目录

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

形式20-F

(第一标记)

或

截至2017年12月31日的财政年度

或

的过渡时期

或

事件发生日期需要此空壳公司报告

委员会档案编号001-36697

DBV技术S.A.

(注册人的确切姓名如其章程所指明，并将注册人的姓名翻译成英文)

法国

( 公司或组织的管辖范围)

177-181皮埃尔·布罗索莱特大道

92120法国蒙塔鲁日

(主要行政办公室地址)

Pierre-Henri Benhamou博士

主席兼首席执行官

DBV技术S.A.

177-181皮埃尔·布罗索莱特大道

92120法国蒙塔鲁日

电话：+33 1 55 42 78传真：+33 1 43 26 10 83

(姓名、电话、电子邮件及/或公司联络人的传真号码及地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券。无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券。无

指出截至年度 报告所涵盖期间结束时，发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

普通股，每股面值0.10：截至2017年12月31日：24，990，822

如果注册人是著名的经验丰富的发行人，请按“证券 法”第405条的定义，用复选标记表示。是的。二次不

如果本报告是年度报告或过渡报告，则 用复选标记表明，是否不要求登记人根据1934年“证券交易法”第13条或第15(D)条提交报告。二次是没有

用检查标记标明登记人(1)是否已提交1934年“证券交易法”第13条或第15(D)节规定在过去12个月内提交的所有报告(或要求登记人提交此类报告的较短期限)，(2)在过去90天中一直受到这种申报要求的限制。二次不

通过检查标记说明注册人是否已以电子方式提交并张贴在其公司网站(如果有的话)，根据条例第405条的规定，每个交互式数据文件都必须提交和张贴S-T(本章第232.405节) 在前12个月内(或较短的时间内，登记人必须提交和张贴这些档案)。二次不

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者还是新兴的增长公司。参见“外汇法案”第12b条第2条中对大型加速过滤器、HEAM加速过滤器、NIM和新兴成长型公司的定义。

大型加速滤波器加速 滤波器二次非加速[br]报警器二次新兴成长型公司二次

如果按照美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，请用支票标记表明登记人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“交易所法”第13(A)条规定的任何新的或修订的财务会计准则。二次

通过核对标记表明登记人用于编制本文件所列财务报表的会计基础：

如果已针对上一个问题检查了其他相应项，请通过检查标记说明注册人选择遵循的财务报表 项。二次项目17二次项目18

如果此 是年度报告，请检查是否注册人是空壳公司(如“规则”中所定义的)。12b-2(“外汇法”)。二次是 否

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导言

除另有说明外，附属DBV，再加工公司，再加工我公司，再生产我们，再生产我们和我们的产品，指DBV Technologies S.A.及其合并子公司。

我们拥有各种商标注册和应用程序，以及未注册商标和服务标志， ，包括diallertest。^®，...‘class=’class 2‘>^®，DDBV技术^®我们的公司标志。本年报所提及的所有其他商标或商标名称20-F是各自的 所有者的属性。其他公司的商标、商标及服务商标，现刊载于本年报的表格内20-F是各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的商标和贸易名称20-F可以不使用^®以及符号，但这种提法不应被解释为任何 指标，即其各自的所有者将不会根据适用的法律在最充分的程度上维护其对此的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标和商品名称，以暗示与任何其他公司的关系，或任何其他公司对我们的支持或赞助。

我们经审计的综合财务报表是根据国际会计准则理事会或国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”或“国际财务报告准则”编制的。我们的合并财务报表以欧元列报。本年报内的所有参考资料20-F除另有说明外，对美元、等价物美元、美元、美元、美元、美元、美元、美元和美元均为零，除非另有说明，否则所有对“零”、“零”和“欧元”的引用均表示 欧元。本年报全文20-F,对ADSS的提述是指ADSS所代表的ADSS或普通股(视情况而定)。

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关于前瞻性声明的特别说明

本年报表格20-F载有1933年“证券法”第27A节(经修订)及1934年“证券交易法”(经修订)第21E节所指的前瞻性陈述，这些陈述基于我们管理层的信念和假设，以及我们管理层目前掌握的信息。本年报所载的除现时及历史事实及条件外的所有陈述20-F,包括关于我们未来业务结果和财务状况的陈述，业务战略，计划和我们未来业务的目标，都是前瞻性的陈述。在本年报表格中使用时20-F,预期， 相信，可以，可以，估计，估计，预期，意图，目的是：可以，可能，可能，可能，可能，可能，预测，...‘>...’>...‘>...’>...‘>...’>...‘>...’>...。前瞻性发言包括但不限于以下方面的声明：

请参阅本年报表格20-F标题为第3.D项，风险因素，对可能导致我们的实际结果与我们前瞻性声明所表达或暗示的重要因素的讨论。由于这些因素，我们不能向您保证，这份 年度报告中的前瞻性陈述的形式。20-F将证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，不准确可能是实质性的.鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些声明视为我们或任何其他人的陈述或保证，即我们将在任何特定的时间框架内或在任何特定的时间范围内实现我们的目标和计划。我们不承担公开更新任何前瞻性声明的义务，无论是由于新的信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

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你应该看一下这份年报20-F以及我们在本年度报告中引用的 文件20-F并已将本年报以表格形式提交作证物20-F完全和理解 我们的实际未来结果可能与我们预期的大不相同。我们用这些谨慎的声明来限定我们所有前瞻性的陈述。

本年报表格20-F包含从 行业出版物获得的市场数据和行业预测。这些数据涉及许多假设和限制，并告诫您不要过分重视这些估计。我们尚未独立核实任何第三方信息。虽然我们相信本年报所载的市场定位、市场机会及市场规模资料20-F一般来说是可靠的，这种信息本身就不准确。

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第一部分

项目1.。董事、高级管理人员和顾问的身份。

不适用。

项目2.。提供统计数据和预期时间表。

不适用。

项目3。关键信息。

A.选定的财务数据

我们的合并审定财务报表是根据国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”编制的。我们得出了截至2015年12月31日、2016年和2017年的年度合并收入数据的选定报表以及截至2015年12月31日、2016年和2017年的合并财务状况数据的选定报表，这些报表来自本年度报表其他部分所载的合并审定财务报表 。20-F.截至2013年12月31日和2014年的年度收入综合报表和截至2013年12月31日和2014年的选定合并财务状况数据是从我们审计的合并财务报表及其附注中得出的，这些报表和附注未列入本年度报表20-F.此数据应与项目5一起读取，并通过引用该项5对其全部进行限定。经营及财务检讨及展望，以及本年报其他部分所载的财务报表及附注20-F.我们的历史结果不一定表明未来预期的结果。

收入报表(损失)数据(单位：股票和每股数据除外)：

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财务状况报表数据(千，股票和每股数据除外)：

汇率信息

在本年报中20-F,仅为方便起见，我们已将截至2017年12月31日和截止2017年12月31日的财务报表中的某些欧元金额折算成美元，按1.00美元=1.2022美元的汇率折算，即2017年12月29日纽约联邦储备银行中午买入欧元的汇率。您不应假设，在该日期或任何其他日期，人们可以将这些欧元按该汇率或任何其他 汇率折算成美元。

下表列出了在所述每一期间，以美元表示的欧元的低汇率和高汇率、该期间终了时的 汇率和该期间每个月最后一天的平均汇率，这些汇率是根据纽约联邦储备银行对欧元兑换美元的中午买入率计算的。如本年度 报告所用，午间买入率一词是指经纽约联邦储备银行为海关目的核证的欧元兑美元汇率。

下表列出了过去六个月中每一个月以美元表示的欧元的低汇率和高汇率，以及根据纽约联邦储备银行对欧元的中午买入率计算的这一期间结束时的汇率。

2017年12月29日，纽约联邦储备银行对美元的中午买入率为1.00=1.2022美元。除非另有说明，本年度报告中的货币折算表20-F反映2017年12月29日的汇率。

2018年3月9日，纽约联邦储备银行对美元的中午买入率为1.00=1.2326美元。

B.资本化和负债

不适用。

C.提议和使用收益的理由

不适用。

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D.风险因素

我们的业务面临重大风险。您应仔细考虑本年度报告和我们向美国证券交易委员会(SEC)提交的其他文件中所列的所有信息，包括我们面临的和我们行业面临的以下风险因素。我们的业务、财务状况或经营结果可能受到任何这些风险的重大不利影响。本报告还载有前瞻性陈述，涉及风险和不确定性.由于某些因素 ，包括本年度报告和我们其他SEC文件中所描述的风险，我们的结果可能与这些前瞻性声明中的预期结果大相径庭。见以上前瞻性陈述的特别说明。

与财务状况和资本要求有关的风险

我们自盗梦空间以来蒙受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，我们还没有从经营活动中获得可观的收入。自2002成立以来，我们每年都发生净亏损，包括截至2015年12月31日、2016年和2017年的净亏损分别为四千四百七十万、一亿一千四百五十万和一亿四千七百七十万。虽然我们历史上产生了 无意义我们在法国销售的Diallerest牛奶诊断产品的收入，我们停止了与该产品的商业伙伴关系，并于2015年下半年停止了迪尔泰斯特牛奶的商业销售。我们并没有从2016或2017年的牛奶销售中获得任何收入，并且停止了该产品的进一步商业化。到目前为止，我们还没有商业化的任何产品 ，除迪亚勒斯特牛奶。截至2017年12月31日，我们的累积赤字和储备为二亿七千九百三十万英镑。

我们已将大部分财政资源用于研究和开发，包括临床和临床前发展活动。到目前为止，我们主要通过出售股票证券、获得公共援助以支持创新，例如从OSEO创新或OSEO获得有条件的预付款、偿还研究税收抵免要求和战略合作等方式，为我们的业务提供资金。我们未来净损失的数额将部分取决于我们未来支出的速度和数额，以及我们通过股本或债务融资、战略合作或额外赠款或税收抵免获得资金的能力。虽然我们已经完成了一项关键的第三阶段试验，以评估Viaskin花生的安全性和有效性，但如果有的话，我们可能需要几年时间才能有一个产品候选品准备商业化。即使我们获得了产品候选产品的市场监管批准，我们未来的收入也将取决于我们的产品候选方获得批准的任何市场的 规模，以及我们是否有能力获得足够的市场接受、第三方支付方的补偿以及在这些市场上任何经批准的产品的足够市场份额。

在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。如果我们：

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我们所遭受的净损失每年都可能有很大的波动，因此期间间比较我们的业务结果可能并不能很好地反映我们未来的表现。在任何一个或几个特定时期，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的ADS或普通股的价格下跌。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本得不到。如有需要，未能获得这一必要的资金，将迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。

目前，我们正在通过以下途径提升产品候选人 临床前以及临床发展。开发候选产品是昂贵的、冗长的和有风险的，我们期望我们的研究和开发费用与 我们正在进行的活动有关，特别是随着我们通过临床开发促进Viaskin花生和Viaskin乳品的发展，我们的研究和开发费用将大幅度增加。此外，如果我们获得了Viaskin花生或任何其他我们可能开发的产品的营销批准，我们预计我们与产品销售、营销、分销和制造有关的商业化费用将大幅增加。

截至2017年12月31日，我们的现金和现金等价物总额为一亿三千七百九十万。我们主要通过股权融资为我们的业务提供资金。到目前为止，除了无意义我们在法国销售的迪勒尔最牛奶诊断产品的收入，我们在2015年下半年停止了商业销售，我们预计在可预见的将来将继续出现运营亏损。我们预计，我们目前的现金和现金等价物可能不足以支持我们目前的运营计划，根据我们目前的运营计划，未来12个月的运营计划。因此，我们能否继续作为一个持续经营的企业，存在着重大的不确定性。

我们将需要更多的资金来资助今后的行动。其他融资可能包括股权融资或债务融资。然而，我们没有任何保证，我们将成功地获得更多的资金水平，足以为我们的行动提供资金，或者以对我们有利的条件获得资金，如果有的话。这些额外的筹款工作可能会分散我们的管理层的注意力。日复一日这些活动可能会对我们开发和商业化产品候选人的能力产生不利影响。此外，任何融资条款都可能对我们股东的持有或权利产生不利影响，或影响我们发行更多证券，不论是股票或债务，或发行股票的可能性，都可能导致本港资产增值系统或普通股的市价下跌。出售额外的股本或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定付款义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们承受额外债务的能力的限制，对我们获得、出售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们经营业务的能力产生不利影响的其他业务限制。还可以要求我们通过与合作伙伴的安排或在其他较早的阶段寻求资金，这是可取的，我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选者的权利，或同意对我们不利的条件，任何这些条件都可能对我们的业务、经营结果和前景产生重大的不利影响。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能需要缩减我们的经营计划，大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，如果批准，我们将在北美启动和商业化Viaskin Peanut ，或任何其他产品的商业化，或无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商业机会。这可能会对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大影响。

我们有限地有能力筹集额外的股本，这可能使我们很难筹集 资本来为我们的业务提供资金。

根据法国法律，我们的股本只有在董事会推荐的特别股东大会上，才能在股东联盟的批准下增加。股东可将职权(Déléde Compétence)或幂 (德波伏娃)进行股本的任何增加。如在项目10下进一步讨论的那样。(B)本公司董事会未经股东批准，不得增发普通股。

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此外，“法国商法典”对我们在没有优惠认购权的情况下为任何发行的股本定价的能力施加了某些限制(Sans droit préférentiel de souscription)，这一限制可能会妨碍我们成功完成任何此类发行。具体而言，根据“法国商法典”，除非发行的股本少于发行股本的10%，否则在交易开始销售之前的最后三个交易日，证券的发行价格不得超过巴黎泛欧交易所的成交量加权平均交易价格的5%。

我们可能查明未来的重大弱点或无法维持有效的内部控制制度，这可能导致我们无法履行报告义务，导致财务报表的重大错报，或对我们的业务和交易价格产生重大不利影响。

作为一家上市公司，我们必须保持对财务报告的内部控制，并报告这种内部控制中的任何重大缺陷。此外，我们还必须向审计委员会和外聘审计员提交一份报告，说明我们根据“萨班斯-奥克斯利法”第404条对财务报告的内部控制的有效性，并要求我们的独立注册公共会计师事务所证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

如果我们不能满足对我们作为上市公司提出的要求，包括“萨班斯-奥克斯利法案”的要求，我们可能无法在今后的时期内准确报告我们的财务结果，或在法律或证券交易所条例所要求的时限内报告这些结果。如果不遵守“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)，在适用的情况下，可能也会使 us受到美国证交会或其他监管机构的制裁或调查。任何未能维持或执行所需的新的或改进的控制措施，或我们在执行这些控制时遇到的任何困难，都可能导致重大弱点或重大缺陷，使我们无法履行报告义务，或在财务报表中造成重大错报。此外，如果我们不能提供可靠的财务报告或防止欺诈，我们的业务和 业务的结果可能会受到损害，投资者可能对我们报告的财务信息失去信心。

如果我们没有获得必要的资金来资助我们的业务，我们将无法成功地开发，寻求监管批准，并使我们的生物制药产品商业化。

生物制药产品的发展是资本密集型的.。我们预计，我们可能需要额外的资金来继续为我们的业务提供资金。 我们未来的资本需求将取决于并可能由于许多因素而大幅增加，其中包括：

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在我们能够产生可观的持续收入之前，我们期望通过 协作安排、出售我们的证券、债务融资、获得公共援助以支持创新，例如OSEO的有条件的预付款和偿还研究税抵免要求，或通过许可我们的一个或多个未来产品候选人，来满足我们未来的现金需求。金融市场的不确定性和混乱通常使股权和债务融资变得更加困难，并可能对我们满足未来筹资需求的能力产生重大不利影响。我们不能肯定我们将以可以接受的条件获得更多的资金。如果没有资金，我们可能需要推迟、缩小或取消我们的一个或多个研究或开发项目或我们的 商业化努力。如果获得额外资金，如果通过发行股权或可转换为股权的工具获得融资，则可能会大大削弱现有股东。

我们的产品开发计划可能需要大量的财政资源，但最终可能会失败。

除了开发我们的领先产品候选人，我们已经开始了一些 概念证明炎症和自身免疫性疾病领域的试验。2015年11月，费城儿童医院的乔纳森·斯佩格尔博士发起了对牛奶性嗜酸性食管炎(Smilee)中的Viaskin牛奶的研究，这是一项评估Viaskin乳治疗牛奶性嗜酸性食管炎的安全性和有效性的Ⅱa期临床试验。 我们期望从这个阶段释放CHOP的结果。20名病人2018年上半年审判。我们还在研究Viaskin RPT对健康成人百日咳杆菌(Bordetella perchesis，百日咳)免疫功能的恢复作用。继我们在2017年3月宣布第一期临床试验结果后，我们正在评估是否将探索进一步的发展途径，包括优化ViaskinRPT。我们目前的早期发展计划还包括潜在的治疗克罗恩病和呼吸道合胞病毒。这些开发程序仍然处于临床前或概念证明阶段和可能不会导致产品的候选，我们可以推进到临床发展阶段。我们的其他潜在产品候选人中没有一个已经开始临床试验，而且美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或欧洲药品管理局(EMA)的监管要求是我们在开始这些临床试验之前必须满足的。要满足这些要求，就需要大量的时间、努力和财政资源。我们可能永远满足不了这些要求。我们在其他早期开发项目上花费的任何时间、精力和财政资源都可能会对我们继续开发的能力和基于Viaskin技术平台的产品候选产品的商业化产生不利影响，而且我们可能永远不会开始此类开发项目的临床试验，尽管我们花费了大量的资源来追求它们的发展。即使我们开始对其他潜在的候选产品进行临床试验，这些产品的候选产品也可能永远得不到FDA或EMA的批准。

作为美国上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，转移管理层的注意力，影响我们吸引和留住执行管理人员和合格董事会成员的能力。

作为一家美国上市公司，我们已经并将继续承担以前没有发生过的大量法律、会计和其他费用。我们受1934年“证券交易法”或“交易法”、“萨班斯-奥克斯利法”、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、“纳斯达克上市要求”和其他适用的证券规则和条例的报告要求的约束。遵守这些规则和条例将继续增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时或代价高昂，并增加对我们的系统和资源的需求，特别是如果我们不再有资格成为外国私人发行者的话。“外汇法”规定，作为一家上市公司，我们必须提交关于我们的业务、财务状况和经营结果的年度报告、半年度报告和当前报告。但是，作为一家外国私人发行者，我们不需要就我们的业务、财务状况和经营结果提交季度报告。我们目前每年和半年提交一份关于我们在泛欧交易所巴黎上市的文件.。除非“交易所法”或纳斯达克全球选择市场的上市规则另有规定，我们不期望提交季度财务报告，但我们已经并期望继续提交年度和半年度财务报告。作为一家美国上市公司，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和经营结果产生不利影响。

萨班斯-奥克斯利法案要求，除其他外，我们要对财务报告和披露控制以及 程序保持有效的内部控制。特别是，我们必须对财务报告的内部控制进行系统和过程评价和测试，以便管理层能够按照“萨班斯-奥克斯利法”第404节的要求，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们遵守第404条的经验有限，而这种遵守可能要求我们承担大量的会计费用，并花费大量的管理工作。我们的测试可能暴露出我们对财务报告的内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大的弱点。如果我们发现我们的内部控制中存在重大缺陷或重大弱点，而我们无法及时加以纠正，那么，如果投资者和其他人对我们财务报表的可靠性失去信心，我们的股票市场价格就会下跌，我们可能会受到美国证交会或其他适用监管机构的制裁或调查，我们的业务可能受到损害。

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作为一家受这些规则和条例约束的美国上市公司，我们可能会发现，获得董事和高级官员责任保险的费用会更高，而且我们可能需要接受减少的承保范围或承担更高的费用以获得保险。这些因素也可能使我们更难以吸引和留住合格的董事会成员，特别是在审计委员会和薪酬委员会任职，以及有资格的执行官员。

由于在要求美国上市公司提交的文件中披露信息，我们的业务和财务状况将变得更加明显，我们认为这可能导致威胁或实际诉讼，包括竞争对手和其他第三方的诉讼。如果这些索赔成功，我们的业务和经营结果可能受到不利影响，即使这些索赔不引起诉讼或有利于我们，这些索赔以及解决这些索赔所需的时间和资源，可能会占用我们管理部门的资源，并对我们的业务和经营结果产生不利影响。

此外，作为一家美国上市公司和一家法国上市公司对信息披露和遵守两套适用规则有影响。这可能导致在遵守事项方面继续存在不确定性，而且由于正在对披露和治理做法进行的 修订，必然导致费用增加。

与产品开发、监管审批和商业化有关的风险

我们几乎完全依赖于我们的小说“Viaskin技术”的成功发展。我们不能确定我们能否获得Viaskin产品的批准或成功的商业化。

我们目前没有批准出售的药物或生物产品，而且可能永远无法开发出可销售的药物或生物产品。虽然我们计划寻求对Viaskin花生的监管批准，这是我们两个领先的Viaskin技术产品候选产品之一，我们已经完成了关键的第三阶段试验，但我们不能向您保证Viaskin花生将成功完成FDA的监管审批过程并商业化。FDA也有可能要求我们在考虑批准Viaskin花生之前完成更多的Viaskin花生临床试验。我们的另一个领先的Viaskin技术为基础的产品候选人，Viaskin Milk，目前正在进行临床开发.我们的业务几乎完全依赖于成功的临床开发，监管批准和 商业化的Viaskin花生和Viaskin牛奶。Viaskin牛奶需要大量额外的临床开发、测试和监管批准，然后才能开始商业化。我们的其他产品候选人 ，如Viaskin Egg或Viaskin RPT，仍在临床前或早概念证明阶段发展。我们产品候选人的临床试验，以及我们产品候选人的制造和销售，将受到美国和其他国家许多政府当局的广泛和严格的审查和管制，我们打算在这些国家测试和销售任何产品候选人。在获得对任何产品候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前测试和临床试验证明，除其他外，该产品 候选产品是安全和有效的，可用于每个目标指示。这一过程可能需要很多年，可能包括营销后研究和监督，这将需要大量资源的支出。在美国开发的大量药物中，只有一小部分成功地完成了FDA的监管审批过程并商业化。因此，即使我们能够获得必要的资金来继续资助我们的发展和临床项目，我们也不能向你保证，我们的Viaskin Peanut、Viaskin Milk或我们的任何其他产品的候选产品将被成功开发或商业化。

我们不允许在美国销售Viaskin花生或Viaskin牛奶，除非我们获得美国食品和药物管理局的生物许可证申请或BLA的批准，或在任何其他国家获得这些国家的必要批准。获得BLA的批准或在其他国家获得必要的批准，是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA可能出于许多原因推迟、限制或拒绝批准Viaskin Peanut和Viaskin Milk，其中包括：

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任何这些因素，其中许多是我们无法控制的 ，都可能危及我们在Viaskin技术平台基础上获得监管批准并成功推销我们的任何产品的能力。此外，由于我们的业务几乎完全依赖于 Viaskin技术，因此，我们在寻求监管批准方面的任何挫折都将对我们的业务和前景产生重大的不利影响。

在2018年2月，我们宣布FDA同意Viaskin花生的有效和安全数据支持提交一份用于治疗4至11岁儿童花生过敏的生物制剂许可证申请(BLA)。FDA提供了对临床的书面答复。前BLA我们提交的会议包。这些答复反映了对Viaskin花生BLA的临床模块内容的一致意见；然而，FDA对BLA临床模块内容的协议并不保证BLA将得到批准，而且我们将不被要求对Viaskin花生进行额外的临床试验。

我们的产品候选人已经和/或将被要求进行临床试验，这是耗时和昂贵的，其结果 是不可预测的，并且有很高的失败风险。如果我们的产品候选人的临床试验未能向FDA和其他监管机构令人满意地证明安全和有效，我们或我们的合作者可能会在完成这些产品候选人的开发和商业化过程中承担额外的 费用或经历延迟，或最终无法完成这些产品的开发和商业化。

临床前测试和临床试验是长期的，昂贵的和不可预测的过程，可能会受到广泛的拖延。我们不能保证任何临床试验都将按计划进行，或者按计划完成。可能需要几年的时间才能完成临床前测试和临床开发是药物或生物商业化所必需的，延迟或失败可能发生在任何 阶段。临床试验的中期结果不一定能预测最终结果，临床前试验和早期临床试验并不能保证以后的临床试验取得成功。一些制药、生物制药和生物技术工业的公司，即使在先前的试验取得了有希望的结果之后，也在高级临床试验中遭受了重大挫折，我们不能肯定我们不会面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验的设计中的缺陷可能在临床试验取得很好进展之前不会变得明显。在一个或多个试验中出现不利的 结果对我们的产品候选人和我们来说都是一个重大挫折。由于我们有限的财政资源，一个或多个试验的不利结果可能要求我们推迟、缩小或取消一个或多个产品开发计划，这可能对我们的业务和财务状况以及我们的ADS和普通股的价值产生重大的不利影响。

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在临床试验和试验方面，我们面临许多风险，包括：

的结果临床前研究不一定能预测临床的成功，较大的和晚期的临床 试验可能不会产生与早期临床试验相同的结果。基于Viaskin技术平台的产品候选临床试验显示了良好的安全性和有效性数据，但在今后的临床试验中，我们可能会有不同的 注册标准。因此，我们可能没有观察到一个类似的良好的安全性和有效性的情况下，我们以前的临床试验。此外，我们不能保证，在潜在的广泛应用的过程中，在 未来，将不会出现一些缺点，以保持生产质量，蛋白质稳定性或过敏强度。通常，制药、生物制药和生物技术公司开发的产品候选产品在早期就显示出有希望的结果。临床前研究或临床试验，但后来遭受重大挫折或在以后的临床试验失败。此外，对潜在产品的临床试验往往表明，不可能或不实际地继续为这些产品候选产品开发工作。

如果我们没有成功完成临床前而临床的发展，我们将无法市场和销售我们的产品候选人和创造收入。即使我们成功地完成了临床试验，这些结果也不一定是在BLA提交FDA之前可能需要的额外试验结果的 预测。尽管美国和其他国家正在开发大量的药物和生物制剂，但只有一小部分结果是向FDA提交了NDA或BLA，甚至更少的药物和生物制剂获得批准商业化，只有一小部分在获得监管机构批准后获得医生和消费者的广泛接受。如果我们的临床试验被大大推迟或未能证明我们的产品候选产品在开发中的安全性和有效性，我们可能得不到这些产品候选产品的监管批准，我们的商业和财务状况将受到重大损害。

在我们的临床试验中，我们使用一种故意设计的口服食物挑战程序来触发过敏反应，这可能是严重的或威胁生命的。

根据我们的食品过敏临床试验方案，我们使用了双盲，安慰剂控制的食物挑战 程序。这包括给病人提供违犯的食物蛋白质，以评估他们对食物过敏的敏感性，因此我们的产品候选品相对于安慰剂的安全性和有效性。食物刺激方案是为了引起过敏反应的客观症状。这些口服食物挑战程序可能引发过敏反应或潜在威胁生命的全身过敏反应。尽管这些程序是严格控制的，标准化的 ，并在高度专业化的中心与重症监护病房，有内在的风险进行这种性质的试验。不受控制的过敏反应可能导致严重甚至致命的反应。任何这样严重的临床事件都可能会对我们的临床发展时间表产生不利影响，包括完全控制我们的食物过敏临床试验。我们也可能成为患者谁参加我们的临床试验和经验 任何这样严重或致命的反应。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、股价或财务状况产生重大不利影响。

临床试验中的拖延、暂停和终止可能会增加我们的成本，推迟或妨碍我们创造收入的能力。

人体临床试验费用昂贵，耗时长，设计、实施和完成困难.对Viaskin Milk或我们的其他产品候选人的审判工作可能因各种原因而推迟完成，其中包括：

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我们产品候选产品临床试验 的开始和完成可能因以下几个因素而推迟、暂停或终止：

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这些因素中的许多也可能最终导致拒绝我们的产品候选人的错误。如果我们在临床试验中经历了 延迟、暂停或终止，相关产品候选人的商业前景将受到损害，我们产生产品收入的能力将被推迟，这些收入可能会减少或无法实现。

此外，在产品开发期间，我们可能会因新的政府法规、未来的立法或行政行动、林业发展局或其他类似的外国监管机构政策或解释的变化而遭到延误或产品候选拒绝。如果我们获得了必要的监管批准，这种批准可能会被撤回。在获得 规章批准方面的延误或失败可能导致：

