目录
美国
证券交易委员会
华盛顿特区20549
FORM 20‑F
(Mark One)
☐根据1934年证券交易所ACT第12(B)或(G)节所作的登记声明
OR
根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的年度报告
2018年12月31日终了的财政年度
OR
根据1934年“证券交易法案”第13或15(D)节提交的☐过渡报告
OR
☐空壳公司根据1934年证券交易所ACT第13或15(D)节提交的报告
需要此空壳公司报告的事件日期:不适用
从 过渡到 的
委托文件编号001-36622
PROQR治疗学N.V.
(章程中指定的注册人的确切名称)
荷兰
(公司或组织的管辖权)
Zernikedreef 9
2333 CK Leiden
荷兰
(主要执行办公室地址)
Smital Shah,首席商业和财务官
Tel: +31 88 166 7000
sshah@proqr.com,Zernikedreef 9,2333 CK Leiden,荷兰
(姓名、电话、电子邮件和/或公司联系人的传真号码和地址)
根据该法第12(B)条登记或登记的证券:
每个类的 标题 |
|
注册的每个交易所的名称 |
普通股,面值0.04欧元 |
|
纳斯达克股票市场 |
根据该法第12(G)条登记或登记的证券:
目录
None
(类标题)
根据该法第15(D)节负有报告义务的证券:
None
(类标题)
表示截至年度报告所涉期间结束时每个发行人类别的资本或普通股的流通股数量。
普通股,面值0.04欧元/股:38,872,936欧元
如果注册人是“证券法”第405条所定义的经验丰富的发行人,请用复选标记表示。
☐ Yes No
如果本报告是年度报告或过渡报告,请用复选标记标明登记人是否不需要根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交报告。
☐ Yes No
注-勾选上述方框不会免除根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节要求登记人提交报告的义务。
用支票标记表明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节要求在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的期限较短),和(2)在过去90天中一直受到这类申报要求的限制。
Yes ☐ No
请检查登记人是否已在过去12个月内以电子方式提交了根据条例S-T(本章第232.405节)规则要求提交和张贴的每一份互动数据文件(或在较短的时间内,要求登记人提交和张贴此类文件)。
Yes ☐ No
通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、非加速备案者还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b-2条中“大型加速备案者”、“加速增长公司”和“新兴成长型公司”的定义。(检查一):
☐大型加速滤波器 |
加速滤波器 |
☐非加速滤波器 |
新兴成长型公司 |
如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表,请用支票标记表明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则†。☐
†“新的或经修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后对其会计准则编纂所作的任何更新。
通过检查标记表明登记人用于编制本文件中所列财务报表的会计基础:
☐ U.S. GAAP |
国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则” |
☐ Other |
如果在回答上一个问题时选中了“Other”,请用复选标记标明登记人选择遵循的财务报表项目。
☐ Item 17 ☐ Item 18
如果这是年度报告,请检查注册人是否为空壳公司(如“交易法”规则12b-2所定义的)。
☐ Yes No
目录
目录
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Page |
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{br]导言 |
4 | |
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前瞻性语句 |
5 | |
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Part I |
6 | |
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项目1董事、高级管理人员和顾问的身份 |
6 | |
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第2项提供统计数据和预期时间表 |
6 | |
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项目3密钥信息 |
6 | |
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A.选定的财务数据 |
6 |
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B.资本化和负债 |
7 |
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C.提供和使用收益的理由 |
7 |
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危险因素 |
7 |
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{Br}第4项关于该公司的信息 |
45 | |
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公司的历史和发展 |
45 |
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B.业务概览 |
45 |
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C.组织结构 |
90 |
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财产、工厂和设备 |
90 |
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{Br}项目4A未解决的工作人员评论 |
90 | |
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项目5经营与财务回顾与展望 |
90 | |
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A.经营结果 |
91 |
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流动性和资本资源 |
97 |
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C.研发、专利和许可证等。 |
102 |
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趋势信息 |
102 |
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表外安排 |
102 |
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F.合同债务的表式披露 |
102 |
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安全港 |
102 |
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{Br}第6项董事、高级管理人员和雇员 |
102 | |
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董事和高级管理人员 |
102 |
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B.补偿 |
105 |
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C.董事会做法 |
107 |
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雇员 |
110 |
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E.股份所有权 |
110 |
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{Br}第7项大股东及关联方交易 |
110 | |
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大股东 |
110 |
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B.关联方交易 |
113 |
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专家和律师的利益 |
113 |
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项目8财务信息 |
113 | |
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合并报表和其他财务信息 |
113 |
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1
目录
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B.重大变化 |
114 |
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第9项报价和上市 |
114 | |
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提供和上市细节 |
114 |
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B.分配计划 |
114 |
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C.市场 |
115 |
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出售股东 |
115 |
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E.稀释 |
115 |
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问题的费用 |
115 |
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项目10附加信息 |
115 | |
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股本 |
115 |
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|
B.备忘录和公司章程 |
116 |
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|
材料合同 |
124 |
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D.交换控制 |
124 |
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E.征税 |
124 |
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|
红利和支付代理人 |
132 |
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G.专家的发言 |
132 |
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H.显示的文档 |
132 |
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I.附属信息 |
132 |
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|
{Br}第11项关于市场风险的定量和定性披露 |
132 | |
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{Br}第12项证券的说明-其他证券 |
133 | |
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债务证券 |
133 |
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B.认股权证和权利 |
133 |
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C.其他证券 |
133 |
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|
美国存托股票 |
133 |
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|
第二部分 |
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|
第13项违约、股利拖欠和拖欠 |
134 | |
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{Br}项目14对证券持有人权利的实质性修改和收益的使用 |
134 | |
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项目15控件和过程 |
134 | |
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披露控制和程序 |
134 |
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|
管理部门关于财务报告内部控制的年度报告 |
134 |
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注册会计师事务所认证报告 |
135 |
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D.财务报告内部控制的变化 |
135 |
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项目16A审计委员会财务专家 |
135 |
2
目录
{Br}项目16B道德守则 |
135 | |
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第16C项首席会计师费用及服务 |
135 | |
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{Br}第16D项审计委员会上市标准的豁免 |
135 | |
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{Br}第16E项-发行人及其附属购买者购买股票证券的 |
135 | |
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注册会计师认证会计中16F项的变化 |
135 | |
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{Br}项目16G公司治理 |
136 | |
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{Br}项目16H矿山安全披露 |
136 | |
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第三部分 |
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{Br}项目17财务报表 |
136 | |
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项目18财务报表 |
136 | |
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{Br}项目19展品 |
136 |
3
目录
导言
本文件载有ProQR治疗学N.V.(2018年表格20-F)截至2018年12月31日的年度报告(2018年表格20-F)所需的信息。除上下文另有特别说明外,2018年表格20-F中对“ProQR治疗学N.V.”、“ProQR治疗学”、“我们”、“公司”或类似术语的提述均指ProQR治疗学N.V. 。
基于国际财务报告准则的信息
截至2018年12月31日、2018年和2017年以及2018年12月31日、2018年12月31日、2017年12月31日和2016年12月31日终了年度的已审计财务报表(2018年表格20-F)都是按照国际会计准则理事会(会计准则理事会)发布的“国际财务报告准则”(IFRS)编制的。
非GAAP信息
在介绍和讨论我们的财务状况、经营结果和现金流量时,管理层使用某些非公认会计原则的财务措施。这些非公认会计原则的财务措施不应孤立地视为相当于“国际财务报告准则”措施的替代办法,而应与最直接可比的“国际财务报告准则”措施(“准则”)一起使用。
汇率
本年度报告中所有提及“美元”或“美元”的都是美国的法定货币,所有提及“欧元”或“欧元”的都是欧洲经济和货币联盟的货币。到目前为止,我们的业务主要在欧洲联盟进行,我们以欧元编制财务报表。
公允价值信息
在列报我们的财务状况时,公允价值用于根据适用的会计准则计量各种项目。这些公允价值是根据市场价格(如果有的话)确定的,并且是从被认为可靠的来源获得的。请读者注意,这些值可能会随着时间的推移而发生变化,并且仅在资产负债表日期有效。当不存在报价或可观察的市场价值时,公允价值是使用估值模型估算的,我们认为这对其目的是合适的。它们要求管理层对未来的发展作出重大假设,这些假设本身是不确定的,因此可能偏离实际发展。所使用的关键假设在财务报表中披露。在某些情况下,获得独立的估值,以支持管理层确定公允价值。
商标
“ProQR”和“Aximer”是我们的商标。本年度报告中提到的其他商标或商标是其各自所有者的财产。仅为方便起见,本年度报告中的商标和商号可在没有™符号的情况下提及,但此类提及不应被解释为其各自的所有者不会在适用法律允许的范围内最充分地主张其对此的权利。
4
目录
前瞻性语句
根据1995年“美国私人证券诉讼改革法”的规定,ProQR提出以下警告声明。
本文件载有关于ProQR财务状况、业务和业务的某些前瞻性报表,以及ProQR与这些项目有关的某些计划和目标。虽然我们认为这些前瞻性陈述所反映的期望是合理的,但这些陈述涉及未来事件,包括我们的临床发展计划或未来的财务业绩,涉及已知和未知的风险、不确定性和其他可能导致我们的实际结果、业绩或成就的因素,包括与塞波法森的临床发展有关的因素(以前称为QR-110),QR-411、QR-421 a、QR-1123、Alouforsen(前称QR-010)或任何其他管道程序,与任何未来的结果、性能或成就,包括与sepofarsen、qr-411、qr-421 a、qr-1123、路孚森或任何其他管道程序的临床发展,有重大差异,由这些前瞻性的陈述所表达或暗示的。前瞻性语句一般可以被识别为包含“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“意愿”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”等词的语句。“潜力”、“将”、“会”、“可能”、“应该”、“继续”和类似的表达式,尽管并非所有前瞻性语句都包含这些识别词。
前瞻性声明出现在本年度报告的许多地方,包括但不限于关于我们的意图、信念或当前期望的声明。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设,以及管理层目前可以获得的信息。就其性质而言,前瞻性陈述涉及风险和不确定性,因为它们与未来将发生的情况有关。因此,ProQR未来的实际结果可能与这些前瞻性声明中提出的计划、目标和期望有很大的不同。关于可能导致未来结果与这种前瞻性陈述不同的因素的讨论,请参阅项目3.d:“风险因素”中的信息。
展望前瞻的声明只在作出之日起发言,我们不承担任何义务,根据新的信息或未来的事态发展更新这些声明,或公布对这些声明的任何修订,以反映以后发生的事件或情况,或反映意外事件的发生。
5
目录
Part I
项目1:董事、高级管理人员和顾问的身份
不适用。
项目2:提供统计数据和预期时间表
不适用。
项目3:密钥信息
选定的财务数据
{BR}下表列出了ProQR治疗公司在所述期间的选定财务数据。我们从2014至2018年合并审定财务报表中得出选定的财务数据。
{Br}我们以往任何时期的历史结果并不一定表示未来任何时期的预期结果。下文所列信息应结合项目5:“业务和财务审查与前景”中的信息以及本年度报告其他部分所载经审计的综合财务报表及其附注一并阅读。我们的财务报表是根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”编制的。
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年终 |
|
年终 |
|
年终 |
|
年终 |
|
年终 |
|||||
|
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|||||
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
2015 |
|
2014 |
|||||
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|
(千欧元,除每股数据外) |
|||||||||||||
综合损失数据说明: |
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
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其他收入 |
|
|
5,761 |
|
|
1,495 |
|
|
1,828 |
|
|
3,235 |
|
|
313 |
研发成本 |
|
|
(29,514) |
|
|
(31,153) |
|
|
(31,923) |
|
|
(23,401) |
|
|
(10,267) |
一般费用和行政费用 |
|
|
(12,540) |
|
|
(10,840) |
|
|
(9,478) |
|
|
(6,837) |
|
|
(6,507) |
操作结果 |
|
|
(36,293) |
|
|
(40,498) |
|
|
(39,573) |
|
|
(27,003) |
|
|
(16,461) |
财政收支 |
|
|
(792) |
|
|
(3,175) |
|
|
470 |
|
|
6,171 |
|
|
4,334 |
公司所得税 |
|
|
(1) |
|
|
(2) |
|
|
— |
|
|
— |
|
|
— |
年度成绩 |
|
|
(37,086) |
|
|
(43,675) |
|
|
(39,103) |
|
|
(20,832) |
|
|
(12,127) |
其他综合收入 |
|
|
(28) |
|
|
151 |
|
|
(16) |
|
|
1 |
|
|
— |
综合亏损总额(可归因于公司股东) |
|
|
(37,114) |
|
|
(43,524) |
|
|
(39,119) |
|
|
(20,831) |
|
|
(12,127) |
共享信息 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
加权平均流通股数 |
|
|
34,052,520 |
|
|
25,374,807 |
|
|
23,346,507 |
|
|
23,343,262 |
|
|
11,082,801 |
可归因于公司股东的每股收益(以每股欧元表示)每股基本亏损和稀释亏损 |
|
€ |
(1.08) |
|
€ |
(1.72) |
|
€ |
(1.67) |
|
€ |
(0.89) |
|
€ |
(1.09) |
6
目录
|
|
截至12月31日, |
||||||||
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
2015 |
|
2014 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||||
财务状况数据表: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
现金和现金等价物 |
|
105,580 |
|
48,099 |
|
94,865 |
|
112,736 |
|
4,129 |
资产总额 |
|
110,231 |
|
53,103 |
|
100,109 |
|
115,247 |
|
4,504 |
负债总额 |
|
17,546 |
|
13,778 |
|
10,310 |
|
5,843 |
|
4,593 |
股东权益总额 |
|
92,915 |
|
39,363 |
|
89,799 |
|
109,404 |
|
(89) |
汇率信息
我们的业务主要在欧洲联盟进行,我们用欧元保存我们的账簿和记录。我们以欧元公布了业务结果。在这份年度报告中,欧元对美元的换算率为1.1450美元兑1欧元,这是欧洲央行2018年12月31日营业结束时引用的官方汇率。截至2019年3月11日,欧元兑美元的官方汇率为1.1244美元兑1欧元。这样的美元数额并不一定表示在所述日期兑换欧元可实际购买的美元数额。
下表列出所述期间欧元与美元之间汇率的信息:
|
|
周期结束 |
|
期间平均 |
|
Low |
|
High |
|
|
(€ per U.S. dollar) |
||||||
截至12月31日的一年, |
|
|
|
|
|
|
|
|
2014 |
|
1.2141 |
|
1.3285 |
|
1.2141 |
|
1.3953 |
2015 |
|
1.0887 |
|
1.1095 |
|
1.0552 |
|
1.2043 |
2016 |
|
1.0541 |
|
1.1069 |
|
1.0364 |
|
1.1569 |
2017 |
|
1.1993 |
|
1.1297 |
|
1.0385 |
|
1.2060 |
2018 |
|
1.1450 |
|
1.1810 |
|
1.1261 |
|
1.2493 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
月底 |
|
|
|
|
|
|
|
|
September 30, 2018 |
|
1.1576 |
|
1.1659 |
|
1.1562 |
|
1.1777 |
October 31, 2018 |
|
1.1318 |
|
1.1484 |
|
1.1318 |
|
1.1606 |
November 30, 2018 |
|
1.1359 |
|
1.1367 |
|
1.1261 |
|
1.1487 |
December 31, 2018 |
|
1.1450 |
|
1.1384 |
|
1.1285 |
|
1.1454 |
January 31, 2019 |
|
1.1488 |
|
1.1416 |
|
1.1341 |
|
1.1535 |
February 28, 2019 |
|
1.1416 |
|
1.1351 |
|
1.1260 |
|
1.1471 |
资本化与负债
不适用。
C.提供和使用收益的理由
不适用。
危险因素
我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响。如果这些风险真的发生,我们的业务、前景、经营结果和财务状况都可能遭受重大损失。这些风险包括但不限于以下方面:
7
目录
与我们的资本需求和财务状况有关的风险
我们是一家临床阶段的生物制药公司,有损失的历史。我们预计在可预见的将来将继续遭受重大损失,而且可能永远无法实现或保持盈利能力,这可能导致我们普通股的市场价值下降。
我们是一个临床阶段的生物制药公司,有限的经营历史,从事发现和发展RNA为基础的治疗技术,以治疗严重的遗传病。自2012年2月成立以来,我们投入了大量资源用于开发囊性纤维化(CF)、卢福森(Alouforsen)、莱伯(Leber‘s)先天性无汗症(LCA)、塞波法森(Sepofarsen)、大疱表皮松解症(EB)、QR-313和Usher综合征(QR-421a)等产品。自成立以来,我们的经营损失很大。截至2016年12月31日、2017年12月31日和2018年12月31日的净亏损分别为39,103,000欧元、43,675,000欧元和37,086,000欧元。2018年12月31日,我们的累计赤字为155,443,000欧元。基本上,我们的所有损失都是由于与我们的研究和开发计划有关的费用以及与我们的业务有关的一般和行政费用造成的。我们的技术和产品候选者处于开发的早期阶段,我们面临着基于新技术的产品候选产品开发中固有的失败风险。
到目前为止,我们所产生的唯一收入是从(政府)研究赠款中获得的。我们创造收入和盈利的能力取决于我们能否获得营销批准并成功地将sepofarsen、qr-421 a、qr-1123或我们今后可能开发、许可或收购的任何其他产品候选产品商业化。
即使我们能够成功地获得对这些产品候选人的监管批准,我们也不知道这些产品候选人中什么时候会为我们带来收入,如果有的话。在可预见的将来,我们没有创造任何产品收入,也不期望产生任何收入。我们预计在可预见的将来,由于研发、临床前研究和临床试验的费用以及对产品候选者的监管审批程序,我们在可预见的将来将继续遭受重大的经营损失。未来的损失数额是不确定的。我们的盈利能力,如果有的话,将取决于,除其他外,我们或任何未来的合作者成功地开发产品候选人,获得监管批准,以市场和商业化的产品候选人,制造任何核准的产品商业合理的条件,建立一个销售和营销组织或适当的第三方替代任何核准的产品,并筹集足够的资金,以资助商业活动。如果我们或任何未来的合作者无法开发和商业化我们的一个或多个产品候选人,或者如果获得批准的任何产品候选人的销售收入不足,我们就无法实现盈利,这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大的不利影响。
我们从产品候选者那里获得收入的能力还取决于其他一些因素,包括我们是否有能力:
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成功地完成开发活动,包括正在进行和计划为我们的产品候选人进行的临床前和临床研究; |
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完成并向美国食品和药物管理局(FDA)或FDA和营销授权申请(MAAS)或欧洲药品管理局(EMA)提交新药物申请或NDAs,并就有商业市场的适应症获得监管批准; |
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完成并向其他外国监管机构提交申请,并获得监管机构的批准; |
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为我们可能获得批准的任何产品设定一个商业上可行的价格; |
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以可接受的成本水平获得我们产品的商业数量; |
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发展一个能够为我们打算在我们保留商品化权利的市场销售自己的产品销售、销售和分销的商业组织; |
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寻找合适的合作伙伴,帮助我们在一个或多个市场销售、销售和分销我们不打算出售的产品; |
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使病人、临床医生和宣传团体接受我们开发的任何产品;以及 |
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从第三方获得我们产品的保险和足够的补偿,包括政府付款人. |
此外,由于与产品开发有关的许多风险和不确定因素,包括我们的产品候选人可能无法在开发过程中取得进展,或被证明对其预期用途是安全和有效的,FDA、EMA或其他监管机构可能需要更多的临床试验或临床前研究,或规定批准后的要求。
我们无法预测增加开支的时间或数额,也无法预测何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够完成上述过程,我们预计会招致大量成本,使我们的产品候选产品商业化。此外,根据我们与CFFT的协议,我们第一次商业出售卢福森,将触发对CystyFibrosis基金会治疗公司(CFFT)大约1 600万美元的里程碑式付款,而且我们可能没有足够的资金来支持这一支付义务。QR-421a的商业化将触发高达3750万美元的付款,根据我们与基金会对抗失明(FFB)的协议。根据我们与Ionis有关的QR-1123产品候选人的合作,我们将被要求在完成开发和销售里程碑后向Ionis付款,并按年净销售额的百分比支付版税。见“项目5”。“业务和财务审查与展望”以及本年度报告其他部分所载财务报表附注,以了解这些交易的更多细节。
即使我们能够从销售我们的任何产品候选人的收入,我们可能变得不盈利,可能需要获得更多的资金,以继续经营。如果我们不能盈利或无法持续保持盈利,那么我们可能无法在计划的水平上继续我们的业务,并被迫减少我们的业务。
我们将需要额外的资本来资助我们的业务,如果我们不能获得必要的资金,我们将无法完成我们的产品候选人的开发和商业化。
自成立以来,我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金对我们的产品候选人进行进一步的研究和开发以及临床前测试和临床试验,为我们的产品候选人寻求监管批准,并将我们获得监管批准的任何产品候选产品启动和商业化,包括可能建立我们自己的商业组织,以针对美国、欧盟和某些其他市场。截至2018年12月31日,我们拥有105,580,000欧元的现金和现金等价物。根据我们目前的业务计划,我们认为现有的现金和现金等价物将足以为我们到2021年的预期业务水平提供资金。然而,我们未来的资本需求和现有资源将支持我们的业务的期限可能与我们预期的大不相同。我们的每月开支水平将根据新的和正在进行的发展和公司活动而有所不同。由于与成功开发我们的产品候选人有关的时间和活动高度不确定,我们无法估计我们将需要的开发和任何核准的营销和商业化活动的实际资金。我们未来的资金需求,无论是短期的还是长期的,都将取决于许多因素,包括但不限于:
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(B)为我们的产品候选人进行临床前研究和临床试验的开始、进展、时间、费用和结果; |
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我们为这些候选产品制定的临床开发计划; |
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我们开发或可能获得许可的产品候选人的数量和特点,或我们在创新部门可能追求的项目; |
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我们可能选择加入的任何合作安排的条款; |
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(B)满足林业发展局、环境管理局和其他类似外国监管当局规定的监管要求的结果、时间和费用; |
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提交、起诉、辩护和执行我们的专利主张和其他知识产权的费用; |
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辩护知识产权纠纷的费用,包括第三方对我们或我们的产品候选者提起的专利侵权诉讼; |
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竞争技术和市场发展的影响; |
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完成商业规模外判制造活动的成本及时间;及 |
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为任何产品候选人建立销售、营销和分销能力的成本,在我们选择自己将产品商业化的地区,我们可能会得到监管机构的批准。 |
我们不能确定是否会以可接受的条件获得额外的资金,或者根本不可能获得额外的资金。如果我们不能以我们可以接受的条件筹集到足够的额外资本,我们可能不得不大大推迟、缩减或停止开发我们的一项或多项产品或产品,或我们的一项或多项其他研究和开发计划。我们还可能被要求为我们目前或未来的产品候选人中的一个或多个寻找合作者,在较早的阶段或在其他情况下可能不那么有利的条件下,或放弃或在不利条件下许可我们对技术或产品候选人的权利,否则我们将寻求开发或商业化自己。
筹集更多的资本可能会对我们现有的股东造成稀释,限制我们的经营,或者要求我们放弃我们的技术或产品的候选产品的权利。
我们可以通过私人和公共股本、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可证安排相结合来寻求更多的资本。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本,现有的所有权权益将被稀释,融资条件可能包括清算或其他对现有股东权利产生不利影响的优惠。债务融资可能伴随着股权部分,例如购买股票的认股权证,这也可能导致我们现有股东所有权的稀释。债务的产生将导致固定付款义务的增加,还可能导致某些限制性公约,例如限制我们承受额外债务的能力,限制我们获取或许可知识产权的能力,以及其他可能对我们经营业务的能力产生不利影响的操作限制,并可能导致对我们的资产和知识产权给予留置权。如果我们拖欠这些债务,我们可能会失去这些资产和知识产权。如果我们通过与第三方的战略伙伴关系、联盟和许可安排筹集更多资金,我们可能不得不放弃对我们的产品候选者有价值的权利,或者以对我们不利的条件授予许可证。
我们的经营历史有限,这可能使您难以评估我们迄今业务的成功并评估我们未来的生存能力。
我们成立于2012年2月,于2012年5月开始运作。到目前为止,我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司,获取和开发产品和技术权利,以及为我们的产品候选人进行开发活动。因此,如果我们有更长的经营历史、更多的临床开发经验或市场上批准的产品,对我们未来的成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不像可能的那样准确。
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与产品开发和管理审批相关的风险
我们依赖于我们的产品候选人的成功,这些产品仍处于开发的早期阶段。我们不能确定我们能否成功地完成产品的临床开发,获得监管机构的批准,或成功地将我们的候选产品商业化。
我们目前没有产品在市场上,只有四种产品的候选产品,卢福森,已经完成了其第二次临床试验在2017年。2018年9月,我们报告了我们的领先产品候选人sepofarsen的第1/2阶段临床试验的中期结果,我们直到2019年1月才与FDA就为该候选人设计第2/3阶段关键试验达成协议。虽然我们预计将在2019年上半年开始这一审判,但无法保证我们将在预期的时间框架内或在任何时候开始这一审判。我们的业务取决于成功的临床开发、监管批准和产品候选产品的商业化,并将需要额外的临床前测试和大量额外的临床开发和监管审批工作,然后才允许我们开始其商业化(如果有的话)。这将是几年后,我们可以完成一个关键的研究,任何我们的产品候选人,如果有。我们的产品候选产品的临床试验、制造和营销将受到美国、欧洲联盟和其他司法管辖区许多政府当局的广泛和严格审查和管制,我们打算在这些地方测试并在批准后推销我们的产品候选人。在获得对任何产品候选产品的商业销售的监管批准之前,我们必须通过临床前测试和临床试验证明,该产品候选产品在每个目标指示中使用是安全和有效的,并可能用于特定的患者群体,包括儿童人群。这一过程可能需要许多年,可能包括营销后的研究和监督,这将需要我们现有资金之外的大量资源的支出。在美国和欧洲联盟正在开发的大量药物中,只有一小部分成功地完成了FDA或EMA的监管批准程序,并在适用的情况下商业化。因此,即使我们能够获得必要的资金,继续资助我们的研究、开发和临床项目,我们也不能向你保证,我们的任何产品候选人都会成功开发或商业化。
fda、epa和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测,如果我们最终无法为我们的产品候选人获得监管批准,我们的业务将受到很大的损害。
我们不允许在美国或欧洲联盟推销我们的产品,除非我们分别得到FDA或MAA的批准,或在任何其他国家得到这些国家的必要批准。在将NDA提交FDA或MAA给EMA批准我们的产品候选之前,我们需要完成正在进行的临床前和毒理学研究,以及概念证明研究和第1阶段、第2阶段和第3阶段临床试验。虽然我们打算为成功完成临床开发的产品候选人提交营销申请,但我们无法保证能够及时或完全做到这一点。成功启动和完成临床项目并获得NDA或MAA的批准是一个复杂、冗长、昂贵和不确定的过程,FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能由于许多原因推迟、限制或拒绝批准我们的产品候选人,其中包括:
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我们可能无法证明我们的产品候选人在治疗病人方面是安全和有效的,使FDA或EMA满意; |
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{Br}我们临床试验的结果可能不符合FDA或EMA所要求的销售批准的统计或临床意义的水平; |
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FDA或EMA可能不同意我们临床试验的数量、设计、规模、进行或实施; |
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FDA或EMA可能要求我们进行更多的临床试验; |
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FDA或EMA或其他适用的外国监管机构不得批准我们产品候选产品的配方、标签或规格; |
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我们保留用于临床试验的临床研究组织,或CRO,可能采取我们无法控制的行动,对我们的临床试验产生重大的不利影响; |
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FDA或EMA可能会发现来自临床前研究和临床试验的数据不足以证明我们产品的临床和其他好处大于其安全风险; |
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FDA或EMA可能不同意我们对临床前研究和临床试验数据的解释; |
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FDA或EMA不得接受在我们的临床试验场所生成的数据; |
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如果我们的NDAS或MAS在提交时由FDA或EMA酌情审查,则监管机构可能难以及时安排必要的审查会议,可能建议不批准我们的申请,或建议FDA或EMA酌情要求批准,作为批准的条件,额外的临床前研究或临床试验,对批准的标记或分发的限制和使用限制; |
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FDA可能需要制定一项风险评估和缓解战略,作为批准或批准后的条件,而环境管理局只能给予有条件的批准或规定特定的义务作为市场授权的条件,或者可能要求我们进行授权后的安全研究; |
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FDA、EMA或其他适用的外国监管机构不得批准与我们签订合同的第三方制造商的制造工艺或设施;或 |
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FDA或EMA可以改变他们的批准政策或通过新的法规。 |
这些因素中的任何一个,其中许多是我们无法控制的,都可能危及我们获得监管机构批准并成功推销产品候选人的能力。在我们寻求监管批准的过程中,任何这样的挫折都会对我们的业务和前景产生重大的不利影响。
在我们的临床研究中,可能会发生监管要求、FDA指导或意外事件的变化,这可能会导致临床研究规程的改变或额外的临床研究要求的改变,这可能会增加我们的成本,并可能推迟我们的发展时间表。
在我们的临床研究中,监管要求、FDA指导或意外事件的改变可能迫使我们修改临床研究规程,或者FDA可能会强加更多的临床研究要求,或涉及临床试验的延迟。对我们的临床研究规程的修订将需要重新提交FDA和IRBs审查和批准,这可能会对临床研究的成本、时间和/或成功完成产生不利影响。例如,虽然我们已与FDA达成协议,为我们的主要产品候选产品sepofarsen设计第2/3阶段关键试验,但不能保证试验的计划设计不会改变,也不能保证我们不需要对该产品候选人进行额外的测试。如果我们遇到延迟完成-或终止-我们的任何临床研究,或者如果我们被要求进行更多的临床研究,我们的产品候选者的商业前景可能会受到损害,我们产生产品收入的能力将被推迟。
在开始或完成我们的临床前研究或正在进行或计划对我们的产品候选人进行临床试验方面的失败或延误可能会增加我们的成本,并可能推迟、阻止或限制我们创造收入和继续我们业务的能力。
成功完成临床试验是向FDA提交NDA或向EMA提交MAA的先决条件,因此,我们产品候选产品的最终批准和商业营销。临床试验费用昂贵,设计和实施困难,可能需要许多年才能完成,结果也不确定。在临床发展的任何阶段,候选产品都可能意外失败。由于科学的可行性、安全性、有效性、不断变化的医疗保健标准等变量,产品候选产品的历史失败率较高。我们不知道
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我们的临床试验是否会按计划开始或完成,如果有的话,因为临床试验的开始和完成可能因以下几个原因而被推迟或阻止,其中包括:
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在与可能的CRO和试验场达成或未能就可接受的条件达成协议方面的拖延,这些条件可以经过广泛的谈判,而且在不同的CRO和试验场之间可能有很大的差异; |
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进行临床试验所需的候选产品或其他材料数量或质量不足; |
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很难获得机构审查委员会、或IRB或道德操守委员会的批准,以便在一个或多个可能的地点进行临床试验; |
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在招募和登记病人参加临床试验方面面临的挑战,包括病人人数和性质、病人与临床地点的距离、临床试验的资格标准、临床试验协议的性质、对有关疾病的核准有效治疗的可得性以及其他临床试验方案对类似适应症的竞争; |
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在我们的临床试验中,患者或使用类似于我们产品的药物的个人所经历的严重或意外的药物相关副作用; |
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其他RNA疗法临床前或临床试验的报告,以提高安全性或有效性;或 |
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由于缺乏疗效、副作用、个人问题或失去兴趣,很难保留已参加临床试验的患者,但可能会因缺乏疗效、副作用、个人问题或失去兴趣而退出。 |
临床试验也可能由于含糊不清或阴性的中期结果而推迟或终止。此外,临床试验可能会被我们、FDA或IRBs暂停或终止在IRBs正在监督临床试验、数据安全监测委员会或DSMB的地点,监督争议中的临床试验或其他监管当局,其中包括:
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没有按照规范要求或我们的临床协议进行临床试验; |
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由FDA、EMA或其他管理当局检查临床试验操作或试验场,发现需要我们采取纠正行动的缺陷或违规行为,包括实施临床搁置; |
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意外的安全问题,包括在我们正在进行的毒理学研究中可能发现的任何问题、不良副作用或缺乏效力; |
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改变政府规章或行政行为; |
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临床供应材料方面的问题;以及 |
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缺乏足够的资金继续临床试验。 |
临床试验和临床前测试的阳性结果并不一定能预测我们正在进行的和计划中的产品候选临床试验的结果。如果我们不能在我们的产品候选产品的临床试验中取得积极的结果,我们可能无法成功地开发、获得监管机构的批准并将其商业化。
在体外和体内对我们的候选产品进行临床试验和临床前测试的阳性结果不一定能预测我们正在进行的和计划中的人类临床试验的结果。例如,我们从第1/2期塞波法森临床试验中观察到的中期结果可能不会在正在进行的或计划中的临床试验中重复,而在先前的试验中观察到的治疗活性可能不会在今后的临床试验中重复。许多制药和生物技术行业的公司在
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临床试验取得了积极的结果,在临床前期和早期的临床发展,我们不能肯定,我们不会面临类似的挫折。除其他外,这些挫折是由临床试验期间的临床前发现或临床试验中的安全性或有效性观察,包括不良事件造成的。例如,在我们的塞波法森1/2期临床试验中,长期治疗后观察到的不良反应包括轻度囊样黄斑水肿和晶状体混浊。这些事件被认为可能与研究药物有关,并与其他眼科和玻璃体内寡核苷酸治疗的情况一致。虽然这些不良事件并没有导致任何试验中断,但不能保证在我们的产品候选产品的临床试验中不会出现更严重的不良事件。此外,临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响,许多公司认为其产品候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意,但未能获得FDA或EMA的批准。如果我们不能在我们的主要产品候选产品的临床试验中产生积极的结果,那么这些产品候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景,以及相应地,我们的商业和财政前景将受到重大的不利影响。
我们的RNA技术是未经证实的,可能无法生产出适销对路的产品。
我们计划开发一条产品候选管道,使用我们专有的RNA技术治疗严重的遗传病。我们认为靶向mRNA以恢复功能蛋白的产生是一种独特的方法,我们认为这与小分子、基因治疗和其他治疗方法相比具有优势。然而,作为我们努力开发产品候选人的基础的科学研究是初步的,也是有限的。我们的化合物的作用机制可能不同于我们今天的假设。此外,我们可能会发现,我们所开发的分子并不具备药物有效所需的某些特性,例如药物在人体内保持稳定的能力,达到目标组织所需的一段时间,或者跨越细胞壁进入目标组织内的细胞,以获得有效的传递。我们可能会动用大量资金,试图引进这些物业,但可能永远不会成功。例如,虽然我们已经发现并正在开发我们新颖的AxiomaRNA编辑技术,但我们无法保证我们的技术将能够利用我们的技术来创造可行的产品候选产品进入诊所,或者开发这些候选产品提交监管机构批准。此外,基于RNA技术的产品候选品在人类身上可能表现出与实验室研究或动物不同的化学和药理特性。即使我们的产品候选产品在动物研究中取得了成功的结果,他们也可能无法在人类身上表现出相同的化学和药理特性,并可能以不可预见、无效或有害的方式与人类生物系统或其他现有治疗方法相互作用。我们的RNA技术可能引发不想要的免疫反应,或免疫原性,这可能会中和我们的产品的治疗效果,并可能导致患者的有害结果。因此,我们可能永远无法成功地开发出适销对路的产品,我们可能无法盈利,普通股的价值也会下降。
此外,FDA和EMA在基于RNA的治疗方面的经验相对有限。这可能会增加我们的产品候选产品的复杂性、不确定性和监管审批过程的长度。我们和任何未来的合作者都不能得到市场的认可和任何产品的商业化。即使我们或合作者获得监管机构的批准,批准也可能是针对疾病的适应症或患者群体,而这些疾病的范围并不像我们所期望的那么广泛,或者可能需要贴上标签,包括大量使用或分发限制或安全警告。我们或合作者可能需要执行额外的或意想不到的临床试验,以获得批准,或受到后营销测试的要求,以保持监管的批准。如果我们的RNA技术证明无效、不安全或在商业上不可行,我们的整个平台和管道将几乎没有价值,这将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果不能在美国和欧洲联盟以外的司法管辖区获得监管批准,我们的产品候选人将无法在这些管辖区内销售。
为了在美国和欧洲联盟以外的管辖区销售和销售我们的产品,我们必须获得单独的营销批准,并遵守许多不同的监管要求。美国和欧盟以外的监管审批过程通常包括与获得FDA和EMA批准相关的所有风险,但也可能涉及额外的测试。我们可能需要与第三方合作,以获得美国和欧洲联盟以外的批准。此外,在世界各地的许多国家,要求在该产品获准在该国销售之前,必须核准该产品的偿还费用。我们可能无法及时获得美国和欧盟以外的监管机构的批准
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基础,如果有的话。即使我们在美国或欧洲联盟获得批准,FDA或EMA的批准也不能确保得到其他国家或地区的管理当局的批准。同样,由美国和欧洲联盟以外的一个管理当局批准,也不能确保得到其他国家或管辖区的管理当局或林业发展局或欧洲环境管理局的批准。我们可能无法申请营销批准,也可能得不到必要的批准,使我们的产品在任何市场上商业化。如果我们无法获得其他外国管辖范围内的监管机构批准我们的产品候选人,这些产品候选人的商业前景可能会大大减少,我们的商业前景可能会下降。
如果我们无法为sepofarsen、qr-411或qr-421 a获得和维持孤儿产品的排他性,或为我们寻求这一地位的未来产品候选人获得这种地位,或者如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤儿产品排他性,在相当长的一段时间内,我们可能无法获得竞争产品的批准。
包括美国和欧洲联盟在内的一些司法管辖区的监管当局可将相对较少患者的药物指定为孤儿药物。根据“孤儿药物法”,如果某一产品是一种旨在治疗罕见疾病或疾病的药物,食品和药物管理局可以指定该产品为孤儿药物,通常定义为在提交孤儿药物指定请求时被诊断为患有该疾病或状况的美国病人人数不足20万人。根据规例第号关于孤儿药品的EC 141/2000号文件,除其他事项外,如果某一医药产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的状况,则可将其指定为孤儿药品,其影响范围不得超过欧洲联盟中每10 000人中的5人。一般来说,如果被指定为孤儿药物的产品随后因其指定的指示而获得第一次营销批准,则该产品有权享受一段市场专卖期。这种排他性排除了EMA或FDA(如适用的话)批准同一时期的另一种营销申请,或在欧盟为同一指示批准另一种营销申请,除非,除其他外,后一种产品在临床上优于其他产品。在美国适用的期限为七年,在市场核准后在欧盟适用的期限为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准,例如,如果该药物有足够的利润,以致市场排他性不再合理,则可将欧盟的排他性期限缩短为六年。
如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷,或者制造商无法保证足够数量的药物满足患有罕见疾病或疾病的患者的需要,或如果有资格在这些市场上接受药物的患者的发病率和流行率显著增加,则可能丧失Orphan药品专卖权。尽管我们在欧洲联盟和美国为我们的几个产品候选人获得了孤儿称号,但即使在一种孤儿药物得到批准之后,如果主管监管机构得出结论认为后一种药物更安全、更有效或在临床上优于其他药物,那么即使在欧盟,同一种或类似的药物随后也可以被批准用于同样的条件。
如果我们失去了孤儿药品专卖权,或者如果我们的竞争对手在我们之前就针对其他罕见疾病或条件获得了孤儿药品专卖权,我们可能无法获得市场授权,或者我们可能会失去市场排他性的潜在利益。
我们打算为我们的其他产品候选人寻求Orphan药品指定,但我们可能无法获得这种指定。
FDA为我们的产品候选人指定突破性疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程,也不会增加我们的产品候选人获得营销批准的可能性。
我们打算寻求一个突破性的治疗指定塞波法森,QR-411和QR-421a,QR-1123,卢福森,我们也可以这样做的其他产品候选人。突破疗法被定义为一种药物,其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗一种严重或危及生命的疾病或疾病,初步的临床证据表明,该药物可能在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有很大的改善。对于已被指定为突破性疗法的产品候选方,FDA与试验主办方之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径,同时将处于无效控制方案的患者人数降至最低。FDA指定为突破性疗法的产品候选人也有资格获得加速批准。
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指定为突破性治疗是由FDA自行决定的。因此,即使我们认为我们的任何产品的候选产品符合指定为突破性治疗的标准,FDA可能会不同意,而是决定不作出这样的指定。2012年“食品和药物管理局安全和创新法”的通过确立了突破性疗法的可用性,虽然食品和药物管理局发布了关于将药物指定为突破性疗法的标准的指南,但我们不能确定我们的产品候选人是否符合食品和药物管理局关于这种指定的资格标准。在任何情况下,接受突破性治疗指定的产品候选人可能不会导致一个更快的开发过程,审查或批准比根据传统的FDA程序考虑批准的药物,也不能保证最终得到FDA的批准。此外,即使我们的一个或多个产品候选产品符合突破性疗法的资格,FDA以后可能会决定这些产品不再符合资格条件,或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。
由fda指定的快速通道可能实际上不会导致更快的开发、法规审查或批准过程。
我们已经获得了LCA的sepofarsen,CF和Usher综合征和视网膜色素变性的QR-421a的快速通道命名。我们打算寻求快速轨道指定QR-411,我们也可能这样做的其他产品的候选人。如果一种药物打算用于治疗严重或危及生命的疾病,且该药物显示有可能解决这种情况下未得到满足的医疗需求,则担保人可申请fda快速通道认证。FDA有广泛的酌处权是否授予这一称号,即使我们相信我们的一个或多个产品候选人有资格获得这一称号,我们也不能确定FDA是否会决定授予它。即使我们确实收到了快速通道指定,我们可能不会经历一个更快的开发过程,审查或批准比传统的FDA程序。如果fda认为我们的临床开发项目的数据不再支持这一指定,它可能会撤销快速通道指定。
与我们依赖第三方有关的风险
我们的产品候选者的发展和商业化战略部分依赖于我们从第三方获得的某些专利权,而终止这种许可可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们的一些RNA技术部分依赖于我们从第三方获得的某些专利权。根据我们的许可协议,我们有义务使用商业上合理的努力来开发和提供公共产品或程序,以及实现某些特定的开发、监管和商业里程碑。如果我们没有达到指定的里程碑,第三方可能会终止许可协议。如果我们违反了某些财务义务,或者我们没有履行许可协议规定的某些义务,他们也可以终止许可协议。如果许可证协议终止,可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们赖以进行临床前研究或临床试验的第三方不按合同要求执行,未能满足监管或法律要求,或未能达到预期的最后期限,我们的开发项目可能会被推迟,对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大不利影响。
我们依靠CRO、临床数据管理组织和顾问为我们的产品候选人设计、实施、监督和监测临床前研究和临床试验。我们和我们的临床调查员和CRO必须遵守各种条例,包括由FDA执行的良好临床做法或GCP,以及欧洲经济区成员国主管当局和类似的外国监管当局的指导方针,以确保患者的健康、安全和权利在临床开发和临床试验中得到保护。试验数据的完整性得到了保证。监管当局通过定期检查审判发起人、主要调查人员和审判地点,确保遵守这些要求。如果我们或我们的任何调查人员或CRO不遵守适用的要求,在我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向你保证,在经过某一监管机构的检查后,该监管机构将确定我们的任何临床试验都符合此类要求。此外,我们的临床试验必须以目前良好的产品进行。
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生产惯例或cGMP要求,要求在药品的制造、加工和包装中使用的方法、设施和控制,以确保其安全和特性。如果不遵守这些规定,我们可能需要重复临床前研究和临床试验,这将推迟监管机构的批准过程。
我们的CRO不是我们的雇员,除了根据我们与这些CRO的协议提供给我们的补救措施外,我们无法控制他们是否将足够的时间和资源用于我们正在进行的临床和临床前项目。如果CRO未能成功地履行其合同职责或义务,或未达到预期的最后期限,或由于未能遵守我们的临床协议、监管要求或其他原因,他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害,我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止,我们可能无法获得监管批准或成功地使我们的产品候选人商业化。因此,我们的业务和我们的产品候选人的商业前景将受到损害,我们的成本可能会增加,我们产生收入的能力可能会被推迟。此外,任何重大延误都可能使我们错过许可证协议下的勤奋里程碑,并可能导致许可人终止协议,这将进一步损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。
由于我们依赖第三方,我们履行这些职能的内部能力有限。外包这些职能涉及到第三方可能无法履行我们的标准、可能无法及时产生结果或根本无法履行的风险。此外,第三方服务提供商的使用要求我们向这些方披露我们的专有信息,这可能增加这些信息被盗用的风险。我们目前有少量的员工,这限制了我们现有的内部资源来识别和监控我们的第三方供应商。如果我们将来无法识别和成功管理第三方服务提供商的业绩,我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们认真管理与CRO的关系,但我们无法保证今后不会遇到类似的挑战或延误,也无法保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大的不利影响。
如果我们不能以商业上合理的条件与可接受的第三方签订合同,或者根本不履行合同义务,满足进行临床前研究或临床试验的法律和规章要求,或在预期的最后期限之前,我们的临床发展计划可能会受到拖延和其他不利影响。无论如何,我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都按照试验的一般调查计划和规程进行。FDA和EMA要求根据GCP进行临床试验,包括进行、记录和报告临床试验的结果,以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们对不受我们控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们依赖第三方制造商和供应商,我们打算依靠第三方为我们的候选产品生产临床前、临床和商业用品。
我们依赖第三方为我们的研发、临床前和临床试验用品提供材料和部件、制造和制造。我们没有制造设施,也没有供应这类部件和材料的来源。我们不能保证我们的研发、临床前和临床开发药物及其他材料的供应不会受到限制、中断、某些地理区域的限制、质量令人满意或继续以可接受的价格供应。特别是,我们的药品配方制造商的任何替换都可能需要大量的努力和专门知识,因为可能有限的合格替代品。
产品候选产品的制造过程须接受FDA、EMA和其他外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求,并通过严格的设备和过程验证测试,以符合监管机构的要求,如cGMP。如果我们的任何供应商或制造商没有遵守这些要求,或在质量、时间或其他方面不履行对我们的义务,或由于其他原因,我们的零部件或其他材料供应受到限制或中断,我们可能被迫自己制造,因为我们目前没有能力或资源,或与另一第三者订立协议,而我们可能根本不能以合理的条件达成协议。在某些情况下,生产我们的产品所需的技术或技术。
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候选人可能是唯一的或专有的原制造商,我们可能有困难,或可能有合同限制,禁止我们将这些技能或技术转让给另一个第三方,而且可能不存在可行的替代办法。这些因素将增加我们对这种制造商的依赖,或者要求我们从这样的制造商那里获得许可证,以便有另一个第三方生产我们的产品候选产品。如果我们因任何原因需要更换制造商,我们将被要求核实新制造商是否拥有符合质量标准和所有适用的条例和指南的设施和程序。与新制造商核查有关的延误可能对我们及时或在预算范围内开发产品候选人的能力产生不利影响。
如果我们获得任何产品候选产品的监管批准,我们预计将继续依赖第三方制造商。如果我们与第三方已有或进入未来的制造安排,我们将依靠这些第三方及时履行其义务,以符合合同和监管要求,包括与质量控制和保证有关的义务。如果我们无法获得或维持产品候选产品的第三方制造,或以商业上合理的条件这样做,我们可能无法成功地开发和商业化我们的产品候选产品。我们或第三方未能执行我们的制造要求,可能会在许多方面对我们的业务产生不利影响,包括:
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(B)无法对正在开发的产品进行或继续进行临床前研究或临床试验; |
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延迟提交产品候选产品的管理申请或获得监管批准; |
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失去合作者的合作; |
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使我们的产品候选人接受监管当局的额外检查; |
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要求停止分发或召回我们的产品候选产品;以及 |
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如果批准一个产品候选产品的市场和商业化,就不能满足我们的产品的商业需求。 |
如果合作伙伴终止或未能履行与我们达成的协议规定的义务,我们的产品候选产品的商业化如果获得批准,可能会被推迟或终止。
我们是缔约方,并可能在今后不时寻求合作安排,以开发和商业化我们的产品候选人,如果获得批准。例如,我们与Ionis制药公司进行了合作,根据该合作协议,我们为我们的产品候选产品QR-1123颁发了许可证,以换取预付、里程碑和特许权使用费。然而,QR-1123的发展取决于我们维持这种合作的能力,我们不能保证我们将实现这一安排的预期效益,也不能保证我们已经支付和有义务在未来支付的考虑,以及我们已经作出和打算进行的开发QR-1123的投资,将产生任何回报。
此外,我们打算考虑战略选择,包括附带条件、许可或合作伙伴关系,以开发和商业化我们的RNA技术或计划。如果我们为产品候选人或类似安排的商业化而进入未来的合作安排,而我们的任何合作伙伴没有将足够的时间和资源用于与我们的合作安排,我们可能无法认识到该安排的潜在商业利益,我们的经营结果可能会受到重大的不利影响。此外,如果任何这样的未来合作伙伴违反或终止与我们的安排,我们的产品候选产品的商业化可能会被推迟、削减或终止。
未来合作的大部分潜在收入可能包括或有付款,例如实现监管里程碑的付款或药品销售应支付的特许权使用费。我们在这些合作下可能获得的里程碑和版税收入将取决于我们的合作者成功开发、引进、销售和销售新产品的能力。此外,合作者可能决定与第三方达成协议,利用我们的技术将在合作下开发的产品商业化,这可能会减少里程碑和
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我们可能获得的特许权使用费收入,如果有的话。未来的合作伙伴可能无法利用我们的产品或技术开发或有效地将产品商业化,因为他们:
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决定不投入必要的资源,原因是内部限制,例如具备必要专门知识的人员有限、现金资源有限或专门设备有限,或认为其他药物开发方案获得市场批准的可能性较高,或有可能产生更大的投资回报; |
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决定自行或与包括我们的竞争对手在内的其他人合作,寻求其他技术或开发其他产品候选产品,以治疗我们自己的合作方案针对的同样疾病; |
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没有足够的资源使产品候选人通过临床开发、营销批准和商业化;或 |
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无法获得必要的营销批准。 |
竞争可能会对合作伙伴对我们产品候选人的关注和承诺产生负面影响,因此可能会推迟或以其他方式对此类产品候选人的商业化产生负面影响。如果任何未来的合作伙伴由于上述任何原因未能开发或有效地使我们的产品候选产品商业化,我们的销售如果获得批准,可能会受到限制,这将对我们的经营结果和财务状况产生重大的不利影响。
我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束,这可能会使我们受到刑事制裁、民事处罚、合同损害、名誉损害以及利润和未来收入的减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场营销批准的任何产品候选人的推荐和处方中起主要作用。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们受到广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规的约束,这些法律和法规可能会限制我们销售、销售和分销产品的业务或财务安排和关系,从而获得营销许可。作为一家生物制药公司,即使我们不控制医疗服务的转诊,也不会直接向医疗保险、医疗补助或其他第三方支付费用,但有关欺诈、滥用和病人权利的某些联邦和州医疗法律和法规现在和将来都适用于我们的业务。根据适用的联邦和州医疗保健法律和条例,可能影响我们的经营能力的限制包括:
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[br]“美国联邦反Kickback法”除其他外,禁止任何人故意直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或支付报酬,以诱使或奖励,或作为交换条件,将个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务,可根据联邦医疗保健计划,如医疗保险和医疗补助计划支付的款项; |
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联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法,包括通过民事举报人或集体诉讼,对故意向联邦政府,包括医疗保险和医疗补助方案、虚假或欺诈性付款要求或为避免作出虚假陈述或记录的个人或实体施加刑事和民事处罚,减少或隐瞒向联邦政府付款的义务; |
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1996年的“美国联邦健康保险可携性和问责制法”(HIPAA)对实施欺骗任何医疗福利计划的计划规定了刑事和民事责任,并制定了联邦刑法,禁止明知和故意伪造,隐瞒、隐瞒重大事实或者作出重大虚假陈述,或者使用或者制作与医疗福利、项目、服务的交付或者支付有关的虚假或者欺诈性文件; |
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经“卫生信息技术促进经济和临床健康法”(HITECH)修订的HIPAA也规定了义务,包括强制性合同条款,以保障个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输; |
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根据经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”,美国联邦医生支付透明度要求,即“平价医疗法案”,要求适用的覆盖药品、设备、生物制剂和医疗用品制造商每年向HHS报告与支付和其他价值转移给医生和教学医院有关的信息,医生及其直系亲属拥有的所有权和投资权益;和 |
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类似的州和外国法律法规,如国家反回扣法和虚假索赔法,可能适用于销售或营销安排,以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)偿还的医疗项目或服务的索赔。一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿遵守准则和联邦政府颁布的相关合规指南,并可能要求制药商报告与支付给医生和某些其他保健提供者或营销支出有关的付款和其他价值转移的信息。此外,在某些情况下,国家和外国法律对健康信息的隐私和安全作出了规定,其中许多法律在重大方面存在差异,而且往往没有被HIPAA抢先,从而使遵守工作复杂化。 |
欧洲经济区内的国家或欧洲经济区内有类似的法律和条例。虽然这类法律的部分依据是欧洲联盟的法律,但各国的法律可能各不相同。医疗保健和特定行业,以及一般的欧盟和国家法律、法规和行业法规都限制了例如,我们与政府官员和卫生保健从业人员的互动,以及医疗数据的处理。不遵守任何这些法律或条例都可能导致刑事或民事责任。
努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗法律和条例将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论,我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用的法规、条例或判例法或其他医疗保健法律和条例。如果发现我们的行动违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例,我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗项目之外,例如医疗保险和医疗补助,以及我们的业务的缩减或重组。如果发现任何医生或其他医疗服务提供者或实体不遵守适用的法律,他们可能会受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府资助的医疗保健项目之外。
我们的雇员可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求,这可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。雇员的不当行为可能包括故意不遵守FDA或EMA条例或其他外国监管机构的类似规定,不向FDA、EMA或其他外国监管机构提供准确信息,不遵守某些制造标准,不遵守美国联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规以及类似的外国监管机构制定和执行的类似法律和条例。准确地报告财务信息或数据,或向我们披露未经授权的活动。特别是,医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规,以防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律法规可以限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。员工不当行为也可能涉及不当使用临床试验过程中获得的信息,这可能导致监管制裁,严重损害我们的声誉。我们通过并实施了一项“商业行为和道德守则”,但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为,以及我们为发现和防止这一活动而采取的预防措施,例如对雇员进行关于执行“商业行为和道德守则”的培训,可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失,或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取了任何这样的行动,而我们却没有成功
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这些行动捍卫自己或维护我们的权利,可能对我们的业务和业务结果产生重大影响,包括处以巨额罚款或其他制裁。
与我们的知识产权有关的风险
我们从第三方所有者或被许可人那里获得专利权,如果我们不履行我们在知识产权许可中的义务,我们就可能失去对我们的业务至关重要的权利。
我们依靠并将继续依靠第三方授权的知识产权来保护我们的技术。我们是许可的一方,给予我们对第三方知识产权的权利,这对我们的业务是必要的或有用的。例如,我们获得了马萨诸塞州总医院(MGH)的专利许可,该专利涉及特定的RNA靶向技术,用于产生功能性蛋白质。根据这一协议,我们有一个独家的,亚许可的和含特许权的许可证,从MGH,用于开发在囊性纤维化领域的所有治疗适应症的在许可的知识产权。对于我们的长期合作行动项目,我们拥有一份世界范围内独家的、可分许可的和具有专利权的许可证,该专利由Radboud大学医学中心或Radboud拥有,以及Inserm Transfer或Inserm拥有的专利权,用于商业利用导致CEP290前mRNA外显子跳过的反义寡核苷酸。对于我们的Usher项目,我们拥有一个全球范围的专有的、可分许可的和带有专利权的版权,用于商业开发导致USH2A前mRNA外显子跳过的反义寡核苷酸。对于我们的adrp计划,我们拥有ionis制药公司拥有的专利权的全球独家许可。用于开发靶向突变视紫红质(P23H)mRNA的Gapmers.
