招股说明书 | 根据第424(B)(4)条提交 |
注册编号333-225675 |
815,000股普通股,
购买普通股股份的3,600,000张认股权证
1,114股C系列可转换的 优先股
我们提供815,000股普通股,连同认股权证(“E系列认股权证”),根据这份招股说明书,以公开发行的合并收购价购买3,600,000股普通股,每股普通股的固定组合为4.00美元,认股权证用于购买一股 普通股(以及在行使认股权证时可不时发行的股票)。股份 和认股权证将分别发行,但股份和认股权证将按1比1的比例发行和出售给购买者。每个E系列证的行使价格为每股4.00美元,可在发行时行使,自发行之日起五年内到期。认股权证将根据 us和美国股票转让和信托公司之间的权证代理协议以账簿形式签发。
我们还向那些在此次发行中购买普通股将导致买方及其附属公司和某些相关方在本次发行完成后有权持有我们超过4.99%的未偿普通股的购买者提供机会,如果他们愿意的话,我们将有机会购买,而不是我们的普通股中将导致所有权超过4.99%(或9.99%)的股份。在每个购买者选举时,1,114股C系列可转换优先股(“C系列 优先股”),可随时按持有人的选择权转换为等于 $10,000美元的若干普通股,除以4.00美元(“转换价格”)(或按C系列优先股转换后的每股普通股换2,500股),公开发行价格为10,000美元。根据本招股说明书,C系列优先股 和E系列股票的股份每固定合并10 000美元,用于购买2 500股普通股(以及在行使 认股权证和转换优先股时不时发行的股份)。
我们的普通股在纳斯达克资本市场上市,代号为“CLRB”。2018年7月26日,我们的普通股在纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)上的上一次公布售价为每股5.33美元。
投资我们的证券涉及高度的风险。有关更多信息,请参阅本招股说明书第13页开始的“风险因素”。
证券和交易所 委员会和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券,也没有通过本招股说明书的充分性或准确性(br})。任何相反的陈述都是刑事犯罪。
共同份额 股票和系列E证 | C系列股票每股优惠 股票和系列E证 | 共计 | ||||||||||
公开发行价格(1) | $ | 4.00 | $ | 10,000 | $ | 14,400,000 | ||||||
承保折扣(2)(3) | $ | 0.30 | $ | 750 | $ | 1,080,000 | ||||||
支出前的收益给我们 | $ | 3.70 | $ | 9,250 | $ | 13,320,000 |
(1) | 公开发行价格和承销折扣相当于:(1)普通股每股公开发行价格为3.69075美元;(2)每只认股权证公开发行价格为0.00925美元;(3)C系列优先股每股公开发行价格为9,226,875美元。 |
(2) | 我们还同意补偿承销商的某些费用。见“承保” |
(3) | 我们已给予承销商45天的选择权,让他们购买额外的普通股和/或认股权证(最多可购买普通股股份的15%(包括在转换系列 c优先股时可发行的普通股股份)和在首次公开发行中出售的认股权证),以涵盖超额配股(如果有的话)。在行使承销商选择权时可发行的普通股和(或)认股权证的股份与本招股说明书 所提供的股份相同,并已根据本招股章程构成其中一部分的登记说明登记。 |
承销商预计将在2018年7月31日或前后向买家交付这些 证券。
独家簿记经理
拉登堡·塔尔曼 |
联席经理 |
CIM证券有限责任公司 |
这份招股说明书的日期是2018年7月27日。
目录
页 | |
前瞻性陈述 | 3 |
招股章程摘要 | 4 |
危险因素 | 13 |
收益的使用 | 28 |
资本化 | 29 |
普通股及有关股东事宜市场 | 30 |
稀释 | 31 |
商业 | 32 |
管理 | 47 |
某些受益所有人的担保所有权和管理 | 50 |
某些关系和相关交易 | 51 |
证券说明 | 52 |
承保 | 57 |
法律事项 | 60 |
专家们 | 60 |
在那里你可以找到更多的信息 | 60 |
以转介方式将文件编入法团 | 61 |
某些科学术语汇编 | 62 |
任何交易商、销售员或其他人 均未获授权就本招股章程所载的报盘提供任何资料或作出本招股章程所载的申述以外的任何申述,而如该等资料或申述已获我方授权,则不得依赖于该等资料或申述。
在任何情况下,本招股说明书的交付或根据本协议进行的任何销售都不会意味着自此日期以来,我们的事务没有任何变化。本招股章程并不构成出售要约或要约购买除特此要约以外的证券的要约,也不构成在任何法域提出的任何证券的要约,如果作出此种要约或招标是非法的,则向其发出此种要约或要约的任何人。本招股说明书中包含的信息仅在本招股说明书 的日期进行说明,除非该信息具体表明另一个日期适用。在本招股说明书中,提及“Cellectar Bioscience, Inc.”,“Cellectar Bioscients”,“Cellectar Bioscience”,“Cellectar”,“the Company”,“we,”us,“us”, 和“our”,指的是Cellectar生物科学公司。
本招股说明书是根据我们和我们认为可靠的其他来源提供的资料编写的。本招股说明书以我们认为是准确的方式总结了某些文件和 其他信息,但为了更全面地了解我们在本招股说明书中讨论的内容,请参阅实际文件(如果有的话)。所有这些文件都作为本招股说明书一部分的登记声明 的证物提交。在决定投资于本招股说明书所提供的证券时,你必须依赖于你自己对我们的审查和本招股说明书中提供的证券的条款,包括所涉及的优点和风险。
我们不向 阁下说明根据任何合法投资或类似的 法律或条例对本招股说明书中提供的证券进行投资的合法性。您不应认为本招股说明书中的任何信息是合法的、商业的、税务的或其他的建议。您应该咨询您自己的律师、商业顾问和税务顾问,就投资我们的证券进行法律、商业和税务方面的咨询。
您应该阅读并考虑在本招股说明书中的标题“您可以找到更多信息”和“以引用方式合并文件 ”中我们所提到的文档中的信息 。您只能依赖于本招股说明书中所包含的或通过引用 合并的信息,或者我们已向您推荐的信息。
2018年7月16日,我们实现了反向 股票分割的比例为1比10.这里显示的所有共享和每股信息都已被追溯重述,以反映 反向拆分。
请参阅本招股说明书第62页中的“某些科学术语词汇表”,以了解本招股说明书中使用的某些技术和科学术语的定义。
2 |
前瞻性陈述
本招股说明书,包括我们引用的文件 ,载有经修正的“1933年证券法”(“证券法”)第27A节和经修正的1934年“证券交易法”(“交易所法”)第21E节所指的前瞻性声明。我们前瞻性发言的例子包括:
· | 我们目前对我们的业务战略、业务计划和研究与开发活动的看法; |
· | 我们的产品开发计划的进展,包括临床测试,开始的时间和结果; |
· | 我们预计的经营成果,包括研发费用; |
· | 我们有能力继续发展CLR 131,CLR 1700系列,CLR 1800系列,CLR 1900系列,CLR 2000系列, CLR 2100系列和CLR 2200系列; |
· | 我们维持美国(“美国”)对CLR 131 作为治疗多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和尤因肉瘤的治疗药物的能力,以及孤儿药物地位的预期好处; |
· | 我们追求战略选择的能力; |
· | 我们预期从这次发行中获得的收益; |
· | 我们有能力将我们的技术提升为产品的候选产品; |
· | 我们对现有资源的消耗和获得额外资金的能力; |
· | 我们目前对整体经济和市场状况的看法,包括我们的竞争优势; |
· | 上述任何一项假设的基础;及 |
· | 任何其他陈述,涉及事件或发展,我们打算或相信,将或可能发生在未来。 |
在某些情况下,您可以通过术语识别前瞻性 语句,例如“预期”、“打算”、“估计”、“ ”计划、“相信”、“寻求”、“可能”、“应该”、“可能”、“因此,这些陈述涉及估计、假设和不确定因素 ,这些估计、假设和不确定因素可能导致实际结果与其中所表达的结果大不相同。前瞻性声明还涉及风险 和不确定因素,其中许多是我们无法控制的.任何前瞻性的声明都是通过引用 对整个招股说明书中讨论的因素进行全面限定的。
您应阅读本招股说明书及我们在此及其中所参考的 文件,并已将本招股说明书 作为登记声明的一部分提交作为证物,但有一项谅解,即我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。 您应假定本招股说明书中的信息仅在本 招股说明书或此类招股说明书的封面上的日期时是准确的。由于上述风险因素可能导致实际结果或结果与我们或代表我们所作的任何前瞻性声明中表达的结果大不相同,因此您不应过度依赖任何前瞻性声明。此外,任何前瞻性陈述只在作出声明之日起,即 ,我们没有义务更新任何前瞻性陈述,以反映在作出声明之日之后发生的事件或情况,或反映意外事件的发生。新的因素不时出现,我们不可能预测哪些因素会出现。此外,我们不能评估每个因素对我们的业务或 的影响,即任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际结果与 任何前瞻性声明中所载的结果大不相同。我们限定在本招股说明书和任何随附的招股说明书(br}补编,特别是我们的前瞻性声明,这些警告声明提供的所有信息。
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招股章程摘要
此摘要突出了本招股说明书中其他地方所包含的信息 ,并且没有包含您在作出投资 决定时应该考虑的所有信息。在投资我们的证券之前,你应该仔细阅读这整份招股说明书,包括 我们在“您可以找到更多信息的地方”和“以引用方式登记文件 ”的标题下提到的文件,以及在“风险因素”和“管理的讨论 和财务状况和业务结果的分析”标题下列出的信息。每个案例,包括在本招股说明书的其他地方,或通过参考在此加入 。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于癌症治疗药物的发现、开发和商业化。我们的核心目标是利用我们专有的磷脂药物结合物。TM(“PDC”)TM“)交付平台,开发专门针对癌细胞的PDC,通过减少非目标效应,提供更好的疗效和安全性。PDC平台具有发现和开发下一代癌症靶向疗法 的潜力,我们计划通过研究和开发合作,独立开发PDC。
CLR 131和PDC平台
我们的首席PDC候选人,CLR 131, 提供有针对性的细胞毒性(细胞杀伤)放射性同位素碘131。CLR 131在复发的 或难治性骨髓瘤(“R/RMM”)和一系列其他B细胞恶性肿瘤的第2期研究中,和对R/RMM的 期第1期临床研究。我们目前正在对儿童实体肿瘤和淋巴瘤进行第一阶段研究, 正在计划在威斯康星大学麦迪逊大学对CLR 131和头颈癌 (“HNC”)进行第二阶段的第一阶段研究。我们的管道还包括两个临床前PDC化疗 计划,CLR 1700和1900。CLR 1700具有Burton‘s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的有效载量,是治疗血液癌的靶点,CLR 1900正被开发用于实体肿瘤,其有效载荷为 抑制有丝分裂(细胞分裂),这是一种有效的细胞凋亡途径。
我们已经利用我们的PDC平台建立了 三个具有四个独特的有效载荷和行动机制的主动协作。通过研发合作,我们的战略是创造短期资本,补充内部资源,获取新的分子或有效载荷,加速 产品候选开发,并扩大我们的专有和合作产品管道。
我们的PDC平台提供多种肿瘤有效载荷的选择性传递给癌细胞,无论是血液病性肿瘤还是实体性肿瘤,原发肿瘤,还是转移性肿瘤和肿瘤干细胞。我们的PDC平台利用所有肿瘤细胞类型 在肿瘤“周期”的所有阶段使用的代谢途径。这使得PDC分子能够进入肿瘤细胞的胞内间隔,并使PDC随着时间的推移继续积累,从而提高了药物的疗效。PDC平台的进入机制 不依赖于其他目标传递平台所要求的特定细胞表面表位或抗原。特定的 细胞表面表位在细胞表面上数量有限,在结合时会发生内化和循环,而不是存在于特定癌症类型的所有肿瘤细胞上。这意味着肿瘤细胞的亚群将永远存在。此外,对于进入机制所提供的好处,PDC提供了以多种方式与 分子结合的潜在优势,从而增加了通过PDC选择性传递的分子类型。
PDC平台的特点包括连接几乎任何分子的能力 ,并提供了靶向肿瘤有效载荷传递的显著增加和靶向所有肿瘤细胞的能力。因此,我们相信,我们可以产生PDC,以治疗范围广泛的癌症,有可能提高肿瘤药物有效载荷的治疗指数,提高或维持疗效,同时通过尽量减少药物 向健康细胞的传递,增加对癌细胞和癌症干细胞的传递,从而减少不良事件。
我们采用了一种药物发现和开发方法,使我们能够有效地设计、研究和推进候选药物。我们的迭代过程使我们能够快速地 和系统地产生多代递增改进的目标药物候选。
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临床管道
CLR 131是一种小分子、靶向放射治疗的PDC,旨在直接和选择性地将细胞毒性辐射传递给癌细胞和肿瘤干细胞。CLR 131是我们领先的治疗性PDC的候选产品,目前正在第二阶段和第一阶段的临床研究中进行评估。2014年3月,美国食品和药物管理局(FDA)接受了调查新药(Ind)的申请。第二阶段的研究正在评估CLR 131作为治疗R/RMM的潜在疗法,并于2017年11月启动。本研究的主要目的是评价该化合物对多种血液病的疗效。第一阶段的研究正在评估该化合物在R/RMM患者中的安全性和耐受性,并于2015年4月启动。本临床研究是一项标准的三倍三剂量提升安全性研究.多发性骨髓瘤是一种不可治愈的浆细胞癌,是第二种最常见的血液癌。这种癌症类型被选择用于临床、调节和商业理据,包括多发性骨髓瘤的高度放射敏感性和在复发/难治性环境中持续未满足的医疗需要,并已被FDA根据“孤儿药物法”中目前的定义确定为一种罕见的疾病。第一阶段研究的主要目的是评估R/RMM患者的安全性和耐受性。次要目标包括评价替代疗效指标,包括M蛋白、游离轻链(“FLC”)、无进展生存(“PFS”)和总生存期(“OS”)。
2014年12月,食品和药物管理局授予用于治疗多发性骨髓瘤的CLR 131孤儿药物指定{Br}。2018年3月,FDA批准CLR 131的孤儿药物用于治疗神经母细胞瘤,FDA随后为CLR 131授予罕见的儿科疾病名称(“RPDD”)。2018年5月,FDA批准CLR 131的孤儿药物用于治疗横纹肌肉瘤,FDA随后为CLR 131授予RPDD。2018年7月,FDA授予CLR 131孤儿药物,用于治疗尤因氏肉瘤。FDA先前接受了我们的IND申请,进行了一期开放标签、剂量升级的研究,以评估一次静脉注射CLR 131对多达30名患有神经母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)和恶性脑瘤的儿童和青少年的安全性和耐受性。我们目前正在启动这个第一阶段的研究。
R/R选择B细胞肿瘤患者的第2期研究
2016年7月,我们获得国家癌症研究所快速小企业创新研究赠款200万美元,以进一步推进CLR 131的临床开发。 基金正在支持2017年3月开始的第二阶段研究,以确定CLR 131在R/RMM和其他未满足临床需要的利基血液恶性肿瘤中的临床益处。这些利基性血液恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。这项研究将在大约10个美国顶级癌症中心对孤儿指定的复发或难治性血液病患者进行。 该研究的主要终点是临床效益反应,在单一的25.0 mci/m以下增加PFS、中位OS和其他疗效指标 。2CLR 131剂量,可选择第二个25.0MCI/m2剂量 大约75-180天后。
R/R多发性骨髓瘤的一期研究
CLR 131与地塞米松联合使用蛋白酶体抑制剂 和免疫调节剂治疗后,目前正在成人R/RMM患者的第一阶段试验中进行研究。所有患者都接受了严格的预处理。到目前为止,已经检查了四个剂量组:12.5毫微升/米。2, 18.75 mCi/m2,25 MCI/m2,以及31.25毫升/米2每周加用地塞米松40 mg,给药18例,由独立的数据监测委员会确定所有四个剂量水平都是安全和耐受性的。在第一组的5例患者中,有4例获得了稳定的疾病(1例在给药后第15天进展, 被取消研究)。在第二组的五名病人中,有四名取得了稳定的疾病(一名 病人在服药后第41天进展,并被停止研究)。4例患者被纳入第三组,所有患者均获得稳定的疾病。2017年9月,公布了第4组的结果,结果显示每30分钟注入31.25mCi/m2在CLR中,131是安全和耐受性较好的三名患者在队列中。此外,所有 三名患者都经历了临床受益,其中一名病人达到部分反应(“PR”)。我们正在通过包括M蛋白和FLC在内的疗效指标监测 反应率。国际骨髓瘤工作组将 PR定义为FLC水平的下降幅度大于或等于50%(对于M蛋白无法测量的患者)或减少50%的 M蛋白。发生PR的患者FLC减少82%。该病人未产生M蛋白,曾接受7种治疗方案,包括放射治疗、干细胞移植和多种三联疗法,包括一种未耐受性的 daratumumab治疗。1例病情稳定的患者M蛋白下降44%。我们最近将第1a期临床数据(单次CLR 131剂量)转换为集合数据,以显示结果 迄今的总体表现,因为合并数据更可能反映更大的2/3期临床研究。这是有益的,因为它是对所有数据的 汇编,结果是N为15,这给了数据更多的权重和成熟感,而不是对每个N为3-4的单个队列报告 。截至2018年2月,前四个队列 的初步汇总OS数据为15.0个月。
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基于迄今所观察到的安全性以及各种 功效信号,包括M蛋白和FLC的减少以及我们尚未达到中位OS的事实,我们修改了 协议以开始第二部分和第5组,其主要目标是确定CLR 131的最佳剂量范围。 Cohort 5正在积极登记,并应在2018年第二季度结束前完成。在这个队列中,我们平分31.25 mci/m2剂量分为两次30分钟的15.625 mci/m输注。2每一次大约间隔一周。
R/R患儿选择实体瘤、淋巴瘤和恶性脑肿瘤的 1期研究
2017年12月14日,我们向FDA肿瘤科提交了一份IND申请,要求对儿童和青少年的CLR 131进行第一阶段的研究。CLR 131的第一阶段临床试验是一项开放标签的、连续的、剂量递增的研究,目的是评价单次静脉注射CLR 131对30名患有神经母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)和恶性脑肿瘤的儿童和青少年的安全性和耐受性。本研究的次要目的是确定CLR 131的推荐2期剂量,并确定CLR 131在儿童和青少年中的初步抗肿瘤活性(治疗反应)。2018年3月,FDA授予CLR 131孤儿药物,用于治疗罕见的小儿神经母细胞瘤。2018年5月,FDA授予CLR 131孤儿药物,用于治疗横纹肌肉瘤 ;2018年7月,FDA授予CLR 131治疗尤因肉瘤的孤儿药物称号。我们目前正在发起这项第一阶段的研究。
这项研究将由威斯康星大学Carbone癌症中心(UWCCC)的儿科肿瘤学家和核医学/放射学小组发起。UWCCC的研究人员已经证实了CLR 131和其他荧光标记的PDC在广泛的儿童实体癌细胞系上的摄取,包括尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、儿童脑瘤(如高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和非典型类横纹肌样肿瘤)。在小鼠神经母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤的移植模型中,CLR 131对肿瘤的生长和存活有显著的促进作用。
R/R头颈癌 1期研究
2016年8月,UWCCC获得了国家癌症研究所为期五年的专门研究项目,以改善头颈癌、HNC和Br患者的治疗和预后。HNC是世界上第六大最常见的癌症,每年在 美国大约有56,000名新诊断患者。作为这项研究的一个关键组成部分,UWCCC的研究人员将在各种动物HNC模型中测试CLR 131,并开始对复发的HNC患者进行第一次结合CLR 131和外束辐射的人类临床试验。UWCCC目前预计将在2018年下半年开始这项临床试验。
临床前管道
· | CLR 1700系列是一个内部开发的PDC程序,利用有效载荷抑制BTK,并被设计用于治疗范围广泛的血液病癌症。有效载荷提供了进一步的特异性,通过靶向于血液学癌中的一条途径,即与正常组织相比, 显著升高。我们认为,这一额外的靶向水平将使我们能够提供一种新的药物候选人,有能力显著改善患者的结果。利用我们的迭代发现和筛选 过程,我们能够加快该程序的开发。 |
6 |
· | CLR 1800系列是与Pierre Fabre合作的PDC项目,于2015年12月开始实施,并于2017年10月扩展。皮埃尔·法布雷是法国第三大制药公司,拥有广泛的肿瘤学研究和发展基础设施。合作的目的是利用Cellectar在共轭、连接剂 化学和磷脂醚化学方面的专长,共同设计使用Pierre Fabre化学疗法的PDC库。新开发的PDC可以通过我们的专有磷脂醚传递平台提供的靶向 传递到癌细胞,从而增强治疗指标,以达到其他高强度、非靶向的有效载荷。已经取得了重大进展, 包括在动物模型中显示出更好的耐受性,并且该计划继续迅速发展,许多PDC分子 正在被评估以供候选选择和进展到IND扶持研究。 |
· | CLR 1900系列是一种内部开发的专用PDC程序,利用一种新的小分子细胞毒性化合物作为 的有效载荷。有效载荷抑制有丝分裂(细胞分裂),并针对一个关键途径,以抑制快速分裂细胞 ,导致凋亡。我们相信,这一计划可以产生一个产品的候选选择,以选择实体肿瘤。目前, 该项目正在早期临床前发展。 |