此外，如果 我们在此监管过程中的任何阶段未能遵守适用的FDA和其他监管要求，我们可能会遇到或受到：

如果我们的产品候选人没有得到FDA的批准，我们将无法在美国将他们商业化。

FDA必须批准任何新药或生物，然后才能商业化， 销售，推广或在美国销售。我们必须向FDA提供数据临床前研究和临床试验证明，除其他外，我们的产品候选人是安全和有效的一个明确的指示，然后才能批准商业分销。临床试验费用昂贵，设计和实施困难，可能需要许多年才能完成，而且其结果本身也不确定。我们必须提供 数据，以确保药物和药物产品的特性、强度、质量和纯度。此外，我们必须向FDA保证，临床批次的特性和性能将在商业 批次中得到一致的复制。我们不会获得批准的产品候选，除非和直到FDA批准的BLA，如果有。从林业发展局获得监管批准，销售新产品或重新定位产品的过程十分复杂， 需要若干年，涉及大量资源的支出。我们不能向您保证，我们的任何产品候选人将获得FDA的批准在未来，和时间收到任何这样的批准目前是无法 估计。

FDA指定的快速通道可能实际上不会导致更快的开发或管理评审或批准过程，而且它不会增加我们的产品候选人获得市场营销批准的可能性。

我们已经获得了美国食品和药品管理局关于在儿童群体中开发Viaskin花生和Viaskin牛奶的快速通道指定，我们也可能对其他产品候选人进行这种指定。如果某一产品是用于治疗严重或危及生命的疾病，并且 非临床或临床数据显示有可能解决这种情况下未满足的医疗需求，则担保人可申请fda快速通道指定。FDA有广泛的酌处权，是否授予这一称号，即使我们 相信我们的产品候选人有资格获得这一称号，我们不能肯定FDA将决定给予它。即使我们确实有快速通道指定，我们可能不会经历一个更快的开发过程，审查或批准比 常规FDA程序。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持这一指定，那么它可能会撤销快速通道指定。

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FDA为我们的产品候选人指定的突破疗法可能不会导致更快的 开发或法规审查或批准过程，而且也不会增加我们的产品候选人获得市场营销批准的可能性。

我们已经获得了别斯金花生在儿童中的突破性治疗指定，我们也可以为其他产品候选人寻求这一称号。突破疗法被定义为单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的药物的产品，初步的临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床意义的终点上显示出比现有疗法有明显的改善。对于已被指定为突破性疗法的产品候选方，FDA与试验的发起者 之间的互动和交流有助于确定最有效的临床发展途径，同时尽量减少被置于无效控制方案中的患者人数。这种指定还提供了密集和有效的审查，涉及林业发展局高级管理人员和经验丰富的卫生项目管理人员。突破疗法的指定提供了滚动审查的可能性，使机构能够在提交完整应用程序 之前对部分营销申请进行审查，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，则优先审查。

指定为突破性治疗是 由FDA酌处。因此，即使我们认为我们的产品候选人，除了Viaskin Peanut，符合指定为突破性治疗的标准，FDA可能会不同意，而是决定不作出这种 指定。在任何情况下，接受突破性治疗指定的产品候选人可能不会导致更快的开发过程，审查或批准比根据常规FDA程序审批的产品 和不能保证最终批准林业发展局。此外，即使我们的一个或多个产品候选资格作为突破性疗法，FDA以后可能会决定，该产品不再符合资格的条件。

美国境外的审批程序因国家而异，可能会限制我们在国际上开发、制造和销售我们的产品的能力。如果不能在国际法域获得市场营销许可，我们的产品候选人将无法在国外销售。

为了在欧洲联盟和许多其他管辖区推销和销售我们的产品候选人，我们和我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守许多不同的管理要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试。我们可以在美国以外的国家为我们的产品候选人进行临床试验，并寻求监管机构的批准。根据临床试验的结果和在其他国家获得监管批准的程序，我们可以决定首先在美国以外的国家寻求产品候选人 的监管批准，或者我们可以同时在美国和其他国家寻求监管批准。如果我们或我们的合作者寻求美国以外的产品候选人的营销批准，我们将受到每个国家卫生当局的监管要求的约束。关于欧洲的营销授权，我们将被要求向 EMA提交一份欧洲营销授权申请(MAA)，该申请在评估产品的安全性和有效性时进行验证和科学批准。批准程序因区域和国家而异，可能涉及额外的测试，获得批准 所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

寻求美国以外国家卫生当局的监管批准，很可能会使我们面临上述FDA批准的所有相关风险。此外，林业发展局的营销批准并不能确保得到任何其他国家卫生当局的批准，外国卫生 当局的批准也不能确保林业发展局批准销售。

即使我们或我们的合作者获得了产品候选人的市场许可， 我们产品的审批条件和现行的监管可能限制我们或他们如何营销我们的产品，这可能会大大削弱我们产生收入的能力。

即使我们获得了对产品候选产品的监管批准，这种批准也可能带来限制产品市场或使产品相对于替代疗法处于竞争劣势的条件。例如，一项法规批准可能限制我们可以销售产品的指定用途或可能使用该产品的病人群体，或者可能要求在其标签和包装上带有 警告。带有框式警告的产品比没有此类警告的产品受到更严格的广告监管。这些限制可能会使任何产品候选人 更难以有效销售。因此，假设我们或我们的合作者获得了我们的一个或多个产品候选人的营销批准，我们和我们的合作者将继续在所有遵守法规的领域花费时间、资金和精力。

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我们的任何产品候选人，如果我们或我们的合作者在未来获得市场营销许可 ，可能会受到市场营销后的限制或退出市场，我们和我们的合作者可能会受到重大处罚，如果我们，或他们，不遵守管理要求，或者如果我们，或他们，在批准后我们的产品遇到了 预期之外的问题。

我们的任何产品候选人，如果我们或我们的合作者在未来获得市场营销 批准，以及制造过程、批准后的研究和措施、这类产品的标签、广告和促销活动等，都将受到fda和其他监管机构的不断要求和审查。这些要求包括提交安全和其他营销后信息和报告、注册和上市要求、有关制造、质量控制、质量 保证和相应的记录和文件的维护以及有关向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了产品候选产品的市场营销批准，该批准也将受到 限制，限制可能销售该产品的指定用途，或可能受到其他批准条件的限制，包括FDA实施REMS的要求，以确保药物或生物产品的利益大于其 风险。

FDA还可能要求昂贵的营销后研究或临床试验和监督来监测 产品的安全性或有效性，例如对自然暴露的长期观察研究。FDA和包括司法部在内的其他机构，密切监管和监督产品的批准后营销和推广，以确保它们只为批准的标志和根据批准的标签的规定而制造、销售和分发。FDA对制造商的通讯有严格的限制。非标签如果我们，或我们的合作者，在我们或他们获得市场许可的产品候选产品中，使用或销售除他们认可的适应症以外的治疗方法，我们或他们可能会受到警告或执法行动的影响。非标签市场营销。违反“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)和其他法规，包括有关推广处方药和宣传处方药的“虚假索赔法”，可能导致对违反联邦和州保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间内实现我们预计的发展和商业化目标，我们的产品候选人的商业化可能会被推迟，我们的业务将受到损害。

我们有时估计实现各种科学、临床、管制和其他产品开发目标的时间，以便进行规划。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究、临床试验、提交管理文件、 或商业化目标的期望。有时，我们可以公开宣布这些里程碑中的一些预期的时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他临床项目、接受营销 批准，或在商业上推出一种产品。其中许多里程碑的实现可能超出了我们的控制范围。所有这些里程碑都基于各种假设，这些假设可能导致实现里程碑的时间与我们的估计相差很大，包括：

如果我们未能在我们预期的时间框架内实现宣布的里程碑，我们的产品候选产品的商业化可能会被推迟，我们的业务和经营结果可能受到损害，ADS或普通股的交易价格可能会下降。

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获得原材料和产品的必要进行临床试验和制造我们的 产品候选人是没有保障的。

我们依赖第三方提供各种材料、化学或生物产品，这些材料、化学或生物产品是生产临床试验或诊断贴片所必需的。这些材料的供应随时可能减少或中断。在这种情况下，我们可能无法以可接受的成本找到合适数量的可接受材料的其他供应商。如果主要供应商或制造商丢失，或材料供应减少或停止，我们可能无法继续及时开发、制造和销售我们的产品候选人或产品，并具有竞争力。此外，这些材料必须经过严格的制造工艺和严格的测试。在这些材料的设施和制造过程的完成和验证方面的拖延可能会对我们以成本效益和及时的方式完成试验和使我们的产品商业化的能力产生不利影响。为了防止这种情况，我们打算使我们的供应来源多样化，至少要为关键原料 材料和材料确定第二个供应来源，例如天然蛋白质和涂有钛涂层的聚合物膜。如果我们在供应这些材料、化学品或生物制品方面遇到困难，如果我们不能维持我们的供应协定或为今后开发和制造我们的产品建立新的协定，我们的业务、前景、财政状况、结果和发展就会受到重大影响。

依赖第三方制造商可能会导致我们的临床开发或商业化努力的延误.我们或我们所依赖的第三方可能受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

新药的开发和商品化带来了巨大的风险和开支。如果第三方制造商不能保证足够数量的药品满足我们的研究需要，我们的临床试验可能会被推迟。目前，我们只有一家制造商，赛诺菲S.A.，或赛诺菲，活性药物成分，或API，用于我们的Viaskin产品候选产品，如花生 蛋白提取物和未经修饰的变应原牛奶提取物。如果赛诺菲不能及时生产我们所要求的活性药物成分，我们可能无法及时找到替代制造商，我们的诊所可能会推迟试验。此外，我们意识到赛诺菲已经在特定的食物过敏方面签订了发现平台的许可协议，特别是与免疫设计公司和A免疫性治疗公司签订了许可协议。这种潜在的竞争动力可能使赛诺菲不太愿意以商业上合理的条件继续或更新其与我们的制造安排，尽管有合同保护，赛诺菲可能能够利用通过与赛诺菲公司的关系所获得的知识来促进其竞争疗法的发展。

我们还期望依赖赛诺菲或其他第三方制造商生产任何我们获得监管批准的产品的商业供应。赛诺菲可能无法有效地扩大其API的制造能力，以满足我们的商业化需求，我们可能无法与其他第三方制造商签订任何 协议，或以可接受的条件这样做。即使赛诺菲能够满足我们的商业化需要，或者如果我们能够与其他第三方制造商达成协议，依赖第三方 制造商也会带来额外的风险，包括：

一旦获得监管批准，销售的产品及其制造商将受到持续的审查。发现产品或制造商以前未知的问题 可能导致对产品、制造商或制造设施的限制，包括产品退出市场。任何与我们签订合同的制造商都必须按照 FDA-授权当前良好的生产实践，或cgmp。如果我们的任何合同制造商没有建立和遵循cgmp并记录他们对这些做法的遵守情况，就可能导致在根据我们的产品候选产品推出产品进入市场方面出现重大延误。此外，组合产品的组成部分保持其管理地位(例如，作为生物或设备)，因此，我们或我们的 合同制造商可能在适用于医疗设备的质量系统条例或QSR中受到额外要求，例如设计控制、采购控制以及纠正和预防行动。如果第三方制造商不遵守适用的规定，可能会对我们实施处罚，包括罚款、禁令、民事处罚、撤销或暂停对任何获批的产品的销售批准。售前批准、扣押或召回产品、经营限制和刑事起诉。

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地震或其他自然灾害可能严重干扰我们的行动，并对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或大部分，破坏了关键的 基础设施，例如我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断了业务，那么我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾害或类似事件时，我们制定的灾后恢复和业务连续性计划可能证明是不够的。由于灾后恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会招致大量费用，特别是如果再加上我们缺乏地震保险，可能对我们的业务产生重大不利影响。

我们依赖并将在未来依赖第三方来进行我们的临床试验和数据收集与分析，这可能会导致 成本和延迟，从而阻碍我们成功地将产品候选产品商业化。

我们依赖并将在今后依靠医疗机构、临床研究人员、CRO、合同实验室和合作者进行数据收集和分析，并依靠其他人员进行我们的临床试验。在下列情况下，我们依靠第三方进行的开发活动或临床试验可能会被推迟、中止或终止：

第三方性能失败可能会增加我们的开发成本，延迟我们获得监管批准的能力，并延迟或阻止我们的产品候选产品的 商业化。虽然我们认为提供这些服务有许多替代来源，但如果我们寻求这种替代来源，我们可能无法在不引起拖延或额外费用的情况下作出替代安排。

即使我们未来与之签约的合作者成功地完成了 我们产品候选人的临床试验，由于其他原因，这些候选人也可能不会被成功商业化。

即使我们与合作者签订合同，使 成功地完成了我们的一个或多个产品候选人的临床试验，这些候选产品也可能由于其他原因而无法商业化，包括：

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我们的Viaskin产品候选人可能无法在一个足够大的规模上制造利润，以支持商业化。

到目前为止，我们的Viaskin产品的候选产品只生产出足够的规模，足以提供我们的研究活动和临床试验。目前用于生产我们的产品候选产品的程序无法保证其工作规模将足以满足商业需要，而且由于我们或我们的伙伴的制造能力，我们在生产 Viaskin贴片时可能遇到困难。我们没有建立商业规模的制造设施，而且我们对Viaskin贴片的制造经验有限.。虽然我们在2017年上半年完成了电喷雾制造工具ES GEN4.0的商业版开发，但仍在对ES GEN4.0进行质量控制测试，这可能会推迟产品候选产品的商业化。

我们依靠单一的供应商为临床试验和商业供应任何未来批准的产品生产活性成分或合同。即使我们能够获得足够数量的活性成分，以便以其他方式扩大我们的Viaskin制造能力，我们也可能无法以可接受的成本生产足够数量的产品，甚至根本无法生产足够的产品。如果我们的Viaskin产品的候选产品无法生产足够数量的商业化产品，我们的未来前景可能受到重大影响，我们的财政前景将受到重大损害。

我们可以与第三方签订协议，销售和销售我们开发并获得监管批准的任何产品，这可能会影响我们产品的销售和我们的创收能力。

鉴于我们的发展阶段，我们在销售、营销和销售生物制药产品方面的经验有限。然而，如果我们的产品候选人获得市场营销批准，我们打算单独或与战略合作伙伴发展销售和营销能力，与 他们签约或授权他们销售我们的任何产品。以这种方式外包销售和营销可能使我们面临各种风险，包括：

如果我们无法与具有足够销售、营销和分销能力的第三党合作，我们可能难以将我们的产品候选人商业化，这将对我们的业务、财务状况和产生产品收入的能力产生不利影响。

我们的产品候选人被作为生物制品，或生物制品，这可能会使他们比预期的更快的竞争。

“生物制品价格竞争和创新法案”(简称BPCIA)为生物产品建立了一条简化的许可途径，证明其与生物相似，或可与之互换。FDA-许可生物参比产品：生物相似指生物产品与参考产品高度相似，尽管在临床非活性组分上存在微小差异 ，且在安全性、纯度和效价方面，生物制品与参考产品之间没有临床意义上的差异。为了满足更高的交换性标准，申请人必须提供足够的信息以显示生物相似性，并证明该生物制品可在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果；如果该生物制品不止一次地给个人使用一次以上，则在使用生物制品之间交替使用或切换的安全性或有效性方面存在风险。并且参考产品不大于使用参考产品的 风险，而不需要这样的改变或切换。

根据BPCIA，生物相似或可互换产品 的申请在参考产品首次获得许可后12年才能得到FDA的批准，FDA甚至在第一次许可之后四年才会接受审查申请。该法律正在演变、复杂，仍在由林业发展局解释和执行。因此，它的最终影响、实施和意义都会受到不确定性的影响，并可能对我们的生物制品的未来商业前景产生实质性的不利影响。

我们相信，我们的任何产品候选人被批准为BLA下的生物制品，都应符合 的资格。12年排他性时期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性有可能缩短，从而有可能比预期更早创造生物相似或可互换的竞争机会。此外，可互换产品一旦获得批准，将以类似于传统的泛型替代的方式替代我们的任何参考产品的过程。非生物产品(E.(药物)尚不清楚，将取决于一些仍在发展和解释的市场和监管因素。

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即使我们的任何产品候选人被商业化，他们可能不会被医生，病人， 或一般医学界接受。即使我们，或我们的合作者，能够使我们的产品候选产品商业化，这些产品可能会受到市场条件的影响，这可能会损害我们的业务。

即使医学界认为某一产品是安全有效的，如果我们或任何合作者不能根据经验、临床数据、副作用和其他因素证明，我们的产品比任何现有药物或治疗更好，医生也可以选择限制该产品的使用。我们无法预测任何获得市场批准的 产品候选人的市场接受程度，这将取决于若干因素，包括但不限于：

我们面临着来自比我们拥有更多资源和经验的 公司的巨大竞争，这可能导致其他公司发现、开发、批准或使产品比我们更成功或更成功。

生物制药行业具有很强的竞争力。许多生物制药实验室、生物技术公司、机构、大学和其他研究实体积极参与发现、研究、开发和销售治疗过敏反应，使之成为一个高度竞争的领域。我们在一些司法管辖区有竞争对手，其中许多国家的知名度、商业基础设施和财政、技术和人力资源比我们拥有的要大得多。虽然我们认为我们目前在幼儿食品过敏的检测和治疗方面处于独特地位，但现有的竞争对手可能会投入巨资，迅速发现和开发可能使Viaskin贴片产品过时或不经济的新化合物。任何新的产品，如果与批准的产品竞争，可能需要 在有效性、便利性、耐受性和安全性方面显示出令人信服的优势，才能在商业上取得成功。其他竞争因素，包括一般性竞争，可能迫使我们降低价格，或导致销售减少。另外，其他公司开发的新产品也可能成为Viaskin贴片产品的竞争对手。如果我们不能有效地与我们目前和未来的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和业务也将受到影响。

在食物过敏的情况下，我们知道目前正在世界各地的主要中心和医院进行的几项学术研究。这些研究正在评估舌下、皮下、鼻内或其他形式的脱敏或使用合成变应原、变性过敏原或药物或方法组合的产品，或使用 传统方法(如中药)的药物。我们目前还不知道与这些学术努力相结合的任何制药发展。

我们期待结合其他免疫疗法的研究，如口服免疫疗法，或oit，与抗IgE治疗将进行。这些类型的 共同管理可能会显著改善特定免疫疗法的安全性，口服或皮下注射，并可能成为我们的产品的重要竞争者。

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据我们所知，其他制药和生物技术公司也在寻求开发食品过敏疗法，尽管许多公司正在探索或临床前舞台。例如，2018年2月，美国免疫治疗公司(A免疫性治疗公司)报告了其第三阶段试验的结果，评估其Oit产品候选产品AR 101在花生过敏患者中的安全性和有效性。据我们所知，该公司使用的配方花生面粉口服给药，旨在口服脱敏花生。我们也注意到其他公司正在研究重组花生蛋白，它们能够通过皮下注射来启动弱免疫反应。我们还意识到赛诺菲公司已经在 选定的食品过敏方面签订了发现平台的许可协议，特别是与免疫设计公司签订了许可协议，并可能对我们的产品构成未来的竞争风险。A免疫性还宣布了与Regeneron制药公司和赛诺菲公司的临床合作，研究用 dupilumab治疗花生过敏患者的AR 101。AnaptysBio公司宣布正在进行第IIa阶段试验，以评估其安全性伊-33抑制剂产品候选，ANB 020，严重成年花生 过敏患者，并计划宣布这项试验的图线结果在2018年第一季度。

政府对定价 和补偿的限制，以及其他医疗支付成本控制举措，可能会对我们产生收入的能力产生负面影响，如果我们获得A市场产品的监管批准。

政府、保险公司、管理下的护理组织和其他医疗费用支付者为控制或减少 保健费用而继续努力，可能会对下列一项或多项产生不利影响：

我们的产品的销售，当和如果被批准营销，将取决于，在一定程度上，我们的产品将由第三方支付，如联邦，州和外国政府的医疗保健计划，商业保险和管理医疗机构覆盖的程度。在获得新批准的产品的 覆盖面和报销方面可能出现重大延误，而且覆盖面可能比FDA或类似的外国监管当局批准该药物的目的更有限。此外，获得保险和补偿 的资格并不意味着在所有情况下或以包括研究、开发、制造、销售和分销在内的费用的费率支付产品。第三方支付者正在日益减少对医疗产品、药品和服务的补偿.。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施控制成本的计划，包括价格控制、覆盖范围限制和补偿限制以及非专利产品的 替代要求。采取价格管制和成本控制措施，以及在现有管制和措施的司法管辖区内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。对我们的产品候选人进行有限的第三方补偿或第三方付款人决定不包括我们的产品候选人，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、业务结果和财务状况产生重大的不利影响。

ACA的各项规定旨在影响美国各州医疗保健的提供或支付，包括扩大医疗补助资格、补贴保险费、鼓励企业提供保健福利、禁止因以下原因而拒绝提供医疗保险。预存条件，建立健康保险交流，并为医学研究提供额外支持。在生物制药产品方面，除其他外，ACA扩大并增加了医疗补助计划所涵盖的药品的行业回扣，并修改了医疗保险处方药福利的覆盖要求。然而，“反腐败法”的一些规定尚未得到充分执行，某些条款受到司法和国会的挑战，以及特朗普政府试图废除或取代“反腐败法”某些方面的努力。例如，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松“反腐败法”规定的某些要求。此外，2017年12月22日，特朗普总统签署了2017年减税和就业法案，其中包括一项条款，废除了根据“反腐败法”维持医疗保险覆盖面的规定，自2019年1月1日起生效。我们继续评估ACA和最近限制ACA实施的努力将如何影响我们的业务。国会也可以考虑通过额外的立法来废除ACA的其他元素 ，或者替换被废除的ACA的元素。

在ACA之后，2011年的“预算控制法”和2012年的“美国纳税人救济法”，或ATRA，除其他外，包括强制削减对某些提供者的医疗保险付款。改革医疗保健和政府保险计划的其他立法建议，以及美国实行管理的医疗保健的趋势，如果获得批准，可能会影响药品的购买，降低我们产品的需求和价格。这可能会损害我们或我们的合作者推销任何产品并产生收入的能力。医疗保健支付人和提供者正在实施的成本控制措施和进一步医疗改革的影响可能会显著减少今后批准的任何产品候选产品的销售的潜在收入，并可能导致我们的合规、制造或其他业务费用的 增加。

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在一些外国，药品的拟议价格必须得到批准，才能合法销售。此外，在某些外国市场，处方药的定价须受政府管制，在某些情况下可能无法报销。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医药产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。成员 国家可以批准该药品的具体价格，也可以采用直接或间接控制公司利润的制度，将该药品投放市场。没有人能保证任何国家对生物制药产品实行价格控制或补偿限制，将允许对我们的任何产品进行有利的补偿和定价安排。从历史上看，在欧洲联盟推出的生物制药产品并不遵循美国的价格结构，而且通常价格往往要低得多。

我们认为，美国联邦和州一级以及国际一级的定价压力将继续并可能增加，这可能使我们难以以我们或我们未来任何合作者都能接受的价格出售我们今后可能批准的潜在产品。

我们的产品候选者可能会造成不良的副作用，可能会延迟或阻止他们的管理审批，限制已批准的标签的 商业概要，或者在市场营销批准后产生显著的负面后果(如果有的话)。

我们的产品 候选人正在开发，以满足严重过敏患者的需要，对一些人接触到甚至极少量的过敏原可能有一个深刻和危及生命的不良反应。因此，在开发这些产品候选产品时，安全是至关重要的。迄今为止，在美国国内外已经对1000多名人类患者进行了8项Viaskin Peanut和Viaskin Milk产品候选产品的临床试验，以评估这些候选产品治疗花生过敏和牛奶过敏的安全性和有效性。在这些临床试验中观察到的不良事件主要涉及全身疾病和给药部位 条件，如红斑、瘙痒、水肿和荨麻疹。值得注意的是，作为一种脱敏贴片，过敏原与皮肤接触时，过敏反应是病人瘙痒和不适的一个常见来源。 这种反应通常是暂时性的，使用几周后就会消退。此外，在治疗期间每日使用贴片期间，视过敏的严重程度和病人对治疗的反应，在使用后因有污染风险而处理贴片时，必须采取预防措施。

我们的产品 候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管当局中断、延迟、停止或终止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者导致fda或其他监管机构延迟或拒绝监管批准。 此外，如果我们的Viaskin贴片产品候选人获得市场许可，而我们或其他人发现该产品(或任何其他类似产品)造成的不良副作用。批准后，可能会产生一些潜在的严重负面后果，包括：

任何这些事件都可能使我们无法实现或维持市场对受影响产品的接受，并可能大大增加我们产品商业化的成本，并大大影响我们成功地使我们的产品商业化和创造收入的能力。

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我们未来的增长在一定程度上取决于我们是否有能力打入外国市场，在那里，我们将面临额外的监管负担和其他风险和不确定性。

我们未来的盈利能力将部分取决于我们在美国和欧洲内外市场上基于我们的Viaskin技术平台将 产品候选产品商业化的能力。如果我们在国外市场上基于Viaskin技术平台将产品候选产品商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

政府实行管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化也可能对Viaskin贴片产品的外国销售产生不利影响。

我们受到保健法律和条例的约束，这些法律和条例可能使我们受到刑事制裁、民事处罚、廉正义务、被排除在政府保健方案之外、个人监禁、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少等后果。

如果获得批准，医疗保健提供者、医生和其他人员将在Viaskin贴片产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与这些人和第三方付款人的安排将使我们面临广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规，这些法律和法规可能限制我们研究、市场、销售和分销Viaskin贴片产品的商业或金融安排和关系，如果我们获得营销批准的话。适用的联邦、州和外国医疗保健法律和条例规定的限制包括但不限于以下方面：

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由于这些法律的范围很广，而且现有的法定例外情况和安全港范围狭窄，我们目前和(或)今后的一些商业活动可能会受到其中一项或多项法律的质疑。此外，最近的保健改革立法加强了这些法律。例如，“保健改革法”除其他外，修正了联邦“反Kickback规约”和刑事医疗欺诈法规的意图要求，即一个人或实体不再需要实际了解法规或违反该法规的具体意图才能实施违法行为。此外，“保健改革法”规定，政府可以声称，包括因违反联邦反Kickback法规而产生的物品或服务在内的索赔，就“美国民事虚假索赔法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和条例可能是昂贵的。政府当局可能会得出结论，我们的商业惯例是其他医疗法律法规。如果我们的行动被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健方案之外，例如医疗保险和医疗补助、诚信义务、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少，以及削减业务，任何这些都可能严重扰乱我们的业务。防御任何这样的行动都是昂贵的，耗时的，而且可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了可能对我们不利的任何此类行动，我们的业务也可能受到损害。如果发现医生或其他提供者或实体不遵守适用的法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的保健方案之外。

监管要求、FDA指导或某些欧洲监管当局的指导或在我们的Viaskin修补产品临床试验期间可能发生意外事件，这可能导致临床试验协议或附加临床试验要求的改变，这可能会增加我们的成本，并可能推迟我们的开发时间。

监管要求的改变、FDA的指导或某些欧洲监管机构的指导或在我们临床试验期间意外发生的事件(br})可能迫使我们修改临床试验规程，或者FDA或某些欧洲监管当局可能强加额外的临床试验要求。与监管当局的讨论使我们调整了某些试验规程。对临床试验规程的 修正将需要重新提交FDA和IRBs审查和批准，这可能会对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们遇到延误，完成或终止我们的任何临床试验，或者如果我们被要求进行更多的临床试验，那么Viaskin贴片产品候选人或任何其他产品候选人的商业前景可能受到损害，我们产生产品 收入的能力将被推迟。

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FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用。如果我们被发现晋升不当非标签使用时，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管机构严格管理可能对处方产品，如Viaskin贴片产品，如果 批准的促销要求。特别是，产品可能不会被推广到未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品的认证标签中所反映的那样。如果我们获得Viaskin贴片产品的市场认可，作为一种特定过敏的治疗方法，医生在他们的专业医学判断中，可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的病人开Viaskin贴片产品。如果我们被发现提升了 非标签使用时，我们可能会受到FDCA和其他法定当局的重大责任，例如禁止虚假报销的法律。联邦政府对涉嫌不当晋升的公司处以大量民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事非标签升职。林业局还要求各公司签署“同意法令”或“永久禁令”，以改变或限制具体的宣传行为。如果我们不能通过限制 成功地管理Viaskin贴片产品的营销，如果批准的话非标签晋升后，我们可能承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们不可能获得生物制药公司的地位，因此必须无限期地依赖合同制造商。