我们的许可安排将勤奋、发展、监管和商业化的里程碑,以及版税、保险和其他义务强加给我们。如果我们不遵守这些义务,许可人可能有权终止这些协议,在这种情况下,我们可能无法开发、制造或销售这些协议所涵盖的任何产品,或可能面临协议规定的其他惩罚。这种情况可能对根据任何此类协议正在开发的产品候选产品的价值产生重大不利影响。终止本协议或减少或取消我们在本协议下的权利,可能导致我们不得不以不太优惠的条件谈判新的或经修正的协定,或使我们丧失根据本协定享有的权利,包括我们对构成我们RNA技术基础的重要知识产权和技术的权利,这些技术可能由我们的一个或多个竞争对手颁发许可证。
如果我们授权专利权的第三方没有适当或成功地获得、维持或执行这些许可所依据的专利,或者如果它们保留或许可给其他人任何相互竞争的权利,我们的竞争地位和商业前景可能会受到不利影响。
{br]我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可人是否有能力获得、维持和执行对我们已获许可的知识产权的专利保护,特别是那些我们已获得专有权利的专利。MGH、Ionis、Radboud和Inserm,以及我们的其他许可人,可能无法成功地起诉授权给我们的专利申请。即使专利发放或授予,MGH、Ionis、Radboud和Inserm或我们的其他许可人也可能无法维护这些专利,也可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼,或进行比我们更不积极的诉讼。此外,许可证协议可能不允许我们完全自由地在各自的领域开展业务,这将使第三方能够开发相互竞争的产品。如果没有对我们许可的知识产权的保护或专有权利,其他公司可能能够提供基本相同的产品供销售,这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响,并损害我们的商业前景。
获得和维持我们的专利保护取决于遵守各种程序、文件提交、费用支付和政府专利机构规定的其他要求,如果不遵守这些要求,我们的专利保护可能会减少或消除。
任何已颁发专利的定期维持费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利和商标局、欧洲专利局或EPO以及其他外国专利机构。美国专利组织和各种外国国家或国际专利机构在专利申请过程中要求遵守若干程序、单据、费用支付和其他类似规定。虽然疏忽的过失在许多情况下可以通过支付滞纳金或按照
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适用的规则,在某些情况下,不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效,导致相关管辖范围内专利权的部分或完全丧失。可能导致专利权放弃或失效的不遵守事件包括,但不限于:未能及时根据我们的国际专利申请提交国家和地区阶段专利申请,未能在规定时限内对官方行动作出反应,不支付费用,以及未将正式文件适当合法化和提交。如果我们或我们的许可人不能保持涉及我们产品候选人的专利和专利申请,我们的竞争对手可能能够进入市场,这将对我们的业务产生重大的不利影响。
我们或我们的许可人或任何未来的合作者或战略伙伴可能会受到第三方声称侵犯专利或其他所有权或试图使专利或其他所有权权利失效的诉讼,我们可能需要诉诸诉讼来保护或执行我们的专利或其他所有权权利,所有这些都可能代价高昂、费时,推迟或阻止产品候选产品的开发和商业化,或将我们的专利和其他所有权置于危险之中。
我们或我们的许可人或任何未来的合作者或战略合作伙伴可能因侵犯或盗用专利或其他所有权而受到第三方索赔。根据我们的许可或合作协议,我们一般有义务对我们的知识产权侵权所造成的损害赔偿我们的许可人或合作者并保持其无害。如果我们或我们的许可人,或任何未来的合作者或战略伙伴被发现侵犯第三方专利或其他知识产权,如果我们被发现故意侵犯,我们可能需要支付损害赔偿,包括三倍的损害赔偿。此外,我们或我们的许可人,或任何未来的合作者或战略伙伴,可能选择或被要求从第三方寻求许可证,如果有的话,这些许可可能无法以可接受的条件获得。即使可以可接受的条件获得许可,这些权利也可能是非排他性的,这可以使我们的竞争对手获得我们获得许可的相同技术或知识产权。如果我们没有获得所需的许可证,我们或任何未来的合作者可能无法根据我们的技术有效地推销产品候选人,这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力,并可能使我们无法产生足以维持我们业务的收入。此外,我们可能认为有必要进行索赔或提起诉讼,以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们在维护或启动任何与专利或其他专有权利有关的诉讼或其他诉讼中所付出的代价,即使是对我们有利的解决,也可能是很大的代价,而诉讼将使我们的管理层的注意力转移到相当长的时间内。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼的费用,因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续所产生的不确定性可能会延误我们的研究和开发努力,并限制我们继续开展业务的能力。
如果我们对第三方提起法律诉讼,强制执行一项涉及我们的产品或技术的专利,被告可以反诉我们的专利无效或不可执行。在美国和大多数欧洲国家的专利诉讼中,被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的事。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项,例如缺乏新颖性、明显性或不允许性。不可执行性断言的依据可以是一种指控,即与该专利的起诉有关的人在起诉期间隐瞒了美国PTO的相关信息,或作了误导性陈述。专利诉讼中关于无效和不可执行的法律主张之后的结果是不可预测的。例如,关于有效性问题,我们无法确定是否存在使我们和专利审查人员在起诉期间不知道的现有技术无效。如果被告以无效或不可强制执行的法律论断为胜诉,我们至少会失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的专利保护的一部分,甚至全部。这种专利保护的丧失可能对我们的业务产生重大的不利影响。如果竞争对手围绕我们受保护的技术设计而不合法侵犯我们的专利或其他知识产权,专利和其他知识产权也不会保护我们的技术。
第三方可以提起法律诉讼,声称我们侵犯了他们的知识产权,其结果将是不确定的,并可能对我们企业的成功产生重大的不利影响。
我们的商业成功取决于我们开发、制造、销售和销售产品的能力,以及在不侵犯第三方所有权的情况下使用我们的专有技术的能力。我们不能保证,我们的产品候选人,他们的制造,使用,销售,提议销售,或进口到美国或任何国家的欧洲经济区将不会被认为侵犯第三方专利。因此,我们可能成为未来与我们产品有关的知识产权诉讼或诉讼的当事方,或受到这种诉讼的威胁。
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技术,包括在联邦地方法院的诉讼,或在美国PTO进行的干涉或授予后程序,或在外国法院或外国专利局进行的诉讼。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利,对我们提出侵权索赔。我们知道美国已经颁发了一项专利,该专利涉及编码CFTR蛋白或含有F508del突变体的cfTR蛋白的纯化DNA和RNA分子。虽然我们认为这项专利的主张是无效的或被侵犯的,特别是考虑到美国最高法院关于自然产生的核酸的可专利性的裁决,但专利所有者仍然可以提起诉讼。此外,我们知道与使用反义寡核苷酸治疗DEB有关的专利立场,我们已开始谈判缔结独家许可协议。我们还没有签订这样的许可协议,也不能保证我们会以商业上合理的条件或根本就这些立场达成这样的协议。如果我们不签订这样的许可协议,专利所有者可以就潜在的专利侵权提起诉讼。任何这类诉讼都会使我们承担大量费用,费用高昂,转移了我们管理层的注意力,而且法院在侵权或有效性问题上也不能保证对我们有利。
此外,如果到目前为止,一个身份不明的第三方对我们提出侵权要求,而我们最终被发现侵犯了第三方的知识产权,我们可以被要求从第三方那里获得许可证,以便继续开发和使我们的产品和技术商业化。然而,我们可能无法以商业上合理的条件或根本无法获得适当的许可证。即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能被迫,包括通过法院命令,停止侵权技术或产品的商业化。此外,在任何这类诉讼或诉讼中,我们都可以被认定对金钱损害负有责任。如果发现侵权行为,可能会阻止我们将产品的候选产品商业化,或者迫使我们停止一些可能会对我们的业务造成实质性损害的业务活动。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业机密,都可能对我们的业务产生类似的负面影响。
如果我们不能充分防止商业机密和其他专有信息的泄露,我们的技术和产品的价值就会大大降低。
我们依靠商业机密来保护我们的专利技术,特别是当我们不相信专利保护是适当的或不可能获得的时候。然而,商业秘密是难以保护的。我们部分依靠与员工、顾问、外部科学合作者、赞助的研究人员、合同制造商、供应商和其他顾问的保密协议来保护我们的商业机密和其他专有信息。这些协议可能不能有效地防止机密信息的披露,在未经授权披露机密信息的情况下,也不能提供适当的补救办法。此外,我们不能保证,我们已经执行了这些协议,每一方可能已经或已经接触到我们的商业秘密。
{Br}与我们或他们签订这样一项协议的任何一方都可能违反该协议,并披露我们的专有信息,包括我们的商业秘密,而且我们可能无法就这种违反行为获得充分的补救。强制要求当事人非法披露或盗用商业秘密是困难的、昂贵的和费时的,其结果是不可预测的。此外,美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业机密。如果我们的任何商业机密是由竞争对手合法获取或独立开发的,我们就没有权利阻止他们或他们向他们披露这些商业秘密的人利用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露或由竞争对手或其他第三方独立开发,我们的竞争地位就会受到损害。
我们可能会受到指控,声称我们或我们的雇员或顾问错误地使用或泄露了我们雇员或顾问的前雇主或其客户的指称商业秘密。这些索赔可能代价高昂,如果我们不能成功地这样做,我们可能被要求支付金钱损害,并可能失去宝贵的知识产权或人员。
我们的许多雇员以前受雇于大学、生物技术或制药公司,包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。虽然目前并无向我们提出的索偿要求,但我们可能会被指这些雇员或我们无意或以其他方式使用或披露其前雇主的商业秘密或其他专有资料。为了对这些索赔进行辩护,可能需要进行诉讼。如果我们不能为这类索赔辩护,除了支付金钱损害外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。失去关键的研究人员或他们的工作成果可能会损害我们商业化的能力,或者
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阻止我们商业化,我们的产品候选,这可能严重损害我们的业务。即使我们成功地为这些索赔辩护,诉讼也可能导致大量费用,并分散管理层的注意力。
我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。
在全世界范围内,对我们所有的产品候选人申请、起诉和辩护专利的费用都会高得令人望而却步。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品,此外,还可以将侵犯权利的产品出口到我们拥有专利保护但执行力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品竞争,在这些地区我们没有任何已颁发的专利,我们的专利主张或其他知识产权可能不有效或不足以防止它们如此竞争。
许多公司在某些外国法域保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家,特别是某些发展中国家的法律制度不赞成执行专利和其他知识产权保护,特别是与生物制药有关的知识产权保护,这可能使我们难以制止侵犯专利或销售竞争产品的行为,普遍侵犯我们的专有权利。例如,美国贸易代表办公室的“特别301报告”(2016年4月)确定了一些国家,包括印度和中国,这些国家报告了对专利权的采购和执行提出的挑战。自1989年以来,包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入报告。因此,在某些外国法域执行我们的专利权的程序可能会造成大量费用,使我们的努力和注意力转移到我们业务的其他方面。
与产品候选人商业化相关的风险
我们面临来自已经开发或可能为我们的目标指标开发产品候选人的实体的竞争。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们快,或者他们的技术,包括交付技术更加有效,我们开发和成功地使我们的产品候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
药品的开发和商业化具有很强的竞争力。我们与各种跨国制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术进行竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的产品候选人竞争的产品候选人和流程。竞争性治疗包括那些已经得到医学界认可和接受的治疗,以及任何进入市场的新疗法。我们相信,目前有相当数量的产品正在开发中,并可能在将来商业化,用于治疗我们可能试图开发产品候选产品的条件。潜在竞争者的概况载于第4.B项:“商业概况-竞争”。
我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得任何产品候选人的批准,我们将面临许多不同的因素的竞争,包括我们的产品的安全性和有效性,我们的产品管理的容易程度,病人接受相对新的管理方式的程度,这些产品的监管批准的时间和范围,制造、营销和销售能力的可用性和成本,以及价格。报销范围和专利状况。竞争产品可以提供更好的治疗方案,包括比我们开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地销售和销售。有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或缺乏竞争力,然后我们才能收回开发和商业化产品候选产品的费用。这些竞争对手也可以招聘我们的员工,这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。此外,在我们的临床研究中,我们可能会争夺同样的病人群体,导致合适候选人的人数减少,并可能出现延误和额外费用。
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如果我们的任何产品候选人被批准进行营销和商业化,而我们无法自行开发销售、营销和分销能力,或与第三方达成协议,以可接受的条件履行这些职能,我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。
即使我们的任何产品候选人被批准,我们目前没有销售,营销或分销能力或经验。此外,我们打算考虑通过许可、附带条件或合作伙伴关系来开发和商业化我们的RNA技术或程序。如果我们的任何产品候选人获得批准,我们将需要开发内部销售,营销和分销能力,以商业化这些产品,这将是昂贵和耗时的,或与第三方合作,以执行这些服务。如果我们决定直接销售我们的产品,我们将需要投入大量的财政和管理资源,以发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依靠具有这种能力的第三方来推销我们的产品,或者决定与合作者共同推广产品,我们将需要与第三方建立和维持营销和分销安排,而且我们无法保证我们能够以可接受的条件或根本就能达成这样的安排。在达成第三方营销或分销安排时,我们所获得的任何收入都将取决于第三方的努力,也无法保证这些第三方将建立足够的销售和分销能力,或成功地获得市场对任何认可产品的接受。如果我们不能成功地将今后批准的任何产品商业化,无论是靠我们自己还是通过第三方,我们的业务、财务状况、经营结果和前景都可能受到重大的不利影响。
此外,我们还估计了病人人数和市场潜力,以确定我们的产品候选人打算瞄准的目标。虽然我们的估计是基于我们从包括科学期刊在内的来源获得的工业和市场数据,但我们认为这些数据是可靠的,但实际潜力可能与这些估计不同。
即使我们的任何产品候选人获得市场认可,它也可能无法获得广泛的市场接受,这将限制我们从其销售中获得的收入。
如果获得FDA、EMA或其他监管机构的批准,我们的任何产品候选人的商业成功将取决于医学界对该产品的认识和接受,包括医生、病人、患者倡导团体和医疗保健支付人。市场是否接受我们的任何产品候选人,如果获得批准,将取决于许多因素,其中包括:
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与其他可用的治疗方法相比,我们的产品候选产品具有治疗病人和为病人提供递增治疗效益的能力; |
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相对方便和易于管理我们的产品候选人,包括与其他治疗病人; |
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任何不良副作用的发生率和严重程度; |
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在FDA或EMA批准的产品候选标签中所包含的限制或警告; |
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可供选择的治疗方法; |
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定价和成本效益; |
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我们或我们的合作者的销售和营销策略的有效性; |
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通过市场营销努力提高我们对产品候选人的认识的能力; |
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我们获得足够的第三方保险或补偿的能力;以及 |
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病人愿意在没有第三方保险的情况下自掏腰包。 |
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此外,根据我们与CFFT的协议,我们第一次向CFFT进行商业销售,如果有的话,将触发对CFFT的一笔里程碑式的支付,金额约为1,600万美元。根据我们与FFB的协议,QR-421a的商业化将触发高达3750万美元的付款。我们可能没有足够的资金支持我们对CFFT和FFB的里程碑付款义务,这可能对我们的业务和前景产生重大的不利影响。
即使我们能够将任何产品的候选产品商业化,这些产品也可能得不到第三方付款人的保险和足够的补偿,这可能会损害我们的业务。
由政府和私人付款人偿还费用对于大多数病人能够负担得起昂贵的治疗是必不可少的。任何产品候选产品的销售,如果获得批准,将在很大程度上取决于这些产品候选人的费用将由健康维护,管理护理,药房福利和类似的医疗管理机构支付,或由政府卫生行政部门,私营医疗保险公司和其他第三方支付。如果无法获得补偿,或者只能在有限的水平上获得补偿,我们可能无法成功地将任何产品的候选产品商业化。即使提供了保险,核准的偿还额也可能不足以使我们确定或维持足以实现我们投资的充分回报的价格。
在新核准产品的保险范围和报销方面存在重大不确定性。在美国,关于新药报销的主要决定通常由美国卫生和公共服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出,因为CMS决定一种新药是否和在多大程度上将在医疗保险范围内得到覆盖和补偿。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将决定对像我们这样的基本新产品的补偿,因为这些新产品没有既定的惯例和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更为保守。例如,一些癌症药物已在美国获得批准报销,而在某些欧洲国家尚未获准报销。
医生对药物产品的预期使用也会影响定价。例如,CMS可以启动一项全国范围确定行政程序,通过该程序,该机构可以确定某一治疗产品的哪些用途将在医疗保险制度下得到偿还。这一确定过程可能很长,从而造成一段很长的时间,在此期间,某一特定产品的未来偿还可能是不确定的。
在美国以外,特别是在欧洲联盟成员国,处方药的定价受政府管制。在这些国家,与政府当局进行定价谈判或成功完成卫生技术评估程序可能需要相当长的时间才能收到产品的销售批准。此外,各国政府和其他利益攸关方可能对价格和补偿水平施加相当大的压力,包括作为控制费用措施的一部分。某些国家允许公司自行决定药品价格,但监督和控制公司利润。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化,价格谈判可能在获得补偿后继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配,或低价和高价成员国之间的套利,可以进一步降低价格。在一些国家,我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验或其他研究,将我们的rna技术候选人的成本效益与其他可用的疗法进行比较,以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或当局公布折扣可能会对出版国和其他国家的价格或偿还水平造成进一步压力。如果无法偿还任何获准销售的产品,或其范围或数量有限,或如果定价设定在不能令人满意的水平,则我们的业务、财务状况、经营结果或前景可能受到不利影响。
最近颁布的法律和未来的立法,包括可能不利的定价条例或其他医疗改革举措,可能会增加我们获得产品候选人的营销批准和商业化的难度和成本,并可能对我们可能获得的价格产生负面影响。
在美国和一些外国司法管辖区,已经并将继续对医疗保健系统进行若干立法和监管方面的修改和拟议的修改,这些变化可能会阻止或推迟对产品候选人的市场批准,限制或规范批准后的活动,或影响我们销售任何获得市场营销批准的产品候选人的能力。
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在美国,2003年的“医疗保健处方药、改进和现代化法”或“医疗保健现代化法”确立了医疗保险D部分方案,并规定了限制任何治疗类所涵盖的药物数量的权力。“医疗保险现代化法案”,包括其降低成本的举措,可能会降低我们所批准的任何产品的覆盖范围和补偿率。此外,私人支付者在制定自己的偿还率时通常遵循医疗保险政策和支付限制。因此,“医疗保健现代化法”导致的任何补偿减少都可能导致私人付款人的付款减少。
除其他外,“平价医疗法案”(ACA)对生产或进口品牌处方药产品的公司征收高额年费。它还载有大量新规定,旨在扩大获得健康保险的机会,减少或限制医疗保健支出的增长,加强对医疗欺诈和滥用的补救措施,为医疗保健和健康保险行业增加新的透明度要求,并实施更多的卫生政策改革,其中任何一项都可能对我们的业务产生负面影响。ACA很可能继续对药品和医疗设备定价造成下行压力,特别是在医疗保险计划下,而且还可能增加我们的监管负担和运营成本。
自2017年1月以来,特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令,旨在推迟执行“反腐败法”的某些条款,或以其他方式规避“反腐败法”规定的一些健康保险要求。一项行政命令指示根据“反腐败法”拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟执行“反腐败法”的任何规定,这些规定将给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担。第二个行政命令终止了在ACA下补偿保险公司的费用分摊补贴.几个州检察长提起诉讼,阻止政府终止补贴,但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加州的一名联邦法官驳回。此外,2018年6月14日,美国联邦巡回上诉法院裁定,联邦政府不需要支付超过120亿美元的aca风险走廊付款给第三方付款人谁认为是他们欠他们的。补偿缺口对第三方支付方的影响、ACA市场的生存能力、供应商以及潜在的我们的业务,目前还不清楚。
“反腐败法”的一些规定尚未得到充分执行,而某些条款则受到司法和国会的挑战。国会审议了废除或废除以及取代全部或部分ACA的立法。虽然国会没有通过全面的废除法案,但它已经颁布了一些法律,修改了ACA的某些条款,比如从2019年1月1日起取消对不遵守ACA规定的个人健康保险和推迟执行ACA规定的收费的处罚。2018年12月14日,德克萨斯州北部地区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定,个人授权是“平价医疗法案”的一个关键和不可缺少的特点,因此,由于其作为2017年减税和就业法案的一部分被废除,“平价医疗法案”的其余条款也是无效的。虽然特朗普政府和CMS都表示这项裁决不会立即生效,但在2018年12月30日,得克萨斯州地区法院法官发布了一项命令,暂缓判决等待上诉,但尚不清楚这一裁决、随后的上诉以及其他废除和取代“平价医疗法案”的努力将如何影响“平价医疗法案”和我们的业务。2018年12月,联邦医疗保险和医疗补助服务中心(简称CMS)发布了一项最后规则,允许根据“平价医疗法案”风险调整方案,向某些“平价医疗法案”的合格医疗计划和医疗保险发放机构收取和支付更多款项,以回应联邦地方法院就CMS确定这种风险调整方法的诉讼结果。此外,CMS最近发布了最后一条规则,从2020年开始,允许各州在为个人和小团体市场中的保险公司设定基准方面给予更大的灵活性,这可能会放松ACA规定的通过此类市场销售计划所需的基本健康福利。
此外,自“反腐败法”颁布以来,还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的“2011年预算控制法”,每个财政年度向医疗保健服务提供者支付的总金额减少2%,而且由于随后对该法规的立法修正案,包括“联邦医疗管理局”,除非国会采取进一步行动,否则将在2027年之前继续有效。除其他事项外,2012年的“美国纳税人救济法”进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险付款,并将政府收回对提供者的多付款项的时效期限从三年延长到五年。
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美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣日益增强。具体来说,美国国会最近进行了几次调查,并提出了联邦和州立法,旨在提高药品定价的透明度,降低医疗保险制度下处方药的成本,审查定价与制造商病人计划之间的关系,以及改革政府的药品报销方法。在联邦一级,特朗普政府2019年财政年度的预算提案载有进一步的药物价格控制措施,这些措施可在2019年预算过程中或在今后的其他立法中颁布,例如,包括允许医疗保险D部分计划在医疗保险B部分下谈判某些药物的价格的措施,允许一些州在医疗补助下谈判药品价格,并消除低收入患者非专利药品的费用分摊。此外,特朗普政府还发布了一份“蓝图”,旨在降低药品价格,降低药品的自掏腰包成本,其中还提出了增加制造商竞争、提高某些联邦医疗项目的谈判能力、鼓励制造商降低产品清单价格以及降低消费者支付的药品自掏腰包成本的建议。美国卫生和公共服务部(HHS)已经开始收集对其中一些措施的反馈,同时,在其现有权限下立即实施其他措施。例如,在2018年9月,CMS宣布将允许Medicare Advantage计划从2019年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法,而CMS在2018年10月提出了一项新规定,要求直接向消费者播放处方药和生物制品的电视广告,通过医疗保险(Medicare)或医疗补助(Medicaid)支付费用。在广告中包括该药物或生物制品的批发采购成本或清单价格。虽然其中一些措施和其他拟议措施需要通过额外立法获得批准才能生效,但国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和(或)行政措施,以控制药品成本。在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或病人报销限制、折扣、某些产品获取和销售成本披露的限制和透明度措施,在某些情况下,还包括透明度措施。, 旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
此外,2018年5月30日,“Trikett Wendler”、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina 2017年“审判权法”或“审判权法”签署成为法律。该法律,除其他外,为某些病人提供了一个联邦框架,使他们能够获得某些已完成第一阶段临床试验并正在接受FDA批准的调查的新药产品。在某些情况下,符合条件的病人可以寻求治疗,而无需参加临床试验,也无需获得FDA扩大准入计划的批准。由于“试用权法”,制药制造商没有义务向符合条件的病人提供其药品。
我们预计,今后可能采取的这些和其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖范围标准,并对我们所批准的任何药物的价格造成额外的下行压力,这可能会对我们的产品候选产品的客户产生不利影响。任何从医疗保险或其他政府项目中偿还费用的减少都可能导致私人支付者的付款减少。
在外国、联邦和州各级已经并很可能将继续提出立法和监管提案,旨在扩大医疗保健的可获得性,并控制或降低医疗费用。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的产品商业化。这种改革可能对我们可能成功开发的产品候选人的预期收入产生不利影响,并可能获得监管机构的批准,并可能影响我们的总体财务状况和开发产品候选人的能力。
即使我们的任何产品候选人获得监管批准,他们仍可能面临未来的开发和监管困难,任何经批准的产品都将受到广泛的批准后监管要求的制约。
如果我们获得任何我们的产品候选人的监管批准,它将受到FDA,EMA和外国监管当局的广泛的持续要求的制约,这些监管机构涉及制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监督、进口、出口、广告、促销、记录保存和安全报告以及其他后市场信息。任何产品的安全状况将继续受到FDA、EMA和类似的外国监管机构的密切监控。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构在获得我们的产品候选产品的批准后发现了新的安全信息,这些监管机构可能会要求更改标签或
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建立风险管理战略,对产品的指定用途或营销施加重大限制,对潜在昂贵的审批后研究或后市场监督实施持续的要求,或强制召回。
此外,治疗产品及其设施的制造商要接受FDA、EMA和其他管理当局的不断审查和定期检查,以遵守cGMP条例。如果我们或监管机构发现某一产品以前未知的问题,如意外的严重程度或频率的不良事件,或产品生产场所的问题,监管机构可对该产品、制造设施或我们施加限制,包括要求召回或退出市场或暂停生产。如果我们、我们的产品候选者或产品候选者的生产设施不符合适用的监管要求,监管机构除其他外,可以:
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发出无名称信件或警告信; |
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授权修改宣传材料或要求我们向保健从业者提供纠正性信息; |
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{Br}要求我们签署一项同意令,其中可包括征收各种罚款、偿还检查费用、规定具体行动的到期日期和对不遵守规定的处罚; |
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寻求强制令或处以民事或刑事处罚或罚款; |
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暂停或撤销监管审批; |
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暂停任何正在进行的临床研究; |
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拒绝批准待决的申请或对我们提出的申请的补充; |
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暂停或限制操作,包括昂贵的新制造要求;或 |
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扣押或扣留产品,拒绝允许进口或出口产品,或要求我们发起产品召回。 |
上述任何事件或处罚的发生都可能妨碍我们将产品商业化和创收的能力。
我们受反腐败法以及出口管制法、海关法、制裁法和其他有关我们业务的法律的约束。如果我们不遵守这些法律,我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律开支,这可能对我们的业务、业务结果和财务状况产生不利影响。
我们的业务受到反腐败法的约束,包括2010年“英国贿赂法”、“美国反海外腐败法”或“反腐败法”,以及其他适用于我们开展业务和今后可能开展业务的国家的反腐败法。“反贿赂法”、“反海外腐败法”和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的雇员和中间人向政府官员或其他人行贿、受贿或支付其他违禁款项,以取得或保留业务或获得其他商业利益。我们打算在一些可能构成贿赂法或“反腐败法”违法行为风险很高的司法管辖区开展业务,我们可能参与第三方的合作和关系,这些第三方的行为可能会使我们根据“贿赂法”、“反海外腐败法”或地方反腐败法承担责任。此外,我们无法预测未来国际业务可能需要遵守的监管要求的性质、范围或效果,也无法预测现行法律的执行或解释方式。
我们还须遵守关于我们的国际业务的其他法律和条例,包括由联合王国和美国政府以及欧洲联盟当局管理的条例,包括适用的出口管制条例、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换条例,统称“贸易管制法”。
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我们不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律,包括“贿赂法”、“反腐败法”或其他法律要求,包括贸易管制法。如果我们不遵守“贿赂法”、“反腐败法”和其他反腐败法或“贸易管制法”,我们可能会受到刑事和民事处罚,并受到其他制裁和补救措施,以及法律开支,这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和流动性产生不利影响。同样,对英国、美国或其他当局可能违反“贿赂法”、“反腐败法”、其他反腐败法或贸易管制法的任何调查,也可能对我们的声誉、业务、经营结果和财务状况产生不利影响。
如果我们获得监管批准,我们打算在多个管辖区推销我们的产品候选人,在这些地区我们的经营经验有限或没有经验,并且可能会受到可能影响我们财务业绩的商业和经济风险的影响。
如果我们获得监管批准,我们计划在我们的产品营销、开发和销售方面经验有限或没有经验的地区推销我们的产品候选人。某些市场具有相当大的法律和监管复杂性,而我们可能没有在这方面的经验。我们面临着在国际上做生意所固有的各种风险,包括:
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与非美国管辖区的法律和监管环境有关的风险,包括隐私和数据安全方面的风险,以及法律、监管要求和执法方面的意外变化; |
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在多个法域遵守各种外国法律的负担; |
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由于遵守当地法律,我们的品牌和声誉可能受到损害; |
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货币汇率波动; |
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政治、社会或经济不稳定; |
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在当地法域有效执行合同规定的困难; |
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\x{e76f}可能需要通过当地伙伴征聘和工作; |
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(B)在一些国家减少对知识产权的保护或增加对知识产权的侵犯; |
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不充分的数据保护,防止不公平的商业使用; |
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在管理与多个国际地点有关的全球业务和遵守法律的费用方面遇到困难; |
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遵守“贿赂法”、“反海外腐败法”、经合组织“禁止在国际商业交易中贿赂外国公职人员公约”以及其他司法管辖区的类似法律; |
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自然灾害,包括地震、海啸和洪水; |
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当地基础设施不足; |
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遵守贸易管制法; |
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适用的外国税收结构的影响和潜在的不利税收后果;以及 |
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面对本地银行、货币管制及其他与金融有关的风险。 |
如果我们不能成功地管理我们的国际业务,我们的财务结果可能受到不利影响。
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最近的联邦立法以及州和地方政府的行动可能允许从外国向美国,包括药品以低于美国的价格销售的外国再进口毒品,这可能对我们的经营结果产生重大的不利影响。
我们可能面临在美国的竞争,我们的产品候选人,如果获得批准,来自外国的疗法,对药品实行价格控制。在美国,“医疗保险现代化法案”载有一些条款,这些条款可能会改变美国的进口法律,扩大药剂师和批发商从加拿大进口更便宜版本的批准药品和竞争产品的能力,加拿大政府实行价格管制。这些对美国进口法律的修改将不会生效,除非卫生保健司证明这些修改不会对公众的健康和安全造成额外的风险,并将大大降低消费者的产品成本。至今,卫生福利司已拒绝批准再输入计划。建议再进口药物的人士,可尝试通过法例,在某些情况下直接容许再进口。允许药品再进口的立法或条例如果颁布,可能会降低我们可能开发的任何产品的价格,并对我们今后的收入和盈利前景产生不利影响。
FDA、EMA和其他监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规。如果发现我们不适当地推广标签外的用途,我们可能要承担重大的责任。
FDA、EMA和其他监管机构严格规定,如果获得批准,可能会对处方药进行宣传。特别是,产品可能不会被推广到未经FDA、EMA或其他监管机构批准的用途,如产品的批准标签中所反映的那样。如果我们为我们的产品候选人获得市场认可,医生可能会以一种与批准的标签不一致的方式给他们的病人开处方。如果我们被发现促进了这种标签外的用途,我们可能要承担重大的责任。
在美国,不允许我们的产品用于标签外的用途,也可能使我们受到联邦和州法规规定的虚假索赔诉讼,这可能导致民事和刑事处罚以及罚款和协议,这在很大程度上限制了我们推广或分销这些产品的方式。这些虚假索赔法规包括“联邦虚假索赔法”,该法允许任何个人代表联邦政府对制药或医疗器械公司提起诉讼,指控提交虚假或欺诈性索赔,或导致提出此类虚假或欺诈性索赔,由联邦医疗保险或医疗补助等联邦方案支付。如果政府在诉讼中占上风,个人将分享任何罚款或和解资金。自2004年以来,这些针对制药和医疗器械公司的虚假索赔法诉讼在数量和广度上都有了显著增加,导致了一些基于某些促进标签外药物使用的销售做法的大量民事和刑事和解。诉讼的增加了一家公司不得不为虚假索赔行为辩护、支付和解罚款或赔偿、同意履行繁重的报告和合规义务、被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健项目之外的风险。如果我们不合法地推广我们的核准产品,我们可能会受到这类诉讼的影响,如果我们不能成功地为这些行动辩护,这些行动可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。
税务当局的不利决定或税务条约、法律、规则或解释的改变可能对我们的业务、业务结果、财务状况和现金流动产生重大不利影响。
荷兰的税务法律和条例、我们公司的管辖范围以及我们目前为税务目的而居住的国家,可能会发生变化,税法的执行也可能发生变化。此外,欧洲和其他税收法律和条例是复杂的,有不同的解释。我们不能肯定我们的解释是否正确,或负责的税务当局是否同意我们的意见。如果我们的税收状况受到税务当局的挑战,我们可能会承担额外的税务责任,这可能会增加我们的经营成本,并对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。
由于经济合作与发展组织(经合组织)正在进行的基础侵蚀和利润转移项目,我们运作的司法管辖区的税法可能会发生进一步的变化。经合组织代表成员国的联盟,包括我们运作的某些司法管辖区,它正在进行研究和出版行动计划,其中包括旨在解决以下问题的建议。
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他们认为,税收制度中的问题可能导致公司避税。我们做生意的司法管辖区有可能对BEPS倡议或他们自己的关切作出反应,颁布税务立法,通过增加我们的税务责任对我们或我们的股东产生不利影响。
与本组织、结构和业务有关的风险
任何吸引和留住合格关键管理人员和技术人员的能力都会削弱我们执行业务计划的能力。
我们的成功在很大程度上取决于关键管理人员和其他专门人员的持续服务。失去我们管理委员会的一名或多名成员或其他关键雇员或顾问可能会延误我们的研究和开发计划,并会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成实质性损害。我们的主要管理人员在我们的行业中培养的关系,使我们特别依赖他们继续在我们的工作。我们依赖于我们的技术人员的持续服务,因为我们的产品候选人和技术的高度技术性和监管审批过程的专门性质。由于我们的管理委员会和主要雇员没有义务继续为我们提供服务,他们可以随时终止他们的工作或服务,而不受惩罚,但须事先通知我们。我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否继续吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员,以及在临床试验、制造、政府管制和商业化方面具有专门知识的人员。我们面临来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争。
我们在管理增长和扩大业务方面可能会遇到困难。
我们在药物开发方面的经验有限。随着我们的产品候选人通过临床前研究和临床试验进入并取得进展,我们将需要扩大我们的开发、管理和制造能力,或与其他组织签订合同,为我们提供这些能力。在未来,我们希望必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的额外关系。我们管理业务和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的业务、财务和管理控制、报告制度和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统,并可能发现现有系统和控制中的缺陷。
我们的内部计算机系统,或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统,可能会失败或遭受安全漏洞,这可能会对我们的产品开发程序造成实质性的破坏,并对我们的业务产生不利影响。
{Br}尽管采取了安全措施,但我们的信息技术和其他内部基础设施系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。我们的信息技术和其他内部基础设施系统的供应受到严重干扰,可能会中断我们与合作伙伴的合作,并延误我们的研究和开发工作。例如,涉及我们的产品候选人的临床前或临床数据的丢失可能导致我们的开发和监管归档工作的延迟,并大大增加我们的成本。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏,或不适当地披露机密或专有信息,我们可能会承担责任,我们的产品候选产品的开发可能会被推迟。
我们当前的行动集中,任何影响该位置的事件都可能产生重大的不利后果。
我们目前的业务主要设在荷兰莱顿的设施内。任何计划外的事件,如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事故,造成我们无法充分利用这些设施,都可能对我们经营业务的能力产生重大不利影响,特别是在日常基础上,并对我们的财政和业务状况产生重大的负面影响。失去进入这些设施可能导致成本增加,我们的产品开发延迟,或中断我们的业务运作。作为我们风险管理政策的一部分,我们将保险范围保持在我们认为适合我们的水平。
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做生意。然而,在这些设施发生事故或事故时,我们不能保证保险金额足以支付任何损害和损失。如果我们的设施因事故或任何其他原因而无法运作,即使在短时间内,我们的任何或所有研究和开发项目都可能受到损害。此外,涵盖我们现有实验室的租约将于2020年12月31日到期。如果我们无法为我们目前的业务找到新的设施,或者我们在寻找新设施方面受到延误,任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大的不利影响。
我们的国际业务使我们面临各种风险,而我们未能管理这些风险可能会对我们的业务结果产生不利影响。
由于在国际上开展业务,我们面临着重大的操作风险,例如:
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外币汇率波动; |
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(B)潜在的不利和(或)意想不到的税务后果,包括因税务规划失败或税务当局对转让定价提出质疑或因执行不一致而承担的责任而受到的惩罚; |
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会计准则的潜在变化可能影响我们的财务状况和结果; |
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(B)受制于多个司法管辖区的不同、复杂和不断变化的法律、条例和法院制度,并遵守各种外国法律、条约和条例; |
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在某些国家减少对知识产权的保护,或在执行知识产权方面遇到重大困难; |
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吸引和留住合格人员的困难; |
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当地劳工惯例和法律对我们的业务和业务施加的限制,包括单方面取消或修改合同; |
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(B)全球政府、经济和政治政策和条件的迅速变化、政治或内乱或不稳定、恐怖主义或流行病以及其他类似的爆发或事件,以及由于这种变化或事件而使我们的供应商或客户可能失去信心的情况;以及 |
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关税、贸易保护措施、进出口许可证要求、贸易禁运和其他贸易壁垒。 |
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欧洲数据收集受关于个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性法规管辖。
{Br}欧洲联盟个人健康数据的收集和使用受“数据保护指令”的规定管辖,截至2018年5月25日,该指令已被全球地质雷达取代。这些指令对与个人数据有关的个人的同意、向个人提供的信息、向主管国家数据保护当局通报数据处理义务以及个人数据的安全和保密提出了若干要求。“数据保护指令”和“探地雷达”还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定。不遵守“数据保护指令”、“全球地质雷达”和欧洲联盟成员国相关国家数据保护法的要求,可能导致罚款和其他行政处罚。虽然“数据保护指令”不适用于欧盟以外的组织,但“全球地质雷达”已扩大其适用范围,包括向欧盟居民提供货物或服务的任何企业,不论其所在地如何。这一扩展将包括欧盟成员国的任何潜在临床试验活动。GDPR对个人数据的控制器和处理器实施了严格的要求,包括对“敏感信息”的特殊保护,其中包括居住在欧盟的数据主体的健康和遗传信息。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会,允许他们在某些情况下请求删除个人信息,并在个人认为其权利受到侵犯的情况下,给予个人寻求法律补救的明确权利。此外,GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国或其他未被视为提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规定。如果不遵守“全球地质雷达”的要求和欧洲联盟成员国的相关国家数据保护法,这可能会导致全球收入的4%以下的罚款,或20,000,000欧元的罚款,两者以数额较大者为准。由于实施了探地雷达,我们可能需要建立更多的机制,确保遵守新的数据保护规则。
联合王国退出欧洲联盟可能对全球经济状况、金融市场和我们的业务产生不利影响,这可能降低我们普通股的价格。
2016年6月,联合王国的多数选民在一次全民公投(通常称为英国退欧)中投票决定退出欧盟。2017年3月29日,英国总理正式发布了撤军通知。联合王国退出欧洲联盟,或自退出协定生效之日起生效,如无协议,则在退出通知发出后两年生效,除非欧洲理事会与联合王国达成协议,一致决定延长这一期限,或联合王国单方面撤回其打算根据“欧洲联盟条约”第50条退出欧洲联盟的通知。这一撤出涉及联合王国和欧盟成员国之间为确定联合王国与欧洲联盟关系的未来条件而进行的漫长谈判进程。
这些事态发展已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响,并可能大大减少全球市场的流动性,并限制主要市场参与者在某些金融市场上运作的能力。特别是,它还可能导致英国金融和银行市场以及联合王国和欧洲的监管进程出现相当大的不确定性。由于这种不确定性,全球金融市场可能经历巨大的波动,这可能对我们的ADSS的市场价格产生不利影响。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。英国未来的法律和条例不明确,因为联合王国确定在退出时应取代或复制哪些欧盟规则和条例,包括金融法律和条例、税收和自由贸易协定、知识产权、供应链物流、环境、健康和安全法律和条例、移民法和就业法,可能会减少在英国的外国直接投资,增加成本,抑制经济活动,并限制我们获得资本的机会。如果联合王国和欧洲联盟无法就可接受的退出条件进行谈判,或者如果其他欧盟成员国寻求退出,联合王国与其他欧盟成员国之间或整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。
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我们还可能面临新的监管成本和挑战,可能对我们的业务产生不利影响。根据英国退欧的条件,联合王国可能失去欧洲联盟代表其成员谈判达成的全球贸易协定的好处,这可能导致贸易壁垒增加,使我们在欧洲的业务更加困难。此外,英镑和欧元对彼此和美元的汇率已经受到英国退欧的不利影响。此外,目前没有迹象表明英国退欧将对我们在英国的任何产品候选人获得营销批准的途径产生影响,也没有迹象表明英国商品管理局在批准过程中可能发挥什么作用。
对林业发展局和其他政府机构的资金不足可能会妨碍它们雇用和留住关键领导和其他人员的能力,阻止及时开发或商业化新产品和服务,或以其他方式阻止这些机构履行我们的业务可能依赖的正常业务职能,这可能对我们的业务产生不利影响。
{Br}林业发展局审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响,包括政府预算和资金水平、雇用和保留关键人员以及接受支付使用费的能力,以及法律、法规和政策的变化。因此,近年来,该机构的平均审查时间波动不定。此外,政府为我们的业务可能依赖的其他机构提供的资金,包括那些资助研究和发展活动的机构,都受到政治进程的制约,而政治进程本身就是流动的和不可预测的。
林业局和其他机构的中断也可能使必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间放慢,这将对我们的业务产生不利影响。例如,在过去几年中,美国政府已经关闭了几次,某些监管机构,如FDA,不得不解雇批评FDA和其他政府雇员,并停止关键活动。如果政府长期停摆,可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力,这可能对我们的业务产生重大的不利影响。此外,美国证交会等其他政府机构的未来倒闭,也可能通过审查我们的公开文件和我们进入公共市场的能力,对我们的业务产生影响。
我们越来越依赖信息技术系统,我们的系统和基础设施面临某些风险,包括网络安全漏洞和数据泄漏。
我们越来越依赖技术系统和基础设施,包括我们的合作伙伴和第三方提供的支持,以支持我们的业务。例如,我们经常依靠我们的技术系统和基础设施来帮助我们收集、使用、储存和转让、披露和以其他方式处理大量数据(包括机密、商业、个人和其他敏感信息)。我们还依赖于制造系统、法规合规和其他各种事项。
技术的日益使用和发展,包括基于云计算的技术,以及对第三方的依赖,为无意、有意和/或未经授权地暴露、传播和/或销毁存储在我们的技术系统、基础设施和产品中的机密信息创造了更多的机会。我们的计算机系统、服务器和其他技术系统(以及我们使用的第三方系统)容易受到故障、中断、网络和其他安全攻击、系统故障、未经授权的访问和其他事件的影响。包括网络和其他攻击在内的安全威胁正变得越来越复杂、频繁和适应性增强。任何这类漏洞都可能损害我们的技术系统和基础设施,并可能使个人和(或)专有信息(包括敏感的个人信息)暴露于未经授权的第三方和/或造成此类数据的永久损失。虽然我们在保护数据和信息技术方面进行了投资,但我们的努力不能保证我们的努力将防止系统故障、破坏或其他事件,或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、条例和标准。这类故障可能导致监管罚款和处罚、业务中断、名誉损害、财务损失以及其他损害。此外,我们还可能因违规、网络和其他安全攻击、工业间谍活动、勒索软件、电子邮件或钓鱼诈骗、恶意软件或其他网络事件而遭受紧张的关系、增加的成本(用于安全措施、补救或其他)、诉讼(包括集体诉讼和股东派生诉讼)或其他负面后果(包括股价下跌),这可能会损害我们的系统基础设施,或导致数据泄漏,无论是在内部,还是在我们的第三方供应商或其他业务合作伙伴。虽然我们投资于数据和信息技术的保护和相关培训,但我们的努力不能保证我们的努力将防止重大故障、攻击、入侵或其他网络事件,或确保遵守所有适用的安全和隐私法律、法规和标准,包括
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尊重第三方服务提供者使用敏感的个人信息,包括保护我们的健康信息。
我们的现金和现金等价物的投资受到可能造成损失并影响这些投资的流动性的风险。
截至2018年12月31日,我们有105,580,000欧元的现金和现金等价物。到目前为止,我们的现金和现金等价物主要存入最初期限为12个月或更短的储蓄和存款账户。储蓄和存款账户产生了少量的利息收入。任何未来的投资可能包括定期存款、公司债券、货币市场基金和政府证券,所有这些都符合我们的现金管理政策。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。我们可能会意识到这些投资的公允价值损失或这些投资的完全损失,这将对我们的财务报表产生负面影响。
此外,如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息,我们的利息收入就会受到影响。与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的经营结果、流动性和财务状况产生不利影响。
我们可能面临巨大的外汇风险。
我们承担部分开支,将来可能以欧元以外的货币,特别是美元获得收入。因此,我们面临外汇风险,因为我们的经营结果和现金流量受外币汇率波动的影响。我们目前不从事对冲交易,以防止特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此,例如,美元对欧元的升值可能会对我们的支出产生负面影响,尽管我们的政策是尽可能将现金和现金等价物的货币与预期的现金流出流量相匹配。我们无法预测外币波动的影响,未来的外币波动可能会对我们的财务状况、经营结果和现金流量产生不利影响。
我们的业务涉及产品责任的重大风险,我们获得充分保险的能力可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大影响。
{Br}在临床前研究、临床试验中使用我们的产品候选人,如果我们的任何产品候选人获得批准,我们将面临产品责任索赔的风险。产品责任索赔可能由病人、医疗提供者或其他销售或与我们的产品候选人接触的人提出。例如,如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现造成伤害或被发现不合适,我们可能会被起诉。任何这类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未警告产品固有危险的指控,包括与酒精或其他药物的相互作用、疏忽、严格责任和违反保证。也可以根据国家消费者保护法提出索赔。如果我们成为产品责任索赔的对象,而又不能成功地为自己辩护,我们就可能承担重大责任。此外,不论优点或最终结果如何,产品责任索赔可能导致,除其他外:
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病人退出我们的临床试验; |
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对病人或其他索赔人的大量金钱赔偿; |
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如果获得市场批准,对我们目前或未来任何产品候选人的需求将减少; |
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损害我们的声誉和暴露在不利的宣传之下; |
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增加FDA或EMA在产品标签上的警告; |
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诉讼费用; |
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分散管理层对我们主要业务的注意力; |
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收入损失; |
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如果获得批准,就无法成功地将我们目前或未来的产品候选产品商业化。 |
我们将需要为我们的临床试验维持产品责任保险。我们可能无法以合理的费用或足够的数额获得这种保险,以保护我们免受损失,包括在保险费用日益昂贵的情况下。在基于药物的集体诉讼中,已经做出了大量的判决,这些药物都有意想不到的副作用。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本,即使是对我们有利的解决,也可能是巨大的,特别是考虑到我们的业务和财政资源的规模。一项产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能导致我们的股价下跌,如果我们不成功地为这样一项或多项索赔辩护,所产生的判断超出了我们的保险范围,我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大的不利影响。
我们利用我们的净经营亏损抵消未来应纳税收入的能力可能会受到某些限制。
我们在荷兰使用我们的净运营亏损(NOL)的能力目前是有限的,而且可能进一步受到限制。根据荷兰所得税法,税负结转的期限为9年.截至2018年12月31日,我们共有约1.63亿欧元的税负结转,可用于抵消未来的应纳税利润。第一笔税负结转将于2021年到期.还有一种风险是,由于监管方面的改变,例如暂停使用NOL,我们现有的NOL可能过期或以其他方式无法抵消未来的所得税负债。由于这些原因,即使我们获得了盈利,我们也可能无法使用NOL的重要部分。
会计规则和条例的改变或其解释可能导致不利的会计费用,或要求我们改变我们的补偿政策。
生物制药公司的会计方法和政策,包括有关收入确认、研究和开发及相关费用的政策以及基于股份的报酬的会计核算,须接受包括SEC在内的相关会计当局的审查、解释和指导。会计方法或政策的改变或对会计方法或政策的解释,可能要求我们重新分类、重报或以其他方式修改或修改我们的财务报表,包括本年度报告所载的财务报表。
与我们普通股所有权有关的风险
我们无法预测我们普通股的市场价格。因此,你很难以或高于你所购买的普通股的价格出售你的普通股。
我们股票的活跃交易市场可能无法维持。我们普通股的市值可能会不时下跌。由于这些因素和其他因素,你可能无法以或高于你购买股票的价格转售你的股票。缺乏活跃的市场可能会损害你在你想出售股票的时候或在你认为合理的价格上出售你的股票的能力。缺乏活跃的市场也可能降低你的股票的公平市场价值。此外,一个不活跃的市场也可能损害我们通过出售普通股筹集资金的能力,并可能损害我们以普通股为代价缔结战略伙伴关系或收购公司或产品的能力。我们股票的市场价格可能会波动,你可能会损失全部或部分投资。
我们普通股的交易价格很可能波动很大,可能会受到各种因素的影响,其中一些因素是我们无法控制的。例如,在2015年3月16日交易结束时,我们的普通股价格跌至每股27.60美元的最高纪录,在2017年12月12日收盘时跌至每股2.75美元。除了本年度报告本“风险因素”一节和其他部分讨论的因素外,这些因素还包括:
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我们和/或我们的竞争对手在工业会议上介绍数据; |
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我们的任何IND应用程序与FDA和任何我们的CTA应用程序与EMA的反应; |
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(B)目前或今后对我们的产品候选人进行的任何临床前或临床试验,包括入学率的任何延迟或这些试验的时间安排; |
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对我们的产品或竞争对手的产品采取管制行动; |
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招聘或离开关键人员; |
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我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略伙伴关系、合资企业、合作或资本承诺; |
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竞争对手的临床试验结果; |
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竞争产品或技术的成功; |
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与竞争对手相比,我们的增长率的实际变化或预期变化; |
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美国、欧洲联盟和其他司法管辖区的规章或法律发展; |
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(二)专利申请、已颁发专利或者其他专有权利的发展或者争议; |
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(B)与我们的任何产品候选人或临床前或临床开发项目有关的费用水平; |
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证券分析师对财务结果、发展时间表或建议的估计数的实际或预期变化; |
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我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的变化; |
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投资者认为可与我们比较的公司估值的波动; |
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股票价格和成交量波动可归因于我们股票的交易量水平不一致; |
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宣布或期望作出更多的筹资努力; |
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我们、内部人士或其他股东出售我们的普通股; |
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医疗保健支付系统结构的变化; |
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制药和生物技术部门的市场状况;以及 |
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总的经济、工业和市场状况。 |
此外,股票市场,特别是制药和生物技术公司,经历了价格和数量的极端波动,这些波动有时与这些公司的经营业绩无关或不成比例。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响,而不管我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险,包括这些“风险因素”中所述的风险,都可能对我们普通股的市场价格产生重大和重大的不利影响。
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如果证券或行业分析师发表不准确或不利的研究,或停止发表关于我们业务的研究,我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果涉及我们的证券或行业分析师下调我们的普通股评级,发表对我们业务的不准确或不利的研究,或者停止发布有关我们的信息,我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中有一人或多人停止对我们公司的报道或不定期发布我们的报告,我们对普通股的需求可能会减少,这可能导致我们的股价和交易量下降。
公开市场上现有股东出售大量普通股可能导致我们的股价下跌。
如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量普通股,我们普通股的交易价格可能会下降。此外,在各种转归附表的条文所容许的范围内,有相当数量的普通股须按已发行的期权,才有资格或将会在公开市场出售。如果这些额外的普通股被出售,或者被认为将在公开市场上出售,我们的普通股的交易价格可能会下降。
如果我们在未来融资中出售普通股,股东可能会立即遭到稀释,因此我们的股价可能会下跌。
我们可以不时发行更多的普通股或可转换为普通股的证券,包括在今后我们可能承担的融资中。2018年11月7日,该公司提交了一份货架登记表,其中允许:(A)公司发行和出售其普通股、认股权证和/或单位的最高总发行价为3亿美元;以及(B)作为3亿美元的一部分,我们以最高总发行价75,000,000美元作为其普通股的最高总发行价,根据与H.C.Wainwright&Co达成的一项或多项在市场上的发售协议,该普通股可以发行和出售。如果我们发行更多的普通股或可转换为普通股的证券,包括根据我们的货架登记表或自动取款机设施,我们的股东可能会立即被稀释,因此我们的股价可能会下跌。此外,根据我们与Ionis合作的条款,我们在2018年11月向Ionis发行了112,473股普通股。将来,我们还可能向Ionis支付未来的里程碑付款,其中某些付款将由我们自行决定以现金或股票支付。
我们管理委员会和监事会的成员以及我们的主要股东及其附属公司对我们公司拥有重大控制权,这将限制你影响公司事务的能力,并可能推迟或阻止公司控制权的改变。
我们的管理委员会和监事会成员以及我们的主要股东及其附属公司所持有的股份,在总体上代表了我们已发行普通股的重大所有权(如“第7.A项.大股东”所述)。因此,这些股东如果共同行动,便可以影响我们的管理和事务,并控制提交股东批准的事项的结果,包括选出管理委员会和监事会的成员,以及出售、合并或出售我们全部或实质上所有的资产。这些股东就其普通股而言,可能与其他投资者有不同的利益,而这些股东之间的投票权集中,可能会对我们普通股的价格造成不利影响。此外,这种所有权集中可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响:
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推迟、推迟或阻止本公司变更控制权; |
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(B)阻碍涉及本公司的合并、收购或其他业务合并;或 |
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不鼓励潜在的收购者提出投标报价或以其他方式试图控制我们公司。 |
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请参阅“第7.A项大股东”,以获得更多关于我们的管理委员会和监事会以及我们的主要股东及其附属公司对我们已发行普通股的所有权的资料。
由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金红利,因此资本增值(如果有的话)将是您潜在收益的唯一来源。
我们从来没有宣布或支付我们的普通股现金红利。我们目前打算保留所有未来的收益,如果有的话,为我们的业务的增长和发展提供资金。此外,任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此,在可预见的将来,我们普通股的资本增值(如果有的话)将是你唯一的收益来源。
我们是一家“新兴成长型公司”,我们打算利用适用于新兴成长型公司的减少的披露和治理要求,这可能导致我们的普通股对投资者的吸引力降低。
我们是“就业法”所界定的“新兴增长公司”,我们正在利用各种报告要求的某些豁免,这些豁免适用于不属于新兴成长型公司的其他上市公司,包括但不限于不被要求遵守“萨班斯-奥克斯利法”第404条的审计认证要求,如果我们成为国内提交人,在我们的定期报告和委托书中减少了有关高管薪酬的披露义务,并免除了对高管薪酬进行不具约束力的咨询表决和股东批准任何以前未获批准的金降落伞付款的要求。我们不知道投资者是否会觉得我们的普通股不具吸引力,因为我们正依赖这些豁免。我们可以利用这些报告豁免,直到我们不再是一家新兴的成长型公司,该公司在2014年9月首次公开发行(IPO)后可能持续五年。
如果投资者发现我们的普通股由于我们的报告要求减少而变得不那么有吸引力,我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场,而我们的股价可能会更不稳定。我们也可能无法在需要的时候筹集更多的资金。
自2014年9月以来,我们一直是一家上市公司,因此,我们作为一家上市公司和履行上市公司义务的历史有限。遵守所有要求,特别是在我们不再是一个需求减少的“新兴成长型公司”之后,将增加我们的成本,需要更多的管理资源和合格的会计和财务人员,而且我们可能无法履行所有这些义务。
作为一家上市公司,我们面临法律、会计、行政和其他费用和开支的增加。例如,遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法”、2010年“多德-弗兰克法”、“荷兰金融监督法”及其颁布的规则以及美国证交会和纳斯达克的规则以及“荷兰公司治理守则”(DCGC),预计会导致我们的法律、审计和财务合规费用不断增加,尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后。经修正的1934年“证券交易法”或“交易法”除其他外,要求我们就我们的业务和财务状况提交某些定期报告。我们的管理委员会、官员和其他人员需要为这些遵守规定的倡议投入大量时间。我们预计将花费大量费用,并投入大量的管理努力,以确保遵守2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404条的规定,以准备和一旦我们失去“新兴增长公司”的地位。我们目前没有内部审计小组,我们将需要继续雇用更多具有适当上市公司经验和会计技术知识的会计和财务人员,可能很难征聘和维持这类人员。对我们的内部控制进行任何适当的改变,可能需要对我们的董事、官员和雇员进行具体的合规培训,需要大量费用来修改我们现有的会计制度,并需要一段相当长的时间才能完成。然而,这种改变可能不能有效地维持我们内部控制的充分性,如果不保持这种充分性,或因此无法及时编制准确的财务报表或其他报告,就会增加我们的业务成本,并可能严重损害我们经营业务的能力。
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如果我们不能建立和维持一个有效的财务报告内部控制制度,我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止欺诈。因此,股东可能对我们的财务报告和其他公开报告失去信心,这将损害我们的业务和普通股的交易价格。
对财务报告进行有效的内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的,并加上适当的披露控制和程序,以防止欺诈。任何不执行新的或改进的控制措施,或在执行过程中遇到的困难,都可能使我们无法履行我们的报告义务。此外,我们就2002年“萨班斯-奥克斯利法”第404条进行的任何测试,或我们独立注册的公共会计师事务所随后进行的任何测试,都可能显示我们对财务报告的内部控制存在缺陷,这些缺陷被认为是重大缺陷,或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的修改,或确定需要进一步注意或改进的其他领域。内部控制不力还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心,这可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。
我们的管理委员会将被要求每年评估我们内部控制和程序的有效性,如果我们成为国内提交人,我们将被要求每季度公布对这些控制措施的更改。然而,只要我们是“就业法案”规定的“新兴增长公司”,我们的独立注册公共会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制是否有效。我们可以成为一家“新兴成长型公司”长达五年之久。对我们内部控制的有效性进行独立评估可以发现我们管理层的评估可能找不到的问题。我们内部控制中未被发现的重大弱点可能导致财务报表重报,并要求我们承担补救费用。
我们的披露控制和程序可能无法防止或发现所有错误或欺诈行为。
我们受“外汇法”某些报告要求的约束。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易法”提交或提交的报告中所需披露的信息在证券交易委员会规则和表格规定的时间内积累并传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们认为,任何披露管制和程序,或内部控制和程序,无论构思和运作如何良好,都只能提供合理的保证,而不是绝对的保证,以确保控制制度的目标得到实现。这些固有的限制包括这样的现实:决策中的判断可能是错误的,而故障可能是由于简单的错误或错误而发生的。此外,某些人的个人行为、两人或两人以上的勾结或未经授权的控制可以规避控制。因此,由于我们的控制系统固有的局限性,可能会发生错误或欺诈所造成的误报或披露不足的情况,而不会被发现。
与投资于外国私人发行公司或荷兰公司有关的风险
我们是一家外国私人发行商,因此,我们不受美国代理规则的约束,并受“外汇法”的报告义务的约束,这些义务在某种程度上比美国国内上市公司的义务更为宽松,频率也较低。
我们根据“外汇法”作为一家具有外国私人发行者地位的非美国公司进行报告。由于我们符合“外汇法”规定的外国私人发行者的资格,尽管我们在这方面受荷兰法律和法规的约束,并打算向证券交易委员会提供季度财务信息,但我们不受适用于美国国内上市公司的“外汇法”某些规定的限制,包括:
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“外汇法”中关于就根据“外汇法”登记的证券征求委托书、同意或授权的条款; |
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(B)“交易法”中要求内部人公开报告其股票所有权和交易活动的条款,以及在短期内从交易中获利的内幕人士的责任;以及 |
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{Br}根据“交易所法”的规定,在发生特定重大事件时,必须向证券交易委员会提交关于表10-Q的季度报告,其中载有未经审计的财务和其他具体信息,或目前关于表格8-K的报告。 |
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此外,外国私人发行人必须在每个财政年度结束后120天才以表格20-F提交其年度报告,而加速申报的美国国内发行人必须在每个财政年度结束后的75天内以表格10-K提交其年度报告。外国私人发行者也不受“公平披露条例”的约束,其目的是防止发行人选择性地披露重要信息。由于上述原因,您可能没有向非外国私人发行者的公司的股东提供同样的保护。
我们可能失去我们的外国私人发行者地位,这将要求我们遵守“外汇法”的国内报告制度,并导致我们承担重大的法律、会计和其他费用。
我们是外国私人发行者,因此我们不必遵守适用于美国国内发行人的“外汇法”的所有定期披露和现行报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行者的地位,我们可以:
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我们普通股的多数必须由美国非居民直接或间接拥有记录;或 |
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我们的大多数“执行官员”或董事可能不是美国公民或居民,我们50%以上的资产不能设在美国,我们的业务必须主要在美国境外管理。 |
如果我们失去这一地位,我们将被要求遵守“外汇法”报告和适用于美国国内发行人的其他要求,这些要求比对外国私人发行者的要求更为详细和广泛。
我们也可能被要求根据不同的SEC和NASDAQ规则改变我们的公司治理实践。根据美国证券法,如果我们必须遵守适用于美国国内发行人的报告要求,我们的监管和合规成本可能会大大高于我们作为外国私人发行者所承担的成本。因此,我们预计,丧失外国私人发行者地位将增加我们的法律和财务合规成本,并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们还预计,如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规则和条例,我们将更难和更昂贵地获得董事和高级人员责任保险,而且我们可能需要接受减少的承保范围或承担更高的费用以获得保险。这些规则和条例也会使我们更难吸引和留住合格的监事会成员。
我们目前在“国际财务报告准则”下报告我们的财务结果,这与美国公认会计原则在某些方面存在重大差异。
目前我们根据“国际财务报告准则”报告我们的财务报表。“国际财务报告准则”和“公认会计准则”在收入确认、基于股票的补偿费用、所得税和每股收益等方面的差异已经存在,今后可能也可能存在重大差异。因此,如果按照美国公认会计原则编制,我们的历史或未来期间的财务信息和报告收益可能会有很大的不同。此外,我们不打算提供国际财务报告准则和美国公认会计原则之间的协调,除非这是适用的法律所要求的。因此,您可能无法将我们根据“国际财务报告准则”编制的财务报表与根据美国GAAP. 编制财务报表的公司进行有意义的比较。
我们公司章程或荷兰公司法的规定可能会阻止对我们有利的收购出价,并阻止或挫败任何更换或撤换管理委员会和监事会的企图。
公司章程中的某些规定可能会使第三方更难获得对我们的控制权,或使我们的管理委员会或监事会发生变化。这些规定包括:
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授权向保护基金会支付面值25%的一类优先股,为此,我们在行使看涨期权时,给予该保护基金会一种永久和多次行使的看涨期权,但以相等的优先股数为限,较小者:(I)当时相等于我们已发行股本的股份总数减去保护基金当时已持有的优先股数目(如有的话)或(Ii)最高限额 |
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根据公司章程可根据我们的授权股本发行的优先股数量; |
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(B)规定我们的管理委员会成员和监事会成员只能由我们的监事会根据具有约束力的提名任命,该提名可由占我们已发行股本一半以上的股东的三分之二多数作废; |
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规定,我们的管理委员会成员和监事会成员只能由我们的股东大会以占我们发行股本50%以上的三分之二多数票(除非监事会提议撤职)予以免职或停职;以及 |
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规定某些事项,包括公司章程的修订,只能提交股东表决,由我们的管理委员会就我们的监事会批准的一项建议进行表决。 |
如上文所述,我们已采取反收购措施,给予保护基金会一个永久和反复行使的看涨期权,赋予保护基金会在一定条件下获得上述优先股数量的权利。这种优先股的发行将在保护基金会行使看涨期权时发生,不需要股东的同意。这种措施会使我们的收购变得更加困难或更具吸引力,因此,我们的股东可能无法从控制权的改变中获益,也无法实现控制溢价的任何潜在变化,而这些变化可能会对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。
我们没有义务也没有遵守“荷兰公司治理守则”的所有最佳做法规定。这可能会影响你作为股东的权利。
作为一家荷兰公司,我们受DCGC的约束。该委员会载有管理委员会、监事会和股东(即股东大会)之间关系的原则和最佳做法规定。DCGC以“遵守或解释”原则为基础。因此,要求各公司在其向荷兰提交的年度报告中披露它们是否遵守DCGC的规定。如果他们不遵守这些规定(例如,由于纳斯达克的一项相互冲突的要求),我们必须说明不遵守这些规定的原因。
DCGC适用于在政府认可的证券交易所上市的所有荷兰公司,无论是在荷兰还是在其他地方,包括纳斯达克。我们没有遵守DCGC的所有最佳做法规定。这可能会影响你作为股东的权利,而且你可能得不到与荷兰公司股东完全遵守DCGC的同等程度的保护。
我们打算在某些情况下依赖纳斯达克股票市场规则,这些规则允许我们遵守适用的荷兰公司治理惯例,而不是相应的美国国内公司治理惯例,因此,你作为股东的权利将不同于作为美国国内发行人股东的权利。
作为普通股在纳斯达克全球市场上市的外国私人发行商,我们在某些情况下被允许遵循荷兰公司治理惯例,而不是纳斯达克市场规则的相应要求。选择遵循母国惯例而不是纳斯达克要求的外国私人发行人必须事先向纳斯达克提交本国独立律师的书面声明,证明发行人的做法不受本国法律的禁止。此外,外国私人发行人必须在向证券交易委员会提交的年度报告中披露其不遵守的每一项要求,并说明所遵循的母国惯例,而不是任何此类要求。我们打算在适用于股东大会的法定人数要求和为股东大会提供委托书声明方面遵循荷兰公司治理做法,而不是采用相应的美国公司治理做法。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例,我们的公司章程不提供法定人数要求(荷兰法律除外),一般适用于股东大会。虽然我们确实打算向股东提供股东大会的议程和其他相关文件,但荷兰法律没有关于征求代理人和
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在荷兰,征求代理人不是一种普遍接受的商业惯例。因此,我们的股东可能得不到纳斯达克公司治理规则规定的相同保护。
如果我们被定性为美国联邦所得税的被动外国投资公司,我们普通股的某些美国持有者可能会遭受不利的税收后果。
一般来说,如果在任何应税年度,至少75%的总收入是被动收入,或至少50%的资产属于产生被动收入或为生产包括现金在内的被动收入而持有的资产,我们将被定性为被动外国投资公司,或PFIC,为了美国联邦所得税的目的。就这些测试而言,被动收入包括从出售或交换投资财产中获得的股息、利息和收益,以及租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费,这些都是从与积极经营贸易或业务有关的无关各方收到的。如果我们被定性为PFIC,我们的美国股东可能会遭受不利的税收后果,包括将出售普通股实现的收益视为普通收入,而不是资本收益,损失适用于美国股东在我们普通股上收取的股息的优惠利率,还有利息费用适用于我们的分配和股票销售的收益。有关更多信息,请参见项目10.E:“税收”。
我们作为任何应税年度的PFIC的地位将取决于我们每年的资产和活动,而且由于这是在每个应税年度结束后每年作出的实际决定,因此不能保证我们不会被视为当前应税年度或未来任何应税年度的PFIC。我们资产的市值,可能在很大程度上是根据我们普通股的市价来决定的。由于科技公司的市场价格特别不稳定,普通股的市价可能会波动,而且可能会大幅波动。此外,我们的收入和资产的构成将受到我们如何和多快地使用我们的现金,包括通过先前提供的资金筹集的任何现金的影响。根据我们的总资产平均价值和收入构成,我们认为2018年应纳税年度我们不是PFIC。
如果我们在任何应税年度被视为PFIC,我们目前不打算提供美国持有者进行“合格选举基金”(QEF)选举所需的信息,而潜在投资者应假定没有QEF选举。
你可能对我们作出的任何美国或其他外国判决在荷兰可能难以执行。
我们是根据荷兰的法律成立的。我们目前在美国只有有限的业务。我们的大部分资产目前位于荷兰。我们的管理委员会、监事会和高级官员大多居住在美国以外的地方。因此,投资者可能无法在美国境内向这些人提供诉讼服务,也不可能在美国法院对他们或我们执行诉讼,包括以美国联邦证券法的民事责任条款为依据的判决。此外,尚不清楚荷兰法院是否会仅根据美国联邦证券法向荷兰主管法院提起诉讼,对我们或我们的任何董事总经理或监督董事施加民事责任。
美国和荷兰目前没有一项条约规定在民事和商业事务中相互承认和执行仲裁裁决以外的判决。因此,由美国法院作出的付款的最终判决,无论是否完全以美国证券法为依据,在荷兰都不会自动得到承认或强制执行。为了获得在荷兰可强制执行的判决,对美国法院作出最终和决定性判决的一方必须向荷兰的主管法院提出索赔。该当事方可向荷兰法院提交美国法院作出的最后判决。如果荷兰法院认为美国法院的管辖权是基于国际上可以接受的理由,并且遵守了适当的法律程序,荷兰法院原则上将使美国法院的判决具有约束力,除非这种判决违反荷兰的公共政策原则。荷兰法院可能拒绝承认和执行惩罚性赔偿或其他裁决。此外,荷兰法院可以减少美国法院给予的损害赔偿数额,并承认损害赔偿只有在必要的情况下才能赔偿实际损失或损害。在荷兰的美国法院判决的执行和承认完全受“荷兰民事诉讼法”的规定管辖。
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由于缺乏上述条约,美国投资者可能无法对我们或我们的管理委员会或监事会成员、代表或此处点名为荷兰或美国以外国家的某些专家强制执行在美国法院就民事和商业事项作出的任何判决,包括根据美国联邦证券法作出的判决。
股东的权利和责任受荷兰法律管辖,在某些重要方面不同于美国法律规定的股东权利和责任。
我们的公司事务受我们的公司章程、内部规则和在荷兰注册的公司的法律管辖。根据荷兰法律,我们股东的权利和监事会成员的责任不同于美国一些司法管辖区的法律。荷兰法律要求我们的管理委员会和监事会在履行职责时考虑到ProQR治疗公司、其股东、其雇员和其他利益相关者的利益,而不仅仅是我们股东的利益。此外,作为一家荷兰公司,我们不需要征求委托书或为股东大会准备委托书。荷兰法律对美国式的委托书没有监管制度,尽管荷兰法律允许代理投票,但委托书在荷兰并不是一种广泛使用的商业惯例。此外,股东的权利和股东的许多权利,例如股东权利的行使,受荷兰法律和我们的公司章程管辖,不同于美国法律规定的股东权利。例如,荷兰法律不授予希望对公司合并或合并时支付的代价提出质疑的公司股东的评估权。
项目4:公司信息
公司的历史和发展
ProQR治疗学致力于通过创造转化RNA药物来改变生命,以治疗严重的遗传性罕见疾病(有时称为孤儿疾病),如Leber‘s先天性黑坏死10、2型Usher综合征和常染色体显性视网膜色素变性。基于我们独特的专有rna平台技术,我们正在与患者和所爱的人一起发展我们的管道。
ProQR成立于2012年2月,由Daniel de Boer、Gerard Platenburg、Henri Termeer和Dinko Valerio创立。德波尔先生是一位充满激情和干劲十足的企业家,也是严重遗传疾病患者的倡导者。他组建了一支经验丰富的成功生物技术高管团队,担任联合创始人、管理团队成员和早期投资者。该团队在多个治疗领域发现和开发产品方面具有丰富的经验。截至2018年12月31日,我们通过在纳斯达克全球市场(NASDAQGlobalMarket)公开发行股票和私募股权证券,筹集了2.51亿欧元的总收益。此外,我们还从支持我们的项目的病人组织和政府机构获得了赠款、贷款和其他资金,其中包括在创新信贷计划下的基金会对抗失明基金会、大牛肝菌病研究伙伴关系、表皮松解病医学研究组织和荷兰政府的赠款、贷款和其他资金。ProQR总部位于荷兰莱顿。
我们的法律名称是ProQR治疗学N.V.,我们于2012年2月21日在荷兰注册成立。2014年9月23日,我们从一家有限责任的私营公司改组为一家有限责任的上市公司。我们公司在荷兰莱顿设有法定席位。其总部和注册办事处地址为Zernikedreef 9,2333 CK Leiden,荷兰,电话:+31 88 166 7000。我们在美国的服务代理的名称和地址是CT公司系统,纽约第八大道111号,纽约,10011。我们还在美国马里兰州剑桥租用办公室。
自2014年9月18日以来,我们的普通股已在纳斯达克全球市场上市,代码为PRQR.
