Document

美国

证券交易委员会

华盛顿特区20549

表格10-K



(第一标记)
x	依据1934年度证券交易所第13或15(D)条提交的年报

截至#date0#12月31日的财政年度

或

o	依据1934年度证券交易所条例第13或15(D)条提交的过渡报告

的过渡时期到

佣金档案编号：001-36819

火花治疗公司

(注册人的确切姓名，按其章程所指明)



特拉华州		46-2654405
(国家或其他司法管辖区) 成立为法团或组织)		(国税局雇主 (识别号)

街市街3737号 1300套房费城，宾夕法尼亚州		19104
(首席行政办公室地址)		(邮政编码)

(888) 772-7560

(登记人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：




每一班的职称		注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.001美元		纳斯达克全球精选市场

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如“证券法”第405条所界定，以勾选标记标明注册人是否是一位知名的经验丰富的发行人。是的。x否¨

如果登记人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用复选标记表示。¨ 否x

Indicate by check mark whether the registrant: (1) has filed all reports required to be filed by Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to file such reports), and (2) has been subject to such filing requirements for the past 90 days. Yes x否¨

请检查注册人是否已以电子方式提交并张贴在其公司网站(如果有的话)，说明在过去12个月内，根据条例S-T规则405要求提交和张贴的每个互动数据文件(或较短的期限，要求注册人提交和张贴此类文件)。x否¨

Indicate by check mark if disclosure of delinquent filers pursuant to Item 405 of Regulation S-K (§ 229.405 of this chapter) is not contained herein, and will not be contained, to the best of registrant’s knowledge, in definitive proxy or information statements incorporated by reference in Part III of this Form 10-K or any amendment to this Form 10-K. ¨

通过检查标记表明注册人是大型加速备案者、加速备案者、非加速备案者、较小的报告公司还是新兴的增长公司。见“外汇法”第12b-2条规则中“大型加速备案者”、“加速申报人”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。(检查一)：



大型加速箱	x		加速过滤器	¨

非加速过滤	¨	(不要检查是否有一家较小的报告公司)	小型报告公司	¨
			新兴成长型公司	¨

如果是新兴成长型公司，请用支票标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守“外汇法”第13(A)条规定的任何新的或经修订的财务会计准则。¨

通过检查标记表明注册人是否为空壳公司(如“交易法”第12b-2条所定义)。¨否x

截至2017，6月30日，注册人最近一次完成第二财季的最后一天，注册人的非附属公司持有的普通股的总市值约为1，486，720，000美元，根据登记人6月30日普通股的收盘价计算。

截至2018年月22，有37,217,493注册人普通股的股份，每股票面价值0.001美元，已发行。

以参考方式合并的文件

登记人打算根据条例14A就其2018年度股东会议提交一份明确的委托书。该委托书的部分内容以参考方式纳入本年度报告的第III部分，表格10-K。



		页
第一部分

项目1.	商业	5
项目1A。	危险因素	32
项目1B。	未解决的工作人员意见	72
项目2.	特性	72
项目3.	法律程序	73
项目4.	矿山安全披露	73

第二部分

项目5.	注册人普通股市场、股东相关事项及证券发行人购买	74
项目6.	选定财务数据	77
项目7.	管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析	79
项目7A.	市场风险的定量和定性披露	90
项目8.	财务报表和补充数据	90
项目9.	会计与财务披露的变化与分歧	90
项目9A.	管制和程序	90
项目9B.	其他资料	91

第III部

项目10.	董事、执行干事和公司治理	92
项目11.	行政薪酬	92
项目12.	某些受益所有人的担保所有权和管理及相关股东事项	92
项目13.	某些关系和相关交易，以及董事独立性	92
项目14.	首席会计师费用及服务	92

第IV部

项目15.	证物、财务报表附表	93
项目16.	表格10-K摘要	93

签名

认证

前瞻性陈述

这份10-K表格的年度报告包含前瞻性的陈述，涉及重大的风险和不确定性.除历史事实陈述外，本年度10-K表格报告中所载的所有陈述，包括关于我们未来经营结果和财务状况、业务战略以及未来业务管理计划和目标的陈述，都是前瞻性的陈述。“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“沉思”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜力”或“继续”或消极这些术语或其他类似的表达方式旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。

本年度报告关于表格10-K的前瞻性陈述除其他外，包括以下内容：


•	我们的时间和期望，商业推出LUXTURNA™(伏里蒂金新帕维夫)，我们的计划，开发和商业化我们的产品候选；


•	监管申请和批准的时间、范围或可能性，包括欧洲药品管理局(EMA)批准(如果有的话)我们的营销授权申请(或MAA)LUXTURNA的时间；


•	我们与LUXTURNA支付方签订协议的能力，包括基于结果的回扣和创新的合同模式；


•	年临床试验的时间、进展和结果spk-7001, spk-9001, spk-8011以及我们的其他产品候选人，包括关于临床试验开始和完成的时间、受试者的剂量和试验结果提供时间的陈述；


•	我们对潜在市场机会的估计 LUXTURNA和我们的产品候选；


•	未来临床前研究和临床试验的开始、时间、进展和结果，以及我们为其他产品候选人制定的研究和开发计划；


•	我们的能力，以达到里程碑和收到付款，在我们的合作；


•	我们的商业化，医疗事务，营销和制造能力和战略；


•	实施我们的业务模式，战略计划，我们的业务，产品候选人和技术；


•	我们的专有制造工艺的可伸缩性和商业可行性；


•	我们对LUXTURNA的市场接受率和程度以及临床效用的期望，特别是我们的产品候选，以及一般的基因治疗；


•	我们的竞争地位；


•	我们的知识产权地位；


•	与我们的竞争对手和我们的工业有关的发展和预测；


•	我们保持和建立合作或获得额外资金的能力；


•	我们的期望与我们对资本资源的使用有关；


•	我们对开支、未来收入、资本需求及额外融资需求的预算；及


•	政府法律法规的影响。

我们可能不会真正实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或期望，而且您不应该过度依赖我们的前瞻性声明。实际的结果或事件可能与我们在前瞻性声明中披露的计划、意图和期望有很大的不同。我们在这份10-K表格的年度报告中包含了一些重要的因素，特别是在“风险因素”一节中，这些因素可能导致实际结果或事件与我们所做的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性声明没有反映出我们可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应该阅读这份关于表10-K的年度报告，以及我们作为本年度10-K表格报告的证物提交的文件，并了解到我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何义务，以更新任何前瞻性的声明，无论是由于新的信息，未来事件或其他，除非根据适用的法律要求。

第一部分

项目1.商业

概述

我们是基因治疗领域的领军人物，寻求通过开发潜在的一次性、改变生命的治疗方法来改变患有令人衰弱的遗传病患者的生活。基因治疗的目的是克服一个功能失调的致病基因的影响.基因疗法有潜力提供持久的影响，显着和积极地改变患者的生活，在没有，或只有姑息治疗的情况下。我们已经建立了一条基因治疗产品的管道，这些候选产品可以直接指向视网膜、肝脏和中枢神经系统，或者说中枢神经系统(CNS)。

2017，美国食品和药物管理局(FDA)批准了LUXTURNA^TM新麻黄碱治疗视网膜细胞存活及双等位基因的临床研究RPE 65突变相关的视网膜营养不良，一种由突变引起的遗传致盲性疾病RPE 65gene. LUXTURNA is the first FDA-approved gene therapy for a genetic disease, the first and only pharmacological treatment for an inherited retinal disease, or IRD, and the first adeno-associated virus, or AAV, vector gene therapy approved in the United States. LUXTURNA will be manufactured at our manufacturing facility located in Philadelphia, which is the first licensed manufacturing facility in the United States for a gene therapy treating an 遗传病。LUXTURNA已获得孤儿产品指定，经批准后，我们收到了一份罕见的儿科疾病优先审查凭单。2018年月日，我们与诺华制药公司(Novartis Pharma AG)或诺华公司(Novartis)签订了一项许可证和商业化协议，以便在美国境外开发和商业化研究基因neparvov c。

我们支持通过小型、有针对性的商业和医疗事务小组在美国适当使用LUXTURNA，以建立和促进获得该产品的机会。LUXTURNA将由美国一些专门治疗IRDs的治疗中心的主要视网膜外科医生进行管理。在2018月份，我们宣布了两个新的支付者计划，以帮助确保符合条件的美国患者能够使用LUXTURNA：(I)创新的承包模式；(Ii)基于结果的回扣安排，包括短期疗效措施和长期持久性措施。

我们的临床管道包括：(I)一个由以下部分组成的眼科程序spk-7001，我们的产品候选目标是脉络膜血症，即CHM，目前正处于1/2期临床试验阶段，以及(Ii)我们的血友病项目包括spk-9001，我们的主要产品候选人SPK-FIX血友病B和spk-8011，我们的主要产品候选人SPK-FVIII血友病A项目，目前均处于1/2期临床试验阶段。我们保留对除其他临床阶段产品候选产品的全球权利。SPK-FIX产品候选人，我们授权给辉瑞公司，或辉瑞。

spk-7001是我们治疗CHM的主要产品候选产品，这是一种由基因突变引起的IRD。REP-1基因。我们已经完成了第1/2阶段试验的两个剂量组的10名参与者的登记。spk-7001在2017，我们完成了另外五个在试验中处于疾病早期阶段的受试者的注册。到目前为止，spk-7001已经被很好的容忍，我们没有观察到任何与产品候选相关的严重不良事件，或SAES，在这个试验中。我们已收到孤儿产品的称号。spk-7001在美国和欧洲联盟对CHM的治疗。

在2014，我们与辉瑞公司签订了一项全球合作协议，以促进辉瑞公司的发展和商业化。SPK-FIX治疗血友病B的产品候选品2016年7月，美国食品和药物管理局授予突破疗法称号SPK-9001，我们的主要产品候选人SPK-FIX节目。

在整个2017年间，辉瑞和我们在医疗会议上提供了关于正在进行的第1/2阶段试验进展的定期最新情况。spk-9001最近一次是在去年12月的美国血液学协会年会上，我们提出了下列中期数据，截止到11月29日，2017截止日期，关于试验的前11名受试者，每个人都接受了5x10的单一治疗。¹¹每公斤体重的载体基因组：


•	累积随访超过13例患者的观察，所有11名参与者停止常规输注第IX因子浓缩物，并显示出持续稳定的因子IX活动水平；


•	根据研究前一年的个别参与者病史，总的年化出血率(根据第四周后的数据计算)下降97%，平均每年出血0.3次，而在此之前平均每年出血10.5次。spk-9001行政管理；


•	总体年化输注率，即空气输注率下降99%(根据第四周后的数据计算)，降至平均每年注入0.8次，而在SPK-9001给药前每年平均减少62.5次；


•	没有研究人员开发第IX因子抑制剂，也没有报告SAES或血栓栓塞事件。

2018年2月，我们与辉瑞公司签订了一项供应协议，生产一批spk-9001毒品。

在我们的SPK-FVIII治疗血友病A的计划，我们为我们的主要产品候选品启动了一个剂量上升阶段1/2的临床试验，spk-8011在2017. 在2018，fda授予突破疗法指定spk-8011我们保留全球商品化的权利SPK-FVIII节目。

在2017月份的ASH年会上，我们介绍了截至12月6，2017截止日期的1/2期临床试验中的前四个主题的中期数据，每个项目都被跟踪了至少12周，并接受了5x10的单次注射。¹¹或1x10¹²每公斤体重的载体基因组：


•	根据研究前一年的个体参与者病史，ABR降低了100%(根据第四周后的数据计算)，平均为零年化出血，而给药前的平均年化出血为5.5次。SPK-8011；


•	空气总量减少了大约98%(根据第四周后的数据计算)，平均每年减少1.2次，而在此之前平均每年减少57.8次。spk-8011行政管理；及


•	没有研究人员开发第IX因子抑制剂，也没有报告SAES或血栓栓塞事件。

我们有几个产品在临床前发展的不同阶段的候选产品。大RPE 65和Chm基因是已经发现的引起IRDS的220多个基因中的两个。我们有几个针对其他IRD的临床前程序。我们正在开发其他的肝导向基因疗法，包括SPK-GAAPompe病：一种遗传性溶酶体储存障碍，由酶缺乏引起，导致细胞内糖原的积累。我们正在开发神经退行性疾病产品候选产品，旨在解决TPP 1缺乏症(一种Batten病)和亨廷顿病(Huntington‘s disease)等问题。我们在美国获得了孤儿产品称号。SPK-TPP 1用于治疗TPP 1缺乏症所致的CLN 2病(神经元类脂褐变(NCL))。

我们的产品候选者

下表汇总了有关我们的产品候选人和开发计划的信息：

(1)Leber遗传性视神经病变

视网膜导向基因治疗

双等位基因IRDRPE 65突变

背景

突变RPE 65基因导致IRD的特征是一系列视觉障碍，尤其是夜盲症或夜视。大RPE 65基因编码一种蛋白质，帮助将进入眼睛的光线转换成电信号，传送到大脑，使人能够看到。如果没有由RPE 65基因，视觉周期被破坏，导致削弱视力障碍，进展为失明。RPE 65基因在视网膜色素上皮或视网膜色素层表达。

RPE 65-介导的税务局

RPE 65-在其他20多个临床分类中，调解的IRD历来是根据临床表现和发现进行临床诊断的，其最常见的特征是Leber先天性坏死、LCA或视网膜色素变性或RP的一种形式。据我们估计，LCA大约影响81，000人，RP大约影响每4，500人中的1人。由于目前没有针对IRDs的药物治疗方法，而且已知导致IRDs的基因超过220个，因此可以从流行病学数据中得出人口估计数的范围有限。此外，流行病学估计因地理原因而异。我们知道有一些研究估计了IRDS的流行率。RPE 65LCA人群中的突变约为6%至16%，RP人群中约为1%至3%。根据我们自己对流行病学数据的评估，我们认为流行人群中约有6 000人患有RPE 65在美国、欧洲以及美洲和亚洲/太平洋的其他市场进行突变。我们估计美国的人口约为1 000至2 000人。

LUXTURNA

2017年月日，fda批准LUXTURNA用于治疗经证实具有双等位基因的患者。RPE 65mutation-associated retinal dystrophy and viable retinal cells. LUXTURNA is the first FDA-approved gene therapy for a genetic disease, the first and only pharmacological treatment for an IRD and the first AAV vector gene therapy approved in the United States. LUXTURNA will be manufactured at our manufacturing facility located in Philadelphia, which is the first licensed manufacturing facility in the United States for a gene therapy treating an inherited 疾病。LUXTURNA已被指定为孤儿产品。在2018，我们与诺华公司签订了一项许可证和商业化协议，以便在美国境外开发和商业化研究的新基因neparvovec。

在2015，我们宣布了我们关键的LUXTURNA第三阶段临床试验的阳性结果，这是美国第一次成功地完成了基因治疗的随机对照第三阶段试验。第三阶段的试验显示，正在向完全失明发展的受试者的功能视力有了统计学上的显著改善。

LUXTURNA continues to demonstrate durable effects as measured by both the multi-luminance mobility test, or MLMT, and full-field light sensitivity threshold testing, or FST. In October 2017, we announced that in the continuation of the Phase 3 trial, the original intervention group (n = 20) that received LUXTURNA demonstrated sustained benefit three years post-treatment as measured by the bilateral MLMT and FST.此外，我们宣布了从第三阶段试验中获得的阳性的两年随访数据，这些数据是在一年后跨越过去并接受LUXTURNA的9名对照者进行的。

我们支持通过小型、有针对性的商业和医疗事务小组在美国适当使用LUXTURNA，以建立和促进获得该产品的机会。LUXTURNA将由美国一些专门治疗IRDs的治疗中心的主要视网膜外科医生进行管理。

In January 2018, we announced two novel payer programs to help ensure eligible patients in the United States have access to LUXTURNA: (i) an innovative contracting model; and (ii) an outcomes-based rebate arrangement with a short-term efficacy measure and a long-term durability measure. Traditionally, specialty medications administered by physicians in hospitals in the United States are purchased by the institution where the patient is treated.然后，该机构向付款人支付账单，通常包括产品上的标记。通过高价值、高成本的治疗，这种传统的“买单”模式可能会给机构带来巨大的财务负担和风险，并可能给支付方带来巨大的额外成本。在我们的创新合同模式下，我们与商业支付方达成协议，在此协议下，付款人或指定的专业药店购买LUXTURNA。As a part of this agreement, the payer agrees to provide coverage for its members consistent with FDA labeling of LUXTURNA, expedite benefits processing and cap patient out-of-pocket amounts at in-network limits. Further, we will share risk with certain health insurers by paying rebates if patient outcomes fail to meet specified thresholds, thereby linking the payment for LUXTURNA to both short-term efficacy (30-90 days) and longer-term

耐用性(30个月)措施，是独特的这种一次性基因治疗。短期和长期的测量将基于fst测试分数，在使用LUXTURNA之前为每个符合条件的患者建立基线。

我们已经建立了火花疗法新一代病人服务^SM通过治疗经验，支持美国的商业保险患者及其照顾者。通过这一计划，我们将帮助合格和注册的商业保险患者导航保险程序，并将提供各种选择，以支持他们的旅行和住宿后勤和费用往返治疗中心，以及援助与治疗直接相关的其他自掏腰包费用。

SPK-7001治疗脉络膜血症

概述

脉络膜血症是一种与X染色体相连的IRD。临床上，儿童期病童CHM表现为夜盲症和视野缩小，其次是视野逐渐缩小。Chm的特征是在Chm基因，导致Rab护送蛋白-1的缺陷或缺失，该蛋白是Rab的编码蛋白。Chm我们估计CHM的流行率约为每50，000人中有1/10万人，这意味着美国和欧洲五大市场的男性总人数约为12，500人。

spk-7001

我们SPK-CHM该程序在技术上类似于我们的LUXTURNA程序，包括使用相同的载体，针对相同类型的RPE细胞，以及通过视网膜下注射使用相同的给药途径。spk-7001我们的研究产品是否可用作治疗税务局的产品？Chm基因突变。我们已收到孤儿产品的称号。spk-7001无论是在美国还是在欧洲联盟。

1/2期临床试验

我们已经完成了第1/2阶段试验的两个剂量组的10名参与者的登记。spk-7001在七月，我们完成了另外五个试验中处于疾病早期阶段的受试者的注册。到目前为止，spk-7001已经被很好的容忍，我们没有在这个试验中观察到任何与产品候选相关的SAE。我们将主要通过评估功能性视力来评估疗效，如标准眼科试验所测量的那样。被管理的科目spk-7001在注射后的15年内，将进行临床随访，以确保安全性。

其他IRD

大RPE 65和Chm基因是已经发现的引起IRDS的220多个基因中的两个。我们有几个针对其他IRD的临床前程序。

肝靶向基因疗法

我们的产品开发组合包括针对肝脏基因表达的产品候选产品，重点是血友病和溶酶体储存障碍。

血友病B

背景

血友病B是一种严重而罕见的遗传性疾病，其特点是凝血不足，导致缺乏功能性凝血因子，一种通常由位于肝脏的细胞产生的凝血因子。血友病B是由编码凝血固定蛋白的基因突变引起的。这种情况可能导致反复甚至危及生命的自发性出血。根据2016世界血友病联合会年度全球调查，全世界约有30，000人患有血友病B。

血友病B的严重程度取决于FIX的循环水平。严重的血友病B被归类为血液中的固定水平，低于正常人的1%。重度血友病B患者常发生自发性出血事件，常累及关节和肌肉。中度血友病B被归类为血液中的固定水平，相当于或大于正常人的1%，但低于正常人的5%。中度血友病B的患者可能在创伤后有出血，或有自发性出血，但这些情况发生的频率将低于严重血友病B的患者。

目前对血友病B的护理标准要么是预防性的，要么是按需的固定蛋白替代疗法，在这种治疗中，需要经常静脉注射重组FIX来止血或预防出血。对血友病B的预防治疗已经被证明是最好的结果，只有在美国的一些成年患者才进行预防治疗。

由于费用过高、病人不便和担心终身保险上限等原因。基因治疗可以为患者提供预防的好处，而不需要频繁的因素注射。

spk-9001，我们的线索SPK-FIX治疗血友病B的候选产品

在2014，我们与辉瑞公司签订了一项全球合作协议，以开发和商业化我们的产品。SPK-FIX治疗血友病B的计划。在此合作下，我们继续负责临床开发。SPK-FIX产品候选通过第1/2阶段的试验。此后，辉瑞公司负责进一步的临床开发、监管批准和商业化。

辉瑞和我们发起了一期/2，开放标签的剂量提升临床试验的这一下一代血友病B产品候选在2015。在2016，fda授予突破指定spk-9001. 在整个2017年间，辉瑞和我们在医疗会议上提供了关于正在进行的第1/2阶段试验进展的定期最新情况。spk-9001.

最近的一次是在2017月份的ASH年会上，我们介绍了截至11月29日截止日期的下列临时数据，这些数据是关于试验中最初11名接受5x10行政管理的试验对象的临时数据。¹¹每公斤体重的载体基因组：


•	累积随访超过13例患者的观察，所有11名参与者停止常规输注第IX因子浓缩物，并显示出持续稳定的因子IX活动水平；


•	根据研究前一年的个体参与者病史，ABR下降了97%(根据第四周后的数据计算)，平均每年出血0.3次，而在此之前每年平均有10.5次失血。spk-9001行政管理；


•	空气总量减少99%(根据第四周后的数据计算)，平均每年注入0.8次，而在SPK-9001管理前，每年平均减少62.5次；


•	没有参与者开发第IX因子抑制剂，也没有任何SAES或血栓栓塞事件的报道。

^{*参与者3在输入病媒及自我预防性输注后的第二天，自我注入因素集中于踝关节出血，在2016，2016至1月2，2017年间，另有9次用于治疗持续性膝痛。参与者3自1月2，2017以来就没有使用过浓缩因子。}

^{**参与者8接受输注以移除介质；参与者10接受输液以进行外科手术。}

血友病A

背景

血友病A是一种严重而罕见的遗传性疾病，其特点是凝血不足，导致缺乏功能因子VIII，这是一种通常由位于肝脏的细胞产生的凝血因子。血友病A是由编码凝血因子VIII蛋白的基因突变引起的。这种情况会导致重复的，有时甚至是生命-

威胁着自发性出血的发作。根据2016世界血友病联合会年度全球调查，全世界约有15万人患有A型血友病。

血友病A的严重程度取决于循环中第VIII因子的水平。严重血友病A被归类为血液中VIII因子的水平，低于正常人的1%。有严重血友病A的人经常发生自发性出血，常发生在关节和肌肉中。中度血友病A被归类为血液中的VIII因子水平，相当于或大于正常人的1%，但低于正常人的5%。中度血友病A的患者可能在创伤后有出血，或有自发性出血，但这些情况发生的频率将低于严重血友病A的患者。

目前A型血友病的护理标准是预防性或按需因子VIII蛋白替代疗法，在这种治疗方法中，需要经常静脉注射重组因子VIII以止血或预防出血。A型血友病的预防治疗已经被证明是最好的治疗方法，但由于费用高昂、患者不便以及对终生保险上限的担忧，只有美国的一些成年患者才进行预防治疗。基因治疗可以为患者提供预防的好处，而不需要频繁的因素注射。

spk-8011，我们的线索SPK-FVIII治疗血友病A的候选产品

我们为我们的主要产品候选人启动了一项1/2阶段的临床试验，spk-8011, 在2017. 在2018，fda批准了突破指定spk-8011我们保留全球商品化的权利SPK-FVIII节目。

在去年12月的ASH年会上，我们介绍了截至12月6日截止日期的下列中期数据，这些数据涉及被跟踪至少12周的前四个议题，并接受了5x10的单一管理。¹¹或1x10¹²每公斤体重的载体基因组：


•	根据研究前一年的个体参与者病史，ABR降低了100%(根据第四周后的数据计算)，平均为零年化出血，而给药前的平均年化出血为5.5次。SPK-8011；


•	空气总量减少了大约98%(根据第四周后的数据计算)，平均每年减少1.2次，而在此之前平均每年减少57.8次。spk-8011行政管理；及


•	没有参与者开发第八因子抑制剂，也没有任何SAES或血栓栓塞事件的报道。

^{**参与者1和3每人接受了拔牙手术的因素注射。}

SPK-GAAPompe病的治疗

我们正在开发其他的肝导向基因疗法，包括SPK-GAA，Pompe病是一种遗传性溶酶体储存障碍，由酶缺乏引起，导致细胞内糖原的积累。柚子病是一种渐进的疾病，它会导致肌肉无力，使行走、呼吸和简单的活动变得困难。

CNS导向基因治疗

我们正在开发神经退行性疾病产品候选产品，旨在解决TPP 1缺乏症(一种Batten病)和亨廷顿病(Huntington‘s disease)等问题。我们在美国获得了孤儿产品称号。SPK-TPP 1用于治疗TPP 1缺乏症所致的CLN 2病(神经元类脂褐变(NCL))。

TPP 1缺乏症是一种Batten病，引起严重的儿童神经退行性疾病，导致运动和精神衰退，发作和视力缺陷出现在2至4岁之间，大多数病例在10至12岁时死亡。

亨廷顿病是一种遗传性遗传病，具有负面的生理、情绪、行为和认知方面的影响。

在临床前的发展中，我们还有其他的神经退行性疾病计划。

我们的制造平台

我们用一种称为转染的化学方法，将编码特定治疗基因序列(即转基因)的许多DNA质粒插入到已经生长到高密度的人胚肾细胞中。在转染后的潜伏期内，每个细胞利用细胞内的自然机制通过生物合成产生载体。在潜伏期结束时，从分离的细胞收集新生成的载体，或者从细胞培养基中收集新产生的载体。

我们在开发优化的制造工艺方面进行了大量投资，并相信我们的工艺和方法为基于AAV的病媒疗法提供了迄今为止最全面的制造工艺，包括：


•	足够的规模来支持LUXTURNA和我们的许多产品的商业制造需求，包括IRD的产品；


•	稳定制造的AAV载体，具有足够的寿命，以便少数初始批次可能提供足够的商业供应多年；


•	专有的AAV载体制造工艺和技术，生产高度纯化的产品候选产品，证明了大约减少25至30倍的非传染性载体相关杂质，而在许多以前的临床试验中使用的载体；


•	大约30项试验，以准确地描述我们的过程和我们生产的AAV载体；


•	一系列高效率的纯化工艺，针对多种不同的AAV衣壳进行了调整和定制，使我们能够生产更高纯度的AAV载体溶液，具有更高浓度的活性载体，并且基本上没有空衣壳。

我们相信，这些改进，以及我们在制造平台上的持续投资，将使我们能够开发出一流的下一代基因治疗产品。例如，我们最近证明了概念的证明，即从目前的粘附过程扩展到暂停过程。这种能力对于解决大量目标人群(如血友病A)的疾病征兆将是非常重要的。

在2017，我们获得了fda目前的良好生产实践(CGMP)，验证了我们在费城的工厂生产LUXTURNA的商业供应。我们在费城的工厂是美国第一个获得许可的用于基因治疗治疗遗传病的生产设施。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务发展具有商业重要性的专利技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权利，无论是在内部开发还是从第三方获得许可。我们还依靠与我们的专有技术平台有关的商业秘密和技术诀窍、持续的技术创新和许可证发放机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位。此外，我们打算依靠监管保护，通过孤儿药品的指定，数据独家和市场排他性，以及专利期限的延长，如果可以的话。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力：为与我们的业务有关的商业重要技术、发明和技术获得和维持专利及其他专利保护；捍卫和执行我们的专利；保护我们商业机密的机密性；以及在不侵犯第三方有效的可强制执行的专利和专有权利的情况下运作。我们阻止第三方制造、使用、销售、提议销售或进口我们的产品的能力，可能取决于我们根据有效和可强制执行的专利或商业秘密所拥有的权利在多大程度上涵盖了这些专利或商业秘密。

活动。关于我们拥有的和被许可的知识产权，我们不能肯定我们将就我们授权的任何待决专利申请或我们或我们的许可人将来可能提交的任何专利申请颁发专利，我们也不能确定我们的任何许可专利或将来可能颁发的任何专利。对我们或我们的许可人将是商业上有用的保护我们的产品候选人和生产方法一样。此外，我们没有为我们的某些产品候选人寻求专利保护，也可能无法获得专利保护，包括SPK-CHM，以及某些迹象。请参阅“风险因素---与我们知识产权有关的风险”，以更全面地描述与我们的知识产权有关的风险。

我们拥有大量的专利和专利申请，并拥有与我们的产品候选人相关的大量技术和商业秘密。我们的专利知识产权，包括专利和非专利知识产权，一般是针对AAV载体，治疗对我们的发展计划很重要的临床适应症的方法，将遗传物质转移到细胞，抑制对基因疗法的抗体反应，制造和纯化我们基于AAV和慢病毒的产品候选产品的过程，以及其他与我们的领先产品候选产品相关的专有技术和工艺。我们在很大程度上依赖于我们从第三方获得许可的专利或专有技术。我们预计，我们将需要额外的许可，第三方知识产权与我们的发展计划在未来，这些可能无法在商业上合理的条件，如果在任何情况下。

获授权专利及专利申请

截至2018年度2月28日，我们的专利组合包括384美国和国外的专利和专利申请获得费城儿童医院或CHOP、爱荷华州大学研究基金会或UIRF、宾夕法尼亚大学或宾夕法尼亚大学、Genethon公司或Genethon公司和美国国立卫生研究院(NIH)的许可。我们的专利组合还包括我们对自己的技术提出的专利申请，包括与血友病A计划和我们的制造技术有关的技术。我们专利组合中的专利和专利申请包括我们自己的开发项目中使用的技术，以及我们与辉瑞公司合作使用的技术。我们已授予辉瑞全球独家许可证，用于开发和商业化治疗血友病B的产品候选品，其专利和与我们有关的其他权利如下：SPK-FIX节目。

制造平台

我们独家授权三个专利申请家族从CHOP有关的可扩展制造，以生产高纯度的基因治疗载体。The first family relates to manufacture of our own product candidates as well as the product candidates and development programs that are the subject of our collaboration with Pfizer, and patents have been granted in the United States, Australia and Mexico. These patents will expire in 2021, excluding any potential patent term extension or adjustment. Corresponding patent applications are pending in the United States, Brazil, Canada, China, Europe, Israel, India and Japan.我们预计这些申请的专利将在2031到期，不包括任何可能的专利展期或调整。第二和第三应用家族涉及到慢病毒载体的可扩展制造和纯化。第二个申请家庭现正在美国、澳洲、加拿大、欧洲、香港及日本待决。我们预计，这些申请的专利，如果有的话，将在2032到期，不包括任何可能的专利期限延长或调整。第三个申请家庭正在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、以色列、日本、墨西哥、俄罗斯、南非和韩国待决。我们预计，这些申请的专利，如果有的话，将在2034到期，不包括任何可能的专利期限延长或调整。

我们还提交了与我们开发的制造技术有关的专利申请，包括：


•	专利合作条约(PCT)，与制造过程中减少AAV矢量聚合有关的专利申请。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2037到期，不包括任何可能的专利展期或调整。


•	一项PCT专利申请，涉及AAV载体净化的改进。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2037到期，不包括任何可能的专利展期或调整。


•	一种PCT专利申请，涉及一种用于AAV载体生产的新细胞系。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2037到期，不包括任何可能的专利展期或调整。


•	一项PCT专利申请，涉及细胞转染改进AAV载体的生产。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2036到期，不包括任何可能的专利展期或调整。


•	一项美国专利申请，涉及细胞转染改进AAV载体的生产。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2038到期，不包括任何可能的专利展期或调整。


•	一项美国专利申请，涉及AAV载体净化的改进。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2038到期，不包括任何可能的专利展期或调整。

我们将这些与制造相关的专利和专利申请连同我们的制造相关专利申请称为我们的“制造专利申请”。

改良AAV载体与基因传递

我们正在多个不同领域开发额外的技术，以改进或扩展我们目前的产品候选产品。这项技术完全是从CHOP许可的，通常涉及到修改基因治疗载体，添加一个伴随疗法或诊断或开发其他治疗基因。这项技术的许可专利权包括：

•

六项美国专利申请涉及基因传递的替代或修改的AAV载体，我们认为这些应用具有某些技术优势，广泛适用于我们目前和未来的临床项目，包括对某些靶细胞的转导、对AAV载体的修改、修改AAV载体以减少抗体结合，以及减少污染AAV粒子的数量。我们预计，这些申请的专利，如果有的话，将从2028到2034到期，不包括任何可能的专利期限延长或调整。


•	两项美国专利申请，通常涉及抑制对AAV载体的免疫反应和检测与AAV结合的抗体。我们预计这些申请的专利(如果有的话)将在2032至2034年间到期，但不包括任何可能的专利展期或调整。

我们相信，我们的制造专利申请和相关的技术和商业秘密可能会为我们提供与我们计划使用这项技术有关的额外知识产权保护。

视网膜导向疗法

在2015，我们将来自宾夕法尼亚大学的一项共同专有的某些权利的许可转换为佩恩、康奈尔大学和佛罗里达大学共同拥有的一项美国专利，该专利涉及到治疗长期合作行动患者的方法。RPE 65在治疗视网膜疾病或由突变引起的视网膜疾病相关的使用领域的独家许可证的突变RPE 65基因。本专利预计在2022到期，不包括任何可能的专利展期或调整。目前正在美国专利和商标局(USPTO)进行相关的持续申请。在美国以外，没有与此专利相对应的已颁发的专利或待决的专利申请。

我们还从CHOP U.S.和PCT专利申请中获得许可，该专利申请由CHOP和Penn共同拥有，涉及功能视觉的测试和移动过程，可用作评估IRD治疗后视力改善情况的评估工具。我们预计这些申请的任何专利将在2034到期，不包括任何可能的专利展期或调整。

我们拥有美国宾夕法尼亚大学的专利，这些专利只涉及到一种用于制造...spk-7001。这些专利将在2032到期，不包括任何可能的专利展期或调整。

我们相信，我们的制造专利申请和相关的技术和商业秘密可能会为我们提供与LUXTURNA和SPK-CHM.

肝靶向基因疗法

我们专门持有与血友病项目相关的CHOP专利和专利申请.一般而言，这些专利和专利申请涉及到AAV介导的基因治疗、与基因治疗一起使用的辅助治疗、修饰的AAV载体和改良形式的第VIII因子。这些特许专利权包括：


•	我们认为，美国的一项专利为我们提供了在美国治疗血友病B的独家性，该专利含有第IX因子的AAV载体。一项相关的专利覆盖带有变异因子IX基因的AAV载体。这些专利将在2018到期，不包括任何可能的专利期限延长或调整。相应的专利在澳大利亚、欧洲和日本颁发。

•

一项美国专利，涉及改良的AAV载体，用于传递因子IX。本专利将于2034到期，不包括任何可能的专利展期或调整。澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非和韩国也在等待相应的专利申请。我们预计，这些申请的专利将在2034到期，不包括任何可能的专利展期或调整。


•	一项美国专利，涉及通过基因治疗减少抑制性抗第九因子抗体的辅助治疗。本专利将于2020到期，不包括任何可能的专利展期或调整。


•	美国的专利申请，与对某项专利的某些修改有关固定促进第九因子分泌的基因。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2021到期，不包括任何可能的专利展期或调整。

•

一项美国专利申请，涉及修改因子IX表达盒。我们预计本申请所颁发的任何专利将于2036到期，不包括任何可能的专利展期或调整。澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非和韩国也在等待相应的专利申请。我们预计这些申请的任何专利将在2036到期，不包括任何可能的专利期限延长或调整。


•	美国的一项专利，与第八因子重链有关，分泌能力增强。本专利将于2023到期，不包括任何可能的专利展期或调整。在美国以外，没有任何与美国专利相对应的已颁发专利或待决专利申请。

•

美国专利与因子VIII变异增强凝血。这些专利将在2030到期，不包括任何可能的专利展期或调整。相应的专利将在澳大利亚颁发。该专利将于2030到期，不包括任何可能的专利展期或调整。相应的专利申请将在加拿大和欧洲待决。我们预计这些申请所颁发的任何专利将在2030到期，不包括任何可能的专利展期或调整。

我们也已就我们的专利申请SPK-FVIII我们开发的技术方案，包括：


•	美国和PCT专利申请涉及修改的第VIII因子表达结构。我们预计，这些申请的任何专利将在2036到期，不包括任何可能的专利期限延长或调整。


•	一项与AAV基因疗法治疗血友病A有关的美国专利申请--我们预计该申请所颁发的任何专利将在2038到期，不包括任何可能的专利期限延长或调整。

我们还拥有与我们的庞贝计划相关的Genethon公司的某些专利申请。

我们相信，我们的制造专利申请及相关的技术和商业机密，可能会为我们提供更多与我们有关的知识产权保护。SPK-FIX程序，SPK-FVIII程序和SPK-GAA节目。

CNS导向基因治疗

我们专门授权了大约167项来自UIRF的美国和国外专利和专利申请，涉及广泛的中枢神经系统和神经退行性疾病的治疗。

商业秘密

除了专利和许可证，我们依靠商业机密和技术来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们的AAV和慢病毒载体以及制造过程和基因治疗的重要方面都是基于商业秘密和技术。然而，商业秘密很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的雇员、顾问、科学顾问、承包商和商业伙伴签订保密协议和发明转让协议来获得和维护某些技术的所有权。我们亦致力维护我们的数据、商业机密和技术诀窍的完整性和保密性，包括采取措施，以维护我们房地的实际安全以及信息技术系统的实物和电子安全。

合作与许可协议

辉瑞

在2014，我们与辉瑞公司签订了一项全球合作协议，以促进辉瑞公司的发展和商业化。SPK-FIXproduct candidates in our gene therapy program for the treatment of hemophilia B. Under the agreement, we have granted Pfizer an exclusive worldwide license under specified patent rights and know-how relating to any factor IX gene therapy that we develop, manufacture or commercialize prior to December 31, 2024, to develop, manufacture and commercialize such licensed factor IX gene therapy products for the diagnosis, prevention, treatment and cure of hemophilia B.

