美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格20-F

(第一标记)

☐	依据1934年证券交易所ACT第12(B)或(G)条作出的注册声明

或

根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的年度报告

2018年12月31日终了的财政年度

或

☐	根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的过渡报告

的过渡时期

或

☐	空壳公司根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的报告

需要此空壳公司报告的事件日期

佣金档案编号001-36697

DBV技术S.A.

(注册人的确切姓名如其章程所指明，并将注册人的姓名翻译成英文)

法国

( 公司或组织的管辖范围)

皮埃尔·布罗索莱特大道177-181号

92120法国蒙塔鲁日

(主要行政办公室地址)

Daniel Tassé先生

首席执行官兼主任

DBV技术S.A.

皮埃尔·布罗索莱特大道177-181号

92120法国蒙塔鲁日

Tel: +33 1 55 42 78 78 Fax: +33 1 43 26 10 83

(公司联络人姓名、电话、电子邮件及/或传真号码及地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。

每一班的职称		注册了 的每个交易所的名称
美国存托股票，各占普通股的一半，面值每股0.10		纳斯达克股票市场有限责任公司
普通股，面值0.10美元/股*		纳斯达克股票市场有限责任公司*

*	不是用于交易，而是与美国保存人股份的注册有关。

根据该法第12(G)条登记或登记的证券。无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券。无

指出截至年度 报告所述期间结束时，发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

普通股，每股面值0.10：截至2018年12月31日：30 157 777

根据证券 法案第405条的定义，通过复选标记指示注册人是否是知名的经验丰富的发行人。☐是否

如果本报告是年度报告或过渡报告，则 用复选标记说明是否不要求登记人根据1934年“证券交易法”第13条或第15(D)条提交报告。☐是否

通过检查标记说明登记人(1)是否提交了1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或提交报告的期限较短)，(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。是的，☐号码

通过检查标记表明注册人是否已以电子方式提交了每个交互数据文件，每个交互数据文件都必须在前12个月内根据条例S-T(本章第232.405节)提交(或在较短的期限 中要求注册人提交此类文件)。是的，☐号码

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、非加速 备案者还是新兴的增长公司。见“交易法”第12b条第2条规则12b-2中关于大型加速成长型公司、大型加速型成品油公司和新兴型成长型公司的定义。

大型加速过滤器☐ 加速过滤器非加速过滤器☐新兴成长型公司☐

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，请用支票标记表明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。☐

†	“新财务会计准则”或“订正财务会计准则”一词系指财务会计准则理事会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

通过检查标记表明登记人在编制本文件所列财务报表时所用的 会计基础：

美国GAAP☐		发布的“国际财务报告准则” 国际会计准则理事会		其他☐

如果已对上一个问题进行了另一项的检查，请通过勾选标记说明注册人选择遵循的财务报表 项。☐项目17☐项目18

如果这是 年度报告，则通过选中标记指示注册人是否为空壳公司(如“Exchange 法案”规则12b-2所定义)。☐是否

目录

				页
导言					1
第一部分					4
项目1.		董事、高级管理人员和顾问的身份			4
项目2.		提供统计数据和预期时间表			4
项目3.		关键信息			4
		A.选定的财务数据			4
		B.资本化和负债			5
		C.提供和使用收益的理由			5
		D.风险因素			5
项目4.		有关该公司的资料			45
		A.公司的历史和发展			45
		B.业务概况			46
		C.组织结构			91
		D.财产、厂房和设备			91
项目4A。		未解决的工作人员意见			91
项目5.		经营与财务回顾与展望			91
		A.业务结果			98
		B.流动性和资本资源			103
		C.研究与开发、专利和许可证			107
		D.趋势信息			107
		E.表外安排			107
		F.合同义务的明示			107
		G.安全港			108
项目6.		董事、高级管理人员和雇员			108
		A.主任和高级管理人员			108
		B.赔偿			112
		C.审计委员会的做法			129
		D.雇员			134
		E.股份所有权			134
项目7.		大股东与关联方交易			134
		A.主要股东			134
		B.关联方交易			136
		C.专家和律师的利益			141
项目8.		财务信息			141
		A.合并报表和其他财务资料			141
		B.重大变化			141
项目9.		要约与上市			142
		A.要约和上市细节			142
		B.分配计划			142
		C.市场			142
		D.出售股东			142
		E.稀释			142
		F.这一问题的费用			142

项目10.		补充资料			142
		A.股本			142
		B.备忘录和公司章程			142
		C.材料合同			142
		D.外汇管制			143
		E.征税			143
		F.红利和支付代理人			149
		G.专家的发言			149
		H.展出的文件			149
		一.附属资料			150
项目11.		市场风险的定量和定性披露			150
项目12.		证券的描述(股本证券除外)			151
		A.债务证券			151
		B.权证和权利			151
		C.其他证券			151
		D.美国保存人股份			151
第二部分
项目13.		违约、股利拖欠和拖欠			153
项目14.		对证券持有人权利的实质性修改和收益的使用			153
项目15.		管制和程序			153
项目16A.		审计委员会财务专家			154
项目16B.		道德守则			154
项目16C.		首席会计师费用及服务			154
项目16D.		豁免审计委员会的上市标准			154
项目16E.		发行人及关联购买者购买权益证券			155
项目16F.		注册会计师的变更			155
项目16G.		公司治理			155
项目16H.		矿山安全披露			155
第III部
项目17.		财务报表			156
项目18.		财务报表			156
项目19.		展品			156

导言

除非另有说明，否则，附属DBV，再加工公司，再加工我们，再生产我们和我们的产品，指DBV Technologies S.A.及其合并子公司。

我们拥有各种商标注册和申请，以及未经注册的商标和服务标志， ，包括^®.=‘class 2’>^®，Dbv 技术^®”阿贝尔迪斯^®我们的公司标志。此表格20-F中提及的所有其他 商标或商号均为其各自所有者的财产。在表格20-F的年度 报告中出现的其他公司的商标、商标和服务标记是其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告(表格20-F)中的商标和商号可以被 引用，而不需要^®以及符号，但这类引用不应被解释为其各自的所有者不会在适用的 法下最充分地主张其对此的权利的任何指标。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商品名称，以暗示与任何其他公司的关系，或任何其他公司对我们的背书或赞助。

我们的经审计的综合财务报表是按照国际会计准则理事会或国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”或“国际财务报告准则”编制的。我们的合并财务报表以欧元列报。除另有说明外，本年度报告中表格20-F中的所有引用都是对美元、SECH美元、HECH{Br}美元、HECH美元、HECH美元和美元表示美元的引用，而所有对SUM_SUM和欧元的引用都是指欧元，除非另有说明。在本年度20-F表报告中，对ADSS的提述指ADSS所代表的ADSS或ADSS所代表的普通股(视属何情况而定)。

1

关于前瞻性声明的特别说明

这份关于表格20-F的年度报告包含了1933年“1933年证券法”第27A节和经修正的1934年“证券交易法”第21E节所指的前瞻性陈述，这些陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前可以获得的信息。除目前和历史事实和条件外，本年度20-F报表所载的所有报表，包括关于我们未来业务结果和财务状况、业务战略、 计划和我们未来业务目标的陈述，都是前瞻性的陈述。在表格20-F的年度报告中，预期、相信、可以、估计、预期、意欲等词都是设计用来，可以，可能，计划，.‘>.或这些和类似表达式的否定式标识前瞻性语句.前瞻性发言包括但不限于以下方面的声明：

•

监管申请和批准的时间或可能性，包括我们预期向美国食品和药物管理局提交生物制剂许可证申请的时间或可能性®花生；

•

我们继续经营下去的能力；

•

我们的临床前研究和临床试验的开始、时间、进展和结果，以及我们的研究和发展计划；

•

我们推动产品候选进入并成功完成临床试验的能力；

•

我们提升Viaskin的能力®制造 能力，为我们的产品候选产品制造临床和商业用品，并遵守与我们的产品候选产品的生产有关的法规要求；

•

我们开发销售和市场营销能力的能力；

•

我们的产品候选产品的商业化，如果获得批准；

•

我们产品候选产品的定价和报销，如果批准的话；

•

实施我们的商业模式，我们的业务战略计划，产品候选人和技术；

•

我们能够建立和维护知识产权的保护范围，包括我们的产品、候选产品和技术；

•

估计我们的开支、未来收入、资本需求和额外资金需求；

•

战略合作协定的潜在好处和我们作出战略安排的能力；

•

我们维持和建立合作关系或获得额外赠款的能力；

•

经监管部门批准的产品候选产品的市场接受率和程度；

•

我们的财务业绩；

•

与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展，包括竞争疗法；和

•

其他风险和不确定因素，包括本年度报告20-F表格中所列的风险和不确定性，标题为3.D项风险因素。

请参阅本年度 表格20-F中题为第3.D项风险因素的部分，以讨论可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性声明所表达或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们不能向您保证，本年度报告中关于表格20-F的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的 前瞻性陈述被证明是不准确的，不准确可能是实质性的.鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何 其他人的陈述或保证，即我们将在任何特定的时间框架内或任何时间内实现我们的目标和计划。我们没有义务公开更新任何前瞻性声明，无论是由于新的信息、未来事件或其他原因， ，除非法律要求。

您应该阅读这份表格20-F的年度报告和我们在 表格20-F的年度报告中提到的文件，并已将表格20-F的年度报告作为证物提交给本年度报告，但有一项谅解，即我们未来的实际结果可能与我们预期的情况有很大的不同。我们用这些谨慎的声明来限定我们所有前瞻性的陈述。

2

这份表格20-F的年度报告包含了从行业出版物中获得的市场数据和行业 预测。这些数据涉及许多假设和限制，并告诫您不要过分重视这些估计。我们没有独立地核实任何第三方信息。 虽然我们相信表格20-F中包含的市场状况、市场机会和市场规模信息通常是可靠的，但这些信息本质上是不准确的。

3

第一部分

项目1.	董事、高级管理人员和顾问的身份。

不适用。

项目2.	提供统计数据和预期时间表。

不适用。

项目3.

关键信息。

A.选定的财务数据

我们的合并审定财务报表是根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”编制的。我们得出了截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日终了年度合并收入数据的选定报表，以及截至12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日、2016年、2017年和2018年合并财务状况数据的选定报表，这些报表包括在本年度报告其他部分的20-F表格中。截至2014年12月31日和2015年12月31日终了年度的选定合并收入报表数据和截至2014年12月31日和2015年12月31日的选定合并财务状况数据是从我们审计的合并财务报表及其附注中得出的，这些报表和附注未列入本年度报告表格20-F。这一数据应与第5项一并阅读，并参照第5项对其进行全面限定。经营和财务审查及展望，以及我们的财务报表及其附注，载于本年度报告的表格20-F。我们的历史结果不一定表示将来预期的 结果。

收入报表(损失)数据(单位：股票和每股数据除外)：

		截至12月31日的年度，
		2014				2015				2016				2017				2018
		欧元				欧元				欧元				欧元				欧元				美元(1)
营业收入		€	4,762			€	6,166			€	9,084			€	11,909			€	14,537			$	16,653
业务费用：
出售货物的成本			(136	)			(128	)			—				—				—				—
研发			(21,143	)			(34,234	)			(78,828	)			(105,232	)			(107,171	)			(122,776	)
销售和营销			(13	)			(491	)			(11,282	)			(15,824	)			(32,169	)			(36,853	)
一般和行政			(8,105	)			(16,859	)			(35,005	)			(35,837	)			(41,399	)			(47,426	)
总开支			(29,397	)			(51,712	)			(125,115	)			(156,892	)			(180,739	)			(207,055	)
经营(损失)			(24,636	)			(45,546	)			(116,031	)			(144,983	)			(166,202	)			(190,401	)
财务利润(亏损)			624				871				1,500				(2,709	)			141				162
所得税			—				—				—				(1	)			(15	)			(17	)
净(损失)		€	(24,012	)		€	(44,674	)		€	(114,531	)		€	(147,693	)		€	(166,076	)		$	(190,256	)
每股收益(亏损)(2)
基本		€	(1.49	)		€	(2.08	)		€	(4.68	)		€	(5.97	)		€	(5.74	)		$	(6.58	)
稀释		€	(1.49	)		€	(2.08	)		€	(4.68	)		€	(5.97	)		€	(5.74	)		$	(6.58	)
用于计算的共享数量
基本			16,086,247				21,522,342				24,454,850				24,757,176				28,924,976				28,924,976
稀释			16,086,247				21,522,342				24,454,850				24,757,176				28,924,976				28,924,976

(1)	为了方便起见，2018年12月31日，纽约联邦储备银行(FederalReserveBankofNewYork)正午买入汇率为1.00=1.1456美元。

(2)	关于每股普通股的基本损失和稀释损失的计算，请参阅我们财务报表的附注22。

4

财务状况报表数据(千人，股票和每股数据除外)：

		截至12月31日，
		2014				2015				2016				2017				2018
		欧元				欧元				欧元				欧元				欧元				美元(1)
现金和现金等价物			114,583				323,381				256,473				137,880				122,770				140,645
总资产			125,416				343,280				287,500				177,807				171,749				196,756
股东权益总额			115,445				322,076				242,849				129,923				121,286				138,945
非流动负债共计			4,419				5,183				15,649				11,954				6,919				7,927
流动负债总额			5,552				16,021				29,002				35,930				43,543				49,883
负债总额			9,971				21,204				44,651				47,884				50,463				57,810
负债和股东权益总额			125,416				343,280				287,500				177,807				171,749				196,756

(1)	为了方便起见，2018年12月31日，纽约联邦储备银行(FederalReserveBankofNewYork)正午买入汇率为1.00=1.1456美元。

B.资本化和负债

不适用。

C.提议和使用收益的理由

不适用。

危险因素

我们的业务面临重大风险。您应该仔细考虑本年度报告和 我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件中所列的所有信息，包括我们面临的和我们行业面临的以下风险因素。我们的业务、财务状况或经营结果可能受到任何这些风险的重大不利影响。本报告还载有涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们的结果可能与这些前瞻性声明中的预期结果大相径庭，这是某些因素的结果，包括本年度报告和我们其他证券交易委员会文件中所描述的风险。见上文关于前瞻性陈述的特别说明。

与财务状况和资本要求有关的风险

自“盗梦空间”以来，我们遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，我们还没有从经营活动中获得可观的收入。自2002年成立以来，我们每年都发生净亏损，包括截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日终了年度的净亏损分别为1.145亿、1.477亿和1.661亿。截至2018年12月31日，我们积累了4.21亿美元的赤字和储备。

我们已将大部分财政资源用于研究和发展，包括临床和临床前的发展活动。到目前为止，我们主要通过出售股票证券为我们的业务提供资金，获得公共援助以支持创新，例如从OSEO获得有条件的预付款。

5

创新，或OSEO，偿还研究税收抵免要求和战略合作。我们未来净损失的数额将在一定程度上取决于我们未来支出的速度和数额，以及我们通过股本或债务融资、战略合作或额外赠款或税收抵免获得资金的能力。我们已经完成了一项关键的第三阶段试验，以评估Viaskin的安全性和有效性。^®花生，如果有的话，可能要过几年，我们才会有一个产品候选产品准备商业化。即使我们获得了销售产品候选产品的监管批准，我们未来的收入 也将取决于我们的产品候选人获得批准的任何市场的规模，以及我们是否有能力获得足够的市场接受、第三方支付方的补偿以及在 这些市场上任何经批准的产品的足够市场份额。

在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。如果我们：

•

为成功完成临床试验(包括Viaskin)的产品候选人寻求监管和市场许可。®花生；

•

建立销售、销售和分销基础设施，使我们可能获得营销批准的任何产品商业化，特别是在北美；

•

继续我们的研究，临床前和临床上的发展，我们的产品候选人 ；

•

扩大我们目前临床试验的范围，为我们的产品候选人；

•

为我们的 产品候选人启动额外的临床前、临床或其他研究；

•

进一步发展我们的产品候选产品的制造流程；

•

改变或增加额外的制造商或供应商；

•

寻求确定和验证更多的产品候选人；

•

获取或许可其他产品的候选产品和技术；

•

根据任何授权协议支付里程碑或其他款项；

•

维护、保护和扩大我们的知识产权组合；

•

吸引和留住新的和现有的技术人员；

•

建立额外的基础设施，以支持我们作为一家上市公司的运作；以及

•

遇到任何延误或遇到上述任何问题。

我们每年遭受的净损失可能会有很大的波动，例如 期间间比较我们的业务结果可能并不能很好地反映我们未来的表现。在任何一个或几个时期，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的ADS或普通股的价格下跌。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本得不到。如果需要的话，无法获得这一必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。

我们目前正在通过临床前和临床上的开发来推动我们的产品候选人 。开发产品候选人是昂贵的、冗长的和有风险的，我们期望我们的研究和开发费用会随着 我们正在进行的活动而大幅增加，特别是在我们寻求对Viaskin的监管批准的时候。^®花生与先进Viaskin^®牛奶通过临床 的发展。此外，如果我们获得了Viaskin的营销许可^®花生或我们可能开发的任何其他产品的候选产品，随着我们建立适当的商业化基础设施，我们期望与产品销售、营销、分销和制造有关的商业化费用将大幅增加。

截至2018年12月31日，我们的现金和现金等价物为1.228亿欧元。我们主要通过股权融资为我们的业务提供资金。到目前为止，我们还没有产生任何的产品收入，我们继续为我们的Viaskin的潜在的 推出做准备。^®北美花生产品候选人计划在2020年向美国FDA提交BLA报告，预计将于2019年第三季度提交。我们预计经营亏损 将在可预见的将来继续下去。电流手头现金预计现金等价物不足以支持我们今后12个月的业务计划，尽管2018年3月筹集了更多资金。我们预计2019年第四季度现金短缺。因此，我们能否继续作为一个持续经营的企业，存在着很大的疑问。我们期望从股本和/或债务融资中寻求更多的资金，很可能是 。然而，目前无法保证我们能否实现这些筹资目标。

6

我们的财务报表是在持续经营的基础上编制的，假定我们将成功实现我们的筹资目标。因此，没有对财务报表作出任何调整，涉及资产账面数额的可收回性和分类，或如果我们不能继续作为持续经营的企业而可能需要的负债分类。

额外的筹款工作可能会分散我们的管理层的注意力。日复一日这些活动可能会对我们开发和商业化产品候选人的能力产生不利影响。此外，任何融资条款都可能对我们的股东持有的股份或权利产生不利影响，我们发行更多证券，无论是股票还是债务，或发行这种证券的可能性，都可能导致我们的股票或普通股的市场价格下跌。出售额外的股本或可转换证券 将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定付款义务的增加，我们可能被要求同意某些限制性公约，例如限制我们承受额外债务的能力，限制我们获得、出售或许可知识产权的能力，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他业务限制。我们还可能被要求通过与 合作伙伴的安排或在其他较早的阶段寻求资金，这是可取的，我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选者的权利，或以其他方式同意对我们不利的条件，其中任何一个都可能对我们的业务、经营结果和前景产生重大的不利影响。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能需要缩减我们的经营计划，大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或Viaskin的启动和商业化。^®北美花生，如果获得批准，或任何其他产品候选产品的商业化，或无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们所希望的商业机会，这将对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响。

我们的独立注册会计师事务所的报告载有一个解释性段落 关于我们是否有能力继续作为一个持续经营。

我们的独立注册会计师事务所关于截至2018年12月31日为止和截至2018年12月31日的年度审计财务报表的报告载有一段解释性内容，说明我们是否有能力继续经营下去。我们的财务报表不包括由于我们作为持续经营企业的能力不确定而可能产生的任何 调整。如果我们无法从我们的筹资努力中筹集到足够的资本来资助我们目前所设想的业务，我们可能需要大幅度修改我们的业务计划，使我们能够继续作为一个持续经营的企业继续运作，或者调整我们的财务报表的列报方式，以反映我们可能无法继续作为一个持续经营的企业运作。关于我们的财务报表的进一步报告可能包括一个解释性段落，说明我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业。如果我们不能继续经营下去，我们的投资者可能会失去全部投资。

我们筹集额外股本的能力有限，这可能使我们很难筹集资金为我们的业务提供资金。

根据法国法律，根据董事会的建议，我们的股本只有在股东特别股东大会上才能增加。股东可将职权(Déléde Compétence)或权力(德波伏娃)进行股本的任何增加。如在项目10下进一步讨论的那样。(B)本公司董事会不得在未经股东批准的情况下增发普通股。

此外，“法国商法典”对我们在没有优惠认购权的情况下对任何发行的股份(Br}资本进行定价的能力施加了某些限制(Sans droit préférentiel de souscription)，这一限制可能妨碍我们成功地完成任何此类发行。具体而言，根据“法国商法典”，除非发行的股份少于发行股本的10%，否则在交易开始销售前的最后三个交易日，证券的发行价格不得低于巴黎泛欧交易所的成交量加权平均交易价格的5%。此外，2018年6月22日举行的联合股东大会授权我们的董事会将我们的股本增加到发行股本的20%，如果这种上市的 投资者符合某种特征的一类人的话。在这种情况下，证券的发行价格不能超过15%的折扣：(I)在泛欧交易所巴黎连续五个交易日内的平均交易价格-在交易开始销售前的最后一个交易日中选择；或(Ii)交易开始前一天的加权平均交易价格。开始交易的 营销。

7

我们有义务制定和维持对财务报告的有效内部控制制度。这些内部控制可能被确定为无效，这可能会对投资者对我们公司的信心产生不利影响，从而影响我们普通股和ADS的价值。

根据“萨班斯-奥克斯利法”第404条，我们一直并被要求提供一份管理层的报告，除其他外，说明我们每年对财务报告的内部控制的有效性。这一评估包括披露我们管理层在财务报告的内部控制中发现的任何重大弱点。在评价 和测试过程中，如果我们在财务报告的内部控制中发现一个或多个重大弱点，我们将无法断言我们的内部控制是有效的，并将被要求披露管理信息中心关于财务报告的内部控制报告中确定的任何重大弱点 。虽然我们对我们的财务报告程序建立了某些程序和控制，但我们不能向你保证，这些努力将防止我们的财务报表今后重述。

根据“萨班斯-奥克斯利法案”第404条，我们的独立注册公共会计师事务所也必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这一评估包括披露我们管理层在财务报告的内部控制中发现的任何重大弱点。对于 今后的报告期间，我们的独立注册公共会计师事务所可能会发布一份不利的报告，如果它对我们的控制措施的记录、设计或运作水平不满意的话。我们可能无法弥补任何未来的物质弱点，或完成我们的评估，测试和任何必要的补救及时方式。

如果我们不能得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的，或者我们的独立注册公共会计师事务所不能表达我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，这可能导致我们的普通股和ADSS的价格下跌，我们可能会受到监管机构的制裁或调查，包括美国证交会(SEC)和纳斯达克( Nasdaq)。如果不能纠正我们对财务报告的内部控制方面的任何重大弱点，或维持要求上市公司的其他有效控制制度，也可能限制我们今后进入资本市场的机会。

如果我们没有获得必要的资金来资助我们的业务，我们将无法成功地开发我们的生物制药产品，无法对我们的生物制药产品进行监管批准和商业化。

生物制药产品的发展是资本密集型的.我们预计，我们可能需要额外的资金来继续为我们的行动提供资金。我们未来的资本需求将取决于并可能由于许多因素而大幅增加，其中包括：

•

我们的临床前研究和临床 试验及其他研究和开发项目的进展和费用，特别是在我们为成功完成临床试验的产品候选人寻求监管和市场批准时，包括 viaskin。®花生；

•

建立或承包销售、营销和分销能力的费用，如果我们获得 监管批准来推销我们的产品候选人，特别是在北美；

•

我们的研究和开发项目的范围、优先次序和数量；

•

根据我们现有的 协作协议和我们可能达成的任何其他合作协议实现里程碑或发生其他触发付款的事态发展；

•

我们在何种程度上有义务偿还或有权偿还 我们现有的合作协定和未来的合作协议(如果有的话)下的临床试验费用；

•

提出、起诉、执行和捍卫专利权利和其他知识产权权利所涉及的费用；以及

•

确保商业生产的制造安排的成本。

8

在我们能够产生可观的持续收入之前，我们期望通过 协作安排、出售我们的证券、债务融资、获得公共援助以支持创新，例如从OSEO获得有条件的预付款和偿还研究税抵免要求，或通过许可我们的一个或多个未来产品候选人，来满足我们未来的现金需求。金融市场的不确定性和混乱通常使股权和债务融资变得更加困难，并可能对我们满足未来筹资需求的能力产生重大不利影响。我们不能肯定是否会以可以接受的条件向我们提供更多的资金。如果没有资金，我们可能需要推迟、缩小或取消一项或多项研究或开发计划或我们的 商业化努力。如果获得额外资金，如果通过发行股权或可转换为股权的工具获得融资，则可能会大大削弱现有股东。

我们针对候选人的产品开发计划可能需要大量的财政资源，但最终可能会失败。

除了开发我们的领先产品候选人，我们已经开始了一些 概念证明炎症和自身免疫性疾病领域的试验。2015年11月，费城儿童医院的JonathanSpergel博士发起了对Viaskin的研究^®牛奶诱导的嗜酸粒细胞性食管炎(Smilee)Ⅱ期临床试验评估Viaskin的安全性和有效性^®牛奶用于治疗牛奶引起的嗜酸性食管炎，并于2018年12月和2019年2月发表了研究结果。我们还调查了Viaskin的使用情况。^®RPT对健康成人百日咳(百日咳)免疫功能的恢复作用。在2018年9月宣布了额外的第一阶段临床试验结果之后，我们评估了进一步的发展途径，包括优化Viaskin。^®RPT。我们目前的早期发展计划还包括对克罗恩氏病和呼吸道合胞病毒的潜在治疗。这些开发项目仍处于临床前或概念证明阶段和可能不会 导致产品候选，我们可以推进到临床发展阶段。我们的其他潜在产品都没有开始临床试验，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)在我们开始这些临床试验之前必须满足这些监管要求。满足这些要求将需要大量的时间、努力和财政资源。我们可能永远无法满足这些 要求。我们在其他早期开发项目上花费的任何时间、精力和财力都可能会对我们继续开发和商业化基于Viaskin的产品的能力产生不利影响。^®技术平台，我们可能永远不会开始这种发展项目的临床试验，尽管花费了大量的资源来追求他们的发展。即使我们开始对我们的其他潜在产品候选人进行临床试验，这些产品候选人可能永远不会得到FDA或EMA的批准。

作为美国上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，转移管理层的注意力，影响我们吸引和留住执行管理人员和合格董事会成员的能力。

作为一家美国上市公司，我们已经并将继续承担以前没有发生过的大量法律、会计和其他费用。我们必须遵守1934年“证券交易法”或“交易法”、“萨班斯-奥克斯利法”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、“纳斯达克上市要求”和其他适用的证券规则和条例的报告要求。遵守这些规则和条例将继续增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时或昂贵，并增加对我们的系统和资源的需求，特别是如果我们不再有资格成为外国私人发行者的话。“外汇法”规定，作为一家上市公司，我们必须提交关于我们的业务、财务状况和经营结果的年度报告、半年度报告和当前报告。但是，作为一家外国私人发行者，我们不需要就我们的业务、财务状况和经营结果提交季度报告。我们目前每年和每半年提交一次关于我们在泛欧交易所巴黎上市的文件.除非“交易所法”或纳斯达克全球选择市场的上市规则另有规定，我们不期望提交季度财务报告，但我们已经并期望继续提交年度和半年度财务报告。作为一家美国上市公司，管理层的注意力可能会转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和经营结果产生不利影响。

萨班斯-奥克斯利法案要求，除其他外，我们对财务报告和披露控制以及 程序保持有效的内部控制。特别是，我们必须对财务报告的内部控制进行系统和过程评估和测试，以便管理层能够报告我们的财务报告的有效性。

9

按照萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，对财务报告进行内部控制。我们遵守第404条的经验有限，这样的遵守可能需要 我们承担大量的会计费用，并花费大量的管理工作。根据萨班斯-奥克斯利法案第404条，我们的独立注册公共会计师事务所也必须报告我们对财务报告的内部控制的有效性。

我们的测试可能会发现，我们对财务报告的内部控制存在缺陷，被认为是重大弱点。如果我们发现内部控制中存在重大缺陷或重大弱点，无法及时纠正，或者如果我们的独立注册公共会计师事务所无法表达我们对财务报告的内部控制有效的意见，如果投资者和其他人对我们的财务报表的可靠性失去信心，我们的普通股和ADSS的市场价格就会下跌，我们可能会受到美国证交会(SEC)或其他相关监管机构的制裁或调查，我们的业务可能受到损害。

作为一家受这些规则和条例约束的美国上市公司，我们可能会发现，获得董事和高级官员责任保险的费用会更高，而且我们可能被要求接受减少的保险范围或承担更高的费用以获得保险。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是我们的审计委员会和薪酬委员会的成员，以及合格的执行官员。

由于在要求美国上市公司提交的文件中披露信息，我们的业务和财务状况将变得更加明显，我们相信这可能会导致包括竞争对手和其他第三方在内的威胁或实际诉讼。如果这些索赔成功，我们的业务和业务结果也可能受到不利影响，即使索赔不引起诉讼或对我们有利，这些索赔以及解决这些索赔所需的时间和资源可能会转移我们管理部门的资源，并对我们的业务和经营结果产生不利影响。

此外，作为一家美国上市公司和一家法国上市公司，会对信息披露和遵守两套适用规则产生影响。 这可能导致在合规问题上持续存在不确定性，而且由于正在对披露和治理做法进行修订，必然导致成本上升。

与产品开发、监管审批和商业化有关的风险

我们几乎完全依赖于小说“Viaskin”的成功发展。^®技术我们不能确定我们能否获得Viaskin公司的批准或成功的商业化。^®产品。

我们目前没有批准出售的药物或生物产品，也可能永远无法开发出适销对路的药物或生物产品。当我们计划寻求监管机构批准Viaskin的时候^®花生，我们两条主要的Viaskin之一^®以技术为基础的产品候选产品，我们已经完成了关键的第三阶段试验，我们不能向您保证Viaskin^®花生将成功完成FDA监管审批程序并商业化。还有可能，fda可能要求我们完成对Viaskin的额外临床试验。^®考虑Viaskin之前的花生^®花生批准。 我们的另一个领导Viaskin。^®以技术为基础的产品候选人，Viaskin^®牛奶，目前正在临床开发中。我们的业务几乎完全依赖于Viaskin的成功的临床开发、监管批准和商业化。^®花生和Viaskin^®牛奶. Viaskin^®牛奶将需要大量额外的临床开发，测试和监管批准，然后我们才能开始商业化。我们的其他产品 候选产品，如Viaskin^®鸡蛋或Viaskin^®rpt，仍在临床前或早期。概念证明阶段发展。我们的产品候选人的临床试验以及我们产品候选人的制造和销售将受到美国和其他国家许多政府当局的广泛和严格的审查和管制，我们打算在这些国家测试和销售任何产品候选人。在获得对任何产品候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前测试和临床试验证明，除其他外，该产品候选产品在每个目标指示中使用是安全和有效的。这一过程可能需要很多年的时间，可能包括营销后需求和监督，包括完成儿科研究以满足美国和EMA的要求，这将需要大量的资源支出。在美国开发的大量药物中，只有一小部分是成功的。

10

完成FDA的监管审批过程，并已商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的发展和临床项目， 我们不能向您保证Viaskin^®花生、Viaskin^®牛奶，或我们的任何其他产品的候选产品将被成功开发或商业化。

我们不允许推销Viaskin^®花生或Viaskin^®在美国，直到我们获得FDA的生物制剂许可证申请或BLA的批准，或在任何其他国家，直到我们得到这些 国家的必要批准为止。获得BLA的批准，或在其他国家获得必要的批准，是一个复杂、冗长、昂贵和不确定的过程，fda可能会延迟、限制或拒绝批准 viaskin。^®花生和Viaskin^®牛奶有许多原因，其中包括：

•

我们可能无法证明Viaskin®花生 或Viaskin®牛奶是安全和有效的治疗食物过敏，令FDA满意；

•

我们的临床试验或由第三方学术机构进行的临床试验的结果，包括在我们的申请包中的 ，可能不符合FDA要求市场批准的统计或临床意义的水平；

•

FDA可能不同意我们临床试验的数量、设计、规模、进行或实施；

•

FDA可能要求我们进行更多的临床试验；

•

FDA不得批准任何一种Viaskin的配方、标签或规格。®花生或Viaskin®牛奶；

•

我们保留来进行临床试验的临床研究组织或CRO可能在我们控制之外采取对我们的临床试验产生重大不利影响的行动；

•

fda可能会从临床前的研究和临床试验中找到来自任何一个Viaskin的数据。®花生或Viaskin®牛奶不足以证明任何一种产品 的临床或其他好处超过其各自的安全风险；

•

FDA可能不同意我们对临床前研究和临床试验数据的分析或解释；

•

FDA可能不接受在我们的临床试验场所生成的数据；

•

如果我们的BLA在提交时得到咨询委员会的审查，FDA可能难以及时安排咨询委员会的会议，或者咨询委员会可能建议不批准我们的申请，或者建议FDA作为批准的条件，需要额外的临床前研究或临床试验，对经批准的标签或分销和使用限制的限制；

•

FDA可能要求制定风险评估和缓解战略，或REMS，作为批准 或批准后的条件；

•

FDA可能会将我们产品的使用限制在少数人群中；

•

fda或适用的外国监管机构不得批准与我们签订合同的 我们自己或第三方制造商的制造工艺或设施，也不得发布需要大量费用和时间处理的检查结果；或

•

FDA可能会改变其批准政策或通过新的法规。任何这些因素，其中许多是我们无法控制的，都可能危及我们获得监管机构的批准，并根据我们的Viaskin成功地推销我们的任何产品候选产品的能力。®技术平台。此外，由于我们的业务几乎完全依赖于Viaskin®技术，在我们寻求监管批准的过程中，任何这样的挫折都会对我们的业务和前景产生重大的不利影响。

在2017年10月，我们宣布了PEPITES的对线结果，在该结果中，我们观察到了一个具有良好的 耐受性曲线的统计显着性响应。然而，评价95%可信区间(CI)的主要终点，即活性臂与安慰剂臂之间的反应率差异，并没有达到提交给FDA的 ARMS统计分析计划中提出的CI的15%下限。因此，我们根据PEPITES试验向FDA或其他监管机构提交的任何申请，都可能受到该监管机构对CI 间隔的解释。

11

2018年10月，我们宣布向FDA提交Viaskin的BLA。^®花生用于治疗4至11岁儿童花生过敏。2018年12月，我们自愿为 Viaskin撤回了我们的BLA。^®与美国食品及药物管理局就生产程序和质量控制方面的额外数据需求进行通信。根据美国食品和药物管理局(Fda)的指导方针的进展情况，我们预计将汇编提交给Viaskin的BLA所需的信息。^®2019年第三季度花生。我们不能向您保证，BLA将被接受提交申请，将获得批准，或者我们将不被要求对Viaskin进行额外的临床试验。^®花生。

我们的产品候选人已经和/或将被要求接受临床试验，这是耗时和昂贵的，其结果 是不可预测的，并且有很高的失败风险。如果我们产品候选人的临床试验未能向FDA和其他监管机构令人满意地证明安全和有效，我们或我们的合作者可能会在完成或最终无法完成这些产品候选产品的开发和商业化过程中承担额外的 费用或经历延迟。

临床前测试和临床试验是长期的，昂贵的和不可预测的过程，可能会受到广泛的拖延。我们不能保证任何临床试验都将按计划进行或按计划完成。完成药物或生物商业化所需的临床前测试和临床开发可能需要几年时间，并且在任何 阶段都可能出现延迟或失败。临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，临床前试验和早期临床试验的成功也不能保证以后的临床试验取得成功。一些制药、生物制药和生物技术行业的公司，即使在早期试验取得了有希望的结果之后，也在高级临床试验中遭受了重大挫折，我们也不能肯定我们不会面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验的设计中的缺陷可能在临床试验取得很好进展之前不会变得明显。一个或多个试验中不利的 结果对我们的产品候选人和我们都是一个重大挫折。由于我们有限的财政资源，一个或多个试验的不利结果可能要求我们推迟、缩小或取消一个或多个 产品开发计划，这可能对我们的业务和财务状况以及我们的ADS和普通股的价值产生重大的不利影响。