· | CLR 2000系列是我们于2017年7月进入的与AvicenaOncology(简称Avicenna)合作的PDC项目。Avicenna 是抗体药物结合物(ADC)的主要显影剂。该研究合作的目的是设计 和开发一系列的PDC利用阿维森纳的专有细胞毒性有效载荷。虽然Avicenna是ADC的主要开发人员之一,但寻求这种合作是为了克服与ADC有关的许多挑战,包括那些针对特定细胞表面表位的挑战。 |
· | CLR 2100和2200系列是与Onconova治疗公司或Onconova公司合作的PDC项目,我们于2017年9月加入了该项目。Onconova是一家致力于发现和开发新型小分子癌症疗法的生物技术公司。这种协作的结构使得我们将利用不同的小分子 来设计和开发一系列的PDC,Onconova是作为有效载荷来开发的,目的是显示更好的靶向性和对肿瘤的特异性。至少有一种分子被Onconova带到了第一阶段的临床试验中。我们将拥有与设计新的PDC相关的所有新的知识产权,这两家公司都可以选择推进化合物的开发。 |
我们相信,我们的PDC平台具有提供有针对性的多种肿瘤有效载荷的潜力,正如上面列出的产品候选产品所表明的那样, 可能会改善目前治疗多种人类癌症的护理标准。
我们的股票在纳斯达克资本市场上市,代号为“CLRB”。在2014年8月15日之前,我们的股票在OTCQX市场上市,而在 到2014年2月12日之前,我们的股票被以“NVLT”的符号报价。
主要风险和不确定性
我们面临许多风险和不确定因素,其中包括:
· | 我们需要额外的资本才能继续运作,而且可能很难筹集到额外的资本。 |
· | 我们是一家临床阶段的公司,对我们的财务报表和亏损历史具有持续经营资格, 我们无法对我们未来的经营业绩提供任何保证。 |
· | 我们依赖合作外包的商业模式,与这些第三方合作者的中断可能会妨碍我们获得fda批准和延迟或损害任何产品商业化的能力。 |
· | 我们或第三方合作者为确保遵守所有适用的法律和法规而设置的控制措施可能无效。 |
7 |
· | 由于我们在威斯康星州麦迪逊的生产业务被关闭,我们可能会招致意想不到的费用。 |
· | 我们依靠少数可能随时终止在我们公司工作的关键人员,我们的成功将取决于我们是否有能力雇用更多合格的人员。 |
· | 我们不能保证我们在发展中的化合物的成功开发和商业化。 |
· | 我们提出的产品及其潜在应用处于临床和制造/工艺开发的早期阶段,面临各种风险和不确定性。 |
· | 不完成我们的技术的开发,不获得政府的批准,包括所需的林业发展局批准, 或遵守现行的政府条例,可能会防止、推迟或限制拟议产品的引进或销售,导致 无法实现收入或维持我们正在进行的业务。 |
· | 临床试验涉及漫长而昂贵的过程,结果不确定,早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。 |
· | 我们可能需要暂停或停止临床试验,因为意外的副作用或其他安全风险,可能会阻止批准我们的产品候选。 |
· | 我们希望依靠我们的专利和专门的管制名称,如孤儿药品分类,我们的 产品候选人,但监管药品的指定可能不会赋予营销排他性或其他预期的商业利益。 |
· | FDA已授予罕见的儿科疾病RPDD,用于治疗神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤的CLR 131;但是,我们可能无法从这种指定中实现任何价值。 |
· | 我们面临产品、临床和临床前的责任风险,如果我们被起诉,这些风险可能造成巨大的财政负担。 |
· | 在市场上接受我们的产品是不确定的,如果不能达到市场接受,将妨碍或延迟我们产生收入的能力。 |
· | 我们所提议的产品的市场正在迅速变化和竞争,而其他人可能开发的新疗法、药物和治疗可能会削弱我们发展业务的能力或使我们具有竞争力。 |
· | 我们可能面临第三方的诉讼,声称我们的产品侵犯了他们的知识产权,特别是 ,因为医疗专利的有效性和广度往往存在很大的不确定性。 |
· | 如果我们不能充分保护或强制执行我们的知识产权或获得第三方专利的权利, 我们可能失去宝贵的权利,经验减少的市场份额,假设任何,或引起昂贵的诉讼,以保护我们的知识产权 财产权。 |
· | 与雇员和其他人签订的保密协议可能不足以防止泄露我们的商业机密和其他专有的 信息,也可能无法充分保护我们的知识产权,从而限制我们的竞争能力。 |
· | 我们可能会被指雇员错误地使用或披露其前雇主的商业机密。 |
· | 由于市场、销售和分销方面的持续变化,我们可能无法成功地销售我们提出的产品,发展一个直接的销售组织,或与第三方建立关系。 |
· | 如果我们不能使医生相信我们的预期产品的好处,我们可能会招致延误或额外费用 ,我们试图建立市场接受。 |
· | 如果我们的产品的用户无法从第三方付费者那里获得足够的补偿,或者如果采取了额外的医疗改革 措施,这可能会阻碍或阻止我们的产品候选者的商业成功。 |
8 |
· | 我们的业务和业务可能会受到重大影响,如果发生计算机系统故障或安全漏洞,则会受到不利影响。 |
· | 不维持有效的内部控制可能会对我们满足报告要求的能力产生不利影响。 |
· | 我们过去曾收到纳斯达克发出的不遵守其上市规则的通知,而在纳斯达克退市可能会影响我们普通股的价格和我们筹集资金的能力。 |
· | 我们的股票价格经历了价格波动。 |
· | 由于增发普通股、可转换证券、认股权证或期权,我们的普通股可能会进一步稀释。 |
· | 我们的注册证书、附例和特拉华州法律的规定可能会使收购我们或改变我们的 管理更加困难。 |
· | 我们过去没有派息,在可预见的将来也不会派息。任何投资回报 都可能以我们普通股的价值为限。 |
· | 我们的管理团队将有立即和广泛的酌处权的使用净收益从这个产品,您可能不同意我们使用净收益。 |
· | 您将经历立即和实质性的稀释结果,并可能在未来经历更多的稀释 。 |
· | 你可能会因为未来的股权发行而经历未来的稀释。 |
· | 发行的认股权证可能没有任何价值。 |
· | 在持有人行使我们普通股股份的认股权证之前,认股权证并不赋予持有人作为普通股持有人的任何权利。 |
· | 认股权证受发行人的要求。 |
· | 在本次发行中,我们提供的认股权证或优先股没有公开市场。 |
有关我们面临的重大风险和不确定性的更多信息,请参阅本招股说明书第13页开始的“风险因素”。
企业信息
我们的主要执行办公室位于威斯康星州麦迪逊市农业大道3301号。我们有一个网址:www.cellectar.com。本招股说明书所包含或提及的 在我们的网站上或通过我们的网站访问的信息不构成本招股说明书的一部分,也不包含在本招股说明书中。
最近的发展
在2018年7月12日举行的一次特别会议上,我们的股东批准了对我们公司注册证书的一项修正,使我们的普通股 按1:5:1:10的比例反向分割,并授权董事会确定反向分割的比例。董事会批准反向拆分比例,并于2018年7月16日营业结束时生效,对公司注册证书 进行了修正,使我们的普通股按1比10反向拆分(“2018年反向拆分”)。我们被授权发行的普通股股份 的数目保持不变,为80,000,000股。包括在这份 招股说明书中的所有股票和每股数字都实施了2018年的反向拆分。
祭品
我们提供的证券: | 815,000股我们的普通股,E系列认股权证购买3,600,000股普通股,1,114股C系列优先股。 | |
E系列认股权证的说明: | 股票和认股权证在发行时可立即单独转让,但 股份和认股权证将按下列比例发行并出售给购买者:一比一。每个认股权证的行使价格为每股4.00美元,在 发行时可行使,自发行之日起五年内到期。在某些情况下,E系列认股权证可由我们赎回。 如需更多信息,请参阅本招股说明书第54页“作为本发行的一部分而发行的E系列认股权证的说明”。 | |
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系列C优选 库存的说明: |
C系列优先股的每一股在持有人选择的任何时候都可转换成等于10,000美元的若干普通股,除以转换价格。 尽管有上述规定,我们不会对C系列优先股进行任何转换,只要在给出 之后对企图转换的影响,C系列优先股的持有人(连同该持有人的附属公司 以及任何作为一个团体与该持有人或其任何附属公司一起行事的人)将受益地拥有我们普通股的 号股份。超过4.99%(或在发行日期前选出一名持有人时)在实施上述行动后发行的普通股股份 。在某些情况下,C系列优先股是我们可赎回的 。有关更多信息,请参见本招股说明书 第52页上的“证券说明-优先股”。
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超额分配期权: | 承销商可选择购买更多普通股股份和(或)认股权证购买普通股股份,如果有的话,只用于支付超额分配款项,价格为公众减去 承保折扣和佣金。超额分配期权可用于购买由承销商确定的普通股或认股权证或其任何组合,但这种购买不能超过普通股 数(包括在转换系列 c优先股时可发行的普通股数)和在首次发行中出售的认股权证总数的15%。超额配售期权可在本招股说明书的 日起行使45天。 | |
在本发行前已发行的普通股: | 1,800,325 shares | |
在这次发行之后将发行的普通股: | 2,615,325 shares | |
在这次发行之后,C系列的股票更愿意发行: | 1 114股 | |
收益的使用: | 我们期望利用从这次提供的净收益来资助我们的研究和开发活动,并用于一般的公司目的。关于我们预期从这次发行中获得的收益的更完整的描述,请参阅“收益的使用”。 | |
风险因素: | 请参阅第13页开始的“风险因素”和本招股说明书中包含的其他信息,以了解在决定是否购买我们的证券之前应仔细考虑的因素。 | |
纳斯达克标志我们的普通股:
没有列出C系列优先股或 系列 e认股权证: |
CLRB
我们不打算申请在任何证券交易所或交易系统上市的系列 C优先股或E系列认股权证。 |
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除非我们另有规定,否则本招股说明书中的股票信息,包括本次发行前已发行的普通股数量,截至2018年7月26日为 ,反映或假定不行使未发行的期权或认股权证来购买我们的普通股。
我们在发行股票之前和之后发行的普通股数目是根据截至2018年7月26日的1,800,325股流通股, ,不包括截至该日的:
· | 在行使发放给雇员、 董事和顾问的未偿股票期权时可发行的普通股57,526股; |
· | (A)在2019年8月20日至2024年10月14日期间届满的未发行认股权证下保留供发行的增发普通股1,178,747股,行使价格为每股15.00元至468元;及 |
· | 6,385,000股普通股,可在转换系列股票后发行c优先股和行使在本次发行的E系列认股权证。 |
除非另有说明,本招股说明书 中的资料反映并假定如下:
· | 不行使未履行的选择权和认股权证;以及 |
· | 不行使承销商超额配售选择权购买更多普通股和(或)认股权证。 |
11 |
历史财务信息综述
下表汇总了我们的财务 数据。我们得出了截至3月31日、2018年和2017年3月31日终了三个月的业务报表数据摘要和截至2018年3月31日的资产负债表数据摘要,这些数据来自我们适用的 期的未审计合并财务报表,这些财务报表已以参考方式纳入本招股说明书。我们得出了截至2017年12月31日和2016年12月31日的业务数据报表(br})摘要如下,以及截至2017年12月31日和2016年12月31日经审计的合并财务报表中适用期间的资产负债表数据摘要,这些数据已被 参考纳入本招股说明书。下文所列财务数据摘要应与我们的财务报表 和“参考文件公司”标题下提到的这些报表的有关说明一并阅读。
三个月结束 三月三十一日, | 年终 十二月三十一日, | |||||||||||||||
2018 | 2017 | 2017 | 2016 | |||||||||||||
业务报表数据: | ||||||||||||||||
费用和开支: | ||||||||||||||||
研发 | $ | 2,124,060 | $ | 1,856,880 | $ | 9,465,666 | $ | 4,750,414 | ||||||||
一般和行政 | 1,329,467 | 955,356 | 4,135,304 | 4,699,338 | ||||||||||||
费用和支出共计 | 3,453,527 | 2,812,236 | 13,600,970 | 9,449,752 | ||||||||||||
业务损失 | (3,453,527 | ) | (2,812,236 | ) | (13,600,970 | ) | (9,449,752 | ) | ||||||||
其他收入: | ||||||||||||||||
衍生权证重估收益(亏损) | (26,950 | ) | (82,475 | ) | 22,075 | 3,261,529 | ||||||||||
利息收入(费用),净额 | 4,654 | 3,387 | 16,605 | 7,897 | ||||||||||||
其他收入共计,净额 | (22,296 | ) | (79,088 | ) | 38,680 | 3,269,426 | ||||||||||
净损失 | $ | (3,475,823 | ) | $ | (2,891,324 | ) | $ | (13,562,290 | ) | $ | (6,180,326 | ) | ||||
当作优先股股利 | (1,448,945 | ) | (3,179,981 | ) | ||||||||||||
可归因于普通股股东的净亏损 | -- | -- | (15,011,235 | ) | (9,360,307 | ) | ||||||||||
基本和稀释后普通股净亏损 | $ | (2.07 | ) | $ | (2.41 | ) | $ | (10.70 | ) | $ | (21.44 | ) | ||||
用于计算基本和稀释后普通股净亏损的股票 | 1,680,819 | 1,201,028 | 1,403,132 | 436,661 |
March 31, 2018 | 十二月三十一日, | |||||||||||
(未经审计) | 2017 | 2016 | ||||||||||
资产负债表数据: | ||||||||||||
流动资产 | $ | 7,645,175 | $ | 10,939,417 | $ | 12,193,188 | ||||||
营运资本 | 5,537,309 | 8,824,629 | 10,560,312 | |||||||||
总资产 | 9,561,345 | 12,871,464 | 15,324,580 | |||||||||
长期债务,包括当期债务 | -- | -- | 86,591 | |||||||||
股东权益总额 | 7,452,077 | 10,754,463 | 13,539,872 |
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危险因素
对我们证券的投资涉及高度的风险。在决定购买我们的证券之前,您应该仔细考虑下列风险因素,以及本招股说明书中所包含的关于这些 风险的其他信息,以及本招股说明书中所包含的其他信息。我们下面描述的任何风险都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、 或前景产生不利影响。如果这些风险和不确定因素中的一个或多个发展为实际的 事件,那么我们的证券的市场价格可能会下降,而您可能会损失全部或部分投资。我们还不知道的额外风险和不确定因素,或者我们目前认为不重要的 ,也可能损害我们的业务运作。您还应参考本招股说明书中所载的其他信息,包括我们的财务报表和相关说明。
与我们的商业和工业有关的风险
为了继续我们的业务,我们将需要额外的资本,并且可能很难筹集更多的资本。
我们预计,在可预见的将来,我们将继续造成 业务损失。2018年3月31日,我们的合并现金余额约为680万美元。我们相信2018年3月31日的现金余额足以为2019年第一季度预算水平的业务提供资金。 我们将需要额外的资金来进行研究和开发,建立和进行临床和临床前试验,建立商业规模的制造安排,并为我们的产品的销售和分销提供资金。我们执行 我们的业务计划的能力取决于我们通过出售股本和/或债务证券、战略性 交易或其他方式获得额外资金的能力。我们计划积极寻求其他融资办法。然而,不能保证我们将以我们所要求的数额获得必要的资金,也无法保证我们将及时或以我们可以接受的条件获得资金。如果 我们通过发行债务或优先股获得资本,这些证券的持有者将很可能获得优于我们普通股持有者的权利。
我们的资本要求和满足这些要求的能力取决于许多因素,包括:
· | 开发中的潜在产品和技术的数量; |
· | 我们的研究和开发计划的持续进展和成本; |
· | 临床前研究和临床试验的进展; |
· | 获得监管许可所涉及的时间和费用; |
· | 准备、提交、起诉、维护和执行专利索赔所涉及的费用; |
· | 开发销售、营销和分销渠道的成本以及我们销售药品的能力; |
· | 建立临床试验和药品商业数量制造能力所涉及的费用; |
· | 竞争的技术和市场发展; |
· | 对我们的产品或业务的索赔或强制执行行动; |
· | 市场接受我们的产品; |
· | 招聘和留住管理层、雇员和顾问的费用; |
· | 我们管理计算机系统故障或安全漏洞的能力; |
· | 教育医生使用和使用我们的产品的费用; |
· | 我们是否能够在全国交易所维持我们的上市; |
· | 恐怖行为和其他暴力或战争行为造成的不确定性和经济不稳定; |
· | 无论是在美国还是在全球,资本市场和经济的总体状况。 |
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我们可能比目前预期的更快地消耗现有资源,导致需要比预期更早地获得更多的资金。我们可以寻求通过发行普通股、优先股、认股权证和债务融资的任何组合,或通过与公司伙伴或其他来源执行 合作安排来筹集任何额外资金,其中任何一种可能稀释现有股东,或对我们目前或未来的业务前景产生重大影响。如果我们不能在需要时获得足够的资金,我们可能需要 推迟、缩减或取消我们的一个或多个研究和开发项目,或者与第三方签订许可证或其他安排( ),将我们本来打算开发和商业化的产品或技术商业化。如果通过与合作伙伴或其他来源的安排获得额外的资金,我们可能已经放弃了 。对我们正在开发中的一些技术或产品的经济和/或所有权,否则我们将寻求自行开发或商业化。在这种情况下,我们的业务、前景、财务状况和业务结果可能受到不利影响。
我们是一家临床阶段的公司,对我们的财务报表和亏损历史有着持续的关注资格,我们不能对我们未来的经营业绩提供任何保证。
我们是一家临床阶段的公司,自成立以来,由于经营活动经历了净亏损和负现金流,我们预计这种亏损和负现金流量将在可预见的将来继续存在。我们能否实现盈利将取决于我们在开发、制造和营销我们的产品候选人方面的成功。到目前为止,我们的主要活动是研究和开发,并进行临床试验。我们的产品候选产品的开发需要一个临床前和临床测试的过程,在此过程中,我们的 产品候选人可能会失败。我们预计几年内不会有任何产品上市。我们目前没有产品 收入,可能无法成功地开发或商业化任何将产生产品或许可收入的产品。我们可能无法与在制造和销售治疗药物方面有经验的公司达成协议,而且,如果我们不能这样做,我们可能无法推销任何产品候选人。
截至2018年3月31日,我们的营运资本约为550万美元,股东权益约为750万美元。从我们于2002年11月成立至2011年4月8日与Novelos治疗公司的业务合并,以及其后至2017年12月31日,我们总共净亏损约8 430万美元。2017年12月31日终了年度的净亏损约为1 360万美元。我们可能永远无法实现盈利。
我们截至2017年12月31日的财务报表是在假定我们将继续作为持续经营的情况下编制的。审计我们2017年财务报表的独立注册公共会计事务所在其报告中列入了一段解释性段落,其中提到我们自成立以来的经常性亏损 ,并对我们能否继续作为持续经营企业表示严重怀疑。我们的财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而引起的任何调整。我们能否继续作为一个持续经营的企业,取决于我们能否获得更多的股本或债务融资,实现进一步的业务效率,减少开支,并最终产生收入。
我们依赖于合作外包业务 模型,与这些第三方合作者的中断可能会阻碍我们获得fda批准的能力,并延迟或损害任何产品的商业化。
我们正处于临床前和临床 试验阶段的产品开发和商业化。我们已停止生产,正在关闭位于我们公司总部的制造业务,并实施合作外包模式,以更有效地管理成本。我们将越来越多地依赖与第三方签订的利用其设施进行研究、开发和制造的合同。
我们聘请了探针开发中心 和商业化中心(“CPDC”),这是一个经验证的目前良好制造做法(“CGMPS”)组织,专门生产放射性药物,作为我们正在进行的研究和临床试验提供药物产品的独家来源,包括我们对CLR 131的第一阶段和第二阶段的研究。此外,通过与CPDC的关系,我们正在扩大第三阶段研究的容量 。我们完全依靠合同研究机构进行研究和开发。CPDC或其他合作者无法履行他们与我们的协议的要求,可能会延迟 或损害我们获得FDA批准并使我们的药物交付技术和产品商业化的能力。
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我们对第三方合作者 的依赖可能使我们面临无法直接监督这些各方活动的风险。此外,这些合作者,无论是外国的还是国内的,都可能遇到法规遵守方面的困难、机械关闭、雇员罢工或其他无法预见的行为,这些行为可能延误他们与我们达成的协议。如果任何这些合作者不及时或以商业上合理的条件提供所需的服务,就会大大拖延我们产品的开发和批准,增加我们的开支,并在实质上损害我们的业务、前景、财务状况和业务结果。