业务概况
我们是一家创新的生物制药公司,致力于以RNA为基础的治疗技术的发现和发展,以治疗严重的遗传罕见疾病。利用我们的RNA平台,我们正在为有需要的病人建立一条治疗药物的管道。我们的药物开发计划是以单链RNA寡核苷酸为基础的。
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这是化学修饰,以提高稳定性和细胞摄取,并打算纠正潜在的原因,疾病通过修复基因缺陷的RNA。虽然我们所有的化合物都是以RNA为基础的,但根据引起疾病的突变类型,可以使用多种作用机制。我们认为,与其他治疗方法相比,这种有针对性的治疗方法在治疗我们所针对的罕见遗传疾病方面具有若干优势。
我们目前的管道包括眼科和皮肤科的课程。在眼科,我们有一个深而宽的管道与塞波法森(前命名为QR-110)莱伯的先天性红肿10,或LCA 10作为我们最先进的程序。我们目前正计划在2019年上半年使用sepofarsen启动一个潜在的关键阶段2/3临床试验,同时完成第1/2阶段的临床试验,该试验报告在中期分析期间视力有了迅速和持续的改善。在皮肤科,我们最先进的计划,QR-313,针对营养不良的大疱性表皮松解症,或DEB,一种严重的遗传性水疱性皮肤病。我们最近宣布,计划从我们正在进行的盲目阶段1/2临床试验中进行中期分析,并对我们的投资组合进行战略审查,该项目的进一步发展将由Wings治疗学公司进行。
除了我们的临床组合,我们发现并开发了一种新的专有RNA编辑平台技术,称为Aximer。Aximer的编辑寡核苷酸,或EONS,旨在招募内源性腺苷脱氨酶作用于RNA,或ADAR酶,使RNA中的单核苷酸变化,以高度特异性和针对性的方式,在一个理想的位置。我们相信我们的Aximer平台可能适用于20,000多个致病突变。
我们继续评估我们的产品候选人的开发和商业化计划,并打算评估这些项目的有益合作或伙伴关系的机会。此外,利用我们的发现引擎,该引擎旨在产生一条广泛的产品候选管道,我们寻求为那些我们认为将从这种伙伴关系中受益的项目建立战略伙伴关系,并将其他选定的项目独立推向商业化。
我们的RNA修复技术
dna包含的基因为身体提供指令,使细胞的所有功能构成块,如蛋白质。为了从DNA到蛋白质,细胞首先在一个叫做转录的过程中将DNA中的信息复制到RNA中。然后,RNA在一个叫做翻译的过程中充当制造蛋白质的蓝图。基因疾病是由DNA中的突变或缺陷引起的。这些突变被复制到RNA蓝图中,这意味着所产生的蛋白质也是错误的。其结果是一种缺失的、有缺陷的或有毒的蛋白质,阻止细胞履行其正常功能导致疾病。
我们收集了一个新的RNA修复技术工具箱,我们相信我们可以使用这些技术来针对目前无法治疗或有效治疗方案有限的遗传病。修复RNA可以带走
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疾病的潜在遗传原因,而不必对病人的DNA进行永久的改变。我们目前的分子都是以RNA为基础的单链寡核苷酸,这些寡核苷酸都是经过化学修饰的,因此不需要载体或包膜来传递。
技术工具箱的范围从剪接校正,目的是恢复正常的信使RNA和蛋白质,外显子跳过,我们的目的是排除变异的部分RNA和恢复蛋白质的功能,从一个缺口技术,可以防止一个有毒的突变蛋白的形成。我们相信我们的RNA修复方法比DNA方法有很多优点,比如基因治疗和基因编辑。这些RNA修复方法可使我们开发新的基因疾病RNA疗法,并对患有这些疾病的患者的生活产生有意义的影响。
研发管线 |
Sepofarsen治疗Leber先天性无汗症10例
Leber‘s先天性黑斑病(LCA)是儿童致盲最常见的遗传原因之一,其中LCA 10是最严重的致盲类型之一。患有LCA 10的人通常在生命的头几年就失明,目前还没有经过批准的治疗方法。CEP290基因中最常见的突变是P.Cys998X(又称C.2991+1655A>G)。尽管流行率各不相同,但根据我们的估计,我们相信这种突变发生在西方世界大约2,000名病人身上。
我们正在为因P.Cys998X突变而患有LCA 10的患者开发sepofarsen(前称QR-110)。Sepofarsen的目的是通过剪接校正修复RNA中的潜在原因。这种RNA剪接校正旨在导致正常或野生型的CEP 2 90蛋白停止或潜在地逆转疾病。Sepofarsen的设计是通过眼内玻璃体内注射。
由于P.Cys998X突变,1/2期临床试验正在成人和儿童中进行。2018年9月,我们报告了一项中期分析,证实了概念的临床证明,在大多数患者中,视力的迅速和持续改善就表明了这一点。在2019年1月,我们与美国食品和药物管理局(FDA)达成协议,设计了第2/3期塞波法森临床试验。这一计划阶段的2/3临床试验,命名为照明,预计将在2019年上半年开始,并可作为该项目的唯一注册试验。除了sepofarsen,我们还有一个额外的发现阶段程序,qrx-136,用于CEP 2 90中的另一个突变。
Sepofarsen已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药物的称号,并获得美国FDA的快车道认证。
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Usher综合征2型的 qr-421 a和qr-411
Usher综合征是导致听力损失和失明的主要原因。到目前为止,在临床开发中还没有批准的治疗方法或产品可用于治疗与该疾病相关的视力丧失。Usher综合征2型是最常见的Usher综合征之一,是由USH2A基因突变引起的,该基因编码一种叫做usherin的蛋白质。
我们正在为USH2A外显子13突变开发QR-421a,为USH2A PE 40突变开发QR-411。在西方世界,大约16,000名患者因USH2A基因外显子13的突变而丧失视力,约1,000名患者受到PE 40突变的影响。这两种产品都是RNA疗法,目的是通过玻璃体内注射来恢复眼部的功能性usherin蛋白以恢复视力。除了qr-421 a和qr-411,我们还有一个额外的发现阶段程序,qrx-461,用于USH2A中的另一个突变。
QR-421a的临床开发已经开始,我们计划在2019年中期宣布正在进行的1/2安全性和有效性试验的数据。qr-411目前正在进行临床前测试。
qr-421 a和qr-411已被FDA和EMA指定为孤儿药物.qr-421 a还被fda授予快速通道认证。
常染色体显性遗传性视网膜色素变性的 qr-1123
常染色体显性视网膜色素变性(AdRP)是以进行性视力下降为特征的。症状通常始于青少年早期,包括夜盲症和周边视力下降,导致隧道视力。最终,病人失去了中心视力,在成年后完全失明。在美国,Rho基因的P23H突变是导致adRP的最常见的突变,影响到大约2500名患者。
我们正在开发由Ionis制药公司发现并于2018年10月获得许可的QR-1123。QR-1123是通过抑制突变蛋白的形成来治疗P23H adRP的。通过突变特异性基因敲除,QR-1123选择性地针对突变体p23HRNA进行RNase H1切割,而不影响野生型RNA。通过减少突变体rna,可潜在地阻止或逆转光感受器的毒性损失和随后的视力丧失。
目前,QR-1123计划正处于IND提交的最后准备阶段.我们计划在2019年将qr-1123计划推进到1/2阶段的临床试验中。
大疱性表皮松解症的 QR-313(DEB)
萎缩性大疱性表皮松解症(DEB)是一种严重的皮肤疾病,它会导致全身(包括粘膜)的严重起泡和愈合不良。隐性型DEB(RDEB)患者的预期寿命有限,生活质量低。目前除了密集和昂贵的姑息治疗外,没有其他治疗方法可用于DEB。DEB是由COL7A1基因突变引起的,这种突变导致了功能型胶原VII(C7)蛋白的缺失,而C7蛋白是连接皮肤外层(表皮)和真皮的锚定纤维所必需的。
我们正在为COL7A1基因的第73号外显子开发QR-313。在西方世界,大约有2,000名DEB患者在这部分基因中有一个突变。QR-313是设计用于局部应用于病人的伤口作为水凝胶,目的是恢复功能的C7蛋白,能够形成锚定的纤维,以提高皮肤的力量。除了qr-313之外,我们还有一个发现阶段程序,用于处理导致deb. 的其他突变。
{Br}在计划的中期分析和战略审查之后,管理层选择将正在进行的第1/2阶段研究转移到Wings治疗学。由于第73号外显子突变而对DEB患者进行的1/2期试验将保持致盲状态,并将继续招收患者。ProQR将与Wings治疗学和EBRP紧密合作,支持其提高DEB患者QR 313的努力。
qr-313已被FDA和EMA指定为孤儿药物。
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囊性纤维化(CF)
囊性纤维化(CF)导致黏性黏液在重要器官中积聚,破坏体内的多个过程。胰腺酶被阻止进入肠道,而肺中厚厚的粘液层对破坏性细菌来说是一个很好的环境。厚厚的黏液使肺部很难从这些细菌中清除出来,并导致正常的感染和炎症。这个过程损伤肺部,导致频繁住院和肺衰竭。
我们正在为引起CF的最常见的突变,即CFTR基因的F508del突变进行洗脱,影响大约85%的CF患者。两项在CF患者中进行的放散的全球临床试验已经完成。研究001,在70例CF患者中进行了1b期安全性和耐受性临床试验,在18例CF患者中进行了002项概念临床试验的证明。在这两项临床试验中,卢福森都被观察到是安全和耐受性好的,两项试验都显示出令人鼓舞的信号,表明卢福森有可能成为一种有意义的治疗方法,治疗有两个拷贝的F 508 del突变(纯合子)的CF患者。
Eluforsen已经被FDA和EMA指定为孤儿药物。Eluforsen还被FDA授予快车道称号。
Aximer RNA编辑技术
Aximer平台是ProQR公司发明的一种新颖的专有RNA编辑技术。这项技术的基础是编辑寡核苷酸,或称EONS,旨在招募ADAR酶(腺苷脱氨酶作用于RNA),在期望的位置以高度特异性和靶向性的方式对RNA进行单核苷酸改变。ProQR正在寻求专利保护的方法,允许招募内源性ADAR,使用Eons作为唯一的药物模式,消除过度表达(人工)ADAR蛋白、引导RNA或其他大型复杂成分的需要。
Eons招募内源性RNA编辑酶是一种可以通过逆转潜在突变来治疗遗传病的新药物的重要治疗机会。ADARS存在于大多数人类细胞中,并自然使RNA中腺苷对肌苷(A-to-Ⅰ)发生变化.由于肌苷被细胞解释为鸟苷,EON介导的靶向编辑反应有可能有效地将任何RNA中所选择的腺苷(A)修饰为鸟苷(G)。这可以恢复原来的序列,或者带来一个新的A到G的改变,以治疗遗传病。目前的估计表明,导致疾病的人类群体中有超过20,000 G到A的突变。
在体外和体内工作表明,Eons一般适用于基因Gto-A突变的校正。我们与RNA编辑方面的领先学术专家一起,继续推进我们的AxiomaRNA编辑技术,以开发遗传病的治疗方法。
早期管道
除了上面提到的项目,我们还有更多的早期项目在我们的计划中,针对的基因疾病和深刻的未得到满足的医疗需求。
QR-504治疗Fuchs内皮性角膜营养不良
Fuchs角膜内皮营养不良症3(FECD3)是一种常见的眼部常染色体显性变性疾病。随着年龄的增长,内皮细胞丢失,最终导致进行性角膜混浊,视力下降和疼痛的上皮泡。目前除了角膜(内皮)移植治疗晚期疾病外,没有其他治疗选择。捐助者的可得性、排斥的风险和侵入性手术的固有风险是这一程序的一些局限性。FECD3是由TCF 4基因的三核苷酸CTG重复扩增引起的。据估计,在美国,超过4%的40岁以上的人受到FECD的影响,在其他全球地区也有类似的流行情况。突变的TCF 4 mRNAs以核RNA的形式积累,并在角膜内皮细胞中破坏mRNA的剪接。QR-504以突变的mRNA为靶点,目的是减少基因的积累和剪接破坏。QR-504目前正处于探索阶段,我们打算开始进行印证研究.
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Stargardt‘s病 QR-1011
Stargardt‘s病是最常见的遗传性黄斑营养不良症,导致中心视力进行性丧失。大多数患Stargardt‘s病的患者随着年龄的增长,会发展到法定失明或更严重的程度。目前尚无治疗办法。它与ABCA 4基因突变有关,导致视网膜光感受器细胞丢失。c5461-10T>C突变影响了西方世界约7000例患者,导致ABCA 4 mRNA的异常剪接。QR-1011旨在恢复正常的剪接,导致野生型mRNA和蛋白的产生,从而阻止或潜在地逆转这种疾病。qr-1011目前正处于领先优化阶段。
亨廷顿病QRX-704
亨廷顿病(HD)是一种遗传性进行性神经退行性疾病,也是最常见的遗传病之一。症状包括不自觉的运动,不协调,言语障碍,认知衰退和抑郁。HD患者的预期寿命缩短,目前还没有治疗疾病的方法。这种疾病是由HTT基因中的CAG核苷酸重复扩大引起的,导致一种突变的杭丁质蛋白被切割成有毒片段,在神经细胞中积累。QRX-704被设计用于修饰HTTmRNA,以防止有毒片段的形成,而Httingtin蛋白则保持功能。QRX-704目前正处于发现阶段。
我们的战略
我们致力于改善病人和他们所爱的人的生活,通过发展RNA治疗严重的基因罕见疾病。我们相信,以下概述的战略使我们能够建立一个可持续的、独立的企业,为所有利益攸关方创造价值。我们战略的关键要素包括:
· |
为有需要的病人开发药物。通过我们的以病人为中心的方法,我们致力于开发最好的课堂治疗,并提高对我们的目标条件的理解。由于RNA治疗已经成为一种既定的方式,我们正在为患有罕见疾病的患者提供新的应用。 |
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迅速推进我们的眼科平台。sepofarsen在第1/2期试验中期分析中观察到的恢复视力的初步结果为RNA治疗遗传性眼病的潜在机会建立了信心。因此,我们计划迅速推进我们的眼科学项目,以治疗一系列没有或有限的治疗方案的遗传性眼病。作为我们称为“ProQR远景2023战略”的五年计划的一部分,到2023年,我们的目标是获得我们眼科管道中的前两种产品的市场批准,并在这两种产品之外建立一个由十种或十种以上项目组成的深管道,我们预计其中三种产品将处于后期开发阶段。 |
· |
独立地商业化眼科药物组合。我们计划在北美和欧洲独立地将治疗遗传性视网膜疾病(IRDS)的药物组合商业化,并为其他地理区域寻找合作伙伴。在为预计2021年推出的sepofarsen计划建立商业基础设施的同时,我们预计这一基础设施将为患有其他IRD的患者提供服务,如Usher综合征或Stargardt‘s病,因为IRD患者通常由30个IRD枢纽中心之一看到。 |
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利用我们的管道通过战略考虑外授权,剥离或合作伙伴关系。我们计划在眼科之外继续推进我们发现管道中的程序和技术,并有选择地与合作伙伴合作,开发我们不打算独立开发的项目和产品,并将其商业化。 |
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将我们的AxiomaRNA编辑平台扩展到特定的治疗领域。我们的新型专有RNA编辑平台技术Aximer是利用寡核苷酸编辑RNA中单个核苷酸的一种新方法。我们相信,我们的爱荷醇技术可能适用于20,000多个致病突变.在2019年及以后,我们计划在选定的治疗领域建立阿希默,并通过寻求许可证、合作伙伴关系和其他战略关系,继续验证和创造平台的价值。 |
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以病人为中心的方法
ProQR的目标是开发一流的治疗方法,并通过意识、教育和提高对我们所针对的条件的了解来改善病人的护理。为了实现这一目标,ProQR致力于在整个药物开发过程中将患者的声音整合到我们的决策中,因为我们相信以病人为中心的战略对我们的成功至关重要。因此,我们的病人和医疗社区参与(PMCE)团队与我们服务的社区积极合作和倾听,以确保患者的声音在内部得到代表。
Sepofarsen治疗Leber‘s先天性无汗症10(LCA 10)
LCA背景
Leber‘s先天性无汗病(LCA)是儿童致盲最常见的遗传原因。在CEP290(290 kDa的中心体蛋白)基因中,P.Cys998X突变(也称为C.2991+1655 A>G)是最常见的突变,通常属于最严重的疾病表型(LCA 10)。这种突变导致视网膜光感受器细胞内CEP 2 90蛋白的显著下降。受这种突变影响的患者通常在生命的头几年就会失明。LCA 10的临床特征包括视力丧失、眼球不自主运动或眼球震颤、瞳孔反应异常以及视网膜电图(ERG)上无可见光感受器电信号。
P.Cys998X的
表示 |
[br]LCA遗传学 有20多个基因与造成LCA的基因缺陷有关。最常见的突变是导致LCA 10的CEP290基因中的P.Cys998X。p.Cys998X突变是CEP290基因中的一个单核苷酸替换,它在第26外显子和第27外显子之间创建了一个新的剪接位点,也称为神秘剪接位点。在剪接前mRNA时,这会导致部分内含子或假外显子被包含在mRNA中。假外显子含有一个早熟的终止密码子,因此mRNA不能翻译成全长的CEP290蛋白。CEP 2 90蛋白参与了光感受器细胞连接纤毛的形成和稳定性,促进了蛋白质从内段到细胞外段的运输。当CEP 2 90缺失时,正常的蛋白质向感光细胞外段的转运受到干扰,导致外节的缩短和光转导功能的丧失。 |
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LCA的流行及诊断
在西方世界,LCA影响着大约15,000名病人。尽管诊断率各不相同,但我们的估计表明,最常见的P.Cys998X突变发生在西方世界大约2,000名病人身上。
病人最初是通过临床症状来诊断的。眼球震颤,眼睛的快速非自主运动,往往是第一个可见的症状,也是眼睑数字信号,包括戳眼、按压和擦眼。视力障碍或失明随着年龄的增长而变得明显。经过眼科检查后,LCA被诊断出来。对导致LCA的所有已知突变进行基因筛查,以确认诊断并确定LCA的类型,以便使患者有可能获得最准确的预后(大约30%的患者携带迄今尚未发现的突变)。
LCA 10
的处理方法
目前还没有批准治疗P.Cys998X相关LCA 10的患者,疾病管理目前在性质上是支持性的。眼睛是一种含有物理细胞屏障的器官,非常适合于寡核苷酸治疗。这些自然屏障强烈地限制了细胞和大分子进出眼睛的自由,从而限制了局部治疗的系统性暴露。
Sepofarsen用于LCA 10,拼接校正 |
Sepofarsen治疗LCA 10 Sepofarsen(以前命名为QR-110)被设计用来通过剪接校正来治疗LCA 10。通过与前mRNA结合,sepofarsen的目的是沉默由P.Cys998X突变引起的神秘剪接位点。因此,剪接机可以正确地处理前mRNA,从而产生正常的mRNA,并有望产生全长功能性野生型CEP290蛋白。塞波法森的设计是通过玻璃体内注射。 Sepofarsen被美国FDA和欧盟委员会指定为孤儿。Sepofarsen还被美国FDA授予快车道称号。 |
Sepofarsen与前mRNA结合,使隐秘的剪接位点沉默,导致正常mRNA的产生。 |
Sepofarsen的临床进展
我们的LCA 10临床前模型所见的活性为塞波法森的临床发展和治疗潜力提供了有力的支持。塞波法森的临床研究始于2017年下半年。
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第1/2期开放标签,多次剂量,剂量递增研究,以评估塞波法森的安全性和耐受性,研究PQ-110-001。这项试验目前正在进行中(注册完成),其中包括5名儿童(年龄8至17岁)和6名成年人(≥18岁),他们由于CEP 2 90基因的一个或两个拷贝的P.Cys998X突变而具有LCA 10。参与者每隔三个月接受四次玻璃体内注射塞波法森(Sepofarsen)。根据最新的数据显示,塞波法森在视网膜上的半衰期更长,患者的剂量已经调整为每六个月一次,他们的前2次注射间隔3个月。这项研究正在美国和欧洲三个具有遗传视网膜疾病专业知识的中心进行。
试验的主要目的是安全和耐受性。次要目标包括药物动力学以及通过最佳矫正视力(Bcva)、全场刺激试验(Fst)、光学相干断层扫描(OCT)、瞳孔光反射(PLR)、活动过程和动眼神经不稳定性(Oci)等最佳矫正视力点来恢复/改善视力和视网膜结构。有报告称,一个主题的愿景有了实质性改善,因此决定对截至2018年8月16日收集的数据进行临时分析。
安全数据
在中期分析(2018年8月16日)时,报告的治疗-紧急不良事件(TEAES)大多是轻微的,没有眼内炎症的迹象。报道了与注射过程有关的轻微局部反应,如结膜出血;这种事件是典型的玻璃体内注射。为了支持(2018年12月)有关将该项目推进到潜在的注册试验的监管讨论,在中期分析之后进行了进一步的安全跟踪,在中期分析中,在较长时间内观察到的不良事件包括轻度的囊样黄斑水肿和晶状体混浊。在最高剂量的两例患者中,观察到了囊样黄斑水肿,并对治疗标准作出了反应。有6名有晶状体混浊的参与者,其中3名进行了矫正性晶状体置换。这些事件被认为可能与研究药物有关,并与其他眼科和玻璃体内寡核苷酸治疗的情况一致。进行剂量调整(剂量和给药间隔)。这项研究没有中断。
功效数据
从PQ-110-001中对疗效数据的中期分析证实了概念的临床证明,如BCVA的改善和活动过程的改善以及眼球不自主运动(眼球震颤)的减少所支持的。通过对FST的改进,证实了机械概念的正确性.重要的是,分析的四个端点显示了一致的改善(表1)。在大约60%的受试者中,多项独立测量的视觉功能在接受治疗的眼睛中得到改善,但在对侧眼中没有改善。
表1临时分析(2018年8月16日截止数据)评估的功效终点摘要
端点 |
单位 |
方向显示改进 |
响应阈值 |
从第三个月的基线变化 平均(SEM) |
||
{Br]处理 |
未处理 |
|||||
{br]总体 |
||||||
最佳矫正视力(ETDRS/BRVT)(n=8) |
LogMAR |
↓=改进 |
> -0.3 |
-0.67 (0.32) |
0.02 (0.05) |
|
全场刺激红(FST红)(n=7) |
cd/m2 |
↓=改进 |
|
-0.74 (0.35) |
-0.23 (0.18) |
|
全场刺激蓝(FST蓝)(n=7) |
cd/m2 |
↓=改进 |
|
-0.91 (0.38) |
-0.02 (0.11) |
|
流动课程(n=7) |
电平 |
↑=改进 |
> 2 |
2.57 (1.19) |
1.36 (1.04) |
|
眼震追踪(n=7) |
Log10毫米级 |
↓=改进 |
|
-0.14 (0.08) |
-0.04 (0.06) |
缩略语:BRVT=伯克利初级视力测验;CD/m2=烛光/平方米对数;ETDRS=早期治疗糖尿病视网膜病变研究;LogMAR=最小分辨角度对数;OCI=动眼圈不稳定性
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最佳矫正视力(BCVA)、功能性视力(活动度)和眼球震颤的测量证实了这些受试者的视力改善。此外,仅在治疗后的眼睛中,红蓝两种波长的FST都有明显的改善。
BCVA是治疗视网膜疾病的一个公认的注册终点,其临床意义改善的阈值为-0.3LogMAR(眼图上的15个字母)。在第三个月,在成人和儿童受试者中,治疗过的眼睛,但不是未治疗的眼睛,都超过了这一阈值。
在移动过程中, 的性能也得到了改善,眼球震颤也减少了。在机械和功能结果测量方面的一致改进证实了这些观测是由于sepofarsen的目标效益所致。下面将更详细地讨论各个端点的结果。
最佳矫正视力(BCVA)
评估BCVA,或使用ETDRS眼图或BRVT眼图(对较严重的视力损害者)。ETDRS对LogMAR1.6很有用,而BVRT将范围扩展到LogMAR4.0,或者仅仅是光感。
图1显示了对BCVA的三个月评估的数据。左眼的深绿色和浅绿色代表治疗眼的均值(SEM)和中位变化,右侧的灰条(无法检测到)代表对侧眼睛的均值(SEM)和中位变化。中间栏的红色三角形代表单个的主题值。虚线表示有临床意义的-0.3 LogMAR.
的水平。
在治疗眼中,平均和中位变化均高于临床有意义的阈值,而对侧眼则无明显改善。如图1所示,在治疗的8名患者中,有5只在3个月时出现了有临床意义的改善,但对侧眼没有任何有临床意义的改善。重要的是,一些只能够感知到手部运动的受试者在三个月内就能读到ETDRS眼图上较大的字母。
虽然这项研究没有显示出统计学意义,但三个月时从基线到对侧眼的平均变化比较有显着性意义(p=0.011;Wilcoxon秩和检验)。
图1第三个月BCVA的均值(SEM)和中位数变化(中期分析) |
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图2指从BCVA的基线到第6个月的变化(中期分析) |
图2显示了经过治疗的眼睛(绿线)和对侧眼(灰色线)的所有可用BCVA测量值随时间的平均变化。治疗后眼的平均剂量增加到有临床意义的程度,此后保持稳定。临床上有意义的改善是观察到治疗的眼睛,但不是对侧的眼睛。这一数字显示了所有八名受试者的三个月数据,但也包括在评估时已达到六个月的四名患者的六个月数据。 |
FST是一种敏感的机械结果度量。这项测试类似于听力测试,但当受试者第一次听到声音越来越大时,他们不按钮,而是在FST中,当他们发现一个越来越亮的红光或蓝光闪过整个视网膜时,他们会按下一个按钮。由于FST是一项非常敏感的测试,因此假设FST的改进将是sepofarsen正在实现其目标的最早和最敏感的指标。
图3显示了三个月的平均(SEM)从基线的能力,看到蓝色和红色的波长。深色的代表治疗的眼睛,较轻的代表对侧的眼睛。两种波长的治疗均有改善,但对侧眼无明显改善。图4显示了使用所有可用数据时响应的稳定性。观察到治疗后眼的改善情况得到了很好的维持。这个数字显示了七名受试者的三个月数据,但也包括在评估时已达到六个月的四名患者的六个月数据。
图3表示(SEM)从基线开始的变化 |
图4表示从基线开始的变化 |
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迁移过程
发展了一种适合LCA 10患者的活动过程,以量化功能视力的改善。该工具涉及不同的布局,增加复杂性,使用多个光照级别。总共,这一系列课程产生了19个等级,第一级是能够通过一个单一明亮背光障碍的短而直的课程;19级光谱的另一端是通过多个障碍的非常模糊的复杂课程的能力。改善是通过病人能够导航的水平来衡量的。
图5显示了三个月的平均值(SEM)的变化,从基线的水平,受试者能够导航。绿色代表治疗的眼睛,灰色代表对侧的眼睛。红色三角形表示单个主题数据点。图6显示了使用所有可用数据时响应的稳定性。绿线代表治疗眼,灰色线代表对侧眼。虚线的水平线代表了预期的有临床意义的阈值,以改善两个水平,或约10倍的光,以成功地通过移动过程所需的光。
临床上有意义的改善出现在治疗的眼睛在三个月.临床上有意义的改善也出现在对侧的眼睛,在一些病人在三个月。然而,对于对侧眼来说,这一组并没有达到临床意义的水平。另外,对侧眼的这种改善似乎是短暂的,如图6所示。
移动性评估的结果支持最佳矫正视力改善的功能意义。
图5表示(SEM)在 |
图6表示从移动的基线开始的变化 |
动眼神经不稳定性(OCI)
眼动不稳(OCI)(眼球震颤的测量)也作了中期分析。眼球震颤是由于无法固定而引起的不自觉的眼球运动。动眼神经不稳定性用激光眼动跟踪测量来量化眼球震颤。
图7显示了三个月的平均(SEM)从基线水平上的眼球震颤.绿色代表治疗的眼睛,灰色代表对侧的眼睛。红色三角形表示单个主题数据点。图8显示了使用所有可用数据时响应的稳定性。绿线代表治疗眼,灰色线代表对侧眼。这个数字显示了七名受试者的三个月数据,但也包括在评估时已达到六个月的四名患者的六个月数据。
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观察到治疗3个月后眼球震颤明显改善,与基础眼和对侧眼相比均有改善。研究人员在OCI测试前的初步临床评估中也注意到了这一改善。从右面板可以看出,随着时间的推移,OCI的改善在接受治疗的眼睛中得到了保持,并且有可能增加。
图7表示(SEM)在 |
图8表示从 |
研究PQ-110-001(临时分析) 的结论
从PQ-110-001的中期分析中可以得到的数据支持塞波法森概念的临床证明,如BCVA的改善和活动过程的改善以及眼球不自主运动(眼球震颤)的减少所支持的。FST的改进支持了机械概念的证明.重要的是,分析的四个端点显示出一致的改善。在大约60%的受试者中,多项独立测量的视觉功能在接受治疗的眼睛中得到改善,但在对侧眼中没有改善。治疗-中期分析后报告的紧急不良事件大多是轻微的,除了报告为中度或严重的三种晶状体混浊事件外。我们打算进一步测试塞波法森的长期安全性和有效性,并开始试验,以一种可控的方式探索剂量反应。
塞波法森临床发展的下一步
研究PQ-110-002是一项扩展性研究,目的是继续为完成PQ-110-001研究的受试者提供治疗,其受益/风险为正。研究PQ-110-002将允许对塞波法森的长期安全性、耐受性和(全身性)暴露进行额外的评估,以及包括持续疗效在内的有效性评估。对侧眼的治疗也可以开始。
此外,照明研究(PQ-110-003)也将启动。本研究是一项双蒙面、随机、对照、多剂量研究,目的是评价塞波法森通过玻璃体内注射对CEP290p.Cys998X突变患者的疗效、安全性、耐受性和全身暴露情况。照射将包括两个有效剂量水平和一个假对照组。疗效评估,包括BCVA,活动过程评分,视网膜成像,视力功能评估,病人报告的结果(PRO)措施,以及安全评估将在选定的研究访问。主要终点将在治疗的12个月内进行评估,但在24个月的治疗期间,所有的疗效和安全性评估将继续进行。对侧眼的治疗也可以开始。
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除了sepofarsen,我们还有一个额外的发现阶段程序,qrx-136,用于CEP 2 90中的另一个突变。
塞波法森的临床前证据
我们已经在体外和体内进行了支持塞波法森临床发展的临床前研究。
Sepofarsen对成纤维细胞
的评价
由于sepofarsen的目标是剪接过程,最直接的可测量的活性结果是CEP 2 90转录本(野生型和突变型)和蛋白质在治疗前后的分析和定量。在临床前的研究中,塞波法森证实了CEP290野生型(正确拼接)mRNA和蛋白在LCA 10例纯合子和复合杂合子中的恢复。
光学杯模型
中的Sepofarsen活性
光学杯是一种由LCA 10患者的成纤维细胞通过皮肤活检获得的视网膜器官模型。这些细胞被重新编程成诱导多能干细胞,或ipsc,然后分化为视网膜色素上皮细胞和神经视网膜细胞,也称为三维视杯。
光学杯模型的临床和分子相关性,再加上缺乏动物模型,使其成为模拟LCA 10机制和有效检测塞波法森潜能的最佳模型。
应用塞波法森(Sepofarsen)照射LCA 10型衍生视杯。首先,我们观察到塞波法森可以在不使用任何转染剂的情况下进入细胞。第二,sepofarsen诱导CEP290野生型mRNA表达的剂量依赖性恢复。第三,CEP290mRNA表达增加也与纤毛细胞百分比和纤毛长度等功能指标的增加有关。
塞波法森视网膜分布
通过向野生型小鼠眼玻璃体内注射塞波法森,证明塞波法森进入视网膜的靶细胞,包括感光细胞。Sepofarsen的组织半衰期很长,根据一个非人类灵长类动物模型中获得的数据对一个密切相关的寡核苷酸进行了大约200天的估计。
Usher综合征2型和非综合征性色素性视网膜炎(NSRP)
的qr-421 a和qr-411
Usher综合征2型背景
Usher综合征是耳聋和失明的主要病因。这种综合征的患者通常进展到一个阶段,他们有非常有限的中心和周边视力和中度至严重的耳聋。病人
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通常出生时有中度至重度的听力损失,随着时间的推移可能恶化。视网膜表型,被称为视网膜色素变性,或RP,其特征是光感受器变性,导致进行性视力丧失。第一种视觉症状通常出现在生命的第二个十年,开始于夜盲症,原因是棒状光感受器开始退化。当杆变性进展,病人失去他们的周围视野,直到病人只有一个剩余的中心岛(隧道视力)。杆退变的进展继续与圆锥的退化,这最终导致完全失明。
外显子13的
表示 |
Usher综合征2型遗传学 2型Usher综合征是由USH2A基因突变引起的,该基因编码usherin蛋白。USH2A基因的突变会破坏uherin的产生,而uherin是一种在光感受器中表达的蛋白质,它是维持这种蛋白的必要条件。USherin也在耳朵中表达,它是耳蜗毛细胞正常发育和听力正常所必需的。在眼睛中,USherin的缺陷会引起RP。USH2A的突变也可能导致NSRP,在NSRP中,患者经历视力损失,但不遭受听力损失。第13外显子突变是USH2A基因中最常见的突变。 疾病流行与诊断 这种疾病的诊断是基于临床症状和眼科评估。基因筛选可以确定引起这种疾病的特定突变。虽然不存在准确的流行数字,但在西方世界,因USH2A外显子13突变而丧失视力的患者估计约为16,000人。在欧洲,PE 40突变出现在大约3-7%的Usher综合征2型人群中,我们估计在西方世界有1,000名患者。这个数字可能是一个相当大的低估,因为许多这些患者不知道第二种疾病,导致等位基因后,外显子测序,表明导致突变是内含子。
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PE 40的
表示 |
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治疗2型Usher综合征的途径
虽然Usher综合征2型患者的听力缺陷至少可以部分减轻使用助听器或耳蜗植入物,但由于USH2A突变引起的视力丧失没有得到批准的治疗方法,而且疾病管理在本质上是支持性的。维生素A和二十二碳六烯酸(DHA)补充剂已被作为药物治疗的选择。两种治疗方法均显示出良好的安全性,但临床疗效有限。我们认为QR-421a和QR-411是治疗USH2A基因外显子13或PE 40突变引起的RP患者的唯一候选产品。由于USH2A蛋白的大小,这类RP不能接受基因治疗。此外,鉴于这种疾病同时影响周围和中央视网膜,目前在基因替换和基因编辑方法中使用的视网膜下程序的局限性将使这些方法不适合针对周边疾病。
QR-421a和QR-411治疗2型Usher综合征
qR-421a是一种治疗由USH2A基因外显子13突变引起的RP的药物。外显子13的突变,包括普遍存在的c.2299delG突变,会破坏usherin的产生。USherin是光感受器维持所必需的。QR-421a旨在诱导USH2A mRNA外显子13的切除或跳跃,导致USH2A mRNA的帧内缺失。由于外显子13编码一个重复部分的usherin蛋白,切除外显子13预计将导致(部分)功能性usherin蛋白。由于外显子跳过的方法,QR-421a不是针对单个突变,而是针对USH2A基因外显子13中的任何突变。
类似sepofarsen的方法,QR-411的目标是纠正假外显子的剪接。在患者中,特定的c.7595-2144A>G(PE 40)突变导致该假外显子异常地包含在成熟的mRNA中,因此缺乏功能性的usherin蛋白。用QR-411剪接校正可导致正常野生型usherin蛋白的恢复.
USH2A exon 13 |
QR-411 USH2A PE40 |
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qr-421 a和qr-411已被FDA和EMA指定为孤儿药物.qr-421 a还被fda授予快速通道认证。
QR-421a 的临床研究进展
我们相信临床前研究的结果为QR-421a的临床发展和治疗潜力提供了支持。qr-421 a临床开发计划是在首次人类恒星研究(pq-)的基础上启动的。
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421a-001),这是一项1/2阶段的研究,旨在评估因USH2A基因外显子13突变而在RP患者中一次性注射QR-421a的安全性和耐受性。根据视网膜结构或视野的改善,还将研究一次QR-421a剂量后的潜在剂量响应关系和效应持续时间,以便为后续研究提供剂量水平的选择和剂量间隔。视力(BCVA)、视野和光学相干断层成像(OCT)等端点将测量视力和视网膜结构的改善。还将评估试验对象生活质量的变化。
计划将18名成年受试者纳入三个研究队列,调查QR-421a的三个剂量水平。可根据正在进行的安全和功效数据监测来评估额外的剂量水平。每一剂量组,至少有四名受试者将接受QR-421a治疗,至少两名受试者将接受一个对照假程序。一旦剂量队列中的最后一个受试者到达第12周,将进行临时分析,以评估现有的安全性和有效性数据。QR-421a采用单侧玻璃体内注射。每个受试者将接受一次QR-421a或假程序在他们更糟的眼睛,并将评估的安全性,耐受性和有效性的随访访问。计划进行一项扩展研究,以便继续向完成pq-421a-001课程的合格受试者提供剂量。
美国食品和药物管理局(Fda)最近接受了一项首次在人类中进行的恒星研究,这项研究将在北美和欧洲的专家地点进行。2019年3月,第一位患者接受了qr-421 a的1/2期临床试验,治疗Usher综合征2型或非综合征性视网膜色素变性(Rp)。
QR-421a相位1/2恒星研究的 设计 |
除了qr-421 a和qr-411,我们还有一个额外的发现阶段程序,qrx-461,用于USH2A中的另一个突变。
QR-421a的临床前期证据
在临床前数据中我们观察到:
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qr-421 a诱导人视网膜细胞器产生浓度依赖性的USH2A外显子13; |
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将ush2a∆外显子13基因转化为功能Ush2a蛋白,并在斑马鱼模型中通过对受体蛋白的可视化和ERGb波的恢复证实了这一点; |
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qr-421a显示出快速清除玻璃体,延长了非人类灵长类动物视网膜的滞留和活性。 |
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1个月后USH2A外显子13 Skip浓度依赖性增加 c2299delG纯合子视网膜器官中QR-421a的暴露
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外显子-13剪接寡核苷酸恢复外显子-13突变鱼的ERG |
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非人类灵长类药物动力学研究 |
QR-411 的临床进展
qr-411目前正在进行使能研究。我们计划在2020年将QR-411计划推向1/2阶段的临床研究。临床试验将包括一项单剂量研究,以确定安全性、耐受性和有效性。
QR-411
的临床前证据
· |
在USH2A c.7595-2144A>G(PE 40)复合杂合子患者的成纤维细胞和二维光感光祖细胞中观察到了 QR-411效应的剪接校正。 |
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qR-411在人化Ush2A斑马鱼模型中通过排除人PE 40来证明剪接校正。 |
qr-411增加野生型ush2A mRNA |
(1)野生型(蓝条)和PE 40(黑条)mRNA在10、25或50 NM QR-411基因治疗后,在一个含有PE 40突变等位基因和另一个等位基因外显子13突变(C.2391_2392del)的复合杂合子成纤维细胞株中的表达。 |
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突变斑马鱼假外显子40的 qr-411剪接校正 |
常染色体显性遗传性色素性视网膜炎(Adrp)
adRP背景
视网膜色素变性(RP)是一组遗传性视网膜疾病,在儿童时期首先出现夜视丧失,年轻时出现周边视力丧失,后期出现中心视力,最终发展为完全失明。在世界范围内,RP的流行率约为每4000人中就有1人患有ff。这种疾病可以遗传为常染色体显性(约占病例的30-40%)、常染色体隐性(50-60%)或X连锁(5-15%)。
常染色体显性RP(AdRP)主要表现为视网膜电图(ERG)中a波和b波的异常、减少或缺失、周边视力(视野)降低以及视力下降、光敏性差等视觉缺陷。症状通常始于青少年早期,包括夜盲症和由于棒光感受器的退化而导致的周边视力下降。随着疾病的进展,锥状光感受器也会受到影响,这会导致中心视力的丧失,并最终在成年后完全失明。
adRP遗传学
25多个基因的 突变可引起adRP,但最常见的突变发生在视紫红质(Rho)基因中,约占adRP病例的25%。视紫红质蛋白是一种光敏感的色素,存在于视网膜的光感受器中。视紫红质,当暴露在光中时,会经历构象变化,这些变化被转换成一个电信号,被发送到大脑,在大脑中被解释为视觉。在美国,与adRP相关的最普遍的突变是Rho基因中的P23H突变(也称为C.68C>A)。突变体P23H视紫红质蛋白折叠不当,对杆状光感受器细胞有毒,导致视力丧失。尽管
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一些野生型蛋白正在制造中,有大量证据表明,突变的p23h视紫红质蛋白引起了一种显性的阴性机制,从而削弱了野生型蛋白的功能。
导致LCA 10的P.Cys998X突变的 表示 |
疾病流行与诊断 在美国,Rho基因的P23H突变是导致adRP的最常见的突变,影响到大约2500名患者。adRP的诊断依据是临床症状和眼科评估。基因筛查可以确定是什么特定的突变导致了这种疾病。 治疗adRP的 方法 我们相信QR-1123是治疗P23H突变引起的adRP患者的唯一候选基因,目前疾病管理是支持的。 |
用于治疗adRP 的 qr-1123
qr-1123是由Ionis制药公司发现并于2018年获得ProQR许可的,用于治疗P23H adRP。QR-1123是一种小分子,其目的是通过选择性地靶向突变体RNA并通过rnase H1切割导致突变蛋白的破坏而不影响野生型RNA,从而抑制突变蛋白的形成。减少突变体
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我们认为,毒性引起的光感受器丧失和随后的视力丧失可以被阻止或潜在地逆转。
用于adrp的
qr-1123,突变体特定的敲除。 |
QR-1123的临床研究进展 目前,QR-1123计划正处于IND提交的最后准备阶段.我们计划在2019年将QR-1123计划推向1/2阶段的临床试验。 QR-1123的临床前期证据 qr-1123是P23H突变体RNA的特异性基因。 在体外和体内实验中,我们研究了QR-1123对P23H突变体RNA的特异性。采用野生型或P23H突变型人Rho细胞模型,测定QR-1123诱导P23HmRNA敲除的选择性。观察到QR-1123选择性靶向人P23H突变型视紫红质mRNA,同时保留人野生型mRNA(图2,左面板)。 采用人野生型和P23HRho基因表达的 小鼠,观察QR-1123在体内玻璃体内给药后选择性靶向P23H突变体mRNA的能力。给小鼠注射QR-1123或对照组,另一只(对侧)眼注射生理盐水,作为对照。在表达野生型Rho的小鼠(图2,右面板)中,突变型P23HRHO mRNA在hP23HTg小鼠眼中(图2,中央面板)注射一次QR-1123后,其mRNA水平下降,证实了P23H等位基因的特异性。 |
图2:表达人P23HRho的转基因小鼠经QR-1123或对照组处理,数据以对侧眼PBS处理RNA水平的百分比表示。右板:表达人野生型Rho的转基因小鼠,用QR-1123或对照组处理;数据以对侧眼PBS处理的RNA水平的百分比表示。 |
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qr-1123代孕改善P23H大鼠模型的ERG
大鼠P23H adRP模型发生了变性和光感受器细胞丢失,这是人类P23H adRP的普遍特征,尽管这些大鼠的退化比在人类中观察到的更具有侵略性。在这些动物中,大约25%的感光细胞在第15天丢失,29周龄时几乎没有功能性感光细胞。大鼠左眼接受生理盐水,QR-1123代孕或对照右眼玻璃体腔治疗,第10天一次,出生后第21天再次。第42天(注射first后32天),用ERG法测定大鼠光感受器细胞反应。给予QR-1123代孕的大鼠在所有刺激强度下的暗题a波反应幅度均有改善(图3,左面板)。这种改善的反应没有观察到在对照治疗的眼睛(图3,左面板)。
图3:QR-1123治疗后的ONE保存和ERG改善.左面板:P23H-1视紫红质转基因大鼠眼在IVT注射后30天的PBS或QR-1123代眼的典型视网膜显微照片。右面板:P23H-1转基因大鼠在P13(A)或P14(B)注射一次QR-1123代孕后ERG反应改善,并在P48进行ERG测量。(a、B)。暗波的振幅与刺激强度曲线(圆圈)。注射qr-1123眼的暗眼a波明显大于pbs注射对侧眼的fi,而对照组眼与pbs注射的对侧眼相似(t检验;*p 。 |
qr-1123减少小鼠模型的视网膜变性
小鼠P23H adRP模型显示,3月龄时视网膜光感受器细胞变性(外核层细胞行减少)。一次玻璃体内注射(IVT)QR-1123延缓了进展性视网膜退变,在一次治疗后60d测量(图4,顶部面板)。重要的是,在视网膜的所有区域都观察到了这种活动(图4,下面板)。这表明qr-1123具有
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阻止视网膜变性的能力,并表明一种机制的基础上,抑制有毒的突变版本的视紫红质蛋白,有潜力改善临床相关的功能结果在RP。
图4:QR-1123治疗后在TG小鼠模型中保存ONL.上面的面板:描绘了一张蜘蛛图,它是用PBS(红线)或QR-1123处理过的眼睛(绿线)测量整个视网膜的外层核层。左下面板:基线和PBS及QR-1123处理小鼠的上区平均ONL厚度。右下面板:基线及PBS和QR-1123处理小鼠下区ONL平均厚度。双尾t检验*p |
动物福利
监管当局要求对一种新药在动物身上的安全性和有效性进行评估,然后才能在人体内测试其有效性和安全性。由于科学研究的伦理性、质量、可靠性和适用性,ProQR在临床前的研究中非常重视动物的福利。为了进行高质量(科学)的动物研究,动物福利是先决条件。通过积极推行3R原则(减少、提炼和替换),ProQR致力于减少所需动物的数量,尽量减少使用动物的不适和痛苦,并尽可能使用替代动物研究的方法。
动物实验只有在没有其他选择的情况下才能进行,例如在硅质、体外或体外研究中。在个案的基础上,我们会评估动物研究的研究设计,目的是找出减少达到研究目标所需的动物数目的机会。通过首先进行小型试点(耐受性)研究,或利用新技术在不增加动物数量的情况下实现足够的统计能力,结合研究,改进毒理学和建模数据的使用,优化剂量选择,ProQR进一步追求减少、改进和取代动物研究的雄心。在进行活体研究之前,需要得到(机构或国家)动物保护和使用委员会的批准。
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外部合作者签约执行我们在体内的临床前研究(合同研究组织,CRO)是根据他们的专业知识,质量和认证的实验室动物护理和福利。CRO设施在签订合同前亲自接受审核,以确保住房、畜牧业和动物福利符合最高的国际标准。负责动物的住房、饲养和照料的人员必须接受充分和相关的有记录的教育。
2015年,ProQR成为了与Utrecht大学(兽医医学和伦理学院)、Radboud大学(医学中心,SYRCLE)和另一家私营公司的跨学科联合会的一部分,由荷兰科学研究组织提供部分资金,提供负责任的创新赠款。该项目建议对动物试验领域的创新采取更综合的办法,并侧重于翻译战略。ProQR参与了这项工作,其目的是为建立强有力的翻译战略的实用指南提供步骤,为囊性纤维化和其他罕见的遗传病设计创新的实验(包括动物模型)。
知识产权
我们努力通过各种途径保护我们的技术平台和产品候选者,包括为我们目前和未来的技术平台获取和维护专利和商业秘密保护,我们的产品候选产品及其使用方法和制造方法,以及对我们的业务具有商业重要性的任何其他发明或发现。我们寻求获得国内和国际专利保护,并努力迅速提交与新的、具有商业价值的发明有关的专利申请或许可专利权,以扩大我们的知识产权组合。
我们的商业成功将在一定程度上取决于为我们目前和未来的技术平台和产品候选人获得和维护专利和商业秘密保护,以及成功地捍卫我们的专利权以应对第三方的挑战。我们能否防止或阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的产品候选产品,部分取决于我们是否拥有涵盖第三方活动的有效和可执行的专利权。
我们不能确定我们自己或我们的任何许可专利申请,或我们将来可能拥有或许可的任何专利申请,都会授予专利,我们也不能确定,我们自己的专利或许可的专利,或我们将来可能拥有或许可的任何专利,都将有助于保护我们的技术。请参阅“风险因素-与我们的知识产权有关的风险”,以了解与我们的知识产权战略和投资组合有关的风险。
专利权
我们已经并将继续建立我们的专利组合。在可能的情况下,我们追求或计划为我们的技术平台和产品候选者以及他们的制造、配方和使用寻求多层次的专利保护。除美国外,我们还在各国和各地区提出专利申请,我们认为这些国家和地区的专利申请可能具有成本效益。
个人专利的期限取决于获得专利的国家的专利的法律期限。在我们提出或计划提交专利申请的大多数国家,专利期限是从非临时专利申请的最早提交之日起20年。在美国,专利期限的调整可能会延长专利的期限,从而补偿专利权人在授予专利方面的行政拖延。但是,如果一项专利最终被其所有者对另一项专利提出否认,则可缩短美国专利的期限。此外,视具体情况而定,某些美国专利可能有资格获得专利展期,这可补偿专利权人在批准专利活性成分或使用活性成分方面的拖延。在欧洲,也有一种类似的机制,即专利可能有资格获得补充保护证书,以补偿因获得有效成分的销售授权而损失的时间。
与我们的LCA计划有关的专利权利
关于我们的LCA计划和我们在LCA领域的主要候选人sepofarsen,我们于2014年4月与荷兰Nijmegen的Radboud大学医学中心签订了独家许可协议,以便在一个专利家族中获得权利,其中包括针对反义寡核苷酸治疗LCA和
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与CEP290基因产物的剪接有关的使用方法。专利在欧洲(EP 2753694 B1)和美国获得。(9,771,580美元和10,167,470美元),澳大利亚和美国(继续申请)以及巴西、加拿大和欧亚大陆目前正在等待申请。这些申请产生的任何专利的期限预计将至少延长到2032年。此外,我们于2018年1月与法国巴黎Inserm Transtrt SA和Assist-publique-H piteaux de Paris(AP-HP)签订了一项独家许可协议,以便在一个专利家族中获得权利,其中包括针对反义寡核苷酸治疗LCA的索赔以及与CEP 90基因产品剪接的调制有关的处理方法。专利在美国被授予。(9,012,425美元;9,487,782美元;9,777,272美元)和在欧洲(EP 2718437 B1),目前正在美国(继续申请)和欧洲(分区申请)进行申请。这些申请所产生的任何专利的期限预计将至少延长到2032.