根据该协议的条款，我们主要负责通过完成血友病B产品候选产品的第1/2期临床试验来开展研究和开发活动。辉瑞和我们将分担每个产品候选产品根据商定的产品开发计划产生的开发成本，根据协议，我们的开发成本份额将限制在1，060万美元。继第1/2期临床试验完成后，辉瑞将主要负责开发、制造、监管批准和商业化，包括与此相关的所有费用。

在完成第1/2期临床试验(我们称之为协作期)期间，血友病B项目将由一个联合指导委员会(JSC)管理，由辉瑞和我们的代表组成。除其他职责外，司法委员会将对根据产品开发计划开展的活动提供业务和战略监督，监测和评估协作活动的进展情况，并作为缔约方就协作问题进行沟通和解决争端的论坛。在合作期间，如果JSC无法达成协议，我们通常对商定的产品开发计划的实施拥有最终的决策权，并且在合作期间之后，辉瑞通常拥有进一步开发和商业化许可化合物和许可产品的最终决策权。

根据协议条款，我们收到了一笔2，000万美元的预付款项。In each of December 2015 and December 2016, we earned a $15.0 million milestone payment and also are eligible to receive up to an additional $230.0 million in aggregate milestone payments under the agreement, $110.0 million of which relates to potential development, regulatory and commercial milestones for the first product candidate to achieve each milestone and $120.0 million of which relates to potential regulatory milestones for additional product candidates.此外，我们有权收取版税，按特许产品净销售额的一个较低的百分比计算。特许权使用费可能会受到一定程度的削减，包括辉瑞根据任何第三方许可协议可能需要支付的特定部分的特许权使用费，但必须遵守最低的特许权使用费。根据该协议，我们仍然单独负责支付我们在指定许可协议下应支付的许可证付款。

在2016，辉瑞和我们修改了协议，允许我们的某些制造工艺转让与spk-9001转至辉瑞公司，用于血友病B。

在2017，辉瑞和我们修改了协议，规定在目前的1/2临床试验中增加5名参与者，每一项都将获得。spk-9001使用改进的程序制造，以测试其可比性spk-9001根据这项修订的条款，我们获得1，000万元的预付款项，并有资格再获1，500万元的潜在里程碑付款。

The agreement will expire on a country-by-country basis upon the latest of: (i) the expiration of the last-to-expire valid claim, as defined in the agreement, in the licensed patent rights covering a licensed product, (ii) the expiration of the last-to-expire regulatory exclusivity granted with respect to a licensed product or (iii) 15 years after the first commercial sale of the last licensed product to be launched, in each case in the applicable country.如果辉瑞作为专利颁发专利，最后一项将到期的专利权预计将在2034到期，但不包括任何适用的专利展期或调整，尽管我们可以获得额外专利的权利，包括通过签发待决的专利申请，以及较晚的到期日期，这将受到辉瑞根据协议规定的许可。在有关国家的协议到期，但不终止后，辉瑞的许可证将成为完全支付，免版税，永久和不可撤销的许可产品在适用的国家。

辉瑞可按许可产品和国家逐个地终止协议，或完全终止协议，理由包括：(I)在许可产品商业化开始前90天的书面通知，或(Ii)在许可产品商业化开始后180天的书面通知。任何一方可在补救期内，在另一方未治愈的重大违约情况下终止协议。任何一方也可以在发生指定的破产事件时终止协议。如果协议终止，当时正在开发、制造或商业化的特许产品的权利通常会归还给我们。

如果辉瑞在启动一项关键临床试验后终止了协议，而我们继续利用辉瑞通过协议下的活动开发的知识产权或数据，我们将被要求支付费用。

辉瑞是一种专利使用费，以特许产品净销售额的一位数百分比计算，该百分比是根据辉瑞终止时的产品开发或商业化阶段确定的。

2018年2月，我们与辉瑞公司签订了一项供应协议，生产一批spk-9001毒品。

诺华

In January 2018, we entered into a Licensing and Commercialization Agreement, or the Novartis License Agreement, with Novartis to develop and commercialize voretigene neparvovec outside the United States. We also entered into a Supply Agreement with Novartis, or the Novartis Supply Agreement, to manufacture and supply all of the requirements of Novartis for voretigene neparvovec.根据诺华许可协议的条款，我们在我们的知识产权下授予诺华一项专属权利和许可，这对开发或商业化LUXTURNA™来说是合理必要或有用的，用于治疗、预防、治疗或控制RPE 65-在美国境外的人类体内介导的税务局。

Novartis paid us a non-refundable, non-creditable, one-time payment of $105.0 million and we may receive an additional $25.0 million if investigational voretigene neparvovec is approved by the European Medicines Agency, or EMA, as well as an aggregate $40.0 million based upon the achievement of certain aggregate net sales in certain markets. We also are entitled to receive royalty payments at a flat mid-twenties percentage of net sales on a 特许权使用费---按版税划分的区域---区域基础，但在某些情况下可予削减和扩展。我们将保留由EMA和诺华公司获得批准LUXTURNA的监管责任，以便在美国和欧盟以外的国家获得LUXTURNA的批准。

The Novartis License Agreement continues until the last to complete royalty term, which is on a royalty-region by royalty-region basis for 12 years from the first commercial sale in such region of LUXTURNA, but may be extended in a certain country until regulatory exclusivity expires in that country or on a region-by-region basis until aggregate net sales fall below a certain threshold.任何一方都可以终止诺华许可协议，如果另一方对诺华许可协议、破产或破产的重大违约仍未治愈，则可终止诺华许可协议。诺华可在一年前书面通知我们后随时终止诺华许可协议。诺华公司还可以终止诺华许可证协议：(I)如果我们违反诺华供应协议的未治愈物质，导致诺华接管LUXTURNA的生产，或(Ii)在我们发生控制变更的情况下。

根据诺华的供应协议，我们同意提供诺华所需的LUXTURNA的所有商业供应，但须符合某些条件。诺华供应协议将持续到诺华许可证协议到期或提前终止为止。任何一方也可以终止诺华的供应协议，如果另一方在重大违反诺华供应协议、破产或破产的情况下未治愈。

许可协议

我们有权在其他实体的许可下使用和开发多项已颁发和正在申请的专利。我们认为这些许可证的商业条款对我们的行业来说是合理和惯例的，因为这些许可规定了适度的里程碑和特许权使用费，以及它们关于勤勉、保险、赔偿和其他类似事项的规定。

费城儿童医院

在2013，我们签订了一项技术转让协议。根据这项协议，CHOP分配给我们CHOP对我们目前正在推进的临床前和临床项目和知识产权的权利，以及与我们的制造平台相关的标准操作程序、商业秘密和专有程序的技术。此外，根据这项协议，我们在我们的制造平台上获得了与制造AAV和慢病毒载体有关的药品主档案、批次记录和相关数据的商业权利。

我们还与CHOP签订了一项许可证协议，根据该协议，CHOP授予我们基因治疗领域的独家全球许可证，并根据广泛的基因治疗和病毒载体专利权以及基因治疗知识---与载体制造技术、血友病治疗和其他基因治疗适应症有关的知识---获得转授许可。CHOP also granted us a non-exclusive worldwide license in the field of gene therapy, with the right to sublicense, to other know-how owned or controlled by CHOP, existing as of the effective date of the license agreement and not explicitly covered by the exclusive licenses, that is necessary or useful for making, using, selling or importing any products we may develop that are covered by our exclusive license.在这两项授权下，我们有权研究、开发、制造和商业化基因治疗领域的专利或特许技术所涵盖的产品。根据许可协议的条款，我们有义务使用商业上合理的最大努力来开发和商业化许可的产品。根据许可协议，我们有义务在美国第三阶段治疗的第一对象的治疗，或外国同等的临床试验和第一次商业销售的第一个特许产品的四个适应症的第一次商业销售时，支付里程碑付款。这些里程碑付款从125 000美元到500万美元不等，如果实现所有里程碑，总共将达到710万美元。另外，我们还有义务付低额的印章-

一国一国一位数的专利使用费，以合法的许可专利要求所涵盖的特许产品的净销售额为基础。当我们对一国的特许产品的专利税义务到期后，我们将保留一项永久、充分和不受限制的权利，即根据已许可的知识产权在该国家生产、使用和销售已获许可的产品。CHOP控制对特许专利权的起诉和维护。我们已同意就起诉和维护特许专利权所发生的费用和费用，包括在许可协议生效日期之前发生的费用和费用，予以补偿。除非提前终止，否则许可协议的期限将一直持续到最后一项授权专利权到期为止，最近一项协议预计将在2034到期。如果我们反对或质疑任何特许专利权的授予或有效性，或其任何权利主张，印章可终止授予我们的有关该专利权的许可。CHOP可以在我们违反许可证条款的情况下终止本许可证，或者如果这种行动在法律上是必要的，以遵守有关政府进行权的适用的联邦法律或条例，我们可以在90天前书面通知盖印后随时终止本许可证。

我们还与CHOP签订了一项硕士研究服务协议，根据该协议，CHOP为我们提供了病毒载体。根据这项主要研究服务协议，我们期望维持在CHOP的cgmp临床设施中生产的足够的临床级基因治疗载体，以满足我们的临床需要，并在我们的选择下，我们的商业批次支持LUXTURNA的商业推出。该协议的有效期至2028年月14日。RPE 65传送带，直至6月30日，2018关于其他服务，并延续到这些到期日期以后的工作订单由各方在适用的到期日期前执行，直到完成这些工作订单。我们在2016年月日修订这项协议，以延长除供应LUXTURNA载体外的其他服务的届满日期。我们可以以任何理由在30天的书面通知后终止本协议，而在我们因未治愈的重大违反协议条款而发出的30天书面通知后，我们可终止本协议，或如该协议合理地决定继续进行本协议，则可终止本协议。该协议将对其法律、法规或税收状况产生重大不利影响。

此外，我们亦在十一月间签订另一份附有印章的发牌协议。该许可协议以CHOP来补充我们现有的许可协议，授予我们世界范围的独家许可，并有权根据与现有协议基本相同的条款和条件，使用和实施与生产基因疗法有关的临时专利申请。

宾夕法尼亚大学

In December 2015, we converted a co-exclusive license agreement to certain patent rights with Penn, Cornell University and the University of Florida relating to a method of treating and retarding the development of blindness to manufacture and commercialize products covered by the licensed patent rights in the field of research, development, manufacture and commercialization for the diagnosis, treatment, amelioration and prevention of human and animal diseases to an exclusive license 的突变引起的视网膜疾病或疾病的治疗。RPE 65Gen.Penn不能再向第三方授予额外的许可，其权利范围与我们根据与Penn签订的经修订的许可协议所获得的权利相同，包括将许可专利权所涵盖的产品商业化的权利。

根据许可证协议的条款，我们有义务利用商业上合理的努力开发和商业化已许可的产品，并利用这些努力按照规定的时间表实现特定的开发和商业启动目标，并在开发和商业化许可产品方面花费指定的资源。如果我们在任何12个月内的许可产品开发和商业化的总支出没有达到或超过适用的尽职调查的最低限度，那么我们必须支付给佩恩的短缺金额。根据协议的条款，我们有责任就领有牌照的产品支付商业里程碑款项。如果就持牌产品达到所有里程碑，每种持牌产品的总付款额最高可达380万元。此外，我们有义务支付佩恩的低至中个位数的版税，在一个国家和一个国家的基础上，净销售许可产品所涵盖的有效许可专利要求。佩恩公司控制着对特许专利权的起诉和维护。我们向佩恩支付了一笔初步现金，以支付宾夕法尼亚大学先前发生的与特许专利权有关的专利费用的50%，但有一项专利除外，我们同意偿还佩恩的所有此类费用。关于那项具体的专利，我们同意偿还佩恩在许可证有效期内产生的专利费用。本许可证将在所有专利和专利申请到期或放弃时失效，而最新的专利申请预计将于2022到期。本公司可在未治愈的重大违反许可证条款的情况下或在某些事件发生时终止许可证，包括与我们有关的特定破产和破产事件，或如果我们对佩恩或任何特许专利权的共同所有人提起诉讼，宣布或使专利权无效或不可强制执行。我们可以在任何时候终止许可证，并提前60天书面通知佩恩。

在2014，我们与佩恩公司签订了一项许可协议，根据该协议，佩恩公司授予我们一份独家的、全球范围的许可证，其中包括对佩恩拥有的与某些前病毒质粒有关的某些专利权，这些专利对制造用于治疗慢性心肌病的某些基因治疗产品非常有用。

根据许可证协议的规定，我们有义务利用商业上合理的努力来开发和商业化被许可的产品，并利用这些努力来实现开发和商业推出目标，以及在开发和商业化许可产品方面花费指定的资源。如果我们在任何12个月期间的总支出没有达到或超过适用的尽职调查最低标准，那么我们必须支付佩恩的差额。根据协议的条款，我们向宾大发行普通股，并有责任在达到与持牌产品有关的某些规管里程碑后支付里程碑款项。如果就持牌产品达到所有里程碑，则每种持牌产品合计可达550万元。在宾大和我们双方达成协议后，我们可以选择用我们的普通股支付这些金额的100%。In addition, we are obligated to pay Penn a mid-single-digit royalty, on a country-by-country basis, on net sales of licensed products covered by a licensed patent claim so long as the licensed product achieves and retains orphan designation, and if the licensed product does not receive or retain orphan product designation, we are obligated to pay Penn a low-single digit royalty on a country-by-country basis.我们有义务支付佩恩指定百分比的某些非特许使用费付款和其他考虑，我们可以从任何转接许可协议下的权利，与指定的百分比取决于转授许可的时间。佩恩公司控制着对特许专利权的起诉和维护。我们还向佩恩支付了一笔初步现金，以支付佩恩之前发生的与特许专利权有关的所有专利费用。本许可证将在所有受许可的专利和专利申请到期或放弃时失效，如果以专利的形式发放，最新的专利申请预计将在2032到期。本公司可在未治愈的重大违反许可证条款和某些事件发生时终止许可证，包括与我们有关的特定破产和破产事件，或如果我们对佩恩提起诉讼，宣布或使专利权无效或不可强制执行。我们可以在任何时候终止许可证，并提前60天书面通知佩恩。

爱荷华州大学研究基金会

In December 2013, we entered into a license agreement with UIRF, which we amended in January 2016 to expand the list of patent and patent applications to which we have rights. Under the license agreement, as amended, UIRF granted us an exclusive worldwide license, with the right to sublicense, to a portfolio of approximately 96 gene therapy patents and patent applications owned by UIRF or jointly owned by UIRF 与麻省总医院有关的RNA干扰和基因治疗技术，以及UIRF、霍华德·休斯医学研究所和CHOP之间某种研究合作的结果，通过使用研究合作成果，制造和商业化获得许可的专利权所涵盖的产品或发现、开发、制造或商业化的产品。根据许可协议的条款，我们有义务使用合理的努力开发和商业化许可的产品。就该协议而言，我们发行了普通股股份，并向UIRF支付了大约157 000美元的现金，我们有义务在实现与许可产品有关的某些监管里程碑后支付里程碑付款，如果所有里程碑都实现，这些里程碑总计可达130万美元。此外，我们有义务在一个国家一个国家一个国家的基础上向uirf支付一个很低的一位数的版权费，这是一个有效的许可专利要求所涵盖的特许产品的净销售。从2017开始，我们有义务向UIRF支付每年40，000美元的执照维持费，这些费用与同一年累积的特定里程碑和特许权使用费义务相对应。许可证

如果我们或代表我们行事的任何个人或实体对许可专利权的有效性或可执行性提出质疑，则维护费和特许权使用费将增加。UIRF负责起诉和维护特许专利权，我们已同意偿还UIRF在起诉和维护许可专利权方面的合理费用。在UIRF和我们之间达成协议后，我们可以选择用我们普通股的股份支付我们在许可证下的部分或全部支付义务。

除非提前终止，否则许可协议和我们支付特许权使用费的义务在最后一项过期有效的权利到期时到期，除非提前终止，除非提前终止。这是协议中关于在该国家生产、使用、销售或进口此类许可产品的许可专利权(包括专利申请)中定义的。当我们在一个国家对一种特许产品支付特许使用费的义务到期后，我们将保留一份完全支付的、不含版税的永久许可证，以保证在这个国家与这种特许产品有关的合作的结果。UIRF may terminate this license or render it non-exclusive at any time after October 14, 2018 if we have both (i) not put the licensed product into commercial use in any country and (ii) are not demonstrably engaged in a program directed toward achieving commercial use of the product, and if we fail to eliminate such conditions within a specified cure period following notice from UIRF.UIRF还可以在我们违反许可证条款的情况下终止本许可证，但须遵守规定的通知和治疗期限。如果我们经历了某些破产或破产事件，许可协议就会自动终止。我们可以在任何时候终止许可证，并提前90天书面通知UIRF。

Selecta生物科学公司

在去年12月，我们签订了一项许可协议，为我们提供了Selecta专有的svp™平台技术的全球专有权利，用于与基因治疗目标(包括血友病A因子VIII)联合使用，并为多达4个未披露的基因目标提供独家选择。

Selecta的免疫耐受SVP，包括SVP-雷帕霉素，是一项旨在抑制AAV衣壳中和抗体形成的研究技术。中和抗体形成的反应，最初给AAV基因治疗，并防止有效的后续使用。当患者在初始剂量中没有达到足够的治疗基因表达时，重新使用基因治疗的潜在能力可能是有益的。

根据协议条款，我们向Selecta支付了1，000万美元的现金，并购买了Selecta的500万美元普通股。在2017年间，我们又向Selecta支付了500万美元的现金，并购买了Selecta的1，000万美元的普通股。Selecta将有资格为每个目标获得高达430.0百万美元的里程碑付款，其中高达6 500万美元是基于我们实现指定的发展和监管里程碑，而对于指定的商业里程碑则高达365.0百万美元。此外，我们还将支付Selecta分级的中单数到低两位数的版税，用于全球范围内任何由此产生的商业化基因治疗的净销售额。

竞争

生物技术和制药工业，包括基因治疗领域，其特点是技术迅速变化，竞争激烈，并大力强调知识产权。我们面临许多不同来源的实质性竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

We are aware of companies focused on developing AAV gene therapies in various indications, including Adverum Biotechnologies, Inc., Applied Genetic Technologies Corporation, or AGTC, Asklepios BioPharmaceutical, Inc., Audentes Therapeutics, Inc., AveXis, Inc., Abeona Therapeutics Inc., BioMarin Pharmacueticals Inc., GenSight Biologics SA, Horama SAS, Lysogene SAS, MeiraGTx Limited, Nightstar Therapeutics PLC, REGENXBIO, Inc.Solid Bioscience公司、Ultragenyx制药公司、UniQure N.V.公司和Voyager治疗公司以及几家致力于提供或修改基因和调节基因表达的其他方法的公司。竞争对手在基因治疗技术上的任何进步都可能被用来开发能够与我们的任何产品候选人竞争的疗法。

对于我们批准的产品和临床产品的候选产品，主要竞争对手包括：

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LUXTURNA。而没有批准的药物治疗RPE 65-介导的IRD、第二视力医疗产品公司已获得FDA和其他外国监管机构的批准，生产一种视网膜假体医疗设备，该设备正在销售给光感有限或没有光感的RP患者。Retina种植公司的另一种视网膜假体医疗设备已从其通知的机构获得CE合格证书，并同样用于致盲患者。Novelion治疗公司(原QLT公司)完成了维生素A衍生物治疗RP和LCA的1b期临床试验。在基因治疗领域，某些公司和几个学术机构已经或计划进行涉及以下方面的临床试验：RPE 65-基于产品的候选产品，包括MeiraGTx和Horama SAS。到目前为止，这些组织中没有一个完成了涉及注射第二只眼睛的试验，也没有启动第三阶段的试验。


•	SPK-CHM。我们知道夜星治疗公司正在开发一种基于AAV的治疗脉络膜血症的基因疗法。夜星治疗公司在美国和欧洲联盟获得了治疗脉络膜血症的候选产品，并宣布计划在2018上半年开始第三阶段的试验。


•	SPK-FIX。血友病B患者通常是由包括辉瑞在内的多家公司生产的各种血浆衍生、重组或长效产品治疗的。许多其他公司正在开发治疗血友病B的基因疗法，包括Shire PLC、Sangamo生物科学公司、Freeline治疗学公司和UniQure N.V.。

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SPK-FVIII。中度至重度血友病A的护理标准是静脉注射因子VIII蛋白或其衍生物。The main competitors with product candidates under development or approved to treat hemophilia A include BioMarin Pharmaceutical Inc., Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc. in collaboration with Bayer HealthCare, Shire PLC, uniQure N.V., Sangamo Biosciences, Inc., in collaboration with Pfizer, Telethon Institute for Gene Therapy in collaboration with Bioverativ Inc., Novo Nordisk A/S Roche Holding AG and Sanofi.

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与他们的战略伙伴，拥有比我们更多的财政、技术和其他资源，例如更大的研究和开发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争者手中。如果竞争对手开发和商业化比我们开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们潜在的产品候选者不经济或过时，我们可能无法成功地针对竞争对手推销我们的产品候选人。

基因治疗的调控

在美国，FDA根据“联邦食品、药品和化妆品法”(FDCA)、“公共卫生服务法”(公共卫生服务法)或“公共卫生服务法”(PHSA)以及实施这些法律的条例对生物产品进行监管，包括基因治疗产品。FDCA、PHSA及其相应的条例，除其他外，管理生物产品的测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、广告和推广。在进行生物产品的人体临床测试之前，需要向FDA申请。此外，每个基因治疗候选产品的临床试验方案都由FDA审查，在有限的情况下，通过其重组DNA咨询委员会(RAC)审查NIH。在销售生物产品之前，还必须获得FDA的批准。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责管理基因治疗产品。在CBER内部，细胞、组织和基因治疗办公室(OCTGT)合并了对基因治疗和相关产品的审查，FDA设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会(CTGTAC)，这是一个由医学和科学专家及消费者代表组成的小组，就其审查向CBER提供咨询意见。CBER与NIH和RAC密切合作，后者就基因治疗问题向NIH提出建议，并就与拟议的和正在进行的基因治疗协议有关的科学、安全、伦理和社会问题进行公开讨论。FDA已经发布了越来越多的关于化学、制造和控制、或CMC、临床研究和基因治疗开发的其他领域的指导文件，所有这些文件都旨在促进基因治疗产品的工业发展。

美国生物产品开发过程

FDA要求的生物产品候选产品在美国市场上销售的过程通常包括以下几个方面：


•	完成临床前化验及体内按照FDA目前良好的实验室惯例或GLP、人道使用实验动物的条例和适用要求或其他适用条例进行研究；


•	向FDA提交一份新药调查豁免申请，即IND，允许人体临床试验开始，除非FDA在30天内提出异议；


•	在每个临床试验开始之前，由独立的机构审查委员会(IRB)批准对每个临床站点进行审查；


•	根据fda的良好临床实践或gcp条例以及保护人体研究对象及其健康信息的任何附加要求进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定拟供其使用的生物产品候选产品的安全性和有效性；


•	准备并向FDA提交生物制剂许可证申请(BLA)，以供市场批准，其中包括来自非临床测试和临床试验结果的安全、纯度和效力的实质性证据；


•	令人满意地完成FDA对生产生物产品候选产品的生产设施或设施的检查，以评估cGMP的遵守情况，并确保设施、方法和控制措施足以维护生物产品候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度；


•	潜在的FDA对产生支持BLA的数据的非临床和临床试验地点的审计；以及


•	支付用户费用和FDA审查和批准或许可的BLA。BLA或新药申请，或NDA，申请费用被FDA指定为孤儿药物的产品被免除。

在人体内测试任何生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，该产品必须经过临床前测试。临床前试验，也称为非临床研究，包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体内评估产品潜在安全性和活性的研究。临床前测试的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLPs。

If a gene therapy trial is conducted at, or sponsored by, institutions receiving NIH funding for recombinant DNA research, prior to the submission of an IND to FDA, a protocol and related documents must be submitted to, and the study registered with, the NIH Office of Biotechnology Activities, or OBA, pursuant to the NIH Guidelines for Research Involving Recombinant DNA Molecules, or NIH Guidelines.对于接受NIH资金用于研究涉及重组DNA的机构的调查人员来说，遵守NIH指南是强制性的。然而，许多公司和其他机构，在其他方面不受国家卫生研究院的指导，自愿遵守这些准则。NIH负责召集RAC，在其季度公开会议上讨论提出新的或特别重要的科学、安全或伦理考虑的协议。OBA将通知FDA RAC关于需要对基因治疗方案进行全面公开审查的决定。RAC程序和报告张贴在OBA网站上，并可供公众查阅。

临床试验主办方必须将临床前测试的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床协议，作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，才能开始临床试验。根据基因治疗方案，如果FDA允许IND继续进行，但RAC决定对该协议进行全面公开审查是必要的，FDA将在其IND审查完成时要求赞助商将该协议的启动推迟到RAC审查过程完成之后。FDA还可以在临床试验前或试验期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物产品的候选产品实施临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置，未经FDA授权，试验不得重新开始，且仅限于FDA授权的条款。

IND下的人体临床试验

临床试验包括在合格调查人员的监督下，对健康志愿者或病人进行生物产品候选品的管理，这些调查人员通常是不受试验发起人雇用或控制的医生。临床试验是根据规程进行的，其中详细说明了临床试验的目的、剂量程序、主体选择和排除标准以及用于监测受试者安全的参数，包括确保在某些不良事件发生时停止临床试验的停止规则。每项协议和对协议的任何修正都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照FDA的规定进行和监测，包括GCP要求，包括所有研究对象必须提供知情同意的要求。

此外，每项临床试验都必须由IRB审查和批准，或为将进行临床试验的每一机构提供服务。IRB负责保护试验参与者的福利和权利，并考虑是否将参与临床试验的个人的风险降到最低，与预期的利益相比是否合理。IRB还批准每个临床试验对象或其法定代理人必须签署的知情同意的形式和内容，并必须监督临床试验直至完成。涉及重组DNA的临床试验还必须由机构生物安全委员会(IBC)进行审查，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构利用重组DNA进行的基础和临床研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。

人类临床试验通常分三个顺序阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

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第一阶段。该生物产品候选产品最初被引入健康人体，并测试其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄，并在可能的情况下，尽早了解其有效性。在一些严重或危及生命的疾病的候选产品中，特别是当候选产品本身具有毒性，以致于健康志愿者无法在道德上使用时，最初的人体测试通常是在病人身上进行的。


•	第二阶段。在有限的患者群体中对生物产品候选物进行评估，以确定可能的不良影响和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定其剂量耐受性、最佳剂量和给药时间。


•	第3阶段。生物产品的候选对象是在地理上分散的临床试验地点的扩大的病人群，在充分和控制良好的临床试验中，以产生足够的数据来统计。

确认产品的有效性和安全性以供批准。这些临床试验旨在确定产品候选产品的总体风险/效益比率，并为产品标签提供充分的依据。

批准后的临床试验，有时称为第四阶段临床试验，可在初步批准后进行.这些临床试验是为了获得额外的经验，从治疗的病人在预期的治疗指征，特别是长期安全随访。

在临床发展的所有阶段，监管机构都需要对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。

必须及时向FDA、NIH和调查人员提交书面的IND安全报告，内容涉及：严重和意外的不良事件；其他试验的任何结果，体内实验室测试或离体对人类受试者有重大风险的测试；或任何临床上严重的可疑不良反应的发生率比规程或调查人员手册中所列的增加。保荐人必须在保荐人确定该信息符合报告资格后的15个日历日内提交一份IND安全报告。保荐人还必须在发起人最初收到信息后的七个日历日内，通知FDA任何意外、致命或危及生命的可疑不良反应。

FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以基于各种理由随时暂停临床试验，包括发现研究对象或患者正面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或者如果生物产品候选物与意外严重损害患者有关，则IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

基因治疗临床试验的附加调控

除了上述规定外，还有一些附加标准适用于涉及基因治疗的临床试验。FDA has issued various guidance documents regarding gene therapies, which outline additional factors that FDA will consider at each of the above stages of development and relate to, among other things: the proper preclinical assessment of gene therapies; the CMC information that should be included in an IND application; the proper design of tests to measure product potency in support of an IND or BLA application; and measures to observe 当基因治疗的风险很高时，接受基因治疗的受试者的延迟不良反应。此外，FDA通常建议赞助者在15年内观察与基因治疗相关的延迟不良事件，包括至少五年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自进行还是问卷调查。

NIH和FDA有一个可公开访问的数据库，即基因修饰临床研究信息系统，其中包括关于基因治疗试验的信息，并作为一个电子工具，以便利报告和分析这些试验的不良事件。

遵守cGMP要求

生物制品制造商必须遵守适用的cGMP规定，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造商和其他参与制造和销售这类产品的人也必须向FDA和某些州机构登记其机构。国内和国外的制造机构必须在其最初参与生产过程时登记并向FDA提供补充信息。政府当局可能会对机构进行定期、不事先通知的检查，以确保符合cGMP要求和其他法律。发现问题可能导致政府实体对产品、制造商或认可的BLA持有者施加限制，并可能扩大到要求从市场上撤回产品。FDA将不会批准申请，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格范围内一致生产该产品。

在进行临床试验的同时，公司通常完成额外的临床前研究，还必须开发关于生物产品候选产品物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定产品候选产品的商业生产工艺。为了帮助减少引入不定因素或使用生物产品引起其他不良事件的风险，PHSA强调了对其属性无法精确界定的产品进行生产控制的重要性。生产过程必须能够持续地生产产品候选产品的质量批次，除其他要求外，保荐人还必须开发检验最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并且必须进行稳定性研究，以证明生物产品候选品在其保质期内不会经历不可接受的劣化。

美国审查和批准程序

临床前试验和临床试验的结果，以及与该产品的CMC和拟议的标签等有关的详细信息，作为BLA的一部分提交给FDA，要求批准该产品销售一个或多个适应症。

对于基因治疗来说，选择具有适用基因缺陷的患者是有效治疗的必要条件。对于我们目前正在开发的疗法，我们相信，基于症状的诊断，再加上根据临床实验室改进修正案(CLIA)认证的实验室开发和实施的现有基因测试，足以选择合适的患者，并将得到FDA的许可。然而，对于未来的治疗，可能有必要使用FDA批准的或FDA批准的诊断测试来选择患者，或者确保在适当的患者中安全有效地使用治疗方法。FDA称这种测试为离体配套诊断设备。2014年月31，fda宣布发布一份最终的指导文件，描述该机构目前对发展和监管的思考。离体配套诊断设备。最后指南阐明了一种政策立场，即当治疗产品的安全和有效使用取决于诊断设备时，FDA通常需要在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断设备。最终指南允许同时批准药物/设备的一般规则有两个例外，即当治疗产品的目的是治疗严重和危及生命的情况，而没有替代办法的情况下，以及当批准的治疗剂出现严重的安全问题时，并且尚未得到FDA批准或FDA批准的配套诊断测试。目前还不清楚FDA将如何将这一政策应用于我们未来的基因治疗候选产品，甚至是我们目前的产品。fda是否认为用于选择合适患者的基因测试是离体伴随的诊断需要FDA批准或批准，我们可能面临重大的延误或障碍，以获得批准的BLA。

此外，根据“儿科研究公平法”(PREA)，BLA或BLA的补充必须包含数据，以评估生物产品候选品在所有相关儿童亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对候选产品为安全和有效的每一个儿童亚群体提供剂量和管理。FDA可以批准延迟提交数据或全部或部分放弃。除非法规另有规定，PREA不适用于任何生物产品候选产品，以表明是否已授予孤儿称号。

根据经修订的处方药使用费法(PDUFA)，每个BLA必须附有用户费用。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据美国食品和药物管理局的收费时间表，从9月30日起至2016，用户对需要临床数据的应用程序的费用，如BLA，是2，374，200美元。PDUFA还对用于生产处方药的设施征收生物制品年费(114，450美元)和企业许可证年费(585，200美元)。在某些情况下可以免收或减免费用，包括免除小企业提出的第一次申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品候选人，不对药品的使用费进行评估，除非产品候选人还包括非孤儿的指示。

FDA在提交BLA后60天内对BLA进行审查，以确定在FDA接受提交BLA之前，BLA是否已经基本完成。FDA可拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA的附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受备案，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查.

