范围和报酬都将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的控制。与政府当局的定价谈判可以远远超出对一种产品的监管营销批准，并可能要求我们进行一项临床试验，将我们可能开发的任何产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。进行这样一项临床试验的费用可能很高，并导致我们商业化努力的拖延。

在欧盟，定价和偿还办法因国而异。一些国家规定，只有在商定偿还价格后才能销售产品。一些国家可能需要完成额外的研究，将某一特定产品的成本效益与目前可用的疗法(所谓的卫生技术评估，或HTA)进行比较，以获得补偿或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供选择，限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。欧盟成员国可以批准某一产品的具体价格，也可以采用直接或间接控制公司盈利能力的制度，将该产品投放市场。其他欧盟成员国允许公司自行决定产品价格，但监督和控制处方药数量，并向医生发布限制处方的指导。最近，许多欧盟国家提高了药品定价所需的贴现水平，这些努力可以继续下去，因为各国试图管理医疗支出，特别是考虑到许多欧盟国家面临严重的财政和债务危机。医疗保健费用，特别是处方药费用的下降压力已变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化，价格谈判可能在获得补偿后继续进行。各欧盟成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利), 可以进一步降低价格。我们不能保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的补偿和定价安排。

医疗卫生法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在获得营销许可的药品的推荐和处方中起着主要作用。与供应商、咨询人、第三方支付人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔法、向医生和教学医生报告付款情况、病人隐私法律和条例以及其他可能限制我们的业务和/或金融安排的医疗法律法规的制约。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

37

一些州和其他法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他保健提供者或营销支出有关的信息。在某些情况下，国家和其他法律也对健康信息的隐私和安全作出了规定，其中许多法律在重大方面存在差异，而且往往不会被HIPAA所抢夺，从而使遵守工作复杂化。

医疗改革

美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。在过去几年中，联邦和州就药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖面和报销、政府管制以及美国医疗系统的其他改革提出了若干建议。

38

例如，美国和州政府继续提出和通过旨在降低医疗费用的立法。2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括修改政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付。对我们的潜在产品候选者来说，“非加太协定”的重要条款包括：

自“非加太法”颁布以来，美国提出并通过了其他立法改革。例如，2011年8月的“2011年预算控制法”，除其他外，制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特设委员会负责建议在2012年至2021年期间至少减少1.2万亿美元赤字，但未能达到所要求的目标，从而触发了该立法对几个政府方案的自动削减。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，2013年4月生效，直到2029年，除非国会采取进一步行动，否则将继续有效。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年的“美国纳税人救济法”，该法案除其他外，进一步降低了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险支出，并将政府收回多付给医疗机构的时效期限从3至5年延长了。

自通过以来，“非加太法”的某些方面一直面临着许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计今后将对“非加太法”提出更多的挑战和修订。ACA的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院面临法律和宪法方面的挑战；特朗普政府已经发布了多项行政命令，取消了费用分摊补贴，以及将给各州带来财政负担的各种规定，或者对个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商造成费用、费用、税收、罚款或监管负担的条款；国会提出了几项旨在大幅修订或废除该法案的立法。目前尚不清楚该法案是否会被推翻、废除、取代或进一步修订。我们无法预测对ACA的进一步改变会对我们的业务产生什么影响。

此外，CMS最近最后确定了一些条例，使各州在为个人和小团体市场中的保险公司设定基准方面具有更大的灵活性，这可能会放松ACA对通过这些市场销售的计划所要求的基本健康福利。例如，在2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许医疗保险优势计划在2020年1月1日开始对B部分药物使用一种预先授权的步骤疗法。目前尚不清楚这类努力会对我们的业务产生什么样的影响(如果有的话)。

39

也有加强了政府对制造商为其销售产品定价的方式的审查，如最近，国会进行了几次调查，并提出了一些法案，旨在为产品定价带来更大的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府对药品的报销方法。美国各州也越来越积极地颁布立法，实施旨在控制药品价格的法规，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口药品。国家和大宗采购。除了对ACA的挑战外，还制定了其他立法措施，可能会给我们的业务带来额外的定价和产品开发压力。例如,2018年5月30日，“审判权法”签署成为法律。该法律，除其他外，为某些病人提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已经完成阶段的研究新药。 1临床试验，并正在进行调查，以获得FDA的批准。在某些情况下，符合条件的病人可以寻求治疗，而无需参加临床试验，也无需获得FDA扩大准入计划的批准。药品制造商没有义务根据“审判权法”向符合条件的病人提供其药品，但制造商必须制定一项内部政策，并根据这一政策对病人的要求作出反应。我们预计，今后将采取更多的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及一旦获得批准，对我们产品的需求减少，或增加价格压力。

在美国和全球其他司法管辖区，以及在美国或其他司法管辖区内的一些地区、州和/或地方各级，已经并很可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗费用。这些改革可能会对预期的产品候选人收入产生不利影响，我们可能会成功地开发这些产品，并可能获得营销批准，并可能影响我们的整体财务状况和开发产品候选人的能力。

附加规例

除上述规定外，各州和联邦关于环境保护和危险物质的法律，包括“职业安全和健康法”、“资源保护和回收法”和“有毒物质管制法”，都影响到我们的业务。这些法律和其他法律规定使用、处理和处置作业中使用的各种生物、化学和放射性物质以及产生的废物。如果我们的行动导致环境污染或使个人接触到危险物质，我们将承担损害赔偿和政府罚款的责任。第三国通过了类似的法律，规定了类似的义务。

员工

截至2019年12月31日，我们拥有304名全职员工，其中104人拥有博士或博士学位，252人从事研发，52人从事企业发展、金融、信息系统、设施、人力资源、法律职能或行政支持。我们的雇员没有一个由工会代表，我们的雇员也没有与我们签订集体谈判协议。我们认为我们的员工关系很好。

因特网上提供的信息

投资者和其他人应注意，我们通过我们的投资者关系网站(https://crisprtx.gcs-web.com/)，证券交易委员会文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播)向投资者公布实质性信息。我们利用这些渠道和社交媒体，与公众沟通我们的公司，我们的业务，我们的产品候选人和其他事项。我们在社交媒体上发布的信息有可能被认为是实质性的信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人审查我们在我们的投资者关系网站上发布的社交媒体渠道上的信息。

40

项目1A。危险因素

本报告载有前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素.我们的实际结果可能与本报告中讨论的结果大不相同。可能造成或造成这些差异的因素包括但不限于本报告下文和其他部分讨论的因素以及本报告中以提及方式纳入的任何文件。

您应仔细考虑下列风险因素，以及本报告中的所有其他信息，包括我们的财务报表及其附注，以及我们向证券交易委员会提交的其他文件。如果下列任何一种风险，或我们目前所不知道的或我们目前认为不重要的其他风险发展为实际事件，那么我们的业务、财务状况、经营结果或前景可能会受到重大的不利影响。如果出现这种情况，我们普通股的市场价格可能会下跌，股东可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况有关的风险和增加资本的需要

自“盗梦空间”以来，我们遭受了巨大的运营损失，并预计在可预见的未来，我们将遭受持续的亏损。

我们通过公开和私人发行股票证券、私人配售优先股、可转换贷款和与战略伙伴的合作协议为我们的业务提供资金。自成立以来，我们遭受了巨大的经营损失。在截至2019年12月31日的一年中，我们实现了6 690万美元的净收益，但截至2018年12月31日和2017年12月31日的净亏损分别为1.65亿美元和6840万美元。截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的累计赤字分别为2.247亿美元和2.916亿美元。我们预计，在未来几年和可预见的将来，我们将继续承担重大费用和经营损失。我们先前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东的赤字和营运资本产生不利影响。我们预计，如果我们：

因此，我们预计在可预见的将来将继续遭受重大和不断增加的经营损失。由于开发基因编辑产品候选产品的风险和不确定性，我们无法预测未来任何损失的程度，也无法预测我们何时会盈利，如果有的话。即使我们确实盈利，我们也可能无法在季度或年度基础上维持或增加我们的盈利能力。例如，虽然我们在截至2019年12月31日的年度盈利，因为我们从顶点的合作收入和我们的收益从合并凯斯比亚，我们不期望保持我们的盈利能力在未来几年。

41

我们将需要筹集大量额外资金，这将削弱我们的股东。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的一些产品开发计划或商业化努力。

基因编辑产品候选产品的开发是资金密集型的。我们预计，我们的开支将增加与我们正在进行的活动，特别是当我们继续研究和开发，启动临床前研究和临床试验，并为我们的产品候选人寻求市场批准。此外，如果我们获得任何产品候选人的营销批准，我们预计将承担与产品销售、营销、制造和分销有关的大量商业化费用，因为这种销售、营销、制造和分销不属于拜耳、顶点或其他未来合作者的责任。如果我们选择为我们的产品候选人寻求更多的指示或地理信息，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们也可能需要更早地筹集更多的资金。此外，与前几年我们是一家私营公司相比，我们预计将承担与作为一家上市公司经营有关的大量额外费用。因此，我们需要为我们的持续业务获得大量额外资金。如果我们不能在必要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的某些研究和开发项目或未来的商业化努力。

截至2019年12月31日和2018年12月31日，我们的现金分别约为9.438亿美元和4.566亿美元。在2019年11月，我们完成了总计490万股普通股的发行，以每股64.50美元的价格出售给公众。净收入共计2.944亿美元，扣除股票发行费用2 070万美元。截至2019年12月31日，我们手头有现金，我们预计现金和现金等价物至少在未来24个月内足以为我们目前的运营计划提供资金。

我们未来的资本需求将取决于并可能由于许多因素而大幅增加，其中包括：

42

任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们开发和商业化产品候选人的能力产生不利影响。我们不能保证将来的资金将有足够的数额或我们可以接受的条件，如果有的话。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持有量或权益造成不利影响，而我们发行更多证券，不论是股票或债务，或发行股票的可能性，都可能令我们的股票市价下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为股东的权利产生不利影响。负债会导致固定付款义务增加，我们可能被要求同意某些限制性公约，例如限制我们承受额外债务的能力，限制我们获得、出售或许可知识产权的能力，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他经营限制。我们还可能被要求通过与合作者的安排或在其他较早的阶段寻求资金，这是可取的，而且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选者的权利，或以其他方式同意对我们不利的条件，其中任何一个都可能对我们的业务、经营成果和前景产生重大的不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能需要大幅削减、推迟或停止我们的一项或多项研究或开发计划或任何产品的商业化，或无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们所希望的商业机会，这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响。

我们有有限的经营历史，这可能使我们很难评估我们的技术和产品开发能力，并预测我们的未来业绩。

我们成立于2013年10月，没有产品获准商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们创造产品收入或利润的能力-我们预计这些收入或利润在许多年内都不会出现-将在很大程度上取决于我们产品候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们可能永远无法开发或商业化一种适销对路的产品。

我们在早期的发展努力，我们的任何产品候选人的第一个临床试验是在2018年年底开始的。我们的其他每一个项目都需要额外的发现、研究和临床前开发。我们的所有项目都需要临床开发、多个管辖区的监管批准、获得生产供应、能力和专门知识、建立一个商业组织、大量投资和重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。此外，我们的产品候选人必须获得FDA或包括EMA在内的其他健康监管机构的批准，才能将任何产品商业化。

我们有限的经营历史，特别是考虑到快速发展的基因编辑领域，可能使我们难以评估我们的技术和工业，并预测我们的未来业绩。我们作为一家经营公司的短暂历史使我们对未来的成功或生存能力的任何评估都会受到重大不确定性的影响。在快速发展的领域，我们将遇到早期公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功地解决这些风险，我们的业务就会受到影响。同样，我们预期我们的财务状况和经营业绩会因各种因素而在每季度、每季度和每年都会大幅波动，其中很多因素是我们无法控制的，因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

此外，作为一间早期公司，我们曾遇到意外的开支、困难、并发症、延误及其他已知和未知的情况，当我们推展我们的产品人选时，我们需要从一间以研究为重点的公司，过渡到一间有能力支援临床发展的公司，而如果成功，我们便需要进行商业活动。在这种过渡中，我们可能不会成功。

我们在瑞士使用税负结转的能力可能是有限的。

根据瑞士法律，我们有权结转我们在7年期间内发生的损失，如果有的话，我们可以用这些损失抵消未来的利润。税收损失只有在抵减应纳税利润时才由税务机关最终评估(如果是亏损，则不会这样做)。如果不使用，这些税收损失将在发生之年后七年届满。由于我们的收入有限，税款结转部分或全部到期的风险很高，因此不会用于减少未来的现金税支付，这些结转款项是完全保留的，直到我们持续盈利为止。

43

楚格州2019年的有效企业所得税税率为14.35%(联邦、州和社区)。如前所述，没有向祖格税务机关提出申请作为混合公司征税的税务裁决。然而，到2019年为止，如果我们符合各自的标准，则可以在年度报税表中分别提出作为混合公司的征税申请，并由祖格税务当局批准。在祖格州，混合公司的有效企业所得税税率为税前利润的8.53%至9.55%，具体取决于一年内在瑞士全职雇员的数量。最高税率适用于我们在某一年年底雇用超过30名全职雇员的情况。

截至2020年1月1日，祖格州出台了关于公司税改革的法律。根据这项新法律，普通有效的公司所得税税率已降至11.91%(联邦、州和社区)，除其他外，混合公司的特权已被取消。此外，还实施了一些额外的税收优惠，包括但不限于以前作为混合公司征税的公司的慷慨规则(例如，特别税率或提高税基的税率，然后在随后几年进行有效折旧)。决定哪一种选择最有利，以及这些规则在多大程度上对我们有利，取决于我们在此期间应纳税利润的发展情况，并必须在下一年度进行评估。

与我们的业务、技术和工业有关的风险

我们在发展努力的早期阶段。这将是许多年前，我们或我们的合作者商业化一个产品的候选，如果有。如果我们无法推进我们的产品候选产品临床开发，获得监管批准，并最终商业化我们的产品候选人，或经历重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们在早期的发展努力，并集中我们的研究和发展努力到目前为止，CRISPR/Cas9，基因编辑技术，确定我们最初的目标疾病指示和我们的初步产品候选。我们未来的成功在很大程度上取决于CRISPR/Cas9基因编辑产品候选人的成功开发。我们已投入大量的努力和财政资源，以确定和临床前的发展，我们目前的产品候选人。我们创造产品收入的能力-我们预计这种能力将在许多年内实现-将在很大程度上取决于我们产品候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。例如，我们的研究项目，包括我们与顶点和ViaCyte的合作协议，以及与拜耳的期权协议，可能由于多种原因而无法确定临床开发的潜在产品候选产品，或者可能无法通过临床开发成功地推进任何产品候选产品。我们的研究方法在确定潜在的产品候选人方面可能不成功，或者我们的潜在产品候选人可能被证明有有害的副作用，或者可能具有其他的特性，这些特性可能使产品无法制造，无法销售，或者不太可能获得营销批准。我们目前没有从任何产品的销售收入，我们可能永远无法开发或商业化一个可销售的产品。

我们必须向监管机构提交美国调查新药应用程序，或IND，临床试验应用程序，或CTA或其相应的应用程序，以便开始临床试验。我们开发的任何其他产品候选产品的未来CTAs或IND的归档取决于对具有可接受效率的引导RNA的识别和选择。此外，我们的任何临床试验的开始，也须经欧洲监管当局或其同等机构接受我们的CTA或FDA对我们的IND，并根据与适用的管理当局的讨论最后确定试验设计。如果欧洲监管机构、FDA或类似机构要求我们完成额外的临床前研究，或者要求我们满足其他要求，我们的临床试验可能会被推迟。即使我们收到这些规管当局的指引，并接纳他们的指引后，他们也可能不同意我们已满足他们的要求，开始我们的临床试验，或改变他们对我们的试验设计或所选择的临床终点是否可接受的立场，这可能要求我们完成额外的临床前研究或临床试验，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。我们的产品候选将需要更多的临床前和临床开发、多个管辖区的监管和营销批准、获得制造供应、能力和专门知识、建立一个商业组织、大量投资和重大营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。此外，我们的产品开发计划必须得到FDA、EMA或某些其他健康监管机构的批准，然后我们才能将我们的产品候选产品商业化。

我们的产品候选人的成功将取决于以下几个因素：

44

此外，由于我们的技术涉及多种细胞和组织类型的基因编辑，我们面临着基因疗法面临的许多挑战和风险，包括：

如果我们不能及时或完全在其中一个或多个因素中取得成功，我们可能会经历重大的延误或无法成功地将我们的产品候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性的损害。如果我们不为我们的产品候选人获得监管批准，我们可能无法继续我们的业务。

我们的CRISPR/Cas9基因编辑产品候选人是基于一种新的基因编辑技术，这使得我们很难预测开发的时间和成本，以及随后获得监管批准的时间和成本。基于基因编辑技术的产品候选临床试验数量有限，没有基因编辑产品在美国或欧盟获得批准。

CRISPR/Cas9基因编辑技术相对较新，美国或欧盟尚未批准基于CRISPR/Cas9或其他类似基因编辑技术的产品，只有少数基于基因编辑技术的产品临床试验已经开始。因此，很难准确预测我们的产品候选人在产品发现或鉴定、临床前研究和临床试验中可能面临的发展挑战。例如，由于我们从CTX 001的临床试验中获得的数据非常有限，我们还没有能够充分评估人体的安全性。此外，由于我们最近才开始对某些其他产品的候选产品进行临床试验，我们还无法评估人体的安全性。对任何我们目前无法预测的产品候选产品进行治疗，可能会产生长期影响。我们可能开发的任何产品候选物都将在DNA水平上发挥作用，而且，由于动物DNA与人类DNA不同，在动物模型中测试我们的产品候选产品可能无法预测我们在人类临床试验中观察到的产品候选产品安全性或有效性的结果。此外，动物模型可能不存在一些疾病，我们选择在我们的项目中追求。由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，我们无法预测我们的基因编辑技术或任何类似或竞争的基因编辑技术的应用是否会导致任何产品的识别、开发和监管批准。我们无法保证，我们未来遇到的任何与基因编辑技术或任何研究项目相关的开发问题都不会造成重大延误或意外成本。, 或者这样的发展问题是可以解决的。任何这些因素都可能妨碍我们完成临床前研究或任何临床试验，如果有的话，我们可以启动或商业化任何我们可能及时或有利可图的产品候选产品。