我们相信我们与第三方合作者有着良好的工作关系.然而,如果情况发生变化,我们可能被要求在短时间内搬迁这些活动 ,而且我们目前无法获得替代的设施,以便将我们的研究、开发、 和/或制造活动迁移到那里。建立或定位替代研究、开发和(或)制造 设施以开发我们的技术的成本和时间将是巨大的,将推迟获得林业发展局的批准和使我们的产品商业化。
此外,如果我们的产品被批准用于商业销售,我们将需要与我们现有的第三方合作者合作,以确保有足够的能力,或者请具有该能力的 额外方按照fda和其他监管要求商业化生产我们的产品。 不能保证我们将能够成功地建立任何这样的能力或确定合适的制造合作伙伴,以可接受的条件。
我们或我们的第三方合作者 已设置的控制措施,以确保遵守所有适用的法律和条例可能无效。
我们和我们的第三方合作者受联邦、州和地方有关危险材料和废物的储存、使用和处置的法律和法规的约束。目前或未来的法规可能会损害我们的研究、开发、制造和商业化努力。在我们位于威斯康星州麦迪逊的设施中,我们药品的研发、制造和管理涉及对危险材料的控制使用,包括化学品和放射性同位素等放射性材料的使用。我们认为,我们储存、使用和处置这些材料的安全程序符合联邦、州和地方条例规定的标准。然而,我们不能完全消除这些 材料的意外污染或伤害的风险。如果发生事故,我们将对造成的任何损失负责,这可能会超过我们的财政资源。我们目前维持保险范围,根据索赔的性质,最高限额为2 500 000美元,用于我们使用的危险材料所造成的 损害;但是,今后的索赔可能超过我们的承保范围。此外,我们没有污染清理和清除的保险。关于我们在威斯康星州麦迪逊的生产、研究和开发活动的关闭,我们目前正在与威斯康星州各机构合作,将我们制造商的 许可证和放射性材料许可证转换为只发放许可证。
由于任何原因,我们的第三方合作者 无法维持所需的许可证和许可证,将对我们的生产、研究和开发活动产生不利影响。此外,我们可能被要求赔偿第三方合作者因他们不遵守这些规定和/或法律而产生的某些责任。如果我们或第三方合作者不遵守这些条例和/或法律中的任何一项,就会产生一系列后果,包括中止或终止临床试验、不获得产品候选人的批准、限制我们的产品或制造工艺、从市场上撤回我们的产品 、巨额罚款、被排除在政府保健方案之外、或其他制裁或诉讼。
由于我们关闭了威斯康星州麦迪逊的生产业务,我们可能会招致意想不到的费用。
2018年1月,我们开始关闭位于威斯康星州麦迪逊的公司总部的生产业务,并于2018年终止了我们的制造部门员工。与这次关闭有关,我们负责退役活动。如果履行这些义务的实际费用超过这些估计费用,我们的财务状况和业务结果可能会受到不利影响。
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我们依靠少数可能随时终止他们在我们公司工作的关键人员,我们的成功将取决于我们是否有能力雇用更多合格的 人员。
我们的成功在很大程度上取决于我们的执行干事,包括我们的首席执行官詹姆斯·卡鲁索的继续服务。我们的管理层和 其他雇员可以在任何时候自愿终止他们在我们的工作,而且不能保证这些人将继续为我们提供服务。我们的成功将取决于我们吸引和留住其他高技能人才的能力。 我们可能根本无法及时征聘这些人员。失去关键人员的服务,或无法吸引和留住更多合格的人员,可能导致我们产品的开发或批准出现延误,失去销售和管理资源的转移。
我们不能保证我们的化合物在发展中的成功发展和商业化。
目前,我们的成功取决于以下一项或多项:成功研制CLR 131治疗血液或实体肿瘤 癌,包括多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤或实体肿瘤类型;开发新的PDC,特别是从我们的PDC计划开发的新的 产品,以及通过研究和开发我们的PDC制剂的进展;和/或商业化的 伙伴关系。
我们是一家生物制药公司,致力于癌症治疗药物的发现、开发和商业化。我们利用我们的PDC平台,专门针对癌细胞的治疗。PDC平台具有发现和开发下一代肿瘤靶向剂的潜力。PDC平台的特点包括与几乎任何分子连接的能力,靶向肿瘤有效载荷的 大幅度增加,以及针对所有肿瘤细胞的能力。因此,我们认为我们可以产生PDC来治疗范围广泛的癌症,有可能提高肿瘤药物有效载荷的治疗指数,在减少向健康细胞提供药物的同时提高或维持疗效,同时减少不良事件,并增加对癌细胞和癌症干细胞的传递。
我们提议的产品及其潜在的 应用处于临床和制造/工艺开发的早期阶段,面临各种风险和不确定因素,其中包括:
· | 未来的临床试验结果可能表明,我们的癌症靶向和传递技术是不能很好地耐受病人 的有效剂量或是无效的。 |
· | 未来的临床试验结果可能与迄今为止的测试结果不一致. |
· | 即使我们的癌症定位和运送技术被证明是安全和有效的,他们的目的,我们可能面临重大或不可预见的困难,以获得或制造足够的数量,以合理的价格或根本。 |
· | 我们是否有能力完成我们的癌症瞄准和交付技术的开发和商业化,以供其预期的用途,在很大程度上取决于我们是否有能力筹集足够的资金,或获得和维持有经验和有决心的合作伙伴,以协助我们获得临床和监管批准,并制造、销售和分销我们的产品。 |
· | 即使我们的癌症定位和交付技术得到了所有必要的监管机构、 和商业生产的批准,也无法保证我们的产品在市场上得到接受。 |
· | 我们的竞争对手可能开发出比我们自己更优越或更便宜的疗法或其他治疗方法,其结果是,我们的产品候选人,即使成功地开发、制造和批准了产品,也不可能产生足够的收入 来抵消我们产品候选产品的开发和制造成本。 |
如果我们在应对这些风险中的任何一种方面失败,或者由于其他原因我们无法成功地推进我们的癌症定位和运载技术的发展,我们的业务、前景、财务状况和业务结果可能会受到不利影响。
16 |
不完成我们的 技术的开发,不获得政府的批准,包括所需的林业发展局批准,或不遵守现行的政府条例,可能会防止、推迟或限制拟议产品的引进或销售,并导致无法实现收入或维持我们正在进行的 业务。
我们的研究和开发活动以及我们预定产品的制造和销售都受到美国和国外许多政府当局对安全、效能和质量的广泛管制。在获得FDA批准销售我们提出的产品之前, 我们必须证明我们的产品对将要治疗的疾病患者是安全有效的。药物的临床试验、生产和销售必须经过药物管理局和同等的外国监管机构的严格检验和批准。“联邦食品、药品和化妆品法”和其他联邦、州和外国法规和条例对药品和医疗器械的测试、制造、标签、广告、分销和推广施加了管理和影响。因此,临床试验和监管批准可能需要许多年才能完成,并需要大量财政、管理和其他资源的支出。
除了上述所需的法规批准外,为了在商业上可行,我们必须成功地研究、开发、制造、引进、销售 和销售我们的技术。这包括实现若干重要的发展里程碑,包括:
· | 为特定的医疗适应症提供每种特定药物的好处; |
· | 通过临床前和临床试验证明每种药物都是安全和有效的;以及 |
· | 证明我们已经建立了可行的fda cmp,能够扩大规模. |
实现这些 发展里程碑所需的时间框架可能是漫长和不确定的,我们可能无法成功地完成正在开发的任何预定 产品的这些里程碑。
除了前面讨论过的风险之外, 我们的技术还会受到发展风险的影响,其中包括:
· | 药物治疗和潜在治疗的科学方面迅速增长而产生的不确定性; |
· | 由于与癌症和其他疾病有关的各种潜在的替代疗法而产生的不确定性; 和 |
· | 与癌症和其他疾病治疗的开发和管理批准有关的费用和时间。 |
为了进行获得FDA批准才能销售产品所需的临床试验 ,必须获得FDA的批准才能进行这类临床试验。FDA可以在任何时候出于安全原因停止临床试验,或者因为我们或我们的临床研究人员 不遵守FDA进行临床试验的要求。如果我们的任何试验停止,我们将无法获得FDA的批准,除非我们能够解决FDA的关切。如果我们无法获得许可对一种产品进行临床试验,我们将无法从该产品在美国获得任何收入,因为未经FDA批准,在美国出售任何用于人体的药物都是非法的。
即使我们最终获得FDA批准,我们的任何产品,这些产品将受到广泛的正在进行的监管,包括管理生产,标签,包装,测试,配药,处方和采购配额,记录保存,报告,处理,装运和任何这类药物的处置条例。不取得和维持所需的注册或不遵守任何适用的条例,可能会进一步拖延或阻止我们的药物的开发和商业化,并使我们受到执法行动的制约。
临床试验涉及漫长而昂贵的 过程,结果不确定,早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。
为了获得我们产品候选产品商业化的监管批准,我们必须自费进行广泛的临床试验,以证明这些产品候选人的安全性和有效性。临床试验费用昂贵,可能需要许多年才能完成,其结果 是不确定的。在临床试验过程中,任何时候都可能发生故障。
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我们可能会遇到延迟临床测试的产品候选人 。我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始,是否需要重新设计,或者是否能如期完成 。临床试验可能因各种原因而推迟,包括拖延获得管理机构批准 开始试验,与预期地点就可接受的临床试验条件达成协议,获得机构审查委员会批准在预期地点进行试验,招募病人参加试验,或获得足够的临床试验材料供应。影响患者登记的因素很多,包括患者人数、患者与临床站点的距离、试验的资格标准、相互竞争的临床试验以及为我们正在调查的条件批准的新药物(br})。开处方的医生还必须决定使用我们的产品候选品,而不是现有的 类药物,这些药物已经确定了安全性和有效性,或者在临床试验中正在开发的其他药物。任何延迟完成我们的临床试验都会增加我们的成本,减缓我们的产品开发和批准过程,并推迟我们产生收入的能力。
此外,我们的产品候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果并不一定能预测后期临床试验的结果,在临床试验后期的产品候选人虽然通过初步临床试验取得了进展,但仍可能无法显示出预期的安全和有效特征。从我们的产品候选产品临床试验中收集的数据可能不足以支持 提交新药申请,也不足以在美国或其他地方获得监管机构的批准。由于与药品开发和监管审批有关的不确定性,我们无法确定是否或何时会有经批准的商品化产品 或实现销售或利润。
我们的临床试验可能无法证明我们的药物获得必要的监管批准所需的足够的药效水平,而我们建议的药物可能不被批准用于销售。
我们可能被要求暂停或停止临床试验,因为意外的副作用或其他安全风险,可能妨碍我们的产品候选批准。
由于多种原因,我们的临床试验可能在任何时候暂停。例如,我们可以自愿中止或终止我们的临床试验,如果在任何时候我们相信 对临床试验患者带来不可接受的风险。此外,监管机构如认为临床试验并非按照适用的规管规定进行,或认为对临床试验病人构成不可接受的安全风险,可随时下令暂时或永久停止我们的临床试验。
向 人提供任何产品候选品可能会产生不良副作用。这些副作用可能会中断、推迟或停止对我们的产品候选人 的临床试验,并可能导致FDA或其他监管机构拒绝进一步开发或批准我们的产品候选产品,用于任何或所有针对性的适应症。最终,我们的部分或全部产品候选人可能被证明是不安全的人类使用。此外,如果任何志愿者或病人由于参加我们的临床试验而遭受或似乎受到不利的健康影响,则 我们可能要承担重大责任。
我们希望依靠我们的专利和 专门的管制名称,如我们的产品候选品的孤儿药品分类,但监管药品的指定 可能不会赋予营销专门性或其他预期的商业利益。
我们希望为我们的产品候选人申请孤儿药品名称 或其他监管指定(快车道、突破、优先审查等)。 Orphan药品地位根据美国联邦食品、药品和化妆品法授予七年的营销专属权,并在欧洲对某一特定产品指定销售专用权长达十年。在美国,我们已被授予治疗多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤 和尤因肉瘤的药物名称,用于治疗多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和尤因肉瘤。虽然我们被授予了这一孤儿的称号,但如果没有我们的专利组合,我们将无法依靠它来排除其他公司生产或销售使用相同主要分子结构特征的产品。对于任何产品候选人,我们已经或将被授予孤儿 药物指定在一个特定的指示,有可能是另一家公司也持有孤儿药品指定的 同一产品候选人将得到营销批准,为相同的指示,在我们这样做之前。如果发生这种情况,我们的申请 在竞争公司的排他期届满之前,不得批准。即使我们是第一个获得营销授权的孤儿药物指示,在某些情况下,竞争产品 可能会被批准在七年的营销排他性期间相同的指示,例如后一个产品是 被证明是临床上优于孤儿产品或被认为是不同的产品与我们的。此外,七年的市场推广 排他性不会阻止竞争对手获得与我们相同的产品候选人的批准,因为我们的适应症不是我们被授予孤儿药品的,或者是其他的适应症,如果不是我们的专利组合,或者 在与我们的孤儿产品相同的适应症中使用其他类型的产品。此外,尽管孤儿药品名称 和排他性目前正在生效,FDA有权随时修改这一评估。
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FDA已将罕见的儿科疾病RPDD授予CLR 131,用于治疗神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤;然而,我们可能无法从这种指定中实现任何价值 。
我们的CLR 131化合物已被FDA指定用于治疗神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤。FDA定义了一种“罕见的儿科疾病” 是一种疾病,在美国,主要是18岁以下的人,影响不到20万人。根据FDA罕见的儿科疾病优先审查Voucher方案,在批准一项新的药物申请(“NDA”)或生物制剂 许可证申请(“BLA”)以治疗一种罕见的儿科疾病时,这类申请的赞助者将有 有资格获得一项罕见的儿科疾病优先审查Voucher,该程序可用于获得随后的NDA或 BLA的优先审查。没有任何保证,我们将收到一个罕见的儿科疾病优先审查Voucher,或它将导致一个更快的 开发过程,审查或批准后续的营销应用程序。此外,这一计划受到批评, 包括FDA,而且即使我们获得CLR 131的批准并有资格获得这种优先审查Voucher的资格, 该计划可能在批准时不再有效。此外,虽然优先权审查凭证可以出售或转让给第三方,但如果我们出售优先权审查券,就没有保证我们能够实现任何价值。
我们面临产品、临床和临床前责任风险,如果我们被起诉,这些风险可能造成巨大的财政负担。
我们的业务使我们面临潜在的产品责任和其他责任风险,这些风险是在药品的测试、制造和销售中固有的。此外,在我们的临床试验中使用我们或我们目前或潜在的合作者可能开发 并随后出售的药品,可能会使我们承担一部分或全部产品责任风险。虽然我们有一份保险单 ,包括每次发生最多5 000 000美元的保险,如果发生这种索赔,我们的保险总额为5 000 000美元,但不能保证我们的保险足以涵盖所有情况。此外,不能保证这种保险,或必要时的额外保险,或如果有的话,将以商业上合理的条件提供。此外,与我们有合作协议的现有和潜在合作伙伴,或我们未来的许可证持有人,可能不愿意赔偿我们这些类型的责任,也可能自己没有得到足够的保险或净值足以满足任何产品赔偿责任的要求。成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能对我们的业务、前景、财务状况和业务结果产生重大不利影响。
在市场上接受我们的产品 是不确定的,如果不能达到市场接受,将妨碍或延迟我们创造收入的能力。
我们未来的财务业绩,至少在一定程度上将取决于我们所提议的产品的引进和客户的接受程度。即使获得必要的监管机构批准销售,我们的产品也可能无法获得市场认可。市场接受程度将取决于一系列因素,其中包括:
· | 接受对我们正在开发的用途的营销要求的监管许可; |
· | 建立和展示我们技术的优势、安全性和有效性; |
· | 政府和第三方支付人的定价和报销政策,如保险公司、保健组织 和其他保健计划管理人; |
· | 吸引公司合作伙伴,包括制药公司,协助将我们的预期产品商业化;以及 |
· | 推销我们的产品。 |
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一般来说,医生、病人、付款人或医疗团体可能不愿意接受、使用或推荐我们的任何产品。如果我们无法获得监管机构的批准或按计划将我们的产品商品化和销售,我们可能无法达到任何市场接受或产生收入。
我们提出的产品的市场正在迅速变化和竞争,而其他人可能开发的新疗法、药物和治疗可能会削弱我们发展业务的能力或使我们具有竞争力。
制药和生物技术工业正在经历迅速和重大的技术变革。其他人的发展可能会使我们的技术和拟议的产品失去竞争力或过时,或者我们可能无法跟上技术发展或其他市场因素。来自制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他多样化进入该领域的技术竞争十分激烈,预计还会增加。这些实体中的大多数都比我们拥有更大的研究和发展能力和预算,以及更多的营销、制造、财政和管理资源。这些实体 代表着我们的重大竞争。大公司收购或投资竞争的制药或生物技术公司,可以增加竞争对手的财政、营销、制造和其他资源。
我们的资源有限,我们可能遇到管理、操作或技术方面的挑战,这些挑战是我们的活动和新技术所固有的。竞争对手已经或正在开发成为或将来可能成为竞争基础的技术。其中一些技术 可以达到与我们的技术相似的治疗效果,但通过不同的手段。我们的竞争对手可能开发出比我们预期的产品更有效的药物和药物输送技术,从而对我们构成严重的竞争威胁。
作为我们产品替代品的 疗法的潜在广泛接受可能限制市场对我们产品的接受,即使它们已经商业化。我们的许多有针对性的疾病和疾病也可以通过其他药物或药物输送技术来治疗。这些治疗可能是 广泛接受在医学界和有较长的历史使用。这些竞争性药物的既定使用,如果商业化,可能限制广泛接受我们的技术和产品的潜力。
我们可能面临第三方的诉讼,声称我们的产品侵犯了他们的知识产权,特别是因为医疗专利的有效性和广度经常存在很大的不确定性。
我们可能因我们的技术、产品或活动侵犯他人的知识产权或我们盗用他人的商业机密而受到第三方今后的诉讼。由于医疗技术专利所涵盖的索赔的有效性和范围以及商业秘密保护的范围和范围涉及复杂的法律和事实问题,而重要的法律原则尚未得到解决,这一风险进一步加剧。对我们提出的任何诉讼或索赔,不论是否有效,都可能造成大量费用,给我们的财政和管理资源造成重大压力,并损害我们的声誉。我们今后可能达成的许可证协议很可能要求我们支付与为这种 型诉讼辩护有关的费用。此外,知识产权诉讼或索赔可能迫使我们采取下列一项或多项措施:
· | 停止销售、合并或使用我们的任何技术和(或)产品,这些技术和(或)产品包含受到质疑的知识分子 财产,这将对我们创造收入的能力产生不利影响; |
· | 从被侵犯知识产权的持有人处获得许可,如果有的话,该许可可能代价高昂,或者可能无法以合理的条件获得 ;或 |
· | 重新设计我们的产品,这将是昂贵和耗时的。 |
20 |
如果我们不能充分保护或强制执行我们的知识产权或获得第三方专利的权利,我们可能失去宝贵的权利,经验减少的市场份额,假设任何,或引起昂贵的诉讼,以保护我们的知识产权。
我们获得专利许可、维护商业秘密保护以及在不侵犯他人所有权的情况下运作的能力对于正在开发的任何产品的商业化都是非常重要的。因此,在获得技术方面的任何干扰都可能大大推迟我们技术的发展。
生物技术公司和制药公司,例如我们的公司,对涉及许可协议的产品的专利地位常常是不确定的,涉及复杂的法律和事实问题。此外,在颁发 专利之前或在随后的法律程序中,可以大大减少专利申请中所要求的范围。因此,我们的专利申请和任何已颁发和许可的专利 可能不会提供保护免受竞争技术,或可能被认为无效,如果被质疑或规避。在 我们许可第三方专利的范围内,任何此类许可协议的早日终止将导致我们丧失使用所涵盖的专利的权利,这可能会严重拖延、抑制或消除我们根据许可专利开发和商业化化合物 的能力。我们的竞争对手也可以独立开发与我们类似的产品,或围绕我们设计或以其他方式规避颁发或授权给我们的专利。此外,一些外国的法律可能不像美国法律那样保护我们的所有权。
我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。虽然我们通常要求我们的雇员、顾问和合作者执行适当的保密和发明转让协议,但我们的竞争对手可以独立地开发基本等同的专有信息和技术,逆向工程我们的 信息和技术,或以其他方式获得我们的专有技术。我们可能无法有意义地保护我们在商业秘密、技术诀窍和其他非专利技术方面的权利。
我们可能不得不诉诸诉讼来保护我们对某些知识产权的权利,或确定我们的知识产权的范围、有效性或可执行性。执行或捍卫我们的权利将是昂贵的,可能导致我们的资源转移,并可能不会证明 成功。任何不执行或保护我们的权利的行为都可能使我们丧失能力,无法排除其他人使用我们的技术开发或销售相互竞争的产品。
与雇员和其他人签订的保密协议可能不足以防止泄露我们的商业机密和其他专有信息,也可能不足以保护我们的知识产权,这可能限制我们的竞争能力。
我们在研究和开发小分子药物的高技术领域开展业务,部分依靠商业秘密保护来保护我们专有的商业秘密和未专利的技术。然而,商业秘密是难以保护的,我们不能确定我们的竞争对手 不会单独开发相同或类似的技术。我们已采取步骤,包括与我们的雇员、顾问、外部科学合作者、赞助的研究人员和其他顾问签订保密协定,以保护我们的贸易秘密和未获专利的技术。这些协议一般要求另一方保密,不向第三方披露在该当事方与我们的关系过程中由该方开发或由我们向该方披露的所有机密信息。此外,我们通常从这些方面获得协议,即他们在向我们提供服务的过程中构想的发明将是我们的专有财产。然而,这些协议可能得不到遵守,也可能无法有效地将 知识产权转让给我们。强制要求一方非法获取并使用我们的商业秘密或技术, 是困难的、昂贵的和耗时的,其结果是不可预测的。此外,美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密或诀窍。不能获得或保持商业秘密保护可能会对我们的竞争地位产生不利影响.