在临床试验和试验方面，我们面临许多风险，包括：

•

产品候选品无效，低于现有批准的药物，毒性令人无法接受，或具有 不可接受的副作用；

•

患者可能因可能或可能与接受测试的产品 候选人无关的原因而死亡或遭受其他不良影响，特别是在双盲、安慰剂控制的食物挑战期间；

•

关于长期耐受性的扩展研究可能会使我们产品的使用失效，显示出Viaskin。®不会产生持续的保护作用；

•

该结果可能不证实先前的测试或试验的阳性结果；以及

•

该结果可能不符合FDA或其他监管机构要求的统计意义水平，以确定我们产品候选产品的安全性和有效性。

临床前 研究的结果并不一定能预测临床的成功，较大的和后期的临床试验可能不会产生与早期临床试验相同的结果。基于Viaskin的产品候选产品的临床试验^®技术平台显示了良好的安全性和有效性数据，但我们在未来的临床试验中可能会有不同的注册标准。因此，我们可能不会像我们以前的临床试验那样，观察到类似的 有利的安全性和有效性。此外，我们不能向您保证，在未来潜在的广泛应用过程中，在保持生产质量、蛋白质稳定性或 致敏强度方面不会出现一些缺点。药物、生物制药和生物技术公司开发的产品候选产品往往在早期临床前研究或临床试验中显示出有希望的结果，但 随后遭受重大挫折或在以后的临床试验中失败。此外，对潜在产品的临床试验往往表明，不可能或不实际地继续为这些产品候选产品进行开发工作。

如果我们不能成功地完成临床前和临床的开发，我们将无法市场和销售 我们的产品候选人和创造收入。即使我们成功地完成了临床试验，这些结果也不一定能预测在BLA提交FDA之前可能需要的额外试验的结果。虽然美国和其他国家正在开发大量的药物和生物制剂，

12

{Br}只有一小部分结果是向FDA提交NDA或BLA，更少的批准商业化，只有一小部分在监管批准后获得广泛的医生和消费者的接受。如果我们的临床试验被大大推迟或未能证明我们的产品候选产品在开发中的安全性和有效性，我们可能无法获得这些产品 候选产品的监管批准，我们的商业和财务状况将受到重大损害。

在我们的临床试验中，我们使用一种口服食物挑战程序(br}有意地触发过敏反应，这可能是严重的或危及生命的。

根据我们的食品过敏临床试验方案，我们使用双盲，安慰剂控制的食物挑战程序。这包括给病人提供违犯的食物蛋白质，以评估他们对食物过敏的敏感性，从而评估我们的产品候选品相对于安慰剂的安全性和有效性。食物刺激方案是为了引起过敏反应的客观症状。这些口服食物挑战程序可能引发过敏反应或可能危及生命的全身过敏反应。尽管这些程序是很好的控制，标准化，并在高度专业化的中心与重症监护病房，有内在的风险进行这种性质的试验。不受控制的过敏反应可能导致严重甚至致命的反应。任何这样严重的临床事件都可能对我们的临床发展时间表产生不利影响，包括完全控制我们的食物过敏临床试验。我们也可能成为 的病人，谁参加我们的临床试验，并经历任何这样严重或致命的反应。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、股价或财务状况产生重大不利影响。

临床试验中的拖延、暂停和终止可能会增加我们的成本，推迟或妨碍我们创造收入的能力。

人体临床试验费用昂贵，费时费力，难以设计、实施和完成.完成对Viaskin的审判^®花生、Viaskin^®牛奶或我们的其他产品可能会因各种原因而延迟，包括延迟：

•

具有足够的安全性和有效性以获得监管机构的批准才能开始临床试验；

•

与潜在的CRO和临床试验场所就可接受的条件达成协议；

•

验证检验方法，以支持药物和药物产品的质量检测；

•

获得进行临床试验所需的足够数量的药物或其他材料；

•

生产足够数量的候选产品；

•

根据调查新药或IND申请从FDA获得许可；

•

取得机构审查委员会或独立伦理委员会的批准，以便在预期的临床试验地点进行临床 试验；

•

确定剂量和临床设计，并作出相关调整；以及

•

病人登记是由许多因素决定的，包括病人的人数、协议的性质、病人与临床试验地点的距离、对有关疾病的有效治疗的可得性以及临床试验的资格标准。

我们的产品候选产品临床试验的开始和完成可能由于以下几个因素而推迟、暂停或终止：

•

在临床试验中缺乏产品候选人的有效性；

•

与候选产品或其制剂有关的不良事件、安全问题或副作用；

•

与双盲、安慰剂控制的食物挑战程序有关的严重不良事件，当检验 病人对其过敏的敏感性时；

•

无法筹集足够的额外资金，以继续进行临床试验或开发项目，这是非常昂贵的；

•

需要对临床试验进行排序，而不是同时进行，以节省资源；

13

•

我们无法就我们产品的开发和商业化进行合作；

•

我们或我们的合作者未能按照监管要求进行临床试验；

•

我们的合作者不能或不能从第三方获得足以用于临床前研究和临床试验的材料；

•

政府或规章方面的拖延和规章要求、政策和准则的改变，包括 规定的临床试验范围或设计的改变，或要求提供关于临床试验结果的补充资料；

•

我们的合作者未能通过临床开发来推动我们的产品候选人；

•

患者登记延迟、临床试验可用病人数量和类型的多变性以及临床试验患者的保留率低于预期；

•

由于患者治疗后未能保持联系，患者监测和数据收集困难；

•

一种区域动乱，我们或我们的合作伙伴正在将病人纳入临床试验，如大流行病、恐怖活动或战争或自然灾害；以及

•

不同的解释，我们的数据，监管承诺和要求由FDA和类似的外国 监管机构。

许多这些因素也可能最终导致我们的产品候选人否认我们的错误。如果我们在临床试验中经历 延迟、暂停或终止，相关产品候选人的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟，这些收入可能会减少或无法实现。

此外，在产品开发期间，我们可能会因新的政府法规、未来的立法或行政行动、林业发展局或其他类似的外国监管机构政策或解释的变化而出现延误或产品候选拒绝。如果我们获得必要的监管批准，这种批准可能会被撤回。在获得 规章批准方面的延误或失败可能导致：

•

林业局和类似的外国监管机构对数据和承诺的不同解释；和

•

削弱这些产品候选人可能拥有或获得的任何竞争优势。

此外，如果我们在这一监管过程中的任何阶段没有遵守适用的林业发展局和其他监管要求，我们 可能遇到或受到：

•

削弱这些产品候选人可能拥有或获得的任何竞争优势；

•

延迟或终止临床试验或商业化；

•

林业发展局或类似的外国管理机构拒绝审查已批准的申请或补充剂；

•

产品召回或扣押；

•

暂停制造；

•

撤回先前批准的营销申请；以及

•

罚款，民事处罚和刑事起诉。

如果我们的产品候选人未经FDA批准，我们将无法在美国将其商业化。

FDA必须批准任何新药或生物，才能在美国商业化、销售、推广或销售。我们必须向FDA提供来自临床前研究和临床试验的 数据，这些数据表明，除其他外，我们的产品候选产品对于明确的指示是安全和有效的，然后才能被批准用于商业 的分发。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要许多年才能完成，而且其结果本身也不确定。我们必须提供数据，以确保药物 物质和药品产品的特性、强度、质量和纯度。此外，我们必须向FDA保证，临床批次的特性和性能将在商业批次中得到一致的复制。我们将不会获得批准的产品候选，除非和直到 FDA批准一个BLA，如果有。十月

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我们宣布为 Viaskin向FDA提交一份BLA。^®花生用于治疗4至11岁儿童花生过敏。2018年12月，我们自愿为Viaskin撤回了我们的BLA。^®与美国食品及药物管理局就生产程序和质量控制方面的额外数据需求进行通信。根据在处理FDA的指南方面取得的进展，我们预计将为提交给Viaskin的BLA汇编所需的信息。^®2019年第三季度花生。我们不能向您保证BLA将被接受备案， 将被批准，或者我们将不被要求对Viaskin进行额外的临床试验。^®花生。

从食品和药物管理局获得批准进入市场和销售新的或重新定位的产品的过程是复杂的，需要若干年 并涉及大量资源的支出。我们不能向您保证，我们的任何产品候选人将获得FDA的批准在未来，和时间收到任何这样的批准目前是无法估计的。

FDA的快速道指定可能实际上不会导致更快的开发或管理评审或批准过程，也不会增加我们的产品候选人获得市场营销批准的 可能性。

我们已获得美国食品及药物管理局(Fda)对Viaskin公司开发的快速通道认证。^®花生和Viaskin^®如果某一产品是用于治疗严重或危及生命的疾病，而非临床或临床数据显示有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则 如果某一产品打算用于治疗严重或危及生命的疾病，保荐人可申请fda快车道指定。 fda有广泛的酌处权是否授予此指定，而且即使我们认为我们的产品候选人有资格获得此指定，我们也不能确定fda是否会决定授予它。即使我们有快速通道 指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比传统的FDA程序。快速通道的指定提供了滚动评审的可能性，使FDA能够在提交完整申请之前检查我们的市场营销 应用程序的一部分，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，则优先审查。如果FDA认为我们的临床开发计划中的 数据不再支持，那么FDA可能会撤销快速通道指定。

FDA为我们的产品候选人指定的突破疗法可能不会导致更快的 开发或法规审查或批准过程，也不会增加我们的产品候选人获得市场营销批准的可能性。

我们已经为Viaskin获得了突破性的治疗方案。^®花生在儿童和我们可能追求 ，指定其他产品的候选人以及。突破疗法被定义为一种单独或与一种或多种其他药物一起治疗严重或危及生命的药物的产品，初步的临床 证据表明，该产品可能在一个或多个临床有意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改进。对于被指定为突破性疗法的产品候选方，FDA与试验发起者之间的相互作用和 沟通可以帮助确定最有效的临床发展途径，同时尽量减少处于无效控制方案中的患者人数。这种指定还提供密集的 和有效的审查，涉及林业发展局高级管理人员和经验丰富的审查和管理卫生项目管理人员的各个学科。一个突破性的治疗指定提供了滚动审查的可能性，使FDA能够在提交完整的申请之前对我们的营销申请的 部分进行审查，并且可能的话，优先审查。然而，Viaskin^®花生是一种过敏提取物产品，不受经修正的处方药使用者费用法案的约束，因此，我们可能得不到FDA的优先审查。

指定为突破 疗法是由FDA酌处。因此，即使我们相信我们的产品候选人，除了Viaskin^®花生，符合标准指定为突破 疗法，FDA可能不同意，而是决定不作出这样的指定。在任何情况下，接受突破性治疗指定的产品候选人可能不会导致一个更快的开发过程，审查或批准与 产品考虑批准根据传统的FDA程序，也不能保证最终批准林业发展局。此外，即使我们的一个或多个产品候选产品符合突破性疗法的资格，FDA以后可能会决定 产品不再符合资格条件。

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美国境外的审批程序因国家而异，可能限制我们在国际上开发、制造和销售我们的产品的能力。如果不能在国际法域获得市场营销许可，我们的产品候选人将无法在国外销售。

为了在欧洲联盟和许多其他管辖区推销和销售我们的产品候选人，我们和我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的管理要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。我们可以在美国以外的国家为我们的产品候选人进行临床试验，并寻求监管机构的批准。根据临床试验的结果和在其他国家获得监管批准的程序，我们可以决定首先在美国以外的国家寻求产品候选人 的监管批准，或者我们可以同时在美国和其他国家寻求监管批准。如果我们或我们的合作者寻求在美国以外的产品候选人的营销批准，我们将受到我们寻求批准的每个国家的卫生当局的监管要求的约束。关于欧洲的营销授权，我们将被要求向 EMA提交一份欧洲营销授权申请(MAA)，该申请在评估产品的安全性和有效性时进行验证和科学批准。批准程序因区域和国家而异，可能涉及额外的测试，获得批准 所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

寻求美国以外国家卫生当局的监管批准，很可能会使我们面临与寻求FDA上述批准有关的所有风险。此外，林业发展局的营销批准并不能确保得到任何其他国家卫生当局的批准，外国卫生 当局的批准也不能确保林业发展局批准销售。

即使我们或我们的合作伙伴为我们的产品候选人获得市场许可， 我们产品的审批条件和正在进行的监管可能会限制我们或他们如何营销我们的产品，这可能会极大地损害我们产生收入的能力。

即使我们获得了产品候选产品的监管批准，这种批准也可能带来限制该产品市场或使该产品处于相对于替代疗法的竞争劣势的条件。例如，管理部门的批准可能会限制指定的用途，以便我们可以销售可能使用该产品的产品或患者群体，或者可能需要在其标签和包装上携带 警告。带有框式警告的产品比没有此类警告的产品受到更严格的广告监管。这些限制可能会使任何产品候选人 的有效市场变得更加困难。因此，假设我们或我们的合作者为我们的一个或多个产品候选人获得营销批准，我们和我们的合作者将继续在监管合规的所有领域花费时间、资金和精力。

我们的任何产品候选人，如果我们或我们的合作者在未来获得市场营销批准，都可能受到市场营销后限制或退出市场的限制，如果我们或他们不遵守监管要求，或者如果我们或他们不遵守监管要求，我们和我们的合作者可能会受到重大处罚。在批准后，我们的产品会遇到意想不到的问题。

我们的任何产品候选人，如果我们或我们的合作者在未来获得市场营销批准，以及制造过程、营销后要求和承诺、这类产品的标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件的维护有关的要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了某一产品候选产品的营销批准，该批准也将受到对可能销售该产品的指定 用途的限制，或可能受到其他批准条件的限制，包括FDA关于实施REMS以确保药物或生物产品的利益大于其风险的要求。

FDA还可能要求昂贵的营销后研究或临床试验和监督来监测产品的安全性或有效性，例如对自然暴露的长期观察研究。FDA和其他机构，包括司法部，对批准后的营销活动进行了严格的监管和监督。

16

并推广产品，以确保产品的制造、销售和分销仅用于经批准的标识，并符合经批准的标签的规定。fda 对制造商在标签外使用方面的通信施加了严格的限制，如果我们或我们的合作伙伴为我们或他们获得市场营销 批准的产品进行市场推广，我们或他们可能会因标签外的营销而受到警告或强制行动。违反“联邦食品、药品和化妆品法”或“联邦食品、药品和化妆品法”以及其他法规，包括有关推广和宣传处方药的“虚假索赔法”，可能导致对违反联邦和州保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的行为进行调查或提出指控。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间内实现我们预计的发展和商业化目标，我们产品候选人的 商业化可能会被推迟，我们的业务将受到损害。

我们有时估计完成各种科学、临床、管理和其他产品开发目标的时间，以便进行规划。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究、临床试验、提交管理文件或商业化目标的期望。我们可以不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，如完成正在进行的临床试验、启动其他临床 项目、接受营销批准或商业推出产品。其中许多里程碑的实现可能超出了我们的控制范围。所有这些里程碑都基于各种假设，这些假设可能导致实现里程碑的时间与我们的估计相差很大，包括：

•

我们现有的资本资源或我们所经历的资本限制；

•

我们临床试验和研究开发活动的进度、费用和结果，包括与参与的临床医生和合作者安排冲突的程度，以及我们确定和登记符合临床试验资格标准的病人的能力；

•

我们收到FDA和其他监管机构的批准(如果有的话)，以及批准的时间；

•

监管机构发布的其他行动、决定或规则；

•

我们获得足够、可靠和负担得起的化合物供应的能力，这些化合物用于生产我们的候选产品；

•

我们的合作者在我们产品商业化方面的努力；和

•

与产品制造、销售和 营销活动有关的获取、相关成本和时间问题。如果我们未能在我们预期的时间框架内实现宣布的里程碑，我们的产品候选产品的商业化可能会被推迟，我们的业务和经营结果可能受到损害，ADSS或 普通股的交易价格可能会下降。

获得原材料和产品的必要进行临床试验和制造 ，我们的产品候选人是没有保障的。

我们依赖第三方提供各种材料、化学或生物产品，这些产品是为临床试验或诊断贴片生产补丁所必需的。这些材料的供应随时可能减少或中断。在这种情况下，我们可能无法以可接受的成本找到适当数量的其他可接受材料的供应商。如果主要供应商或制造商丢失，或材料供应减少或停止，我们可能无法继续开发、制造和销售我们的产品候选人或 产品及时和有竞争力的方式。此外，这些材料必须经过严格的制造工艺和严格的测试。拖延完成和验证这些材料的设施和制造工艺，可能会对我们以成本效益高和及时的方式完成试验和使我们的产品商业化的能力产生不利影响。为了防止出现这种情况，我们打算使我们的供应来源多样化，至少要为关键的原材料和材料确定第二个供应来源，例如天然蛋白质和涂有钛涂层的聚合物膜。如果我们在供应这些材料、化学品或生物制品方面遇到困难，如果我们不能维持我们的供应协议或为今后开发和制造我们的产品建立新的协定，我们的业务、前景、财政状况、结果和发展就会受到重大影响。

17

依赖第三方制造商可能会延误我们的临床开发或商业化努力。

新药的开发和商业化带来了巨大的风险和开支。如果第三方制造商无法保证足够数量的药物以满足我们的研究需要，我们的临床试验可能会推迟。目前，我们只有一家制造商，赛诺菲S.A.，或赛诺菲，活性药物成分，或API，用于我们的 Viaskin。^®产品候选物，如花生蛋白提取物和未经修饰的变应原牛奶提取物。如果赛诺菲不能及时生产我们所要求的有效的药品成分，我们可能无法及时找到替代制造商，我们的临床试验可能会被推迟。此外，我们意识到赛诺菲已经在选定的食物过敏方面签订了 发现平台的许可协议，特别是与免疫设计公司(由默克公司收购)和免疫治疗公司签订了许可协议。这种潜在的竞争动力可能使赛诺菲不那么倾向于以商业上合理的条件继续或更新其与 us的制造安排，尽管有合同保护，赛诺菲可能能够利用通过它们与我们的关系所获得的知识来促进其竞争疗法的发展。

我们还期望依赖赛诺菲或其他第三方制造商生产商业供应的任何产品，我们获得监管 批准。赛诺菲可能无法有效地扩大我们的原料药制造能力，以满足我们的商业化需求，我们也可能无法与其他第三方制造商达成任何协议，或以可接受的条件这样做。 即使赛诺菲能够满足我们的商业化需求，或者如果我们能够与其他第三方制造商达成协议，对第三方制造商的依赖会带来额外的风险，包括：

•

依赖第三方进行监管合规和质量保证；

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第三方可能违反制造协议；

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可能盗用我们的专有资料，包括我们的商业机密和技术；以及

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第三当事方可能终止或不续约对我们来说是昂贵或不方便的时间。

一旦获得监管批准，销售的产品及其制造商 将受到持续的审查。发现产品或制造商以前未知的问题可能导致对产品、制造商或制造设施的限制，包括产品退出市场。与我们签订合同的任何 制造商都必须按照fda规定的当前良好生产惯例或cgmp运作。如果我们的任何一家合同制造商未能建立并遵循cgmp并记录他们遵守这些做法的情况，可能会导致根据我们的产品候选产品推出产品进入市场的工作出现重大延误。此外，组合产品的组成部分保留其管理 状态(例如，作为生物或设备)，因此，我们或我们的合同制造商可能受到适用于医疗设备的质量系统条例或QSR的额外要求，例如设计控制、采购 控制以及纠正和预防行动。第三方制造商不遵守适用的规定可能导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、撤销或暂停对任何获得市场前批准的产品的营销批准、扣押或召回产品、限制经营和刑事起诉。

我们或我们所依赖的第三方可能受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

地震或其他自然灾害可能严重破坏我们的业务，并对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们 总部的全部或大部分，破坏了关键的基础设施，例如我们的第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运作，这可能是困难的，或者在某些情况下，我们不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾害或类似事件时，我们制定的灾后恢复和业务连续性计划可能证明是不够的。由于我们的灾后恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会招致大量费用，特别是在加上我们缺乏地震保险的情况下，可能对我们的业务产生重大的不利影响。

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我们依赖并将在未来依赖第三方来进行我们的临床试验和数据收集和分析，这可能会导致成本和延迟，使我们无法成功地将产品候选产品商业化。

我们今后将依靠医疗机构、临床调查员、CRO、合同实验室和合作者进行数据收集和分析，并将依靠其他人员进行我们的临床试验。在下列情况下，我们依靠第三方进行的开发活动或临床 试验可能被推迟、中止或终止：

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第三方未成功履行其合同义务，或未遵守监管义务 或预期的最后期限；

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我们替换第三方；或

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第三方获得的数据的质量或准确性受到损害，因为它们没有遵守 临床协议、监管要求或其他原因。

第三方性能失败可能会增加我们的开发成本， 延迟我们获得监管批准的能力，并延迟或阻止我们的产品候选产品的商业化。虽然我们认为提供这些服务有许多替代来源，但如果我们寻求这种替代资源，我们可能无法在不引起拖延或额外费用的情况下作出替代安排。

即使与 我们未来合同的合作者成功地完成了我们产品候选人的临床试验，这些候选人也可能由于其他原因而无法成功商业化。

即使我们与成功完成一个或多个产品候选产品临床试验的合作者签订合同，由于其他原因，这些候选产品也可能不会商业化，包括：

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未经监管部门批准，将其作为药品销售的；

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受他人拥有的所有权的制约；

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我们的产品的生产没有得到监管部门的批准；

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商业规模难以制造或价格昂贵的；

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有不良副作用，使其使用不太理想；

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未能与竞争对手商业化的产品或治疗有效竞争；或

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未能显示我们产品的长期风险/效益比率。

我们的Viaskin^®产品候选人可能无法在足够大的 规模上制造利润，以支持商业化。

到目前为止，我们的Viaskin^®产品候选人只有 的规模，足以提供我们的研究活动和临床试验。我们无法保证目前用于生产产品候选产品的程序将以足以满足 商业需要的规模工作，而且我们在生产Viaskin时可能会遇到困难。^®由于我们或我们的合作伙伴制造能力。我们没有建立商业规模的 制造设施，而且我们与Viaskin的制造经验也有限。^®补丁。

我们依靠单一的供应商为我们的临床试验和未来任何经批准的产品的商业供应生产活性成分或合同。即使我们获得大量有效成分 ，也足以使我们在其他方面扩展我们的Viaskin。^®制造能力，我们可能无法以可接受的成本生产足够数量的产品，或者根本无法生产足够数量的产品。在 事件中我们的Viaskin^®产品候选产品无法生产足够数量用于商业化，我们的未来前景可能受到重大影响，我们的财政前景将受到重大损害。

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我们可以与第三方签订协议，销售和销售我们开发的任何产品，以及我们获得监管批准的 产品，这可能会影响我们产品的销售和我们创造收入的能力。

鉴于我们的发展阶段，我们在生物制药产品的销售、营销和分销方面的经验有限。然而，如果我们的产品候选人获得营销许可，我们打算单独或与战略合作伙伴发展销售和营销能力，与他们签订合同，或授权他们销售我们的任何产品。以这种方式外包销售和营销可能使我们面临各种风险，包括：

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我们无法控制销售和营销活动和人员；

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合同销售人员未能或无法获得或说服足够数量的医生处方我们的产品；

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与第三方就销售和营销费用、特许权使用费的计算、销售和营销策略等问题发生争议；以及

•

与销售和营销有关的意外费用和费用。

如果我们无法与具有足够销售、营销和分销能力的第三方合作，我们可能难以将我们的 产品候选品商业化，这将对我们的业务、财务状况和产生产品收入的能力产生不利影响。

我们的产品候选人 被规定为生物制品，或生物制品，这可能会使他们比预期的更早竞争。

“生物制剂价格竞争和创新法案”(简称BPCIA)为生物产品确立了一条简化的许可途径，证明其与生物相似或可与，一种FDA授权的生物参考产品。 非生物相似意味着该生物产品与参考产品高度相似，尽管临床上不起作用的成分略有差异，生物 产品与参考产品在安全性、纯度和效价方面没有临床意义上的差异。为了满足较高的可互换性标准，申请人必须提供足够的信息以显示生物相似性，并证明可预期 生物产品能产生与任何特定病人的参考产品相同的临床结果，如果生物产品不止一次给个人使用，在使用生物制品和参考产品之间交替或切换的安全性或降低效能 的风险不大于在没有这种改变或切换的情况下使用参考产品的风险。

根据BPCIA，生物相似或可互换产品的申请要到参考产品首次获得许可后12年才能得到FDA的批准，FDA甚至要到第一次获得许可之日后四年才会接受审查申请。该法律正在演变、复杂，并仍在由林业发展局解释和实施。因此，它的最终影响、执行情况和意义都会受到不确定性的影响，并可能对我们的生物制品的未来商业前景产生实质性的不利影响。

我们相信，我们的任何产品候选人被批准为BLA下的生物产品，应该有资格参加12年的排他期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性有可能缩短，有可能比预期的更早创造生物相似或可互换的竞争机会。此外，可互换产品一旦获得批准，将以类似于非生物制品的传统通用替代的方式取代我们的任何参考产品的过程(E.药物)尚不清楚，并将取决于一些市场和监管因素，这些因素仍在发展，并有待解释。

即使我们的任何产品候选人被商业化，他们可能不会被医生，病人，或一般的医学界所接受。即使 我们或我们的合作者能够将我们的产品候选产品商业化，这些产品也可能受制于可能损害我们业务的市场条件。

即使医学界认为某一产品的使用安全有效，如果我们 或任何合作者不能根据经验、临床数据、副作用和其他因素证明，我们的产品比任何现有的药物或治疗方法更好，医生也可以选择限制该产品的使用。我们无法预测任何获得市场批准的 产品候选人的市场接受程度，这将取决于若干因素，包括但不限于：

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该产品的临床疗效和安全性论证；

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批准的产品标签和任何必要的警告；

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与替代疗法相比，该产品的优点和缺点；

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我们和任何合作者都有能力教育医学界有关 产品的安全性和有效性；

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与 产品有关的政府和商业第三方付款人的保险和补偿政策；以及

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我们产品的市场价格相对于竞争的治疗。

我们面临着来自比我们拥有更多资源和经验的公司的巨大竞争，这可能导致其他公司发现、开发、获得批准或比我们更成功地将产品商业化。

生物制药行业具有很强的竞争力。许多生物制药实验室、生物技术公司、机构、大学和其他研究实体积极参与治疗过敏反应的发现、研究、开发和营销，使之成为一个高度竞争的领域。我们在一些司法管辖区有竞争对手，其中许多拥有比我们更大的知名度、商业基础设施和财政、技术和人力资源。 虽然我们认为我们目前在儿童食物过敏的检测和治疗方面处于独特的地位，成熟的竞争对手可能会投入巨资迅速发现和开发新的化合物，这些化合物可以制造 viaskin。^®修补产品过时或不经济。任何与认可产品竞争的新产品都可能需要在有效性、便利性、耐受性、安全性等方面展示出令人信服的优势，才能在商业上取得成功。其他竞争因素，包括一般性竞争，可能迫使我们降低价格，或导致销售减少。此外，其他公司开发的新产品可能会成为Viaskin的竞争对手。^®贴片产品。如果我们不能有效地与我们目前和未来的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和业务也会受到影响。

在食物过敏的情况下，我们知道目前正在世界各地的主要中心和医院进行的几项学术研究。这些研究正在评估舌下、皮下、鼻内或其他形式的脱敏或使用合成过敏原、变性过敏原或药物或方法组合的产品，或使用中国草药等传统方法的药物。我们不知道任何药物发展与这些学术努力在这个时候。

我们期望结合其他免疫治疗方法的研究，如口服免疫疗法，或OIT，与抗IgE治疗相结合。这些类型的联合给药可显著提高口服或皮下注射特定免疫疗法的安全性，并可能成为我们产品的重要竞争对手。

据我们所知，其他制药和生物技术公司也在寻求开发食品过敏疗法。例如，A免疫性治疗公司，或称免疫疗法，报告了其第三阶段试验的结果，评估其 oit产品候选产品AR 101在2018年2月对花生过敏患者的安全性和有效性。在2019年3月，美国免疫协会宣布，其针对AR 101的BLA已被FDA接受审查。据我们所知，该公司使用的配方花生面粉口服 给药，旨在口服脱敏花生。我们还注意到，其他公司正在开发OIT产品候选产品，以及其他正在开发能够启动减毒免疫应答的重组花生蛋白的公司。我们还意识到，赛诺菲已经签订了特定食品过敏的发现平台的许可协议，特别是与免疫设计公司(由默克公司收购)，并可能对我们的产品在未来的竞争风险。A免疫性公司还宣布了与Regeneron制药公司的临床合作。并将赛诺菲用于花生过敏患者的AR 101治疗，并在此合作下于2018年10月开始二期临床试验。我们相信Regeneron和赛诺菲也计划研究Dupilumab作为一种治疗花生过敏患者的单一疗法。2018年8月，Genentech公司诺华制药公司宣布，FDA授予Xolair突破性的称号，以防止过敏人意外接触一种或多种食物后的严重过敏反应。两家公司计划启动一项针对多种食物过敏的潜在关键的 试验。2018年3月，AnaptysBio公司上线概念证明正在进行的 IIa试验的数据，以评估其IL-33抑制剂产品候选产品ANB 020在严重成年花生过敏患者中的安全性。2018年8月，AnaptysBio宣布，它将剥夺花生过敏的 ANB 020的研制。

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政府对定价和报销的限制，以及其他医疗费用控制计划，可能会对我们产生收入的能力产生负面影响，如果我们获得A市场产品的监管批准的话。

政府、保险公司、管理下的护理机构和其他医疗费用支付者为控制或减少医疗保健费用而继续努力，可能会对下列一项或多项产生不利影响：

•

我们的能力或我们的合作者有能力制定一个我们认为是公平的价格，如果我们的产品，如果批准；

•

我们或我们的合作者有能力获得和维持医学界和病人对市场的接受；

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我们创造收入和盈利的能力；以及

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资本的可得性。

在某种程度上，我们产品的销售将取决于第三方支付者，如联邦、州和外国政府的医疗保健计划、商业保险和管理的医疗机构将在多大程度上覆盖我们的产品。在获得新批准的产品的覆盖面和报销方面可能出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或类似的外国监管当局批准该药物的目的更为有限。此外，获得保险和补偿的资格并不意味着一种产品在所有情况下或以 支付我们的费用，包括研究、开发、制造、销售和分销的费率将得到支付。第三方支付者正在日益减少对医疗产品、药品和服务的补偿.此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施控制成本的计划，包括价格控制、覆盖范围限制和补偿限制以及替代非专利产品的要求。采取价格管制和控制费用的措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。对我们的产品候选人进行有限的第三方补偿或由第三方 付款人决定不包括我们的产品候选人，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

“病人保护和平价医疗法”和“保健和教育和解法”(ACA)的各项规定旨在影响美国医疗保健的提供或支付，包括扩大医疗补助资格、补贴保险费，为企业提供保健福利提供奖励，禁止因预先存在的条件而拒绝承保，建立健康保险交流，并为医学研究提供额外支持。关于生物制药产品，除其他外，ACA扩大并增加了医疗补助方案所涵盖的药品的 行业回扣，并修改了医疗保健处方药福利的覆盖要求。然而，“反腐败法”的一些规定尚未得到充分执行，某些条款受到司法和国会的挑战，特朗普政府试图废除或取代“反腐败法”的某些方面。例如，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松“反腐败法”规定的某些要求。此外，2017年12月22日，特朗普总统签署了2017年减税和就业法案(即“税法”)，其中包括一项条款，废除根据“美国公民健康保险法案”(ACA)维持医疗保险覆盖范围的规定，自2019年1月1日起生效。2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了ACA规定的某些费用的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的凯迪拉克税，以及根据市场份额对某些医疗保险供应商征收年费。2018年7月，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(简称CMS)公布了一项最后规则，允许在ACA风险调整方案下，向某些ACA合格健康计划和健康保险发放机构收取和支付更多款项，以回应联邦地区法院就CMS用于确定这种风险调整方法的诉讼结果。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一位美国地区法院法官裁定，个人授权是ACA的一个重要和不可缺少的特征，而且由于其作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。虽然德克萨斯州地区法院法官、特朗普政府和CMS都没有声明这项裁决将立即生效，但目前尚不清楚这一决定(如果有的话)后来的上诉是如何作出的。, 其他的努力也会影响到ACA。我们继续评估ACA和最近限制ACA 实现的努力将如何影响我们的业务。

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在ACA之后，2011年的“预算控制法”和2012年的“美国纳税人救济法”或“反洗钱法”，除其他外，包括强制削减对某些提供者的医疗保险付款。此外，在美国，最近进行了几次国会调查以及联邦和州立法活动，目的是，除其他外，提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府方案药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2019年财政年度的预算提案载有进一步的药物价格管制措施，这些措施可在2019年预算过程中或在今后的其他立法中颁布。特朗普政府发布了一项新的蓝图( 或计划)，以降低药品价格，降低药品的自掏腰包成本，其中包括增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低其产品的清单价格、以及降低消费者支付的药品的自掏腰包成本。美国卫生和公共服务部已经开始征求对其中一些措施 的反馈意见，同时在其现有权力下执行其他措施。例如，在2018年9月，CMS宣布将允许Medicare Advantage计划从2019年1月1日起对B部分药物使用分步疗法，而在2018年10月 2018年10月，CMS提出了一项新规则，要求直接对消费者处方药和生物制品的电视广告，其付款可通过医疗保险或医疗补助提供，在广告中应包括该药品或生物制品的批发采购成本或清单价格。2019年1月31日，HHS监察长办公室提议修改联邦反Kickback法规的安全港，除其他外，这可能影响制造商向医疗保险D部分计划支付的回扣，其目的是进一步降低消费者的药品成本。虽然一些拟议的 措施需要通过额外立法授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。

改革医疗保健和政府保险计划的其他立法建议，以及美国管理医疗的趋势，如果获得批准，可能会影响药品的购买，降低我们产品的需求和价格。这可能会损害我们或我们的合作者推销任何产品并产生收入的能力。医疗保健支付人和提供者正在实施的控制成本措施，以及进一步医疗改革的效果，可能会显著减少今后批准的任何产品候选产品销售的潜在收入，并可能导致我们的 合规、制造或其他业务费用的增加。

在一些外国，药品的拟议价格必须得到批准，才能合法销售。此外，在某些外国市场，处方药的定价受到政府的管制，在某些情况下可能无法报销。药品定价的要求因国家而异。例如，欧洲联盟为其成员国提供各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医药产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。一成员国可以批准该药品的具体价格，也可以采取直接或间接控制公司利润的制度，将该药品投放市场。我们不能保证，任何对生物制药产品实行价格控制或补偿限制的国家都将允许对我们的任何产品进行有利的补偿和定价安排。从历史上看，在欧洲联盟推出的生物制药产品并不遵循美国的价格结构，而且通常价格往往要低得多。

我们认为，美国联邦和州一级以及国际一级的定价压力将继续存在，而且可能会增加，这可能使我们难以 us或我们未来任何合作者可以接受的价格出售我们未来可能核准的潜在产品。

各组织公布的准则和建议可能会影响对 viaskin的使用或补偿。^®花生，如果批准的话。

政府机构颁布可直接适用于我们和任何经批准的产品的条例和准则。然而，专业协会、执业管理团体、保险公司、医生团体、私人保健和科学基金会以及参与各种疾病的组织也向保健提供者、行政人员和付款人以及病人社区发布指导方针和建议。

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政府机构或其他团体和组织的建议可能涉及诸如 使用、剂量、给药途径和有关疗法的使用等事项，越来越多的组织正在对药品的价值和价格进行评估。这些评估可能来自私营组织，如临床和经济审查研究所(ICER)，这些组织公布了它们的调查结果，并就政府和私人付款方偿还产品的问题提出了建议。icer宣布，计划在2019年4月发布一份报告草稿，评估花生过敏(包括Viaskin)的临床疗效和治疗价值。^®花生和竞争对手的候选产品。 ICER报告或任何类似的建议或准则的结果可能会影响我们的声誉，以及导致减少使用或补偿Viaskin的任何建议或准则。^®花生， ，如果获得批准，可能会对我们的经营结果和财务状况产生重大的不利影响。此外，上述任何情况的发生，或投资界或股东认为这些建议或 准则将导致减少使用或偿还Viaskin。^®花生如果获得批准，可能会对我们的证券市场价格产生不利影响。

我们的产品候选人可能会造成不良的副作用，这些副作用可能会延迟或阻止他们的管理审批，限制经 批准的标签的商业概要，或者在市场营销批准后产生显著的负面后果(如果有的话)。

我们的产品候选产品正在开发，以满足严重过敏患者的需要，对一些人来说，即使接触微量过敏原，也会产生严重和危及生命的不良反应。因此，在开发 这些产品候选产品时，安全性是至关重要的。到目前为止，已经有十多个Viaskin的临床试验。^®花生和Viaskin^®在美国境外和国内对1 000多名人类患者进行了奶制品候选品的测试，以评估这些候选产品分别用于治疗花生过敏和牛奶过敏的安全性和有效性。这些临床试验主要涉及全身疾病，如过敏反应、皮肤和皮下组织、免疫系统和给药部位情况，如红斑、瘙痒、水肿和荨麻疹。然而，系统性反应是一种潜在的风险。值得注意的是，作为一种脱敏贴片，使过敏原与皮肤接触，反应是病人瘙痒和不适的一个来源，这是常见的。这种反应在 持续时间内通常是暂时的，使用几周后就会减弱。此外，在治疗期间每日使用贴片期间，视过敏的严重程度和病人对治疗的反应而定，在使用后因有污染风险而处理 贴片时，必须采取预防措施。