45

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定安全性和有效性的标准产品候选产品的种类、复杂性、新颖性、预期用途和市场有很大差异。没有基于基因编辑技术已经得到了监管机构的批准。如因此，像我们这样的产品候选产品的监管审批过程是不确定的，而且可能比基于其他、更广为人知或研究更广泛的技术的产品候选审批过程要花费更多的费用和时间。很难确定我们在美国或美国的产品候选人需要多长时间或需要多少时间才能获得监管机构的批准。欧盟或者我们的产品候选产品商业化需要多长时间。延迟或未能获得必要的监管批准，以便将潜在的产品候选人推向市场，可能会降低我们产生足够产品收入的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

FDA、NIH和EMA在对基因治疗的监管方面表现出谨慎态度，而对基因治疗和基因测试的伦理和法律关切可能导致对我们产品候选产品的开发和商业化的额外规定或限制，这可能难以预测。

FDA、NIH和EMA都表示有兴趣进一步调控生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，epa提倡一种基于风险的方法来开发基因治疗产品.美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步管制生物技术工业。这样做可能会延迟或阻止我们的部分或全部产品的商业化。

美国和其他国家对基因治疗产品的监管要求经常发生变化，今后可能会继续变化。在2020年1月，FDA发布了几份关于基因治疗产品的新指导文件。FDA在其生物制剂评估和研究中心内设立了组织和高级疗法办公室，以巩固对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，为这一审查提供咨询意见。除了政府监管机构外，我们对产品候选人进行临床试验的每间机构的IBC及IRB，或在适当情况下设立中央IRB，均须检讨建议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利进展可能导致FDA或其他监督机构改变批准我们的任何产品候选人的要求。同样，EMA管理欧盟基因疗法的发展，并可能发布关于基因治疗产品开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新准则。这些监管审查机构和委员会及其颁布的新要求或指导方针可能会延长监管审查程序，要求我们进行更多的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的改变，推迟或阻止我们的产品候选人的批准和商业化，或导致批准后的重大限制或限制。随着我们提升产品的候选资格，我们将被要求咨询这些监管机构和委员会，并遵守适用的要求和指导方针。如果我们不这样做, 我们可能被要求推迟或停止这类产品的开发。这些额外的程序可能导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于增加或延长监管审批程序或进一步限制我们的产品候选人的开发而造成的延误可能代价高昂，并可能对我们或我们的合作者及时完成临床试验和使我们目前和未来的产品候选人商业化的能力产生负面影响。

如果我们可能开发的任何产品候选产品或我们所依赖的交付模式造成不良的副作用，则可能会延迟或阻止其监管审批，限制商业潜力，或在任何潜在的营销批准之后造成重大的负面后果。

我们可能开发的候选产品可能与不良副作用、意外特性或其他严重不良事件有关，包括dna的非目标切割，或在目标序列以外的位置引入dna切割。这些非目标切割可能导致基因或基因调控序列在dna中一个非预期位置的破坏，或者，在我们还提供了一段dna作为修复模板的情况下，在非目标切割事件之后，这种修复模板的dna可能被整合到一个非预期位置的基因组中，可能会破坏另一个重要的基因或基因组元素。由于遗传物质或其他用于携带遗传物质的产品的持续生物活性，在接受基因编辑治疗后，也可能出现延迟不良事件的潜在风险。使用基因编辑产品治疗可能出现的副作用包括用药后的免疫反应，这可能大大限制治疗的有效性。此外，免疫治疗，以及它的作用方法，利用身体的免疫系统，是强大的，可能导致严重的副作用，我们只有在临床试验中才发现。意外的副作用可能在临床发展过程中出现，或者，如果这种副作用更少见，则在我们的产品候选产品得到管理当局的批准和已批准的产品上市后，导致更多患者暴露。如果我们的CRISPR/Cas9基因编辑技术显示出类似的效果，我们可能会决定或被要求停止或延迟我们的产品候选产品的临床前开发或临床开发。除了由任何候选产品引起的严重不良事件或副作用外，我们还可能开发。, 给药过程或相关的程序也会产生不良的副作用。如果发生任何此类事件，我们的临床试验可能被暂停或终止。

46

如果今后我们不能证明这些不良事件是由我们的产品候选人以外的其他因素引起的，FDA、EMA或其他类似的健康监管机构可以命令我们停止进一步的临床研究，或拒绝批准我们能够为任何或所有有针对性的适应症开发的任何产品候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都与产品无关，这些事件也会影响患者的招募或登记病人完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止对我们可能开发的任何产品候选人的任何临床试验，这些产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们从这些产品候选人中的任何一个产生产品收入的能力可能会被推迟或消除。任何这些事件都可能损害我们识别和开发产品候选人的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们成功地开发了一个产品候选产品，并获得了市场营销批准，FDA可能要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保与该产品候选产品治疗的益处超过对每个潜在患者的风险，其中可能包括一份药品指南，概述该产品分发给病人的风险，与保健从业人员的沟通计划，广泛的病人监测，或分销系统和流程，这些系统和流程都比行业的典型情况更加严格、严格和昂贵。此外，如果我们或其他人后来确定了我们开发的任何产品候选产品所造成的不良副作用，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都会阻碍我们获得或保持市场对我们基因编辑技术和我们可能识别和开发的任何产品的接受，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们在临床试验中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被延迟或阻止。

我们或我们的合作者可能无法为我们确定或开发的任何产品候选人启动或继续临床试验，如果我们无法找到和登记足够数量的合格患者，以便按照美国FDA或类似的监管机构的要求参加这些试验，或视需要为某项试验提供适当的统计力量。注册可能是特别具有挑战性的任何罕见的基因定义的疾病，我们可能在未来的目标。此外，如果患者不愿意参加我们的基因编辑试验，因为与生物技术、基因治疗或基因编辑领域有关的不良事件的负面宣传，对类似患者群体的竞争性临床试验，与竞争产品的临床试验，或出于其他原因，我们可能开发的任何产品候选人招募病人、进行研究和获得监管批准的时间表可能会被推迟。此外，我们的一些竞争对手可能正在为产品候选人进行临床试验，这些试验将处理与我们可能开发的任何产品候选人相同的适应症，而本来有资格参加我们的临床试验的病人则可以报名参加竞争对手产品候选人的临床试验。

病人登记也受到其他因素的影响，包括：

47

我们临床试验中的注册延迟可能会增加我们可能开发的任何产品的开发成本，这将导致我们的价值下降，并限制我们获得额外资金的能力。如果我们或我们的合作者难以按计划登记足够数量的病人进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划进行的临床试验，其中任何一项都会对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生不利影响。

从我们的产品候选人的早期临床前研究的积极结果不一定预测未来的临床研究和我们的产品候选人的任何未来临床试验的结果。如果我们不能在以后的临床前研究和未来临床试验中复制我们的产品候选人早期临床前研究的积极结果，我们可能无法成功地为我们的产品候选产品开发、获得监管批准和商业化。

任何积极的结果，从我们的临床前研究，我们的产品候选可能不一定是预测的结果，从所需的后续临床前研究和临床试验。同样，即使我们能够按照目前的发展时间表完成我们计划的临床前研究或对我们的产品候选人的任何未来临床试验，这些临床前研究和临床试验的积极结果可能不会在随后的临床前研究或临床试验结果中复制。

许多制药和生物技术行业的公司在早期发展取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。除其他外，这些挫折是由于临床试验正在进行时所做的临床前和其他非临床发现，或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件造成的。此外，临床前、非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为其产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得FDA或EMA的批准。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，市场审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，而且可能会阻止我们获得我们可能开发的任何产品候选人的商业化批准。如果我们无法获得所需的监管许可，或在获得这些许可方面出现延误，我们将无法将我们可能开发的产品候选产品商业化或推迟商业化，而我们产生收入的能力将受到重大损害。

我们可能开发的任何产品候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，均须受美国FDA和其他监管机构、欧盟EMA和其他国家类似当局的全面监管。如果不能获得产品候选产品的市场许可，我们将无法在给定的管辖范围内将产品候选产品商业化。我们没有得到任何管辖范围内的监管机构的批准或许可来销售任何产品候选人，而且我们的产品候选人或我们今后可能寻求开发的任何产品候选人都不可能获得监管机构的批准或批准。我们只有有限的经验，在备案和支持的申请，以获得营销批准，并期望依赖第三方合同研究机构，或CRO，或监管顾问，以协助我们在这一过程。要获得监管批准，就需要提交广泛的临床前和临床数据，并向各治疗指征的各监管机构提供支持信息，以确定生物产品候选产品的安全性、纯度、有效性和效力。获得监管批准还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并对生产设施进行检查。我们开发的任何产品都可能无效，可能只是中度有效，或者可能被证明具有不良或无意的副作用、毒性或其他可能妨碍我们获得营销批准或防止或限制商业用途的特性。

48

无论是在美国还是在其他司法管辖区，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，如果获得批准，可能需要很多年，而且可能因各种因素而大不相同，包括所涉产品候选人的类型、复杂性和新颖性。在开发期间，市场批准政策的变化，附加法规或条例的修改或颁布，或对提交的每一项产品申请的监管审查的变化，都可能导致批准或拒绝申请的延误。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的酌处权，可以拒绝接受任何申请，或者可能决定我们的数据不足以获得批准，并需要额外的临床前、临床或其他研究。此外，从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止对产品候选产品的市场批准。任何营销批准，我们最终获得可能是有限的，或受限制或批准后的承诺，使批准的产品不具有商业可行性。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者我们无法获得我们可能开发的任何产品候选人的批准，这些产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到重大损害。

我们在美国的任何产品候选人都不可能获得FDA的批准，即使我们这样做了，我们也不会在任何其他领域获得我们的产品候选人的批准或商业化，这将限制我们充分发挥他们的市场潜力的能力。

为了最终在任何特定的管辖范围内推销我们的产品候选人，我们必须建立和遵守关于安全和效能的各种不同的法规要求。如果获得美国FDA的批准，并不能确保得到其他国家或地区的监管机构的批准。此外，在一国进行的临床试验可能不为其他国家的管理当局所接受，而一国的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在多个司法管辖区寻求监管批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。监管要求可能因国而异，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家的引进。美国以外的监管审批过程涉及到与FDA批准相关的所有风险。我们没有任何产品候选人批准在任何司法管辖区，包括国际市场，和，作为一个公司，没有经验，在国际市场获得监管批准。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和维持所需的批准，或国际市场的监管审批被延迟，我们的目标市场将会减少，而我们充分发挥产品市场潜力的能力也将无法实现。

突破疗法指定、快车道指定、再生医学高级治疗指定或FDA优先审查、欧洲委员会指定Orphan药物或EMA的PRIMARE计划，即使授予我们的任何产品候选人，也不会导致更快的开发、管理审查或批准过程，也不会增加我们的任何产品候选人获得标记批准的可能性。

我们可能会为我们的一些产品候选人寻求突破疗法的称号。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他疗法相结合的疗法，目的是治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，初步的临床证据表明，在一个或多个临床重要终点上，该疗法可能比现有疗法有很大的改善，例如在临床发展早期观察到的实质性治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的疗法，FDA与试验发起人之间的互动和沟通可以帮助找出最有效的临床发展途径，同时尽量减少处于无效控制方案的病人人数。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能获得优先审查和加速批准。指定为突破性治疗是由FDA酌处。因此，即使我们相信我们的产品候选人之一达到了被指定为突破性治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，接受突破疗法指定的产品候选人可能不会导致一个更快的开发过程，审查或批准比根据传统的FDA程序考虑批准的治疗，也不能保证最终批准FDA。此外，即使我们的一个或多个产品候选产品符合突破性疗法的资格，FDA稍后可能会决定，此类产品候选人不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

我们可能会为我们的一些产品候选人寻求快速通道指定。例如，CTX 001已被FDA授予快速通道指定用于治疗TDT和SCD。如果治疗的目的是治疗严重或危及生命的情况，而且该治疗显示有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求，则治疗主办方可申请快速通道指定。FDA有广泛的酌处权是否授予这一称号，因此，即使我们认为某一特定的产品候选人有资格获得这一称号；我们不能向你保证FDA将决定授予它。即使我们确实获得了快速通道指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比传统的FDA程序。如果FDA认为我们的临床发展计划中的数据不再支持这一指定，那么它可能会撤销FastTrack的指定。单凭快车道指定并不能保证FDA优先审查程序的资格。

49

我们可能寻求再生医学先进治疗，或RMAT，指定我们的一个或多个产品候选人。2017年，FDA在实施“21世纪治疗法”的过程中确定了rmat的名称，以加快对符合以下标准的任何药物的审查：RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用这类疗法或产品的任何组合产品，但有有限的例外情况；其目的是治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或疾病；初步临床证据表明，这种药物有可能解决此类疾病或疾病的医疗需求未得到满足的问题。像突破疗法指定，rmat指定提供潜在的好处，包括更频繁的会议与FDA讨论开发计划的产品候选，以及资格滚动审查和优先审查。授予rmat指定的产品也可能有资格根据代理或中间端点合理地预测长期临床效益，或依赖于从有意义的站点获得的数据，包括通过扩展到其他站点来加速批准。通过提交临床证据、临床试验、病人登记或其他真实世界证据来源，获得加速批准的rmat指定产品可酌情满足其批准后要求。, 例如电子健康记录；通过收集更大的验证性数据集；或通过批准后监测所有在批准治疗前接受此类治疗的患者。没有任何保证，我们将能够获得rmat指定的任何我们的产品候选人。RMAT的指定不会改变FDA的产品批准标准，也没有保证这种指定会导致快速审查或批准，或者批准的指示不会比指定所涵盖的指示范围更窄。此外，当临床数据出现时，如果不符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。

如果FDA确定某一产品候选产品为严重疾病提供治疗，如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可指定该产品候选人进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是10个月的标准审查期。FDA在是否给予某一产品候选产品优先审查地位方面拥有广泛的酌处权，因此即使我们认为某一特定产品候选人有资格获得这种指定或地位，FDA也可能决定不予批准。此外，优先审查的指定不一定导致快速的监管审查或批准过程，也不一定与传统的FDA程序相比，在批准方面具有任何优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内或根本不批准。

我们可能会向欧盟委员会寻求一个或多个产品候选品的孤儿药品名称。例如，CTX 001已获欧洲委员会批准，用于治疗TDT和SCD。奇数提供了许多好处，包括降低费用、监管援助和申请集中的欧盟营销授权的能力。对一种孤儿药物给予营销授权将导致十年的市场独家经营期。在这一市场排他性时期，欧盟委员会和成员国都不能接受一项申请，也不能就“类似的医药产品”给予相同的治疗指示的营销授权。然而，如果在第五年年底确定该产品不再符合单数标准，则可将授权治疗适应症的市场排他性期限缩短为六年，因为例如，该产品的利润足以证明市场排他性是不合理的。在十年的市场排他性期限内，欧盟委员会可以在相同的治疗指示下，对类似的医药产品授予营销授权，包括第二申请人可以证明，尽管他们的产品与已经批准的孤儿药品相似，但第二种产品更安全、更有效或在临床上更优越。没有任何保证，我们将能够获得任何其他产品的候选人奇数。ODD不会改变产品批准的标准，也没有保证这样的指定会导致快速审查或批准。

最后，我们可以根据EMA的优先药物(即PRIMAL)计划，设法使我们的产品候选人获得资格。该计划向正在开发中的药品开放，申请人打算通过集中程序申请初步营销授权申请。合格产品必须针对未满足医疗需求的条件(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，如果有，则新药物将带来重大的治疗优势)，这些产品必须通过采用新方法或疗法或改进现有方法，显示出解决未得到满足的医疗需求的潜力。没有任何保证，我们将能够获得任何我们的产品候选人的主要资格。PRIME不改变产品批准的标准，也没有保证这种资格会导致快速审查或批准。此外，在发展过程中，如果一种药物不再符合资格标准，则可取消根据基本计划提供的支助。

基因编辑产品是新的，可能是复杂的，难以制造。我们可能会遇到制造方面的问题，导致产品开发或商业化的延误，或以其他方式损害我们的业务。

用于生产基于CRISPR/Cas9的产品候选产品的制造过程可能是复杂的，因为它们是新颖的，尚未在临床和商业生产中得到验证。有几个因素可能造成生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业中断、人为错误或我们供应商业务的中断。

50

我们的产品候选需要比大多数小分子药物更复杂的处理步骤。此外，与小分子不同的是，生物制品的物理和化学性质一般不能完全表征。因此，对成品的测试可能不足以确保产品以预期的方式执行。因此，我们将采取多个步骤来控制制造过程，以确保该过程有效，并使产品候选人严格和一致地遵守该过程。制造过程中的问题，即使与正常过程稍有偏差，也可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量失败、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，达到足够的数量和质量的临床级材料，以符合FDA，EMA或其他适用的标准或规格，以一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他卫生监管机构可能要求我们提交任何批次的任何批准产品的样品，以及在任何时候显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他卫生监管机构可能要求我们在相关机构批准其释放之前不要分发大量药品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品不可接受的变化，从而导致批量失败或产品召回。大量失败或产品召回可能导致我们推迟产品的发布或临床试验，这可能会对我们造成代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们生产过程中的问题可能会限制我们满足市场对我们产品的需求的能力。

我们还可能遇到直接或通过合同制造组织雇用和留住操作我们的制造过程所需的有经验的科学、质量控制和制造人员的问题，这可能导致生产的延误或难以遵守适用的管理要求。我们生产过程或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴，包括大型制药公司和学术研究机构的不那么有吸引力的合作者，这可能限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

公众对基因编辑和细胞治疗产品的负面看法可能会对我们的产品候选人的需求或监管审批产生负面影响。

我们的候选产品包括编辑人类基因组。我们产品的临床和商业成功在一定程度上取决于公众接受基因编辑疗法来预防或治疗人类疾病。公众的态度可能受到基因编辑不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能得不到公众或医学界的接受。公众对基因治疗的负面反应一般会导致政府对基因编辑产品的更严格的监管和更严格的标签要求，包括我们的任何产品候选产品，并可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。不良的公众态度可能会对我们注册临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出处方，以及他们的病人愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发出来的替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并为其提供更多的临床数据。