法国药品和保健产品安全机构(ANSM)授予我们药品机构的地位(药理学)，或PCS，仅仅是为了在我们Bagneux工厂进行质量控制活动。PCS有两种类型：(1)开发状态(药品开发公司)，允许公司在对某些关键职能进行控制后，直接在法国销售药品，如药物警戒、医疗信息和广告、质量投诉管理和批量 召回；和(2)制造商地位，即允许在展示符合cGMP质量保证体系的足够制造和质量控制场所后，对药品进行生产和质量控制。从ANSM获得制药公司许可证，无论是作为开发人员还是作为制造商，都需要向ANSM提交一份针对这两种资格的请求文件。ANSM在对该公司的办公场所进行评估和确定该公司有足够的人员、程序和组织后，将PCS授予该公司。因此，我们不能在法国制造或直接销售我们正在开发的产品候选产品。

我们打算寻求将我们的PCS制造商地位扩展到所有的制造业务，以便有能力制造我们的产品 候选产品。我们还打算寻求更好的开发地位，以便直接在法国销售我们的产品。

如果不能延长或取得PCS 地位，将迫使我们修改我们的战略。第一，如果不能将我们的制造商地位扩大到所有生产业务，我们将不得不把治疗产品的生产和控制委托给一个或多个专门的合同制造机构，或CMO，就像我们目前生产的临床批次一样。第二，如果剥削剂没有取得地位，我们将无法对法国市场采取直接的商业办法，因此必须与其他生物制药公司签订销售许可证协议。如果不能延长或取得两种PCS地位中的任何一种，一旦获得批准，将影响到我们产品候选人的生产和销售，并可能损害我们的业务、收益、财务状况和增长前景。

我们针对Viaskin修补产品以外的候选人的产品开发项目可能需要大量的财政资源，而且最终可能会失败。

我们的业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化产品的能力，以治疗常见的食物过敏。除了 ，如果批准的Viaskin花生商业化，和临床发展的Viaskin牛奶，我们可以继续发展我们的其他发展计划，包括Viaskin鸡蛋和Viaskin RPT。我们的其他潜在产品候选人 都没有开始任何临床试验，在我们开始临床试验之前，我们必须满足一些FDA的要求。要满足这些要求，就需要大量的时间、努力和财政资源。我们可能永远无法满足这些要求。我们在其他发展项目上花费的任何时间、精力和财力都可能会对我们继续进行Viaskin花生商业化的能力产生不利影响，如果获得批准，以及Viaskin牛奶的临床开发和商业化，我们可能永远不会开始此类产品的临床试验。

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尽管花费了大量的资源来追求发展，但发展计划还是很重要的。如果我们真的开始临床试验我们的其他潜在的产品候选人，这种产品候选人 可能永远不会得到FDA的批准。如果这些事件发生，我们可能被迫放弃开发项目，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并有可能导致我们停止 操作。

如果我们不能确保与战略合作伙伴在食品过敏之外测试、商业化和制造某些产品的候选产品，我们可能无法成功地开发产品并产生有意义的收入。

我们目前战略的一个关键方面是有选择地与第三方合作进行临床试验，以及使食品过敏以外的产品候选品商业化和制造。我们从这些安排中产生收入的能力将取决于我们的合作者能否成功地履行这些安排中分配给他们的职能。我们目前有多项有效的合作协议，包括合作开发呼吸道过敏或自身免疫性疾病领域的应用程序，以及其他治疗领域，如疫苗。合作协议，如我们与雀巢健康科学公司的全球独家合作，通常要求支付里程碑式付款 ，这取决于成功证明疗效和安全性、获得监管批准和临床试验结果。即使证明了有效性和安全性，也不能保证合作收入。目前的经济环境 可能导致潜在的合作者选择减少他们的外部开支，这可能妨碍我们开发我们的产品候选人。

即使我们成功地保证了合作者的安全，协作者也可能无法利用我们的产品候选产品开发或有效地商业化产品。涉及我们的产品候选者的协作带来了许多风险，包括：

因此，合作协议可能不会以最有效的方式或根本不导致产品候选产品的开发或商业化。

合作协议一般可以在短时间内毫无理由地终止。一旦合作协议签署，它可能不会导致产品候选人的 商业化。我们也面临着寻找合作者的竞争。如果我们无法获得新的协作，以实现协作者的目标和满足我们的期望，我们可能无法推进我们的 产品候选人，并可能无法产生有意义的收入。

与我们的业务有关的知识产权风险

如果我们不充分保护我们的所有权，我们的竞争能力可能会下降。

我们的商业成功取决于获得和维护我们的产品的专利权利，以治疗常见的食物过敏，以及成功地捍卫这些权利，以抵御第三方的挑战。我们将只能保护我们的产品候选人，他们的使用不被第三方未经授权使用，只要有效和可执行的专利，或有效保护商业机密，涵盖他们。由于以下几个因素，我们是否能够为我们的产品候选人获得专利保护是不确定的，这些因素包括：

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即使我们拥有或取得涉及我们的产品候选人或成分的 专利，我们仍然可能因为他人的专利权而被禁止制造、使用和销售我们的产品候选人或技术。其他人可能已经提出专利申请，将来也可能提出专利申请，涉及与我们类似或相同的成分或产品。有许多美国和国外颁发的有关化学化合物和治疗产品的专利，其中一些与我们打算商业化的化合物有关。许多美国和国外已颁发的专利和其他人拥有的专利申请都存在于我们正在开发产品的过敏治疗领域。这些可能会对我们开发产品的能力产生实质性的影响，如果获得批准，我们的产品将被出售。由于专利申请可能需要很多年才能发布，因此，目前我们可能还不知道一些悬而未决的申请，这些申请可能会导致我们的产品候选人或产品组合可能会侵犯已颁发的专利。这些专利申请可能优先于我们提出的专利申请。

获取和维护专利组合需要大量的费用和资源。部分费用包括定期维持费、续期费、年金费、在专利和(或) 申请期间几个阶段应支付的各种其他政府专利和/或申请费用，以及在专利申请过程中遵守许多程序规定的费用。我们可能选择或不选择寻求或维持对特定发明的保护。此外，在某些情况下，如果不支付某些费用或不遵守专利程序中的某些要求，就会导致放弃或失效专利或专利申请，导致在 有关管辖权内部分或完全丧失专利权。如果我们选择放弃专利保护，或允许专利申请或专利故意或无意地失效，我们的竞争地位可能会受到损害。

执行我们的专利权的法律行动可能代价高昂，可能会占用大量的管理时间。此外，这些法律行动 可能是不成功的，也可能导致我们的专利无效或认定它们是不可执行的。我们可以也可能不可能选择对那些侵犯我们的专利或未经授权使用它们的人提起诉讼或采取其他行动，原因是监测这些活动的相关费用和时间承诺。如果我们不能成功地保护或执行我们的知识产权，我们的竞争地位就会受到损害，这可能会损害我们的业务成果。

生物制药专利和专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果确定对我们不利，可能会对我们的专利地位产生不利影响。

生物制药公司的专利地位可能高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题。一些涉及生物制药成分的专利所允许的解释和范围可能不确定和难以确定，而且往往受到与专利成分和相关专利要求有关的事实和 情况的重大影响。美国专利和商标局(USPTO)的标准有时是不确定的，将来可能会改变。因此，不能肯定地预测专利的颁发和范围。专利如获颁发，可被质疑、失效或规避。美国专利和专利申请也可能受到干涉程序的影响，美国专利也可能受到 复审程序、授予后审查和/或

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在USPTO中各方之间的审查。外国专利也可能受到相应的外国专利局的反对或类似程序的制约，这可能导致专利申请的损失或专利申请的拒绝，或专利或专利申请的一项或多项权利要求范围的损失或缩小。此外，这种干涉、复审、赠款后审查、党派间审查和反对派 程序可能代价高昂。因此，在任何已颁发的专利下的权利可能无法为我们提供足够的保护，使我们免受竞争产品或工艺的影响。

此外，美国和外国专利法的改变或不同的解释，可能允许他人利用我们的发现，或开发和商业化我们的技术和产品，而不向我们提供任何补偿，也可能限制我们可以获得的专利或索赔的数量。有些国家的法律没有像美国法律那样保护知识产权，这些国家可能缺乏保护我们知识产权的适当规则和程序。

如果我们不能获得和维持我们的产品候选人的专利保护和商业秘密保护，我们就可能失去竞争优势，我们所面临的竞争就会增加，减少任何潜在的收入，并对我们获得或保持盈利能力产生不利影响。

专利法的发展可能会对我们的业务产生负面影响。

美国最高法院或最高法院、其他联邦法院、美国国会、美国人民贸易组织或类似的外国当局有时可能改变可申请专利的标准，任何此类变化都可能对我们的业务产生不利影响。

此外，2011签署成为法律的“莱希-史密斯美国发明法案”(AmericanInstituentAct)，包括对美国专利法的一些重大修改。这些更改包括从发明第一。系统到第一个文件。系统中，对颁发专利的方式的更改将受到质疑， 更改在检查过程中对专利申请的争议方式。这些变化可能有利于更大、更成熟的公司，它们有更多的资源用于专利申请和起诉。USPTO制定了新的、未经检验的条例和程序，以指导“美国发明法”的全面实施，以及与“美国发明法”有关的专利法的许多实质性修改，特别是第一档规定于2013年3月16日生效。与“美国发明法”有关的专利法的实质性修改可能会影响我们获得 专利的能力，如果获得，则会影响我们执行或捍卫这些专利的能力。因此，不清楚“美国发明法”将对起诉我们的专利申请的费用、我们根据我们的发现获得专利的能力以及我们执行或捍卫可能从我们的专利申请中颁发的任何专利的能力产生什么影响，所有这些都可能对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业机密的机密，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了专利保护外，由于我们在开发治疗方法的高技术领域开展业务，我们部分地依靠在 中的商业秘密保护来保护我们的专利技术和工艺。然而，商业秘密是难以保护的。我们希望与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助的研究人员和其他顾问签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般要求另一方保密，而不向第三方披露该当事方在与我们的关系过程中所开发的或由 us向该方披露的所有机密信息。这些协议亦普遍规定，在向我们提供服务的过程中，由当事人构思的发明，将是我们独有的财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。

除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，这些措施在雇员或第三方经授权进入的情况下，不得为我们的专有信息提供充分的 保护。我们的保安措施未必可防止雇员或顾问盗用我们的商业机密，并将其提供给竞争对手，而我们对这类失当行为的追索，亦未必能提供充分的补救，以充分保障我们的利益。对非法披露或盗用商业秘密的一方实施指控可能是困难的、昂贵的和耗时的，其结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业机密。商业秘密可能是由其他人独立开发的，其方式可能会阻止我们的法律追索。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业机密， 被披露或被盗用，或者如果任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位就会受到损害。

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我们不会在世界各地的所有司法管辖区内寻求保护我们的知识产权，甚至在我们寻求保护的地区，我们也未必能够充分执行我们的知识产权。

在全世界所有国家和司法管辖区对我们的产品候选人提出申请、起诉 并为其辩护的费用将是惊人的，而且假定在美国获得权利，我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如在美国的知识产权广泛。此外，有些外国的法律并没有象美国的联邦和州法律一样保护知识产权，因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，也无法在美国或其他国家或其他司法管辖区销售或进口利用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区推行专利保护的法定期限，是根据我们每项专利申请的优先日期而定。

竞争对手可以利用我们的技术，在我们不追求和获得专利保护的地区开发自己的产品，而且，还可以将侵犯权利的产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权 可能不有效或不足以阻止它们竞争。即使我们在特定的司法管辖区追求和获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权可能不具有效力或不足以防止第三方竞争。

有些国家的法律并不像美国的法律那样保护知识产权。在某些外国法域，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家，特别是发展中国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权保护，特别是与生物制药或生物技术有关的专利和其他知识产权保护。这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利，如果获得，或挪用我们的其他知识产权。例如，许多外国都有强制许可法律，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制对第三方，包括政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的或没有好处。专利保护最终必须在 上寻求。逐国基础，这是一个昂贵和耗时的过程，不确定的结果。因此，我们可以选择在某些国家不寻求专利保护，而在这些国家，我们也得不到专利保护的好处。

在外国法域执行我们的专利权的程序可能会造成大量费用，转移我们的努力和注意力，使我们的业务其他方面失去活力，使我们的专利有可能被狭义地失效或解释，可能使我们的专利申请面临不颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔要求。我们可能不会在任何诉讼中获胜，我们所判给的损害赔偿或其他补救办法，如果有的话，可能没有商业意义。此外，美国和外国的法律和法律决定的改变可能影响我们获得对我们的技术和知识产权的执行的充分保护的能力。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

第三方可以对我们开发的发明主张所有权或商业权利。

第三方将来可能对我们的知识产权的发明权或所有权提出质疑。我们与合作者签订了协议，规定了我们合作产生的知识产权的所有权。这些协定规定，我们必须与合作者谈判某些商业权利，涉及我们的合作者因合作结果而产生的共同发明或发明。在某些情况下，可能没有足够的书面规定来明确解决合作可能产生的知识产权问题。如果我们不能成功地谈判充分的所有权和商业权利，这些发明是我们在使用第三方合作者的材料时所需要的，或者如果在使用协作者的样本开发的知识产权方面出现了争议，我们利用这些发明的市场潜力的能力可能会受到限制。此外，我们可能面临第三方的索赔，即我们与雇员、承包商或顾问的协议使他们有义务将知识产权转让给我们，这些协议无效，或与先前或相互竞争的转让合同义务相冲突， 可能导致与我们开发的知识产权有关的所有权争端，或将发展和干扰我们获取此类发明商业价值的能力。为了解决所有权 争端，诉讼可能是必要的，如果我们不成功，我们可能被排除使用某些知识产权，或可能失去我们在该知识产权中的专有权利。这两种结果都可能对我们的业务产生不利影响。

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第三方可声称我们的雇员或顾问错误地使用或披露了机密信息或盗用了商业秘密。

我们雇用以前受雇于大学或其他生物制药公司的人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争者。虽然我们试图确保我们的员工和顾问不使用专有信息或技术诀窍在为我们工作的其他人中，我们可能会受到索赔，声称我们或我们的雇员、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或披露了前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要对这些索赔进行辩护。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层和其他雇员的注意力。

关于侵犯或盗用我们的所有权或他人所有权的争端可能耗费时间和代价，不利的结果可能会损害我们的业务。

在生物制药行业中，存在着关于专利和其他知识产权的重大诉讼。虽然我们目前没有受到任何待决知识产权诉讼的影响，也不知道有任何这样的威胁诉讼，但我们可能会受到第三方的诉讼，因为我们的产品候选人、技术或活动侵犯了其他人的知识产权。如果我们的开发活动被发现侵犯了任何此类专利，我们可能不得不为这些专利支付重大损害或申请许可。专利权人可以阻止我们使用专利药品或 组合物。我们可能需要诉诸诉讼来强制执行发给我们的专利，保护我们的商业秘密，或者确定第三方所有权的范围和有效性。我们可以不时雇用以前受雇于一个或多个领域的其他公司的科学人员或顾问，这与我们所从事的活动类似。我们或这些人可能会受到商业秘密挪用或其他类似指控的指控，因为以前的从属关系造成了这种情况。如果我们参与诉讼，无论我们是赢还是输，它都会消耗我们很大一部分的管理和财政资源。我们可能负担不起诉讼费用。任何不利的裁决或对不利裁决的看法都会对我们的现金状况和ADSS的价格产生重大的不利影响。对我们或我们的合作者采取的任何法律行动都可能导致：

我们可能侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发工作，并阻止我们将产品候选产品商业化或增加成本，如果批准的话。

我们的成功在一定程度上取决于我们能否在不侵犯第三方知识产权和所有权的情况下运作。我们不能保证我们的业务、产品和方法不侵犯或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。

生物制药业的特点是广泛的专利和其他知识产权诉讼。其他各方可能声称，我们的产品候选者或我们技术的使用侵犯了他们拥有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权而使用他们的专有技术。专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。任何与侵犯知识产权有关的索赔，如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，则可能要求我们支付大量损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和律师费，以便过去使用所称的知识产权和特许权使用费，如果我们被迫取得许可证，还需要考虑其他因素。此外，如果对我们成功地提出了任何此类索赔，而我们不能获得这种许可证，我们可能被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式使Viaskin贴片产品商业化。

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即使我们在这些程序中取得成功，我们在进行这些程序时可能会招致大量费用，并转移管理时间和 注意力，这可能对我们产生重大的不利影响。如果我们不能避免侵犯他人的专利权，我们可能需要寻求许可，为侵权行为辩护，或者在法庭上质疑专利的有效性，或者重新设计我们的产品。专利诉讼费用高昂，耗时。我们可能没有足够的资源使这些行动取得圆满成功。此外，知识产权诉讼或 索赔可能迫使我们做以下一项或多项工作：

这些风险中的任何一个都可能对我们的业务、业务结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

如果在法庭上对 提出质疑，可能会发现涉及我们产品候选人的已颁发的专利无效或不可执行。

如果我们或我们的许可伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们产品 候选人的专利，被告可以反诉，我们产品候选的专利无效和/或不能强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性或不允许。不可执行性 断言的理由包括指控与专利起诉有关的人在起诉期间隐瞒了USPTO的相关信息，或作了误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新检查，在外国法域，如反对派的审查和类似的程序。这种程序可能导致撤销或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的产品候选人或竞争性产品。对于无效和不可执行的法律断言之后的结果是 不可预测的。例如，关于有效性，我们无法确定是否存在现有技术无效，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在法律上声称 无效和(或)不可执行，我们将至少失去对我们产品候选人的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生重大的不利影响。

与我们的组织、结构和运作有关的风险

我们将需要发展和扩大我们的公司，我们可能会遇到困难，在管理这一发展和扩展，这可能会扰乱我们的业务。

截至2017年12月31日，我们有244名全职员工，我们预计将大幅增加我们的员工数量和业务范围。为了管理我们预期的发展和扩大，包括我们在北美的产品候选人的商业化，我们必须继续实施和改进我们的管理、业务和财务制度，扩大我们的设施，继续征聘和培训更多的合格人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的 转移开。日复一日将大量时间用于管理这些发展活动。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩大，也无法征聘和培训更多的合格人员。这可能导致我们的基础设施薄弱，导致操作失误，失去商业机会，失去雇员，并降低剩余雇员的生产力。我们业务的实际扩大可能会导致大量费用，并可能从其他项目中转移财政资源，例如我们的产品候选产品的开发。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩展，我们的开支可能会比预期的增加更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法执行我们的商业战略。我们未来的财务业绩和我们的产品候选商品化的能力，如果获得批准，并有效地竞争，将在一定程度上取决于我们是否有能力有效地管理我们公司的未来发展和扩展。

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我们依靠关键人才，吸引合格的管理人员，如果失去关键人才，不能吸引新的人才，我们的业务就会受到损害。

我们的成功在很大程度上取决于我们的军官和关键人员的技术和管理技能，特别是我们的主席兼首席执行官皮埃尔-亨利·本哈穆、我们的副首席执行官兼首席财务官戴维·希兰斯基和我们的首席发展干事兼负责药剂师洛朗·马丁的技术和管理技能。失去这些人的服务可能会对我们产生重大的不利影响。我们的成功也将取决于我们吸引和保留更多的管理、营销、技术和销售主管和人员的能力。失去我们的任何关键主管，或未能吸引、整合、激励和留住更多的关键人员，都可能对我们的业务产生重大的不利影响。

我们认为，我们公司的股权对我们的员工提供长期的激励，使公司的发展和业绩与股东的利益保持一致是很重要的。我们利用我们的免费分享计划作为激励工具，以保留和吸引人才。在我们公司大幅增长的时候，给予免费股份是特别重要的。目前法国的规定将可分配给员工和经理的免费股份比例限制在公司股本的10%。考虑到我们已经批准的 免费股份计划，这一上限几乎达到了，这防止了免费股票的新分配。在这方面，在公平补偿方面，吸引和留住关键人员可能会更加困难。此外，我们与许多公司竞争这类人员，包括拥有比我们拥有更多财政资源的更大、更成熟的公司。不能保证我们将成功地吸引或留住这些 人员，如果不这样做，就会对我们的业务、财务状况和业务结果产生重大的不利影响。

我们的员工可能从事不当行为或其他不正当活动，包括违反适用的监管标准和要求，或从事内幕交易，这可能严重损害我们的业务。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。雇员的不当行为可能包括故意不遵守林业发展局的规定并适用非美国监管机构，向fda提供准确的信息并适用。非美国监管机构，遵守美国和国外的欺诈、滥用和其他医疗保健法律法规，准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排必须遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。雇员的不当行为也可能涉及不适当地使用，包括在临床试验过程中获得的信息进行交易，这可能会导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们已经通过了一项行为守则，但并不总是能够查明和制止雇员的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施在控制未知或非管理的风险或损失或保护我们不遵守这些法律或条例而引起的政府调查或其他行动或诉讼方面可能无效。如果对我们采取任何此类行动，而 我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

产品责任和其他诉讼可能转移我们的资源，导致大量的责任，并降低我们的产品 候选人的商业潜力。

我们在产品责任索赔上可能被起诉的风险是生物制药产品的开发和商业化所固有的。我们开发的产品的副作用或制造缺陷可能导致病人病情恶化、受伤甚至死亡。例如，产品责任索赔可能由参加 我们的临床试验的病人提出，这是由于我们的产品候选方产生了意想不到的副作用。一旦产品被批准销售和商业化，产品责任诉讼的可能性就会增加。病人、监管当局、生物制药公司和使用或销售我们产品的任何其他第三方可能对我们提起刑事或民事诉讼。这些行动可以包括我们的合作伙伴、被许可人和分包商对 的行为提出的索赔，我们几乎或根本没有控制。这些诉讼可能使我们的管理层偏离我们的商业战略，并且可能会花费高昂的辩护费用。此外，如果我们在任何这些诉讼中被追究责任，我们可能承担重大责任，并可能被迫限制或放弃进一步商业化的受影响的产品。

除产品责任诉讼外，我们还可能受到法律或行政诉讼和其他诉讼的影响，这些诉讼的辩护费用可能很高，可能会对我们的业务、财务状况和业务造成重大损害。

我们无法以可接受的成本获得和保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或抑制我们开发的产品候选产品的商业化。目前，我们为临床试验提供产品责任保险，每年总保险限额为一千五百万。虽然我们维持这样的保险，但我们的保险可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。在

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此外，今后，我们可能无法以可接受的成本获得或维持足够的保险保险，或以其他方式保护我们或我们的合作伙伴、许可证持有人或分包商可能提出的产品或其他法律或行政责任索赔，这可能会阻止或阻止任何获得管制批准的产品候选产品的商业生产和销售，这可能对我们的业务产生不利影响。产品责任索赔也可能损害我们的声誉，这可能会对我们的合作伙伴成功地使我们的产品商业化的能力产生不利影响。

我们未能维持适用于法国科技公司的某些税收优惠，可能会对我们的经营结果产生不利影响。

作为一家法国科技公司，我们受益于某些税收优惠，例如，法国研究税收抵免((加拿大)，或CIR。CIR是一项旨在刺激研发的法国税收抵免。CIR可以与法国企业所得税相抵消，超过的部分(如果有的话)可以在三个财政年度结束时退还。CIR是根据我们在法国的合格研发支出索赔额计算的，分别为截至12月31日、2015年、2016年和2017年的五百七十万、七百二十万和九百三十万。法国税务当局在研究和技术部的协助下，可审计每一项声称有CIR利益的研究和发展方案，并评估这种{Br}方案是否符合其认为的CIR福利。法国税务当局可能会质疑我们是否有资格或计算我们的研究和发展活动的某些减税和/或扣减额，如果法国税务当局取得成功，我们可能会受到额外的公司所得税以及有关的惩罚和利息的影响，这可能对我们的业务结果和未来的现金流量产生重大影响。此外，如果法国议会决定取消或缩小CIR福利的范围或比率，它可以在任何时候决定这样做，我们的行动结果可能受到不利影响。

如果我们未能履行适用的创新授权协议下的合同义务，我们可能被迫提前偿还有条件的预付款。

自成立至2017年12月31日，我们已收到多项有条件的预付款，总额为六百二十万美元，由OSEO、法国创新机构和法国投资银行(Banque Publique D Inestissement)批准。如果我们不履行我们根据适用的创新授权协议所承担的合同义务，包括如果我们失去了商业开发我们产品的独家权利，我们就可能被迫提前偿还预付款。这种过早偿还可能对我们资助研究和开发项目的能力产生不利影响。此外，我们不能确保我们届时将有所需的额外财政手段、时间或能力以其他方式取代这些财政资源。

我们可能面临巨大的外汇风险。汇率波动可能会对我们的外汇价值产生不利影响。

我们承担部分开支，将来可能以欧元以外的货币，特别是美元获得收入。作为一个 的结果，我们面临外汇风险，因为我们的经营结果和现金流量受外币汇率波动的影响。我们目前不从事对冲交易，以防止特定外币与欧元之间未来汇率的不确定性。因此，例如，欧元对美元的升值可能会对我们的收入和收益增长产生负面影响，因为美元收入和收入(如果有的话)将被折合成欧元。我们无法预测外币波动的影响，未来的外币波动可能会对我们的财务状况、业务和现金流量的结果产生不利影响。ADS在纳斯达克全球精选市场以美元报价，我们的普通股在巴黎泛欧交易所以欧元计价。我们的财务报表是以欧元编制的。欧元与美元之间的汇率波动，除其他外，将影响我们普通股和ADSS的美元价值和欧元价值。

我们可以在我们的业务中使用危险化学品和生物材料。任何与不当处理、储存或处置这些 材料有关的索赔都可能耗费时间和费用。

我们的研究和开发过程可能涉及对危险材料的控制使用，包括化学品和生物材料。我们无法消除意外污染或排放的风险，以及由此造成的任何伤害。例如，在生产中，限制电喷雾功能和使用液体形式的过敏原 使防止过敏原污染环境成为可能。然而，我们不能向你保证，在处理、储存或生产过程中发生故障时，过敏原不会被释放到大气中并使环境中的人敏感。我们可能因使用或第三方使用这些材料造成的任何伤害或污染而被起诉，我们的责任可能超过任何保险范围 和我们的总资产。联邦、州、地方

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外国法律和条例管辖这些危险材料和特定废物的使用、制造、储存、处理和处置，以及向环境和人类健康和安全事项排放污染物。遵守环境法律和条例可能代价高昂，并可能损害我们的研究和发展努力。如果我们不遵守这些要求，我们可能会招致大量的费用，包括民事或刑事罚款和罚款，清理控制设备或操作变更所需的成本或资本支出，以实现和保持合规。此外，我们不能预测新的或经修正的环境法律或条例对我们业务的影响，也不能预测现行和未来法律和条例的解释和执行方式的任何变化。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方承包商或顾问的计算机系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能导致我们的产品开发程序的重大破坏。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及第三方承包商和顾问的计算机系统都很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电力故障的破坏。虽然我们认为我们迄今没有经历过任何这样的系统故障、事故或安全破坏，包括网络安全事件，但如果这种事件发生并造成我们的业务中断，则可能会对我们的方案造成实质性的破坏。例如，丢失产品候选产品的 临床试验数据可能会导致我们的监管审批工作延迟，并大大增加我们回收或复制数据的成本。如果任何干扰或安全破坏，包括 网络安全事件，导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或产品候选者有关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们就可能承担责任，我们的产品候选产品的进一步开发可能被推迟。随着这些威胁不断演变，特别是在网络安全方面，我们可能需要花费大量资源来加强我们的控制环境、程序、做法和其他保护措施。尽管作出了这些努力，但这些事件可能对我们的业务、财务状况或业务结果产生重大不利影响。