由我们的产品候选人引起的不良副作用可能导致我们或监管当局中断、延迟、停止或终止临床试验，并可能导致更严格的标签，或导致FDA或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。另外，如果我们的Viaskin^®修补产品候选人获得市场认可，我们或其他人确认产品(或任何其他类似产品)在批准后可能产生的不良副作用，可能会产生一些潜在的严重负面后果，包括：

•

监管部门可以撤销或者限制对产品的批准；

•

管理当局可要求添加标签说明，如盒式条形警告或 禁忌；

•

我们可能需要改变产品的分配或管理方式，进行额外的临床 试验或改变产品的标签；

•

我们可能决定将产品从市场上移除；

•

我们可能被起诉，并对接触或拿走我们产品的个人造成的伤害承担责任；和

•

我们的名声可能会受损。

任何这些事件都可能使我们无法获得或保持市场对受影响产品的接受，并可能大大增加使我们的产品商业化的成本，并极大地影响我们成功地使我们的产品商业化和创造收入的能力。

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我们未来的增长在一定程度上取决于我们是否有能力打入外国市场，在那里，我们将面临更多的监管负担和其他风险和不确定因素。

我们未来的盈利能力在一定程度上将取决于我们基于Viaskin公司将产品候选产品商业化的能力。^®技术平台在市场内外的美国和欧洲。如果我们根据我们的 Viaskin将产品候选产品商业化^®在国外市场的技术平台上，我们将面临更多的风险和不确定性，包括：

•

遵守复杂和不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担；

•

影响市场接受的外国不同医疗习惯和习俗；

•

进出口许可证要求；

•

应收账款收款时间延长；

•

运输准备时间较长；

•

技术培训的语言障碍；

•

在一些外国减少对知识产权的保护，与此相关的是使用非专利疗法替代疗法；

•

外币汇率波动；

•

病人获得偿还 Viaskin的能力®在外国市场的贴片产品；以及

•

在发生合同纠纷时受外国法律管辖的合同条款的解释。

Viaskin的国外销售^®补丁产品也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

我们受到保健法律和条例的约束，这些法律和条例可能使我们受到刑事制裁、民事处罚、廉正义务、被排除在政府保健方案之外、个人监禁、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少等后果。

医疗保健提供者、医生和其他人将在推荐Viaskin的建议和处方中发挥主要作用。^®贴片产品，如获批准。我们与这些人和第三方付款人的安排将使我们接触到广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗保健的法律和条例，这些法律和条例可能限制我们研究、市场、销售和分销Viaskin的商业或金融安排和关系。^®补丁产品，如果我们获得 营销批准。适用的联邦、州和外国医疗保健法律和条例规定的限制包括但不限于以下方面：

•

“联邦反Kickback法”除其他外，禁止个人和实体故意和故意索取、提供、接受或提供报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接以现金或实物形式诱使或奖励，或作为交换条件，将个人转介购买或租赁，任何项目、商品、设施或服务的订单或建议，这些项目或服务可在联邦医疗保健计划(如医疗保险和医疗补助)下支付。虽然有一些法定例外和监管安全的港口保护一些共同的活动不受起诉，但例外和安全港口是狭义的。涉及可能被指控旨在诱导处方、采购或建议的报酬的做法如果不符合例外或安全港的条件，则可能受到 的审查。“联邦反Kickback规约”规定的意图标准已被ACA修正为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解规约或违反规约的具体意图才能实施违法行为。此外，政府可以声称，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的物品或服务在内的索赔，就“联邦民事虚假索赔法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。

•

联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，包括“民事虚假索赔法”，对明知而提出或导致提交的个人或实体处以刑事和民事处罚，包括来自民事举报人或诉讼的个人或实体的刑事和民事处罚，为避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务而提出的虚假或欺诈性的付款要求。

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•

1996年的“联邦健康保险可携性和问责制法”(HIPAA)规定了联邦刑事责任和民事责任，除其他外，该法案旨在实施一项欺骗任何医疗福利计划的计划，或故意和自愿地伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或就医疗事项作出虚假陈述。

•

经“卫生信息技术促进经济和临床健康法”(HITECH)修订的HIPAA及其 执行条例，其中对被覆盖实体及其业务伙伴规定了某些要求，包括强制性合同条款，以保障个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输。类似于联邦反Kickback法规，一个人或一个实体不需要对法规有实际的了解，也不需要知道违反法规的具体意图。

•

根据作为ACA一部分颁布的“医生支付阳光法”的联邦透明度要求， 要求适用于适用的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商，这些药品、设备、生物制剂和医疗用品可在医疗保险、医疗补助或儿童医疗保险计划下支付，但有具体例外，跟踪和每年向合作医疗付款和提供给医生和教学医院的其他价值转移，以及医生或其直系亲属在适用的制造商持有的某些所有权和投资利益进行跟踪和报告，并将由CMS在一个可公开的网站上披露 这类信息。

•

类似的国家、地方或外国法律法规，如国家反回扣法和虚假债权法，这些法律或法规可适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)偿还的项目或服务；适用于可能比联邦要求范围更广的制造商的州和地方营销和/或透明度法律，要求生物制药公司遵守生物制药行业自愿遵守准则的州法律，以及联邦政府、州和地方法律颁布的相关合规指南，这些法律要求制药公司的销售和营销代理人进行许可或注册；要求披露与药品定价有关的信息的州法律；以及在某些 情况下关于健康信息的隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在很大程度上各不相同，可能不会产生与HIPAA相同的效果。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和条例可能是昂贵的。由于这些法律的广泛性以及现有法定例外和安全港的狭窄性，我们目前和(或)未来的商业活动的某些 可能会受到其中一项或多项法律的质疑。如果发现我们的行动违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、被排除在政府资助的保健方案之外，例如医疗保险和医疗补助、诚信义务、合同损害、名誉损害，利润和未来收益的减少，以及业务的缩减，任何一种都会严重扰乱我们的业务。防御任何这样的行动都是昂贵的，耗时的，而且可能需要大量的财政和人力资源。即使我们成功地抵御了可能对我们不利的任何此类行动，我们的业务也可能受到损害。如果我们希望与之做生意的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健方案之外。

监管要求的变化，FDA的指导或某些欧洲监管当局的指导，或在我们的Viaskin临床试验中意外发生的事件^®贴片产品可能会出现，这可能会导致临床试验规程的改变或额外的临床试验要求，这可能会增加我们的成本和 可能推迟我们的发展时间表。

在我们的临床试验中，监管要求的改变、FDA的指导或某些欧洲监管当局的指导或 意想不到的事件可能迫使我们修改临床试验规程，或者FDA或某些欧洲监管当局可能强加更多的临床试验要求。与监管当局的讨论使我们调整了某些试验协议。对临床试验协议的修订将需要重新提交FDA和IRBs审查和批准，这可能会对临床试验的成本、时间安排或成功完成产生不利影响。 如果我们遇到延迟完成或终止我们的任何临床试验，或者如果我们被要求进行额外的临床试验，那么Viaskin的商业前景就会受到不利影响。^®修补程序 产品候选人，或任何其他产品候选人，可能会受到损害，我们产生产品收入的能力将被延迟。

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FDA和其他监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规。如果我们被发现有不当的推广标签外用途，我们可能会成为重大责任。

美国食品及药物管理局和其他监管机构严格控制可能对处方产品，如Viaskin所做的促销活动。^®贴片产品，如获批准。特别是，产品不得推广用于未经FDA或其他管理机构批准的用途，如产品的批准的 标签中所反映的那样。如果我们得到Viaskin的营销许可^®作为治疗特定过敏的贴片产品，医生在他们的专业医学判断中，仍然可以开 viaskin。^®以与批准的标签不一致的方式将产品贴片给他们的病人。此外，允许在某些情况下共享与产品认证标签一致但不包含的真实和非误导性 信息。如果我们被发现推广了这些标签外的用途，我们可能会根据 fdca和其他法定当局承担重大责任，例如禁止虚假报销的法律。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销活动。林业局还要求公司签署同意法令或永久禁令，以改变或限制具体的宣传行为。如果我们不能成功地管理Viaskin的营销^®贴片产品，如果获得批准，通过限制标签外的促销，我们可能会受到重大的 责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大的不利影响。

我们不可能获得生物制药公司的地位，因此 必须无限期地依赖合同制造商。

法国药品和保健品安全局(ANSM)授予我们药品机构的地位()，或PCS，仅仅是为了在我们Bagneux工厂进行质量控制活动。PCS有两种类型：(1)可利用的进程状态 (制药开发公司允许该公司在药品监督、医疗信息和 广告、质量投诉管理和批量召回等某些关键职能得到控制后，直接在法国销售；(2)制造商地位，在证明有足够的生产和质量控制场所后，允许药品的生产和质量控制，这些场所具有符合cGMP的 质量保证体系。从ANSM获得制药公司许可证，无论是作为开发人员还是作为制造商，都需要向ANSM提交一份针对这两种资格中的每一种的请求文件 。ANSM在评估和确定该公司的办公场所有足够的人员、程序和组织后，授予PCS给该公司。因此，我们不能在法国制造或直接销售我们正在开发的产品 候选产品。

我们打算寻求将我们的PCS制造商地位扩展到所有的制造业务，以便拥有制造我们的产品候选产品的 能力。我们还打算寻求更好的开发地位，以便直接在法国销售我们的产品。

如果不能延长或取得PCS地位，将迫使我们修改我们的战略。首先，如果不能将我们的制造商地位扩大到所有的 生产业务，我们将不得不委托一个或多个专业合同制造机构或cmo来生产和控制治疗产品，就像我们目前生产的临床批次一样。剥削剂没有取得地位，我们将无法对法国市场采取直接的商业办法，因此，我们将不得不与其他生物制药公司签订销售许可证协议。如果不酌情延长或取得两种PCS地位中的任何一种，将影响我们产品候选产品的生产和销售，一旦获得批准，可能会损害我们的业务、收益、财务状况和增长前景。

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我们为Viaskin以外的候选人制定的产品开发计划^®补丁产品可能需要大量的财政资源，而且可能最终失败。

我们的业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化产品的能力，以治疗常见的食物过敏。除了 Viaskin的商业化^®花生，如获批准，与Viaskin的临床进展^®牛奶，我们可以继续发展我们的其他发展计划，包括Viaskin。^®鸡蛋和Viaskin^®RPT。我们的其他潜在产品候选人都没有开始任何临床试验，在我们开始临床试验之前，我们必须满足一些FDA的要求。满足这些要求将需要大量的时间、努力和财政资源。我们可能永远无法满足这些 要求。我们在其他发展项目上花费的任何时间、精力和财政资源都可能对我们继续将Viaskin商业化的能力产生不利影响。^®花生，如获批准，以及Viaskin的临床开发和商业化^®牛奶和我们可能永远不会开始这样的发展项目的临床试验，尽管花费了大量的资源，追求他们的发展。如果我们真的开始临床试验，我们的其他潜在的产品候选人，这些产品候选人可能永远不会得到FDA的批准。如果这些事件中的任何一个发生，我们可能被迫放弃我们的开发努力 的一个或多个项目，这将对我们的业务产生重大的不利影响，并可能导致我们停止运作。

如果我们不确保与战略合作伙伴在食品过敏之外测试、商业化和制造某些产品候选人的合作，我们可能无法成功地开发产品并产生有意义的收入。

我们目前战略的一个关键方面是有选择地与第三方合作进行临床试验，以及使 商业化和制造食品过敏以外的候选产品。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者能否成功地履行在这些安排中分配给他们的职能。我们目前有多个有效的合作协议，包括合作开发呼吸道过敏或自身免疫性疾病领域的应用程序，以及其他治疗领域，如疫苗。 协作协议，例如我们与雀巢健康科学公司的全球独家合作，通常要求支付里程碑式的付款，而这取决于是否成功地证明了有效性和安全性，获得法规批准和临床 试验结果。即使证明了有效性和安全性，也不能保证合作收入。目前的经济环境可能导致潜在的合作者选择减少他们的外部开支，这可能使我们无法开发我们的产品候选人。

即使我们成功地保证了协作者的安全，协作者也可能无法使用我们的产品候选产品开发或有效地商业化 产品。涉及我们的产品候选者的协作带来了许多风险，包括以下几个方面：

•

合作者可能没有足够的资源，或由于预算限制、缺乏人力资源或战略重点改变等内部 限制而决定不投入必要的资源；

•

合作者可能认为我们的知识产权无效，没有被潜在竞争对手侵犯，或者不能执行，或者产品候选者侵犯他人的知识产权；

•

合作者可对其根据适用的合作开展开发和商业化活动的责任提出异议，包括支付相关费用或分配任何收入；

•

合作者可以决定追求在合作安排之外开发的有竞争力的产品；

•

合作者可能无法获得或认为无法获得必要的监管批准；或

•

合作者可能会延迟我们的产品候选人的开发或商业化，以利于开发或使另一方的产品候选人商业化。

因此，合作协议可能不会以最有效的方式或根本不导致产品候选人的开发或商业化。

合作协议通常可以在短时间内毫无理由地终止。一旦签署了 协作协议，它可能不会导致产品候选产品的商业化。我们在寻找合作者方面也面临着竞争。如果我们无法获得新的协作，以实现协作者的目标和 达到我们的期望，我们可能无法提前我们的产品候选人，可能无法产生有意义的收入。

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与我们的业务有关的知识产权风险

如果我们不充分保护我们的所有权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的商业成功取决于获得和保持我们的产品的专利权利，以治疗常见的食品过敏，以及 成功捍卫这些权利，以应对第三方的挑战。我们将只能保护我们的产品候选人，并保护他们的使用不被第三方未经授权的使用，只要有效和可执行的专利，或有效的保护商业机密，涵盖他们。我们是否有能力为我们的产品候选人获得专利保护是不确定的，因为有许多因素，包括：

•

我们可能不是第一个提出待决专利申请或已颁发专利的发明的人；

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我们可能不是第一个为我们的产品候选人或我们开发的成分或它们的用途提出专利申请的人；

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其他人可独立开发相同、相似或替代产品或组合物及其用途；

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我们在专利申请中披露的信息可能不足以满足法律规定的可申请专利的要求；

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我们的任何或所有待决专利申请不得导致已颁发的专利；

•

我们可能不会寻求或获得专利保护的国家，最终可能为我们提供一个重要的商业机会 ；

•

发给我们的任何专利不得为商业上可行的产品提供基础，不得提供任何竞争优势，也不得受到第三方的成功质疑；

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我们的成分和方法可能是不可专利的；

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其他人可以围绕我们的专利要求设计，以生产不属于我们专利范围的有竞争力的产品；或

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其他人可能会找出现有的技术或其他可能使我们的专利失效的基础。

即使我们拥有或获得涉及我们的产品候选人或成分的专利，我们仍然可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售我们的产品或技术。其他人可能已经提出专利申请，将来也可能提出专利申请，涉及与我们类似或相同的成分或产品。有许多美国和外国颁发的与化学化合物和治疗产品有关的专利，其中一些涉及我们打算商业化的化合物。在我们正在开发产品的过敏治疗领域中，存在着许多美国和国外颁发的专利和其他人拥有的未决专利申请。这些可能会对我们的能力产生实质性的影响，以发展我们的产品候选人或出售我们的产品，如果得到批准。由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此目前可能有 未被我们知道的申请，以后可能会导致我们的产品候选或组合可能会侵犯已颁发的专利。这些专利申请可能优先于我们提出的专利申请。

获取和维护专利组合需要大量的费用和资源。部分费用包括定期维持费、续期费、 年金费、在专利和/或申请期间几个阶段应付的各种其他政府专利和/或申请费用，以及在专利 申请过程中遵守许多程序规定的费用。我们可能选择或不选择寻求或维持对特定发明的保护。此外，在某些情况下，如果不支付某些费用或不遵守专利过程中的某些要求， 就会导致放弃或失效专利或专利申请，从而导致有关法域的专利权部分或全部丧失。如果我们选择放弃专利保护，或允许专利申请或专利故意或无意地失效，我们的竞争地位可能会受到损害。

执行我们的专利权的法律行动可能是昂贵的，可能涉及到大量管理时间的 转移。此外，这些法律行动可能不成功，也可能导致我们的专利失效或认定它们不可执行。我们可能选择或不选择对那些侵犯我们专利或未经授权使用专利的人提起诉讼或采取其他行动，原因是监测这些活动的相关费用和时间承诺。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位就会受到损害，这可能会损害我们的业务成果。

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生物制药专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果对我们不利，可能会对我们的专利地位产生不利影响。

生物制药公司的专利地位可能是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。一些涉及生物制药成分的专利所允许的解释和范围可能不确定和难以确定，而且往往受到与专利成分和相关专利要求有关的事实和情况的重大影响。美国专利和商标局(USPTO)的标准有时是不确定的，将来可能会改变。因此，不能肯定地预测专利的颁发和范围。专利如获颁发，可被质疑、失效或规避。美国专利和专利申请也可能受到干涉程序的影响，美国专利也可能在USPTO中受到复审程序、批出后审查和/或各方之间的审查。外国专利也可能受到相应的外国专利局的反对或类似程序的制约，这可能导致专利或专利申请的 损失或拒绝，或专利申请的一项或多项权利要求范围的损失或缩小。此外，这种干涉、复审、赠款后审查、党派间审查和 反对程序可能代价高昂。因此，在任何已颁发的专利项下的权利不能为我们提供足够的保护，使我们免受竞争性产品或工艺的侵害。

此外，美国和外国专利法的改变或不同的解释，可能允许他人利用我们的发现或使我们的技术和产品商品化，而不向我们提供任何补偿，或限制我们可以获得的专利或要求的数量。有些国家的法律不像美国法律那样保护知识产权，这些国家可能缺乏适当的规则和程序来保护我们的知识产权。

如果我们不能获得和保持我们的产品候选人的专利保护和商业秘密保护，我们就可能失去我们的竞争优势，我们所面临的竞争就会增加，减少任何潜在的收入，并对我们获得或保持利润的能力产生不利影响。

专利法的发展可能会对我们的业务产生负面影响。

有时，美国最高法院或最高法院、其他联邦法院、美国国会、USPTO或类似的外国当局可能改变可申请专利的标准，任何此类变化都可能对我们的业务产生不利影响。

此外，2011年签署成为法律的“莱希-史密斯美国发明法案”或“美国发明法案”包括了对美国专利法的一些重大修改。这些更改包括从首先发明。系统到文件第一。系统中，对颁发专利的方式的更改将受到质疑，而 在检查过程中更改专利申请的争议方式。这些变化可能有利于更大、更成熟的公司，它们有更多的资源用于专利申请和起诉。USPTO制定了新的、未经检验的条例和程序，以指导“美国发明法”的全面实施，以及与“美国发明法”有关的专利法的许多实质性修改，特别是第一档规定于2013年3月16日生效。与“美国发明法”有关的专利法的实质性修改可能会影响我们获得 专利的能力，如果获得，可能会影响我们执行或捍卫这些专利的能力。因此，不清楚“美国发明法”将对起诉我们的专利申请的费用、我们根据我们的发现获得专利的能力以及我们执行或捍卫可能从我们的专利申请中颁发的任何专利的能力产生什么影响，所有这些都可能对我们的业务产生重大不利影响。

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如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争的地位将受到损害。

除了专利保护外，由于我们在开发疗法的高技术领域开展业务，我们在一定程度上依靠商业秘密保护来保护我们的专利技术和工艺。然而，商业秘密是难以保护的。我们希望与我们的 雇员、顾问、外部科学合作者、赞助的研究人员和其他顾问签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般要求另一方保密，不向第三方披露该当事方在与我们的关系过程中所开发的或由我们向该方披露的所有机密信息。这些协议还普遍规定，一方在向我们提供服务的过程中构想的发明将是我们独有的 财产。然而，这些协议可能得不到遵守，也可能无法有效地将知识产权转让给我们。

除了契约性的 措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在雇员或获得授权的第三方盗用商业秘密的情况下，这些措施不能为我们的专有信息提供充分的保护。我们的保安措施未必可防止雇员或顾问盗用我们的商业机密，并将其提供给竞争对手，而我们对这类失当行为所采取的补救措施，亦未必足以充分保障我们的利益。强制要求非法披露或盗用商业秘密的一方可能是困难、昂贵和费时的，其结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。商业秘密可能是由其他人独立开发的，其方式可能会阻止我们的法律追索。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被披露或被盗用，或者任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位就会受到损害。

我们不会在世界各地的所有司法管辖区内寻求保护我们的知识产权，而即使在我们寻求保护的地区，我们也未必能够充分执行我们的知识产权。

在全世界所有国家和司法管辖区为我们的产品申请、起诉和辩护专利的费用将是惊人的，假定在美国获得权利，我们在美国以外的一些国家的知识产权范围可能不如美国。此外，一些外国的法律并没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区推行专利保护的法定期限，是根据我们每项专利申请的优先日期而定。

竞争对手可以在我们不追求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的 技术来开发自己的产品，而且还可以向我们拥有专利保护的地区出口侵权产品，但执法力度不如美国的 强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。即使我们在 特定法域追求和获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权可能并不有效或不足以防止第三方这样竞争。

一些国家的法律并没有像美国的法律那样保护知识产权。许多公司在某些外国法域保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药或生物技术有关的知识产权保护。这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利，如果获得，或挪用我们的其他知识产权 财产权。例如，许多外国都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制针对第三方，包括政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的或没有好处。最终必须在 上寻求专利保护。逐国基础，这是一个昂贵和耗时的过程，不确定的结果。因此，我们可以选择在某些国家不寻求专利保护，在这些国家我们也得不到专利保护的好处。

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在外国法域执行我们专利权的程序可能会造成大量费用，并使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面，可能使我们的专利面临失效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，如果有的话，所判的损害赔偿或其他补救办法可能没有商业意义。此外，美国和外国法院的法律和法律决定的改变可能会影响我们获得对我们的技术和知识产权的执行的充分保护的能力。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得巨大的商业优势。

第三方可以对我们开发的发明主张所有权或商业权利。

第三方将来可能对我们的知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。这些协定规定，我们必须与我们合作的人就我们的合作者根据合作结果产生的共同发明或发明与合作者谈判某些商业权利。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确解决合作可能产生的知识产权问题。如果我们不能在需要的情况下成功地谈判我们使用第三方协作者的材料所产生的发明的充分所有权和商业权利，或者如果在使用协作者的样本开发的知识产权方面出现了争端 ，那么我们利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。此外，我们可能面临第三方 的索赔，即我们与雇员、承包商或顾问的协议迫使他们向我们转让知识产权是无效的，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突，这可能导致与我们开发的知识产权有关的所有权争端，或将发展和干扰我们捕捉此类发明的商业价值的能力。为了解决所有权纠纷，诉讼可能是必要的，如果我们不成功， 我们可能被禁止使用某些知识产权，或者可能失去我们在该知识产权中的专有权利。这两种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

第三方可声称我们的雇员或顾问错误地使用或披露了机密信息或盗用了商业秘密。

我们雇用以前受雇于大学或其他生物制药公司的人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。虽然我们试图确保我们的雇员和顾问在其工作中不使用其他人的专有信息或技术，但我们可能会受到指控，称我们或我们的雇员、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，诉讼可能是必要的。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护， 诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

关于侵犯或盗用我们的所有权或他人的所有权的争端可能耗费时间和代价，不利的结果可能会损害我们的业务。

生物制药行业在专利和其他知识产权方面存在着重大的诉讼。虽然我们目前没有受到任何待决的知识产权诉讼，也不知道有任何这样的威胁诉讼，但我们可能会受到第三方的诉讼，因为我们的产品候选人、技术或活动侵犯了其他人的知识产权。如果我们的开发活动被发现侵犯了任何这类专利，我们可能不得不为这些专利支付重大损害或申请许可。专利权人可以阻止我们使用专利药品或 组合物。我们可能需要诉诸诉讼来强制执行发给我们的专利，保护我们的商业秘密，或者确定第三方所有权的范围和有效性。我们可以不时雇用以前受雇于与我们所从事的活动类似的一个或多个领域的其他公司雇用的科学人员或顾问。我们或这些人可能会被指控商业秘密挪用或其他类似的要求，作为一个 以前的从属关系。

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如果我们参与诉讼，它可能消耗我们的管理和财政资源的很大一部分，不管我们是赢还是输。我们可能负担不起诉讼费用。任何不利的裁决或对不利裁决的看法都会对我们的现金头寸和ADSS的价格产生重大的不利影响。对我们或我们的合作者采取的任何法律行动都可能导致：

•

如果我们被发现故意侵犯了一方的专利 权利，则支付损害赔偿金，可能是损失的三倍；

•

禁令或其他公平的救济措施，可能会有效地阻碍我们进一步开发、商业化、 和销售产品的能力；或

•

美国或我们的合作者必须订立许可安排，如果所有这些都可能对我们的现金状况、业务和财务状况产生重大不利影响，则可能无法以商业上可接受的条件获得。因此，我们可能无法将当前或未来的产品候选产品商业化。

我们可能侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或拖延我们的产品开发工作，并阻止 us使我们的产品候选产品商业化或增加成本，如果批准的话。

我们的成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和所有权的情况下运作的能力。我们不能保证我们的业务、产品和方法不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。

生物制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他当事方可能声称，我们的产品候选者或我们技术的使用侵犯了他们拥有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权而使用他们的专利技术。专利和其他知识产权诉讼类型可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。对我们成功地提出的任何有关知识产权侵犯的索赔，如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，我们可能需要支付相当大的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费，以便过去使用所声称的知识产权和特许权使用费，并在 我们被迫取得许可证的情况下继续进行其他考虑。此外，如果对我们成功地提出了任何此类索赔，而我们无法获得这样的许可证，我们可能被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式使Viaskin商业化。^®贴片产品。

即使我们在这些程序中取得成功，我们也可能在进行这些程序时引起大量费用和浪费管理时间和注意力，这可能对我们产生重大的不利影响。如果我们不能避免侵犯他人的专利权，我们可能需要寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上质疑专利的有效性，或者重新设计我们的产品。专利诉讼既昂贵又费时。我们可能没有足够的资源使这些行动取得圆满成功。此外，知识产权诉讼或索赔可能迫使我们做以下一项或多项工作：

•

停止开发、销售或以其他方式使我们的产品候选产品商业化；

•

对所称知识产权的过去使用支付重大损害；

•

从所称知识产权的持有人处获得许可，如果有的话，该许可可能无法以 合理的条件获得；

•

在商标索赔、重新设计或重命名的情况下， viaskin®或我们可能拥有的其他商标，以避免侵犯第三方的知识产权，这可能是不可能的，即使可能的话，也可能是昂贵和费时的。

这些风险中的任何一个都可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

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如果在法庭上对 提出质疑，可能会发现涉及我们产品候选人的已颁发的专利无效或不可强制执行。

如果我们或我们的许可伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们产品 候选人的专利，被告可以反诉我们产品候选人的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括被指控未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或非启用性。不可执行性 断言的理由包括指控与专利起诉有关的人在起诉过程中隐瞒了USPTO的相关信息，或作了误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、补助金后审查和外国司法管辖区的同等程序，例如反对 程序。这种程序可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的产品候选人或竞争性产品。对无效和不可执行的法律断言之后的结果是 不可预测的。例如，就有效性而言，我们无法确定是否存在现有技术无效，而我们和专利审查员在起诉过程中并不知道这一点。如果被告以法律上声称的 无效和(或)不可执行性为依据，我们将至少失去对我们产品候选人的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。

与我们的组织、结构和运作有关的风险

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会遇到困难，在管理这一发展和扩展，这可能会扰乱我们的业务。

截至2018年12月31日，我们有315名全职员工，我们期望大幅增加我们的员工数量和业务范围。为了管理我们预期的发展和扩大，包括我们在北美的产品候选人的商业化，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，并继续征聘和培训更多的合格人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的 转移开。日复一日将大量时间用于管理这些发展活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩大或招聘和培训更多的合格人员。这可能导致我们的基础设施薄弱，导致操作上的错误，失去商业机会，失去雇员，并降低剩余雇员的 生产力。我们业务的实际扩展可能会导致大量费用，并可能将财政资源从其他项目中转移，例如我们的产品候选产品的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩展，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法执行我们的商业战略。我们未来在财务上的表现，以及我们能否将我们的产品候选人商业化，如果获得批准，并进行有效的竞争，将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理我们公司未来的发展和扩张。

我们依靠关键人员，吸引合格的管理人员，如果我们失去关键人员，无法吸引新的人员，我们的业务就会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们的官员和关键人员的技术和管理技能，例如我们的首席执行官、副首席执行官和我们负责的药剂师(合格人员)。失去这些人的服务可能会对我们产生不利影响。我们的成功还将取决于我们吸引和保留更多合格管理人员的能力，包括全职首席医务官、营销、技术和销售主管和人员。失去我们的任何关键管理人员，或未能吸引、整合、激励和留住更多的关键人员，都可能对我们的业务产生重大的不利影响。

我们认为，通过使我们的员工和经理的利益与我们的股东的利益相一致，我们公司的股权对于为公司的发展和业绩提供长期激励是非常重要的。我们利用我们的免费分享计划作为激励 工具，以保留和吸引人才。对于我们公司来说，在这个增长迅速的时期，给予免费股份是特别重要的。目前法国的规定将可分配给员工和 经理的免费股份比例限制在公司股本的10%以内。考虑到我们已经批准的免费股票计划，这一上限几乎达到了，这防止了免费股票的新分配。在这方面，在公平补偿方面， 吸引和

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留住关键人物可能会更加困难。此外，我们与许多公司竞争这类人员，包括拥有比我们拥有更多财政资源的规模更大、更成熟的公司。不能保证我们将成功地吸引或留住这些人员，如果不这样做，就会对我们的业务、财务状况和 业务的结果产生重大的不利影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括违反适用的监管标准和 要求或从事内幕交易，这可能严重损害我们的业务。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。雇员的不当行为可能包括故意不遵守fda和适用的非美国监管机构的规定，向fda和适用的非美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的欺诈、滥用和其他医疗法律法规，准确地向我们报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。 尤其是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。雇员的不当行为还可能涉及不适当地使用在临床试验过程中获得的 信息，包括利用这些信息进行交易，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们通过了一项行为守则，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施在控制未知或非管理的风险或损失或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼方面可能是无效的。如果对我们采取任何这类行动，而我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

产品责任和其他诉讼可能转移我们的资源，导致大量的责任，并减少我们的产品候选人的商业潜力。

我们可能在产品责任索赔上被起诉的风险是生物制药产品的开发和商业化所固有的。我们开发的产品的副作用或制造缺陷可能导致病人病情恶化、受伤甚至死亡。例如，产品责任索赔可能由参加我们的临床试验的病人提出，这是由于我们的产品候选人的意外副作用。一旦产品被批准销售和商业化，产品责任诉讼的可能性就会增加。病人、监管当局、生物制药公司和使用或销售我们产品的任何其他第三方可能对我们提起刑事诉讼或民事诉讼。这些行动可以包括我们的合作伙伴、 许可证持有人和分包商的行为引起的索赔，我们对这些行为几乎没有或根本没有控制权。这些诉讼可能会使我们的管理层偏离我们的商业战略，并且可能要付出高昂的辩护代价。此外，如果我们在任何这些诉讼中被追究责任，我们将承担重大责任，并可能被迫限制或放弃受影响产品的进一步商业化。

我们可能会因集体诉讼而招致相当大的费用。

我们普通股或ADSS的市场价格可能因许多原因而波动，包括由于公开宣布我们的发展和商业化努力的进展，或我们的合作者和/或竞争对手的发展和商业化努力，我们的关键人员的增减或离开，我们的 经营结果的变化，以及制药和生物技术公司市场估值的变化。例如，2018年12月，我们宣布自愿为Viaskin撤回BLA。^®花生在与食品和药物管理局就生产程序和质量控制方面的额外数据需求进行通信之后，我们的ADS价格因此大幅度下降。当一种证券的市场价格与我们的普通股和ADSS的市场价格一样波动时，该证券的持有人偶尔会对发行该证券的公司提起证券集体诉讼。

例如，2019年1月15日，美国新泽西州地区法院提出了一项集体诉讼申诉，题为Travis Ito-Stone诉DBV Technologies，等，案件编号。2:19-cv-00525.投诉称，我们和我们的前任首席执行官、现任首席执行官和我们的

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副首席执行官违反了某些联邦证券法，特别是“交易法”第10(B)条和第20(A)条，以及根据该法颁布的规则10b-5 。原告在2018年2月14日至2018年12月19日期间，代表一批所谓的购买我方证券的人，要求赔偿未具体说明的损害赔偿。我们认为，申诉中所载的指控是毫无根据的，我们打算有力地为这一案件辩护。然而，无论原告的索赔是否成功，这类诉讼往往代价高昂，分散了管理层的注意力和资源，可能对我们的业务运作产生不利影响。如果我们最终需要支付大量的国防费用、损害赔偿或和解金额，这些付款可能会对我们的行动产生不利影响。

我们将来可能会成为类似诉讼的目标。任何未来的诉讼都可能导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，对我们的业务、经营业绩和财务状况造成严重损害。我们维持责任保险；但是，如果与此或任何其他诉讼有关的任何费用或费用超过我们的保险范围， 我们可能被迫直接承担部分或全部这些费用和费用，这可能是相当大的。

我们可能会受到法律或行政诉讼和诉讼，但产品责任诉讼，可能是昂贵的辩护，并可能损害我们的业务，财务状况和业务。

我们无法以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制我们开发的产品候选产品的商业化。我们目前为我们的临床试验提供产品责任保险，每年总保险限额为1500万英镑。虽然我们维持这样的保险，但我们的保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在今后，我们可能无法以可接受的费用获得或维持足够的保险，或以其他方式保护我们或我们的合作伙伴、许可证持有人或分包商可能提出的产品或其他法律或行政责任索赔，这可能会阻止或阻止我们获得 管制批准的任何产品候选产品的商业生产和销售，会对我们的生意产生不利影响。产品责任索赔也可能损害我们的声誉，这可能会对我们的合作伙伴成功地使我们的产品商业化的能力产生不利影响。

我们未能维持适用于法国科技公司的某些税收优惠，可能会对我们的运营结果产生不利影响。

作为一家法国科技公司，我们受益于某些税收优惠，例如，法国研究税收抵免((加拿大)，或CIR。CIR是一项旨在刺激研究和发展的法国税收抵免。CIR可以与法国企业所得税相抵，超过的部分(如果有的话)可以在三个财政年度结束时退还。CIR是根据我们在法国的合格研发支出索赔额计算的，分别为截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日的720万、930万和1080万。法国税务当局在研究和技术部的协助下，可审计每一项声称有CIR利益的研究和发展方案，并评估 这类方案是否符合其认为的CIR福利。法国税务当局可能质疑我们是否有资格或计算我们的研究和发展活动的某些减税和(或)扣减额，如果法国税务当局取得成功，我们可能要缴纳额外的公司所得税以及有关的罚款和利息，这可能对我们的业务结果和未来的现金流量产生重大影响。此外，如果法国议会决定取消或缩小CIR福利的范围或比率，它可以在任何时候决定这样做，那么我们的行动结果就会受到不利影响。

如果我们未能履行适用的创新授权协议下的合同义务，我们可能被迫提前偿还有条件的预付款。

自成立至2018年12月31日，我们已收到多笔有条件的预付款，总额为620万美元，用于OSEO、法国创新机构和国际投资银行(Banque Publique D Inestissement)授予的创新。如果我们不遵守我们根据适用的创新授权协议所承担的合同义务，包括如果我们失去了商业开发我们产品的独家权利，我们就可能被迫提前偿还预付款。这种过早偿还可能对我们资助研究和开发项目的能力产生不利影响。此外，我们不能确保我们届时将拥有所需的额外财政手段、时间或以其他资源取代这些财政资源的能力。

36

我们可能面临巨大的外汇风险。汇率波动可能会对ADSS的外币价值产生不利影响。

我们承担部分开支，将来可能以欧元以外的货币，特别是美元获得收入。因此，我们面临外汇风险，因为我们的经营结果和现金流量受外币汇率波动的影响。我们目前不从事对冲 交易，以防止特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，欧元对美元的升值可能会对我们的收入和收益增长产生负面影响，因为美元收入和收入(如果有的话)将以贬值的价格折算成欧元。我们无法预测外币波动的影响，未来的外币波动可能会对我们的财务状况、经营结果和现金流量产生不利影响。ADS在纳斯达克全球精选市场以美元报价，我们的普通股在巴黎泛欧交易所以欧元计价。我们的财务报表是以欧元编制的。欧元与美元汇率的波动，除其他外，将影响我们普通股和ADSS的美元价值和欧元价值。