FDA审查BLA，以确定除其他事项外，建议的产品候选产品是否安全和有效，对于其预期用途是否具有可接受的纯度配置，以及产品候选产品是否是按照cGMP制造的，以确保和维护产品候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可将提出安全或功效难题的新型生物产品或生物产品的申请提交咨询委员会，该委员会通常包括临床医生和其他专家，供审查、评估和就申请是否应获得批准以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品候选产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，例如限制分配方法、病人登记和其他风险最小化工具。如果FDA认为需要REMS，BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查产品候选产品的生产设施。FDA将不批准产品候选产品，除非它确定生产过程和设施符合cGMP要求，并足以确保产品候选产品在所要求的规格范围内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保临床试验符合IND试验要求和GCP要求。

根据BLA和相关信息，包括对生产设施的检查结果，FDA可以发出批准函或完整的回复信。批准函授权商业销售生物产品，并为特定的适应症提供特定的处方信息。一封完整的回复信一般概述了提交的缺陷，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些缺陷已经在BLA的重新提交中得到FDA的满意解决，FDA将发出一封批准信。

如果产品候选人获得监管机构的批准，批准可能会被限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症也可能受到限制。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌、警告或预防措施。FDA可以限制和限制产品的销售，处方或分配形式的REMS，或以其他形式限制任何批准的范围。此外，fda可能需要在市场上进行临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物产品的安全性和有效性，并需要测试和监测项目来监测已商业化的核准产品的安全性。

FDA已同意在PDUFA下对BLAS进行审查时的具体绩效目标。其中一个目标是在FDA接受BLA备案后的10个月内对90%的标准BLA进行审查，在6个月内检查90%的优先BLA，然后作出审查决定。FDA并不总是满足其PDUFA目标日期的标准和优先的BLAS和它的审查目标是随时可能改变。审查过程和PDUFA目标日期可以延长三个月，如果FDA要求或BLA赞助商提供额外的信息或澄清已经在提交前三个月的PDUFA目标日期。

孤儿药物名称

根据“孤儿药物法”，FDA可以指定一种生物产品为“孤儿药物”，如果它打算治疗一种罕见的疾病或疾病(通常意味着它在美国影响不到20万人，或者在没有合理预期的情况下，在美国开发和生产一种生物产品用于治疗的成本更高)。该疾病或状况将从产品销售中恢复)。在提交BLA之前，必须要求指定孤儿产品。在FDA授予孤儿产品名称后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿产品的指定并不意味着在监管审查和批准过程中有任何优势，也不会缩短其持续时间。

如果具有孤儿地位的产品获得fda对其指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着fda在七年内不得批准任何其他申请，以同一指示销售同一药物或生物产品，除非在有限的情况下，例如显示其临床优于孤儿的产品。排他性，或持有专用权的一方未能确保有足够数量的药物供应，以满足被指定为该药物的疾病或疾病患者的需要。然而，竞争对手可以就孤儿产品具有排他性的同一指示获得不同产品的批准，也可以获得对同一产品的批准，但可以获得对孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。在欧洲联盟，孤儿医药产品的地位有类似的，但不是相同的好处。

加快发展和审查方案

FDA授权以多种方式加快对BLAS的审查。在快车道计划下，生物产品候选产品的保荐人可以要求FDA将特定指示的产品指定为与IND同时提交或提交后的快速通道产品。如果生物产品的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决未满足的医疗需求，则生物产品有资格被快速指定。快速道指定适用于产品候选和正在研究的具体指示的组合。除了其他的好处，如与FDA有更大的互动能力，FDA可能会在应用程序完成之前启动对快车道BLA部分的审查，这一过程称为滚动评审。

任何提交FDA销售的产品，包括在“快车道计划”下提交的产品，都可能符合FDA旨在加速开发和审查的其他类型的项目，如突破性治疗指定、优先审查和加速批准。

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突破疗法设计。要获得突破性治疗项目的资格，产品候选品必须用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步的临床证据必须表明，这些产品候选品可能在一个或多个临床意义的终点上比现有疗法有很大的改善。FDA将努力确保突破性治疗产品候选人的赞助者获得：关于有效药物开发计划的强化指导；高级管理人员和经验丰富的工作人员对积极、协作和跨学科审查的深入参与；以及滚动审查。


•	优先审查。如果产品候选产品治疗严重情况，则有资格得到优先审查，如果获得批准，将大大提高治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性，与市场上的产品相比。FDA的目标是在6个月内完成对优先审查申请的审查，而不是10个月的标准审查。

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加速批准。研究的药物或生物产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并为现有治疗提供有意义的治疗效益，可能会得到加速批准。加速批准指的是，产品候选人可以根据充分和严格控制的临床试验获得批准，确定产品候选对合理可能预测临床效益的替代终点有影响，或基于对存活或不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处以外的临床终点的影响，同时考虑到严重程度、稀有性和其他临床效益。这种情况的普遍程度和替代治疗的可得性或缺乏性。作为批准的一个条件，FDA可能要求药品或生物产品的赞助者接受加速批准，进行充分和严格控制的营销后临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的一个条件，预先批准宣传材料.

快车道指定、突破治疗指定、优先审查和加速批准不会改变审批标准，但可能会加快开发或批准过程。

Finally, with passage of the 21st Century Cures Act, or the Cures Act, in December 2016, Congress authorized FDA to accelerate review and approval of products designated as regenerative advanced therapies. A product is eligible for this designation if it is a regenerative medicine therapy (which may include a cell therapy) that is intended to treat, modify, reverse or cure a serious or life-threatening disease or condition and preliminary 临床证据表明，这种药物有可能解决这种疾病或疾病的医疗需求未得到满足的问题。再生晚期治疗的好处包括：早期与FDA互动，以加快开发和审查；可用于突破性治疗的益处；获得优先审查的潜在资格；以及基于代孕或中间终点的加速批准。

核准后要求

严格和广泛的FDA对生物产品的监管在批准后继续进行，特别是在cGMP要求方面。制造商必须遵守cGMP条例中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物产品的批准后要求包括报告可能影响分布式产品的标识、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差，记录保存要求，报告不良影响，报告更新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能被正式批次释放。如果该产品由FDA正式发布，制造商会向FDA提交每批产品的样品，以及一份发布协议，说明该批产品的生产历史和对该批产品进行的所有测试的结果。FDA还可以对许多产品进行某些验证性测试，然后再将批次发放。此外，FDA还对生物产品的安全性、纯度、效力和有效性进行实验室研究。

保荐人还必须遵守fda的广告和促销要求，例如那些与直接对消费者的广告有关的要求，禁止在产品的批准标签(称为“标签外使用”)中没有描述的产品的用途或在患者群体中推广产品，工业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的宣传活动。发现以前未知的问题或不遵守适用的监管要求，可能导致对产品销售的限制或产品退出市场，以及可能的民事或刑事制裁。此外，对生产工艺或设施的更改通常需要FDA事先批准才能实施，而对核准产品的其他类型的更改，如添加新的标识和附加标签声明，也须经FDA进一步审查和批准。

在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果不遵守美国适用的要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事诉讼以及不利的宣传。These actions could include refusal to approve pending applications or supplemental applications, withdrawal of an approval, clinical hold, suspension or termination of clinical trial by an IRB, warning or untitled letters, product recalls, product seizures, total or partial suspension of production or distribution, injunctions, fines or other monetary penalties, refusals of government contracts, mandated corrective advertising or communications to healthcare professionals or patients, debarment, restitution, disgorgement of profits or other civil or criminal penalties.

美国专利条款恢复和销售独家权

根据FDA批准产品候选的时间、期限和具体情况，保荐人的一些美国专利可能有资格根据“药品价格竞争和专利期限恢复法案”获得有限的专利展期。

1984。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限的恢复不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的14年以上。专利期限恢复期一般是从IND的生效日期到BLA的提交日期之间的一半时间，再加上从提交BLA的日期到批准该申请的时间的一半。只有一项适用于经批准的生物产品的专利才有资格获得延长，并且必须在专利期满前提交延期申请。USPTO与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期限的申请。

儿科排他性

在美国，儿科排他性是一种非专利营销排他性，如果获得批准，将在任何现有的监管排他性条款中附加额外六个月的营销保护，包括非专利和孤儿排他性。如果BLA的赞助商提交的儿科数据能够公平地回应FDA对此类数据的书面要求，这一六个月的独家性可能会被授予。这些数据不需要证明该产品在研究的儿童人群中是有效的；相反，如果临床试验被认为是公平地响应了FDA的要求，那么额外的保护就会被授予。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交并被FDA接受，则涵盖该产品的排他性或专利保护的法定或管理期限将延长6个月。这不是一个专利期限的延长，但它有效地延长了监管期，在此期间，FDA不能接受或批准生物相似的申请。

生物相似与排他性

经“卫生保健和教育协调法”(PPACA)修订的“病人保护和平价医疗法案”(PPACA)为生物产品创造了一条简化的批准途径，证明其类似于或可与FDA许可的参考生物产品(即称为生物相似物)互换。对于FDA批准生物相似产品，必须发现参考产品和建议的生物相似产品之间没有临床意义上的差异。互换性要求一种产品与参考产品具有生物相似性，并且产品必须证明它能产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，生物和参考生物可以在先前给药后切换，而不增加相对于单独使用参考生物的安全性风险或降低疗效的风险。---

参考生物被授予12年的排他性，从第一次许可时起，参考产品。生物相似产品的申请在批准参考产品后四年才能提交给FDA，在此之后的12年才能获得批准。这些排他性条款只适用于生物相似产品--那些依靠自己的数据并提交完整的BLA的公司可能会在12年前获得批准。我们目前计划依靠我们自己的数据，并为我们目前和未来的所有产品提交一个完整的BLA。

21世纪医疗法案

2016年月13日，奥巴马总统签署了“医疗保健法”，使其成为法律。“医疗保健法”旨在使医疗保健现代化和个性化，促进创新和研究，并通过增加联邦政府对特定项目的资助，简化新疗法的发现和开发。该法案授权增加美国食品和药物管理局用于创新项目的资金。新法律还修订了“公共卫生服务法”，以重新授权和扩大公共卫生服务法案。为NIH提供资金。“保健法”设立了NIH创新基金，以支付制定和实施一项战略计划、早期调查人员和研究的费用。该基金还责成NIH领导和协调扩大的儿科研究。此外，“治疗法”还指示疾病控制和预防中心扩大对神经系统疾病的监测。

With amendments to the FDCA and the Public Health Service Act, or PHSA, Title III of the Cures Act seeks to accelerate the discovery, development and delivery of new medicines and medical technologies. To that end, and among other provisions, the Cures Act reauthorizes for four years the priority review voucher program for certain drugs intended to treat rare pediatric diseases; creates a new priority review voucher program for 被确定为物质威胁医学对策应用的药物应用；修改fdca以简化对组合产品应用的审查；要求fda评估“真实世界证据”的潜在用途，以帮助支持批准已批准药物的新适应症；为旨在治疗严重或危及生命的感染的抗生素和抗真菌药物提供新的“有限人口”批准途径；并授权fda批准指定一种药物为“再生高级疗法”，从而使其有资格获得某些快速审查和批准指定。

美国食品和药物管理局批准的伙伴对撞机替身

2014年8月，fda发布了最终指南，明确了适用于批准治疗产品和离体同伴诊断。根据指南，对于新药，一个配套的诊断设备和它的

相应的治疗应由FDA同时批准或清除，以便在治疗产品的标签上注明使用。对配套诊断设备的批准或清除将确保该设备已得到充分评估，并在预期人群中具有充分的性能特征。在FDCA的领导下，离体诊断学，包括配套诊断，作为医疗设备加以规范。在美国，FDCA及其实施条例，以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，管理医疗设备的设计和开发、临床前和临床试验、市场前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、进出口和市场后监督。除非有豁免，否则诊断测试需要获得FDA的市场许可或批准，然后才能进行商业销售。FDA还没有表示它需要与LUXTURNA配套的诊断。

美国境外的政府管制

除了美国的法规外，赞助商还须遵守其他司法管辖区的各种条例，其中包括临床试验以及生物产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，因此在某些国家可能限制其使用。

无论担保人是否获得FDA对某一产品的批准，保荐人必须在该产品在这些国家开始临床试验或销售之前，获得外国监管当局的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人类临床试验开始之前提交临床试验申请，就像IND一样。例如，在欧洲联盟，必须向进行临床试验的欧洲联盟成员国的主管管理当局和主管道德委员会提出临床试验授权的请求，这一点与林业发展局和伊斯兰药品管理局非常相似。一旦CTA请求按照欧洲联盟和欧洲联盟成员国的要求获得批准，临床试验的发展就可以继续进行。

指导临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据“赫尔辛基宣言”中所载的全球合作伙伴关系和适用的监管要求及道德原则进行的。

不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能导致罚款、暂停、变更或撤销监管批准、产品召回、扣押产品、限制经营和刑事起诉。

欧洲联盟规章和排他性

为了在欧盟监管体系下获得调查生物产品的监管批准，申请人必须提交营销授权申请，或MAA。欧洲联盟对含有可行的人体组织或细胞的产品，如基因疗法药用产品，给予销售授权，受关于高级治疗药物的第1394/2007/EC号条例的管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令(俗称共同体医药产品代码)一并解读。第1394/2007/EC号条例规定了基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒等具体规则。先进治疗药物制造商必须向EMA展示其产品的质量、安全性和有效性，EMA对申请市场授权提供意见。根据EMA的意见，欧盟委员会授予或拒绝销售授权。

创新医药产品是根据完全的营销授权申请在欧洲联盟获得授权的(而不是依靠销售授权档案中的另一种以前批准的医药产品的数据进行营销授权的申请)。对创新医药产品的营销授权申请必须包括药品试验、临床前试验和与其获得销售授权的医药产品进行临床试验的结果。获得销售授权的创新医药产品有权享受八年的数据独家待遇。在此期间，申请批准这些创新产品的仿制药或生物相似品的申请人不能依靠为该创新医药产品提交的营销授权档案中所载的数据来支持其申请。获得营销授权的创新医药产品也有权享有10年的市场独占权。在这10年的市场排他性期间，即使可以向欧洲联盟成员国的主管管理当局提交仿制或生物相似的销售授权，也不得在欧洲联盟市场上投放仿制或生物相似的医药产品。如果在这10年的前八年，营销授权人获得一个或多个新的治疗适应症的授权，在批准前的科学评估期间，与现有疗法相比，整个10年的时间将延长到11年。即使化合物被认为是一种新的化学实体，而且创新者能够获得数据的独占期，但是，另一家公司也可以将另一家公司推向市场。

如果该公司基于一套完全独立的药品测试、临床前试验和临床试验的MAA获得市场授权，则竞争的药物产品具有相同的治疗适应症。

在欧盟获得孤儿称号的产品可获得10年的市场排他性。在这10年期间，欧洲联盟成员国和欧盟委员会的主管当局不得接受针对同一孤儿指示的其他类似医药产品的申请或批准销售许可。然而，这项原则有三个例外。在下列情况下，可对同一孤儿指示的类似医药产品给予营销授权：


•	第二申请人可以在其申请中确定，其医药产品虽然与已批准的孤儿医药产品相似，但更安全、更有效或在临床上优于其他药物；


•	原孤儿医药产品营销授权书持有人同意第二次孤儿医药产品申请；


•	原孤儿药材的市场授权持有人不能提供足够数量的孤儿药品。

一个孤儿产品也可以获得另外两年的市场排他性在欧盟进行儿科试验。如果在第五年年底确定该产品不再符合指定孤儿的标准，则10年的市场排他性可能会减少到六年；例如，如果该产品利润足以维持市场排他性。

欧洲联盟指定“孤儿医药产品”的标准原则上与美国相似。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如减免费用或免收费用。孤儿医药产品的命名申请，必须在申请市场授权前提交。孤儿医药产品的指定在监管审查和批准过程中没有任何好处，也没有缩短其持续时间。

2014年4月，欧盟通过了新的“临床试验条例”(欧盟)第536/2014号，或“临床试验条例”，以取代现行的“临床试验指令”(2001/20/EC)或“临床试验指令”。新的临床试验条例将在2018年月日之前生效。在“临床试验规例”生效前，在欧洲联盟进行的所有临床试验均须按照“临床试验指令”进行，该指示将於“临床试验规例”生效之日废除，但自该日起仍适用3年至(I)在申请前提交的临床试验申请及(Ii)临床试验申请如果保荐人选择旧的制度，在申请开始后一年内提交的试验申请。临床试验条例将对欧盟现行的临床试验批准制度进行彻底改革。具体来说，这项将直接适用于所有成员国的立法旨在简化和简化欧盟临床试验的批准工作。例如，立法规定通过单一入境点和严格规定的评估临床试验申请的最后期限，简化申请程序。

其他医疗卫生法规

医疗保健专业人员、医生和第三方付费者在推荐和使用获得营销许可的药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人、现有或潜在客户以及推介来源的安排受到广泛适用的欺诈、滥用和其他医疗法律法规的制约，这些法律和法规可能限制制造商销售、销售和销售获得营销许可的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州保健法律和条例，这些限制包括：

•

the federal Anti-Kickback Statute, which prohibits, among other things, persons from knowingly and willfully soliciting, receiving, offering or paying remuneration, directly or indirectly, in cash or in kind, in exchange for, or to induce, either the referral of an individual for, or the purchase, order or recommendation of, any good or service for which payment may be made under federal healthcare programs such as the Medicare and Medicaid programs.这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。PPACA修正了联邦反Kickback法规的意图要求.个人或实体不再需要实际了解本规约或违反该法规的具体意图；


•	“联邦虚假索赔法”(Fca)，除其他外，禁止个人或实体在知情情况下向医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人提出或导致提交付款要求。

都是假的或欺诈的。联邦反Kickback法规的违反和某些营销做法，包括标签外促销，也可能涉及FCA；


•	联邦刑法，禁止实施欺骗任何医疗福利计划或在医疗事项上作出虚假陈述的计划；


•	“联邦医生支付阳光法”要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与支付和其他价值转移给医生、其他保健专业人员和教学医院有关的信息，以及医生和其他保健专业人员及其直系亲属持有的所有权和投资权益；


•	HIPAA对实施欺骗任何医疗福利计划或在医疗事项上作出虚假陈述的计划规定了刑事和民事责任；


•	经“经济和临床健康健康信息技术法”修订的HIPAA，该法规范某些电子保健交易的进行，并保护受保护的健康信息的安全和隐私；以及

•

state and foreign law equivalents of each of the above federal laws, such as anti-kickback and false claims laws which may apply to: items or services reimbursed by any third-party payer, including commercial insurers; state laws that require pharmaceutical companies to comply with the pharmaceutical industry’s voluntary compliance guidelines and the relevant compliance guidance promulgated by the federal government or otherwise restrict payments that may be made to 卫生保健专业人员和其他潜在的转诊来源；要求药品制造商向医生和其他保健专业人员或营销支出报告与付款和其他价值转移有关的信息的州法律；以及关于某些情况下健康信息的隐私和安全的州法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，可能没有同样的效果，从而使合规工作复杂化。

违反上述任何法律或任何其他政府法律和条例，可能导致处罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、限制或重组业务、不参加联邦和州保健方案和监禁。此外，努力确保商业活动和商业安排符合适用的医疗保健法律和条例，对于品牌处方产品的制造商来说，成本可能很高。

覆盖范围和补偿

对于我们可以获得监管批准的任何产品的覆盖范围和补偿状况，都存在着很大的不确定性。在美国和其他国家的市场中，任何获得商业销售管理批准的产品候选产品的销售将在一定程度上取决于第三方支付方是否提供保险和补偿。第三方支付者包括政府当局、受管理的医疗服务提供者、私营医疗保险公司和其他组织。确定付款人是否为药物产品提供保险的程序可以与确定付款人为该药品支付的偿还率的程序分开。第三方支付者可能会限制对特定药物产品的覆盖范围，这些产品可能不包括所有FDA批准的特定药物，因为特定的指示可能不包括这些特定的药品清单或处方。此外，付款人决定为药物产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。

第三方支付者除了对医疗产品和服务的安全性和有效性进行质疑外，还越来越多地挑战其价格，并对医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益进行审查。New metrics frequently are used as the basis for reimbursement rates, such as Average Selling Price, or ASP, Average Manufacturing Price, or AMP and Actual Acquisition Cost. To obtain coverage and reimbursement for any product that might be approved for sale, it may be necessary to conduct expensive pharmacoeconomic studies to demonstrate the medical necessity and cost-effectiveness of the products, in addition to the costs required to obtain regulatory approvals.如果第三方支付者认为某一产品与其他可用疗法相比不具有成本效益，他们在批准后可能不会将该产品作为其计划下的一项福利，或者，如果他们这样做了，付款水平可能不足以让一家公司以盈利的方式销售其产品。卫生技术评估，即HTA，其目的是在确定某一医药产品是否适合偿还时考虑到医疗、社会、经济和道德问题，它日益成为欧洲联盟成员国主管当局定价和偿还决定的一个要素。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施控制成本的计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗保健费用的增长，包括价格控制、对报销的限制以及以非专利产品替代品牌处方药的要求。By way of example, the PPACA contains provisions that may reduce the profitability of drug products, including, for example, increasing the minimum rebates owed by manufacturers under the Medicaid Drug Rebate Program, extending the rebate program to individuals enrolled in Medicaid managed care plans, addressing a new methodology by which rebates owed by manufacturers under the Medicaid Drug Rebate Program are calculated for drugs that are inhaled, infused, instilled, implanted 或者根据制药公司在联邦医疗保健项目销售中所占的份额，注入并确定年费。通过政府管制和措施，以及在现有管制和措施的管辖范围内收紧限制性政策，可能限制药品的付款。

With the new Administration and Congress, there likely will be additional legislative changes, including repeal and replacement of certain provisions of the PPACA. To that end, on January 20, 2017, President Trump issued an Executive Order Minimizing the Economic Burden of the PPACA Repeal. The Executive Order declares that, pending repeal of the PPACA, it is imperative for the executive branch to ensure that the law is being 有效执行，采取一切符合法律的行动，最大限度地减轻PPACA不必要的经济和监管负担，并准备为各州提供更多的灵活性和控制权，以建立一个更加自由和开放的医疗市场。以及酌情放弃、推迟、给予豁免或推迟执行“公共医疗保险法”的任何规定或要求，这些规定或要求将对任何州造成财政负担，或对个人、家庭、保健专业人员、健康保险公司、病人、医疗服务接受者、医疗保险购买者或医疗器械、产品或药品制造商造成费用、费用、税收、罚款或监管负担。

关于废除“平价医疗保健法”并以新立法取而代之的问题，尚不清楚何时将颁布此类立法，将提供什么，它将对提供医疗保健以及控制或降低医疗费用产生何种影响。

附加规则

除上述情况外，有关环境保护和危险物质的州和联邦法律，包括“职业安全和健康法”、“资源保护和回收法”和“有毒物质管制法”，影响到我们的业务。这些法律和其他法律规定使用、处理和处置作业中使用的各种生物、化学和放射性物质以及产生的废物。如果我们的行动导致环境污染或使个人接触到危险物质，我们可能要承担损害赔偿和政府罚款的责任。第三国通过了类似的法律，规定了类似的义务。

美国“外国腐败行为法”

“美国外国腐败行为法”(FCPA)禁止美国公司和个人从事某些活动，以便在国外获得或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，企图获得或保留业务，或以其他方式影响以官方身份工作的人，均属违法。“反海外腐败法”的范围包括与许多国家的某些保健专业人员进行互动。其他规定类似义务的外国也通过了类似的法律。

员工

截至2018年月22我们有315名全职员工，包括62名拥有博士学位或博士学位的员工。在我们的员工队伍中，有80名员工从事研发，91名雇员从事技术操作和制造，20名雇员从事医疗事务，45名雇员从事商业，79名雇员从事公司职能，包括财务、信息技术、法律、人力资源以及一般业务和管理。我们的雇员中没有一个是由工会或集体谈判协议所代表的。我们认为我们与员工的关系很好。

设施

我们在宾夕法尼亚州费城的办公、实验室和生产场所占地约28，000平方英尺，租期将于2025到期，我们的选择是在2021提前终止。我们还在宾夕法尼亚州费城的一份转租合同中占用了大约14，000平方英尺的办公空间，该转租将于11月2018到期。2016年2月，我们在费城签订了一份约6500平方英尺额外办公空间的租约，用于公司和商业用途，租期将于2021到期。

在2016月份，我们在宾夕法尼亚州费城签订了一份约50，000平方英尺的租赁协议，于2017年4月1日开始。在2017，我们修改了租约，包括大约25，000平方英尺的办公空间，从1月1，2018开始。在11月，我们修改了这份租约，以加快大约50，000平方英尺办公室的终止日期。太空，最迟在12月2022发生这样的终止。

在2017，我们在宾夕法尼亚州费城签订了一份租约，租期到6月份，大约有108，000平方英尺的办公室和实验室空间。

我们在马萨诸塞州的沃尔瑟姆租赁了大约5400平方英尺的办公空间，该办公室将于2022年月日到期。

企业信息

我们于2013年3月13日被并入特拉华州。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州费城市场街1300套房3737号，我们的电话号码是(888)772-#number2#。

我们的公司网址是www.spamktx.com。我们的网站是一个不活跃的文字参考，我们的网站上没有任何内容被纳入本年度报告。Our Annual Report on Form 10-K, Quarterly Reports on Form 10-Q, Current Reports on Form 8-K and amendments to reports filed pursuant to Sections 13(a) and 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, or the Exchange Act, are available free of charge on our website as soon as reasonably practicable after we electronically file such material with, or furnish it to, the Securities and Exchange Commission.美国证券交易委员会(SEC)设有一个互联网网站，其中载有我们向证券交易委员会(SEC)提交的公开文件以及与我们公司有关的其他信息，网址是www.sec.gov。这些报告和其他有关我们公司的信息也可以在美国证券交易委员会位于华盛顿特区东北街100F街的公共资料室查阅。市民可致电证券交易委员会1-800-SEC-0330查询公众资料室的运作情况。这些网站的内容没有纳入本年度报告。此外，我们对这些网站的网址的引用只是不活跃的文本引用。

法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的当事方。

项目1A。危险因素

应仔细考虑下列风险因素和本年度报告中关于表10-K的其他信息。以下所述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前所不知道或我们目前认为不太重要的额外风险和不确定因素也可能损害我们的业务运作。请参阅本年度报告表10-K的第5页，以讨论一些具有前瞻性的、符合这些风险因素的陈述。如果出现以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景都可能受到重大和不利的影响。

与我们财务状况有关的风险

自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将遭受损失，而且可能永远无法实现或保持盈利能力。

自成立以来，我们遭受了净亏损。我们的净损失是123.7百万美元和253.5百万美元截至12月31日，2016和2017，截至12月31日，我们的累积赤字为505.9百万美元。我们的业务主要通过私募发行优先股、首次公开发行(Ipo)或首次公开募股(Ipo)的方式融资，首次公开发行(Ipo)于2015年月4日结束，后续发行于#date0#12月21日、2015、6月20日、2016和8月9日结束。我们从首次公开募股和后续发行中获得了775.8美元的净收益，扣除了承销折扣、佣金和其他由我们支付的发行费用。我们大力致力于研究和开发，包括临床和临床前开发我们的产品候选人，以及建立我们的团队和参与活动，为LUXTURNA的商业启动做准备。在可预见的将来，我们预计将继续承担大量开支和不断增加的经营损失。我们所遭受的净损失可能在每个季度之间都有很大的波动。我们预计，如果我们：


•	在美国进行LUXTURNA的商业推广，并在欧洲联盟或欧盟寻求对LUXTURNA的监管批准；


•	为任何成功完成临床试验的产品候选人寻求市场许可；


•	继续发展营销和分销基础设施，使LUXTURNA在美国商业化，并在世界任何地方申请并获得营销批准的任何产品候选人；


•	继续我们的产品候选产品的临床开发，包括我们的第1/2阶段临床试验SPK-7001，SPK-9001和spk-8011;


•	为我们的临床前计划进行IND-扶持性研究；


•	为我们的产品候选人启动更多的临床前研究和临床试验；


•	寻求确定更多的产品候选人；


•	建立额外的实验室和cGMP制造能力；


•	进一步开发基因治疗平台；


•	进一步扩大医疗活动；


•	维持、扩大和保护我们的知识产权组合；以及


•	获得或获得许可的产品候选人和技术。

LUXTURNA是我们唯一被批准销售的产品，到目前为止，它只在美国被批准用于治疗被证实具有双等位基因的患者。RPE 65突变相关的视网膜营养不良症，由他们的治疗医生决定，他们拥有可行的视网膜细胞。我们创造收入的能力将取决于LUXTURNA的商业销售的成功。然而，LUXTURNA在美国的成功商业化面临许多风险。LUXTURNA是我们的第一次商业发射，我们不能保证我们能够成功地做到这一点。有许多不成功的产品未能满足市场潜力预期的例子，包括那些拥有比我们更多经验和资源的制药公司。我们预计，单凭LUXTURNA的销售收入将不足以使我们盈利。

为了成为和保持盈利，我们必须开发和商业化更多具有巨大市场潜力的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的产品候选人的临床前测试和临床试验，为这些产品候选人获得市场营销批准，制造、营销和销售我们可以获得市场营销批准的产品，以及满足任何营销后要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生收入

足以实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加盈利的基础上的季度或年度。如果我们不能成为并保持盈利，将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也会使我们的股东失去他们全部或部分的投资。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。

我们从产品销售中获得收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功开发和商业化产品的能力。

虽然我们预计在2018开始从销售LUXTURNA中获得收入，但除非我们完成更多产品候选产品的开发，并获得商业化所需的监管批准，否则我们不会实现盈利。我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，在很大程度上取决于我们或我们的合作者在以下方面的成功：


•	执行LUXTURNA的商业发射；


•	在美国维持对LUXTURNA的管制和市场批准；


•	在欧盟获得LUXTURNA的监管和营销批准；


•	为我们完成临床试验的产品候选人寻求并获得监管和市场许可；


•	完成产品候选产品的研究和临床前及临床开发，并确定新的基因治疗产品候选产品；


•	通过扩大我们现有的销售队伍、营销和分销基础设施，或与商业化伙伴合作，启动和商业化产品候选产品，并为此获得监管和营销许可；


•	政府和第三方付款人及时为LUXTURNA和我们获得营销批准的任何产品候选人提供和维持适当的保险和报销；


•	维持和加强可持续、可伸缩、可复制和可转让的制造工艺；


•	与第三方建立和保持供应和制造关系，在数量和质量上都能提供足够的产品和服务，以支持我们的产品候选产品的临床开发和LUXTURNA的市场需求，以及我们获得市场批准的任何产品候选产品；


•	确定有资格接受LUXTURNA治疗的患者RPE 65-调解税务局；


•	处理任何相互竞争的技术和市场发展；


•	视需要实施更多的内部系统和基础设施；


•	在任何合作、许可或其他安排中谈判有利的条件，我们可以在这种合作中履行我们的义务；


•	维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和技术；


•	避免第三方干涉或侵权主张并予以辩护；以及


•	吸引、录用和留住合格人员。

我们预计，在美国将LUXTURNA商业化以及获得营销批准的任何其他产品都会产生重大成本。即使我们能够从LUXTURNA和任何其他经批准的产品的销售中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们有限的经营历史可能使股东难以评估我们迄今业务的成功，并评估我们未来的生存能力。

我们成立于2013.到目前为止，我们的业务一直局限于组织和配置我们的公司、业务计划、筹集资金、获取技术、确定潜在的产品候选者以及对我们最先进的产品候选人进行临床前研究和临床试验，参与为商业启动做准备的活动。

和建立合作关系。虽然我们已经开始了LUXTURNA商业化的最初阶段，但我们没有药品商业化的历史，目前仍在启动LUXTURNA的过程中，迄今还没有从销售LUXTURNA中获得收入。因此，如果我们有更长的经营历史，股东对我们未来的成功或生存能力所作的任何预测都可能不那么准确。我们正处于从一家以研究为重点的公司过渡到一家同样能够支持商业活动的公司的早期阶段。在这种过渡中，我们可能不会成功。

我们可能需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，也可能根本无法获得。如果需要的话，如果得不到必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的某些产品开发和商业化努力或其他业务。

我们期待我们的开支增加，因为我们继续研究和开发，并寻求市场批准，我们的产品候选人。此外，我们预计将在产品销售、医疗事务、诊断、营销、制造和分销方面支付大量费用，以支持LUXTURNA和我们获得营销批准的任何其他产品。因此，我们可能需要为我们的持续行动获得大量额外资金。如果我们不能以有吸引力的条件筹集资金，或者根本无法筹集资金，我们就可能被迫推迟、减少或取消我们的某些研究和开发项目和/或商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量的现金。截至2017年月31，我们的现金、现金等价物和有价证券，包括我们在Selecta的股权投资，540.2百万美元。我们的研究和开发费用从截至12月31日的年度的8，640万美元增加到2016135.2百万美元截至12月31日，2017年度。在可预见的将来，我们预计将承担大量的运营费用。我们估计，截至2017年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券，加上去年1月从诺华公司收到的金额，以及预计从LUXTURNA销售中获得的净收入，将使我们能够为我们的运营开支和资本支出需求提供2021英镑的资金。我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们现有的资本资源。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：


•	我们在美国商业发射LUXTURNA的时机和执行情况；


•	维持必要的商业基础设施和制造能力的成本和能力，包括产品销售、医疗事务、诊断、营销、制造和分销，以支持在美国的LUXTURNA，以及我们获得营销批准的任何其他产品；


•	及时获得政府和第三方付款人对LUXTURNA和我们获得营销批准的任何其他产品的资格，并保持足够的覆盖范围和补偿；


•	为任何成功完成临床试验的产品候选人准备和提交营销批准的费用；


•	制造足够的LUXTURNA供应以满足客户需求的成本和时间；


•	药品发现、招聘、实验室测试、临床前开发和临床试验的范围、进展、结果和成本；


•	与增建实验室和cGMP制造能力有关的费用；


•	对我们的产品候选人进行监管审查的成本、时间和结果；


•	从LUXTURNA和其他可获得营销批准的产品的商业销售中获得的收入，包括由政府和第三方付款人偿还的金额；


•	准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权和维护与知识产权有关的权利主张的费用；


•	我们目前的合作协议仍然有效，我们在这些协议下实现了里程碑和/或特许权使用费；


•	我们有能力在有利的条件下建立和保持更多的合作关系，如果有的话；


•	我们在多大程度上获得或获得许可的产品候选人和技术。

确定潜在的产品候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年的时间才能完成。除了LUXTURNA之外，我们可能永远不会产生必要的数据或结果，以获得营销批准并实现产品销售。此外，LUXTURNA或任何其他产品，我们获得市场的批准，可能不会取得商业成功。来自产品候选方的任何产品收入，以及根据我们的合作协议进行的任何商业里程碑或版税支付，都将来自于或基于产品的销售，如果有的话，这些产品在许多年内可能无法在商业上获得。因此，我们需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。如果通过出售股票或与股票挂钩的证券筹集更多的资本，这些证券的发行可能会对我们目前的股东造成巨大的稀释，这些条件可能包括清算或其他对我们现有股东的权利产生不利影响的优惠。此外，我们发行更多证券，不论是股本或债务，或发行股票的可能性，都可能令我们的普通股市价下跌，而现时的股东可能不同意我们的融资计划或融资条款。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或根本无法获得足够的额外资金。

与LUXTURNA相关的风险

LUXTURNA的商业成功取决于患者、医生和付费者接受和采用LUXTURNA治疗遗传性视网膜疾病(IRD)的程度。RPE 65基因。

LUXTURNA的商业成功取决于患者、医生和付费者接受和采用LUXTURNA治疗遗传性视网膜疾病(IRD)的程度。RPE 65我们不知道我们或其他人在这方面的估计是否准确。虽然我们已经进行了商业化前的活动，例如努力提高人们对基因检测和遗传性视网膜疾病的认识，但市场对LUXTURNA的接受程度仍然存在很大的不确定性。此外，医生可能不开LUXTURNA，病人可能不愿意使用LUXTURNA，如果不提供覆盖或补偿不足。此外，在非试验环境中使用LUXTURNA可能会导致意外、更严重或更多的不良反应，这可能会对LUXTURNA的商业前景产生负面影响。Furthermore, a significant negative development in any other gene therapy program or our failure to satisfy any post-marketing regulatory commitments and requirements to which we are or may become subject may adversely impact the commercial results and potential of LUXTURNA. We intend to conduct a post-marketing observational study of patients treated with LUXTURNA to further evaluate the long-term safety of LUXTURNA. If the results of this long-term study 对LUXTURNA、LUXTURNA的商业结果以及我们可能获得营销批准的任何其他产品的收益/风险状况产生负面影响，可能会大大减少。

作为我们计划通过有限的专门治疗IRDS的中心在美国销售LUXTURNA的一部分，我们正在培训玻璃体视网膜外科医生进行必要的外科手术，通过视网膜下注射来管理LUXTURNA。This procedure requires significant skill and training. In addition, if we are unable to recruit or train, and thereafter retain, sufficient retinal surgeons to perform the procedure properly, the availability of LUXTURNA could be substantially diminished, which would adversely affect our business, financial condition, results of operations and prospects. Our efforts to educate the medical community and third-party payers on the benefits of LUXTURNA and our product candidates 可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。由于LUXTURNA和其他潜在产品的复杂性和独特性，这种努力可能需要比通常需要的更多的资源。

我们已就LUXTURNA向EMA提交了营销授权申请，并对其进行了验证，但根据EMA的意见获得欧盟委员会的批准是一个漫长而昂贵的过程。Even if a product candidate is approved, the European Commission, as the case may be, may limit the indications for which the product may be marketed, require extensive warnings on the product labeling or require expensive and time-consuming additional clinical trials or reporting as conditions of approval. We have entered into license and commercialization agreement with Novartis for the development and commercialization of voretigene neparvovec outside of the United States.The commercial success of voretigene neparvovec outside of the United States depends on our ability to obtain approval of our MAA by EMA and Novartis' success at commercializing voretigene neparvovec outside of the United States if and when approved. We have limited control over the amount and timing of resources that Novartis will dedicate to the commercialization of voretigene neparvovec, should it receive marketing approval.