我们可能会受到指控,称我们的雇员错误地使用或泄露了其前雇主的所谓商业秘密。
正如生物技术和制药业中常见的情况一样,我们雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人,包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。虽然目前并没有针对我们的索偿要求,但我们可能会被指我们,或这些雇员,在无意中使用或披露其前雇主的商业机密或其他专有资料,或无意中或以其他方式披露该等雇员的商业机密或其他专有资料。为了对这些索赔进行辩护,可能需要进行诉讼。即使我们成功地为这些索赔辩护,诉讼也可能导致大量费用,并分散管理层的注意力。
21 |
由于营销、销售、分销等方面的不断变化,我们在销售建议的产品、发展直接销售组织或与第三方建立关系方面可能失败。
我们还没有为我们的建议产品建立市场营销、销售或分销能力。在我们提议的产品在开发 进程中进一步发展之前,我们不会为这项工作投入任何有意义的时间和资源。在适当的时候,我们将确定 我们将发展我们自己的销售和营销能力,还是与第三方签订销售我们的产品的协议。
我们在开发、培训或管理一支销售队伍方面的经验有限。如果我们选择建立一支直接销售队伍,我们在发展、培训和管理这样一个组织时可能会花费大量的额外费用。我们可能根本无法在符合成本效益的基础上建立一支销售队伍或 。此外,我们将与许多其他公司竞争,这些公司目前拥有广泛的营销和销售业务。我们的营销和销售工作可能无法与这些其他公司竞争。如果有的话,我们可能无法在符合成本效益或及时的基础上建立一个充分的销售和营销组织。
如果我们选择与 第三方签订销售我们提议的产品的协议,我们可能无法在商业 合理的基础上建立或维持第三方关系,如果有的话。此外,这些第三方可能与我们的竞争对手有类似或更牢固的关系。
我们可能无法聘请合格的分销商。 即使聘用,这些分销商可能:
· | 未能充分推销我们的产品; |
· | 未能履行对我们的财务或合同义务; |
· | 提供、设计、制造或推广竞争产品;或 |
· | 在很少或没有通知的情况下停止操作。 |
如果我们不能开发销售、营销和分销渠道,我们将经历产品销售的延误和成本的增加,这将对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。
如果我们不能使医生相信我们的预期产品的好处,我们可能会招致延误或额外费用,我们试图建立市场接受。
要在癌症诊断和治疗的目标市场上使用我们的产品,可能需要医生了解这些产品及其预期的效益,这样一种教育过程的时间和费用可能很大。无法成功地实施这一医师教育过程可能会对我们所建议的产品的市场接受产生不利影响。我们可能无法教育医生,在足够的 数量,及时的方式,我们打算提出的产品,以实现我们的营销计划和产品的接受。在医生教育方面的任何延迟都可能会在实质上推迟或减少对我们建议的产品的需求。此外,我们可能会花费大量的 资金在医生教育之前,我们的建议产品被创造任何接受或需求,如果有的话。
如果我们产品的用户无法从第三方付费者那里获得 足够的补偿,或者如果采取了额外的医疗改革措施,这可能会阻碍或阻止我们的产品候选者的商业成功。
政府和保险公司、保健组织和其他医疗费用支付者继续努力控制或减少保健费用,可能会对我们产生未来收入和实现盈利的能力产生不利影响,包括限制我们的潜在客户、供应商和合作伙伴的未来收入和盈利能力。例如,在某些外国市场,处方药的定价或盈利能力受政府控制。美国政府正在实施医疗改革,其他政府也对推行医疗改革表现出了极大的兴趣。政府采取的任何改革措施都可能对美国或国际上医疗产品和服务的定价以及政府机构或其他第三方支付方的偿还额产生不利影响。美国和外国政府、保险公司、 管理的护理机构和其他医疗服务付款人为控制或降低医疗费用而继续努力,如果我们成功地将产品商业化,可能会对我们为我们的产品定价的能力产生不利影响,这将对我们产生收入、实现和维持盈利的能力产生负面影响。
22 |
新的法律、条例和司法决定,或对现有法律、条例和决定的新解释,这些法律、条例和决定涉及医疗保健的可获得性、交付方法、保健产品和服务的付款,或保健产品和服务的销售、营销或定价,也可能限制我们的潜在收入,并可能要求我们修改我们的研究和开发方案。定价和报销环境可能会在未来发生变化,并因若干原因而变得更具挑战性,其中包括美国当前或未来的行政当局提出的政策、新的医疗保健立法或政府卫生行政部门面临的财政挑战。具体来说,无论是在美国还是在一些外国司法管辖区,都有许多立法和监管方面的建议,要求以可能影响我们销售产品的能力的方式改变医疗体系。在美国,联邦医疗保健政策的改革于2010年颁布,目前正在实施中。一些改革可能会降低我们产品候选人的偿还率,这将对我们的业务战略、业务和财务结果产生不利影响。我们使我们的产品商业化的能力部分将取决于政府当局、私营医疗保险公司和其他组织,例如保健组织(“保健组织”)在多大程度上获得对我们产品费用的适当补偿水平。第三方支付者正在越来越多地挑战医疗药品和服务的收费。此外,美国管理医疗的趋势和可能控制或显著影响医疗服务和药品购买的HMO 等组织的同时增长,以及关于改革医疗保健或改变政府保险计划的立法建议,都可能导致我们药品的价格降低或被拒绝。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施,以及任何医疗改革的效果,都可能严重损害我们盈利的能力。
在发生计算机系统故障或安全漏洞时,我们的业务和操作可能会受到严重影响。
尽管实施了安全措施,但我们的内部计算机系统,以及我们所依赖的第三方制造商、合同研究组织和其他第三方的计算机系统,很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信及电力故障的破坏。如果这样的事件发生并中断我们的业务, 就会对我们的业务造成实质性的破坏。例如,正在进行或计划进行的临床试验中的临床试验数据的丢失可能导致我们的监管审批工作出现延误,并大大增加我们收回或复制 数据的成本。如果任何干扰或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏,商业机密的丢失,机密或专有信息的不适当披露,包括受保护的健康信息 或雇员或前雇员的个人数据,无法获得我们的临床数据,或制造过程中断,我们可能会承担责任,我们的药物候选人的进一步发展可能会被推迟。我们还可能容易受到黑客的网络攻击、 或其他不法行为的攻击。这种对我们网络安全的破坏可能会损害我们的机密和财务信息,对我们的业务产生不利影响,或导致法律诉讼。此外,这些网络安全漏洞可能对我们造成名誉损害,可能导致市场价值下降,损害公众信任。
不维持有效的内部控制 可能会对我们满足报告要求的能力产生不利影响。
我们必须建立和维持对财务报告的适当内部控制。美国证券交易委员会根据2002年“萨班斯-奥克斯利法案”第404条通过的规则要求对财务报告的内部控制进行年度评估,并要求某些发行人证明由发行人的独立注册公共会计师事务所进行的这种评估。评估我们对财务报告的内部 控制是有效的标准是不断变化和复杂的,需要大量的文件和测试,如果这些标准得不到满足,可能需要补救。我们预计将招致大量费用,并将资源用于第404节的遵守情况 在持续的基础上。我们很难预测每年完成对财务报告的内部控制的有效性的评估将花费多长时间或代价,并弥补我们对财务报告的内部控制方面的任何缺陷。因此,我们可能无法及时完成评估和补救进程。此外,虽然我们的独立注册会计师事务所的证明要求目前不适用于我们,但今后我们可能会受到这些要求的制约,在完成对财务报告内部控制的任何改变方面,我们可能会遇到问题或拖延。
23 |
有效的内部控制是必要的,这样我们才能为我们的财务报告提供合理的保证,并有效地防止欺诈。不维持有效的内部控制可能会对我们的业务、前景、财务状况或业务结果的公开披露产生不利影响。此外,管理层对财务报告的内部控制的评估可能查明在我们对财务报告的内部控制中需要处理的弱点和条件,或可能引起投资者关切的其他事项。我们在财务报告方面的内部控制或管理层对财务报告的内部控制的评估(我们的业务 )和业务结果可能会受到损害,我们可能无法履行我们的报告义务,可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。
与权益证券有关的风险
我们过去曾收到纳斯达克(Nasdaq)关于不遵守其上市规则的通知,而在纳斯达克退市可能会影响我们普通股的价格和我们筹集资金的能力。
2016年1月21日,我们接到纳斯达克(Nasdaq)的通知,称其不遵守上市规则,要求我们的证券保持每股1美元的最低出价。根据通知前连续30个工作日的收盘价,我们不再满足这个 的要求。然而,“规则”还为我们提供了180个日历日的期限,以便恢复遵守。2016年3月4日, 我们实行了反向股票分割,比例为1比10,除其他外,导致投标价格上涨,足以使我们重新遵守最低投标价格要求。2016年3月21日,纳斯达克通知我们,我们重新遵守了最低投标价格要求。
2015年8月14日,我们收到纳斯达克(Nasdaq)发出的不遵守其持续上市规则的通知,即截至2015年6月30日,我们股东的股本为2,373,371美元,正如我们在截至该季度的10-Q表格中所报告的,低于最低250万美元。由于未能达到持续的 遵守标准,我们的普通股将被除名。我们向纳斯达克提交了一份恢复合规的计划,该计划得到了纳斯达克的批准,该计划要求在2016年2月10日前完成多项行动,包括向证交会提交一份登记声明( ),以便进行承销的公开发行股票和完成这一发行。登记声明是及时提交的;但是,我们没有在预期日期之前完成报价。纳斯达克于2016年2月11日发布了第二份违约通知,我们对此提出了上诉。在2016年3月31日的听证会上,我们请求并随后批准延长交易时间 ,以使我们能够恢复合规,并报告同样的情况。2016年4月20日,我们结束了一次承销发行( ),而在2016年5月16日,纳斯达克发布了一项裁定,即我们已经证明我们遵守了在纳斯达克资本市场(Nasdaq Capital Market)继续上市的所有要求,因此,上市资格问题也就结束了。
我们没有收到任何其他关于不遵守纳斯达克上市规则的通知。然而,任何未来不遵守纳斯达克上市规则的行为以及由此导致的从纳斯达克退市将降低我们普通股的可见度、流动性和价格,并可能限制我们今后筹集资金的能力。
我们的股票价格经历了价格波动。
我们不能保证我们普通股的市场价格将保持在目前的水平,市场价格的下降可能给投资者造成巨大的损失。我们的普通股的市场价格可能受到下列一个或多个因素的显著影响:
· | 与生物制药部门或我们自己的业务或前景有关的公告或新闻稿; |
· | 影响我们或一般医疗行业的法规、立法或其他发展; |
· | 受限制证券持有人根据有效的登记声明或豁免登记而出售的证券; |
24 |
· | 生物制药公司、医疗保健行业和股票市场的具体市场条件;以及 |
· | 我们维持在纳斯达克交易所上市的能力。 |
由于增发普通股、可转换证券、认股权证或期权,我们的普通股可进一步稀释为 。
过去,为了筹集资金,我们发行了普通股、可转换证券(如可转换优先股和票据)和认股权证。我们还颁发了 股本作为补偿服务和奖励薪酬,我们的雇员和董事。我们保留了普通股 的股份,以便在行使其中某些证券时发行,并可能在今后增加为这些目的而保留的股份 。我们发行更多的普通股、可转换证券、期权和认股权证,可能会稀释我们的普通股,影响我们股东的权利,降低我们普通股的市场价格,导致调整未偿还认股权证的行使价格(导致这些证券可以按情况行使更多的我们普通股的股份),或使我们有义务向我们的某些股东发行更多的普通股。
我们的注册证书、副法规和特拉华州法律的规定可能会使收购我们或改变我们的管理更加困难。
我们的公司注册证书和附则的某些规定可能会阻止、延迟或阻止股东 可能认为有利的合并、收购或其他控制变化,包括投资者可能因其股票而获得溢价的交易。这些规定还可限制投资者今后愿意支付的普通股或认股权证的价格,从而压低我们普通股的市场价格。希望参与这些交易的股东可能没有机会参与这些交易。
此外,这些规定可防止或挫败我们的股东企图更换或撤换我们的管理层。这些规定:
· | 规定将董事会分成三个类别,尽可能大小与交错 相等。任期三年,进一步限制董事的免职和填补空缺; |
· | 授权我们的董事会未经股东批准发行空白支票优先股,如果发行,可作为“毒药 丸”运作,以稀释潜在敌对收购者的股票所有权,以防止未经我方 董事会批准的收购; |
· | 要求股东诉讼必须在正式召开的股东大会上进行,并通过书面 同意禁止股东采取行动; |
· | 对我们董事会的股东提名或可在股东会议上采取行动的股东提案确立预先通知要求; |
· | 限制谁可以召集股东会议;以及 |
· | 要求持有我们股本中75%的流通股的持有人有权投票,以便修改公司证书和附则中的某些规定。 |
此外,由于我们是在特拉华州注册的 公司,我们受“特拉华普通公司法”第203节的规定管辖,除非符合某些 标准,否则可禁止大股东,特别是持有15%或15%以上我们未清有表决权股票的股东,在规定的时间内合并或与我们合并。
我们过去没有支付红利, 不要指望在可预见的将来分红。任何投资回报都可能以我们普通股的价值为限。
我们的普通股没有支付现金红利。我们不期望在不久的将来支付现金红利。股息的支付将取决于我们当时的盈利能力、可用于这些红利的现金以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。如果我们不支付股息,我们的普通股可能不那么值钱,因为只有当我们的股票价格上涨时,投资者的投资才会有回报。
25 |
与此次发行相关的风险
我们的管理团队将有立即和广泛的酌处权的使用净收益从这个产品,你可能不同意我们使用净收益。
本次发行的净收益将立即提供给我们的管理层,供其酌情使用。我们目前打算利用这一提议的净收益 资助我们的研究和开发活动、一般的公司用途,并可能用于收购其他公司、 产品或技术,尽管目前没有考虑进行这种收购。见“收益的使用”。我们没有为上述任何目的分配这一提议的净收益的具体数额。因此,我们的管理部门将有很大的酌处权和灵活性,以适用这一提议的净收益。您将依赖我们管理层对这些净收益的使用所作的判断,您将没有机会在您的投资决策中评估这些收益是否被适当使用。净收益有可能投资于 ,这种方式不会给我们或我们的股东带来任何有利的回报。如果我们的管理部门不能有效地使用这些资金,可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大的不利影响。
您将经历立即和大量的 稀释结果,并可能在未来经历更多的稀释。
您将招致立即和大量的 稀释作为这一供应的结果。在以发行方式出售证券后,以每股及认股权证每股4.00元的公开发行价发售,扣除承销商的折扣及佣金及我们须支付的其他估计发行费用后,投资者可预期在不行使认股权证的情况下,每股可立即稀释0.44元或11%,而公开发行价格为每股4.00元及认股权证。此外,在过去, 我们发行期权和认股权证购买普通股。在这些选项最终被行使的范围内,您将保持未来的稀释。
你可能会经历未来稀释的结果,作为未来的股票发行 。
为了筹集更多的资本,在未来,我们可以提供更多的普通股或其他可转换为或可兑换的证券,其价格可能与本次发行的价格不同。我们可以低于投资者所付价格的价格出售任何其他发行的股票或其他证券,将来购买股票或其他证券的投资者可以享有优于现有股东的权利。在未来的交易中,我们出售额外普通股 或可转换为普通股的证券的价格可能高于或低于投资者在本次发行中支付的价格。
在此发行的认股权证 可能没有任何价值。
每个认股权证的行使价格等于4.00美元,并将在其首次成为 可行使之日的五年纪念日到期。如在行使认股权证期间,我们的普通股价格不超过认股权证的行使价格,则认股权证可能没有任何价值。
在持有人行使我们普通股股份的认股权证之前,认股权证并不赋予持有人作为普通股持有人的任何权利。
除非你在行使你的认股权证时获得我们普通股的股份,否则认股权证不会给予你任何作为普通股东的权利。当您行使您的 认股权证,您将有权行使共同股东的权利,只对事项的记录日期发生 在行使日期或之后。
26 |
认股权证受制于发行人 的要求。
(I)连续三十个交易日或量度期的成交量加权平均价格,如在首次行使日期后的任何时间超过行使价格的300%(但须就正向及反向股票分拆、资本重组、股票股息及类似于首次行使日期后的 调整),(Ii)该等量度期的平均每日成交量超逾每天400,000元,及(Iii)权证持有人不在此限。管有由公司 或其附属公司提供的任何重要的非公开资料,则公司可在该量度期结束后的一个交易日内,要求取消尚未交付行使通知的认股权证的全部或任何部分,以换取相等于每股 认股权证0.001元的代价。公司要求认股权证的权利应根据当时尚未执行的 认股权证在持有人之间按比例行使。您可能无法将从呼叫中获得的收益再投资于一项投资,其回报与如果不调用这些权证所获得的回报 一样高。
没有公开市场的 认股权证或我们提供的优先股在这次发行。
这次发行的认股权证或优先股没有固定的公开交易市场,我们不期望市场发展。此外, 我们不打算在任何国家证券交易所或包括纳斯达克资本市场在内的其他国家公认的交易系统上市认股权证或优先股。如果没有活跃的市场,认股权证和优先股的流动性就会受到限制。
27 |
收益的使用
根据普通股和认股权证的公开发行价格 $4.00,我们估计,出售我们所出售的证券的净收益为1,440万美元,不行使超额分配期权,扣除承保折扣和佣金并估计提供费用后,净收入约为1,300万美元。此外,如果根据本招股说明书提供的所有认股权证都以现金全额行使,我们将获得大约1 440万美元的现金。
我们希望使用从这次发行中收到的任何收益如下:
· | 研究和开发活动,包括进一步开发CLR 131,以及我们的PDC 平台的研究进展,包括产品候选,CLR 1700,CLR 1800,CLR 1900,CLR 2000,CLR 2100,CLR 2200系列。 |
· | 一般的公司目的,例如购置人力资源以支持组织的优先事项、一般和行政开支、资本支出、周转资本、偿还债务、起诉和维护我们的知识产权,以及对补充我们业务的技术、产品或合作的潜在投资。 |
即使我们把所有的证券都出售给这一产品,将来我们仍然需要获得额外的资金,以便通过监管审批程序为这些产品候选人 提供充分的资金。我们可以通过公共或私人股本或债务发行或其他来源,包括与公司伙伴的合作或其他安排,以及通过政府赠款和合同,寻求这种额外的融资。虽然我们目前预计我们将使用上述提供的 净收益,但在某些情况下可能需要重新分配资金。我们实际支出的数额和时间将取决于许多因素,包括我们的发展和商业化努力的进展,我们临床研究的进展,无论我们是否进行战略合作或伙伴关系,以及我们的业务费用和支出。因此,我们的管理层将有很大的灵活性,在应用净收入的这一提供。
药物开发的成本和时间,特别是进行临床研究的管制批准,都是高度不确定的,有很大的风险,而且可能经常发生变化。因此,我们可以改变对这些收益的使用分配,这是由于意外情况,例如我们的临床研究和其他发展活动的进展和结果,合作的建立,我们的制造要求, 以及管制或竞争的发展。
在上述净收益应用之前,我们可以将收益投资于美国政府或其他证券的短期、投资级、有息证券或担保的 义务。
28 |
资本化
下表列出截至2018年3月31日的现金 和现金等价物及资本化情况:
· | 以实际情况计算;及 |
· | 在形式上,在扣除估计的承保折扣和佣金及估计的发行费用后,按每股普通股和E系列证每股4.00美元的合并公开发行价格进行调整,以落实在此发行所提供的证券。 |
您应该结合我们的财务报表和本招股说明书中引用的这些财务报表的附注来考虑此表。
截至2018年3月31日 | ||||||||
(未经审计) | ||||||||
支持Forma, | ||||||||
实际 | 作为调整 | |||||||
现金和现金等价物 | $ | 6,820,163 | $ | 19,809,227 | ||||
递延租金 | 88,964 | 88,964 | ||||||
资本租赁债务 | 4,521 | 4,521 | ||||||
债务总额 | 93,485 | 93,485 | ||||||
股东权益: | ||||||||
优先股,每股面值0.00001美元: | ||||||||
核定7 000股;实际11.5股;形式1 125.5股 | 637,017 | 637,017 | ||||||
普通股,每股面值0.00001美元: | ||||||||
核准80 000 000股;实际1 710 167股;形式2 525 167股 | 17 | 25 | ||||||
额外已付资本 | 94,640,182 | 107,629,238 | ||||||
累积赤字 | (87,825,139 | ) | (87,825,139 | ) | ||||
股东权益总额 | 7,452,077 | 20,441,141 | ||||||
总资本化 | $ | 7,545,562 | $ | 20,534,626 |
上文所列信息假定承保人不行使其超额配售选择权,并排除截至该日期的下列情况:
· | 在行使发放给雇员、 董事和顾问的未偿股票期权时可发行的50,939股普通股; |
· | (A)在2019年8月20日至2024年10月14日期间届满的未发行认股权证下保留供发行的增发普通股1,178,747股,行使价格为每股15元至468.00元;及 |
· | 6,385,000股普通股,可在转换系列股票后发行c优先股和行使在本次发行的E系列认股权证。 |
29 |
普通股市场
我们的普通股在纳斯达克资本市场上以CLRB 代码报价。
下表为所示 期提供了纳斯达克报告的我们普通股的日内销售价格的高低。历史股票价格已作了调整,使我们的普通股在2018年7月26日营业结束时实行1/10反向分割:
高 | 低层 | |||||||
2018: | ||||||||
第三季(至2018年7月26日) | $ | 12.76 | $ | 5.20 | ||||
第二季度 | 12.90 | 6.10 | ||||||
第一季度 | 14.40 | 10.60 | ||||||
2017: | ||||||||
第四季度 | 20.40 | 10.80 | ||||||
第三季度 | 20.60 | 14.00 | ||||||
第二季度 | 23.40 | 15.00 | ||||||
第一季度 | 30.70 | 12.10 | ||||||
2016: | ||||||||
第四季度 | 29.10 | 11.20 | ||||||
第三季度 | 35.70 | 20.60 | ||||||
第二季度 | 50.50 | 10.00 | ||||||
第一季度 | 123.00 | 32.50 |
2018年7月26日,共有294人持有我们普通股的记录。这个数字不包括持有股票的股东,这些股东的股票是以“代名人” 或“Street”的名义持有的。
我们没有对我们的普通股申报或支付任何现金红利,也不期望在可预见的将来宣布或支付任何现金红利。目前,我们预计 将保留未来的收入,如果有的话,为我们的业务的持续发展。
我们的转让代理和登记人是美国股票转让和信托公司,电话:6201 15TH纽约布鲁克林大道11219号。
30 |
稀释
截至2018年3月31日,我们的有形帐面净值约为590万美元,即根据1 710 167股流通股计算的普通股每股3.45美元。每股有形净资产 的账面价值是通过将普通股的流通股数除以我们的有形帐面净值 确定的,这是我们的有形资产总额减去负债总额,不包括该日衍生负债132 000美元。
在以普通股每股4.00美元的公开发行价格出售本次发行中的 证券后,假设将C系列优先股的所有 股份转换为普通股,但不包括承销商超额分配 期权的行使,在扣除我们应支付的承销折扣和佣金及其他估计发行费用后,我们调整后的 有形帐面价值按2018年3月31日,将约为1,890万美元,即每股3.56美元。这意味着对我们现有股东而言,有形账面净值立即增加约0.11美元,对在发行中购买证券的投资者则立即稀释每股0.44美元。
下表说明了向在发行中购买证券的投资者稀释股票的情况:
普通股每股公开发行价格 | $ | 4.00 | ||||||
截至2018年3月31日每股有形帐面净值 | $ | 3.45 | ||||||
由于向投资者出售证券而导致每股收益增加 | $ | 0.11 | ||||||
发行后每股调整后的实际账面价值 | $ | 3.56 | ||||||
在本次发行中向投资者稀释每股股份 | $ | 0.44 |
上述说明并未反映行使未清期权或认股权证购买我们普通股股份的潜在稀释作用。上述说明 也没有反映发行中出售的认股权证的行使所造成的稀释。
上述资料基于截至2018年3月31日已发行的1,710,167股普通股,截至该日不包括:
· | 在行使发放给雇员、 董事和顾问的未偿股票期权时可发行的50,939股普通股; |
· | (A)在2019年8月20日至2024年10月14日期间届满的未发行认股权证下保留供发行的增发普通股1,178,747股,行使价格为每股15元至468.00元;及 |
· | 在行使E系列认股权证时可能发行的3,600,000股普通股在这次发行中发行。 |
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商业
业务概况
我们是一家临床阶段的生物制药公司,致力于癌症治疗药物的发现、开发和商业化。我们的核心目标是利用我们专有的磷脂药物结合物。TM(“PDC”)TM“)向 交付平台,开发专门针对癌细胞的PDC,通过减少非目标 效应,提供更好的疗效和安全性。PDC平台具有发现和开发下一代癌症靶向 疗法的潜力,我们计划通过研究和开发合作,独立开发PDC。
我们的首席PDC候选,CLR 131,提供 靶向传递细胞毒性(细胞杀伤)放射性同位素碘131。CLR 131在复发或难治性的 (“R/R”)多发性骨髓瘤(“R/RMM”)和一系列其他B细胞恶性肿瘤的第2期研究中,第1期临床研究(R/RMM)为R/RMM。我们目前正在为儿童实体肿瘤和淋巴瘤开展第一阶段研究,并计划在威斯康星麦迪逊大学开展第二阶段的CLR 131与头颈癌的外束辐射(“HNC”)的第一阶段研究。我们的管道还包括两个临床前PDC化疗计划,CLR 1700和1900。CLR 1700具有 a Burton‘s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的有效载量,是治疗血液癌的靶点,而CLR 1900正被用于有效抑制有丝分裂(细胞分裂)的实体肿瘤,这是一种有效的细胞凋亡途径 。
我们已经利用我们的PDC平台建立了 三个具有四个独特的有效载荷和行动机制的主动协作。通过研究和开发合作, 我们的战略是创造短期资本,补充内部资源,获取新分子或有效载荷,加速 产品候选开发,并扩大我们的专有和合作产品管道。
我们的PDC平台提供多种肿瘤有效载荷的选择性传递给癌细胞,无论是血液病性肿瘤还是实体性肿瘤,原发肿瘤,还是转移性肿瘤和肿瘤干细胞。我们的PDC平台利用所有肿瘤细胞类型 在肿瘤“周期”的所有阶段使用的代谢途径。这使得PDC分子能够进入肿瘤细胞的胞内间隔,并使PDC随着时间的推移继续积累,从而提高了药物的疗效。PDC平台的进入机制 不依赖于其他目标传递平台所要求的特定细胞表面表位或抗原。特定的 细胞表面表位在细胞表面上数量有限,在结合时会发生内化和循环,而不是存在于特定癌症类型的所有肿瘤细胞上。这意味着肿瘤细胞的亚群将永远存在。此外,对于进入机制所提供的好处,PDC提供了以多种方式与 分子结合的潜在优势,从而增加了通过PDC选择性传递的分子类型。
PDC平台的特点包括与几乎任何分子连接的能力 ,提供了靶向肿瘤有效载荷传递量的显著增加,以及靶向 所有肿瘤细胞的能力。因此,我们相信,我们可以产生PDC,以治疗范围广泛的癌症,有可能提高肿瘤药物有效载荷的治疗指数,提高或维持疗效,同时通过尽量减少药物 向健康细胞的传递,增加对癌细胞和癌症干细胞的传递,从而减少不良事件。
我们采用了一种药物发现和开发方法,使我们能够有效地设计、研究和推进候选药物。我们的迭代过程使我们能够快速地 和系统地产生多代递增改进的目标药物候选。
临床管道
CLR 131是一种小分子、靶向放射治疗的PDC,旨在直接和选择性地将细胞毒性辐射传递给癌细胞和肿瘤干细胞。CLR 131是我们领先的治疗性PDC的候选产品,目前正在第二阶段和第一阶段的临床研究中进行评估。2014年3月,FDA接受了调查新药(“IND”)的申请。第二阶段的研究正在评估CLR 131作为治疗R/RMM的一种潜在的 疗法,并于2017年11月启动。这项研究的主要目的是评估该化合物的疗效 在广泛的血液学癌症。第一阶段的研究正在评估该化合物在R/RMM患者中的安全性和耐受性,并于2015年4月启动。这项临床研究是一个标准的三倍三剂量提升安全性.多发性骨髓瘤是一种不可治愈的浆细胞癌,是第二常见的血液病。这种癌症类型被选择用于临床、调节和商业理据,包括多发性骨髓瘤的高度放射敏感性和在复发/难治性情况下持续未满足的医疗需要,并已被FDA根据“孤儿药物法”中目前的 定义确定为一种罕见的疾病。第一阶段研究的主要目的是评估该化合物在R/RMM患者中的安全性和耐受性。次要目标包括评估替代疗效指标(包括M蛋白、游离轻链(“FLC”)、无进展生存(“PFS”)和总体生存率 (“OS”)来评价治疗活动。