我们将来可能会收购企业或产品，或者结成战略联盟，但我们可能无法意识到这种收购的好处。

在现阶段，我们的战略不涉及计划获得公司或技术，以促进或使我们能够获得新的药物、新的研究项目或新的地理区域，或使我们能够表达与我们现有业务的协同作用。然而，如果这种收购在今后成为必要的话，我们可能无法确定适当的目标或在令人满意的条件下，特别是在令人满意的价格条件下进行采购。此外，我们可能无法在有利条件下获得这些收购的资金，而且可以利用现金 资助这些收购，而这些现金在现有行动的范围内可分配给其他用途。如果我们收购有前景的市场或技术的企业，如果我们不能成功地将这些业务与我们现有的业务和公司文化结合起来，我们就可能无法实现收购这些企业的好处。在开发、制造和销售任何因战略联盟或收购而产生的新产品时，我们可能会遇到许多困难，这些新产品会延误或阻碍我们实现预期的利益或加强我们的业务。我们不能向你保证，在任何这样的收购之后，我们将实现预期的协同作用，以证明这笔交易是合理的，这可能对我们的业务、财务状况、收益和前景产生重大的不利影响。

与我们普通股和ADS所有权有关的风险

无论我们的经营表现如何，ADSS的市场价格可能会波动，也可能会下跌。

我们的ADS和普通股的交易价格已经大幅波动，而且很可能会继续大幅波动。我们的证券的交易价格取决于许多因素，包括在风险因素SECH部分所描述的因素，其中许多因素超出我们的控制范围，可能与我们的经营业绩无关。

我们的ADSS是2014年10月在纳斯达克首次公开发行(IPO)时以每股21.64美元的价格出售的，每个广告的价格从低至20.58美元到2017年高达50.57美元不等。在同一时期，我们的普通股票价格从最低34.89到86.64。我们的证券的市场价格可能会因众多的 因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，其中包括：

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这些因素和其他市场和行业因素可能导致市场价格和对我们证券的需求大幅度波动，而不论我们的实际经营情况如何，这可能限制或阻止投资者轻易出售其ADS或普通股，并可能对我们的ADSS和普通股的流动性产生不利影响。此外，股票市场，特别是生物制药公司，经历了价格和数量的极端波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

股权集中在我们的主要股东和管理层手中，他们将继续对我们施加直接或间接的控制影响。

我们的执行官员、董事、现有的5%或以上股东和 关联实体，包括与Caisse de Dépot和发货人有关的实体、贝克兄弟顾问有限公司的附属实体、FMR顾问有限责任公司的附属实体、Perceptive Advisors有限公司的附属实体、Janus Henderson Group公司以及与Amundi S.A.有关联的实体，总共受益地持有我们大约49.4%股普通股。因此，这些股东共同行动，将对所有需要我们 股东批准的事项产生重大影响，包括选举董事和批准重大公司交易。即使其他股东反对，公司也可能采取行动。这种所有权的集中也可能会造成延迟或 阻止我们公司控制权的改变，而其他股东可能认为这是有益的。

如果证券或行业分析师不发表“我们的业务研究”或“不准确或不利的研究报告”，那么ADS和交易量的价格就会下降。

我们的ADS和普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师公布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果没有或很少有证券或行业分析师覆盖我们的公司，我们的ADSS 和普通股的交易价格将受到负面影响。如果一位或多位涉及我们的分析师下调了我们的ADSS或普通股的评级，或者发表了对我们业务的不正确或不利的研究，我们的ADSS和普通股的价格可能会下降。如果这些分析师中有一人或多人停止对我们公司的报道，或不定期发表我们的报告，或降低我们的ADSS或普通股的评级，我们对ADSS和普通股的需求就会减少，从而导致ADSS或普通股或交易量的 价格下降。

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我们目前不打算对我们的证券支付红利，因此，你方能否实现投资回报将取决于ADSS价格的升值。此外，法国法律可能会限制我们能够分配的股息数额。

我们从来没有宣布或支付任何现金红利，我们的普通股，目前不打算这样做，在可预见的未来。我们目前打算投资我们未来的收益，如果有的话，为我们的增长提供资金。因此，在可预见的将来，你不太可能从ADSS上得到任何红利，而对ADSS的投资的成功将取决于它的任何未来价值的增值。 因此，投资者可能需要在价格升值之后出售他们所持有的ADSS的全部或部分股份，这可能永远不会发生，这是在他们的投资中实现任何未来收益的唯一途径。不能保证ADSS在 价值上会升值，甚至不能维持我们股东购买ADSS的价格。寻求现金分红的投资者不应购买ADSS。

此外，根据法国法律，根据我们的年度财务报表确定我们是否有足够的利润支付红利。请参阅本年报表格20-F标题为第10.B项，备忘录和章程要求进一步详细说明我们宣布 和支付红利的能力的限制。因此，我们宣布股息的能力可能比不设在法国的公司受到更大的限制。

此外，汇率波动可能影响我们能够分配的欧元数额，以及我们的股东在支付现金红利或其他分配时收到的美元数额，如果有的话，我们申报并支付欧元。这些 因素可能损害ADSS的价值，反过来，持有者从出售ADSS中获得美元收益。

现有股东今后出售普通股或ADSS，可能会压低ADSS的市场价格。

截至2017年12月31日，发行和发行了24 990 822股普通 股。在公开市场出售大量普通股或ADS股票，或认为可能发生这种出售，可能会压低我们证券的市场价格，并可能损害我们通过出售额外股本证券筹集资金的能力。我们的大部分股份现在一般是可以自由交易的，如果是由我们的附属公司出售，则须遵守“证券法”规则 144的数量限制和其他规定。如果这些股票的持有人在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的证券，我们的证券的交易价格可能会大幅下跌。

此外，我们已向证券交易委员会提交了一份登记声明，以登记根据我们的股权激励计划可能发行的普通股。根据我们的股权激励计划，保留给未来发行的普通股和根据未发行认股权证发行的普通股，在未来将有资格在 公开市场出售，但须受某些法律和合同限制。根据这些计划在公开市场发售大量股票，可能会对本港证券的市价造成不良影响。

我们附例“法国公司法”载有可能推迟或阻止收购企图的条款。

载于附例而法国的公司法，也就是我们成立公司的国家，可能会使第三方更难收购我们，即使这样做可能对我们的股东有利。此外，我们的规定附例强制实施各种程序要求和其他 要求，这可能使股东更难以采取某些公司行动。这些规定包括：

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你可能不能行使你的权利，投票的普通股作为你的ADSS基础。

ADSS的持有人只能根据存款协议的规定，对ADSS所代表的普通股行使表决权。存款协议规定，在收到我们普通股持有人会议的通知后，保存人将确定一个记录日期，以确定ADS持有人，这些持有人有权指示行使表决权。如我方要求及时收到通知，保存人应于记录日期(1)我们发出的会议通知或征求同意或委托书的通知和(2)关于持有人可发出指示的方式的 声明分发给持有人。

您可以指示ADSS的保存人投票表决作为ADSS基础的普通股 。如果保存人及时收到您的表决指示，它将努力按照这种表决指示对ADSS所代表的证券(亲自或代理)进行表决。如果保存人收到 表决指示，但没有具体说明保存人对已交存证券的表决方式，你将被视为已指示保存人投票赞成我们董事会核可的所有决议。否则， 你将无法行使你的投票权，除非你撤回你所持有的ADS的普通股。然而，你可能还没有足够的时间提前知道会议的情况，以收回那些普通股。如果我们请求您的 指示，则

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保存人将及时通知您即将进行的投票，并安排将我们的投票材料交给您。我们不能保证您能及时收到投票材料 ，以确保您可以指示保存人投票表决您的普通股或提取您的普通股，以便您自己投票。如果保存人没有及时收到您的表决指示，它可以给我们指定的人一个代理 ，以投票支持您的ADS的普通股。此外，保存人及其代理人不对未执行表决指示或执行表决指示的方式负责。此 表示您可能无法行使您的投票权，如果您的ADSS的普通股没有按您的要求进行投票，您可能什么也做不了。

您作为ADS持有人参与任何未来优惠认购权或选择收取股份红利的权利可能是有限的， ，这可能会导致您的股份被稀释。

根据法国法律，如果我们发行额外的现金证券，当前股东将对这些证券按比例享有 优惠认购权，可在认购期开始前两天内转让，如果该日不是交易日，则为前一个交易日；并且在认购期结束前两个 天结束，或该日不是前一个交易日之前的一段时间内转让。一个交易日，前一个交易日，除非他们在我们的股东特别会议上放弃这些权利(由 三分之二多数票)或由每一股东单独投票。但是，美国的广告持有人将无权行使或出售这些权利，除非我们登记了根据“证券法”所涉权利的权利和与之有关的 证券，或可获得豁免登记要求。此外，存款协议规定，保存人将不向你提供权利，除非向拥有这些权利和任何相关证券的广告持有人分发的是根据“证券法”登记或根据“证券法”豁免登记的权利。此外，如果我们向普通股持有人提供以现金或股票形式获得红利的选择权，则根据存款协议，保存人可能要求我们作出令人满意的保证，即将要约扩大到ADSS持有人不需要根据“证券法”登记任何证券，然后才能向ADSS持有人提供选择权。我们没有义务就任何这类权利或证券提交一份登记声明，也没有义务设法使这种登记声明生效。此外，我们可能无法根据“证券法”建立登记豁免。因此，广告持有人可能无法参与我们的权利发行或选择收取股利的股份，并可能经历稀释 在他们的持有。此外，如果保存人无法出售未行使或未分配的权利，或出售不合法或合理可行的权利，它将允许权利失效，在这种情况下，你将得不到这些权利的价值 。

你可能会受到限制，在转让你的ADS和撤资的基础普通股。

你方的存款余额，可由存托人的账簿转让，可由ADR证明。但是，保存人可在其认为适合履行其职责的任何时候或从 随时结帐。保存人可在我们的帐簿或保存人的簿册关闭时，或在任何 时间，一般拒绝交付、转让或登记你的存款证的转让，如果我们或保存人认为出于法律、政府或政府机构的任何要求，或根据存款协议的任何规定，或出于任何其他理由，你有权取消ADSS和 提取标的普通股。暂时延迟取消你方的ADS和撤回基本普通股可能是因为保存人已关闭其转让帐簿或我们已关闭我们的转让帐簿，普通股的 转让被阻止，以便允许在股东大会上投票，或我们正在支付普通股的红利。此外，当你欠下 钱的费用、税和类似的费用时，当你为了遵守适用于ADS的任何法律或政府规章或对普通股或其他存款证券的提取而需要禁止提款时，你可能无法取消你的ADS和提取基本普通股。

作为一家外国私人发行商，我们不受美国证券法的许多规定的约束，并且可以向美国证券交易委员会(SEC)提交比美国公司少的信息。这可能会限制我们ADSS持有者所能获得的信息。

我们是一个外国的私人发行者，按照 证券交易委员会的规则和条例的定义，我们不受适用于在美国境内组织的上市公司的所有披露要求的约束。例如，我们不受“交易法”(Br})规定的某些规则的约束，这些规则规定了与征求适用于根据“外汇法”注册的担保有关的委托书、同意或授权的披露义务和程序要求，包括根据“外汇法”第14节规定的美国代理规则。此外，我们的官员和董事不受“外汇法”第16条和有关他们购买和销售我方 证券的有关规定的报告和短期利润回收规定的限制。此外，虽然我们目前每年和每半年提交一次关于我们在巴黎泛欧交易所上市的文件，而且我们已经并期望继续提交年度和半年的财务报告，但我们没有被要求像美国国内发行人那样频繁或迅速地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表，也不需要提交季度报告。10-Q或目前的报告形式8-K根据“外汇法案”。因此，与美国国内发行人相比，我们公司的公开信息将更少。

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作为一个外国私人发行者，我们被允许在公司治理问题上采用某些母国的做法，这与纳斯达克公司治理上市标准有很大的不同。这些做法对股东的保护可能不如我们完全遵守公司治理上市标准时所享有的保护。

作为在纳斯达克全球选择市场上市的外国私人发行者，我们受公司治理上市标准的约束。 然而，规则允许像我们这样的外国私人发行者遵循其本国的公司治理做法。法国的某些公司治理做法，即我们的母国，可能与公司治理清单标准有很大不同。例如，法国的公司法和我们的附例要求我们的大多数董事是独立的，我们可以包括 非独立作为赔偿委员会的成员，我们的独立董事不一定定期举行只有独立董事出席的定期会议。 目前，我们打算尽可能地遵循本国的做法。因此，根据适用于美国国内 发行人的公司治理上市标准，我们的股东可能得到的保护可能比其他公司要少。

我们可能会在未来失去我们的外国私人发行者地位，这可能会导致大量的额外成本和费用。

虽然我们目前有资格成为外国私人发行者，但外国私人发行者地位的确定是在 发行人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日每年进行的，因此，下一次决定将于2018年6月30日对我们作出，这将要求我们遵守“外汇法”中截至2019年1月1日适用于美国国内发行人的所有定期披露和当前报告规定。如果我们不能在有关的确定日期达到维持我国外国私人发行商 地位所必需的要求，我们可能在将来失去我们的外国私人发行者的地位。为了保持我们目前作为外国私人发行者的地位，(A)我们的普通股或ADS的多数必须直接或间接拥有记录非居民(2)我们50%以上的资产不能设在美国，而且我们的业务不得主要在美国境内管理。(2)我们的资产中有50%以上不能设在美国境内；(3)我们的业务不得主要在美国境内管理。(B)(1)我们的大多数执行官员或董事不得是美国公民或居民。如果我们失去了这一地位，我们将被要求遵守“外汇法”报告和适用于美国国内发行人的其他要求，这些要求比对外国私人发行者的要求更详细和广泛。截至2017年12月31日，我们发行的普通股中约有58%是由美国居民持有的。

根据美国证券法，作为美国国内发行人，我们的监管和合规成本可能远远高于我们目前作为外国私人发行者承担的成本。如果我们不是外国私人发行者，我们将被要求在美国国内发行人的表格上向SEC提交定期报告和登记声明，这些报告和登记报表在某些方面比外国私人发行者所能得到的 表格更详细和广泛。根据美国证券交易委员会现行规则，我们必须按照美国公认会计准则而不是国际财务报告准则，以美元而不是欧元编制我们的财务报表，并修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人有关的公司治理惯例。将我们的财务报表转换为美国公认会计准则将需要大量的时间和成本。此外，我们可能会丧失能力，无法依赖于外国私人发行商等外国私人发行商在美国证券交易所获得的某些公司治理要求的豁免，以及对与征求委托书有关的程序要求的豁免。

美国投资者可能难以对我们公司、董事、高级管理人员和本年度报告中提到的专家执行民事责任。

我们董事会和高级管理层的某些成员，以及我们的子公司，都是 非居民而我们所有或大部分资产和这些人的资产都位于美国境外。因此，在美国可能无法向这些人或我们提供诉讼程序，也不可能根据美国证券法的民事责任条款执行美国法院对他们或我们作出的判决。此外，在最初在美国境外提起的诉讼中，很难断言美国证券的法律主张。外国法院可能拒绝审理美国证券法索赔，因为外国法院可能不是提出这类要求的最适当的论坛。即使外国法院同意审理一项索赔，它也可以确定外国法院所在的司法管辖区的法律，而不是美国的法律，适用于该请求。此外，如果发现美国法律适用，美国适用法律的内容必须证明为事实，这可能是一个耗时和昂贵的过程，某些程序事项仍将由外国法院所在的司法管辖区的法律管辖。特别是，法国法院是否会根据美国证券法在美国法院根据这些民事责任条款提出的原始诉讼或判决中承认和执行某些民事责任，存在一些疑问。此外，在美国或其他地方提起的诉讼的惩罚性赔偿裁决在法国可能无法执行。美国证券法规定的货币损害赔偿

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{Br}如果不是为了赔偿索赔人所遭受的损失或损害，而是为了惩罚被告，就会被视为惩罚性的。法国任何判决的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时有效的法律和条约。美国和法国目前没有一项条约规定承认和执行民事和商业事务中的判决(仲裁裁决除外)。

受法国公司法管辖的公司股东权利在实质上不同于美国公司股东的权利。

我们是一家有限责任的法国公司。我们的公司事务由我们管理附例根据法国公司注册的法律。股东的权利和我国董事会成员的责任在许多方面不同于受美国法律管辖的公司股东的权利和义务。例如，法国法律要求我们的董事会在履行其职责时考虑我们公司、我们的股东、雇员和其他利益相关者的利益，而不是只考虑我们的股东和/或债权人的利益。有可能这些人中的一些人的利益与你作为股东的利益是不同的，或者除了你的利益之外。请参阅本年度报告表格中的 节20-F标题为第10项。(B)附属公司章程及章程及第16.G项公司管治。

我们可能面临证券集团诉讼的风险。

从历史上看，证券集体诉讼往往是在证券市场价格下跌后对一家公司提起的。这种风险对我们来说特别重要，因为生物技术、制药和生物制药公司经历了可能与公司经营业绩无关的股价和数量波动。这些广泛的市场和行业因素可能会对我们的普通股或ADSS的市场价格产生重大影响，而不管我们的业务或经营业绩如何。过去，证券集团诉讼往往是在证券市场价格下跌后对公司提起的。如果我们被起诉，可能会导致大量的费用和转移管理人员的注意力和资源，这可能损害我们的业务。

项目4.关于公司的信息。

A.公司的历史和发展

我们的法律和商业名称是DBV技术公司。沙基étéPAR动作 simplifiéE.(S.A.S.)根据法兰西共和国法律于2002年3月29日生效，为期99年，随后于2003年3月13日转换为沙基été假名...我们在南特雷商业和公司注册中心登记，登记号码为441 772 522。我们的主要行政办公室设于177-181法国蒙塔鲁日92120号皮埃尔·布罗索莱特大道，我们的电话号码是+33 1 55 42 78 78。我们在美国的代理业务是Puglisi&Associates。我们还在www.dbv-Technologes.com。对我们网站的 引用仅是不活动的文本引用，我们的网站中包含的或可通过其访问的信息不属于本年度报告的一部分。20-F.

截至2015年12月31日、2016年和2017年的实际资本支出分别为五百三十万、八百三十万和七百八十万。这些资本支出主要包括购置实验室设备和工业工具，翻修我们的研究和发展实验室，将我们的总部迁至蒙塔鲁格，以及向我们的流动资金合同提供现金捐助。我们期望我们的资本支出在近期内以绝对价格增长，因为我们寻求对Viaskin花生商业化的监管批准，继续推进我们的研究和开发计划并扩大我们的业务。在不久的将来，我们的投资将主要留在法国，目前我们的研究和开发设施设在法国。

B.业务概况

我们是一家临床阶段的专业生物制药公司，致力于通过开发一种名为Viaskin的新技术平台来改变免疫治疗领域。我们的治疗方法是基于皮外免疫疗法，或EPIT，我们专有的 方法，通过完整的皮肤提供生物活性化合物通过完整的皮肤使用Viaskin。我们已经产生了大量的数据，证明Viaskin的作用机制是新颖和分化的，因为它针对皮肤中特定的 抗原提呈免疫细胞，称为Langerhans细胞，这些细胞捕获抗原并迁移到淋巴结，以激活免疫系统而不允许抗原进入血液。我们正在推进这一独特的技术，以解决尚未满足的医疗需求领域，包括患有食物过敏的病人，对他们来说，安全是至关重要的，因为将违犯的过敏原引入血液可能会引起严重或危及生命的过敏反应，例如过敏性休克。

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我们的专有平台是建立在我们的皮肤上的Viaskin贴片。我们在内部设计和开发了这种 技术，为此我们具有可扩展的制造能力。Viaskin是一种静电贴片，它可以提供方便的，自我管理的，无创对病人进行免疫治疗。一旦 在完整的皮肤上应用，Viaskin形成一个冷凝腔，它使皮肤水化并溶解抗原，使其能够穿透表皮，在那里被Langerhans细胞捕获。根据大量的科学文献和我们自己的研究，我们认为这种独特的作用机制具有良好的安全性，并产生强烈的免疫反应，导致过敏原脱敏。我们的表面免疫治疗方法允许我们开发产品 候选食品过敏，以及其他未满足的医疗需求。

根据美国过敏、哮喘和免疫学学会(AAAAI)召集的专家小组，流行病学研究表明，超过一半的美国人对至少一种过敏原敏感。变态反应被认为是发达国家的一种疾病，因为其发病率的增加与更高的生活水平成正比。根据美国食品学会发表的一篇论文，大约3%到5%的美国人患有食物过敏，最近的一些研究表明，近六百万或大约8%的儿童有某种类型的食物过敏。食物过敏尤其会导致极端危险的反应，同时严重影响日常生活质量。根据北美免疫学和过敏诊所发表的一篇论文，食品，主要是花生，过敏，每年造成150至200人死亡，每年约有200000人到急诊室就诊。这些患者还经常出现皮肤不适、哮喘症状、肺功能受损和胃肠道并发症，如持续肿胀、恶心、呕吐和腹泻。对于幼儿来说，食物过敏是特别困难的，由于他们的生命威胁性质，严重的食物过敏往往会导致心理创伤和社交焦虑。在某些情况下，这些过敏也会导致慢性疾病，如儿童不能茁壮成长，以及一种称为嗜酸性食管炎(EoE)的过敏性食管炎。

我们致力于为食物过敏患者寻找一种安全、有效和对病人友好的治疗方法，而这些患者没有经过批准的治疗方法。与其他过敏治疗方法相比，我们相信我们的EPIT方法的安全性。执行完毕通过Viaskin贴片可以提供显著的治疗性、耐受性和耐受性。易用性对这些病人有利。EPIT可以作为一种过敏特异性免疫治疗，通常被称为脱敏。脱敏包括重复使用少量过敏原以降低患者过敏原的反应性。目前研究的脱敏方法包括皮下、舌下和口服免疫治疗，这往往需要经常或长期的 给药在专门的中心。在学术背景下，存在一些成功的案例，但由于这些脱敏治疗食品过敏的方法的安全性和商业可行性，这一领域的大规模药物开发受到了限制。这些方法也可能由于儿童病人的安全状况或不方便的使用方法而设计不当。最重要的是，其中一些方法也以 引发与治疗有关的严重不良事件而闻名，包括过敏反应，在用药期间危及病人的生命。此外，其中一些方法还与长期不良治疗(如EoE)的风险增加有关。作为一种自我管理的治疗方法，具有良好的安全性，我们相信Viaskin已经将我们定位为迄今为止在食品过敏方面最先进的临床项目的公司。

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下表汇总了我们最先进的产品候选产品：

我们致力于成为发现、开发和商业化食品过敏产品的领先者。我们的管道 发展战略是基于利用Viaskin公司的科学概况，同时考虑到目标市场特征的组合，包括过敏原流行率、持久性和严重性。我们选择我们的目标产品 候选人，目的是解决过敏，有很高的未满足的医疗需求。

我们的领先产品候选人，Viaskin花生，已经完成了一个全球阶段 III计划，以治疗花生过敏患者4至11岁。Viaskin Peanut已经获得了美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道指定和突破性治疗指定，这是旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的新药和生物制品的监管指定，并显示出解决这种疾病或疾病未得到满足的医疗需求的潜力。欧洲药品管理局(EMA)的儿科委员会也对我们对Viaskin花生的儿科调查计划(PIP)采取了积极的意见，这是在欧洲为任何新的医药产品申请销售授权的先决条件。

在2014年9月，我们宣布了我们的Viaskin花生的有效性和安全性，或VIPES的测试结果，第二阶段为治疗花生过敏患者的Viaskin花生临床试验，随后在得克萨斯州休斯敦举行的2015年AAAAI年度会议上提交了一份全面的研究报告。在2016年10月，我们宣布了两年OLFUS-VIPES评价Viaskin花生治疗花生过敏儿童的长期疗效和安全性的研究。OLFUS-VIPES或 OLFUS是一个开放标签，跟踪向VIPES学习。根据我们的第二阶段计划的结果，我们启动了第三阶段计划，旨在评估Viaskin花生在儿童中的有效性和安全性。作为我们第三阶段项目开发的一部分，我们于2015年12月启动了花生EPIT功效和安全研究，即PEPITES，一个关键的第三阶段试验。本研究旨在对4~11岁的356例花生过敏患者进行250 g Viaskin花生的安全性和有效性评价。2016年8月，我们开展了EPIT的实际使用与安全研究，旨在评估ViaskinPeanut 250 g在4-11岁花生过敏患者的日常临床实践中的使用和安全性。2017年8月，我们在花生酱过敏的托德勒人启动了EPIT，即表位，这是一项评估Viaskin花生治疗1至3岁花生过敏患者的安全性和有效性的临床试验。

2017年10月，我们宣布了PEPITES的TOPINE结果，在该结果中我们观察到一个具有良好耐受性的显著的 反应，35.3%的患者在治疗12个月后对ViaskinPeanut 250g有反应，而在安慰剂臂的患者中有13.6%例(有效率差异=21.7%；p=0.00001；95% =12.4%-29.8%)。然而，评价95%置信区间(CI)的主要终点，在活性臂和安慰剂臂之间的反应率差异上，没有达到提交给FDA的 试验的统计分析计划中提出的CI的15%下界。

2017年11月，我们宣布了“实现”的安全结果，试验达到了它的主要目标。在试验中，我们观察到Viaskin花生是很好的耐受性，没有新的或意外的不良事件。观察到了一个良好的安全性和耐受性曲线，这与以前对 Viaskin花生250 g的研究结果相比较。

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PEPITES和GEAL的结果将成为我们计划在美国、欧洲和其他国家提交的关于4至11岁花生过敏患者使用Viaskin Peanut的监管文件的基础。

2018年2月，我们宣布FDA同意Viaskin花生的可用功效和安全数据支持提交一份用于治疗4至11岁儿童花生过敏的生物制剂许可证申请(BLA)。FDA提供了对临床的书面答复。前BLA我们提交的会议包。这些答复反映了对Viaskin花生BLA临床模块内容的一致意见；然而，FDA就BLA临床模块的 内容达成的协议并不能保证BLA将得到批准，而且我们将不必对Viaskin花生进行额外的临床试验。我们计划在2018年下半年为Viaskin花生提交我们的BLA，并在2018年年底或2019年第一季度向欧洲药品管理局提交我们的欧洲营销授权申请。

我们正在开发我们的第二种产品，Viaskin Milk，用于治疗2至17岁儿童的牛奶蛋白过敏(CMPA)，该产品于2016年9月被食品和药物管理局(Fda)指定为快速通道。2014年11月，我们发起了一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机阶段I/II剂量发现试验，以研究Viaskin乳在198例免疫球蛋白E(IgE)介导的CMPA患者中的安全性和有效性，我们称之为 乳疗效和安全性，或称为Miles试验。Miles(牛奶功效和安全)研究旨在确定两个年龄组的安全有效剂量：2至11岁的儿童和12至17岁的青少年。2015年6月，我们宣布完成里程研究的A部分，即第一期，DSMB建议继续按计划进行这项研究，没有引起任何安全问题，我们于2015年10月启动了B部分或第二阶段。

2018年2月，我们公布了迈尔斯研究B部分的初步结果。通过对数据的分析，确定300克维斯金牛奶剂量是儿童临床活动最活跃的剂量。(有意治疗，或ITT，p=0.042)。我们相信这些初步结果支持进一步推进Viaskin奶业计划，并打算与管理当局讨论研究结果，以确定未来研究的设计。

在 2015年2月，我们宣布开发我们的第三种产品，ViaskinEgg，用于治疗患有鸡的鸡蛋过敏的病人。Viaskin Egg的临床前开发于2015年上半年开始，目前正在进行。

除了我们在食物过敏方面的发展计划，我们正在探索使用我们的Viaskin技术来治疗炎症和自身免疫性疾病，这些疾病都没有得到很高的医疗需求。人概念证明目前正在对Viaskin在EoE进行试验，作为健康成人百日咳(百日咳)的增强疫苗接种。我们的其他早期研究项目包括呼吸道合胞病毒疫苗接种，以及克罗恩氏病、血友病A、腹腔疾病和I型糖尿病的潜在治疗。

为了继续使我们的产品候选管道多样化，我们还在探索利用我们的技术平台开发食品过敏诊断工具。2016年5月，我们宣布加入与雀巢健康科学公司的独家全球合作，以开发MAG1C，一种 可供使用以及标准化的婴儿和幼儿CMPA诊断的图片化测试工具。根据独家合作的条款，我们负责领导MAG1C的开发活动，通过关键的第三阶段临床项目，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学将支持MAG1C在全球范围内的商业化。我们有资格在潜在的开发、临床、监管和商业里程碑方面获得最多一亿美元的收入，包括不可退还我们在2016年7月收到的预付款项一千万美元。

