美国
证券交易委员会
哥伦比亚特区华盛顿20549
形式
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根据1934年证券交易法第13或15(D)条的季度报告 |
截至季度末的季度期间
或
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根据1934年证券交易所法令第13或15(D)条提交的过渡报告 |
在过渡期内 致
佣金档案编号：
(章程中规定的注册人的确切姓名)
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(国家或其他司法管辖权 |
(I.R.S.雇主 |
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成立为法团或组织) |
识别号码) |
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(主要行政办事处地址) |
(邮政编码) |
(注册人的电话号码，包括区号)
根据该法第12(B)条登记的证券：
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每个班级的名称 |
商标符号 |
每间交易所的注册名称 |
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用复选标记表示注册人(1)是否在之前12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短时间内)提交了1934年“证券交易法”第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。
用复选标记表示注册人在过去12个月内(或在要求注册人提交此类文件的较短时间内)是否已根据S-T规则第405条(本章232.405节)以电子方式提交了需要提交的每个交互式数据文件。
用复选标记表明注册人是大型加速申请者，加速申请者，非加速申请者，较小的报告公司，还是新兴的成长型公司。参见“交换法”规则12b-2中“大型加速归档公司”、“加速归档公司”、“较小报告公司”和“新兴增长公司”的定义。
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大型^加速^^文件管理器 |
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☒ |
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加速^Filer |
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☐ |
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非加速报税器 |
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☐ |
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较小的^报告^^公司 |
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新兴的成长型公司？ |
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如果是新兴成长型公司，请通过复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“交易法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐
用复选标记表明注册人是否是空壳公司(如法案第12b-2条所定义)。是
截至2019年10月25日，注册人普通股的流通股数量：
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第一部分-财务资料 |
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项目1.财务报表(未审计) |
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截至2019年9月30日和2018年12月31日的简明综合资产负债表 |
3 |
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截至2019年和2018年9月30日的三个月和九个月的简明综合经营报表和全面亏损 |
4 |
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截至2019年和2018年9月30日的九个月的简明综合现金流量表 |
5 |
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简明综合财务报表附注 |
6 |
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项目2.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析 |
23 |
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项目3.关于市场风险的定量和定性披露 |
36 |
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项目4.控制和程序. |
36 |
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第二部分-其他资料 项目1.法律程序 |
37 |
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第1A项危险因素 |
37 |
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ITEM 2.未登记的股权证券销售和收益使用 |
82 |
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第6项.展品 |
83 |
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签名 |
84 |
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2
第一部分-财务资料
项目1.财务报表
Intellia治疗公司
简明综合资产负债表(未审计)
(除Share和Per Share数据外，以千为单位的金额)
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9月30日 2019 |
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12月31日 2018 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金及现金等价物 |
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有价证券-当前 |
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应收帐款 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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有价证券-非流动 |
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财产和设备，净额 |
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经营租赁使用权资产 |
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其他资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债： |
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应付帐款 |
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$ |
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应计费用 |
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租赁负债的当期部分 |
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- |
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递延收入的当期部分 |
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流动负债总额 |
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递延收入，扣除流动部分 |
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长期租赁负债 |
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- |
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其他长期负债 |
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- |
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承诺和或有事项(附注6) |
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股东权益： |
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普通股，$ 分别于2019年9月30日和2018年12月31日 |
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额外实收资本 |
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累计其他综合收益(亏损) |
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累积赤字 |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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$ |
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见简明合并财务报表附注。
3
Intellia治疗公司
简明综合经营报表和全面损失(未审计)
(除每股数据外，以千为单位的金额)
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截至9月30日的三个月， |
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截至9月30日的9个月， |
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2019 |
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2018 |
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2019 |
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2018 |
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协作收入 |
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$ |
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业务费用： |
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研究与发展 |
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一般和行政 |
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业务费用共计 |
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运行损失 |
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利息收入 |
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净损失 |
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每股净亏损，基本和稀释后 |
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加权平均流通股，基本股和 稀释 |
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其他全面收入: |
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未实现利得 论有价证券 |
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综合损失 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
见简明合并财务报表附注。
4
Intellia治疗公司
简明合并现金流量表(未审计)
(以千为单位)
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截至9月30日的9个月， |
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2019 |
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2018 |
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经营活动的现金流量： |
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净损失 |
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$ |
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调节净亏损与经营活动中使用的净现金的调整： |
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折旧摊销 |
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处置财产和设备的损失(收益) |
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股权薪酬 |
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投资折扣率增加 |
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- |
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营业资产和负债的变化： |
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应收帐款 |
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预付费用和其他流动资产 |
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运营使用权资产 |
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其他资产 |
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应付帐款 |
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应计费用 |
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递延收入 |
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经营租赁负债 |
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- |
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其他长期负债 |
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经营活动中使用的现金净额 |
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投资活动的现金流： |
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购买财产和设备 |
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购买有价证券 |
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有价证券到期日 |
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投资活动所用现金净额 |
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融资活动的现金流： |
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扣除发行成本后的普通股发行收益 |
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行使期权的收益 |
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通过员工购股计划发行股票 |
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筹资活动提供的现金净额 |
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现金和现金等价物净减少 |
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现金和现金等价物，期初 |
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现金和现金等价物，期末 |
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补充披露现金流量 ·信息···信息： |
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购买期末未付的财产和设备 |
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根据经营租赁取得的使用权资产 |
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- |
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见简明合并财务报表附注。
5
Intellia治疗公司
简明综合财务报表附注(未审计)
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1. |
演示概述和基础 |
Intellia治疗公司(“Intellia”或“公司”)是一家基因组编辑公司，专注于利用被称为CRISPR/Cas9的生物工具开发治疗疗法，它代表C卢斯特德R非常的I空格S霍尔特P顺势Repeats(“CRISPR”)/CRISPR关联9(“Cas9”)好的。这，这个是一种基因组编辑技术，改变基因组脱氧核糖核酸(“DNA”)的选定序列的过程。公司认为CRISPR/Cas9技术有潜力通过单一治疗过程编辑与疾病相关的基因来改变医学，它还可以用于创造新的工程细胞疗法，这些疗法可以取代患者的患病细胞，或者有效地针对各种癌症和自身免疫性疾病。该公司正在利用其领先的科学专业知识、临床开发经验和知识产权(“IP”)地位，为CRISPR/Cas9基因组编辑开发一系列广泛的治疗应用，并开发潜在的新型治疗产品。
本文所包括的本公司简明综合财务报表是根据美国证券交易委员会(“SEC”)的规则和规定在未经审计的情况下编制的。根据美国普遍接受的会计原则(“U.S.GAAP”)编制的财务报表中通常包括的某些信息和脚注披露在本报告中已被浓缩或省略，这是此类规则和法规所允许的。因此，此等简明综合财务报表应与本公司截至2018年12月31日止年度的Form 10-K年度报告(“年度报告”)中的财务报表及其附注一并阅读。
未经审计的简明综合财务报表包括Intellia治疗公司的账目。及其全资控股的子公司英特利亚证券公司，所有公司间的余额和交易在合并中已被消除。综合亏损包括有价证券的净亏损和损益。
根据美国公认会计原则编制财务报表需要管理层做出影响财务报表及其附注中报告的金额的估计和假设。在这些简明的综合财务报表中，已经就收入、研究和开发费用以及基于股权的补偿费用的计算做出了重大估计。公司的估计是基于历史经验和管理层认为合理的各种其他假设。实际结果可能与这些估计不同。估计的变化反映在报告的结果中，在它们被知晓的时期内。
管理层认为，所提供的信息反映了所有调整，所有这些调整都具有正常和经常性的性质，对于公平呈现所报告的过渡期的结果是必要的。本公司考虑资产负债表日期之后但财务报表发布之前发生的事件或交易，以提供与某些估计相关的额外证据，或确定需要额外披露的事项。过渡期的经营结果并不一定表明全年或任何其他过渡期的预期结果。
流动资金
自成立至2019年9月30日，该公司已经筹集了总计$
6
|
2. |
重大会计政策摘要 |
本公司的主要会计政策在其年报的附注2“重要会计政策摘要”中有所说明。那里在截至2019年9月30日的9个月中，除公司采用会计准则编码(“ASC”)842外，没有任何实质性变化，租约(“ASC 842”)，详细讨论请参阅本说明.
最近的会计公告-已通过
租约
从2019年1月1日起，公司采用了ASC 842，采用了要求修改的追溯方法，并以生效日期作为其初始申请日期。因此，前期按照ASC主题840中先前的指导进行介绍。租约.
在安排开始时，公司根据安排中存在的独特事实和情况确定安排是否为租赁或包含租赁。大多数租期超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产以及短期和长期租赁负债(如适用)。本公司已选择不承认资产负债表上条款为12个月或更少的租赁。公司在评估租赁安排时通常只包括初始租赁期限。续订租约的选项不包括在本公司的评估内，除非有合理确定本公司将续期。公司每季度监督其续订材料租约的计划。
经营租赁负债及其相应的使用权资产基于预期剩余租赁期内租赁付款的现值进行记录。对于收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。本公司租赁中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司利用其递增借款利率贴现租赁付款，该贴现反映本公司在类似经济环境下以相同货币在相同期限内以抵押方式借入租赁付款金额的固定利率。在向ASC 842的过渡中，本公司利用其租赁的剩余租赁期确定适当的增量借款利率。
根据ASC 842，租赁组件应在租赁组件(例如土地、建筑等)之间分配和非租赁组件(例如，公共区域维护、消耗品等)。固定和实质固定合同对价必须根据各自的相对公允价值分配给租赁组件和非租赁组件。
尽管另外需要分离租赁和非租赁组件，但有一种权宜之计是可用的，由此实体可以将每个租赁组件和相关的非租赁组件一起作为单个租赁组件进行核算。对于2019年及以后开始的新租赁和修订租赁，本公司已选择将租赁和非租赁组成部分一起作为所有相关资产的单一租赁组成部分，并仅将所有合同代价分配给租赁组成部分。
ASC 842在过渡过程中提供了几个可选的实用权宜之计。公司选择了一套实用的权宜之计，使公司不会重新评估其关于租赁识别、分类和初始直接成本的现有结论。此外，本公司选择事后的实际权宜之计，并利用原租期为12个月或以下的所有租约的短期租约豁免，以应用新准则的确认及计量要求。公司还选择了实用的权宜之计，使其不能将所有租赁的租赁和非租赁组成部分分开。
2019年1月1日采用新标准后，确认了经营租赁负债$
有关本公司目前的租赁承诺，请参阅附注8“租赁”。
7
2018年6月，财务会计准则委员会(“FASB”)发出A计数S标准Update(“ASU”) 2018-07, 薪酬-股票薪酬 (主题718)：对非员工股份支付会计的改进，其中简化了d通过将其与对员工的基于股份的支付的会计保持一致来对非员工进行基于股份的支付的会计，但某些例外情况除外。本公司’s采行离子从2019年1月1日开始的新标准没有有材料vt.对.的影响公司的凝缩固形财务报表。
近期会计公告-已发布但尚未采用
2018年8月，美国联邦会计准则委员会(FASB)发布了美国会计准则委员会(ASU 2018-13)。公允价值计量(主题820)：披露框架--公允价值计量披露要求的变化(“ASU 2018-13”)。·新标准删除了某些披露，修改了某些披露，并增加了与公允价值计量相关的额外披露。新标准将于2020年1月1日起生效，并允许提前采用。公司目前正在评估ASU 2018-13在采用时可能对其披露的潜在影响。
2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，#金融工具-信用损失(主题326)：金融工具信用损失的计量(“ASU 2016-13”)。·该标准改变了大多数金融资产和某些其他工具的信用损失的计量方式。对于贸易和其他应收款，该标准要求使用新的前瞻性“预期信用损失”模型，该模型通常将导致提前确认损失准备金。对于有未实现损失的可供出售的债务证券，该标准现在要求记录备抵，而不是减少投资的摊销成本。新标准还要求新的披露，并将从2020年1月1日起生效。除某些例外情况外，本指南采用修正的追溯方法，通过在采用的财政年度开始时通过对留存收益的累积影响来反映调整。公司预计采用ASU 2016-13不会对公司的综合财务报表产生重大影响.
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3. |
有价证券 |
下表按账面净值汇总了截至2019年9月30日和2018年12月31日的公司可供销售的可销售证券：
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2019年9月30日 |
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摊销 成本 |
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未实现的毛 利得 |
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未实现的毛 损失 |
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估计·公平 价值 |
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(以千为单位) |
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有价证券： |
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美国国债 |
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金融机构债务证券 |
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公司债务证券 |
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其他资产支持证券 |
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总计 |
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2018年12月31日 |
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摊销 成本 |
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未实现的毛 利得 |
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未实现的毛 损失 |
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估计·公平 价值 |
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(以千为单位) |
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有价证券： |
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美国国债 |
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金融机构债务证券 |
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公司债务证券 |
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( |
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$ |
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8
可供出售证券的摊销成本根据溢价的摊销和到期日折价的增加进行调整。在2019年9月30日和2018年12月31日，本公司累计其他全面收益(亏损)中的余额由与本公司可供销售的有价证券相关的活动构成。有
|
4. |
公允价值计量 |
本公司使用三级层次结构对基于公允价值的计量进行分类，该等级对用于计量公允价值的输入进行优先排序。这种层次结构要求实体最大限度地使用可观察到的输入，并最大限度地减少对不可观察输入的使用。用于测量公允价值的三个投入级别如下：第1级，相同资产或负债在活跃市场中的报价市场价格；第2级，第1级中包括的报价市场价格以外的可观察到的投入，例如非活跃市场的报价或其他可观察到或可由可观察的市场数据证实的投入；第3级，很少或根本没有市场活动支持并对资产或负债的公允价值有重大意义的不可观测投入，包括某些定价模型、贴现现金流方法和类似的技术，这些技术
截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司的金融工具包括现金及现金等价物、有价证券、应收账款和应付账款。
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公允价值截至2019年9月30日 |
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总计 |
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1级 |
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2级 |
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第3级 |
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(以千为单位) |
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现金等价物 |
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总计 |
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第3级 |
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现金等价物 |
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金融机构债务证券 |
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有价证券总额 |
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本公司的金融资产，包括现金等价物和有价证券，已按交易价格初步估值，随后在每个报告期结束时重新估值，利用第三方定价服务或其他可观察到的市场数据。定价服务利用行业标准估值模型和可观察到的市场投入来确定价值好的。在完成我们的验证程序后，截至2019年9月30日或12月，公司没有调整或覆盖定价服务提供的任何公允价值计量。31, 2018.
其他金融工具，包括应收账款和应付账款，按成本列账，由于期限和期限较短，因此接近公允价值。
9
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5. |
应计费用 |
应计费用包括：
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2019年9月30日 |
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12月31日 2018 |
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(以千为单位) |
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应计费用总额 |
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6. |
承诺和或有事项 |
2014年7月，该公司获得Cariou Biosciences，Inc.的许可。(“加勒比海”)某些知识产权(“加勒比海许可证”)，并签订了一项安排，根据该安排加勒比提供研究和开发服务。2018年10月17日，公司启动了针对Cariou的仲裁程序, 声明CARIBUO？通过使用和寻求向第三方授权两个专利家族(例如，PCT No.)所涵盖的技术，违反了Cariou许可证的条款和条件，以及其他合同和法律权利。PCT/US2016/015145和PCT No.PCT/US2016/064860，以及相关专利和申请)，涉及据称由Cariou发明或控制的导向RNA的特定结构或化学修饰，涉及该公司独有的人类治疗领域。Caribou称，这两个知识产权家族都不在“Cariou许可证”(“Cariou仲裁”)下，根据Cariou许可证授予公司的许可权，公司的使用领域的范围不在“Caribou”之内。根据“Cariou许可证”，该公司提交了一份仲裁请求，除其他外寻求救济，声明有争议的IP包括在Cariou许可证下其使用领域的范围内。
2019年9月26日，公司宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，结论是结构和化学指南RNA修饰技术均由Cariou根据Cariou许可证向本公司独家许可。在得出化学修饰技术属于Cariou公司独家许可范围的结论后，仲裁小组注意到，其决定可能会延迟或以其他方式对这些经修饰的指南RNA作为人类疗法的开发产生不利影响。它还注意到，该公司目前没有在其任何现行计划中使用这些修改过的指南RNA。因此，仅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小组声明，它将宣布加勒比海拥有公平的“回租”，它将其描述为排他性、永久性和全球性(“加勒比海裁决”)。然而，Cariou裁决将受到条款的限制，包括Cariou未来向公司支付的款项，由双方协商，如果不成功，还需要进行额外的仲裁程序。
专家组的Cariou裁决不包括结构指南修改，仲裁中存在争议的IP，Cariou根据Cariou许可向公司独家许可或再许可的任何其他IP(包括但不限于加州大学维也纳分校与Emmanuelle Charpentier博士共同拥有的基础CRISPR/Cas9 IP^)，或公司的任何其他IP。
一旦并受最终裁决条款的制约，最终裁决将在各方之间的谈判和潜在的进一步法律程序之后进行，驯鹿可以将修改后的指南RNA用于人类疗法。由于一名专家组成员的死亡，任何未来的诉讼程序都可能需要指定一名新的仲裁员，这可能会推迟任何最终决议。在有限的情况下，本公司或Cariou均可对仲裁小组的决定提出质疑。
除了有争议的技术之外，临时裁决对公司的权利或Cariou许可证下Cariou的义务没有影响。临时合同对公司目前的任何计划都没有影响。
10
|
7. |
通力合作 |
为了加快基于CRISPR/Cas9的产品在多个治疗领域的开发和商业化，该公司已经与能够增强其在CRISPR/Cas9治疗开发中的领导地位的合作者结成战略联盟，并可能寻求其他机会。截至2019年9月30日，公司的合同负债主要与公司与诺华生物医学研究所(“诺华”)和Regeneron制药公司的合作有关。(“再生”)。
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余额在 开始 周期 |
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平衡^结束处的^ 周期 |
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截至2019年9月30日的九个月 |
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余额在 开始 周期 |
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加法 |
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扣减 |
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平衡^结束处的^ 周期 |
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截至2018年9月30日的九个月 |
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合同负债： |
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在截至2019年9月30日和2018年9月30日的九个月中，由于合同负债余额发生变化，公司确认了以下收入(以千为单位)：
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在以下期间确认的收入： |
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截至2019年9月30日的九个月 |
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截至2018年9月30日的九个月 |
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期初合同责任中包括的金额 |
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获得和履行合同的费用
公司做到了
诺华生物医学研究所
2014年12月，公司与诺华签订了经修订的战略合作协议(“2014年诺华协议”)，主要侧重于开发新的离体CRISPR/Cas9编辑疗法使用嵌合抗原受体T(“CAR-T”)细胞和造血干细胞(“HSCs”)。
协议结构。各方同意利用公司的CRISPR/Cas9平台开展合作研究活动，以确定和研究与以下应用相关的治疗性、预防性和姑息性产品和服务：离体HSC和b)离体小汽车。此外，在合作期限的最后两年，诺华可能从事有限数量的研究和开发体内使用公司平台的目标。
合作范围。在五年的合作期限内，各方可以研究潜在的治疗性、预防性和姑息性离体CRISPR/Cas9技术在HSC和CAR-T细胞中的应用诺华公司为支持合作而发生的研究费用由诺华公司报销。
HSC计划。该公司和诺华公司同意根据双方同意的研究计划对HSC靶标进行研究。在HSC治疗空间内，诺华公司可以获得有限数量的这些HSC靶标的专有权，由诺华公司在一系列选择窗口中选择。公司有根据指定的选择时间表，有权选择数量有限的HSC目标进行独家开发和商业化。根据诺华公司和该公司的这些选择，诺华公司可能获得在非排他性基础上研究额外的有限数量的HSC靶标的权利。 要求诺华公司采取商业上合理的努力，研究、开发和商业化至少一种针对每个选定HSC目标的HSC产品.
11
CAR-T计划好的。该公司还同意与诺华公司合作开展CAR-T细胞靶标的研究活动。在双方的CAR-T细胞计划研究计划所设想的活动完成后，诺华公司将全权负责开发它选择的任何产品，这些产品来自该研究计划以及开发、制造和商业化其选定研究目标的成本和费用。诺华需要做出商业上合理的努力，研究、开发或商业化至少一种针对每个选定的CAR-T细胞靶标的CAR-T细胞产品。
在体内程序。在五年合作期限的最后两年中，诺华公司可以选择有限数量的目标进行研究、开发和商业化。体内？使用该公司的CRISPR/Cas9平台的疗法，在非独家的基础上。在诺华选择了每一个体内·目标，诺华可能向公司提供参与此类目标的研究和开发的权利，在这种情况下，诺华可以向公司提供体内·该公司与诺华公司将就此目标制定计划研究计划。诺华公司被要求使用商业上合理的努力来研究，开发或商业化至少一种。体内·产品指向其所选的每个···目标。诺华体内·目标的选择受到某些限制，包括目标或有限数量器官内的所有目标：(I)公司根据协议规定的有限权利尚未保留“目标”；(Ii)“不是与第三方合作或待定合作的对象；以及(Iii)”不是公司正在进行或计划进行的研究和开发的对象。(Iii)“不是本公司正在进行的或计划中的研究和开发的对象。”(Ii)“不是与第三方合作或待定合作的对象；以及(Iii)”不是公司正在进行的或计划中的研究和开发的对象。
治理。各方成立了HSC和CAR-T指导委员会，负责监督这些各自的研究计划并批准相关的研究计划。从2018年12月开始，HSC指导委员会开始负责眼干细胞(“OSC”)计划(见下文题为“2018年对协议的修订“)好的。这些指导委员会依次由一个联合指导委员会监督。上述督导委员会由 每一方的代表人数相等。
财务条款. 该公司从诺华公司收到了一笔预付的技术使用费用$
在2019年12月完成研究合作期限后，诺华可以选择以1美元的价格内部化Intellia平台
股权投资。此外，在安排开始时，当时公司是一家私人持股公司，诺华投资了#美元。
向诺华授予许可证。在2014年诺华协议，该公司向诺华公司授予其CRISPR/Cas9平台技术的许可，包括从Cariou许可的某些平台权利的再许可，这些权利在HSC、CAR-T cell和^中是独有的。体内·与诺华根据协议和研究计划选择的每个目标有关的领域，只要诺华继续利用商业上合理的努力研究、开发和商业化针对这些目标的CRISPR编辑产品。合作期限到期后，诺华将有权获得并获得该公司CRISPR/Cas9平台技术的非排他性许可，以进行研究、开发和商业化
12
潜在的治疗性、预防性和姑息性产品和服务适用于诺华公司选定的有限数量的某些批准目标，可在合作期限届满后30天内向公司发出书面通知后行使。这些已批准的目标受到某些限制，包括目标可能尚未被公司根据协议规定的有限权利保留，可能不是公司CRISPR/Cas9平台对第三方的现有OUT许可证的主题-公司可能不是正在进行的或计划中的研究和开发的对象。这一非排他性许可的期限为五年，自公司完成技术转让后开始，使诺华公司能够行使此类许可权利，并且诺华公司在本许可期限内每年不得选择超过指定数量的批准目标。
许可授予Intellia。诺华公司向该公司授予了其覆盖小分子的IP用于HSC扩展的非排他性许可脂质纳米粒(“LNP”)平台技术，用于研究、开发和商业化HSC和体内2014年诺华分别推出了基因组编辑产品协议书.