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2014年12月,食品和药物管理局授予用于治疗多发性骨髓瘤的CLR 131孤儿药物指定{Br}。2018年3月,FDA批准CLR 131的孤儿药物用于神经母细胞瘤的 治疗,FDA随后授予CLR 131的RPDD。2018年5月,FDA授予用于治疗横纹肌肉瘤的CLR 131的孤儿药物 ,FDA随后为CLR 131授予RPDD。2018年7月,美国食品药品管理局(FDA)批准了CLR 131的孤儿药物,用于治疗尤因肉瘤。食品和药物管理局先前接受了我们的Ind 申请进行第一阶段开放标签、剂量升级研究,以评估一次静脉注射CLR 131对多达30名患有神经母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)和恶性脑瘤的儿童和青少年的安全性和耐受性。我们目前正在开展一项第一阶段的临床研究,评估CLR 131治疗儿童尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、高级别胶质瘤和 淋巴瘤的潜力。
R/R选择B细胞肿瘤患者的第2期研究
2016年7月,我们获得国家癌症研究所快速小企业创新研究赠款200万美元,以进一步推进CLR 131的临床开发。 基金正在支持2017年3月开始的第二阶段研究,以确定CLR 131在R/RMM和其他未满足临床需要的利基血液恶性肿瘤中的临床益处。这些利基性血液恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。这项研究将在大约10个美国顶级癌症中心对孤儿指定的复发或难治性血液病患者进行。 这项研究的主要终点是临床效益反应,在单一的25.0 mci/m以下增加PFS、中位OS和其他疗效标记物 。2CLR 131剂量,可选择第二个25.0MCI/m2剂量约75-180天后。
R/R多发性骨髓瘤的一期研究
CLR 131与地塞米松联合使用蛋白酶体抑制剂 和免疫调节剂治疗后,目前正在成人R/RMM患者的第一阶段试验中进行研究。所有患者都接受了严格的预处理。到目前为止,已经检查了四个剂量组:12.5毫微升/米。2, 18.75 mCi/m2,25 MCI/m2,以及31.25毫升/米2每周加用地塞米松40 mg,给药18例,由独立的数据监测委员会确定所有四个剂量水平都是安全和耐受性的。在第一组的5例患者中,有4例获得了稳定的疾病(1例在给药后第15天进展, 被取消研究)。在第二组的五名病人中,有四名取得了稳定的疾病(一名 病人在服药后第41天进展,并被停止研究)。4例患者被纳入第三组,所有患者均获得稳定的疾病。2017年9月,公布了第4组的结果,结果显示每30分钟注入31.25mCi/m2在CLR中,131是安全和耐受性较好的三名患者在队列中。此外,所有 三名患者都经历了临床受益,其中一名病人达到部分反应(“PR”)。我们正在通过包括M蛋白和FLC在内的疗效指标监测 反应率。国际骨髓瘤工作组将 PR定义为FLC水平的下降幅度大于或等于50%(对于M蛋白无法测量的患者)或减少50%的 M蛋白。发生PR的患者FLC减少82%。该病人未产生M蛋白,曾接受7种治疗方案,包括放射治疗、干细胞移植和多种三联疗法,包括一种未耐受性的 daratumumab治疗。1例病情稳定的患者M蛋白下降44%。我们最近将第1a期临床数据(单次CLR 131剂量)转换为集合数据,以显示结果 迄今的总体表现,因为合并数据更可能反映更大的2/3期临床研究。这是有益的,因为它是对所有数据的 汇编,结果是N为15,这给了数据更多的权重和成熟感,而不是对每个N为3-4的单个队列报告 。截至2018年2月,前四个队列 的初步汇总OS数据为15.0个月。
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基于迄今所观察到的安全性以及各种 功效信号,包括M蛋白和FLC的减少以及我们尚未达到中位OS的事实,我们修改了 协议以开始第二部分和第5组,其主要目标是确定CLR 131的最佳剂量范围。 Cohort 5正在积极登记,并应在2018年第二季度结束前完成。在这个队列中,我们平分31.25 mci/m2剂量分为两次30分钟的15.625 mci/m输注。2每一次大约间隔一周。
R/R患儿选择实体瘤、淋巴瘤和恶性脑肿瘤的第一阶段研究
2017年12月14日,我们向FDA肿瘤科提交了一份IND申请,要求对儿童和青少年的CLR 131进行第一阶段的研究。CLR 131的第一阶段临床试验是一项开放的、连续的、剂量递增的研究,目的是评估单次静脉注射CLR 131对多达30名儿童和青少年患神经母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)和恶性脑肿瘤的安全性和耐受性。该研究的次要目标是确定建议的CLR 131第二阶段剂量,并确定CLR 131在儿童和青少年中的初步抗肿瘤活性(治疗反应)。2018年3月,FDA授予CLR 131孤儿药物,用于治疗神经母细胞瘤;2018年5月,FDA授予CLR 131孤儿药物,用于治疗横纹肌肉瘤;2018年7月,FDA授予CLR 131孤儿药物,用于治疗Ewing‘s肉瘤,均为罕见的儿童癌症。神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤。 我们目前正在开始一项第一阶段的临床研究,评估CLR 131的潜在治疗儿童病人的 尤因肉瘤,横纹肌肉瘤,骨肉瘤,神经母细胞瘤,高级别胶质瘤和淋巴瘤。
这项研究将由威斯康星大学Carbone癌症中心(UWCCC)的儿科肿瘤学家和核医学/放射学小组发起。UWCCC的研究人员已经证实了CLR 131和其他荧光标记的PDC在广泛的儿童实体癌细胞系上的摄取,包括尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、儿童脑瘤(如高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和非典型类横纹肌样肿瘤)。在小鼠神经母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤的移植模型中,CLR 131对肿瘤的生长和存活有显著的促进作用。
R/R头颈部肿瘤的一期研究
2016年8月,UWCCC获得了国家癌症研究所为期五年的专门研究项目,以改善头部癌和颈部癌患者的治疗和预后。HNC是世界上第六大最常见的癌症,每年在美国大约有56,000名新确诊的患者。作为这项研究的一个关键组成部分,UWCCC的研究人员将在各种动物HNC模型 上测试CLR 131,并开始对复发的 HNC患者进行第一次结合CLR 131和外束辐射的人体临床试验。UWCCC目前预计将在2018年下半年开始这项临床试验。
临床前管道
· | CLR 1700系列是一个内部开发的PDC程序,利用有效载荷抑制BTK,并被设计用于治疗范围广泛的血液病癌症。有效载荷提供了进一步的特异性,通过靶向于血液学癌中的一条途径,即与正常组织相比, 显著升高。我们认为,这一额外的靶向水平将使我们能够提供一种新的药物候选人,有能力显著改善患者的结果。利用我们的迭代发现和筛选 过程,我们能够加快该程序的开发。 |
· | CLR 1800系列是与Pierre Fabre合作的PDC项目,于2015年12月开始实施,并于2017年10月扩展。皮埃尔·法布雷是法国第三大制药公司,拥有广泛的肿瘤学研究和发展基础设施。合作的目的是利用Cellectar在共轭、连接剂 化学和磷脂醚化学方面的专长,共同设计使用Pierre Fabre化学疗法的PDC库。新开发的PDC可以通过我们的专有磷脂醚传递平台提供的靶向 传递到癌细胞,从而增强治疗指标,以达到其他高强度、非靶向的有效载荷。已经取得了重大进展, 包括在动物模型中显示出更好的耐受性,并且该计划继续迅速发展,许多PDC分子 正在被评估以供候选选择和进展到IND扶持研究。 |
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· | CLR 1900系列是一种内部开发的专用PDC程序,利用一种新的小分子细胞毒性化合物作为 的有效载荷。有效载荷抑制有丝分裂(细胞分裂),并针对一个关键途径,以抑制快速分裂细胞 ,导致凋亡。我们相信,这一计划可以产生一个产品的候选选择,以选择实体肿瘤。目前, 该项目正在早期临床前发展。 |
· | CLR 2000系列是我们于2017年7月进入的与AvicenaOncology(简称Avicenna)合作的PDC项目。Avicenna 是抗体药物结合物(ADC)的主要显影剂。该研究合作的目的是设计和开发一系列的PDC,利用Avicenna公司专有的细胞毒性有效载荷。虽然Avicenna是ADC的主要开发人员,但寻求这种合作是为了克服与ADC有关的许多挑战,包括与特定细胞表面表位的 靶向相关的挑战。 |
· | CLR 2100和2200系列是与Onconova治疗公司或Onconova公司合作的PDC项目,我们于2017年9月加入了该项目。Onconova是一家致力于发现和开发新型小分子癌症疗法的生物技术公司。这种协作的结构使得我们将利用不同的小分子 来设计和开发一系列的PDC,Onconova是作为有效载荷来开发的,目的是显示更好的靶向性和对肿瘤的特异性。至少有一种分子被Onconova带到了第一阶段的临床试验中。我们将拥有与设计新的PDC相关的所有新的知识产权,这两家公司都可以选择推进化合物的开发。 |
我们相信,我们的PDC平台具有提供有针对性的多种肿瘤有效载荷的潜力,正如上面列出的产品候选产品所表明的那样, 可能会改善目前治疗多种人类癌症的护理标准。
技术概述
我们的产品候选是基于优化磷脂醚(PLE)类似物(PLE专有运载工具)的癌症靶向 传递平台,该平台与脂筏相互作用 。脂筏是细胞膜磷脂双层的特殊区域,含有高浓度的胆固醇和鞘脂,可组织细胞表面和胞内信号分子。由于肿瘤细胞(包括肿瘤干细胞)中脂筏的富集,我们的候选产品比正常健康细胞具有选择性靶向性。靶向癌症的PLE运载工具被刻意设计成与治疗, 诊断和成像分子相结合。例如,碘可以通过非常稳定的共价键附着,从而产生不同的产物 ,仅与它们所含碘的同位素不同;CLR 131含有放射性碘-131,非放射性分子 ,包括细胞毒性化合物,也可以附着在运载工具上。
我们正致力于探索在我们的CLR血液疗法 pdc计划下,从新发现的到特征良好的化疗有效载荷的额外的PDC的创建 。我们的PDC计划的目标是通过我们的运载工具和非靶向抗癌药物的结合来发展PDC化疗药物,以提高治疗指标,并通过定向交付化疗有效载荷来扩大潜在的适应症。最初的PDC产品候选产品包括我们的CLR 1700,1800,1900,2000,2100和2200系列共轭 化合物,目前正在独立和通过合作进行研究。在临床前的研究中,所有这些都是小分子的、靶向癌症的化疗药物 。到目前为止,多个针对癌症的产品简介已经产生于一个单一的化学核心结构 ,这是我们的技术平台的基础。我们还认为,与原来的非靶向细胞毒性有效载荷相比,可以开发出具有增强的 治疗指标的额外的细胞毒性PDC作为一种单一疗法。
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恶性肿瘤的靶向性,包括针对肿瘤干细胞的靶向性,已经被证实。体内。免疫系统不完整的小鼠,接种PAC-1(胰腺 癌)细胞,于成像前24、96h分别注射CLR 1502、24、96h。体内光学成像显示CLR 1502在肿瘤和非靶器官及组织中有明显的 积聚。同样,正电子发射断层扫描(PET) 对荷瘤动物(结肠、胶质瘤、三阴性乳腺和胰腺肿瘤异种移植模型)应用 显像剂CLR 124可以清楚地显示原发肿瘤和转移瘤(包括癌干细胞)的选择性摄取和保留。共注射CLR 131(用于治疗)和CLR 124(用于成像)后的PET/CT分析显示,在异种肿瘤移植模型中,肿瘤 反应呈时间依赖性,并在9天内消失。我们相信,我们的技术有能力瞄准 并被癌症干细胞选择性保留。体内用另一种荧光标记的pDC(CLR 1501)治疗胶质瘤干细胞来源的原位荷瘤小鼠,在细胞培养3周后继续显示CLR 1501标记的肿瘤和分离的肿瘤干细胞 。
我们的化合物的选择性肿瘤靶向性的基础在于癌细胞的质膜与大多数正常细胞之间的差异。数据 表明脂筏是进入PDC的入口,例如CLR 131和我们的多个药物结合物。我们的化合物对癌细胞和非癌细胞具有明显的 选择性,这是因为与正常细胞相比,癌细胞保持了过量的脂质筏,并稳定了质膜内的这些微区。例如,在 细胞通过脂筏进入细胞后,CLR 131被转运到细胞质中,在细胞质中沿高尔基体运输,并分布于各种核外细胞器(线粒体、内质网),而不是细胞核。脂筏 所起的关键作用在于脂筏结构的破坏明显抑制了我们的PDC运载工具 进入癌细胞。
产品开发
CLR 131
CLR 131是一种小分子的、靶向肿瘤的分子放射治疗PDC,我们认为它有可能成为第一种利用PLES靶向肿瘤 细胞的放射治疗剂。CLR 131是由我们专有的PLE组成,18-(p-)[I-131]碘苯基)十八烷基磷胆碱,作为一种以肿瘤为靶点的传递和滞留载体,共同标记为碘-131,这是一种细胞毒性(细胞杀伤)放射性同位素,半衰期为 8天,目前已被普遍用于治疗甲状腺、儿童肿瘤和其他癌症类型,包括非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘s 淋巴瘤)。正是这种“细胞内辐射”的肿瘤细胞杀伤机制,再加上广泛的肿瘤类型 ,我们认为这提供了CLR 131的抗癌活性。与正常细胞相比,肿瘤干细胞具有选择性摄取和保留作用,具有较长的抗癌活性。
在肿瘤模型 中进行的临床前实验表明,肿瘤细胞的选择性杀伤以及安全和耐受性的产品简介。CLR 131在乳腺、前列腺、肺、脑、胰腺、卵巢、子宫、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤和多发性骨髓瘤等十几种模型中均有抗肿瘤/延长生存期的作用。除两种模型外,在所有模型中,单次给药一次良好耐受的 剂量的CLR 131就足以证明其有效性。此外,在一种使用已知对许多标准化疗药物耐药的人子宫肉瘤细胞的模型中也能看到疗效。在胰腺癌模型中,用标准剂量的吉西他滨联合检测CLR 131。单剂量CLR 131或吉西他滨单独使用同样有效,联合治疗明显优于单独治疗(添加剂)。虽然单剂量 clr 131在多种临床前动物模型中是有效的和耐受性好的,但当以多剂量形式提供时,CLR 131在疗效和生存率方面有统计学意义上的显著改善,并且仍然具有良好的耐受性。在每项研究中,CLR 131的剂量为100μmol/L,约比6个月大鼠放射性毒性研究中测定的最大耐受剂量CLR 131的50倍。
FDA良好的实验室实践(GLP)条例体内和离体2007年至2009年成功完成了临床前药代动力学/分布、毒理学 和药物安全研究,使用的PLE的非药理学浓度/剂量与其作为CLR 131的传递/保留工具的作用相一致。组织分布研究支持可接受的人体 器官暴露和人体清除CLR 131的预测。重要的是,与标有碘-131的生物制品相比,小分子CLR 131的排泄动力学和组织分布变化非常小,在物种内或剂量上有500倍的变化。单剂量和重复剂量的动物毒理学研究表明,我们的PLE运载和保留工具具有很高的 安全性,即使以80至200倍的剂量给出预期的CLR 131人体最大治疗剂量。
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2009年,我们向FDA提交了一份IND,对人类CLR 131进行了 研究。2010年2月,我们完成了第一阶段剂量测定试验,单次静脉注射剂量为10 mci/m。28例R/R晚期实体瘤中的 CLR 131。单剂量CLR 131耐受性好,所报告的不良 事件都被认为是最小的,可管理的,或者不是剂量限制的,也不是与CLR 131无关的。没有报告严重的不良事件。对注射后42天内采集的全身显像和血样和尿样的分析表明,可在不损害重要器官的情况下使用预期有效的CLR 131剂量。2例患者(1例结直肠癌转移到肺,1例为前列腺癌)在服用CLR 131后第6天进行三维核 扫描(SPECT/CT)成像。肿瘤组织(而非癌旁正常组织 或骨髓)明显摄取CLR 131。药物动力学分析证实了动物研究后,CLR 131给药后血浆中放射性的半衰期延长(约200小时),且受试者之间的排泄或辐射剂量没有明显的变化。试验确定初始剂量为12.5毫微克/米。2,关于2012年1月开始的第1b阶段逐步增加的剂量试验。
在一系列晚期实体肿瘤患者中,多中心 期1b剂量提升试验的主要目的是确定CLR 131的最大耐受剂量。此外,第1b期试验旨在评估整体肿瘤反应(使用标准抗蚀剂1.1标准)和安全性。 在2012年9月,我们宣布我们已经成功地完成了这个阶段1b剂量提升试验中的第二个队列。四个队列的剂量 上升,随后,难治性癌症患者接受了25 mCI/m的单剂量治疗。2, 31.25 mCi/m2或37.5 MCI/m2.
几十年来,放射性同位素治疗肿瘤一直被作为一种基本的癌症治疗手段。靶向癌症治疗的目标-选择性给予有效剂量的同位素,破坏肿瘤组织,保留周围正常组织,以及在肝脏和肾脏等重要器官中不积聚-也仍然是新疗法的目标。我们相信,我们的同位素输送技术具有实现这些目标的潜力。迄今为止,CLR 131已在动物模型中被证明在癌症细胞(包括肿瘤干细胞)中可靠和几乎普遍地积累 ,而且由于碘-131的治疗特性众所周知,我们相信在人类临床试验中, 在人类临床试验中无效的风险小于目前发展阶段的其他癌症疗法的风险,尽管 无法保证。
鉴于CLR 131在多种实体肿瘤和肿瘤干细胞中的选择性摄取和保留,其在动物模型中的单剂作用及其非特异性的杀癌(辐射)机制,我们正在初步开发CLR 131作为一种单一的治疗手段,用于治疗具有显著未满足医学需要的肿瘤适应症。虽然许多适应症被评价为最初的目标治疗,但选择多发性骨髓瘤主要是因为它是一种无法治愈的血液病,具有高度的放射敏感性,在复发或难治性临床情况下仍有明显的未满足的医疗需要,被指定为孤儿病。因此,这可能提供一个加速 调节途径,因为CLR 131独特的好处,如一种新的作用机制,易于使用,和积极的 利益/风险的潜力,在各种高未达到的癌症人群。2014年9月,林业局接受了IND申请多发性骨髓瘤的{Br}。2014年12月,FDA批准为CLR 131指定孤儿药物,用于治疗多发性骨髓瘤。我们在2015年4月启动了CLR 131治疗R/RMM的第一阶段研究,并提供了定期的临床 更新。CLR 131被认为是一种单一疗法,随后将作为一种与化疗 类药物和免疫调节剂相结合的联合治疗以及与体外放射治疗相结合的方式进行探索。CLR 131在第2期临床研究中被评估,检查R/RMM患者以及其他一些B细胞血液系统恶性肿瘤。病人将接受25兆毫升/米2注射剂量约超过30分钟,可选择第二次25毫微升/米。2剂量75-180天 后根据医生的评估。这项研究的部分资金来自于2016年7月颁发的200万美元的国家癌症研究所快速小道商业创新研究奖。
2017年9月,宣布了CLR 131第1阶段第4组的结果。结果表明,单次输注量为31.25mCi/m。2CLR 131的安全性和耐受性较好。我们也在监测疗效信号,包括替代标记物 M蛋白和FLC。国际骨髓瘤工作组将PR定义为大于或等于FLC水平 下降50%(对于M蛋白无法测量的患者)或M蛋白下降50%。此外,队列中的三名患者均有临床疗效,其中一名患者取得了PR,两名患者获得了稳定的疾病。1例发生稳定型疾病的患者M蛋白减少44%。发生PR的患者FLC减少82%。该病人未产生M蛋白,接受了7种治疗方案,包括放射治疗、干细胞移植和多种联合治疗(包括一种未耐受的daratumumab治疗)。在 本文件和数据仍在为第一阶段的研究收集中,直到研究结束时才被认为是最终的。 截至2017年11月3日,队列1中的病人只接受了一次12.5mCi/m。2剂量中位数为26.4个月,所有患者均存活。队列2和3的OS中位数也在继续成熟,自2017年11月3日起,患者分别经历了15.6个月和10个月的OS。我们使用Cohort 3的剂量 25.0mci/m启动了第二阶段的临床研究。2选择第二个25 MCI/m2剂量75-180天后,根据医生的评估。我们 可以根据第一阶段研究中的第5组多剂量方案的安全性和有效性信号来修改这个剂量。
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2017年12月14日,我们向FDA肿瘤科提交了一份IND 申请,要求对患有 选择罕见和孤儿指定癌症的儿童和青少年的CLR 131进行第一阶段研究。CLR 131的第一阶段临床试验是一项开放标签的、连续的、剂量递增的 研究,目的是评价一次静脉注射CLR 131对多达30名儿童和青少年患神经母细胞瘤、肉瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)和恶性脑肿瘤的安全性和耐受性。本研究的次要目标是确定CLR 131的推荐2期剂量,并确定CLR 131在儿童和青少年中的初步抗肿瘤活性 (治疗反应)。这项研究将由UWCCC的儿科肿瘤学家和核医学/放射学小组发起。UWCCC的研究人员已经证实了CLR 131和其他荧光和同位素标记的PDC在广泛的儿童实体癌细胞系上的摄取,包括尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、儿童脑瘤(如高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和非典型类横纹肌样肿瘤)。在随后的小鼠神经母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤移植模型中,CLR 131对肿瘤的生长和存活有显著的促进作用。2018年3月,FDA批准CLR 131的孤儿药物用于治疗神经母细胞瘤, 在2018年5月授予CLR 131治疗横纹肌肉瘤的孤儿药物称号,并在2018年7月授予CLR 131的孤儿药物名称,用于治疗所有罕见的儿童癌症。此外,FDA授予罕见的儿科疾病名称CLR 131用于治疗神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤。我们目前正在开展一项第一阶段的临床研究,评估CLR 131对小儿尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、高级别胶质瘤和淋巴瘤的潜在治疗。
CLR 1700系列
CLR 1700系列是一个内部开发的 PDC程序,利用有效载荷抑制BTK,并被设计用于治疗范围广泛的血液病癌症。有效载荷提供了 进一步的特异性,它针对血液病性癌症中的一条通路,与正常的 组织相比有明显的上调。我们认为,这一额外的靶向水平将使我们能够提供一种新的药物候选,具有显著改善患者预后的能力。利用我们的迭代发现和筛选过程,我们能够加速这个程序的开发。
CLR 1800系列
CLR 1800系列是与Pierre Fabre合作的PDC 项目,于2015年12月进入,并于2017年10月延长。皮埃尔·法布雷是法国第三大制药公司,拥有广泛的肿瘤学研究和开发基础设施。该协作的目的是利用Cellectar在共轭、连接物化学和磷脂醚化学方面的专长,共同设计一个使用Pierre Fabre化学疗法的PDC的库 。新开发的PDC可能通过我们专有的磷脂 醚传递平台提供的靶向传递到癌细胞,从而向 提供增强的治疗指标。已经取得了重大进展,包括在动物模型中显示出更好的耐受性, 该项目继续迅速发展,许多PDC分子正在被评估以供候选选择,并将 进展到IND扶持研究。
CLR 1900系列
CLR 1900系列是一种内部开发的专用PDC程序,利用一种新的小分子细胞毒性化合物作为有效载荷。有效载荷抑制有丝分裂(细胞 分裂),并针对一个关键的途径,以抑制快速分裂的细胞,导致凋亡。我们相信,这个 程序可以产生一个产品候选选择固体肿瘤。目前,该项目正处于早期临床前的发展阶段。
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CLR 2000系列
CLR 2000系列是我们于2017年7月进入的与AvicenaOncology(简称Avicenna)合作的PDC 项目。Avicenna是抗体ADC的领先开发人员,研究合作的目的是利用Avicenna公司专有的细胞毒性 有效载荷设计和开发一系列的PDC。虽然Avicenna是ADC的主要开发人员,但寻求这种合作是为了克服与ADC有关的许多挑战,包括针对特定细胞表面表位的挑战。
CLR 2100和2200系列
CLR 2100和2200系列是与Onconova治疗公司或Onconova公司合作的 PDC项目,我们于2017年9月进入。Onconova公司是一家致力于发现和开发新型小分子癌症疗法的生物技术公司。这种协作是结构化的 ,因此我们将利用Onconova作为有效载荷 开发的不同小分子设计和开发一系列PDC,目的是显示更好的靶向性和对肿瘤的特异性。至少有一个分子被Onconova进行了第一阶段的临床 试验。我们将拥有与设计新的PDC相关的所有新的知识产权,并且两个 公司都可以选择推进化合物。
市场概况
我们的目标市场很广,代表了治疗癌症的市场。美国癌症协会估计,2016年美国将有大约169万新的癌症病例被诊断出来,预计约有596,000人死于癌症,相当于每天约1,630人。全球癌症药物市场年销售额(2015年6月)达到1,070亿美元,到2020年可能达到1,500亿美元,根据药物数据提供商IQVIA的一个单位IMS医疗信息研究所2016年6月的报告。这一增长将受到新出现的靶向疗法的推动,这些疗法预计将改变癌症治疗的前景(Cowen报告),以及更多地使用癌症药物联合疗法。
多发性骨髓瘤
根据国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库(SEER),多发性骨髓瘤是美国发病率第二常见的血液病,复发率为10,000至15,000人。2015年全球数据报告估计,2014年多发性骨髓瘤市场规模为89亿美元,预计到2023年将增至224亿美元。这一期间药品销售的增加将主要是由于七个主要市场的每一个市场的多发性骨髓瘤发病率增加,而美国市场仍然是最大的潜在市场。
慢性淋巴瘤和小淋巴瘤/淋巴浆细胞性淋巴瘤/Mantle细胞淋巴瘤/边缘区淋巴瘤
根据国家癌症研究所SEER数据库,在美国,慢性淋巴细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤每年约代表47,000例。淋巴浆细胞性淋巴瘤是最罕见的淋巴瘤之一,在美国每年新增约5,000例,同时, 曼特尔细胞和边缘区淋巴瘤每年总共代表约22,000名患者。随着人口老龄化(60岁以上的大多数患者),这些 型疾病的发病率明显增加。根据Datamonitor 2016年的一份报告,这些条件下的市场预计在2024年前将以每年近5.5%的复合增长率增长,在欧洲的年增长率为7.6%,总销售额约为20亿美元。
弥漫性大B细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种侵袭性(快速增长的)淋巴瘤,可在胃肠道、睾丸、甲状腺、皮肤、乳腺、骨或脑的淋巴结或淋巴系统外产生,是最常见的淋巴瘤形式之一,每年约有57 000名患者(国家癌症研究所SEER数据库)。Datamonitor报告说,DLBCL市场将以大约 2.9%的复合年增长率扩张。
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神经母细胞瘤
神经母细胞瘤是一种交感神经系统的肿瘤,是儿童最常见的颅外实体肿瘤,约占美国儿童癌症的7.8%,据美国国家癌症研究所称,15岁以下儿童的发病率约为每100万例10.54例,诊断年龄在5岁以下者占90%。北美每年有650多个新病例被确诊。大约50%的转移性疾病患者需要全身治疗。临床后果 包括腹胀,突出,骨痛,全血细胞减少,发烧和瘫痪。1岁以下儿童预后较好,5年生存率为86%~95%,1~14岁儿童5年生存率为34%~68%。
横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤是一种起源于间充质的恶性肿瘤,是儿童最常见的软组织肉瘤,约占美国儿童软组织肉瘤的40%,其年发病率约为每100万例中4.5例/10万例,诊断年龄在10岁以下者占50%以上。横纹肌肉瘤在儿童人口中有64%的5年生存率,至少三分之一的患者经历疾病进展或复发。第一次复发或进展后的中位无进展生存期 约为9个月.