如果获得批准，我们打算在北美和某些欧洲国家独立地将我们的食品过敏产品的候选产品商业化。2016年6月，我们在新泽西州首脑会议上签署了一项商业设施的租约，如果得到适当的监管批准，该设施旨在支持在北美推出Viaskin花生并将其商业化。

在食物过敏以外的其他地区和适应症中，我们可以探索与具有相关临床和商业专业知识的各方进行选择性合作，以最大限度地扩大股东价值。

我们的战略

我们的目标是成为全球领先的生物制药公司，致力于发现、开发、制造和商业化治疗严重过敏的药物。我们战略的关键要素是：

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我们的产业

过敏是一个日益严重的全球健康问题

过敏被认为是发达国家的一种疾病，因为其发病率的增加与更高的生活水平成正比。流行病学研究表明，超过一半的美国人对至少一种过敏原敏感。环境和生活方式的变化、城市化、污染、饮食变化、卫生标准的发展和慢性细菌感染的减少似乎都是促进发达国家过敏流行迅速增加的因素。

过敏反应的背景

过敏反应是指身体对外来物质或过敏原的不适当的免疫反应。对大多数人来说，暴露于过敏原是相对无害的，而对其他人来说，暴露于过敏原会引起不同严重程度的过敏反应。过敏反应通常分为两个阶段。

在第一阶段，过敏免疫反应开始于过敏原致敏。当过敏原第一次通过皮肤或 黏膜(例如眼睛、呼吸道或消化道)穿透身体时，免疫系统就会识别出外来元素是危险的，并开始产生针对它的特异性抗体。抗体是由免疫系统产生的物质， 识别并破坏身体接触的某些外来元素。免疫系统产生针对特定过敏原的不同类型的抗体。对于过敏的人来说，这种现象被称为敏化。在第二个 中

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过敏反应的阶段再曝光对于过敏原，现在敏感的免疫系统已经准备好作出反应了。抗体试图通过触发引起过敏反应的防御反应来消除 变应原。在包括食物过敏在内的各类过敏中，IgE抗体在变态反应性疾病的发生发展中起着重要作用。IGE以与过敏原结合并触发细胞物质的释放而闻名，这些物质可引起炎症，从而引发一连串的过敏反应。过敏反应的严重程度，包括麻疹，瘙痒，肿胀，呼吸短促，呕吐和心律失常。不良反应持续时间不同，除非治疗得当，否则过敏患者经常会出现这些症状。最严重的过敏反应是过敏反应，如果不迅速用肾上腺素注射治疗， 可能发展为过敏性休克，导致血压迅速下降，失去知觉，并可能在几分钟内死亡。

当前变态反应患者治疗与管理面临的挑战

症状性变态反应治疗及其局限性

对于食物过敏，没有批准的症状或疾病改变过敏治疗.相比之下，在呼吸道过敏的情况下，症状性过敏治疗，如抗组胺药、支气管扩张剂和皮质类固醇，是世界上使用最广泛的治疗方法之一。非镇静抗组胺药物如组胺H1抑制剂是治疗呼吸道过敏的主要药物。Allegra和Zyrtec是两种主要的抗组胺药物。另一种对症治疗方法是阻断IgE的产生，即过敏抗体。

然而，所有这些治疗方法都是治疗过敏症状，而不是为了治疗过敏反应本身的潜在原因。作为 结果，当疗程结束时，患者再次易受原过敏原的影响，并且通常会在下列情况下发生类似的过敏反应。再曝光致原过敏原。

急诊治疗及其局限性

过敏可能导致严重的反应，需要使用在紧急情况下被指定用于治疗过敏症状的治疗方法，例如过敏反应。肾上腺素，也叫肾上腺素，是治疗过敏性反应最广泛的治疗方法，通常通过注射使用。最常用的肾上腺素注射剂是肾上腺素注射器，即肾上腺素，用于紧急治疗严重的过敏反应，包括突发过敏反应或对已知触发器有过敏反应史的患者。有过敏风险的患者由医生指导如何识别过敏症状，以及何时使用 eppiPens。肾上腺素注射有助于缓解过敏症状，但它们不能治疗或帮助解决过敏性疾病的根本原因。

脱敏过敏治疗及其局限性

另一种治疗过敏的方法是通过一种叫做脱敏疗法的免疫疗法。脱敏治疗包括重复使用增加过敏原数量以降低过敏患者的反应性。目前世界卫生组织或世卫组织承认它是治疗过敏的首选疗法。脱敏疗法广泛应用于呼吸道过敏和昆虫叮咬过敏。这种治疗传统上是通过皮下注射增加剂量的过敏原，在医院定期进行，并在 一名医生的监督下进行。较少的侵入性给药方法，包括口服滴剂和舌下药片，或舌下药片，也已被开发出来，以便能够在家中进行简单的治疗。对于对尘螨或花粉过敏的患者，注射脱敏是治疗的标准方法。

然而，虽然脱敏在较轻的过敏 如室内尘螨或花粉、食物过敏和其他严重过敏如花生或牛奶蛋白等方面显示出潜力，但由于过敏性休克的高风险，特别是在儿童中，现有的脱敏疗法没有经常使用。皮下脱敏方法已被证明会引起显著的副作用。临床试验已经进行了口服免疫治疗，其中包括喂食少量的违规过敏原给病人。虽然这些试验中的一些已显示出脱敏作用，但这些疗法在某些情况下已被证明引起了很大比例的严重系统性反应，我们认为这限制了它们过去的药物开发。

此外，用目前的脱敏技术，获得的免疫可能是短暂的，许多患者无法永久地耐受过敏原。 促进对过敏原的耐受的治疗方法将具有特殊的临床和社会效益。

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食物和儿童过敏是一种高度未得到满足的临床需要

根据美国食品协会发表的一篇论文，大约3%到5%的美国人患有食物过敏，最近的一些研究表明，将近六百万或大约8%的儿童有某种类型的食物过敏。尤其是食物过敏，会导致极度危险的反应，并经常导致过敏性休克。根据“北美免疫学和过敏诊所”发表的一篇论文，美国每年有150至200人死于食物，主要是花生过敏。美国疾病控制和预防中心报告说，食物过敏导致18岁以下儿童每年有超过300000次的门诊治疗。食物过敏反应每三分钟就会有一个人到急诊室就诊，即每年约有200000人到急诊室就诊，每6分钟就有一次出现过敏反应。美国最近的一项研究表明，2004年至2006年期间，18岁以下儿童因诊断食物过敏而住院的人数比1998年至2000年增加了350%。根据北美免疫学和变态反应诊所发表的一篇论文，大多数患者的致死性过敏反应是由花生过敏引起的。

虽然过敏性休克是对食物最严重的过敏反应，但患者的生活质量也很差。症状往往在暴露后的几个小时内消失，但在某些情况下，可持续影响患者数天。反应可能包括，但不限于皮肤不适，干草热样症状，肺功能受损和胃肠道并发症，如持续肿胀，恶心，呕吐和腹泻。在某些情况下，食物过敏会导致慢性疾病，如儿童不能茁壮成长和EoE。

最近的研究表明，食物过敏的患者特别容易受到严重干扰，影响他们的日常生活。食物过敏不仅是一种身体上的残疾，还常常与心理创伤有关，包括对饮食的恐惧、反社会行为和焦虑。对于儿科病人来说，食物过敏对他们的看护者也有很大的影响。最近的一项研究表明，花生过敏儿童的生活质量比患有胰岛素依赖型糖尿病的儿童更严重。

没有批准的治疗方法适合食物过敏

目前还没有经过批准的治疗食物过敏的药物疗法。严格避免食物过敏原，及早认识和管理对食物的过敏反应是重要的，也是防止严重的健康后果的最常见的措施。然而，严格避免食物过敏原是非常困难的，特别是对儿童。有些食物可能含有隐藏的过敏原， 标签往往是欺骗性的，无过敏原食品的污染经常发生。例如，根据“过敏和临床免疫学杂志”(JACI)发表的一篇论文，据估计，花生过敏患者意外接触花生的情况每三至五年发生一次，每年意外摄入的发生率在15%至40%之间。

早期治疗过敏可以改善这种疾病，但是目前还没有针对幼儿的治疗方法。

最近的科学研究表明，早期治疗过敏症可以预防疾病的发展或多过敏的发展。一项对儿童花粉脱敏和监测五年的研究表明，治疗花粉过敏可减少哮喘的发生。这种早期干预，当免疫系统还不成熟时，被称为“机会之窗”。因此，研究表明，在生命的这段时间内解决过敏问题可能具有重要的临床意义。

然而，目前的技术不适合治疗年轻的过敏患者：

由于这些安全问题，现有的技术仅限于6岁以上的儿童。鉴于这些限制，很难将儿童大规模脱敏的努力商业化，即使医学研究表明，在机会窗口早期进行过敏治疗是最好的预防和治疗该疾病的方法。

2016年12月，美国国立卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所发布了最新的临床指南，帮助保健提供者向婴儿早期引入含花生的食品，目的是防止高风险的花生过敏患者的发展。

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过敏。新的“预防花生过敏增编准则”补充了美国食品过敏诊断和管理指南，该指南以前是2010年12月由国家预防和鉴定局提出的。增编指南的制定是由新出现的数据所推动的，这些数据表明，花生过敏可以通过早期引入含花生的食物来预防。然而，最新的发现是复杂和不断发展的全球过敏状况的一部分，早期引入含花生的食物是为了预防而不是治疗花生过敏。增编指导原则将儿童按发展花生过敏的风险分类。增编指南建议，已经被诊断患有严重湿疹、鸡蛋过敏或两者都患有严重湿疹的高危婴儿，早在四到六个月的时候就应该将含花生的食物引入饮食中，以减少花生过敏的风险。此外，指南建议轻度至中度湿疹的婴儿可能在六个月左右的饮食中加入含花生的食物，以减少患花生过敏的风险。低风险没有湿疹或任何食物过敏的婴儿可以自由地将含花生的食物引入他们的饮食中。指南建议高危婴儿由过敏专家进行评估，并且由于过敏反应和死亡的风险，诊断为花生过敏的患者不应该被介绍给含花生的食物。目前尚不清楚增编指南将对儿童花生过敏的发展产生什么影响，或者是否会降低美国花生过敏的流行率。

食品过敏患者急需安全、有效、方便的治疗。

由于这些原因，食品过敏患者，特别是儿童，他们的照顾者和临床医生长期以来一直寻求安全、有效和方便的治疗。众所周知，脱敏是一个理想的治疗方法，只要程序限制严重的副作用，是方便 管理，是有效的。特别是，促进长期治疗效果的治疗方法将是最可取的.到目前为止，还没有开发和批准这种技术。

我们的解决方案：使用Viaskin技术平台进行皮肤免疫治疗(EPIT)

在过去十年中，我们开发了一个创新的免疫治疗技术平台，通过完整的皮肤传递生物活性化合物，包括抗原，具有持续治疗效果的潜力。这个技术平台，我们称之为Viaskin，是基于一个静电贴片，它直接在皮肤上管理抗原。一旦给药，抗原就被 浓缩在皮肤的表层，在那里，它通过专门针对Langerhans细胞激活免疫系统，而没有抗原进入血液。我们把这种新的免疫治疗方法称为皮肤免疫疗法，或EPIT。根据我们的试验和研究，我们相信EPIT有潜力提供所有预期的好处，一种疾病的治疗在过敏，同时避免严重或威胁生命过敏 反应。

Viaskin是第一个皮肤外免疫治疗产品的候选产品

Viaskin技术平台的三个重要特点有助于其潜在的安全性和有效性：

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下面是反映Viaskin补丁的主要组件的图表：

Viaskin贴片行动机制的关键要素如下：

靶向皮肤独特免疫特性的Viaskin

Viaskin对免疫系统的影响一直是许多科学分析和出版物的主题，这些分析和出版物已经在主要的医学杂志和过敏学会议上出现。这些表观遗传学和机械学的研究帮助我们描述了Viaskin的新的作用机制。

我们的作用机制是独特和分化的，因为它是针对特定的表皮树突状细胞，称为Langerhans细胞，这些细胞捕获抗原，并 迁移到淋巴结，以激活免疫系统而不通过抗原进入血液。抗原呈递给淋巴结中的T细胞后，激活Th2反应的主要调节因子Tregs，而对Th1表达的影响不大，从而使免疫应答再平衡。

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Th2细胞被认为在过敏反应中起作用，因为众所周知过敏是Th2占优势的 条件。Th2反应的升高最终导致IgE的产生，IgE可引起炎症并引发过敏反应。相反，正常人，或不过敏，对过敏原的免疫反应通常表现为平衡良好的Th1/Th2反应。

我们相信EPIT可以通过降低或下调Th2对过敏原的反应来重新平衡免疫反应，保持Th1和Th2平衡，从而促进对未来过敏原暴露的长期耐受性。我们人类身上的Viaskin贴片的这一机械特性的第一份文件是在加州洛杉矶举行的2016年AAAAI年会上提交的。

Viaskin强制性临床益处

我们相信，我们创新的EPIT方法有潜力为严重过敏患者提供令人信服的临床益处：

我们相信Viaskin诱导皮肤免疫反应的能力也可能应用于其他治疗领域，如免疫接种和治疗炎症和自身免疫性疾病。

我们的产品候选人

我们的主要产品候选人，Viaskin花生，正在开发，以治疗花生过敏的儿童，青少年和成年人。我们完成了一个阶段 III发展计划，在花生过敏儿童4至11岁250克花生。2015年12月，我们发起了PEPITES，这是一个随机的安慰剂控制的关键阶段第三阶段试验，旨在调查356个患者在治疗12个月后的安全性和有效性。2016年11月，我们发起了一项第三阶段的试验，目的是在经过6个月的盲目治疗后产生安全数据，并评估Viaskin 花生250 g在常规临床实践中的使用情况。PEPITES的病人有资格注册(开放标签)。跟踪PEPITES评价Viaskin 花生长期有效性和安全性的研究，这是一项长期的开放标签研究，研究Viaskin花生250 g。在“人”研究中，在PEPITES期间随机和接受积极治疗的患者将额外接受Viaskin花生250克，而在PEPITES期间服用安慰剂的 患者将接受维斯金花生250克治疗三年。我们分别在10月和2017年11月公布了PEPITES的图线结果。PEPITES和GEAREAL公司的结果将为我们计划在美国、欧洲和其他国家提交关于在这一病人群体中使用Viaskin Peanut的监管文件奠定基础。2018年2月，我们宣布FDA同意ViaskinPeanut的现有疗效和安全性数据支持提交一份用于治疗4至11岁儿童花生过敏的BLA。我们计划在2018年下半年提交Viaskin花生的BLA。

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我们的第二种产品，Viaskin Milk，正在为儿童和青少年开发，用于治疗 IgE介导的CMPA。概念证明2010在JACI发表了ViaskinMilk临床试验的数据。2014年11月，我们发起了198-主题：多中心、双盲、安慰剂对照、随机阶段I/II期的MIRS临床试验，评估Viaskin牛奶在2至11岁儿童和12至17岁青少年中的安全性和有效性，IgE介导的CMPA。A部(第一期)已於2015年6月完成。在2018年2月，我们报告了这项药物发现试验的初步结果。经数据分析，300 g剂量被确定为儿童临床活动观察值最高的剂量(t=0.042)。我们相信这些初步结果支持进一步推进Viaskin奶业计划，并打算与管理当局讨论研究结果，以确定未来研究的设计。

我们还在开发第三种产品，Viaskin鸡蛋，用于治疗母鸡的变态反应。在2015年上半年，我们开始临床前如果这些研究成功的话，为这个产品的候选产品工作，目标是启动一个临床项目。临床前的发展目前正在进行中。

为了支持我们的管道创新战略，我们已经启动了一些 概念证明炎症和自身免疫性疾病领域的试验。2015年11月，CHOP的jonathanspergel博士发起了一项由研究人员赞助的多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验，以评估Viaskin牛奶在牛奶引起的EoE儿童患者中的安全性和有效性。我们预计CHOP将公布此 的结果。20名病人2018年上半年审判。我们还启动了我们的第一个人类概念证明2016年9月，与Hug和Bionet合作，在加强 疫苗接种领域进行了试验。我们与Hug和Bionet合作，设计了第一期试验，研究Viaskin RPT在60名健康成人中恢复抗百日咳博氏杆菌免疫的能力。这项研究的主要终点是治疗的发生率--与使用Viaskin rPT有关的紧急不良事件和次要目标与安慰剂相比，我们在2016年11月宣布了第一个队列中剂量的 完成和DSMB的建议，即在第二个患者队列中继续使用该研究。我们在2017年3月宣布了这次试验的结果。通过对数据的进一步分析，指出了研究 设计和协议的局限性。在与拥抱和Bionet的合作下，我们继续审查初步研究数据，并评估我们是否将探索进一步的发展途径，包括Viaskin RPT的优化。

我们还在探索利用Viaskin技术平台开发食品过敏诊断工具。2016年5月，我们宣布进入与雀巢健康科学公司的独家全球合作项目，开发MAG1C。可供使用并对婴儿和幼童进行标准化的胎斑试验。根据独家合作的条款，我们负责领导MAG1C的开发活动，通过一个关键的第三阶段临床项目，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学将支持MAG1C在全球范围内的商业化。

维亚斯金花生

背景

花生过敏是最常见的食物过敏之一，可引起严重的、潜在的致命过敏反应，包括过敏反应。严格避免使用花生是必要的，因为即使是微量的花生也会引起严重的过敏反应。根据最近的研究，食品过敏，主要是花生，是造成美国每年150至200人死亡和大约200000次急诊室访问的罪魁祸首。虽然过敏性休克是对花生最严重的过敏反应，但许多患者的生活质量也很差。花生过敏有终生的影响，经常与心理创伤相关，包括对饮食的恐惧、反社会行为和焦虑。

对花生的过敏似乎在上升，在过去的10年里，它的流行率有所增加。根据JACI发表的一篇文章，最近在美国进行的一项调查表明，大约1%的美国人口，或超过三百万人，对花生和/或坚果过敏。最近在美国和联合王国进行的两项研究表明，五岁以下儿童的花生过敏现象在五年内翻了一番。由食品过敏研究与教育公司(Fall.)资助的一项研究表明，在1997年至2008年期间，美国花生过敏儿童的数量增加了两倍多。 尽管一些患者的花生过敏已经超过了他们的过敏，但研究表明，只有大约20%的花生过敏患者在一生中超过了花生过敏。

第三阶段临床计划年龄4至11岁---PEPITES和实现

花生EPIT药效与安全性研究

在2015年12月，我们发起了一个关键的第三阶段试验，旨在评估Viaskin花生250克对4至11岁花生过敏儿童的安全性和有效性。PEPITES是一个全球性的，随机的，02：1，双盲，安慰剂对照的第三阶段试验，其中儿童花生过敏患者被用维斯金花生250克或安慰剂治疗12。

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几个月。在试验中，患者对花生蛋白的敏感性使用双盲安慰剂对照食物挑战(DBPCFC)进行基线评估。一旦 主体显示出客观症状，DBPCFC就会停止，如预告标度，从而建立一个受试者的花生反应性水平，即患者的诱发剂量，或ED。与 VIPES一样，患者每天都要服用维斯金花生或安慰剂。12个月治疗期。每个贴片在病人背部贴上24小时。

PEPITES随机抽样356名病人，分布在北美31个中心，包括加拿大、美国、欧洲和澳大利亚。我们通过测量花生激发剂量来确定花生耐受水平，在该剂量下患者开始出现过敏症状，从而建立起反应性基线剂量。PEPITES的基线反应剂量中位数为100 mg。下面的图表总结了 患者基线反应性剂量的分布情况。

对于基线ED 大于10毫克的患者，有反应者被定义为在治疗12个月后，花生蛋白激发剂量等于或大于1000毫克的病人。次要终点包括花生蛋白的平均和中位累积反应剂量(CRD)的变化，CRD用于确定DBPCFC期间花生蛋白质的总消耗量。在基线、3个月、6个月和12个月时也进行血清学标记物的测定，以观察到患者的免疫改变。

PEPITES试验结果

然而，评价活动臂和安慰剂臂反应率差异的主要 终点，没有达到提交给FDA的研究的统计分析计划中提出的CI的15%下界。我们在2018年3月于佛罗里达州奥兰多举行的2018年AAAAI/WAO联席会议上介绍了这些结果。

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两组患者基线CRD平均值约为210 mg(中位数144 mg)。维斯金花生250克与安慰剂相比，这一增加有统计学意义(p

观察到维斯金花生250 g具有较强的免疫应答。观察到的增长PS-IgE维斯金花生250 g组与安慰剂组相比，3个月时明显高于安慰剂组(viaskin花生250 g组pps-gg 4随时间增加，安慰剂组无变化)。[图1].

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图1：PEPITES免疫应答

治疗组和安慰剂组在临床试验中未发现严重不良事件(SAES)的不平衡，其中活动臂10例(4.2%)12例，安慰剂组6例(5.1%)。其中4例为活动臂的3例患者(1.3%例)，调查人员认为可能与 治疗有关。这些病例中没有一例符合严重过敏反应，所有患者均接受标准门诊治疗。最常见的不良事件是应用部位反应，这些反应大多是轻微和中度的。12个月治疗期间，停用率为10.1%，在活动臂和安慰剂臂之间保持平衡，1.1%例因治疗紧急不良事件而辍学。试验中病人的平均依从性在95%以上。

在PEPITES完成后，所有的病人都有资格登记入组(开放标签)。跟踪PEPITES评价Viaskin花生长期疗效和安全性的研究(Viaskin花生250 g的长期开放标签延伸研究)。在“人”研究中，在PEPITES期间随机和接受积极治疗的 患者将接受维斯金花生250克，为期两年，而先前在PEPITES期间服用安慰剂的患者将接受维斯金花生250 g的治疗，为期三年。2017年8月，我们宣布完成了“人的研究”的注册工作，94%的患者选择参加这项研究。跟踪学习。

实现(EPIT的实际使用与安全)

2016年11月，我们在花生过敏儿童中启动了第三阶段试验，旨在评估Viaskin花生250 g在常规临床实践中的使用和安全性。Good是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验，儿童花生过敏患者用维斯金花生250克或安慰剂治疗6个月。维斯金花生的治疗过程包括每天在病人背部涂敷 。

进入或审判期间不需要使用溴化氟化学品。研究中的病人是根据一份详尽的病史(br})选择的。ige-介导对花生的反应，包括有严重过敏史的儿童。这项研究的主要终点是安全性，如不良事件、治疗-紧急不良事件和6个月盲目治疗后的严重不良事件。次级终点包括花生特异性血清学标记的演变，包括IgE、免疫球蛋白G和皮肤刺刺试验。探索性标准还将包括患者食物过敏生活质量问卷(FAQLQ)和食物过敏独立量表(FIM)的 评分。

2017年3月，我们宣布完成了在WORE的注册，在北美32个中心随机抽取了393名患者。

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在最初的盲目之后六个月在此期间，97.5%的患者在 安慰剂和活动武器选择了一个开放标签部分的研究，将继续监测病人总共36个月的积极治疗。

实现试验结果

该试验的结果与先前对ViaskinPeanut 250 g的研究结果进行了比较。最常见的不良反应是局部应用部位反应，这些反应大多是轻微和中度的。在 试验中未观察到SAES的不平衡，3例在活动臂(1.0%)，2例在安慰剂臂(2.0%)。1例活动臂患者中有1例被调查者认为中度过敏可能与 治疗有关。病人接受了标准的门诊治疗。在六个月盲期，停用率为2.5%，与不良事件相关的辍学率为1.0%。患者平均依从性 >95%。

第三阶段临床试验年龄1~3个抗原表位

花生过敏的表位(EPIT)

在2017年8月，我们启动了一个表位两部分，关键的，双盲的，安慰剂控制的第三阶段试验，旨在评估Viaskin花生在一至三岁的儿童患有花生过敏的安全性和有效性。试验的A部分将评估两个剂量的Viaskin花生，100克和250克的安全性，在大约50名病人中服用3个月。根据A部分的结果，最大耐受剂量将在B部分进行研究，预计将增加约281名患者，以评估所确定剂量与安慰剂的安全性和有效性，为期12个月。

试验的主要疗效终点是在对Viaskin花生治疗12个月后进行反应分析。对于基线 花生蛋白ED等于或小于10毫克的患者，应答者定义为治疗12个月后花生蛋白ED等于或大于300毫克的患者。对于基础ED大于10毫克的患者， 应答者的定义是，在治疗12个月后，花生蛋白的激发剂量等于或大于1000毫克的患者。我们预计将于2018年下半年开始在试验的B部分登记病人。

Ⅱb期临床试验VIPES和OLFUS-VIPES

VIPES(Viaskin花生的功效和安全性)

2012年8月，我们发起了VIPES，这是一项双盲、安慰剂控制、多中心阶段Ⅱb临床试验，对221例花生过敏患者进行了临床试验，并对摄入花生后的全身反应进行了详细的医学记录。患者在治疗12个月后完成了最后一次食物挑战检查。

VIPES试验是在北美和欧洲的22个地点进行的多中心临床试验。试验中，221名花生过敏患者被随机分为四组，与安慰剂组比较，评估三种剂量的Viaskin花生蛋白，特别是50 g、100 g和250克花生蛋白。该试验前瞻性地组织在三个剂量水平上，包括两个病人阶层，由三个不同的患者年龄组组成：儿童(113名患者，年龄6至11岁)为第一个阶层，青少年(73名患者，年龄为12至17岁)和成人(35名患者，年龄在18至55岁之间)。每个病人都接受了两个DBPCFCs：一个在最初的筛查和一个在12个月后开始治疗。一旦被试表现出客观症状，这个挑战就停止了，从而建立了一个被试的ED。VIPES的病人每天都要在一张纸上使用Viaskin花生贴片。12个月治疗期。每个贴片涂在成人(18至55岁)和青少年(12至17岁)的上臂上或儿童背部(6至11岁)上，每一贴片24小时。

基线花生耐受水平是通过测量花生激发剂量，患者开始出现过敏症状，从而确定反应性基线剂量。VIPES的基线反应剂量中位数儿童为30毫克，青少年和成人为100毫克。下面的 图总结了患者基线反应性剂量的分布情况。

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试验的主要疗效终点是每一次主动治疗的治疗应答者的百分比，而不是 安慰剂。试验反应者的定义是，在与Viaskin花生进行12个月的治疗并使用dbpfc后，开始以相当于或大于1000毫克的花生蛋白或至少一个 的剂量发生反应的病人。十倍花生蛋白激发剂量较基线增加。作为次要的疗效终点，CRD还被用来确定花生蛋白在12个月时引起病人反应的总量，与安慰剂相比。在基线、3个月、6个月和12个月时，还以血清学标记作为附加的次级终点，以观察到患者的免疫学变化。

北美VIPES的主要协调调查员是Hugh Sampson博士，M.D.，儿科过敏和免疫学司司长，Jaffe食品过敏研究所所长，以及美国纽约西奈山医学中心翻译生物医学科学院长。桑普森博士于2015年6月加入我们，并于2015年11月被任命为我们的首席科学干事。

VIPES在欧洲的主要协调调查员是Christophe Dupont，M.D.博士，Necker医院儿童胃肠病动情科主任，或美联社。杜邦博士是欧洲儿童胃肠病学、国际肝病和营养学会和法国儿科学会营养委员会的成员。杜邦博士也是我们的科学咨询委员会的主席。

VIPES试验结果

2014年9月，我们宣布了VIPES试验的试验结果，随后在得克萨斯州休斯敦举行的2015年AAAAI年度会议上作了全面的研究报告，萨姆普森博士的口头报告中，我们讨论了皮外免疫疗法治疗花生过敏的有效性和安全性：一项多国的双盲安慰剂对照的Ⅱb期试验。临时2015年AAAAI会议后，公司活动期间的分析。

用Viaskin 250μg，50.0%名应答者和25.0%名安慰剂组患者达到了 一级疗效终点，p=0.01。[图2]...。此外，Viaskin 250 g手臂上的儿童(6-11(年)表现出 53.6%的应答者和19.4%的安慰剂，p=0.008。[图3]...。在儿童中，平均crd表现出一种依赖于Viaskin花生剂量的反应，与基线相比，安慰剂为+61 mg，+471 mg，+570 mg，+1121 mg；安慰剂为50 g，100 mg，100μg和250 g。[图4]...。观察到儿童的免疫反应是稳健的。在Viaskin 250 g臂中，花生特异性IgE表现出中位增加 。³3个月时50 Kua/L，12个月时降至基线；12个月花生特异性IgG 4中位数呈剂量依赖性增加：1.3，5.5-, 7.2-和19.1倍每个剂量臂，分别[图5].