知识产权。本公司在与本公司的CRISPR/Cas9平台相关的合作中开发的知识产权将由本公司独资拥有，而在该合作内开发的所有其他知识产权，包括合作产生的IP覆盖产品，将由本公司和诺华共同拥有。
2018年协议修正案。2018年12月，公司与诺华签订了对本协议的修正案(“诺华修正案”)，该修正案扩大了2014年诺华协议的范围，包括离体利用角膜缘干细胞(“LSCs”)进行CRISPR/Cas9细胞疗法的进展，一种OSC类型，主要针对诺华公司选择的基因靶标，以换取一次性付款$
期限和终止好的。协作期限将于2019年12月结束。协议的期限在(I)·诺华根据协议承担的支付义务到期时和(Ii)根据协议许可给本公司或诺华公司的专利权的最后一次到期的日期中较晚的一个到期时到期。(I)诺华公司根据协议向诺华公司支付的付款义务到期；(Ii)根据协议许可给本公司或诺华公司的专利权最后一次到期的日期。诺华的版税支付义务将按国家/地区和产品的具体情况到期，以(I)在该国家/地区涵盖该产品的含版税专利的最后有效索偿到期时或(Ii)该产品在该国家/地区首次商业销售后10年届满时为准。如果诺华公司或其附属公司对其根据协议许可给诺华公司的知识产权及其所有改进发起专利挑战，该公司可能会终止协议。诺华公司可能会无缘无故地终止协议
会计分析。本公司得出结论说2014年诺华协议和诺华修正案是受制于ASU No.2014-09，与客户签订合同的收入(主题606)及其相关修订(统称为“ASC 606”)并相应地对其会计核算进行了评估好的。该公司评估了2014年诺华协议下承诺的商品和服务，并确定它包括
该公司确定2014年诺华协议的交易价格为$
13
公司首先分配了$
公司确定只有
收入确认-协作收入。截至2019年9月30日，不包括分配给诺华公司购买公司优先股的金额，公司共记录了$
截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司应收账款为$
Regeneron制药公司
2016年4月，公司与Regeneron签订了许可和合作协议(“Regeneron协议”)。
协议结构。Regeneron协议有两个主要组成部分：i)产品开发组成部分，根据该组成部分，双方将研究、开发和商业化基于CRISPR/CAS的治疗产品，主要侧重于肝脏的基因组编辑；以及ii)技术合作组成部分，据此，公司和Regeneron将从事研究和开发活动，旨在发现和开发新技术以及对CRISPR/CAS技术的改进，以增强公司的基因组编辑平台。根据这项协议，公司还可以访问Regeneron遗传中心和由Regeneron为有限数量的公司肝脏项目提供的专有小鼠模型。
合作范围。根据为期六年的合作条款，Regeneron可以获得在合作期间由Regeneron选择的最多10个目标的专有权，受目标选择过程和协议中规定的各种调整和限制的制约。在这10个总靶点中，Regeneron可以选择最多5个非肝脏靶点，而其余的靶点必须集中在肝脏。公司当时正在进行的和计划中的研究中的某些非肝脏目标，以及公司另一项合作中包括的任何目标，都被排除在本次合作之外。在协议开始之时，Regeneron选择了其10个目标中的第一个目标--转甲状腺素淀粉样变性(“ATTR”)，这取决于本公司与Regeneron之间的共同开发和共同推广(“Co/Co”)协议，该协议的一般条款和条件已在Regeneron协议中概述。
研究协作。合作下的研究活动将由评估和研究和开发计划管理，这些计划将概述各方在各种计划下的责任、预期时间表和预算。该公司将协助Regeneron公司对其选定的肝脏目标进行初步评估，而Regeneron公司将负责临床前研究，并对针对其每个独家目标的产品进行临床开发、制造和商业化。公司可以根据Regeneron的要求，协助以后发现和研究针对任何选定目标的候选产品。对于每个选定的目标，Regeneron需要使用商业上合理的努力提交必要的监管文件，以实现针对每个适用目标的至少一个产品的IND验收，并在至少一个产品的IND验收之后，开发该产品并将其商业化。
14
保留肝脏目标。公司保留通过CRISPR基因组编辑针对某些特定基因靶标单独开发产品的专有权。在合作期限内，并在目标选择过程中，公司有权使用商业上合理的努力为自己的发展选择更多的肝脏目标。本公司或Regeneron在期限内选择的某些目标可能受到本公司或Regeneron的进一步共同开发和共同商业化安排的约束(视情况而定)，可根据规定的条件行使。
治理。缔约方成立了一个联合指导委员会，负责制定研究目标并监督缔约方根据“再生协定”采取的一般战略和活动。此外，双方成立了联合开发和商业化委员会(“JDCC”)，以监督CO/CO协议下的所有利润分享产品，如下所述。JDCC将负责监督ATTR的开发、制造、监管事项和商业化(包括定价和报销)，作为合作协议下的第一个利润分享产品。
财务条款。公司收到一笔不可退还的预付款$
股权投资。在这次合作中，Regeneron购买了$
期限和终止好的。协作期限将于2022年4月结束，但Regeneron可以一次性支付$
共同发展和共同促进协议。2018年7月，本公司与Regeneron敲定了CO/CO协议的形式，该格式将用作针对目标的每个CO/CO协议的基础。同时，该公司和Regeneron执行了针对第一个合作目标ATTR的Co/Co协议，该公司将成为该目标的临床和商业牵头方(见下文)。因此，Regeneron将成为参与方(见下文)，并将在全球范围内平均分担开发成本和利润，只要它为ATTR计划规定的研究和开发成本的一半提供资金。
共同发展和共同促进：协议结构。根据Co/Co协议，Regeneron有权行使至少
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商业化活动以换取一份利润。一般来说，双方将在全球范围内平均分担任何未来产品的开发成本和利润。在达到特定的开发里程碑之前，参与方可以选择通过以下方式减少其在全球开发成本和利润中所占的份额
共同发展和共同促进：终止。任何一方都可以通过提供
会计分析。公司确定Regeneron协议在ASC 606的范围内。公司根据Regeneron协议对承诺的商品和服务进行评估，并确定Regeneron协议包括
公司还得出结论，ATTR Co/Co协议符合ASC 808中协作安排的定义，协作安排(“ASC 808”)，这在ASC 606的范围之外。由于ASC 808不为协作安排提供识别和测量指导，该公司已将其类比为ASC 606。因此，本公司将根据ATTR CO/CO协议的成本分担条款收到或支付的款项分类为简明综合经营报表和全面亏损的收入组成部分。
根据Regeneron协议，本公司确定交易价格为#美元。
公司首先分配了$
16
收入确认-协作收入。穿过九月 30, 2019，不包括分配给Regeneron购买公司的普通股，公司记录已订购 a $
截至2019年9月30日和2018年12月31日，公司应收账款为$
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8. |
租约 |
在应用ASC 842过渡指南时，本公司保留了此租赁的分类为经营，并在ASC 842生效日期记录租赁负债和使用权资产，租赁期包括五年延期，基于本公司选择事后实际权宜之计，因为本公司有合理把握行使此期权期限。
2019年3月，根据经营转租协议，公司签订了一项单独的协议，转租马萨诸塞州剑桥市布鲁克林大街130号的额外办公室和实验室空间，转租条款为
公司还签订了与办公空间无关的租约，包括一个与制造相关的设施的租约。？这些租约根据ASC 842入账，对公司的简明综合财务报表来说不是重要的。
在整个租赁期内，除租金外，本公司有责任支付租约规定的某些费用和开支，包括按比例分担适用税项、营运费用和公用事业费用。这些成本的可变部分作为发生的费用支出，并作为可变租赁成本披露。
17
下表包含根据ASC 842确认的租赁成本摘要，以及与公司截至2019年9月30日的三个月和九个月的运营租赁有关的其他信息：
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三个月结束 |
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九个月结束 |
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2019年9月30日 |
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(千) |
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租赁成本 |
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经营租赁成本 |
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短期租赁成本 |
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可变租赁成本 |
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总租赁成本 |
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九个月结束 |
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2019年9月30日 |
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(千) |
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其他资料 |
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用于经营租赁的经营现金流 |
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取得使用权产生的经营租赁责任 #资产 |
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截至2019年9月30日 |
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租赁期限和贴现率 |
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加权平均剩余租期 |
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加权平均贴现率 |
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截至2019年9月30日，根据公司不可取消的经营租赁，未来的最低租赁付款如下：
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未来经营租赁付款 |
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截至12月31日的年度， |
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(千) |
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2019年(不包括截至2019年9月30日的9个月) |
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2020 |
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2021 |
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2022 |
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2023 |
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此后 |
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租赁付款总额 |
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减去：推定利息 |
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截至2019年9月30日的经营租赁负债总额 |
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截至2018年12月31日，根据公司不可取消的经营租赁，未来的最低租赁付款如下：
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截至12月31日的年度， |
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(在 数千) |
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2019 |
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2020 |
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2021 |
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2022 |
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$ |
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18
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9. |
股权薪酬 |
基于权益的补偿费用在简明综合经营报表和综合亏损中分类如下：
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截至9月30日的三个月， |
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截至9月30日的9个月， |
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2019 |
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2018 |
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2019 |
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2018 |
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(以千为单位) |
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研究与发展 |
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一般和行政 |
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总计 |
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限制性股票
限制性股票是根据公司普通股的报价以公允价值计量的。
下表总结了公司截至2019年9月30日的9个月的限制性股票活动：
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数量 股份 |
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加权 平均·赠款 日期公平价值 每股 |
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截至2018年12月31日的未归属限制性股票 |
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授与 |
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- |
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既得 |
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) |
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取消 |
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- |
|
|
|
- |
|
|
截至2019年9月30日的未归属限制性股票 |
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$ |
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截至2019年9月30日，有$
股票期权
使用Black-Scholes期权定价模型估计的期权的加权平均授予日期公允价值为$
|
|
|
截至9月30日的三个月， |
|
|
截至9月30日的9个月， |
|
||||||
|
|
|
2019 |
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2018 |
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2019 |
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|
2018 |
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无风险利率 |
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|
期权的预期寿命 |
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5.5-6.0年 |
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5.5-6.25年 |
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|
标的股票的预期波动率 |
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预期股息收益率 |
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19
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数量 选项 |
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加权 平均值 锻炼 每个价格 分享 |
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加权 平均值 剩馀 合同 术语 |
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集料 内在性 价值 |
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(年) |
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(单位：千) |
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未结于2018年12月31日 |
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$ |
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授与 |
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已行使 |
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没收 |
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( |
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未完成于2019年9月30日 |
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$ |
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7.90 |
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$ |
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可在2019年9月30日行使 |
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$ |
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6.66 |
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$ |
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截至2019年9月30日，有$
截至2019年9月30日未行使的限制性股票和未行使的股票期权，
|
10. |
每股亏损 |
公司通过将净(亏损)收入除以已发行普通股的加权平均数来计算每股基本(亏损)收益。本公司在考虑期内未偿还的股票期权和未归属的限制性股票的稀释效应后计算每股稀释(亏损)收益，除非该等证券是反稀释的。
每股基本和稀释亏损计算如下：
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截至9月30日的三个月， |
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截至9月30日的9个月， |
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2019 |
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2018 |
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2019 |
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2018 |
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(以千为单位) |
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净损失 |
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$ |
( |
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$ |
( |
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$ |
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$ |
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加权平均流通股，基本 ·和稀释 |
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每股净亏损，基本和稀释后 |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
下列普通股等价物被排除在每股摊薄亏损的计算之外，因为它们的加入会产生反摊薄效应。
|
|
|
截至9月30日的9个月， |
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|||||
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|
2019 |
|
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2018 |
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|
(以千为单位) |
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|
未归属限制性股票 |
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股票期权 |
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20
|
11. |
股东权益 |
下表显示了截至2019年9月30日和2018年9月30日的九个月中股东权益的变化(以千为单位，股票数据除外)：
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|
附加 |
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累积 其他 |
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总计 |
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|
普普通通 |
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付清 |
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综合 |
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累积 |
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|
股东 |
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|
股份 |
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|
数量 |
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|
资本 |
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|
(损失)收入 |
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赤字 |
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权益 |
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2018年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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|
$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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$ |
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追溯调整至期初累计赤字 采用ASC 842 |
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- |
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- |
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|
- |
|
|
|
- |
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( |
) |
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( |
) |
|
通过市场发行发行普通股，净额 1美元的发行成本 |
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- |
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- |
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股票期权的行使 |
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股权薪酬 |
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其他综合收益 |
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净损失 |
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- |
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( |
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2019年3月31日的余额 |
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) |
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通过市场发行发行普通股，净额 1美元的发行成本 |
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股票期权的行使 |
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根据员工购股计划发行股票 |
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股权薪酬 |
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其他综合收益 |
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净损失 |
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( |
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2019年6月30日的余额 |
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通过市场发行发行普通股，净额 1美元的发行成本 |
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股票期权的行使 |
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股权薪酬 |
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其他综合收益 |
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净损失 |
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- |
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- |
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( |
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( |
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2019年9月30日的余额 |
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$ |
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$ |
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|
|
|
|
附加 |
|
|
累积 其他 |
|
|
|
|
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总计 |
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|
普普通通 |
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付清 |
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综合 |
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累积 |
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股东 |
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股份 |
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数量 |
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资本 |
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(损失)收入 |
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赤字 |
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权益 |
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2017年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
- |
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$ |
( |
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$ |
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追溯调整至期初累计赤字 对ASU 2014-09年的采用 |
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股票期权的行使 |
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限制性股票的取消 |
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股权薪酬 |
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净损失 |
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2018年3月31日的余额 |
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股票期权的行使 |
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根据员工购股计划发行股票 |
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限制性股票的取消 |
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股权薪酬 |
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净损失 |
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( |
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2018年6月30日的余额 |
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- |
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股票期权的行使 |
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限制性股票的取消 |
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股权薪酬 |
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净损失 |
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( |
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2018年9月30日的余额 |
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$ |
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$ |
- |
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$ |
( |
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$ |
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21
At-the-Market提供计划
2018年10月12日，本公司就普通股、优先股、认股权证及其任何组合的登记向证券交易委员会提交了一份表格S-3(“2018 Shelf”)的登记声明，以便不时在一项或多项发行中出售其普通股、可转换证券或其他股权证券。本公司还同时与Jefferies LLC(“销售代理”)签订了公开市场销售协议(“2018年销售协议”)，以规定本公司提供、发行和销售总额最高为$
2019年8月23日，本公司向证券交易委员会提交了一份关于普通股、优先股、权证及其任何组合的登记的表格S-3的登记声明，经修订的(“2019年货架”)。本公司还同时与销售代理签订了公开市场销售协议，规定由本公司提供、发行和销售总额最高为$
|
12. |
关联方交易 |
诺华生物医学研究所
在与诺华签订合作和许可协议以及相关股权交易方面，公司于2015年发行了诺华股本，并于2016年5月收购了诺华
公司确认协作收入为$
研究材料供应商
在正常业务过程中，公司可以从与符合公司关联方标准的一方相关联的实体处购买材料或供应品。^这些交易每季度审查一次，到目前为止对公司的简明综合财务报表来说并不重要。
22
项目2.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析
前瞻性信息
Form 10-Q的本季度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据1933年“证券法”(经修订)的“安全港”条款和经修订的“1934年证券交易法”(“”交易法“”)的“21E”节作出的。这些陈述可以通过“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等前瞻性术语或这些术语的负面或其他类似术语来识别。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不能保证未来的结果或表现，涉及重大风险和不确定性。我们可能实际上无法实现这些前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和我们的前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们关于以下方面的陈述中固有的风险和不确定性：
|
|
• |
我们的研究和开发项目以及未来的临床前和临床研究的启动、时间、进展和结果，包括我们提交研究性新药申请的预期时间和针对转甲状腺素淀粉样变性的临床研究的启动，我们的领导体内适应症，为急性髓系白血病治疗的工程细胞疗法开发候选人的提名，以及在其他开发项目中的候选人提名； |
|
|
• |
我们的研究和开发项目以及未来的临床前和临床研究的开始、时间、进展和结果，包括急性髓系白血病研究新药应用的预期时间，我们的领导离体适应症； |
|
|
• |
我们使用模块化平台能力或其他策略有效发现和开发候选产品的能力，包括通过将从一个程序中学到的知识应用到其他程序中； |
|
|
• |
我们研究、开发或维护候选产品的能力； |
|
|
• |
我们为临床前和临床研究制造或获得材料的能力，以及我们的产品候选； |
|
|
• |
我们有能力将任何候选产品提前进入并成功完成临床研究，包括监管批准和商业化所需的临床研究，并向监管机构证明候选产品是安全、有效、纯净和有效的，并且它们的益处大于预期患者人群的已知和潜在风险； |
|
|
• |
我们提高基因组编辑和治疗交付能力的能力； |
|
|
• |
我们能够开发、建立和维护知识产权的保护范围，包括专利和许可权，涵盖我们的产品候选和技术； |
|
|
• |
我们的经营能力，包括将产品商业化，而不侵犯或违反他人的专有权利或合同权利； |
|
|
• |
发布或实施与基因组编辑和我们的产品候选相关的临床前和临床研究的法规要求和指南，并遵守这些要求和指南； |
|
|
• |
监管文件和批准的时间或可能性； |
|
|
• |
如果获得批准，我们的候选产品的商业化； |
|
|
• |
如果获得批准，我们的候选产品的定价和报销； |
|
|
• |
我们商业模式的实施，以及我们的业务、产品候选和技术的战略计划； |
|
|
• |
对我们的支出、未来收入、资本要求和我们对额外融资的需求的估计； |
|
|
• |
战略合作协议的潜在好处和我们达成战略安排的能力； |
|
|
• |
我们在优惠条件下与第三方保持和建立合作的能力； |
23
|
|
• |
我们的获取和维护相关知识产权许可和权利的能力，以及此类权利的范围和条款; |
|
|
• |
我们的谈判计划，以及根据加勒比仲裁仲裁小组发布的2019年9月临时裁决与加勒比达成条款的能力，包括此类安排的范围和任何此类安排下的付款时间和金额，以及如果谈判不成功，启动额外仲裁或法律程序的可能性； |
|
|
• |
加勒比仲裁中的临时裁决可能对任何其他知识产权产生的潜在影响和影响，以及加勒比在人类疗法领域与我们竞争的潜力； |
|
|
• |
我们的财务表现或获得额外资金的能力； |
|
|
• |
与我们的许可人、被许可人、我们从中获得权利的第三方、合作者、竞争对手和我们的行业有关的发展；以及 |
|
|
• |
其他风险和不确定因素，包括在“风险因素”标题下列出的风险和不确定因素。 |
我们所有的明示或暗示的前瞻性陈述都是截至本季度报告的日期，仅限Form 10-Q。在每一种情况下，实际结果可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这些预期或前瞻性陈述将被证明是正确的。本季度报告(Form 10-Q)中提及的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，或包括在我们的其他公开披露或其他定期报告或其他文件或向证券交易委员会(“SEC”)提交或提交的文件中，可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大的不利影响。除非法律另有规定，否则我们不承诺或计划更新或修订任何此类前瞻性陈述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或影响此类前瞻性陈述的其他情况，这些情况发生在本季度报告10-Q表格日期之后，即使这些结果、变化或情况明确表明任何前瞻性信息将不会实现。我们在Form 10-Q上的本季度报告之后发表的任何公开声明或披露，如果修改或影响了Form 10-Q上本季度报告中包含的任何前瞻性陈述，都将被视为修改或取代Form 10-Q上本季度报告中的这些陈述。
管理概述
Intellia治疗公司(“我们”、“我们的”、“Intellia”或“公司”)是一家领先的基因组编辑公司，专注于利用称为CRISPR/Cas9的生物工具开发治疗疗法，该生物工具代表C卢斯特德R非常的I空格S霍尔特P顺势REpeats(“CRISPR”)/CRISPR关联9(“Cas9”)。这，这个是一种基因组编辑技术，改变基因组脱氧核糖核酸(“DNA”)的选定序列的过程。我们相信CRISPR/Cas9技术有潜力通过单一治疗过程编辑与疾病相关的基因来改变医学，它还可以用于创造新的工程细胞疗法，这些疗法可以取代患者的患病细胞，或者有效地针对各种癌症和自身免疫性疾病。我们利用我们领先的科学专业知识、临床开发经验和知识产权(“IP”)地位，为CRISPR/Cas9基因组编辑开发了一系列广泛的治疗应用，并开发了潜在的新型治疗产品.
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们未经审计的简明综合财务报表，这些财务报表包括在此Form 10-Q上的季度报告中，这些报表是我们根据美国普遍接受的中期会计原则(“美国GAAP”)和根据1934年“证券交易法”(经修订)颁布的S-X法规编制的。本讨论和分析应与这些未经审计的简明综合财务报表及其附注一起阅读，包括在本季度报告中其他地方的Form 10-Q，以及包括在我们截至2018年12月31日的Form 10-K年度报告中的经审核财务报表及其附注。
我们的任务是建立一家公司，开发具有治愈性的基因组编辑疗法，这些疗法可以积极地改变患有严重和危及生命的疾病患者的生活。我们相信，通过专注于以下关键要素，我们可以实现我们的使命，并为我们所有的利益相关者提供长期利益：
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开发以CRISPR/Cas9为基础的疗效药物； |
|
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推进我们的科学，帮助更多的病人； |
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培养一个最适合进行治疗的环境；以及 |
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关注长期可持续性。 |
我们的战略是通过在两个领域利用我们的CRISPR/Cas9平台建立一个全谱基因组编辑公司：在……里面 活体应用，其中CRISPR/Cas9是治疗，传递到体内的靶细胞；以及离体应用，其中CRISPR/Cas9创建了工程人类细胞的治疗。到目前为止，我们的所有收入都是协作收入。自成立至2019年9月30日，我们已筹集了约630.8美元 为我们的运营提供资金，其中1.509亿美元来自我们的合作协议，1.705亿美元来自我们的首次公开募股和同时的私募配售，1.41亿美元来自后续发行，8500万美元来自可转换优先股的销售，8340万美元来自上市发售。
我们CRISPR/Cas9平台和交付技术的广度使我们能够追求多种治疗靶点/临床适应症。具体地说，我们可以通过直接编辑特定基因(即基因敲除、修复或插入)以及基因工程细胞疗法可能针对的疾病来针对具有潜在治疗潜力的疾病。这些疾病的成功治疗可能需要各种类型的基因组编辑、CRISPR/Cas9元件和DNA模板。我们已经组装了多个体内和工程细胞治疗功能进入早期管道，反映我们的全谱方法并利用我们平台固有的模块性.
我们的产品线包括体内针对遗传疾病的专有项目，包括转甲状腺素淀粉样变性(“ATTR”)，我们正在与Regeneron制药公司共同开发。(“再生”)，α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)，以及其他疾病，如原发性高草酸尿。我们的管道还包括离体由两个单独的努力组成的计划：1)一组专有计划，专注于治疗各种癌症和自身免疫性疾病的工程细胞疗法，以及2)与诺华生物医学研究所合作开发的合作计划。诺华公司(“Novartis”)专注于嵌合抗原受体T(“CAR-T”)细胞、造血干细胞(“HSCs”)、所有各种血细胞来源的干细胞，以及眼睛中的干细胞或眼睛干细胞(“OSCs”)。