特别是，由于基因编辑技术应用于人类胚胎或人类生殖系的伦理问题，基因编辑技术受到了公众的争论和更严格的监管审查。例如，2016年4月，一组科学家报告他们试图编辑人类胚胎的基因组，以修改血红蛋白β基因。这是在遗传性血液紊乱β地中海贫血患者中发生突变的基因。虽然这项研究是有意在不可行的胚胎上进行的，但这项工作促使人们呼吁暂停或限制人类卵子、精子和胚胎的基因编辑。此外，2018年11月，据报道，中国深圳南方科技大学生物系副教授何建奎博士声称，他创造了第一批人类基因编辑的婴儿，即双胞胎女孩。这一说法，以及何博士帮助制造了第二次基因编辑怀孕的说法，随后得到了中国当局的证实，并被公众，尤其是科学界的公众所否定。新闻报道显示，何博士于2019年12月被中国政府判处三年监禁和43万美元罚款，罪名是与这些活动有关的非法医疗行为。在此之后，世界卫生组织成立了一个新的咨询委员会，为人类基因编辑制定全球治理和监督标准。华盛顿特区再生医学联盟呼吁自愿暂停使用基因编辑技术，包括CRISPR/Cas9。, 在涉及改变人类胚胎或人类生殖细胞的研究中，还发布了一些使用基因编辑技术的公司认可的在治疗应用中使用基因编辑的原则。同样，国家卫生研究院宣布，它将不资助在人类胚胎上使用基因编辑技术，并指出，针对这类工作有多项现行的立法和监管禁令，其中包括“Dickey-柳条修正案”，该修正案禁止将划拨的资金用于人类胚胎的研究或人类胚胎被销毁的研究。联合王国的法律禁止将转基因胚胎植入妇女体内，但在人类受精和胚胎学管理局的许可下，可以在实验室对胚胎进行改造。在其他许多欧洲国家，对胚胎的研究受到更严格的控制。

51

虽然我们不使用我们的技术来编辑人类胚胎或人类生殖细胞，但是关于使用基因编辑人类胚胎技术和严格的监管审查可能会阻止或推迟产品候选产品的开发。更严格的政府管制或负面的舆论会对我们的商业或财政状况产生负面影响，并可能延误或损害我们的产品候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。我们的临床前研究或临床试验中的不良事件，或我们的竞争对手或学术研究人员使用的不良事件基因编辑技术，即使最终不能归因于我们可能识别和开发的产品候选人，由此产生的宣传也可能导致政府监管的增加、公众对潜在产品候选产品的检测或批准方面可能出现的监管延误、我们可能识别和开发的潜在产品候选人、对已获批准的产品候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类产品候选产品的需求减少。

如果在未来，我们无法建立销售和营销能力，或与第三方签订协议，根据我们的技术销售和销售产品，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，如果任何产品的候选人获得批准，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，作为一家公司，没有销售、营销或销售治疗产品的经验。为了使任何我们保留销售和营销职责的产品候选人取得商业成功，我们必须建立我们的销售、市场营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方作出安排来执行这些服务。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施来销售，或者与我们的合作者一起参与销售活动，如果有的话，我们的产品候选人会获得批准。

建立我们自己的销售和营销能力，并与第三方达成协议来执行这些服务，都涉及到风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的推出。如果我们为其招聘销售人员并建立营销能力的产品在商业上的推出被推迟或不因任何原因而发生，我们就会过早或不必要地承担这些商业化费用。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，这可能是昂贵的，我们的投资将失去。

可能妨碍我们自己将产品候选人商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成协议，提供销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些收入来源给我们的利润可能会低于我们自己开发的任何产品的市场和销售。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，销售和销售我们的产品候选人，或者无法按照对我们有利的条件这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和推销我们的产品。如果我们没有建立成功的销售和营销能力，无论是我们自己或与第三方合作，我们可能无法成功地商业化我们的产品候选人。此外，我们的业务、经营结果、财务状况和前景将受到重大不利影响。

即使我们，或我们可能拥有的任何合作伙伴，为我们开发的任何产品候选人获得市场许可，我们的产品的审批条件和正在进行的监管可能需要大量的资源支出，并可能限制我们或他们如何制造和销售我们的产品，这可能会极大地损害我们的创收能力。

我们获得市场认可的任何产品，以及生产过程、批准后的临床数据、标签、广告和此类产品的促销活动，都将受到fda和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、目前的良好制造惯例或cGMP、与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的要求以及与记录保存有关的要求。即使获得了产品候选产品的营销批准，该批准也可能受到产品可能销售的指定用途的限制，或受批准条件的限制，或包含对昂贵的营销后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性。FDA还可以在批准时附加其他条件，包括要求REMS确保产品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，生物制剂许可证申请(BLA)的发起人必须提交一份提议的REMS，然后才能获得批准。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。

52

因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者为我们开发的一个或多个产品候选人获得市场批准，我们和这些合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在监管合规的所有领域，包括制造、生产、产品监控和质量控制方面花费时间、金钱和精力。如果我们和这样的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和这样的合作者可能会被监管机构撤回我们产品的营销许可，或者我们的合作伙伴的销售未来产品的能力可能受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利的影响。此外，遵守审批后规定的成本可能会对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生负面影响。

我们或我们可能拥有的任何合作伙伴获得市场许可的任何产品候选人都可能受到限制或退出市场，如果我们或他们不遵守监管要求，或者我们或他们在我们的产品中遇到意想不到的问题时，如果其中任何一个获得批准，我们或他们可能会受到严重的处罚。

FDA和其他监管机构对生物制剂的后批准、营销和推广进行了严格的监管，以确保它们的销售只针对经批准的适应症，并符合经批准的标签的规定。fda和其他监管机构对制造商在标签外使用方面的通信施加了严格的限制，如果我们或我们可能拥有的任何合作者不为他们批准的适应症销售我们的产品，我们或他们可能会因为FDA和包括美国司法部在内的其他联邦和州执法机构的非标签营销而受到执法行动的影响。违反“联邦食品、药品和化妆品法”和其他法规，包括“虚假索赔法”，涉及处方产品的推广和广告宣传，也可能导致对违反联邦和州保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

此外，后来发现产品候选产品以前未知的问题，包括意外严重程度或频率的不利事件，或我们或其他合作者的制造工艺，或未能遵守监管要求，除其他外，可能导致：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布更多的政府法规，以防止、限制或延迟对我们产品候选产品的审批。如果我们或我们的合作者缓慢或无法适应现有需求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作者无法保持法规的遵守，我们或我们的合作者可能会失去我们或我们的合作者可能获得的任何营销许可，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

任何政府对指称的违法行为的调查，包括对我们的任何供应商的调查，都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。上述任何事件或处罚的发生也可能妨碍我们或我们的合作者将我们可能开发的任何产品候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

53

我们的任何产品候选人的商业成功将取决于它的市场接受程度的医生，病人，第三方支付人和其他在医疗社区。

对基因治疗的伦理、社会和法律关注可能会导致额外的限制或禁止我们的产品的条例。即使获得了美国FDA、欧盟EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们的产品候选产品的商业成功在很大程度上仍将取决于医生、病人和医疗保健支付人对基因治疗产品的普遍接受，特别是我们的产品候选方在医疗上的必要、成本效益和安全。任何我们商业化的产品都不可能被医生、病人、医疗保健支付人和其他医学界所接受。基因治疗产品的市场接受程度，特别是我们的产品候选产品，如果获准商业销售，将取决于几个因素，包括：

即使一个潜在的产品在临床前的研究和未来的临床试验中显示出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受程度直到它推出后才会被充分了解。如果我们的产品候选人在监管批准后没有达到足够的接受水平，如果有的话，我们可能不会产生大量的产品收入，也可能无法盈利。

我们可能会花费有限的资源来追求某一特定的产品候选人或指示，而未能利用产品候选人或可能更有利可图或更有可能成功的迹象。

我们的财政和管理资源有限。因此，我们可能放弃或延迟寻找机会与其他产品候选人或其他迹象，后来证明有更大的商业潜力。我们的资源分配决定可能导致我们未能及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支，以及针对特定指标的产品候选品，可能无法生产出任何商业上可行的产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对该产品候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。

在快速技术变革的环境下，我们面临着巨大的竞争，我们的竞争对手有可能在我们面前获得监管批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的商业和财务状况以及我们成功地销售或使我们的产品候选产品商业化的能力。

生物技术和制药工业，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗领域，其特点是技术发展迅速，竞争激烈，知识产权和专利产品受到高度重视。虽然我们认为，我们的技术、发展经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们目前面临并将继续面临许多不同来源的实质性竞争，包括大型制药、专业制药和生物技术公司；学术机构和政府机构；以及公共和私营研究机构，其中一些或所有这些机构可能比我们更容易获得资本或资源。对于我们可能最终商业化的任何产品，我们不仅将与现有的疗法和目前正在开发中的疗法竞争，我们还将不得不与将来可能出现的新疗法竞争。

54

我们在医药、生物技术和其他相关市场中竞争，利用包括基因组药物在内的技术创造治疗方法，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗。此外，我们与致力于在与我们的具体研究和开发项目相关的领域开发治疗的公司竞争。

我们的平台和产品重点是利用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发治疗。我们知道有几家公司致力于利用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发各种适应症的疗法，包括Intellia治疗学和Editas医学。此外，一些学术团体开发了基于CRISPR/Cas9的新的基因编辑技术，如基础编辑和初级编辑，这些技术在治疗发展中可能具有实用价值。寻求开发基于这些技术的治疗方法的公司包括束治疗学和最优医学。

还有一些公司正在开发使用其他基因编辑技术的治疗方法，如转录激活剂样效应核酸酶、巨核酶和锌指核酸酶。这些公司包括异基因治疗学、蓝知更鸟生物学、细胞炎、精密生物科学和桑格莫治疗学。

我们也意识到公司正在开发与我们的具体研究和开发计划相关的各个领域的疗法。在血红蛋白病方面，这些公司包括加速度制药公司、佐剂治疗公司、蓝知更鸟生物公司、Editas医学公司、全球血液治疗公司、诺华制药公司、Orchard治疗公司和Sangamo公司。在免疫学方面，这些公司包括异基因治疗学、蓝知更鸟生物公司、布里斯托尔·迈尔斯·斯基布公司、细胞炎公司、命运治疗公司、吉列科学公司、诺华制药公司、波塞达公司和精密生物科学公司。在再生医学方面，这些公司包括Bluerock治疗公司(由拜耳公司于2019年收购)、Sana生物技术公司和Semma治疗公司(于2019年被顶点公司收购)。在……里面体内，这些公司包括Editas医学公司、Intellia治疗公司、Sarepta治疗公司、Ultragenyx公司和Verve治疗公司。

基因编辑是一个非常活跃的研究领域，与CRISPR相关或无关的新技术可能被发现并创造新的竞争。在某些应用中，这些新技术可能比CRISPR/Cas9基因编辑具有优势，也无法确定其他基因编辑技术不会被认为比我们的产品开发技术更好或更有吸引力。例如，Editas专门授权了一个CRISPR系统，该系统涉及一种不同的CRISPR相关核酸酶Cas12a(Cpf 1)，它也可以编辑人类DNA，以及高级形式的Cas9。Editas和它的某些科学创建者声称，在某些情况下，Cas12a可能比Cas9工作得更好。Cas9可能被确定不如Cas12a或其他尚未发现的CRISPR蛋白更吸引人。多个学术实验室和公司也在其他可以编辑人类DNA的CRISPR相关核酸酶变异体上发表文章。

除了来自其他基因编辑疗法或基因或细胞疗法的竞争之外，我们开发的任何产品也可能面临来自其他疗法的竞争，如小分子、抗体或蛋白质疗法。此外，新的科学发现可能导致CRISPR/Cas9技术，或基因编辑作为一个整体，被认为是一种低劣的治疗形式。

此外，与我们相比，我们目前或潜在的许多竞争对手，无论是单独还是与其合作伙伴，在研究和开发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售核准产品方面都拥有更多的财政资源和专门知识。制药、生物技术和基因治疗行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在我们的竞争对手中。小型或早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大公司和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争招聘和留住合格的科学和管理人员，为临床试验建立临床试验场所和病人注册，以及获取与我们的项目相辅相成或必要的技术。如果我们的竞争对手开发和使产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、得到更广泛的接受和第三方付款者更高的偿还率，或者比我们可能开发的任何产品更便宜，我们的商业机会就会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们潜在的产品候选产品变得不经济或过时，而且我们可能无法成功地销售任何我们可能开发的针对竞争对手的产品候选产品。影响我们所有项目成功的关键竞争因素很可能是它们的有效性和安全性。, 方便，还可以报销。

如果我们目前的项目被批准用于我们目前计划进行临床试验的适应症，他们可能会与目前正在开发的其他产品竞争，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗产品。与目前正在开发的其他相关产品的竞争可能包括对临床试验场所、病人招聘和产品销售的竞争。此外，由于基因编辑领域，包括我们和我们的竞争对手正在进行的紧张的研究和开发，知识产权领域的变化和高度竞争。将来可能会有大量与知识产权有关的诉讼和诉讼，涉及我们拥有的和在许可的，以及其他第三方、知识产权和所有权。

55

而且由于我们的专利权到期或被成功质疑，我们可能会面对更多有关竞争对手产品的专利的有效性和(或)范围的诉讼，而我们的专利可能不足以阻止我们的竞争对手将竞争产品商业化。我们竞争对手产品的供应可能会限制我们开发和商业化的任何产品的需求，以及我们能够收取的价格。

为了成为和保持盈利，我们必须开发并最终商业化具有巨大市场潜力的产品候选人，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可以包括完成临床前研究和临床试验我们的产品候选人，获得营销和报销批准这些产品候选人，制造，营销和销售的产品，并满足任何后营销要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们这样做了，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加盈利的基础上的季度或年度。如果我们不能实现并保持盈利，我们的价值就会下降，并会削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们的价值下降也可能导致股东失去全部或部分投资。

即使我们能够将任何产品的候选产品商业化，这类产品可能会受到不利的定价法规、第三方补偿措施或医疗改革倡议的影响，这将损害我们的业务。

管理新生物产品的市场批准、定价和补偿的法规因国而异。有些国家要求产品的销售价格得到批准，然后才能销售。在许多国家，定价审查期是在市场营销或产品许可获得批准后开始的。在一些非美国市场上，处方药定价即使在获得初步批准之后，仍受政府的持续控制。因此，我们可能在某一特定国家获得产品的营销批准，但随后会受到价格管制的限制，这些规定可能会拖延我们的产品的商业推出，可能会拖延很长时间，并对我们在该国销售产品所能产生的收入产生不利影响。不利的定价限制可能会妨碍我们收回对一个或多个产品候选产品的投资，即使我们开发的任何产品候选人都可能获得营销批准。

我们成功地将任何产品商业化的能力也将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的补偿程度。第三方支付者，如私人健康保险公司、健康维护组织和政府项目，如医疗保险和医疗补助，决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。政府和私人第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定价格的折扣，并对医药产品的收费提出质疑。我们不能肯定我们商业化的任何产品都能得到补偿，如果可以得到补偿的话，也不能确定补偿的水平。报销可能影响任何产品的需求，或价格，任何产品的候选人，我们获得营销批准。如果补偿是不可得的，或只能在有限的水平，我们可能无法成功商业化任何产品的候选产品，我们获得营销批准。

在获得新批准的产品的报销方面可能会出现重大延误，而且补偿范围可能比FDA或美国以外类似的管理当局批准该产品的目的更有限。此外，获得补偿的资格并不意味着任何产品在任何情况下都将得到支付，或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用支付。新产品的临时补偿水平，如果适用的话，也可能不足以支付我们的费用，也可能不是永久性的。偿还率可因产品的使用和使用的临床环境而异，可根据已为较低成本的产品规定的偿还水平而定，并可纳入其他服务的现有付款。产品的净价格可通过政府保健项目或私人付款人所要求的强制性折扣或回扣，以及今后放宽目前限制从可能以低于美国价格出售产品的国家进口的任何法律而降低。第三方支付者在制定自己的报销政策时往往依赖于医疗保险保险政策和支付限制。我们无法及时从政府资助和私人付款人那里获得我们可能开发的任何批准产品的覆盖范围和盈利支付率，这可能会对我们的经营结果、我们提高产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大的不利影响。

56

与我们与第三方关系相关的风险

如果我们和我们的合作者或战略伙伴之间发生冲突，这些各方可能会以一种对我们不利的方式行事，并可能限制我们执行我们战略的能力。

如果我们的公司或学术合作者或战略伙伴与我们之间发生冲突，另一方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们执行战略的能力。我们的一些学术合作者和战略合作伙伴正在与我们合作的各个领域内开展多项产品开发工作。然而，我们的合作者或战略伙伴可以单独或与其他人一起开发与这些合作所涉及的产品或潜在产品相竞争的相关领域的产品。竞争产品，无论是由合作者或战略合作伙伴开发的，或者是合作者或战略合作伙伴拥有权利的产品，都可能导致合作伙伴对我们的产品候选人的支持被撤回。

我们的一些合作者或战略伙伴将来也可能成为我们的竞争对手。我们的合作者或战略伙伴可以开发相互竞争的产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，或未能为产品的开发和商业化投入足够的资源。任何这些发展都可能损害我们的产品开发工作。

我们的合作者或战略合作伙伴可能决定采用替代技术，或者可能无法用我们的技术开发具有商业可行性的产品，这将对我们的收入和开发这些产品的战略产生不利影响。

我们的合作者或战略伙伴可能采用替代技术，这可能会降低CRISPR/Cas9基因编辑技术的市场竞争力。此外，由于我们目前的合作者或战略伙伴是，而且我们预计未来的任何合作者或战略伙伴都将从事一个以上的开发项目，他们可以选择将他们的资源转移到他们正在与我们合作的项目之外的项目上。如果他们这样做，这将推迟我们测试我们的技术的能力，并将推迟或终止基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的潜在产品的开发。此外，我们的合作者和战略伙伴可能选择不开发因我们的合作和战略伙伴关系安排而产生的产品，或将足够的资源用于这些产品的开发、制造、销售或销售。如果不能按照我们与当前或未来合作伙伴的协议开发和商业化产品候选人，我们将无法获得未来的里程碑和特许权使用费，这将对我们的收入产生负面影响。

