文档假的--12-31Q3201900016093510.0010.00115000000015000000037764213389408603768630138519183P5Y300000P1Y0.0010.0015000000500000000009000007791242167700016093512019-01-012019-09-3000016093512019-11-0100016093512019-09-3000016093512018-12-3100016093512018-07-012018-09-3000016093512018-01-012018-09-3000016093512019-07-012019-09-300001609351once：合同收入会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：产品会员2018-07-012018-09-300001609351once：合同收入会员2018-07-012018-09-300001609351once：合同收入会员2019-07-012019-09-300001609351US-GAAP：产品会员2019-07-012019-09-300001609351US-GAAP：产品会员2018-01-012018-09-300001609351once：合同收入会员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：产品会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2019-01-012019-09-300001609351美国通用会计准则：普通股成员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：额外实收资本会员2019-09-300001609351美国通用会计准则：普通股成员2018-12-310001609351US-GAAP：留存收益会员2019-09-300001609351US-GAAP：留存收益会员2018-12-310001609351美国通用会计准则：普通股成员2019-09-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2019-09-300001609351US-GAAP：留存收益会员2019-01-010001609351US-GAAP：留存收益会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2019-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2018-12-310001609351US-GAAP：额外实收资本会员2018-12-310001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2018-12-310001609351US-GAAP：额外实收资本会员2019-01-012019-09-3000016093512019-01-0100016093512018-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2018-07-012018-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2018-09-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2018-06-300001609351US-GAAP：额外实收资本会员2018-07-012018-09-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2018-09-300001609351美国通用会计准则：普通股成员2018-06-300001609351美国通用会计准则：普通股成员2018-07-012018-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2018-06-3000016093512018-06-300001609351美国通用会计准则：普通股成员2018-09-300001609351US-GAAP：额外实收资本会员2018-09-300001609351US-GAAP：额外实收资本会员2018-06-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2018-07-012018-09-300001609351US-GAAP：留存收益会员2018-06-300001609351US-GAAP：留存收益会员2018-09-300001609351US-GAAP：留存收益会员2018-07-012018-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2017-12-310001609351US-GAAP：留存收益会员2017-12-310001609351US-GAAP：额外实收资本会员2017-12-310001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2018-01-012018-09-300001609351美国通用会计准则：普通股成员2017-12-310001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2018-01-010001609351美国通用会计准则：普通股成员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2017-12-310001609351US-GAAP：留存收益会员2018-01-010001609351US-GAAP：额外实收资本会员2018-01-012018-09-3000016093512017-12-310001609351US-GAAP：留存收益会员2018-01-012018-09-3000016093512018-01-010001609351US-GAAP：额外实收资本会员2019-07-012019-09-300001609351US-GAAP：留存收益会员2019-07-012019-09-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2019-06-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2019-07-012019-09-300001609351US-GAAP：留存收益会员2019-06-300001609351US-GAAP：美国国债普通股会员2019-07-012019-09-300001609351美国通用会计准则：普通股成员2019-06-3000016093512019-06-3000016093512019-07-010001609351美国通用会计准则：普通股成员2019-07-012019-09-300001609351US-GAAP：累积的其他综合收入成员2019-06-300001609351US-GAAP：留存收益会员2019-07-010001609351US-GAAP：额外实收资本会员2019-06-300001609351曾几次：RocheHoldings 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协议会员美国公认会计准则：有担保债务成员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：绩效股成员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：绩效股成员2019-09-300001609351US-GAAP：绩效股成员2018-12-310001609351US-GAAP：员工股权会员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：限制性股票成员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：限制性股票成员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：员工股票会员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：员工股票会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：员工股权会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：员工股票会员once：两千一五十五名员工股票购买计划会员2019-01-012019-09-300001609351once: 两千一百一十五的股票激励计划成员2019-01-012019-01-310001609351US-GAAP：研发费用会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：一般和管理费用会员2019-01-012019-09-300001609351US-GAAP：一般和管理费用会员2018-01-012018-09-300001609351US-GAAP：员工股票会员once：两千一五十五名员工股票购买计划会员2019-01-012019-01-310001609351US-GAAP：研发费用会员2018-01-012018-09-300001609351once: 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许可和商业化协议成员2019-04-012019-06-300001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2018-02-012018-02-280001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2014-01-012014-12-310001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2018-01-012018-09-300001609351一次：选择许可协议成员2017-10-310001609351once：合同收入会员曾经：辉瑞合作与许可协议成员2019-01-012019-09-300001609351Once：商业里程碑会员2016-12-012016-12-310001609351一次：选择许可协议成员2017-06-012017-10-310001609351once：发展与监管里程碑成员2016-12-012016-12-310001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2014-12-012014-12-310001609351US-GAAP：研发费用会员曾经：辉瑞合作与许可协议成员2018-01-012018-09-300001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2018-07-012018-07-310001609351once：其他产品候选会员2019-01-012019-09-300001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2017-11-012017-11-300001609351once：合同收入会员曾经：Novartis 许可和商业化协议成员2019-01-012019-09-300001609351一次：选择许可协议成员2017-10-012017-10-310001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2018-02-012018-07-310001609351曾经：辉瑞合作与许可协议成员2017-11-300001609351一次：选择许可协议成员2017-06-012017-06-300001609351SRT: 最低成员一次：选择许可协议成员2016-12-012016-12-31xbrli: 股票iso421:USDonce: 分段xbrli: pureonce: 分布模型once: 目标iso421:USDxbrli: 股票
美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单10-Q
|
| |
（Mark One） |
☒ | 根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告 |
|
在截至的季度期间 2019年9月30日
|
| |
或者 |
|
☐ | 根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告 |
在过渡期内 到
委员会档案编号： 001-36819
Spark Therapeutics,
（其章程中规定的注册人的确切姓名）
|
| | | |
特拉华 | | | 46-2654405 |
（州或其他司法管辖区 公司或组织） | | | （国税局雇主 证件号） |
| | | |
市场街 3737 号
1300 套房
费城, PA 19104
（主要行政办公室地址）（邮政编码）
(888) 772-7560
（注册人的电话号码，包括区号）
根据该法第12（b）条注册的证券：
|
| | | | |
| | | | |
每个班级的标题 | | 交易符号 | | 注册的每个交易所的名称 |
普通股，每股面值0.001美元 | | 一次 | | 纳斯达克全球精选市场 |
用勾号指明注册人是否：(1) 在过去 12 个月内（或注册人必须提交此类报告的较短期限）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去 90 天内是否符合此类申报要求。是的 x没有¨
用勾号指明在过去 12 个月（或注册人必须提交和发布此类文件的较短期间）中，注册人是否以电子方式提交并发布了根据第 S-T 条第 405 条要求提交和发布的所有交互式数据文件（如果有），并将其发布在其公司网站上（如果有）。是的 x没有¨
用勾号指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。（选一项）：
|
| | | | |
大型加速过滤器 | ☒ | | 加速过滤器 | ☐ |
| | | | |
非加速过滤器 | ☐ | （不要检查申报公司是否规模较小） | 规模较小的申报公司 | ☐ |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是新兴成长型公司，请用勾号注明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第 13 (a) 条规定的任何新的或修订的财务会计准则。 ¨
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的☐没有x
截至 2019年11月1日有 38,523,294注册人的已发行普通股，面值每股0.001美元。
目录
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| | 页面 |
第一部分财务信息 | |
| | |
第 1 项。 | 财务报表 | 2 |
| 截至2018年12月31日和2019年9月30日的合并资产负债表（未经审计） | 2 |
| 截至2018年9月30日和2019年9月30日的三个月和九个月的合并运营和综合收益（亏损）报表（未经审计） | 3 |
| 截至2018年9月30日和2019年9月30日的三个月和九个月的合并股东权益表（未经审计） | 4 |
| 截至2018年9月30日和2019年9月30日的九个月合并现金流量表（未经审计） | 8 |
| 合并财务报表附注（未经审计） | 9 |
第 2 项。 | 管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析 | 20 |
第 3 项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 28 |
第 4 项。 | 控制和程序 | 28 |
| |
第二部分。其他信息 | |
| | |
第 1 项。 | 法律诉讼 | 29 |
第 1A 项。 | 风险因素 | 29 |
第 6 项。 | 展品 | 72 |
| |
签名 | |
| |
前瞻性陈述
本10-Q表季度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本10-Q表季度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来运营业绩和财务状况、业务战略以及未来运营管理计划和目标的陈述，均为前瞻性陈述。“可能”、“将”、“应该”、“期望”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在” 或 “继续” 或这些术语的否定词或其他类似表达方式旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别性词语。
本10-Q表季度报告中的前瞻性陈述除其他外包括以下方面的陈述：
| |
• | 发生任何可能导致我们与罗氏控股公司或罗氏及其全资收购子公司于2019年2月22日签订的合并协议终止的事件、变更或其他情况，根据该协议，我们预计将成为罗氏的全资子公司； |
| |
• | 未能满足合并协议规定的成交条件，包括但不限于在相关要约中投标我们最低数量的已发行普通股并获得所需的监管批准，或者未能及时完成合并； |
| |
• | 与罗氏的交易悬而未决导致管理层对我们持续业务运营的注意力受到干扰相关的风险； |
| |
• | 宣布与罗氏的交易对我们经营业绩和总体业务的影响，包括但不限于我们留住和雇用关键人员以及维持与客户、战略合作伙伴、供应商、监管机构和其他与我们有业务往来的关系的能力； |
| |
• | 与罗氏的待定交易对我们的战略计划和运营以及我们有效应对竞争压力、行业发展和未来机遇的能力的影响； |
| |
• | 可能针对我们和其他人提起的与罗氏合并协议有关的任何法律诉讼的结果； |
| |
• | 我们对LUXTURNA商业发布的期望®（voretigene neparvovec-rzyl）以及我们开发其他候选产品并将其商业化的计划； |
| |
• | 我们对潜在市场机会的估计 LUXTURNA 和我们的候选产品； |
| |
• | 我们维持当前协议的能力，并与LUXTURNA或任何未来产品的付款人签订涉及基于结果的折扣和创新的合同模式的协议； |
| |
• | 临床试验的时机、进展和结果SPK-7001, SPK-9001, SPK-8011、SPK-8016、SPK-3006以及我们的其他候选产品，包括关于启动和完成临床试验的时间、受试者剂量以及试验结果公布期限的声明； |
| |
• | 未来临床前研究和临床试验的启动、时间、进展和结果，以及我们针对其他候选产品的研发计划； |
| |
• | 我们的商业模式、业务战略计划、候选产品和技术的实施； |
| |
• | 我们对LUXTURNA和我们的候选产品，尤其是对整个基因疗法的市场接受率和程度的预期； |
| |
• | 我们对支出、未来收入、资本要求和额外融资需求的估计；以及 |
我们实际上可能无法实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际业绩或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。我们在本10-Q表季度报告中包含的警示性陈述中纳入了重要因素，尤其是 “风险因素” 部分，这些因素可能导致实际业绩或事件与我们做出的前瞻性陈述存在重大差异。除非另有特别说明，否则我们的前瞻性陈述并未反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响，也不假设我们与罗氏的拟议交易已完成。
您应完整阅读本10-Q表季度报告以及我们作为本10-Q表季度报告附录提交的文件，并了解我们的实际未来业绩可能与我们的预期存在重大差异。除非适用法律要求，否则我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。
第一部分财务信息
第 1 项。财务报表
Spark Therapeutics,
合并资产负债表（未经审计）
（以千计，股票和每股数据除外）
|
| | | | | | | |
| 十二月三十一日
2018 |
| 9月30日
2019 |
资产 |
|
|
|
流动资产： |
|
|
|
现金和现金等价物 | $ | 95,247 |
|
| $ | 207,137 |
|
有价证券 | 358,359 |
| | 182,775 |
|
贸易和其他应收账款 | 47,385 |
|
| 35,482 |
|
库存，净额 | 25,637 |
| | 31,853 |
|
预付费用和其他流动资产 | 40,512 |
|
| 10,700 |
|
流动资产总额 | 567,140 |
| | 467,947 |
|
限制性现金 | 53,000 |
| | 51,500 |
|
有价证券 | 94,678 |
| | 39,879 |
|
财产和设备，净额 | 95,998 |
|
| 72,001 |
|
使用权资产 | — |
| | 67,318 |
|
善意 | 1,198 |
| | 1,143 |
|
其他资产 | 2,338 |
|
| 3,712 |
|
总资产 | $ | 814,352 |
| | $ | 703,500 |
|
负债和股东权益 |
|
|
|
流动负债： |
|
|
|
应付账款 | $ | 19,492 |
|
| $ | 18,129 |
|
应计费用 | 34,790 |
|
| 41,695 |
|
长期债务的当前部分 | 4,822 |
| | 7,830 |
|
递延租金的当前部分 | 1,365 |
| | — |
|
递延收入的本期部分 | — |
|
| 22,120 |
|
租赁负债的当期部分 | — |
| | 8,367 |
|
当期其他负债 | 1,885 |
| | 2,158 |
|
流动负债总额 | 62,354 |
| | 100,299 |
|
长期债务 | 46,090 |
| | 41,341 |
|
长期递延租金 | 10,885 |
|
| — |
|
长期递延收入 | 160,000 |
| | 132,719 |
|
长期租赁负债 | — |
| | 79,408 |
|
其他负债 | 38,510 |
| | 3,724 |
|
负债总额 | 317,839 |
| | 357,491 |
|
股东权益： |
|
|
|
优先股，面值0.001美元。已授权，500万股；未发行或流通股票 | — |
|
| — |
|
普通股，面值0.001美元。已授权，150,000,000股；截至2018年12月31日已发行37,764,213股，已发行37,686,301股；截至2019年9月30日，已发行38,940,860股，已发行38,519,183股 | 38 |
|
| 39 |
|
额外的实收资本 | 1,091,873 |
|
| 1,162,314 |
|
累计其他综合亏损 | (1,050 | ) | | (1,281 | ) |
截至2018年12月31日，按成本计算，美国国债为77,912股，截至2019年9月30日为421,677股 | (4,661 | ) | | (39,878 | ) |
累计赤字 | (589,687 | ) |
| (775,185 | ) |
股东权益总额 | 496,513 |
| | 346,009 |
|
负债和股东权益总额 | $ | 814,352 |
| | $ | 703,500 |
|
见未经审计的合并财务报表的附注。
Spark Therapeutics,
合并运营报表和综合收益（亏损）
（未经审计）
（以千计，股票和每股数据除外）
|
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至9月30日的三个月 | | 截至9月30日的九个月 |
| 2018 | | 2019 | | 2018 |
| 2019 |
收入： | | | | | | | |
产品销售额，净额 | $ | 8,866 |
| | $ | 6,918 |
| | $ | 15,599 |
| | $ | 28,160 |
|
合同收入 | 1,841 |
| | 15,529 |
| | 35,969 |
| | 28,561 |
|
总收入 | 10,707 |
| | 22,447 |
| | 51,568 |
| | 56,721 |
|
运营费用： | | | | | | | |
产品销售成本 | 318 |
| | 1,010 |
| | 708 |
| | 3,052 |
|
合同收入成本 | — |
| | 4,033 |
| | 5,111 |
| | 6,783 |
|
研究和开发 | 32,829 |
| | 44,655 |
| | 88,462 |
| | 122,730 |
|
销售、一般和管理 | 29,305 |
| | 41,407 |
| | 92,543 |
| | 116,105 |
|
运营费用总额 | 62,452 |
| | 91,105 |
| | 186,824 |
| | 248,670 |
|
运营损失 | (51,745 | ) | | (68,658 | ) | | (135,256 | ) | | (191,949 | ) |
股票投资的未实现收益（亏损） | 1,672 |
| | (13 | ) | | 4,291 |
| | (646 | ) |
净利息收入 | 2,714 |
| | 2,095 |
| | 7,420 |
| | 7,467 |
|
其他收入 | — |
| | — |
| | 110,000 |
| | — |
|
所得税前亏损 | (47,359 | ) | | (66,576 | ) | | (13,545 | ) | | (185,128 | ) |
所得税优惠（费用） | 2 |
| | (26 | ) | | (20 | ) | | (62 | ) |
净亏损 | $ | (47,357 | ) | | $ | (66,602 | ) | | $ | (13,565 | ) | | $ | (185,190 | ) |
普通股每股基本亏损和摊薄后净亏损 | $ | (1.26 | ) | | $ | (1.72 | ) | | $ | (0.36 | ) | | $ | (4.82 | ) |
已发行普通股和摊薄后普通股的加权平均值 | 37,498,616 |
| | 38,747,658 |
| | 37,267,942 |
| | 38,450,255 |
|
| | | | | | | |
净亏损 | $ | (47,357 | ) | | $ | (66,602 | ) | | $ | (13,565 | ) | | $ | (185,190 | ) |
其他综合收益（亏损）： | | | | | | | |
可供出售证券的未实现收益（亏损） | 308 |
| | (210 | ) | | 614 |
| | 1,172 |
|
利率互换的未实现收益（亏损） | 122 |
| | (265 | ) | | 122 |
| | (1,269 | ) |
外汇折算调整 | (12 | ) | | (115 | ) | | (49 | ) | | (134 | ) |
综合损失总额 | $ | (46,939 | ) | | $ | (67,192 | ) | | $ | (12,878 | ) | | $ | (185,421 | ) |
见未经审计的合并财务报表的附注。
Spark Therapeutics,
合并股东权益表（未经审计）
在结束的三个月里 2019年9月30日
（以千计，共享数据除外）
|
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 额外 付费 首都 | | 累计其他综合亏损 | | 国库中的普通股 | | 累积的 赤字 | | 总计 |
| | 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | |
余额，2019 年 6 月 30 日 | | 38,893,404 |
| | $ | 39 |
| | $ | 1,149,906 |
| | $ | (691 | ) | | 413,490 |
| | $ | (39,068 | ) | | $ | (708,582 | ) | | $ | 401,604 |
|
与去除量身定制资产和负债余额有关的调整 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | (1 | ) | | (1 | ) |
发行限制性股票 | | 23,025 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
|
购买国库普通股 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 8,187 |
| | (810 | ) | | — |
| | (810 | ) |
行使股票期权 | | 24,431 |
| | — |
| | 1,374 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 1,374 |
|
未实现的投资损失 | | — |
| | — |
| | — |
| | (210 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | (210 | ) |
利率互换的未实现亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | (265 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | (265 | ) |
外币折算的未实现亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | (115 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | (115 | ) |
股票薪酬支出 | | — |
| | — |
| | 11,034 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 11,034 |
|
净亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | (66,602 | ) | | (66,602 | ) |
余额，2019 年 9 月 30 日 | | 38,940,860 |
| | $ | 39 |
| | $ | 1,162,314 |
| | $ | (1,281 | ) | | 421,677 |
| | $ | (39,878 | ) | | $ | (775,185 | ) | | $ | 346,009 |
|
见未经审计的合并财务报表的附注。
Spark Therapeutics,
合并股东权益表（未经审计）
在结束的九个月里 2019年9月30日
（以千计，共享数据除外）
|
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 额外 付费 首都 | | 累计其他综合亏损 | | 国库中的普通股 | | 累积的 赤字 | | 总计 |
| | 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | |
余额，2018 年 12 月 31 日 | | 37,764,213 |
| | $ | 38 |
| | $ | 1,091,873 |
| | $ | (1,050 | ) | | 77,912 |
| | $ | (4,661 | ) | | $ | (589,687 | ) | | $ | 496,513 |
|
与去除量身定制资产和负债余额有关的调整 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | (308 | ) | | (308 | ) |
发行限制性股票 | | 252,886 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
|
购买国库普通股 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 82,273 |
| | (5,583 | ) | | — |
| | (5,583 | ) |
在 ESPP 下购买普通股 | | 15,829 |
| | — |
| | 563 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 563 |
|
行使股票期权 | | 907,932 |
| | 1 |
| | 35,331 |
| | — |
| | 261,492 |
| | (29,634 | ) | | — |
| | 5,698 |
|
未实现的投资收益 | | — |
| | — |
| | — |
| | 1,172 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 1,172 |
|
利率互换的未实现亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | (1,269 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | (1,269 | ) |
外币折算的未实现亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | (134 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | (134 | ) |
股票薪酬支出 | | — |
| | — |
| | 34,547 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 34,547 |
|
净亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | (185,190 | ) | | (185,190 | ) |
余额，2019 年 9 月 30 日 | | 38,940,860 |
| | $ | 39 |
| | $ | 1,162,314 |
| | $ | (1,281 | ) | | 421,677 |
| | $ | (39,878 | ) | | $ | (775,185 | ) | | $ | 346,009 |
|
见未经审计的合并财务报表的附注。
Spark Therapeutics,
合并股东权益表（未经审计）
在结束的三个月里 2018年9月30日
（以千计，共享数据除外）
|
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 额外 付费 首都 | | 累计其他综合亏损 | | 国库中的普通股 | | 累积的 赤字 | | 总计 |
| | 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | |
余额，2018 年 6 月 30 日 | | 37,543,411 |
| | $ | 38 |
| | $ | 1,065,438 |
| | $ | (643 | ) | | 66,433 |
| | $ | (4,020 | ) | | $ | (477,073 | ) | | $ | 583,740 |
|
发行限制性股票 | | 22,350 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
|
购买国库普通股 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 7,527 |
| | (478 | ) | | — |
| | (478 | ) |
在 ESPP 下购买普通股 | | 17,351 |
| | — |
| | 804 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 804 |
|
行使股票期权 | | 101,143 |
| | — |
| | 1,383 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 1,383 |
|
未实现的投资收益 | | — |
| | — |
| | — |
| | 308 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 308 |
|
利率互换的未实现收益 | | — |
| | — |
| | — |
| | 122 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 122 |
|
外币折算的未实现亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | (12 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | (12 | ) |
股票薪酬支出 | | — |
| | — |
| | 11,364 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 11,364 |
|
净亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | (47,357 | ) | | (47,357 | ) |
余额，2018 年 9 月 30 日 | | 37,684,255 |
| | $ | 38 |
| | $ | 1,078,989 |
| | $ | (225 | ) | | 73,960 |
| | $ | (4,498 | ) | | $ | (524,430 | ) | | $ | 549,874 |
|
见未经审计的合并财务报表的附注。
Spark Therapeutics,
合并股东权益表（未经审计）
在结束的九个月里 2018年9月30日
（以千计，共享数据除外）
|
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 额外 付费 首都 | | 累计其他综合亏损 | | 国库中的普通股 | | 累积的 赤字 | | 总计 |
| | 股份 | | 金额 | | 股份 | | 金额 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | |
余额，2017 年 12 月 31 日 | | 37,131,626 |
| | $ | 37 |
| | $ | 1,026,590 |
| | $ | (5,914 | ) | | 20,222 |
| | $ | (1,226 | ) | | $ | (505,863 | ) | | $ | 513,624 |
|
将股票投资的未实现亏损重新归类为累计赤字 | | — |
| | — |
| | — |
| | 5,002 |
| | — |
| | — |
| | (5,002 | ) | | — |
|
发行限制性股票 | | 161,218 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
|
限制性股票已取消 | | (25,000 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
|
购买国库普通股 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 53,738 |
| | (3,272 | ) | | — |
| | (3,272 | ) |
在 ESPP 下购买普通股 | | 30,814 |
| | — |
| | 1,566 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 1,566 |
|
行使股票期权 | | 385,597 |
| | 1 |
| | 13,129 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 13,130 |
|
未实现的投资收益 | | — |
| | — |
| | — |
| | 614 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 614 |
|
利率互换的未实现收益 | | — |
| | — |
| | — |
| | 122 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 122 |
|
外币折算的未实现亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | (49 | ) | | — |
| | — |
| | — |
| | (49 | ) |
股票薪酬支出 | | — |
| | — |
| | 37,704 |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | 37,704 |
|
净亏损 | | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | — |
| | (13,565 | ) | | (13,565 | ) |
余额，2018 年 9 月 30 日 | | 37,684,255 |
| | $ | 38 |
| | $ | 1,078,989 |
| | $ | (225 | ) | | 73,960 |
| | $ | (4,498 | ) | | $ | (524,430 | ) | | $ | 549,874 |
|
见未经审计的合并财务报表的附注。
Spark Therapeutics,
合并现金流量表（未经审计）
（以千计）
|
| | | | | | | |
| 截至9月30日的九个月 |
| 2018 | | 2019 |
来自经营活动的现金流： | | | |
净亏损 | $ | (13,565 | ) | | $ | (185,190 | ) |
为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整： | | | |
非现金收入 | (1,686 | ) | | (738 | ) |
折旧和摊销费用 | 4,820 |
| | 7,540 |
|
处置财产和设备损失 | 123 |
| | 1,626 |
|
股票薪酬支出 | 37,704 |
| | 34,547 |
|
股权投资的未实现（收益）亏损 | (4,291 | ) | | 646 |
|
出售优先审查凭证的收益 | (110,000 | ) | | — |
|
非现金利息（收入）支出 | (1,407 | ) | | 269 |
|
运营资产和负债的变化： | | | |
库存 | (20,738 | ) | | (6,216 | ) |
预付费用和其他资产 | (5,564 | ) | | 28,061 |
|
贸易和其他应收账款 | (5,690 | ) | | 19,226 |
|
应付账款和应计费用 | (877 | ) | | 3,669 |
|
递延收入 | 93,031 |
| | (5,161 | ) |
其他负债 | 104 |
| | 1,273 |
|
用于经营活动的净现金 | (28,036 | ) | | (100,448 | ) |
来自投资活动的现金流： | | | |
出售优先审查凭证的收益 | 110,000 |
| | — |
|
为许可协议付款 | (2,000 | ) | | — |
|
购买有价证券 | (360,569 | ) | | (76,023 | ) |
有价证券到期的收益 | 352,167 |
| | 305,664 |
|
购买财产和设备 | (14,920 | ) | | (17,677 | ) |
投资活动提供的净现金 | 84,678 |
| | 211,964 |
|
来自融资活动的现金流： | | | |
行使期权的收益 | 13,129 |
| | 17,910 |
|
购买库存股票 | (3,272 | ) | | (17,795 | ) |
根据ESPP发行普通股的收益 | 1,567 |
| | 563 |
|
长期债务的收益 | 50,000 |
| | — |
|
偿还长期债务 | (233 | ) | | (1,741 | ) |
由（用于）融资活动提供的净现金 | 61,191 |
| | (1,063 | ) |
汇率变动对现金和现金等价物以及限制性现金的影响 | (24 | ) | | (63 | ) |
现金和现金等价物以及限制性现金的净增长 | 117,809 |
| | 110,390 |
|
期初现金和现金等价物及限制性现金 | 96,748 |
| | 148,247 |
|
期末现金和现金等价物及限制性现金 | $ | 214,557 |
| | $ | 258,637 |
|
| | | |
现金流信息的补充披露： | | | |
财产和设备采购包括在应付账款和应计费用中 | $ | 17,946 |
| | $ | 11,409 |
|
One Drexel Plaza 的租赁成本包含在其他负债中 | $ | 1,077 |
| | $ | — |
|
见未经审计的合并财务报表的附注。
Spark Therapeutics,
合并财务报表附注
（未经审计）
(1) 该公司
Spark Therapeutics, Inc. 于 2013 年 3 月 13 日在特拉华州成立，名为 aAvenue Therapeutics, LLC，并于 2013 年 10 月修订了成立证书，更名为 Spark Therapeutics, LLC。2014年5月，它从有限责任公司（LLC）转换为C型公司，即Spark Therapeutics, Inc.（以下简称 “公司”）。该公司是一家基因疗法公司，旨在通过开发可能一次性改变生活的治疗方法来改变患有使人衰弱的遗传病患者的生活。该公司运营于 一细分市场，其主要办公室位于宾夕法尼亚州费城。
2019年2月22日，公司与罗氏控股公司（罗氏）和022019合并子公司（合并子公司）签订了合并协议和计划（合并协议）。根据合并协议及其条款和条件，Merger Sub已开始现金要约（要约），以每股价格收购公司所有已发行和流通普通股 $114.50，以现金形式向此类股票的卖方净额，不计利息，但须缴纳适用法律规定的任何预扣税款。要约的完成取决于公司已发行普通股的至少大部分已有效投标并未退出要约，获得某些监管部门的批准以及其他惯例条件。要约完成后，Merger Sub将与公司合并并入公司，公司将作为罗氏的全资子公司继续存在。合并将受《特拉华州通用公司法》第251（h）条管辖，无需股东投票即可完成合并。在合并中，公司普通股的每股已发行股份（公司作为库存股持有、罗氏或合并子公司拥有或根据特拉华州法律有权要求并正确要求评估权的股东持有的普通股除外）将转换为获得权 $114.50每股现金，不含利息，但须缴纳适用法律要求的任何预扣税款。该交易预计将于2019年完成。
(2) 开发阶段的风险
该公司自成立以来一直蒙受净亏损，预计在可预见的将来将出现净亏损。该公司的累计赤字为 $775.2百万截至 2019年9月30日。该公司预计，在LUXTURNA及其在开发的其他候选产品能够实现可观销售之前（如果有的话），将蒙受额外损失。公司可能需要额外的资金来为其运营提供资金并对其他候选产品进行商业开发。
公司的未来运营在很大程度上取决于多种因素，包括：（i）其研发的成功；（ii）公司未来拟议产品的监管部门批准；（iii）LUXTURNA商业化的持续成功；（iv）及时成功完成额外融资；（v）其他生物技术和制药公司开发竞争疗法。
(3) 重要会计政策摘要
(a) 列报依据
随附的公司及其全资子公司未经审计的中期合并财务报表是根据美国公认的中期财务信息会计原则（GAAP）编制的。管理层认为，随附的合并财务报表包括公允列报公司截至目前的财务状况所必需的所有正常和经常性调整（主要包括影响财务报表的应计项目、估计数和假设） 2019年9月30日，其截至9月30日的三个月和九个月的经营业绩， 2018和 2019，其截至2018年9月30日和2019年9月30日的三个月和九个月的股东权益，以及截至9月30日的九个月的现金流， 2018和 2019。截至的三个月和九个月的经营业绩 2019年9月30日不一定代表截至12月31日的年度的预期业绩， 2019或任何其他时期。此处列出的中期合并财务报表不包含美国公认会计原则对年度合并财务报表的要求披露。
随附的未经审计的中期合并财务报表应与截至该年度的年度经审计合并财务报表和相关附注一起阅读 2018年12月31日，包含在公司截至财年的10-K表年度报告中 2018年12月31日.