我们的管道
我们的体内项目的重点是治疗可归因于肝脏中表达的具有重大未满足医疗需求的基因的疾病-ATTR(我们正在与Regeneron共同开发)、AATD和原发性高草酸尿症1型(“PH1”)。交付在我们的项目中起着关键作用体内·治疗方法。我们已经在动物模型中证明了我们的专有脂质纳米粒(“LNP”)传递技术将治疗性Cas9信使RNA封装并引导RNA进入LNPs，可以系统地将这些治疗成分传递到肝脏。
为离体在应用方面，我们的全资项目专注于利用抗原特异性T细胞受体(“TCR”)的下一代工程细胞治疗解决方案。我们的目标是离体管道是从自体移植到异基因治疗，从血液移植到实体肿瘤。我们的另一个离体与诺华公司合作的项目使用CRISPR/Cas9来研究潜在的同种异体CAR-T细胞疗法，以及工程化的HSC和OSC候选产品。
我们相信我们的全谱方法体内和离体计划定位我们建立跨越范围广泛的指示的管道。
在体内节目
我们的首字母N体内·针对遗传性肝病的适应症，包括ATTR、AATD和PH1。我们目前的努力体内·交付重点是使用LNPs将CRISPR/Cas9复合物输送到肝脏。
转甲状腺素淀粉样变-(“ATTR”)
ATTR是一种进行性和致命的疾病，其原因是不溶性淀粉样纤维沉积到多个器官和组织中，导致全身衰竭。血载转甲状腺素(“TTR”)蛋白由肝细胞产生，通常作为可溶性同源四聚体循环，通过视黄醇结合蛋白以及甲状腺激素甲状腺素促进维生素A的运输。TTR基因的突变导致TTR蛋白的产生，TTR蛋白以其四聚体形式不稳定。这些四聚体更容易解离成单体形式，然后形成聚集形式，导致淀粉样蛋白在组织中沉积。这些沉积导致这些组织的损伤，导致一种称为遗传性TTR淀粉样变(“hATTR”)的疾病。目前已知有120多种不同的基因突变可导致hATTR。
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心脏、神经和/或其他组织中的TTR淀粉样蛋白沉积可导致各种症状，通常包括周围神经病变和/或心肌病。从历史上看，hATTR周围神经病变称为家族性淀粉样变性多发性神经病，而hATTR伴心肌病被称为家族性淀粉样变心肌病。典型的疾病症状出现在成年期，可在2至15年内致命。据估计，全世界大约有50，000名患者患有hATTR。
除了上述的遗传形式，ATTR也可以在没有任何TTR基因突变的情况下自发发展。这种野生型ATTR(“wtATTR”)，也被称为老年性系统性淀粉样变，越来越多地被认为是老年人心力衰竭的一个重要且经常未被诊断的原因，并且是积极调查的对象。最近的估计表明，在全球范围内，有200，000至500，000人可能患有WtATTR心肌病。
我们的第一个体内开发候选，NTLA-2001，用于治疗ATTR。作为我们支持NTLA-2001的主要LNP制剂的持续耐久性研究的一部分，我们已经证明，在非人类灵长类动物(“NHPs”)服用一剂后，经过10个月的持久肝脏编辑，循环TTR蛋白持续减少(平均减少>95%)。2019年8月1日，我们宣布我们已经与美国食品和药物管理局(“FDA”)举行了预研新药(“IND”)会议，启动了IND-Enabling毒理学研究，并预计在2020年年中提交NTLA-2001的IND申请。在为提交IND申请做准备时，我们于2019年10月31日宣布，我们已经开始第一阶段材料的临床规模制造。NTLA-2001正在根据许可和合作协议以及与Regeneron的共同开发和共同推广(“Co/Co”)协议与Regeneron共同开发，其中我们是领先的开发和商业化方。
α-1抗胰蛋白酶缺乏症(“AATD”)
AATD是一种遗传性遗传性疾病，可能导致肺和/或肝脏疾病。肺部疾病可能导致慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)，这是一种进行性疾病，可导致大量发病率和死亡率。这种肝脏疾病比较少见，其特征是肝脏的炎症和肝硬化。在美国(“美国”)，估计有60，000到100，000人患有AATD，这是基因突变的结果。SERPINA1通常产生分泌到血液中的α-1抗胰蛋白酶(“A1AT”)蛋白的基因。A1AT是一种蛋白酶抑制剂，可阻断各种酶的活性，如中性粒细胞弹性蛋白酶，这是一种对抗感染的酶，但当A1AT不能充分控制时，可攻击正常组织，如肺组织。
最常见的AATD形式是当患者的两个拷贝都有突变时出现。SERPINA1·基因，它导致A1AT在肝细胞内聚集，而不是从肝脏分泌。不能从肝脏分泌A1AT使肺不受中性粒细胞弹性蛋白酶的保护，并可导致肺部疾病。AATD的肺部后果有时会导致COPD。据估计，在美国所有的COPD病例中，有1%到2%的人将AATD作为根本原因。在某些疾病的情况下，A1AT在肝脏中蓄积，导致肝脏炎症和肝硬化，从而导致肝脏损伤、瘢痕形成，在最严重的情况下，还会导致肝衰竭或癌症。与AATD相关的肝脏疾病被诊断为从婴儿期到成年期，而肺部疾病在成人患者中最常见。
原发性高草酸尿1型-(“PH1”)
原发性高草酸尿症是一组常染色体隐性遗传病，与草酸盐的过量产生有关，草酸盐是一种高度不溶性的代谢最终产物，几乎完全由肾脏排泄。草酸的过量产生导致肾脏和膀胱结石的反复形成以及进行性肾损害(由草酸引起的肾毒性、肾结石引起的梗阻和经常重叠的感染共同引起)。这种进行性肾损害通常导致慢性肾脏疾病，并最终导致终末期肾脏疾病(“ESRD”)。
PH1是原发性高草酸尿的三种类型之一，是由肝脏特异性过氧化物酶丙氨酰乙二酸氨基转移酶(“AGT”)缺乏导致乙醛酸积累和草酸和乙醇酸的过量产生引起的。(2)PH1是原发性高草酸尿的三种类型之一，是由肝脏特异性过氧化物酶丙氨酰乙二酸氨基转移酶(“AGT”)缺乏引起的，导致乙醛酸积累和草酸和乙醇酸的过量产生。PH1是原发性高草酸尿最常见的形式，约占80%的病例，估计每百万人口中有1-3例。PH1几乎可以发生在任何年龄，但通常出现在儿童时期。虽然肾结石的形成通常是疾病的第一个征兆，但20%到50%的患者在诊断时患有晚期慢性肾脏疾病甚至ESRD。来自稀有肾结石协会的数据表明，诊断ESRD的年龄中位数为24岁，突出了疾病的进展性。
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在2019年美国基因和细胞治疗学会(“ASGCT“)年度M正在进行, 我们提供了新的数据，证明独立的CRISPR介导的敲除两个感兴趣的目标中的每一个，要么乳酸脱氢酶A(LDHA) 或羟基酸氧化酶1(HAO1), 通过我们专有的LNP交付技术， 结果在PH1小鼠模型中持久的，治疗相关的草酸排泄减少。我们观察到CRISPR介导的基因敲除LDHAPH1小鼠模型中的基因干扰LDHA蛋白质生产和减少63%的尿草酸水平。在第二种不同的方法中，我们还观察到CRISPR介导的基因敲除HAO1基因干扰乙醇酸到乙醛酸的转化，在PH1小鼠模型中导致尿草酸水平降低57%。在任何一种单独的击倒方法中LDHA或HAO1，这些降低的尿草酸水平至少持续15周。
基因插入
虽然可以仅使用Cas9蛋白和引导RNA进行敲除编辑，但涉及修复或插入的其他类型的编辑另外需要包含可插入或用于校正原始序列的所需序列的模板DNA。为离体·在应用中，DNA模板可以通过电穿孔结合Cas9-导向RNA复合物或通过诸如病毒载体的其他方式来递送。为体内·应用方面，我们开发了组合方法，用于通过LNP传递编辑机械，以及由腺相关病毒(“AAV”)载体提供修复和插入模板。
在2018年欧洲基因和细胞治疗学会(“ESGCT”)上，在Intellia和Regeneron的合作下，研究人员将我们的CRISPR/Cas9的LNP递送系统与包含专有双向插入模板的AAV相结合。在小鼠中使用组合LNP-AAV插入递送系统，我们达到了血液中人因子IX(“fix”)蛋白的水平，由插入的β产生。因子9(“F9”) 基因，对应的水平高于在临床环境中所需的水平，在一次剂量后。FIX是一种在血友病B患者中缺失或有缺陷的凝血蛋白。然后，将这种混合LNP-AAV递送方法应用于我们全资拥有的AATD项目，以实现CRISPR介导的供体模板DNA的插入SERPINA1？吉恩。插入导致小鼠的血液蛋白水平与防止人类肺功能进行性丧失的AAT血液水平相对应。这些数据表明，混合LNP-AAV递送系统可以通过将通过基于LNP的递送的瞬时Cas9表达的优势与AAV作为模板递送方法相结合来实现DNA的定向稳定插入。这些数据进一步突显了同时处理可能需要复杂编辑的广泛遗传疾病集的潜力。
在2019年ASGCT年会上，我们展示了一项正在进行的研究的初步数据，该研究证明了第一个CRISPR/Cas9介导的靶向转基因插入NHPs的肝脏，使用F9 作为一个模范基因。这项研究是与Regeneron合作的成果。2019年8月，我们宣布了NHP研究的生命中部分的其他结果。在单剂量的混合LNP-AAV给药系统中含有F9DNA模板，我们证明了在第14天达到的循环人类FIX蛋白水平通过两个月的完整观察是持久的，并且在正常人类范围内(来源：Amur等，Clin。化学，1984)。此外，NHP数据扩展了小鼠在超过12个月的时间内达到的临床相关人FIX蛋白水平的耐久性。我们目前正与Regeneron密切合作，推进该计划，并独立评估混合LNP-AAV输送系统，以定向插入其他几个感兴趣的转基因体内布景。
体外活体节目
我们正在独立研究和开发专有的工程细胞疗法，以治疗各种肿瘤学和自身免疫性疾病，例如用于免疫肿瘤学应用的TCR工程T细胞和用于自身免疫疾病的工程调节性T细胞。^^我们多样化的产品战略包括多种元素。^^特别是：
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我们寻求开发同种异体细胞疗法，这些疗法来自不匹配的捐赠者，并在人体外进行修饰，以允许将其用于无关的患者。 |
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在诺华的合作之外，我们正在探索使用免疫细胞的非CAR-T细胞方法，包括表达重组TCR的T细胞，用于肿瘤学适应症。例如，在我们与领先的欧洲研究型大学医院IRCCS Ospedale San Raffaele的现有合作中，我们正在识别识别可用于治疗某些癌症的肿瘤靶标的优化TCR。 |
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我们还在探索将CRISPR/Cas9编辑应用于CD4细胞以诱导非回复调节性T细胞表型的方法，以创建针对自身免疫性疾病的治疗方法。 |
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对于我们的离体·需要传送到隔离细胞(如HSCs或T细胞)的程序，我们最初计划通过电穿孔传送CRISPR/Cas9复合物。我们还在探索可能在输送效率或细胞活力方面提供优势的替代技术。
急性髓系白血病-(“AML”)
急性髓系白血病包括骨髓系造血细胞恶性扩张引起的一组异质性血癌。急性髓细胞白血病与虚弱、疲劳和由于健康髓系细胞耗尽而导致的出血有关，如果不立即治疗，通常是迅速进展和致命的。急性髓细胞白血病是一种侵袭性和难以治疗的癌症，导致总的5年存活率不到30%。急性髓细胞白血病是成人中最常见的急性白血病，与美国每年死于白血病的人数最多有关。具体地说，据估计，2019年美国将有大约20，000例新的急性髓细胞白血病病例，死亡人数超过10，000人。尽管急性髓细胞白血病可以发生在任何年龄，但该病的患病率随着年龄的增长而增加，导致确诊时的中位数年龄为67岁。
我们的主导TCR疗法使用工程T细胞靶向Wilms瘤1(“WT1”)来治疗AML。与我们在IRCCS Ospedale San Raffaele的研究合作者一起，我们介绍了离体2019年ASGCT年会上的数据显示，CRISPR/Cas9编辑导致内源性TCR的敲除超过98%，同时实现了各种WT1特异性TCR向>95%的分离T细胞的转移。此外，这些基因工程的T细胞具有功能，能够特异性杀伤表达WT1表位的患者的白血病母细胞。基于这些结果，我们确定了多个导联TCR仅限于HLA-A*02：01等位基因。在2019年ESGCT年会上，我们提交了离体数据表明CRISPR/Cas9介导的基因组编辑用于位点插入，结合内源性TCR敲除，导致内源性和转移的TCR链的错配显著减少。结果显示，治疗性TCR的位点内插入率>70%，内源性TCR的基因敲除>98%。我们正在按部就班地在2019年底之前提名一位急性髓细胞白血病的发展候选者。我们预计这一发展候选者将在针对细胞内抗原WT1的自体T细胞中应用基于位点TCR的方法来治疗急性髓细胞白血病。在2019年第三季度，以及最近，我们继续从正在进行的对患者衍生异种移植模型中的多个铅TCR的研究中生成数据，以支持AML开发候选人的提名。同时，我们推进了与GMP制造相关的开发活动，以支持一期临床试验。
CAR-T细胞、HSC和OSC与诺华公司的研究合作
根据我们与诺华公司的合作协议，我们从诺华公司获得了1000万美元的预付技术使用权付款，我们有权在五年的合作期内获得总计高达4000万美元的额外技术使用权费和研究付款，但须受某些信贷和有利于诺华公司的调整的制约。此外，我们还收到了1000万美元的付款，用于扩大合作范围以包括OSC。此外，我们有资格为诺华公司开发的产品在每种产品的基础上赚取高达230.3美元的开发、基于监管和基于销售的里程碑付款和中等个位数的版税，但须受某些基于目标的限制。有关我们与诺华公司正在进行的合作的更多信息，请参阅下面题为“协作-诺华公司”的部分。
CAR-T细胞程序
2017年，包括诺华公司在内的第一批CAR-T细胞产品Kymriah，被FDA批准用于治疗某些肿瘤学适应症，如小儿急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkins Lymphoma)。对于血癌，如急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病，以及其他几种实体瘤癌症，正在开发其他疗法。在CAR-T细胞治疗中，自然产生的免疫细胞，特别是T细胞，被修饰。离体通过将CAR插入T细胞中，从而使其对癌细胞的反应重定向。
CAR-T细胞产品可以通过多种方式受益于CRISPR/Cas9的应用，包括：
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CRISPR/Cas9可用于通过敲除导致患者免疫系统识别另一个人的细胞为外来细胞的细胞表面标记来创建通用的捐赠者CAR-T细胞。允许使用单个捐赠者的细胞治疗多个患者可以显着简化制造，并使CAR-T细胞治疗更容易获得。 |
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CRISPR/Cas9可用于修饰T细胞以提高其生存或抗肿瘤细胞的活性。 |
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CRISPR/Cas9可用于将CAR导入具有特定整合拷贝数的基因组中的精确位置，而不是当前涉及半随机整合的方法，从而潜在地改善所产生细胞的安全性。 |
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CRISPR/Cas9可用于敲除一种或多种被认为是导致某些严重副作用的蛋白质，这些副作用可能导致危险的高烧或严重的血压下降。 |
我们可以潜在地结合两个或更多的这些方法，以进一步增强CAR-T细胞治疗。
HSC计划
造血干细胞是所有不同类型血细胞起源的干细胞。移植骨髓、动员的外周血或脐带血中存在的HSCs可以重新填充患者的血液系统。使用工程化造血干细胞治疗患者有多种潜在的机会，包括治疗三类常见的血液相关疾病例如血红蛋白疾病，包括镰状细胞病和β地中海贫血；原发性免疫缺陷，如X连锁严重联合免疫缺陷；以及骨髓衰竭，如Fanconi贫血。对于这些类型的血液疾病，可供选择的治疗方案有限，并且可用方案通常需要慢性输血或骨髓移植。这些程序与重大风险相关，包括死亡率。我们相信CRISPR/Cas9系统可以通过纠正这些疾病患者血细胞中潜在的遗传缺陷来提供潜在的治疗益处。在其他应用中，可以设计普通HSC离体·使用CRISPR/Cas9表达一种治疗性蛋白，然后给予需要该蛋白的患者。
开发干细胞产品的挑战包括可用于治疗的细胞数量相对较少，以及扩展HSCs的能力有限。离体好的。如果有必要，我们希望通过使用诺华授予我们权利的专有小分子来扩大HSC，以应对这些挑战。这个小分子可以使我们产生更多的造血干细胞，用于编辑后重新植入患者体内。我们期望这项技术的应用将改善血细胞移植的性能，并改善患者的预后和恢复时间，因为可以使用更多的治疗性细胞。
我们正在与诺华公司合作，寻求一些潜在的基因靶点和治疗适应症。根据我们与诺华的合作，我们和诺华各自有权在多个选择窗口期间指定固定数量的HSC治疗靶点，诺华有权首先选择靶点。我们开发项目的选择标准包括疾病严重程度、现有的治疗选择、交付效率、所需的基因编辑的性质以及通过该程序修饰的细胞的预期性能。
通力合作
为了加快基于CRISPR/Cas9的产品在多个治疗领域的开发和商业化，我们已经与能够增强我们在CRISPR/Cas9治疗开发中的领导地位的合作者结成战略联盟，并可能寻求其他机会。
诺华
如注释7“Collaborations-Novartis Institutes for Bioedical Research，Inc.”中所述，i2014年12月，我们与诺华签订了战略合作协议(“2014诺华协议”)，主要侧重于开发新的离体·CRISPR/Cas9编辑的使用CAR-T细胞和HSC的疗法。
2018年12月，我们与诺华签订了对此协议的修正案(“诺华修正案”)，该修正案扩大了2014年诺华协议的范围，包括离体CRISPR/Cas9细胞疗法的研究进展角膜缘干细胞(“LSCs”)，一种OSC，主要针对诺华公司选择的基因靶标，以换取我们在2018年12月收到的1000万美元的一次性付款。
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穿过九月 30，2019年，我们总共记录了$56.4 百万美元的现金和应收账款2014 诺华A绿化和这个诺华修正好的。穿过九月 30，2019年，我们已确认$53.2 数以百万计的协作收入，包括$4.8百万和$14.3 三百万和九 月末九月 30、2019年和$2.4 百万美元7.2 三百万美元九月末九月 30, 2018年，分别在凝缩合并经营报表和综合损失与本协议有关。自.起九月 30、2019年和2018年12月31日，我们有应收账款$1.0百万和600万美元, 和递延收入$3.1 百万美元14.5百万，分别与E 2014诺华 A绿化和这个诺华修正案.
再生
如注释7“Collaborations-Regeneron PharmPharmticals，Inc.”中所述，i2016年4月，我们与Regeneron签订了许可和合作协议(“Regeneron协议”)。这个再生AGREMENT包括一个产品开发部分，根据该部分，各方将研究、开发和商业化基于CRISPR/CAS的治疗产品，主要侧重于肝脏的基因组编辑，以及一个技术合作部分，据此，我们和Regeneron将从事研究和开发活动，旨在发现和开发新技术以及对CRISPR/CAS技术的改进，以增强我们的基因组编辑平台。在.之下再生A此外，我们还可以访问Regeneron Genetics Center和Regeneron为有限数量的肝脏计划提供的专有小鼠模型。
截至2019年9月30日，我们记录了7，500万美元的预付款和20.5美元的预付款 根据Regeneron协议，用于研究和开发服务的资金为300万美元。到2019年9月30日，我们已确认63.5美元 协作收入百万美元，包括580万美元 在截至2019年9月30日的三个月和九个月期间，分别为500万美元和1780万美元以及500万美元和1540万美元 在截至2018年9月30日的三个月和九个月中，分别有100，000，000，000美元。这包括2.6美元 百万美元和8.4美元 在截至2019年9月30日的三个月和九个月中，分别为100万美元和1.8美元 百万和$6.0 截至2018年9月30日的三个月和九个月，分别为百万美元，代表根据ATTR Co/Co协议应从Regeneron支付的款项，该协议在会计准则编码808项下入账，协作安排(“ASC 808”)。截至2019年9月30日和2018年12月31日，我们的应收账款为2.6美元。 百万和$150万 分别为百万美元，递延收入为32.0美元 百万和4140万美元 百万，分别与这个再生协议。
财务概述
协作收入
我们的收入包括协作收入，包括与我们与诺华和Regeneron的合作和许可协议下赚取的与许可证的预付技术访问费、技术访问费、研究资金和里程碑付款相关的确认金额。
研究与发展
研究和开发费用包括在执行研究和开发活动中发生的费用，包括全职研究和开发员工的报酬和福利，其中包括基于股权的报酬，与设施相关的费用，间接费用，试剂，实验室用品，消耗品和合同研究服务。
一般和行政
一般及行政开支主要包括行政、财务、法律、业务发展及支援职能的薪金及福利，包括以股权为基础的薪酬。一般和行政费用还包括分配的与设施相关的费用，而不包括在研发费用中，差旅费用和审计、税务和法律服务(包括与知识产权相关的法律服务)的专业费用，以及其他咨询费用和费用。
利息收入
利息收入是我们的现金等价物和有价证券赚取的收入。
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运营结果
以下关于财务状况和经营结果的讨论应与附带的简明综合财务报表及其相关脚注一起阅读。
截至年底三个月的比较9月30、2019年和2018年
下表总结了我们截至2019年和2018年9月30日的三个月的运营结果：
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截至9月30日的三个月， |
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期至- |
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2019 |
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2018 |
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周期·变化 |
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(千) |
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协作收入 |
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$ |
10,616 |
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$ |
7,408 |
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$ |
3,208 |
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业务费用： |
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研究与发展 |
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27,513 |
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23,237 |
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4,276 |
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一般和行政 |
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8,431 |
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8,270 |
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161 |
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业务费用共计 |
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35,944 |
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31,507 |
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4,437 |
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运行损失 |
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(25,328 |
) |
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(24,099 |
) |
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(1,229 |
) |
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利息收入 |
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1,694 |
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1,397 |
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297 |
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净损失 |
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$ |
(23,634 |
) |
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$ |
(22,702 |
) |
|
$ |
(932 |
) |
协作收入
在截至2019年9月30日的三个月中，协作收入增加了320万美元，达到1060万美元，而不是7.4美元 截至2018年9月30日的三个月中，在截至2019年9月30日的三个月中，协作收入的增长主要是由于与2014年诺华协议的诺华修正案有关的240万美元的增长，我们在2018年12月收到了1000万美元的一次性付款。此外，由于与我们与Regeneron的ATTR计划相关的研发服务增加，协作收入在截至2019年9月30日的三个月中有所增加，在截至2019年9月30日的三个月中增至260万美元，而在截至2018年9月30日的三个月中为180万美元。
在截至2019年和2018年9月30日的三个月中，协作收入包括从与收到的预付款相关的递延收入中确认的金额，以及根据Regeneron协议为研究和开发服务确认的金额，以及从与2014年诺华协议下的许可证预付技术访问付款、技术访问费用和研究资金相关的递延收入中确认的金额。
研究与发展
与截至2018年9月30日的三个月的2320万美元相比，截至2019年9月30日的三个月中，研发支出增加了430万美元，至2750万美元。这一增长主要与实验室用品、研究材料和服务增加350万美元有关，用于进一步推进我们的研究计划；员工人数增长导致人员相关成本增加120万美元；与知识产权许可和获取成本相关的增加50万美元。这些增长被基于股票的薪酬减少了110万美元的部分抵消，这主要是由于我们以前的一些拨款完全归属于公司。
到2019年，我们预计研发费用将增加，因为我们将继续壮大我们的研发团队，并推动我们的ATTR计划走向临床开发。
一般和行政
在截至2019年9月30日的三个月中，一般和行政费用增加了约20万美元，增至840万美元，而不是8.3美元 截至2018年9月30日的三个月中，这一增加主要与人事相关费用增加40万美元和租金和专业服务增加30万美元有关，但与知识产权相关的法律费用减少50万美元，部分抵消了这一增加。
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利息收入
截至2019年9月30日的三个月，利息收入增加了30万美元至170万美元，而截至2018年9月30日的三个月为140万美元。这一增长是由于我们在2018年9月改变了投资政策，允许投资于有价证券。
九个月比较9月30、2019年和2018年
下表总结了我们截至2019年和2018年9月30日的九个月的运营结果：
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截至9月30日的9个月， |
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期至- |
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||||||
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2019 |
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2018 |
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周期·变化 |
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|||
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(千) |
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|||||||||
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协作收入 |
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$ |
32,167 |
|
|
$ |
22,554 |
|
|
$ |
9,613 |
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业务费用： |
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|
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研究与发展 |
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76,682 |
|
|
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69,197 |
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7,485 |
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一般和行政 |
|
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32,082 |
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|
23,481 |
|
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|
8,601 |
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业务费用共计 |
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108,764 |
|
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92,678 |
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16,086 |
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运行损失 |
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(76,597 |
) |
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|
(70,124 |
) |
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(6,473 |
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利息收入 |
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5,340 |
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3,847 |
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1,493 |
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净损失 |
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$ |
(71,257 |
) |
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$ |
(66,277 |
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$ |
(4,980 |
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协作收入
与截至2018年9月30日的9个月的2260万美元相比，在截至2019年9月30日的9个月中，协作收入增加了约960万美元，达到3220万美元。在截至2019年9月30日的9个月中，协作收入的增长主要是由7.2美元引起的 由于2014年诺华协议的诺华修正案，我们在2018年12月收到了1000万美元的一次性付款。此外，由于与我们与Regeneron的ATTR计划相关的研发服务增加，协作收入在截至2019年9月30日的9个月中增加，在截至2019年9月30日的9个月中增至840万美元，而在截至2018年9月30日的9个月中为600万美元。
在截至2019年9月30日和2018年9月30日的9个月中，协作收入包括从与收到的预付款相关的递延收入中确认的金额，以及Regeneron Collaboration下的研究和开发服务金额，以及从与诺华协作下的许可证预付技术访问付款、技术访问费和研究资金相关的递延收入中确认的金额。
研究与发展
在截至2019年9月30日的9个月中，研发支出增加了750万美元，达到7670万美元，而同期的费用为69.2美元 在截至2018年9月30日的九个月中，这一增长主要与人员相关成本增加310万美元和租金80万美元有关，这两者都是由于我们员工人数的增长；与实验室用品、研究材料和服务有关的增加440万美元，以进一步推进我们的研究计划；以及与知识产权许可和获取成本有关的100万美元增加。这些增长被减少了220万美元的基于股票的补偿部分抵消，这主要是由于我们以前的一些拨款被完全授予。
到2019年，我们预计研发费用将增加，因为我们将继续壮大我们的研发团队，并推动我们的ATTR计划走向临床开发。
一般和行政
截至二零一九年九月三十日止九个月，一般及行政开支增加约八百六十万美元至三千二百一十万美元，而截至二零一八年九月三十日止九个月则为二千三百五十万美元。这一增加主要与主要与知识产权事项有关的法律费用增加540万美元，以及人事相关费用增加130万美元，其中包括基于权益的补偿费用增加80万美元。
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利息收入
截至二零一九年九月三十日止九个月，利息收入增加约一百五十万美元至五百三十万美元，而截至二零一八年九月三十日止九个月则为三百八十万美元。这一增长是由于我们在2018年9月改变了投资政策，允许投资于有价证券。
流动性与资本资源
自成立至2019年9月30日，我们已筹集了总计630.8美元 百万美元用于我们的运营，其中150.9美元 其中1.75亿美元来自我们的合作协议，1.705亿美元来自我们的首次公开募股和同期私募配售，1.41亿美元来自后续公开发行，8500万美元来自可转换优先股的销售，8340万美元来自上市发售。
截至2019年9月30日，我们拥有2.958亿美元的现金、现金等价物和有价证券。
在我们与诺华的合作下，我们有权接受研究付款，也有资格赚取大量的里程碑付款和版税，在每一种情况下，我们与诺华的合作以每个产品为基础，在我们与Regeneron的合作下以每个目标为基础。我们赢得这些里程碑的能力和实现这些里程碑的时间取决于我们的研究和开发活动的结果，目前还不确定。我们根据合作协议获得付款的权利是我们唯一承诺的外部资金来源。
At-the-Market提供计划
2018年10月12日，我们向证券交易委员会提交了一份表格S-3(“2018年货架”)的货架登记声明，涉及普通股、优先股、认股权证及其任何组合的登记，目的是不时在一项或多项发行中出售我们的普通股、可转换证券或其他股权证券。我们还同时与Jefferies LLC(“销售代理”)签订了公开市场销售协议(“2018年销售协议”)，以便在2018年货架下的“即时”发售中不时提供、发行和销售总金额高达1亿美元的普通股，并受其限制。^^根据2018年销售协议，我们将向销售代理支付普通股销售总收入的3.0%的现金佣金。 2018年11月，我们根据2018年销售协议以每股18.00美元的价格发行了1，659，300股普通股，净收益为2850万美元，其中包括向销售代理支付现金佣金以及与销售相关的法律、会计和其他费用约40万美元。在截至年底的九个月内九月30，2019年，我们额外发放了3个,351,808 我们的普通股，在一系列的销售中，平均价格为$16.75 每根据2018年销售协议，合计净收益54.1美元的份额 百万美元，在向销售代理支付现金佣金后，约为$0.2 百万美元涉及与销售相关的法律、会计和其他费用。自.起九月30，2019年，约14.0美元 根据2018年销售协议，百万股普通股仍有资格出售。
2019年8月23日，我们向证券交易委员会提交了一份关于普通股、优先股、认股权证和其任何组合的单位的登记声明，该声明经修订后的表格S-3(“2019年货架”)。我们还同时与销售代理签订了公开市场销售协议，规定由我们不时在2019年货架下的“At-the-Market”发售中提供、发行和销售我们的总价值高达1.5亿美元的普通股，并受其限制。 我们将根据2019年销售协议向销售代理支付普通股销售总收入的3.0%的现金佣金。截至2019年9月30日，我们已经发生了大约10万美元的法律费用与本协议有关。截至2019年9月30日，我们尚未根据此发售计划发行任何股票。
资金需求
我们的资本主要用途是，并且我们预计将继续是研发合同服务、补偿和相关费用、实验室和办公室设施、研究用品、法律和其他监管费用、专利起诉申请和我们的许可知识产权的维护费用以及一般管理费用。在2019年，我们预计与我们正在进行的活动相比，我们的支出将增加，特别是当我们继续我们的研究和早期开发活动，并向临床开发方向推进我们的ATTR计划时。
33
由于我们的研究项目仍处于临床前开发阶段，这些努力的结果尚不确定，我们无法估计成功完成任何未来候选产品的开发和商业化所需的实际数量，或者我们是否或何时可以实现盈利。在我们能够产生可观的产品收入之前，如果有的话，我们希望通过股权融资和合作安排为我们持续的现金需求提供资金。我们是 有权在我们与诺华公司的合作下获得研究费用并从Regeneron获得ATTR计划的成本报销好的。此外，在我们与诺华公司的合作下，我们有资格在每个产品的基础上获得里程碑付款和版税，在我们与Regeneron的合作下，我们有资格在每个目标的基础上赚取里程碑式的付款和版税。除了这些资金来源，我们将不会有任何承诺的外部流动性来源。就我们通过未来出售股权筹集额外资金而言，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们现有股东权利产生不利影响的偏好。如果我们未来通过协作安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或产品候选的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权融资筹集额外资金，我们可能被要求延迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们希望自己开发和营销的产品候选者的权利。.
展望
基于我们的研究和开发计划以及我们对项目进展的期望，我们期望我们的现金、现金等价物和有价证券 截至2019年9月30日，以及来自诺华和Regeneron的研究和成本报销资金，将使我们能够为2021年下半年的持续运营费用和资本支出需求提供资金，不包括根据与Regeneron的合作协议可能赚取和分配的任何潜在的里程碑付款或延长期费用，或任何目前不在基本案例规划假设中的资本战略使用。我们基于可能被证明是错误的当前假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用我们的资本资源。
我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：开发我们的交付技术和我们的CRISPR/Cas9技术平台；选择合适的产品候选产品进行开发；完成选定产品候选产品的研究和临床前和临床开发；获得我们完成临床试验的候选产品的监管批准和营销授权；为候选产品开发可持续和可扩展的制造流程；推出和商业化我们直接或与合作者或分销商获得监管批准和营销授权的产品候选产品；获得市场对我们产品的认可。就我们可能参与的任何合作、许可或其他安排中的有利条款进行谈判；与我们的合作者和许可人保持良好的关系；维护、保护和扩展我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专门技术；以及吸引、雇用和保留合格的人员.
现金流
以下是截至2019年和2018年9月30日的9个月的现金流摘要：
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截至9月30日的9个月， |
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2019 |
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2018 |
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(以千为单位) |
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经营活动中使用的现金净额 |
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$ |
(74,578 |
) |
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$ |
(52,719 |
) |
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投资活动所用现金净额 |
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$ |
(2,708 |
) |
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$ |
(4,766 |
) |
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筹资活动提供的现金净额 |
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$ |
56,870 |
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$ |
10,055 |
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经营活动中使用的现金净额
在截至2019年9月30日的9个月中，运营活动使用的净现金为7460万美元，主要反映了我们研发以及一般和行政活动的支出增加，部分被我们的合作伙伴诺华和Regeneron收到的1530万美元的付款所抵销。经营活动中使用的现金净额$52.7 截至九个月的百万美元九月30，2018主要反映了我们研发活动和员工人数的增加，部分被11.6美元的收入抵消 百万来自我们的合作伙伴诺华和Regeneron.
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净现金用于投资活动
在截至2019年9月30日的9个月中，我们的投资活动使用了270万美元的净现金。这个减少 主要与4.2美元的使用有关 随着我们业务的发展和办公室和实验室设施的扩建，我们将获得数百万美元的现金用于购买财产和设备。这一数额被这一期间有价证券活动增加的150万美元所抵销，因为有2.655亿美元的有价证券到期，有2.64亿美元的有价证券被购买。截至2018年9月30日的9个月内用于投资活动的现金净额用于购买财产和设备.
筹资活动提供的现金净额
在截至2019年和2018年9月30日的9个月中，我们通过融资提供的净现金活动费为56.9美元 分别为100万和1010万美元。截至2019年9月30日的9个月内，融资活动提供的现金净额包括市场发售收入5410万美元，扣除佣金和发售成本200万美元，行使股票期权收到的现金220万美元，以及通过我们的员工购股计划发行股票收到的50万美元现金。截至九个月的融资活动提供的现金净额九月2018年30，由行使股票期权获得的950万美元现金组成和0.6美元 通过我们的员工股票购买计划发行股票所收到的百万美元现金。
关键会计政策
我们的关键会计政策要求在编制我们的简明综合财务报表时做出最重要的判断和估计。管理层已经确定，我们最关键的会计政策是那些与收入确认和基于股权的薪酬相关的政策。·与我们在截至2018年12月31日的年度10-K表格年度报告中讨论的那些政策相比，我们的关键会计政策没有其他重大变化。
近期会计公告
请阅读本季度报告Form 10-Q中第一部分第1项“简明合并财务报表附注”中的简明合并财务报表附注2，以了解适用于我们业务的近期会计声明的描述。
合同义务
2019年4月，我们与MIT 130 Brookline Leasehold LLC(“房东”)签订了“租赁第一修正案”(“租赁修正案”)。租赁修订修订了我们与业主的现有租赁，日期为2014年10月21日，受2015年6月20日的特定信函协议(合称“130 Brookline租赁”)影响，根据该协议，我们在位于马萨诸塞州剑桥布鲁克林街130号的大楼中租赁了约15，169平方英尺的可租赁空间。
依据t根据第130 Brookline Lease修正案，吾等行使选择权，将130 Brookline Lease的年期由原来的2020年1月31日延长五年至2025年1月31日，除非根据130 Brookline Lease的条款提前终止(“延长期限”)。在“租赁修正案”生效后的前12个月内，基本租金将约为每月10万美元，此后通过延长期限每年增加3%。作为我们签订本租约修正案的诱因，业主提供了相当于约20万美元的特别租户改善津贴，仅供我们用于支付我们根据租约修正案某些条款对房产进行改建所产生的费用。
2019年3月，我们签订了单独的协议，根据运营转租协议，将马萨诸塞州剑桥布鲁克林街130号的额外办公室和实验室空间转租，租期至2021年4月，有两个选项可以将协议各延长一年，总选择期最多为两年。转租于2019年4月开始。
在截至2019年9月30日的九个月内，我们的合同义务没有其他重大变化。有关我们合同义务的完整讨论，请参阅我们的管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析在我们截至2018年12月31日的10-K表格年度报告中。
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表外安排
在提交的期间，我们没有，目前也没有根据证券交易委员会的规则和法规定义的任何表外安排。
项目3.关于市场风险的定量和定性披露
我们的金融工具和我们的财务状况所固有的市场风险代表了由于利率的不利变化而产生的潜在损失。截至2019年9月30日，我们拥有现金等价物和2.929亿美元的有价证券，包括带息货币市场账户、商业票据、公司和金融机构债务证券、美国国债和资产支持证券。我们对市场风险的主要风险敞口是利率敏感性，这受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资主要是在有价证券上。由于我们投资组合的短期持续时间和我们投资的低风险，我们不相信立即改变100个基点，或1个百分点，将对我们投资组合的公平市场价值产生重大影响。 然而，利率下降将减少未来的投资收入.