我们正在对青少年和成年人年龄阶层进行额外的分析。由于安慰剂应答率高，我们认为这些结果需要进一步研究，然后才能确定这些患者群体中的Viaskin花生的发育路径。[图6]...我们打算在未来12个月内完善花生过敏青少年和成人的发展战略。

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病人每天服用维斯金花生的依从性在97%以上。安全简介在 所有活动武器上得到确认，没有严重的治疗相关不良事件报告，也没有使用与治疗相关的肾上腺素。三次单独的数据安全监测委员会(DSMB)会议的结论是，VIPES没有任何安全问题。在试验中，有20个SAES，但与研究药物无关。在VIPES的20例严重不良反应中，DBPCFC中14例为过敏反应，3例在临床试验现场外意外食用含有花生的食物后发生中度过敏反应，1例为鱼类中毒反应，1例呼吸窘迫病例和1例精神病患者。审判辍学发生率为6.3%，即14例，低于最初预期的15%例。14例中有2例与皮炎所致的药物有关，1例与治疗无关的哮喘失控，其余11例因 而辍学。不遵守规定，输掉跟踪或者同意撤回。此外，在大多数活跃的 组中，观察到的局部皮肤反应大多是轻微的和中度的。

以下数字总结了这些结果。

图2：VIPES应答者摘要

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图3：VIPES答复者摘要：儿童

图4：儿童CRD基线变化摘要

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图5：儿童免疫反应汇总

图6：VIPES答复者摘要：青少年和成年人

OLFUS-VIPES(开放标签跟踪研究)

2013年9月，我们创建了一个开放的标签。跟踪第IIb期临床试验，称为OLFUS-VIPES，以评估花生过敏患者的长期疗效和安全性。OLFUS-VIPES是对完成VIPES双盲安慰剂对照临床试验的患者进行的一项扩展试验，在此期间，所有患者都在使用Viaskin Peanut 250 g进行积极的 治疗。OLFUS-VIPES包括北美和欧洲21个地点的171名患者，占完成12个月治疗的83%名患者。本试验的目的是评价花生皮外免疫治疗36个月后对花生过敏患者的疗效和安全性，以及停止治疗后患者对花生蛋白的持续反应。

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OLFUS-VIPES试验结果

2016年10月，我们公布了OLFUS-VIPES的对线结果，评价了Viaskin花生治疗花生过敏儿童的长期疗效和安全性。观察了250μg剂量治疗36个月的儿童(进入VIPES时年龄在6岁至11岁之间)的应答率是长期的。在这个剂量组中，观察到83%的儿童在OLFUS第二年继续接受 治疗，高于OLFUS第12个月的80%和OLFUS基线的57%。该治疗组在OLFUS完成时，花生蛋白平均为2454 mg(1440 mg中位数)，从OLFUS 12个月时的1884 mg (1440 mg中位数)，从OLFUS基线的1068 mg(444 mg中位数)，到VIPES进入VIPES基线时的84 mg(44 mg中位数)。[图7]...该治疗组的血清学指标显示，VIPES中最初观察到的 免疫改变增强。36个月后，花生特异性IgE的中位值较vepes基线值下降了36.5%，而gg 4的高中位数则维持在比vipes基线高出473%的水平。[图8]...韦恩·施雷夫勒博士在2017年佐治亚州亚特兰大举行的AAAAI会议上介绍了详细的研究结果，并在题为“长期皮肤外免疫疗法(EPIT)的疗效和安全性”的口头报告中介绍了Viaskin治疗花生过敏的疗效和安全性。^®花生：两年扩大VIPES阶段IIb临床试验。

没有任何与药物相关的肾上腺素使用或SAES的报告，因为Viaskin花生。这项研究的中位依从率保持在95.5%，与以前报道的VIPES结果和OLFUS的先前观察结果相一致。

在使用Viaskin Peanut治疗24个月后，青少年和成人治疗组在OLFUS基础上没有观察到明显的临床反应。响应率与在VIPES中观察到的结果一致，在 中显示。治疗-天真在OLFUS期间接受24个月治疗的青少年和成人。

下图 总结了这些结果。

图7：OLFUS中的应答者摘要-VIPES儿童接受Viaskin 250 g 治疗36个月

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图8：Viaskin 250 g治疗36个月的儿童OLFUS-VIPES血清学演变

Ib期临床试验

2010年7月，我们在美国发起了第一个Viaskin花生临床试验，这是一个Ib阶段的试验，目的是评估对花生过敏的患者反复皮内注射Viaskin花生的安全性和耐受性。这项试验的结果于2016年2月在JACI上公布。这项试验是在美国的五个主要中心进行的，有100名病人(最初是成年人，然后是青少年，然后是儿童)对花生过敏，其中70人对花生过敏。非重症过敏组和30名严重过敏组随机分为两组，每组20~500克，每组20~500克，或安慰剂组。有严重过敏反应史的患者，只有在对有病史的花生进行安全性评估后才能登记。非重症过敏反应。本临床试验的主要终点是安全性，主要安全参数为不良事件、体格检查、生命体征、实验室值、过敏反应、任何局部或远处皮肤反应、心脏回声图、峰值呼气流量和肺活量(FEV 1)。次要终点包括发生系统性反应的患者比例，如荨麻疹、哮喘和急性呼吸困难、血压变化以及与维斯金花生治疗相关的呕吐和腹泻等消化系统症状与安慰剂相比，需要治疗与维斯金花生治疗或安慰剂有关的全身反应的患者比例，以及总体坚持临床试验治疗的比例。

在整个人口中，成人和青少年中500克Viaskin花生的剂量和儿童中250 g Viaskin花生的剂量表明，无论管理计划如何，每个人都具有良好的耐受最大剂量。值得注意的是，治疗依从率超过96%，中间产物 结果表明维斯金花生在花生过敏患者中的使用安全性令人满意。中期报告于2011年12月15日提交给FDA，我们在2012年6月的EAACI大会上公布了这项临床试验的完整结果。

学术审判

缺乏对食物过敏的治疗和批准的治疗方法，鼓励研究人员和医生进行几项观察和机械研究，以进一步了解这些疾病。例如，在美国，自2003以来，美国国立卫生研究院的NIAID大大增加了对食品过敏研究的支持，包括于2005建立了COFAR。

因此，有兴趣探讨Viaskin和EPIT的作用机制及其对病人的影响的一些学术和研究机构已与我们接触。特别是，两个AP-HP在法国和美国的Cofar已经开始临床试验，以评估ViaskinPeanut的效力：ARACHILD和CoFAR 6。虽然不是这些试验的赞助者，但我们已经并将提供完成这两项试验所需的维斯金花生剂量。

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CoFAR 6(食品过敏研究联合会6)

2013年10月，科法尔推出了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，以评估对花生过敏的儿童和成年人的Viaskin花生。这项试验由NIAID赞助和资助，由Stacie M.Jones，医学博士，阿肯色州医科大学医学科学大学儿科教授，阿肯色州儿童医院，阿肯色州小石城，阿肯色州儿童医院赞助和资助。这项试验正在美国的五家医院进行，包括75名病人，54名4至11岁的儿童和21名12至25岁的青少年和成年人。在CoFAR 6中，患者被随机分为两组，分别服用两剂维斯金花生(100μg和250μg)或安慰剂。主要的结果是在第52周的花生蛋白口服食物挑战(OFC)期间，患者对花生蛋白脱敏的百分比。应答者的特征是，患者成功地通过5044毫克OFC，或成功地消耗了比基线大10倍的剂量。

52周在加州洛杉矶举行的2016年AAAAI年会上，两次口头介绍中突出了CoFAR 6的结果。本研究的结果与VIPES中以前观察到的临床数据趋势是一致的。在CoFAR 6试验中，观察到Viaskin花生在治疗组中具有良好的安全性和耐受性，没有观察到SAES或肾上腺素的使用。治疗依从性高(97.1%)， 退出率低(8%)，250 g治疗组无停药现象。维斯金花生100 g组(P=0.005)和维斯金花生250 g组(P=0.003)均能达到所有人群的主要疗效指标， 4~11岁儿童的治疗效果增强，维斯金花生组和维斯金花生组的治疗效果优于维斯金花生100 g。根据我们单独提出的额外分析，我们观察到250克剂量治疗的 儿童有更大的反应(P=0.001)。COFAR 6的结果于2016年10月在JACI上公布。

CoFAR 6还探讨了花生的机械特性。纽约纽约西奈山医院儿科副教授Cecilia Berin博士在2016年AAAAI会议上介绍了CoFAR 6的早期发现，该会议支持Viaskin花生的机械特性(Br}，在临床前观察到。250μg剂量的Viaskin花生表现出Th2细胞频率下降的趋势，而Th1反应没有增加的趋势。在动物模型中，我们观察到Viaskin独特的 作用机制可以通过下调Th2对过敏原的反应，同时保持Th1反应的平衡来重新平衡免疫反应。

阿拉希尔德

ARACHILD审判是法国的一次试点试验，由美联社。本研究是一项DBPCFC试验，目的是研究Viaskin花生在6个中心招募的花生过敏患者中的有效性和安全性。在试验中，54名患者(35名儿童(5岁至11岁)和19名青少年(12至18岁)被随机分为两组，以评估单一剂量的Viaskin花生，特别是100克花生蛋白，而不是安慰剂。服用安慰剂的患者在6个月的时候被转移到ViaskinPeanut，而没有对试验视而不见。每个患者在开始治疗后的6个月、12个月和18个月接受DBPCFC治疗。在最初的双盲之后六个月治疗期间，所有患者均经历了30个月的开放标签期.。试验的主要终点是至少达到a的病人比例。十倍初始反应剂量或CRD的增加大于花生蛋白的 1000 mg(约4花生)。次级终点包括明显的免疫学改变。

2013年6月，AP-HP报告了最初的结果六个月双盲安慰剂对照阶段的试验和前12个月的开放标签跟踪相位。活动组(28例)，六-， 12-和18个月数据显示，7.4%， 20%和40%的患者，至少比试验开始时所耐受的花生蛋白多10倍(而在6个月时与Viaskin Peanut交叉之前，安慰剂臂中有7.7%倍，而在交叉后分别为13%和19%)。某一特定国家的净趋势子分析在19名青少年(12至17岁)中，尽管IgE的血清学反应呈阳性，但在6个月、12个月和18个月时，没有一个青少年有资格作为应答者。在对35名5~11岁儿童的分析中，我们不仅观察到IgE的阳性血清学反应，而且观察到免疫反应是一种耐受性的特征，导致应答者的持续和渐进的 数。对于孩子们来说，六-， 12-和18-月数据显示，12.5%，33.3%和66.7%的患者， ，至少比试验开始时消耗了10倍以上的花生蛋白(而在6个月之前，与ViaskinPeanut交叉之前的安慰剂臂中的10.5%倍，分别是在交叉后16.7%和23.5%)。Viaskin 花生在整个人群中也表现出显著的免疫变化(二级功效终点)，明目张胆结果在儿童身上。在接受治疗的儿童中，花生特异性IgE增加了 以上。双倍在六个月，在下降和接近初始水平之前18个月，而花生特异性IgG 4 (免疫球蛋白g4)则增加了8倍以上。18个月治疗。

对这些 数据的其他分析也表明，体表与响应率以及反应的开始呈线性关系。这一分析支持了这样的观点，即ARACHILD中使用的百克Viaskin花生的剂量可能太低，无法在体表较高的患者中产生显著的临床结果。此外，这些数据还表明抗体IgG 4水平可能是一个很好的预测未来病人的反应。

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临床前研究

在我们开始对Viaskin花生的临床试验之前，我们完成了一系列的常规 。概念证明和IND-使能 临床前学习。包括体外 药物动力学/吸收研究，体内药理学研究在小鼠模型的花生过敏，毒理学研究，以及符合ISO 10993的生物相容性研究的装置组成部分。

Viaskin牛奶

背景

CMPA经常是儿童早期出现的第一次过敏。CMPA在初级保健环境中经常被忽略，如果不被诊断，它可能是婴儿窘迫的一个重要原因。症状包括胃肠道问题，如呕吐和腹泻，皮疹，血管水肿或皮肤迅速肿胀，以及过敏反应。CMPA管理的唯一选择是避免使用奶牛的牛奶，这可能导致饮食不平衡、无法茁壮成长和生活质量差的问题。

此外，据认为奶牛的牛奶过敏与许多儿童的EoE有关，据估计，每2000名儿童中就有1人患有EoE。EoE是一种最近被公认的变态反应性炎症性疾病，其特点是食管肿胀。典型症状包括呕吐、腹痛、反流、吞咽困难，在幼儿中，喂养困难和不能茁壮成长。因为多样性和非特异性症状，EoE只能通过食管活检才能诊断出 。除了出现症状外，如果EoE仍未得到治疗，可能会出现急慢性并发症，包括食物撞击、食管狭窄、窄口径食管和食管穿孔。EoE被认为是一种慢性疾病，目前还没有得到批准的治疗。

CMPA是婴儿和幼儿中最常见的食物过敏，影响到2%到3%的普通人群。在大约80%的CMPA病例中，对牛奶的过敏反应在16岁后消失。然而，根据AAAAI召集的一个专家小组，大约35%患有严重CMPA的儿童随后出现其他食物过敏或过敏性呼吸道疾病，如哮喘。

英里(牛奶功效和安全)

我们的产品候选治疗CMPA，Viaskin牛奶，在2016年9月获得美国食品和药物管理局的快速通道指定。2014年11月，我们发起了多中心、双盲、安慰剂对照、随机阶段I/II试验，旨在确定2至11岁儿童和12至17岁青少年两年龄组的安全有效剂量，并研究维斯金牛奶对IgE介导的CMPA患者的安全性和疗效。这项试验是在美国和加拿大的一些临床中心进行的。在这项研究中，198名患者(A部分18名，B部分180名)被随机分为17个部位接受 治疗。

2016年11月，我们宣布完成里程研究的B部分，即第二阶段。B部分旨在评价三剂维斯金牛奶(150克、300克、500克)的安全性和有效性，而安慰剂为期12个月。主要疗效终点是12个月后接受治疗的病人的百分比， 定义为至少符合下列标准之一的病人：(1)a十倍或在食物挑战的第12个月，奶牛的乳蛋白CRD较 的基线值有更大的增加，并达到至少144毫克的牛奶蛋白(约4.5 mL的牛奶)或(2)在食物 挑战的第12个月时，牛奶蛋白质的CRD大于或等于1444毫克(约45毫升的牛奶)。次要疗效终点包括：在24个月接受治疗的病人所占百分比，12个月和24个月时牛奶蛋白质的平均和中位CRD，以及CRD从基线上的变化。

里程结果

2015年6月，我们公布了英里A部分的结果，这相当于第一阶段，该阶段评估了18名患者在3周内重复使用三种剂量水平的Viaskin牛奶(150克、300克和500克牛奶蛋白)与安慰剂 的安全性。该研究的DSMB建议，在评估使用三剂量Viaskin牛奶治疗的患者的A部分安全数据后，继续进行这项研究，并表示不担心安全问题。

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2018年2月，我们公布了第一期/二期研究的初步结果，该研究评估了维斯金牛奶(150 g，300克，500克)三种剂量方案对198例患者的疗效和安全性。ige-介导奶牛对牛奶蛋白过敏，或CMPA。通过对数据的分析，确定300μg剂量是临床观察到的儿童活动最大的剂量(t=0.042)。我们相信这些初步结果支持进一步推进Viaskin奶业计划，并打算与管理当局讨论研究结果，以确定未来研究的设计。

按照 协议治疗的病人总数(按协议)分析人群)在科学上也与此剂量发现研究相关，我们观察到的300 g剂量的应答率显著高于 安慰剂(p=0.027)，这与ITT的统计趋势一致。对数据的分析表明，在2至11岁年龄组的300克手臂中，有统计学意义的反应(p=0.042)，该群体被确定为未来研究的优先群体。与安慰剂相比，服用300克剂量的儿童CRD较基线明显增加(ITT，p=0.045)。下表概述了ITT人口的答复率和CRD ：

总有效率和累积反应剂量(CRD)

据报道，Viaskin牛奶在所有剂量下都具有良好的耐受性，没有与治疗相关的SAE。最常见的不良反应是轻度和中度的应用部位反应。总的来说，停止治疗的比率为4.5%，1.5%的不良事件导致的辍学率。 治疗依从性，以患者的平均依从性来衡量，在所有研究小组中都超过95%。

总的来说，98.9%的患者完成了12个月的英里 选择登记在开放标签部分的研究，目前正在治疗维斯金牛奶500克，最多48个月。我们将与监管当局评估任何可能的协议变更的下一步步骤。英里数的其他结果预计将在即将举行的医疗会议上提出。

试点临床试验

Christophe Dupont博士和AP-HP在2005年(3个月至15岁)儿童中进行了一项双盲、安慰剂对照的EPIT试点临床试验，其中与奶牛的牛奶蛋白相关的特异性IgE水平较高，不能食用10 mL以上的牛奶。2010，在 JACI上发表了一篇讨论此试验结果的出版物。在试验中，在三个月的治疗结束时，平均累积耐受剂量增加为12倍活动组与安慰剂组相比，分别为8%。

在临床试验开始时，包括19名患者在内，有些患者不能耐受相当于一滴牛奶而没有严重的 反应。然而，经过三到六个月的治疗后，几乎一半的Viaskin牛奶治疗组能够大量食用牛奶。与此相反，在头三个月中，没有一个病人使用安慰剂(无 活性物质的贴片)显示出有意义的改善。这些都一样无响应器然后病人用Viaskin牛奶治疗，经过三到六个月的治疗，其中80%人的牛奶耐受性有了改善。试验中没有严重或意外的不良事件，也没有过早退出临床试验。虽然需要更多的研究来证实统计的有效性，但我们相信试点 临床试验的结果提供了概念证明通过皮外路径进行特异性免疫治疗。

临床前研究

在我们开始Viaskin牛奶的临床试验之前，我们完成了一系列的常规 。概念证明和IND-使能 临床前学习。包括离体在过敏小鼠模型中进行药理学研究，在牛奶致敏动物模型中进行一般安全性研究，用牛奶蛋白提取物进行遗传和其他毒理学研究，以及对装置成分 进行局部耐受性研究和生物相容性研究。

Viaskin蛋

背景

母鸡对鸡蛋过敏是儿童最常见的食物过敏之一。2011年在澳大利亚进行的一项研究估计，多达8.9%的婴儿对生鸡蛋有反应。几项全球研究表明，全球1.5%到3%的幼儿对鸡蛋过敏。然而，大多数儿童似乎在青春期前就已经不再对鸡蛋过敏了。最近的一份出版物估计，大约50%的鸡蛋过敏儿童将在六岁时变得耐受性，尽管分辨率与较低的 高度相关。卵特异性IGE水平和除局部敏感性外没有系统性反应。

蛋过敏反应主要是皮肤性质，包括皮肤皮疹和麻疹，并通常发生在30分钟内接触或摄入鸡蛋。胃肠道问题，如呕吐和呼吸道并发症，如鼻塞，也很常见，但过敏反应并不常见。食品过敏专家认为三分之一湿疹患者对食物触发反应，有时可能导致湿疹恶化。与湿疹相关的最常见的食物过敏原是鸡蛋。

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Viaskin鸡蛋开发程序

我们正在开发Viaskin鸡蛋作为一种治疗，我们相信它可以减少临床表现的母鸡，鸡的变态反应。研究还表明，儿童卵子过敏的治疗可能对预防湿疹的发生和发展有重要影响。

我们开始临床前在2015年上半年为该产品候选人工作，并计划在这些研究成功的情况下启动一个临床项目。临床前的发展目前正在进行中。

其他潜在的Viaskin技术应用

我们相信我们广泛应用的技术平台，技术诀窍对EPIT的深入理解使我们能够很好地开发免疫治疗中未满足的医疗需求领域的产品候选产品。我们目前期望有选择地在食品过敏的核心专业知识之外进行产品开发计划，并且经常寻求与某一特定领域的专家公司或机构合作。到目前为止，我们已经签署了多项合作协议，以扩大我们与Viaskin技术平台的合作范围，同时独立开发其他潜在的产品候选产品。除非 ，而且直到我们选择以有意义的方式与这些产品的任何候选人一起前进，否则我们不期望提供定期更新：

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此外，我们正在继续探索由EPIT调制的其他细胞机制，例如生物标记物，与美国西奈山医院和法国的Energie原子和其他替代方案(CEA)合作。我们相信，随着对免疫生物标记物的进化和表观遗传调控的认识的提高，我们可以在治疗过程中尽早确定病人的反应水平，以确保跟踪治疗完成后，测量耐受保持。2016年在奥地利维也纳举行的EAACI会议上，我们介绍了其中一些合作的初步发现，这些发现表明专有生物标记模型可以用来帮助监测患者对Viaskin花生的反应。目前正在进行更多的研究，以进一步加强这些早期发现的结果。

制造与供应

我们专有的Viaskin技术

我们为Viaskin贴片设计了一项专有的制造技术，旨在符合最严格的药品生产标准，包括FDA颁布的标准，以便Viaskin能够通过 完整的皮肤运送蛋白质。这一新的制药工艺，是由我们充分开发的，使用电喷雾，喷雾均匀，薄，干蛋白层上的Viaskin贴片。

		这一过程将带电蛋白质的液体溶液喷到贴片的背上，然后将其转化为一个干性固体带电粒子，该粒子仍然粘在贴片的背上。它沉积很小的 和精确数量的活性物质，没有辅料。该贴片可在室温下储存，提供较长的保质期。我们相信这项专利技术具有高度的可扩展性，符合cGMP的要求。

Viaskin电喷雾技术的原理如下：

		当液体以恒定的速度从毛细管流动，并受到高压电场(20000伏特)。   用我们的电喷雾机，我们可以把这些带电的液体{Br}液滴转变成干燥的固体带电粒子，然后沿着电场线将它们驱动到贴片的背上。   当电场线指向接地的Viaskin贴片时，它们迫使干粒子直接进入并且只进入 贴片。

我们设计了带导电衬垫的Viaskin贴片，以便在其组装中使用电喷雾。 这种导电衬垫被放置在机器的锥下一定距离；该贴片还接地，以便电场线可以指向其表面。电喷雾中的干粒子遵循这些电场线 ，由于静电在地面上产生的吸引力和电导而在贴片的背板上定居。由于这个过程，斑块上的干蛋白层是均匀的，在 喷雾过程中不发生物质损失。粒子和介质之间的静电引力使这些粒子附着在贴片上。

有了Viaskin制造 技术，我们相信我们可以实现：

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Viaskin是一种高度可扩展的制造技术。

在过去的六年中，我们调整了我们的电喷雾技术，以进一步发展我们的Viaskin技术和随后的商业化。

我们目前依赖于一家合同制造商赛诺菲，生产用于我们的Viaskin产品候选产品中的 活性药物成分，如花生蛋白提取物。我们的制造机器然后使用电喷雾技术将活性药物成分沉积到Viaskin贴片上。为了我们临床前测试中，我们使用了两种不同的原型。然后，我们在2009开发了第三代机器，为我们的临床试验制造补丁.在Viaskin花生临床试验的第一和第二阶段， 我们的电喷雾机ES GEN3.1每批能够生产15000片，这足以满足我们的临床需要。

我们在2014开发了这个工具的新的 版本，ES GEN3.2。这个新一代的制造工具使我们目前可以生产大约80000块Viaskin花生的更大批量，这与我们后期的临床开发需求是一致的。 总的来说，按年计算，ES GEN3.2的吞吐率可达三百五十万片。

我们在2017年上半年完成了我们的电喷雾制造工具ES GEN4.0的商业版本 的开发。该工具将使我们能够生产商业批量大小约650000补丁，兼容初步预期的市场需求。总体而言，预计每年ES GEN4.0的吞吐量将达到大约三千万个补丁。

		ES GEN3.1(2009) 18个喷嘴 用于第一阶段和第二阶段的审判 批次大小：15000片 (Viaskin花生250克)
		ES GEN3.2(2014) 54个喷嘴 用于第三阶段审判 批次大小：80000片(Viaskin 花生250克) 改进的电喷雾工艺，ES GEN4.0的先驱
		ES GEN4.0(2017) 288喷嘴 用于商业产品 批次大小：大约 650000片(Viaskin花生250克) 扩大规模，每年生产更多的补丁

我们相信我们专有的Viaskin制造技术为进入我们的业务创造了很高的障碍，特别是在我们的Viaskin产品候选产品的工程和制造方面。我们设计、开发和制造我们的制造工具，并与第三方制造商签订合同来操作它.我们已与一家制造商Fareva签订了一项合同，生产Viaskin花生片的商业批次。

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知识产权

我们的专利组合包括在美国和国外待决的专利申请和已颁发的专利。这些专利和申请 一般分为四大类：

根据“哈奇-瓦克斯曼法案”，美国专利的期限可能有资格延长至至少在药物或设备正在开发和监管审查的某些时候。对于FDA批准是第一次允许销售有效成分的药物或装置，“哈奇-瓦克斯曼法案”允许延长一项美国专利的期限。延长的专利期限不得超过非扩展专利期满或自FDA批准 药物或装置之日起14年。一些外国法域有类似的专利展期规定，允许将专利的期限延展至经适用的外国监管机构批准的装置。今后，如果我们的 Viaskin静电贴片获得FDA批准，我们期望申请专利的专利期限延长，我们认为如果延长，将提供最佳的专利地位。

共有协议

AP-HP和巴黎大学---笛卡尔

在2008年12月，我们开始了一项任务，开发和共有与...达成协议AP-HP巴黎-笛卡尔大学，也就是我们同意的条件共有带着AP-HP和美国和 国外专利和专利申请的UPD，在此称为共享专利。我们和我们指定的任何被许可人或分许可人，对共享专利的商业用途拥有专属权利。AP-HPUPD同意将共享专利仅用于内部研究目的，而不将共享专利授权给任何第三方。在共享专利所涵盖的任何产品商业化后， (我们期望包括我们的Viaskin产品候选)，我们将有义务支付。AP-HP和UPD的净销售额的百分比作为版税。此版税为较低的个位数，并根据产品中使用的特定专利 而变化。此外，如果我们将任何共享专利许可给第三方，并且被许可方将此类共享专利所涵盖的产品商业化，我们将有义务支付 。AP-HPUPD占我们从被许可人那里得到的钱的一个百分比。

如果我们在第一次销售共享专利之日起30个月内不出售任何产品候选产品，AP-HP可在6个月通知后，除某些 例外情况外，将我们对共享专利的商业使用的专属权利转换为非排他性对啊。

任何 方可在另一方实质性违约的情况下终止许可证，而在收到关于该违约的书面通知六个月后仍未治愈。如果我们停止运作或面临解散或破产程序，协议也将终止。

如果没有提前终止，协议将在最后一个 共享专利到期时自动终止。如果协议终止，我们将不再拥有共享专利的商业使用权，尽管我们将保留我们的共同所有权。此外，我们在共享专利所涵盖的某些共同的 中的所有权股份将在协议终止后幸存下来。根据该协议授权给我们的最长的专利权目前预计将于2028到期。

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竞争

生物技术和制药业具有高度的竞争力，随着研究人员更多地了解疾病和开发新技术和治疗方法，技术将发生重大而迅速的变化。本行业的重要竞争因素包括产品效能和安全：组织的技术质量和广度；组织雇员的技能及其招聘和留住关键雇员的能力；监管批准的时间和范围；产品的政府偿还率和平均售价；原材料的供应和合格的制造能力；制造成本；知识产权和专利权及其保护；销售和营销能力。

我们不能保证，我们成功开发的任何 我们的产品都将比我们竞争对手开发或引进的产品在临床上优越或在科学上更可取。

我们的竞争对手也可能比我们能够更快地获得FDA或其他监管机构对其产品候选人的批准，这可能使我们处于重大的竞争劣势，或剥夺我们的营销独家权。市场对我们产品候选产品的接受将取决于若干因素，包括：(1)与现有或替代 疗法或测试相比的潜在优势；(2)同类产品的实际或被认为安全；(3)销售、营销和分销能力的有效性；(4)FDA或外国 监管当局提供的任何批准的范围。