如果RPE 65-经调解的税务局病人人数较我们估计为少，我们的产品收入可能受到不利影响，而我们的业务亦可能受到影响。

有几个因素可能有助于使接受LUXTURNA治疗的患者的实际人数低于潜在的可寻址市场。这些问题包括在许多不发达市场上缺乏新疗法的广泛供应和有限的补偿。此外，疾病进展到治疗时间的严重程度，特别是在某些退化的情况下，如由基因突变引起的IRD。RPE 65基因，很可能会降低基因治疗所赋予的治疗效益，因为细胞死亡是不可逆转的。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因治疗产品成功地传递到目标组织，从而限制治疗结果。

如果我们无法从第三方付费者那里获得足够的LUXTURNA，医生和病人采用LUXTURNA可能会受到限制，这可能会影响我们成功地将LUXTURNA商业化的能力。

虽然我们已经与第三方付款人就我们的LUXTURNA价格进行了讨论，但我们仍可能收到对我们每剂425，000美元或每只眼睛的价格的大幅回击。To assist third-party payers and patients in obtaining and covering LUXTURNA, we have proposed novel payment and distribution programs to assist with the cost of LUXTURNA, including direct sales to payers and outcomes-based rebate arrangements. Even with these programs, there may be substantial resistance to the cost of LUXTURNA by third-party payers and the public generally. Additionally, to the extent reimbursement for LUXTURNA is subject to outcomes-based rebate 安排好以后，我们可能有责任偿还回扣。这些新的支付计划可能不足以让第三方支付者提供保险，如果我们无法获得足够的LUXTURNA保险，医生和病人对LUXTURNA的采用可能会受到限制。这反过来会影响我们成功地将LUXTURNA商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

与产品开发相关的风险

我们的基因治疗产品的候选产品是基于一种新的技术，这使得很难预测的时间和成本的发展和随后获得监管批准。

我们的研究和开发工作集中在我们的基因治疗平台上，我们未来的成功取决于我们成功地开发出可行的基因治疗产品。我们不能保证在开发新产品时不会遇到问题或延误，这些问题或拖延不会造成意外的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。目前，LUXTURNA是美国唯一一种被批准用于遗传病的基因治疗产品，而欧盟仅批准了两种基因治疗产品。尽管我们打算利用LUXTURNA在临床前和临床上开发候选产品的经验，但我们可能无法减少其他基因治疗开发项目的开发时间和成本。我们还可能在扩大我们的制造能力方面遇到意想不到的问题或延误，这可能妨碍我们完成临床试验，履行我们合作的义务，或将LUXTURNA和任何其他产品商业化，而我们在及时或有利可图的基础上获得营销批准。我们，一个合作者或另一个小组可能发现一个以前未知的风险与AAV，这可能会延长观察所需的时间，以获得监管批准，或可能需要额外的临床测试。

此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定产品候选产品的安全性和有效性的标准，因产品的种类、复杂性、新颖性和预期用途以及市场的不同而有很大差异。我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他的、知名度更高或研究范围更广的产品候选人花费更多的费用和时间。Only two gene therapy products for genetic diseases, uniQure N.V.’s Glybera and GlaxoSmithKline plc's Strimvelis, have received marketing authorization from EMA and LUXTURNA is the only gene therapy product for a genetic disease to have received marketing approval from FDA. We do not yet know if or when it may be approved by EMA.即使我们成功地开发了更多的产品候选产品，也很难确定这些产品在美国或欧盟获得监管批准需要多长时间或花费多少钱，也很难确定我们获得营销批准的任何其他产品商业化需要多长时间。此外，EMA的批准可能并不表示FDA可能需要批准什么，反之亦然。

调控基因和细胞治疗产品的调控要求已经频繁变化，并可能在未来继续改变。FDA已在CBER内设立了组织和高级治疗办公室，以巩固对基因治疗和相关产品的审查，并设立了CTGTAC，以便在其审查中向CBER提供咨询意见。在接受NIH重组DNA研究资金的机构中进行的基因治疗临床试验也有可能受到RAC的审查；然而，NIH在2014宣布，只有在标准监督机构无法对这些试验进行评估并构成异常风险的情况下，RAC才会公开审查临床试验。尽管FDA决定单个基因治疗方案是否可以继续进行，但RAC公开审查程序如果进行，可能会推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了试验设计并批准了其启动。相反，即使RAC提供了有利的审查或对深入的公开审查的豁免，FDA也可以将IND置于临床状态。如果我们聘请一家由NIH资助的机构，如CHOP进行临床试验，该机构的机构生物安全委员会和IRB将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利进展可能导致FDA或其他监督机构改变对我们的任何产品候选人的批准要求。同样，欧盟委员会可能会发布关于基因治疗药物产品的开发和销售授权的新准则，并要求我们遵守这些新准则。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新准则可能会延长监管审查进程，要求我们进行更多的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的改变，推迟或阻止这些产品候选产品的批准和商业化，或导致

批准后的重大限制或限制。当我们提升产品候选资格时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们不这样做，我们可能需要推迟或停止开发我们的某些产品候选人。这些额外的程序可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得监管批准以将潜在产品推向市场所需的费用，可能会削弱我们产生足够产品收入的能力，而我们的业务、财务状况、经营结果及前景亦会受到重大及不利的影响。

由于我们正在开发用于治疗几乎没有临床经验的疾病的产品候选产品，而且在某些情况下，使用新的终点或方法，因此，某些监管当局可能不考虑我们临床试验的终点以提供临床有意义的结果的风险增加了。

除美国的LUXTURNA外，没有任何药物疗法被批准用于治疗由这种双等位基因引起的IRDs。RPE 65基因突变。此外，开发治疗IRDs的药物的临床试验经验有限。IRDS的某些方面使得历史上用于视觉临床试验的药效端点不太适用于临床终点。因此，这些疾病的临床试验的设计和进行会增加风险，此外，治疗某些IRDs，如CHM，可能需要评估反映功能视力稳定而不是改善的临床终点。评估这些终点可能需要更长的观察期，并可能推迟完成我们可能进行的任何审判。

临床前研究或早期临床试验的成功可能并不代表在以后的试验中取得的结果。

临床前研究或先前临床试验的结果不一定能预测未来的临床试验结果，临床试验的中期结果也不一定是最终结果的指示。我们的产品候选人可能无法在临床开发中显示出所期望的安全性和有效性，尽管在临床前的研究中显示出了积极的结果，或者已经成功地通过了初步临床试验或临床试验的初步阶段。

我们有有限的安全性和有限的临床疗效数据使用SPK-7001，SPK-9001和SPK-8011在人类身上。没有人能保证，在临床前的研究结果，为我们的任何产品候选人最终将导致成功的临床试验。此外，我们不能保证在我们的临床前研究和其他产品的临床试验中取得同样或类似的成功。

药物和生物产品在临床试验中的失败率很高。许多制药和生物技术行业的公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验取得了有希望的结果之后。从临床前和临床活动中获得的数据可能会有不同的解释，这可能会延迟、限制或阻止监管机构的批准。此外，我们可能会因为许多因素而遭遇监管延误或拒绝，包括在产品候选开发期间监管政策或要求的变化。任何这类延误都会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们可能会发现很难在我们的临床试验中登记受试者，这可能会推迟或阻止我们对我们的产品候选人进行临床试验。

确定并注册合适的受试者来参与我们的产品候选人的临床试验是我们成功的关键。临床试验开始和结束的时间取决于我们是否有能力招募受试者参与和完成临床发展计划。例如，血友病试验通常需要更长的时间，因为现有的治疗方法。我们在先前的血友病试验中经历了缓慢的注册，我们可能在目前或未来的任何临床试验中经历类似的延迟。Patients with the disease may be hesitant or unwilling to participate in our gene therapy studies for a variety of reasons: negative publicity from adverse events related to the biotechnology or gene therapy fields, competitive clinical trials for similar patient populations, clinical trials in products employing our vectors or our platform or for other reasons. These factors may delay the timeline for recruiting subjects, conducting studies and obtaining regulatory approval of our product candidates.这些延迟可能导致成本增加，推迟我们的产品选择，延迟测试我们的产品候选产品的有效性，或者完全终止临床试验。

我们可能无法确定、招募和招收足够数量的受试者，或那些具有所需或期望特征的人，以便及时完成我们的临床试验。入学和试验完成受到下列因素的影响：


•	病人人数和鉴定对象的程序；


•	试验协议的设计；


•	资格和排除标准；


•	被研究产品的风险和收益；


•	基于基因治疗的疾病治疗方法的风险和益处；


•	提供竞争性疗法和临床试验；


•	被调查疾病的严重程度；


•	对潜在受试者进行遗传测试；


•	对预期受试者的临床试验地点的邻近性和可用性；


•	取得并保持主体同意的能力；


•	在试验结束前，登记的科目可能会辍学；


•	医生转介病人的做法；及


•	能够在治疗期间和治疗后对受试者进行充分的监控。

我们目前的产品候选产品正在开发以治疗罕见的疾病。对于我们成功开发的任何其他产品，我们计划在美国以及随后在欧盟寻求初步的营销批准。如果我们不能注册足够数量的合格受试者参加FDA、EMA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、注册和完成临床试验的能力，都面临着在外国开展业务所特有的诸多风险，其中包括：


•	与合同研究机构或临床研究人员建立或管理关系的困难；


•	进行临床试验的不同标准；


•	一些国家没有具备足够的监管专门知识以审查基因治疗方案的既定小组；


•	我们无法找到合格的本地顾问、医生和合作伙伴；以及


•	遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括药品和生物技术产品和治疗的监管。

如果我们难以按计划招收足够的受试者进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划进行的临床试验，因为任何试验都会对我们的业务、财务状况、手术结果和前景产生不利影响。

我们可能会在临床试验中遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全或有效，使适用的管理当局满意。

在我们的产品候选产品的销售获得监管部门的市场批准之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明产品候选产品的安全性和有效性。临床检测费用昂贵，耗时长，结果不确定。我们不能保证任何临床试验都会按计划进行或如期完成。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床发展的事件包括：


•	拖延与管理当局就审判设计达成协议或协商一致意见；


•	延迟与潜在的CRO和临床试验场所就可接受的条件达成协议；


•	延迟在每个临床试验场所开放临床试验场所或获得要求的IRB或独立伦理委员会批准；


•	延迟招募合适的受试者参加我们的临床试验；


•	因严重不良事件，在对临床试验操作或试验场所进行检查后或出于任何其他原因，由管理当局强制实施临床拘留；


•	我们、我们聘用的任何CRO或任何其他第三方未能遵守临床试验要求；


•	未按照FDA、GCP或适用于欧盟和其他国家的监管准则执行；


•	在测试、验证、制造和交付我们的产品候选人到临床站点方面的延误，包括我们与第三方签订合同履行某些这些职能的延误；


•	延迟让被试完全参与试验或返回治疗后随访；


•	临床试验场所或试验对象退出试验的；


•	选择需要长时间临床观察或分析结果的临床终点；


•	与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其潜在利益；


•	在其他赞助者对同一类别代理人进行的试验中发生严重不良事件；或


•	需要修改或提交新的临床协议的法规要求和指南的变化。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能给我们带来额外的成本，或削弱我们从产品销售中产生收入或实现监管和商业化里程碑或产品特许权使用费的能力。此外，如果我们对我们的产品候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究，以使我们的修改产品候选产品与早期版本相衔接。临床试验的延迟也可以缩短我们可能有专有权将我们的产品候选人商业化或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何时期，这可能会损害我们成功地将我们的产品候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或与我们的产品或产品候选产品有关的安全问题或严重不良事件，我们可以：


•	如果有的话，延迟为我们的产品候选人获得市场许可；


•	获得批准的适应症或病人群体，但不像我们打算或期望的那样广泛；


•	获得包括重要的产品使用或分销限制或安全警告在内的标签批准，包括禁忌、警告或预防措施；


•	受产品使用方式的影响；


•	需要进行额外的临床试验以支持批准，或接受额外的营销后测试要求；


•	让监管当局撤销或暂停对该产品的批准，或以经修订的REMS或类似的风险缓解战略的形式对其分销施加限制；


•	被控对服用本公司产品的病人造成伤害而被起诉；或


•	我们的声誉受到损害。

我们的产品和产品候选者以及管理我们的产品和产品候选人的过程可能会造成不良的副作用，或具有其他特性，这些特性可能会延迟或阻止其监管审批，限制商业潜力，或在任何潜在的营销批准之后造成重大的负面后果。

在过去的基因治疗中有几个显著的副作用，包括在其他使用其他载体的试验中发现的白血病和死亡的报告病例。虽然已经开发了新的重组载体来减少这些副作用，但基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，并可能出现额外的副作用。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他组成部分的持续生物活性，在接触基因治疗产品后也可能出现延迟不良事件的风险。

使用基因治疗产品可能产生的副作用包括用药后早期的免疫反应，这种反应虽然不一定对病人的健康不利，但可能大大限制治疗的有效性。在先前涉及AAV载体的基因治疗的临床试验中，一些受试者经历了T细胞反应的发展，即在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统通过激活的T细胞触发转移细胞的清除。如果我们的载体表现出类似的效果，我们无法用免疫抑制方案来减轻这种影响，我们可能会决定或被要求停止或延迟我们的产品候选产品的进一步临床开发，我们的商业努力可能会受到重大和不利的影响。

除了产品或候选产品可能引起的任何潜在副作用外，管理过程或相关程序也会产生不良副作用。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能被中止或终止。例如，fda将我们的第二次开放标签第一阶段临床试验，我们称之为我们的102试验，在

临床暂停时，我们自愿停止登记，并报告一个严重的不良事件，由类固醇注射后给予LUXTURNA，以管理术后炎症的标准玻璃体切除术程序，受试者在使用LUXTURNA之前。我们随后调整了有关使用当地类固醇的协议，FDA公布了临床搁置，允许试验继续进行。

如果今后我们无法证明这些不良事件是由管理程序或相关程序造成的，则FDA、欧洲委员会、EMA或其他管理当局可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的产品候选产品，以满足任何或所有有针对性的指示。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都与产品无关，这些事件也会影响患者的招募或登记病人完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止对我们的任何产品候选人的临床试验，这些产品候选人的商业前景可能会受到损害，我们从这些产品候选人中产生产品收入的能力可能会被推迟或消除。任何这些事件都可能损害我们开发其他产品候选人的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

In addition, FDA could require us to adopt a REMS, and other non-US regulatory authorities could impose other specific obligations as a condition of approval to ensure that the benefits of our product candidates outweigh their risks, which could delay approval or commercial acceptance of our product candidates. A REMS may include, among other things, a communication plan to health care practitioners or patients, and elements to assure safe 使用限制分发方法、病人登记和其他风险最小化工具。EMA可以实施类似的风险管理程序。此外，如果我们或其他人稍后发现产品候选所造成的不良副作用，可能会产生一些潜在的重大负面后果，包括：


•	监管部门可以暂停或者撤销对该产品候选产品的批准；


•	监管当局可能要求在产品标签中附加警告或限制使用；


•	我们可能需要改变产品候选人的管理方式或进行额外的临床试验；


•	我们可能会被起诉，并对我们的产品对病人造成的损害承担责任；以及


•	我们的名声可能会受损。

任何这些事件都可能使我们无法获得或保持市场对LUXTURNA和任何其他产品的接受，而这些产品是我们获得营销批准的，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能无法获得额外的孤儿药品的名称，或获得和保持孤儿药物的任何产品专卖。如果我们的竞争对手获得监管当局确定的产品的孤儿药品排他性，并将与我们的产品候选产品相同的适应症处理，我们可能在相当长的一段时间内无法获得适用的监管当局批准的竞争产品。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可以将针对相对较少患者的药物指定为孤儿药物。根据1983的“孤儿药物法”，如果药品管理局打算治疗一种罕见的疾病或疾病，则可指定一种产品候选为孤儿药物，通常定义为在美国病人人数少于20万人，或在美国病人人数超过20万人，而在美国，开发这种药物的费用没有合理的预期。将从美国的销售中收回。在欧盟，欧洲医学协会的孤儿药品委员会授予孤儿药物称号，以促进旨在诊断、预防或治疗危及生命或长期衰弱的产品的开发，这种疾病影响到欧盟每10，000人中不超过5人。Additionally, orphan designation is granted for products intended for the diagnosis, prevention or treatment of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic condition and when, without incentives, it is unlikely that sales of the drug in the EU would be sufficient to justify the necessary investment in developing the drug or biologic product. Similar “orphan drug” designations exist in some, but not all, jurisdictions outside the EU and the United States.

经批准，LUXTURNA被FDA授予孤儿药物专属权，用于治疗因基因突变引起的IRD。RPE 65基因：在美国，根据这种孤儿药物的排他性，除下文讨论的某些例外情况外，FDA被禁止批准另一种产品的营销申请，该产品构成相同的药物，治疗相同的适应症，为期七年，在下文讨论的某些情况下，该药品的专卖期可延长六个月。孤儿药品的指定并不保证孤儿药品的排他性，被先前批准的孤儿产品的孤儿排他性阻止时，指定的孤儿药品将被市场拒绝批准。

LUXTURNA被欧洲委员会指定为治疗LCA和RP的孤儿药物，原因是RPE 65突变。spk-9001已获得美国食品和药物管理局的突破性治疗和孤儿药物认证。spk-8011已被FDA指定为突破疗法。spk-7001已被授予孤儿药物称号

FDA和欧洲委员会用于治疗脉络膜血症。SPK-TPP 1已被美国食品及药物管理局指定为孤儿产品成CLN 2病(神经元宫颈样脂褐变(NCL))，由TPP 1缺乏所致。

如果我们要求为我们目前或未来的产品候选人指定孤儿药物，则不能保证FDA或欧洲委员会将授予我们的任何产品候选人这样的称号。此外，将我们的任何产品候选人指定为孤儿产品并不能保证任何监管机构将加快对该产品候选人的监管审查，或最终批准该产品候选人，也不限制任何监管机构在我们的产品候选人获得独家营销批准之前，向其他公司的产品候选人授予孤儿药品名称的能力。

一般来说，如果被指定为孤儿药物的产品候选人因其指定的指示而获得第一次营销批准，则该产品有权享受一段营销独家期，这使得FDA或欧洲联盟委员会无法批准构成同一药品的产品的另一项营销申请，除非在有限的情况下对同一指示进行治疗。如果其他赞助商在我们之前得到了这样的批准(不管我们的孤儿药品名称如何)，我们将无法在适用的独家期内获得我们的产品的营销批准。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果BLA的赞助商提交儿科数据，而FDA对这些数据的书面要求得到公正的回应，那么在美国的独家期可以延长6个月。如果一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，或者该产品利润充足，市场排他性就不再合理，那么欧盟的排他性期限可以缩短为六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品满足患有罕见疾病或疾病的患者的需要，则可撤销孤儿药品的排他性。

即使我们保持LUXTURNA的孤儿药物排他性，或者获得产品候选品的孤儿药物排他性，这种排他性也不能有效地保护产品候选人不受竞争的影响，因为不同的药物可以在相同的条件下被批准。在美国，即使在一种孤儿药物得到批准之后，如果FDA得出结论认为后一种药物不是同一种药物或临床上优越于证明它更安全、更有效或对病人的护理作出了重大贡献，则FDA可能随后批准另一种药物用于同样的情况。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿指示的类似医药产品给予销售授权：


•	第二申请人可以在其申请中确定，其医药产品虽然与已批准的孤儿医药产品相似，但更安全、更有效或在临床上优于其他药物；


•	原孤儿医药产品营销授权书持有人同意第二次孤儿医药产品申请；


•	原孤儿药材的市场授权持有人不能提供足够数量的孤儿药品。

FDA指定突破性疗法可能不会导致更快的开发、监管审查或批准过程，也不会增加我们的任何产品候选人在美国获得市场认可的可能性。

我们已经获得突破性治疗的称号。spk-9001治疗血友病B和spk-8011对于血友病A的治疗，我们将来可以申请美国其他产品的突破性治疗指定。突破性治疗产品候选产品被定义为单独或与一种或多种其他药物联合治疗一种严重或危及生命的疾病或状况的产品候选产品，初步的临床证据表明，与现有疗法相比，该产品的候选产品可能在一个或多个临床意义上有很大的改善。FDA将努力确保突破性治疗产品候选人的赞助者得到：(I)关于有效药物开发计划的强化指导；(Ii)高级管理人员和有经验的工作人员积极参与积极、协作和跨学科的审查；(Iii)滚动审查过程，使FDA可以在赞助商提交完整申请之前考虑审查BLA的部分内容。如果有临床数据支持，FDA指定为突破性疗法的产品候选人可能有资格获得优先审查。

指定为突破性治疗是由FDA酌处。因此，即使我们相信我们的产品候选人之一符合被指定为突破性治疗的标准，FDA也可能不同意。在任何情况下，接受突破性治疗指定，或赎回罕见的儿科疾病优先审查Voucher的产品候选人，可能不会导致更快的开发过程，审查或批准比根据传统的FDA程序考虑批准的产品，在任何情况下，不能保证最终批准FDA。此外，即使spk-9001和spk-8011已被指定为突破性治疗产品的候选产品，FDA可能会决定，或者两者都不能满足指定的条件，或决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时，或是否，我们将获得监管机构的批准，以便将产品候选品商业化，而且批准的范围可能比我们所寻求的范围更窄。

在适当的监管机构审查和批准产品候选之前，我们不能将产品候选产品商业化。即使我们的产品候选人在临床试验中达到了他们的安全和有效终点，监管当局也可能无法及时完成他们的审查过程，或者我们可能无法获得监管机构的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准、限制或批准条件，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会因未来立法或行政行动中的额外政府监管或监管权力政策的变化而受到延误或拒绝。

监管当局还可能批准一种比要求更有限的适应症的产品候选(例如批准LUXTURNA用于治疗因以下原因被诊断为LCA的患者)。RPE 65基因突变，但不适用于治疗因以下原因引起的RP患者RPE 65突变或其他RPE 65-介导的IRDS)或它们可能以狭窄的适应症、禁忌症或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能要求在使用条件方面发出警告或采取预防措施，或者在进行昂贵的营销后临床试验时给予批准。此外，管理当局可能不批准标签要求或允许宣传的要求，是必要或可取的成功商业化的产品候选人。上述任何一种情况都可能对我们的产品候选者的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大和不利的影响。

此外，监管当局可要求同时批准配套诊断设备。对于我们目前正在开发的产品候选产品，我们认为，基于症状的诊断，再加上根据临床实验室改进修正案(CLIA)认证的实验室开发和管理的现有基因测试，足以诊断患者，就LUXTURNA而言，FDA已经允许进行诊断。然而，对于未来的产品候选者，可能需要使用FDA批准的或经FDA批准的诊断测试来诊断患者，或确保在试验对象中安全有效地使用产品候选产品。FDA称这种测试为离体配套诊断设备。2014年月31，fda宣布发布一份最终的指导文件，描述该机构目前对发展和监管的思考。离体配套诊断设备。最后指南阐明了一种政策立场，即当治疗产品的安全和有效使用取决于诊断设备时，FDA通常需要在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断设备。最终指南允许同时批准药物/设备的一般规则有两个例外，即当治疗产品的目的是治疗严重和危及生命的情况，而没有替代办法的情况下，以及当批准的治疗剂出现严重的安全问题时，并且尚未得到FDA批准或FDA批准的配套诊断测试。目前还不清楚FDA将如何将这一政策应用于我们目前或未来的基因治疗产品候选产品。fda是否认为用于诊断患者的基因测试是我们的治疗方法？离体伴随的诊断需要FDA批准或批准，我们可能会面临重大的延误或障碍，以获得批准的BLA为我们的产品候选人。在欧盟，欧洲议会和欧洲理事会关于体外诊断医疗设备的第(EU)2017/746号条例将从2022起适用，并废除目前适用的规定；条例(欧盟)2017/746将对我们施加额外的义务，可能影响我们在欧盟产品候选人的开发和授权。

即使我们获得了产品候选产品的监管批准，我们的产品仍将受到监管监管的监督。

LUXTURNA，以及我们获得监管批准的任何产品候选人，都将在制造、标签、包装、储存、广告、促销、取样、记录保存和提交安全和其他后市场信息方面受到持续的监管要求。我们为产品候选人获得的任何监管许可也可能受到REMS的限制，或作为外国管辖范围内的同等主管部门，特别是欧洲联盟委员会(European Commission)的营销授权条件而施加的具体义务，对可能销售该产品的已批准用途或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的营销后测试(包括第4阶段)的要求。临床试验，并监测产品的质量、安全性和有效性。例如，在美国，认可的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA规范的情况。fda指南建议接受某些类型基因治疗的患者进行长达15年的潜在不良事件的随访观察，我们的每一项临床试验都包括15年的长期随访阶段。认可BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以便对批准的产品、产品标识或制造过程进行某些更改。广告和宣传材料必须符合“联邦食品药品和化妆品法”和实施条例，除其他可能适用的联邦和州法律外，还必须遵守FDA的监督和营销后报告义务。

在欧盟，我们产品的广告和推广受欧盟有关医药产品推广、与医生互动、误导和比较广告以及不公平的商业做法的法律管辖。此外，个别欧盟成员国通过的其他法律也可适用于医药广告和推广。

products. These laws require that promotional materials and advertising for medicinal products are consistent with the product’s Summary of Product Characteristics, or SmPC, as approved by the competent authorities. The SmPC is the document that provides information to physicians concerning the safe and effective use of the medicinal product. It forms an intrinsic and integral part of the marketing authorization granted for the medicinal product. Promotion of a medicinal product that does not comply with the SmPC is considered to constitute off-label promotion. The off-label promotion of medicinal products is prohibited in the EU. The applicable laws at EU level and in the individual EU Member States also prohibit the direct-to-consumer advertising of prescription-only medicinal products. Violations of the rules governing the promotion of medicinal products in the EU could be 这些法例可能会进一步限制或限制向公众宣传我们的产品，亦可能限制我们与医护人员的推广活动。

此外，产品制造商及其设施还须支付用户费用，并由FDA和其他管理当局进行持续审查和定期检查，以确保遵守目前的cGMP、要求和遵守在BLA或国外营销应用程序中所作的承诺。If we, or a regulatory authority, discover previously unknown problems with a product, such as adverse events of unanticipated severity or frequency, or problems with the facility where the product is manufactured or disagrees with the promotion, marketing or labeling of that product, a regulatory authority may impose restrictions relative to that product, the manufacturing facility or us, including requiring recall or withdrawal of the product from the market or suspension of manufacturing.

如果我们不遵守LUXTURNA或任何其他产品经批准后适用的监管要求，管理当局可以：


•	发出警告信，声称我们违法；


•	寻求强制令或处以行政、民事或刑事处罚或罚款；


•	暂停或者撤销监管审批；


•	暂停任何正在进行的临床试验；


•	拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的待批准的BLA或类似的国外营销申请(或其任何补充)；


•	限制产品的销售或制造；


•	扣押、扣留产品或者以其他方式要求或者要求从市场上提取或者召回产品的；


•	拒绝准许产品的进出口；或


•	拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。

任何政府对涉嫌违法行为的调查，都可能需要我们花费大量的时间和资源来作出反应，并可能引起负面的宣传。上述任何事件或处罚的发生，都可能妨碍我们将产品候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA的政策，以及同等的外国监管机构的政策，可能会改变，并可能颁布更多的政府法规，以防止、限制或延迟对我们产品候选产品的审批。无论是在美国还是在国外，我们都无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府管制的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持遵守规章的规定，我们可能失去任何我们可能获得的营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大和不利的影响。

医药产品的销售授权人和制造商在获得制造和销售授权之前和之后都要受到欧洲环境管理局和个别欧盟成员国主管当局的全面监管监督。这包括控制对cGMP规则的遵守，cGMP规则控制生产过程的质量控制，并要求文件、政策和程序。我们和我们的第三方制造商将被要求确保我们的所有流程、方法和设备都符合cgmp。如果我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商不遵守欧盟法律和欧盟个别成员国的相关国家法律，在授予营销授权之前和之后对医药产品进行临床试验、制造批准、销售授权，以及在获得授权后销售此类产品，则可能导致行政、民事或刑事处罚。这些惩罚可能包括延误或拒绝授权进行临床试验或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停或市场授权的变更、全部或部分。

暂停生产、分销、制造或临床试验、操作限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。

In addition, EU legislation related to pharmacovigilance, or the assessment and monitoring of the safety of medicinal products, provides that EMA and the competent authorities of the EU Member States have the authority to require companies to conduct additional post-approval clinical efficacy and safety studies. The legislation also governs the obligations of marketing authorization holders with respect to additional monitoring, adverse event management and reporting. Under the pharmacovigilance legislation and its related regulations and guidelines, we may be required to conduct a burdensome collection of data regarding the risks and benefits of marketed products and may be required to engage in ongoing assessments of those risks and benefits, including the possible requirement to conduct additional clinical studies, which may be time-consuming and expensive and could impact our profitability. Non-compliance with such obligations can lead to the variation, 暂停或撤销销售授权或处以罚款或其他执行措施。

在一个技术日新月异的环境中，我们面临着巨大的竞争，我们的竞争对手有可能在我们面前获得监管批准，或开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功地推销我们的产品和产品或使其商业化的能力产生不利影响。

We are aware of companies focused on developing AAV gene therapies in various indications, including Adverum Biotechnologies, Inc., Applied Genetic Technologies Corporation, Asklepios BioPharmaceutical, Inc., Audentes Therapeutics, Inc., AveXis, Inc., Abeona Therapeutics Inc., BioMarin Pharmaceutical Inc., GenSight Biologics SA, Horama SAS, Lysogene SAS, MeiraGTx Limited, Nightstar Therapeutics PLC., REGENXBIO, Inc., Solid Biosciences, Inc., Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc., uniQure N.V. and Voyager Therapeutics, Inc., as well as several companies addressing other methods 用于传递或修饰基因并调节基因表达。竞争对手在基因治疗技术上的任何进步都可能被用来开发能够与LUXTURNA和我们的任何产品候选产品竞争的疗法。

对于LUXTURNA和我们的临床产品候选产品，主要竞争对手包括：

•

LUXTURNA而其他经批准的药物则不适用于RPE 65-介导的IRD、第二视力医疗产品公司已获得FDA和其他外国监管机构的批准，生产一种视网膜假体医疗设备，该设备正在销售给光感有限或没有光感的RP患者。Retina种植公司的另一种视网膜假体医疗设备已从其通知的机构获得CE合格证书，并同样用于致盲患者。Novelion治疗公司(正式的QLT公司)完成了维生素A衍生物治疗RP和LCA的1b期临床试验。在基因治疗领域，某些公司和几个学术机构已经或计划进行涉及以下方面的临床试验：RPE 65-基于产品的候选产品，包括MeiraGTx和Horama SAS。到目前为止，这些组织中没有一个完成了涉及注射第二只眼睛的试验，也没有启动第三阶段的试验。


•	SPK-CHM.我们知道夜星治疗公司正在开发一种基于AAV的治疗脉络膜血症的基因疗法。夜星治疗公司在美国和欧洲联盟获得了治疗脉络膜血症的候选产品，并宣布计划在2018上半年开始第三阶段的试验。


•	SPK-FIX.血友病B患者通常由多家公司生产的各种血浆衍生、重组或长效产品治疗，包括辉瑞公司(Pfizer Inc.)或辉瑞公司(Pfizer Inc.)。许多其他公司正在开发治疗血友病B的基因疗法，包括Shire PLC、Sangamo生物科学公司、Freeline治疗学公司和UniQure N.V.。

•

SPK-FVIII.中度至重度血友病A的护理标准是静脉注射因子VIII蛋白或其衍生物。The main competitors with product candidates under development, or approved, to treat hemophilia A include BioMarin Pharmaceutical Inc., Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc., in collaboration with Bayer HealthCare, Shire PLC, uniQure N.V., Sangamo Biosciences, Inc. in collaboration with Pfizer, Telethon Institute for Gene Therapy in collaboration with Bioverativ, Inc., Novo Nordisk A/S, Roche Holding AG, and Sanofi.