(b) 估计数的使用
根据美国公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估算和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表发布之日报告的资产和负债金额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的收入和支出金额。实际结果可能与此类估计有所不同。
(c ) 贸易和其他应收账款
贸易应收账款按总值入账，其他与销售相关的补贴（例如折扣、回扣、服务和保险共付补助）的准备金包含在公司合并资产负债表上的应计费用中。
(d ) 库存
库存按成本或可变现净值中的较低者列报，由美国食品药品监督管理局（FDA）批准LUXTURNA后实现的成本组成。成本使用先到期先出 (FEFO) 方法确定。公司根据对现有库存的分析与未来销售预测的比较，为可能过剩、过时或过时的库存做好了储备。根据管理层的评估，截至2018年12月31日，没有必要进行这样的库存储备。截至 2019年9月30日，该公司记录的库存报废储备金为 $4.0百万反对正在进行的工作。
库存包括以下内容（以千计）：
|
| | | | | | | |
| 十二月三十一日
2018 | | 9月30日
2019 |
原材料 | $ | 3,843 |
| | $ | 3,427 |
|
工作正在进行中 | 19,843 |
| | 27,716 |
|
成品 | 1,951 |
| | 710 |
|
| $ | 25,637 |
| | $ | 31,853 |
|
(e) 金融工具的公允价值
管理层认为，由于这些工具的短期性质，公司金融工具的账面金额，包括现金等价物、贸易和其他应收账款、应付账款和应计费用，接近公允价值。管理层认为，债务的账面价值接近公允价值，因为利率反映了公司在类似条款和条件下可以获得的债务利率。
(f) 产品净销售额
LUXTURNA 通过以下方式在美国分销 二分销模式：（1）传统的买入和账单模式，即治疗中心购买产品并支付产品费用，然后向付款人提交索赔；以及（2）公司的创新合同和分销模式，名为Spark PATH（Pioneard Access to Healthcare），其中包括直接向付款人签订合同和基于结果的折扣选项。
该公司的净产品销售额代表美国的总产品销售额减去估计的即时付款折扣补贴、服务费、回扣和保险共付补助。津贴是根据合同条款和管理层的合理估计，以及预计将获得100％的即时付款折扣来确定的。产品运输和手续费以及分销商报告费包含在产品销售成本中。公司评估了会计准则编纂（ASC）主题606下的可变考虑因素，与客户签订合同的收入(ASC 606)，因为它与基于结果的方法有关，并确定根据历史临床数据，不需要回扣储备 九个月已结束 9月30日2018 年和 2019。在公司对LUXTURNA预定治疗进行验证之后，控制权移交后，所有销售均予以确认。
公司的产品退货政策是提供非货币信贷或产品替代品。由于该产品的销售与预定治疗直接相关，公司管理层估计，包括产品过期风险在内的产品退回风险微乎其微。
(g) 合同收入
根据公司的某些许可、供应和合作协议，公司有权在发生或有里程碑事件或履行义务后获得报酬。公司根据ASC 606的指导确认收入。
ASC 606 适用于与客户签订的所有合同，但其他标准范围内的合同除外，例如租赁、保险、合作安排和金融工具。为了确定实体认为属于ASC 606范围的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：（i）确定与客户的合同；（ii）确定合同中的履约义务；（iii）确定交易价格；（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务；（v）在该实体履行履约义务时（或作为）确认收入。在合同开始时，一旦确定合同在ASC 606的范围内，公司就会评估每份合同中承诺的商品或服务，确定哪些是履约义务，并评估每种承诺的商品或服务是否不同。然后，公司将履约义务履行时（或在）履行履约义务时分配给相应履约义务的交易价格金额确认为收入。
在满足收入确认标准之前收到的款项在公司的合并资产负债表上记为递延收入。预计在资产负债表日期后的未来12个月内确认为收入的金额被归类为流动负债。
(h) 每股普通股净亏损
普通股每股基本和摊薄后的净亏损由净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数确定。在所有报告期内，未归属的限制性股票和普通股期权均被排除在计算范围之外，因为它们的影响会产生反稀释作用。因此，用于计算每股基本亏损和摊薄后每股亏损的加权平均已发行股票是相同的。
截至2018年9月30日和2019年9月30日，以下可能具有摊薄效应的证券被排除在摊薄后的加权平均已发行股票的计算之外，因为它们具有反摊薄作用：
|
| | | | | |
| 2018年9月30日 | | 2019年9月30日 |
未归属的限制性普通股 | 949,925 |
| | 1,151,331 |
|
已发行和未偿还的股票期权 | 3,623,311 |
| | 3,253,241 |
|
(i) 其他综合损失
公司遵循ASC 220的规定， 综合收入，它为报告和显示综合收入及其组成部分制定了标准。综合收益（亏损）的定义为包括一段时间内的所有权益变动，但所有者投资和向所有者的分配所产生的变动除外。综合收益（亏损）包括与可供出售证券公允价值变动、利率互换公允价值变动和外币折算相关的损益。
与其他综合收益（亏损）各组成部分相关的累计余额汇总如下（以千计）：
|
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售证券的未实现（亏损）净收益 | | 利率互换的未实现亏损 | | 外币折算调整 | | 累计其他综合亏损 |
截至2018年12月31日的余额 | $ | (376 | ) | | $ | (641 | ) | | $ | (33 | ) | | $ | (1,050 | ) |
本期其他综合收益（亏损） | 1,172 |
| | (1,269 | ) | | (134 | ) | | (231 | ) |
截至2019年9月30日的余额 | $ | 796 |
| | $ | (1,910 | ) | | $ | (167 | ) | | $ | (1,281 | ) |
(j) 最近的会计公告
2016年2月，财务会计准则委员会（FASB）发布了2016-02年度会计准则更新（ASU）， 租赁。ASU 2016-02 要求承租人采用两种方法，根据租赁是否实际上是融资购买的原则将租赁归类为融资租赁或运营租赁。这种分类将分别决定租赁费用是在租赁期内根据实际利率法确认还是按直线法确认。承租人还必须记录所有期限超过12个月的租赁的使用权（ROU）资产和租赁负债。期限为12个月或更短的租赁的核算将与现有的经营租赁指导相似。ASU 2016-02 在 2018 年 12 月 15 日之后开始的中期和年度期间有效。公司于2019年1月1日，即生效日期，采用修改后的追溯过渡方法下的生效日期方法通过了该标准，并选择适用一揽子实用权宜之计。该准则的采用对合并资产负债表产生了重大影响，导致该公司的量身定制资产被取消确认 $34.8百万以及相应的责任 $34.5百万，以及对期初累积赤字的调整 $0.3百万在2019年第一季度。通过后，公司还确认了ROU资产和租赁负债 $31.7百万和 $43.9百万，分别截至2019年1月1日。
(4) 有价证券
下表汇总了持有的可供出售证券 2018年12月31日和 2019年9月30日（以千计）：
|
| | | | | | | | | | | | | | | | |
描述 | | 摊销成本 | | 未实现的收益 | | 未实现的损失 | | 公允价值 |
2018年12月31日 | | | | | | | | |
美国政府机构 | | $ | 223,553 |
| | $ | 54 |
| | $ | (123 | ) | | $ | 223,484 |
|
公司证券 | | $ | 239,940 |
| | $ | 34 |
| | $ | (10,421 | ) | | $ | 229,553 |
|
2019年9月30日 | | | | | | | | |
美国政府机构 | | $ | 117,915 |
| | $ | 452 |
| |
| | $ | 118,367 |
|
公司证券 | | $ | 114,684 |
| | $ | 344 |
| | $ | (10,741 | ) | | $ | 104,287 |
|
截至目前，没有可供出售的证券 2019年9月30日剩余到期日超过两年。
(5) 金融工具的公允价值
公司遵循FASB关于定期计量的金融资产和负债公允价值计量的会计指南。该指南要求进行公允价值测量，以最大限度地使用 “可观测输入”。衡量公允价值的三级投入层次结构如下：
| |
• | 第 1 级：相同的、不受限制的资产或负债在活跃市场上可获得的未经调整的报价 |
| |
• | 第 2 级：除第 1 级价格之外的重要其他可观察输入，例如不活跃市场的报价，或者在资产或负债的整个期限内可以直接或间接观察的投入 |
| |
• | 第 3 级：需要既对公允价值计量具有重要意义又不可观测的投入的价格或估值技术（即得到很少或根本没有市场活动的支持） |
公司定期按公允价值计量的资产和负债分类如下（以千计）：
|
| | | | | | | | | | |
| 报告时的公允价值测量 使用日期 |
| 报价 处于活动状态 的市场 完全相同 资产 （第 1 级） | | 意义重大 其他 可观察 输入 （第 2 级） | | 意义重大 不可观察 输入 （第 3 级） |
2018 年 12 月 31 日： | | | | | |
资产： | | | | | |
货币市场基金（包括在现金和现金等价物中） | $ | 94,216 |
| | — |
| | — |
|
存款证-限制性现金 | $ | 53,000 |
| | — |
| | — |
|
有价证券-美国政府机构 | $ | 223,484 |
| | — |
| | — |
|
有价证券-公司证券 | $ | 229,553 |
| | — |
| | — |
|
负债： | | | | | |
利率互换 | — |
| | $ | 641 |
| | — |
|
2019 年 9 月 30 日： | | | | | |
资产： | | | | | |
货币市场基金（包括在现金和现金等价物中） | $ | 205,710 |
| | — |
| | — |
|
存款证-限制性现金 | $ | 51,500 |
| | — |
| | — |
|
有价证券-美国政府机构 | $ | 118,367 |
| | — |
| | — |
|
有价证券-公司证券 | $ | 104,287 |
| | — |
| | — |
|
负债： | | | | | |
利率互换 | — |
| | $ | 1,910 |
| | — |
|
(a) 现金和现金等价物
公司将所有在收购时到期日为三个月或更短的高流动性投资视为现金等价物。截至的现金等价物 2019年9月30日由货币市场基金组成.
(b) 有价证券
公司将其有价证券投资归类为可供出售证券，证券按公允价值列报。曾经有 不在截至的九个月内在可供出售证券到期日时确认的重大已实现损益 2019年9月30日因此，该公司没有将任何金额从同期的累计其他综合亏损中重新归类。此外，作为与Selecta Biosciences, Inc.（Selecta）签订的许可和股票购买协议（注13）的一部分，该公司购买了Selecta的限制性普通股。该投资被归类为可供出售并按公允价值列报，公允价值的变化在合并运营报表和综合收益（亏损）中确认。
(6) 出售优先审查券
2018年5月，该公司将其从美国食品药品管理局获得的与美国批准LUXTURNA有关的罕见儿科疾病优先审查券（PRV）出售给了爱尔兰爵士制药有限公司以供考虑$110.0百万。出售PRV的收益在合并运营报表和综合收益（亏损）的其他收益中被确认为出售无形资产的收益，因为PRV在出售时在公司的合并资产负债表上没有账面价值。
(7) 应计费用
应计费用包括以下内容（以千计）：
|
| | | | | | | |
| 十二月三十一日
2018 |
| 9月30日
2019 |
薪酬和福利 | $ | 15,575 |
| | $ | 14,740 |
|
咨询和专业费用 | 11,499 |
| | 17,233 |
|
商业成本 | 2,405 |
| | 2,909 |
|
研究和开发 | 2,706 |
| | 3,788 |
|
其他 | 2,605 |
| | 3,025 |
|
| $ | 34,790 |
| | $ | 41,695 |
|
(8) 债务
该公司的债务包括以下内容（以千计）：
|
| | | | | | | |
| 十二月三十一日
2018 | | 9月30日
2019 |
未偿定期贷款 | $ | 50,000 |
| | $ | 48,500 |
|
MELF 未偿还贷款 | 912 |
| | 671 |
|
减去：长期债务的流动部分 | (4,822 | ) | | (7,830 | ) |
一年后到期的长期债务总额 | $ | 46,090 |
| | $ | 41,341 |
|
2018年7月，公司与作为贷款人的富国银行全国协会（富国银行）签订了信贷协议（信贷协议），根据该协议，富国银行延长了信贷协议 $50.0百万向公司提供定期贷款，利息为一个月伦敦银行同业拆借利率+ 0.65%，该利率转换为每年的固定利率 3.463%根据下文讨论的互换协议。定期贷款在信贷协议签订之日已全部提取，并于2023年7月3日（到期日）到期。截至2019年6月，公司仅有义务为定期贷款支付每月利息。此后，定期贷款将在到期日之前按月等额分期摊销。在截至9月30日的三个月和九个月中， 2019，该公司记录的利息支出为 $0.4百万和 $1.1百万，分别与信贷协议有关。在截至2018年9月30日的三个月和九个月中，公司记录的利息支出为 $0.3百万与信贷协议有关。
为了管理与定期贷款相关的利息风险，公司与富国银行进行了利率互换，初始名义金额为 $50.0百万。根据这项将于2023年7月3日到期的利率互换协议，公司将获得基于1个月伦敦银行同业拆借利率的浮动利率 0.65%并按固定利率支付 3.463%。公司将这种利率互换指定为与债务发行相关的预计利息支付的现金流对冲。为了维持这一利率，公司与富国银行签订了现金抵押协议，要求公司维持至少等于定期贷款本金余额的限制性现金余额。
9月30日， 2019，衍生负债的公允价值为 $1.9百万，其中 $0.5百万已在其他流动负债中确认，并且 $1.4百万已在其他长期负债中确认。互换的有效部分作为累计其他综合亏损的组成部分列报。曾经有 不截至 9 月 30 日，对冲无效， 2019。公允价值的变化从累计的其他综合亏损重新归类为与对冲项目影响收益的同一时期的业务。在截至9月30日的九个月中， 2019，该公司已重新分类 $0.2百万从累计的其他综合亏损转为与互换有效部分相关的利息支出。在接下来的12个月里 $1.3百万预计利率互换的有效部分将从累计的其他综合亏损重新归类为利息支出。如果在任何时候由于利率互换或基础债务协议的变化而确定利率互换全部或部分无效，则利率互换中被确定无效部分的公允价值将在适用时期的运营报表和综合收益（亏损）中确认为损益。
2016年8月，公司与宾夕法尼亚州联邦签署了一项协议，为购买的机械和设备以及其他资产（MELF贷款）提供资金，金额为 $1.6百万。根据贷款协议的定义，MELF贷款下的借款由设备担保。根据MELF贷款的条款，公司有 五-每月还款的年期 $29千按年利率计算的本金和利息 3.25%。在截至2019年9月30日的三个月和九个月中，公司记录的利息支出为 $6千和 $19千，分别与MELF贷款有关。在截至2018年9月30日的三个月和九个月中，公司记录的利息支出为 $8千和 $27千，分别与MELF贷款有关。
(9) 基于股票的薪酬
公司的2015年股票激励计划（2015年计划）规定向员工、高级管理人员、董事、顾问和顾问授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位和其他股票奖励。2019年1月，根据2015年计划的条款，根据2015年计划授权发行的普通股数量自动增加了 1,510,533股份。截至 2019年9月30日, 2,137,500根据2015年计划，股票可用于未来的补助。
2019年1月，根据2015年ESPP的条款，根据2015年员工股票购买计划（2015 ESPP）授权发行的普通股数量自动增加了 377,633股份。2015 年 ESPP 为参与的员工提供了购买合计商品的机会 1,481,992普通股。在结束的九个月中 2019年9月30日, 15,829股票是根据2015年的ESPP发行的。
股票薪酬支出
按奖励类型划分的股票薪酬支出如下（以千计）：
|
| | | | | | | | |
| | 截至9月30日的九个月 |
| | 2018 | | 2019 |
股票期权 | | $ | 22,816 |
| | $ | 18,645 |
|
限制性股票 | | 14,344 |
| | 15,595 |
|
员工股票购买计划 | | 544 |
| | 307 |
|
| | $ | 37,704 |
| | $ | 34,547 |
|
的 $34.5百万在截至9月30日的九个月中产生的股票薪酬支出中， 2019, $13.5百万被归类为研发费用和 $21.0百万在合并运营报表和综合收益（亏损）中被归类为销售费用、一般费用和管理费用。的 $37.7百万在截至9月30日的九个月中产生的股票薪酬支出中， 2018, $16.4百万被归类为研发费用和 $21.3百万在合并运营报表和综合收益（亏损）中被归类为销售费用、一般费用和管理费用。
股票期权
下表汇总了股票期权活动：
|
| | | | | | |
| 数字 的选项 | | 加权- 平均的 运动 价格 |
截至 2018 年 12 月 31 日已出色 | 3,487,376 |
| | $ | 42.40 |
|
已授予 | 847,500 |
| | $ | 43.62 |
|
已锻炼 | (907,932 | ) | | $ | 38.92 |
|
被没收 | (173,703 | ) | | $ | 50.44 |
|
2019 年 9 月 30 日表现出色 | 3,253,241 |
| | $ | 43.26 |
|
已于 2019 年 9 月 30 日到期 | 1,601,470 |
| | $ | 38.99 |
|
在截至2019年9月30日的九个月中，公司扣留了款项 153,727满足已行使期权行使价的股份以及 107,765用于履行最低预扣税义务的股份，这已反映为收购库存股。
限制性股票
下表汇总了限制性普通股活动：
|
| | | | | | |
| 数字
的股份 | | 加权-
平均的
授予日期
公允价值 |
截至2018年12月31日的非既得股票 | 942,776 |
| | $ | 58.71 |
|
授予的股份 | 546,700 |
| | $ | 47.57 |
|
既得股份 | (256,636 | ) | | $ | 60.03 |
|
股票已取消 | (81,509 | ) | | $ | 55.63 |
|
截至2019年9月30日的非既得股票 | 1,151,331 |
| | $ | 53.34 |
|
(10) 关联方交易
截至 2018年12月31日，以及 2019年9月30日，费城儿童医院（CHOP）被认为是重要的股权持有人。2013年10月，公司与CHOP签订了技术和许可协议，向公司提供某些商业化许可，以开发用于商业化的服务、方法和适销产品。许可协议要求公司向CHOP偿还生效日期后产生的与基础许可权相关的专利费用。对于每个 九截至9月30日的月份 2018和 2019，该公司记录了 $0.9百万在随附的合并运营报表和综合收益（亏损）中与报销此类专利费用相关的销售、一般和管理费用。
2013年，该公司与CHOP签订了多项服务协议。主研究服务协议规定由CHOP向公司提供某些研究、开发和制造服务。单独的服务协议规定由CHOP向公司提供临床、技术和管理服务。对于 九截至9月30日的月份 2018和 2019，该公司记录了 $4.3百万和 $1.0百万，分别作为研发费用。
截至 2018年12月31日, $0.7百万和 $0.5百万分别记录在应计费用和应付账款中，作为应付给CHOP的款项。截至 2019年9月30日, $0.3百万和 $0.4百万分别记录在应计费用和应付账款中，作为应付给CHOP的款项。
(11)租赁
该公司拥有位于宾夕法尼亚州费城的公司总部和研究设施的运营租约，以及补充办公设施和某些设备的租约，原始租赁条款包括 一到 十五年，其中一些包括扩展选项。这些延期期权未被确认为公司衡量ROU资产和经营租赁负债的一部分。截至2019年9月30日，公司经营租赁的加权平均剩余租赁期限为 11.93年份。
截至2019年9月30日，该公司的ROU资产为 $67.3百万以及流动和非流动经营租赁负债 $8.4百万和 $79.4百万，分别地。这些租赁负债基于截至目前与公司经营租赁相关的剩余最低租赁付款的现值 2019年9月30日，使用公司与相应租赁条款相称的估计增量借款利率进行折现。截至 2019年9月30日，用于列报公司经营租赁负债的加权平均贴现率为 5.65%.