为了进一步加强我们对sepofarsen的立场,我们于2016年2月提交了自己的国际专利申请,以获得各种改良反义寡核苷酸的知识产权及其在LCA治疗中的使用。这项国际专利申请在美国、欧洲、中国和其他几个国家继续进行。这些申请所产生的任何专利的期限如获颁发,预计将至少延长至2036年。
与我们的Usher计划有关的专利权利
关于我们的Usher计划和我们在Usher空间的主要候选人QR-421a和QR-411,我们与尼梅根的Radboud大学医学中心签订了独家许可协议,荷兰于2015年6月在一个专利家族中获得权利,其中包括针对治疗Usher综合征的反义寡核苷酸的事项索赔,以及与USH2A基因产品剪接的调制有关的使用方法要求。美国的第一项专利于2018年11月20日授予(10,131,910美元),目前正在美国(继续申请)以及欧洲、加拿大、澳大利亚和以色列进行申请。这些申请产生的任何专利的期限预计将至少延长到2035年。
关于我们的Usher项目和我们在Usher空间的主要候选人QR-411和QR-421a,我们分别于2017年4月和2017年9月提出了两项国际专利申请。与QR-411相关的应用在美国、欧洲和其他几个国家继续进行。与QR-421a相关的申请也将于2019年3月在国家和地区专利申请中继续进行。这些申请所产生的任何专利的期限如获颁发,预计将至少延长至2037年。
与我们的艾希默计划有关的专利权
{Br}关于我们的Aximer方案,我们在2014至2018年期间提出了几项国家和国际专利申请,其中几项在各自的国际阶段之后在国家和区域专利申请中继续进行。这些申请所产生的任何专利的期限如获颁发,预计将至少从2034年延长至2038年。
与我们的囊性纤维化计划有关的专利权利
关于我们在CF空间中的领先产品候选人,路福森,我们拥有一系列在美国以及澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰和韩国等其他国家和地区提出的专利申请,涉及到我们的RNA瞄准技术平台的某些方面,包括有关使用单链寡核苷酸,特别是修饰RNA寡核苷酸的方法,用于靶向活细胞中的RNA分子,以及与我们的洗脱剂产品候选物有关的物质成分要求。获得批准的欧洲文件(EP 2852668 B1和EP 3103872 B1)在最相关的欧洲专利公约缔约国(包括荷兰、联合王国、德国和法国)得到验证。该专利家族的第一项美国专利申请于2017年3月28日(9,605,255美元)获得批准,第二项美国专利申请于2018年6月12日(9,994,856美元)获得批准。2018年,中国、以色列、日本、新西兰和墨西哥的申请也获得批准。这些专利的期限以及专利家族中其他申请产生的任何进一步专利,如获颁发,预计将至少延长至2033年7月。
此外,2012年5月,我们与马萨诸塞州总医院(简称MGH)签订了一项独家许可协议,以获得专利家族的权利,并向另一个使用RNA寡核苷酸复合物而不是单链寡核苷酸的rna平台提出申诉。这个专利系列包括三个已发行的美国专利。
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专利,其中第一项具有物质的组成,直接针对含有两个特定寡核苷酸序列的RNA寡核苷酸复合物,以调节CFTR基因产物的表达或活性。美国的第二个专利有一种方法,用于治疗患者的囊性纤维化症状,方法是给受试者注射由两个寡核苷酸组成的RNA寡核苷酸复合物,以及针对特定RNA复合物的物质组合,以调节CFTR基因产物的活性。第三项美国专利涵盖了卢福森产品。第一批美国专利的期限预计延长到2027年10月,第二项美国专利的期限预计延长至2025年5月,第三项美国专利的期限预计延长至2025年3月。
贸易秘密
除了专利保护外,我们还依靠商业机密和技术来发展和保持我们的竞争地位。商业秘密和诀窍是很难保护的。然而,我们寻求通过与我们的员工和顾问签订保密和发明转让协议来保护我们的商业秘密和技术诀窍。我们还力求通过实施和维护我们的房地和信息的安全,并限制对我们的商业秘密和技术的访问,来保护我们的商业秘密和技术的机密性。
与Ionis制药公司签订的许可证协议
2018年10月26日,我们和Ionis制药公司。签订了一项许可证协议,根据该协议,Ionis公司授予我们一份独家的、世界范围的、含版税的许可证,用于开发和商业化某些医药产品,包括Ionis指定为Ionis-Rho-2.5Rx的产品,该产品已被我们重新指定为QR-1123,用于预防或治疗人类色素性视网膜炎,包括病人筛查。Ionis还授予本公司某些分许可证的权利.
根据许可证协议,我们必须预付总额高达600万美元的分期付款,并在满足某些开发和销售里程碑的情况下支付总额达2,000万美元的款项。此外,Ionis有权按年净销售额总额的两位数支付特许权使用费,但在某些情况下以最低销售量为限,在某些情况下则以降低费率为限。专利使用费期限以产品副产品和国别为基础,直到授权给我们的专利权过期,以及该产品在该国家的基于监管的排他性到期为止。许可协议也可由任何一方根据另一方的某些未治愈的重大违约或无力偿债而终止,或由我们在任何时候提前通知终止。
{Br}在预付付款和发展里程碑付款方面,我们还与Ionis同时签订了一项股票购买协定,根据该协议,我们同意发行总额为250万美元的普通股,以支付第一笔分期付款预付款项,以及在这种分期付款到期日确定的普通股预付款项的其余部分。此外,“股票购买协议”规定,我们有权酌情支付在到期时以普通股支付的发展里程碑付款。我们不能向Ionis发行普通股,如果发行将导致Ionis持有我们已发行和流通股的18.5%以上,我们也不能发行普通股,如果这种发行和以前根据“股票购买协议”发行的股份将超过我们在“股票购买协议”执行之日已发行普通股的19.9%。在这种情况下,我们必须用现金支付其余的前期和/或开发里程碑付款。
{Br}此外,关于“股票购买协定”,我们还与Ionis签订了“投资者协定”,根据该协议,我们同意在“投资者协定”所述的情况下,登记我们根据“股票购买协定”发行的普通股,以便转售。“投资者协议”还载有与我们登记这类股份、准备与此有关的文件和赔偿Ionis有关的习惯契约。“投资者协议”还载有禁售条款,禁止从适用的发行日期起12个月内处置根据“股票购买协议”发行的普通股,并载有表决条款,要求Ionis根据董事会的建议对普通股进行表决,但有某些例外情况除外。
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与MGH 的许可协议
2012年5月,我们与MGH签订了许可证协议。根据本许可协议的条款,我们在某些MGH专利权下拥有独家的、含特许权的许可证,可以生产、使用和销售任何产品或工艺,这些产品或工艺是由许可的专利权所涵盖的,用于囊性纤维化领域的所有治疗适应症。除非MGH因利益冲突而反对潜在的子被许可方,否则我们可以将我们的权利再授权。未经MGH同意,我们的分许可证持有人不得进一步转授或转让其权利。MGH保留它、其附属机构和其他学术机构、政府机构和非营利机构为内部研究和教育目的使用特许专利权的权利。
根据许可协议的条款,我们有义务按比例偿还MGH,而不是预先向MGH支付许可证,其依据是被许可专利权下的被许可人的数量、MGH在准备、提交、起诉和维护被许可的专利权方面所产生的费用和费用。目前,我们是MGH专利权的唯一持牌人,并已向MGH支付了大约165,000美元的专利费偿还款和里程碑。我们也有义务在实现某些发展和监管里程碑后,向MGH支付可能高达1,700,000美元的额外付款,这取决于实现这些里程碑的时间,以及从我们第一次商业销售授权专利所涵盖的产品开始,每年支付10,000美元的许可费,该费用可与MGH在同一日历年内应缴的特许使用费抵扣。此外,我们有义务支付2%或5%,根据NDA提交文件的时刻,任何净销售由我们,我们的附属公司或分许可证持有人就在美国制造或销售的许可产品,以及一个低的两位数的百分比,我们可能从任何子持牌人从任何地方在世界上任何地方。
我们负责维护许可的专利权。我们有第一项权利保护特许专利权不受指控的侵犯。如果我们不起诉被指控的侵权行为,MGH可以自费对被指控的侵权者提起法律诉讼。未经MGH事先书面同意,我们不得解决任何诉讼。我们还必须赔偿与我们发起的任何此类法律程序有关的任何费用、费用和责任。在我们和MGH被偿还我们的费用后,从被指控的侵权人处收回的任何赔偿金都是分摊的,这样我们就可以获得相当于我们的利润损失或侵权销售的合理版权费的金额,MGH收到的金额相当于如果我们出售侵权产品我们会支付的MGH的版税或其他付款,而任何剩余的款项都是平等分享的。
我们有义务利用商业上合理的努力,根据获得许可的MGH专利权,在美国开发和向公众提供一种或多种CF治疗产品或工艺。我们还必须实现某些特定的发展、监管和商业里程碑。如果我们没有达到指定的里程碑,MGH可能会终止许可协议,或者允许我们延期,并要求我们支付额外的里程碑费,在某些情况下,还会根据我们的延迟时间而增加净销售的版税。许可协议将继续有效,直至所有已颁发的专利和根据许可专利权提出的专利申请到期或放弃之日为止。我们可以任何理由终止许可协议,提前90天书面通知终止。如果我们没有履行许可协议规定的某些义务,但在规定的时间内没有被治愈,或者如果我们、我们的附属公司或转授许可人对许可专利权的有效性提出质疑,MGH可以终止许可协议。如果我们在许可协议的有效期内质疑许可专利权的有效性,并且这些权利被认为是有效的和可执行的,我们就必须偿还MGH的法律费用和辩护费用。在协议终止后,MGH将允许符合其分许可证协议的我们的分许可证持有者,并同意承担我们根据许可协议所承担的义务,以保留他们的权利。
与Radboud大学医学中心签订的许可证协议
2014年4月,我们与Radboud大学医学中心(Radboud University Medical Center,简称Radboud)签订了一项专利许可协议,在基于反义寡核苷酸的治疗莱伯先天性无汗症(LCA)方面。根据本许可协议的条款,我们拥有独占的、在全球范围内拥有某些Radboud专利授权的许可证,以开发、制造、使用、销售、出售和进口Radboud的某些特许产品,用于LCA领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,我们有义务支付Radboud与净销售相关的版税,这些版税应按产品副产品和国家逐个确定。如果我们被要求支付任何第三方版税,我们可以从欠Radboud的款项中扣除。应提供临床前所需的人力资源、材料、设施和设备。
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以及临床试验,如果我们不从Radboud购买这样的试验设施,我们需要支付增加的净销售相关的版税。根据我们自己的酌处权,我们可以选择将支付与销售相关的净版税的义务转换为两种一次性特许权使用费中的一种,这取决于我们是在监管机构批准之前还是之后选择转换。
我们可以将我们的权利转授给任何第三方,但这种分许可证包括对被许可人的义务,与我们承担的义务相同,我们立即向Radboud提供一份已执行的分许可协议的副本。
许可协议将继续有效,直到所有专利申请和这些申请产生的所有已授予专利根据本协议提前到期或提前终止之日为止。如果另一方没有履行协议规定的重大义务,而该协议尚未在通知违约之日起30天内解除,任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算等,任何一方也可以终止协议。如果我们不支付根据该协议欠下的任何款项,Radboud也可以终止协议,而且在收到Radboud关于到期款项的通知后,这种款项至少逾期30天。
2015年6月,我们与Radboud签订了另一项许可证协议。根据本许可协议的条款,我们拥有在某些Radboud专利权之下的独家的、全球范围的特许权,以开发、制造、使用、销售和进口Radboud的某些许可产品,用于Usher综合征领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,我们有义务支付Radboud与净销售相关的版税,这些版税应按产品副产品和国家逐个确定。如果我们被要求支付任何第三方版税,我们可以从欠Radboud的款项中扣除。Radboud应提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备,如果我们不向Radboud购买此类试验设施,我们必须支付增加的与销售相关的版税。根据我们自己的酌处权,我们可以选择将支付与销售相关的净版税的义务转换为两种一次性特许权使用费中的一种,这取决于我们是在监管机构批准之前还是之后选择转换。
我们可以将我们的权利转授给任何第三方,但这种分许可证包括对被许可人的义务,与我们承担的义务相同,我们立即向Radboud提供一份已执行的分许可协议的副本。
许可协议将继续有效,直到所有专利申请和这些申请产生的所有已授予专利根据本协议提前到期或提前终止之日为止。如果另一方没有履行协议规定的重大义务,而该协议尚未在通知违约之日起30天内解除,任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算等,任何一方也可以终止协议。如果我们不支付根据该协议欠下的任何款项,Radboud也可以终止协议,而且在收到Radboud关于到期款项的通知后,这种款项至少逾期30天。
与Inserm Transfer SA 的许可协议
2018年1月,我们与Inserm Transfer SA和A-publique-H pieaux de Paris签订了许可证协议。根据该协议的条款,我们拥有全球范围的、排他性的、带有专利权的专利许可,属于Inserm Transfer SA和其他共同所有者,用于开发、制造、使用和销售,已出售或以其他方式销售与治疗LCA的反义寡核苷酸有关的某些许可产品,以及与调控CEP 2 90基因产物的剪接有关的治疗方法。
我们有权向第三方授予分包许可证,但须受某些限制,如被许可人的活动不违反Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德义务,也不损害Inserm Transfer SA或任何共同所有人的形象。
在部分考虑许可协议所授予的权利和许可证时,我们必须在完成某些里程碑后付款:完成比在MAN的第一阶段更先进的临床试验,例如IIb阶段;以及第一产品的第一次营销授权或任何外国同等物。在进一步考虑根据该协议授予的权利和许可时,我们将向Inserm Transfer SA支付我们或我们的子被许可方销售的产品的净销售的持续特许权使用费。
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除非根据“协议”的终止条款提前终止,否则许可协议将在一个国家逐个国家基础上继续有效,直到随后发生下列事件:(1)最后一项失效或失效的专利权失效或失效,在所述国家使用或销售该产品,或直至监管机构授予作为孤儿药物的产品的独家商品化权届满为止,或(Ii)在该产品的销售所在国首次商业销售五年后。本协议可由任何一方在未违反协议的一方未治愈的违约情况下终止。如果我们成为自愿或非自愿的清盘程序或司法追回的对象,如果我们或我们的被许可人中断至少一年的开发活动,如果我们或我们的被许可人在一国首次商业化后中断商业化超过12个月,则Inserm Transfer SA可终止协议,如果我们在一国获得市场许可后的两年内没有将一种产品商业化,或者我们或我们的分许可证持有人没有在协议生效之日起十二年内将一种产品投入商业使用,也没有向公众合理地提供产品。
其他许可协议
2016年1月,我们与莱顿大学医学中心(LUMC)签订了一项协议,该协议授予我们在淀粉样β相关疾病(尤其是阿尔茨海默病和HCHWA-D)领域的全球独家专利,并获得LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权。这份许可协议包含了公司的某些勤奋义务,加上里程碑付款,并补充了公司与CNS计划有关的知识产权。2017年9月12日,我们将该项目剥离为Amylon治疗公司B.V.,在该项目中我们保持了多数股权。
2017年1月,我们与LUMC达成了一项协议,该协议为我们提供了亨廷顿病领域的全球独家专利许可,并获得了LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权。该许可协议包含了公司的某些勤奋义务,加上里程碑付款,并补充了公司与HD项目有关的知识产权。
制造和供应
我们目前不拥有或经营生产任何我们的产品候选产品的临床或商业数量的生产设施。我们目前与药品制造商签订合同,生产用于玻璃体内注射的sepofarsen溶液、用于玻璃体内注射的QR-421a溶液和用于玻璃体内注射的QR-1123,我们希望继续这样做,以满足我们产品候选产品的计划临床要求。
目前,我们生产活动的每一种活性成分都是由单一来源的供应商提供的。我们与制造商达成了供应此类活性成分的协议,我们认为这些制造商有足够的能力满足我们的需求。此外,我们认为,有足够的替代供应来源。我们通常在定购的基础上订购临床用品和服务,而不参与长期的专用能力或最低限度的供应安排。
我们确实有一个后备的GMP制造商开发临床制造工艺.制造业须遵守广泛的法规,规定各种程序和文件要求,其中包括记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证等。我们使用的合同制造机构在cGMP条件下制造我们的产品候选产品。cgmp是一种生产将用于人体的药品的监管标准。
竞争
制药业具有很强的竞争力,并受到迅速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括大型制药、生物技术、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。影响我们产品候选产品商业成功的关键竞争因素可能是药效、安全性和耐受性、交付、可靠性、给药方便、临床研究患者招募、价格和报销。我们的许多现有或潜在竞争对手的财力、技术和人力资源大大超过我们,而且在发现和开发产品候选人、获得FDA、EMA和其他监管机构批准的产品以及这些产品的商业化方面有显著的经验。医药行业的兼并和收购
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生物科技工业可能导致更多资源集中在少数竞争对手身上。因此,我们的竞争对手可能比我们更成功地获得FDA或EMA批准的治疗和获得广泛的市场接受。我们的竞争对手的产品可能比我们可以商业化的任何产品更有效,或更有效地营销和销售,在我们能够收回开发和商业化费用之前,可能会使我们的疗法过时或缺乏竞争力。
我们的竞争对手正在RNA修复和RNA编辑领域开发类似的技术,但也在基因编辑和基因治疗领域,以及小分子、蛋白质替代或抗体等其他类型的治疗方面。针对遗传性眼科适应症的行业是由基因治疗(星火疗法/Gable、AGTC、赛诺菲、牛津生物医学)、基因编辑(Editas Medicine;CIBERER、OxfordBioMedica和哈佛医学院)以及其他方法(Wave生命科学)驱动的。
在DEB领域,一些公司正在设法查明和开发药物。RDEB有四种潜在的疾病修饰疗法:自体基因疗法(Krystal Biotech、Abeona、Fibrocell、King‘s College和Holostein Terapie Avanzate)、异基因细胞疗法(异基因细胞疗法、明尼苏达大学、Anterogenand King’s College)、RNA调制疗法(南加州大学)和蛋白质替代疗法(凤凰组织修复)。关于姑息治疗,目前正在开发中的疗法是症状性的,重点是减少第二次EB表现(Am古、Amryt和Tarix Orphan)。
我们预计,随着新药进入市场和先进技术的出现,我们将面临激烈和日益激烈的竞争。见“风险因素-与我们的业务和战略相关的风险”。我们面临着实体的竞争,这些实体已经开发或可能为我们的目标疾病适应症开发产品候选产品。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们快,或者他们的技术,包括交付技术更有效,我们开发产品候选人并成功地将其商业化的能力可能会受到不利影响,请参阅本年度报告的其他部分,以获得更多关于竞争对手和有竞争力的产品的信息。
管制事项
政府法规和产品批准
美国联邦、州和地方各级的政府当局以及其他国家的政府当局,除其他外,广泛管制诸如我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、销售、进出口等。
美国药物开发进程
获得规章批准和遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候,如果不遵守适用的美国要求,申请人可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可包括林业发展局拒绝批准待决的申请、撤销批准、临床扣留、无题或警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收或民事或刑事处罚。FDA要求的药品在美国上市前所需的过程通常包括以下几个方面:
· |
(B)按照良好的实验室做法或GLP条例完成临床前实验室试验、动物研究和配方研究; |
· |
按照良好的生产惯例或GMP的规定制造药品; |
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向FDA提交一个IND,它必须在人体临床试验开始之前生效; |
· |
根据GCP进行充分和控制良好的人体临床试验,以确定拟议药物的安全性和有效性,以供其预期使用; |
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编制并向林业发展局提交NDA; |
· |
(B)满意地完成食品和药品管理局对生产该产品或其部件的生产设施的检查,以评估其遵守cGMP的情况; |
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满意地完成了FDA对临床试验场所的审计,以评估遵守GCP的情况; |
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美国食品和药品管理局对国家药品管理局的审查和批准。 |
测试和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源,我们不能确定我们的产品候选人的任何批准都将被及时批准,如果有的话。
一旦一种药物候选产品被确定用于开发,它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括产品化学、毒性、配方和稳定性的实验室评估,以及动物研究。IND赞助商必须将临床前测试的结果,连同制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献,作为IND的一部分提交给FDA。主办方还必须包括一份协议,除其他外,详细说明初步临床试验的目标、用于监测安全的参数以及如果初步临床试验有助于进行疗效评估,应评估的有效性标准。即使在IND提交之后,一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效,除非FDA提出与建议的临床试验有关的关切或问题,并在30天的时间内对试验进行临床搁置。在这种情况下,IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题,才能开始临床试验。临床搁置也可由FDA在临床试验之前或期间因安全问题或不遵守规定而实施,并可对某一类药物中的所有药物产品实施。FDA还可以强制实施部分临床搁置,例如,禁止在某一时间或某一剂量启动临床试验。
所有临床试验必须在一名或多名符合GCP规定的合格调查人员的监督下进行。这些规定包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前都必须以书面形式提供知情同意。此外,在任何机构开始进行任何临床试验之前,IRB必须审查和批准任何临床试验的计划,而IRB必须至少每年进行一次持续审查并重新授权该试验。IRB除其他外,考虑是否将参与临床试验的个人的风险降到最低,与预期的利益相比是否合理。该局亦会批准有关临床试验的资料,以及必须向每一临床试验当事人或其法定代表提供的同意书,并须监察该项临床试验,直至完成为止。
每个新的临床协议和对该协议的任何修改都必须提交FDA审查,并提交IRBs批准。除其他事项外,协议还详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准、评估疗效的参数以及用于监测受试者安全性的参数。
人类临床试验通常分三个顺序阶段进行,这些阶段可能重叠或合并:
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第一阶段。该产品最初被引入少数健康的人体受试者或患者,并测试安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄,并在可能的情况下获得关于有效性的早期证据。对于某些严重或危及生命的疾病的产品,特别是当该产品被怀疑或已知不可避免地有毒时,可以在患者中进行初步的人体测试。 |
· |
{br]第二阶段包括在有限的患者群体中进行临床试验,以确定可能的副作用和安全风险,初步评估该产品对特定目标疾病的疗效,并确定剂量耐受性和最佳剂量和时间表。 |
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第三阶段。临床试验是为了进一步评估剂量,临床疗效和安全性在一个扩大的病人群体。这些临床试验旨在建立产品的整体风险/利益关系,并为产品标签提供充分的依据。 |
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详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交。在保荐人确定信息符合书写条件后的15个日历日内,必须向FDA和调查人员提交关于严重和意外的可疑不良事件的书面安全报告,任何在临床上重要的增加严重怀疑不良反应的发生率,而不是议定书或调查人员手册中所列的。或来自其他研究、动物或体外试验的任何发现,这些发现都表明暴露于该产品药物的人类面临重大风险。主办方还必须在发起人最初收到信息后的七个日历日内,将任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段的测试可能无法在任何指定的时间内成功完成,如果有的话。FDA或赞助商可以基于各种理由随时暂停或终止临床试验,包括研究对象或患者正面临不可接受的健康风险的发现。同样,如果临床试验没有按照IRB的要求进行,或者药物对病人造成意外的严重伤害,IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。
在临床试验的同时,公司通常完成额外的动物研究,还必须开发关于产品的化学和物理特性的额外信息,并根据cGMP的要求,最后确定一种按商业数量生产该产品的工艺。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的高质量批次,除其他外,制造商必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外,必须选择合适的包装并进行测试,并且必须进行稳定性研究,以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的劣化。
在临床试验中正在研究的一种药物可以在某些情况下提供给个别病人。根据经修正的“21世纪治疗法”或“治疗法”,严重疾病或病情调查药物的制造商必须提供,例如在其网站上公布其关于评估和回应病人获得这种调查药物的请求的政策。这一要求适用于研究药物的第二阶段或第三阶段试验的第一阶段或第三阶段试验的第一次启动,或在药物被指定为突破疗法、快车道产品或再生晚期疗法之后15天。
美国.审查和批准过程
{Br}产品开发、临床前研究和临床试验的结果,以及制造过程的说明、对该药物进行的分析测试、拟议的标签和其他相关信息,作为NDA的一部分提交给FDA,作为一种新药的一部分,要求批准该产品的销售。提交NDA需支付大量的使用费;在某些有限的情况下,可以获得对这种费用的豁免。例如,该机构将免除小企业或其附属机构提交供审查的第一份人体药物申请的申请费。批准的NDA的赞助者也要支付每年的处方药产品和项目费用。
林业发展局审查提交的所有NDAs,以确保它们在接受提交文件之前足以完成实质性审查。FDA可能要求提供更多的信息,而不是接受NDA的备案。在这种情况下,NDA必须与附加信息一起重新提交.重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查.一旦提交的申请被接受备案,FDA就开始进行深入的实质性审查.FDA对NDA进行审查,以确定某一产品是否对其预期用途是安全和有效的,以及其生产是否符合cgmp,以确保该产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA之前,FDA通常会检查该产品正在或将要生产的设施。FDA将不会批准申请,除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格范围内一致生产。FDA可将NDA提交给一个咨询委员会,以审查、评估和建议是否应批准该申请,以及在何种条件下批准该申请。咨询委员会是一个专家小组,包括临床医生和其他科学专家,他们应FDA的要求提供咨询意见和建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在作出决定时会考虑这些建议。
审批过程漫长而困难,如果适用的监管标准不符合或可能需要额外的临床数据或其他数据和信息,FDA可以拒绝批准NDA。即使提交了这些数据和信息,FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。数据
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从临床试验中获得的数据并不总是结论性的,FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的NDA,FDA将发出一封完整的回复信。完整的回复信通常描述FDA在NDA中发现的所有具体缺陷,这些缺陷必须得到满意的解决,才能得到批准。所发现的缺陷可能是轻微的,例如,需要标记改变,或主要的,例如,需要额外的临床试验。此外,完整的回复信可能包括建议申请人采取的行动,以便将申请置于批准的条件下。如果发出了完整的答复函,申请人可以重新提交NDA,解决信中指出的所有缺陷,或者撤回申请,或者要求有机会进行听证。
如果一种产品获得监管批准,批准可能大大限于特定的患者和剂量,或者使用的适应症可能受到限制,这可能限制该产品的商业价值。此外,FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。此外,FDA可能需要批准后的研究,包括第四阶段的临床试验,以进一步评估一种药物在NDA批准后的安全性和有效性,并可能需要测试和监测项目来监测已商业化的已批准产品的安全性。FDA可能要求制定一个风险评估和缓解战略(Rems)作为批准条件,这可能需要对长期患者随访、药物指南、医生沟通计划或其他确保安全使用的要素的要求,例如限制分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。
管制美国的组合产品
某些产品可能由不同部门和FDA不同中心监管的成分组成。这些产品被称为组合产品。组合产品包括药物和装置的组合;生物制品和装置;药物和生物制品;或药物、装置和生物制品。根据fda发布的规定,组合产品可能是:
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由两个或两个以上受管制成分组成的产品,即药物/装置、生物/装置、药物/生物或药物/装置/生物,其物理、化学、或以其他方式组合或混合,并作为一个单一实体生产; |
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两个或多个单独的产品,包装在一起或作为一个单位,由药物和设备产品、装置和生物制品、或生物和药品产品组成; |
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一种单独包装的药物、生物产品或装置,根据其调查计划或拟议的标签,只打算与核准的个别指定药物、生物产品或装置一起使用,如果两者都必须达到预期的用途、指示或效果,并且在建议的产品获得批准后,核准产品的标签将需要改变,例如,反映预期用途、剂型、强度、给药途径或剂量的重大变化;或 |
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任何单独包装的调查药物、生物制品或装置,根据其拟议的标签,只适用于另一种单独指定的研究药物、生物制品或装置,如果两者都需要达到预定用途、指示或效果。 |
根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA),FDA负责指定一个具有主要管辖权的中心,或一个领导中心,对组合产品进行审查。这种确定是基于组合产品的“主要作用模式”,这是提供组合产品最重要的治疗作用的单一行动模式,即期望对组合产品的总体预期治疗效果作出最大贡献的行动模式。因此,如果一种装置-药物组合产品的主要作用模式可归因于该药物产品,则负责对该药物产品进行市场前审查的FDA中心将对该组合产品具有首要管辖权。FDA的组合产品办公室解决了与组合产品相关的问题,并就监管审查过程提供了指导。该办公室是机构审查员和行业综合产品问题的协调中心。它还负责制定指导方针和条例,以澄清对组合产品的监管,并负责指定FDA中心,该中心对在管辖权不明确或有争议的情况下对组合产品进行审查具有主要管辖权。
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快速指定和加速批准
FDA有一个快速通道计划,旨在加速或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体来说,如果新药的目的是治疗一种严重的或危及生命的疾病或疾病,而这种疾病或疾病没有得到满足,并证明有可能满足这种疾病的医疗需求,那么它们就有资格获得快车道指定。快车道标识适用于产品的组合和它正在研究的具体指示。新药的保荐人可要求FDA指定该药物为快车道产品,同时或在提交IND之后的任何时候,FDA必须在收到保荐人的请求后60天内确定该药物候选人是否符合快速通道指定资格。除了其他好处,如能够与FDA进行更频繁的互动,FDA可能会在申请完成之前启动对快车道药物NDA部分的审查。如果申请人提供并由FDA批准提交NDA的每个部分的时间表,并且申请人支付适用的用户费用,则此滚动评审是可用的。然而,FDA审查申请的期限目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外,如果FDA认为在临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定,则FDA可能会撤回该指定。
根据食品和药物管理局的加速批准条例,FDA可能批准一种严重或危及生命的疾病的药物,根据合理可能预测临床效益的替代终点,或可以比不可逆转的发病率或死亡率更早衡量的临床终点,为患者提供比现有治疗更有意义的治疗效益,考虑到病情的严重程度、罕见程度或流行程度以及替代治疗的可得性或缺乏,这可能合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。在临床试验中,代孕终点是一种标记物,如实验室或疾病的临床体征的测量,这些指标被认为是预测临床效益的指标,但本身并不是临床效益的衡量标准。代理终点通常比临床终点更容易或更快地被测量。在此基础上批准的药物候选人必须遵守严格的上市后合规要求,包括完成批准后的临床试验,有时称为第四阶段试验,以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究,或者在上市后的研究中确认临床利益,FDA就可以在快速的基础上从市场上撤出该药物。所有根据加速条例核准的药品候选人的宣传材料均须事先接受食品和药物管理局的审查。
突破标志
食品和药物管理局“安全和创新法案”(FDASIA)修订了FDCA,要求FDA加快开发和审查突破性疗法。药物产品可以被指定为突破性治疗,如果它打算治疗严重或危及生命的疾病或情况,初步的临床证据表明,它可能显示出在一个或多个临床上有意义的终点上的现有疗法的实质性改进。保荐人可以要求将药物产品与IND同时或在提交后的任何时候指定为突破性治疗,FDA必须在收到主办方的请求后60天内确定该药物候选人是否有资格被指定为突破疗法。如果指定,FDA应采取行动加快开发和审查产品的营销应用,包括在整个产品开发过程中与保荐人会面,及时向保荐人提供咨询意见,以确保收集临床前和临床数据的开发计划尽可能有效,让高级管理人员和经验丰富的评审人员参与跨学科审查。为FDA评审小组指派一个跨学科的项目负责人,以促进对开发项目的有效审查,并充当评审小组和发起人之间的科学联系,并采取步骤确保临床试验的设计尽可能有效。
优先级检查
FDA可以授予NDA一个优先审查指定,该指定规定FDA对新分子实体的申请采取行动的目标日期是在FDA接受提交申请后的六个月。如果有证据表明拟议的产品将大大提高治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性,则给予优先审查。如果不符合优先审查的标准,申请须在FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期内进行。优先审查的指定不会改变批准的科学/医疗标准或支持批准所需的证据质量。
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后批准要求
我们获得FDA批准的任何产品都受到FDA的持续监管,除其他外,包括记录保存要求、报告该产品的不利经验、向FDA提供最新的安全和功效信息、产品取样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守食品和药物管理局的宣传和广告要求。此外,组合产品的每个组成部分保留其监管地位(例如,作为药物或装置),并须符合FDA对这类成分的要求。美国食品和药物管理局严格管制标签,广告,促销和其他类型的信息,产品投放市场。产品只能根据批准的标志并按照批准的标签的规定进行推广。此外,制造商必须继续遵守cGMP的要求,这是广泛和需要大量的时间,资源和持续的投资,以确保遵守。此外,在实施之前,对生产过程的更改通常需要事先得到FDA的批准,而对批准产品的其他类型的更改,例如添加新的标识和附加的标签声明,也要经过FDA的进一步审查和批准。
制造商和参与生产和销售核准产品的其他实体必须向林业发展局和某些州机构登记其机构,并定期接受林业发展局和某些州机构的检查,以确保遵守cGMP和其他法律。cGMP要求适用于生产过程的各个阶段,包括产品的生产、加工、灭菌、包装、标签、储存和装运。制造商必须建立有效的系统,以确保产品符合规范和规范标准,并在产品发布前对每一批或每批产品进行测试。我们依赖并期望继续依赖第三方来生产我们的候选产品的临床数量。未来的FDA和州检查可能会在我们的合同制造商的设施中找出可能扰乱生产或分配或需要大量资源来纠正的合规问题。
如果不遵守监管要求,或者在产品上市后出现问题,FDA可以撤回产品批准。后来发现一个产品以前未知的问题可能会导致对该产品的限制,甚至导致该产品完全退出市场。此外,不遵守监管要求可能导致行政或司法行动,如罚款、无名称或警告信、搁置临床试验、扣押产品、或拒绝允许进口或出口产品、拒绝批准待决的申请或补充品、限制销售或制造、禁令或民事或刑事处罚。
国会不时地起草、提出和通过立法,可大大改变FDA管制的产品的批准、制造和销售的法定规定。除了新的立法,FDA的法规、指导和政策经常被FDA修改或重新解释,其方式可能会对我们的业务和产品候选人产生重大影响。不可能预测是否会颁布或实施进一步的立法或食品和药物管理局的规定或政策变化,以及这些变化的影响(如果有的话)。
专利条款的恢复和营销的排他性
根据FDA批准使用我们的产品候选产品的时间、期限和具体情况,我们的一些美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期长达五年,作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是,专利期限的恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的14年以上。专利期限恢复期一般为IND生效日期至NDA提交日期之间的一半时间,再加上从NDA提交日期到批准该申请之间的时间,但复审期缩短了申请人未尽职调查的任何时间。只有一项适用于已批准药物的专利才有资格被延长,并且必须在专利期满前提交延期申请。美国专利和商标局与FDA协商,审查和批准任何延长或恢复专利期限的申请。将来,我们会根据临床试验的预期时间,以及在申请有关的NDA时所涉及的其他因素,为我们现时拥有或获授权的一些专利申请恢复专利期限,以延长专利的有效期。不过,我们不能保证会给予我们任何延长专利的期限。
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FDCA的市场排他性规定也可能推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一位获得NDA批准的新化学实体的申请人提供了五年的非专利营销独占权。药物是一种新的化学实体,如果FDA以前没有批准任何其他新药物含有相同的活性单元,这是对药物物质的作用负责的分子或离子。在排他期内,FDA不得接受由另一家公司提交的一份缩写新药申请,或ANDA,或505(B)(2)NDA,如果申请人不拥有或有权查阅所有需要批准的数据,则不得接受另一种药物的另一版本。但是,如果申请中包含专利无效或不侵权的证明,则在四年后可以提出申请。FDCA还为NDA,505(B)(2)NDA或对现有NDA的补充提供了三年的市场独占性,如果申请人进行或赞助的新的临床调查,除生物利用度研究外,被FDA认为对批准申请至关重要,例如,新的适应症、剂量或现有药物的强度。这三年的独家只涉及与新的临床调查相关的使用条件,不禁止FDA批准含有原活性药物的ANDA。五年和三年的独家经营不会延误完整的NDA的提交或批准.然而,提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得对所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的参考权,以证明安全性和有效性。
儿科排他性是美国的另一种排他性。儿科排他性,如果授予,提供了额外的六个月,现有的排他性或法定的批准延迟由专利认证。这种为期六个月的独占性,从其他排他性保护或专利延迟的结束开始,可根据fda签发的“书面要求”自愿完成儿科临床试验。
Orphan药物
根据“孤儿药物法”,食品和药物管理局可授予孤儿药物名称,用于治疗一种罕见疾病或疾病-一种在美国影响不到200,000人的疾病或疾病,或超过200,000人在美国,并没有合理的期望,为这种疾病或疾病在美国开发和制造药物的成本将从产品的销售中收回。在提交NDA之前,必须要求指定孤儿药物。在FDA授予孤儿药物的称号后,FDA公开披露了该药物的通用身份及其潜在的孤儿用途。在监管审查和批准过程中,孤儿药物的指定并不意味着任何好处,也不会缩短其持续时间。第一位获得FDA批准的NDA申请人可以通过指定FDA孤儿药物来治疗特定的疾病或疾病,并有权为该产品在美国进行为期七年的独家销售。在七年的排他期内,fda不得批准为同一疾病或条件销售同一药物的任何其他申请,除非在有限的情况下,例如第二申请人通过展示优越的安全性、优越的疗效或对病人护理的重大贡献,证明其产品在临床上优于具有孤儿药物专卖性的产品。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准针对同一疾病或条件的不同药物,或针对不同疾病或条件的同一药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免收NDA申请使用费。
儿科信息
{Br}根据经修订的2003年“儿科研究公平法”,NDAs或NDAs的补编必须包含足够的数据,以评估药物在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性,并支持对药物安全和有效的每一个儿童分组进行剂量和管理。FDCA要求计划在第2阶段会议结束后60天内提交一份包括新活性成分、新指示、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药品营销申请的发起人,在第2阶段会议结束后60天内提交一份初步的儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括发起人计划进行的儿科研究的大纲,包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法,或不包括这些详细信息的理由,以及任何推迟儿科评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据和辅助信息的要求。林业发展局可主动或应申请人的请求,批准推迟提交数据或全部或部分豁免。FDA和保证人必须就PSP达成协议。保荐人可提交协议修正案-
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如果需要根据临床前研究、早期临床试验和/或其他临床发展计划收集的数据来考虑儿科计划的变化,则在任何时候进行初始PSP。
披露临床试验信息
FDA监管产品临床试验的发起者,包括药物,必须注册和披露某些临床试验信息,这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开查阅。与产品、病人人数、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面有关的信息随后作为登记的一部分公开。赞助商也有义务在完成后公布他们的临床试验结果。这些试验结果的披露可以推迟到新产品或正在研究的新指示得到批准。竞争对手可以使用这些公开的信息来获取有关开发程序进展的知识。
药品覆盖、定价和报销
在我们可以获得监管批准的任何药物产品的覆盖范围和报销状况方面存在很大的不确定性。在美国,任何产品的销售,我们可能会获得监管批准的商业销售将在一定程度上取决于是否有覆盖范围和偿还来自第三方付款人。第三方支付者包括政府当局、受管理的医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否为药品产品提供保险的过程可以与确定付款人将支付药物产品的偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将覆盖范围限制在批准清单上的特定药物产品或处方中,这些产品可能不包括所有FDA批准的特定指示药物。此外,付款人为药物产品提供保险的决定并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿,以使我们能够维持足以实现产品开发投资的适当回报的价格水平。
第三方支付者对医疗产品和服务的价格以及医疗需求和成本效益的挑战越来越大,除了其安全性和有效性之外。为了获得可能被批准销售的任何产品的覆盖范围和补偿,我们可能需要进行昂贵的药理学研究,以证明任何产品的医疗需求和成本效益,以及获得监管批准所需的费用。我们的产品候选人可能被认为是医学上必要的或成本效益的。如果第三方支付者认为某一产品与其他可用疗法相比不具有成本效益,他们在批准后可能不会将该产品作为其计划下的一项福利,或者,如果他们这样做了,付款水平可能不足以让一家公司以盈利的方式销售其产品。
美国政府和州立法机构对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣,以限制政府支付的医疗保健费用的增长,包括价格控制、对报销的限制以及以非专利产品替代品牌处方药的要求。例如,经2010年“保健和教育和解法”修订的“病人保护和平价医疗法案”-“平价医疗法案”-载有可能降低药品产品盈利能力的规定,例如,增加医疗补助方案偿还的药品的回扣,将医疗补助退税扩大到医疗补助管理的医疗计划,某些医疗保险D部分受益人的强制折扣和基于制药公司向联邦医疗保健项目销售的份额的年费。采取政府管制和措施,以及在现有管制和措施的管辖范围内收紧限制性政策,可能会限制对药品的付款。
如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿,我们获得商业销售管理批准的任何产品的可销售性都可能受到影响。此外,美国日益强调控制成本的措施,我们预计将继续增加对药品定价的压力。保险政策和第三方偿还率在任何时候都可能发生变化.即使我们获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的保险和补偿地位,今后也可能实施较不优惠的保险政策和偿还率。
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其他医疗保健法律和合规要求
如果我们获得我们的产品的监管批准,我们将受到各种联邦和州的法律,针对医疗行业的欺诈和滥用。这些法律可能会影响,除其他外,我们建议的销售,营销和教育计划。此外,我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的病人隐私条例的约束。可能影响我们运作能力的法律包括:
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“联邦反Kickback规约”,其中除其他外,禁止任何人故意直接或间接地以现金或实物形式索取、收受、提供或支付报酬,以诱使或奖励,或作为交换条件,将个人转介,或购买、订购或建议,可根据联邦医疗计划偿还的项目或服务,如医疗保险和医疗补助计划; |
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联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法,这些法律除其他外,禁止个人或实体故意提出或安排提交向医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人提出的虚假或欺诈性索赔,或作出虚假陈述或记录材料,以支付虚假索赔或避免减少,或隐瞒向联邦政府付款的义务; |
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1996年的“联邦健康保险可携性和问责法”(HIPAA),该法制定了新的联邦刑事法规,禁止实施欺骗任何医疗福利方案的计划,并在医疗事项上作虚假陈述; |
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联邦透明度法律,包括称为“联邦医生支付阳光法”的“平价医疗法案”的规定,其中要求适用的覆盖药品制造商披露向医生和教学医院提供的付款和其他价值转移以及医生所有权和投资权益; |
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经“经济和临床健康保健信息技术法”(HITECH)修订的HIPAA及其实施条例,其中规定了与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求;以及 |
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州法律相当于上述每一项联邦法律,例如反回扣法和虚假索赔法,这些法律可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司)偿还的物品或服务,以及在某些情况下管辖健康信息的隐私和安全的州法律,其中许多法律在很大程度上彼此不同,可能没有同样的效果,从而使遵约工作复杂化。 |
“平价医疗法案”扩大了欺诈和滥用法律的适用范围,除其他外,修正了“联邦反Kickback规约”和“美国法典”第42编第1320 a-7b节所载适用的刑事医疗欺诈法规的意图要求。根据该法律修正案,个人或实体不再需要实际了解本法规或违反该法的具体意图才能实施违法行为。此外,“平价医疗费用法”规定,政府可以声称,因违反联邦反Kickback法规而提出的包括物品或服务在内的索赔,就“民事虚假索赔法”或民事罚款法规而言,构成虚假或欺诈性索赔。许多州通过了类似于联邦反Kickback法规的法律,其中一些法律适用于将病人转介到由任何来源报销的医疗项目或服务上,而不仅仅是医疗保险和医疗补助计划。
“联邦虚假索赔法”禁止任何人,除其他外,故意向联邦方案(包括医疗保险和医疗补助)支付虚假或欺诈性项目或服务的费用。虽然我们不会直接向付款人提出申索,但根据这些法例,制造商如被视为“因”提交虚假或欺诈性申索,例如向客户提供不准确的帐单或编码资料,或推广标签外的产品,则可负上法律责任。此外,我们未来有关报告批发商或我们产品估计零售价格的活动,用于计算医疗补助退税信息和影响我们产品的联邦、州和第三方报销的其他信息的报告,以及我们产品的销售和营销,都要受到本法的审查。例如,根据联邦虚假索赔法,制药公司因其药品的标签外宣传而受到起诉。对违反“虚假索赔法”的处罚包括政府实际损害赔偿的三倍,外加强制性民事赔偿
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对每一项不同的虚假索赔处以10,781至21,563美元的罚款,有可能被排除在联邦医疗保健方案之外,尽管“联邦虚假索赔法”是一项民事法规,但导致违反“虚假索赔法”的行为也可能涉及各种联邦刑事法规。此外,个人有能力根据“联邦虚假索赔法”提起诉讼,某些州以“联邦虚假索赔法”为范本颁布了法律。
“病人保护和平价医疗法案”
2010年3月,颁布了“平价医疗法案”,其中包括已经或将大大改变政府和私营保险公司资助医疗保健的方式的措施。“平价医疗法案”中对制药业最重要的规定如下:
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{Br}医疗补助药品回扣方案要求制药商与卫生和人类服务部部长签订国家退税协议,这是各州获得联邦匹配资金的条件,用于向医疗补助患者提供制造商的门诊药品。2010年生效的“平价医疗法案”对医疗补助药品退税计划进行了几次修改,包括将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助折扣从平均制造商价格的15.1%提高到平均制造商价格的23.1%,并为固体口服品牌产品剂型的“延伸线”(即新制剂,例如延长制剂)增加新的回扣计算,并通过修改AMP的法定定义,对其退税责任产生潜在影响。“平价医疗法案”还扩大了医疗补助的使用范围,但要有药品回扣,要求制药企业对医疗补助管理的医疗服务使用支付回扣,并扩大有资格享受医疗补助药品福利的人口。此外,“平价医疗法案”规定,在医疗补助计划下,公众可以获得零售调查价格和某些加权平均医疗费用。实施这一要求的CMS也可能为公众提供药品采购成本数据,这可能会对我们的销售产生负面影响。 |
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为了使一种药品根据医疗保险B部分和医疗补助计划获得联邦补偿,或直接出售给美国政府机构,制造商必须向有资格参加340 B药品定价计划的实体提供折扣。对给定产品所需的340 B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助回扣金额计算的。“平价医疗法”扩大了有资格获得340 B折扣定价的实体类型,但根据现行法律,除儿童医院外,这些新符合条件的实体在用于孤儿指示时,将没有资格获得孤儿药品折扣340 B价格。此外,由于340 B药品价格是根据AMP和医疗补助回扣数据确定的,对上述医疗补助折扣公式和AMP定义的修订可能导致所需340 B折扣增加。 |
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{Br}“平价医疗法案”规定,品牌药品制造商必须比医疗保险D部分患者(即“甜甜圈洞”)获得的品牌药品协商价格折扣50%。 |
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“平价医疗法案”对任何生产或进口某些品牌处方药的实体规定了年度、不可扣减的费用,并根据这些实体在某些政府保健项目中的市场份额在这些实体之间分摊,但这一费用不适用于专门为孤儿适应症批准的某些产品的销售。 |
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“平价医疗法案”要求制药商与医生和教学医院跟踪某些财务安排,包括向这些实体进行或分配的“价值转移”,以及医生及其直系亲属持有的任何投资权益。制造商每年向CMS报告这些信息,CMS网站上以可搜索的格式公开该信息。 |
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根据“平价医疗法案”建立了一个新的以病人为中心的结果研究所,以监督、确定优先事项,并进行临床疗效比较研究,并为以下项目提供资金: |
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这样的研究。由以病人为中心的结果研究所进行的研究可能会影响某些药品的市场。 |
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“平价医疗法案”设立了独立支付咨询委员会,该委员会将有权建议对医疗保险方案进行某些修改,以通过该方案减少支出,从而减少处方药的付款。在某些情况下,这些建议将成为法律,除非国会颁布立法,以实现相同或更大的医疗费用节省。 |
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“平价医疗法案”在CMS内设立了医疗保险和医疗补助创新中心,以测试创新的支付和服务提供模式,以降低医疗保险和医疗补助支出,可能包括处方药支出。2011年至2019年,为支持医疗保险和医疗补助创新中心的使命划拨了资金。 |
“平价医疗法案”的一些规定尚未得到充分执行,而某些条款则受到司法和国会的挑战。2017年1月,国会投票通过了一项2017年财政年度的预算决议,该决议虽然不是一项法律,但被广泛认为是朝着通过废除“平价医疗法案”某些方面的立法迈出的第一步。此外,2017年1月20日,特朗普总统签署了一项行政命令,指示联邦机构根据“平价医疗法案”的授权和责任,免除、推迟、豁免或推迟实施“平价医疗法案”中任何将给各州带来财政负担的条款,或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司施加成本、费用、税收、罚款或监管负担。或者制药或医疗器械制造商。2017年12月,特朗普总统签署了2017年减税和就业法案,其中包括废除“平价医疗法案”规定的个人授权。此外,2017年10月,特朗普总统签署了一项行政命令,指示联邦机构审查适用于协会健康计划和短期健康保险的条例,并宣布政府将根据“平价医疗法案”停止对保险计划的联邦补贴。如果将其他废除和替代举措纳入法律,最终有可能导致较少的个人享有健康保险和(或)个人的保险范围较少,从而提供较少的慷慨福利。因此,“平价医疗法”、任何取代其内容的法律或其废除或更换对我们业务的政治不确定性的全面影响仍不清楚。通过政府管制和措施,以及在现有管制和措施的管辖范围内收紧限制性政策,可以限制对药品的付款。
欧洲联盟药品审查批准
{Br}在欧洲经济区,即欧洲经济区(截至2019年1月31日,由欧洲联盟28个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成),医药产品只有在获得营销授权或MA之后才能商业化。有两种类型的营销授权:欧共体MA,由欧洲联盟委员会根据人用医药产品委员会的意见通过集中式程序颁发,CHMP是欧洲药品管理局的一个机构,在整个欧洲经济区领土上都有效;国家评估,由欧洲经济区成员国主管当局颁发,仅在该成员国的国家领土上授权销售,而不是整个欧洲经济区。
某些产品,如生物技术医药产品、孤儿医药产品、基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物等高级治疗药物,以及含有一种新的活性物质的医药产品,如用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍的药物,都必须实行集中程序,病毒性疾病。对于含有欧洲经济区尚未授权的新活性物质的产品,或构成重大治疗、科学或技术创新的产品,或有利于欧洲联盟公共卫生的产品,均可采用集中式程序。国家药品管理局适用于不属于中央程序强制性范围的产品。一般而言,欧洲联盟有三条在国家一级批准医药产品的替代途径:
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分散程序使用分散程序,申请人可在欧洲联盟的多个国家申请同时批准尚未在任何欧洲联盟国家获得授权且不属于中央程序强制性范围的医药产品。参考成员国的主管当局将领导对申请的评估。 |
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互认程序在相互承认程序中,一种药物首先由一个欧洲联盟成员国根据该国的国家程序核准。在此之后,可以通过一种程序向其他欧洲联盟国家寻求进一步的销售授权,在此程序中,有关国家同意承认原始的国家营销授权的有效性。 |
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国家程序符合国家程序的申请者将获得只在一个成员国有效的营销授权。此程序不适用于在多个成员国中申请批准的申请者。 |
欧洲联盟条例
产品开发、监管审批程序和欧洲联盟医药产品及其制造商的安全监测与在美国的做法大同小异。因此,上文讨论的许多问题同样适用于欧洲联盟。此外,毒品还须遵守欧洲联盟各成员国广泛的价格和报销规定。
临床试验
与美国的情况一样,欧洲联盟临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的管制。经修正的第2001/20/EC号临床试验指令(将于2019年或以后由第536/2014号条例取代)提供了通过成员国国家立法批准欧洲联盟临床试验的制度。根据这一制度,临床试验申请必须获得进行临床试验的欧洲联盟成员国主管国家当局的批准。此外,只有在主管的伦理委员会发表了良好的意见之后,才能开始临床试验。临床试验申请,必须有调查药品档案和成员国临床试验指令和相应的国家法律规定的佐证资料,并在适用的指导文件中作进一步详细说明。临床试验的发起人或其法律代表必须以欧洲经济区为基础。欧洲监管机构和道德委员会还要求在审判期间提交不良事件报告和最后研究报告的副本。
营销审批
欧洲联盟管理制度下的销售许可通过集中或分散的程序获得。集中程序的结果是授予单一营销授权,对所有欧盟成员国-目前为28个-都有效。在编写本报告时,尚不清楚中央程序是否将继续适用于联合王国,如果和何时出现所谓的英国退欧。
根据经修正的第726/2004号条例(EC),通过特定生物工艺开发的药物、第1394/2007号条例所界定的先进治疗药物、人类使用的含有一种新的活性物质的药物,其治疗指标是治疗特定疾病,中央程序是强制性的,包括但不限于后天免疫缺陷综合症、神经退行性疾病、自身免疫疾病和其他免疫功能障碍,以及根据第141/2000号条例被指定为孤儿药物的药物。如果CHMP认为其他产品具有足够的创新性或含有一种新的活性物质,则可酌情允许其他产品使用集中式程序。鉴于卢福森、塞波法森和QR-421a已在欧盟被授予孤儿称号,他们目前有资格接受中央程序。
在营销授权申请中,申请人必须适当和充分地证明该药物的质量、安全性和有效性。根据中央批准程序,CHMP可能与其他委员会一起,负责就根据中央程序提交的档案可否受理的任何事项,如关于批准、更改、暂停或撤销营销授权的意见和药物警戒,起草EMA的意见。
CHMP和其他委员会也负责提供指导,并发布了许多可能适用于我们的产品候选人的指南。这些指引提供更多指引,说明环境管理专员在药物产品的发展和评估方面会考虑的因素,其中包括:
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在具体病例中需要进行临床前研究;以及应在MAA中提交的制造和控制信息;以及监测患者和评估长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指导原则不具有法律约束力,但我们认为,我们遵守这些准则很可能是必要的,以获得我们的任何产品候选人的批准。
CHMP在集中式过程下评估MAA的最大时限是在收到有效申请后210天。这段时间将暂停,直至申请人提供CHMP所要求的任何补充资料为止。同样,这一时限将在申请人准备口头或书面解释的时间内暂停。当从公共卫生的角度,特别是从治疗创新的角度,就一种具有重大利益的药物提出销售许可申请时,申请人可要求加快评估程序。如果CHMP接受这一要求,210天的时限将缩短到150天,但如果CHMP认为不宜再进行加速评估,则有可能恢复到中央程序的标准时限。
如果CHMP认为该产品的质量、安全性和有效性得到充分证明,它就会采取积极的意见。这份文件寄给了欧洲委员会,后者起草了一项决定。在与成员国协商后,欧洲联盟委员会通过了一项决定,并批准了一项对整个欧洲联盟有效的营销授权。营销授权可能受某些条件的制约,这些条件可以包括(但不限于)授权后安全性和/或有效性研究的执行情况。
欧洲联盟的立法还规定了一个管制数据和市场排他性制度。根据经修正的第(EC)726/2004号条例第14(11)条和经修正的第2001/83/EC号指令第10(1)条,在获得销售授权后,在完全独立的数据包基础上核准的新化学实体将受益于8年的数据排他性和另外两年的市场排他性。数据排他性使欧盟的监管机构无法参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用程序。在额外两年的市场排他性期间,可以提交一份非专利营销授权书,并可参考创新者的数据,但在市场排他性到期之前,不能销售非专利药品。如果在这十年的头八年中,营销授权人(MAH)获得了一个或多个新的治疗适应症的授权,在批准前的科学评估期间,与现有疗法相比,这将延长到最多十一年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体,而且创新者能够获得数据排他性的期限,但另一家公司也可以销售该药物的另一种版本,如果该公司根据一种具有完全独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据的MAA获得营销授权。然而,被指定为孤儿医药产品的产品在获得营销授权后,享有10年的孤儿市场排他性-另见“-孤儿药品条例”。根据欧盟(EC)第469/2009号条例,根据欧盟营销授权程序的时间和期限,产品可能有资格获得至多五年的补充保护认证(SPC)。这类SPC扩大了这种药物的基本专利之下的权利。
根据第1901/2006号条例(欧共体),补充规则适用于儿科用医药产品。潜在的奖励措施包括延长根据第469/2009号条例(EC)发放的任何补充保护证书六个月,但在根据经修正的第141/2000号条例(EC)指定相关产品为孤儿医药产品的情况下,则不是这样。相反,指定为孤儿医药产品的医药产品可享受根据第141/2000号条例(EC)给予的十年市场排他性期限延长至12年,但须符合适用于孤儿药品的条件。
Orphan药物管制
在欧洲联盟,经修正的(EC)第141/2000号条例规定,如果一种药物的赞助者能够确定: ,它将被指定为孤儿药物。
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其目的是在提出申请时诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的状况,影响到社区中不超过十分之五的人,或旨在诊断、预防或治疗危及生命的疾病,欧洲联盟的严重衰弱或严重的慢性疾病,如果没有激励措施,不太可能 |
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在欧洲联盟销售这种药物将产生足够的回报,使其有理由进行必要的投资; |
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{Br}对欧洲联盟授权的有关疾病没有令人满意的诊断、预防或治疗方法,或者,如果存在这种方法,这种药物将对受这种疾病影响的人有重大好处。 |
“(欧共体)第847/2000号条例”进一步规定了执行指定药物为孤儿药物的标准。指定药物为孤儿药物的申请,必须在药品开发的任何阶段提出,然后才提出销售授权申请。欧洲联盟委员会已批准将孤儿药物的名称指定为Alouforsen(EU/3/13/1195)、sepofarsen(EU/3/16/1641)和QR-421a(EU/3/18/1973)。
如果根据第726/2004号条例(EC)授予整个欧洲联盟范围内对一种孤儿药物的社区营销授权,或者如果所有欧洲联盟成员国都已按照相互承认的程序给予销售授权,欧洲联盟和各成员国将在10年内不批准,接受另一项营销授权申请,或授予营销授权,或就类似药物接受延长现有营销授权的申请,以获得相同的治疗指示。不过,如果在第五年年底,就有关药物而言,确定不再符合指定孤儿药物的标准,即根据现有证据表明该产品利润足以维持市场排他性,则可将这一期限缩短为六年。尽管如此,如果: ,对于相同的治疗指示,可以向类似的药物授予营销授权。
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原孤儿药物营销授权持有人已向第二申请人表示同意; |
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持有原孤儿药品销售授权书的人无法提供足够数量的药品;或 |
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第二申请人可以在申请中证明,第二种药物虽然与已批准的孤儿药物相似,但更安全、更有效或在临床上优于其他药物。 |
第847/2000号条例规定了“相似药物”和“临床优势”概念的定义。欧洲联盟向孤儿药物提供的其他奖励包括财政奖励,如减少费用或费用、豁免和礼宾援助。孤儿药物的指定不会缩短监管审查和批准过程的时间。
制造和制造商许可证
{Br}根据已纳入成员国国家法律的第2003/94/EC号指令,调查性医药产品和经批准的药品的生产必须有单独的制造商许可证,并且必须严格遵守cGMP的要求,该要求规定制造、加工所用的方法、设施和控制,以及药品包装以确保他们的安全和身份。制造商必须至少有一名长期和持续的合格人员可供其使用。合格人员最终负责证明每一批投放市场的成品都是按照cGMP和营销授权或调查药品档案中规定的规格制造的。cGMP要求是通过对设施的强制注册和对这些设施的检查来执行的。如果不遵守这些要求,可能会中断供应,造成延误、意外费用和收入损失,并使申请人受到可能的法律或管制行动,包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。
广告
在欧洲联盟,处方药的推广受到严格的监管和控制,包括欧盟和国家立法以及自律守则(行业代码)。广告立法,除其他外,包括
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禁止直接对消费者的广告。所有处方药广告必须符合产品的产品特征的批准摘要,并且必须是事实的、准确的、平衡的和不误导的。不允许在处方药批准前或标签外作广告.一些司法管辖区要求处方药的所有宣传材料必须事先接受内部或外部监管审查和批准。
其他监管要求
医药产品营销授权的持有者,由于其作为MAH的地位,在法律上有义务履行若干义务。MAH可以将相关任务的执行委托给第三方,例如分销商或营销伙伴,条件是该授权必须有适当的文件记录,并且MAH仍负有法律责任和责任。
MAH的义务包括:
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制造和批量释放。采购经理应保证所有制造业务都符合有关法律和条例、适用的良好制造做法、符合销售授权中规定的产品规格和制造条件,每一批产品均须办理适当的放行手续。 |
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药物警戒药品监督机构有义务建立和维持一个药物警戒系统,包括一名负责监督的合格人员,向监管机构提交安全报告,并遵守EMA通过的良好药物警戒实践指南。 |
· |
广告和促销。广告经理仍负责其产品的所有广告和推广,包括其他公司或个人代表他们开展的宣传活动,在某些情况下,必须对宣传材料进行内部或监管方面的预先批准。这一领域的监管还包括与保健从业人员和/或患者群体的互动,在一些法域中存在披露这种相互作用的义务。 |
· |
医疗事务/科学服务医学协会必须向保健专业人员、监管机构和病人传播关于其医药产品的科学和医学信息。 |
· |
法律代理和分发问题。经理对其分销商和代理人的管制行动或不作为负责。 |
· |
申请的准备、归档和维护以及随后的营销授权。经理必须保持适当的记录,遵守营销授权的条款和条件,履行向监管机构报告的义务,提交更新申请,并向当局支付所有适当的费用。 |
我们可以持有以我们自己的名义为我们的产品候选人授予的任何未来营销授权,或者指定一个附属机构或合作伙伴来代表我们持有营销授权。任何MAH不遵守这些义务的行为都可能导致针对MAH的管制行动,并最终威胁到我们将产品商业化的能力。
偿还费用
在欧洲联盟,私营和公共健康保险公司的定价和补偿机制在很大程度上因国家而异,甚至在国内也有所不同。标准药品的公共系统偿还费用是由立法者或负责的国家当局制定的准则确定的。会员国采取的办法各不相同。有些法域实行肯定和否定的清单制度,在这种制度下,产品只有在商定偿还价格后才能销售。其他成员国允许公司自行确定药品价格,但监测和控制公司利润,并可能限制或限制报销。医疗费用,特别是处方药的下降压力已经变得非常严重。因此,对新产品的进入设置了越来越高的壁垒,一些欧盟国家要求完成比较
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目录
成本效益某一特定产品的候选产品,目前可用的疗法,以获得偿还或定价的批准。孤儿药品可能适用特殊的定价和报销规则。将孤儿药物纳入报销制度往往与任何药物一样,侧重于对病人和医疗保健系统的医疗用途、需要、质量和经济效益。接受任何医药产品的偿还可能伴随着成本、使用和数量限制,这也可能因国家而异。此外,可能适用基于结果的偿还规则。
组织结构
2018年12月31日,ProQR治疗公司N.V.是下列实体的最终母公司:
· |
ProQR治疗学持有B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学I B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗II B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR疗法III B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR疗法IV B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR疗法VI B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学VII B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学VIII B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学IX B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学I公司(美国,100%); |
· |
Amylon治疗学B.V.(荷兰,80%); |
· |
Amylon治疗公司(UnitesStates,Amylon治疗公司B.V.的100%子公司) |
ProQR治疗学N.V.也是Stichting Bewaareming Aandelen ProQR(“ESOP基金会”)的法定董事,并完全控制该实体。
财产、工厂和设备
我们租赁了大约2,960平方米的设施,位于荷兰莱顿的Zernikedreef,我们的总部和实验室就在那里。该设施的租约将于2020年12月31日终止,并在符合租约规定的情况下,可延期5年。2018年5月,我们在中投剑桥签订了一项协议,在美国租赁更多办公空间。每2019年1月,我们租一间大约60平方米的办公室,位于马里兰州剑桥大街245号。我们相信,我们现有的设施足以满足目前的需要,今后将以商业上合理的条件提供适当的替代空间。
项目4A:未解决的工作人员评论
不适用。
项目5:业务和财务审查及前景
{Br}你应阅读下列关于我们财务状况和业务结果的讨论和分析,以及项目3.A下的资料:“选定的财务数据”和本年度报告其他部分所载的我们已审计的财务报表,包括其附注。以下讨论的依据是我们根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”或“国际财务报告准则”编制的财务报表,这些报表在重大方面可能与美国普遍接受的会计原则不同。以下讨论包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于许多因素,我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同,其中包括但不限于项目3.D:“风险因素”下所述的因素。
90
目录
经营结果
概述
迄今为止,我们主要通过我们的首次公开发行和后续发行、我们的自动取款机设施和私募股权证券来资助我们的业务,在较小程度上来自政府机构和病人组织的资金,包括囊性纤维化基金会治疗公司,或囊性纤维化基金会的附属机构-消除失明基金会,或FFB和EB研究伙伴关系,或EBRP.