我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略伙伴，拥有大量的财政、技术和其他资源，例如更大的研究和开发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争者手中。如果竞争对手开发和商业化比我们开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会就会减少或消失。竞争对手也可能比我们更快或更早地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强有力的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的产品或产品候选人不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的产品或产品候选人。

此外，由于我们的专利权到期或被成功质疑，我们可能会面临更多关于与竞争对手产品有关的专利的有效性和(或)范围的诉讼。我们的竞争对手的产品的供应可能限制我们开发和商业化的任何产品的需求，以及我们能够收取的价格。

即使我们从FDA获得并保持对产品候选人的批准，我们也可能永远无法获得美国以外的产品候选人的批准，这将限制我们的市场机会，并对我们的业务产生不利影响。

食品和药物管理局批准在美国的产品候选人并不能确保其他国家或管辖区的管理当局批准这类产品候选人，而由一个外国管理当局的批准并不能确保得到其他国家的管理当局或林业发展局的批准。在美国境外销售我们的产品候选人，将受到外国监管机构关于临床试验和营销批准的要求的约束。即使FDA批准了产品候选产品的市场推广，外国的类似监管机构也必须批准这些国家的产品候选产品的制造和营销。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同、比美国更繁重的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，产品候选人必须获得批准才能在该国销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格，如果获得批准，也须经批准。我们已经提交并验证了LUXTURNA的MAA到EMA，并打算提交给我们在欧盟的产品候选人，但根据EMA的意见获得欧盟委员会的批准是一个漫长而昂贵的过程。即使产品候选产品获得批准，fda或欧盟委员会(EuropeanCommission)(视情况而定)也可能限制产品销售的适应症，要求在产品标签上进行广泛的警告，或需要昂贵和耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。

美国和欧盟以外的国家的监管机构也有批准产品候选产品的要求，在这些国家的市场营销之前，我们必须遵守这些要求。获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求，可能会给我们造成重大的延误、困难和成本，并可能延误或阻止我们在某些国家引进产品候选产品。

此外，在一个国家进行的临床试验可能不被其他国家的管理当局所接受。此外，我们的任何产品候选产品的监管审批可能会被撤销。如果我们不遵守规管规定，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥产品候选人市场潜力的能力将会受到损害，而我们的业务、财务状况、经营结果和前景也会受到不利影响。

与LUXTURNA商业化相关的风险，以及我们获得市场认可的产品候选产品

如果我们无法扩大我们的市场开发能力，或与第三方达成协议，以销售和销售任何我们获得营销许可的产品，我们可能无法产生任何产品收入。

为了成功地将我们的开发计划所产生的任何产品商业化，我们需要继续扩大我们的市场开发能力，无论是我们自己还是与其他人一起。开发我们自己的市场开发努力是，并将继续，昂贵和耗时，并可能推迟任何产品的推出。此外，我们不能确定我们能否成功地发展这一能力。

我们已与辉瑞公司合作开发和商业化斯普克-菲X产品候选品用于治疗血友病B，根据该产品，辉瑞将使此类产品候选产品商业化，我们将有资格为根据该协议开发的任何产品获得特定的里程碑付款和特许权使用费。We have entered into a license and commercialization agreement with Novartis for the development and commercialization of investigational voretigene neparvovec outside the United States, and we are eligible to receive specified milestone payments and royalties pursuant to that agreement. We may enter into collaborations regarding other of our product candidates with other entities to utilize their established marketing and distribution capabilities, but we may be unable to enter into such agreemen

如果有优惠条件的话。如果任何目前或未来的合作者不投入足够的资源将我们的产品商业化，或者我们无法独自发展必要的能力，我们将无法创造足够的产品收入来维持我们的业务。我们与目前拥有广泛、经验丰富和资金充足的医疗、营销和销售业务的许多公司竞争，以招聘、雇用、培训和留住营销和销售人员。我们也面临着竞争，在我们寻找第三方协助我们的销售和市场努力，我们的产品候选人。如果没有内部团队或第三方的支持来执行市场和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们的产品候选人的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们的研究和产品开发的重点是治疗严重的遗传和孤儿疾病。我们对患有这些疾病的人的数量，以及那些有可能从我们的产品候选者治疗中受益的人的子集的理解，都是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地方的病人人数可能低于预期，在其他方面可能无法用我们的产品进行治疗，或病人越来越难以辨认和接触，所有这些都会对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生不利影响。

此外，有几个因素可能会导致实际的病人接受其他潜在产品的数量低于潜在的可寻址市场。这些问题包括在许多不发达市场上缺乏新疗法的广泛供应和有限的补偿。此外，疾病进展到治疗时间的严重程度，特别是在某些退化的情况下，很可能会减少因细胞死亡而引起的基因治疗所带来的治疗效益。最后，某些患者的免疫系统可能会阻止某些基因治疗产品成功地传递到目标组织，从而限制治疗结果。

政府的价格管制或价格管制的其他改变，可能会限制我们将来可能批准的任何产品候选人收取的费用，这会对我们的收入和经营结果造成不利影响。

我们预计，在美国和国际上，药品的覆盖面和报销可能受到越来越多的限制。医疗保健成本的不断上升，给医疗行业带来了更大的降低成本的压力。特别是，公众对药品批发价格进行了更严格的审查，这种价格在美国和国外继续受到激烈的政治和公众辩论。政府和私人第三方支付者已经提出了医疗改革和降低成本的建议。A number of federal and state proposals to control the cost of health care, including the cost of drug treatments, have been made in the United States. Specifically, there have been several recent United States Congressional inquiries and proposed federal and state bills designed to, among other things, bring more transparency to drug pricing, review the relationship between pricing and manufacturer patient programs and reform government program reimbursement methodologies for drugs.At least seven states have passed legislation related to drug price transparency and many others have pending legislation. In addition, there have been proposals to impose federal rebates on Medicare Part D drugs, which would require federally-mandated rebates on either all drugs dispensed to Medicare Part D beneficiaries or on only those drugs dispensed to certain groups of lower income beneficiaries. In some international markets, the government controls 定价，这会影响药品的盈利能力。现行的政府法规和未来可能的医疗立法可能会影响到第三方支付人的医疗保险和报销，这可能会使我们获得营销许可的任何产品都不具有商业可行性，或者可能会对我们预期的未来收入和毛利润产生不利影响。

我们无法预测我们的业务可能受到这些或其他未来立法或监管发展的影响。不过，未来的价格管制或其他价格管制的改变，或与药物定价有关的负面宣传，一般都会限制我们日后产品的收费水平，从而对我们的预期收入及营运结果造成负面影响。

新批准产品的保险范围和报销状况不确定。如果我们的产品得不到或保持足够的覆盖范围和补偿，如果获得批准，可能会限制我们销售这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们预计单一的基因治疗产品的使用成本会很高。我们预计，政府和私人支付者的医疗保险和报销将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，任何产品候选产品的销售，如果获得批准，将在很大程度上取决于在国内和国外，这类产品候选人的价格将在多大程度上由健康维护、管理护理、药房福利和类似的医疗管理机构支付，或者将由政府当局、私营医疗保险公司和其他第三方支付方偿还。第三方付款人的承保范围和补偿可能取决于几个因素，包括第三方付款人确定某一产品的用途是：


•	保健计划下的有保障福利；


•	安全、有效和医疗必要；


•	适合特定病人；


•	成本效益；及


•	既不是实验性的也不是调查性的。

从第三方付费者获得产品的覆盖和补偿是一个耗费时间和成本高昂的过程，这可能要求我们向付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据。我们可能无法提供足够的数据，以获得接受的保险和偿还。

在第三方覆盖范围和新批准的产品的补偿方面存在着很大的不确定性，包括潜在的一次性基因疗法。在美国，第三方支付者，包括医疗保险和医疗补助计划等政府支付者，在决定新药和生物制品的覆盖和补偿程度方面发挥着重要作用。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和政府支付者如何制定他们的覆盖范围和补偿政策的模式。目前，没有基因治疗产品已批准覆盖和补偿，负责管理医疗保险计划的CMS。我们不能保证，医疗保险或医疗补助将覆盖我们批准的产品，或提供足够的补偿，以实现我们的投资回报。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更加保守。例如，一些癌症药物已在美国获得批准偿还，而在某些欧盟成员国尚未获准报销。很难预测第三方付款人将决定我们的产品的覆盖范围和补偿，我们获得营销许可。

在美国以外的国家，国际业务通常受到政府广泛的价格控制和其他市场监管的制约，而欧盟、加拿大和其他国家日益强调控制成本的举措，可能会给我们带来定价压力。在许多国家，医疗产品的价格受制于作为国家卫生系统一部分的不同价格控制机制。在美国以外的许多国家，在批准产品后，也可能需要相当长的时间才能确保这类产品的定价和补偿。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行决定医疗产品的价格，但监督和控制公司的利润。额外的外国价格控制或其他价格管制的改变可能限制我们能够对我们的产品和产品的选择收取的费用。因此，在美国以外的市场，我们产品的偿还额可能比美国减少，而且可能不足以产生商业上合理的产品收入。

Moreover, increasing efforts by government and third-party payers in the United States and abroad to cap or reduce healthcare costs may cause such organizations to limit both coverage and the level of reimbursement for new products approved and, as a result, they may not cover or provide adequate payment for our product and product candidates. payers increasingly are considering new metrics as the basis for reimbursement rates, such as ASP, AMP, and Actual Acquisition Cost.基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已开始调查购置成本数据以确定医疗补助偿还率，CMS已开始至少每月公布国家药品平均采购成本和国家平均零售价格数据。因此，很难预测这些不断变化的偿还指标对支付方是否愿意覆盖我们获得营销批准的任何产品的影响。我们期望在任何产品的销售过程中都会遇到定价压力，这些产品是我们获得市场认可的，原因是医疗保健管理的趋势、卫生维护机构的影响力不断增强以及立法上的新变化。医疗费用，特别是处方药、外科手术和其他治疗的下降压力已经变得非常严重。因此，对我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

在欧盟，每个欧盟成员国可限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医药产品的范围，并可控制在其领土上销售的人用医药产品的价格。因此，在欧盟成员国收到营销授权后，申请人必须通过任何申请途径，与各欧盟成员国的主管定价当局进行定价讨论和谈判，一些欧盟成员国实行肯定和否定的清单制度，只有在商定偿还价格后才能销售产品。批准药品的具体价格，或者可以采用直接或间接控制公司利润的制度，将该药品投放市场。医疗费用，特别是处方药的下降压力已经变得更加严重。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，我们可能会面对竞争，我们的产品候选人来自价格较低的产品在外国，对药品实行价格控制。

然而，在包括英国、法国、德国、爱尔兰、意大利和瑞典在内的一些欧盟成员国，医药产品的HTA正日益成为定价和报销程序的一部分。HTA是程序

根据这些评估，在个别国家的国家医疗系统中使用某一特定药物对公共健康的影响、治疗的影响以及经济和社会影响。hta一般侧重于个别医药产品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对保健系统的潜在影响。与市场上的其他治疗方案进行比较。HTA在特定医药产品上的结果往往会影响个别欧盟成员国主管当局对这些医药产品的定价和报销地位，具体医药产品的HTA对定价和报销决定的影响程度因欧盟成员国而异。此外，根据关于病人在跨境医疗保健中的权利的适用的第2011/24/EU号指令，在个别欧盟成员国建立了一个由负责HTA的国家当局或机构组成的自愿网络，该网络的目的是促进和支持有关hta的科学信息的交流，这可能导致协调在进行hta时所考虑的标准。欧盟成员国之间的高质量贸易协定以及定价和偿还决定，可能对至少一些欧盟成员国的价格产生不利影响。

与基因测试相关的伦理、法律和社会问题可能会减少对LUXTURNA或任何其他基因治疗产品的需求，而这些产品我们都获得了市场的认可。

我们预计在接受某些基因治疗之前，病人必须接受基因测试。基因测试令人关注基因测试所提供的资料是否能得到适当的运用和保密。用于评估一个人患慢性疾病的可能性的基因测试已经引起了公众对保护基因信息隐私的必要性的关注。例如，有人表示关切的是，保险公司和雇主可能利用这些测试来根据遗传信息进行歧视，从而造成阻碍消费者接受基因检测的障碍。这可能导致政府当局限制基因检测，或要求限制或规范基因检测的使用，特别是对无法治愈的疾病。这些情况中的任何一种都会减少对LUXTURNA或任何其他产品的需求，这些产品我们都获得了市场的批准。

我们的任何产品候选人的商业成功，如果获得批准，将取决于它的市场接受程度的医生，病人，第三方付款人和其他在医学界。

Even with the requisite approvals from FDA in the United States, EMA in the EU and other regulatory authorities internationally, the commercial success of any products for which we obtain marketing approval will depend, in part, on the acceptance of physicians, patients and health care payers of gene therapy products in general, and our product candidates in particular, as medically necessary, effective, safe, and cost-effective.我们商业化的任何产品都可能得不到医生、病人、医疗服务提供者/付费人和其他医学界的认可。如果这些产品没有达到足够的接受水平，我们可能不会产生大量的产品收入，也可能无法盈利。我们获得市场批准的任何产品的基因治疗产品的市场接受程度将取决于以下几个因素：


•	临床试验和随后在市场上证明的此类产品的有效性和安全性；


•	这类产品相对于替代疗法的潜在优势和可感知的优势；


•	相对于替代疗法的治疗费用；


•	FDA或欧盟委员会批准该产品的临床适应症；


•	病人对基因分型的认识和寻求的意愿；


•	医生是否愿意开新的疗法；


•	目标人群愿意尝试新的治疗方法；


•	任何副作用的发生率和严重程度；


•	FDA、EMA或其他监管机构的产品标识，包括产品批准的标签中所包含的任何限制或警告；


•	相对方便和易于管理；


•	营销和分销支持力度；


•	竞争性产品的市场推出时机；


•	宣传我们的产品或竞争产品和处理；


•	对基因治疗的伦理、社会和法律关切，从而产生限制或禁止我们的产品的额外规定；以及


•	足够的第三方支付人的保险和补偿。

即使一个潜在的产品在临床试验中显示出有利的利益/风险状况，市场对该产品的接受程度直到它推出后才会被完全了解。

我们的基因治疗方法是利用从病毒中提取的载体，这些载体可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强基因治疗的监管审查可能会损害公众对我们产品和产品候选产品安全性的认识，并对我们开展业务或为我们的产品候选人获得监管批准的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新的技术，除美国迄今批准用于遗传病的LUXTURNA外，没有任何基因治疗产品，欧盟迄今只批准了两种用于遗传病的基因治疗产品。公众的看法可能受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能得不到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于那些专门治疗我们的产品和产品候选人所针对的遗传病的医生，如果获得批准，他们将处方涉及使用我们的产品和产品候选品的治疗，如果获得批准，将取代或补充他们熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府规管或负面的民意会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成不利影响，并可能会延误或削弱我们的产品候选者的发展和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了一些广为人知的不良事件，包括在其他使用其他载体的试验中所见的白血病和死亡病例。在我们的临床试验中，或涉及基因治疗产品或竞争对手产品的其他临床试验中发生的严重不良事件，即使最终不能归因于相关的产品候选产品，以及由此产生的宣传，都可能导致政府监管的增加，公众对我们产品候选人的不良看法，我们的产品候选产品的测试或批准可能受到监管方面的延迟，对那些获得批准的产品候选人实施更严格的标签要求，以及减少对LUXTURNA和任何其他产品的需求，我们获得市场的批准。

如果我们获得批准将美国以外的任何产品候选产品商业化，特别是在欧盟，那么与国际业务有关的各种风险可能会对我们的业务产生重大的不利影响。

我们预计，在美国以外的任何产品候选产品商业化时，我们将面临更多的风险，包括：


•	外国药品和生物制品审批的不同监管要求；


•	减少对知识产权的保护；


•	关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；


•	经济疲软，包括通货膨胀，或政治不稳定，特别是外国经济和市场；


•	对在国外生活或旅行的雇员遵守税收、就业、移民和劳动法；


•	外币波动，这可能导致业务费用增加，收入减少，以及在另一国家开展业务的其他义务；


•	劳动力不稳定的国家比美国更普遍的劳工动荡；


•	影响国外原材料供应或制造能力的任何事件造成的生产短缺；


•	地缘政治行动造成的商业中断，包括战争和恐怖主义或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害。

与第三方有关的风险

我们过去已经进入，将来也可能加入到与第三方的合作中，开发或商业化产品的候选产品。如果这些合作不成功，我们的业务就会受到不利影响。

我们已与第三方签订了许可和合作协议，包括我们与辉瑞的合作协议，以开发和商业化SPK-FIX我们与诺华公司签订了在美国以外地区开发和商业化VORISY基因neparvovec的许可和商业化协议。我们将来可能会有更多的合作。我们有限的控制资源的数量和时间，我们的合作者致力于开发或商业化我们的产品候选人。我们能否从这些安排中获得收入，将取决于我们和我们的合作者能否成功地履行这些安排中分配给我们每个人的职能。此外，我们的合作者有能力放弃研究或开发项目并终止适用的协议。此外，我们的合作者对任何临床试验的不成功结果都可能损害公众对我们基因治疗平台的认识和前景。

我们与辉瑞的全球合作协议(我们于#date0#加入，并于2016年6月修订，并于11月2017进一步修订)涉及治疗产品候选产品的开发和商业化。

血友病B。我们于2018与辉瑞达成供应协议，向辉瑞供应一批spk-9001药物产品. 在这一合作下，我们通过完成第1/2阶段的试验来维持临床发展的责任。此后，辉瑞公司负责进一步的临床开发，寻求监管批准和商业化。

我们与诺华签订的许可和商业化协议(我们于2018加入该协议)涉及到在美国以外地区开发和商业化伏拉替基因neparvovec。根据这一协议，我们授予诺华在美国以外的人类身上开发和商业化沃利蒂金neparvovec的专有权利和许可。我们仍有责任寻求EMA对LUXTURNA的监管批准，诺华公司则负责在美国和欧盟以外寻求有关VOLITY基因nevovec的监管批准。If Novartis fails to devote sufficient financial and other resources to the future development and commercialization of voretigene neparvovec outside the United States, the development and commercialization of voretigene neparvovec outside of the United States could be delayed or could fail, which would result in a delay of receiving milestone payments or royalties with respect to voretigene neparvovec or in our not receiving milestone payments or royalties 诺华有权在一年前书面通知我们后的任何时间终止许可协议。Novartis also may terminate the license agreement in the event there is an uncured material breach of our supply agreement by us, resulting in Novartis taking over manufacturing of voretigene neparvovec, or in the event we undergo a change of control. In addition, if Novartis takes over manufacturing of voretigene neparvovec because of our uncured material breach of the supply agreement, the royalties we receive under the license agreement 如果诺华公司在任何时候终止我们的协议，因为供应协议的重大违约或任何其他原因，这将推迟或阻止我们进一步发展和商业化沃蒂安基因neparvovec，可能会对我们的业务造成重大损害，并可能加速我们对额外资本的需求。

我们将来可能会与第三方进行更多的合作。我们与包括辉瑞和诺华在内的合作者的关系，以及我们今后的任何合作，都可能构成若干风险，包括：


•	协作者在确定他们将适用于这些合作的努力和资源方面有很大的酌处权；


•	合作者不得按预期履行其义务；


•	在我们的合作下，我们可能不会达到任何里程碑，或收到任何里程碑付款，包括我们期望达到或收到的里程碑和/或支付；


•	我们的合作者可能达不到销售目标，我们也可能得不到基于我们合作者的销售的大量版税；


•	作为这些合作的一部分进行的临床试验可能不会成功；


•	合作者不得根据临床试验结果、合作者的战略重点的变化或现有资金或外部因素，如收购，转移资源或创造相互竞争的优先事项，从事任何获得监管批准或选择不继续或不延长开发或商业化方案的产品候选人的开发和商业化；


•	合作者可以推迟临床试验，提供临床试验经费不足，停止临床试验或者放弃产品候选品，重复或者进行新的临床试验，或者要求新的产品候选制剂进行临床试验；


•	我们可能无法或可能受到限制，无法披露关于在合作下正在开发或商业化的产品候选产品的某些信息，因此，我们向我们的股东通报这类产品候选人的地位的能力可能有限；


•	如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发或能够在经济上更具吸引力的条件下商业化，合作者可以独立开发或与第三方一起开发或开发与我们的产品候选人直接或间接竞争的产品；


•	与我们合作开发的产品候选人可能被我们的合作者视为与他们自己的产品候选人或产品竞争，这可能导致合作者停止将资源用于产品候选人的商业化；


•	对我们的一个或多个获得监管批准的产品候选人拥有市场营销和分销权的合作者，可能没有为任何此类产品候选人的营销和分销投入足够的资源；


•	与合作者的分歧，包括在所有权、合同解释或任何产品候选人优先开发过程上的分歧，可能导致此类产品候选人的研究、开发或商业化的拖延或终止，可能导致我们对这类产品候选人承担更多责任，或可能导致诉讼或仲裁，其中任何一种都将耗费时间和代价；


•	合作者可能不适当地维护或维护我们的知识产权，也可能利用我们的专有信息引起可能危及或使我们的知识产权或专有信息失效或使我们面临潜在诉讼的诉讼；


•	在根据我们的合作开发的知识产权所有权方面可能出现争议；


•	合作者可能侵犯第三方的知识产权，使我们面临诉讼和潜在责任；


•	合作可能会被终止，以方便合作者，如果终止，我们可能需要筹集更多的资本，以进一步发展或商业化的适用的产品候选。

如果我们的合作不能导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的合作者之一终止了与我们的协议，我们可能不会在合作下获得任何未来的研究资金或里程碑或版权费。如果我们得不到这些协议所期望的资金，我们的产品候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的产品候选人。此外，如果我们的合作伙伴之一终止与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商界和金融界对我们的看法可能受到不利影响，我们的合作者在产品开发、监管批准和商业化以及他们的业务、经营结果和财务状况方面都可能受到类似的风险，如果他们遇到任何风险的话。这些风险可能会对我们的合作产生不利影响。

我们将来可能会决定与制药和生物技术公司合作，为我们的产品候选产品开发和潜在的商业化。这些关系，或类似关系，可能要求我们承担非经常性和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临重大的竞争，谈判过程既费时又复杂。我们能否达成一项明确的合作协议，除其他外，将取决于我们对协作者的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评估。如果我们授权产品候选人的权利，我们可能无法实现这些交易的利益，如果我们不能成功地将他们与我们现有的业务和公司文化。

我们可能不能成功地找到战略合作者，继续开发我们的某些产品候选人，或成功地在市场上商业化或竞争某些迹象。

我们可能寻求发展战略伙伴关系，以发展我们的某些产品候选人，或商业化我们的某些产品和产品候选产品，由于开发产品候选人所需的资本成本或制造限制。我们可能无法成功地为我们的产品或产品候选人建立这样的战略伙伴关系或其他替代安排，因为我们的研究和开发管道可能不够，我们的产品候选方可能被认为处于合作努力发展阶段的过早，或者第三方可能认为我们的产品候选方没有必要的潜力来证明安全和有效。此外，根据现有的合作协议，我们可能受到限制，不能与潜在的合作者签订未来的协议。例如，在我们与辉瑞公司的合作下，我们直接或间接参与与第九因子基因治疗产品竞争的某些活动的能力受到某些限制。我们不能肯定，在一项战略性交易或许可证之后，我们将取得一项经济利益，证明这种交易是正当的。

如果我们不能及时、以可接受的条件或根本不能够与合适的合作者达成协议，我们可能不得不限制产品候选人的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的开支，并自行承担开发或商业化活动。如果我们选择自行资助发展或商业化活动，我们可能需要获得额外的专门知识和额外资本，而这些可能是我们无法接受的，也可能是根本无法获得的。如果我们不能进行合作，并且没有足够的资金或专门知识来承担

必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步发展我们的产品候选人，我们的业务、财务状况、经营结果和前景可能会受到重大和不利的影响。

与制造有关的风险

基因治疗是一种新的、复杂的、难以制造的治疗方法。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划的延误或其他不利影响我们的业务。

我们在2014完成了我们自己的生产设施的建设，我们在经营这个工厂时可能会遇到困难。我们用于生产LUXTURNA和我们的产品候选产品的制造工艺是复杂的、新颖的，并且仅在美国的LUXTURNA中被证实用于商业用途。有几个因素可能造成生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业中断、人为错误或我们供应商业务的中断。

我们的产品和产品的候选产品需要比大多数化学药品更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同的是，像我们这样的生物的物理和化学特性一般不能完全被描述。因此，对成品的测试可能不足以确保产品按预期的方式执行。因此，我们采用多个步骤来控制我们的生产过程，以确保产品或产品的候选严格和一致地符合该过程。制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，也可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量失败、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，以达到足够的数量和质量的临床级材料，符合fda，epa或其他适用的标准或规格，以一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能要求我们在任何时候提交任何批次批准产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能要求我们在批准其释放之前不进行大量分销。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能导致产品不可接受的变化，从而导致批量失败或产品召回。我们过去经历过很多失败，而且没有任何保证我们将来不会经历这样的失败。大量失败或产品召回可能导致我们推迟产品的发布或临床试验，这可能会对我们造成代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们还可能在雇用和留住操作我们的生产过程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员方面遇到困难，这可能导致我们的生产出现延误，或难以保持符合适用的监管要求。

我们生产过程或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴，包括大型制药公司和学术研究机构的不那么有吸引力的合作者，这可能限制我们获得更多有吸引力的开发项目。我们生产过程或设备中的问题也可能限制我们满足LUXTURNA市场需求的能力，或任何我们可能获得营销批准的产品候选人，以及履行我们对诺华公司的供应义务的能力。Under our supply agreement with Novartis, we have agreed to provide all of the commercial supply of LUXTURNA required by Novartis, subject to certain conditions. If we are unable to produce enough product to meet the required demand, or if the product we produce does not satisfy the quality standards set forth in the supply agreement, Novartis may be able to manufacture LUXTURNA, terminate our license agreement and/or pay 降低LUXTURNA的版税。虽然我们已经为LUXTURNA在美国的商业发行制造了足够的供应，但我们可能无法制造足够的供应来长期继续商业销售。

生产过程中的中断可能会延误或破坏我们的商业化努力。

我们的gmp制造工厂于2017年月日被美国食品及药物管理局批准用于工业生产LUXTURNA。还必须从欧盟成员国的适当管理当局获得制造授权。作为一个获得批准的设施，我们将需要继续确保我们的所有流程、方法和设备符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合cGMP的规定，我们在与这些第三方合作纠正违规行为时，或者在我们努力确定合适的替代供应商、合同实验室或供应商时，可能会在制造过程中遇到延误或中断。cGMP要求控制制造过程的质量控制和文件、政策和程序。在遵守cGMP的过程中，我们有义务在生产、记录和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们不遵守这些要求，我们将受到可能的管制行动，并可能不被允许出售任何产品，我们可以开发。

我们可以依靠CHOP和其他第三方来进行我们产品制造的各个方面，而这些第三方的表现可能并不令人满意。

While we expect to produce our commercial supply of LUXTURNA at our own facility, we may rely on CHOP for the production of certain of our clinical trial materials and, therefore, we can control only certain aspects of their activities. We currently have a manufacturing agreement with CHOP, which provides for continued production of product candidates for our current and future early stage clinical trials. Under certain circumstances, CHOP有权终止与我们的协议。如果我们需要作出替代安排，这可能会推迟我们的产品开发活动。我们对某些制造活动的依赖，将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必要规定的责任。如果CHOP未能成功地履行其合同职责，未能按照监管要求满足预期的截止日期或生产我们的产品候选产品，或者如果我们与CHOP之间存在分歧，我们将无法完成或可能延迟完成支持今后IND提交的临床前研究和批准我们的产品候选人所需的临床试验。在这种情况下，我们可能需要建立适当的第三方替代关系，这种关系可能不易获得或以可接受的条件进行，这将在我们的产品候选人批准之前造成额外的延迟或增加费用，从而对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

除了CHOP之外，我们还依赖更多的第三方来制造LUXTURNA的成分和我们的产品候选产品，并进行质量测试，而对这些第三方的依赖会带来风险，如果我们自己制造产品候选产品，我们将不会受到这些风险的影响，包括：


•	减少对制造活动某些方面的控制；


•	终止或不延长与第三方签订的制造和服务协议，其方式或时间对我们来说是昂贵或有害的；以及


•	我们的第三方制造商和服务提供商的经营受到与我们的业务或业务无关的条件的干扰，包括制造商或服务提供商的破产。

这些事件中的任何一个都可能导致临床试验延迟或无法获得监管批准，或影响我们成功地将未来产品候选产品商业化的能力。其中一些事件可作为FDA在外国管辖范围内采取行动或相应主管当局采取行动的基础，包括禁制令、召回、扣押或完全或部分暂停产品制造。

如果不遵守现行的监管要求，我们可能会暂停生产，或采取昂贵或耗时的补救措施。

在批准销售的产品后，监管当局可随时对该产品的制造设施进行审计。如果任何这类检查或审计发现没有遵守适用的条例，或者如果产品规格或适用的条例被违反而独立于这种检查或审计之外，有关的管理当局可能要求采取补救措施，这些措施可能代价高昂或耗时，可能包括暂时或永久中止临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭制造设施。任何这种补救措施都会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

如果我们不遵守适用的cgmp法规，fda和外国监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准新产品候选申请，或暂停或撤销预先存在的批准。这种情况可能会使我们的业务、财务状况、经营结果和前景受到重大损害。

Additionally, if supply from our facility is interrupted, there could be a significant disruption in commercial supply of LUXTURNA or any other product for which we obtain marketing approval, and in clinical supply for our product candidates. This also could affect our ability to meet our supply obligations under our agreement with Novartis. We currently do not have a backup manufacturer for commercial supply of LUXTURNA and have 有限的生产能力，为临床试验供应我们的产品候选。另一家制造商需要通过提交监管文件来获得资格，这可能导致进一步的拖延。如果依赖一家新制造商进行商业生产，监管当局也可能需要额外的临床试验。转换制造商可能涉及大量的成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延误。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们目前依赖于CHOP和其他第三方来制造我们的某些产品候选产品并进行质量测试，而且因为我们与各种组织和学术机构合作以获得这一进展。

在我们的基因治疗平台上，我们有时必须与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分方式是在开始研究或披露专有信息之前，与我们的合作者、顾问、雇员和顾问签订保密协议，并在适用的情况下与我们的合作者、顾问、雇员和顾问签订物质转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同规定，但分享商业机密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被竞争对手所知、无意中被纳入他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上是基于我们的技术和商业秘密，竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

尽管我们努力保护我们的商业机密，我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，或者通过违反这些协议、独立开发或由第三方公布包括我们的商业机密在内的信息。竞争对手发现我们的商业秘密会损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

我们生产过程中的任何污染、原材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的部件，都可能导致我们临床开发或营销计划的延误，并对我们履行对诺华公司的供应义务的能力产生不利影响。

鉴于生物制剂制造的性质，存在污染的风险。任何污染都会对我们按时生产产品候选产品的能力产生实质性的负面影响，因此，可能会损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们制造过程中所需的一些原材料和其他部件都是从生物源中提炼出来的。这些原料很难采购，可能会受到污染或召回。A material shortage, contamination, recall or restriction on the use of biologically derived substances in the manufacture of our product or product candidates could adversely impact or disrupt the commercial manufacturing or the production of clinical material, which could materially and adversely affect our development and commercialization timelines and our business, financial condition, results of operations and prospects and could adversely affect our ability to meet our supply obligations to Novartis.

产品供应或库存损失的中断可能会对我们的经营结果和财务状况产生不利影响。

LUXTURNA和我们的产品候选产品是使用技术复杂的工艺制造的，需要专门的设施、高度特定的原材料和其他生产限制。这些过程的复杂性，以及政府对我们产品的制造和储存的严格标准，使我们面临生产风险。虽然在临床试验或商业化中发布的产品批次都要经过样品测试，但有些缺陷只能在产品发布后才能识别出来。此外，工艺偏差或批准的工艺变更的意外影响可能导致这些中间产品不符合稳定性要求或规格。我们的产品和产品的候选产品必须在一定的温度范围内储存和运输。如果这些环境条件偏离，我们的产品和产品的剩余保质期可能会受到损害，或者它们的有效性和安全性会受到不利影响，使它们不再适合使用。

生产和销售困难的发生或怀疑发生可能导致库存损失，在某些情况下还可能导致产品召回，从而造成声誉损害和产品责任风险。对任何已查明的问题进行调查和补救可能导致生产延误、大量费用、销售损失和新产品推出的延误。任何中断的成品供应或损失都会妨碍我们及时分发产品和满足客户需求的能力。任何未预见到的产品储存失败或供应损失都可能延误我们的临床试验，就LUXTURNA或我们任何可能获得批准的产品候选产品而言，都会导致我们的市场份额丧失，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

与我们的业务运作有关的风险

我们可能无法成功地确定或发现更多的产品候选人，也可能无法利用那些可能带来更大商业机会或更有可能获得成功的项目或产品候选人。

我们的业务的成功取决于我们基于基因治疗平台识别、开发和商业化产品候选人的能力。确定新产品候选人的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。虽然我们的某些产品候选人目前正在临床或临床前的发展，我们可能无法确定其他潜在的产品候选人临床发展，由于以下几个原因。例如，我们的研究在确定潜在产品候选人方面可能不成功，或者我们的潜在产品候选人可能有有害的一面。

影响，可能在商业上不可行的制造，或可能具有其他特点，可能使产品无法销售或不可能获得营销批准。

此外，由于我们的资源有限，我们可能放弃或推迟对某些项目或产品候选人的机会的追求，或为了后来证明具有更大商业潜力的迹象。我们在当前和未来的研究和开发项目上的开支可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不准确地评估某一特定产品候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排，放弃该产品候选人的宝贵权利，因为在这种情况下，我们对该产品候选人保留唯一的开发和商业化权利会更有利。或者，我们可以将内部资源分配给治疗领域的产品候选人，在该领域中，加入伙伴关系安排会更有利。

如果这些事件发生，我们可能被迫放弃对某一特定产品候选人的开发努力，或未能开发出可能成功的产品候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住关键的员工、顾问和顾问，以及吸引、留住和激励合格的人才。

我们依赖我们的执行小组成员，他们的服务的丧失可能对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已与每名行政人员订立雇佣协议，但任何一名行政人员都可以随时离职，因为我们所有雇员都是“随意”的雇员。我们没有任何员工的“关键人物”保险。失去一名或多名现任雇员的服务，可能会妨碍我们的研究、发展和商业化目标的实现。

为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，这对我们的成功至关重要，而且将继续如此。目前缺乏具有丰富基因治疗经验的技术人员，这种情况可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和病媒制造在内的技术人员的竞争十分激烈，更替率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人员，因为许多制药和生物技术公司和学术机构都在竞争具有类似技能的个人。此外，在临床前或临床试验中未能取得成功，或申请营销批准，可能会使招聘和留住合格人员更具挑战性。某些行政人员、关键雇员、顾问或顾问无法招聘或失去服务，可能妨碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们无法管理业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。

If we are successful in executing our business strategy, we will need to expand our managerial, operational, financial and other systems and resources in connection with the commercial launch of LUXTURNA in the United States as well as to manage our operations, continue our research and development activities and, over the longer term, continue to build a commercial infrastructure to support commercialization of any other products for which we obtain marketing approval.未来的增长将给管理人员带来重大的额外责任。我们现有的管理、财务、发展人员、系统和设施可能不足以支持这一未来的增长。我们需要有效地管理我们的业务、增长和产品候选人以及LUXTURNA的商业推出，这要求我们继续发展更强有力的业务流程，改进我们在这些领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的优秀员工。我们可能无法在更大范围内成功地执行这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发、商业化和增长目标。

我们的雇员、主要调查人员、顾问和商业伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、首席调查员、顾问和商业伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事方的不当行为可能包括故意不遵守FDA条例或适用于欧盟和其他管辖区的条例，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和商业安排要遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。这些法律和法规限制或禁止范围广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这种不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或与FDA或其他监管当局的互动，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已通过一套适用于所有雇员的行为守则，但并非总能识别及阻吓雇员的不当行为，而我们为侦查及防止这类活动而采取的预防措施，亦未必能有效地控制雇员的不当行为。

未知或未管理的风险或损失，或保护我们不受政府调查或其他行动或法律诉讼的不遵守这些法律或条例。如果对我们采取任何这类行动，而且我们没有成功地捍卫自己或维护我们的权利，这些行动可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

医疗保健、立法和监管改革措施可能对我们的业务和经营结果产生重大不利影响。

我们的行业受到高度管制，法律的改变可能会对我们的业务、业务或财务结果产生不利影响。经“保健和教育和解法”(PPACA)修订的“病人保护和平价医疗法案”是一项广泛的措施，旨在除其他外，扩大美国境内的医疗保险范围，主要是通过对雇主和个人实施医疗保险任务和扩大医疗补助方案。

法律的几项规定可能会影响我们，增加我们的某些费用。例如，医疗补助的回扣率提高了，而且回扣药品的数量已经扩大到包括医疗补助管理护理机构的受益人。Among other things, the PPACA also expanded the 340b drug discount program (excluding orphan drugs), including the creation of new penalties for non-compliance, included a 50% discount on brand name drugs for Medicare Part D participants in the coverage gap, or “donut hole,” and imposed a new fee on certain manufacturers and importers of branded prescription drugs (excluding orphan drugs under certain conditions).该法律还修改了“平均制造商价格”(AMP)的定义，以报告为目的，这可能会增加支付给各州的医疗补助药品回扣的金额，并创建了一个新的以病人为中心的结果研究所来监督临床有效性研究。

此外，自“和平行动纲领”颁布以来，还通过了其他立法修改。这些变化包括每个财政年度向医疗保险提供者支付的总金额减少2%，该方案于2013年月日生效，并在2015两党预算法案通过后，除非国会采取额外行动，否则将在2025年底前继续有效。2013年月日，奥巴马总统签署了“2012美国纳税人救济法案”，其中包括进一步减少了对几类医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府收回对医疗提供者的多付款项的时效期限从3年延长到5年。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗基金的额外削减，这可能会对我们的客户以及相应的金融业务产生实质性的不利影响。

我们预计，PPACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们的客户可能获得的产品补偿带来额外的下行压力。Further, there have been, and there may continue to be, judicial and Congressional challenges to certain aspects of the PPACA. Additional legislative and regulatory changes to the PPACA, its implementing regulations and guidance and its policies, remain possible in the 115th U.S. Congress and under the Trump Administration. However, it remains unclear how any new legislation or regulation might affect the prices we may obtain for LUXTURNA or 我们的任何产品候选人，如果获得监管机构的批准，医疗保险和其他政府项目的报销额的任何减少，都可能导致私人支付者的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会使我们无法创造收入、获得利润或使我们的产品商业化。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法以及健康信息隐私权和安全法的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们将面临重大的惩罚。

In the United States, the research, manufacturing, distribution, sale, and promotion of drugs and biologic products are subject to regulation by various federal, state, and local authorities in addition to FDA, including CMS, other divisions of the United States Department of Health and Human Services, or HHS, (e.g., the Office of Inspector General), the United States Department of Justice offices of the United States Attorney, the Federal Trade Commission and 州和地方政府。我们的业务直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受制于各种联邦和州欺诈和滥用法律法规，包括但不限于“联邦反Kickback法规”、“联邦民事和刑事虚假索赔法”和“医生付款阳光法”以及其他国家的条例和类似规定。这些法律除其他外，将影响我们建议的销售、营销和教育项目。此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务的州的病人隐私权法律的约束。影响我们业务的法律包括但不限于：

•

the federal Anti-Kickback Statute, which prohibits, among other things, persons or entities from knowingly and willfully soliciting, receiving, offering or paying any remuneration (including any kickback, bribe or rebate), directly or indirectly, overtly or covertly, in cash or in kind, in return for the purchase, recommendation, leasing or furnishing of an item or service reimbursable under a federal healthcare program, such as the Medicare and Medicaid programs.这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。法律责任可根据联邦反-

“回扣规约”并没有证明实际知道该法规或违反该规约的具体意图。有许多法定豁免和监管安全港，保护一些共同活动不受起诉；然而，这些例外和安全港被狭隘地划出来。如果不满足某一特定法定例外或监管安全港的所有要求，根据“反Kickback法”，这种行为本身并不是非法的。Statute, but the legality of the arrangement will be evaluated on a case-by-case basis based on the totality of the facts and circumstances. We seek to comply with the exemptions and safe harbors whenever possible, but our practices may not in all cases meet all of the criteria for safe harbor protection from anti-kickback liability. Moreover, there are no safe harbors for many common practices, such as educational 违反“反Kickback法规”将受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁和被排除在政府资助的医疗项目之外，如医疗保险和医疗补助；