我们没有任何外币或衍生金融工具。通货膨胀通常通过增加我们的劳动力成本和项目成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们截至2019年9月30日的9个月的运营结果有实质性影响。
项目4.控制和程序
对.的评价 披露管制及程序
我们建立了披露控制和程序，旨在确保我们根据“交易法”提交或提交的报告中要求披露的信息在SEC规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、总结和报告，并积累并传达给管理层，包括首席执行官(我们的首席执行官)和首席财务官(我们的首席财务官)，以便及时就要求的披露做出决定。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的监督下，在首席财务官的参与下，评估了截至本季度报告Form 10-Q所涵盖的期间结束时，我们的披露控制和程序(根据“交易法”规则13a-15(E)和15d-15(E)的定义)的有效性。管理层认识到，任何披露控制和程序，无论设计和操作多么好，只能提供实现其目标的合理保证。我们的披露控制和程序的设计目的是为实现其目标提供合理的保证。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2019年9月30日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。
财务报告内部控制的变化
在截至2019年9月30日的九个月内，我们对财务报告的内部控制(根据“交易法”第13a-15(F)和15d-15(F)条的定义)没有发生任何重大影响或相当可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
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第二部分-其他资料
项目1.法律程序
在日常业务过程中，我们不时涉及与知识产权(“IP”)、商业安排和其他事项有关的诉讼、索赔、调查、诉讼和诉讼威胁，包括下文所述的事项。无论是非曲直，任何此类法律诉讼的结果都是固有的不确定性。此外，诉讼和相关事项的费用高昂，可能会转移我们的管理层和其他资源的注意力，否则将从事其他活动。如果我们无法在任何此类法律程序中获胜，我们的业务、运营结果、流动性和财务状况都可能受到不利影响。
驯鹿知识产权仲裁
2019年9月26日，我们宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，结论是结构和化学指南RNA修饰技术均由Cariou Biosciences，Inc.独家授权给我们。(“加勒比海”)根据2014年与加勒比的许可协议(“加勒比海许可证”)。在得出化学修饰技术属于我们从Cariou获得的独家许可的范围后，仲裁小组注意到其决定可能会延迟或以其他方式对这些经修饰的指南RNA作为人类疗法的发展产生不利影响。它还指出，我们目前没有在我们的任何活动计划中使用这些修改过的指南RNA。因此，仅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小组声明，它将宣布加勒比海拥有公平的“回租”，它将其描述为排他性、永久性和全球性(“加勒比海裁决”)。然而，加勒比海裁决将受到条款的限制，包括加勒比海未来向我们支付的款项，由双方协商，如果不成功，还需要进行额外的仲裁程序。
专家组的加勒比裁决不包括结构指南修改仲裁中存在争议的知识产权、加勒比海在加勒比海许可证下独家许可或再许可给我们的任何其他知识产权(包括但不限于加州大学、维也纳大学和^Emmanuelle Charpentier博士共同拥有的基础CRISPR/Cas9知识产权^)，或我们的任何其他知识产权。
根据最终裁决的条款，最终裁决将在各方之间的谈判和可能的进一步法律程序之后进行，驯鹿可以将修改后的指南RNA用于人类疗法。由于一名专家组成员的死亡，任何未来的诉讼程序都可能需要指定一名新的仲裁员，这可能会推迟任何最终决议。在有限的情况下，我们或Cariou都可以对仲裁小组的决定提出质疑。
除了有争议的技术之外，临时裁决对我们的权利或加勒比海地区在加勒比许可证下的义务没有影响。临时奖励对我们目前的任何计划都没有影响.
截至2018年12月31日的财年的Form 10-K年度报告中的“第3项.法律程序”包括对我们当前法律程序的其他讨论。
第1A项危险因素
投资我们的普通股涉及很高的风险。除了本季度报告(Form 10-Q)、我们截至2018年12月31日的Form 10-K年度报告以及我们在评估我们和我们的业务时提交给SEC的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。如果实际发生以下任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。下面描述的风险并不是详尽无遗的，也不是我们面临的唯一风险。新的风险因素可能会不时出现，并且无法预测任何因素或因素的组合可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生的影响。
与候选产品的发现、开发、制造和商业化相关的风险
CRISPR/Cas9基因组编辑技术尚未被临床验证用于人类治疗用途。我们使用CRISPR/Cas9系统发现和开发新疗法的方法未经证实，可能永远不会导致产品上市。如果我们无法开发出可行的候选产品，无法获得任何此类产品候选或市场的监管批准，以及销售任何候选产品，我们可能永远无法实现盈利。
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我们的重点是利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术开发治疗药物，包括体内治疗和工程细胞治疗。尽管近年来在基因治疗领域(通常涉及将基因的拷贝导入患者的细胞)和近年来的基因组编辑方面已经取得了重大进展，体内 基于CRISPR的基因组编辑技术是相对较新的，它们的治疗效用在很大程度上是未经证实的。此外，即使细胞治疗产品已经在主要司法管辖区开发并获得监管批准，例如美国(“美国”)和欧盟(“EU”)，没有基因组编辑体内治疗或基因组编辑的工程细胞疗法已经获得批准，成功获得批准的潜力仍未得到证实。
CRISPR/Cas9疗法，是否体内我们打算开发的工程细胞疗法或工程细胞疗法尚未经过我们的临床测试，并且我们不知道第三方已经完成了涉及这些基于CRISPR/Cas9疗法的安全性或有效性的临床试验。支持发展可行性的科学证据体内基于CRISPR/Cas9技术的产品或工程细胞疗法既是初步的，也是有限的。我们成功开发产品将需要解决许多问题，包括开发或获得技术，以便在体外将治疗剂安全传递到人体内的靶细胞或工程人体细胞，使修饰细胞在传递给患者时可以产生治疗效果，优化此类产品的功效和特异性，并确保此类产品的治疗选择性、有效性、效力、纯度和安全性。不能保证我们会成功地解决这些问题中的任何一个或所有问题。
迄今为止，我们主要集中了我们的研究努力，将基于CRISPR/Cas9的疗法引入临床，用于各种初始适应症，我们未来的成功在很大程度上取决于基于CRISPR的基因组编辑技术、细胞输送方法和针对这些适应症的治疗应用的成功开发。这些迹象是我们正在进行的开发工作的主要重点，当新的数据可用时，我们可能决定改变或放弃这些计划，并且我们在开发基于CRISPR/Cas9的疗法方面获得了经验。我们不能确定我们的CRISPR/Cas9努力和技术是否会产生令人满意的产品，这些产品在我们选择的适应症或我们追求的任何其他适应症中是安全和有效的，足够纯净或有效的，可制造的，可扩展的或有利可图的。我们不能保证开发任何特定CRISPR/Cas9治疗产品的进展或成功将转化为其他CRISPR/Cas9产品。
公众对与治疗相关的潜在疗效或安全性问题的看法和相关媒体报道，包括采用新的疗法或新颖的治疗方法，以及专门与基因组编辑和CRISPR/Cas9相关的伦理问题，可能会对受试者参与临床试验的意愿，或如果任何治疗方法获得批准，对医生和患者接受这些新颖和个性化治疗的意愿产生不利影响。医生、医疗保健提供者和第三方付款人在采用新产品、技术和治疗实践方面往往比较迟缓，特别是那些可能还需要额外的前期成本和培训的产品、技术和治疗实践。医生可能不愿意接受培训以采用这些新颖的和潜在的个性化治疗，可能会认为特定的治疗过于复杂或潜在的风险，如果没有适当的培训就不能采用，并且可能选择不进行治疗。此外，由于健康状况、遗传特征或其他原因，某些患者可能不是治疗的候选对象。此外，美国、州政府或外国政府对负面公众看法、道德关切或财务考虑的反应可能会导致新的立法、法规或医疗标准，这些可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或保持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。基于这些和其他因素，卫生保健提供者和付款人可能会决定这些新疗法的益处不会或不会超过它们的成本。
我们创造产品收入的能力取决于我们在人类治疗用途上应用CRISPR/Cas9技术的成功，这处于开发的早期阶段，将需要大量额外的发现工作、临床前测试和临床研究以及制造能力，以及美国食品和药物管理局(“FDA”)和其他监管机构关于临床前测试和临床研究的适用监管指导，然后我们才能寻求监管批准，并开始任何潜在候选产品的商业销售。
我们创造产品收入的能力在很大程度上取决于我们获得监管部门批准并成功将一个或多个候选产品商业化的能力。我们发现的任何候选产品都需要临床前和临床活动和研究、我们打算在其中销售产品的每个辖区的监管审查和批准、大量投资、建立制造能力、获得足够的商业制造能力和重大的营销努力，然后我们才能从产品销售中产生任何收入。在获得监管当局批准销售候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体中的安全性、纯度和效力以及功效。我们不能确定我们是否会在这些努力中取得成功，或者我们的任何候选产品是否会在临床试验中取得成功，即使成功，我们也不能获得监管部门的批准。
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我们开发疗法的方法集中在使用CRISPR/Cas9技术来改变、引入或删除遗传信息体内用来治疗各种疾病，或者用来改造人类细胞离体创造可以导入人体的治疗细胞，以解决潜在的疾病。由于这些都是新的治疗方法，因此我们的候选产品的发现、开发、制造和商业化使我们面临许多挑战，包括：
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获得FDA和其他监管机构的监管批准，这些监管机构对CRISPR/Cas9疗法的临床开发经验非常有限或没有经验，并且与更传统的疗法相比可能需要额外的重要测试或数据； |
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根据CRISPR/Cas9没有正式的监管指南，寻求并获得FDA和其他监管机构的监管批准体内治疗学，包括批准研究性新药申请(“IND”)的临床前和临床要求，以及(如适用)生物制品许可证申请(“BLA”)，或美国以外的相应申请； |
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教育医务人员，包括临床研究人员和患者，了解我们每个候选产品的潜在益处和副作用概况； |
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开发安全管理这些产品的流程，包括对所有接受我们任何候选产品治疗的患者进行长期随访； |
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为用于制造和加工我们的候选产品的材料采购临床和商业供应(如果获得批准)； |
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建立工艺开发和制造能力，能够根据FDA和其他相关监管机构的要求生产足够的临床和(如果批准)商业数量的候选产品； |
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开发具有商品成本的制造过程和分销网络，以获得有吸引力的投资回报；以及 |
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在预期和获得任何监管批准后建立销售和营销能力，以获得市场授权。 |
另外，因为我们的体内技术可能涉及跨多种细胞和组织类型的基因组编辑，我们面临其他基因组编辑疗法和基因疗法面临的许多挑战和风险，包括：
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关于管理基因和基因组编辑治疗产品的要求的监管指南已经改变，并可能在未来继续改变。到目前为止，只有有限数量的产品涉及体内基因转移已在全球获得批准； |
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基因序列的不当调制，包括将序列插入患者的染色体，可能导致癌症、其他功能异常的细胞或其他疾病，包括死亡； |
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患者细胞内Cas9蛋白的瞬时表达可能导致患者对这些细胞产生免疫反应，这可能是严重的或危及生命的； |
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患者细胞中缺失蛋白的正确表达可能导致该蛋白被识别为外来蛋白，并导致针对表达的蛋白或表达细胞的持续免疫反应，这可能是严重的或危及生命的；以及 |
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监管机构可能要求使用基因组编辑产品接受治疗的患者延长随访观察期，包括例如FDA为这些患者推荐的15年随访观察期，如果相关监管机构要求，我们将需要为我们的候选产品采用这样的观察期。 |
更进一步，因为我们的离体候选产品包括编辑人类细胞，然后将修饰的细胞交付给患者，我们面临着工程细胞疗法面临的许多挑战和风险。例如，使用基于工程细胞的基因疗法的临床试验可能需要为每个患者创造独特的产品，而这种个人主义的制造可能既低效又成本高昂。
到目前为止，只有几个人体临床试验利用了这两种方法中的一种体内或离体基于CRISPR/Cas9的疗法已经在美国和欧盟成员国获得批准。此外，只有有限数量的人体临床试验体内使用其他基因组编辑技术开发的疗法或工程细胞疗法已经获得美国FDA或欧盟成员国相关监管机构的授权。不能肯定FDA或欧洲药品
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代理处 (“均线“)将适用于CRISPR/Cas9候选产品，与其适用于其他产品的监管途径和要求相同体内治疗或离体工程疗法；FDA和其他监管机构尚未提供专一关于临床前或临床研究或监管批准的书面指导体内或离体基于基因组编辑的疗法。此外，如果任何候选产品遇到安全或功效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务可能会受到严重损害。此外，正在开发的竞争对手体内或离体具有类似技术的产品可能会遇到与其产品候选或计划有关的问题，而这些问题又可能导致我们识别可能对我们的业务造成潜在损害的产品候选和计划问题。
此外，关于FDA监管框架未来的范围和影响，特别是与人类治疗产品的审查和批准有关的问题，存在很大的不确定性，因为目前的美国政府和联邦立法者已经公开宣布他们打算修改目前管理FDA的法律框架。对FDA要求的任何此类更改都可能影响我们获得产品批准或销售盈利的能力。此外，在欧盟，英国退出欧盟的决定，无论是否发生，都要求EMA迁往荷兰，并招聘和保留新的人员，以审查和批准我们提交的文件，供欧洲监管部门批准。EMA的搬迁可能会导致延迟和其他变化，这可能会影响我们在欧盟及时获得产品批准的能力。此外，在退出欧盟时，英国可能会颁布与批准和监督该国的人类疗法有关的立法。在任何此类立法颁布之前，我们将不确定其对我们业务的影响，包括我们在英国寻求和获得产品批准的能力。
此外，在2017财政年度，非商业实体开始了人体试验，涉及体内以CRISPR/Cas9为基础的治疗学在中国。这些实体和中国监管机构都没有公开分享任何关于临床试验批准的监管过程的信息，包括具体的协议要求。来自中国监管机构的任何具体要求都可能影响我们在中国提交产品或获得批准的能力。此外，如果这些人体试验(或在美国、欧盟或其他国家授权的人体试验)不成功，或者如果它们导致包括死亡在内的重大不良事件，可能会对我们全球候选产品的评估产生重大影响，以及负面舆论的增加。
我们最初的临床前活动和研究的结果，包括积极的结果，并不一定预示着我们正在进行的和未来的临床前和临床研究，它们也不保证或表明FDA、EMA或任何其他监管机构批准任何潜在候选产品的可能性。如果我们不能复制任何临床前或临床活动和研究的积极结果，我们可能无法成功开发、获得监管批准并将任何潜在的候选产品商业化。
通过临床前和临床研究，候选产品有很高的失败率，以及潜在的实质性和意想不到的延迟。即使我们能够成功地完成我们正在进行的和未来的临床前和临床活动以及对任何潜在候选产品的研究，我们也可能无法复制，或者必须投入大量的精力和资源和时间投资，以便在我们未来的任何临床前和临床试验中复制这些或任何其他研究的任何积极结果，而且这些研究并不保证FDA、EMA或任何其他必要的监管机构及时或根本批准任何潜在的候选产品。制药和生物技术行业的公司在早期开发取得积极成果后，通常在临床研究方面受到重大挫折或延误，我们不能确定我们是否会面临类似的挫折。这些挫折是由临床研究进行之前、期间和之后的临床前发现，或在临床研究中对安全性或有效性缺乏的观察，其中可能包括新的或以前未报告的不良事件等原因造成的。此外，由于许多因素，包括产品开发期间相关法律、法规或监管政策的变化，可能会遇到监管延迟或拒绝。
此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在此类研究中表现令人满意，但却未能获得FDA、EMA或其他必要的监管机构的批准。如果我们不能在我们正在进行的、计划的和未来的临床前和临床活动和研究中取得足以满足相关监管机构要求的结果，任何潜在候选产品的开发时间表和监管批准和商业化前景，以及相应地，我们的业务和财务前景，都将受到重大不利影响。
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负面的舆论和对CRISPR/Cas9使用、基因组编辑或基因治疗的监管审查的增加，通常可能会损害公众对我们开发的任何候选产品的安全性的看法，并对我们开展业务或获得此类候选产品的监管批准的能力产生不利影响。
一般说来，基因治疗，特别是基因组编辑，仍然是新技术，到目前为止，美国和欧盟只批准了有限数量的基因治疗产品。公众的看法可能会受到基因治疗或基因组编辑(包括CRISPR/Cas9的使用)不安全或不道德的说法的影响，或存在副作用的不适当风险，例如将基因序列不适当地插入患者的染色体可能导致癌症，而基因治疗或基因组编辑可能不会获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的疾病的医生，这些医生开出的处方涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们更熟悉的现有治疗方法，以及可能获得更多临床数据的现有治疗方法。此外，美国、州或外国政府对负面公众看法或道德关切的回应可能会导致新的法律或法规，这些法律或法规可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或保持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更具限制性的法定制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病和死亡的病例。在我们的临床试验或其他涉及基因治疗或基因组编辑产品或竞争对手的产品的临床试验中发生此类严重不良事件，即使最终不能归因于相关候选产品，由此产生的宣传可能会导致政府监管增加、公众负面看法、对候选产品的测试或批准可能出现监管延迟、对已批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。此外，第三方在我们没有追求的领域使用该技术，例如用于定位和编辑胚胎细胞，可能会对公众和政府对CRISPR/Cas9技术的伦理和风险的看法产生不利影响，并导致社会或法律变化，从而可能限制我们应用该技术开发治疗疾病的人类疗法的能力。例如，最近关于在中国和俄罗斯使用CRISPR/Cas9编辑胚胎的报道在子宫里已经并可能继续造成公众对人类使用这项技术的负面看法。公众和政府对该技术的负面看法，或对我们技术的额外政府监管，也可能对我们的股价或我们进入创收合作或从公开市场获得额外资金的能力产生不利影响。
我们或其他公司进行的临床试验中的非决定性结果、缺乏疗效、不良事件或额外的安全问题可能会阻碍监管审批流程或总体市场对我们未来候选产品的接受程度。
基因组编辑技术，特别是CRISPR/Cas9的治疗应用体内产品和工程细胞疗法，未经证实，必须经过严格的临床试验和监管审查，然后才能获得市场授权。如果我们或任何其他第三方(包括基因组编辑技术或工程细胞疗法)的临床研究结果不确定，未能显示疗效，或者如果此类临床试验引起安全问题或不良事件，我们可能：
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延迟获得我们未来产品候选产品的营销批准(如果有的话)； |
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获得对不像预期或期望的那样广泛的适应症或患者群体的批准； |
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获得标签的批准，包括重要的使用或分发限制或安全警告； |
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须受附加标签声明的约束，如警告或禁忌，或其他类型的监管限制或审查； |
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受制于产品管理方式的变化； |
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被要求进行额外的临床研究以支持批准或接受额外的上市后测试要求； |
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监管当局是否修改或撤回其关于适用的监管批准途径或所涉产品的任何批准的法律要求或书面指导(如有)，或以修改后的风险评估和缓解战略(“REMS”)的形式对其分发施加限制； |
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被起诉；或 |
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我们的声誉受到损害。 |
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此外，我们未来的候选产品可能会潜在地引起其他尚未预测的不良事件，而基因组编辑效应的潜在永久性，包括CRISPR/Cas9对人体器官中基因或新型细胞疗法的影响，可能会使这些不良事件不可逆转。将危重患者纳入我们的临床研究或竞争对手的临床研究可能会导致死亡或其他不良医疗事件，包括这些患者可能正在使用的其他治疗或药物引起的事件。这些事件中的任何一项都可能阻止我们获得或保持对我们未来产品候选产品的监管批准或市场接受，并损害我们实现盈利的能力。
临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。在完成任何候选产品的开发和商业化过程中，我们可能会招致额外的成本或经历延迟，或最终无法完成。
我们所有的主导项目仍处于发现或临床前阶段，失败的风险很高。不可能预测何时或是否我们的任何项目将被证明对人类有效和安全，或将获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们未来的任何候选产品在人体中的安全性和有效性。临床前和临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果不确定。我们可能无法建立适用的监管当局认为具有临床意义的临床终点，并且临床试验在测试的任何阶段都可能失败。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果并不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。
成功完成临床试验是为每个候选产品向FDA提交BLA，向EMA提交营销授权申请以及向可比外国监管机构提交类似文件的先决条件，因此也是任何候选产品的最终批准和商业营销的先决条件。我们不知道我们的任何临床试验是否会如期开始或完成，如果有的话。
我们可能会在完成临床前研究以及启动或完成临床试验时遇到延迟。我们还可能在未来可能进行的任何临床试验期间或因此而经历许多不可预见的事件，这可能会延迟或阻止我们获得营销批准或将我们的产品候选产品商业化的能力，包括：
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监管机构、机构审查委员会(“iRBs”)或伦理委员会不得授权我们或我们的调查人员在预期的试验地点开始临床试验或进行临床试验； |
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我们可能会遇到与预期的试验地点和预期的合同研究组织(“CRO”)就可接受的条款达成协议的延迟，或未能达成协议，这些组织的条款可能经过广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能有很大差异； |
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任何候选产品的临床试验可能无法证明安全性或有效性，产生负面或不确定的结果，我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划； |
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任何候选产品临床试验所需的患者数量可能大于我们的预期，这些临床试验的登记人数可能低于监管机构的要求或慢于我们的预期，或者参与者可能退出这些临床试验或未能以高于我们预期的速度返回治疗后随访； |
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与现有的治疗方式相比，监管机构可能要求我们进行更广泛或更长的临床测试； |
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我们的第三方承包商可能无法遵守监管要求或未能及时履行其对我们的合同义务，或者根本没有，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们添加新的临床试验地点或调查人员； |
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我们可以选择，或监管机构，iRBs或伦理委员会可能要求我们或我们的研究人员出于各种原因暂停或终止临床研究或试验，包括不遵守监管要求或发现参与者面临不可接受的健康风险； |
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任何候选产品的临床前研究和临床试验的成本可能高于我们的预期； |
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我们的候选产品或进行候选产品临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不足，或无法在合理的时间内提供； |
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我们的候选产品可能具有不希望出现的副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的研究人员、监管机构、iRBs或伦理委员会暂停或终止试验，或者报告可能源于对其他基因疗法或基于基因组编辑的疗法的临床前或临床测试，从而引起对我们候选产品的安全性或有效性的关注；以及 |
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FDA或其他监管机构可能要求我们提交额外的数据，例如长期毒理学研究，或在允许我们启动或依赖临床试验之前施加其他要求。 |
如果我们、进行此类试验的机构的iRBs、此类试验的数据安全监测委员会(“DSMB”)或FDA或其他监管机构暂停或终止临床试验，我们也可能会遇到延迟。由于多种因素，这些当局可能会强制暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验，FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致临床持有，制造或质量控制问题，无法预见的安全问题或副作用，未能证明使用产品或治疗的益处，未能建立或实现具有临床意义的试验终点，政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金继续进行临床试验。导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素也可能最终导致对我们的候选产品的监管批准被拒绝。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计之后，也可能会更改批准要求。
如果我们在临床测试或市场批准方面遇到延迟，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组或将按计划完成，或者根本没有。重大的临床前或临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的专有权的任何期间，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会损害我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们的临床前或未来临床开发计划中的任何延迟可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。
在快速技术变革的环境中，我们面临着重大的竞争。我们的竞争对手可能在我们之前获得监管批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的业务和财务状况，或者损害我们成功营销或商业化产品候选产品的能力。
生物技术和制药行业，包括基因组编辑领域和工程细胞疗法，其特点是技术迅速变化，竞争激烈，对知识产权的重视程度很高。我们面临来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。
我们为患者提供基因疗法的竞争对手可以根据其产品发现平台至少分为三组：
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专注于CRISPR/Cas9的基因组编辑公司包括：BEAM治疗公司、Cariou Biosciences公司。(“Cariou”)、Casebia治疗公司、CRISPR治疗公司、Editas医药公司、ToolGen公司、Tracr血液学有限公司和Verve治疗公司； |
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其他基因组编辑公司包括：allogene Treeutics，Inc.，Bluebird Bio，Inc.，Cellectis S.A.，Homology Medicines，Inc.，Poseida，Inc.，Precision BioSciences，Inc.。和Sangamo治疗公司；以及 |
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基因治疗公司正在发展在……里面 活体或离体治疗，如细胞治疗，包括：Bluebird Bio公司，Cellectis S.A.，Celgene公司(收购了Juno治疗公司)，Gilead Sciences，Inc.。(收购了Kite Pharma公司)、诺华公司、Spark治疗公司和Voyager治疗公司。 |
我们的竞争对手还将包括正在或将要开发其他基因组编辑方法以及小分子，生物制品，体内基因治疗，工程 细胞疗法(自体和同种异体)和核酸疗法与我们以CRISPR/Cas9为基础的疗法针对相同的适应症。
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竞争对手在基因疗法、工程细胞疗法或基因组编辑技术方面取得的任何进展都可能被用于开发能够与我们的任何候选产品竞争的疗法.