与公司经营租赁相关的租金支出为 $5.4百万和 $3.1百万对于 九分别截至2019年9月30日和2018年9月30日的月份。在这期间 九截至2019年9月30日的几个月，公司支付了现金 $5.0百万与其运营租赁有关。
截至目前，这些租约下未来的最低租金支付额 2019年9月30日如下（以千计）：
|
| | | | |
截至12月31日的年度 | | |
2019 | | $ | 1,829 |
|
2020 | | 9,468 |
|
2021 | | 10,457 |
|
2022 | | 10,445 |
|
2023 | | 10,711 |
|
2024 年及以后 | | 80,661 |
|
总计 | | 123,571 |
|
| | |
减去：估算利息 | | (35,796 | ) |
当前和长期经营租赁负债 | | $ | 87,775 |
|
截至2018年12月31日，在ASU 2016-02，Leases通过之前，根据我们的租约，未来的最低租金支付额如下（千美元）：
|
| | | | |
截至12月31日的年度 | | |
2019 | | $ | 8,102 |
|
2020 | | 11,044 |
|
2021 | | 10,073 |
|
2022 | | 10,156 |
|
2023 | | 9,228 |
|
2024 年及以后 | | 78,079 |
|
总计 | | $ | 126,682 |
|
2017年，公司在租赁期结束前退出了办公空间，并确认了合同终止责任。截至2019年9月30日, $2.4百万被记为长期其他负债，并且$1.6百万在随附的合并资产负债表上作为与解雇费用相关的当期其他负债入账。
下表核对了上面讨论的终止费用（以千计）：
|
| | | | | |
| 截至2018年12月31日的余额 | | 在截至2019年9月30日的九个月内获得认可 | | 截至2019年9月30日的余额 |
合同终止责任 | $5,270 | | $1,300 | | $3,970 |
(12) 承付款和意外开支
2018年8月，公司与Brammer Bio MA, LLC（Brammer）签订了专门的制造和商业供应协议（Brammer 协议），根据该协议，Brammer同意为公司生产和供应某些用于临床试验和商业目的的产品。该协议的期限将持续到2026年3月，并将自动延长连续三年（3) 年度期限，除非公司通知 Brammer 其不打算续订不少于两年 (2) 在原始期限到期之前的几年。在协议期限内，公司将获得位于马萨诸塞州剑桥的Brammer制造工厂的特定生产能力的专用部分，以及Brammer制造和其他供应相关活动的设施的非专用产能。根据布拉默协议，公司预先支付了$4.0百万协议执行后归还给布拉默，该资产作为预付资产列入合并资产负债表，将记入根据布拉默协议所欠的未来容量接入金额。公司有义务支付年度容量接入费，并且必须每年购买最低金额的制造批次。
(13) 合作和许可协议
(a) 诺华
2018年1月，公司与诺华制药股份公司（诺华）签订了许可和商业化协议（诺华许可协议），在美国境外开发和商业化voretigene neparvovec（也称为LUXTURNA）。根据诺华许可协议的条款，公司根据公司的知识产权授予诺华独家权利和许可，并有权授予某些次级许可，这些知识产权对于LUXTURNA的开发或商业化是合理必要或有用的，用于治疗、预防、治愈或控制美国以外人类的rpe65介导的遗传性视网膜疾病（IRD）。根据诺华许可协议的条款，公司收到了一笔不可退还的一次性付款$105.0百万在 2018 年第一季度，赚了 $25.0百万2018 年第四季度的里程碑，获得了 $30.0百万2019年第二季度的里程碑，有资格获得最多额外奖励 $10.0百万在里程碑付款中。公司还有权按特许权使用费区域按特许权使用费区域的净销售额的百分比获得特许权使用费，在某些情况下可以减少和延长。
除诺华许可协议外，公司还与诺华签订了供应协议，根据该协议，公司同意在某些条件下提供诺华要求的voretigene neparvovec的所有商业供应。供应协议一直持续到诺华许可协议到期或提前终止。此外，任何一方都可以在另一方未得到纠正的重大违反《供应协议》、破产或破产的情况下终止供应协议。公司评估了许可和供应协议中授予的履约义务是否不同，并得出结论，它们没有区别，因为如果没有供应协议下的服务，诺华就无法从诺华许可协议中受益。因此，根据诺华许可协议和供应协议授予的履约义务合并为单一履约义务，公司将其视为一份合同。
在2018年第四季度，在欧盟委员会授予LUXTURNA的营销许可的同时，该公司获得了额外收入 $25.0百万里程碑付款。在2019年第二季度，公司又赚了一笔钱 $30.0百万里程碑式付款，已确定在2018年第四季度不受限制。该 $30.0百万，以及 $130.0百万截至2018年12月31日，其他付款作为递延收入计入随附的合并资产负债表。公司分配了 $160.0百万在许可费和里程碑付款方面，这些费用不局限于合并合同中的单一履约义务。公司将认可 $160.0百万根据供应协议，使用基于向诺华提供的小瓶的产出方法，随时间推移而变化。截至 2019年9月30日，剩下的 $10.0百万由于监管部门的额外批准，诺华许可协议下的里程碑式付款仍然受到限制，并且要等到该金额不受限制后才能开始确认。
在结束的九个月里 2019年9月30日，该公司承认 $13.6百万与之相关的合同收入的百分比 $160.0百万，以及供应协议下的其他可变金额，包括特许权使用费。截至 2019年9月30日，有 $22.1百万当前递延收入的百分比和 $132.7百万与诺华许可协议相关的合并资产负债表上的长期递延收入。
在确定交易价格时，公司分析了可变对价以及这种可变对价是否受到限制。公司将在每个报告期重新评估这一可变对价，并在必要时调整交易价格。公司预计在供应协议有效期内为诺华生产的小瓶总量将是一个重要的判断，将依赖产出法来确认收入。
(b) 辉瑞
2014 年 12 月，公司与辉瑞签订了全球合作协议，用于开发和商业化SPK-FIX治疗乙型血友病的候选产品根据协议，公司向辉瑞授予其在2024年12月31日之前开发、制造或商业化的任何因子IX基因疗法的全球独家许可。该公司主要负责开展所有研发活动，直至完成乙型血友病候选产品的1/2期临床试验。辉瑞和公司将分担根据商定的产品开发计划为每种候选产品产生的开发成本，根据协议，公司在开发成本中所占的份额仅限于$10.6百万。在完成第1/2期临床试验后，辉瑞将主要负责开发、制造、监管部门批准和商业化，包括与之相关的所有成本。就本协议而言，公司收到了$20.0百万2014 年 12 月为许可证预付款。由于该许可证没有独立价值，公司在第1/2期临床试验的预计完成日期之前确认了收入。2017 年 11 月，公司修改了与辉瑞的全球合作协议。根据该修正案的条款，公司收到了$15.0百万预先付款，还有一笔额外费用$10.0百万在某些过渡活动完成后。该$25.0百万的对价被确认为与全球合作协议相关的估计执行期内的收入。
公司有资格获得最多额外的$215.0百万在里程碑付款总额中，$95.0百万其中涉及第一个实现每个里程碑的候选产品的潜在开发、监管和商业里程碑，以及$120.0百万其中涉及其他候选产品的潜在监管里程碑。此外，公司有权获得按许可产品净销售额的低百分比计算的特许权使用费。特许权使用费可能会受到某些削减，包括根据任何第三方许可协议，辉瑞可能需要支付的特许权使用费的特定部分，但须遵守最低特许权使用费。根据该协议，公司仍全权负责支付公司根据特定许可协议应支付的许可费。
该协议将在以下最晚情况下到期：(i) 协议中定义的涵盖许可产品的许可专利权中最后到期的有效索赔到期；(ii) 就许可产品授予的最后到期的监管专有权到期；或 (iii)15年份在每种情况下，在适用国家对最后一批许可产品进行首次商业销售之后。辉瑞可以根据通知要求，以任何或不出于任何理由终止有关许可产品的许可产品和国别协议，或全部终止协议。
2018年2月，公司与辉瑞签订了供应协议，将在2018年生产一批预计用于第三阶段开发的药物。公司收到了$7.0百万预付并收到$7.0百万将于 2018 年 7 月交付。该$14.0百万当该批药物完成时，对价被确认为合同收入。
在 九截至2018年9月30日的月份，公司认可 $36.0百万与公司与辉瑞的协议相关的合同收入。在这期间 九截至2018年9月30日的月份，公司记录 $3.3百万以减少辉瑞公司偿还费用的研发费用。
在截至2019年9月30日的九个月中，我们认识到 $15.0百万的合同收入与我们实现与辉瑞协议中的一个里程碑有关。
2018年7月，辉瑞宣布启动第三阶段计划，此前该公司将B型血友病基因治疗计划的责任移交给辉瑞。
(c) 选择
2016年12月，公司与Selecta签订了许可和期权协议（Selecta许可协议），为公司提供Selecta专有的合成疫苗颗粒（SVP™）平台技术的全球独家权利，该技术用于与基因疗法靶标共同给药。根据Selecta许可协议的条款，Selecta已向公司授予Selecta与其SVP技术相关的知识产权和专有技术某些全球性独家特许权，用于研究、开发和商业化VIII因子的基因疗法，这是一种与治疗A型血友病相关的必需凝血蛋白，是许可证的初始靶标。此外，在规定的时间内，公司可以行使选择权，利用SVP技术研究、开发和商业化基因疗法，最长可达 四其他目标，视公司支付适用的期权行使费而定，范围为 $1.4百万到 $2.0百万视适用适应症的发生率而定，在每种情况下均适用于 Selecta。
根据公司与Selecta于2017年6月6日签订的信函协议（信函协议），Selecta同意在规定的时间内，向公司偿还与任何许可产品研发有关的所有成本和开支，但不得超过商定的上限。此外，公司已同意向Selecta补偿在执行公司特别要求的某些任务或援助时产生的全职同等人员和自付费用。根据Selecta许可协议的条款，Selecta保留制定公司对SVP技术的临床前、临床和商业要求的责任。
在执行Selecta许可协议方面，公司向Selecta支付了预付款 $10.0百万在 2016 年 12 月。额外付款总额为 $5.0百万根据 Selecta 许可协议和信函协议的条款，已于 2017 年 6 月和 2017 年 10 月支付。在逐个目标的基础上，公司将负责支付最多为 $430.0百万为每个目标支付里程碑式的款项，最多 $65.0百万以公司实现特定的发展和监管里程碑为基础，直至 $365.0百万用于商业里程碑，以及按从中等个位数到低两位数的百分比对全球净销售额进行分级特许权使用费。在一段时间内 三年，公司有权为以下内容提供资金 50%通过向Selecta发行公司普通股向Selecta支付的任何开发或监管里程碑，其公允市场价值等于此类开发或监管里程碑的百分比（如适用）。除非双方提前终止，否则Selecta许可协议将逐个国家和逐个产品继续有效，直到公司在该国家/地区对此类产品的特许权使用费支付义务到期。为方便起见，公司可以在以下情况下终止 Selecta 许可协议 90天'注意，公司无需支付任何款项。任何一方均可因针对该目标的重大违规行为逐个目标终止Selecta许可协议。
关于Selecta许可协议，公司与Selecta签订了股票购买协议，根据该协议，公司购买了股票 197,238Selecta 普通股的未注册股份 $5.0百万在 2016 年 12 月。另外一个324,362Selecta 普通股的未注册股票的购买价格为$5.0百万2017 年 6 月，以及205,254Selecta 普通股的未注册股票的购买价格为$5.0百万2017 年 10 月。截至目前，这些股票被归类为可供出售证券 2019年9月30日.
第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析应与本10-Q表季度报告其他地方的合并财务报表和相关附注以及经审计的合并财务报表及其附注以及管理层对截至年度财务状况和经营业绩的讨论和分析一起阅读 2018年12月31日，包含在我们于2019年2月28日向美国证券交易委员会提交的10-K表年度报告中。本讨论和分析中包含的或本10-Q表季度报告中其他地方列出的某些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本10-Q表季度报告的 “风险因素” 部分中列出的因素，我们的实际业绩可能与这些前瞻性陈述中描述或暗示的结果存在重大差异。
概述
我们是基因疗法领域的领导者，致力于通过开发可能一次性改变生活的治疗方法来改变患有使人衰弱的遗传病患者的生活。基因疗法的目标是克服功能失调的致病基因的影响。基因疗法有可能产生长期的效果，显著而积极地改变患有没有或只有姑息疗法的患者的生活。我们已经建立了一系列针对视网膜、肝脏和中枢神经系统的基因疗法候选产品。
2019年2月22日，我们与罗氏控股公司或罗氏和022019合并子公司或合并子公司签订了协议和合并计划或合并协议。根据合并协议及其条款和条件，合并子公司已开始现金要约或要约，以每股114.50美元的价格收购我们所有已发行和流通的普通股，向此类股票的卖方以现金收购，不计利息，但须缴纳适用法律要求的任何预扣税款。要约的完成取决于我们已发行普通股的至少大部分已有效投标但未退出要约，获得某些监管部门的批准以及其他惯例条件。要约完成后，合并子公司将与我们公司合并并入我们，我们公司将作为罗氏的全资子公司继续存在。合并将受《特拉华州通用公司法》第251（h）条管辖，无需股东投票即可完成合并。在合并中，我们的每股已发行普通股（不包括我们作为国库股持有、罗氏或合并子公司拥有或根据特拉华州法律有权要求并正当要求评估权的股东持有的普通股）的每股已发行普通股将转换为每股114.50美元不含利息的普通股，但须缴纳适用法律要求的任何预扣税款。该交易预计将于2019年完成。
自成立以来，我们已经蒙受了净亏损。我们的累计赤字为 7.752 亿美元截至 2019年9月30日。实际上，我们所有的净亏损都来自与研发计划有关的成本以及与运营相关的销售、一般和管理费用。在截至2018年9月30日的九个月中，以及 2019，我们发生了 8,850 万美元和 1.227 亿美元分别占研发开支的百分比，以及 9,250 万美元和 1.161 亿美元分别用于销售、一般和管理费用。
我们预计在可预见的将来会蒙受损失，随着我们继续开发候选产品并为其寻求监管部门的批准，雇用更多人员以及将包括LUXTURNA在内的任何经批准的产品商业化，我们预计这些损失将增加。由于与产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测支出增加的时间或金额，也无法预测何时或是否能够实现或维持盈利。尽管我们通过销售商业产品创造了收入，但我们可能无法盈利。如果我们未能实现盈利，或者无法持续维持盈利，那么我们可能无法继续按计划水平进行运营，被迫减少业务。
通过 2019年9月30日，在扣除承销折扣和佣金以及我们应付的其他发行费用后，我们从出售股票证券中获得的净收益总额为8.582亿美元。
财务运营概述
收入
产品销售
LUXTURNA 在美国通过两种分销模式进行分销：（1）传统的 “买即付” 模式，即治疗中心购买和支付产品，然后向付款人提交索赔；以及（2）我们的创新模式
承包和分销模式，品牌为Spark PATH（开创性医疗保健准入），包括直接与付款人签订合同和基于结果的折扣选项。
我们的净产品销售额代表美国的总产品销售额减去估计的即时付款折扣补贴、服务费、回扣和保险共付补助。津贴是根据合同条款和管理层的合理估计，以及预计将获得100％的即时付款折扣来确定的。产品运输和手续费以及分销商报告费包含在产品销售成本中。我们评估了会计准则编纂（ASC）主题606下的可变考虑因素， 与客户签订合同的收入 (ASC 606),因为它与基于结果的方法有关，并确定根据历史临床数据，无需额外储备 九截至 2019 年 9 月 30 日的月份。在我们对预定LUXTURNA治疗进行验证之后，控制权移交后，所有销售都将得到确认。
我们的产品退货政策是提供非货币信贷或产品更换。由于该产品的销售与预定治疗直接相关，因此我们估计产品退回的风险最小，包括产品过期的风险。
在 九截至 2019 年 9 月 30 日的月份，我们认识到 $28.2百万净产品销售额。扣除750万美元的产品销售补贴，总销售额为3570万美元。我们预计，LUXTURNA的净产品销售额将同比波动，尤其是在我们继续建立和促进准入的情况下。的净产品销售额 九截至 2019 年 9 月 30 日的月份可能不代表我们未来任何时期的销售额。
合同收入
2014 年 12 月，我们与辉瑞签订了全球合作协议，以开发和商业化我们的候选产品 SPK-FIX乙型血友病治疗计划在这种合作下，我们继续负责血友病的临床开发 SPK-FIX候选产品直至完成第 1/2 阶段试验，该试验于 2018 年 7 月完成。此后，辉瑞负责进一步的临床开发、监管批准和商业化。在签订该协议时，我们收到了2,000万美元的预付款。2017 年 11 月，我们修改了与辉瑞的全球合作协议。根据该修正案的条款，我们收到了1,500万美元的预付款，在完成某些过渡活动后又收到了1,000万美元。2018 年 2 月，我们与辉瑞签订了供应协议，将于 2018 年开始生产一批预计用于第 3 阶段开发的药物。我们收到了700万美元的预付款，交付后收到了700万美元。2018 年 7 月，辉瑞宣布启动第 3 阶段计划，此前我们将乙型血友病基因治疗计划的责任移交给辉瑞。在这期间 九截至2018年9月30日的几个月，我们确认了与辉瑞协议相关的3,600万美元合同收入。在截至2019年9月30日的三个月和九个月中，我们确认了1,500万美元的合同收入，这与实现与辉瑞协议中的一个里程碑有关。
2018年1月，我们与诺华签订了许可和商业化协议，即诺华许可协议，在美国境外开发和商业化voretigene neparvovec（也称为LUXTURNA）。根据诺华许可协议的条款，我们授予诺华根据我们的知识产权授予了专有权利和许可，并有权授予某些次级许可，这对于LUXTURNA的开发或商业化是合理必要或有用的，用于治疗、预防、治愈或控制PREP65-在美国以外的人类中介的IRD。根据诺华许可协议的条款，我们收到了一笔不可退还的一次性付款1.05 亿美元在2018年第一季度，并有资格额外获得高达6,500万美元的里程碑补助金。我们还有权按特许权使用费区域按特许权使用费区域的净销售额的百分比获得特许权使用费，在某些情况下可以减少和延长。
除诺华许可协议外，诺华和我们还签订了供应协议，根据该协议，我们同意在某些条件下提供诺华要求的所有voretigene neparvovec商业供应。
在2018年第四季度，在欧盟委员会批准LUXTURNA的营销授权的同时，我们额外获得了2,500万美元的里程碑式付款，并额外记录了3,000万美元的可变对价，不再受到限制。这3,000万美元的可变对价是2019年6月赚取的里程碑，截至2018年12月31日，与1.050亿美元的预付款和其他里程碑付款一起作为递延收入计入我们的合并资产负债表。截至 2019年9月30日，根据供应协议，我们确认了与1.6亿美元相关的1,360万美元合同收入以及包括特许权使用费在内的其他可变金额。
研究和开发费用
研发费用主要包括开发候选产品所产生的内部和外部成本，其中包括：
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• | 与员工相关的费用，包括工资、福利、差旅和其他薪酬支出，包括股票薪酬； |
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• | 根据我们与将进行临床前研究和临床试验的合同研究机构（CRO）和临床机构签订的协议所产生的费用以及临床顾问的费用； |
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• | 实验室用品以及获取、开发和制造临床前和临床研究材料的成本；以及 |
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• | 设施成本、折旧和其他费用，包括设施租赁和维护的直接和分配费用、与研发相关的设施部分的保险和其他运营成本。 |
研究和开发费用在发生时记为支出。某些开发活动的费用是在使用我们的供应商和临床机构提供的信息和数据对完成特定任务的进展进行评估的基础上确认的。
随着我们继续开发候选产品，我们计划在可预见的将来增加研发费用。我们当前和计划中的研发活动包括以下内容：
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• | 的 1/2 期临床试验 SPK-7001、SPK-8011、SPK-8016 和SPK-3006; |
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• | 继续收购和生产临床试验材料，以支持我们的临床试验。 |
我们的候选产品的成功开发具有很大的不确定性，存在许多风险，包括但不限于：
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• | 提出、起诉、辩护和执行专利索赔和其他知识产权的费用； |
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• | 为我们可能开发的任何候选产品和产品制造足够临床和商业用品的成本、时间和能力；以及 |
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• | 本10-Q表季度报告中标题为 “风险因素” 的部分中披露的风险。 |
这些变量中任何一个变量的结果发生变化都可能意味着与开发任何候选产品相关的费用和时间发生重大变化。
销售、一般和管理费用
销售、一般和管理费用主要包括我们从事运营、财务、法律、业务发展、商业和人力资源职能的员工的工资和相关成本，包括股票薪酬和差旅费用。其他销售、一般和管理费用包括设施相关成本、董事专业费用、会计和法律服务、顾问以及与获得和维护专利相关的费用。
我们预计，随着我们增加员工人数以支持我们的持续增长和批准产品的商业化，我们的销售、一般和管理费用将在未来增加。我们还预计，与维持上市公司合规性相关的审计、法律、监管和税务相关服务、董事和高级管理人员保险费以及投资者关系成本的相关支出将增加。随着我们的第一款产品LUXTURNA于2017年12月获得批准，我们的商业运营，尤其是与销售和营销相关的业务，已经并预计将进一步增加工资和相关费用。
操作结果
截至三个月的比较 2018年9月30日和 2019
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| 截至9月30日的三个月 |
| 2018 | | 2019 |
| （以千计） |
收入： | | | |
产品销售额，净额 | $ | 8,866 |
| | $ | 6,918 |
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合同收入 | 1,841 |
| | 15,529 |
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总收入 | 10,707 |
| | 22,447 |
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运营费用： | | | |
产品销售成本 | 318 |
| | 1,010 |
|
合同收入成本 | — |
| | 4,033 |
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研究和开发 | 32,829 |
| | 44,655 |
|
销售、一般和管理 | 29,305 |
| | 41,407 |
|
运营费用总额 | 62,452 |
| | 91,105 |
|
运营损失 | (51,745 | ) | | (68,658 | ) |
股票投资的未实现收益（亏损） | 1,672 |
| | (13 | ) |
净利息收入 | 2,714 |
| | 2,095 |
|
所得税前亏损 | (47,359 | ) | | (66,576 | ) |
所得税优惠（费用） | 2 |
| | (26 | ) |
净亏损 | $ | (47,357 | ) | | $ | (66,602 | ) |
收入
在截至9月30日的三个月中 2019，我们认识到 2240 万美元在总收入中，其中 690 万美元是 LUXTURNA 的净产品销售额以及 1,550 万美元是合同收入主要与我们与辉瑞的协议相关的里程碑成就有关。在结束的三个月中 2018年9月30日，我们确认了1,070万美元的总收入，其中890万美元是LUXTURNA的净产品销售额，180万美元是与辉瑞协议相关的合同收入。
产品销售成本
截至三个月的产品销售成本 2018年9月30日和 2019，为30万美元而且 100 万美元，分别地。产品销售成本包括制造、运输和其他成本以及特许权使用费。产品销售成本的增加是由于2019年销售了在FDA批准后生产的完全成本负担的库存小瓶。
合同收入成本
截至9月30日的三个月的合同收入成本 2019是 400 万美元，这涉及与我们的合作协议相关的库存报废费用。
研究和开发费用
我们的研发费用 截至9月30日的三个月 2019是 4,470 万美元相比之下，这个数字为3,280万美元 截至9月30日的三个月 2018。增加的1180万美元是由于内部研发支出增加了1,020万美元和外部研发支出增加了160万美元。内部研发支出增加了1,020万美元，这主要是由于员工人数和相关成本的增加。外部研发的增加主要是由于与我们的甲型血友病计划相关的支出增加了190万美元，我们的支出增加了10万美元 SPK-FIX临床计划，但被LUXTURNA成本减少的40万美元所抵消。
下表汇总了我们按候选产品或项目分列的研发费用 截至9月30日的三个月 2018和 2019:
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| 截至9月30日的三个月 |
| 2018 | | 2019 |
| （以千计） |
外部研发费用： | | | |
LUXTURNA | $ | 725 |
| | $ | 344 |
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SPK-CHM | 166 |
| | 175 |
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SPK-FIX | 36 |
| | 154 |
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SPK-FVIII | 8,944 |
| | 10,849 |
|
临床前开发项目 | 2,597 |
| | 2,576 |
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外部研发费用总额 | 12,468 |
| | 14,098 |
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内部研发费用总额 | 20,361 |
| | 30,557 |
|
研发费用总额 | $ | 32,829 |
| | $ | 44,655 |
|
我们不会将人事相关成本，包括股票薪酬、与广泛技术平台改进相关的成本或其他间接成本，分配给特定项目，因为这些成本部署在多个正在开发的项目中，因此在上表中单独归类为内部研发费用。
销售、一般和管理费用
的销售、一般和管理费用 截至9月30日的三个月 2019，是 4140 万美元而截至的三个月为2930万美元 2018年9月30日。销售、一般和管理费用主要包括工资和相关成本，包括股票薪酬、法律和专利成本、设施成本和其他专业费用。增加1,210万美元的主要原因是工资和相关成本增加了270万美元，包括股票薪酬，法律和专利费用、专业费用和其他运营成本增加了710万美元，以及LUXTURNA成本增加了230万美元。
对截至的九个月的比较 2018年9月30日和 2019
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| | | | | | | |
| 截至9月30日的九个月 |
| 2018 | | 2019 |
| （以千计） |
收入： | | | |
产品销售额，净额 | $ | 15,599 |
| | $ | 28,160 |
|
合同收入 | 35,969 |
| | 28,561 |
|
总收入 | 51,568 |
| | 56,721 |
|
运营费用： | | | |
产品销售成本 | 708 |
| | 3,052 |
|
合同收入成本 | 5,111 |
| | 6,783 |
|
研究和开发 | 88,462 |
| | 122,730 |
|
销售、一般和管理 | 92,543 |
| | 116,105 |
|
运营费用总额 | 186,824 |
| | 248,670 |
|
运营损失 | (135,256 | ) | | (191,949 | ) |
股票投资的未实现收益（亏损） | 4,291 |
| | (646 | ) |
净利息收入 | 7,420 |
| | 7,467 |
|
其他收入 | 110,000 |
| | — |
|
所得税前亏损 | (13,545 | ) | | (185,128 | ) |
所得税支出 | (20 | ) | | (62 | ) |
净亏损 | $ | (13,565 | ) | | $ | (185,190 | ) |
收入
在 九截至9月30日的月份 2019，我们认识到 $56.7总收入为百万美元，其中 2,820 万美元是 LUXTURNA 的净产品销售额以及 2860 万美元是与我们与诺华和辉瑞签订的协议相关的合同收入。在 九几个月已结束 2018年9月30日，我们确认了5,160万美元的总收入，其中1,560万美元是LUXTURNA的净产品销售额，3,600万美元是与辉瑞协议相关的合同收入。
产品销售成本
中的产品销售成本 九截至2018年9月30日和2019年9月30日的月份为70万美元，而且 310 万美元，分别地。产品销售成本包括制造、运输和其他成本以及特许权使用费。产品销售成本的增加是由于与2018年前三个季度相比，2019年前三个季度销售的小瓶数量有所增加，以及开始销售在FDA批准后完成的完全商业化生产的批次的库存。去年，销售来自美国食品药品管理局批准之前完成的美国库存，因此此前已计入研发费用。
合同收入成本
中的合同收入成本 九截至2018年9月30日和2019年9月30日的月份为510万美元，而且 680 万美元，分别包括库存报废费、制造成本和与我们的合同协议相关的其他成本。
研究和开发费用
我们的研发费用 九个月已结束9月30日 2019是 1.227 亿美元相比之下，该数字为8,850万美元 九截至9月30日的月份 2018。增加3,430万美元是由于内部研发支出增加了2,580万美元和外部研发支出增加了850万美元。内部研发支出增加了2580万美元，这主要是由于员工人数和工资的增加以及租金和其他内部开支的增加。外部研发的增加主要是由于与我们的A型血友病项目相关的支出增加了870万美元，临床前开发项目增加了180万美元，但被LUXTURNA和其他临床项目减少的200万美元所抵消。
下表汇总了我们按候选产品或项目分列的研发费用 九截至9月30日的月份 2018和 2019:
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| | | | | | | |
| 截至9月30日的九个月 |
| 2018 | | 2019 |
| （以千计） |
外部研发费用： | | | |
LUXTURNA | $ | 2,875 |
| | $ | 1,156 |
|
SPK-CHM | 688 |
| | 531 |
|
SPK-FIX | 321 |
| | 199 |
|
SPK-FVIII | 15,399 |
| | 24,079 |
|
临床前开发项目 | 6,964 |
| | 8,795 |
|
外部研发费用总额 | 26,247 |
| | 34,760 |
|
内部研发费用总额 | 62,215 |
| | 87,970 |
|
研发费用总额 | $ | 88,462 |
| | $ | 122,730 |
|
我们不会将人事相关成本，包括股票薪酬、与广泛技术平台改进相关的成本或其他间接成本，分配给特定项目，因为这些成本部署在多个正在开发的项目中，因此在上表中单独归类为内部研发费用。
销售、一般和管理费用
的销售、一般和管理费用 九个月已结束9月30日 2019，是 1.161 亿美元相比于 9,250 万美元对于 九几个月已结束 2018年9月30日。销售、一般和管理费用主要包括工资和相关成本，包括股票薪酬、法律和专利成本、设施成本和其他专业费用。增加2 360万美元的主要原因是薪金和相关费用增加了660万美元,
包括股票薪酬、LUXTURNA成本增加110万美元以及法律和专利费用、专业费用和其他运营成本增加1,600万美元。这些增加被设施相关费用减少的10万美元部分抵消。
其他收入
在截至2018年9月30日的九个月中，我们确认了出售罕见儿科疾病优先审查代金券（PRV）所得的1.1亿美元其他收入。
流动性和资本资源
下表列出了下文所列每个期间现金和现金等价物的主要来源和用途：
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| | | | | | | |
| 截至9月30日的九个月 |
| 2018 | | 2019 |
| （以千计） |
提供的净现金（用于）： | | | |
经营活动 | $ | (28,036 | ) | | $ | (100,448 | ) |
投资活动 | 84,678 |
| | 211,964 |
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筹资活动 | 61,191 |
| | (1,063 | ) |
汇率变动对现金和现金等价物以及限制性现金的影响 | (24 | ) | | (63 | ) |
现金和现金等价物以及限制性现金的净增长 | $ | 117,809 |
| | $ | 110,390 |
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用于经营活动的净现金
用于经营活动的净现金为 1.004 亿美元在截至2019年9月30日的九个月中，净亏损为 1.852 亿美元根据非现金项目进行了调整，包括折旧费用 $7.5百万美元以及处置财产和设备造成的损失 $1.6百万，股票薪酬支出为 $34.5百万，非现金收入为 70 万美元，股票投资的未实现亏损$0.6百万美元和非现金利息支出为 30 万美元。用于经营活动的净现金还包括运营资产和负债的净减少 $40.9百万。运营资产变化的重要项目包括贸易和其他应收账款的减少 $19.2百万美元，主要是由于收到了诺华2,500万美元的里程碑式付款，减少了 $28.1由于与我们的诺华协议相关的3,000万美元里程碑式付款，预付费用和其他资产达到了100万美元，增加了 $6.2由于加大了LUXTURNA的商业化力度，库存量达到了数百万个。运营负债变化的重要项目包括应付账款和应计费用的增加 $3.7百万主要是由于用于罗氏合并协议咨询、合同和法律工作的供应商有所增加。运营负债的变化还包括减少 $5.2与我们的诺华许可和商业化协议确认的收入相关的递延收入为百万美元，增加了 $1.3百万其他负债。
截至2018年9月30日的九个月，用于经营活动的净现金为2,800万美元，包括经非现金项目调整后的净亏损1,360万美元，包括480万美元的折旧和摊销费用、3,770万美元的股票薪酬支出、170万美元的非现金租金收入、10万美元的设备处置亏损、430万美元的股权投资未实现收益和430万美元的非现金利息收入 140 万。用于经营活动的净现金还包括运营资产和负债的净减少6,030万美元。运营资产变化的重要项目包括贸易和其他应收账款增加了570万美元，这主要是辉瑞与我们的全球合作和供应协议相关的应收账款以及与LUXTURNA销售相关的贸易应收账款，预付费用和其他资产增加了560万美元，以及LUXTURNA商业化导致的库存增加了2,070万美元。运营负债变化的重要项目包括应付账款和应计费用减少90万美元，这主要是由于年底与奖金和其他相关应计薪金相关的巨额应计款所致。运营负债的变化还包括递延收入增加9,300万美元，这主要是由于2018年1月与诺华签订许可和商业化协议获得了1.05亿美元，以及其他负债增加了10万美元。
投资活动提供的净现金
截至2019年9月30日的九个月中，投资活动提供的净现金为 2.120 亿美元, 包括2.296亿美元的有价证券净收益, 由购买的财产和设备所抵消 $17.7百万。
截至2018年9月30日的九个月中，投资活动提供的净现金为8,470万美元，其中包括出售PRV的1.1亿美元收益，被净购买840万美元的有价证券、购买1,490万美元的不动产和设备以及与LUXTURNA首次产品销售相关的200万美元产品里程碑付款所抵消。
融资活动提供的（用于）净现金
截至2019年9月30日的九个月中，用于融资活动的净现金为 110 万美元，其中包括 $17.8百万美元用于我们回购普通股以履行限制性股票归属和股票期权行使的预扣税义务，以及 $1.7百万美元的长期债务偿还额，抵消了 $17.9行使股票期权所得的百万美元收益以及 $0.6根据我们的员工股票购买计划发行普通股所得的数百万美元。
截至2018年9月30日的九个月中，融资活动提供的净现金为6,120万美元，其中包括5,000万美元的长期债务收益、1310万美元行使股票期权的收益和根据我们的员工股票购买计划发行普通股的160万美元收益。这被我们回购普通股的330万美元用于支付截至2018年9月30日的九个月内归属的限制性股票的预扣税义务以及20万美元的长期债务偿还额所抵消。
资金需求
我们预计，我们的支出将因我们正在进行的活动而增加，尤其是在我们继续将LUXTURNA商业化、继续研发、继续和启动临床试验以及为我们的候选产品寻求监管部门批准的情况下。
我们的现金和现金等价物以及有价证券的预期用途 $429.8截至目前为百万 2019年9月30日代表了我们基于当前计划和业务状况的意图，随着我们的计划和业务条件的发展，未来这些计划和业务状况可能会发生变化。我们的实际支出的金额和时间可能会有很大差异，具体取决于多种因素，包括我们的开发计划的进展、临床试验的状况和结果、可能需要进行额外的临床试验以获得所有预期适应症的候选产品的批准、监管文件和行动的时间和结果、批准产品的商业化以及我们可能与第三方就我们的产品达成的任何技术收购或其他合作候选人和任何不可预见的现金需求。因此，我们的管理层对现有现金和现金等价物以及有价证券的分配保留了广泛的自由裁量权。
根据我们计划使用现金和现金等价物以及有价证券，我们估计这些资金将足以使我们能够继续将LUXTURNA商业化，完成我们的1/2阶段试验SPK-7001和SPK-8011，启动第 3 阶段的磨合试验SPK-8011，推进我们的其他某些候选管道产品，为2021年的运营支出和资本支出需求提供资金。上述估计并未考虑在我们与辉瑞和诺华的合作中实现任何其他里程碑。此外，我们的估算基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用可用的资本资源。
资产负债表外的安排
根据适用的美国证券交易委员会规则，在本报告所述期间，我们没有任何资产负债表外安排，目前也没有。
合同义务
截至年度的10-K表年度报告中《管理层对财务状况和经营业绩的讨论与分析》中描述的合同义务和承诺没有重大变化 2018年12月31日.