2018年9月,该公司完成了承销的公开发行和同时登记的6,612,500股普通股的直接发行,发行价为每股15.75美元。这次发行的总收入为89,983,000欧元,交易费用为5,792,000欧元,净收益为84,191,000欧元。
2018年11月,该公司向Ionis制药公司发行了总额为250万美元的112,473股票,每股发行22.23美元(19.46欧元)。根据协议条款,在签署全球许可协议时,向Ionis预先支付普通股的款项。该公司获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可.该公司还将支付未来的里程碑付款,其中某些付款将由公司自行决定以股本和其他现金或股权支付,并在特许使用费期间支付20%的净销售额的版税。
2018年12月31日,我们有105,580,000欧元的现金和现金等价物。到目前为止,我们还没有从版税或产品销售中获得任何收入。根据我们目前的计划,我们预计在可预见的将来不会产生版税或产品收入。
自2012年2月成立以来,我们造成了损失。截至2016年12月31日、2018年、2017年和2016年,我们分别净亏损37,086,000欧元、43,675,000欧元和39,103,000欧元。2018年12月31日,我们的累计赤字为155,443,000欧元。我们期望在可预见的将来继续遭受损失,因为我们将继续对我们的产品候选人进行临床前研究,继续开发我们的产品候选产品sepofarsen和qr-421 a,将QR-1123推进到临床开发,增加对我们其他研究项目的投资,申请我们的产品候选人的市场批准,如果获得批准,为产品的商品化建立销售和营销基础设施。
关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”编制的财务报表。这些财务报表的编制要求我们作出估计和假设,以影响在财务报表之日报告的资产和负债数额,或有资产和负债的披露,以及报告所述期间的收入和支出。在不同的假设或条件下,实际结果可能与这些估计不同。本年度报告所列任何期间的上期估计数均未作重大调整。
我们的重要会计政策在本年度报告其他地方的财务报表附注中得到充分说明。
最近的会计公告
没有国际会计准则理事会颁布的“国际财务报告准则”准则或国际财务报告准则解释委员会发布的、在2018年1月1日或之后开始的财政年度首次生效的对我们财务状况有重大影响的“国际财务准则”准则。
{Br}一些新的标准、标准修正案和解释在2019年1月1日以后的年度期间生效,在编制这些合并财务报表时没有适用。可能与专家组有关的问题列于下文。专家组不打算尽早采用这些标准。
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目录
“国际财务报告准则”第16条租赁
“国际财务报告准则”第16条规定了一家公司将如何承认、衡量、提交和披露租赁。该标准提供了单一的承租人会计模式,要求承租人确认所有租赁的资产和负债,除非租赁期限为12个月或以下,或相关资产的价值较低。出租人继续将租赁归类为经营或融资,“国际财务报告准则”第16条对出租人的会计处理方法与其前身IAS 17基本相同。
{Br}对损益表的影响是,当期业务费用将被折旧和利息所取代。总费用(“使用权”资产折旧和租赁负债利息)在典型租赁的前几年较高,在后期较低,与经营租赁的现行会计相比较低。对现金流量表的主要影响是业务活动的现金流量较高,因为租赁负债主要部分的现金付款按融资活动的现金流量净额分类,约为120万欧元。
“国际财务报告准则”第16号适用于2019年1月1日或以后的年度报告期间,允许早日采用,预计对我们资产负债表的影响约为230万欧元。
{Br}没有任何其他标准尚未生效,预计在当前或今后的报告期间对实体以及对可预见的未来交易都会产生重大影响。
就业法和外国私人发行豁免
“就业法”中有一些规定,除其他外,降低了“新兴成长型公司”的某些报告要求。作为一家新兴的成长型公司,我们选择利用以下豁免:
· |
{Br}不提供关于我们财务报告内部控制制度的审计员核证报告; |
· |
不提供根据美国多德弗兰克华尔街改革和消费者保护法可能要求非新兴增长上市公司的所有补偿披露; |
· |
不披露某些与高管薪酬有关的事项,例如高管薪酬与业绩之间的相关性,以及行政长官薪酬与雇员薪酬中位数的比较;以及 |
· |
{Br}不遵守公共公司会计监督委员会可能通过的关于强制审计事务所轮调的任何要求,或对审计员报告的补充,提供关于审计和财务报表的补充资料(审计员的讨论和分析)。 |
这些豁免将在我们的首次公开发行完成后的五年内申请,或直到我们不再满足作为一家“新兴增长公司”的要求,两者以较早者为准。如果我们的年收入超过10.7亿美元,非附属公司持有的普通股市值超过7亿美元,或者在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券,我们就不再是一家新兴的成长型公司。
此外,作为外国私人发行者,我们不受证券交易委员会(SEC)对美国国内发行人施加的相同要求的约束。根据“外汇法”,我们将承担与美国国内报告公司相比在某些方面不那么详细和不那么频繁的报告义务。例如,虽然我们打算每季度报告我们的财务业绩,但我们不会被要求发布符合适用于美国国内报告公司的要求的季度报告、委托书或与美国国内报告公司一样详细的个别高管薪酬信息。我们还将在每个财政年度结束后的四个月内向美国证券交易委员会提交我们的年度报告,不需要像美国国内报告公司那样频繁或迅速地提交当前的报告。我们也可以根据国际财务报告准则而不是美国公认会计准则提交财务报表。此外,虽然我们的管理和监察委员会成员须将他们可能进行的某些交易,包括我们的普通股,通知荷兰金融市场管理局,但我们的高级人员、董事和主要股东将获豁免,不受“交易法”第16条所载的报告证券交易的规定及短期利润法律责任的规定所规限。这些豁免和宽大处理
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目录
与适用于美国国内报告公司的信息和保护相比,将减少信息和保护的频率和范围。
财务业务概述
其他收入
其他收入本质上是附带的。2015年,欧盟委员会(EC)通过其Horizon 2020项目向我们和我们的学术伙伴提供了600万欧元的赠款,用于支持卢福森的临床开发(ProQR:460万欧元)。地平线2020是欧盟最大的研究和创新项目之一,2014至2020年期间为合格项目提供了近800亿欧元的可用资金。该项目已于2017年12月31日结束,2018年已收到130万欧元的最终金额。
2018年2月9日,该公司与基金会对抗失明(FFB)达成了一项合作协议,根据该协议,FFB已同意提供750万美元的资金,用于针对Usher综合征2A型外显子突变的临床和临床开发。2018年,250万欧元被确认为其他收入。
2018年6月5日,该公司与EB研究伙伴关系(EBRP)和EB医学研究基金会(EBMRF)签订了一项合作协议,根据该协议,EBRP和EBMRF已同意提供500万美元的资金,用于针对第73号外显子突变的QR-313的临床开发。2018年,130万欧元被确认为其他收入。
(政府)赠款在确认相关研发费用的同一时期的其他收入中予以确认。
研发成本
研究和开发费用主要包括:
· |
研究和发展工作人员的薪金和有关费用,包括社会保障费用和按份额计算的补偿费用; |
· |
与临床前和临床活动及试验有关的费用; |
· |
合同制造商生产临床和临床前化合物及药物物质的费用,包括稳定性研究和对这些化合物的其他分析等辅助研究; |
· |
支付给合同研究组织的额外临床前测试费用和其他费用; |
· |
有关设施、材料和设备的费用; |
· |
与获得和维持专利及其他知识产权有关的费用;以及 |
· |
用于开发产品候选产品的有形固定资产折旧。 |
我们的研究和开发费用主要用于下列关键项目:
· |
治疗LCA的Sepofarsen |
与我们的产品候选人sepofarsen有关的研究和开发费用主要包括支付给CRO的临床前、毒理学和临床研究的费用。其他重大费用是我们的内部实验室费用,包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金,以及用于支持我们的研究和开发活动的顾问费用。
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目录
· |
QR-421a治疗Usher综合征 |
与我们的产品候选产品QR-421a有关的研究和开发费用主要包括工资、用于临床前和毒理学研究的化合物的生产成本、用于临床测试的化合物的生产成本以及支付给CRO的临床前和毒理学研究的费用。其他重大费用是我们的内部实验室费用,包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金,以及用于支持我们的研究和开发活动的顾问费用。
· |
治疗CF的 Eluforsen |
与我们的产品候选人,卢福森有关的研究和开发成本,主要包括我们的临床研究的薪酬和支付给CRO的费用。其他重大费用是我们的内部实验室费用,包括实验室使用的材料和分配给实验室空间的租金,以及用于支持我们的研究和开发活动的顾问费用。
· |
其他开发计划 |
其他研究和开发费用主要与qr-313和我们的创新部门有关,这是我们的内部发现引擎,它一直非常积极地根据我们的rna技术工具箱构建一条管道,这是我们在授权或内部开发的。这些费用主要包括工资、生产临床前化合物的费用以及支付给CRO的临床前研究费用。
在截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年,我们在研发方面分别支出了29,514,000欧元、31,153,000欧元和31,923,000欧元。
{Br}根据我们的研究和开发活动的时间,我们的研究和开发费用在不同时期之间可能有很大的差别。随着我们开始并继续为sepofarsen和QR-421a进行临床试验,以及在临床前研究中推进QR-1123和任何其他产品候选品,研究和开发费用预计会适度增加。我们的产品候选人的成功开发是高度不确定的。目前,我们无法合理地估计完成开发工作所需努力的性质、时间和估计费用,或从我们的任何产品候选者开始实际净现金流入的时期(如果有的话)。这是由于与开发药物有关的许多风险和不确定因素,包括:
· |
研究和开发活动的范围、进度和费用; |
· |
临床试验和早期结果; |
· |
(B)监管批准的条件和时间; |
· |
提交、起诉、辩护和执行专利权利和其他知识产权的费用; |
· |
对sepofarsen、QR-421a、QR-1123、Alouforsen或我们今后可能开发的任何其他产品的市场营销、商业化和获得市场接受的能力。 |
与sepofarsen、QR-421a、QR-1123、Alouforsen或我们可能开发的任何其他产品的开发有关的这些变量中的任何一个都可能导致与开发该产品候选产品相关的成本和时间上的重大变化。例如,如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们进行临床前和临床研究,超出我们目前预期的完成临床发展所需的范围,或者如果我们在任何临床试验中遇到明显的延迟,我们可能需要在完成我们的临床开发项目时花费大量额外的财政资源和时间。
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目录
一般费用和行政费用
我们的一般和行政费用主要包括:
· |
研究和开发人员以外其他雇员的工资和有关费用,包括社会保障费用和按份额计算的补偿费用; |
· |
与研究和开发活动无关的审计员和其他咨询费用的专业费用; |
· |
与保护和维护知识产权无关的律师的专业费用; |
· |
设施、通讯和办公室费用; |
· |
(B)资讯科技开支;及 |
· |
与研究和开发活动无关的有形和无形固定资产的摊销和折旧。 |
自2014年9月首次公开募股以来,我们承担了与上市公司运营相关的额外成本。这些与上市公司有关的费用包括额外人事费、额外律师费、会计和审计费、董事总经理和监事责任保险费以及与投资者关系有关的费用。我们预计,今后几年,我们的一般开支和行政费用将保持相当稳定。
基于共享的补偿
以股份为基础的补偿反映了我们通过股票结算的股票期权计划的成本,该计划在授予之日按期权的公允价值计算,并按照所涉期权的适用归属期的每一单独归属部分进行分配。以股票为基础的薪酬在损益表中得到确认,并相应记入权益结算雇员福利准备金,这是权益的一部分。我们预计,随着未偿期权数量的增加,我们基于股票的补偿成本将在未来增加。请参阅本年度报告其他部分所载财务报表附注2(E)和12(D),以获得关于股票报酬的补充资料。
财政收入
到目前为止,我们的现金和现金等价物主要存入储蓄账户和短期存款账户.储蓄和存款账户产生的利息收入有限。2017年和2018年,由于我们持有美元存款,美元对功能货币(欧元)的贬值对我们的结果产生了负面影响。
所得税
由于公司自成立以来的经营亏损,截至2018年12月31日,该公司没有纳税规定。递延税资产的实现取决于未来收益(如果有的话),其时间和数额是不确定的。因此,我们尚未确认任何与经营损失有关的递延税资产。此外,没有发生其他会导致延迟纳税状况的交易。
95
目录
操作结果
2018年、2017年和2016年12月31日终了期间的比较
下表列出了所述期间的操作结果。
|
|
截至12月31日的一年, |
||||
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
|
|
|
|
|
|
|
其他收入 |
|
5,761 |
|
1,495 |
|
1,828 |
研发成本 |
|
(29,514) |
|
(31,153) |
|
(31,923) |
一般费用和行政费用 |
|
(12,540) |
|
(10,840) |
|
(9,478) |
操作结果 |
|
(36,293) |
|
(40,498) |
|
(39,573) |
财政收支 |
|
(792) |
|
(3,175) |
|
470 |
公司所得税 |
|
(1) |
|
(2) |
|
— |
净亏损(可归因于公司股东) |
|
(37,086) |
|
(43,675) |
|
(39,103) |
其他综合收入 |
|
(28) |
|
151 |
|
(16) |
综合亏损总额(可归因于公司股东) |
|
(37,114) |
|
(43,524) |
|
(39,119) |
其他收入
其他收入本质上是附带的。2015年,欧盟委员会(EC)通过其Horizon 2020项目向我们和我们的学术伙伴提供了600万欧元的赠款,用于支持卢福森的临床开发(ProQR:460万欧元)。地平线2020是欧盟最大的研究和创新项目之一,2014至2020年期间为合格项目提供了近800亿欧元的可用资金。该项目已于2017年12月31日结束,2018年已收到130万欧元的最终金额。
2018年2月9日,该公司与基金会对抗失明(FFB)达成了一项合作协议,根据该协议,FFB已同意提供750万美元的资金,用于针对Usher综合征2A型外显子突变的临床和临床开发。2018年,250万欧元被确认为其他收入。
2018年6月5日,该公司与EB研究伙伴关系(EBRP)和EB医学研究基金会(EBMRF)签订了一项合作协议,根据该协议,EBRP和EBMRF已同意提供500万美元的资金,用于针对第73号外显子突变的QR-313的临床开发。2018年,130万欧元被确认为其他收入。
研发成本
2018年12月31日终了年度的研究和发展费用为29,514,000欧元,而2017年12月31日终了的年度为31,153,000欧元,2016年12月31日终了的年度为31,923,000欧元。这些成本主要涉及到我们的产品候选方sepofarsen、QR-313、QR411a、QR-421a、QR-1123、Alouforsen和我们的创新部门。我们的研究和开发费用在很大程度上取决于我们产品候选者的开发阶段,预计将保持在同一水平,尽管它可能在不同时期有很大的波动。
截至2018年、2017年和2016年12月31日的研发成本差异主要是由于:
· |
我们在塞波法森的临床试验上花费了费用,特别是在2018年; |
· |
我们在卢福森的临床试验上花费了成本,特别是在2016年,在完成临床研究后,2017年和2018年下降了。没有计划额外的临床研究活动; |
· |
2018年11月,该公司向Ionis制药公司发行了总额为250万美元的112,473股票,每股发行22.23美元(19.46欧元)。根据协议条款,预付款项 |
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目录
普通股对其普通股,是在签订全球许可协议后向Ionis作出的。该公司获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可. |
· |
由于减少工作人员减少的工作(前)临床开发我们的产品候选人的工作人员成本减少。从事研发工作的全职雇员人数从2016年12月31日的100人减少到2017年12月31日的96人和2018年12月31日的89人; |
· |
减少外部进行的研究的费用,包括各种活体研究、概念研究的证明以及与我们产品候选产品的开发有关的剂量范围和毒性研究; |
· |
2016年生产洗脱剂和塞波法森化合物的成本,2017年生产QR-313和QR-421a化合物的费用,包括GMP批次用于准备临床研究的费用; |
· |
与项目有关的咨询费用,包括监管和知识产权支助;以及 |
· |
减少了基于股票的补偿,反映了我们在2013年9月通过期权计划后向研发人员发放的股票期权。 |
一般费用和行政费用
2018年12月31日终了年度的一般费用和行政费用从2017年12月31日终了年度的10 840 000欧元和2016年12月31日终了年度的9 478 000欧元增至2018年12月31日终了年度的12 540 000欧元。增加的主要原因是:
· |
增加办公室和一般费用,包括办公室租金、信息技术和通信费用、旅费和办公室消耗品,以及改善我们内部控制环境的费用; |
· |
法律支助、会计和其他咨询费用的费用增加,包括2018年准备提供服务的费用;以及 |
· |
减少了基于股票的补偿,反映了我们在2013年9月通过期权计划后向非研发人员发放的股票期权。 |
我们预计今后几年一般费用和行政费用将保持相当稳定。
财政收支
2018年12月31日终了年度的净财务支出为792,000欧元,而2017年12月31日终了的年度为3,175,000欧元,截至2016年12月31日的年度为470,000欧元。财政收入和支出主要反映以美元计价的现金和现金等价物的外汇结果。
流动性和资本资源
迄今为止,我们通过首次公开募股、跟踪发行、自动取款机设施、私募股权证券、可转换贷款以及政府机构和病人组织提供的资金,为我们的业务提供资金。
97
目录
现金流量
下表汇总了我们截至12月31日、2018年、2017年和2016年的现金流量表。
|
|
截至12月31日的一年, |
||||
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
|
|
|
|
|
|
|
用于业务活动的现金净额 |
|
(28,493) |
|
(34,951) |
|
(34,221) |
用于投资活动的现金净额 |
|
(312) |
|
(121) |
|
(2,539) |
筹资活动产生的净现金 |
|
86,457 |
|
26,640 |
|
357 |
现金和现金等价物净增加/(减少)额 |
|
57,652 |
|
(8,432) |
|
(36,403) |
货币效应现金和现金等价物 |
|
(171) |
|
(2,669) |
|
738 |
本期间开始时的现金和现金等价物 |
|
48,099 |
|
59,200 |
|
94,865 |
本期间终了时的现金和现金等价物 |
|
105,580 |
|
48,099 |
|
59,200 |
用于业务活动的净现金从2016年12月31日终了年度的34,221,000欧元增至2017年12月31日终了年度的34,951,000欧元,在2018年12月31日终了年度减至28,493,000欧元。2018年减少的主要原因是业务活动净亏损减少,并按(非现金)财务收入和基于股票的支付费用进行调整,由营运资本的变化部分抵消。
用于投资活动的净现金从2016年12月31日终了年度的2,539,000欧元减少到2017年12月31日终了年度的121,000欧元和2018年的312,000欧元。这一减少主要是由于我们在实验室设备、办公设备和租赁设备方面的投资,以支持我们在2016年不断增长的业务。随后,2017年和2018年需要有限的投资。
供资活动产生的净现金从2016年12月31日终了年度的357,000欧元增加到2017年12月31日终了年度的26,640,000欧元,2018年12月31日终了年度增至86,547,000欧元。2017年,我们通过我们的自动取款机(ATM)机制,发行了7,597,498股普通股,筹集了大约2,290万欧元的毛收入,从发行和出售976,477股普通股中筹集了430万欧元。2018年,该公司完成了6,612,500股普通股的承销公开发行,发行价为每股15.75美元。这次发行的总收入约为9 000万欧元,交易费用为5800百万欧元,净收益为8 420万欧元。
现金和资金来源
下表汇总了截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日终了年度的主要资金来源。
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公平 |
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可转换 |
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政府 |
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|
|
资本 |
|
贷款 |
|
{br]借款 |
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共计 |
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{Br}(千欧元) |
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|
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|
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|
|
截至2016年12月31日 |
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— |
|
— |
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370 |
|
370 |
2017年12月31日终了的一年 |
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25,685 |
|
650 |
|
301 |
|
26,636 |
截至2018年12月31日的年度 |
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84,191 |
|
1,132 |
|
264 |
|
85,587 |
共计 |
|
109,876 |
|
1,782 |
|
935 |
|
112,593 |
2018年我们的主要资金来源是我们9月份提供的资金,净收入为84,191,000欧元。2017年,我们的融资来源是:7月份提供净收入4,864,000欧元;11月份,我们提供净收入16,683,000欧元;以及通过我们的ATM设施出售股份,净收入为4,138,000欧元。我们2016年的资金来源是一个政府机构提供的资金,数额达370 000欧元。
2018年3月,我们获得了一笔可转换贷款(“贷款”),根据该贷款,我们向贷款人借款26万欧元。这笔贷款年利率为3%。在(I)或(Ii)项的贷款人选举中,贷款的未偿还本金及利息可在下列事件中第一次发生时转换为我们的普通股:(I)我们公开宣布一项旨在共同发展的策略性商业伙伴关系,或
98
目录
由合伙人开发,我们的亨廷顿疾病计划,在这种情况下,贷款人可以将未偿还贷款金额转换为我们的普通股,在当时的交易价格减去25%的折扣;(Ii)我们公开宣布决定在未来独立发展我们的亨廷顿病计划,在这种情况下,贷款人可按当时的交易价格将未偿还贷款额转换为我们的普通股;或,(Iii)在2020年3月30日或该日前后,按当时的交易价格加上25%的溢价。在任何情况下,我们都不需要,也不允许我们发行普通股,其数额超过紧接进入贷款前发行的普通股总数的0.5%。贷款协议限制贷款人转让贷款的能力,禁止贷款人订立或从事任何套期保值、互换、卖空、衍生交易或其他协议或安排,以转让贷款或我们在转换贷款时发行或发行的普通股的所有权或利息。贷款和贷款转换后可发行的普通股是根据1933年经修正的“证券法”规定的私人配售豁免而发行的。
2018年12月31日,我们有9,386,000欧元的借款,其中包括从一个政府机构借款(7,515,000欧元)和可转换贷款(1,871,000欧元)。现金以美元和欧元计价。
关于我们的财政承诺的说明,见下文。
资金需求
我们预计,我们的现金和现金等价物将使我们能够支付我们的业务开支和资本支出所需到2021年。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计,我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们目前和未来的资金需求将取决于许多因素,其中包括:
· |
(B)为我们目前或任何未来的产品候选人进行临床前测试和临床试验的进展、时间和完成情况; |
· |
我们确定并决定开发的潜在新产品的数量; |
· |
(B)将我们的组织扩大到使我们目前或任何未来产品的研究、开发和潜在商业化所需的规模所涉及的费用; |
· |
提交专利申请、维护和执行专利或针对第三方提出的索赔或侵权行为进行抗辩所涉及的费用; |
· |
(B)为我们的产品候选人获得监管批准所需的时间和费用,以及由于监管要求的不断变化或对任何这些产品候选人的不利结果,我们可能遇到的任何延误; |
· |
任何许可或里程碑费用,我们可能必须支付在未来的发展,我们目前或任何未来的产品候选人; |
· |
与我们目前或今后任何产品候选人的预期商业化有关的销售和营销活动,以及创建有效的销售和营销组织所涉及的费用;以及 |
· |
如果有的话,我们可以直接或以版税的形式从我们的产品候选者的未来销售中获得收入,如果批准的话。 |
关于与我们未来资金需求相关的风险的更多信息,见项目3.D:“风险因素”。
99
目录
资本支出
下表列出截至2018年、2017年和2016年12月31日终了年度的资本支出:
|
|
截至12月31日的一年, |
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|
2018 |
|
2017 |
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2016 |
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|
{Br}(千欧元) |
||||
|
|
|
|
|
|
|
购置有形固定资产 |
|
312 |
|
82 |
|
2,433 |
购置无形资产 |
|
— |
|
— |
|
— |
共计 |
|
312 |
|
82 |
|
2,433 |
2016年中期,我们在荷兰的两个地点合并在一起,促进了我们公司的进一步发展,并提供了更多的实验室和办公空间。这些变化导致2016年有形固定资产投资增加,由现有现金余额供资。随后,2018年和2017年的投资有限。
合同义务和承诺
下表根据2018年12月31日至合同到期日的剩余期间,将ProQR的未贴现负债按相关的到期日分类:
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|
|
|
1 |
|
2 |
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|
|
1 year |
|
和2年 |
|
和5年 |
|
5年以上 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
At December 31, 2018 |
|
|
|
|
|
|
|
|
借款 |
|
— |
|
797 |
|
8,984 |
|
— |
贸易应付款和其他应付款 |
|
8,160 |
|
— |
|
— |
|
— |
共计 |
|
8,160 |
|
797 |
|
8,984 |
|
— |
承诺
Rent
自2012年以来,该公司以莱顿为住所。我们目前是荷兰实验室和办公室租赁协议的缔约方,并在马里兰州剑桥签署了办公室租赁协议。
2018年业务租赁收入表中的租赁支出为1,813,000欧元(2017年:2,103,000欧元,2016年:1,849,000欧元)。截至2018年12月31日,承付款总额为2,466,000欧元(2017年:4,919,000欧元,2016年:7,283,000欧元)。
专利许可协议
公司和总医院公司(MGH)签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们可能有基于卢福森的开发或商业化的某些专利使用费义务,以及在实现某些发展和管理里程碑时支付高达70万美元的里程碑付款的义务。
该公司和Radboud大学医学中心签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了一项世界范围的独家许可,根据该协议,我们可能对我们的产品候选人sepofarsen承担某些专利使用费义务,以治疗Leber的先天性黑斑病。
该公司和Radboud大学医学中心签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了一项世界范围的独家许可,根据该协议,我们可能对II型Usher综合征负有某些专利使用费义务。
100
目录
该公司和莱顿大学医学中心签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了一项全球独家许可,根据该协议,我们可能对几种CNS疾病负有某些专利使用费义务。
{Br}该公司和Inserm Transfer SA和Asp-publique-H piteaux de Paris签订了一项专利许可协议,根据该协议,我们获得了一项全球独家许可,根据该协议,我们可能对我们的产品候选人sepofarsen承担某些专利使用费义务,以治疗Leber的先天性黑斑病。
该公司与pari制药有限公司签订了一项协议,根据该协议,该公司获得了使用PARI的eFlow技术在囊性纤维化的F 508 del突变中使用基于寡核苷酸的药物的独家许可,并可选择将这一专有性扩大到其他CF突变中。根据协议条款,我们预付了开发工作的费用,并有义务在市场授权后支付基于销售的特许权使用费。
2018年10月29日,ProQR与Ionis制药公司签署了一项协议,授权QR-1123(前身为Ionis-Rho-2.5Rx),这是一种RNA药物,用于治疗由视紫红质(Rho)基因P23H突变引起的常染色体显性视网膜色素变性(ADRP)。根据协议条款,ProQR获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可。ProQR预付普通股250万美元,每股22.23美元,在签署协议后,对其普通股支付20%的溢价(根据前20个交易日的成交量加权平均价格)。ProQR还将支付未来的里程碑付款,其中某些付款将由ProQR自行决定以股权和其他现金或股权形式支付,并通过特许权使用费期支付20%的净销售额的特许权使用费。
有关专利许可协议的更多细节,请参见第4.B项:“业务概述”。
临床支持协议
2014年8月,我们与囊性纤维化基金会治疗公司或囊性纤维化基金会的附属公司-囊性纤维化基金会签订了一项协议,根据该协议,CFFT同意向该公司提供至多300万美元的资金,以支持卢弗森的临床开发。
根据协议条款,我们有义务向CFFT支付高达1,600万美元的一次性里程碑付款,在第一次商业销售之后,每年分三次等额分期付款,其中第一笔应在第一次商业销售后90天内支付。如果卢福森的净销售额在一个日历年内超过5亿美元,我们还有义务向CFFT支付高达300万美元的一次性里程碑付款。最后,我们有义务向CFFT支付约600万美元,如果我们转让、出售或许可非用于某些临床或开发目的,或在商业化之前进行控制交易,我们有义务向CFFT支付约600万美元。然而,前一句中的付款可能与1600万美元的里程碑付款相抵。无论是CFFT还是我们可能会因原因而终止协议,其中包括我们在实现某些商业化和发展里程碑方面的实质性失败。我们的付款义务在协议终止后仍然有效。
2018年2月9日,我们与FFB达成了一项协议,根据该协议,FFB将提供750万美元的资金,以推进QR-421a进入诊所,并将收到未来的里程碑。
根据协议条款,我们有义务在QR-421a第一次商业销售之后,每年向FFB支付高达3750万美元的一次性里程碑付款,其中第一笔应在第一次商业销售后60天内支付。如果FFB转让、销售或许可QR-421a,而不是用于某些临床或开发目的,或者如果我们进行了一项变更控制交易,我们也有义务向FFB支付高达1500万美元的款项。然而,前一句中的付款可能与3750万美元的里程碑付款相抵。无论是FFB还是我们可能会因原因而终止协议,其中包括我们在实现某些商业化和发展里程碑方面的实质性失败。我们的付款义务在协议终止后仍然有效。
101
目录
2018年6月5日,该公司与EB研究伙伴关系(EBRP)和EB医学研究基金会(EBMRF)签订了一项合作协议,根据该协议,EBRP和EBMRF已同意提供500万美元的资金,用于针对第73号外显子突变的QR-313的临床开发。
研究和发展承诺
截至2018年12月31日(2017年:7,704,000欧元),该公司已承诺承担若干债务,总额为8,114,000欧元。在这些债务中,5,807,000欧元应在2019年到期,其余应在1至5年内到期。
我们的承诺在本年度报告其他部分所列财务报表附注21和22中有更详细的说明。
研发、专利和许可证等
见项目4.B:“业务概况”和项目5:“业务和财务审查与前景”。
趋势信息
除本年度报告其他部分披露的情况外,我们不知道2018年1月1日至2018年12月31日期间的任何趋势、不确定因素、需求、承诺或事件,这些趋势、不确定因素、需求、承诺或事件很可能对公司的净收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大不利影响,或者,这导致所报告的财务信息不一定表明未来的经营业绩或财务状况。关于趋势的讨论,见项目5.a:“业务成果”。
表外安排
在本年度报告所述期间,我们没有任何表外安排。
合同债务的列表式披露
见项目5.b:“流动性和资本资源”。
安全港
{BR}本年度报告包含“证券法”第27A节和“交易法”第21E节所指的前瞻性陈述。请参阅本报告开头的“前瞻性声明”。
项目6:董事、高级管理人员和雇员
董事和高级管理人员
我们有一个由我们的管理委员会(‘Raad van Bestuur’)和单独的监事会(‘Raad van Commissarissen’)组成的两层董事会结构。以下是有关我们的监事会、管理委员会和高级管理人员的有关资料的摘要。
监事会
下表列出了我们每一位监事会成员及其各自出生日期的资料。我们所有监事会成员的任期将根据我们的监事会制定的轮换时间表届满。我们的监事会成员的营业地址是我们在荷兰Zernikedreef 9,2333 CK Leiden的注册办事处地址。
102
目录
我们的监事会目前由下列成员组成,根据适用的NASDAQ标准,所有成员都是独立的,除Dinko Valerio先生和Antoine Papiernik先生外,所有成员均独立于“荷兰公司治理守则”:
Name |
|
出生日期 |
|
位置 |
|
|
成员 |
|
任期届满 |
|||||||
丁科·瓦莱里奥 |
|
August 3, 1956 |
|
监事会成员(主席) |
|
|
January 1, 2014 |
|
2020 |
|||||||
艾莉森·劳顿 |
|
September 26, 1961 |
|
监事会成员 |
|
|
September 17, 2014 |
|
2022 |
|||||||
Antoine Papiernik |
|
July 21, 1966 |
|
监事会成员 |
|
|
January 1, 2014 |
|
2021 |
|||||||
詹姆斯·香农 |
|
June 5, 1956 |
|
监事会成员 |
|
|
June 21, 2016 |
|
2020 |
|||||||
保罗·巴特 |
|
November 9, 1950 |
|
监事会成员 |
|
|
June 10, 2015 |
|
2019 |
以下是我们监事会成员的履历。我们的监事会、管理委员会或执行官员之间没有家庭关系。
Dinko Valerio是我们的创始人之一,目前担任我们的监事会主席。Valerio先生自2014年1月以来一直担任我们的监事会成员。Valerio先生是一位科学家,也是一位经验丰富的生物技术企业家,在公共和私营公司都有担任首席执行官和董事会成员的经验。瓦莱里奥是荷兰生物技术公司Crucell N.V.的创始人和前首席执行官,也是生命科学风险投资公司埃斯卡普风险投资公司的创始人和前普通合伙人。1999年,瓦莱里奥先生是加拉帕戈斯基因组公司的创始人之一。2017年,瓦列里奥成为ProQR治疗公司(ProQR Treeutics N.V.)80%持股的Amylon治疗公司B.V.的董事会成员。除了他的公司经验外,瓦列里奥还是莱顿大学(University Of Leiden)造血系统基因治疗领域的教授。他于1982年获得阿姆斯特丹大学生物学硕士学位,1986年在莱顿大学获得分子遗传学博士学位。Valerio先生于1985年在旧金山Genentech公司担任访问科学专家,1986年至1987年在圣地亚哥Salk研究所担任博士后研究员。他是同行评议期刊上100多篇文章的作者,也是11个专利家族的发明者。
艾莉森·劳顿自2014年9月以来一直担任我们的监事会成员。劳顿女士目前是Kaleido生物科学公司的首席执行官、总裁和主任,自2017年12月以来,她曾任该公司总裁和首席运营官。劳顿女士曾于2015年至2017年担任Aura生物科学公司首席运营官,2013年1月至2014年1月担任生命科学公司OvaScience Inc.首席运营官。此外,从2014年到2017年,劳顿女士担任多家公司的生物技术顾问,包括X4制药公司首席运营官顾问。劳顿女士在基因酶公司(GenzyCorporation,简称GenzyCorporation)工作,随后在赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Avans)担任各种责任日益增加的职位,2011年收购基因酶之后,每个公司都是全球生物制药公司。劳顿女士担任基因酶生物外科的主管,在那里她负责基因酶的全球骨科、外科和细胞治疗以及再生医药业务。在此之前,劳顿女士监督了基因酶公司的全球市场准入,其中包括监管事务、全球卫生成果和战略定价、全球公共政策以及全球产品安全和风险管理。在加入根赞之前,劳顿女士在英国帕克-戴维斯制药公司工作了七年。劳顿女士是一家公共生物制药公司VerastedInc.的董事会成员。她还在立体制药公司董事会工作了三年,直到被默克公司收购。2015年。她目前是马萨诸塞州生命科学中心科学咨询委员会的成员。她是过去的主席和主席的监管事务专业协会和过去的FDA咨询委员会成员的细胞和基因治疗委员会。她以优异的成绩从伦敦国王学院获得药理学学士学位。
Antoine Papiernik自2014年1月以来一直担任我们的监事会成员。Papiernik先生是Sofinnova Partners的管理合伙人,他于1997年加入该公司,并于2017年被任命为董事长。Papiernik先生是Actelion、Addex、Auris Medical、Orexo、Novuspharma(然后卖给CTI)、Movetis(然后卖给Shire)、Main、Pixium和Stentys等上市公司的活跃董事,这些公司分别在苏黎世证券交易所、纳斯达克全球市场、斯德哥尔摩证券交易所、米兰诺沃梅尔卡托、比利时证券交易所上市,都柏林证券交易所和巴黎泛欧交易所(CoTherix)(最初在纳斯达克上市,然后出售给Actelion)、核心阀门(出售给Medtronic)、Fovea(出售给赛诺菲·安万特)、道德肿瘤学(EOS,出售给ClovisOncology)和Recor Medical(出售给大冢)。Papiernik先生也是私营公司Medday制药公司、MD Start公司、ShockWave Medical公司、Reformon Medical公司、Gecko生物医学公司、SafeHeal公司、HighLife公司和Rgenix公司的董事会成员。帕皮尔尼克先生拥有宾夕法尼亚大学沃顿商学院的MBA学位。
103
目录
詹姆斯·香农博士自2016年6月以来一直在我们的监事会任职。Shannon先生在药物开发和制药方面有过广泛的职业生涯。从2012年到2015年退休,Shannon先生是葛兰素史克公司的首席医疗官。在此之前,他是诺华制药公司的全球医药开发主管,以及斯特林温斯罗普制药公司的临床开发高级副总裁。他在包括Biotie、Circassia、Crucell、Endocyte、MannKind和Cerimon制药在内的公司担任董事职务。2017年,他加入了Horizon制药公司的董事会。他在贝尔法斯特女王大学获得本科和研究生学位,是英国皇家医师学院的成员。Shannon先生目前在曼金德公司(美国)、MyTomonws公司(NL)、Horizon制药公司(IRE)和lmModon公司(联合王国)担任董事职务。
保罗·巴特自2015年6月以来一直在我们的监事会任职。巴尔特先生在荷兰和美国都从事公共会计工作。在荷兰普华永道,他曾担任管理委员会和监事会成员。他也是普华永道国际公司全球董事会的成员。他在各个行业为许多大型(上市)和国际客户提供服务。他在荷兰和美国都有专业资格。他曾任荷兰皇家NIVRA、荷兰注册会计师协会(现为NBA)主席、荷兰年度报告理事会(RJ)成员和NyenrodBusiness大学监事会成员。目前的职务包括外部成员企业商会、阿姆斯特丹上诉法院(翁德内明斯卡默尔)和荷兰均富董事会主席均富。他在阿姆斯特丹的Vrije大学学习商业经济学,并通过了注册会计师考试。
管理委员会
下表列出了截至本年度报告之日我们的每一位管理董事会成员、他的出生日期和他在公司的地位的资料。我们管理委员会成员的营业地址是我们在荷兰Zernikedreef 9,2333 CK Leiden的注册办公室地址。
Name |
|
出生日期 |
|
位置 |
|
任命日期 |
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任期届满 |
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丹尼尔·德波尔 |
|
April 12, 1983 |
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首席执行官 |
|
February 21, 2012 |
|
2022 |
|
以下是我们管理委员会成员的履历。
丹尼尔·德波尔(Daniel De Boer)自2012年成立公司以来,是我们的创始首席执行官。丹尼尔是一个连续的企业家和热情的倡导罕见的疾病患者。他召集了一群成功的生物技术高管作为联合创始人,并建立了一个由150名经验丰富的科学家和药物开发人员组成的团队,致力于为有需要的患者创造RNA疗法。在丹尼尔的领导下,ProQR启动了针对罕见疾病的多个开发项目的临床试验,并筹集了超过3亿美元的资金,包括在纳斯达克的首次公开募股(IPO)。丹尼尔负责公司的总体战略和一般业务。在成立ProQR之前,Daniel是RNA系统、PC Basic和IT运营公司的创始人和首席执行官,他领导的公司经历了成长阶段,在多个欧洲国家开发和推出了几种产品。丹尼尔也是Amylon治疗学公司的联合创始人之一,这是一家开发遗传性脑疾病治疗方法的公司。2018年,丹尼尔被安永评为“年度新兴企业家”。
2018年期间,勒内·布凯马担任我们的首席公司发展干事兼总法律顾问。Beukema先生于2013年9月加入我们,是荷兰生物技术领域经验丰富的公司律师。在加入我们之前,Beukema先生曾担任Crucell N.V.的总法律顾问和公司秘书12年,此前他曾在GE Capital/TIP欧洲担任高级法律顾问,在TNT Express Worldwide担任法律顾问。Beukema先生也是生命科学风险投资公司埃斯卡普风险投资公司的风险合伙人。Beukema先生是荷兰生命科学公司MyTomrowsN.V.的联合创始人和顾问。他拥有尼梅根大学(Nijmegen)的公司法博士后学位,与荷兰内部法律顾问协会(NederlandsJeotschapvan Bedrijfsjuristen)合作,并在阿姆斯特丹大学获得荷兰法律硕士学位。Beukema先生于2019年1月1日离开该公司。
104
目录
军官
我们的管理委员会得到我们官员的支持。下表列出了每名官员的资料、他们各自的出生日期和职位。我们的职员的办公地址是我们在荷兰的Zernikedreef 9,2333 CK Leiden的注册办公室地址。
Name |
|
出生日期 |
|
位置 |
|
戴维·罗德曼 |
|
May 12, 1955 |
|
研发执行副总裁 |
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杰拉德·普拉登堡 |
|
February 24, 1964 |
|
首席创新干事 |
|
Smital Shah |
|
April 25, 1976 |
|
首席商业和财务官 |
|
大卫·罗德曼博士是我们的研发执行副总裁。戴维于2017年加入ProQR,此前曾在诺华生物医学研究所(NIBR)、顶点制药公司、miRagen治疗学公司和nivalis治疗学公司担任领导职务。在2005年进入工业界之前,大卫有着杰出的学术生涯,领导科罗拉多大学遗传肺疾病中心,并在科罗拉多州丹佛市的国家犹太医学和研究中心指导囊性纤维化护理、教学和研究工作。在12年的工业生涯中,David承担了推动创新的全球责任,将尖端科学转化为治疗罕见疾病的新疗法,包括CF、肺纤维化、肺动脉高压以及严重的免疫和炎症疾病。在顶点制药公司,他指导早期和晚期CF临床开发项目,包括Kalydeco、Orkambi和VX-661。大卫1976年在哈弗福德学院获得经济学学士学位,1980年在宾夕法尼亚大学获得医学博士学位,并在科罗拉多大学完成内科、肺和危重护理医学的培训。他曾担任美国国立卫生研究院的顾问,被选为美国临床研究协会的成员,也是美国心脏协会的会员。
Gerard Platenburg自2014年2月起担任我们的首席创新干事。普拉登堡先生是我们公司的联合创始人,也是2012年8月至2013年12月期间我们监事会的唯一成员。普拉登堡先生在RNA调制和孤儿药物的发现和开发方面有着广泛的背景,并负责我们的创新部门。普拉登堡先生拥有20多年的高级管理经验,这是他在成长中的生物技术公司担任不同的运营和领导职务期间积累的。在加入我们公司之前,普拉登堡先生于2009年6月至2014年1月在Isa制药有限公司工作。普拉登堡先生与人共同创立了Prosena Holding N.V.公司,将其发展成一家著名的RNA调制临床阶段公司,并在2002年4月至2009年5月期间担任多个职位,包括首席执行官和首席开发官。普拉登堡先生还于1990年4月至2002年3月期间在制药公司工作。他是早期技术的一个充满激情和动力的先驱。普拉登堡先生于1987年在莱顿大学获得化学和分子生物学硕士学位,并在莱顿大学攻读博士学位。
Smital Shah自2014年10月起担任我们的首席财务干事,并于2018年11月晋升为首席商业和财务干事,负责金融、投资者关系和通信、商业发展和商业。Smital在生物制药公司和投资银行方面有12年的管理和领导记录,在金融战略、资本市场和商业发展方面有着特别的经验。在加入我们之前,Smital在Gilead科学公司工作,在那里她管理着他们数十亿美元的债务、现金和投资组合。在吉列之前,Smital曾在Leerink Partners从事投资银行业务,摩根大通(JP Morgan)则专注于生物技术领域的融资和战略交易。在此期间,Smital帮助新兴和成熟生物技术公司筹集了超过10亿美元的股本和超过70亿美元的债务资本,并就各种战略交易提供了咨询意见,如合并、剥离、资产出售、股息、特许权货币化和公司伙伴关系。在此之前,她曾在强生公司担任过不同的研发工作。Smital拥有化学工程学士和硕士学位,以及加州大学伯克利分校(UniversityofCalifornia At Berkeley)的MBA学位。
2018年期间,Robert Cornelisse自2017年1月起担任我们的首席人民和组织。Cornelisse先生于2019年1月1日离开公司。
补偿
根据荷兰法律和我们的公司章程,股东大会必须根据我们的监事会的提议通过管理委员会的赔偿政策,其中包括
105
目录
任何在我们管理委员会任职的成员的薪酬。2016年6月21日,股东大会通过了公司现行的薪酬政策。监事会根据赔偿政策确定管理委员会成员的报酬。监事会就股份或股份权利形式的赔偿方案提出的建议,提交监事会批准,提交股东会。该建议必须至少列明给予管理委员会及监事会的股份或股份权利的最高数目,包括批给该等股份或更改该等股份的准则。股东大会可以对监事会成员给予赔偿。监事会将报销他们的费用。
监事会的补偿
2018年监事会成员的薪酬列于下表:
|
|
2018 |
||||||
|
|
短期 |
|
就业岗位 |
|
基于共享的 |
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|
|
雇员福利 |
|
福利 |
|
付款 |
|
共计 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
Dinko Valerio先生 |
|
36 |
|
— |
|
69 |
|
105 |
Antoine Papiernik先生 |
|
72 |
|
— |
|
— |
|
72 |
艾莉森·劳顿女士 |
|
31 |
|
— |
|
75 |
|
106 |
Paul Baart先生 |
|
80 |
|
— |
|
— |
|
80 |
James Shannon先生 |
|
33 |
|
— |
|
73 |
|
106 |
|
|
252 |
|
— |
|
217 |
|
469 |
基于股票的支付反映了本年度根据我们的期权计划授予的股票期权的公允价值,这是根据“国际财务报告准则2-股票支付准则”所要求和确定的(参见本年度报告其他部分所载财务报表附注12(D)。
我们监事会的成员每年收取25,000欧元的董事会费,主席每年收到30,000欧元的董事会费。此外,每个董事会委员会主席每年将获得5,000欧元的服务,董事会委员会的其他成员每年将获得3,000欧元的服务。提名和公司治理委员会主席每年将获得3 000欧元的服务。2016年6月21日,我们的股东批准了一项赔偿政策修正案,规定监事会成员每年可获得55,000美元的额外现金补偿,或授予基本价值为每年110,000美元的期权。
管理委员会的补偿
下表列出管理委员会每名现任成员2018年的薪酬细目。
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|
2018 |
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短期 |
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Post- |
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Share- |
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雇员 |
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就业 |
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基 |
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福利 |
|
福利 |
|
付款 |
|
共计 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
D.A.de Boer先生 |
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726 |
|
9 |
|
668 |
|
1,403 |
R.K.Beukema先生 |
|
809 |
|
16 |
|
464 |
|
1,289 |
|
|
1,535 |
|
25 |
|
1,132 |
|
2,692 |
基于股票的支付反映了本年度根据我们的期权计划授予的股票期权的公允价值,这是根据“国际财务报告准则2-股票支付准则”所要求和确定的(参见本年度报告其他部分所载财务报表附注12(D)。
关于我们监督委员会成员、管理委员会成员和高级管理人员薪酬的进一步细节,见本年度报告其他部分所载财务报表附注23。
106
目录
理事会惯例
监事会
我们的监事会负责监督我们管理委员会的活动和我们公司的一般事务和业务。我们的监事会也可主动向管理委员会提供咨询意见,并可要求管理委员会提供其认为适当的任何资料。在履行职责时,监事会必须为我们公司(包括其利益相关者)及其相关业务的整体利益而行事。监事会成员无权代表我们与第三方打交道。
根据荷兰法律,监事会成员必须是自然人。根据我们的公司章程,监事会的人数由我们的监事会本身决定,但监事会成员必须至少有三名。我们的公司章程规定,监事会成员由股东大会根据监事会有约束力的提名任命。我们的股东大会可在任何时候通过一项决议,剥夺这种具有约束力的提名,该决议至少以代表我们发行股本50%以上的三分之二的票数通过,此后,我们的监事会将起草一份新的具有约束力的提名。
我们的监事会规则规定,我们的监事会成员的任期最长为三年,为期四年。我们的公司章程规定,监事会成员必须按照监事会通过的轮换时间表定期退休。按照轮换时间表退休的监事会成员可立即重新任命。监事会从其成员中任命一名主席。
根据公司章程,股东大会可以随时停职或者撤换监事会成员。我们的股东大会有关暂停或罢免监事会成员的决议,可以简单多数票通过,但须以我们监察委员会的建议为基础。在我们的监事会没有提出任何建议的情况下,我们的股东大会关于暂停或撤换一名监事会成员的决议应要求至少占我们已发行股本50%以上所投票数的三分之二的过半数。
在监事会会议上,每名监事会成员有权投一票。监事会成员可向另一监事会成员授予书面委托书,代表其出席监事会会议。除非我们的监事会规则另有规定,我们的监事会的所有决议均以简单多数票通过。如监事会的任何表决票数相等,监事会主席有权投决定票。我们的监事会也可以在会议以外通过决议,只要这些决议是书面通过的,所有监事会成员都熟悉将要通过的决议,但任何监事会成员都不得反对这样的决策过程。
管理委员会
我们的管理委员会负责在监事会的监督下日常管理我们的业务。管理委员会必须:
· |
及时向监事会通报情况,使监事会能够履行其职责; |
· |
就重要事项与监事会协商; |
· |
将某些重要决定提交监事会批准。 |
除法律或公司章程所禁止的行为外,我们的管理委员会可执行实现公司宗旨所必需或有用的一切行为。管理委员会作为一个整体和任何管理委员会成员都被授权代表我们与第三方打交道。
107
目录
根据公司章程,管理委员会的成员人数由监事会决定,管理委员会必须至少由一名成员组成。监事会从管理委员会成员中选出一名首席执行官。
管理委员会成员由股东大会根据有约束力的监事会提名任命。我们的股东大会可在任何时候通过一项决议,剥夺这种具有约束力的提名,该决议至少以代表我们发行股本50%以上的三分之二的票数通过,此后,我们的监事会将起草一份新的具有约束力的提名。
我们的管理委员会规则规定,除非任命一名管理委员会成员的决议另有规定,我们的管理委员会成员的任期最长为四年。我们的公司章程规定,管理委员会成员必须按照管理委员会通过的轮换时间表定期退休。按照轮换时间表退休的管理委员会成员可立即重新任命,每次任期不超过四年。
服务协议
我们已经与我们的首席执行官签订了服务协议。服务协议包含两个月的终止通知期。服务协议可在任何时候因紧急原因而终止,无须事先通知。与Daniel de Boer签订的服务协议规定,在控制发生变化后,在某些条件下支付一笔总付。这种付款相当于在控制变化时有效的个人每月固定薪金毛额的24个月。该服务协议还包含某些限制性契约,包括离职后不竞争和非邀约契约,其有效期为终止后12个月。
监事会各委员会
我们有一个审计委员会,一个薪酬委员会和一个提名和公司治理委员会。我们为这些委员会中的每一个通过了一项章程。
审计委员会
我们的审计委员会由保罗·巴特(主席)、艾莉森·劳顿和詹姆斯·香农组成。每个成员均符合纳斯达克上市标准和“交易所法”第10A-3(B)(1)条的独立要求,并符合DCGC最佳做法条款2.1.8规定的独立性标准。保罗·巴特被美国证交会第16A条“审计委员会财务专家”定义为“审计委员会财务专家”,并由我们的监事会决定。审计委员会监督我们的会计和财务报告程序以及对我们的财务报表的审计。除其他外,审计委员会负责:
· |
就股东大会任命我们的独立审计师一事向我们的监事会提出建议; |
· |
监督我们独立审计员的工作,包括解决管理委员会、官员和独立审计员在财务报告方面的分歧; |
· |
预先批准由独立审计师进行的所有审计和非审计服务; |
· |
审查独立审计师的独立性和质量控制程序; |
· |
与管理委员会和独立审计师讨论重要的表外交易、安排和义务; |
· |
审查和批准所有拟议的关联方交易; |
· |
与管理委员会讨论年度审定法定财务报表; |
108
目录
· |
每年审查和重新评估我们的审计委员会章程是否充分; |
· |
与独立审计员单独会晤,讨论关键的会计政策、内部控制建议、审计员的聘用书和独立信函以及独立审计员与管理委员会和官员之间的其他书面通信;以及 |
· |
处理监事会不时委派给我们审计委员会的其他事项。 |
赔偿委员会
我们的赔偿委员会由James Shannon(主席)、Dinko Valerio和Alison Lawton组成。除Dinko Valerio先生外,每个成员均符合纳斯达克上市标准的独立性要求以及DCGC最佳做法规定2.1.8所规定的独立性标准。赔偿委员会协助我们的监事会检讨和批准或建议我们的补偿架构,包括与我们的监事会成员、管理委员会成员和我们的高级人员有关的各种形式的补偿。我们的管理委员会成员在审议赔偿时,不得出席任何赔偿委员会的会议。根据荷兰法律的要求,在符合并按照我们的股东大会不时批准的赔偿政策的条件下,赔偿委员会除其他外,负责:
· |
审查管理委员会和监事会成员的薪酬问题,并向监事会提出建议; |
· |
(B)审查和批准其认为适当的人员(不是我们管理委员会或监事会的一部分)的薪酬,包括股权补偿、变更控制福利和离职安排; |
· |
监督管理委员会成员和官员的评估; |
· |
定期审查并就任何奖励报酬和股权计划、方案或类似安排向我们的监事会提出建议; |
· |
行使我们监事会在任何股权计划下的权利,除非另有明确授权,否则有权修改任何此类计划; |
· |
(B)处理我们的监事会不时具体委托给我们的赔偿委员会的其他事项; |
· |