其中许多竞争对手的研发能力和财务、科学、技术、知识产权、制造、营销、分销和其他资源都比我们强得多，我们可能无法成功地与他们竞争。
为了实现并保持盈利，我们必须发现、开发、制造并最终将具有巨大市场潜力的候选产品商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可以包括完成候选产品的临床前研究和临床试验，获得候选产品的营销批准，以足够的规模制造，营销和销售获得批准的产品，并满足任何批准前、批准和上市后的要求。即使我们成功地选择和开发了任何候选产品，为了成功竞争，我们可能需要第一个进入市场，或者证明我们基于CRISPR/Cas9的产品优于基于相同或不同治疗方法的疗法。如果我们不是第一个进入市场或不能表现出这种优势，任何我们能够获得批准的产品都可能不会在商业上取得成功。此外，在某些司法管辖区，如果竞争对手具有产品的孤儿药物状态，并且如果我们的候选产品被确定为包含在竞争对手的孤儿药物专有权范围内，那么我们的产品对该适应症或疾病的批准可能会被阻止，例如，在美国长达7年，在欧盟长达10年。
我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法在季度或年度的基础上维持或提高盈利能力。我们未能实现并保持盈利，将降低我们的价值，并可能损害我们筹集资本、维持我们的研究和开发努力、扩大我们的业务或继续经营的能力。
如果我们在临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们完成临床试验或收到必要的监管批准的能力可能会被延迟或阻止。
如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并登记足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续任何未来候选产品的临床试验。如果患者由于对基因组编辑、基因治疗或工程细胞治疗领域的不良事件的担忧或负面宣传而不愿参加我们的临床研究，CRISPR/Cas9基因组编辑技术的新颖性，CRISPR/Cas9效果的不可逆转性或其他原因，对潜在产品进行研究和获得监管批准可能会延迟。这些延迟可能导致成本增加，延迟推进我们的产品开发，延迟测试我们技术的有效性或完全终止临床研究。此外，任何本来有资格参加我们可能进行的临床试验的患者，可以改为参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。
患者登记受其他因素影响，包括：
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患者人口的大小、位置和性质； |
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正在调查的疾病的严重程度； |
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有关研究的患者资格标准； |
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研究中的候选产品的感知风险和收益； |
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临床试验的设计； |
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替代治疗的可用性； |
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我们进行临床试验的费用； |
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医生的病人转诊实践； |
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在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及 |
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未来患者的临床试验地点的近似性和可用性。 |
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我们无法登记足够数量的患者进行临床试验，这将导致显着的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。临床试验中的登记延迟可能会导致我们任何潜在的未来候选产品的开发成本增加，这将导致我们的价值下降，限制我们获得额外融资的能力。此外，我们希望依靠CRO和临床试验站点来确保我们的临床试验正确和及时地进行，并且，虽然我们期望达成协议来管理他们所承诺的活动，但我们对他们的实际表现的影响将是有限的。
生物制药产品的研发具有内在的风险。我们可能无法成功地使用和增强我们的基因组编辑技术来创建候选产品管道，建立必要的制造能力，获得监管批准并开发商业上成功的产品，或者我们可能将有限的资源花费在不能产生成功的候选产品的项目上，也可能无法利用潜在的候选产品或更有可能获得成功的疾病。如果我们不能开发候选产品，我们的商业机会，如果有的话，将是有限的。
虽然我们已经为我们的临床开发选择了初始产品候选产品转甲状腺素淀粉样变性(“ATTR”)根据该计划，我们处于开发的早期阶段，我们的技术和方法还没有，也可能永远不会产生任何适合临床开发的产品候选产品，或者任何批准的或商业上成功的产品。即使我们成功地建立了候选产品的渠道，完成临床开发，建立必要的制造流程和能力，获得监管批准并将候选产品商业化，也将需要大量的额外资金，并且容易出现治疗产品开发中固有的失败风险。对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，任何潜在的候选产品将无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管批准，或在商业上变得可行。
我们不能提供任何保证，我们将能够成功地推进我们通过研究过程发现的任何候选产品。我们的研究项目最初可能显示出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发或商业化的产品候选产品，包括：
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我们的技术和方法在确定临床开发和商业化的候选产品方面可能不成功； |
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我们可能无法或不愿意汇集足够的资源来获得或发现用于临床开发和商业化的候选产品； |
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目标疾病的动物或其他非人模型可能不适合或不可用于进行临床前测试； |
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临床前模型中的检测可能不能预测人类临床检测结果，因为物种具有不同的基因组序列，可能需要使用物种特异性指南和试剂； |
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我们的候选产品可能无法成功进行临床前或临床测试； |
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我们计划的风险缓解策略，用于选择我们的初始指示可能会失败，或者我们可能无法有效地将从初始开发项目中学到的知识应用到未来的开发项目中； |
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在一个目标或使用一种编辑方法方面取得的进展不能转化为任何其他目标或编辑方法； |
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我们可能无法优化未来候选产品的治疗效率、特异性或选择性； |
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我们的治疗输送系统可能会失效，因此即使是具有治疗活性的候选产品也可能无法显示出临床上有意义的治疗效果； |
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候选产品可能无法在患者身上展示实验室和临床前研究中确定的生物、化学和药理特性，或者它们可能以不可预见的、无效的甚至有害的方式与人体生物系统相互作用； |
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候选产品在进一步研究时可能不复制先前研究的结果，或被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准； |
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候选产品的治疗效果可能不是永久性的，可能会随着时间的推移而减弱； |
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我们可能无法充分控制候选产品的效果以获得监管批准； |
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一个疗程可能不足以治愈或治疗的好处，它可能需要几个疗程的产品是有效的； |
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我们的候选产品可能没有足够好的耐受性，无论是一次性治疗还是重复治疗，都是为了达到最大的效果所必需的； |
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明确定义和可实现的监管批准途径可能永远不会出现在特定的候选产品上； |
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竞争对手可能会开发替代方案，使我们的候选产品过时、多余或不具吸引力； |
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我们开发的候选产品可能受到第三方或其他专有权的保护，或者可能无法获得所需的监管排他性，并且我们可能无法维护、扩展或保护我们的知识产权； |
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在我们的计划过程中，候选产品的市场可能会发生变化，因此该候选产品的持续开发不再合理； |
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在将我们的制造过程从我们的研究和开发设施转移到由合同制造组织(“CMO”)或我们运营的更大规模的设施后，我们可能无法制造候选产品，以及CMO或我们的CMO或我们延迟或未能对此类制造过程进行任何更改，以满足候选产品的规格； |
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候选产品可能无法以可接受的成本生产临床和(如果批准)商业数量，或根本不能生产； |
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我们可能无法成功地维持现有的合作或许可安排，或在整个开发过程中酌情进行新的合作或许可安排；以及 |
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候选产品可能不会被医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人接受为安全有效的产品。 |
如果这些事件中的任何一项发生，我们可能会被迫放弃我们的开发努力，去寻找一个或多个产品候选者，或者我们可能无法识别、发现、开发、制造或商业化产品候选者，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。
由于我们的财政和管理资源有限，我们最初专注于具体的研究项目。因此，我们可能无法利用其他可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或延迟寻求与其他候选产品或日后可能证明具有更大商业潜力的其他疾病的机会，或者在有利于我们保留独家开发和商业化权利的情况下，通过协作、许可或其他版税安排放弃这些候选产品的宝贵权利。有关影响我们从产品销售中获得收入的能力的因素的更多信息，请参见题为“我们从未从产品销售中产生任何收入以及我们从产品销售中产生收入并变得有利可图的能力”的风险因素，这在很大程度上取决于我们在许多领域的成功。
如果我们不能根据我们的方法成功地开发、制造和商业化候选产品，我们将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。此外，我们目前的重点是用于开发产品的CRISPR/Cas9技术，而不是用于产品开发的多种更成熟的技术，这增加了与我们业务相关的风险。如果我们不能成功开发使用CRISPR/Cas9技术的候选产品，我们可能无法成功实施替代产品开发战略。
即使我们获得了任何产品候选产品的监管批准，此类候选产品也可能无法获得医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人的市场认可。
使用CRISPR/Cas9系统作为开发基于基因组编辑的疗法的框架是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、第三方付款人和医学界的其他人广泛接受。多种因素将影响我们的候选产品是否被市场接受，例如：
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我们的候选产品被批准的临床适应症； |
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与替代疗法相比，我们的候选产品的潜在优势和感知优势； |
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任何副作用的发生率和严重程度，包括任何意外的DNA变化； |
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FDA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求； |
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FDA或其他监管机构批准的标签中包含的限制或警告； |
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我们的产品候选者的市场介绍时间； |
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竞争产品的可用性或存在； |
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与替代治疗相关的治疗费用； |
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医疗保健提供者管理我们的候选产品所需的预付成本或培训金额； |
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第三方付款人和政府当局提供适当的覆盖范围、报销和定价； |
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患者访问医生和医疗中心的能力，这些中心能够提供我们开发的任何疗法； |
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在第三方付款人和政府当局没有覆盖和报销的情况下，患者愿意自掏腰包支付； |
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目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿； |
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相对方便和易于管理，包括与替代疗法和竞争疗法相比； |
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对我们的候选产品与其他药物一起使用的任何限制； |
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我们的候选产品与患者正在服用的其他药物的相互作用； |
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由我们或其他人在基因治疗和基因组编辑领域开发的任何产品的潜在不良事件，或与监管机构的负相互作用；以及 |
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我们的销售和营销工作以及分销支持的有效性。 |
即使我们的产品获得市场接受，如果引入的新产品或技术比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时，我们可能无法随着时间的推移保持这种市场接受度。此外，由于围绕治疗的伦理和社会争议，不利的宣传体内使用CRISPR/Cas9、基因编辑修饰细胞或其他治疗介质，例如我们可能在临床试验中使用的病毒载体，可能会限制我们候选产品的市场接受度。如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、医院、第三方付款人或医疗界其他人的市场接受，我们将无法产生显著的收入。
如果未来我们无法建立销售、营销和分销能力，或者无法与第三方签订基于我们的技术销售、营销和分销产品的协议，那么当任何候选产品或疗法获得批准时，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，并且我们可能无法产生任何收入。
我们目前没有销售、营销或分销基础设施，作为一家公司，在销售、营销或分销治疗产品方面没有经验。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的候选产品获得商业成功，我们必须构建我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务。将来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们可能会选择建立重点销售和营销基础设施来销售，或者与我们的合作者一起参与销售活动。
建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招募和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们为其招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或不发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，这可能是昂贵的，并且我们的投资将会损失。
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可能阻碍我们自行将候选产品商业化的因素包括：
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我们无力招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员； |
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销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生为我们可能开发的任何未来候选产品开处方； |
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缺乏由销售人员提供的补充治疗，这可能会使我们相对于具有更广泛产品线的公司处于竞争劣势； |
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需要我们的候选产品的患者的位置以及可能开出产品处方的治疗医生；以及 |
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与创建和运营销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用，以及法律和法规要求。 |
如果我们与第三方达成协议执行销售、营销和分销服务，我们的产品收入或来自这些收入流对我们的盈利能力可能低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议来销售和营销我们的产品候选产品，或者可能无法按照对我们有利的条款这样做。我们可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品候选者。如果我们没有成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都可能无法成功地将我们的候选产品商业化。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景将受到重大不利影响。
如果获得批准，我们的候选产品在某些细分市场上的覆盖范围和报销可能会受到限制或不可用，这可能会使我们难以销售任何候选产品或疗法以实现盈利。
我们的候选产品如果获得批准，其成功与否取决于第三方付款人(包括政府机构)是否有足够的覆盖范围和报销。此外，由于我们的候选产品代表了治疗基于基因的疾病的新方法，我们不能确保我们的候选产品的覆盖面和报销将可用，或准确地估计我们的候选产品的潜在收入，或保证我们可能开发的任何产品都将提供覆盖面和报销。
为其病情提供医疗治疗的患者通常依赖第三方付款人报销与其治疗相关的全部或部分费用。来自政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)和商业支付方的充分覆盖和报销对于新产品的接受至关重要。
政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物和治疗以及报销金额。第三方支付方的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方支付方确定产品的使用是：
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其健康计划下的覆盖福利； |
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安全、有效和医学上必要的； |
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适合特定患者； |
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具成本效益；及 |
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既不是实验也不是调查。 |
在美国，第三方付款人之间没有统一的产品覆盖和报销政策。因此，从政府或其他第三方支付方获得产品的承保和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要我们向每个支付方提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个支付方的基础上使用我们的产品，但不能保证将获得承保范围和充分的报销。即使我们获得给定产品的承保范围，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利能力，或者可能需要患者发现高得无法接受的共同付款。此外，第三方支付者可能不会支付或提供足够的报销，因为使用我们的基因修饰产品后所需的长期随访评估。患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供了覆盖范围，并且报销金额足以支付候选产品的大部分成本。因为我们的候选产品可能比传统疗法的商品成本更高，并且可能需要长期随访
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评估，覆盖面和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。与新批准产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性很大。目前很难预测第三方付款人将决定我们的产品候选产品的覆盖面和报销范围。
此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法覆盖或提供足够的付款给我们的候选产品。我们预计，由于管理医疗的趋势、健康维护组织日益增长的影响力、成本控制举措和额外的立法变更，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。
我们打算寻求批准，以便在美国和选定的外国司法管辖区营销我们的产品候选产品。如果我们在一个或多个外国司法管辖区为我们的产品候选人获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规则和规定的约束。在一些外国国家，特别是在欧盟(以及如果英国退出欧盟时在英国)，药品(包括生物制品)的定价受政府控制和其他市场法规的约束，这可能会对我们的候选产品的定价和使用施加压力。在这些国家，与政府当局的定价谈判在获得产品候选产品的营销批准后可能需要相当长的时间。此外，我们的产品候选产品的市场接受度和销售将在很大程度上取决于第三方付款人对我们的产品候选产品是否有足够的覆盖范围和报销，并且可能会受到现有和未来的医疗保健改革措施的影响。
体内基因组编辑产品和离体基于CRISPR-Cas9基因组编辑技术的工程细胞疗法是新颖的，可能是复杂的和难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致我们的候选产品的开发、批准或商业化延迟，或以其他方式损害我们的业务。
用于生产基于CRISPR/Cas9的制造过程体内和 工程细胞疗法 候选产品可能很复杂，因为它们是新颖的，还没有经过临床和商业生产的验证，可能需要难以获得或按照必要数量和法规要求制造的组件。有几个因素可能导致生产中断，包括设备故障；设施不可用或污染；原材料成本、短缺或污染；自然灾害；公用事业服务中断；人为错误；人员不足；无法满足法律或监管要求；或供应商运营中断。
我们作为生物制品管理的候选产品将需要比大多数小分子药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与小分子不同，像我们这样的复杂产品的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品或相关组分的分析可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们将采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程有效，并严格一致地按照该过程制造候选产品。制造过程的问题，甚至与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次失败、产品召回、产品责任索赔和诉讼、库存不足或生产中断。我们可能会遇到获得足够数量和质量的临床级材料的问题，这些材料符合FDA，EMA或其他适用的标准或规范，具有一致和可接受的生产产量和成本。
此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能要求我们随时提交任何批次的任何批准产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能要求我们在相关机构批准其释放之前不要大量分发。制造过程中的微小偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品发生不可接受的更改，从而导致批次失败、产品召回或生产中断。批次失败、产品召回或生产中断可能导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能对我们来说是昂贵的，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对产品需求的能力。
此外，我们的某些候选产品可能需要无法获得或难以按必要规模获取或制造的组件，并符合监管要求，以支持我们的临床试验或商业努力(如果获得批准)。此外，我们可能必须依赖第三方CMO来制造这些组件和最终产品候选产品。^我们可能无法完全控制这些CMO，他们可能会优先考虑其他客户或无法向我们提供这些组件和最终产品候选产品。^我们可能无法完全控制这些CMO，他们可能会优先考虑其他客户或无法向我们提供这些组件和最终产品候选产品。^^我们可能无法完全控制这些CMO，他们可能会优先考虑其他客户或无法向我们提供这些组件
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拥有足够的制造能力来实现我们的目标。即使我们决定自己生产候选产品或其组件，我们也可能会面临极高的成本和很长的时间线来建造和维护制造设施。我们可以依赖美国以外的CMO.S.对于我们的候选产品的某些组件，可能会受到进口法规的限制，这些法规可能会影响我们的制造能力或增加我们的候选产品的成本。
我们还可能遇到招聘和留住经验丰富的科学、质量控制和制造人员来操作或监督必要的制造过程的问题，这可能导致生产延迟或难以遵守适用的法规要求。
制造过程或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作者，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目的机会。
我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的计算机系统可能出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的运营和开发工作出现实质性中断。
我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在日常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。至关重要的是，我们以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理了许多第三方供应商，这些第三方供应商可能或可能有权访问我们的机密信息。我们的第三方合作者还可以访问与我们的运营相关的大量机密信息，包括我们的研究和开发工作。我们的信息技术系统的规模和复杂性，以及第三方供应商和合作者的规模和复杂性，以及存储在这些系统上的大量机密信息，使得这些系统很容易受到服务中断或系统故障的影响，或者我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的无意或故意行为造成的安全漏洞，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在不断增加，并且越来越难以检测。网络攻击可能包括部署有害恶意软件、拒绝服务攻击、社会工程、“钓鱼”诈骗和其他影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性的手段。这些信息技术系统的重大中断或安全违规可能对我们的业务运营产生不利影响，和/或导致机密信息(包括但不限于商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权的访问、使用或披露，并可能对我们造成财务、法律、业务和声誉损害，并将对我们的运营(包括我们的发现和研发计划)产生不利影响。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或披露个人信息(包括关于我们未来临床试验参与者的员工的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉，要求我们遵守联邦和/或州的违反通知法和外国法律等价物，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，包括罚款和罚款。也, 来自已完成或未来临床前或临床试验的临床前或临床试验数据的丢失，可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。安全漏洞和其他不适当的访问可能很难检测到，识别它们的任何延迟都可能导致上述类型的危害增加。虽然我们实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但不能保证这些措施会防止可能对我们的业务产生不利影响的服务中断或安全违规。
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与我们的财务状况和需要额外资本有关的风险
我们从未从产品销售中获得任何收入，我们从产品销售中产生收入并变得有利可图的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功。
我们没有获得商业销售批准的产品，没有从产品销售中产生任何收入，并且在我们获得监管部门批准对我们发现的候选产品进行商业销售之前，我们不会从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现并保持盈利的能力在很大程度上取决于我们在许多领域的成功，包括：
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选择商业上可行的候选产品和有效的交付方法； |
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完成候选产品的研究、临床前和临床开发； |
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为我们完成临床试验的候选产品获得监管批准和营销授权； |
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为候选产品开发可持续和可扩展的制造流程，包括与CMO等第三方建立和维持商业上可行的供应关系，并潜在地建立我们自己的制造能力和基础设施； |
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推出和商业化我们获得监管批准和营销授权的产品候选产品，直接或与合作者或分销商合作； |
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准确评估潜在患者群体的大小和可寻址能力； |
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获得市场对我们的候选产品的接受，作为可行的治疗方案； |
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处理任何竞争的技术和市场发展； |
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就我们可能参与的任何合作、许可或其他安排中的有利条款进行谈判，或对我们开发、制造或商业化我们的候选产品可能是必要的； |
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与我们的合作者和许可人保持良好的关系； |
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维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和技术诀窍； |
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避免侵犯或获得第三方拥有或控制的任何有效知识产权的许可； |
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吸引、聘用和留住合格的人才。 |
即使我们发现和开发的一个或多个候选产品获得批准进行商业销售，我们预计将产生与任何批准的候选产品商业化相关的重大成本，并且这些成本的时间可能超出我们的控制范围。如果FDA或国内或国外的其他监管机构要求我们改变我们的制造工艺或检测，或者进行临床、非临床或其他类型的附加研究，我们的费用可能会超出预期。如果我们成功获得监管批准以营销一个或多个候选产品，我们的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得报销的能力以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果我们的可治疗疾病患者的数量没有我们估计的那么多，监管当局批准的适应症比我们预期的要窄，或者竞争、医生选择或治疗指南使合理接受的治疗人数减少，我们可能不会从这些产品的销售中产生显著的收入，即使获得批准。如果我们不能从销售任何批准的产品中获得收入，我们可能永远不会盈利。
我们有限的经营历史可能会使我们难以评估我们的业务迄今为止的成功和我们未来的生存能力.
我们是一家临床前阶段的公司。我们于2014年年中成立并开始运营。迄今为止，我们的业务仅限于公司的组织和人员配置，业务和科学规划，筹集资金，获取和开发技术，识别潜在的产品候选产品，为我们自己和合作者进行潜在产品候选的研究和早期临床前研究，发展必要的制造能力。以及评估临床路径
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对于我们的管道计划好的。我们所有的候选产品仍处于临床前开发阶段。我们尚未证明我们有能力成功启动任何临床试验，包括大规模的关键临床试验，获得市场批准，生产临床和商业规模的疗法，或安排第三次试验。-甲方代表我们这样做，或进行成功商业化所必需的销售和营销活动。我们创造产品收入或利润的能力，我们预计多年内不会发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们可能永远无法开发或商业化一个适销对路的产品。
我们的每个项目可能需要额外的发现研究，然后是临床前和临床开发，在多个司法管辖区获得监管批准，获得制造供应，产能和专业知识，建立商业组织，大量投资和重大营销努力，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。此外，在我们将任何产品商业化之前，我们的候选产品必须得到FDA或某些其他外国监管机构(包括EMA)的市场营销批准。
我们有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的基因组编辑领域，可能会使评估我们目前的业务和预测我们未来的业绩变得困难。我们作为一家运营公司的历史相对较短，因此对我们未来的成功或生存能力的任何评估都会受到重大不确定性的影响。在快速发展的领域中，我们会遇到非常早期的公司经常遇到的风险和困难。如果我们不能成功地解决这些风险，我们的业务将受到影响。
自成立以来，我们在每个时期都发生了净亏损，预计未来我们将继续出现净亏损，并且可能永远不会实现盈利。
自我们成立以来，我们没有盈利，并且在每个时期都发生了亏损。在截至2019年9月30日的季度中，我们的净亏损为2360万美元。截至2019年9月30日，我们的累计赤字为2.726亿美元。我们预计，随着我们继续招致与我们持续运营相关的大量研发和其他开支，为我们未来的候选产品寻求监管批准，扩大制造能力，维持、扩大和保护我们的知识产权组合，并雇用更多的人员来支持我们候选产品的开发，并增强我们的运营、财务和信息管理系统，我们预计这些损失将会增加。
我们战略的一个关键方面是对我们的技术进行大量投资，以提高我们发现的潜在候选产品的功效和安全性。即使我们成功地发现、开发并最终将这些候选产品中的一个或多个商业化，在可预见的未来，我们在开发技术方面的大量研究和开发支出仍将继续遭受损失。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂、延迟和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的大小在一定程度上将取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们先前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。此外，我们招致的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此对我们的经营结果进行逐期比较可能不能很好地反映我们未来的表现。
我们可能需要筹集大量额外资金来资助我们的运营。如果我们无法获得额外的融资，我们可能无法完成任何候选产品的开发和商业化。
我们的运营从一开始就需要大量的现金，我们希望在未来的发现计划和未来的开发工作上花费大量的财政资源。在获得监管部门对任何候选产品的销售批准之前，我们必须完成临床前开发，制造(或已经制造)候选产品和组件，然后进行广泛的临床试验，以证明我们未来的任何候选产品在人体中的安全性和有效性。由于临床前和临床测试费用昂贵，并且可能需要很多年才能完成，因此我们可能需要额外的资金来完成这些任务。此外，如果我们能够确定最终获得批准的候选产品，我们将需要大量的额外资金，以便推出我们的候选产品并将其商业化。在可预见的未来，我们预计将继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。
我们将需要额外的资金用于任何候选产品的进一步开发和商业化，如果我们选择比我们目前预期的更快或由于其他不可预料的因素，我们可能需要更快地筹集额外资金。
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我们不能确定是否会在可接受的条件下获得额外的资金，或者根本没有。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法以足够的金额或我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大大推迟、缩减或中止我们的候选产品或其他研究和开发计划的开发、制造或商业化。如果我们无法履行协议规定的付款或其他义务，我们的合作和许可协议也可能被终止。我们可能被要求在比其他方式更早的阶段为候选产品寻找合作者，或者以比其他方式更有利的条件寻找合作者，或者在不利条件下放弃或许可我们在市场上对候选产品的权利，否则我们自己会寻求开发或商业化。
上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们普通股的价格下跌。
筹集额外的资金可能会稀释我们的股东，限制我们的经营。
我们未来将需要额外的资金来继续我们的计划运营。就我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本而言，我们现有股东的所有权权益可能会被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们的普通股股东权利产生不利影响的偏好。债务融资和优先股权融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
不利的国家或全球经济状况或政治发展可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
我们的经营结果可能会受到国家或全球经济和金融市场总体状况的不利影响。例如，政府的声明、行动或政策、政治动荡和全球金融危机可能导致资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济衰退、政治动荡或更多的全球金融危机可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们产品的需求减弱(如果获得批准)，或者我们在必要时以可接受的条款筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲弱或衰退的经济也可能使我们的供应商紧张，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预测当前的经济气候、进一步的政治发展和金融市场条件可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
FDA和其他政府机构资金不足可能会妨碍其聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务被及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构执行我们的业务运营可能依赖的正常业务功能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平，聘用和留住关键人员的能力，以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来波动较大。此外，我们的业务可能依赖的其他政府机构的政府资金，包括为研究和开发活动提供资金的那些机构，受到政治进程的影响，而政治进程本身就是流动和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会延缓必要的政府机构对新药进行审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括2018年12月22日开始，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构(如FDA和SEC)不得不解雇关键的FDA、SEC和其他政府雇员，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们的监管提交文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
与我们对第三方的信赖有关的风险
我们的技术进步和任何收入潜力可能部分来自我们与诺华和Regeneron的合作，如果这些合作协议中的任何一个被终止或发生实质性改变，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都将受到损害。
2014年12月，我们与诺华生物医学研究所(Novartis Institutes for BioMedicine Research，Inc.)签订了合作协议。关于发现主要使用嵌合抗原受体T(“CAR-T”)细胞和造血干细胞(“HSCs”)的新CRISPR/Cas9疗法的修订(“2014年诺华协议”)。在诺华旗下