•

the federal civil False Claims Act, which prohibits any person from knowingly presenting, or causing to be presented, a false or fraudulent claim for payment of government funds; or knowingly and improperly avoiding, decreasing, or concealing an obligation to pay money to the federal government. In recent years, several pharmaceutical and other healthcare companies have faced enforcement actions under the federal False Claims Act for allegedly submitting false or 误导政府医疗保健计划的定价信息，并向客户提供免费产品，并期望消费者为该产品向联邦政府支付费用。其他公司则面临着执法行动，原因是该公司销售一种未经批准的产品，从而得不到偿还。联邦执法机构也对制药公司的产品和产品表现出了越来越大的兴趣。病人援助项目，包括报销和共同付费支持服务，以及对这些项目的大量调查，导致了重大的民事和刑事和解。此外，政府还可以断言，包括违反联邦反回扣法规所产生的项目或服务在内的索赔，就“联邦民事虚假索赔法”而言，构成虚假或欺诈性索赔。The civil False Claims Act also permits an individual acting as a “whistleblower” to bring actions on behalf of the federal government alleging violations of the statute and to share in any monetary recovery. False Claims Act liability is potentially significant because the statute provides for trebling of proved sustained damages and mandatory penalties of $10,781.40 to $21,562.80 per false claim. Because of the potential 对于巨额货币风险敞口，医疗和制药公司往往在处理指控时不承认重大和实质性赔偿责任，以避免在诉讼程序中可能判给的三倍损害赔偿和每项索赔处罚的不确定性。然而，公司可能被要求与政府签订公司诚信协议，这可能会给公司带来很大的成本，以确保合规。刑事起诉有可能向联邦政府提出或提出虚假或虚假或欺诈性的主张；

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the federal Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996, or HIPAA, which imposes criminal and civil liability for, among, other things, executing, or attempting to execute, a scheme to defraud any healthcare benefit program or knowingly and willfully falsifying, concealing, or covering up a material fact or making any materially false, fictitious, or fraudulent statement or representation, or making or using any false writing or document knowing the same 在医疗福利、项目或服务的交付或支付方面，包含任何实质性的虚假、虚假或欺诈性陈述或条目；


•	HIPAA及其实施条例，其中规定了与个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输有关的某些要求，而无需受该规则约束的实体的适当授权，如卫生计划、保健信息交换所和保健提供者；

•

numerous other federal and state laws and regulations that address privacy and data security, including state data breach notification laws, state health information privacy laws, and federal and state consumer protection laws (e.g., Section 5 of the Federal Trade Commission Act, or FTC Act), govern the collection, use, disclosure and protection of health-related and other personal information, many of which differ from each other in significant ways, thus complicating compliance efforts;

•

the federal Physician Payment Sunshine Act, being implemented as the Open Payments Program, imposes annual reporting requirements on certain manufacturers of drugs, devices, or biologics for payments and other transfers of value, directly or indirectly, to physicians and teaching hospitals, as well as ownership and investment interests held by physicians and their immediate family members. A manufacturer’s failure to submit timely, accurately and completely the required information 就所有付款而言，转让价值或所有权或投资权益可导致民事罚款，每年总额最高为150 000美元，“明知失败”每年可处以总额100万美元的罚款。制造商必须在每个日历年的第90天提交报告；


•	类似的州法律法规，如国家反回扣法和虚假索赔法，以及州公平贸易惯例法，可能适用于销售或营销安排，以及涉及非政府第三方支付方(包括私营保险公司)偿还的医疗项目或服务的索赔。几个州还要求制药公司。

报告与药品在这些州的销售和推广有关的费用，并向这些州的个别保健提供者报告礼品和付款。其中一些州还禁止某些与营销有关的活动，包括向某些保健提供者提供礼品、膳食或其他物品。此外，有几个州要求制药公司执行合规计划或营销守则。

由于这些法例的范围广泛，而法定的例外情况和安全港范围狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法例的质疑。If our operations are found to be in violation of any of the laws described above or any other government regulations that apply to us, we may be subject to penalties, including civil and criminal penalties, damages, fines, exclusion from participation in government health care programs, such as Medicare and Medicaid, imprisonment and the curtailment or restructuring of our operations, any of which could adversely affect our ability to operate 我们的业务和经营结果，即使我们没有决心违反这些法例，但政府对这些问题的调查，一般都需要动用大量资源，作出负面宣传，从而损害我们的财政状况，转移管理层对我们经营业务的注意力。

在欧盟，制药公司与医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为守则和个别欧盟成员国医生职业行为守则的制约。欧盟禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供利益或好处也受欧盟成员国国家反贿赂法的管辖，如英国2010贿赂法。“英国贿赂法”适用于在英国注册或“经营业务”的任何公司，不论所指控的贿赂活动发生在何处，这可能对我们与英国境内外医生的互动产生影响。如果违反这些法律，可能会导致巨额罚款和监禁。

向某些欧盟成员国的医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生签订的协议往往必须事先得到医生雇主、其主管专业组织和(或)个别欧盟成员国监管当局的通知和批准。这些要求载于适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。不遵守这些要求可能导致名誉风险、公众谴责、行政处罚、罚款或监禁。

欧盟成员国、瑞士和其他国家也通过了数据保护法律和条例，规定了重大的遵守义务。在欧盟，个人健康数据的收集和使用目前受“欧盟数据保护指令”的规定管辖，“欧盟数据保护指令”和欧盟成员国的国家执行立法对收集、分析和转让个人数据，包括临床试验和不良事件报告中的健康数据的能力规定了严格的义务和限制。restrictions concern the consent of the individuals to whom the personal data relates, the information provided to the individuals, notification of data processing obligations to the competent national data protection authorities and the security and confidentiality of the personal data. Data protection authorities from the different EU Member States may interpret the EU Data Protection Directive and national laws differently and impose additional requirements, which add to the complexity of processing personal data in the EU.

关于执行和遵守做法的指南经常得到更新或以其他方式修订，例如，“欧盟数据保护指令”禁止向欧洲联盟委员会认为不足以提供充分数据保护的欧洲经济区以外国家转让个人数据，这些国家包括美国。

欧洲联盟法院在Schrems案(C-362/14 Maximillian Schrems诉数据保护专员)中的判决确定，许多美国实体将个人数据从欧盟转移到美国的依据的安全港框架是无效的。因此，美国实体只能依靠“欧盟数据保护指令”规定的替代数据传输程序。

然而，在2016年月29日，欧盟委员会与美国商务部(DOC)宣布了一项协议，以新的“隐私盾牌”取代无效的安全港框架。2016年月12日，欧盟委员会通过了一项关于隐私盾牌提供的保护是否充分的决定。“隐私盾牌”旨在满足欧洲联盟法院在其Schrems判决中提出的要求，对公司规定更严格的义务，由DOC和联邦贸易委员会提供更有力的监测和执行，以及公共当局在获取信息方面作出承诺。美国实体自2016年月日以来，一直能够向DOC证明其遵守“隐私盾牌”的隐私原则，并依靠“隐私盾牌”认证将个人数据从欧盟转移到美国。

#date0#，爱尔兰隐私倡导组织“爱尔兰数字权利”向欧盟法院提起诉讼，要求撤销欧盟委员会关于“隐私盾牌”是否充分的决定(案件T-670/16)。

2016年10月，三个法国数字权利倡导团体---La Quadrature du net、法国数据网和联邦国防军(案件T-738/16)提出了另一项撤销诉讼。这两起案件目前正由欧洲法院审理。如果欧盟法院使“隐私盾牌”无效，就不可能再依靠“隐私盾牌”认证将个人数据从欧盟转移到美国的实体。然而，遵守“隐私盾牌”并不是强制性的，美国境内的实体可以依靠遵守“隐私盾牌”或其他经授权的手段和程序来转让“欧盟数据保护指令”提供的个人数据。

此外，欧盟通用数据保护条例(GDPR)旨在取代目前的欧盟数据保护指令，该指令于2016年月24日生效，并将于2018年月25起适用。GDPR将在欧盟引入新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR将增加我们在处理个人数据方面的责任和责任，我们可能被要求建立更多的机制，以确保遵守新的数据保护规则。

GDPR将对与个人数据有关的个人的同意、提供给个人的信息、个人数据的安全性和保密性、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器等方面提出若干要求。

不遵守探地雷达的要求欧盟成员国适用的国家数据保护法可能导致罚款和其他行政处罚。探地雷达将对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。一旦它被强制执行，GDPR 可能会增加我们在处理个人资料方面的责任和责任。遵守新的数据保护规则。我们可能需要建立更多的机制，确保遵守。这可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

如果我们不遵守保护数据的法律和条例，我们可能会受到政府的执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或不利的宣传，这可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。

我们可能受到数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和条例)的制约。在美国，许多联邦和州法律和条例，包括州数据违反通知法、州健康信息保密法以及联邦和州消费者保护法(例如“联邦贸易委员会法”第5条和HIPAA)，对健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护作出了规定。不遵守数据保护法律和条例可能会导致政府采取执法行动，并为我们造成责任(可能包括民事和(或)刑事处罚)、私人诉讼和/或不利的宣传，可能对我们的经营结果和业务产生不利影响。

如果我们参与医疗补助药品退税计划或其他政府定价计划，不遵守这些计划下的报告和付款义务，可能会导致额外的偿还要求、处罚、制裁和罚款，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景产生重大不利影响。

如果我们参加与LUXTURNA有关的医疗补助药品回扣计划或其他政府定价方案，或任何我们可能商业化的产品候选品，我们将对医疗补助药品回扣计划、医疗保险和/或其他政府定价方案，例如国家医疗补助补充回扣计划，承担一定的价格报告义务。If we participate in the Medicaid Drug Rebate program, we will be required to pay a rebate to each state Medicaid program for our covered outpatient drugs that are dispensed to Medicaid beneficiaries and paid for by a state Medicaid program as a condition of having federal funds being made available to the states for our drugs under Medicaid and Medicare Part B. Such rebates are based on pricing data 这将由我们每月和每季度向管理医疗补助药品回扣计划的联邦机构CMS报告。这些数据可能包括AMP，以及某些药物的最佳价格，一般来说，这是制造商在任何定价结构中向美国任何实体提供的最低价格，计算包括所有销售和相关的回扣、折扣和其他价格优惠。我们不遵守任何要求的价格报告和退税支付义务可能会对我们的财务结果产生负面影响。

PPACA对医疗补助药品回扣计划作了重大修改，如扩大了医疗补助费用使用的回扣责任，将医疗补助管理机构的使用也包括在内，改变了AMP的定义。PPACA还提高了最低医疗补助回扣，改变了对某些符合现有药物生产线延伸线的创新产品的折扣计算，并将总回扣额限制在AMP的100%。最后，PPACA要求品牌处方药制造商向联邦政府支付品牌处方药费用。国会可以通过额外的立法，进一步增加医疗补助药品回扣或其他与参加医疗补助药品回扣计划有关的费用和费用。合作医疗发布了一项最终规定，于2016年月一日生效，以实施对PPACA下的医疗补助药品退税计划的修改。

Federal law requires that any company that participates in the Medicaid Drug Rebate program also participate in the Public Health Service’s 340b program in order for federal funds to be available for the manufacturer’s drugs under Medicaid and Medicare Part B. The 340b program requires participating manufacturers to agree to charge statutorily defined covered entities no more than the 340b “ceiling price” for 这些340 B覆盖的实体包括各种社区卫生诊所和其他从公共卫生服务机构获得卫生服务补助的实体，以及为低收入患者提供不成比例的服务的医院。PPACA扩大了覆盖实体的名单，包括某些独立的癌症医院、关键准入医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，但免除了“孤儿药物”对这些实体的最高价格要求。340 B最高价格的计算采用基于AMP的法定公式和根据“医疗补助药品回扣计划”计算的覆盖门诊药品的回扣额，一般而言，受医疗补助价格报告和退款责任制约的产品也须遵守340 B最高价格计算和折扣要求。今后对AMP的定义和PPACA下的医疗补助回扣金额的任何其他修改都可能影响我们340 B的最高价格计算，并对我们的经营结果产生负面影响。

PPACA责成HHS秘书更新制造商必须签署的参与340 B计划的协议，如果制造商以任何价格向任何其他购买者提供340 B价格，则制造商有义务向被覆盖实体提供340 B价格，并向政府报告其药品的最高价格。卫生资源和服务管理局(HRSA)最近更新了与参与的制造商达成的协议。PPACA还责成HHS秘书制定法规和程序，以提高340 B计划的完整性。2017，1月5日，人力资源管理局发布了一项关于计算340 B最高价格的最后规定，并对有意向被覆盖实体收费过高的制造商处以民事罚款。该规定的生效日期已推迟到2018年月1日。执行这一最终规则以及发布任何其他最终条例和指导意见，都可能以我们无法预料的方式影响我们在340 B计划下的义务。此外，可以通过立法，如果通过，将进一步将340 B计划扩大到更多的覆盖实体，或要求参与的制造商同意对住院所用药物提供340 B折扣定价。

联邦法律还要求参加医疗补助药品退税计划的公司每季度向CMS报告按B部分医疗保险计划支付的某些药品的平均销售价格信息。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释计算平均销售价格。CMS使用这些提交的材料来确定医疗保险B部分下的药品支付率。法定或监管变更或CMS指导可能会影响LUXTURNA或我们的产品候选产品的平均销售价格计算，从而获得监管批准和由此产生的医疗保险支付率，并可能对我们的经营结果产生负面影响。

定价和回扣计算因产品和程序的不同而不同，是复杂的，而且常常受到我们、政府或监管机构和法院的解释。就我们的医疗补助定价数据而言，如果我们意识到我们上一季度的报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们将有义务在这些数据最初到期后三年内重新提交修正后的数据。这种重报和重新计算将增加我们遵守有关医疗补助药品退税计划的法律和条例的成本，并可能导致我们过去几个季度的退税责任过大或不足。价格重新计算也可能影响最高价格，在此价格下，我们将被要求为LUXTURNA或我们的产品候选人提供在340 B计划下获得监管批准的产品。

We will be liable for errors associated with our submission of pricing data if we participate in the Medicaid Drug Rebate Program. In addition to retroactive rebates and the potential for 340b program refunds, if we are found to have knowingly submitted any false price information to the government, we may be liable for civil monetary penalties in the amount of $181,071 per item of false information. If we are found to have made a misrepresentation in the reporting of our average sales price, the Medicare statute provides for civil monetary penalties of up to $13,066 for each misrepresentation for each day in which the misrepresentation was applied. Our failure to submit the required price data on a timely basis could result in a civil monetary penalty of $18,107 per day for each day the information is late beyond the due date.这种失败也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品退税协议的理由，根据该协议，我们将参与医疗补助计划。如果CMS终止了我们的退税协议，联邦支付可能无法根据医疗补助或医疗保险B部分为我们的覆盖门诊药物，我们获得监管批准。

CMS和HHS监察长办公室一直在追查那些被指控未能及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构也可能在项目解释、要求或参与条件方面做出改变，其中一些可能会影响到先前估计或支付的金额。我们不能向您保证，CMS或其他政府机构不会发现我们提交的内容是不完整或不正确的。

为了有资格让联邦基金支付其产品，并由某些联邦机构和受赠方购买医疗补助和医疗保险B部分，制造商还必须参加退伍军人部

事务联邦供应计划，或fss，定价计划，由1992退伍军人保健法案第603节，或VHCA。根据这一计划，制造商有义务使其创新者和单一来源的产品可根据FSS合同进行采购，并向四个联邦机构，即退伍军人事务部或VA、国防部、公共卫生服务部门和海岸警卫队收取一个价格，这不高于法定的联邦最高价格(FCP)。FCP是基于非联邦平均制造商价格，或非FAMP，我们计算和报告VA季度和年度的基础上。根据适用的法律，知道提供与非FAMP文件有关的虚假信息，制造商可对每一项虚假信息处以178，156美元的罚款。这些义务还载有广泛的披露和认证要求。

Moreover, pursuant to regulations issued by the DoD TRICARE Management Activity, or TRICARE, now the Defense Health Agency, or DHA, to implement Section 703 of the National Defense Authorization Act for Fiscal Year 2008, manufacturers are required to provide rebates on utilization of their innovator and single source products that are dispensed to TRICARE beneficiaries by TRICARE network retail pharmacies.确定退税的公式是在规则中建立的，并且是基于年度非FAMP和FCP之间的差额(这些价格点需要由我们根据VHCA计算)。FSS和TRICARE计划下的要求可能会减少我们可能从未来商业化的任何产品中产生的收入，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制LUXTURNA和我们可能开发的任何其他产品的商业化。

我们面临着与临床试验中的产品候选产品测试有关的产品责任暴露的内在风险，并且在我们将LUXTURNA或我们可能开发的任何其他产品商业化时，我们可能面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，因为我们的产品或产品候选人造成了伤害，我们可能会承担重大责任。无论是否有价值或最终结果，赔偿责任要求都可能导致：


•	对LUXTURNA和我们可能开发的任何其他产品的需求减少；


•	收入损失；


•	给予试验参与者或病人的大量金钱奖励；


•	为相关诉讼辩护的大量时间和费用；


•	临床试验参与者退出或减少登记人数；


•	无法成功地将LUXTURNA和我们可能开发的任何其他产品商业化；以及


•	损害了我们的声誉和媒体的重大负面关注。

虽然我们维持产品责任保险，但这种保险可能不足以支付我们可能承担的所有责任。我们预计，我们将需要增加我们的保险范围，每次我们开始临床试验和/或商业化的额外产品。保险费用越来越高。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能产生的责任的数额来维持保险范围。

如果我们不遵守环境、健康和安全的法律和条例，我们可能会受到罚款或罚款，或招致可能对我们业务的成功产生重大不利影响的费用。

我们要遵守许多环境、健康和安全法律和条例，包括实验室程序、产生、处理、储存、处理、制造、运输和处置危险材料和废物，以及与职业健康和安全有关的法律和条例。我们的业务包括使用危险和易燃材料，包括化学品和生物及放射性材料。我们的业务还生产危险废物产品。我们通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们将对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能承担与民事或刑事罚款和处罚有关的重大费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付某些费用及开支，但我们可能因使用危险物料或其他与工作有关的受伤而引致雇员受伤，但这项保险可能未能为潜在的责任提供足够的保障。我们不为有毒侵权索赔提供保险，而这些索赔可能是针对我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的。

此外，我们可能要付出大量费用，以遵守现行或未来的环境、健康和安全法律和条例，这些法律和条例随着时间的推移而趋于更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。如果不遵守这些法律和条例，还可能导致巨额罚款、罚款或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的业务结果可能受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。最近的全球金融危机造成资本和信贷市场的极端波动和混乱。严重或长期的经济衰退，例如最近的全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们产品和产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集更多资本的能力(如果有的话)。这在欧盟尤其如此，欧盟正在经历一场持续的严重经济危机。疲软或衰退的经济可能会使我们的供应商感到紧张，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们也无法预料目前的经济气候和金融市场状况会对我们的业务造成不利影响的所有方式。

我们所依赖的第三方---我们可能受到自然灾害的不利影响---以及我们的业务连续性和灾后恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾害的影响。

自然灾害可能严重扰乱我们的业务，并对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大不利影响。如果发生了自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们总部的全部或大部分，破坏了关键的基础设施，或以其他方式扰乱了业务，我们可能很难或在某些情况下不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾后恢复和业务连续性计划是有限的，在发生严重灾害或类似事件时可能证明不够。我们的生产设施，以及CHOP的制造设施，以及我们目前供应的所有产品和产品，都位于宾夕法尼亚州的费城，而且我们没有任何现有的后备设施，也没有此类后备设施的计划。由于灾后恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会招致大量费用，这可能对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生重大不利影响。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会失败或遭受安全漏洞，这可能导致我们的产品开发程序受到实质性的破坏。

我们的内部计算机系统，以及我们目前和今后任何合作者和其他承包商或顾问的计算机系统，都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。我们的信息技术系统的规模和复杂性，以及我们的合作者、承包商和顾问的规模和复杂性，以及存储在这些系统上的大量机密信息，使这些系统容易受到服务中断或因我们的雇员、第三方供应商和/或商业伙伴的无意或蓄意行动或恶意第三方的网络攻击而造成的安全漏洞。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，并且越来越难以被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、赎金、拒绝服务攻击、社会工程和其他影响服务可靠性的手段，并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击也可能包括网络钓鱼企图或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传送给一个非预期的收件人。

虽然我们还没有经历过系统故障、事故、网络攻击或安全漏洞，但到目前为止，我们的业务还没有受到实质性的干扰，如果这样的事件发生，可能会对我们的开发项目和业务运作造成实质性的破坏，无论是因为我们的商业机密丢失，还是其他专有信息的丢失，或者其他类似的干扰。例如，从已完成的或未来的临床试验中丢失临床试验数据可能导致我们的监管审批工作出现延误，并大大增加我们收回或复制数据的成本。此外，任何导致未经授权访问、使用或披露个人信息，包括有关病人或雇员的个人信息的事件，都可能损害我们的声誉，使我们不遵守联邦和/或州违反通知法和外国法律同等条款，并使我们根据保护个人信息的隐私和安全的法律和条例承担责任。安全漏洞和其他不适当的访问可能很难被发现，识别这些漏洞的任何延迟都可能导致上述类型的伤害增加。虽然我们已经采取了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但我们无法保证这些措施将防止服务中断或可能对我们的业务以及进一步发展和商业化造成不利影响的安全漏洞。我们的产品和产品可能会被推迟。

与我们的知识产权有关的风险

我们开发和商业化LUXTURNA和我们的产品候选人的权利，在一定程度上，受其他人授予我们的许可证的条款和条件的约束。

我们在很大程度上依赖于来自第三方的某些专利权和专利技术的许可，这些专利和专利技术对于我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造过程有关的技术以及我们的基因治疗产品和候选产品。这些许可和其他许可不得提供在所有相关使用领域以及在我们可能希望开发或使用的所有领土上使用此类知识产权和技术的专有权利。

在未来将我们的技术和产品商业化。因此，我们可能无法阻止竞争对手在包括在我们所有许可证的地区开发和商业化竞争产品。

我们开发项目可能需要的额外第三方技术的许可可能在未来无法获得，或可能无法以商业上合理的条件获得，或根本不可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括我们从第三方获得许可的技术。例如，根据我们每一个拥有CHOP、Penn、Genethon、NIH和UIRF的知识产权许可，我们的许可人保留了对此类活动的控制权。因此，我们不能肯定这些专利及申请会否以符合我们业务的最佳利益的方式被检控、维持和执行。如果我们的许可人不保留这些专利，或丧失对这些专利或专利申请的权利，我们已经获得许可的权利可能会被减少或取消，我们开发和销售属于这些被许可权利的任何产品的权利可能会受到不利的影响。除此之外，我们从第三方获得的专利权风险也将适用于我们将来可能拥有的专利权。

此外，这项研究得到了美国政府的资助，使我们的专利和技术获得了一定的许可。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有一定的权利或进军权。当新技术由政府资助开发时，政府通常在任何由此产生的专利中获得某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非专有许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的进行权。如果政府决定采取行动是必要的，因为我们无法实现政府资助的技术的实际应用，因为采取行动来缓解健康或安全需要、满足联邦法规的要求或优先考虑美国工业，政府就可以行使其进军权。此外，我们在这类发明中的权利，在美国制造此类发明的产品时，可能受到某些要求的限制。任何政府行使这些权利都会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

如果我们不能为我们的产品和技术获得和保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手就可以开发和商业化类似或相同的产品和技术，我们成功地将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利的影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得和保持专利保护，包括专利产品和产品的候选和制造技术。我们的许可人已经并打算通过在美国和国外申请专利来保护我们的专利地位，这些专利申请涉及到我们的许多对我们的业务非常重要的新技术、产品和产品的候选产品。

专利起诉过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的费用或及时的方式提交、起诉、维持、执行或许可所有必要或可取的专利申请。此外，基因治疗领域的某些专利可能会为我们的某些产品和产品的候选产品提供专利保护，但这些专利已经过期或即将到期。在某些情况下，基因治疗领域的某些学术研究人员的工作已进入公共领域，我们认为，这妨碍了我们为与这类工作有关的某些发明获得专利保护的能力。因此，我们没有也可能无法寻求专利保护。SPK-CHM治疗脉络膜血症。因此，我们将不能主张任何这样的专利，以防止其他人使用我们的技术，并开发和销售竞争的产品，以处理这些迹象。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。

我们是拥有CHOP、Penn和UIRF的知识产权许可协议的缔约方，每一项协议对我们的业务都很重要，我们希望在未来能达成更多的许可协议。我们现有的许可协议对我们施加了各种勤奋、发展和商业化的时间表、里程碑付款、特许权使用费和其他义务，我们期待着未来的许可协议也将如此。如果我们不履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可证所涵盖的产品。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我国专利权的签发、范围、效力、可执行性和商业价值等方面都存在很大的不确定性。我们的待决和未来专利申请可能不会导致专利的颁发，以保护我们的技术或产品候选人，或有效地阻止其他人商业化竞争技术和产品候选。美国和其他国家对专利法或专利法解释的改变，可能会削弱我国专利的价值，或缩小我国专利保护的范围。

我们可能不知道所有的第三方知识产权，可能与我们的产品候选人有关。科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下甚至根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个在任何拥有的或任何许可的专利或待决的专利申请中提出要求的发明，也不能确定我们是第一个对这些发明提出专利保护的。

即使我们许可或将来拥有的专利申请确实作为专利发放，它们也不能以一种形式发出，为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手或其他第三方可以通过开发类似的或替代的技术或产品，以非侵权的方式规避我们的专利。

就专利的发明权、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。这种挑战可能导致专利权利丧失排他性或专利主张被缩小、失效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制对我们的技术、产品和产品的专利保护期限。考虑到开发、测试和监管审查新产品候选人所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能不会使我们有足够的权利，排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们与第三方的知识产权许可可能会在合同解释上出现分歧，这可能会将我们的权利范围缩小到相关的知识产权或技术，或者增加我们对许可人的财务或其他义务。

我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议是复杂的，这些协议中的某些条款可能会有多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧可能缩小我们对有关知识产权或技术的权利范围，或增加我们认为是我们根据有关协议所承担的财政或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不履行我们在协议中的义务，根据这些协议，我们从第三方获得知识产权许可，或者我们与许可人的商业关系受到破坏，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。

我们已经与第三方签订了许可协议，并且可能需要从其他人那里获得更多的许可，以推进我们的研究或允许我们的产品候选产品商业化。如果有的话，我们可能无法以合理的成本或合理的条件获得额外的许可。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的产品候选产品或制造它们的方法，或开发或许可替换技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们不能做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的产品候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能保证第三方专利不存在，而这些专利可能会针对我们目前的制造方法、产品候选或未来的方法或产品强制执行，从而导致禁止我们的制造或销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付特许权使用费和/或其他形式的赔偿。

在我们现有的每一项许可协议中，我们期望在我们未来的协议中，对我们被许可的技术的专利起诉完全由许可人控制，我们被要求偿还许可人的专利起诉费用。如果我们的许可人未能为我们向其许可的专有知识产权获得和维持专利或其他保护，我们可能失去对知识产权的权利或对这些权利的排他性，我们的竞争对手可以利用知识产权销售竞争性产品。此外，在我们的每一项许可协议中，我们都有责任对任何侵犯我们许可的专利的第三方提起诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到维持许可证的开发门槛，包括为产品的开发和商业化制定一个既定的时间表，以及在产品开发和商业化过程中每年的最低努力义务。在许可协议下的知识产权方面可能会出现争议，包括：


•	许可协议赋予的权利范围和其他与解释有关的问题；


•	我们的技术和程序在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；


•	在我们的合作开发关系下，专利和其他权利的再许可；


•	我们在许可协议下的勤勉义务和哪些活动符合这些勤勉义务；


•	由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和技术的发明权或所有权；以及


•	专利技术发明的优先地位。

如果我们就知识产权而发生的纠纷妨碍或削弱了我们以可接受的条件维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功地开发受影响的产品并将其商业化。

我们可能不会成功地获得必要的权利，我们的产品候选人通过收购和在许可证.

我们目前拥有知识产权的权利，通过来自第三方的许可，开发我们的产品候选人。因为我们的项目可能需要使用第三方拥有的所有权，我们的业务的发展可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些所有权的能力。我们可能无法从第三方获得或许可任何产品的成分、使用方法、工艺或其他知识产权，我们认为这些是我们产品候选方所必需的。第三方知识产权的许可或收购是一个具有竞争力的领域，更多的老牌公司可能会寻求许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些战略具有吸引力。这些已建立的公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，资本资源和更大的临床开发和商业化能力。此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意转让或许可我们的权利。我们也可能无法许可或获得第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资。

我们有时与非营利和学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一种选择，通过谈判获得该机构因合作而享有的任何技术权利的许可。不管这样的选择，我们可能无法在指定的时间框架内或在我们可以接受的条件下谈判许可证。如果我们不能这样做，该机构可能会向其他方面提供知识产权，可能会阻碍我们执行我们的计划的能力。

如果我们无法成功地获得所需的第三方知识产权权利或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关项目或产品的开发，而我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

获得和维持我们的专利保护取决于遵守政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可以减少或消除。

定期维持费、续期费、年金费和各种其他政府专利和/或申请费将在我们的特许专利和(或)申请以及我们今后可能拥有的任何专利权利期间支付给USPTO和美国以外的各种政府专利机构。我们依靠我们的外部顾问或许可合作伙伴支付这些费用，因为这些费用是由非美国专利机构支付的。美国专利贸易组织和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守若干程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉卓著的律师行及其他专业人士协助我们遵守有关规定，而我们亦须依赖我们的特许人采取所需的行动，以符合这些有关本港持牌知识产权的规定。在许多情况下，疏忽的过失可以通过支付迟交的费用或按照适用的规则通过其他方法加以纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或完全丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能进入市场，这种情况可能对我们的业务产生重大的不利影响。

我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。

全世界所有国家对产品候选人提出申请、起诉和辩护的专利费用都会高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国那么广泛。虽然我们与CHOP、Penn和UIRF签订的许可协议授予我们世界范围的权利，但我们在美国的某些授权专利缺乏相应的外国专利或专利申请。例如，我们批准了美国宾夕法尼亚大学的一项专利，该专利涵盖了因以下原因使用LCA治疗患者的方法RPE 65突变。在美国以外的任何国家，都没有任何与此专利相对应的专利或专利申请。此外，一些外国的法律并没有像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他法域销售或进口利用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国法域的知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们很难制止侵犯专利或销售竞争产品的行为，普遍侵犯我们的专有权利。在外国司法管辖区执行我们的专利权利的程序，可能会导致大量费用，转移我们的努力和注意力，使我们的专利有可能被推翻或被狭义地解释，而我们的专利申请亦有可能不发出专利，并可能促使第三者向我们提出申索。我们可能不会在任何诉讼中获胜，我们所判给的损害赔偿或其他补救办法，如果有的话，可能没有商业意义。因此，我们在世界各地实施知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大的商业优势。

涉及我们产品或产品候选的已颁发的专利，如果在法庭上受到质疑，可能会被认为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

如果我们的许可伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涉及我们产品的专利或我们的产品候选人之一，被告可以反诉我们产品或产品候选的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。对有效性提出质疑的理由可能是被指控未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显性、书面描述或不允许。不可执行性断言的理由可以是一项指控，即与起诉专利有关的人在起诉期间扣留了可从USPTO获得专利的信息材料，或作了误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，甚至在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查，后补助审查，党际在外国法域进行复审和同等程序。这种程序可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的产品或产品候选产品。在法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在专利审查人员和我们或我们的许可伙伴在起诉期间不知道的现有技术。如果被告以无效或不可强制执行的法律论断为胜诉，我们可能至少会失去对我们的一个或多个产品或产品的专利保护的一部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能对我们的业务产生重大的不利影响。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护专有知识---这是不可专利的，或者我们选择不申请专利，专利难以执行的程序，以及我们产品候选发现和开发过程中涉及专利知识的任何其他要素---专利不包括在内的技术、信息或技术。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术和程序，在一定程度上，通过与我们的雇员，顾问，科学顾问和承包商签订保密协议。我们不能保证我们已经与可能或已经接触到我们的商业秘密或专有技术和程序的每一方签订了这种协议。我们亦致力维护我们的数据和商业机密的完整性和保密性，方法是维持楼宇的实体安全，以及资讯科技系统的实物和电子保安。虽然我们对这些个人、组织和制度有信心，但协议或安全措施可能被违反，我们可能没有足够的补救办法来对付任何违反行为。此外，我们的商业秘密可能会被其他竞争者所知晓或独立发现。

第三方可以提起诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生重大的不利影响。

我们的商业成功取决于我们的能力和我们的合作者开发、制造、销售和销售LUXTURNA和我们的产品候选产品的能力，以及在不侵犯第三方的所有权和知识产权的情况下使用我们的专利技术的能力。生物技术和制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼范围广泛而复杂。我们将来可能会成为有关我们产品和产品的候选产品和技术的知识产权诉讼的一方或受到威胁，包括干涉程序、赠款后审查和党际在USPTO之前进行审查。第三方可以根据未来可能授予的现有专利或专利，对我们提出侵权索赔，而不论其优点如何。我们知道某些第三方专利涉及将基因传递到眼细胞和某些载体制造方法，这些方法可能与我们的LUXTURNA有关，并有可能被断言为包括我们的LUXTURNA，SPK-CHM，SPK-FIX，SPK-FVIII和SPK-TPP 1节目。有一种风险是，第三方可能选择与我们进行诉讼，以强制执行或以其他方式对我们主张他们的专利权。即使我们认为这样的主张是没有根据的，具有管辖权的法院也可以认为这些第三方专利是有效的、可执行的和被侵犯的，这可能会对我们将LUXTURNA和我们的产品候选品商业化的能力产生重大和不利的影响。SPK-CHM, SPK-FIX，SPK-FVIII，SPK-GAA和SPK-TPP 1程序或我们的任何产品候选人或技术涵盖的断言第三方专利.为了在联邦法院成功地质疑美国专利的有效性，我们需要

克服推定的有效性。由于这一负担很大，要求我们就任何这类美国专利主张的无效提出明确和令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院将使美国任何这类专利的主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权，我们可能需要获得第三方的许可才能继续开发、制造和销售我们的产品和产品以及技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条件或在任何情况下获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得同样的技术许可，而且它可能要求我们支付大量的许可和特许权使用费。我们可能被迫停止开发、制造和商业化侵权技术或产品或产品的候选产品，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯了一项专利或其他知识产权，我们可能会被追究赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。如果发现侵权行为，我们将无法生产产品和产品，或迫使我们停止一些业务活动，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业机密，可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生类似的负面影响。

知识产权诉讼会使我们花费大量的资源，分散我们的工作人员的正常责任。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们的许可伙伴的专利，或者我们可能被要求对侵权行为进行辩护。要对付侵权或未经授权的使用要求，或为侵权行为进行辩护，既昂贵又费时。即使以我们的利益解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，还可以公开宣布听讯、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能对我们普通股的价格产生重大不利影响。这类诉讼或诉讼可大大增加我们的经营损失，并减少可用于发展活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源，足以进行有关的诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这些诉讼或诉讼的费用，因为它们拥有更多的财政资源，以及更成熟和更发达的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼程序的启动和继续产生的不确定性可能对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的雇员、顾问或顾问错误地使用或泄露了其现任或前任雇主的所谓商业秘密，或声称拥有我们认为属于我们自己的知识产权。

我们的许多雇员、顾问或顾问目前或以前受雇于大学、其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争者。虽然我们试图确保我们的雇员、顾问和顾问在为我们工作时不使用其他人的专有信息或诀窍，但我们可能会受到这样的指控，即这些人或我们曾使用或披露任何此类个人的现有或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要对这些索赔进行辩护。如果我们不能为任何这类索赔辩护，除了支付金钱损害外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为这类索赔辩护，诉讼也可能导致大量费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或发展的雇员和承建商，执行把这些知识产权转让给我们的协议，但我们可能未能执行与每一方的协议，而事实上，每一方都构思或发展我们认为属于我们自己的知识产权。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们所认为的知识产权的所有权。