(B)批准有关人员的整套补偿计划;及 |
· |
定期审查,与我们的首席执行官,我们的管理委员会和我们的官员继任规划。 |
我们的监事会也可以根据我们的选择计划将某些任务和权力委托给赔偿委员会。
提名和公司治理委员会
我们的提名和公司治理委员会由Dinko Valerio(主席)和Paul Baart组成。除Dinko Valerio先生外,每个成员均符合纳斯达克上市标准的独立性要求以及DCGC最佳做法规定2.1.8所规定的独立性标准。提名和公司治理委员会协助我们的监事会挑选有资格成为我们的监事会成员和管理委员会成员的个人,并决定监事会的组成。
109
目录
管理委员会、监事会及其委员会和我们的官员。提名和公司治理委员会除其他外,负责:
· |
向监事会推荐在股东大会上被提名为监事会和管理委员会成员的人选; |
· |
监督监察委员会每年检讨本身的表现及各委员会的表现;及 |
· |
考虑、准备并向监事会推荐一套公司治理准则。 |
管理委员会和监事会成员的保险和赔偿
根据荷兰法律,管理委员会成员、监事会成员和某些其他代表在不适当或疏忽地履行职责时可对损害承担赔偿责任。他们可因违反“公司章程”或“荷兰民法典”的某些规定而对公司的损害承担连带责任。他们还可能对违反“荷兰民法典”某些条款的第三方承担责任。在某些情况下,他们还可能承担额外的具体民事和刑事责任。
我们的公司章程规定,我们将向我们的管理委员会成员、监事会成员、前管理委员会成员和前监事会成员(各为“获弥偿人”)赔偿(I)该获弥偿人所蒙受的任何经济损失或损害,及(Ii)该获弥偿人就任何威胁而合理支付或招致的任何开支,待审或已完成的诉讼、申索、诉讼或法律程序,不论是民事、刑事、行政或调查程序,或他所参与的正式或非正式诉讼,但须与他在公司的地位有关,而每宗个案均须在适用法律所容许的最充分范围内进行。(A)如果荷兰法院在无上诉可能性的情况下确定,受偿人的作为或不作为导致经济损失、损害赔偿、诉讼、索赔,则不得给予赔偿。诉讼或法律程序是由于他不适当地执行公司高级人员的职责,或非法的作为所致;及。(B)如他的经济损失、损害赔偿及开支已由保险公司承保,而保险人已就该等经济损失、损害赔偿及开支作出和解(或已表示会这样做)。我们的监事会可就这种赔偿规定额外的条款、条件和限制。
雇员
截至2018年12月31日,我们共有118.8名员工(转换为FTE)。在这些雇员中,89.2人从事研究和开发,29.6人从事一般和行政工作。关于更多细节,请参阅财务报表附注17。据我们所知,我们的雇员没有工会的代表。我们从未经历过任何与就业有关的停工,我们认为我们与员工的关系是良好的。
股份所有权
请参阅本年度报告第7.A项:“大股东”。
项目7:大股东和关联方交易
大股东
下表列出了截至2018年12月31日我国普通股的实益所有权信息,按:
· |
我们的监事会和管理委员会的每一名成员;以及 |
· |
据我们所知,每一个人,或一群附属的人,有权拥有我们普通股的5%以上。 |
110
目录
{Br}实益股份的百分比是根据截至2018年12月31日共有38,872,936股流通股计算的。有权受益的普通股的数量和百分比是根据证券交易委员会关于确定证券实益所有权的规定报告的。根据美国证券交易委员会的适用规则,如果某人拥有或分享表决权(包括投票权或直接表决权),或投资权,其中包括处置或指示处置这种证券的权力,或获得证券所有权的经济利益,则该人被视为证券的“受益所有人”。一个人也被认为是该人有权在2018年12月31日之后60天内获得实益所有权的任何证券的实益所有人,为了计算该人的所有权百分比,而不是为了计算任何其他人的所有权百分比,这些证券被认为是未清偿的。根据本规则,超过一人可被视为同一证券的实益拥有人,而任何人可被视为该人没有经济利益的证券的实益拥有人。除另有说明外,据我们所知,除另有说明外,每名实益拥有对上述普通股的唯一投票权和投资权,但须遵守适用的共同产权法。除下文另有规定外,受益所有人的地址为c/o ProQR治疗学N.V.,Zernikedreef 9,2333 CK,Leiden,荷兰。
|
|
获实益的股份 |
|
||
实益拥有人的姓名及地址 |
|
数 |
|
百分比 |
|
5%或大股东: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
资本合作伙伴GP,L.C.1 |
|
3,735,507 |
|
9.6 |
% |
RTW投资LLC 2 |
|
3,569,613 |
|
9.2 |
% |
高盛集团InC 3 |
|
3,406,102 |
|
8.8 |
% |
简尼森联营公司LLC 4 |
|
2,995,305 |
|
7.7 |
% |
瑞银集团AG5 |
|
2,854,433 |
|
7.3 |
% |
JDG BV6 |
|
2,786,550 |
|
7.2 |
% |
Sofinnova Partners 7 |
|
2,764,194 |
|
7.1 |
% |
监事会成员和管理委员会成员 |
|
|
|
|
|
Dinko Valerio 8 |
|
1,115,187 |
|
2.9 |
% |
Antoine Papiernik 9 |
|
2,764,194 |
|
7.1 |
% |
詹姆斯·尚农10 |
|
101,030 |
|
0.3 |
% |
艾莉森·劳顿11 |
|
52,315 |
|
0.1 |
% |
丹尼尔·德布尔12 |
|
1,097,178 |
|
2.8 |
% |
勒内·布克马13 |
|
577,062 |
|
1.5 |
% |
保罗·巴特 |
|
— |
|
— |
% |
全体监事会成员和管理委员会成员(7人)14 |
|
5,706,966 |
|
14.7 |
% |
1 |
“非加太是根据特拉华州法律组建的有限合伙企业。ACPGP和ACA是根据特拉华州法律组建的有限责任公司。每个报告人的办公地址是克拉伦登街200号,52楼,马萨诸塞州波士顿,02116。仅基于Adage Capital Partners GP L.C.于2019年2月13日提交的附表13 G/A。 |
2 |
rtw投资有限公司注册办事处是纽约西15街412号,纽约9楼,纽约10011。仅基于RTW Investments,LP于2019年2月22日提交的附表13G。 |
3 |
高盛集团(GoldmanSachsGroupInc.)的注册办事处是纽约西大街200号(纽约,10282)。仅依据高盛集团(GoldmanSachsGroupInc.)2019年2月7日提交的附表13G。 |
4 |
简尼森联营有限责任公司,“简尼森”向几家投资公司、保险独立账户和机构客户“管理投资组合”提供投资建议。由于其作为受管理投资组合的投资顾问的角色,詹尼森可被视为该等受管理投资组合所持有的公司普通股股份的实益拥有人。保诚金融公司“保诚”间接拥有100%的股权。 |
111
目录
詹尼森的兴趣。因此,保诚可被视为有权行使或指示行使詹尼森对管理的投资组合所持有的公司普通股的投票权和/或批判权。詹尼森不与保诚共同提交,因此,该公司的普通股报告的13G可能包括在报告的股份13G提交给保诚。詹尼森联营有限公司的注册办事处是纽约列克星敦大街466号,纽约,10017。仅依据简尼森联营有限责任公司于2019年2月1日提交的附表13 G/A。 |
5 |
瑞银集团(UBSAG)注册办事处为瑞士BONHOFSTRAASH 45,POBox CH-80982(C).仅基于瑞银集团(UBS Group AG)2019年2月15日提交的附表13G。 |
6 |
JDG B.V.是作为税收筹划工具创建的,由Jeroen Voskamp、Daniel de Boer和Gerard Platenburg三人拥有,分别占26.5%、38.2%和35.3%。Voskamp先生、de Boer先生或Platenburg先生都无权控制报告人,而Voskamp先生、de Boer先生或Platenburg先生都有权仅就各自贡献的股份直接投票和作出决断决定。德波尔先生是我们管理委员会的成员。普拉登堡先生是我们公司的行政长官。 |
7 |
Sofinnova Partners SAS是一家法国公司,是Sofinnova Capital VII FCPR的管理公司,可被视为拥有唯一的表决权和投资权,Sofinnova Partners SAS、Dennis Lucquin、Antoine Papiernik、Tordjman博士和Monique Saulnier的管理合伙人可被视为分享了此类股票的表决权和投资权。索芬诺瓦首都第七届fCPR的地址是巴黎75002,巴黎,16-18 rue du quatre-smtembre.仅依据Sofinnova Capital VII FCPR于2019年2月14日提交的附表13 G/A。 |
8 |
包括588,457股普通股和购买目前可行使或将在2018年12月31日之后60天内行使的普通股71,769股的期权。还包括Valerio家族基金会Stichting Administration atiekantoor Endavit持有的454 963股份,Valerio先生是该基金会的董事总经理。Stichting Administration atiekantoor Endavit的地址是OnderemingSweg 240,1422年DZ,Uithoorn,荷兰。 |
9 |
{Br}由Sofinnova Capital VII FCPR持有的2 764 194股普通股组成。Antoine Papiernik作为Sofinnova Partners SAS(Sofinnova Capital VII FCPR的管理公司)的管理合伙人,可被视为分享了此类股份的表决权和投资权。 |
10 |
包括61,538股普通股和购买目前可行使或将在2018年12月31日之后60天内行使的普通股39,492股的期权。 |
11 |
包括购买52,315股普通股的期权,这些普通股目前可行使或将在2018年12月31日之后60天内行使。 |
12 |
包括购买目前可行使或将在2018年12月31日之后60天内行使的391,869股普通股的期权,以及AAPLBV和JDG BV持有的705,309股普通股。 |
13 |
包括346,239股普通股和购买目前可行使或将在2018年12月31日之后60天内行使的230,823股普通股的期权。 |
14 |
包括4,920,700股普通股和购买目前可行使或将在2018年12月31日之后60天内行使的786,268股普通股的期权。 |
美国股东持有的股份
截至2018年12月31日,我们大约99.7%的普通股是由美国的记录持有人持有的,其中不包括被经纪人以被提名人或街道名义持有的股票的股东。
112
目录
关联方事务
自2018年1月1日以来,除本报告其他部分所列财务报表附注23所列的交易外,我们的任何相关方都没有发生性质或条件不寻常的重大交易。
注册权利协议
我们已与我们的某些现有股东签订了一项登记权利协定,根据该协议,我们将授予他们惯常的登记权利,以转售其普通股,详情概述如下。
要求注册权。截至2014年9月17日,我们和其他各方(“RRA股东”)签署了“登记权利协定”,我们的某些股东有权要求我们根据“登记权利协定”总共进行两次登记,在任何十二个月内不超过两次要求登记,包括RRA股东的普通股(“可登记证券”),该普通股至少占已发行可登记证券的三分之一,预计总发行价至少为1,000万美元。此外,当我们有资格使用表格F-3时,RRA股东持有至少30%的可登记证券,并且预期总发行价至少为500万美元时,有权要求我们在表格F-3上提交一份登记声明。这些要求登记的权利受某些习惯条件和限制的限制,包括习惯承销商削减权利和延期权利。
支持注册权限。如果我们建议将任何普通股(根据我们的股权激励计划、第145条交易或股息再投资计划下的股票期权登记报表除外)登记,RRA股东有权获得登记通知,并将其可登记的证券列入登记。如果管理承销商认为这会干扰普通股的成功销售,则管理承销商有权限制登记中包含的可登记证券的数量。
除有限的例外情况外,“登记权利协定”规定,我们必须支付与申请、托运或货架登记有关的所有登记费用。“登记权利协定”载有惯常的赔偿和分担条款。上述注册权利在本公司销售事件发生之初即终止,如“规则144”或“证券法”规定的另一项类似豁免,可在未经登记的三个月期间或在我们首次公开发行五周年期间,无限制地出售所有RRA股东的股份。
专家和律师的利益
不适用。
项目8:财务信息
合并报表和其他财务信息
合并财务报表
合并财务报表作为本年度报告的一部分提交,从第F-1页开始。
法律程序
我们可以不时地参与在正常业务过程中出现的法律诉讼。截至2018年12月31日,我们认为没有任何诉讼程序,其结果如果被确定为不利,将对我们的财务状况产生重大不利影响。在本报告所载经审计和批准的财务报表所涵盖的期间,我们没有参与或支付任何与对我们财务状况产生重大不利影响的诉讼有关的损害赔偿。未来的任何诉讼都可能导致大量成本,并分散管理层和员工的注意力。我们不能保证将来的诉讼不会对我们的财政状况造成重大的不利影响。参见第3.D项:“危险因素”
113
目录
红利和其他分配
我们只能向我们的股东和有权获得可分配利润的其他人分配,只要我们的股东权益超过支付和赎回股本之和,加上荷兰法律或我们的公司章程所要求的准备金。
根据我们的公司章程,第一次(累积)股息是从利润中支付的,如果可以分配的话,对任何优先股。从利润中剩下的任何款项都按照管理委员会的决定转入准备金。在管理层保留任何利润后,剩余利润将由股东大会支配。在符合某些要求并经监事会批准的情况下,允许管理委员会在不经股东大会批准的情况下宣布中期股利。
分配应按我们管理委员会决定的货币支付。如果有的话,我们打算在我们管理委员会决定的日期支付。我们的管理委员会将确定将适用的日期,以确定哪些股东(或用益物权人或质权人(视属何情况而定)有权获得分配,该日期不得早于宣布分配的日期。从派息或分发到期之日起五年内未支付的股息和其他分配的索赔将失效,任何此类数额将被视为已没收给我们(“verjling”)。
我们从未就我们的普通股申报或支付任何股息,而且我们目前也不打算在可预见的将来宣布普通股的股利。
B.重大变化
自年度财务报表编制之日以来,没有发生重大变化。
项目9:报价和列表
提供和上市细节
见“第9.C项报价和上市-市场”
分配计划
不适用。
114
目录
市场
下表列出了NASDAQ报告的每一年、每季度和最近六个月的高、低销售价格:
|
|
High |
|
Low |
|
|
(in $) |
||
年高点和低点 |
|
|
|
|
截至2014年12月31日(自2014年9月18日起) |
|
23.02 |
|
11.00 |
截至2015年12月31日的年度 |
|
27.60 |
|
6.95 |
截至2016年12月31日 |
|
8.96 |
|
3.48 |
2017年12月31日终了的一年 |
|
6.90 |
|
2.75 |
截至2018年12月31日的年度 |
|
24.00 |
|
2.80 |
|
|
|
|
|
季度高点和低点 |
|
|
|
|
2017年第一季度 |
|
5.20 |
|
3.65 |
2017年第二季度 |
|
5.45 |
|
4.60 |
2017年第三季度 |
|
6.90 |
|
4.30 |
2017年第四季度 |
|
4.97 |
|
2.75 |
2018年第一季度 |
|
3.80 |
|
2.80 |
2018年第二季度 |
|
7.45 |
|
2.90 |
2018年第三季度 |
|
22.85 |
|
6.25 |
2018年第四季度 |
|
24.00 |
|
14.83 |
月高点和低点 |
|
|
|
|
September 30, 2018 |
|
22.85 |
|
7.56 |
October 31, 2018 |
|
21.40 |
|
16.62 |
November 30, 2018 |
|
24.00 |
|
17.50 |
December 31, 2018 |
|
19.95 |
|
14.83 |
January 31, 2019 |
|
18.94 |
|
13.83 |
February 28, 2019 |
|
16.99 |
|
12.25 |
自2014年9月18日以来,我们的普通股已在纳斯达克全球市场上市,代号为PRQR。2019年3月11日,纳斯达克全球市场的收盘价为14.76美元。
出售股东
不适用。
稀释
不适用。
问题的费用
不适用。
项目10:附加信息
股本
不适用。
115
目录
备忘录和公司章程
将军
根据荷兰法律,我们于2012年2月21日被注册为一家具有有限责任的私营公司(‘besloten Vennootschap Meet beperkte aangrakelijkheid’)。关于我们2014年的首次公开发行(IPO),我们的股东决定修改我们的公司章程,并通过修订和转换契约将我们转变为一家有限责任的上市公司,根据该契约,我们根据荷兰法律将有限责任公司(Naamloze Vennootschap)转换为一家上市公司(“Naamloze Vennootschap”)。关于这一转换,我们的法律名称从ProQR治疗公司B.V.改为ProQR治疗公司N.V.。2016年6月22日,公司章程被修改为:(一)增加股东大会的举行地点;(二)将“年度报告”一词修改为“管理委员会报告”,以符合“实施法”的规定。指令(“Uitvoeringswet richtlijn jarekning”)(“法令公报”(“Staatsblad”),349),根据该法,这一用语已作相应修正。2018年2月19日,公司章程被修正为:(1)增加授权股本;(2)删除发行股票契约的要求。
我公司在荷兰莱顿的荷兰商会贸易登记簿(‘HandelsRegistry van de Kamer van Koophandel en Fabrieken’)登记,登记号为54600790。我们的公司设在荷兰莱顿,注册办事处在荷兰的Zernikedreef 9,2333 CK Leiden。
2018年12月31日,我们的授权股本为7,200,000欧元,分为90,000,000股普通股和90,000,000股优先股,各自的名义价值为0.04欧元。
我们的普通股在纳斯达克全球市场上市,代号为“PRQR”。
我们已将我们的普通股以注册形式上市,我们的股票未获认证。我们已指定美国股份转让信托有限责任公司为我们的代理,以维持我们的股东登记册,并作为转让代理,登记和支付代理普通股。我们的普通股以账面形式在纳斯达克全球市场交易。
公司章程与荷兰法律
下文概述了有关我们公司章程和适用的荷兰法律的实质性规定的有关资料。本摘要不构成关于这些事项的法律咨询意见,不应视为法律咨询。
反收购措施
为了使我们能够推行我们的商业战略和成功地开发我们的产品管道,保护我们和我们的利益相关者(包括股东、雇员和病人群体)的利益、我们的业务战略、我们的连续性以及我们对实际和潜在威胁的独立性,我们采取了一项反收购措施,给予保护基金会一个永久和可反复行使的买入期权,针刺连续性促进QR治疗。看跌期权赋予保护基金会在某些条件下获得这种优先股数量的权利,在行使看涨期权时,较少的是:(I)当时等于我们发行的股本的股份总数,减去保护基金当时已持有的优先股数目(如有的话)或(Ii)不时根据我们的公司章程在我们的授权股本下发行的优先股的最高数目。保护基金会的章程规定,它将采取行动促进和保护我们、我们的企业和我们的利益攸关方的最佳利益,包括可能从我们的产品和管道中受益的病人群体,反对任何与这些利益冲突的影响,并威胁破坏我们的战略、连续性、独立性和特性。保护基金会的董事会独立于我们、我们的利益相关者和我们的子公司。
在行使看涨期权时,优先股将按其名义价值向保护基金会发行,其中只有25%在发行时到期。我们的股份的投票权是以面值为基础的,正如我们预期我们的股票交易的价格会远远超过名义价值一样,一个收购优先股的基金会以其面值的25%发行,可以大幅降低的价格获得巨大的投票权,从而被用作
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防御措施。这些优先股将有清算和股利优先于我们的普通股,并将累积现金红利的固定利率和赤字的优先股将结转。保护基金会可以行使看涨期权购买优先股,以保护我们不受不符合我们最大利益的影响,并可能损害我们的战略、连续性、独立性和身份。这些影响可能包括第三方获得我们普通股的很大比例,公开发行我们的普通股,对我们普通股进行其他集中控制,或对我们施加任何其他形式的压力,要求我们改变我们的战略政策。
公司股东登记册
我们所有的注册股份都在我们的股东登记册上登记。在不违反荷兰法律和公司章程的情况下,我们必须保持股东登记册的准确和最新。我们的股东登记册应由我们的管理委员会保存,并在涉及分册时由我们的代理人代表管理委员会保存。在我们的股东登记册内,会记录所有已登记股份持有人的姓名、地址及其他有关详情,列明取得该等股份的日期、由我们承认或通知我们的日期,以及每一份股份所缴付的款额。股东登记册还包括拥有用益权(“vruchtgebruik”)或质押权(“panrecht”)的人的姓名、地址和其他相关细节。本次发行的普通股将通过dtc持有,因此dtc将作为这些普通股的持有人记录在股东登记册中。
股东、用益人、出质人必须在股东名册上登记的,应当及时向管理委员会提供必要的资料。股东、用益物权人和质权人应要求提供股东登记册上有关其一股或一股以上股份的权利的摘录。
股票发行与优先购买权
根据荷兰法律,根据股东大会的决议发行股票并授予认购股份的权利。我们的公司章程规定,我们的股东大会只有在我们的管理委员会提议的情况下才可通过该决议,而该建议必须经我们的监事会批准。我们的股东大会可以授权我们的管理委员会发行新股或授予认购股份的权利。在每一种情况下,可给予和延长不超过五年的授权。只要授权生效,我们的股东大会便无权发行股份,也没有认购股份的权利。根据我们的公司章程,我们的管理委员会只有经我们的监事会批准才能行使发行股票的权力。
2018年5月16日,我们的股东大会通过了一项决议,其中延长了上述发行股票、限制和排除优先购买权的授权。在这一新的授权中,管理委员会获得授权,经监督委员会批准,有权解决以下问题:根据适用的法律和纳斯达克上市规则,从股东大会决议通过之日起,为期5年:(A)发行普通股,最多可达公司授权股本的100%,用于上文所述的一般用途,并根据公司股票期权计划发行股票,但须遵守以下条件:股票期权计划以公司在AGM之日发行的股本(减去任何国库股)的15%为限;(B)如(A)所述,批予认购普通股的权利;及(C)限制或排除普通股持有人的优先购买权,而该等权利的转授须包括厘定任何该等股份发行或批出的价格及进一步条款及条件的权力。
根据荷兰法律,如果发行普通股或授予认购普通股的权利,每一股东将按股东所持普通股的名义价值总额按比例享有优先购买权。普通股持有人在发行或批予认购(I)普通股以作现金以外的代价的权利,或(Ii)我们的雇员或集团公司的雇员的普通股,或(Iii)行使先前已获批予认购股份权利的人的普通股方面,并无先发制人的权利,或(Iv)优先股。
新发行普通股的优先购买权,可以由股东大会决议予以限制或者排除。我们的公司章程规定,我们的股东大会只能
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根据我们的管理委员会的建议通过这样的决议,该建议必须得到我们的监事会的批准。我们的股东大会可以授权我们的管理委员会限制或排除对新发行的普通股的优先购买权。对管理委员会的这种授权可予批准和延长,每次不超过五年。只要授权有效,我们的股东大会就无权限制或排除先发制人的权利,除非授权中另有规定,否则不得撤销这种授权。股东大会关于限制或排除先发制人权利或指定我们的管理委员会为授权机构的决议,如果代表我们发行的股本的不到一半的话,至少需要三分之二的多数票才能这样做。
优先股对新发行的普通股或优先股不具有优先购买权,普通股的持有人对新发行的优先股也没有优先购买权。保护基金会购买公司新发行优先股的看涨期权,见“股份资本说明-反收购措施”,是一项不可撤销和反复行使的认购优先股的权利。
2014年9月15日,我们的股东大会通过了一项决议,根据该决议,我们的管理委员会将被不可撤销地授权-在我们的监事会批准后-限制或排除普通股持有人的优先购买权,自该决议通过之日起,为期五年。
2018年5月16日,我们的股东大会通过了一项决议,其中延长了上述发行股票、限制和排除优先购买权的授权。在这一新的授权中,管理委员会获得授权,经监督委员会批准,有权解决以下问题:根据适用的法律和纳斯达克上市规则,从股东大会决议通过之日起,为期5年:(A)发行普通股,最多可达公司授权股本的100%,用于上文所述的一般用途,并根据公司股票期权计划发行股票,但须遵守以下条件:股票期权计划以公司在AGM之日发行的股本(减去任何国库股)的15%为限;(B)如(A)项所述,授予认购普通股的权利;及(C)限制或排除普通股持有人的优先购买权,而授权应包括厘定任何该等股份发行或批出的价格及进一步条款及条件的权力。
回购我们的股票
根据荷兰法律,我们不能认购新发行的股票在我们自己的资本。在符合荷兰法律和公司章程的适用规定和限制的情况下,我们可以获得我们的股份,条件是:
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这类股份是全额支付的; |
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这些股份是不以任何代价获得的,否则回购不会导致我们的股东权益低于已发行股本中已付和被收回部分的总和,以及我们根据荷兰法律或公司章程必须维持的准备金的总和;以及 |
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在获得股份后,我们和我们的子公司将不持有或不作为质权人持有总面值超过我们已发行股本的50%的股份。 |
除通过不考虑或普遍继承而获得的股份外,我们只能在股东大会授权管理层这样做的情况下才能获得股份。股东大会授权收购股份,最长期限为18个月。这种授权必须具体说明可能获得的股份的数量、这些股份的获取方式以及可获得这些股份的价格范围。如果我们在纳斯达克收购普通股,意图按照适用于其的安排将普通股转让给我们的员工或集团公司的员工,则不需要股东大会的授权。我们的公司章程进一步规定,我们的管理委员会关于购买我们股本中全额缴足股份的决议需要得到我们的监事会的批准。
2017年5月10日,我们的股东大会通过了一项决议,根据该决议,我们的管理委员会将被授权收购我们发行的股本的10%,如果发生重大的重组
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公司资本结构增加10%,在纳斯达克,或以其他方式,从该决议通过之日起18个月内,以每股不超过纳斯达克普通股市场价格110%的价格计算(市场价格被视为在收购日期前三个交易日之前的连续五个交易日中每一个交易日收盘价的平均值)。
资本削减;取消
在股东大会上,我们的股东可决定通过(一)取消股份或(二)通过修改公司章程降低股份的名义价值来减少我们已发行的股本。在这两种情况下,这一削减都须符合适用的法律规定。取消股份的决议只能涉及(X)公司本身持有的股份或公司持有存托凭证的股份,(Y)涉及所有优先股。我们的公司章程规定,我们的股东大会只有在我们的管理委员会提议的情况下才可通过该决议,而该建议必须经我们的监事会批准。为了被股东大会通过,减少资本的决议需要在股东大会上投票的简单多数,如果至少有一半的已发行资本在股东大会上得到代表,或者如果在股东大会上所投的票数少于一半,则至少有三分之二的选票在股东大会上。
在不偿还和不免除支付股份的义务的情况下,股份的名义价值必须按比例对同一类别的股份执行(除非所有有关股东同意不成比例地减少)。一项将导致资本减少的决议需要得到同一类别股份的每一组股东的会议的批准,这些股东的权利因削减而受到损害。此外,减少资本涉及两个月的等待期,在此期间,债权人有权在特定情况下反对削减资本。
如果所有优先股都被取消,则应以这种优先股的唯一持有人的身份向保护基金会分配股份。
公司目标
根据我们的公司章程,我们的公司目标是:
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开发、引进和开发生物技术领域的产品和技术; |
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研究和开发(或研究和开发)专利、技术和知识产权及工业产权委员会; |
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向可能受益于此类产品的患者群体提供我们的产品,并维持可能有利于相关患者群体的适当产品管道; |
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(B)参与、资助、持有对其他实体、公司、伙伴关系和企业的任何其他利益,并进行管理或监督; |
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提供担保,以任何其他方式保证履行义务,并就集团公司或其他当事方的义务承担连带或其他方面的责任; |
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做任何在最广义上与这些目标有关或可能有助于实现这些目标的事情。 |
修订公司章程
我们的股东大会,经我们管理委员会的提议,并经我们的监事会事先批准,可决定修改我们的公司章程。股东大会通过的修改公司章程的决议需要获得所投的简单多数票。
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股东大会
股东大会在莱顿、阿姆斯特丹、鹿特丹、希普普尔机场(Haarlemmermeer市)、海牙、Oegstgeest、Leidschendam、Katwijk、Noordwijk或荷兰瓦塞纳尔举行。所有有权出席股东大会的股东和其他人都有权出席股东大会,在股东大会上发言,并有权亲自或通过代理人投票。
我们必须每年至少举行一次股东大会,在我们的财政年度结束后六个月内举行。股东大会亦须在我们的管理委员会认为该公司的股本有可能减少至相等于或少于其已缴足股本的一半后的3个月内举行。如果管理委员会和监事会未能确保上述判决所指的股东大会及时举行,荷兰法院可授权每一名股东和其他有权出席股东大会的人召开股东大会。
我们的管理委员会和监事会可在其决定时召开额外的股东特别大会。根据荷兰法律,一名或多名有权单独或共同代表至少10%已发行股本的股东大会和/或其他有权出席股东大会的人,可应荷兰法院的申请,授权召开股东大会。如果荷兰法院不认为申请人以前曾要求管理委员会或监事会召开股东大会,而且管理委员会和监事会都没有采取必要步骤,使股东大会能够在提出请求后8周内举行,则荷兰法院将不予受理。
股东大会是通过一份通知召开的,其中包括一个议程,说明要讨论的项目。股东周年大会的议程,除其他事项外,包括通过我们的周年账目、分配我们的损益,以及就管理委员会或监事会的任何空缺的组成和填补提出建议。此外,股东大会的议程包括我们的管理委员会或监事会已列入其中的项目。根据荷兰法律,有权单独或共同代表至少3%已发行股本的一名或多名股东和/或其他有权出席股东大会的人有权要求在股东会议程上增列项目。这些要求必须以书面形式提出,并须经证实或建议作出决议,而我们必须在有关股东大会举行前第六十天收到有关要求。除已列入议程的项目外,将不就其他项目通过任何决议。
我们将在我们的网站上公布每一次股东大会的通知,并在适用法律所要求的范围内,在一份荷兰日报上刊登一份在全国发行的报纸,并以可能要求我们遵守荷兰法律、适用的证券交易所和证券交易委员会要求的任何其他方式发出通知。我们将遵守股东大会的法定最低召开通知期。
根据我们的公司章程,我们的管理委员会可以在股东大会之前确定一个记录日期(“区域基准”),以确定哪些股东和其他有会议权利的人有权出席股东大会,并在适用的情况下在股东大会上投票。股东大会的召集通知将载明记载日期(如有的话)以及股东登记和行使权利的方式。我们的公司章程规定,股东必须以书面通知公司,说明他的身份和出席(或代表)股东大会的意向,该通知最终将在股东大会召开前第七天由我们收到。如本规定不获遵从,或如任何希望参加股东大会的人没有提供适当的身分证明,则股东大会主席可自行酌情决定拒绝该股东或其代表持有人进入。
根据我们的公司章程,我们的股东大会由我们的监事会主席主持。如我们的监事会主席缺席,而没有委任另一人代为主持会议,出席会议的监事会成员须委任其中一人为主席。如果没有监事会成员出席股东大会,股东大会将由我们的首席执行官主持,如果我们的首席执行官缺席,则由另一位出席会议的管理董事会成员主持,如果没有人出席,则由我们的首席执行官主持。
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股东大会应当自行任命董事长。主持会议的人可以任命另一人代替他。
股东大会主席可酌情决定接纳其他人参加会议。股东大会主席应当指定出席股东大会的另一人担任股东大会秘书,并在会议上记录会议过程。股东会主席可以委托民法公证人自费编制诉讼公证报告,不需要占用时间。股东会主席如认为股东大会主席认为任何人扰乱有秩序的程序,有权将该人逐出股东大会。股东大会以英文举行。
投票权和法定人数要求
根据荷兰法律和我们的公司章程,每一种发行的普通股和优先股都赋予股东在股东大会上投一票的权利。我们或我们的直接或间接附属公司所持有的任何股份所附的表决权,只要持有国库,即予暂停。荷兰法律不允许对管理委员会成员或监事会成员的选举进行累积投票。
股东的表决权可以由股东行使,也可以由股东适当指定的代理人持有人(股东大会主席可以接受的书面委托书)行使,代表股东不必是股东。我们的公司章程不限制可由一名股东投票的股份数目。
{Br}根据我们的章程,空白票、弃权和无效票不得算作所投的票。此外,已投空或无效表决的股份,以及在会上享有会议权利的人投弃权票的股份,在决定已发行股本中有出席或代表股东大会的部分时,须计算在内。股东大会主席应决定表决方式以及表决是否可以鼓掌方式进行。
根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例,我们的公司章程不提供一般适用于股东大会的法定人数要求。在这方面,我们的做法有别于纳斯达克上市规则第5620(C)条的规定,该条规定发行人须在其附例中订定普遍适用的法定人数,而该法定人数不得少于已发行有表决权股份的三分之一。
股东大会的决议是在没有法定人数要求的情况下以简单多数票通过的,除非荷兰法律或我们的公司章程对特定决议规定了特别多数和/或法定人数。
股东大会主席应当决定表决方法,并可以决定表决程序。股东大会主席对表决结果作出的决定具有决定性意义。不过,如主席的决定的准确性在作出后立即受到质疑,则如股东大会过半数要求进行新的表决,或如原表决并非以唱名表决或书面表决的方式进行,则如有表决权的任何一方有此要求,则应进行新的表决。
我们的管理委员会将记录每一次股东大会通过的决议。该纪录须於本办事处供有权出席股东大会的人查阅,如有要求,该纪录的副本或摘录将以不超过成本的价格提供予该人。
我们的公司章程和荷兰法律规定,我们的管理委员会关于公司或业务的特征或性质发生重大变化的决议须经股东大会批准。这些更改在任何情况下都包括:
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将我们全部或物质上的全部业务转让给第三方; |
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(B)该公司或附属公司与另一实体或公司订立或终止长期联盟,或作为有限责任合伙或合伙关系的完全责任合伙人加入或终止,但该联盟或终止对该公司极为重要;及 |
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(B)根据附有解释性说明的资产负债表,公司或其价值至少为资产价值三分之一的子公司收购或处置公司资本权益;如公司编制综合资产负债表,根据合并的资产负债表,在公司最近采用的年度账目中附有解释性说明。 |
采用年度账目并履行管理和监督责任
根据荷兰法律,我们必须在通过后8天内,最终在财政年度结束后13个月内公布我们的年度账目。
每年在财政年度结束后五个月内,除股东大会因特殊情况而延长最多六个月外,我们的管理委员会将编制年度帐目。年报必须附有核数师证明书、管理委员会的报告及其他强制性资料,并须在同一期间内提供给我们的股东查阅。根据荷兰法律,股东大会可以任命和罢免我们的独立审计员,如第2节:393荷兰民法典所述,他们负责审计年度账目。如股东大会未能委任独立核数师,则由监事会委任核数师,如监事会未能委任,则由管理委员会委任。年度帐目由股东大会通过,并将根据“荷兰民法典”第2卷第9部分编制。
股东通过年度账目并不能免除我们的管理委员会成员和监事会成员对这些文件中所反映的行为的责任。任何这样的免除责任都需要一个单独的股东决议。
我们的财务报告将接受荷兰监管机构AFM的监督。AFM将审查财务报告的内容,并有权要求我们提供资料,如果它根据公开的资料,对我们的财务报告的完整性有合理的怀疑。关于更详细的说明,请参阅下文“荷兰财务报告监督法”标题下的说明。
红利和其他分配
我们只能向我们的股东和有权获得可分配利润的其他人分配,只要我们的股东权益超过支付和赎回股本之和,加上荷兰法律或我们的公司章程所要求的准备金。
根据我们的公司章程,首先从任何优先股的利润(如果可供分配)中支付(累积)股利,其中任何优先股在发行完成后都不会发行。从利润中剩下的任何款项都按照管理委员会的决定转入准备金。在管理层保留任何利润后,剩余利润将由股东大会支配。在符合某些要求并经监事会批准的情况下,允许管理委员会在不经股东大会批准的情况下宣布中期股利。
分配应按我们管理委员会决定的货币支付。如果有的话,我们打算在我们管理委员会决定的日期支付。我们的管理委员会将确定将适用的日期,以确定哪些股东(或用益物权人或质权人(视属何情况而定)有权获得分配,该日期不得早于宣布分配的日期。从派息或分发到期之日起五年内未支付的股息和其他分配的索赔将失效,任何此类数额将被视为已没收给我们(“verjling”)。
我们预计在可预见的将来不会支付任何红利。
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清算和解散
股东大会可以根据本公司管理委员会的建议,并经本公司监事会批准,决定以简单多数票通过的决议解散公司。公司解散的,除股东大会另有决定外,由本公司管理委员会在监事会监督下进行清算。
在解散和清算的情况下,公司所有债务(包括清算费用)付清后剩下的资产应首先分配给持有人(如果有的话),优先股的票面价值(在已付的范围内)加上未支付的应计股息和优先股的赤字(如有的话),(Ii)普通股持有人的馀额,按其普通股的总面值的比例计算。本款所述的清算和所有分配将按照荷兰法律的有关规定进行。
对非居民和Exchange控件的限制
荷兰法律或我们的章程对非荷兰居民持有或投票我们的普通股没有任何限制。根据荷兰法律,目前没有适用于将分红或其他分配的股利或出售一家荷兰公司股份所得收益转让给荷兰境外人员的外汇管制。
荷兰挤出程序
{Br}根据“荷兰民法典”第2:92A条,股东如为自己的帐户(或与其集团公司一起)提供至少95%的已发行股本,可向我们的其他股东共同提起诉讼,要求将其股份转让给该公司。诉讼程序在阿姆斯特丹上诉法院企业分庭进行,可根据“荷兰民事诉讼法”的规定,通过向每个小股东送达的传票(“Interweboek van Burgerlijke Rechtsvording”)提起。企业商会可以批准对所有小股东的退出请求,必要时,在任命一、三名专家就小股东股份的价值向企业商会提出意见后,确定应支付的股票价格。一旦阿姆斯特丹上诉法院企业商会转让的命令成为最终和不可撤销的,提起挤出诉讼的大股东应书面通知其地址为多数股东的将获得的股份的支付日期、地点和价格。除非获得股份的大股东知道所有小股东的地址,否则多数股东必须在全国性发行的报纸上公布。
股东如果提供我们已发行股本的多数,但低于启动上述挤出程序所需的95%,则可寻求提出和实施一项或多项重组交易,目的是获得至少95%的已发行股本,从而允许启动挤兑程序。这些重组交易,除其他外,可包括涉及本公司的合法合并或拆分、对涉及本公司股票发行的现金和(或)资产的贡献、向大股东发行新股,同时排除少数股东在此类发行或资产出售交易方面的任何优先购买权。
在荷兰的公开收购做法中,视具体情况而定,资产出售交易有时被用作挤出少数股东的一种方式,例如,在成功的公开要约或投标要约之后,要约人通过公开要约获得绝大多数股份,但比所有股份都少。在这种情况下,目标公司的业务将出售给要约人、买受人或特殊目的车辆,然后对目标公司进行清算。收购价将以清算收益的比例分配给所有股东各自持有的股份,从而将业务与少数股东参与的公司分开。
根据我们的公司章程,任何出售和转让我们所有资产以及解散和清算我们公司的提议,都必须得到我们股东大会上所投的多数票的批准,而在此之前必须有我们的管理委员会的提议,而该提案必须得到我们的监事会的批准。
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材料合同
除在本年度报告(包括展品)中另有披露的情况外,本年度报告发表之前的两年中,除在正常业务过程中订立的合同外,我们目前没有、也从未参加过任何重要合同的当事方。
交换控件
我们普通股应付的现金红利可从荷兰正式转移到非居民手中,并在不受荷兰法律限制的情况下兑换成任何其他货币,但出于统计目的,此种支付和交易必须向荷兰中央银行报告,此外,不得支付包括股息在内的任何款项,可向受荷兰政府制裁和执行联合国安全理事会决议的管辖区提出。
税收
荷兰的税收
将军
以下是持有和处置普通股所产生的某些重大荷兰税收后果的一般摘要。本摘要无意描述可能与所有类别的投资者有关的所有可能的税务考虑或后果,其中有些可能根据适用的法律(如信托或其他类似安排)受到特殊待遇,鉴于其一般性质,应给予相应的谨慎对待。持有人应就在其特殊情况下投资普通股的税务后果与税务顾问协商。下面的讨论仅供参考。
请注意,此摘要未描述下列事项的税收考虑因素:
(i) |
持有普通股者,如持有普通股者,以及个人、其伴侣或其直系亲属(包括寄养子女),根据2001年“荷兰所得税法”,对我们有重大利益或被视为重大利益(荷兰语:“2001年湿启示-2001年”)。一般而言,一家公司的证券持有人直接或间接地与其合伙人(法定定义的术语)一起被视为持有该公司的重大权益,如果该持有人单独持有,或就个人而言,则与其合伙人(法定定义的术语)直接或间接持有,持有(I)该公司已发行及未偿还资本总额的5%或以上的权益,或该公司某类别股份的已发行及未偿还资本的5%或以上的权益;或(Ii)直接或间接取得该权益的权利;或。(Iii)该公司与该公司每年利润的5%或以上及(或)公司清盘收益的5%或以上有关的某些利润分享权。如一间公司的一项重大权益(或其部分)已在不获承认的基础上处置或当作已处置,则可产生当作重大权益; |
(ii) |
根据1969年“荷兰公司所得税法”(荷兰公司所得税法)的目的,持有我们普通股的人有资格或有资格参加(荷兰语:“1969年荷兰公司所得税法湿法”)。一般来说,纳税人在一家公司的名义缴足股本中持有5%或5%以上的股份,符合参与资格。如果持股人没有5%的股份,但相关实体(法定界定的期限)有参与,或者持有股份的公司是相关实体(法律规定的期限),则持股人也可以参加; |
(iii) |
普通股持有人,为其普通股或从普通股获得的任何利益为补偿或视为对就业活动的补偿的个人,包括这类持有人或与这类持有人有关的某些个人(如2001年“荷兰所得税法”所界定)或荷兰居民公司法定董事(“Bestuurders”)或监督董事(“委员”)所从事的被视为的就业活动;和 |
(iv) |
养恤基金、投资机构(荷兰语:“Financiale belegingsinstellingen”)、豁免投资机构(荷兰语为“vrijestelde belegingsinstellingen”)和其他全部或部分非实体 |
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目录
在荷兰须缴纳或免除公司所得税,以及在其居住国免征公司所得税的实体,该居住国是欧洲联盟的另一个国家,挪威、列支敦士登、冰岛或荷兰同意按照国际标准交换信息的任何其他国家。 |
除另有说明外,本摘要仅涉及荷兰的国家税务立法和已公布的条例,其中荷兰系指荷兰王国位于欧洲的部分,其效力自本函之日起生效,并在已公布的判例法中作了解释,直至此日为止,在不影响日后提出的任何修正案的情况下,不论是否有追溯效力而实施。
(a) |
股息预扣税 |
我们分配的股息一般按15%的税率征收荷兰股息预扣税。“股息分配”一词除其他外包括:
· |
(B)现金或实物的分配,被视为和建设性地分配和偿还未确认为荷兰股息扣缴税款目的已付资本; |
· |
清算收益、赎回普通股的收益,或我们的一家子公司或其他附属实体回购普通股的收益,但这些收益超过为荷兰股息扣缴税而确认的这些股份的平均已付资本; |
· |
等于发行的普通股票面价值或普通股票面价值增加的数额,但其数额似乎没有为荷兰股息预扣缴税的目的而得到确认;以及 |
· |
(B)为荷兰股息扣缴税的目的而确认的已付资本的部分偿还,如果并以我们的净利润为限(荷兰语:‘zuivere winst’),除非普通股持有人事先在大会上决定作出偿还,而有关普通股的票面价值已因修订公司章程而减少等额。 |
如果普通股持有人居住在荷兰以外的国家,且荷兰与该其他国家之间实行双重征税公约,则普通股持有人可根据该双重征税公约的条款,获得荷兰股息预扣税的全部或部分豁免或退还。
为荷兰纳税目的居住或被视为荷兰居民的个人和法人实体(“荷兰居民个人”和“荷兰居民实体”(视情况而定)一般可将荷兰股息预扣税抵减其所得税或公司所得税负债。这一般适用于既非荷兰居民也非被视为荷兰居民的普通股持有人,如果普通股可归因于该非居民持有人的荷兰常设机构。
一般来说,我们将被要求将所有扣缴的金额作为荷兰股息预扣税汇给荷兰税务当局。但是,在某些情况下,我们可以减少向荷兰税务机关汇出的金额,其数额可由以下较小者减少:
· |
(B)我们支付的分配额中须缴纳荷兰股息预扣税的部分的3%;以及 |
· |
在扣除外国预扣税之前,我们从本历年(至本公司分配之日)和前两个日历年从符合条件的外国子公司收到的股息和利润分配的3%,但为确定上述削减额的目的,尚未将这种股息和利润分配考虑在内。(符合条件的外国子公司是在阿鲁巴、库拉考、圣马丁、BES群岛或与荷兰缔结双重征税条约的州设立的实体) |
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目录
虽然这一削减减少了我们需要汇给荷兰税务当局的荷兰股息预扣税的数额,但它并没有减少我们在分配股息时必须扣缴的税额。
根据抵消“分红剥离”的立法,如果股息的接受者不是1965年“荷兰股息扣缴税法”所述的实益所有人,则拒绝扣减、豁免、抵免或退还荷兰股息扣缴税(荷兰语:“1965年股息扣缴税湿操作”)。这一立法一般针对的情况是,股东保留其在股票上的经济利益,但通过与另一方的交易降低股息的预扣税成本。不要求这些规则适用于分红的接受者知道发生了股利剥离交易。荷兰财政大臣的立场是,这项立法提出的实益所有权定义也将适用于双重征税公约。
(b) |
所得税和资本收益税 |
(i) |
荷兰居民 |
如果普通股持有人是荷兰居民个人,则从普通股获得或视为从普通股获得的任何利益应按累进所得税税率征税(最高税率为51.95%),条件是:
(a) |
普通股可归因于一家企业,该企业的利润由荷兰居民个人分享,无论是作为企业家,还是作为有权共同享有这种企业的净资产(荷兰语为“medeerechtigd tot het vermogen”)的人,而不是“2001年荷兰所得税法”所界定的企业家或股东;或 |
(b) |
普通股持有人被认为从事涉及超出普通资产管理范围的普通股的活动(荷兰语为“Normaal,Actief Vermogensbeheer”),或从可作为其他活动的收益征税的普通股中获得利益(在荷兰的“Restaat uit overige werkzaamheden”)。 |
如果上述条件(A)和(B)不适用于普通股的个人持有人,则普通股被确认为投资资产,并作为投资资产列入该持有人的净投资资产基础(荷兰语为“rendementsgrond渣滓”)。不论实际收入和资本收益如何,根据本制度征税的荷兰居民普通股个人持有人的所有资产和可允许负债的年度应税收益,都是根据每年1月1日允许负债减少的资产的公平市价确定的。根据负债所减少的资产的公允市场价值的总和,假定回报率为2.017%至5.38%(2018年)。这一被认为的回报应按30%的统一税率征收所得税。只有在负债减少的资产的公平市场价值超过30,000欧元的门槛(Heffingvrij Vermogen)时才征税(如果是财政伙伴关系,则为60,000欧元)。假定的回报将每年进行调整。
(i) |
荷兰居民实体 |
从荷兰居民实体持有的普通股中获得或被视为获得的任何利益,包括在处置这些股份时实现的任何资本收益,通常将按25%的税率征收荷兰公司所得税(20%的公司所得税税率适用于最高可达200 000欧元的应纳税利润)。
(ii) |
荷兰非居民 |
普通股持有人将不因根据普通股支付的任何款项或因处置或当作处置普通股而实现的任何收益而对收入或资本利得征收荷兰税,但条件是:
(i) |
这种持有者既不是荷兰的居民,也不是荷兰的居民,如果该持有者是个人,则该持有者没有资格适用2001年“荷兰所得税法”的规则,因为这些规则适用于荷兰居民; |
(ii) |
这种持有人对全部或部分在荷兰有效管理或通过常设机构执行的企业或被视为企业(法定定义的术语)没有利害关系,在荷兰的被视为常设机构或常驻代表,普通股可归属于或被视为可归属的企业或其一部分,或具有 |
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被视为荷兰居民公司法定董事(“bestuurder”)或监事(“Commissaris”)活动的企业;以及 |
(iii) |
如果这种持有人是个人,则该持有人在荷兰不就超出普通资产管理范围的普通股开展任何活动,也不从应作为荷兰其他活动的利益征税的普通股中获得利益。 |
(a) |
赠与遗产税 |
(i) |
荷兰居民 |
(Br)赠与和遗产税将在荷兰因普通股持有人以馈赠方式转让,或在普通股持有人去世时以赠与方式转让,而该普通股持有人在赠与时或去世时居住在荷兰或被视为居住在荷兰,则应征收赠与和遗产税。
(ii) |
荷兰非居民 |
在普通股持有人以赠与方式转让普通股时,或在普通股持有人去世时,如非荷兰居民或被视为荷兰居民,则不得征收荷兰赠与或遗产税,除非:
(i) |
如某人在馈赠当日既非荷兰居民,亦非荷兰居民,则该人在馈赠日期后180天内死亡,而该人是荷兰居民或被当作是荷兰居民;或 |
(ii) |
转让以其他方式被解释为由在赠与或死亡时是或被视为居住在荷兰的人或其代表作出的馈赠或继承。 |
除其他外,就荷兰赠与和遗产税而言,如果持有荷兰国籍的人在赠与之日或其死亡前的十年内任何时候居住在荷兰,该人将被视为荷兰居民。此外,除其他外,就荷兰赠与税而言,如果不具有荷兰国籍的人在赠与日期之前的12个月内任何时候居住在荷兰,该人将被视为在荷兰居住。适用的税务条约可凌驾于被视为居住权之上。
(a) |
其他税收和关税 |
普通股持有人在为持有或处置普通股而支付的任何款项上,无须缴纳荷兰增值税和荷兰注册税、印花税或任何其他类似的单据税或税。
(b) |
住宅 |
股东不得仅因持有普通股而成为荷兰居民或被视为荷兰居民。
美国联邦所得税考虑因素
以下是美国联邦所得税中与美国股东持有和处置普通股有关的某些重要事项的摘要(如下所示)。这个摘要只涉及美国联邦所得税的考虑因素,美国持有者将持有我们的普通股作为资本资产。本摘要并不涉及可能与特定的美国持有者相关的所有美国联邦所得税问题。本摘要不涉及适用于可能受特别税收规则约束的普通股持有人的税收考虑因素,包括(但不限于)以下内容:
· |
银行、金融机构或保险公司; |
· |
证券、货币、商品或名义本金合同的经纪人、交易商或交易商; |
· |
(B)免税实体或组织,包括“守则”第408条或408 A节所界定的“个人退休帐户”或“Roth IRA”(定义如下); |
· |
房地产投资信托、受监管的投资公司或设保人信托; |
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· |
持有普通股作为“套期保值”、“综合”或“转换”交易的一部分或作为美国联邦所得税的“跨”头寸的人; |
· |
(B)合伙企业(包括为美国联邦所得税目的被列为合伙企业的实体)或其他通过这种实体持有我们股份的个人; |
· |
公司; |
· |
美国的某些前公民或长期居民; |
· |
(B)获得我们的股份作为服务业绩补偿的人; |
· |
由于持有或持有我们的优先股而获得普通股的人; |
· |
直接、间接或通过转让我们股份的投票权或价值10%或以上的持有人;以及 |
· |
持有美元以外的“功能货币”的持有者。 |
此外,此摘要不涉及美国联邦财产、赠与或其他最低税收考虑事项,也不涉及美国各州、地方或非美国对我们普通股的所有权和处置的税务考虑。
本说明以1986年“美国国税法”为基础,或根据该法典颁布的现行、拟议和暂时的美国国库条例及其行政和司法解释,在每种情况下均为有效,并可在本函之日获得。所有上述情况都可能发生变化,这种变化可以追溯适用,并有不同的解释,所有这些都可能影响下文所述的税收考虑因素。我们不能保证美国国税局或美国国税局不会就我们普通股的所有权和处置所带来的税收后果采取立场,也不能保证这种立场不会持续下去。持有者应就在其特殊情况下持有和处置我们普通股的美国联邦、州、地方和非美国税收问题咨询他们自己的税务顾问。
在本摘要中,“美国持有者”是普通股的受益所有人,该普通股是(或被视为),用于美国联邦所得税:
· |
美国公民或居民; |
· |
(B)为美国联邦所得税目的而被视为公司的公司或其他实体,在或根据美国法律、任何州或哥伦比亚特区创建或组织; |
· |
(B)不论其来源如何,其收入均须缴纳美国联邦所得税的财产;或 |
· |
a信托,如果美国境内的法院能够对其管理行使主要监督,而一名或一名以上的美国人有权控制该信托的所有重大决定,或根据适用的美国国库条例进行有效的选举,作为美国人对待。 |
如果合伙企业(或任何其他实体被视为美国联邦所得税目的合伙企业)持有普通股,与我们普通股投资有关的美国联邦所得税后果将在一定程度上取决于合伙人的地位和合伙企业的活动。这种合伙人或合伙企业应就美国联邦所得税问题咨询其税务顾问,在其特殊情况下持有和处置我们的普通股。
如下文所述,这一讨论须遵守适用于“被动外国投资公司”或PFIC的美国联邦所得税规则。
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考虑投资我们普通股的人应咨询他们自己的税务顾问,了解与我们普通股的所有权和处置有关的特定税务后果,包括美国联邦、州和地方税法和非美国税法的适用性。
(c) |
分布 |
根据“被动外国投资公司的考虑”进行讨论,美国股东就普通股实际或建设性地收到的任何分配的总额(包括就荷兰预扣缴税而扣缴的任何款项),将按美国联邦所得税原则确定的当前和累计收益和利润的范围,作为股息向美国持有者征税。超过收益和利润的分配将在美国持有者的普通股调整税基的范围内不纳税,并将用于并减少美国持有者的税基。超过收益和利润的分配以及这种调整后的税基通常作为长期或短期资本收益向美国持有者征税,这取决于美国持有者在收到分配时是否持有我们的普通股一年以上。然而,由于我们没有根据美国联邦所得税原则计算我们的收入和利润,因此预计任何分配都将作为股息报告,即使按上述规则,这种分配将被视为不应纳税的资本返还或资本收益。
非美国公司股东可以享受适用于长期资本收益(即出售持有超过一年的资本资产所得的收益)的普通股股利的优惠税率,适用于符合条件的股息收入(如下文所述)。该公司是根据荷兰王国法律成立的,认为它有资格作为荷兰人,享受美利坚合众国和荷兰王国于12月18日签署的“避免双重征税和防止在所得税方面逃税公约”的利益,并有资格享受该公约的利益,1992年,经修订并已生效,或美国-荷兰税务条约,虽然在这方面没有任何保证。此外,美国国税局已经确定,美国-荷兰税务条约的目的是令人满意的合格股息规则,并包括一个信息交换计划。因此,根据“被动的外国投资公司的考虑”的讨论,如果美国-荷兰税收条约适用,这种红利通常是美国个别持有人手中的“限定股利收入”,只要满足某些条件,包括持有期要求以及没有某些降低风险的交易。
美国持有者一般可以从总收入中扣减荷兰的预扣税额,也可以从美国联邦所得税负债中扣除扣减额。然而,外国税收抵免受到许多复杂的限制,必须根据具体情况加以确定和适用。每个美国持有者应就外国税收抵免规则咨询自己的税务顾问。
一般说来,以外币支付给美国持有者的分配金额将为该外币的美元价值,即参照美国持有者收到该货币时的即期汇率计算的外币美元价值,而不论当时该外币是否兑换成美元。美国持有者在随后将外币兑换成美元时意识到的任何外币损益都将是美国的普通收入或损失。如果以外币收取的股息在收到之日折算成美元,则不应要求美国持有人确认与该红利有关的外币损益。
(d) |
出售、交换或以其他应课税方式处置我们的普通股 |
美国持有者在出售、交换或以其他应税方式处置普通股时,一般会确认美国联邦所得税的损益,其数额等于出售或交换所得数额的美元价值与这些普通股的美国持有者的税基之间的差额。根据下文“被动外国投资公司考虑因素”的讨论,这种损益一般为资本损益,一般视为来自美国境内的资金来源。经调整的普通股税基一般等于普通股的成本。美国非法人股东的普通股出售、交换或者其他应税处分所得的资本收益一般有资格享受适用于资本利得的优惠税率,但在出售时确定的非美国法人股东的持有期,这类普通股的交换或其他应税处置超过一年(即这种收益是长期应税收益)。为美国联邦所得税的目的,资本损失的可扣减性受“美国联邦所得税法”的限制。美国持有者通常承认的任何此类损益,出于外国税收抵免限制的目的,都将被视为美国的来源收入或损失。
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对于收付型纳税人,已支付或收到的外币单位按购销结算日的即期汇率折算成美元。在这种情况下,外汇兑换收益或损失将不会因交易日与这种购买或出售的结算日之间的货币波动而产生。然而,权责发生制纳税人可选择与收付实现制纳税人在购买和出售在已建立的证券市场上交易的普通股时所需的待遇相同,只要这种选择年复一年地适用。未经国税局同意,不得改变这种选举。未进行此种选择的权责发生制纳税人,所支付或收到的外币单位按购销交易日的即期汇率折算成美元。这种权责发生制纳税人可以根据交易日和结算日之间的货币波动确认汇兑损益。美国持有者意识到的任何外币损益都将是美国的普通收入或损失。
净投资所得税
某些属于个人、财产或信托的美国持有者对其“净投资收益”的全部或部分征收3.8%的税,其中可能包括其股利收入的全部或部分以及处置普通股所得的净收益。敦促每一个属于个人、财产或信托的美国持有者就投资所得税净额是否适用于其收入和投资于我们普通股的收益征求税务顾问的意见。
(e) |
被动外资公司的考虑 |
如果我们在任何应税年度被归类为被动的外国投资公司(PFIC),美国持有者将受到特殊规则的约束,通常的目的是减少或消除美国联邦所得税的延期带来的任何好处,而这些好处是美国持有者可以从投资于一家非美国公司而获得的,而该公司不按当前分配其所有收益。
在美国境外组建的公司一般在对其子公司的收入和资产适用某些前瞻性规则后,在任何应税年度被归类为联邦所得税的PFIC,(I)至少75%的总收益为“被动收入”;或(Ii)至少为其总资产的季度平均价值的50%,而就该等价值而言,我们资产的总价值可部分由我们普通股的市值决定,是指产生“被动收入”或为生产“被动收入”而持有的资产。
用于这一目的被动收入一般包括股息、利息、特许权使用费、租金、商品和证券交易收益、处置产生被动收入的资产所产生的损失的超额收益,并包括通过发行普通股筹集的资金的临时投资所产生的数额。如果一家非美国公司以另一家公司的股票价值直接或间接拥有至少25%的股份,则就PFIC测试而言,该非美国公司被视为拥有其在另一公司资产中所占的比例份额,并直接获得其在另一公司收入中所占的比例份额。如果我们在美国股东持有我们普通股的任何一年中被归类为PFIC,我们将继续作为PFIC对待该美国股东,无论我们是否继续满足上述测试,在此后的所有年份中,美国持有人都持有我们的普通股,除非股东进行清洗选举(允许股东通过进行被视为出售的选择或当作的股利选举来清除持续的PFIC污染)。.