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通过合作协议，我们收到了推进多个计划的承诺。依据2014 诺华A在GREMENT项目下，我们授予诺华公司在研究期间进一步开发和商业化CAR-T细胞项目产生的产品的独家权利。关于HSC，我们正在与诺华共同推进多个项目，并已同意分配开发和所有权的过程，这可能使我们能够开发我们自己的专有HSC管道。2018年12月，我们扩大了与诺华的合作协议，包括发现使用某些CRISPR/Cas9的疗法LSC 主要针对诺华公司选定的基因靶标。我们与诺华的合作预计将诺华将于2019年12月结束，我们不能保证诺华将继续执行它通过我们的合作选择的计划。
2016年4月，我们与Regeneron PharmPharmticals，Inc.签订了合作协议。Regeneron(“Regeneron”)包括一个产品组件，用于研究、开发和商业化基于CRISPR/CAS的治疗产品，主要侧重于肝脏中的基因组编辑，以及一个技术合作组件，据此，我们和Regeneron将从事研发活动，旨在发现和开发新技术以及对CRISPR/Cas9技术的改进，以增强我们的基因组编辑平台。根据Regeneron协作协议，我们授予Regeneron选择最多10个目标的专有权，但须受某些限制的限制。^我们保留了单独开发某些适应症的权利，ATTR除外，ATTR受与Regeneron的Co/Co协议的约束。我们也有权在合作期间为我们自己的发展选择额外的肝脏靶标，这可能取决于Regeneron提供的其他Co/Co选项。2018年7月，我们签订了针对ATTR的第一个CO/CO协议，根据该协议，我们将成为ATTR活动的临床和商业领导者。
诺华公司或Regeneron公司可能会改变其战略重点或追求替代技术，从而导致我们的收入减少、延迟或没有收入。诺华和Regeneron各自都有各种营销产品和候选产品，无论是单独销售还是与其他公司合作，包括我们的一些竞争对手，诺华和Regeneron各自的公司目标可能与我们的最佳利益不一致。Regeneron可能会改变其在参与和资助我们的联合ATTR活动方面的立场，这可能会影响我们成功实施该计划的能力。如果我们的任何一个合作伙伴未能开发、获得监管批准或最终将适用地区内各自协作协议管辖的开发计划中的任何候选产品商业化，或者如果我们的任何一个协作合作伙伴违反或终止了我们与其的合作，我们的业务、财务状况、运营结果和潜在客户都可能受到损害。此外，我们未来可能与诺华或Regeneron进行的任何合作协议的实质性修改或争议或诉讼程序都可能会延迟开发计划，造成知识产权所有权或使用权的不确定性，分散管理层对其他业务活动的注意力，并产生大量开支。
我们现有和未来的合作将对我们的业务非常重要。如果我们无法维持这些合作中的任何一个，或者如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。
我们在产品发现和开发方面的能力有限，目前还没有任何销售、营销或分销的能力。因此，我们已经并计划与其他公司进行合作，包括我们与诺华公司和Regeneron公司达成的以治疗为重点的合作协议，我们相信这些协议可以提供这种能力。这些以治疗为重点的合作为我们的项目和技术提供了重要的技术和资金，我们希望在未来通过这些合作和其他合作获得更多的技术和资金。我们现有的治疗合作，以及我们未来参与的任何合作，可能会带来许多风险，包括：
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合作者在确定他们将应用的努力和资源方面有很大的自由裁量权； |
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合作者可能未按预期履行其义务； |
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合作者可以对所欠款项提出异议； |
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合作者不得追求获得监管批准的任何候选产品的开发和商业化，或可能根据临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如可能转移资源或产生竞争优先级的战略交易)选择不继续或更新开发或商业化计划或许可安排； |
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合作者可以推迟临床试验，为临床试验项目提供资金不足，停止临床试验或者放弃候选产品，重复或者进行新的临床试验，或者要求新的候选产品进行临床试验； |
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如果合作者认为竞争产品更有可能成功开发或在经济上比我们更具吸引力的条件下可以商业化，则合作者可以独立开发，或与第三方开发直接或间接与我们的产品和候选产品竞争的产品； |
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与我们合作发现的候选产品可能被我们的合作者视为与他们自己的候选产品或产品具有竞争力，这可能导致合作者停止将资源用于开发或商业化我们的候选产品； |
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合作者可能对共同开发的技术或知识产权的所有权或权利产生争议； |
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合作者可能无法遵守有关产品候选或产品的开发、制造、销售、分销或营销的适用法律和法规要求； |
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对我们的一个或多个获得监管批准的候选产品拥有销售、营销、制造和分销权利的合作者可能无法为此类产品的销售、营销、制造和分销提供足够的资源； |
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与合作者的分歧，包括在专有权、合同解释、付款义务或首选发现、开发、销售或营销过程中的分歧，可能导致候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能导致我们在候选产品方面承担额外的繁重责任，或可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的； |
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合作者可能无法适当维护或捍卫其或我们的相关知识产权，或者可能使用我们的专有信息，从而引发可能危及或使我们的知识产权或专有信息无效的诉讼，或使我们面临潜在的诉讼和责任； |
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合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任； |
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如果我们的合作者参与了业务合并或停止，合作者可能会弱化或终止我们授权给其的任何候选产品的开发或商业化；以及 |
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合作可能由合作者终止，如果终止，我们可能需要筹集额外资本，以进一步开发或商业化适用的候选产品，或可能失去对合作者的知识产权的访问权限。 |
如果我们的治疗合作没有导致产品的成功发现、开发和商业化，或者如果我们的合作者之一终止了与我们的协议，我们可能不会在合作下收到任何未来的研究资金或里程碑或版权费。如果我们得不到这些协议下我们预期的资金，我们的技术和候选产品的开发和商业化可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品和我们的技术。本报告中描述的与产品发现、开发、监管批准和商业化有关的所有风险也适用于我们的治疗合作者的活动。
此外，如果我们的合作者之一终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，并且我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。
对于我们的一些项目，我们可能在未来决定与制药和生物技术公司合作，以发现、开发和潜在商业化治疗产品。我们在寻找合适的合作者方面面临着巨大的竞争，因为例如，第三方拥有CRISPR/Cas9系统或类似的基因组编辑技术的类似权利。我们能否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估，建议合作的条款和条件，以及推荐合作者对许多因素的评估。如果我们无法及时、可接受的条款与合适的合作者达成协议，或者根本无法达成协议，我们可能不得不减少发现工作或开发候选产品，减少或延迟其开发计划或一个或多个其他开发计划，延迟其潜在的制造或商业化，或减少任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费开展开发或商业化活动。如果我们选择自行出资并从事发现、开发、制造或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外资本，而这些可能无法以可接受的条款或根本无法提供给我们。如果我们未能进行合作，并且没有足够的资金或专业知识进行必要的发现、开发、制造和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，制造候选产品，将其推向市场或继续开发我们的技术，我们的业务可能会受到重大的不利影响。
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我们预计部分依靠第三方生产我们的临床产品供应，如果获得批准，我们打算在候选产品的至少一部分制造过程中依赖第三方。如果第三方未能向我们提供足够数量的产品投入，或未能以可接受的质量水平或价格提供，或未能满足法律和监管要求，我们的业务可能受到损害。
我们目前没有任何可能用作临床规模制造和加工设施的设施，最终必须依赖外部供应商(例如CMO)来制造供应和处理我们的候选产品。我们还没有导致任何候选产品在临床或商业规模上制造或加工，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。我们将在优化生产过程的过程中做出改变，我们不能确定即使是过程中的微小变化也会产生安全、有效、纯净或有效的疗法。
我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须经过FDA或其他外国监管机构的检查和批准，这些检查将在我们向FDA或其他外国监管机构提交申请后进行。我们将依赖我们的合同制造合作伙伴及时并根据我们的规范生产充足的产品候选产品和组件供应。^我们还将依赖这些实体遵守法律和法规对制造的要求，包括当前的良好制造规范(“cGMP”)，以及在某些情况下，当前的良好组织规范(“CGTP”)，即我们候选产品的要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力，特别是当我们增加我们制造的材料的规模时。如果FDA或可比较的外国监管机构未批准这些设施用于制造我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将极大地影响我们开发、获得监管批准或营销候选产品的能力(如果获得批准)。
我们将依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责，或未能满足预期的最后期限或遵守法律和法规要求，我们可能无法获得监管部门批准或将任何潜在的候选产品商业化。
我们将依赖包括独立调查人员在内的第三方，根据与大学、医疗机构、CRO、战略合作伙伴和其他人达成的协议进行临床试验。我们预计必须与CRO和试验站点协商预算和合同，这可能导致我们的开发时间表延迟和成本增加。
在我们的临床试验过程中，我们将严重依赖第三方，因此，我们对临床研究人员的控制有限，对他们的日常活动的可见性也有限，包括他们是否遵守批准的临床协议和其他法律、监管和科学标准。然而，我们有责任确保我们的每一项研究都按照适用的协议和法律、监管和科学标准进行，我们对第三方的依赖并不能免除我们的法律责任。我们和这些第三方必须遵守良好临床实践(“GCP”)要求，这些要求是由FDA和外国可比监管机构针对临床开发中的候选产品实施的法规和指南。监管当局通过定期检查试验发起人、临床研究人员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或任何这些第三方未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前暂停或终止这些试验，或进行其他临床前研究或临床试验。我们不能确定，在检查后，这些监管机构是否会确定我们的任何临床试验都符合GCP的要求。此外，我们的临床试验必须用cGMP下生产的产品进行，在某些情况下，CGTP需要大量的测试患者。
我们的失败或这些第三方未能遵守这些要求或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将延迟监管审批过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反适用的联邦、州或地方以及外国的法律和法规，例如欺诈和滥用或虚假索赔法律和法规或隐私和安全法律，我们的业务可能会受到牵连。
任何进行我们未来临床试验的第三方都不会是我们的员工，除了根据我们与这些第三方的协议可能向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床前、临床和非临床项目投入了足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为他们进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方没有成功地执行其
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如果需要更换，或者由于未能遵守我们的临床协议或监管要求或其他原因，他们获得的临床数据的质量或准确性受到影响，我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，并且我们可能无法完成候选产品的开发、获得监管批准或成功商业化，我们可能无法完成开发、获得监管批准或成功商业化。结果，我们的财务业绩和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会延迟。
如果我们与这些第三方CRO或其他人的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO或其他第三方达成协议，或在商业上合理的条款下这样做。切换或添加额外的CRO涉及额外的成本，并且需要管理时间和重点。此外，向新CRO的过渡可能导致延迟，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生重大影响。虽然我们谨慎管理与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到类似的挑战或延迟，或者这些延迟或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。
与员工事务和管理增长相关的风险
我们希望扩大我们的研究、开发、制造、临床和监管能力，因此，我们在招聘有能力的人员和管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
我们预计我们的员工数量和我们的经营范围将会增长，包括技术研究、产品开发和制造、临床、监管和质量事务，如果任何产品候选提交或获得营销批准，销售、营销和分销。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们有限的财政资源，在我们的市场和行业中对合格员工的激烈竞争，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的有限经验，我们可能无法招聘和培训更多的合格人员，或者以其他方式有效地管理我们的业务扩展。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务开发资源。任何无法管理增长的情况都可能延迟我们的业务和发展计划的执行，或扰乱我们的运营。
我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖于我们的总裁兼首席执行官John M.Leonard，M.D.，执行副总裁兼首席财务官Glenn Goddard，执行副总裁兼首席财务官JoséE.Rivera，执行副总裁兼首席运营官Andrew Schiermeier，执行副总裁兼首席运营官Laura Sepp-Lorenzino，以及我们的管理、科学和临床团队的其他主要成员在研发、临床、法律、财务和业务发展方面的专长。虽然我们已与我们的行政人员订立雇佣安排，但他们均可随时终止与我们的雇佣关系。我们不为任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。
招聘和留住合格的科学、临床、制造、销售和营销人员也将是我们成功的重要因素。失去我们的高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，并且可能需要很长一段时间，因为我们行业中具有成功开发、获得监管批准和将使用我们的技术的产品商业化所需的技能和经验的人数有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争是激烈的，我们可能无法以可接受的条款雇用、培训、留住或激励这些关键人员，因为许多制药和生物技术公司、大学和研究机构都在竞争类似的人员。在马萨诸塞州剑桥市及周边地区，生物技术领域的合格人才市场，特别是基因组编辑和基因治疗领域的竞争尤其激烈。此外，我们还依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据咨询或咨询合同与其他实体签订承诺，这可能会限制我们的可用性。此外，我们雇用和招聘的一些合格人员不是美国公民，而且由于美国现政府宣布打算修改非美国公民在美国就业的法律框架，他们未来的就业状况存在不确定性。如果我们无法继续吸引和留住高质量的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。
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与政府监管相关的风险
虽然存在用于批准基因治疗(包括基因组编辑产品)的监管框架，但缺乏针对基因组编辑产品的具体指导和先例，使得监管批准过程可能更加不可预测，我们可能会遇到临床开发和监管批准(如果有的话)候选产品的重大延迟。
药物产品(包括生物制品)的研究、测试、制造、标签、批准、销售、进口、出口、营销和分销都受到美国FDA和其他监管机构的广泛监管。我们不允许销售任何药物或生物制品，包括体内产品或工程细胞疗法，在美国，直到我们获得FDA的监管批准。我们以前没有向FDA提交过BLA，也没有向可比的外国当局提交过类似的批准文件。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定候选产品是安全和有效的，或者对于生物制品来说，对于每个期望的适应症来说是安全、纯净和有效的。申请还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息，并且制造设施必须在批准或获得产品许可之前完成FDA或适用外国机构的成功预批准检查。我们预计，我们的候选产品的新颖性质将在获得监管批准方面带来更多挑战。例如，FDA还没有批准任何核酸酶编辑的细胞疗法用于人类治疗用途。FDA还可能要求专家小组，即咨询委员会，对安全性和有效性数据的充分性进行审议，以支持批准。咨询委员会的意见虽然不具有约束力，但可能会对我们根据完成的临床试验开发的任何候选产品获得批准的能力产生重大影响。此外，虽然我们不知道有任何特定的基因或生物标记诊断测试需要监管部门批准，以便将我们的任何候选产品推进临床试验或潜在的商业化，但在未来监管机构可能需要开发和批准此类测试。因此，这些候选产品的监管批准途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，并且可能无法获得批准。
2018年12月，世界卫生组织(“世卫组织”)成立了制定人类基因组编辑治理和监督全球标准的专家咨询委员会。虽然这些标准预计将主要集中在种系修饰上，但指南可能会影响体细胞编辑研究项目。
2019年8月，世卫组织专家咨询性委员会建议启动新的全球注册中心的第一阶段，以跟踪人类基因组编辑方面的研究。接受这一建议，世卫组织宣布了使用国际临床试验注册平台(“ICTRP”)进行注册的初始阶段的计划。这一阶段将包括体细胞编辑和生殖系编辑临床试验的全球注册。这些临床试验在世卫组织登记处的注册是自愿的。
此外，临床试验可能因各种原因而延迟或终止，包括与以下相关的延迟或失败：
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获得并维持进行试验的监管授权(如果适用)； |
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是否有足够的财政资源开始和完成计划中的试验； |
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与预期的CRO、临床试验地点和临床研究人员就可接受的条款达成协议，这些条款可以进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能存在显著差异； |
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在每个临床试验地点获得独立IRB的批准； |
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及时招募合适的患者参加试验； |
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让患者完成试验或者返回进行治疗后的随访； |
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临床试验地点偏离试验方案，不符合GCP要求或退出试验； |
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解决在试验过程中出现的任何患者安全问题； |
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解决与新的或现有的法律或法规的任何冲突； |
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增加新的临床试验地点；或 |
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根据cGMP法规制造合格材料用于临床试验。 |
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患者登记是临床试验时机的一个重要因素，受到许多因素的影响。此外，由于多种因素，我们、进行此类试验的机构的iRBs、此类试验的DSMB或FDA或其他监管机构可能会暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验，FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致临床搁置，不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用候选产品的益处，政府法规或行政措施的变化或缺乏如果我们经历终止或延迟完成任何候选产品的临床试验，我们的候选产品的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将受到损害。此外，在完成任何临床试验方面的任何延迟都将增加我们的成本，减慢我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。
在一个司法管辖区获得并保持我们的产品候选产品的监管批准并不意味着我们将成功获得其他司法管辖区的产品候选产品的监管批准。
在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不能保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，但未能或延迟在一个司法管辖区获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的营销批准，外国司法管辖区的可比监管当局也必须授权该候选产品在这些国家的制造、营销和销售。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区，产品候选者必须先获得报销批准，然后才能批准在该司法管辖区进行销售。在某些情况下，我们被允许为我们的产品收取的价格也需要得到批准。
获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来巨大的延迟、困难和成本，并可能延迟或阻止我们的产品在某些国家的推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或获得适用的营销批准，我们的目标市场将减少，我们实现候选产品的全部市场潜力的能力将受到损害。
即使我们获得了任何候选产品或疗法的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到与我们的候选产品有关的意想不到的问题，我们可能会受到处罚。
如果我们的任何候选产品获得批准，它们将受到制造、标签、包装、分销、储存、广告、促销、采样、记录保存、上市后研究和提交安全和功效数据以及其他上市后信息的持续监管要求，包括美国的联邦和州要求以及可比外国监管当局的要求。此外，我们将继续遵守cGMP和GCP的要求，在某些情况下，CGTP要求我们在批准后进行的任何临床试验。
制造商和制造商的设施必须符合广泛的FDA和可比的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，在某些情况下符合CGTP要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估cGMP的符合性和对任何BLA、其他营销应用程序中所作承诺的遵守情况，以及以前对检查观察的响应。因此，我们和其他与我们一起工作的人必须继续在所有符合法规的领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。
我们收到的任何针对候选产品的监管批准可能会受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制，或包含潜在昂贵的上市后测试要求，包括用于监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监控。FDA还可能要求REMS计划作为批准我们的候选产品的条件，这可能涉及对长期患者随访的要求、药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，例如受限的分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或可比的外国监管机构批准我们的产品候选产品，我们将必须遵守法律或监管要求，包括提交安全和其他上市后信息以及报告和注册。
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如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者在产品上市后出现问题，FDA可能会寻求强制执行同意法令或撤回批准。后来发现我们的候选产品出现以前未知的问题，包括意料之外的严重性或频率的不良事件，或者我们的第三方制造商或制造流程，或者未能遵守监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订，以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床研究，以评估新的安全风险；或者根据REMS计划施加分销限制或其他限制。其他潜在的后果包括(除其他外)：
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限制销售或制造我们的产品，从市场上撤回产品或自愿或强制召回产品； |
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罚款、警告信或者临床试验搁置； |
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FDA拒绝批准未决申请或对我们提交的已批准申请的补充，或暂停或撤销许可证批准； |
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产品扣押或扣留或拒绝允许进口或出口我们的候选产品；以及 |
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禁制令或民事或刑事处罚。 |
FDA严格监管投放到美国市场的产品的营销、标签、广告和促销。产品只能针对批准的适应症并按照批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止促进标签外使用的法律和法规，被发现不当促进标签外使用的公司可能会承担重大责任。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以防止、限制或延迟对我们的候选产品的监管批准。·我们无法预测未来在美国或国外的立法、行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，当前或未来美国政府的某些政策可能会影响我们的业务和行业。^也就是说，本届政府已经或可能采取了几项行政行动，包括发布一些行政命令，这些行政命令可能会对我们的业务和行业造成重大负担。FDA从事常规监管和监督活动的能力，例如通过制定规则和发布指导来执行法规。很难预测这些规则或要求将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果这些行政行为对FDA在正常过程中从事监督和实施活动的能力施加了限制，我们的业务可能会受到负面影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规和法律合规性，我们可能会失去我们可能已经获得的任何营销批准，并且我们可能无法实现或维持盈利能力。
医疗成本控制举措，包括医疗立法和监管改革措施，可能对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。
美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提出了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些变化可能会阻止或延迟我们的产品候选产品或任何未来产品候选产品的上市批准，限制或规范审批后活动，并影响我们销售获得营销批准的任何产品的盈利能力。法规、法规的变化或对现有法规的解释可能会对我们未来的业务产生影响，例如：(I)我们的生产安排的变化；(Ii)对产品标签的添加或修改；(Iii)对定价和报销的额外监管或限制；(Iv)对私人或政府保险做法的变更；(V)我们产品的召回或停止；或(Vi)额外的记录要求。如果实施任何此类改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
第三方付款人，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，正在开发越来越复杂的控制医疗成本的方法。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并预计将继续发生一些立法和监管变化，这些变化可能会影响我们销售产品盈利的能力。然而，在美国，医疗保健的提供和融资存在很大的不确定性，因为本届政府和联邦立法者已经公开宣布他们打算对医疗保健系统的现行法律和监管框架进行重大修改，但细节尚未达成一致或披露。
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目前美国联邦和州一级的立法旨在降低医疗成本，提高医疗质量。2010年3月，“患者保护和负担得起的医疗法”，经2010年“卫生保健和教育调节法”(统称为“健康护理和教育调节法”)修正““负担得起的医疗法案”“，或”ACA“), 这项法案极大地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药和生物技术行业产生了重大影响。平价医疗法“除其他外，将生物产品置于低成本生物仿制药的潜在竞争之下，提出了一种新的方法，根据这种方法，制造商根据医疗补助药物回扣计划欠下的回扣是针对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物计算的，增加了大多数制造商根据医疗补助药物回扣计划所欠的最低医疗补助回扣，将医疗补助药物回扣计划扩展到使用在医疗补助管理医疗组织注册的个人的处方，要求制造商缴纳新的年费和税款创建新的Medicare Part D覆盖缺口折扣计划，其中制造商必须同意在覆盖缺口期间向合格受益人提供适用品牌药物的协商价格的70%(截至2019年)销售点折扣，作为制造商的门诊药物在Medicare Part D下覆盖的条件，并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。目前，“平价医疗法案”对我们业务的全面影响尚不清楚。此外，关于“平价医疗法案”的未来范围和影响存在重大不确定性，因为本届政府和联邦立法者公开宣布他们打算大幅修改或废除该法律，而且关于该法律是否符合宪法的司法裁决存在冲突，至少有一家联邦法院裁定该法律违宪。我们无法预测对“平价医疗法案”的任何修改或废除的最终形式或时间，或此类修改或废除对我们业务的影响。美国政府和美国国会议员的公开声明强调了政府对推行医疗改革的重大兴趣。这样的改革努力以及对“平价医疗法案”或相关法规和法律的任何改变都可能影响我们销售产品的能力.
自“平价医疗法案”颁布以来，美国已经通过了与卫生保健系统相关的其他立法变化。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等制定了国会削减开支的措施。减赤联合特别委员会的任务是建议2013年至2021年至少削减1.2万亿美元的赤字目标，但未能达到要求的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括对每财年2%的医疗保险提供者的医疗保险支付的总计削减，这一削减在2013年4月生效，并将一直有效到2027年，除非国会采取额外的行动。2013年1月，“2012年美国纳税人救济法”签署成为法律，其中包括进一步减少了向医院和其他治疗中心等几个提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并延长了政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限，从三年延长到五年。2017年12月，美国总统将“减税和就业法案”(“TCJA”)签署成为法律，其中包括废除“平价医疗法案”要求所有65岁以下的美国人都要有医疗保险或支付财务付款(“个人授权”)，从2019年1月1日起生效。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人授权是“平价医疗法案”的关键和不可分割的特征，因此，由于它作为“TCJA”的一部分被废除，“平价医疗法案”的其余条款也无效。德克萨斯州地区法院法官发布命令，暂停判决等待上诉。这一上诉是在2019年7月由美国第五巡回上诉法院审理的，该法院尚未发布裁决。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。我们将继续评估ACA及其可能的废除和替代对我们业务的影响。这些法律可能导致医疗保险、医疗补助和其他医疗保健资金的进一步减少，或总体上减少受保患者，这可能对我们的未来、潜在客户以及相应的财务运营产生重大不利影响。
外国、联邦和州层面的立法和监管提案已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。如前所述，当前卫生保健立法和条例的未来范围和影响存在重大不确定性，因为本届政府和联邦立法者公开宣布他们打算大幅修改或废除目前的立法框架。我们无法预测未来可能采取的举措，其中任何一项都可能限制或修改外国、联邦和州政府以及私人付款人(包括患者)为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
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政府、保险公司、管理型护理组织和其他医疗保健服务付款人继续努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制可能会损害我们的业务、财务状况和前景，并可能对以下方面产生不利影响：
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如果我们获得监管部门的批准，我们对候选产品的需求或利用； |
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我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格； |
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我们创造收入和实现或保持盈利的能力； |
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我们须缴付的税项、费用及回扣的水平；及 |
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资金的可获得性。 |
我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，更低的报销和新的支付方法。这可以降低我们收到的任何批准产品的价格。医疗保险或其他政府资助计划的承保范围的任何拒绝或报销的减少可能会导致私人付款人的类似拒绝或付款减少，这可能会阻止我们产生足够的收入，获得盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。
我们的员工、独立承包商、临床调查人员、CMO、CRO、顾问、商业合作伙伴和供应商可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们面临员工、独立承包商、临床调查人员、CMO、CRO、顾问、商业合作伙伴和供应商的不遵守规定、欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意的、鲁莽的和/或疏忽的行为，这些行为未能：遵守联邦和州法律以及其他适用司法管辖区的法律；向FDA和其他类似的外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守制造标准；遵守美国联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规以及类似的外国隐私或欺诈性不当行为法律；或准确地报告财务信息或数据；或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA批准我们的任何候选产品，并开始在美国将这些产品商业化，我们在这些法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守这些法律相关的成本也可能增加。除其他事项外，这些法律可能会影响我们目前与临床研究人员和研究患者的活动，以及拟议的和未来的销售、营销和教育计划。特别是，保健产品和服务的推广、销售和营销，以及保健行业的某些业务安排，都受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律和法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销，包括推广和营销我们的产品的标签外用途、结构和佣金、某些客户激励计划和其他一般业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用临床试验过程中获得的信息或在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止员工和其他第三方的不当行为并不总是可能的，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行为或由于未能遵守这些法律或法规而提起的诉讼。此外，即使没有发生任何欺诈或其他不当行为，我们也可能面临个人或政府指控此类欺诈或其他不当行为的风险。如果对我们采取任何这样的行动，而我们不能成功地捍卫自己或维护自己的权利, 这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括实施巨额罚款或其他制裁。
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我们可能直接或间接受制于联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医生付款透明度法律、健康信息隐私和安全法律以及反腐败法律。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律或相关的外国同行，我们可能会面临巨大的处罚。
如果我们获得FDA对任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的业务可能直接或间接通过我们的未来、潜在客户和第三方付款人进行，受各种联邦和州欺诈和滥用法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假申报法(“FCA”)和医师阳光法律和法规。这些法律或它们的相关外国同行可能会影响我们建议的销售、营销和教育计划，以及我们与医疗保健提供商、医生和其他各方的关系，我们通过这些关系营销、销售和分销我们获得营销批准的产品。此外，我们可能会受到联邦政府和美国各州以及其他司法管辖区的患者隐私监管。可能影响我们运作能力的法律包括：
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联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体明知和故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索取、接受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱导或回报个人的推荐，或购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、订购、任何商品、设施、物品或服务的安排，为其付款，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违法行为。此外，“平价医疗法案”规定，包括因违反联邦“反回扣条例”而产生的物品或服务的索赔，构成联邦FCA目的的虚假或欺诈性索赔。有一些法定例外情况和监管安全港，保护一些共同活动不受起诉； |
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联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括但不限于联邦FCA和民事货币处罚法律，除其他事项外，这些法律禁止个人或实体故意提出或导致提出要求联邦政府支付或批准的索赔，包括联邦医疗保险、医疗补助和其他政府支付者，这些索赔是虚假的或欺诈性的，或故意制造、使用或导致制造或使用虚假记录或陈述材料的虚假或欺诈性索赔，或避免、减少或隐藏向联邦政府付款的义务，制造商即使不直接向政府付款人提交索赔，如果他们被视为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，也可根据FCA承担责任。FCA还允许作为“举报人”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何货币回收； |
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1996年联邦健康保险可携带和责任法案(HIPAA)，该法案对明知和故意执行或试图执行的计划施加刑事和民事责任，该计划通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺来欺骗任何医疗福利计划，或获取任何医疗福利计划所拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而不考虑付款人(例如，公共或私人)，并故意和故意伪造、隐藏或掩盖任何医疗福利计划所拥有的或在其保管或控制下的任何金钱或财产，无论付款人是谁(例如，公共或私人的)，或故意伪造、隐藏或掩盖的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得任何由任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，该法案规定了刑事和民事责任项目或服务。与联邦“反回扣法规”类似，个人或实体不需要对法规或违反法规的具体意图有实际的了解，也不需要有违反行为的具体意图； |
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经2009年“健康信息技术促进经济和临床健康法案”(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施法规，对某些涵盖的医疗保健提供者、健康计划和医疗保健票据交换所及其各自的业务伙伴提出要求，这些业务伙伴为他们提供涉及使用或披露个别可识别健康信息的服务，涉及隐私、安全和在没有适当授权的情况下传输个别可识别健康信息。HITECH还创建了新的民事罚金等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提出损害赔偿或禁令的民事诉讼，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与联邦民事诉讼相关的律师费和费用; |