我们的合作者和战略合作伙伴可以控制我们的临床试验和商业化努力的各个方面，这可能导致延误和其他障碍，使我们的拟议产品商业化，并在实质上损害我们的经营结果。

对于一些项目，我们将依赖第三方合作者和战略合作伙伴来设计和实施我们的临床试验，对于任何批准的产品，这些产品的商业化。因此，我们可能无法按照我们目前设想的方式或时间表执行这些项目，这可能会对我们的业务运作产生负面影响。此外，如果这些合作者或战略伙伴中的任何一个撤回对我们项目或拟议产品的支持，或以其他方式损害其发展或商业化，我们的业务可能会受到负面影响。例如，2015年10月，我们与顶点公司签订了2015年合作协议，以研究、开发和商业化针对人类疾病的潜在遗传原因的新疗法，包括β地中海贫血和镰状细胞。2017年12月，我们进入JDA与顶点，最初是为了发展和商业化的CTX 001β地中海贫血和镰状细胞疾病。在2019年6月，我们与顶点签订了2019年合作协议，为DMD和DM1的治疗产品开发和商业化。

根据我们与顶点的2015年合作协议，顶点拥有选择要追求的遗传目标的唯一权力，我们没有对为选定遗传目标开发任何产品候选产品的控制权。根据JDA，我们和顶点在JDA所设想的各种委员会中拥有同等数量的代表，这将使我们无法完全控制CTX 001的开发或任何未来的产品候选方受JDA管辖。此外，根据JDA，顶点将单独负责任何在美国以外的JDA批准的产品的商业化活动。此外，根据2019年与顶点的合作协议，顶点拥有根据该协议开发和商业化产品的唯一权力(取决于我们共同开发和共同商业化用于处理DM1的产品)。我们在与顶点的协议中缺乏对临床开发和商业化活动的控制，可能会在产品候选产品的开发和商业化方面造成延误或其他困难，这可能会阻碍预定IND文件的及时完成(如果有的话)，或者阻止BLA文件的完成或延迟。

57

此外，终止我们与顶点的协议将使我们无法获得该协议规定的任何里程碑、特许权使用费和其他福利。，其中可能有一个对我们的手术结果有实质性的不利影响。

我们可能寻求建立更多的合作，如果我们不能建立在商业上合理的条件，我们可能必须改变我们的发展和商业化计划。

我们的产品候选开发计划和潜在的商业化我们的产品候选人将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些产品候选人，我们可能决定与更多的制药和生物技术公司合作，以开发和潜在的商业化这些产品候选人。

在寻找合适的合作者方面，我们面临着巨大的竞争。我们是否就任何其他合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、美国以外的FDA或类似的监管机构批准的可能性、主题产品候选产品的潜在市场、制造和向病人交付此类产品候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、技术所有权方面存在的不确定性，如果对这种所有权提出挑战，而不考虑挑战的优点、行业和一般市场条件，这种可能性就可能存在。协作方还可以考虑其他产品候选或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这种合作是否比与我们合作的产品更具吸引力。我们可能建立的任何附加合作或其他安排的条款可能不利于我们。

根据现有的合作协议，我们也可能受到限制，不能在某些条件下与潜在的合作者签订协议。例如，我们已经为某些基因目标授予顶点专用权，在合作协议期间，我们将被限制授予其他各方使用我们的基因编辑技术来进行针对这些基因目标的治疗的权利。本协议中的非竞争条款可能限制我们与未来合作者进行战略合作的能力。

我们可能无法及时、以可接受的条件或根本没有能力就额外的合作进行谈判。合作是复杂和耗时的谈判和文件。此外，大型制药公司最近出现了大量的商业组合，导致未来潜在合作者的数量减少。如果我们无法谈判和进行新的合作，我们可能不得不限制我们寻求合作的产品候选人的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择增加开支以资助我们自己的发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步发展我们的产品候选人，或将他们推向市场并创造产品收入。

我们希望依靠第三方来为我们的产品候选人进行临床试验和临床前研究的某些方面。如果这些第三方不成功地履行他们的合同义务，不遵守监管要求或在预期的最后期限之前，我们可能无法获得我们的产品候选产品的监管批准或商业化，我们的业务可能会受到很大的损害。

我们期望依靠医疗机构、临床调查员、合同实验室和其他第三方(如CRO)来进行未来的临床试验，我们目前依靠第三方为我们的产品候选人进行临床前研究的某些方面。不过，我们有责任确保我们所赞助的每一项临床前研究及任何临床试验，都是按照适用的规程、法律及规管规定及科学标准进行，而我们对CRO的依赖，亦不会免除我们的规管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。此外，FDA要求我们遵守指导、记录和报告临床试验结果的条例，通常称为良好的临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们还需要注册正在进行的临床试验，并在政府支持的数据库ClinicalTrials.gov上发布完成的临床试验结果。如果不这样做，可能导致罚款、不利的宣传以及民事和刑事制裁。在进行临床前研究及临床试验期间，如有任何违反法例及规例的情况，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括民事罚则，甚至刑事检控。

58

我们和我们的CRO将被要求遵守进行、监测、记录和报告临床前研究和临床试验结果的规定，包括GCP，以确保数据和结果在科学上是可信和准确的，并且除其他外，确保试验病人充分了解参加临床试验的潜在风险及其权利得到保护。本条例由这个FDA、欧洲经济区成员国主管当局和临床开发中任何药物的可比卫生管理当局。FDA通过定期检查临床试验发起人、主要调查人员和试验场所来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCPs，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或可比的健康监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验都将符合GCPs。此外，我们未来的临床试验必须与产品候选产品按照cGMP法规的要求进行。我们的CRO未能遵守这些规定，可能要求我们重复临床试验，这将延误监管审批过程，也可能使我们受到强制执行的影响。需要更多的支出.

尽管我们打算为我们的产品候选人设计临床试验，CRO将进行所有的临床试验。因此，我们的发展计划的许多重要方面，包括他们的行为和时间，将不受我们的直接控制。我们依赖第三方进行未来的临床前研究和临床试验，这也会使我们对通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理的直接控制要比完全依靠我们自己的工作人员的情况要少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，有可能导致错误以及协调活动的困难。外部缔约方可：

这些因素可能会对第三方进行临床前研究和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们承受超出我们控制范围的意外费用增加。如果CRO不以令人满意的方式进行临床前研究和未来的临床试验，不履行对我们的义务或不遵守监管要求，我们的产品候选产品的开发、监管批准和商业化可能会被推迟，我们可能无法获得监管批准并使我们的产品候选产品商业化，或者我们的开发项目可能受到重大和不可逆转的损害。如果我们不能依靠CRO收集的临床前和临床数据，我们可能需要重复、延长临床试验的时间，或扩大我们进行的任何临床试验的规模，这可能会大大推迟商业化，并需要大幅度增加开支。

我们期望依赖第三方来制造我们的临床产品供应品，并且我们打算在我们的产品候选产品的制造过程中至少依赖第三方。如果第三方不向我们提供足够数量的产品投入，或者不以可接受的质量水平或价格提供产品，我们的业务就会受到损害。

我们目前没有任何可用作临床规模生产和加工设施的设施，必须依靠外部供应商来制造供应品，并在我们对此类产品候选人进行任何临床试验的情况下处理我们的产品候选产品。我们尚未安排任何产品候选产品在商业规模上进行生产或加工，也可能无法为我们的任何产品候选产品制造或加工。我们将作出改变，因为我们的工作，以优化生产工艺，我们不能肯定，即使是微小的改变，在这个过程将导致治疗是安全和有效的。

我们的合同制造商用于生产我们的产品候选产品的设施必须得到FDA或其他管辖区的其他卫生监管机构的批准，这是根据我们向FDA或其他卫生监管机构提交申请后将进行的检查进行的。我们不会控制我们的生产过程，并将完全依赖于我们的合同制造伙伴，以遵守我们的产品候选产品的生产的监管要求，称为cGMP要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格的监管要求的材料，他们将无法获得和/或保持对其生产设施的监管批准。此外，我们没有直接控制我们的合同制造商的能力，以保持充分的质量控制，质量保证和合格的人员。如果FDA或类似的卫生监管机构不批准这些设施用于生产我们的产品候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要找到替代的制造设施，这将极大地影响我们开发、获得监管批准或销售我们的产品候选产品的能力，如果批准的话。此外，如果我们的合同制造商由于FDA或类似的卫生监管机构所采取的行动而无法及时执行或分散注意力，我们可能会遇到制造延误，或可能需要找到替代的制造设施，这在每一种情况下都会严重影响我们开发、获得监管批准或销售我们的产品候选产品的能力，如果获得批准的话。

59

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、被排除在政府保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少。

虽然我们目前没有任何产品上市，但一旦我们开始将产品候选产品商业化，如果有的话，我们将受到美国联邦政府和各州以及其他国家、地区或地方政府在我们开展业务的其他司法管辖区的额外医疗保健法规和监管要求的约束。

医疗保健提供者，医生和第三方付款人在推荐和处方任何我们可能开发的产品候选人中扮演着首要的角色，我们获得了市场营销的批准。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们销售、销售和分发产品候选人的业务或财务安排和关系，并获得市场营销许可。适用的联邦和州保健法律和条例规定的限制包括：

欧盟禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供利益或好处也受欧盟成员国的国家反贿赂法的管辖，如2010年英国贿赂法。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。

60

向某些医生支付的款项欧盟成员国必须公开披露。此外，与医生签订的协议通常必须经过医生的雇主、其主管专业组织和(或)个人管理当局的事先通知和批准。欧盟成员国。这些要求在国家法律、行业守则或适用于欧盟成员国。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例可能不符合现行或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。由于这些法例的范围广泛，而法定的例外情况和安全港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。如果我们的业务，包括我们建立的销售和营销团队可能进行的活动，被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗项目之外，例如医疗保险和医疗补助，以及我们的业务的缩减或重组。如果我们希望与之做生意的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。他们根据这些法律承担的责任可能导致重大费用或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

与员工相关的风险，管理增长和与我们的业务相关的其他风险

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的管理人员，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们高度依赖我们的首席执行官Samarth Kulkarni博士以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、商业和商业发展方面的专门知识。虽然我们已与行政人员订立雇佣协议，但每一位行政人员均可随时终止与我们的雇佣关系。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，协助我们制定我们的研究、开发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体的承诺，这可能会限制他们向我们提供。失去我们的执行干事或其他关键雇员或顾问的服务，可能会妨碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功执行我们的业务战略的能力。如果我们不能留住高素质的人才，我们追求增长战略的能力将受到限制。

我们还需要招聘和保留合格的科学、临床和商业人员，以促进我们的产品候选人和产品管道的发展。我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、保留或激励这些关键人员，因为许多制药和生物技术公司都在争夺类似人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学、临床和商业人员的竞争。临床试验不成功可能会使招聘和留住合格的科学人员更具挑战性。

瑞士公司在高管薪酬方面的治理可能会影响我们的业务。

瑞士联邦委员会关于反对上市公司过度赔偿的法令，或该法令，除其他外，要求有约束力的股东“就薪酬”进行表决，对我们的执行管理层和董事会成员的薪酬进行“发言权”表决；(B)一般禁止向我们的执行管理层和董事会成员支付遣散费、预付款、交易保险费和类似的付款；(C)要求公司在其公司章程中具体说明与赔偿有关的各种事项，从而要求它们得到股东投票的批准。在我们的年度大会上，我们的股东必须批准董事会和我们的高管管理团队的最高总薪酬。该条例进一步规定，在不符合某些规定的情况下，对董事和行政管理人员给予刑事惩罚。该条例可能会对我们吸引和挽留行政管理人员及董事局成员的能力造成负面影响。

61

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会遇到困难，在管理这一发展和扩展，这可能会扰乱我们的业务。

截至2019年12月31日，我们有304名全职员工，我们希望在2020年及以后继续扩大我们的员工人数和业务范围，以促进产品的开发和商业化。为了管理我们预期的发展和扩大，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多的合格人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移开来，并将大量时间用于管理这些扩展活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理业务的扩展，也无法招聘和培训更多的合格人员。这可能导致我们的基础设施薄弱，导致运作失误，失去商业机会，失去雇员，以及降低剩余雇员的生产力。我们业务的实际扩展可能会导致大量费用，并可能将财政资源从其他项目中转移，例如我们的产品候选产品的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的扩张，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务表现，以及我们能否将我们的产品候选人商业化，如果获得批准，并进行有效的竞争，将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理我们公司未来的发展和扩张。

我们的雇员、首席调查员、顾问和商业伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、顾问、商业合作伙伴和主要调查人员欺诈或其他不当行为的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意不遵守林业发展局条例或适用于欧盟和其他管辖区的条例，向林业发展局、欧盟委员会和其他管理当局提供准确信息，遵守美国和其他管辖区的医疗欺诈和滥用法律和条例，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这种不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或与FDA或其他监管当局的互动，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已通过一套适用于所有雇员的行为守则，但并非总能识别和阻吓雇员的不当行为，而我们为侦查和防止雇员不当行为而采取的预防措施，可能无法有效控制未知或非管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因不遵守这些法例或规例而采取的其他行动或诉讼。此外，我们面临的风险是，一个人可能指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果有人对我们提起诉讼, 我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健项目之外、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少以及我们业务的缩减，其中任何一种都可能对我们的业务和业务结果产生不利影响。

如果我们不遵守环境，健康和安全的法律和条例，我们可能会受到罚款或罚款，或招致的费用，可能损害我们的业务。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括关于实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和条例。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们与第三方签订了处理这些材料和废物的合同。我们将无法消除这些材料的污染或伤害的风险。如果我们使用任何危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能因不遵守这些法律和条例而招致与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

此外，为了遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，我们可能会承担大量费用。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和条例也可能导致大量罚款、处罚或其他制裁。

62

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制任何我们可能开发的产品候选产品的商业化。

我们将面临与在人类临床试验中测试我们的产品候选产品有关的产品责任暴露的固有风险，如果我们商业化销售我们可能开发的任何产品候选产品，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为我们的产品候选人造成伤害的索赔辩护，我们可能会承担大量的责任。不论优点或最终结果如何，赔偿责任要求都可能导致：

虽然我们已获得产品责任保险，但可能不足以涵盖我们可能承担的所有责任。此外，我们预计，如果我们成功地将任何产品的候选产品商业化，我们将需要增加我们的保险范围。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营结果和我们经营业务的能力就会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项昂贵而耗时的工作，需要经常重新评估。我们必须遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)的要求，该法案要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。特别是，我们必须进行系统和过程评估，记录我们的控制并测试我们对财务报告的关键控制，以便管理层和我们的独立公共会计师事务所按照“萨班斯-奥克斯利法案”第404节的要求，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们的测试，或随后由我们独立的公共会计师事务所进行的测试，可能会显示我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被认为是重大的缺陷。如果我们不能及时遵守第404款的要求，或者如果我们或我们的会计师事务所发现我们对财务报告的内部控制存在缺陷，被认为是重大弱点，我们的股票的市场价格可能会下降，我们可能会受到监管当局的诉讼、制裁或调查，这将需要额外的财政和管理资源。

我们继续投资于更有力的技术和更多的资源，以管理这些报告要求。对我们的内部控制实施适当的改变可能分散我们的官员和雇员的注意力，如果我们实施新的程序或修改我们现有的程序，并需要大量的时间来完成，就会造成巨大的成本。实施这些控制的任何困难或延误都可能影响我们及时报告财务结果的能力。此外，我们目前在某些领域依靠人工处理，这增加了我们在报告财务结果时受到人为错误或干预的风险。由于这些原因，我们在及时和准确地报告财务结果方面可能会遇到困难，这将影响我们及时向投资者提供信息的能力。因此，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们的股价可能会下跌。

此外，任何这种变化都不能保证我们将有效地维持我们的内部控制的充分性，如果不保持这种充分性，我们就无法准确地报告我们的财务结果。

我们可能不遵守不断发展的欧洲和其他隐私法。

我们目前在欧洲经济区(EEA)进行临床试验。因此，我们须遵守额外的隐私法。“一般数据保护条例”(欧盟)第2016/679号，即GDPR，于2018年5月25日生效，涉及个人数据的处理和此类数据的自由流动。GDPR对受GDPR约束的公司实施了范围广泛的严格要求，包括有法律依据处理与可识别个人有关的个人信息，并在欧洲经济区以外(包括向美国)转移此类信息，向这些个人提供处理其个人信息的详细信息，确保个人信息的安全，与处理个人信息的第三方订立数据处理协议，回应个人对其个人信息行使权利的请求，向主管国家数据保护当局报告涉及个人数据的安全违规行为。

63

和受影响的个人，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估和记录保存。GDPR大大增加了我们在任何违规情况下可能受到的处罚，包括对某些相对较轻的违法行为的罚款高达10，000，000欧元或高达2%的全球年营业额，或高达2，000，000欧元或高达4%的全球年营业额更严重的违法行为。鉴于迄今执行“全球地质雷达”的力度有限，我们面临对审判新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法执行数据保护当局或法院在解释新法律时所要求的所有措施。

特别是，欧盟成员国的国家法律实施了可能部分偏离“探地雷达”的国家法律，并对各国规定了不同和更严格的义务，因此，我们不期望在欧盟统一的法律环境中运作。此外，由于涉及基因数据的处理和转让，“全球地质雷达”特别允许成员国颁布规定更多和更具体的要求或限制的法律，而欧洲法律在这一领域历来有很大的差异，从而造成了更多的不确定性。

此外，我们亦必须确保有足够的保障措施，使个人资料能够在欧洲经济区以外，特别是在美国，符合欧洲数据保护法。我们期望我们将继续面对不确定的情况，即我们为履行欧洲隐私法所规定的义务所作的努力是否足够。如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能面临罚款和其他处罚。欧洲数据保护当局的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务以及我们吸引和留住新客户或制药合作伙伴的能力产生负面影响。我们还可能经历欧洲或多国客户或制药合作伙伴的犹豫、不情愿或拒绝继续使用我们的产品和解决方案，原因是某些数据保护当局在解释现行法律，包括“全球地质雷达”时对他们规定了当前(特别是未来)的数据保护义务，从而造成潜在的风险风险。这类客户或制药合作伙伴也可能认为任何替代遵守办法代价太高、负担太重、法律上太不确定，或在其他方面令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的计算机系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏。