根据我们的总资产和收入构成的平均值,我们认为2018年应纳税年度我们不是PFIC。我们对任何应税年度的地位将取决于我们每年的资产和活动,而且由于这是在每个应税年度结束后每年作出的实际决定,因此不能保证我们不会被视为当前应税年度或未来任何应税年度的PFIC。我们资产的市场价值可能在很大程度上取决于我们普通股的市场价格,而市场价格很可能会波动。
如果我们是PFIC,而您是美国持有者,那么除非您进行市场标记选举(见下文),否则将适用特殊的税收制度,(如果我们在任何应税年度被视为PFIC,我们目前不打算提供必要的信息,使美国持有者能够进行合格的选举基金选举),特别税收制度将适用于(A)我们对你方的任何“超额分配”(一般,你在任何一年的可差饷分配比例,超过你在较短的前三年或你持有我们普通股的持有期内所收到的平均年分布的125%)及(B)在出售或以其他方式处置普通股时所取得的任何收益。(在
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在确定平均年分布时,不考虑分配给前一年PFIC期间的上一年超额分配的部分。在本制度下,任何超额分配和已实现收益将被视为普通收入,并将被征税,犹如(A)超额分配或收益是在你的持有期内按比例实现的,(B)在该持有期的每年当作已变现的款额须按该年度的最高边际税率缴税(拨入当期或我们成为PFIC之前的任何应课税期的收入除外),该税将按美国持有者本年度的正常普通收入税率征税,不受下文讨论的利息费用的限制),(C)一般适用于少付税款的利息收费是对那些年内被视为应缴税款的税种征收的。此外,股息分配给你将不符合较低的税率,适用于上述长期资本利得下讨论的“分配” 。
美国持有者可以选择按市场计价的待遇,这可能会减轻PFIC地位的一些不利后果。如果美国持有者作出市场标记选择,美国持有者一般会将在每一纳税年度结束时超过其调整税基的普通股公允市场价值的任何超额确认为普通收入,并将确认在应税年度结束时,普通股调整税基超出其公平市价的任何超出部分的普通损失,但仅限于以前因市价选择而包括的收入净额的范围,而不被先前标记对市场损失所抵消。如果美国持有人作出选择,美国持有人的普通股税基将进行调整,以反映这些收入或亏损数额。在我们是PFIC的一年中,在出售或以其他方式处置普通股时确认的任何收益将被视为普通收入,而任何损失将被视为普通损失(但仅限于以前因上市标记选择而包括的净收入的范围)。只有当我们是PFIC,而我们的普通股在“合格交易所”上“定期交易”时,才能进行市场标价选举。我们的普通股将在任何日历年被视为“定期交易”,在任何日历年内,超过最低限度数量的普通股在每个日历季度至少15天内在合格交易所进行交易(但须遵守一项规则,即交易的主要目的之一是不考虑满足交易要求)。纳斯达克全球市场是一个有条件的交易所,因此,如果普通股定期在该市场上进行交易,那么美国持有者就可以进行市场对市场的选择。美国的持有者应该咨询他们的税务顾问,以确定是否可以进行市场对市场的选举,如果是的话,在他们的特殊情况下进行这一选举的后果是什么。
如果我们是PFIC,本节所描述的对美国持有者的一般税收待遇将适用于美国持有者就我们的任何子公司而被视为实现的间接分配和收益,而这些子公司也可能被确定为PFIC。
如果美国股东在我们属于PFIC的任何应税年度持有普通股,一般情况下,美国持有者将被要求提交一份美国国税局表格8621(被动外国投资公司或合格选择基金的股东的信息申报表),涉及该公司(以及我们可能被确定为PFIC的任何子公司),通常是美国持有者当年的联邦所得税报税表。如果我们公司在某一应税年度是PFIC,那么您应该就您的年度申报要求咨询您的税务顾问。
与PFIC有关的美国联邦所得税规则是复杂的。敦促美国投资者就我们普通股的所有权和处置、对PFIC的投资对他们的影响、对我们普通股的任何选举以及国税局关于我们普通股的所有权和处置的信息报告义务,征求他们自己的税务顾问的意见。
(f) |
备份、扣缴和信息报告 |
美国股东一般要遵守有关普通股股息和出售、交换或处置普通股所得收益的信息报告要求,这些股份是在美国境内或通过与美国有关的金融中介机构支付的,除非美国持有者是“豁免的接受者”。此外,除非美国持有者提供纳税人的身份证号码和正式执行的美国国税局表格W-9或以其他方式确定豁免,否则美国持有者可能会在此类付款上被备份扣缴。备份预扣缴不是额外的税,任何备份预扣缴额都将允许作为抵减美国持有者的美国联邦所得税负债的抵免,并可给予该扣缴者退款的权利,条件是及时向国税局提供所需的信息。
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(g) |
境外资产报告 |
某些属于个人的美国持有者必须报告与我们普通股权益有关的信息,但某些例外情况除外(包括在美国金融机构维持的账户中持有的股份除外),向联邦所得税申报表提交美国国税局第8938号表格(特定外国金融资产报表)。敦促美国持有者就其持有和处置我们普通股的信息报告义务(如果有的话)征求税务顾问的意见。
上述讨论仅供一般参考,根据持有人的特殊情况,可能不适用。它不包括可能对持证人重要的所有税务事项。敦促每个持有人就股份所有权和处置对他们的税收后果,包括州、地方和其他税法规定的税收后果,以及美国联邦和其他税法变化可能产生的税收影响,征求税务顾问的意见。
红利和支付代理人
不适用。
专家声明
不适用。
H.显示的文档
我们受“外汇法”某些报告要求的约束。作为一名外国私人发行者,我们不受“外汇法”规定的关于委托书征求的某些披露和程序要求的规则的约束,我们的高级官员、董事和主要股东也不受“交易所法”第16条所载关于其股票购买和出售的报告和“短期波动”利润回收规定的约束。此外,我们亦毋须向委员会提交报告及财务报表,而并非根据“交易法”注册其证券的外国私人发行者的公司,亦须如此频密或迅速地向委员会提交报告及财务报表。然而,我们必须在每个财政年度结束后四个月内向委员会提交一份关于20-F表的年度报告,其中载有经独立会计师事务所审计的财务报表。我们在每个季度结束后公布未经审计的中期财务信息。我们以表格6-K. 向委员会提供本季度财务资料。
可以阅读和复制2015年表格20-F中提到的文件,这些文件已经提交给证交会,位于华盛顿特区20549号1580室N.E.街100号的证交会公共资料室。请致电1-800-SEC-0330向证交会查询有关公共资料室及其副本收费的进一步信息。ProQR证券交易委员会的文件也可通过证券交易委员会的网站www.sec.gov. 公开查阅。
辅助信息
不适用。
项目11:市场风险的数量和质量披露
我们面临各种金融风险:市场风险(包括外汇风险和利率风险)、信用风险和流动性风险。我们的整体风险管理计划侧重于金融市场的不可预测性。
我们的现金管理政策侧重于优化投资于存款的资金的净利息结果,同时接受有限风险(最低评级为P-1或A2,分别为短期和长期,分别为穆迪和A-1或A,分别为短期和长期,分别为标准普尔(Standard‘s)和标准普尔(Standard’s)。以外币为单位的个别承付款可与我们的功能货币欧元对冲,以避免与预算相比影响损益表的外币敞口。
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市场风险
外汇风险产生于未来的商业交易和以外币确认的资产和负债,主要是与美元有关的资产和负债。我们目前不从事对冲交易,以防止特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。我们有与签订合同、预算或预测到实现合同之间的时间延迟有关的风险。为了尽量减少与货币波动有关的经济风险,资产负债表上的货币将每年与现金流量相匹配,以确保每种货币在核定预算中至少有12个月的流动性。公允价值计量对财务报表的影响有限。
2018年12月31日,美元净负债为10万欧元(2017年:70万欧元)。外币应收账款和贸易应付款属于短期性质(一般为30至45天)。因此,在报告所述年份内,应收账款和应付贸易款项的汇率变动对财务报表产生了无关紧要的影响。
由于使用固定利率的贷款,我们的利率风险敞口有限。2018年12月31日,我们有几笔固定利率贷款,共计9,386,000欧元(2017年:7,244,000欧元)。
信用风险
信用风险是指因对手方违约而造成的财务损失风险。我们与外部各方之间没有巨额应收账款余额。我们的主要金融资产是现金和现金等价物,按照我们的现金政策,这些资产存放在符合我们规定的最低信用评级的银行。
流动性风险
管理部门预测我们的流动资金需求,以确保有足够的现金来满足业务需要。我们相信,我们现有的现金和现金等价物将使我们能够支付到2021年的业务开支和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计,我们可以比我们目前预期的更快地使用我们的资本资源。
第12项:证券说明-其他证券-股权证券
债务证券
不适用。
认股权证和权利
不适用。
其他证券
不适用。
美国存托凭证
不适用。
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第二部分
项目13:违约、股利拖欠和拖欠
没有任何事项要报告。
项目14:对证券持有人权利的实质性修改和收益的使用
没有任何事项要报告。
项目15:控制和程序
披露控制和过程
在我们的首席执行官(首席执行官)和首席业务和财务官(CFO)的监督和参与下,根据1934年“证券交易法”第13a-15(E)条和第15d-15(E)条的规定,我们的披露控制和程序的设计和运作的有效性已在年度报告(2018年12月31日)所涉期间结束时进行了评估。“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序,旨在确保公司根据“外汇法”提交或提交的报告中要求披露的信息被记录、处理、汇总和报告,在证券交易委员会规则和表格规定的期限内,以及我们根据“外汇法”提交或提交的报告中所要求披露的此类信息,将酌情累积并告知我们的管理层,包括我们的首席执行官和主要财务官员,以便及时就所需披露作出决定。
根据这一评价,首席执行官以及首席业务和财务官得出结论,这些披露控制和程序自2018年12月31日起生效。
管理部门关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和维持“外汇法”第13a-15(F)条和第15d-15(F)条规定的对财务报告的适当“内部控制”。这条规则将财务报告的内部控制定义为由公司首席执行官和首席财务官设计或监督并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序,根据普遍接受的会计原则,就财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理的保证,并包括以下政策和程序:(1)维持记录,以合理详细、准确和公正的方式反映公司资产的交易和处置情况;(二)提供合理保证,保证交易记录为按照公认的会计原则编制财务报表所必需的,公司的收支仅根据公司管理层和董事的授权进行;(3)就防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的公司资产的未经授权收购、使用或处置提供合理保证。
{Br}公司对财务报告的内部控制是一个程序,目的是为财务报告的可靠性提供合理的、但不是绝对的保证,并按照公认的会计原则编制合并财务报表。由于其固有的局限性,对财务报告的内部控制并不是为了绝对保证防止或发现我们财务报表的误报。
在编制公司年度合并财务报表方面,管理层对截至2018年12月31日公司财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这一评估,管理层得出结论,截至2018年12月31日,公司对财务报告的内部控制已生效。
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注册会计师事务所认证报告
本年度报告不包括该公司注册公共会计师事务所的认证报告,因为“新兴成长型公司”不符合“就业法”规定的认证要求。
D.财务报告内部控制的变化
在2018年12月31日终了的年度内,我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或相当可能对财务报告的内部控制产生重大影响的变化。
项目16A:审计委员会财务专家
目前,保罗巴尔特有资格成为“审计委员会财务专家”,由证券交易委员会定义,并由我们的监事会决定。此外,他还符合纳斯达克上市标准的独立性要求和“交易所法”规则10A-3(B)(1)和DCGC最佳做法2.1.8规定的独立标准。
项目16B:道德守则
我们通过了一项“商业行为和道德守则”,适用于我们的所有管理委员会和监事会成员以及我们的雇员,包括我们的首席执行官、首席财务官、主计长或主要会计官,或履行类似职能的其他人员,这是证券交易委员会定义的“道德守则”。“商业行为和道德守则”全文载于本公司网站:www.ProQR.com.
如果我们对“商业行为和道德守则”作出任何修正,或根据“商业行为和道德守则”的一项规定给予任何豁免,包括任何默示放弃,我们将在五个工作日内根据“商业行为和道德守则”规则和条例的要求,在我们的网站上披露这类修改或放弃的性质。
“商业行为和道德守则”包括DCGC所设想的举报人政策。
项目16C:主要会计师费用和服务
所需资料载于财务报表附注24。
项目16D:对审计委员会上市标准的豁免
不适用。
项目16E:发行人和关联购买者购买股票证券
历史上,我们持有与普通股有关的国库券,这些普通股是合法发行的,但在我们的控制范围内。2017年9月25日,我们成立了一个名为Stichting Bewaarening Aandelen ProQR的荷兰基金会,负责为员工、管理委员会成员、公司监事会成员以及不时根据公司股权激励计划行使选择权的集团公司持有股份。我们已向该基金会发行了总计4,277,051股普通股,其名义价值为每股0.04欧元,从我们的准备金中支付。在行使未偿还的期权后,基金将转让适当数量的普通股,作为股票溢价,被选人将支付适当的行使价格给我们。本公司是本基金会的唯一董事,本基金会不得收取股息,不得就其不时持有的普通股进行表决。
在2018年,我们或代表任何附属购买者没有购买我们的注册股本证券。
第16F项:注册人核证会计师的变动
None.
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项目16G:公司治理
2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”以及随后由证券交易委员会实施的相关规则要求包括我们公司在内的外国私人发行者遵守各种公司治理惯例。作为外国私人发行者,除某些例外情况外,纳斯达克上市标准允许外国私营发行人遵循本国做法,而不是纳斯达克上市标准。此外,外国私人发行人必须在其向证券交易委员会提交的年度报告中披露每一项此类要求,即不遵守并说明本国所遵循的做法,而不是任何此类要求。
我公司取代NASDAQ规则所遵循的母国惯例如下:
· |
我们不打算遵循纳斯达克适用于股东大会的法定人数要求。根据荷兰法律和普遍接受的商业惯例,我们的公司章程不提供一般适用于股东大会的法定人数要求。 |
· |
我们不打算遵循NASDAQ关于为股东大会提供委托书的要求。荷兰法律没有关于招揽代理人的管理制度,在荷兰,征求代理人也不是一种普遍接受的商业惯例。我们确实打算向股东提供股东大会的议程和其他相关文件,股东将有权向我们和/或第三方发出委托书和表决指示。 |
我们打算采取一切必要行动,根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”、证交会通过的规则和纳斯达克上市标准的适用公司治理要求,保持作为外国私人发行者的合规。
某些NASDAQ公司治理要求没有反映在“荷兰公司治理守则”(“DCGC”)或荷兰法律中。因此,在DCGC或荷兰法律没有提供类似保护的情况下,我们的股东可能得不到NASDAQ公司治理规则规定的相同保护。此外,作为外国私人发行人,我们将不受“港交所法”有关提供委托书及其内容的规则和条例的限制,我们的高级官员、董事和主要股东将不受“交易所法”第16条所载的报告和短期周转利润回收规定的约束。此外,“交易法”将不要求我们像其证券根据“交易法”注册的国内公司那样频繁或迅速地向证券交易委员会提交年度、季度和当前报告及财务报表。
项目16H:矿山安全披露
不适用。
第三部分
项目17:财务报表
财务报表作为本年度报告的一部分提交,从第F-1页开始。
项目18:财务报表
财务报表作为本年度报告的一部分提交,从第F-1页开始。
项目19:展品
136
目录
展品指数
证物编号 |
|
描述 |
1.1 |
|
自2016年6月22日起生效的注册机构章程修订(参照2017年3月31日提交的登记员关于表格20-F的年度报告(档案号001-36622)的表1.1) |
1.2* |
|
经修订的注册机构章程自2018年2月19日起生效 |
|
|
|
2.1 |
|
登记人与股东之间的登记权利协议表格(参考2014年9月8日提交的登记人F-1登记声明(档案号333-198151)的附录4.1) |
4.1# |
|
ProQR治疗学B.V.股票期权计划及根据该计划获批予的通知表格(参阅2014年8月14日提交的注册人F-1登记声明(档案编号333-198151)的附录10.1) |
4.2# |
|
ProQR治疗学N.V.股票期权计划及其下的批地通知表格(参阅2014年9月8日提交的注册人F-1登记声明(档案号333-198151)表10.2) |
4.3# |
|
注册人与Daniel Anton de Boer之间的管理服务协议表格(参考2014年9月8日提交的登记人F-1登记声明(档案号333-198151)表10.3) |
4.4# |
|
登记人与勒内·布埃克马之间的管理服务协议表格(参考2014年9月8日提交的登记人关于表格F-1的登记声明(档案号333-198151)表10.4) |
4.5 |
|
登记人和Stichting连续性ProQR治疗学之间的看涨期权协议形式(参考2014年9月16日提交的登记表格F-1登记声明(档案号333-198151)表10.5) |
4.6 |
|
截至2013年9月5日注册人与制药技术公司之间的办公房舍转租(参考2014年8月14日提交的登记人关于表格F-1的登记声明(档案号333-198151)的表10.6) |
4.7 |
|
截至2013年4月1日注册实验室和微安全实验室之间的“转租协议”(参考2014年8月14日提交的登记表格F-1(档案号333-198151)的表10.7) |
4.8† |
|
截至2012年5月29日注册人与马萨诸塞州总医院注册公司和总医院公司之间的独家专利许可协议(参考2014年9月16日提交的注册人表格F-1(档案号333-198151)的表10.8) |
4.9† |
|
截至2014年8月1日登记和囊性纤维化基金会治疗公司之间的协议。(参照注册人于2014年8月14日提交的表格F-1(档案编号333-198151)的注册陈述书附录10.9) |
4.10# |
|
注册主任、监督董事及高级人员补偿协议表格(参阅2014年9月8日提交的登记表格F-1(档案编号333-198151)表10.10) |
|
|
|
137
目录
Exhibit No. |
|
Description |
4.11† |
|
许可证和临床供应协议,截止于2014年10月8日,注册人与pari制药有限公司之间的许可证和临床供应协议(参考2004年10月9日提交的外国私人签发人报告(档案号001-36622)的表10.1) |
4.12† |
|
截至2016年9月28日,注册人与马萨诸塞州总医院之间的独家专利许可协议第4号修正案(参阅12月31日终了财政年度20-F表格的表4.12),2016年(档案号001-36622)于2017年3月31日提交) |
4.13††† |
|
荷兰莱顿Zernikedreef登记处设施租赁协议(参见2016年3月31日提交的登记员20-F年度报告(档案号001-36622)中的表4.13)。 |
4.14†† |
|
许可协议由Radbouduc担任许可方,ProQR治疗公司N.V.于2014年4月17日签署(参见2016年3月31日截止的财政年度登记表20-F(档案号001-36622)附录4.14) |
4.15*†† |
|
Inserm Transfer SA、Assist-publique-H pitaux de Paris和ProQR Reseutics N.V.之间的许可协议,日期为2018年1月17日。 |
4.16*†† |
|
自2018年2月9日起,消除失明临床研究所基金会与ProQR治疗IV B.V.协议 |
|
|
|
4.17*†† |
|
Ionis制药公司之间的许可证协议以及截至2018年10月26日的ProQR治疗学N.V. |
4.18*†† |
Ionis制药公司之间的股票购买协议以及截至2018年10月26日的ProQR治疗学N.V. |
|
4.19*†† |
Ionis制药公司之间的投资者协议以及截至2018年10月26日的ProQR治疗学N.V. |
|
|
|
|
8.1* |
|
注册官的附属机构 |
12.1* |
|
首席执行官根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条颁发的证书 |
12.2* |
|
首席财务官根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第302条认证 |
13.1** |
|
首席执行干事和首席财务干事根据2002年“萨班斯-奥克斯利法”第906条认证 |
15.1* |
|
德勤会计师事务所同意,独立注册会计师事务所B.V. |
101.INS* |
XBRL实例文档。 |
|
101.SCH* |
XBRL分类法扩展架构文档。 |
|
101.CAL* |
XBRL分类法扩展计算链接库文档。 |
|
101.DEF* |
XBRL分类法扩展定义链接库文档。 |
|
101.LAB* |
XBRL分类法扩展标签链接库文档。 |
|
101.PRE* |
XBRL分类法扩展表示链接库文档。 |
138
目录
*随函提交
*本表格表13.1中提供的证书被视为附在本年度报告的20-F表中,就经修正的1934年“证券交易法”第18节而言,将不被视为“存档”。这类认证将不被视为以参考方式纳入根据1933年经修正的“证券法”或经修正的1934年“证券交易法”提交的任何文件,但登记人以提及方式具体纳入该文件的范围除外。
对于某些部分,已给予 †保密待遇,这些部分已被省略,并分别提交给证券交易委员会。
††申请对本展览的某些部分作了保密处理,这些部分已被省略,并分别提交给证券交易委员会。
†荷兰原文的英文摘要。
管理合同或补偿计划或安排。
签名
登记人兹证明其符合表格20-F的所有要求,并已妥为促使并授权下列签名人代表其签署本年度报告。
Leiden, March 28, 2019
PROQR治疗学N.V. |
|
|
By: |
/s/Daniel de Boer |
|
Name: |
丹尼尔·德波尔 |
|
Title: |
首席执行官 |
|
|
|
|
|
|
|
By: |
/s/Smital Shah |
|
Name: |
Smital Shah |
|
Title: |
首席商业和财务官 |
|
139
目录
财务报表索引
|
PAGE |
截至2018年12月31日和2017年12月31日及截至2018年12月31日、2017年12月31日和2016年12月31日的合并财务报表 |
|
独立注册会计师事务所报告 |
F‑2 |
财务状况综合报表 |
F‑3 |
综合损益表和综合损益表 |
F‑4 |
合并资产变动表 |
F‑5 |
现金流动综合报表 |
F‑6 |
合并财务报表附注 |
F‑7 |
F-1
目录
独立注册会计师事务所的报告
to:ProQR治疗学公司的股东和监事会
关于财务报表的意见
我们审计了所附ProQR治疗公司和子公司(“公司”)截至2018年12月31日和2017年12月31日的财务状况合并报表,以及截至12月31日终了的三年期间的相关损益和综合收益、股本和现金流量变化综合报表,2018年及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为,财务报表在所有重大方面公允列报了公司截至2018年12月31日和2017年12月31日的财务状况,以及在截至2008年12月31日的三年中每年的经营结果和现金流量,按照国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”(“国际财务报告准则”)。
意见依据
这些财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和条例,我们必须独立于该公司。
我们按照PCAOB的标准进行审计。这些准则要求我们规划和进行审计,以获得关于财务报表是否不存在重大错报的合理保证,无论是由于错误还是欺诈。公司不需要对其财务报告的内部控制进行审计,我们也没有进行审计。作为我们审计的一部分,我们必须了解财务报告的内部控制,但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此,我们不表示这种意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中数额和披露情况的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和重大估计数,以及评价财务报表的总体列报方式。我们相信我们的审计为我们的意见提供了合理的依据。
德勤会计师B.V.
荷兰阿姆斯特丹
March 28, 2019
自2013年以来,我们一直担任公司的审计师。
F-2
目录
PROQR治疗学N.V.
合并财务状况报表
|
|
|
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
|
|
|
2018 |
|
2017 |
|
|
|
|
{Br}(千欧元) |
||
资产 |
|
|
|
|
|
|
无形资产 |
|
7 |
|
— |
|
39 |
财产、厂房和设备 |
|
8 |
|
1,864 |
|
2,505 |
非流动资产 |
|
|
|
1,864 |
|
2,544 |
|
|
|
|
|
|
|
社会保障和其他税收 |
|
9 |
|
1,243 |
|
396 |
预付款项和其他应收款 |
|
10 |
|
1,544 |
|
2,064 |
现金和现金等价物 |
|
11 |
|
105,580 |
|
48,099 |
流动资产 |
|
|
|
108,367 |
|
50,559 |
资产总额 |
|
|
|
110,231 |
|
53,103 |
|
|
|
|
|
|
|
股东权益 |
|
|
|
|
|
|
股本 |
|
|
|
1,726 |
|
1,457 |
股票溢价 |
|
|
|
235,744 |
|
148,763 |
储备 |
|
|
|
10,888 |
|
8,513 |
累积赤字 |
|
|
|
(155,443) |
|
(119,370) |
归属于公司所有者的股权 |
|
12 |
|
92,915 |
|
39,363 |
非控制性利益 |
|
|
|
(230) |
|
(38) |
总股本 |
|
|
|
92,685 |
|
39,325 |
|
|
|
|
|
|
|
负债 |
|
|
|
|
|
|
借款 |
|
|
|
9,386 |
|
5,284 |
非流动负债 |
|
13 |
|
9,386 |
|
5,284 |
|
|
|
|
|
|
|
借款 |
|
|
|
— |
|
1,960 |
贸易应付款 |
|
|
|
135 |
|
546 |
社会保障和其他税收 |
|
|
|
— |
|
1,019 |
退休金保费 |
|
|
|
7 |
|
— |
递延收入 |
|
|
|
545 |
|
347 |
其他流动负债 |
|
|
|
7,473 |
|
4,622 |
流动负债 |
|
14 |
|
8,160 |
|
8,494 |
负债总额 |
|
|
|
17,546 |
|
13,778 |
股本和负债总额 |
|
|
|
110,231 |
|
53,103 |
所附注是这些财务报表的组成部分。
F-3
目录
PROQR治疗学N.V.
综合损益表和综合收益表
|
|
|
|
截至12月31日的一年, |
|||||||
|
|
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|||
|
|
|
|
{Br}(千欧元) |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
其他收入 |
|
15 |
|
|
5,761 |
|
|
1,495 |
|
|
1,828 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
研发成本 |
|
16 |
|
|
(29,514) |
|
|
(31,153) |
|
|
(31,923) |
一般费用和行政费用 |
|
|
|
|
(12,540) |
|
|
(10,840) |
|
|
(9,478) |
业务费用总额 |
|
|
|
|
(42,054) |
|
|
(41,993) |
|
|
(41,401) |
操作结果 |
|
|
|
|
(36,293) |
|
|
(40,498) |
|
|
(39,573) |
财政收支 |
|
18 |
|
|
(792) |
|
|
(3,175) |
|
|
470 |
公司所得税前的结果 |
|
|
|
|
(37,085) |
|
|
(43,673) |
|
|
(39,103) |
公司所得税 |
|
19 |
|
|
(1) |
|
|
(2) |
|
|
— |
年度成绩 |
|
|
|
|
(37,086) |
|
|
(43,675) |
|
|
(39,103) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
其他综合收入 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
永远不会被重新归类为损益的项目 |
|
|
|
|
— |
|
|
— |
|
|
— |
已经或可能重新归类为损益的项目 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
国外业务-外币换算差异 |
|
|
|
|
(28) |
|
|
151 |
|
|
(16) |
综合亏损总额(可归因于公司股东) |
|
|
|
|
(37,114) |
|
|
(43,524) |
|
|
(39,119) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
结果可归因于 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
公司所有者 |
|
|
|
|
(36,894) |
|
|
(43,637) |
|
|
(39,103) |
非控制性利益 |
|
|
|
|
(192) |
|
|
(38) |
|
|
|
|
|
|
|
|
(37,086) |
|
|
(43,675) |
|
|
(39,103) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
共享信息 |
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
加权平均流通股数 |
|
|
|
|
34,052,520 |
|
|
25,374,807 |
|
|
23,346,507 |
可归因于公司股东的每股收益(以每股欧元表示) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
每股基本损失和稀释损失 |
|
|
|
€ |
(1.08) |
|
€ |
(1.72) |
|
€ |
(1.67) |
所附注是这些财务报表的组成部分。
F-4
目录
PROQR治疗学N.V.
合并资产变动表
|
|
可归因于公司股东 |
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
公平 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
安顿 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
雇员 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
分享 |
|
分享 |
|
利益 |
|
翻译 |
|
累积 |
|
|
|
非控制 |
|
共计 |
|
|
资本 |
|
{br]高级 |
|
储备 |
|
储备 |
|
{br]赤字 |
|
共计 |
|
利益 |
|
公平 |
|
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2016年1月1日结余 |
|
934 |
|
123,595 |
|
1,899 |
|
1 |
|
(36,630) |
|
89,799 |
|
— |
|
89,799 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
年度成绩 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
|
(39,103) |
|
(39,103) |
|
— |
|
(39,103) |
其他综合收入 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
(16) |
|
— |
|
(16) |
|
— |
|
(16) |
确认基于股票的支付 |
|
— |
|
— |
|
2,454 |
|
— |
|
— |
|
2,454 |
|
— |
|
2,454 |
股票期权的行使 |
|
— |
|
2 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
2 |
|
— |
|
2 |
2016年12月31日结余 |
|
934 |
|
123,597 |
|
4,353 |
|
(15) |
|
(75,733) |
|
53,136 |
|
— |
|
53,136 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
年度成绩 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
|
(43,637) |
|
(43,637) |
|
(38) |
|
(43,675) |
其他综合收入 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
151 |
|
— |
|
151 |
|
— |
|
151 |
确认基于股票的支付 |
|
— |
|
— |
|
4,024 |
|
— |
|
— |
|
4,024 |
|
— |
|
4,024 |
发行普通股 |
|
343 |
|
25,342 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
25,685 |
|
— |
|
25,685 |
发行国库券 |
|
180 |
|
(180) |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
股票期权的行使 |
|
— |
|
4 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
4 |
|
— |
|
4 |
2017年12月31日结余 |
|
1,457 |
|
148,763 |
|
8,377 |
|
136 |
|
(119,370) |
|
39,363 |
|
(38) |
|
39,325 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
年度成绩 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
|
(36,894) |
|
(36,894) |
|
(192) |
|
(37,086) |
其他综合收入 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
(28) |
|
— |
|
(28) |
|
— |
|
(28) |
确认基于股票的支付 |
|
4 |
|
2,185 |
|
3,224 |
|
— |
|
— |
|
5,413 |
|
— |
|
5,413 |
发行普通股 |
|
265 |
|
83,926 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
84,191 |
|
— |
|
84,191 |
股票期权失效 |
|
— |
|
— |
|
(97) |
|
— |
|
97 |
|
— |
|
— |
|
— |
股票期权的行使 |
|
— |
|
870 |
|
(724) |
|
— |
|
724 |
|
870 |
|
— |
|
870 |
2018年12月31日结余 |
|
1,726 |
|
235,744 |
|
10,780 |
|
108 |
|
(155,443) |
|
92,915 |
|
(230) |
|
92,685 |
所附注是这些财务报表的组成部分。
F-5
目录
PROQR治疗学N.V.
现金流动综合报表
|
|
截至12月31日的一年, |
||||
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
经营活动现金流量 |
|
|
|
|
|
|
净损失 |
|
(37,086) |
|
(43,675) |
|
(39,103) |
调整: |
|
|
|
|
|
|
摊销折旧减值 |
|
992 |
|
1,065 |
|
1,245 |
股票支付费用 |
|
5,413 |
|
4,024 |
|
2,454 |
财政收支 |
|
792 |
|
3,175 |
|
(470) |
外汇净损益 |
|
(28) |
|
151 |
|
(16) |
营运资本的变化 |
|
1,295 |
|
164 |
|
1,433 |
公司所得税 |
|
(1) |
|
(2) |
|
— |
收到的利息(已支付) |
|
130 |
|
147 |
|
236 |
用于业务活动的现金净额 |
|
(28,493) |
|
(34,951) |
|
(34,221) |
投资活动现金流量 |
|
|
|
|
|
|
购置无形资产 |
|
— |
|
— |
|
— |
购置不动产、厂房和设备 |
|
(312) |
|
(121) |
|
(2,539) |
用于投资活动的现金净额 |
|
(312) |
|
(121) |
|
(2,539) |
资金活动现金流量 |
|
|
|
|
|
|
股票发行收益,扣除交易费用 |
|
84,191 |
|
25,685 |
|
— |
行使股票期权所得收益 |
|
870 |
|
4 |
|
2 |
借款收益 |
|
264 |
|
301 |
|
370 |
可转换贷款收益 |
|
1,132 |
|
650 |
|
— |
融资租赁的赎回 |
|
— |
|
— |
|
(15) |
筹资活动产生的净现金 |
|
86,457 |
|
26,640 |
|
357 |
现金和现金等价物净增加/(减少)额 |
|
57,652 |
|
(8,432) |
|
(36,403) |
货币效应现金和现金等价物 |
|
(171) |
|
(2,669) |
|
738 |
年初现金和现金等价物 |
|
48,099 |
|
59,200 |
|
94,865 |
年底现金和现金等价物 |
|
105,580 |
|
48,099 |
|
59,200 |
所附注构成这些财务报表的组成部分。
F-6
目录
PROQR治疗学N.V.
合并财务报表附注
1一般信息
ProQR治疗学N.V.或“ProQR”或“Company”是一家发展阶段公司,总部设在荷兰,主要致力于新型治疗药物的开发和商业化。
自2014年9月18日以来,该公司的普通股在纳斯达克全球市场上市,代码为PRQR.
该公司于2012年2月21日在荷兰注册,并于2014年9月23日从一家有限责任的私营公司改组为一家有限责任的上市公司。该公司在荷兰莱顿设有法定席位。其总部和注册办事处的地址是Zernikedreef 9,2333 CK Leiden,荷兰。
2018年12月31日,ProQR治疗公司N.V.是下列实体的最终母公司:
· |
ProQR治疗学持有B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学I B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗II B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR疗法III B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR疗法IV B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR疗法VI B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学VII B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学VIII B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学IX B.V.(荷兰,100%); |
· |
ProQR治疗学I公司(美国,100%); |
· |
Amylon治疗学B.V.(荷兰,80%); |
· |
Amylon治疗公司(UnitesStates,Amylon治疗公司B.V.的100%子公司) |
ProQR治疗学N.V.也是Stichting Bewaareming Aandelen ProQR(“ESOP基金会”)的法定董事,并完全控制该实体。
在这些合并财务报表中使用的 ,除非上下文另有说明,所有提及“ProQR”、“Company”或“Group”的地方都指ProQR治疗学N.V.,包括其子公司和ESOP基金会。
2.制备基础
(A)遵守声明
这些合并财务报表是根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”(IFRS)编制的。
(B)测量基础
财务报表是根据历史成本编制的,但以公允价值为基础的金融工具和股票支付义务除外。历史成本一般基于以资产交换的代价的公允价值。
F-7
目录
(C)函数和表示货币
这些合并财务报表以欧元列报,欧元是公司的功能货币。除非另有说明,所有数额均已四舍五入至最近的1,000。
(D)持续经营
ProQR管理委员会在编制和最后确定2018年财务报表时,评估了该公司在签署这些财务报表后至少一年内为其业务提供资金的能力。
公司管理委员会对该公司在其现有资金基础上的连续性充满信心,同时考虑到该公司目前的现金状况以及根据ProQR的业务计划和预算正在执行的活动预测的现金流量。
(E)估计和判断的使用
在编制这些综合财务报表时,管理层作出了影响会计政策的适用以及所报告的资产、负债、收入和支出数额的判断、估计和假设。实际结果可能与这些估计不同。
对估计数和基本假设不断进行审查。如果订正仅影响该期间,则确认对会计估计数的订正。如果订正只影响该期间,则确认对会计估计数的订正;如果订正既影响现期也影响未来期间,则确认对会计估计数的订正。
关于可能导致重大调整的假设和估计不确定性的信息包括在下面。
(I)基于股票的支付
授予雇员和顾问的股票期权按所授股权工具的公允价值计量。公允价值是通过使用期权定价模型来确定的,其中考虑到以下变量:
a) |
期权的行使价格; |
b) |
选项的预期寿命; |
c) |
基础股票的现值; |
d) |
股票价格的预期波动; |
e) |
(B)该等股份的预期股息;及 |
f) |
该期权的终身无风险利率。 |
对于公司的股票期权计划,管理层的判断是,布莱克-斯科尔斯估值方法最适合于确定公司股票期权的公允价值。
公司的普通股最初没有公开交易,因此公司需要估计其股票的公允价值和该价值的预期波动。因此,授予的所有期权的预期波动率是基于公司同行在符合预期期权寿命的期间内的平均历史波动率。财务报表附注12(D)将进一步讨论所有假设和估计数。价值
F-8
目录
基础股票是根据事先出售公司股票的方法确定的。因此,公司对公司股票的外部交易和外部融资回合的每股价值进行了基准计算。
如上文所述,对于自上市之日起授予的期权,公司使用上一个营业日普通股的收盘价作为授予期权的行使价格。
股票期权估值和相关补偿费用的结果取决于所使用的模型和输入参数。即使管理层根据所采用的方法和现有信息认为公允价值是合理和合理的,但其他管理部门也可能为公司的股票期权得出不同的公允价值。
(二)企业所得税
公司确认因未使用的税收损失或税收抵免而产生的递延税款资产,只有在公司有足够的应税临时差额,或有令人信服的证据表明,有足够的应税利润可用于未使用的税收损失或未使用的税收抵免的情况下。管理层的判断是,这种令人信服的证据目前还不够,因此,只有在公司有足够的应税临时差额的情况下才能确认递延税资产。
赠款收入
(政府)赠款收入不确认,直到有合理的保证,公司将遵守附加的条件。(政府)赠款在该公司确认为费用的期间内有系统地确认为损益,预计赠款将作为相关费用予以补偿。
(Iv)研究和发展支出
研究支出目前没有资本化,但反映在损益表中,因为不符合资本化标准。在每个资产负债表日,公司估计供应商所提供的服务水平以及所提供服务的相关费用。
虽然我们预计估计数不会与实际发生的数额大不相同,但对相对于所执行服务的实际状态和时间所执行的服务的状态和时间的理解可能有所不同,并可能导致在任何特定期间报告数额过高或过低。
(F)会计政策的变化
财务报表是根据国际会计准则理事会(“会计准则”)发布的“国际财务报告准则”(“国际财务报告准则”)编制的。
IFRS 9
“国际财务报告准则”第9条载有金融资产的三个主要分类类别:按摊销成本计量、FVOCI和FVTPL。根据“国际财务报告准则”第9号准则对金融资产进行分类的一般依据是金融资产管理的业务模式及其合同现金流动特征。“国际财务报告准则”第9条取消了以前国际会计准则第39类持有到期日、贷款和应收账款并可供出售的
“国际财务报告准则”第9号在很大程度上保留了“国际会计准则”第39号关于金融负债分类和计量的现有要求。“国际财务报告准则第9号”的通过对该集团与金融负债和衍生金融工具有关的会计政策没有产生重大影响。
自2018年1月1日起生效的其他新标准和解释对我们的财务报表没有重大影响。
F-9
目录
3重要会计政策
公司一贯对这些合并财务报表中所列的所有期间适用下列会计政策。
(A)巩固基础
子公司 (I)子公司
子公司是集团控制的实体。当一个实体对该实体拥有权力、暴露于或有权从其参与该实体的活动中获得可变回报时,集团控制该实体,并有能力通过其对该实体的权力影响这些回报。专家组重新评估,如果事实和情况表明这些要素中的一个或多个发生了变化,它是否控制一个实体。子公司的财务报表包括在合并财务报表中,从控制开始之日起至控制终止之日止。
(Ii)非控制利益(“NCI”)
NCI是在收购日按其在被收购人可识别净资产中所占的比例来衡量的。集团在一家子公司的权益变化不会导致失去控制权,这些变化被记为股权交易。
(Iii)失去控制
当集团失去对一家子公司的控制权时,它将取消该子公司的资产和负债,以及任何非控制权益和其他股权组成部分。任何由此产生的损益都被确认为损益。前子公司保留的任何利息在失去控制时按公允价值计算。
(Iv)合并后消除的事务
组内余额和交易,以及从组内交易中产生的任何未实现的收入和支出,都将被消除。与已入股的被投资方进行的交易产生的未实现收益,在本集团对被投资方的利益范围内,从投资中扣除。未实现损失的消除方式与未实现收益相同,但只有在没有减值证据的情况下才能消除。
(B)类金融工具
金融工具既是主要的金融工具,如应收账款和应付款,也是金融衍生工具。对于主要金融工具,请参考相应的资产负债表项目的处理方法。
金融衍生品按公允价值估价。在第一次确认时,金融衍生品按公允价值确认,然后按资产负债表日期重新估值。
(C)外币
(I)外币交易
使用交易日通行的汇率将外币交易转换为功能货币。
以外币计值的货币资产和负债按报告日的汇率折算为功能货币。以公允价值计量的以外币计值的非货币性资产和负债,在确定公允价值时,按汇率折算为功能货币。外汇差额一般是在损益中确认的。根据外币历史成本计算的非货币性项目不被转换。
F-10
目录
(Ii)外国行动
外国业务的资产和负债按报告日的汇率折算为欧元。外国业务的收入和开支按交易日的汇率折算成欧元。外币差额在保监处确认,并累积在翻译准备金中,除非翻译差额分配给NCI。
(D)确认其他收入
{Br}其他收入包括从第三方赚取的数额,并在根据有关协定的实质内容和条款获得的收入以及与交易有关的经济利益很可能流向实体和收入数额能够可靠计量时予以确认。赠款在该公司所涉期间的其他收入中有系统地确认为费用,预计赠款将作为相关费用予以补偿。
(E)政府赠款-WBSO
WBSO(“afdrachtvermining speur-en on twikkelingvork”)是荷兰的一个财政机构,向从事研究和开发活动的公司、知识中心和自营职业者提供补贴(如WBSO法所定义)。根据该法,对直接参与研究和开发的雇员的劳动力成本支付一笔缴款。缴款的形式是减少工资税和在劳动力成本范围内按净额确认的社会保障缴款。与劳动力成本有关的补贴在损益表中被推迟并在必要期间确认,以使之与他们打算补偿的劳动力成本相匹配。
(F)雇员福利
(I)短期雇员福利
短期雇员福利是在提供相关服务时支出的.如果集团因雇员过去提供的服务而负有支付这一数额的现有法律或建设性义务,且债务可以可靠地估计,则应按预期支付的数额确认负债。
(Ii)基于股票的支付交易
授予雇员的股权结算股票支付奖励的授予日期公允价值通常被确认为在奖励的归属期内的一项支出,并相应地增加了权益。确认为费用的金额进行调整,以反映预期满足相关服务和非市场业绩条件的奖励数量,从而最终确认的金额是根据在归属日期符合相关服务条件的奖励数量计算的。对于具有非归属条件的基于股票的支付奖励,基于股票的支付的授予日期公允价值是为了反映这些条件,并且对于预期结果和实际结果之间的差异没有真正意义。
(3)养恤金债务
该公司为所有通过向保险公司付款提供资金的雇员实施明确的缴款养恤金计划。该公司没有法律或建设性的义务,以支付进一步的缴款后,已支付的缴款。当雇员提供了使其有权获得缴款的服务时,这些缴款被确认为雇员福利费用。在现金退款或未来付款减少的情况下,预付缴款被确认为一项资产。
(G)税收
所得税费用是指当前应缴税款和递延税的总和。它被确认为损益,但与企业合并有关的,或直接以股权或保监处确认的项目除外。
F-11
目录
[br}(I)当期税
目前应付的税款是根据该年度的应纳税利润计算的。应纳税利润与损益表中所报告的利润不同,原因是其他年度应纳税或可扣减的收入或费用项目,以及不应纳税或扣减的项目。公司的当期税负债是使用在报告期结束时颁布或实质性颁布的税率计算的。
(Ii)递延税
递延税是根据财务报表中资产和负债的账面数额与用于计算应纳税利润的相应税基之间的差额确认的。
{Br}在每个报告所述期间结束时审查递延税资产的账面数额,并将其减少到不再可能有足够的应税利润来收回全部或部分资产。由于该公司预计在可预见的将来不会盈利,因此其递延税金资产的估值为零。
递延税资产和负债是根据在报告所述期间结束时颁布或实质性颁布的税率(和税法),按预期适用于负债结算期或已变现资产期间适用的税率计算的。递延税负债和资产的计量反映了公司预期在报告期结束时收回或结清其资产和负债的账面金额所产生的税务后果。
(H)无形资产
(I)许可
获得的专利使用寿命有限,其成本减去累计摊销和减值损失。摊销是使用直线法计算的,用于分配专利在其估计使用年限内的成本(通常为10年,除非专利在该日期之前到期)。当一项资产可用于其预期用途时,摊销就开始了。
(Ii)研究与发展
研究支出被确认为已发生的费用。开发项目所产生的费用在可以确定的日期被确认为无形资产,可归因于该资产的未来经济利益很可能将在考虑其商业和技术可行性的情况下流入公司,通常是在申请商业生产的管理批准时,以及当成本能够可靠地计量时。鉴于该公司产品开发的目前阶段,尚未将开发支出资本化。
专利注册费用是研究和开发项目支出的一部分。因此,只要有关的研究和开发项目尚不符合资本化标准,专利的注册费用就按所发生的费用计算。
(Iii)其他无形资产
公司收购的、使用寿命有限的其他无形资产,包括软件,按成本减去累计摊销和累计减值损失计量。
(Iv)摊销
摊销是计算无形资产的成本减去其估计使用寿命的直线法估计的剩余价值,并在损益中确认。
F-12
目录
当前和比较期的估计使用寿命如下:
software: |
|
3 |
years; |
在每个报告日期审查摊销方法、使用寿命和剩余值,并酌情加以调整。
[br}(I)财产、厂房和设备
(I)识别和测量
不动产、厂场和设备项目按成本减去累计折旧和任何累计减值损失计算。如果一项财产、厂房和设备的重要部分有不同的使用寿命,则它们作为不动产、厂场和设备的单独项目(主要组成部分)入账。处置财产、厂房和设备的任何损益均计入损益。
(Ii)折旧
折旧是计算不动产、厂场和设备的成本减去其估计使用寿命的直线法估计的剩余价值,并在损益中确认。租赁资产在较短的租赁期限和使用寿命内折旧,除非合理地确定公司将在租赁期限结束前获得所有权。
目前和比较期间不动产、厂场和设备的估计使用寿命如下:
租赁权改进: |
|
5-10 |
years; |
{Br}实验室设备: |
|
5 |
years; |
other: |
|
3-5 |
years. |
在每个报告日期审查折旧方法、使用寿命和剩余价值,并酌情加以调整。
有形和无形资产减值
在每个报告期结束时,公司审查其有形和无形资产的账面金额,以确定是否有任何迹象表明这些资产遭受了减值损失。如果存在任何这类迹象,则估计资产的可收回数额,以确定减值损失的程度(如果有的话)。如果无法估计个别资产的可收回金额,公司估计该资产所属的产生现金单位的可收回金额。在可以确定合理和一致的分配基础的情况下,公司资产也被分配给单个现金产生单位,或者以其他方式分配给最小的一组现金产生单位,为其确定合理和一致的分配基础。
使用寿命无限期的无形资产和尚未使用的无形资产至少每年进行一次减值测试,并在有迹象表明资产可能受损时进行测试。
可收回的数额是公允价值较高,减去处置成本和使用价值。在评估使用中的价值时,使用税前贴现率将估计的未来现金流量贴现为现值,该贴现率反映当前市场对货币时间价值和未调整未来现金流量估计数的资产所特有的风险的评估。
如果资产(或现金生成单元)的可收回金额估计小于其账面金额,则将资产(或现金生成单元)的账面金额减少到其可收回金额。减值损失立即确认为损益,除非相关资产按重估数额记帐,在这种情况下,减值损失被视为重估损失。
F-13
目录
在减值损失随后发生逆转的情况下,资产(或现金发生单位)的账面金额增加到其可收回数额的订正估计数,但使增加的账面金额不超过如果资产(或现金发生单位)在前几年不认列减值损失时本应确定的账面金额。减值损失的反转应立即确认为损益,除非相关资产按重估数额记帐,在这种情况下,减值损失的反转被视为重估增加额。
金融资产 (K)金融资产
所有金融资产均在交易日确认和注销,交易日金融资产的买卖是根据一项合同进行的,其条款要求在有关市场确定的时限内交付该金融资产,并根据实体管理金融资产的业务模式和金融资产的合同现金流动特征,最初按公允价值计量,然后按摊销成本或公允价值计量。
具体地说:
· |
在一种业务模式内持有的债务票据,其目的是收集合同现金流量,其合同现金流量仅为本金和未偿本金利息的支付,随后按摊销成本计算,以及 |
· |
所有其他债务投资和股票投资随后按公允价值通过损益计量(FVTPL)。 |
合同应收款
合同应收款、贷款和其他未在活跃市场中报价的固定或可确定付款的应收款被归类为“贷款和应收款”。贷款和应收账款采用有效利息法按摊销成本计算,减去任何减值。
{BR}该集团采用“国际财务报告准则”第9号简化办法来衡量预期信贷损失,其中对所有贸易应收款使用终身预期损失备抵。为了衡量预期的信贷损失,贸易应收账款已根据分担信用风险的特点和已到期的天数进行分组。当没有合理的回收预期时,贸易应收款被注销。除其他外,没有合理预期收回的指标包括债务人未能与该集团订立偿还计划,以及未能在逾期120天以上的期限内进行合同付款。贸易应收款和合同资产的减值损失作为营业利润范围内的净减值损失列报。后来收回以前注销的数额的款项记作同一行项目的贷项。
以前的贸易应收款减值会计政策
在前一年,如果有客观证据表明公司无法按照原应收款条款收取所有应付款项,则确定可疑账户备抵。债务人的重大财务困难、债务人进入破产或金融重组的可能性以及拖欠或拖欠付款被视为贸易应收款受到损害的指标。贷款和应收账款包括在“流动资产”中,但在资产负债表日期后超过12个月的期限除外,这些期限被归类为“非流动资产”。
现金和现金等价物
现金和现金等价物包括手头现金和所有原始期限不超过三个月的高流动性投资,这些投资可兑换成已知数额的现金,价值变动风险不大。
F-14
目录
金融负债和权益工具
根据合同安排的实质内容,债务和权益工具被归类为金融负债或权益。
股权工具
产权文书是指在扣除实体的所有负债后,证明其资产的剩余权益的任何合同。公司发行的权益票据按收到的收益确认,扣除直接发行成本。
复合金融工具
该集团发行的复合金融工具包括以欧元计价的可兑换票据,可根据持有人的选择将其转换为股本,但所发行股份的数量是固定的,且不随公允价值的变化而变化。
{Br}复合金融工具的负债部分最初按没有股权转换选择权的类似负债的公允价值确认。股权部分最初是根据复合金融工具作为一个整体的公允价值与负债部分的公允价值之间的差额确认的。任何可直接归属的交易费用按其初始账面金额的比例分配给负债和权益部分。
在最初确认之后,复合金融工具的负债部分采用有效利息法按摊销成本计算。复合金融工具的权益部分不作重新计量。
与财务责任有关的利息在损益中确认。在转换时,财务负债被重新归类为权益,不确认任何损益。
其他金融负债
其他金融负债,包括借款,最初按公允价值计量,扣除所产生的交易费用,然后采用有效利息法按摊销成本计量,利息费用按有效收益率确认。
有效利息法是一种计算财务负债摊销成本和在有关时期内分配利息费用的方法。实际利率是指在财务负债的预期寿命内,或酌情在较短的期限内,准确地折现估计的未来现金支付额的利率。
借款和其他金融负债被归类为“非流动负债”,但期限不超过一年的债务则归为“流动负债”。
公司在债务解除、注销或到期时注销财务负债。对于所有金融负债,公允价值接近其账面价值。
(O)租约
(I)确定一项安排是否包含租约
在安排开始时,公司决定这种安排是租赁还是包含租约。
在开始时或在重新评估包含租赁的安排时,公司根据其相对公允价值将此种安排所要求的付款和其他代价分为租赁付款和其他因素付款。如果公司就融资租赁得出结论认为可靠地分开付款是不可行的,那么一项资产和一项负债就被确认为相当于相关资产的公允价值的数额。
F-15
目录
随后,随着付款的进行,负债减少,并使用公司的增量借款利率确认负债的估算财务成本。
(Ii)租赁资产
公司根据转让给公司的租约持有的资产-所有权的所有风险和回报-都被归类为融资租赁。租赁资产最初的计量数额等于其公允价值的较低部分和最低租赁付款的现值。在最初确认之后,根据适用于该资产的会计政策对资产进行核算。
根据其他租约持有的资产被归类为经营租赁,在公司财务状况表中不予承认。
(三)租赁付款
根据经营租赁支付的款项在租赁期限内按直线确认为损益。在租赁期间,所收到的租赁奖励被确认为租赁费用总额的一个组成部分。
在融资租赁项下支付的最低租赁付款在财务费用和减少未清负债之间分摊。融资费用在租赁期间分配给每一期间,以便对负债的剩余余额产生固定的定期利率。
4尚未采用的新标准和解释
{Br}一些新的标准、标准修正案和解释在2019年1月1日以后的年度期间生效,在编制这些合并财务报表时没有适用。可能与专家组有关的问题列于下文。专家组不打算尽早采用这些标准。
“国际财务报告准则”第16条租赁
“国际财务报告准则”第16条规定了一家公司将如何承认、衡量、提交和披露租赁。该标准提供了单一的承租人会计模式,要求承租人确认所有租赁的资产和负债,除非租赁期限为12个月或以下,或相关资产的价值较低。出租人继续将租赁归类为经营或融资,“国际财务报告准则”第16条对出租人的会计处理方法与其前身IAS 17基本相同。
{Br}对损益表的影响是,当期业务费用将被折旧和利息所取代。总费用(“使用权”资产折旧和租赁负债利息)在典型租赁的前几年较高,在后期较低,与经营租赁的现行会计相比较低。对现金流量表的主要影响是业务活动的现金流量较高,因为租赁负债主要部分的现金付款按融资活动的现金流量净额分类,约为120万欧元。
“国际财务报告准则”第16号适用于2019年1月1日或以后的年度报告期间,允许早日采用,预计对我们资产负债表的影响约为230万欧元。
{Br}没有任何其他标准尚未生效,预计在当前或今后的报告期间对实体以及对可预见的未来交易都会产生重大影响。
F-16
目录
5财务风险管理
5.1金融风险因素
公司的活动使其面临各种财务风险:市场风险(包括货币风险、利率风险和价格风险)、信贷风险和流动性风险。公司的整体财务风险管理力求将金融市场的不可预测性对公司财务业绩造成的潜在不利影响降至最低。
风险管理由财务部负责。财务部识别和评估财务风险,并在认为适当的情况下提出缓解措施。
(A)市场风险
市场风险是指市场价格的变化-如外汇汇率、利率和股票价格-将影响公司的收入或其所持金融工具的价值的风险。市场风险管理的目标是在可接受的参数范围内管理和控制市场风险敞口,同时优化收益。
外汇风险
外汇风险产生于未来的商业交易和以外币确认的资产和负债,主要是与美元有关的资产和负债。本公司与签订合同、预算或预测到实现合同之间的时间延迟有关。该公司实行外汇政策,根据公司的现金余额和预计每种主要货币的未来支出,管理功能货币的外汇风险。
2018年12月31日,美元净负债为10万欧元(2017年:70万欧元)。外币应收账款和贸易应付款属于短期性质(一般为30至45天)。因此,在报告所述年份内,应收账款和应付贸易款项的汇率变动对财务报表产生了无关紧要的影响。
在年底,我们的大量现金余额是以美元计价的.这个数额反映了我们目前对未来美元支出的预期。
2018年12月31日,美元兑所有其他货币有可能贬值10%,这将影响以美元计价的现金余额的计量,并影响股本和损益240万欧元(2017年:250万欧元)。分析假定所有其他变量,特别是利率,保持不变。
价格风险
生产临床前和临床材料和服务以及外部承包研究的市场价格可能会随着时间的推移而变化。目前,该公司的任何产品的商业价格都是不确定的。当开发产品接近监管批准日或潜在监管批准日时,潜在销售价格的不确定性降低。公司不受商品价格风险的影响。
此外,该公司不持有指定出售的投资,因此不存在股权证券价格风险。
现金流量与公允价值利率风险
由于使用固定利率的贷款,公司的利率风险敞口有限。该公司拥有数笔固定利率贷款,截至2018年12月31日,贷款总额为9,386,000欧元(2017年:7,244,000欧元)。关于这些贷款的利率和到期日的详细情况见注13.