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美国联邦医生支付透明度要求，有时被称为“医生支付阳光法案”，根据“平价医疗法案”及其实施条例创建，要求药品、设备、生物制剂和医疗用品的制造商根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险付款程序(某些例外情况除外) 每年向医疗保险和医疗补助服务中心报告与向医生、其他医疗保健提供者和教学医院进行的付款或其他价值转移有关的信息，以及医生、其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益； |
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“反海外腐败法”(FCPA)和其他法律禁止美国人和发行人为获得或保留业务而向外国政府及其官员和政党进行不正当支付或提供支付； |
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“联邦食品、药物和化妆品法”，除其他事项外，禁止掺假或贴错商标的药品和医疗器械的商业化；“公共卫生服务法”，除其他事项外，禁止生物制品的商业化，除非生物制品许可证有效；以及 |
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类似的州和外国法律和法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于销售或营销安排以及涉及非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，范围可能比其联邦同类法律更广；要求制药公司遵守联邦政府颁布的自愿合规指南和相关合规指南的州和外国法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者支付的款项；州和外国法律，要求药品制造商报告相关信息国家和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在重大方面彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占先机，从而使合规工作复杂化。 |
药品的分销受到额外的要求和法规的约束，包括广泛的记录保存、许可证发放、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售药品。
由于这些法律的广度，以及有限的法定例外情况和安全港，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。
这些法律的范围和执行都是不确定的，并且在当前医疗改革的环境中受到快速变化的影响，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供商之间互动的审查，这导致医疗行业发生了一系列调查、起诉、定罪和和解。确保业务安排符合适用的医疗保健法律，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并且可能会转移公司对业务的注意力。
自2018年5月25日起，“一般数据保护条例”(“GDPR”)规范了欧盟个人数据的收集和使用。GDPR涵盖任何向欧盟居民提供商品或服务的企业，无论其位于何处，因此可以将我们在欧盟成员国的活动纳入其中。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，其中包括居住在欧盟的个人的健康和遗传信息。GDPR给予个人反对其个人信息处理的机会，允许他们在某些情况下请求删除个人信息，并为个人提供明确的权利，在个人认为其权利受到侵犯的情况下寻求法律补救。此外，GDPR对将个人数据从欧盟转移到尚未被视为提供“充分”隐私保护的地区(如美国目前)实施了严格的规则。如果不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求(可能略有偏离GDPR)，可能会导致警告信、强制审计和罚款，包括高达全球收入4%或20，000，000欧元的罚款，以较大者为准。由于GDPR的实施，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。
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数据保护当局寻求强制遵守GDPR的方式存在很大的不确定性。例如，目前尚不清楚当局是否会对在欧盟开展业务的公司进行随机审计，还是仅在收到指控违反GDPR的投诉后才采取行动。缺乏合规标准和先例、执行的不确定性以及与确保GDPR合规相关的成本可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们的业务运营日益全球化，使我们受到国内外反贿赂和反腐败法律法规的约束，如“反海外腐败法”(FCPA)。在美国以外的司法管辖区进行的活动会产生未经授权的付款或支付要约的风险，这是《反海外腐败法》或类似法律和法规所禁止的。我们的政策是实施保障措施，以阻止我们的员工采取这些做法。然而，这些保障措施最终可能被证明无效，我们的员工、顾问和代理可能会从事我们可能要承担责任的行为。违反“反海外腐败法”可能会导致严厉的刑事或民事制裁，我们可能还要承担其他责任，这可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。
努力确保我们与第三方的业务安排将遵守适用的医疗保健法律法规以及其他国内外法律要求，将涉及大量成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律法规的法规、法规或判例法。如果针对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、移交、金钱罚款、个人监禁、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他美国联邦医疗保健计划之外、合同损害赔偿、声誉损害、利润减少和未来收益、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他条款的约束，则有额外的报告义务和监督其中任何一项都可能对我们经营业务的能力和我们的经营结果产生不利影响。任何违反这些法律的行为，即使成功辩护，也可能导致制药制造商招致重大法律费用，并将管理层的注意力从业务运营上转移开。如果我们期望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用的法律，则该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来销售的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。此外，我们在美国以外的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法律和其他外国法律的外国等价物的约束。
不遵守健康和数据保护法律和法规可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务造成负面影响。
我们和任何潜在合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束。在美国，许多联邦和州法律和法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，“联邦贸易委员会法案”第5条)，对健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护适用于我们的业务或我们的合作者的业务。此外，我们可能从第三方(包括我们从中获得临床试验数据的研究机构)获得健康信息，这些信息受HIPAA(经HITECH修订)下的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们故意获取、使用或披露由HIPAA覆盖实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的个别可识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。
遵守美国和国际数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律和法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营结果和业务造成负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得其个人信息的临床试验对象、员工和其他个人，以及与我们共享这些信息的提供商，可能会限制我们收集、使用和披露这些信息的能力。声称我们侵犯了个人的隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们没有被发现负有责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。
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如果我们进行临床试验s在欧洲经济区(“EEA”)，我们可能需要遵守额外的隐私法。GDPR于2018年5月25日生效，处理个人数据的处理和此类数据的自由流动。GDPR对受GDPR约束的公司提出了广泛的严格要求，包括与处理与可识别个人有关的个人信息并将这些信息转移到EEA之外的法律基础相关的要求，包括向U.S.向这些个人提供有关处理其个人信息的细节，确保个人信息的安全，与处理个人信息的第三方签订数据处理协议，响应个人对其个人信息行使权利的请求，向主管的国家数据保护当局和受影响的个人报告涉及个人数据的安全违规行为，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估，以及保存记录。GDPR大幅提高了我们在发生任何不遵守规定时可能受到的处罚，包括高达10，000，000欧元或最高罚款2%对于某些相对较轻的违法行为，我们在全球的年营业额中，最高可达20，000，000欧元，或最高可达20，000，000欧元4%我们全球年营业额的一部分，用于更严重的违法行为。鉴于新法律，我们面临对新要求的准确解释的不确定性，我们可能无法成功实施数据保护当局或法院在解释新法律时所需的所有措施。
特别是，欧盟成员国的国家法律正在进行调整，以适应GDPR的要求，从而实施可能部分偏离GDPR的国家法律，并在不同国家施加不同的义务，因此我们不期望在欧盟内在统一的法律环境中运作。此外，由于涉及基因数据的处理和转移，GDPR特别允许国家法律施加更多和更具体的要求或限制，而欧洲法律在这一领域历来存在相当大的差异，导致更多的不确定性。
如果我们在EEA进行临床试验，我们还必须确保我们保持足够的保护措施，以便能够根据欧洲数据保护法将个人数据转移到EEA以外的地方，特别是转移到美国。我们预计，我们将继续面临不确定性，即我们遵守欧洲隐私法义务的努力是否足够。如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能会面临罚款和其他惩罚。欧洲数据保护当局的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务以及我们吸引和留住新客户或制药合作伙伴的能力产生负面影响。我们还可能遇到欧洲或多国客户或制药合作伙伴犹豫、不情愿或拒绝继续使用我们的产品和解决方案，这是由于某些数据保护当局在解释当前法律(包括GDPR)时强加给他们的数据保护义务导致的潜在风险。这些客户或制药合作伙伴也可能认为任何替代的合规方法成本太高，负担太重，法律上太不确定，或者其他方面令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。
如果我们不遵守环境、健康和安全以及实验室动物福利法律和法规，我们可能会受到罚款或处罚，或招致可能损害我们业务的成本。
我们受到许多联邦、州和地方环境、健康和安全以及实验室动物福利法律和法规的约束。这些法律规定包括管理实验室程序和处理、使用、储存、处理和处置危险材料和废物的规定，以及规范研究中的动物护理和使用的规定。我们的业务将包括使用研究动物进行研究，以及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的操作也可能产生危险的废物产品。我们通常预计会与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们将无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，并且任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守这些法律和法规的惩罚相关的重大成本。
虽然我们维持工人补偿保险，以涵盖我们可能因使用危险材料而导致员工受伤而招致的费用和开支，但此保险可能无法提供足够的潜在责任承保范围。我们不为可能因储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全以及实验动物福利法律和法规，我们可能会招致大量成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款，处罚或其他制裁。
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不遵守劳动和就业法律法规可能会使我们承担法律责任和费用，包括罚款或处罚，以及可能损害我们业务的声誉损害。
我们受到许多联邦、州和地方法律和法规的约束，这些法律和法规涉及员工和承包商的招聘、雇用、补偿和待遇。这些法律和法规涵盖经济补偿(包括工资和工时标准)、福利(包括保险和401K计划)、歧视、工作场所安全和健康、福利和工人补偿。在不同程度和范围内，国家、州和地方法律禁止基于员工或候选人的年龄、性别、种族、国籍、宗教、残疾或性取向在工作场所受到不利或不公平的待遇。残疾人法还扩大了退伍军人和残疾人的就业权利。在联邦一级，1964年“民权法案”第七章禁止基于 种族，肤色，宗教，性别或国籍。“公平劳动标准法”规定了国家最低工资，保证在某些工作中加班的“一倍半”，并禁止压迫未成年人的就业。经修订的“美国残疾人法案”禁止基于残疾的歧视。
马萨诸塞州也有扩展这些联邦法律的法律，或为雇员创造额外的权利或为雇主创造义务。例如，2018年7月1日，“马萨诸塞州同工同酬法案”生效，该法案增加了雇主在“可比工作”的薪酬公平方面必须遵守的保护。目前，这些新法律限制的确切范围尚不确定，在可预见的未来，这种不确定性可能仍然存在。为了确保我们遵守这项法律，我们可能会面临更多的就业和法律成本。此外，2018年10月1日，一项新的马萨诸塞州竞业禁止法生效，对寻求与员工签订竞业禁止协议的雇主施加了额外的限制。这项法律可能会对我们在未来阻止员工与直接或间接竞争对手合作的能力产生负面影响，并可能影响我们在竞争激烈的市场中留住关键人才的能力。
如果我们不遵守这些法律和其他相关法律，我们可能会面临民事责任，在某些情况下，还会面临刑事责任，包括罚款和处罚。此外，政府或员工声称我们违反了这些法律中的任何一条，即使最终证明不成立，也可能导致开支增加和管理分心，并对我们的声誉产生不利影响。
与我们知识产权相关的风险
针对我们、我们的许可人或我们的合作者的知识产权侵权的第三方索赔可能会阻止或延迟我们的产品发现和开发工作。
我们的商业成功部分取决于我们避免侵犯第三方的有效专利和专有权。
在我们开发候选产品的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待决的专利申请。随着行业、政府、学术界和其他生物技术和制药研究的扩大，以及颁发更多专利，我们的候选产品可能会引起侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能保证我们的技术、未来的产品候选或此类产品候选的使用不侵犯第三方专利。也可能是我们未能识别相关的第三方专利或应用程序。由于专利权是按管辖权授予的，我们实践某些技术的自由，包括我们研究、开发和商业化候选产品的能力，可能因国家而异。
第三方可能声称我们侵犯了他们的专利，或者我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术，并可能起诉我们。可能有我们目前不知道的第三方专利，包括我们发现和开发的候选产品的组合物、配方、制造方法或使用或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此可能存在当前待决的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已发布的专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术或制造、使用或销售我们的候选产品侵犯了这些专利。如果任何此类第三方专利由具有管辖权的法院持有，以涵盖我们的技术或产品候选，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们将适用的候选产品商业化，除非我们根据适用的专利获得许可，或直到这些专利到期或最终被认定为无效或不可强制执行。这样的许可证可能在商业上合理的条款下不可用，或者根本不可用。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
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第三方可能寻求主张包含或与我们拥有的知识产权重叠的知识产权，或从他们或其他人那里获得许可。可能会启动法律程序来确定这些权利的范围和所有权，并可能导致我们失去权利，包括可能会有效阻止我们进一步开发和商业化产品候选产品的禁令或其他衡平法救济。例如，通过这个驯鹿许可证，我们再许可加州大学和维也纳大学的董事的权利(统称为， “UC/维也纳”)的全球专利组合涵盖了与工程CRISPR/Cas9系统有关的使用方法和组合物，用于切割或编辑DNA以及改变各种生物(包括真核细胞)中的基因产品表达。我们将UC/维也纳对此产品组合的权利授予人类治疗性、预防性和姑息性用途，包括伴随诊断，抗真菌和抗微生物用途除外。迄今为止，这一专利组合包括，例如，在美国多次授予、允许和/或允许的专利申请，以及来自欧洲专利局、英国知识产权局、德国专利和商标局、澳大利亚知识产权局和中国知识产权局的授权专利。由于UC/维也纳与Emmanuelle Charpentier博士(我们没有从属许可权)共同拥有此组合，因此我们将此共同拥有的全球专利组合称为UC/维也纳/Charpentier专利系列。UC/维也纳可以质疑Cariou在其许可协议下的权利，包括Cariou将其权利再许可给其他人(如Intellia)的权利，以及将授予这种再许可的条款，其中每一项都可能对我们与Cariou许可协议下的权利产生不利影响。
同样，o2018年10月17日，我们针对Cariou启动了一项仲裁程序，声称Careou“通过使用两个专利家族(例如，PCT No.)所涵盖的第三方技术并寻求向其许可，违反了”Cariou License“的条款和条件，以及其他合同和法律权利。PCT/US2016/015145和PCT No.PCT/US2016/064860，以及相关专利和申请)，涉及据称由加勒比海发明或控制的导向RNA的特定结构或化学修饰，在我们专属的人类治疗领域。Caribou断言，这两个IP家族不在我们使用领域的范围之内，根据Caribou许可授予我们的许可权利。
2019年9月26日，我们宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，结论是结构和化学指南RNA修饰技术均由Cariou根据Cariou许可证独家授权给我们。在得出化学修饰技术属于我们从Cariou获得的独家许可的范围后，仲裁小组注意到其决定可能会延迟或以其他方式对这些经修饰的指南RNA作为人类疗法的发展产生不利影响。它还指出，我们目前没有在我们的任何活动计划中使用这些修改过的指南RNA。因此，仅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小组声明，它将宣布加勒比海拥有公平的“回租”，它将其描述为排他性、永久性和全球性(“加勒比海裁决”)。然而，加勒比海裁决将受到条款的限制，包括加勒比海未来向我们支付的款项，由双方协商，或者如果不成功，则需要进行额外的仲裁程序。
专家组的加勒比裁决不包括结构指南修改仲裁中存在争议的知识产权、加勒比海在加勒比海许可证下独家许可或再许可给我们的任何其他知识产权(包括但不限于加州大学、维也纳大学和^Emmanuelle Charpentier博士共同拥有的基础CRISPR/Cas9知识产权^)，或我们的任何其他知识产权。
一旦并受最终裁决条款的制约，最终裁决将在各方之间的谈判和潜在的进一步法律程序之后进行，驯鹿可以将修改后的指南RNA用于人类疗法。由于一名专家组成员的死亡，任何未来的诉讼程序都可能需要指定一名新的仲裁员，这可能会推迟任何最终决议。在有限的情况下，我们或Cariou都可以对仲裁小组的决定提出质疑。 与谈判或仲裁Cariou Award的条款及其最终条款相关的额外时间和法律成本可能会对我们在争议中使用特定修改的指南RNA的专有权产生不利影响，并使Cariou在人类疗法开发方面与我们竞争的能力，每一项都可能对我们的业务产生不利影响。
此外，第三方可以声称UC/维也纳/Charpentier没有CRISPR/Cas9技术的权利，或者UC/维也纳/Charpentier拥有的任何权利都是有限的。例如，根据我们来自加勒比海的再许可，我们有权获得UC/维也纳Charpentier拥有的专利申请，涉及CRISPR/Cas9系统的某些方面，以编辑包括人类细胞在内的真核细胞中的基因(统称为“UC/维也纳/Charpentier真核专利家族”)。麻省理工学院布罗德研究所、哈佛学院和洛克菲勒大学(合称“布罗德研究所”)的校长和研究员共同拥有以下专利和专利申请因为各种UC/维也纳/Charpentier专利申请的各自所有者和Broad Institute专利家族都声称拥有知识产权
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声称CRISPR/Cas9系统和方法在包括人类细胞在内的真核细胞中编辑基因的重叠方面，我们销售和销售基于CRISPR/Cas9的人类疗法的能力可能会受到不利影响，这取决于竞争专利组合中所主张的发明的范围和实际所有权。2019年6月25日，专利审判和上诉委员会(“PTAB”)美国专利商标局(USPTO)宣布UC/维也纳/Charpentier真核专利系列与Broad Institute专利系列之间存在干扰，以确定哪个研究小组首先发明了在真核细胞中使用CRISPR/Cas9技术，因此有权获得该发明的专利。2019年8月26日，PTAB重新声明了干扰，以包括其他UC/维也纳/Charpentier专利申请，这些专利申请涵盖了USPTO也发现允许的发明。 如果它在干扰中取得成功，Broad可以根据我们基于CRISPR/Cas9的活动，包括商业化，寻求对我们主张其颁发的专利。对这些索赔进行辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，将导致管理层和其他员工资源从我们的业务中大量转移，并可能影响我们的声誉。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。
此外，其他第三方，如维尔纽斯大学、ToolGen，Inc.、MilliporeSigma(Merck KGaA的子公司)和哈佛大学在UC/维也纳/Charpentier申请提交前后或一年内提交了专利申请，要求CRISPR/Cas9相关的发明，并可能声称他们在UC/维也纳/Charpentier之前发明了UC/维也纳/Charpentier要求的一项或多项发明。如果USPTO认为其中一方或多方的索赔范围与UC/维也纳/Charpentier应用程序中允许的索赔充分重叠，则USPTO可以宣布其他干涉程序，以确定此类索赔的实际发明人。如果这些第三方通过这些不同的法律程序在其库存索赔中获胜或获得涵盖我们的候选产品或相关活动的专利索赔，那么我们可能会被阻止开发和商业化我们的全部或部分候选产品，除非我们能够获得对第三方知识产权的权利，或者避免或使其无效。
第三方也可以对我们主张专利权，以寻求并获得禁制令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化候选产品的能力。例如，远大研究所或拥有已发布专利(包括声称CRISPR-Cas9技术的某些方面的专利)的其他第三方可以寻求对我们主张此类专利，声称我们的活动(包括与CRISPR-Cas9技术有关的活动)侵犯了他们各自的专利。为这些或类似的索赔辩护，无论其是非曲直，都将涉及大量的法律费用，将导致管理层和其他员工资源从我们的业务中大量转移，并可能影响我们的声誉。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和任何裁决的故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。
针对我们主张其专利权的第三方可能寻求并获得禁制令或其他衡平法救济，这可能会有效地限制或阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品的能力。如果我们被发现侵犯了第三方的有效知识产权，我们可能需要获得该第三方的许可才能继续开发和销售我们的产品和技术。然而，我们可能无法按照商业上合理的条款或根本获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。我们可能会被迫停止商业化、制造或进口侵权技术或产品，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被发现承担金钱损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将一个或多个候选产品商业化，迫使我们重新设计侵权产品，或迫使我们停止部分或全部业务运营，其中任何一项都可能对我们的业务造成重大损害，并可能阻止我们进一步开发和商业化我们建议的未来候选产品，从而对我们造成重大伤害。声称我们挪用了第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。
与CRISPR/Cas9相关的第三方拥有的知识产权或开发、制造和商业化可行的CRISPR/Cas9疗法所需的其他相关技术-例如产品或组件的组成、治疗方法、交付技术、化学修饰以及分析和制造方法-可能会对我们最终营销和销售产品的能力产生不利影响。第三方可能拥有包括专利在内的知识产权，这些知识产权涵盖我们的技术和潜在产品的所有或各方面，并且可能是我们开发或商业化可行产品所必需的。如果我们是
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由于无法成功许可、避免或挑战此类第三方知识产权，我们可能无法在所有或某些司法管辖区开发可行的产品并将其商业化。此外，如果我们拥有或许可的涵盖我们产品或技术的知识产权在法律上受到损害或丢失，我们可能无法实现足够的财务回报来支持我们产品的开发或商业化。
根据我们与Cariou的许可协议，我们从加州大学和维也纳大学的董事会获得了一个专利族的再许可，该专利族由Emmanuel Charpentier博士共同拥有。最近的诉讼结果，以及未来可能的诉讼结果，与这个专利家族有关，可能会影响我们利用我们与Cariou许可协议下再许可的知识产权的能力。
Broad Institute专利系列包括在美国和欧洲发布的专利，旨在涵盖CRISPR/Cas9基因组编辑平台的某些方面，用于真核细胞，包括人类细胞。2019年6月25日，PTAB宣布UC/维也纳/Charpentier真核专利家族和Broad专利家族之间存在干扰，后者声称在包括人类细胞在内的真核细胞中使用CRISPR/Cas9技术。2019年8月26日，PTAB重新声明了干扰，以包括其他UC/维也纳/Charpentier专利申请，这些专利申请也是USPTO所允许的。在这一干扰中，PTAB将寻求确定哪个研究小组首先发明了在真核细胞中使用该技术，因此有权获得该发明的专利。^如果PTAB得出的结论是UC/维也纳/Charpentier不是第一个发明者，我们可能没有这项发明的权利，这是因为，如果PTAB认为UC/维也纳/Charpentier不是第一个发明者，那么我们可能没有这项发明的权利，这是因为，如果PTAB得出结论，UC/维也纳/Charpentier不是第一个发明者，那么我们可能没有这项发明的权利，这一点。如果它在干扰中取得成功，Broad可以根据我们基于CRISPR/Cas9的活动，包括商业化，寻求对我们主张其颁发的专利。对这些索赔进行辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，将导致管理层和其他员工资源从我们的业务中大量转移，并可能影响我们的声誉。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们可能无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。
此外，其他第三方，如维尔纽斯大学、ToolGen，Inc.、MilliporeSigma(Merck KGaA的子公司)和哈佛大学在UC/维也纳/Charpentier申请提交前后或一年内提交了专利申请，要求CRISPR/Cas9相关的发明，并可能声称他们在UC/维也纳/Charpentier之前发明了UC/维也纳/Charpentier要求的一项或多项发明。如果USPTO认为其中一方或多方的索赔范围与UC/维也纳/Charpentier应用程序中允许的索赔充分重叠，则USPTO可以宣布其他干涉程序，以确定此类索赔的实际发明人。此外，UC/维也纳/Charpentier或其他第三方可以寻求对其库存索赔进行司法审查。如果UC/维也纳/Charpentier未能在这些索赔中的任何一项上维护其库存优先权，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如使用此类知识产权的专有权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，任何纠纷都可能导致巨大的成本，并会分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能会受到对我们的专利和其他知识产权的清点提出质疑的索赔。
未来，我们可能会受到前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人的身份对我们的专利或其他知识产权拥有权益的索赔，或对我们的专利或知识产权(包括我们获得许可的专利和知识产权)的所有权提出挑战的其他索赔。例如，我们与Cariou之间的许可协议所涵盖的UC/维也纳/Charpentier专利族由UC/VienaCharpentier博士共同拥有，我们的从属许可权利来自前两个共同所有人，而不是来自博士·Charpentier博士。因此，我们对这些专利的权利不是排他性的，第三方，包括竞争对手，可能会获得对我们的业务很重要的知识产权。此外，我们可能会因为参与开发我们的技术和产品候选人的合作者、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。诉讼或其他法律程序可能是必要的，以抗辩这些和其他挑战库存的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去有价值的知识产权，例如有价值的知识产权的独占所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生重大的不利影响。即使我们成功地为这些索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并会分散管理层和其他员工的注意力。
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我们依赖于从第三方获得许可的知识产权，任何这些许可的终止或修改都可能导致重大权利的丧失，这将损害我们的业务。
我们依赖专利、专有技术和专有技术，包括我们自己和其他公司(包括Cariou和Novartis)的许可。这些许可的任何终止，我们的许可人从他人那里获得的权利的丧失，我们或我们许可人的权利的减少，或发现此类知识产权缺乏法律效力，都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将任何候选产品商业化的能力。例如，UC/维也纳可以质疑加勒比海的协议下的权利，包括加勒比海向其他人(如Intellia)再许可其权利的权利，以及将授予这种次级许可的条款，这些条款中的每一个都可能对我们与加勒比海协议下的权利产生不利影响。^类似地，加勒比海或其他许可人，或我们从中获得权利的其他第三方，可以挑战我们许可协议下许可权利或领域的范围，这可能会对我们在人类中使用CRISPR/Cas9技术的专有权产生不利影响
例如，如上所述,2019年9月26日，我们宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，结论是结构和化学指南RNA修饰技术均由Cariou根据Cariou许可证独家授权给我们。在得出化学修饰技术属于我们与Cariou的独家许可范围后，仲裁小组指出，其决定可能会延迟或以其他方式对这些经修饰的指南RNA作为人类疗法的开发产生不利影响。因此，仅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小组表示，它将宣布加勒比拥有一个公平的裁决，它将其描述为排他性、永久性和全球性的裁决。一旦并受最终裁决条款的制约，最终裁决将在各方之间的谈判和潜在的进一步法律程序之后进行，驯鹿可以将修改后的指南RNA用于人类疗法。虽然临时裁决对我们的权利或当前计划没有影响，也不会影响Cariou许可证下Cariou的义务，但我们无法预测临时裁决可能对我们的业务产生的潜在影响和影响.
我们与我们的许可人、我们的许可人及其许可人，或与我们的许可人或他们的许可人共同拥有知识产权的我们和第三方之间已经并可能发生争议，涉及许可协议所涉及的知识产权，包括与以下相关的知识产权：
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许可协议下授予的权利范围(如果有的话)和其他与解释有关的问题； |
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我们的技术、产品和过程是否以及在多大程度上侵犯或源自不受许可协议约束的许可方的知识产权； |
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我们的许可方或其许可方是否有权授予许可协议，或者他们是否遵守其对各自许可方的合同义务； |
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第三方是否有权因我们未经其授权而使用知识产权而获得赔偿或衡平法救济，如强制令； |
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我们向第三方，包括合作开发关系下的第三方再许可专利和其他权利的权利； |
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我们是否在遵守与我们的产品候选产品的开发和商业化有关的使用许可技术的义务； |
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我们参与对许可专利的起诉、辩护和执行以及我们许可人的整体专利战略； |
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由我们的许可人以及我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和技术诀窍的所有权分配；以及 |
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许可协议下到期的版税、里程碑或其他付款的金额。 |
如果我们已许可的知识产权纠纷阻止或损害我们在可接受的条款下维持当前许可安排的能力，或不足以为我们提供使用知识产权的必要权利，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。如果我们或任何此类许可方未能充分保护此知识产权，则我们将产品商业化的能力将受到影响。
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我们在一定程度上依赖于我们的许可人来提交、起诉、维护、保护和执行对我们的业务至关重要的专利和专利申请。
与我们的产品候选相关的专利由我们的某些许可人或他们各自的许可人控制。我们的每个许可人或他们的许可人通常都有权提交、起诉、维护和捍卫我们从这些许可人那里获得许可的专利。如果这些许可人或任何未来的被许可人，以及在某些情况下，我们尚未获得许可的共同所有者，有权提交、起诉、维护和捍卫我们的专利权，但未能针对我们的任何候选产品的专利或专利申请充分开展这些活动，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，并且我们可能无法阻止竞争对手制造、使用或销售竞争产品。我们无法确定我们的许可人或其各自的许可人的此类活动是否已经或将按照适用的法律和法规或符合我们的最佳利益进行，或者是否会产生有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的许可人的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们的许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何主张的抗辩，即使我们被允许进行此类强制执行或抗辩，我们也不能确保我们的许可人的合作，或者在某些情况下，其他必要的方，例如我们尚未获得许可的知识产权的共同拥有人。我们无法确定我们的许可人或他们的许可人，在某些情况下，他们各自的共同所有人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对这些专利的强制执行或对这些权利的抗辩，以保护我们在许可专利中的利益。例如，关于我们从Cariou到UC/维也纳/Charpentier知识产权的再许可权利，UC在其与Cariou的许可协议中保留了对该知识产权的起诉、执行和辩护的控制权，并根据一项发明管理协议，与CRISPR治疗公司以及在某些情况下作为知识产权的指定管理人的ERS Genomics，Ltd.共同承担这些责任。由于这些原因，UC可能无法或不愿意起诉某些对我们的候选产品最有利的专利主张，或者对UC/维也纳/Charpentier专利家族的侵权者强制执行其专利权。
即使我们不是涉及我们的许可知识产权的法律诉讼或其他纠纷的一方，不利的结果也可能会损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权来运营我们的业务。此外，即使我们有权控制许可专利和专利申请的专利起诉、许可专利的强制执行或声称这些专利无效的索赔的抗辩，我们仍可能受到许可人及其律师在我们接管控制权之前或之后的行为或不作为的不利影响或损害。
我们可能无法成功获得或维护产品组件和流程或产品开发管道的其他技术的必要权利。
我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得或获得许可证内的额外专有权的能力。例如，我们的计划可能涉及额外的产品候选、交付系统或技术，这些可能需要使用第三方持有的其他专有权利。我们的最终候选产品可能还需要特定的修改或配方才能有效和高效地工作。这些修改或配方可能受他人持有的知识产权的保护。我们可能无法获得或获得许可对我们的业务运营有必要或重要的任何相关的第三方知识产权。
此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构的书面协议加速我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作产生的任何机构技术权利的许可进行协商。无论此类选择如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下协商许可。如果我们不能这样做，该机构可能会将知识产权提供给其他方，从而潜在地阻止我们进行我们的项目。
第三方知识产权的许可和获取是一种竞争实践，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求战略来许可或获取我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权，以便将我们的候选产品商业化。由于更大的规模和现金资源或更强的临床开发和商业化能力，更多的老牌公司可能比我们有竞争优势。我们不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得我们可能寻求收购的其他候选产品周围的知识产权。
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如果我们无法成功获得有效的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃此类计划的开发，我们的业务和财务状况可能会受到影响。
我们可能无法为我们的一个或多个产品或候选产品获得或维持足够的专利保护，或者维护保护我们的产品和技术的知识产权。
我们预计，我们将在适当的情况下在美国和其他国家提交更多的专利申请。但是，我们无法预测：
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如果以及何时将颁发任何专利； |
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任何颁发的专利将为我们提供针对竞争对手的保护的范围、程度和范围，包括第三方是否会找到使我们的专利无效或以其他方式绕过我们的专利的方法； |
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其他人是否会申请或获得与我们的专利和专利申请所涉及的方面相似的专利； |
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是否某些政府会侵占我们的知识产权，并允许竞争对手使用；或 |
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我们是否需要提起诉讼或行政诉讼来主张或捍卫我们的专利权，无论我们赢还是输，这都可能是昂贵的。 |
生物和医药产品的物质专利组成通常被认为是对这些类型产品的最强有力的知识产权保护形式，因为此类专利提供保护而不考虑任何使用方法。然而，我们不能确定，我们正在申请的或未来的专利申请中涉及我们候选产品的成分的任何权利主张是否将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们最终发布的任何专利中的权利主张是否将被美国或外国法院视为有效和可强制执行。使用方法专利保护产品对指定方法的使用，例如使用产品处理特定指示的方法。这种类型的专利并不阻止竞争对手制造和销售与我们的产品相同的产品，该产品的指示超出了专利方法的范围。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能为我们的使用方法专利所涵盖的那些用途开出这些产品的“非标签”处方。虽然标签外处方可能会侵犯或促成对使用方法专利的侵权，但这种做法很常见，这种侵权很难预防或起诉。
生物技术和制药领域的专利实力可能是不确定的，评估此类专利的范围涉及复杂的法律和科学分析。我们拥有的或许可内的专利申请可能无法产生已发布的专利，其权利要求涵盖在美国或其他国家的任何候选产品或其用途。
此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本、及时或在所有司法管辖区提交和起诉所有必要或合意的专利申请。在获得专利保护之前，我们也可能无法确定我们的研究和开发产出的可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可的技术。为了执行许可的专利权，我们可能还需要我们的许可人或其他必要的各方的合作，例如我们尚未获得许可的知识产权的共同拥有人，并且可能不会提供这种合作。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉和执行。
外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利，我们可能无法在所有主要市场寻求或获得专利保护。例如，欧洲专利法比美国法律更多地限制人体治疗方法的可专利性。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才会公布，或者在某些情况下根本不发表。因此，我们将无法确定我们是否第一个在任何专利或专利申请中提出权利要求的发明，或者我们是第一个为这些发明申请专利保护的人，也不能知道我们获得专利许可的人是第一个提出权利要求的发明，还是最先提出申请的。
73
关于专利的发明性、范围、有效性或可执行性，专利的颁发并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。针对质疑专利的诉讼和行政诉讼数量可观，包括美国专利商标局的干涉、衍生和复审程序，以及外国司法管辖区的反对和其他类似诉讼，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，我们预计CRISPR/Cas9空间也会如此。例如，一些第三方提交了反对意见，质疑欧洲专利局迄今授予UC/维也纳/Charpentier的CRISPR/Cas9基因组编辑专利的有效性，并寻求撤销这些专利。例如，在2020年1月，欧洲专利局(“EPO”)将就各种第三方对UC/维也纳/Charpentier的第一项欧洲专利有效性的质疑举行听证会，该专利涵盖包括Cas9和单个引导RNA分子的组合物，以及编辑DNA的方法离体或离体使用Cas9和单一指南RNA。^如果UC/维也纳/Charpentier未能捍卫这一点的有效性(或他们的其他同样遭到反对的欧洲专利)，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如使用此类知识产权的专有权。这样的结果可能会对我们在欧洲的业务产生重大的不利影响。 此外，自2013年通过“美国发明法”以来，美国法律还规定了质疑专利的其他程序，包括部分间审查和授权后审查增加了未来对我们开发或许可的专利和专利申请提出挑战的可能性的不确定性。此外，对于所有索赔都有权在2013年3月16日之前获得优先权的美国申请，第三方可能会引发干涉程序-一方或由USPTO制定，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。参见上面标题为“针对我们、我们的许可人或我们的合作者的知识产权侵权的第三方索赔可能会阻止或延迟我们的产品发现和开发工作.”