小儿高级别胶质瘤
儿童高级别胶质瘤代表 ,一种罕见的孤儿儿童肿瘤,有限的治疗选择。高级别胶质瘤通常被定义为胶质源性肿瘤,最常见的儿童高级别胶质瘤是间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。美国脑肿瘤登记中心估计每年大约有3600名儿童患者。
尤因肉瘤
尤因肉瘤是儿童和青少年中第二常见的骨恶性肿瘤。在年龄小于20岁的儿童中,每年约有3例病例。约30-40%的患者发生转移或局部复发,难治性 或复发疾病的长期生存率约为22-24%。
制造业
2018年1月,我们开始计划关闭威斯康星州麦迪逊的放射性制药生产工厂。该设施旨在提供我们领先的临床项目CLR 131的试点和小规模生产。2017年12月,我们成功地将 CLR 131的生产转移到CPDC探针开发和商业化中心,该中心是一家经过验证的CGMP生产机构,专门生产放射性药物,作为我们正在进行的研究和临床试验提供药物产品的独家来源,包括我们的 阶段1和第2阶段的CLR 131研究。我们相信,CPDC和我们的其他第三方制造商有能力提供大规模的临床和商业规模的材料。我们的第三方生产伙伴已通过美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的检验和批准,供应临床和商业放射性药物材料。
采用五步 合成方案制备CLR 131药物.该药物产品的释放规格已经确定并得到验证。通过工艺改进, 我们能够实现延长成品保质期的化合物的较长的有效期,以进一步促进 在美国以外的分布。
该药物基分子是一个干燥的{Br}粉末生产的六步合成方案。该药物的释放规格已经确定并得到验证。 我们已通过一家经FDA和欧洲药品管理局批准的合同制造机构成功地进行了该药物的大规模生产。我们还证明了药物 物质的小规模干燥和冷藏形式的60个月的稳定性,并正在大规模复制。
销售与营销
我们计划寻求和评估所有可用的 选项,以开发、启动和商业化我们的化合物。这些选择目前包括与一家或多家具有强大产品开发能力的生物技术或制药公司签订销售组织合同或伙伴关系安排,以及在美国、欧洲和/或日本的商业化专门知识和分销基础设施。虽然我们目前没有计划建立我们自己的商业组织来启动我们的大院并将其商业化,但我们今后可能会重新考虑这一点。
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竞争我们的临床阶段化合物
目前,已批准的几类具有多种作用机制的 产品,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体、糖皮质激素和传统化疗药物,用于治疗液体和实体肿瘤。 虽然许多适应症被评价为CLR 131的初始靶标,但多发性骨髓瘤和血液癌 的初步临床发展主要是因为它们具有高放射敏感性、单剂量或多剂量 治疗以及新的治疗机制。相对于现有所有类别的批准药物采取的行动。因此,我们认为CLR 131是复发或难治性治疗的一种选择,可作为单一疗法或与目前批准的药物联合使用,其中一些药物具有放射增敏作用,并保持与CLR 131不同的不良事件特征。
知识产权
我们的核心技术平台是基于1994年在密歇根大学进行的 研究,其中磷脂醚(PLE)类似物的初步设计、合成、放射标记和评价。这项研究于1998年转移到威斯康星-麦迪逊大学,随后于2002年成立了我公司,以进一步开发和商业化这项技术。我们于2003年获得了密歇根大学拥有的相关 技术专利的专有权利,并继续开发PDC平台,同时获得了许多其他专利和专利申请的所有权(各种有效期至2034年,不作任何扩展)。我们围绕我们针对癌症的专利PLE技术平台(包括CLR 131)和我们的PDC项目建立了广泛的美国和国际知识产权组合。
PDC化疗方案
2015年11月,我们将以前提交的磷脂-醚类似物的临时专利申请转化为非临时的美国专利申请和国际专利合作条约(“PCT”)专利申请,这两项专利申请是由美国专利贸易局(USPTO)于2016年5月公布的。这些专利申请进一步保护了用于PDC的物质和方法的组成,这种物质和方法是用我们的专用PLE运载工具开发的,与任何现有或未来的细胞毒性药物相结合,包括用于定向输送到癌细胞和肿瘤干细胞的 化疗药物。另一种细胞毒性PDC化合物由针对用于癌症治疗的物质和方法的组成的专利申请所涵盖,并在美国和其他148个国家提供智力的 财产保护。如果获得批准,这些应用程序将提供保护,在美国和主要国际市场将 至少扩展到2035。
CLR 131
我们已经采取了一个广泛的方法,为CLR 131在美国和全球,包括所有主要市场创造 市场排他性。这一办法包括许多专利、专利申请和管理文件,以提供最大的市场排他性。我们的CLR 131专利组合包括所有典型文件以及独特的使用方法、制造方法、组合使用、用于治疗癌症 干细胞、新配方等。除了我们的专利外,我们还于2014年12月被FDA授予CLR 131的孤儿称号,用于治疗多发性骨髓瘤,并有望为其他罕见疾病提交更多的孤儿名单。我们继续评估CLR 131在额外的血液和实体肿瘤孤儿指定的指征。我们的专利期限各不相同,有些可能会在国家间扩展。2018年3月,FDA授予用于治疗神经母细胞瘤的CLR 131孤儿药物 ;2018年5月,FDA批准将CLR 131的孤儿药物命名为 治疗横纹肌肉瘤;2018年7月,FDA授予用于治疗尤因‘s 肉瘤的孤儿药物CLR 131,这些都是罕见的儿童癌症。此外,FDA授予罕见的儿童疾病名称CLR 131,用于治疗神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤。我们目前正在开展一项第一阶段的临床研究,评估CLR 131治疗儿童尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、高级别胶质瘤和 淋巴瘤的潜力。
我们期望继续提交专利申请 ,并获得其他专利的许可,包括使用方法、物质组成、配方、制造方法和其他与CLR 131和新的PDC有关的可申请专利的权利要求。这些专利申请将在世界各地的主要商业市场上提交。 所颁发的专利一般将在2025年至2035年期间到期,除非延长,否则很可能在临床开发扩展项下进行。
除了上述针对CLR 131的专利/申请(BR})和我们的PDC流水线组合之外,我们还拥有针对不同形式PLE、使用方法(Br})和PLE制造方法的其他专利/申请。
与任何专利保护和产品经监管当局批准后的 不同,各种化合物的数据排他性可在一个国家的基础上提供长达10年的 (例如,在美国可达五年,在欧洲可达十年)。
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许可证/合作
2017年9月18日,我们与Onconova治疗公司达成了一项协议。(“Onconova”)。根据这一安排,Onconova将为我们提供其专利化合物的选择 。我们将利用我们的专有技术对这些化合物进行研究,目标是开发新的共轭物。我们同意在24个月内完成这项研究。我们授予Onconova一个独家选择权,为开发的每一个共轭获得 一个包含版税的许可证。如果未获得针对特定共轭的已执行许可协议,则Onconova的独占选项将终止该共轭。
2017年7月9日,我们与AvicenaOncologyGmbH(“Avicenna”)达成了一项协议( )。根据这一安排,阿维森纳将向我们提供其专有的 毒素的选择。我们将利用我们的专有共轭能力进行共轭,以获得PDC。我们将处理 各种离体和大提琴针对这类PDC进行筛选,以开发新的结合物。我们授予Avicenna一个选项 ,为我们开发的每一个共轭物获得我们的知识产权的独家许可。如果双方尽管进行了真诚的谈判,仍无法就最终协议的条款达成协议,阿维森纳的专属选择终止了这种结合的 。阿维森纳还授予我们一项选择权,为所提供的 材料获得其知识产权的独家许可。如果双方未能就最终协议的条款达成协议,我们的独家选择将终止对阿维森纳的材料。
2015年12月14日,我们与皮埃尔·法布雷达成了一项协议。在这种安排下,Pierre Fabre向我们提供了其专利细胞毒性药物的选择,用于一系列体外和体内筛选研究,以评估与我们专有的 磷脂醚输送平台技术相结合创造新的PDC的潜力。作为研究合作的一部分,我们有权享有与开发的PDC相关的所有知识产权。根据这些筛选研究的结果,双方联合选出扩大 合作,并明确打算将几个PDC推进到临床前研究。如果确定这些分子 应进一步推进到IND使能研究,我们将与Pierre Fabre讨论他们是否有兴趣行使协议中给予他们的选择权,以进一步推进PDC或Cellectar获得许可皮埃尔·法布雷材料和推进化合物的选择权。皮埃尔·法布雷目前拥有优先权,因为它涉及我们根据协议开发的任何分子,皮埃尔·法布雷可在 us通知后60天内行使这一权利,说明我们打算与第三方建立业务关系,因为这关系到任何一个PDC。皮埃尔·法布雷(Pierre Fabre)有权选择任何PDC,研究结果在四年前继续进行,终止了任何共同商定的延长期限。
研究与开发
我们迄今的主要活动是研究和发展。这项研究历史上一直是在威斯康星州麦迪逊的工厂进行的,现在它已经停止了运作,并通过第三方实验室和学术大学进行了研究。临床开发主要是通过医院和学术中心的合同研究机构完成的。我们已经建立了一个协作外包模型 ,以利用第三方的专业知识,加快项目时间表,提高生产率和管理成本。截至2017年12月31日和2016年12月31日,我们的研发费用分别约为9,466,000美元和4,750,000美元。
调节
使用我们的技术的产品的生产、销售和销售,以及我们的开发活动,在美国和其他国家都受到广泛的政府管制。在美国,我们受经修正的“联邦食品、药品和化妆品法”和食品和药品管理局的条例,以及其他联邦、州和地方法规和条例的约束,包括联邦、州和地方法律 和关于储存、使用和处置包括放射性同位素在内的危险材料的条例。这些法律和美国以外的类似法律对药品的临床和临床前检测、制造、安全、有效性、批准、标签、销售、进口、出口、储存、记录保存、报告、广告和推广等方面作出了规定。在这一管理框架内的产品开发和批准,如果成功,将需要许多年,并涉及大量资源的支出。在任何阶段违反管理规定的行为都可能造成各种不利后果,包括林业发展局或其他卫生当局推迟批准或拒绝批准某一产品。违反管制规定也可能导致执法行动,其中包括民事罚款、禁令、扣押受管制的产品以及民事和刑事指控。以下各段提供关于某些法律和管制问题的进一步资料,这些问题特别有可能影响使用我们技术的产品的业务或今后的销售。
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研究、开发和产品 审批过程
在美国和其他地方,研究、开发和批准 进程是密集和严格的,通常需要许多年才能完成。在美国销售一种治疗性药物之前,FDA所要求的典型过程包括:
· | 根据FDA的GLP规定进行的临床前实验室和动物试验; |
· | 向FDA提交IND申请,该申请必须在人体临床试验开始前生效; |
· | 根据食品和药物管理局的良好临床做法条例进行的人类临床研究,以评估该药物的安全性(br}及其预期用途的有效性; |
· | FDA审查生产、加工、包装或持有该药物的设施是否符合旨在确保该产品持续质量的标准;以及 |
· | 向FDA提交营销申请,并由FDA批准申请。 |
临床前试验
在临床前测试中,对候选制剂的化学和物理性质进行了研究。这些研究受GLP要求的限制。生物试验通常是在动物模型中进行的,目的是证明该化合物对目标疾病 或疾病的活性,并评估新产品候选物对各种器官系统的明显影响,以及其相对治疗的有效性和安全性。
IND的提交
IND必须提交给FDA, 在人体研究开始之前生效。IND必须从实验室、动物和人体临床试验、制造、产品质量和稳定性以及拟议的产品标签中提供足够的数据和其他有关化合物的安全性和有效性的数据和其他信息。
临床试验
人体的临床试验程序一般遵循一个三相过程。一般情况下,第一阶段的研究是在少数健康志愿者身上进行的,有时在患有目标疾病的患者中进行。第一阶段的研究是为了确定产品候选物在人体中的代谢和药理作用,以及与增加剂量有关的副作用,并在可能的情况下,获得早期的有效性证据 。在第二阶段中,一般对有目标疾病或病情 的较大人群进行研究,以验证临床终点,并获得关于产品候选和最佳 剂量的初步数据。这一阶段还有助于进一步确定产品候选产品的安全状况。在第三阶段,大规模的临床试验(br}一般是在有目标疾病或疾病的患者中进行的,以提供足够的数据,以便按照美国监管机构的要求,为产品候选产品的有效性和安全性提供足够的统计证据。
对于某些严重的疾病或危及生命的疾病的产品,可在疾病患者而不是健康志愿者中进行初步的人体测试。由于这些病人已经受到目标疾病或疾病的折磨,这种研究也有可能提供传统上在第二阶段研究中获得的 结果。这些研究通常被称为“阶段1/2”研究。然而,即使病人参加了初步的人体测试,并且进行了第1/2阶段的研究,赞助方仍然负责获得第一阶段和第二阶段研究中通常获得的所有数据。
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美国法律要求为支持批准产品营销而进行的研究必须“充分和严格控制”。一般来说,这意味着无论是安慰剂 还是已经批准用于治疗所研究的疾病或疾病的产品,都必须作为参考对照。研究还必须符合良好的临床实践要求,并且必须获得所有研究对象的知情同意。一种新化合物的临床试验过程可能需要十年或更长时间才能完成。食品和药物管理局可能从开始就阻止临床试验,或者在这一过程中的任何时候搁置临床试验,如果除其他原因外,它认为研究对象正面临不可接受的健康风险。机构审查委员会也可能阻止或终止试验,这些审查委员会必须审查和批准所有涉及人体的研究。临床试验期间报告的副作用或不良事件 可延迟、妨碍或阻止市场授权。同样,在销售授权后报告的不利事件可能导致对产品的使用施加额外的限制,并可能导致产品退出市场。
提交新的药物申请
在完成临床试验之后,对数据进行分析,以确定试验是否成功地证明了安全性和有效性,以及是否可以提交产品批准的 申请。在美国,如果该产品被管制为一种药物,新的药物申请,或NDA,必须提交 并在商业营销开始之前获得批准。NDA必须从实验室、动物和人体临床试验、制造、产品质量、稳定性和拟议的产品标签等方面包含大量关于化合物的安全性和有效性的数据和其他信息。
国内和国外的每一家制造企业,包括我们可能决定使用的任何合同制造商,都必须被列入国家药品监督管理局,并且必须在fda注册。申请一般不会获得批准,直到FDA进行制造检查,批准适用的 制造过程,并确定该设施符合CGMP要求。
根据经修订的“处方药使用者费用法”,食品和药物管理局接受审查NDA及其补充的费用,以及商业制造{Br}机构和核准产品的年费。这些费用可能很高。2018年财政年度,仅NDA审查费就为2,421,495美元, ,尽管可能有某些有限的推迟、豁免和削减。
提交FDA批准的每一个NDA通常在提交申请后45至60天内对其行政完整性和可复审性进行审查。 如果被认为完成,林业发展局将“提交”NDA,从而触发对申请的实质性审查。FDA 可以拒绝提交它认为不完整或不能正确审查的任何NDA。FDA为NDAs的 审查制定了性能目标-优先申请6个月,标准应用10个月。然而,FDA在法律上不需要 在这些期间内完成其审查,而且这些绩效目标可能会随着时间的推移而改变。
此外,评审的结果(即使 通常是有利的)通常不是实际批准,而是描述在批准申请之前必须完成的额外工作的“行动信”。FDA对申请的审查可能涉及由一个独立的FDA咨询委员会审查和建议 。即使FDA批准一种产品,它也可以限制产品标签中所述的对 产品的批准治疗用途,要求在产品标签中包括警告声明,要求在批准之后进行额外的研究,作为批准的条件,以风险管理计划的形式对产品 的分发、处方或配药施加限制和条件,或以其他方式限制任何批准的范围。
NDA后规例
重要的法律和法规要求 在FDA批准后也适用于NDA下的市场。除其他外,这些要求包括与不利事件 和其他报告、产品广告和促销、制造过程和持续遵守CGMP要求有关的要求,以及由于需要提交适当的新的或补充的申请和获得FDA批准对已批准的 产品标签的某些更改而提出的要求。食品和药物管理局还执行“处方药销售法”的要求,其中除其他外,对向医生分发产品样品规定了各种要求。
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适用于我们产品管道的生产、分销、销售和/或销售的监管框架可能与此处提供的当前说明 相比,在我们的任何产品达到批准NDA的时间点时,可能发生重大变化。
总的来说,研究、开发和批准 的时间取决于许多因素,包括fda的审查时间、FDA在审查期间提出的问题数量、回答fda问题所需的时间、所涉疾病的严重程度或威胁生命的性质、替代疗法的可用性、临床调查人员和合格患者的可用性、临床试验患者的入学率,以及在临床试验中证明的风险和益处。
美国其他监管要求
在美国,药品和生物制品的研究、制造、分销、销售和推广有可能受到联邦、州和地方当局的管制,包括联邦、州和地方当局,包括医疗保险和医疗补助服务中心、美国卫生和公共服务部的其他部门(例如监察长办公室)、美国司法部和司法部内的个人检察官办公室、州和地方政府。例如,销售、营销和科学/教育 赠款方案必须符合“社会保障法”、“虚假索赔法”、“健康保险可携性和问责法”的隐私规定以及经修正的类似州法律的反欺诈和滥用规定。定价和回扣方案必须符合1990年“总括预算调节法”和1992年“退伍军人保健法”的医疗补助退税要求,每项规定均经修正。如果产品提供给一般服务管理局联邦供应计划的授权用户,则适用其他法律和要求。所有这些活动也可能受到联邦 和州消费者保护、不公平竞争和其他法律的制约。
我们药品的研究和开发、制造和管理涉及控制使用危险材料,包括化学品和放射性材料,例如放射性同位素。因此,这些活动须遵守关于储存、使用和处置这些材料和一些废物的联邦、州和地方法律和条例,同时要求向各州机构颁发制造商许可证和放射性 材料许可证。
此外,我们现在也可能成为联邦、州和地方各级有关安全工作条件、实验室做法、实验使用动物和(或)使用、储存、处理、运输和处置人体组织、废物和危险物质,包括放射性和有毒物质以及与我们的研究工作同时使用的传染病制剂的补充法律、条例和政策的对象。
外国监管要求
我们和任何未来的合作伙伴, 可能受到广泛不同的外国法规的限制,这些规定可能与FDA关于临床试验、 制造、产品注册和批准以及药品销售的规定大不相同。无论是否获得了FDA的批准,我们或 任何未来的合作伙伴都必须在这些国家开始产品销售之前,获得外国同类监管机构对某一产品的单独批准。在某些国家,管理当局也制定定价和偿还标准。批准过程因国家而异,时间可能比FDA批准所需的时间长或 短。此外,根据美国现行法律,对未经FDA批准的产品 的出口有限制,具体取决于所涉国家和该产品在该国的地位。
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偿还和定价控制
在许多市场上,我们或任何未来的合作伙伴将在管制批准后将一种产品商业化,药品的价格受到法律的直接价格管制和价格管制机制不同的药品偿还方案的管制。公共和私人医疗保健付款人通过各种机制控制费用和影响药品定价,包括通过与制造商谈判折扣,以及使用分层处方和其他机制,在治疗类中优先获得某些 类药物。付款人还制定了其他标准,以规范药物的使用,这些药物在医学上被认为是适当的,因此可以报销或以其他方式支付。特别是,许多公共和私人保健付款人将报销 和覆盖范围限制在经林业发展局批准或得到其他适当证据(例如, 已发表的医学文献)并出现在公认的药物简编中的药物的使用上。药品简编是指概述特定药物产品的现有 医学证据,并确定哪些药物的用途得到现有 证据的支持或不支持的出版物,不论这些用途是否已得到林业发展局的批准。例如,在医生管理的肿瘤药物的医疗保险范围内,1993年的“总括预算调节法”除某些例外情况外,禁止医疗保险公司拒绝使用未经批准的FDA批准的药物,如果未经批准的使用得到美国医院处方服务药物信息、美国医学会药品评价或美国药典药品信息的一项或多项引用的支持,则禁止医疗保险公司拒绝使用未经批准的药物,例如在“药品援助”下的另一种常用简编是“药品索引信息系统”。
员工
截至2018年7月26日,我们有9名全职员工.