我们可以在我们的业务中使用危险化学品和生物材料。任何与不当处理、储存或处置这些 材料有关的索赔都可能耗费时间和费用。

我们的研究和开发过程可能涉及对危险材料的控制使用，包括化学品和生物材料。我们无法消除这些材料的意外污染或排放以及由此造成的任何伤害的风险。例如，在生产中，限制电喷雾功能和使用液体形式的过敏原 使防止过敏原污染环境成为可能。然而，我们不能向你保证，在处理、储存或生产过程中发生故障时，过敏原不会被释放到大气中并使环境中的人敏感。我们可能因使用或第三方使用这些材料造成的任何伤害或污染而被起诉，我们的责任可能超过任何保险范围 和我们的总资产。联邦、州、地方或外国的法律和条例对这些危险材料和特定废物的使用、制造、储存、处理和处置以及向 环境及人类健康和安全事项排放污染物作出了规定。遵守环境法律和条例可能是昂贵的，并可能损害我们的研究和发展努力。如果我们不遵守这些要求，我们可能会招致大量费用，包括民事或刑事罚款、清理费用或控制设备的资本支出，或为实现和保持合规所需的操作变更。此外，我们不能预测新的或经修正的环境法律或条例对我们业务的影响，也不能预测现行和未来法律和条例的解释和执行方式的任何变化。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方承包商或顾问的计算机系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能导致我们产品开发程序的重大破坏。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及第三方承包商和顾问的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。虽然我们认为我们迄今没有经历过任何这样的系统故障、事故或安全破坏，包括网络安全事件，但如果这种事件发生并在我们的行动中造成中断，它可能会对我们的方案造成实质性的破坏。例如，丢失产品候选产品的 临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并大大增加我们回收或复制数据的成本。如果任何干扰或安全破坏，包括 网络安全事件，导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或产品候选者有关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发可能被推迟。随着这些威胁的不断演变，特别是在网络安全方面，我们可能需要花费大量资源来加强我们的控制环境、程序、做法和其他保护措施。尽管作出了这些努力，但这些事件可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

37

我们可能会在未来收购企业或产品，或者形成战略联盟，而我们可能不会意识到这种收购的好处。

在这一阶段，我们的战略不涉及获得公司或技术的计划，这些公司或技术有助于或使我们能够获得新的药品、新的研究项目或新的地理区域，或使我们能够表达与我们现有业务的协同作用。然而，如果这种收购在今后成为必要的话，我们可能无法确定适当的目标或在令人满意的条件下，特别是在令人满意的价格条件下进行收购。此外，我们可能无法在有利条件下获得这些收购的资金，并可能导致 利用现有行动中分配给其他用途的现金为这些收购提供资金。如果我们收购有前景的市场或技术的企业，如果我们不能成功地将这些企业与我们现有的业务和公司文化结合起来，我们就可能无法实现收购这种 企业的好处。在开发、制造和销售任何因战略联盟或收购而产生的新产品时，我们可能会遇到许多困难，这些新产品会延误或阻碍我们实现它们的预期利益或加强我们的业务。我们不能向您保证，在任何这样的收购之后，我们将实现预期的协同作用，以证明这笔交易是合理的，这可能对我们的业务、财务状况、收益和前景产生重大的不利影响。

欧洲数据收集受关于个人信息的使用、处理和跨境传输的限制性 规定的管辖。

欧洲联盟个人健康数据的收集和使用遵循“一般数据保护指令”(EU)2016/679)的规定。这项立法要求有法律依据处理与可识别的 个人有关的个人资料，并将这些资料转移到欧洲经济区以外的地方，包括美国，向这些人提供处理其个人资料的详细资料，确保个人资料的安全，以及与处理个人资料的第三方签订数据处理协议，回应个人对其个人信息行使权利的请求，向主管国家数据保护当局和受影响个人报告涉及个人数据的安全漏洞，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估和记录保存。GDPR对我们处理的个人数据规定了额外的责任和责任，我们可能需要建立更多的机制，确保遵守新的数据保护规则。不遵守“全球地质雷达”和欧洲联盟成员国有关国家数据保护法的要求，可能导致对我们处以巨额罚款、其他行政处罚和民事索赔，这可能对我们的业务、业务结果和财务状况产生重大不利影响。

我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会损害我们在国内和国际市场上竞争的能力。我们可能会面临刑事责任和其他严重后果的侵犯， ，这可能损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律和条例的约束，包括美国出口管理局条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例、经修正的美国1977年“外国腐败行为法”或“反海外腐败法”，美国国内贿赂法规载于“美国法典”第18编第201节、“美国旅行法”、“美国爱国者法”以及我们开展活动的国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法。反腐败法被广义地解释，禁止公司及其雇员、代理人、承包商和其他合作者授权、许诺、提供或直接或间接地向公共或私营部门的 接受者提供不适当的付款或任何其他有价值的东西。我们可以聘请第三方在美国境外销售我们的产品，进行临床试验，并/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他 管理许可。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。我们可以为我们的雇员、代理人、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或实际知道这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和刑罚、监禁、丧失出口或进口特权、取消、重新评估税收、违约和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

38

与我们普通股和ADS所有权有关的风险

无论我们的经营表现如何，ADSS的市场价格可能会波动，也可能会下跌。

我们的ADS和普通股的交易价格已经大幅波动，而且很可能会继续大幅波动。我们的证券的交易价格取决于许多因素，其中包括“风险因素”一节中描述的因素，其中许多因素超出了我们的控制范围，可能与我们的经营业绩无关。

我们的ADS于2014年10月在纳斯达克首次公开发行(IPO)时以每股21.64美元的价格出售，每个广告的价格从2018年的最低3.60美元到26.98美元不等。在同一期间，我们的一般股价由低至7.59，至高至47.38。我们证券的市场价格可能会因众多的 因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，其中包括：

•

财务状况和经营结果的实际或预期波动；

•

与竞争对手相比，我们的增长率实际或预期发生变化；

•

来自现有产品或可能出现的新产品的竞争；

•

我们、我们的合作伙伴或我们的竞争对手宣布重大收购、战略伙伴关系、合资企业、合作或资本承诺；

•

未达到或超过投资界的财务估计和预测，或我们向 公众提供的财务估计和预测；

•

证券分析师发布新的或更新的研究报告或报告；

•

投资者认为可与我们比较的公司估值的波动；

•

可归因于ADSS和/或普通 股票交易量水平不一致的价格和成交量波动；

•

关键管理人员或科学人员的增减；

•

与专利权有关的纠纷或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；

•

医疗保健支付系统结构的变化；

•

商业第三方付款人和政府付款人对保险政策或补偿水平的更改，以及与保险政策或补偿水平有关的任何通知；

•

宣布或期望增加债务或股权融资努力；

•

由我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股或ADS；及

•

一般经济和市场条件。

这些因素和其他市场和行业因素可能导致市场价格和对我们的证券的需求大幅波动，而不论我们的实际经营业绩如何，这可能限制或阻止投资者轻易出售其ADS或普通股，并可能对我们的ADS和普通股的流动性产生不利影响。此外，股票市场，特别是生物制药公司，经历了与这些公司的经营业绩往往无关或不成比例的极端价格和数量波动。

股权集中在我们的主要股东和管理层手中，他们将继续对我们施加直接或间接的控制影响。

我们的执行干事、董事、目前5%或5%以上的股东和关联实体，包括与Caisse de Dépot和委托有关的实体 、与Baker Bros.Advisors LP有关联的实体、与Perceptive Advisors有限公司有关联的实体、与摩根士丹利有关联的实体、ArrowMark科罗拉多控股公司、LLC和与Boxer Capital有关联的 实体，我们合共拥有大约55.6%的普通股。因此，这些股东共同行动，将对所有需要我们 股东批准的事项产生重大影响，包括选举董事和批准重大公司交易。即使其他股东反对，公司也可能采取行动。所有权的这种集中也可能产生延迟或 阻止我们公司控制权变更的效果，而其他股东可能认为这是有益的。

39

如果证券或行业分析师不发表“我们的业务研究”或“不准确或不利的 研究”，ADS和交易量的价格可能会下降。

我们的ADSS和普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师覆盖我们的公司，我们的ADS和普通股的交易价格将受到负面影响。如果涉及我们的一位或多位分析师下调我们的ADSS或普通股的评级，或发表对我们业务的不正确或不利的研究，我们的ADSS和普通股的价格可能会下跌。如果这些 分析师中的一人或多人停止对我们公司的报道，或不定期发表关于我们的报告，或降低我们的ADSS或普通股的评级，我们对ADSS和普通股的需求就会减少，这可能导致我们ADSS或普通股或 交易量的价格下降。

我们目前不打算对我们的证券支付红利，因此，你方能否实现投资回报，如果有的话，将取决于ADSS价格的升值。此外，法国法律可能会限制我们能够分配的股息数额。

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股，目前不打算这样做，在可预见的未来。我们目前打算投资我们未来的收益，如果有的话，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的将来，你不太可能在ADSS上获得任何红利，对ADSS的投资的成功将取决于其未来价值的任何增值。 因此，在价格升值之后，投资者可能需要出售他们所持有的ADSS的全部或部分股份，这可能永远不会发生，这是在他们的投资中实现任何未来收益的唯一途径。不能保证ADSS在 价值上会升值，甚至不能维持我们的股东购买ADSS的价格。寻求现金分红的投资者不应购买ADSS。

此外，根据法国法律，根据我们的年度财务报表确定我们是否有足够的利润支付红利。有关我们申报 及派息的能力的进一步详情，请参阅本年报表格20-F中题为第10.B项附属备忘录及公司章程的部分，以进一步了解有关限制我们申报 及支付股息的能力的详情。因此，我们宣布分红的能力可能比不设在法国的公司受到更多的限制。

此外，汇率波动可能会影响我们能够分配的欧元数额，以及我们的股东在支付现金红利或其他分配时收到的美元金额，如果有的话，我们申报并支付欧元。这些 因素可能损害ADSS的价值，反过来，持有者从出售ADSS中获得美元收益。

现有股东今后出售普通股或ADSS，可能会压低ADSS的市场价格。

截至2018年12月31日，已发行和发行普通股30 157 777股。在公开市场上出售大量我们的普通股或ADS，或认为这些出售可能发生，可能会压低我们证券的市场价格，并可能损害我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。我们的大部分股份现在一般是可以自由交易的，如果是由我们的附属公司出售，则须遵守“证券法”规则 144的数量限制和其他规定。如果这些股票的持有人在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的证券，我们的证券的交易价格可能会大幅下跌。

此外，我们已向证券交易委员会提交了一份登记声明，以登记根据我们的股权激励计划可能发行的普通股。根据我们的股权激励计划，保留给未来发行的普通股和根据未发行认股权证发行的普通股，在未来将有资格在 公开市场出售，但须受某些法律和合同限制。在公开市场出售大量根据这些计划发行的股票可能会对我们的证券市场价格产生不利影响。

40

我们的附则和法国公司法载有一些条款，可能会延迟或阻止收购企图。

我们所在国家法国的附则和公司法中的规定，可能会使第三方更难收购我们，即使这样做可能对我们的股东有利。此外，我们的附例规定了不同的程序和其他要求，这可能使股东更难以采取某些公司行动。这些规定包括：

•

根据法国法律，一个非法国居民以及任何由非法国居民控制的法国实体 可能必须向法国银行提交一份申报单，用于统计目的。特别是，如果投资超过15，000，000英镑，导致我们至少获得10%的股本或表决权，或超过10%的门槛，则需要提交这类申报；

•

在欧洲联盟成员国或“欧洲经济区协定”缔约国，包括在法国主要证券交易所上市的受管制市场上市的上市公司的95%表决权的所有者，有权在向所有股东提出收购要约后驱逐小股东；

•

合并(即在法国法律范围内，股票交易所的股份，在此之后，我们的公司将被 解散为收购实体，我们的股东将成为我们公司在欧洲联盟注册的公司的股东)，这将需要得到我们的董事会的批准以及出席会议的股东三分之二的多数票，以委托书或邮寄方式在有关会议上投票的代表；

•

根据法国法律，现金合并被视为购买股票，并需要每个参与股东的同意；

•

我们的股东已经并可能在今后向我们的股东、公众或合格投资者授予广泛的授权，以增加我们的股本或发行额外的普通股或其他证券(例如认股权证)，包括在我们的股票发起投标后作为可能的辩护；

•

我们的股东在我们发行现金或抵消现金债务的任何额外证券时，按比例享有优先认购权，这些权利只能由我们的股东特别大会(以三分之二多数票通过)或每一股东个人放弃；

•

董事会有权任命董事填补因董事辞职或死亡而产生的空缺，但须经股东在下一次股东大会上批准，以阻止股东在董事会中唯一有权填补空缺；

•

我们的董事会只能由我们的董事长或总经理(如果有的话)召集，或者在连续两个月以上没有召开董事会会议的情况下，由至少占董事会总人数三分之一的董事召集；

•

我们的董事会会议只有在下列情况下才能定期举行：至少有一半的董事亲自或以视频会议或电话会议的方式出席，使董事会成员能够确认身份，并确保他们有效地参与董事会的决定；但是，这种参与方式(通过视频会议或电话会议)不适用于为关闭该财政年度账户，包括合并财务报表而作出的决定；

•

根据股东的选择，我们的股票是指定的或不记名的，如果法律允许的话。发行的股份在我们或任何授权的中介机构以每个股东的名义开设的个人账户中登记，并按照法律和法规规定的条款和条件保存；

•

在有关的普通股东大会上，必须至少以出席股东代表的股东所持多数票或以 mail方式在有关普通股东大会上表决，才能有理由或无因由地罢免董事；

•

董事会的提名或提议在股东大会上采取行动的，需要事先通知，但在任何股东大会上可以提议免去和替换一名董事的表决，无须事先通知；

•

我们的附则可以根据适用的法律进行修改；

•

跨越某些门槛必须予以披露，并可规定某些义务；见本年度报告关于表格20-F的一节，标题是项目10.B、“备忘录”和“章程”；

•

股票转让应遵守适用的内幕交易规则和条例，特别是2014年4月16日“市场滥用指令”和“条例”；

41

•

根据法国法律，有关董事人数以及选举和免职董事的附则，只能由出席会议的股东至少三分之二多数票通过的决议加以修改，由代理人代表或在会议上以邮寄方式表决。

你可能不能行使你的权利投票的普通股作为你的ADSS的基础。

ADSS的持有人只能根据存款协议的规定，对ADSS所代表的普通股行使表决权。存款协议规定，在收到我们普通股持有人任何会议的通知后，保存人将确定一个记录日期，以确定ADS持有人，这些持有人有权指示行使表决权。在我们及时收到通知后，如果我们提出要求，保存人应于记录日期(1)我们发出的会议通知或征求同意或委托书，以及(2)关于持有人可发出指示的方式的 声明分发给持有人。

您可以指示ADSS的保存人投票表决作为ADSS基础的普通股 。如果保存人及时收到您的表决指示，它将努力按照该表决指示对由ADS代表的证券(亲自或代理)进行表决。如果保存人收到 表决指示，但没有具体说明保存人对交存的证券进行表决的方式，你将被视为已指示保存人对我们董事会核可的所有决议投赞成票。否则， 你将无法行使你的投票权，除非你收回你所持有的ADS的普通股。然而，你可能还没有足够的提前知道会议，以收回这些普通股。如果我们要求你方指示，保存人将及时通知你即将进行的表决，并安排将我们的表决材料交给你。我们不能保证你方能及时收到投票材料，以确保你能 指示保存人投票给你的普通股或提取你的普通股，以便你自己投票。如果保存人没有及时收到您的表决指示，它可以给我们指定的人一个代理，让他投票给您的ADS的普通股。此外，保存人及其代理人不对未执行表决指示或执行表决指示的方式负责。这意味着，您可能无法行使您的投票权，如果您的ADSS的普通股没有按照您的要求进行投票，您可能什么也做不了。

您作为ADS持有人参与任何未来优惠认购权或选择收取股份股息的权利可能受到限制，这可能会导致您的股份被稀释。

根据法国法律，如果我们发行额外的现金证券，当期股东将按比例优先认购这些证券，可在认购期开始前两天开始的一段期间内转让，如果该日不是交易日，则为前一个交易日；并且在认购期结束前两天结束，或者，该日的 不是前一个交易日，除非他们在我们的股东特别会议上(以三分之二多数票)或由每个股东个别放弃这些权利。在美国的广告持有人将无权行使或出售这些权利，除非我们登记根据“证券法”享有的权利和权利所涉及的证券，或获得豁免登记 要求的权利。此外，存款协议规定，保存人将不向你提供权利，除非向广告持有人分发权利和任何相关证券是根据“ 证券法”登记或根据“证券法”豁免登记。此外，如果我们向普通股持有人提供以现金或股票收取股息的选择权，根据存款协议，保存人可能要求我们作出令人满意的 保证，将要约扩大到ADSS持有人并不需要根据“证券法”登记任何证券，然后才能向ADS持有人提供这种选择。我们没有义务就任何这类权利或保证提交一份登记 声明，也没有义务设法使这样一份登记声明被宣布为有效。此外，我们可能无法根据“证券法”规定豁免注册。因此， ADS持有人可能无法参与我们的权利发行或选择接受股票红利，并可能经历减持其所持股份。此外，如果保存人无法出售未行使或未分配的权利，或出售不合法或不合理可行的权利，它将允许权利失效，在这种情况下，你将得不到这些权利的价值。

42

对于ADS的转让和基础 普通股的退出，您可能受到限制。

你方的ADS，可由ADR证明，可在保存人的帐簿上转让。但是，保存人可在其认为适合履行其职责的任何时候或不时关闭其 簿。保存人可在我们的帐簿或 保存人的帐簿关闭时，或在我们或保存人认为出于法律、政府或政府机构的任何要求或根据存款协议的任何规定而认为可取的任何时候，一般拒绝交付、转让或登记阁下的ADS转让，或出于任何其他原因，您有权取消ADSS并撤回基础普通股。暂时延迟取消贵公司的ADS和撤回基本普通股可能是因为保存人已关闭其转让帐簿，或者我们已关闭我们的转让帐簿，普通股的转让被阻止，以便允许在股东大会上投票，或者我们正在支付普通股股利。此外，当你欠钱支付费用、税款和类似费用时，你可能无法取消你的ADS和提取普通股的 ，当你有必要禁止提款时，才能遵守适用于ADSS或撤回普通 股份或其他已存证券的任何法律或政府规章。

作为一家外国私人发行商，我们不受美国证券法的许多规定的约束，并被允许向美国证券交易委员会提交比美国公司少的信息。这可能会限制我们ADSS持有者所能获得的信息。

我们是一个 的外国私营发行人，在证券交易委员会的新规则和条例中所定义的，因此，我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受“外汇法”规定的某些规则的约束，这些规则规定了与征求适用于根据“外汇法”注册的证券适用的代理、同意或授权有关的披露义务和程序要求，包括“外汇法”第14节规定的美国代理规则。此外，我们的官员和董事不受“交易法”第16节和有关的 规则关于他们购买和出售证券的报告和短期利润回收规定的限制。此外，我们目前在巴黎泛欧交易所上市时，每年和每半年提交一次财务报告，而且我们已经并期望继续每年和每半年提交一次财务报告，我们不需要像美国国内发行人那样频繁或迅速地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表，也不需要根据“交易所法”提交关于表10-Q或当前表格8-K的季度报告。因此，与美国国内发行人 相比，有关我们公司的公开信息将更少。

作为一个外国私人发行者，我们被允许在公司治理问题上采用某些母国的做法，这与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同。如果我们完全遵守公司治理上市标准，这些做法对股东的保护可能会比他们所享受的要少。

作为在纳斯达克全球选择市场(Nasdaq Global Selected Market)上市的外国私人发行商，我们必须遵守公司治理上市标准。然而，规则 允许像我们这样的外国私人发行者遵循其本国的公司治理做法。法国的某些公司治理做法，即我们的母国，可能与公司治理清单 标准大不相同。例如，法国的公司法和我们的附则都不要求我们的大多数董事是独立的，我们可以包括非独立的 董事作为我们的赔偿委员会的成员，而且我们的独立董事不一定定期举行只有独立董事出席的定期会议。目前，我们打算尽可能地遵循母国的做法。因此，根据适用于美国国内发行人的公司治理上市标准，我们的股东可能得不到更少的保护。

我们在未来可能会失去外国私人发行公司的地位，这可能会导致大量的额外成本和费用。

虽然我们目前有资格成为外国私人发行人，但外国私人发行人的地位每年在发行人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日确定，因此，下一次决定将于2019年6月30日对我们作出，这将要求我们遵守所有 的规定。

43

截至2020年1月1日适用于美国国内发行人的“外汇法”的定期披露和现行报告要求。如果我们不能在相关的确定日期满足维持我们的外国私人发行者身份所必需的要求，我们可能会在未来失去我们的外国私人发行者的地位。为了保持我国目前作为外国私人发行者的地位，(A)我们的普通股或ADSS的多数必须直接或间接地由非美国居民拥有，或(B)(1)我们的大多数执行官员或董事不得是美国公民或 居民，(Ii)我们超过50%的资产不能设在美国；及(Iii)我们的业务不得主要在美国管理。如果我们失去了这一地位，我们将被要求遵守“外汇法案”报告和适用于美国国内发行人的其他要求，这些要求比对外国私人发行者的要求更为详细和广泛。截至2018年12月31日，大约53%的流通股是由美国居民持有的。

根据美国证券法，作为美国国内发行人，我们的监管和合规成本可能大大高于我们目前作为外国私人发行者承担的成本。如果我们不是外国私人发行者，我们将被要求向美国证券交易委员会提交关于美国国内发行者表格的定期报告和登记报表，这些报告和登记报表在某些方面比外国私人发行者的表格更详细和更广泛。根据美国证券交易委员会现行规则，我们必须按照美国公认会计准则，而不是国际财务报告准则，以美元而不是 欧元编制我们的财务报表，并修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人有关的公司治理惯例。将我们的财务报表转换为美国公认会计准则将需要大量的时间和成本。此外，我们可能会丧失能力，无法依赖于外国私人发行商等外国私人发行商可以在美国证券交易所获得的某些公司治理要求的豁免，以及对与委托代理的 招标有关的程序要求的豁免。

美国投资者可能难以对本年度报告中提到的公司、董事、高级管理人员和专家执行民事责任。

我们董事会和高级管理人员的某些成员，以及我们子公司的成员，不是美国的居民，我们的全部或大部分资产和这些人的资产都在美国境外。因此，在美国可能无法向这样的人或我们送达诉讼程序，也不可能根据美国证券法的民事责任条款执行在美国法院对他们或我们作出的判决。此外，很难在最初在美国境外提起的诉讼中主张美国证券法。外国法院可能拒绝审理美国证券法索赔，因为外国法院可能不是提出这种要求的最适当的论坛。即使外国法院同意审理索赔，它也可以确定外国法院所居住的法域的法律，而不是美国的法律，适用于该请求。此外，如果发现美国法律适用，适用的美国法律的内容必须证明为事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程，某些程序事项仍将由外国法院所在的司法管辖区的法律管辖。特别是，法国法院是否会根据美国证券法在美国法院根据这些民事责任条款提出的原始诉讼或判决中承认和执行某些民事责任，存在一些疑问。此外，在美国或其他地方提起的诉讼的惩罚性赔偿裁决在法国可能无法执行。根据美国证券法，货币损害赔偿裁决如果不是为了赔偿索赔人所遭受的损失或损害，而是为了惩罚被告，将被视为惩罚性赔偿。法国任何判决的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时有效的法律和条约。美国和法国目前没有一项条约规定在民事和商业事务中承认和执行判决(仲裁裁决除外)。

“法国公司法”规定的公司股东权利在实质上不同于美国公司股东权利。

我们是一家有限责任的法国公司。我们的公司事务受我们的附则和在法国注册的公司的法律管辖.股东的权利和我国董事会成员的责任在许多方面不同于受美国法域法律管辖的公司的股东权利和义务。例如，法国法律要求我们的董事会在履行其职责时考虑我们公司、股东、雇员和其他利益相关者的利益，而不仅仅是我们的股东和/或债权人的利益。有可能这些当事方中的一些人会有不同于 的利益，或者除了你作为股东的利益之外。见本年度报告表格20-F中题为第10项的章节.b“公司章程”和“公司治理条例”第16G条。

44

如果我们被定性为一家被动的外国投资公司，ADSS的美国持有者可能会遭受不利的税收后果。

根据经修订的“1986年美国国税法”或“守则”，我们将是一家被动的外国投资公司，或PFIC，就任何应课税年度而言，在对附属公司适用某些透支规则后，不论(I)我们总收入的75%或以上，均属被动收入，(Ii)我们的资产(包括现金)的平均季度价值的50%或以上，由生产或持有用于生产或持有的资产构成，一般包括利息、股息、租金、某些非主动特许权使用费和资本收益。我们是否会在任何一年成为PFIC，取决于我们的收入和资产的构成，以及我们资产的相对公平市场价值，我们预计，随着时间的推移，这些资产的市价可能会有很大的差异。根据2018年应纳税年度的总收入和总资产构成(后者是参照ADS和股票的价值确定的)，我们认为，我们不太可能是2018年12月31日终了的 应税年度的PFIC，我们也不期望在截至2019年12月31日的应税年度被归类为PFIC。然而，不能保证我们没有或不会成为当前应纳税的 年或今后任何应税年的PFIC。

如果我们是持有ADS的美国持有者(如下文所定义)的任何应税年度的PFIC，美国持有人可能会受到不利的税收后果的影响。市场标价选举或合格选举基金(QEF)尚未就其ADSS进行选举。美国持证人 可能因某些分配所得或处置这类ADS而产生的任何收益而对美国联邦所得税产生重大额外负担，因为这些收入一般会分配给美国持有人的持有期内的 其ADSS。分配给当前应税年度的金额(E.在我们作为PFIC的第一个应税年度之前的任何一年，均应作为本年度赚取的普通 收入征税，所有其他数额均应按当年美国联邦所得税的最高税率征税，此外，如果我们是美国持卡人持有ADS的任何应税年度的PFIC，我们支付的股息将不符合美国联邦所得税的个别优惠税率。此外，持有 PFIC权益的美国持有者必须遵守某些报告要求。

在某些情况下，美国股东可以通过提交一份选择将PFIC视为QEF来减轻“PFIC规则”的不利税收后果，或者，如果PFIC的股票为PFIC规则所规定的可上市股票，则通过制定 市场标价就PFIC的股份进行选举。参见美国联邦所得税方面的一些考虑因素。

项目4.

关于公司的信息。

A.公司的历史和发展

我们的法律和商业名称是DBV技术公司。Sociétéparaction simplifiée(S.A.S.)根据法兰西共和国2002年3月29日的法律，为期99年，随后于2003年3月13日转换为地名。我们在纳特雷商业和公司登记处登记，登记号码为441 772 522。我们的主要执行办公室位于法国蒙塔鲁日92120号皮埃尔·布罗索莱特大街177-181号，我们的电话号码是+33 1 55 42 78 78。我们在美国的加工代理是Puglisi&Associates。我们还维持一个网站www.dbv-Technologes.com。对我们网站的引用仅为不活动的文本引用，并且包含在 或可通过本年度报告的信息中，我们的网站不属于表格20-F的年度报告的一部分。

截至2016年12月31日、2017年和2018年12月31日的实际资本支出分别为830万欧元、780万英镑和860万欧元。这些资本支出主要包括购置实验室设备和工业工具，翻修我们的研究和发展实验室，将我们的总部迁至蒙塔鲁日，以及向我们的流动资金合同提供现金捐助。我们预计我们的资本支出在近期内将以绝对值增加，因为我们寻求监管机构批准Viaskin的商业化。^®花生，继续推进我们的研究和开发计划，发展我们的 业务。在不久的将来，我们的投资将主要留在法国，目前我们的研究和开发设施设在法国。

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B.业务概况

我们是一家临床阶段的专业生物制药公司，致力于通过开发一个名为 viaskin的新技术平台来改变免疫治疗领域。^®。我们的治疗方法是基于表面免疫疗法，或EPIT。^®，我们使用Viaskin将生物活性化合物通过完整的皮肤传递到免疫系统的专有方法。^®。我们已经产生了大量数据证明 Viaskin^®它的作用机制是新的和分化的，因为它的目标是皮肤中特定的抗原提呈免疫细胞，称为Langerhans细胞，它捕获抗原并 迁移到淋巴结，以激活免疫系统而不允许抗原进入血液，使全身暴露量降至最低。我们正在推进这一独特的技术，以解决未得到满足的医疗需求领域， 包括患有食物过敏的病人，对他们来说，安全是至关重要的，因为向血液中引入违犯过敏原会引起严重或危及生命的过敏反应，例如过敏性休克。

我们的专有平台是建立在我们的皮肤上的Viaskin之上的。^®贴片。我们在内部设计和开发了 这种技术，为此我们具有可扩展的制造能力。维斯金^®它是一种静电贴片，可为患者提供方便、自食、无创的免疫治疗.一旦涂在完整的皮肤上，Viaskin^®形成一个冷凝腔，它使皮肤水化并溶解 抗原，使其穿透表皮，在那里被Langerhans细胞捕获。根据大量的科学文献和我们自己的研究，我们认为这种独特的作用机制具有良好的安全性，它产生强烈的免疫反应，导致过敏原脱敏。我们的表面免疫治疗方法使我们可以开发产品候选解决食物过敏，以及其他未满足的医疗需求。

根据美国过敏、哮喘和免疫学学会(AAAAI)召集的专家小组，流行病学研究表明，超过一半的美国人对至少一种过敏原敏感。过敏被认为是发达国家的一种疾病，因为其发病率的增加与更高的生活水平成正比。根据AAAAI发表的一篇论文，大约3%到5%的美国人患有食物过敏，最近的一些研究表明，近600万或约8%的儿童有某种类型的食物过敏。食物过敏尤其会导致极端危险的 反应，同时严重影响日常生活质量。根据北美免疫学和变态反应诊所发表的一篇论文，食品，主要是花生、过敏，每年在美国造成150至200人死亡，约200 000人紧急探视。这些患者还经常出现皮肤不适、哮喘症状、肺功能受损和胃肠道并发症，如持续肿胀、恶心、呕吐和腹泻。食物过敏对幼儿来说是特别困难的，由于他们的生命威胁性质，严重的食物过敏往往会导致心理创伤和社会焦虑。在某些情况下，这些过敏还会引起慢性疾病 ，例如不能在儿童中茁壮成长，以及一种称为嗜酸粒细胞性食管炎(EoE)的变态反应性炎症状态。

我们致力于为食品过敏患者寻找安全、有效和对病人友好的治疗方法，因为他们没有经过批准的治疗方法。与其他过敏治疗方法相比，我们相信EPIT的安全性。^®方法通过Viaskin实现^®贴片可以提供重要的治疗， 耐受性和易用性对这些病人有利。EPIT^®可用作过敏特异性免疫疗法，通常称为脱敏。脱敏包括重复使用少量的过敏原，以降低患者的过敏原反应性。目前研究的脱敏方法包括皮下、舌下和口腔免疫治疗，这往往需要经常或长期在专门中心使用。在学术环境中存在一些成功的案例，但由于安全问题和治疗食物过敏的脱敏方法的商业可行性，这一领域的大规模药物开发受到了限制。这些方法也可能是设计不良的儿童病人，因为他们的安全概况或不方便的方法 给药。最重要的是，其中一些方法也因引发与治疗有关的严重不良事件而闻名，包括严重的过敏反应，在给药期间危及病人的生命。此外，其中一些方法 也与不利的长期治疗效应的风险增加有关，例如EoE。作为一种安全状况良好的自我治疗方法，我们相信Viaskin。^®已将我们定位为目前为止在食品过敏方面最先进的临床项目之一的公司。

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下表汇总了我们最先进的产品候选产品：

我们致力于成为发现、开发和商业化食品过敏产品的领先者。我们的管道 发展战略是以利用Viaskin为基础的。^®同时考虑到目标市场特征的组合，包括变应原 流行率、持久性和严重程度。我们选择我们的目标产品候选人，目的是解决过敏，有很高的未满足的医疗需求。

我们的首席产品候选人，Viaskin^®花生，已经完成了一项全球第三阶段方案，用于治疗4至11岁的花生过敏患者。维斯金^®花生在美国食品和药物管理局(FDA)的儿童中获得了快车道指定和突破性治疗。这些是旨在加速或便利审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的新药和生物制品的管制名称，并表明有可能解决未满足的疾病或疾病的医疗需要。欧洲药品管理局(EMA)的儿科委员会也对我们针对Viaskin的儿科调查计划(PIP)采取了积极的意见。^®花生， ，这是在欧洲为任何新的医药产品申请销售授权的先决条件。

2014年9月，我们宣布了Viaskin的topline 结果。^®花生的药效与安全性，VIPES，ViaskinⅡb期临床试验^®花生用于治疗花生过敏患者，随后在得克萨斯州休斯敦举行的2015年AAAAI年会上提交了一份全面的研究报告。2016年10月，我们公布了为期两年的OLFUS-VIPES(Br)评估Viaskin长期疗效和安全性的研究结果。^®花生用于治疗花生过敏儿童。OLFUS-VIPES，或OLFUS，是对VIPES的一个开放标签的后续研究.根据我们的第IIb阶段计划的结果，我们启动了第三阶段计划，旨在评估Viaskin的有效性和安全性。^®儿童花生作为我们第三阶段项目开发的一部分，我们启动了花生EPIT。^®功效与安全研究，即PEPITES，一项关键的第三阶段试验，于2015年12月进行。PEPITES被设计用来评估Viaskin的安全性和有效性。^®花生250 g在356例花生过敏患者中4~11岁。2016年8月，我们推出了EPIT的真实生活使用与安全(br}^®(意识到)研究，旨在评估Viaskin的使用和安全性^®花生250 g常规临床 治疗花生过敏患者393例，年龄4~11岁。

2017年10月，我们宣布了PEPITES的topline结果，在该结果中，我们观察到了具有良好耐受性的 统计显着性反应，35.3%的患者对Viaskin有反应。^®花生250 g治疗12个月后与安慰剂组的13.6%比较，差异有效率为21.7%；p=0.00001；95%CI=12.4%~29.8%。然而，评价95%可信区间(CI)的主要终点，即活性和 安慰剂武器之间的反应率的差异，并没有达到提交给FDA的试验VIST统计分析计划中提出的CI的15%下限。

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2017年11月，我们宣布了Good公司的安全测试结果，该试验达到了其主要的 目标。在审判中，我们观察到Viaskin^®花生耐受性好，没有新的或意外的副作用。观察到了良好的安全性和耐受性，这与之前对Viaskin的研究结果相比较。^®花生250克

来自 PEPITES和GEAL的结果将成为我们计划在美国、欧洲和其他国家提交使用Viaskin的监管文件的基础。^®花生过敏患者中花生4~11岁。

2018年2月，我们宣布FDA同意为Viaskin提供有效和安全数据。^®花生支持提交生物制剂许可证申请，或BLA，用于治疗4至11岁儿童的花生过敏。FDA提供了对我们提交的临床BLA前会议包的书面答复。这些反应反映了对Viaskin的BLA临床模块内容的一致意见。^®然而，fda关于bla临床模块内容的协议并不能保证bla将获得批准，并且我们将不必对 viaskin进行额外的临床试验。^®花生。

2018年10月，我们宣布向FDA提交Viaskin的BLA。^®花生用于治疗4至11岁儿童花生过敏。

2018年12月， 我们自愿为Viaskin撤回了我们的BLA。^®与美国食品及药物管理局就生产程序和质量控制方面的额外数据需求进行通信。

在2019年2月，我们宣布，根据美国食品和药物管理局的指导方针所取得的进展，我们将为Viaskin提交我们的BLA。^®2019年第三季度花生。

2018年10月30日，临床与经济研究所(InstituteforClinicalandEconomic Review，简称ICER)宣布，它计划评估花生过敏治疗的相对临床有效性和价值，包括Viaskin花生和竞争对手产品的候选产品。ICER计划于2019年4月9日发布证据报告草稿。

我们打算在我们提交BLA之后，为我们的欧洲营销授权申请提供最新的时间表。

我们也在开发Viaskin^®花生用于治疗1至3岁幼儿花生过敏。2017年8月，我们启动了EPIT。^®在花生过敏或表位的托德氏症患者中，第三阶段临床试验评估Viaskin的安全性和有效性。^®花生用于治疗花生过敏患者一至三岁。2018年9月，我们宣布，独立的数据和安全监测委员会(DSMB)完成了对表位试验A部分的 计划的安全审查。DSMB没有确定参与试验A部分的患者的安全问题，建议继续按计划进行试验，选择250克剂量用于B部分的调查。在DSMB阳性会议之后，我们于2018年10月启动了表位试验的B部分，该试验将对患者进行为期12个月的研究。我们预计将在美国、欧洲、澳大利亚和加拿大招收约400名学步儿童参加B部分。