关键会计政策以及重大判断和估计
管理层对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析以我们的合并财务报表为基础，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。这些合并财务报表的编制要求我们做出影响合并财务报表中报告的资产、负债、收入和支出金额以及或有资产和负债披露的估计和判断。我们会持续评估我们的估算和判断，包括与应计费用和股票薪酬相关的估算和判断。我们的估算基于历史经验、已知趋势和事件以及各种各样
我们认为在这种情况下合理的其他因素，其结果构成了判断资产和负债账面价值的基础，而这些因素从其他来源看不出来。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。
自2019年2月28日向美国证券交易委员会提交10-K表年度报告以来，我们增加了或更新了以下会计政策，因为我们认为这些政策对编制合并财务报表时使用的判断和估算最为关键。
收入确认
根据ASC 606，诺华许可协议和供应协议授予的履约义务合并为单一履约义务，我们将它们视为一份合同（见注13）。我们分配了1.6亿美元的许可费和里程碑款项，这些款项不局限于合并合同中的单一履约义务。随着时间的推移，我们将使用基于向诺华提供的小瓶的输出方法确认供应协议下的1.6亿美元和可变金额。我们将估算在供应协议有效期内预计向诺华供应的瓶装总量。该估计将根据诺华目前收到的采购预测以及诺华对供应协议剩余部分的未来预期市场需求相结合来确定。在2019年第一季度，我们开始向诺华供应小瓶，并根据合同期内预计销售的药瓶数量记录了合同收入。在每个报告期内，我们将重新评估根据供应协议向诺华供应的预计小瓶总量。
第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露
我们面临与利率变化相关的市场风险。截至 2019年9月30日，我们有现金及现金等价物、限制性现金和有价证券，包括我们对Selecta的投资 $481.3百万，主要投资于美国政府机构和公司证券、存款证和货币市场账户。我们的政策要求我们投资高质量发行人的证券，限制我们对任何个人发行人的敞口，并确保足够的流动性。我们面临的主要市场风险是利率敏感度，利率敏感度受美国总体利率水平变化的影响。我们的有价证券受利率风险影响，如果市场利率上升，其价值将下跌。如果市场利率立即从以下水平统一提高100个基点 2019年9月30日，假设我们的有价证券的净公允市值将导致约50万美元的下降。
第 4 项。控制和程序
评估披露控制和程序
我们的管理层在首席执行官兼首席财务官的参与下，评估了截至目前我们的披露控制和程序的有效性 2019年9月30日。根据《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条的定义，“披露控制和程序” 一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的期限内记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司在根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到收集并酌情传达给公司管理层，包括其首席执行官和首席财务官，以便及时就要求的披露做出决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须运用其判断。根据截至目前对我们披露控制和程序的评估 2019年9月30日，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至目前，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。
财务报告内部控制的变化
在截至本季度的本季度中，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条）没有发生任何变化 2019年9月30日这已对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响或有理由可能对之产生重大影响。
第二部分。其他信息
第 1 项。法律诉讼
2019 年 3 月 7 日，一项投诉，王诉 Spark Therapeutics, Inc. 等人，编号为 1:19-cv-00479，即 Wang 申诉，由所谓的公司股东伊莱恩·王向美国特拉华特区地方法院提起，就合并事宜对我们公司和我们的董事提起。2019年3月11日，一项假定的证券集体诉讼投诉，肯特诉 Spark Therapeutics, Inc. 等人，编号为 1:19-cv-00485，即肯特申诉，由所谓的公司股东迈克尔·肯特就与合并有关的我们公司、我们的董事、合并子公司和罗氏向美国特拉华特区地方法院提起。2019年3月18日，一项假定的证券集体诉讼投诉，Newman 诉 Spark Therapeutics, Inc. 等，编号为 1:19-cv-00528，即纽曼申诉，由所谓的公司股东亚瑟·纽曼就合并向美国特拉华特区地方法院提起，对我们公司和董事提起。2019 年 3 月 20 日，一项投诉， Gomez 诉 Spark Therapeutics, Inc. 等人，编号为 1:19-cv-02487，即戈麦斯申诉，由所谓的公司股东扎林·戈麦斯就合并向美国纽约南区地方法院提起，对我们公司和董事提起。王申诉、肯特申诉、纽曼申诉和戈麦斯申诉称，2019年3月7日提交的与合并有关的附表14D-9遗漏了某些所谓的实质性信息。王申诉、肯特申诉、纽曼申诉和戈麦斯申诉以违反《交易法》第14（e）条为由对所有被告提起诉讼，就肯特投诉而言，罗氏控诉，就戈麦斯投诉而言，则以违反《交易法》第20（a）条为由对我们的公司提起诉讼。王申诉、肯特申诉和戈麦斯申诉还以违反《交易法》第14（d）条为由对所有被告提起诉讼。王申诉、肯特申诉、纽曼申诉和戈麦斯申诉寻求宣告性救济和禁令救济，以及损害赔偿和律师费和成本。2019年9月5日，肯特申诉和王申诉被无偏见地自愿驳回。2019年10月31日，纽曼申诉在不损害所谓阶级的情况下被自愿驳回。2019年4月18日，美国伊利诺伊州北区地方法院对宾夕法尼亚大学、我们公司和罗氏的某些受托人提起了诉讼，即Grant诉Bennett等人，案件编号为 1:19-cv-02615，或拨款申诉，指控受托人侵犯知识产权和提出虚假主张，除其他救济措施外，旨在禁止通过专利许可所有腺相关病毒宾夕法尼亚大学转交给我们公司，并完成合并协议所设想的交易。2019年6月25日，法院以偏见驳回了补助金申诉，理由是由于原告未能作出回应，该案未予起诉。我们和我们的董事会认为戈麦斯投诉毫无根据，我们、我们的董事会、合并子公司和罗氏打算对此类指控进行有力的辩护。还可能就要约或合并提起其他类似案件。
第 1A 项。风险因素
应仔细考虑本10-Q表季度报告中包含的以下风险因素和其他信息。下文描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述，请参阅本10-Q表季度报告中标题为 “前瞻性陈述” 的部分。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景可能会受到重大不利影响。
与罗氏的待定交易相关的风险
我们可能无法在我们预期的时间范围内完成与罗氏的待处理交易，或者根本无法完成交易，这可能会对我们的业务、财务业绩和/或运营产生不利影响。
2019年2月22日，我们与罗氏和合并子公司签订了合并协议。根据合并协议及其条款和条件，合并子公司已开始要约，以每股114.50美元的价格收购我们所有已发行和流通的普通股，以现金向卖方收购，不计利息，但须缴纳适用法律要求的任何预扣税款。要约完成后，合并子公司将与我们的公司合并并入我们的公司，我们公司作为罗氏的全资子公司继续存在，我们的每股已发行普通股（我们作为国库股持有、罗氏或合并子公司拥有或根据特拉华州法律有权要求并正确要求评估权的股东持有的普通股除外）将转换为获得114.1美元的权利每股现金50美元，不含利息，但需缴纳任何预扣税款适用法律。
交易的完成将取决于 (1) 我们的已发行普通股中至少有大部分已通过有效投标并未退出要约，(2) 获得某些监管部门的批准，包括终止或到期1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法》规定的适用等待期，(3) 我们作出的某些陈述和保证的准确性以及我们遵守其中包含的某些契约合并协议，视资格而定，(4)自合并协议签订之日起，对我们并未产生 “公司重大不利影响”（定义见合并协议）以及（5）其他惯例条件。此外，在某些特定情况下，合并协议可能会终止，包括但不限于修改董事会的建议或我们终止合并协议以签订合并协议中定义的 “上级提案” 协议。因此，我们无法向您保证与罗氏的交易将完成，或者如果完成，将完全按照合并协议中规定的条款或在预期的时间范围内完成。
如果交易未在预期的时间范围内完成或根本未完成，我们可能会面临许多重大风险。我们的普通股价格可能会下跌，以至于当前的市场价格反映了市场对交易将完成的假设。如果在合并协议中所述的特定情况下终止合并协议，我们可能需要向罗氏支付1.44亿美元的终止费。未能完成交易还可能导致负面宣传，并对我们与股东、员工、合作者、客户、监管机构和其他业务合作伙伴的关系产生负面影响。我们还可能被要求投入大量时间和资源来处理与未能完成合并有关的诉讼，或与为履行合并协议规定的义务而对我们提起的任何执法程序相关的诉讼。
与罗氏交易的宣布和待定状态可能会对我们的业务、财务业绩和/或运营产生不利影响。
我们为完成交易所做的努力可能会对我们的业务造成重大干扰，并给我们的业务带来不确定性，这可能会对我们的运营业绩和业务产生重大不利影响。交易能否完成的不确定性可能会影响我们招聘潜在员工或留住和激励现有员工的能力。在交易待定期间，留住员工可能尤其具有挑战性，因为交易完成后，员工的角色可能会面临不确定性。我们的管理层和员工的很大一部分注意力都集中在了交易的完成上，因此被转移到了我们的日常运营上。我们未来的不确定性可能会对我们的业务以及我们与合作者、供应商、客户、监管机构和其他业务合作伙伴的关系产生不利影响。例如，供应商、合作者和其他交易对手可能会推迟有关与我们合作的决定，或者寻求改变与我们的现有业务关系。现有业务关系的变更或终止可能会对我们的经营业绩和财务状况以及普通股的市场价格产生不利影响。交易未完成或合并协议终止的任何延迟都可能加剧交易悬而未决的不利影响。
在合并协议生效期间，我们的业务活动受到限制。
在合并协议生效期间，我们的业务活动受到限制，通常要求我们按照过去的惯例以正常方式开展业务，并在未经罗氏事先同意的情况下对我们施加各种特定限制。除其他外，这些限制包括限制我们收购其他业务和资产、处置资产、进行投资、签订某些合同、回购或发行证券、支付股息、进行资本支出、采取某些与知识产权有关的行动、修改我们的组织文件和承担债务的能力。这些限制可能会阻碍我们寻求战略商机，就我们的业务采取我们可能认为有利的行动，无法有效和/或及时地应对竞争压力和行业发展，因此可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大和不利影响。
在某些情况下，合并协议要求我们向罗氏支付终止费，这可能要求我们使用原本可用于一般公司用途的可用现金。
根据合并协议的条款，如果合并协议在合并协议中描述的特定情况下终止，我们可能需要向罗氏支付1.44亿美元的终止费。如果在这种情况下合并协议终止，根据合并协议，我们可能需要支付的终止费可能要求我们使用本来可用于一般公司用途和其他用途的可用现金。出于这些和其他原因，终止合并协议可能会对我们的业务运营和财务状况产生重大不利影响，这反过来又会对我们的普通股价格产生重大和不利影响。
由于与罗氏的未决交易，我们已经并将继续承担直接和间接成本。
我们已经并将继续承担与待处理交易相关的巨额成本和开支，包括专业服务费用和其他交易成本。无论交易是否完成，我们都必须支付几乎所有这些成本和支出。有许多我们无法控制的因素可能会影响这些成本和支出的总金额或时间。
与我们的财务状况相关的风险
自成立以来，我们已经蒙受了净亏损。我们预计在可预见的将来会蒙受损失，并且可能永远无法实现或维持盈利。
自成立以来，我们已经蒙受了净亏损。我们的净亏损是 1.852 亿美元在截至2019年9月30日的九个月中。截至2019年9月30日，我们的累计赤字为 7.752 亿美元。我们主要通过优先股的私募配售、于2015年2月4日结束的首次公开募股以及于2015年12月28日、2016年6月20日和2017年8月9日结束的后续发行为我们的运营提供资金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发行费用后，我们从首次公开募股和后续发行中获得了7.758亿美元的净收益。我们已将全部精力投入到研究和开发上，包括候选产品的临床和临床前开发，以及组建我们的团队和参与为LUXTURNA的商业发布做准备的活动。我们预计，在可预见的将来，将继续产生巨额支出和不断增加的营业亏损。我们蒙受的净亏损可能会在每个季度之间大幅波动。我们预计，如果我们：
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• | 继续发展营销和分销基础设施，使LUXTURNA在美国的商业化，以及我们可能在世界任何地方提交并获得上市批准的任何候选产品； |
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• | 继续对我们的候选产品进行临床开发，包括我们的 1/2 期临床试验 SPK-7001、SPK-8011、SPK-8016 和SPK-3006; |
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• | 为我们的候选产品启动额外的临床前研究和临床试验； |
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• | 建立额外的实验室和当前的良好生产规范（cGMP）的制造能力； |
LUXTURNA 是我们唯一获准销售的产品，迄今为止，它仅被批准用于治疗确诊的双等位基因患者 PREP65与突变相关的视网膜营养不良者，其视网膜细胞由主治医生确定。我们的创收能力将取决于LUXTURNA商业销售的成功。但是，LUXTURNA在美国的成功商业化面临许多风险。LUXTURNA是我们的首次商业发布，无法保证我们能够成功发售。产品未能达到市场潜力预期的成功上市的例子不胜枚举，包括那些比我们拥有更多经验和资源的制药公司的产品。我们预计仅销售LUXTURNA的收入不足以使我们盈利。
为了实现并保持盈利，我们必须开发更多具有巨大市场潜力的候选产品并将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成候选产品的临床前测试和临床试验，获得这些候选产品的上市批准，制造、营销和销售我们可能获得上市批准的产品，以及满足任何上市后的要求。我们可能永远无法在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远无法产生足以实现盈利的巨额收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加季度或每年的盈利能力。我们未能实现和保持盈利将降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发工作、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。
我们从产品销售中获得的收入有限，可能永远无法盈利。
我们从产品销售中获得收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴一起成功开发和商业化产品的能力。
尽管我们在2018年第一季度开始通过出售LUXTURNA创造收入，但除非我们完成其他候选产品的开发并获得商业化所需的监管部门批准，否则我们预计不会实现盈利。我们从产品销售中获得收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作伙伴在以下方面的成功：
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• | 确定有资格接受LUXTURNA治疗的患者 PREP65-介导的税务局； |
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• | 维持LUXTURNA在美国和欧盟的监管和营销许可； |
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• | 为我们完成临床试验的候选产品寻求并获得监管和营销批准； |
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• | 完成候选产品的研究、临床前和临床开发，并确定新的基因疗法候选产品； |
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• | 通过扩大我们现有的销售队伍、营销和分销基础设施，或者与商业化合作伙伴合作，推出和商业化我们获得监管和营销批准的候选产品； |
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• | 为LUXTURNA和我们获得营销批准的任何候选产品，有资格获得并维持政府和第三方付款人及时获得足够的保险和报销； |
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• | 维护和加强可持续、可扩展、可复制和可转移的制造流程； |
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• | 与第三方建立并维持供应和制造关系，这些第三方能够在数量和质量上提供充足的产品和服务，以支持我们的候选产品的临床开发以及对LUXTURNA和我们获得上市批准的任何候选产品的市场需求； |
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• | 就我们在此类合作中可能订立和履行义务的任何合作、许可或其他安排中谈判优惠条款； |
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• | 维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术； |
我们预计，在美国将LUXTURNA以及我们获得营销批准的任何其他产品的商业化将产生巨额成本。即使通过销售LUXTURNA和任何其他批准的产品创造了收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。
我们有限的运营历史可能使股东难以评估我们迄今为止业务的成功，也难以评估我们未来的可行性。
我们成立于 2013 年 3 月。迄今为止，我们的业务仅限于组织和为公司配备人员、业务规划、筹集资金、收购技术、确定潜在候选产品以及对我们最先进的候选产品进行临床前研究和临床试验、开展LUXTURNA的商业发布和建立合作关系。尽管我们已经开始了LUXTURNA商业化的初始阶段，但我们没有药品商业化的历史，仍在推出LUXTURNA的过程中，并且迄今尚未通过出售LUXTURNA产生可观的收入。因此，股东对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不如我们有更长的运营历史时所能达到的那么准确。我们正处于从一家以研究为重点的公司向同时能够支持商业活动的公司过渡的初期阶段。在这样的过渡中，我们可能不会成功。
我们可能需要筹集额外资金，但这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本无法获得。未能在需要时获得必要的资金可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的某些产品开发和商业化工作或其他业务。
我们预计，随着我们继续研究和开发候选产品并为其寻求营销批准，我们的支出将增加。此外，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、诊断、营销、制造和分销相关的巨额费用，以支持LUXTURNA和我们获得营销批准的任何其他产品。因此，我们可能需要为我们的持续运营获得大量额外资金。如果我们无法以有吸引力的条件筹集资金，或者根本无法筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的某些研发计划和/或商业化工作。
自成立以来，我们的业务已经消耗了大量资金。截至2019年9月30日，我们的现金和现金等价物以及有价证券为 $429.8百万。我们的运营费用是$248.7截至2019年9月30日的九个月中，为百万美元。我们预计在可预见的将来会产生巨额运营费用。我们估计，截至2019年9月30日，我们的现金和现金等价物以及有价证券将使我们能够为2021年的运营支出和资本支出需求提供资金。我们的估算基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前的预期更快地使用可用的资本资源。
我们未来的资本要求将取决于许多因素，包括：
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• | 为支持美国的LUXTURNA以及我们获得营销批准的任何其他产品，包括产品销售、医疗事务、诊断、营销、制造和分销，维持所需的商业基础设施和制造能力的成本和能力； |
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• | 为LUXTURNA和我们获得营销批准的任何其他产品，有资格获得政府和第三方付款人及时获得足够的承保范围和报销； |
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• | 为成功完成临床试验的任何候选产品准备和提交上市批准的成本； |
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• | 生产足够的 LUXTURNA 供应以满足客户需求的成本和时间； |
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• | 我们的候选产品的药物发现、招募、实验室测试、临床前开发和临床试验的范围、进展、结果和成本； |
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• | 对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果； |
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• | LUXTURNA 和我们可能获得营销批准的任何其他产品的商业销售所获得的收入，包括政府和第三方付款人报销的金额； |
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• | 准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为知识产权相关索赔进行辩护的费用； |
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• | 我们目前的合作协议仍然有效，以及我们在这些协议下实现的里程碑和/或特许权使用费； |
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• | 我们以优惠条件建立和维持额外合作的能力（如果有的话）；以及 |
确定潜在候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年才能完成。我们可能永远不会生成除LUXTURNA以外的任何产品获得营销批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，LUXTURNA或我们获得营销批准的任何其他产品可能无法取得商业成功。候选产品产生的任何产品收入，以及根据我们的合作协议支付的任何商业里程碑或特许权使用费将来自或基于可能在很多年内无法上市（如果有的话）的产品的销售。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。如果通过出售股票或股票挂钩证券筹集额外资金，则这些证券的发行可能会导致我们目前的股东大幅稀释，条款可能包括清算或其他对当前股东权利产生不利影响的优惠。此外，我们发行额外证券，无论是股权还是债券，或者可能发行此类证券，都可能导致我们普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资条款。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本无法获得足够的额外融资。
与 LUXTURNA 相关的风险
LUXTURNA的商业成功取决于患者、医生和付款人在多大程度上接受和采用LUXTURNA作为遗传性视网膜疾病（IRD）的治疗方法，遗传性视网膜疾病或IRD是由视网膜双等位基因突变引起的 PREP65基因。
LUXTURNA的商业成功取决于患者、医生和付款人在多大程度上接受和采用LUXTURNA作为遗传性视网膜疾病（IRD）的治疗方法，遗传性视网膜疾病或IRD是由视网膜双等位基因突变引起的 PREP65 基因，我们不知道我们或其他人在这方面的估计是否准确。尽管我们开展活动以提高人们对基因检测和遗传性视网膜疾病的认识，但LUXTURNA的市场接受程度存在很大的不确定性。此外，如果不提供保险或报销不足，医生可能不开LUXTURNA处方，患者可能不愿使用LUXTURNA。此外，在非试验环境中使用LUXTURNA可能会导致意想不到的、更严重或更高的不良反应发生率，从而可能对LUXTURNA的商业前景产生负面影响。此外，任何其他基因疗法计划的重大负面进展或我们未能满足我们已经或可能遵守的任何上市后监管承诺和要求，都可能会对LUXTURNA的商业业绩和潜力产生不利影响。我们正在对接受LUXTURNA治疗的患者进行上市后观察性研究，以进一步评估LUXTURNA的长期安全性。如果这项长期研究的结果对LUXTURNA的收益/风险状况产生负面影响，那么LUXTURNA以及我们可能获得上市批准的任何其他产品的商业业绩可能会大大降低。
作为我们计划通过数量有限的专门治疗IRD的中心在美国销售LUXTURNA的一部分，我们对玻璃体视网膜外科医生进行了培训，使他们能够通过视网膜下注射进行LUXTURNA所需的外科手术。此过程需要大量的技能和培训。此外，如果我们无法招募或培训并留住足够的视网膜外科医生来正确进行手术，那么LUXTURNA的可用性可能会大大减少，这将对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生不利影响。我们努力教育医学界和第三方付款人了解LUXTURNA和我们的候选产品的好处，可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于 LUXTURNA 和我们其他潜在产品的复杂性和独特性，此类工作可能需要比通常需要的更多资源。
2018 年 11 月，我们的 LUXTURNA 上市许可申请（MAA）获得了 EMA 的批准。人用药品委员会（CHMP）于2018年9月21日通过了一项积极的意见，建议批准LUXTURNA。即使候选产品获得批准，欧盟委员会也可能会限制该产品的上市适应症，要求在产品标签上发布大量警告，或者要求以昂贵而耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。
我们已经与诺华签订了许可和商业化协议，在美国境外开发和商业化voretigene neparvovec。voretigene neparvovec在美国以外的商业成功取决于诺华在美国境外成功地将voretigene neparvovec商业化。我们对诺华将用于voretigene neparvovec商业化的资源数量和时机的控制有限。
如果 PREP65-介导的IRD患者人数少于我们的估计，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
有几个因素可能导致接受voretigene neparvovec治疗的实际患者人数低于潜在的市场。其中包括在许多欠发达市场，新疗法缺乏广泛供应和报销有限。此外，在治疗之前疾病进展的严重程度，尤其是在某些退行性疾病中，例如由突变引起的IRD PREP65基因，由于不可逆转的细胞死亡，可能会减少基因疗法带来的治疗益处。此外，由于操作挑战或错误的患病率和发病率假设，我们的患者识别工作可能无法成功。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因疗法产品成功输送到靶组织，从而限制治疗结果。
如果我们无法从第三方付款人那里获得足够的LUXTURNA保险，那么医生和患者对LUXTURNA的采用可能会受到限制，这可能会影响我们成功实现LUXTURNA商业化的能力。
尽管我们已经与某些第三方付款人就LUXTURNA的价格达成协议，但我们仍可能受到其他第三方付款人和公众对我们的定价的强烈抵制。为了帮助第三方付款人和患者获得和承保LUXTURNA，我们提出了新的支付和分销计划，以帮助支付LUXTURNA的费用，包括直接向付款人销售和基于结果的折扣安排。即使有这些计划，第三方付款人和广大公众也可能会对LUXTURNA的成本产生强烈的抵制。此外，如果LUXTURNA的报销受基于结果的折扣安排的约束，我们将来可能有责任支付回扣。耐久性是我们在基于结果的折扣安排中使用的因素，耐久性数据的负面变化可能会对我们成功实现LUXTURNA商业化的能力产生负面影响。这些新颖的付款方式
计划可能不足以让第三方付款人提供保险，如果我们无法获得足够的LUXTURNA保险，则医生和患者对LUXTURNA的采用可能会受到限制。这反过来可能会影响我们成功实现LUXTURNA商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
与开发我们的候选产品相关的风险
我们的基因疗法候选产品基于一项新技术，这使得很难预测开发和随后获得监管部门批准的时间和成本。
我们将研发工作集中在基因疗法平台上，我们未来的成功取决于我们成功开发可行的基因疗法产品。无法保证我们在开发新产品时不会遇到问题或延迟，也无法保证此类问题或延误不会造成意想不到的成本，也无法保证任何此类开发问题都能得到解决。目前，LUXTURNA是美国唯一获准用于遗传病的基因疗法产品，只有三种此类产品在欧盟获得批准。尽管我们打算在候选产品的临床前和临床开发中利用我们在LUXTURNA方面的经验，但我们可能无法缩短其他基因疗法开发项目的开发时间和成本。在扩大制造能力方面，我们还可能遇到意想不到的问题或延迟，这可能会使我们无法完成临床试验、履行合作义务或成功将LUXTURNA和任何其他我们及时或盈利获得上市批准的产品的商业化（如果有的话）。我们、合作者或其他团体可能会发现与AAV相关的先前未知的风险，这可能会延长获得监管部门批准所需的观察期，或者可能需要进行额外的临床测试。
此外，FDA、欧盟委员会、EMA、欧盟成员国的主管当局和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定候选产品的安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的新型候选产品的监管审批过程可能比其他知名度更高或研究得更广泛的候选产品更昂贵且花费更长的时间。只有三种用于遗传疾病的基因疗法产品获得了欧盟委员会的上市许可。在营销许可持有人决定不申请相关续订后，Glybera的上市许可随后到期。LUXTURNA是唯一一款获得美国食品药品管理局上市批准的遗传病基因疗法产品。我们还不知道它是否或何时可能获得欧盟委员会的授权。即使我们成功开发了其他候选产品，也很难确定这些候选产品需要多长时间或花费多少钱才能在美国或欧盟获得监管部门的批准，也很难确定将我们获得上市批准的任何其他产品的商业化需要多长时间。此外，欧盟委员会授予的上市许可可能并不表示FDA可能需要什么才能获得批准，反之亦然。
管理基因和细胞疗法产品的监管要求经常变化，将来可能会继续变化。美国食品和药物管理局在生物制剂评估与研究中心（CBER）内设立了组织和先进疗法办公室，以巩固对基因疗法和相关产品的审查，并成立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，为CBER的审查提供建议。在获得美国国立卫生研究院（NIH）重组DNA研究资助的机构进行的基因疗法临床试验也可能受到监管事务认证（RAC）的审查；但是，美国国立卫生研究院在2014年宣布，只有在标准监督机构无法评估临床试验并构成异常风险的情况下，RAC才会公开审查临床试验。尽管FDA决定是否可以继续实施个别基因疗法方案，但即使FDA已经审查了试验设计并批准了启动试验，RAC的公共审查程序也可能会推迟临床试验的启动。相反，即使RAC提供了积极的审查或豁免了深入的公众审查，美国食品和药物管理局也可以将IND置于临床状态。如果我们要聘请美国国立卫生研究院资助的机构，例如CHOP，进行临床试验，则该机构的机构生物安全委员会及其机构审查委员会（IRB）将需要审查拟议的临床试验，以评估该试验的安全性。此外，其他人进行的基因疗法产品临床试验的不利进展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，欧盟委员会可能会发布有关基因疗法药物开发和销售许可的新指南，并要求我们遵守这些新指南。
这些监管审查委员会和咨询小组以及他们颁布的新指导方针可能会延长监管审查流程，要求我们进行更多研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致批准后的重大限制或限制。在我们提出候选产品时，我们将被要求咨询这些监管和咨询团体并遵守适用的指导方针。如果我们做不到，我们可能会被要求推迟或停止某些候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得，或者在获得时会产生意想不到的费用
将潜在产品推向市场所需的监管部门批准可能会降低我们创造足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到重大不利影响。
由于我们正在开发用于治疗临床经验不足的疾病的候选产品，并且在某些情况下使用新的终点或方法，因此某些监管机构可能不考虑我们的临床试验终点提供具有临床意义的结果的风险增加。
除LUXTURNA外，没有任何药物疗法获准用于治疗由双等位基因引起的IRD PREP65美国或欧盟的基因突变。此外，开发治疗IRD的药物的临床试验经验有限。IRD 的某些方面使得历史上用于视觉临床试验的疗效终点作为临床终点不太适用。因此，这些疾病的临床试验的设计和实施风险增加。此外，某些IRD（例如 CHM）的治疗可能需要评估反映功能性视觉稳定而不是改善的临床终点。评估这些终点可能需要更长的观察时间，并且可能会延迟我们可能进行的任何试验的完成。
临床前研究或早期临床试验的成功可能并不表示在以后的试验中获得的结果。
临床前研究或先前临床试验的结果不一定能预测未来的临床试验结果，临床试验的中期结果也不一定代表最终结果。尽管我们的候选产品在临床前研究中显示出积极的结果，或者已成功通过初步临床试验或临床试验的初步阶段，但可能无法在临床开发中显示出所需的安全性和有效性。
我们可供使用的临床安全性和有效性数据有限 SPK-7001 和SPK-8011在人类中。无法保证我们的任何候选产品的临床前研究结果最终会在临床试验中取得成功，也无法保证在1期或2期试验中看到的结果会在3期试验中得到复制。此外，无法保证我们能够在其他候选产品的临床前研究和临床试验中取得相同或相似的成功。
正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。尽管在临床前测试和早期临床试验中取得了可喜的结果，但制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中仍遭受了重大挫折。从临床前和临床活动中获得的数据有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻碍监管部门的批准。此外，由于多种因素，包括候选产品开发期间监管政策或要求的变化，我们可能会遇到监管延误或拒绝。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们可能会发现很难让受试者参加我们的临床试验，这可能会延迟或阻碍我们对候选产品进行临床试验。
确定和招收合适的受试者参与候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。临床试验的开始和结束的时间取决于我们招募受试者参与和完成临床开发计划的能力。例如，由于现有治疗方法的可用性，血友病试验通常需要更长的时间才能入组。在我们之前的一些血友病试验中，我们的入组速度很慢，在我们当前或未来的任何临床试验中，我们都可能遇到类似的延迟。该疾病患者可能出于各种原因犹豫或不愿参与我们的基因疗法研究：与生物技术或基因疗法领域相关的不良事件的负面宣传、针对相似患者群体的竞争性临床试验、使用我们的载体或我们平台的产品的临床试验，或者出于其他原因。这些因素可能会延迟招募受试者、进行研究和获得监管部门对候选产品的批准的时间表。这些延误可能导致成本增加、候选产品推迟推进、延迟测试候选产品的有效性或完全终止临床试验。
我们可能无法识别、招募和注册足够数量的受试者，或者具有所需或期望特征的受试者，无法及时完成我们的临床试验。入学和试验完成受以下因素的影响：
我们目前的候选产品正在开发中，用于治疗罕见疾病。对于我们成功开发的任何其他候选产品，我们计划在美国寻求初步的上市批准，随后在欧盟寻求上市批准。如果我们无法注册足够数量的合格受试者来参与FDA或EMA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何国外成功启动、注册和完成临床试验的能力都面临在国外开展业务所特有的多种风险，包括：
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• | 难以与合同研究组织或 CRO 和临床研究人员建立或管理关系； |
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• | 一些国家缺乏具有足够监管专业知识的既定小组来审查基因疗法方案； |
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• | 我们无法找到合格的当地顾问、医生和合作伙伴；以及 |
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• | 遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对药品和生物技术产品和治疗的监管。 |
如果我们难以招募足够数量的受试者按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，任何一项都会对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生不利影响。
我们的临床试验可能会遇到重大延迟，或者我们可能无法证明安全性或有效性令相关监管机构满意。
在获得监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品的安全性和有效性。临床测试昂贵、耗时且结果不确定。如果有的话，我们不能保证任何临床试验都会按计划进行或按计划完成。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能阻碍成功或及时完成临床开发的事件包括：
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• | 延迟与潜在的CRO和临床试验机构就可接受的条款达成协议； |
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• | 延迟开放临床试验场所或在每个临床试验地点获得所需的IRB或独立伦理委员会的批准； |
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• | 在检查我们的临床试验业务或试验场所后，或出于任何其他原因，监管机构因严重的不良事件而实施临床暂停； |