法律程序
我们是普通业务程序的当事方;但是,我们预计这些事项和争端的结果不会对我们的财务报表产生重大影响。
企业信息
我们以前被称为Novelos治疗公司, 公司,1996年6月在特拉华州成立。2011年4月8日,我们与一家私人控股的威斯康星州公司Cellectar公司(Cellectar,Inc.)进行了业务合并,该公司设计和开发了用于检测、治疗和监测多种人类癌症的产品。2014年2月11日,我们更名为Cellectar生物科学公司。我们的普通股在纳斯达克资本市场上市,代号为“CLRB”。
我们的主要执行办公室位于威斯康星州麦迪逊农业大道3301号,我们的电话号码是(608)441-8120。我们的公司网址 是www.cellectar.com。本网站所载或通过本网站获取的信息不属于本登记声明的一部分。
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管理
我们的执行干事和董事如下:
名字,姓名 | 年龄 | 位置 | ||
詹姆斯·V·卡鲁索 | 59 | 总裁、首席执行官和主任 | ||
贾罗德·隆科尔 | 45 | 首席业务干事 | ||
约翰·E·朋友二世 | 48 | 副总统兼首席医务官 | ||
布赖恩·波斯纳 | 56 | 副总裁兼财务主任 | ||
道格拉斯·斯沃斯基(1)(2) | 48 | 董事会主席兼董事 | ||
StephenA.Hill,B.M.B.Ch.,M.A.,F.R.C.S.(1)(2) | 60 | 导演 | ||
约翰·尼斯(1)(3) | 63 | 导演 | ||
Stefan D.Loren博士(2)(3) | 54 | 导演 | ||
弗雷德里克·德里斯科尔(3) | 67 | 导演 |
(1) | 赔偿委员会委员。 | |
(2) | 提名和公司治理委员会成员。 | |
(3) | 审计委员会成员。 |
以下履历描述 是基于有关个人提供的信息。
詹姆斯·V·卡鲁索。卡鲁索先生于2015年6月被任命为我国总统兼首席执行官和一名董事。他来自医疗设备公司Hip创新技术公司,他是该公司的创始人之一,从2010年8月至2015年6月担任执行副总裁和首席运营官,目前在该公司董事会任职。在希普创新技术公司任职之前,他曾在2006年6月至2010年8月期间担任Allos治疗公司的执行副总裁兼首席商务官,该公司是一家由频谱制药公司收购的肿瘤学公司。2002年6月至2005年5月,他还担任国际骨护理公司的销售和营销高级副总裁,该公司是由GenzyCorporation收购的一家专业制药公司。此外,卡鲁索先生曾在几家知名制药公司担任过关键职位,包括诺华制药公司(Novartis),他曾担任神经科学专业销售副总裁,我们担任销售副总裁的巴斯夫制药公司(Knoll),以及布里斯托尔迈尔斯施基布公司(Bristol-Myers Squibb Company),担任多个高级职务。卡鲁索先生在内华达大学获得金融学士学位。卡鲁索先生在生物技术工业方面的广泛经验和他最近担任我们首席执行官的经验使他成为我们的生物技术委员会的一名非常合格的成员。
贾罗德·隆科尔。Longcor先生于2017年9月被任命为Cellectar公司的首席业务官。自2016年7月以来,他曾担任公司发展和运营部门的高级副总裁。Longcor先生给Cellectar公司带来了多年的制药和生物技术经验,他以前是AvillionLLP公司的首席业务官。在这个角色中,他负责执行公司独特的合作发展战略.在Avillion之前,Longcor先生是Rib-X制药公司(现为Melinta治疗学公司)的公司发展副总裁,他负责确定和完成该公司的几项重要合作,包括与赛诺菲·安万特公司的重大发现合作,价值超过7亿美元。在Rib-X之前,Longcor先生曾在几家中小型生物技术公司担任关键职位,负责业务发展、战略规划和运营。隆科尔先生获得了迪金森学院的学士学位,波士顿大学医学院的硕士学位,圣约瑟夫大学的豪布商学院的MBA学位。
约翰E.朋友二世,医学博士。Fend 博士于2017年4月被任命为Cellectar副总统兼首席医务官。朋友博士在肿瘤、炎症、内分泌/代谢和疼痛领域有15年的全球药物开发专长和一般管理经验。2010年3月至2017年4月,他担任赫尔辛基治疗学研究与发展高级副总裁(以及后来的副总裁),在那里他建立了临床、医疗和监管事务小组,领导从早期开发到市场扩张的多个全球特许经营。在此之前,朋友博士在包括Akros制药公司、Actavis公司、Alpharma公司、Hospira公司和Abbott公司在内的各种制药公司负责临床研究、医疗事务、药物警戒和风险管理。Fend 博士拥有南卫理公会大学化学学位,并获得新泽西医学大学(现为罗格斯大学,罗伯特·伍德·约翰逊医学院)的医学学位。
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布莱恩·波斯纳。波斯纳先生于2018年4月被任命为我们的副总裁兼首席财务官。波斯纳先生在公营和私营公司都有30多年的多样化管理经验。最近,他于2013年9月至2018年3月担任再生技术公司Allica生物医学公司首席财务官、财务主任和秘书。在此之前,他于2010年6月至2013年8月担任公开交易的可再生能源公司海洋电力技术公司的首席财务官 ,以及公开交易的医疗设备公司Power Medical干预公司的首席财务官,直至2009年1月将其出售给Covidien Plc。从1999年6月至2008年12月,波斯纳先生在临床开发阶段生物制药公司-一家临床开发阶段生物制药公司-担任一系列责任日增的职位,并于2006年5月至2008年12月担任执行副总裁和首席财务官。波斯纳先生还在 Phytomedics公司工作,并担任Omnicare公司区域首席财务官。波斯纳在佩斯大学卢宾商学院(Pace University‘s Lubin Business School of Business)获得管理会计MBA学位,从皇后区学院获得会计学士学位。
道格拉斯·J·斯沃斯基。Swirsky先生于2017年4月被任命为Cellectar董事,并于2017年8月被任命为理事会主席。Swirsky先生担任Rexahn制药公司总裁和首席财务官,他于2018年1月被任命为该职位。斯韦斯基曾在2014年至2017年6月担任临床阶段生物制药公司GenVec公司的总裁兼首席执行官。从2006年至2014年,Swirsky先生担任GenVec的高级副总裁、首席财务官、财务主管和企业秘书,在2006年9月加入GenVec之前,Swirsky先生在Stifel Nicolauss工作,担任总经理和生命科学投资银行业务主管。斯沃斯基曾在瑞银(UBS)、潘恩韦伯(PaineWebber)、摩根士丹利(Morgan Stanley)和莱格·梅森(Legg Mason)担任投资银行职位。他的经验还包括公共会计和咨询职位。Swirsky先生在波士顿大学获得工商管理学士学位,并在西北大学凯洛格管理学院获得工商管理硕士学位。斯沃斯基先生是一名注册会计师和CFA学院特许持有人。Swirsky先生是Fibrocell科学公司和Pernix治疗控股公司董事会成员。在过去五年中,Swirsky先生还在Polymedix公司和GenVec公司的 董事会任职。董事会的结论是,Swirsky先生应担任董事,因为他在金融服务和公司管理方面的杰出职业,包括他的投资银行经验和担任首席执行官和首席财务官的经验。
斯蒂芬·A·希尔。希尔博士自2007年以来一直是董事会成员,并于2007年至2015年担任董事会主席。希尔博士于2015年9月被任命为Faraday制药公司的首席执行官。希尔博士从2012年12月起担任Targacept Inc.的总裁和首席执行官,直到该公司于2015年8月与催化剂生物科学公司合并为止,他仍然是这家新公司的董事。希尔博士是21 CB公司的总裁和首席执行官。21 CB是匹兹堡大学医学中心的一项非盈利活动,旨在从2011年3月至2011年12月向美国政府提供生物防御和传染病生物制品组合的国内解决方案。希尔博士从2008年4月起担任Solvay制药公司的总裁和首席执行官,直到2010年被Abbott实验室收购。在加入Solvay之前,Hill博士自1999年4月以来一直担任ArQule公司的总裁和首席执行官。在任职于ArQule之前,Hill博士于1997年至1999年担任F.Hoffmann-La Roche Ltd.的全球药物开发主管。希尔博士于1989年加入罗氏,担任罗氏产品在美国王国的医疗顾问。他在罗氏担任过几个高级职位,包括医务主任,在那里他负责各种治疗领域的 化合物临床试验,包括中枢神经系统、艾滋病毒、心血管、代谢和肿瘤学产品。随后, 他在瑞士巴塞尔罗氏总部担任国际药物管制事务主管,在那里他领导了七个主要新的化学实体提交的管制文件。希尔博士也是罗氏的投资组合管理、研究、开发和药物司执行委员会的成员。在罗氏之前,希尔博士在联合王国的国家卫生局工作了七年,从事普通和骨科手术。希尔博士自2014年1月起担任Liocine公司董事会成员,自2015年8月起担任催化剂公司董事会成员。希尔博士是英国皇家外科医学院的研究员,拥有牛津大学圣凯瑟琳学院的科学和医学学位。希尔博士担任赔偿委员会主席,希尔博士在生命科学部门公司担任各种高级管理职务方面的广泛经验使他成为我们董事会的一名高素质成员。
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约翰·尼斯。JohnNeis是风险投资有限责任公司(VentureInvestors LLC)的总经理,他在那里领导公司,并领导公司的医疗保健业务。他还在私营Deltanid制药公司、Prevaept感染控制公司、Delphinus医疗技术公司、 公司和TAI诊断公司的董事会任职。他是威斯康星州科技委员会的董事,威斯康星州长和议会的科技顾问。他还在威斯康星大学麦迪逊大学教育学院的We惰性应用风险项目咨询委员会担任主席,并担任威斯康星州风险投资协会现任主席和董事。他在犹他州大学(University )获得金融学学士学位,并在威斯康星-麦迪逊大学(Universityof威斯康星-麦迪逊)获得营销和金融学硕士学位。他是特许金融分析师。Neis先生领导新兴公司的丰富经验和他的财务经验使他成为我们董事会的高素质成员。
Stefan D.Loren博士于2015年6月开始担任Cellectar公司的董事。洛伦博士是洛伦资本战略(LCS)的创始人。LCS是一家战略咨询公司(LCS),自2014年2月以来一直专注于生命科学公司。在LCS之前,他在2008年7月至2014年2月期间领导了以医疗保健为重点的咨询公司 WestWicke Partners的生命科学实践。在加入WestWicke之前,他曾在医疗保健对冲基金Perceptive Advisors担任分析师/投资组合经理,以及MTB投资顾问(MTB Investment Advisors),后者是一个面向长期的股票基金家族。他的重点领域包括生物技术、特种药品、生命科学工具和保健服务公司。在转到买方之前,Loren博士是Legg Mason公司的常务董事、保健专家/案头分析员,他在那里发现、评估和交流了保健领域的投资机会,以选择客户。此外, 他协助两个管理小组就战略选择提供咨询意见。他开始了华尔街的职业生涯,在Legg Mason担任销售分析师,负责生物技术、专业药品、生命科学工具、制药和化学外包公司。在他的研究生涯中,洛伦博士是雅培实验室高级技术部门的早期成员,分析并整合了阿博特制药研究的新技术进步。在工业之前,他是斯克里普斯研究所的研究员,与诺贝尔奖得主K·巴里·夏普勒斯合作研究手性药物的新合成路线。洛伦博士获得加州大学伯克利分校有机化学博士学位和加州大学圣地亚哥分校化学学士学位。他的科学著作曾在“科学美国人”、“时代”、“新闻周刊”、“发现”以及其他期刊和期刊上有突出的表现。洛伦博士是提名和公司治理委员会主席。洛伦博士在生物技术和金融行业的丰富经验使他成为我们董事会的高素质成员。
弗雷德里克·德里斯科尔。Driscoll先生于2017年4月被任命为Cellectar董事。德里斯科尔在2013年至2017年期间担任屈曲治疗公司的首席财务官,在2014年率先进行首次公开发行(IPO)。在加入弗劳恩之前,他曾是 Novavax公司的首席财务官,该公司是2009年至2013年期间上市的生物制药公司。从2008年到2009年,德里斯科尔担任Genelabs技术公司(Genelabs Technologies,Inc.)首席执行官,该公司是一家上市的生物制药和诊断公司,后来被葛兰素史克(GlaxoSmithKline)收购。 他曾在2007年至2008年担任Genelabs的首席财务官。2000年至2006年,Driscoll先生担任生物制药公司OxiGENE公司的首席执行干事。Driscoll先生还曾担任OxiGENE审计委员会主席和Cynapsus审计委员会成员,该委员会于2016年出售给Sunovion制药公司,Driscoll先生在本特利大学获得了会计和财务学士学位。Driscoll先生是Abpro治疗公司、梅医药公司和NantKWest公司董事会成员。Driscoll先生担任审计委员会主席,我们的董事会得出结论认为,Driscoll先生应该担任董事,因为他在多家生物技术公司有着丰富的公司管理和董事会经验,而且他的财务背景很强。
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某些受益 所有者和管理层的安全所有权
在2018年7月26日结束营业时,我们的普通股有1800,325股已发行。下表提供了截至2018年7月26日我国普通股受益 所有权的信息:
· | 我们所知道的每一个人都是我们普通股5%以上的受益所有人; |
· | 我们的每一位董事; |
· | 简要报酬表中所列的每一名执行干事;以及 |
· | 我们所有的现任董事和执行官员都是一个整体。 |
除另有说明外,每名执行干事 和董事的地址为威斯康星州麦迪逊农业大道3301号Cellectar生物科学公司c/o Cellectar BiosciessInc.,除另有说明外,本表所列人士对上市股票拥有唯一的表决权和投资权。在这些情况下,证券持有人向我们提供了有关投票权和投资权的信息。确定对下表所列受益所有人持有的证券拥有表决权或投资权力的自然人,并不构成承认任何这类自然人的实益所有权。“收购权”一栏中包括的股份包括可通过行使2018年7月26日起60天内行使的期权或认股权证购买的股份。
受益所有人的姓名和地址 | 突出 | 获得 的权利 | 共计 | 百分比 | ||||||||||||
詹姆斯·V·卡鲁索 | 21,354 | 17,812 | 39,166 | 2.11 | % | |||||||||||
贾罗德·隆科尔 | 6,700 | 5,833 | 12,533 | * | ||||||||||||
约翰·E·朋友二世 | 10,000 | — | 10,000 | * | ||||||||||||
布赖恩·波斯纳 | — | — | — | — | ||||||||||||
弗雷德里克·德里斯科尔 | — | 333 | 333 | * | ||||||||||||
斯蒂芬·希尔 | 992 | 2,876 | 3,868 | * | ||||||||||||
Stefan D.Loren博士。 | — | 2,683 | 2,683 | * | ||||||||||||
约翰·尼斯(1) | 62,610 | 27,226 | 89,836 | 4.84 | % | |||||||||||
道格拉斯·斯沃斯基 | — | 333 | 333 | * | ||||||||||||
所有董事和高级人员作为一个集团 (9人) | 101,656 | 57,096 | 158,752 | 8.55 | % |
_______________
* | 不足1% |
(1) | 由风险投资者持有的普通股组成。VIESFIV公司是风险投资者早期基金第四有限合伙公司的普通合伙人。VIESF IV gp有限责任公司和风险投资者有限责任公司的投资决定由包括Neis先生在内的五位经理共同作出。每一位这样的经理和Neis先生都拒绝承认这种实益所有权,除非他在这方面的经济利益是有限的。Neis先生的地址是C/O Venture Investors公司,地址是威斯康星州麦迪逊,南罗莎路505号,#201,威斯康星州。“收购权”一栏的股份包括:在行使风险投资者早期基金第四有限公司所持认股权证时可发行的普通股24 423股和以期权购买以董事身份发行给Neis先生的普通股2 808股的普通股。“收购权”一栏包括在行使认股权证时发行的普通股股份,其价格从每股15.00美元至468.00美元不等,至2019年8月20日至2021年11月29日止。股东持有的某些认股权证规定,经行使而获得的普通股股份数目不得超过与我国普通股的所有其他股份和由其实益拥有的证券相结合的股份 的数目,将使其拥有我国未偿普通股的 超过4.99%的股份;提供, 不过这一限制可以提高到9.99% 由股东在61天前通知我们。由于这一限制,在行使这些认股权证时可发行的普通股有24 418股已包括在内,在行使这些认股权证时可发行的普通股35 076股已被排除在本表“获取权”一栏之外。 |
50 |
某些关系和相关交易
我们没有审查、批准或批准与有关各方或冲突交易的书面政策。当发生此类交易时, 将提交审计委员会或董事会审议。2017年期间,没有关联方 交易。
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证券说明
以下对 我们普通股的简要说明是基于我们经修正的第二次修订和恢复的公司注册证书的规定, 我们指的是我们的注册证书或章程,我们的附例,以及“特拉华州一般公司法”的适用规定,我们称之为DGCL。此描述可能不包含对您 很重要的所有信息,并且通过引用我们的注册证书、我们的附例和适用的dgcl的 规定而受到和完全限定。有关如何获取公司注册证书和附例副本的信息,请参阅“ 您可以找到更多信息”。
授权及优秀股本
我们的授权股本包括80,000,000股普通股、每股0.00001美元的票面价值和7,000股优先股、每股0.00001美元的票面价值。经修正的公司注册证书授权我们在未经股东批准的情况下不时发行我们的优先股股票,每个系列都有权利和偏好,包括表决权、股息权、 转换权、赎回特权和清算优惠,这是董事会可能决定的。持有 普通股的人的权利将受我们今后可能发行的任何优先股持有人的权利的制约,并可能受到不利影响。发行优先股,虽然在可能的收购 和其他公司目的方面提供了适当的灵活性,但可能会使其他人更难以获得,或阻止其他人试图收购我们大多数未偿的有表决权股票。
截至2018年7月26日,已发行普通股1800325股。我们普通股的所有流通股均经正式授权,有效发行,全部支付 和不可评税。
普通股
投票.我们普通股的持有者有权在所有将由我们的股东投票表决的事项上每股持有一票。我们的普通股没有累积投票权。持有多数已发行普通股的人有权在选举董事时投 票,可以选举所有资格当选的董事。
股利. 在适用于我们优先股任何流通股持有人的优惠的前提下,我们普通股的持有者有权获得我们董事会可能宣布的合法股息。
清算和解散. 在我们清算、解散或清盘的情况下,在符合我们优先股任何流通股持有人的权利的情况下,我们普通股的股东将有权按比例获得我们所有可供分配给我们的股东的剩余资产。
其他权利和限制. 我们的章程禁止我们给予任何股东先发制人的权利。
优先股
A系列优先股和B级优先股
我们董事会已指定68股我们的优先股为A系列可转换优先股(“A系列优先股”),但目前没有一股未发行。 A系列优先股的优惠和权利载于优惠证书、权利 和A系列可转换优先股的限制。
我们董事会已指定我们的优先股中的42股为B系列可转换优先股(“B系列优先股”),目前没有一种股票发行 且未发行。B系列优先股的优惠和权利载于优惠证书、 权利和B系列可转换优先股的限制。
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C系列优先股将作为本次发行的一部分 发行
我们董事会已指定1,114股我们的优先股 为C系列可转换优先股(“C系列优先股”),目前发行和未发行的 没有一种。C系列优先股的优惠和权利载于指定证书(“C系列指定证书”)中作为证物提交 ,本招股说明书是其中一部分。
根据我们与美国股票转让信托公司(LLC)之间的转让代理协议,C系列优先股将以账面入账形式发行 ,最初只由存放在存托信托公司(DTC)的一张或多张全球证书代表,并以DTC的指定人Cde&Co.的名义注册,或按DTC的其他指示进行登记。
以下是C系列优先股的材料 术语摘要。
投票。除法律规定的其他 外,C系列优先股将没有表决权。不过,只要C系列优先股的任何股份未获发行,我们不得在未获当时流通的C系列优先股的多数股份持有人的赞成票下:(A)更改或改变给予C系列优先股的权力、优惠或权利,或更改或修订C系列指定证书;(B)修订任何C系列优先股的法团证书或其他 特许文件。对C系列优先股持有人的任何权利产生不利影响的方式;(C)增加优先股的授权股份数目,或(D)就上述任何一项达成任何协议。
股利。除股票 股利或分配,对C系列优先股的转换率作出调整外,C系列优先股的持有人 将有权收取和支付C系列优先股股份的股利相等(如果转换成普通股,而不考虑转换限制)与实际支付的普通股股利相同的 形式当这种股息支付给普通股股票时,如果这种股利支付的话。 对于C系列优先股的股票,将不支付任何其他股息。
清算.在我们清算、解散或清盘时,无论是自愿还是非自愿,C系列优先股 的持有者将有权从我们的资产中获得资本或盈余,数额与如果C系列优先股完全转换(不考虑任何转换限制)转换成 普通股时,普通股持有人将收到的数额相同,后者的数额将得到支付。帕苏所有持有普通股的人。
转换.C系列优先股的每一股 可随时根据持有人的选择,转换为由C系列优先股 的规定价值除以C系列转换价格确定的普通股数目。C系列优先股一股的规定价值最初为10,000美元, “C系列转换价格”为4.00美元,但须对股票分割、股票红利、分配、 细分和组合作出调整。
转换限制。 持有人将无权转换C系列优先股的任何股份,如果持有人(及其附属公司) 受益地拥有超过4.99%的股份(或在发行之日之前由买方选举),即在转换生效后立即发行的我国普通股股份 的数目 的9.99%,因为这一百分比的所有权是根据“C系列指定证书”的条款确定的。任何持票人均可将该百分比 增减至任何其他百分比,但在任何情况下不得超过9.99%,但该百分率的任何增加须在持票人通知本公司61天后才有效。
交易所上市。我们不打算在纳斯达克资本市场、任何其他国家证券交易所或任何其他国家认可的交易系统上市C系列优先股。
基本交易. 如“C系列指定证书”所述,在发生基本交易时,一般包括对我们的普通股进行任何重组、资本重组或重新分类、出售、转让或以其他方式处置我们的全部或全部资产、我们与他人合并或合并到另一人手中、收购我们现有普通股的50%以上、或任何个人或集团成为实益所有人。在我们已发行的普通股所代表的50%的表决权中,C系列优先股的持有人在转换C系列优先股时,有权获得持有人在紧接这种基本交易之前转换C系列优先股的证券、现金或其他财产的种类和数额。
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赎罪.除某些例外情况外,在C系列优先股发行后的任何时候,在符合优先股 受益所有权限制的情况下,我们将有权使C系列优先股的每一位持有人转换所有 或该系列C系列优先股的一部分,如果(I)连续30个交易日我们的 普通股的体积加权平均价格“衡量期”)超过发行的优先股转换价格的300%(但须按正向和反向股票分割、 资本结构调整、股票红利和类似交易调整);(2)这种计量 期的平均日交易量超过每个交易日400 000美元;(3)持有人不掌握构成或 可能构成或可能构成实质性非公开信息的任何信息。公司和受优惠的 受益所有权限制。我们使C系列优先股的每一位持有人转换全部或部分 这类持有人C系列优先股的权利应按比例在当时未偿系列 C优先股的持有者之间行使。
E系列认股权证将作为这一 发行的一部分而发行
本次发行中提供的认股权证将以E系列证书的形式发出,作为本招股说明书一部分的登记声明的证物。您应审阅一份授权书的副本,以全面说明适用于 授权书的条款和条件。以下是E系列授权书的简要摘要,在所有方面均须遵守以逮捕证形式载列的 规定。根据我们与美国股票转让和信托公司之间的权证代理协议,作为授权证 代理,E系列证书将以记帐形式签发,最初将以存放在存托信托公司(DTC)的一份或多份全球证书 表示,并以DTC的指定人cede&Co的名义注册,或由DTC指示以 的名义注册。我们不打算在纳斯达克资本市场、任何其他国家证券交易所或任何其他国家认可的交易系统上列出E系列认股权证。
在行使E系列授权书时,不得发行普通股的部分股份。至于持有人在行使该等股份时本会有权购买的股份的任何部分,公司在其选择时,须就该等股份的最后部分缴付现金调整,款额相等于该分数乘以行使价格,或整至下一股全数。一批E 证可由持有人在手令上交后转让,并经适当批注(由执行附于该手令的形式的转让 的持有人转让)。在行使任何购买普通股的认股权证之前,认股权证 持有人将不享有在行使时可购买的普通股持有人的任何权利,包括表决权,但其中规定的 者除外。
每张E系列证代表 有权以相当于4.00美元的行使价格购买一股普通股,但须按下文所述调整。每一份 系列E证可在本发行截止日期或之后行使,包括在发行之日五周年当天关闭业务 。在 的情况下,每个E系列证都将有无现金行使的权利,如果这种认股权证的普通股股份在 行使时不包括在有效的登记声明中。
在某些情况下,E系列认股权证是我们可以赎回的。除某些例外情况外,如果权证尚未执行,且:(1) 计量期超过初始行使价格的300%(但须对股票正反向分割、资本重组、股票红利和类似交易作出调整);(2)该计量期间的平均每日交易量超过每个交易日400,000美元;(3)持有人不掌握构成或可能构成重大非公开信息的任何信息。由我方提供,则我们可在该计量期结束后的一个交易日内,在通知( “通知”)后,要求取消E系列认股权证中尚未交付行使 的通知的全部或任何部分,以供考虑相当于每股$0.001。在E系列通知的任何部分,如果在调用日期(以下所定义的)之前尚未收到行使通知,则 将在下午6:30取消 。(纽约市时间)在我们发出呼叫通知之日后的第十个交易日(该日期和时间, “来电日期”)。我们调用E系列认股权证的权利将根据每一位 持有人最初向我们购买认股权证的情况,在持有人之间按比例行使。
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E系列认股权证的行使价格和股票 的数目,在发生股票分拆、我们的普通股股利、股票组合或影响我们普通股的类似事件时,应作适当调整。此外,如果我们完成与另一人的合并、合并或合并,或将我们的普通股转换成证券、现金或其他财产,或我们出售、租赁、许可、转让或以其他方式处置我们全部或大部分资产,或我们或其他人获得50%或50%以上的未清普通股,则在此情况下, 持有人将获得50%或50%以上的未偿普通股,然后由 持有人出售、租赁、许可、转让或以其他方式处置。其中的权证将有权在行使认股权证时获得与持有人在紧接这一基本交易之前行使认股权证时会收到的相同种类和数额的证券、现金 或财产。我们的任何继承者或幸存的实体都将承担这些权证所规定的义务。此外,如 认股权证所述,在某些基本交易中,如果认股权证的行使价格超过普通 股票的价值,认股权证的持有人将有权得到相当于交易之日 认股权证的黑-斯科尔斯价值的考虑,并应支付与普通股持有人 所收到的同等种类和数额的代价。
E系列认股权证的持有人不得行使(但只限于)该持有人或其任何联营公司实益地拥有超过4.99%的 (或在发行日期前选出买方时,持有我们的普通股9.99%)。
某些宪章和法律规定的反收购效力
我们章程和附则的规定可能会使通过合并、投标报价、代理竞争、公开市场购买、免去现任 董事等方式收购我们变得更加困难。这些规定概述如下,预期将阻止各种类型的强迫性收购做法 和不适当的收购出价,并鼓励寻求控制我们的人首先与我们谈判。我们认为,加强保护我们与不友好或未经请求的提案的支持者谈判获得或改组我们的潜在能力的好处大于阻止收购或收购建议的缺点,因为这些建议的谈判可能导致条件的改善。
授权但未发行股票. 我们有普通股和优先股可供今后发行,在某些情况下,无需股东批准。 我们可以为各种公司目的发行这些额外股份,包括为筹集额外资本而进行的公开发行、公司收购、我们的股本股利或股权补偿计划。未发行和无保留的普通股和优先股的存在,可能使我们的董事会能够向对现任管理层友好的人发行股票,或发行优先股,其条件可能会使第三方试图控制我们更加困难或阻止,从而保护我们管理的连续性。此外,如果我们发行优先股,发行股票可能会对普通股持有者的投票权产生不利影响,也可能影响这些股东在清算时收到股息和付款的可能性。
附例的修订。我们的公司注册证书和附则授权董事会在未经股东批准的情况下随时修改、废除、修改或撤销附则。允许董事会在未经股东批准的情况下修改我们的章程,加强了董事会对我们的附例的控制.