我们的内部计算机系统，以及我们目前和今后任何合作者和其他承包商或顾问的计算机系统，都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大系统故障、事故或安全破坏，但如果这种事件发生并造成我们业务的中断，那么无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失或其他类似的干扰，都可能导致我们的开发程序和业务运作中断。例如，从未来临床试验中丢失临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们回收或复制数据的成本。如果任何干扰或违反安全的行为导致我们的数据或应用程序损失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的竞争地位可能受到损害，我们的产品候选产品的进一步开发和商业化可能被推迟。

我们可能会因挪用、滥用、泄漏、伪造或故意或意外泄露或丢失我们公司和供应商的信息系统和网络中的信息而造成风险，包括员工和研究对象的个人信息以及公司和供应商的机密数据。此外，外部各方可能试图渗透我们的系统或我们供应商的系统，或欺骗性地诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以便访问我们的数据和/或系统。我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性继续增加。如果我们的信息技术系统或我们的供应商的信息技术系统遭到重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法就会受到损害，我们的声誉和信誉也可能受到损害。我们可能需要花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。此外，在涉及与数据收集和使用做法有关的隐私问题的私人诉讼中，我们可能会受到个人和团体的管制行动和(或)索赔，以及其他数据隐私法律和条例，包括滥用或不适当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性做法。虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，而且我们有一个查明和减轻威胁的进程，但这些系统、控制和程序的开发和维护成本很高，需要不断监测和更新，因为技术的变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂。而且，尽管我们努力, 不能完全消除发生这些事件的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和病人进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费更多的资源来保护我们的技术和信息系统。此外，我们无法保证我们的内部信息技术系统或我们的第三方承包商的系统，或我们的顾问公司为实施适当的安全和控制措施所作的努力，将足以保护我们在系统故障时免遭故障、服务中断、数据恶化或丢失，或在发生网络攻击、安全漏洞、工业间谍攻击或可能造成金融、法律、商业或名誉损害的内部威胁攻击时防止数据被盗或腐败。

64

我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务受到与在国际上开展业务有关的风险的影响。我们和我们的一些供应商以及合作和临床研究的关系都位于美国以外的地方。因此，我们未来的结果可能会受到各种因素的影响，包括：

围绕英国退出欧盟的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动，对我们在英国的业务产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和经营结果造成额外风险。

2016年6月23日，英国举行全民公决，多数合格选民投票决定退出欧盟(通常称为英国退欧)。根据“欧盟条约”第50条，英国于2020年1月31日不再是欧盟成员国。然而，撤军的条件尚未充分谈判。执行期从2020年2月1日开始，将持续到2020年12月31日。在这11个月的时间里，英国将继续遵守欧盟的所有规则，欧盟的制药法仍然适用于英国，而英国的贸易关系将保持不变。然而，条例(包括金融法律和条例、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律和条例-药品许可证和条例、移民法和就业法)尚未得到解决。英国未来的法律法规不明确及其与欧盟法律法规的相互作用，可能会对外国在英国的直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，并限制获得资本的机会。

英国退欧后，英国与欧盟法律、政治和经济关系的不确定性可能是国际市场不稳定的根源之一，造成货币大幅波动，并/或在英国退欧后对贸易协定或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他安排)产生不利影响。

这些事态发展，或任何一种可能发生的情况，都可能对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场的流动性，并限制主要市场参与者在某些金融市场上运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管进程出现相当大的不确定性。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

65

如果英国和欧盟不能进行谈判协定或者如果其他欧盟成员国寻求英国与其他国家之间的撤军、无障碍通道。欧盟成员国或者在整个欧洲经济区中，可能会减少或消除。英国退欧的长期影响将取决于英国与欧盟之间的任何协议(或缺乏协议)，尤其是英国在过渡时期或更长期保持进入欧盟市场的任何安排。

退出欧盟是前所未有的，尚不清楚英国进入欧盟内的商品、资本、服务和劳动力单一市场，或单一市场，以及更广泛的商业、法律和监管环境，将如何影响我们目前和未来的业务(包括第三方和合同制造商代表我们开展的业务活动)和英国的临床活动(包括但不限于CTX 001的临床活动)。此外，我们的英国业务支持我们目前和未来的业务和临床活动(包括不受限制地包括，包括)。(CTX 001)在欧盟和欧洲经济区(EEA)的其他国家的临床活动，这些操作和临床活动可能会因英国退欧而中断。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，可能对我们的业务产生不利影响。根据英国退出欧盟的条件，英国可能会失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定的好处，这可能会导致贸易壁垒的增加，这可能会使我们在欧盟和欧洲经济区的业务变得更加困难。由于英国药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管框架源自欧盟的指令和条例，英国退欧可能会对未来在英国批准我们的产品候选人的监管制度产生重大影响。例如，2017年11月，欧盟成员国投票决定将欧盟监管机构EMA从伦敦迁至阿姆斯特丹。阿姆斯特丹的业务于2019年3月开始运营，此举本身可能对欧洲的监管审批程序造成重大干扰。英国退欧将如何影响英国产品候选者和产品的监管要求，还有待观察。英国退欧或其他原因导致的任何监管审批的拖延或无法获得，都将阻止我们在英国和(或)欧盟将产品候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的产品候选方寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。甚至在英国与欧盟的关系发生任何变化之前，英国退欧的宣布就造成了围绕英国退欧条款的经济不确定性，其后果可能会对客户信心产生不利影响，导致客户削减在我们解决方案上的支出预算，这可能会对我们的业务、收入、财务状况、运营结果产生不利影响，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的业务业务在国际上有很大的影响力，我们可以在未来进一步扩展，这将给我们的业务运营管理带来挑战。

我们的总部设在瑞士祖格，在美国和英国设有办事处。此外，我们将来可能会把我们的国际业务扩展到其他国家。虽然我们获得了大量的管理人员和具有丰富经验的其他人员，但在多个国家开展业务使我们面临各种风险和复杂性，这些风险和复杂性可能会对我们的业务、业务结果、财务状况和增长前景产生重大和不利的影响，其中包括：

我们继续扩大我们的业务，我们的公司结构和税收结构是复杂的。关于我们目前和未来的潜在伙伴关系，我们积极参与技术和知识产权的开发和应用，以期在全球范围内，往往与商业化伙伴一起实现产品商业化。在这些活动方面，我们已经并很可能继续从事涉及我们的技术、知识产权和其他资产的复杂的跨境和全球交易，包括我们与合作伙伴和许可证持有人等其他实体之间以及我们与我们的子公司之间的交易。这种跨境和全球安排都很难管理，并有可能导致诸如税收等领域的复杂性。

66

特别是我们受到多种税制的影响，而不同的税务机关也可以互相采取不同的意见，即使是在同一跨境交易或安排方面。我们不能保证，在不出现运作效率低下、控制不足或税务责任的情况下，我们将有效地管理这一日益增加的复杂性。我们需要大量的管理时间和精力来有效地管理我们公司日益增加的复杂性，而我们未能成功地这样做可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大的不利影响。

与知识产权有关的风险

如果我们无法获得或保护与我们的专利基因编辑技术和产品候选人有关的知识产权，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们能否在美国和其他司法管辖区获得和维持对我们的CRISPR/Cas9平台技术以及我们开发的任何专利产品候选人和技术的专利或知识产权保护。我们依靠知识产权的组合，包括专利权、商业秘密保护和保密协议来保护与我们的基因相关的知识产权--编辑技术和产品候选人。目前，我们拥有某些知识产权，通过第三方的许可和我们拥有的专利权，开发我们的基因编辑技术和/或产品候选产品。例如，通过我们2014年对Emmanuelle Charpentier博士的独家许可，我们专门授权了一个涵盖我们基因组编辑平台技术各个方面的全球专利组合的某些权利，例如， 物质的组成，包括额外的CRISPR/TRACR/Cas9复合物，以及使用方法，包括它们在靶向或切割DNA中的用途。我们将这一全球专利组合称为“专利组合”。该专利组合迄今包括在美国、英国、德国、欧洲、日本、中国、乌克兰、新西兰、新加坡、澳大利亚、墨西哥、突尼斯、香港、以色列、秘鲁、菲律宾和南非等50多个国家授予或允许的专利，以及在美国、欧洲、加拿大、墨西哥、澳大利亚和其他中美洲、南美洲、亚洲和非洲其他选定国家的待决专利申请。此外，我们还就我们的产品申请提出了许多专利申请。

我们寻求保护我们的专利地位，在许可中包括我们的平台、技术和专利申请，包括在美国和其他与我们的技术和产品候选者有关的领域，这些都是对我们的业务很重要的技术和产品候选者。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专利和知识产权地位。如果我们或我们的许可人无法获得或维持我们的CRISPR/Cas9平台技术和我们开发的任何专利产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大损害。

然而，生物技术和制药领域的专利力量，特别是基因组编辑领域，涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的，我们无法保证，如果有的话，我们拥有或获得许可的专利权利，任何此类专利权的范围，或任何已颁发的专利是否将被发现无效和不可执行，或将受到第三方的威胁。例如，在美国和其他国家，我们可以获得的专利保护的范围是不确定的。美国和其他国家修改专利法或对专利法的解释可能会削弱我们保护知识产权、获取、维护、捍卫和执行知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们知识产权的价值，或缩小我们拥有和获得许可的专利的范围。就持牌和拥有的知识产权而言，我们无法预测我们和我们的许可人目前所申请的专利，会否作为某一司法管辖区的专利发出，或任何已批出的专利的申索，是否会提供足够的保障，使其免受竞争对手的影响，或在受到竞争对手的质疑时，会否发现任何该等专利是无效的、不可执行的或不受侵犯的。

专利起诉过程昂贵、耗时、复杂，我们可能无法以合理的成本或及时的方式提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时查明我们的研究和开发成果的可专利方面，以获得专利保护。虽然我们与获得我们研究和开发成果的机密或可专利方面的各方(如我们的雇员、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问顾问和其他第三方)签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能在专利申请提交之前违反协议并披露此类产出，从而损害我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中的发现出版物往往落后于美国和其他法域的实际发现和专利申请，通常在提交后18个月才出版，在某些情况下甚至根本不出版。因此，我们无法确切知道，我们持牌专利和申请的发明者是第一个在我们拥有的或任何许可的专利或待决的专利申请中提出所要求的发明，还是我们是第一个对这类发明提出专利保护的，而且我们也无法保证已经找到了与我们拥有的和在许可的专利和专利申请有关的所有可能相关的现有技术，可以使一项专利无效或阻止一项专利从一项待决的专利申请中发出。

67

我们提出的任何待决或允许的专利申请的最终结果都是不确定的，专利申请中所要求的范围可以在专利发布之前大大缩小，其范围可以在签发后重新解释。即使我们目前或将来将专利申请许可或拥有作为专利，它们也不能以一种形式颁发，为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。

此外，就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和其他司法管辖区的法院或专利局受到质疑。我们可能受到第三方预先向USPTO或另一管辖区的专利局提交现有技术，或参与反对、衍生、撤销、复审、批出后审查和各方间审查，或干涉诉讼，或对我们的专利权或其他人的专利权提出质疑。事实上，我们的某些基本知识产权在美国境外受到第三方的观察和反对，并在美国境内受到干涉。在我们开发基因编辑技术和/或产品候选产品的领域中，存在着许多美国和外国颁发的专利和第三方拥有的专利申请。我们有可能找不到相关的第三方专利或申请，因此，我们无法保证所有与我们或我们在许可的专利和专利申请相关的潜在相关的现有技术都已被发现，这可能会使一项专利无效或阻止一项专利从一项待决的专利申请中颁发。竞争对手也可以声称，他们比我们的发明人更早发明了在这些已颁发的专利或专利申请中声称的发明，或者可能在发明人之前就提出了专利申请。竞争对手也可能声称我们的产品和服务侵犯了我们的专利，因此我们不能按照我们的专利申请来实践我们的技术。, 如果签发的话。在任何此类索赔中的不利决定可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下生产或商业化产品。竞争对手也可以通过证明本发明不符合专利条件、不新颖、明显或专利主张不符合任何其他可专利性要求而对我们的专利提出异议。在任何此类提交、诉讼或诉讼中作出不利的决定，都可能缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权失效，或允许第三方将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们支付费用。

此外，我们，或我们的许可人之一，可能必须参加USPTO宣布的额外干扰程序，以确定发明的优先权或授予后的质疑程序，例如在非美国专利局的反对，对发明的优先权或其他可专利性的特征提出质疑。这种挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或经营自由的丧失，或专利要求被全部或部分地缩小、失效或无法执行，这可能限制我们阻止其他人使用或使类似或相同的技术和产品商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。即使最终的结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量的费用，并需要我们的科学家和管理层的大量时间。此外，如果我们拥有和持有许可的专利和专利申请所提供的保护的广度或力度受到威胁，可能会劝阻公司与我们合作，授权、开发或商业化目前或未来的产品候选产品。

此外，即使它们没有受到质疑，我们拥有的和持有许可的专利和专利申请可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的产品候选人提供排他性或阻止其他人围绕我们的索赔进行设计。因此，我们不知道我们的基因组编辑平台的进步和产品的候选产品是否会受到保护，或者继续受到有效和可执行的专利的保护。例如，我们的竞争对手或其他第三方可以通过以非侵权的方式开发类似的或替代的技术或产品来规避我们的专利。例如，我们知道第三方建议将CRISPR技术与Cas9以外的一种蛋白质一起使用。我们拥有的和持有许可的专利可能不包括此类技术.如果我们的竞争对手将CRISPR技术与Cas9以外的一种蛋白质一起商业化，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响。

因为我们的基因编辑技术和产品候选人可能需要使用第三方拥有的专有权利，我们的业务的发展可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些专有权利的能力。我们可能无法从我们识别的第三方那里获得或授予此类知识产权。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。此外，随着工业、政府、学术界及其他生物科技及药物研究的扩展，以及更多专利的发放，我们的产品候选者可能会引发侵犯他人专利权的指控。我们不能保证我们的基因编辑技术、产品候选或此类产品的使用不侵犯第三方专利。由于专利权是通过管辖权授予的，我们实行某些技术的自由，包括我们研究、开发和商业化产品候选产品的能力，可能因国家而异。

任何这些结果都可能削弱我们防止来自第三方的竞争的能力，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果我们拥有的或拥有许可的专利权没有颁发，如果它们的保护范围或力量受到威胁，或者如果它们不能为我们的基因编辑技术和/或产品候选提供有意义的排他性，它可能威胁到我们将未来产品商业化的能力，或者阻碍公司与我们合作开发当前或未来的产品候选产品。

68

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有知识-这是不可专利的，或者我们选择不申请专利，专利难以执行的程序，以及我们产品候选发现和开发过程中涉及专利知识的任何其他要素-专利不包括在内的技术、信息或技术。然而，商业秘密是难以保护的。我们寻求保护我们的专有技术和程序，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和承包商签订保密协议。我们亦致力维护我们的数据和商业机密的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救办法来对付任何违反行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争对手所知晓或独立发现。

虽然我们期望我们所有的雇员和顾问将他们的发明转让给我们，我们的所有雇员、顾问、顾问和任何第三方都能获得我们的专有技术、信息或技术来达成保密协议，但我们不能保证所有这些协议都得到了适当的执行，或者我们的商业机密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会获得我们的商业机密，或者独立地开发相当的信息和技术。盗用或未经授权披露我们的商业机密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外，如果我们认为维护我们的商业秘密的措施不够充分，我们可能对第三方挪用商业秘密的行为没有足够的追索权。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，林业发展局目前正在考虑是否定期公布更多信息，包括我们可能认为是商业机密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策今后可能会发生什么变化。

此外，一些外国的法律并没有以与美国法律相同的程度或同样的方式保护所有权。因此，无论在美国还是在国外，我们在保护和保护我们的知识产权方面都可能遇到重大问题。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术有关的非专利知识产权，并且无法保证我们将有任何这样的可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

我们开发和商业化我们的技术和产品候选人的权利，在一定程度上，受其他人授予我们的许可证的条款和条件的约束。

我们依赖于来自第三方的某些知识产权的许可，这些知识产权对于我们基因编辑技术和产品的发展是非常重要或必要的。这些许可证和其他许可证可能不提供在所有相关使用领域使用此类知识产权和技术的专属权利，也不可能涵盖我们今后可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有领土。因此，我们可能无法阻止竞争对手在包括在我们所有许可证中的地区开发和商业化有竞争力的产品。

此外，根据我们的许可协议，包括我们与Emmanuelle Charpentier博士的2014年独家许可协议，我们将被要求支付基于我们利用许可技术销售产品的收入的特许权使用费，而这些特许权使用费可能会对我们可能试图商业化的任何产品的整体盈利产生不利影响。根据我们与Charpentier博士的每一项许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发并获得监管许可，以销售一种经许可的治疗产品。我们与Charpentier博士达成的许可协议还包括在2021年4月之前提交IND(或在主要市场国家注册其同等产品)的义务，以及在2024年4月之前提交IND(或在主要市场国家的同等产品)的义务。我们今后可能无法及时或根本不成功地履行这些义务。我们未能履行这些义务可能会使Charpentier博士有权终止我们的许可权利。我们将需要外包和依赖第三方的许多方面的临床开发所涵盖的产品在我们的许可协议。这些第三方的拖延或失败可能会对我们履行我们的勤奋义务和继续与第三方许可人的许可协议的能力产生不利影响。

尽管我们尽了最大的努力，我们的许可人可能会得出结论，我们在物质上违反了我们的许可协议，因此可能终止许可协议，从而取消了我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可被终止，或者潜在的专利未能提供预定的排他性，竞争对手将有寻求与我们相同的产品的监管批准和销售的自由。此外，我们可能寻求从我们的许可人那里获得更多的许可证，并且，在获得这些许可时，我们可能会同意修改我们现有的许可证。态度这可能对许可人更有利，包括同意条款，使第三方(可能包括我们的竞争对手)能够获得受我们现有许可管辖的部分知识产权的许可。任何这些事件都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