我们正在开发我们的第二种产品，Viaskin。^®牛奶，用于治疗2至17岁儿童的牛奶蛋白过敏(CMPA)，于2016年9月被FDA指定为快速通道。2014年11月，我们发起了一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机阶段 i/ii剂量发现试验，以研究Viaskin的安全性和有效性。^®198例免疫球蛋白E(IgE)患者乳汁中的CMPA介导，我们称之为牛奶功效和安全性，或称为[br]Miles，试验。Miles(牛奶功效和安全)研究旨在确定两个年龄组的安全有效剂量：2至11岁的儿童和12至17岁的青少年。2015年6月，我们宣布完成里程 研究的A部分，即第一阶段，DSMB建议继续按计划进行这项研究，没有引起任何安全问题，我们于2015年10月启动了B部分或第二阶段。

2018年2月，我们公布了迈尔斯研究B部分的结果。通过对数据的分析，得出300克Viaskin剂量。^®牛奶被确定为儿童临床活动最活跃的剂量。(有意治疗，或ITT， p=0.042)。我们相信这些结果将支持Viaskin的进一步发展。^®牛奶计划，我们打算讨论的结果与管理当局，以确定设计的未来 研究。

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2015年2月，我们宣布开发我们的第三个产品候选人，Viaskin。^®鸡蛋，用于治疗患有鸡的鸡蛋过敏的病人。Viaskin的临床前进展^®该项目于2015年上半年启动，目前正在进行中。

除了我们在食物过敏方面的发展计划外，我们还在探索我们的Viaskin的用途。^®治疗炎症和自身免疫性疾病的技术，高未满足的医疗需求。人类 概念证明维斯金的审判正在进行中^®在EoE和作为一种助推剂，在健康的成年人中接种百日咳(百日咳)。我们的其他早期研究项目包括呼吸道合胞病毒疫苗接种，以及对克罗恩氏病、血友病A、腹腔疾病和I型糖尿病的潜在治疗。

为了继续使我们的产品候选管道多样化，我们还在探索利用我们的技术平台开发食品过敏诊断工具。2016年5月，我们宣布加入与雀巢健康科学公司(NestléHealth Science)的独家全球合作，开发MAG1C，一种 可供使用和标准化的诊断婴儿和蹒跚学步儿童CMPA的图片化试验工具。根据独家合作的条款，我们负责领导MAG1C的开发活动，通过关键的第三阶段临床项目，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学公司将支持MAG1C在全球范围内的商业化。我们有资格在潜在开发、临床、监管和商业里程碑方面获得至多1亿美元，包括我们在2016年7月收到的1 000万美元的预付款项。

如果获得批准，我们打算在北美和某些欧洲国家独立地将我们的食品过敏产品的候选产品商业化。2016年6月，我们在新泽西州首脑会议上签署了一项商业设施租赁协议，旨在支持Viaskin公司的启动和商业化。^®在北美花生， ，如果得到适当的监管批准。

在食品过敏以外的其他地区和适应症中，我们可以探索与具有相关临床和商业专门知识的各方进行选择性合作，以最大限度地提高股东价值。

我们的战略

我们的目标是成为全球领先的生物制药公司，致力于发现、开发、制造和商业化治疗严重过敏的药物。我们战略的关键要素是：

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迅速为Viaskin寻求市场认可®花生和我们的Viaskin第三阶段发展计划®花生对花生过敏的4至11岁儿童已经完成。2015年12月，我们启动了PEPITES，这是花生过敏儿童四至十一岁的关键功效 和安全第三阶段试验。2016年11月，我们启动了对4至11岁花生过敏儿童的第三阶段安全试验。我们报告了PEPITES的结果，并分别于2017年10月和11月进行了 试验。我们还在为Viaskin公司探索更多的营销指标。®花生在其他患者群体中，作为我们临床发展战略的一部分，并正在进行一至三岁幼儿的第三阶段试验，称为表位。为了加速Viaskin的发展®花生，我们追求并获得了美国食品和药物管理局对Viaskin的快速治疗和突破性治疗。®花生。我们打算为 Viaskin提交我们的BLA®2019年第三季度花生上市申请Viaskin公司的销售许可®花生用于治疗4至11岁的花生过敏儿童。

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推进我国Viaskin公司的发展®技术平台进入食品过敏未满足医疗需求的其他领域我们正在推进Viaskin的临床发展®牛奶以解决IgE介导的CMPA，这往往是第一个食品过敏，出现在儿童早期，影响约2%至3%的人口在发达国家。我们于2014年11月启动了Miles计划，并于2018年2月公布了结果。我们获得了fda对 viaskin的快速指定。®2016年9月用于治疗2至17岁儿童CMPA的牛奶。Viaskin的临床前进展®鸡蛋 始于2015年上半年，目前正在进行中。

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成为一家完全整合的生物制药公司，专注于我们的Viaskin公司的商业化®食品过敏产品在美国和其他主要市场的候选产品我们正在利用我们团队在食品过敏方面的独特的专业知识和知识，迅速推进我们的产品候选产品的临床开发和批准。在预期商业推出前，我们会继续加强我们的制造和商业生产能力。鉴于在我们的目标市场上处方的数量有限和有针对性，我们目前打算用我们自己的专业销售队伍推出和商业化我们的食品过敏产品候选人。

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最大化我们创新的Viaskin的价值®技术平台通过建立广泛的免疫治疗产品管道我们正在利用我们在皮肤免疫学方面的专业知识，相信我们的Viaskin®技术平台有潜力 支持重大的产品机会，除了治疗食物过敏。为了支持我们的管道创新战略，我们已经启动了一些 概念证明在炎症和自身免疫性疾病领域的试验，包括研究人员在费城儿童医院的一项研究，或称CHOP，EoE，一种食管炎症性疾病，并于2018年12月和2019年2月发表了研究结果。与日内瓦大学医院，或拥抱，和Bionet-Asia公司合作。我们进行了Viaskin的第一期试验。®RPT促进百日咳疫苗接种，我们的第一个人类概念证明加强疫苗接种的实地试验。2017年3月公布了初步数据，2018年9月提交了更多数据。我们还提出了一些临床前适应症，使我们能够拓宽我们的产品管道，包括开发克罗恩氏病，血友病A，以及其他早期的研究机会和合作。我们希望有选择地与在我们感兴趣的其他治疗领域拥有深厚的临床专业知识或广泛的商业基础设施的领先制药和生物技术公司合作，以加速产品候选开发和最大限度地扩大股东价值。

我们的产业

过敏是一个日益严重的全球健康问题

过敏被认为是发达国家的一种疾病，因为其发病率的增加与更高的生活水平成正比。流行病学研究表明，超过一半的美国人对至少一种过敏原敏感。环境和生活方式的变化、城市化、污染、饮食变化、卫生标准的制定和慢性细菌感染的减少似乎都是促进发达国家过敏流行迅速增加的因素。

过敏反应的背景

过敏 反应是机体对异物或过敏原的不适当的免疫反应。虽然对大多数人来说，接触过敏原是相对无害的，但对其他人来说，接触过敏原会引起不同程度的过敏反应。过敏反应通常分为两个阶段。

在第一阶段，过敏免疫反应开始于过敏原敏化。 当过敏原第一次通过皮肤或粘膜穿透身体时，例如眼睛、呼吸道或消化道，免疫系统认为外来元素是危险的，并开始产生针对它的特异性抗体。抗体是由免疫系统产生的物质，它识别并破坏身体接触的某些外来元素。免疫系统产生针对特定过敏原的不同类型的抗体。对于过敏的人， 这一现象被称为敏化。在过敏反应的第二阶段，当再次暴露于过敏原时，现在敏感的免疫系统已经准备好作出反应了。该抗体旨在通过触发引起过敏反应的防御反应集合来消除 变应原。在包括食物过敏在内的各类过敏中，IgE抗体在变态反应性疾病的发生发展中起着至关重要的作用。IGE以与过敏原结合并触发细胞物质的释放而闻名，这些物质可以引起炎症，从而引发一连串的过敏反应。过敏反应在严重程度，包括麻疹，瘙痒，肿胀，呼吸短促， 呕吐，和心律失常。不良反应持续时间不同，除非治疗得当，否则过敏患者经常会出现这些症状。最严重的过敏反应是过敏反应，如果不迅速用肾上腺素注射治疗， 可能发展为过敏性休克，导致血压迅速下降，失去知觉，并可能在几分钟内死亡。

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变态反应患者治疗与管理面临的挑战

症状性变态反应治疗及其局限性

对于食物过敏，没有批准的症状或疾病改变过敏治疗.相比之下，在呼吸道过敏的情况下，症状性过敏治疗，如抗组胺药、支气管扩张剂和皮质类固醇，是世界上使用最广泛的治疗方法之一。非镇静的抗组胺药物，如组胺H1抑制剂，是治疗呼吸道过敏的主要药物。Allegra和Zyrtec是两种主要的抗组胺药。另一种对症治疗方法是阻断过敏抗体IgE的产生。

然而，所有这些治疗过敏的 症状，而不是为了治疗过敏反应本身的根本原因。因此，当治疗过程结束时，患者再次对原过敏原敏感，如果重新暴露于原过敏原，通常会出现类似的过敏反应。

急诊治疗及其局限性

过敏会导致严重的反应，需要使用在紧急情况下被指定用于治疗过敏症状的治疗方法，例如严重的过敏反应。肾上腺素，也叫肾上腺素，是治疗过敏性反应最广泛的药物，通常通过注射使用。最常用的肾上腺素 注射剂是EpiPen自动注射器，或EpiPens，用于紧急治疗严重的过敏反应，包括突然的过敏性休克或对已知触发器有过敏反应史的患者。过敏风险患者由医生指导如何识别过敏症状和何时使用EpiPens。肾上腺素注射有助于减轻过敏症状，但它们不能治疗或帮助解决过敏性疾病的潜在原因。

脱敏过敏治疗及其局限性

另一种治疗过敏的方法是通过一种叫做脱敏疗法的免疫疗法。脱敏治疗包括反复给药增加过敏原数量，以降低过敏患者的反应性。目前世界卫生组织或世卫组织承认它是治疗过敏症的首选疗法。脱敏疗法广泛应用于呼吸道过敏和昆虫叮咬过敏。这种治疗传统上是通过皮下注射增加剂量的过敏原，在医院定期进行，并在 一名医生的监督下进行。较少的侵入性给药方法，包括口服滴剂和舌下药片，或舌下药片，也已被发展成一种简化的治疗方法，可以在家里使用。对于对尘螨或花粉过敏的患者，注射脱敏是治疗的标准方法。

然而，虽然脱敏在较轻的过敏症 (如家尘螨或花粉)、食物过敏和其他严重过敏(如花生或牛奶蛋白)中显示出潜力，但由于过敏性休克的高风险，特别是在儿童中，现有的脱敏疗法没有经常使用。皮下脱敏方法已被证明会产生显著的副作用。临床试验已经进行了口服免疫治疗，其中包括喂食少量的违规过敏原给病人。虽然一些 这些试验显示出脱敏作用，但这些疗法在某些情况下已被证明引起了很大比例的严重系统性反应，我们认为这限制了它们过去的药物开发。

此外，用目前的脱敏技术，获得的免疫可能是短暂的，许多患者无法永久耐受过敏原。 促进对过敏原耐受的治疗方法将具有特殊的临床和社会效益。

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食物和儿童过敏是一种高度未得到满足的临床需要

根据AAAAI发表的一篇论文，大约3%到5%的美国人患有食物过敏，最近的一些研究表明，将近600万或大约8%的儿童有某种类型的食物过敏。食物过敏，特别是，可能导致极端危险的反应，并经常导致过敏性休克。根据“北美免疫学和过敏诊所”发表的一篇论文，食品，主要是花生过敏，每年在美国造成150至200人死亡。美国疾病控制和预防中心报告说，食物过敏导致18岁以下儿童每年有超过30万人次的门诊治疗。食物过敏反应每三分钟就会有一个人到急诊室就诊，每年约有二十万人到急诊室就诊，每六分钟就会有一次过敏反应。美国最近的一项研究表明，与1998年至2000年相比，2004年至2006年期间，18岁以下儿童因诊断食物过敏而住院的人数增加了350%。根据北美免疫学和变态反应诊所发表的一篇论文，大多数患者的致死性过敏反应是由花生过敏引起的。

虽然过敏性休克是对食物最严重的过敏反应，但患者的生活质量也很差。症状往往在暴露后的 小时内消失，但在某些情况下，可持续几天影响患者。反应可能包括，但不限于，皮肤不适，干草热样症状，肺功能受损和胃肠道并发症，如持续肿胀，恶心，呕吐和腹泻。在某些情况下，食物过敏会导致慢性疾病，如不能在儿童和EoE中茁壮成长。

最近的研究表明，食物过敏的患者特别容易遭受日常生活的严重干扰。食物过敏不仅是一种身体残疾，还经常与心理创伤有关，包括对饮食的恐惧、反社会行为和焦虑。对于儿科病人来说，食物过敏对他们的看护者也有很大的影响。最近的一项研究表明，花生过敏儿童的生活质量比患有胰岛素依赖型糖尿病的儿童更严重。

没有批准的治疗方法适合食物过敏

目前还没有经过批准的治疗食物过敏的药物疗法。严格避免食物过敏原和及早认识和管理对食物的过敏反应是重要的，也是防止严重的健康后果的最常见的措施。然而，严格避免食物过敏原是非常困难的，特别是对儿童。有些食物可能含有隐藏的过敏原， 标签往往具有欺骗性，无过敏原食品的污染经常发生。例如，根据“过敏和临床免疫学杂志”(JACI)发表的一篇论文，据估计，花生过敏患者每三至五年意外接触花生一次，每年意外摄入的发生率在15%至40%之间。

早期治疗过敏可以改善这种疾病，但是目前还没有针对幼儿的治疗方法。

最近的科学研究表明，早期治疗过敏可以预防疾病的发展或多过敏的发展。一项对儿童花粉脱敏和监测五年的研究表明，治疗花粉过敏可减少哮喘的发生。这种早期干预，当免疫系统还不成熟时，被称为“机会之窗”。因此，研究表明，在生命的这段时间内解决过敏问题可能在临床上具有至关重要的意义。

然而，目前的技术很难适应于治疗年轻的过敏症患者：

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注射是不耐受性的，必须在严格的医疗监督下进行；

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为鼓励家庭管理而开发的语言下方法一般不适合于那些无法使产品与口腔粘膜保持足够长的接触时间以使其有效使用(至少在吞咽前两分钟)的幼儿。此外，儿童的语下管理有时难以容忍。在片剂 的情况下，吸入性的风险也存在。由于这些安全问题，现有的技术仅限于6岁以上的儿童。鉴于这些限制，很难将针对幼儿的大规模脱敏努力商业化，即使医学研究表明，在机会期早期进行过敏治疗是最好的疾病预防和治疗管理。

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2016年12月，美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所(NIAID)发布了最新的临床指南，帮助卫生保健提供者向婴儿早期引入含花生的食品，其目标可能是防止花生过敏的高风险患者发展为花生过敏。新的“预防花生过敏增编准则”补充了“美国食品过敏诊断和管理准则”，该准则以前是由 NIAID于2010年12月提出的。增编指南的制定是由新出现的数据所推动的，这些数据表明，花生过敏可以通过早期引入含花生的食物来预防。然而，最新的发现是复杂和进化的全球变态反应的一部分，早期引入含花生的食物是为了预防，而不是治疗花生过敏。增编指南将儿童归类为花生过敏的风险。指南建议，那些已经被诊断患有严重湿疹、鸡蛋过敏或两者都患有严重湿疹的高危婴儿，早在4到6个月的时候就应该将含花生的食物引入饮食中，以降低患上花生过敏的风险。此外，增编指南建议，患有轻度至中度湿疹的婴儿可能在6个月左右的饮食中加入含花生的食物，以降低花生过敏的风险，而无湿疹或任何食物过敏的低风险婴儿可以自由地将含花生的食物引入他们的饮食中。指南建议高危婴儿由过敏专家进行评估，并且由于过敏反应和死亡的风险，诊断为花生过敏的患者不应该被介绍给含花生的食物。目前尚不清楚增编指南将对儿童花生过敏的发展产生什么影响，或者是否会降低美国花生过敏的流行率。

食品过敏患者急需安全、有效、方便的治疗。

由于所有这些原因，食品过敏患者，特别是儿童，他们的照顾者和临床医生长期以来一直寻求一种安全、有效和方便的治疗方法。众所周知，脱敏将是一个理想的治疗方法，只要程序限制严重的副作用，是方便 ，是有效的。特别是，促进长期治疗效果的治疗方法将是最可取的.到目前为止，还没有开发和批准这种技术。

我们的解决方案：皮肤外免疫疗法(EPIT)^®)使用我们的Viaskin^®技术平台

在过去十年中，我们开发了一个创新的免疫治疗技术平台，通过完整的皮肤传递生物活性化合物，包括抗原，具有持续治疗效果的潜力。这个技术平台，我们称之为 Viaskin^®，是基于静电贴片，它直接在皮肤上执行抗原。一旦注射，抗原集中在皮肤的浅层，在那里 激活免疫系统，专门针对Langerhans细胞，而不是通过抗原进入血液。我们将这种新的免疫治疗方法称为皮外免疫疗法(Epit)。^®。根据我们的试验和研究，我们相信EPIT^®有潜力提供所有预期的好处，一种疾病修饰 治疗变态反应，同时避免严重或危及生命的过敏反应。

维斯金^®第一次皮肤免疫治疗产品候选产品

我们的Viaskin的三个重要特征^®技术平台有助于提高其潜在的安全性、安全性和有效性：

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Viaskin®补丁含有干形式的抗原， ，这使它能够保持其最佳的化学性质。

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Viaskin®贴片创造一个冷凝室与 的皮肤。这增加了皮肤的水化和抗原的溶解，使其能够穿透表皮的上层。在这里，抗原接近耐受性，抗原提呈细胞在体内称为Langerhans 细胞。

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Viaskin®贴片直接将抗原传递给 Langerhans细胞，而不是进入血液，从而避免全身过敏反应。这种作用机制导致了Viaskin的潜在安全。®，在1000多例患者的多项临床试验中观察到。

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下面是反映Viaskin主要组件的图表^®贴片：

Viaskin的关键元素^®修补程序的作用机制如下：

		在其中心含有一层干燥的变应原，该贴片定位在完整的皮肤上，无需事先准备。
		在皮肤和贴片中心之间形成的凝结室产生皮肤的高水化和水的积累。
		水的积累会溶解过敏原。由于这个冷凝腔，表皮变得更加渗透，允许过敏原进入表皮。
		一旦进入表皮，过敏原就会被一群高度专业化的细胞所捕获：Langerhans细胞。这些细胞可以在皮肤表面提取蛋白质，加工它，并将其表位呈现给淋巴结 中的淋巴细胞。

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维斯金^®针对皮肤独特的免疫特性

维斯金^®它对免疫系统的影响一直是众多科学分析和出版物的主题，在主要的医学杂志和过敏学会议上都有报道。这些表观遗传学和机械学的研究帮助我们描述了Viaskin的特征。^®新的作用机制。

我们的作用机制是独特和分化的，因为它是针对特定的表皮树突状细胞(称为Langerhans细胞)捕获抗原并迁移到淋巴结，以激活免疫系统而不通过抗原进入血液。当抗原 呈现给淋巴结中的T细胞后，它激活Th2反应的主要调节因子Tregs，而对Th1表达的影响不大，从而使免疫反应再平衡。

Th2细胞被认为在过敏反应中起作用，因为过敏是已知的Th2占优势条件。Th2反应的升高最终导致IgE的产生，从而引起炎症和过敏反应。相反，对过敏原的正常或非过敏的免疫反应通常表现为平衡良好的Th1/Th2反应。

我们相信EPIT^®通过 减少或下调Th2对过敏原的反应来重新平衡免疫反应，保持Th1和Th2平衡，从而促进对未来过敏原暴露的长期耐受性。我们的Viaskin的机械特性的第一个文档^®在加州洛杉矶举行的2016年AAAAI年会上，人们看到了人类的补丁。

维斯金^®令人信服的临床效益

我们相信我们对EPIT的创新方法^®是否有可能为严重过敏的患者提供令人信服的临床益处：

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我们以朗格汉斯细胞为靶点的皮肤方法有可能引起一种具有高度 耐受性的免疫反应：通过Langerhans细胞直接将过敏原传递到淋巴结，EPIT。®激活特定的Tregs，可以下调对过敏原的Th2导向反应。没有过敏原进入血液可以解释潜在的安全性，而淋巴结中的活动则解释EPIT的潜在功效。®.

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我们的Viaskin®补丁使持续的抗原暴露 具有促进持久容忍的潜力：Viaskin®贴片含有原抗原状态的变应原蛋白，允许皮肤随着时间的推移不断暴露于 变应原。我们相信这会促进长期的、持续的治疗效果。

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Viaskin的安全概况及使用方便性®可能会让 早年治疗过敏：因为它易用性观察到我们的安全状况，我们相信我们的Viaskin®技术将允许治疗所有的严重过敏患者，包括年幼的儿童，限制治疗相关过敏的风险。因此，我们相信，我们的 方法将允许在机会窗口期间早期治疗儿童过敏，这可以防止这些病人的疾病进展或多种过敏的发展。

我们相信Viaskin^®其诱导皮肤免疫反应的能力也有可能应用于其他治疗领域，如疫苗接种和炎症及自身免疫性疾病的治疗。

我们的产品候选人

我们的主要产品候选人，Viaskin^®花生，正在研制用于治疗儿童、青少年和成人的花生过敏。我们完成了Viaskin的第三阶段开发计划。^®花生250 g在花生过敏儿童4至11岁之间。在2015年12月，我们启动了PEPITES，这是一项随机、安慰剂对照的关键第三阶段试验，旨在调查Viaskin的安全性和有效性。^®356例花生250 g，治疗12个月。2016年11月，我们启动了一项第三阶段的试验，目的是在经过6个月的盲目治疗后生成安全数据，并评估Viaskin的使用情况。^®花生 250 g在常规临床实践中。在PEPITES的病人有资格登记为人(用于评价Viaskin长期疗效和安全性的PEPITES研究的开放标签随访研究^®花生)的长期开放标签扩展试验

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维斯金^®花生250克在“人”试验中，随机接受PEPITES期间积极治疗的患者将接受 Viaskin治疗。^®花生250克持续两年，而在PEPITES期间服用安慰剂的患者将接受Viaskin治疗。^®花生250克，持续三年。我们分别在2017年10月和11月公布了PEPITES的图线结果。

来自PEPITES和DEAL的结果将成为我们计划在美国、欧洲和其他国家提交使用Viaskin的监管文件的基础。^® 在2018年2月，我们宣布fda同意为Viaskin提供可用的药效和安全性数据。^®花生支持提交一份用于治疗4至11岁儿童花生过敏的BLA。

2018年10月，我们宣布向FDA提交Viaskin的BLA。^®花生用于治疗4至11岁儿童花生过敏。2018年12月，我们自愿为 Viaskin撤回了我们的BLA。^®与美国食品及药物管理局就生产程序和质量控制方面的额外数据需求进行通信。在2019年2月，我们宣布，根据美国食品和药物管理局的指导方针 取得的进展，我们期望为Viaskin提交我们的bla。^®2019年第三季度花生。

我们也在开发Viaskin^®花生用于治疗1至3岁幼儿花生过敏。2017年8月，我们启动了EPIT。^®在花生过敏或表位的托德氏症患者中，第三阶段临床试验评估Viaskin的安全性和有效性。^®花生用于治疗花生过敏患者一至三岁。2018年9月，我们宣布独立的DSMB完成了对 表位试验A部分的计划安全审查。DSMB没有确定参加试验A部分的病人的安全问题，建议继续按计划进行试验，选择250克剂量在B部分进行调查。2018年10月，我们宣布启动B部分表位。我们希望在美国、欧洲、澳大利亚和加拿大招收约400名学步儿童参加B部。在表位试验中的患者有资格注册EPOPEX(表位开放标记 延伸研究评价Viaskin的长期临床效益和安全性^®花生过敏儿童花生)，是对Viaskin的长期公开扩展试验。^®儿童花生250克。在EPOPEX试验中，随机和在表位期间接受积极治疗的患者将接受 viaskin治疗。^®花生250克额外服用两年，而在表位期间服用安慰剂的患者将接受Viaskin治疗。^®花生250克，持续三年。

我们的第二个产品候选人，Viaskin^®目前正在为儿童和青少年开发牛奶，用于治疗IgE介导的CMPA。概念证明Viaskin临床试验的数据^®“牛奶”于2010年在JACI上出版。2014年11月，我们启动了198名受试者，多中心，双盲，安慰剂对照，随机阶段I/II剂量发现迈尔斯临床试验，评估Viaskin的安全性和有效性。^®2至11岁儿童和12至17岁青少年的牛奶由IgE介导的CMPA介导，A部分(第一阶段)于2015年6月完成。2018年2月，我们报告了这个剂量发现试验的结果。经数据分析，300μg剂量为儿童临床活动观察值最大的剂量(t=0.042)。我们相信这些结果将支持Viaskin的进一步发展。^®牛奶计划，我们打算讨论的结果与监管当局，以确定 设计的未来研究。

我们还在开发第三种产品，Viaskin。^®鸡蛋，为 治疗母鸡的鸡蛋过敏。在2015年上半年，我们开始为这个产品的候选产品进行临床前工作，目的是如果这些研究成功的话，启动一个临床项目。 临床前的开发目前正在进行中。

为了支持我们的管道创新战略，我们已经启动了一些 概念证明炎症和自身免疫性疾病领域的试验。2015年11月，CHOP的JonathanSpergel博士发起了一项研究人员赞助的多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验，以评估Viaskin的安全性和有效性。^®牛奶诱发EoE的儿童患者群体中的牛奶。CHOP于2018年12月和2019年2月提出了这项20名患者试验的 发现。在这组初步数据中观察到嗜酸性粒细胞计数的减少，表明皮肤和胃肠道之间可能有联系。我们还启动了我们的第一个人类概念证明2016年9月，与Hug和 Bionet合作，在加强疫苗接种领域进行了试验。我们与拥抱和Bionet合作，设计了第一期试验来研究Viaskin的能力。^®RPT在60例健康成人百日咳杆菌免疫恢复中的作用这项研究的主要终点是与Viaskin的应用相关的治疗紧急不良事件的发生率。^®与安慰剂相比，2016年11月，我们宣布在第一组中完成给药，并建议dsmb继续给药。

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第二批病人。我们在2017年3月宣布了这项试验的结果。2018年9月，我们提供了另外两个队列的数据，显示在用 表皮激光做皮肤准备之后，Viaskin激发的抗PT增强反应。^®-PT与Boostrix的比较^®DTPA，一种可注射的经批准的助推器疫苗。

我们也在探索Viaskin的用途。^®开发食品过敏诊断工具的技术平台。2016年5月，我们宣布加入与雀巢健康科学公司的独家全球合作，开发MAG1C，a可供使用并对CMPA在婴幼儿中的诊断进行了标准化的同步性补片试验。根据独家合作的条款，我们负责领导MAG1C的开发活动，通过一个关键的第三阶段临床项目，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学公司将支持MAG1C在全球范围内的商业化。

维斯金^®花生

背景

花生过敏是最常见的食物过敏之一，可引起严重、潜在致命的过敏反应，包括过敏反应。严格避免使用花生是必要的，因为即使是微量的花生也会引起严重的过敏反应。根据最近的研究，食品过敏，主要是对花生的过敏，每年在美国造成150至200人死亡，以及大约20万人到急诊室就诊。虽然过敏性休克是对花生最严重的过敏反应，但许多患者的生活质量也很差。花生过敏有终生的影响，通常与心理创伤相关，包括对饮食的恐惧、反社会行为和焦虑。

对花生的过敏似乎在上升，在过去的10年里，它的流行率有所增加。根据JACI发表的一篇文章，最近在美国进行的一项调查表明，大约1%的美国人口，即300多万人，对花生和/或坚果过敏。最近在美国和联合王国进行的两项研究表明，五岁以下儿童的花生过敏现象在五年内翻了一番。由食品过敏研究和教育公司资助的一项研究表明，在1997至2008年间，美国花生过敏儿童的数量增加了两倍多。 尽管一些患者的花生过敏已经超过了他们的过敏，但研究表明，只有大约20%的花生过敏患者在一生中超过了花生过敏。

第三阶段临床计划年龄4至11岁-PEPITES-并实现

花生EPIT^®功效及安全研究)

2015年12月，我们启动了一项关键的第三阶段试验，旨在评估 Viaskin的安全性和有效性。^®花生250克在4至11岁的儿童中患有花生过敏。PEPITES是一个全球性的，随机的2：1，双盲，安慰剂对照的第三阶段试验，其中儿童花生过敏患者使用Viaskin治疗。^®花生250克或安慰剂12个月。在试验中，患者对花生蛋白的敏感性使用基线上的双盲、安慰剂控制的食物挑战(DBPCFC)进行评估。当被试出现客观症状时，DBPCFC就停止了，正如预先规定的尺度所描述的那样，从而建立了一个 受试者的花生反应性水平，该水平被标记为病人的诱发剂量，或ED。和VIPES一样，病人每天都要服用Viaskin。^®花生或安慰剂在12个月的治疗期间。每个贴片在病人背部贴上24小时。

PEPITES随机抽样356个花生过敏患者在北美31个中心，包括加拿大和美国，欧洲和澳大利亚。患者中有很高比例的患者表现出额外的过敏症状。我们通过测量花生激发剂量来确定花生耐受水平，在该剂量下患者开始出现过敏症状，从而确定了反应性基线剂量。PEPITES的基线反应剂量中位数为100 mg。

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FDA和EMA均同意根据治疗12个月后的反应分析，确定一个合并的主要终点。对于基线花生蛋白ED等于或小于10毫克的患者，治疗12个月后花生蛋白ED等于或大于300 mg的患者定义为应答者。对于基线ED 大于10毫克的患者，应答者的定义是在治疗12个月后，花生蛋白激发剂量等于或大于1，000毫克的患者。次要终点包括花生蛋白的平均和中位累积反应剂量(CRD)的变化，CRD用于确定DBPCFC期间花生蛋白质的总消耗量。在基线、3个月、6个月和12个月时也进行了血清学标记物的测定，以确定患者所观察到的免疫变化。

PEPITES试验结果

2017年10月，我们公布了PEPITES的topline结果。在该结果中，我们观察到了一种具有良好耐受性的有统计学意义的反应，其中35.3%的病人对Viaskin有反应。^®花生250 g，治疗12个月后与安慰剂组的13.6%比较(差异率为21.7%； p=0.00001；95%CI=12.4%~29.8%)。然而，评价95%CI在活性臂和安慰剂臂之间的差异的主要终点，并没有达到提交FDA的研究报告s 统计分析计划中提出的CI的15%下限。我们在2018年3月于佛罗里达州奥兰多举行的2018年AAAAI/WAO联席会议上介绍了这些结果。详细的结果发表在美国医学协会杂志2019年2月。

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关于CRD，一种测量DBPCFC期间阈值反应性的关键次级终点，我们 观察到，在12个月时，病人接受了Viaskin治疗。^®花生250 g和安慰剂的平均CRD分别为906毫克(中位数444毫克)和361毫克(中位数144毫克)， 。在基线时，Viaskin的平均CRD为211.7毫克(中位数为144毫克)。^®花生臂和安慰剂臂212.5毫克(中位数144毫克)。在Viaskin之间观察到CRD的增加。^®花生和安慰剂(名义p值)

探索性分析表明，花生特异性生物标志物，包括免疫球蛋白E(IgE)和免疫球蛋白 G4(IgG 4)的变化支持Viaskin的免疫调节作用。^®花生[图1]。花生特异性IgE从基线观察到的中位数在Viaskin中增加得更大。^®花生组与安慰剂组分别在第3个月(每升70.1公斤抗体对9.8份Kua/L)和第6个月(27.4Kua/L vs 1.32Kua/L)。但在12个月时，观察到两组花生特异性 IgE恢复到接近基线水平(1.1 Kua/L vs-1.1 Kua/L)。在Viaskin中，花生特异性IgG 4的中位数随着时间的推移而增加。^®花生组(3：0.81 mg/L；6个月：1.79 mg/L；12个月：3.27 mg/L)的水平与安慰剂组的基线相比保持不变。与 花生特异性IgG 4的基线相比，Viaskin在所有时间点上的变化都更大。^®花生组与安慰剂组相比，这些组在安慰剂 ARM中有一个平缓的趋势，因此明显地被这一标记物所区别。

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图1：PEPITES免疫应答

在一次事后分析中，大多数病人都在维斯金。^®12个月时，花生的ED比安慰剂组增加了62.6%，安慰剂组为28%。另一项事后分析表明，53.1%的病人接受了Viaskin治疗。^®花生的基础ED从GB100mg增加到300 mg，而安慰剂组为19%。根据Baumert等人的定量风险模型，预计ED的这种改善将减少因意外暴露而引起的过敏反应的风险超过95%。

用 Viaskin观察到了良好的安全性和耐受性。^®花生。治疗依从性高(98.5%)，治疗组间有相似的终止率，89.9%的患者完成了试验。治疗-紧急不良事件(TEAES)的终止率较低(1.7%)，与安慰剂组相比，治疗组与安慰剂组的总有效率分别为95.4%和89.0%。最普遍报道的TEAE是轻中度的应用部位反应，在第一个月后频率和严重程度都有所下降。本试验未发现与治疗有关的胃肠道不良事件或嗜酸细胞性食管炎病例。

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在试验中没有发生严重的过敏反应。严重不良事件(SAES)在Viaskin之间是平衡的。^®花生组和安慰剂组分别为4.2%和5.1%。三个Viaskin报告的四个SAE^®花生患者(1.3%)被调查人员确定为可能或可能与治疗有关。与治疗相关的肾上腺素使用率较低(2.9%的治疗组与0.8%的安慰剂组)。8例Viaskin中的10例^®花生患者(3.4%)可能或可能发生与治疗相关的过敏反应，所有患者都被归类为轻度或中度，没有心血管、神经学或呼吸 妥协的证据。这十名病人中有六名接受肾上腺素治疗，八名病人中有五名继续服用维斯金。^®审判中的花生。

在PEPITES完成后，所有病人都有资格注册( 的开放标签随访研究PEPITES评价Viaskin长期疗效和安全性的研究^®花生)，是对 viaskin的长期公开扩展试验。^®儿童花生250克。在“人民试验”中，在PEPITES期间随机接受积极治疗的患者将接受Viaskin治疗。^®花生250克持续两年，而先前在PEPITES期间服用安慰剂的患者将接受Viaskin治疗。^®花生250克，持续三年。2017年8月，我们宣布完成“人民试验”的注册工作，298名(92%)完成了PEPITES的患者参加了这项后续试验。

实现(EPIT的实际使用与安全)^®)

2016年11月，我们启动了花生过敏儿童四至十一岁的第三阶段试验，旨在评估Viaskin的使用和安全性。^®花生250 g在常规临床实践中的应用。REAL是一项多中心、随机3：1、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验，儿童花生过敏患者用Viaskin治疗。^®花生250克或安慰剂6个月。Viaskin治疗疗程^®花生由每天在病人背上涂补片 组成。

进入或审判期间不需要使用溴化氟化学品。研究中的病人是根据一份有充分文献记载的IgE介导的花生反应的病史(包括有严重过敏史的儿童)来选择的。这项研究的主要终点是安全性，根据不良事件， 治疗-紧急不良事件和严重的不良事件后，6个月的盲目治疗。次要终点包括花生特异性血清学标志物的演变，包括IgE、免疫球蛋白G和皮肤点刺试验。 探索性标准还将包括患者食物过敏生活质量问卷(FAQLQ)和食物过敏独立量表(FAIM)的评分。

2017年3月，我们宣布完成GEAR的注册，在北美32个中心随机抽取393名患者。

在最初的6个月盲目期之后，97.5%的安慰剂和活动手臂患者选择进入研究的开放标签部分，该部分将继续对患者进行总共36个月的积极治疗。

实现试验结果

这项试验的结果与以前对Viaskin的研究结果相比较。^®花生250克最常见的不良反应是局部应用部位反应，这些反应大多是轻微和中度的。试验中未观察到SAES的不平衡，3例在活动臂 (1.0%)，2例在安慰剂臂(2.0%)。在活动臂的一名患者中，有一例被调查人员认定为中度过敏反应，可能与治疗有关。病人对标准门诊治疗有反应。在6个月的盲期内，停药率为2.5%，与不良事件有关的辍学率为1.0%。患者平均依从性在95%以上。

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第三阶段临床试验年龄1-3个表位

表位^®对花生过敏的托德人)