董事会的分类;董事会的免职;空缺.我们的注册证书规定,董事会的规模尽可能分为三个 级,任期交错三年;只有持有我们三分之二股本股份的股东投赞成票才能解除董事职务;董事会的任何空缺,无论是 ,还是出现的,包括因扩大董事会而产生的空缺,都可能被免职。只有由当时任职的董事的多数票才能填补。对撤职董事和填补空缺的限制可能会使第三方更难以获得对我们的控制权,或阻止第三方获得对我们的控制权。我们成立为法团的证书要求持有至少75%已发行及已发行股本股份的持有人投赞成票,并有权投票修订或废除上述任何条文。
股东会议的通知期我们的附例规定,如要让股东在周年股东会议席前办理业务,股东须在上一年股东周年会议日期一周年前不少于90天或多于120天,向法团发出书面通知;但如要求召开股东周年大会,则须以书面通知法团。不得在该周年日期之前或之后的30天内,於该公司第一次向股东发出或作出该会议的日期或向公众披露该会议的日期后的第十天,收到该股东的通知,或向公众披露该通知,两者以先发生者为准。
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股东行动;特别会议. 我们的公司注册证书规定,股东不得以书面行动代替会议,并规定股东的特别会议只能由我们的总裁或董事会召集。这些规定的效果可能是将 推迟到下一次股东会议上,而股东的行动得到了我国大多数未清偿的表决证券持有人的青睐。这些规定也可能阻止另一个人或实体对我们的普通股提出投标报价, 因为该个人或实体即使获得了我们未清偿的有表决权证券的多数,也只能在正式召开的股东会议上才能作为股东采取行动,而不是通过书面同意。我们的成立证书要求持有至少75%已发行和已发行的股本股份的持有人投赞成票,并有权投票通过书面同意和召开股东特别会议,修改或废除有关禁止采取行动的规定。
提名。我们的附例规定,选举董事的提名只能由:(一)董事会或由董事会任命的委员会提出;或(二)有权就董事选举投票的股东,如果股东在上一次年度会议周年前不少于90天或120天向公司秘书提出通知(但有法律规定的有限例外情况除外)。这些规定可阻止收购,办法是要求任何希望进行代理竞争的股东在选举董事的会议之前尽早巩固其地位,并向现任董事会发出充分通知,使其能够制定选举战略。
纳斯达克资本市场上市
我们的普通股在纳斯达克资本市场上市交易 和报价,交易代号为“CLRB”。将于2019年8月20日到期的某些认股权证在纳斯达克资本市场上市,交易代号为“CLRBW”,而购买于2021年11月29日到期的普通股的某些认股权证在纳斯达克资本市场(纳斯达克资本市场 )上市,交易代号为“CLRBZ”。
移交代理人和书记官长
我们的普通股的转让代理和登记人是美国股票转让和信托公司。
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承保
我们已与Ladenburg Thalmann&Co签订了日期为2018年7月26日的承销协议。作为以下指定的承销商 (“代表”)的代表和本次发行的唯一账面管理人。根据承销协议的条款和条件 ,承销商已同意购买我们在下面名称 旁边列出的证券数量。
承销商 | 股份 普通股 | C系列股份 优先股 | 系列E 认股权证 | |||||||||
拉登堡塔尔曼公司公司 | 709,050 | 969 | 3,132,00 | |||||||||
CIM证券有限责任公司 | 105,950 | 145 | 468,000 | |||||||||
共计 | 815,000 | 1,114 | 3,600,000 |
承销协议的副本已作为本招股说明书所包含的注册声明的证物提交。
承销商 已通知我们,他们建议在本招股说明书的首页所列的公开发行价格上,直接向公众出售普通股、优先股和认股权证。承销商向证券交易商出售的任何证券,将以公开发行价格出售,减去每股不超过0.179550美元和每只认股权证不超过0.000450美元的出售特许权。
承销协议规定,承销商购买我们提供的证券的义务受承销协议中包含的条件的约束。
本公司或承销商未采取任何行动,容许在任何司法管辖区公开发行股份及认股权证,但须为此目的而采取行动。本发行所包括的任何证券,不得直接或间接地要约或出售,本招股章程或任何其他发行材料或广告,在此亦不得与任何证券发行的要约及出售有关。在任何管辖范围内分发 或公布,但在符合该管辖权的适用规则和条例的情况下除外。收到这份招股说明书的人应告知自己,并遵守与发行证券和本招股说明书有关的任何限制。本招股说明书既不是出售要约,也不是征求在任何司法管辖区购买股份和认股权证的要约,在任何司法管辖区都是不允许的或不合法的。
承销商已通知我们,他们不打算确认出售给他们行使酌处权的任何帐户。
承保折扣和费用
下表汇总了我们将支付给承保人的承保折扣和佣金。
共同份额 股票和系列E证 | C系列股票每股优惠 股票和系列E证 | 共计 | ||||||||||
公开发行价格(1) | $ | 4.00 | $ | 10,000 | $ | 14,400,000 | ||||||
承销折扣由我们支付给承销商(7.5%) | $ | 0.30 | $ | 750 | $ | 1,080,000 | ||||||
收益给我们(费用前) | $ | 3.70 | $ | 9,250 | $ | 13,320,000 |
(1) | 公开发行价格和承销折扣相当于:(1)普通股每股公开发行价格为3.69075美元;(2)每只认股权证公开发行价格为0.00925美元;(3)C系列优先股每股公开发行价格为9,226,875美元。 |
(2) | 我们估计这一提议所应支付的费用总额约为1,410,936美元,其中包括:(1)承保折扣1,080,000美元(如果 承保人的超额分配选择权得到充分行使,则为1,242,000美元);(2)偿还代表 的实报实销费用为100,000美元,包括我们支付的代表的律师费;(3)公司其他估计费用 约230,936美元,其中包括法律、会计、印刷费用。以及与注册 和我们的股票上市有关的各种费用。在任何情况下,代表的费用总额不得超过100 000美元。 |
57 |
我们所提供的证券是由承销商提供的,但须符合承销协议中规定的某些条件。
超额配售期权
我们已给予承销商一个不迟于本招股说明书日期后45天内行使的 选择权,以购买最多股普通股(br},相当于普通股股份数目的15%,以及在首次公开发行中出售的C系列优先股的普通股股份和/或购买普通股股份的增发认股权证。在任何组合中,等于在首次公开发行中出售的认股权证数量的15% 。任何如此购买的股票将以与公开发行价格相等的价格出售,减去承销折扣。任何如此购买的认股权证将以相当于公开发行价格减去承销折扣的价格出售。承销商可行使此选择权,只包括与本供款有关的超额拨款(如有的话)。如果根据超额配售期权购买任何额外的普通股股份和/或认股权证 ,承销商将提供这些普通股股份和/或认股权证 ,其条款与其他证券的条款相同。超额配售期权可用于购买代表确定的普通股或认股权证的 股或其中的任何组合。
发行价的确定
我们的普通股目前在纳斯达克资本市场交易,代号为“CLRB”。2018年7月26日,我们普通股的收盘价是每股5.33美元。
本招股说明书提供的证券的公开发行价格将由我们与承销商协商决定。在确定 股票的公开发行价格时所考虑的因素包括:
· | 我们的历史和前景; |
· | 我们经营的行业; |
· | 我们过去和现在的经营业绩; |
· | 行政主任以往的经验;及 |
· | 股票发行时证券市场的一般情况 |
本招股说明书封面 页所述的发行价不应视为证券实际价值的指示。该价格受市场条件和其他因素影响而发生变化,我们不能保证证券可以在公开发行价格的基础上转售。
禁闭协议
我们的高级人员和董事已与该代表同意在本招股说明书日期后90天的拘留期。这意味着,在适用的锁定期内,这些人不得提出出售合同、出售、分配、授予任何选择权、权利或认股权证,以直接或间接购买、质押或以其他方式处置我们普通股的任何股份或任何可转换为我们普通股的证券,或可行使或可兑换的普通股股份。如果受让人同意这些锁定限制,则某些有限的传输在锁定期间是允许的。在承销协议中,我们还同意在本次发行结束后90天内对我们的证券的发行和销售实行类似的锁定限制,尽管根据我们现有的 计划,我们将被允许向董事、高级官员和雇员发放股票期权或股票奖励。锁定期将有额外的延长,以适应我们对财务结果或材料 新闻发布的报告。代表可自行酌处,无须通知,可免除上述任何一项禁闭协议的条款。
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其他关系
在完成一项符合某些标准的提议后,我们已授予该代表一项优先拒绝的权利,即在以后的任何公开或私人发行股票证券或其他资本市场融资时,作为唯一的簿记管理人或独家配售代理人行事。这种优先权自登记 声明生效之日起,有效期为9个月。代表的任何此种聘用的条件将由单独的协议决定。
移交代理人和书记官长
我们普通股的转让代理和登记人是美国股票转让和信托公司。
稳定、空头头寸和罚款出价
承销商可从事涉及交易、稳定交易和罚款出价或购买的辛迪加集团,目的是使我们的普通股价格挂钩、固定或维持其价格:
· | 包括交易的辛迪加是指在发行完成后在公开市场购买证券,以弥补辛迪加的空头头寸。这种赤裸裸的空头头寸将通过在公开市场购买证券来结束。 如果承销商担心在定价后可能对公开市场证券的价格产生下行压力,从而可能对在发行中购买的投资者产生不利影响,则更有可能产生裸卖空头头寸。 |
· | 稳定事务允许投标购买基础证券,只要稳定出价不超过特定的 最大值。 |
· | 当银团成员出售的证券是以稳定或集团为掩护的交易,以弥补集团空头头寸时,违约金竞投可让承销商向集团成员收回出售优惠。 |
这些财团包括交易、稳定交易和罚款投标,可能会提高或维持我们证券的市场价格,或防止或减缓我们证券市场价格的下跌。因此,我们普通股的价格可能比公开市场中可能存在的价格更高。对于上述交易对我们普通股价格可能产生的影响,我们和承销商都不作任何陈述或预测 。这些交易可在纳斯达克资本市场、场外市场或任何其他交易市场进行,如果开始交易,则可随时停止 交易。
与本次发行有关,承销商 也可根据条例M在本次发行中开始要约或出售我们普通股股份之前的一段时间内从事我们普通股的被动做市交易,直至完成 分配。一般来说,被动的做市商必须以不超过对 那种证券的最高独立出价的价格显示其出价。然而,如果所有独立出价都低于被动市场庄家的出价,则当超过特定的购买限额时,必须降低该出价 。被动做市可以使证券的市场价格稳定在 以上的水平,否则在公开市场上可能占上风,如果开始,任何时候都可以停止。
我们和承销商对上述交易对我们证券的 价格可能产生的任何影响的方向或幅度,都没有作出任何 表示或预测。此外,我们和承保人都不表示承保人将从事这些交易,或任何交易一旦开始,将不会在未经通知的情况下终止。
赔偿
我们已同意赔偿承保人 和选定的交易商承担某些责任,包括根据“证券法”承担的某些责任,或分担承保人或选定交易商可能需要支付的款项。
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法律事项
本招股说明书提供的证券的有效性已由麦迪逊,威斯康星州的迈克尔·贝斯特&弗里德里希公司为我们传递。Ellenoff Grossman& Schole LLP,纽约,在此次发行中担任承销商的顾问。
专家们
经审计的财务报表在本招股说明书和登记报表其他地方以提及方式并入 公司,这些财务报表是根据贝克·蒂利·维乔乌·克劳斯(LLP)独立注册会计师根据上述事务所作为会计和审计专家的授权以引用 的方式合并的。
在那里你可以找到更多的信息
我们是一个报告公司和档案年度, 季度和特别报告,以及其他信息与美国证券交易委员会。这些报告和其他信息的副本可以在美国证交会的公共资料室阅读并复制到华盛顿特区东北街100F号的公共资料室。您可以通过写信给SEC并支付复制费用来请求此类文件的副本 。您可以通过致电1-800-SEC-0330获得有关公共引用 Room操作的信息。证券交易委员会维持一个网址:http:/www.sec.gov,其中载有报告、代理和 信息陈述以及关于以电子方式向证券交易委员会提交文件的注册人的其他信息。
这份招股说明书是我们向SEC提交的表格S-1的注册声明的一部分。根据证券交易委员会的规则和条例,注册声明中的某些信息在这份招股说明书中被省略了。我们还提交了本招股说明书中排除的登记证 声明的证物和时间表。如需进一步资料,请:
· | 在证交会的公开参考室免费阅读一份登记声明副本,包括证物和附表;或 |
· | 在交纳证券交易委员会规定的费用后,向证券交易委员会索取一份副本。 |
我们必须遵守“交易所法”的信息和报告要求,根据该法,我们必须向证券交易委员会提交定期报告、委托书和 其他信息。我们在或通过我们网站的投资者关系部分免费提供关于表10-K的 年度报告、关于表10-Q的季度报告、关于表格8-K的当前报告以及根据“外汇法”第13(A)或15(D)节提交或根据“外汇法”第13(A)或15(D)节提交或提交给证券交易委员会的那些报告的修正案。在我们的网站上发现的信息,除了在本招股说明书中特别包含的 引用之外,不属于本招股说明书的一部分。
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以转介方式将文件编入法团
SEC允许我们“引用 ”信息到这份招股说明书中。这意味着我们可以通过将 you提交给另一个单独提交给SEC的文件来向您披露重要信息。引用所包含的信息被认为是 本招股说明书的一部分,但被本招股说明书中包含的其他信息所取代的任何信息除外。
我们在本招股说明书 中加入了我们以前向证券交易委员会提交的下列文件:
· | 我们在2018年3月21日向SEC提交的截至2017年12月31日的财政年度10-K年度报告; |
· | 我们于2018年5月11日向证交会提交的截至2018年3月31日的季度报表10-Q; |
· | 我们于2018年4月23日向SEC提交的股东年度会议附表14A的明确委托书; |
· | 我们于2018年6月11日向证券交易委员会提交了一次股东特别会议的关于附表14A的明确委托书; |
· | 我们目前关于表格8-K的报告,于2018年1月8日提交给美国证交会; |
· | 我们目前关于表格8-K的报告,于2018年4月4日提交给美国证交会; |
· | 我们目前关于表格8-K的报告,于2018年6月1日提交给美国证交会; |
· | 我们目前关于表格8-K的报告,于2018年6月8日提交给美国证交会; |
· | 我们目前关于表格8-K的报告,已于2018年7月13日提交证券交易委员会; |
· | 我们在2016年4月18日提交的表格8-A的登记声明中对我们的证券的描述,包括为更新这一说明而提交的任何 修正或报告。 |
此外,我们随后根据“外汇法”第13(A)、13(C)、14或15(D)条在要约终止前提交的所有文件将被视为以参考方式纳入本招股说明书。
你只应依赖本招股说明书所载的资料 ,或本招股章程 或任何招股章程补编所提述的资料,而该资料已由任何招股章程补充更新及补充。我们没有授权任何人向您提供任何额外的信息。
为本招股章程的目的,包含在包含 的文件中或被视为通过此处引用而纳入的任何陈述,将被视为修改或取代本招股说明书所载的陈述的范围,即本说明所载的陈述修改或取代该陈述的范围。任何经如此修改或取代的陈述,除非经如此修改或取代,否则不得视为构成本招股章程的一部分。
阁下可以下列地址或电话号码,以书面或电话方式,免费索取及索取本文件的任何 副本:
Cellectar生物科学公司
3301农业大道
威斯康星州麦迪逊53716
注意:首席财务干事(608)441-8120
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某些科学术语汇编
CT-一种程序 ,它使用一台与x射线机相连的计算机来制作身体内区域的一系列详细图片。
细胞毒性-细胞毒性 是指对细胞有毒的性质(即杀伤细胞)。许多癌症化疗药物对癌细胞(在某种程度上是正常细胞)具有细胞毒性,从而导致不必要的副作用,如恶心/呕吐、脱发、免疫系统抑制等。
地塞米松地塞米松 是一种皮质类固醇(可的松类药物或类固醇)。它作用于免疫系统,以帮助减轻肿胀,红肿,瘙痒 和过敏反应,并用于治疗多种医疗条件。
剂量学辐射剂量学是放射治疗中吸收剂量的计算和剂量传递的优化。
脂筏脂筏是膜磷脂双层中含有高浓度胆固醇和鞘脂的特殊区域,可组织细胞表面和细胞内信号分子(如生长因子和细胞因子受体、磷脂酰肌醇 3-激酶(P13K)/Akt存活途径)。
孤儿药物状况-根据“联邦食品、药品和化妆品法”,Orphan 毒品地位授予七年的销售专卖权,在欧洲对某一特定产品规定的销售专卖权最长为10年。
放射标记-放射性标记 是指含有放射性同位素的分子,作为其结构的一部分。
放射性同位素-也称为放射性同位素或放射性核素,放射性同位素是特定化学元素(例如 碘)原子的变体,其核不稳定,在衰变期间可发射电离辐射(例如伽马射线、亚原子 粒子)。
摄取摄取 是吸收或吸收的行为,尤指进入活的有机体、组织或细胞。
异种移植异种移植物 是从一个物种的个体移植到另一个物种的个体或移植到另一个物种上的组织、器官或细胞的移植物。
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招股说明书
815,000股普通股,
购买普通股股份的3,600,000张认股权证
1,114股C系列可转换的 优先股
独家簿记经理
拉登堡·塔尔曼 |
联席经理 |
CIM证券有限责任公司 |
2018年8月24日(25日)TH(发行日期后第二天)所有进行这些证券交易的交易商,不论是否参与本发行,均须递交招股说明书。这是除了交易商的义务 交付招股说明书时,作为一个承销商和有关未售出的配售或认购。
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