69

我们的一些自己的和在许可的专利权利是，并可能受到内部行政程序.我们拥有和持有许可的专利和其他知识产权可能会受到进一步的诉讼.如果我们或我们的许可人在任何这些程序中都不成功，我们可能需要从第三方获得许可证，这些许可可能无法以商业上合理的条件获得，或者停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个产品候选产品，这可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

布罗德研究所和麻省理工学院，在某些情况下，哈佛学院的院长和研究员，我们单独或统称为“宽”，拥有一个专利家族，其中包括在美国和欧洲颁发的专利，声称某些方面的CRISPR/Cas9系统，以编辑DNA的真核细胞，包括人类细胞(统称，BRoad研究所专利家族)。2016年1月，USPTO宣布了一项专利组合专利申请(现作为美国专利编号10，266，850)与美国某些专利和宽研究所专利家族的一项申请之间的干涉程序，以确定哪些发明人是第一批发明的，因此，该公司有权在美国获得该项发明的专利。2016年3月，该干涉被重新宣布，以添加一项由BRoad拥有的美国专利申请。在各方提出动议和其他程序事项之后，PTAB在2017年初得出结论，宣布的干扰应停止，而无需决定谁首先发明。PTAB在其决定中得出结论，双方提交的索赔集被认为彼此之间有明显的区别，因为CVC Group专利申请的范围更广，因为它们不限于在真核细胞中使用，而宽路公司(BRoad)的索赔非常有限。PTAB没有就所涉及的专利和申请所声称的发明的发明权或优先权以及所有权作出任何决定。2017年4月，CVC集团就PTAB的决定向联邦巡回法院提出上诉，要求它审查并推翻PTAB 2017年2月的决定。联邦巡回法院于2018年4月30日和2018年9月10日就上诉进行了听证，确认了PTAB终止干涉程序的决定。2019年6月，我们接到通知，USPTO在CVC集团共同拥有的14(14)项美国专利申请和13(13)项专利和一项宽带专利申请之间启动了另一项干涉程序。由于专利组合和宽带研究所专利家族都声称拥有知识产权，声称拥有CRISPR/Cas9系统和方法的重叠方面，以编辑真核细胞中的DNA，包括人类细胞，因此我们推销和销售基于CRISPR/Cas9的人体疗法的能力可能会受到不利影响，这取决于竞争专利组合中声称的发明的范围和实际所有权。  

除“广泛”之外，其他第三方，例如维尔纽斯、ToolGen、Sigma-Aldrich(默克公司KGaA的子公司)和哈佛大学也提出了专利申请，声称CRISPR/Cas9相关发明是在CVC集团专利组合中的第一项专利申请提出前后或一年之内提出的，并可能声称他们在CVC集团面前发明了专利组合所声称的一项或多项发明。事实上，2019年7月和2019年10月，Sigma-Aldrich向USPTO和PTAB提交了请愿书，要求与CVC集团进行类似‘115干扰的干预；2019年9月，ToolGen也提交了一份类似的请愿书，要求自己与CVC集团进行类似的干预，这将与‘115干扰类似。PTAB驳回了Sigma-Aldrich在2019年9月提出的第一份申请，但尚未决定其第二份申请或ToolGen提交的申请。因此，USPTO可能在未来宣布某些CVC集团专利申请与一项或多项ToolGen或Sigma-Aldrich专利申请之间的干扰。CVC集团继续起诉涉及CRISPR/Cas9发明的其他专利主张，这也可能导致在美国允许或颁发专利。CVC集团正在起诉的某些索赔，如果被USPTO发现，可能导致对其他各方拥有的专利或专利申请，包括BRoad研究所专利家族拥有的专利或专利申请的干涉程序，这些专利申请涉及明确涉及在真核细胞中使用CRISPR/Cas9的某些索赔。如果USPTO认为其中一个或多个当事人的索赔范围与专利组合中的专利或专利申请允许的权利要求有充分的重叠, USPTO可以宣布其他干涉程序，以确定此类索赔的第一个发明者。我们无法确定这些结果中的哪一个会实际发生。此外，任何这样的结果可能对我们和我们的知识产权地位产生的影响目前尚不清楚。该公司，以及其他第三方，可以根据我们基于CRISPR/Cas9的活动，包括商业化，寻求针对我们的专利申请。对这些索赔的辩护，不论其优点如何，都将涉及大量的诉讼费用，将导致管理层和其他雇员资源从我们的业务中大量转移，并可能影响我们的声誉。如果成功地向我们提出侵权索赔，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的赔偿金和任意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版权费或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的产品候选人，这可能会严重损害我们的业务。

此外，CVC集团或其他第三方可寻求对其发明权要求进行司法审查。如果CVC集团未能就其中任何一项主张捍卫其发明权优先权，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如专有使用权、此类知识产权。这样的结果可能对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这类索赔辩护，任何争端也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

70

此外，这个 哈佛维尔纽斯西格玛-奥尔德里奇, 其他缔约方则定期提交美国申请的国际对应方，其中一些已获批准，或将来可能在欧洲和/或其他非美国管辖区获得批准。我们和第三方对其中一些赠款提出了反对程序，将来我们可能会反对对这些或其他申请人的其他赠款。同样，我们的知识产权现在和将来可能会参与欧洲或其他司法管辖区的反对程序。例如，我们在获得许可的欧洲专利中，有两项遭到了多个第三方的反对.这些反对意见可能导致全部或部分撤销专利，或导致索赔范围缩小，从而损害或妨碍我们对欧洲竞争对手执行专利的能力。

如果我们或我们的许可人在任何干涉程序或其他优先权或有效性争端(包括任何专利反对)中不成功，我们或他们可能会因为失去或缩小我们的一项或多项专利申请而丧失宝贵的知识产权。如果我们或我们的许可人在任何干涉程序或其他争端中不成功，我们可能被要求从第三方，包括参与任何此类干涉程序或其他争端的各方那里获得和维持许可证。这些第三方将没有义务向我们授予任何这样的许可，这些许可可能无法以商业上合理的条款或在任何情况下获得，或可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持这样的许可证，我们和我们的合作伙伴可能需要停止我们核心基因编辑的实践，以及我们可能开发的一个或多个产品候选产品的开发、制造和商业化。专利主张的丧失或专利主张的缩小可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。例如，如果我们在与广域网的争论中失败，那么我们和我们的合作伙伴可能会被阻止将基于我们核心基因编辑技术的任何产品商业化。即使我们在一项干预程序或其他类似的纠纷中取得成功，也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

保护我们核心基因编辑技术的知识产权是共同拥有的，我们的许可来自于一个共同所有者，在美国和其他司法管辖区，这在很大程度上限制了我们的权利。

我们由Charpentier博士独家授权的专利组合是我们基因编辑技术的核心专利保护。然而，该家族包括其他名为发明家的人，他们将自己的权利转让给加利福尼亚或维也纳。因此，专利组合目前由加州和维也纳的Charpentier博士共同拥有.2016年12月15日，我们与加利福尼亚、维也纳及其许可方，包括加勒比和加勒比地区的被许可方Intellia治疗公司签订了转让、许可和共同所有权及发明管理协议(IMA)的同意书。根据国际货币管理局的规定，共同所有者在全球范围内向其他共同所有人的被许可人和分许可人提供相互同意，并同意在支持和管理潜在的crispr/ca 9基因编辑知识产权方面的许多其他承诺和义务，包括一项费用分摊协议。正如下面所解释的那样，这使得我们只能拥有保护我们核心基因编辑技术的专利权的非排他性或共排他性的权利，而且我们必须继续履行我们在IMA下的合同义务，以保持加利福尼亚和维也纳同意我们从Charpentier博士那里获得许可的有效性。

在美国，每个共同所有者都有许可和利用该技术的自由.因此，我们没有独占的权利，任何由Charpentier博士共同拥有的另一个实体，如加利福尼亚州和维也纳。因此，我们与Charpentier博士的执照对于这种共同拥有的权利是非排他性的.此外，在美国，每一共同所有人都必须作为我们为执行这些专利权而提出的任何索赔或诉讼的一方。此外，在美国，非排他性许可没有资格向法院提起专利侵权诉讼。因此，对于加利福尼亚和维也纳拥有的专利，我们没有能力在没有加州和维也纳以及潜在的许可人的合作下进行第三方侵权索赔。虽然我们已与维也纳和加州及其特许持有人签订了转让、许可和共同所有权及发明管理协议，其中规定了在第三方侵犯专利组合内的专利权时的通知和协调，但不能保证维也纳和加利福尼亚将在今后的任何侵权行为中与我们合作。如果我们无法执行我们从Charpentier博士那里获得许可的核心专利权，我们可能无法阻止第三方与我们竞争，也可能无法说服公司将我们的技术转授给我们，这两种技术都可能对我们的业务产生重大的不利影响。

如果我们遇到与第三方的纠纷，我们的许可知识产权，我们可能会失去许可的权利，这对我们的业务是重要的

我们从第三方那里获得了涵盖我们基因编辑技术的知识产权许可，我们希望在扩展我们的基因编辑技术的同时，继续获得额外的第三方知识产权许可。由于各种原因，我们可能会与我们从第三方获得知识产权许可的第三方发生纠纷，其中包括：

71

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可或根据“国际管理协定”保持同意的协议是复杂的，此类协定中的某些条款可能会有多种解释，或者冲突的方式会使我们违反一项或多项协定，这将使我们容易与我们的一个或多个许可伙伴或IMA的当事方发生冗长和昂贵的争端。解决可能出现的任何合同解释分歧可能缩小我们对有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为是我们根据有关协议所承担的财政或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。此外，如果我们就知识产权而发生的纠纷，妨碍或削弱了我们在商业上可接受的条件下维持现行发牌安排的能力，我们可能无法成功发展受影响的产品，并将其商业化，这会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大的不利影响。

我们可能不会成功地获得必要的权利，任何产品的候选人，我们可以开发通过收购和在许可证。

我们目前拥有知识产权，通过第三方的许可，以确定和开发产品候选人。许多制药公司、生物技术公司和学术机构都在基因编辑技术和专利申请方面与我们竞争，这可能与我们的业务有关。例如，我们知道一些第三方专利申请，如果发布，可能会被解释为涵盖我们的基因编辑技术和产品候选。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现有必要或谨慎地从这些第三方知识产权持有者那里获得许可。我们还可能需要第三方对基因编辑技术的某些修改或改进的组成部分，如修饰核酸，以及非CRISPR/Cas9技术的许可证，例如我们正在评估的交付方法，以供我们可能开发的产品候选产品使用。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要获得此类共同所有者对此类专利的利益的许可。然而，我们可能无法获得这样的许可，或以其他方式从第三方那里获得或许可任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权，这些都是我们可能开发的产品候选产品和基因编辑技术所必需的。第三人知识产权的许可或取得是一个竞争性领域，其他几家已建立的公司可能会采取一些我们认为有吸引力或必要的战略来许可或获得第三方知识产权。由于它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外, 认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资或根本。如果我们无法成功地获得所需的第三方知识产权权利或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关项目或产品候选产品的开发，或停止我们核心的CRISPR/Cas9基因编辑技术的实践，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

涉及我们的技术和产品候选人的专利可能被发现无效或不能强制执行，如果在法庭上提出质疑。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项涉及我们可能开发的产品的专利或我们的技术，包括CRISPR/Cas9，被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。对有效性提出质疑的理由可能是被指控未能满足多项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不允许执行。不可执行性断言的依据可能是，与起诉专利有关的人在起诉过程中隐瞒了相关信息，或在起诉过程中做出了误导性陈述。

72

第三方对我们的某些特许专利申请的有效性提出了质疑，例如在欧洲和澳大利亚提出第三方意见和反对意见的情况下，我们在许可内的CRISPR/Cas9专利申请，并可能在将来向美国或其他司法管辖区的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外。在专利局对专利有效性提出质疑的机制包括：再审查、授予后审查、授权审查党际在非美国管辖范围内的审查、干涉程序、派生程序和同等程序(例如，反对程序)。这种程序在用尽现有上诉之后，可能导致我们的专利申请或专利丧失，或缩小范围，使其不再涵盖我们的技术或平台，或我们可能开发的任何产品候选产品。关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能肯定没有使现有技术无效的问题。如果第三方对无效或不可强制执行的法律主张获胜，我们将至少失去对我们的技术或平台的专利保护的一部分，甚至全部，或我们可能开发的任何产品候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。.

围绕基因编辑技术的知识产权景观，包括CRISPR/Cas9，是高度动态的，第三方可以发起并在法律诉讼中获胜，声称我们拥有的专利是无效的，或者我们正在侵犯、盗用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务的成功产生实质性的不利影响。

基因编辑领域，特别是基因编辑技术领域，还处于起步阶段，还没有这类产品进入市场。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司正在这一领域进行密集的研究和开发，知识产权的前景正在变化，今后几年可能仍然不确定。将来可能会有大量与知识产权有关的诉讼和诉讼，涉及我们拥有的和在许可的，以及其他第三方、知识产权和所有权。

我们的商业成功取决于我们的合作伙伴开发、制造、销售和销售我们可以开发和使用我们的专有技术而不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方知识产权和专有权利的任何产品的能力。生物技术和制药业的特点是就专利和其他知识产权进行广泛的诉讼。我们在技术和我们可能开发的任何产品的知识产权方面受到或可能成为对抗性诉讼或诉讼的当事方，或将来可能成为这种诉讼的一方，包括复审干涉程序，授予后审查，党际在USPTO和其他司法管辖区(如欧洲专利局的反对意见)进行复审和派生程序。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利向我们提出侵权索赔，而不论其优点如何。我们知道某些第三方专利和专利申请，包括，例如，博德，维尔纽斯，哈佛和西格玛-奥尔德里奇专利。如果我们不能证明这些专利是无效的，而且我们不能以商业上合理的条件取得或维持许可证，这些专利可能会对我们的业务产生重大的不利影响。如果我们被发现侵犯了这些第三方专利，我们和我们的合作伙伴可能被要求支付损害赔偿金，停止侵权技术的商业化，包括我们核心的crispr/ca 9基因编辑技术，或者从这些第三方获得许可，这些许可可能无法以商业上合理的条款获得，也可能根本无法获得。此外，我们还没有在现阶段对特定的产品候选人进行任何自由操作的分析，以确定潜在的侵权风险。在设计出特定的产品候选产品之前，对这类产品进行适当的分析是不可行的。

即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，法院也无法保证在侵权、有效性、可执行性、所有权或优先权等问题上对我们有利。具有管辖权的法院可以裁定，这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们可能开发的任何产品候选产品和任何其他产品候选产品或技术商业化的能力产生实质性和不利的影响。为了在联邦法院成功地质疑美国专利的有效性，我们需要克服有效性的推定。由于这一负担很大，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确和令人信服的证据，因此，没有人保证有管辖权的法院将使任何此类美国专利的权利主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，而我们未能证明这些专利是无效或不可执行的，我们可以被要求从第三方那里获得许可证，以便继续开发、制造和销售我们可能开发的任何产品和我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得同样的技术许可，而且它可能要求我们支付大量的许可和特许权使用费。我们还可能被迫，包括通过法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或产品的候选产品。此外，我们亦须为重大金钱损害承担法律责任，包括三倍的损害赔偿及律师费。, 如果我们被发现故意侵犯了一项专利或其他知识产权。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生类似的实质性不利影响。

73

知识产权诉讼会使我们花费大量的资源，分散我们的工作人员的正常责任。

与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序，不论是否具有法律依据，都是不可预测的，而且通常费用高昂，而且耗费时间，而且很可能会从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责，并普遍损害我们的业务。此外，由于包括美国在内的某些国家在知识产权诉讼方面需要大量的发现，因此，在这类诉讼中披露我们的一些机密信息有可能损害我们的一些机密信息。此外，可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。这种诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。有些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。因此，尽管我们作出了努力，但我们可能无法防止第三方侵犯或盗用或成功地挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

定期维持费、续期费、年金费和其他各种政府专利和申请费将在我们拥有或获得许可的专利和申请期间支付给USPTO和美国以外的各种政府专利机构。在某些情况下，我们依靠我们的许可合作伙伴支付这些费用，这些费用是由美国和非美国专利机构支付的。美国专利贸易组织和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，在专利有效期内，通常必须向USPTO和其他专利机构支付所颁发专利的定期维持费。我们也依赖我们的许可人采取必要的行动，以遵守这些要求，我们的许可知识产权。在某些情况下，疏忽的过失可以通过支付迟交的费用或根据适用的规则以其他方式加以纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的不遵守事件包括但不限于未在规定时限内对官方行动作出反应、不支付费用和未将正式文件适当合法化和提交。如果我们或我们的许可人未能保留涉及我们产品候选人的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的产品候选人相同或类似的药物，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“进军”权利、某些报告要求和对美国制造商的偏爱。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们在Charpentier博士的共同权益下所拥有的知识产权是加州共同拥有的，加州已经表明其中一项或多项发明是根据“批准号”进行的。GM 081879由国家卫生研究所颁发。因此，这些权利受某些联邦法规的制约。美国政府根据1980年的“贝赫-多尔法案”(Bayh-Dole Act)或“贝赫-多尔法案”(Bayh-Dole Act)，对政府在政府资助的项目下开发的某些发明的专利拥有某些权利。这些权利包括非排他性、不可转让、不可撤销的世界范围内将发明用于任何政府用途的许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予其中任何一项发明的排他性、部分排他性或非排他性许可，条件是：(一)尚未采取充分步骤将该项发明商业化；(二)政府行动是满足公共卫生或安全需要所必需的；或(三)政府行动是必要的，以满足联邦条例对公共用途的要求，也称为“权利中的三月”。如果我们或适用的承包商不向政府披露发明，也没有在规定时限内提出知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。在政府资助的项目下产生的知识产权也受到某些报告要求的制约，遵守这些要求可能需要我们或适用的承包商花费大量资源。此外, 美国政府要求任何体现主体发明的产品或通过使用主体发明而生产的产品必须在美国大量生产。如果知识产权所有人能够证明作出了合理但不成功的努力，以类似的条件向可能在美国大量生产的许可人授予许可证，或在这种情况下，国内制造在商业上不可行，则可免除制造优惠的要求。这种对美国制造商的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权所涵盖的产品签订合同的能力。如果我们目前或未来的任何发明专利都是通过使用美国政府的资金产生的，那么Bayh-Dole法案的规定也同样适用。