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• | 我们、我们聘用的任何 CRO 或任何其他第三方未能遵守临床试验要求； |
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• | 未能按照 FDA 良好临床规范或欧盟和其他国家的适用监管准则行事； |
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• | 我们的候选产品在测试、验证、制造和交付到临床场所方面的延迟，包括与我们签订合同以履行某些此类功能的第三方的延迟； |
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• | 选择需要长时间临床观察或分析所得数据的临床终点； |
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• | 与候选产品相关的严重不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了其潜在益处； |
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• | 在其他赞助商进行的同类药物试验中发生严重的不良事件；或 |
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• | 监管要求和指南的变化，需要修改或提交新的临床方案。 |
任何无法成功完成临床前和临床开发都可能给我们带来额外的成本，或者削弱我们通过产品销售创收或实现监管和商业化里程碑或产品特许权使用费的能力。此外，如果我们对候选产品的生产或配方进行更改，我们可能需要进行更多研究，以将修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验的延误还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的专有权利或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的期限，这可能会损害我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营业绩和前景。
此外，如果我们的临床试验结果尚无定论，或者存在与我们的产品或候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能：
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• | 延迟为我们的候选产品获得营销批准（如果有的话）； |
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• | 对于不如我们预期或期望的广泛适应症或患者群体，请获得批准； |
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• | 使用包含重要产品使用或分销限制或安全警告（包括禁忌症、警告或预防措施）的标签获得批准； |
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• | 必须进行额外的临床试验以支持批准或遵守额外的上市后测试要求； |
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• | 让监管机构撤回或暂停对产品的批准，或以修改后的风险评估和缓解策略（REMS）或类似的风险缓解策略的形式限制其分销； |
我们的候选产品和产品以及管理我们的候选产品和候选产品的流程可能会造成不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻碍其监管部门的批准，限制商业潜力或在任何潜在的上市批准后造成严重的负面后果。
过去，基因疗法治疗曾出现过几种明显的不良副作用，包括在使用其他载体的其他试验中报告的白血病病例和死亡病例。尽管已经开发出新的重组载体来减少这些副作用，但基因疗法仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生其他不良副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分具有持续的生物活性，因此在接触基因疗法产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。
使用基因疗法产品进行治疗可能出现的不良副作用包括给药后初期的免疫反应，这种反应虽然不一定对患者的健康有害，但可能会严重限制治疗的有效性。在先前涉及用于基因治疗的AAV载体的临床试验中，一些受试者经历了T细胞反应的发展，即在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统会触发激活的T细胞去除转导细胞。如果我们的载体表现出类似的效果，而免疫抑制疗法无法缓解这种作用，我们可能会决定或被要求停止或推迟候选产品的进一步临床开发，我们的商业努力可能会受到重大和不利影响。
除了产品或候选产品引起的任何潜在副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果发生任何此类不良事件，我们的上市许可或临床试验可能会被暂停或终止。例如，美国食品药品管理局暂时搁置了我们的第二项LUXTURNA的开放标签1期临床试验，我们称之为102试验，当时我们自愿停止了入组，并报告了在给药LUXTURNA之前为控制受试者在使用LUXTURNA之前所经历的标准玻璃体切除手术相关的术后炎症而进行的类固醇注射引起的严重不良事件。随后，我们调整了有关使用局部类固醇的协议，美国食品药品管理局解除了临床暂停令，允许试验继续进行。
如果将来我们无法证明此类不良事件是由管理程序或相关程序引起的，FDA、European Commissions、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发任何或所有靶向适应症的候选产品，或拒绝批准这些候选产品。即使我们能够证明未来的所有严重不良事件与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，则此类候选产品的商业前景和我们的生成能力可能会受到损害
来自这些候选产品的任何产品收入都可能被延迟或取消。任何此类情况都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
此外，FDA可以实施REMS，而其他非美国监管机构可以规定其他具体义务作为批准条件，以确保我们的候选产品的好处大于风险，这可能会延迟我们的候选产品的批准或商业接受。除其他外，REMS可能包括与医疗保健从业人员或患者的沟通计划，以及确保安全使用的内容，例如限制性分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。类似的风险管理计划可以由包括欧盟委员会在内的外国司法管辖区的同等机构实施。此外，如果我们或其他人稍后发现我们的候选产品引起的不良副作用，可能会导致几种潜在的重大负面后果，包括：
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• | 监管机构可能要求在产品标签中提供额外的警告或使用限制； |
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• | 我们可能需要改变候选产品的管理方式或进行额外的临床试验； |
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• | 我们可能会因我们的产品对患者造成的伤害而被起诉并承担责任；以及 |
这些事件中的任何一个都可能使我们无法获得或维持LUXTURNA和任何其他获得市场批准的产品的市场接受度，并可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
我们可能无法获得额外的孤儿药名称，也无法获得和维持任何产品的孤儿药专有权。如果竞争对手获得了其产品的孤儿药独家经营权，而监管机构随后确定我们的候选产品与先前批准的产品是相同的药物且治疗适应症相同，则我们的产品可能要等到孤儿药独家期结束后才能获得批准。
包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少的患者群体的药物指定为孤儿药。根据1983年的《孤儿药法》，如果一种候选产品旨在治疗罕见疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药。罕见疾病或病症通常定义为在美国的患者群体少于20万人，或者在美国的患者群体超过20万人，没有合理的预期开发成本将从在美国的销售中收回。在欧盟，EMA的孤儿药产品委员会授予孤儿药称号，以促进用于诊断、预防或治疗在欧盟影响不超过每10,000人中5人的危及生命或慢性衰弱的疾病的产品的开发。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物或生物制品的必要投资是合理的，则可获得孤儿称号。欧盟和美国以外的一些（但不是全部）司法管辖区也有类似的 “孤儿药” 名称。
获得批准后，美国食品药品管理局授予LUXTURNA孤儿药专有权，用于治疗由双等位基因突变引起的IRD PREP65 基因。根据美国的这种孤儿药独家经营权，除下文讨论的某些例外情况外，美国食品和药物管理局在七年内不得批准构成治疗相同适应症的相同药物的产品的另一项上市申请，在某些情况下，该独家期限可以延长六个月，如下文所述。孤儿药的认定并不能保证孤儿药的独家性，如果被先前批准的孤儿药的孤儿药独家经营权所阻碍，则指定的孤儿药将被拒绝市场批准。
LUXTURNA已获得欧盟委员会颁发的用于治疗LCA和RP的孤儿药称号，原因是 PREP65突变。 SPK-9001已获得FDA的突破性疗法和孤儿药认证。 SPK-8011 已获得美国食品药品管理局的突破性疗法认证。 SPK-7001已被美国食品和药物管理局和欧盟委员会授予治疗CHM的孤儿药称号。 SPK-TPP1已获美国食品药品管理局授予治疗孤儿产品称号 的 由TPP1缺乏引起的CLN2疾病（神经元神经类脂褐素中毒（NCL））。
如果我们要求为我们当前或未来的其他候选产品指定孤儿药，则无法保证美国食品药品管理局或欧盟委员会会授予我们的任何候选产品此类称号。此外，将我们的任何候选产品指定为孤儿药并不保证任何监管机构会加快对该候选产品的监管审查或最终批准该候选产品，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前向与我们的候选产品治疗相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药称号的能力。
通常，如果具有孤儿药名称的候选产品获得该适应症的首次上市批准，则该产品有权获得一段销售专属期，这排除了美国食品药品管理局或
除非在有限情况下，否则欧盟委员会不得批准该产品的另一项上市申请，该产品构成治疗相同疾病或病症的相同药物。如果其他赞助商在我们之前获得批准（无论我们的孤儿药名称如何），则在适用的独家经营期内，如果我们的产品是同一产品获准用于相同疾病或病症，则我们将无法获得该产品的上市批准。在美国适用期限为七年，在欧盟为十年。如果生物制剂许可申请（BLA）赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面请求，则美国的独家期限可以延长六个月。如果在第五年年底确定不再符合孤儿指定标准，例如，某产品不再符合孤儿药认定标准，或者该产品利润足以使市场独家经营不再合理，则欧盟的独家经营期可以缩短至六年。如果任何监管机构确定孤儿药的指定申请存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证产品的数量足以满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可以撤销孤儿药的独家经营权。
即使我们维持LUXTURNA的孤儿药排他性或获得候选产品的孤儿药独家经营权，这种排他性也可能无法有效保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的疾病或病症。在美国，即使一种孤儿药获得批准，如果美国食品和药物管理局得出结论，认为后一种药物不是同一种药物或在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，或者独家经营权持有人同意批准另一种产品，或者如果赞助商无法提供足够数量的产品，FDA也可以随后批准另一种药物用于同样的疾病。目前尚不清楚监管机构将在基因疗法中使用什么标准来确定孤儿药名称下的相似性。在欧盟，如果第二个申请人能够在其申请中证明其药品虽然与已经获得批准的孤儿药产品相似，但更安全、更有效或在临床上更优越，如果原始孤儿药的上市许可持有人同意第二次孤儿药产品申请，或者原始孤儿药产品的上市许可持有人，则可以向具有相同孤儿适应症的类似药品授予上市许可不能供应足够数量的孤儿药品。
美国食品药品管理局指定的突破性疗法可能不会加快开发、监管审查或批准程序，也不会增加我们的任何候选产品在美国获得上市批准的可能性。
我们已获得突破性疗法称号 SPK-9001用于治疗乙型血友病和 SPK-8011用于治疗甲型血友病。将来，我们可能会为美国的其他候选产品申请突破性疗法称号。突破性疗法候选产品被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选产品，初步临床证据表明，与现有疗法相比，该候选产品在一个或多个具有临床意义的终点上可能有显著改善。FDA将努力确保突破性疗法候选产品的赞助商获得：（i）有关高效药物开发计划的密集指导；（ii）高级管理人员和经验丰富的员工积极参与主动、协作和跨学科审查；（iii）滚动审查流程，FDA可以考虑在发起人提交完整申请之前对BLA的部分内容进行审查。如果得到临床数据的支持，被美国食品药品管理局指定为突破性疗法的候选产品可能有资格接受优先审查。
是否被指定为突破性疗法由 FDA 酌情决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合突破性疗法的指定标准，美国食品药品管理局也可能不同意。无论如何，与根据传统的FDA程序考虑批准的产品相比，获得突破性疗法称号或为候选产品兑换罕见儿科疾病优先审查凭证，可能无法加快开发过程、审查或批准，而且无论如何，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使 SPK-9001和 SPK-8011已被指定为突破性疗法候选产品，美国食品和药物管理局稍后可能会裁定其中一款或两者均不再符合指定条件并将其撤销，或者决定该产品的申请将不接受优先审查。
即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，以实现候选产品的商业化，而且批准的适应症可能比我们所寻求的范围更窄。
在相应的监管机构审查和批准候选产品之前，我们无法将候选产品商业化。即使我们的候选产品在临床试验中达到其安全性和有效性终点，监管机构也可能无法及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果 FDA 咨询委员会或其他监管机构建议不予批准或对批准设置限制或条件，则可能会导致额外的延迟。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会因未来立法或行政行动产生的额外政府监管或监管机构政策的变化而遇到延误或拒绝。
监管机构还可能批准比要求的更有限适应症的候选产品，或者他们可能会以狭义适应症、禁忌症或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能要求在使用条件方面发出警告或采取预防措施，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的进行情况予以批准。此外，监管机构可能不批准标签声明，也不得允许我们的候选产品成功商业化所必需或理想的促销声明。上述任何情景都可能严重损害我们候选产品的商业前景，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大和不利影响。
此外，监管机构可能要求配套诊断设备同时获得批准或获得 CE 标志。对于我们目前正在开发的候选产品，我们认为，基于症状的诊断，加上由经临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室开发和实施的现有基因检测，足以诊断患者，就LUXTURNA而言，已获得美国食品药品管理局的许可。但是，对于未来的候选产品，可能需要使用经美国食品药品管理局批准或美国食品药品管理局批准的诊断测试或经外国当局批准或欧盟CE认证的同等测试来诊断患者或确保在试验受试者中安全有效地使用候选产品。美国食品和药物管理局将此类测试称为 体外配套诊断设备。2014 年 7 月 31 日，美国食品和药物管理局宣布发布一份最终指导文件，描述了该机构目前对发展和监管的看法 体外配套诊断设备。最终指南阐明了一种政策立场，即当治疗产品的安全有效使用取决于诊断设备时，FDA通常会要求在FDA批准治疗产品时获得诊断设备的批准或许可。最终指南允许同时批准药物/器械的一般规则有两个例外情况，即治疗产品旨在治疗没有替代方案的严重和危及生命的疾病，以及经批准的治疗药物出现严重的安全问题，并且尚无美国食品药品管理局批准或经美国食品药品管理局批准的伴随诊断测试。目前，尚不清楚FDA将如何将这项政策应用于我们当前或未来的候选基因疗法产品。美国食品药品管理局是否应将用于诊断患者的基因检测视为我们的疗法 体外伴随诊断需要美国食品药品管理局的批准或批准，我们在获得候选产品的BLA批准方面可能会面临重大延误或障碍。在欧盟，欧洲议会和理事会2017年4月5日关于体外诊断医疗器械的第2017/746号法规（欧盟）将从2022年起生效，并废除目前的适用条款。法规（欧盟）2017/746 将对我们施加额外义务，这可能会影响我们在欧盟的候选产品的开发和授权。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管监督。
LUXTURNA以及我们获得监管部门批准的任何候选产品都将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、记录保存以及提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受REMS或作为外国司法管辖区同等机构（尤其是欧盟委员会）的上市许可条件而规定的特定义务的约束，对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含对可能昂贵的上市后测试（包括4期临床试验）的要求，以及监测产品质量、安全性和有效性的要求。例如，在美国，经批准的BLA的持有人有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中规格的任何情况。美国食品药品管理局的指导方针建议，接受某些类型基因疗法治疗的患者应接受长达15年的潜在不良事件随访观察，我们的每项临床试验都包括15年的长期随访阶段。经批准的BLA的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA的批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。广告和促销材料必须符合《联邦食品药品和化妆品法》和实施法规，并受美国食品和药物管理局的监督和上市后报告义务以及其他可能适用的联邦和州法律的约束。
在欧盟，我们产品的广告和促销受欧盟法律的约束，这些法律涉及药品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于药品的广告和促销。这些法律可能会限制或限制向公众宣传和促销我们的产品，并可能对我们与医疗保健专业人员进行的促销活动施加限制。这些法律要求药品的促销材料和广告必须符合主管当局批准的产品特性摘要（sMPC）。smPC 是向医生提供有关安全有效使用药品的信息的文件。它构成了药品上市许可的内在和不可分割的一部分。推广不符合 smPC 的药品被视为标签外促销，这是欧盟禁止的。欧盟层面和个别欧盟成员国的适用法律也禁止直接向消费者投放处方药的广告。违反欧盟药品促销规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的处罚。
此外，产品制造商及其设施可能需要支付申请和计划费用，并接受美国食品和药物管理局和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确定其是否符合当前的cGMP要求以及遵守BLA或国外营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现产品以前未知的问题，例如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或者该产品的生产设施出现问题，或者不同意该产品的促销、营销或标签，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求召回或退出该产品或暂停生产。
如果我们在获得批准后未能遵守 LUXTURNA 或任何其他产品的适用监管要求，监管机构可能会：
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• | 拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的待处理的BLA或类似的外国营销申请（或其任何补充文件）； |
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• | 没收或扣留产品或以其他方式要求或要求从市场上撤回或召回该产品； |
政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能要求我们花费大量时间和资源作为回应，并可能造成负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
此外，美国食品和药物管理局的政策以及相应的外国监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，这些法规可能会阻止、限制或延迟监管部门对我们的候选产品的批准。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或范围。如果我们进展缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者我们无法保持监管合规性，我们可能会失去可能获得的任何营销批准，也可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。
在授予生产和销售许可之前和之后，药品的上市许可持有人和制造商都受到EMA和欧盟各成员国的主管当局的全面监管监督。这包括控制对cGMP规则的遵守情况，这些规则管理制造过程的质量控制并需要文件政策和程序。我们和我们的第三方制造商将被要求确保我们的工艺、方法和设备符合 cGMP。我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商，在授予上市许可之前和之后，未能遵守欧盟法律和个别欧盟成员国的相关国家法律，这些法律涉及药品的临床试验、生产批准、上市许可，以及在授予授权后销售此类产品，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予上市许可、产品撤回和召回、产品扣押、暂停或更改上市许可、全部或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、运营限制、禁令、暂停许可证、罚款和刑事处罚。
此外，欧盟与药物警戒或药品安全评估和监测相关的立法规定，EMA和欧盟成员国的主管当局有权要求公司进行额外的批准后的临床疗效和安全性研究。该立法还规定了上市许可持有人在额外监测、不良事件管理和报告方面的义务。根据药物警戒立法及其相关法规和指导方针，我们可能需要收集有关上市产品的风险和收益的繁琐数据，并可能被要求对这些风险和收益进行持续评估，包括可能要求进行额外的临床研究，这可能既耗时又昂贵，可能会影响我们的盈利能力。不遵守此类义务可能导致
变更、暂停或撤回销售许可，或施加罚款或其他执法措施。
在快速技术变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们面前获得监管部门的批准或开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功推销或商业化候选产品和产品的能力产生不利影响。
生物技术和制药行业，包括基因疗法领域，其特点是技术变化迅速、竞争激烈和高度重视知识产权。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。
我们知道有一些公司专注于开发各种适应症的AAV基因疗法，包括4D分子疗法、Abeona Therapeutics Inc.、Actus Therapeutics, Inc.、Amicus Therapeutics, Inc.、Amicus Therapeutics, Inc.、应用遗传技术公司、Asklepios BioPharmaceutics, Inc.、Freeline Therapeutics、GenSight Biologics SA、Horama SAS、Lysogene SAS、MeiragtX Limited、Passage BIO, Inc.、Prevail Therapeutics, Inc.Therapeutics, Inc.、REGENXBIO, Inc.、Sangamo Therapeutics, Inc.、Sarepta Therapeutics, Inc.、Solid Biosciences Inc.、Ultragenyx Pharmicals, Inc.、Uniqure N.V. 和 Voyager Therapeutics, Inc.，以及几家研究其他传递或修改基因和调节基因表达的方法的公司。竞争对手在基因疗法技术方面取得的任何进展都可能被用来开发可以与LUXTURNA和我们的任何候选产品竞争的疗法。
对于我们正在开发的LUXTURNA和临床候选产品，主要竞争对手包括：
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• | LUXTURNA。虽然没有其他经批准的药物可用于患有以下疾病的患者 PREP65-中介的IRD，Second Sight Medical Products, Inc. 已获得美国食品药品管理局和其他外国监管机构的批准，该设备面向光感受有限或没有光感的视网膜假体医疗器械销售。Retina Implant AG的另一种视网膜假体医疗设备已获得其指定机构颁发的CE合格证书，同样适用于失明患者。Novelion Therapeutics, Inc.（前身为 QLT Inc.）完成了用于治疗 RP 和 LCA 的维生素 A 衍生物的 1b 期临床试验。在基因疗法领域，某些公司和一些学术机构已经或计划进行临床试验，涉及 PREP65基于候选的产品，包括 MeiragTX 和 Horama SAS。迄今为止，这些组织都没有完成涉及注射受试者第二只眼的试验，也没有启动第三阶段试验。 |
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• | SPK-CHM.我们知道，Biogen Inc.（简称 Biogen）正在开发一种基于AAV的基因疗法，用于治疗脉络膜血症。Biogen已获得该治疗脉络膜血症的候选产品在美国和欧盟获得孤儿产品称号，并宣布已启动脉络膜血症的3期试验。我们还知道，4D Molecular Therapeutics和F. Hoffmann-La Roche AG正在进行临床前项目。 |
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• | SPK-FVIII.中度至重度甲型血友病患者的护理标准是静脉注射由多家公司生产的因子VIII蛋白或其衍生物。还有其他公司正在开发治疗甲型血友病的基因疗法，包括与拜耳医疗合作的BioMarin制药公司、Freeline Therapeutics、Ultragenyx Pharmicals, Inc.、武田、Uniqure N.V.、与辉瑞合作的Sangamo Therapeutics, Inc.以及与赛诺菲合作的Telethon基因疗法研究所。 |
我们的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与其战略合作伙伴一起，都拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手获得美国食品药品管理局或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得产品批准的速度更快或更早，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的候选产品或产品变得不经济或过时，并且我们可能无法成功地将我们的产品或候选产品推向竞争对手。
此外，由于我们的专利权到期或成功质疑，我们可能会在与竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围方面面临更多诉讼。竞争对手产品的可用性可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。
即使我们获得并维持美国食品和药物管理局对候选产品的批准，我们也可能永远无法在美国境外获得候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。
美国食品和药物管理局批准候选产品并不能确保该候选产品获得其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，外国监管机构的批准并不能确保其他外国监管机构或美国食品和药物管理局的批准。我们的候选产品在美国境外的销售将受到有关临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使美国食品和药物管理局批准候选产品的上市许可，外国类似的监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产和销售。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及的要求和行政审查期与美国不同，也比美国更为繁重，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家/地区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能获准在该国家/地区销售。在某些情况下，如果获得批准，我们打算为产品收取的价格也需要获得批准。我们打算提交EMA批准我们在欧盟的候选产品，但是根据EMA的意见获得欧盟委员会的批准是一个漫长而昂贵的过程。当MAA提交给EMA时，EMA的CHMP将进行相关的科学评估，并就该产品是否适合获得授权编写科学意见。该科学意见将发送给欧盟委员会，在就MAA做出最终决定之前，必须征求人用药品常设委员会的意见。常设委员会由欧盟成员国的代表组成，由一名无表决权的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有相关的 “尊重权”。欧洲议会的职责是确保欧盟委员会在决定授予或拒绝授予销售许可时没有超越其权限。根据集中程序，评估MAA的最长时限为210天。这不包括申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外信息或书面或口头解释的时钟停顿时间。CHMP于2018年9月21日通过了一项积极的意见，建议批准LUXTURNA。
即使候选产品获得批准，美国食品和药物管理局或欧盟委员会也可能会限制该产品的上市适应症，要求在产品标签上发布大量警告，或者要求昂贵而耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。
美国和欧盟以外国家/地区的监管机构也对候选产品的批准有要求，在这些国家/地区上市之前，我们必须遵守这些要求。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延迟、困难和成本，并可能延迟或阻止我们的候选产品在某些国家的推出。
此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，监管部门对我们任何候选产品的批准都可能被撤回。如果我们未能遵守监管要求，我们的目标市场将减少，我们充分发挥候选产品市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到不利影响。
与LUXTURNA和我们获得上市批准的候选产品的商业化相关的风险
如果我们无法扩大我们的市场开发能力或与第三方签订协议来营销和销售我们获得营销批准的任何候选产品，我们可能无法产生任何产品收入。
为了成功地将我们的开发计划可能产生的任何产品商业化，我们需要继续扩大我们的市场开发能力，无论是单独还是与他人合作。我们自己的市场开发工作现在和将来都非常昂贵且耗时，并且可能会推迟任何产品的发布。此外，我们无法确定我们能否成功发展这种能力。
我们已经与辉瑞进行了合作，以开发和商业化 SPK-FI用于治疗乙型血友病的X种候选产品，根据该协议，辉瑞将把此类候选产品商业化，对于根据协议开发的任何产品，我们将有资格获得特定的里程碑付款和特许权使用费。我们已经与诺华签订了许可和商业化协议，用于在美国境外开发和商业化研究用voretigene neparvovec，根据该协议，我们有资格获得特定的里程碑付款和特许权使用费。我们可能会与其他实体就我们的其他候选产品进行合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条件签订此类协议（如果有的话）。如果任何当前或未来的合作者没有投入足够的资源来将我们的产品商业化，或者我们无法自行开发必要的能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多目前拥有广泛、经验丰富且资金充足的医疗事务、营销和销售业务的公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。在寻找第三方来协助我们进行候选产品的销售和营销工作时，我们也面临竞争。没有
在内部团队或第三方的支持下履行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
如果我们的候选产品的市场机会比我们想象的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们将研究和产品开发的重点放在严重遗传病和孤儿病的治疗上。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的患有这些疾病的人群的理解均基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或患病率。美国、欧盟和其他地方的患者人数可能低于预期，否则可能不适合使用我们的产品进行治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和获得，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生不利影响。
此外，有几个因素可能导致接受其他潜在产品的实际患者人数少于潜在的市场。其中包括在许多欠发达市场，新疗法缺乏广泛供应和报销有限。此外，由于不可逆转的细胞死亡，在治疗之前疾病进展的严重程度，尤其是在某些退行性疾病中，可能会减少基因疗法带来的治疗益处。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因疗法产品成功输送到靶组织，从而限制治疗结果。
我们的业务可能会受到政府价格管制的影响，或者定价监管的其他变化可能会限制我们能够为我们的产品和未来可能获得批准的任何候选产品收取的费用，这将对我们的收入和经营业绩产生不利影响。
我们预计，在美国和国际上，药品的覆盖范围和报销可能会受到越来越多的限制。医疗保健成本的上涨导致医疗保健行业降低成本的压力越来越大。特别是，公众对药品批发价格的监督越来越多，这种价格继续受到美国和国外激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方付款人已提议进行医疗改革和削减成本。美国已经提出了一些控制医疗保健成本，包括药物治疗费用的联邦和州提案。具体而言，美国国会最近进行了几项调查，并提出了联邦和州法案，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府的药品补偿方法。至少有八个州通过了与药品价格透明度有关的立法，其他许多州还有待通过立法。此外，有人提议对Medicare D部分药物征收联邦折扣，这将要求联邦政府对分发给Medicare D部分受益人的所有药物进行折扣，或者仅对分配给某些低收入受益人群体的药物进行退款。在一些国际市场，政府控制定价，这可能会影响药品的盈利能力。当前的政府法规和未来可能的医疗保健立法可能会影响第三方付款人的医疗保险和报销，这可能使我们的产品或获得上市批准的任何候选产品在商业上不可行，或者可能对我们预期的未来收入和毛利率产生不利影响。
2018年，特朗普总统发布了降低药品价格和降低自付成本的蓝图或蓝图。蓝图中的某些提案旨在鼓励创新并扩大医疗保险和医疗补助中基于结果的支付范围，可能会给制药行业带来重大的运营和报销变化。我们无法预测蓝图是否会影响我们正在进行的与医疗保险和医疗补助服务中心或CMS的讨论，以协调我们关于分期付款选项和灵活性以提供更多基于结果的回扣的提案。
2018年底，CMS发布了拟议规则制定（ANPRM）的预先通知，描述了基于 “国际定价指数”（IPI）测试医疗保险报销的潜在强制性模式。CMS正在考虑发布一项拟议规则，以更详细地描述该模型；但是，拟议规则仍有待审查。如果模型按描述进行，我们就无法预测必要的基础设施和报告要求、确定IPI和目标价格所需的现有和新的数据源以及对价格报告和报告机制的影响。
我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到这些或其他潜在的未来立法或监管发展的影响。但是，未来的价格管制或其他定价监管变化或与药品定价相关的负面宣传通常可能会限制我们能够为未来产品收取的金额，这将对我们的预期收入和经营业绩产生不利影响。
新批准的产品的保险范围和报销状况尚不确定。如果我们的产品和未来任何产品获得批准，未能获得或维持足够的保险和报销，可能会限制我们销售这些产品的能力并降低我们创造产品收入的能力。
单次使用基因疗法产品的成本可能很高。我们预计，政府和商业付款人的保险和报销对于大多数患者能够负担这些治疗至关重要。因此，无论在国内还是国外，我们的产品以及我们获得上市批准的任何候选产品的销售将在很大程度上取决于此类候选产品的价格将在多大程度上由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或者由政府当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于多个因素，包括第三方付款人确定产品的使用是：
从第三方付款人那里获得产品的保险和报销是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保范围和报销方面的认可。