2017年8月，我们启动了表位，这是一个由两部分组成的、关键的、双盲的、安慰剂控制的第三阶段试验，旨在评估Viaskin的安全性和有效性。^®花生在一到三岁的儿童中患有花生过敏。试验的A部分评估了两剂Viaskin的安全性^®花生100 g，250 g，51例，3个月。根据A部分的结果，我们正在研究B部分的最大耐受剂量，预计将增加350名患者，以评估所确定剂量与安慰剂的安全性和有效性，为期12个月。

试验的主要疗效 终点是根据对Viaskin治疗12个月后的应答者分析得出的。^®花生。对于基线花生蛋白ED等于或小于10毫克的患者，应答者 是指在治疗12个月后，花生蛋白ED等于或大于300毫克的患者。对于基础ED大于10毫克的患者，应答者的定义是在治疗12个月后，有花生蛋白引起 剂量等于或大于1，000毫克花生蛋白的病人。Viaskin之间差异的初步分析^®花生250克和安慰剂是 定义的，达到一个双边95%置信区间(CI)15%的下限。

2018年9月，我们宣布，独立的DSMB完成了对A部分表位A部分的计划安全审查，没有为参与试验A部分的患者确定任何安全问题(br}，建议继续按计划进行试验，选择250克剂量在B部分进行调查。2018年10月，我们宣布启动B部分表位。我们希望在美国、欧洲、澳大利亚和加拿大招收大约400名学步儿童参加B部。

在表位上的病人有资格参加EPOPEX (表位开放标记延伸法评价Viaskin的长期临床疗效和安全性^®花生过敏儿童花生)，一项长期的开放标签扩展试验(Viaskin的 。^®儿童花生250克。在EPOPEX试验中，随机和在表位期间接受积极治疗的患者将接受Viaskin治疗。^®花生250克额外服用两年，而在表位期间服用安慰剂的患者将接受Viaskin治疗。^®花生250#*

Ⅱb期临床试验VIPES和OLFUS-VIPES

Viaskin^®花生的功效及安全性)

2012年8月，我们启动了VIPES，这是一项双盲、安慰剂对照、多中心阶段的viaskin临床试验。^®花生在221名花生过敏患者中有良好的病史，在摄入花生后有系统反应。经过12个月的治疗，病人完成了最后一次食物挑战检查。

VIPES试验是在北美和欧洲的22个地点进行的多中心临床试验。在试验中，221名花生过敏患者被随机分为四组，以评估三种剂量的Viaskin。^®花生，特别是50克，100克和250克花生蛋白，与 安慰剂相比。该试验前瞻性地组织在三个剂量水平上，包括两个病人阶层，由三个不同的患者年龄组成：儿童(113名患者，年龄6至11岁)为第一个阶层，青少年(73名患者，年龄为12岁至17岁)，另一阶层为成人(35名患者，年龄从18岁至55岁)。每个患者接受了两个DBPCFC：一个在初步筛查和一个在12个月后开始治疗。一旦被试表现出客观的 症状，这个挑战就停止了，从而建立了一个被试的ED。VIPES患者每天接受Viaskin的应用。^®花生贴片为期12个月的治疗期。每个贴片涂在成人(18至55岁)和青少年(12至17岁)的上臂上或儿童背部(6至11岁)上，每次24小时。

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基线花生耐受性水平是通过测量花生激发剂量来确定患者开始出现过敏症状时的水平，从而确定反应性基线剂量。VIPES的基线反应剂量中位数儿童为30毫克，青少年和成人为100毫克。患者基线反应性剂量的分布在下面的图表中总结了 。

试验的主要疗效终点是每一次主动治疗的治疗应答者的百分比，而不是 安慰剂。试验应答者被定义为经过12个月的Viaskin治疗后的病人。^®花生和使用DBPCFC的花生开始在花生蛋白的剂量等于或大于1000毫克时发生反应，或至少比基线增加10倍的花生蛋白激发剂量。作为次要的疗效终点，CRD还被用来确定花生蛋白 在12个月引发的病人反应与安慰剂的总量。在基线、3个月、6个月和12个月时，还以血清学标记作为额外的次级终点，以观察到患者的免疫学变化。

北美VIPES的主要协调调查员是休桑普森博士，M.D.博士，儿科过敏和免疫学司长，贾菲食品过敏研究所所长，美国纽约西奈山医学中心翻译生物医学主任。桑普森博士于2015年6月加入我们，并于2015年11月被任命为我们的首席科学干事。

欧洲VIPES的主要协调调查员是Christophe Dupont，M.D.博士，他是Necker医院(简称AP-HP)的儿科-胃肠病动情部主任。杜邦博士是欧洲儿童胃肠病学、国际肝病和营养学会和法国儿科学会营养委员会的成员。杜邦博士也是我们的科学咨询委员会的主席。

VIPES试验结果

2014年9月，我们宣布了VIPES试验的试验结果，随后在得克萨斯州休斯敦举行的2015年AAAAI年会上作了全面的研究报告，桑普森博士作了题为“皮肤外免疫疗法”(EPIT)的口头介绍。^®)是治疗花生过敏的有效和安全的方法：一项多国的、双盲的安慰剂对照随机、IIb阶段试验。我们在2015年AAAAI会议后举行的公司活动中讨论了额外的事后分析。

主要功效终点为Viaskin。^®250 g，50.0%有效率，25.0%使用 安慰剂，p=0.01[图2]。此外，Viaskin的孩子们^®250 gARM(6-11岁)的有效率为53.6%，安慰剂为19.4%，p=0.008 。[图3]。在儿童中，平均CRD显示出一个Viaskin。^®花生剂量依赖性反应，安慰剂为+61 mg，+471 mg，+570 mg，+1121 mg，50 mg，100μg，250μg军火，分别为+61 mg，+471 mg，+570 mg和+1121 mg。[图4]。观察到儿童的免疫反应是稳健的。在Viaskin^®250 g Arm，花生特异性IgE在3个月时增加50 Kua/L，12个月后下降到基线；花生特异性IgG 4中位数在12个月时呈剂量依赖性增加：每支剂量分别增加1.3倍， 5.5-，7.2倍和19.1倍。[图5].

我们正在对青少年和成年人年龄阶层进行额外的分析。由于安慰剂应答率很高，我们认为在确定Viaskin之前，需要对这些结果进行进一步的调查。^®花生在这些群体中的发育路径[图6]。我们打算在今后12个月内完善我们对花生过敏的青少年和成人的发展战略。

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病人对日常Viaskin的依从性^®花生 施用量在97%以上。所有活动武器都确认了安全状况，没有严重的治疗相关不良事件报告，也没有使用与治疗相关的肾上腺素。三个单独的数据安全监测委员会(DSMB)会议 得出结论，VIPES没有任何安全问题。在试验中，有20个SAES，但与研究药物无关。在VIPES发生的20例严重不良反应中，14例为DBPCFC期间的过敏反应，3例为临床试验现场外意外食用含花生食品的中度过敏反应，1例为鱼食反应，1例为呼吸窘迫，1例为精神过敏。试验辍学率为6.3%(14例)，低于最初预期的15%。14例中有2例与皮炎所致的药物有关，1例为与治疗无关的无控制哮喘，其余11例因不依从、失去随访或同意戒断而放弃治疗。此外，在大多数活性组中观察到局部皮肤反应，主要为轻度和中度。

以下数字总结了这些结果。

图2：VIPES应答者摘要

图3：VIPES答复者摘要：儿童

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图4：儿童CRD基线变化摘要

图5：儿童免疫反应汇总

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图6：VIPES答复者摘要：青少年和成年人

OLFUS-VIPES(开放标签跟踪研究)

2013年9月，我们启动了一项名为OLFUS-VIPES的公开标签随访期IIb临床试验，以评估Viaskin的长期疗效和安全性。^®花生过敏患者。OLFUS-VIPES是对完成VIPES双盲安慰剂对照 临床试验的患者进行的一项扩展试验，在该试验期间，所有患者都在接受Viaskin的积极治疗。^®花生250克OLFUS-VIPES包括北美和欧洲21个地点的171名患者，占在VIPES试验中完成12个月治疗的患者的83%。本试验的目的是评估Viaskin的有效性和安全性。^®花生经36个月的皮外免疫治疗后，花生过敏患者以及患者停止治疗后对花生蛋白的持续无反应。

OLFUS-VIPES试验结果

在2016年10月，我们宣布了OLFUS-VIPES的对线结果，评估了Viaskin的长期疗效和安全性。^®花生用于治疗花生过敏儿童。用250克剂量治疗36个月的儿童 (进入VIPES时为6岁至11岁)的有效率被观察到是长期的。在此剂量组中，83%的儿童在OLFUS第二年继续接受治疗，高于OLFUS第12个月的80%和OLFUS基线的57%。在OLFUS完成时，治疗组的平均CRD由OLFUS第12个月的1，884毫克(1，440毫克中位数)、OLFUS基线的1，068毫克 (444毫克中位数)和VIPES进入期间基线的84毫克(中位数44毫克)，进展到2，454毫克(1，440毫克中位数)。[图7]。该治疗组的血清学指标显示，VIPES最初观察到的免疫学改变增强。在36个 个月后，观察到花生特异性IgE的VIPES基线值下降了36.5%，而IgG 4的高中位数比VIPES基线增加了473%。[图8]。WayneShreffler博士在佐治亚州亚特兰大举行的 2017 AAAAI会议上介绍了详细的研究结果，并在题为“长期皮肤免疫疗法的疗效和安全性”的口头报告中作了介绍。^®)用Viaskin治疗花生过敏^®花生：VIPES二期临床试验延长两年的结果。

未因Viaskin而使用与药物有关的肾上腺素或SAES。^®花生被报道。这项研究的中位数 依从率保持在95.5%，也与以前报道的VIPES结果和OLFUS先前的观察结果相一致。大多数不良事件与应用地点有关，并且是轻中度的，严重程度 和频率随着时间的推移而减少。

与Viaskin治疗24个月后^®在青少年和成人治疗组中，与OLFUS基线相比，花生，无明显的临床反应。与VIPES观察结果相一致的应答率显示在 治疗中-天真的青少年和成年人在OLFUS期间接受了24个月的治疗。

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以下数字总结了这些结果。

图7：OLFUS的应答者摘要-VIPES儿童接受Viaskin治疗36个月^® 250 µg

图8：用Viaskin治疗36个月的儿童OLFUS-VIPES血清学演变^® 250 µg

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Ib期临床试验

2010年7月，我们启动了第一次Viaskin临床试验。^®花生在美国，这是一个阶段Ib试验，以评估重复外用Viaskin的安全性和耐受性。^®花生对花生过敏的病人。这一试验的结果已于2016年2月在JACI公布。这项试验是在美国的五个主要中心进行的，100名患者(最初是成年人，然后是青少年，然后是儿童)对花生过敏，其中70名患有非严重过敏，30名患有严重过敏，随机分为两周，每组20克至500克维斯金。^®花生或与 安慰剂。有严重过敏反应史的患者，只有在评估了Viaskin的安全性后才能登记。^®花生在历史上非严重过敏患者中的应用。本临床试验的主要终点是安全性，主要安全参数为不良事件、体格检查、生命体征、实验室值、过敏反应、任何皮肤 反应、局部或远距离反应、心脏回声图、峰值呼气流量和肺活量(FEV 1)。次要终点包括发生系统性反应的患者比例，如荨麻疹、哮喘和急性呼吸困难、血压变化以及与Viaskin有关的消化道症状，如呕吐和腹泻。^®花生治疗与安慰剂相比，需要治疗与Viaskin相关的全身反应的患者比例^®花生治疗或安慰剂治疗，并全面坚持临床试验治疗。

在整个人口中，500克Viaskin的剂量^®成人和青少年的花生，以及250克Viaskin的剂量^®花生在儿童中，被证明是耐受性很好的最大剂量，不管管理计划.值得注意的是，维斯金的治疗符合率超过96%，中间结果表明维斯金具有良好的使用安全性。^®花生对花生过敏的病人。中期报告于2011年12月15日通知FDA，我们于2012年6月在EAACI大会上公布了这项临床试验的完整结果。

学术审判

食物过敏缺乏治愈和批准的治疗方法，这促使研究人员和医生进行几项观察和机械研究，以进一步了解这些疾病。例如，在美国，自2003年以来，美国国家卫生研究院的NIAID大大增加了对食品过敏研究的支持，包括2005年建立了COFAR。

正因为如此，某些有兴趣探索Viaskin的学术和研究机构来找我们。^®和EPIT^®[医] 作用机制及其对患者的影响。特别是，法国的AP-HP和美国的Cofar都已经开始临床试验来评估 viaskin。^®花生的药效分别为ARACHILD和CoFAR 6。虽然我们不是这些试验的发起人，但我们已经并将提供维斯金的剂量。^®花生需要完成这两项试验。

CoFAR 6(食品过敏研究联合会6)

2013年10月，Cofar公司推出了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，对Viaskin进行评估。^®花生在儿童和成人对花生过敏。这项试验由NIAID赞助和资助，由Stacie M.Jones，医学博士，阿肯色州大学医学科学大学儿科教授，阿肯色州儿童医院，阿肯色州小石城儿童医院赞助和资助。这项试验正在美国的五家医院进行，包括75名病人；54名4至11岁的儿童和21名12至25岁的青少年和成年人。在CoFAR 6中，病人被随机分为1：1：1到2剂量的Viaskin^®花生(100微克和250克)或安慰剂。主要的结果是在第52周花生蛋白口服食物挑战(OFC)期间，患者对花生蛋白脱敏的百分比。应答者的特征是成功地通过5044毫克OFC或成功地消耗了比基线大十倍的 剂量。

在加州洛杉矶举行的2016年AAAAI年会上的两次口头陈述中强调了52周的CoFAR 6结果。这项研究的结果与以前在VIPES中观察到的临床数据趋势是一致的。在CoFAR 6的审判中，Viaskin^®各处理组花生均具有良好的安全性和耐受性，未观察到SAES或肾上腺素的使用。治疗依从性高(97.1%)，辍学率低(8%)，250 g 治疗组无停药现象。用两种Viaskin治疗的队列^®花生100 g(P=0.005)和Viaskin^®花生250g(P=0.003)在所有群体中均达到 主效点。4至11岁儿童以及Viaskin儿童的治疗反应得到加强。^®花生250 g与Viaskin比较^®花生100克根据我们单独提出的额外分析，我们观察到250微克剂量治疗的儿童有更大的反应(P=0.001)。COFAR 6的结果于2016年10月在JACI公布。

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CoFAR 6还探讨了 Viaskin的机械特性。^®花生。Cecilia Berin博士，纽约西奈山医院儿科副教授，在2016年AAAAI会议上介绍了CoFAR 6的早期发现，该会议支持Viaskin^®花生在临床前观察到的机械特性。维斯金^®花生在250μg剂量下，Th2细胞频率呈下降趋势，而Th1反应无增加趋势。在动物模型中，我们观察到Viaskin^®其独特的 作用机制可以通过下调对过敏原的Th2反应，同时保持Th1反应的平衡来重新平衡机体的免疫反应。

阿拉希尔德

ARACHILD试验是由AP-HP在法国进行的试点试验.研究Viaskin的药效和安全性是一项DBPCFC试验。^®花生过敏患者从6个中心招募。在试验中，54名患者(35名儿童(5岁至11岁)和19名青少年(12至18岁)被随机分为两组，以评估单一剂量的Viaskin。^®花生，特别是100克花生蛋白，与安慰剂相比。服用安慰剂的患者在6个月时被转移到Viaskin。^®花生米而不让试验变瞎。每例患者在开始治疗后6个月、12个月和18个月接受DBPCFC治疗。在最初的双盲6个月治疗期后，所有患者都经历了30个月的开放标签期。试验的主要终点是患者的比例，他们的初始反应性剂量或CRD超过1，000毫克花生蛋白(约4颗花生蛋白)至少增加了10倍。次级终点包括明显的免疫学改变。

2013年6月，ap-hp报告了试验的最初6个月的双盲安慰剂控制阶段和开放标签随访阶段的头12个月的结果。在活动组(28例)中，6个月、12个月和18个月的数据显示，分别有7.4%、20%和40%的患者服用花生蛋白，至少比试验开始时耐受性高出10倍(而在与Viaskin交叉之前，安慰剂臂中的 7.7%)。^®6月龄花生，杂交后分别为13%和19%)。对19名青少年(12至17岁)的具体分析表明，尽管IgE的血清学反应呈阳性，但在6个月、12个月和18个月时，没有任何青少年有资格作为应答者。在对35名儿童(年龄 5~11岁)的分析中，我们不仅观察到IgE的阳性血清学反应，而且观察到免疫反应具有耐受性的特点，导致应答者的数量不断增加。对于儿童 亚组，6个月、12个月和18个月的数据显示，分别有12.5%、33.3%和66.7%的患者消耗了至少比试验开始时多出10倍的 花生蛋白(而在与Viaskin交叉之前，安慰剂臂的摄入量为10.5%)。^®花生6月龄后分别为16.7%和23.5%。维斯金^®花生在整个人群中也表现出明显的免疫变化(二级功效终点)，在儿童中表现出明显的 效应。治疗后6个月花生特异性IgE升高2倍以上，在 18个月下降并接近初始水平，而花生特异性IgG 4(免疫球蛋白G4)在治疗18个月后增加8倍以上。

此外，对这些数据的分析还表明，体表与反应率以及反应的开始呈线性关系。这个分析 支持这样的观点，即Viaskin中的100克剂量^®花生在ARACHILD中的应用可能太低，无法在体表较高的患者中产生显著的临床结果。在 此外，这些数据也表明抗体IgG 4水平可能是一个很好的预测未来病人的反应。

临床前研究

在我们开始对 Viaskin的临床试验之前^®花生，我们完成了一系列的习惯概念证明以及促进临床前的研究。包括离体药物动力学/吸收研究，体内药理学研究在小鼠模型花生 过敏，毒理学研究，以及符合iso 10993的生物相容性研究，该装置的组成部分。

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维斯金^®牛奶

背景

CMPA经常是儿童早期出现的第一次过敏。CMPA在初级保健环境中经常被忽略，如果得不到诊断，它可能是婴儿窘迫的一个重要原因。症状包括胃肠道问题，如呕吐和腹泻，皮疹，血管水肿或皮肤快速肿胀，以及过敏反应。CMPA管理的唯一选择是避免使用牛奶，这可能会导致饮食不平衡、无法茁壮成长和生活质量差等问题。

此外，据信，牛奶过敏与许多儿童的EoE有关，据估计，每2，000名儿童中就有1名患有EoE。EoE是最近发现的一种变态反应性炎症性疾病，其特点是食管肿胀。典型的症状包括呕吐，腹痛，反流，吞咽困难，在幼儿和婴儿，喂养困难 和不能茁壮成长。由于各种非特异性症状，EoE只能通过食管活检来诊断.除了症状，急慢性并发症可能会出现，如果EoE 仍然没有治疗，包括食物冲击，食管狭窄，窄口径食管和食管穿孔。EoE被认为是一种慢性疾病，目前还没有得到批准的治疗。

CMPA是婴儿和幼儿中最常见的食物过敏，影响到2%到3%的普通人群。在大约80%的CMPA病例中，对牛奶的过敏反应在16岁后消失。然而，根据AAAAI召集的一个专家小组，大约35%患有严重CMPA的儿童随后患上其他食物过敏或过敏性呼吸道疾病，如哮喘。

英里(牛奶功效和安全)

我们的产品可用于治疗CMPA，Viaskin^®牛奶，在2016年9月被美国食品和药物管理局(Fda)指定为快车道。2014年11月，我们启动了迈尔斯试验，这是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机第一/二阶段试验，旨在确定两个年龄组的安全有效剂量：2岁至11岁的儿童和12至17岁的青少年，并研究Viaskin的安全性和有效性。^®IgE介导的CMPA患者乳。这项试验是在美国和加拿大的临床中心进行的。在这项研究中，198名患者(A部分18名，B部分180名)被随机分为17组进行治疗。

2016年11月，我们宣布完成迈尔斯研究的B部分(即第二阶段)的招生工作。B部分旨在评估三种剂量的Viaskin的安全性和有效性。^®牛奶(150克，300克，500克)与安慰剂相比12个月。主要疗效终点是12个月后接受治疗的病人的百分比，定义为至少符合下列标准之一的患者： (1)在食物挑战的第12个月，除对至少144毫克牛奶 蛋白(约4.5毫升的牛奶)达到耐受外，在食物挑战的第12个月，牛奶蛋白质的CRD增加10倍或更高。或(2)在食物挑战的第12个月，牛奶蛋白质的CRD大于或等于1，444毫克(约45毫升牛奶)。次要疗效终点除其他外，包括在第24个月接受治疗的病人的 百分比、12个月和24个月的牛奶蛋白质平均和中位CRD以及CRD从基线的变化。

里程结果

2015年6月，我们宣布了英里的A部分(相当于第一阶段)的结果，该部分评估了三种不断升级的Viaskin剂量水平的每日重复应用的安全性。^®牛奶(150克，300克和500克牛乳蛋白)与安慰剂在三周内对18例患者进行了比较。该研究的DSMB建议，在评估使用 三剂量Viaskin治疗的患者的A部分安全数据后，继续进行这项研究，并表示不担心安全问题。^®牛奶。

2018年2月，我们宣布了评估Viaskin三种剂量方案的疗效和安全性的第一期/二期研究的初步结果。^®198例牛奶(150微克，300克，500克)用于治疗IgE介导的牛奶蛋白变态反应(CMPA)。随后，在德国慕尼黑举行的2018年EAACI年会上，鲍勃·伍德博士作了题为“双盲、安慰剂控制阶段I/II剂量发现研究”的口头介绍。^®应用IgE介导的奶牛乳蛋白变态反应(CMPA)治疗儿童和青少年乳汁过敏(CMPA)：资料分析表明，300μg剂量是观察到的儿童临床活动最强的剂量(ITT，p=0.042)。我们相信这些初步的结果支持Viaskin的进一步发展。^®牛奶计划，并打算与监管当局讨论研究结果，以确定未来研究的设计。

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按方案 (每个方案分析人群)治疗的总体患者群体也与这一剂量发现研究有科学关联，我们观察到的300 g剂量的有效率显著高于安慰剂 (p=0.027)，这与ITT的统计趋势一致。对数据的分析表明，在2至11岁年龄组的300克手臂中，有统计学意义的反应(p=0.042)，这被确定为未来研究的优先人群。与安慰剂相比，服用300克剂量的儿童CRD较基线明显增加(ITT，p=0.045)。下表概述了ITT 人口的答复率和CRD：

总有效率和累积反应剂量(CRD)

		安慰剂				维斯金® 牛奶 150 µg				维斯金® 牛奶 300 µg				维斯金® 牛奶 500 µg
总体			n=53				n=49				n=49				n=47
应答率			30.2	%			36.7	%			49.0	%			36.2	%
CRD平均变化			555.5				745.1				1,201.0	*			723.0
儿童			n=40				n=38				n=38				n=36
应答率			32.5	%			34.2	%			57.9	%**			38.9	%
CRD平均变化			565.6				624.6				1,322.4	*			839.8
青少年			n=13				n=11				n=11				n=11
应答率			23.1	%			45.5	%			18.2	%			27.3	%
CRD平均变化			525.4				1,150.3				715.6				364.0

*	总体：0.008，儿童：0.045， *p=0.042

维斯金^®据报道，所有剂量的牛奶都具有良好的耐受性，没有与治疗相关的SAES。最常见的不良反应是轻度和中度的应用部位反应。总体上，停课率为4.5%，因不良事件导致的辍学率为1.5%。治疗依从性，按患者的平均依从性来衡量，在所有研究小组中都超过95%。

总体而言，完成12个月里程的病人中，98.9%选择参加这项研究的开放标签 部分。

试点临床试验

Christophe Dupont博士和ap-HP进行了一项双盲安慰剂对照的EPIT临床试验。^®2005年，在与奶牛有关的特异性IgE水平较高的儿童(3个月至15岁)中，不能食用10 mL以上的牛奶。2010年在JACI上发表了一份讨论此试用结果的出版物 。在试验中，在三个月的治疗结束时，活动组的平均累积耐受剂量增加12倍于安慰剂组的8% 。

在临床试验开始时，包括19名患者在内，有些患者不能耐受相当于一滴牛奶的药物而没有严重的反应。然而，经过三到六个月的治疗，几乎一半的Viaskin^®牛奶处理组可大量饮用牛奶。与之相比，头三个月服用安慰剂(无活性物质贴片)的患者没有显示出有意义的改善。这些无反应的病人随后接受了Viaskin的治疗。^®经过三到六个月的治疗后，80%的人对牛奶的耐受性有所改善。试验中没有发生严重或意外的不良事件，也没有过早退出临床试验。虽然需要更多的研究来证实统计的有效性，但我们相信临床试验的结果提供了 概念证明特殊的免疫治疗，通过皮外路径为这一指征。

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临床前研究

在我们开始对Viaskin的临床试验之前^®牛奶，我们完成了一系列的习惯概念证明以及促进临床前的研究。包括离体动物过敏模型的药理学研究，牛奶致敏动物模型的一般安全性研究，牛奶蛋白提取物的遗传和其他毒理学研究，局部耐受性研究，以及装置组分 的生物相容性研究。

维斯金^®蛋

背景

母鸡对鸡蛋过敏是儿童最常见的食物过敏之一。2011年在澳大利亚进行的一项研究估计，多达8.9%的婴儿对生鸡蛋有反应。几项全球研究表明，鸡蛋过敏会影响全球1.5%至3%的幼儿。然而，大多数儿童似乎在青春期前就已经不再对鸡蛋过敏了。最近的一份出版物估计，大约50%的鸡蛋过敏儿童将在6岁时变得耐受性，尽管解析度与卵子特异性IgE水平降低和除局部敏感性外没有系统性反应密切相关。

鸡蛋过敏反应主要是皮肤过敏反应，包括皮肤皮疹和荨麻疹，通常在接触或摄入鸡蛋后30分钟内发生。胃肠道问题，如呕吐和呼吸道并发症，如鼻塞，也很常见，但过敏反应并不常见。食品过敏专家认为，大约三分之一的湿疹患者对食物触发反应，这有时会导致湿疹恶化。与湿疹相关的最常见的食物过敏原是鸡蛋。

Viaskin发展计划^®蛋

我们正在开发Viaskin^®鸡蛋作为一种 治疗，我们相信可以减少鸡的临床表现，鸡的鸡过敏。研究还表明，治疗儿童卵子过敏可能对预防湿疹的发生和发展有重大影响。

我们在2015年上半年开始了该产品候选产品的临床前工作，并计划在这些研究成功的情况下启动一个 临床项目。临床前的发展目前正在进行中。

其他潜在Viaskin^®技术应用

我们相信我们广泛应用的技术平台、技术诀窍和对EPIT的深刻理解。^®使我们能够很好地开发免疫治疗方面未得到满足的医疗需求领域的产品候选产品。我们目前期望 有选择地执行我们在食品过敏方面的核心专长之外的产品开发计划，并且经常寻求与某一特定领域的专家公司或机构合作。到目前为止，我们已经签署了几项合作协议，以扩大我们与Viaskin的合作范围。^®技术平台，同时独立开发其他潜在的产品候选人。我们 不期望提供定期更新，除非和直到我们选择以有意义的方式与这些产品中的任何一个一起前进：

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我们正在探索利用我们的技术平台开发食品过敏诊断工具。在2016年5月，我们宣布加入与雀巢健康科学公司的独家合作，开发MAG1C。可供使用并对婴幼儿CMPA的诊断进行了标准化的同步性补片试验。根据独家合作的条款，我们负责领导MAG1C的开发活动，通过一个关键的第三阶段临床计划，如果获得适当的监管 批准，雀巢健康科学将支持MAG1C的全球商业化。我们有资格在潜在的开发、临床、监管和商业里程碑方面获得高达1亿美元，包括预先支付1 000万欧元的 。

•

利用CHOP，我们探讨了我们的技术平台在EoE中的应用。Smilee( Viaskin的有效性和安全性研究)®牛奶诱导嗜酸性食管炎(Viaskin)试验的研究®牛奶治疗乳诱导的EoE在 4~17岁的儿童.这项试验是由乔纳森·斯佩格尔博士根据2015年7月FDA接受的一份由研究人员赞助的IND申请进行的。虽然我们以资金和试验用品的形式提供了援助，但这项试验是由CHOP进行的，并由Spergel博士监督。Spergel博士分别于2018年12月和2019年2月介绍了这项试验的结果。

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•

有了拥抱和Bionet，我们正在开发Viaskin。®我们的Viaskin给药的rpt， bionet s基因解毒重组百日咳毒素®补片作为百日咳的增强疫苗。2016年9月，我们启动了概念证明 ViaskinⅠ期剂量增加、随机、双盲、安慰剂对照安全性及免疫原性研究®在60名18至40岁的年轻健康成年人中，他们在儿童时期接种了百日咳疫苗。试验的主要终点是 治疗的发生率-与使用Viaskin有关的紧急不良事件。®与安慰剂相比，RPT和次要目标评估了体液反应。2017年3月，我们宣布了评估Viaskin的试验结果。®RPT通过皮下注射两剂Bionet，s重组百日咳毒素，增强百日咳免疫功能。通过对数据的进一步 分析，指出了研究设计和协议的局限性。2018年9月，我们在荷兰阿姆斯特丹举行的第五届欧洲免疫学大会上展示了另外两个队列的数据，这些数据表明，在用表皮激光制备皮肤之后，Viaskin引起的抗PT增强反应。®-PT与Boostrix的比较®DTPA，一种可注射的经批准的助推器疫苗。

•

在西奈山的伊坎医学院，我们正在利用我们的Viaskin研究皮肤耐受性的有效性和机制。®克罗恩氏病的治疗技术。2015年12月，支持 Viaskin的临床前数据®在克罗恩项目中的应用是在佛罗里达州奥兰多的美国克伦斯代斯&结肠炎基金会(Crohn s&Coltis Foundation of America)上提出的，即炎症性肠病进展(AIBD)。2017年5月，我们在消化系统疾病周上介绍了炎症性胃肠疾病的临床前数据。

•

我们正在与全国圣埃特和莱赫切梅迪卡尔研究所合作，制定一项新的治疗具有抑制剂的血友病A的治疗策略。这一临床前试验的数据是在2016年在加州洛杉矶举行的AAAAI会议上口头介绍的。

此外，我们还在继续探索其他由epit调制的细胞机制。^®，例如与美国西奈山医院合作的生物标记物和法国的Energie Atomique et aux nergies替代方案，或CEA。我们相信，随着对免疫生物标记物的进化和表观遗传调控的认识的提高，我们可以在治疗过程中尽早确定病人的反应水平，确保治疗结束后的随访和测量耐受。在2016年于奥地利维也纳举行的EAACI会议上，我们介绍了其中一些合作的初步发现，这表明专利生物标记模型可以用来帮助监测病人对Viaskin的反应。^®花生。目前正在进行更多的研究，以进一步加强这些早期发现的结果。

制造与供应

我们专有的Viaskin^®技术

我们为Viaskin设计了一种专有的制造技术。^®贴片，旨在符合最严格的药品生产标准，包括fda颁布的标准，以便使viaskin成为可能。^®通过完整的皮肤传递蛋白质。这一由我们充分开发的新型制药工艺使用电喷雾将均匀、薄、干的蛋白质层喷洒到Viaskin上。^®贴片。

		这一过程将一种带电蛋白质的液体溶液喷到贴片的背上，然后将其转化为干燥的固体带电粒子，该粒子仍然粘在贴片的背板上。它沉积很小的 和精确数量的活性物质，没有任何佐剂。该贴片可在室温下储存。我们相信这项专利技术具有高度的可扩展性，符合cGMP的要求。

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Viaskin的原理^®电喷雾 技术如下：

		恒定的液体从毛细管流出，并受到高压电场(20，000伏特)的影响。 用我们的电喷雾机，我们可以将这些带电液体{Br}液滴转变成干燥的固体带电粒子，然后沿着电场线将它们驱动到贴片的背上。 当电场线指向接地的Viaskin时®补丁，它们强迫干燥的 粒子直接进入并且只在补丁上。

我们设计了Viaskin^®具有导电 背的贴片，以便在其组件中使用电喷雾。这种导电衬垫放置在机器喷嘴下的指定距离；贴片也接地，以便电场线可以指向其表面。电喷雾中的干燥粒子遵循这些电场线，由于静电在地面上产生的吸引力和导电性而固定在贴片的背板上。由于这个过程，斑块 上的干蛋白层是均匀的，在喷雾过程中不发生物质损失。粒子和介质之间的静电引力使这些粒子附着在贴片上。

与Viaskin^®制造技术，我们相信我们可以做到：

•

一层均匀的蛋白质在Viaskin上®补丁；

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每个Viaskin的活性物质的比质量®补丁；

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可调节活性物质的剂量和大小，用于临床试验；

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活性物质的即时干燥；

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活性物质的高溶解度；以及

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在Viaskin贴片上喷洒生物和化学物质的可能性。

维斯金^®是一种高度可扩展的制造技术

在过去的七年里，我们为我们的Viaskin公司设计了我们的电喷雾技术，以进行进一步的临床开发。^®技术及其随后的商业化。

我们目前依靠合同制造商赛诺菲( 赛诺菲)生产我们的Viaskin所用的活性药物成分。^®产品候选物，如花生蛋白提取物。我们的制造机器然后使用电喷雾 技术将活性药物成分沉积到Viaskin上。^®贴片。在临床测试中，我们使用了两种不同的原型。然后，我们在 2009开发了第三代机器，为我们的临床试验制造补丁。第一和第二阶段的Viaskin^®花生临床试验，我们的电喷雾机，ES GEN3.1，能够生产15，000片每批，这是足够我们的临床需要。

我们在2014年开发了这个工具的新版本，ES GEN3.2。这个新一代的制造工具 允许我们生产更大的批量生产大约80，000块的Viaskin。^®花生，符合我国后期临床发展的需要.总的来说，按年计算， es GEN3.2的吞吐量可达350万个补丁。

我们在2017年上半年完成了我们的电喷雾制造工具ES GEN4.0的商业版本的开发。该工具将使我们能够生产约650，000块商业批量大小，符合最初的预期市场需求。总体而言，预计每年ES GEN4.0的吞吐量将达到大约3000万个补丁。

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		ES GEN3.1 (2009) 10或18喷嘴 用于第一阶段和第二阶段的审判 批次大小：15，000个补丁 (Viaskin)®花生250克)
		ES GEN3.2 (2014) 54个喷嘴 用于第三阶段审判 批次大小：80，000块(Viaskin)®花生250克) 改进的电喷雾工艺，ES GEN4.0的先驱
		ES GEN4.0 (2017) 288喷嘴 用于商业产品 批次大小：大约400，000个补丁 (Viaskin)®花生250克) 扩大规模，每年生产更多的补丁

我们相信我们专有的Viaskin^®制造技术为进入我们的业务创造了很高的壁垒，特别是在我们的Viaskin的工程和制造方面。^®产品候选人。我们设计、开发和制造我们的制造工具，并与第三方制造商签订合同来操作它.我们已与一家合同制造商Fareva签订协议，生产临床批次的Viaskin。^®花生补丁和我们 打算寻求扩大这种合作，以生产商业批量。

知识产权

我们的专利组合包括在美国和国外待决的专利申请和已颁发的专利。这些专利和申请 一般分为四大类：

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我们与AP-HP和巴黎大学共同拥有与Viaskin有关的专利和专利申请。®静电贴片及其使用，其中一半可能早在2022年到期；

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与我们制造Viaskin的电喷雾方法有关的专利和专利申请®静电贴片，最早可能在2029年到期；

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我们与美联社和巴黎大学共同拥有有关使用Viaskin治疗花生过敏的专利和专利申请。®补丁技术，最早可在2028年作为 到期；以及

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我们拥有或共同拥有的各种其他专利申请，例如与Viaskin的预防性使用有关的 。®维斯金贴片技术与其他适应症的治疗®补丁 技术

根据“哈奇-瓦克斯曼法案”，美国专利的期限可能符合延长专利期限的资格，至少说明药物或装置正在开发和监管审查时的某些 。对于一种药物或装置，FDA的批准是第一次允许销售有效成分，“哈奇-瓦克斯曼法案”允许延长一个 美国专利的期限。延长的专利期限不得超过该专利非延长有效期后的5年或从FDA批准该药物或装置之日起14年。一些外国司法管辖区有类似的专利展期规定，允许延长专利的期限，涵盖经适用的外国监管机构批准的装置。在未来，如果和当我们的Viaskin^®静电贴片获得FDA批准，我们希望申请专利期限的延长，我们相信，如果延长，将提供最佳的独家地位。