美国专利法的改变可能会削弱专利的一般价值，从而损害我们保护产品的能力。

最近的专利改革立法可能增加围绕起诉专利申请和执行或辩护已颁发专利的不确定性和成本。2011年月16日，“美国发明法案”(Leahy-Smith America Instituents Act)或“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)签署成为法律.“莱希-史密斯法案”包括了对美国专利法的几项重大修改.这些规定包括影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先到文件”制度的条款，允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交现有技术，并规定了其他程序，以攻击USPTO管理的授予后程序对专利的有效性。在第一文件系统下，假设有其他要求。

为了获得专利，第一位提出专利申请的发明人一般将有权对一项发明获得专利，而不论另一发明人是否较早地发明了该发明。美国专利贸易组织(USPTO)最近制定了管理“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)的新法规和程序，以及与“莱希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一批提交条款的国家，直到2013年月16日才生效。因此，尚不清楚，如果有什么影响，莱希-史密斯法案将对我们的业务运作。然而，“莱希-史密斯法案”及其实施可能增加对我们专利申请的起诉以及对我们已颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

从事生物制剂和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。最近，美国最高法院或最高法院对两起涉及诊断方法索赔和“基因专利”的案件作出了裁决。2012，3月20日，最高法院在MayoCoativeServices诉普罗米修斯实验室(PrometheusLab，Inc.)或普罗米修斯(Prometheus)一案中发布了一项裁决，该案件涉及针对患者代谢产品的一个过程的专利索赔，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加诸如“管理”或“确定”等被充分理解的、常规或常规的活动，不足以将本来不符合专利资格的自然现象转变为符合专利资格的主题。在2012，7月3日，美国专利贸易组织向专利审查人员发布了一份指导备忘录，其中指出，对自然规律、自然现象或自然发生的关系或相关的过程索赔，不包括将自然原则纳入所称发明的附加要素或步骤，从而使自然原则得到实际应用，索赔额大大超过自然原则本身。应按指示拒绝专利---不符合专利资格的标的物.2013年月13日，最高法院在“分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.”案中做出裁决，该案件涉及Myriad Genetics公司就乳腺癌易感基因BRCA 1和BRCA 2持有的专利主张。费尔德认为，自然存在的DNA片段，如构成BRCA 1和BRCA 2基因的DNA，并不是合格的标的物，但互补DNA是一种人工构造，可以由基因的RNA转录体产生，可以获得专利。

2014年月4日，美国专利贸易组织向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为“2014主题事项资格分析程序---背诵或涉及自然法/自然法、自然现象法和/或天然产品法的索赔要求。”On December 6, 2014, a memorandum entitled “2014 Interim Guidance on Subject Matter Eligibility” was published. On July 30, 2015, an update pertaining to patent subject matter eligibility was published by the USPTO. These guidelines instruct USPTO examiners on the ramifications of the Prometheus and Myriad rulings and apply the Myriad ruling to natural products and principles including all naturally occurring nucleic acids.我们的某些产品的专利包含与特定DNA序列有关的索赔，这些DNA序列自然存在，因此，可能成为第三方未来挑战的主题。此外，最近的USPTO指南可能使我们无法在今后可能起诉的专利申请中提出类似的专利主张。

不能保证我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他情况下的裁决或USPTO颁布的指南或程序的改变的不利影响。我们无法完全预测最高法院在普罗米修斯和米利亚德案中的裁决可能对生命科学公司今后获得或执行与其产品和技术有关的专利的能力产生何种影响。这些决定、USPTO发布的指南以及其他情况下的裁决或USPTO指南或程序的改变，可能会对我们现有的专利组合以及我们今后保护和执行我们知识产权的能力产生重大的不利影响。

Moreover, although the Supreme Court has held in Myriad that isolated segments of naturally occurring DNA are not patent-eligible subject matter, certain third parties could allege that activities that we may undertake infringe other gene-related patent claims, and we may deem it necessary to defend ourselves against these claims by asserting non-infringement and/or invalidity positions, or paying to obtain a license to these claims.在上述任何一种情况下，或在涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能就专利侵权的要求进行辩护，我们可能被迫支付损害赔偿或受到禁制令，这将阻止我们使用专利的标的物。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、经营结果或前景。

如果我们不为我们的产品候选人获得专利展期和数据排他性，我们的业务可能会受到重大损害。

根据美国食品和药物管理局对我们产品候选产品的任何营销批准的时间、持续时间和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据“1984药品价格竞争和专利期限恢复法案”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利延期五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长14年以上，只能延长一项专利，只有涉及批准药品、使用方法或者制造方法的专利申请可以延期。然而，我们可能没有被给予延期，例如，在测试阶段或监管审查过程中没有进行尽职调查，没有在适用的最后期限内申请，未在

相关专利或者其他不符合适用要求的。此外，专利保护的适用期限或范围可能小于我们的要求。我们将在LUXTURNA专利上寻求延长专利期限，但专利局可能不会批准申请，如果我们无法获得专利展期，或者任何延长的期限小于我们的要求，我们的竞争对手可以在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

如果我们的商标和商号得不到充分的保护，我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起名称识别，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已向USPTO注册商标“SMACK”和星火标志，并在美国和与我们的业务有关的各种外国司法管辖区内进行商标申请。无论是允许还是注册，我们的商标或商标名称都可能受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要在我们感兴趣的市场中建立起潜在的合作伙伴或客户之间的名称识别。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商标或商标，从而妨碍我们建立品牌认同的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出可能的商标或商标侵权索赔，这些商标或商标包含了我们的注册或未注册商标或商号的变体。长远来说，如果我们不能以商标和商号为基础来确立名称识别，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权有关的专有权利的努力可能是无效的，可能导致大量费用和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。

知识产权不一定解决所有潜在威胁。

我们的知识产权将来所提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持我们的竞争优势。例如：


•	其他人可能能够制造类似LUXTURNA或我们的产品候选产品的基因治疗产品，但这些产品不属于我们许可或将来可能拥有的专利的专利范围；


•	我们，或我们的许可伙伴或目前或未来的合作者，可能不是第一个作出我们许可或将来可能拥有的已颁发的专利或待决专利申请所涵盖的发明的人；


•	我们，或我们的许可伙伴或目前或未来的合作者，可能不是第一个提出涉及我们或他们的某些发明的专利申请的人；


•	其他人可以独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有的或许可的知识产权；


•	有可能我们正在申请的或将来可能拥有的许可专利不会导致专利的发放；


•	我们拥有权利的已颁发的专利可能被认为无效或无法执行，包括由于我们的竞争对手的法律质疑；


•	我们的竞争对手可能在我们没有专利权的国家开展研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息，开发具有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；


•	我们可能不会开发额外的专利技术；


•	其他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响；以及


•	我们可以选择不为某些商业秘密或技术提交专利，第三方随后也可以申请涉及此类知识产权的专利。

如果这些事件发生，可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

与我们普通股所有权有关的风险

我们的流通股中有相当一部分可能在不久的将来出售给市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售大量我们的普通股随时可能发生。这些出售，或市场上持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。我们的普通股流通股可以在任何时候在公开市场上自由出售，但须符合经修正的“1933证券法”、“证券法”或“证券法”第144条和第701条所允许的范围。该等股份已根据“证券法”注册，并由我们的非附属公司持有。[2017年月31]在符合一定条件的情况下，持有大量普通股的股东有权要求我们提交有关其股票的登记表，或将其股份列入我们可以为自己或其他股东提交的登记报表。2015年1月，我们提交了一份登记表，登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。截至2018年月22，我们有未偿还的期权，购买我们的普通股总计4，095，489股，其中1，691，141股的期权被赋予。这些股票可以在公开市场上自由出售，但须受数量限制和适用于附属公司的黑市期的限制。

此外，我们的某些雇员、执行官员、董事和附属股东已经或可能订立规则10b5-1计划，规定不时出售我们的普通股。根据第10b5-1条规则，经纪人根据雇员、董事或高级官员在订立计划时确定的参数执行交易，而不需要雇员、高级官员、董事或附属股东的进一步指示。在某些情况下，规则10b5-1计划可以修改或终止。我们的员工，执行官员，董事和附属股东也可以购买或出售规则10b5-1以外的额外股份，当他们不拥有重要的，非公开的信息。

如果证券分析师不发表有关我们业务的研究或报告，或者他们发布对我们股票的负面评价，我们的股票的价格就会下跌。

我们普通股的交易市场部分依赖于行业或金融分析师发布的有关我们或我们业务的研究和报告。虽然我们已经获得了分析师的报道，但如果我们业务的一个或多个分析师降低了他们对我们股票的评级，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中有一人或更多人停止报道我们的股票，或者没有定期发布有关我们的报告，我们的股票就可能失去市场的能见度，而这反过来又会导致我们的股价下跌。

我们的普通股价格可能波动很大，这可能会给我们的股东带来巨大的损失。

我们的股价可能会波动。股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了与特定公司的经营业绩无关的剧烈波动。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们所付股票的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：


•	LUXTURNA的商业成功；


•	我们的产品候选人或竞争对手的临床试验结果；


•	竞争性产品或技术的成功；


•	开始或终止合作；


•	美国和其他国家的监管或法律发展；


•	专利申请、已颁发专利或者其他专有权利的发展或者争议；


•	主要人员的征聘或离职；


•	与我们的产品候选人或临床开发项目相关的费用水平以及LUXTURNA的商业启动；


•	我们努力发现、开发、获取或许可其他产品候选人的结果；


•	证券分析师对财务结果、发展时间表或建议的估计数的实际或预期变化；


•	关于基因治疗的负面宣传一般，LUXTURNA或我们的产品候选；


•	我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩的变化；


•	医疗保健支付系统结构的变化；


•	医药和生物技术部门的市场状况；以及


•	一般经济、工业和市场条件。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们的经营业绩的任何季度波动，反过来也可能导致我们的股票价格大幅波动。我们相信，按季比较我们的财务业绩未必有意义，亦不应以之作为我们未来表现的指标。

在过去，随着公司证券市场价格波动的时期，证券集体诉讼常常被提起对该公司提起诉讼。这类诉讼，如果向我们提出，可能会令我们付出大量费用，以维护这些索偿，转移管理层的注意力和资源，严重损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们的普通股可能无法维持活跃的交易市场。

我们的普通股于2015年月30日在纳斯达克全球精选市场开始交易。鉴于我们的普通股的交易历史有限，我们股票活跃的交易市场可能无法继续发展或持续下去。如果我们的普通股的活跃市场不继续发展或不持续，我们的股东可能很难在不压低股票的市场价格的情况下出售股票，甚至根本不可能。

在使用现金、现金等价物和有价证券方面，我们有广泛的酌处权，而且可能无法有效使用。

我们的管理层在运用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的酌处权，并且可以以不改善我们的经营业绩或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。.我们的管理层未能有效运用这些资金，可能会造成财务损失，对我们的业务产生重大不利影响，导致普通股价格下跌，并推迟产品和产品的开发和商品化。.在使用之前，我们可以将现金和现金等价物投资于不产生收入或失去价值的方式。

由于我们是一间上市公司，我们会招致大量成本，而我们的管理层现在亦须投入大量时间，以推行新的合规措施。

作为一家上市公司，尤其是自2016年12月31日我们不再是一家新兴的成长型公司以来，我们承担了大量的法律、会计和其他开支，而我们作为一家私人公司并没有承担这些费用。此外，“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act of 2002)以及随后由美国证交会(SEC)和纳斯达克(NASDAQ)实施的规则对上市公司实施了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理我们的管理人员和其他人员花了大量时间在这些遵守规定的倡议上。此外，这些规则和条例增加了我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。

根据2002萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act of 2002)第404条的规定，我们必须由管理层提交一份关于财务报告内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内遵守第404条，我们将参与一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续投入内部资源，可能聘用外部咨询人，并通过一项详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取步骤酌情改进控制程序，通过测试控制措施是否如文件所示运作，并为财务报告的内部控制实施持续报告和改进程序。尽管我们作出了努力，但我们和我们的独立注册会计师事务所都无法在规定的时限内得出结论，即我们对财务报告的内部控制按照第404条的要求是有效的。这可能会导致金融市场对我们财务报表的可靠性失去信心，从而产生不良反应。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的规定可能会使我们的收购变得更加困难，这对我们的股东可能是有利的，也可能阻止我们的股东试图取代或撤换我们的现有管理层。

我们的公司章程和章程中的规定可能会阻止、推迟或阻止股东认为有利于我们的合并、收购或其他控制变化，包括股东可能因其股票而获得溢价的交易。这些规定也可能限制投资者未来愿意支付的普通股价格，从而压低我们普通股的市场价格。另外，因为我们的董事会

董事有责任委任我们的管理团队成员，这些规定可能会使我们的股东更难以更换董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。除其他外，这些规定：


•	设立一个分类董事会，使董事会的所有成员都不是一次选举产生；


•	只允许我们董事会的决议改变我们授权的董事人数；


•	限制股东解除董事会董事职务的方式；


•	制定股东建议的预告要求，可在股东大会上采取行动，并向我们董事会提名；


•	要求股东诉讼必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止我们的股东通过书面同意采取行动；


•	限制谁可以召集股东大会；


•	授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，该计划可用于制定股东权利计划，即所谓的“毒丸”，以稀释潜在敌对收购方的股权，有效防止未经我们董事会批准的收购；以及


•	要求持有我们所有股东有权投下的至少75%的选票的持有人批准修改或废除我们章程或细则的某些规定。

Moreover, because we are incorporated in Delaware, we are governed by the provisions of Section 203 of the Delaware General Corporation Law, which prohibits a person who owns in excess of 15% of our outstanding voting stock from merging or combining with us for a period of three years after the date of the transaction in which the person acquired in excess of 15% of our outstanding voting stock, unless 合并或者合并是以规定的方式批准的。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何现金红利，因此，资本增值，如果有的话，将是股东唯一的收益来源。

我们从来没有宣布或支付现金股利，我们的股本。我们目前打算保留我们未来的所有收入，如果有的话，为我们的业务的增长和发展提供资金。此外，任何未来债务协议的条款可能会使我们无法支付股息。因此，在可预见的将来，我们普通股的资本增值将是股东唯一的收益来源。

项目1B。未解决的工作人员意见.

没有。

项目2.财产

根据2025到期的租约，我们在宾夕法尼亚州费城占用了大约28，000平方英尺的办公、实验室和制造空间，我们选择于2021提前终止。我们还在宾夕法尼亚州费城占用了大约14，000平方英尺的办公空间，该转租将于11月到期，并在费城增加了大约6，500平方英尺的办公空间，用于公司和商业用途。此外，我们还在马萨诸塞州的沃尔瑟姆租赁了大约5400平方英尺的办公空间，该办公空间将于3月份到期。

在2016月份，我们在宾夕法尼亚州费城签订了一份约49，000平方英尺的额外租赁协议，该协议于2017年4月1日开始；在2017年2月，我们对租约进行了修改，包括从1月1日开始的大约25，000平方英尺的办公空间。在11月，我们修改了这份租约，以加快约50，000平方英尺的终止日期。最迟于12月2022发生这种终止的办公空间。

2017，我们在宾夕法尼亚州费城签订了一份约108，000平方英尺的租约。租约的期限最早会在下列日期开始：(I)我们首次在该处所进行业务的日期；(Ii)某些租契改善工程的实质完成；及(Iii)2018年月日，并将於生效日期187个月届满。

项目3.法律程序

我们目前不受任何实质性法律程序的制约。

项目4.矿山安全披露.

不适用。

第二部分。

第五项登记人普通股市场、相关股东事项及发行人购买权益证券

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场公开交易，代号为“一次”。下表显示了在纳斯达克全球选择市场上报告的每股普通股的高低售价：



	高		低层
2016
第一季度	$	44.71	$	21.20
第二季度	$	60.05	$	28.65
第三季度	$	65.99	$	50.52
第四季度	$	64.43	$	35.07
2017
第一季度	$	65.79	$	50.39
第二季度	$	65.00	$	48.26
第三季度	$	91.00	$	57.00
第四季度	$	91.75	$	41.06

上2018年月22，我们最近在纳斯达克全球选择市场上的普通股的发行价是每股54.19美元。

股票绩效图

下面的图表比较了2015，01月30日(我们的普通股首次公开交易)到12月31日，2017年间我们普通股的累计总收益，以及同期(A)纳斯达克生物技术指数和(B)纳斯达克综合指数的累计总回报率。这张图表假设1月30日市场收盘后，我们每只普通股、纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数的投资为100美元。该图表假设我们1月30日的收盘价为每股50.00美元，而不是每股23.00美元的首次公开发行(IPO)中的首次公开发行(IPO)价格。

下图所示的比较是根据历史数据进行的。我们警告说，下图所示的股票价格表现并不一定表明，也不打算预测我们普通股未来的潜在表现。

持有人

截至2018年月22，大约有40人持有我们的普通股记录。这一数字不包括受益所有人，其份额由被提名人以街头名义持有。

股利

自成立以来，我们并没有就普通股申报或支付任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，以资助我们业务的运营和扩张，并且预计在可预见的将来不会支付任何现金红利。

有关我们的股权补偿计划的信息

表格10-K第5项所规定的有关我们的权益补偿计划的资料，现参阅本年报第III部第12项有关表格10-K。

最近出售未注册证券

在截至12月31日的一年中，我们没有出售任何普通股或优先股，也没有授予任何股票期权或限制性股票奖励，2017这些资料未根据经修正的1933证券法或证券法进行登记，也未在关于表10-Q的季度报告中加以说明。

购买权益证券

在本年报所涵盖的期间内，我们并没有购买任何注册股本证券。

注册证券收益的使用

2015年月4日，我们完成了首次公开发行的8，050，000股普通股，其中1050，000股是根据承销商购买更多股票的选择权进行的，发行价为每股23.00美元，总发行价约为185.2，000美元。The offer and sale of all of the shares in the offering were registered under the Securities Act pursuant to a registration statement on Form S-1 (File No. 333-201318), which was declared effective by the SEC on January 29, 2015, and a registration statement on Form S-1 MEF (File No. 333-201764) filed pursuant to Rule 462(b) of the Securities Act.摩根证券有限责任公司和瑞士信贷证券(美国)有限责任公司担任此次发行的联合账面管理人和承销商的代表。考恩和公司，LLC担任首席经理，Sanford C.Bernstein&Co.，LLC担任联席经理。此次发行于2015年月29日开始，直到所有股份出售后才终止。

在扣除承销折扣、佣金和其他估计的发行费用后，我们收到了168.9美元的总净收入。我们的董事或高级人员或其合伙人，或持有我们普通股10%或以上股份的人，或我们的任何附属公司，均没有招致或支付承保折扣及佣金或其他发行费用。

截至2017年月31，我们已动用约4，790万元的净收入，主要用于研究及发展、营运资本及其他一般企业用途。我们并没有将发行所得的任何净收益，直接或间接地支付予任何董事或高级人员或其合伙人，或向拥有10%或10%以上股份的人士支付款项。我们的普通股或我们的任何附属公司。根据“证券法”第424(B)条向证券交易委员会提交的最后招股说明书中所述，我们对发行净收益的计划并没有发生重大变化。截至12月31日，2017，剩余的净收益作为现金和现金等价物及有价证券包括在内。

项目6.选定的财务数据

以下所选财务数据应连同我们的合并财务报表和本年度报表表10-K的其他部分以及本年度报告关于表10-K的“管理人员对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节一并阅读。以下所选财务数据是从我们的合并财务报表中得出的。the statements of operations data for the period from March 13, 2013 (inception) to December 31, 2013 and for the year ended December 31, 2014 and the balance sheet data as of December 31, 2013, 2014 and 2015 from our audited consolidated financial statements not included in this Annual Report on Form 10-K. We have derived the statements of operations data for the years ended December 31, 2015, 2016 2017及截至12月31日、2016及2017的经审计合并财务报表的资产负债表数据，均载於本年报的10-K表其他地方。我们的历史结果不一定表明今后任何时期的预期结果。



	由2013年月13起至2013年月31止的期间。					至2014年月31止			至2015年月31止			至2016年月31止			至2017年月31止
	(单位/份额和单位/共享数据除外)
业务报表数据：
收入	$	—				$	634		$	22,064		$	20,183		$	12,066
业务费用：
研发	4,897					16,351			46,030			86,380			135,160
获得过程中的研究和开发	50,000					750			—			11,132			8,604
对过程中研究和开发的损害	—					—			—			—			15,696
一般和行政	2,381					7,863			23,352			48,070			111,124
业务费用共计	57,278					24,964			69,382			145,582			270,584
业务损失	(57,278		)			(24,330		)	(47,318		)	(125,399		)	(258,518		)
利息收入净额	—					5			192			1,747			4,073
所得税前损失	(57,278		)			(24,325		)	(47,126		)	(123,652		)	(254,445		)
所得税利益	—					—			—			—			963
净损失	(57,278		)			(24,325		)	(47,126		)	(123,652		)	(253,482		)
优先股股利	—					(707		)	(635		)	—			—
适用于普通股股东的净亏损	$	(57,278	)			$	(25,032	)	$	(47,761	)	$	(123,652	)	$	(253,482	)
基本和稀释后的单位/份额净损失(1)	$	(8.44	)	(2	)	$	(4.64	)	$	(2.10	)	$	(4.29	)	$	(7.63	)
加权平均基础和稀释普通股/已发行股份(1)	6,788,396			(2	)	5,397,599			22,710,105			28,804,133			33,242,072


(1)	请参阅我们经审计的合并财务报表附注3(1)，以了解用于计算单位/股票的基本损失和稀释净损失的方法，以及计算单位/股票数额所用的加权平均基本单位和稀释普通股/未偿还股份的方法。

(2)

Basic and diluted net loss per common unit and weighted average basic and diluted common units outstanding for the period from March 13, 2013 (inception) to December 31, 2013 do not give effect to the one-for-five reverse stock split that became effective on January 16, 2015 as only units of Spark Therapeutics, LLC were outstanding during 2013 and the reverse split was not applicable to the units.



	十二月三十一日，
	2013		2014		2015		2016		2017
	(单位：千)
资产负债表数据：
现金和现金等价物	$	—	$	74,567	$	293,531	$	58,923	$	96,748
有价证券	$	—	$	—	$	—	$	259,143	$	443,454
营运资本	$	3,369	$	61,509	$	289,492	$	284,596	$	479,479
总资产	$	4,861	$	90,446	$	329,773	$	373,863	$	616,796
股东权益总额	$	3,369	$	55,206	$	290,538	$	330,277	$	513,624

项目7.管理层对财务状况及经营成果的探讨与分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，应连同本年度报表(表格10-K)中的合并财务报表和相关附注一起阅读。本年度报告中关于10-K表的讨论和分析或其他部分所载的一些信息，包括关于我们的业务计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告第10-K表第1A项“风险因素”和“前瞻性陈述”所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中所述或隐含的前瞻性陈述中的结果大相径庭。见“前瞻性陈述”。

概述

We are supporting the appropriate use of LUXTURNA in the United States through small, targeted commercial and medical affairs groups to build and promote access to the product. LUXTURNA will be administered by leading retinal surgeons at selected treatment centers in the United States that specialize in treating IRDs. In January 2018, we announced two novel payer programs to help ensure eligible patients in the United States have 获取LUXTURNA：(一)一种创新的承包模式；(二)基于结果的回扣安排，包括短期效力措施和长期持久性措施。

我们的临床管道包括：(I)一个由以下部分组成的眼科程序SPK-701，我们的产品候选目标是脉络膜血症，即CHM，目前正在进行1/2临床试验，(Ii)我们的血友病项目包括spk-9001，我们的主要产品候选人SPK-FIX血友病B项目，以及spk-8011，我们在spk-fviii血友病A项目中的领先产品候选人，目前都处于1/2阶段的临床试验中，我们保留对我们所有临床阶段产品候选人的全球权利，但不包括。SPK-FIX产品候选人，我们授权给辉瑞公司，或辉瑞。

在整个2017年间，辉瑞和我们在医疗会议上提供了关于正在进行的第1/2阶段试验进展的定期最新情况。Most recently, in December 2017 at the American Society of Hematology, or ASH, Annual Meeting, we presented interim data, as of the November 29, 2017 cutoff date, that the annualized bleeding rate for the eleven trial subjects had been reduced by 97% and the annualized infusion rate had been reduced by 99%. No participants developed factor IX inhibitors and no SAEs or thromboembolic events have been reported. In 2018，我们与辉瑞达成供应协议，生产一批spk-9001毒品。

在我们的SPK-FVIII治疗血友病A的计划，我们为我们的主要产品候选品启动了一个剂量上升阶段1/2的临床试验，spk-8011, 在2017. 在2018，fda授予突破疗法指定spk-8011我们保留全球商品化的权利SPK-FVIII节目。

在2017月份的ASH年会上，我们提交了截至12月6日2017截止日期的中期数据，介绍了第1/2期临床试验的前4名参与者的临时数据，每个参与者都被跟踪了至少12周，并接受了一次给药。spk-8011初始剂量为5x10¹¹或1x10¹²载体基因组(VG)/kg体重，4例试验者的年出血率降低100%，年化输注率降低约98%，未见发生第IX因子抑制剂，无SAES或血栓栓塞事件报道。

我们有几个产品在临床前发展的不同阶段。RPE 65和Chm基因是220个以上的基因中的两个，我们有几个针对其他ird的临床前项目。我们正在开发其他的肝导向基因疗法，包括SPK-GAA对于Pompe病，一种由酶缺乏导致细胞内糖原积累的遗传性溶酶体储存障碍。我们正在开发神经退行性疾病的候选产品，旨在解决TPP 1缺陷(一种Batten病)和亨廷顿病(Huntington‘s disease)等问题。我们在美国获得了孤儿产品的称号。SPK-TPP 1用于治疗TPP 1缺乏症所致的CLN 2病(神经元类脂褐变(NCL))。

自成立以来，我们从未盈利过，并遭受了净亏损。我们的累积赤字505.9百万美元截至2017年月31。我们的净亏损主要是由于与我们的研究和开发计划有关的费用，以及与我们的业务有关的一般和行政费用。截至12月31日，2016和2017，我们8 640万美元和135.2百万美元的研究和开发费用，以及4 810万美元和111.1百万美元一般费用和行政费用。

我们预计在可预见的未来将遭受损失，而且我们预计这些损失将增加，因为我们将继续为我们的产品候选人开发和寻求监管批准，雇用更多的人员，并启动包括LUXTURNA在内的核准产品的商业化。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加开支的时间或数额，也无法预测何时或是否能够实现或保持盈利能力。即使我们能够从销售任何商业产品中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们不能盈利，或无法持续保持盈利，那么我们可能无法按计划继续运营，并被迫削减业务。

透2017年月31在扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，我们已收到858.2美元的股票销售净收益。


•	2015年月4日，我们完成了首次公开募股(Ipo)，发行了8050，000股普通股，其中包括我们根据充分行使为承销商提供的超额配售期权出售的1050，000股普通股，价格为每股23.00美元。我们收到的净收益总额为168.9百万美元，扣除承保折扣、佣金和提供费用。


•	2015年月28日，我们以每股47.00美元的价格向公众发行了2，266，995股普通股，净收入为9，940万美元，扣除了承销折扣、佣金和发行费用。


•	2016年月20日，我们以每股45.00美元的价格向公众发行了302.5万股普通股，净收入为127.6百万美元，扣除了承销折扣、佣金和发行费用。


•	2017年8月9日，我们以每股76.00美元的价格向公众发行了5，296，053股普通股，净收入为379.9，000美元，扣除了承销折扣、佣金和发行费用。

财务业务概览

收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们的收入来自于合作协议。

在2014，我们与gable技术有限公司(gable Technologies Ltd.，简称gable)签订了一项开发和制造协议，在该协议中，我们是独家制造商，并在不断开发gable的领先治疗产品候选人RhoNova方面提供发展建议和专门知识，以治疗视紫红质相关的常染色体显性遗传性视网膜色素变性(Rp)或rho-adRP。Rho-adRP是一种IRD，是RP的一种遗传亚型，导致严重的视力丧失和失明。根据这项协议，我们授予了Gable公司某些AAV载体制造专利的许可证。在截至#date0#12月31日的一年中，我们从Gable获得了90万美元的收入，在2016年3月，我们收购了Gable。详情见综合财务报表附注6。

2014年4月，我们与一家制药公司就一项潜在的制造技术协议进行了讨论。我们因从事尽职调查而一次性收到100万美元的不退款付款.我们在2015第一季度结束了与这家制药公司的一项潜在安排的讨论，因此，我们承认在截至#date0#12月31日的一年中，100万美元的不可退还款项是收入。

在2014，我们与辉瑞公司签订了一项全球合作协议，以开发和商业化我们的产品。SPK-FIX治疗血友病B的计划。在此合作下，我们继续负责临床开发。SPK-FIX产品候选通过第1/2阶段的试验。此后，辉瑞公司负责进一步的临床开发、监管批准和商业化。在签订这项协议时，我们收到了一笔2，000万美元的预付款项。在11月，我们修改了我们与辉瑞的全球合作协议。根据这项修正案的条款，我们在执行时收到了1 000万美元的付款，并有资格获得额外的1 500万美元。在截至12月31日，2015，2016和2017，我们分别从这项协议中获得了2，020万美元、2，020万美元和1，210万美元的收入。2017年月31，有1 200万美元包括在我们的综合资产负债表中的当期递延收入。

我们创造产品收入和盈利的能力取决于我们成功地将产品商业化的能力。

研发费用

研究和开发费用主要包括为开发我们的产品候选人而产生的内部和外部费用，其中包括：


•	员工相关费用，包括工资、福利、差旅费等补偿费用，包括股票补偿；


•	根据我们与合同研究机构或CRO签订的协议所产生的费用，以及将进行我们的临床前研究和临床试验的临床站点以及临床顾问的费用；


•	与管理文件有关的费用；


•	实验室用品的费用以及获取、开发和制造临床前和临床研究材料的费用；以及


•	设施费用、折旧和其他费用，包括设施租金和维修费、保险和与研发有关的设施的其他运营费用。

研究和开发费用按已发生的费用计算。某些开发活动的费用是根据对完成特定任务的进展情况的评估，使用我们的供应商和临床站点提供的信息和数据来确认的。

我们计划在可预见的将来增加我们的研发费用，因为我们将继续开发我们的产品候选人。我们目前和计划开展的研究和开发活动包括：


•	在我们2017年月日批准之前，提交的关于LUXTURNA的监管提案和某些启动前活动；


•	扩大我们的医疗小组；


•	临床试验评价SPK-FIX与辉瑞合作开发的产品候选产品；


•	1/2期临床试验SPK-CHM和spk-8011;


•	研究和开发针对其他IRD的更多产品候选人；


•	研究及发展我们的临床前计划；及


•	继续获取和制造临床试验材料以支持我们的临床试验。

成功开发我们的产品候选人是高度不确定的，并面临许多风险，包括但不限于：


•	研究开发活动的范围、进度和费用；


•	临床试验结果；


•	监管批准的范围、条件和时间；


•	专利请求权和其他知识产权的备案、起诉、辩护和执行费用；


•	成本、时间和能力，为我们可能开发的任何产品和产品制造足够的医疗和商业用品；以及


•	本年报第10-K表格中题为“风险因素”一节所披露的风险。

任何这些变量的结果的变化都可能意味着与开发任何产品候选人相关的费用和时间的重大变化。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括员工在行政、业务、财务、法律、业务发展、商业和人力资源职能方面的工资和相关费用，包括基于库存的薪酬和差旅费。其他一般和行政费用包括设施相关费用、董事专业费用、会计和法律服务、顾问以及与获得和维护专利有关的费用。

我们预计，我们的一般和行政开支将在未来增加，因为我们增加了我们的人数，以支持我们的持续研究和开发，并使我们的核准产品商业化。我们还预计，与审计、法律、监管和税务相关服务相关的支出将增加，这些服务与维持上市公司合规、董事和官员保险费以及投资者关系成本有关。随着我们第一批产品LUXTURNA的批准，我们预计由于我们为商业运营做好准备，特别是在销售和营销方面，工资和相关费用将会增加。

所得税

从成立到2014，5月1，我们是一个有限责任公司的联邦和州税收，因此，所有项目的收入或损失，直至5月1日，2014流入有限责任公司的成员。自2014年月2日起，我们从一家有限责任公司转为C公司，用于联邦和州所得税。因此，在转入C公司之前，我们没有记录递延税资产或负债，也没有任何净营业亏损结转。在2016年月31和2017我们得出的结论是，我们的递延税项资产必须有十足的估值免税额。

关键会计政策与重大判断和估计

管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出估计和判断，以影响资产、负债、收入和支出的报告数额，以及在合并财务报表中披露或有资产和负债。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括那些与应计费用和基于股票的补偿。我们的估计依据的是历史经验、已知的趋势和事件以及我们认为在这种情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对其他来源不容易看出的资产和负债的账面价值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度10-K表其他地方出现的合并财务报表附注中有更详细的说明，但我们认为以下会计政策对编制合并财务报表所使用的判断和估计是最关键的。

收入确认

迄今为止，我们公认的收入主要来自辉瑞公司的协议。我们根据财务会计准则委员会或财务会计准则委员会、会计准则编纂或ASC，主题605-25，对收入安排进行核算，其中包含多个可交付品，收入确认：多元安排，该方法用于确定涉及多个可交付成果的安排是否包含多个会计单位。只有在符合下列两项标准的情况下，才可将安排内交付的项目视为单独的会计单位：


•	交付的物品对客户具有独立价值；以及


•	如果安排包括相对于交付的物品的一般退货权，则认为未交付物品的交付或履行是可能的，并且基本上由供应商控制。

在FASB ASC主题605-25下，如果上述两项标准都没有得到满足，那么单独核算单个交付品是不合适的。对于构成一个单一会计单位的多个交付品的安排的收入确认，一般在安排期限的更长时间或预期的绩效期内确认，无论是在直线基础上还是在修正的比例绩效法上。

不可退还的许可费被确认为收入，当我们有收到此类付款的合同权利，合同价格是固定的或可确定的，应收账款的收取是合理的保证，并且我们在许可协议下没有未来的履约义务。

我们将根据FASB ASC主题605-28，说明与合作协议有关的研究和开发活动的里程碑，收入确认：里程碑法。FASB ASC的主题605-28允许承认审议，这取决于是否实现了一个实质性的里程碑，在该里程碑实现的整个期间。A milestone is considered to be substantive if all of the following criteria are met: the milestone is commensurate with either (1) the performance required to achieve the milestone or (2) the enhancement of the value of the delivered items resulting from the performance required to achieve the milestone; the milestone relates solely to past performance; and the milestone payment is reasonable relative to all of the deliverables and payment terms within the agreement.