新批准的产品（包括潜在的一次性基因疗法）的第三方承保范围和报销存在重大不确定性。在美国，第三方付款人，包括医疗保险和医疗补助计划等政府付款人，在决定新药和生物制剂的承保和报销范围方面发挥着重要作用。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人付款人和政府付款人制定保险和报销政策的模式。负责管理医疗保险计划的机构CMS已批准LUXTURNA的承保和报销。我们无法保证Medicare或Medicaid将涵盖任何其他经批准的产品，也无法保证提供足够水平的报销，以实现足够的投资回报。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更为保守。例如，一些抗癌药物已在美国获准报销，而某些欧盟成员国尚未批准报销。很难预测第三方付款人将就我们获得营销批准的产品的承保范围和报销做出什么决定。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的约束，欧盟、加拿大和其他国家越来越重视成本控制举措可能会给我们带来定价压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的约束。在美国以外的许多国家，产品获得批准后，也可能需要很长时间才能确保此类产品的定价和报销。总的来说，此类制度下的药品价格大大低于美国。其他国家允许公司自行确定医疗产品的价格，但要监督和控制公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够为我们的产品和候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销额可能会减少，可能不足以产生商业上合理的产品收入。
此外，美国和国外的政府和第三方付款人越来越多地努力限制或降低医疗保健成本，这可能会导致此类组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品和候选产品提供保险或提供足够的报酬。付款人越来越多地考虑将新的指标作为报销率的基础，例如平均销售价格、平均制造商价格或 AMP 以及实际购置成本。尽管某些州已开始调查购置成本数据以设定医疗补助报销率，而且CMS已开始至少每月公开药房全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据，但基于其中一些指标的现有报销数据相对有限。因此，可能很难预测这些不断变化的报销指标对付款人为我们获得营销批准的任何产品提供保险的意愿会产生什么影响。由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及其他立法变化，我们预计在销售任何获得上市批准的产品时都将面临定价压力。总体而言，医疗保健成本，尤其是处方药和外科手术以及其他治疗的下行压力已经变得很大。结果，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
在欧盟，每个欧盟成员国可以限制其国家健康保险体系提供报销的药品范围，并可以控制在其领土上销售的人用药品的价格。因此，在获得欧盟的上市许可后，申请人必须通过任何申请途径与欧盟各成员国的主管定价机构进行定价讨论和谈判。一些欧盟
成员国实行正面和负面清单制度，根据这些制度，只有在商定了报销价格后才能销售产品。其他欧盟成员国批准药品的具体价格，或者可能改为采用直接或间接控制将药品投放市场的公司的盈利能力的制度。总体而言，医疗保健成本，尤其是处方药的下行压力变得越来越大。结果，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，我们的候选产品可能面临来自国外对药品实行价格控制的低价产品的竞争。
在24个欧盟成员国，药品的健康技术评估（HTA）已成为定价和报销程序中越来越普遍的一部分。HTA是评估在个别国家的国家医疗保健系统中使用给定药品对公共卫生的影响、治疗影响以及经济和社会影响的程序。HTA 通常侧重于单个药品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对医疗保健系统的潜在影响。将药品中的这些元素与市场上可用的其他治疗选择进行了比较。关于特定药品的HTA的结果通常会影响欧盟个别成员国的主管当局授予这些药品的定价和报销地位。定价和报销决定在多大程度上受特定药品的HTA影响，欧盟成员国之间各不相同。此外，根据关于在跨境医疗保健中适用患者权利的第2011/24/EU号指令，建立了一个由欧盟各成员国负责HTA的国家当局或机构组成的自愿网络。该网络的目的是促进和支持有关HTA的科学信息的交换。这可能会导致统一欧盟成员国之间在执行哈达协议以及定价和报销决定中考虑的标准，并可能对至少一些欧盟成员国的价格产生负面影响。2018 年 1 月 31 日，欧盟委员会通过了一项健康技术评估法规提案。该立法提案旨在促进欧盟成员国之间在评估健康技术方面的合作。如果以目前的形式获得通过，该法规将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作：联合临床评估侧重于对患者具有最大潜在影响的最具创新性的健康技术；联合科学磋商，使开发者可以向HTA机构寻求建议；确定新兴健康技术以尽早发现有前途的技术；以及继续在其他领域进行自愿合作。
与基因检测相关的道德、法律和社会问题可能会减少对LUXTURNA或我们获得上市批准的任何其他基因疗法产品的需求。
我们预计，在接受某些基因疗法之前，患者将被要求接受基因检测。基因测试引起了人们对基因检测所提供信息的适当利用和保密性的担忧。评估一个人患慢性病可能性的基因检测使公众的注意力集中在保护遗传信息隐私的必要性上。例如，有人表示担心，保险公司和雇主可能利用这些测试根据遗传信息进行歧视，从而阻碍消费者接受基因检测。这可能导致政府当局限制基因检测或呼吁限制或监管基因检测的使用，特别是对尚无治愈方法的疾病进行基因检测。这些情况中的任何一种都可能减少对LUXTURNA或我们获得市场批准的任何其他产品的需求。
我们的任何候选产品如果获得批准，其商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受程度。
即使获得了美国食品药品管理局、欧盟委员会和国际上其他监管机构的必要批准，我们获得上市批准的任何产品的商业成功都将在一定程度上取决于医生、患者和医疗保健支付者对基因疗法产品，尤其是我们的候选产品的医疗必要、有效、安全且具有成本效益。我们商业化的任何产品都可能无法获得医生、患者、医疗保健提供者/付款人以及医学界其他人的认可。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能无法产生可观的产品收入，也可能无法盈利。我们获得上市批准的任何产品的基因疗法产品的市场接受程度将取决于多个因素，包括：
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• | 此类产品在临床试验和随后在市场上证明的功效和安全性； |
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• | 该产品获美国食品和药物管理局或欧盟委员会批准的临床适应症； |
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• | FDA、欧盟委员会或其他监管机构规定的产品标签要求，包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告； |
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• | 有关基因疗法的道德、社会和法律问题，导致其他法规限制或禁止我们的产品；以及 |
即使潜在产品在临床试验中显示出良好的收益/风险状况，该产品的市场接受度也要等到推出后才能完全为人所知。
我们的基因治疗方法利用源自病毒的载体，这些载体可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。对基因疗法的负面公众意见和监管部门加强审查可能会损害公众对我们的候选产品和产品安全的看法，并对我们开展业务或获得监管部门批准的候选产品产生不利影响。
基因疗法仍然是一项新技术，迄今为止，除LUXTURNA外，没有其他基因疗法产品在美国获准用于遗传疾病，欧盟迄今只有三种基因疗法产品获得批准。公众的看法可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的产品和候选产品所针对的遗传病的医生，如果获得批准，能否开出涉及使用我们的产品和候选产品的治疗处方，如果获得批准，可以代替或补充他们熟悉的现有疗法，并且可能有更多的临床数据。更严格的政府法规或负面的公众意见将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因疗法试验导致了几起广为人知的不良事件，包括其他使用其他载体的试验中出现的白血病和死亡病例。我们的临床试验或其他涉及基因疗法产品或竞争对手产品的临床试验中的严重不良事件，即使最终不能归因于相关候选产品，以及由此产生的宣传，也可能导致政府监管加强、公众看法不佳、监管部门可能延迟对我们的候选产品的测试或批准、对已获批准的候选产品的标签要求更严格，以及对LUXTURNA和我们获得营销的任何其他产品的需求减少批准。
如果我们获得批准将我们的任何候选产品在美国境外，特别是在欧盟进行商业化，则与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们预计，在美国境外将我们的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括：
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• | 经济疲软，包括通货膨胀，或特定外国经济和市场的政治不稳定； |
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• | 在国外生活或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法； |
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• | 外汇波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及与在另一个国家开展业务有关的其他债务； |
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• | 任何影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；以及 |
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• | 包括战争和恐怖主义在内的地缘政治行动或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害造成的业务中断。 |
与第三方相关的风险
过去，我们已经与第三方合作，开发候选产品或将其商业化，将来也可能会与第三方合作。如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
我们已经与第三方签订了许可和合作协议，包括我们与辉瑞签订的合作协议，用于开发和商业化 SPK-FIX候选产品以及我们与诺华签订的关于在美国境外开发和商业化voretigene neparvovec的许可和商业化协议。将来我们可能会进行更多合作。我们对合作者为候选产品的开发或商业化投入的资源数量和时间控制有限。我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们和我们的合作伙伴成功履行这些安排中分配给我们每个人的职能的能力。此外，我们的合作者可以放弃研发项目并终止适用的协议。此外，我们的合作者负责的任何临床试验如果结果不成功，都可能损害公众对我们基因疗法平台的看法和前景。
我们于2014年12月与辉瑞签订了全球合作协议，该协议于2016年6月进行了修订，并于2017年11月进一步修订，涉及乙型血友病治疗候选产品的开发和商业化。我们于2018年2月与辉瑞签订了供应协议，向辉瑞供应一批 SPK-9001 药品产品. 2018 年 7 月，我们将乙型血友病基因治疗计划的责任移交给辉瑞，辉瑞启动了第 3 阶段的计划。
我们于2018年1月与诺华签订的许可和商业化协议涉及voretigene neparvovec在美国境外的开发和商业化。根据该协议，我们授予诺华在美国以外的人类中开发和商业化voretigene neparvovec的专有权利和许可。我们保留维持欧盟委员会授予的LUXTURNA上市许可的责任，诺华负责在美国和欧盟以外寻求voretigene neparvovec的监管批准。如果诺华未能为voretigene neparvovec在美国以外的未来开发和商业化投入足够的财务和其他资源，那么voretigene neparvovec在美国境外的开发和商业化可能会被推迟或可能失败，这将导致延迟收到voretigene neparvovec的里程碑款或特许权使用费，或者我们根本无法获得里程碑付款或特许权使用费。诺华有权在提前一年向我们发出书面通知后随时终止许可协议。如果我们严重违反我们的供应协议，导致诺华接管了voretigene neparvovec的生产，或者我们发生了控制权变更，诺华还可能终止许可协议。此外，如果诺华因为我们未固化的材料违反了供应协议而接管了voretigene neparvovec的生产，那么我们在许可协议下获得的特许权使用费将减少。如果诺华因供应协议未得到证实的重大违反或任何其他原因而在任何时候终止我们的协议，那将延迟或阻碍我们对voretigene neparvovec的进一步开发和商业化，可能会严重损害我们的业务，并可能加速我们对额外资本的需求。
将来我们可能会与第三方进行更多合作。我们与包括辉瑞和诺华在内的第三方的关系，以及我们未来进行的任何合作，都可能构成多种风险，包括以下风险：
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• | 合作者在决定将用于这些合作的努力和资源方面有很大的自由裁量权； |
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• | 在我们的合作中，我们可能无法实现任何里程碑或收到任何里程碑式的付款，包括我们预计实现或收到的里程碑和/或付款； |
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• | 我们的合作者可能无法实现销售目标，我们可能不会根据合作者的销售获得大量特许权使用费； |
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• | 作为这些合作的一部分而进行的临床试验可能不成功； |
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• | 合作者不得寻求任何获得监管部门批准的候选产品的开发和商业化，也不得根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可用资金的变化或收购等转移资源或创造竞争优先事项的外部因素，选择不继续或续订开发或商业化计划； |
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• | 合作者可能会推迟临床试验，为临床试验提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或者要求为候选产品提供新的配方进行临床测试； |
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• | 我们可能无法获得有关正在合作开发或商业化的候选产品的某些信息，或可能被限制披露这些信息，因此，向股东通报此类候选产品状况的能力可能有限； |
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• | 如果合作者认为竞争产品更有可能成功开发或根据比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方共同开发与我们的候选产品直接或间接竞争的产品； |
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• | 我们的合作者可能会将与我们合作开发的候选产品视为与他们自己的候选产品或产品相比具有竞争力，这可能会导致合作者停止为我们的候选产品的商业化投入资源； |
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• | 对我们获得监管部门批准的一项或多项候选产品拥有营销和分销权的合作者可能无法为任何此类候选产品的营销和分销投入足够的资源； |
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• | 与合作者的分歧，包括在所有权、合同解释或任何候选产品的首选开发路线上的分歧，可能会导致此类候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能导致我们对此类候选产品的额外责任，也可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都既耗时又昂贵； |
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• | 合作者可能无法妥善维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以引发诉讼的方式使用我们的专有信息，这可能会危及或使我们的知识产权或专有信息失效，或者使我们面临潜在的诉讼； |
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• | 在我们的合作中开发的知识产权的所有权方面可能会出现争议； |
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• | 合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能会使我们面临诉讼和潜在的责任；以及 |
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• | 为了方便合作者，可以终止合作，如果终止，我们可能需要筹集额外资金，以进一步开发适用候选产品的开发或商业化。 |
如果我们的合作未能成功实现产品的开发和商业化，或者如果我们的合作者终止了与我们的协议，则我们可能无法在合作下获得任何未来的研究资金或里程碑或特许权使用费。如果我们得不到这些协议所期望的资金，我们对候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现吸引新的合作者变得更加困难，商业和金融界对我们的看法可能会受到不利影响。我们的合作者在产品开发、监管批准和商业化方面面临类似的风险，如果他们遇到任何此类风险，他们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到损害，这可能会对我们的合作产生不利影响。
将来，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发我们的候选产品并进行潜在的商业化。这些关系或类似的关系可能需要我们承担非经常性费用和其他费用，增加短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。除其他外，我们达成最终合作协议的能力将取决于我们对合作者资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对多个因素的评估。如果我们向候选产品授予权利，如果我们无法成功地将此类交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。
我们可能无法成功地找到战略合作者来继续开发我们的某些候选产品，也无法成功实现某些适应症的商业化或在市场上竞争。
由于开发候选产品所需的资本成本或制造限制，我们可能会寻求建立战略合作伙伴关系，以开发我们的某些候选产品或将我们的某些产品和候选产品商业化。我们可能无法成功为我们的产品或候选产品建立此类战略伙伴关系或其他替代安排，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品可能被认为处于开发阶段的初期阶段，无法进行合作，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有证明安全性和有效性的必要潜力。此外，根据现有的合作协议，我们可能受到限制，无法与潜在合作者签订未来的协议。例如，在我们与辉瑞的合作下，我们直接或间接参与与竞争因子IX基因疗法产品相关的某些活动的能力受到某些限制。我们无法确定，在进行战略交易或获得许可后，我们将获得证明此类交易合理的经济利益。
如果我们无法及时、以可接受的条件或根本无法与合适的合作者达成协议，我们可能不得不削减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围或增加支出，并自费开展开发或商业化活动。如果我们选择自己为开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的专业知识和额外资本，而这些专业知识和资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们未能进行合作，也没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，我们的业务、财务状况、运营业绩和前景可能会受到重大和不利影响。
与制造相关的风险
基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会在内部和外部（CDMO）设施网络中遇到生产问题，这会导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
我们在 2014 年完成了自己的制造工厂的建设，在运营该工厂时可能会遇到困难。我们用于生产 LUXTURNA 和候选产品的制造过程复杂、新颖，仅在美国和欧洲经过 LUXTURNA 的商业用途验证。多种因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。
我们的候选产品和产品所需的处理步骤比大多数化学制药所需的处理步骤更为复杂。此外，与化学药物不同，像我们这样的生物制剂的物理和化学特性通常无法得到充分表征。因此，对成品的分析可能不足以确保产品将以预期的方式发挥作用。因此，我们采用多个步骤来控制我们的制造过程，以确保产品或候选产品的制造严格且始终符合该流程。制造过程中的问题，即使与正常流程略有偏差，也可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。如果临床级材料的数量和质量符合FDA、欧盟或其他适用标准或规范，同时保持一致且可接受的生产产量和成本，我们可能会遇到问题。
此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能要求我们随时提交任何批次的批准产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在该机构批准发布之前不要大量分发。制造过程中的轻微偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次故障或产品召回。过去我们经历过很多失败，无法保证我们将来不会遇到这样的失败。批次故障或产品召回可能导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营业绩和前景。
我们还可能在招聘和留住操作我们的制造过程所需的经验丰富的专业科学、质量控制和制造人员时遇到问题，这可能会导致我们的生产延误或难以遵守适用的监管要求。
我们的制造过程或设施中的任何问题都可能使我们对潜在合作伙伴（包括大型制药公司和学术研究机构）的吸引力降低，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发计划的机会。我们的制造过程或CDMO设施中的问题也可能限制我们满足市场对LUXTURNA或任何可能获得营销批准的候选产品的需求，也可能限制我们履行对诺华的供应义务的能力。根据我们与诺华的供应协议，我们已同意在某些条件下提供诺华所需的LUXTURNA的所有商业供应。如果我们无法生产足够的产品来满足所需的需求，或者如果我们生产的产品不符合供应协议中规定的质量标准，则诺华可能能够制造LUXTURNA，终止我们的许可协议和/或减少LUXTURNA的特许权使用费。尽管我们已经为LUXTURNA在美国的商业发布制造了足够的供应品，但我们可能无法生产足够的供应品来继续长期的商业销售。
我们制造过程的中断可能会延迟或中断我们的商业化工作。
我们的GMP制造设施于2017年12月获得美国食品药品管理局的批准，用于LUXTURNA的商业化生产，并于2018年获得EMA的批准。作为经批准的设施，我们将需要继续确保我们的所有流程、方法和设备都符合 cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果发现我们的任何供应商、合同实验室或供应商不符合 cGMP，在我们与这些第三方合作纠正违规行为期间，或者在我们努力寻找合适的替代供应商、合同实验室或供应商时，我们可能会遇到生产延误或中断。cGMP 要求管理质量控制
制造过程和文件政策与程序。为了遵守cGMP，我们将有义务在生产、记录保存和质量控制上花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并且可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。
我们可能依赖第三方来进行产品制造的各个方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。
虽然我们在自己的工厂生产商业供应的LUXTURNA，但我们可能依赖第三方为我们的候选产品生产某些材料，因此，我们只能控制其活动的某些方面。我们与第三方签订了制造协议，除其他外，规定为我们当前和未来的早期临床试验生产候选产品。在某些情况下，另一方有权终止与我们的安排。如果我们需要达成替代安排，可能会延迟我们的产品开发活动。我们在某些制造活动中对第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会解除我们确保遵守所有必要法规的责任。如果第三方未能成功履行其合同职责，未能在预期截止日期之前按照监管要求生产我们的候选产品，或者如果我们与任何此类第三方之间存在分歧，我们将无法完成支持未来提交IND所需的临床前研究以及批准我们的候选产品所需的临床试验，或者可能延迟完成。在这种情况下，我们可能需要建立适当的替代第三方关系，这种关系可能不容易获得或条件不可接受，这将在候选产品获得批准之前造成额外延误或增加费用，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们对这些第三方的依赖带来了风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会面临这些风险，包括：
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• | 以成本高昂或对我们造成损害的方式或时间终止或不续订与第三方的制造和服务协议；以及 |
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• | 由于与我们的业务或运营无关的情况，包括制造商或服务提供商的破产，导致我们的第三方制造商和服务提供商的运营中断。 |
这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟或无法获得监管部门的批准，或者影响我们成功将未来候选产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动或外国司法管辖区相应主管当局采取行动的依据，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暂停产品生产。
不遵守持续的监管要求可能会导致我们暂停生产或采取昂贵或耗时的补救措施。
监管机构可以在批准销售产品后的任何时候对此类产品的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审计发现存在不遵守适用法规的情况，或者如果违反产品规格或适用法规的行为与此类检查或审计无关，则相关监管机构可能需要采取实施成本高昂或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售或暂时或永久关闭制造设施。对我们实施的任何此类补救措施都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大损害。
如果我们未能遵守适用的cGMP法规，FDA和外国监管机构可以实施监管制裁，包括拒绝批准待审的新候选产品申请或暂停或撤销先前存在的批准。这种情况可能会导致我们的业务、财务状况、经营业绩和前景受到重大损害。
此外，如果我们工厂的供应中断，LUXTURNA或我们获得上市批准的任何其他产品的商业供应以及我们的候选产品的临床供应可能会严重中断。这也可能影响我们根据与诺华的协议履行供应义务的能力。我们目前没有商业供应LUXTURNA的备用制造商，为我们的候选产品提供临床试验的备用制造能力也很有限。替代制造商需要通过监管文件获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖新制造商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的临床试验。更换制造商可能会涉及巨额成本，并可能导致我们预期的临床和商业时间表延迟。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现它们或我们的商业机密被盗用或泄露的可能性。
由于我们目前依赖第三方来制造某些候选产品和进行质量测试，而且由于我们与各种组织和学术机构合作推动基因疗法平台的发展，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业机密。在开始研究或披露专有信息之前，我们力求通过与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议（如果适用）来保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需求增加了此类商业机密被我们的竞争对手知道、无意中纳入他人技术或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专业知识和商业机密，竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或第三方发布包括我们的商业机密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
我们的制造过程中的任何污染、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能提供必要的组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟，并对我们履行对诺华的供应义务的能力产生不利影响。
鉴于生物制剂制造的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力产生重大不利影响，因此可能损害我们的经营业绩并造成声誉损害。
我们制造过程中所需的一些原材料和其他组件来自生物来源。此类原材料难以采购，可能会受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在制造我们的产品或候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发和商业化时间表以及我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大和不利影响，并可能对我们履行对诺华供应义务的能力产生不利影响。
产品供应中断或库存损失可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。
LUXTURNA 和我们的候选产品采用技术复杂的工艺制造，需要专业的设施、高度特殊的原材料和其他生产限制。这些过程的复杂性，以及我们产品的制造和储存的严格政府标准，使我们面临生产风险。虽然为临床试验或商业化而发布的批次产品需要进行样品测试，但有些缺陷可能只有在产品发布后才能被发现。此外，工艺偏差或批准的工艺变更产生的意外影响可能导致这些中间产品不符合稳定性要求或规格。我们的产品和候选产品必须在一定温度范围内储存和运输。如果这些环境条件发生偏差，我们的产品和候选产品的剩余保质期可能会受到损害，或者其功效和安全性可能会受到不利影响，使其不再适合使用。
生产和分销困难的发生或疑似会导致库存损失，在某些情况下还会导致产品召回，从而造成声誉损害和产品责任风险。对任何已发现问题的调查和补救都可能导致生产延迟、巨额开支、销售损失和新产品发布延迟。成品供应的任何中断或其损失都可能阻碍我们及时分销产品和满足客户需求的能力。任何不可预见的产品储存故障或供应损失都可能延迟我们的临床试验，对于LUXTURNA或我们任何可能获得批准的候选产品，会导致我们的市场份额流失，并对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生负面影响。
与我们的业务运营相关的风险
我们可能无法成功识别或发现其他候选产品，也可能无法利用可能更大的商业机会或更有可能取得成功的项目或候选产品。
我们业务的成功取决于我们基于基因疗法平台识别、开发和商业化候选产品的能力。确定新候选产品的研究计划需要大量的技术、财务和人力资源。尽管我们的某些候选产品目前正在临床或临床前开发中，但由于多种原因，我们可能无法确定其他潜在的候选产品用于临床开发。例如，我们的研究可能无法成功确定潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，可能在商业上无法生产，或者可能具有其他特征，可能使产品无法上市或不太可能获得上市批准。
此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻找某些项目或候选产品的机会，或者放弃或推迟寻找后来被证明具有更大商业潜力的迹象。我们在当前和未来的研发计划上的支出可能无法产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，保留该候选产品的唯一开发和商业化权对我们来说更有利。或者，我们可以将内部资源分配给治疗领域的候选产品，在这些领域达成合作安排本来更有利。
如果发生任何此类事件，我们可能被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者未能开发出可能成功的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。
我们未来的成功取决于我们留住关键员工以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们依赖执行团队的成员，他们的服务流失可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与每位执行官签订了雇佣协议，但他们中的任何人都可以随时离职，因为我们所有的员工都是 “随意” 的员工。我们的任何员工都没有 “关键人物” 保险。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。
为我们的业务招聘和留住其他合格员工，包括科学和技术人员，对我们的成功至关重要，而且将继续如此。目前，具有丰富基因治疗经验的熟练人才短缺，这种情况可能会持续下去。因此，包括基因疗法研究和载体制造在内的技术人才的竞争非常激烈，人员流失率可能很高。鉴于众多制药和生物技术公司及学术机构在争夺具有类似技能的人才，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人员。此外，未能在临床前或临床试验或上市批准申请中取得成功可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘某些高管或关键员工或失去服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。
如果我们无法管理运营规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。
如果我们成功执行业务战略，就需要扩大与LUXTURNA在美国商业化有关的管理、运营、财务和其他系统和资源，并管理我们的业务，继续我们的研发活动，从长远来看，继续建设商业基础设施，以支持我们获得上市批准的任何其他产品的商业化。未来的增长将大大增加管理层成员的责任。我们目前的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效管理我们的运营、增长和候选产品以及LUXTURNA的商业化，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在每个领域的系统和程序，吸引和留住足够数量的人才员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发、商业化和增长目标。
我们的员工、首席调查员、顾问、顾问和商业合作伙伴可能参与不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们的员工、首席调查员、顾问、顾问和商业合作伙伴面临欺诈或其他不当行为的风险。这些各方的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自欺欺人和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，而且我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，也无法有效保护我们免受政府调查或其他因不遵守这些法律或法规而产生的行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些行为可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。
医疗保健立法和监管改革措施可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。
我们的行业受到严格监管，法律变化可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生不利影响。经《医疗保健和教育协调法》（PPACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》是一项全面的措施，除其他外，旨在扩大美国境内的医疗覆盖范围，主要是通过对雇主和个人实施健康保险规定以及扩大医疗补助计划。
法律的几项规定可能会影响我们并增加我们的某些成本。参见标题为” 的风险因素不遵守医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务可能会导致额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。”了解有关 PPACA 的更多信息。
此外，自PPACA颁布以来，还通过了其他立法变更。这些变化包括每财年向提供者支付的医疗保险补助总额减少2％，该计划于2013年4月1日生效，在2018年两党预算法案通过后，除非国会采取额外行动，否则将持续到2027年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》，使之成为法律，该法案除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险补助，并将政府追回向提供者多付的款项的时效期限从三年延长至五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户产生重大不利影响，从而对我们的财务运营产生重大不利影响。