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共有协议

美联社-惠普和巴黎大学-笛卡尔

2008年12月，我们与AP-HP和巴黎大学-笛卡尔大学签订了一项转让、开发和共同所有权协议，在协议中，我们同意与美国的AP-HP和UPD共同拥有某些美国和 外国专利和专利申请，在此称为共享专利。我们，以及我们指定的任何被许可人或子许可人，对共享专利的商业用途拥有专属权利。 ap-HP和upd同意仅为内部研究目的使用共享专利，而不将共享专利授权给任何第三方。在共享专利所涵盖的任何产品商业化后， (我们期望包括我们的Viaskin)^®产品候选人，我们将有义务向AP-惠普和UPD支付一定百分比的净销售作为一个版税。此 版税为较低的个位数，并根据产品中使用的特定专利而有所不同。此外，如果我们将任何共享专利授权给第三方，并且被许可方将此类共享专利所涵盖的产品商业化，我们 将有义务向AP-HP和UPD支付我们从被许可方获得的资金的一个百分比的低个位数。

如果我们自首次销售共享专利之日起30个月内不出售共享专利所涵盖的任何产品候选产品，AP-HP可在6个月通知后并在某些例外情况下，将我们对共享专利的商业使用的专属权转换为非专有权利。

任何一方可在另一方重大违反合同的情况下终止许可证，但在收到关于该违约的书面 通知六个月后仍未治愈。如果我们停止运作或面临解散或破产程序，该协议也将终止。

如果没有提前终止，本协议将在最后一项共享专利到期时自动终止。如果协议终止， 我们将不再拥有对共享专利的商业使用的专属权利，尽管我们将保留我们的共有所有权。此外，我们在共享专利所涵盖的某些共同改进中的所有权股份将在协议终止后继续存在。根据协议授权给我们的最长寿的专利权目前预计将于2029年到期。

竞争

随着研究人员更多地了解疾病和开发新的技术和治疗方法，生物技术和制药业具有高度的竞争力，并受到重大和迅速的技术变革的影响。本行业的重要竞争因素包括产品的效能和安全：组织的技术质量和广度；组织雇员的技能及其招聘和留住关键雇员的能力；批准管理的时间和范围；政府对产品的偿还率和产品的平均销售价格；原材料的供应和合格的制造能力；制造成本；知识产权和专利权及其保护；以及销售和营销能力。

我们不能向您保证，我们成功开发的任何产品都将比竞争对手开发或引进的产品在临床上优越或科学上更好。

我们的竞争对手还可能比我们能够更快地获得FDA或其他监管机构对其产品候选人的批准 ，这可能使我们处于重大的竞争劣势，或剥夺我们的营销独家权。市场对我们产品候选产品的接受将取决于若干因素，包括：(1)与现有或替代疗法或试验相比的潜在优势；(2)同类产品的实际或感知安全性；(3)销售、营销和分销能力的有效性；(4)FDA或外国监管机构提供的任何批准范围。

尽管我们相信我们的产品候选人具有吸引人的特性，但我们不能保证我们的产品候选人将获得监管或市场的认可，或者我们将能够在生物制药药品市场上进行有效的竞争。如果我们的产品候选人未能在他们预期的 市场获得监管批准和接受，我们可能无法产生有意义的收入或实现盈利。

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在治疗过敏的治疗方面，市场上有许多竞争对手。许多机构、制药实验室、生物技术公司、机构、大学和其他研究实体积极参与发现、研究、开发和销售治疗过敏反应。我们的许多竞争对手在临床开发、管理、制造、营销和研究方面拥有比我们更多的资源和经验。

在食物过敏的案例中，我们知道目前正在世界各地的主要中心和医院进行的几项学术研究。这些研究正在评估舌下、皮下、鼻内或其他形式的脱敏或使用合成过敏原、变性过敏原或药物或方法组合的 产品，或使用中药等传统方法的药物。我们不知道任何药物发展与这些学术 的努力在这个时候。

我们期待结合其他免疫治疗方法，如OIT，与抗IgE 治疗相结合的研究将进行。这些类型的联合给药可显著提高口服或皮下注射特定免疫疗法的安全性，并可能成为我们产品的重要竞争对手。

据我们所知，其他制药和生物技术公司也在寻求开发食品过敏治疗，尽管许多 正在发现或临床前阶段。例如，“免疫疗法”公司报告了其第三阶段试验结果，评估其oit产品候选产品AR 101在2018年2月花生过敏患者中的安全性和有效性。在2019年3月，美国免疫协会宣布，其针对AR 101的BLA已被FDA接受审查。据我们所知，该公司使用的配方花生面粉口服给药，旨在口服脱敏花生。我们还注意到，其他公司正在开发OIT产品候选产品，以及其他正在开发重组花生蛋白的公司，这些公司能够通过皮下注射来启动减弱的免疫应答。我们还意识到赛诺菲S.A.(赛诺菲S.A.)或赛诺菲(赛诺菲)已经就某些食品过敏问题签订了发现平台的许可协议，特别是与免疫设计公司(由默克公司收购)签订了许可协议，并可能对我们的产品构成未来的竞争风险。A免疫性公司还宣布了与Regeneron制药公司的临床合作。并将赛诺菲用于花生过敏患者的AR 101治疗，并在此合作下于2018年10月开始二期临床试验。我们相信 Regeneron和赛诺菲也计划研究Dupilumab作为一种治疗花生过敏患者的单一疗法。2018年8月，Genentech公司诺华制药公司宣布，FDA批准了Xolair的突破性名称 ，以防止过敏人意外接触一种或多种食物后的严重过敏反应。两家公司计划启动一项针对多种食物过敏的潜在关键试验。2018年3月，AnaptysBio， Inc.上线概念证明正在进行的IIa试验的数据，以评估其IL-33抑制剂产品候选品ANB 020在严重成年花生过敏患者中的安全性。2018年8月，AnaptysBio宣布它将剥夺花生过敏方面ANB 020的研制。

政府管制

美国联邦、州和地方各级政府当局和其他国家的政府当局，除其他外，广泛管制研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分发、核准后监测和报告，销售和进出口药品和生物制品，或生物制品等我们的产品候选产品。一般而言，在一种新药或生物制剂上市之前，必须获得大量的 数据，以证明其质量、安全性和有效性，并将其组织成每个管理当局特有的格式，提交审查并经管理当局批准。

美国生物制品开发

在美国各州，FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)和“公共卫生服务法”(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。生物制品还须遵守其他联邦、州和地方法规和 条例。在获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程中，需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果 不遵守美国适用的要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可以包括，除其他 行动外，fda拒绝批准待定。

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申请、撤销批准、临床扣留、无名称或警告信、产品召回或退出市场、没收产品、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

我们的产品候选人必须通过生物制剂许可证申请(BLA)获得FDA的批准，然后才能在美国合法销售。FDA在美国销售生物之前所要求的过程通常包括以下几个方面：

•

按照适用的规定，完成广泛的非临床试验，有时称为临床前实验室试验、临床前动物研究和配方研究，包括食品和药物管理局的良好实验室(或GLP)条例；

•

向FDA提交IND，它必须在人体临床试验开始之前生效；

•

根据适用的IND和其他与临床试验有关的条例(有时称为良好的临床做法或GCPs)进行充分和良好控制的人类临床试验，以确定建议的候选产品的安全性和有效性；

•

向FDA提交一份BLA；

•

圆满完成fda对生产该产品的 制造设施或设施的预批准检查，以评估符合fda现行良好生产惯例(Cgmp)的要求，以确保设施、方法和控制措施足以保持 ip产品的特性、强度、质量、纯度和效力；

•

潜在的FDA对 生成数据以支持BLA的临床前和/或临床试验地点的审计；以及

•

在美国进行任何商业营销或销售产品之前，FDA对BLA进行审查和批准。

支持BLA所需的数据是在两个不同的发展阶段生成的： 临床前和临床。临床前发展阶段一般涉及药物化学、配方和稳定性的实验室评价，以及评估动物毒性的研究，这些研究支持随后的临床试验。临床前研究的进行必须符合联邦法规，包括GLPs。主办方必须将临床前研究的结果、制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床协议作为IND的一部分提交给FDA。IND是从FDA获得授权的 请求，以向人类管理一种调查性药物产品。IND呈文的中心重点是一般调查计划和人体试验议定书。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对建议的临床试验提出关切或问题，并在30天的时间内对IND进行临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。FDA还可以在临床试验之前或期间，出于安全考虑或不遵守规定，对候选产品实施临床搁置。因此，我们不能肯定提交IND将导致FDA允许开始临床试验，或一旦开始，就不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

临床发展阶段涉及对健康志愿者或 之下的病人进行产品候选人的管理，按照GCPs的规定，对合格的调查人员进行监督，这些医生一般不受雇于或不受试验赞助者的控制，其中包括要求所有研究对象对其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是根据规程进行的，除其他外，详细规定了临床试验的目的、给药程序、主题选择和排除标准，以及用于监测学科安全和评估疗效的参数。每个协议，以及随后对协议的任何修改，都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每个临床试验必须由一个独立的机构 审查委员会，或IRB，审查和批准，在或服务于每一个机构将进行临床试验。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑是否将参与临床试验的个人 的风险降到最低，与预期利益相比是否合理。IRB还批准必须提供给每个临床试验对象或其法律代表的知情同意书，并且 必须监督临床试验直到完成为止。

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还有关于向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品的某些临床试验的发起者，包括生物制品，必须注册和披露特定的临床试验信息，这是公开的 ，可在www.clinicaltrials.gov上查阅。与产品、病人人数、调查阶段、研究地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息随后作为登记的一部分公开。赞助商也有义务在完成后公布他们的临床试验结果。

临床试验通常分三个顺序阶段进行， 可能重叠，即第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。第一阶段的临床试验通常涉及少数健康志愿者，他们最初接触的是单一剂量，然后是多剂量的候选产品。这些临床试验的主要目的是评估代谢，药理作用，副作用耐受性和安全性，并在可能的情况下，获得有效性的早期证据。第二阶段的临床试验通常涉及对受疾病影响的患者的研究，以确定产生预期效益所需的剂量。同时，收集了安全性和进一步的药动学和药效学信息，并确定了可能的不良反应和安全风险，并对其疗效进行了初步评价。第三阶段临床试验通常涉及在多个国家(几百至几千人)的多个地点的大量病人，其设计目的是提供必要的数据，以证明该产品对其预定用途的有效性及其使用中的安全性，并建立该产品的总体利益/风险关系，并为产品批准提供充分的依据。 第三阶段临床试验可包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间通常会被延长，以模拟产品在销售过程中的实际使用。一般来说，两个充分和良好控制的阶段 III临床试验是需要由FDA批准的BLA。

批准后的试验，有时称为第四阶段的临床试验，可能是在初步销售批准之后进行的。这些试验是为了获得额外的经验，从治疗的病人，在预期的治疗指征。在某些情况下，FDA可能会在发起人的“BPR}协议”上附加批准BLA的条件，以便在BLA批准后进一步评估BLA的安全性和有效性。

详细说明临床试验结果的进度报告(br}必须至少每年向fda提交，并且必须向fda提交书面的IND安全报告，对于严重和出乎意料的可疑不良反应的调查人员，其他研究的结果(br}表明暴露于该药物、动物或动物的发现对人类有重大风险。离体测试表明对人类有很大的风险，任何临床上重要的不良反应都比规程或调查人员手册中列出的 增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何规定的时间内成功完成，如果有的话。FDA、IRB或赞助商可以基于各种理由在任何时候暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者药物对病人有意外的严重伤害，IRB可以中止或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验发起人 组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对审判的某些数据的访问，授权审判是否可以在指定的时间间隔内进行。我们还可以根据不断发展的商业目标和/或竞争环境，暂停或终止临床试验。在进行临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的 化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最后确定生产商业数量产品的工艺。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的质量批次，并且除其他外，必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并且必须进行 稳定性研究，以证明产品候选品在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

BLA和{Br}FDA审查程序

试验结束后，对试验数据进行分析，以评估安全性和有效性。然后，将 临床研究和临床试验的结果作为BLA的一部分提交给FDA，并附上产品的拟议标签和将用于确保产品质量的制造工艺和设施的信息、对候选产品的化学进行分析测试的结果以及其他相关信息。BLA是为一个或多个指定的适应症而向市场销售生物产品的批准申请， 必须包含安全的证明，

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纯度，效力和疗效，这是由广泛的临床前和临床试验证明.应用程序包括临床前和临床试验的阴性或模糊的 结果以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可能来自多个替代来源，包括由调查人员发起的研究。为支持市场批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定调查产品的安全性和有效性，使FDA对该产品感到满意。FDA批准的BLA必须获得之前，一种生物可以在美国市场上销售。

根据经修订的“处方药使用者 费用法”(PDUFA)，每个BLA必须附有一大笔使用费，每年调整一次。PDUFA还对批准的药物征收年度计划费用。在某些 的情况下，可以减免费用，包括对小企业提出的第一次申请免收申请费。

一旦BLA被接受备案，{Br}(如果有的话，在BLA提交后60天)，FDA的目标是在提交日期后10个月内对BLA进行审查，或者在提交日期后6个月内对BLA进行优先审查，如果该应用程序是针对严重或危及生命的 产品，而该产品如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA要求提供额外的 信息或澄清，往往大大延长了审查过程。如果不接受提交申请，保荐人必须重新提交BLA并再次开始FDA的审核过程，包括最初的60天审查，以确定申请是否足够完整以允许 实质性审查。

在BLA提交文件被接受备案后，FDA审查BLA以确定除其他事项外，建议的 产品候选产品对于其预定用途是否安全和有效，以及该产品候选产品是否按照cGMP制造，以确保和维护产品候选产品的身份、强度、质量、纯度和效力。林业发展局可将提出安全或疗效困难问题的新药候选人或药物产品候选人的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组审查、评价和建议是否批准申请和在何种条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。 FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能导致FDA和我们在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对BLA的审查和评估是广泛的 和耗时的，可能需要比最初计划的更长的时间来完成，而且我们可能不会得到及时的批准，如果有的话。

在批准BLA之前，fda将对新产品的生产设施进行预批准检查，以确定它们是否符合cgmp。FDA将不会批准该产品，除非它确定 的制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA还可以审核来自 临床试验的数据，以确保符合GCP要求。FDA在评估申请、制造过程和制造设施后，可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权该产品的商业销售，并为特定的指示提供特定的处方信息。完整的回复信表示申请的审核周期已经完成，申请将不会以其当前的 形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的BLA的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床试验，以及/或与临床试验、临床前研究或制造有关的其他重要和耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA， 解决信中指出的所有缺陷，或者撤回申请。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能最终决定BLA不符合批准标准。从 临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

没有任何保证，FDA 最终将批准一个产品在美国销售，我们可能会遇到重大困难或成本审查过程中。如果一种产品获得销售批准，批准可能会大大限于特定的 人群、过敏的严重程度和剂量或使用指示可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品标签中包含某些禁忌、警告或预防措施，或在对拟议的标签进行其他修改、制定适当的控制和对BLA的批准施加条件。

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规范，或承诺进行市场后测试或临床试验和监测，以监测批准的产品的效果。例如，FDA可能要求第四阶段测试 ，这涉及旨在进一步评估新产品安全性和有效性的临床试验，并可能需要测试和监测方案，以监测已商业化的核准产品的安全性。FDA还可以在批准时附加 其他条件，包括对风险评估和缓解战略(REMS)的要求，以确保产品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，BLA的赞助商必须提交建议的REMS。如果需要，FDA 将不会批准没有批准REMS的BLA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的元素，例如限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。对批准或销售的任何限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或配发。由于 不符合法规标准，或者在初始营销之后出现问题，产品审批可能会被撤销。

美国对组合产品的审查和批准

某些产品可能由通常由不同类型的 管理当局监管的成分组成，而且经常由FDA的不同中心管理。这些产品被称为组合产品。具体而言，根据食品和药物管理局颁布的条例，组合产品可能是：

•

由两个或两个以上受管制成分组成的产品，其物理、化学或以其他方式组合或 混合，并作为一个单一实体生产；

•

两个或多个单独的产品，包装在一起或作为一个单位，由药品和设备 产品组成；

•

一种单独包装的药物、装置或生物制品，根据其调查计划或拟议的 标签，只打算与经批准的个别指定药物、装置或生物一起使用，如果两者都需要达到预期的用途、指示或效果，并且在建议的产品获得批准后，经批准的产品的标签将需要更改，例如，反映预期用途、剂型、强度、给药途径或剂量的重大变化；或

•

任何单独包装的研究药物、装置或生物，根据其建议的标签是 ，仅用于另一种单独指定的研究药物、装置或生物制品，如果两者都需要达到预期的用途、指示或效果。我们的Viaskin® 产品候选是包括用于生物传递的装置的组合产品。根据FDCA，FDA负责指定一个具有主要管辖权的中心，或一个领导中心，对组合产品进行审查。该 的确定是基于组合产品的主要作用模式，这意味着预期的行动模式将对预期的总体治疗效果作出最大的贡献。因此，如果一种装置-生物组合产品的主要作用方式 可归因于该生物产品，即它是通过病毒、治疗性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液成分或衍生物、致敏产品或类似产品作用的，FDA负责生物产品市场前审查的中心将对该组合产品拥有首要管辖权。

加速发展和审查方案

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药和生物制品的过程。具体来说，如果新药和生物制品的目的是治疗严重或危及生命的疾病，那么它们就有资格获得快速指定，而非临床或临床数据显示，它们有可能解决未得到满足的医疗需求。快速道标识适用于产品的组合和正在研究的 的具体指示。新药或生物的保荐人可要求FDA将该药物或生物指定为快速通道产品，同时提交IND或在 预NDA会议之前的任何时间，并且FDA必须在收到主办方的请求后60天内确定该产品是否符合快速通道指定资格。对于快车道产品来说，FDA可能会在提交完整的申请之前考虑对营销申请的 部分进行滚动审查，如果保荐人提供了提交申请部分的时间表，则FDA同意接受 申请的部分，并确定该时间表是可以接受的，在提交申请的第一部分时，保荐人支付任何所需的使用费。

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提交给FDA销售的任何产品，包括在快车道项目下提交的产品，都有资格参加旨在加速开发和审查的其他类型的FDA项目，例如优先级评审和加速审批。任何产品都有资格得到优先审查，或者在一个完整的BLA被接受备案之日起六个月内进行审查，如果它处理严重的情况，并且有可能在安全性或有效性方面提供显著的改善。林业发展局将设法将更多资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的 申请，以便利审查。

此外，产品可能具有 加速审批的资格。为治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性而研究的药物或生物制品，如果比现有的治疗方法具有意义的治疗效益，则可能得到 加速批准，这意味着它们可以在充分和控制良好的临床试验的基础上得到批准，证明该产品对合理可能预测临床效益的代孕终点有影响，或 基于对临床终点的影响，而不是存活或不可逆转的发病率。作为批准的条件，FDA可能会要求药品或生物制品的赞助者接受加速审批，进行充分和严格控制的营销后临床试验。如果FDA得出结论，证明有效的药物只有在分销或使用受到限制时才能安全使用，则需要采取它认为确保 安全使用该药物所必需的售后限制，例如：

•

仅限于某些机构或具有特殊训练或经验的医生；或

•

以特定医疗程序的表现为条件的分配。

施加的限制将与产品提出的具体安全关切相称。此外，食品和药物管理局目前要求作为加速批准的一个 条件，预先批准的宣传材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。快速通道指定、优先级审核和 加速审批不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

突破标志

“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)修订了FDCA，要求FDA加快开发和审查一种突破性疗法。一个产品可以指定为突破性治疗，如果它打算治疗一个严重或危及生命的情况和初步的临床证据表明，它可能显示出比现有的 疗法在一个或多个临床上有意义的终点。保荐人可要求将产品候选品指定为突破性治疗，同时提交IND，或在提交第二阶段结束会议，FDA必须确定该产品候选人是否有资格在收到 赞助商的请求后60天内获得突破性治疗指定。如果指定，FDA应采取行动加快开发和审查产品的营销应用，包括在整个产品开发过程中与保荐人会面，及时向保荐人提供建议 ，以确保收集临床前和临床数据的开发计划在切实可行范围内尽可能有效，由高级管理人员和经验丰富的评审人员参与跨学科的 审查，为FDA评审小组指派一个跨学科的项目负责人，以促进对开发项目的有效审查，并作为评审小组和发起人之间的科学联系，并采取步骤确保临床试验的设计尽可能有效。

儿科试验

根据“儿科研究公平法”(PREA)，BLA或BLA的补充必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿童亚群体的剂量和使用。FDASIA要求计划提交药品或生物制品营销申请的赞助者，包括新的活性成分、新的指示、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，必须在60天内提交一份初步的儿科研究计划(PSP)。期末第二次会议或赞助商与FDA之间可能达成的协议。最初的PSP必须包括赞助方计划进行的儿科研究或研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、有关终点和统计方法，或不包括这些详细资料的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据和支持信息的要求的请求。FDA和保证人必须就PSP达成协议。保证人可提交修正案

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在任何时候根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他 临床发展项目收集的数据考虑对儿科计划的更改，可在任何时候商定初始PSP。林业发展局可主动或应申请人的请求，批准推迟提交数据或全部或部分豁免。

营销后要求

在批准一种新的 产品后，制造商和核准的产品须继续受到林业发展局的管制，除其他外，包括监测和保存记录活动，向适用的管理当局报告与 产品有关的不利经验，向管理当局提供最新的安全和功效信息，产品抽样和分销要求，以及遵守促销和广告要求，其中包括直接对消费者广告，限制推广产品的用途或在病人群体中没有被描述在产品的认证标签，也称为标签外使用，限制工业赞助的科学和教育活动，以及对涉及互联网的宣传活动的要求。虽然医生可以为标签外的用途开出合法的药品和生物制品，但制造商不得销售或推广这种标签外的用途。对产品或其 标签的修改或增强，或对制造地点的更改，往往须经林业发展局和其他监管机构的批准，这些批准可能会收到，也可能不会收到，或可能导致冗长的审查过程。处方药宣传材料必须与其第一次使用一起提交给FDA。任何处方药产品和药品样品的分发都必须符合美国处方药营销法，或美国联邦药品管理局的一部分PDMA。

在美国，一旦一种产品获得批准，其生产就会受到FDA的全面和持续的监管。美国食品和药品管理局(FDA)的规定要求产品必须在特定的经批准的设施中并按照cGMP生产。此外，组合产品的组成部分保持其管理地位，例如，作为生物或设备，因此，我们可能受到适用于医疗设备的质量系统条例(QSR)的额外要求，例如设计控制、采购控制以及纠正和预防行动。我们依赖，并期望继续依赖第三方 生产的临床和商业数量，我们的产品符合cGMP法规。cGMP法规要求，除其他外，质量控制和质量保证，以及相应的记录和 文件的维护，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。参与生产和销售核准产品的制造商和其他实体必须向食品和药品管理局和某些州机构登记其机构，并定期接受林业发展局和某些州机构的检查，以确保遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在 生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP的遵守。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的BLA持有者负责挑选和监测合格的公司，在某些情况下，负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商在任何时候都要接受林业发展局的 检查，如果发现违反条件，包括不符合cGMP的规定，可能会导致执法行动中断任何这类设施的运作，或中断分发它们制造、加工或测试的产品的能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对已批准的BLA的产品、制造商或持有者的限制，其中包括产品 的召回或退出市场。

FDA还可能要求批准后测试，有时被称为第四阶段测试、REMS和售后监督，以 监测批准的产品或地点条件对可能限制产品分配或使用的批准的影响。发现某一产品以前未知的问题或未能遵守林业发展局适用的要求可能产生负面后果，包括不利的宣传、司法或行政执法、林业发展局的警告信、授权的纠正广告或与医生的通信以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全或有效性数据可能需要更改产品的批准标识，包括添加新的警告和禁忌，还可能需要实施其他风险 管理措施。此外，可能会制定新的政府要求，包括新立法产生的要求，或者林业发展局的新政策可能会改变，这可能会推迟或阻止对我们正在开发的产品的监管批准。

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其他管理事项

产品批准后的制造、销售、推广和其他活动也须受许多监管机构的管制，其中包括FDA、CMS、卫生和人类服务部的其他部门、药物管制局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全和健康管理局，环境保护局、州和地方政府。在美国，除其他活动外，销售、营销和科学/教育方案还必须遵守州和联邦欺诈和滥用法律、数据保密法和安全法、透明度法以及与政府支付计划有关的定价和报销要求等。任何受管制物质的处理必须符合“美国管制物质法”和“受管制物质进出口法”。产品必须符合适用的耐儿童包装要求，根据美国的防毒包装法案.制造业、销售、促销和其他活动也有可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的约束。

药品的销售须遵守额外的规定(br}和条例，包括广泛的记录、许可证、储存和安全要求，以防止未经授权销售药品。

不遵守监管要求使公司面临可能的法律或管制行动。视具体情况而定，如果不符合适用的管理要求，可能导致民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品 批准、不参加联邦和州保健方案或拒绝允许一家公司签订供应合同，包括政府合同、廉正义务和个人监禁。此外，即使一家 公司符合FDA和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤销产品批准。禁止或限制销售或撤回我方销售的未来产品可能会对我们的业务产生不利影响。

修改规章、法规或对现有条例的解释可能会影响我们今后的业务，例如要求：(一)改变我们的制造安排；(二)增加或修改产品标签；(三)召回或停止我们的产品；或(四)额外的记录保存要求。如果实施这种改变，可能会对我们的业务产生不利影响。

美国专利条款恢复和营销独占性

根据FDA批准我们产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复(br}期限最长五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长到自 产品批准日期起总共14年。专利期限恢复期一般为IND生效日期与BLA提交日期之间的一半时间，加上从提交BLA之日到批准该申请之间的时间，但复审期被缩短为申请人未进行尽职调查的任何时间。只有一项专利适用于一种已批准的药物才有资格延期，并且必须在专利期满前提交该专利的 申请。美国PTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利期限，以延长专利的有效期，这取决于临床试验的预期时间和相关的BLA申请所涉及的其他因素。

2009年“生物制品价格竞争和创新法”(简称BPCIA)创建了一条简化的生物产品审批途径，表明其类似于或可与一种 FDA许可的参考生物产品相媲美。生物相似性要求生物产品与参考产品高度相似，尽管临床非活性成分略有差异，产品与参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异，可以通过 分析研究、动物研究和临床试验来显示。互换性要求生物

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产品与参考产品相似，可预期该产品在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用 的产品，该产品和参考产品可在先前给药后交替或切换，而不增加相对于单独使用参考生物 产品的安全风险或降低效能的风险。参考生物制品从第一批许可之日起给予12年的排他性，FDA将不接受基于参考生物 产品的生物相似或可互换产品的申请，直到第一批许可之日后四年。第一种许可通常是指特定产品在美国获得许可的初始日期。这不包括对生物制品 的补充，也不包括生物制品的同一赞助者或制造商(或许可人、利益的前身或其他有关实体)随后对导致新的指示、给药途径、给药时间表、剂量 、递送系统、递送装置或强度的改变提出的申请，除非这种改变是对生物制品结构的一种修改，并且这种改变了其安全性、纯度或效力。如果随后的申请获得批准， 是否保证作为生物制品的第一批特许证书而具有排他性，则取决于逐案以保荐人提交的数据为基础。

在美国，儿科排他性是另一种监管市场排他性。儿科排他性，如果授予，将增加6个月现有的 排他期和专利条款。这六个月的独占性，从其他排他性保护或专利期限的结束，可以根据自愿完成的儿科试验 按照FDA签发的书面要求进行这项试验。

欧洲联盟毒品开发

在欧洲联盟，我们未来的产品候选人也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，只有获得主管管理机构的销售授权，才能销售医药产品。

与 美国类似，欧洲联盟临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的管制。虽然欧盟第2001/20/EC号临床试验指令力求协调欧洲联盟的临床试验管理框架，为欧洲联盟临床试验的控制和授权规定了共同规则，但欧洲联盟成员国对“欧洲联盟临床试验条例”的规定作了不同的修改和适用。这导致会员国制度发生重大变化。为改进现行制度，2014年4月16日通过了关于供人类使用的医药产品候选品临床试验的第536/2014号新条例，该条例废除了第2001/20/EC号指令，并于2014年5月27日在“欧洲公报”上发表。新规例旨在协调和精简临床试验授权程序，简化不良事件报告程序，改善对临床试验的监督，并提高其透明度。新的条例于2014年6月16日生效，但在2020年之前将不适用(根据欧洲联盟委员会的网站，该条例将于 发布欧洲联盟委员会关于欧洲联盟临床试验门户网站和数据库的公告六个月后颁布，预计将于2019年实施)。在此之前，临床试验指令2001/20/EC 仍将适用。此外，新条例的临时规定使保荐人有可能在指令和条例的要求之间作出选择，从该条例生效之日起为期一年。

在现行制度下，在临床试验开始之前，必须在每个欧洲联盟国家批准由两个不同机构进行的试验：国家主管当局，或NCA，和一个或多个道德委员会或ECs。在现行制度下，所有怀疑对 期间发生的被调查药物的意外严重不良反应或SUSARs，临床试验都必须报告给成员国的NCA和ECs。

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欧洲联盟药品审查和批准

在欧洲经济区，即欧洲经济区(由欧洲联盟28个成员国和挪威、冰岛和列支敦士登组成)，只有在获得营销授权或MA之后才能将药用 产品商业化。有两种类型的营销授权：

欧共体MA， ，由欧洲联盟委员会根据欧洲药品管理局或欧洲药品管理局的意见，通过集中式程序颁发，在欧洲经济区的整个 领土内有效。某些产品，如生物医药产品、孤儿医药产品和含有治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的医药产品，必须实行集中程序。在第726/2004号条例生效之日，含有欧洲经济区尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术革新或符合欧洲联盟公共卫生利益的产品，均可采用集中式程序。

欧洲经济区成员国主管当局颁发的国家多边采购协定仅涵盖其各自领土，可供不属于中央程序强制性范围的 产品使用。如果一种产品已获准在欧洲经济区的一个成员国销售，则可通过相互承认程序在另一成员国承认这一国家海洋环境状况评估。如果产品在申请时没有在任何成员国获得国家海洋环境状况评估，则可以通过分散程序在各成员国同时批准。根据权力下放程序，向请求海洋环境状况评估的每个成员国的主管当局提交一份 相同的卷宗，其中一份由申请方选定为参考成员国。区域管理系统主管当局编写一份评估报告草稿、一份产品特性摘要草稿或SPC，以及一份标签和包装传单草稿，送交其他成员国(称为有关会员国或共同管理系统)，供其核准。如果 cms对RMS提议的评估、SPC、标签或包装没有提出反对意见，则该产品随后在所有成员国(即RMS和 cms中)获得国家MA。

根据上述程序，欧洲经济区成员国的环境状况评估或主管当局在批准该评估之前，根据关于其质量、安全和效能的科学标准，对产品的风险-利益平衡进行一次 评估。

其他管理事项

法国监管框架

在欧洲联盟，在第536/2014号条例生效之前，关于临床试验的条例目前是根据2001年4月4日欧洲第2001/20/EC号指令制定的，该指令涉及在进行人体用医药产品的临床试验方面实施良好的临床做法。欧洲联盟的每个国家都必须将这一指令转化为国内法，最终使其适应自己的监管框架。

例如，在法国，2004年8月9日关于公共卫生政策的第2004-806号法令和2006年4月26日第2006-477号法令将第2001/20/EC号指令改为专门用于生物医学研究的“公共卫生法典”的标题。该条例取代了1988年12月20日“Huriet-Sérusclat法”所产生的通知程序。2004年8月9日的法令经2012年3月5日的法令和2016年6月16日的法令特别修正，主要目的是(1)使有关临床研究的规定适应新的欧洲第536/2014号条例，(2)在负责审查研究协议的伦理研究委员会之间作出更好的反应，并(3)使数据保护规定与最新的立法发展相一致(“Jardé法案”)。“Jardé法案”在很长一段时间内不适用，并自2016年11月18日其强制执行令之日起生效。

经2016年6月16日法令修正的“公共卫生法”第L.1121-4条根据临床试验的类型，建立了由国家卫生管理机构颁发的事先授权制度和(或)主管伦理研究委员会的有利意见。合格的道德研究委员会是通过抽签随机选出的(“公共卫生法”第L.1123-6条)。根据同一法典第L.1123-7条，道德研究委员会应就研究的有效性条件提出意见，特别是关于参与者的保护、他们的信息和他们如何收集知情同意，以及项目的一般相关性，效益和风险评估的令人满意性质以及所追求的目标与所执行的手段之间的充分性。ANSM在提交 完整文件后，不仅包含有关临床协议的信息，而且还包含具体的产品数据及其质量控制，以及临床前研究的结果，可以通知主办方它反对 实施研究。然后，主办方可以修改其研究项目的内容，并将这一修正或补充请求提交给ANSM。如果主办方不更改其请求的内容，则该请求被视为 拒绝。

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根据2006年4月26日法令的规定，自收到完整档案(“公共卫生法”R.1123-32)起，审查批准请求的时限不得超过60天。最后，根据L.1123-11条，如果公共卫生面临 的风险，或国家卫生机构认为开展研究的条件不再符合请求批准的条件，或不符合“公共卫生法”的规定，它可以在任何时候请求更改实现研究的程序，并暂停或禁止这项研究。2006年11月24日的决定确定了“公共卫生法”第L.1121-3条规定的人类使用药物生物医学研究良好临床实践规则。良好临床实践(GCP)的目的是确保临床试验产生的数据的可靠性和保护参与这些临床试验的人。GCPs应适用于所有临床试验，包括健康志愿者的药代动力学、生物利用度和生物等效性研究，以及第二至第四阶段临床试验。

在临床试验期间收集的个人数据必须向法国数据保护局报告，并保存在数据处理器根据2016年4月27日第2016/679号条例、1978年1月6日关于计算、档案和自由的第78-17号法举行的处理活动的记录中。根据上述 条例，除其他外，病人有权获得他们的数据，并有权改正这些数据(视属何情况而定)。

法国制药公司地位

到目前为止，我们已经被国家药品管理局授予了制药机构的地位。药理学仅仅是为了在Bagneux网站上进行质量控制活动，因此，不能制造我们开发的产品候选人，也不能直接考虑他们的营销。获得作为分销商、开发人员或制造商的 制药公司许可证，要求向ANSM提交一份针对这两种资格中的每一种条件的请求文件，该文件只有在审查该文件 并进行评估之后，通常在核实该公司有足够的房地之后，才授予其许可证，有必要的人员和经过调整的结构，有令人满意的程序来执行拟议的制药活动。

我们目前委托CMO生产临床批次，并打算继续依赖CMO生产第一批商用 批次。一旦我们的第一批产品被监管部门批准，我们可以考虑将生产内化。

偿还

对于我们或我们的合作者获得 监管批准的任何产品候选人的承保范围和报销状况，都存在很大的不确定性。我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品一旦获得批准，将由第三方支付者支付和补偿的程度，如政府医疗项目、商业保险和管理的 医疗机构。这些第三方支付者正在日益减少医疗产品和服务的报销。确定第三方支付者是否将为药品产品提供保险的过程通常是与确定药品价格或确定付款人一旦批准了药物产品将支付的偿还率的过程分开的 。第三方支付者可能会将保险范围限制在被批准的 清单上的特定药品，也称为处方，这可能不包括所有FDA批准的特定指示药物。

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和 报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的 成本。无论我们是否进行这样的研究，我们的产品候选人可能被认为在医学上是必要的或成本效益的。第三方付款人决定为药物产品提供 保险并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人决定为一个产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的 补偿。第三方补偿可能不足以使我们保持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发投资上的适当回报。

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控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的 要求。采取价格控制和控制成本的措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和 结果。减少对我们的产品候选人的第三方补偿，或由第三方付款人决定不包括我们的产品候选人，可能会减少医生对产品候选人的使用，并对我们的销售、业务结果和财务状况产生重大的不利影响。

例如，2010年3月颁布的“反腐败法”对保健行业产生了重大影响。ACA 是一项广泛的保健改革立法，旨在扩大未投保者的保险范围，同时控制总体保健费用，加强对欺诈和滥用的补救措施，增加对保健和保健 保险行业的新的透明度要求，对保健行业征收新的税收和费用，并实行更多的保健政策改革和其他改革。关于生物制药产品，除其他外，ACA扩大并增加了医疗补助计划所涵盖的 类药物的行业回扣，并修改了医疗保险D部分计划下的覆盖要求。然而，“反腐败法”的一些规定尚未得到充分执行，某些条款受到司法和国会挑战，以及特朗普政府试图废除或取代“反腐败法”某些方面的努力。