虽然我们相信我们的产品候选人具有吸引人的特性，但我们不能保证我们的产品候选人将获得监管或市场的认可，或者我们将能够在生物制药药品市场上进行有效的竞争。如果我们的产品候选人未能在他们的预期市场获得监管批准和接受，我们可能无法产生有意义的收入或实现盈利。

市场上有许多竞争对手在治疗过敏方面。许多机构、制药实验室、生物技术公司、机构、大学和其他研究实体积极参与发现、研究、开发和销售治疗过敏反应。我们的许多竞争者在临床开发、管理、制造、营销和研究方面拥有比我们更多的资源和经验。

在食物过敏的案例中，我们知道目前正在世界各地的主要中心和医院进行的几项学术研究。这些研究正在评估舌下、皮下、鼻内或其他形式的脱敏或使用合成过敏原、变性过敏原或药物或方法组合的 产品，或使用中药等传统方法的药物。我们不知道在这个时候，与这些学术的努力结合在一起的任何药物发展。

我们期待结合其他免疫治疗方法的研究，如oit，与抗IgE将进行治疗。这些类型的共同管理可显著提高口服或皮下注射特定免疫疗法的安全性，并可能成为我们产品的重要竞争对手。

据我们所知，其他制药和生物技术公司也在寻求开发食品过敏治疗，尽管许多 正在发现或临床前阶段。例如，美国免疫治疗公司，或免疫，报告了其第三阶段试验的结果，评估其oit产品候选品AR 101在 2018年2月花生过敏患者的安全性和有效性。据我们所知，该公司使用的配方花生面粉口服给药，旨在口服脱敏花生。我们也注意到其他公司正在研究重组花生蛋白，这些蛋白可以通过皮下注射来启动一种减弱的免疫应答。我们还意识到赛诺菲S.A.或赛诺菲已经在特定的食物过敏方面签订了发现平台的许可协议，特别是与免疫设计公司(免疫设计公司)签订了许可协议，并可能在未来对我们的产品构成竞争风险。A免疫性还宣布了与Regeneron制药公司和赛诺菲公司的临床合作，研究用杜匹鲁曼治疗花生过敏患者的AR 101。AnaptysBio，Inc. 宣布正在进行第IIa阶段的试验，以评估其安全性。伊-33抑制剂产品候选人，ANB 020，严重成年花生过敏患者，并计划宣布该试验的结果在2018年第一季度。

政府管制

美国联邦、州和地方各级政府当局以及其他国家的政府当局除其他外，广泛管制药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、药品和生物产品的销售和进出口，或生物制剂，例如我们的产品候选品。一般说来，在一种新药或生物制剂上市之前，必须获得大量数据，证明其质量、安全性和有效性，并将其组织成每个 监管当局特有的格式，提交审查并经监管当局批准。

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美国生物制品开发

在美国，FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)和“公共卫生服务法”(PHSA)以及它们的实施条例对生物制品进行监管。生物制品也受其他联邦、州和地方法规的约束。获得规章批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可包括林业发展局拒绝批准待决的申请、撤销批准、临床扣留、无命名或警告信、产品召回或退出市场、没收产品、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收财产或民事或刑事处罚。任何机构或司法执行行动都可能对我们产生重大不利影响。

我们的产品候选人必须通过生物制剂许可证(BLA)获得FDA的批准，然后才能在美国合法销售。FDA在美国销售生物之前所要求的过程通常包括以下几个方面：

支持BLA所需的数据是在两个不同的开发阶段生成的：临床前和临床。大临床前开发阶段一般包括药物化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估动物毒性的研究，这些研究支持随后的临床测试。临床前研究必须符合联邦法规，包括GLPs。主办方必须提交临床前研究，连同制造信息，分析数据，任何可用的临床数据或文献，以及建议的临床协议，作为IND的一部分提交给FDA。IND是向FDA申请授权，向人类提供一种研究药物 产品。IND提交材料的中心重点是一般调查计划和人体试验议定书。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出关切或 问题，并将IND置于临床范围内。三十天时间周期。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。FDA还可在临床试验之前或期间，出于安全考虑，对候选产品实施临床搁置。不遵守规定。因此，我们不能肯定 提交IND将导致FDA允许开始临床试验，或一旦开始，就不会出现可能导致试验中止或终止的问题。

临床发展阶段涉及到在合格的 调查人员的监督下对健康志愿者或病人进行产品候选的管理，这些医生一般不受试验赞助人的控制，或不受GCPs的控制，其中包括要求所有研究对象在参加任何临床 试验时都必须得到他们的知情同意。临床试验是根据规程进行的，除其他外，详细说明了临床试验的目的、给药程序、主题选择和排除标准，以及用于监测受试者安全和评估 疗效的参数。每个协议，以及随后对协议的任何修改，都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由独立的机构审查委员会(IRB)审查和批准，或为每一机构进行临床试验提供服务。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑参加临床试验的个人所面临的风险是否减少，是否与预期的利益相比较合理。IRB还批准必须提供给每个临床试验对象或其法律代表的知情同意表，并必须监督临床试验直到 完成。

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还有关于向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。的某些临床试验的赞助者食品及药物管理局包括生物制品在内的产品必须注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开查阅。有关产品、病人人数、调查阶段、研究地点和调查人员以及临床试验的其他方面的信息随后作为登记的一部分公开。赞助者也有义务在完成后讨论他们的临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到新产品或正在研究的新指示已经批准。然而，在公布所有与试验有关的信息方面，规则不断发展，要求越来越多，而且可能需要在今后公布药物和生物制剂试验中从未获得批准的数据和其他信息。此外，主要医学期刊的出版政策要求某些注册和披露预条件作为一项可能的出版物，即使目前尚未作为法律事项加以授权。竞争对手可以使用 这个公开的信息来获取有关开发程序进展的知识。

临床试验通常在三个可能重叠的序列阶段进行，即第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。第一阶段的临床试验通常涉及少数健康志愿者，他们最初暴露于单一剂量，然后是多剂量的 产品候选物。这些临床试验的主要目的是评估代谢，药理作用，副作用耐受性和安全性，如果可能的话，获得有效性的早期证据。第二阶段 临床试验通常涉及对受疾病影响的病人的研究，以确定产生预期效益所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的药动学和药效学信息，并对可能的不良反应和安全风险进行识别，并对其疗效进行初步评估。第三阶段临床试验通常涉及多个国家(从几百到几个 千名受试者)的多个地点的大量患者，其目的是提供必要的数据，以证明该产品对其预定用途的有效性、其使用的安全性，并建立该产品的总体利益/风险关系，并为产品批准提供充分的基础。第三阶段临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间通常会被延长，以模拟产品在销售过程中的实际使用。一般来说，FDA需要进行两项充分和控制良好的III期临床试验，才能批准一项BLA。

批准后的试验，有时被称为第四阶段临床 试验，可以在初步的营销批准后进行。这些试验是为了从治疗患者的预期治疗指征中获得更多的经验。在某些情况下，FDA可能会以BLA的批准为条件，前提是BLA的发起人同意进行更多的临床试验，以进一步评估BLA批准后的生物制剂的安全性和有效性。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向fda提交，并且必须向fda提交书面的IND安全报告，对于严重和意外的可疑不良反应的调查人员，其他研究的结果表明暴露于该药物、动物或动物的发现对人类有重大风险。离体测试表明对 人类有很大的风险，任何临床上重要的不良反应率都比规程或调查人员手册中所列的要高。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何指定的时期内成功完成，如果有的话。FDA、IRB或赞助商可以基于各种理由随时暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。 同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者该药物与对 患者的意外严重伤害有关联，则IRB可以中止或终止其机构的临床试验批准。此外，一些临床试验由临床试验发起人组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。该组根据对审判的某些数据的访问，授权审判是否可以在指定的时间间隔内进行。我们还可以根据不断发展的商业目标和/或竞争环境，暂停或终止临床试验。在进行临床试验的同时， 公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的补充信息，并根据cGMP要求最后确定生产商业 数量的产品的工艺。制造过程必须能够持续地生产产品候选产品的质量批次，除其他外，还必须制定方法来测试最终产品的特性、强度、质量 和纯度。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的劣化。

BLA和FDA审查程序

试验结束后，对 试验数据进行分析，以评估安全性和有效性。的结果临床前然后，将研究和临床试验作为BLA的一部分提交给FDA，同时提交产品的拟议标签和关于将用于确保产品质量的制造工艺和设施的 信息、对候选产品的化学进行分析测试的结果以及其他相关信息。BLA是一项要求 批准销售生物的一种或多种指定的适应症，并且必须包含安全、纯度、效力和有效性的证明，这一点得到了广泛的证明。临床前和临床测试。 应用程序包含的结果都是否定的或模棱两可的。临床前和

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临床试验和阳性结果。数据可能来自公司赞助的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，也可能来自多个替代的 来源，包括由调查人员发起的研究。为支持市场批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定调查产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物产品在美国销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。

根据经修正的“处方药使用者费用法”(PDUFA)，每个BLA必须附有一大笔使用费，每年调整一次。PDUFA还对批准的药物征收年度计划费用。在某些情况下，可以免收或减免费用，包括对小企业提出的第一次申请的申请费豁免 。

一旦BLA被接受备案，如果有，在BLA提交后六十天，FDA的目标是在提交日期后10个月内对BLA进行标准审查，或者在提交日期后6个月内进行优先审查，如果申请是针对一种严重或危及生命的产品，并且该产品如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA要求提供更多的信息或澄清，往往大大延长了审查过程。

在BLA提交文件被接受备案后，FDA审查BLA，以确定除其他事项外，建议的产品候选产品是否安全并对其预期用途有效，以及产品候选产品是否按照cGMP制造，以确保和维护产品候选产品的身份、强度、质量、纯度和效力。FDA可将提出安全或疗效难题的 新药候选人或药物产品候选人的申请提交咨询委员会，通常由临床医生和其他专家组成的小组审查、评价和作为 推荐申请是否应获得批准以及在何种条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。FDA很可能再分析临床试验数据，这可能导致FDA和我们在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对BLA的审查和评估是广泛和耗时的，可能需要比原先计划的更长的时间来完成，如果有的话，我们可能不会得到及时的批准。

在批准BLA之前，FDA将进行预先批准检查新产品的制造设施，以确定它们是否符合cgmp。FDA将不会批准该产品，除非它确定生产工艺和 设施符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格范围内一致生产该产品。此外，在批准BLA之前，FDA还可以审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求。FDA在评估申请、制造过程和制造设施后，可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权对 产品进行商业销售，并为特定的指示提供特定的处方信息。一封完整的复函表明，申请的审查周期已经完成，申请不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复 信函通常描述了FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。完整的复函可能需要更多的临床数据和/或额外的关键第三阶段临床试验，以及/或与临床试验有关的其他重要的、耗时的要求，临床前研究或制造。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中指出的所有 缺陷，或者撤回申请。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能最终决定BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并非总是结论性的，FDA可能对数据的解释与我们对相同数据的解释不同。

目前还没有保证FDA最终会批准 一种产品在美国销售，我们可能会在审查过程中遇到重大困难或费用。如果一种产品获得销售批准，批准可能会大大限于特定人群，严重的 过敏症和剂量或使用的指示可能受到限制，这可能限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求在产品 标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，或在对拟议的标签进行其他修改、制定适当的控制措施和规范、或承诺进行市场后测试或临床试验和监督以监测已批准产品的 效应时，对BLA的批准施加条件。例如，食品和药物管理局可能要求进行第四阶段的测试，其中包括旨在进一步评估该产品的安全性和有效性的临床试验，并可能需要测试和监测方案来监测已商业化的核准产品的 安全。FDA还可以在批准时附加其他条件，包括要求制定风险评估和缓解战略(REMS)，以确保产品的安全使用。如果FDA 得出需要REMS的结论，则BLA的发起人必须提交建议的REMS。如果需要，FDA将不会批准BLA，如果没有批准的REMS。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用 的元素，例如限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。对批准或营销的任何限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或配发。不遵守有规范的标准，或者在最初的市场营销之后出现问题。

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美国复制件的审查和批准

某些产品可能由通常由不同类型的监管机构监管的成分组成，而且通常由FDA的不同 中心管理。这些产品被称为组合产品。具体而言，根据食品和药物管理局颁布的条例，组合产品可能是：

我们的Viaskin产品候选产品是组合产品，包括用于交付生物的 装置。根据FDCA，FDA负责指定一个具有主要管辖权的中心，或一个领导中心，对组合产品进行审查。这种确定是基于 的主要作用方式，即组合产品，这意味着行动模式预计将对预期的总体治疗效果作出最大的贡献。因此，如果一种装置-生物组合产品的主要作用模式可归因于该生物产品，即，如果它通过病毒、治疗性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液成分或衍生物、过敏产品或类似产品作用，则负责生物 产品市场前审查的FDA中心将对该组合产品具有首要管辖权。

加速发展和审查方案

FDA有一个快速计划，旨在加快或促进审查符合某些 标准的新药和生物制品的过程。具体来说，如果新药和生物制品的目的是治疗严重或危及生命的疾病，那么它们就有资格获得快速指定，而非临床或临床数据显示出解决未满足的医疗需求的潜力。快车道标识适用于产品的组合和它正在研究的具体指示。新药或生物的赞助者可要求FDA在提交IND时或在任何时候将该药物或生物指定为快速通道 产品。前NDA会议，FDA必须在收到 赞助商的请求后60天内确定该产品是否符合快速通道指定条件。对于快车道产品而言，FDA可以在提交完整申请之前考虑滚动地审查营销申请的各个部分，如果保荐人提供了提交申请的 部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定该时间表是可以接受的，并且保荐人在提交申请的第一部分时支付任何所需的用户费用。

提交给FDA销售的任何产品，包括在快车道项目下提交的产品，都可能符合FDA旨在加速 开发和审查的其他类型的项目，例如优先级评审和加速审批。任何产品都有资格获得优先审查，或在六个月从接受完整的BLA提交 文件之日起，如果它处理严重的情况，并且有可能在安全性或有效性方面提供显著改善。林业局将设法将额外资源用于评估指定优先审查的新药或生物 产品的申请，以便利审查。

此外，产品可能有资格加速批准。为了治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性而研究的药物或生物产品，如果比现有的治疗方法提供有意义的治疗效益，则可能会得到加速批准，这意味着它们可能会在充分和良好控制的临床试验基础上得到批准，这些试验确定该产品对替代终点有影响，而该终点合理地有可能预测临床效益，或基于某种效果。在一个临床终点 ，而不是生存或不可逆转的发病率。作为批准的条件，FDA可能要求药品或生物制品的赞助者接受加速审批，进行充分和严格控制的营销后临床试验。如果药品管理局得出结论认为，只有在销售或使用受到限制的情况下，才能安全地使用一种证明有效的药物，则它将要求实行它认为必要的营销后限制，以确保该药物的安全使用，例如：

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施加的限制将与产品提出的具体安全关切相称。在 中，fda目前要求作为加速审批的条件。预先批准的宣传材料，这可能会对产品的商业推出时间产生不利影响。快速通道 指定、优先级检查和加速审批不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

突破标志

“食品和药物管理局安全和创新法”(FDASIA)修订了FDCA，要求FDA加快开发和审查突破性疗法。一个产品可以指定为突破性治疗，如果它打算治疗一个严重的或 生命威胁的情况和初步的临床证据表明，它可能显示出在一个或多个临床上有意义的终点上的现有疗法的实质性改进。主办方可要求在提交IND时或在提交之前的任何时候指定产品候选人作为突破疗法。第二阶段结束会议， 和FDA必须确定该产品的候选产品是否符合突破性治疗指定在60天内收到主办方的要求。如指定，fda应加快开发和审查 产品的营销申请，包括在产品开发过程中与主办方会面，及时向主办方提供咨询意见，以确保开发项目收集 。临床前临床数据在实际可行的情况下尽可能有效，包括高级管理人员和经验丰富的审查人员参加跨学科审查，为fda 审查小组指派一名跨学科项目负责人，以促进对发展计划的有效审查，并作为审查小组与发起人之间的科学联络，并采取步骤确保临床试验的设计尽可能有效。

儿科试验

根据“儿科研究公平法”或PREA，BLA或BLA的补充必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿童亚群体中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对其安全有效的每一个儿童 亚群体的剂量和使用。fdasia要求计划提交药品或生物制品营销申请的赞助者，包括新的活性成分、新指示、新剂型、新的 剂量方案或新的给药途径，必须在药物或生物制品上市后六十天内提交一份初步的儿科研究计划(Psp)。期末第二次会议或可能由 赞助商和林业发展局商定。最初的PSP必须包括发起人计划进行的儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、有关终点和统计方法，或不包括这种详细资料的 的理由，以及任何推迟儿童评估或完全或部分放弃提供儿科研究数据和辅助资料的要求的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他 临床发展项目收集的数据考虑对儿科计划的修改，赞助商可以随时提交已商定的初步PSP的修正案。林业发展局可主动或应申请人的请求，批准推迟提交数据或全部或部分豁免。

营销后要求

在新的 产品获得批准后，制造商和已批准的产品将继续受到fda的监管，除其他外，包括监测和保存记录活动，向适用的监管当局报告与 产品有关的不利经验，向监管当局提供最新的安全和功效信息，产品取样和分销要求，以及遵守促销和广告要求，其中除其他外包括有关标准。直接对消费者广告，限制推广产品的用途或在病人群体中，但未在产品的认证标签(称为非标签)，对工业赞助的科学和教育活动的限制，以及涉及互联网的推广活动的要求。虽然医生可以合法地给病人开可供使用的药物和生物制剂非标签使用时，制造商不得销售或推广非标签使用。对产品或其 标签的修改或增强，或对制造地点的更改，往往须经FDA和其他监管机构批准，这可能会或不会收到，也可能会导致漫长的审查过程。处方药宣传材料必须与其首次使用一起提交给FDA。任何处方药产品和药品样品的分发都必须符合美国处方药营销法，或美国药品管理局的一部分PDMA。

在美国，一旦一种产品获得批准，其生产就会受到FDA的全面和持续的监管。美国食品和药品管理局的规定要求产品必须在特定的批准的设施中并按照cGMP生产。此外，组合产品的组成部分保持其管理地位，例如，作为生物或设备，因此，我们可能受到适用于医疗设备的质量系统条例(QSR)的额外要求，例如设计控制、采购控制以及纠正和预防行动。我们依赖并期望继续依靠第三方按照cGMP规则生产临床和商业数量的产品。cGMP法规除其他外，要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和 文件的维护，以及调查和纠正任何偏离cGMP的义务。制造商和其他参与生产和销售已批准产品的实体必须注册 。

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他们与FDA和某些州机构合作的机构，并定期接受FDA和某些州机构的检查，以确保遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、资金和精力，以保持cGMP的遵守。这些条例还对制造和质量保证活动规定了某些组织、程序和文件要求。使用合同制造商、实验室或包装商的BLA持有者负责挑选和监测合格的公司，在某些情况下，负责这些公司的合格供应商。这些公司及其供应商在任何时候都要接受林业发展局的检查，如果发现违反条件，包括不遵守cGMP，可能会导致执法行动，中断任何这类设施的运作，或影响其生产、加工或测试产品的销售能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或 批准的BLA持有者的限制，其中包括产品的召回或退出市场。

FDA还可能要求批准后测试，有时被称为第四阶段测试，REMS和售后监督，以监测批准的产品或地点条件对可能限制产品分销或使用的审批的影响。发现某一产品以前未知的问题或不遵守林业发展局的适用要求，可能产生负面后果，包括不利的宣传、司法或行政执法、林业发展局的警告信、规定的纠正性广告或与医生的通信，以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全或有效性数据可能需要更改产品的批准标签，包括添加新的警告 和禁忌，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会制定新的政府要求，包括新立法产生的要求，或者林业发展局的新政策可能会改变， 可能会推迟或阻止对我们正在开发的产品的监管批准。

其他管理事项

产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也要受到许多监管机构的监管，其中包括医疗保险和医疗补助服务中心或CMS、卫生和人类服务部的其他部门、药物管制局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全和健康管理局、环境保护局和州及地方政府。在美国，除其他活动外，销售、营销和科学/教育方案还必须遵守州和联邦欺诈和滥用法律、数据保密法和安全法、透明度法以及与政府支付计划有关的定价和报销要求等。对任何受管制物质的处理必须遵守“美国管制物质法”和“受管制物质进出口法”。产品必须符合适用的耐儿童包装要求，根据美国的防毒包装法案.制造、销售、促销和其他活动也有可能受到联邦和州消费者保护和不公平竞争法的限制。

药品的销售须遵守其他要求和条例，包括广泛的记录、许可证、储存和安全要求，以防止未经授权销售药品。

不遵守监管要求使公司受到可能的法律或管制行动的影响。视具体情况而定，如果不符合适用的监管要求，可能导致刑事起诉、罚款和其他民事或行政处罚、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品 批准、不参加联邦和州保健方案或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同、诚信义务和个人监禁。此外，即使一家 公司符合fda和其他要求，有关产品安全性或有效性的新信息也可能导致FDA修改或撤销产品审批。禁止或限制销售或撤回我方销售的未来产品可能会对我们的业务产生不利影响。

对条例、法规或对现有条例的解释的改变可能会影响我们今后的业务，例如要求：(一)改变我们的制造安排；(二)增加或修改产品标签；(三)召回或停止我们的产品；或(四)额外的记录保存要求。如果实施这些改变，可能会对我们的业务产生不利影响。

美国专利条款恢复和市场独占性

根据FDA批准我们产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期最长为五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长到自 产品批准日期起总共14年。专利期限恢复期一般为一分半IND的生效日期到

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BLA的提交日期加上从提交日期到批准申请之间的时间，但审查期缩短了申请人 未能尽职调查的任何时间。只有一项专利适用于已批准的药物，才有资格申请延期，并且必须在专利期满前提交延期申请。美国PTO与FDA协商，审查并批准任何专利展期或恢复专利的申请。将来，我们可以申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期限，使专利寿命超过目前的到期日期， 取决于临床试验的预期时间和相关的BLA申请中涉及的其他因素。

一种简化的批准途径，用于类似于或可与之互换的生物产品(br})FDA-许可其后的申请，如获批准，是否可作为生物产品的首份许可而具有排他性？逐案根据保荐人提交的数据。

儿科排他性是另一种在美国的监管市场排他性。儿科排他性，如果被授予，增加了六个月现有的排他性期和专利条款。这六个月排他性，从其他排他性保护或专利期限结束时起，可根据下列规定自愿完成儿科试验而授予FDA-发布要求这样的审判的书面请求。

欧洲联盟药物开发

在欧洲联盟，我们未来的产品候选人也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，只有获得主管监管机构的营销授权，才能销售药品。

类似于美国，各个阶段临床前欧洲联盟的临床研究受到重要的管制。尽管欧盟第2001/20/EC号临床试验指令力求统一欧洲联盟临床试验管理框架，为欧洲联盟临床试验的控制和授权规定了共同规则，但欧洲联盟成员国已将该指令的规定作了不同的修改和适用。这导致会员国制度发生重大变化。为了改进现行制度，2014年4月16日通过了关于供人类使用的医药产品候选品临床试验的新的“第536/2014号条例”，该条例废除了第2001/20/EC号指令，并于2014年5月27日在“欧洲公报”上发表。新的 条例旨在协调和精简临床试验授权程序，简化不良事件报告程序，改进临床试验的监督，并提高其透明度。新条例于2014年6月16日生效，但在2019之前不适用(根据欧洲联盟委员会的网站，该条例将在欧洲联盟委员会发布关于欧洲联盟临床试验门户和数据库的公告六个月后颁布，预计将于2019年实施)。在此之前，临床试验指令2001/20/EC仍将适用。此外，新条例的临时规定使保荐人有可能在该指示的 要求和该条例生效后的一年内作出选择。

在目前的制度下，在开始临床试验之前，必须在每个欧洲联盟国家批准由两个不同的机构进行试验：国家主管当局，或NCA，和一个或多个道德委员会或ECs。根据 目前的制度，所有怀疑对临床试验期间发生的被调查药物的意外严重不良反应，都必须报告给发生在那里的成员国的国家药品管理局和欧洲共同体。

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欧洲联盟药品审查和批准

在欧洲经济区，即欧洲经济区(由欧洲联盟28个成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成)，只有在获得营销授权或MA之后，才能将药用 产品商业化。有两种类型的营销授权：

欧共体MA， ，由欧洲联盟委员会根据欧洲药品管理局或欧洲药品管理局的意见，通过中央程序颁发，在欧洲经济区的整个 领土内有效。某些产品，如生物医药产品、孤儿医药产品和含有治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的医药产品，必须实行集中程序。在第726/2004号条例生效之日，含有欧洲经济区尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术革新或有利于欧洲联盟公共卫生的产品，均可采用集中式程序。

欧洲经济区成员国主管当局颁发的国家多边采购协定仅涵盖其各自领土，可供不属于中央程序强制性范围的 产品使用。如果一种产品已获准在欧洲经济区的一个成员国销售，则可通过相互承认程序在另一成员国承认这一国家海洋环境状况评估。如果产品在申请时没有在任何成员国获得国家海洋环境状况评估，则可以通过分散程序在各成员国同时批准。根据权力下放程序，向请求海洋环境状况评估的每个成员国的主管当局提交一份 相同的档案材料，其中一份由申请方选定为参考成员国。驻地管理处主管当局编写一份评估报告草稿、一份产品特性摘要草稿或SPC，以及一份标签和包装传单草稿，送交其他成员国(称为有关成员国或共同监督团)，供其核准。如果 cms不反对RMS提议的评估、SPC、标签或包装，其依据是对公共健康的潜在严重风险，则该产品随后在所有成员国(即RMS和 cms中)获得国家MA。

根据上述程序，在授予欧洲经济区成员国的海洋环境状况评估或主管当局之前，欧洲经济区成员国应根据关于其质量、安全和效能的科学标准，对产品的风险-利益平衡进行一次 评估。

其他管理事项

法国监管框架

在欧洲联盟，在第536/2014号条例生效之前，关于临床试验的条例目前依据的是2001年4月4日关于在进行人体用医药产品临床试验方面实施良好临床做法的欧洲 号指令(第2001/20/EC号指令)。欧洲联盟的每个国家都必须将这一指令转化为国内法，最终使其适应本国的监管框架。

例如，在法国，第2001/20/EC号指令已被“法案”转位。编号：2004-8062004年8月9日有关公共卫生政策和法令编号：2006-477，2006年4月26日，修改“公共卫生守则”的标题，专门用于生物医学研究。本规例取代由Huriet-Sérusclat1988年12月20日法案。2004年8月9日的法律得到了2012年3月5日法令和2016年6月16日法令的修正，主要目的是：(1)使有关临床研究的规定适应新的欧洲第536/2014号条例；(2)更好地应对负责审查研究协议的伦理研究委员会之间的协调；(3)使数据保护条款与最新的立法发展(“JardéAct”)相一致。“Jardé法案”在很长一段时间内不适用，并自其执行法令之日2016年11月18日起生效。

第L条1121-4经2016年6月16日法令修订的“公共卫生法”建立了一个由国家卫生管理机构颁发的事先授权制度和/或主管伦理研究委员会的有利意见，这取决于临床试验的类型。{Br}自“Jardé法案”生效以来，合格的伦理研究委员会是通过抽签随机选出的(第一条)L.1123-6“公共卫生法”)。以L条为基础。1123-7在同一守则中，道德研究委员会应就研究的有效性条件提出意见，特别是关于参与者的保护、其资料和他们如何收集知情同意，以及该项目的一般相关性、评估利益和风险的令人满意性质以及所追求的目标与所执行的手段之间的充分性。ANSM在提交 完整文件后，不仅包含有关临床协议的信息，而且还包含具体的产品数据及其质量控制，以及临床前研究可以通知赞助方，它反对 实施研究。然后，主办方可以修改其研究项目的内容，并将这一修正或补充请求提交给国家安全管理机构。如果主办方不更改其请求的内容，则该请求被视为 拒绝。