我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的保险标准，并给我们的客户可能获得的产品报销带来额外的下行压力。此外，PPACA的某些方面已经存在并且可能继续存在司法和国会质疑。例如，2017年《美国减税和就业法案》包括一项条款，自2019年1月1日起废除《平价医疗法案》对某些未能在一年或部分时间内维持合格健康保险的个人征收的基于税收的分担责任补助金，该补助金通常被称为 “个人授权”。在第116届美国国会和特朗普政府的领导下，仍有可能对PPACA、其实施条例和指导及其政策进行进一步的立法和监管修改。但是，目前尚不清楚任何新的立法或法规会如何影响我们为LUXTURNA或获得监管部门批准的任何候选产品可能获得的价格。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人付款人的补助金也相应减少。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会使我们无法创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
我们可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法、虚假索赔法以及健康信息隐私和安全法的约束。如果我们无法遵守或没有完全遵守此类法律，我们可能会面临严厉的处罚。
在美国，药品和生物制品的研究、制造、分销、销售和推广受各联邦、州和地方当局的监管，包括美国食品药品管理局（FDA）和美国其他部门
美国卫生与公共服务部（HHS）（例如监察长办公室）、美国司法部美国检察官办公室、联邦贸易委员会以及州和地方政府。我们的业务直接或间接通过我们的处方者、客户和购买者进行，受各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦《反回扣法》、联邦《民事和刑事虚假索赔法》和《医生支付阳光法》以及其他国家的法规和同等条款。除其他外，这些法律适用于我们提议的销售、营销和教育计划。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。影响我们运营的法律包括但不限于：
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• | 联邦反回扣法规，除其他外，禁止个人或实体在知情和故意的情况下直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式索取、接受、提供或支付任何报酬（包括任何回扣、贿赂或回扣），以换取购买、推荐、租赁或提供联邦医疗保健计划（例如医疗保险和医疗补助计划）下可报销的物品或服务。该法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理者之间的安排。可以在不证明对联邦反回扣法规的实际了解或违反该法规的具体意图的情况下确定责任。有许多法定豁免和监管安全港保护某些常见活动免受起诉；但是，这些例外情况和安全港的范围很窄。未能满足特定法定例外情况或监管安全港的所有要求并不使该行为本身违法，但将根据总体事实和情况逐案评估该安排的合法性。我们力求尽可能遵守豁免和安全港，但我们的做法可能并非在所有情况下都符合安全港保护免受反回扣责任的所有标准。此外，许多常见做法没有安全港，例如教育和研究补助金或患者援助计划。违反反回扣法规的行为将受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁以及被排除在医疗保险和医疗补助等政府资助的医疗保健计划之外； |
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• | 《联邦民事虚假索赔法》，禁止任何人故意提出或促使他人出示虚假或欺诈性的政府资金支付申请；或故意和不当地避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务。近年来，几家制药和其他医疗保健公司因涉嫌向政府医疗保健计划提交虚假或误导性定价信息，并向客户提供免费产品，期望客户为该产品向联邦计划开具账单而面临根据联邦《虚假索赔法》采取的执法行动。其他公司因导致提交虚假索赔而面临执法行动，原因是该公司将产品用于未经批准，因此不可报销的用途。此外，政府可以断言，就联邦《民事虚假索赔法》而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。《民事虚假索赔法》还允许作为 “举报人” 的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反该法规，并分享任何金钱追回款项。虚假索赔法案的责任可能很大，因为该法规规定，每项虚假索赔将经证实的持续损害赔偿增加三倍，并处以巨额强制性处罚。由于可能存在巨额金钱风险，医疗保健和制药公司通常在不承认对巨额和重大金额承担责任的情况下解决指控，以避免诉讼程序中可能判处的三倍损害赔偿和每项索赔罚款的不确定性。但是，公司可能需要与政府签订公司诚信协议，这可能会给公司带来确保合规的巨额成本。可以对联邦政府提出或提出虚假或虚假或欺诈性主张进行刑事起诉； |
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• | 1996年《联邦健康保险便携性和问责法》（HIPAA），除其他外，该法规定了执行或企图执行欺诈任何医疗福利计划的计划或故意和故意伪造、隐瞒或掩盖重要事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或陈述，或作出或使用任何明知包含该等内容的虚假书面或文件的刑事和民事责任与之相关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或条目提供或支付医疗福利、物品或服务； |
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• | HIPAA及其实施条例，这些规定对个人身份健康信息的隐私、安全和传输施加了某些要求，未经受该规则约束的实体，例如健康计划、医疗保健信息交换所和医疗保健提供者的适当授权； |
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• | 许多其他涉及隐私和数据安全的联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法（例如，《联邦贸易委员会法》或《联邦贸易委员会法》第 5 条），管理收集、使用、披露和保护 |
健康相关信息和其他个人信息，其中许多信息在很大程度上存在差异，从而使合规工作复杂化；
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• | 联邦《医生付款阳光法》作为开放式支付计划实施，要求某些药品、设备或生物制剂制造商就直接或间接向医生和教学医院的付款和其他价值转移以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益进行年度报告。制造商未能及时、准确和完整地提交所有付款、价值转让或所有权或投资权益的必要信息，可能导致每年最高15万美元的民事罚款，对于 “知情故障”，每年最高可处以100万美元的民事罚款。制造商必须在每个日历年的第 90 天之前提交报告；以及 |
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• | 类似的州法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法以及州公平贸易惯例法，可能适用于涉及包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。一些州还要求制药公司报告与在这些州销售和促销药品有关的费用，并报告向这些州的个人医疗保健提供者提供的礼物和付款。其中一些州还禁止某些与营销相关的活动，包括向某些医疗保健提供者提供礼物、膳食或其他物品。其他州的法律要求药品销售代表必须注册或获得许可，还有一些州对制药公司可以向患者提供的自付费援助施加了限制。此外，一些州要求制药公司实施合规计划或营销守则。 |
州和联邦监管和执法机构继续积极调查违反医疗保健法律和条例的行为，美国国会继续加强执法工具库。最近，2018年的《两党预算法》增加了因违反某些联邦医疗保健法（包括反回扣法规）而可能处以的刑事和民事处罚。执法机构还继续研究这些法律规定的新的责任理论。政府机构最近加强了对制药公司支持或赞助的计划的监管审查和执法活动，包括报销和共付费支持、为独立慈善基金会和其他为患者提供福利的计划提供资金。对这些计划的多项调查已达成重要的民事和刑事和解。
由于这些法律的广度以及可用的法定例外情况和安全港的范围很窄，我们的某些业务活动可能会受到一项或多项此类法律的质疑。如果发现我们的业务违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、禁止参与医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划、监禁以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和经营业绩产生不利影响。即使我们没有确定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源并造成负面宣传，这可能会损害我们的财务状况，转移管理层对业务运营的注意力。
在欧盟，制药公司与医生之间的互动也受欧盟各成员国的严格法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为守则的约束。欧盟禁止向医生提供福利或优惠以诱导或鼓励开处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。向医生提供福利或优惠也受欧盟成员国的国家反贿赂法管辖，例如2010年《英国反贿赂法》。《英国反贿赂法》适用于在英国注册成立或 “开展业务” 的任何公司，无论涉嫌的贿赂活动发生在世界何处，这可能会影响我们与英国境内外医生的互动。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
向某些欧盟成员国的医生支付的款项必须公开披露。此外，与医生签订的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或欧盟个别成员国的监管机构并获得其批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业准则或专业行为准则中规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
欧盟成员国、瑞士和其他国家也通过了数据保护法律和法规，规定了重要的合规义务。在欧盟，个人健康数据的收集和使用目前受《通用数据保护条例》（GDPR）的规定管辖。GDPR 于 2018 年 5 月 25 日生效，废除了数据保护指令，增加了我们在处理欧盟主体个人数据方面的责任和责任。GDPR 以及欧盟各成员国关于个人数据处理的国家立法，对收集、分析和传输个人数据的能力规定了严格的义务和限制
数据，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。特别是，这些义务和限制涉及个人数据所涉个人的同意、向个人提供的信息以使其同意被视为有效、将个人数据转移出欧盟、安全漏洞通知、在处理个人数据时使用第三方处理器、个人数据的保密性以及因违反数据保护义务而可能被处以巨额罚款。来自不同欧盟成员国的数据保护机构可能会对 GDPR 和国家法律做出不同的解释，并施加额外的要求，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。
关于实施和合规做法的指南经常更新或以其他方式修订。关于将个人数据转移出欧盟，GDPR 规定，只有在特定法律依据的基础上，才允许将个人数据传输到欧洲经济区以外的、欧盟委员会认为不能提供足够数据保护的国家，包括美国。
欧盟法院对施雷姆斯案（C-362/14号案例 Maximillian Schrems诉数据保护专员）的判决认定安全港框架无效，该框架被许多美国实体作为从欧盟向美国传输个人数据的依据。因此，美国实体只能依靠《欧盟数据保护指令》中规定的替代程序进行此类数据传输。
但是，2016年2月29日，欧盟委员会宣布与美国商务部（DOC）达成协议，用新的 “隐私盾” 取代失效的安全港框架。2016年7月12日，欧盟委员会通过了一项关于隐私盾提供的保护是否充分的决定。隐私盾旨在满足欧盟法院在施雷姆斯判决中提出的要求，对公司规定更严格的义务，加强商务部和联邦贸易委员会的监督和执法，以及公共当局在信息获取方面做出承诺。自 2016 年 8 月 1 日起，美国实体已能够向美国商务部证明其遵守了隐私盾的隐私原则，并依靠隐私盾认证将个人数据从欧盟转移到美国。
2016年10月，三个法国数字版权倡导组织La Quadrature du Net、法国数据网络和FDN联合会提起了废除诉讼（案例T-738/16）。该案目前有待欧盟法院审理。如果欧盟法院宣布隐私盾无效，则将无法再依靠隐私盾认证将个人数据从欧盟转移到美国的实体。但是，遵守隐私盾并不是强制性的。允许总部设在美国的实体依靠其对隐私盾的遵守或其他授权手段和程序来传输 GDPR 提供的个人数据。
为了遵守GDPR规定的新数据保护规则， 我们需要建立更多的机制来确保遵守规定。这可能很繁重，会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
如果我们不遵守数据保护法律法规，我们可能会受到政府执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，这可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。
我们可能受到数据保护法律和法规（即涉及隐私和数据安全的法律法规）的约束。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法（例如，联邦贸易委员会法案第 5 条和 HIPAA），管理健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。不遵守数据保护法律和法规可能会导致政府采取执法行动，并给我们带来责任（可能包括民事和/或刑事处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，这可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。
收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受GDPR的约束，该GDPR于2018年5月25日生效。GDPR 范围广泛，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、获得个人数据相关个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、提供数据泄露通知以及在聘请第三方处理者时采取某些措施相关的要求。GDPR 还对向欧盟以外的国家（包括美国）传输个人数据规定了严格的规定，并允许数据保护机构对违反 GDPR 的行为处以巨额罚款，包括可能处以高达 2,000 万欧元或全球年收入的 4% 的罚款，以较高者为准。GDPR 还赋予数据主体和消费者协会私人诉讼权，允许他们向监管机构提出投诉，寻求司法补救措施，并获得因违反 GDPR 而造成的损害赔偿。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的经商成本或要求我们改变业务惯例，尽管做出了这些努力，但我们仍有可能因GDPR范围内的任何活动而受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害。
不遵守医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务可能会导致额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
我们对医疗补助药品回扣计划、医疗保险和/或其他政府定价计划（例如州医疗补助补充折扣计划）负有某些价格报告义务。我们参与了医疗补助药品回扣计划，因此，我们需要为分配给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付的承保门诊药物向每个州的医疗补助计划支付折扣，条件是联邦政府向各州提供医疗补助和医疗保险B部分下的药物的资金。此类回扣基于我们每月和每季度向管理的联邦机构CMS报告的定价数据医疗补助药品回扣计划。这些数据包括AMP和最优惠价格（BP），通常代表制造商在任何定价结构中向美国任何实体提供的最低价格，计算后包括所有销售和相关折扣、折扣和其他价格优惠。我们未能遵守任何要求的价格报告和折扣支付义务可能会对我们的财务业绩产生负面影响，并可能导致罚款。
PPACA对医疗补助药品回扣计划进行了重大修改，例如将折扣责任从收费医疗补助的使用扩大到包括使用医疗补助管理式医疗组织，并更改了AMP的定义。PPACA还提高了医疗补助的最低折扣，改变了某些符合现有药物生产线延伸资格的创新产品的折扣计算方法；并将总回扣金额限制在AMP的100％。最后，PPACA要求品牌处方药的药品制造商向联邦政府支付品牌处方药费。国会可以颁布其他立法，进一步增加医疗补助药品回扣或其他与参与医疗补助药品回扣计划相关的费用和费用。CMS发布了一项最终法规，该法规于2016年4月1日生效，旨在实施PPACA下医疗补助药品回扣计划的变更。
联邦法律要求任何参与医疗补助药品回扣计划的公司也必须参与公共卫生服务的340B计划，以便联邦资金用于制造商在医疗补助和医疗保险B部分下的药物。340B计划要求参与的制造商同意向法定受保实体收取的费用不超过制造商承保门诊药物的340B “上限价格”。这些340B受保实体包括接受公共卫生服务补助的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为不成比例的低收入患者提供服务的医院。PPACA扩大了承保实体名单，将某些独立癌症医院、重症准入医院、农村转诊中心和唯一的社区医院包括在内，但将 “孤儿药” 排除在这些受保实体的最高价格要求之外。340B的最高价格是使用基于AMP的法定公式和根据医疗补助药品回扣计划计算的承保门诊药物的折扣金额计算得出的，通常，受医疗补助价格报告和折扣责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。未来对PPACA下的AMP定义和医疗补助折扣金额的任何其他更改都可能影响我们的3400亿美元上限价格计算，并对我们的经营业绩产生负面影响。
PPACA要求国土安全部部长更新制造商必须签署的参与340b计划的协议，规定制造商有义务在制造商以任何价格向任何其他购买者提供该药品的情况下向受保实体提供340B的价格，并向政府报告其药品的最高价格。卫生资源与服务管理局（HRSA）已相应更新了与参与制造商的协议。PPACA还要求国土安全部部长制定法规和程序，以提高340B计划的完整性。2017 年 1 月 5 日，HRSA 发布了一项最终法规，内容涉及计算340B的最高价格，并对有意和故意向受保实体多收费用的制造商处以民事罚款。该法规的生效日期为2019年1月1日。该最终规则的实施以及任何其他最终法规和指导的发布可能会以我们无法预料的方式影响我们在340B计划下的义务。此外，可能会出台立法，如果获得通过，将进一步将340B计划扩大到其他承保实体，或者要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供3400亿英镑的折扣价格。
联邦法律还要求参与医疗补助药品折扣计划的公司每季度向CMS报告根据Medicare B部分计划支付的某些类别药物的平均销售价格信息。制造商根据法定公式以及法规和CMS对法规的解释来计算平均销售价格。CMS使用这些提交的材料来确定Medicare B部分下药品的支付费率。法定或监管变更或CMS指南可能会影响LUXTURNA或我们获得监管部门批准的候选产品的平均销售价格计算以及由此产生的医疗保险支付率，并可能对我们的经营业绩产生负面影响。
定价和折扣的计算因产品和计划而异，很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释。就我们的AMP和BP向医疗补助药品回扣计划报告而言，如果我们意识到上一季度的报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，则我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正后的数据。这样
重报和重新计算将增加我们遵守管理医疗补助药品回扣计划的法律法规的成本，并可能导致我们在过去几个季度的退税负债中超龄或未成年。重新计算价格还可能影响我们为LUXTURNA或根据340B计划获得监管部门批准的候选产品提供的最高价格。
我们将对与提交定价数据相关的错误负责。除了追溯性折扣和可能的340B计划退款外，如果我们被发现故意向政府提交了任何虚假的价格信息，则每项虚假信息，我们可能要承担巨额的民事罚款。如果发现我们在报告平均销售价格时存在虚假陈述，则医疗保险法规规定，在虚假陈述发生的每一天，对每一次虚假陈述处以重大的民事罚款。如果我们未能及时提交所需的价格数据，则每天可能会因信息延迟到期日而被处以巨额的民事罚款。这种失败也可能是CMS终止我们的医疗补助药品折扣协议的理由，根据该协议，我们参与了医疗补助药品回扣计划。如果CMS终止我们的医疗补助折扣协议，则可能无法根据医疗补助或医疗保险B部分为我们的承保门诊药物提供联邦补助。
CMS和国土安全部监察长办公室追捕了据称未能及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构还可能修改计划解释、参与要求或条件，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。我们无法向您保证，CMS 或其他政府机构不会发现我们提交的内容不完整或不正确。
为了有资格根据医疗补助和医疗保险B部分计划使用联邦资金购买其产品，并由某些联邦机构和受赠方购买，制造商还必须参与根据1992年《退伍军人医疗保健法》第603条或VHCA制定的退伍军人事务部联邦供应计划或FSS定价计划。根据该计划，制造商有义务根据FSS合同提供其创新产品和单一来源产品供采购，并向四个联邦机构，即退伍军人事务部或弗吉尼亚州、国防部或国防部、公共卫生局和海岸警卫队收取不高于法定联邦上限价格（FCP）的价格。FCP 基于非联邦平均制造商价格（即 Non‑famP），我们会按季度和年度计算并向弗吉尼亚州报告。根据适用法律，在知情的情况下提供与非FAMP申报相关的虚假信息可能会使制造商因每项虚假信息而受到严厉的民事处罚。这些义务还包含广泛的披露和认证要求。
此外，根据国防部为实施2008财年《国防授权法》第703条而发布的法规，制造商必须为使用TRICARE网络零售药房分配给TRICARE受益人的创新者和单一来源产品提供折扣。确定折扣的公式在法规中确定，基于年度非FAMP和FCP之间的差异（这些价格点必须由我们根据VHCA计算）。FSS和TRICARE计划下的要求可能会减少我们从未来任何商业化产品中可能产生的收入，并可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。
针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担巨额责任，并可能限制LUXTURNA和我们可能开发的任何其他产品的商业化。
我们面临着与临床试验中候选产品测试相关的固有产品责任风险，并且随着我们将LUXTURNA或我们可能开发的任何其他产品的商业化，可能面临更大的风险。如果我们无法成功地为自己辩护，免受有关我们的产品或候选产品造成伤害的指控，我们可能会承担巨额责任。无论案情或最终结果如何，责任索赔都可能导致：
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• | 对LUXTURNA和我们可能开发的任何其他产品的需求减少； |
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• | 无法成功将 LUXTURNA 和我们可能开发的任何其他产品商业化；以及 |
尽管我们维持产品责任保险，但该保险可能不足以涵盖我们可能承担的所有责任。我们预计，每次开始临床试验和/或时，我们都需要增加保险覆盖范围
将其他产品商业化。保险越来越昂贵。我们可能无法以合理的成本或足以支付可能产生的任何责任的金额维持保险。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者承担可能对我们业务成功产生重大不利影响的成本。
我们受许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的生成、处理、使用、储存、处理、制造、运输和处置及暴露的法律法规，以及与职业健康和安全有关的法律法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品以及生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因我们使用危险材料而造成污染或伤害，我们可能对由此造成的任何损害承担责任，并且任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能承担与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
尽管我们为因使用危险材料或其他与工作相关的伤害而可能产生的某些成本和开支保留了工伤补偿保险，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。对于可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔，我们不提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会承担巨额成本，随着时间的推移，这些法律法规往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律和法规可能会影响我们的研究、开发或生产工作。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、罚款或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。
我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济衰退，例如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对候选产品和产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件（如果有的话）筹集额外资金的能力。经济疲软或下滑可能会给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟为我们的服务付款。上述任何情况都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况会对我们的业务产生不利影响。
我们所依赖的第三方可能受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
自然灾害可能会严重干扰我们的运营，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用总部的全部或大部分区域、损坏了关键基础设施或以其他方式中断了运营，那么我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划有限，可能不足以应对严重灾难或类似事件。我们的制造工厂以及目前几乎所有供应的产品和候选产品都位于宾夕法尼亚州的费城，我们没有任何现有的备用设施，也没有此类备用设施的计划。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性，我们可能会产生巨额开支，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。
我们的内部计算机系统，或者我们的合作者或其他承包商或顾问的内部计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到重大干扰。
我们的内部计算机系统以及我们当前和任何未来的合作者以及其他承包商或顾问的内部计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的损害。我们的信息技术系统、我们的合作者、承包商和顾问的信息技术系统的规模和复杂性，以及存储在这些系统上的大量机密信息，使此类系统容易受到服务中断或因我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的无意或故意行为或恶意第三方的网络攻击而导致的安全漏洞。网络攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，而且越来越难以发现。网络攻击可能包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括试图将付款或信息传输给意外收件人的网络钓鱼或电子邮件欺诈。
尽管到目前为止，我们没有遇到过导致我们运营实质性中断的系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞，但如果发生此类事件，则可能导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失还是其他类似的中断。此外，任何导致未经授权访问、使用或披露个人信息（包括有关我们的患者或员工的个人信息）的事件都可能损害我们的声誉，导致我们不遵守联邦和/或州违规通知法及外国法律等效法规，并使我们承担保护个人信息隐私和安全的法律和法规规定的责任。安全漏洞和其他不当访问可能难以发现，任何延迟识别这些漏洞都可能导致上述类型的伤害增加。尽管我们已经实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但无法保证此类措施能够防止服务中断或安全漏洞，这可能会对我们的业务产生不利影响，并且我们的候选产品和产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
与我们的知识产权相关的风险
我们开发和商业化LUXTURNA和我们的候选产品的权利在一定程度上受他人授予我们的许可条款和条件的约束。
我们严重依赖第三方对某些专利权和专有技术的许可，这些专利权和专有技术对我们的技术和产品的开发很重要或必要，包括与我们的制造过程以及我们的基因疗法产品和候选产品相关的技术。这些许可和其他许可可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的专有权。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包含的地区开发和商业化有竞争力的产品。
我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可将来可能无法获得，或者可能无法以商业上合理的条件获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生重大不利影响。
在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，也无权维护专利，涵盖我们从第三方许可的技术。例如，根据我们与CHOP、宾夕法尼亚大学受托人、Genethon、NIH 和爱荷华大学研究基金会签发的每项知识产权许可，我们的许可方保留对此类活动的控制权。因此，我们无法确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最大利益的方式受到起诉、维护和执行。如果我们的许可方未能维护此类专利，或者失去对这些专利或专利申请的权利，我们获得许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化任何受此类许可权影响的产品的权利可能会受到不利影响。除上述内容外，与我们从第三方许可的专利权相关的风险也将适用于我们未来可能拥有的专利权。
此外，我们获得某些许可专利权和技术的研究由美国政府资助。因此，政府可能对此类专利权和技术拥有某些权利或进入权。当新技术由政府资助开发时，政府通常会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非排他性许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们的许可技术的进军权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为必须采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求或优先考虑美国工业，则政府可以行使其进入权。此外，我们在此类发明中的权利可能受到某些要求的约束，才能在美国制造体现此类发明的产品。政府对此类权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景。
如果我们无法获得和维持对我们的产品和技术的专利保护，或者获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们的产品和技术相似或相同的产品，我们成功实现产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维持专有产品和候选产品以及制造技术的专利保护的能力。我们的许可方已经寻求并打算通过在美国和国外提交专利申请来保护我们的专有地位，这些专利与我们的许多新技术以及对我们的业务很重要的候选产品和候选产品有关。
专利申请过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的费用或及时提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或理想的专利申请。此外，基因疗法领域的某些专利本来有可能为我们的某些专利提供专利保护
产品和候选产品已过期或即将过期。在某些情况下，基因疗法领域某些学术研究人员的工作已进入公共领域，我们认为这使我们无法为与此类工作相关的某些发明获得专利保护。因此，我们没有寻求也可能无法寻求专利保护 SPK-CHM治疗脉络膜血症。因此，我们将无法主张任何此类专利，以阻止其他人使用我们的技术来治疗这些适应症，以及开发和销售用于治疗这些适应症的竞争产品。在获得专利保护为时已晚之前，我们也有可能无法确定研发成果中可获得专利的方面。
我们是与CHOP、Genethon、Penn和UIRF签订的知识产权许可协议的当事方，每项协议对我们的业务都很重要，我们已经签订并预计将来会签订额外的许可协议。我们现有的许可协议要求我们承担各种尽职调查、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们预计未来的许可协议也将规定这些义务。如果我们未能履行这些协议规定的义务，或者我们陷入破产，则许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可证所涵盖的产品。
生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们专利权的发行、范围、有效性、可执行性和商业价值都非常不确定。我们正在申请和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选技术或产品的专利，也不会导致有效阻止他人将竞争技术和候选产品商业化的专利。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们的专利保护范围。
我们可能不知道所有可能与我们的候选产品相关的第三方知识产权。科学文献中有关发现的出版往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要等到申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们是第一个在任何自有或任何许可专利或待审专利申请中提出发明要求的发明的人，也无法确定我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。
即使我们许可或将来可能拥有的专利申请确实作为专利颁发，它们也不得以能够为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手或其他第三方可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。
专利的颁发并不决定其发明性、范围、有效性或可执行性，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。此类质疑可能导致排他性丧失或专利索赔范围缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制对我们的技术、产品和候选产品的专利保护期限。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利来阻止他人将与我们的产品相似或相同的商品进行商业化。
我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或者增加我们对许可方的财务或其他义务。
我们目前向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，或者增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
如果我们未能遵守协议中规定的向第三方许可知识产权的义务，或者以其他方式中断我们与许可方的业务关系，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。
我们已经与第三方签订了许可协议，可能需要从其他人那里获得额外的许可才能推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条件（如果有的话）获得额外的许可证。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造这些产品的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能不可行。如果我们做不到，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能
提供任何可能针对我们当前的制造方法、候选产品或未来方法或产品强制执行的第三方专利不存在的保证，从而导致禁止我们制造或销售，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付特许权使用费和/或其他形式的补偿。
在我们现有的每份许可协议中，我们预计在未来的协议中，我们许可技术的专利申请完全由许可方控制，我们需要向许可方偿还其专利申请费用。如果我们的许可人未能获得和维持我们向他们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去对知识产权的权利或对这些权利的排他性，我们的竞争对手可能会利用该知识产权销售竞争产品。此外，在我们的每份许可协议中，我们有责任对侵犯我们许可的专利的任何第三方提起任何诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到开发门槛才能维持许可，包括为产品的开发和商业化制定固定的时间表，以及在产品开发和商业化方面的最低年度尽职义务。可能出现与受许可协议约束的知识产权相关的争议，包括：
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• | 根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释有关的问题； |
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• | 我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权； |
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• | 在我们的合作开发关系下对专利和其他权利进行再许可； |