F-17
目录
(B)信贷风险
信用风险是指因对手方违约而造成的财务损失风险。该公司与外部各方之间没有巨额应收账款余额。该公司的主要金融资产是现金和现金等价物,持有荷兰银行、荷兰合作银行和富国银行。我们的现金管理政策侧重于保持资本、为运营提供流动性和优化收益率,同时接受有限风险(短期信用评级必须至少由一个国家认可的统计评级机构(NRSRO)-特别是穆迪、标准普尔(Standard&Poor‘s)或惠誉(Fitch)评级为A-1/P-1/F1。长期信用评级必须至少由一个NRSRO评级为A2或A)。
2018年12月31日和2017年12月31日,我们的现金和现金等价物基本上都存放在三家大型机构,即荷兰合作银行(Rabobank)、荷兰银行(ABN Amro)和富国银行(WellsFargo)。所有机构的评级都很高(Rabobank、ABN Amro和WellsFargo的评级分别为Aa3、A1和A2),具有充足的资本充足率和流动性指标。
没有超过到期日的金融资产或减值。在本报告所述期间,没有超过信贷限额。
(C)流动性风险
流动性风险是指一个实体在履行与其金融负债有关的债务时遇到困难的风险。审慎的流动性风险管理意味着确保有足够的现金资源为业务提供资金,并计划在必要时通过发行股票或信贷机制筹集现金。管理层根据预期现金流监测对公司流动性储备的滚动预测。
下表根据截至合同到期日的年终剩余期间,将ProQR的未贴现负债按相关的到期日分类:
|
|
|
|
1 |
|
2 |
|
|
|
|
1 year |
|
和2年 |
|
和5年 |
|
5年以上 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
At December 31, 2018 |
|
|
|
|
|
|
|
|
借款 |
|
— |
|
797 |
|
8,984 |
|
— |
贸易应付款和其他应付款 |
|
8,160 |
|
— |
|
— |
|
— |
共计 |
|
8,160 |
|
797 |
|
8,984 |
|
— |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
At December 31, 2017 |
|
|
|
|
|
|
|
|
借款 |
|
1,960 |
|
980 |
|
5,981 |
|
— |
贸易应付款和其他应付款 |
|
6,534 |
|
— |
|
— |
|
— |
共计 |
|
8,494 |
|
980 |
|
5,981 |
|
— |
5.2资本风险管理
公司在管理资本时的目标是维护公司继续作为持续经营企业的能力,以便为股东提供回报,为其他利益攸关方带来利益,并保持最佳的资本结构以降低资本成本。
为了维持或调整资本结构,公司可以调整支付给股东的股息数额(尽管此时公司没有留存收益,因此目前无法支付股息),向股东返还资本,发行新股或出售资产以减少债务。
资产负债表上记录的股本总额由公司作为资本管理。
F-18
目录
5.3公允价值计量
对于资产负债表上按公允价值计量的金融工具,“国际财务报告准则”第13号要求按下列公允价值计量等级披露公允价值计量:
· |
相同资产或负债活跃市场的报价(未调整)(1级); |
· |
不包括在第1级中的报价以外的可观察到的资产或负债的投入,直接(即价格)或间接(即从价格得出)(第2级);以及 |
· |
不以可观测的市场数据(即不可观测的投入)为基础的资产或负债的投入(第3级)。 |
所有金融资产和金融负债的账面金额是公允价值的合理近似,因此没有披露每一类公允价值的信息。
6段信息
该公司经营在一个可报告的部门,其中包括发现和发展创新的,RNA为基础的治疗学。管理委员会被确定为首席经营决策者。管理委员会定期审查经营结果,以作出有关资源的决定,并评估整体业绩。
公司自成立以来一直没有产生任何销售收入。
公司的所有非流动资产都位于荷兰.向管理委员会提供的资产和负债总额的计量方式与财务报表一致。
F-19
目录
7无形资产
|
|
许可证 |
|
软件 |
|
Total |
|
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
2017年1月1日余额 |
|
|
|
|
|
|
Cost |
|
39 |
|
152 |
|
191 |
累计摊销 |
|
— |
|
(101) |
|
(101) |
携带量 |
|
39 |
|
51 |
|
90 |
|
|
|
|
|
|
|
加法 |
|
— |
|
— |
|
— |
{br] |
|
— |
|
(51) |
|
(51) |
这一时期的运动 |
|
— |
|
(51) |
|
(51) |
|
|
|
|
|
|
|
2017年12月31日结余 |
|
|
|
|
|
|
Cost |
|
39 |
|
152 |
|
191 |
累计摊销 |
|
— |
|
(152) |
|
(152) |
携带量 |
|
39 |
|
— |
|
39 |
|
|
|
|
|
|
|
加法 |
|
— |
|
— |
|
— |
{br]减值 |
|
(39) |
|
— |
|
(39) |
{br] |
|
— |
|
— |
|
— |
这一时期的运动 |
|
(39) |
|
— |
|
(39) |
|
|
|
|
|
|
|
2018年12月31日结余 |
|
|
|
|
|
|
Cost |
|
39 |
|
152 |
|
191 |
累计摊销 |
|
(39) |
|
(152) |
|
(191) |
携带量 |
|
— |
|
— |
|
— |
2012年,该公司从马萨诸塞州总医院获得独家许可证。许可证的初步付款数额为39,000欧元,已被计入39,000欧元的一般和行政费用(2017年:欧元)。
2018年的摊销费用包括在一般和行政费用中,数额为欧元-(2017年:51,000欧元)。
F-20
目录
8.财产、厂房和设备(‘PP&E’)
|
|
租赁 |
|
实验室 |
|
|
|
|
|
|
改进 |
|
{br]设备 |
|
Other |
|
Total |
|
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
|
{Br}(千欧元) |
2017年1月1日余额 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Cost |
|
1,847 |
|
1,957 |
|
1,283 |
|
5,087 |
累计折旧 |
|
(508) |
|
(660) |
|
(481) |
|
(1,649) |
携带量 |
|
1,339 |
|
1,297 |
|
802 |
|
3,438 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
加法 |
|
9 |
|
47 |
|
26 |
|
82 |
折旧 |
|
(294) |
|
(409) |
|
(312) |
|
(1,015) |
转移 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
处置 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
这一时期的运动 |
|
(285) |
|
(362) |
|
(286) |
|
(933) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2017年12月31日结余 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Cost |
|
1,856 |
|
2,004 |
|
1,309 |
|
5,169 |
累计折旧 |
|
(802) |
|
(1,069) |
|
(793) |
|
(2,664) |
携带量 |
|
1,054 |
|
935 |
|
516 |
|
2,505 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
加法 |
|
18 |
|
281 |
|
13 |
|
312 |
折旧 |
|
(296) |
|
(419) |
|
(238) |
|
(953) |
处置 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
— |
这一时期的运动 |
|
(278) |
|
(138) |
|
(225) |
|
(641) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2018年12月31日结余 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Cost |
|
1,874 |
|
2,285 |
|
1,322 |
|
5,481 |
累计折旧 |
|
(1,098) |
|
(1,488) |
|
(1,031) |
|
(3,617) |
携带量 |
|
776 |
|
797 |
|
291 |
|
1,864 |
2018年的折旧费用包括在研究和开发费用中,数额为725,000欧元(2017年:836,000欧元),以及228,000欧元的一般和行政费用(2017年:179,000欧元)。
9.社会保障和其他税收
|
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
|
2018 |
|
2017 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||
增值税 |
|
311 |
|
396 |
工资税 |
|
932 |
|
— |
|
|
1,243 |
|
396 |
所有应收账款都被视为短期应收款,并在一年内到期。
10预付款项和其他应收款
|
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
|
2018 |
|
2017 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||
预付款项 |
|
645 |
|
1,991 |
其他应收款 |
|
899 |
|
73 |
|
|
1,544 |
|
2,064 |
F-21
目录
所有应收账款都被视为短期应收款,并在一年内到期。
11现金及现金等价物
|
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
|
2018 |
|
2017 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||
银行现金 |
|
105,580 |
|
48,099 |
银行存款 |
|
— |
|
— |
|
|
105,580 |
|
48,099 |
银行的现金全部由公司支配。
12股东权益
股本 (A)股本
|
|
2018年股票数量 |
|
2017年股份数目 |
|
2016年股票数目 |
|
|
普通 |
|
普通 |
|
普通 |
1月1日余额 |
|
36,425,014 |
|
23,346,856 |
|
23,345,965 |
发行现金 |
|
6,612,500 |
|
8,573,975 |
|
— |
为服务发行的 |
|
112,473 |
|
— |
|
— |
行使股票期权 |
|
226,098 |
|
1,034 |
|
891 |
发行(转让)国库股票 |
|
(226,098) |
|
4,503,149 |
|
— |
12月31日余额 |
|
43,149,987 |
|
36,425,014 |
|
23,346,856 |
公司的授权股本为7,200,000欧元,包括90,000,000股普通股和90,000,000股优先股,每股面值为0.04欧元。截至2018年12月31日,共发行并全额支付了43 149 987股普通股,其中4 277 051股为国库股(2017年:4 503 149股)。
2017年,该公司根据其目前的上市发行计划发行了976,477股票,所得收益为4,138,000欧元,扣除了127,000欧元的发行费用。
2017年6月28日,公司同意向机构投资者发行120万股普通股,发行价为每股5.00美元(4.40欧元),已登记直接发行,总收益为5,278,000欧元。此次发行的截止日期是2017年7月3日。交易费用为414,000欧元,净收益为4,864,000欧元。
2017年11月,该公司以每股3.25美元(2.76欧元)的发行价完成了6,397,498股普通股的承销公开发行和同时登记的直接发行。这两笔交易的总收入为17,671,000欧元,交易费用为988,000欧元,净收入为16,683,000欧元。
2018年9月,该公司完成了承销的公开发行和同时登记的6,612,500股普通股的直接发行,发行价为每股15.75美元。这次发行的总收入为89,983,000欧元,交易费用为5,792,000欧元,净收益为84,191,000欧元。
2018年11月,该公司向Ionis制药公司发行了总额为250万美元的112,473股票,每股发行22.23美元(19.46欧元)。根据协议条款,在签署全球许可协议后,向Ionis预先支付普通股的款项。该公司获得了QR-1123和相关专利的全球独家许可.该公司还将支付未来的里程碑付款,其中某些付款将由公司自行决定以股本和其他现金或股权支付,并在特许使用费期间支付20%的净销售额的版税。
2018年11月7日,该公司提交了一份货架登记表,其中允许:(A)公司发行和出售其普通股、认股权证的最高总价为3亿美元的认股权证。
F-22
目录
和/或单位;和(B)作为$300,000,000的一部分,我们以最高总价75,000,000美元的普通股发行和出售,这些普通股可根据与H.C.Wainwright&Co的销售协议在一个或多个上市时发行和出售。
(B)权益结算雇员福利准备金
{Br}雇员、监事会成员和管理委员会成员的股票期权费用在损益表中予以确认,同时考虑到(递延)公司所得税,并在归属期内相应增加股本。损益表中确认的股票期权累计费用在“权益变动表”中的权益类“权益结算雇员福利准备金”中单独显示。2017年9月25日,我们成立了一个名为Stichting Bewaarening Aandelen ProQR的荷兰基金会,负责为员工、管理委员会成员以及公司及其集团公司的监事会成员持有股份,他们将不时根据公司的股权激励计划行使期权。
翻译储备
翻译准备金包括因翻译外国业务财务报表而产生的所有外币差额。
(D)股票期权
该公司运营着一项股权结算的基于股票的薪酬计划,该计划于2013年推出。可向雇员、监事会成员、管理委员会成员和顾问提供选择。该计划业务费用中包括的补偿费用在2018年为3,224,000欧元(2017年:4,024,000欧元,2016年:2,454,000欧元),其中2,167,000欧元(2017年:2,059,000欧元,2016年:1,480,000欧元)入账,行政费用和1,057,000欧元(2017年:1,965,000欧元);2016年:974,000欧元用于根据雇员分配情况计算的研究和开发费用。
根据这个股票期权计划授予的期权一旦被授予,就可以行使了。任何转归时间表均可附加于获批出的期权,但一般的归属期为4年(每年后为25%)。这些期权在授予日期后十年内到期。根据股票期权计划授予的期权是以相当于授予之日公司普通股公允价值的行使价格授予的。
公司根据公允价值方法核算其员工股票期权。这些期权的公允价值是在授予之日使用Black-Schole期权定价模型估算的,其平均假设如下:
|
|
授予的选项 |
|
授予的选项 |
|
授予的选项 |
|
|
|
in 2018 |
|
in 2017 |
|
in 2016 |
|
无风险利率 |
|
2.223 |
% |
1.913 |
% |
1.467 |
% |
预期股利 |
|
— |
% |
— |
% |
— |
% |
预期波动率 |
|
80.9 |
% |
88.7 |
% |
86.3 |
% |
年预期寿命 |
|
5 |
years |
5 |
years |
5 |
years |
这些选项的加权平均赠款日公允价值在2018年为2.02欧元(2017年:3.21欧元,2016年:3.72欧元)。授予的股票期权在授予日期后有10年的期限,假定从授予之日起五年内对所有奖励行使。
F-23
目录
未完成的期权数目及其相关加权平均行使价格的变动情况如下:
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|||||||||
|
|
|
|
{br]平均 |
|
|
|
{br]平均 |
|
|
|
{br]平均 |
|||
|
|
选项 |
|
行使价格 |
|
选项 |
|
行使价格 |
|
选项 |
|
行使价格 |
|||
1月1日余额 |
|
3,331,875 |
|
€ |
4.78 |
|
2,205,989 |
|
€ |
4.88 |
|
1,108,935 |
|
€ |
4.19 |
|
|
1,570,366 |
|
€ |
3.11 |
|
1,199,447 |
|
€ |
4.63 |
|
1,214,126 |
|
€ |
5.49 |
被没收 |
|
(142,467) |
|
€ |
4.29 |
|
(72,527) |
|
€ |
5.56 |
|
(116,181) |
|
€ |
4.64 |
|
|
(226,098) |
|
€ |
4.02 |
|
(1,034) |
|
€ |
3.54 |
|
(891) |
|
€ |
2.38 |
过期 |
|
(22,164) |
|
|
6 |
|
— |
|
|
— |
|
— |
|
|
— |
12月31日余额 |
|
4,511,512 |
|
€ |
4.24 |
|
3,331,875 |
|
€ |
4.78 |
|
2,205,989 |
|
€ |
4.88 |
可在12月31日行使 |
|
1,683,731 |
|
|
|
|
1,148,893 |
|
|
|
|
615,246 |
|
|
|
截至2018年12月31日未偿期权的行使价格为1.11欧元至20.34欧元(2017年:1.11欧元至20.34欧元,2016年:1.11欧元至20.34欧元),加权平均合同寿命为7.6年(2017年:7.9年,2016年:8.3岁)。
2018年行使股票期权之日的加权平均股价为15.36欧元(2017年:4.32欧元,2016年:4.23欧元)。
请参阅注23以获得关键管理人员的选项。
13非流动负债
(A)借款
|
|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
|
2018 |
|
2017 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||
创新信贷 |
|
5,164 |
|
4,899 |
可转换贷款 |
|
1,871 |
|
662 |
应计利息 |
|
2,351 |
|
1,683 |
借款总额 |
|
9,386 |
|
7,244 |
电流部分 |
|
— |
|
(1,960) |
|
|
9,386 |
|
5,284 |
创新信贷(“创新饮食”)
2012年6月1日,ProQR通过其经济事务部的RVO机构获得荷兰政府的创新信贷,以表彰该公司的囊性纤维化计划。2013年至2017年期间,在这一机制下提取了数额。贷方支付了该计划所需费用的35%,最高可达500万欧元。
该信用证按年利率10%计息.2018年10月初,ProQR获得了500万欧元的有条件豁免。如果符合某些条件,包括利息在内的740万欧元贷款将在3年后免除。RVO每年对这些条件进行审查。
2018年12月10日,ProQR通过经济事务部RVO获得荷兰政府对QR-110项目的创新学分。2018年至2021年将在这一机制下提取数额。截至2021年12月31日的贷款470万欧元将用于开展第2/3阶段临床研究,并努力获得LCA 10 QR-110的监管和道德市场批准(NDA/MAA),其中163,000欧元已于2018年收到。该项信贷,包括年息10%的应计利息,须视乎是否获得市场批准而发还。该信贷支付了该计划所产生的高达470万欧元的费用的35%。
与所授予的创新信贷共同融资的资产应享有为rvo.
的利益进行质押的权利。
F-24
目录
可转换贷款
可转换贷款于2017年和2018年发放给Amylon治疗公司,平均年利率为8%。在符合融资标准的情况下,持有人或公司可在36个月内将其转换为可变数量的普通股。任何未经转换的贷款,在24至36个月后,按同等季度计算,可按需求支付。
2018年3月,我们获得了一笔可转换贷款(“贷款”),根据该贷款,我们向贷款人借款26万欧元。这笔贷款年利率为3%。在(I)或(Ii)项的贷款人选举中,贷款的未偿还本金和利息可在下列事件中第一次发生时转换为我们的普通股:(I)我们公开宣布一项战略业务伙伴关系,目的是共同发展或由我们亨廷顿病方案的合伙人发展,在这种情况下,贷款人可按当时的交易价格减去25%的折扣,将未偿贷款额折算成我们的普通股;(Ii)我们公开宣布决定在未来独立发展我们的亨廷顿病计划,在这种情况下,贷款人可按当时的交易价格将未偿还贷款额转换为我们的普通股;或,(Iii)在2020年3月30日或该日前后,按当时的交易价格加上25%的溢价。在任何情况下,我们都不需要,也不允许我们发行普通股,其数额超过紧接进入贷款前发行的普通股总数的0.5%。贷款协议限制贷款人转让贷款的能力,禁止贷款人订立或从事任何套期保值、互换、卖空、衍生交易或其他协议或安排,以转让贷款或我们在转换贷款时发行或发行的普通股的所有权或利息。贷款和贷款转换后可发行的普通股是根据1933年经修正的“证券法”规定的私人配售豁免而发行的。
14流动负债
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|
12月31日, |
|
12月31日, |
|
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2018 |
|
2017 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||
借款 |
|
— |
|
1,960 |
贸易应付款 |
|
135 |
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546 |
社会保障和其他税收 |
|
— |
|
1,019 |
退休金保费 |
|
7 |
|
— |
递延收入 |
|
545 |
|
347 |
应计费用和其他负债 |
|
7,473 |
|
4,622 |
|
|
8,160 |
|
8,494 |
2018年12月31日,流动负债包括从我们的研究和创新项目收到的资金中产生的递延收入。
15其他收入
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
赠款收入 |
|
5,378 |
|
870 |
|
1,632 |
物业分租收入 |
|
174 |
|
625 |
|
196 |
其他收入 |
|
209 |
|
— |
|
— |
|
|
5,761 |
|
1,495 |
|
1,828 |
其他收入本质上是附带的。2015年,欧盟委员会(EC)通过其Horizon 2020项目向我们和我们的学术伙伴提供了600万欧元的赠款,用于支持卢福森的临床开发(ProQR:460万欧元)。地平线2020是欧盟最大的研究和创新项目之一,2014至2020年期间为合格项目提供了近800亿欧元的可用资金。该计划已于2017年12月31日结束,最终130万欧元已被确认为2018年的其他收入。
F-25
目录
2018年2月9日,该公司与基金会对抗失明(FFB)达成了一项合作协议,根据该协议,FFB已同意提供750万美元的资金,用于针对Usher综合征2A型外显子突变的临床和临床开发。2018年,250万欧元被确认为其他收入。
2018年6月5日,该公司与EB研究伙伴关系(EBRP)和EB医学研究基金会(EBMRF)签订了一项合作协议,根据该协议,EBRP和EBMRF已同意提供500万美元的资金,用于针对第73号外显子突变的QR-313的临床开发。2018年,130万欧元被确认为其他收入。
赠款在确认相关研发费用的同一时期的其他收入中确认。
16研究和开发费用
2018年的研究和开发费用为29,514,000欧元(2017年:31,153,000欧元,2016年:31,923,000欧元),包括分配的雇员费用、材料和实验室消耗品费用、外部研究费用,其中包括临床研究和毒理学研究及外部研究、许可证和知识产权费用以及分配的其他费用。
17雇员福利
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
工资和薪金 |
|
11,558 |
|
11,855 |
|
10,184 |
社会保障费用 |
|
1,346 |
|
1,285 |
|
1,093 |
养恤金费用-确定的缴款计划 |
|
868 |
|
860 |
|
764 |
股权-基于股票的结算支付 |
|
3,224 |
|
4,024 |
|
2,454 |
|
|
16,996 |
|
18,024 |
|
14,495 |
这一期间的平均雇员人数 |
|
127.7 |
|
139.9 |
|
133.4 |
12月31日每个活动的雇员(转换为FTE):
|
|
December 31, 2018 |
|
December 31, 2017 |
|
December 31, 2016 |
研究与开发 |
|
89.2 |
|
96.2 |
|
100.4 |
一般和行政 |
|
29.6 |
|
34.0 |
|
32.9 |
截至12月31日的雇员总数(折算为FTE) |
|
118.8 |
|
130.2 |
|
133.3 |
在所有雇员中,有112.8人受雇于荷兰(2017年:125.2 FTE)。
2018年工资和薪金中包括1 294 000欧元(2017年:723 000欧元,2016年:807 000欧元)用于WBSO补贴的贷项。
18财务收支
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
利息收入: |
|
|
|
|
|
|
往来帐户和存款 |
|
189 |
|
90 |
|
270 |
利息费用: |
|
|
|
|
|
|
贷款和借款利息 |
|
(810) |
|
(596) |
|
(538) |
外汇结果: |
|
|
|
|
|
|
外汇净收益/(损失) |
|
(171) |
|
(2,669) |
|
738 |
|
|
(792) |
|
(3,175) |
|
470 |
F-26
目录
19所得税
税额的计算如下:
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|||||||
|
|
{Br}(千欧元) |
|
|||||||||||
基于国内税率的所得税 |
|
9,106 |
|
10,918 |
|
9,776 |
|
|||||||
税收效应: |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
非扣除费用 |
|
(818) |
|
(634) |
|
(622) |
|
|||||||
可扣除费用 |
|
1,448 |
|
— |
|
— |
|
|||||||
税收优惠 |
|
— |
|
— |
|
(46) |
|
|||||||
未确认递延税资产的当年亏损 |
|
(9,710) |
|
(10,257) |
|
(9,045) |
|
|||||||
无法确认的可扣减临时差额的变化 |
|
(25) |
|
(25) |
|
(63) |
|
|||||||
所得税收费 |
|
1 |
|
2 |
|
— |
|
|||||||
有效税率 |
|
— |
% |
— |
% |
— |
% |
|||||||
由于自成立以来发生的经营损失,公司截至资产负债表日没有纳税准备金。此外,会计和税务结果之间没有明显的暂时差异。
递延税资产的实现取决于未来收益(如果有的话),其时间和数额尚不确定。因此,公司尚未确认任何与经营损失有关的递延税资产。截至2018年12月31日,该公司共有1.626亿欧元(2017年:1.239亿欧元,2016年:8290万欧元)的税负结转,可用于抵消未来的应纳税利润。根据现行税收规定,第一笔税额结转将于2021年到期。
20每股收益
(A)每股基本和稀释收益
每股基本收益的计算方法是,将归属于公司股东的结果除以当年已发行股票的加权平均数。
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|||
可归因于公司股东的结果(以千欧元计) |
|
|
(36,894) |
|
|
(43,637) |
|
|
(39,103) |
加权平均流通股数 |
|
|
34,052,520 |
|
|
25,374,807 |
|
|
23,346,507 |
每股基本(稀释)收益(每股欧元) |
|
€ |
(1.08) |
|
€ |
(1.72) |
|
€ |
(1.67) |
(B)每股稀释收益
在这些财务报表所列期间,股票期权不包括在稀释后每股收益计算中,因为公司在所有期间都是亏损。由于未清偿期权的反稀释性质,每股基本收益和稀释收益是相等的。
(C)每股红利
公司没有申报这些财务报表中所列年份的股息。
21业务租约
自2012年以来,该公司以荷兰莱顿为家,目前已在那里签订实验室空间和办公室租赁协议,并自2018年末起在美国马萨诸塞州剑桥签订租赁协议。
F-27
目录
我们租赁了大约2,960平方米的设施,位于荷兰莱顿的Zernikedreef,我们的总部和实验室就在那里。该设施的租约将于2020年12月31日终止,并在符合租约规定的情况下,可延期5年。2018年5月,我们在中投剑桥签订了一项协议,在美国租赁更多办公空间。每2019年1月,我们租一间大约60平方米的办公室,位于马里兰州剑桥大街245号。我们相信,我们现有的设施足以满足目前的需要,今后将以商业上合理的条件提供适当的替代空间。
2018年收入报表项下的租赁支出为1,813,000欧元(2017年:2,103,000欧元,2016年:1,849,000欧元)。不可取消经营租赁下的未来最低租赁付款总额如下:
|
|
December 31, 2018 |
|
December 31, 2017 |
|
December 31, 2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
<1年 |
|
1,233 |
|
1,607 |
|
1,775 |
1至5年 |
|
1,233 |
|
3,312 |
|
5,508 |
5年以上 |
|
— |
|
— |
|
— |
共计 |
|
2,466 |
|
4,919 |
|
7,283 |
2017年和2018年初,该公司将其在美国和荷兰的部分办公室出租出去。2018年,转租收入总额为174,000欧元(2017年:625,000欧元,2016年:196,000欧元),记录在其他收入中。截至12月31日,不可取消租约下的未来最低租赁付款应收如下:
|
|
December 31, 2018 |
|
December 31, 2017 |
|
December 31, 2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
<1年 |
|
|
|
174 |
|
463 |
1至5年 |
|
— |
|
— |
|
— |
5年以上 |
|
— |
|
— |
|
— |
共计 |
|
— |
|
174 |
|
463 |
22承付款和意外开支
(A)索赔
管理层不了解与公司活动有关的索赔。
(B)专利许可协议
2018年10月26日,我们和Ionis制药公司。签订了一项许可证协议,根据该协议,Ionis公司授予我们一份独家的、世界范围的、含版税的许可证,用于开发和商业化某些医药产品,包括Ionis指定为Ionis-Rho-2.5Rx的产品,该产品已被我们重新指定为QR-1123,用于预防或治疗人类色素性视网膜炎,包括病人筛查。Ionis还授予本公司某些分许可证的权利.根据许可证协议,我们必须预先支付总额高达600万美元的分期付款,并在满足某些开发和销售里程碑的情况下支付总额达2000万美元的款项。此外,Ionis有权按年净销售额总额的两位数支付特许权使用费,但在某些情况下以最低销售量为限,在某些情况下则以降低费率为限。专利使用费期限以产品副产品和国别为基础,直到授权给我们的专利权过期,以及该产品在该国家的基于监管的排他性到期为止。本许可协议也可由任何一方根据另一方的某些未治愈的重大违约或无力偿债而终止,或由我方在任何时候提前通知终止。在前期付款和发展里程碑付款方面,我们还与Ionis同时签订了一项股票购买协议,根据该协议,我们同意发行总额为250万美元的普通股,以支付第一笔分期付款预付款项,以及在此类分期付款到期日确定的普通股预付款项的其余部分。此外,“股票购买协议”规定,我们有权酌情支付在到期时以普通股支付的发展里程碑付款。我们不能向Ionis发行普通股,因为这种发行会导致Ionis持有超过我们已发行和未发行股票的18.5%的股份。
F-28
目录
如在“股票购买协议”生效之日,该等股票的发行,连同以往根据“股票购买协议”发行的股份,将超过我们已发行普通股的19.9%,我们亦不得发行普通股。在这种情况下,我们必须用现金支付其余的前期和/或发展里程碑付款。此外,在股票购买协议方面,我们还与Ionis签订了一项投资者协议,根据该协议,我们同意在“投资者协议”所述的情况下,将我们根据“股票购买协议”发行的普通股进行登记,以便转售。“投资者协议”还载有与我们登记这类股份、准备与此有关的文件和赔偿Ionis有关的习惯契约。“投资者协议”还载有禁止处置根据“股票购买协议”发行的普通股,从适用的发行日期起12个月的锁定条款,以及投票条款,要求Ionis按照董事会的建议投票,但在每种情况下都有某些例外情况。
2014年4月,该公司与Radboud大学医学中心(Radboud University Medical Center,简称Radboud)签订了一项专利许可协议,用于基于反义寡核苷酸的治疗莱伯先天性无汗症(LCA)的治疗领域。根据本许可协议的条款,本公司拥有独占的、可次级许可的、全球范围内具有某些Radboud专利权利的特许权,以开发、制造、使用、销售、出售和进口Radboud的某些许可产品,用于长期合作行动领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,本公司有义务支付Radboud与净销售相关的版税,这些版税应按产品副产品和国家逐个确定。如果公司需要支付任何第三方特许权使用费,它可以从欠Radboud的款项中扣除该数额。Radboud应提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备,如果公司不向Radboud购买此类试验设施,则需支付增加的与销售相关的专利使用费。在公司的唯一酌处权中,它可以选择将支付与销售相关的净版税的义务转换为两种一次性特许权使用费的选择之一,具体取决于公司在提交监管批准之前还是之后选择转换。许可协议将继续有效,直到所有专利申请和由此获得的所有专利根据本协议提前到期或终止之日为止。如果另一方没有履行协议规定的重大义务,而该协议尚未在通知违约之日起30天内解除,任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算等,任何一方也可以终止协议。如果公司不支付根据该协议欠下的任何款项,Radboud也可以终止协议,而且在收到Radboud关于到期款项的通知后,这种付款至少逾期30天。
2015年6月,我们与Radboud签订了另一项许可证协议。根据本许可协议的条款,本公司拥有独占的、可次级许可的、全球范围内具有某些Radboud专利权利的特许权,以开发、制造、使用、销售、出售和进口Radboud的某些许可产品,用于Usher综合征领域的所有预防和治疗用途。根据许可协议的条款,本公司有义务支付Radboud与净销售相关的版税,这些版税应按产品副产品和国家逐个确定。如果公司需要支付任何第三方特许权使用费,它可以从欠Radboud的款项中扣除该数额。Radboud应提供临床前和临床试验所需的人力资源、材料、设施和设备,如果公司不向Radboud购买此类试验设施,则需支付增加的与销售相关的专利使用费。在公司的唯一酌处权中,它可以选择将支付与销售相关的净版税的义务转换为两种一次性特许权使用费的选择之一,这取决于它是在监管机构批准之前还是之后选择转换。许可协议将继续有效,直到所有专利申请和由此获得的所有专利根据本协议提前到期或终止之日为止。如果另一方没有履行协议规定的重大义务,而该协议尚未在通知违约之日起30天内解除,任何一方均可终止协议。如果另一方宣布破产、解散、清算等,任何一方也可以终止协议。如果公司不支付根据该协议欠下的任何款项,Radboud也可以终止协议,而且在收到Radboud关于到期款项的通知后,这种付款至少逾期30天。
2018年1月,该公司与Inserm Transfer SA和A-publique-H pieaux de Paris签订了许可证协议。根据该协议的条款,该公司在世界范围内拥有专有的、含专利权的专利权,属于Inserm Transtrt SA和其他共同所有者,以开发、制造、使用、销售或销售某些与反义相关的特许产品。
F-29
目录
用于治疗LCA的寡核苷酸和与调控CEP 2 90基因产物的剪接有关的治疗方法。本公司有权向第三方授予分包许可证,但须受某些限制,如被许可人的活动不与Inserm Transfer SA或任何共同所有人的公共秩序或道德义务相冲突,也不得玷污Inserm Transfer SA或任何共同所有者的形象。在部分考虑许可协议所授予的权利和许可证时,公司必须在完成某些里程碑后付款:完成比人类第一阶段更先进的临床试验,例如第二阶段;第一次市场授权或第一产品的任何外国同等物。在进一步考虑根据协议授予的权利和许可时,本公司应向Inserm Transfer SA支付我们或我们的子被许可方销售的产品的净销售的持续特许权使用费。除非根据协议的终止条款提前终止,许可协议将在一个国家逐个国家基础上继续有效,直到随后发生下列事件:(一)最后一项终止或失效的专利权失效或失效,在所述国家使用或销售该产品,或直至监管机构授予作为孤儿药物的产品的独家商品化权届满为止,或(Ii)在该产品的销售所在国首次商业销售五年后。本协议可由任何一方在未违反协议的一方未治愈的违约情况下终止。如果我们成为自愿或非自愿的清盘程序或司法追索的对象,如果公司或其次级许可人中断至少一年的开发活动,如果公司或其被许可人在一国首次商业化后中断商业化超过12个月,则Inserm Transfer SA可终止协议,如果公司在一国获得市场许可后的两年内没有将某一产品商业化,或者公司或我们的分许可证持有人没有在协议生效之日起十二年内将某一产品投入商业使用,也没有向公众提供合理的产品。
2016年1月,该公司与莱顿大学医学中心(LUMC)签订了一项协议,该协议授予我们在淀粉样β相关疾病(尤其是阿尔茨海默氏病和HCHWA-D)领域的全球独家专利许可证,并获得LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权。这份许可协议包含了公司的某些勤奋义务,加上里程碑付款,并补充了公司与CNS计划有关的知识产权。2017年9月12日,该项目移交给了Amylon治疗公司B.V.,该公司在该公司拥有多数股权。
2017年1月,该公司与LUMC签订了一项协议,根据LUMC关于反义寡核苷酸疗法的某些专利权,授予我们在亨廷顿病领域的全球独家专利许可证。该许可协议包含了公司的某些勤奋义务,加上里程碑付款,并补充了公司与HD项目有关的知识产权。
2012年,该公司与总医院公司(MGH)就公司的CF项目签订了专利许可协议,根据该协议,公司可能有某些专利使用费和里程碑义务。该公司还有义务在实现某些发展和管理里程碑后支付高达700,000美元(611,000欧元)的里程碑付款,并从第一次商业销售由特许专利权涵盖的产品开始,每年的许可费为10,000美元(9,000欧元),可从同一日历年欠MGH的特许权使用费中抵扣。此外,公司有义务就在美国制造或销售的特许产品支付公司、其附属公司或分许可证持有人净销售额的2%,以及公司可能从世界任何地方的任何分持牌人那里获得的任何付款的两位数的低百分比。
(C)临床支助协议
2014年8月,该公司与囊性纤维化基金会治疗公司或囊性纤维化基金会下属的一家公司签署了一项协议,根据该协议,CFFT同意向该公司提供至多300万美元(260万欧元)的资金,以支持卢福森的临床开发。
根据协议条款,该公司有义务向CFFT支付高达1,600万美元(1,400万欧元)的一次性里程碑付款,在第一次商业销售之后,每年分期付款三次,第一次应在第一次商业销售后90天内支付。该公司还有义务在一个日历年内向CFFT支付高达300万美元(260万欧元)的一次性里程碑付款,前提是卢福森的净销售额超过5亿美元(4.37亿欧元)。最后,公司有义务向CFFT支付
F-30
目录
如果转让、销售或许可非用于某些临床或开发目的,或公司在商业化之前进行控制交易,最高可达600万美元(500万欧元)。然而,前一句中的付款可能与1600万美元的里程碑付款相抵。CFFT或公司都可以因原因终止协议,其中包括公司在实现某些商业化和发展里程碑方面的重大失败。该公司的付款义务在协议终止后仍然有效。
2018年2月9日,该公司与基金会对抗失明组织(FFB)达成协议,根据该协议,FFB将提供750万美元(660万欧元)的资金,以将QR-421a预付到诊所,并将收到未来的里程碑付款。
根据协议条款,公司有义务向FFB支付一次里程碑付款,金额高达3,750万美元(3,280万欧元),在QR-421 a首次商业销售后每年分四期支付,第一次应在第一次商业销售后60天内支付。如果FFB转让、销售或许可QR-421a,而不是用于某些临床或开发目的,或者公司进行变更控制交易,则该公司还有义务向FFB支付高达1 500万美元(1 310万欧元)的款项。然而,前一句中的付款可能与3750万美元的里程碑付款相抵。FFB或公司都可以因原因终止协议,其中包括公司在实现某些商业化和发展里程碑方面的重大失败。该公司的付款义务在协议终止后仍然有效。
2018年6月5日,该公司与EB研究伙伴关系(EBRP)和EB医学研究基金会(EBMRF)签订了一项合作协议,根据该协议,EBRP和EBMRF已同意提供500万美元的资金,用于针对第73号外显子突变的QR-313的临床开发。根据协议条款,公司应在完成一项成功的临床研究后的这段时间内,按EBRP公司所颁发的实际奖励的12期半年度等额支付EBRP总实际奖。ProQR有权酌情选择按支付到期日市场收盘价支付ProQR治疗公司每一期股票的金额。除上文(A)项所列付款外,ProQR还应向EBRP支付投资回报,数额相当于第一次商业销售一周年时实际奖励的1.36倍;第一次商业销售二周年时实际奖励的1.36倍;第一次商业销售三周年时实际奖励的1.36倍;当产品的总净销售额超过1亿美元时,实际奖励是实际奖励的1.0倍。
如果ProQR进行许可证交易或变更控制交易(统称为“处置交易”):(I)ProQR应向EBRP支付与该交易有关的任何代价的33.3%(不论是预先支付或随后的里程碑付款或其他付款,还是现金或其他财产)。)不超过实际奖励金额的四(4)倍(“处置款”),但(I)ProQR先前根据第2(A)条作出的实际付款总额,须从“处置款项”的款额中扣除。
(D)研究和发展承诺
该公司有研究和开发承诺,主要是与CRO的承诺,截至2018年12月31日,总额为8,114,000欧元(2017年:7,704,000欧元)。在这些债务中,5,807,000欧元应在2019年到期,其余应在1至5年内到期。
23关联方事务
公司与相关各方之间交易的详细情况如下所示。
F-31
目录
(A)监事会的补偿
2018年监事会成员的薪酬列于下表:
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2018 |
||||||
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短期 |
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就业岗位 |
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基于共享的 |
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雇员福利 |
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福利 |
|
付款 |
|
共计 |
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{Br}(千欧元) |
||||||
Dinko Valerio先生 |
|
36 |
|
— |
|
69 |
|
105 |
Antoine Papiernik先生 |
|
72 |
|
— |
|
— |
|
72 |
艾莉森·劳顿女士 |
|
31 |
|
— |
|
75 |
|
106 |
Paul Baart先生 |
|
80 |
|
— |
|
— |
|
80 |
James Shannon先生 |
|
33 |
|
— |
|
73 |
|
106 |
|
|
252 |
|
— |
|
217 |
|
469 |
2017年监事会成员的薪酬列于下表:
|
|
2017 |
||||||
|
|
短期 |
|
岗位就业 |
|
基于共享的 |
|
|
|
|
雇员福利 |
|
福利 |
|
付款 |
|
共计 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
Dinko Valerio先生 |
|
36 |
|
— |
|
87 |
|
123 |
Henri Termeer先生 |
|
28 |
|
— |
|
160 |
|
188 |
Antoine Papiernik先生 |
|
76 |
|
— |
|
— |
|
76 |
艾莉森·劳顿女士 |
|
31 |
|
— |
|
99 |
|
130 |
Paul Baart先生 |
|
84 |
|
— |
|
— |
|
84 |
James Shannon先生 |
|
33 |
|
— |
|
92 |
|
125 |
|
|
288 |
|
— |
|
438 |
|
726 |
2016年薪酬列于下表:
|
|
2016 |
||||||
|
|
短期 |
|
岗位就业 |
|
基于共享的 |
|
|
|
|
雇员福利 |
|
福利 |
|
付款 |
|
共计 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
Dinko Valerio先生 |
|
36 |
|
— |
|
52 |
|
88 |
Henri Termeer先生 |
|
31 |
|
— |
|
51 |
|
82 |
Antoine Papiernik先生 |
|
78 |
|
— |
|
— |
|
78 |
艾莉森·劳顿女士 |
|
31 |
|
— |
|
74 |
|
105 |
Paul Baart先生 |
|
82 |
|
— |
|
— |
|
82 |
James Shannon先生 |
|
29 |
|
— |
|
27 |
|
56 |
|
|
287 |
|
— |
|
204 |
|
491 |
As at December 31, 2018:
· |
Valerio先生持有该公司1,043,420股普通股,以及115,925种期权。这些选择属于每年相等的四批,25%,第一次从赠款日期的一周年开始。2016年,Valerio先生根据期权计划获得23,989个期权,以每种期权6.08欧元的行使价格获得为普通股发行的存托凭证。2017年,Valerio先生获得了32,164种期权,每种期权的平均行使价格为4.65欧元。2018年,Valerio先生获得了27,500种期权,平均行使价格为每种期权2.74欧元。2017年9月12日,瓦莱里奥向Amylon治疗公司提供了一笔可转换贷款。该贷款年息平均8%,在符合融资标准的情况下,可在36个月内转换为可变数量的普通股。任何未经转换的贷款将在24个月后按同等季度价格支付。 |
F-32
目录
· |
Antoine Papiernik先生不持有公司的任何股份或期权。作为Sofinnova Partners SAS的管理合伙人,Sofinnova Capital VII FCPR的管理公司持有2,764,194股普通股,Papiernik先生可被视为拥有此类股份的股份表决权和投资权。 |
· |
劳顿女士有96,473种选择。2016年,劳顿女士根据期权计划获得23 989个期权,以每种期权6.08欧元的行使价格获得为普通股发行的存托凭证。2017年,劳顿女士获得了32,164种期权,每种期权的平均行使价格为4.65欧元。2018年,劳顿女士获得了27,500个期权,每个期权的平均行使价格为2.74欧元。根据这些期权,赠与期权归属于自赠款日期一周年之日起的第一次每年相等的四批25%。 |
· |
保罗·巴特先生不持有公司的任何股份或期权。 |
· |
詹姆斯·香农先生持有该公司61,538股普通股和92,733种期权。2016年,香农根据期权计划获得33,069个期权,以每种期权4.32欧元的行使价格购买普通股的存托凭证。2017年,香农获得了32,164种期权,每种期权的行使价格为4.65欧元。2018年,香农以每种期权2.74欧元的行使价格获得27,500种期权。根据这些期权,赠与期权归属于自赠款日期一周年之日起的第一次每年相等的四批25%。 |
(B)密钥管理的补偿
我们的管理委员会得到我们的官员或高级管理人员的支持。2018年管理委员会和高级管理层的薪酬总额为5,481,000欧元,详情见下表:
|
|
2018 |
||||||
|
|
短期 |
|
Post |
|
|
|
|
|
|
雇员 |
|
就业 |
|
基于共享的 |
|
|
|
|
福利 |
|
福利 |
|
付款 |
|
共计 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
D.A.de Boer先生1 |
|
726 |
|
9 |
|
668 |
|
1,403 |
R.K.Beukema先生2 |
|
809 |
|
16 |
|
464 |
|
1,289 |
管理委员会 |
|
1,535 |
|
25 |
|
1,132 |
|
2,692 |
高级管理人员 |
|
1,726 |
|
64 |
|
999 |
|
2,789 |
|
|
3,261 |
|
89 |
|
2,131 |
|
5,481 |
1 |
短期员工福利包括丹尼尔·德波尔(DanieldeBoer)的奖金,根据2018年实现的目标,奖金为28.1万欧元。 |
2 |
短期雇员福利包括勒内·布凯马先生的奖金,根据2018年实现的目标,奖金为13.4万欧元,遣散费为324,000欧元。 |
F-33
目录
管理委员会和高级管理层2017年的薪酬总额为5,096,000欧元,详情见下表:
|
|
2017 |
||||||
|
|
短期 |
|
Post |
|
|
|
|
|
|
雇员 |
|
就业 |
|
基于共享的 |
|
|
|
|
福利 |
|
福利 |
|
付款 |
|
共计 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
D.A.de Boer先生1 |
|
570 |
|
8 |
|
622 |
|
1,200 |
R.K.Beukema先生2 |
|
411 |
|
15 |
|
261 |
|
687 |
管理委员会 |
|
981 |
|
23 |
|
883 |
|
1,887 |
高级管理人员 |
|
1,719 |
|
66 |
|
1,424 |
|
3,209 |
|
|
2,700 |
|
89 |
|
2,307 |
|
5,096 |
1 |
根据2017年实现的目标,短期员工福利包括217,000欧元的丹尼尔·德波尔(DanieldeBoer)先生的奖金。 |
2 |
短期雇员福利包括根据2017年实现的目标,勒内·布凯马先生获得113,000欧元的奖金。 |
2016年管理委员会和高级管理层的薪酬总额为3,038,000欧元,详情见下表:
|
|
2016 |
||||||
|
|
短期 |
|
Post |
|
|
|
|
|
|
雇员 |
|
就业 |
|
基于共享的 |
|
|
|
|
福利 |
|
福利 |
|
付款 |
|
共计 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||||
D.A.de Boer先生1 |
|
429 |
|
7 |
|
391 |
|
827 |
R.K.Beukema先生2 |
|
346 |
|
13 |
|
165 |
|
524 |
管理委员会 |
|
775 |
|
20 |
|
556 |
|
1,351 |
高级管理人员 |
|
1,020 |
|
48 |
|
619 |
|
1,687 |
|
|
1,795 |
|
68 |
|
1,175 |
|
3,038 |
1 |
短期员工福利包括丹尼尔·德波尔(DanieldeBoer)的奖金,根据2016年实现的目标,奖金为13.1万欧元。 |
2 |
短期雇员福利包括勒内·布凯马先生的奖金,根据2016年实现的目标,奖金为76,000欧元。 |
As at December 31, 2018:
· |
德波尔先生持有该公司705 309股普通股以及828 623种期权。2016年,德波尔获得129,727个期权,以每股6.64欧元的行使价格收购普通股。2017年,德布尔获得了239,717种期权,每种期权的行使价格为4.65欧元。2018年,德波尔获得了379,285种期权,每种期权的行使价格为2.74欧元。这些选择在四年内分期付款,并有剩余的加权平均合同寿命8.1年12月31日,2018年12月31日。 |
· |
Beukema先生持有该公司346,239股普通股,以及440,013种期权。2016年,Beukema先生获得50,608个期权,以每股6.64欧元的行使价格收购普通股。2017年,Beukema先生以每种期权4.65欧元的行使价格获得了101,408种期权。2018年,Beukema先生以每种期权2.74欧元的行使价格获得了140,932种期权。这些选择在四年内分期付款,并在2018年12月31日剩余的加权平均合同寿命为7.2年。Beukema先生于2019年1月1日离开该公司。 |
ProQR不向管理和监督委员会成员提供任何贷款、预付款和担保。
F-34
目录
24.审计师费用
我们的外部审计师德勤会计师B.V.提供服务的费用如下所示每个财政年度的费用:
|
|
2018 |
|
2017 |
|
2016 |
|
|
{Br}(千欧元) |
||||
审计费 |
|
181 |
|
175 |
|
165 |
审计相关费用 |
|
261 |
|
140 |
|
39 |
税费 |
|
— |
|
— |
|
— |
所有其他费用 |
|
— |
|
— |
|
— |
|
|
442 |
|
315 |
|
204 |
审计费用
包括与我们的财务报表的年度审计有关的专业服务费用、季度财务报表的程序、与审计直接有关的会计事项的协商、以及向证券交易委员会提交的文件的协议书、同意、协助和审查。
25后续事件
在2019年3月26日,该公司宣布战略剥离的DystropicEpidermolyBullosa(DEB)活动进入新成立的公司,Wings治疗优胜。该公司由全球最大的致力于治疗和治疗EB的非营利组织EB研究伙伴关系(EBRP)组建和资助。DEB治疗学将致力于开发DEB的治疗方法,并继续进行QR-313外显子73的临床试验,以及为导致DEB的其他突变而设计的其他RNA分子的进展。ProQR拥有Wings治疗公司的少数股权,并将有资格获得商业产品的里程碑和专利权。据估计,对该公司的财务影响并不重要。
F-35