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根据2006年4月26日法令的规定，审查 授权请求的时限自收到完整档案之日起不得超过60天。(R.1123-38“公共卫生法”)。最后，根据第L条。1123-11,如果 对公共卫生有风险，或国家卫生机构认为执行研究的条件不再符合授权请求中所述的条件，或不符合“公共卫生法”的规定，则国家卫生机构可随时请求更改开展研究的程序，并暂停或禁止这一研究。2006年11月24日的决定确定了第L条规定的人类使用药物生物医学研究的良好临床实践规则。1121-3“公共卫生法”的规定。良好的临床实践或GCP的目的是确保临床试验产生的数据的可靠性和保护参与这些临床试验的人。GCPs应适用于所有临床试验，包括健康志愿者的药代动力学、生物利用度和生物等效性研究，以及第二至第四阶段临床试验。

临床试验期间收集的个人资料应向全国信息和自由委员会(CNIL)申报。病人有权根据法案访问和更正他们的数据第78-17号1978年1月6日，经法律修正编号：2004-8012004年8月6日，关于 计算，档案和自由。

法国制药公司地位

到目前为止，我们已经被国家药品管理协会授予了制药机构的地位。建立区药业)仅仅是为了在Bagneux站点上进行质量控制活动，因此，不能制造我们开发的产品候选人，也不能直接考虑他们的营销。获得制药公司许可证，无论是作为 经销商开发人员还是作为制造商，都需要向ANSM提交一份针对这两种资格的具体请求文件，只有在审查和评估该文件和评估之后，通常是在核实 公司有足够的房舍、必要的人员和经过调整的结构，并有令人满意的程序开展拟议的制药活动之后才给予许可。

我们目前委托CMO生产临床批次，并打算继续依赖CMO生产第一批商用 批次。一旦我们的第一批产品被监管部门批准，我们可以考虑将生产内化。

偿还

对于我们或我们的合作者获得 监管批准的任何产品候选人的承保范围和报销状况，都存在重大不确定性。我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品一旦获得批准，将由第三方支付者支付和补偿的程度，如政府医疗项目、商业保险和管理的 医疗机构。这些第三方支付者正在日益减少医疗产品和服务的报销。确定第三方支付者是否将为药品产品提供保险的过程通常是与确定药品价格或确定支付人一旦批准了药品的费用偿还率的过程分开的 。第三方支付者可能会将保险范围限制在被批准的 列表上的特定药品，也称为处方，这可能不包括所有FDA批准的特定指示药物。

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和 补偿，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的 成本。无论我们是否进行这样的研究，我们的产品候选人可能被认为在医学上是必要的，也不具有成本效益。第三方付款人决定为药品提供 保险并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人决定为一个产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和足够的 补偿。第三方补偿可能不足以使我们保持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发投资上的适当回报。

控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这项工作的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、补偿限制和替代非专利产品的要求。采用价格管制和控制成本措施，以及在现有管制和措施的管辖区内采取更严格的政策，可能会进一步限制我们的净收入和结果。减少对我们产品 候选人的第三方补偿，或第三方付款人决定不包括我们的产品候选人，可能会减少医生对产品候选人的使用，并对我们的销售、经营结果和财务状况产生重大的不利影响。

例如，2010年3月颁布的“反腐败法”对医疗保健业产生了重大影响。ACA是一项广泛的保健改革立法，旨在扩大未投保者的保险范围，同时控制总体医疗费用，加强对欺诈和滥用的补救，增加对保健和健康保险行业的新的透明度要求，对保健行业征收新的税收和费用，并实施更多的卫生政策改革和其他改革。关于生物制药产品，除其他外，ACA扩大并增加了医疗补助计划所涵盖的药品的行业回扣，并对医疗保险D部分计划的覆盖要求作出了 修改。然而，“反腐败法”的一些规定尚未得到充分执行，某些条款受到司法和国会的挑战，以及 Trump政府试图废除或取代“反腐败法”某些方面的努力。

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例如，自2017年1月以来，特朗普总统签署了两项行政命令和其他旨在拖延、规避或放松“反腐败法”规定的某些要求的指令。此外，2017年12月22日，特朗普总统签署了2017年减税和就业法案，其中包括一项条款，废除个人在2019年1月1日生效的ACA范围内保持医疗保险的规定。我们继续评估ACA和最近限制ACA实施的努力将如何影响我们的业务。

此外，自“非加太法”颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年的预算控制法案，除其他外，制定了国会削减开支的措施。削减赤字联合特别委员会的任务是向国会提出削减开支的建议。由于他们没有在20121年财政年度实现至少一万二千亿美元的赤字削减目标，这引发了立法部门自动削减几个政府项目。这包括每个财政年度向 提供者支付的医疗保险费用总计减少到2%，该计划于2013年4月生效，并将持续到2027年，除非国会采取进一步行动。2013年1月2日，奥巴马总统签署了2012年的“美国纳税人救济法案”(简称ATRA)，该法案除其他外，还减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗机构的医疗保险支出，并将政府向医疗机构多付款项的法定期限从3年延长至5年。我们预计，今后将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大大降低某些发展项目的预期价值，并降低我们的盈利能力。

此外，在一些外国国家，药品的拟议价格必须得到批准，才能合法销售。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医药产品的范围，并控制供人类使用的医药产品的价格。一成员国可核准该药品的具体价格，或 可采用直接或间接控制公司利润的制度，将该药品投放市场。例如，在法国，有效进入市场的前提是，我们未来的产品将得到医院的支持(通过当地社区的协议)或由社会保障来偿还。药品的价格是与卫生产品经济委员会(CEPS)协商的。我们不能保证，对药品实行价格管制或报销限制的任何国家将允许对我们的任何产品候选人作出有利的偿还和定价安排。从历史上看，在欧洲联盟推出的产品不遵循美国的价格结构，而且一般往往要低得多。

事实上，医药产品的价格是由每一家制药公司{Br}和CEPS谈判的，作为法国制药公司协会或LEEM和CEPS之间的总协议的一部分。最新的总协议于2015年12月31日签署，将继续适用三年。

其他医疗保健法律和法规

我们在美国的业务，以及我们与临床调查员、医疗提供者、顾问、第三方支付人和 病人的安排，可能会使我们接触到广泛适用的联邦、州和外国欺诈、滥用和其他医疗保健法。这些法律可能会影响到我们的研究，建议的销售，营销和教育项目，我们的产品候选人 获得营销批准。可能影响我们运作能力的医疗保健法律和条例包括：

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ACA扩大了联邦欺诈和滥用法律的范围，除其他外，修正了联邦反Kickback法规和适用的联邦刑事医疗欺诈法规的意图要求。根据该法律修正案，个人或实体不再需要实际了解本法规或违反该法规的具体意图才能实施违法行为。此外，“反腐败法”规定，政府可以声称，违反“联邦反Kickback规约”而提出的索赔，包括因违反“联邦反Kickback规约”而产生的项目或服务，就“民事虚假索赔法”或民事罚款法规而言，构成虚假或欺诈性索赔。

努力确保我们与第三方的业务安排将符合适用的医疗保健法律 将涉及大量费用。政府当局可能会得出结论认为，我们的商业惯例可能不符合现行或今后涉及适用的欺诈和滥用或其他医疗保健法的法规、条例或判例法。如果我们的业务被发现违反了这些法律或可能适用于我们的任何其他政府条例，我们可能会受到重大的行政、民事和/或刑事处罚、损害赔偿、罚款、扣押、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健方案之外，例如医疗保险和医疗补助、诚信义务、合同损害、名誉损害、利润和未来收入减少，以及削减或重组我们的业务。如果医生或其他保健提供者或我们希望与之做生意的实体被发现不遵守适用的法律，他们可能会受到行政、民事和/或刑事制裁，包括个人监禁和被排除在政府资助的保健方案之外。

C.组织结构

下图说明了我们的公司结构：

D.财产、工厂和设备。

我们的公司总部设在法国的蒙塔鲁日。我们的主要办事处占用了一个4770平方米的设施，其中包括办公室和实验室 空间，根据2015年3月3日的租约，该协议将于2024年3月8日到期。我们在法国的Bagneux也有两个设施。这些设施包括2237平方米的办公和实验室空间，主要由我们的工业和生产团队使用。这些设施是根据2020年5月31日到期的一项协议租用的。

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我们在北美也有一个办公室，以支持我们的美国子公司以及未来的商业化需求。 我们租用了3780平方英尺的办公空间，在纽约的49楼，纽约。本租约有效期为65个月，2023年2月25日到期。

我们还在新泽西州首脑会议上租用了一个8919平方英尺的商业设施，如果得到适当的监管批准，该设施的目的是支持在北美推出Viaskin 花生并使其商业化。这项租约于2016年9月19日开始，为期八年零四个月。这份租约包括两到五年的延期选择.

项目4.。A.未解决的工作人员意见。

不适用。

项目5.。经营{Br}和财务审查与展望。

概述

我们 是一家临床阶段的专业生物制药公司，致力于通过开发一种名为Viaskin的新技术平台来改变免疫治疗领域。我们的治疗方法是基于皮外免疫疗法，或EPIT，我们的专有方法，通过完整的皮肤通过Viaskin将生物活性化合物传递到免疫系统。我们已经产生了大量的数据，证明Viaskin的作用机制是新颖和分化的，因为它是针对皮肤中特定抗原提呈的免疫细胞(称为Langerhans细胞)捕获抗原并迁移到淋巴结，以激活免疫系统而不将抗原导入血液。我们正在推广这项独特的技术，以治疗患有食物过敏的病人，包括婴儿和儿童，因为对他们来说，安全是最重要的，因为向他们的血液中引入违犯过敏原会引起严重或危及生命的过敏反应，例如过敏性休克。

我们最初通过总计三千八百七十万的私人股本投资为我们的业务提供资金。2012，我们在巴黎泛欧交易所完成了四千零六十万股普通股的首次公开发行。2013，我们完成了一笔二千九百九十万英镑的公共股本(或称管道)私人投资，其中我们获得了一千五百一十万欧元的净收益，而我们的出售股东获得了一千四百八十万英镑的净收益。2014，我们完成了纳斯达克全球证券交易所(Nasdaq Global SelectMarket，简称纳斯达克)和泛欧交易所巴黎普通股的一亿零四百五十万全球承销公开发行，发行普通股共计3074686股，我们从中获得了九千三百七十万美元的净收益。在2015年7月，我们完成了二亿五千五百三十万承销普通股的公开发行，发行了8，280，000股普通股，从中获得了二亿三千七百三十万美元的净收益。与我们2015年的公开募股有关，我们的股本增加了四十一万四千，相应的每股溢价增加了二亿三千六百九十万。

自成立以来，我们每年都有净亏损。我们的净损失主要是由于与我们的发展方案有关的费用以及与我们的业务有关的一般和行政费用而造成的。

在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。我们预计，我们的开支将大大增加与我们正在进行的活动有关，因为我们：

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我们不期望从产品销售中产生物质收入，除非和直到我们成功地完成产品的开发，并为我们的一个或多个产品候选人获得营销批准，我们预计这些产品可能需要数年时间，并且会受到重大不确定性的影响。除非我们能从产品销售中获得可观的收入，否则我们希望通过股权发行、债务融资、政府或其他第三方融资和合作，例如我们与雀巢健康科学公司的合作、战略联盟和许可安排或这些方法的结合，为我们的经营活动提供资金。然而，我们可能无法筹集额外的资金或在必要时以优惠的条件或根本不可能达成这样的安排，这将对我们的财务状况产生不利影响，并可能迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的发展计划或商业化努力，或给予其他人开发或销售我们本来更愿意开发和推销的产品的权利。如果得不到额外资金，我们可能会部分或全部停止运作。更具体地说，在我们继续积极准备2019在北美推出我们的Viaskin花生产品候选人时，如果获得批准，目前的现金和现金等价物预计不足以支持我们今后12个月的业务计划。因此，我们继续作为持续经营企业的能力存在重大的不确定性。 我们的财务报表是在持续经营的基础上编制的，假定我们将成功地筹集更多资金，最有可能是以股本或债务融资的形式，或者我们将修改业务计划，使我们目前的现金和现金等价物足以为我们的业务提供至少12个月的资金。

我们的2015年、2016年和2017年财务报表是按照国际会计准则理事会或国际会计准则理事会发布的“国际财务报告准则”或“国际财务报告准则”编制的。

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财务业务概览

营业收入

我们的经营收入包括收入和其他收入。

收入

历史上，我们的大部分收入都来自于销售迪尔泰斯特牛奶，这是我们的诊断产品，用于检测儿童牛奶中的牛奶蛋白过敏(CMPA)，该产品通过分销合作伙伴在法国独家销售。在2012、2013和2014财政年度，迪亚雷斯特牛奶的销售情况温和，平均每年约有25000套。我们终止了我们在产品方面的商业合作，并在2015年下半年停止销售迪亚勒斯特牛奶。除非和直到我们成功完成 开发，并获得对我们的一个或多个产品候选产品的监管批准，否则我们不期望从产品候选产品中获得收入，这取决于重大的不确定性。

其他收入

政府援助

由于我们的产品候选开发方案具有创新性质，我们从法国中央政府或地方公共当局的若干援助来源中受益，这些援助旨在资助我们的研究和发展努力或征聘具体人员。这些基金在我们的会计年度收入(损益表)中确认为其他收入，其中记录了已供资的支出或支出。

研究税收抵免

研究税抵免国际投资银行(Crédit d Imp t Recherche))法国税务当局授予公司CIR，以鼓励它们进行技术和科学研究。公司证明它们的支出符合所需标准，包括位于法国的研究开支，或自2005年1月1日以来在欧洲共同体内或在与法国缔结了一项载有行政援助条款的“欧洲经济区协定”缔约国的另一个国家内的研究支出，这些公司可获得税收抵免，可用于支付应付的企业税。支出的财政年度和今后三个财政年度的支出，或在适用情况下，可偿还超额部分。在计算CIR时所考虑的开支只涉及研究费用。

CIR的主要特点如下：

因此，我们得出的结论是，cir符合国际会计准则20所定义的政府赠款的定义。政府补助金的会计核算及政府援助的披露在 我们的损益表中作为营业收入内的其他收入分类是适当的。

我们在2017收到了2016年财政年度的偿还款。我们已要求根据适用的规则偿还2017年财政年度的费用，预计将于2018偿还。

与雀巢健康科学合作协议

2016年5月，我们宣布加入与雀巢健康科学公司的独家全球合作，以促进 发展，如果获得批准，将MAG1C商业化，这是一种创新，可供使用并对婴儿和幼儿CMPA进行标准化的同步性补片试验。

根据独家合作的条款，我们负责领导MAG1C的开发活动通过一个关键阶段 III临床项目，如果获得适当的监管批准，雀巢健康科学将支持MAG1C在全球范围内的商业化，同时优先考虑某些商定的国家。我们有资格获得

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在潜在的发展，临床，监管和商业里程碑，包括预付款项一千万。截至12月31日，即2017年，我们记录了与雀巢健康科学合作相关的九百五十万美元递延收入，这些收入将在服务义务期内被推迟和确认。我们预计服务义务 期将于2021年下半年完成。

出售货物的成本

由于我们不属于制药实验室，我们与第三方签订了合同，根据目前的良好生产实践，或cGMP，生产我们的乳品诊断产品。因此，历史上销售的商品成本包括我们通过这个服务提供商产生的制造成本。在2015年下半年，我们停止了迪尔泰斯特牛奶的销售。

营业费用

自成立以来，我们的业务费用主要包括研究和开发活动、一般和行政费用、销售和营销费用。

研究与开发

我们参与了大量的研究和开发工作，以开发创新的药品候选产品。研究和开发费用主要包括：

我们在报告所述期间的研究和开发费用主要用于下列活动：

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我们的直接研究和开发费用主要包括外部费用，例如支付给研究人员、顾问、中央实验室和与我们的临床研究有关的CRO的启动费，以及与获取和制造临床研究材料有关的费用。我们不将与人员相关的成本、与我们的总体平台改进相关的成本、折旧或其他间接成本分配给特定的程序，因为它们被部署到正在开发的多个项目中，因此，它们被单独归类为人员和其他费用。

研发活动是我们业务的核心。临床开发后期的产品开发成本通常高于临床开发的早期阶段，主要原因是后期临床试验规模和持续时间的增加。我们预计，在可预见的将来，我们的研究和开发费用将继续增加，因为 我们将为某些产品候选人开展临床试验，并对我们的产品候选人进行临床开发的后期阶段，特别是我们正在进行的Viaskin花生第三阶段临床试验。

截至2017年12月31日，我们花费了一亿零五百二十万美元用于研发费用，以推进产品候选产品的开发。下表分别列出了截至2015年12月31日、2016年和2017年为止的2015年12月31日、2016年和2017年我们两个领先发展项目的直接研发费用以及未分配给这些项目的费用和研究与开发 费用中包括的基于份额的补偿费用：

我们无法确定我们产品候选人目前或未来临床试验的持续时间和完成费用，也无法确定我们的任何产品候选产品的商业化和销售是否、何时或在多大程度上将产生收入，而这些产品候选人都获得了监管机构的批准。我们可能永远不会成功地为我们的任何产品候选人获得监管批准。临床试验的持续时间、费用和时间以及我们的产品候选产品的开发将取决于各种因素，包括：

这些变量中任何一个与我们正在开发的Viaskin花生或任何其他产品候选产品的开发有关的结果的变化可能意味着与开发Viaskin花生或其他产品候选产品相关的成本和时间的重大变化。例如，如果fda或其他监管机构要求我们临床前此外，除了我们目前预期的临床研究外，我们还需要完成临床发展，或者如果我们在任何临床试验中经历了明显的延迟， 我们就可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

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一般和行政

一般费用和行政费用主要包括人事费用和财务、法律和行政雇员的份额补偿。一般的 和行政费用也包括与获得董事和官员责任保险单有关的费用和专业服务费用，主要涉及审计、税务和法律服务、房地产租赁费用、保险 费用、投资者关系费用以及公司通信和旅行费用。

我们预计，我们的一般和行政开支将在未来增加，因为我们增加了人员数目，以支持我们的研究和开发活动的预期增长以及在北美的Viaskin花生的潜在的推出和商业化。我们还预计，与在美国上市公司有关的费用将继续增加。

销售与营销

销售和营销费用主要包括人事费用、咨询费和销售和市场雇员的股份补偿，以及与以下方面有关的 费用：商业化前维斯金花生在北美的活动，咨询费和旅费。我们预计，我们的销售和营销费用将增加在未来，因为我们 准备在北美可能推出和商业化的Viaskin花生，如果获得批准。

财政收入(费用)

我们的现金和现金等价物主要存入存款和存款帐户，其原始期限为五年或更短，使资金可随时自由提取，不受处罚。储蓄和存款账户产生的利息收入有限，交易对手风险很低。我们期望继续这种投资哲学。

关键会计政策和估计

我们的财务报表是按照“国际财务报告准则”编制的。在根据“国际财务报告准则”编制财务报表时使用的一些会计方法和政策是基于我们管理层的复杂和主观评估，或根据过去的经验和根据有关情况被认为是现实和合理的假设作出的估计。如果情况发生变化，我们的资产、负债和股东权益以及我们的收益的实际价值可能与这些估计得出的价值不同，而且这些变化对所采用的假设产生影响。我们认为，在编制财务报表时最重要的管理判断和假设说明如下。有关我们其他重要会计政策的说明，请参阅我们的财务报表附注3。

收入确认

按照国际会计准则18.根据我们的协作协议收到的预付款项和里程碑是在服务期间义务期间推迟和确认的。在签订合作协议时，管理层估计了预期的服务期债务以及项目所涉及的费用。前期付款和里程碑是按直线确认的，如果可以可靠地估计相关费用，则根据项目下发生的费用确认。我们定期重新评估完成项目的估计时间和成本，并调整收入相应推迟的 的时间。如果无法可靠地估计合同的结果，则只有在发生的费用有可能根据以下规定收回的情况下，才确认收入国际会计准则 11.

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股份补偿

我们有各种基于股份的员工薪酬计划，非雇员。根据权威的基于股票的薪酬指南，我们对基于股票的薪酬 进行了核算.。根据本指南中的公允价值确认规定，基于股份的补偿在授予日期根据奖励的公允价值计算，并被确认为在所需服务期内的 费用，扣除估计的没收额，这通常是相应裁决的归属期。

在授予日期确定基于股票的奖励的 公允价值需要判断.。采用Black-Schole期权定价模型确定股票期权的公允价值.。使用期权定价模型 确定期权的授予日期、公允价值受到一些复杂和主观变量的假设的影响。这些变量包括期权的预期期限、股票价格波动、无风险利率和预期红利，估计如下：

我们普通股的公允价值。我们制定了一项政策，即在授予之日之前，使用泛欧交易所巴黎的普通股收盘价确定普通股的公允价值，其底价为批出前20个交易日普通股每股收盘价平均值的95%。

预期任期。期望值是指我们的股票奖励预计未兑现的时期.。由于我们没有足够的 历史经验来确定所授予的股票期权奖励的预期期限，因此我们的预期期限是基于简化方法，即从归属到裁决到期的平均时间。

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预期波动。我们正在利用我们在巴黎泛欧交易所的波动率，从我们的股票报价和前几年的波动率的历史数据中观察到。

无风险利率。无风险利率的基础是法国政府债券的收益率，债券的期限与每个期权组的预期期限相似。

股利收益率...。我们从未宣布或支付任何现金红利，目前也不计划在可预见的将来支付现金红利。因此，我们使用了预期股息率为零。

如果Black-Soles模型中使用的任何假设发生显著变化，则基于共享的未来奖励补偿可能会与先前授予的奖励相比有很大的不同( )。

下表列出了用于估计在所述期间授予的 选项的公允价值的加权平均假设：

2015年、2016年和2017年，我们分别记录到员工基于股份的薪酬支出分别为一千零四十万、三千四百七十万和三千零八十万。

A.业务结果

截至2015年12月31日和2016年的年度比较

营业收入

2015实现营业收入六百二十万%，2016实现九百一十万%，增长47.3%。2015，我们的收入主要来自于我们的销售收入，而更多的收入来自于牛奶的销售。2016，收入主要来自于我们的CIR和根据我们与雀巢健康科学公司的合作协议确认的收入，更少的是我们为研究项目提供的补贴。

与研究项目有关的CIR完全记作营业收入。在此期间我们收到的赠款从CIR基数的计算中扣除了 。在截至2016年12月31日的一年中，我们记录了与七百二十万美元的现金收入有关的其他收入，我们于2017要求偿还这些收入。2016，我们在社区中小企业计划下获得了2015年五百七十万美元的补偿。

2016记录的 cIR增加了一百五十万或27.1%，反映了2016我们各种发展计划的加速，主要是由于同时进行了Viaskin花生和Viaskin牛奶的临床试验和Viaskin RPT第一阶段研究的开始。

2016，我们在与雀巢健康科学公司的合作下确认了一百一十万的收入，该收入以前被记为递延收入。

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在2015年下半年，我们停止了我们在产品方面的商业伙伴关系，停止了销售Diallest奶制品。我们没有从2016销售的牛奶中获得任何收入。

出售货物的成本

由于我们停止了我们的商业伙伴关系，在2015年下半年，我们停止销售该产品，我们没有任何成本的商品在2016出售。

由于我们没有被列为药物实验室，我们与第三方签订了合同，于2015根据cGMP生产我们的乳品诊断产品。在2015，货物销售成本包括通过该服务提供商的制造成本，占我们销售收入的63.3%。

研发费用

从2015年到2016年，我们用于研究和开发活动的总支出增加了四千四百六十万，达到七千八百八十万，即增加了130.3%。

我们的外部研究和开发费用主要包括支付给调查员、顾问、中央实验室和CRO的与我们的临床研究有关的启动费，以及与获取和制造临床研究材料有关的费用。

支出逐年增加是由于与PEPITES、人员和实现Viaskin Peanut第三阶段试验、Viaskin Milk第一/II阶段试验有关的费用以及研究和开发人员的大量增加，以支持我们不断增加的积极发展方案。

特别是，我们已经发生了：

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一般费用和行政费用

在本报告所述期间，我们的一般开支和行政费用从一千六百九十万美元增加到三千五百万英镑，增加了107.6%英镑。

我们的一般和行政开支如下：

一般费用和行政费用增加一千八百一十万主要是由于：

销售费用和市场费用

在截至2016年12月31日的一年中，销售和营销费用共计一千一百三十万，其中包括美国雇员的工资，以及与以下方面有关的费用商业化前北美Viaskin花生活动。

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销售和营销费用如下：

我们的直销和营销费用主要包括人事费和市场研究咨询费。

财务利润(亏损)

我们的净财务利润从2015的九十万增至2016的一百五十万，增加了72.0%。本项包括与法国创新署(法国创新署)或法国创新署(OSEO)有关的财政收入、外汇收益及累积开支。投资银行、Bpifress和法国出口信用保险公司(COFACE)。

截至2016年12月31日和2017年的年度比较

营业收入

2017，我们的营业收入为一千一百九十万英镑，而2016为九百一十万英镑，增加了31.1%英镑。这一收入主要来自我们的CIR和根据我们与雀巢健康科学的合作协议确认的收入，更多的收入来自我们为研究项目提供的补贴。

在截至2017年12月31日的一年中，我们记录了九百二十万的其他相关收入。2016，我们记录了与七百二十万美元的收入有关的其他收入，我们于2017要求偿还这笔收入。2017，我们根据 社区中小型企业计划，获得了七百三十万美元(包括十万美元调整)的补偿。

从2016的记录来看，2017记录到的二百万，即29.1%的增长反映了2017我们各种发展计划的加速，主要是由于同时对Viaskin花生和Viaskin牛奶进行临床试验。

2017，我们在与雀巢健康科学公司的合作下确认了一百九十万的收入，该收入以前被记为递延收入。

研究和开发支出

从2016年到2017年，我们用于研究和开发活动的总支出增加了二千六百四十万，达到一亿零五百二十万，增加了33.5%。

我们的直接研究和开发费用主要包括外部费用，例如支付给调查员、顾问、中央实验室和CRO的与临床研究有关的启动费，以及与获取和制造临床研究材料有关的费用。

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与2016年相比，2017研究和开发费用增加，原因是与PEPITES和{Br}实现Viaskin花生第三阶段试验有关的费用、Viaskin花生的表位第三阶段试验、Viaskin Milk的里程第一/二阶段试验以及为支持我们不断增加的积极发展项目而大量增加的研究和开发人员。

特别是，我们已经发生了：

一般费用和行政费用

一般和 行政费用在2017为三千五百八十万，而2016为三千五百万，即增加了2.4%。

我们的一般和行政开支如下：

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一般费用和行政费用增加八十万主要是由于：

这些增加额因以下因素而部分抵消：

销售和营销费用

在报告所述期间，我们的销售和营销费用从2017的一千五百八十万美元增加到2016的一千一百三十万英镑，即增加了40.3%英镑。销售和营销费用主要包括美国雇员的工资，以及与商业化前北美Viaskin花生活动。

我们的直销和营销费用主要包括人事费和市场研究咨询费。

与销售和营销相关的总薪资增加了40.3%，主要原因是员工从2016年年底的7名员工增加到2017年底的10名员工，以及基于股票的薪酬支出的增加。不包括股票费用，我们的销售和营销员工相关开支增加了24.7%.

财务利润(亏损)

2017，我们的净财务损失为二百七十万英镑，而2016的净财务利润为一百五十万英镑。这一变化主要是由于以美元计价的公司间预付款的未实现汇率效应。

金融收入还包括处置投资证券的资本收益。

B.流动性和资本资源

自成立以来，我们一直通过以下方式为我们的业务提供资金：总计三千八百七十万美元的私募股权、2012在巴黎泛欧交易所发行的普通股的首次公开发行(四千零六十万股)、2013的二千九百九十万支股票，其中我们获得了一千五百一十万英镑的净收入，我们的股东获得了每股一千四百八十万美元的净收益，以及在纳斯达克和巴黎泛欧交易所(Euronext Paris)上市的ADSS在全球范围内发行的股票，其中我们获得了九千三百七十万英镑的净收益。2015年7月，我们完成了二亿五千五百三十万股承销普通股的公开发行，发行了8，280，000股普通股，净收入为二亿三千七百三十万。与我们2015年的公开募股有关，我们的股本增加了 四十一万四千，相应地，我们的股票溢价增加了二亿三千六百九十万。

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下表汇总了截至2015年12月31日、2016年和2017年的现金来源和使用情况。

用于经营活动的现金

在2017、2016年和2015年，我们用于业务活动的净现金流量分别为一亿一千四百三十万、五千九百五十万和二千六百八十万， 。