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• | 我们在许可协议下的尽职调查义务以及哪些活动符合这些尽职调查义务； |
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• | 我们、我们的许可方和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的发明或所有权；以及 |
如果有关我们已许可的知识产权的争议阻碍或损害了我们按照可接受的条款维持当前许可安排的能力，则我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品。
我们可能无法通过收购和许可证成功获得候选产品的必要权利。
目前，通过第三方的许可，我们拥有开发候选产品的知识产权。由于我们的程序可能需要使用第三方拥有的所有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、许可或使用这些专有权利的能力。我们可能无法从第三方获取或许可我们认为候选产品需要的任何组合物、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，还有几家老牌公司可能会采取许可或收购我们可能认为有吸引力的第三方知识产权的策略。由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿向我们转让或许可权利。我们还可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。
我们有时会与非营利和学术机构合作，根据与这些机构签订的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了就合作产生的机构在技术方面的任何权利进行许可谈判的选项。无论选择哪种选择，我们都可能无法在指定的时间范围内或根据我们可接受的条款协商许可证。如果我们做不到，该机构可能会向其他各方提供知识产权，这可能会阻碍我们开展我们的计划的能力。
如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，我们的业务、财务状况、运营业绩和前景可能会受到影响。
获得和维持我们的专利保护取决于对政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金和其他各种政府费用将在我们许可的专利和/或申请的有效期内支付给美国专利商标局（USPTO）以及美国以外的各种政府专利机构，以及我们未来可能拥有的任何专利权。我们依靠外部律师或我们的许可合作伙伴来支付应付给非美国专利机构的这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守多项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守这些规定，我们还依赖许可方采取必要的行动来遵守这些规定
对我们许可的知识产权的要求。在许多情况下，根据适用规则，可以通过支付滞纳金或其他方式来纠正无意的失误。但是，在某些情况下，违规行为可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能能够进入市场，这种情况可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界所有国家申请、起诉和捍卫候选产品的专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国的那么广泛。尽管我们与CHOP、Penn和UIRF的许可协议授予了我们在全球范围内的权利，但我们的某些获得许可的美国专利权缺乏相应的外国专利或专利申请。例如，我们许可宾夕法尼亚大学的一项美国专利，该专利涵盖了治疗由于 LCA 的患者的方法 PREP65突变。在美国境外从未申请过与该专利相对应的专利或专利申请。此外，一些外国的法律保护知识产权的程度与美国的联邦和州法律不同。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，也无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，他们可能会将原本侵权的产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不足以有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，尤其是某些发展中国家的法律制度，不利于执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，尤其是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们所有权的竞争产品。在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的精力和注意力从业务的其他方面转移开，可能使我们的专利面临失效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，并且判给的损害赔偿或其他补救措施（如果有）可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
如果在法庭上提出质疑，涉及我们的产品或候选产品的已颁发的专利可能会被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。
如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们产品或候选产品的专利，则被告可以反诉涵盖我们的产品或候选产品的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性、书面描述或不具备能力。不可执行性主张的理由可能是指控与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了有关可专利性的信息材料，或者发表了误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。此类机制包括复审, 补助金后审查, 各方之间外国司法管辖区的复审和同等程序。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的产品或候选产品。法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定不存在无效的现有技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间没有意识到这一点。如果被告在无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们可能会失去对我们一项或多项候选产品或产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生重大不利影响。
除了专利提供的保护外，我们依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有知识、难以执行专利的流程以及我们的候选产品发现和开发流程中涉及专利未涵盖的专有知识、信息或技术的任何其他要素。但是，商业秘密可能难以保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿保护商业秘密。我们试图通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们不能保证我们已经与可能或已经获得我们的商业机密或专有技术和流程的各方签订了此类协议。我们还力求通过维护我们场所的物理安全以及信息技术系统的物理和电子安全来保护我们数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对这些个人, 组织和系统充满信心,
协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会为竞争对手所知或独立发现。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果尚不确定，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。
我们的商业成功取决于我们和合作伙伴在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售LUXTURNA和我们的候选产品以及使用我们的专有技术的能力和能力。生物技术和制药行业的特点是有关专利和其他知识产权的广泛而复杂的诉讼。将来，我们可能会成为与我们的产品和候选产品及技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的当事方或受到威胁，包括干扰和衍生程序、拨款后审查和 各方之间在美国专利商标局面前审查。第三方可以基于现有专利或将来可能授予的专利，不论其价值如何，向我们提出侵权索赔。我们知道某些与向眼细胞输送基因有关的第三方专利，以及某些载体制造方法可能与我们的LUXTURNA有关，也可能包括我们的LUXTURNA， SPK-CHM、SPK-FIX、SPK-FIIX、SPK-GAA 和SPK-TPP1节目。第三方可能会选择与我们提起诉讼，以强制执行或以其他方式向我们主张其专利权。即使我们认为此类主张毫无根据，具有管辖权的法院也可能认定这些第三方专利有效、可执行且受到侵权，这可能会对我们在LUXTURNA和我们的候选产品中商业化的能力产生重大和不利影响 SPK-CHM, SPK-FIX, SPK-FVIII，SPK-GAA和SPK-TPP1 程序或主张的第三方专利所涵盖的任何候选产品或技术。为了在联邦法院成功质疑任何此类美国专利的有效性，我们需要推翻有效性推定。由于这种负担沉重，需要我们提供明确而令人信服的证据，证明任何此类美国专利索赔的无效，因此无法保证具有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权，我们可能需要获得此类第三方的许可，才能继续开发、制造和营销我们的产品和候选产品及技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条件或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得许可给我们的相同技术，并且可能需要我们支付大量的许可和特许权使用费。我们可能被迫停止开发、制造和商业化侵权技术或产品或候选产品，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯了专利或其他知识产权，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们生产和商业化我们的候选产品和产品，或者迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生类似的负面影响。
知识产权诉讼可能导致我们花费大量资源，分散我们的员工对正常职责的注意力。
竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们的许可合作伙伴的专利，或者我们可能需要为侵权索赔进行辩护。对抗侵权或未经授权的使用索赔或为侵权索赔进行辩护可能既昂贵又耗时。即使得到有利于我们的解决，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们承担巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员对正常职责的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序的结果或事态发展，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的普通股价格产生重大的不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大大增加我们的营业亏损，减少可用于开发活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财务资源更丰富，知识产权投资组合也更加成熟和发达。专利诉讼或其他程序的启动和持续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的涉嫌商业秘密，或者声称拥有我们认为自己的知识产权的所有权。
我们的许多员工、顾问或顾问目前或以前在大学或其他生物技术或制药公司工作，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作中不使用他人的专有信息或专业知识，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能需要诉讼才能进行辩护
反对这些说法。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地针对此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。
此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或开发的员工和承包商签署向我们转让此类知识产权的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们认为自己的知识产权的各方签署此类协议。知识产权的转让可能无法自动生效，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提起索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为的知识产权的所有权。
美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
最近的专利改革立法可能会增加专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。2011年9月16日，Leahy-Smith America Invents 法案或 Leahy-Smith 法案签署成为法律。Leahy-Smith 法案包括对美国专利法的几项重大修改。其中包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼的条款。其中还包括将美国从 “先发明” 制度转变为 “先申请制” 的条款，允许第三方在专利申请期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了攻击美国专利商标局管理的授予后程序的专利有效性的额外程序。在先备案制度下，假设符合其他可专利性要求，则无论其他发明人先前是否提出过发明，第一个提交专利申请的发明人通常都有权获得该发明的专利。美国专利商标局最近制定了管理《莱希-史密斯法案》管理的新法规和程序，许多与《莱希-史密斯法案》相关的专利法实质性变更，尤其是最早提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，目前尚不清楚《莱希-史密斯法案》将对我们的业务运营产生什么影响（如果有的话）。但是，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加起诉我们的专利申请以及执行或辩护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
从事生物制剂和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。两起涉及诊断方法索赔和 “基因专利” 的案件已由美国最高法院或最高法院作出裁决。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaboratorive Services诉Prometheus Laboratories, Inc.（Prometheus）案中发布了一项裁决，该案涉及针对测量患者体内代谢产物以优化患者药物剂量的过程的专利索赔。最高法院认为，增加众所周知的常规或常规活动，例如 “管理” 或 “决定” 步骤，不足以将原本不符合专利资格的自然现象转化为符合专利资格的主题。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查人员发布了一份指导备忘录，指出针对自然法则、自然现象或自然发生的关系或相关性的程序主张，如果不包括将自然原理融入被申请发明的额外元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用且索赔金额远远超过自然原理本身，则应予以驳回，因为主张不符合专利资格。2013年6月13日，最高法院对分子病理学协会诉Myriad Genetics, Inc.（Myriad）作出裁决，该案涉及Myriad Genetics, Inc.持有的与乳腺癌易感基因 BRCA1 和 BRCA2 有关的专利索赔。Myriad 认为，自然存在的 DNA 的孤立片段，例如构成 BRCA1 和 BRCA2 基因的 DNA，不符合专利资格，但互补 DNA 是一种可能由基因的 RNA 转录本产生的人工结构，可能符合专利资格。
2014 年 3 月 4 日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，标题为 “2014 年背诵或涉及自然法则/自然原理、自然现象和/或自然产物的索赔的主题资格分析程序” 的指导备忘录。2014 年 12 月 6 日，发布了一份题为 “2014 年主题资格临时指南” 的备忘录。2015 年 7 月 30 日，美国专利商标局发布了与专利标的资格有关的最新消息。美国专利商标局关于主题资格的其他指导备忘录已于2018年5月4日、2018年4月2日、2018年4月19日、2018年6月7日、2019年1月7日和2019年10月17日发布。这些指南指导美国专利商标局的审查员了解普罗米修斯和米里亚德裁决的后果，并将Myriad裁决适用于包括所有天然存在的核酸在内的天然产物和原则。我们的某些候选产品的专利包含与特定 DNA 序列相关的声明，这些序列是自然存在的，因此可能会成为第三方未来挑战的主题。此外，美国专利商标局最近的指导可能使我们无法在将来可能起诉的专利申请中提出类似的专利索赔。
无法保证我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或美国专利商标局发布的指导或程序变更的负面影响。我们无法完全预测最高法院在Prometheus和Myriad案中的裁决可能对生命科学公司未来获得或执行与其产品和技术相关的专利的能力产生什么影响。这些决定，
美国专利商标局发布的指导以及其他案件的裁决或美国专利商标局指南或程序的变更可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
此外，尽管最高法院在Myriad案中裁定自然存在的DNA的分离部分不符合专利资格，但某些第三方可能会指控我们可能开展的活动侵犯了其他与基因相关的专利索赔，我们可能认为有必要通过维护非侵权和/或无效立场或付费获得这些索赔的许可来保护自己免受这些主张的侵害。在上述任何情况或其他涉及第三方知识产权的情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能被迫支付赔偿金或受到禁止我们使用专利标的物的禁令。此类结果可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩或前景。
如果我们没有为候选产品获得专利期限延长和数据专有权，我们的业务可能会受到重大损害。
根据美国食品药品管理局批准我们的候选产品的时间、期限和具体情况，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《Hatch-Waxman 修正案》，我们的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许将专利延长最多五年，以补偿在FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利期限延期不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的总共14年以上，只能延长一项专利，并且只能延长涉及已批准的药物、使用方法或制造方法的索赔。但是，我们可能无法获得延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内申请，未能在相关专利到期之前提出申请或以其他方式未能满足适用要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要短。我们已经提交了申请，要求延长我们的LUXTURNA专利的专利期限，但专利局有可能不批准该申请。如果我们无法获得专利延期，或者任何此类延长的期限低于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。
如果我们的商标和商品名称没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们的利益市场中建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们已经在美国专利商标局注册了 “SPARK” 商标和 Spark 徽标的商标，在美国和多个外国司法管辖区申请与我们业务相关的商标。无论是允许还是已注册，我们的商标或商品名称都可能受到质疑、侵权、规避或宣布为通用或被认定侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要保护这些商标和商品名称才能在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户中建立名称知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们相似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌形象的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商标或商标侵权索赔，这些商标或商标包含了我们注册或未注册商标或商品名称的变体。从长远来看，如果我们无法根据我们的商标和商品名称建立名称认可度，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，可能导致巨额成本和资源分流，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
知识产权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权未来提供的保护程度尚不确定，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或允许我们保持竞争优势。例如：
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• | 其他人可能能够生产与LUXTURNA或我们的候选产品相似的基因疗法产品，但这些产品不在我们许可或将来可能拥有的专利的权利要求范围内； |
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• | 我们，或我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或将来可能拥有的已颁发专利或待审专利申请所涵盖的发明的人； |
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• | 我们或我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者可能不是第一个就我们或他们的某些发明提交专利申请的人； |
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• | 其他人可以在不侵犯我们拥有或许可的知识产权的情况下独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术； |
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• | 我们待处理的许可专利申请或我们未来可能拥有的专利申请可能不会导致已颁发的专利； |
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• | 我们拥有权利的已颁发的专利可能被认定为无效或不可执行，包括由于竞争对手的法律质疑； |
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• | 我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研发活动，然后利用从此类活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场上出售； |
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• | 我们可以选择不为某些商业秘密或专有技术申请专利，第三方随后可能会申请涵盖此类知识产权的专利。 |
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
与我们的普通股所有权相关的风险
即使我们的业务表现良好，向市场出售我们已发行股票总额中的很大一部分也可能导致普通股的市场价格大幅下跌。
我们的大量普通股可能随时在公开市场上出售。这些出售，或者市场上认为大量股票的持有人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。在经修订的1933年《证券法》或《证券法》第144条和第701条允许的范围内，或者在这些股票已经根据《证券法》注册并由我们的非关联公司持有的范围内，我们的已发行普通股可以随时在公开市场上自由出售。我们已经提交了注册声明，登记了根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。截至2019年11月1日，我们有共购买3,252,641股普通股的未偿期权，其中购买1,643,207股股票的期权归属。这些股票发行后可以在公开市场上自由出售，但须遵守交易量限制和适用于关联公司的禁售期。
此外，我们的某些员工、执行官、董事和关联股东已经或可能加入规定不时出售普通股的第10b5-1条计划。根据第10b5-1条的计划，经纪商根据员工、董事或高级管理人员在加入计划时设定的参数执行交易，无需员工、高级职员、董事或关联股东的进一步指示。在某些情况下，规则10b5-1的计划可能会被修改或终止。如果我们的员工、执行官、董事和关联股东不拥有重要的非公开信息，他们也可以在第10b5-1条计划之外购买或出售额外股票。
如果证券分析师不发布有关我们业务的研究或报告，或者他们发布对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。
我们的普通股交易市场在一定程度上取决于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。尽管我们已经获得了分析师的报道，但如果一位或多位报道我们业务的分析师下调了对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止报道我们的股票或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去股票在市场上的知名度，这反过来又可能导致我们的股价下跌。
我们的普通股价格可能会波动并且波动很大，这可能会给我们的股东带来巨额损失。
我们的股价可能会波动。总体而言，股票市场，尤其是生物制药公司的市场，经历了极大的波动，这通常与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买股票的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
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• | 与专利申请、已颁发的专利或其他所有权有关的发展或争议； |
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• | 与我们的任何候选产品或临床开发计划以及LUXTURNA商业化相关的费用水平； |
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• | 我们努力发现、开发、收购或许可其他候选产品的结果； |
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• | 对财务业绩、开发时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化； |
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• | 有关基因疗法、LUXTURNA或我们的候选产品的负面宣传； |
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• | 我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的差异； |
如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动反过来都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较不一定有意义，也不应将其作为未来业绩的指标。
过去，在公司证券市场价格波动一段时间之后，通常会对该公司提起证券集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们为此类索赔辩护承担巨额费用，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
我们在使用现金、现金等价物和有价证券方面有广泛的自由裁量权，可能无法有效使用它们。
在我们与罗氏合并协议中的某些限制的前提下，我们的管理层在使用现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，并且可能以不改善经营业绩或提高普通股价值的方式使用这些资金.我们的管理层未能有效使用这些资金可能会造成财务损失，从而对我们的业务产生重大不利影响，导致我们的普通股价格下跌并推迟我们候选产品和产品的开发和商业化.在使用之前，我们可能会以不产生收入或损失价值的方式投资我们的现金、现金等价物和有价证券。
作为一家上市公司运营，我们承担了巨额成本，现在我们的管理层需要将大量时间投入到新的合规举措上。
作为一家上市公司，尤其是自2016年12月31日我们不再是新兴成长型公司以来，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，而这些费用是我们作为私营公司所没有发生的。此外，2002年《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理惯例。我们的管理层和其他人员为这些合规举措投入了大量时间。此外，这些规章制度增加了我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更加耗时和昂贵。
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条，我们需要提供管理层关于财务报告内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所发布的财务报告内部控制认证报告。为了在规定的期限内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的程序，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按文件规定运作，并实施持续报告和改进财务报告内部控制程序。尽管我们做出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都可能无法在规定的时限内得出结论，认为我们对财务报告的内部控制符合第404条的要求。由于对我们财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致金融市场产生不利反应。
我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图取代或罢免我们目前的管理层。
我们的公司章程和章程中的条款可能会阻止、延迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能获得股票溢价的交易。这些规定还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，因此这些规定可能会使股东更难更换董事会成员，从而阻碍或阻止我们的股东更换或罢免我们现任管理层的任何企图。除其他外，这些规定：
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• | 设立一个机密的董事会，使董事会的所有成员不是一次选举产生的； |
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• | 为可在股东大会和董事会提名上采取行动的股东提案制定事先通知要求； |
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• | 要求股东的行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止我们的股东在书面同意下采取行动； |
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• | 授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，该优先股可用于制定股东权益计划或所谓的 “毒丸”，该计划将削弱潜在敌对收购方的股票所有权，从而有效防止未经董事会批准的收购；以及 |
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• | 修改或废除我们章程或章程的某些条款需要获得所有股东有权投的至少 75% 的选票的持有人的批准。 |
此外，由于我们在特拉华州注册成立，因此我们受《特拉华州通用公司法》第203条的约束，该条禁止拥有我们已发行有表决权股票15％以上的个人在收购我们超过15％的已发行有表决权股票的交易之日起三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们最近修订了章程，将特拉华州的州法院指定为股东可能提起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和专属论坛，这可能会阻止对公司及其董事、高级管理人员和员工提起诉讼。
2019 年 2 月 22 日，我们的董事会批准了章程修正案，规定除非我们以书面形式同意选择替代法庭，否则特拉华州大法官将是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼、主张违反或基于我们任何现任或前任董事、高级管理人员或雇员对公司或我们的信托义务的诉讼的唯一和排他性论坛股东，对我们或我们的任何现任或前任董事、高级管理人员提出索赔的任何诉讼或根据特拉华州通用公司法或我们的公司注册证书或章程的任何条款，或特拉华州通用公司法赋予特拉华州大法官法院管辖权的其他雇员或股东，或根据内政原则对我们提起索赔的任何诉讼。这项专属论坛条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提起索赔的能力，这些股东认为这些股东对我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷有利，这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。
由于我们预计在可预见的将来不会为我们的资本存量支付任何现金分红，因此资本增值（如果有的话）将是股东的唯一收益来源。
我们从未申报或支付过股本的现金分红。我们目前打算保留未来的所有收益（如果有），为我们的业务增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款都可能使我们无法支付股息。因此，在可预见的将来，我们普通股的资本增值（如果有的话）将是股东的唯一收益来源。
第 6 项。展品
作为本10-Q表季度报告的一部分提交的证物列在下面的附录索引中。
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展览 数字 | | 展品描述 | | 以引用方式纳入 | | 已归档 在此附上 |
| | 表单 | | 文件号 | | 的日期 备案 | | 展览 数字 | |
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31.1 | | 根据经修订的1934年《证券交易法》第13a-14 (a) /15d-14 (a) 条对首席执行官进行认证 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
31.2 | | 根据经修订的1934年《证券交易法》第13a-14 (a) /15d-14 (a) 条对首席财务官进行认证 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
32.1 | | 根据根据 2002 年《萨班斯-奥克斯利法案》第 906 条通过的《美国法典》第 18 篇第 1350 节对首席执行官进行认证 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
32.2 | | 根据根据 2002 年《萨班斯-奥克斯利法案》第 906 条通过的《美国法典》第 18 篇第 1350 节对首席财务官进行认证 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
101.SCH | | 内联 XBRL 分类扩展架构文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
101.CAL | | 内联 XBRL 分类扩展计算链接库文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
101.LAB | | 内联 XBRL 分类法扩展标签 Linkbase 文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
101.PRE | | 内联 XBRL 分类扩展演示链接库文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
101.DEF | | 内联 XBRL 分类法扩展定义链接库文档 | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | |
104 | | 封面交互式数据文件（格式为内联 XBRL，附录 101.* 中包含适用的分类扩展信息） | | | | | | | | | | X |
签名
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。
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日期：2019 年 11 月 7 日 | | | | |
| | | SPARK THERAPEUTICS, |
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| | | 来自： | /s/斯蒂芬·W·韦伯斯特 |
| | | | 斯蒂芬·韦伯斯特 |
| | | | 首席财务官 |
| | | | （首席财务官） |