在符合收入确认标准之前收到的金额记作我们综合资产负债表上的递延收入。预计在资产负债表日期之后的12个月内确认为收入的数额被列为流动负债。

研发成本和费用

研究和开发费用按已发生的费用计算。我们认识到某些开发活动的成本是基于对完成特定任务的进展情况的评估，使用我们的供应商和临床站点提供给我们的信息和数据。我们根据所收到的服务和所花费的努力的估计数确定应计估计数，这些估计数考虑到与适用人员和服务提供者就审判的进展或完成情况进行的讨论。我们的临床试验，累积和预付资产，在一定程度上，取决于收到及时和准确的报告，从CRO和其他第三方供应商。虽然我们预计我们的估计不会与我们实际招致的数额有很大的不同，但我们对服务的状况和时间，或相对于服务的实际状况和时间所作的理解，可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定期间报告数额过高或过低。当外部研究或测试合同需要预付款项时，这些合同作为预付项目记录在综合资产负债表上，并在提供服务或达到合同概述的特定里程碑时支出。

商誉减值和无限期无形资产

由于GEABLE收购，我们必须每年审查商誉和无限期无形资产的账面价值，以确定是否存在减值。对于商誉，两步商誉减值测试包括以下步骤.第一步将报告单位的公允价值与其账面金额进行比较，以确定潜在的商誉损害。如果报告单位的账面金额超过报告单位的公允价值，则必须完成减值测试的第二步，以衡量报告单位的商誉减损损失数额(如果有的话)。第二步要求将报告单位的公允价值分配给报告单位的资产和负债，以确定报告单位商誉的隐含公允价值。然后将报告单位商誉的隐含公允价值与报告单位商誉的账面金额进行比较，以确定将确认的商誉减损损失(如果有的话)。无限期无形资产减值测试是将无形资产公允价值与其账面价值进行比较的一步检验。如果账面价值超过其公允价值，减值损失将确认为等于超额的数额。根据会计准则，这些资产必须至少每年评估一次减值，除非在年度摊款之间发生触发事件，然后需要在触发事件发生期间进行评估。

股票补偿

我们向员工和非员工发放股票奖励，一般以股票期权的形式发放.我们根据FASB ASC主题718，薪酬-股票补偿，或ASC 718，我们的股票奖励.ASC 718要求所有以股票为基础向雇员支付的款项，包括授予雇员股票期权和修改现有股票期权，都必须在基于公允价值的综合业务报表中予以确认。我们根据FASB ASC的主题505-50，基于股权支付给非雇员的股票奖励，这要求奖励的公允价值被重新衡量，以公允价值作为奖励背心。

我们以股票为基础的奖励是受服务或业绩为基础的归属条件.以服务为基础的归属条件的雇员和董事的补偿费用，是根据奖励的相关服务期内的授予日期公允价值(通常为归属期)直线确认的。与具有基于服务的归属条件的非雇员的奖励相关的补偿费用是根据当时的公允价值在该奖励的相关服务期(通常是归属期)的相关服务期的衡量日期之前的每个财务报告日的现值确认的，使用加速归因方法。以业绩为基础的归属条件与奖励相关的补偿费用是根据当时的公允价值在每一财务中确认的。

在所需服务期内的计量日期之前的报告日期，根据业绩状况的实现情况，可能采用加速归属法。

下面是我们在衡量股票补偿费用时所使用的方法。随着我国IPO的不断完善，股票期权价值的确定是根据我国普通股的市场报价确定的。

我们使用Black-Schole期权定价模型对我们的股票期权进行估值。使用这种估值方法需要管理层作出判断和估计，包括：

•我们普通股的波动性；

•股票期权期望值；

•一段时间内的无风险利率，接近我们股票期权的预期期限；

•预期股息收益率；及

•我们普通股在授予之日的公允价值。

作为一家在2015年月日之前拥有有限经营历史的私营公司，我们使用类似的上市公司来估计我们预期的股票价格波动。我们从生物制药行业中挑选出了与我们相似的公司，包括技术、企业价值、风险简介、在行业中的地位以及足以满足我们基于股票的奖项预期寿命的历史价格信息。我们打算继续使用可比公司来持续应用这一过程，直到有足够的关于我们自身股价波动的历史信息。预期期限是基于SEC指南提供的简化方法。我们采用证券交易委员会职员会计公告(SAB，No.107，股票支付)规定的简化方法来计算员工股票期权的期望值，因为我们没有足够的历史来提供一个合理的基础来进行评估。无风险利率是以美国国债收益率曲线为基础的，其剩余期限等于赠款时的预期寿命。我们使用的股息收益率为零，基于这样一个事实，即我们从未支付过现金红利，也没有支付现金红利的当前意图。如果采用因素变动和不同假设，我们的股票补偿费用在未来可能会有实质性的不同。

历史上，我们一直以不低于普通股公允价值的行使价格授予限制性股票和股票期权。由于我们的普通股在2015年月之前没有公开市场，我们的普通股的估计公允价值是由我们的董事会同时确定的，该公司董事会利用根据美国注册会计师执业援助协会(AmericanInstituteofCertificationPublicAccounsPractiveAsp)的指导原则编制的独立第三方估值来确定我们普通股的公允价值，即作为补偿发行的私有公司股票证券的估值。

我们同时对我们的普通股进行了同期估值，同时实现了重要的里程碑，或在2013、2014、5月23日、2014、10月30日、2014和2014的重大融资活动中进行了估值。在进行这些估值分析时，我们考虑了所有我们认为与每一次估值有关的客观和主观因素，包括影响生物科技行业的外部市场条件，以及我们出售优先股的价格、在每次批出时优先于我们普通股的证券的优越权利和偏好，以及实现流动性事件的可能性。

行动结果

截至年度的比较2015年月31和2016



	截至12月31日的年度，
	2015			2016
	(单位：千)

收入	$	22,064		$	20,183
业务费用：
研发	46,030			86,380
获得过程中的研究和开发	—			11,132
一般和行政	23,352			48,070
业务费用共计	69,382			145,582
业务损失	(47,318		)	(125,399		)
利息收入	192			1,747
净损失	$	(47,126	)	$	(123,652	)

收入

在截至#date0#12月31日的一年中，我们确认了2，210万美元的收入，其中2，020万美元与辉瑞的协议有关，其中包括1，500万美元的里程碑付款。在我们与一家制药公司就一项潜在协议进行讨论后，我们确认的另一笔收入为100万美元，其中100万美元是不可退还的付款，另外还有90万美元的收入与我们的Gable协议有关。在截至12月31日的2016年度，我们确认了2，020万美元的收入，所有这些都与我们的辉瑞协议有关，包括一笔1，500万美元的里程碑付款。

研发费用

截至12月31日，我们的研发费用为4，600万美元，截至12月31日，我们的研发费用为8，640万美元。The $40.4 million increase was due to a $30.1 million increase in internal research and development expenses, due to increased effort and headcount in research, technical operations and manufacturing, medical affairs, diagnostics, quality assurance and quality control and an increase of $10.3 million in external research and development expenses, primarily from an increase of $5.6 million in expenses related to LUXTURNA and $6.3 million related to our other product candidates, 因与我们有关的减少160万元而被抵销SPK-CHM以及SPK-FIX节目。

下表按产品候选者或项目汇总了截至12月31日、2015和2016年度的研究和开发费用：



	截至12月31日的年度，
	2015		2016
	(单位：千)
外部研究和开发费用：
LUXTURNA	$	5,096	$	10,703
SPK-CHM	2,162		1,328
SPK-FIX	2,513		1,692
其他产品候选人	4,286		10,584
外部研究和开发费用共计	14,057		24,307
内部研究和开发费用共计	31,973		62,073
研究和开发费用共计	$	46,030	$	86,380

我们不向具体项目分配人员相关成本，包括基于库存的薪酬、与广泛的技术平台改进相关的成本或其他间接成本，因为它们被部署在正在开发的多个项目中，因此，在上表中被单独列为内部研究和开发费用。

获得过程中的研究和开发费用

截至12月31日，2015年度，我们获得的过程中研发费用为零.截至12月31日，我们获得的过程中研发费用为1，110万美元.这一数额

代表与Selecta生物科学公司(Selecta Bioscience，Inc.)或Selecta签订的许可证协议和部分股票购买相关的付款，该协议为我们提供了Selecta的专有合成疫苗粒子(svp™)的全球专有权利，这是与基因治疗目标共同管理的平台技术。我们承认这一数额是获得过程中的研究和开发，因为需要额外的研究和开发努力和营销批准，以使许可的技术商业化。

一般和行政费用

截至12月31日，我们的一般和行政开支为2 340万美元，截至12月31日的年度为4 810万美元。一般费用和行政费用主要包括工资和相关费用，包括基于股票的补偿、法律和专利费用以及其他专业费用。增加2 470万美元的原因是薪金和有关费用增加1 520万美元，包括因人员数目增加而产生的基于股票的补偿，以及LUXTURNA发射准备活动增加950万美元、法律和专利费用、专业费用和其他业务费用。

截至年度的比较2016年月31和2017



	截至12月31日的年度，
	2016			2017
	(单位：千)

收入	$	20,183		$	12,066
业务费用：
研发	86,380			135,160
获得过程中的研究和开发	11,132			8,604
获得过程中研究和开发的损害	—			15,696
一般和行政	48,070			111,124
业务费用共计	145,582			270,584
业务损失	(125,399		)	(258,518		)
利息收入净额	1,747			4,073
所得税前损失	(123,652		)	(254,445		)
所得税利益	—			963
净损失	$	(123,652	)	$	(253,482	)

收入

在最后一年2016年月31，我们认识到2 020万美元收入中，所有这些都与辉瑞的协议有关，包括一笔价值1，500万美元的里程碑付款。在最后一年2017年月31，我们认识到1 210万美元在收入方面，所有这些都与我们的辉瑞协议有关。

研发费用

我们的研究和开发费用2016年月31成8 640万美元以及截至年底的年度2017年月31成135.2百万美元。增加4 880万美元的原因是内部研究和开发费用增加4 040万美元，原因是研究、技术业务和制造、诊断、质量保证和质量控制方面的努力和人数增加，以及外部研究和开发费用增加840万美元。外部研究和开发的增加主要是由于与我们有关的开支增加了440万美元。SPK-FVIII我们的项目，190万美元SPK-CHM和SPK-FIX计划，150万美元与我们的临床前发展计划有关，60万美元增加了与LUXTURNA相关的开支。

下表按产品候选者或项目汇总了截至年度的研究和开发费用。2016年月31和2017:



	截至12月31日的年度，
	2016		2017
	(单位：千)
外部研究和开发费用：
LUXTURNA	$	10,703	$	11,258
SPK-CHM	1,328		2,240
SPK-FIX	1,692		2,731
SPK-FVIII	3,268		7,694
其他产品候选人	7,316		8,784
外部研究和开发费用共计	24,307		32,707
内部研究和开发费用共计	62,073		102,453
研究和开发费用共计	$	86,380	$	135,160

获得过程中的研究和开发费用

我们承认获得的过程中研发费用，因为获得许可的技术，因为额外的研究和开发努力和营销批准，需要商业化。我们获得的过程中研究和开发费用2016年月31是1110万美元。我们获得的过程中研究和开发费用2017年月31是860万美元。这一数额包括690万美元与Selecta签订的许可协议相关的费用，该协议为我们提供了Selecta专有的SVP平台技术的全球专有权利，以便与基因治疗目标共同管理。

获得的过程中研究和开发费用的减值

在本年度终了的年度内2017年月31，我们决定不再使用2016年3月从gable获得的技术来寻找产品候选人，因此，我们记录了1 570万美元的非现金减值费用，此外，我们还确认了与在过程研究和开发相关的递延税负债在截至年底的年度内逆转有关的100万美元的所得税福利。2017年月31.

一般和行政费用

截至年底的一般开支和行政开支2016年月31成4 810万美元以及截至年底的年度2017年月31成111.1百万美元。一般和行政费用主要包括工资和相关费用，包括基于股票的赔偿、法律和专利费用、专业费用和其他业务费用。The $63.0 million increase primarily was due to an increase of $27.8 million in salaries and related costs, including stock-based compensation, due to increased headcount, an increase of $11.9 million in launch preparation activities for LUXTURNA and $14.7 million in legal and patent expenses, professional fees and other operating costs. It also includes an increase in facility-related costs of $8.6 million, primarily driven by $6.9 million of expense related 提前终止我们的一份租约，该租约于2017年月日被修改。

流动性和资本资源

下表列出了下表所列每个期间现金和现金等价物的主要来源和用途：



	截至12月31日的年度，
	2015			2016			2017
	(单位：千)
现金净额：(使用)：
经营活动	$	(47,478	)	$	(80,442	)	$	(154,536	)
投资活动	(4,522		)	(285,520		)	(207,732		)
筹资活动	270,964			131,367			400,274
汇率变动对现金及现金等价物的影响	—			(12		)	(181		)
现金和现金等价物净增(减少)额	$	218,964		$	(234,607	)	$	37,825

用于业务活动的现金净额

The net cash used in operating activities was $47.5 million for the year ended December 31, 2015, and consisted of a net loss of $47.1 million adjusted for non-cash items, including depreciation and amortization expense of $1.7 million, stock-based compensation expense of $13.6 million, non-cash rent expense of $0.2 million and a net change in operating assets and liabilities of $15.8 million.The significant items in the change in operating assets and liabilities include a decrease in deferred revenue of $6.6 million, of which $5.2 million is related to our Pfizer agreement, $1.0 million is related to the non-refundable payment received for engaging in due diligence with a potential manufacturing technology partner and $0.4 million is related to our Genable agreement, and an increase of $9.1 million in accounts payable and accrued 支出和其他应收账款增加了1 670万美元，主要是因为辉瑞公司在2015年月日获得了1，500万美元的里程碑收入。

The net cash used in operating activities was $80.4 million for the year ended December 31, 2016, and consisted of a net loss of $123.7 million adjusted for non-cash items, including depreciation and amortization expense of $3.6 million, acquired in-process research and development of $11.1 million, stock-based compensation expense of $24.5 million, non-cash rent income of $0.5 million and a net change in operating assets and liabilities of $4.3 million.The significant items in the change in operating assets and liabilities include a decrease in deferred revenue of $5.2 million, all of which is related to our Pfizer agreement, and an increase of $10.0 million in accounts payable and accrued expenses mainly due to an increase in accruals related to bonus and other related salary accruals as a result of increased headcount. and an increase of $0.5 million in prepaid expenses and other assets and other receivables.

业务活动所用现金净额为154.5百万美元2017年月31，包括扣除非现金项目和其他调整后的净亏损253.5百万美元，其中包括我们在3月份收购gable的过程中研究和开发的1 570万美元减值费用，以及为扭转因减值100万美元而产生的递延税负债而提供的非现金所得税福利。其他调整包括对收购过程中的研发收取860万美元的费用，其中包括与我们与Selecta的合作协议相关的额外付款和权益投资、490万美元的折旧和摊销费用、4 140万美元的股票补偿费和50万美元的非现金租金费用。用于业务活动的现金净额还包括业务资产和负债的净变动3 010万美元。业务资产变动中的重大项目包括，其他应收账款减少890万美元，主要是因为我们的辉瑞应收账款收到1 500万美元的付款，以及预付费用和其他资产因与临床前和临床费用有关的预付款项而增加320万美元。业务负债变动中的重大项目包括应付账款和应计费用增加1 300万美元，主要原因是与奖金有关的应计项目增加，以及其他相关的应计薪金项目因员工人数增加而增加。业务负债的变化还包括：延期租金增加160万美元，与房客改善津贴有关；由于2017年月日执行的辉瑞协议的修订，递延收入增加290万美元；其他负债增加680万美元，原因是与我们的一份租约的#date0#修订有关的租约终止责任。

用于投资活动的现金净额

截至12月31日，2015年度用于投资活动的现金净额为450万美元，其中包括与购买财产和设备有关的费用。

在截至12月31日的一年中，用于投资活动的净现金为285.5百万美元，其中包括购买有价证券的净额259.9百万美元和用于Selecta许可证协议投资的1 110万美元。

于2016年月日开始。此外，850万美元用于购买财产和设备的相关费用，590万美元的现金考虑用于购置Gable，但不包括所购现金。

在截至12月31日的一年中，用于投资活动的净现金为207.7百万美元，其中包括购买有价证券189.9百万美元，购买财产和设备960万美元，以及与我们的许可证协议有关的付款820万美元。

筹资活动提供的现金净额

Net cash provided by financing activities for the year ended December 31, 2015 was $271.0 million, consisting of $270.4 million of proceeds from the issuance of common stock in our IPO that closed in February 2015 and our follow-on offering that closed in December 2015, net of expenses paid and $1.1 million from the exercise of stock options during the year. This was partially offset by our repurchase of 2015年度对被限制股票的预扣缴税款。

Net cash provided by financing activities for the year ended December 31, 2016 was $131.4 million, which consisted of $127.6 million of net proceeds from our follow-on public offering in June 2016, $2.6 million in proceeds from the exercise of stock options, $1.6 million in proceeds from long-term debt and $0.3 million in proceeds from the issuance of common stock under our employee stock purchase plan, offset by expenses of 2016第一季度支付的70万美元与我们去年12月的后续发行和长期债务的支付有关。

Net cash provided by financing activities for the year ended December 31, 2017 was $400.3 million, which consisted of $379.9 million of net proceeds from our follow-on public offering in August 2017, $20.7 million from the exercise of stock options and $0.6 million of proceeds from the issuance of common stock under our employee stock purchase plan, offset by $0.7 million for our repurchase of stock for tax withholding obligations 在2017和30万美元的长期债务支付中持有的限制性股票。

所需经费

我们期望与我们正在进行的活动相比，我们的开支将增加，特别是在我们为LUXTURNA商业化做准备、继续研究和开发、继续和开始临床试验以及为我们的产品候选人寻求监管批准的时候。

我们的现金、现金等价物和有价证券的预期用途540.2百万美元截至2017年月31根据我们目前的计划和业务状况来表达我们的意图，这可能随着我们的计划和业务条件的变化而在未来发生变化。我们的实际支出数额和时间可能因许多因素而有很大差异，包括我们的开发计划的进展情况，临床试验的现状和结果，是否可能需要进行额外的临床试验，以获得所有预期适应症的产品候选品的批准，监管申请和行动的时间和结果，核准产品的商业化，以及任何技术收购或额外的技术采购。合作，我们可以与第三方为我们的产品候选人和任何意外的现金需求。因此，我们的管理层对现有现金、现金等价物和有价证券的分配保留了广泛的酌处权。

根据我们计划使用现金、现金等价物和有价证券，我们估计这些资金将足以使LUXTURNA商业化，完成我们第1/2阶段的试验。spk-7001, spk-9001以及spk-8011，将我们的其他产品候选项目提前到2021美元，并为我们的运营费用和资本支出提供资金。上述估计并没有考虑到在我们与辉瑞的合作下收到任何里程碑付款。此外，我们基于可能被证明是错误的假设作出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们现有的资本资源。

合同义务

下表汇总了截至2017年月31:



	按期间支付的款项(单位：千)
	共计		较少比 1年		1至3年		3-5岁		更多比 5年
经营租赁(1)	$	95,591	$	5,520	$	14,975	$	16,199	$	58,897
长期债务	1,224		312		655		257		—
共计(2)	$	96,815	$	5,832	$	15,630	$	16,456	$	58,897


(1)	经营租赁义务反映了我们为公司总部和马萨诸塞州沃尔瑟姆办事处的租赁支付的义务。

(2)

This table does not include: (a) any milestone payments which may become payable to third parties under license agreements as the timing and likelihood of such payments are not known with certainty; (b) any royalty payments to third parties as the amounts, timing and likelihood of such payments are not known with certainty; and (c) contracts that are entered into in the ordinary course of business which are not material 在上述任何时期的总和中。

表外安排

在提交报告的期间，我们没有根据适用的证券及交易委员会规则作出任何资产负债表外安排，而我们目前亦没有这方面的安排。



†	对展品的某些部分给予了保密待遇。机密材料被省略，并单独提交给证券交易委员会(SecuritiesandExchangeCommission)。
††	要求对展品的部分内容进行保密处理。机密材料省略并单独提交给证券交易委员会。
+	管理合同或补偿计划或安排是根据表格10-K的年度报告指示第15(A)(3)项提交的。



火花治疗公司
合并财务报表索引

经审计的合并财务报表	页

独立注册会计师事务所报告	F-2
截至#date0#12月31日及2017年度12月31日的综合资产负债表	F-4
截至12月31日、2015、2016和2017年度的业务和综合收入(损失)综合报表	F-5
截至12月31日、2015、2016和2017年底股东权益综合报表	F-5
截至12月31日、2015、2016和2017年底的现金流动合并报表	F-7
合并财务报表附注	F-9



	十二月三十一日， 2016			十二月三十一日， 2017
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	58,923,097		$	96,748,444
有价证券	237,242,655			423,418,752
其他应收款	16,780,917			7,905,653
预付费用	1,647,008			5,092,877
流动资产总额	314,593,677			533,165,726
有价证券	21,900,129			20,035,553
财产和设备，净额	19,794,306			61,712,793
获得过程中的研究和开发	15,490,000			—
善意	1,160,104			1,254,005
其他资产	924,579			628,235
总资产	$	373,862,795		$	616,796,312
负债与股东权益
流动负债：
应付帐款	$	9,928,737		$	14,182,804
应计费用	13,826,920			24,697,225
长期债务的当期部分	302,013			311,976
递延租金的当期部分	771,196			968,534
递延收入的当期部分	5,168,674			11,968,915
流动其他负债	—			1,557,062
流动负债总额	29,997,540			53,686,516
长期债务	1,224,003			912,027
长期递延租金	7,498,419			8,317,952
长期递延收入	3,865,885			—
递延税款负债	1,000,235			—
其他负债	—			40,255,605
负债总额	43,586,082			103,172,100
股东权益：
优先股，面值0.001美元。5，000，000股授权股票；未发行或未发行股票	—			—
普通股，面值0.001美元。截至#date0#12月31日，已发行股票150，000 000股；已发行股票30，873，430股；流通股30，864，224股；截至12月31日，已发行股票37，131，626股，流通股37，111，404股	30,874			37,132
额外实收资本	583,973,682			1,026,589,507
累计其他综合损失	(794,296		)	(5,913,595		)
截至#date0#12月31日，按成本价计算的国库券股票为9，206股，截至12月31日，为20，222股。	(552,636		)	(1,225,949		)
累积赤字	(252,380,911		)	(505,862,883		)
股东权益总额	330,276,713			513,624,212
负债和股东权益共计	$	373,862,795		$	616,796,312



	截至12月31日的一年，
	2015			2016			2017
收入	$	22,063,674		$	20,182,835		$	12,065,644
业务费用：
研发	46,029,314			86,379,405			135,160,047
获得过程中的研究和开发	—			11,132,146			8,604,258
过程中研究和开发的损害	—			—			15,696,017
一般和行政	23,352,171			48,070,317			111,123,247
业务费用共计	69,381,485			145,581,868			270,583,569
业务损失	(47,317,811		)	(125,399,033		)	(258,517,925		)
利息收入净额	192,033			1,746,506			4,072,912
所得税前损失	(47,125,778		)	(123,652,527		)	(254,445,013		)
所得税利益	—			—			963,041
净损失	(47,125,778		)	(123,652,527		)	(253,481,972		)
优先股股利	(634,794		)	—			—
适用于普通股股东的净亏损	$	(47,760,572	)	$	(123,652,527	)	$	(253,481,972	)
基本和稀释后普通股净亏损	$	(2.10	)	$	(4.29	)	$	(7.63	)
加权平均基本股和稀释普通股已发行	22,710,105			28,804,133			33,242,072

净损失	$	(47,125,778	)	$	(123,652,527	)	$	(253,481,972	)
其他综合收入(损失)：
可供出售证券的未变现损失	—			(801,717		)	(5,162,259		)
外汇翻译调整	—			7,421			42,960
总综合损失	$	(47,125,778	)	$	(124,446,823	)	$	(258,601,271	)



	截至12月31日的一年，
	2015			2016			2017
业务活动现金流量：
净损失	$	(47,125,778	)	$	(123,652,527	)	$	(253,481,972	)
调整数，将净损失与用于业务活动的现金净额对账：
非现金租金费用	181,979			(530,853		)	(531,133		)
折旧和摊销费用	1,732,983			3,634,349			4,860,428
财产和设备处置方面的损失	—			101,490			32,176
获得过程中的研究和开发	—			11,132,146			8,604,258
股票补偿费用	13,572,503			24,537,436			41,372,643
获得过程中研究和开发的损害	—			—			15,696,017
非现金所得税福利	—			—			(1,013,539		)
非现金利息收入	—			—			(126,782		)
经营资产和负债的变化：
预付费用和其他资产	(1,627,602		)	(264,230		)	(3,157,214		)
其他应收款	(16,700,175		)	(234,803		)	8,856,911
应付帐款和应计费用	9,052,260			10,018,084			12,981,007
递延租金	—			—			1,610,115
递延收入	(6,564,397		)	(5,182,835		)	2,934,356
其他负债	—			—			6,826,833
用于业务活动的现金净额	(47,478,227		)	(80,441,743		)	(154,535,896		)
投资活动的现金流量：
采购获得的过程中的研究和开发	—			(11,132,146		)	(8,217,474		)
购置款，扣除所获现金后的付款	—			(5,911,243		)	—
购买有价证券	—			(279,944,501		)	(441,485,816		)
有价证券到期日收益	—			20,000,000			251,625,252
购置财产和设备	(4,521,769		)	(8,532,397		)	(9,653,710		)
用于投资活动的现金净额	(4,521,769		)	(285,520,287		)	(207,731,748		)
来自筹资活动的现金流量：
行使选择权所得收益	1,116,043			2,591,922			20,733,440
购买国库券	(552,636		)	—			(673,313		)
普通股公开发行收益净额	270,400,216			126,908,733			379,870,085
根据ESPP发行普通股的收益	—			339,869			645,915
长期债务收益	—			1,550,610			—
偿还长期债务	—			(24,594		)	(302,013		)
筹资活动提供的现金净额	270,963,623			131,366,540			400,274,114
汇率变动对现金及现金等价物的影响	—			(12,003		)	(181,123		)
现金和现金等价物净增(减少)额	218,963,627			(234,607,493		)	37,825,347
年初现金及现金等价物	74,566,963			293,530,590			58,923,097
现金及现金等价物，年底	$	293,530,590		$	58,923,097		$	96,748,444



	A系列可转换优先股					B系列可转换优先股					国库普通股				普通股			额外实收资本			累积赤字				共计
	股份		金额			股份		金额			股份	金额			股份	金额		额外实收资本			累积赤字				共计
2014年月31	5,000,000		$	10,000,000		45,186,334		$	72,437,203		—	$	—		6,290,317	$	6,290	$	54,364,833		$	(81,602,606	)		$	55,205,720
A系列优先股及股息在首次公开发行时转换为普通股	(5,000,000	)	(10,000,000		)	—		—			—	—			1,016,219	1,016		9,998,984			—			—	—
B系列优先股及股息在首次公开发行时转换为普通股	—		—			(45,186,334	)	(72,437,203		)	—	—			9,183,831	9,184		72,428,019			—			—	—
发行普通股，扣除发行成本	—		—			—		—			—	—			10,316,995	10,317		268,311,626			—			—	268,321,943
为服务发行普通股	—		—			—		—			—	—			3,556	4		193,905			—			—	193,909
发行限制性股票	—		—			—		—			—	—			49,750	50		(50		)	—			—	—
购买国库普通股	—		—			—		—			9,206	(552,636		)	—	—		—			—			—	(552,636		)
行使股票期权	—		—			—		—			—	—			221,825	222		1,115,821			—			—	1,116,043
股票补偿费用	—		—			—		—			—	—			—	—		13,378,594			—			—	13,378,594
净损失	—		—			—		—			—	—			—	—		—			(47,125,778		)		(47,125,778		)
平衡。2015年月31	—		$	—		—		$	—		9,206	$	(552,636	)	27,082,493	$	27,083	$	419,791,732		$	(128,728,384	)		$	290,537,795



	国库普通股				普通股					额外已付资本			累计其他综合损失			累积赤字			共计
	股份	金额			股份		金额			额外已付资本			累计其他综合损失			累积赤字			共计

2015年月31	9,206	$	(552,636	)	27,082,493		$	27,083		$	419,791,732		$	—		$	(128,728,384	)	$	290,537,795
发行普通股，扣除发行成本	—	—			3,025,000		3,025			127,563,039			—			—			127,566,064
发行未归属的限制性股票	—	—			40,000		40			(40		)	—			—			—
限制性股票取消	—	—			(2,213	)	(2		)	2			—			—			—
购买ESPP下的普通股	—	—			8,012		8			339,861			—			—			339,869
股票的发行以供收购	—	—			265,000		265			9,150,185			—			—			9,150,450
行使股票期权	—	—			455,138		455			2,591,467			—			—			2,591,922
未实现投资损失	—	—			—		—			—			(801,717		)	—			(801,717		)
外币折算未实现收益		—			—		—			—			7,421			—			7,421
股票补偿费用	—	—			—		—			24,537,436			—			—			24,537,436
净损失	—	—			—		—			—			—			(123,652,527		)	(123,652,527		)
2016年月31	9,206	$	(552,636	)	30,873,430		$	30,874		$	583,973,682		$	(794,296	)	$	(252,380,911	)	$	330,276,713
发行普通股，扣除发行成本	—	—			5,296,053		5,296			379,864,789			—			—			379,870,085
发行限制性股票	—	—			1,193		1			(1		)	—			—			—
限制性股票取消	—	—			(4,107	)	(4		)	4			—			—			—
购买国库普通股	11,016	(673,313		)	—		—			—			—			—			(673,313		)
购买ESPP下的普通股	—	—			11,804		12			645,903			—			—			645,915
行使股票期权	—	—			953,253		953			20,732,487			—			—			20,733,440
未实现投资损失	—	—			—		—			—			(5,162,259		)	—			(5,162,259		)
外币折算未实现收益	—	—			—		—			—			42,960			—			42,960
股票补偿费用	—	—			—		—			41,372,643			—			—			41,372,643
净损失	—	—			—		—			—			—			(253,481,972		)	(253,481,972		)
2017年月31	20,222	$	(1,225,949	)	37,131,626		$	37,132		$	1,026,589,507		$	(5,913,595	)	$	(505,862,883	)	$	513,624,212


•	该里程碑与以下两项指标相称：(1)实现里程碑所需的业绩；或(2)实现里程碑所需绩效所产生的交付物品价值的提高；


•	里程碑付款是合理的，相对于所有交付品和支付条件在协议内。



	可供出售证券的未实现净损失			外币折算调整		累计其他综合损失
截至2016年月31的结余	$	(801,717	)	$	7,421	$	(794,296	)
本期其他综合收入(损失)	(5,162,259		)	42,960		(5,119,299		)
截至2017年月31的结余	$	(5,963,976	)	$	50,381	$	(5,913,595	)



描述	摊销成本		未实现收益		未实现损失			公允价值
2016年月31
美国政府机构	$	133,690,267	$	10,907	$	(85,714	)	$	133,615,460
公司证券	$	126,253,903	$	—	$	(726,579	)	$	125,527,324
2017年月31
美国政府机构	$	222,179,753	$	—	$	(640,341	)	$	221,539,412
公司证券	$	227,237,638	$	—	$	(5,322,745	)	$	221,914,893


•	一级：活跃市场中未调整的报价，在计量日可用于相同、不受限制的资产或负债


•	第2级：除一级价格以外的重要其他可观测的投入，如非活跃市场的报价，或直接或间接在资产或负债的整个时期内可直接或间接观察到的投入。


•	第3级：价格或估价技术，需要对公允价值计量具有重要意义和不可观测的投入(即，得到很少或根本没有市场活动的支持)



	报告时的公允价值计量日期使用
	报价在活动中市场完全相同资产 (1级)		显着其他可观察投入 (第2级)		显着看不见投入 (第3级)
截至2016年月31：
资产：
货币市场基金(包括现金和现金等价物)	$	53,452,424	—		—
公司证券(包括现金和现金等价物)	$	5,029,838	—		—
有价证券-美国政府机构	$	133,615,460	—		—
有价证券-公司证券	$	122,144,692	$	3,382,632	—
截至2017年月31：
资产：
货币市场基金(包括现金和现金等价物)	$	90,347,897	—		—
公司证券(包括现金和现金等价物)	$	5,548,478	—		—
有价证券-美国政府机构	$	221,539,412	—		—
有价证券-公司证券	$	220,020,150	$	1,894,743	—



获得的现金	$	196,307
其他流动资产	102,506
获得过程中的研究和开发	15,490,000
善意	1,160,104
假定资产总额	16,948,917
其他非流动负债	254,753
递延税款负债	1,000,235
假定负债总额	1,254,988
采购价格分配总额	$	15,693,929



	数股份		加权- 平均授予日期公允价值
2015年月31	348,555		$	4.83
股票取消	(1,213	)	$	1.15
归属股份	(172,466	)	$	3.90
2016年月31	174,876		$	5.78
股票取消	(3,107	)	$	1.15
归属股份	(70,935	)	$	3.60
2017年月31	100,834		$	7.45



	数股份		加权- 平均运动价格		综合内在价值(A)
2015年月31未缴	3,071,372		$	22.99
获批	1,722,950		$	43.16
行使	(455,138	)	$	5.69
被没收	(157,191	)	$	21.17
2016年月31未缴	4,181,993		$	33.25
获批	701,300		$	56.78
行使	(953,253	)	$	21.75
被没收	(407,166	)	$	41.30
2017年月31未缴	3,522,874		$	40.11
2017年月31归属	1,483,330		$	32.46	$	34,379,774
2017年月31归属，预计将归属	3,170,491		$	40.11	$	48,691,490



	截至12月31日的年份，
	2015		2016		2017
预期波动率	76.8	%	75.2	%	78.1	%
无风险利率	1.67	%	1.71	%	2.06	%
预期任期(以年份为单位)	6.10		5.95		6.10
预期股利收益率	0.0	%	0.0	%	0.0	%



	截至2017年度11月10日的余额	在本季度内确认	截至2017年月31的结余
合同终止责任	$6,880,161	$53,328	$6,826,833



截至12月31日的年度，
2018	$	5,520,167
2019	7,156,064
2020	7,819,394
2021	8,071,918
2022	8,126,544
2023及其后	58,897,069

共计	$	95,591,156



	2016 (1)
	第一四分之一			第二四分之一			第三四分之一			第四四分之一			共计
收入	$	1,288,628		$	1,288,629		$	1,302,789		$	16,302,789		$	20,182,835
研发	18,251,900			19,621,536			22,384,109			26,121,860			86,379,405
获得过程中的研究和开发	—			—			—			11,132,146			11,132,146
一般和行政	8,873,861			10,676,752			12,049,954			16,469,750			48,070,317
业务费用共计	27,125,761			30,298,288			34,434,063			53,723,756			145,581,868
业务损失	(25,837,133		)	(29,009,659		)	(33,131,274		)	(37,420,967		)	(125,399,033		)
净损失	$	(25,576,711	)	$	(28,676,115	)	$	(32,562,407	)	$	(36,837,294	)	$	(123,652,527	)
基本和稀释后普通股净亏损	$	(0.95	)	$	(1.04	)	$	(1.07	)	$	(1.21	)	$	(4.29	)



	2017 (1)
	第一四分之一			第二四分之一			第三四分之一			第四四分之一			共计
收入	$	1,274,467		$	1,483,233		$	1,899,575		$	7,408,369		$	12,065,644
研发	32,348,249			32,989,267			39,341,386			30,481,145			135,160,047
获得过程中的研究和开发	386,784			3,070,358			1,750,000			3,397,116			8,604,258
获得过程中研究和开发的损害	—			15,696,017			—			—			15,696,017
一般和行政	21,413,818			26,728,606			26,640,443			36,340,380			111,123,247
业务费用共计	54,148,851			78,484,248			67,731,829			70,218,641			270,583,569
业务损失	(52,874,384		)	(77,001,015		)	(65,832,254		)	(62,810,272		)	(258,517,925		)
净损失	$	(52,289,332	)	$	(74,359,781	)	$	(65,011,911	)	$	(61,820,948	)	$	(253,481,972	)
基本和稀释后普通股净亏损	$	(1.70	)	$	(2.40	)	$	(1.90	)	$	(1.68	)	$	(7.63	)



日期：2018年2月27日
	火花治疗公司

	通过：	/S/Jeffrey D.Marrazzo
		杰弗里·马拉佐
		首席执行官
		(特等行政主任)

	通过：	/S/Stephen W.Webster
		斯蒂芬·韦伯斯特
		首席财务官
		(首席财务主任)



签名	标题	日期

/S/Jeffrey D.Marrazzo	董事兼首席执行官	2018年月27
杰弗里·马拉佐	(特等行政主任)

/S/Stephen W.Webster	首席财务官	2018年月27
斯蒂芬·韦伯斯特	(首席财务及会计主任)

/S/Katherine A.High，M.D.	导演	2018年月27
凯瑟琳·A·海德，医学博士。

/S/StevenM.Altschuler，M.D.	导演	2018年月27
题名/责任者；

/S/Lars Ekman，M.D.，博士。	导演	2018年月27
拉尔斯·埃克曼博士，博士。

/S/Anand Mehra，M.D.	导演	2018年月27
作者：Anand Mehra，M.D.

/S/文森特Milano	导演	2018年月27
米拉诺

S/Robert Perez	导演	2018年月27
罗伯特·佩雷斯

/S/Elliott Sigal，M.D.，博士。	导演	2018年月27
Elliott Sigal博士，博士

/S/Lota Zoth，CPA	导演	2018年月27
洛塔·佐思，注册会计师