例如，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他旨在推迟、规避或放松ACA规定的某些要求的指令。此外，2017年12月22日，特朗普总统签署了2017年减税和就业法案(即税法)，其中包括一项条款，废除了自2019年1月1日起在ACA下维持医疗保险覆盖范围的规定。2018年1月22日，特朗普总统签署了一项关于2018年财政年度拨款的持续决议，该决议推迟了ACA规定的某些收费的实施，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的凯迪拉克税，以及根据市场份额对某些医疗保险供应商征收年费。2018年7月，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(简称CMS)公布了一项最后规则，允许在ACA风险调整方案下对某些ACA合格健康计划和健康保险发行者进行进一步的收取和支付，以回应联邦地区法院就CMS确定这种风险调整方法的诉讼结果。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官裁定，个人授权是ACA的一个重要和不可缺少的特征，因为它作为税法的一部分被废除，因此ACA的其余条款也是无效的。虽然得克萨斯州地方法院法官、特朗普政府和CMS都没有表示这项裁决将立即生效，但目前尚不清楚这一决定、随后的上诉和其他努力将如何影响美国公民权利委员会，我们继续评估ACA和最近限制ACA实施的努力将如何影响我们的业务。

此外，自“反腐败法”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，除其他外，2011年的预算控制法案制定了国会削减开支的措施。削减赤字联合选择委员会的任务是就削减开支向国会提出建议。由于他们在2012至2021年财政年度没有实现至少1.2万亿美元的赤字削减目标，这就触发了自动削减多个政府项目的 法案。这包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，自2013年4月起生效，有效期至2027年，除非国会采取额外行动。2013年1月2日，奥巴马总统签署了2012年的“美国纳税人救济法案”(ATRA)，该法案除其他外，还减少了对多家医疗机构的医疗保险支出，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向医疗机构多付款项的法定期限从3年延长至5年。我们预计，今后将采取更多的联邦医疗改革措施 ，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府支付医疗产品和服务的金额，进而可能大大降低某些发展项目的预计价值，并降低我们的盈利能力。

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此外，在美国，最近进行了几次国会调查和联邦及州立法活动，除其他外，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商病人方案之间的关系，并改革政府方案药品报销方法。在联邦一级，特朗普政府2019年财政年度的预算提案载有进一步的药物价格管制措施，这些措施可在2019年预算过程中或在今后的其他立法中颁布。特朗普政府发布了一份“蓝图”，或称“计划”，旨在降低药品价格和降低药品的自掏腰包成本，其中载有关于增加药品制造商竞争、提高某些联邦医疗保健项目的谈判能力、鼓励制造商降低其产品清单价格以及降低消费者支付的药品外销成本的额外建议。美国卫生和公共服务部已经开始收集对其中一些措施的反馈意见，同时在其现有权力下执行其他措施。例如，在2018年9月，CMS宣布将允许Medicare Advantage计划从2019年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法，而在2018年10月，CMS提出了一项新规则，要求直接对消费者通过医疗保险或医疗补助支付的处方药和生物制品的电视广告，在广告中应包括该药品或生物制品的批发采购成本或清单价格。2019年1月31日，HHS监察长办公室提议修改联邦反Kickback法规的安全港，除其他外，这可能会影响制造商向医疗保险D部分计划支付的回扣，其目的是进一步降低消费者对药品 产品的成本。虽然有些拟议措施需要通过额外立法获得批准才能生效，但国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和(或)行政措施，以控制药品成本。改革医疗保健和政府保险计划的其他立法建议，以及美国实行管理的医疗保健的趋势，如果获得批准，可能会影响药品的购买，并降低我们产品的需求和价格。这可能会损害我们或我们的合作者推销任何产品并产生收入的能力。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施和进一步医疗改革的 效应可能会显著减少今后批准的任何产品候选产品销售的潜在收入，并可能导致我们的合规、制造或其他业务费用的增加。

此外，在一些外国，药品的拟议价格必须得到批准，才能合法销售。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医药产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。一成员国可核准某一医药产品的具体价格，也可采取直接或间接控制该公司利润的制度，将该医药产品 投放市场。例如，在法国，有效进入市场的前提是，我们未来的产品将得到医院的支持(通过当地社区的协议)或由社会保障来偿还。药品的价格是与卫生产品经济委员会(CEPS)协商的。我们不能保证，对药品实行价格控制或报销限制的任何国家将允许对我们的任何产品候选人作出有利的补偿和定价安排。从历史上看，在欧洲联盟推出的产品不符合美国的价格结构，而且总体上往往要低得多。

事实上，医药产品的价格是由每一家制药公司和CEPS进行谈判，作为法国制药公司协会(LEEM)和CEPS之间的主要协议的一部分。最新的主协议于2015年12月31日签署，有效期至2019年12月31日。

其他医疗保健法律和法规

我们在美国的业务活动，以及我们与临床调查人员、医疗服务提供者、顾问、第三方支付人和 病人的安排，可能会使我们接触到广泛适用的联邦、州和外国欺诈、滥用和其他医疗保健法。这些法律可能会影响到，除其他外，我们的研究，建议的销售，营销和教育计划，我们的产品候选人 ，获得营销批准。可能影响我们运作能力的医疗保健法律和条例除其他外包括：

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“联邦反回扣法”，其中除其他外，禁止任何人故意和故意索取、收受、提供或支付报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接地以现金或实物形式诱使或奖励，或作为交换，以移交 。

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个人购买、租赁、订购或推荐可在联邦医疗保健计划(如“医疗保险”和“医疗补助” 项目)下偿还的项目、商品、设施或服务。虽然有一些法定例外和监管安全港保护一些共同的活动不受起诉，但例外和安全港的范围很窄。涉及可能被指控为旨在诱导处方、采购或建议的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的条件，则可能受到审查。“联邦反Kickback规约”规定的意图标准已被ACA修正为更严格的 标准，使个人或实体不再需要实际了解规约或违反该法规的具体意图才能实施违法行为。此外，政府可以声称，因违反联邦反Kickback法规而提出的索赔，包括物品或服务 ，就“联邦民事虚假索赔法”而言构成虚假或欺诈性索赔；

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联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法，包括“联邦民事虚假索赔法”，其中规定对个人和实体采取民事告密者或诉讼，除其他外，明知故犯地提出或导致提出要求医疗保险、医疗补助、或其他第三方付款人，如虚假或欺诈性的，或作出虚假陈述或记录材料以支付虚假索赔，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务，例如， 向客户提供不准确的帐单或编码信息或推销非标签产品；

•

HIPAA制定了更多的联邦刑事法规，禁止故意执行或企图实施欺骗任何医疗福利计划的计划，明知故犯和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述，故意和故意从医疗福利方案中盗用或窃取医疗福利，或故意阻挠对医疗保健罪的刑事调查。类似于“联邦反Kickback规约”，个人或实体不需要实际了解规约，也不需要知道违反规约的具体意图；

•

“联邦医生支付阳光法”，作为ACA的一部分颁布，该法案要求适用于适用的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商，这些药品、设备、生物制品和医疗用品可在医疗保险、医疗补助或儿童健康保险方案下支付，但有具体例外，跟踪并每年向合作医疗付款和提供给医生和教学医院的其他价值转移以及医生或其直系亲属在适用的制造商和集团采购组织中持有的某些所有权和投资利益进行报告；

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经“HITECH法”修正的HIPAA及其实施条例，其中对{Br}覆盖的实体及其商业伙伴规定了与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求；以及

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与上述每项联邦法律相对应的州、地方和外国法律，例如州反回扣法和假反回扣法，这些法律可能适用于任何第三方付款人偿还的物品或服务，包括商业保险公司；适用于制造商的州和地方营销法和/或透明度法，其适用范围可能比联邦规定的范围更广；要求生物制药公司遵守生物制药行业自愿遵守指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律；要求医药公司销售和营销代理许可或注册的州和地方法律；要求披露与药品定价有关的信息的州法律；以及关于某些情况下健康信息的隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，可能不具有与HIPAA相同的效果，从而使遵守工作复杂化。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律将涉及大量费用。政府当局有可能得出结论认为，我们的商业惯例可能不符合现行或未来涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法。如果发现我们的行动违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的行政、民事和/或刑事处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、被排除在由政府资助的医疗保健方案之外，例如医疗保险和医疗补助、廉正义务、合同损害赔偿，名誉损害，利润和未来收益减少，以及我们业务的缩减或重组。如果发现医生或其他保健提供者或我们希望与之做生意的实体不遵守适用的法律，他们可能会受到行政、民事和/或刑事制裁，包括个人监禁和政府资助的保健方案中的排斥。

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C.组织结构

下图说明了我们的公司结构：

D.财产、工厂和设备。

我们的公司总部设在法国的蒙塔鲁日。我们的主要办公室占地4770平方米，由办公室和实验室 空间组成，根据2015年3月3日的租约，该租约将于2024年3月8日到期。我们在法国的Bagneux也有两个设施。这些设施包括2237平方米的办公和实验室空间，主要由我们的工业和生产小组使用。2018年4月，我们在法国Bagneux绿色广场B楼额外租赁了500平方米的办公空间。这些设施是根据一项协议， 租赁的，该协议将于2020年5月31日到期。我们于2018年7月又租用了法国蒙塔鲁日的办事处。根据2018年7月1日的租赁协议，该设施由1，808平方米的办公空间组成，该租约将于2027年6月30日到期。

我们还在北美设立了办事处，以支持我们在美国的子公司以及未来的商业化需求。我们在纽约49楼租用了3，780平方英尺的办公空间。本租约有效期为65个月，于2023年2月25日到期。

2016年9月，我们在新泽西州首脑会议上租用了一个8，919平方英尺的商业设施，目的是支持Viaskin的发射和商业化。^®花生 在北美，如果得到适当的监管批准。2018年7月，我们在同一栋建筑中额外租赁了12，629平方英尺，并于2028年7月10日将这两份租约合租。这份租约包括两个5年期的延期选择.

项目4.A.未解决的工作人员评论。

不适用。

项目5.经营及财务检讨及展望。

概述

我们是一家临床阶段的专业生物制药公司，致力于通过开发一种名为Viaskin的新技术平台来改变免疫治疗领域。^®。我们的治疗方法是基于表面免疫疗法，或EPIT。^®，我们使用 viaski将生物活性化合物通过完整的皮肤传递到免疫系统的专有方法。^®n.我们已经产生了大量数据证明Viaskin^®其作用机制是新颖和分化的，因为它是针对皮肤中特定抗原提呈的免疫细胞(称为Langerhans细胞)捕获抗原并迁移到淋巴结，以激活免疫系统而不将抗原传导到血液中，从而使全身系统暴露量降至最低。我们正在推进这一独特的技术，以治疗患有食物过敏的病人，包括婴儿和儿童，他们的安全是最重要的，因为在他们的血液中引入违犯过敏原会引起严重或危及生命的过敏反应，例如过敏性休克。

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我们最初通过总计3870万英镑的几笔私人股本投资为我们的业务提供资金。2012年，我们在巴黎泛欧交易所完成了4060万股普通股的首次公开发行。2013年，我们完成了一笔2990万英镑的公共股本或管道私人投资，其中我们获得了1，510万美元的净收益，而我们的出售股东获得了1，480万英镑的净收益。2014年，我们完成了纳斯达克全球证券交易所(Nasdaq Global SelectMarket，简称纳斯达克)和泛欧交易所巴黎普通股的1.045亿股全球承销公开发行，发行了总计3074686股普通股，其中净收入为9370万股。2015年7月，我们完成了总额为2.553亿英镑的公开发行，发行了414万股普通股，发行了828万股票，我们从中获得了2.373亿欧元的净收益。与我们2015年的公开募股有关，我们的股本增加了14.1万英镑，相应地，我们的股票溢价增加了2.369亿英镑。2018年3月，我们完成了全球发行的4，056，914股普通股的承销发行：(1)在美国、加拿大和欧洲以外的某些其他国家，以3，201，634种普通股的形式公开发行了1，600，817股普通股，(2)在欧洲(包括法国)同时发行了2，456，097股普通股，我们从中得到了1.408亿欧元的总收入。在2018年的公开募股中，我们的股本增加了40万美元，相应地，我们的股票溢价毛利率增加了1.404亿美元。

自成立以来，我们每年都有净亏损。我们的净亏损主要是由于与我们的 发展计划有关的费用，以及与我们的业务有关的一般和行政费用。

我们预计在可预见的将来将继续发生重大开支和增加经营损失。我们预计，与我们正在进行的活动有关，我们的开支将大幅度增加，因为我们：

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继续开发我们的产品候选产品，包括计划中的和未来的临床试验；

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为我们的产品候选人寻求监管批准；

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为我们的产品候选产品的潜在推出和商业化做好准备，如果批准的话；

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建立销售和营销基础设施，使我们的产品候选人商品化，如果获得批准； 和

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增加业务、财务和管理信息系统和人员，包括人员，以支持我们的产品开发和商业化努力，以及一家在美国和法国股市上市的公司。

我们不期望从产品销售中产生实质性收入，除非和直到我们成功地完成我们的一个或多个产品候选人的开发并获得市场批准，我们预计这可能需要若干年，并且受到 重大不确定性的影响。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们希望通过股权发行、债务融资、政府或其他第三方融资以及与雀巢健康科学(NestléHealth Science)的合作、战略联盟和许可安排等方面的合作，或将这些方式结合起来，为我们的经营活动提供资金。然而，我们可能无法筹集更多的资金或在必要时以优惠的条件作出这种 安排，这将对我们的财务状况产生不利影响，并可能迫使我们拖延、限制，减少或终止我们的开发计划或商业化努力，或授予他人开发或市场产品的权利，否则我们更愿意开发和推销自己。如果得不到额外资金，我们可能会部分或全部停止运作。更具体地说，当我们继续为我们的Viaskin的潜在发射准备 的时候^®北美花生产品候选产品计划于2020年上市，预计其BLA将于2019年第三季度提交美国FDA。我们预计在可预见的将来，运营亏损将继续存在。电流手头现金尽管2018年3月筹集了更多资金，但预计现金等价物不足以支持我们未来12个月的运营计划。我们预计2019年第四季度现金短缺。因此，我们能否继续作为一个持续经营的企业，存在着很大的疑问。我们预计将寻求更多的资金，最有可能是通过股权和/或债务融资。然而，目前无法保证我们能否实现这些筹资目标。

我们的财务报表是在持续经营的基础上编制的，假设我们将在筹资目标方面取得成功。因此，没有对财务报表作出任何调整，涉及资产账面数额的可收回性和分类，或如果我们不能继续作为持续经营的企业，就可能需要的负债分类。

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我们的2016、2017和2018年财务报表是按照国际会计准则理事会或国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”或“国际财务报告准则”编制的。

财务业务概览

营业收入

我们的营业收入包括 其他收入，因为我们在2016、2017或2018年没有收入。

其他收入

政府援助

由于我们的产品候选人发展方案具有创新性，我们从法国中央政府或地方公共当局的若干援助来源中受益，这些援助旨在资助我们的研究和发展努力或征聘具体的 人员。这些基金在我们的会计年度收入(损益表)中确认为其他收入，其中记录了已供资的支出或支出。

研究税收抵免

研究税收抵免 国际投资银行(Crédit d Imp t Recherche))法国税务当局授予公司CIR，以鼓励它们进行技术和科学研究。证明它们的支出符合所需标准的公司，包括设在法国或自2005年1月1日起在欧洲共同体内或在“欧洲经济区协定”缔约国内的另一个国家的研究开支，该协定已与法国缔结了一项税务条约，其中载有一项行政援助条款，获得税收抵免，可用于支付支出所涉财政年度和今后三个财政年度应缴的公司税，或在适用的情况下，可偿还超额部分。在计算CIR时所考虑的开支只涉及研究费用。

CIR的主要特点如下：

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CIR导致来自税务当局的现金流入，即用于抵消支付的 公司税，或直接付给我们未使用的部分；

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一家公司的公司所得税责任不限制CIR的金额，一家不缴纳任何公司所得税的公司可以要求直接以现金支付研究税抵免；以及

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CIR不包括在确定公司所得税中。

因此，我们的结论是，“国际投资协定”符合“国际会计准则”第20条所界定的政府拨款的定义。政府补助金的会计核算和政府援助的披露在我们的损益表中作为营业收入中的其他收入分类是合适的。

我们收到了2018年国家清单报告2017年财政年度的偿还款。我们将根据适用的 规则要求偿还2018年财政年度的费用，预计将在2019年偿还。

与雀巢健康科学合作协议

2016年5月，我们宣布加入与雀巢健康科学公司的独家全球合作，以促进MAG1C的开发，如果获得批准，将MAG1C商业化，这是一种创新，可供使用并对CMPA在婴幼儿中的诊断进行了标准化的同步性补片试验。

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根据独家合作的条款，我们负责通过第二阶段临床试验和关键的第三阶段临床方案领导 MAG1C的开发活动，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学将支持MAG1C在全球的商业化，同时优先考虑某些商定的国家。我们有资格在潜在的开发、临床、监管和商业里程碑方面获得高达1亿美元的收入，其中包括1 000万欧元的预付款项。截至2018年12月31日， 我们记录了与雀巢健康科学合作有关的650万荷兰马克递延收入，这一收入将在服务义务期内按比例推迟和确认。我们预计服务义务期将于2021年下半年完成。

营业费用

自成立以来，我们的业务费用主要包括研究和开发活动、一般和行政费用、销售和营销费用。

研究与开发

我们参与了大量的研究和开发工作，以开发创新的药品候选产品。研究和开发费用主要包括：

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进行非临床研究和临床试验的第三方承包商(如合同研究机构或CRO)的费用；

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从事科学研究和开发职能的员工的人事费用，包括工资、相关福利和基于份额的薪酬；

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购买、房地产租赁费用以及会议和旅行费用；以及

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折旧、摊销和备抵。

在报告所述期间，我们的研究和开发费用主要用于下列活动：

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维斯金®花生用于治疗儿童、青少年和成人花生过敏。2017年第四季度，我们完成了第三阶段全球计划，旨在评估Viaskin的有效性和安全性。®4至11岁儿童中的花生，包括花生EPIT®356例4~11岁花生过敏患者的疗效与安全性研究及EPIT的实际使用与安全性®，目的是评估Viaskin的使用和安全性。®花生250 g常规临床应用于393例花生过敏患者，年龄4~11岁。人事试验是PEPITES的开放标签扩展试验，于2017年8月完成注册.我们完成了Viaskin®花生的药效与安全性，VIPES，ViaskinⅡb期临床试验®花生，2014年第三季度，接着是OLFUS-VIPES，这是VIPES的开放标签扩展试验。 两年期OLFUS-VIPES的测试结果于2016年10月公布。2017年8月，我们启动了EPIT。®花生过敏(表位)的Toddler第三期临床试验评估Viaskin的安全性和有效性®花生用于治疗花生过敏患者一至三岁。2018年9月， 我们宣布，独立的数据和安全监测委员会(DSMB)完成了对Viaskin表位试验A部分的计划安全审查。®花生中的花生过敏幼儿 在1到3岁之间。DSMB没有确定参加试验A部分的病人的安全问题，建议继续按计划进行试验，选择250克剂量在B部分进行调查。2018年10月， 在一次阳性的DSMB会议之后，我们宣布启动表位试验的B部分，该试验将对花生过敏患者进行为期12个月的评估。我们预计在美国、欧洲、澳大利亚和加拿大招收大约400名学步儿童。

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维斯金®牛奶治疗免疫球蛋白E，或 IgE，介导的CMPA在儿童。牛奶功效与安全研究(Miles)是一项第一/二阶段研究，旨在确定两个年龄组的安全有效剂量：2至11岁的儿童和12至17岁的青少年对IgE介导的牛奶蛋白过敏，或CMPA于2016年11月完成登记。2018年2月报告了对线结果。开放标签扩展试验正在进行，时间最长为四年。

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Viaskin的尺度®技术。我们努力提高生产能力以支持Viaskin的商业化®花生，如果获得批准，目前正在进行。

•

选择概念证明Viaskin的临床试验和临床前研究®炎症和自身免疫性疾病领域的平台目前正在开发中。值得注意的是，对Viaskin的有效性和安全性的研究®牛奶在牛奶引起的嗜酸细胞性食管炎，或EoE，在儿童，或Smilee，是一个研究人员启动的第二阶段的试验，调查使用Viaskin。®用于治疗EoE的牛奶约20例，年龄4~17岁。Smilee是在费城儿童医院进行的。Viaskin的第一阶段研究®与日内瓦大学医院和Bionet-Asia公司合作，对60名健康成人进行了恢复百日咳杆菌免疫的RPT试验。

我们的直接研究和开发费用主要包括外部费用，例如支付给调查员、顾问、中央实验室和与临床试验有关的CRO的启动费，以及与获取和制造临床研究材料有关的费用。我们不向特定项目分配与人员相关的成本、与我们的一般平台 改进、折旧或其他间接成本相关的成本，因为它们被部署到正在开发的多个项目中，因此，它们被单独归类为人员和其他费用。

研发活动是我们业务的核心。临床开发后期的产品开发成本通常高于临床开发的早期阶段，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。我们预计，在可预见的将来，我们的研究和开发费用将继续增加，因为 我们将开始对某些产品候选人进行临床试验，并对我们的产品候选人进行后期的临床开发。

在2018年12月31日终了的一年中，我们花费了1.072亿美元用于研发开支，以推进产品候选产品的开发。下表分别列出了截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日终了年度我国两个 牵头发展项目的直接研发费用以及未分配给这些方案的费用和研究与开发费用中包括的基于份额的补偿费用：

		截至12月31日的年度，
		2016				2017				2018
		(千欧元)
与 Viaskin有关的研究和开发费用®花生(1)		€	26,789			€	43,585			€	59,162
占研发费用的百分比，不包括基于股份的补偿 费用			45	%			49	%			62	%
与 Viaskin有关的研究和开发费用®牛奶(1)		€	8,478			€	8,348			€	8,425
在研究和开发费用中所占百分比，不包括基于股份的补偿 费用			14	%			9	%			9	%
其他研发费用(1)		€	24,790			€	36,937			€	27,265
研发费用总额，不包括基于股份的补偿费用		€	60,057			€	88,870			€	94,852
以股份为基础的补偿费用包括在研究和开发费用中		€	18,771			€	16,362			€	12,319
研究和开发费用共计		€	78,828			€	105,232			€	107,171

(1)	不包括员工股票薪酬费用。

我们无法确定我们产品候选人目前或未来临床试验的持续时间和完成费用，也无法确定我们将在多大程度上从获得监管批准的任何产品候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地实现监管。

95

批准我们的任何产品候选人。临床试验和产品开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

•

我们正在进行的以及任何额外的非临床研究、临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度和费用；

•

临床试验及早期结果；

•

监管批准的条件和时间；

•

提交、起诉、辩护和执行专利权利和其他知识产权的费用；

•

Viaskin的市场营销能力、商业化能力和市场接受能力®花生或我们将来可能开发的任何其他产品的候选产品。

这些变量中任何一个与Viaskin的发展有关的结果的变化 ^®花生或我们正在开发的任何其他产品的候选产品可能意味着与Viaskin的开发相关的成本 和时间的重大变化。^®花生等其他产品的候选产品。例如，如果fda或其他监管机构要求我们进行临床前和临床研究，超出我们目前预期的完成临床开发所需的范围，或者如果我们在任何临床试验中经历了明显的延迟， 我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

一般和 行政

一般费用和行政费用主要包括人事费用和对财务、法律、IT和 行政雇员的基于份额的补偿。一般费用和行政费用还包括与获得董事和官员责任保险单有关的费用和专业服务费用，主要涉及审计、税务和法律服务、房地产租赁费用、保险费用、咨询费用、投资者关系费用以及公司通信和旅行费用。

我们预计 我们的一般和行政开支在未来将增加，因为我们增加了我们的人员数量，以支持我们的研究和开发活动的预期增长以及Viaskin的潜在的启动和商业化。^®北美的花生。我们还预计，与在美国上市公司相关的开支将继续增加。

销售与营销

销售和营销费用主要包括人事费用、咨询费和销售和营销人员的份额补偿，以及与Viaskin的商业化前活动有关的费用。^®花生在北美，其他咨询费和旅费。我们预计，随着我们为Viaskin的潜在推出和商业化做准备，我们的销售和营销费用将在未来增加。^®北美的花生，如果批准的话。

财政收入(费用)

我们的现金和现金等价物主要存入最初期限为五年或五年以下的储蓄和存款帐户，使资金可在任何时候自由提取，不受重大惩罚。储蓄和存款账户产生的利息收入有限，交易对手风险很低。我们希望继续这一投资战略。

关键会计政策和估计

我们的财务报表是按照“国际财务报告准则”编制的。在根据“国际财务报告准则”编制财务报表时使用的一些会计方法和政策是基于我们管理层的复杂和主观评估，或根据过去的经验和根据有关事实和情况被认为是现实和合理的假设作出的估计。如果情况发生变化，我们的资产、负债和股东权益以及我们的收益的实际价值可能与这些 估计得出的价值不同，而且这些变化对所采用的假设有影响。我们认为，在编制财务报表时最重要的管理判断和假设说明如下。有关我们其他重要会计政策的说明，请参阅附注3至 我们的财务报表。

96

收入确认

的第一次申请“国际财务报告准则”152018年1月1日，对业绩条件、里程碑付款的收入确认方法(br})以及2016年与雀巢签订的合作合同的销售价格分配进行了分析。我们已经确定，我们的许可证和发展是一项独特的履行义务。

因此，我们得出结论认为“国际财务报告准则”15，与合同有关的收入将逐步确认，直至2018年年底我们承担的费用。在这一发展阶段，不承认任何边际。递延收入在有合同义务的时期内确认并倒转。

因此，“国际财务报告准则”第15号对截至2018年12月31日的财务报表和截至2017年12月31日的财务报表没有影响。

股份补偿

我们有各种基于股份的员工和非员工薪酬计划.我们根据权威的基于股票的薪酬指南，对基于股票的薪酬进行核算.根据本指南的公允价值 确认规定，基于股份的补偿在授予日期根据奖励的公允价值计算，并被确认为在所需服务期内扣除估计没收额后的费用，这通常是相应奖励的归属期 。

决定以股票为基础的奖励在授予日期的公允价值需要判断。我们使用 Black-Schole期权定价模型来确定股票期权的公允价值。使用期权定价模型确定期权的授予日期、公允价值受多个复杂和主观 变量假设的影响。这些变量包括期权的预期期限、股票价格波动、无风险利率和预期股息，估计如下：

我们普通股的公允价值。我们制定了一项政策，即在授予之日之前在巴黎泛欧交易所(Euronext Paris)引用的普通股收盘价，用于确定普通股的公允价值，其下限值为赠款前20个交易日普通股的收盘价平均值。

预期任期。期望值是指我们的股票奖励预计未兑现的时期.由于我们没有足够的 历史经验来确定所授予的股票期权奖励的预期期限，因此我们将我们的预期期限建立在简化方法的基础上，该方法表示从归属到奖励到期的平均时间。

预期波动。我们利用我们在巴黎泛欧交易所的波动率，从我们的股票报价的历史数据中观察到。

无风险利率。无风险利率是基于法国政府债券的收益率，债券的期限类似于每个期权组的预期期限 。

股利收益率。我们从未宣布或支付过任何现金红利，目前也没有计划在可预见的将来支付现金红利。因此，我们使用了预期股息率为零。

如果布莱克-斯科尔斯模型 中使用的任何假设发生显著变化，则基于共享的未来奖励补偿可能与先前授予的奖励大不相同。

97

下表列出了用于估计在所述期间授予的选项 的公允价值的加权平均假设：

		十二月三十一日，
		2016				2017				2018
波动率			49	%			42	%			47	%
无风险利率			-0.32%-0.39	%			-0.23%-0.61	%			0.14%-0.37	%
预期寿命(以年份计)			5.5-7.0				5.5-7.0				5.5-7.0
股利收益率			—				—				—

2016年、2017年和2018年，我们分别记录了3，470万人、3，080万人和2，600万人的基于员工份额的薪酬支出。

A.业务结果

2016年12月31日和2017年12月31日终了年度比较

营业收入

2017年，我们创造了1190万欧元的营业收入，而2016年为910万英镑，增长了31.1%。这一收入主要来自我们的CIR和根据我们与雀巢健康科学公司的合作协议确认的收入，更多的收入来自我们为研究项目提供的补贴。

		截至12月31日的年度，
		2016				2017
		(以千欧元计)
销售			—				—
其他收入			9,084				11,909
研究税收抵免			7,228				9,330
补贴			303				271
其他营业收入			1,554				2,308
总收入			9,084				11,909

截至2017年12月31日，我们记录了与CIR相关的920万美元的其他收入。2016年，我们记录了与CIR有关的其他收入720万，我们要求在2017年偿还。2017年，我们收到了根据 社区中小企业计划为2016年CIR偿还的730万欧元(包括10万美元调整数)。

2017年记录的比2016年记录的数字增加了200万，即29.1%，这反映了我们2017年各项发展计划的加速，主要原因是同时为两位维斯金人进行临床试验。^®花生和Viaskin^®牛奶。

2017年，我们在与“雀巢健康科学”的合作下确认了190万欧元的收入，这一收入以前被记为递延收入。

研究和开发支出

从2016年到2017年，我们用于研究和开发活动的总支出增加了2640万美元，达到1.052亿英镑，即增长了33.5%。

我们的直接研究和开发费用主要包括外部费用，例如支付给调查人员的启动费、与临床试验有关的咨询顾问、中央实验室和CRO，以及与获取和制造临床研究材料有关的费用。

98

		截至12月31日的年度，
		2016				2017
		(千欧元)
人事费用			32,777				37,112
分包、合作和顾问			34,413				54,397
研究用品			1,234				1,464
租房			1,903				2,018
会议和旅费			2,387				2,807
折旧和摊销			1,141				2,424
小型设备和其他用品			2,675				2,646
其他			2,298				2,364
研究和开发费用共计			78,828				105,232

与2016年相比，2017年研发费用增加，原因是PEPITES和 实现Viaskin第三阶段试验的相关费用。^®花生，Viaskin的表位第三阶段试验^®花生，Viaskin的迈尔斯第一/二期试验^®牛奶，以及大量增加的研发人员，以支持我们不断增加的积极发展项目。

特别是，我们承担了：

•

与研究和开发有关的薪金总额增加13.2%，原因是：

•

研发人员相关支出增加的主要原因是，平均员工人数从2016年年底的126人增加到2017年年底的162人。截至2017年12月31日，职工相关费用为2080万元，而2016年12月31日为1，400万英镑，增幅为48.1%；

•

以股票为基础的补偿费用的减少。截至2016年12月31日和2017年12月31日，与研究和开发员工相关的基于股份的薪酬支出分别为1，880万人和1，620万人。

•

分包、合作和顾问费用增加58.1%，其中包括我们的服务提供者的费用，支助：

•

完成Viaskin第三阶段PEPITES试验® 花生，我们于2017年10月报告了对线结果，完成了第三阶段实现试验，并于2017年11月报告了对线结果；

•

Viaskin的第三阶段表位试验®花生， 已于2017年8月启动；

•

Viaskin的英里审判®牛奶，我们在2018年2月报告了 对线的结果；

•

Smilee研究，第IIa阶段的研究者-为Viaskin发起的临床试验®用于治疗由牛奶引起的儿童EoE的牛奶，已于2017年2月完成登记；以及

•

Viaskin的第一阶段研究®百日咳增强剂RPT与Bionet亚洲公司合作进行疫苗接种。有限公司拥抱，我们在2017年3月公布了结果。

一般和 行政费用

2017年的一般开支和行政开支为3 580万英镑，而2016年为3 500万英镑，增幅为2.4%。

99

我们的一般开支和行政开支如下：

		截至12月31日的年度，
		2016				2017
		(千欧元)
人事费用			22,613				19,742
收费			7,701				10,347
保险单			1,853				1,367
公司通讯和旅费			1,136				1,599
租房			501				584
折旧和摊销			181				422
其他			1,020				1,776
一般和行政费用共计			35,005				35,837

一般费用和行政费用增加了80万美元，主要原因是：

•

增加主要与2017年顾问和咨询费有关的费用34.4%，以支持实施新的信息系统，并增加法律和公司通信费；

•

与公司沟通和投资者关系相关的开支增加了40.7%。

这些增加额被以下因素部分抵消：

•

一般和行政薪金总额减少12.7%，原因是基于股份的 补偿费用减少。这些减少额被与2016年年底31名雇员增加到2017年年底44名雇员相关的薪金费用部分抵消。扣除股份费用后，一般和 行政雇员相关费用减少6.2%。

•

由于我们的董事及高级人员责任险於二零一六年七月届满，保单开支减少百分之二十六点二。

销售和营销费用

在本报告所述期间，我们的销售和营销费用从2017年的1 580万英镑增加到2016年的1 130万英镑，即增长了40.3%。销售和营销费用主要包括美国雇员在我们的销售和营销职能中的工资，以及与Viaskin的商业化前活动相关的费用。^®北美的花生。

		截至12月31日的年度，
		2016				2017
		(千欧元)
人事费用			4,954				6,976
收费			4,447				2,480
营销、贸易和旅行费用			1,393				5,984
其他			487				384
销售和营销费用共计			11,282				15,824

我们的直销和营销费用主要包括人事费和市场研究咨询费。

与销售和营销相关的总薪资增长了40.3%，主要原因是员工从2016年年底的7名员工增加到2017年年底的10名员工，以及基于股票的薪酬支出的增加。不包括股票费用，我们的销售和营销员工相关费用增加了24.7%.

100

财务利润(亏损)

我们2017年的净财务损失为270万，而2016年的净财务利润为150万。这一变化主要归因于以美元计价的公司间预付款未实现的汇率效应。

截至12月31日、2017年和2018年12月31日终了年度的比较

营业收入

2018年，我们创造了1，450万欧元的营业收入，而2017年为1，190万英镑，增长了22.1%。这一收入主要来自我们的CIR和根据我们与雀巢健康科学公司的合作协议确认的收入，更少的是我们为研究项目提供的补贴。

		截至12月31日的年度，
		2017				2018
		(以千欧元计)
销售			—				—
其他收入			11,909				14,537
研究税收抵免			9,330				11,034
补贴			271				152
其他营业收入			2,308				3,351
总收入			11,909				14,537

截至2018年12月31日，我们记录了与CIR相关的1，100万美元的其他收入。2017年，我们记录了与CIR有关的其他收入930万美元，我们要求在2018年偿还这笔收入。2018年，我们收到了根据 社区中小企业计划为2017年CIR偿还的950万欧元(包括30万欧元的调整数)。

2018年记录的CIR比2017年记录的CIR增加了170万，即18.3%，这反映了2018年我们各种发展计划的加速，主要原因是同时为两个Viaskin进行临床试验。^®花生和Viaskin^®牛奶。

2018年，在与雀巢健康科学公司的合作下，我们确认了300万欧元的收入。

研究和开发支出

从2017年到2018年，我们用于研究和开发活动的总金额增加了200万，达到1.072亿，即增加了1.8%。

我们的研究和开发费用主要包括外部费用，例如支付给调查员、顾问、中央实验室和与临床试验有关的CRO的启动费，以及与获取和制造临床研究材料有关的费用。

		截至12月31日的年度，
		2017				2018
		(千欧元)
人事费用			37,112				37,912
分包、合作和顾问			54,397				52,927
小型设备和其他用品			4,110				4,771
租房			2,018				2,703
会议和旅费			2,807				2,591
折旧和摊销			2,424				2,492
其他			2,364				3,776
研究和开发费用共计			105,232				107,171

101

与2017年相比，2018年研发费用增加，原因是与PEPITES相关的费用和实现Viaskin的第三阶段试验。^®花生，Viaskin的表位第三阶段试验^®花生，Viaskin的第一/二阶段试验^®牛奶，以及大量增加研发人员的开支，以支持我们不断增加的积极发展项目。

特别是，我们承担了：

•

与研发相关的总薪资增加2.2%，原因是研发人员平均人数从2017年12月底的176人增加到2018年12月底的191人，以及基于股票的薪酬费用减少。不计股份费用，科研经费和开发人员费用增加23.3%.

•

分包、合作和顾问费用减少2.7%，主要是由于我们在2018年完成工业机器制造和临床试验的费用，包括PEPITES、Miles和Smilee。

•

增加了19%的其他研究和开发成本，主要是由于与我们的工业机器(ES GEN 4.0)的调试相关的折旧。

一般费用和行政费用

2018年的一般开支和行政开支为4 140万欧元，而2017年为3 580万欧元，增幅为15.5%。

我们的一般开支和行政开支如下：

		截至12月31日的年度，
		2017				2018
		(千欧元)
人事费用			19,742				19,101
收费			10,347				12,718
保险单			1,367				1,930
公司通讯和旅费			1,599				1,576
租房			584				911
折旧和摊销			422				1,720
其他			1,776				3,442
一般和行政费用共计			35,837				41,399

一般开支和行政开支增加560万，主要原因是：

•

2018年主要与顾问和咨询费有关的费用增加22.9%，以支持实施新的信息系统，并增加法律和公司通信费；以及

•

与公司沟通和投资者关系相关的开支增加。

这些增加额被以下因素部分抵消：

•

一般和行政薪金总额减少3.2%，原因是基于股份的 补偿费用减少，但因雇员人数从2017年的44人增加到2018年的54人而部分抵消。除股票费用外，一般及行政雇员开支的增幅为29.5%.

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