74

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权和所有权。

在世界各国为我们的产品候选人申请、起诉和辩护专利将是昂贵得令人望而却步的。某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。此外，我们保护和执行我们的知识产权的能力可能因世界各地知识产权法的意外变化而受到不利影响。此外，有些国家的专利法没有提供与美国法律相同的知识产权保护。例如，与美国的专利法不同，欧洲和许多其他法域的专利法排除了人体处理方法的可专利性，并对其在比具体披露的实施例更广泛的情况下给予的索赔范围施加了实质性限制。

许多公司在保护和维护全球不同法域的知识产权方面遇到了重大问题。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以利用我们的技术，在我们没有追求和获得专利保护的地区开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执行力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品候选人竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或销售侵犯我们的知识产权和所有权的竞争产品。在全球各地强制执行我们的知识产权和专有权利的程序可能会造成巨大的费用，使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面，可能使我们的专利面临失效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临不发证的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。相应地, 我们在世界各地执行我们的知识产权和所有权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

许多国家都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制针对第三方，包括政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利所有人可能有有限的补救办法，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可证，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到不利影响。专利保护最终必须在逐国的基础上寻求，这是一个昂贵且耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择在某些国家不寻求专利保护，而在这些国家，我们也得不到专利保护的好处。

美国和其他司法管辖区对专利法的修改可能会削弱专利的一般价值，从而损害我们保护产品候选者的能力。

正如其他生物制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，特别是专利。获取和执行生物制药行业的专利涉及到技术和法律的复杂性，因此成本高昂、耗时和固有的不确定性。最近美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的Leahy-Smith美国发明法案，可能会增加这些不确定性和成本。“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)包括了对美国专利法的一些重大修改.这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及为竞争对手挑战专利有效性提供更有效和成本效益更高的途径。此外，“莱希-史密斯法案”将美国专利制度转变为“首先提交文件”的制度。然而，第一批条款直到2013年3月16日才生效.因此，目前还不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能使我们的发明更难以获得专利保护，增加了围绕起诉我们的专利申请以及执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、经营结果和财务状况。

75

近年来，美国最高法院对若干专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有人的权利。例如，在分子病理学协会诉Myriad Genetics公司.最高法院裁定，“自然发生的DNA片段是大自然的产物，而不只是因为它已经被分离出来就有专利资格”，并宣布Myriad Genetics对分离的BRCA 1和BRCA 2基因的主张无效。我们的某些专利索赔与CRISPR/Cas9有关。基因编辑技术，以及指导组件，是针对自然发生的DNA序列。如果此类索赔被视为针对天然产品，或在孤立的天然产品之外缺乏创造性概念，则法院可根据下列规定裁定索赔无效。万千。此外，最近有人建议对美国和其他国家的专利法作进一步修改，这些修改如果获得通过，可能会影响我们获得专利保护的能力，或影响我们执行专利技术的能力。根据美国国会、美国法院、USPTO和其他国家相关立法机构的未来行动，有关专利的法律和法规可能会发生不可预测的变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的现有专利和专利的能力。欧洲计划中的统一专利法院可能特别会给我们保护和执行我们在欧洲的竞争对手的专利权利的能力带来不确定性。虽然该新法院正在实施，以便为整个欧洲的专利执行提供更大的确定性和效率，但它也将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，用于集中撤销我们的欧洲专利。几年后，我们才能了解将得到承认的专利权的范围以及该法院将提供的专利补救措施的力度。在法院成立的头七年里，我们将有权将我们的专利排除在该制度之外，但这样做可能会使我们无法实现新的统一法院的好处。

我国专利保护的取得和维持取决于政府专利机构对各种程序、文件提交、费用支付等要求的遵守情况，如果不符合这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

任何已颁发专利的定期维护费用应在专利有效期内分几个阶段支付给USPTO和外国专利机构。美国专利贸易组织和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、单据、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，过失可以通过支付滞纳金或根据适用规则以其他方式加以纠正，但在某些情况下，不遵守规定可能导致放弃或失效专利或专利申请，导致有关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不符合规定的事件包括未能在规定的时限内对官方行动作出反应、不支付费用、以及没有适当地使正式文件合法化和提交正式文件。在任何这样的情况下，我们的竞争对手可能进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些技术和产品候选人申请专利外，我们还依靠商业机密和保密协议来保护我们未获得专利的技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。商业秘密和诀窍是很难保护的。特别是，我们预计，就我们的技术平台而言，这些商业秘密和诀窍将随着时间的推移通过独立发展、出版描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到工业科学岗位等方式在业界传播。

我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，在某种程度上，通过与能够接触到这些秘密的各方签订保密和保密协议，如我们的雇员、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订了保密、发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或已经接触到我们的商业秘密或专有技术和程序的每一方签订了这种协议。尽管作出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而且我们可能无法就此类违反行为获得充分的补救。强制要求一方非法披露或盗用商业秘密是困难、昂贵和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手或其他第三方合法获得或独立开发的，我们就没有权利阻止他们或他们与他们交流的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到重大和不利的损害。

76

如果我们没有为我们可能开发的任何产品获得专利展期和数据独占权，我们的业务可能会受到重大损害。

根据我们可能开发的任何产品候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复行动”或Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延期五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长十四年以上，只能延长一项专利，只有涉及批准药品、使用方法或者制造方法的专利申请可以延期。然而，我们可能不能获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期之前提出申请，或以其他方式未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。如果我们不能获得专利展期，或者任何此类展期的期限小于我们的要求，我们将无法依靠我们的专利地位来阻止专利到期后竞争产品的销售，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能受到重大损害。

知识产权不一定解决所有潜在威胁。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务，也不允许我们保持我们的竞争优势。例如：

如果任何这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会被指我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或披露他们现时或前任雇主的所谓商业秘密，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员、顾问和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司。虽然我们试图确保我们的雇员、顾问和顾问在为我们工作时不使用其他人的专有信息或知识，但我们可能会受到指控，称我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现有或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要进行诉讼。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

77

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或发展的雇员和承建商，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能执行与每一方的协议，而事实上，每一方都构思或发展我们认为属于我们自己的知识产权。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。这种索赔可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们的商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场建立名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利的影响。我们的未注册商标可能受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在的合作伙伴或客户的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出可能的商标侵权索赔，这些商标或商标包含了我们未注册商标的变化。从长远来看，如果我们不能成功地注册我们的商标和建立基于我们的商标的名称识别，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利的影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能无效，可能导致大量费用和资源转移，并可能对我们的财务状况或经营结果产生不利影响。

与我们普通股所有权有关的风险

我们将因作为一家上市公司而承担更高的成本，我们的管理层将需要投入大量时间用于新的合规计划和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是现在我们不再是一家“新兴成长型公司”，我们将承担大量的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私营公司并没有承担这些费用。SOX、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和条例对上市公司施加了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理人员和其他人员花了大量时间来维持对这些要求的遵守。此外，这些要求增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。

根据SOX 404部门的规定，我们必须提供一份关于财务报告内部控制的管理报告，包括一份由我们独立注册会计师事务所发布的财务报告内部控制认证报告。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘请外部咨询人，通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试确认控制是否如文件所示，并对财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但仍有一种风险，即我们将无法在规定的时间范围内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如SOX Subject 404节所要求的那样。如果我们发现一个或多个重大弱点，就可能导致金融市场因对财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

我国普通股市场价格波动剧烈，可能给股东带来巨大损失。

我们的股价过去和将来都会受到大幅波动的影响。此外，股票市场，特别是纳斯达克上市的生物制药公司，经历了与这些公司的经营业绩不相关或不成比例的价格和数量的极端波动。例如，我们的股票在2016年10月19日(我们在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)交易的第一天)至2019年12月31日期间，在每股74.00美元的高价和11.63美元的低价区间内交易。由于这种波动，我们的股东可能蒙受重大损失。此外，我们普通股的市价可能会受到多个因素的影响，包括：

78

这些因素和其他市场及行业因素，可能导致市场价格及对普通股的需求大幅波动，而不论我们的实际经营表现如何，这可能会限制或阻止投资者轻易出售普通股，或对我们普通股的流动资金造成负面影响。在过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有人对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们就会为这起诉讼付出很大的代价。这样的诉讼也会转移我们管理层的时间和注意力。

如果证券分析师不发表我们业务的研究报告或报告，或者他们发布对我们普通股的负面评价，我们普通股的价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场将部分依赖于行业或金融分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果涉及我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们普通股的评级，我们普通股的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一人或多人停止覆盖我们的普通股，我们的普通股可能会在市场上失去能见度，进而导致我们的普通股价格下跌。

我们的执行官员、董事、主要股东及其附属公司保持对我们公司和所有提交股东批准的事项施加重大影响的能力。

根据截至2020年2月7日的流通股数量，我们的执行官员、董事和股东持有我们已发行普通股的5%以上，以及它们的附属公司和相关人员所持的股份，总计相当于我们普通股的大约27.3%的实益所有权。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够影响我们的管理和事务以及提交给我们股东批准的事项的结果，包括董事的选举和我们全部或实质上所有资产的出售、合并、合并或出售。投票权的这种集中可能会推迟或阻止根据其他股东可能希望的条件收购我们的公司。

79

此外，这种所有权集中可能对我们普通股的市场价格产生不利影响，原因是：

我们在使用现金储备方面有很大的酌处权，而且不能有效地使用这些现金储备。.

我们的管理层有广泛的酌处权来使用我们的现金储备，而且我们的现金储备不能改善我们的经营业绩或提高我们普通股的价值。如果我们的管理层不能有效地运用这些资金，可能会造成财务损失，对我们的业务产生重大的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们的产品候选者的开发。在使用之前，我们可以以不产生收入或失去价值的方式投资我们的现金储备。

我们的普通股的市场价格可能会受到影响股票市场的市场状况的不利影响，包括纳斯达克全球市场的价格和交易波动。

市场情况可能导致股票的市场价格普遍波动或波动，而我们的普通股和大量普通股在市场上的出售，在每一种情况下都与我们经营业绩的变化无关或不成比例。本港经济整体疲弱，令市场出现极不稳定的现像，可能影响本港普通股的市价。

在公开市场上出售大量普通股可能导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股，或认为这些出售可能发生，可能会压低我们普通股的市场价格，使你更难在你认为适当的时间和价格上出售你的普通股，并可能损害我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。我们无法预测销售对我们普通股当前市场价格的影响。

我们不指望分红在可预见的未来。

自公司成立以来，我们从未支付过任何股息。即使未来的运作会带来可观的可分配利润，我们现时仍打算将任何收益再投资于我们的业务，而在我们有固定的收入来源以支持持续的股息之前，亦不会派发股息。此外，有关日后派息予股东的建议，在考虑到我们的业务前景、现金需求、财务表现和新产品发展等因素后，可由董事局和股东自行决定。此外，根据瑞士法律或我们的公司章程，未来股利的支付受到某些限制。因此，投资者不能依赖我们普通股的股息收入，对我们普通股的投资回报很可能完全取决于我们普通股未来价格的任何升值。以我们的普通股支付的股息(如有的话)须缴纳瑞士联邦预扣税，但从资本缴款准备金中支付者除外，或卡皮塔林.

我们是瑞士公司。在受美国法律管辖的公司中，股东的权利可能不同于股东的权利。

我们是一家瑞士公司。我们的公司事务受公司章程和瑞士法律管辖。股东的权利和董事会成员的责任可能不同于受美国法律管辖的公司的股东和董事的权利和义务。瑞士法律规定，我们的董事会在履行职责时，必须考虑公司、股东和雇员的利益，并适当遵守合理和公平的原则。董事会可能会考虑与你作为股东的利益不同的利益，或者除了你的利益之外的利益。瑞士公司法限制了我们的股东在法庭上质疑我们董事会通过的决议或采取的其他行动的能力。我们的股东一般不被允许提起诉讼，以推翻我们董事会作出的决定或采取的行动，但只能就违反谨慎和忠诚义务的行为寻求赔偿。根据瑞士法律，股东对我们董事会一名成员违反谨慎和忠诚义务的要求必须在瑞士祖格提出，或者在我们董事会的有关成员居住的地方提出。此外，根据瑞士法律，我们的股东对我们提出的任何索赔必须完全在瑞士祖格提出。

80

如A瑞士人C演讲，We AReS二次T瑞士L埃加勒P前景T帽子M阿L伊米特O乌尔F易用性To S妻子I粉刷C喷泉I虚无Or S铁杆。

我们不时需要评估我们在瑞士独立资产负债表上对附属公司投资的账面金额。如果我们确定任何这类投资的账面金额超过其公允价值，我们可能会得出结论，这种投资受到损害。与这种非现金减值相关的确认损失可能导致我们的净资产不再包括法定股本和法定资本准备金。根据瑞士法律，如果我们的净资产不到法定股本和法定资本储备的50%，董事会必须召开股东大会，并提出补救这种资本损失的措施。适当的措施视乎有关情况及认可亏损的程度而定，可包括寻求股东批准，以抵销总亏损或部分亏损，而我们的法定资本储备包括限定额外已缴资本，否则可供分配予股东或筹集新股本。视具体情况而定，我们还可能需要使用可用于分配的符合条件的额外已付资本，以减少我们累积的净亏损，而这种使用可能会降低我们作出分配的能力，而不会使我们的股东受到瑞士预扣税的影响。瑞士的这些法律要求可能限制我们迅速执行某些倡议或战略的灵活性。

公司章程中的反收购条款可能会使我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，也可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现任管理层。

公司章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止我们公司的收购或董事会组成的改变。除其他外，这些规定要求在股东大会上出席或参加表决的至少三分之二的代表股份，才能免除董事会成员的职务，并增加董事会成员的最高人数；任何个人或实体的累积表决权以我们注册股本的15%为限；在我们的董事会没有规定豁免的交易或一系列交易中，限制我们注册股本5%以上的收购者的表决权，这样可以防止或推迟对本公司控制权的改变；规定董事会每两年经股东批准，在最长两年的时间内，根据我国现行授权股本将于2021年6月10日届满的时间，发行规定数量的股份，按我国现行授权股本约为商业登记簿中股本的32%，并在各种情况下限制或撤销现有股东的优先购买权；规定一种有条件的股本，授权发行最多不超过商业登记册登记的股本的39%的额外股份，而无需获得额外的股东批准，(1)通过行使与债券或类似票据，包括可转换债务工具有关的转换权和/或期权权利，以及(Ii)在行使授予公司或其任何子公司雇员或其他服务提供者的选择权方面；并规定合并或分拆交易需要获得肯定的投票权。在股东大会上代表的至少三分之二的股份.

虽然我们认为这些条文集体提供了一个机会，要求潜在的收购人与我们的董事会谈判，从而为股东获得更大的价值，但即使我们董事会拒绝的提议被一些股东认为是有益的，这些条款也会适用。此外，这些条文可能会使我们的股东更难以接替负责委任管理层成员的董事局成员，从而挫败或阻止我们的股东企图取代或撤换我们现时的管理层。

我们的普通股是根据瑞士的法律发行的，瑞士法律可能不会保护美国州公司所提供的类似方式的投资者。

我们是根据瑞士的法律组织起来的。然而，不能保证瑞士法律今后不会改变，也不能保证它将以美国公司法原则规定的类似方式保护投资者，这可能对投资者的权利产生不利影响。

我们作为瑞士公司的地位可能会限制我们在资本管理某些方面的灵活性，并可能导致我们无法在不向股东征收瑞士预扣税的情况下进行分配。

瑞士法律允许我们的股东在没有额外股东批准的情况下授权董事会发行的股本。这项授权以现有注册股本的50%为限，股东必须每两年更新一次。股东批准的授权股本将于2021年6月10日到期，并根据公司章程的规定，以注册股本的32%左右为限。除特定例外情况外，瑞士法律赋予现有股东优先认购任何新发行的股份的权利。瑞士法律在可附加于不同类别股份的各种条款方面也不如其他一些法域的法律具有更大的灵活性。瑞士法律还将某些公司行动保留给股东批准，在其他一些法域，董事会将对此拥有权力。例如，股利的支付和国有股的注销必须得到股东的批准。瑞士有关资本管理的这些法律规定可能限制我们的灵活性，可能出现更大的灵活性会给我们的股东带来很大好处的情况。

81

根据瑞士法律，一家瑞士公司只有在以下情况下才能支付股息：该公司从前几个财政年度获得足够的可分配利润，或该公司有可分配的准备金，每一准备金均由其经审计的独立法定资产负债表证明，并在分配给瑞士法律和我们的公司章程所要求的准备金之后被扣除。可自由分配的储备金一般记作“免费储备金”或“资本捐助”(卡皮塔林从股东收到的捐款)在“资本捐赠准备金”中。只有通过资本减少，注册股本--公司注册股份的总面值--才能进行分配。我们将不能支付股息或作出其他分配给股东在瑞士扣缴税款的基础上，超过我们的总合格贡献和注册股本，除非我们增加我们的股本或我们的储备金从资本贡献。我们还可以从可分配的利润或可自由分配的准备金中支付股息，但这种股息必须缴纳瑞士预扣税。我们不能保证，我们将有足够的可分配利润、自由储备、来自资本捐助或注册股本的准备金，以支付股息或减少资本；我们的股东将批准我们提议的股息或资本削减；我们将能够满足因资本减少而支付或分配股息的其他法律要求。

公司向股东发放的股息和类似的现金或实物分配(包括清算收益和股票红利)须缴纳瑞士代扣税(弗雷奇农斯泰尔)，目前税率为35%(适用于应纳税分配的总额)。公司有义务从任何应税分配的总额中扣除瑞士预扣税，并在应纳税分配到期日起30个日历日内向瑞士联邦税务局缴纳税款。不过，该等股份的面值的偿还，以及任何符合资格的额外已缴资本(资本供款准备金(保留Aus Kapitaleinlagen)不受瑞士预扣税的影响。瑞士代扣税也适用于公司回购股份时支付的款项(超过各自的股本和使用过的出资准备金)，(I)如果公司的股本在回购(赎回股份)时减少，(Ii)回购股份的总额超过公司股本的10%，或(Iii)回购后的股票在六年内没有转售。这六年的转售回购股票的最后期限被暂停，只要这些股票保留用于支付可转换债券、期权债券或雇员股票期权计划下的义务(对于雇员股票期权计划，最长停牌期为六年)。在应纳税股票回购的情况下，对回购价格与回购股票的名义价值和回购时已付的人均缴款准备金之和之间的差额征收瑞士预扣税。