此类挑战可能导致丧失排他性或运营自由，或导致专利申请被全部或部分地缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们实践本发明的能力，或阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
此外，即使它们没有受到质疑，我们的专利和专利申请也可能不足以保护我们的知识产权或阻止他人设计他们的产品，以避免被我们的权利要求所涵盖。如果我们持有的专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，这可能会阻止公司与我们合作开发，并可能威胁到我们将候选产品商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间将会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的任何专利申请的人。
我们正在申请的和未来的专利申请或我们通过许可内安排获得权利的专利申请可能不会导致颁发的专利保护了我们的技术或未来的候选产品的全部或部分，或者有效地阻止了其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法的变化或对专利法的解释可能会减少我们的专利价值或缩小我们的专利保护范围。
挑战我们知识产权的诉讼或其他行政诉讼，包括干扰，派生，复审，部分间审核和授权后审核可能会导致不利于我们利益的决定，即使我们成功了，也可能导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序的结果，或任何对我们开发或许可的知识产权的发布、范围、有效性和可执行性提出质疑的程序的发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。
任何这些潜在的负面发展都可能影响我们专利权的范围、有效性、可执行性或商业价值，并因此对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大不利影响。
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与员工和第三方签订的保密协议不得防止未经授权泄露商业秘密和其他专有信息。
除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的专有和机密信息。我们还使用专有过程，对其实施专利将是困难的。此外，我们产品发现和开发流程的其他要素涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议来保护我们的专有过程，我们还依赖国家和州法律，要求我们的董事、员工、承包商和合作者保护我们的专有信息。尽管我们采取了合理的措施来保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、外部科学顾问、承包商和合作者可能有意或无意地将我们的商业秘密信息泄露给竞争对手。此外，竞争对手可能以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上等效的信息和技术。此外，一些外国法律并没有像美国法律那样保护专有权，因此，我们在保护和捍卫我们在美国和国外的知识产权方面可能会遇到重大问题。如果我们无法防止未经授权向第三方披露我们的知识产权或第三方挪用我们的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生重大不利影响。
我们的外国知识产权有限，可能无法在全世界保护我们的知识产权。
我们在美国以外拥有有限的知识产权。在全球所有国家申请、起诉、维护和捍卫候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能具有与美国不同的范围和强度。此外，一些外国国家的法律，如中国、巴西、俄罗斯、印度和南非，不像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们发明的产品。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术开发自己的产品，并且还可能将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法权利不像美国那样强大。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止他们竞争。此外，在美国以外的司法管辖区，除非知识产权的所有人都同意或同意许可，否则许可可能是不可强制执行的。此外，患者可以选择前往我们没有知识产权或不执行这些权利的国家，从这些国家的竞争对手那里获得产品或治疗。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家(如中国、巴西、俄罗斯、印度和南非)的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权的强制执行，特别是那些与生物制药产品有关的法律制度，这可能会使我们在这些司法管辖区难以阻止侵犯或挪用我们的专利或其他知识产权，或在侵犯我们的专有权的情况下销售竞争产品。在外国司法管辖区执行我们的专利和其他知识产权的程序可能会导致大量成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移。此外，此类诉讼可能会使我们的专利面临失效、不可强制执行或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出侵权或挪用索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果有的话，所判给的损害或其他补救措施可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
我们可能会卷入诉讼来保护或执行我们的专利，我们的许可人的专利或我们的许可证，这可能是昂贵的，耗时的，并且不成功的。
竞争对手可能侵犯我们的专利或我们的许可人的专利。为了停止这种侵权或未经授权的使用，我们可能被要求提交专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在针对我们的侵权诉讼或宣告性判决诉讼中，法院可能会裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或者可能以我们的专利不包括相关技术为理由，拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临不颁发的风险。对这些索赔进行辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将从我们的业务中大量转移员工资源。
75
由第三方挑起或由USPTO提起的干扰或派生诉讼可能是必要的，以确定我们的专利或专利申请或许可人的专利或专利申请的发明优先权，或正确的清点。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方获得对其的许可权利。如果胜利方不按商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼、干涉或派生程序可能会导致不利于我们利益的决定，即使我们成功了，也可能导致大量成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。
此外，如果我们许可的一方，无论是被许可方还是许可方，违反或挑战我们在相关许可协议下的权利(或者如果我们许可方自己的许可方挑战我们许可方的权利)，我们可能必须启动或参与法律程序来强制执行我们的权利。任何此类法律程序都可能既昂贵又耗时。此外，如果法院或其他法庭做出不利于我们的裁决，我们可能会失去关键的知识产权和财务权利。追求或辩护这些法律索赔，无论是非曲直，都将涉及大量的法律费用，并且会从我们的业务中大量转移员工资源。此外，由于知识产权诉讼或合同诉讼需要大量的发现，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或诉讼过程中因披露而受到损害。此外，可能会公布聆讯、动议或其他临时程序或发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。例如，如上所述,2019年9月26日，我们宣布仲裁小组发布了一项临时裁决，结论是结构和化学指南RNA修饰技术均由Cariou根据Cariou许可证独家授权给我们。然而，仲裁小组指出，其决定可能会延迟或以其他方式对这些修改后的指南RNA作为人类疗法的发展产生不利影响。因此，仅就特定修改的指南RNA而言，仲裁小组表示，它将宣布加勒比拥有一个公平的裁决，它将其描述为排他性、永久性和全球性的裁决。一旦并受最终裁决条款的制约，最终裁决将在各方之间的谈判和潜在的进一步法律程序之后进行，驯鹿可以将修改后的指南RNA用于人类疗法。虽然临时裁决对我们的权利或当前计划没有影响，也不会影响Cariou许可证下Cariou的义务，但我们无法预测临时裁决可能产生的潜在影响和影响。
如果在法庭上或在USPTO或可比的外国当局面前受到质疑，涉及我们候选产品的已发布专利可能会被发现无效或不可强制执行。
如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效或不可强制执行的反诉是司空见惯的，而且第三方可以断言专利无效或不可强制执行的理由有很多。第三方也可以向美国或其他司法管辖区的行政机构提出类似的索赔要求，甚至在诉讼范围之外。这种机制包括重新检查，·各方之间·复审、授予后复审和外国司法管辖区的同等程序，如反对或派生程序。这样的诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，以至于它们不再涵盖和保护我们的候选产品。在法律上断言无效和不可强制执行之后的结果是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定在起诉过程中我们、我们的专利顾问和专利审查员不知道没有作废的现有技术。如果被告在法律上主张无效性、不可专利性和/或不可执行性，我们将至少失去对候选产品的部分甚至全部专利保护。例如，在2020年1月，欧洲专利局将就各种第三方对UC/维也纳/Charpentier的第一项欧洲专利有效性的质疑举行听证会，该专利涵盖包括Cas9和单个引导RNA分子的组合物以及编辑DNA的方法离体或离体使用Cas9和单导RNA。如果UC/维也纳/Charpentier未能捍卫其有效性(或他们的其他同样遭到反对的欧洲专利)，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如使用此类知识产权的专有权。这样的结果可能会对我们在欧洲的业务产生重大的不利影响。
我们可能会受到有关我们的员工、董事、顾问或独立承包商不当使用或披露第三方机密信息的索赔。
我们已收到第三方提供的机密和专有信息。此外，我们还聘请了以前受雇于其他生物技术或制药公司以及学术研究机构的个人。我们可能会受到我们或我们的雇员、董事、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或披露这些第三方或我们雇员的前雇主的机密信息的索赔。为了对抗这些索赔，诉讼可能是必要的，这可能导致金钱损失或禁止使用某些知识产权的司法命令。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨大的成本，并会分散我们的管理层和员工的注意力。
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获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
任何已发布专利的定期维护费都应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。尽管在许多情况下，疏忽失误可以通过支付滞纳金或按照适用规则通过其他方式得到解决，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的部分或全部专利权丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的时限内对官方行动作出回应，未支付费用，以及未能适当地使正式文件合法化并提交正式文件。在任何这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大的不利影响。
我们可能需要支付某些里程碑和特许权使用费，根据我们与^第三方许可方签订的“许可协议”，我们可能需要支付某些里程碑和特许权使用费。
根据我们目前和未来的许可协议，我们可能需要根据我们的收入(包括我们产品的销售收入)，利用从第三方(包括Criou，Novartis和Regeneron)获得许可或再许可的技术，支付里程碑和版税，这些里程碑和版税付款可能会对我们研究、开发和获得候选产品批准的能力以及我们可能寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。为了维护我们在这些^License^协议下的^License^权利，在开发我们的候选产品时，我们将需要满足某些特定的里程碑，受某些CURE条款的约束。此外，我们的许可人(或其许可人)或被许可人可能会对我们根据各自的许可协议要求支付的条款(包括金额)提出异议。如果这些索赔导致我们要求向许可方支付的金额大幅增加，或声称违反许可，则我们研究、开发和获得候选产品批准或将产品商业化的能力可能会受到严重损害。
此外，这些协议包含勤奋的里程碑，我们可能无法在未来及时或根本成功地满足所有的里程碑。在临床开发、销售和营销产品的许多方面，我们将需要外包并依赖“第三方”。我们的“”许可协议“涵盖了我们的产品。这些“第三方”的延迟或失败可能会对我们与其第三方许可人的“许可证”协议的延续产生不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们的未注册商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商号的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴或未来潜在客户之间的知名度。有时，竞争对手可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌身份的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含了我们未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。
与我们普通股相关的风险
我们普通股活跃的交易市场可能不会持续。
2016年5月，我们完成了首次公开募股(IPO)。在此之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们已经完成了首次公开募股，我们的普通股在纳斯达克全球市场上市交易，但我们的股票活跃的交易市场可能不会持续。如果我们普通股的活跃市场不再持续，我们的股东可能很难在不压低股票的市场价格的情况下出售他们的股份，或者在他们想要出售的时候以或高于他们购买他们的股份的价格出售他们的股份。我们普通股的任何不活跃的交易市场也可能损害我们筹集资本以继续通过出售股票来为我们的运营提供资金的能力，并可能损害我们通过将我们的股份作为对价收购其他公司或技术的能力。
77
我们普通股的价格在历史上一直是不稳定的，这可能会影响您出售我们普通股的任何股份的价格。
我们普通股的市场价格历来波动很大，可能会继续受到各种因素的影响而大幅波动。这种波动性可能会影响您可以出售我们普通股的价格，而出售大量我们的普通股可能会对我们普通股的价格产生不利影响。我们的股票价格可能会继续波动，并因市场和其他因素而受到价格和成交量的显著波动，包括：
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我们或竞争产品或技术的成功； |
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我们的候选产品或竞争对手的临床试验结果； |
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与专利申请、已颁发专利或其他知识产权有关的进展或纠纷； |
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美国和其他国家的监管或法律发展； |
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关键人员的招聘或离职； |
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与我们的任何产品候选或临床开发计划相关的费用水平； |
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我们努力发现、开发、获得或获得许可的其他候选产品或产品的结果； |
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证券分析师对财务结果、发展时间表或建议的估计的实际或预期变化； |
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我们的财务结果或被认为与我们相似的公司的财务结果的变化； |
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在公开市场上出售大量普通股，或市场上认为大量股份持有人打算出售股份的看法； |
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医疗支付系统结构的变化； |
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制药和生物技术部门的市场状况； |
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公众对基于基因组编辑的疗法的安全性的感知； |
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一般经济、行业及市场情况；及 |
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本文中描述的其他因素危险因素一节。 |
此外，在股票市场交易的公司，特别是在纳斯达克全球市场交易的公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，而不管我们的实际经营业绩如何。过去，在经历了一段时间的市场波动之后，证券集团诉讼经常针对公司提起。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致大量成本和管理层注意力和资源的转移，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股份，如果他们选择共同行动，将能够控制或对须经股东批准的事项施加重大影响。
截至2019年6月30日，我们的高管、董事、5%或更多的股东及其关联公司实益拥有约59.5%的已发行有表决权股票。这些股东可能有能力通过他们的所有权头寸来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制董事选举或任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止您认为符合您作为我们股东之一的最佳利益的对我们普通股的主动收购建议或报价。
78
我们对现金和现金等价物的使用有广泛的自由裁量权，可能无法有效使用。
我们的管理层拥有广泛的自由裁量权，可以使用我们的现金和现金等价物为我们的运营提供资金，并且可以在不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的情况下使用这些资金。我们的管理层未能有效运用这些资金可能导致财务损失，这可能对我们的业务产生重大不利影响，导致我们普通股的价格下降，并推迟我们候选产品的开发。在我们用于为运营提供资金之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资我们的现金和现金等价物。
我们普通股的未来销售和发行或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致股东持股比例的进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。
除了2016年5月首次公开募股(“IPO”)和2017年11月后续公开募股的收益外，我们未来将需要额外资金来继续我们的计划运营。就我们通过发行股权证券筹集额外资本的程度而言，我们的股东可能会经历大量稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在一次以上的交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的销售而大大稀释。这些出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。
2018年10月12日，我们向证券交易委员会提交了一份表格S-3(“2018年货架”)的货架登记声明，涉及普通股、优先股、认股权证及其任何组合的登记，目的是不时在一项或多项发行中出售我们的普通股、可转换证券或其他股权证券。我们还同时与Jefferies LLC(“销售代理”)签订了公开市场销售协议(“2018年销售协议”)，以便在2018年货架下的“即时”发售中不时提供、发行和销售总金额高达1亿美元的普通股，并受其限制。^^根据2018年销售协议，我们将向销售代理支付普通股销售总收入的3.0%的现金佣金。 2018年11月，我们根据2018年销售协议以每股18.00美元的价格发行了1，659，300股普通股，净收益为2850万美元，向销售代理支付了毛收入的3.0%的现金佣金，以及与销售相关的法律、会计和其他费用约40万美元。在截至年底的九个月内九月30，2019年，我们发布了额外的3,351,808 我们的普通股，在一系列的销售中，平均价格为$16.75 每根据2018年销售协议，合计净收益54.1美元的份额 百万美元，在向销售代理支付毛收入3.0%的现金佣金和大约$0.2 百万美元涉及与销售相关的法律、会计和其他费用。自.起九月30，2019年，约14.0美元 根据2018年销售协议，百万股普通股仍有资格出售。
2019年8月23日，我们向证券交易委员会提交了一份经修订的表格S-3(“2019年货架”)的登记声明，该声明于2019年9月12日宣布生效(文件编号333-233448)，涉及普通股、优先股、债务证券、认股权证和其任何组合的单位的登记。我们还同时与销售代理签订了公开市场销售协议，规定在2019年货架下的“现货”发售中不时提供、发行和销售总金额高达1.50亿美元的普通股，并受其限制。··· 我们将根据2019年销售协议向销售代理支付普通股销售总收入的3.0%的现金佣金。截至2019年9月30日，我们已经发生了大约10万美元的法律费用与本协议有关。截至2019年9月30日，我们尚未根据此发售计划发行任何股票。此外，我们的大量已发行普通股在公开市场上的出售可能随时发生。这些出售，或市场上认为大量普通股持有者打算出售股份的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。在我们IPO之前是我们的股东的人继续持有我们的普通股的大量股份，他们中的许多人现在能够在公开市场上出售。这些股份的很大一部分由相对较少的股东持有。我们的股东出售大量股份，或预期可能发生此类出售，可能会大大降低我们普通股的市场价格。
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我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得困难，限制我们的股东更换或撤换我们目前的管理层的尝试，并对我们的股价产生不利影响。
我们的公司注册证书和章程的规定可能会延迟或阻止涉及我们的控制权或管理层的实际或潜在变化的交易，包括股东可能会因其股份而获得溢价的交易，或者我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。因此，这些规定可能会对我们的股票价格产生不利影响。除其他事项外，公司注册证书和章程：
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允许董事会发行最多5，000，000股优先股，以及他们可能指定的任何权利、优惠和特权； |
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规定授权的董事人数只能通过董事会的决议才能改变； |
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规定所有空缺，包括新设立的董事职位，除法律另有规定外，均可由当时在任董事的过半数赞成填补，即使不足法定人数； |
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将董事会分为三类； |
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规定董事只能由股东出于原因从董事会中免职； |
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要求我们的股东所采取的任何行动必须在正式召开的股东年会或特别会议上实施，并且不得经书面同意而采取； |
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规定股东在股东大会上提出建议或者在股东大会上提名候选人竞选董事，必须及时提供书面通知，并符合股东通知形式和内容的具体要求； |
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防止累积表决权(因此，允许有权在任何董事选举中投票的多股普通股的持有人选举所有参加选举的董事，如果他们应该这样选择的话)； |
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要求股东在法律允许的最大范围内，偿还我们因该股东发起的诉讼而发生的所有费用、费用和费用，而在该诉讼中，该股东没有就实质上实现所寻求的全部补救的案情作出判决； |
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规定我们的股东的特别会议只能由董事会主席，我们的首席执行官(或总裁，如果没有首席执行官)或董事会召开；以及 |
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规定股东只有在获得当时有权在董事选举中投票的所有流通股持有人有权投票的总票数的至少三分之二后，才允许修改章程，作为单一类别一起投票。 |
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，因此我们受特拉华州普通公司法第203节的规定管辖，该条款一般禁止特拉华州公司在股东成为“感兴趣”股东之日起的三年内与任何“感兴趣”股东进行任何广泛的业务合并。
我们的公司注册证书和章程规定，特拉华州法院将是我们与股东之间某些纠纷的专属论坛，这可能会限制我们的股东为与我们或我们的董事、高管或员工之间的纠纷获得有利司法论坛的能力。
我们的公司注册证书和章程规定，除非我们书面同意选择替代论坛，否则特拉华州法院是代表我们提出的任何衍生诉讼或诉讼的州法律索赔的唯一和专属论坛，声称州法律索赔，任何声称违反信托义务的诉讼，根据“特拉华州一般公司法”、我们的公司注册证书或章程提出的针对我们的索赔的任何诉讼，解释、应用、强制执行或确定我们的证书有效性的任何行动，这些诉讼都是根据“特拉华州普通公司法”、我们的公司注册证书或章程提出的。或任何主张对我们提出由内政原则管辖的索赔的行动。选择论坛的条款不适用于根据“交易法”或“证券法”提出的索赔。选择法院条款可能会对股东在追求上述索赔时增加诉讼费用，特别是如果股东不在特拉华州或附近居住。^此外，选择法院条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工之间的纠纷的司法论坛中提出索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。(如果股东不在特拉华州居住或居住在特拉华州或附近)，可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的司法论坛中提出索赔的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。或者，如果法院发现
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如果我们的公司注册证书和章程中包含的论坛条款在诉讼中不适用或不可强制执行，我们可能会在其他司法管辖区承担与解决此类诉讼相关的额外成本，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。特拉华州法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，并且此类判决可能比我们的股东更有利或更不利.
我们作为一家上市公司运营的结果产生了巨大的成本，我们的管理层需要投入大量时间在新的合规倡议和公司治理实践上。
作为一家上市公司，特别是由于我们不再是适用SEC法规下的“新兴成长型公司”，我们承担了巨大的法律、会计和其他费用。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案”(Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act)、纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规计划上投入了大量的时间。
根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(“第404条”)第404条，我们的管理层需要提交一份关于我们对财务报告的内部控制的报告。然而，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们没有被要求包括由我们独立注册的公共会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。根据法规，wE在以下日期中最早的日期不再是新兴增长公司：(I)我们年度总收入达到107万亿美元或更多的财政年度的最后一天；(Ii)2020年12月31日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)我们被视为美国证券交易委员会规则规定的大型加速申报公司的日期。(Iii)我们不再是新兴增长型公司的日期：(I)我们年度总收入达到107万亿美元或以上的财政年度的最后一天；(Ii)2020年12月31日；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)我们被视为SEC规则规定的大型加速申报公司的日期。自2018年12月31日起，我们成为大型加速申报者，因此我们在该日失去了新兴增长状态。为了在规定的期限内实现对条款404的遵守，我们参与了一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，潜在地聘请外部顾问，并通过详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤，酌情改进控制流程，通过测试验证控制是否按记录运行，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进过程。如果我们发现一个或多个重大弱点，由于对我们财务报表的可靠性失去信心，这可能会导致金融市场的不良反应。
从2018年12月31日开始，我们不再是“新兴成长型公司”，适用于新兴成长型公司的减少的信息披露要求不再适用于我们。
截至2018年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，因此从2018年12月31日起，我们不再具有新兴成长型公司资格。作为一家大型加速申报公司，我们现在受到某些披露要求的约束，这些要求适用于其他上市公司，而这些上市公司并不适用于我们作为一家新兴的成长型公司。这些要求包括：
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在财务报告的内部控制评估中遵守审计师认证要求； |
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遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制性审计公司轮换的任何要求，或对审计师报告的补充，提供关于审计和财务报表的额外信息； |
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关于高管薪酬的全面披露义务；以及 |
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遵守就高管薪酬举行非约束性咨询投票和股东批准任何以前未批准的金色降落伞付款的要求。 |
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或者发表不准确或不利的研究报告，我们的股票价格和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师可能不会发表关于我们的足够数量的研究，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。此外，如果报道我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究，我们的股价可能会下跌。此外，如果我们的经营业绩没有达到分析师的预测，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一个或多个停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们的股票的需求可能会减少，这可能导致我们的股票价格和交易量下降。
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由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。
我们从未在我们的股本上宣布或支付现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收入(如果有的话)，以资助我们业务的增长和发展。此外，任何未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。
我们可能会受到重大法律程序的影响，这可能会对我们的经营结果或财务状况产生不利影响。
我们面临诉讼、衍生品索赔、证券集体诉讼、监管和政府调查以及其他诉讼的风险，包括投资者对我们或我们的表现不满意所引起的诉讼。过去，证券集体诉讼往往是在证券市场价格下跌后针对公司提起的。这种风险与我们特别相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了显着的股价波动。此外，如果任何代表我们行事的个人未能履行其相关的法律或合同义务，我们可能对第三方承担责任，包括政府或投资者。任何针对我们的索赔并导致发现重大法律责任，该发现可能对我们的业务、财务状况或运营结果造成重大不利影响，或对我们的声誉造成重大损害，这可能对我们的业务造成严重不利影响。对私人诉讼人或监管机构不当行为的指控，无论真实性如何，也可能损害我们的声誉，并对我们发展业务的能力产生不利影响。如果我们面临这样的诉讼，它可能导致大量的成本和管理层的注意力和资源的转移，这可能会损害我们的业务。
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
处理美国联邦、州和地方所得税的法律和规则经常由政府机构、官员和监管机构进行审查和修改，包括美国国税局和美国财政部。自我们于2014年成立以来，已经发生了许多这样的变化，并且未来可能会继续发生变化。例如，在2017年12月，对1986年修订的“国内收入法”(或称“法”)进行了重大改革，其中包括改变美国联邦所得税率，对利息和净营业亏损结转(“NOL”)的扣除施加重大额外限制，允许资本支出支出，并实现从“全球”税收体系向领土体系的迁移。无法预测税法、法规和裁定是否可以制定、颁布或发布，何时、以何种形式或在什么日期生效，这可能导致我们或我们的股东的税务责任增加。“。”.
我们使用净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受到限制。
我们在历史上遭受了巨大的损失，并不期望在不久的将来实现盈利，我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到此类未使用的亏损到期为止。截至2018年12月31日，我们的联邦和州NOL为128.2美元 百万和117.0美元 分别为100万美元，到2034年开始到期。截至2018年12月31日，我们获得了联邦和州研发税收抵免结转约7.5美元 百万和$4.8 百万美元，分别于2034年和2030年开始到期。根据“守则”第382和383条，如果公司经历“所有权变更”，一般定义为某些股东在三年内的股权所有权变动(按价值)大于50个百分点，则公司使用变更前NOL和其他变更前税收属性(如研发税收抵免)抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。我们过去可能经历过所有权变更，未来可能会由于2016年5月首次公开发行(IPO)、后续发行和/或我们的股权变动(其中一些变动超出我们的控制范围)而经历所有权变动。 因此，如果我们赚取应税收入净额，我们使用变更前NOL和研发税收抵免来抵销此类应税收入和所得税的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用NOL和其他税务属性的重要部分。在2017年12月31日之后的应税年度产生的NOL不会到期。
项目2.未登记的股权证券销售和收益使用
一个也没有。
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第6项.展品
以下证物通过引用并入或作为本报告的一部分存档。
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31.1 |
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根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302条通过的1934年证券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)条对首席执行官的认证。(1) |
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31.2 |
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根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302条通过的1934年“证券交易法”第13a-14(A)或15d-14(A)条，对首席财务官进行认证。(1) |
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32.1 |
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根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第906条通过的18 U.S.C.第1350条，由公司总裁兼首席执行官约翰·M·伦纳德(John M.Leonard)和公司执行副总裁兼首席财务官格伦·戈达德(Glenn Goddard)认证。(2) |
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101.INS |
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内联XBRL实例文档-实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。(1) |
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101.SCH |
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内联XBRL分类扩展架构文档。(1) |
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101.CAL |
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内联XBRL分类扩展计算Linkbase文档。(1) |
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101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。(1) |
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101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。(1) |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。(1) |
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104 |
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封面交互式数据文件(格式为内联XBRL，附件101中包含适用的分类扩展信息。*)(1) |
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(1) |
与本季度报告一起提交的表格10-Q。 |
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(2) |
本协议附件32.1中提供的证明被视为随本季度报告一起提交，格式为“10-Q”，不会被视为“提交”1934年“证券交易法”(经修订)的“18节”。此类证明不会被视为通过引用纳入1933年修订后的“证券法”或1934年修订后的“1934年证券交易法”下的任何文件，除非注册人通过引用具体将其纳入其中。 |
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签名
根据1934年“证券交易法”的要求，注册人已正式促使以下签字人代表其签署本报告，并获得正式授权。
日期：2019年10月31日
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Intellia治疗公司 |
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依据： |
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/s/约翰·M·伦纳德 |
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约翰·M·伦纳德医学博士 |
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总裁兼首席执行官 |
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(首席行政主任) |
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依据： |
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/s/Glenn G.Goddard |
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格伦·戈达德(Glenn G.Goddard) |
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执行副总裁，首席财务官 |
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(首席财务和会计干事) |
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