作为私人资产持有其股份的瑞士居民个人或居民私人股东原则上有资格全额退还或抵免瑞士预扣税的所得税，只要他们在所得税申报表中适当报告了基本收入。此外，(1)为纳税目的居住在瑞士的公司股东和个人股东，(2)非瑞士居民的公司和个人股东，在每一种情况下，持有其股份，作为在瑞士经营的交易或业务的一部分，这些交易或业务是通过在瑞士固定营业地为征税目的而在瑞士经营的；(3)为所得税目的而被归类为“专业证券交易商”的瑞士居民个人，其原因除其他外，包括经常进行股票和其他证券的交易或杠杆投资(统称为，(“国内商业股东”)原则上有资格从瑞士预扣税中全额退还或抵免所得税，条件是他们在所得税报表或所得税申报表中适当报告基本收入(视属何情况而定)。

因税务原因不在瑞士居住的股东，在各自课税年度内，未通过在瑞士固定营业地的常设机构从事贸易或业务，并因任何其他原因(统称为“非居民股东”)而无须在瑞士缴纳公司或个人所得税的，如果受惠者为纳税目的而居住的国家为避免与瑞士的双重征税而维持双边条约或税务条约，则可享受瑞士预扣税的全部或部分退还，并符合该条约的进一步条件。

符合“美国-瑞士税务条约”规定的利益的美国股东，可以申请退还超过15%条约税率的预扣税款(或超过5%的减幅条约税率，以符合至少10%表决权的公司股东为限，或在符合条件的养老基金的情况下申请全额退税)。非居民股东应意识到，要求条约利益的程序(以及获得退款所需的时间)可能因国家而异。非居民股东应就股票的接收、所有权、购买、出售或其他处置以及索回瑞士预扣税的程序咨询自己的法律、财务或税务顾问。

82

如果我们是一家受控制的外国公司，某些美国股东可能会受到美国联邦所得税的不利影响。

为美国联邦所得税目的而被归类为“受控外国公司”或CFC的非美国非美国附属公司的“10%股东”(以下定义)，一般需要在美国联邦税收收入中包括10%股东按比例分配的CFC“次级F收入”和投资于美国财产的收益，即使CFC没有分配给其股东。第F部分收入一般包括股息、利息、租金和特许权使用费、出售证券所得和与关联方的某些交易所得。对于2017年12月31日以后的纳税年度，CFC的每个10%的股东还必须在收入中包括此类cfc在“全球无形低税率收入”中所占的10%股东份额。此外，如果10%的股东从出售或交换CFC股份中获得收益，则可能需要将这类收益的一部分归类为股息收益，而不是资本收益。如果10%的股东直接或间接地拥有该公司所有类别的有权投票的股票或该公司股票的总价值的50%以上，一般情况下，非美国公司将被归类为美国联邦所得税的cfc。“10%股东”是指美国个人(由1986年美国“国内收入法”修订)或该法典所定义的人，拥有或被认为拥有(1)有权投票的所有类别股票的总联合投票权的10%或10%以上的股份，或(2)该公司所有类别股票的价值。CFC地位的确定是复杂的，包括归属规则，其适用并不完全确定。

在我们2019年的应税年度里，我们认为，为了美国联邦所得税的目的，我们没有10%的股东。然而，我们在2019年12月31日终了的应税年度和我们当前的应税年度的CFC状况尚不清楚，我们可能是2019年12月31日终了的应税年度的CFC，也可能是当前的应税年度或次年的CFC。此外，与确定CFC地位有关的归属规则最近的变化可能使我们难以确定任何应税年度的CFC地位。此外，由于最近根据减税和就业法案作出的修改，我们的非美国子公司有可能在当前应税年度或未来应税年度成为CFC，即使我们不是该纳税年度的CFC。然而，像我们这样的纳税人可以依赖的国税局指南可能允许我们避免这些变化带来的某些负面后果，我们期望考虑依靠这一指导方针的可行性和可取性。对于成为CFC 10%的股东可能带来的不利美国税收后果，美国的持有者应该咨询他们自己的税务顾问。如果我们同时被归类为CFC和被动外国投资公司(PFIC)，我们通常不会被视为PFIC，对于那些在我们是CFC期间符合10%股东定义的美国股东来说，我们不会被视为PFIC。

如果我们被定性为被动的外国投资公司，某些美国股东可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，如果在任何应税年度，至少75%的总收入是被动收入，或者至少50%的资产属于产生被动收入的资产，或者是为生产包括现金在内的被动收入而持有的资产，我们将被定性为用于美国联邦所得税的PFIC。就这些测试而言，被动收入包括从出售或交换投资财产中获得的股息、利息和收益，以及租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费，这些都是从与积极经营贸易或业务有关的无关各方收到的。如果我们被定性为PFIC，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果，包括将出售普通股实现的收益视为普通收入，而不是资本收益，损失适用于美国股东就普通股收取的股息的优惠利率，并对我们分配的股份和出售普通股的收益收取利息。

我们作为PFIC的地位将取决于我们收入的构成以及我们资产的构成和价值，这些资产的构成和价值可能部分取决于我们的普通股的季度市场价值，后者可能是不稳定的。我们的地位也可能在一定程度上取决于我们如何和多快地利用来自优先我们公司的供品。我们作为PFIC的地位是一个事实密集型的决定，每年作出，我们不能提供任何保证，我们的PFIC地位在任何过去，现在或未来的应税年份。

因为我们有可能是2018年应税年度的PFIC，我们提供了必要的信息，让我们的股东能够为2018年的应税年度进行合格的选举基金(QEF)。我们在我们的网站上提供了这样的信息(www.xiprtx.com)。就我们的股票进行QEF选举的美国持有者，无论我们是否进行分配，都必须在当前的基础上按比例分配我们的收入份额。就2018年应税年度而言，就QEF纳入规则而言，我们的普通收益和资本净利为零。虽然我们还没有确定我们是否是2019应该纳税的年份，这是可能的我们可能也是2019年应税年度的PFIC。我们在2019年的应税年度处于净收入状态。虽然我们还没有确定我们在2019年的普通收益和净资本收益是什么，以QEF纳入规则的目的，我们作为一个PFIC待遇的后果可能比往年更不利的美国持有人。我们将努力为您提供一份PFIC年度信息报表，其中包含您对我们进行QEF选举所必需的信息。另一种选择是，如果我们的股票构成“代码”规定的“有价证券”，一般避免上述PFIC地位的不利后果，美国持有者可能能够进行市场标记选择，但要求美国持有者每年将我们股票价值的任何增加作为普通收入报告(以及通常允许扣除我们股票价值的任何下降)。

83

如果我们被确定为PFIC，一般情况下，美国持股人将被视为持有我们在我们的任何直接或间接子公司中所拥有的股份的比例(按价值计算)，这些子公司也是PFIC，每个子公司都是较低级别的PFIC，在分配或处置此类较低级别PFIC方面将受到类似的不利规则的约束，就每种情况而言，就好像该美国持有者直接持有这些股份一样(即使该美国持有者没有直接从这种分配或处置中获得收益)。我们尚未确定是否有我们的子公司(包括TRACR和CRISPR治疗有限公司)。是或可能是任何以前的应税年度、当前的应税年度或未来的应税年度的较低级别的PFIC，我们不打算这样做。我们亦不打算提供资料，让美国持有人就任何较低级别的PFIC进行优质教育基金选举，因此，你应期望你不能就他们进行优质教育基金选举。我们促请你就我们的PFIC地位及与投资PFIC有关的税务考虑，包括优质投资基金选举的可用性、可行性及程序，谘询你自己的税务顾问。或者是市场选举的标志关于我们，并将PFIC规则适用于我们的任何子公司。见“危险因素”-全面的税制改革法例可能会对本港的营商及财务状况造成不良影响。”

美国股东可能无法获得对我们或我们的执行官员或董事会成员的判决或执行民事责任。

我们是根据瑞士法律组建的，我们的注册办事处和住所位于瑞士的祖格。此外，我们的某些董事和执行官员以及我们各自的一些董事子公司不是美国的居民，这些人的全部或大部分资产都位于美国境外。因此，投资者可能无法在美国境内向我们或这些人提供诉讼服务，或对他们执行在美国法院取得的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的诉讼判决。我们的瑞士律师告诉我们，瑞士的原始诉讼或执行美国法院判决的行动在瑞士的可执行性有疑问，民事责任仅以美国联邦和州证券法为基础。仅根据美国联邦或州证券法对瑞士境内的人提起的原始诉讼，除其他外，受“瑞士联邦国际私法法”规定的原则管辖。该法规规定，如果结果不符合瑞士的公共政策，瑞士法院不得适用非瑞士法律的规定。此外，瑞士法律的强制性规定也可适用，而不论其他法律是否适用。

瑞士和美国没有一项条约规定在民事和商业事务中相互承认和执行判决。承认和执行美国在瑞士的法院的判决，应遵循“瑞士联邦国际私法法”所规定的原则。这一法令原则上规定，由一名法官作出的判决只有在下列情况下，才能在瑞士强制执行非瑞士法院：

项目1B。未解决的工作人员意见。

没有。

项目2.财产。

根据房地产租赁协议，我们的主要执行办公室位于瑞士祖格，每三个月续约一次。我们的美国总部位于马萨诸塞州坎布里奇主街610号，根据分别于2024年3月和2026年12月到期的两个单独的转租合同，我们租用了大约98，064平方英尺的实验室和办公空间。如果在初始期限到期时，转租者不打算为自己或其附属公司使用该空间，我们可以选择将这些转租的期限延长五年。该空间的一部分受第三方转租的约束.我们在剑桥的其他地方也有商业办事处。、马萨诸塞州、旧金山、加利福尼亚和英国伦敦。我们认为，我们的设施足以满足我们目前的需要，如果需要，将提供适当的额外或替代空间。

84

项目3.法律程序。

我们可能不时参与与一般业务所引起的申索有关的诉讼或其他法律程序。我们管理层认为，目前没有任何针对我们的索赔或诉讼可能对我们的业务产生重大不利影响。

2016年1月，USPTO宣布干涉(干扰编号106 048或‘048干扰)当时的美国专利申请之一(现作为美国专利编号发布。10,266,850)包括在专利组合和12项已颁发的美国专利，共同拥有的博德研究所和麻省理工学院，在某些情况下，哈佛学院的校长和研究员，我们单独或统称为宽。2016年3月，这一干涉被重新宣布，以增加一项美国专利申请。干涉是PTAB在USPTO进行的一种程序，目的是确定哪一方是第一个发明至少两个当事方声称的标的物的一方。这种干扰有两个当事方，分别是加利福尼亚的Charpentier博士和维也纳的Charpentier博士，我们统称为“CVC集团”和“大公司”.

在各方提出动议和其他程序事项之后，PTAB于2017年2月得出结论，应驳回‘048干扰。PTAB在其决定中得出结论认为，虽然索赔重叠，但CVC Group和Bland提出的索赔集各自的范围并没有定义相同的可专利发明，因此终止了‘048干扰.

2017年4月，CVC集团就PTAB的决定向联邦巡回法院提出上诉。在上诉中，CVC集团要求法院审查并推翻PTAB 2017年2月的裁决，该裁决终止了‘048干扰，而不确定是哪些发明者真正发明了在真核细胞中使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术。联邦巡回法庭于2018年4月30日举行了上诉听证会。2018年9月10日，联邦巡回法院确认PTAB终止‘048干涉程序的决定。由于联邦巡回法院的决定，美国编号13/842，859，它以前被认为是允许的，是从干扰中释放出来的，并且被发布为美国专利编号10,266,850.

2019年6月，我们收到通知说，USPTO在PTAB启动了新的干扰程序，PTAB于2019年8月重新宣布了这一程序。115年的干涉涉及到14(14)项由CVC集团共同拥有的美国专利申请，13(13)项专利和一项由大公司拥有的专利申请。具体而言，PTAB宣布了CVC集团待决的美国专利申请(第15/947、680、15/947、700、15/947、718、15/981、807、15/981、808、15/981、809、16/136、159、16/136、165、16/136、168、16/136、175、16/276、361、16/276、365、16/276、368和16/276、374和16/276、374、359号专利之间的115干扰；第8、771、945、8、795、965、8、865、406、8、871、445、8、889、356、8、895、308、8、906、616、8、932、814、8、945、839、8、993、233、8、999、641、9、840、713及美国专利申请第14/704、551号。这份清单包括与‘048干扰有关的12项广泛专利和申请。相比之下，CVC集团所拥有的美国专利没有一项受到这一程序的制约。CVC集团在2012年5月首次向USPTO提交了涉及“115干扰”的发明，7个月后于2012年12月向USPTO提交了第一份申请。然而，参与“115干扰”的14项CVC集团专利申请仍在继续，这些申请在2018年提出，并要求CVC集团在2012年的原始申请中享有优先权，而BRoad涉及的专利和专利申请是在2013年至2015年之间提交的，因为PTAB没有给予任何一方第一次申请日期的好处。而是只给予所涉专利和专利申请的实际提交日期的利益。, CVC集团在默认情况下被命名为少年党，双方都提出动议，要求在干预过程中受益于其最早的优先权日期(CVC于2012年5月，宽则于2012年12月)。

任何一方都可以在美国和其他地方寻求现有的或新的专利申请。展望未来，任何一方和其他当事方都可以寻求与真核细胞或该技术的其他方面的使用有关的新的干扰，任何现有或新的专利都可能成为对其可执行性有效性的其他挑战的对象。如果有额外的干涉，任何一方都可以再次向联邦巡回法院上诉不利的决定。.

无论如何，可能要数年后才能最终确定优先权。根据与Charpentier博士的许可协议条款，我们负责支付或偿还Charpentier博士的专利起诉、辩护和与我们在许可范围内的技术相关的相关费用。.

2018年2月，有几个缔约方向欧洲专利局提出反对，要求授予我们的第一个获得许可的欧洲专利。2018年晚些时候和2019年，几个缔约方向欧洲专利局提出反对，要求授予我们的第二项和第三项获得许可的欧洲专利。维持已批出的专利，或以修订的形式维持专利。一般会用数年的时间来解决，包括任何一方可提出的上诉所需的时间。我们不能保证反对我们在欧洲的专利的结果，而不利的结果可能会使我们无法在欧洲对第三者强制执行我们的权利。.

85

我们无法预测这些事件的结果，也无法对不利结果可能造成的损失数额或范围作出有意义的估计，今后，我们可能会成为法律事务和在正常业务过程中产生的索赔的当事方，如果解决这些问题，我们预计不会对我们的财务状况、经营结果或现金流动产生重大不利影响。我们致力于建立、维护和保护与使用crispr/ca 9基因组编辑系统开发治疗产品有关的世界范围广泛的知识产权。在这方面，我们积累了大量的专利、专利申请和其他知识产权，包括其他方面的专利、专利申请和其他知识产权。:

随着我们的平台和开发管道的成熟，我们打算通过新的专利申请继续扩大我们的知识产权组合，这些专利申请要求我们的专利技术和开发候选产品。此外，随着CRISPR/Cas9技术和治疗学领域的成熟，世界各地的国家专利局正在审查专利申请。不确定哪些专利将颁发，如果会的话，何时、向谁和以什么权利要求？.

很可能会有重大的诉讼和其他诉讼，例如干涉，复审，党际在与CRISPR/Cas9领域的专利权有关的各个专利局，审查、授予后审查和反对程序。例如，我们从Charpentier博士那里获得许可的欧洲专利遭到了几个第三方的反对。2012年9月16日，“美国发明法案”生效，扩大了挑战美国专利的机会，包括党际评审和赠款后评审。这为第三方在我们的知识产权领域内挑战专利提供了更多的机会。鉴于知识产权对我们的商业运作的重要性，我们打算在我们认为适当的情况下，大力执行我们的权利，并防范在这一领域出现或可能出现的挑战。.

关于第三方持有的干涉和专利权风险的进一步信息，请参阅本报告第1A项所载的“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”。

项目4.矿山安全披露。

不适用。

86

第二部分

第五项登记人普通股市场、有关股东事项及发行人购买权益证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场交易，代号为“CRSP”。

股票绩效图

下列绩效图和相关信息不应被视为“征求材料”或“提交”给证券交易委员会或证券交易委员会，以执行经修正的1934年“证券交易法”第18条或“交易法”，也不得以参考方式将这些信息纳入今后根据经修正的“交易法”或“证券法”或“证券法”提交的任何文件中，除非我们将其具体纳入此类备案。

下图比较了2016年10月19日(首次公开发行日期)至2019年12月31日期间我们股票的累计总回报率，以及同期累计总回报率(A)、纳斯达克生物技术指数(纳斯达克生物技术指数)和(B)纳斯达克综合指数(纳斯达克综合指数)。这个图表假设2016年10月19日我们的普通股、纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数的投资额为100美元，如果有的话，假设股息的再投资。该图表假设我们2016年10月19日的收盘价为每股14.09美元，这是我们普通股的初始价值，而不是每股14.00美元的首次公开发行价格。下图所示的比较是以历史数据为基础的。包括在此图表中的股票价格表现不一定表示未来的股票价格表现。

CRISPR治疗公司、NASDAQ综合指数和NASDAQ生物技术指数的总回报比较

87

持有人

截至2020年2月7日，我们大约有8名持有普通股记录的股东。这一数字不包括以街道名义持有股份的受益所有人。

股利

自成立以来，我们没有就普通股支付任何现金股息，预计在可预见的将来也不会支付现金股息。

根据股票补偿计划获授权发行的证券

有关我们的权益补偿计划的资料，现参阅本年报第III部第12项(表格10-K)。

88

项目6.选定的财务数据。

选定的综合财务数据

以下选定的综合财务数据是从我们审计的合并财务报表中得出的。这些数据应与我们已审计的综合财务报表和相关附注一并阅读，这些报表和相关说明载于本年度10-K表的其他部分，并应与第7项中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一并阅读。